RS64836B1 - Terapijska jedinjenja - Google Patents

Terapijska jedinjenja

Info

Publication number
RS64836B1
RS64836B1 RS20231069A RSP20231069A RS64836B1 RS 64836 B1 RS64836 B1 RS 64836B1 RS 20231069 A RS20231069 A RS 20231069A RS P20231069 A RSP20231069 A RS P20231069A RS 64836 B1 RS64836 B1 RS 64836B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methyl
carbonyl
tetrahydroisoquinoline
carboxylic acid
methoxy
Prior art date
Application number
RS20231069A
Other languages
English (en)
Inventor
Emma Louise Blaney
Duncan James Crick
Simon Ross Crumpler
George Hynd
Cathy Louise Lucas
Barrie Phillip Martin
Nick Charles Ray
Eileen Mary Seward
David Gareth Evans
Bozec Lucille Le
Thorsten Nowak
Michael Geoffrey Neil Russell
Siew Kuen Yeap
Fabien Jean Ghislain Roussel
Sanjeet Singh Sehmi
Original Assignee
C4X Discovery Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB1817193.4A external-priority patent/GB201817193D0/en
Priority claimed from GBGB1907674.4A external-priority patent/GB201907674D0/en
Application filed by C4X Discovery Ltd filed Critical C4X Discovery Ltd
Publication of RS64836B1 publication Critical patent/RS64836B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)

Description

Opis
UVOD
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja tetrahidroizohinolina. Preciznije, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja tetrahidroizohinolina koja su Nrf2 aktivatori. Ovaj predmetni pronalazak se takođe odnosi na procese za pripremu ovih jedinjenja, na farmaceutske sastave koji ih sadrže, i na njihovu primenu u lečenju bolesti ili poremećaja povezanih sa Nrf2 aktivacijom i/ili inhibicijom Keap1-Nrf2 protein-protein interakcija.
POZADINA PREDMETNOG PRONALASKA
[0002] Faktor 2 povezan sa nuklearnim faktorom eritroidom 2 (Nrf2) je osnovni faktor transkripcije leucina (bZIP) i član porodice transkripcionih faktora Cap 'n' Collar (CNC). On je ključni faktor inducibilnog ćelijskog odbrambenog sistema, posreduje u ekspresiji više od 100 gena povezanih sa oksidativnim stresom koji uključuju enzime za detoksikaciju faze I i II i antioksidativne proteine. Svi ovi geni sadrže element antioksidativnog odgovora (ARE) u svojim regulatornim regijama promotora, koji je cilj vezivanja Nrf2. U bazalnim uslovima nivoi Nrf2 su strogo regulisani adapterskim proteinom Keap1, citosolnim represorskim proteinom vezanim za aktin, koji se vezuje za Nrf2 i dovodi do proteazomalne degradacije preko kompleksa E3 ubikvitin ligaze zasnovanog na Cul3. U uslovima oksidativnog stresa, Keap1 je inaktiviran što dovodi do povećanja nivoa de novo sintetizovanog Nrf2 koji se translocira u jezgro, vezuje se za ARE sa rezultirajućom regulacijom u ekspresiji citoprotektivnih gena.
[0003] Pokazalo se da je ekspresija Nrf2 mRNA kod subjekata sa HOBP bila značajno niža nego kod kontrolnih subjekata i da je Nrf2 mRNA imala negativnu korelaciju sa godinom pakovanja. Protein Nrf2 kod ispitanika sa HOBP je bio značajno niži nego kod kontrolnih subjekata. A549 ćelijska apoptoza indukovana sa CSE je povećana na način koji zavisi od vremena i koncentracije, a značajno je povećana nokdaunom Nrf2 (Yamada, BMC Pulmonary Medicine, doi: 10.1186/s12890-016-0189-1). Zbog toga bi povećanje nivoa Nrf2 u plućima pacijenata sa HOBP trebalo da dovede do smanjenja inflamatornih procesa koji dovode do štetnih strukturnih modifikacija pluća i usporavanja progresije bolesti. Takođe se može očekivati da će Nrf2 pokazati pozitivne benefite kod drugih respiratornih oboljenja koja ispoljavaju komponente oksidativnog stresa (Cho, Toxicol Appl Pharmacol, doi:
10.1016/j.taap.2009.07.024) kao što su akutna, hronična i teška astma (Sussan, Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, doi: 10.1152/ajplung.00398.2014), akutna povreda pluća/sindrom akutnog respiratornog distresa, sa ili bez pratećeg sindroma multiorganske disfunkcije (Yan, Free Radical Biol Med, doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2018.04.557; de la Vega Curr Pharmacol Rep, doi: 10.1007/s40495-016-0053-2), plućna fibroza, uključujući idiopatsku plućnu fibrozu (Kikuchi, Respir Res, doi: 10.1186/1465-9921-11-31) i cistična fibroza (Chen, PLoS One, doi:10.1371/journal.pone.0003367).
[0004] Pokazana je kardiološka zaštitna priroda Nrf2 u modelima ateroskleroze, ishemije, reperfuzije, hipertrofije srca i srčane insuficijencije (Chen, Physiol Genomics, doi:
10.1152/physiolgenomics.00041.2017). Nedavno je završena studija faze II Nrf2 aktivatora bardoksolon metila kod pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom (PAH), pri čemu je u toku studija faze III zasnovana na značajnim poboljšanjima na udaljenosti od 6 minuta hoda. Bardoksolon reaguje kovalentno sa Keap1, ali treba očekivati da će jedinjenja koja aktiviraju Nrf2 putem alternativnih mehanizama Keap1 vezivanja biti terapijski korisna i kod PAH, posebno kod pacijenata koji takođe imaju osnovni poremećaj vezivnog tkiva (CTD), kao što je skleroderma ili eritemski lupus. U obolelom miokardu je povišen oksidativni stres, što dovodi do povišenih nivoa reaktivnih vrsta kiseonika koje negativno utiču na srčanu funkciju (Bolli, Circ, doi: 10.1161/circ.76.2.3111744). Pokazalo se da aktivacija Nrf2 potiskuje oksidativni stres miokarda, srčanu apoptozu, hipertrofiju, fibrozu i disfunkciju kod mišjih modela preopterećenja pritiska (Wang, J Card Failure, doi:
10.1016/j.cardfail.2012.06.003) i da štiti od srčane ishemijske/reperfuzijske povrede kod modela glodara (Zhang, J Mol Cell Cardiol, doi: 10.1016/j.yjmcc.2010.05.01). Štaviše, prekomerna proizvodnja oksidacionih agenasa na štetu antioksidativne odbrane u kardiovaskularnom sistemu je takođe opisana kod metaboličkih bolesti kao što su gojaznost, metabolički sindrom i dijabetes melitus, gde je aktivacija Nrf2 takođe predložena kao obećavajuća terapijska strategija (da Costa et al, Front Pharmacol.2019 Apr 12;10:382). Pored toga, aktivator Nrf2 sulforafan smanjuje proizvodnju glukoze u jetri i poboljšava kontrolu glukoze kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 (Axelsson et al, Sci Transl Med.2017 Jun 14;9(394). Stoga se očekuje da će lekovi koji dovode do aktivacije Nrf2 biti korisni kod brojnih kardiovaskularnih i metaboličkih bolesti uključujući, bez ograničenja, aterosklerozu, hipertenziju, srčanu insuficijenciju, infarkt miokarda i reparaciju, remodeliranje srca, srčane aritmije, srčanu insuficijenciju sa smanjenom ejekcionom frakcijom, dijabetičku kardiomiopatiju, dijabetičku nefropatiju, metabolički sindrom, gojaznost, dijabetes melitus (tip 1 ili tip 2) i insulinsku rezistenciju.
[0005] Subarahnoidalno krvarenje (SAH) je razorno stanje sa visokim morbiditetom i stopom mortaliteta zbog nedostatka efikasne terapije. Rana povreda mozga (EBI) i cerebralni vazospazam (CVS) su dva najvažnija patofiziološka mehanizma povreda mozga i loših ishoda za pacijente sa SAH (clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT0261474, SFX01 After Subarachnoid Haemorrhage (SAS)). Dokazi iz eksperimentalnog istraživanja SAH ukazuju na zaštitnu ulogu Nrf2/ARE puta u EBI i CVS nakon SAH. Primena sulforafana (SFN) kod pacova nakon SAH pojačava aktivnost Nrf2-ARE puta, ublažava vazospazam u bazilarnim arterijama i potiskuje oslobađanje proinflamatornih citokina (Zhao, Brain Res., doi:
10.1016/j.brainres.2016.09.035). Intracerebralno krvarenje (ICH) je primarni događaj u 10-15% od 15 miliona moždanih udara koji se dešavaju godišnje širom sveta. In vitro studije su pokazale da Nrf2 aktivatori brzo povećavaju ekspresiju HO-1 u astrocitima i redukuju njihovu ranjivost na hemoglobin ili hemin. Sistemsko lečenje aktivatorima malog molekula Nrf2 povećalo je ekspresiju HO-1 u perivaskularnim ćelijama, posebno astrocitima. Kada su testirani na modelima ICH miša ili pacova, aktivatori Nrf2 su dosledno pokazali protektivni efekat, poboljšavajući funkciju barijere i ublažavajući edem, upalu, gubitak neurona i neurološke deficite (Chen-Roetling, Curr Pharm Des, doi:
10.2174/1381612822666161027150616). Ishemijski moždani udar indukuje reaktivne vrste kiseonika, uzrokujući oksidativne i inflamatorne odgovore u mozgu sa ishemijom. Do danas, rekombinantni tkivnog aktivatora plazminogena je jedina dostupna terapija za lečenje ishemijskog moždanog udara. Međutim, lečenje ne sprečava oksidativni stres i inflamaciju u ishemijskom mozgu. D3T, jedinjenje ditioletiona koje sadrži sumpor, nalazi se u povrću iz porodice krstaša i prijavljeno je da indukuje antioksidativne gene aktivacijom Nrf2. Pokazano je da D3T (Yen, J Immunol 2017, 198 (1 supplement) 206.20) ublažava infarkt mozga i ublažava neurološke deficite kod životinja sa moždanim udarom. Pored toga, D3T je redukovao CNS infiltrirajuće inflamatorne imune ćelije uključujući neutrofile i monocite u ishemijskom mozgu. Štaviše, supresija proizvodnje inflamatornih citokina indukovana sa D3T uočena je kod divljeg tipa, ali ne i kod mikroglija sa deficitom Nrf2. Štaviše, zaštitni efekat D3T na slabljenje ishemijskog infarkta mozga je izostao kod životinja sa Nrf2-deficijentnim moždanim udarom i kod životinja sa moždanim udarom kojima je davan HO-1 inhibitor. Ovi rezultati ukazuju na to da je D3T posredovana supresija inflamacije u ishemijskom mozgu posredovana putem Nrf2/HO-1 puta, i na taj način ciljanje Nrf2/HO-1 puta može biti obećavajuća terapijska strategija za ublažavanje neuroinflamacije kod ishemijskog moždanog udara.
[0006] Veruje se da Nrf2 igra ključnu ulogu u nekim hemoglobinopatijama, kao što su betatalasemija i bolest srpastih ćelija (SCD). SCD je recesivni nasledni poremećaj izazvan jednom misens mutacijom koja dovodi do mutiranog beta-globin proteina hemoglobina S (HbS). Pri niskim koncentracijama kiseonika HbS polimerizuje, što dovodi do deformisanja crvenih krvnih zrnaca koja su sklona pucanju, oslobađajući slobodni hem u plazmu.
Rezultujući oksidativni stres i inflamacija dovode do oštećenja višestrukih organa u telu. Pokazalo se da ablacija Keap1 i rezultujuća konstitutivna aktivacija Nrf2 dovode do poboljšanih ishoda kod miševa SCD modela (Zhu, Blood, doi:10.1182/blood-2017-10-810531; Keleku-Lukwete PNAS, doi:10.1073/pnas.1509158112). Pokazalo se da aktivacija Nrf2 usporava progresiju hemolitičke anemije i disfunkciju organa (Ghosh, JCI Insight, doi: 10.1172/jci.insight.81090) a gubitak funkcije Nrf2 pogoršava patofiziologiju SCD kod transgenih SCD miševa (Zhu, Blood, doi.org/10.1182/blood-2017-10-810531). Globalna aktivacija Nrf2 sa poznatim jedinjenjem D3T smanjuje smrtnost u modelu akutnog sindroma grudnog koša izazvanog hemom kod transgenih SCD miševa (Ghosh, Brit. J. Heamtology doi: 10.1111/bjh.15401). Pored toga, pokazalo se da aktivatori Nrf2 moduliraju ekspresiju fetalnog hemoglobina (HbF) kroz direktno vezivanje u promotoru gama-globina i modifikaciju strukture hromatina u lokusu beta-globina. U srpastim eritroidnim ćelijama, Nrf2 pruža jedinstvene prednosti kroz indukciju HbF za inhibiciju polimerizacije hemoglobina S i zaštitu od oksidativnog stresa usled hronične hemolize (Zhu et al, Exp Biol Med (Maywood).2019 Feb;244(2):171-182). Stoga, razvoj malih molekulskih aktivatora Nrf2 ima potencijal da ublaži kliničku težinu bolesti srpastih ćelija i drugih bolesti kod kojih je povećanje HbF korisno, kao što je beta-talasemija.
[0007] Funkcija Nrf2 je izmenjena kod mnogih neurodegenerativnih poremećaja, kao što su Hantingtonova bolest, Parkinsonova bolest, Alchajmerova bolest, amiotrofična lateralna skleroza, frontotemporalna demencija, multipla skleroza i Fridrajhova ataksija (Dinkova-Kostova, FEBS, doi:10.1111/febs.14379). Aktivacija Nrf2 ublažava višestruke patogene procese uključene u ove neurodegenerativne poremećaje kroz pojačanu regulaciju antioksidativne odbrane, inhibiciju upale, poboljšanje funkcije mitohondrija i održavanje homeostaze proteina. Farmakološki aktivatori malih molekula Nrf2 pokazali su zaštitne efekte u brojnim životinjskim modelima neurodegenerativnih bolesti (Joshi, Neurobiol Aging, doi:10.1016/j.neurobiolaging.2014.09.004; Alarcon-Aguilar, Neurobiol Aging, doi:10.1016/j.neurobiolaging.2014.01.143 i u kulturama humanih ćelija koje eksprimiraju mutantne proteine. Tecfidera (dimetil fumarat) aktivira Nrf2 (pored drugih mehanizama) i odobren je u SAD za lečenje relapsno-remitentne multiple skleroze. Aktivator Nrf2 omaveloksolon (RTA-408) koji je trenutno u ispitivanjima faze II za lečenje naslednog neurodegenerativnog poremećaja Fridrajhove ataksije, ostvario je svoj primarni parametar praćenja na Modifikovanoj skali za ocenjivanje Fridrajhove ataksije (mFARS) u odnosu na placebo nakon 48 nedelja lečenja. Ciljanje signalizacije Nrf2 stoga može pružiti terapijsku opciju za odlaganje početka, usporavanje progresije i ublažavanje simptoma neurodegenerativnih poremećaja.
[0008] Reumatoidni artritis (RA) je autoimuna bolest koja izaziva hronično zapaljenje zglobova i karakteriše se periodima pogoršanja i remisija bolesti. Može biti zahvaćen veći broj zglobova, što ponekad dovodi do trajnog uništenja i deformiteta zgloba. Utvrđeno je da je Nrf2 aktiviran u zglobovima artritičnih miševa i pacijenata sa RA. Nrf2-nokaut miševi pokazuju teže povrede hrskavice i više oksidativnih oštećenja, pri čemu je ekspresija ciljnih gena Nrf2 pojačana kod Nrf2-divljeg tipa, ali ne i kod nokaut miševa u sklopu artritisa izazvanog antitelima (Wruck, BMJ Annals of Rheumatic Diseases, doi:10.1136/ard.2010.132720). Pored toga, u životinjskom modelu reumatoidnog artritisa, korišćenjem prenosa seruma sa K/BxN transgenih miševa na Nrf2(-/-) miševe, nedostatak Nrf2 je ubrzao incidenciju artritisa, a životinje su pokazale široko rasprostranjenu bolest koja pogađa i prednje i zadnje šape (Maicas, Antioxidants & Redox Signaling, doi:10.1089/ars.2010.3835).
[0009] Ulcerozni kolitis (UC) i Kronova bolest (CD) su hronični relapsno-remitentni oblici inflamatorne bolesti creva (IBD) koji su uzrokovani disfunkcijom crevnog epitela. Oštećenje crevnih epitelnih ćelija može poremetiti barijernu funkciju crevnog epitela, olakšavajući aberantan imuni odgovor i inflamatorna stanja. Dakle, netaknuti crevni epitel je kritičan za zdrava creva, a citoprotektivni agensi koji bi mogli da ciljaju crevne epitelne ćelije bili bi korisni za lečenje UC i CD. CPUI192018, inhibitor malih molekula Keap1-Nrf2 interakcije protein-protein (i stoga aktivator Nrf2) pokazao je citoprotektivni efekat u eksperimentalnom modelu UC indukovanog dekstran natrijum sulfatom u ćelijama NCM460 i u debelom crevu miša (Lu, Scientific Reports, doi:10.1038/srep26585). Takođe je pokazano da Nrf2 nokaut miševi pokazuju povećanu osetljivost na kolorektalni karcinom povezan sa kolitisom (Khor, Cancer Prev Res (Phila), doi:10.1158/1940-6207).
[0010] Fumaderm, smeša dimetil fumarata (DMF) i tri soli monoetil fumarata, odobren je u Nemačkoj 1994. godine za lečenje psorijaze. Pokazalo se da verovatni bioaktivni oblik DMF-a, monometil fumarata (MMF) povećava ukupne i nuklearne nivoe Nrf2 u primarnim mišjim keratinocitima i dovodi do pojačane ekspresije mRNK nekoliko Nrf2-nizvodnih efektora kao što su hem oksigenaza-1 i peroksiredoksin-6. (Helwa, J Pharmacol. Exp. Ther., doi:10.1124/jpet.116.239715). Drugi poremećaji kože mogu imati koristi od lečenja aktivatorima Nrf2 kao što su radijacionim zračenjem izazvani dermatitis/oštećenje kože, atopijski dermatitis i zarastanje rana (Wu et al, Mol Med Rep.2019 Aug;20(2):1761-1771).
[0011] Pokazalo se da aktivacija Nrf2 ima korisne efekte na bolesti i jetre i bubrega. NAFLD (nealkoholna bolest masne jetre) je prepoznata kao vodeći uzrok hronične bolesti jetre širom sveta. NAFLD predstavlja spektar bolesti, od kojih neke mogu napredovati do ciroze i hepatocelularnog karcinoma (HCC). Iako svi podtipovi NAFLD-a povećavaju rizik od kardiovaskularnih događaja i smrtnosti, NASH (nealkoholni steatohepatitis) je glavni dijagnostički podtip NAFLD-a koji predisponira pacijente na cirozu i komplikacije povezane sa jetrom. Trenutno postoje odobrene terapije lekovima za NAFLD i NASH. Međutim, nokaut Nrf2 kod miševa duboko predisponira NASH stimulisan ili ishranom sa nedostatkom metionina i holina (MCD) (Chowdry, Free Radic Biol Med, doi:10.1016/j.freeradbiomed.2009.11.007) ili ishranom sa visokim sadržajem masti (Okada, J Gastroenterol, doi:10.1007/s00535-012-0659-z), aa farmakološka aktivacija Nrf2 je pokazala preokret progresije NASH u modelima miševa (Sharma, Cell Mol Gastroenterol Hepatol, doi:10.1016/j.jcmgh.2017.11.016). Druge bolesti jetre mogu imati koristi od lečenja aktivatorima Nrf2 kao što su bolest jetre izazvana toksinima, virusni hepatitis i ciroza.
Oksidativno-stresni molekuli, kao što su reaktivne vrste kiseonika, akumuliraju se u bubrezima životinjskih modela za akutnu povredu bubrega (AKI), u kojima se Nrf2 prolazno i blago aktivira. Genetsko ili farmakološko povećanje aktivnosti Nrf2 u bubrežnim tubulima značajno ublažava oštećenja povezana sa AKI i sprečava progresiju AKI do hronične bolesti bubrega (CKD) redukcijom oksidativnog stresa. Međutim, kliničko ispitivanje faze III inhibitora KEAP1, CDDO-Me ili bardoksolon-metila, za pacijente sa stadijumom 4 CKD i dijabetes melitusom tipa 2 (T2DM) je obustavljeno zbog pojave kardiovaskularnih događaja.
Pošto su nedavne osnovne studije akumulirale pozitivne efekte inhibitora KEAP1 u umerenim fazama CKD, ispitivanja faze II su ponovo započeta. Podaci iz tekućih projekata pokazuju da aktivator Nrf2/inhibitor KEAP1 poboljšava brzinu glomerularne filtracije kod pacijenata sa stadijumom 3 CKB i T2DM bez bezbednosnih problema (Nezu, Am J Nephrol, doi: 10.1159/000475890). Inflamatorne reakcije i oksidativni stres su uključeni u patogenezu fokalne segmentne glomeruloskleroze (FSGS), uobičajene hronične bolesti bubrega sa relativno lošom prognozom i nezadovoljavajućim režimima lečenja. CXA-10 koji pojačava regulaciju Nrf2 puteva je trenutno u kliničkim ispitivanjima za fokalnu segmentnu glomerulosklerozu (FIRSTx - A Study of Oral CXA-10 in Primary Focal Segmental Glomerulosclerosis (FSGS); clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03422510). Pokazalo se da bardoksolon metil u Phil ispitivanju dovodi do značajnog poboljšanja funkcije bubrega kod pacijenata sa autozomno dominantnom policističnom bubrežnom bolešću (ADPKD), CKD povezanom sa dijabetesom tipa 1 (T1D), IgA nefropatijom (IgAN) ili FSGS nakon 12 nedelja lečenja (https://www.reatapharma.com/press-releases/reata-announces-positive-phase-2-datafor-bardoxolone-methyl-in-patients-with-focal-segmental-glomerulosclerosis-and-in-patientsfrom-all-four-cohorts-of-phoenix/). Alportov sindrom je drugi najčešći nasledni uzrok otkazivanja bubrega izazvanog genetskim defektom u kolagenu tipa IV, komponenti u izgradnji glomerularne bazalne membrane. Kako se smatra da bardoksolon metil utiče na osnovne patološke procese povezane sa mitohondrijalnom disfunkcijom, upalom i oksidativnim stresom, trenutno se proučava kod ovih pacijenata sugerišući da će aktivatori Nrf2 biti potencijalno korisni u ovoj bolesti.
[0012] Oksidativni stres igra kritičnu ulogu u inicijaciji i progresiji karcinoma (Gorrini, Nat Rev Drug Discov., doi:10.1038/nrd4002). Zbog svog značaja u održavanju redoks ćelijske homeostaze, Nrf2 se smatra citoprotektivnim transkripcionim faktorom i tumor supresorom. Na nižim homeostatskim nivoima Nrf2 je u stanju da eliminiše ROS, kancerogene i druge agense koji oštećuju DNK, što dovodi do inhibicije inicijacije tumora i metastaza (Milkovic et al. Redox Biol. doi:10.1016/j.redox.2017.04.013). Evgen trenutno procenjuje SFX-01 (kompleks sulforafan-ciklodekstrin) u lečenju i proceni metastatskog karcinoma dojke (STEM) (clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02970682) koji uključuje ER+/HER- metastatski karcinom dojke. Pokazalo se da derivati bardoksolona sprečavaju karcinom pluća izazvan vinil karbamatom kod A/J miševa (Liby, Cancer Res. doi:10.1158/0008-5472). Dakle, aktivatori Nrf2 mogu imati ulogu u prevenciji karcinoma.
[0013] Starosna makularna degeneracija (AMD) je glavni uzrok slepila u zapadnim zemljama, a oksidativni stres igra glavnu ulogu u patogenezi i progresiji AMD-a. Pokazano je da su Nrf2 aktivatori u stanju da zaštite ćelije kultivisane da imitiraju spoljni sloj mrežnjače od oksidativnog stresa, što ukazuje na potencijal za očuvanje vida kod ranih pacijenata sa AMD-om (Bellezza, Front Pharmacol.2018; 9: 1280). Pored toga, aktivatori Nrf2 mogu biti korisni i kod drugih stanja oka kao što su Fuchs-ova endotelna distrofija rožnjače i uveitis.
[0014] Stoga, postoji stalna potreba za agensima sposobnim za aktivaciju Nrf2, s obzirom na ulogu Nrf2 u višestrukim indikacijama.
KRATAK OPIS PREDMETNOG PRONALASKA
[0015] U jednom aspektu, ovaj predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kako je ovde definisano.
[0016] U drugom aspektu, ovaj predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutski sastav koji se sastoji od jedinjenja izuma kako je ovde definisano, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.
[0017] U drugom aspektu, ovaj predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje predmetnog pronalaska kako je ovde definisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili farmaceutski sastav kako je ovde definisan, za upotrebu u terapiji.
[0018] U drugom aspektu, ovaj predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje izuma kako je ovde definisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili farmaceutski sastav kako je ovde definisan, za upotrebu u lečenju bolesti ili poremećaja posredovanih aktivacijom Nrf2.
[0019] U drugom aspektu, ovaj predmetni pronalazak se odnosi na upotrebu jedinjenja predmetnog pronalaska kako je ovde definisano, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u proizvodnji leka za upotrebu u lečenju bolesti ili poremećaja posredovanih aktivacijom Nrf2.
[0020] Primeri bolesti ili poremećaja posredovanih aktivacijom Nrf2 uključuju hroničnu opstruktivnu bolest pluća, astmu, plućnu arterijsku hipertenziju, dijabetes melitus, hroničnu bolest bubrega, Fridrajhovu ataksiju, bolest srpastih ćelija i nealkoholni steatohepatitis.
[0021] U drugom aspektu, ovaj predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili farmaceutski sastav kako je ovde definisano, za upotrebu u lečenju hronične opstruktivne bolesti pluća, astme, plućne arterijske hipertenzije, dijabetesa melitusa, hronične bolesti bubrega, Fridrajhove ataksije, bolesti srpastih ćelija ili nealkoholnog steatohepatitisa.
[0022] U drugom aspektu, ovaj predmetni pronalazak predviđa upotrebu jedinjenja, ili farmaceutski prihvatljive soli, u proizvodnji leka za upotrebu u lečenju hronične opstruktivne bolesti pluća, astme, plućne arterijske hipertenzije, dijabetesa melitusa, hronične bolesti bubrega, Fridrajhove ataksije, bolesti srpastih ćelija ili nealkoholnog steatohepatitisa.
[0023] Ovaj predmetni pronalazak dalje obezbeđuje metodu sinteze jedinjenja, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kako je ovde definisano.
[0024] U drugom aspektu, ovaj predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koje se može dobiti, ili se dobija, ili se direktno dobija metodom sinteze kako je ovde definisano.
[0025] U drugom aspektu, ovaj predmetni pronalazak pruža nove intermedijere kako su definisani u ovom dokumentu koji su pogodni za primenu u bilo kojoj od sintetičkih metoda navedenih u ovom dokumentu.
[0026] Poželjne, pogodne i opcione karakteristike bilo kog određenog aspekta ovog predmetnog pronalaska su takođe poželjne, pogodne i opcione karakteristike bilo kog drugog aspekta.
DETALJAN OPIS PREDMETNOG PRONALASKA
Definicije
[0027] Ukoliko nije drugačije navedeno, sledeći termini koji se koriste u specifikaciji i patentnim zahtevima imaju sledeća značenja navedena u nastavku.
1
[0028] Treba imati na umu da pozivanje na „lečenje“ ili „tretman“ uključuju profilaksu, kao i ublažavanje utvrđenih simptoma stanja. „Lečenje“ ili „tretman“ stanja, poremećaja ili oboljenja stoga uključuje: (1) sprečavanje ili odlaganje pojave kliničkih simptoma stanja, poremećaja ili oboljenja koje se razvija kod čoveka koji može biti pogođen ili predisponiran za stanje, poremećaj ili oboljenje, ali još uvek ne doživljava ili ne pokazuje kliničke ili subkliničke simptome stanja, poremećaja ili oboljenja, (2) inhibiranje stanja, poremećaja ili oboljenja, tj. zaustavljanje, smanjenje ili odlaganje razvoja bolesti ili njenog recidiva (u slučaju lečenja održavanja) ili najmanje jednog kliničkog ili subkliničkog simptoma ili (3) ublažavanje ili redukcija simptoma bolesti, tj. izazivanje regresije stanja, poremećaja ili oboljenja ili najmanje jednog od njegovih kliničkih ili subkliničkih simptoma.
[0029] „Terapijski efikasna količina“ označava količinu jedinjenja koja je, kada se primenjuje na organizam sisara za lečenje bolesti, dovoljna da utiče na takvo lečenje bolesti. „Terapijski efikasna količina“ će se razlikovati u zavisnosti od jedinjenja, bolesti i njene težine i starosti, težine itd., sisara koji se tretira.
[0030] U ovoj specifikaciji termin „alkil“ uključuje alkilne grupe ravnih i razgranatih lanaca. Pozivanje na pojedinačne alkilne grupe kao što je „propil“ specifična su samo za verziju sa ravnim lancem, a pozivanja na pojedinačne alkilne grupe sa razgranatim lancem kao što je „izopropil“ specifična su samo za verziju sa razgranatim lancem. Na primer, „(1-6C)alkil“ uključuje (1-4C)alkil, (1-3C)alkil, propil, izopropil i t-butil. Slična konvencija se primenjuje i na druge radikale, na primer „fenil(1-6C)alkil“ uključuje fenil(1-4C)alkil, benzil, 1-feniletil i 2-feniletil.
[0031] U ovoj specifikaciji termin „alkilen“ uključuje dvovalentne alkilne grupe ravnih i razgranatih lanaca. Na primer, uključuje metilen (-CH2-), etilen (-CH2CH2-), propilen i butilen.
[0032] U ovoj specifikaciji termin „alkoksi“ uključuje alkilne grupe ravnog i razgranatog lanca koje su pojedinačno vezane za kiseonik. Na primer, uključuje metoksi, etoksi, izopropoksi i t-butoksi.
[0033] Termin „(m-nC)“ ili „(m-nC) grupa“ koji se koristi sam ili kao prefiks, odnosi se na bilo koju grupu koja ima m do n atoma ugljenika.
[0034] „Cikloalkil“ označava monociklični ili biciklični prsten ugljovodonika koji sadrži atome ugljenika. Primeri monocikličnih cikloalkilnih grupa uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil. Biciklični prstenovi mogu biti fuzionisani ili spojeni spiro; primeri bicikličnih cikloalkil grupa uključuju biciklo[2.2.2]oktan, biciklo[2.1.1]heksan, biciklo[1.1.1]pentan, spiro[2.4]heptan, biciklo[4.1.0]heptan i biciklo[2.2.1]heptan.
[0035] Termin „halo“ odnosi se na fluoro, hloro, bromo i jodo.
[0036] Termin „haloalkil“ se ovde koristi za alkilnu grupu u kojoj je jedan ili više atoma vodonika zamenjeno atomima halogena (npr. fluora). Primeri haloalkilnih grupa uključuju fluoroalkilne grupe poput -CHF2, -CH2CF3, ili perfluoroalkil/alkoksi grupe kao što su -CF3, or -CF2CF3.
[0037] Termin „heterociklil“, „heterociklični“ ili „heterocikl“ označava nearomatični zasićeni ili delimično zasićeni monociklični, fuzionisani, premošćeni ili spiro biciklični heterociklični prstenasti sistem(e). Monociklični heterociklični prstenovi sadrže od oko 3 do 12 (pogodno od 3 do 7) atoma u prstenu, sa od 1 do 5 (pogodno 1, 2 ili 3) heteroatoma odabranih između azota, kiseonika ili sumpora u prstenu. Biciklični heterocikli sadrže od 7 do 17 atoma članova, pogodno od 7 do 12 atoma članova, u prstenu. Biciklični heterociklični prstenovi mogu biti fuzionisani, spiro ili premošćeni sistemi prstenova. Primeri heterocikličnih grupa uključuju ciklične etre kao što su oksiranil, oksetanil, tetrahidrofuranil, dioksanil i supstituisane ciklične etre. Heterocikli koji sadrže azot uključuju, na primer, azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, tetrahidrotriazinil, tetrahidropirazolil i slično. Tipični heterocikli koji sadrže sumpor uključuju tetrahidrotienil, dihidro-1,3-ditiol, tetrahidro-2H-tiopiran i heksahidrotiepin. Ostali heterocikli uključuju dihidro-oksatiolil, dihidroizoksazolil (kao što je 4,5-dihidroizoksazolil), dihidropiridinil (kao što je 1,2-dihidropiridinil ili 1,6-dihidropiridinil), tetrahidro-oksazolil, tetrahidro-oksadiazolil, tetrahidro-dioksazolil, tetrahidro-oksatiazolil, heksahidrotriazinil, tetrahidro-oksazinil, morfolinil, tiomorfolinil, tetrahidropirimidinil, dioksolinil, oktahidrobenzofuranil, oktahidrobenzimidazolil i oktahidrobenzotiazolil. Za heterocikle koji sadrže sumpor, uključeni su i heterocikli oksidovanog sumpora koji sadrže SO ili SO2grupe. Primeri uključuju sulfoksidne i sulfonske oblike tetrahidrotienila i tiomorfolinila, kao što su tetrahidrotien 1,1-dioksid i tiomorfolinil 1,1-dioksid. Pogodna vrednost za heterociklil grupu koja nosi 1 ili 2 okso (=O) ili tiokso (=S) supstituenta je, na primer, 2-oksopirolidinil, 2-tioksopirolidinil, 2-oksoimidazolidinil, 2-tioksoimidazolidinil, 2-tioksoimidazolidinil, 2,5-dioksopirolidinil, 2,5-dioksoimidazolidinil ili 2,6-dioksopiperidinil. Posebne heterociklil grupe su zasićeni monociklični 3 do 7-člani heterociklili koji sadrže 1, 2 ili 3 heteroatoma izabrana između azota, kiseonika ili sumpora, na primer azetidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, pirolidinil, morfolinil, tetrahidrotienil, tetrahidrotienil, tetrahidrotienil 1,1-dioksid, tiomorfolinil 1,1-dioksid, piperidinil, homopiperidinil, piperazinil ili homopiperazinil. Kao što stručnjak u ovom području zna, bilo koji heterocikl može biti vezan za drugu grupu preko bilo kog pogodnog atoma, kao na primer preko atoma ugljenika ili azota. Prikladno, termin „heterociklil“, „heterociklični“ ili „heterocikl“ će se odnositi na 4, 5, 6 ili 7-člane monociklične prstenove kao što je gore definisano.
[0038] Termin „heteroaril“ ili „heteroaromatski“ označava aromatični mono-, bi- ili policiklični prsten koji uključuje jedan ili više (na primer 1-4, posebno 1, 2 ili 3) heteroatoma izabranih između azota, kiseonika ili sumpora. Primeri heteroaril grupa su monociklične i biciklične grupe koje sadrže od pet do dvanaest članova prstena, a najčešće od pet do deset članova prstena. Heteroaril grupa može biti, na primer, 5- ili 6-člani monociklični prsten ili 9-ili 10-člani biciklični prsten, na primer biciklična struktura formirana od spojenih peto- i šestočlanih prstenova ili dva spojena šestočlana prstena. Svaki prsten može da sadrži do oko četiri heteroatoma koji se tipično biraju između azota, sumpora i kiseonika. Tipično, heteroaril prsten će sadržati do 3 heteroatoma, najčešće do 2, na primer jedan heteroatom. U jednom otelotvorenju, heteroaril prsten sadrži najmanje jedan atom azota u prstenu. Atomi azota u heteroaril prstenovima mogu biti bazni, kao u slučaju imidazola ili piridina, ili suštinski nebazni kao u slučaju indolnog ili pirolnog azota. Generalno, broj osnovnih atoma azota prisutnih u heteroaril grupi, uključujući sve supstituente amino grupe u prstenu, biće manji od pet. Prikladno, termin „heteroaril“ ili „heteroaromatičan“ odnosiće se na 5- ili 6-člane monociklične heteroaril prstenove kao što je gore definisano.
[0039] Neograničavajući primeri heteroarila uključuju furil, pirolil, tienil, oksazolil, izoksazolil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, izotiazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, triazolil, tetrazolil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, 1,3,5-triazenil, benzofuranil, indolil, izoindolil, benzotienil, benzoksazolil, benzimidazolil, benzotiazolil, indazolil, purinil, benzofurazanil, hinolil, izohinolil, hinazolinil, hinoksalinil, cinolinil, pteridinil, naftiridinil, karbazolil, fenazinil, benzizohinolinil, piridopirazinil, tieno[2,3-b]furanil, 2H-furo[3,2-b]-
1
piranil, 5H-pirido[2,3-d]-o-oksazinil, 1H-pirazolo[4,3-d]-oksazolil, 4H-imidazo[4,5-d]tiazolil, pirazino[2,3-d]piridazinil, imidazo[2,1-b]tiazolil, imidazo[1,2-b][1,2,4]triazinil. „Heteroaril“ takođe pokriva delimično aromatične bi- ili policiklične sisteme prstenova u kojima je najmanje jedan prsten aromatični prsten i jedan ili više drugih prstenova je nearomatski, zasićen ili delimično zasićen prsten, pod uslovom da je najmanje jedan prsten sadrži jedan ili više heteroatoma izabranih između azota, kiseonika ili sumpora. Primeri delimično aromatičnih heteroaril grupa uključuju, na primer, tetrahidroizohinolinil, tetrahidrohinolinil, 2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolinil, dihidrobenztienil, dihidrobenzfuranil, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksinil, benzo[1,3]dioksolil, 2,2-diokso-1,3-dihidro-2-benzotienil, 4,5,6,7-tetrahidrobenzofuranil, indolinil, 1,2,3,4-tetrahidro-1,8- naftiridinil, 1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazinil, 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oksazinil, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]izoksazolil, 4,5,6,7-tetrahidro-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridinil, 5,6-dihidro-8H-[1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]oksazinil, 5,6-dihidro-4H-pirolo[1,2-c][1,2,3]triazolil, 6,7-dihidro-5H-pirolo[2,1-c][1,2,4]triazolil, 5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridinil, 6,7-dihidro-4H-[1,2,3]triazolo[5,1-c][1,4]oksazinil i 1,4,5,6-tetrahidrociklopenta[d][1,2,3]triazol-5-il.
[0040] Neograničavajući primeri petočlanih heteroaril grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, pirolil, furanil, tienil, imidazolil, furazanil, oksazolil, oksadiazolil, oksatriazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, pirazolil, triazolil i tetrazolil grupe.
[0041] Neograničavajući primeri šestočlanih heteroaril grupa uključuju ali nisu ograničeni na piridil, pirazinil, piridazinil, pirimidinil i triazinil.
[0042] Posebni neograničavajući primeri bicikličnih heteroaril grupa koje sadrže šestočlani prsten fuzionisan sa petočlanim prstenom uključuju, ali nisu ograničeni na benzofuranil, benzotiofenil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzotiazolil, benzizotiazolil, izobenzofuranil, indolil, izoindolil, indolizinil, indolinil, izoindolinil, purinil (npr. adeninil, gvaninil), indazolil, benzodioksolil, pirolopiridin i pirazolpiridinil grupe.
[0043] Posebni neograničavajući primeri bicikličnih heteroaril grupa koje sadrže dva fuzionisana šestočlana prstena uključuju, ali nisu ograničeni na hinolinil, izohinolinil, hromanil, tiohromanil, hromenil, izohromanil, hromanil, izohromanil, benzodioksanil, hinolizinil, benzoksazinil, benzodiazinil, piridopiridinil, hinoksalinil, hinazolinil, cinolinil, ftalazinil, naftiridinil i pteridinil grupe.
[0044] Posebni neograničavajući primeri bicikličnih heteroaril grupa koje sadrže petočlani prsten fuzionisan sa petočlanim prstenom uključuju, ali nisu ograničeni na 6,7-dihidro-5H-pirolo[2,1-c][1,2,4]triazolil, 5,6-dihidro-4H-pirolo[1,2-c][1,2,3]triazolil i 1,4,5,6-tetrahidrociklopenta[d][1,2,3]triazol-5-il.
[0045] Termin „aril“ označava ciklični ili policiklični aromatični prsten koji ima od 5 do 12 atoma ugljenika. Termin aril uključuje i jednovalentne i dvovalentne vrste. Primeri aril grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, fenil, bifenil, naftil i slično. U ovom konkretnom otelotvorenju, aril je fenil ili naftil, posebno fenil.
[0046] Termin „mimetička grupa karboksilne kiseline“ odnosi se na surogat strukture ili izostere grupe karboksilne kiseline, koje tipično održavaju karakteristike grupe karboksilne kiseline potrebne za biološku aktivnost, ali modifikuju fizičko-hemijska svojstva rezultujućeg jedinjenja, kao što je npr. kiselost ili lipofilnost. Takve mimetičke grupe karboksilne kiseline poznate su stručnjacima iz oblasti medicinske hemije. Primeri mimetičkih grupa karboksilne kiseline uključuju, ali nisu ograničeni na, tetrazol, 3-trifluorometil-1,2,4-triazol, hidroksamske kiseline, hidroksamske estre, fosfonske kiseline, fosfinske kiseline, sulfonske kiseline, sulfinske kiseline, sulfonamide, sulfonil uree, acil uree, tiazolidin dion, oksazolidin dion, oksadiazol-5(4HH)-on, tiadiazol-5(4H)-on, oksatiadiazol-2-oksid, oksadiazol-5(4H)-tion, izoksazol, tetraminsku kiselinu, ciklopentan-1,3-dion i ciklopentan-1,2-dion.
[0047] Termin „opciono supstituisan“ odnosi se na grupe, strukture ili molekule koji su supstituisani i na one koji nisu supstituisani.
[0048] Kada su opcioni supstituenti izabrani između „jedne ili više“ grupa, treba razumeti da ova definicija uključuje sve supstituente koji se biraju iz jedne od navedenih grupa ili supstituente koji se biraju između dve ili više navedenih grupa.
[0049] Fraza „jedinjenje predmetnog pronalaska“ označava ona jedinjenja koja su ovde otkrivena, generički i specifično.
1
Jedinjenja predmetnog pronalaska
[0050] U prvom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule IA
pri čemu:
R<1>se bira iz grupe koju čine C1-4alkilen-R<11>, heterociklil i 8-10-člani biciklični heteroaril, pri čemu je navedeni heterociklil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-4alkil, -C(O)-R<12>, SO2-R<13>, C1-3alkilen-OR<14>i heteroaril koji je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe kou čine C1-4alkil, C3-7cikloalkil, halo, OH, C1-3alkoksi i cijano; i pri čemu je navedeni 8-10-člani biciklični heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-4alkil, C3-7cikloalkil, halo, OH i C1-3alkoksi;
R<2>se bira iz grupe koju čine vodonik, fluor, hlor i C1-3alkil;
R<3>se bira iz grupe koju čine vodonik, fluor, hlor, brom, C1-3alkoksi, C1-3alkil, C1-3haloalkil i cijano;
R<4>i R<5>, uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju 4-, 5- ili 6-člani heteroaril ili heterociklil prsten, pri čemu:
1
navedeni heterociklil prsten sadrži jedan ili više -C(O)- delova vezanih za atom azota i opciono je fuzionisan za aril ili heteroaril prsten, ili opciono spiro-vezan za C3-
7cikloalkil grupu; i
navedeni heteroaril i heterociklil prstenovi su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-4alkil, halo, OH, C1-3alkoksi, C1-3haloalkil, cijano, NR<16>R<17>, C(O)R<18>, S(O)R<19>i SO2R<20>;
L<1>i L<2>se nezavisno biraju između veze i -CR<21>R<22>-;
R<6>i R<7>se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik, C1-4alkil, i C3-7cikloalkil; ili
R<6>i R<7>, uzeti zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju 3-, 4-, 5- ili 6-člani cikloalkil prsten;
R<8>se bira iz grupe koju čine CO2R<23>, C(O)NHSO2C1-3alkil, tetrazolil, 3-trifluorometil-1,2,4-triazol-5-il i mimetičke grupe karboksilne kiseline izabrane iz grupe koju čine hidroksaminske kiseline, hidroksamski esteri, fosfonske kiseline, fosfinske kiseline, sulfonske kiseline, sulfinske kiseline, sulfonamidi, sulfonil uree, acil uree, tiazolidin dion, oksazolidin dion, oksadiazol-5(4H)-on, tiadiazol-5(4H)-on, oksatiadiazol-2-oksid, oksadiazol-5(4H)-tion, izoksazol, tetraminska kiselina, ciklopentan-1,3-dioni i ciklopentan-1,2-dioni;
R<9>se bira iz grupe koju čine vodonik C1-4alkil, hidroksi, C1-3alkoksi i halo;
R<10>se bira između vodonika C1-4alkila; ili
R<9>i R<10>, uzeti zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju 3-, 4-, 5- ili 6-člani cikloalkil prsten; ili
L<2>je veza i R<7>i R<10>, uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju 4-, 5-, 6-ili 7-člani cikloalkil ili heterociklil prsten, pri čemu:
1
navedeni heterociklil prsten sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor;
navedeni cikloalkil prsten opciono sadrži 1 ili 2 ugljenik-ugljenik dvostruke veze i opciono je premošćen C1-3alkilenskom grupom koja povezuje dva atoma ugljenika u prstenu, ili je R<9>opciono C1-3alkilenska grupa koja povezuje C* sa atomom ugljenika u prstenu ; i
navedeni cikloalkil i heterociklil prstenovi su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-4alkil, halo, OH, C1-3alkoksi, C1-3haloalkil i deuterijum;
R<11>se bira iz grupe koju čine -C(O)-R<24>, -SO2-R<25>, -NR<26>C(O)-R<27>, -NR<28>SO2-R<29>, heterociklil, aril i heteroaril, pri čemu su navedene aril i heteroaril grupe opciono supstituisane sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-4alkil, C1-3haloalkil, C3-7cikloalkil, C1-4alkilen-R<30>, halo, OH, C1-3alkoksi, heterociklil i cijano; i navedena heterociklil grupa je opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-4alkil, C1-3haloalkil, C3-7cikloalkil, C1-4alkilen-R<30>, halo, OH, C1-3alkoksi, okso i cijano;
R<12>se bira iz grupe koju čine C1-4alkil, C3-7cikloalkil, OR<31>, NR<32>R<33>, aril i heteroaril, pri čemu su navedeni aril i heteroaril opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-4alkil, halo, OH, C1-3alkoksi i cijano;
R<13>se bira iz grupe koju čine C1-4alkil, C3-7cikloalkil, heteroaril, heterociklil i NR<34>R<35>, pri čemu su navedeni heteroaril i heterociklil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-4alkil, halo, OH, C1-3alkoksi i cijano;
R<17>se bira iz grupe koju čine vodonik, C1-4alkil, C(O)C1-3alkil i C(O)NR<36>R<37>;
R<18>, R<19>i R<20>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine C1-4alkil, OH, C1-3alkoksi i NR<38>R<39>;
1
R<24>se bira iz grupe koju čine C1-4alkil, NR<40>R<41>i OR<42>;
R<25>se bira između C1-4alkila i NR<43>R<44>;
R<27>se bira iz grupe koju čine C1-4alkil, C3-7cikloalkil, C1-3haloalkil, heterociklil, aril i heteroaril, pri čemu su navedeni aril i heteroaril opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-4alkil, C1-3haloalkil, C3-
7cikloalkil, C1-4alkilen-R<45>, halo, OH, C1-3alkoksi i cijano;
R<29>se bira iz grupe koju čine C1-4alkil, C3-7cikloalkil, C1-3haloalkil, aril i heteroaril, pri čemu su navedeni aril i heteroaril opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-4alkil, C1-3haloalkil, C3-
7cikloalkil, C1-4alkilen-R<46>halo, OH, C1-3alkoksi i cijno;
R<30>se bira iz grupe koju čine hidroksi, C1-3alkoksi, C3-7cikloalkil, cijano i NR<47>R<48>;
R<40>se bira između vodonika i C1-4alkila;
R<41>se bira iz grupe koju čine vodonik, C1-4alkil, C3-7cikloalkil, C1-3alkoksi, aril i heteroaril; ili
R<40>i R<41>, uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju 4-, 5- ili 6-člani heteroaril ili heterociklil prsten, pri čemu su navedeni heteroaril i heterociklil prstenovi opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-4alkil, halo, OH, C1-3alkoksi, C3-7cikloalkil i cijano;
R<45>i R<46>se nezavisno biraju iz grupe koju čine hidroksi, C1-3alkoksi i C3-7cikloalkil; i
R<14>, R<15>, R'<6>, R<21>, R<22>, R<23>, R<26>, R<28>, R<31>, R<32>, R<33>, R<34>, R<35>, R<36>, R<37>, R<38>, R<39>, R<42>, R<43>, R<44>, R<47>i R<48>se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik, C1-4alkil i C3-
7cikloalkil;
ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
1
[0051] Posebna jedinjenja predmetnog pronalaska obuhvataju, na primer, jedinjenja Formule IA, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde, osim ako nije drugačije navedeno, svaki od R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, L<1>, L<2>, R<3>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>, R<12>, R<13>, R<17>, R<18>, R<19>, R<20>, R<24>, R<25>, R<27>, R<29>, R<30>, R<40>i R<41>ima bilo koje od značenja definisanih ranije ili u bilo kom od stavova (1) do (86 ) u daljem tekstu:-
(1) R<1>je C1-4alkilen-R<11>;
(2) R<1>je CH2-R<11>;
(3) R<1>je CH2CH2-R<11>;
(4) R<1>je CH(Me)-R<11>;
(5) R<1>je heterociklil, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-4alkil, -C(O)-R<12>, SO2-R<13>, heteroaril i C1-3alkilen-OR<14>, pri čemu je navedeni heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-4alkil, C3-7cikloalkil, halo, OH, C1-3alkoksi i cijano;
(6) R<1>je heterociklil, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-4alkil, -C(O)-R<12>, SO2-R<13>, heteroaril i C1-3alkilen-OR<14>, pri čemu je navedeni heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih između C1-4alkila i C3-7cikloalkila;
(7) R<1>je piperidinil ili pirolidinil, svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine -C(O)-R<12>, SO2-R<13>, heteroaril i C1-3alkilen-OR<14>, pri čemu je navedeni heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-4alkil, C3-7cikloalkil, halo, OH, C1-3alkoksi i cijano;
2
(8) R<1>je pirolidinil, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine -C(O)-R<12>, SO2-R<13>, heteroaril i C1-3alkilen-OR<14>, pri čemu je navedeni heteroaril opciono supstituisan sa C1-4alkilom ili C3-7cikloalkilom;
(9) R<1>se bira iz jedne od sledećih grupa:
gde avvv predstavlja tačku vezivanja grupe za atom kiseonika ostatka jedinjenja i pri čemu je svaka grupa opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine -C(O)-R<12>, SO2-R<13>, heteroaril i C1-3alkilen-OR<14>, pri čemu je navedeni heteroaril opciono supstituisan sa C1-4alkilom ili C3-7cikloalkilom;
10. (10) R' je 8-10-člani biciklični heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-4alkil, C3-7cikloalkil, halo, OH i C1-3alkoksi;
(11) R<1>je 8-člani biciklični heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-4alkil, OH i C1-3alkoksi;
(12) R<1>je 6,7-dihidro-5H-pirolo[2,1-c][1,2,4]triazolil,5,6-dihidro-4H-pirolo[1,2-c][1,2,3]triazolil ili 1,4,5,6-tetrahidrociklo-penta[d][1,2,3]triazol-5-il svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-
4alkil, C3-7cikloalkil, halo, OH i C1-3alkoksi;
(13) R<1>se bira iz jedne od sledećih grupa:
gde avvv predstavlja tačku vezivanja grupe za atom kiseonika ostatka jedinjenja i pri čemu je svaka grupa opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-4alkil, C1-3haloalkil, C3-7cikloalkil, C1-4alkilen-R<30>, halo, OH, C1-3alkoksi, heterocikloalkil i cijano;
(14) R<1>se bira iz jedne od sledećih grupa:
pri čemu
predstavlja tačku vezivanja grupe za atom kiseonika ostatka jedinjenja i pri čemu je svaka grupa opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-4alkil, C1-3haloalkil, C3-7cikloalkil, C1-4alkilen-R<30>, C1-3alkoksi i cijano;
(15) R<1>se bira iz jedne od sledećih grupa:
2
pri čemu
predstavlja tačku vezivanja grupe za atom kiseonika ostatka jedinjenja i pri čemu je svaka grupa opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-4alkil, C1-3haloalkil, C3-7cikloalkil, C1-4alkilen-R<30>, halo, OH, C1-
3alkoksi, heterocikloalkil i cijano;
(16) R<1>se bira iz jedne od sledećih grupa:
pri čemu
predstavlja tačku vezivanja grupe za atom kiseonika ostatka jedinjenja i pri čemu je svaka grupa opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih između C1-4alkila i C1-3haloalkila;
(17) R<1>je:
pri čemu
predstavlja tačku vezivanja grupe za atom kiseonika ostatka jedinjenja i pri čemu je grupa opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih između C1-
4alkila i C1-3haloalkila;
(18) R<1>je:
(19) R<2>se bira iz grupe koju čine vodonik, fluor i hlor;
20. (20) R<2>je vodonik ili fluor;
(21) R<3>se bira iz grupe koju čine vodonik, hlor, brom, C1-3alkoksi, C1-3alkil, C1-3haloalkil i cijano;
(22) R<3>se bira iz grupe koju čine vodonik, hlor, brom, metoksi, metil, trifluorometil i cijano;
(23) R<3>se bira između vodonika i hlora;
2
(24) R<3>je hlor;
(25) R<4>i R<5>, uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju 5-člani heteroaril ili heterociklil prsten, pri čemu:
navedeni heterociklil prsten sadrži -C(O)- deo vezan za atom azota i opciono je fuzionisan za aril ili heteroaril prsten, ili opciono spiro-vezan za C3-
7cikloalkil grupu; i
navedeni heteroaril i heterociklil prstenovi su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-4alkil, halo, OH, C1-3alkoksi i cijano;
(26) R<4>i R<5>, uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju 5-člani heteroaril prsten, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-4alkil, halo, OH, C1-3alkoksi i cijano;
(27) R<4>i R<5>, uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju 5-člani heteroaril prsten, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-4alkil, halo i OH;
(28) R<4>iR<5>, uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju pirazoril prsten, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-4alkil, halo i OH;
(29) R<4>i R<5>, uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju 5- ili 6-člani heterociklil prsten, pri čemu navedeni heterociklil prsten sadrži -C(O)- deo vezan za atom azota i opciono fuzionisan za aril ili heteroaril prsten, ili opciono spiro-vezan za C3-7cikloalkil grupu; i navedeni heterociklil prsten je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-4alkil, halo i OH;
30. (30) R<4>iR<5>, uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju 5-člani heterociklil prsten, pri čemu pomenuti heterociklil prsten sadrži -C(O)-deo vezan za atom azota i opciono je fuzionisan za fenil ili heteroaril prsten, ili opciono spiro-vezan
2
za ciklopropil grupu; i navedeni heterociklil prsten je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine metil, fluor i OH;
(31) R<4>i R<5>, uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju heterociklični deo izabran iz jedne od sledećih grupa:
pri čemu je zasićeni prsten heterociklične grupe opciono spiro-vezan za C3-7cikloalkil grupu, i pri čemu je navedeni heterocollični deo opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-4alkil, halo i OH;
(32) R<4>i R<5>, uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju heterociklični deo izabran iz jedne od sledećih grupa:
pri čemu je zasićeni prsten heterociklične grupe opciono spiro-vezan za ciklopropil grupu, i pri čemu je navedeni heterociklični deo opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine metil, fluor i OH;
(33) R<4>i R<5>, uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju sledeći heterociklični deo:
2
pri čemu je heterociklični deo opciono spiro-vezan za ciklopropil grupu i opciono je supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih između metila i fluora;
(34) R<4>i R<5>, uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju sledeći heterociklični deo:
pri čemu je heterociklični deo opciono spiro-vezan za ciklopropil grupu, i opciono je supstituisan sa C1-3alkilom, pri čemu je navedena ciklopropil i/ili C1-3alkil grupa vezana za heterociklični prsten na poziciji alfa ili beta za karbonil grupu;
(35) L<1>i L<2>se nezavisno biraju između veze -CH2-;
(36) L<1>je veza a L<2>je -CH2-;
(37) L<1>je CH2- a L<2>je veza;
(38) L<1>i L<2>su obe veze;
(39) R<6>i R<7>su nezavisno izabrani između vodonika i C1-4alkila;
40. (40) R<6>i R<7>su nezavisno izabrani između vodonika i metila;
(41) R<6>i R<7>, uzeti zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju 3-, 4-, 5- ili 6-člani cikloalkil prsten;
2
(42) R<8>se bira iz grupe koju čine CO2R<23>, C(O)NHSO2C1-3alkil, tetrazolil i 3-trifluorometil-1,2,4-triazol-5-il;
(43) R<8>se bira iz grupe koju čine CO2R<23>, C(O)NHSO2C1-3alkil i tetrazolil;
(44) R<8>se bira iz grupe koju čine CO2H, C(O)NHSO2Me i tetrazolil;
(45) R<8>je CO2H;
(46) R<9>se bira iz grupe koju čine vodonik, C1-4alkil, C1-3alkoksi i halo;
(47) R<9>se bira iz grupe koju čine vodonik, metil, metoksi i fluor;
(48) R<9>se bira iz grupe koju čine C1-4alkil, C1-3alkoksi i halo;
(49) R<9>se bira iz grupe koju čine metil, metoksi i fluor;
50. (50) R<9>je vodonik ili C1-4alkil;
(51) R<9>je vodonik ili metil;
(52) R<9>je metil;
(53) R<10>se bira između vodonika i metila;
(54) R<9>i R<10>, uzeti zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju 3-, 4-, 5- ili 6-člani cikloalkil prsten;
(55) L<2>je veza a R<7>i R<10>, uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju 4-, 5- ili 6-člani cikloalkil ili heterociklil prsten, pri čemu:
navedeni heterociklil prsten sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor;
2
navedeni cikloalkil prsten opciono sadrži 1 ili 2 ugljenik-ugljenik dvostruke veze i opciono je premošćen C1-3alkilenskom grupom koja povezuje dva atoma ugljenika u prstenu, ili je R<9>opciono C1-3alkilenska grupa koja povezuje C* sa atomom ugljenika u prstenu ; i
navedeni cikloalkil i heterociklil prstenovi su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-4alkil, halo, OH, C1-3alkoksi i deuterijum;
(56) L<1>i L<2>su obe veze a R<7>i R<10>, uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju 4-, 5- ili 6-člani cikloalkil ili heterociklil prsten, pri čemu:
navedeni heterociklil prsten sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor;
navedeni cikloalkil prsten opciono sadrži dvostruku vezu ugljenik-ugljenik i opciono je premošćen C1-3alkilen grupom koja povezuje dva atoma ugljenika u prstenu, ili je R<9>opciono C1-3alkilen grupa koja povezuje C* sa atomom ugljenika u prstenu; i
navedeni cikloalkil i heterociklil prstenovi su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-4alkil, halo, OH, C1-3alkoksi i deuterijum;
(57) L<2>je veza a R<7>i R<10>, uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju 4-, 5- ili 6-člani cikloalkil prsten, pri čemu je pomenuti cikloalkil prsten opciono premošćen C1-3alkilen grupom koja povezuje dva atoma ugljenika u prstenu, ili je R<9>opciono C1-
3alkilen grupa koja povezuje C* sa atomom ugljenika u prstenu, i navedeni cikloalkil prsten je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-4alkil, halo, OH, C1-3alkoksi i deuterijum;
(58) L<2>je veza a R<7>i R<10>, uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju cikloheksil prsten, gde pomenuti cikloheksil prsten opciono sadrži dvostruku vezu ugljenik-ugljenik i opciono je premošćen C1-3alkilen grupom koja povezuje dva atoma ugljenika u prstenu, ili je R<9>opciono C1-3alkilen grupa koja povezuje C* sa atomom ugljenika u prstenu, i navedeni cikloheksil prsten je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-4alkil, halo, OH i deuterijum;
(59) R<11>se bira iz grupe koju čine -C(O)-R<24>, -NR<26>C(O)-R<27>i heteroaril, pri čemu je navedeni heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-4alkil, C1-3haloalkil, C3-7cikloalkil, C1-4alkilen-R<30>, halo, OH, C1-3alkoksi, heterociklil i cijano;
60. (60) R<11>je -C(O)-R<24>a R<24>se bira između NR<40>R<41>i OR<42>;
(61) R<11>je -NR<26>C(O)-R<27>a R<27>se bira iz grupe koju čine C1-4alkil, C3-7cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril, pri čemu su navedeni aril i heteroaril opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih između C1-4alkila i C3-7cikloalkila;
(62) R<11>je heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-4alkil, C1-3haloalkil, C3-7cikloalkil, C1-4alkilen-R<30>, halo, OH, C1-3alkoksi, heterociklil i cijano;
(63) R<11>je heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-4alkil, C1-3haloalkil, C3-7cikloalkil, C1-4alkilen-R<30>, C1-
3alkoksi i cijano;
(64) R<11>je heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine metil, etil, izopropil, difluorometil, trifluorometil, hlor, fluor, ciklopropil, metoksi, cijano, oksetanil, CH2-R<30>i CH2CH2-R<30>;
(65) R<11>je piridil, pirimidinil, piridazinil, oksazolil, izoksazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-oksadiazolil, benzotriazolil, benzizoksazolil, izoksazolopiridinil, imidazopiridinil ili triazolopiridinil, svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-4alkil, C1-3haloalkil, C3-7cikloalkil, C1-4alkilen-R<30>, halo, OH, C1-3alkoksi, heterociklil i cijano;
1
(66) R<11>je heteroaril koji se bira iz sledeće grupe:
svaki heteroaril je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-4alkil, C1-3haloalkil, C3-7cikloalkil, C1-4alkilen-R<30>, halo, OH, C1-3alkoksi, heterocikloalkil i cijano;
(67) R<11>je oksazolil, izoksazolil ili 1,2,3-triazolil, svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-4alkil, C1-3haloalkil, C3-
7cikloalkil, C1-4alkilen-R<30>, halo, OH, C1-3alkoksi, heterocikloalkil i cijano;
(68) R<11>je 1,2,3-triazolil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-4alkil, C1-3haloalkil, C3-7cikloalkil, C1-4alkilen-R<30>, halo, OH, C1-3alkoksi, heterocikloalkil i cijano;
2
(69) R<11>je heterociklil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-4alkil, C1-3haloalkil, C3-7cikloalkil, C1-4alkilen-R<30>, halo, OH, C1-3alkoksi, okso i cijano;
70. (70) R<11>je heterociklil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-4alkil, C1-3haloalkil, halo, OH i okso;
(71) R<11>je dihidroizoksazolil ili dihidropiridinil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-4alkil, C1-3haloalkil, halo, OH i okso;
(72) R<29>se bira iz grupe koju čine C1-4alkil, C3-7cikloalkil, C1-3haloalkil i heteroaril, pri čemu je navedeni heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih između C1-4alkila i C1-3haloalkila;
(73) R<29>je metil, etil ili ciklopropil;
(74) R<30>se bira iz grupe koju čine hidroksi, C1-3alkoksi, C3-7cikloalkil i cijano;
(75) R<30>se bira iz grupe koju čine hidroksi, metoksi, ciklopropil i cijano;
(76) R<40>se bira između vodonika i metila;
(77) R<41>se bira iz grupe koju čine vodonik, metil, ciklopropil, metoksi i fenil;
(78) R<40>i R<41>, uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju 5-člani heteroaril ili heterociklil prsten, pri čemu su navedeni heteroaril i heterociklil prstenovi opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-4alkil, halo, OH, C1-3alkoksi, C3-7cikloalkil i cijano;
(79) R<40>i R<41>, uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju 5-člani heterociklil prsten, pri čemu je navedeni heterociklil prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-4alkil, halo i OH;
80. (80) R<40>i R<41>, uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju 5-člani heterociklil prsten, pri čemu je navedeni heterociklil prsten opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine metil, fluor i OH.
[0052] Prikladno, R<1>je kao što je definisano u bilo kom od stavova (1) do (18) iznad. U jednom otelotvorenju, R<1>je kao što je definisano u stavu (2) iznad. U drugom otelotvorenju, R<1>je kao što je definisano u bilo kom od stavova (7) do (9) iznad. U drugom otelotvorenju, R<1>je kao što je definisano u bilo kom od stavova (13) do (18) iznad. U sledećem otelotvorenju, R<1>je kao što je definisano u stavovima (16) do (18) iznad.
[0053] Prikladno, R<2>je kao što je definisano u bilo kom od stavova (19) do (20) iznad. U jednom otelotvorenju, R<2>je kao što je definisano u stavu (20) iznad.
[0054] Prikladno, R<3>je kao što je definisano u bilo kom od stavova (21) do (24) iznad. U drugom otelotvorenju, R<3>je kao što je definisano u bilo kom od stavova (23) do (24) iznad.
[0055] U jednom otelotvorenju, R<4>i R<5>su kao što je definisano u stavovima (25) do (34) iznad. U drugom otelotvorenju, R<4>i R<5>su kao što je definisano u stavovima (31) do (34) iznad. U drugom otelotvorenju, R<4>i R<5>su kao što je definisano u stavu (28) iznad. U drugom otelotvorenju, R<4>i R<5>su kao što je definisano u stavu (34) iznad.
[0056] Prikladno, L<1>i L<2>su kao što je definisano u bilo kom od stavova (35) do (38) iznad. U drugom otelotvorenju, L<1>i L<2>su kao što je definisano u stavu (38) iznad.
[0057] Prikladno, R<6>i R<7>su kao što je definisano u bilo kom od stavova (39) do (41) iznad. U drugom otelotvorenju, R<6>i R<7>su kao što je definisano u stavu (40) iznad.
[0058] Prikladno, R<8>je kao što je definisano u bilo kom od stavova (42) do (45) iznad. U drugom otelotvorenju, R<3>je kao što je definisano u bilo kom od stavova (44) do (45) iznad. U jednom otelotvorenju, R<8>je kao što je definisano u stavu (45) iznad.
4
[0059] Prikladno, R<9>je kao što je definisano u bilo kom od stavova (46) do (52) iznad. U drugom otelotvorenju, R<9>je kao što je definisano u bilo kom od stavova (51) do (52) iznad. U jednom otelotvorenju, R<9>je kao što je definisano u stavu (52) iznad.
[0060] Prikladno, R<10>je kao što je definisano u stavu (53) iznad.
[0061] Prikladno, R<9>i R<10>su kao što je definisano u stavu (54) iznad.
[0062] Prikladno, L<2>, R<7>i R<10>su kao što je definisano u bilo kom od stavova (55) do (58) iznad. U drugom otelotvorenju, L<2>, R<7>i R<10>su kao što je definisano u stavu (58) iznad.
[0063] Prikladno, R<11>je kao što je definisano u bilo kom od stavova (59) do (71) iznad. U drugom otelotvorenju, R<11>je kao što je definisano u bilo kom od stavova (66) do (68) iznad. U drugom otelotvorenju, R<11>je kao što je definisano u bilo kom od stavova (67) do (68) iznad. U sledećem otelotvorenju, R<1>je kao što je definisano u stavu (2) iznad a R<11>je kao što je definisano u stavovima (66) do (68) iznad.
[0064] Prikladno, R<29>je kao što je definisano u stavovima (72) do (73) iznad. U jednom otelotvorenju, R<29>je kao što je definisano u stavu (73) iznad.
[0065] Prikladno, R<30>je kao što je definisano u stavovima (74) do (75) iznad. U jednom otelotvorenju, R<30>je kao što je definisano u stavu (75) iznad.
[0066] Prikladno, R<40>je kao što je definisano u stavu (76) iznad.
[0067] Prikladno, R<41>je kao što je definisano u stavu (77) iznad.
[0068] Prikladno, R<40>i R<41>su kao što je definisano u bilo kom od stavova (78) do (80) iznad. U drugom otelotvorenju, R<40>i R<41>su kao što je definisano u stavu (80) iznad.
[0069] U sledećoj grupi jedinjenja, jedinjenja imaju strukturnu Formulu IA prikazanu iznad, pri čemu je R<1>kao što je definisano u bilo kom od stavova (7) do (18) iznad; R<2>je kao što je definisano stavu (20) iznad; R<3>je kao što je definisano u bilo kom od stavova (23) do (24) iznad; R<4>i R<5>su kao što je definisano u bilo kom od stavova (31) do (34) iznad; L<1>i L<2>su kao što je definisano u bilo kom od stavova (35) do (38) iznad; R<6>i R<7>su kao što je definisano u bilo kom od stavova (39) do (41)iznad; R<8>je kao što je definisano u bilo kom od stavova (42) do (45) iznad; R<9>je kao što je definisano u bilo kom od stavova (46) di (52) iznad; i R<10>je kao što je definisano u stavu (53) iznad.
[0070] U sledećoj grupi jedinjenja, jedinjenja imaju strukturnu Formulu IB prikazanu u nastavku:
pri čemu su R<1>do R<6>, R<8>i R<9>kao što je prethodno definisano.
[0071] U sledećoj grupi jedinjenja, jedinjenja imaju strukturnu Formulu IB prikazanu iznad, pri čemu je R<1>kao što je definisano u bilo kom od stavova (7) do (18) iznad; R<2>je kao što je definisano u stavu (20) iznad; R<3>je kao što je definisano u bilo kom od stavova (23) do (24) iznad; R<4>i R<5>su kao što je definisano u bilo kom od stavova (31) do (34) iznad; R<6>je vodonik ili metil; R<8>je kao što je definisano u bilo kom od stavova (42) do (45) iznad; i R<9>je kao što je definisano u bilo kom od stavova (46) do (52) iznad.
