RS64823B1 - Fuzionisana pirimidinska jedinjenja kao modulatori kcc2 - Google Patents

Fuzionisana pirimidinska jedinjenja kao modulatori kcc2

Info

Publication number
RS64823B1
RS64823B1 RS20231022A RSP20231022A RS64823B1 RS 64823 B1 RS64823 B1 RS 64823B1 RS 20231022 A RS20231022 A RS 20231022A RS P20231022 A RSP20231022 A RS P20231022A RS 64823 B1 RS64823 B1 RS 64823B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
pyrimidin
dihydro
amino
pyrrolo
propan
Prior art date
Application number
RS20231022A
Other languages
English (en)
Inventor
Rebecca Elizabeth Jarvis
Roland Werner Bürli
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of RS64823B1 publication Critical patent/RS64823B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Opis
OBLAST
[0001] Specifikacija se uopšteno odnosi na fuzionisana amino pirimidinska jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli. Ova jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli selektivno modulišu KCC2, i specifikacija se stoga odnosi i na takva jedinjenja i njihove soli za upotrebu u lečenju ili prevenciji oboljenja posredovanog KCC2, uključujući neurološke poremećaje. Specifikacija se odnosi i na farmaceutske kompozicije koje sadrže takva jedinjenja i soli; postupke izrade takvih jedinjenja i soli; i postupke lečenje oboljenja posredovanog KCC2, uključujući neurološke poremećaje, korišćenjem takvih jedinjenja i soli.
OSNOV
[0002] KCC2 je elektro-neutralni membranski transporter, kodiran SLC12A5 genom, koji igra ključnu ulogu u inhibitornoj neurotransmisiji. KCC2 povezuje efluks jona K<+>i Cl<->kroz membranu neurona, što rezultuje održavanjem niske unutarćelijske koncentracije hlorida. Niski unutarćelijski nivoi hlorida od suštinskog su značaja za signalizaciju posredovanu GABAAreceptorom, koja se oslanja na ligand-zavisan influks jona Cl<->da bi se hiperpolarizovala membrana neurona, što rezultuje inhibicijom okidanja akcionog potencijala.
[0003] Signalizacija preko GABAAglavni je inhibitorni neurotransmiterski mehanizam u mozgu adulta i posledično KCC2 ima ključnu ulogu u normalnom neuralnom razvoju i različitim neurološkim poremećajima. Smanjena aktivnost KCC2 upletena je u patogenezu neuroloških poremećaja uključujući epilepsiju (Galanopoulou et al, Epilepsia 2007;48:14-18; Huberfield et al, The Journal of Neuroscience (2007) 27, 9866-9873), neuropatski bol (Price et al, Curr Top Med Chem 2005;5:547-555), Rett-ov sindrom (Tang et al, 2019, Translational Medicine, 11(503)), autizam (Tyzio et al, Science 343, 675-679, Memer et al, Frontiers in cellular neuroscience 9, 2015), mentalne poremećaje, povredu kičmene moždine (Boulenguez et al, Nature Medicine 2010, 16, 302-307) i stanja u kojima postoji hiperekscitabilnost neurona, kao što je ALS (Fuchs et al, Journal of Neuropathology & Experimental Neurology, volumen 69, sveska 10, oktobar 2010, strane 1057-1070).
[0004] Povišenje nivoa ekspresije ili aktivnosti KCC2 je terapijski pristup za lečenje bolesti povezanih sa hiperekscitabilnošću neurona. KCC2 se preferencijalno eksprimira u neuronima, što ga čini idealnim ciljem za lek u neurološkim poremećajima.
[0005] Genetički "nokdaun" KCC2 kod miševa dovodi do hiperekscitabilnosti mreže i aktivnosti spontanih napada (Hubner et al, Neuron 2001:30:515-524; Woo et al, Hippocampus 2002; 12:258-268).
[0006] Mutacije u KCC2 genu nađene su kod humanih pacijenata sa epilepsijom (Duy et al, Front Cell Neurosci. 2019; 13: 515), čime je pojačana veza između disfunkcije KCC2 i epilepsije i podržan pristup aktivaciji KCC2 kao načinu za povišenje izbacivanja Cl-, ponovno uspostavljanje GABA inhibicije i lečenje poremećaja kao što su refraktorna epilepsija i epileptičn status.
[0007] Epileptični status može biti izazvan nervnim agensima (de Araujo Furtado et al, 2012, NeuroToxicology, 33(6), 1476-1490) i aktivacija KCC2 je potencijalna terapijska opcija.
[0008] Nedavno je bilo pokazano da je potenciranje aktivnosti KCC2 genetičkom modifikacijom njegovih regulatornih mesta dovoljno da ograniči početak i jačinu napada kod miševa (Moore et al, Proc Natl Acad Sci USA.2. okt.2018; 115(40): 10166-10171).
[0009] Aktivnost KCC2 se moduliše fosforilacijom brojnih regulatornih mesta (Cordshagen et al, Journal of Biological Chemistry 2018, 293, 16984-16993) uključujući fosforilaciju na T1007 pomoću STK39 i OSR1. Ekspresija KCC2 na površini ćelije regulisana je fosforilacijom na S940.
[0010] Zabeležena je direktna modulacija KCC2 interakcijom sa malim molekulima. Delpire et al (Proc Natl Acad Sci USA. 31. mart 2009; 106(13): 5383-5388) opisali su test za identifikovanje malih molekula kao inhibitora KCC2 i Zhang et al (Journal of Biomolecular Screening 15(2): 2010) opisali su test upotrebljen za identifikovanje pozitivnih modulatora KCC2.
[0011] Postoji potreba za novim jedinjenjima koja aktiviraju KCC2 i koja su stoga korisna u lečenju neuroloških poremećaja.
SAŽETAK
[0012] Ukratko, ova specifikacija opisuje, delom, jedinjenje Formule (I):
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu:
R<1>je odabran od C2-6alkil; C2-6alkenil; C2-6alkinil; C2-6alkoksi; C2-6alkeniloksi; C2-
6alkiniloksi; C3-7cikloalkil; -O-C3-7cikloalkil; C6-10aril; -O-(CH2)m-C6-10aril; 6-članog heteroarila; i tiofenila; pri čemu su alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, alkeniloksi, alkiniloksi i cikloalkil opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana od -F i -CF3i pri čemu su aril i heteroaril opciono supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta odabrana od -halo, -C1-3alkil, -C1-8alkoksi i -C2-8alkiniloksi pri čemu su -C1-3alkil, -C1-8alkoksi i -C2-
8alkiniloksi opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta odabrana od -F, -CF3, -NHC(O)O-C1-6alkil ili dva supstituenta zajedno sa ugljenikom za koji su vezana formiraju diazirinil;
R<2>je odabran od -H; -halo; i -C1-3alkil opciono supstituisanog sa 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana od -F i -CF3;
A je odabran od
ili njihovog N-oksida;
R<3>je odabran od -H; -C1-6alkil; -C2-6alkenil; -C2-6alkinil; C3-7cikloalkil; i 5- ili 6-članog heterocikloalkila; pri čemu su alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil ili heterocikloalkil opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 grupe odabrane od -F, -CF3, -C1-3alkil opciono supstituisanog sa 1 ili 2 supstituenta odabrana od - F, -CF3, -C(O)NR<8>R<9>i -NR<8>R<9>;
R<4a>i R<4b>su svaki nezavisno odabrani od -H i -C1-3alkil opciono supstituisanog sa 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana od -F i CF3;
R<4c>i R<4d>su svaki nezavisno odabrani od -H i -C1-3alkil opciono supstituisanog sa 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana od -F i CF3, ili R<4c>i R<4d>zajedno sa ugljenikom za koji su vezani predstavljaju karbonil;
R<5a>, R<5b>, R<5c>i R<5d>su svaki nezavisno odabrani od -H i -C1-3alkil opciono supstituisanog sa 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana od -F i CF3;
R<6>je odabran od -H; -halo; -NH2; -CN; -C1-3alkil opciono supstituisanog sa 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana od -F i CF3; -C1-3alkoksi opciono supstituisanog sa 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana od -F i - CF3; -C(O)O-C1-3alkil; -C(O)NR<8>R<9>; -C(O)OH; i -NHC(O)-C1-3alkil;
R<7>je odabran od NR<10>R<11>; 5- do 7-članog monocikličnog heterocikloalkila; i 5- ili 6-članog monocikličnog heteroarila; pri čemu su heterocikloalkil i heteroaril opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 grupe odabrane od -CN; -C1-6alkil opciono supstituisanog sa 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana od -F, -CF3i -OH; -C1-3alkoksi opciono supstituisanog sa 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana od -F i CF3; -C(O)OH; -C1-3alkilen-NHC(O)C1-6alkil; -C1-3alkilen-NHC(O)OC1-6alkil; C3-5cikloalkil; ili heterocikloalkil je opciono supstituisan sa dva supstituenta na istom ugljeniku prstena koja zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su vezana formiraju 5- do 7-člani monociklični heterocikloalkil; i pri čemu kada je R<7>morfolinil i R<1>je nesupstituisani fenil, R<2>nije -H;
R<8>i R<9>su svaki nezavisno odabrani od -H i -C1-6alkil;
R<10>je -C1-6alkil;
R<11>je odabran od -C1-6alkil opciono supstituisanog sa 1 ili 2 supstituenta odabrana od -F i -C1-3alkoksi; i -(CH2)nR<12>;
R<12>je 5- ili 6-člani heteroaril, 3- do 5-člani cikloalkil ili 3- do 6-člani heterocikloalkil;
m je 0 ili 1; i
n je 1, 2 ili 3.
[0013] Ova specifikacija opisuje takođe, delom, farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljivi razblaživač ili nosač.
[0014] Ova specifikacija opisuje takođe, delom, jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u terapiji.
[0015] Ova specifikacija opisuje takođe, delom, jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u lečenju neurološkog poremećaja.
[0016] Ova specifikacija opisuje takođe, delom, postupak za lečenje neurološkog poremećaja kod toplokrvne životinje kojoj je takvo lečenje potrebno, koji uključuje primenu kod toplokrvne životinje terapijski efikasne količine jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0017] Dodatni aspekti objave biće očigledni stručnjaku u oblasti na osnovu čitanja ove specifikacije. Opis može obuhvatiti predmet koji se proteže izvan obima patentnih zahteva. Međutim, obim pronalaska i zaštite definisan je isključivo priloženim patentnim zahtevima i ne sme se protezati izvan njihovog obima. Posebno, obim zaštite neće uključivati nijedan postupak terapijskog lečenja tela čoveka ili životinje, čak i ako je takav predmet objavljen ili impliciran u ovom tekstu.
OPIS ILUSTRATIVNIH PRIMERA IZVOĐENJA
[0018] Mnogi primeri izvođenja detaljno su opisani u specifikaciji i biće očigledni čitaocu koji je stručan u oblasti. Specifikaciju ne treba tumačiti kao da je ograničena bilo kojim posebnim primerom(-ima) izvođenja opisanim u ovom tekstu.
[0019] U primeru izvođenja obezbeđeno je jedinjenje Formule (I):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu:
R<1>je odabran od C2-6alkil; C2-6alkenil; C2-6alkinil; C2-6alkoksi; C2-6alkeniloksi; C2-
6alkiniloksi; C3-7cikloalkil; -O-C3-7cikloalkil; C6-10aril; -O-(CH2)m-C6-10aril; 6-članog heteroarila; i tiofenila; pri čemu su alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, alkeniloksi, alkiniloksi i cikloalkil opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana od -F i -CF3; i pri čemu su aril i heteroaril opciono supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta odabrana od -halo, -C1-3alkil, -C1-8alkoksi i -C2-8alkiniloksi, pri čemu su -C1-3alkil, -C1-8alkoksi i -C2-
8alkiniloksi opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta odabrana od -F, -CF3i -NHC(O)O-C1-6alkil ili dva supstituenta zajedno sa ugljenikom za koji su vezana formiraju diazirinil;
R<2>je odabran od -H; -halo; i -C1-3alkil opciono supstituisanog sa 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana od -F i -CF3;
A je odabran od:
ili njihovog N-oksida.
R<3>je odabran od -H; -C1-6alkil; -C2-6alkenil; -C2-6alkinil; -C3-7cikloalkil; i 5- ili 6-članog heterocikloalkila; pri čemu su alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil ili heterocikloalkil opcino supstituisani sa 1, 2 ili 3 grupe odabrane od -F, -CF3, -C1-3alkil opciono supstituisanog sa 1 ili 2 supstituenta odabrana od - F, -CF3, -C(O)NR<8>R<9>i -NR<8>R<9>;
R<4a>i R<4b>su svaki nezavisno odabrani od -H i -C1-3alkil opciono supstituisanog sa 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana od -F i -CF3;
R<4c>i R<4d>su svaki nezavisno odabrani od vodonika i -C1-3alkil opciono supstituisanog sa 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana od -F i -CF3; ili R<4c>i R<4d>zajedno sa ugljenikom za koji su vezani predstavljaju karbonil;
R<5a>, R<5b>, R<5c>i R<5d>su svaki nezavisno odabrani od -H i -C1-3alkil opciono supstituisanog sa 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana od -F i CF3;
R<6>je odabran od -H; -halo; -NH2; -CN; -C1-3alkil opciono supstituisanog sa 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana od-F i CF3; -C1-3alkoksi opciono supstituisanog sa 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana od -F i - CF3; -C(O)O-C1-3alkil; -C(O)NR<8>R<9>; -C(O)OH; i -NHC(O)-C1-3alkil;
R<7>je odabran od -NR<10>R<11>; 5- do 7-članog monocikličnog heterocikloalkila; i 5- ili 6-članog monocikličnog heteroarila; pri čemu su heterocikloalkil i heteroaril opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 grupe odabrane od -CN; -C1-6alkil opciono supstituisanog sa 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana od -F, -CF3i -OH; -C1-3alkoksi opciono supstituisanog sa 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana od -F i -CF3; -C(O)OH; -C1-3alkilen-NHC(O)C1-6alkil; -C1-3alkilen-NHC(O)OC1-6alkil; i C3-5cikloalkil; ili je heterocikloalkil opciono supstituisan sa dva supstituenta na istom ugljeniku prstena koji zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezana formiraju 5- do 7-člani monociklični heterocikloalkil; i pri čemu kada je R<7>morfolinil i R<1>je nesupstituisani fenil, R<2>nije -H;
R<8>i R<9>su svaki nezavisno odabrani od -H i -C1-6alkil;
R<10>je -C1-6alkil;
R<11>je odabran od -C1-6alkil opciono supstituisanog sa 1 ili 2 supstituenta odabrana od -F i -C1-3alkoksi; i -(CH2)nR<12>;
R<12>je 5- ili 6-člani heteroaril, 3- do 5-člani cikloalkil ili 3- do 6-člani heterocikloalkil;
m je 0 ili 1; i
n je 1, 2 ili 3.
[0020] U kontekstu predmetne specifikacije, ukoliko nije drugačije naznačeno, izraz "alkil" uključuje alkil grupe i linearnog i granatog lanca. Prefiks Cp-qu Cp-qalkil i drugim izrazima (gde su p i q celi brojevi) označava raspon ugljenikovih atoma prisutnih u grupi, na primer C1-3alkil uključuje C1alkil (metil), C2alkil (etil) i C3alkil (propil kao n-propil i izopropil).
[0021] Izraz "Cp-qalkoksi" uključuje -O-Cp-qalkil grupe i -Cp-qalkil grupe gde je O atom u alkil lancu, na primer, -CH2-O-CH3.
[0022] Izraz "Cp-qalkenil" uključuje alkil grupe i linearnog i granatog lanca koje sadrže najmanje dva ugljenikova atoma i najmanje jednu ugljenik-ugljenik dvostruku vezu.
[0023] Izraz "Cp-qalkeniloksi" uključuje -O-Cp-qalkenil grupe i -Cp-qalkenil grupe gde je O atom u alkenil lancu.
[0024] Izraz "Cp-qalkinil" uključuje alkil grupe i linearnog i granatog lanca koje sadrže najmanje dva ugljenikova atoma i najmanje jednu ugljenik-ugljenik trostruku vezu.
[0025] Izraz "Cp-qalkiniloksi" uključuje -O-Cp-qalkinil grupe i -Cp-qalkinil grupe gde su O atomi u alkinil lancu.
[0026] Cp-qcikloalkil odnosi se na cikličnu nearomatičnu grupu od p-q ugljenikovih atoma bez heteroatoma. Na primer, 3- do 7-člani cikloalkil odnosi se na prsten koji sadrži 3 do 7 ugljenikovih atoma. Pogodni C3-7cikloalkil prstenovi uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil.
[0027] Aril je 6- do 10-člani monociklični ili biciklični aromatični prsten koji ne sadrži heteroatome. Aril uključuje fenil.
[0028] Heterocikloalkil je monociklični zasićeni ili delimično nezasićeni, nearomatični prsten koji ima, na primer, 3 do 7 članova, kao što je 3 do 6 članova, 5 do 7 članova kao što je 5 ili 6 članova, gde je najmanje jedan član i do 4 člana, tačnije 1, 2 ili 3 tri člana prstena su odabrana od N, O i S, i preostali atomi prstena su ugljenikovi atomi, u stabilnim kombinacijama poznatim stručnjacima u oblasti. Atomi azota i sumpora heterocikloalkil prstena opciono su oksidisani. Pogodni heterocikloalkil prstenovi uključuju morfolinil, tiazolidinil, homomorfolin, tetrahidropiranil, pirolil, tiomorfolinil i tetrahidrofuranil. U jednom primeru izvođenja, kada je R<7>heterocikloalkil, opciono dva supstituenta na istom ugljeniku prstena zajedno sa ugljenikom za koji su vezana formiraju 5- do 7-člani heterocikloalkil prsten, stvarajući time spirociklični prstenasti sistem. Na primer, u jednom primeru izvođenja, R<7>je morfolinil i dva supstituenta na istom ugljeniku prstena zajedno formiraju tetrahidropiran.
[0029] Heteroaril je polinezasićeni, monociklični 5- ili 6-člani aromatični prsten koji sadrži najmanje jedan i do 3 heteroatoma, posebno, 1 ili 2 heteroatoma odabrana od N, O i S, i preostali atomi prstena su ugljenikovi atomi. Atomi azota i sumpora heteroaril prstena su opciono oksidisani. Pogodni heteroaril prstenovi uključuju piridinil, izoksazolil, oksadiazolil, imidazolil, pirazinil, oksazolil, tiofenil i tiazolil.
[0030] Izraz "halo" je fluor, hlor ili brom.
[0031] Upotreba isprekidane veze " " u prstenovima A Formule (I) predstavlja fuziju pirimidinskog prstena.
[0032] Kada se koristi izraz "opciono", on označava da se odlika koja sledi može ali ne mora pojaviti. Dakle, upotreba izraza "opciono" uključuje slučajeve u kojima je odlika prisutna, ali i slučajeve u kojima odlika nije prisutna. Na primer, grupa "opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 -F supstituenta" uključuje grupu sa i bez -F supstituenta.
[0033] Izraz "supstituisan" znači da su jedan ili više vodonika (na primer 1 ili 2 vodonika, ili alternativno 1 vodonik) na naznačenoj grupi zamenjeni navedenim supstituentom(-ima) (na primer 1, 2 ili 3 supstituenta, ili alternativno 1 ili 2 supstituenta, ili alternativno 1 supstituent), pod uslovom da svaki atom(-i) koji nosi supstituent zadrži dopuštenu valencu. Kombinacije supstituenata obuhvataju samo stabilna jedinjenja i stabilne sintetske intermedijare. "Stabilan" znači da je relevantno jedinjenje ili intermedijar dovoljno robusno da bude izolovano i korisno ili kao sintetski intermedijar ili kao potencijalno terapijski korisno sredstvo. Ako grupa nije opisana kao "supstituisana", ili "opciono supstituisana ", treba je smatrati nesupstituisanom (tj. da nijedan od vodonika na naznačenoj grupi nije bio zamenjen).
[0034] Izraz "farmaceutski prihvatljiv" koristi se da specifikuje da je objekat (na primer so, dozna forma ili ekscipijent) pogodan za upotrebu kod pacijenata. Primer spiska farmaceutski prihvatljivih soli može se naći u Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, P. H. Stahl i C. G. Wermuth, izdavači, Weinheim/Ziirich:Wiley-VCH/VHCA, 2002.
[0035] Pogodna farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja Formule (I) je, na primer, so formirana u telu čoveka ili životinje posle primene jedinjenja Formule (I), u pomenutom telu čoveka ili životinje.
[0036] Još jedan primer izvođenja obezbeđuje bilo koji od ovde definisanih primera izvođenja (na primer primer izvođenja patentnog zahteva 1) pod uslovom da se jedan ili više specifičnih Primera (na primer jedan, dva ili tri specifična Primera) odabranih iz grupe koja se sastoji od Primera 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113 i 114 pojedinačno ne priznaju.
[0037] Sledeći primeri izvođenja komponente A mogu se primeniti na opis jedinjenja Formule (I), dat u ovom tekstu:
A je odabran od:
1
ili njihovog N-oksida.
[0038] U jednom primeru izvođenja, A je
[0039] U jednom primeru izvođenja, A je
[0040] U jednom primeru izvođenja, A je
[0041] U jednom primeru izvođenja, A je
[0042] U jednom primeru izvođenja, A je
[0043] U jednom primeru izvođenja, obezbeđeno je jedinjenje Formule (II):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu su R<1>, R<2>, R<3>, R<4a>, R<4b>i R<7>kao što je definisano za Formulu (I).
[0044] U jednom primeru izvođenja, obezbeđeno je jedinjenje Formule (II) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu su R<1>, R<2>, R<3>, R<4a>, R<4b>i R<7>kao što je definisano za Formulu (I) i kada je R<7>morfolinil:
R<1>je odabran od C2-6alkil; C2-6alkenil; C2-6alkinil; C2-6alkoksi; C2-6alkeniloksi; C2-
6alkiniloksi; C3-7cikloalkil; -O-C3-7cikloalkil; C6-10aril; -O-(CH2)m-C6-10aril; 6-članog heteroarila; i tiofenila; pri čemu su alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, alkeniloksi, alkiniloksi i cikloalkil opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana od -F i -CF3; heteroaril je opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta odabrana od -halo, -C1-3alkil, -C1-8alkoksi i -C2-8alkiniloksi, pri čemu su -C1-3alkil, -C1-8alkoksi i -C2-8alkiniloksi opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta odabrana od -F, -CF3, -NHC(O)O-C1-
6alkil ili dva supstituenta zajedno sa ugljenikom za koji su vezana formiraju diazirinil; i aril je supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta odabrana od -halo, -C1-3alkil, -C1-8alkoksi i -C2-
8alkiniloksi, pri čemu su -C1-3alkil, -C1-8alkoksi i -C2-8alkiniloksi opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta odabrana od -F, -CF3, -NHC(O)O-C1-6alkil ili dva supstituenta zajedno sa ugljenikom za koji su vezana formiraju diazirinil; i R<2>je odabran od -H; halo; i -C1-3alkil opciono supstituisanog sa 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana od -F i -CF3; ili
R<1>je odabran od C2-6alkil; C2-6alkenil; C2-6alkinil; C2-6alkoksi; C2-6alkeniloksi; C2-
6alkiniloksi; C3-7cikloalkil; -O-C3-7cikloalkil; C6-10aril; -O-(CH2)m-C6-10aril; 6-članog heteroarila; i tiofenila; pri čemu su alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, alkeniloksi, alkiniloksi i cikloalkil opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana od -F i -CF3; i heteroaril je opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta odabrana od -halo, -C1-3alkil, -C1-8alkoksi i -C2-8alkiniloksi, pri čemu su -C1-3alkil, -C1-8alkoksi i -C2-8alkiniloksi opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta odabrana od -F, -CF3, -NHC(O)O-C1-
6alkil ili dva supstituenta zajedno sa ugljenikom za koji su vezana formiraju diazirinil; i R<2>je odabran od -halo i -C1-3alkil opciono supstitusanog sa 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana od -F i -CF3.
[0045] U jednom primeru izvođenja, obezbeđeno je jedinjenje Formule (II) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu:
R<1>je odabran od -C2-6alkil; -C2-6alkoksi; C3-7cukloalkil; -O-C3-7cikloalkil; fenil opciono supstituisanog sa 1 ili 2 supstituenta odabrana od -halo, -C1-3alkil, -C1-8alkoksi i -C2-
8alkiniloksi pri čemu su - C1-3alkil, -C1-8alkoksi i -C2-8alkiniloksi opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta odabrana od - F, -CF3, -NHC(O)O-C1-6alkil ili dva supstituenta zajedno sa ugljenikom za koji su vezana formiraju diazirinil; -O-fenil opciono supstituisanog sa 1 ili 2 -halo supstituenta; -O-CH2-fenil; i tiofenil; pri čemu su -C2-
6alkil i -C2-6alkoksi opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana od -F i -CF3;
R<2>je odabran od -H, -F i -CH3;
R<3>je odabran od -C2-4alkinil i -C1-3alkil opciono supstituisanog sa -NR<8>R<9>;
R<4a>i R<4b>su oba -H;
R<7>je odabran od -NR<10>R<11>; 5- do 7-članog monocikličnog heterocikloalkila; i 5- ili 6-članog monocikličnog heteroarila; pri čemu su heterocikloalkil i heteroaril opciono supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta odabrana od -CN; -C1-3alkil opciono supstituisanog sa 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana od -F, - CF3i -OH; -C1-3alkoksi; ciklopropil; -C(O)OH; -C1-3alkilen-NHC(O)C1-6alkil; -C1-3alkilen-NHC(O)OC1-6alkil; ili heterocikloalkil je
1
opciono supstituisan sa dva supstituenta na istom ugljenikovom atomu koji zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su vezana formiraju 6-člani monociklični heterocikloalkil;
R<8>i R<9>su svaki nezavisno odabrani od -C1-6alkil;
R<10>je odabran od -C1-3alkil;
R<11>je odabran od -C1-3alkil opciono supstituisanog sa 1 ili 2 supstituenta odabrana od -F i -C1-3alkoksi; i -(CH2)nR<12>;
R<12>je odabran od 5- ili 6-članog heteroarila, 3- do 5-članog cikloalkila ili 3- do 6-članog heterocikloalkila;
n je 1 ili 2.
[0046] U jednom primeru izvođenja, obezbeđeno je jedinjenje Formule (II) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu:
R<1>je odabran od -C2-6alkil; -C2-6alkoksi; C3-7cikloalkil; -O-C3-7cikloalkil; fenil supstituisanog sa 1 ili 2 supstituenta odabrana od -halo, -C1-3alkil, -C1-8alkoksi i -C2-
8alkiniloksi pri čemu su -C1-3alkil, -C1-8alkoksi i -C2-8alkiniloksi opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta odabrana od -F, -CF3, -NHC(O)O-C1-6alkil ili dva supstituenta zajedno sa ugljenikom za koji su vezana formiraju diazirinil; -O-fenil opciono supstituisanog sa 1 ili 2 -halo supstituenta; -O-CH2-fenil; i tiofenil; pri čemu su -C2-
6alkil i -C2-6alkoksi opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana od -F i -CF3; i R<2>je odabran od - H, -F i -CH3; ili
R<1>je odabran od -C2-6alkil; -C2-6alkoksi; C3-7cikloalkil; -O-C3-7cikloalkil; nesupstituisanog fenil; -O-fenil opciono supstituisanog sa 1 ili 2 -halo supstituenta; -O-CH2-fenil; i tiofenil; pri čemu su -C2-6alkil i -C2-6alkoksi opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana od -F i -CF3; i R<2>je odabran od -F i -CH3;
R<3>je odabran od -C2-4alkinil i -C1-3alkil opciono supstituisanog sa -NR<8>R<9>;
R<4a>i R<4b>su oba -H;
R<7>je odabran od -NR<10>R<11>; 5- do 7-članog monocikličnog heterocikloalkila; i 5- ili 6-članog monocikličnog heteroarila; pri čemu su heterocikloalkil i heteroaril opciono supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta odabrana od -CN; -C1-3alkil opciono supstituisanog sa 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana od -F, - CF3i -OH; -C1-3alkoksi; ciklopropil; -C(O)OH; -C1-3alkilen-NHC(O)C1-6alkil; -C1-3alkilen-NHC(O)OC1-6alkil; ili je heterocikloalkil opciono supstituisan sa dva supstituenta na istom ugljeniku prstena koji zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su vezana formiraju 6-člani monociklični heterocikloalkil;
R<8>i R<9>su svaki nezavisno odabrani od -C1-6alkil;
R<10>je odabran od -C1-3alkil;
R<11>je odabran od -C1-3alkil opciono supstituisanog sa 1 ili 2 supstituenta odabrana od -F i -C1-3alkoksi; i -(CH2)nR<12>;
R<12>je odabran od 5- ili 6-članog heteroarila, 3- do 5-članog cikloalkila ili 3- do 6-članog heterocikloalkila; i
n je 1 ili 2.