[0072] U sledećoj grupi jedinjenja, jedinjenja imaju strukturnu Formulu IB prikazanu iznad, pri čemu je R<1>kao što je definisano u bilo kom od stavova (13) do (18) iznad; R<2>je kao što je definisano u stavu (20) iznad; R<3>je kao što je definisano u bilo kom od stavova (23) do (24) iznad; R<4>i R<5>su kao što je definisano u bilo kom od stavova (31) do (34) iznad; R<6>je vodonik ili metil; R<8>je kao što je definisano u bilo kom od stavova (44) do (45) iznad; i R<9>je kao što je definisano u bilo kom od stavova (51) do (52) iznad.
[0073] U sledećoj grupi jedinjenja, jedinjenja imaju strukturnu Formulu IC prikazanu u nastavku:
pri čemu su R<1>do R<6>i R<9>kao što je prethodno definisano.
[0074] U sledećoj grupi jedinjenja, jedinjenja imaju strukturnu Formulu IC prikazanu iznad, pri čemu je R<1>kao što je definisano u bilo kom od stavova (7) do (18) iznad; R<2>je kao što je definisano u stavu (20) iznad; R<3>je kao što je definisano u bilo kom od stavova (23) do (24) iznad; R<4>i R<5>su kao što je definisano u bilo kom od stavova (31) do (34) iznad; R<6>je vodonik ili metil; i R<9>je kao što je definisano u bilo kom od stavova (51) do (52) iznad.
[0075] U sledećoj grupi jedinjenja, jedinjenja imaju strukturnu Formulu ID prikazanu u nastavku:
pri čemu su R<1>do R<3>, R<6>i R<9>kao što je prethodno definisano.
[0076] U sledećoj grupi jedinjenja, jedinjenja imaju strukturnu Formulu ID prikazanu iznad, pri čemu je R<1>kao što je definisano u bilo kom od stavova (7) do (18) iznad; R<2>je kao što je definisano u stavu (20) iznad; R<3>je kao što je definisano u bilo kom od stavova (23) do (24) iznad; R<6>je vodonik ili metil; i R<9>je kao što je definisano u bilo kom od stavova (51) do (52) iznad.
[0077] U sledećoj grupi jedinjenja, jedinjenja imaju strukturnu Formulu ID prikazanu iznad, pri čemu je R<1>kao što je definisano u bilo kom od stavova (9) i (13) do (18) iznad; R<2>je kao što je definisano u stavu (20) iznad; R<3>je kao što je definisano u bilo kom od stavova (23) do (24) iznad; R<6>je vodonik; i R<9>je kao što je definisano u stavu (52) iznad.
[0078] U sledećoj grupi jedinjenja, jedinjenja imaju strukturnu Formulu IE prikazanu u nastavku:
pri čemu su R<1>do R<6>, R<8>i R<9>kao što je prethodno definisano.
[0079] U sledećoj grupi jedinjenja, jedinjenja imaju strukturnu Formulu IE prikazanu iznad, pri čemu je R<1>kao što je definisano u bilo kom od stavova (7) do (18) iznad; R<2>je kao što je definisano u stavu (20) iznad; R<3>je kao što je definisano u bilo kom od stavova (21) do (24) iznad; R<4>i R<5>su kao što je definisano u bilo kom od stavova (31) do (34) iznad; R<6>je vodonik ili metil; R<8>je kao što je definisano u bilo kom od stavova (42) do (45) iznad; i R<9>je kao što je definisano u bilo kom od stavova (46) do (52) iznad.
[0080] U sledećoj grupi jedinjenja, jedinjenja imaju strukturnu Formulu IE prikazanu iznad, pri čemu je R<1>kao što je definisano u bilo kom od stavova (13) do (18) iznad; R<2>je kao što je definisano u stavu (20) iznad; R<3>je kao što je definisano u bilo kom od stavova (23) do (24) iznad; R<4>i R<5>su kao što je definisano u bilo kom od stavova (31) do (34) iznad; R<6>je vodonik ili metil; R<8>je kao što je definisano u bilo kom od stavova (44) do (45) iznad; i R<9>je kao što je definisano u bilo kom od stavova (51) do (52) iznad.
[0081] U sledećoj grupi jedinjenja, jedinjenja imaju strukturnu Formulu IF prikazanu u nastavku:
pri čemu su R<1>do R<6>i R<9>kao što je prethodno definisano.
[0082] U sledećoj grupi jedinjenja, jedinjenja imaju strukturnu Formulu IF prikazanu iznad, pri čemu je R<1>kao što je definisano u bilo kom od stavova (7) do (18) iznad; R<2>je kao što je definisano u stavu (20) iznad; R<3>je kao što je definisano u bilo kom od stavova (23) do (24) iznad; R<4>i R<5>su kao što je definisano u bilo kom od stavova (31) do (34) iznad; R<6>je vodonik ili metil; i R<9>je kao što je definisano u bilo kom od stavova (51) do (52) iznad.
[0083] U sledećoj grupi jedinjenja, jedinjenja imaju strukturnu Formulu IG prikazanu u nastavku:
pri čemu su R<1>do R<3>, R<6>i R<9>kao što je prethodno definisano.
[0084] U sledećoj grupi jedinjenja, jedinjenja imaju strukturnu Formulu IG prikazanu iznad, pri čemu je R<1>kao što je definisano u bilo kom od stavova (7) do (18) iznad; R<2>je kao što je definisano u stavu (20) iznad; R<3>je kao što je definisano u bilo kom od stavova (21) do (24) iznad; R<6>je vodonik ili metil; i R<9>je kao što je definisano u bilo kom od stavova (51) do (52) iznad.
[0085] U sledećoj grupi jedinjenja, jedinjenja imaju strukturnu Formulu IG prikazanu iznad, pri čemu je R<1>kao što je definisano u bilo kom od stavova (9) i (13) do (18) iznad; R<2>je kao što je definisano u stavu (20) iznad; R<3>je kao što je definisano u bilo kom od stavova (23) do (24) iznad; R<6>je vodonik; i R<9>je kao što je definisano u stavu (52) iznad.
[0086] Posebna jedinjenja ovog predmetnog pronalaska uključuju bilo koje od sledećeg:
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-dioksoizoindolin-2-il)metil)-8-(2-(5-metilizoksazol-3-karboksamido)etoksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-8-(2-(benzo[d]oksazol-2-karboksamido)etoksi)-1-((1,3-dioksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
4
(1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-acetilpirolidin-3-il)oksi)-1-((1,3-dioksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-dioksoizoindolin-2-il)metil)-8-(((S)-1-(5-metilizoksazol-3-karbonil)pirolidin-3-il)oksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-bromo-1-((1,3-dioksoizoindolin-2-il)metil)-8-(((S)-1-(tiazol-5-karbonil)pirolidin-3-il)oksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-dioksoizoindolin-2-il)metil)-8-(((S)-1-(tiazol-5-karbonil)pirolidin-3 -il)oksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-dioksoizoindolin-2-il)metil)-8-(((S)-1-(2-metiltiazol-5-karbonil)pirolidin -3-il)oksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-dioksoizoindolin-2-il)metil)-8-((1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metoksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-dioksoizoindolin-2-il)metil)-8-((1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-dioksoizoindolin-2-il)metil)-8-((1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il) metoksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-acetilpirolidin-3-il)oksi)-5-bromo-1-((1,3-dioksoizoindolin-2-il) metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-acetilpirolidin-3-il)oksi)-5-hloro-1-((1,3-dioksoizoindolin-2-il) metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-acetilpirolidin-3-il)oksi)-5,7-dihloro-1-((1,3-dioksoizoindolin-2- il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-1-((1,3-dioksoizoindolin-2-il)metil)-8-(((S)-1-(tiazol-5-karbonil)pirolidin-3-il)oksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil)-8-(((S)-1-(tiazol-5-karbonil)pirolidin-3-il )oksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-8-([1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilmetoksi)-5-bromo-1-((1-oksoizoindolin- 2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-8-((1-izopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((1-oksoizoindolin-2-il) metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-8-((1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metoksi)-1-((1-oksoizoindolin) -2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-acetilpirolidin-3-il)oksi)-5-bromo-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil) -1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-(((S)-1-(2-metiltiazol-5-karbonil)pirolidin-3-il)oksi)-1-((1) -oksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-(((S)-1-(5-metiltiazol-2-il)pirolidin-3-il)oksi)-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-(((S)-1-(5-metilpiridazin-3-il)pirolidin-3-il)oksi)-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metoksi)-1-((1-oksoizoindolin- 2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)metoksi)-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((1-metil-1H-imidazol-4-il)metoksi)-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil) -1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((5-metilizoksazol-3-il)metoksi)-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((2-etil-2H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((1-oksoizoindolin- 2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((1S)-5-bromo-8-((5-metiltiazol-2-il)metoksi)-1-((1-okso-1,3,3a,4,5,6-heksahidro-2H-izoindol-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)metoksi)-1-((1-oksoizoindolin- 2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
4
(1S,2R)-2-((S)-5-bromo-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil)-8-(piridazin-3-ilmetoksi)-1,2,3,4- tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((1-(ciklopropilmetil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-(imidazo[1,2-a]piridin-7-ilmetoksi)-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil)- 1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metoksi)-1-((1-oksoizoindolin-2- il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((1-oksoizoindolin- 2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((1-izopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((1-oksoizoindolin- 2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)metoksi)-1-((1-oksoizoindolin-2- il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((7-metoksi-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metoksi)-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metoksi)-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)metoksi)-1-((1-oksoizoindolin- 2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((1-izopropil-1H-imidazol-2-il)metoksi)-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1- ((1-oksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((4-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metoksi)-1-((1-oksoizoindolin- 2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((5-cijano-1-etil-1H-imidazol-4-il)metoksi)-1-((1-oksoizoindolin-2- il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-bromo-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil)-8-((5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)metoksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((1S)-5-bromo-8-(1-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)etoksi)-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
4
(1S,2R)-2-((1S)-5-bromo-8-(1-(1-izopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)etoksi)-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metoksi)-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-metilizoksazol-3-il)metoksi)-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-8-([1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilmetoksi)-5-hloro-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil)-8-((1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-imidazol-2-il)metoksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((1-(2,2-difluoroetil)-1H-imidazol-2-il)metoksi)-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((1-etil-1H-pirazol-3-il)metoksi)-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
4
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-imidazol-4-il)metoksi)-1-((1-oksoizoindolin- 2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((1-izopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-fluoro-8-((1-izopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-8-((1-izopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-5-metil-1-((1-oksoizoindolin- 2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-cijano-8-((1-izopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-8-((1-izopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-5-metoksi-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-8-((1-izopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((1-oksoizoindolin-2-il) metil)-5-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-bromo-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-8-(((S)-1-(tiazol-5-karbonil)pirolidin -3-il)oksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
4
(1S,2R)-2-((S)-8-([1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilmetoksi)-5-bromo-1-((2-oksopirolidin- 1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((5-metiltiazol-2-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((5-izopropil-1,2,4-oksadiazol-3-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-8-(benzo[d]izoksazol-3-ilmetoksi)-5-bromo-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-8-(benzo[d]izotiazol-3-ilmetoksi)-5-hloro-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-8-(piridin-2-ilmetoksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-metilizotiazol-3-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-(izotiazol-3-ilmetoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-8-(benzo[d]izoksazol-3-ilmetoksi)-5-hloro-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina
(1S,2R)-2-((1S)-5-bromo-8-((1-izopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((3-metil-2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
4
(1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((1-izopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((R)-4-metil-2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((1-izopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((1-izopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-(((S)-4-metil-2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-8-(piridin-3-ilmetoksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(R)-4-((S)-8-(benzo[d]izoksazol-3-ilmetoksi)-5-hloro-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-3,4-dihidroizohinolin- 2(1H)-il)-3-metil-4-oksobutanska kiselina;
1-(((S)-2-((1R,2S)-2-(2H-tetrazol-5-il)cikloheksan-1-karbonil)-8-(benzo[d]izoksazol-3-ilmetoksi)-5-hloro-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il)metil)pirolidin-2-on;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-izopropil-1,2,4-oksadiazol-3-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
4
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((4-metil-1H-pirazol-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-8-(pirimidin-5-ilmetoksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)ciklopentan-1-karboksilna kiselina;
(1R,2S)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)ciklopentan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-8-(piridazin-3-ilmetoksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-(imidazo[1,2-a]pirimidin-2-ilmetoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-(izoksazolo[5,4-b]piridin-3-ilmetoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-8-([1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilmetoksi)-5-hloro-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((3-metilizoksazolo[5,4-b]piridin-6-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
3-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)biciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilna kiselina;
3-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)tetrahidrofuran-2-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((1-metil-1H-indazol-3-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-8-(benzo[d]izoksazol-3-ilmetoksi)-5-hloro-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-4,4-difluorociklopentan-1-karboksilna kiselina;
1
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilciklopentan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohhinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1R,2S)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-fluorocikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((1,5-dimetil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-(((R)-4-metil-2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilciklopentan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilciklopentan-1-karboksilna kiselina;
2
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-(((R)-4-metil-2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-(((R)-3-metil-2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-(((R)-3-metil-2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilciklopentan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-(((S)-3-metil-2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilciklopentan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-(((S)-3-metil-2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-(((S)-4-metil-2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilciklopentan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-etilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-etilciklopentan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilciklopentan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-izopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-izopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilciklopentan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((4,5-dimetilizoksazol-3-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((4-hloro-5-metilizoksazol-3-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((4-metilizoksazol-5-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
4
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(metoksimetil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(2-metoksietil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-ciklopropil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-1-(((S)-3-metil-2-oksopirolidin-1-il)metil)-8-((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-1-(((R)-3-metil-2-oksopirolidin-1-il)metil)-8-((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-1-(((R)-4-metil-2-oksopirolidin-1-il)metil)-8-((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2S)-2-((S)-5-hloro-1-(((R)-4-metil-2-oksopirolidin-1-il)metil)-8-((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((1-ciklopropil-5-(difluorometil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((4-(difluorometil)pirimidin-5-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5,5-dimetil-4,5-dihidroizoksazol-3-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((4-metilizoksazol-3-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-8-((4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]izoksazol-3-il)metoksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-8-((2,5-bis(difluorometil)-2H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-5-hloro-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)tetrahidro-2H-piran-3-karboksilna kiselina;
(R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)biciklo[2.2.2]oktan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna-4,4-d2 kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((1,5-dimetil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-7-fluoro-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-7-fluoro-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-8-((4,5,6,7-tetrahidro-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il)metoksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-(2-metoksietil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi )-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5,6-dihidro-4H-pirolo[1,2-c][1,2,3]triazol-3-il) metoksi)-7-fluoro-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-7-fluoro-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2S)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-(((R)-4-metil-2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
1-(((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-2-((1R,2S)-2-metil-2-(2H-tetrazol-5-il)cikloheksan-1-karbonil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il)metil)pirolidin-2-on;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((4,4-dimetil-2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilciklopentan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-metil-4-(trifluorometil)izoksazol-3-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((1,5-dimetil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((4-(difluorometil)-5-metilizoksazol-3-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-ciklopropil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(metoksimetil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-(((R)-4-metil-2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(metoksimetil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-(((R)-4-metil-2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-ciklopropil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-(((R)-4-metil-2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((1S)-5-hloro-8-((7-fluoro-2,7a-dihidrobenzo[d]izoksazol-3-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((6,7-difluorobenzo[d]izoksazol-3-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-metilizoksazol-3-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2S)-2-((S)-5-hloro-8-((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-8-((4,5,6,7-tetrahidro-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il)metoksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-8-((4-(trifluorometil)pirimidin-5-il)metoksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((1-ciklopropil-5-(difluorometil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-1-metil-2-((S)-5-metil-8-((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi )-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5,6-dihidro-8H-[1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]oksazin-3-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((4-ciklopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-fluoro-8-((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metoksi)-1-((6-)okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-8-((4,5,6,7-tetrahidro-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il)metoksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilciklopentan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5,6-dihidro-4H-pirolo[1,2-c][1,2,3]triazol-3-il) metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-fluoro-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-8-((4,5,6,7-tetrahidro-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il)metoksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
1
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((6,7-dihidro-5H-pirolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-il) metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-ciklopropil-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((1-metil-1H-imidazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-8-((5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)metoksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-(((S)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)oksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-acetilpirolidin-3-il)oksi)-5-hloro-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((6,7-dihidro-4H-[1,2,3]triazolo[5,1-c][1,4]oksazin -3-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-1-metil-2-((S)-8-((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
2
(1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-(oksetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-8-((1,5-bis(difluorometil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-5-hloro-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-(((R)-2-metil-5-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-(((S)-2-metil-5-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-1-((3-oksomorfolino)metil)-8-((4,5,6,7-tetrahidro-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il)metoksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((1-metil-5-(oksetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi )-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((3-oksomorfolino)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,6R)-6-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheks-3-en-1-karboksilna kiselina;
5-(((S)-2-((1R,2S)-2-(1H-tetrazol-5-il)cikloheksan-1-karbonil)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il)metil)-5-azaspiro[2.4]heptan-6-on;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-7-fluoro-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)tiazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-metiltiazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
4
(1R,3S,4R,6S)-4-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi )-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-3-metilbiciklo[4.1.0]heptan-3-karboksilna kiselina;
(1S,3S,4R,6R)-4-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi )-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-3-metilbiciklo[4.1.0]heptan-3-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((1S)-5-hloro-8-((6,7-dihidro-5H-pirolo[2,1-c][1,2,4]triazol-7-il) oksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R,4S,5R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi )-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina-4,5-d2 kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((1S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-okso-4-(trifluorometil)pirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-2-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((1S)-5-hloro-8-((1-metil-1,4,5,6-tetrahidrociklopenta[d][1,2,3]triazol-5-il) oksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-4,4-difluoro-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R,4S)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-4-fluoro-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R,4R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna-4-d kiselina;
(1S,2R,4S)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-4-hidroksi-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R,5S)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-5-hidroksi-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R,5R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-5-hidroksi-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R,4R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-4-hidroksi-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(2S,3R)-3-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)tetrahidro-2H-piran-2-karboksilna kiselina;
(1R,2R,6S)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-6-hidroksi-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1R,2R,6R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-6-hidroksi-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2S,3R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-3-hidroksi-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina ; i
(1S,2S,3S)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-3-hidroksi-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
[0087] U jednom otelotvorenju, jedinjenje Formule I izabrano je iz sledećih jedinjenja:
(1S,2R)-2-((S)-5-bromo-1-((1,3-dioksoizoindolin-2-il)metil)-8-(((S)-1-(tiazol-5-karbonil)pirolidin-3-il)oksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-acetilpirolidin-3-il)oksi)-5-bromo-1-((1,3-dioksoizoindolin-2-il) metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-acetilpirolidin-3-il)oksi)-5-hloro-1-((1,3-dioksoizoindolin-2-il) metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-1-((1,3-dioksoizoindolin-2-il)metil)-8-(((S)-1-(tiazol-5-karbonil)pirolidin-3-il)oksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-8-([1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilmetoksi)-5-bromo-1-((1-oksoizoindolin- 2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-(((S)-1-(5-metiltiazol-2-il)pirolidin-3-il)oksi)-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((1-(ciklopropilmetil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((1-oksoizoindolin- 2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((1-izopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((1-oksoizoindolin- 2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1- ((1-oksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-bromo-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil)-8-((5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)metoksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metoksi)-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-8-([1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilmetoksi)-5-hloro-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-imidazol-4-il)metoksi)-1-((1-oksoizoindolin- 2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((1-izopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-cijano-8-((1-izopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-8-(benzo[d]izoksazol-3-ilmetoksi)-5-bromo-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-8-(benzo[d]izoksazol-3-ilmetoksi)-5-hloro-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((1-izopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-(((R)-4-metil-2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((1-izopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((1-izopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-(((S)-4-metil-2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)ciklopentan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-8-([1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilmetoksi)-5-hloro-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((3-metilizoksazolo[5,4-b]piridin-6-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-8-(benzo[d]izoksazol-3-ilmetoksi)-5-hloro-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilciklopentan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((1,5-dimetil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-(((R)-4-metil-2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilciklopentan-1-karboksilna kiselina;
1
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilciklopentan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-(((R)-4-metil-2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-(((S)-3-metil-2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((4,5-dimetilizoksazol-3-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(metoksimetil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(2-metoksietil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
2
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-ciklopropil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-1-(((R)-4-metil-2-oksopirolidin-1-il)metil)-8-((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((1-ciklopropil-5-(difluorometil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((4-(difluorometil)pirimidin-5-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((4-metilizoksazol-3-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-8-((4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]izoksazol-3-il)metoksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna-4,4-d2 kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((1,5-dimetil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-7-fluoro-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-7-fluoro-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-8-((4,5,6,7-tetrahidro-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il)metoksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-(2-metoksietil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi )-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5,6-dihidro-4H-pirolo[1,2-c][1,2,3]triazol-3-il) metoksi)-7-fluoro-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-7-fluoro-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((4,4-dimetil-2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilciklopentan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
4
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((1,5-dimetil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((4-(difluorometil)-5-metilizoksazol-3-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-ciklopropil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(metoksimetil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(metoksimetil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-(((R)-4-metil-2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-ciklopropil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-(((R)-4-metil-2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((1S)-5-hloro-8-((7-fluoro-2,7a-dihidrobenzo[d]izoksazol-3-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-8-((4,5,6,7-tetrahidro-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il)metoksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((1-ciklopropil-5-(difluorometil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-1-metil-2-((S)-5-metil-8-((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi )-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5,6-dihidro-8H-[1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]oksazin-3-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((4-ciklopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-8-((4,5,6,7-tetrahidro-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il)metoksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilciklopentan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5,6-dihidro-4H-pirolo[1,2-c][1,2,3]triazol-3-il) metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-fluoro-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-8-((4,5,6,7-tetrahidro-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il)metoksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((6,7-dihidro-5H-pirolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-il) metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-ciklopropil-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-8-((5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)metoksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-acetilpirolidin-3-il)oksi)-5-hloro-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((6,7-dihidro-4H-[1,2,3]triazolo[5,1-c][1,4]oksazin -3-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-1-metil-2-((S)-8-((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-(oksetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-8-((1,5-bis(difluorometil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-5-hloro-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-(((S)-2-metil-5-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-1-((3-oksomorfolino)metil)-8-((4,5,6,7-tetrahidro-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il)metoksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((1-metil-5-(oksetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi )-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((3-oksomorfolino)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,6R)-6-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheks-3-en-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-7-fluoro-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1R,3S,4R,6S)-4-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi )-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-3-metilbiciklo[4.1.0]heptan-3-karboksilna kiselina;
(1S,2R,4S,5R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi )-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina-4,5-d2 kiselina;
(1S,2R)-2-((1S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-okso-4-(trifluorometil)pirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R,4S)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-4-fluoro-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina; i
(1S,2R,4R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna-4-d kiselina;
ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
[0088] U jednom otelotvorenju, jedinjenje Formule I izabrano je iz sledećih jedinjenja: (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilciklopentan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((1,5-dimetil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-ciklopropil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((4-(difluorometil)pirimidin-5-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-8-((4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]izoksazol-3-il)metoksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna-4,4-d2 kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((1,5-dimetil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-7-fluoro-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-7-fluoro-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-8-((4,5,6,7-tetrahidro-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il)metoksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5,6-dihidro-4H-pirolo[1,2-c][1,2,3]triazol-3-il) metoksi)-7-fluoro-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-7-fluoro-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((1,5-dimetil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-ciklopropil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(metoksimetil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
1
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-ciklopropil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-(((R)-4-metil-2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-8-((4,5,6,7-tetrahidro-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il)metoksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5,6-dihidro-4H-pirolo[1,2-c][1,2,3]triazol-3-il) metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-fluoro-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-8-((4,5,6,7-tetrahidro-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il)metoksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((6,7-dihidro-4H-[1,2,3]triazolo[5,1-c][1,4]oksazin -3-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-1-((3-oksomorfolino)metil)-8-((4,5,6,7-tetrahidro-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il)metoksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
2
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((1-metil-5-(oksetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi )-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,6R)-6-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheks-3-en-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-7-fluoro-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1R,3S,4R,6S)-4-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi )-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-3-metilbiciklo[4.1.0]heptan-3-karboksilna kiselina;
(1S,2R,4S,5R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi )-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina-4,5-d2 kiselina;
(1S,2R,4S)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-4-fluoro-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina; i
(1S,2R,4R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna-4-d kiselina;
ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
[0089] U jednom otelotvorenju, jedinjenje Formule I izabrano je iz sledećih jedinjenja: (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-(((R)-4-metil-2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna-4,4-d2 kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((1,5-dimetil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-7-fluoro-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-7-fluoro-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-8-((4,5,6,7-tetrahidro-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il)metoksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5,6-dihidro-4H-pirolo[1,2-c][1,2,3]triazol-3-il) metoksi)-7-fluoro-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-7-fluoro-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
4
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((1,5-dimetil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina;
(1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-7-fluoro-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina; i
(1S,2R,4R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna-4-d kiselina;
ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
[0090] Različite funkcionalne grupe i supstituenti koji čine jedinjenja iz ovog predmetnog pronalaska se tipično biraju tako da molekulska težina jedinjenja ne prelazi 1000. Češće, molekulska težina jedinjenja će biti manja od 750, na primer manja od 700, ili manja od 650.
[0091] Prikladne ili poželjne karakteristike bilo kog jedinjenja iz ovog predmetnog pronalaska mogu takođe biti prikladne karakteristike bilo kog drugog aspekta.
[0092] Prikladna farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja predmetnog pronalaska je, na primer, kiselinska adiciona so jedinjenja predmetnog pronalaska koja je dovoljno bazna, na primer, kisela adiciona so sa, na primer, neorganskom ili organskom kiselinom, na primer hlorovodonična, bromovodonična, sumporna, fosforna, trifluorosirćetna, mravlja, limunska ili maleinska kiselina. Pored toga, prikladna farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja pronalaska koja je dovoljno kisela je so alkalnog metala, na primer natrijumova ili kalijumova so, so zemnoalkalnog metala, na primer so kalcijuma ili magnezijuma, so amonijuma ili so sa organskom bazom koja daje fiziološki prihvatljiv katjon, na primer so sa metilaminom, dimetilaminom, trimetilaminom, piperidinom, morfolinom ili tris-(2-hidroksietil)aminom.
[0093] Jedinjenja koja imaju istu molekulsku formulu ali se razlikuju po prirodi ili redosledu vezivanja svojih atoma ili rasporedu njihovih atoma u prostoru nazivaju se „izomeri“.
Izomeri koji se razlikuju po rasporedu svojih atoma u prostoru nazivaju se „stereoizomeri“.
Stereoizomeri koji ne predstavljaju istovetnu sliku jedan drugog nazivaju se „dijastereomeri“, a oni koji su međusobno nepodudarne slike nazivaju se „enantiomeri“. Kada jedinjenje ima asimetričan centar, na primer, vezano je za četiri različite grupe, moguć je par enantiomera. Enantiomer se može okarakterisati apsolutnom konfiguracijom njegovog asimetričnog centra i opisan je R- i S-sekvencionim pravilima Cahn-a i Prelog-a, ili načinom na koji molekul rotira ravan polarizovane svetlosti i označen je kao desnorotirajući ili levorotirajući (tj. kao (+) ili (-)-izomeri respektivno). Hiralno jedinjenje može postojati ili kao pojedinačni enantiomer ili kao njegova smeša. Smeša koja sadrži jednake proporcije enantiomera naziva se „racemska smeša“.
[0094] Jedinjenja ovog predmetnog pronalaska tipično poseduju jedan ili više asimetričnih centara; takva jedinjenja se stoga mogu proizvesti kao pojedinačni (R)- ili (S)-stereoizomeri ili kao njihove smeše. Osim ako nije drugačije naznačeno, opis ili imenovanje određenog jedinjenja u specifikaciji i patentnim zahtevima treba da obuhvati i pojedinačne enantiomere, dijastereoizomere i njihove smeše, racemske ili druge. Metode za određivanje stereohemije i odvajanje stereoizomera su dobro poznate u tehnici (videti diskusiju u poglavlju 4 „Advanced Organic Chemistry“, 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 2001), za na primer, sintezom iz optički aktivnih polaznih materijala ili razdvajanjem racemskog oblika. Neka od jedinjenja predmetnog pronalaska mogu imati geometrijske izomerne centre (E- i Z-izomeri). Podrazumeva se da ovaj predmetni pronalazak obuhvata sve optičke, dijastereoizomere i geometrijske izomere i njihove smeše koje poseduju aktivnost aktivacije Nrf2.
[0095] Ovaj predmetni pronalazak takođe obuhvata jedinjenja predmetnog pronalaska kako su ovde definisana koja sadrže jednu ili više izotopskih supstitucija. Na primer, H može biti u bilo kom izotopskom obliku, uključujući<1>H,<2>H (D) i<3>H (T); C može biti u bilo kom izotopskom obliku uključujući<12>C,<13>C, i<14>C; i O može biti u bilo kom izotopskom obliku uključujući<16>O i<18>O; i slično.
[0096] Takođe treba razumeti da određena jedinjenja predmetnog pronalaska mogu postojati u solvatnim, kao i u nesolvatnim oblicima, kao što su, na primer, hidratisani oblici.
Podrazumeva se da pronalazak obuhvata sve takve solvatne oblike koji poseduju aktivnost aktivacije Nrf2.
[0097] Takođe treba razumeti da određena jedinjenja predmetnog pronalaska mogu da ispolje polimorfizam, i da predmetni pronalazak obuhvata sve takve oblike koji poseduju aktivnost aktivacije Nrf2.
[0098] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu postojati u brojnim različitim tautomernim oblicima i reference na jedinjenja pronalaska uključuju sve takve oblike. Da bi se izbegla sumnja, gde jedinjenje može postojati u jednom od nekoliko tautomernih oblika, a samo jedan je posebno opisan ili prikazan, sva ostala su ipak obuhvaćena jedinjenjima predmetnog pronalaska. Primeri tautomernih oblika uključuju keto-, enol- i enolat-oblike, kao što su, na primer, sledeći tautomerni parovi: keto/enol (ilustrovano ispod), imin/enamin, amid/imino alkohol, amidin/amidin, nitrozo/ oksim, tioketon/enetiol i nitro/aci-nitro.
[0099] Jedinjenja predmetnog pronalaska koja sadrže aminsku funkciju mogu takođe da formiraju N-okside. Referenca ovde na jedinjenje Formule I koje sadrži aminsku funkciju takođe uključuje N-oksid. Kada jedinjenje sadrži nekoliko aminskih funkcija, jedan ili više od jednog atoma azota može biti oksidovano da bi se formirao N-oksid. Posebni primeri N-oksida su N-oksidi tercijarnog amina ili atoma azota heterocikla koji sadrži azot. N-oksidi se mogu formirati tretiranjem odgovarajućeg amina sa oksidacionim agensom kao što je vodonik peroksid ili per-kiselina (npr. peroksikarboksilna kiselina), videti na primer Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages.
Tačnije, N-oksidi se mogu dobiti procedurom L. W. Deady-ja (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514) u kojem jedinjenje amina reaguje sa m-hlorperoksibenzojevom kiselinom (MCPBA), na primer, u inertnom rastvaraču kao što je dihlorometan.
[0100] Jedinjenja predmetnog pronalaska se mogu primenjivati u obliku predleka koji se razlaže u ljudskom ili životinjskom telu da bi se oslobodilo jedinjenje predmetnog pronalaska. Prelek se može koristiti za promenu fizičkih svojstava i/ili farmakokinetičkih svojstava jedinjenja predmetnog pronalaska. Predlek se može formirati kada jedinjenje predmetnog pronalaska sadrži odgovarajuću grupu ili supstituent za koji se može vezati grupa koja modifikuje svojstva. Primeri predlekova obuhvataju in vivo odcepljive estarske derivate koji se mogu formirati na karboksi grupi ili hidroksi grupi u jedinjenju predmetnog pronalaska i in-vivo odcepljive derivate amida koji se mogu formirati na karboksi grupi ili amino grupi u jedinjenju predmetnog pronalaska.
[0101] Shodno tome, ovaj predmetni pronalazak uključuje ona jedinjenja Formule IA kako je ranije definisana kada su dostupna organskom sintezom i kada su dostupna u ljudskom ili životinjskom telu putem odcepljivanja njihovog predleka. Shodno tome, ovaj predmetni pronalazak obuhvata ona jedinjenja Formule IA koja se proizvode organskim sintetičkim sredstvima i takođe takva jedinjenja koja se proizvode u ljudskom ili životinjskom telu putem metabolizma prekursora jedinjenja, odnosno jedinjenje Formule IA može biti sintetički proizvedeno jedinjenje ili metabolički proizvedeno jedinjenje.
[0102] Prikladan farmaceutski prihvatljiv predlek jedinjenja Formule IA je onaj koji je zasnovan na razumnoj medicinskoj proceni kao pogodan za primenu u ljudskom ili životinjskom telu bez neželjenih farmakoloških aktivnosti i bez nepotrebne toksičnosti.
[0103] Različiti oblici predlekova su opisani, na primer u sledećim dokumentima:
a) Methods in Enzymology, Vol.42, p.309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
b) Design of Pro-drugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);
c) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H.
Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Pro-drugs", by H. Bundgaard p. 113-191 (1991);
d) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
e) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988);
f) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984);
g) T. Higuchi and V. Stella, "Pro-Drugs as Novel Delivery Systems", A.C.S. Symposium Series, Volume 14; i
h) E. Roche (editor), "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987.
[0104] Prikladan farmaceutski prihvatljiv predlek jedinjenja Formule IA koji poseduje karboksi grupu je, na primer, njegov in vivo odcepljivi estar. In vivo odcepljivi estar jedinjenja Formule I koji sadrži karboksi grupu je, na primer, farmaceutski prihvatljiv estar koji se odcepljuje u ljudskom ili životinjskom telu da bi se proizvela matična kiselina.
Prikladni farmaceutski prihvatljivi estri za karboksi uključuju C1-6alkil estre kao što su metil, etil i terc-butil, C1-6alkoksimetil estre kao što su metoksimetil estri, C1-6alkanoiloksimetil estre kao što su pivaloiloksimetil estri, 3-ftalidil estri, C3-8cikloalkilkarboniloksi- C1-6alkil estre kao što su ciklopentilkarboniloksimetil i 1-cikloheksilkarboniloksietil estri, 2-okso-1,3-dioksolenilmetil estri kao što su 5-metil-2-okso-1,3-dioksimetil-4-ilmetil estri i C1-
6alkoksikarboniloksi- C1-6alkil estre kao što su metoksikarboniloksimetil i 1-metoksikarboniloksietil estri.
[0105] Prikladni farmaceutski prihvatljiv predlek jedinjenja Formule IA koji poseduje hidroksi grupu je, na primer, njegov in vivo odcepljivi estar ili etar. In vivo odcepljivi estar jedinjenja Formule I koji sadrži hidroksi grupu je, na primer, farmaceutski prihvatljiv estar koji se odcepljuje u ljudskom ili životinjskom telu da bi se proizvelo matično hidroksi jedinjenje. Prikladne farmaceutski prihvatljive grupe za formiranje estra za hidroksi grupu uključuju neorganske estre kao što su fosfatni estri (uključujući fosforamidne ciklične estre). Dalje prikladne farmaceutski prihvatljive grupe koje formiraju estar za hidroksi grupu uključuju C1-10alkanoil grupe kao što su acetil, benzoil, fenilacetil i supstituisane benzoil i fenilacetil grupe, C1-10alkoksikarbonil grupe kao što su etoksikarbonil, N,N-(C1-
6)2karbamoil,2 -dialkilaminoacetil i 2-karboksiacetil grupe. Primeri supstituenata u prstenu na fenilacetil i benzoil grupama uključuju aminometil, N-alkilaminometil, N,N-dialkilaminometil, morfolinometil, piperazin-1-ilmetil i 4-(C1-4alkil)piperazin-1-ilmetil. Prikladne farmaceutski prihvatljive grupe koje formiraju etar za hidroksi grupu uključuju αaciloksialkil grupe kao što su acetoksimetil i pivaloiloksimetil grupe.
[0106] Prikladan farmaceutski prihvatljiv predlek jedinjenja Formule IA koji poseduje karboksi grupu je, na primer, njegov in vivo odcepljivi amid, na primer amid formiran sa aminom kao što je amonijak, C1-4alkilamin kao što je metilamin, (C1-4alkil)2amin kao što je dimetilamin, N-etil-N-metilamin ili dietilamin, C1-4alkoksi- C2-4alkilamin kao što je 2-metoksietilamin, fenil-C1-4alkilamin kao što je benzilamin i amino kiseline kao što je glicin ili njihov estar.
[0107] Prikladan farmaceutski prihvatljiv predlek jedinjenja Formule IA koji poseduje karboksi grupu je, na primer, njegov in vivo odcepljivi amidni derivat. Prikladni farmaceutski prihvatljivi amidi iz amino grupe uključuju, na primer, amid formiran sa C1-10alkanoil grupama kao što su acetil, benzoil, fenilacetil i supstituisane benzoil i fenilacetil grupe.
Primeri supstituenata u prstenu na fenilacetil i benzoil grupama uključuju aminometil, N-alkilaminometil, N,N-dialkilaminometil, morfolinometil, piperazin-1-ilmetil i 4-(C1-
4alkil)piperazin-1-ilmetil.
[0108] In vivo efekti jedinjenja Formule IA mogu se delimično ispoljiti pomoću jednog ili više metabolita koji se formiraju u ljudskom ili životinjskom telu nakon primene jedinjenja Formule IA. Kao što je ranije navedeno, in vivo efekti jedinjenja Formule IA mogu se takođe ispoljiti putem metabolizma prekursora jedinjenja (predleka).
[0109] Takođe treba imati na umu da jedinjenja Formule IA mogu takođe biti kovalentno vezana (na bilo kojoj pogodnoj poziciji) za druge grupe kao što su, na primer, delovi koji se rastvaraju (na primer, PEG polimeri), delovi koji im omogućavaju da se vezuju za čvrsti nosač (kao što su, na primer, delovi koji sadrže biotin), i ciljani ligandi (kao što su antitela ili fragmenti antitela).
Sinteza
[0110] U opisu sintetičkih metoda opisanih u nastavku i u referentnim sintetičkim metodama koje se koriste za pripremu polaznih materijala, treba razumeti da svi predloženi uslovi reakcije, uključujući izbor rastvarača, reakcionu atmosferu, reakcionu temperaturu, trajanje eksperimenta i procedure obrade, može izabrati osoba verzirana u struci.
[0111] Stručnjak u oblasti organske sinteze razume da funkcionalnost prisutna na različitim porcijama molekula mora biti kompatibilna sa reagensima i reakcionim uslovima koji se koriste.
[0112] Neophodni polazni materijali se mogu dobiti standardnim procedurama organske hemije. Priprema takvih polaznih materijala je opisana u vezi sa sledećim reprezentativnim varijantama procesa i u okviru pratećih Primera. Alternativno, neophodni polazni materijali se mogu dobiti analognim procedurama onim ilustrovanim koji su u okviru uobičajene veštine organskog hemičara.
[0113] Biće cenjeno da tokom sinteze jedinjenja pronalaska u procesima definisanim u nastavku, ili tokom sinteze određenih polaznih materijala, može biti poželjno zaštititi određene grupe supstituenata da bi se sprečila njihova neželjena reakcija. Iskusan hemičar će shvatiti kada je takva zaštita potrebna i kako se takve zaštitne grupe mogu postaviti, a kasnije ukloniti.
[0114] Za primere zaštitnih grupa pogledajte jedan od mnogih opštih tekstova na tu temu, na primer, "Protecting groups in Organic Synthesis (3rd Ed), John Wiley & Sons, NY (1999)", T. Greene & P. Wuts. Zaštitne grupe mogu biti uklonjene bilo kojom pogodnom metodom opisanom u literaturi ili poznatom kvalifikovanom hemičaru kao odgovarajućom za uklanjanje dotične zaštitne grupe, pri čemu se takve metode biraju tako da utiču na uklanjanje zaštitne grupe uz minimalno ometanje grupa drugde u molekulu.
[0115] Prema tome, ako reaktanti uključuju, na primer, grupe kao što su amino, karboksi ili hidroksi, može biti poželjno da se grupa zaštiti u nekim od ovde pomenutih reakcija.
[0116] Na primer, pogodna zaštitna grupa za amino ili alkilamino grupu je, na primer, acil grupa, na primer alkanoil grupa kao što je acetil, alkoksikarbonil grupa, na primer metoksikarbonil, etoksikarbonil ili terc-butoksikarbonil grupa, arilmetoksikarbonil grupa, na primer benziloksikarbonil, ili aroil grupa, na primer benzoil. Uslovi deprotekcije za prethodne zaštitne grupe nužno zavise od odabira zaštitne grupe. Tako, na primer, acil grupa kao što je alkanoil ili alkoksikarbonil grupa ili aroil grupa može biti uklonjena, na primer, hidrolizom sa odgovarajućom bazom kao što je hidroksid alkalnog metala, na primer litijum ili natrijum hidroksid. Alternativno, acil grupa kao što je terc-butoksikarbonil grupa može biti uklonjena, na primer, tretmanom sa odgovarajućom kiselinom kao što je hlorovodonična, sumporna ili fosforna kiselina ili trifluorosirćetna kiselina, a arilmetoksikarbonil grupa kao što je benziloksikarbonil grupa može biti uklonjena, na primer, hidrogenacijom preko katalizatora
1
kao što je paladijum na ugljeniku, ili tretmanom Lewis-ovom kiselinom, na primer BF3.OEt2. Odgovarajuća alternativna zaštitna grupa za primarnu amino grupu je, na primer, ftaloil grupa, koja može da se ukloni tretiranjem alkilaminom, na primer, dimetilaminopropilaminom, ili hidrazinom.
[0117] Stručnjak u ovoj oblasti će prepoznati da jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti pripremljena, na poznat način, u različitim varijantama. Jedinjenja Formule IA mogu se dobiti dole navedenim metodama, metodama datim u eksperimentalnim ili analognim metodama. Opisane rute su samo ilustrativne za neke od metoda koje se mogu primeniti za sintezu jedinjenja Formule IA i stručnjaku će biti jasno da redosled reakcionih koraka nije ograničen na one opisane. Takođe treba imati na umu da dodela nukleofila i elektrofila nije ograničena na ono što je ovde opisano i u nekim slučajevima može biti prikladno da se dodeljivanje promeni. Različiti pristupi strategiji sintetičke hemije su opisani u "Organic Synthesis: The Disconnection Approach", 2nd edition, S. Warren and P. Wyatt (2008).
Opšta metoda A
[0118]
[0119] U tipičnoj sintetičkoj proceduri, ftalimid, kada se koristi kao zaštitna grupa, uklanja se korišćenjem tipičnih reagensa (npr. hidrazin) i amin reaguje sa odgovarajućim reagensima da bi se ugradila željena supstitucija NR<4>R<5>. Treći korak uključuje ugradnju potrebnog etra putem konvencionalnih metoda kao što je alkilacija sa alkil halidom ili aktiviranim alkoholom, npr. mezilat, triflat) ili Mitsunobu reakcija korišćenjem reagensa kao što su DBAD ili DEAD i odgovarajući fosfin. Boc zaštitna grupa se zatim obično uklanja tretmanom sa HCl. L<1>C(R<6>)(R<7>)L<2>C(R<8>)(R<9>)R<10>grupa se može uvesti iz odgovarajuće
2
supstituisanog i zaštićenog derivata bis-kiseline; idealno kada je jedna od kiselinskih grupa aktivirana za reakciju sa aminom tetrahidroizohinolinskog (THIQ) skafolda, a druga kiselinska grupa je prikladno zaštićena, na primer kao benzil ili dimetoksibenzil estar, ili otvaranjem prstena odgovarajućeg cikličnog anhidrida, ili reakcijom sa hloridom kiseline. Tipični reagensi za spajanje amida, kao što je HATU, se koriste da utiču na aktivaciju kiseline. U poslednjem koraku, zaštitna grupa se uklanja iz karboksilne kiseline odgovarajućom metodologijom kao što je hidroliza, hidrogenoliza, jaka kiselina kao što je HCl ili TFA ili Lewis-ova kiselina kao što je BBr3.
Opšta metoda B
[0120]
[0121] U sledećoj tipičnoj proceduri, redosled koraka se može promeniti u poređenju sa opštom metodom A. Prva dva koraka se izvode kako je opisano u opštoj metodi A. U trećem koraku, Boc zaštitna grupa (CO2<t>Bu) se zatim obično uklanja tretmanom sa HCl.
L<1>C(R<6>)(R<7>)L<2>C(R<8>)(R<9>)R<10>grupa se zatim može uvesti u četvrti korak kao što je opisano u opštoj metodi A, nakon čega sledi ugradnja potrebnog etra putem konvencionalnih metoda kao što je alkilacija sa alkil halidom ili aktivni alkohol (npr. mezilat, triflat) ili Mitsunobu reakcija korišćenjem reagensa kao što su DBAD ili DEAD i odgovarajući fosfin. U poslednjem koraku, zaštitna grupa se uklanja iz karboksilne kiseline odgovarajućom metodologijom kao što je hidroliza, hidrogenoliza, jaka kiselina kao što je HCl ili TFA ili Lewis-ova kiselina kao što je BBr3.
Opšta metoda C
[0123] U daljoj tipičnoj proceduri, redosled koraka se može promeniti u poređenju sa opštim metodama A i B. Potreban etar seugrađuje u prvom koraku, opet putem konvencionalnih metoda kao što je opisano u gornjim opštim metodama A i B. Zaštitna grupa ftalimida je uklonjena u drugom koraku i amin reaguje sa odgovarajućim reagensima da bi se ugradila željena supstitucija NR<4>R<5>. Boc zaštitna grupa se zatim uklanja i L<1>C(R<6>)(R<7>)L<2>C(R<8>)(R<9>)R<10>grupa se zatim može uvesti u petom koraku. Poslednji korak obuhvata uklanjanje zaštitne grupe karboksilne kiseline kao što je opisano u gornjim opštim metodama.
[0124] THIQ skafold, pri čemu je R<3>brom, može se konstruisati prema ruti prikazanoj u Šemi 1
[0125] Jedinjenja u kojima je R<8>-COOH mogu se konvertovati u druge grupe kao što je definisano sa R<8>u Formuli 1 uobičajeno poznatim metodama, kao što je tetrazol putem reakcije odgovarajućeg nitrila sa azidom, kao što je prikazano u Šemi 2.
4
[0126] Varijacije na poziciji R<3>mogu se pogodno pripremiti iz jedinjenja predmetnog pronalaska ili njihovih intermedijera u kojima je R<3>brom iz hemije koja je dobro poznata u tehnici, kao što je ilustrovano u Šemama 3 i 4. Jedinjenja predmetnog pronalaska u kojima je R<3>H, ili Cl mogu se pripremiti iz intermedijera gde je R<3>Br prema metodi prikazanoj u Šemi 3.
[0127] Kao što je prikazano u Šemi 4, konverzija brom R<3>supstituenta u prikladan boronat ili boronsku kiselinu omogućava dobijanje fluoro i trifluoro derivata. Brom se može konvertovati u alkil grupu kroz reakciju sa odgovarajućim alkil boronatom sa odgovarajućim paladijumskim katalizatorom; na primer, gde je alkil metil, prikladan boronat je 2,4,6-trimetil-1,3,5,2,4,6-trioksatriborinan a prikladan paladijumski katalizator je Pd(dppf)Cl2. Jedinjenja u kojima je R<3>cijano mogu se pripremiti iz brom derivata tretmanom sa sredstvom za cijanizaciju kao što je Zn(CN)2sa paladijumskim katalizatorom kao što je Pd(PPh3)4.
[0128] Jedinjenja predmetnog pronalaska u kojima -NR<4>R<5>predstavlja indolinon mogu se pripremiti redukcijom odgovarajućeg ftalimida sekvencijalno sa natrijum borohidridom i zatim trietilsilanom, prema Šemi 5.
[0129] Jedinjenja predmetnog pronalaska u kojima grupa -NR<4>R<5>predstavlja pirolidinon mogu se pripremiti iz intermedijera u kojima -NR<4>R<5>predstavlja ftalimidnu grupu uklanjanjem ftalimidne grupe sa hidrazinom, nakon čega sledi konverzija rezultujućeg primarnog amina u pirolidinon reakcijom sa odgovarajućim laktonom (ili ω-halo estrom), ili u indolinon prema rutama navedenim u Šemi 6.
[0130] Jedinjenja predmetnog pronalaska u kojima je R<2>halo supstituent mogu se dobiti iz intermedijera ili Primera predmetnog pronalaska gde je R<2>vodonik tretmanom sa pogodnim sredstvom za halogenovanje, kao što je N-hlorosukcinimid, kao što je prikazano u Šemi 7.
Farmaceutske kompozicije
[0131] Jedinjenja predmetnog pronalaska će normalno, ali ne nužno, biti formulisana u farmaceutske kompozicije pre primene na pacijentu. Prema tome, u skladu sa daljim aspektom predmetnog pronalaska, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje predmetnog pronalaska kako je prethodno definisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata, razblaživača ili nosača.
[0132] Farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska se mogu pripremiti i upakovati u rasutom obliku pri čemu se bezbedna i efikasna količina jedinjenja predmetnog pronalaska može ekstrahovati i zatim dati pacijentu, kao što su praškovi ili sirupi. Alternativno, farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska mogu biti pripremljene i upakovane u jedinični dozni oblik pri čemu svaka fizički diskretna jedinica sadrži bezbednu i efikasnu količinu jedinjenja predmetnog pronalaska. Kada se pripremaju u obliku jedinične doze, farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska tipično sadrže od 1 mg do 1000 mg.
[0133] Kompozicije predmetnog pronalaska mogu biti u obliku pogodnom za oralnu upotrebu (na primer kao tablete, kapsule, kaplete, pilule, troše, praškovi, sirupi, eliksiri, suspenzije, rastvori, emulzije, kesice i kašete), za lokalnu upotrebu ( na primer kao kreme, masti, losioni, rastvori, paste, sprejevi, pene i gelovi), za transdermalnu primenu kao na primer putem transdermalnih flastera, za primenu inhalacijom (na primer kao suvi praškovi, aerosoli, suspenzije i rastvori), za primenu insuflacijom (na primer kao fino usitnjeni prah) ili za parenteralnu primenu (na primer kao sterilni vodeni ili uljni rastvor za intravensko, subkutano, intramuskularno, intraperitonealno ili intramuskularno doziranje ili kao supozitorija za rektalno doziranje).
[0134] Kako se ovde koristi, „farmaceutski prihvatljiv ekscipijens“ označava farmaceutski prihvatljiv materijal, kompoziciju ili vehikulum uključen u davanje oblika ili konzistencije farmaceutskoj kompoziciji. Svaki ekscipijens mora biti kompatibilan sa drugim sastojcima farmaceutske kompozicije kada se pomeša tako da se izbegavaju interakcije koje bi značajno smanjile efikasnost jedinjenja predmetnog pronalaska kada se primenjuje na pacijentu i interakcije koje bi rezultirale farmaceutskim kompozicijama koje nisu farmaceutski prihvatljive. Pored toga, svaki ekscipijens mora biti dovoljno velike čistoće da bi bio farmaceutski prihvatljiv.
[0135] Pogodni farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi će varirati u zavisnosti od izabranog posebnog doznog oblika. Pored toga, pogodni farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi mogu biti izabrani za određenu funkciju kojoj mogu služiti u kompoziciji. Na primer, određeni farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi mogu biti izabrani zbog njihove sposobnosti da olakšaju proizvodnju uniformnih doznih oblika. Određeni farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi mogu biti izabrani zbog njihove sposobnosti da olakšaju proizvodnju stabilnih doznih oblika.
Određeni farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi mogu biti izabrani zbog njihove sposobnosti da olakšaju prenošenje ili transport jedinjenja ili jedinjenja predmetnog pronalaska kada se jednom primene na pacijentu iz jednog organa, ili dela tela, u drugi organ ili deo tela.
Određeni farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi mogu biti izabrani zbog njihove sposobnosti da poboljšaju saglasnost pacijenata.
[0136] Prikladni farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi uključuju sledeće tipove ekscipijenasa: razblaživače, punioce, veziva, dezintegrante, maziva, klizne agense, agense za granulaciju, agense za oblaganje, agense za vlaženje, rastvarače, ko-rastvarače, agense za suspenziju, emulgatore, zaslađivače, agense za aromu, agense za maskiranje ukusa, agense za bojenje, agense protiv zgrušavanja, hemektante, helatne agense, plastifikatore, agense za povećanje viskoznosti, antioksidante, konzervanse, stabilizatore, surfaktante i puferske agense.
Stručnjak u ovoj oblasti će znati da određeni farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi mogu da služe više od jedne funkcije i mogu da služe alternativnim funkcijama u zavisnosti od toga koliko je ekscipijensa prisutno u formulaciji i koji drugi sastojci su prisutni u formulaciji.
[0137] Osobe iz struke poseduju znanje i veštinu da im omoguće da izaberu pogodne farmaceutski prihvatljive ekscipijense u odgovarajućim količinama za upotrebu u predmetnom pronalasku. Pored toga, postoje brojni resursi koji su dostupni stručnjacima koji opisuju farmaceutski prihvatljive ekscipijense i mogu biti korisni u odabiru odgovarajućih farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa. Primeri uključuju Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited), i The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press).
[0138] Farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska su pripremljene korišćenjem tehnika i metoda poznatih stručnjacima u ovoj oblasti. Neke od metoda koje se obično koriste u tehnici opisane su u Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company).
[0139] Količina aktivnog sastojka koja se kombinuje sa jednim ili više ekscipijenasa za proizvodnju jednog doznog oblika nužno će zavisiti od domaćina koji se leči i konkretne rute primene. Na primer, formulacija namenjena za oralnu primenu kod ljudi će generalno sadržati, na primer, od 0,5 mg do 0,5 g aktivnog agensa (pogodnije od 0,5 do 100 mg, na primer od 1 do 30 mg) kombinovanog sa odgovarajućim i prikladnim količina ekscipijenasa koja može da varira od oko 5 do oko 98 procenata po težini ukupne kompozicije.
[0140] Veličina doze za terapeutske ili profilaktičke svrhe jedinjenja Formule I će prirodno varirati u zavisnosti od prirode i težine stanja, starosti i pola životinje ili pacijenta i načina primene, prema poznatim principima medicine.
[0141] Prilikom upotrebe jedinjenja predmetnog pronalaska u terapeutske ili profilaktičke svrhe ono će se generalno primenjivati tako da se dnevna doza primenjuje u opsegu, na primer, od 0,1 mg/kg do 75 mg/kg telesne težine, dato ako je potrebno u podeljene doze.
Generalno, niže doze će se primenjivati kada se koristi parenteralna ruta. Tako, na primer, za intravensku ili intraperitonealnu primenu, generalno će se koristiti doza u opsegu, na primer, od 0,1 mg/kg do 30 mg/kg telesne težine. Slično, za primenu inhalacijom, koristiće se doza u opsegu, na primer, od 0,05 mg/kg do 25 mg/kg telesne težine. Oralna primena takođe može biti pogodna, posebno u obliku tableta. Tipično, jedinični dozni oblici će sadržati oko 0,5 mg do 0,5 g jedinjenja ovog predmetnog pronalaska.
Rute primene
[0142] Jedinjenja predmetnog pronalaska ili farmaceutska kompozicija koja sadrži aktivno jedinjenje mogu se primenjivati na subjektu na bilo koji pogodan način primene, bilo sistemski/periferno ili lokalno (tj. na mestu željenog dejstva).
[0143] Rute primene uključuju, ali nisu ograničene na, oralno (npr. gutanje); bukalno; sublingvalno; transdermalno (uključujući, npr., hanzaplast, flaster, itd.); transmukozno (uključujući, na primer, hanzaplast, flaster, itd.); intranazalno (npr. sprej za nos); okularno (npr. kapi za oči); pulmonarno (npr. inhalacija ili insuflaciona terapija korišćenjem, npr., putem aerosola, npr., kroz usta ili nos); rektalno (npr. supozitorija ili klistir); vaginalno (npr. pesar); parenteralno, na primer, injekcija, uključujući subkutano, intradermalno, intramuskularno, intravenozno, intraarterijsko, intrakardijalno, intratekalno, intraspinalno, intrakapsularno, subkapsularno, intraorbitalno, intraperitonealno, intratrahealno, subkutikularno, intraartikularno, subarahnoidalno i intrasternalno; implantacijom depoa ili rezervoara, na primer, subkutano ili intramuskularno.
[0144] U preferiranoj varijanti, jedinjenje predmetnog pronalaska kako je ovde definisano, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija kao što je ovde definisano, se primenjuje oralno ili putem inhalacije.
Terapeutske upotrebe i primene
[0145] Jedinjenja predmetnog pronalaska su aktivatori Nrf2. Kao posledica toga, oni su potencijalno korisni terapeutski agensi za lečenje bolesti ili stanja posredovanih aktivacijom Nrf2.
1
[0146] Dakle, u jednom aspektu, ovaj predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje pronalaska kako je ovde definisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili farmaceutsku kompoziciju kako je ovde definisano, za upotrebu u terapiji.
[0147] U drugom aspektu, ovaj predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje izuma kako je ovde definisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili farmaceutski sastav kako je ovde definisan, za upotrebu u lečenju bolesti ili poremećaja posredovanih aktivacijom Nrf2.
[0148] U drugom aspektu, ovaj predmetni pronalazak se odnosi na upotrebu jedinjenja predmetnog pronalaska kako je ovde definisano, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u proizvodnji leka za upotrebu u lečenju bolesti ili poremećaja posredovanih aktivacijom Nrf2.
[0149] Primeri određenih bolesti ili stanja za koje se jedinjenja formule (IA) i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu koristiti za lečenje uključuju, ali nisu ograničeni na, bilo šta od sledećeg: hronična opstruktivna bolest pluća, akutna, hronična i teška astma, akutna povreda pluća/sindrom akutnog respiratornog distresa sa ili bez pratećeg sindroma multiorganske disfunkcije, plućna fibroza uključujući idiopatsku plućnu fibrozu, cistična fibroza, dijabetes, ateroskleroza, hipertenzija, srčana insuficijencija, infarkt miokarda i reparacija, remodeliranje srca, srčana aritmija, hipertrofija srca, srčana insuficijencija sa očuvanom ejekcionom frakcijom, dijabetička kardiomiopatija, gojaznost, metabolički sindrom, dijabetes melitus, insulinska rezistencija, plućna arterijska hipertenzija, subarahnoidno krvarenje, intracerebralno krvarenje, ishemijski moždani udar, betatalasemija, bolesti srpastih ćelija, reumatoidni artritis, poremećaj iritabilnog creva, ulcerozni kolitis, Kronova bolest, psorijaza, dermatitis izazvan zračenjem, atopijski dermatitis, nealkoholna bolest masne jetre, nealkoholni steatohepatitis, bolest jetre izazvana toksinom, virusni hepatitis i ciroza, hronična bolest bubrega, dijabetička nefropatija, autozomno dominantna policistična bolest bubrega, CKD povezane sa dijabetesom tipa 1 (T1D), IgA nefropatija (IgAN), Alportov sindrom, fokalna segmentna glomeruloskleroza, Hantingtonova bolest, Parkinsonova bolest, Alchajmerova bolest, amiotrofična lateralna skleroza, frontotemporalna demencija, multipla skleroza, Fridrajhova ataksija, karcinom pluća, karcinom dojke, karcinom debelog creva, starosna makularna degeneracija (AMD), Fuchsova endotelna distrofija rožnjače ili uveitis.
1 1
[0150] Posebno, jedinjenja predmetnog pronalaska (uključujući farmaceutski prihvatljive soli) mogu se koristiti u lečenju hronične opstruktivne bolesti pluća, astme, plućne arterijske hipertenzije, dijabetes melitusa, hronične bolesti bubrega, Fridrajhova ataksija, bolesti srpastih ćelija ili nealkoholnog steatohepatitisa.
[0151] U drugom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili farmaceutski sastav kako je ovde definisano, za primenu u lečenju hronične opstruktivne bolesti pluća, akutne, hronične i teške astme, akutne povrede pluća/sindroma akutnog respiratornog distresa sa ili bez pratećeg sindroma multiorganske disfunkcije, plućne fibroze uključujući idiopatsku plućnu fibrozu, cističnu fibrozu, dijabetesa, ateroskleroze, hipertenzije, srčane insuficijencije, infarkta miokarda i reparacije, remodeliranja srca, srčane aritmije, hipertrofije srca, srčane insuficijencije sa očuvanom ejekcionom frakcijom, dijabetičke kardiomiopatije, gojaznosti, metaboličkog sindroma, dijabetes melitusa, insulinske rezistencije, plućne arterijske hipertenzije, subarahnoidnog krvarenja, intracerebralnog krvarenja, ishemijskog moždanog udara, beta-talasemije, bolesti srpastih ćelija, reumatoidnog artritisa, poremećaja iritabilnog creva, ulceroznog kolitisa, Kronove bolesti, psorijaze, dermatitisa izazvanog zračenjem, atopijskog dermatitisa, nealkoholne bolesti masne jetre, nealkoholnog steatohepatitisa, bolesti izazvane toksinom, virusnog hepatitisa i ciroze, hronične bolesti bubrega, dijabetičke nefropatije, autozomno dominantne policistične bolesti bubrega, CKD povezane sa dijabetesom tipa 1 (T1D), IgA nefropatije (IgAN), Alportovog sindroma, fokalne segmentne glomeruloskleroze, Hantingtonove bolesti, Parkinsonove bolesti, Alchajmerove bolesti, amiotrofične lateralne skleroze, frontotemporalne demencije, multiple skleroze, Fridrajhove ataksije, karcinoma pluća, karcinoma dojke, karcinoma debelog creva, starosne makularne degeneracije (AMD), Fuchs-ove endotelne distrofije rožnjače ili uveitisa.
[0152] U drugom aspektu, ovaj predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili farmaceutski sastav kako je ovde definisano, za upotrebu u lečenju hronične opstruktivne bolesti pluća, astme, plućne arterijske hipertenzije, dijabetesa melitusa, hronične bolesti bubrega, Fridrajhove ataksije, bolesti srpastih ćelija ili nealkoholnog steatohepatitisa.
[0153] U drugom aspektu, predmetni pronalazak predviđa primenu jedinjenja, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u proizvodnji leka za primenu u lečenju hronične opstruktivne
1 2
bolesti pluća, akutne, hronične i teške astme, akutne povrede pluća/sindroma akutnog respiratornog distresa sa ili bez pratećeg sindroma multiorganske disfunkcije, plućne fibroze uključujući idiopatsku plućnu fibrozu, cističnu fibrozu, dijabetesa, ateroskleroze, hipertenzije, srčane insuficijencije, infarkta miokarda i reparacije, remodeliranja srca, srčane aritmije, hipertrofije srca, srčane insuficijencije sa očuvanom ejekcionom frakcijom, dijabetičke kardiomiopatije, gojaznosti, metaboličkog sindroma, dijabetes melitusa, insulinske rezistencije, plućne arterijske hipertenzije, subarahnoidnog krvarenja, intracerebralnog krvarenja, ishemijskog moždanog udara, beta-talasemije, bolesti srpastih ćelija, reumatoidnog artritisa, poremećaja iritabilnog creva, ulceroznog kolitisa, Kronove bolesti, psorijaze, dermatitisa izazvanog zračenjem, atopijskog dermatitisa, nealkoholne bolesti masne jetre, nealkoholnog steatohepatitisa, bolesti izazvane toksinom, virusnog hepatitisa i ciroze, hronične bolesti bubrega, dijabetičke nefropatije, autozomno dominantne policistične bolesti bubrega, CKD povezane sa dijabetesom tipa 1 (T1D), IgA nefropatije (IgAN), Alportovog sindroma, fokalne segmentne glomeruloskleroze, Hantingtonove bolesti, Parkinsonove bolesti, Alchajmerove bolesti, amiotrofične lateralne skleroze, frontotemporalne demencije, multiple skleroze, Fridrajhove ataksije, karcinoma pluća, karcinoma dojke, karcinoma debelog creva, starosne makularne degeneracije (AMD), Fuchs-ove endotelne distrofije rožnjače ili uveitisa.
[0154] U drugom aspektu, ovaj predmetni pronalazak predviđa upotrebu jedinjenja, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u proizvodnji leka za upotrebu u lečenju hronične opstruktivne bolesti pluća, astme, plućne arterijske hipertenzije, dijabetesa melitusa, hronične bolesti bubrega, Fridrajhove ataksije, bolesti srpastih ćelija ili nealkoholnog steatohepatitisa.
[0155] U drugom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje metod aktiviranja Nrf2 in vitro, pri čemu pomenuta metoda obuhvata primenu efikasne količine jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0156] Predmetno obelodanjivanje (nije deo predmetnog pronalaska) obezbeđuje metodu aktivacije Nrf2 in vivo, pri čemu pomenuta metoda obuhvata primenu efikasne količine jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0157] Predmetno obelodanjivanje (nije deo predmetnog pronalaska) obezbeđuje metodu aktivacije Nrf2 in vitro i/ili in vivo, pri čemu pomenuta metoda podrazumeva dovođenje u
1
kontakt ćelije sa efikasnom količinom jedinjenja kao što je ovde definisano, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Kombinovana terapija
[0158] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se primenjivati samostalno u vidu monoterapije ili se mogu primenjivati u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapijskih agenasa. Izbor jednog ili više dodatnih terapijskih agenasa će naravno varirati u zavisnosti od bolesti ili stanja koje se leči i njegove težine.
[0159] Kombinovane terapije se često koriste u lečenju određenih medicinskih stanja.
[0160] U skladu sa posebnim aspektom predmetnog pronalaska, obezbeđena je kombinacija pogodna za primenu u lečenju bolesti ili stanja u koje je uključena aktivacija Nrf2, koja sadrži jedinjenje predmetnog pronalaska kako je prethodno definisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i drugo terapijsko sredstvo.
[0161] U drugom aspektu, predmetni pronalazak predviđa primenu jedinjenja, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u proizvodnji leka za primenu u lečenju hronične opstruktivne bolesti pluća, akutne, hronične i teške astme, akutne povrede pluća/sindroma akutnog respiratornog distresa sa ili bez pratećeg sindroma multiorganske disfunkcije, plućne fibroze uključujući idiopatsku plućnu fibrozu, cističnu fibrozu, dijabetesa, ateroskleroze, hipertenzije, srčane insuficijencije, infarkta miokarda i reparacije, remodeliranja srca, srčane aritmije, hipertrofije srca, srčane insuficijencije sa očuvanom ejekcionom frakcijom, dijabetičke kardiomiopatije, gojaznosti, metaboličkog sindroma, dijabetes melitusa, insulinske rezistencije, plućne arterijske hipertenzije, subarahnoidnog krvarenja, intracerebralnog krvarenja, ishemijskog moždanog udara, beta-talasemije, bolesti srpastih ćelija, reumatoidnog artritisa, poremećaja iritabilnog creva, ulceroznog kolitisa, Kronove bolesti, psorijaze, dermatitisa izazvanog zračenjem, atopijskog dermatitisa, nealkoholne bolesti masne jetre, nealkoholnog steatohepatitisa, bolesti jetre izazvane toksinom, virusnog hepatitisa i ciroze, hronične bolesti bubrega, dijabetičke nefropatije, autozomno dominantne policistične bolesti bubrega, CKD povezane sa dijabetesom tipa 1 (T1D), IgA nefropatije (IgAN), Alportovog sindroma, fokalne segmentne glomeruloskleroze, Hantingtonove bolesti, Parkinsonove bolesti, Alchajmerove bolesti, amiotrofične lateralne skleroze, frontotemporalne demencije,
1 4
multiple skleroze, Fridrajhove ataksije, karcinoma pluća, karcinoma dojke, karcinoma debelog creva, starosne makularne degeneracije (AMD), Fuchs-ove endotelne distrofije rožnjače ili uveitisa.
[0162] U daljem aspektu predmetnog pronalaska obezbeđeno je jedinjenje predmetnog pronalaska ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapeutskih agenasa.
[0163] U ovom tekstu, kada se koristi termin „kombinacija“, podrazumeva se da se to odnosi na istovremenu, odvojenu ili rednu primenu. U jednom aspektu predmetnog pronalaska, „kombinacija“ se odnosi na istovremenu primenu. U drugom aspektu pronalaska, „kombinacija“ se odnosi na odvojenu primenu. U daljem aspektu pronalaska, „kombinacija“ se odnosi na sekvencijalnu primenu. Kada je primena redna ili odvojena, odlaganje do primene druge komponente ne treba da bude takvo da se izgubi korisno dejstvo kombinacije.
[0164] Prema daljem aspektu predmetnog pronalaska, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje pronalaska, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapeutskih agenasa u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem.
[0165] Jedan ili više dodatnih terapeutskih agenasa mogu sadržati dalje jedinjenje iz ovog predmetnog pronalaska. Stoga, u jednom aspektu, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži dva jedinjenja predmetnog pronalaska, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem.
[0166] U skladu sa posebnim aspektom predmetnog pronalaska, obezbeđena je kombinacija pogodna za upotrebu u prevenciji ili lečenju alergijske bolesti, inflamatorne bolesti ili autoimune bolesti (npr. astma ili COPD); kardiovaskularne ili metaboličke bolesti (npr. dijabetes); neurodegenerativne bolesti; hronične bolesti bubrega ili jetre; bolesti srpastih ćelija; plućne arterijske hipertenzije; karcinoma; ili za pomoć pri transplantaciji.
[0167] U skladu sa posebnim aspektom predmetnog pronalaska, obezbeđena je kombinacija pogodna za upotrebu u prevenciji ili lečenju hronične opstruktivne bolesti pluća, astme,
1
plućne arterijske hipertenzije, dijabetes melitusa, hronične bolesti bubrega, Fridrajhove ataksije, bolesti srpastih ćelija ili nealkoholnog steatohepatitisa.
[0168] Primeri drugih terapeutskih agenasa koji se mogu koristiti kao deo kombinovane terapije sa jedinjenjem iz ovog predmetnog pronalaska (npr. kao jedan od dva ili više aktivnih agenasa kao deo dvostrukih ili trostrukih kombinacija) uključuju, ali nisu ograničeni na sledeće:
(i) beta2-adrenoreceptorske agoniste (koji mogu biti racematski ili jedan enantiomer) uključujući salmeterol, salbutamol, formoterol, salmefamol, fenoterol, karmoterol, etanterol, naminterol, klenbuterol, pirbuterol, fluerbuterol, reproterol, bambuterol, indakaterol, terbutalin, vil anterol olodaterol i njihove soli;
(ii) antiholinergičke agense koji deluju kao antagonisti na muskarinskim receptorima koji uključuju ipratropijum (na primer, kao bromid, CAS 22254-24-6, koji se prodaje pod imenom Atrovent), oksitropijum i tiotropijum (na primer, kao bromid, CAS 136310-93-5, koji se prodaje pod imenom Spiriva), revatropat, LAS-34273, aklidinijum, glikopironijum, umeklidinijum i njihove soli;
(iii) Kortikosteroidne antiinflamatorne agense. Primeri uključuju metil prednizolon, prednizolon, deksametazon, flutikazon propionat, flutikazon furoat, beklometazon estre (na primer, 17-propionat estar ili 17,21-dipropionat estar), budezonid, flunisolid, estre mometazona (na primer mometazon furoat), triamcinolon acetonid, rofleponid, ciklesonid, butiksokort propionat, RPR-106541 i ST-126;
(iv) Anti-inflamatorne agense uključujući nesteroidne antiinflamatorne lekove (NSAID).
Primeri NSAID-a uključuju natrijum kromoglikat, nedokromil natrijum, inhibitore fosfodiesteraze (PDE) (na primer, teofilin, PDE4 inhibitori ili mešani inhibitori PDE3/PDE4), antagoniste leukotriena, JAK inhibitore, Pi3K inhibitore, inhibitore sinteze leukotriena (na primer montelukast), inhibitore iNOS, inhibitore triptaze i elastaze, antagoniste beta-2 integrina i agoniste ili antagoniste adenozinskih receptora (npr. agonisti adenozina 2a), antagoniste citokina (na primer antagonisti hemokina, kao što je inhibitor CCR3 tokina) ili inhibitore sinteze citokina, ili inhibitore 5-lipoksigenaze;
1
(v) Vazodilatatorne i antiproliferativne agense (npr. prostanoidi i PDE5 inhibitori) uključujući Epoprostenol (Flolan), Treprostinil (Remodulin), Iloprost (Ventavis), Treprostinil (Tyvaso), Bosentan (Tracleer), Ambrisentan (Letairis), Sildenafil (Revatio), Tadalafil (Adcirca);
(vi) Lekove protiv dijabetesa, uključujući insuline, bigvanide (npr. metformin), sulfoniluree (npr. glimepirid), meglitinide (npr. repaglinid), tiazolidindione (npr. pioglitazon), inhibitore dipeptidil peptidaze IV (npr. sitagliptin), mimetike inkretina/GLP-1 analoge (npr. liraglutid, eksenatid, dulaglutid), inhibitore kotransportera natrijum glukoze-2 (SGLT2) (npr. kanagliflozin, dapagliflozin i empagliflozin) i inhibitore α-glukozidaze (npr. akarboza);
(vii) Hidroksiureu i druge agense koji se koriste za lečenje bolesti srpastih ćelija kao što su L-glutamin, NCX1443, GBT440 (vokselotor), antagonisti pan-selektina (GMI-1070, rivipansel), humanizovano anti-P-selektin antitelo (SelG1, krinalizuma) , P-selektin aptameri, sevuparin, Regadenoson, Ticagrelor, N-acetil-cistein (NAC), inhibitori fosfodiesteraze 9 (npr. PF-04447943, IMR-687, BAY 73-6691, BAY 41-2271); i
(viii) ASK1 inhibitore kao što je selonsertib, FXR agoniste kao što je obetiholna kiselina, GS-9674, Px-102, ACC inhibitore kao što je GS-0976 i PPARα/δ agoniste kao što je Elafibranor.
[0169] Gore navedene kombinacije mogu se prikladno predstaviti za upotrebu u obliku farmaceutske formulacije i stoga farmaceutske formulacije koje sadrže kombinaciju kao što je gore definisano zajedno sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem predstavljaju dalji aspekt predmetnog pronalaska.
[0170] Takav zajednički/kombinovani tretman može se postići simultanim, uzastopnim ili odvojenim doziranjem pojedinačnih komponenti tretmana. U jednom otelotvorenju, pojedinačna jedinjenja će se davati istovremeno u kombinovanoj farmaceutskoj formulaciji.
1
[0171] Takve kombinovane terapije koriste jedinjenja ovog predmetnog pronalaska u okviru doznog opsega koji je ovde opisan i drugi farmaceutski aktivni agens u okviru odobrenih opsega doza i/ili doza kao što je opisano u relevantnoj referenci publikacije.
PRIMERI
Opšte procedure:
[0172] Metode za dobijanje jedinjenja ovog predmetnog pronalaska su ilustrovane u sledećim Primerima. Polazni materijali se prave prema procedurama poznatim u tehnici, ili kao što je ovde ilustrovano, ili su dostupni komercijalno. Komercijalni reagensi su korišćeni bez daljeg prečišćavanja. Tamo gde nije uključena reakciona temperatura, reakcija je izvedena na temperaturi okoline koja je tipično 18-27°C.
[0173] Kada su jedinjenja opisana u predmetnom pronalasku okarakterisana<1>H NMR spektroskopijom, spektri su zabeleženi na 500 MHz Bruker, 400 MHz Bruker, 250 MHz Bruker, 300 MHz JEOL or 400 MHz JEOL instrumentima. Tamo gde temperatura nije uključena, spektri su zabeleženi na temperaturi okoline. Vrednosti hemijskog pomeranja izražene su u delovima na milion (ppm). Tamo gde su NMR spektri složeni zbog prisustva interkonvertujućih izomera, prijavljuju se približne delimične integracije signala, ili karakterizacija samo za glavni izomer. Sledeće skraćenice se koriste za višestrukost NMR signala: s=singlet, b=broad, t=triplet, k=quartet, m=multiplet, d=doublet.
Analitička LCMS
[0174] Kada su jedinjenja opisana u predmetnom pronalasku okarakterisana LCMS podacima, vreme zadržavanja i molekulska težina se određuju korišćenjem metoda navedenih u tabeli ispod. U slučajevima kada se jedinjenja predmetnog pronalaska pojavljuju kao stereoizomeri koji se sporo međusobno konvertuju, prijavljena su višestruka vremena zadržavanja.
1
1
11
11
11 Preparativna HPLC
[0175] Preparativna HPLC je izvedena korišćenjem različitih preparativnih sistema sa UV detekcijom promenljive talasne dužine ili Mass Directed AutoPrep (MDAP) sistema kao što je navedeno u tabeli ispod. Sakupljanje je pokrenuto UV, MS ili kombinacijom ova dva. UV detekcija je bila na odabranoj talasnoj dužini generalno 210 nm, 230 nm ili 280 nm. Maseni spektri su snimljeni na masenom spektrometru korišćenjem alternativnog skeniranja pozitivne i negativne jonizacije elektrosprejom.
Agilent 1260 Infinity XSELECT CSH rt A: 0,1% 10% do 95%
11
11
Waters Fractionlynx Phenomenex rt A: MeOH Gradijent kao
Waters Fractionlynx Phenomenex rt A: MeOH Gradijent kao
11
Preparativna hiralna SFC
[0176] Preparativna hiralna SFC je izvedena korišćenjem jednog od metoda navedenih u nastavku.
Metoda 1:
[0177] Waters Thar Prep100 sistem preparativne SFC (P200 CO2pumpa, 2545 modifikatorska pumpa, 2998 UV/VIS detektor, 2767 manipulator tečnosti sa složenim modulom za ubrizgavanje). Kolona: Diacel Chiralpak IA/IB/IC, YMC amiloza/celuloza C (5 µm; 20-21,2 x 250 mm), održavano na 40°C. Uslovi: superkritični fluid CO2i eluenti izabrani između MeOH, EtOH, IPA, MeCN, EtOAc, THF sa modifikatorima izabranim između Me2NH, mravlja kiselina kao što je specifikovano. Gradijent/izokratski kako je specifikovano.
Metoda 2:
[0178] Waters Thar Prep100 sistem preparativne SFC (P200 CO2pumpa, 2545 modifikatorska pumpa, 2998 UV/VIS detektor, 2767 manipulator tečnosti sa složenim modulom za ubrizgavanje). Kolona: Phenomenex Lux Cellulose-4 (5 µm; 20-21,2 x 250 mm), održavano na 40°C. Uslovi: superkritični fluid CO2i eluenti izabrani između MeOH, EtOH, IPA, MeCN, EtOAc, THF sa modifikatorima izabranim između Me2NH, mravlja kiselina kao što je specifikovano. Gradijent/izokratski kako je specifikovano.
Metoda 3:
[0179] Waters Thar Prep100 sistem preparativne SFC (P200 CO2 pumpa, 2545 modifikatorska pumpa, 2998 UV/VIS detektor, 2767 manipulator tečnosti sa složenim
11
modulom za ubrizgavanje). Kolona: YMC amiloza-C / amiloza-SA / celuloza-C / celuloza-SB / celuloza-SC (5 µm; 20 x 250 mm), održavano na 40°C. Uslovi: superkritični fluid CO2i eluenti izabrani između MeOH, EtOH, IPA, MeCN, EtOAc, THF sa mravljom kiselinom. Gradijent/izokratski kako je specifikovano.
Metoda 3a:
[0180] Waters Thar Prep100 sistem preparativne SFC (P200 CO2 pumpa, 2545 modifikatorska pumpa, 2998 UV/VIS detektor, 2767 manipulator tečnosti sa složenim modulom za ubrizgavanje). Kolona: YMC amiloza-C / amiloza-SA / celuloza-C / celuloza-SB / celuloza-SC (5 µm; 20 x 250 mm), održavano na 40°C. Uslovi: superkritični fluid CO2 i eluenti izabrani između MeOH, EtOH, IPA, MeCN, EtOAc, THF sa Me2NH.
Gradijent/izokratski kako je specifikovano.
Metoda 4:
[0181] Waters Thar Prep100 sistem preparativne SFC (P200 CO2 pumpa, 2545 modifikatorska pumpa, 2998 UV/VIS detektor, 2767 manipulator tečnosti sa složenim modulom za ubrizgavanje). Kolona: Phenomenex Lux Cellulose-3 (5 µm; 20-21,2 x 250 mm), održavano na 40°C. Uslovi: superkritični fluid CO2i eluenti izabrani između MeOH, EtOH, IPA, MeCN, EtOAc, THF sa modifikatorima izabranim između Me2NH, mravlja kiselina kao što je specifikovano. Gradijent/izokratski kako je specifikovano.
Skraćenice:
12
Sinteza intermedijera
Intermedijer 1: 2-(1,3-dioksoizoindolin-2-vl)acetil hlorid
[0183]
[0184] U mešanu suspenziju 2-(1,3-dioksoizoindolin-2-il) sirćetne kiseline (555 g; 2,71 mol; CAS: 4702-13-0) u EtOAc (958 mL) na sobnoj temperaturi dodat je tionil hlorid (1039 mL; 14,24 mol). Smeša je zagrevana na refluksu 1,5 h, zatim ohlađena do sobne temperature. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo da bi se dobilo naslovno jedinjenje (605 g; 99%), koje je korišćeno bez dalje purifikacije.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.96-7.87 (m, 2H), 7.85-7.74 (m, 2H), 4.81 (d, 2H).
Intermedijer 2: 2-(1,3-dioksoizoindolin-2-il)-N-(3-metoksifenetil)acetamid
[0185]
[0186] U mešani rastvor 2-(3-metoksifenil)etan-1-amina (160 g; 1,06 mol; CAS: 2039-67-0) i trietilamina (248 mL; 2,04 mol) u DCM (2,4 L) na 5°C dodat je rastvor Intermedijera 1 (232 g; 1,04 mol) u DCM (1,2 L). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 h, zatim je dodata hlorovodonična kiselina (2M; 2,4 L) i smeša je mešana 1 h. Smeša je filtrirana, a talog je ispran vodom, a zatim osušen in vacuo. Ostatak je rastvoren u DCM (10,0 L) i ispran zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3a organski slojevi su osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo da bi se dobila čvrsta supstanca bele boje (267 g). Organski sloj iz prvog odvajanja je ispran vodom, zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3a organski slojevi su osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo da bi se dobila dodatna porcija čvrste supstance bele boje (61,4 g). Izolovane čvrste supstance su kombinovane da bi se dobilo naslovno jedinjenje u vidu čvrste supstance bele boje (328 g; 82%), korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (Metoda 7): 1,68 min; 339,1 [M+H]<+>.
Intermedijer 3: N-(2-bromo-5-metoksifenetil)-2-(1,3-dioksoizoindolin-2-il)acetamid
[0187]
[0188] U mešani rastvor Intermedijera 2 (328 g; 970 mmol) u DMF (3,2 L) dodat je NBS (173 g; 970 mmol) u porcijama tokom 0,5 h. Reakciona smeša je zagrejana na 40°C, zatim ohlađena do sobne temperature i ostavljena da stoji na sobnoj temperaturi 18 h. Reakciona smeša je sipana u vodu (5,0 L) i dobijeni talog je sakupljen filtracijom i ispran vodom.
Ostatak je razblažen sa DCM, vodena faza je odvojena a kombinovani organski slojevi su koncentrovani in vacuo da bi se dobilo naslovno jedinjenje (314 g; 76%), korišćeno bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.90-7.73 (m, 4H), 7.37 (dd, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.64 (td, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.31 (d, 2H), 3.79-3.75 (m, 3H), 3.59-3.54 (m, 2H), 2.94 (dd, 2H).
12
Intermedijer 4: 2-((5-bromo-8-metoksi-3,4-dihidroizohinolin-1-il)metil)izoindolin-1,3-dion
[0189]
[0190] U suspenziju Intermedijera 3 (312 g; 748 mmol) u MeCN (5,0 L) dodat je fosfor pentoksid (630 g; 4,44 mol). Reakciona smeša je zagrevana na 60°C tokom 4 h, ohlađena do sobne temperature i ostavljena da stoji na sobnoj temperaturi 18 h. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan in vacuo do zapremine od 500 mL. Filtrirane čvrste supstance su rastvorene u vodi (4,0 L) i kombinovane sa organskim slojem. Kombinovana smeša je zagrevana na 40°C tokom 1 h, ohlađena do sobne temperature i mešanoj smeši je dodat zasićeni vodeni rastvor NaHCO3da se podesi na pH 8. Nataložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i isprana vodom (1,0 L). Ostatak je osušen in vacuo na 40°C da bi se dobilo naslovno jedinjenje (293 g, 92%), korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (Metoda 7): 2,34 min, 401,1 [M+H]<+>.
Intermedijer 5: (S)-5-bromo-1-((1,3-dioksoizoindolin-2-il)metil)-8-metoksi-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karbaidehid
[0191]
[0192] Rastvor dimera benzenrutenijum(ll) hlorida (3,78 g, 7,6 mmol, CAS: 37366-09-9) i (1S,2S)-(+)-N-p-tosil-1,2-difeniletilenediamina (6,78 g, 18,5 mmol, CAS: 167316-27-0) u MeCN (300 mL) pod argonom je mešan na sobnoj temperaturi 1 h. Ovome je dodat MeCN (2,1 L) i DCM (300 mL), a zatim Intermedijer 4 (205 g, 457 mmol) i MeCN (1,4 L). U reakcionu smešu je dodat rastvor mravlje kiseline i trietilamina (1:1; 760 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod argonom 72 h. Reakciona smeša je razblažena vodom (2,0 L) i u to je dodat NaHCO3da se pH podesi na 8,0. Smeša je razblažena sa DCM (3,0 L) a organski slojevi su isprani vodom, osušeni preko MgSO4i filtrirani. Organski slojevi su propušteni kroz čep od silicijum dioksida, eluiranjem sa 66% EtOAc u DCM a kombinovani organski slojevi su koncentrovani in vacuo da bi se dobilo naslovno jedinjenje (215 g, 99%), korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (Metoda 4): 0,91 min, 431,1 [M+H]<+>.
Intermedijer 6: (S)-2-((5-bromo-8-metoksi-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il)metil)izoindolin-1,3-dion
[0193]
[0194] U suspenziju Intermedijera 5 (215 g, 451 mmol) u THF (1,5 L) dodata je HCl (2 M vodeni rastvor; 2,14 L, 4,33 mol) i smeša je zagrevana na refluksu 18 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i polako je dodat zasićeni vodeni rastvor NaHCO3da se pH podesi na 8. Smeša je ekstrahovana sa DCM (2 x 2,0 L) a kombinovani organski slojevi su osušeni preko MgSO4i filtrirani. Rastvor je koncentrovan in vacuo i ostatak je rekristalisan dva puta iz MeCN (1,0 L 250 mL). Dobijeni talog je filtriran i osušen in vacuo da bi se dobilo naslovno jedinjenje (113 g, 59%), korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (Metoda 7a): 2,30 min, 401,1 [M+H]<+>;<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.86 (dt, 2H), 7.76-7.69 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 4.53 (dd, 1H), 4.12-3.92 (m, 2H), 3.91-3.81 (m, 3H), 3.64 (s, 0H), 3.43-3.32 (m, 1H), 3.06 (qd, 1H), 2.56-2.82 (m, 2H).
12
Intermedijer 7: (S)-2-((5-bromo-8-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidroizoauinolin-1-il)metil)izoindolin-1,3-dion
[0195]
[0196] U rastvor Intermedijera 6 (141 g, 351 mmol) u DCM (2,5 L) na 0°C dodat je bor tribromid (1 M u DCM; 1,34 L, 1,44 mol) u kapima tokom 1 h i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 h. Reakciona smeša je ohlađena na 0°C, polako je dodat MeOH (150 mL) i smeša je mešana 1,5 h. Dobijeni talog je izolovan filtracijom, ispran sa DCM i osušen in vacuo na 50°C da bi se dobilo naslovno jedinjenje (Intermedijer 7-HBr) (129 g, 71%). Kombinovanim organskim slojevima dodata je hlorovodonična kiselina (2 M vodeneni rastvor; 3,0 L) i smeša je mešana 1 h. Dobijeni talog je izolovan filtracijom i osušen in vacuo na 50°C da bi se dobilo naslovno jedinjenje (Intermedijer 7-HCl) (44,1 g, 27%). Kisela vodena faza je odvojena i podešena na pH 8 dodavanjem Na2CO3i ekstrahovana sa DCM. Organska faza je osušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana in vacuo da bi se dobilo naslovno jedinjenje (3,67 g, 2%), korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (Metoda 9a): 1,87 min, 389,1 [M+H]<+>.
Intermedijer 8: terc-butil (S)-5-bromo-1-((1,3-dioksoizoindolin-2-il)metil)-8-hidroksi-3,4-dihidroizoguinolin-2(1H)-karboksilat
[0197]
12
[0198] U mešanu suspenziju Intermedijera 7-HBr (129 g, 251 mmol) u DCM (1 L) dodat je trietilamin (89 mL, 636 mmol) i di-terc-butil dikarbonat (41,5 g, 190 mmol). Dodato je još di-terc-butil dikarbonata (7,3 g, 33,5 mmol) i smeša je mešana 2 h. Dodata je poslednja porcija di-terc-butil dikarbonata (3,37 g, 15,45 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 h. Reakciona smeša je razblažena vodom i smeša je ekstrahovana sa DCM. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo naslovno jedinjenje (145 g, pretpostavljeno kvantitativno), korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (Metoda 9a): 2,54 min, 487,1 [M-H]-.
Intermedijer 9: (S)-2-((8-metoksi-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il)metil)izoindolin-1,3-dion
[0199]
[0200] U rastvor Intermedijera 6 (250 mg, 0,62 mmol) u THF (6 mL) i EtOH (6 mL) dodat je Pd/C (10%; 25 mg). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika 48 h na atmosferskom pritisku. Dodata je još jedna porcija Pd/C (10%; 10 mg) i smeša je mešana u atmosferi vodonika 72 h. Smeša je zatim filtrirana kroz jastučić od Celite<®>ispiranjem sa EtOH (10 mL) i MeOH (10 mL). Filtrat je koncentrovan in vacuo. Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni (19% EtOAc u DCM sa 1% 7 M NH3u MeOH, do 16% EtOAc u DCM sa 4% 7M NH3u MeOH) dalo je naslovno jedinjenje (153 mg, 76%). LCMS (Metoda 4): 0,76 min, 323,23 [M+H]<+>.
12
Intermedijer 10: (S)-2-((8-hydroksi-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il)metil)izoindolin-1,3-dion
[0201]
[0202] U rastvor Intermedijera 9 (200 mg, 0,62 mmol) u DCM (2 mL) na -10°C pod argonom, dodat je bor tribromid (1M u DCM; 3,1 mL, 3.1 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana 1 h. Reakciona smeša je ohlađena na 0°C i dodat je MeOH (1 mL). Smeša je zagrejana do sobne temperature, koncentrovana in vacuo i ostatak je mešan u zasićenom vodenom rastvoru NaHCO3(10 mL) i EtOAc (10 mL) tokom 15 minuta. Slojevi su razdvojeni, a vodena faza ekstrahovana sa EtOAc (15 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (10 mL), osušeni preko Na2SO4i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo naslovno jedinjenje (130 mg, 68%), korišćeno bez daljeg prečišćavanja.
LCMS (Metoda 4): 0,66 min, 309,19 [M+H]<+>.
Intermedijer 11: terc-butil (S)-1-((1,3-dioksoizoindolin-2-il)metil)-8-hidroksi-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
[0203]
12
[0204] U rastvor Intermedijera 10 (3,4 g, 11,03 mmol) u DCM (400 mL) dodat je di-tercbutil dikarbonat (2,9 g, 13,23 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h. Dodat je zasićeni vodeni rastvor NaHCO3(150 mL) i smeša je mešana 15 min. Slojevi su razdvojeni, a organski sloj je ispran vodom (100 mL), osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan in vacuo. Ostatak je razblažen sa 1:1 smešom IPA i heptana (50 mL) i smeša je mešana 1 h. Čvrsta supstanca je filtrirana i isprana pentanom (50 mL) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (3,8 g, 85%), korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (Metoda 4): 0,82 min, 407,4 [M-H]-.
Intermedijer 12: terc-butil (S)-5-hloro-1-((1,3-dioksoizoindolin-2-il)metil)-8-hidroksi-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
[0205]
[0206] Metoda 1: U rastvor Intermedijera 11 (77,72 g, 188 mmol) u DMF (1,50 L) dodat je N-hlorosukcinimid (27,5 g, 206 mmol). Smeša je zagrevana na 50°C tokom 72 h, a zatim koncentrovana in vacuo. Ostatak je podeljen između EtOAc i vode. Organska faza je isprana vodom (x 2), slanim rastvorom, osušena prekoMgSO4, filtrirana i koncentrovana in vacuo. Ostatak je kombinovan sa dodatnom serijom sirovog materijala (70,97 mmol) koji je rastvoren u DCM (750 mL) i ostavljen da kristališe. Dobijeni talog je sakupljen filtracijom, ispran sa DCM i osušen in vacuo da bi se dobilo naslovno jedinjenje (80 g, 65%), korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (Metoda 9a): 2,57 min, 441,2 [M-H]-.
[0207] Metoda 2: U suspenziju Intermedijera 55-HBr (57,3 g, 135,2 mmol) u DCM (1000 mL) je dodat DIPEA (59,7 mL, 343 mmol), a zatim di-terc-butil dikarbonat (22,1 g, 101 mmol; CAS: 24424-99-5). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 66 h. Dodata je dodatna porcija di-terc-butil dikarbonata (3,56 g, 16,31 mmol) i smeša je mešana 2 h, a zatim
12
dodatni di-terc-butil dikarbonat (1,6 g, 7,33 mmol) i smeša je mešana dodatnih 1 h.
Reakciona smeša je isprana vodom a organski slojevi su odvojeni, osušeni (MgSO4) i filtrirani. Organski slojevi su koncentrovani in vacuo (do ~500 mL) i smeša je stajala na sobnoj temperaturi 18 h. Talog je izolovan filtracijom, ispran sa Et2O, i osušen in vacuo (50°C) dajući naslovno jedinjenje (43,3 g, 72%). LCMS (Metoda 9a): 2,33 min, 441,1 [M-H]-.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7.91-7.85 (m, 2H), 7.74 (dq, 2H), 7.23-7.18 (m, 1H), 6.80-6.76 (m, 1H), 5.49-5.78 (1H), 4.08 (dd, 1H), 3.83-4.00 (1H), 3.22-3.54 (1H), 2.87-3.04 (1H), 2.61-2.84 (1H), 1.20 (s, 4H), 1.03 (d, 5H). Organski slojevi su koncentrovani in vacuo i kombinovani sa sirovim materijalom iz sledećeg eksperimenta (Metoda 3) za dalje prečišćavanje.
Metoda 3: U suspenziju Intermedijera 55-HCl (49,3 g, 130 mmol) u DCM (1,0 L) je dodat DIPEA (57,36 mL, 329 mmol), a zatim di-terc-butil dikarbonat (22,49 g, 103,05 mmol; CAS: 24424-99-5). Reakciona smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi 66 h. Dodata je dodatna porcija di-terc-butil dikarbonata (0,46 g, 2,12 mmol) i smeša je mešana 2 h, a zatim dodatni di-terc-butil dikarbonat (0,5 g, 2,29 mmol) i smeša je mešana dodatnih 1 h.
Reakciona smeša je isprana vodom a organski slojevi su odvojeni, osušeni (MgSO4) i filtrirani. Organski slojevi su koncentrovani in vacuo (do ~500 mL) i smeša je stajala na sobnoj temperaturi 18 h. Talog je izolovan filtracijom, ispran sa Et2O, i osušen in vacuo (50°C) dajući naslovno jedinjenje (26,95 g, 46%). LCMS (Metoda 9a): 2,38 min, 441,1 [M-H]-. Organski slojevi su koncentrovani in vacuo i kombinovani sa koncentrovanim organskim slojevima iz Metode 2 za dalje prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni (silicijum dioksid; 40% EtOAc u heptanu) da bi se dobila sledeća serija naslovnog jedinjenja (32,4 g, 72,7 mmol). LCMS (Metoda 9): 2,56 min, 441,1 [M-H]-.
Intermedijer 13: terc-butil (1S)-8-hidroksi-1-((1-hidroksi-3-oksoizoindolin-2-il)metil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
[0208]
1
[0209] U mešanu suspenziju Intermedijera 11 (400 mg, 0,98 mmol) u MeOH (8 mL) dodat je NaBH4(148 mg, 3,9 mmol) pod argonom na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 72 h, zatim je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (~15 mL) i zakiseljena dodavanjem 10% vodenog rastvora limunske kiseline. Proizvod je sakupljen filtracijom, ispran vodom i osušen in vacuo. Ostatak je azeotropiran sa MeCN da bi se dobilo naslovno jedinjenje (343 mg, 85%), korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (Metoda 5): 1,86, 1,99 min, 409,1 [M-H]<+>.
Intermedijer 14: (S)-2-((8-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidroizoauinolin-1-il)metil)izoindolin-1-on
[0210]
[0211] U rastvor Intermedijera 13 (50 mg, 0,122 mmol) u TFA (1 mL) dodat je trietilsilan (0,03 mL, 0,18 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 h i zatim koncentrovana in vacuo. Ostatak je podeljen između DCM (2 mL) i zasićenog vodenog rastvora NaHCO3(5 mL). Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ispran sa DCM (10 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo naslovno jedinjenje (30 mg, 84%), korišćeno bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (m, 1H), 7.61-7.41 (m, 3H), 7.06 (t, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 4.83 (d, 1H), 4.52 (d, 1H), 4.41 (d, 1H), 3.90 (d, 1H), 3.58 (dd, 1H), 3.22-3.03 (m, 2H), 2.83-2.61 (m, 2H).
1 1
Intermedijer 15: terc-butil (1S)-5-bromo-8-hidroksi-1-((1-hidroksi-3-oksoizoindolin-2-il)metil)-3,4-dihidroizoauinoline-2(1H-karboksilat
[0212]
[0213] U mešani rastvor Intermedijera 8 (4,58 g, 9,4 mmol) u anhidrovanom THF (130 mL) ohlađenom u kupatilu sa ledom i slanom vodom u atmosferi azota, dodat je NaBH4(0,53 g, 14,1 mmol) i MeOH (15 mL). Rastvor je zagrejan do sobne temperature i mešan 30 min. Dodata je druga porcija NaBH4(0,53 g, 14,1 mmol) i mešanje je nastavljeno 45 min. Dodata je dodatna porcija NaBH4(0,36 g, 9,4 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 h. Reakciona smeša je razblažena vodom, zakiseljena do pH 3-4 sa 10% limunske kiseline i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom, slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo naslovno jedinjenjen(4,4 g, 97%), korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (Metoda 2): 1,46 min, 511,2/513,2 [M+Na]<+>.
Intermedijer 16: (S)-2-((5-bromo-8-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il)metil)izoindolin-1-on
[0214]
1 2
[0215] U mešani rastvor Intermedijera 15 (4,44 g, 9,07 mmol) u TFA (50 mL, 652 mmol) dodat je trietilsilan (2,5 mL, 15,65 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 90 minuta, zatim razblažena sa DCM (200 mL). Pažljivo je dodat zasićeni vodeni rastvor NaHCO3a zatim amonijak (vodeni rastvor 30-33 tež%; 100 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM, a kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (100 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. MeCN (40 mL) i DCM (10 mL) su dodati ostatku, a rezultujuća suspenzija je sonikirana 5 min. Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana sa MeCN/DCM (4:1; 10 mL) i koncentrovana in vacuo da bi se dobilo naslovno jedinjenje (1,92 g, 56%). LCMS (Metoda 2): 0,86 min, 373,1/375,1 [M+H]<+>.
Intermedijer 17: terc-butil (1S)-5-hloro-8-hidroksi-1-((1-hidroksi-3-oksoizoindolin-2-il)metil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
[0216]
[0217] U mešani rastvor Intermedijera 12 (2,18 g, 4,92 mmol) u anhidrovanom THF (72 mL) pod argonom na 0°C dodat je NaBH4(0,28 g, 7,38 mmol), a zatim anhidrovani MeOH (8 mL). Smeša je mešana na 0°C tokom 5 min, zagrejana do sobne temperature i mešana 75 min. Dodata je dodatna porcija NaBH4(0,28 g, 7,38 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi još 2 h. Dodat je dodatni NaBH4(0,19 g, 4,92 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi još 19 h. Smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(120 mL), zatim zakiseljena do pH 5 sa 10% vodenim rastvorom limunske kiseline (220 mL). Smeša je ekstrahovana u EtOAc (3 x 100 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (100 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo naslovno jedinjenje (2,18 g, pretpostavljeno kvantitativno), korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (Metoda 2): 1,44 min, 467,2/469,2 [M+Na]<+>.
1
Intermedijer 18: (S)-2-((5-hloro-8-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il)metil)izoindolin-1-on
[0218]
[0219] U mešani rastvor Intermedijera 17 (1,98 g, 4,45 mmol) u TFA (33,6 mL, 436,2 mmol) pod argonom je dodat trietilsilan (1,07 mL, 6,68 mmol) i dobijeni rastvor je mešan 2 h na sobnoj temperaturi. Smeša je razblažena sa DCM (300 mL) i pažljivo je dodat zasićeni vodeni rastvor NaHCO3(440 mL) uz mešanje da se pH dovede na 8-9. Vodeni sloj je dalje ekstrahovan sa DCM (2 x 300 mL) a kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Ostatak je triturisan dietil etrom (30 mL) a čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana dietil etrom (x 3) i osušena in vacuo na 40°C. Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni (Puriflash 40 g, 0-5% MeOH u DCM) dalo je naslovno jedinjenje (420 mg, 35%). LCMS (Metoda 1): 0,79 min, m/z 329,1 [M+H]<+>.
Intermedijer 19: terc-butil (S)-1-(aminometil)-5-bromo-8-hidroksi-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
[0220]
[0221] U mešanu suspenziju Intermedijera 8 (3,41 g, 7 mmol) u EtOH (100 mL) dodat je hidrazin hidrat (1,7 mL, 34,95 mmol) i dobijena crvena smeša je zagrevana na 65°C tokom 7 h formirajući bezbojni talog. Smeša je ohlađena do sobne temperature a nataložena čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom, i čvrste supstance su isprane sa EtOH (20 mL). Filtrati su
1 4
koncentrovani in vacuo da bi se dobilo naslovno jedinjenje (3,24 g, pretpostavljeno kvantitativno), korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (Metoda 2): 1,01 min, 357,1 [M+H]<+>.
Intermedijer 20: terc-butil (S)-5-bromo-8-hidroksi-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
[0222]
[0223] Mešani rastvor metil 4-bromobutanoata (1,52 g, 8,4 mmol; CAS: 4897-84-1), Intermedijer 19 (3,24 g, 7 mmol) i trietilamin (1,47 mL, 10,55 mmol) u toluenu (70 mL) su zagrevani na refluksu 18 h. Dodata je druga porcija metil 4-bromobutanoata (250 mg, 1,38 mmol) i smeša je zagrevana na refluksu još 5 h. Smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa EtOAc i isprana sa 10% vodenim rastvorom limunske kiseline, vodom, slanim rastvorom, osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana in vacuo Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf+ (100 g kolona silicijum dioksida, Biotage SNAP, 0-100% EtOAc u DCM, zatim 0-100% MeOH u DCM) dalo je naslovno jedinjenje (1,41 g, 47%). LCMS (Metoda 2): 1,48 min, 447,2 [M+Na]<+>.
Intermedijer 21: (S)-1-((5-bromo-8-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidroizoauinolin-1-il)metil)pirolidin-2-on
[0224]
1
[0225] Mešani rastvor Intermedijera 20 (826 mg, 1,94 mmol) u DCM (60 mL) je tretiran sa TFA (3 mL, 39,2 mmol) i dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 2 h. Smeša je razblažena sa DCM (50 mL) i vodom (50 mL) i bazifikovana do pH 8 dodavanjem zasićenog vodenog rastvora NaHCO3. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo naslovno jedinjenje (593 mg, 94%) korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (Metoda 2): 0,74 min, 325,1 [M+H]<+>sa Br izotopom.
Intermedijer 22: terc-butil (S)-1-(aminometil)-5-hloro-8-hidroksi-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
[0226]
[0227] Metoda 1: U rastvor Intermedijera 12 (2,35 g, 5,31 mmol) u EtOH (50 mL) dodat je hidrazin hidrat (1,29 mL, 26,5 mmol) i smeša je zagrevana na refluksu 24 h. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i filtrirana. Filtrat je koncentrovan in vacuo. Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf+ (120 g kolona silicijum dioksida Puriflash HC/Biotage SNAP, 0 - 30% EtOAc u MeOH) dalo je naslovno jedinjenje (1,49 g, 90%). LCMS (Metoda 2): 1,01 min, 313,0 [M+H]<+>.
[0228] Metoda 2: U mešanu suspenziju Intermedijera 12 (40,0 g, 90,3 mmol) u EtOH (150 mL) dodat je hidrazin monohidrat (16,9 mL, 226 mmol, CAS: 7803-57-8) i dobijena smeša zagrejana na 75°C i mešana 1 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa dodatnim IMS i filtrirana. Filterski kolač je ispran hladnim EtOH i kombinovani filtrati su koncentrovani in vacuo do ∼400 mL. Rastvor je ostavljen da stoji 18 h, zatim je filtriran da bi se uklonio talog i talog je ispran hladnim EtOH. Filtrati su koncentrovani in vacuo i u ostatak je dodat EtOH (100 mL) i MeCN (100 mL). Suspenzija je filtrirana i koncentrovana in vacuo da bi se dobilo naslovno jedinjenje (24,5 g, 82% prinos).
1
Intermedijer 23: terc-butil (S)-5-hloro-8-hidroksi-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
[0229]
[0230] U rastvor Intermedijera 22 (1,65 g, 5,28 mmol) u toluenu (40 mL) dodat je metil 4-bromobutanoat (1,24 g, 6,86 mmol; CAS: 4897-84-1) i trietilamin (1,1 mL, 7,93 mmol). Reakcija je zagrevana na refluksu 24 h, nakon čega su dodate dodatne porcije metil 4-bromobutanoata (1,24 g, 6,86 mmol) u toluenu (1 mL) i trietilamina (1,1 mL, 7,93 mmol) i reakcija je zagrevana na refluksu tokom dodatnih 6,5 h. Smeša je koncentrovana in vacuo, ostatak rastvoren u EtOAc, i ispran uzastopno sa slanim rastvorom (20 mL), vodom (20 mL), osušen preko MgSO4i koncentrovan in vacuo. Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf+ (200 g kolona silicijum dioksida Puriflash HC/Biotage SNAP, 0-100% EtOAc u cikloheksanu) dalo je naslovno jedinjenje (1,29 g, 64%). LCMS (Metoda 2): 1,43 min, 403 [M+Na]<+>.
Intermedijer 24: (S)-1-((5-hloro-8-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidroizoauinolin-1-il)metil)pirolidin-2-on
[0231]
[0232] U mešanu smešu Intermedijera 23 (203 mg, 0,530 mmol) u anhidrovanom DCM (8 mL) pod argonom je u kapima dodata TFA (0,82 mL, 10,66 mmol) i dobijeni rastvor je
1
mešan na sobnoj temperaturi 1,5 h. Reakciona smeša je razblažena vodom (5 mL) i podešena na pH 8-9 dodavanjem zasićenog vodenog rastvora NaHCO3(~8 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan pomoću DCM-a (3 x 10 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo naslovno jedinjenje (173 mg, pretpostavljeno kvantitativno), korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (Metoda 2): 0,75 min, 281,1 [M+H]<+>.
Intermedijer 25: (1R,2S)-2-((benziloksi)karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina
[0233]
[0234] Za suspenziju cis-1,2-cikloheksandikarboksilnog anhidrida (10 g, 65,0 mmol, CAS: 13149-00-3) i kinidina (23 g, 71,4 mmol) u toluenu (200 mL) na -10°C dodat je benzil alkohol (21 g, 195 mmol) u kapima tokom 30 minuta pod argonom. Reakciona smeša je zatim čuvana u frižideru na 0°C tokom 5 dana. Posle zagrevanja do sobne temperature, smeša je razblažena sa EtOAc (150 mL) i toluenom (150 mL). Rastvor je ispran vodenim rastvorom HCl (1M; 2 x 200 mL), zatim slanim rastvorom (200 mL). Organski sloj je osušen preko Na2SO4i koncentrovan in vacuo do -350 mL i dodat je rastvor (R)-alfa metilbenzilamina (7,86 g, 65 mmol) u toluenu (75 mL). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 min, pre zasijavanja sa malim kristalom čiste amonijum soli (pripremljene uzimanjem malog alikvota rastvora i koncentrovanjem do suvoće) i mešanjem još 18 h. Čvrste supstance su zatim sakupljene filtracijom i isprane toluenom (50 mL), a zatim osušene in vacuo. Čvrste supstance su zatim podeljene između EtOAc (250 mL) i 1M vodenog rastvora HCl (200 mL). EtOAc sloj je sakupljen, ispran slanim rastvorom (100 mL), osušen preko MgSO4, i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo naslovno jedinjenje (10 g, 58%, >99% ee). Hiralna HPLC (Chiralpak IA 4,6 x 250 mm, 90:10 hep/IPA 0,1% TFA, protok 1 ml/min); Rt = 6,2 min. LCMS (Metoda 4): 0,51 min, 236,3 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.26 (m, 5H), 5.20-5.04 (m, 2H), 2.92-2.85 (m, 2H), 2.09-1.99 (m, 2H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.61-1.35 (m, 4H).
1
Intermedijer 26: benzil (1S,2R)-2-(hlorokarbonil)cikloheksan-1-karboksilat
[0235]
[0236] U rastvor Intermedijera 25 (0,50 g, 1,90 mmol) u DCM (5 mL) dodat je oksalil hlorid (0,82 mL, 9,53 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 h, zatim je reakciona smeša koncentrovana in vacuo i ostatak je azeotropiran in vacuo sa toluenom (2 x 20 mL) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0,57 g, 100%) korišćeno bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.20 (m, 5H), 5.19-5.08 (m, 2H), 3.22-3.00 (m, 2H), 2.17-2.01 (m, 2H), 1.92-1.77 (2H, m), 1.60-1.37 (m, 4H).
Intermedijer 27: (1R,2S)-2-[(2,4-dimetoksifenil)metoksikarbonil]cikloheksankarboksilna kiselina; (1R)-1-feniletanamin
[0237]
[0238] Rastvor (2,4-dimetoksifenil)metanola (32,7 g, 195 mmol, CAS: 7314-44-5) u toluenu (50 ml) je dodat u kapima u suspenziju cis-1,2-cikloheksandikarboksilnog anhidrida (10,0 g, 64,9 mmol, CAS: 13149-00-3) i (S)-(6-metoksi-4-hinolil)-[(2R,4S,5R)-5-vinilhinuklidin-2-il]metanola (23,2 g, 71,4 mmol, CAS: 56-54-2) u toluenu (150 ml) na -5°C tokom 1 h.
Rastvor je zatim prebačen u frižider i ostavljen da stoji 12 dana. Reakciona smeša je isprana sa 1M vodenim rastvorom HCl (200 mL), slanim rastvorom (100 mL) i organski sloj je osušen preko MgSO4i filtriran. Porcija (ca.2 mL) filtrata je koncentrovan in vacuo i ostatku je dodat etar (2 mL), a zatim (1R)-1-feniletanamin (1 kap; CAS 3886-69-9). Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena trituracijom. (1R)-1-feniletanamin (8,4 mL, 64,9 mmol) je dodat u
1
preostali filtrat uz mešanje. Čvrsta supstanca sakupljena prethodnom trituracijom je dodata ovom rastvoru i ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi 18 h. Nataložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana etrom (200 mL) i osušena da bi se dobilo naslovno jedinjenje (16,4 g, 57%), korišćeno bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (300 MHz, MeOD) δ 7.42-7.20 (m, 6H), 6.49-6.44 (m, 2H), 5.11-4.90 (m, 2H), 4.32 (q, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.76-2.65 (m, 2H), 2.13-1.33 (m, 11H). Gornja reakcija je ponovljena sa 10 g cis-1,2-cikloheksandikarboksilnog anhidrida da bi se dobilo 20,6 g naslovnog jedinjenja (68%).
Intermedijer 28: (1R,2S)-2-(((2,4-dimetoksibenzil)oksi)karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina
[0239]
[0240] Intermedijer 27 (16,4 g, 36,98 mmol) je podeljen između limunske kiseline (10% vodeni; 80 mL) i EtOAc (400 mL). Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo naslovno jedinjenje (11,5 g, 99%), korišćeno bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (300 MHz, MeOD) δ 7.17 (d, 1H), 6.51-6.44 (m, 2H), 5.02 (dd, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.81-2.79 (m, 2H), 2.01-1.99 (m, 2H), 1.75-1.71 (m, 2H), 1.47-1.41 (m, 4H).
Intermedijer 29: (1R,2S)-2-(((2,4-dimetoksibenzil)oksi)karbonil)-2-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina
[0241]
14
[0242] U mešani rastvor Intermedijera 28 (11,5 g, 35,68 mmol) u anhidrovanom THF (92 mL) dodat je LDA (2M u THF/heptan/etil benzen; 44,6 mL, 89,19 mmol) u kapima na -25°C pod argonom tokom 2 h. Smeša je mešana na -25°C tokom 30 min, zatim je dodat jodometan (6,66 mL, 107,03 mmol) u kapima, i reakcija je mešana na -25°C tokom 1 h. Reakcija je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa 10% vodenim rastvorom limunske kiseline, vodeni sloj je dalje ekstrahovan sa EtOAc a kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Prečišćavanjem fleš hromatografijom na koloni (eluiranjem 2-5% MeOH u DCM) dobijeno je naslovno jedinjenje (2,1 g, 13%).<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.20-7.16 (m, 1H), 6.51-6.44 (m, 2H), 5.07-4.94 (m, 2H), 3.82-3.74 (m, 6H), 2.57-2.49 (m, 1H), 2.14-1.79 (m, 3H), 1.57-1.21 (m, 8H).
Intermedijer 30: (1R,2S)-2-[(2,4-dimetoksifenil)metoksikarbonil]ciklopentankarboksilna kiselina; (1R)-1-feniletanamin
[0243]
[0244] U mešanu suspenziju (3aR,6aS)-4,5,6,6a-tetrahidro-3aH-ciklopenta-[c]furan-1,3-diona (10 g, 71,36 mmol, CAS: 35878-28-5 ) i (S)-(6-metoksi-4-hinolil)-[(2R,4S,5R)-5-vinilhinuklidin-2-il]metanola (25,46 g, 78,49 mmol, CAS: 56-54-2) u toluenu (150 mL) je dodat (2,4-dimetoksifenil)metanol (37,82 mL, 214,07 mmol) u toluenu (50 mL) u kapima na -5°C tokom 1 h. Rastvor je zatim prebačen u frižider i ostavljen da stoji 5 dana. Rastvor je ispran sa 1M vodenim rastvorom HCl (400 mL) i slanim rastvorom (100 mL). Organski sloj je osušen preko MgSO4i filtriran. Porcija (ca.2 mL) filtrata je koncentrovan in vacuo i ostatku je dodat etar (2 mL), a zatim (1R)-1-feniletanamin (1 kap; CAS 3886-69-9). Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena trituracijom. (1R)-1-feniletanamin (9,2 mL, 71,36 mmol) je zatim dodat u seriju filtrata uz mešanje. Čvrsta supstanca sakupljena prethodnom trituracijom je dodata ovom rastvoru i ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi 18 h. Nataložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana etrom (200 mL) i osušena da bi se dobilo naslovno jedinjenje (18,6 g, 58%), korišćeno bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 7.37-7.10 (m, 6H), 6.53-6.45 (m, 2H), 5.02-4.77 (m, 2H), 4.81-4.59 (m, 2H), 4.04-3.97 (m, 1H), 3.73 (d, 6H), 2.94-2.70 (m, 2H), 1.85-1.19 (m, 9H).
Intermedijer 31: (1R,2S)-2-(((2,4-dimetoksibenzil)oksi)karbonil)ciklopentan-1-karboksilna kiselina
[0245]
[0246] Intermedijer 30 (18,6 g, 43,4 mmol) je podeljen između 10% vodenog rastvora limunske kiseline (72 mL) i EtOAc (300 mL). Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo naslovno jedinjenje (13,2 g, 95%), korišćeno bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (300 MHz, MeOD) δ 7.18 (d, 1H), 6.56-6.44 (m, 2H), 5.07-4.91 (m, 2H), 3.82-3.77 (m, 6H), 3.09-3.00 (m, 2H), 2.01-1.55 (m, 6H).
Intermedijer 32: (1R,2S)-2-(((2,4-dimetoksibenzil)oksi)karbonil)-2-metilciklopentan-1-karboksilna kiselina
[0247]
[0248] U mešani rastvor Intermedijera 31 (13,2 g, 42,8 mmol) u anhidrovanom THF (120 mL) dodat je LDA (2 M u THF/heptan/etilbenzen; 53,5 mL, 107 mmol) u kapima na -25°C pod argonom tokom 45 min. Smeša je mešana na -25°C tokom 30 min, a zatim je u kapima dodat jodometan (2,67 mL, 42,81 mmol). Reakcija je mešana 30 min i zatim ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl. Dodat je EtOAc i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani sa 10% rastvorom limunske kiseline, slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni (2-5% MeOH u DCM) dalo je naslovno jedinjenje (1,9 g, 14%).
<1>H NMR (300 MHz, MeOD) δ 7.21-7.16 (m, 1H), 6.51-6.44 (m, 2H), 4.98 (s, 2H), 3.78 (d, 6H), 2.69-2.59 (m, 1H), 2.21-1.29 (m, 9H).
Intermedijer 33: 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il) 1-(2,4-dimetoksibenzil) (1S,2R)-1-metilcikloheksan-1,2-dikarboksilat
[0249]
[0250] U mešani rastvor sirovog Intermedijera 29 (13,5 g, 40,0 mmol) u DMF (72 mL) na sobnoj temperaturi pod argonom je dodat HATU (19,8 g, 52,0 mmol; CAS: 148893-10-1) i reakciona smeša je mešana 5 min. U smešu je dodat DIPEA (7,67 mL, 44,0 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3,5 h. Reakcija je razblažena vodom, ekstrahovana sa EtOAc a kombinovani organski slojevi su isprani vodom, slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Prečišćavanje na Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf+ (330 g kolona silicijum dioksida Puriflash HC, 0 - 75% EtOAc u cikloheksanu) dalo je naslovno jedinjenje (14,4 g, 79%). LCMS (Metoda 16): 1,59 min, 477,3 [M+Na]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.70 (dd, 1H), 8.40 (dd, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.25 - 7.22 (m, 1H), 6.43-6.40 (m, 2H), 5.16 (dd, 2H), 3.78 (d, 6H), 3.11 (dd, 1H), 2.32 - 2.13 (m, 3H), 1.73 - 1.52 (m, 5H), 1.47 (s, 3H).
Intermedijer 34: 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il) 1-(2,4-dimetoksibenzil) (1S,2R)-1-metilciklopentan-1,2-dikarboksilat
[0251]
14
[0252] U mešani rastvor Intermedijera 32 (1,5 g, 4,65 mmol) u DMF (8 mL) dodat je HATU (2,3 g, 6,05 mmol) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod argonom 5 min. Dodat je DIPEA (0,89 mL, 5,12 mmol) i dobijena smeša je mešana 4 h. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom, slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf+ (80 g kolona silicijum dioksida Puriflash HC, 0 - 50% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (771 mg, 38%). LCMS (Metoda 16): 1,49 min, 463,3 [M+Na]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.71 (dd, 1H), 8.40 (dd, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.27 - 7.24 (m, 1H), 6.42 (d, 2H), 5.24 (s, 2H), 3.78 (d, 6H), 3.15 (dd, 1H), 2.44 - 2.28 (m, 3H), 1.93 - 1.71 (m, 3H), 1.58 (d, 3H).
Intermedijer 35: terc-butil (S)-5-hloro-8-hidroksi-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
[0253]
[0254] U mešani rastvor Intermedijera 22 (2,70 g, 8,63 mmol) u toluenu (30 mL) dodat je metil 2-(1-(bromometil)ciklopropil)acetat (2,14 g, 10,4 mmol; CAS: 855473-50-6) i trietilamin (1,8 mL, 13,0 mmol) u toluenu (30 mL) i reakciona smeša je zagrevana pod refluksom 30 h. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature i koncentrovana in vacuo. Ovome je dodat rastvor soli i smeša je ekstrahovana sa DCM.
Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4i koncentrovani in vacuo. SSirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf+ (80 g kolona silicijum dioksida Puriflash HC, 5 - 80% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (2,89 g, 82%). LCMS (Metoda 17): 1,66 min, 407,1 [M+H]<+>. Gornja reakcija je ponovljena sa 24,0 g Intermedijera 22 i dobijeno je 24,8 g (79%).
Intermedijer 36: (S)-5-((5-hloro-8-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il)metil)-5-azaspiro[2.4]heptan-6-on hidrohlorid
[0255]
[0256] Rastvor Intermedijera 35 (2,35 g, 5,78 mmol) u HCl (4 M u dioksanu; 29 mL, 116 mmol) je mešan na sobnoj temperaturi 1 h. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo i azeotropovana sa toluenom (x 2) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (1,98 g, pretpostavljeno kvantitativno) korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (Metoda 17): 0,79 min, 307,1 [M+H]<+>.
Intermedijer 37: 2,4-dimetoksibenzil (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-hidroksi-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizoauinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilat
[0257]
14
[0258] U mešani rastvor Intermedijera 36 (4,50 m g, 13,1 mmol) u DMF (39 mL) dodat je Intermedijer 33 (5,96 g, 13,1 mmol) i DIPEA (4,57 mL, 26,22 mmol) i reakciona smeša je mešana pod azotom 5 dana. Reakcija je razblažena slanim rastvorom, ekstrahovana sa EtOAc i koncentrovana in vacuo. Ostatak je ponovo rastvoren u EtOAc (75 mL) i ohlađen na 0°C i formiran je talog. Čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom da bi se dobilo naslovno jedinjenje (5,05 g, 62%). LCMS (Metoda 16): 1,52 min, 647,4 [M+Na]<+>.
Intermedijer 38: Etil (R)-4-jodo-3-metilbutanoat
[0259]
[0260] U mešani rastvor (R)-4-metildihidrofuran-2(3H)-ona (13,4 g, 134 mmol, CAS: 65284-00-6) u EtOH (250 mL) na -20°C dodat je trimetilsilil jodid (38,1 mL, 268 mmol) u kapima. Rastvor je mešan na -20°C 30 min. Zatim je dodat trietil ortoformat (22,3 mL, 134 mmol) i reakcija je mešana na refluksu 18 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silicijum dioksid, 5% EtOAc u heptanu) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (24,3 g, 71%).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 4.15 (q, 2H), 3.32-3.23 (m, 2H), 2.46 (dd, 1H), 2.24 (dd, 1H), 2.07-1.99 (m, 1H), 1.30-1.25 (t, 3H), 1.06 (d, 3H).
Intermedijer 39: (1R,6S)-6-(metoksikarbonil)-6-metilcikloheks-3-en-1-karboksilna kiselina
[0261]
[0262] U mešani rastvor (1R,6S)-6-metoksikarbonilcikloheks-3-en-1-karboksilne kiseline (10,5 g, 57,01 mmol; CAS: 88335-93-7) u anhidrovanom THF (150 mL), ohlađenom na -25°C pod argonom, dodat je u kapima rastvor litijum diizopropilamida (1,0 M u
14
THF/heksanu; 143 mL, 143 mmol) i dobijeni rastvor je mešan na -25°C tokom 30 min.
Ovome je u kapima dodat jodometan (10,65 mL, 171,0 mmol) i rastvor je ostavljen da se polako zagreje do sobne temperature tokom 4 h. Smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (200 mL) a zatim podeljena između EtOAc (200 mL) i 10% vodenog rastvora limunske kiseline (200 mL). Vodeni sloj je dalje ekstrahovan sa EtOAc (2 x 200 mL) a kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo dajući naslovno jedinjenje (11,4 g, kvantitativno).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.67 - 5.59 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.02 - 2.98 (m, 1H), 2.78 - 2.72 (m, 1H), 2.61 - 2.55 (m, 1H), 2.48 - 2.36 (m, 1H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.26 (s, 3H).
Intermedijer 40: 2-(3H-[1,2,31triazolo[4,5-b]piridin-3-il) 1-metil (1S,2R)-1-metilcikloheks-4-en-1,2-dikarboksilat
[0263]
[0264] U mešani rastvor Intermedijera 39 (2,15 g, 10,9 mmol) u DMF (50 mL) na sobnoj temperaturi pod argonom je dodat HATU (4,54 g, 11,9 mmol; CAS: 148893-10-1) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 minuta. Dodat je DIPEA (2,08 mL, 11,9 mmol) i reakciona smeša je mešana još 4 h. Reakciona smeša je razblažena vodom, ekstrahovana sa EtOAc a kombinovani organski slojevi su isprani vodom, slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf+ (80 g kolona silicijum dioksida Puriflash HC/Biotage SNAP, 0 - 10% MeOH u DCM) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (2,30 mg, 67%). LCMS (Metoda 16): 1,29 min, 339,0 [M+Na]<+>.
Intermedijer 41: (E)-1-fluoro-2-metoksi-4-(2-nitrovinil)benzen
[0265]
14
[0266] Rastvor 4-fluoro-3-metoksibenzaldehida (57 g, 370 mmol; CAS: 128495-46-5), amonijum acetata (14,25 g, 185 mmol) i nitrometana (100,14 mL, 1850 mmol) u sirćetnoj kiselini (150 mL) je zagrevan na 100°C tokom 5 h. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature preko noći. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana dietil etrom i čvrsta supstanca je osušena in vacuo. Čvrsta supstanca je suspendovana u DCM (1 L) i isprana vodom. Organski sloj je filtriran da bi se uklonio talog, osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo naslovno jedinjenje (42 g, 200 mmol, 54%). Talog je rastvoren u 2-MeTHF, a organski sloj je ispran vodom, slanim rastvorom, osušen (Na2SO4) i uparen da bi se dobio dalji proizvod (11 g, 55,2 mmol, 15% prinos) u vidu žute čvrste supstance. Matične tečnosti sirćetne kiseline su uparene i razblažene sa IMS. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i ispran sa IMS da bi se dobila druga serija proizvoda (1,5 g). Ove serije su kombinovane da bi se dobilo naslovno jedinjenje (54,5 g, 74%) korišćeno bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (300 MHz; CDCl3) δ: 7.95 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.16 - 7.08 (m, 3H), 3.95 (s, 3H).
Intermedijer 42: 2-(4-fluoro-3-metoksifenil)etan-1-amin
[0267]
[0268] Sumporna kiselina (8,92 mL, 167,38 mmol) je dodata u kapima pod azotom u mešani rastvor litijum aluminijum hidrida u THF (2M; 12,7 g, 335 mmol) prethodno ohlađen u kupatilu sa ledom i soli. Smeša je mešana 15 min dok se svo oslobađanje gasa nije smirilo. Ukapavanjem je dodat rastvor Intermedijera 41 (22 g, 111,6 mmol) u 2-metiltetrahidrofuranu (660 mL), obezbeđujući da temperatura ostane < 20°C. Kupatilo za hlađenje je uklonjeno i smeša je zagrevana pod refluksom 5 min, a zatim ohlađena u kupatilu sa ledom i soli.
Ukapavanjem je dodat IPA (57 mL), a zatim natrijum hidroksid (2M, 39 mL). Dodat je magnezijum sulfat i smeša je mešana 30 min, a zatim filtrirana kroz Celite<®>. Filterski kolač je
14
ispran sa 2-MeTHF/IPA ~98:2 (~1,5 L), a zatim sa 10% MeOH u DCM (~1,5L). Filtrat je koncentrovan in vacuo da bi se dobilo naslovno jedinjenje (18,8 g, 99%) korišćeno bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.02 - 6.97 (m, 1H), 6.80 (dd, 1H), 6.74 - 6.68 (m, 1H), 3.89 - 3.88 (s, 3H), 2.96 (t, 2H), 2.71 (t, 2H), 1.24 - 1.18 (m, 2H).
Intermedijer 43: 2-(1,3-dioksoizoindolin-2-il)-N-(4-fluoro-3-metoksifenetil)acetamid
[0269]
[0270] U rastvor Intermedijara 42 (49,3 g, 291 mmol) i DIPEA (101,5 mL, 583 mmol) u DCM (250 mL) pod azotom ohlađenim u kupatilu sa ledom i soli dodat je rastvor Intermedijera 1 (65,2 g, 291 mmol) u DCM (1,25 L) kapanjem. Smeša je mešana zagrevanjem od 0°C do sobne temperature tokom 2h. Dobijeni talog je izolovan filtracijom i temeljno ispran sa DCM. Čvrsta supstanca je osušena in vacuo da bi se dobilo naslovno jedinjenje (83 g, 80%) korišćeno bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.89 - 7.86 (m, 2H), 7.77 - 7.74 (m, 2H), 6.90 (dd, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.66 (ddd, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.52 (q, 2H), 2.79 (t, 2H).
Intermedijer 44: N-(2-hloro-4-fluoro-5-metoksifenetil)-2-(1,3-dioksoizoindolin-2-il)acetamid
[0271]
[0272] Smeša Intermedijera 43 (82,6 g, 232 mmol) i NCS (34,05 g, 254,97 mmol) u DMF (780 mL) je zagrejana do 50°C i mešana 1 h na 50°C, zatim ohlađena i koncentrovana in vacuo. Dobijenom ostatku je dodata voda (~2 L) i dobijeni talog je mešan 1 h. Čvrsta
14
supstanca je izolovana filtracijom, isprana vodom, Et2O, osušena na vazduhu i osušena in vacuo da bi se dobilo naslovno jedinjenje (85,8 g, 94%) korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (Metoda 15): 1,43 min, 391,3 [M+H]<+>.
Intermedijer 45: 2-((5-hloro-7-fluoro-8-metoksi-3,4-dihidroizohinolin-1-il)metil)izoindolin-1,3-dion
[0273]
[0274] Rastvor Intermedijera 44 (5 g, 12,79 mmol) u nitrometanu (200 mL) je mešan pod azotom na 108°C i izliven u suspenziju fosfor pentoksida (10,9 g, 76,77 mmol) u nitrometanu, takođe na 108°C, a dobijena smeša je mešana na 108°C tokom 1 h. Smeša je ohlađena do sobne temperature i rastvarač je dekantovan u balon i koncentrovan in vacuo. Kombinovani ostaci su razblaženi sa vodom ~500 mL i dobijena smeša je zagrevana na 40°C tokom 30 min. Smeša je ohlađena i neutralizovana čvrstim natrijum karbonatom u porcijama, zatim ekstrahovana sa DCM (3 x 200 mL). Kombinovani ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušeni (MgSO4) i koncentrovani in vacuo. Ostatak je suspendovan u dietil etru i u to je dodat EtOAc. Dobijeni precipitat je izolovan filtracijom i osušen in vacuo da bi se dobilo naslovno jedinjenje (4,1 g, 86% prinos) korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (Metoda 15): 1,64 min, 373,2 [M+H]<+>.
Intermedijer 46: 2-((5-hloro-7-fluoro-8-metoksi-1,2,3,4-tetrahidroizoauinolin-1-il)metil)izoindolin-1,3-dion
[0275]
1
[0276] Mešana suspenzija Intermedijera 45 (37,1 g, 99,5 mmol) u DCM (450 mL) je ohlađena u kupatilu sa ledom. Ovome je dodata sirćetna kiselina (6,27 mL, 109 mmol) i natrijum triacetoksiborohidrid (42,2 g, 199 mmol) je dodavan u porcijama tokom 30 min. Smeša je mešana preko noći zagrevanjem do sobne temperature. Smeša je razblažena vodom i neutralizovana čvrstim natrijum karbonatom. Smeša je ekstrahovana sa DCM a kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni (MgSO4) i koncentrovani in vacuo. Ostatak je triturisan u EtOAc da bi se dobilo naslovno jedinjenje (16,8 g, 43% prinos). Matične tečnosti su koncentrovane in vacuo i ostatak je triturisan u smeši Et2O i EtOAc da bi se dobilo dodatno naslovno jedinjenje (12,3 g, 30%) korišćeno bez daljeg prečišćavanja. Kombinovano ukupno (29,1 g, 73%). LCMS (Metoda 15): 1,60 min, 374,2 [M+H]<+>.
Intermedijer 47: 2-((5-hloro-7-fluoro-8-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il)metil)izoindolin-1,3-dion hidrobromid
[0277]
[0278] U mešani rastvor Intermedijera 46 (12,3 g, 32,8 mmol) u DCM (246 mL) ohlađenom u kupatilu sa ledom pod argonom dodat je bor tribromid u DCM (1 M; 131 mL, 131 mmol) u kapima tokom 1,5 h. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je 20 h. Reakcija je ugašena dodatnim ukapavanjem u ledenu vodu (130 mL) tokom 1 h i dobijena smeša je mešana 1 h. Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana vodom i osušena in vacuo na 50°C tokom 18 h da bi se dobilo naslovno jedinjenje (8,6 g, 60%) korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (Metoda 2): 0,96 min, 361,0 [M+H]<+>.
1 1
Intermedijer 48: terc-butil (S)-5-hloro-1-((1,3-dioksoizoindolin-2-il)metil)-7-fluoro-8-hidroksi-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
[0279]
[0280] U suspenziju Intermedijera 47 (16 g, 36,2 mmol) u DCM (280 mL) je dodat DIPEA (15,69 mL, 90,56 mmol), a zatim di-terc-butil dikarbonat (7,12 g, 32,6 mmol) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod argonom 1 h. Reakciona smeša je razblažena vodom i organski sloj je odvojen. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM a kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani in vacuo. Ostatak je triturisan u 10% MeOH/DCM a rezultujuća čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom da bi se dobilo naslovno jedinjenje (8,50 g). Filtrat je prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf+ (120 g kolona silicijum dioksida Puriflash HC, 0 - 10% EtOAc u DCM) da bi se dobila sledeća serija naslovnog jedinjenja (2,5 g); kombinovani prinos (11g, 66%; racemska smeša). Prečišćavanje porcije od 2,0 g hiralnim SFC (Metoda 1; IMC amiloza-C 20/80 EtOH (0,1% dietilamin)/CO2, 100ml/min, 120bara, 40°C) dalo je naslovno jedinjenje (prvi eluirani enantiomer; 0,99 g, 47%). Apsolutna stereohemija potvrđena rendgenskom kristalografijom malih molekula konačnog jedinjenja karboksilne kiseline koje potiče iz enantiomera 2.
LCMS (Metoda 15): 1,41 min, 483,1 [M+Na]<+>.<1>H NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ 7.95 - 7.80 (m, 4H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 5.60 - 5.45 (m, 1H), 4.19 - 3.75 (m, 3H), 3.45 - 3.35 (m, 1H), 2.83-2.79 (m, 1H), 2.63 - 2.53 (m, 1H), 1.03-0.95 (m, 9H).
Intermedijer 49: terc-butil (S)-1-(aminometil)-5-hloro-7-fluoro-8-hidroksi-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
[0281]
1 2
[0282] U mešanu suspenziju Intermedijera 48 (970 mg, 2,1 mmol) u EtOH (10,7 mL) dodat je hidrazin monohidrat (0,39 mL, 5,26 mmol; CAS: 7803-57-8) i reakciona smeša je zagrevana na 75°C tokom 1 h. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature, razblažena hladnim MeCN, filtrirana i filtrat je koncentrovan in vacuo. Ostatak je uzet u IMS (5 mL) i mešan na sobnoj temperaturi 18 h. Rastvor je filtriran, čvrsta supstanca je isprana hladnim IMS i filtrat je koncentrovan in vacuo da bi se dobilo naslovno jedinjenje (700 mg, 96% prinos) korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (Metoda 15): 1,34 min, 331,2 [M+H]<+>.
Intermedijer 50: terv-butil (S)-5-hloro-7-fluoro-8-hidroksi-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-3,4-dihidroizoauinolin-2(1H)-karboksilat
[0283]
[0284] Mešani rastvor Intermedijera 49 (500 mg, 1,51 mmol), metil 2-(1-(bromometil)ciklopropil)acetata (344 mg, 1,66 mmol; CAS: 855473-50-6) i trietilamina (0,32 mL, 2,27 mmol) u toluenu (7 mL) je zagrevan pod refluksom 18 h. Dodata je dodatna porcija metil 2-(1-(bromometil)ciklopropil)acetata (156 mg, 0,75 mmol) i trietilamina (0,16 mL, 1,14 mmol) i smeša je zagrevana pod refluksom 3 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana in vacuo. Ostatak je podeljen razblažen rastvorom soli, ekstrahovan sa DCM a kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf+ (40 g kolona silicijum dioksida
1
Puriflash HC, 0 - 100% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (426 mg, 66%). LCMS (Metoda 2): 1,64 min, 447,1 [M+Na]<+>.
Intermedijer 51: N-(2-hloro-5-metoksiphenetil)-2-(1,3-dioksoizoindolin-2-il)acetamid
[0285]
[0286] U mešani rastvor Intermedijera 2 (870 g, 2,573 mol) u DMF (13,0 L) podeljenom između 4 balona dodat je N-hlorosukcinimid (361 g, 2,701 mol; 128-09-6) podeljen podjednako između svake reakcije. Reakcione smeše su zagrevane na 80°C tokom 2 h, ohlađene do sobne temperature i kombinovane u dve serije. Svaka serija je koncentrovana in vacuo do približno 1 L. Smeše su ostavljene da odstoje 18 h, a rezultujući talozi su sakupljeni filtracijom. Organski slojevi su razblaženi sa DCM (2,5 L) i isprani vodom (2 L). Organski slojevi su koncentrovani in vacuo i dobijena suspenzija je kombinovana sa prethodno izolovanom čvrstom supstancom i filtrirana (obe serije tretirane odvojeno). Čvrste supstance su isprane sa Et2O da bi se dobilo naslovno jedinjenje u dve serije (435,5 g i 419,2 g, 79%) korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (Metoda 9a): 2,02 min, 373,4 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.85-7.90 (m, 2H), 7.73-7.78 (m, 2H), 7.19 (d, 1H), 6.76-6.80 (m, 1H), 6.70 (dd, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.29 (d, 2H), 3.75-3.80 (m, 3H), 3.56 (q, 2H), 2.94 (d, 2H).
Intermedijer 52: 2-((5-hloro-8-metoksi-3,4-dihidroizohinolin-1-il)metil)izoindolin-1,3-dion
[0287]
1 4
[0288] U suspenziju Intermedijera 51 (419 g, 965 mmol) u MeCN (7,5 L) podeljenoj između 3 balona dodat je fosfor pentoksid (813 g, 5,73 mol; CAS: 1314-56-3). Smeša je zagrevana na 60°C tokom 20 h. Organska faza (približno 1,5 L) je dekantirana od taloga i koncentrovana in vacuo. Voda (2,5 L) je dodata preostalim čvrstim supstancama. Koncentrat acetonitrila je ispran u ovom rastvoru sa vodom (500 mL) i smeša je zagrevana na 40°C tokom 1 h.