[0047] U jednom primeru izvođenja, obezbeđeno je jedinjenje Formule (III):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu su R<1>, R<2>, R<5a>, R<5b>, R<5c>, R<5d>i R<7>kao što je definisano za Formulu (I).
[0048] U jednom primeru izvođenja, obezbeđeno je jedinjenje Formule (III) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu:
R<1>je odabran od C3-7cikloalkil i C6-10aril, pri čemu je aril opciono supstituisan sa -C2-
8alkoksi supstituentom pri čemu je alkoksi opciono supstituisan sa 1 ili 2 -CF3supstituenta;
R<2>je -H;
1
R<5a>, R<5b>, R<5c>i R<5d>su svaki -H;
R<7>se bira uzmeđu -NR<10>R<11>; 5- do 7-članog monocikličnog heterocikloalkila; i 5- ili 6-članog monocikličnog heteroarila; pri čemu su heterocikloalkil i heteroaril opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 grupe odabrane od -CN; -C1-6alkil opciono supstituisanog sa 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana od -F, -CF3i -OH; -C1-3alkoksi opciono supstituisanog sa 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana od -F i -CF3; -C(O)OH; -C1-3alkilen-NHC(O)C1-6alkil; -C1-3alkilen-NHC(O)OC1-6alkil; i C3-5cikloalkil; ili heterocikloalkil je opciono supstituisan sa dva supstituenta na istom ugljeniku prstena koja zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su vezana formiraju 5- do 7-člani monociklični heterocikloalkil; i pri čemu kada je R<7>morfolinil i R<1>je nesupstituisani fenil, R<2>nije -H.
[0049] U jednom primeru izvođenja, obezbeđeno je jedinjenje Formule (III) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu:
R<1>je odabran od C3-7cikloalkil i C6-10aril, pri čemu je aril opciono supstituisan sa -C2-
8alkoksi supstituentom pri čemu je alkoksi opciono supstituisan sa 1 ili 2 -CF3supstituenta;
R<2>je -H;
R<5a>, R<5b>, R<5c>i R<5d>su svaki -H;
R<7>je odabran od 5- do 7-članog monocikličnog heterocikloalkila i 5- ili 6-članog monocikličnog heteroarila, pri čemu su heterocikloalkil i heteroaril opciono supstituisani sa supstituentom odabranim od -C1-3alkil opciono supstituisanog sa 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana od -F i -OH; i ciklopropil.
[0050] U jednom primeru izvođenja, obezbeđeno je jedinjenje Formule (IV):
1
ili N-oksid ili farmaceutski prihvatljiva so istog, pri čemu su R<1>, R<2>, R<6>i R<7>kao što je definisano za Formulu (I).
[0051] U jednom primeru izvođenja, obezbeđeno je jedinjenje Formule (IV), ili N-oksid ili farmaceutski prihvatljiva so istog, pri čemu:
R<1>je odabran od C3-7cikloalkil opciono supstituisanog sa 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana od -F i - CF3;
R<2>je odabran od -H; -halo; i -C1-3alkil opciono supstituisanog sa 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana od -F i -CF3;
R<6>je odabran od -H; -halo; -NH2; -CN; -C1-3alkil opciono supstituisanog sa 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana od -F i CF3; -C1-3alkoksi opciono supstituisanog sa 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana od -F i - CF3; -C(O)O-C1-3alkil; -C(O)NR<8>R<9>; -C(O)OH; i -NHC(O)-C1-3alkil;
R<7>je odabran od -NR<10>R<11>; 5- do 7-članog monocikličnog heterocikloalkila; i 5- ili 6-članog monocikličnog heteroarila; pri čemu su heterocikloalkil i heteroaril opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 grupe odabrane od -CN; -C1-6alkil opciono supstituisanog sa 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana od -F, -CF3i -OH; -C1-3alkoksi opciono supstituisanog sa 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana od -F i -CF3; -C(O)OH; -C1-3alkilen-NHC(O)C1-6alkil; -C1-3alkilen-NHC(O)OC1-6alkil; i C3-5cikloalkil; ili je heterocikloalkil opciono supstituisan sa dva supstituenta na istom ugljeniku prstena koja zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su vezana formiraju 5- do 7-člani monociklični heterocikloalkil;
R<8>i R<9>su svaki nezavisno odabrani od -H i -C1-6alkil;
R<10>je -C1-6alkil;
R<11>je odabran od -C1-6alkil opciono supstituisanog sa 1 ili 2 supstituenta odabrana od -F i -C1-3alkoksi; i -(CH2)nR<12>;
R<12>je 5- ili 6-člani heteroaril, 3- do 5-člani cikloalkil ili 3- do 6-člani heterocikloaalkil;
n je 1, 2 ili 3.
[0052] U jednom primeru izvođenja, obezbeđeno je jedinjenje Formule (IV), ili N-oksid ili farmaceutski prihvatljiva so istog, pri čemu:
1
R<1>je odabran od C3-7cikloalkil opciono supstituisanog sa 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana od -F i - CF3;
R<2>je -H;
R<6>je odabran od -H; -halo; -NH2; -CN; -C1-3alkil opciono supstituisanog sa 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana od -F i CF3; -C1-3alkoksi opciono supstituisanog sa 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana od -F i - CF3; -C(O)O-C1-3alkil; -C(O)NR<8>R<9>; -C(O)OH; i -NHC(O)-C1-3alkil;
R<7>se bira 5- do 7-članog monocikličnog heterocikloalkila opciono supstituisanog sa 1, 2 ili 3 grupe odabrane od -C1-6alkil opciono supstituisanog sa 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana od -F, -CF3i - OH; i C3-5cikloalkil;
R<8>i R<9>su svaki nezavisno odabrani od -H i -C1-6alkil.
[0053] Primeri izvođenja komponenti R<1>, R<2>, R<3>, R<4a>, R<4b>, R<4c>, R<4d>, R<5>, R<6a>, R<6b>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>, R<12>, m i n koji slede mogu se primeniti, sami ili u kombinaciji, na opis jedinjenja Formule (I) datih u ovom tekstu. Primeri izvođenja komponenti R<1>, R<2>, R<3>, R<4a>, R<4b>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>, R<12>, m i n koji slede mogu se primeniti, sami ili u kombinaciji, na opis jedinjenja Formule (II) datih u ovom tekstu. Primeri izvođenja komponenti R<1>, R<2>, R<5a>, R<5b>, R<5c>, R5<d>, R<7>, R<8>, R<9>, R1<0>, R<11>, R<12>, m i n koji slede mogu se primeniti, sami ili u kombinaciji, na opis jedinjenja Formule (III) datih u ovom tekstu. Primeri izvođenja komponenti R<1>, R<2>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>, R<12>, m i n koji slede mogu se primeniti, sami ili u kombinaciji, na opis jedinjenja Formule (IV) datih u ovom tekstu.
[0054] R<1>je odabran od C2-6alkil; C2-6alkenil; C2-6alkinil; C2-6alkoksi; C2-6alkeniloksi; C2-
6alkiniloksi; C3-7cikloalkil; -O-C3-7cikloalkil; C6-10aril; -O-(CH2)m-C6-10aril; 6-članog heteroarila; i tiofenila; pri čemu su alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, alkeniloksi, alkiniloksi i cikloalkil opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana od -F i -CF3i pri čemu su aril i heteroaril opciono supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta odabrana od -halo, -C1-3alkil, -C1-
8alkoksi i -C2-8alkiniloksi pri čemu su -C1-3alkil, -C1-8alkoksi i -C2-8alkiniloksi opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta odabrana od -F, -CF3i -NHC(O)O-C1-6alkil ili dva supstituenta zajedno sa ugljenikom za koji su vezana formiraju diazirinil.
[0055] U jednom primeru izvođenja, R<1>je odabran od C2-6alkil; C2-6alkenil; C2-6alkinil; C2-
6alkoksi; C2-6alkeniloksi; C2-6alkiniloksi; C3-7cikloalkil; -O-C3-7cikloalkil; C6-10aril; -O-(CH2)m-C6-10aril; 6-članog heteroarila; i tiofenila; pri čemu su alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, alkeniloksi,
1
alkiniloksi i cikloalkil opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana od -F i -CF3i pri čemu su -O-(CH2)m-C6-10aril i heteroaril opciono supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta odabrana od -halo, -C1-3alkil, -C1-8alkoksi i -C2-8alkiniloksi pri čemu su -C1-3alkil, -C1-8alkoksi i -C2-
8alkiniloksi opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta odabrana od -F, -CF3i -NHC(O)O-C1-6alkil ili dva supstituenta zajedno sa ugljenikom za koji su vezana formiraju diazirinil; i C6-
10aril je supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta odabrana od -halo, -C1-3alkil, -C1-8alkoksi i -C2-
8alkiniloksi pri čemu su -C1-3alkil, -C1-8alkoksi i -C2-8alkiniloksi opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta odabrana od -F, -CF3i -NHC(O)O-C1-6alkil ili dva supstituenta zajedno sa ugljenikom za koji su vezana formiraju diazirinil
[0056] U jednom primeru izvođenja, R<1>je odabran od C2-6alkil; C2-6alkoksi; C3-7cikloalkil; -O-C3-7cikloalkil; C6-10aril; -O-(CH2)m-C6-10aril i tiofenil; pri čemu su alkil, alkoksi i cikloalkil opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana od -F i -CF3i pri čemu je aril opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta odabrana od -halo, -C1-3alkil, -C1-8alkoksi i -C2-8alkiniloksi pri čemu su -C1-3alkil, -C1-8alkoksi i -C2-8alkiniloksi opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta odabrana od -F, -CF3i -NHC(O)O-C1-6alkil ili dva supstituenta zajedno sa ugljenikom za koji su vezana formiraju diazirinil.
[0057] U jednom primeru izvođenja, R<1>je odabran od C2-6alkil opciono supstituisanog sa 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana od -F i -CF3; C2-4alkoksi; C4-6cikloalkil; -O-C4-6cikloalkil; fenil; -O-(CH2)m-fenil; i tiofenil; pri čemu je fenil opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta odabrana od -halo, -C1-3alkil, -C1-8alkoksi i -C2-8alkiniloksi pri čemu su -C1-3alkil, -C1-8alkoksi i -C2-
8alkiniloksi opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta odabrana od -F, -CF3i -NHC(O)O-C1-6alkil ili dva supstituenta zajedno sa ugljenikom za koji su vezana formiraju diazirinil.
[0058] U jednom primeru izvođenja, R<1>je odabran od C2-6alkil opciono supstituisanog sa 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana od -F i -CF3; C2-4alkoksi; C4-6cikloalkil; -O-C4-6cikloalkil; fenil; -O-(CH2)m-fenil; i tiofenil; pri čemu je O-(CH2)m-fenil opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta odabrana od -halo, -C1-3alkil, -C1-8alkoksi i -C2-8alkiniloksi pri čemu su -C1-3alkil, -C1-8alkoksi i -C2-8alkiniloksi opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta odabrana od -F, -CF3i -NHC(O)O-C1-6alkil ili dva supstituenta zajedno sa ugljenikom za koji su vezana formiraju diazirinil; i fenil je supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta odabrana od -halo, -C1-3alkil, -C1-8alkoksi i -C2-8alkiniloksi pri čemu su -C1-3alkil, -C1-8alkoksi i -C2-8alkiniloksi opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta odabrana od -F, -CF3i -NHC(O)O-C1-6alkil ili dva supstituenta zajedno sa ugljenikom za koji su vezana formiraju diazirinil.
[0059] U jednom primeru izvođenja, R<1>je odabran od -CF2CF3; propil; butil; pentil; propoksi; ciklobutil; cikloheksil; -O-ciklopentil; tiofenil; fenil; -O-fenil; -O-CH2-fenil; pri čemu je fenil
1
opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta odabrana od -F, -Cl, -CH3, -O-(CH2)5C≡CH, -O-(CH2)7, -O-(CH2)2C(N=N)(CH2)2C≡CH, -O-(CH2)2NHC(O)OC(CH3)3, -O-CH2C≡CH, -O-(CH2)5CF3i -O-(CH2)7.
[0060] U jednom primeru izvođenja, R<1>je odabran od -CF2CF3; propil; butil; pentil; propoksi; ciklobutil; cikloheksil; -O-ciklopentil; tiofenil; fenil supstituisanog sa 1 ili 2 supstituenta odabrana od -F, -Cl, -CH3, -O-(CH2)5C≡CH, -O-(CH2)7, -O-(CH2)2C(N=N)(CH2)2C≡CH, -O-(CH2)2NHC(O)OC(CH3)3, -O-CH2C≡CH, -O-(CH2)5CF3i -O-(CH2)7.; -O-fenil; -O-CH2-fenil; pri čemu su -O-fenil i -O-CH2-fenil opciono supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta odabrana od -F, -Cl, -CH3, -O-(CH2)5C≡CH, -O-(CH2)7, -O-(CH2)2C(N=N)(CH2)2C≡CH, -O-(CH2)2NHC(O)OC(CH3)3, -OCH2C≡CH, -O-(CH2)5CF3i -O-(CH2)7.
[0061] U jednom primeru izvođenja, R<1>je cikloheksil. U drugom primeru izvođenja, R<1>je fenil supstituisan sa -F, -Cl, - CH3, -O-(CH2)5C≡CH, -O-(CH2)7, -O-(CH2)2C(N=N)(CH2)2C≡CH, -O-(CH2)2NHC(O)OC(CH3)3, -O-CH2C≡CH, -O-(CH2)5CF3i -O-(CH2)7. U drugom primeru izvođenja, R<1>je fenil.
[0062] R<2>je odabran od -H, -halo i -C1-3alkil opciono supstituisanog sa 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana od -F i -CF3. U jednom primeru izvođenja, R<2>je -H. U drugom primeru izvođenja, R<2>je -halo. U jednom primeru izvođenja, R<2>je -F. U drugom primeru izvođenja, R<2>je -C1-3alkil. U jednom primeru izvođenja, R<2>je metil.
[0063] R<3>je odabran od -H; -C1-6alkil; -C2-6alkenil; -C2-6alkinil; -C3-7cikloalkil; i 5 ili 6-članog heterocikloalkila; pri čemu su alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil ili heterocikloalkil opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 grupe, na primer 1 ili 2 grupe, odabrane od -C1-3alkil opciono supstituisanog sa 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana od -F, -CF3, -C(O)NR<8>R<9>i -NR<8>R<9>.
[0064] U jednom primeru izvođenja, R<3>se bira od -H; -C2-4alkinil; -C1-3alkil opciono supstituisanog sa - C(O)NR<8>R<9>ili -NR<8>R<9>; i 5- ili 6-članog heterocikloalkila opciono supstituisanog sa C1-3alkil.
[0065] U jednom primeru izvođenja, R<3>se bira od -H; -C2-4alkinil; -C1-3alkil opciono supstituisanog sa - C(O)NR<8>R<9>ili -NR<8>R<9>; i 5- ili 6-članog heterocikloalkila koji sadrži azot, opciono supstituisanog sa C1-3alkil.
[0066] U jednom primeru izvođenja, R<3>je odabran od -H; -C2-4alkinil; -C1-3alkil opciono supstituisanog sa - C(O)NR<8>R<9>ili -NR<8>R<9>; i piperidinil opciono supstituisanog sa C1-3alkil.
[0067] U jednom primeru izvođenja, R<3>je odabran od metil, etil, i-propil, -(CH2)2N(CH3)2, -(CH2)3N(CH3)2, - CH2C≡CH, -CH2C(O)N(CH3)2i N-metilpiperidin. U jednom primeru izvođenja, R<3>je odabran od etil, i-propil, -(CH2)2N(CH3)2, -(CH2)3N(CH3)2, -CH2C≡CH, -CH2C(O)N(CH3)2i N-metilpiperidin.
2
[0068] U jednom primeru izvođenja, R<3>je odabran od -C2-4alkinil i -C1-3alkil opciono supstituisanih sa -NR<8>R<9>.
[0069] U jednom primeru izvođenja, R<3>je odabran od etil, i-propil, -(CH2)2N(CH3)2, -(CH2)3N(CH3)2i - CH2C≡CH.
[0070] U jednom primeru izvođenja, R<3>je i-propil.
[0071] R<4a>i R<4b>su nezavisno odabrani od -H i -C1-3alkil opciono supstituisanog sa 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana od -F i -CF3. U jednom primeru izvođenja, R<4a>je metil i R<4b>je -H. U jednom primeru izvođenja, R<4a>i R<4b>su oba -H.
[0072] R<4c>i R<4d>su svaki nezavisno odabrani od -H i C1-3alkil opciono supstituisanog sa 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana od -F i -CF3; ili R<4c>i R<4d>zajedno sa ugljenikom za koji su vezani predstavljaju karbonil. U jednom primeru izvođenja, R<4c>i R<4d>zajedno sa ugljenikom za koji su vezani predstavljaju karbonil. U drugom primeru izvođenja, R<4c>i R<4d>su svaki nezavisno odabrani od -H i C1-3alkil opciono supstituisanog sa 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana od -F i -CF3. U drugom primeru izvođenja, R<4c>i R<4d>su oba -H ili zajedno sa ugljenikom za koji su vezani predstavljaju karbonil. U još jednom primeru izvođenja, R<4c>i R<4d>su oba -H.
[0073] R<5a>, R<5b>, R<5c>i R<5d>su svaki nezavisno odabrani od -H i -C1-3alkil opciono supstituisanog sa 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana od -F i -CF3. U jednom primeru izvođenja, R<5a>, R<5b>, R<5c>i R<5d>su svaki nezavisno odabrani od -H i -C1-3alkil opciono supstituisanog sa 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana od -F i -CF3. U jednom primeru izvođenja, R<5a>, R<5b>, R<5c>i R<5d>su svaki -H. U jednom primeru izvođenja, R<5a>, R<5b>i R<5c>su svaki - H i R<5d>je metil. U jednom primeru izvođenja, R<5a>, R<5b>, R<5c>i R<5d>svaki predstavljaju -H.
[0074] R<6>je odabran od -H; -halo; -NH2; -CN; -C1-3alkil opciono supstituisanog sa 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana od -F i CF3; -C1-3alkoksi opciono supstituisanog sa 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana od -F i - CF3; -C(O)OC1-3alkil; -C(O)NR<8>R<9>; -C(O)OH; i -NHC(O)-C1-3alkil. U jednom primeru izvođenja, R<6>je odabran od -H; -Br; -NH2; -CN; metoksi; etil; -C(O)OCH3; -C(O)NH2; -C(O)OH; i -NHC(O)CH3.
[0075] R<7>je odabran od -NR<10>R<11>; 5- do 7-članog monocikličnog heterocikloalkila; i 5- ili 6-članog monocikličnog heteroarila; pri čemu su heterocikloalkil i heteroaril opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 (na primer, 1 ili 2) grupe odabrane od -CN; -C1-6alkil opciono supstituisanog sa 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana od -F, -CF3i -OH; -C1-3alkoksi opciono supstitusanog sa 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana od -F i -CF3; -C(O)OH; -C1-3alkilen-NHC(O)C1-6alkil; -C1-3alkilen-NHC(O)OC1-6alkil; i C3-5cikloalkil; ili je heterocikloalkil opciono supstituisan sa dva supstituenta na istom ugljeniku prstena koja zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su vezana formiraju 5- do 7-člani monociklični heterocikloalkil.
[0076] U jednom primeru izvođenja, R<7>je odabran od NR<10>R<11>, 5- do 7-članog monocikličnog heterocikloalkila odabranog od morfolinil, tiazolidinil, tetrahidropiranil, pirolil, tiomorfolinil i 3,4-dihidro-2H-piranil; 5- ili 6-članog monocikličnog heteroarila odabranog od piridinil, dihidropiranil, imidazolil, oksazolil, imidazolil i tiazolil; pri čemu su heterocikloalkil i heteroaril opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 (na primer, 1 ili 2) grupe odabrane od -CN; -C1-
6alkil opciono supstituisanog sa 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana od -F, -CF3i -OH; -C1-3alkoksi opciono supstituisanog sa 1, 2 ili 3 supstituenta odabranog od -F i -CF3; -C(O)OH; -C1-3alkilen-NHC(O)C1-6alkil; -C1-3alkilen-NHC(O)OC1-6alkil; i C3-5cikloalkil; ili je heterocikloalkil opciono supstituisan sa dva supstituenta na istom ugljeniku prstena koja zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su vezana formiraju 5- do 7-člani monociklični heterocikloalkil.
[0077] U jednom primeru izvođenja, R<7>je odabran od NR<10>R<11>, 5- do 7-članog monocikličnog heterocikloalkila odabranog od morfolinil, tiazolidinil, tetrahidropiranil, pirolil, tiomorfolinil i 3,4-dihidro-2H-piranil; 5- ili 6-članog monocikličnog heteroarila odabranog od piridinil, dihidropiranil, imidazolil, oksazolil, imidazolil i tiazolil; pri čemu su heterocikloalkil i heteroaril opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 (na primer, 1 ili 2) grupe odabrane od -CN, metil, etil, propil, ciklopropil, metoksi, -CH2CF3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -C(O)OH, -(CH2)2NHC(O)CH3i -CH2NHC(O)OC(CH3)3; ili je heterocikloalkil opciono supstituisan sa dva supstituenta na istom ugljenikovom atomu koja zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su vezana formiraju 6-člani monociklični heterocikloalkil.
[0078] U jednom primeru izvođenja, R<7>je odabran od NR<10>R<11>pri čemu je R<10>odabran od metil, etil ili propil i R<11>je odabran od etil, propil, CH2CHF2, CH2CH2OCH2CH3i -(CH2)pR<12>; 5- do 7-članog monocikličnog heterocikloalkila odabranog od morfolinil, tiazolidinil, tetrahidropiranil, pirolil, tiomorfolinil i 3,4-dihidro-2H-piranil; 5- ili 6-članog monocikličnog heteroarila odabranog od piridinil, dihidropiranil, imidazolil, oksazolil, imidazolil i tiazolil; pri čemu su heterocikloalkil i heteroaril opciono supstituisani sa 1 ili 2 grupe odabrane od -CN, metil, etil, propil, ciklopropil, metoksi, -CH2CF3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -C(O)OH, -(CH2)2NHC(O)CH3i -CH2NHC(O)OC(CH3)3; ili je heterocikloalkil opciono supstituisan sa dva supstituenta na istom ugljeniku prstena koja zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su vezana formiraju tetrahidropiranil.
[0079] U jednom primeru izvođenja, R<7>je odabran od NR<10>R<11>pri čemu je R<10>odabran od metil, etil ili propil i R<11>je odabran od etil, propil, CH2CHF2, CH2CH2OCH2CH3i -(CH2)nR<12>.
[0080] U jednom primeru izvođenja, R<7>je odabran od NR<10>R<11>pri čemu je R<10>odabran od metil, etil ili propil; R<11>je odabran od etil, propil, CH2CHF2, CH2CH2OCH2CH3i -(CH2)nR<12>; n je 1 ili 2; i R<12>je odabran od izoksazolil, oksadiazolil, ciklopropil, pirazinil, tetrahidrofuranil i piridinil.
[0081] U jednom primeru izvođenja, R<7>je odabran od 5- do 7-članog monocikličnog heterocikloalkila opciono supstituisanog sa 1, 2 ili 3 (na primer, 1 ili 2) grupe odabrane od -CN; -C1-6alkil opciono supstituisanog sa 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana od -F, -CF3i -OH; -C1-
3alkoksi opciono supstituisanog sa 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana od -F i -CF3; -C(O)OH; --C1-
3alkilen-NHC(O)C1-6alkil; -C1-3alkilen-NHC(O)OC1-6alkil i C3-5cikloalkil; ili je heterocikloalkil opciono supstituisan sa dva supstituenta na istom ugljeniku prstena koja zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su vezana formiraju 5- do 7-člani monociklični heterocikloalkil.
[0082] U jednom primeru izvođenja, R<7>je 5- do 7-člani monociklični heterocikloalkil odabran od morfolinil, tiazolidinil, tetrahidropiranil, pirolil, tiomorfolinil i 3,4-dihidro-2H-piranil pri čemu je heterocikloalkil opciono supstituisan sa 1 ili 2 grupe odabrane od -CN; -C1-6alkil opciono supstituisanog sa 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana od -F, -CF3i -OH; -C1-3alkoksi opciono supstituisanog sa 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana od -F i -CF3; -C(O)OH; -CH2NHC(O)CH3; -CH2NHC(O)OC(CH3)3; i C3-5cikloalkil; ili je heterocikloalkil opciono supstituisan sa dva supstituenta na istom ugljeniku prstena koja zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su vezana formiraju 6-člani monociklični heterocikloalkil;
[0083] U jednom primeru izvođenja, R<7>je 5- do 7-člani monociklični heterociklalkil opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta odabrana od metil, etil, propil, ciklopropil, -CH2CH2OH, -CH2OH, -C(O)OH, -CH2CF3, i -CH2NHC(O)OC(CH3)3; ili je heterocikloalkil opciono supstituisan sa dva supstituenta na istom ugljeniku prstena koja zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su vezana formiraju tetrahidropiran.
[0084] U jednom primeru izvođenja, R<7>je morfolinil opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta odabrana od metil, etil, propil, ciklopropil, -CH2CH2OH, -CH2OH, -C(O)OH, -CH2CF3, i -CH2NHC(O)OC(CH3)3; ili je opciono supstituisan sa dva supstituenta na istom ugljeniku prstena koja zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su vezana formiraju tetrahidropiran (tj. R<7>postaje spirociklična grupa).
[0085] U jednom primeru izvođenja, R<7>je 2-metilmorfolin-4-il.
[0086] R<8>je odabran od -H i -C1-6alkil. U jednom primeru izvođenja, R<8>je odabran od -H i -C1-3alkil. U jednom primeru izvođenja, R<8>je -H. U jednom primeru izvođenja, R<8>je -C1-3alkil. U jednom primeru izvođenja, R<8>je metil.
2
[0087] R<9>je odabran od -H i -C1-6alkil. U jednom primeru izvođenja, R<9>je odabran od -H i -C1-3alkil. U jednom primeru izvođenja, R<9>je -H. U jednom primeru izvođenja, R<9>je -C1-3alkil. U jednom primeru izvođenja, R<9>je metil.
[0088] R<10>je -C1-6alkil. U jednom primeru izvođenja, R<10>je -C1-3alkil. U jednom primeru izvođenja, R<10>je metil. U drugom primeru izvođenja, R<10>je etil. U drugom primeru izvođenja, R<10>je propil.
[0089] R<11>je odabran od -C1-6alkil opciono supstituisanog sa 1 ili 2 supstituenta odabrana od -F i -C1-3alkoksi; ili -(CH2)nR<12>. U jednom primeru izvođenja, R<11>je odabran od -C1-6alkil opciono supstituisanog sa 1 ili 2 supstituenta odabrana od -F i etoksi. U jednom primeru izvođenja, R<11>je odabran od etil, propil, CH2CHF2, CH2CH2OCH2CH3i -(CH2)nR<12>. U jednom primeru izvođenja, R<11>je odabran od -(CH2)nR<12>.
[0090] R<12>je odabran od 5- ili 6-članog heteroarila, 3- do 5-članog cikloalkila ili 3- do 6-članog heterocikloalkila. U jednom primeru izvođenja, R<12>je odabran od izoksazolil, oksadiazolil, ciklopropil, pirazinil, tetrahidrofuranil i piridinil.
[0091] m je 0 ili 1. U jednom primeru izvođenja, m je 0. U drugom primeru izvođenja, m je 1.
[0092] n je 1, 2 ili 3. U jednom primeru izvođenja, n je 1 ili 2. U drugom primeru izvođenja, n je 1. U još jednom primeru izvođenja, n je 2. U još jednom primeru izvođenja, n je 3.
[0093] U primeru izvođenja, jedinjenje Formule (I) je odabrano od:
2-(dietilamino)-6-(propan-2-il)-4-{[4-(propan-2-il)fenil]amino}-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on;
4-[(4-cikloheksilfenil)amino]-2-(2-ciklopropilmorfolin-4-il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo [3,4-d]pirimidin-7-on;
6-(propan-2-il)-4-{[4-(propan-2-il)fenil]amino}-2-(1,3-tiazolidin-3-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo [3,4-d]pirimidin-7-on;
2-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-6-(propan-2-il)-4-{[4-(propan-2-il)fenil]amino}-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on;
6-(propan-2-il)-4-{[4-(propan-2-il)fenil]amino}-2-(tiomorfolin-4-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo [3,4-d]pirimidin-7-on;
2-[(2S)-2-metilmorfolin-4-il]-6-(propan-2-il)-4-{[4-(propan-2-il)fenil]amino}-5,6-dihidro-7H-pirolo [3,4-d]pirimidin-7-on;
2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]-6-(propan-2-il)-4-{[4-(propan-2-il)fenil]amino}-5,6-dihidro-7H-pirolo [3,4-d]pirimidin-7-on;
2-[(2S,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-6-(propan-2-il)-4-{[4-(propan-2-il)fenil]amino}-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on;
2-(3-metilmorfolin-4-il)-6-(propan-2-il)-4-{[4-(propan-2-il)fenil]amino}-5,6-dihidro-7H-pirolo [3,4-d]pirimidin-7-on;
2-(2-ciklopropilmorfolin-4-il)-6-(propan-2-il)-4-{[4-(propan-2-il)fenil]amino}-5,6-dihidro-7H-pirolo [3,4-d]pirimidin-7-on;
4-[(4-cikloheksilfenil)amino]-2-(morfolin-4-il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on;
4-[(4-cikloheksilfenil)amino]-2-(2-metilmorfolin-4-il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo [3,4-d]pirimidin-7-on;
4-[(4-cikloheksilfenil)amino]-2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo [3,4-d]pirimidin-7-on;
4-[(4-cikloheksilfenil)amino]-2-((2R)-ciklopropilmorfolin-4-il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo [3,4-d]pirimidin-7-on;
4-[(4-cikloheksilfenil)amino]-2-((2S)-ciklopropilmorfolin-4-il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo [3,4-d]pirimidin-7-on;
4-[(4-cikloheksilfenil)amino]-6-(propan-2-il)-2-[2-(2,2,2-trifluoroetil)morfolin-4-il]-5,6-dihidro-7H-pirolo [3,4-d]pirimidin-7-on;
tert-butil{[(2R)-4-{4-[(4-cikloheksilfenil)amino]-7-okso-6-(propan-2-il)-6,7-dihidro-5H-pirolo [3,4-d]pirimidin-2-il}morfolin-2-il] metil }karbamat;
4-[(4-cikloheksilfenil)amino]-6-(propan-2-il)-2-[2-(propan-2-il)morfolin-4-il]-5,6-dihidro-7H-pirolo [3,4-d]pirimidin-7-on;
4-[(4-cikloheksilfenil)amino]-6-(propan-2-il)-2-(l,3-tiazolidin-3-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on;
2
4-[(4-cikloheksilfenil)amino]-2-[(2-etoksietil)(metil)amino]-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo [3,4-d]pirimidin-7-on;
4-[(4-cikloheksilfenil)amino]-2-(2-etilmorfolin-4-il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo [3,4-d]pirimidin-7-on;
4-[(4-cikloheksilfenil)amino]-2-{metil[(l,2-oksazol-3-il)metil]amino}-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo [3,4-d]pirimidin-7-on;
4-[(4-cikloheksilfenil)amino]-2-{metil[2-(l,2,4-oksadiazol-3-il)etil]amino}-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo [3,4-d]pirimidin-7-on;
4-[(4-cikloheksilfenil)amino]-2-(l,4-oksazepan-4-il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on;
4-[(4-cikloheksilfenil)amino]-2-(1,9-dioksa-4-azaspiro[5.5]undekan-4-il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo [3,4-d]pirimidin-7-on;
4-[(4-cikloheksilfenil)amino]-2-(3-metoksipirolidin-1-il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo [3,4-d]pirimidin-7-on;
4-[(4-cikloheksilfenil)amino]-2-[2-(2-hidroksietil)morfolin-4-il]-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on;
4-[(4-cikloheksilfenil)amino]-2-(dipropilamino)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on;
4-[(4-cikloheksilfenil)amino]-2-[(ciklopropilmetil)(metil)amino]-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on;
4-[(4-cikloheksilfenil)amino]-2-[2-(hidroksimetil)morfolin-4-il]-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on;
4-[(4-cikloheksilfenil)amino]-2-[3-(hidroksimetil)morfolin-4-il]-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on;
4-[(4-cikloheksilfenil)amino]-2-{metil[(pirazin-2-il)metil]amino}-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on;
2
4-[(4-cikloheksilfenil)amino]-2-(dietilamino)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on;
4-[(4-cikloheksilfenil)amino]-2-{metil[(oksolan-2-il)metil]amino}-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on;
4-[(4-cikloheksilfenil)amino]-2-[(2,2-difluoroetil)(metil)amino]-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo [3,4-d]pirimidin-7-on;
4-[(4-cikloheksilfenil)amino]-2-{metil[2-(piridin-2-il)etil]amino}-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on;
(3S)-4-{4-[(4-cikloheksilfenil)amino]-7-okso-6-(propan-2-il)-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-d]pirimidin-2-il}morfolin-3 -karboksilna kiselina;
N-[2-(4-{4-[(4-cikloheksilfenil)amino]-7-okso-6-(propan-2-il)-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-d]pirimidin-2-il}morfolin-2-il)etil]acetamid;
6-(propan-2-il)-4-{[4-(propan-2-il)fenil]amino}-2-(piridin-4-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on;
4-{4-[(4-cikloheksilfenil)amino]-7-okso-6-(propan-2-il)-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-d]pirimidin-2-il}piridin-2-karbonitril;
4-[(4-cikloheksilfenil)amino]-2-(2-ciklopropilpiridin-4-il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo [3,4-d]pirimidin-7-on;
4-[(4-cikloheksilfenil)amino]-2-(2-metoksipiridin-4-il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo [3,4-d]pirimidin-7-on;
4-[(4-cikloheksilfenil)amino]-2-(2-metilpiridin-4-il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo [3,4-d]pirimidin-7-on;
4-[(4-cikloheksilfenil)amino]-2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo [3,4-d]pirimidin-7-on;
4-[(4-cikloheksilfenil)amino]-6-(propan-2-il)-2-(piridin-4-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on;
2
4-[(4-cikloheksilfenil)amino]-2-(1-metil-1H-pirazol-4 il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo [3,4-d]pirimidin-7-on;
4-[(4-cikloheksilfenil)amino]-2-(1,3-oksazol-5-il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on;
4-[(4-cikloheksilfenil)amino]-6-(propan-2-il)-2-(1,3-tiazol-5-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on;
2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-(propan-2-il)-4-{[4-(propan-2-il)fenil]amino}-5,6-dihidro-7H-pirolo [3,4-d]pirimidin-7-on;
4-{[4-(4-fluorofenoksi)fenil]ammo}-2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo [3,4-d]pirimidin-7-on;
2-(2-ciklopropilmorfolin-4-il)-4-({4’-[(hept-6-in-1-il)oksi][1,1’-bifenil]-4-il}amino)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo [3,4-d]pirimidin-7-on;
2-(2-ciklopropilmorfolin-4-il)-4-{[4’-(heptiloksi)[1,1’-bifenil]-4-il]amino}-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on;
4-[(4’-{2-[3-(but-3-in-1-il)-3H-diaziren-3-il]etoksi}[1,1’-bifenil]-4-il)amino]-2-(2-ciklopropil-morfolin-4-il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on;
2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]-4-[(4-pentilfenil)amino]-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo [3,4-d]pirimidin-7-on;
4-{[4-(butan-2-il)fenil]amino}-2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo [3,4-d]pirimidin-7-on;
4-{[4-(benziloksi)fenil]amino}-2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo [3,4-d]pirimidin-7-on;
2-(2-ciklopropilmorfolin-4-il)-4-{[4-(pentafluoroetil)fenil]amino}-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on;
2-(2-ciklopropilmorfolin-4-il)-6-(propan-2-il)-4-[(4-propilfenil)amino]-5,6-dihidro-7H-pirolo [3,4-d]pirimidin-7-on;
2
2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]-6-(propan-2-il)-4-[(4-propilfenil)amino]-5,6-dihidro-7H-pirolo [3,4-d]pirimidin-7-on;
2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]-4-{[4-(pentafluoroetil)fenil]amino}-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on;
2-(2-ciklopropilmorfolin-4-il)-6-(propan-2-il)-4-({4-[(propan-2-il)oksi]fenil}amino)-5,6-dihidro-7H-pirolo [3,4-d]pirimidin-7-on;
4-[(4-ciklobutilfenil)amino]-2-(morfolin-4-il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on;
4-{[4-(ciklopentiloksi)fenil]amino}-2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on;
2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]-6-(propan-2-il)-4-{[4-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]amino}-5,6-dihidro-7H-pirolo [3,4-d]pirimidin-7-on;
tert-butil {2-[(4’-{[2-(2-ciklopropilmorfolin-4-il)-7-okso-6-(propan-2-il)-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-d]pirimidin-4-il]amino}[1,1’-bifenil]-4-il)oksi]etil}karbamat;
6-etil-2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]-4-{[4-(propan-2-il)fenil]amino}-5,6-dihidro-7H-pirolo [3,4-d]pirimidin-7-on;
4-[(4-cikloheksilfenil)amino]-6-etil-2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on;
tert-butil {2-[(4’-{[2-(morfolin-4-il)-7-okso-6-(propan-2-il)-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-d]pirimidin-4-il]amino}[1,1’-bifenil]-4-il)oksi]etil}karbamat;
4-[(4’-{2-[3 -(but-3 -in-1 -il)-3H-diaziren-3 -il]etoksi } [1,1 ’-bifenil] -4-il)amino] -2-(morfolin-4-il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo [3,4-d]pirimidin-7-on;
2-(morfolin-4-il)-6-(propan-2-il)-4-({4’-[(prop-2-in-1-il)oksi][1,1’-bifenil]-4-il}amino)-5,6-dihidro-7H-pirolo [3,4-d]pirimidin-7-on;
4-[(4-cikloheksilfenil)amino]-6-[3-(dimetilamino)propil]-2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on;
2
4-[(4-cikloheksilfenil)amino]-6-[2-(dimetilamino)etil]-2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]-5,6-dihidro-7H-pirolo [3,4-d]pirimidin-7-on;
4-[(4-ciklobutilfenil)amino]-6-[3-(dimetilamino)propil]-2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]-5,6-dihidro-7H-pirolo [3,4-d]pirimidin-7-on;
4-[(4-ciklobutilfenil)amino]-6-[2-(dimetilamino)etil]-2-[(2R)-2-metilmorfolin-4 il]-5,6-dihidro-7H-pirolo [3,4-d]pirimidin-7-on;
2-(morfolin-4-il)-4-{[4-(propan-2-il)fenil]amino}-6-(prop-2-in-1-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on;
4-[(4-cikloheksilfenil)amino]-2-(oksan-4-il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on;
4-[(4-cikloheksilfenil)amino]-2-(1H-imidazol-1-il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on;
2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4-[(2’-metil[1,1’-bifenil]-4-il)amino]-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on;
4-[(4’-{2-[3-(but-3-in-1-il)-3H-diaziren-3-il]etoksi}[1,1’-bifenil]-4-il)amino]-2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on;
2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4-[(2-fluoro[1,1’-bifenil]-4-il)amino]-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on;
2-(morfolin-4-il)-4-{[4-(pentafluoroetil)fenil]amino}-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo [3,4-d]pirimidin-7-on;
4-[(2-fluoro[1,1’-bifenil] -4-il)amino] -2-(morfolin-4-il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo [3,4-d]pirimidin-7-on;
4-[(3’,4’-dihloro[1,1’-bifenil]-4-il)amino]-2-(morfolin-4-il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo [3,4-d]pirimidin-7-on;
2-(morfolin-4-il)-6-(propan-2-il)-4-{[4-(propan-2-il)fenil]amino}-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on;
4-[(4-tert-butilfenil)amino]-2-(morfolin-4-il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on;
4-[(2-metil[1,1’-bifenil]-4-il)amino]-2-(morfolin-4-il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo [3,4-d]pirimidin-7-on;
4-[(4’-hloro[1,1’-bifenil]-4-il)amino]-2-(morfolin-4-il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on;
N-(4-cikloheksilfenil)-2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]-5,7-dihidrofuro [3,4-d]pirimidin-4-amin;
N-(4-ciklobutilfenil)-2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-4-amin;
N-(4-cikloheksilfenil)-2-(2-ciklopropilmorfolin-4-il)-5,7-dihidrofuro [3,4-d]pirimidin-4-amin;
2-(2-ciklopropilmorfolin-4-il)-N-[4’-(heptiloksi)[1,1’-bifenil]-4-il]-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-4-amin;
2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]-N-{4’-[(6,6,6-trifluoroheksil)oksi][1,1’-bifenil]-4-il}-5,7-dihidrofuro [3,4-d]pirimidin-4-amin;
N-(4-cikloheksilfenil)-2-(2-metilpiridin-4-il)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-4-amin;
N-(4-cikloheksilfenil)-2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]pirido[2,3-d]pirimidin-4-amin;
6-bromo-N-(4-cikloheksilfenil)-2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]pirido[2,3-d]pirimidin-4-amin;
N-(4-cikloheksilfenil)-2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)pirido[2,3-d]pirimidin-4-amin;
N-(4-cikloheksilfenil)-2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]-8-okso-81ambda~5∼-pirido[2,3-d]pirimidin-4-amin;
N-(4-cikloheksilfenil)-6-etil-2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]pirido [2,3-d]pirimidin-4-amin;
1
4-[(4-cikloheksilfenil)amino]-2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]pirido[2,3-d]pirimidin-6-karbonitril;
metil 4-[(4-cikloheksilfenil)amino]-2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]pirido[2,3-d]pirimidin-6-karboksilat;
4-[(4-cikloheksilfenil)amino]-2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]pirido[2,3-d]pirimidin-6-karboksilna kiselina;
4-[(4-cikloheksilfenil)amino]-2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]pirido[2,3-d]pirimidin-6-karboksamid;
4-[(4-cikloheksilfenil)amino]-2-(2-ciklopropilmorfolin-4-il)pirido[2,3-d]pirimidin-6-karboksamid;
N-(4-cikloheksilfenil)-6-metoksi-2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]pirido[2,3-d]pirimidin-4-amin;
N-{4-[(4-cikloheksilfenil)amino]-2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]pirido[2,3-d]pirimidin-6-il}acetamid;
N~4∼-(4-cikloheksilfenil)-2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]pirido[2,3-d]pirimidin-4,6-diamin;
N-(4-cikloheksilfenil)-2-(morfolin-4-il)-6-(propan-2-il)-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-d]pirimidin-4-amin;
N-(4-cikloheksilfenil)-2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]-6-(propan-2-il)-6,7-dihidro-5H-pirolo [3,4-d]pirimidin-4-amin;
2-{4-[(4-cikloheksilfenil)amino]-2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-5,7-dihidro-6H-pirolo[3,4-d]pirimidin-6-il}-N,N-dimetilacetamid;
N-(4-cikloheksilfenil)-2-(2-ciklopropilmorfolin-4-il)-6-(l-metilpiperidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirolo [3,4-d]pirimidin-4-amin;
2-(morfolin-4-il)-6-(propan-2-il)-4-{[4-(tiofen-2-il)fenil]amino}-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on;
2
2-(morfolin-4-il)-6-(propan-2-il)-4-{[4-(tiofen-3-il)fenil]amino}-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on;
i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
[0094] Kada se koristi izraz "opciono", on označava da se odlika koja sledi može ali ne mora pojaviti. Dakle, upotreba izraza "opciono" uključuje slučajeve u kojima je odlika prisutna, ali i slučajeve u kojima odlika nije prisutna. Na primer, grupa "opciono supstituisana jednom metoksi grupom" uključuje grupe sa i bez metoksi supstituenta.
[0095] Izraz "supstituisan" znači da su jedan ili više vodonika (na primer jedan ili dva vodonika, ili alternativno jedan vodonik) na naznačenoj grupi zamenjeni navedenim supstituentom(-ima) (na primer jedan ili dva supstituenta, ili alternativno jedan supstituent), pod uslovom da svaki atom(-i) koji nosi supstituent zadrži dopuštenu valencu. Kombinacije supstituenata obuhvataju samo stabilna jedinjenja i stabilne sintetske intermedijare. "Stabilan" znači da su relevantno jedinjenje ili intermedijar dovoljno robusni da budu izolovani i korisni ili kao sintetski intermedijar ili kao sredstvo potencijalno korisno u terapiji. Ako grupa nije opisana kao "supstituisana", ili "opciono supstituisana ", treba je smatrati nesupstituisanom (tj. da nijedan od vodonika na naznačenoj grupi nije bio zamenjen).
[0096] Izraz "farmaceutski prihvatljiv" koristi se da specifikuje da je objekat (na primer so, dozna forma, razblaživač ili nosač) pogodan za upotrebu kod pacijenata. Primer spiska farmaceutski prihvatljivih soli može se naći u Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, P. H. Stahl i C. G. Wermuth, izdavači, Weinheim/Ziirich:Wiley-VCH/VHCA, 2002.
[0097] Pogodna farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja Formule (I) je, na primer, kisela adiciona so. Kisela adiciona so jedinjenja Formule (I) može se formirati dovođenjem jedinjenja u kontakt sa pogodnom neorganskom ili organskom kiselinom pod uslovima koji su poznati stručnjaku.
[0098] Jedinjenja opisana u ovoj specifikaciji mogu formirati bazne adicione soli. Baznoadiciona so jedinjenja Formule (I) može se formirati dovođenjem jedinjenja u kontakt sa pogodnom neorganskom ili organskom bazom pod uslovima koji su poznati stručnjaku.
[0099] U jednom primeru izvođenja obezbeđeno je jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0100] U jednom primeru izvođenja obezbeđeno je jedinjenje Formule (I).
[0101] U jednom primeru izvođenja obezbeđena je farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja Formule (I).
[0102] Jedinjenja i soli opisani u ovoj specifikaciji mogu postojati u solvatisanim formama i nesolvatisanim formama. Na primer, solvatisana forma može biti hidratisana forma, kao što je hemi-hidrat, mono-hidrat, di-hidrat, tri-hidrat ili alternativna količina istog. Pronalazak obuhvata sve takve solvatisane i nesolvatisane forme jedinjenja Formule (I), posebno u meri u kojoj takve forme poseduju KCC2 modulišuću aktivnost, kao što je na primer izmereno korišćenjem testova opisanih u ovom tekstu.
[0103] Atomi jedinjenja i soli opisanih u ovoj specifikaciji mogu postojati u vidu svojih izotopa. Sva jedinjenja Formule (I) u kojima je atom zamenjen jednim ili više svojih izotopa (na primer jedinjenje Formule (I) u kojem su jedan ili više ugljenikovih atoma izotopi ugljenika<11>C ili<13>C, ili gde su jedan ili više vodonikovih atoma izotopi<2>H ili<3>H, ili gde su jedan ili više azotovih atoma izotop<15>N ili gde su jedan ili više kiseonikovih atoma izotopi<17>O ili<18>O) obuhvaćeni su ovim tekstom.
[0104] Jedinjenja patentne prijave mogu postojati u jednoj ili više geometrijskih, optičkih, enantiomernih, i dijastereomernih formi, uključujući, ali ne ograničavajući se na, cis- i transforme, E- i Z-forme, i R-, S- i mezo-forme. Ukoliko nije drugačije navedeno pozivanje na određeno jedinjenje uključuje sve takve izomerne forme, uključujući njihove racemske i druge smeše. Gde je pogodno takvi izomeri mogu se izdvojiti iz svojih smeša primenom ili prilagođavanjem poznatih postupaka (npr. hromatografskih tehnika i tehnika rekristalizacije). Gde je pogodno takvi izomeri mogu se pripremiti primenom ili prilagođavanjem poznatih postupaka. U nekim primerima izvođenja, jedan stereoizomer se dobija izolovanjem iz smeše izomera (npr., racemat) korišćenjem, na primer, hiralnog hromatografskog razdvajanja. U drugim primerima izvođenja, jedan stereoizomer se dobija direktnom sintezom od, na primer, hiralnog polaznog materijala.
[0105] U primeru izvođenja obezbeđeno je jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, koje je jedan optički izomer u enantiomerskom višku (% e.e.) od ≥ 95%, ≥ 98% ili ≥ 99%. U jednom primeru izvođenja, jedan optički izomer prisutan je u enantiomerskom višku (% e.e.) od ≥ 99%.
[0106] U jednom primeru izvođenja obezbeđen je N-oksid jedinjenja Formule (I) kako je ovde definisano, ili farmaceutski prihvatljiva so istog.
[0107] Jedinjenja Formule (I), gde je R<7>-NR<10>R<11>(tj. R<7>je povezan alifatičnim N atomom), može se na primer pripremiti reakcijom jedinjenja Formule (V):
4
ili njegove soli, gde su R<1>, R<2>i A kako je definisano u bilo kojem od primera izvođenja u ovom tekstu, sa aminom. Reakcija se pogodno izvodi u odgovarajućem rastvaraču na pogodnoj temperaturi, na primer, di-izopropiletilaminu u dimetilsulfoksidu na temperaturi od 20-100 °C, ili TsOH u butanolu na 80 °C.
[0108] Kada je R<7>vezan preko ugljenikovog atoma, jedinjenje Formule (I) može se napraviti reakcijom jedinjenja Formule (V) sa boronskom kiselinom ili estrom Formule (VI), gde je R<7>kako je definisano u bilo kojem od primera izvođenja u ovom tekstu i svaki R je isti ili različit i predstavlja -H, alifatični lanac, ili gde zajedno dve R grupe formiraju prsten sa borom i dva kiseonikova atoma. Reakcija se pogodno izvodi sa odgovarajućom bazom u prisustvu paladijumskog katalizatora i rastvarača na pogodnoj temperaturi. Na primer, cezijum karbonat ili natrijum karbonat i paladijumski katalizator kao što je Pd(PPh3)4, u vodenom rastvoru dioksana na temperaturi u rasponu od 80-100 °C.
[0109] Kada je R<7>vezan preko aromatičnog N atoma, jedinjenje Formule (I) može se napraviti reakcijom jedinjenja Formule (V) sa anjonom R<7>. Na primer, reakcijom anjona imidazola, stvorenog tretmanom pogodnom bazom (na primer) natrijum hidridom, u pogodnom rastvaraču (na primer dimetilformamid), sa jedinjenjem Formule (V).
[0110] Jedinjenje Formule (V) može se pripremiti od jedinjenja Formule (VII), ili njegove soli, gde je A kako je definisano u bilo kojem od primera izvođenja u ovom tekstu, i jedinjenja Formule (VIII), ili njegove soli, gde su R<1>i R<2>kako je definisano u bilo kojem od primera izvođenja u ovom tekstu, u prisustvu baze u pogodnom rastvaraču (na primer, diizopropiletilamin u tert butanolu ili dimetilsulfoksidu) i na pogodnoj temperaturi (na primer 20-100 °C).
[0111] Jedinjenje Formule (I) može se napraviti i u jednom reaktoru iz reakcije između jedinjenja Formule (VII) uz postepeno dodavanje jedinjenja Formule (VIII) i amina R<7>. Reakcija se pogodno izvodi u prisustvu baze (na primer, di-izopropiletilamin) u pogodnom rastvaraču (dimetilsulfoksid) na pogodnoj temperaturi (na primer, temperatura od 20-100 °C).
[0112] Jedinjenje Formule (VII) može se napraviti, na primer, od jedinjenja Formule (IX). Odgovarajući uslovi za ovu transformaciju su grejanje na temperaturi od oko 80 °C u POCl3u prisustvu aminske baze kao što je dietilfenilamin.
[0113] Jedinjenje Formule (IX) može, na primer, da se pripremi od jedinjenja Formule (X) reakcijom sa propan-2-aminom i formaldehidom u pogodnom rastvaraču (na primer, etanol) na pogodnoj temperaturi (na primer, temperatura od 0-80 °C).
[0114] Jedinjenje Formule (I), kada su R<5a>i R<5b>oba H, može se napraviti i reakcijom jedinjenja Formule (XI), ili njegove soli, gde su R<1>, R<2>i R<7>kako je definisano u bilo kojem od primera izvođenja u ovom tekstu, sa pogodnim aminom, na primer N, N-dimetilpropan-1,3-diaminom. Pogodni uslovi za ovu reakciju su HCl u etanolu na temperaturi od oko 190 °C u zaptivenoj epruveti.
[0115] Podrazumeva se da se određeni od različitih supstituenata prstena u jedinjenjima predmetnog pronalaska mogu uvesti standardnim reakcijama aromatične supstitucije ili stvoriti uobičajenim modifikacijama funkcionalnih grupa pre ili neposredno posle procesa pomenutih gore, i dakle uključeni su u procesni aspekt pronalaska. Na primer, jedinjenja Formule (I) mogu se konvertovati u dodatna jedinjenja Formule (I) konvencionalnim modifikacijama funkcionalnih grupa. Takve reakcije i modifikacije uključuju, na primer, uvođenje supstituenta putem reakcije aromatične supstitucije, reakcije C-H aktivacije, redukcije supstituenata, alkilacije supstituenata i oksidacije supstituenata. Reagensi i reakcioni uslovi za takve procedure dobro su poznati u hemijskoj struci. Posebni primeri reakcija aromatične supstitucije uključuju uvođenje halogene grupe.
[0116] Podrazumeva se i da u nekim od ovde pomenutih reakcija može biti neophodno/poželjno zaštititi osetljive grupe u jedinjenjima. Uslovi u kojima je zaštita neophodna ili poželjna i pogodni postupci za zaštitu poznati su stručnjacima u oblasti. Uobičajene zaštitne grupe mogu se koristiti u skladu sa standardnom praksom (za ilustraciju vidi T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991). Prema tome, ako reaktantni uključuju grupe kao što su amino, karboksi ili hidroksi u nekim od ovde pomenutih reakcija može biti poželjno zaštititi grupe.
[0117] Jedinjenja Formule (I), (II), (III) i (IV), i bilo koji intermedijari upotrebljeni da se ona naprave, mogu se pripremiti postupcima sličnim onima pokazanim u odeljku Primeri.
[0118] Jedinjenja se dodatno mogu odabrati na osnovu drugih bioloških ili fizičkih osobina koje se mogu meriti tehnikama poznatim u struci i koje se mogu upotrebiti u proceni ili biranju jedinjenja za terapijsku ili profilaktičku primenu.
[0119] Kao rezultat njihove aktivnosti u aktivaciji KCC2, očekuje se da jedinjenja Formule (I), i njihove farmaceutski prihvatljive soli budu korisni u terapiji, na primer, u lečenju bolesti ili medicinskih stanja koja su bar delimično KCC2 posredovana, uključujući neurološke poremećaje kao što su epilepsija, bol, poremećaji autističnog spektra, kognicije, anksioznost i amiotrofična lateralna skleroza.
[0120] Određena jedinjenja opisana u ovom tekstu mogu biti selektivna protiv drugih ciljeva, uključujući P2X3.
[0121] Izraz "terapija" treba da ima svoje normalno značenje bavljenja bolešću u cilju potpunog ili delimičnog ublažavanja jednog, nekih ili svih njenih simptoma, ili korigovanja ili kompenzovanja osnovne patologije. Izraz "terapija" takođe uključuje "profilaksu" ukoliko specifično nije naznačeno suprotno. Izraze "terapijski" i "terapeutski" treba tumačiti na odgovarajući način.
[0122] Izraz "profilaksa" treba da ima svoje normalno značenje i uključuje primarnu profilaksu za prevenciju razvoja bolesti i sekundarnu profilaksu kada je bolest već razvijena i pacijent je privremeno ili trajno zaštićen od egzacerbacije ili pogoršanja bolesti ili razvoja novih simptoma udruženih sa bolešću.
[0123] Izraz "lečenje" koristi se kao sinonim za "terapija". Slično izraz "lečiti" može se smatrati za "primeniti terapiju" gde je "terapija" kako je ovde definisano.
[0124] U jednom primeru izvođenja obezbeđeno je jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u terapiji.
[0125] U jednom primeru izvođenja obezbeđena je upotreba jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za izradu leka.
[0126] U jednom primeru izvođenja obezbeđeno je jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju KCC2 posredovane bolesti. U jednom primeru izvođenja, KCC2 posredovana bolest je neurološki poremećaj.
[0127] U jednom primeru izvođenja, obezbeđeno je jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju epilepsije. U jednom primeru izvođenja, epilepsija je odabrana iz grupe koja se sastoji od epilepsije refraktorne na lečenje, epileptičnog statusa, epileptičnog statusa rezistentnog na benzodiazepine (npr. lorazepam ili diazepam), epileptičnog statusa izazvanog nervnim agensima ili organofosfornim jedinjenjima (npr. soman), Dravet-ovog sindroma, Lennox-Gastaut-ovog sindroma, Doose-ovog sindroma, Jeavons-ovog sindroma i mioklonične apsansne epilepsije.
[0128] U jednom primeru izvođenja, obezbeđeno je jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju bola. U jednom primeru izvođenja, pomenuti bol se bira iz grupe koja se sastoji od generalizovanog bola, lokalizovanog bola, nociceptivnog bola, centralnog bola, centralnog i perifernog neuropatskog bola, dijabetičnog neuropatskog bola, centralnog i perifernog neurogenog bola, centralne i periferne neuralgije, bola u donjem delu leđa, postoperativnog bola, visceralnog bola, bola u karlici, alodinije, anesthesia dolorosa, kauzalgije, disestezije, fibromijalgije, hiperalgezije, hiperestezije, hiperpatije, ishemijskog bola, shijatičnog bola, bola izazvanog opekotinom, bola udruženog sa multiplom sklerozom, bola udruženog sa artritisom, bola udruženog sa pankreatitisom, bola udruženog sa psorijazom, bola udruženog sa fibromijalgijom, bola udruženog sa IBS, i bola udruženog sa kancerom.