Dobijeni rastvor je ostavljen da se ohladi do sobne temperature i podeljen je između dva balona. U njih je dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum karbonata uz mešanje dok pH nije bio oko pH 9. Nataložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i isprana vodom (500 mL). Kombinovano je osušen in vacuo na 40°C da bi se dobilo naslovno jedinjenje (353 g, 93%) korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (Metoda 9a): 2,42 min, 355,0 [M+H]<+>.
Intermedijer 53: (S)-5-hloro-1-((1,3-dioksoizoindolin-2-il)metil)-8-metoksi-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karbaldehid
[0289]
[0290] Rastvor dimera benzenrutenijum(II) hlorida (4,67 g, 9,35 mmol; CAS: 37366-09-9) i (1S,2S)-(+)-N-p-p-tozil-1,2-difeniletilendiamina (8,38 g, 22,88 mmol ; CAS: 167316-27-0) u MeCN (300 mL) pod argonom je mešan na sobnoj temperaturi 1 h. Smeša je podeljena u dva balona i svaka je dodata u balon koji sadrži MeCN (520 mL). U svaku smešu je dodat MeCN (520 mL) i DCM (150 mL). U svaki balon je dodat Intermedijer 52 (201 g, 565 mmol), a zatim MeCN (520 mL). 1:1 smeša mravlje kiseline (470 mL, 12,6 mol; CAS: 64-18-6) i trietilamin (470 mL, 3,370 mol) je podeljena na dva i dodata u dva reakciona balona. Smeše su mešane na sobnoj temperaturi pod argonom 3 dana. Svakoj je dodata voda (1 L) i čvrsti natrijum hidrogen karbonat dok smeša nije bila pH 8-9. DCM (1,5 L) je dodat u svaku reakciju i vodeni slojevi su razdvojeni. Organski slojevi su dalje isprani vodom i kombinovani. Organska faza je filtrirana i propuštena kroz čep od silicijum dioksida, eluirana
1
sa 2:1 smešom EtOAc u DCM (približno 4 L). Organski slojevi su koncentrovani in vacuo da bi se dobilo naslovno jedinjenje (192,3 g, -76%; smeša sa Intermedijerom 54), korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (Metoda 9a): 2,28 min, 385,4 [M+H]<+>.
Intermedijer 54: (S)-2-((5-hloro-8-metoksi-1,2,3,4-tetrahidroizoauinolin-1-il)metil)izoindolin-1,3-dion
[0291]
[0292] U suspenziju hlorovodonične kiseline (2 M; 0,11 L, 221 mmol) u THF (1,4 L) dodat je Intermedijer 53 (192 g, 500 mmol) i smeša je zagrevana na refluksu 18 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i postepeno je dodavan zasićeni rastvor natrijum hidrogen karbonata dok se nije postigla pH 8-9. Smeša je ekstrahovana sa DCM (5 L) a kombinovani organski slojevi osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Rekristalizacija iz acetonitrila dala je čvrstu supstancu koja je osušena in vacuo (50°C) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (100,5 g, 55%), korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (Metoda 9a): 2,36 min, 357,4 [M+H]+.
Intermedijer 55: (S)-2-((5-hloro-8-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidroizoauinolin-1-il)metil)izoindolin-1,3-dion
[0293]
1
[0294] U rastvor Intermedijera 54 (95,5 g, 268 mmol) u DCM (2 L) na 0°C dodat je bor tribromid (1M u DCM; 1,02 L, 1,02 mol; CAS: 10294-33-4) u kapima tokom 1 h. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je 48 h. Reakcija je ohlađena na 0°C i ugašena sa MeOH (200 mL). Smeša je ostavljena 2 h i talog je izolovan filtracijom. Talog je ispran sa DCM i osušen in vacuo (50°C) da bi se dobio (S)-2-((5-hloro-8-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il)metil)-izoindolin-1,3-dion hidrobromid (57,3 g, 51%). U mešani rastvor DCM filtrata dodat je vodeni rastvor hlorovodonične kiseline (2 M; 2 L) i smeša je mešana 1 h. Talog je izolovan filtracijom i osušen in vacuo (50°C) da bi se dobio (S)-2-((5-hloro-8-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il)metil)izoindolin-1,3-dion (49,3 g, -45%) kao smeša hidrobromidnih i hidrohloridnih soli. Kisela vodena faza je odvojena i podešena na pH 8-9 dodavanjem čvrstog natrijum bikarbonata i ekstrahovana sa DCM.
Organski slojevi su osušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo naslovno jedinjenje (2,53 g, 2%).2-[[(1S)-5-hloro-8-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il]metil]izoindolin-1,3-dion hidrobromid: LCMS (Metoda 10): 0,99 min, 343,0 [M+H]<+>.2-[[(1S)-5-hloro-8-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il]metil]izoindolin-1,3-dion hidrohlorid: (Metoda 9a): 1,84 min, 343,3 [M+H]<+>.2-[[(1S)-5-hloro-8-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il]metil]izoindolin-1,3-dion: LCMS (Metoda 9a): 1,93 min, 343,3 [M+H]<+>.
Intermedijer 56: terc-butil (S)-5-hloro-1-((1,3-dioksoizoindolin-2-il)metil)-8-metoksi-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
[0295]
[0296] U suspenziju Intermedijera 54 (5,0 g, 14,01 mmol) u DCM (100 mL) dodat je trietilamin (2,93 mL, 21,02 mmol), a zatim di-terc-butil dikarbonat (3,06 g, 14,0 mmol) CAS: 24424-99-5). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 72 h, koncentrovana in vacuo a ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silicijum dioksid; 0 - 60%
1
EtOAc u heptanu) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (6,37 g, 99%). LCMS (Metoda 9a): 3,04 min, 357,4 [M+H-CO2<t>Bu]<+>.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.88-7.82 (m, 2H), 7.70 (dq, 2H), 7.29 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 5.43-5.90 (1H), 4.18-4.13 (m, 2H), 3.95-3.86 (m, 4H), 3.30-3.62 (1H), 3.12-2.77 (m, 2H), 1.08 (d, 9H).
Intermedijer 57: terc-butil (S)-1-(aminometil)-5-hloro-8-metoksi-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
[0297]
[0298] U mešani rastvor Intermedijera 56 (6,3 g, 13,8 mmol) u EtOH (200 mL) dodat je hidrazin hidrat (3,35 mL, 68,9 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 65°C tokom 32 h. Smeša je ohlađena do sobne temperature, filtrirana i filterski kolač je ispran sa EtOH. Filtrat je koncentrovan in vacuo a ostatak je triturisan sa Et2O. Smeša je filtrirana i filter kolač je ispran sa Et2O. Filtrat je koncentrovan in vacuo da bi se dobilo naslovno jedinjenje (4,5 g, 99%) korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (Metoda 9): 0,95 min, 327,1 [M+H]<+>.
R<1>Metoda A: 3-(hlorometil)-5-metilizotiazol
[0299]
[0300] U mešani rastvor (5-metilizotiazol-3-il)metanola (203 mg, 1,57 mmol, CAS:
1803598-19-7) u hloroformu (2 mL) pod argonom dodat je tionil hlorid (0,23 mL, 3,14 mmol) u kapima i dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 75 min. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo da bi se dobio 3-(hlorometil)-5-metilizotiazol (224 mg, 97%),
1
korišćen bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ 7.21 (d, 1H), 4.76 (s, 2H), 2.56 (d, 3H).
R<1>Metoda B: 4-(hlorometil)-5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol
[0301]
[0302] Korak a.5-(difluorometil)-1-metil-triazol-4-karboksilna kiselina (8,0 g, 45,2 mmol; CAS: 1423028-04-9) je suspendovana u EtOH (200 mL) i dodata je sumporna kiselina (4,8 mL, 90,3 mmol). Dobijeni rastvor je zagrevan na 80°C tokom 12 h. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo, a ostatak je razblažen vodom i podešen na pH 8 zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 100 mL) a kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni (MgSO4) i koncentrovani in vacuo da bi se dobio etil 5-(difluorometil)-1-metil-triazol-4-karboksilat (7,3 g, 79%), korišćen bez daljeg prečišćavanja. LCMS (Metoda 16): 1,20 min, 206,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (t, 1H), 4.47 (q, 2H), 4.29 - 4.28 (m, 3H), 1.45 (t, 3H).
[0303] Korak b. Etil 5-(difluorometil)-1-metil-triazol-4-karboksilat (7,2 g, 35,1 mmol) je rastvoren u THF (50 mL) i dobijeni rastvor je ohlađen na 0°C pod atmosferom argona.
Ovome je u kapima dodat litijum aluminijum hidrid (1M u THF; 17,6 mL, 17,6 mmol) i reakciona smeša je mešana 1 h od 0°C do sobne temperature. Dodata je dodatna količina litijum aluminijum hidrida (1M u THF; 3 mL, 3 mmol) i smeša je mešana 30 min. Smeša je ohlađena u ledenoj vodi, dodata je voda u kapima (0,7 mL), a zatim NaOH (3M, 0,7 mL) i voda (2 mL) i dobijena suspenzija je mešana 30 min. Smeša je filtrirana kroz Celite<®>i filtrat je koncentrovan in vacuo da bi se dobio (5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metanol (5,7 g, 100%). LCMS (Metoda 15): 0,68 min, 164,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz; DMSO-d6,) δ 7.45 (t, 1H), 5.42 (t, 1H), 4.62 (d, 2H), 4.13 (s, 3H).
1
[0304] Korak c. Gornji intermedijer (6,16 g, 37,8 mmol) je rastvoren u DCM (76 mL) i smeša je obrađena sonikacijom. Rastvor je ohlađen u ledenoj vodi i u to je dodat tionil hlorid (5,5 mL, 75,5 mmol) u kapima pod azotom. Reakciona smeša je mešana 2 h od 0°C do sobne temperature i koncentrovana in vacuo. Ostatak je razblažen u hloroformu i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo naslovno jedinjenje (7,08 g, 39,0 mmol, kvantitativno), korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (Metoda 2) 0,90 min, 181,9 [M+H]<+>.
R<1>Metoda C: 4-(hlorometil)-5-(metoksimetil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol hidrohlorid
[0305]
[0306] R<1>Korak a. U mešani rastvor metil 4-metoksi acetoacetata (0,78 mL, 6 mmol) i 4-acetamidobenzensulfonil azida (1,59 g, 6,6 mmol, CAS: 2158-14-7) u suvom acetonitrilu (80 mL) na 0°C dodat je suvi trietilamin (2,51 mL, 18 mmol) u kapima tokom 5 min. Smeša je mešana 10 min, a zatim mešana na sobnoj temperaturi 18 h. Reakciona smeša je filtrirana kroz Celite<®>, isprana sa DCM i filtrat je koncentrovan in vacuo. Ostatak je stavljen u DCM, filtriran kroz Celite<®>i filtrat je ispran vodom. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM i kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni (50 g silicijum dioksida, 25 - 60% EtOAc u heptanu) dalo je metil 2-diazo-4-metoksi-3-oksobutanoat (0,96 g, 91%).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 4.53 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.47 (s, 3H).
[0307] R<1>Korak b. U sirćetnu kiselinu (5 mL) u kapima je dodat metilamin (2 M u THF; 5,2 mL, 11,6 mmol) i pod argonom je dodat rastvor gornjeg intermedijera (0,5 g, 2,9 mmol) u THF (2,5 mL). Smeša je zagrevana na 95°C tokom 3 dana. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo, razblažena vodom i sirovi proizvod je ekstrahovan u EtOAc.
Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim natrijum bikarbonatom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (20 g silicijum dioksida, 40 do 100% EtOAc u heptanu) da bi se dobio metil 5-
1
(metoksimetil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-karboksilat (218 mg, 40%).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 4.90 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.38 (s, 3H).
[0308] R<1>Korak c. U mešani rastvor gornjeg intermedijera (218 mg, 1,18 mmol) u THF (1,5 mL) i EtOH (6 mL) pod argonom dodat je natrijum borohidrid (134 mg, 3,54 mmol), a zatim litijum hlorid (0,5 M u THF; 5,9 mL, 2,94 mmol) i smeša je zagrevana na 40°C tokom 18 h. Smeša je ostavljena da se ohladi i hidrolizovana sa 10% limunske kiseline, a zatim su isparljive supstance uklonjene in vacuo. Ostatak je razblažen vodom i ekstrahovan sa 2:1 IPA/hloroformom. Kombinovani organski sloj je ispran 1:1 slanim rastvorom/zasićenim natrijum bikarbonatom, zatim slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan in vacuo da bi se dobio (5-(metoksimetil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol -4-il)metanol (89 mg, 51%).<1>H NMR (300 MHz; CDCl3) δ: 4.73 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.35 (s, 3H).
[0309] R<1>Korak d. U mešanu suspenziju gornjeg intermedijera (360 mg, 0,38 mmol) u hloroformu (18 mL) dodat je tionil hlorid (0,33 mL, 0,760 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 h. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo tda bi se dobio 4-(hlorometil)-5-(metoksimetil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol hidrohlorid (420 mg, 84%) korišćen bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 4.74 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.39 (s, 3H).
R<1>Metoda D: 3-(hlorometil)-5-metil-4-(trifluorometil)izoksazol
[0310]
[0311] R<1>Korak a. U mešani rastvor metil 5-metilizoksazol-3-karboksilata (500 mg, 3,54 mmol, CAS: 19788-35-3) u TFA (8,0 mL, 105 mmol) dodat je N-jodosukcinimid (956 mg, 4,25 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 72 h. Dodata je voda i smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom, zasićenim vodenim rastvorom NaHCOs, vodom i Na2S2O3, osušeni preko MgSO4, filtrirani i
1 1
koncentrovani in vacuo. Ostatak je triturisan sa IPA da bi se dobio 4-jodo-3-(metoksimetil)-5-metilizoksazol (542 mg, 57%).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 3.99 (s, 3H), 2.56 (s, 3H).
[0312] R<1>Korak b. Bakar (I) jodid (71 mg, 0,37 mmol) je dodat u rastvor gornjeg intermedijera (500 mg, 1,9 mmol) i HMPA (1,0 mL, 5,8 mmol) u DMF (8 mL). Metil 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acetat (0,95 mL, 7,5 mmol, CAS: 680-15-9) je dodat u kapima a reakciona smeša je zagrevana pod mikrotalasnim zračenjem 1 h na 85°C. Reakciona smeša je podeljena između EtOAc i zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida a vodeni rastvor je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom, slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (80% DCM u heptanu) da bi se dobio metil 5-metil-4-(trifluorometil)izoksazol-3-karboksilat (240 mg, 55%).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 4.01 (s, 3H), 2.64 (s, 3H).<19>F-NMR (283 MHz, CDCl3) δ: -56.72 (s, 3F).
[0313] R<1>Koraci c,d. Naslovno jedinjenje je pripremljeno iz gornjeg intermedijera korišćenjem R<1>metode B i korišćeno bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 5.49 (dd, 2H), 2.61 (q, 3H).
R<1>Metoda E: 3-(hlorometil)-4-(difluorometil)-5-metilizoksazol hidrohlorid
[0314]
[0315] R<1>Korak a. U mešani rastvor metil 4-jodo-5-metilizoksazol-3-karboksilata (700 mg, 2,62 mmol, Primer 154, R<1>korak a), kalijum viniltrifluoroborata (1,053 g, 7,86 mmol, CAS: 13682-77-4) i trietilamina (1,1 mL, 7,86 mmol) u IPA (28 mL) i THF (28 mL) degaziranog azotom je dodat [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferocen]dihloropaladijum(II) kompleks sa DCM (214 mg, 0,26 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 90°C tokom 16 h, ohlađena do sobne temperature i koncentrovana in vacuo. Ostatak je podeljen između vode i DCM i vodeni rastvor je ekstrahovan sa DCM. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom,
1 2
osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silicijum dioksid, 33% EtOAc u heptanu) da bi se dobio metil 5-metil-4-vinilizoksazol-3-karboksilat (321 mg, 66%).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.80 (dd, 1H), 5.52-5.44 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.55 (s, 3H).
[0316] R<1>Korak b. U rastvor gornjeg intermedijera (321 mg, 1,92 mmol) u THF (27 mL) na sobnoj temperaturi dodat je osmijum tetroksid (49 mg, 0,19 mmol, CAS: 20816-12-0) i reakciona smeša je mešana 5 min. Ovome je dodat natrijum perjodat (10% na silicijum dioksidu, 12,5 g, 5,84 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h.
Reakciona smeša je filtrirana i silicijum ispran sa THF. Filtrat je koncentrovan in vacuo i prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silicijum dioksid, 100% DCM) da bi se dobio metil 4-formil-5-metilizoksazol-3-karboksilat (286 mg, 79%).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ:
10.32 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.78 (s, 3H).
[0317] R<1>Korak c. U mešani rastvor gornjeg intermedijera (286 mg, 1,69 mmol) i etanola (0,1 mL, 1,69 mmol) u DCM (15 mL) dodat je rastvor bis(2-metoksietil)aminosumpor trifluorida (50% u THF; 1,44 mL, 3,38 mmol, CAS: 202289-38-1) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h. Ovome je dodat DCM i organski deo je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM i kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silicijum dioksid, 100% DCM) da bi se dobio metil 4-(difluorometil)-5-metilizoksazol-3-karboksilat (214 mg, 59%).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.09 (t, 1H), 4.07-3.95 (m, 3H), 2.70-2.60 (m, 3H).
[0318] R<1>Koraci d-e. Naslovno jedinjenje (283 mg) je pripremljeno iz gornjeg intermedijera korišćenjem R<1>metode B i korišćeno bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.89-6.53 (m, 1H), 4.81-4.61 (m, 2H), 2.54-2.52 (m, 3H).
[0319] Intermedijari u Tabeli 1 su pripremljeni prema metodama analognim R<1>Metodama A-E, za upotrebu u sintezi navedenih Primera.
Tabela 1
1
14
(R)-1-(5-metilpiridazin-3-il)pirolidin-3-il metansulfonat [0320]
1
[0321] Korak a. Smeša 3-hloro-5-metil-piridazina (206 mg, 1,61 mmol, CAS: 89283-31-8) i (3R)-pirolidin-3-ola (0,16 mL, 1,93 mmol, CAS: 2799-21-5) u anhidrovanom 1,4-dioksanu (3 mL) pod argonom je zagrevana na 120°C tokom 21 h. Smeša je razblažena sa vodenim rastvorom NaHCOs/fiziološkim rastvorom (1:1; 50 mL) i ekstrahovana etil acetatom (5 x 50 mL), DCM (50 mL) i IPA/DCM (1:10; 8 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf200 (12 g kolona silicijum dioksida Puriflash HC, eluiranjem 0 do 10% MeOH u DCM) da bi se dobio (R)-1-(5-metilpiridazin-3-il) pirolidin-3-il metansulfonat (123 mg, 43%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (d, 1H), 6.43 - 6.41 (m, 1H), 4.69 - 4.64 (m, 1H), 3.72 - 3.60 (m, 4H), 2.24 (d, 3H), 2.20 - 2.12 (m, 2H).
[0322] Korak b. U mešani rastvor gornjeg intermedijera (121 mg, 0,67 mmol) u DCM (5 mL) pod argonom na 0°C, dodat je trietilamin (0,14 mL, 1,01 mmol), a zatim u kapima metansulfonil hlorid (0,06 mL, 0,810 mmol). Smeša je mešana na 0°C tokom 5 min, a zatim na sobnoj temperaturi 1,75 h. Smeša je razblažena vodom (10 mL) i ekstrahovana sa DCM (5 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo da bi se dobio (R)-1-(5-metilpiridazin-3-il)pirolidin-3-il metansulfonat (154 mg, 88%), korišćen bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.48 - 5.44 (m, 1H), 4.00 (d, 1H), 3.84 (dd, 1H), 3.75 - 3.63 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.54 - 2.47 (m, 1H), 2.39 - 2.30 (m, 1H), 2.28 (s, 3H).
5-(hlorometil)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin
[0323]
1
[0324] Korak a. U mešani rastvor 3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-karboksilne kiseline (200 mg, 1,23 mmol, CAS: 1019108-05-4) u MeOH (5 mL) dodata je sumporna kiselina (0,5 mL, 8,9 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na refluksu 16 h. Polako je dodat rastvor NaHCO3 i dobijeni talog je filtriran i ispran vodom. Ostatak je osušen in vacuo da bi se dobio metil 3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-karboksilat (234 mg, pretpostavljeno kvantitativno), korišćen bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (s, 1H), 8.2 (bs, 1H), 7.97 (d, 1H), 3.95 (s, 3H).
[0325] Korak b. U mešani rastvor gornjeg intermedijera (287 mg, 1,6 mmol) u DMF (2 mL) dodat je kalijum karbonat (448 mg, 3,2 mmol) i metil jodid (0,20 mL, 3,2 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Smeša je razblažena vodom (20 mL) i ekstrahovana sa 2-metil tetrahidrofuranom (3 x 10 mL) i DCM (2 x 10 mL). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko MgSO4i koncentrovani in vacuo da bi se dobio metil 3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-karboksilat (305 mg, pretpostavljeno kvantitativno; smeša 2:1 sa regioizomerom metil 1-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-5-karboksilat). LCMS (Metoda 2): 0,77 i 0,78 min, 192,1 [M+H]<+>.
[0326] Korak c. U rastvor gornjeg intermedijera (305 mg, 1,6 mmol; mešavina 2:1 sa metil 1-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-5-karboksilatom) u tetrahidrofuranu (10 mL) na 0°C je dodat LiAlH4(0,8 mL, 1,6 mmol, 2M u THF). Smeša je mešana na 0°C tokom 30 min, zatim razblažena sa EtOAc i ugašena sa nekoliko kapi zasićenog vodenog rastvora NH4Cl. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 10 minuta i organski sloj sušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan in vacuo. Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni (40 g kolona, 0-100% 10% 2M metanolni amonijak (2M; 10%) u DCM u DCM) dalo je (3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)metanol (60 mg, 23%), korišćen bez daljeg prečišćavanja. LCMS (Metoda 2) 0,17 min, 164,1 [M+H]<+>
[0327] Korak d. U mešani rastvor gornjeg intermedijera (60 mg, 0,37 mmol) u hloroformu (1 mL) pod argonom dodat je tionil hlorid (0,054 mL, 0,74 mmol) u kapima i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo i azeotropovana sa toluenom (3 x 5 mL) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (67 mg, pretpostavljeno kvantitativno), korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (Metoda 2) 0,93 min, 182,1 [M+H]<+>
1
5-(hlorometil)-4-(difluorometil)pirimidin
[0328]
[0329] Korak a. U mešani rastvor etil 4-(difluorometil)pirimidin-5-karboksilata (1,0 g, 4,95 mmol; CAS: 1600338-90-6) u THF (8 mL) i vodu (2 mL) dodat je litijum hidroksid monohidrat (0,23 g, 5,44 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Smeša je koncentrovana in vacuo i ostatak je razblažen do pH 4 sa vodenim rastvorom HCl (6M). Talog je sakupljen filtracijom i osušen in vacuo da bi se dobila bela čvrsta supstanca (88 mg). Filtrat je dalje ekstrahovan sa 2-metil tetrahidrofuranom, osušen (MgSO4), filtriran i koncentrovan da bi se dobio proizvod (105 mg). Filtrat je dalje ekstrahovan sa n-butanolom, osušen (MgSO4), filtriran i koncentrovan da bi se dobio dalji proizvod (219 mg). Obe serije daju 4-(difluorometil)pirimidin-5-karboksilnu kiselinu (0,50 g, 58%). LCMS (Metoda 10c): 0,50 min, 174,9 [M+H]<+>.
[0330] Korak b. U mešani rastvor gornjeg intermedijera (219 mg, 1,26 mmol) u THF (11 mL) dodat je 4-metilmorfolin (0,19 mL, 1,76 mmol) i izobutil hloroformat (0,22 mL, 1,70 mmol) kapanjem na -5°C pod atmosferom argona. Reakciona smeša je mešana na -5°C tokom 1,5 h, a zatim na sobnoj temperaturi 1,5 h. Smeša je ohlađena na -5°C i u nju je u kapima dodat rastvor natrijum borhidrida (71 mg, 1,89 mmol) u vodi (0,5 mL) i reakciona smeša je mešana 45 min. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa DCM, a kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (3% MeOH u DCM) da bi se dobio (4-(difluorometil)pirimidin-5-il)metanol (11 mg, 4%). LCMS (Metoda 10c): 0,40 min, 161,0 [M+H]<+>.
[0331] Korak c. U rastvor gornjeg intermedijera (11 mg, 0,070 mmol) u 1,4-dioksanu (0,15 mL) dodat je fosfor oksihlorid (0,07 mL, 0,70 mmol) i reakcija je mešana na 100°C tokom 2 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana in vacuo. Ostatak je
1
razblažen zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovan sa DCM.
Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani in vacuo da bi se dobio 5-(hlorometil)-4-(difluorometil)pirimidin (31 mg, pretpostavlja se kvantitativno), korišćen bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (300 MHz, CD3OH) δ 9.21 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 6.90 (t, 1H), 4.89 (s, 2H).
3-(hlorometil)-5,5-dimetil-4,5-dihidroizoksazol
[0332]
[0333] Korak a. Rastvor 2-metilprop-1-ena (15% težina u THF; 2,0 g, 35,6 mmol; CAS: 115-11-7), etil 2-nitroacetata (7,9 mL, 71,3 mmol) i 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktana (0,4 g, 3,56 mmol; CAS: 280-57-9) u EtOH (145 mL) u autoklavu je zagrevan na 80°C tokom 7 dana. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo i prečišćena fleš hromatografijom na koloni (silicijum dioksid, 15% EtOAc u heptanu), a zatim automatizovanom hromatografijom reverzne faze na koloni korišćenjem Isolera (Biotage C18 SNAP 30 g; 5-80% MeCN u vodi 0,1% amonijaka ) da bi se dobio etil 5,5-dimetil-4,5-dihidroizoksazol-3-karboksilat (174 mg, 3%).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.37-4.34 (m, 2H), 2.95 (s, 2H), 1.47 (s, 6H), 1.38 (t, 3H).
[0334] Korak b. U mešanu suspenziju natrijum borhidrida (100 mg, 2,64 mmol) u EtOH (1 mL) dodat je u kapima rastvor gornjeg intermedijera (174 mg, 1,02 mmol) u EtOH (2 mL) na 0°C. Reakciona smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana tokom 3 h. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo, razblažena vodom i zakiseljena do pH 6 korišćenjem sirćetne kiseline. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc, a kombinovani organski slojevi su isprani vodom, slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo da bi se dobio (5,5-dimetil-4,5-dihidroizoksazol-3-il)metanol (100 mg, 53 %).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.41 (s, 2H), 2.76-2.79 (m, 3H), 1.45 (s, 6H).
1
[0335] Korak c. U mešani rastvor gornjeg intermedijera (92 mg, 0,71 mmol) u anhidrovanom DCM (1,5 mL) polako je dodat tionil hlorid (0,1 mL, 1,42 mmol) na 0°C. Reakcija je zagrejana do sobne temperature i mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo ko-uparena nekoliko puta sa toluenom da bi se dobilo naslovno jedinjenje (72 mg, 48%), korišćeno u sledećem koraku bez prečišćavanja.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.29 (s, 2H), 2.84 (s, 2H), 1.42 (s, 6H).
4-(hlorometil)-1,5-dimetil-1H-1,2,3-triazol
[0336]
[0337] Korak a. U mešani rastvor 1,5-dimetiltriazol-4-karboksilne kiseline (5,0 g, 35,4 mmol; CAS: 329064-07-5) u EtOH (21 mL, 354 mmol) dodata je sumporna kiselina (1,89 mL, 35,4 mmol) i rastvor je zagrevan na 70°C tokom 24h. Dodata je sumporna kiselina (1,89 mL, 35,4 mmol) i rastvor je zagrevan na 70°C tokom 4 h, a zatim ostavljen da se ohladi do sobne temperature. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo, a ostatak je razblažen vodom (10 mL), pH podešen na 8 zasićenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i ekstrahovan sa EtOAc. Organski slojevi su odvojeni, osušeni (MgSO4) i koncentrovani in vacuo da bi se dobio etil 1,5-dimetil-1H-1,2,3-triazol-4-karboksilat (4,66 g, 78%).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.46-4.39 (q, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.44-1.39 (t, 3H).
[0338] Korak b. U mešani rastvor gornjeg intermedijera (4,66 g, 27,6 mmol) u THF (41 mL) na 0°C u atmosferi argona dodat je rastvor litijum aluminijum hidrida (1M u THF; 27,56 mL, 27,56 mmol) u kapima i reakciona smeša je mešana tokom 1 h od 0°C do sobne temperature. Smeša je ohlađena u ledenoj vodi, dodata je voda (1,0 mL) u kapima, a zatim NaOH (3M, 1,0 mL) i voda (2 mL) i dobijena suspenzija je mešana 30 min. Smeša je filtrirana kroz Celite<®>i filtrat je koncentrovan in vacuo da bise dobio (1,5-dimetil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metanol (3,35 g, 96%).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.33 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
1
[0339] Korak c. U mešani rastvor gornjeg intermedijera (3,35 g, 26,4 mmol) u DCM (40 mL) ohlađen u ledenoj vodi dodat je tionil hlorid (3,84 mL, 52,7 mmol) u kapima pod azotom. Reakciona smeša je mešana tokom 1 h od 0°C do sobne temperature i koncentrovana in vacuo. Ostatak je razblažen hloroformom i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo naslovno jedinjenje (3,32 g, 87%). LCMS (Metoda 2) 1,14min, 146,2 [M+H]<+>.
3-(hlorometil)-7-fluorobenzo[d]izoksazol
[0340]
[0341] Korak a. U mešani rastvor metil 2-(2,3-difluorofenil)acetata (1,67 g, 8,97 mmol, CAS: 1036273-31-0) u dietil etru (18 mL) dodat je rastvor izopentil nitrita (2,65 mL, 19,7 mmol) u dietil etru (10 mL) i zatim natrijum metoksid (0,78 g, 14,35 mmol) u metanolu (11,7 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Dodata je voda i smeša je zakiseljena upotrebom hlorovodonične kiseline (1 M vodenog rastvora). Smeša je ekstrahovana dietil etrom (x 3), kombinovani organski slojevi su osušeni preko natrijum sulfata Na2SO4i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf+ (120 g kolona silicijum dioksida Puriflash HC, 0-50% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio metil (E)-2-(2,3-difluorofenil)-2-(hidroksimino)acetat (1,05 g, 54%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.08 (br. s, 1H), 7.31 -7.04 (m, 2H), 3.90 (s, 3H).
[0342] Korak b. U mešani rastvor gornjeg intermedijera (950 mg, 4,42 mmol) u DMSO (9,5 mL) dodat je kalijum karbonat (854 mg, 6,18 mmol) i dobijena smeša je zagrevana na 75°C tokom 0,5 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena vodom i sirovo ekstrahovanim EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom, slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo da bi se dobio metil 7-fluorobenzo[d]izoksazol-3-karboksilat (683 mg, 79%). LCMS (Metoda 2): 1,17 min, 194,0 [M-H]-.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.92 (dd, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 2H), 4.11 (s, 3H).
1 1
[0343] Koraci c-d. Naslovno jedinjenje (502 mg) je pripremljeno iz gornjeg intermedijera korišćenjem R<1>metode B i korišćeno bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.64 - 7.62 (m, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 2H), 4.92 (s, 2H).
3-(hlorometil)-6,7-difluorobenzo[d]izoksazol
[0344]
[0345] Naslovno jedinjenje (894 mg) je pripremljeno od metil 2-(2,3,4-trifluorofenil)acetata (CAS: 1443340-20-2) korišćenjem metoda analognih 3-(hlorometil)-7-fluorobenzo[d]izoksazolu (Primer 164).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.57 (ddd, 1H), 7.28 -7.21 (m, 1H), 4.89 (s, 2H).
3-(hlorometil)-4,5,6,7-tetrahidrotriazolo[1,5-a]piridin
[0346]
[0347] Korak a. U mešani rastvor metil 2-(piridin-2-il)acetata (5,0 g, 33,1 mmol, CAS: 1658-42-0) u MeCN (83 mL) dodat je 4-acetamidobenzensulfonil azid (7,95 g, 33,1 mmol, CAS: 2158-14-7) i reakciona smeša je ohlađena na 0°C pod argonom. Ovome je dodat DBU (3,97 mL, 33,1 mmol) u kapima tokom 10 min. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana tokom 3 h. Ovome je dodat zasićeni rastvor amonijum hlorida i smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Interchim 4125 (120 g kolona silicijum dioksida Puriflash HP, 0 - 15% EtOAc u DCM) dalo je metil [1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-
1 2
karboksilat (5,48 g , 89%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 - 8.83 (m, 1H), 8.31 - 8.28 (m, 1H), 7.56 (ddd, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 1H), 4.06 (s, 3H).
[0348] Korak b. U mešani rastvor gornjeg intermedijera (2,0 g, 11,3 mmol) u EtOH (455 mL) dodat je Pd/C (10%; 1,20 g, 11,3 mmol) i reakciona smeša je degazirana i ponovo napunjena vodonikom (x 3) . Reakciona smeša je mešana u atmosferi vodonika na atmosferskom pritisku tokom 3 h. Smeša je filtrirana kroz Celite<®>i koncentrovana in vacuo da bi se dobio metil 4,5,6,7-tetrahidro-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-karboksilat (1,98 g, 99%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.41 (t, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.11 (t, 2H), 2.13 - 2.06 (m, 2H), 1.98 - 1.91 (m, 2H).
[0349] Korak c. U mešanu suspenziju gornjeg intermedijera (1,96 g, 11,1 mmol) u THF (88 mL) dodat je litijum borohidrid (2M u THF; 10,0 mL, 19,9 mmol) u kapima tokom 10 min. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi pod argonom tokom 20 h. Reakciona smeša je ohlađena na 0°C i razblažena sa 10% limunske kiseline (33 mL), a zatim ekstrahovana sa DCM. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Interchim Puriflash<®>4100 (80 g kolona silicujum dioksida Puriflash HP, 0 - 30% EtOAc u DCM) da bi se dobio (4,5,6,7-tetrahidro-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il)metanol (620 mg, 35%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.76 (s, 2H), 4.38 (t, 2H), 2.92 - 2.88 (m, 3H), 2.17 - 2.10 (m, 2H), 2.05 -1.95 (m, 2H).
[0350] Korak d. Tionil hlorid (0,59 mL, 8,1 mmol) je dodat u Int 170-C (620 mg, 4,1 mmol). Dodat je hloroform (6,5 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo, azeotropovana sa toluenom (x 2) i koncentrovana in vacuo da bi se dobilo naslovno jedinjenje (702 mg, pretpostavljeno kvantitativno) korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (Metoda 2): 0,90 min, 171,9 [M+H]<+>.
5-(bromometil)-4-(trifluorometil)pirimidin
[0351]
1
[0352] Korak a. U mešanu suspenziju 4-(trifluorometil)pirimidin-5-karboksilne kiseline (2,5 g, 13,0 mmol, CAS: 220880-12-6) u THF (124 mL) na -5°C pod argonom je dodat 4-metilmorfolin (1,65 mL, 15,0 mmol, CAS: 109-02-4) praćen izobutil hloroformijatom (1,86 mL, 14,32 mmol, CAS: 543-27-1) u kapima. Reakciona smeša je mešana na -5°C tokom 1,5 h, a zatim na sobnoj temperaturi 1,5 h. Smeša je ohlađena na -5°C i tome je dodato još 4-metilmorfolina (0,43 mL, 3,90 mmol) i izobutil hloroformiata (0,42 mL, 3,25 mmol).
Reakciona smeša je mešana na -5°C tokom 30 min., zatim je mešana na sobnoj temperaturi 45 min. i ponovo ohlađena na -5°C. Ovome je dodat rastvor natrijum borhidrida (738 mg, 19,5 mmol) u vodi (6 mL) u kapima tokom 25 min. i reakciona smeša je mešana 20 min. Dodata je voda, smeša je ekstrahovana sa DCM i kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Interchim Puriflash<®>4100 (120 g kolona silicijum dioksida HP, 0 - 50% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio (4-(trifluorometil)pirimidin-5-il)metanol (334 mg, 17%). LCMS (Metoda 2): 0,74 min, 178,9 [M+H]<+>.
[0353] Korak b. U mešani rastvor gornjeg intermedijera (334 mg, 1,88 mmol) u DCM (9 mL) dodat je trifenilfosfin (492 mg, 1,88 mmol) i reakciona smeša je ohlađena do 0° pod argonom. Ovome je dodat rastvor ugljen-tetrabromida (622 mg, 1,88 mmol) u DCM (2 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 h i koncentrovana in vacuo.
Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Interchim Puriflash<®>4100 (40 g kolona silicijum dioksida Puriflash HP, 0 - 30% EtOAc u DCM) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (273 mg, 60%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.29 (1H, s), 9.06 (1H, s), 4.60 (2H, s).
3-(bromometil)-6,7-dihidro-4H-[1,2,3]triazolo[5,1-c][1,4]oksazin
[0354]
1 4
[0355] Korak a. U suspenziju metil 6,7-dihidro-4H-triazolo[5,1-c][1,4]oksazin-3-karboksilat (28 mg, 0,15 mmol, CAS: 2115637-63-1) u THF (1 mL) na 0°C pod argonom dodat je litijum aluminijum hidrid (1M u THF; 0,15 mL, 0,15 mmol) u kapima i dobijena smeša je mešana tokom 1 h. Reakciona smeša je tretirana vodom (7 µL), 3M NaOH (7 µL) i vodom (14 µL) u kapima. Dobijena smeša je mešana tokom 1 h. Reakciona smeša je razblažena sa THF i filtrirana kroz jastučić Celite<®>. Celite<®>je ispran sa THF i DCM i filtrat je koncentrovan in vacuo da bi se dobio (6,7-dihidro-4H-[1,2,3]triazolo[5,1-c][1,4]oksazin-3-il)metanol (22 mg, 88%) korišćen bez daljeg prečišćavanja. LCMS (Metoda 2): 0,18 min, 156,0 [M+H]<+>
[0356] Korak b. Rastvoru gornjeg intermedijera (120 mg, 0,73 mmol) u DCM (4,8 mL) na 0°C pod argonom dodat je trifenilfosfin (206 mg, 0,79 mmol) nakon čega je u kapima dodavan rastvor ugljen-tetrabromida (261 mg, 0,79 mmol) u DCM (3,2 mL). Reakciona smeša je zagrejana do sobne temperature tokom 1 h, zatim mešana na sobnoj temperaturi 16 h. Dodato je još trifenilfosfina (96 mg, 0,37 mmol), a zatim u kapima dodati rastvor ugljentetrabromida (122 mg, 0,37 mmol) u DCM (3,2 mL). Reakciona smeša je mešana 3 h na sobnoj temperaturi, a zatim koncentrovana in vacuo. Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Interchim Puriflash<®>4100 (40 g skolona silicijum dioksida InterChim HP, 0 - 30% EtOAc in DCM) dalo je naslovno jedinjenje (89 mg, 55%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.93 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.44 (t, 2H), 4.11 (t, 2H).
(5-(difluorometil)-1-(oksetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-vl)metil metansulfonat
[0357]
1
[0358] Korak a. U mešani rastvor etil 4,4-difluoro-3-okso-butanoata (4,0 g, 24,1 mmol, CAS: 352-24-9) i AcOH (1,4 mL, 24,1 mmol) u anhidrovanom hloroformu (50 mL) pod argonom, na 0°C dodat je oksetan-3-amin (1,8 mg, 24,1 mmol, CAS: 21635-88-1) u kapima održavajući temperaturu ispod 10°C. Dobijeni rastvor je zagrevan na refluksu 48 h, a zatim ohlađen do sobne temperature. Reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor NaHCO3, razblažena vodom i ekstrahovana u DCM. Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom NaHCOs, vodom i slojevi su razdvojeni korišćenjem kertridža za odvajanje faza. Kombinovani organski slojevi su koncentrovani in vacuo da bi se dobio etil 4,4-difluoro-3-(oksetan-3-ilamino)but-2-enoat (5,3 g, 99%) koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja. LCMS (Metoda 18): 1,24 min, 222,1 [M+H]<+>
[0359] Korak b. U mešani rastvor gornjeg intermedijera (2,0 g, 9,0 mmol) u MeCN (75 mL) na -20°C dodat je DBU (3,38 mL, 22,6 mmol), nakon čega je u kapima dodavan metansulfonil azid (2,74 g, 22,6 mmol, CAS: 1516-70-7) u MeCN (25 mL) održavajući temperaturu ispod -19°C. Smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana tokom 72 h. Reakciona smeša je podeljena između EtOAC i zasićenog vodenog rastvora NaHSO4. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc i kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom NaHSO4(x2), osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Interchim Puriflash<®>4100 (80 g kolona silicijum dioksida Puriflash HC, 0 - 50% EtOAc u cikloheksanu) dalo je etil 5-(difluorometil)-1-(oksetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-karboksilat (1,52 g, 68%). LCMS (Metoda 17): 1,10 min, 248,1 [M+H]<+>
[0360] Korak c. U rastvor gornjeg intermedijera (1,3 g, 5,3 mmol) u THF (18 mL) na -5°C dodat je litijum aluminijum hidrid (2M u THF; 2,6 mL, 5,3 mmol) u kapima i reakciona smeša je mešana tokom 1 h. Reakciona smeša je ugašena vodom (10 mL) i ekstrahovana u DCM (2 x 100 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko MgSO4i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo naslovno jedinjenje (882 mg, 82%) korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (Metoda 16): 0,60 min, 206,1 [M+H]<+>
[0361] Korak d. U rastvor gornjeg intermedijera (400 mg, 1,95 mmol) u DCM (5 mL) dodat je trietilamin (0,54 mL, 3,9 mmol). Reakcija je ohlađena na 0°C i dodat je metansulfonil hlorid (0,15 mL, 1,9 mmol) u kapima. Reakcija je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je tokom 18 h. Reakcija je podeljena između destilovane vode (50 mL)
1
i DCM (3 x 50 mL). Organski sloj je odvojen, osušen preko Na2SO4i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo naslovno jedinjenje (462 mg, kao mešavina 1:1 sa 4-(hlorometil)-5-(difluorometil)-1-(oksetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.89-7.15 (t, 1H), 5.73-5.80 (m, 1H), 5.28-5.31 (m, 2H), 5.05-5.09 (m, 2H), 4.77-4.78 (m, 2H), 3.15 (s, 1.5H).
4-(hlorometil)-1,5-bis(difluorometil)-1H-1,2,3-triazol
[0362]
[0363] Korak a. U rastvor etil 4,4-difluoro-3-okso-butanoata (1, mL, 7,64 mmol, CAS: 352-24-9) i azidometil pivalata (1,17 mL, 7,64 mmol, CAS: 872700-68-0) u DMSO (13 mL) dodat je trietilamin (3,2 mL, 22,9 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 70°C tokom 4 h, a zatim na sobnoj temperaturi 18 h. Smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom, slanim rastvorom i osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (75 g kolona silicijum dioksida, 30-40% EtOAc u heptanu) da bi se dobio etil 5-(difluorometil)-1-(2,2-dimetilpropanoiloksimetil)triazol-4-karboksilat (1,15 g, 48%).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.53 (t, 1H), 6.45 (s, 2H), 4.49 (q, 2H), 1.45 (t, 3H), 1.20 (s, 9H).
[0364] Korak b. U mešani rastvor gornjeg intermedijera (0,87 g, 2,85 mmol) u metil alkoholu (40 mL) dodat je trietilamin (0,4 mL, 2,87 mmol) i rastvor je mešan na 70°C tokom 8 dana. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo, a zatim azeotropirana sa toluenom. Ovo je podeljeno između hlorovodonične kiseline (2 M) i EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom, osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (25 g kolona silicijum dioksida, 60 - 100% EtOAc u heptanu) da bi se dobio metil 5-(difluorometil)-1H-triazol-4-karboksilat (345 mg, 59%). Mešane frakcije su ponovo prečišćene fleš hromatografijom na koloni (10 g kolona silicijum
1
dioksida, 20 - 100% EtOAc u heptanu) da bi se dobila sledeća serija (145 mg, 19%). LCMS (Metoda 10b): 0,48 min, 175,9 [M-H]-.
[0365] Korak c. Smeša metil 5-(difluorometil)-1H-triazol-4-karboksilata (360 mg, 1,83 mmol), natrijum hlorodifluoracetata (700 mg, 4,6 mmol) i cezijum karbonata (894 mg, 2,74 mmol) u DMF (15 mL) je mešana na 70°C tokom 2 h, a zatim ohlađena do sobne temperature. Smeša je sipana u vodu i ekstrahovana etil acetatom. Organski slojevi su isprani vodom, slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4), filtrirani i filtrat koncentrovan in vacuo da bi se dobio metil 1,5-bis(difluorometil)triazol-4-karboksilat (417 mg, kvantitativno) kao smeša 7:3 sa etil 1,4-bis(difluorometil)-1H-1,2,3-triazol-5-karboksilatom.<1>H NMR (300 MHz; CDCl3, 298 K) δ: 7.68 (t, 0.3H), 7.55 (t, 0.3H), 7.40 (t, 0.7H), 7.17 (t, 0.7H), 4.09 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 1.45 (m, 3H).
[0366] Korak d. U mešani rastvor natrijum borohidrida (106 mg, 2,8 mmol) u EtOH (13 mL) pod azotom je dodat litijum hlorid (0,5 M u THF; 4,59 mL, 2,3 mmol) i gornji Intermedijer (417 mg, 1,84 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 60°C tokom 5 h, a zatim mešana na sobnoj temperaturi 18 h. Reakciona smeša je razblažena vodom i sirovi proizvod ekstrahovan u IPA/hloroform (2:1). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (25 g kolona silicijum dioksida, 40-60% EtOAc u heptanu) da bi se dobio [2,5-bis(difluorometil)triazol-4-il]metanol (158 mg, 42%) i željeno jedinjenje [1,5-bis(difluorometil)triazol-4-il]metanol (47 mg, 11%).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.63 (t, 1H), 7.19 (t, 1H), 4.98 (s, 2H), 1.96 (br s, OH).
[0367] Korak e. U mešani rastvor [1,5-bis(difluorometil)triazol-4-il]metanola (60 mg, 0,300 mmol) u hloroformu (3 mL) dodat je tionil hlorid (0,07 mL, 0,900 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 21 h. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo da bi se dobilo naslovno jedinjenje (76 mg, 89%) korišćeno bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.64 (t, 1H), 7.11 (t, 1H), 4.81 (s, 2H).
4-(hlorometil)-1-metil-5-(oksetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol
[0368]
1
[0369] Korak a. Za suspenziju azidometil(trimetil)silana (1,0 g, 7,7 mmol, CAS: 87576-94-1) i terc-butildimetil(2-propiniloksi)silana (1449,6 mg, 8,5 mmol, CAS: 76782-82-6) u 2-metil-2-propanolu (20 mL) dodat je (+)-natrijum L-askorbat (1,5 g, 7,7 mmol) u vodi (10 mL), a zatim bakar sulfat (386,4 mg, 1,55 mmol) u vodi (10 mL) u kapima tokom 20 minuta i reakciona smeša je snažno mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je razblažena sa EtOAc i vodom i ekstrahovana u EtOAc. Organska faza je isprana vodenim rastvorom amonijaka, slanim rastvorom, osušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana in vacuo. Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Interchim Puriflash<®>4100 (80 g kolona silicijum dioksida InterChim HP, 0 - 50% EtOAc u izoheksanu) dalo je 4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-1-((trimetilsilil)metil)-1H-1,2,3-triazol(2,23 g, 95%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 0.92 (s, 9H), 0.15 (s, 9H), 0.10 (s, 6H).
[0370] Korak b. U rastvor gornjeg intermedijera (200 mg, 0,67 mmol) u THF (2,6 mL) na -78°C pod argonom je dodat n-butillitijum (2,5 M u heksanu; 0,32 mL, 0,8 mmol) u kapima. Smeša je mešana na -78°C tokom 1,25 h, a zatim je zagrejana na -60°C i mešana 15 minuta, a zatim ohlađena ponovo do -78°C. Oksetan-3-on (241 mg, 3,34 mmol, CAS: 6704-31-0) je dodat u kapima i smeša je mešana na -78°C tokom 1 h pre zagrevanja do sobne temperature i mešanja još 1 h. Reakciona smeša je ohlađena do 0°C i ugašena dodavanjem u kapima zasićenog NH4Cl. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i ekstrahovana u EtOAc.
Organski sloj je ispran vodom, slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan in vacuo. Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Interchim Puriflash<®>4100 (40 g kolona silicijum dioksida Puriflash InterChim HP, 0 - 50% EtOAc u cikloheksanu) dalo je 3-(4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-1-(( trimetilsilil)metil)-1H-1,2,3-triazol-5-il)oksetan-3-ol (116 mg, 44%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.06 (d, 2H), 4.94 (dd, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.41 - 4.39 (m, 1H), 3.81 (s, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.23 (s, 9H), 0.11 (s, 6H).
1
[0371] Korak c. U rastvor gornjeg intermedijera (94 mg, 0,250 mmol) u THF (3,8 mL) na 0°C pod argonom dodat je natrijum hidrid (25 mg, 0,63 mmol). Smeša je mešana na 0°C tokom 30 minuta, zatim je dodat ugljen-disulfid (0,13 mL, 0,63 mmol) i reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 15 minuta, zatim zagrejana do sobne temperature i mešana 1 h. Dodat je zasićeni vodeni rastvor NH4Cl i smeša je razblažena sa EtOAc a slojevi su razdvojeni. Organski slojevi su isprani vodom, slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Interchim Puriflash<®>4100 (12 g kolona silicijum dioksida InterChim HP, 0 - 50% EtOAc u cikloheksanu) dalo je O-(3-(4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-1- metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)oksetan-3-il) S-metil karbonoditioat (92 mg, 89%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.37 (d, 2H), 5.22 (dd, 2H), 4.92 - 4.91 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 0.90 (m, 9H), 0.11 (m, 6H).
[0372] Korak d. U rastvor gornjeg intermedijera (92 mg, 0,24 mmol) u toluenu (1,3 mL) je dodat AIBN (7,8 mg, 0,05 mmol), a zatim tributilkalaj hidrid (0,08 mL, 0,28 mmol) i reakciona smeša je zagrevana u zatvorenoj bočici na 120°C i mešano 4 h. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo. Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Interchim Puriflash<®>4100 (25 g kolona silicijum dioksida Puriflash InterChim, 0 - 30% EtOAc u cikloheksanu) dalo je 4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-1-metil-5-(oksetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol (55 mg, 76%). LCMS (Metoda 15): 1,51 min, 284,2 [M+H]<+>
[0373] Korak e. U rastvor gornjeg intermedijera (50 mg, 0,18 mmol) u THF (2 mL) pod argonom je dodat trietilamin trihidrofluorid (0,14 mL, 0,88 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo, a ostatak je razblažen sa EtOAc i vodom i sirovi proizvod je ekstrahovan u EtOAc. Organski sloj je dalje ispran vodom, slanim rastvorom i osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan in vacuo.
Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Interchim Puriflash<®>4100 (12 g kolona silicijum dioksida, 0 - 10% MeOH u DCM) dalo je (1-metil-5-(oksetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metanol (16 mg, 51%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.11 (dd, 2H), 4.95-4.87 (m, 4H), 4.49 - 4.40 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.20 (s, 1H).
[0374] Korak f. U rastvor gornjeg intermedijera (16 mg, 0,09 mmol) u DCM (1 mL) dodat je trietilamin (26,4 µL, 0,19 mmol). Smeša je ohlađena na 0°C i dodat je metansulfonil hlorid (7,3 µL, 0,09 mmol) u kapima. Reakcija je zagrejana do sobne temperature i mešana 18 h.
1
Reakciona smeša je podeljena između destilovane vode i DCM. Organski sloj je odvojen, osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo naslovno jedinjenje (11 mg, 59%).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.14 (dd, 2H), 4.92 (t, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.49 -4.41 (m, 1H), 4.06 (s, 3H).
(S)-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,1-c][1,2,4]triazol-7-il metansulfonat
[0375]
[0376] Korak a. Trimetiloksonijum tetrafluoroborat (0,69 g, 4,64 mmol; CAS: 420-37-1) je dodat u rastvor (3S)-3-[terc-butil(dimetil)silil]oksipirolidin-2-ona (1 g, 4,64 mmol; CAS: 130403-91-7) u DCM (10 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h. U reakcionu smešu je dodat formil hidrazin (0,28 g, 4,64 mmol; CAS: 624-84-0) i reakciona smeša je mešana 3 h na sobnoj temperaturi, a zatim koncentrovana in vacuo.
Ostatak je rastvoren u MeOH (10 mL), prebačen u mikrotalasnu bočicu i zagrevan pod mikrotalasnim zračenjem na 100°C tokom 4 h. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo i prečišćena fleš hromatografijom na koloni (silicijum dioksid, 10% MeOH u DCM) da bi se dobio (S)-7-((terc-butildimetilsilil)oksi)-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,1-c][1,2,4]triazol (75 mg, 6%).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 5.20 (q, 1H), 4.27-4.18 (m, 1H), 4.03-3.95 (m, 1H), 3.03-2.91 (m, 1H), 2.66-2.57 (m, 1H), 0.92-0.89 (s, 9H), 0.24 (s, 3H), 0.16 (s, 3H).
[0377] Korak b. U rastvor gornjeg intermedijera (75 mg, 0,31 mmol) u THF (2 mL), ohlađen u kupatilu sa ledom, dodat je rastvor tetrabutilamonijum fluorida (1M u THF; 82 mg, 0,31 mmol; CAS: 429-41-4). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 h i koncentrovana in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (silicijum dioksid, 10% MeOH u DCM) da bi se dobio (S)-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,1-c][1,2,4]triazol-7-ol (35 mg, 71%).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.07 (s, 1H), 5.87 (br, 1H), 5.54-5.29 (m, 1H), 4.31-4.22 (m, 1H), 4.03-3.95 (m, 1H), 3.10-2.98 (m, 1H), 2.81-2.71 (m, 1H).
1 1
[0378] Korak c. U mešani rastvor gornjeg intermedijera (35 mg, 0,28 mmol) i trietilamina (0,06 mL, 0,420 mmol) u DCM (2 mL) ohlađenom u kupatilu sa ledom dodat je metansulfonil hlorid (0,03 mL, 0,340 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 h, a zatim razblažena vodom i ekstrahovana sa DCM. Organski slojevi su sušeni preko MgSO4i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo naslovno jedinjenje (19 mg, 23%) korišćeno bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.37 (s, 1H), 6.02 (dd, 1H), 4.34-4.15 (m, 2H), 3.35-3.27 (m, 2H), 3.24 (s, 3H).
1-metil-1,4,5,6-tetraidrociklopenta[d]1,2,31triazol-5-il metansulfonat
[0379]
[0380] Korak a. U mešani rastvor 1,4-dioksaspiro[4.4]nonan-7-ona (760, mg, 5,35 mmol; CAS: 109459-59-8) u DMF (15 mL) je dodat 1-azido-4-nitro-benzen (1,22 g, 7,5 mmol; CAS: 1516-60-5) i metilamin (2M u THF; 13,5 mL, 26,6 mmol). Reakcija je mešana na 80°C tokom 5 dana. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo i sirovina je prečišćena fleš hromatografijom na koloni (silicijum dioksid, 1:2 EtOAc:heptan), a zatim (5% MeOH u DCM) da bi se dobio 1-metil-4,6-dihidro-1/7- spiro[ciklopenta[d][1,2,3]triazol-5,2'-[1,3]dioksolan] (760 mg, 60%). LCMS (Metoda 9): 0,42 min, 182,1 [M+H]<+>.
[0381] korak b. U mešani rastvor gornjeg intermedijera (468 mg, 2,58 mmol) u acetonu (10 mL) dodat je Amberlyst<®>15 u obliku vodonika (1000 mg, 2,58 mmol, CAS: 39389-20-3) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 18 h. Reakcija je filtrirana kroz Celite<®>i filterski kolač je ispran acetonom, a zatim sa MeOH. Filtrat je koncentrovan in vacuo da bi se dobio 1-metil-4,6-dihidrociklopenta[d][1,2,3]triazol-5(1H)-on (104 mg, 26%), koji se koristi u sledećem koraku bez prečišćavanja.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3-D) δ 4.17 (s, 3H), 3.05-3.18 (m, 4H), 3.74 (s, 1H).
[0382] Korak c. U mešani rastvor gornjeg intermedijera (169 mg, 1,98 mmol) u anhidrovanom THF (6.5 mL) dodat je rastvor litijum aluminijum hidrida (1M u THF; 1,85
1 2
mL, 1,85 mmol) u kapima na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h, ponovo ohlađena na 0°C i u to je dodat dekahidrat natrijum sulfata. Reakcija je zagrejana do sobne temperature i mešana 30 min, filtrirana i filtrat je koncentrovan in vacuo da bi se dobio 1-metil-1,4,5,6-tetrahidrociklopenta[d][1,2,3]triazol-5-ol ( 158 mg, 93%), korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LCMS (metoda 9 - 2-20% B sa A i 5% C za 1,0 minuta, do 95% B sa 5% C za 1,8 minuta): 0,38 min, 140,0 [M+H]<+>.
[0383] Korak d. Rastvoru gornjeg intermedijera (50 mg, 0,36 mmol) u DCM (1,5 mL) ohlađenom u kupatilu sa ledom dodat je trietilamin (0,07 mL, 0,470 mmol) i metan sulfonil hlorid (0,03 mL, 0,400 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 h.
Reakciona smeša je razblažena sa DCM i isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. meša je ekstrahovana sa DCM i kombinovani organski slojevi osušeni preko MgSO4i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo naslovno jedinjenje (50 mg, 48%), korišćeno bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.40-5.24 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.82-2.12 (m, 7H).
tetrahidro-2H-furo[3,4-b]piran-5,7-dion
[0384]
[0385] Korak a. Metalni natrijum u kerozinu (6,89 g, 300 mmol; CAS: 7440-23-5) je dodat u rastvor MeOH (4 kapi) u Et2O (75 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h.
Rastvor tetrahidropiran-2-ona (30,0 g, 300 mmol; CAS: 542-28-9) i dimetil oksalat (35,4 g, 300 mmol; CAS: 553-90-2) u Et2O (100 mL) je dodat u kapima, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 dana. Reakciona smeša je sipana na ledenu vodu i ekstrahovana sa Et2O.
Vodena faza je zakiseljena sa 10% rastvorom sumporne kiseline do pH 3 i ekstrahovana sa Et2O. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4i koncentrovani in vacuo da bi se dobio metil 2-okso-2-(2-oksotetrahidro-2H-piran-3-il)acetat (13,3 g, 24%) korišćen bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.42-4.39 (t, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.86-2.83 (t, 2H), 1.96-1.92 (m, 2H).
1
[0386] Korak b. Rastvor gornjeg intermedijera (13,3 g, 71,4 mmol) u hlorovodoničkoj kiselini u MeOH (1,25 M; 103 mL, 129 mmol) je mešan na refluksu 20 h, ohlađen do sobne temperature i mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je neutralizovana zasićenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata, ekstrahovana sa Et2O a kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4i koncentrovani in vacuo da bi se dobio dimetil 2-metoksitetrahidro-2H-piran-2,3-dikarboksilat (11,5 g, 55%) kao mešavina dijastereoizomera.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.00 (td, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.70-3.63 (m, 6H), 3.14-3.08 (m, 1H), 2.37 (t, 1H), 2.10-1.99 (m, 2H).
[0387] Korak c.3 kapi sumporne kiseline su dodate u gornji intermedijer (9,6 g, 41,34 mmol) u Kugelrohr-u i smeša je podvrgnuta sporoj destilaciji bulb-to-bulb, zagrejanoj na 160°C na 2,2 mbar. Druga sakupljena frakcija (5,1 g) je prečišćena korišćenjem Isolera (Biotage Silica ZIPSphere 45 g, 0-50 % EtOAc u heptanu) da bi se dobio dimetil 3,4-dihidro-2H-piran-5,6-dikarboksilat (289 mg, 3%). Sakupljena treća frakcija (1,07 g) je prečišćena korišćenjem Isolera (Silicicle Siliaprep Silica 120 g, 0-50 % EtOAc u heptanu) da bi se dobio dimetil 3,4-dihidro-2H-piran-5,6-dikarboksilat (2,18 g, 9,801 mmol, 24%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.16 (t, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.37 (t, 2H), 1.96-1.90 (m, 2H).
[0388] Korak d. Rastvor gornjeg intermedijera (2,47 g, 12,34 mmol) i Pd/C (10%; 131 mg, 1,23 mmol) u EtOH (200 mL) je mešan u atmosferi vodonika na sobnom pritisku na sobnoj temperaturi tokom 3 dana. Reakciona smeša je filtrirana kroz Celite<®>i koncentrovana da bi se dobio dimetil tetrahidro-2H-piran-2,3-dikarboksilat (2,04 g, 70%), korišćen bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.23 (d, 1H), 4.08-4.04 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.58 (td, 1H), 3.12 (q, 1H), 2.32 (m, 1H), 1.87-1.73 (m, 3H).
[0389] Korak e. Kalijum hidroksid (1,13 g, 20,2 mmol) je dodat u rastvor gornjeg intermedijera (2,04 g, 10,1 mmol) u vodi (15 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 h. Reakciona smeša je zakiseljena do pH ~2 sa koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom i ekstrahovana sa hloroformom:IPA (7:3). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen korišćenjem Biotage Isolera (Silicicle Siliaprep 25 g, 0-10 % MeOH u DCM) da bi se dobila tetrahidro-2H-piran-2,3-dikarboksilna kiselina (1,01 g, 46%).<1>H NMR
1 4
(400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (br s, 2H), 4.17-4.08 (m, 2H), 3.65-3.57 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 2.41-2.34 (m, 1H), 1.91-1.54 (m, 3H).
[0390] Korak f. DMF (1 kap) je dodat u rastvor gornjeg intermedijera (1,0 g, 5,74 mmol) i oksalil hlorida (0,58 mL, 6,89 mmol) u toluenu (30 mL). Reakcija je mešana na refluksu 3 h, ohlađena do sobne temperature i stajala na sobnoj temperaturi 18 h. Tečnost je dekantirana od ostatka u balonu, a tečnosti su koncentrovane in vacuo da bi se dobilo ulje (815 mg).
Polovina ovog prečišćena korišćenjem Biotage Isolera (Biotage Silica ZIPSphere 10 g, 0-100 % EtOAc u heptanu) da bi se dobio tetrahidro-2H-furo[3,4-b]piran-5,7-dion (249 mg, 23%), koji se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) kompleksna smeša uključujući karakteristične pikove za naslovno jedinjenje: δ 4.73 (d, 1H), 3.11 (q, 1H).
2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)1-metil(1S,2R)-1-metilcikloheksan-1,2-dikarboksilat-4,4-d2
[0391]
[0392] Korak a. U rastvor 2-benzil 1-metil (1S,2R,4R)-4-hidroksi-1-metilcikloheksan-1,2-dikarboksilat (325 mg, 1,06 mmol, Primer 219 korak d) u DCM (10 mL) je dodat Dess-Martin periodinan (585 mg, 1,38 mmol; CAS: 87413-09-0) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod argonom 1 h. Reakciona smeša je ugašena rastvorom natrijum tiosulfata i sirovi proizvod je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom i slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf+ (40 g kolona silicijum dioksida Puriflash HC, 0 - 50% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio 2-benzill 1-metil (1S,2R)-1-metil-4-oksocikloheksan-1,2-dikarboksilat (284 mg, 88%).<1>H NMR (400 MHz; CDCl3) δ 7.37 - 7.32 (m, 5H), 5.12 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.98 - 2.84 (m, 2H), 2.68 - 2.50 (m, 2H), 2.44 - 2.30 (m, 2H), 1.88 - 1.80 (m, 1H), 1.48 (s, 3H).
1
[0393] Korak b. U rastvor gornjeg intermedijera (50 mg, 0,160 mmol) u metanolud4(2 mL) dodat je p-toluensulfonil hidrazid (31 mg, 0,16 mmol, CAS: 1576-35-8) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod argonom 1,5 h. Reakciona smeša je tretirana natrijum borodeuteridom (21 mg, 0,49 mmol; CAS: 15681-89-7) i dobijena smeša je mešana još 1,5 h. Smeša je zagrevana na 60°C tokom 1,5 h. Smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature, razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf+ (12 g kolona silicijum dioksida Puriflash HC, 0 - 20% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio 2-benzil 1-metil (1S,2R)-1-metilcikloheksan- 1,2-dikarboksilat-4,4-d2(32 mg, 66%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.29 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 2.66 - 2.61 (m, 1H), 2.15 -2.06 (m, 1H), 1.97 (dd, 1H), 1.84 (dd, 1H), 1.53 - 1.40 (m, 3H), 1.30 (s, 3H).
[0394] Korak c. U rastvor gornjeg intermedijera (154 mg, 0,53 mmol) u EtOH (4 mL) dodat je Pd/C (10%; 50 mg, 0,47 mmol) i dobijena smeša je mešana u atmosferi vodonika na atmosferskom pritisku 7 h. Reakciona smeša je razblažena sa IMS i filtrirana kroz Celite<®>. Filtrat je koncentrovan in vacuo da bi se dobila (1R,2S)-2-(metoksikarbonil)-2-metilcikloheksan-1-karboksilna-5,5-d2kiselina (101 mg, 95%).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.70 (s, 3H), 2.58 (dd, 1H), 2.18 - 2.05 (m, 1H), 1.95 - 1.88 (m, 2H), 1.57 - 1.41 (m, 3H), 1.33 (s, 3H).
[0395] Korak d. U mešani rastvor gornjeg intermedijera (101 mg, 0,50 mmol) u DMF (1,1 mL) dodat je HATU (209 mg, 0,55 mmol; CAS: 148893-10-1) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod argonom 5 min. Dodat je DIPEA (0,1 mL, 0,55 mmol) i smeša je mešana 1 h. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom, slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf+ (25 g kolona silicijum dioksida Puriflash HC, 0 - 50% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (130 mg, 81%). LCMS (Metoda 2): 1,34 min, 321,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.74- 8.71 (m, 1H), 8.41 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.16 - 3.10 (m, 1H), 2.30 - 2.12 (m, 3H), 1.66 - 1.54 (m, 3H), 1.48 (s, 3H).
1
Sinteza primera jedinjenja
Primer 1: (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-dioksoizoindolin-2-il)metil)-8-(2-(5-metilizoksazol-3-karboksamido)etoksi)-1,2,3,4-tetrahidroizoauinolin-2-karbonil)cikloheksankarboksilna kiselina
[0396]
[0397] Korak a. U mešanu suspenziju Intermedijera 11 (0,45 g, 1,1 mmol) i cezijum karbonata (1,44 g, 4,4 mmol) u DMF (6 mL) na sobnoj temperaturi dodat je N-(2-hloroetil)-dibenzilamin hidrohlorid (0,46 g, 1,5 mmol, CAS: 55-43-6) i reakcija je zagrevana na 100°C tokom 18 h. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo, razblažena vodom (25 mL) i ekstrahovana sa DCM (25 mL). Organski sloj je ispran sa još vode (50 mL), osušen preko Na2SO4i koncentrovan in vacuo da bi se dobio terc-butil (S)-8-(2-(dibenzilamino)etoksi)-1-((1,3-dioksoizoindolin-2-il)metil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat (1,10 g, pretpostavljeno kvantitativno).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, primećeni rotameri, oba prijavljena) δ 7.98-7.75 (m, 4H), 7.44-7.03 (m, 11H), 6.83-6.72 (m, 2H), 5.54 (dd, 0.3H), 5.45 (dd, 0.7H), 4.42-3.90 (m, 4H), 3.81-3.64 (m, 5H), 3.63-3.45 (m, 2H), 3.15-2.95 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 1H), 1.03 (s, 2.7H), 0.84 (s, 6.3H).
[0398] Korak b. U rastvor gornjeg intermedijera (1 g, 1,6 mmol) u IMS (20 mL) dodat je 1-metil-1,4-cikloheksadien (1,8 g, 15,8 mmol) i Pd/C (20%; 0,11 g, 0,16 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 60°C tokom 18 h. Dodat je 1-metil-1,4-cikloheksadien (3,6 g, 31,6 mmol) i smeša je zagrevana na 60°C još 36 h. Smeša je filtrirana kroz jastučić Celite<®>i isprana sa IMS (20 mL) i THF (20 mL) i filtrat je koncentrovan in vacuo. Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni (10% MeOH u DCM) dalo je terc-butil (S)-8-(2-aminoetoksi)-1-((1,3-dioksoizoindolin-2-il)metil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat (352 mg, 49%). LCMS (Metoda 4): 0,81 min, 452,4 [M+H]<+>.
1
[0399] Korak c.U mešani rastvor 5-metilizoksazol-3-karboksilne kiseline (19 mg, 0,15 mmol, CAS: 3405-77-4) u DMF (2 mL) dodat je 1,1'-karbonildiimidazol (24 mg, 0,15 mmol, CAS: 530-62-1). Posle 5 min, dodat je rastvor gornjeg intermedijera (60 mg, 0,13 mmol) u DMF (1 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 h, razblažena vodom (10 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (20 mL), osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni (EtOAc) dalo je terc-butil (S)-1-((1,3-dioksoizoindolin-2-il)metil)-8-(2-(5-metilizoksazol-3-karboksamido)etoksi)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat (67 mg, 80%). LCMS (Metoda 4): 0,93 min, 561,3 [M+H]<+>.