[0129] U jednom primeru izvođenja, obezbeđeno je jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju poremećaja autističnog spektra. U jednom primeru izvođenja, poremećaj autističnog spektra odabran je od autizma, Asperger-ovog sindroma, dezintegrativnog poremećaja u detinjstvu i Rett-ovog sindroma.
[0130] U jednom primeru izvođenja, obezbeđeno je jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju poremećaja kognicije. U jednom primeru izvođenja, poremećaj kognicije odabran je iz grupe koja se sastoji od amnezije, demencije i delirijuma.
[0131] U jednom primeru izvođenja, obezbeđeno je jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju anksioznosti.
[0132] U jednom primeru izvođenja, obezbeđeno je jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju bolesti motornih neurona. U jednom primeru izvođenja, bolest motornih neurona je amiotrofična lateralna skleroza.
[0133] U jednom primeru izvođenja, obezbeđena je upotreba jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za izradu leka za lečenje KCC2 posredovane bolesti ili poremećaja. U jednom primeru izvođenja, pomenuta KCC2 posredovana bolest ili poremećaj je epilepsija. U drugom primeru izvođenja, pomenuta KCC2 posredovana bolest ili poremećaj je bol. U drugom primeru izvođenja, pomenuta KCC2 posredovana bolest ili poremećaj je poremećaj autističnog spektra. U drugom primeru izvođenja, pomenuta KCC2 posredovana bolest ili poremećaj je poremećaj kognicije. U drugom primeru izvođenja, pomenuta KCC2 posredovana bolest ili poremećaj je anksioznost. U drugom primeru izvođenja, pomenuta KCC2 posredovana bolest ili poremećaj je amiotrofična lateralna skleroza.
[0134] Izraz "terapijski efikasna količina" odnosi se na količinu jedinjenja Formule (I) kako je ovde opisano u bilo kojem od primera izvođenja koja je efikasna da obezbedi "lečenje" kod subjekta, ili da "leči" bolest ili poremećaj kod subjekta. U slučaju neuroloških poremećaja, terapijski efikasna količina može izazvati bilo koju od promena koje se mogu zapaziti ili izmeriti kod subjekta kako je opisano u definiciji "terapije", "lečenja" i "profilakse" gore. Kao što će stručnjaci u oblasti prepoznati, efikasna količina može varirati u zavisnosti od puta primene, upotrebe ekscipijenata, i istovremene primene sa drugim agensima. Na primer, kada se koristi kombinovana terapija, količina jedinjenja Formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli opisanih u ovoj specifikaciji i količina drugog farmaceutski aktivnog sredstva(-ava), kada se kombinuju, zajedno su efikasne za lečenje ciljnog poremećaja kod pacijenta koji je životinja. U ovom kontekstu, kombinovane količine su u "terapijski efikasnoj količini" ako su, kada se kombinuju, dovoljne da smanje simptome bolesti ili poremećaja koji odgovaraju na aktivaciju KCC2 kako je opisano gore. Tipično, takve količine može odrediti stručnjak u oblasti, na primer, počevši od opsega doziranja opisanog u ovoj specifikaciji za jedinjenje Formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i odobrenog ili na drugi način objavljenog doznog opsega drugog(-ih) farmaceutski aktivnog(-ih) jedinjenja.
[0135] "Subjekti" uključuju, na primer, ljude. Obim zaštite ne obuhvata nijedan postupak terapijskog tretmana tela čoveka ili životinje, čak i ako je takav predmet objavljen ili impliciran u paragrafima koji slede. U jednom primeru izvođenja obezbeđen je postupak za lečenje neurološkog oboljenja ili poremećaja odabranog od epilepsije, bola, poremećaja autističnog spektra, kognicije, anksioznosti i amiotrofične lateralne skleroze, kod subjekta kojem je takvo lečenje potrebno, koji uključuje primenu kod pomenutog subjekta terapijski efikasne količine jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0136] U jednom primeru izvođenja obezbeđen je postupak za lečenje epilepsije kod subjekta kojem je takvo lečenje potrebno, koji uključuje primenu kod pomenutog subjekta terapijski efikasne količine jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U jednom primeru izvođenja obezbeđen je postupak za lečenje bola kod subjekta kojem je takvo lečenje potrebno, koji uključuje primenu kod pomenutog subjekta terapijski efikasne količine jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0137] U jednom primeru izvođenja obezbeđen je postupak za lečenje poremećaja autističnog spektra kod subjekta kojem je takvo lečenje potrebno, koji uključuje primenu kod pomenutog
4
subjekta terapijski efikasne količine jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0138] U jednom primeru izvođenja obezbeđen je postupak za lečenje kognitivnog poremećaja kod subjekta kojem je takvo lečenje potrebno, koji uključuje primenu kod pomenutog subjekta terapijski efikasne količine jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0139] U jednom primeru izvođenja obezbeđen je postupak za lečenje anksioznosti kod subjekta kojem je takvo lečenje potrebno, koji uključuje primenu kod pomenutog subjekta terapijski efikasne količine jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0140] U jednom primeru izvođenja obezbeđen je postupak za lečenje amiotrofične lateralne skleroze kod subjekta kojem je takvo lečenje potrebno, koji uključuje primenu kod pomenutog subjekta terapijski efikasne količine jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0141] U bilo kojem primeru izvođenja gde je epilepsija pomenuta u opštem smislu, pomenuta epilepsija može se odabrati iz grupe koja se sastoji od epilepsije refraktorne na lečenje, epileptičnog statusa, epileptičnog statusa rezistentnog na benzodiazepine (npr. lorazepam ili diazepam), epileptičnog statusa izazvanog nervnim agensima ili organofosfornim jedinjenjima (npr. soman), Dravet-ovog sindroma, Lennox-Gastaut-ovog sindroma, Doose-ovog sindroma, Jeavons-ovog sindroma i mioklonične apsansne epilepsije.
[0142] U bilo kojem primeru izvođenja gde je epilepsija pomenuta u opštem smislu mogu se primeniti sledeći primeri izvođenja:
U jednom primeru izvođenja epilepsija je epilepsija refraktorna na lečenje.
U jednom primeru izvođenja epilepsija je epileptični status.
U jednom primeru izvođenja epilepsija je epileptični status rezistentan na benzodiazepine (npr. lorazepam ili diazepam).
U jednom primeru izvođenja epilepsija je epileptični status izazvan nervnim agensima ili organofosfornim jedinjenjima (npr. soman).
U jednom primeru izvođenja epilepsija je Dravet-ov sindrom.
U jednom primeru izvođenja epilepsija je Lennox-Gastaut-ov sindrom.
U jednom primeru izvođenja epilepsija je Doose-ov sindrom.
U jednom primeru izvođenja epilepsija je Jeavons-ov sindrom.
U jednom primeru izvođenja epilepsija je mioklonična apsansna epilepsija.
[0143] U bilo kojem primeru izvođenja gde je bol pomenut u opštem smislu, pomenuti bol može se odabrati iz grupe koja se sastoji od generalizovanog bola, lokalizovanog bola, nociceptivnog bola, centralnog bola, centralnog i perifernog neuropatskog bola, dijabetičnog neuropatskog bola, centralnog i perifernog neurogenog bola, centralne i periferne neuralgije, bola u donjem delu leđa, postoperativnog bola, visceralnog bola, bola u karlici, alodinije, anesthesia dolorosa, kauzalgije, disestezije, fibromijalgije, hiperalgezije, hiperestezije, hiperpatije, ishemijskog bola, shijatičnog bola, bola izazvanog opekotinom, bola udruženog sa multiplom sklerozom, bola udruženog sa artritisom, bola udruženog sa pankreatitisom, bola udruženog sa psorijazom, bola udruženog sa fibromijalgijom, bola udruženog sa IBS, i bola udruženog sa kancerom.
[0144] U bilo kojem primeru izvođenja gde je bol pomenut u opštem smislu mogu se primeniti sledeći primeri izvođenja:
U jednom primeru izvođenja bol je generalizovani bol.
U jednom primeru izvođenja bol je lokalizovani bol.
U jednom primeru izvođenja bol je nociceptivni bol.
U jednom primeru izvođenja bol je centralni bol.
U jednom primeru izvođenja bol je centralni i periferni neuropatski bol.
U jednom primeru izvođenja bol je dijabetični neuropatski bol.
U jednom primeru izvođenja bol je centralni i periferni neurogeni bol.
U jednom primeru izvođenja bol je centralna i periferna neuralgija.
U jednom primeru izvođenja bol je bol u donjem delu leđa.
U jednom primeru izvođenja bol je postoperativni bol.
U jednom primeru izvođenja bol je visceralni bol.
U jednom primeru izvođenja bol je bol u karlici.
U jednom primeru izvođenja bol je alodinija.
U jednom primeru izvođenja bol je anesthesia dolorosa.
U jednom primeru izvođenja bol je kauzalgija.
U jednom primeru izvođenja bol je disestezija.
U jednom primeru izvođenja bol je fibromijalgija.
U jednom primeru izvođenja bol je hiperalgezija.
U jednom primeru izvođenja bol je hiperestezija.
U jednom primeru izvođenja bol je hiperpatija.
U jednom primeru izvođenja bol je ishemijski bol.
U jednom primeru izvođenja bol je shijatični bol.
U jednom primeru izvođenja bol je bol indukovan opekotinom.
U jednom primeru izvođenja bol je bol udružen sa multiplom sklerozom.
U jednom primeru izvođenja bol je bol udružen sa artritisom.
U jednom primeru izvođenja bol je bol udružen sa pankreatitisom.
U jednom primeru izvođenja bol je bol udružen sa psorijazom.
U jednom primeru izvođenja bol je bol udružen sa fibromijalgijom.
U jednom primeru izvođenja bol je bol udružen sa IBS.
U jednom primeru izvođenja bol je bol udružen sa kancerom.
[0145] U bilo kojem primeru izvođenja gde su poremećaji autističnog spektra pomenuti u opštem smislu, pomenuti poremećaj autističnog spektra može se odabrati iz grupe koja se sastoji od autizma, Asperger-ovog sindroma, dezintegrativnog poremećaja u detinjstvu i Rett-ovog sindroma.
[0146] U bilo kojem primeru izvođenja gde su poremećaji autističnog spektra pomenuti u opštem smislu mogu se primeniti sledeći primeri izvođenja:
U jednom primeru izvođenja poremećaj autističnog spektra je autizam.
U jednom primeru izvođenja poremećaj autističnog spektra je Asperger-ov sindrom.
U jednom primeru izvođenja poremećaj autističnog spektra je dezintegrativni poremećaj u detinjstvu.
U jednom primeru izvođenja poremećaj autističnog spektra je Rett-ov sindrom.
[0147] U bilo kojem primeru izvođenja gde su poremećaji kognicije pomenuti u opštem smislu, pomenuti poremećaj kognicije može se odabrati iz grupe koja se sastoji od amnezije, demencije i delirijuma.
[0148] U bilo kojem primeru izvođenja gde je anksioznost pomenuta u opštem smislu, pomenuta anksioznost može se odabrati iz grupe koja se sastoji od generalizovanog anksioznog poremećaja, paničnog poremećaja, opsesivno-kompulzivnog poremećaja i posttraumatskog stresnog poremećaja.
4
[0149] U bilo kojem primeru izvođenja gde je bolest motornih neurona pomenuta u opštem smislu, pomenuta bolest motornih neurona može biti amiotrofična lateralna skleroza.
[0150] Jedinjenja Formule (I), i njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu se primeniti kao farmaceutske kompozicije, koje sadrže jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata.
[0151] Prema tome, u jednom primeru izvođenja obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.
[0152] Ekscipijent(-i) odabran za uključivanje u određenu kompoziciju zavisiće od faktora kao što je način primene i forma obezbeđene kompozicije. Pogodni farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti dobro su poznati stručnjacima u oblasti i opisani su, na primer, u Handbook of Pharmaceutical Excipients, šesto izdanje, Pharmaceutical Press, editori Rowe, Ray C; Sheskey, Paul J; Quinn, Marian. Farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti mogu funkcionisati kao, na primer, adjuvansi, razblaživači, nosači, stabilizeri, sredstva za poboljšanje ukusa, sredstva za bojenje, potporne supstance, povezivači, dezintegranti, lubrikansi, glidansi, sredstva za zgušnjavanje i sredstva za oblaganje. Kao što će stručnjaci u oblasti razumeti, određeni farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti mogu imati više od jedne funkcije i mogu imati alternativne funkcije u zavisnosti od toga koliko je ekscipijenta prisutno u kompoziciji i koji drugi ekscipijenti su prisutni u kompoziciji.
[0153] Farmaceutske kompozicije mogu biti u formi pogodnoj za oralnu upotrebu (na primer kao tablete, lozenge, tvrde ili meke kapsule, vodene ili uljane suspenzije, emulzije, disperzibilne praškove ili granule, sirupi ili eliksiri), za površinsku primenu (na primer kao kremovi, masti, gelovi, ili vodeni ili uljani rastvori ili suspenzije), za primenu inhalacijom (na primer u vidu fino usitnjenog praška ili tečnog aerosola), za primenu insuflacijom (na primer u vidu fino usitnjenog praška) ili za parenteralnu primenu (na primer kao sterilni vodeni ili uljani rastvor ili suspenzija za intravensko, potkožno ili intramuskularno doziranje), ili kao supozitorija za rektalno doziranje. Kompozicije se mogu dobiti uobičajenim procedurama uz korišćenje uobičajenih farmaceutskih ekscipijenata, dobro poznatih u struci. Prema tome, kompozicije namenjene za oralnu upotrebu mogu sadržati, na primer, jedno ili više sredstava za bojenje, zaslađivanje, poboljšanje ukusa i/ili prezervanse.
[0154] Jedinjenje Formule (I) će se normalno primeniti kod toplokrvne životinje u jediničnoj dozi u rasponu od 2.5-5000 mg/m<2>površine tela životinje, ili približno 0.05-100 mg/kg, i ovo normalno obezbeđuje terapijski efikasnu dozu. Jedinična dozna forma kao što je tableta ili kapsula obično će sadržati, na primer 0.1-250 mg aktivnog sastojka. Dnevna doza će nužno varirati u zavisnosti od domaćina koji se leči, određenog puta primene, svih terapija koje se istovremeno primenjuju, i težine bolesti koja se leči.
[0155] Farmaceutske kompozicije opisane u ovom tekstu sadrže jedinjenja Formule (I), ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, i stoga se očekuje da će biti korisne u terapiji.
[0156] Dakle, u jednom primeru izvođenja obezbeđena je farmaceutska kompozicija za upotrebu u terapiji, koja sadrži jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.
[0157] U jednom primeru izvođenja obezbeđena je farmaceutska kompozicija za upotrebu u lečenju bolesti ili stanja gde je korisna aktivacija KCC2, koja sadrži jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.
[0158] U jednom primeru izvođenja obezbeđena je farmaceutska kompozicija za upotrebu u lečenju epilepsije, koja sadrži jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.
[0159] U jednom primeru izvođenja obezbeđena je farmaceutska kompozicija za upotrebu u lečenju epilepsije gde je korisna aktivacija KCC2, koja sadrži jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.
[0160] U jednom primeru izvođenja obezbeđena je farmaceutska kompozicija za upotrebu u lečenju epilepsije refraktorne na lečenje, epileptičnog statusa, epileptičnog statusa rezistentnog na benzodiazepine (npr. lorazepam ili diazepam), epileptičnog statusa izazvanog nervnim agensima ili organofosfornim jedinjenjima (npr. soman), Dravet-ovog sindroma, Lennox-Gastaut-ovog sindroma, Doose-ovog sindroma, Jeavons-ovog sindroma ili mioklonične apsansne epilepsije, koja sadrži jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.
[0161] U jednom primeru izvođenja obezbeđena je farmaceutska kompozicija za upotrebu u lečenju bola, koja sadrži jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.
[0162] U jednom primeru izvođenja obezbeđena je farmaceutska kompozicija za upotrebu u lečenju bola gde je korisna aktivacija KCC2, koja sadrži jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.
[0163] U jednom primeru izvođenja obezbeđena je farmaceutska kompozicija za upotrebu u lečenju generalizovanog bola, lokalizovanog bola, nociceptivnog bola, centralnog bola, centralnog i perifernog neuropatskog bola, dijabetičnog neuropatskog bola, centralnog i perifernog neurogenog bola, centralne i periferne neuralgije, bola u donjem delu leđa, postoperativnog bola, visceralnog bola, bola u karlici, alodinije, anesthesia dolorosa,
4
kauzalgije, disestezije, fibromijalgije, hiperalgezije, hiperestezije, hiperpatije, ishemijskog bola, shijatičnog bola, bola izazvanog opekotinom, bola udruženog sa multiplom sklerozom, bola udruženog sa artritisom, bola udruženog sa pankreatitisom, bola udruženog sa psorijazom, bola udruženog sa IBS, ili bola udruženog sa kancerom, koja sadrži jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.
[0164] U jednom primeru izvođenja obezbeđena je farmaceutska kompozicija za upotrebu u lečenju poremećaja autističnog spektra, koja sadrži jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.
[0165] U jednom primeru izvođenja obezbeđena je farmaceutska kompozicija za upotrebu u lečenju poremećaja autističnog spektra gde je korisna aktivacija KCC2, koja sadrži jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.
[0166] U jednom primeru izvođenja obezbeđena je farmaceutska kompozicija za upotrebu u lečenju autizma, Asperger-ovog sindroma, dezintegrativnog poremećaja u detinjstvu ili Rettovog sindroma, koja sadrži jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.
[0167] U jednom primeru izvođenja obezbeđena je farmaceutska kompozicija za upotrebu u lečenju kognitivnih poremećaja, koja sadrži jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.
[0168] U jednom primeru izvođenja obezbeđena je farmaceutska kompozicija za upotrebu u lečenju kognitivnih poremećaja gde je korisna aktivacija KCC2, koja sadrži jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.
[0169] U jednom primeru izvođenja obezbeđena je farmaceutska kompozicija za upotrebu u lečenju amnezije, demencije ili delirijuma, koja sadrži jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.
[0170] U jednom primeru izvođenja obezbeđena je farmaceutska kompozicija za upotrebu u lečenju anksioznosti, koja sadrži jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.
[0171] U jednom primeru izvođenja obezbeđena je farmaceutska kompozicija za upotrebu u lečenju anksioznosti gde je korisna aktivacija KCC2, koja sadrži jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.
4
[0172] U jednom primeru izvođenja obezbeđena je farmaceutska kompozicija za upotrebu u lečenju generalizovanog anksioznog poremećaja, paničnog poremećaja, opsesivnokompulzivnog poremećaja ili posttraumatskog stresnog poremećaja.
[0173] U jednom primeru izvođenja obezbeđena je farmaceutska kompozicija za upotrebu u lečenju amiotrofične lateralne skleroze, koja sadrži jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.
[0174] U jednom primeru izvođenja obezbeđena je farmaceutska kompozicija za upotrebu u lečenju amiotrofične lateralne skleroze gde je korisna aktivacija KCC2, koja sadrži jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.
[0175] U jednom primeru izvođenja obezbeđena je farmaceutska kompozicija za upotrebu u lečenju amiotrofične lateralne skleroze, koja sadrži jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.
PRIMERI
[0176] Različiti primeri izvođenja specifikacije ilustrovani su Primerima koji slede. Specifikaciju ne treba tumačiti kao da je ograničena na Primere.
Opšti detalji o eksperimentu
[0177] Ukoliko nije drugačije navedeno:
(i) sve sinteze se izvode na ambijentalnoj temperaturi, tj. u rasponu od 17 do 25 °C i u atmosferi inertnog gasa kao što je azot ukoliko nije drugačije navedeno;
(ii) evaporacije se izvode rotacionom evaporacijom ili korišćenjem Genevac opreme ili Biotage v10 evaporatora u vakuumu i postupci obrade se izvode posle uklanjanja čvrstih rezidua filtracijom;
(iii) fleš hromatografija na koloni izvodi se na Merck Kieselgel silikagelu (Art. 9385) ili na reverzno-faznom silikagelu (Fluka silica gel 90 C18) ili na Silicycle kertridžima (silikagel 40-63 µm, težina 4 do 330 g) ili na Grace resolv kertridžima (4 - 120 g) ili na RediSep Rf 1.5 Flash kolonama ili na RediSep Rf Gold Flash kolonama visokih performansi (težina 150 – 415 g) ili na RediSep Rf Gold C18 reverzno-faznim kolonama (silikagel 20 - 40 µm) ručno ili automatski korišćenjem Isco CombiFlash Companion sistema ili sličnog sistema;
4
(iv) Preparativna HPLC uslovi A: Xselect CSH OBD kolona 30 × 150 mm, 5 µm; mobilna faza A: voda (0.1% mravlja kiselina), mobilna faza B: acetonitril; stopa protoka: 60 mL/min; gradijentno eluiranje; detekcija na 254/220 nm.
Preparativna HPLC uslovi B: XBridge Prep OBD C18 kolona 30 × 150 mm, 5 µm; mobilna faza A: voda (10 mM NH4HCO3+ 0.1% NH3.H2O), mobilna faza B: acetonitril; stopa protoka: 60 mL/min; gradijentno eluiranje; detekcija na 254/220 nm.
Preparativna HPLC uslovi C: XBridge Prep OBD C18 kolona 30 × 150 mm, 5 µm; mobilna faza A: voda (0.05% NH3.H2O), mobilna faza B: acetonitril; stopa protoka: 60 mL/min; gradijentno eluiranje; detekcija na 254/220 nm.
Preparativna HPLC uslovi D: XBridge Prep OBD C18 kolona 30 × 150 mm, 5 µm; mobilna faza A: voda (10 mL NH4HCO3), mobilna faza B: acetonitril; stopa protoka: 60 mL/min; gradijentno eluiranje; detekcija na 254/220 nm.
(v) prinosi, gde su prisutni, nisu nužno najviši koji se mogu postići;
(vi)<1>H NMR spektri dobijeni su korišćenjem Bruker 300 MHz, 400 MHz ili 500 MHz spektrometra na 25 °C ukoliko nije drugačije napomenuto; hemijski pomaci izraženi su u delovima na milion (ppm, δ jedinice) i navedeni su prema rezidualnom mono-1H izotopomeru rastvarača (CHCl3: 7.24 ppm; CHDCl2: 5.32 ppm; CD3S(=O)CD2H: 2.49 ppm). Kuplujuće konstante date su u hercima (Hz) kao jedinicama. Obrasci razdvajanja opisuju vidljive multiplicitete i označavaju se kao s (singlet), d (dublet), t (triplet), q (kvartet), m (multiplet) i brs (široki singlet).
(vii) obično, krajnji proizvodi Formule (I) okarakterisani su takođe masenom spektroskopijom posle tečne hromatografije (LCMS ili UPLC); uopšteno, reverzno-fazni C18 silikagel korišćen je sa stopom protoka od 1 mL / minutu i detekcija je vršena elekstrosprej masenom spektrometrijom i UV apsorbancom uz snimanje talasne dužine u rasponu od 220-320 nm. Analitička UPLC izvedena je na CSH C18 reverzno-faznom silikagelu, uz korišćenje Waters XSelect CSH C18 kolone sa dimenzijama 2.1 × 50mm i veličinom čestica 1.7 mikrona). Gradijentna analiza vršena je korišćenjem smeša opadajuće polarnosti kao eluenta, na primer smeše vode opadajuće polarnosti (koja sadrži 0.1% mravlju kiselinu ili 0.1% amonijak) kao rastvarača A i acetonitrila kao rastvarača B. Tipičan dvominutni postupak analitičke UPLC koristio bi gradijent rastvarača tokom 1,3 minuta, pri približno 1 mL po minutu, od smeše rastvarača A i B u srazmeri 97:3 do smeše rastvarača A i B u srazmeri 3:97. Saopšteni molekularni jon odgovara [M+H]<+>ako nije drugačije specifikovano; za molekule sa višestrukim
4
izotopskim obrascima (Br, Cl, itd.) saopštena vrednost je ona koja je dobijena za izotop najniže mase ukoliko nije drugačije specifikovano;
(viii) kada se reakcije odnose na korišćenje mikrotalasa, upotrebljavan je jedan od sledećih mikrotalasnih reaktora: Biotage Initiator, Personal Chemistry Ennys Optimizer, Personal Chemistry Smithcreator ili CEM Explorer;
(ix) intermedijarna čistoća procenjivana je tankoslojnom hromatografijom, masenom spektroskopijom, LCMS, UPLC/MS, HPLC i/ili NMR analizom;
(x) kada su jedinjenja prisutna u vidu jednog stereoizomera, podrazumeva se da apsolutna stereohemija nije bila određivana i da upućivanje na svaki pojedinačni stereoizomer jednako uključuje upućivanje na alternativni stereoizomer i racemsku formu;
(xi) korišćene su sledeće skraćenice:
Skraćenice:
4
Sinteza intermedijara
Intermedijar 1: 2,4-dihloro-6-izopropil-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d] pirimidin- 7-on
[0178]
Intermedijar 1, korak 1: 2,4-dihidroksi-6-izopropil-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d] pirimidin-7-on
[0179]
[0180] Propan-2-amin (136 mL, 1601.57 mmol) doda se u kapima 2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-4-karboksilnoj kiselini (50 g, 320.31 mmol) i rastvoru formaldehida (120 mL, 1601.57 mmol) u etanolu (800 mL) na 0°C. Dobijeni rastvor se meša na 80 °C 16 h.
Reakciona smeša se ohladi u ledenom kupatilu, bela čvrsta supstanca se sakupi filtracijom i ispere etanolom dajući sirovi intermedijar (45 g) u vidu čvrste supstance. Gornjem sirovom intermedijaru (45 g) dodaju se 2-metoksi etanol (250 mL) i 12 N HCl (25 mL, 822.86 mmol). Reakciona smeša se refluktuje 16 h, ohladi u ledenom kupatilu, i čvrsta supstanca se sakupi filtracijom i ispere etanolom da bi dala 2,4-dihidroksi-6-izopropil-5,6- dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on (35.0 g, 52.2 %) u vidu čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.81 (s, 1H), 11.26 (s, 1H), 4.27 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 1.20 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
Intermedijar 1, korak 2: 2,4-dihloro-6-izopropil-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d] pirimidin-7-on
[0181]
[0182] N,N-dietilanilin (67.1 mL, 418.25 mmol) dodaje se u kapima 2,4-dihidroksi-6-izopropil-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-onu (35 g, 167.30 mmol) u POCl3(300 mL) na 0°C tokom perioda od 20 minuta u atmosferi azota. Dobijeni rastvor se meša na 80 °C 2.5 sata i zatim koncentruje pod sniženim pritiskom, uz koevaporaciju sa toluenom da bi se uklonio svaki trag fosfor oksihlorida. Rezidua se sipa preko zdrobljenog leda, i pH smeše se podesi na pH 6 korišćenjem 30% NH4OH na 0 °C i ekstrahuje sa EtOAc (3 × 400 mL). Organski slojevi se kombinuju i isperu rastvorom soli (200 mL). Organski sloj se suši preko Na2SO4, filtrira i evaporiše da se dobije tamno ulje. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na silikagelu, gradijent eluiranja 25 do 30% EtOAc u petrol etru. Čiste frakcije evaporišu do suvog da se dobije 2,4-dihloro-6-izopropil- 5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on (23.40 g, 56.8 %) u vidu bele čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.58 (s, 2H), 4.45 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 6H). ES+ m/z [M H]<+>: 246, HPLC tR= 0.92 min (99.0%).
Intermedijar 2: 2,4-dihloro-6-etil-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin- 7-on
[0183]
1
[0184] 2,4-dihloro-6-etil-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on se pravi korišćenjem postupka opisanog za Intermedijar 1.<1>H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.31 (t, J = 7.3, 7.3 Hz, 3H), 3.73 (q, J = 7.3, 7.3, 7.3 Hz, 2H), 4.63 (s, 2H). ES+ m/z [M H]<+>: 232, HPLC tR= 1.10 min (99.0%).
Intermedijar 3: 2-hloro-4-((4-cikloheksilfenil)amino)-6-izopropil-5,6- -dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on
[0185]
[0186] DIEA (3.55 mL, 20.32 mmol) se doda 2,4-dihloro-6-izopropil-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-onu (5.0 g, 20.32 mmol) i 4-cikloheksilanilinu (3.56 g, 20.32 mmol) u tBuOH (100 mL) na rt. Dobijeni rastvor se meša na 80 °C 3 h. Reakciona smeša se ohladi na sobnu temperaturu. Precipitat se sakupi filtracijom, ispere vodom (100 mL) i Et2O (50 mL) i suši pod vakuumom da se dobije 2-hloro-4-((4-cikloheksil-fenil)amino)-6-izopropil -5,6-dihidro-7H-pirolo [3,4-d]pirimidin-7-on (7.00 g, 90 %) u vidu bele čvrste supstance koja se koristi bez dodatnog prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.25 (m, 8H), 1.32 - 1.47 (m, 4H), 1.72 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.81 (d, J = 9.6 Hz, 4H), 4.37 (s, 2H), 4.36 - 4.47 (m, 1H), 7.23 - 7.31 (m, 2H), 7.56 - 7.62 (m, 2H), 9.93 (s, 1H). ES+ m/z [M H]<+>: 385, HPLC tR= 1.32min (98.0%).
Intermedijar 4: 2-hloro-6-izopropil-4-((4-izopropilfenil)amino)-5,6-dihidro- 7H-pirolo[3,4-d] pirimidin-7-on
[0187]
2
[0188] 2-hloro-6-izopropil-4-((4-izopropilfenil)amino)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on se pravi korišćenjem postupka opisanog za Intermedijar 3.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.25 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 2.82 - 2.97 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.36 -4.47 (m, 1H), 7.25 - 7.32 (m, 2H), 7.56 - 7.63 (m, 2H), 9.94 (s, 1H). ES+ m/z [M H]<+>: 345, HPLC tR= 0.98 min (84.3%).
Intermedijar 5: 4’-(hept-6-in-1-iloksi)-[1,1’-bifenil]-4-amin
[0189]
Intermedijar 5, korak 1: tert-butil hidroksi-[1,1’-bifenil]-4-il)karbamat
[0190]
[0191] Di-tert-butil dikarbonat (0.860 g, 3.94 mmol) doda se 4’-amino-[1,1’-bifenil]-4-olu (0.73 g, 3.94 mmol), DIEA (2.065 mL, 11.82 mmol) u DMF (10 mL) na 0°C u atmosferi azota. Rezultujuća smeša se meša na rt 16 h. Reakciona smeša se koncentruje i razblaži sa DCM (50 mL) zatim ispere redom vodom (3 × 50 mL) i zasićenim rastvorom soli (50 mL). Organski sloj se suši preko Na2SO4, filtrira i evaporiše da se dobije sirovi proizvod. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na silikagelu, gradijent eluiranja 0 do 20% MeOH u DCM. Čiste frakcije evaporišu do suvog da se dobije tert-butil (4’-hidroksi-[1,1’-bifenil]-4-il)karbamat (0.462 g, 41.1 %) u vidu žute čvrste supstance.<1>H NMR (300 MHz, DMSO) δ 1.46 (s, 9H), 6.74 - 6.83 (m, 2H), 7.36 - 7.51 (m, 6H), 9.35 (s, 1H), 9.44 (s, 1H). ES<+>m/z [M-tBu]<+>: 230, HPLC tR= 1.33 min (97.0%).
Intermedijar 5, korak 2: tert-butil (hept-6-in-1-iloksi)-[1,1’-bifenil] -4-il)karbamat
[0192]
[0193] Hept-6-in-1-il metansulfonat (160 mg, 0.84 mmol) doda se tert-butil (4’-hidroksi-[1,1’-bifenil]-4-il)karbamatu (200 mg, 0.70 mmol), i K2CO3(194 mg, 1.40 mmol) u DMF (2 mL) . Dobijena smeša se meša na 60 °C 14 h. Reakciona smeša se razblaži vodom, ekstrahuje sa DCM, organski sloj se suši preko Na2SO4, filtrira i evaporiše da se dobije žuta tečnost. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na silikagelu, gradijent eluiranja 0 do 30% EtOAc u petrol etru. Čiste frakcije evaporišu do suvog da se dobije tert-butil (hept-6-in-1-iloksi)-[1,1’-bifenil]-4-il)karbamat (300 mg, 113 %) u vidu žute čvrste supstance.<1>H NMR (300 MHz, DMSO) δ 1.47 (s, 9H), 1.45 - 1.55 (m, 4H), 1.68 - 1.74 (m, 3H), 2.14 - 2.22 (m, 1H), 2.75 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 6.91 - 7.01 (m, 2H), 7.45 - 7.56 (m, 6H), 9.37 (s, 1H). ES<+>m/z [M-tBu]<+>: 324, HPLC tR= 1.56 min (97.0%).
Intermedijar 5, korak 3: 4’-(hept-6-in-1-iloksi)-[1,1’-bifenil]-4-amin
[0194]
[0195] tert-butil (4’-(hept-6-in-1-iloksi)-[1,1’-bifenil]-4-il)karbamat (300 mg, 0.79 mmol) doda se HCl u 1,4-dioksanu (10 mL) . Rezultujuća smeša se meša na rt 2 h. Čvrsta supstanca se suši pod vakuumom i dobija se 4’-(hept-6-in-1-iloksi)-[1,1’-bifenil]-4-amin (290 mg, 116 %) u vidu žute čvrste supstance. ES+ m/z [M H]<+>: 280, HPLC tR= 1.17 min (95.4%).
4
Intermedijar 6: 4’-(heptiloksi)-[1,1’-bifenil]-4-amin
[0196]
Intermedijar 6, korak 1: 1-bromo-4-(heptiloksi)benzen
[0197]
[0198] 4-bromofenol (1.932 g, 11.17 mmol) se doda 1-bromoheptanu (2 g, 11.17 mmol) i K2CO3(1.543 g, 11.17 mmol) u MeCN (30 mL) na rt. Rezultujuća smeša se meša na 80 °C 16 h. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na silikagelu, gradijent eluiranja 0 do 10% EtOAc u petrol etru. Čiste frakcije evaporišu do suvog da se dobije 1-bromo-4-(heptiloksi)benzen (2.80 g, 92 %) u vidu žutog ulja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.89 - 0.97 (m, 3H), 1.27 - 1.37 (m, 4H), 1.33 - 1.42 (m, 2H), 1.39 - 1.51 (m, 2H), 1.74 - 1.85 (m, 2H),
[0199] 3.94 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 6.76 - 6.83 (m, 2H), 7.34 - 7.43 (m, 2H).
Intermedijar 6, korak 2: 4’-(heptiloksi)-[1,1’-bifenil]-4-amin
[0200]
[0201] Pd(PPh3)4(0.426 g, 0.37 mmol) doda se 1-bromo-4-(heptiloksi)benzenu (1 g, 3.69 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilinu (0.808 g, 3.69 mmol) i K2CO3(1.529 g, 11.06 mmol) u 1,4-dioksanu (15 mL) i vodi (3 mL) na rt pod azotom. Rezultujuća smeša se meša na 90 °C 16 h. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na silikagelu, gradijent eluiranja 0 do 20% EtOAc u petrol etru. Čiste frakcije evaporišu do suvog da se dobije 4’-(heptiloksi)-[1,1’-bifenil]-4-amin (0.302 g, 28.9 %) u vidu žute čvrste supstance.<1>H NMR (300 MHz, DMSO) δ 0.80 - 0.88 (m, 2H), 1.24 - 1.30 (m, 8H), 1.62 - 1.77 (m, 3H), 3.94 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 5.10 (s, 2H), 6.58 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 2H). ES<+>m/z [M H]<+>: 284, HPLC tR= 1.18 min (97.2%).
Intermedijar 7: 4’-(2-(3-(but-3-in-1-il)-3H-diazirin-3-il)etoksi)-[1,1’-bifenil]- 4-amin
[0202]
Intermedijar 7, korak 1: tert-butil (4’-(2-(3-(but-3-in-1-il)-3H-diazirin-3-il) etoksi)-[1,1’-bifenil]-4-il)karbamat
[0203]
[0204] 3-(but-3-in-1-il)-3-(2-jodoetil)-3H-diazirin (300 mg, 1.21 mmol) doda se tert-butil
hidroksi-[1,1’-bifenil]-4-il)karbamatu (414 mg, 1.45 mmol), i K2CO3(334 mg, 2.42 mmol) u DMF (2 mL). Rezultujuća smeša se meša na RT 14 h. Reakciona smeša se razblaži vodom. Vodeni slojevi se kombinuju i isperu sa EtOAc (3 × 50 mL). Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi proizvod. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na silikagelu, gradijent eluiranja 0 do 9.8% EtOAc u petrol etru. Čiste frakcije evaporišu do suvog da se dobije tert-butil (2-(3-(but-3-in-1-il)- 3H-diazirin-3-il)etoksi)-[1,1’-bifenil]-4-il)karbamat (110 mg, 22 %) u vidu žute čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.49 (s, 9H), 1.68 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.90 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.03 - 2.09 (m, 2H), 2.85 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 3.86 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 6.94 - 7.02 (m, 2H), 7.49 - 7.53 (m, 4H), 7.56 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 9.40 (s, 1H). ES<+>m/z [M-tBu]<+>: 350, HPLC tR= 1.17 min (89.1%).
Intermedijar 7, korak 2: 4’-(2-(3-(but-3-in-1-il)-3H-diazirin-3-il)etoksi) -[1,1’-bifenil]-4-amin
[0205]
[0206] tert-butil (2-(3-(but-3-in-1il)-3H-diazirin-3il)etoksi)-[1,1’-bifenil]-4-il) karbamat (110 mg, 0.27 mmol) doda se 4 M HCl/dioksanu (2 mL). Rezultujuća smeša se meša na RT 4 h. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom dajući sirovi proizvod 4’-(2-(3-(but-3-in-1-il)-3H-diazirin-3-il)etoksi)-[1,1’-bifenil]-4-amin (100 mg, 121 %) u vidu bele čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.68 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.91 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.01 - 2.10 (m, 2H), 2.86 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 3.87 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 6.99 - 7.06 (m, 2H), 7.33 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 7.59 - 7.62 (m, 2H), 7.67 (d, J = 2.1 Hz, 2H). ES+ m/z [M H]<+>: 306, HPLC tR= 1.16 min (58.2%). Proizvod se koristi bez dodatnog prečišćavanja.
Intermedijar 8: tert-butil (2-((4’-amino-[1,1’-bifenil]-4-il)oksi)etil)karbamat
[0207]
[0208] Pd(PPh3)4(0.731 g, 0.63 mmol) doda se 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioksaborolan-2-il)anilinu (2.77 g, 12.65 mmol), tert-butil (2-(4-bromofenoksi) etil)karbamatu (4 g, 12.65 mmol) i Cs2CO3(8.24 g, 25.30 mmol) u 1,4-dioksanu (50 mL), vodi (10 mL) na rt u atmosferi azota. Rezultujuća smeša se meša na 80 °C 16 sati. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na silikagelu, gradijent eluiranja 40 do 55 % EtOAc u petrol etru. Čiste frakcije evaporišu do suvog da se dobije tert-butil (2-( amino-[1,1’-bifenil]-4-il)oksi)etil)karbamat (3.57 g, 86 %) u vidu žute čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.40 (s, 9H), 3.31 (p, J = 5.2, 5.8 Hz, 2H), 3.97 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 5.12 (s, 2H), 6.58 - 6.68 (m, 2H), 6.89 - 6.97 (m, 2H), 7.00 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.23 - 7.34 (m, 2H), 7.40 - 7.48 (m, 2H). ES+ m/z [M H]<+>: 329, HPLC tR= 1.08 min (95.0%).
Intermedijar 9: 2-hloro-6-izopropil-4-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksa borolan-2-il)fenil)amino)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on
[0209]
[0210] 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilin (0.890 g, 4.06 mmol) doda se 2,4-dihloro-6-izopropil-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-onu (1 g, 4.06 mmol) i DIEA (1.419 mL, 8.13 mmol) u DMSO (10 mL) na 25°C i meša na RT 16 h. Reakciona smeša se gasi vodom (50 mL), ekstrahuje sa EtOAc (3 × 50 mL), organski sloj se suši preko Na2SO4, filtrira i evaporiše da se dobije žuta rezidua. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na silikagelu, gradijent eluiranja 0 do 5% MeOH u DCM. Čiste frakcije evaporišu do suvog da se dobije 2-hloro-6-izopropil-4-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) fenil)amino)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on (1.070 g, 61 %) u vidu žute čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24 (d, J= 6.7 Hz, 6H), 1.37 (s, 12H), 4.25 (s, 2H), 4.63 (p, J= 6.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H). ES+ m/z [M H]<+>: 429, HPLC tR= 1.38 min (71%).
Intermedijar 10: 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-izopropil-4- ((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)amino)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on
[0211]
[0212] Pd(PPh3)4(256 mg, 0.22 mmol) doda se 2-hloro-6-izopropil-4- ((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)amino)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-onu (950 mg, 2.22 mmol), 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolanu (698 mg, 3.32 mmol) i Na2CO3(470 mg, 4.43 mmol) u 1,4-dioksanu (10 mL) i vodi (2 mL) na rt u atmosferi azota. Rezultujuća smeša se meša na 80 °C 3 sata. Rastvarač se ukloni destilacijom pod vakuumom. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na silikagelu, gradijent eluiranja 0 do 5% MeOH u DCM. Čiste frakcije evaporišu do suvog da se dobije 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-izopropil-4-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)amino)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on (650 mg, 61.6 %) u vidu žute čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.29 (s, 12H), 1.38 (s, 6H), 2.77 (s, 2H), 3.78 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.94 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.22 (q, J = 2.8 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 4.63 - 4.77 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 7.55 - 7.60 (m, 2H), 7.82 - 7.89 (m, 2H). ES+ m/z [M H]<+>: 477, HPLC tR= 1.21 min (76.4%).
Intermedijar 11: 6-izopropil-2-morfolino-4-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioksaborolan-2-il)fenil)amino)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on
[0213]
[0214] 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilin (0.890 g, 4.06 mmol) se doda 2,4-dihloro-6-izopropil-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-onu (1g, 4.06 mmol) i DIEA (1.419 mL, 8.13 mmol) u DMSO (6 mL) na 25°C. Posle 16 sati mešanja na RT, doda se morfolin (0.708 g, 8.13 mmol). Rezultujuća smeša se meša na 80 °C 2 sata. Reakciona smeša se gasi vodom (20 mL), ekstrahuje sa EtOAc (3 × 50 mL), organski sloj se suši preko Na2SO4, filtrira i evaporiše da se dobije žuta rezidua. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na silikagelu, gradijent eluiranja 0 do 8% MeOH u DCM. Čiste frakcije evaporišu do suvog da se dobije 6-izopropil-2-morfolino-4-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)amino)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on (1.477 g, 76 %) u vidu žute čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.24 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.29 (s, 12H), 3.64 - 3.70 (m, 9H), 4.29 (s, 2H), 7.63 - 7.70 (m, 2H), 7.74 - 7.81 (m, 2H), 9.41 (s, 1H).ES+ m/z [M H]<+>: 480, HPLC tR= 1.30 min (70.9%).
Intermedijar 12: 1-bromo-4-(prop-2-in-1-iloksi)benzen
[0215]
[0216] 3-bromoprop-1-in (0.825 g, 6.94 mmol) doda se 4-bromofenolu (1.0 g, 5.78 mmol) i K2CO3(1.598 g, 11.56 mmol) u DMF (10 mL) na rt. Rezultujuća smeša se meša na rt 16 sati. Reakciona smeša se sipa u vodu (50 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (3 × 50 mL). Organski slojevi se kombinuju i isperu vodom (2 × 50 mL) i rastvorom soli (50 mL). Organski sloj se suši preko Na2SO4, filtrira i evaporiše. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na silikagelu, gradijent eluiranja 0 do 6% EtOAc u petrol etru. Čiste frakcije evaporišu do suvog da se dobije 1-bromo-4-(prop-2-in-1-iloksi)benzen (0.598 g, 49.0 %) u vidu bezbojnog ulja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.55 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 6.85 - 6.93 (m, 2H), 7.38 -7.47 (m, 2H).
Intermedijar 13: 3-(2-(4-bromofenoksi)etil)-3-(but-3-in-1-il)-3H-diazirin
[0217]
[0218] 3-(but-3-in-1-il)-3-(jodoetil)-3H-diazirin (300 mg, 1.28 mmol) doda se K2CO3(531 mg, 3.85 mmol) i 4-bromofenolu (244 mg, 1.41 mmol) u MeCN (3 mL). Rezultujući rastvor se meša na RT 1 sat. Reakciona smeša se filtrira kroz celit. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na silikagelu, gradijent eluiranja 0 do 10% EtOAc u petrol etru. Čiste frakcije evaporišu do suvog da se dobije 3-(2-(4-bromofenoksi)etil)-3-(but-3-in-1-il)-3H-diazirin (100 mg, 26.6 %) u vidu braon ulja.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.75 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.91 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.01 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 2.05 - 2.13 (m, 2H), 3.81 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 6.74 - 6.86 (m, 2H), 7.34 - 7.45 (m, 2H). ES+ m/z [M H]<+>: masa nije određivana, HPLC tR= 1.30 min (99.0%).
Intermedijar 14: tert-butil (2-(4-bromofenoksi)etil)karbamat
[0219]
[0220] K2CO3(3.00 g, 21.68 mmol) se doda 4-bromofenolu (2.5 g, 14.45 mmol) i tert-butil (2-bromoetil)karbamatu (3.89 g, 17.34 mmol) u DMF (30 mL) na rt. Rezultujuća smeša se meša na 60 °C 16 sati. Reakciona smeša se sipa u vodu (150 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (3 × 50 mL). Organski slojevi se kombinuju i isperu vodom (2 × 100 mL). Organski sloj se suši preko Na2SO4, filtrira i evaporiše da se dobije bezbojno ulje. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na silikagelu, gradijent eluiranja 0 do 30% EtOAc u petrol etru. Čiste frakcije evaporišu do suvog da se dobije tert-butil (2-(4-bromofenoksi)etil)karbamat (4.37 g, 96 %) u vidu bele čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.47 (s, 9H), 3.54 (q, J = 5.3 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.98 (s, 1H), 6.72 - 6.83 (m, 2H), 7.37 - 7.41 (m, 2H). ES+ m/z [M-tBu]<+>: 260, HPLC tR= 1.46 min (92%).
Intermedijar 15 (R)-4-((4-cikloheksilfenil)amino)-2-(2-metilmorfolino) furo[3,4-d]pirimidin-7(5H)-on
[0221]
[0222] DIEA (0.598 mL, 3.42 mmol) se doda 2,4-dihlorofuro[3,4-d]pirimidin-7(5H)-onu (234 mg, 1.14 mmol) i 4-cikloheksilanilinu (200 mg, 1.14 mmol) u DMSO (2 mL) na rt. Dobijena smeša se meša na rt 16 h. (R)-2-metilmorfolin (115 mg, 1.14 mmol) se doda gornjoj smeši. Rezultujuća smeša se meša na 100 °C 16 h. Reakciona smeša se filtrira sa vodom i etil acetatom i evaporiše da se dobije (R)-4-((4-cikloheaksifenil)amino)-2-(2-metilmorfolino)furo[3,4-d]pirimidin-7(SH)-on (412 mg, 88 %) u vidu žute čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.16 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.31 - 1.46 (m, 5H), 1.77 - 1.82 (m, 5H), 2.60 - 2.71 (m, 1H), 2.99 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 3.43 - 3.55 (m, 3H), 3.91 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 13.2, 30.2 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 9.53 (s, 1H).ES+ m/z [M H]<+>: 409, HPLC tR= 1.50 min (81.4%).
Intermedijar 16: (R)-4-((4-ciklobutilfenil)amino)-2-(2-metilmorfolino) furo[3,4-d]pirimidin-7(5H)-on
1
[0224] (R)-4-((4-ciklobutilfenil)amino)-2-(2-metilmorfolino)furo[3,4-d]pirimidin-7(5H)-on napravljen je od 2,4-dihlorofuro [3,4-d]pirimidin-7(5H)-ona korišćenjem postupka analognog onome koji je opisan za Intermedijar 15.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.16 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.75 - 1.87 (m, 1H), 1.88 - 2.04 (m, 1H), 2.01 - 2.16 (m, 2H), 2.22 - 2.34 (m, 2H), 2.65 (dd, J = 10.4, 13.1 Hz, 1H), 2.92 - 3.04 (m, 1H), 3.47 - 3.51 (m, 3H), 3.86 - 3.94 (m, 1H), 4.36 (d, J = 13.1 Hz, 1H), (d, J = 13.1 Hz, H), 5.22 (s, 2H), 7.22 - 7.27 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 9.53 (s, 1H). ES+ m/z [M H]<+>: 381, HPLC tR= 1.58 min (90.7%).
Intermedijar 17: 4-((4-izopropilfenil)amino)-2-morfolinofuro[3,4-d] pirimidin-7(5H)-on
[0225]
[0226] 4-((4-izopropilfenil)amino)-2-morfofinofuro[3,4-d]pirimidin-7(SH)-on napravljen je korišćenjem postupka analognog onome koji je opisan za Intermedijar 15.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 2.88 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.63 - 3.75 (m, 8H), 5.23 (s, 2H), 7.21 - 7.29 (m, 2H), 7.61 - 7.67 (m, 2H), 9.51 (s, 1H). ES+ m/z [M H]<+>: 355, HPLC tR= 1.46 min (97.3%).
Sinteza Primera
Primer 1: 2-(dietilamino)-6-izopropil-4-((4-izopropilfenil)amino) -5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on
[0227]
2
[0228] DIEA (0.152 mL, 0.87 mmol) se doda dietilaminu (63.6 mg, 0.87 mmol), i 2-hloro-6-izopropil-4-((4-izopropilfenil)amino)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-onu (100 mg, 0.29 mmol) u DMSO (5 mL). Rezultujuća smeša se meša na 100 °C 4 sata. Sirovi proizvod se prečisti preparativnom HPLC u uslovima B. Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje evaporišu do suvog da se dobije 2-(dietilamino)-6-izopropil-4-((4-izopropilfenil) amino)-5,6-dihidro- 7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on (70.0 mg, 63%) u vidu bele čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.14 (t, J = 6.9 Hz, 6H), 1.22 (m, 12H), 2.79 - 2.92 (m, 1H), 3.60 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 4.24 (s, 2H), 4.36 - 4.48 (m, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 9.03 (s, 1H). m/z (ES+), [M+H]<+>: 382; HPLC tR= 1.73 min.
Primer 2: 4-((4-cikloheksilfenil)amino)-2-(2-ciklopropilmorfolino) -6-izopropil-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on
[0229]
[0230] 2-ciklopropilmorfolin (49.6 mg, 0.39 mmol) se doda 2-hloro-4-((4-cikloheksilfenil)amino)-6-izopropil-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-onu (100 mg, 0.26 mmol) i DIEA (0.091 mL, 0.52 mmol) u DMSO (2 mL) na rt. Rezultujuća smeša se meša na 100 °C 16 sati. Sirovi proizvod se prečisti preparativnom HPLC u uslovima D. Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje evaporišu do suvog da se dobije 4-((4-cikloheksilfenil)amino)-2 -(2-ciklopropilmorfolino)-6-izopropil-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7- on (60.0 mg, 48.6 %) u vidu bele čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.22 - 0.37 (m, 2H), 0.44 - 0.55 (m, 2H), 0.84 - 0.96 (m, 1H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 7H), 1.30 - 1.47 (m, 4H), 1.75 (dd, J = 35.9, 10.9 Hz, 5H), 2.47 (s, 1H), 2.70 - 2.86 (m, 2H), 2.98 (td, J = 12.5, 11.8, 3.4 Hz, 1H), 3.40 (td, 1H), 3.90 (dd, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.33 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.37 - 4.47 (m, 1H), 4.52 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 7.19 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 9.19 (s, 1H). m/z (ES+), [M+H]<+>: 476; HPLC tR= 2.37 min (99.8%).
[0231] Enantiomeri 4-((4-cikloheksilfenil)amino)-2-(2-ciklopropilmorfolino)-6- izopropil-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-ona razdvajaju se korišćenjem preparativne hiralne-HPLC: kolona: (R,R)WHELK-01, 5/100 Kromasil, 2.11 cm × 25 cm (5 µm); mobilna faza A: Hex (8 mM NH3.MeOH), mobilna faza B: EtOH; stopa protoka: 20 mL/min; 40% B tokom 20 min; detekcija na 254/220 nm ; izomer 1, tR1 = 13.818 min; izomer 2, tR2 = 16.895 min. Podaci za izomer 1 (Primer 15) i izomer 2 (Primer 14) prikazani su u Tabeli 1.
[0232] Primeru u Tabeli 1 napravljeni su od Intermedijara 3 i 4 na način analogan Primerima 1 i 2.
Tabela 1
4
1
2
Primer 40: 6-izopropil-4-((4-izopropilfenil)amino)-2-(piridin-4-il) -5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on
[0233]
[0234] Pd(PPh3)4(67.0 mg, 0.06 mmol) doda se 2-hloro-6-izopropil-4- ((4-izopropilfenil)amino)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-onu (200 mg, 0.58 mmol), piridin-4-ilboronskoj kiselini (86 mg, 0.70 mmol) i Cs2CO3(378 mg, 1.16 mmol) u 1,4-dioksanu (5 mL),vodi (1 mL) na rt u atmosferi azota. Rezultujući rastvor se meša na 100 °C 3 sata. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na silikagelu, gradijent eluiranja 3 do 5% DCM u MeOH. Čiste frakcije evaporišu do suvog da se dobije proizvod u vidu žute čvrste supstance. Sirovi proizvod se prečisti preparativnom HPLC u uslovima B. Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje evaporišu do suvog da se dobije 6-izopropil-4-((4-izopropilfenil)amino)-2-(piridin-4-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on (100 mg, 44.5 %) u vidu bele čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.27 (dd, J = 15.8, 6.8 Hz, 12H), 2.85 - 2.99 (m, 1H), 4.44 - 4.53 (m, 3H), 7.34 (dd, 2H), 7.81 (dd, 2H), 8.23 (dd, 2H), 8.77 (dd, 2H), 9.70 (s, 1H). m/z (ES+), [M+H]<+>: 388; HPLC tR= 1.358 min (98.8%).
Primer 41: 4-(4-((4-cikloheksilfenil)amino)-6-izopropil-7-okso-6,7-dihidro- 5H-pirolo[3,4-d]pirimidin-2-il)pikolinonitril
[0235]
[0236] Pd(PPh3)4(30.0 mg, 0.03 mmol) doda se Cs2CO3(169 mg, 0.52 mmol), 2-hloro-4-((4-cikloheksilfenil)amino)-6-izopropil-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-onu (100 mg, 0.26 mmol) i 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioksaborolan-2-il)pikolinonitrilu (90 mg, 0.39 mmol) u 1,4-dioksanu (2 mL) vodi (0.400 mL) na RT, u atmosferi azota. Rezultujuća smeša se meša na 100 °C 6 sati. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na silikagelu, gradijent eluiranja 0 do 5% MeOH u DCM. Čiste frakcije evaporišu do suvog da se dobije 4-(4-((4-cikloheksilfenil)amino)-6-izopropil-7-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-d]pirimidin-2-il)pikolinonitril u vidu sirovog proizvoda. Sirovi proizvod se prečisti preparativnom HPLC u uslovima A. Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje evaporišu do suvog da se dobije 4-(4-((4-cikloheksilfenil)amino)- 6-izopropil-7-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-d]pirimidin-2-il)pikolinonitril (20.10 mg, 17%) u vidu žute čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.29 (d, J = 6.7 Hz, 7H), 1.36 - 1.51 (m, 4H), 1.73 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 1.83 (s, 4H), 4.42 - 4.54 (m, 3H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.49 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.95 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 9.80 (s, 1H). m/z (ES+) [M+H]<+>: 453; HPLC tR= 2.976 min (99.3%).
[0237] Primeri u Tabeli 2 napravljeni su od Intermedijara 3 i 4 i odgovarajućih boronskih estara ili kiselina, prema proceduri iz Primera 40 i 41.
Tabela 2:
4
Primer 51: (R)-4-((4-(4-fluorofenoksi)fenil)amino)-6-izopropil-2- (2-metilmorfolino)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on
[0238]
[0239] 4-(4-fluorofenoksi)anilin (83 mg, 0.41 mmol) doda se 2,4-dihloro-6-izopropil-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-onu (100 mg, 0.41 mmol) i DIEA (0.213 mL, 1.22 mmol) u DMSO (2 mL) na rt. Rezultujuća smeša se meša na 40 °C 16 sati. (R)-2-metilmorfolin (41.1 mg, 0.41 mmol) se doda u reakciju na rt. Rezultujuća smeša se meša na 100 °C 16 sati. Sirovi proizvod se prečisti preparativnom HPLC u uslovima A. Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje evaporišu do suvog da se dobije (R)-4-((4-(4-fluorofenoksi)fenil)amino)-6-izopropil-2-(2-metilmorfolino)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on (63.0 mg, 32.5 %) u vidu žute čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.15 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 2.61 (dd, J = 13.1, 10.4 Hz, 1H), 2.88 - 3.00 (m, 1H), 3.44 - 3.54 (m, 2H), 3.89 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.31 - 4.46 (m, 3H), 6.99 - 7.11 (m, 4H), 7.18 - 7.29 (m, 2H), 7.74 (dd, J = 9.2, 3.0 Hz, 2H), 9.30 (s, 1H). m/z (ES+), [M+H]<+>: 478; HPLC tR= 1.946 min (98%).