[0400] Korak d. Rastvor gornjeg intermedijera (67 mg, 0,12 mmol) u HCl (4M u dioksanu; 2 mL) je mešan na sobnoj temperaturi 1 h. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo da bi se dobio (S)-N-(2-((1-((1,3-dioksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-8-il)oksi)etil)-5-metilizoksazol-3-karboksamid hidrohlorid (59 mg, 100%), korišćen bez daljeg prečišćavanja. LCMS (Metoda 4): 0,76 min, 461,3 [M+H]<+>.
[0401] Korak e. U mešani rastvor gornjeg intermedijera (59 mg, 0,12 mmol) i trietilamina (82 µL, 0,59 mmol) u DCM (5 mL) na 0°C dodat je rastvor intermedijera 26 (50 mg, 0,18 mmol) u DCM (1 mL). Reakciona smeša je mešana na 0°C 15 min. Dodati su DCM (6 mL) i zasićeni vodeni rastvor NaHCO3 (12 mL). Slojevi su razdvojeni prolaskom kroz kertridž za odvajanje faza i organski sloj je koncentrovan in vacuo. Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni (40 - 80 % EtOAc u heptanima) dalo je benzil (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-dioksoizoindolin-2-il)metil)-8-(2 -(5-metilizoksazol-3-karboksamido)etoksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilat (78 mg, 92%). LCMS (Metoda 4): 0,98 min, 705,4 [M+H]<+>.
[0402] Korak f. U rastvor gornjeg intermedijera (78 mg, 0,11 mmol) u THF (5 mL) dodat je Pd/C (10%; 50 mg). Reakciona smeša je mešana u atmosferi vodonika na sobnoj temperaturi pod atmosferskim pritiskom 18 h. Smeša je filtrirana kroz jastučić Celite<®>, isprana sa THF (15 mL) i filtrat je koncentrovan in vacuo. Prečišćavanje hromatografijom reverzne faze na koloni (12 g sferične perle C18 kertridž, 15 - 80% MeCN u pH10 vodenom rastvoru pufera amonijum hidrogen karbonata) dalo je naslovno jedinjenje (15 mg, 22%). LCMS (Metoda 4a): 1,7 min, 615,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.68 (bs, 1H), 8.76 (t, 1H), 7.91-7.78 (m, 4H), 7.19 (t, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.54 (m, 1H), 6.04 (dd, 1H), 4.28-
1
4.03 (m, 3H), 4.01-3.73 (m, 4H), 3.66 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 2.94-2.72 (m, 2H), 2.35 (m, 3H), 2.21 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.60-1.42 (m, 2H), 1.41-1.18 (m, 2H), 0.94 (m, 1H), 0.82 (m, 1H), 0.15 (m, 1H).
Primer 2: (1S,2R)-2-((S)-8-(2-(benzo[d]oksazol-2-karboksamido)etoksi)-1-((1,3-dioksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina
[0403]
[0404] Korak a. benzil (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-dioksoizoindolin-2-il)metil)-8-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan -1-karboksilat (370 mg, 59%) je pripremljen iz Intermedijara 10 (350 mg, 1,14 mmol) i Intermedijera 26 (351 mg, 1,25 mmol) korišćenjem procedure slične onoj opisanoj za Primer 1, korak e. LCMS (Metoda 4a): 2,86 min, 553,4 [M+H]<+>.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.86 (br s, 1H), 7.86-7.79 (m, 4H), 7.19-7.00 (m, 5H), 6.73 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.98 (dd, 1H), 4.77 (q, 2H), 4.22 (dd, 1H), 3.80 (d, 1H), 3.75-3.60 (m, 2H), 3.29-3.24 (m, 1H), 2.73-2.69 (m, 1H), 2.40 (dt, 1H), 1.84 (q, 1H), 1.68-1.60 (m, 1H), 1.50 (d, 1H), 1.36-1.23 (m, 3H), 1.00-0.76 (m, 3H), 0.15 (q, 1H).
[0405] Korak b. benzil (1S,2R)-2-((S)-8-(2-((terc-butoksikarbonil)amino)etoksi)-1-((1,3-dioksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilat (380 mg, 43%) je pripremljen iz gornjeg intermedijera i terc-butil (2-bromoetil)karbamata korišćenjem procedure slične onoj opisanoj za Primer 1, korak a. LCMS (Metoda 4): 1,05 min, 713,6 [M+NH4]<+>.
[0406] Korak c. benzil (1S,2R)-2-((S)-8-(2-((terc-butoksikarbonil)amino)etoksi)-1-((1,3-dioksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilat je pripremljen iz gornjeg intermedijera korišćenjem procedure slične onoj opisanoj za Primer 1, korak d. LCMS (Metoda 4): 0,93 min, 596,5 [M+H]<+>.
1
[0407] Korak d. U rastvor gornjeg intermedijera (105 mg, 0,16 mmol) i trietilamina (0,11 mL, 0,80 mmol) u DCM (2 mL) dodat je rastvor benzo[d]oksazol-2-karbonil hlorida (43 mg, 0,26 mmol, CAS: 408538-63-6) u DCM (0,5 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 20 min, a zatim je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NaHCOs (2 mL) i smeša je propuštena kroz separator faza. DCM sloj je koncentrovan in vacuo. Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni (30 - 60% EtOAc u heptanima) dalo je benzil (1S,2R)-2-((S)-8-(2-(benzo[d]oksazol-2-karboksamido)-etoksi)-1 -((1,3-dioksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilat (104 mg, 88%). LCMS (Metoda 4): 1,02 min, 741,6 [M+H]<+>.
[0408] Korak e. Rastvoru gornjeg intermedijera (104 mg, 0,14 mmol) u DCM (2 mL) ohlađenom na -10°C dodat je bor tribromid (1 M u DCM; 1 mL) i reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Posle 2 h, dodat je zasićeni vodeni NaHCO3 (2 mL) i reakciona smeša je koncentrovana in vacuo. Prečišćavanjem preparativnom HPLC (Metoda 6; 25 - 50% MeCN u vodenom rastvoru NH4CO3H (pH 10)) dobijeno je naslovno jedinjenje (42 mg, 53%). LCMS (Metoda 4a): 1,80 min, 651,5 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.67 (bs, 1H), 9.31 (t, 1H), 7.88-7.77 (m, 4H), 7.72 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.35-7.27 (m, 2H), 7.20 (t, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.09 (dd, 1H), 4.30-4.10 (m, 3H), 4.02 (m, 1H), 3.95-3.75 (m, 3H), 3.63 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 2.94-2.71 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.59-1.41 (m, 2H), 1.40-1.16 (m, 2H), 0.93 (m, 1H), 0.79 (m, 1H), 0.14 (m, 1H).
Primer 3: (1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-acetilpirolidin-3-il)oksi)-1-((1,3-dioksoizo-indolin-2-il)metil) -1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina
[0409]
1
[0410] Korak a. Rastvor DBAD-a (120 mg, 0,52 mmol, CAS: 870-50-8) u THF (2,0 mL) je dodavan polako tokom 10 minuta u mešani rastvor Intermedijera 11 (180 mg, 0,40 mmol), (R)-1-(3-hidroksipirolidin-1-il)etan-1-on a(67,0 mg, 0,52 mmol, CAS: 916733-17-0) i trifenil fosfina (136 mg, 0,52 mmol) u THF (3,0 mL) na sobnoj temperaturi. Posle mešanja tokom 2 h, reakcija je koncentrovana in vacuo. Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni dalo je terc-butil (S)-8-(((S)-1-acetilpirolidin-3-il)oksi)-1-((1,3-dioksoizoindolin-2-il)metil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat (171 mg, 63%). LCMS (Metoda 4a): 2,38 min, 520,4 [M+H]<+>.
[0411] Koraci b-d. Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz gornjeg intermedijera korišćenjem procedura sličnih onima opisanim za Primer 1, koraci d,e,f. LCMS (Metoda 4a): 1,47 and 1,57 min (rotameri), 574,3 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6; primećeni rotameri, oba prijavljena) δ 11.67 (bs, 1H), 7.89-7.76 (m, 4H), 7.21 (m, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 5.98-5.89 (m, 1H), 5.15 (m, 0.5H), 5.11 (m, 0.5H), 4.11 (m, 1H), 3.98-3.71 (m, 4H), 3.71-3.52 (m, 3H), 3.25 (m, 1H), 2.94-2.71 (m, 2H), 2.54-2.09 (m, 3H), 2.03 (s, 1.5H), 2.01 (s, 1.5H), 1.82 (m, 1H), 1.59-1.40 (m, 2H), 1.40-1.19 (m, 2H), 0.93 (m, 1H), 0.76 (m, 1H), 0.10 (m, 1H).
Primer 4: (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-fioksoizoindolin-2-il)metil)-8-(((S)-1-(5-metilizoksazol-3-karbonil)pirolidin-3-il)oksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina
[0412]
[0413] Korak a. terc-butil (S)-3-(((S)-2-((1R,2S)-2-((benziloksi)karbonil)-cikloheksan-1-karbonil)-1-((1,3-dioksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-8-il)oksi)pirolidin-1-karboksilat (4,3 g, 93%) je pripremljen od (R)-terc-butil 3-hidroksipirolidin-1-karboksilata (1,78 g, 9,50 mmol, CAS: 103057-44-9) i benzil (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-dioksoizoindolin-2-il)metil)-8-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilata (iz
1 1
Primera 2 korak a, 3,56 g, 6,40 mmol) korišćenjem procedure slične onoj opisanoj za Primer 3, korak a. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (50-100% EtOAc u heptanima). LCMS (Metoda 4): 1,07 min, 722,6 [M+H]<+>.
[0414] Korak b. benzil (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-dioksoizoindolin-2-il)metil)-8-(((S)-pirolidin-3-il)oksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilat (1,8 g, 48%) je pripremljen iz gornjeg intermedijera korišćenjem procedure slične onoj opisanoj za Primer 1, korak d. LCMS (Metoda 4a): 2,85 min, 622,4 [M+H]<+>.
[0415] Korak c. U suspenziju 5-metilizoksazol-3-karboksilne kiseline (130 mg, 0,89 mmol, CAS: 3405-77-4) u DCM (5 mL) dodat je oksalil hlorid (0,5 mL) i THF (0,1 mL). Posle 30 min, u reakcionu smešu je dodat oksalil hlorid (0,5 mL) i DMF (0,05 mL). Posle narednih 30 minuta reakciona smeša je koncentrovana in vacuo, azeotropisanjem dva puta sa toluenom da bi se dobio 5-metilizoksazol-3-karbonil hlorid (150 mg, 100%). U mešani rastvor benzil (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-dioksoizoindolin-2-il)metil)-8-(((S)-pirolidin-3-il)oksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilata (92 mg, 0,14 mmol) i trietilamina (0,10 mL, 0,70 mmol) u DCM (1 mL) dodat je u porcijama rastvor 5-metilizoksazol-3-karbonil hlorid (150 mg, 0,91 mmol) u DCM (2 mL). Posle 30 minuta dodat je zasićeni vodeni rastvor NaHCOs (2 mL) i organski sloj je odvojen i osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan in vacuo. Ostatak je propušten kroz SCKS-2 kertridž (1 g, metanolni amonijak) i koncentrovan in vacuo da bi se dobio (1S,2R)-benzil 2-((S)-1-((1,3-dioksoizoindolin-2-il)metil)-8-(((S)-1-(5-metilizoksazol-3-karbonil)pirolidin-3-il)oksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksankarboksilat (34 mg , 33%), korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS (Metoda 4a): 3,07 min, 748,6 [M+NH4]<+>.
[0416] Korak d. Naslovno jedinjenje (5 mg, 17%) je pripremljeno iz gornjeg intermedijera (34 mg, 0,05 mmol) korišćenjem procedure slične onoj opisanoj za Primer 1, korak f. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (Metoda 6; 20 - 45% MeCN u vodenom rastvoru NH4CO3H (pH 10)). LCMS (Metoda 4a): 1,62 i 1,76 min, 641,5 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6; primećeni rotameri, oba prijavljena) δ 11.50 (bs, 1H), 7.88-7.76 (m, 4H), 7.26-7.16 (m, 1H), 6.93 (d, 0.5H), 6.88 (d, 0.5H), 6.81 (m, 1H), 6.54 (m, 0.5H), 6.53 (m, 0.5H), 5.92 (m, 1H), 5.19 (m, 1H), 4.20-4.00 (m, 3H), 3.99-3.73 (m, 4H), 3.65 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 2.95-2.71 (m, 2H), 2.60-2.24 (m, 5H), 2.19 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.60-1.40 (m, 2H), 1.39-1.16 (m, 2H), 0.93 (m, 1H), 0.77 (m, 1H), 0.12 (m, 1H).
1 2
Primeri 5 i 6: (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-dioksoizoindolin-2-il)metil)-8-(((S)-1-(tiazol-5-karbonil)pirolidin-3-il)oksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina i (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-dioksoizoindo)in-2-il)metil)-8-(((S)-1-(tiazol-5-karbonil)pirolidin-3-il)oksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina
[0417]
[0418] Korak a. U rastvor benzil (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-dioksoizoindolin-2-il)metil)-8-(((S)-pirolidin-3-il)oksi )-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilata (Primer 4 korak b; 320 mg, 0,51 mmol) i trietilamina (0,27 mL, 2,06 mmol) u DCM (6 mL) su dodati tiazol-5-karboksilna kiselina (75 mg, 0,61 mmol CAS: 14527-41-4]) i HATU (194 mg, 0,53 mmol; CAS: 148893-10-1). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 8 h, zatim razblažena vodom (10 mL). Proizvod je ekstrahovan sa DCM (3 x 15 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3 (4 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni (5 -10% MeOH u EtOAc) dalo je benzil (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-dioksoizoindolin-2-il)metil)-8-(( (S)-1-(tiazol-5-karbonil)pirolidin-3-il)oksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilat (120 mg, 32%). LCMS (Metoda 4): 0,92 min, 733,5 [M+H]<+>.
[0419] Korak b. Naslovna jedinjenja Primera 5 (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-1-((1,3-dioksoizoindolin-2-il)metil)-8-(((S)-1-(tiazol-5-karbonil)pirolidin-3-il)oksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (6,1 mg, 5%) i Primera 6 (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-dioksoizoindolin-2-il)metil)-8-(((S)-1-(ttiazol-5-karbonil)pirolidin-3-il)oksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (20 mg, 19%) su pripremljena iz gornjeg intermedijera (120 mg, 0,16 mmol) korišćenjem procedure
1
slične onoj opisanoj za Primer 2, korak e. Sirovi proizvodi su razdvojeni preparativnom HPLC (Metoda 6; 20 - 40% MeCN u vodenom rastvoru NH4CO3H (pH 10)).
[0420] Primer 5: LCMS (Metoda 4a): 1,70 min, 721,3 i 723,3 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.63 (bs, 1H), 9.27 (s, 0.6H), 9.23 (s, 0.4H), 8.45 (s, 0.6H), 8.40 (s, 0.4H), 7.90-7.71 (m, 4H), 7.54 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 5.94 (m, 1H), 5.23 (bm, 1H), 4.44-3.54 (m, 7H), 3.53-3.11 (m, 2H), 2.90-2.61 (bm, 2H), 2.61-2.10 (m, 3H), 1.78 (bm, 1H), 1.59-1.38 (bm, 2H), 1.38-1.17 (bm, 2H), 1.00-0.65 (bm, 2H), 0.11 (bm, 1H).
[0421] Primer 6: LCMS (Metoda 4a): 1,52 min, 643,3 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6; primećeni rotameri, oba prijavljena) δ 11.51 (bs, 1H), 9.27 (s, 0.5H), 9.24 (s, 0.5H), 8.45 (s, 0.5H), 8.40 (s, 0.5H), 7.87-7.75 (m, 4H), 7.26-7.16 (m, 1H), 6.98-6.88 (m, 1H), 6.85-6.75 (m, 1H), 5.96 (dd, 0.5H), 5.91 (dd, 0.5H), 5.21 (m, 1H), 4.33 (dd, 0.5H), 4.26-3.55 (m, 7.5H), 3.24 (m, 1H), 2.97-2.69 (m, 2H), 2.56-2.34 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.58-1.39 (m, 2H), 1.38-1.17 (m, 2H), 0.91 (m, 1H), 0.76 (m, 1H), 0.11 (m, 1H).
Primer 8: (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-dioksoizoindolin-2-il)metil)-8-((1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metoksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1 -karboksilna kiselina
[0422]
[0423] Korak a. terc-butil (S)-1-((1,3-dioksoizoindolin-2-il)metil)-8-((1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metoksi)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat (264 mg, 97%) je pripremljen iz Intermedijera 11 (200 mg, 0,45 mmol) i 1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanola (104 mg, 0,64 mmol, CAS: 120321-72-4) koristeći proceduru sličnu onoj opisanoj za Primer 3, korak a. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (0-100% EtOAc u cikloheksanu). LCMS (Metoda 2): 1,61 min, 576,3 [M+Na]<+>.
1 4
[0424] Korak b. (S)-2-((8-((1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metoksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il)metil)izoindolin-1,3-dion hidrohlorid (234 mg, pretpostavljeno kvantitativno) je pripremljen iz gornjeg intermedijera (264 mg, 0,48 mmol) korišćenjem procedure slične onoj opisanoj za Primer 1, korak d. Sirovi proizvod je korišćen bez daljeg prečišćavanja. LCMS (Metoda 2): 0,90 min, 454,0 [M+H]<+>.
[0425] Korak c. U mešani rastvor gornjeg intermedijera (233 mg, 0,48 mmol) i ciscikloheksan dikarboksilnog anhidrida (81 mg, 0,52 mmol, CAS: 85-42-7) u DCM (6 mL) je dodat trietilamin (0,17 mL, 1,19 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 24 h. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo i prečišćavanjem preparativnom HPLC (Metoda 1) je dobijeno naslovno jedinjenje (31 mg, 11%). LCMS (Metoda 3) 4,65 min, 608,3 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (bs, 1H), 8.27 (m, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.88-7.77 (m, 4H), 7.20 (t, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.15 (dd, 1H), 5.45 (d, 1H), 5.40 (d, 1H), 4.33 (s, 3H), 4.20 (dd, 1H), 3.90-3.75 (m, 2H), 3.69 (m, 1H), 3.50-3.14 (m, 1H), 2.99-2.72 (m, 2H), 2.19 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.48-1.19 (m, 3H), 0.92 (m, 1H), 0.67 (m, 1H), 0.12 (m, 1H).
Primer 11: (1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-acetilpirolidin-3-il)oksi)-5-bromo-1-((1,3-dioksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina
[0426]
[0427] Korak a. U rastvor (R)-1-(3-hidroksipirolidin-1-il)etan-1-ona (3,40 g, 26,3 mmol, CAS: 916733-17-0) u DCM (100 mL) je dodat trietilamin (7,34 mL, 52,7 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakcija je ohlađena na 0°C i dodat je metansulfonil hlorid (4,23 mL, 52,7 mmol) u kapima. Reakcija je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je 18 h. Reakcija je razblažena vodom (50 mL) i ekstrahovana sa DCM (3 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi su odvojeni, osušeni preko Na2SO4, ffiltrirani i koncentrovani in vacuo.
1
Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Biotage Companion<™>(Puriflash kertridž 220g, 80-100% MeOH u EtOAc) dalo je (R)-1-acetilpirolidin-3-il metansulfonat (4,09 g, 75%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.38-5.28 (m, 1H), 3.96-3.52 (m, 4H), 3.05 (m, 3H), 2.50-2.13 (m, 2H), 2.10 (m, 3H).
[0428] Korak b. U mešani rastvor intermedijera 8 (6,41 g, 13,2 mmol) i (R)-1-acetilpirolidin-3-il metansulfonata (4,09 g, 19,7 mmol) u anhidrovanom DMF (100 mL) pod argonom je dodat cezijum karbonat (21,4 g, 65,8 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 h, zatim na 40°C tokom 7,5 h. Reakciona smeša je razblažena vodom (400 mL) i sirovi proizvod je ekstrahovan u etil acetat [400 (2 x 300 mL)]. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (250 mL), osušeni preko Na2SO4, ffiltrirani i koncentrovani in vacuo. Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf200 (220 g kolona silicijum dioksida Puriflash HC, 0 - 20% MeOH u EtOAc) dalo je terc-butil (S)-8-(((S)-1-acetilpirolidin-3- il)oksi)-5-bromo-1-((1,3-dioksoizoindolin-2-il)metil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat (7,33 g, 93%). LCMS (Metoda 2): 1,62 min, 620,2 [M+Na]<+>.
[0429] Korak c. U rastvor gornjeg intermedijera (7,32 g, 12,23 mmol) u DCM (33 mL) pod argonom je dodata TFA (33 mL, 428 mmol) i dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 1 h. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo, rastvorena u DCM (100 mL) i brzo mešana. Zasićeni rastvor NaHCOs (48 mL) je zatim dodat u porcijama sve dok vodeni sloj nije bio pH 9. Faze su razdvojene i vodeni sloj ekstrahovan sa DCM (4 x 100 mL) Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Ostatak je rastvoren u DCM (300 mL) i ispran sa vodom/zasićenim rastvorom NaHCO3(10:1, 55 mL) a vodeni sloj (pH 9) je dalje ekstrahovan sa DCM (2 x 100 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo da bi se dobio 2-(((S)-8-(((S)-1-acetilpirolidin-3-il)oksi)-5-bromo-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il)metil)izoindolin-1,3-dion (4,94 g, 81%). LCMS (Metoda 2): 0,97 min, 498,2 [M+H]<+>
[0430] Korak d. U rastvor intermedijera 28 (4,15 g, 12,9 mmol) u anhidrovanom DMF (66 mL) pod argonom je dodat HATU (4,9 g, 12,9 mmol; CAS: 148893-10-1), zatim DIPEA (2,24 mL, 12,9 mmol) i dobijeni rastvor je mešan 10 min. Rastvor je zatim dodat u kapima levkom za kapanje tokom 10 min u rastvor gornjeg intermedijera (4,94 g, 9,91 mmol) u anhidrovanom DMF (33 mL) pod argonom i mešan na sobnoj temperaturi tokom 48 h, a
1
zatim na 40°C tokom 48 h. Smeša je podeljena između vodenog/slanog rastvora (400 mL/50 mL) i EtOAc (400 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa još EtOAc (2 x 200 mL) i kombinovani organski ekstrakti su isprani zasićenim rastvorom NaHCOs (250 mL), slanim rastvorom (100 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf200 (300 g kolona silicijum dioksida Puriflash HC, 0 do 20% MeOH u EtOAc) dalo je 2,4-dimetoksibenzil (1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-acetilpirolidin-3-il)oksi)-5-bromo-1-((1,3-dioksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilat (4,71 g, 59%). LCMS (Metoda 2): 1,74 min, 802,3 [M+H]<+>.
[0431] Korak e. U mešani rastvor gornjeg intermedijera (4,56 g, 5,68 mmol) u anhidrovanom DCM (100 mL) pod argonom dodat je trietilsilan (4,54 mL, 28,4 mmol), zatim TFA (4,38 mL, 56,8 mmol) i dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 0,5 h. Smeša je sipana u pufer pH 5,2 (100 mL) i sirovi proizvod je ekstrahovan u DCM (250 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Prečišćavanjem preparativnom HPLC (metoda ispod) dobijeno je naslovno jedinjenje (2,09 g, 55%).
[Jedinstvena MDAP metoda: PMIG1-AUV-Quick40-60, 250 mAU prag za prikupljanje. 40-60% gradijent ACN u H2O sa 0,1% pufera mravlje kiseline, tokom 12 minuta na XSelect 5 um PhenylHexyl koloni. Jedinjenje rastvoreno u mravljoj kiselini]. LCMS (Metoda 3): 4,61 min, 652,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6; primećeni rotameri, oba prijavljena) δ 11.65 (bs, 1H), 7.90-7.77 (m, 4H), 7.53 (m, 1H), 6.92 (d, 1H), 5.94 (m, 1H), 5.17 (m, 0.5H), 5.12 (m, 0.5H), 4.09 (m, 1H), 4.03-3.80 (m, 3.5H), 3.79-3.46 (m, 3.5H), 3.43-3.20 (m, 1H), 2.82 (dt, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.57-2.42 (m, 0.5H), 2.41-2.27 (m, 1H), 2.27-2.12 (m, 1.5H), 2.03 (s, 1.5H), 2.01 (s, 1.5H), 1.82 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.39-1.20 (m, 2H), 0.94 (m, 1H), 0.75 (m, 1H), 0.13 (m, 1H).
Primer 12: (1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-acetilpirolidin-3-il)oksi)-5-hloro-1-((1,3-dioksoizoindolin-2-il) metil)-1,2,3,4-tetrahidroizoauinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina
[0432]
1
[0433] U mešani rastvor iz Primera 3 (182 mg, 0,32 mmol) u DMF (2 mL) dodat je N-hlorosukcinimid (45 mg, 0,34 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 dana. Reakciona smeša je razblažena sa DCM (20 mL) i isprana vodom (2 x 5 mL), slanim rastvorom (5 mL), osušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana in vacuo. Deo ostatka (94 mg) je prečišćen preparativnom HPLC (Metoda 1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (46 mg, 24%). LCMS (Metoda 3): 4,57 min, 608,3 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6; primećeni rotameri, oba prijavljena) δ 11.65 (bs, 1H), 7.90-7.77 (m, 4H), 7.37 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 5.94 (m, 1H), 5.17 (m, 0.5H), 5.12 (m, 0.5H), 4.16-4.04 (m, 1H), 4.03-3.50 (m, 7H), 3.42-3.19 (m, 1H), 2.86 (dt, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.54-2.09 (m, 3H), 2.03 (s, 1.5H), 2.01 (s, 1.5H), 1.82 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.38-1.20 (m, 2H), 0.94 (m, 1H), 0.75 (m, 1H), 0.13 (m, 1H).
Primer 13: (1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-acetilpirolidin-3-il)oksi)-5,7-dihloro-1-((1,3-dioksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina
[0434]
[0435] U mešani rastvor iz Primera 3 (40 mg, 0,07 mmol) u DCM (3 mL) i DMF (2 mL) dodat je N-hlorosukcinimid (19 mg, 0,14 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na refluksu 24 h. Dodata je dodatna porcija N-hlorosukcinimida (19 mg, 0,14 mmol) i smeša je zagrevana na refluksu 8 h. Dalje je dodat N-hlorosukcinimid (19 mg, 0,14 mmol) i smeša je zagrevana na refluksu 16 h. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo i prečišćena preparativnom
1
HPLC (Metoda 1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (8 mg, 18%). LCMS (Metoda 3): 5,21 min, 642,4 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6; primećeni rotameri, oba prijavljena) δ 11.60 (bs, 1H), 7.91-7.79 (m, 4H), 7.69 (s, 0.5H), 7.65 (s, 0.5H), 6.11 (m, 1H), 5.24 (m, 0.5H), 4.99 (m, 0.5H), 4.10-3.50 (m, 8H), 3.50-3.12 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.60-2.43 (m, 0.5H), 2.37-2.08 (m, 2.5H), 1.94 (s, 3H), 1.88 (m, 1H), 1.57 (m, 1H), 1.46-1.18 (m, 3H), 0.94 (m, 1H), 0.65 (m, 1H), 0.19 (m, 1H).
Primer 15: (1S,2R)-2-((S)-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil)-8-(((S)-1-(tiazol-5-karbonil)pirolidin-3-il)oksi)-1,2,3,4-tetrahroizoauinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina
[0436]
[0437] Korak a. benzil (1S,2R)-2-((S)-8-hidroksi-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1 -karboksilat (269 mg, 72%) je pripremljen iz Intermedijera 14 (173 mg, 0,59 mmol) i Intermedijera 26 (250 mg, 0,88 mmol) korišćenjem procedure slične onoj opisanoj za Primer 1, korak e. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (75% EtOAc u heptanima, a zatim 10% MeOH u EtOAc). LCMS (Metoda 5): 2,18 min, 539,1 [M+H]<+>
[0438] Korak b. terc-butil (S)-3-(((S)-2-((1R,2S)-2-((benziloksi)karbonil)-cikloheksan-1-karbonil)-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-8-il)oksi)pirolidin-1-karboksilat (344 mg, 99%) je pripremljen iz gornjeg intermedijera (265 mg, 0,49 mmol) i terc-butil (R)-3-hidroksipirolidin-1-karboksilat (111 mg, 0,59 mmol, CAS: 103057-44-9) koristeći proceduru sličnu onoj opisanoj za Primer 3, korak a. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (20 - 75% EtOAc u heptanima). LCMS (Metoda 5): 2,49 min, 708,2 [M+H]<+>
1
[0439] Korak c. Rastvor gornjeg intermedijera (344 mg, 0,486 mmol) u HCl (4 M u dioksanu; 5 mL) je mešan na sobnoj temperaturi 3 h. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo da bi se dobio benzil (1S,2R)-2-((S)-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil)-8-(((S)-pirolidin-3-il)oksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilat hidrohlorid (313 mg, 100%), korišćen bez daljeg prečišćavanja. LCMS (Metoda 5): 2,19 min, 608,2 [M+H]<+>
[0440] Korak d. benzil (1S,2R)-2-((S)-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil)-8-(((S)-1-(tiazol-5-karbonil)pirolidin-3-il)oksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilat (210 mg, 60%) je pripremljen iz gornjeg intermedijera (313 mg, 0,48 mmol) i tiazol-5-karboksilne kiseline kiselina (75 mg, 0,58 mmol, CAS: 14527-41-4) koristeći proceduru sličnu onoj opisanoj za Primer 5, korak a. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (0 - 10% MeOH u EtOAc). LCMS (Metoda 5): 2,13 min, 719,1 [M+H]<+>.
[0441] Korak e. Naslovno jedinjenje (30 mg, 16%) je pripremljeno iz gornjeg intermedijera (210 mg, 0,29 mmol) korišćenjem procedure slične onoj opisanoj za Primer 2, korak e. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (0 - 20% MeOH u EtOAc). LCMS (Metoda 4a): 1,34 min, 629,4 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6; primećeni rotameri, oba prijavljena) δ 11.61 (bs, 1H), 9.33 (s, 0.5H), 9.23 (s, 0.5H), 8.51 (s, 1H), 7.64-7.34 (m, 4H), 7.22 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 5.93 (m, 1H), 5.23 (d, 0.5H), 5.16 (d, 0.5H), 4.66 (d, 0.5H), 4.57 (d, 0.5H), 4.29 (dd, 0.5H), 4.24-3.99 (m, 3.5H), 3.98-3.82 (m, 2H), 3.82-3.62 (m, 2H), 3.52-3.20 (m, 2H), 2.92-2.72 (m, 2H), 2.43 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.60-1.37 (m, 2H), 1.33-1.15 (m, 2H), 0.88 (m, 1H), 0.60 (m, 1H), 0.04 (m, 1H).
Primer 16: (1S,2R)-2-((S)-8-([1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilmetoksi)-5-bromo-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina
[0442]
2
[0443] Korak a. Mešavina intermedijera 27 (2,51 g, 5,66 mmol) u EtOAc (70 mL) i limunske kiseline (10 težine % vodenog rastvora; 25 mL, 5,14 mmol) je mućkana dok se ne dobije sva bistra dvofazna smeša. Organski sloj je odvojen, ispran slanim rastvorom (10 mL), osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan in vacuo. Ostatak je rastvoren u DMF (50 mL) i ovome je dodat Intermedijer 16 (1,92 g, 5,14 mmol), a zatim DIPEA (2,64 mL, 15,43 mmol) i HATU (2,15 g, 5,66 mmol; CAS: 148893-10-1). Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 17 h, razblažen vodom i ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom, slanim rastvorom (50 mL), osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani in vacuo. Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf+ (100 g kolona silicijum dioksida Biotage SNAP, 0-100% EtOAc in DCM) dalo je 2,4-dimetoksibenzil (1S,2R)-2-((S)-5-bromo -8-hidroksi-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilat (1,34 g, 1,98 mmol, 38% prinos). LCMS (Metoda 2): 1,64 min, 699,3 [M+Na]<+>.
[0444] Korak b. U rastvor 1H-piridin-2-on hidrazona (1,0 g, 9,2 mmol, CAS: 4930-98-7) u etanolu (15 mL) dodat je 2-hloro-1,1,1-trimetoksi-etan (2,47 mL, 18,3 mmol, CAS: 74974-54-2) i reakcija je zagrevana na refluksu 4 h. Reakciona smeša je ohlađena, koncentrovana in vacuo i prečišćena fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Biotage Companion<™>(Puriflash kertridž 80 g, 0 - 30% IPA u EtOAc) da bi se dobio 3-(hlorometil)-[1,2,4]triazolo[ 4,3-a]piridin (128 mg, 8%). LCMS (Metoda 2): 0,77 min, 168,1 [M+H]<+>.
[0445] Korak c. U mešani rastvor 2,4-dimetoksibenzil (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-hidroksi-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-cikloheksan-1-karboksilat (80 mg, 0,12 mmol) u DMF (2 mL) na 0°C je dodat natrijum hidrid (5,2 mg, 0,13 mmol; 60% disperzija u mineralnom ulju ) i reakciona smeša je mešana 5 min. Ovome je dodat 3-(hlorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin (22 mg, 0,13 mmol) i reakcija je mešana na 0°C tokom 0,5 h, zatim na sobnoj temperaturi 1 h. Dodata je voda (10 mL) i smeša je koncentrovana in vacuo da bi se dobio 2,4-dimetoksibenzil (1S,2R)-2-((S)-8-([1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilmetoksi)-5-bromo-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-
2 1
tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilat (95 mg, pretpostavljeno kvantitativno), korišćen bez daljeg prečišćavanja. LCMS (Metoda 2): 1,56 min, 808,4 [M+H]<+>.
[0446] Korak d. U mešani rastvor gornjeg intermedijera (95 mg, 0,12 mmol) u DCM (2 mL) dodat je TFA (200 uL, 2,7 mmol) i anisol (13 uL, 0,12 mmol). Sirovi proizvod je azeotropiran in in vacuo sa toluenom i prečišćen preparativnom HPLC (Metoda 1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (35 mg, 44%). LCMS (Metoda 3): 3,92 min, 658,4 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.65 (bs, 1H), 8.81 (dt, 1H), 7.93 (dt, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.58-7.49 (m, 3H), 7.42 (t, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.15 (td, 1H), 5.94-5.79 (m, 3H), 4.19 (d, 1H), 4.13 (dd, 1H), 3.99 (dd, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.54 (d, 1H), 3.40-3.25 (m, 2H), 2.83 (dd, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.41 (m, 1H), 1.31-1.17 (m, 2H), 0.89 (m, 1H), 0.60 (m, 1H), 0.06 (m, 1H).
Primer 17: (1S,2R)-2-((S)-8-((1-izopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina
[0447]
[0448] Korak a. 2,4-dimetoksibenzil (1S,2R)-2-((S)-8-hidroksi-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil )cikloheksan-1-karboksilat (331 mg, 94%) je pripremljen iz Intermedijera 28 (216 mg, 0,62 mmol) i Intermedijera 14 (174 mg, 0,59 mmol) korišćenjem procedure slične onoj opisanoj za Primer 11, korak d. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem CombiFlash Rf 200<™>(25 g kolona silicijum dioksida, 20-100% EtOAc u cikloheksanu, zatim 0-10% MeOH u DCM). LCMS (Metoda 2): 1,56 min, 621,4 [M+Na]<+>.
2 2
[0449] Korak b. 2,4-dimetoksibenzil (1S,2R)-2-((S)-8-((1-izopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-cikloheksan-1-karboksilat (74 mg, 61%) je pripremljen iz gornjeg intermedijera (100 mg, 0,17 mmol) i 4 -(bromometil)-1-izopropil-triazol (64 mg, 0,32 mmol, CAS: 1248068-91-8) korišćenjem procedure slične onoj opisanoj za Primer 1, korak a. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem CombiFlash Rf 200<™>(12 g kolona silicijum dioksida, 0-100% EtOAc u DCM). LCMS (Metoda 2): 1,63 min, 722,5 [M+H]<+>
[0450] Korak c. Naslovno jedinjenje (47 mg, 81%) je pripremljeno iz gornjeg intermedijera (70 mg, 0,10 mmol) korišćenjem procedure slične onoj opisanoj za Primer 16, korak d. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni koriščenjemCombiFlash Rf 200<™>(12 g kolona silicijum dioksida, 0 - 10% MeOH u DCM) dao je bezbojnu čvrstu supstancu. Ostatak je rastvoren u MeCN-H2O (3:2, 5 mL) i osušen zamrzavanjem da bi se dobilo naslovno jedinjenje. LCMS (Metoda 3): 4,11 min, 572,4 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.63 (bs, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.56 (td, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 5.96 (dd, 1H), 5.29-5.17 (m, 2H), 4.91 (m, 1H), 4.56 (d, 1H), 4.16-4.05 (m, 2H), 3.90 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.53 (dd, 1H), 3.42-3.21 (m, 1H), 2.93-2.76 (m, 2H), 2.17 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.59-1.41 (m, 8H), 1.33-1.18 (m, 2H), 0.89 (m, 1H), 0.61 (m, 1H), 0.07 (m, 1H).
Primer 22: (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-(((S)-1-(5-metilpiridazin-3-il)pirolidin-3-il)oksi)-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina
[0451]
[0452] Korak a. Mešavina intermedijera 27 (2,51 g, 5,66 mmol) u EtOAc (70 mL) i limunske kiseline (10 težine % vodenog rastvora; 25 mL, 5,14 mmol) je mućkana dok se ne
2
dobije sva bistra dvofazna smeša. Organski sloj je odvojen, ispran slanim rastvorom (10 mL), osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan in vacuo. Ostatak je rastvoren u DMF (50 mL) i ovome je dodat Intermedijer 16 (1,92 g, 5,14 mmol), a zatim DIPEA (2,64 mL, 15,43 mmol) i HATU (2,15 g, 5,66 mmol). Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 17 h, razblažen vodom i ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom, slanim rastvorom (50 mL), osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani in vacuo.
Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf+ (100 g kolona silicijum dioksida Biotage SNAP, 0-100% EtOAc u DCM) dalo je naslovno jedinjenje (1,339 g, 38%). LCMS (Metoda 2): 1,64 min, 699,3 [M+Na]<+>.Korak b. U mešani rastvor gornjeg intermedijera (81 mg, 0,12 mmol) i (R)-1-(5-metilpiridazin-3-il)pirolidin-3-il metansulfonata (46 mg, 0,18 mmol) u anhidrovanom DMF (1 mL) pod argonom je dodat cezijum karbonat (194 mg, 0,59 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 72 h, zatim na 40°C tokom 24 h. Dalje je dodat (R)-1-(5-metilpiridazin-3-il)pirolidin-3-il metansulfonat (15 mg, 0,06 mmol) i reakciona smeša je mešana na 40°C tokom 24 h. Smeša je razblažena vodom (20 mL) i ekstrahovana etil acetatom (3 x 20 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf200 (12 g kolona silicijum dioksida Puriflash HC, 0-20% MeOH u EtOAc) dao je 2,4-dimetoksibenzil (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-(((S)-1-(5-metilpiridazin-3-il)pirolidin-3-il)oksi)-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilat (68 mg, 68%). LCMS (Metoda 2): 1,30 min, 838,5/840,2 [M+H]<+>, 860,4 [M+Na]<+>.
[0453] Korak c. U mešani rastvor gornjeg intermedijera (66 mg, 0,080 mmol) u anhidrovanom DCM (2 mL) pod argonom dodat je trietilsilan (0,06 mL, 0,390 mmol), zatim TFA (0,06 mL, 0,780 mmol) i dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 30 min. Smeša je razblažena sa puferom pH 5,2 (5 mL) i sirovi proizvod je ekstrahovan u DCM (3 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Prečišćavanje pomoću MDAP (Metoda 1) dalo je naslovno jedinjenje (32 mg, 59%). LCMS (Metoda 3): 3,50 min, 688,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (d, 1H), 7.59-7.51 (m, 3H), 7.41 (t, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.86 (m, 1H), 5.89 (dd, 1H), 5.28 (bm, 1H), 4.38 (d, 1H), 4.16 (dd, 1H), 4.04-3.90 (m, 2H), 3.82 (dd, 1H), 3.78-3.60 (m, 4H), 3.57-3.10 (m, 2H), 2.83 (dd, 1H), 2.72-2.57 (m, 1H), 2.46-2.31 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.18 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.58-1.40 (m, 2H), 1.32-1.13 (m, 2H), 0.88 (m, 1H), 0.63 (m, 1H), 0.05 (m, 1H).
2 4
Primer 29: (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((1-metil-1H-1,2,4-ttriazol-5-il)metoksi)-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina
[0454]
[0455] Korak a. U mešani rastvor (1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)metanola (16 mg, 0,14 mmol, CAS: 91616-36-3) u anhidrovanom DMF (1 mL) na 0°C pod argonom dodat je trietilamin (0,02 mL, 0,14 mmol) i anhidrid metansulfonske kiseline (0,01 mL, 0,14 mmol) i reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 0,5°C h. Ovaj rastvor je dodat u kapima u mešani rastvor 2,4-dimetoksibenzil (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-hidroksi-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil) -1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilat (80 mg, 0,12 mmol) i cezijum karbonat (96 mg, 0,29 mmol) u anhidrovanom DMF (1 mL) na 0°C pod argonom i reakciona smeša je mešana 0,5 h, zatim na sobnoj temperaturi 18 h. Dodatnoj porciji (1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)metanola (16 mg, 0,14 mmol) u anhidrovanom DMF (1 mL) na 0°C pod argonom dodat je trietilamin (0,02 mL, 0,14 mmol) i metansulfonil hlorid (0,01 mL, 0,12 mmol) i smeša je mešana 0,5 h na 0°C. Ovo je dodato u masu reakcione smeše i smeša je mešana na sobnoj temperaturi dodatnih 18 h. Smeša je koncentrovana in vacuo, razblažena vodom (10 mL) i ekstrahovana sa DCM (30 mL). Organski slojevi su isprani vodom (5 mL), slanim rastvorom (5 mL), sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo da bi se dobio 2,4-dimetoksibenzil (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)metoksi)-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin- 2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilat (88 mg, 96%). LCMS (Metoda 2): 1,59 min, 772,4 [M+H]<+>.
[0456] Korak b. Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz gornjeg intermedijera korišćenjem procedure slične onoj opisanoj za Primer 22, korak d. LCMS (Metoda 3): 4,01 min, 622,2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.65 (bs, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.64-7.53 (m, 4H),
2
7.44 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.01 (dd, 1H), 5.50-5.40 (m, 2H), 4.54 (d, 1H), 4.23-4.12 (m, 2H), 4.06-3.93 (m, 4H), 3.75 (m, 1H), 3.52 (dd, 1H), 3.44-3.22 (m, 1H), 2.85 (dd, 1H), 2.75-2.61 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.42 (m, 1H), 1.33-1.19 (m, 2H), 0.90 (m, 1H), 0.59 (m, 1H), 0.09 (m, 1H).
Primer 45: (1S,2R)-2-((1S)-5-bromo-8-(1-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)etoksi)-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina
[0457]
[0458] Korak a. U mešani rastvor 1-metiltriazol-4-karbaldehida (1,0 g, 9 mmol, CAS:
16681-69-9) i u THF (20 mL) na 0°C dodat je bromo(metil)magnezijum (1,4 mg, 0,17 mmol) i 4-(bromometil)-1-izopropil-triazol (64 mg, 0,32 mmol, CAS: 1248068-91-8) korišćenjem procedure slične onoj opisanoj za Primer 1, korak a. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem CombiFlash Rf 200<™>(12 g kolona silicijum dioksida, 0-100% EtOAc u DCM). LCMS (Metoda 2): 1,63 min, 722,5 [M+H]<+>
[0459] Korak c. Naslovno jedinjenje (47 mg, 81%) je pripremljeno iz gornjeg intermedijera (70 mg, 0,10 mmol) korišćenjem procedure slične onoj opisanoj za Primer 16, korak d. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem CombiFlash Rf 200<™>(12 g kolona silicijum dioksida, 0 - 10% MeOH in DCM) i dao je bezbojnu čvrstu supstancu.
Ostatak je rastvoren u MeCN-H2O (3:2, 5 mL) i osušen zamrzavanjem da bi se dobilo naslovno jedinjenje. LCMS (Metoda 3): 4,11 min, 572,4 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.63 (bs, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.56 (td, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 5.96 (dd, 1H), 5.29-5.17 (m, 2H), 4.91 (m, 1H), 4.56 (d, 1H), 4.16-4.05 (m, 2H), 3.90 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.53 (dd, 1H), 3.42-3.21 (m, 1H), 2.93-2.76 (m, 2H), 2.17 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.59-1.41 (m, 8H), 1.33-1.18 (m, 2H), 0.89 (m, 1H), 0.61 (m, 1H), 0.07 (m, 1H).
2
Primer 22: (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-(((S)-1-(5-metilpiridazin-3-il)pirolidin-3-il)oksi)-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina
[0460]
[0461] Korak a. Mešavina intermedijera 27 (2,51 g, 5,66 mmol) u EtOAc (70 mL) i limunske kiseline (10 težine % vodenog rastvora; 25 mL, 5,14 mmol) je mućkana dok se ne dobije sva bistra dvofazna smeša. Organski sloj je odvojen, ispran slanim rastvorom (10 mL), osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan in vacuo. Ostatak je rastvoren u DMF (50 mL) i ovome je dodat Intermedijer 16 (1,92 g, 5,14 mmol), a zatim DIPEA (2,64 mL, 15,43 mmol) i HATU (2,15 g, 5,66 mmol). Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 17 h, razblažen vodom i ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom, slanim rastvorom (50 mL), osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani in vacuo.
Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf+ (100 g kolona silicijum dioksida Biotage SNAP, 0-100% EtOAc u DCM) dalo je naslovno jedinjenje (1,339 g, 38%). LCMS (Metoda 2): 1,64 min, 699,3 [M+Na]<+>.Korak b. U mešani rastvor gornjeg intermedijera (81 mg, 0,12 mmol) i (R)-1-(5-metilpiridazin-3-il)pirolidin-3-il mmol, CAS: 35166-37-1) koristeći procedure slične onima opisanim za Primer 22, koraci i d. LCMS (Metoda 3): 4,62 min, 578,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.66 (bs, 1H), 7.64-7.53 (m, 3H), 7.45 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.54 (m, 1H), 6.02 (dd, 1H), 5.31 (d, 1H), 5.23 (d, 1H), 4.62 (d, 1H), 4.27 (d, 1H), 4.19 (dd, 1H), 4.01 (dd, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.54 (dd, 1H), 3.36-3.26 (m, 3H), 2.89 (dd, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.52-2.47 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.56 (m, 1H), 1.42 (m, 1H), 1.33-1.18 (m, 2H), 0.90 (m, 1H), 0.58 (m, 1H), 0.08 (m, 1H).
2
Primer 56: (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-imidazol-4-il)metoksi)-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina
[0462]
[0463] Korak a. TU brzo mešani rastvor metil 1-metilimidazol-4-karboksilata (500 mg, 3,57 mmol, CAS: 17289-19-9) i cink difluorometansulfinat (1475 mg, 4,99 mmol) u DMSO (65 mL) dodat je terc-butil hidroperoksid (70% u vodi; 1,62 mL, 11,8 mmol) u jednoj porciji i dobijeni rastvor je mešan u sobna temperatura 21 h. Dodata je još jedna porcija cink difluorometansulfinata (1476 mg, 4,99 mmol), a zatim terc-butil hidroperoksid (70% u vodi; 1,62 mL, 11,8 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi još 72 h. Smeša je pažljivo sipana u zasićeni rastvor NaHCOs-EDTA (200 mL) i sirovi proizvod je ekstrahovan u EtOAc (3 x 300 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 x 200 mL), slanim rastvorom (200 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf200 (25 g kolona silicijum dioksida Puriflash HC, 0 - 10% MeOH u EtOAc) dalo je metil 5-(difluorometil)-1-metil-1H-imidazol-4-karboksilat (137 mg, 20%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (t, 1H), 7.50 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.87 (s, 3H).
[0464] Korak b. U mešani rastvor gornjeg intermedijera (130 mg, 0,68 mmol) u EtOH (2 mL) i THF (1 mL) pod argonom dodat je litijum hlorid (64 mg, 1,5 mmol) i NaBH4(57 mg, 1,5 mmol) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 h. Smeša je razblažena sa 10% vodenim rastvorom limunske kiseline (5 mL) i ekstrahovana sa DCM (3 x 10 mL). Vodeni sloj je podešen na pH 8 dodavanjem zasićenog rastvora NaHCOs (5 mL) i ekstrahovan dalje sa DCM (9 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo da bi se dobio (5-(difluorometil)-1-metil-1H-mešani rastvor 2,4-dimetoksibenzil (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-hidroksi-1-((1-oksoizoindolin-
2
2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilat (80 mg, 0,12 mmol) i cezijum karbonata (96 mg, 0,29 mmol) u anhidrovanom DMF (1 mL) na 0°C pod argonom, i reakciona smeša je mešana 0,5 h, zatim na sobnoj temperaturi 18 h. Dodatnu porciju (1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)metanol (16 mg, 0,14 mmol) u anhidrovanom DMF (1 mL) na 0°C pod argonom je dodat trietilamin (0,02 mL, 0,14 mmol) i metansulfonil hlorid (0,01 mL, 0,12 mmol) i smeša je mešana 0,5 h na 0°C. Ovo je dodato u seriju reakcione smeše i smeša je mešana na sobnoj temperaturi dodatnih 18 h. Smeša je koncentrovana in vacuo, razblažena vodom (10 mL) i ekstrahovana sa DCM (30 mL). Organski slojevi su isprani vodom (5 mL), slanim rastvorom (5 mL), sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo da bi se dobio 2,4-dimetoksibenzil (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)metoksi)-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin- 2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilat (88 mg, 96%). LCMS (Metoda 2): 1,59 min, 772,4 [M+H]<+>.
[0465] Korak b. Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz gornjeg intermedijera korišćenjem procedure slične onoj opisanoj za Primer 22, korak d. LCMS (Metoda 3): 4,01 min, 622,2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.65 (bs, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.64-7.53 (m, 4H), 7.44 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.01 (dd, 1H), 5.50-5.40 (m, 2H), 4.54 (d, 1H), 4.23-4.12 (m, 2H), 4.06-3.93 (m, 4H), 3.75 (m, 1H), 3.52 (dd, 1H), 3.44-3.22 (m, 1H), 2.85 (dd, 1H), 2.75-2.61 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.42 (m, 1H), 1.33-1.19 (m, 2H), 0.90 (m, 1H), 0.59 (m, 1H), 0.09 (m, 1H).
Primer 45: (1S,2R)-2-((1S)-5-bromo-8-(1-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)etoksi)-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizoauinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina
[0466]
2
[0467] Korak a. U mešani rastvor 1-metiltriazol-4-karbaldehida (1,0 g, 9 mmol, CAS: 16681-69-9) i u THF (20 mL) na 0°C dodat je bromo(metil)magnezijum (1,4 M toluen/THF 3:1; 7,72 mL, 10,8 mmol) u kapima tokom 5 min. Reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 0,5 h, ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana na sobnoj temperaturi 1,5 h. Reakciona smeša je razblažena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (15 mL) i ekstrahovana sa (2 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani u vodenoj fazi ekstrahovani sa EtOAc (3 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom, slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo da bi se dobila 1:1 smeša ((S)-2-((1R,2S)-2-(((2,4-dimetoksibenzil)oksi)karbonil)-cikloheksan-1-karbonil)-8-((1-izopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((1-oksoizoindolin-2-il) metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)borna kiselina i 2,4-dimetoksibenzil (1S,2R)-2-((S)-8-((1-izopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilat (170 mg), koji se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LCMS (Metoda 2) 1,45 min, 766,5 [M+H]<+>.
[0468] Korak b. Smeša gornjeg intermedijera (85 mg, 0,06 mmol) i natrijum hidroksida (2,2 mg, 0,06 mmol) u MeOH (1 mL) je mešana na sobnoj temperaturi 15 minuta, zatim ohlađena do 0°C i srebro trifluorometansulfonata (43 mg, 0,17 mmol) je dodat u jednoj porciji. Smeša je mešana na 0°C tokom 30 min, zatim je dodat aceton (2 mL) i reakciona smeša je koncentrovana in vacuo at 0°C. Ostatak je azeotropiran in vacuo na 0°C sa acetonom (2 x 1 mL). Ostatak je rastvoren u acetonu (0,5 mL) i dodata su praškasta 3 A molekularna sita (50 mg), a zatim SelectFluor<®>(20,65 mg, 0,06 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 h, zatim razblažena vodom i ekstrahovana u DCM. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom, slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo da bi se dobila smeša 2,4-dimetoksibenzil (1S,2R)-2-((S)-5-fluoro-8-((1-izopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilat i 2,4-dimetoksibenzil (1S,2R)-2-((S)-8-((1-izopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilat (67 mg), korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LCMS (Metoda 2): 1,62 min, 740,5 [M+H]<+>.
[0469] Korak c. Naslovno jedinjenje (10 mg, 37%) je pripremljeno iz gornje sirove reakcione smeše (1:1 smeša sa dehalogenisanim materijalom) (67 mg, 0,045 mmol) korišćenjem procedurea opisane za Primer 22, korak d. Sirovi proizvod je prečišćen
21
preparativnom HPLC (Metoda 1). LCMS (Metoda 3), 4,18 min, 590,2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.69 (bs, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.56 (td, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.17-7.07 (m, 2H), 5.96 (dd, 1H), 5.28-5.18 (m, 2H), 4.91 (m, 1H), 4.54 (d, 1H), 4.20-4.05 (m, 2H), 3.98 (dd, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.53 (dd, 1H), 3.48-3.15 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.65-1.48 (m, 7H), 1.43 (m, 1H), 1.34-1.17 (m, 2H), 0.89 (m, 1H), 0.60 (m, 1H), 0.09 (m, 1H).
Primer 59: (1S,2R)-2-((S)-8-((1-izopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-5-metil-1-((1-oksoizoindolin- 2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizoauinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina
[0470]
[0471] Korak a. Mikrotalasna bočica je napunjena sa 2,4-dimetoksibenzil (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((1-izopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilat (Iz Primera 35; 80 mg, 0,1 mmol), trimetilboroksin (0,02 mL, 0,15 mmol), cezijum karbonata (65,1 mg, 0,2 mmol), Pd(dppf)Cl2·DCM (4,1 mg, 0,005 mmol) i isprana sa argonom. Epruveta je zapečaćena i dodati su 1,4-dioksan (0,7 mL) i voda (0,1 mL). Smeša je zagrevana na 80°C tokom 18 h, zatim je hlađena do sobne temperature, razblažena vodom i ekstrahovana u EtOAc.
Kombinovani organski slojevi su isprani vodom, slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo da bi se dobio 2,4-dimetoksibenzil (1S,2R)-2-((S)-8-((1-izopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-5-metil-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1 -karboksilat (67 mg, 91%) koji se koristi bez daljeg prečišćavanja. LCMS (Metoda 2): 1,67 min, 736,5 [M+H]<+>.
[0472] Korak b. Naslovno jedinjenje (15 mg, 26%) je pripremljeno iz gornjeg intermedijera (67 mg, 0,091 mmol) korišćenjem procedure opisane za Primer 22, korak d. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (Metoda 1). LCMS (Metoda 3): 4,24 min, 586,5 [M+H]<+>.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.59 (bs, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.55 (td, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 5.95 (dd, 1H), 5.25-5.13 (m, 2H), 4.90 (m, 1H), 4.55 (d, 1H), 4.13 (dd, 1H), 4.07 (d, 1H), 3.97 (dd, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.51 (dd, 1H), 3.46-3.23 (m, 1H), 2.78-2.56 (m, 2H), 2.21-2.10 (m, 4H), 1.84 (m, 1H), 1.59-1.50 (m, 7H), 1.45 (m, 1H), 1.32-1.17 (m, 2H), 0.88 (m, 1H), 0.60 (m, 1H), 0.08 (m, 1H).
Primer 60: (1S,2R)-2-((S)-5-cijano-8-((1-izopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizoauinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina
[0473]
[0474] Korak a. Mikrotalasna bočica je napunjena sa 2,4-dimetoksibenzil (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((1-izopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilat (Iz Primera 35; 80 mg, 0,1 mmol), paladijum -tetrakis(trifenilfosfin) (23 mg, 0,02 mmol) i cink cijanid (0,02 mL, 0,3 mmol) i isprani argonom. Dodat je DMF (0,75 mL) epruveta je zatvorena i smeša je zagrevana na 100°C tokom 18 h. Smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana in vacuo. Ostatak je razblažen vodom i ekstrahovan u EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom, slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Companion<™>(4 g kolona silicijum dioksida, 0 - 100% DCM in EtOAc) dalo je 2,4-dimetoksibenzil (1S,2R)-2-((S)-5-cijano-8-((1-izopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((1-oksoizo-indolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2- karbonil)cikloheksan-1-karboksilat (35 mg, 46%). LCMS (Metoda 2): 1,59 min, 747,5 [M+H]<+>.
[0475] Korak b. Naslovno jedinjenje (12 mg, 97%) je pripremljeno iz gornjeg intermedijera (35 mg, 0,05 mmol) korišćenjem procedure opisane za Primer 22, korak d. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (Metoda 1). LCMS (Metoda 3): 4,02 min, 597,2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.66 (bs, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.66-7.53 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.32 (d, 1H), 5.94 (dd, 1H), 5.45-5.29 (m, 2H), 4.91 (m, 1H), 4.50 (d, 1H), 4.16 (dd, 1H), 4.11-3.98 (m, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.50 (dd, 1H), 3.39-3.27 (m, 1H), 3.06-2.81 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.62-1.48 (m, 7H), 1.43 (m, 1H), 1.33-1.16 (m, 2H), 0.90 (m, 1H), 0.62 (m, 1H), 0.09 (m, 1H).
Primer 61 i 62: (1S,2R)-2-((S)-8-((1-izopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-5-metoksi-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (61) i (1S,2R)-2-((S)-8-((1-izopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil)-5-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (62)
[0476]
[0477] Korak a. Mikrotalasna cev je napunjena sa 2,4-dimetoksibenzil (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((1-izopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilat (Iz Primera 35; 400 mg, 0,5 mmol), kalijum acetat (147 mg, 1,5 mmol), bis(pinakolato)dibor (165 mg, 0,65 mmol) i Pd(dppf)Cl2) (21 mg, 0,02 mmol) i epruveta je zapečaćena, evakuisana, a zatim ponovo punjena argonom. Dodat je anhidrovani 1,4-dioksan (4 mL) i smeša je zagrevana na 80°C tokom 14 h. Smeša je ohlađena do sobne temperature, zatim su dodate dodatne porcije bis(pinakolato)dibora (127 mg, 0,5 mmol) i Pd(dppf)Cl2(21 mg, 0,02 mmol) pod azotom. Balon je ponovo zapečaćen i zagrevan još 8 h na 100°C pre hlađenja do sobne temperature. Reakciona smeša je filtrirana kroz jastučić od Celite<®>isprana sa DCM (50 mL). Filtrat je podeljen sa vodom (50 mL) i faze su razdvojene. Vodeni sloj je ispran sa DCM (25 mL) i
21
organske faze su kombinovane i propuštene kroz separator faza, a zatim koncentrovane in vacuo. Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf+ (24 g kolona silicijum dioksida Puriflash HC, 0 - 100% EtOAc u izoheksanu) dalo je 2,4-dimetoksibenzil (1S,2R)-2-((S)-8-((1-izopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil)-5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilat (397 mg, 94%). LCMS (Metoda 2): 1,10 min, 848,5 [M+H]<+>.
[0478] Korak b. Mikrotalasna bočica je napunjena sa gornjim intermedijerom (150 mg, 0,180 mmol), bakar(II) acetatom (32 mg, 0,18 mmol) i kalijum trimetoksi(trifluorometil) boranuidom (75 mg, 0,35 mmol). Balon je zapečaćen i pročišćen gasom kiseonika. Dodat je anhidrovani DMSO i reakciona smeša je zagrevana na 60°C tokom 18 h. Reakcija je ohlađena do sobne temperature, razblažena vodom i ekstrahovana u EtOAc/dietil etar (1:1). Kombinovani organski slojevi su filtrirani kroz jastučić Celite<®>isprani vodom, slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Biotage Companion<™>(12 g kolona silicijum dioksid, 0-100% DCM in EtOAc) dalo je smešu 2,4-dimetoksibenzil (1S,2R)-2-((S)-8-((1-izopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-5-metoksi-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilat i 2,4-dimetoksibenzil (1S,2R)-2-((S)-8-((1-izopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il) metoksi)-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil)-5-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilat (16 mg, 11%) , koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja. 2,4-dimetoksibenzil (1S,2R)-2-((S)-8-((1-izopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-5-metoksi-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilat: LCMS (Metoda 2): 1,67 min, 774,5 [M+Na]<+>.2,4-dimetoksibenzil (1S,2R)-2-((S)-8-((1-izopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil)-5-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilat: LCMS (Metoda 2): 1,73 min, 812,4 [M+Na]<+>.
[0479] Korak c. Naslovno jedinjenja Primer 61 (12 mg, 59%) i Primer 62 (10 mg, 46%) su pripremljena iz gornje smeše (52 mg, 0,035 mmol) korišćenjem procedure opisane za Primer 22, korak d. Sirovi proizvodi su prečišćeni i razdvojeni preparativnom HPLC (Metoda 1).
[0480] Primer 61: (1S,2R)-2-((S)-8-((1-izopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-5-metoksi-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1karboksilna kiselina. LCMS (Metoda 3): 4,19 min, 602,13 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.30 (s, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.58 (td, 1H), 7.51-7.42 (m, 2H), 6.99 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.06 (dd, 1H), 5.24 (d, 1H), 5.19 (d, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.72 (d, 1H), 4.27 (dd, 1H), 4.15 (d, 1H), 4.03 (dd, 1H), 3.88-3.75 (m, 4H), 3.67 (dd, 1H), 3.41 (m, 1H), 2.90 (dd, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.83-1.56 (m, 8H), 1.47-1.30 (m, 2H), 1.02 (m, 1H), 0.80 (m, 1H), 0.23 (m, 1H).
[0481] Primer 62: (1S,2R)-2-((S)-8-((1-izopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((1-oksoizo-indolin-2-il)metil)-5-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-cikloheksan-1-karboksilna kiselina. LCMS (Metoda 3): 4,52 min, 640,11 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.36 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.51-7.42 (m, 2H), 7.21 (d, 1H), 6.13 (dd, 1H), 5.39 (d, 1H), 5.34 (d, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.69 (d, 1H), 4.31 (dd, 1H), 4.13 (d, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.67 (dd, 1H), 3.41 (m, 1H), 3.15-3.05 (m, 2H), 2.34 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.78-1.57 (m, 8H), 1.48-1.32 (m, 2H), 1.02 (m, 1H), 0.82 (m, 1H), 0.23 (m, 1H).
[0482] Jedinjenja u Tabeli 2 su sintetizovana metodama analognim gornjim Primerima.
Tabela 2
21
21
21
21
21
22
22
22
22
22
22
22
2
21
22
2
24
2
2
2
2
2
24
24
24
24
24
24
24
2
21
22
2
24
2
2
2
Pr. Struktura Naziv Analogni 1H NMR δ LCMS
Primer 63: (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-8-(((S)-1-(tiazol-5-karbonil)pirolidin-3-il)oksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina
[0483]
2
[0484] Korak a. Rastvor intermedijera 11 (3,30 g, 8,10 mmol) i hidrazin hidrata (5,4 ml, 110,2 mmol) u IMS (45 mL) je mešan na sobnoj temperaturi 18 h. Reakciona smeša je ohlađena na 0°C, filtrirana i isprana sa IMS (10 mL). Filtrat je koncentrovan in vacuo da se dobije (S)-terc-butil 1-(aminometil)-8-hidroksi-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat (2,25 g, kvantitativno), korišćen bez daljeg prečišćavanja. LCMS (Metoda 2): 0,92 min, 301,2 [M+Na]<+>.
[0485] Korak b. Rastvor gornjeg intermedijera (2,25 g, 8,10 mmol), Et3N (2,80 mL, 20,2 mmol) i metil 4-bromobutanoat (CAS: 4897-84-1; 1,61 g, 8,90 mmol) u DMF (35 mL) je zagrevan na 70°C tokom 18 h. Reakciona smeša je podeljena između EtOAc (25 mL) i vode (25 mL), a vodena smeša je dalje ekstrahovana sa EtOAc (2 x 25 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (50 mL), osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni (25-85% EtOAc u heptanima) dalo je (S)-terc-butil 8-hidroksi-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat (1,30 g, 46%). LCMS (Metoda 4a): 1,84 min, 347,2 [M-H]-.
[0486] Korak c. Rastvor gornjeg intermedijera (600 mg, 1,70 mmol) u HCl u dioksanu (4M; 5 mL) je mešan na sobnoj temperaturi 4 h. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo da bi se dobio (S)-1-((8-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il)metil)pirolidin-2-on hidrohlorid (0,49 g, kvantitativno), koristi se bez daljeg prečišćavanja. LCMS (Metoda 4): 0,49 min, 247,1 [M+H]<+>.
[0487] Korak d. U rastvor gornjeg intermedijera (490 mg, 1,70 mmol) i Et3N (1,20 mL, 8,70 mmol) u DCM (6 mL) je dodat u kapima na 0°C u atmosferi argona, rastvor intermedijera 26 (490 mg, 1,70 mmol) u DCM (2 mL). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature, mešana je 0,5 h i razblažena zasićenim vodenim rastvorom NaHCOs (6 mL). Organski sloj je odvojen kertridžom za odvajanje faza i koncentrovan in vacuo. Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni (50-100% EtOAc u heptanima) dalo je (1S,2R)-benzil 2-((S)-
2
8-hidroksi-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)ciklo heksankarboksilat (579 mg, 69%). LCMS (Metoda 4): 0,77 min, 491,3 [M+H]<+>.
[0488] Korak e. (S)-terc-butil 3-(((S)-2-((1R,2S)-2-((benziloksi)karbonil)cikloheksankarbonil)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-8-il)oksi)-pirolidin-1-karboksilat (436 mg, 56%) je sintetizovan iz gornjeg intermedijera (504 mg, 0,91 mmol) i (R)-terc-butil 3-hidroksipirolidin-1-karboksilata (CAS: 103057-44-9; 331 mg, 1,33 mmol) koristeći proceduru sličnu onoj opisanoj za Primer 3, korak a. LCMS (Metods 4): 0,93 min, 660,5 [M+H]<+>.
[0489] Step f. (1S,2R)-benzil 2-((S)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-8-((S)-pirolidin-3-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksankarboksilat hidrohlorid (390 mg, kvantitativno) je sintetisan iz gornjeg intermedijera (436 mg 0,66 mmol) korišćenjem procedure slične onoj opisanoj za Primer 4, korak b. LCMS (Metoda 4a): 0,80 min, 560,3 [M+H]<+>.
[0490] Korak g. (1S,2R)-benzil 2-((S)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-8-(((S)-1-(tiazol-5-karbonil)pirolidin-3-il)oksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksankarboksilat (316 mg, 72%) je sintetizovan iz gornjeg intermedijera (390 mg, 0,65 mmol) i 2-metiltiazol-5-karboksilne kiseline (CAS: 20485-41-0; 100 mg, 0,78 mmol) koristeći proceduru sličnu onoj opisanoj za Primer 5, korak a. LCMS (Metoda 4a): 0,78 min, 671,2 [M+H]<+>
[0491] Korak h. (1S,2R)-2-((S)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-8-(((S)-1-(tiazol-5-karbonil)pirolidin-3-il)oksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksankarboksilna kiselina (83 mg, 30%) je sintetizovana iz gornjeg intermedijera (316 mg, 0,47 mmol) korišćenjem procedure slične onoj opisanoj za Primer 2 , korak e. LCMS (Metoda 4a): 1,10 min, 581,3 [M+H]<+>.
[0492] Korak i. U mešani rastvor gornjeg intermedijera (35 mg, 0,060 mmol) u DMF (2 mL) dodat je NBS (11 mg, 0,064 mmol, CAS: 128-08-5) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 24 h. Dodats je dodatns porcija NBS (6 mg, 0,03 mmol) i mešanje je nastavljeno još 24 h. Dodat je slani rastvor i ekstrahovan sa DCM. Organski sloj je odvojen, ispran vodom, osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan in vacuo. Prečišćavanjem pomoću MDAP (Metoda 3) dobijeno je naslovno jedinjenje (22 mg, 55%). LCMS (Metoda 3) 3,69
2
min, 661,2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6; primećeni rotameri, oba prijavljena) δ 11.70 (bs, 1H), 9.26 (m, 1H), 8.46 (s, 0.5H), 8.42 (s, 0.5H), 7.51 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 5.80 (m, 1H), 5.19 (m, 0.5H), 5.13 (m, 0.5H), 4.25 (dd, 0.5H), 4.08-3.80 (m, 4.5H), 3.75 (m, 0.5H), 3.68-3.50 (m, 2H), 3.50-3.14 (m, 1.5H), 3.04 (m, 1H), 2.95 (dd, 0.5H), 2.88 (dd, 0.5H), 2.83-2.57 (m, 2H), 2.44-1.94 (m, 6H), 1.94-1.59 (m, 5H), 1.58-1.33 (m, 2H), 1.28-0.94 (m, 2H).