[0240] Primeri u Tabeli 3 napravljeni su od Intermedijara 1 ili 2 i odgovarajućih amina, koji su komercijalno dostupni ili opisani u odeljku Intermedijari, prema procedurama analognim onima koje su gore opisane.
Tabela 3:
1
Primer 69: tert-butil (2-( ((6-izopropil-2-morfolino-7-okso-6,7-dihidro-5H- pirolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-[1,1’-bifenil]-4-il)oksi)etil)karbamat
[0241]
[0242] Pd(dppf)Cl2(15.26 mg, 0.02 mmol) se doda Cs2CO3(136 mg, 0.42 mmol), tert-butil (2-(4-bromofenoksi)etil)karbamatu (99 mg, 0.31 mmol) i 6-izopropil- 2-morfolino-4-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)amino)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]primidin-7-onu (100 mg, 0.21 mmol) u dioksanu (5 mL) i vodi (1.000 mL) na 25°C na vazduhu. Rezultujuća smeša se meša na 100 °C 2 sata. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na silikagelu, gradijent eluiranja 0 do 8 % MeOH u DCM dajući žuto ulje. Uljani proizvod se prečisti preparativnom HPLC u uslovima C. Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje evaporišu do suvog da se dobije tert-butil (2-((4’-((6-izopropil-2-morfolino-7-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo [3,4-d] pirimidin-4-il)amino)-[1,1’-bifenil]-4-il)oksi)etil)karbamat (56.5 mg, 46.0 %) u vidu sive čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.40 (s, 9H), 3.13 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.70 (dd, J = 12.4, 4.4 Hz, 8H), 4.00 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.29-4.43 (m, 1H), 6.96-7.09 (m, 3H), 7.62 (t, J
2
= 8.6 Hz, 4H), 7.77-7.85 (m, 2H), 9.34 (s, 1H). m/z (ES+), [M+H]<+>: 589; HPLC tR=1.79 min (99.4%).
[0243] Primeri u Tabeli 4 napravljeni su od Intermedijara 11 i odgovarajućeg bromida, prema proceduri za Primer 69.
Tabela 4
Primer 72: (R)-4-((4-cikloheksilfenil)amino)-6-(3-(dimetilamino)propil)- 2-(2-metilmorfolino)-5,6-dihidro-7H-pirolo [3,4-d] pirimidin-7-on
[0244]
[0245] HCl (0.191 mL, 2.20 mmol) se doda N1,N1-dimetilpropan-1,3-diaminu (75 mg, 0.73 mmol), i (R)-4-((4-cikloheksilfenil)amino)-2-(2-metilmorfolino)furo [3,4-d] pirimidin-7(5H)onu (100 mg, 0.24 mmol) u 2-(2-metoksietoksi) etanolu (2 mL) . Rezultujuća smeša se meša na 190 °C 4 sata. Reakciona smeša se razblaži vodom (100 mL), ekstrahuje pomoću DCM (3 × 200 mL), i ispere redom vodom (100 mL) i zasićenim rastvorom soli (100 mL). Organski sloj se suši preko Na2SO4, filtrira i evaporiše da se dobije sirovi proizvod. Sirovi proizvod se prečisti preparativnom HPLC u uslovima A. Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje evaporišu do suvog da se dobije (R)-4-((4-cikloheksilfenil)amino)- 6-(3-(dimetilamino)propil)-2-(2-metilmorfolino)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on (21.0 mg, 14%) u vidu žute čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.16 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.23 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 1.32 - 1.47 (m, 4H), 1.71 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.79 (d, J = 9.9 Hz, 4H), 1.92 - 2.02 (m, 2H), 2.47 (s, 1H), 2.53 - 2.68 (m, 1H), 2.78 (d, 6H), 2.95 (td, J = 12.6, 12.1, 3.4 Hz, 1H), 3.01 - 3.11 (m, 2H), 3.42 - 3.55 (m, 2H), 3.61 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 3.90 (dd, 1H), 4.33 (s, 3H), 4.43 (s, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 9.28 (s, 1H), 9.43 (s, 1H). m/z (ES+), [M+H]<+>: 493; HPLC tR= 1.614 min (95%).
[0246] Primeri u Tabeli 5 napravljeni su procedurama analognim onima koje su korišćene za Primer 72, uz upotrebu Intermedijara 15, 16 ili 17.
Tabela 5
4
Primer 78: 4-((4-cikloheksilfenil)amino)-6-izopropil-2-(tetrahidro-2H- piran-4-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on
[0247]
[0248] Paladijum na ugljeniku (73.8 mg, 0.07 mmol) doda se 4-((4-cikloheksilfenil) amino)-2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-izopropil-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-onu (300 mg, 0.69 mmol) u MeOH (10 mL) na RT u atmosferi vodonika. Rezultujuća smeša se meša na RT 6 sati. Reakciona smeša se filtrira kroz celit. Sirovi proizvod se prečisti preparativnom HPLC u uslovima C. Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje evaporišu do suvog da se dobije 4-((4-cikloheksilfenil)amino)-6-izopropil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4d]pirimidin-7-on (68.0 mg, 22%) u vidu bele čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.25 (d, J = 6.7 Hz, 7H), 1.32 - 1.48 (m, 4H), 1.71 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.75 - 1.91 (m, 8H), 2.46 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 2.92 - 3.04 (m, 1H), 3.40 - 3.51 (m, 2H), 3.90-3.99 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.44 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 7.18 - 7.26 (m, 2H), 7.71 - 7.79 (m, 2H), 9.42 (s, 1H). ES<+>m/z [M H]<+>: 435, HPLC tR= 1.855 min (99.8%).
Primer 79: 4-((4-cikloheksilfenil)amino)-2-(1H-imidazol-1-il)-6-izopropil- 5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on
[0249]
[0250] NaH (31.2 mg, 0.78 mmol) se doda 1H-imidazolu (53 mg, 0.78 mmol) i 2-hloro-4-((4-cikloheksilfenil)amino)-6-izopropil-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-onu (100 mg, 0.26 mmol) u DMF (2 mL) na 0 °C. Rezultujuća smeša se meša na R T 14 sati. Sirovi proizvod se prečisti preparativnom HPLC na koloni: XBridge Shield RP18 OBD kolona, 19 × 250 mm, 10 um; mobilna faza A: voda (10 mM NH4HCO3+ 0.1% NH3.H2O), mobilna faza B: acetonitril; stopa protoka: 25 mL/min; gradijentno eluiranje uz detekciju na 254/220 nm. Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje evaporišu do suvog da se dobije 4-((4-cikloheksilfenil)amino)-2-(1H-imidazol-1-il)-6-izopropil-5,6-dihidro-7H-pirolo [3,4-d]pirimidin-7-on (10.0 mg, 9 %) u vidu bele čvrste supstance.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.28 (d, J=6.8 Hz, 7H), 1.31 - 1.51 (m, 4H), 1.72 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.83 (d, J=9.0 Hz, 4H), 2.51 (s, 1H), 4.41 - 4.52 (m, 3H), 7.13 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.28 - 7.36 (m, 2H), 7.65 - 7.72 (m, 2H), 7.86 (t, J=1.4, 1.4 Hz, 1H), 8.47 (d, J=1.1 Hz, 1H), 9.91 (s, 1H). ES<+>m/z [M H]<+>: 417, HPLC tR= 1.655 min (99.3%).
Primer 80: 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-izopropil-4-((2’-metil- [1,1’-bifenil]- 4-il)amino)-5,6-dihidro-7H-pirolo [3,4-d] pirimidin-7-on
[0251]
[0252] Pd(dppf)Cl2(30.7 mg, 0.04 mmol) doda se 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il) -6-izopropil-4-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)amino)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-onu (200 mg, 0.42 mmol), 1-bromo-2-metilbenzenu (108 mg, 0.63 mmol) i Cs2CO3(274 mg, 0.84 mmol) u 1,4-dioksanu (5 mL) i vodi (1 mL) na RT u atmosferi azota. Rezultujuća smeša se meša na 100 °C 2 sata. Rastvarač se ukloni destilacijom pod vakuumom. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na silikagelu, gradijent eluiranja 0 do 5% MeOH u DCM. Čiste frakcije evaporišu do suvog da se dobije žuto ulje. Sirovi proizvod se prečisti preparativnom HPLC u uslovima A. Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje evaporišu do suvog da se dobije 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-izopropil-4-( metil-[1,1’-bifenil]-4-il)amino)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on (25.0 mg, 13%) u vidu bele čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (d, J=6.7 Hz, 6H), 2.29 (s, 3H), 2.62 (s, 2H), 3.83 (t, J=5.4, 5.4 Hz, 2H), 4.32 (q, J=2.8, 2.8, 2.8 Hz, 2H), 4.38 - 4.58 (m, 3H), 7.19 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.20 -7.34 (m, 4H), 7.34 - 7.42 (m, 2H), 7.90 - 7.97 (m, 2H), 9.59 (s,1H). ES<+>m/z [M H]<+>: 441, HPLC tR= 1.796 min (98.6%).
Primer 81: 4-( (2-(3-(but-3-in-1-il)-3H-diazirin-3-il)etoksi)-[1,1’-bifenil] -4-il)amino)-2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-izopropil-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on
[0253]
Primer 81, Korak 1: 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4-( hidroksi-[1,1’-bifenil] -4-il)amino)-6-izopropil-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on
[0254]
[0255] Pd(dppf)Cl2(100 mg, 0.14 mmol) doda se 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-izopropil-4-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)amino)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-onu (650 mg, 1.36 mmol), 4-bromofenolu (283 mg, 1.64 mmol) i Cs2CO3(889 mg, 2.73 mmol) u 1,4-dioksanu (5 mL) i vodi (1 mL) na RT u atmosferi azota. Rezultujuća smeša se meša na 100 °C 2.5 sati u atmosferi azota. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na silikagelu, gradijent eluiranja 0 do 5% MeOH u DCM. Čiste frakcije evaporišu do suvog da se dobije 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4-( hidroksi-[1,1’-bifenil]-4-il)amino)-6-izopropil-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on (210 mg, 35%) u vidu žute čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.28 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 2.62 (s, 2H), 3.84 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 4.33 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 4.44 (m, 1H), 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.49 - 7.56 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.87 - 7.93 (m, 2H), 9.50 (s, 1H), 9.54 (s, 1H). ES<+>m/z [M H]<+>: 443; HPLC tR= 1.175 min (95.4%).
Primer 81, Korak 2: 4-((4’-(2-(3-(but-3-in-1-il)-3H-diazirin-3-il)etoksi) -[1,1’-bifenil]-4-il)amino)-2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-izopropil-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on
[0256]
[0257] 3-(but-3-in-1 il)-3-(2-jodoetil)-3H-diazirin (188 mg, 0.76 mmol) doda se K2CO3(105 mg, 0.76 mmol) i 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4-((4’-hidroksi-[1,1’-bifenil]-4-il)amino)-6izopropil-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-onu (168 mg, 0.38 mmol) u DMF (2 mL) na RT na vazduhu. Rezultujuća smeša se meša na RT preko noći. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na silikagelu, gradijent eluiranja 0 do 30% EtOAc u petrol etru. Čiste frakcije evaporišu do suvog da se dobije sirovi proizvod. Sirovi proizvod se prečisti preparativnom HPLC na koloni: XBridge Shield RP18 OBD kolona 19 × 250 mm, 10 um; mobilna faza A: voda (10 mM amonijum format), mobilna faza B: acetonitril; stopa protoka: 25 mL/min; gradijentno eluiranje uz detekciju na 254/220 nm. Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje evaporišu do suvog da se dobije 4-((4’-(2-(3-(but-3-in-1-il)-3H-diazirin-3-il)etoksi)-[1,1 ’-bifenil] -4-il)amino)-2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-izopropil-5,6-dihidro-7H-pirolo [3,4-d]pirimidin-7-on (6.2 mg, 2.9%) u vidu žute čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 1.38 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.73 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.91 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.05 - 2.15 (m, 2H), 2.30 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 2.73 (s, 2H), 3.86 - 3.96 (m, 4H), 4.34 - 4.47 (m, 4H), 4.53 - 4.66 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 8.6, 7.0 Hz, 4H), 7.87 (d, J = 8.5 Hz, 2H). ES<+>m/z [M H]<+>: 563, HPLC tR= 3.053 min (95.9%).
Primer 82: 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4-((2-fluoro-[1,1’-bifenil]-4-il) amino)-6-izopropil-5,6-dihidro-7H-pirolo [3,4-d] pirimidin-7-on
[0258]
Primer 82, Korak 1: 2-hloro-4-((2-fluoro-[1,1’-bifenil]-4-il)amino)-6- izopropil-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on
[0259]
[0260] DIEA (0.426 mL, 2.44 mmol) doda se 2-fluoro-[1,1’-bifenil]-4-aminu (228 mg, 1.22 mmol) i 2,4-dihloro-6-izopropil-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-onu (300 mg, 1.22 mmol) u DMSO (2 mL). Rezultujuća smeša se meša na RT 16 sati. Sirovi proizvod se prečisti C18-fleš hromatografijom, gradijent eluiranja 90 do 100% MeOH u vodi (0.1% mravlja kiselina). Čiste frakcije evaporišu do suvog da se dobije 2-hloro-4-((2-fluoro-[1,1’-bifenil]-4-il)amino)- 6-izopropil-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on (150 mg, 31.0 %) u vidu bele čvrste supstance. m/z (ES+), [M+H]<+>= 397; HPLC tR= 1.402 min.
Primer 82, Korak 2: 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4-((2-fluoro-[1,1’-bifenil] -4-il)amino)-6-izopropil-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on
[0261]
[0262] Pd(PPh3)4(43.7 mg, 0.04 mmol) doda se 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolanu (95 mg, 0.45 mmol), 2-hloro-4-((2-fluoro-[1,1’-bifenil]-4-il)amino)-6-izopropil-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-onu (150 mg, 0.38 mmol) i Cs2CO3(246 mg, 0.76 mmol) u 1,4-dioksanu (5 mL) i vodi (1 mL) na RT u atmosferi azota. Rezultujuća smeša se meša na 80 °C 3 sata. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na silikagelu, gradijent eluiranja 0 do 5% MeOH u DCM. Čiste frakcije evaporišu do suvog da se dobije žuta čvrsta supstanca. Sirovi proizvod se prečisti preparativnom HPLC: XSelect CSH Prep C18 OBD kolona, 5 µm, 50 mm prečnik, 150 mm dužina, uz korišćenje smeša vode opadajuće polarnosti (sadrži 0.1% mravlju kiselinu) i acetonitrila kao eluenata. Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje evaporišu do suvog da se dobije 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4-((2-fluoro-[1,1’-bifenil]-4-il)amino)-6-izopropil-5, 6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on (20.0 mg, 12%) u vidu bele čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.28 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 2.64 (s, 2H), 3.85 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.34 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 4.47 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 7.20 (s, 1H), 7.34 - 7.43 (m, 1H), 7.48 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 2H), 7.53 - 7.62 (m, 3H), 7.73 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 14.0, 2.1 Hz, 1H), 9.79 (s, 1H). ES<+>m/z [M H]<+>: 445, HPLC tR= 2.977 min (98.6%).
[0263] Primeri u Tabeli 6 pripremljeni su procedurama analognim onima koje su opisane gore.
Tabela 6
1
Primer 90: (R)-N-(4-cikloheksilfenil)-2-(2-metilmorfolino)-5,7- dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-4-amin
[0264]
[0265] 4-cikloheksilanilin (0.918 g, 5.24 mmol) doda se 2,4-dihloro-5, 7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidinu (1 g, 5.24 mmol) i DIEA (2.74 mL, 15.71 mmol) u DMSO (15 mL) na RT. Rezultujuća smeša se meša na 50 °C 7 sati. (R)-2-metilmorfolin (0.635 g, 6.28 mmol) se doda gornjoj smeši i meša na 100 °C 16 sati. Reakciona smeša se prečisti fleš C18-fleš hromatografijom uz gradijent eluiranja 10 do 85% MeCN u vodi (0.1% FA). Čiste frakcije evaporišu do suvog da se dobije (R)-N- (4-cikloheksilfenil)- 2-(2-metilmorfolino)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-4-amin (0.932 g, 45.1 %) u vidu bele čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.13 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.18 - 1.25 (m, 1H), 1.27 - 1.44 (m, 4H), 1.70 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.78 (d, J = 9.7 Hz, 4H), 2.42 - 2.46 (m, 1H), 2.57 (dd, J = 13.0, 10.3 Hz, 1H), 2.90 (td, J = 12.4, 3.5 Hz, 1H), 3.37 - 3.56 (m, 2H), 3.86 (dd, J = 11.3, 3.2 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.68 (t, J = 2.3 Hz, 2H), 4.87 (t, J = 2.4 Hz, 2H), 7.12 - 7.19 (m, 2H), 7.52 - 7.60 (m, 2H), 8.76 (s, 1H). ES<+>m/z [M H]<+>: 395, HPLC tR= 1.78 min (99.6%).
2
Primer 91: N-(4-ciklobutilfenil)-2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-5,7- dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-4-amin
[0266]
[0267] DIEA (0.069 mL, 0.39 mmol) doda se 2,4-dihloro-5,7-dihidrofuro[3,4-d] pirimidinu (50 mg, 0.26 mmol) i 4-ciklobutilanilinu (38.5 mg, 0.26 mmol) u DMSO (2 mL) na rt. Rezultujuća smeša se meša na rt 16 sati. Reakciona smeša se gasi vodom (50 mL), ekstrahuje pomoću EtOAc (2 × 25 mL), organski sloj se suši preko Na2SO4, filtrira i evaporiše da se dobije sirovi intermedijar. Pd(PPh3)4(30.2 mg, 0.03 mmol) doda se Cs2CO3(171 mg, 0.52 mmol), (3,6-dihidro-2H-piran-4-il)boronskoj kiselini (50.2 mg, 0.39 mmol) i sirovom intermedijaru u 1,4-dioksanu (2.0 mL) i vodi (0.4 mL) na 25°C u atmosferi azota. Rezultujuća smeša se meša na 90 °C 3 sata Reakciona smeša se razblaži vodom (100 mL), ekstrahuje pomoću EtOAc (2 × 50 mL), organski sloj se suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje da se dobije sirovi proizvod. Sirovi proizvod se prečisti preparativnom HPLC u uslovima A. Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje evaporišu do suvog da se dobije N-(4-ciklobutilfenil)-2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-5,7-dihidrofuro [3,4-d]pirimidin-4-amin (40.0 mg, 43.7 %) u vidu bledožute čvrste supstance.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.75 - 1.87 (m, 1H), 1.88 - 2.02 (m, 1H), 2.02 - 2.16 (m, 2H), 2.28 (qt, J = 7.8, 2.4 Hz, 2H), 2.55 (s, 2H), 3.49 (p, J = 8.8 Hz, 1H), 3.80 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.29 (q, J = 2.8 Hz, 2H), 4.85 (t, J = 2.5 Hz, 2H), 5.01 (t, J = 2.5 Hz, 2H), 7.06 - 7.12 (m, 1H), 7.17 - 7.25 (m, 2H), 7.65 - 7.73 (m, 2H), 9.03 (s, 1H). ES<+>m/z [M H]<+>: 350, HPLC tR= 1.72 min (98.4%).
[0268] Jedinjenja u Tabeli 7 prave se korišćenjem odgovarajućih intermedijara na način analogan Primeru 91 i Primerima gore.
Tabela 7
4
Primer 99: (R)-4-((4-cikloheksilfenil)amino)-2-(2-metilmorfolino)pirido [2,3-d]pirimidin 8-oksid
[0269]
[0270] m-CPBA (222 mg, 1.29 mmol) doda se (R)-N-(4-cikloheksilfenil)-2-(2-metil morfolino)pirido[2,3-d]pirimidin-4-aminu (130 mg, 0.32 mmol) u CHCl3(3 mL) na RT u atmosferi azota. Rezultujuća smeša se meša na 60 °C 5 sati. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na silikagelu, gradijent eluiranja 0 do 6% MeOH u DCM. Čiste frakcije evaporišu da se dobije žuta tečnost. Sirovi proizvod se prečisti preparativnom HPLC u uslovima B. Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje evaporišu do suvog da se dobije (R)-4-((4-cikloheksilfenil)amino)-2- (2-metilmorfolino)pirido[2,3-d]pirimidin 8-oksid (11.0 mg, 8%) u vidu žute čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 1.15 - 1.39 (m, 5H), 1.44 - 1.57 (m, 4H), 1.80 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.90 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 2.56 (s, 1H), 2.76 (dd, J = 13.4, 10.3 Hz, 1H), 3.11 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.97 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.88 -5.10 (m, 1H), 7.14 (dd, J = 8.2, 6.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.33 - 8.39 (m, 1H), 8.59 (dd, J = 6.4, 1.3 Hz, 1H).ES<+>m/z [M H]<+>: 420, HPLC tR= 1.73 min (99.4%).
Primer 100: (R)-N-(4-cikloheksilfenil)-6-etil-2-(2-metilmorfolino) pirido[2,3-d]pirimidin-4-amin
[0271]
[0272] Dietilcink (0.118 mL, 0.41 mmol) doda se (R)-6-bromo-N- (4-cikloheksilfenil)-2-(2-metilmorfolino)pirido[2,3-d]pirimidin-4-aminu (200 mg, 0.41 mmol), Pd(dppf)Cl2(303 mg, 0.41 mmol) u dioksanu (2 mL) i na RT u atmosferi azota. Rezultujući rastvor se meša na 70 °C 5 sati. Reakciona smeša se nanese na kolonu od silikagela i eluira pomoću 0-10% MeOH u DCM dajući sirovi proizvod u vidu žute čvrste supstance. Sirovi proizvod se prečisti preparativnom HPLC u uslovima B. Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje evaporišu do suvog da se dobije (R)-N-(4-cikloheksilfenil)-6-etil-2-(2-metilmorfolino)pirido[2,3-d] pirimidin-4-amin (50.0 mg, 28%) u vidu bele čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.21 - 1.29 (m, 2H), 1.26 - 1.49 (m, 6H), 1.71 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.81 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 2.43 - 2.50 (m, 1H), 2.60 - 2.76 (m, 3H), 2.92 - 3.04 (m, 1H), 3.43 - 3.56 (m, 2H), 3.90 (dd, J = 11.5, 3.0 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 7.21 - 7.28 (m, 2H), 7.66 - 7.73 (m, 2H), 8.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 9.65 (s, 1H). ES<+>m/z [M H]<+>: 432, HPLC tR= 1.70 min (99.9%).
Primer 101: (R)-4-((4-cikloheksilfenil)amino)-2-(2-metilmorfolino)pirido [2,3-d]pirimidin-6-karbonitril
[0273]
[0274] Bakar cijanid (111 mg, 1.24 mmol) se doda (R)-6-bromo-N-(4-cikloheksil-fenil)-2-(2-metilmorfolino)pirido[2,3-d]pirimidin-4-aminu (200 mg, 0.41 mmol) u DMF (2 mL) na R T u atmosferi azota. Rezultujuća smeša se meša na 150 °C 6 sati. Reakciona smeša se nanese na kolonu od silikagela i eluira pomoću 0-10% MeOH u DCM dajući sirovi proizvod u vidu žute čvrste supstance. Sirovi proizvod se prečisti preparativnom HPLC u uslovima A. Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje evaporišu do suvog da se dobije (R)-4-((4-cikloheksilfenil)amino)-2-(2-metilmorfolino)pirido[2,3-d]pirimidin-6-karbonitril (80 mg, 45.0 %) u vidu žute čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.07 - 1.30 (m, 4H), 1.30 - 1.61 (m, 4H), 1.72 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.81 (d, J = 9.3 Hz, 4H), 2.34 - 2.52 (m, 1H), 2.73 - 2.87 (m, 1H), 3.05 - 3.17 (m, 1H), 3.37 - 3.66 (m, 2H), 3.90 - 3.98 (m, 1H), 4.32 - 4.77 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 9.04 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 10.07 (s, 1H). ES<+>m/z [M H]<+>: 429, HPLC tR= 3.35 min (98.3%).
Primer 102: metil (R)-4-((4-cikloheksilfenil)amino)-2-(2-metilmorfolino) pirido[2,3-d]pirimidin-6-karboksilat
[0275]
[0276] Paladijum acetat (0.023 g, 0.10 mmol) doda se DIEA (1.086 mL, 6.22 mmol), (R)-6-bromo-N-(4-cikloheksilfenil)-2-(2-metilmorfolino)pirido[2,3-d]pirimidin-4-aminu (1.0 g, 2.07 mmol) u MeOH (5.0 mL) i toluenu (5.00 mL) na RT u atmosferi ugljen monoksida (60 atm). Rezultujući rastvor se meša na 100 °C 36 sati. Reakciona smeša se prečisti fleš hromatografijom na silikagelu, gradijent eluiranja 0 do 5% MeOH u DCM. Čiste frakcije evaporišu do suvog da se dobije žuta čvrsta supstanca.
[0277] Sirovi proizvod se prečisti preparativnom HPLC u uslovima B. Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje evaporišu do suvog da se dobije metil (R)-4-((4-cikloheksilfenil)amino)-2-(2-metilmorfolino)pirido[2,3-d]pirimidin-6-karboksilat (25.0 mg, 42%) u vidu žute čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.08 - 1.30 (m, 4H), 1.31 - 1.50 (m, 4H), 1.65 - 1.88 (m, 5H), 2.49-2.51 (m, 1H),2.70 - 2.77 (m, 1H), 3.01-3.07 (m, 1H), 3.44 - 3.56 (m, 2H), 3.92 (s, 4H), 4.38 - 4.79 (m, 2H), 7.22 - 7.29 (m, 2H), 7.65 - 7.74 (m, 2H), 9.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 9.33 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 10.14 (s, 1H). ES<+>m/z [M H]<+>: 462, HPLC tR= 1.74 min (99.8%).
Primer 103: (R)-4-((4-cikloheksilfenil)amino)-2-(2-metilmorfolino)pirido [2,3-d]pirimidin-6-karboksilna kiselina
[0279] Metil (R)-4-((4-cikloheksilfenil)amino)-2-(2-metilmorfolino)pirido[2,3-d] pirimidin-6-karboksilat (150 mg, 0.32 mmol) doda se 1N HCl (2 mL) na RT u atmosferi azota. Rezultujući rastvor se meša na 60 °C 16 sati. Sirovi proizvod se prečisti preparativnom HPLC u uslovima B. Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje evaporišu do suvog da se dobije (R)-4-((4-cikloheksilfenil) amino)-2-(2-metilmorfolino)pirido[2,3-d]pirimidin-6-karboksilna kiselina (20.00 mg, 34.4 %) u vidu žute čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.16 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.22 - 1.27 (m, 1H), 1.34 - 1.49 (m, 4H), 1.64 -1.89 (m, 5H), 2.49 - 2.51 (m, 1H), 2.69 - 2.74 (m, 1H), 3.02 - 3.10 (m, 1H), 3.44 - 3.54 (m, 2H), 3.92 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.48 -4.66 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.67 - 7.74 (m, 2H), 9.13 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.32 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 10.11 (s, 1H), 13.16 (s, 1H). ES<+>m/z [M H]<+>:448, HPLC tR= 1.74 min (98.1%).
Primer 104: (R)-4-((4-cikloheksilfenil)amino)-2-(2-metilmorfolino)pirido [2,3-d]pirimidin-6-karboksamid
[0280]
[0281] Metil (R)-4-((4-cikloheksilfenil)amino)-2-(2-metilmorfolino)pirido[2,3-d] pirimidin-6-karboksilat (150 mg, 0.32 mmol) doda se NH3u MeOH (4 mL) na RT u atmosferi azota. Rezultujući rastvor se meša na 60 °C 16 sati. Sirovi proizvod reakcije se prečisti preparativnom HPLC u uslovima B. Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje evaporišu do suvog da se dobije (R)-4-((4-cikloheksilfenil)amino)-2-(2-metilmorfolino)pirido[2,3-d]pirimidin-6-karboksamid (20.0 mg, 35 %) u vidu žute čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.10 - 1.27 (m, 4H), 1.31 - 1.49 (m, 4H), 1.76 (dd, J = 10.9, 37.6 Hz, 5H), 2.33-2.50 (m, 1H), 2.72 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.01-3.06 (m, 1H), 3.42 - 3.59 (m, 2H), 3.93 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.04 (s, 1H), 9.19 (dd, J = 2.3, 23.8 Hz, 2H), 9.98 (s, 1H). ES<+>m/z [M H]<+>: 447, HPLC tR= 1.42 min (99.5%).
Primer 105: 4-((4-cikloheksilfenil)amino)-2-(2-ciklopropilmorfolino) pirido[2,3-d]pirimidin-6-karboksamid
[0282]
[0283] Jedinjenje iz naslova napravi se korišćenjem postupka opisanog gore za (R)-4-((4-cikloheksilfenil)amino)-2-(2-metilmorfolino)pirido[2,3-d]pirimidin-6-karboksamid.<1>H NMR (300 MHz, DMSO) δ 0.28 (d, J = 20.5 Hz, 2H), 0.49 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 0.89 (s, 1H), 1.30 (d, J = 47.9 Hz, 5H), 1.70 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.79 (d, J = 7.9 Hz, 4H), 2.43-2.49 (m, 1H), 2.71 (s, 1H), 2.85-2.93 (m, 1H), 3.02-3.09 (m, 1H), 3.31-3.45 (m, 1H), 3.91 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.01 (s, 1H), 9.13 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.18 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 9.97 (s, 1H). ES<+>m/z [M H]<+>: 473, HPLC tR= 1.66 min (99.4%).
Primer 106: (R)-N-(4-cikloheksilfenil)-6-metoksi-2-(2-metilmorfolino) pirido[2,3-d]pirimidin-4-amin
[0284]
1
[0285] Hinolin-6-ol (60.2 mg, 0.41 mmol) se doda (R)-6-bromo- N-(4-cikloheksilfenil)-2-(2-metilmorfolino)pirido[2,3-d]pirimidin-4-aminu (200 mg, 0.41 mmol), bakar (I) jodidu (3.95 mg, 0.02 mmol) i trikalijum fosfatu (176 mg, 0.83 mmol) u MeOH (6 mL) na RT u atmosferi argona. Rezultujuća smeša se meša na 110 °C 24 sata. Reakciona smeša evaporiše do suvog. Sirovi proizvod se prečisti fleš C18-fleš hromatografijom, gradijent eluiranja 50 do 100% MeOH u vodi (0.1% NH4HCO3). Čiste frakcije evaporišu do suvog da se dobije žuta tečnost. Dobijena žuta tečnost prečisti se preparativnom HPLC u uslovima B. Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje evaporišu do suvog da se dobije (R)-N-(4-cikloheksilfenil)-6-metoksi-2- (2-metilmorfolino)pirido[2,3-d]pirimidin-4-amin (10.0 mg, 5.5%) u vidu žute čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.16 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.25 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 1.31 - 1.50 (m, 4H), 1.72 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.81 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 2.32-2.49 (m, 1H),2.62 (dd, J = 13.1, 10.4 Hz, 1H), 2.90 - 3.01 (m, 1H), 3.43 - 3.54 (m, 2H), 3.91 (s, 4H), 4.43 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.65 - 7.72 (m, 2H), 8.24 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 9.60 (s, 1H). ES<+>m/z [M H]<+>: 434, HPLC tR= 1.89 min (99.6%).
Primer 107: (R)-N-(4-((4-cikloheksilfenil)amino)-2-(2-metilmorfolino) pirido[2,3-d]pirimidin-6-il)acetamid
[0286]
[0287] Brettphos Pd katalizator 3. generacije (96 mg, 0.10 mmol) doda se Cs2CO3(675 mg, 2.07 mmol), acetamidu (184 mg, 3.11 mmol) i (R)-6-bromo-N-(4-cikloheksil fenil)-2-(2-metilmorfolino)pirido[2,3-d]pirimidin-4-aminu (500 mg, 1.04 mmol) u 1,4-dioksanu (5 mL) na RT u atmosferi azota. Rezultujuća smeša se meša na 100 °C 5 sati. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na silikagelu, gradijent eluiranja 0 do 10% MeOH u DCM. Čiste frakcije evaporišu do suvog da se dobije (R)-N-(4-((4-cikloheksilfenil)amino)-2-(2-metilmorfolino)pirido[2,3-d] pirimidin-6-il)acetamid (275 mg) u vidu žute čvrste supstance. Dobijeni sirovi proizvod (125mg) prečisti se preparativnom HPLC na koloni: XBridge Prep OBD C18 kolona 19 × 250 mm, 5um; mobilna faza A: voda (10 mM NH4HCO3+ 0.1%
1 1
NH3.H2O), mobilna faza B: acetonitril; stopa protoka: 25 mL/min; gradijentno eluiranje, uz detektovanje na 254/220 nm. Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje evaporišu do suvog da se dobije (R)-N-(4-((4-cikloheksilfenil)amino)-2-(2-metilmorfolino)pirido[2,3-d] pirimidin-6-il)acetamid (25 mg, 5%) u vidu žute čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.15 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.20 - 1.49 (m, 5H), 1.76 (dd, J = 38.0, 10.7 Hz, 5H), 2.10 (s, 3H), 2.49-2.51 (m, 1H), 2.64 (dd, J = 13.3, 10.4 Hz, 1H), 2.91 - 3.02 (m, 1H), 3.48 (dd, J = 12.0, 9.3 Hz, 2H), 3.85 - 3.93 (m, 1H), 4.49 (dd, J = 33.9, 13.2 Hz, 2H), 7.19 - 7.26 (m, 2H), 7.63 - 7.71 (m, 2H), 8.68 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 9.76 (s, 1H), 10.14 (s, 1H). ES<+>m/z [M H]<+>: 461, HPLC tR= 1.59 min (97.7%).
Primer 108: (R)-N4-(4-cikloheksilfenil)-2-(2-metilmorfolino)pirido [2,3-d]pirimidin-4,6-diamin
[0288]
[0289] (R)-N-(4-((4-cikloheksilfenil)amino)-2-(2-metilmorfolino)pirido[2,3-d]pirimidin-6-il)acetamid (100 mg, 0.22 mmol) doda se 1N vodenom rastvoru HCl (1 mL) na RT. Rezultujuća smeša se meša na 100 °C 16 sati. Sirovi proizvod se prečisti preparativnom HPLC u uslovima B. Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje evaporišu do suvog da se dobije (R)-N4-(4-cikloheksilfenil)-2-(2-metilmorfolino)pirido[2,3-d]pirimidin-4,6-diamin (35.0 mg, 38.5 %) u vidu žute čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.15 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.24 (s, 1H), 1.30 - 1.49 (m, 4H), 1.71 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.80 (d, J = 9.6 Hz, 4H), 2.46-2.51 (m, 1H), 2.57 (dd, J = 13.0, 10.3 Hz, 1H), 2.85 - 2.97 (m, 1H), 3.43 - 3.56 (m, 2H), 3.89 (dd, J = 11.3, 3.1 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.67 - 7.74 (m, 3H), 8.34 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 9.42 (s, 1H). ES<+>m/z [M H]<+>: 419, HPLC tR= 2.30 min (99.8%).
Primer 109: N-(4-cikloheksilfenil)-6-izopropil-2-morfolino-6,7-dihidro- 5H-pirolo[3,4-d]pirimidin-4-amin
1 2
[0291] Boran-THF kompleks (3 mL, 3.00 mmol) doda se u kapima 4-((4-cikloheksilfenil)amino)-6-izopropil-2-morfolino-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-]pirimidin-7-onu (120 mg, 0.28 mmol) u THF (3 mL) na rt u atmosferi azota. Rezultujuća smeša se meša na rt 18 sati. Reakciona smeša se gasi pomoću MeOH (5 mL) i rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti preparativnom HPLC u uslovima A. Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje evaporišu do suvog da se dobije N-(4-cikloheksilfenil)-6-izopropil-2-morfolino-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-d]pirimidin-4-amin format (37.0 mg, 29.8 %) u vidu bele čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.10 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.19 - 1.30 (m, 1H), 1.31 - 1.44 (m, 4H), 1.70 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.78 (d, J = 10.0 Hz, 4H), 2.41 - 2.46 (m, 1H), 2.72 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 3.57 - 3.69 (m, 10H), 3.75 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.11 - 7.17 (m, 2H), 7.55 - 7.63 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.56 (s, 1H). ES+ m/z [M H]<+>: 422, HPLC tR= 2.30 min (98.2%).
Primer 110: (R)-N-(4-cikloheksilfenil)-6-izopropil-2-(2-metilmorfolino)- 6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-d]pirimidin-4-amin
[0292]
[0293] (R)-N-(4-cikloheksilfenil)-6-izopropil-2-(2-metilmorfolino)-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-d]pirimidin-4-amin format se napravi korišćenjem postupka opisanog za N-(4-cikloheksilfenil)-6-izopropil-2-morfolino-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-d]pirimidin-4-amin.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.12 (dd, J = 6.2, 16.1 Hz, 9H), 1.19 - 1.29 (m, 1H), 1.35 - 1.40 (m, 4H), 1.70 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.78 (d, J = 9.8 Hz, 4H), 2.65 - 2.76 (m, 1H), 2.87 (t, J = 12.2
1
Hz, 1H), 3.41 - 3.56 (m, 3H), 3.70 (d, J = 35.7 Hz, 5H), 3.87 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 12.9, 32.2 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.56 (s, 1H). ES+ m/z [M H]<+>: 436, HPLC tR= 1.47 min (99.0%).
Primer 111: 2-{4-[(4-cikloheksilfenil)amino]-2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il) -5,7-dihidro-6H-pirolo[3,4-d]pirimidin-6-il}-N,N-dimetilacetamid
[0294]
Primer 111, korak 1: tert-butil 2-hloro-4-((4-cikloheksilfenil)amino)-5,7- dihidro-6H-pirolo[3,4-d]pirimidin-6-karboksilat
[0295]
[0296] 4-cikloheksilanilin (3.02 g, 17.23 mmol) doda se DIEA (3.61 mL, 20.68 mmol), i tertbutil 2,4-dihloro-5,7-dihidro-6H-pirolo[3,4-d]pirimidin-6-karboksilatu (5 g, 17.23 mmol) u DMSO (25 mL). Rezultujuća smeša se meša na 65 °C 16 sati. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na silikagelu, gradijent eluiranja 0 do 20% MeOH u DCM. Čiste frakcije evaporišu do suvog da se dobije tert-butil 2-hloro-4-((4-cikloheksilfenil)amino)-5,7-dihidro-6H-pirolo[3,4-d]pirimidin-6-karboksilat (7.78 g, 105 %) .<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.20 - 1.26 (m, 1H), 1.26 - 1.41 (m, 4H), 1.47 (d, J = 4.7 Hz, 9H), 1.71 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.80 (d, J = 9.8 Hz, 4H), 2.50 - 2.51 (m, 1H), 4.39 - 4.49 (m, 4H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.52 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 9.49 (d, J = 12.3 Hz, 1H). ES+ m/z [M H]<+>: 429, HPLC tR= 1.71 min (96.7%).
1 4
Primer 111, Korak 2: tert-butil 4-((4-cikloheksilfenil)amino)-2- (3,6-dihidro- 2H-piran-4-il)-5,7-dihidro-6H-pirolo[3,4-d]pirimidin-6-karboksilat
[0297]
[0298] Pd(PPh3)4(1.347 g, 1.17 mmol) se doda Cs2CO3(7.60 g, 23.31 mmol), 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolanu (2.69 g, 12.82 mmol) i tert-butil 2-hloro-4-((4-cikloheksilfenil)amino)-5,7-dihidro-6H- pirolo[3,4-d]pirimidin-6-karboksilatu (5 g, 11.66 mmol) u vodi (10 mL) i 1,4-dioksanu (50 mL). Rezultujuća smeša se meša na 80 °C 14 sati. Rezultujuća smeša se koncentruje i razblaži pomoću EtOAc (100 mL) i ispere redom vodom (2 × 100 mL) i zasićenim rastvorom soli (75 mL). Organski sloj se suši preko Na2SO4, filtrira i evaporiše da se dobije sirovi proizvod. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na silikagelu, gradijent eluiranja 0 do 20% MeOH u DCM. Čiste frakcije evaporišu do suvog da se dobije tert-butil 4-((4-cikloheksilfenil) amino)-2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-5,7-dihidro-6H-pirolo[3,4-d]pirimidin-6-karboksilat (6.62 g, 119 %) u vidu bele čvrste supstance. ES+ m/z [M H]<+>: 477, HPLC tR= 1.42 min (92.7%).
Primer 111, Korak 3: N-(4-cikloheksilfenil)-2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il) -6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-d]pirimidin-4-amin
[0299]
1
[0300] tert-butil 4-((4-cikloheksilfenil)amino)-2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-5,7-dihidro-6H-pirolo[3,4-d]pirimidin-6-karboksilat (6.622 g, 13.89 mmol) doda se HCl u 1, 4-dioksanu (4 M, 20 mL). Rezultujuća smeša se meša na RT 4 sata.
[0301] Smeša se filtrira da se dobije N-(4-cikloheksilfenil)-2-(3,6-dihidro-2H- piran-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-d]pirimidin-4-amin hidrohlorid (3.69 g, 64%) u vidu bele čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.14 - 1.29 (m, 1H), 1.32 - 1.43 (m, 4H), 1.70 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.79 (d, J = 9.3 Hz, 4H), 2.38 - 2.49 (m, 1H), 2.49 - 2.56 (m, 3H), 3.36 (s, 1H), 3.78 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.27 (q, J = 2.8 Hz, 2H), 4.42 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.65 - 7.73 (m, 2H), 8.96 (d, J = 7.0 Hz, 1H). ES+ m/z [M H]<+>; 377, HPLC tR= 1.18 min (95.1%).
Primer 111, Korak 4: 2-(4-((4-cikloheksilfenil)amino)-2-(3,6-dihidro-2H-piran -4-il)-5,7-dihidro-6H-pirolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-N,N-dimetilacetamid
[0302]
[0303] 2-bromo-N,N-dimetilacetamid (88 mg, 0.53 mmol) doda se N-(4-cikloheksilfenil)-2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-d]pirimidin-4-aminu (200 mg, 0.53 mmol) i DIEA (0.278 mL, 1.59 mmol) u DMF (2 mL) na RT. Rezultujuća smeša se meša na RT 16 sati. Reakciona smeša se prečisti preparativnom HPLC: kolona XBridge Shield RP18 OBD kolona 19 × 250mm, 10um; mobilna faza A: voda (0.1% mravlja kiselina), mobilna faza B: acetonitril; stopa protoka: 25 mL/min; gradijentno eluiranje uz detekciju na 254/220 nm. Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje evaporišu do suvog da se dobije 2-(4-((4-cikloheksilfenil)amino)-2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-5,7-dihidro-6H-pirolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-N,N-dimetilacetamid format (13.0 mg, 5%) u vidu bledožute čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.19 - 1.27 (m, 1H), 1.32 - 1.47 (m, 4H), 1.71 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.79 (d, J = 9.8 Hz, 4H), 2.49 - 2.50 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.80 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 4.00 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 4.28 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 7.13 -
1
7.20 (m, 2H), 7.65 - 7.72 (m, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.78 (s, 1H). ES+ m/z [M H]<+>: 462, HPLC tR= 2.34 min (96.0%).
Primer 112: N-(4-cikloheksilfenil)-2-(2-ciklopropilmorfolino)-6-(1-metil piperidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-d]pirimidin-4-amin
[0304]
Primer 112, Korak 1: tert-butil 4-((4-cikloheksilfenil)amino)-2-(2-ciklopropil morfolino)-5,7-dihidro- 6H-pirolo[3,4-d]pirimidin-6-karboksilat
[0305]
[0306] 2-ciklopropilmorfolin (178 mg, 1.40 mmol) doda se tert-butil 2-hloro-4- ((4-cikloheksilfenil)amino)-5,7-dihidro-6H-pirolo[3,4-d]pirimidin-6-karboksilatu (600 mg, 1.40 mmol) i DIEA (0.489 mL, 2.80 mmol) u DMSO (3 mL) na rt. Rezultujuća smeša se meša na 100 °C 16 sati. Sirovi porizvod se prečisti fleš C18-fleš hromatografijom, gradijent eluiranja 80 do 100% MeOH u vodi (0.1% NH4HCO3). Čiste frakcije evaporišu do suvog da se dobije tertbutil 4-((4-cikloheksilfenil)amino)-2-(2-ciklopropilmorfolino)-5,7-dihidro-6H-pirolo[3,4-d]pirimidin-6-karboksilat (625 mg, 86 %) u vidu bele čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 0.29 (dd, J = 4.6, 9.6 Hz, 1H), 0.35 - 0.44 (m, 1H), 0.49 - 0.63 (m, 2H), 0.84 - 0.96 (m, 1H), 1.31 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 1.37 - 1.50 (m, 4H), 1.54 (s, 9H), 1.77 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.87 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 2.49 (s, 1H), 2.73 (ddd, J = 2.3, 8.1, 10.4 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 10.4, 12.9 Hz, 1H), 3.00 (ddd, J = 3.5, 11.7, 13.3 Hz, 1H), 3.52 (td, J = 2.8, 11.6 Hz, 1H), 3.90 - 3.98 (m, 1H), 4.30 - 4.39 (m, 3H), 4.41 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.51 - 4.59 (m,
1
1H), 7.15 (dd, J = 1.9, 8.6 Hz, 2H), 7.49 - 7.56 (m, 2H). ES+ m/z [M H]<+>: 520, HPLC tR= 1.79 min (97.8%).
Primer 112, Korak 2: N-(4-cikloheksilfenil)-2-(2-ciklopropilmorfolino)-6,7- dihidro-5H-pirolo[3,4-d]pirimidin-4-amin
[0307]
[0308] tert-butil 4-((4-cikloheksilfenil)amino)-2-(2-ciklopropilmorfolino)-5,7-dihidro-6H-pirolo[3,4-d]pirimidin-6-karboksilat (615 mg, 1.18 mmol) doda se HCl u 1,4-dioksanu (8 mL) na rt. Rezultujuća smeša se meša na rt 1 sat. Reakciona smeša se filtrira kroz EA da se dobije N-(4-cikloheksilfenil)-2-(2-ciklopropilmorfolino)-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-d]pirimidin-4-amin hidrohlorid (510 mg, 103 %) u vidu žute čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.24 - 0.28 (m, 1H), 0.28 - 0.37 (m, 1H), 0.43 - 0.53 (m, 2H), 0.82 - 0.95 (m, 1H), 1.22 - 1.27 (m, 1H), 1.30 - 1.47 (m, 4H), 1.67 - 1.75 (m, 1H), 1.79 (d, J = 9.2 Hz, 4H), 2.76 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 10.4, 13.1 Hz, 1H), 3.07 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 3.42 (td, J = 2.7, 11.6 Hz, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.91 (dd, J = 3.1, 11.4 Hz, 1H), 4.23 - 4.52 (m, 6H), 7.18 - 7.24 (m, 2H), 7.54 -7.61 (m, 2H), 9.72 (s, 1H), 10.14 (s, 2H). ES+ m/z [M H]<+>: 420, HPLC tR= 1.14 min (99.8%).
Primer 112, Korak 3: N-(4-cikloheksilfenil)-2-(2-ciklopropilmorfolino)-6- (1-metilpiperidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-d]pirimidin-4-amin
[0309]
1
AcOH (0.126 mL, 2.19 mmol) doda se N-(4-cikloheksilfenil)-2- (2-ciklopropilmorfolino)-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-d]pirimidin-4-amin hidrohloridu (100 mg, 0.22 mmol), 1-metilpiperidin-4-onu (74.4 mg, 0.66 mmol) i DIEA (0.115 mL, 0.66 mmol) u DCM (3 mL) na rt. Rezultujuća smeša se meša na rt 30 min. Natrijum triacetoksiborohidrid (139 mg, 0.66 mmol) se doda gornjoj smeši. Rezultujuća smeša se meša na rt 16 sati. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se rastvori u MeOH (5 mL). Sirovi proizvod se prečisti fleš C18-fleš hromatografijom, gradijent eluiranja 90 do 100% MeOH u vodi (0.1% NH4HCO3). Čiste frakcije evaporišu do suvog da se dobije proizvod u vidu bele čvrste supstance. Dobijeni proizvod se prečisti preparativnom HPLC: Kinetex EVO C18 kolona 30 × 150, 5um; mobilna faza A: voda (10 mM NH4HCO3), mobilna faza B: acetonitril; stopa protoka: 60 mL/min; Gradijentno eluiranje uz detekciju na 254/220 nm. Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje evaporišu do suvog da se dobije N-(4-cikloheksilfenil)-2-(2-ciklopropilmorfolino) -6-(1-metilpiperidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirolo [3,4-d]pirimidin-4-amin (32.5 mg, 28.7 %) u vidu bele čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.19 - 0.37 (m, 2H), 0.45 - 0.52 (m, 2H), 0.87 (s, 1H), 1.23 (s, 1H), 1.27 - 1.53 (m, 6H), 1.63 - 1.86 (m, 7H), 1.95 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.38 (m, 2H), 2.69 - 2.76 (m, 4H), 2.84 - 2.94 (m, 1H), 3.33 - 3.43 (m, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.87 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.56 (s, 1H). ES+ m/z [M H]<+>: 517, HPLC tR= 1.05 min (97.4%).
Biološki testovi
[0310] Test transporta talijuma baziran na FLIPR upotrebljen je za merenje sposobnosti jedinjenja da aktiviraju KCC2. Aktivnost KCC2 procenjivana je merenjem KCC2-zavisnog influksa Tl<+>u ćelije koje eksprimiraju KCC2. Protokol testa zasnovan je na onome koji su opisali Delpire et al (Proc Natl Acad Sci USA. 2009 Mar 31; 106(13): 5383-5388) i Zhang et al (Journal of Biomolecular Screening 15(2): 2010).
Pripremanje HEK ćelija koje eksprimiraju KCC2
[0311] Sinteza KCC2 i optimizacija kodona izvršeni su putem GeneArt na osnovu Uniprot sekvence Q9H2X9. Konačna sekvenca je subklonirana u pcDNA3.1.
[0312] HEK293 ćelije su rasle u 10-slojnim paketima na 37 °C, 5% CO2, u DMEM, sa 10% fetalnim telećim serumom i 2 mM glutaminom. Ćelije se odvoje uklanjanjem medijuma i ispiranjem paketa slojeva ćelija pomoću 100 ml PBS. PBS se ukloni i doda se 100 ml 1x TrypLE
1
i paket ćelija se vrati na 37 °C u trajanju od 5 min. Odvojene ćelije se zatim broje u Vi Cell brojaču i obaraju 10 min na 1250 rpm u Sorval Legend centrifugi. Ćelije se razblaže u Maxcyte puferu za elektroporaciju na 4x finalnu koncentraciju i obaraju kao ranije. Ćelijski pelet se resuspenduje na 1 ×10<8>/ćelija po ml i elektroporišu u Maxcyte Cl 2.2 vreći na Maxcyte STX uređaju preko HEK293 programa sa 200 ug/ml plazmidne DNK. Ćelije se zatim ostave 30 min da se oporave pre stavljanja u 500 ml PBS i zatim se ponovo broje na Vi Cell. Ćelije se zatim zamrznu u zamrzivaču sa kontrolisanom stopom zamrzavanja u 90% kompletnog medijuma, 10% DMSO.
Procedura za test KCC2 sa talijumom
[0313] Svi reagensi se dispenduju korišćenjem Mulitdrop Combi ukoliko nije drugačije navedeno. Sve kompozicije pufera u vlasništvu FluXOR Invitrogen pomenute su u tabelama u nastavku.
[0314] HEK293 KCC2 ćelije se sakupe pri gustini od 3.33 × 10<5>ćelija/mL u kompletnom medijumu (DMEM, Sigma, D6546, 10% fetalni teleći serum i 1% Glutamax) i u količini od 30 µL po bunarčiću zaseju u crne-providne PDL-obložene ploče sa 384 bunarčića (Corning, 354663). Ostaviti ćelije na RT 20 min da se slegnu pre inkubacije u trajanju od 48 h na 37 °C, 5% CO2. Posle inkubacije, izvesti tri koraka ispiranja u HBSS (Sigma, H6648) uz korišćenje Biotek uređaja za ispiranje ćelija, posle poslednje aspiracije ostaviti po 20 µL rezidualne zapremine HBSS u svakom bunarčiću. Zatim se doda još 20 µl po bunarčiću boje za punjenje talijumom (1 h, RT, zaštićeno od svetlosti). 5 µL testnih jedinjenja (najviša koncentracija 100 µM, razblaženja 1:2, kriva sa 12 tačaka) doda se korišćenjem FLIPR TETRA i inkubira na RT 90 min u mraku. Posle inkubacije jedinjenja odgovor u vidu fluksa talijuma očitava se na FLIPR TETRA (eks. 515-575 nm) posle iniciranja dispendovanjem 5 µL stimulusnog pufera u svaki bunarčić putem FLIRR TETRA. Merenja se beleže na svaku 1 sekundu tokom 120 sekundi. Fluks talijuma na 120 s koristi se za određivanje EC50.
Reagensi za KCC2 test:
Testni pufer
Za 100 ml
[0315]
11
pH podešen na 7.4 korišćenjem NaOH
Pufer za punjenje
Za 10 ml
[0316]
Pufer za punjenje mora da se napravi svež na dan izvođenja testa.
[0317] Pufer za jedinjenje: Testni pufer sa 1 µL bumetanida na 10 ml.
Stimulusni pufer
Za 10 ml
[0318]
Aktivnost Primera u testu KCC2 sa talijumom.
[0319] Sva jedinjenja pokazala su Emax>140% od DMSO signala.
11

Claims (19)

  1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Jedinjenje Formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
    R<1>je odabran od C2-6alkil; C2-6alkenil; C2-6alkinil; C2-6alkoksi; C2-6alkeniloksi; C2-6alkiniloksi; C3-7cikloalkil; -O-C3-7cikloalkil; C6-10aril; -O-(CH2)m-C6-10aril; 6-članog heteroarila; i tiofenila; pri čemu su alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, alkeniloksi, alkiniloksi i cikloalkil opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana od -F i -CF3i pri čemu su aril i heteroaril opciono supstituisani sa 1 ili 2 supstituenta odabrana od -halo, -C1-3alkil, -C1-8alkoksi i -C2-8alkiniloksi pri čemu su -C1-3alkil, -C1-8alkoksi i -C2-8alkiniloksi opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta odabrana od -F, -CF3i -NHC(O)OC1-6alkil ili dva supstituenta zajedno sa ugljenikom za koji su vezani formiraju diazirinil; R<2>je odabran od -H; -halo; i -C1-3alkil opciono supstituisanog sa 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana od -F i -CF3; A je odabran od:
    ili N-oksida istog; R<3>je odabran od -H; -C1-6alkil; -C2-6alkenil; -C2-6alkinil; -C3-7cikloalkil; i 5- ili 6-članog heterocikloalkila; pri čemu su alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil ili heterocikloalkil opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 grupe odabrane od -F, -CF3, -C1-3alkil opciono supstituisanog sa 1 ili 2 supstituenta odabrana od -F, - CF3, -C(O)NR<8>R<9>i -NR<8>R<9>; R<4a>i R<4b>su svaki nezavisno odabrani od -H i -C1-3alkil opciono supstituisanog sa 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana od -F i -CF3; R<4c>i R<4d>su svaki nezavisno odabrani od -H i -C1-3alkil opciono supstituisanog sa 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana od -F i CF3; ili R<4c>i R<4d>zajedno sa ugljenikom za koji su vezani predstavljaju karbonil; R<5a>, R<5b>, R<5c>i R<5d>su svaki nezavisno odabrani od -H i -C1-3alkil opciono supstituisanog sa 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana od -F i CF3; R<6>je odabran od -H; -halo; -NH2; -CN; -C1-3alkil opciono supstituisanog sa 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana od -F i CF3; -C1-3alkoksi opciono supstituisanog sa 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana od -F i -CF3; -C(O)O-C1-3alkil; -C(O)NR<8>R<9>; -C(O)OH; i -NHC(O)-C<1-3>alkil; R<7>je odabran od NR<10>R<11>; 5- do 7-članog monocikličnog heterocikloalkila; i 5-ili 6-članog monocikličnog heteroarila; pri čemu su heterocikloalkil i heteroaril opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 grupe odabrane od -CN; -C1-6alkil opciono supstituisanog sa 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana od -F, -CF3i -OH; -C1-3alkoksi opciono supstituisanog sa 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana od -F i CF3; -C(O)OH; -C1-3alkilen-NHC(O)C1-6alkil; -C1-3alkilen-NHC(O)OC1-6alkil; i C3-5cikloalkil; ili je heterocikloalkil opciono supstituisan sa dva supstituenta na istom ugljeniku prstena koji zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su vezani formiraju 5- do 7-člani monociklični heterocikloalkil; i pri čemu kada je R<7>morfolinil i R<1>je nesupstituisani fenil, R<2>nije -H; R<8>i R<9>su svaki nezavisno odabrani od -H i -C1-6alkil; R<10>je -C1-6alkil; R<11>je odabran od -C1-6alkil opciono supstituisanog sa 1 ili 2 supstituenta odabrana od -F i -C1-3alkoksi; i -(CH2)nR<12>; R<12>je 5- ili 6-člani heteroaril, 3- do 5-člani cikloalkil ili 3- do 6-člani heterocikloalkil; m je 0 ili 1; i n je 1, 2 ili 3.
  2. 2. Jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time, što je A 11
    i R<3>, R<4a>, R<4b>, R<4c>i R<4d>su kako je definisano u patentnom zahtevu 1.