Primer 64: (1S,2R)-2-((S)-8-([1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilmetoksi)-5-bromo-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina
[0493]
[0494] Korak a. 2,4-dimetoksibenzil (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-hidroksi-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin -2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilat (1,097 g, 78%) je pripremljen iz Intermedijera 21 (730 mg, 2,24 mmol) i Intermedijera 28 (872 mg, 2,71 mmol) korišćenjem procedure slične onoj opisanoj za Primer 11, korak d. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf+ (80 g kolona silicijum dioksida Puriflash HC, 0 - 100% EtOAc u DCM). LCMS (Metoda 2): 1,62 min, 651,3 [M+Na]<+>.
[0495] Korak b. 2,4-dimetoksibenzil (1S,2R)-2-((S)-8-([1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilmetoksi)-5-bromo-1-( (2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilat (121 mg, pretpostavljeno kvantitativno) je pripremljen iz gornjeg intermedijera (100 mg, 0,16 mmol ) i (3-(hlorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin (iz Primera 16 korak b; 40 mg, 0,24 mmol) korišćenjem procedure slične onoj opisanoj za Primer 11, korak b. LCMS (Metoda 2): 1,45 min, 759 [M+H]<+>.
2 1
[0496] Korak c. Naslovno jedinjenje (14 mg, 14%) je pripremljeno iz gornjeg intermedijera (121 mg, 0,16 mmol) korišćenjem procedure slične onoe opisanoe za Primer 11, korak e. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (Metoda 1). LCMS (Metoda 3): 3,42 min, 610,2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.70 (bs, 1H), 8.71 (dt, 1H), 7.87 (dt, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.12 (td, 1H), 5.91-5.69 (m, 3H), 3.94 (dd, 1H), 3.81 (dd, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.41-3.23 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.87-2.73 (m, 2H), 2.73-2.61 (m, 1H), 2.42-2.27 (m, 2H), 2.21-2.01 (m, 2H), 1.99-1.87 (m, 1H), 1.76-1.54 (m, 5H), 1.53-1.42 (m, 1H), 1.38 (m, 1H), 1.28-0.95 (m, 2H).
Primer 68: (1S,2R)-2-((S)-8-(benzo[d]izotiazol-3-ilmetoksi)-5-hloro-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizoginolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina
[0497]
[0498] Korak a. 2,4-dimetoksibenzil (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-hidroksi-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilat (169 mg, 54%) je pripremljen iz Intermedijera 28 (180 mg, 0,56 mmol) i Intermedijera 24 (150 mg, 0,53 mmol) korišćenjem procedure opisane za Primer 11, korak d. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Teledyne ISCO CombiFlash Rf 200<™>(25 g kolona silicijum dioksida, 0 - 10% MeOH in DCM) a zatim triturisan sa MeCN-dietiletrom. LCMS (Metoda 2): 1,57 min, 607,4 [M+Na]<+>.
[0499] Korak b. 2,4-dimetoksibenzil (1S,2R)-2-((S)-8-(benzo[d]izotiazol-3-ilmetoksi)-5-hloro-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-cikloheksan-1-karboksilat (100 mg, 100%) je pripremljen iz gornjeg intermedijera (81 mg, 0,14 mmol) i 3-(bromometil)-1,2-benzotiazol (47 mg, 0,21 mmol, CAS: 59057-83-9) koristeći proceduru sličnu onoj opisanoj za Primer 11, korak b. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf200 (12 g kolona silicijum dioksida
2 2
Puriflash HC, 20 - 100% EtOAc u cikloheksanu). LCMS (Metoda 2): 1,79 min, 754,3 [M+Na]<+>.
[0500] Korak c. Naslovno jedinjenje (48 mg, 62%) je pripremljeno iz gornjeg intermedijera (98 mg, 0,13 mmol) korišćenjem procedure slične onoe opisanoe za Primer 11, korak e. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (Metoda 1). LCMS (Metoda 3): 4,71 min, 582,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.70 (bs, 1H), 8.33 (m, 1H), 8.28 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 5.83 (dd, 1H), 5.68 (d, 1H), 5.61 (d, 1H), 3.94 (dd, 1H), 3.84 (dd, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.40-3.21 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 2.98 (dd, 1H), 2.83 (dd, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.54-2.44 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.20-2.01 (m, 2H), 1.94 (m, 1H), 1.80-1.56 (m, 5H), 1.49 (m, 1H), 1.39 (m, 1H), 1.27-0.97 (m, 2H).
Primer 73: (1S,2R)-2-((1S)-5-bromo-8-((1-izopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((3-metil-2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (izomer 1) i Primer 74: (1S,2R)-2-((1S)-5-bromo-8-((1-izopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((3-metil-2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolie-2-karbonil)cikloheksan-1-karbksilna kiselina (izomer 2)
[0501]
[0502] Korak a. terc-butil (S)-5-bromo-1-((1,3-dioksoizoindolin-2-il)metil)-8-((1-izopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat (1,02 g, 81%) je sintetizovan iz Intermedijera 8 (1,0 g, 2,05 mmol) i (1-izopropiltriazol-4-il)metanola (377 mg, 2,67 mmol) koristeći proceduru sličnu onoj opisanoj za Primer 3, korak a. LCMS (Metoda 2): 1,74min, 610,2 [M+H]<+>.
[0503] Korak b. terc-butil (S)-1-(aminometil)-5-bromo-8-((1-izopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat (462 mg, 51%) je sintetizovan iz gornjeg
2
intermedijera korišćenjem procedure slične onoj opisanoj za Intermedijer 19. LCMS (Metoda 2): 1,15 min, 480,3 [M+H]<+>.
[0504] Korak c. U mešani rastvor gornjeg intermedijera (20 mg, 0,420 mmol) u toluenu (5 mL) dodat je metil 4-bromo-2-metil-butanoat (106 mg, 0,540 mmol; CAS: 58029-83-7) i trietilamin (0,087 mL, 0,62 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na refluksu 24 h, ohlađena do sobne temperature i koncentrovana in vacuo. Smeša je razblažena vodom, ekstrahovana etil acetatom, odvojena i kombinovani organski slojevi osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf+ (24 g kolona silicijum dioksida Puriflash HC/Biotage SNAP, 0 -100% EtOAc u cikloheksanu) dalo je terc-butil (1S)-5-bromo-8-((1-izopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((3-metil-2-oksopirolidin-1-il)metil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat ( 176 mg, 76%) kao mešavina dijastereoizomera. LCMS (Metoda 2): 1,61 min, 562,3 [M+H]<+>.
[0505] Korak d. 1-(((S)-5-bromo-8-((1-izopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il)metil)-3-metilpirolidin-2-on (mešavina dijastereoizomera; 1,02 g, 81%) je sintetisan iz gornjeg intermedijera korišćenjem procedure slične onoj opisanoj za Primer 11, korak c. LCMS (Metods 2): 0,92 i 0,94 min, 462,3 [M+H]<+>.
[0506] Korak e.2,4-dimetoksibenzil (1S,2R)-2-((1S)-5-bromo-8-((1-izopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((3-metil-2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilat (mešavina dijastereoizomera; 237 mg, 98%) je pripremljena iz gornji intermedijer (145 mg, 0,31 mmol) i intermedijer 28 (121 mg, 0,38 mmol) korišćenjem procedure slične onoj opisanoj za Primer 11, korak d. LCMS (Metoda 2): 1,64 i 1,67 min, 766 [M+H]<+>.
[0507] Korak f. (1S,2R)-2-((1S)-5-bromo-8-((1-izopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((3-metil- 2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-cikloheksan-1-karboksilna kiselina (mešavina dijastereoizomera; 64 mg, 33%) je pripremljena iz gornjeg intermedijera ( 237 mg, 0,31 mmol) koristeći proceduru sličnu onoj opisanoj za Primer 11, korak e. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću MDAP (Metoda 1). LCMS (Metoda 3): 4,20 min, 616,1 [M+H]<+>. Smeša izomera je odvojena pomoću SFC (IMC Celulose-SC 35/65 MeOH (0,1% DEA)/CO2, 15 mL/min, 120 bara, 40°C, Sistem 185 bara, DAD 215 nM.
2 4
Priprema: 147 mg u 1,5 mL MeOH, 1 bočica, približno 31 mg/mL, injekcije 300 uL x 6; CT 3,75/0,5 min. Post-priprema: SFC4 IMC Celulose-SC 35/65 MeOH (0,1% DEA)/CO2, 0,95 mL/min, 120 bara, 40°C. Izomeri primećeni 2,4 i 3,1 min posle rada. Prečišćavanjem se dobijaju Primer 73 (izomer 1; 13 mg, 20%) i Primer 74 (izomer 2; 15 mg, 23%).
[0508] Primer 73: LCMS (Metoda 3): 4,19 min, 616,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 5.77 (dd, 1H), 5.25-5.11 (m, 2H), 4.87 (m, 1H), 3.94 (dd, 1H), 3.86 (dd, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.47-3.19 (m, 2H), 3.02 (dd, 1H), 2.83-2.60 (m, 3H), 2.33 (m, 1H), 2.20-1.97 (m, 3H), 1.77-1.61 (m, 3H), 1.57-1.30 (m, 9H), 1.25-1.09 (m, 2H), 0.99 (d, 3H).
[0509] Primer 74: LCMS (Metoda 3): 4,20 min, 616,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 5.82 (dd, 1H), 5.23-5.12 (m, 2H), 4.86 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.80 (dd, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.50-3.14 (m, 2H), 3.01 (dd, 1H), 2.87-2.63 (m, 3H), 2.36 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.14-1.99 (m, 2H), 1.76-1.61 (m, 3H), 1.59-1.44 (m, 7H), 1.42-1.10 (m, 4H), 0.97 (d, 3H).
Primer 79: (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1- ((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina
[0510]
[0511] Korak a. U mešani rastvor etil 4,4-difluoro-3-okso-butanoata (4,01 g, 24,1 mmol, CAS: 352-24-9) i AcOH (1,38 mL, 24,1 mmol) u anhidrovanom hloroformu (50 mL) pod argonom na 0°C, dodat je etanamin (2,0 M u THF; 12,1 mL, 24,1 mmol) u kapima, održavajući temperaturu od <10°C. Dobijeni rastvor je zatim zagrevan na refluksu 21 h. Smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature, zatim je pažljivo sipana u zasićeni vodeni rastvor NaHCO3(80 mL). Smeša je razblažena vodom ekstrahovana u EtOAc.
2
Organski sloj je ispran sa 5% vodenim NaHCOs (30 mL), vodom (30 mL), slanim rastvorom (30 mL), osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan in vacuo da bi se dobio etil (Z)-3-(etilamino)-4,4-difluorobut-2-enoat (4,42 g, 95%), korišćen bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3; mešavina tautomera imina i enamina) δ 7.96 (s, 0.6H), 7.50 (t, 0.4H), 5.99 (t, 0.6H), 4.75 (s, 1.2H), 4.17 - 4.10 (m, 2H), 3.41 - 3.33 (m, 1.2H), 3.06 (m, 0.8H), 1.30 - 1.22 (m, 6H).
[0512] Korak b. U mešani rastvor gornjeg intermedijera (0,44 g, 2,27 mmol) u anhidrovanom MeCN (95 mL) pod argonom, na -20°C dodat je DBU (1 mL, 6,8 mmol) nakon čega je u kapima dodat rastvor metansulfonil azida (0,82 g, 6,8 mmol, CAS: 1516-70-7) u anhidrovanom MeCN (2 mL) tokom 15 minuta, održavajući temperaturu od <-19°C. Dobijeni rastvor je ostavljen da se polako zagreje do sobne temperature tokom 2 h, a zatim je mešan na sobnoj temperaturi 18 h. Smeša je koncentrovana in vacuo ostatak je podeljen između EtOAc (15 mL) i zasićenog vodenog rastvora KHSO4(10 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (15 mL) i kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom KHSO4(4 x 10 mL), vodom (10 mL), slanim rastvorom (10 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf 200 (40 g kolona silicijum dioksida Puriflash HC, 0-100% EtOAc u izoheksanu) dalo je etil 5-(difluorometil)-1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-karboksilat (0,26 g, 53%).<1>H NMR (400 MHz; CDCl3) δ 7.53 (t, 1H), 4.64 (q, 2H), 4.47 (q, 2H), 1.62 (t, 3H), 1.45 (t, 3H).
[0513] Korak c. U mešani rastvor gornjeg intermedijera (257 mg, 1,17 mmol) u EtOH (3 mL) i THF (1,5 mL) pod argonom dodat je litijum hlorid (110 mg, 2,58 mmol) i natrijum borohidrid (98 mg, 2,58 mmol) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 22 h. Smeša je razblažena limunskom kiselinom (10% vodeni rastvor; 5 mL) i ekstrahovana sa DCM (5 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo da bi se dobio (5-(difluorometil)-1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)meanol (205 mg, 98%), korišćen bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz; CDCl3) δ 7.10 (t, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.55 (q, 2H), 2.20 (br s, 1H), 1.59 (t, 3H).
[0514] Korak d. U mešani rastvor gornjeg intermedijera (204 mg, 1,15 mmol) u hloroformu (5 mL) pod argonom dodat je tionil hlorid (0,17 mL, 2,31 mmol) u kapima i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo da bi se
2
dobio 4-(hlorometil)-5-(difluorometil)-1-etil-1H-1,2,3-triazol (235 mg, pretpostavljeno kvantitativno), korišćen bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz; CDCl3) δ 7.00 (t, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.53 (q, 2H), 1.60 (t, 3H).
[0515] Koraci e,f. Naslovno jedinjenje (29 mg, 35%) je pripremljeno od gornjeg intermedijera (69 mg, 0,35 mmol) i 2,4-dimetoksibenzil (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-hidroksi-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilat (iz Primera 68 korak a; 81 mg, 0,14 mmol) korišćenjem sličnih procedura onima opisanim za Primer 68, koraci b,c. LCMS (Metoda 3): 4,13 min, 594,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.66 (bs, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 5.76 (dd, 1H), 5.38-5.22 (m, 2H), 4.56 (m, 2H), 3.95 (dd, 1H), 3.84 (dd, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.45-3.20 (m, 2H), 2.93 (dd, 1H), 2.88-2.61 (m, 3H), 2.33 (m, 1H), 2.21-2.04 (m, 2H), 1.99 (m, 1H), 1.89-1.61 (m, 5H), 1.56-1.34 (m, 5H), 1.15 (m, 2H).
Primer 80: (R)-4-((S)-8-(benzo[d]izoksazol-3-ilmetoksi)-5-hloro-1-((2-ooksopirolidin-1-il)metil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-3-metil-4-oksobutanska kiselina
[0516]
[0517] Korak a. terc-butil (S)-8-(benzo[d]izoksazol-3-ilmetoksi)-5-hloro-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat (1,58 g, 64%) je pripremljen iz intermedijera 23 (1,85 g, 4,86 mmol) i 3-(bromometil)-1,2-benzoksazola (1,24 g, 5,83 mmol, CAS: 37924-85-9) koristeći proceduru sličnu onoj opisanoj za Primer 68 korak b. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf+ (80 g kolona silicijum dioksida Puriflash HC, 10 - 90% EtOAc u izoheksanu). LCMS (Metoda 2): 1,62 min, 534,3 [M+Na]<+>.
[0518] Korak b. (S)-1-((8-(benzo[d]izoksazol-3-ilmetoksi)-5-hloro-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il)metil)pirolidin-2-on hidrohlorid (1,41 g, pretpostavljeno kvantitativno) je
2
pripremljen iz gornjeg intermedijera (1,58 g, 3,09 mmol) korišćenjem procedure slične onoj opisanoj za Primer 1, korak d i korišćen bez daljeg prečišćavanja. LCMS (Metoda 2): 0,93 min, 412,2 [M-H]-.
[0519] Korak c. terc-butil (R)-4-((S)-8-(benzo[d]izoksazol-3-ilmetoksi)-5-hloro-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-3-metil-4-oksobutanoat (153 mg, 82%) je pripremljen iz gornjeg intermedijera (144 mg, 0,32 mmol) i (R)-4-(terc-butoksi)-2-metil-4-oksobutanska kiselina (79 mg, 0,42 mmol, CAS: 185836-75-3) koristeći proceduru sličnu onoj opisanoj za Primer 11, korak d. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni korišćenjem Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf+ (24 g kolona silicijum dioksida Puriflash HC, 0 - 5% MeOH u DCM). LCMS (Metoda 2): 1,56 min, 582,4 [M+H]<+>.
[0520] Korak d. Rastvoru gornjeg intermedijera (153 mg, 0,26 mmol) u DCM (5 mL) je dodat TFA (0,5 mL, 6,53 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2,5 h. Rastvarač je uklonjen in vacuo, a ostatak je azeotropiran in vacuo sa toluenom.
Prečišćavanjem preparativnom HPLC (Metoda 1) dobijeno je naslovno jedinjenje (79 mg, 56%). LCMS (Metoda 3): 4,04 min, 526,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.97 (bs, 1H), 8.04 (dt, 1H), 7.83 (dt, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 5.87 (dd, 1H), 5.71 (d, 1H), 5.62 (d, 1H), 4.05 (dd, 1H), 3.89 (dd, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.42-3.21 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 3.01 (dd, 1H), 2.91-2.71 (m, 2H), 2.62-2.45 (m, 2H), 2.22 (dd, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.64 (m, 2H), 0.93 (d, 3H).
Primer 81: 1-(((S)-2-((1R,2S)-2-(2H-tetrazol-5-il)cikloheksan-1-karbonil)-8-(benzo[d]izoksazol-3-ilmetoksi)-5-hloro-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il)metil)pirolidin-2-on
[0521]
2
[0522] Korak a. U mešani rastvor iz Primera 72 (372 mg, 0,66 mmol) u DMF (9 mL) dodat je DIPEA (0,57 mL, 3,29 mmol) i HATU (275 mg, 0,72 mmol; CAS: 148893-10-1) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 10 min. Ovome je dodat amonijum hlorid (105 mg, 1,97 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod argonom 18 h. Reakciona smeša je podeljena između zasićenog vodenog rastvora NaHCO3(40 mL) i EtOAc (40 mL), vode (20 mL) i slanog rastvora (20 mL). Vodeni sloj je dalje ekstrahovan sa EtOAc (2 x 40 mL) i kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (40 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf200 (25 g kolona silicijum dioksida, 0 - 10% MeOH in DCM) da bi se dobio (1S,2R)-2-((S)-8-(benzo[d]izoksazol-3-ilmetoksi)-5-hloro-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksamid (356 mg 0,63 mmol). LCMS (Metoda 2): 1,23 min, 587,3 [M+Na]<+>.
[0523] Korak b. U mešani rastvor gornjeg intermedijera (295 mg, 0,52 mmol) i imidazola (39 mg, 0,57 mmol) u piridinu (2 mL) pod argonom ohlađenim na -20°C dodat je u kapima fosfor oksihlorid (0,12 mL, 1,31 mmol) i dobijena smeša je mešana na -20°C tokom 35 min. Smeša je koncentrovana in vacuo i ostatak je podeljen između 10% limunske kiseline (20 mL) i DCM (50 mL). Vodeni sloj je dalje ekstrahovan sa DCM (30 mL) a kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (40 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf200 (4 g kolona silicijum dioksida, 0 - 10% MeOH in DCM) da bi se dobio (1S,2R)-2-((S)-8-(benzo[d]izoksazol-3-ilmetoksi)-5-hloro-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karbonitril (193 mg , 68%). LCMS (Metoda 2): 1,38 min, 547,3 [M+H]<+>.
[0524] Korak c. U rastvor gornjeg intermedijera (61 mg, 0,11 mmol) u m-ksilenu (3 mL) u reakcionoj epruveti dodat je azidotri-n-butilkalaj(IV) (0,15 mL, 0,56 mmol; CAS: 17846-68-3). Epruveta je zatvorena i smeša je zagrevana na 140°C tokom 19 h. Dodata je dodatna količina azidotri-n-butikalaja(IV) (0,09 mL, 0,33 mmol) i smeša je zagrevana na 140°C još 23 h. Reakciona smeša je sipana u vodu (15 mL) i sirovi proizvod je ekstrahovan u DCM (2 x 20 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentorvani in vacuo. Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf200 (4 g kolona silicijum dioksida Puriflash HC, 0 - 10% MeOH u DCM) praćeno prečišćavanjem preparativnom HPLC (Metoda 3) dalo je naslovno jedinjenje (43 mg,
2
65%). LCMS (Metoda 12): 2,96 min, 590,4 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 5.77-5.62 (m, 2H), 5.57 (d, 1H), 4.01 (dd, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.15 (m, 2H), 2.97-2.70 (m, 3H), 2.60-2.42 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 2.02-1.76 (m, 4H), 1.69-1.54 (m, 3H), 1.48 (m, 1H), 1.43-1.32 (m, 2H).
Primer 84: (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1- ((4-metil-1H-pirazol-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina
[0525]
[0526] Korak a. U mešani rastvor 2-(3-metoksifenil)etan-1-amina (5,0 g, 33,1 mmol, CAS 2039-67-0) u sirćetnoj kiselini (50 mL) na sobnoj temperaturi dodat je u kapima sulfuril hlorid (4,0 mL, 49,6 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 h. Smeša je koncentrovana in vacuo, ostatak je razblažen sa NaHCO3(100 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (3 x 100 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom (100 mL) i osušeni (Na2SO4). Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf+ (40 g kolona silicijum dioksida Puriflash HC/Biotage SNAP, 0 - 100% metanolni amonijak u DCM (2M; 20:1) u DCM) da bi se dobio 2-( 2-hloro-5-metoksifenil)etan-1-amin (3,83 g, 62%). LCMS (Metoda 2): 0,74 min, 168,9 [M+H]<+>.
[0527] Korak b. U mešani rastvor gornjeg intermedijera (3,79 g, 20,4 mmol) u DCM (30 mL) na 0°C dodat je trietilamin (5,7 mL, 40,8 mmol) i 2-hloroacetil hlorid (1,63 mL, 20,4 mmol CAS: 79-04-9) u kapima i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h. Reakciona smeša je razblažena zasićenim rastvorom amonijum hlorida (200 mL), ekstrahovana sa DCM (100 mL), a organski sloj je osušen preko MgSO4i koncentrovan in vacuo. Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Biotage Companion (Puriflash kertridž 220 g, 0 -
2
70% EtOAc u cikloheksanu) dalo je 2-hloro-N-(2-hloro-5-metoksifenetil)acetamid (2,66 g, 50%). LCMS (Metoda 2): 1,26 min, 261,9 [M+H]<+>.
[0528] Korak c. U mešani rastvor gornjeg intermedijera (2,66 g, 10,2 mmol) u DMF (50 mL) dodat je 4-metil-1/7-pirazol (0,78 mL, 10,2 mmol, CAS: 7554-65-6) i cezijum karbonata (16,5 g, 50,7 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Smeša je razblažena vodom (50 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 50 mL), a kombinovani organski slojevi osušeni preko MgSO4i koncentrovani in vacuo. Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf+ (120 g kolona silicijum dioksida Puriflash HC/Biotage SNAP, 0 - 80% EtOAc u izoheksanu) dalo je N-(2-hloro-5-metoksifenetil)-2-(4-metil-1H-pirazol-1-il)acetamid (1,59 g, 51%). LCMS (Metoda 2): 1,39 min, 307,9 [M+H]<+>.
[0529] Korak d. 5-hloro-8-mehoksi-1-((4-metil-1H-pirazol-1-il)metil)-3,4-dihidro-izohinolin (1,37 g, 94%) je pripremljen iz gornjeg intermedijera (1,55 g , 5,04 mmol) koristeći proceduru sličnu onoj opisanoj za Intermedijer 4. Sirovi proizvod je korišćen bez daljeg prečišćavanja. LCMS (Metoda 2): 0,87 min, 289,9 [M+H]<+>
[0530] Korak e.5-hloro-8-metoksi-1-((4-metil-1H-pirazol-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin (1.03 g, 74%; smeša sa 5-hloro-8 -metoksi-1-((4-metil-1H-pirazol-1-il)metil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karbaldehid) je pripremljen iz gornjeg intermedijera (1,37 g, 4,73 mmol) korišćenjem procedure slične onoj opisanoj za Intermedijer 5. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (80 g kolona silicijum dioksida, 0 -100% metanolni amonijak u DCM (2M; 20:1) u DCM). LCMS (Metoda 2): 0,92 min, 291,9 [M+H]<+>.
[0531] Korak f. 5-hloro-1-((4-metil-1H-pirazol-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-8-ol (1,01 g, pretpostavljeno kvantitativno) je pripremljen od gore navedenog intermedijer (1,03 g, 3,52 mmol) koristeći proceduru sličnu onoj opisanoj za Intermedijer 10. Sirovi proizvod je korišćen bez daljeg prečišćavanja. LCMS (Metoda 2): 0,83 min, 277,9 [M-H]-
[0532] Korak g. terc-butil 5-hloro-8-hidroksi-1-((4-metil-1H-pirazol-1-il)metil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat (316 mg, 37%) je bio pripremljen od gornjeg intermedijera (627 mg, 2,26 mmol) i di-terc-butil dikarbonata (493 mg, 2,26 mmol)
2 1
korišćenjem procedure slične onoj opisanoj za Intermedijer 8. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Interchim Puriflash<®>4100 (25 g kolona silicijum dioksida Puriflash HC/Biotage SNAP, 0 - 100% EtOAc u DCM). LCMS (Metoda 2): 1,53 min, 376,1 [M-H]-.
[0533] Koraci h-j. 2,4-dimetoksibenzil (1S,2R)-2-(5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((4-metil-1H-pirazol-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilat (276 mg, smeša dijasteroizomera) je pripremljen iz gore navedenog intermedijera (316 mg, 0,84 mmol), 4-(hlorometil)-5-(difluorometil)-1-metiltriazol (190 mg, 1,05 mmol, CAS: 2138555-23-2) i Intermedijer 27 (221 mg, 0,50 mmol) korišćenjem procedura sličnih onima opisanim za Primer 11, koraci b, c, d. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Biotage Companion<™>(12 g kolona silicijum dioksida, 0 - 60% EtOAc in DCM). LCMS (Metoda 2): 1,64 i 1,68 min, 727,2 [M+H]<+>.
[0534] Korak k. Naslovno jedinjenje (30 mg, 13%) je pripremljeno iz gornjeg intermedijera (276 mg, 0,38 mmol) korišćenjem procedure slične onoj opisanoj za Primer 11, korak e. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (Metoda 1), a zatim SFC (Metoda 1). LCMS (Metoda 3): 4,65 min, 577,3 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (t, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.08 (m, 2H), 5.91 (dd, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.37 (dd, 1H), 4.23 (dd, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.97 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.52-3.18 (m, 1H), 2.80-2.63 (m, 2H), 2.23 (m, 1H), 2.06-1.87 (m, 4H), 1.70-1.51 (m, 3H), 1.40 (m, 1H), 1.23 (m, 1H), 1.09 (m, 1H), 0.77 (m, 1H).
Primer 86: (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1- ((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)ciklopentan-1-karboksilna kiselina
[0535]
2 2
[0536] Korak a. U mešani rastvor intermedijera 23 (2,6 g, 6,83 mmol) u DMF (59 mL) dodat je 4-(hlorometil)-5-(difluorometil)-1-metil-triazol (1,29 g, 7,09 mmol, CAS: 2138555-23-2) i cezijum karbonata (8,01 g, 24,6 mmol) i reakciona smeša je mešana pod argonom na sobnoj temperaturi 19 h. Reakcija je filtrirana i čvrsta supstanca je isprana sa EtOAc (20 ml) i filtrat je koncentrovan in vacuo. Ostatak je podeljen između EtOAc i vode, organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni (MgSO4) i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf+ (80 g kolona silicijum dioksida Puriflash HC, 0 - 10% MeOH in DCM) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0,63 g). Ostatak cezijum karbonata je podeljen između DCM/H2O, a vodenog rastvora ekstrahovanog sa DCM, kombinovani organski slojevi osušeni preko Mg2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo još jedno naslovno jedinjenje (2,35 g). Serije su kombinovane da bi se dobio terc-butil (S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-3,4-dihidroizo-hinolin-2(1H)-karboksilat (2,98 g, 83%). LCMS (Metoda 2): 1,42 min, 548,3 [M+Na]<+>.
[0537] Korak b. (S)-1-((5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1,2,3,4 -tetrahidroizohinolin-1-il)metil)pirolidin-2-on hidrohlorid (2,46 g, pretpostavljeno kvantitativno) je pripremljen iz gornjeg intermedijera (2,35 g, 4,47 mmol) korišćenjem procedure slične onoj opisanoj za Primer 1, korak d i korišćena bez daljeg prečišćavanja. LCMS (Metoda 2): 0,80 min, 426,2 [M+H]<+>.
[0538] Korak c.2,4-dimetoksibenzil (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il) metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)ciklopentan-1-karboksilat (155 mg, pretpostavljeno kvantitativno) je pripremljen iz gornjeg intermedijera (100 mg, 0,22 mmol) i Intermedijer 31 (67 mg, 0,22 mmol) korišćenjem procedure slične onoj opisanoj za Primer 11, korak d i korišćen bez daljeg prečišćavanja. LCMS (Metoda 2): 1,46 min, 738,3 [M+Na]<+>.
[0539] Korak d. (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-ciklopentan-1-karboksilna kiselina (33 mg, 27%) je pripremljena iz gornjeg intermedijera (155 mg , 0,22 mmol) koristeći proceduru sličnu onoj opisanoj za Primer 22, korak d. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom hiralnom SFC (Metoda 3). LCMS (Metoda 3): 3,73 min,
2
566,2 [M H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6; primećeni rotameri, oba prijavljena) δ 7.75-7.43 (m, 1H), 7.39 (d, 0.8H), 7.31 (d, 0.2H), 7.15 (d, 0.8H), 7.08 (d, 0.2H), 5.72 (dd, 0.8H), 5.39-5.20 (m, 2H), 5.15 (dd, 0.2H), 4.38 (m, 0.2H), 4.21-4.14 (m, 3H), 4.12-3.95 (m, 1H), 3.84 (dd, 0.8H), 3.77-2.40 (m, 8H), 2.36-1.36 (m, 10H).
Primer 87: (1R,2S)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)ciklopentan-1-karboksilna kiselina
[0540]
[0541] U rastvor (S)-1-((5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il)metil)pirolidin-2-on hidrohlorida (iz Primera 86 korak b; 0,10 g, 0,22 mmol) u DCM (2,5 mL) je dodat trietilamin (0,12 mL, 0,87 mmol) ) i (3aR,6aS)-tetrahidro-1H-ciklopenta[c]furan-1,3(3aH)-dion (0,03 g, 0,24 mmol, CAS: 35878-28-5). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 h. Reakciona smeša je podeljena između vode i DCM, a vodeni sloj je zakiseljen sa razblaženom HCl i ekstrahovan sa DCM. Kombinovani organski slojevi su osušeni i koncentrovani in vacuo. Porcija sirovog jedinjenja (40 mg) je prečišćena preparativnom HPLC (Metoda 3) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (6 mg, 5%) i Primer 86 (3 mg, 2%). LCMS: (Metoda 1) 4,09 min, 566,2 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6; primećeni rotameri, oba prijavljena) δ 7.69 (t, 0.3H), 7.57 (t, 0.7H), 7.37 (d, 0.7H), 7.32 (d, 0.3H), 7.18-7.08 (m, 1H), 5.74 (dd, 0.7H), 5.40-5.20 (m, 2.3H), 4.44 (dd, 0.3H), 4.17 (s, 2.1H), 4.16 (s, 0.9H), 4.02 (m, 0.7H), 3.88-3.54 (m, 2H), 3.50-2.40 (m, 7H), 2.37-1.38 (m, 10H).
Primer 91: (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina
2 4
[0543] Korak a. 2,4-dimetoksibenzil (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il) metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilat (136 mg, 60%) je pripremljen od (S)-1-((5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1,2,3,4 -tetrahidroizohinolin-1-il)metil)pirolidin-2-on hidrohlorid (Primer 86, korak b; 131 mg, 0,31 mmol) i Intermedijer 29 (117 mg, 0,34 mmol) korišćenjem procedure slične onoj opisanoj za Primer 11, korak d. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf200 (12 g kolona silicijum dioksida Puriflash HC, 0 - 10% MeOH u EtOAc). LCMS (Metoda 2): 1,54 min, 744,4/746,3 [M+H]<+>.
[0544] Korak b. Naslovno jedinjenje (19 mg, 54%) je pripremljeno iz gornjeg intermedijera (130 mg, 0,17 mmol) korišćenjem procedure slične onoj opisanoj za Primer 22, korak d. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (Metoda 3). LCMS (Metoda 3): 4,34 min, 594,2 [M+H]+, 616,2 [M+Na]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.83 (bs, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 5.77 (dd, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.18 (s, 3H), 3.93 (dd, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.47-3.15 (m, 1H), 3.00-2.93 (m, 2H), 2.91-2.65 (m, 3H), 2.28-2.10 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.90-1.69 (m, 2H), 1.68-1.46 (m, 3H), 1.44-1.26 (m, 3H), 1.19 (bm, 1H), 1.08 (s, 3H).
Primer 96: 3-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)biciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilna kiselina
[0545]
2
[0546] Rastvor (S)-1-((5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il)metil)pirolidin-2-on hidrohlorid (Primer 86 korak b; 100 mg, 0,22 mmol) i (3aR,4S,7R,7aS)-heksahidro-4,7-metanoizobenzofuran-1,3-dion (35,9 mg, 0,22 mmol, CAS: 14166-28-0) u DIPEA (0,08 mL, 0,43 mmol) i THF (2 mL) je mešan na sobnoj temperaturi 20 h. Smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa DCM (x 2). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko MgSO4i koncentrovan in vacuo. Prečišćavanje preparativnom HPLC (Metoda 3), zatim fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Puriflash (4 g, 0 - 75% metanolnog amonijaka u DCM) i preparativnom HPLC (Metoda 7; 5 -20% MeCN u vodi (0,1% NH4OH)) dalo je naslovno jedinjenje (5 mg, 3%, mešavina dijastereoizomera). LCMS (Metoda 3) 4,06 min, 592,3 [M+H]<+>.
Primer 101: 2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-4,4-difluorociklopentan-1-karboksilna kiselina
[0547]
[0548] Korak a. U rastvor dimetil estra 4-okso-ciklopentan-cis-1,2-dikarboksilne kiseline (0,5 g, 2,31 mmol, CAS: 28269-02-5) u anhidrovanom DCM (20 mL) je dodat DAST (0,76 mL, 5,78 mmol, CAS: 38078-09-0) i reakciona smeša je mešana na 40°C tokom 24 h. Dodata porcija DAST-a (0,76 mL, 5,78 mmol) je dodat i smeša je mešana na 40°C još 48 h.
Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i sipana u vodu i ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je osušen preko (MgSO4) i koncentrovan in vacuo da bi se dobio dimetil 4,4-
2
difluorociklopentan-cis-1,2-dikarboksilat (450 mg, 88%), korišćen bez daljeg prečišćavanja.
<1>H NMR (CDCl3) 3.70 (s, 6H), 3.28 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.44 (m, 2H).
[0549] Korak b. U rastvor gornjeg intermedijera (200 mg, 0,9 mmol) u MeOH (5 mL) na 0°C dodat je NaOH (108 mg, 2,7 mmol) i voda (5 mL) i smeša je mešana 10 minuta na 0°C. C, zatim zagrejana do sobne temperature i mešana 18 h. Smeša je koncentrovana in vacuo da bi se uklonio isparljivi rastvarač, a ostatak je ohlađen na 0°C, zakiseljen sa HCl i koncentrovan in vacuo.5% MeOH u hloroformu je dodat ostatku koji je zatim filtriran i koncentrovan in vacuo da bi se dobila 4,4-difluorociklopentan-cis-1,2-dikarboksilna kiselina (180 mg, pretpostavljeno kvantitativno), korišćena bez daljeg prečišćavanja. LCMS (Metoda 2): 1,13 min, 217,1 [M+Na]<+>.
[0550] Korak c. Rastvor gornjeg intermedijera (0,64 mL, 8,96 mmol) u acetil hloridu (0,6 mL) je zagrevan na refluksu 3 h. Rastvarač je koncentrovan in vacuo a ostatak je azeotropiran in vacuo sa toluenom dva puta i osušen pod visokim vakuumom da bi se dobio cis-5,5-difluorotetrahidro-1H-ciklopenta[c]furan-1,3(3aH)-dion (150 mg, 95%), korišćen bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 3.12-3.33 (m, 2H), 2.22-2.62 (m, 4H).
[0551] Korak d. U rastvor (S)-1-((5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il)metil)pirolidin-2-on hidrohlorid (Primer 86 korak b; 150 mg, 0,35 mmol) u DCM (3,5 mL) na 0°C dodat je trietilamin (0,25 mL, 1,76 mmol) ) i gornji intermedijer (124 mg, 0,7 mmol) i smeša je mešana na 0°C tokom 1 h, zatim zagrejana do sobne temperature i mešana 18 h. Reakciona smeša je podeljena između vode (50 mL) i DCM (15 mL) i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je zakiseljen sa razblaženom HCl i ekstrahovan sa DCM Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo da bi se dobio sirovi materijal (155 mg). Porcija sirovog materijala (55 mg) je prečišćena preparativnom HPLC (Metoda 3) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (4,1 mg, 2%) i alternativni dijastereoizomer (4,3 mg, 2%). LCMS (Metoda 3): 4,22 min, 602,21 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (t, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 5.79 (dd, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.17 (s, 3H), 4.14 (m, 1H), 3.82 (dd, 1H), 3.68-3.54 (m, 2H), 3.53-3.15 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 3.01 (dd, 1H), 2.94-2.78 (m, 2H), 2.78-2.63 (m, 1H), 2.60-1.95 (m, 6H), 1.88-1.64 (m, 2H).
2
Primer 102: (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1- ((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilciklopentan-1-karboksilna kiselina
[0552]
[0553] Korak a. 2,4-dimetoksibenzil (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilciklopentan-1-karboksilat (136,4 mg, 61%) je pripremljen od (S)-1-((5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1,2,3,4 -tetrahidroizohinolin-1-il)metil)pirolidin-2-on hidrohlorid (Primer 86, korak b; 141 mg, 0,31 mmol) i Intermedijer 32 (98 mg, 0,31 mmol) korišćenjem procedure slične onoj opisanoj za Primer 11, korak d . Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf200 (12 g kolona silicijum dioksidan Puriflash HC, 0-5% MeOH u DCM). LCMS (Metoda 2): 1,51 min, 730,3 [M+H]<+>
[0554] Korak b. Naslovljeno jedinjenje (12 mg, 7%) je pripremljeno iz gornjeg intermedijera (200 mg, 0,27 mmol) korišćenjem procedure slične onoe opisanoe za Primer 11, korak e. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (Metoda 9). LCMS (Metoda 3): 2,69 min, 580,5 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.77 (bs, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 5.72 (dd, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.18 (s, 3H), 3.98 (dd, 1H), 3.84 (dd, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.93 (dd, 1H), 2.89-2.76 (m, 2H), 2.69 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 2.10-1.51 (m, 7H), 1.39 (m, 1H), 1.13 (s, 3H).
Primer 104: (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin- 2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina
2
[0556] Korak a. terc-butil (S)-5-hloro-8-((1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat (240 mg, 87%) je pripremljen iz intermedijera 23 (220 mg, 0,58 mmol) i 4-(hlorometil)-1-metil-triazol hidrohlorida (58 mg, 0,35 mmol, CAS: 327985-63-7) koristeći proceduru sličnu onoj opisanoj za Primer 11, korak b. Dodate su dodatne porcije cezijum karbonata (355 mg, 1,09 mmol) i 4-(hlorometil)-1-metil-triazol hidrohlorida (58 mg, 0,35 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 5 dana. Sirovi proizvod je korišćen bez daljeg prečišćavanja. LCMS (Metoda 1a): 2,84 min, 476 [M+H]<+>.
[0557] Korak b. (S)-1-((5-hloro-8-((1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il)metil)pirolidin-2-on hidrohlorid (210 mg, pretpostavljeno kvantitativno) je pripremljen iz gornjeg intermedijera (240 mg, 0,5 mmol) korišćenjem procedure slične onoj opisanoj za Primer 1, korak d i korišćen je bez daljeg prečišćavanja. LCMS (Metoda 2): 0,71 min, 376,2 [M+H]<+>.
[0558] Korak c.2,4-dimetoksibenzil (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilat (40 mg, 77%) je pripremljen iz gornjeg intermedijera (110, mg, 0,270 mmol) i Intermedijer 31 (100 mg, 0,32 mmol) korišćenjem procedure slične onoj opisanoj za Primer 11, korak d. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Interchim Puriflash 4100 (25 g kolona, 0 - 2,5% MeOH u DCM). LCMS (Metoda 2): 1,42 min, 680 [M+H]<+>.
[0559] Korak d. Naslovno jedinjenje (30 mg, 27%) je pripremljeno iz gornjeg intermedijera (140 mg, 0,21 mmol) korišćenjem procedure slične onoj opisanoj za Primer 29, korak d. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (Metoda 7; 10 - 70% MeCN (sa 0,1%
2
HCO2H) u 0,1% vodenom rastvoru mravlje kiseline). LCMS (Metoda 1): 3,55 min, 528,3 [M-H]-.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.73 (bs, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 5.81 (dd, 1H), 5.26-5.15 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.95 (dd, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.48-3.13 (m, 2H), 3.03 (dd, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.82 (dd, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.27-1.95 (m, 3H), 1.95-1.62 (m, 5H), 1.50 (m, 1H), 1.42 (m, 1H), 1.28-1.05 (m, 2H).
Primer 105: (1R,2S)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-fluorocikloheksan-1-karboksilna kiselina
[0560]
[0561] Korak a. U mešani rastvor intermedijera 28 (193,4 mg, 0,6 mmol) u anhidrovanom THF (0,5 mL), ohlađen na -55°C pod argonom, dodat je rastvor litijum diizopropilamida (1,0 M u THF/heksanu; 1,5 mL), 1,5 mmol kap po kap tokom 5 min. Rastvor je mešan na -45 do -25°C tokom 30 min, a zatim je tretiran u kapima sa rastvorom N-fluorobenzensulfonimida (567,6 mg, 1,8 mmol) u anhidrovanom THF (2 mL). Reakciona smeša je ostavljena da se polako zagreje na 5°C tokom 2 h, a zatim je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3a zatim ekstrahovana sa EtOAc. Vodeni sloj je zakiseljen sa 10% vodenim rastvorom limunske kiseline (20 mL) i ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo (1S,2R)-2-(((2,4-imetoksibenzil)oksi)karbonil)-2-fluorocikloheksan-1-karboksilna kiselina (204 mg, pretpostavljeno kvantitativno) korišćena bez daljeg prečišćavanja. LCMS (Metoda 2): 1,34, 363,2 [M+Na]<+>.
[0562] Korak b. 2,4-dimetoksibenzil (1R,2S)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksoirrolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahiydroizohinolin-2-karbonil)-1-fluorocikloheksan-1-karboksilat (130 mg, pretpostavljeno kvantitativno) je pripremljen od (S)-1-((5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-
2
1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il)metil)pirolidin-2-on hidrohlorid (Primer 86 korak b; 70 mg, 0,16 mmol) i gornji intermedijer (84 mg, 0,25 mmol) korišćenjem procedure slične onoj opisanoj za Primer 11, korak d i koristi se bez daljeg prečišćavanja. LCMS (Metoda 2): 1,52 m/z 748,3 [M+H]<+>.
[0563] Korak c. Naslovno jedinjenje je pripremljeno iz gornjeg intermedijera (176 mg, 0,24 mmol) korišćenjem procedure slične onoj opisanoj za Primer 29, korak d. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (Metoda 6), zatim dalje prečišćen pomoću SFC (Metoda 3) i osušen zamrzavanjem da bi se dobilo naslovno jedinjenje (3 mg, 8%). LCMS (Metoda 1): 4,00 min, m/z 598,4 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (t, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 5.75 (dd, 1H), 5.36-5.22 (m, 2H), 4.18 (s, 3H), 3.96 (m, 1H), 3.82 (dd, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.47-3.13 (m, 2H), 2.95 (dd, 1H), 2.90-2.72 (m, 3H), 2.15 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.88-1.70 (bm, 3H), 1.69-1.50 (bm, 3H), 1.49-1.30 (bm, 3H).
Primer 108: (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1- ((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina
[0564]
[0565] Korak a. terc-butil (S)-5-hloro-8-((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat (157 mg, 99%) je pripremljen iz intermedijera 23 (100 mg, 0,26 mmol) i 4-(hlorometil)-1-metil-5 -(trifluorometil)triazol (63 mg, 0,32 mmol, CAS: 2169203-94-3) koristeći proceduru sličnu onoj opisanoj za Primer 11, korak b. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (4% MeOH u DCM). LCMS (Metoda 4): 0,99 min, 444,2 [M-CO2<t>Bu+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.23-7.26 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 5.49-5.53 (m, 1H), 5.26-5.32 (m, 2H),
2 1
4.22 (s, 3H), 3.98-4.16 (m, 2H), 3.77-3.85 (m, 1H), 3.37-3.55 (m, 1H), 3.04-3.18 (m, 2H), 2.71-2.88 (m, 2H), 2.17-2.35 (m, 2H), 1.93-2.06 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
[0566] Korak b. (S)-1-((5-hloro-8-((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il)metil)pirolidin-2-on hidrohlorid (143 mg, 97%) je pripremljen iz gornjeg intermedijera (157 mg, 0,26 mmol) korišćenjem procedure slične onoj opisanoj za Primer 1, korak d i korišćen je bez daljeg prečišćavanja. LCMS (Metoda 4): 0,73 min, 444,2 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.67 (s, 1H), 8.73 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 5.35 (dd, 2H), 4.60 (d, 1H), 4.10-4.22 (m, 4H), 3.93 (dd, 1H), 3.53-3.63 (m, 1H), 3.48-3.35 (m, 1H), 2.82-3.12 (m, 4H), 2.12-2.33 (m, 2H), 1.80-1.97 (m, 2H).
[0567] Korak c.2,4-dimetoksibenzil (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-4-il) metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilat (42 mg, 30%) je pripremljen od gornji intermedijer (86 mg, 0,15 mmol) i Intermedijer 29 (56 mg, 0,17 mmol) korišćenjem procedure slične onoj opisanoj za Primer 11, korak d. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni s korišćenjem Biotage Isoleri (60 g kolona, C18, 30 - 90% MeCN u pH 10 amonijum karbonatnom puferu). LCMS (Metoda 4): 1,06 min, 762,4 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.99 (d, 1H), 6.86-6.91 (m, 1H), 6.45 (q, 1H), 6.31 (d, 1H), 6.22 (dd, 1H), 5.94 (dd, 1H), 5.22-5.32 (m, 2H), 5.03-5.10 (m, 2H), 4.69 (d, 1H), 4.22 (s, 3H), 3.93-4.01 (m, 1H), 3.81 (t, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.04-3.14 (m, 2H), 2.82-2.86 (m, 2H), 2.58 (s, 1H), 2.17-2.36 (m, 4H), 1.91 (t, 2H), 1.63-1.70 (m, 2H), 1.23-1.34 (m, 4H), 1.18 (s, 3H).
[0568] Korak c Metoda 2.2,4-dimetoksibenzil (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilat (5,3 g, 66%) je pripremljen od gornji intermedijer (4,69 g, 10,6 mmol) i intermedijer 33 (4,80 g, 10,6 mmol) korišćenjem procedure slične onoj opisanoj za Primer 143 korak c.
[0569] Korak d. Naslovno jedinjenje (24 mg, 84%) je pripremljeno iz gornjeg intermedijera (42 mg, 0,05 mmol) korišćenjem procedure slične onoj opisanoj za Primer 29, korak b. Sirovi proizvod je dva puta prečišćen fleš hromatografijom na koloni (4% MeOH u DCM). LCMS (Metoda 8): 1,35 min, 612,4 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.30 (d, 1H), 7.02 (d,
2 2
1H), 5.97 (m, 1H), 5.29 (m, 2H), 4.22 (s, 3H), 4.11-3.61 (m, 4H), 3.24-2.98 (m, 3H), 2.74 (m, 1H), 2.56 (d, 1H), 2.46-2.08 (m, 3H), 2.04-1.18 (m, 8H), 1.17-0.87 (m, 4H). Gornja reakcija je ponovljena sa 4,5 g gornjeg intermedijera i dobijeno je 1,25 g (35%).
Primer 109: (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-(((R)-4-metil-2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilciklopentan-1-karboksilna kiselina
[0570]
[0571] Korak a. Rastvor (4R)-4-metiltetrahidrofuran-2-ona (875 mg, 8,74 mmol, CAS: 65284-00-6) u bromovodoniku (33% u sirćetnoj kiselini; 6,1 mL, 35 mmol) je zagrevan na 80°C tokom 16 h. Smeša je ohlađena do sobne temperature i dodat je MeOH (5 mL).
Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h i koncentrovana in vacuo. Ostatak je podeljen između EtOAc i zasićenog vodenog rastvora NaHCOs. Vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (x2). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo da bi se dobio metil (R)-4-bromo-3-metilbutanoat (790 mg, 44%).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.64-3.72 (m, 3H), 3.36-3.50 (m, 2H), 2.45-2.69 (m, 1H), 2.19-2.42 (m, 2H), 1.02-1.12 (m, 3H).
[0572] Korak b. terc-butil (S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((1,3-dioksoizoindolin-2-il)metil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat (2,95 g, 97%) je pripremljen iz Intermedijera 12 (2,2 g, 4,97 mmol) i 4-(hlorometil)-5-( difluorometil)-1-metil-triazol (1,07 g, 5,51 mmol, CAS: 2138555-23-2) koristeći proceduru sličnu onoj opisanoj za Primer 11 korak b i korišćena bez daljeg prečišćavanja. LCMS (Metoda 4): 1,08 min, 488,2 [M-CO2<t>Bu+H]<+>.
2
[0573] Korak c. U rastvor gornjeg intermedijera (2.9 g, 4,74 mmol) u EtOH (98 mL) dodat je hidrazin hidrat (1,61 mL, 33,15 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 65°C tokom 18 h. Suspenzija je filtrirana i čvrsta supstanca je isprana ledeno hladnim EtOAc. Filtrat je koncentrovan in vacuo. Ostatak je ispran dietil etrom i filtriran. Filtrat je koncentrovan in vacuo da bi se dobio terc-butil (S)-1-(aminometil)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4 -il)metoksi)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat (2,2 g, 93%). LCMS (Metoda 4): 0,90 min, 458,2 [M+H]<+>.
[0574] Korak d. Smeša terc-butil (S)-1-(aminometil)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat (korak c; 520 mg, 1,14 mmol), metil (R)-4-bromo-3-metilbutanoat (korak a; 300 mg, 1,48 mmol) i trietilamin (0,24 mL, 1,7 mmol) u MeCN (10,6 mL) je zagrevan na refluksu 16 h. Dodate su dodatne porcije metil (R)-4-bromo-3-metilbutanoata (100 mg, 0,5 mmol) i trietilamina (0,08 mL, 0,57 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 24 h. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo a ostatak je rastvoren u EtOAc. Rastvor je ispran vodom, slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan in vacuo. Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni (66% EtOAc u heksanu) dalo je terc-butil (S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-(((R)-4-metil-2-oksopirolidin-1-il)metil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat (252 mg, 41%). LCMS (Metoda 6a): 0,98 min; 537,75 [M-H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.55 (t, 1H), 7.34-7.42 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 5.18-5.33 (m, 3H), 3.70-4.15 (m, 5H), 3.19-3.37 (m, 2H), 2.46-3.06 (m, 4H), 2.21-2.33 (m, 2H), 1.63-1.70 (m, 1H), 0.93-1.39 (m, 12H).
[0575] Korak e. (R)-1-(((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il)metil )-4-metilpirolidin-2-on hidrohlorid (237 mg, pretpostavljeno kvantitativno) je pripremljen iz gornjeg intermedijera (252 mg, 0,47 mmol) korišćenjem procedure slične onoj opisanoj za Primer 1, korak d. Sirovi proizvod je triturisan dietil etrom i upotrebljen bez daljeg prečišćavanja. LCMS (Metoda 6a): 0,44 min; 439,87 [M+H]<+>.
[0576] Korak f. 2,4-dimetoksibenzil (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-(((R)-4-metil-2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilciklopentan-1-karboksilat (14 mg, 7%) je pripremljen
2 4
od gornjeg intermedijera (119 mg, 0,24 mmol) i Intermedijera 32 (132 mg, 0,29 mmol, 70% čistoće) korišćenjem procedure slične onoj opisanoj za Primer 11, korak d. Dodatni delovi intermedijera 32 (60 mg, 0,13 mmol, 70% čistoće) i HATU (50 mg, 0,13 mmol; CAS:
148893-10-1) i mešavina je mešana još 4 h na sobnoj temperaturi. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom reverzne faze na koloni (30 g C18 kolona, e20 - 100% MeCN u pH10 0,1M NH4HCO3puferskom rastvoru), a zatim dalje prečišćen fleš hromatografijom na koloni (40 - 66% EtOAc u heptanima). LCMS (Metoda 9): 1,01 min, 744,4 [M+H]<+>.
[0577] Korak g. Naslovno jedinjenje (2,5 mg, 21 %) je pripremljeno iz gornjeg intermedijera (14 mg, 0,02 mmol) korišćenjem procedure slične onoj opisanoj za Primer 11, korak e. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom reverzne faze (10 - 45% MeCN u 0,1% mravlja kiselina u vodi) zatim triturisan dietil etrom. LCMS (Metoda 10a): 2,74 min, 594,3 [M+H]<+>.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.42 (bs, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 5.69 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.18 (s, 3H), 3.97 (dd, 1H), 3.86 (dd, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.37-3.19 (m, 1H), 3.09-2.96 (m, 2H), 2.91-2.79 (m, 3H), 2.75-2.17 (m, 4H), 2.12-1.97 (m, 1H), 1.68-1.59 (m, 3H), 1.40 (m, 1H), 1.14 (s, 3H), 1.01-0.94 (d, 3H).
Primer 110: (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilciklopentan-1-karboksilna kiselina
[0578]
[0579] Korak a. Smeša terc-butil (S)-1-(aminometil)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat (Primer 109 korak c; 320 mg, 0,7 mmol), trietilamin (0,15 mL, 1,05 mmol) i metil 2-(1-(bromometil)ciklopropil)acetat (376 mg , 0,91 mmol, CAS: 855473-50-6) u MeCN (6,5 mL) je zagrevan na refluksu 72 h. Smeša je koncentrovana in vacuo. Prečišćavanje hromatografijom reverzne faze na koloni (30 g C18 kolona, 10 - 80% MeCN u pH100.1 M
2
NH4HCO3bpuferski rastvor) dalo je terc-butil (S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat (223 mg, 58%). LCMS (Metoda 4): 0,97 min, 452,2 [M-CO2<t>Bu+H]<+>.
[0580] Korak b. (S)-5-((5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1,2,3,4 -tetrahidroizohinolin-1-il)metil)-5-azaspiro[2.4]heptan-6-on hidrohlorid (198 mg, 99%) je pripremljen iz gornjeg intermedijera (223 mg, 0,4 mmol) korišćenjem procedure slične onoj opisanoj za Primer 1, korak d i korišćen je bez daljeg prečišćavanja. LCMS (Metoda 4): 0,73 min, 452,2 [M+H]<+>.
[0581] Korak c.2,4-dimetoksibenzil (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il) metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilciklopentan-1-karboksilat (94 mg, 23% prinos) je pripremljen od gornjeg intermedijera (198 mg, 0,4 mmol) i Intermedijera 32 (220 mg, 0,48 mmol, 70% čistoće) korišćenjem procedure slične onoj opisanoj za Primer 11, korak d. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (40 g Zip sferna kolona, 0 - 80% EtOAc u heptanima). LCMS (Metoda 9): 1,02 min, 756,4 [M+H]<+>.
[0582] Korak d. Naslovno jedinjenje (16 mg, 21%) je pripremljeno iz gornjeg intermedijera (94 mg, 0,12 mmol) korišćenjem procedure slične onoj opisanoj za Primer 29, korak b. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom reverzne fazena koloni (30-60% MeCN u 0,1% mravlja kiselina u vodi). LCMS (Metoda 9a): 0,99 min, 606,3 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.42 (bs, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 5.70 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.17 (s, 3H), 4.09-3.88 (m, 2H), 3.56 (m, 1H), 3.36 (d, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.98-2.77 (m, 2H), 2.67 (m, 1H), 2.58-2.43 (m, 1H), 2.42-2.23 (m, 1H), 2.23-1.96 (m, 3H), 1.64 (m, 3H), 1.40 (m, 1H), 1.14 (s, 3H), 0.63-0.37 (m, 4H).
Primer 111: (1S)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-(((R)-4-metil-2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina
[0583]
2
[0584] Korak a. 2,4-dimetoksibenzil (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-(((R)-4-metil-2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahiydroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilat (84 mg, 18%) je pripremljen od (R)-1-(((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il)metil)-4-metilpirolidin-2-on hidrohlorid (Primer 109 korak e, 119 mg, 0,24 mmol) i Intermedijer 29 (120,5 mg, 0,29) mmol, 80% čistoće) koristeći proceduru sličnu onoj opisanoj za Primer 11 korak d. Dodatni delovi Intermedijera 29 (60 mg, 0,14 mmol, 80% čistoće) i HATU (50 mg, 0,13 mmol; CAS: 148893-10-1) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi još 16 h. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom reverzne faze na koloni (30 g C18 kolona, 20 - 75% MeCN u pH100,1 M NH4HCO3puferski rastvor), a zatim dalje prečišćen fleš hromatografijom na koloni (10 g Zip sferna kolona, 0 - 80% EtOAc u heptanima ). LCMS (Metoda 9): 1,06-1,09 min, 758,4 [M+H]<+>.
[0585] Korak b. Naslovno jedinjenje (4,9 mg, 18%) je pripremljeno iz gornjeg intermedijera (82 mg, 0,04 mmol) korišćenjem procedure slične onoj opisanoj za Primer 11 korak d. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (Metoda 5; 60% MeOH u 0,1% mravlje kiseline u vodi). Izolovane frakcije su koncentrovane in vacuo i podeljene između DCM (5 mL) i HCl (2M vodenog rastvora, 5 mL) i smeša je propuštena kroz separator faza (ponovljeno još dva puta) i organski sloj je koncentrovan in vacuo. LCMS (Metoda 9a): 1,04 min, 608,3 [M+H]<+>.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.92 (bs, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 5.75 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.94 (dd, 1H), 3.86 (dd, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.03-2.86 (m, 4H), 2.85-2.63 (m, 2H), 2.38-2.13 (m, 3H), 1.75-1.17 (m, 8H), 1.14-1.08 (m, 3H), 0.97 (d, 3H).
[0586] Korak b Metoda 2. Naslovno jedinjenje (641 mg, 48%) je pripremljeno iz gornjeg intermedijera (1,65 mg, 1,06 mmol) korišćenjem procedure slične onoj opisanoj za Primer 135 korak b. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo, triturisana sa MeOH i supernatant
2
je koncentrovan in vacuo. Sirovi proizvod je zatim podvrgnut prečišćavanju korišćenjem Isolera (Biotage C18 SNAP 120 g, 5-30 % MeCN u vodi, 0,1 % amonijaka). Frakcije koje sadrže proizvod su kombinovane, osušene zamrzavanjem i ponovo prečišćene korišćenjem Isolera (Silicicle Silica SiliaPrep 120 g, 0-4 % MeOH u DCM) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (391 mg, 30%). LCMS (Metoda 13): 2,48 min, 608,1 [M+H]<+>.
Primer 112: (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-(((R)-3-metil-2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina
[0587]
[0588] Korak a. U mešani rastvor terc-butil (S)-1-(aminometil)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat (Primer 109 korak c; 1,04 g, 2,27 mmol) i metil 4-bromo-2-metilbutanoat (0,71 g, 3,63 mmol, CAS: 58029-83-7) u MeCN (45 mL) dodat je trietilamin (0,6 mL, 4,32 mmol). Rastvor je zagrevan na refluksu i mešan 18 h. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo i ostatak je rastvoren u EtOAc. Rastvor je ispran vodom i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom, slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni (66% EtOAc u heptanima) praćeno prečišćavanjem hiralnom fleš hromatografijom na koloni (Chiralpak IC, 15% EtOH u heptanima i 0,1% dietilamin) dalo je terc-butil (S)-5-hloro-8-(( 5-(difluorometil)-1-metil-1/7-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-(((S)-3-metil-2-oksopirolidin-1-il)metil )-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karbokslat (200 mg, 16%) and terc-butil (S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-(((R)-3-metil-2-oksopirolidin-1-il)metil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat (218 mg, 18%). terc-butil (S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-(((S)-3-metil-2-oksopirolidin-1-il)metil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.15
2
(m, 1H), 7.02-6.89 (m, 2H), 5.49-5.22 (m, 3H), 4.19-4.08 (m, 4H), 3.91 (dd, 1H), 3.63-3.35 (m, 3H), 3.21-2.68 (m, 4H), 2.40 (q, 1H), 2.18-2.10 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.18-1.14 (m, 3H).
terc-butil (S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-(((R)-3-metil-2-oksopirolidin-1-il)metil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.15 (m, 1H), 7.02-6.89 (m, 2H), 5.49-5.22 (m, 3H), 4.19-3.91 (m, 5H), 3.70-3.45 (m, 3H), 3.14-3.01 (m, 2H), 2.86-2.71 (m, 2H), 2.36-2.16 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.20-1.14 (m, 3H).
[0589] Korak b. (R)-1-(((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il)metil)-3-metilpirolidin-2-on hidrohlorid (188 mg, 92%) je pripremljen iz gornjeg intermedijera terc-butil (S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1/7-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-(((R)-3-metil-2-oksopirolidin-1-il)metil )-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat (218 mg, 0,4 mmol) korišćenjem procedure slične onoj opisanoj za Primer 1, korak d i korišćen je bez daljeg prečišćavanja. LCMS (Metoda 6): 0,63 min, 439,8 [M+H]<+>.
[0590] Korak c.2,4-dimetoksibenzil (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-(((R)-3-metil-2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilat (91 mg, 23%) je pripremljen od gornjeg intermedijera (94 mg, 0,2 mmol) i Intermedijera 29 (122 mg, 0,25 mmol) korišćenjem procedure slične onoj opisanoj za Primer 11 korak d. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (2 - 4% MeOH u DCM). LCMS (Metoda 6b): 2,86 min, 757,7 [M-H]-.
[0591] Korak d. Naslovno jedinjenje (15,4 mg, 56%) je pripremljeno iz gornjeg intermedijera (91 mg, 0,04 mmol) korišćenjem procedure slične onoj opisanoj za Primer 29, korak b. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (2% MeOH u DCM). LCMS (Metoda 10): 2,50 min, 608,5 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.94 (t, 1H), 5.94 (m, 1H), 5.31 (d, 1H), 5.26 (d, 1H), 4.20 (s, 3H), 4.10-3.92 (m, 2H), 3.90-3.80 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.17 (dd, 1H), 3.11-2.98 (m, 2H), 2.81-2.69 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.28-2.10 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.68-1.19 (m, 5H), 1.13-1.08 (m, 6H), 1.01 (m, 1H).
2
Primer 117: (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizoauinolin-2-karbonil)-1-etilcikloheksan-1-karboksilna kiselina
[0592]
[0593] Korak a. U mešani rastvor intermedijera 28 (400 mg, 1,24 mmol) u THF (10 mL) na -30°C pod argonom je dodat LDA (2M u THF, heptan, etilbenzen) (1,61 mL, 3,23 mmol) tokom 5 min. Dobijeni rastvor je mešan 0,5 h i ostavljen da se zagreje na -20°C. Ovom rastvoru je dodat jodoetan (0,3 mL, 3,72 mmol) i dobijeni rastvor je mešan 2 h održavajući unutrašnju temperaturu na 10°C. Rastvor je mešan još 1 h, razblažen zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida. Smeša je podeljena između EtOAc i vode i dalje ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani in vacuo da bi se dobila (1R,2S)-2-(((2,4-dimetoksibenzil)oksi)karbonil)-2-etilcikloheksan-1-karboksilna kiselina (300 mg, 69%, ~70% čistoće), korišćena bez daljeg prečišćavanja.
LCMS (Metoda 15): 1,65 min, m/z 373,1 [M+Na]<+>.
[0594] Koraci b-c. Naslovno jedinjenje (25 mg, 13%) je pripremljeno iz gornjeg intermedijera (148 mg, 0,42 mmol) korišćenjem procedura sličnih onima opisanim za Primer 91, koraci a, b. LCMS (Metoda 3): 4,52 min, 606,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.93 (bs, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 5.78 (dd, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.17 (s, 3H), 3.95 (dd, 1H), 3.85 (dd, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.41-3.26 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.98 (dd, 1H), 2.92-2.77 (m, 2H), 2.76-2.62 (m, 1H), 2.33-2.10 (m, 2H), 2.04-1.93 (m, 1H), 1.92-1.60 (m, 4H), 1.55-1.35 (m, 5H), 1.33-1.05 (m, 2H), 0.72 (t, 3H).
Primer 123: (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina
2
[0596] Korak a. 2,4-fimetoksibenzil (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilat (501 mg, 20%) je pripremljen od (S)-5-((5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il)metil)-5-azaspiro[2.4]heptan-6-on hidrohlorida (1,92 g, 3,26 mmol; Primer 110 korak b) i Intermedijera 29 (1,65 g, 5,00 mmol) koristeći proceduru sličnu onoj opisanoj za Primer 11, korak d. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Biotage Isolera (45 g kolone, 0 - 4% MeOH u DCM), praćeno daljim prečišćavanjem (60 g kolone, 20 - 80% 0,1% mravlje kiseline u MeCN). LCMS (Metoda 9a): 2,85 min, 770,3 [M+H]<+>. Ovo prečišćavanje je takođe direktno dalo Primer 123 (155 mg, 7%).
[0597] Korak a Metoda 2. Smeša (S)-5-((5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il)metil)-5-azaspiro[2.4]heptan-6-on hidrohlorid (12,4 g, 25,4 mmol; Primer 110 korak b), Iintermedijer 33 (17,3 g, 38,1 mmol) i DIPEA (8,85 mL, 50,8 mmol), u DMF (30 mL) je mešano pod azotom na sobnoj temperaturi tokom 6 dana. Smeša je razblažena vodom (120 mL) i ekstrahovana etil acetatom Kombinovani organski slojevi su osušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf+ (330 g kolona silicijum dioksida Puriflash HC, 0 - 5% MeOH u DCM) fnakon čega je usledilo još jedno prečišćavanje nkorišćenjem Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf+ (330 g kolona silicijum dioksida Puriflash HC, 0 - 5% MeOH in DCM) da bi se dobio 2,4-dimetoksibenzil (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-
2 1
karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilat (14,7 g, 75%). LCMS (Metoda 15): 1,71 min, 770,5 [M+H]<+>.
[0598] Korak b. Rastvor gornjeg intermedijera (500 mg, 0,65 mmol) u hlorovodoniku u dioksanu (4 M; 25 mL, 100 mmol) je mešan na sobnoj temperaturi 10 minuta i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo naslovno jedinjenje (160 mg, 39% ). LCMS (Metoda 10): 2,52 min, 620,3 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.84 (bs, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 5.77 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.16 (s, 3H), 4.04-3.86 (m, 2H), 3.59 (m, 1H), 3.38-3.24 (m, 1H), 3.06-2.90 (m, 2H), 2.84 (m, 1H), 2.77-2.65 (m, 1H), 2.61 (d, 1H), 2.37-2.15 (m, 2H), 2.10 (d, 1H), 1.75-1.16 (m, 7H), 1.10 (s, 3H), 0.67-0.32 (m, 4H).
[0599] Korak b Metoda 2. U mešani rastvor gornjeg intermedijera (14,7 g, 19,1 mmol) u DCM (92 mL) dodat je trietilsilan (3,05 mL, 19,1 mmol) nakon čega je u kapima dodavan TFA (1,76 mL, 22,9 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 1,5 h. Talog je uklonjen filtracijom, a filtrat je koncentrovan in vacuo to ∼5mL. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf<+>(220 g kolona silicijum dioksid Puriflash HC, 0 - 3% MeOH u DCM). Proizvod je zatim rastvoren u 10 mL toplog EtOH i ostavljen da se ohladi do sobne temperature i dobijeni talog je sakupljen filtracijom i talog je ispran hladnim EtOH. Materijal je zatim suspendovan u MeCN (30 mL) i sakupljen filtracijom da bi se dobilo naslovno jedinjenje (9,45 g, 15,0 mmol, 78%). LCMS (Metoda 3): 4,57 min, 620,4 [M+H]<+>.
Primer 123A: (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina; kalijumova so.
[0600]
2 2
[0601] Primer 123 (1,2 g, 1,94 mmol) je rastvoren u 1,4-dioksanu (100 mL) i dodat je kalijum hidroksid (3,84 mL, 1,94 mmol) da bi se dobio bistar rastvor. U rastvor je dodata voda (100 mL) i dobijeni rastvor je filtriran kroz grubu fritu. Rastvor je sušen zamrzavanjem preko noći, suspendovan u vodi i ponovo osušen zamrzavanjem preko noći da bi se uklonio preostali dioksan, dajući naslovno jedinjenje (1,2 g, 94%). LCMS (Metoda 3): 4,56 min, 620,4 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 (t, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 5.75 (dd, 1H), 5.25 (m, 2H), 4.16 (s, 3H), 4.00-3.81 (m, 2H), 3.53-3.23 (m, 2H), 3.03 (m, 1H), 2.96-2.86 (m, 2H), 2.69 (m, 1H), 2.56-2.45 (m, 1H), 2.36-2.20 (m, 1H), 2.11 (m, 2H), 1.63-1.06 (m, 7H), 0.93 (s, 3H), 0.61-0.45 (m, 3H), 0.41 (m, 1H).