  3. 3. Jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time, što je A
    i R<5a>, R<5b>, R<5c>i R<5d>su kako je definisano u patentnom zahtevu 1.
  4. 4. Jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time, što je A
    ili N-oksid istog i R<6>je kako je definisano u patentnom zahtevu 1.
  5. 5. Jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time, što je R<1>odabrano od C2-6alkil; C2- 6alkoksi; C3-7cikloalkil; -O-C3-7cikloalkil; C6-10aril; -O-(CH2)m-C6-10aril; i tiofenil, pri čemu su alkil, alkoksi i cikloalkil opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana od -F i -CF3i pri čemu je aril opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta odabrana od -halo, -C1-3alkil, -C1-8alkoksi i -C2-8alkiniloksi pri čemu su -C1-3alkil, -C1-8alkoksi i -C2- 8alkiniloksi opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta odabrana od -F, -CF3i -NHC(O)O-C1-6alkil ili dva supstituenta zajedno sa ugljenikom za koji su vezana formiraju diazirinil. 11
  6. 6. Jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time, što R<1>je odabran od -CH2CF3; -CF2CF3; propil; butil; pentil; propoksi; ciklobutil; cikloheksil; -O-ciklopentil; fenil opciono supstituisanog sa 1 ili 2 supstituenta odabrana od -F, -Cl, -CH3, -O-(CH2)5C=CH, -O-(CH2)7, -O-(CH2)2C(N=N)(CH2)2C=CH, -O-(CH2)2NHC(O)OC(CH3)3, -O-CH2C=CH, -O-(CH2)5CF3i -O-(CH2)7; -O-fenil opciono supstituisanog sa -F; -O-CH2-fenil i tiofenil; i/ili R<2>je -H, -F ili metil.
  7. 7. Jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 2 i 5 do 6, naznačeno time, što R<3>je etil, i-propil, propinil, -CH2C=CH, -(CH2)2N(CH3)2, -(CH2)3N(CH3)2, -CH2C(O)N(CH3)2ili N-metilpiperidin; i/ili R<4a>i R<4b>su oba -H; i/ili R<4d>i R<4c>zajedno sa ugljenikom za koji su vezani predstavljaju karbonil.
  8. 8. Jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prema bilo kojem od patentnih zahteva 1, 3 i 5 do 6, naznačeno time, što R<5a>, R<5b>, R<5c>i R<5d>su svaki -H; ili R<6>je odabran od -H, -Br, -NH2, -CN, metoksi, etil, -C(O)OCH3, -C(O)NH2, -C(O)OH i - NHC(O)CH3.
  9. 9. Jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time, što R<7>je 5- do 7-člani monociklični heterocikloalkil odabran od morfolinil, tiazolidinil, tetrahidropiranil, pirolil, tiomorfolinil i 3,4-dihidro-2H-piranil; 5- ili 6-člani monociklični heteroaril odabran od piridinil, dihidropiranil, imidazolil, oksazolil, imidazolil i tiazolil; pri čemu su heterocikcloalkil i heteroaril opciono supstituisani sa 1, 2 ili 3 grupe odabrane od: -CN; -C1-6alkil opciono supstituisanog sa 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana od -F, -CF3i -OH; -C1-3alkoksi opciono supstituisanog sa 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana od -F i -CF3; -C(O)OH; -C1-3alkilen-NHC(O)C1-6alkil; -C1-3alkilen-NHC(O)OC1-6alkil; i C3- 5cikloalkil; ili heterocikloalkil je opciono supstituisan sa dva supstituenta na istom 11 ugljeniku prstena koji zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su vezani formiraju 5-do 7-člani monociklični heterocikloalkil; i poželjno se biraju od: -CN, metil, etil, propil, ciklopropil, metoksi, -CH2CF3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -C(O)OH, - (CH2)2NHC(O)CH3i -CH2NHC(O)OC(CH3)3; ili heterocikloalkil je opciono supstituisan sa dva supstituenta na istom ugljeniku prstena koji zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su vezani formiraju tetrahidropiranil.
  10. 10. Jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 8, naznačeno time, što je R<7>NR<10>R<11>, i pri čemu su poželjno R<8>i R<9>ili oba -H ili oba metil; i/ili pri čemu je R<10>odabran od metil, etil i propil; i/ili pri čemu je R<11>odabran od etil, -CH2CHF2, propil, -(CH2)2O(CH2)2i -(CH2)nR<12>; i/ili pri čemu je R<12>odabran od izoksazolil, oksadiazolil, ciklopropil, pirazinil, tetrahidrofuranil i piridinil.
  11. 11. Jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time, što jedinjenje jeste jedinjenje Formule (II):
    pri čemu su R<1>, R<2>, R<3>, R<4a>, R<4b>i R<7>kako je definisano za Formulu (I) u patentnom zahtevu 1; ili pri čemu jedinjenje jeste jedinjenje Formule (III): 11
    pri čemu su R<1>, R<2>, R<5a>, R<5b>, R<5c>, R<5d>i R<7>kako je definisano u patentnom zahtevu 1; ili pri čemu jedinjenje jeste jedinjenje Formule (IV), ili N-oksid istog:
    pri čemu su R<1>, R<2>, R<6>i R<7>kako je definisano za Formulu (I) u patentnom zahtevu 1.
  12. 12. Jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time, što je jedinjenje odabrano iz grupe koja sadrži: 2-(dietilamino)-6-(propan-2-il)-4-{[4-(propan-2-il)fenil]amino}-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on; 4-[(4-cikloheksilfenil)amino]-2-(2-ciklopropilmorfolin-4-il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on; 6-(propan-2-il)-4-{[4-(propan-2-il)fenil]amino}-2-(1,3-tiazolidin-3-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on; 2-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-6-(propan-2-il)-4-{[4-(propan-2-il)fenil]amino}-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on; 6-(propan-2-il)-4-{[4-(propan-2-il)fenil]amino}-2-(tiomorfolin-4-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on; 12 2-[(2S)-2-metilmorfolin-4-il]-6-(propan-2-il)-4-{[4-(propan-2-il)fenil]amino}-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on; 2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]-6-(propan-2-il)-4-{[4-(propan-2-il)fenil]amino}-5,6-dihidro-7H-pirolo [3,4-d]pirimidin-7-on; 2-[(2S,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-6-(propan-2-il)-4-{[4-(propan-2-il)fenil]amino}-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on; 2-(3-metilmorfolin-4-il)-6-(propan-2-il)-4-{[4-(propan-2-il)fenil]amino}-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on; 2-(2-ciklopropilmorfolin-4-il)-6-(propan-2-il)-4-{[4-(propan-2-il)fenil]amino}-5,6-dihidro-7H-pirolo [3,4-d]pirimidin-7-on; 4-[(4-cikloheksilfenil)amino]-2-(morfolin-4-il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on; 4-[(4-cikloheksilfenil)amino]-2-(2-metilmorfolin-4-il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on; 4-[(4-cikloheksilfenil)amino]-2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo [3,4-d]pirimidin-7-on; 4-[(4-cikloheksilfenil)amino]-2-((2R)-ciklopropilmorfolin-4-il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on; 4-[(4-cikloheksilfenil)amino]-2-((2S)-ciklopropilmorfolin-4-il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on; 4-[(4-cikloheksilfenil)amino]-6-(propan-2-il)-2-[2-(2,2,2-trifluoroetil)morfolin-4-il]-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on; tert-butil{[(2R)-4-{4-[(4-cikloheksilfenil)amino]-7-okso-6-(propan-2-il)-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-d]pirimidin-2-il}morfolin-2-il]metil}karbamat; 4-[(4-cikloheksilfenil)amino]-6-(propan-2-il)-2-[2-(propan-2-il)morfolin-4-il]-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on; 4-[(4-cikloheksilfenil)amino]-6-(propan-2-il)-2-(1,3-tiazolidin-3-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on; 4-[(4-cikloheksilfenil)amino]-2-[(2-etoksietil)(metil)amino]-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on; 4-[(4-cikloheksilfenil)amino]-2-(2-etilmorfolin-4-il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on; 4-[(4-cikloheksilfenil)amino]-2-{metil[(1,2-oksazol-3-il)metil]amino}-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on; 4-[(4-cikloheksilfenil)amino]-2-{metil[2-(1,2,4-oksadiazol-3-il)etil]amino}-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on; 4-[(4-cikloheksilfenil)amino]-2-(1,4-oksazepan-4-il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on; 4-[(4-cikloheksilfenil)amino]-2-(1,9-dioksa-4-azaspiro[5.5]undekan-4-il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on; 4-[(4-cikloheksilfenil)amino]-2-(3-metoksipirolidin-1-il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on; 4-[(4-cikloheksilfenil)amino]-2-[2-(2-hidroksietil)morfolin-4-il]-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on; 4-[(4-cikloheksilfenil)amino]-2-(dipropilamino)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on; 4-[(4-cikloheksilfenil)amino]-2-[(ciklopropilmetil)(metil)amino]-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on; 4-[(4-cikloheksilfenil)amino]-2-[2-(hidroksimetil)morfolin-4-il]-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on; 4-[(4-cikloheksilfenil)amino]-2-[3-(hidroksimetil)morfolin-4-il]-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on; 4-[(4-cikloheksilfenil)amino]-2-{metil[(pirazin-2-il)metil]amino}-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on; 4-[(4-cikloheksilfenil)amino]-2-(dietilamino)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on; 4-[(4-cikloheksilfenil)amino]-2-{metil[(oksolan-2-il)metil]amino}-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on; 4-[(4-cikloheksilfenil)amino]-2-[(2,2-difluoroetil)(metil)amino]-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on; 4-[(4-cikloheksilfenil)amino]-2-{metil[2-(piridin-2-il)etil]amino}-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on; (3S)-4-{4-[(4-cikloheksilfenil)amino]-7-okso-6-(propan-2-il)-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-d]pirimidin-2-il}morfolin-3-karboksilna kiselina; N-[2-(4-{4-[(4-cikloheksilfenil)amino]-7-okso-6-(propan-2-il)-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-d]pirimidin-2-il}morfolin-2-il)etil]acetamid; 6-(propan-2-il)-4-{[4-(propan-2-il)fenil]amino}-2-(piridin-4-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on; 4-{4-[(4-cikloheksilfenil)amino]-7-okso-6-(propan-2-il)-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-d]pirimidin-2-il}piridin-2-karbonitril; 4-[(4-cikloheksilfenil)amino]-2-(2-ciklopropilpiridin-4-il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on; 4-[(4-cikloheksilfenil)amino]-2-(2-metoksipiridin-4-il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on; 4-[(4-cikloheksilfenil)amino]-2-(2-metilpiridin-4-il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on; 4-[(4-cikloheksilfenil)amino]-2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on; 4-[(4-cikloheksilfenil)amino]-6-(propan-2-il)-2-(piridin-4-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on; 4-[(4-cikloheksilfenil)amino]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on; 4-[(4-cikloheksilfenil)amino]-2-(1,3-oksazol-5-il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on; 4-[(4-cikloheksilfenil)amino]-6-(propan-2-il)-2-(1,3-tiazo1-5-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on; 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-(propan-2-il)-4-{[4-(propan-2-il)fenil]amino}-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on; 4-{[4-(4-fluorofenoksi)fenil]amino}-2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on; 2-(2-ciklopropilmorfolin-4-il)-4-({4’-[(hept-6-in-1-il)oksi][1,1’-bifenil]-4-il}amino)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on; 2-(2-ciklopropilmorfolin-4-il)-4-{[4’-(heptiloksi)[1,1’-bifenil]-4-il]amino}-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on; 4-[(4’-{2-[3-(but-3-in-1-il)-3H-diaziren-3-il]etoksi}[1,1’-bifenil]-4-il)amino]-2-(2-ciklopropil-morfolin-4-il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on; 2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]-4-[(4-pentilfenil)amino]-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on; 4-{[4-(butan-2-il)fenil]amino}-2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on; 12 4-{[4-(benziloksi)fenil]amino}-2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on; 2-(2-ciklopropilmorfolin-4-il)-4-{[4-(pentafluoroetil)fenil]amino}-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on; 2-(2-ciklopropilmorfolin-4-il)-6-(propan-2-il)-4-[(4-propilfenil)amino]-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on; 2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]-6-(propan-2-il)-4-[(4-propilfenil)amino]-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on; 2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]-4-{[4-(pentafluoroetil)fenil]amino}-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on; 2-(2-ciklopropilmorfolin-4-il)-6-(propan-2-il)-4-({4-[(propan-2-il)oksi]fenil}amino)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on; 4-[(4-ciklobutilfenil)amino]-2-(morfolin-4-il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on; 4-{[4-(ciklopentiloksi)fenil]amino}-2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on; 2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]-6-(propan-2-il)-4-{[4-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]amino}-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on; tert-butil{2-[(4’-{[2-(2-ciklopropilmorfolin-4-il)-7-okso-6-(propan-2-il)-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-d]pirimidin-4-il]amino}[1,1’-bifenil]-4-il)oksi]etil}karbamat; 6-etil-2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]-4-{[4-(propan-2-il)fenil]amino}-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on; 4-[(4-cikloheksilfenil)amino]-6-etil-2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on; tert-butil {2-[(4’-{[2-(morfolin-4-il)-7-okso-6-(propan-2-il)-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-d]pirimidin-4-il]amino}[1,1’-bifenil]-4-il)oksi]etil}karbamat; 4-[(4’-{2-[3-(but-3-in-1-il)-3H-diaziren-3-il]etoksil[1,1’-bifenil]-4-il)amino]-2-(morfolin-4-il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on; 2-(morfolin-4-il)-6-(propan-2-il)-4-({4’-[(prop-2-in-1-il)oksi][1,1-bifenil]-4-il}amino)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on; 4-[(4-cikloheksilfenil)amino]-6-[3-(dimetilamino)propil]-2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on; 4-[(4-cikloheksilfenil)amino]-6-[2-(dimetilamino)etil]-2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on; 4-[(4-ciklobutilfenil)amino]-6-[3-(dimetilamino)propil]-2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on; 4-[(4-ciklobutilfenil)amino]-6-[2-(dimetilamino)etil]-2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on; 2-(morfolin-4-il)-4-{[4-(propan-2-il)fenil]amino}-6-(prop-2-in-l-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on; 4-[(4-cikloheksilfenil)amino]-2-(oksan-4-il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on; 4-[(4-cikloheksilfenil)amino]-2-(1H-imidazol-1-il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on; 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4-[(2’-metil[1,1’-bifenil]-4-il)amino]-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on; 4-[(4’-{2-[3-(but-3-in-1-il)-3H-diaziren-3-il]etoksil}[1,1’-bifenil]-4-il)amino]-2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on; 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4-[(2-fluoro[1,1’-bifenil]-4-il)amino]-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on; 2-(morfolin-4-il)-4-{ [4-(pentafluoroetil)fenil] amino }-6-(propan -2-il)-5 ,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on; 4-[(2-fluoro[1,1’-bifenil]-4-il)amino]-2-(morfolin-4-il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on; 4-[(3’,4’-dihloro[1,1’-bifenil]-4-il)amino]-2-(morfolin-4-il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on; 2-(morfolin-4-il)-6-(propan-2-il)-4-{[4-(propan-2-il)fenil]amino}-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on; 4-[(4-tert-butilfenil)amino]-2-(morfolin-4-il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on; 4-[(2-metil[1,1’-bifenil]-4-il)amino]-2-(morfolin-4-il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on; 4-[(4’-hloro[1,1’-bifenil]-4-il)amino]-2-(morfolin-4-il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on; 12 N-(4-cikloheksilfenil)-2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-4-amin; N-(4-ciklobutilfenil)-2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-4-amin; N-(4-cikloheksilfenil)-2-(2-ciklopropilmorfolin-4-il)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-4-amin; 2-(2-ciklopropilmorfolin-4-il)-N-[4’-(heptiloksi)[1,1’-bifenil]-4-il]-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-4-amin; 2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]-N-{4’-[(6,6,6-trifluoroheksil)oksi][1,1’-bifenil]-4-il}-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-4-amin; N-(4-cikloheksilfenil)-2-(2-metilpiridin-4-il)-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-4-amin; N-(4-cikloheksilfenil)-2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]pirido[2,3-d]pirimidin-4-amin; 6-bromo-N-(4-cikloheksilfenil)-2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]pirido[2,3-d]pirimidin-4-amin; N-(4-cikloheksilfenil)-2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)pirido[2,3-d]pirimidin-4-amin; N-(4-cikloheksilfenil)-2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]-8-okso-8lambda~5~pirido[2,3-d]pirimidin-4-amin; N-(4-cikloheksilfenil)-6-etil-2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]pirido[2,3-d]pirimidin-4-amin; 4-[(4-cikloheksilfenil)amino]-2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]pirido[2,3-d]pirimidin-6-karbonitril; metil 4-[(4-cikloheksilfenil)amino]-2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]pirido[2,3-d]pirimidin-6-karboksilat; 4-[(4-cikloheksilfenil)amino]-2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]pirido[2,3-d]pirimidin-6-karboksilna kiselina; 4-[(4-cikloheksilfenil)amino]-2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]pirido[2,3-d]pirimidin-6-karboksamid; 4-[(4-cikloheksilfenil)amino]-2-(2-ciklopropilmorfolin-4-il)pirido[2,3-d]pirimidin-6-karboksamid; N-(4-cikloheksilfenil)-6-metoksi-2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]pirido[2,3-d]pirimidin-4-amin; N-{4-[(4-cikloheksilfenil)amino]-2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]pirido[2,3-d]pirimidin-6-il}acetamid; N~4~-(4-cikloheksilfenil)-2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]pirido[2,3-d]pirimidin-4,6-diamin; N-(4-cikloheksilfenil)-2-(morfolin-4-il)-6-(propan-2-il)-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-d]pirimidin-4-amin; N-(4-cikloheksilfenil)-2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]-6-(propan-2-il)-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-d]pirimidin-4-amin; 2-{4-[(4-cikloheksilfenil)amino]-2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-5,7-dihidro-6H-pirolo[3,4-d]pirimidin-6-il}-N,N-dimetilacetamid; N-(4-cikloheksilfenil)-2-(2-ciklopropilmorfolin-4-il)-6-(1-metilpiperidin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-d]pirimidin-4-amin; 2-(morfolin-4-il)-6-(propan-2-il)-4-{[4-(tiofen-2-il)fenil]amino}-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on; i 2-(morfolin-4-il)-6-(propan-2-il)-4-{[4-(tiofen-3-il)fenil]amino}-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on.
  13. 13. Jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time, što je jedinjenje 4-[(4-cikloheksilfenil)amino]-2-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]- 6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on.
  14. 14. Jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time, što je jedinjenje (R)-N-(4-cikloheksilfenil)-2-(2-metilmorfolino)-5,7- dihidrofuro[3,4-d]pirimidin-4-amin.
  15. 15. Jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time, što je jedinjenje (R)-4-((4-cikloheksilfenil)amino)-6-(3-(dimetilamino)propil)- 2-(2-metilmorfolino)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on.
  16. 16. Jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time, što je jedinjenje 4-[(4-cikloheksilfenil)amino]-2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-(propan-2-il)-5,6-dihidro-7H-pirolo[3,4-d]pirimidin-7-on. 12
  17. 17. Jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time, što je jedinjenje (R)-4-((4-cikloheksilfenil)amino)-2-(2-metilmorfolino)pirido [2,3-d]pirimidin-6-karbonitril.
  18. 18. Jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time, što je jedinjenje 4-((4-cikloheksilfenil)amino)-2-(2-ciklopropilmorfolino) pirido[2,3-d]pirimidin-6-karboksamid.
  19. 19. Jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 18, za upotrebu u lečenju neurološkog poremećaja, poželjno neurološkog poremećaja odabranog od epilepsije, bola, poremećaja autističnog spektra, kognicije, anksioznosti i amiotrofične lateralne skleroze. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 12
RS20231022A 2020-03-13 2021-03-12 Fuzionisana pirimidinska jedinjenja kao modulatori kcc2 RS64823B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202062989104P 2020-03-13 2020-03-13
EP21712145.8A EP4103566B1 (en) 2020-03-13 2021-03-12 Fused pyrimidine compounds as kcc2 modulators
PCT/EP2021/056393 WO2021180952A1 (en) 2020-03-13 2021-03-12 Fused pyrimidine compounds as kcc2

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS64823B1 true RS64823B1 (sr) 2023-12-29

Family

ID=74874882

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20231022A RS64823B1 (sr) 2020-03-13 2021-03-12 Fuzionisana pirimidinska jedinjenja kao modulatori kcc2

Country Status (25)

Country Link
US (1) US12617795B2 (sr)
EP (1) EP4103566B1 (sr)
JP (2) JP7793529B2 (sr)
KR (1) KR20220152319A (sr)
CN (4) CN119684299A (sr)
AU (1) AU2021234134B2 (sr)
BR (1) BR112022018173A2 (sr)
CA (1) CA3171192A1 (sr)
CL (1) CL2022002386A1 (sr)
CO (1) CO2022012884A2 (sr)
DK (1) DK4103566T3 (sr)
ES (1) ES2962136T3 (sr)
FI (1) FI4103566T3 (sr)
HR (1) HRP20231314T1 (sr)
HU (1) HUE064037T2 (sr)
IL (1) IL296265B2 (sr)
LT (1) LT4103566T (sr)
MX (1) MX2022011354A (sr)
PE (1) PE20230106A1 (sr)
PL (1) PL4103566T3 (sr)
PT (1) PT4103566T (sr)
RS (1) RS64823B1 (sr)
SI (1) SI4103566T1 (sr)
SM (1) SMT202300384T1 (sr)
WO (1) WO2021180952A1 (sr)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2022407047A1 (en) * 2021-12-08 2024-07-25 Kineta, Inc. Bicyclic heteroarenes and methods of their use
CN117843618A (zh) * 2022-08-29 2024-04-09 北京沐华生物科技有限责任公司 一种ep300/cbp调节剂及其制备方法和用途
CN121241048A (zh) * 2023-04-05 2025-12-30 艾索尼斯治疗公司 Kcc2增强剂及其用途
US20260191874A1 (en) * 2024-03-06 2026-07-09 Ovid Therapeutics Inc. Fused amino pyrimidine compounds for treatment of autism spectrum disorder, obsessive compulsive disorder and tics
WO2025188955A1 (en) * 2024-03-06 2025-09-12 Ovid Therapeutics Inc. Fused amino pyrimidine compounds for treatment of psychosis and psychotic disorders
WO2025188977A1 (en) * 2024-03-06 2025-09-12 Ovid Therapeutics Inc. Fused amino pyrimidine compounds for treatment of addiction and insomnia
WO2025188976A1 (en) * 2024-03-06 2025-09-12 Ovid Therapeutics Inc. Fused amino pyrimidine compounds for treatment of neurodegenerative disorders
US20250281498A1 (en) * 2024-03-06 2025-09-11 Ovid Therapeutics Inc. Fused amino pyrimidine compounds for treatment of synucleinopathies and tdp-43 proteinopathies
WO2025188973A1 (en) * 2024-03-06 2025-09-12 Ovid Therapeutics Inc. Fused amino pyrimidine compounds for treatment of 22q11.2 deletion/duplication syndromes
WO2025188951A1 (en) * 2024-03-06 2025-09-12 Ovid Therapeutics Inc. Fused amino pyrimidine compounds for treatment of seizure disorders
WO2025188953A1 (en) * 2024-03-06 2025-09-12 Ovid Therapeutics Inc. Fused amino pyrimidine compounds for treatment of neuropathic and neuro-inflammatory pain
WO2025188979A1 (en) * 2024-03-06 2025-09-12 Ovid Therapeutics Inc. Fused amino pyrimidine compounds and pridopidine for treatment of huntington's disease
US20260108529A1 (en) * 2024-10-23 2026-04-23 Ovid Therapeutics Inc. Fused amino pyrimidine compounds for treatment of tinnitus, acute sensorineural hearing loss, age-related hearing loss, and meniere's disease

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3398152B2 (ja) 1993-10-12 2003-04-21 ブリストル‐マイヤーズ・スクイブ・ファーマ・カンパニー １ｎ−アルキル−ｎ−アリールピリミジンアミンおよびその誘導体
US20090099195A1 (en) * 2007-05-08 2009-04-16 Astrazeneca Ab Therapeutic Compounds 570
RS53382B (sr) 2008-08-20 2014-10-31 Zoetis Llc Jedinjenja pirol [2,3-d]pirimidina
AR079814A1 (es) * 2009-12-31 2012-02-22 Otsuka Pharma Co Ltd Compuestos heterociclicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y sus usos
US9340540B2 (en) 2014-02-28 2016-05-17 Nimbus Lakshmi, Inc. TYK2 inhibitors and uses thereof
WO2018217766A1 (en) 2017-05-22 2018-11-29 Whitehead Institute For Biomedical Research Kcc2 expression enhancing compounds and uses thereof
JP7399848B2 (ja) * 2017-09-01 2023-12-18 カドモン コーポレイション，リミティド ライアビリティ カンパニー Ｒｈｏ関連コイルドコイル含有プロテインキナーゼの阻害剤
KR20210050493A (ko) * 2018-05-25 2021-05-07 더 칠드런스 메디칼 센터 코포레이션 척수 손상의 치료 방법

Also Published As

Publication number Publication date
SMT202300384T1 (it) 2024-01-10
CN119735594A (zh) 2025-04-01
EP4103566A1 (en) 2022-12-21
PL4103566T3 (pl) 2024-02-05
JP2023517680A (ja) 2023-04-26
AU2021234134A1 (en) 2022-11-03
JP2025186368A (ja) 2025-12-23
FI4103566T3 (fi) 2023-10-20
PT4103566T (pt) 2023-11-09
HRP20231314T1 (hr) 2024-02-16
IL296265B1 (en) 2025-12-01
LT4103566T (lt) 2023-11-10
ES2962136T3 (es) 2024-03-15
BR112022018173A2 (pt) 2022-10-25
MX2022011354A (es) 2022-11-30
IL296265B2 (en) 2026-04-01
JP7793529B2 (ja) 2026-01-05
DK4103566T3 (da) 2023-10-30
US12617795B2 (en) 2026-05-05
AU2021234134B2 (en) 2025-08-21
CA3171192A1 (en) 2021-09-16
HUE064037T2 (hu) 2024-03-28
WO2021180952A9 (en) 2021-12-16
PE20230106A1 (es) 2023-01-25
SI4103566T1 (sl) 2024-04-30
CN115298182A (zh) 2022-11-04
CN119684299A (zh) 2025-03-25
WO2021180952A1 (en) 2021-09-16
EP4103566B1 (en) 2023-10-04
IL296265A (en) 2022-11-01
CN115298182B (zh) 2025-02-11
KR20220152319A (ko) 2022-11-15
CL2022002386A1 (es) 2023-04-28
US20230151013A1 (en) 2023-05-18
CO2022012884A2 (es) 2022-10-11
CN119684300A (zh) 2025-03-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP4103566B1 (en) Fused pyrimidine compounds as kcc2 modulators
JP7248256B2 (ja) Ｊａｋキナーゼ阻害剤及びその調製方法、並びにその医薬分野での使用
JP7005582B2 (ja) ブルトン型チロシンキナーゼ（ｂｔｋ）インヒビターとしての多フルオロ置換化合物
AU2020413997B2 (en) Pyridazinyl-thiazolecarboxamide compound
US20220127281A1 (en) Heteroaryl compounds that inhibit g12c mutant ras proteins
EP3805218A1 (en) Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
US20130059847A1 (en) Substituted n-(3-(pyrimidin-4-yl)phenyl)acrylamide analogs as tyrosine receptor kinase btk inhibitors
RS65170B1 (sr) Jedinjenja aminokiselina i postupci primene
ES2878078T3 (es) Inhibidores de GSK-3
JP7806015B2 (ja) ピリダジン誘導体遊離塩基の結晶形態、並びにその調製方法及びその使用
IL323450A (en) COT modulators and methods of using them
KR20150067298A (ko) 티로신 수용체 키나아제 btk 억제제로서의 치환된 n-(3-(피리미딘-4-일)페닐)아크릴아미드 유사체
US11066392B2 (en) Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
KR20150067759A (ko) 티로신 수용체 키나아제 btk 억제제로서 치환된 n-(3-(피리미딘-4-일)페닐)아크릴아미드 유사체
JP2021520381A (ja) 置換ピリジン及びピリミジン並びにｇｌｕｎ２ｂ受容体調節物質としてのそれらの使用
EP3787629A1 (en) Inhibitors of cyclin-dependent kinases
EP3953348B1 (en) Compounds, compositions and methods
AU2020419422A1 (en) BTK inhibitors
HK40085963B (en) Fused pyrimidine compounds as kcc2 modulators
HK40085963A (en) Fused pyrimidine compounds as kcc2 modulators
EP3707139B1 (en) Xanthine derivatives and uses thereof as inhibitors of bromodomains of bet proteins
HK40079587A (en) Crystal form of pyridazine derivative free base, and preparation method therefor and use thereof
HK40079587B (en) Crystal form of pyridazine derivative free base, and preparation method therefor and use thereof