Primer 135: (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((4-(difluorometil)pirimidin-5-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan -5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina
[0602]
[0603] Korak a. 2,4-dimetoksibenzil (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((4-(difluorometil)-pirimidin-5-il)metoksi)-1-((6-okso-5) -azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilat (17 mg, 6%) je pripremljen od 5-(hlorometil)-4-(difluorometil)pirimidin (31 mg, 0,17 mmol) i intermedijera 37 (71 mg, 0,11 mmol) korišćenjem procedure slične onoj opisanoj za Primer 11, korak b, koji se koristi bez daljeg prečišćavanja. LCMS (Metoda 9c): 1,54 min, 767,4 [M+H]<+>.
[0604] Korak b. Rastvor 2,4-dimetoksibenzil (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((4-(difluorometil)pirimidin-5-il)metoksi)-1-((6-okso)-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilat (17,4 mg, 0,020 mmol) u HCl u dioksanu (4M; 0,46 mL, 1,83 mmol) je mešano na sobnoj temperaturi 10 minuta. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo i sirovina je prečišćena pomoću MDAP (Metoda 10-35% acetonitrila u 0,1% amonijum hidroksida) i odabrane frakcije osušene zamrzavanjem
2
da bi se dobilo naslovno jedinjenje (1,4 mg, 10%). LCMS (Metoda 9b): 1,51 min, 617,2 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.27 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.66 (t, 1H), 6.10 (dd, 1H), 5.43 (m, 1H), 5.32 (m, 1H), 4.20 (dd, 1H), 4.11-3.84 (m, 2H), 3.49 (d, 1H), 3.19-3.05 (m, 2H), 3.01 (d, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.48-2.36 (m, 2H), 2.12 (d, 1H), 1.90-1.76 (m, 2H), 1.71-1.22 (m, 4H), 1.15 (s, 3H), 1.04 (m, 1H), 0.73-0.47 (m, 4H).
Primer 140: (2R,3S)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)tetrahidro-2H-piran-3-karboksilna kiselina
[0605]
[0606] U mešani rastvor (S)-5-((5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il)metil)-5-azaspiro[2.4]heptan-6-on hidrohlorida (389 mg, 0,80 mmol; Primer 110 korak b) i DIPEA (0,69 mL, 3,98 mmol) in MeCN (8,943 mL) dodat je tetrahidro-2H-furo[3,4-b]piran-5,7-dion (Prime 140 Intermedijer; 249 mg, 0,80 mmol) u DCM. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta, koncentrovana in vacuo i prečišćena korišćenjem Isolere (Biotage C18 SNAP 30 g, 5 - 30% MeCN u vodi, 0,1% amonijaka), praćeno preparativnom HPLC (metod 6) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (23 mg, 5%). LCMS (Metoda 13): 2,19 min, 608,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3; primećeni rotameri, oba prijavljena) δ 7.40 - 6.82 (m, 3H), 5.83 (dd, 0.7H), 5.74 (dd, 0.3H), 5.37 - 5.16 (m, 2H), 4.78 (m, 0.3H), 4.72 - 4.61 (m, 1H), 4.33 (dd, 0.7H), 4.18 (s, 0.9H), 4.14 (s, 2.1H), 4.08 (dd, 0.7H), 3.84 - 3.09 (m, 5.3H), 3.06 (d, 0.3H), 3.01 (d, 0.7H), 2.97 - 2.83 (m, 1H), 2.82 - 2.65 (m, 2H), 2.45 - 2.33 (m, 1H), 2.32 - 2.10 (m, 2H), 2.01 - 1.40 (m, 3H), 0.68 - 0.42 (m, 4H).
2 4
Primer 141: (R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)biciklo[2.2.2]oktan-1-karboksilna kiselina
[0607]
[0608] Korak a. U rastvor trifenilfosfina (749 mg, 2,85 mmol) u toluenu (4 mL) dodat je terc-butil (E)-4-bromobut-2-enoat (631 mg, 2,85 mmol, CAS: 86606-04-4) kap po kap i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 66 h. Dobijeni talog je sakupljen filtracijom, ispran toluenom i sušen in vacuo na 50°C tokom 5 h da bi se dobio (E)-(4-(terc-butoksi)-4-oksobut-2-en-1-il)trifenilfosfonijum bromid (874 mg, 63%).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.92 - 7.77 (m, 9H), 7.74 - 7.65 (m, 6H), 6.70 - 6.44 (m, 2H), 5.30 - 5.21 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
[0609] Korak b. U mešani rastvor 3,3-dietoksiprop-1-ena (0,28 mL, 1,81 mmol, CAS: 3054-95-3) u vodu (0,40 mL) dodata je (+)-kamfor-10-sulfonska kiselina (14 mg, 0,06 mmol, CAS: 3144-16-9) i dobijena smeša je mešana 0,5 h da bi se dobio akrolein. U rastvor gornjeg intermedijera (873 mg, 1,81 mmol) u DCM (14 mL) dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata (11 mL, 1,81 mmol), a zatim gornji rastvor koji sadrži akrolein i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod argon 48 h. Organska faza je odvojena i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni koriđćenjem Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf+ (40 g kolona silicijum dioksida, 100% DCM) da bi se dobio tercbutil cikloheksa-1,3-dien-1-karboksilat (191 mg, 59%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.91 (dd, 1H), 6.13 - 6.01 (m, 2H), 2.44 - 2.37 (m, 2H), 2.28 - 2.21 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).
[0610] Korak c. Zapečaćena bočica koja sadrži terc-butil prop-2-enoat (0,35 mL, 2,39 mmol, CAS: 2495-35-4) i gornji intermedijer (220 mg, 1,59 mmol) pod argonom je zagrevan na 140°C tokom 18 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa DCM i
2
prečišćena fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf+ (25 g silicijum dioksid, 0 - 10% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio 2-benzil 1-(terc-butil)-biciklo[2.2.2]okt-5-en-1,2-dikarboksilat (146 mg, 53%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 -7.29 (m, 5H), 6.63 - 6.47 (m, 1H), 6.29 - 6.14 (m, 1H), 5.14 - 4.99 (m, 2H), 3.14 - 3.00 (m, 1H), 2.78 - 2.61 (m, 1H), 2.06 - 1.99 (m, 1H), 1.90 - 1.23 (m, 14H).
[0611] Step d. Rastvor gornjeg intermedijera (146 mg, 0,43 mmol) i Pd/C (10%; 12 mg, 0,11 mmol) u EtOAc (4 mL) je mešan pod vodonikom na atmosferskom pritisku na sobnoj temperaturi 18 h. Katalizator je uklonjen filtracijom kroz Celite<®>a filtrat je koncentrovan in vacuo bi se dobilo naslovno jedinjenje (101 mg, 93%) kao smeša 1-(tercbutoksikarbonil)biciklo[2.2.2]oktan-2-karboksilne kiseline i 4-(terc-butoksikarbonil)-biciklo[2.2.2]oktan-2-karboksilne kiseline.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.99 (m, 0.6H), 2.71 - 2.65 (m, 0.4H), 2.16 - 1.49 (m, 11H), 1.42 (s, 3.6H), 1.41 (s, 5.4H).
[0612] Korak e. U mešani rastvor gornjeg intermedijera (101 mg, 0,40 mmol) i HATU (166 mg, 0,44 mmol; CAS: 148893-10-1) u DMF (1 mL) je dodat DIPEA (0,08 mL, 0,48 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod argonom 1 h. Reakciona smeša je razblažena zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom, slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf+ (25 g kolona silicijum dioksida, 0 - 100% EtOAc u cikloheksanu) dalo je 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il) 1-(terc-butil) biciklo[2.2.2]oktan-1,2-dikarboksilat (69 mg, 47%). LCMS (Metoda 16): 1,54 min, 373,3 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.71 (dd, 1H), 8.40 (dd, 1H), 7.42 (dd, 1H), 3.49 (ddd, 1H), 2.33 - 2.20 (m, 2H), 2.11 - 2.05 (m, 1H), 1.93 - 1.80 (m, 4H), 1.73 - 1.61 (m, 4H), 1.46 (s, 9H).
[0613] Korak f. U mešani rastvor (S)-1-((5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il)metil)pirolidin-2-on hidrohlorid (Primer 86 korak b; 94 mg, 0,20 mmol) i gornji intermedijer (69 mg, 0,19 mmol) u DMF (1,3 mL) je bio dodata je DIPEA (0,04 mL, 0,22 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod argonom 18 h. Reakciona smeša je razblažena zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom, slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf+ (12 g kolona
2
silicijum dioksida, 0 - 100% EtOAc u cikloheksanu) dalo je terc-butil 2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)biciklo[2.2.2]oktan-1-karboksilat kao smeša dijastereoizomera (101 mg, 82%). LCMS (Metoda 16): 1,50 min, 684.5 [M+Na]<+>i 1,56 min, 684,5 [M+Na]<+>.
[0614] Korak g. U mešani rastvor gornjeg intermedijera (101 mg, 0.15 mmol) u DCM (1 mL) dodata je TFA (0.01 mL, 0.15 mmol) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 h. Dodati alikvot TFA (0,01 mL, 0,15 mmol) je dodat i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi dodatnih 30 min. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo i prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf+ (12 g kolona silicijum dioksida, 0 - 5% MeOH u DCM) praćeno HPLC reverznom fazom (Ks-Select CSH 5um C1819 k 250 mm, 10 - 98% MeCN u 0,1% vodenom rastvoru mravlje kiseline) dalo je naslovno jedinjenje (13 mg, 14%). LCMS (Metoda 3): 4,16 min, 606,3 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 (t, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 5.75 (dd, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.18 (s, 3H), 4.03 (dd, 1H), 3.84 (dd, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.46-3.26 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.94 (dd, 1H), 2.89-2.77 (m, 2H), 2.68 (m, 1H), 2.58-2.36 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 2.05-1.43 (m, 11H), 1.37 (m, 1H), 1.21 (m, 1H).
Primer 142: (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-carbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna-4,4-d2 kiselina
[0615]
[0616] Korak a. U mešani rastvor (S)-5-((5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il)metil)-5-azaspiro[2.4]heptan-6-on hidrohlorid (165 mg, 0,340 mmol; Primer 110 korak b) i 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il) 1-metil (1S,2R)-1-metilcikloheksan-1,2-dikarboksilat-4,4-d2(130 mg, 0,41 mmol) u
2
DMF (1,4 mL) je dodat DIPEA (0,12 mL, 0,680 mmol) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod argonom 2 dana. Reakciona smeša je razblažena zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom i slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf+ (40 g kolona silicijum dioksida Puriflash HC, 0 - 100% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio metil (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-yl)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5 -il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilat-4,4-d2(112 mg, 52%). LCMS (Metoda 2): 1,45 min, 636,3 [M+H]<+>.
[0617] Korak b. U rastvor gornjeg intermedijera (105 mg, 0,17 mmol) u MeOH (2,4 mL) dodat je rastvor natrijum hidroksida (3 M; 0,55 mL, 1,65 mmol) i dobijena smeša je zagrevana na 100°C pod mikrotalasnim zračenjem. za 15 h. Rastvor je ohlađen i koncentrovan in vacuo. Ostatak je razblažen vodom, zakiseljen do pH 4 korišćenjem 5% rastvora limunske kiseline i vodeni rastvor je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom, slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom reverzne faze na koloni korišćenjem InterChim 4125 (80 g C18 InterChim HP, 5 - 70% MeCN u vodi 0,1% HCOOH pufera) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (50 mg, 47%). LCMS (Metoda 3): 4,56 min, 622,5 [M+H]<+>.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 15.23 (bs, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.92 (t, 1H), 5.95 (dd, 1H), 5.36-5.20 (m, 2H), 4.17 (m, 3H), 4.11 (dd, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.44 (d, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.11-3.01 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.59 (dd, 1H), 2.46-2.35 (m, 2H), 2.12 (d, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.70-1.40 (m, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.02 (m, 1H), 0.74-0.45 (m, 4H).
Example143: (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((1,5-dimetil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-7-fluoro-1-((6-okso-5-azaspiro[2.41heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina
[0618]
2
[0619] Korak a. Mešavina intermedijera 50 (142 mg, 0,33 mmol), 4-(hlorometil)-1,5-dimetil-1H-1,2,3-triazol (63 mg, 0,430 mmol) i cezijum karbonat (327 mg, 1 mmol) u DMF (1 mL) je mešan pod azotom na sobnoj temperaturi 18 h. Dodata je dodatna količina 4-(hlorometil)-1,5-dimetil-1H-1,2,3-triazola (32 mg, 0,22 mmol) i cezijum karbonata (163 mg, 0,5 mmol) i smeša je mešana tokom još 5 h. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom, slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf+ (12 g kolona silicijum dioksida Puriflash HC, 0 - 100% EtOAc u cikloheksanu) dalo je terc-butil (S)-5-hloro-8-((1,5-dimetil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-7-fluoro-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat (150 mg, 84%). LCMS (Metoda 2): 1,64 min, 534,2 [M+H]<+>.
[0620] Korak b. Hlorovodonična kiselina (4M u dioksanu; 1,4 mL, 5,62 mmol) je dodata u gornji intermedijer (150 mg, 0,28 mmol) i dobijena reakciona smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi 0,5 h. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo i azeotropirana toluenom da bi se dobilo (S)-5-((5-hloro-8-((1,5-dimetil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il)metil)-5-azaspiro[2.4]heptan-6-on hidrohlorid (146 mg, pretpostavljeno kvantitativno). LCMS (Metoda 2): 0,97 min, 434,1 [M+H]<+>.
[0621] Korak c. U mešani rastvor gornjeg intermedijera (132 mg, 0,280 mmol) i Intermedijera 33 (113 mg, 0,250 mmol) u DMF (1 mL) je dodat DIPEA (0,1 mL, 0,560 mmol) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod argon 4 dana. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom i slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćrnjrm Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf+ (12 g kolona silicijum dioksida Puriflash HC, 0 to 100% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio 2,4-dimetoksibenzil (1S,2R)-
2
2-((S)-5-hloro-8-((1,5-dimetil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-7-fluoro-1-((6-okso-5-azaspiro-[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilat (119 mg, 56%). LCMS (Metoda 2): 1,77 min, 752,4 [M+H]<+>.
[0622] Korak d. U mešani rastvor gornjeg intermedijera (119 mg, 0,16 mmol) u DCM (1,5 mL) dodat je trietilsilan (0,03 mL, 0,160 mmol), a zatim TFA (0,01 mL, 0,160 mmol) i dobijena smeša je mešana na st. za 30 min. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf+ (12 g kolona silicijum dioksida Puriflash HC, 15 um, 0 - 5% MeOH u DCM). Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i koncentrovane in vacuo. Ostatak je rastvoren u MeCN/voda (1:1) i osušen zamrzavanjem da bi se dobilo naslovno jedinjenje (72 mg, 73%). LCMS (Metoda 3a): 3,01 min, 602,4 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.88 (bs, 1H), 7.52 (d, 1H), 5.46 (dd, 1H), 5.27 (d, 1H), 5.08 (dd, 1H), 4.00-3.82 (m, 5H), 3.53 (m, 1H), 3.06 (d, 1H), 2.97 (t, 1H), 2.92 (dd, 1H), 2.83-2.71 (m, 2H), 2.62 (m, 1H), 2.38-2.16 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.05 (d, 1H), 1.71-1.49 (m, 3H), 1.48-1.14 (m, 4H), 1.11 (s, 3H), 0.65-0.40 (m, 4H).
Primer 144: (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-7-fluoro-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-8-((4,5,6,7-tetrahidro-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il)metoksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina
[0623]
[0624] Korak a. Smeša intermedijera 50 (142 mg, 0,33 mmol), 3-(hlorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina (75 mg, 0,430 mmol) i cezijum karbonat (327 mg, 1 mmol) u DMF (1 mL) je mešan pod azotom na sobnoj temperaturi 18 h. Dodatna količina 3-(hlorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina (38 mg, 0,22 mmol) i cezijum karbonata (163 mg, 0,5 mmol) je dodato i smeša je mešana još 5 h. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom, slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf+ (12 g kolona silicijum dioksida Puriflash HC, 0 - 100% EtOAc u sikloheksanu) dalo je terc-butil (S)-5-hloro-7-fluoro-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-8-((4,5,6,7-tetrahidro-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-yl)metoksi)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat (139 mg, 74%). LCMS (Metoda 2): 1,71 min, 560,3 [M+H]<+>.
[0625] Korak b. Hlorovodonična kiselina (4M u dioksanu; 1.2 mL, 4,96 mmol) je dodata u gornji intermedijer (139 mg, 0,25 mmol) i rezultujuća reakciona smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi 0.5 h. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo i azeotropirana toluenom da bi se dobio (S)-5-((5-hloro-7-fluoro-8-((4,5,6,7-tetrahidro-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il)metoksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il)metil)-5-azaspiro[2.4]heptan-6-on (136 mg, pretpostavlja se kvantitativan). LCMS (Metoda 2): 1,02 min, 460,2 [M+H]<+>.
[0626] Korak c. U mešani rastvor gornjeg intermedijera (123 mg, 0,250 mmol) i Intermedijera 33 (169 mg, 0,37 mmol) u DMF (1 mL) je dodat DIPEA (0,09 mL, 0,50 mmol) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod argon 4 dana. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom i slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćrnjrm Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf+ (12 g kolona silicijum dioksida Puriflash HC, 0 to 100% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio 2,4-dimetoksibenzil (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-7-fluoro-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-8-((4,5,6,7-tetrahidro-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-yl)metoksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilat (103 mg, 53%). LCMS (Metoda 2): 1,81 min, 778,4 [M+H]<+>.
[0627] Korak d. U mešani rastvor gornjeg intermedijera (103 mg, 0,13 mmol) u DCM (1,2 mL) dodat je trietilsilan (0,02 mL, 0,13 mmol), a zatim TFA (0,01 mL, 0,13 mmol) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf+ (12 g kolona silicijum dioksida Puriflash HC, 15 um, 0 - 5% MeOH in DCM). Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i koncentrovane in vacuo.
1
Ostatak je rastvoren u MeCN/voda (1:1) i osušen zamrzavanjem da bi se dobilo naslovno jedinjenje (56 mg, 73%). LCMS (Metoda 3a): 3,25 min, 628,5 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.88 (bs, 1H), 7.51 (d, 1H), 5.58 (dd, 1H), 5.26 (dd, 1H), 5.09 (dd, 1H), 4.28 (m, 2H), 4.00-3.84 (m, 2H), 3.55 (m, 1H), 3.13 (d, 1H), 3.06-2.56 (m, 7H), 2.35-2.16 (m, 2H), 2.08 (d, 1H), 2.03-1.92 (m, 2H), 1.88-1.72 (m, 2H), 1.70-1.48 (m, 3H), 1.47-1.19 (m, 4H), 1.10 (s, 3H), 0.65-0.42 (m, 4H).
Primer 146: (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5,6-dihidro-4H-pirolo[1,2-c][1,2,3]triazol-3-il)metoksi)-7-fluoro-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-carbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina
[0628]
[0629] Korak a. Mešavina intermedijera 50 (133 mg, 0,31 mmol), 3-(hlorometil)-5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-c]triazol (64 mg, 0,41 mmol) i cezijum karbonata (306 mg, 0,94 mmol) u DMF (1 mL) je mešano pod azotom na sobnoj temperaturi 3,5 h. Dodata je dodatna količina 3-(hlorometiyl)-5,6-dihidro-4H-pirolo[1,2-c]triazola (47 mg, 0,30 mmol) i cezijum karbonata (153 mg, 0,47 mmol) i smeša je mešana još 66 h. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom, slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni korišćenjemTeledyne ISCO CombiFlash<®>Rf+ (12 g kolona silicijum dioksida Puriflash HC, 0 - 100% EtOAc u cikloheksanu) dalo je terc-butil (S)-5-hloro-8-((5,6-dihidro-4H-pirolo[1,2-c][1,2,3]triazol-3-il)methoxy)-7-fluoro-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat (128 mg, 75%). LCMS (Metoda 2): 1,65 min, 546,2 [M+H]<+>.
[0630] Korak b. Hlorovodonična kiselina (4 M u dioksanu; 1,2 mL, 4,69 mmol) je dodata u gornji intermedijer (128 mg, 0,23 mmol) i dobijena reakciona smeša je ostavljena da se meša
2
na sobnoj temperaturi 0,5 h. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo i azeotropirana toluenom da bi se dobilo (S)-5-((5-hloro-8-((5,6-dihidro-4H-pirolo[1,2-c][1,2,3]triazol-3-il)metoksi)-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il)metil)-5-azaspiro[2.4]heptan-6-on hidrohlorid (128 mg, pretpostavljeno kvantitativno). LCMS (Metoda 2): 0,97 min, 446,2 [M+H]<+>.
[0631] Korak c. U mešani rastvor gornjeg intermedijera (113 mg, 0,23 mmol) i Intermedijera 33 (160 mg, 0,35 mmol) u DMF (1 mL) je dodat DIPEA (0,08 mL, 0,47 mmol) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod argon 4 dana. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom i slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf+ (12 g kolona silicijum dioksida Puriflash HC, 0 to 100% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio 2,4-dimetoksibenzil (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5,6-dihidro-4H-pirolo[1,2-c][1,2,3]triazol-3-il)metoksi)-7-fluoro-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilat (109 mg, 61%). LCMS (Metoda 2): 1,81 min, 764,4 [M+H]<+>.
[0632] Korak d. U mešani rastvor gornjeg intermedijera (109 mg, 0,14 mmol) u DCM (1,2 mL) dodat je trietilsilan (0,02 mL, 0,14 mmol), a zatim TFA (0,01 mL, 0,14 mmol) i dobijena smeša je mešana na st. za 30 min. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf+ (12 g kolona silicijum dioksida Puriflash HC, 15 um, 0 - 5% MeOH in DCM). Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i koncentrovane in vacuo. Ostatak je rastvoren u MeCN/voda (1:1) i osušen zamrzavanjem da bi se dobilo naslovno jedinjenje (65 mg, 71%). LCMS (Metoda 3): 4,45 min, 614,3 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.87 (bs, 1H), 7.51 (d, 1H), 5.52 (dd, 1H), 5.27 (m, 1H), 5.10 (dd, 1H), 4.36-4.20 (m, 2H), 4.00-3.85 (m, 2H), 3.54 (m, 1H), 3.14 (d, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.90-2.55 (m, 7H), 2.35-2.15 (m, 2H), 2.08 (d, 1H), 1.71-1.49 (m, 3H), 1.48-1.18 (m, 4H), 1.10 (s, 3H), 0.64-0.42 (m, 4H).
Primer 147: (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-7-fluoro-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina
Korak a. Rastvor intermedijera 49 (240 mg, 0,73 mmol), metil 4-bromobutanoata (0,11 mL, 0,80 mmol; CAS: 4897-84-1) i trietilamin (0,15 mL, 1,09 mmol) u toluenu (3,4 mL) je zagrevan pod refluksom 24 h. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature i koncentrovana in vacuo. Ostatak je razblažen rastvorom soli i ekstrahovan sa DCM. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf+ (25 g kolona silicijum dioksida Puriflash HC, eluiranjem 0 do 100% etil acetata u cikloheksanu) da bi se dobio terc-butil (S)-5-hloro-7-fluoro-8-hidroksi-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat (162 mg, 56%). LCMS (Metoda 2): 1,59 min, 421,1 [M+Na]<+>.
[0634] Korak b. Mešavina gornjeg intermedijera (162 mg, 0,41 mmol), 4-(hlorometil)-5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazola (96 mg, 0,53 mmol) i cezijum karbonata ( 397 mg, 1,22 mmol) u DMF (1,2 mL) je mešano pod azotom na sobnoj temperaturi 18 h. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom, slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf+ (25 g kolona silicijum dioksida Puriflash HC, 0 - 100% EtOAc u cikloheksanu) dalo je tercbutil (S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-7-fluoro-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat (130 mg, 59%). LCMS (Metoda 2): 1,68 min, 566,2 [M+Na]<+>.
[0635] Korak c. Hlorovodonična kiselina (4M u dioksanu; 1,19 mL, 4,78 mmol) je dodata u gornji intermedijer (130 mg, 0.24 mmol) i rezultujuća reakciona smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi 1 h. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo i azeotropirana toluenom da bi se dobio (S)-1-((5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-
4
il)metoksi)-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il)metil)pirolidin-2-on hidrohlorid (128 mg, pretpostavljeno kvantitativno). LCMS (Metoda 2): 1,00 min, 444,1 [M+H]<+>.
[0636] Korak d. U mešani rastvor gornjeg intermedijera (115 mg, 0,24 mmol) i Intermedijera 33 (163 mg, 0,36 mmol) u DMF (1 mL) je dodat DIPEA (0,08 mL, 0,48 mmol) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod argon 5 dana. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom i slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf+ (12 g kolona silicijum dioksida Puriflash HC, 0 - 100% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio 2,4-dimetoksibenzil (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-7-fluoro-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilat (90 mg, 49%). LCMS (Metoda 2): 1,82 min, 762,3 [M+H]<+>.
Korak e. U mešani rastvor gornjeg intermedijera (90 mg, 0,12 mmol) u DCM (1,1 mL) dodat je trietilsilan (0,02 mL, 0,12 mmol), a zatim TFA (0,01 mL, 0,12 mmol) i dobijena smeša je mešana na st. za 30 min. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo a ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf+ (12 g kolona silicijum dioksida Puriflash HC, 15 um, 0 - 5% MeOH u DCM). Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i koncentrovane in vacuo. Ostatak je rastvoren u MeCN/voda (1:1) i osušen zamrzavanjem da bi se dobilo naslovno jedinjenje (53 mg, 71%). LCMS (Metoda 3): 4,51 min, 612,3 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (bs, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 5.47 (dd, 1H), 5.41 (d, 1H), 5.24 (d, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.97-3.78 (m, 2H), 3.54 (m, 1H), 3.42-3.20 (m, 1H), 3.06-2.86 (m, 3H), 2.78 (dd, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.25-2.09 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.92-1.68 (m, 2H), 1.67-1.49 (m, 3H), 1.48-1.29 (m, 3H), 1.28-1.13 (m, 1H), 1.08 (s, 3H).
Primer 151: 1-(((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-2-((1R,2S)-2-metil-2-(2H-tetrazol-5-il)cikloheksan-1-karbonil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il)metil)pirolidin-2-on
[0637]
[0638] Korak a. (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1- ((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksamid (60 mg, 0,10 mmol) je pripremljen iz Primera 91 (160 mg , 0,27 mmol) koristeći proceduru sličnu onoj opisanoj za Primer 81, korak a. LCMS (Metoda 10b): 0,74 min, 593,2 [M+H]<+>.
[0639] Korak b. (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karbonitril (65 mg, pretpostavljeno kvantitativno) je pripremljen iz gornjeg intermedijera (60 mg, 0,10 mmol) koristeći proceduru sličnu onoj opisanoj za Primer 81, korak b. LCMS (Metoda 9): 0,92 min, 575,2 [M+H]<+>.
[0640] Korak c. Naslovno jedinjenje (2,2 mg, 0,004 mmol, 3,507% prinos) je pripremljeno iz gornjeg intermedijera (58 mg, 0,10 mmol) korišćenjem procedure slične onoj opisanoj za Primer 81 korak c.<1>H NMR (400 MHz, metanol-d3) δ: 7.05-7.36 (m, 3H), 5.74 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 4.09-4.25 (m, 4H), 3.90-4.00 (dd, 1H), 3.66-3.77 (m, 1H), 3.48 (td, J = 8.9, 5.0 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 14.0, 2.5 Hz, 1H), 2.99 (q, J = 8.1 Hz, 3H), 2.46-2.54 (m, 1H), 2.16-2.33 (m, 2H), 1.72-1.95 (m, 6H), 1.57-1.65 (m, 3H), 1.39 (s, 3H). LCMS (Metod 14): 1.24 min, 618.1 [M+H]<+>.
Primer 152: (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1- ((4,4-dimetil-2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina
[0641]
[0642] U mešani rastvor Primera 123 (100 mg, 0,160 mmol) u sirćetnoj kiselini (10 mL) dodat je natrijum acetat (40 mg, 0,48 mmol) i platin(IV) oksid (13 mg, 0,05 mmol) i smeša je mešana u atmosferi vodonika na sobnoj temperaturi pod atmosferskim pritiskom 2 h. Još jedan deo platine(IV) oksida (13 mg, 0,05 mmol, CAS: 1314-15-4) je dodat i posle dodatna 2 h mešanja je dodat još jedan deo platin(IV) oksida (13 mg, 0,05 mmol) i reakcija je mešana još 1 h. Posle stajanja od 18 h, dodato je još oksida platine(IV) (13 mg, 0,05 mmol) i reakcija je mešana pod vodonikom 3 h, nakon čega je dodat još platin(IV) oksid (25 mg, 0,10 mmol) i reakciona smeša mešano 1 h. Smeša je filtrirana kroz Celite<®>, isprana sa EtOAc (50 mL). Organski sloj je ispran vodom (50 mL), a vodeni ponovo ekstrahovan sa EtOAc (50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim Na2CO3i slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4i koncentrovani in vacuo. Prečišćavanje na koloni korišćenjem Biotage Isolera (30 g C18 SNAP, 5 - 95% MeCN u 0,1% vodenom rastvoru mravlje kiseline) pračeno MDAP (Metoda 5, 20% MeCN u 0,1% amonijum hidroksida) dalo je naslovno jedinjenje (4 mg, 4%). LCMS (Metoda 12): 1,34 min, 622,2 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.30 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 5.91 (dd, 1H), 5.36-5.22 (m, 2H), 4.19 (s, 3H), 4.13-3.80 (m, 3H), 3.43 (d, 1H), 3.13-2.98 (m, 2H), 2.83-2.65 (m, 2H), 2.56 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.17-1.98 (m, 2H), 1.91-1.76 (m, 2H), 1.69-1.20 (m, 4H), 1.12 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.01 (m, 1H).
Primer 156: (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((1,5-dimetil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina
[0643]
[0644] Korak a. U mešani rastvor intermedijera 35 (500 mg, 1,23 mmol) i 4-(hlorometil)-1,5-dimetil-1H-1,2,3-triazola (268 mg, 1,47 mmol) u DMF (8 mL) je dodat cezijum karbonat (1,44 g, 4,42 mmol) i reakciona smeša je mešana na 50°C tokom 5 h, a zatim je mešana 16 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i podeljena između vode i EtOAc.
Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc i kombinovani organski slojevi su isprani vodom (x3), slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na silicijum dioksidu (4% MeOH u DCM) da bi se dobio terc-butil (S)-5-hloro-8-((1,5-dimetil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat (640 mg, 79%). LCMS (Metoda 9): 0,94 min, 516,2 [M+H]<+>. Gornja reakcija je ponovljena sa 5,0 g intermedijera 35 i dobijeno je 5,4 g (85%) of terc-butil (S)-5-hloro-8-((1,5-dimetiyl-1/7-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilata.
[0645] Korak b. (S)-5-((5-hloro-8-((1,5-dimetil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1 -il)metil)-5-azaspiro[2.4]heptan-6-on hidrohlorid (560 mg, 86%) je pripremljen iz gornjeg intermedijera (640 mg, 1,2 mmol) korišćenjem proceure opisane za Primer 1, korak d i korišćen bez daljeg prečišćavanja. LCMS (Metoda 9): 0,68 min, 416,2 [M+H]<+>. Ova reakcija je ponovljena sa gornjim intermedijerom (5,4 g, 10,5 mmol) i dobijeno je 4,8 g (kvantitativno) (S)-5-((5-hloro-8-((1,5-dimetil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il)metil)-5-azaspiro[2.4]heptan-6-on hidrohlorid.
[0646] Korak c. TU mešani rastvor gornjeg intermedijera (560 mg, 1,24 mmol), Intermedijera 29 (541 mg, 1,61 mmol) i DIPEA (1,29 mL, 7,43 mmol) u DMF (1,8 mL) dodat je HATU (706 mg, 1,86 mmol); CAS: 148893-10-1) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 5 dana. Smeša je podeljena između vode i EtOAc i vodena je dalje ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (x3), slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silicijum dioksida (4% MeOH u DCM) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (530 mg, 50%). LCMS (Metoda 9a): 1,66 min, 735,0 [M+H]<+>.
[0647] Korak c metoda 2: U mešani rastvor gornjeg intermedijera (5,36 g, 11,84 mmol) u DMF (28 mL) dodat je Intermedijer 33 (9,69 g, 21,32 mmol) i DIPEA (5,16 mL, 29,61 mmol), a reakciona smeša je mešana pod azotom tokom 4 dana. Smeša je razblažena vodom (120 mL) i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su koncentrovani in vacuo a sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf+ (220 g kolona silicijum dioksida Puriflash HC, 0 - 4% MeOH u DCM) da bi se dobio 2,4-dimetoksibenzil (1S,2R)-2-((S)-5-chloro-8-((1,5-dimetil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilat (6,5 g, 75%). LCMS (Metoda 2): 1,74 min, 734,4 [M+H]<+>.
[0648] Korak d. U balon koji sadrži gornji intermedijer (530 mg, 0,72 mmol) na sobnoj temperaturi dodat je hlorovodonik (4 M u dioksanu; 3,0 mL, 12 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 5 minuta. Smeša je koncentrovana in vacuo a sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom reverzne faze na koloni korišćenjem Biotage Isolera (60 g C18 kolona, 5 - 40% MeCN u 0,1% vodenom rastvoru amonijaka). LCMS (Metoda 12, 2% B sa 5% C i 93% A do 50% B sa 5% C i 45% A za 3,00 minuta, povećanje na 95% B sa 5% C do 4,50 minuta. Držati na 95% B do 5,00 minuta) 1,39 min., 584,2 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.29 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 5.95 (dd, 1H), 5.28-5.02 (m, 2H), 4.11 (dd, 1H), 4.05-3.82 (m, 5H), 3.39 (d, 1H), 3.18 (dd, 1H), 3.12-2.94 (m, 2H), 2.73 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.49-2.26 (m, 5H), 2.12 (d, 1H), 1.92-1.74 (m, 2H), 1.73-1.45 (m, 3H), 1.44-1.21 (m, 1H), 1.12 (s, 3H), 1.02 (m, 1H), 0.71-0.43 (m, 4H).
[0649] Korak d metoda 2. U mešani rastvor gornjeg intermedijera (6,5 g, 8,88 mmol) u DCM (40 mL) dodat je trietilsilan (1,42 mL, 8,88 mmol) nakon čega je u kapima dodata 2,2,2-trifluorosirćetna kiselina (0,82 mL, 10,7 mmol). Reakciona smeša je mešana 1 h i talog je uklonjen filtracijom kroz PTFE frit. Filtrat je razblažen toluenom i koncentrovan in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf+ (220 g kolona silicijum dioksidaPuriflash HC, 0 - 3% MeOH u DCM) a zatim fleš hromatografijom reverzne faze na koloni korišćenjem InterChim 4125 (320 g C18 InterChim HP, 20 - 80% CH3CN u vodi sa 0,1% HCOOH). Frakcije koje sadrže proizvod su kombinovane, koncentrovane do polovine zapremine in vacuo i osušene zamrzavanjem. Proizvod je dalje prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf+ (330 g kolona silicijum dioksida Puriflash HC, 5 - 90% metil acetat u DCM) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (1,91 g, 37% prinos). LCMS (Metoda 3) 4,15 min, 584,4 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 15.33 (bs, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 5.95 (dd, 1H), 5.19 (d, 1H), 5.11 (d, 1H), 4.11 (dd, 1H), 4.04-3.93 (m, 4H), 3.89 (m, 1H), 3.39 (d, 1H), 3.18 (dd, 1H), 3.07 (m, 1H), 3.01 (d, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.59 (dd, 1H), 2.46-2.34 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.12 (d, 1H), 1.90-1.77 (m, 2H), 1.71-1.44 (m, 3H), 1.42-1.21 (m, 1H), 1.12 (s, 3H), 1.02 (m, 1H), 0.67-0.47 (m, 4H).
Primer 170: (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-8-((4,5,6,7-tetrahidro-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il)metoksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina
[0650]
[0651] Korak a. U mešanu suspenziju intermedijera 35 (400 mg, 0,98 mmol) u DMF (4 mL) dodat je cezijum karbonat (1,28 g, 3,93 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 min. Ovome je dodat rastvor 3-(hlorometil)-4,5,6,7-tetrahidrotriazolo[1,5-a]piridina (253 mg, 1,47 mmol) u DMF (4 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h. Ovome je dodat dodatni deo Intermedijera 35 (253 mg, 1,47 mmol) i reakciona smeša je mešana na 45°C tokom 26 h. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa DCM.
Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4) i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Interchim Puriflash<®>4100 (120 g kolona silicijum dioksida, 0 - 100% EtOAc iu DCM i zatim 10% MeOH u DCM) a zatim dalje je prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Interchim Puriflash<®>4100 (120 g kolona silicijum dioksida, 0 - 10% MeOH in DCM) nakon čega sledi dalje prečišćavanje hromatografijom reverzne faze na koloni korišćenjem Interchim Puriflash<®>4100 (80 g C18, 5 - 95% MeCN u vodi 0.1% NH4OH pufer) da bi se dobio terc-butil (S)-5-
1
hloro-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-8-((4,5,6,7-tetrahidro-[1,2,3]-triazolo[1,5-a]piridin-3-il)metoksi)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboxilat (250 mg, 47%). LCMS (Metoda 2): 1,46 min, 541,7 [M+H]<+>.
[0652] Korak b. (S)-5-((5-hloro-8-((4,5,6,7-tetrahidro-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il)metoksi)- 1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il)metil)-5-azaspiro[2.4]heptan-6-on hidrohlorid (225 mg, pretpostavljeno kvantitativno) je pripremljen iz gornjeg intermedijera (250 mg, 0,46 mmol) korišćenjem postupak sličan onom opisanom za Primer 1, korak d i korišćen bez daljeg prečišćavanja. LCMS (Metoda 17): 1,49 min, 442,2 [M+H]<+>.
[0653] Korak c. U mešani rastvor intermedijera 29 (186 mg, 0,55 mmol) u DMF (1,5 mL) na sobnoj temperaturi dodat je HATU (262 mg, 0,69 mmol; CAS: 148893-10-1), gornji intermedijer (220 mg, 0,46 mmol) i DIPEA (0,4 mL, 2,3 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h. Dodati su dodatni intermedijer 29 (186 mg, 0,55 mmol), HATU (262 mg, 0,69 mmol) i DIPEA (0,4 mL, 2,3 mmol) i reakciona smeša je mešana još 24 h. Ovome je dodat zasićeni vodeni rastvor NaHCO3i EtOAc. Vodeni sloj je dalje ekstrahovan sa EtOAc (x2). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom i slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Interchim Puriflash<®>4100 (120 g kolona silicijum dioksid, 0 - 100% EtOAc u cikloheksanu, zatim 5% MeOH in DCM) a zatim dalje prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Interchim Puriflash<®>4100 (40 g kolona silicijum dioksida, 0 - 5% MeOH u DCM) da bi se dobio 2,4-dimetoksibenzil (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4] heptan-5-il)metil)-8-((4,5,6,7-tetrahidro-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il)metoksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilat (273 mg, 78%). LCMS (Metoda 2): 1,59 min, 759,7 [M+H]<+>.
[0654] Korak d. U mešani rastvor gornjeg intermedijera (283 mg, 0,37 mmol) u DCM (2,7 mL) dodat je trietilsilan (0,06 mL, 0,37 mmol), a zatim TFA (0,03 mL, 0,37 mmol) i reakciona smeša je mešana na st. za 15 min. Ovome je dodato još trietilsilana (0,01 mL, 0,07 mmol) i TFA (0,01 mL, 0,07 mmol) i reakciona smeša je mešana 30 min, koncentrovana in vacuo a ostatak je azeotropiran sa toluenom (x 2) i koncentrovan in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Interchim Puriflash<®>4125 (40 g kolona silicijum dioksida, 0 - 5% MeOH u DCM) i dalje prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Interchim Puriflash<®>4125 (40 g kolona silicijum dioksida, 0 - 10%
11
MeOH u toluenu) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (28 mg, 12%). LCMS (Metoda 3): 4,37 min, 610,1 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 15.32 (bs, 1H), 7.29 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 5.98 (dd, 1H), 5.20 (d, 1H), 5.12 (d, 1H), 4.35 (t, 2H), 4.12 (dd, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.41 (d, 1H), 3.18 (dd, 1H), 3.07 (m, 1H), 3.02 (d, 1H), 2.93-2.67 (m, 3H), 2.59 (dd, 1H), 2.46-2.33 (m, 2H), 2.13 (d, 1H), 2.09-2.00 (m, 2H), 1.97-1.77 (m, 4H), 1.67-1.47 (m, 3H), 1.42-1.21 (m, 1H), 1.12 (s, 3H), 1.02 (m, 1H), 0.65-0.47 (m, 4H).
Primer 174: (1S,2R)-1-methil-2-((S)-5-metil-8-((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina
[0655]
[0656] U mešani rastvor Primera 108 (44 mg, 0,072 mmol) u 1,4-dioksanu (1 mL) i vodi (0,2 mL) dodat je XPhos Pd G2 (0,79 mg, 0,001 mmol, CAS: 1310584-14-5), XPhos (1,43 mg, 0,003 mmol, CAS: 564483-18-7), kalijum karbonat (30 mg, 0,22 mmol) i trimetilboroksin (50% u THF, 0,02 mL, 0,072 mmol, CAS: 823-96-1) je dodat i reakcija je zagrevana na 90°C pod mikrotalasnim zračenjem tokom 1 h. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom, slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf+ (12 g kolona silicijum dioksida Puriflash 15µm, 0 - 8% MeOH u DCM) nakon čega je usledila fleš hromatografija na koloni korišćenjem Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf+ (4 g kolona silicijum dioksida Puriflash 15µm, 0 - 4% MeOH in DCM) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (10 mg, 22%). LCMS (Metoda 3) 4,42 min, 592,3 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 15.53 (bs, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 5.97 (dd, 1H), 5.28 (m, 2H), 4.21 (m, 3H), 4.10-3.92 (m, 2H), 3.84 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.22-3.09 (m, 2H), 2.83 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.56 (dd, 1H),
12
2.40 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 4H), 1.98-1.77 (m, 4H), 1.68-1.44 (m, 3H), 1.41-1.17 (m, 1H), 1.12 (s, 3H), 1.00 (m, 1H).
Primer 178: (1S,2R)-2-((S)-5-fluoro-8-((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina
[0657]
[0658] Korak a. Mešani rastvor 2,4-dimetoksibenzil (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilat (100 mg, 0,13 mmol , Primer 108 korak c), kalijum acetat (39 mg, 0,39 mmol), KSPhos Pd G2 (2 mg, 0,003 mmol, CAS: 1310584-14-5), XPhos (2,5 mg, 0,05 mmol, CAS: 564483-18-7) i tetrahidroksidibor (35 mg, 0,39 mmol) u EtOH (1,3 mL) degazirani su argonom 10 min, a zatim zagrevani na 80°C 3 h. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo, razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom, slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo da bi se dobio ((S)-2-((1R,2S)-2-(((2,4-dimetoksibenzil)oksi)karbonil)-2-metilcikloheksan-1-karbonil)-8-((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il)borna kiselina (105 mg, 52%). LCMS (Metoda 15): 1,49 min, 772,4 [M+H]<+>.
[0659] Korak b. U mešani rastvor gornjeg intermedijera (105. mg, 0,090 mmol) u MeOH (1 mL) pod argonom dodat je natrijum hidroksid (3,7 mg, 0,09 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 min, ohlađena na 0°C i u to je dodat srebro trifluorometansulfonat (70 mg, 0,27 mmol, CAS: 2923-28-6). Reakciona smeša je mešana 0,5 h i koncentrovana in vacuo na 0°C. Dodat je aceton (1 mL) i reakciona smeša je ponovo koncentrovana in vacuo na 0°C (ponovljeno dva puta). Ostatak je rastvoren u acetonu (0,5 mL) i u to je dodato molekularna sita u prahu (3 A; 50 mg), a zatim 1-hlorometil-4-fluoro-
1
1,4-diazoniabiciklo[2.2.2]oktan bis(tetrafluoroborat ) (34 mg, 0,10 mmol, CAS: 140681-55-6) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 h. Reakciona smeša je filtrirana, razblažena vodom i ekstrahovana sa DCM. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom, slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Interchim Puriflash<®>4100 (40 g kolona silicijum dioksida InterChim HP, 0 - 100% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio 2,4-dimetoksibenzil (1S,2R)-2-((S)-5-fluoro-8-((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil) -1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilat (25 mg, 24%). LCMS (Metoda 15): 1,68 min, 746,4 [M+H]<+>.
[0660] Korak c. Jedinjenje iz naslova je pripremljeno iz gornjeg intermedijera (25 mg, 0,034 mmol) korišćenjem postupka sličnog onom opisanom za Primer 29 korak b. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo a ostatak je azeotropiran sa toluenom (x 2). Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Interchim Puriflash<®>4125 (25 g 15 µm kolona silicijum dioksida Puriflash HP, 0 - 5% MeOH u DCM) a zatim fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Interchim Puriflash<®>4125 (80 g 15 µm C18 Puriflash HP, 10 - 80% MeCN u 0,1% rastvoru mravlje kiseline) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (6,7 mg, 33%). LCMS (Metoda 3): 4,39 min, 596,0 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 15.28 (bs, 1H), 7.03-6.91 (m, 2H), 5.94 (dd, 1H), 5.28 (m, 2H), 4.21 (m, 3H), 4.03 (dd, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.24-3.11 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.99-1.87 (m, 2H), 1.87-1.77 (m, 2H), 1.68-1.44 (m, 3H), 1.35 (m, 1H), 1.12 (s, 3H), 1.01 (m, 1H).
Primer 180: (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-8-((4,5,6,7-tetrahidro-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il)metoksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilciklopentan-1-karboksilna kiselina
[0661]
14
[0662] Korak a. U mešani rastvor intermedijera 36 (299 mg, 0,87 mmol) i intermedijera 34 (767 mg, 1,74 mmol) u DMF (3 mL) dodat je DIPEA (0,3 mL, 1,74 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod argonom tokom 18 h. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom. Filtrat je razblažen zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i sirovi proizvod je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf+ (40 g kolona silicijum dioksida Puriflash HC, 0 - 100% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio 2,4-dimetoksibenzil (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-hidroksi-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1- metilciklopentan-1-karboksilat (190 mg, 36%). LCMS (Metoda 16): 1,46 min, 633,4 [M+Na]<+>.
[0663] Korak b. 2,4-dimetoksibenzil (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]-heptan-5-il)metil)-8-(( 4,5,6,7-tetrahidro-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il)metoksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1 -metilciklopentan-1-karboksilat (196 mg, 84%) je pripremljen iz gornjeg intermedijera (190 mg, 0,31 mmol) i 3-(hlorometil)-4,5,6,7-tetrahidrotriazolo[1,5-a]piridina (71 mg, 1,3 mmol, Primer 170) koristeći proceduru sličnu onoj opisanoj za Primer 156 korak b. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf<+>(25 g kolona silicijum dioksida, 0 - 5% MeOH u DCM). LCMS (Metoda 16): 1,53 min, 746,6 [M+H]<+>.
[0664] Korak c. Naslovno jedinjenje (48 mg, 29%) je pripremljeno iz gornjeg intermedijera (196 mg, 0,26 mmol) korišćenjem procedure slične onoj opisanoj za Primer 29, korak b. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf+ (12 g kolona silicijum dioksida, 0 - 2.5% MeOH u DCM) zatim preparativnom HPLC reverzne faze (X-Select CSH 5um C18 19 x 250 mm, 10 - 98% MeCN u 0.1% vodenom rastvoru mravlje kiseline. LCMS (LCMS Metoda 3): 4,02 min, 596,3 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.44 (bs, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 5.72 (dd, 1H), 5.21-5.09 (m, 2H), 4.30 (t, 2H), 4.02 (dd, 1H), 3.94 (dd, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.42-3.28 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.95 (dd, 1H), 2.87-2.77 (m, 3H), 2.75-2.60 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.22-1.92 (m, 5H), 1.82 (m, 2H), 1.72-1.59 (m, 3H), 1.40 (m, 1H), 1.15 (s, 3H), 0.63-0.40 (m, 4H).
1
Primer 190: (1S,2R)-1-metil-2-((S)-8-((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina
[0665]
[0666] Korak a. Suspenzija kalijum karbonata (82 mg, 0,59 mmol), XPhos Pd G3 (6,7 mg, 0,01 mmol, CAS: 1445085-55-1), XPhos (7,5 mg, 0,02 mmol, CAS: 564483-18-7) i 2,4-dimetoksibenzil (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilat (150 mg , 0,20 mmol, Primer 108 korak c) u EtOH (2 mL) pod argonom je mešan na 90°C tokom 18 h. Reakciona smeša je razblažena vodom i sirovi proizvod je ekstrahovan u EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom, slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod je kombinovan sa drugom serijom (0,13 mmol i prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Interchim Puriflash<®>4100 (40 g kolona silicijum dioksida, 0 - 5% MeOH in DCM) dao je 2,4-dimetoksibenzil (1S,2R)-1-metil-2-((S)-8-((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilat (101 mg). LCMS (Metoda 2): 1,53 min, 728,5 [M+H]<+>.
[0667] Korak b. Naslovno jedinjenje (62 mg, 77%) je pripremljeno iz gornjeg intermedijera korišćenjem procedure slične onoj opisanoj za Primer 29 korak b. LCMS (Metoda 3): 4,22 min, 578,4 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 15.49 (bs, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 5.99 (dd, 1H), 5.30 (m, 2H), 4.22 (m, 3H), 4.03 (dd, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.82-3.67 (m, 2H), 3.22-3.10 (m, 2H), 3.00-2.84 (m, 2H), 2.55 (dd, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.99-1.77 (m, 4H), 1.67-1.45 (m, 3H), 1.34 (m, 1H), 1.11 (s, 3H), 1.00 (m, 1H).
1
Primer 194: (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-(((R)-2-metil-5-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina
[0668]
[0669] Korak a. U mešani rastvor terc-butil (S)-1-(aminometil)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-3,4-dihidroitohinolin-2(1H-karboksilat (50 mg, 0,11 mmol; Primer 109 korak c) i 4-oksopentanska kiselina (13 mg, 0,11 mmol, CAS: 123-76-2) u DMSO (0,5 mL) dodata je mravlja kiselina (0,02 mL, 0,55 mmol) i trietilamin (0,02 mL, 0,11 mmol). Reakciona smeša je degazirana argonom tokom 5 min i zagrevana na 100°C tokom 16 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i dodat je NaOH (2M vodeni rastvor) i smeša je ekstrahovana sa DCM (x3). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni (100% EtOAc) dalo je terc-butil (S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-(((R)-2-methil-5-oksopirolidin-1-il)metil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat (12 mg, 19%), LCMS (Metoda 9): 1,00 min, 540,6 [M+H]<+>i terc-butil (S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-(((S)-2-metil-5-oksopirolidin-1-il)metil)-3,4-dihiydroizohinolin-2(1H)-karboksilat (10 mg, 7%), LCMS (Metoda 9): 0,98 min, 440,5 [M+H-CO2<t>Bu]<+>.
[0670] Korak b. Naslovno jedinjenje (12 mg, 32%) je pripremljeno od terc-butil (S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1/7-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-(((R)-2-metil-5-oksopirolidin-1-il)metil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat i intermedijer 29 korišćenjem slične procedure na ono opisano za Primer 123. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću MDAP (Metoda 5, 40 - 55% MeCN u 0,1% vodenom rastvoru mravlje kiseline) i dalje prečišćen fleš hromatografijom na koloni (2 - 4% MeOH u DCM). LCMS (Metoda 9b): 1,52 min, 608,3 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.29 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.93 (t, 1H), 5.89 (dd, 1H), 5.36-5.22 (m, 2H), 4.26-4.10 (m, 4H), 3.92-3.77 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.21 (dd, 1H),
1
3.05 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.25-2.13 (m, 2H), 2.04 (m, 1H), 1.91-1.74 (m, 2H), 1.69-1.27 (m, 5H), 1.18-0.94 (m, 7H).
Primer 195: (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-(((S)-2-metil-5-ooksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina
[0671]
[0672] Naslovno jedinjenje (5 mg, 28%) e pripremljeno od terc-butil (S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-(((S)-2-metil-5-oksopirolidin-1-il)metil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat i intermedijer 29 korišćenjem slične procedure kao one opisane za Primer 123. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću MDAP (Metoda 5, 40 - 55% MeCN u 0,1% vodenom rastvoru mravlje kiseline) i dalje prečišćen fleš hromatografijom na koloni (3% MeOH u DCM). LCMS (Metoda 9b): 1,53 min, 608,3 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.30 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.92 (t, 1H), 5.88 (dd, 1H), 5.36 (d, 1H), 5.24 (d, 1H), 4.19 (s, 3H), 4.10-2.96 (m, 6H), 2.73 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.47-2.22 (m, 2H), 2.21-1.98 (m, 2H), 1.90-1.72 (m, 2H), 1.72-0.69 (m, 12H).
Primer 196: (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-1-((3-oksomorfolino)metil)-8-((4,5,6,7-tetrahidro-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il)metoksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina
[0673]
1
[0674] Korak a. Rastvor intermedijera 22 (500 mg, 1,6 mmol), metil 2-(2-jodoetoksi)acetata (507,11 mg, 2,08 mmol, CAS: 84424-42-0) i trietilamin (0,33 mL, 2,4 mmol) u toluenu (6 mL) je zagrevan pod refluksom 18 h. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature i koncentrovana in vacuo. Ostatak je podeljen između DCM i 5% limunske kiseline. Organska faza je odvojena, a vodena je dalje ekstrahovana sa DCM (x 2).
Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4i koncentrovani in vacuo. Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf+ (40 g kolona silicijum dioksida Puriflash HC, 0 - 100% EtOAc u cikloheksanu) dalo je terc-butil (S)-5-hloro-8-hidroksi-1-((3-oksomorfolino)metil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat (503 mg, 79%). LCMS (Metoda 16): 1,28 min, 419,3 [M+Na]<+>
[0675] Korak b. (S)-4-((5-hloro-8-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il)metil)-morfolin-3-on hidrohlorid (422 mg, pretpostavljeno kvantitativno) je pripremljen iz gornji intermedijer (503 mg, 1,27 mmol) korišćenjem procedure sličnoj onoj opisanoj za Primer 1, korak d i korišćen bez daljeg prečišćavanja. LCMS (Metoda 16): 0,68 min, 297,1 [M+H]<+>
[0676] Korak c. U mešani rastvor gornjeg intermedijera (422 mg, 1,27 mmol) i Intermedijera 33 (691 mg, 1,52 mmol) u DMF (5 mL) je dodat DIPEA (0,44 mL, 2,53 mmol) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod argon 5 dana. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, razblažena zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i vodena ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom i slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf+ (40 g kolona silicijum dioksida Puriflash HC, 0 - 100% EtOAc u cikloheksanu) de bi se dobio 2,4-dimetoksibenzil (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-hidroksi-1-((3-oksomorfolino)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilat (387 mg, 50%). LCMS (Metoda 16): 1,45 min, 637,3 [M+Na]<+>.
[0677] Korak d. 2,4-dimetoksibenzil (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-1-((3-oksomorfolino)-metil)-8-((4,5,6,7-tetrahidro-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il)metoksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilat (252 mg, pretpostavljeno kvantitativno ) je pripremljen od gornjeg intermedijera (190 mg, 0,31 mmol) i 3-(hlorometil)-4,5,6,7-
1
tetrahidrotriazolo[1,5-a]piridina (71 mg, 0,41 mmol) koristeći proceduru sličnu onoj opisanoj za Primer 22 korak c. Sirovi proizvod je korišćen bez daljeg prečišćavanja. LCMS (Metoda 16): 1,49 min, 750,4 [M+H]<+>.
[0678] Korak e. Naslovno jedinjenje (126 mg, 63%) je pripremljeno iz gornjeg intermedijera (232 mg, 0,31 mmol) korišćenjem procedure slične onoj opisanoj za Primer 156. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf+ (25 g kolona silicijum dioksida Puriflash HC, 0 - 5% MeOH u DCM). LCMS (Metoda 3): 4,21 min, 600,4 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.78 (bs, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 5.85 (dd, 1H), 5.22-5.13 (m, 2H), 4.39-4.26 (m, 3H), 4.04-3.89 (m, 2H), 3.85-3.55 (m, 4H), 3.43 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.93-2.77 (m, 5H), 2.69 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.02-1.92 (m, 2H), 1.87-1.77 (m, 2H), 1.70-1.47 (m, 3H), 1.44-1.20 (m, 4H), 1.10 (s, 3H).
Primer 201: (1S,6R)-6-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheks-3-en-1-karboksilna kiselina
[0679]
[0680] Korak a. Mešavina intermedijera 36 (2,16 g, 6,29 mmol), intermedijera 40 (1,99 g, 6,29 mmol) i DIPEA (2.19 mL, 12,59 mmol), u DMF (39 mL) je mešana pod azotom na sobnoj temperaturi 28 h. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom, isprana slanim rastvorom i kombinovani organski slojevi su koncentrovani in vacuo. Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf+ (80 g kolona silicijum dioksida Puriflash HC, 0 - 10% MeOH u DCM) dalo je metil (1S,6R)-6-[(1S)-5-hloro-8-hidroksi-1-[(6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil]-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-karbonil]-1-metil-cikloheks-3-en-1-karboksilat (1,64 g, 53%) i O2-[(1S)-5-hloro-2-[(1R,6S)-6-metoksikarbonil-6-metil-cikloheks-3-en-1-karbonil]-1-[(6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-
2
il)metil]-3,4-dihidro-1H-izohinolin-8-il] O1-metil (1S,2R)-1-metilcikloheks-4-en-1,2-dikarboksilat (1,22 g, 29%). Metil (1S,6R)-6-[(1S)-5-hloro-8-hidroksi-1-[(6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil]-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-karbonil]-1-metil-cikloheks-3-en-1-karboksilat: LCMS (Metoda 18): 1,43 min, 487,3 [M+H]<+>. O2-[(1S)-5-hloro-2-[(1R,6S)-6-metoksikarbonil-6-metil-cikloheks-3-en-1-karbonil]-1-[(6-okso-5-azaspiro [2.4]heptan-5-il)metil]-3,4-dihidro-1H-izohinolin-8-il] O1-metil (1S,2R)-1-metilcikloheks-4-en-1,2-dikarboksilat: LCMS (Metoda 16): 1,66 min, 667,3 [M+H]<+>.
[0681] Korak b. U rastvor litijum hidroksida monohidrata (305 mg, 7,26 mmol) u THF (20 mL) dodat je O2-[(1S)-5-hloro-2-[(1R,6S)-6-metoksikarbonilcikloheks-3-en-1-karbonil]-1-[(6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil]-3,4-dihidro-1H-izohinolin-8-il] O1-metil 1-metilcikloheks-4 -en-1,2-dikarboksilat (1,210 g, 0,92 mmol) u vodi (5 mL) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 3 dana, a zatim koncentrovana in vacuo. Ostatak je razblažen limunskom kiselinom (vodeni 10%) i ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrovani in vacuo a sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf+ (40 g kolona silicijum dioksida Puriflash HC/Biotage SNAP, 0 - 8% MeOH u DCM) da obezbedi metil (1S,6R)-6-[(1S)-5-hloro-8-hidroksi-1-[(6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil]-3,4 -dihidro-1H-izohinolin-2-karbonil]-1-metil-cikloheks-3-en-1-karboksilat (655 mg, 79%). LCMS (Metoda 16): 1,32 min, 487,2 [M+H]<+>.
[0682] Korak c. methil (1S,6R)-6-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1 -((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheks-3-en-1-karboksilat (2,03 g, 95%) je pripremljeno iz gornjeg intermedijera (1,64 g, 3,37 mmol) korišćenjem postupka sličnog onom opisanom za Primer 22 korak c. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Teledyne ISCO CombiFlash<®>(80 g kolona silicijum dioksida Puriflash HC, 0 - 4% MeOH u DCM). LCMS (Metoda 16): 1,42 min, 632,3 [M+H]<+>.
[0683] Korak d. U mešani rastvor gornjeg intermedijera (503 mg, 0,800 mmol) u metanolu (8 mL) dodat je rastvor natrijum hidroksida (334 mg, 7,96 mmol) u vodi (2 mL) i reakciona bočica je zatvorena i zagrejana u mikrotalasnoj rerni. zračenje na 100°C tokom 4 h. Ostatak je razblažen limunskom kiselinom (vodeni 10%) i ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod je
21
prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf+ (40 g kolona silicijum dioksida (15 µM) Puriflash HC/Biotage SNAP, 0 - 2% MeOH u DCM) i osušen zamrzavanjem da bi se dobilo naslovno jedinjenje (362 mg, 69%). LCMS (Metoda 3) 4,48 min, 618,3 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 14.93 (bs, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.93 (t, 1H), 5.98 (dd, 1H), 5.77-5.69 (m, 1H), 5.68-5.59 (m, 1H), 5.38-5.15 (m, 2H), 4.22-3.91 (m, 6H), 3.44 (d, 1H), 3.16 (dd, 1H), 3.11-2.99 (m, 3H), 2.93 (dd, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.42 (d, 1H), 2.37-2.23 (m, 2H), 2.13 (d, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.21 (s, 3H), 0.74-0.46 (m, 4H).
Primer 203: (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-7-fluoro-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina
[0684]
[0685] Korak a. U mešani rastvor intermedijera 48 (racemski; 700 mg, 1,52 mmol) i cezijum karbonata (1,78 g, 5,47 mmol) u DMF (25 mL) dodat je 4-(hlorometil)-5-(difluorometil)-1-metil- triazol hidrohlorid (380 mg, 1,74 mmol). Reakcija je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi 18 h preko noći, zatim zagrevana na 50°C tokom 24 h, a zatim ohlađena do sobne temperature. Smeša je razblažena vodom, ekstrahovana sa EtOAc i kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidu (Silicycle 25 g kolona silicijum dioksida, 0-2% MeOH u DCM) da bi se dobio terc-butil 5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((1,3-dioksoizoindolin-2-il)metil)-7-fluoro-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat (0,91 g, 96%). LCMS (Metoda 9a): 2,99 min, 506,1 [M+H-CO2<t>Bu]<+>.
[0686] Korak b. U mešani rastvor gornjeg intermedijera (0,91 g, 1,5 mmol) u EtOH (25 mL) dodat je hidrazin hidrat (0,37 mL, 7,51 mmol; CAS: 10217-52-4) i reakciona smeša je
22
mešana na 65°C tokom 18 h, zatim ohlađena do sobne temperature. Reakciona smeša je filtrirana, filterski kolač sa ispran sa EtOH i filtrat je koncentrovan in vacuo. Ovome je dodat Et2O i talog je uklonjen filtracijom, ispran sa Et2O. Filtrat je koncentrovan in vacuo da bi se dobio terc-butil 1-(aminometil)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi )-7-fluoro-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-carboksilat (581 mg, 71%). LCMS (Metoda 9a): 2,41 min, 476,2 [M+H]<+>.
[0687] Korak c. U rastvor gornjeg intermedijera (575 mg, 1,21 mmol) i metil 2-(1-(bromometil)ciklopropil)acetata (325 mg, 1,57 mmol CAS: 855473-50-6) u MeCN (42 mL) dodat je trietilamin (0,25 mL, 1,81 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 90°C tokom 48 h, a zatim je temperatura povećana na 95°C tokom dodatnih 7 h. Reakciona smeša je razblažena vodom, ekstrahovana sa EtOAC i isprana vodom, slanim rastvorom, osušena (Mg2SO4) i koncentrovana in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (Biotage ZIP sfera 80 g, 0-3 % metanol u dihlorometanu) da bi se dobio terc-butil 5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-7-fluoro-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat (541 mg, 77%). LCMS (Metoda 9a): 2,67 min, 470,2 [M-CO2<t>Bu+H]<+>.
[0688] Korak d. Rastvor gornjeg intermedijera (540 mg, 0,950 mmol) u hlorovodoniku (4M u dioksanu; 5,0 mL, 20 mmol) je mešan na sobnoj temperaturi 1,5 h i koncentrovan in vacuo da bi se dobio 5-((5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il)metil)- 5-azaspiro[2.4]heptan-6-on (454 mg, 92%), korišćen bez daljeg prečišćavanja. LCMS (Metoda 9): 0,81 min, 470,2 [M+H]<+>.
[0689] Korak e. U rastvor gornjeg intermedijera (454 mg, 0,90 mmol), Intermedijera 29 (392 mg, 1,17 mmol) i DIPEA (0,94 mL, 5,38 mmol) u DMF (3 mL) dodat je HATU (409 mg, 1,08 mmol; CAS : 148893-10-1) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 6 dana. Smeša je razblažena vodom, ekstrahovana sa EtOAc i kombinovani organski slojevi osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Biotage Isolera One<™>(200-400 nm detektor sa diodnim nizom; 45 g kolona silicijum dioksida, 0-4% MeOH u DCM) praćeno hromatografijom reverzne faze na koloni korišćenjem Biotage Isolera One<™>(200-400 nm detektor sa diodnim nizom, 60 g C18 kolona, 30 - 80% MeCN u 0,1% vodenom rastvoru amonijaka) da bi se dobila dva proizvoda. Mešane frakcije su takođe sakupljene, osušene
2
zamrzavanjem i ponovo prečišćene hromatografijom reverzne fazom na Biotage Isolera One<™>(200-400 nm detektor sa diodnim nizom, 30 g C18 kolona, 30 - 80% MeCN u 0,1% rastvoru amonijaka). Čiste frakcije su kombinovane sa odgovarajućim proizvodom iz prvog prečišćavanja i svaka je sušena zamrzavanjem preko noći dajući dva proizvoda: prvi izomer za eluiranje (izomer 1, 105 mg) i drugi izomer za eluiranje (izomer 2, 156 mg). Izomer 1: 2,4-dimetoksibenzil (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il) metoksi)-7-fluoro-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1 -karboksilat (105 mg, 13%), LCMS (Metoda 9a): 2,95 min, 788,3 [M+H]<+>. Izomer 2: 2,4-dimetoksibenzil (1S,2R)-2-((R)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il) metoksi)-7-fluoro-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1 -karboksilat (156 mg, 21%), LCMS (Metoda 9a): 3,02 min, 788,3 [M+H]<+>. Apsolutna stereohemija dijastereoizomera potvrđena rendgenskom kristalografijom malih molekula karboksilne kiseline koja potiče iz izomera 2.
[0690] Korak f. Smeša gornjeg intermedijera (Izomer 1, 120 mg, 0,13 mmol) i hlorovodonika (4M u dioksanu; 15 mL, 60 mmol) je mešana na sobnoj temperaturi 2 h.
Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo i sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom reverzne faze (Biotage C18 SNAP 60 g, 5-50 % MeCN u 0,1 % vodenom rastvoru amonijaka) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (29 mg, 33%). LCMS (Metoda 14 - specifični gradijent: MeCN sa 5% D2 i 93% vode do 50% MeCN sa 5% D2 i 45% vode za 3,00 min. Pojačajte na 95% MeCN sa 5% D2 do 4,50 minuta): 1,76 min, 638,22 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20 (d, 1H), 6.82 (t, 1H), 5.48 (dd, 1H), 5.40 (d, 1H), 5.23 (d, 1H), 4.16 (s, 3H), 4.06 (dd, 1H), 4.00-3.89 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.24 (d, 1H), 3.13 (d, 1H), 3.08 (dd, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.57 (dd, 1H), 2.47-2.36 (m, 2H), 2.07 (d, 1H), 1.85-1.72 (m, 2H), 1.70-1.43 (m, 3H), 1.41-1.23 (m, 1H), 1.12 (s, 3H), 1.03 (m, 1H), 0.69-0.50 (m, 4H).
Primer 207: (1R,3S,4R,6S)-4-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-3-metilbiciklo[4.1.0]heptan-3-karboksilna kiselina
[0691]
24
[0692] Korak a. Intermedijer 39 (1,5 g, 7,57 mmol) je rastvoren u DMF (15 mL) i kalijum karbonatu (1,57 g, 11,4 mmol), bromometilbenzenu (1,35 mL, 11,35 mmol; CAS: 100-39-0) i dodat je kalijum jodid (37 mg, 1,51 mmol). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 2 h. Reakcija je podeljena između EtOAc i slanog rastvora, organski sloj je odvojen, osušen (MgSO4) i koncentrovan in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf+ (120 g kolona silicijum dioksida Puriflash HC, 0 - 2% MeOH u DCM) da bi se dobio 2-benzil 1-metil (1S,2R)-1-metilcikloheks-4-en-1,2-dikarboksilat (1,7g, 74% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 - 7.29 (m, 5H), 5.67 - 5.58 (m, 2H), 5.10 - 5.04 (m, 2H), 3.58 - 3.57 (m, 3H), 3.03 (dd, 1H), 2.81 - 2.73 (m, 1H), 2.62 - 2.55 (m, 1H), 2.43 - 2.34 (m, 1H), 2.08 - 2.02 (m, 1H), 1.24 (s, 3H).
[0693] Korak b. U rastvor dietilcinka (13,87 mL, 13,87 mmol) u DCM (30 mL) na -5°C pod argonom je dodavan TFA (0,85 mL, 11,1 mmol) u kapima tokom 10 minuta, a zatim dijodometan (1,12 mL, 13,87 mmol) u kapima tokom 15 min. Rastvor je zatim mešan na -5°C tokom 15 minuta. Ovome je dodat rastvor he iznad intermedijera (800 mg, 2,77 mmol) u DCM (3 mL) u kapima na -15°C tokom 15 minuta i rastvor je polako zagrevan do sobne temperature i mešan tokom 16 h. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa DCM. Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani in vacuo. Sirovi ostatak je zatim prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf+ (120g kolona silicijum dioksida Puriflash HC/Biotage SNAP, suvo punjenje, 0 - 20% THF u cikloheksanu) da bi se dobilo bezbojno ulje (725 mg). Smeša je razblažena u DCM i tretirana sa 3-hloroperbenzojevom kiselinom (430 mg, 1,92 mmol) i dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 16 h. Reakciona smeša je razblažena sa DCM, isprana vodom, zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i slanim rastvorom.
Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo.
2
Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Interchim Puriflash<®>4125 (120 g kolona silicijum dioksida Puriflash InterChim, 0 - 30% THF u cikloheksanu) da bi se dobio 4-benzil 3-metil (3S,4R)-3-metilbiciklo[4.1.0]heptan-3,4-dikarboksilat (310 mg, 70%) kao smeša dijastereoizomera. LCMS (Metoda 2): 1,33 min, nije primećen maseni jon.
[0694] Korak c. U rastvor gornjeg intermedijera (242 mg, 0,80 mmol) u EtOH (4 mL) dodat je Pd/C (10%; 26 mg, 0,24 mmol) i dobijena smeša je mešana u atmosferi vodonika na ambijentalnom pritisku 16 h. Reakciona smeša je razblažena sa IMS i filtrirana kroz Celite<®>. Filtrat je koncentrovan in vacuo tda bi se dobila (3R,4S)-4-(metoksikarbonil)-4-metilbiciklo[4.1.0]heptan-3-karboksilna kiselina (263 mg, pretpostavljeno kvantitativno) kao smeša dijastereoizomera. LCMS (Metoda 2): 1,23 min, 213,1 [M+H]<+>.
[0695] Korak d. U mešani rastvor gornjeg intermedijera (262 mg, 1,23 mmol) u DMF (3 mL) dodat je HATU (516 mg, 1,36 mmol; CAS: 148893-10-1) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod argonom 5 min. Dodat je DIPEA (0,24 mL, 1,36 mmol) i dobijena smeša je mešana 2 h, razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom, slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni lorišćenjem Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf+ (40 g kolona silicijum dioksida Puriflash HP, 0 - 50% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio 4-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-yl) 3-metil (3S,4R)-3-metilbiciklo[4.1.0]heptan-3,4-dikarboksilat (353 mg, 87%) kao smeša dijastereomera. LCMS (Metoda 2): 1,51 i 1,52 min, 331,0 [M+H]<+>.
[0696] Korak e. U rastvor (S)-5-((5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il)metil)-5-azaspiro[2.4]heptan-6-on hidrohlorida (200 mg, 0,41 mmol, Primer 110 korak b) i gornjeg intermedijera (162 mg, 0,49 mmol) u DMF (1.6 mL) je dodat DIPEA (0,14 mL, 0,820 mmol) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod argonom tokom 18 h. Dodatni 4-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il) 3-metil (3S,4R)-3-metilbiciklo[4.1.0]heptan-3,4-dikarboksilat (80 mg, 0,24 mmol) i DIPEA (0,08 mL, 0,47 mmol) su dodati i reakciona smeša je dalje mešana tokom 24 h. Reakciona smeša je razblažena zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom i slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf+ (80 g kolona silicijum dioksida
2
Puriflash HC, 0 - 100% EtOAc u citoheksanu) da bi se dobio metil (1R,3S,4R,6S)-4-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-3-metilbiciklo[4.1.0]heptan-3-karboksilat (173 mg, 65%) i metil (1S,3S,4R,6R)-4-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-oks-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-3-metilbiciklo[4.1.0]heptan-3-carboksilat (43 mg, 16%). Methyl (1R,3S,4R,6S)-4-((S)-5-chloro-8-((5-(difluoromethyl)-1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methoxy)-1-((6-oxo-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl)methyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl)-3-methylbicyclo[4.1.0]heptane-3-carboxylate: LCMS (Metoda 15): 1,62 min, 646,4 [M+H]<+>. Metil (1S,3S,4R,6R)-4-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-3-metilbiciklo[4.1.0]heptan -3-karboksilat: LCMS (Metoda 15): 1,61 min, 646,4 [M+H]<+>.
[0697] Korak f. Za mešanje rastvora metil (1R,3S,4R,6S)-4-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-3-metilbiciklo[ 4.1.0]heptan-3-karboksilatu (173 mg, 0,27 mmol) u MeOH (3 mL) je dodat rastvor natrijum hidroksida (3 M; 0,89 mL, 2,68 mmol) i dobijena smeša je zagrevana na 100°C pod mikrotalasno zračenje u trajanju od 3 h. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo i ostatak je razblažen vodom, zakiseljen do pH 4 korišćenjem 5% rastvora limunske kiseline i vodeni rastvor ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom, slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom reverzne faze na koloni korišćenjem InterChim 4125 (80 g C18 InterChim HP, 5 - 70% MeCN u vodi sa 0,1% HCOOH pufera). Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i osušene zamrzavanjem da bi se dobilo naslovno jedinjenje (116 mg, 66%). LCMS (Metoda 11): 4,72 min, 632,3 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 15.03 (bs, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.91 (t, 1H), 5.93 (dd, 1H), 5.43-5.13 (m, 2H), 4.20-3.98 (m, 6H), 3.43 (d, 1H), 3.19-3.01 (m, 3H), 2.90 (d, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.62 (dd, 1H), 2.42 (d, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.17 (d, 1H), 1.67-1.42 (m, 2H), 1.08 (s, 3H), 1.03 (m, 1H), 0.86 (m, 1H), 0.70-0.49 (m, 5H), 0.26 (dd, 1H).
Primer 208: (1S,3S,4R,6R)-4-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-3-metilbiciklo[4.1.0]heptan- 3-karboksilna kiselina
2
[0699] Za mešanje rastvora metil(1S,3S,4R,6R)-4-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-
[0700] Korak a. Intermedijer 39 (1,5 g, 7,57 mmol) je rastvoren u DMF (15 mL) i kalijum karbonatu (1,57 g, 11,4 mmol), bromometilbenzenu (1,35 mL, 11,35 mmol; CAS: 100-39-0) i dodat je kalijum jodid (37 mg, 1,51 mmol). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 2 h. Reakcija je podeljena između EtOAc i slanog rastvora, organski sloj je odvojen, osušen (MgSO4) i koncentrovan in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf+ (120 g kolona silicijum dioksida Puriflash HC, 0 - 2% MeOH u DCM) da bi se dobio 2-benzil 1-metil (1S,2R)-1-metilcikloheks-4-en-1,2-dikarbokslat (1,7g, 74% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 - 7.29 (m, 5H), 5.67 - 5.58 (m, 2H), 5.10 - 5.04 (m, 2H), 3.58 - 3.57 (m, 3H), 3.03 (dd, 1H), 2.81 - 2.73 (m, 1H), 2.62 - 2.55 (m, 1H), 2.43 - 2.34 (m, 1H), 2.08 - 2.02 (m, 1H), 1.24 (s, 3H).
[0701] Korak b. U rastvor dietilcinka (13,87 mL, 13,87 mmol) u DCM (30 mL) na -5°C pod argonom je dodavan TFA (0,85 mL, 11,1 mmol) u kapima tokom 10 minuta, a zatim dijodometan (1,12 mL, 13,87 mmol) u kapima tokom 15 min. Rastvor je zatim mešan na -
2
5°C tokom 15 minuta. Ovome je dodat rastvor gornjeg intermedijera (800 mg, 2,77 mmol) u DCM (3 mL) u kapima na -15°C tokom 15 minuta i rastvor je polako zagrevan do sobne temperature i mešan tokom 16 h. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa DCM. Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani in vacuo. Sirovi ostatak je zatim prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf+ (120g kolona silicijum dioksida Puriflash HC/Biotage SNAP, suvo punjenje, 0 - 20% THF u cikloheksanu) da bi se dobilo bezbojno ulje (725 mg). Smeša je razblažena u DCM i tretirana sa 3-hloroperbenzojevom kiselinom (430 mg, 1,92 mmol) i dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 16 h. Reakciona smeša je razblažena sa DCM, isprana vodom, zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i slanim rastvorom.
Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Interchim Puriflash<®>4125 (120 g kolona silicijum dioksida Puriflash InterChim, 0 - 30% THF u cikloheksanu) da bi se dobio 4-benzil 3-metil (3S,4R)-3-naslovno jedinjenje (82 mg, 26%). LCMS (Metoda 3): 4,57 min, 622,4 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 15.27 (bs, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.92 (t, 1H), 5.95 (dd, 1H), 5.50-5.13 (m, 2H), 4.18 (m, 3H), 4.11 (dd, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.44 (d, 1H), 3.21-3.02 (m, 3H), 2.76 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.46-2.35 (m, 2H), 2.12 (d, 1H), 1.88-1.74 (m, 2H), 1.64-1.47 (m, 2H), 1.13 (s, 3H), 1.01 (t, 1H), 0.74-0.47 (m, 4H).
Primer 212: (1S,2R)-2-((1S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metiyl-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-okso-4(trifluorometil)pirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina (izomer 1)
[0702]
[0703] Korak a. Smeša etil (E)-4,4,4-trifluor-3-metil-but-2-enoata (2,0 g, 11,0 mmol; CAS: 24490-03-7), NBS (2,15 g, 12,08 mmol) i AIBN (0,09 g, 0,50 mmol) u tetrahloridu ugljenika (16 mL) je zagrevana na refluksu sa halogenom lampom 4 h, zatim bez halogene lampe 16 h.
2
U smešu je dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i smeša je ekstrahovana sa Et2O. Kombinovani organski slojevi su osušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrovani in vacuo kako bi se dobio etil (Z)-3-(bromometil)-4,4,4-trifluoro-but-2-enoat (2,58 g, 81%).<1>H NMR (301 MHz, CDCl3) δ 6.45 (d, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.33-4.22 (m, 2H), 1.36-1.29 (m, 3H).
[0704] Korak b. U mešani rastvor intermedijera 58 (1,88 g, 5,75 mmol) u MeCN (35 mL) dodat je gornji intermedijer (1,58 g, 6,04 mmol) i trietilamin (0,96 mL, 6,9 mmol) i smeša je zagrejana na 80°C za 25 min. Smeša je koncentrovana in vacuo i sirovi proizvod je prečišćen automatizovanom hromatografijom reverzne faze na koloni korišćenjem Biotage Isolera One<™>(200-400 nm detektor sa diodnim nizom, 10 g C18 kolona, 20 - 65% MeCN u vodi, 0,1% amonijaka u celini) da se obezbedi terc-butil (S)-5-hloro-8-metoksi-1-((2-okso-4-(trifluorometil)-2,5-dihidro-1H-pirol-1-yl)metil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat (940 mg, 30%). LCMS (Metoda 9a): 2,96 min, 361,1 [M+H-CO2<t>Bu]<+>.
[0705] Korak c. U rastvor gornjeg intermedijera (940 mg, 2.04 mmol) u IPA (70 mL) dodat je Pd/C (10%; 98 mg, 0.92 mmol). Smeša je mešana u atmosferi vodonika na ambijentalnom pritisku 7 h. Smeša je filtrirana kroz Celite<®>i filterski kolač je ispran sa IPA. Filtrat je koncentrovan in vacuo i sirovi proizvod je prečišćen automatizovanom hromatografijom na koloni korišćenjem Biotage Isolera One (200-400 nm detektor sa diodnim nizom, 45 g Zip sferna kolona, 0 - 40% EtOAc u heptanima) da se obezbedi terc-butil (1S)-5-hloro-8-metoksi-1-((2-okso-4-(trifluorometil)pirolidin-1-il)metil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat kao dva odvojena dijastereoizomera. Diastereoizomer 1 (256 mg, 26%), LCMS (Metoda 9a): 2,86 min, 363,1 [M+H-CO2<t>Bu]<+>. Diastereoizomer 2 (348 mg, 35%), LCMS (Metoda 9a): 2,82 min, 363,1 [M+H-CO2<t>Bu]<+>.
[0706] Korak d. U rastvor gornjeg intermedijera (dijastereoizomer 1; 256 mg, 0,55 mmol) u DCM (34 mL) dodat je bor tribromid (1M u DCM; 11,1 mL, 11,1 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h, ohlađena u ledenom kupatilu (0-5°C) i polako je dodavan MeOH (~10 mL). Smeša je koncentrovana in vacuo, dodat je dodatni MeOH i smeša je ponovo koncentrovana in vacuo da se dobije 1-(((S)-5-hloro-8-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il)methil)-4-(trifluorometil)pirolidin-2-on hidrobromid (izomer 1; 237 mg, 82%) korišćen bez daljeg prečišćavanja. LCMS (Metoda 9): 0,65 min, 349,1 [M+H]<+>.
[0707] Korak e. U mešani rastvor gornjeg intermedijera (izomer 1; 217 mg, 0,51 mmol) u DMF (2,5 mL) dodat je Intermedijer 33 (230 mg, 0,51 mmol) i DIPEA (0,18 mL, 1,01 mmol) i reakciona smeša je mešana na st.96 h. Smeša je kombinovana sa ispitivanjem manjeg obima (isti uslovi od 20 mg gornjeg intermedijera), razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom, osušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen automatizovanom hromatografijom reverzne faze na koloni korišćenjem Biotage Isolera OneTM (200-400 nm detektor sa diodnim nizom, 30 g C18 kolona, 20 - 80% MeCN u vodi, 0,1% amonijaka u celini) da bi se dobio 2,4-dimetoksibenzil (1S,2R)-2-((1S)-5-hloro-8-hidroksi-1-((2-okso-4-(trifluorometil)pirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilat (izomer 2; 120 mg, 26%). LCMS (Metoda 9): 1,02 min, 665,2 [M-H]-.
[0708] Korak f. Naslovno jedinjenje (22 mg, 44%) je pripremljeno iz gornjeg intermedijera (22 mg, 0,027 mmol) korišćenjem procedure slične onoj opisanoj za Primer 1 korak d. LCMS (Metods 4a): 1,29 min, 662,6 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 5.92 (dd, 1H), 5.33-5.22 (m, 2H), 4.18 (s, 3H), 4.05 (dd, 1H), 3.96-3.76 (m, 3H), 3.15 (dd, 1H), 3.11-3.02 (m, 2H), 2.96 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.56 (dd, 1H), 2.51-2.32 (m, 3H), 1.88-1.75 (m, 2H), 1.73-1.42 (m, 3H), 1.35 (m, 1H), 1.12 (s, 3H), 1.03 (m, 1H).
Primer 213: (1S,2R)-2-((1S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-okso-4-(trifluorometil)pirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina (izomer 2)
[0709]
[0710] Korak a. U rastvor terc-butil (1S)-5-hloro-8-metoksi-1-((2-okso-4-(trifluorometil)pirolidin-1-il)metil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat (Primer 212 korak c,diastereoizomer 2; 333 mg, 0,72 mmol) u DCM (44 mL) je dodat bor tribromid (1M
1
u DCM; 14,4 mL, 14,4 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h, ohlađena u kupatilu sa ledom (0 - 5°C) i polako je dodavan MeOH (~3 mL). Smeša je koncentrovana in vacuo, dodato je još MeOH i smeša je ponovo koncentrovana in vacuo. Sirovi proizvod je rastvoren u DMSO i dodat je 33% vodeni rastvor amonijaka (0,1 mL). Smeša je ostavljena da stoji 5 minuta, a zatim filtrirana kroz filter jastučić. Sirovi ostatak je prečišćen automatizovanom hromatografijom reverzne faze na koloni korišćenjem Biotage Isolera one (200-400 nm detektor sa diodnim nizom, 30 g C18 kolona, 10 - 40% MeCN u vodi koja sadrži 0,1% amonijaka) da bi se dobilo 1-(((S)-5-hloro-8-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il)metil)-4-(trifluorometil)pirolidin-2-on (izomer 2; 250 mg, kvantitativno).
[0711] Korak b. U mešani rastvor gornjeg intermedijera (izomer 2; 250 mg, 0,72 mmol) u DMF (2,5 mL) dodat je Intermedijer 33 (326 mg, 0,72 mmol) i DIPEA (0,25 mL, 1,43 mmol) i reakciona smeša je mešana na st.96 h. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom, osušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen automatizovanom hromatografijom rezervne faze na koloni korišćenjem Biotage Isolera One<™>(200-400 nm detektor sa diodnim nizom, 30 g C18 kolona, 20 - 80% MeCN u vodi; 0,1% amonijaka u celini) da bi se dobila dva proizvoda. 2,4-dimetoksibenzil (1S,2R)-2-((1S)-5-hloro-8-hidroksi-1-((2-okso-4-(trifluorometil)pirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilat (izomer2; 51 mg, 9% prinos), LCMS (Metoda 9): 1,17, 667,3 [M+H]+. 2-((1S)-5-hloro-2-((1R,2S)-2-(((2,4-dimetoksibenzil)oksi)karbonil)-2-metilcikloheksan-1-carbonil)-1-((2-okso-4-(trifluorometil)pirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-8-il) 1-(2,4-dimetoksibenzil) (1S,2R)-1-metilcikloheksan-1,2-dikarboksilat (63 mg, 7% prinos), LCMS (Methoda 9): 1,36 min, 986,5 [M+H]<+>.
[0712] Korak c. U mešani rastvor 2-((1S)-5-hloro-2-((1R,2S)-2-(((2,4-dimetoksibenzil)oksi)karbonil)-2-metilcikloheksan-1-karbonil)- 1-((2-okso-4-(trifluorometil)pirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-8-il) 1-(2,4-dimetoksibenzil) (1S,2R) -1-metilcikloheksan-1,2-dikarboksilat (63 mg, 0,064 mmol) u THF (2 mL) je dodat rastvor litijum hidroksida (15 mg, 0,64 mmol) u vodi (0,5 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Reakciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc i kombinovani organski slojevi su osušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen automatizovanom hromatografijom reverzne faze na koloni korišćenjem Biotage Isolera one
2
(200-400 nm detektor sa diodnim nizom, 12 g C18 kolona, 20 - 70% MeCN u vodi; 0,1% amonijaka u celini) da bi se dobio 2,4-dimetoksibenzil (1S,2R)-2-((1S)-5-hloro-8-hidroksi-1-((2-okso-4-(trifluorometil)pirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilat (izomer 2; 25 mg, 52%) LCMS (Metoda 9a): 2,67 min, 665,2 [M-H]-.
[0713] Korak d. 2,4-dimetoksibenzil (1S,2R)-2-((1S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il) metoksi)-1-((2-okso-4-(trifluorometil)pirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilat (izomer 2 , 22 mg, 64%) je pripremljeno iz gornjeg intermedijera (izomer 2; 25 mg, 0,037 mmol)) korišćenjem postupka sličnog onom opisanom za Primer 143, korak c. (LCMS (Metoda 9a): 2,96 min, 812,3 [M+H]<+>.
[0714] Korak e. Naslovno jedinjenje (8 mg, 44%) je pripremljeno iz gornjeg intermedijera (22 mg, 0,027 mmol) korišćenjem postupka sličnog onom opisanom za Primer 1 korak d. LCMS (Metoda 4a): 1,28 min, 662,56 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 (d, 1H), 7.10-6.81 (m, 2H), 5.93 (dd, 1H), 5.30 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 4.08 (dd, 1H), 3.95-3.83 (m, 2H), 3.76 (dd, 1H), 3.22-3.11 (m, 2H), 3.10-2.95 (m, 2H), 2.83-2.68 (m, 1H), 2.55 (dd, 1H), 2.49 (dd, 1H), 2.41 (dt, 1H), 2.34 (dd, 1H), 1.88-1.75 (m, 2H), 1.71-1.40 (m, 3H), 1.33 (m, 1H), 1.11 (s, 3H), 1.01 (m, 1H).
Primer 217: (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-4,4-difluoro-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina
[0715]
[0716] Korak a. Rastvor metil (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metil-4-oksocikloheksan-1- karboksilat (Primer 219 korak j; 199 mg, 0,31 mmol) u DCM (4 mL) je dodat u kapima u mešani rastvor DAST (0,11 mL, 0,80 mmol; CAS: 38078-09-0) u DCM (4 mL) na 0°C pod argonom i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 24h. Reakciona smeša je ohlađena u ledenom kupatilu i ugašena dodavanjem u kapima vode (4 mL), zagrejana do sobne temperature i ekstrahovana sa DCM. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf+ (25 g kolona silicijum dioksida Puriflash HC, 0 - 100% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio metil (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5 -il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-4,4-difluoro-1-metilcikloheksan-1-karboksilat (132 mg, 64%). LCMS (Metoda 2): 1,76 min, 670,3 [M+H]<+>.
[0717] Korak b.U rastvor gornjeg intermedijera (132 mg, 0,20 mmol) u MeOH (2 mL) dodat je rastvor natrijum hidroksida (79 mg, 1,97 mmol) u vodi (0,50 mL) i dobijena smeša je zagrevana na 100°C. pod mikrotalasnim zračenjem 12 h. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo a ostatak je razblažen vodom i zakiseljen do pH 4 korišćenjem 10% vodenog rastvora limunske kiseline. Dobijeni talog je sakupljen filtracijom i prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf+ (25 g kolona silicijum dioksida Puriflash HC, 15 um, 0 - 5% MeOH u DCM). Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i koncentrovane in vacuo. Ostatak je rastvoren u 1:1 MeCN/voda i sušen zamrzavanjem preko noći da bi se dobilo naslovno jedinjenje (70 mg, 53%). LCMS (Metoda 3): 4,56 min, 656,3 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 (bs, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 5.74 (dd, 1H), 5.37-5.22 (m, 2H), 4.15 (s, 3H), 4.03-3.85 (m, 2H), 3.69 (m, 1H), 3.45-3.20 (m, 1H), 3.11 (dd, 1H), 2.94 (dd, 1H), 2.87 (dd, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.58-2.29 (m, 2H), 2.26-1.81 (m, 6H), 1.60 (m, 1H), 1.05 (s, 3H), 0.66-0.31 (m, 4H).
Primer 218: (1S,2R,4S)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)- 1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-4-fluoro-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina
[0718]
4
[0719] Korak a. U mešani rastvor metil (1S,2R,4R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-4-hidroksi-1- metilcikloheksan-1-karboksilat (Primer 219 korak i; 250 mg, 0,38 mmol) u DCM (7 mL) je dodat u kapima rastvorDeoxo-Fluor<®>(50% u THF; 0,37 mL, 1 mmol) na 0°C pod argonom, i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 20 h. Reakciona smeša je ohlađena u kupatilu sa ledom i ugašena dodavanjem vode u kapima, zagrejana do sobne temperature i ekstrahovana sa DCM. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni koriđćenjem InterChim 4125 (40 g 15µM kolone silicijum dioksida Puriflash HP, 0 - 5% MeOH u DCM) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (132 mg, 53%). LCMS (Metoda 2): 1,42 min, 674,3 [M+Na]<+>.
[0720] Korak b. U mešani rastvor gornjeg intermedijera (22 mg, 0,03 mmol) u MeCN (0,400 mL) pod argonom dodat je natrijum jodid (13 mg, 0,08 mmol), a zatim hlorotrimetilsilan (11 mg, 0,10 mmol; CAS: 75-77-4) u kapima. Reakciona smeša je zagrevana na 60°C u zatvorenoj cevi 3 h, razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem InterChim 4125 (40 g C18 InterChim HP, 5 -75% MeCN u vodi sa 0,1% pufera mravlje kiseline), a zatim osušen zamrzavanjem da bi se dobilo naslovno jedinjenje (5,5 mg). LCMS (Metoda 3) 4,56 min, 638,4 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 15.28 (bs, 1H), 7.31 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.92 (t, 1H), 5.94 (dd, 1H), 5.35-5.21 (m, 2H), 4.95 (m, 1H), 4.18 (m, 3H), 4.11 (dd, 1H), 4.07-3.88 (m, 2H), 3.43 (d, 1H), 3.20-3.04 (m, 3H), 3.01 (d, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.39 (d, 1H), 2.33-2.17 (m, 2H), 2.10 (d, 1H), 2.01-1.63 (m, 3H), 1.44 (m, 1H), 1.19 (s, 3H), 0.73-0.45 (m, 4H).
Primer 219: (1S,2R,4R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna-4-d kiselina
[0722] Korak a. U rastvor intermedijera 39 (250 mg, 1,26 mmol) u DCM (5 mL) dodat je N-jodosukcinimid (295 mg, 1,31 mmol; CAS: 516-12-1) u porcijama i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod argonom 3 h. Reakciona smeša je razblažena sa DCM, isprana zasićenim rastvorom natrijum tiosulfata i zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf+ (25 g kolona silicijum dioksid Puriflash HC, 0 - 50% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio metil (1R,2S,4S,5S)-4-jodo-2 -metil-7-okso-6-oksabiciklo[3.2.1]oktan-2-karboksilat (131 mg, 32%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.87 - 4.84 (m, 1H), 4.51 - 4.47 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.01 - 2.90 (m, 3H), 2.43 - 2.34 (m, 1H), 2.18 (d, 1H), 1.65 (s, 3H). LCMS (Metod 16): 1.16 min, 324.9 [M+H]<+>.
[0723] Korak b. Mešani rastvor gornjeg intermedijera (1,91 g, 5,89 mmol) u toluenu (17,5 mL) je degaziran argonom tokom 5 minuta. Ovome je dodat rastvor tris(trimetilsilil)silana (1,82 mL, 5,89 mmol; CAS: 1873-77-4) i AIBN (97 mg, 0,59 mmol; CAS: 78-67-1) u degaziranom toluenu (2,9 mL) i reakciona smeša je zagrevana na 60°C tokom 2 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa 5% vodenim rastvorom limunske kiseline i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonatom i slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf+ (80 g kolona silicijum dioksida Puriflash HC, 0 - 100% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio metil (1R,2S,5R)-2-metil-7-okso -6-oksabiciklo[3.2.1]oktan-2-karboksilat (787 mg, 67%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.77 (t, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.96 (d, 1H), 2.32 - 2.16 (m, 2H), 2.08 (d, 1H), 2.06 - 1.99 (m, 1H), 1.74 - 1.62 (m, 2H), 1.36 (s, 3H).
[0724] Korak c. U rastvor gornjeg intermedijera (390 mg, 1,97 mmol) u THF (8 mL) i vodi (8 mL) ohlađenom u ledenom kupatilu dodat je litijum hidroksid monohidrat (91 mg, 2,16 mmol) i dobijena smeša je mešana tokom 1 h. Reakciona smeša je zakiseljena do pH 3 korišćenjem 5% limunske kiseline i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom i slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo (1R,2S,5R)-5-hidroksi-2-(metoksikarbonil)-2-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina (241 mg, 57%). Vodeni slojevi iz ekstrakcije su kombinovani i dalje ekstrahovani sa EtOAc, isprani vodom i slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirsni i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom silicijum dioksida na koloni korišćenjem Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf+ (25 g kolona Puriflash HC, 0 - 100% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobila druga serija (1R,2S,5R)-5-hidroksi-2 -(metoksikarbonil)-2-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina (153 mg, 36%). Kombinovani proizvod (394 mg, 93%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.51 - 3.43 (m, 1H), 2.33 (dd, 1H), 2.00 - 1.74 (m, 3H), 1.63 - 1.57 (m, 1H), 1.38 -1.26 (m, 2H), 1.25 (s, 3H).
[0725] Korak d. Benzil bromid (0,16 mL, 1,35 mmol; CAS: 100-39-0) je dodat u smešu gornjeg intermedijera (265 mg, 1,23 mmol) i kalijum karbonata (186 mg, 1,35 mmol) u DMF (3 mL) pod argonom i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h. Reakciona smeša je razblažena vodom, ekstrahovana sa EtOAc etil acetatom i kombinovani organski slojevi su isprani vodom, slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf+ (25 g kolona silicijum dioksida Puriflash HC, 0 - 100% EtOAc u ciklohekasanu) da bi se dobio 2-benzil 1-metil (1S,2R,4R)-4- hidroksi-1-metilcikloheksan-1,2-dikarboksilat (339 mg, 90%).1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.36 - 7.30 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 3.77 - 3.68 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.51 (dd, 1H), 2.25 - 2.15 (m, 2H), 2.10 - 2.01 (m, 1H), 1.84 - 1.75 (m, 1H), 1.59 - 1.56 (m, 1H), 1.46 - 1.39 (m, 1H), 1.35 (s, 3H).
[0726] Korak e. U rastvor gornjeg intermedijera (339 mg, 1,11 mmol) u DMF (4,8 mL) pod argonom je dodat imidazol (226 mg, 3,32 mmol) i tert-butil(hloro)difenilsilan (0,63 mL, 2,43 mmol; CAS: 58479-61-1) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod argonom 2 h. Reakciona smeša je razblažena vodom, ekstrahovana sa EtOAc i kombinovani organski slojevi su isprani vodom, slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjemTeledyne ISCO CombiFlash<®>Rf+ (40 g kolona silicijum dioksid Puriflash HC, 0 - 10% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio 2-benzil 1-metil (1S,2R,4R)-4-((terc-butildifenilsilil)oksi)-1-metilcikloheksan-1,2-dikarboksilat (1,03 g, pretpostavljeno kvantitativno). LCMS (Metoda 2): 2,01 min, 545,3 [M+H]<+>.
[0727] Korak f. U rastvor gornjeg intermedijera (602 mg, 1,11 mmol) u EtOH (10 mL) dodat je Pd/C (10%; 100 mg, 0,94 mmol) i reakciona smeša je mešana u atmosferi vodonika na ambijentalnom pritisku tokom 18 minuta. h. Dodat je dodatni deo Pd/C (10%; 100 mg, 0,94 mmol) i dobijena smeša je zagrevana na 40°C tokom 4 h u atmosferi vodonika. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa IMS i filtrirana kroz Celite<®>. Filtrat je koncentrovan in vacuo i prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjrm Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf+ (40 g kolona silicijum dioksida Puriflash HC, 0 - 50% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio (1R,2S,5R)-5-((terc-butildifenilsilil)oksi)-2-(metoksikarbonil)-2-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina (412 mg, 82%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 - 7.63 (m, 4H), 7.44 - 7.34 (m, 6H), 3.73 (s, 3H), 3.71 - 3.66 (m, 1H), 2.39 - 2.36 (m, 1H), 2.22 - 2.01 (m, 2H), 1.60 - 1.53 (m, 1H), 1.44 - 1.34 (m, 1H), 1.26 - 1.23 (m, 4H), 1.22 -1.17 (m, 1H), 1.03 (s, 9H). LCMS (Metod 2): 1.77 min, 477.2 [M+Na]<+>.
[0728] Korak g. U mešani rastvor gornjeg intermedijera (412 mg, 0.91 mmol) u DMF (2 ML) dodat je HATU (379 mg, 1,0 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod argonom 5 min. Ovome je dodat DIPEA (0,17 mL, 1 mmol) i smeša je mešana 2 h.
Reakciona smeša je razblažena vodom, ekstrahovana sa EtOAc i kombinovani organski slojevi su isprani vodom, slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf+ (40 g kolona silicijum dioksida Puriflash HC, 0 - 50% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-yl) 1-metil (1S,2R,4R)-4-((tert-tbutildifenilsilil)oksi)-1-metilcikloheksan-1,2-dikarboksilat (471 mg, 91%). LCMS (Metoda 2): 1,88 min, 595,2 [M+Na]<+>.
[0729] Korak h. U mešani rastvor (S)-5-((5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il)metil)-5-azaspiro[2.4]heptan-6-on hidrohlorid (Primer 110 korak b; 525 mg, 1,08 mmol) i gornji intermedijer (739 mg, 1,29 mmol) u DMF (4.4 mL) je dodat DIPEA (0.37 mL, 2.15 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod argonom tokom 4 dana. Reakciona smeša je razblažena zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, ekstrahovana sa EtOAc i kombinovani organski slojevi su isprani vodom i slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf+ (40 g kolona silicijum dioksida Puriflash HC, 0 - 100% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio metil (1S,2R,4R)-4-((terc--butildifenilsilil)oksi)-2-((S)-5-cloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilat (669 mg, 70%). LCMS (Metoda 2): 1,96 min, 910,3 [M+Na]<+>.
[0730] Korak i. U mešani rastvor gornjeg intermedijera (669 mg, 0,75 mmol) u THF (12,8 mL) dodat je rastvor tetrabutilamonijum fluorida (1M u THF; 6,5 mL, 6,5 mmol; CAS: 429-41-4) i reakciona smeša je zagrevana na 60°C tokom 3 h. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature, razblažena vodom, ekstrahovana u EtOAc i kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf+ (40 g kolona silicijum dioksida Puriflash HC, 0 - 5% MeOH u DCM) da bi se dobio metil (1S,2R,4R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan -5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-4-hidroksi-1-metilcikloheksan-1-karboksilat (406 mg, 83%). LCMS (Metoda 2): 1,25 min, 650,3 [M+H]<+>.
[0731] Korak j. U rastvor gornjeg intermedijera (400 mg, 0,62 mmol) u DCM (6 mL) dodat je Dess-Martin periodinan (339 mg, 0,800 mmol; CAS: 87413-09-0) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod argonom 1 h. Reakciona smeša je razblažena rastvorom natrijum tiosulfata, ekstrahovana sa EtOAc i kombinovani organski slojevi su isprani vodom i slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf+ (25 g kolona silicijum dioksida Puriflash HC, 0 - 100% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio metil (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5 -il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metil-4-oksocikloheksan-1-karboksilat (365 mg, 92%). LCMS (Metoda 2): 1,30 min, 648,3
[M+H]<+>.
[0732] Korak k. U rastvor gornjeg intermedijera (150 mg, 0,23 mmol) u metanolu-d4(3,0 mL) na 0°C dodat je natrijum borodeuterid (12 mg, 0,28 mmol; CAS: 15681-89-7) i reakciona smeša je mešana pod argonom 0,5 h. Reakciona smeša je razblažena vodom, ekstrahovana sa EtOAc i kombinovani organski slojevi osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf+ (12 g kolona silicijum dioksida Puriflash HC, 0 - 5% MeOH uDCM) da bi se dobio metil (1S,2R,4R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan -5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-4-hidroksi-1-metilcikloheksan-1-karboksilat-4-d (131 mg, 87%). LCMS (Metoda 2): 1,27 min, 651,3 [M+H]<+>.
[0733] Korak I. U rastvor gornjeg intermedijera (80 mg, 0,12 mmol) u THF (4 mL) na 0°C pod argonom dodat je rastvor ugljen-disulfida (5 M u THF; 0,06 mL, 0,310 mmol; CAS : 75-15-0), a zatim natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju; 12 mg, 0,31 mmol; CAS: 75-15-0) i reakciona smeša je mešana 0,5 h, ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana još 0,5 h. Reakciona smeša je ohlađena na 0°C, tretirana jodometanom (0,02 mL, 0,310 mmol), ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana 1 h. Reakcija je razblažena zasićenim rastvorom amonijum hlorida, ekstrahovana sa EtOAc i kombinovani organski slojevi su isprani vodom, slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf+ (25 g kolona silicijum dioksida Puriflash HC, 0 - 100% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio metil (1S,2R,4R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)methoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metil-4-(((metiltio)karbonotioil)oksi)cikloheksan-1-karboksilat-4-d (77 mg , 85%). LCMS (Metoda 2): 1,60 min, 741,3 [M+H]<+>.
[0734] Step m. U rastvor gornjeg intermedijera (175 mg, 0,24 mmol) i AIBN (7,74 mg, 0,050 mmol; CAS: 78-67-1) u toluenu (5 mL) pod argonom je dodat tris(trimetilsilil)silan (0,09 mL, 0,280 mmol; CAS: 1873-77-4) i reakciona smeša zagrevana na 100°C u zatvorenoj bočici 2 h. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature, razblažena sa 5% vodenim rastvorom limunske kiseline, ekstrahovana sa EtOAc i kombinovani organski slojevi su isprani vodom, zasićenim vodenim rastvorom, natrijum bikarbonatom i slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod je
4
prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf+ (25 g kolona silicijum dioksida Puriflash HC, 0 - 100% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio metil (1S,2R,4S)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan -5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilat-4-d (122 mg, 81%). LCMS (Metoda 2): 1,46 min, 635,3 [M+H]<+>.
[0735] Korak n. U rastvor gornjeg intermedijera (122 mg, 0,190 mmol) u MeOH (2 mL) dodat je rastvor natrijum hidroksida (77 mg, 1,92 mmol) u vodi (0,5 mL) i reakciona smeša je zagrevana na 100°C pod mikrotalasnim zračenjem 30 h. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo a ostatak je razblažen vodom i zakiseljen do pH 4 korišćenjem 10% vodenog rastvora limunske kiseline. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc i kombinovani organski slojevi su isprani vodom, slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf+ (25 g kolona silicijum dioksida Puriflash HC, 15 um, 0 - 100% EtOAc u cikloheksanu). Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i koncentrovane in vacuo. Ostatak je rastvoren u 1:1 MeCN/voda i sušen zamrzavanjem preko noći da bi se dobilo naslovno jedinjenje (55 mg, 45%). LCMS (Metoda 3): 4,56 min, 621,4 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 15.26 (bs, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.92 (t, 1H), 5.95 (dd, 1H), 5.37-5.21 (m, 2H), 4.18 (m, 3H), 4.11 (dd, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.44 (d, 1H), 3.20-3.02 (m, 3H), 2.76 (m, 1H), 2.59 (dd, 1H), 2.47-2.35 (m, 2H), 2.12 (d, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.69-1.47 (m, 3H), 1.39-1.21 (m, 1H), 1.13 (s, 3H), 1.02 (m, 1H), 0.72-0.48 (m, 4H).
Primer 220: (1S,2R,4S)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-4-hidroksi-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina
[0736]
41
[0737] Korak a. U rastvor metil (1S,2R,4R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-4-hidroksi-1-metilcikloheksan -1-karboksilat (Primer 219 korak i, 100 mg, 0,15 mmol), 4-nitrobenzojeva kiselina (51 mg, 0,31 mmol) i trifenilfosfin (80,79 mg, 0,31 mmol) u THF (2 mL) pod argonom dodat je DIAD (0,06 mL, 0,310 mmol; CAS: 2446-83-5) u kapima i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h.
Reakciona smeša je razblažena vodom, ekstrahovana sa EtOAc i kombinovani organski slojevi osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf+ (40 g kolona silicijum dioksida Puriflash HC, 0 - 100% EtOAc/IMS (3:1) u cikloheksanu). Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf+ (12 g kolona silicijum dioksida Puriflash HC, 0 - 100% EtOAc cikloheksan) da bi se dobio (1S,3R,4S)-3-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan- 5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-4-(metoksikarbonil)-4-metilcikloheksil-4-nitrobenzoat (95 mg, 77%). LCMS (Metoda 2): 1,58 min, 799,3 [M+H]<+>.
[0738] Korak b. U rastvor gornjeg intermedijera (95 mg, 0,12 mmol) u MeOH (1,6 mL) dodat je rastvor natrijum hidroksida (48 mg, 1,19 mmol) u vodi (0,40 mL) i reakciona smeša je zagrevana na 100°C. pod mikrotalasnim zračenjem 18 h. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo a ostatak je razblažen vodom, zakiseljen do pH 4 korišćenjem 10% vodenog rastvora limunske kiseline i ekstrahovan sa DCM. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf+ (12 g kolona silicijum dioksida HC, 15 um, 0 - 5% MeOH u DCM). Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i koncentrovane in vacuo. Ostatak je rastvoren u 1:1 MeCN/voda i sušen zamrzavanjem preko noći da bi se dobilo naslovno jedinjenje (47 mg, 59%). LCMS (Metoda 3): 3,96 min, 636,5 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.92 (bs, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 5.76 (dd, 1H), 5.39-5.22 (m, 2H), 4.35 (d, 1H), 4.16 (s, 3H), 4.02-3.88 (m, 2H), 3.62 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.42-3.25 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 2.99 (dd, 1H), 2.83 (dd, 1H), 2.78-2.63 (m, 2H), 2.43-2.19 (m, 2H), 2.14 (d, 1H), 1.78-1.63 (m, 2H), 1.62-1.44 (m, 2H), 1.30 (m, 1H), 1.12 (s, 3H), 0.66-0.35 (m, 4H).
42
Primer 221: (1R,2R,6S)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-6-hidroksi-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina
[0739]
Primer 222: (1R,2R,6R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-6-hidroksi-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina
[0740]
Primer 223: (1S,2R,5S)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-5-hidroksi-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina
[0741]
4
[0742] Korak a. U mešani rastvor (1R,6S)-6-metoksikarbonilcikloheks-3-en-1-karboksilne kiseline (5,00 g, 27,2 mmol; CAS: 88335-93-7) u toluenu (70 mL) pod argonom zagrejanim na 110°C dodat je 1,1-di-terc-butoksi-N,N-dimetilmetilamin (5,52 g, 27,2 mmol; CAS:
36805-97-7) kap po kap i dobijena smeša je mešana na 110°C pod argonom 4 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i isprana uzastopno vodom, zasićenim NaHCO3i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4i koncentrovan in vacuo da bi se dobio 1-(terc-butil) 2-metil (1R,2S)-cikloheks-4-en-1,2-dikarboksilat (4,17 g, 63%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.67 (d, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.03 - 2.93 (m, 2H), 2.55 - 2.45 (m, 2H), 2.36 - 2.24 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
[0743] Korak b. U rastvor gornjeg intermedijera (4,17 g, 17,4 mmol) u THF (82 mL) dodat je rastvor litijum hidroksida monohidrata (728 mg, 17,4 mmol) u vodi (82 mL) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod argonom tokom 16 č. Reakciona smeša je zakiseljena do ~ pH 3 korišćenjem 10% vodene limunske kiseline ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo do (1S,6R)-6-(terc-butoksikarbonil)cikloheks-3-en-1-karboksilne kiseline (3,16 g, 76%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.11 (br. s, 1H), 5.70 - 5.67 (m, 2H), 3.05 - 2.97 (m, 2H), 2.59 -2.47 (m, 2H), 2.38 - 2.28 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
[0744] Korak c. U rastvor gornjeg intermedijera (3,9 g, 17,2 mmol) u DCM (45 mL) dodat je N-jodosukcinimid (4,03 g, 17,9 mmol) u porcijama i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod argonom tokom 4 h. Reakciona smeša je razblažena sa DCM, isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum tiosulfata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organski sloj je osušen preko Na2SO4i koncentorvan in vacuo da bi se dobio terc-butil (1S,2R,4R,5R)-4-jodo-7-okso-6-oksabiciklo[3.2.1]oktan-2-karboksilat (4,43 g , 69%). LCMS (Metoda 2): 1,38 min, 374,9 [M+Na]<+>.
[0745] Korak d. U mešani rastvor gornjeg intermedijera (4,43 g, 12,6 mmol) u toluenu (128 mL) degaziranom argonom (5 minuta) dodat je rastvor tris(trimetilsilil)silana (3,88 mL, 12,6 mmol; CAS: 1873-77-4) i AIBN (206 mg, 1,26 mmol; CAS: 78-67-1) u degaziranom toluenu (8 mL). Reakciona smeša je zagrevana na 60°C tokom 4 h, hlađena do sobne temperature, razblažena sa 5% vodenim rastvorom limunske kiseline i ekstrahovana sa EtOAc.
Kombinovani organski slojevi su odvojeni, isprani vodom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in
44
vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem InterChim 4125 (120 g kolona silicijum dioksida Puriflash HP, 0 - 100% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio terc-butil (1S,2R,5S)-7-okso-6-oksabiciklo[ 3.2.1]oktan-2-karboksilat (2,2 g, 76%)..
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.80 (t, 1H), 3.04 (d, 1H), 2.58 - 2.46 (m, 2H), 2.14 - 1.87 (m, 3H), 1.77 (d, 1H), 1.56 - 1.55 (m, 1H), 1.47 (s, 9H).
[0746] Korak e. Rastvoru gornjeg intermedijera (1,48 g, 6,54 mmol) u THF (26 mL) i vodi (26 mL) ohlađenom u ledenom kupatilu dodat je litijum hidroksid monohidrat (302 mg, 7,19 mmol) i dobijena smeša je mešana tokom 1 h. Reakciona smeša je zakiseljena do pH 3 korišćenjem 5% vodenog rastvora limunske kiseline, ekstrahovana sa EtOAc i kombinovani organski slojevi su isprani vodom i slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo da se dobije (1S,2R,5S)-2-(terc-butoksikarbonil)-5-hidroksicikloheksan-1-karboksilna kiselina (1,74 g, 98%). LCMS (Metoda 2): 0,88 min, 243,1 [M-H]-.
[0747] Korak f. U mešani rastvor gornjeg intermedijera (1,0 g, 4,09 mmol) u DMF (10 mL) pod argonom dodat je jodometan (0,28 mL, 4,5 mmol) i kalijum karbonat (622 mg, 4,5 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobna temperatura 2 h. Dodati su još kalijum karbonata (622 mg, 4,5 mmol) i jodometan (0,28 mL, 4,5 mmol) i reakciona smeša je mešana 2 h. Dodati su kalijum karbonat (622 mg, 4,5 mmol) i jodometan (0,28 mL, 4,5 mmol) i reakciona smeša je mešana još 2 h. Dodati su kalijum karbonat (622 mg, 4,5 mmol) i jodometan (0,28 mL, 4,5 mmol) i reakciona smeša je mešana još 14 h. Reakciona smeša je razblažena vodom, ekstrahovana sa EtOAc i kombinovani organski slojevi su isprani vodom, slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf+ (80 g skolona silicijum dioksida Puriflash HC, 0 - 100% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio 1-(terc-butil) 2-metil (1R,2S,4S)-4-hidroksicikloheksan-1,2-dikarboksilat (860 mg, 77%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.62 (d, 1H), 3.57 - 3.57 (m, 3H), 3.46 - 3.36 (m, 1H), 2.87 (q, 1H), 2.58 (d, 1H), 1.99 - 1.98 (m, 2H), 1.65 - 1.45 (m, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.09 (td, 1H).
[0748] Korak g. U rastvor gornjeg intermedijera (850 mg, 3,29 mmol) u DMF (11 mL) pod argonom dodat je imidazol (717 mg, 10,5 mmol) i tert-butil(hloro)difenilsilan (1,37 mL, 5,26 mmol; CAS: 58479-61-1) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod argonom 2
4
h. Reakciona smeša je razblažena vodom, ekstrahovana sa EtOAc i kombinovani organski slojevi su isprani vodom, slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. InterChim 4125 (80 g skolona silicijum InterChim HP, 0 - 10% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio 1-(terc-butil) 2-metil (1R,2S,4S)-4-((tertbutildifenilsilil)oksi)cikloheksan-1,2-dikarboksilat (950 mg, 56%). LCMS (Metoda 2): 1,99 min, 519,3 [M+Na]<+>.
[0749] Korak h. U mešani rastvor gornjeg intermedijera (810 mg, 1,63 mmol) u DCM (60,353 mL) pod argonom na 0°C dodat je 2,6-lutidin (3,61 mL, 31,0 mmol; CAS: 108-48-5), a zatim trimetilsilil trifluorometansulfonat (2,8 mL, 15,49 mmol; CAS: 27607-77-8) kap po kap i reakciona smeša je mešana od 0°C do sobne temperature pod argonom 2 h. Reakciona smeša je ohlađena na 0°C, razblažena sa zasićenim NaHCOs, i ekstrahovana sa EtOAc.
Kombinovani organski slojevi su isprani sa 10% rastvorom limunske kiseline, vodom, slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo da se obezbedi (1R,2S,4S)-4-((terc-butildifenilsilil)oksi)-2-(metoksikarbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina (695 mg, 92%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.44 - 9.47 (br. s, 1H), 7.68 - 7.64 (m, 4H), 7.44 - 7.34 (m, 6H), 3.76-3.66 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.86 (s, 1H), 2.60 (s, 1H), 2.29 - 2.10 (m, 2H), 2.05 - 2.04 (m, 2H), 1.59 - 1.41 (m, 2H), 1.06 - 1.05 (m, 9H).
[0750] Korak i. U mešani rastvor gornjeg intermedijera (690 mg, 1,57 mmol) u anhidrovanom THF (6 mL), ohlađen na -25°C pod argonom, dodat je u kapima rastvor litijum diizopropilamida (1,0 M u THF/heksanu; 3,92 mL, 3,92). mmol; CAS: 4111-54-0) i reakciona smeša je mešana na -25°C 30 min. Ovome je u kapima dodat jodometan (0,29 mL, 4,7 mmol) i rastvor je ostavljen da se polako zagreje na 15°C tokom 3 h. Reakciona smeša je razblažena sa zasićenim NH4Cl, ekstrahovana sa EtOAc i kombinovani organski delovi isprani sa 10% vodenim rastvorom limunske kiseline, slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, ffiltrirani i koncentrovani in vacuo da bi se dobio (1R,2S,4S)-4-((tercbutildifenilsilil)oksi)-2-(metoksikarbonil)-2-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina (720 mg, 99%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.66 (br. s, 1H), 7.69 - 7.65 (m, 4H), 7.44 - 7.35 (m, 6H), 3.83 - 3.75 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.63 (t, 1H), 2.28 - 2.13 (m, 2H), 1.78 - 1.56 (m, 3H), 1.49 - 1.32 (m, 2H), 1.06 (s, 11H).
[0751] Korak j. U mešani rastvor gornjeg intermedijera (709 mg, 1.56 mmol) u DMF (3 mL) na sobnoj temperaturi pod argonom je dodat HATU (652 mg, 1,72 mmol) i reakciona smeša
4
je mešana 5 min. Ovome je dodat DIPEA (0,3 mL, 1,72 mmol) i smeša je mešana 16 h.
Reakciona smeša je razblažena vodom, ekstrahovana sa EtOAc, a kombinovani organski slojevi su isprani vodom, slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentorvani in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem InterChim 4125 (80 g kolona silicijum dioksida Puriflash HP, 0 - 50% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il) 1-metil (1S,2R,5S)-5-((tercbutildifenilsilil)oksi)-1-metilcikloheksan-1,2-dikarboksilat (630 mg, 67%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72 (dd, 1H), 8.41 (dd, 1H), 7.70 - 7.66 (m, 4H), 7.45 - 7.35 (m, 7H), 3.87 -3.81 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.13 (dd, 1H), 2.46 - 2.39 (m, 1H), 2.25 (dd, 1H), 1.96 - 1.82 (m, 1H), 1.76 - 1.70 (m, 1H), 1.66 - 1.56 (m, 2H), 1.18 (s, 3H), 1.05 (s, 9H).
[0752] Korak k. U mešani rastvor (S)-5-((5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il)metil)-5-azaspiro[2.4]heptan-6-on hidrohlorid (Primer 110, korak b; 310 mg, 0,63 mmol) u DMF (13 mL) intermedijer (436 mg, 0,76 mmol) i DIPEA (0,27 mL, 1,52 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod argonom tokom 3,5 dana. Reakciona smeša je razblažena zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, ekstrahovana sa EtOAc i kombinovani organski slojevi su isprani vodom, slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni koršćenjem InterChim 4125 (80 g kolona silicijum dioksida Puriflash HP, 0-100% EtOAc u cikloheksanu) da bi se dobio metil (1S,2R,5S)-5-((terc-butildifenilsilil)oksi)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso) -5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilat (880 mg, pretpostavljeno kvantitativno).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 - 7.65 (m, 4H), 7.44 - 7.33 (m, 6H), 7.24 (d, 1H), 6.98 - 6.92 (m, 2H), 5.84 (dd, 1H), 5.27 (dd, 2H), 4.19 (s, 3H), 4.07 (dd, 1H), 3.82 -3.78 (m, 2H), 3.72 - 3.63 (m, 1H), 3.48 (d, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.11 - 3.04 (m, 2H), 2.92 - 2.72 (m, 3H), 2.56 (t, 1H), 2.41 (d, 1H), 2.22 (d, 1H), 1.83 (dd, 1H), 1.69 - 1.52 (m, 2H), 1.46 -1.37 (m, 2H), 1.09 (s, 9H), 0.92 (s, 3H), 0.79 - 0.70 (m, 2H), 0.66 - 0.55 (m, 2H).
[0753] Korak I. U mešani rastvor gornjeg intermedijera (60 mg, 0,07 mmol) u MeOH (4,2 mL) dodat je rastvor natrijum hidroksida (32 mg, 0,81 mmol) u vodi (0,48 mL) i reakcija smeša je zagrevana na 100°C pod mikrotalasnim zračenjem tokom 15 h, a zatim koncentrovana in vacuo. Ostatak je razblažen vodom, zakišeljen do pH 4 korišćenjem 5% vodenog rastvora limunske kiseline i rezultujući talog je sakupljen filtracijom. Sirovi
4
proizvod je prečišćen fleš hromatografijom reverzne faze na koloni korišćenjem InterChim 4125 (40 g C18 InterChim HP, 5 - 70% MeCN u vodi 0,1% HCOOH puferu). Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i sušene zamrzavanjem preko noći da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (16 mg, 36%). LCMS (Metoda 3): 3,70 min, 636,4 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.93 (t, 1H), 5.96 (dd, 1H), 5.37-5.17 (m, 2H), 4.18 (m, 3H), 4.16-3.96 (m, 3H), 3.85 (m, 1H), 3.42 (d, 1H), 3.16 (dd, 1H), 3.12-3.02 (m, 2H), 2.86-2.67 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.41 (d, 1H), 2.14 (d, 1H), 2.06-1.90 (m, 2H), 1.87-1.22 (m, 3H), 1.17 (s, 3H), 0.73-0.49 (m, 4H).
Primer 224: (1S,2R,5R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-5-hidroksi-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina
[0754]
[0755] Korak a. U mešani rastvor mešavine intermedijera 36 (2,16 g, 6,29 mmol) u DMF (39 mL) dodat je Intermedijer 40 (1,99 g, 6,29 mmol), DIPEA (2,19 mL, 12,6 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod azotom 28 h. Reakcija je razblažena slanim rastvorom, ekstrahovana sa EtOAc i koncentrovana in vacuo. Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf+ (80 g kolona silicijum dioksida Puriflash HC, 0 - 10% MeOH u DCM) dalo je metil (1S,6R)-6-((S)-5-hloro-8-hidroksi-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheks-3-en-1-karboksilat (1,64 g, 53%).. LCMS (Metoda 18): 1,43 min, 487,3 [M+H]<+>.
[0756] Korak b. metil (1S,6R)-6-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1 -((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheks-3-en-1-karboksilat (2,03 g, 95%) je pripremljeno iz gornjeg
4
intermedijera (1,64 g, 3,37 mmol) korišćenjem postupka sličnog onom opisanom za Primer 11 korak b. LCMS (Metoda 16): 1,42 min, 632,3 [M+H]<+>.
[0757] Korak c. U mešani rastvor metil (1S,6R)-6-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il))metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheks-3-en-1-karboksilat (Primer 201 korak c; 304 mg, 0,48 mmol) u THF (2 mL) na 0°C je dodat boran dimetil sulfid kompleks (0,09 mL, 0,96 mmol; CAS: 13292-87-0) kap po kap i smeša je mešana 1 h na 0°C. Ovome je u kapima dodat natrijum hidroksid (0,8 mL, 2,4 mmol), a zatim rastvor vodonik peroksida (30 tež. % u vodi; 0,24 mL, 2,4 mmol; CAS: 7722-84-1) u kapima. Smeša je mešana 4 h, zatim razblažena vodom, ekstrahovana sa EtOAc i kombinovani organski slojevi su isprani natrijum bisulfitom, slanim rastvorom, osušeni (MgSO4) i upareni. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni koršćenjem Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf+ (12 g kolona silicijum dioksida Puriflash HC, 0 - 2% MeOH u DCM) da bi se dobio metil (1S,2R,5R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-5-hidroksi-1-metilcikloheksan-1-karboksilat (50 mg, 12%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26 (d, 1H), 6.99 (t, 1H), 6.95 (d, 1H), 5.89 (dd, 1H), 5.25 (q, 2H), 4.18 (s, 3H), 4.26 - 4.19 (m, 1H), 4.12 - 4.04 (m, 1H), 3.90 - 3.83 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.49 (d, 1H), 3.14 - 3.07 (m, 1H), 3.03 -2.89 (m, 2H), 2.81 - 2.68 (m, 1H), 2.66 - 2.59 (m, 1H), 2.37 (d, 1H), 2.30 - 2.22 (m, 1H), 2.23 (d, 1H), 2.09 - 1.91 (m, 3H), 1.44 - 1.31 (m, 2H), 1.29 - 1.24 (m, 1H), 1.21 (s, 3H), 0.67 -0.52 (m, 4H).
[0758] Korak d. U rastvor gornjeg intermedijera (45 mg, 0,070 mmol) u MeOH (0,80 mL) dodat je rastvor natrijum hidroksida (28 mg, 0,69 mmol) u vodi (0,20 mL) i reakciona smeša je zagrevana na 100°C. pod mikrotalasnim zračenjem 15 h. Smeša je koncentrovana in vacuo, razblažena vodom, zakiseljena do pH 4 korišćenjem 5% vodenog rastvora limunske kiseline i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom, slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom reverzne faze na koloni korišćenjem InterChim 4125 (40 g C18 InterChim HP, 5 - 70% MeCN u vodi 0,1% HCOOH puferu). Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i sušene zamrzavanjem preko noći da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (15 mg, 33%). LCMS (Metoda 3): 3,91 min, 636,4 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 15.36 (bs, 1H), 7.31 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.92 (t, 1H), 5.95 (dd, 1H), 5.39-5.21 (m, 2H), 4.17 (m, 3H),
4
4.11 (dd, 1H), 4.07-3.81 (m, 3H), 3.42 (d, 1H), 3.16 (dd, 1H), 3.13-3.02 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.56 (dd, 1H), 2.41 (d, 1H), 2.17-2.04 (m, 2H), 1.94 (m, 1H), 1.78-1.44 (m, 1H), 1.33 (m, 1H), 1.18 (s, 3H), 1.05 (dd, 1H), 0.75-0.47 (m, 4H).
Primer 225: (1S,2R,4R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)- 1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-4-hidroksi-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina
[0759]
[0760] U mešani rastvor metil (1S,2R,4R)-4-((terc-butildifenilsilil)oksi)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1)-metil-1/7-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilat (Primer 219 korak h; 50 mg, 0,06 mmol) u MeOH (3,5 mL) dodat je rastvor natrijum hidroksida (23 mg, 0,56 mmol) vode (0,50 mL) i reakciona smeša je zagrevana na 100°C pod mikrotalasnim zračenjem tokom 17h. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo, razblažena vodom, zakiseljena do pH 4 korišćenjem 5% vodenog rastvora limunske kiseline i rezultujući talog je sakupljen filtracijom. Talog je prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem Teledyne ISCO CombiFlash<®>Rf+ (12 g skolona silicijum dioksida Puriflash HC, 15 um, 0 -5% MeOH u DCM). Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i koncentrovane in vacuo. Ostatak je rastvoren u 1:1 MeCN/voda i sušen zamrzavanjem preko noći da bi se dobilo naslovno jedinjenje (14 mg, 38%). LCMS (Metoda 3): 4,08 min, 636,4 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (bs, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 5.78 (dd, 1H), 5.41-5.23 (m, 2H), 4.62 (d, 1H), 4.15 (s, 3H), 4.05 (dd, 1H), 3.97 (dd, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.44-3.19 (m, 1H), 3.05-2.78 (m, 3H), 2.77-2.57 (m, 2H), 2.22-2.09 (m, 2H), 1.93-1.44 (m, 5H), 1.33 (m, 1H), 0.94 (s, 3H), 0.67-0.35 (m, 4H).
Primer 226: (2S,3R)-3-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1- ((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)tetrahidro-2H-piran-2-karboksilna kiselina
[0761]
[0762] Korak a. Benzil alkohol (0,17 mL, 1,67 mmol) je dodat u rastvor tetrahidro-2/7-furo[3,4-b]piran-5,7-diona (Intermedijer za Primere 140 i 226; 260 mg, 1,67 mmol) u toluenu (6,5 mL). Reakciona smeša je mešana na 100°C tokom 18 h, ohlađena do sobne temperature i koncentrovana in vacuo. Sirovi materijal je prečišćen na Isoleri (Biotage Silica ZIPSphere 10 g, 0 - 80% EtOAc u heptanu) da bi se dobila 2-((benziloksi)karbonil)tetrahidro-2H-piran-3-karboksilna kiselina (340 mg, 70%).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.32 (m, 5H), 5.29-5.18 (q, 2H), 4.25 (d, 1H), 4.14-4.05 (m, 1H), 3.62-3.55 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 2.34-2.28 (m, 1H), 1.92-1.72 (m, 2H), 1.56-1.50 (m, 1H).
[0763] Korak b. U mešani rastvor HATU (110 mg, 0,29 mmol) i DIPEA (0,24 mL, 1,36 mmol) u DMF (3 mL) dodat je (S)-5-((5-hloro-8-((5-(difluorometil) )-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il)metil)-5-azaspiro[2.4]-heptan-6 -jedan hidrohlorid (Primer 110 korak b; 123 mg, 0,23 mmol) i gornji intermedijer (60 mg, 0,230 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 5 dana, razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom, slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen sa prep-HPLC (Metoda 6; 0,1% NH4OH 63% do 44% u MeCN tokom 12 minuta) da bi se dobio benzil 3-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)tetrahidro-2H-piran-2-karboksilat kao dva izomera. Izomer 1 (34 mg, 21% prinos): LCMS (Metoda 9a): 2,32 min, 698,31 [M+H]<+>. Izomer 2 (56 mg, 35% prinos): LCMS (Metoda 9a): 2,41 min, 698,32
[M+H]<+>.
1
[0764] Korak c. TJM-003-096 U mešani rastvor gornjeg intermedijera (izomer 1) (34 mg, 0,05 mmol) u EtOH (2 mL) dodat je Pd/C (10%; 3 mg, 0,02 mmol) i reakciona smeša je mešano u atmosferi vodonika na atmosferskom pritisku 40 minuta. Reakciona smeša je filtrirana kroz Celite<®>i filterski kolač je dalje ispran sa IMS. Kombinovani organski slojevi su koncentrovani pod sniženim pritiskom i sirovi proizvod je prečiščen preparativnom HPLC (Metod 6) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (1,4 mg, 5%). UPLC (Metoda 13): 1,94 min, 608,2 [M+H]<+>.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.27-7.20 (m, 1H), 6.94 (t, 1H), 6.91 (d, 1H), 5.88 (dd, 1H), 5.40-5.16 (m, 2H), 4.23-3.70 (m, 8H), 3.66-3.41 (m, 2H), 3.30 (m, 1H), 3.08 (dd, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.27 (m, 2H), 2.11-1.14 (m, 4H), 0.78-0.43 (m, 4H).
Primer 227: (1S,2S,3R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)- 1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-3-hidroksi-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina
[0765]
Primer 228: (1S,2S,3S)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-3-hidroksi-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina
[0766]
2
[0767] Jedinjenja iy tabele 3 su sintetisana primenom metoda koje su analogne gore navedenim primerima,
Tabela 3
4
1
2
4
1
2
4
Pr. Struktura Naziv Analogni 1H NMR LCMS
1
2
4
1
2
4
4
41
42
4
44
4
4
4
4
4
41
41
41
41
41
41
41
42
Pr. Struktura Naziv Analoni 1H NMR LCMS
42
42
42
42
42
42
4
41
42
4
44
4
4
4
4
4
44
44
44
44
44
44
44
4
41
42
4
44
4
4
4
4
4
4
41
42
4
44
4
4
4
4
4
4
41
42
4
44
4
4
4
4
4
4
41
Biološki testovi
KEAP1 Kelch metoda testiranja fluorescentne polarizacije (FP).
[0768] Inhibicija interakcije Kelch domen-NRF2 određena je korišćenjem kompetitivnog testa zasnovanog na polarizaciji fluorescencije u crnoj mikroploči sa 384 bunarčića.
Jedinjenja su testirana u početnoj koncentraciji od 10 µM serijski razblaženih 1:3 da bi se generisala kriva odgovora na dozu od 12 tačaka na Biomex FX robotu. Svaki bunarić je sadržao 2 nM FITC-obeležena NRF2 peptida (FITC-LDEETGEFL-NH2) i 25nM humanog KEAP1 (N-termin, ostaci 321-609) enzima u konačnoj zapremini od 20 µL pufera ua ispitivanje (50 mM Tris-HCl pH 8,0, 100 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 0,005% Tween-20,
4 2
0,005% BSA, 0,5% DMSO) u prisustvu različitih koncentracija test jedinjenja. Neobeleženi peptid (LDEETGEFL-NH2) u 50 µM (negativna kontrola) i 0,5% DMSO (pozitivna kontrola) je korišćen za određivanje prozora testiranja.
[0769] Posle 1 h na sobnoj temperaturi, merena je polarizacija fluorescencije (ekscitacija 470 nm/emisija 530 nm) korišćenjem Envision čitača ploča. IC50vrednosti su određene prilagođavanjem podataka logističkom uklapanju sa četiri parametra koristeći XLfit ili XE Runner unutar baze aktivnosti. Ograničenje testiranja je da se jedinjenja ispod 10 nM ne mogu razlikovati. IC50vrednosti za jedinjenja iz Primera prikazane su u tabeli 4.
Tabela 4
4
44
4 Primer br. IC50 (nM) Primer br. IC50 (nM) Primer br. IC50 (nM)
Beas2B NK01 mRNA ćelijski test
[0770] Povećana regulacija NRF2 posredovanog gena NAD(P)H:kinon akceptor oksidoreduktaze 1 (NQO1) merena je korišćenjem sledeće metode testiranja: Ćelije BEAS-2B (ATCC CRL-9609) su postavljene u čiste ploče sa 96 bunarčića 20.000 ćelija/bunarić u 75 µL medijuma ćelijske kulture i inkubirane preko noći (37°C, 5% CO2). Drugog dana, 25 µL jedinjenja ili kontrola je dodato ćelijama tokom 24 h. Trećeg dana, medijum je aspiriran sa ploče i Cells-to-CT<™>1-Step TaqMan<®>Kit (Ambion A25603) je korišćen da se izvrši analiza ekspresije direktno iz kultivisanih ćelija bez prečišćavanja RNK prema uputstvima proizvođača.
[0771] Ukratko, ćelije su isprane ledeno hladnim PBS i 22,5 µL rastvora DNaze/Lysis sobne temperature je dodato ćelijama i inkubirano na sobnoj temperaturi 5 minuta. Da bi se reakcija zaustavila, 2,25 µL stop rastvora je dodato u ćelijski lizat. Uzorci su razblaženi 1:5 upotrebom vode bez nukleaze i 2,5 µL je prebačeno u PCR ploču. PCR u realnom vremenu je izveden korišćenjem C-1000 Thermal Cycler (Bio-Rad) koristeći humani beta aktin kao internu kontrolu. cDNK je amplifikovana sa specifičnim prajmerom za NQO1 korišćenjem
4
RT-PCR master miksa (Ambion Cells-to-CT<™>1-Step TaqMan<®>Kit A25603) u jednom koraku. Setovi prajmera/sondi koji su korišćeni za amplifikaciju cDNK dobijeni su iz TaqMan Gen Ekpression Assais (Applied Biosystems). Komparativna CT (DDCT) metoda relativne kvantifikacije je korišćena za izračunavanje relativnog nivoa mRNK ciljnog gena NQO1 kao što je opisano u Applied Biosystems Chemistry Guide. Podaci su izraženi kao povećanje mRNA ciljnog gena u poređenju sa kontrolnim vehikulumom (0,1% DMSO) a EC50vrednosti su određene prilagođavanjem podataka logističkom uklapanju sa četiri parametra koristeći XLfit ili XE Runner u okviru ActivityBase-a. EC50vrednosti za primerna jedinjenja su prikazane u Tabeli 5.
Tabela 5
4
4
4 Primer br. EC50 (nM) Primer br. EC50 (nM) Primer br. EC50 (nM)
PK/PD Metoda
[0772] Na mužjacima Wistar Han pacova (Charles River labs) je primenjen predmet testiranja oralno ili intravenozno u naznačenoj koncentraciji doze. Intravenozna doza je primenjena kao sporo ubrizgavanje bolusa putem vene na repu. Oralna formulacija je primenjena gastričnom gavažom u stomak. Stvarna vremena doze su zabeležena.
[0773] U naznačenim vremenskim tačkama, 2 x 0,25 mL uzorka krvi su sakupljena u K2EDTA epruvete za krv preko repne vene. Sakupljeni uzorci krvi su zatim centrifugirani za plazmu ili dekantirani u PCR RNAlater epruvete od 1,5 mL koje sadrže 650 µL RNAlatera.
[0774] Odmah nakon sakupljanja, uzorci krvi su stavljeni na vlažni led. Čim je to praktično bilo moguće, uzorci krvi od 0,25 mL u K2EDTA su centrifugirani (+4°C, 1500 g, 10 min) i dobijena plazma odložena u odgovarajuće označene polipropilenske epruvete u zamrzivaču postavljenom da održava temperaturu od -80°C do određivanje farmakokinetike plazme. Dodatni uzorci krvi od 0,25 mL u PCR RNAlater epruvetama od 1,5 mL koji sadrže 650 µL RNAlatera su čuvani u frižideru na 4°C do određivanja farmakodinamike krvi.
4
[0775] Nakon poslednjeg uzimanja uzoraka, svaka životinja je žrtvovana predoziranjem anestetikom IP injekcijom pentobarbitona Na čim je to bilo praktično moguće, a smrt je potvrđena dislokacijom grlića materice.
[0776] Pluća svake životinje su uklonjena i podeljena na 4 jednaka dela odmah nakon ekstrakcije. Prve dve četvrtine pluća (označene leva i desna) stavljena su u RNAlater epruvetu za zaštitu tkiva od 5 mL koja sadrži 5 mL RNAlater stabilizacionog reagensa i čuva se na 4°C da bi se omogućila stabilizacija RNK (PD analiza). Preostale dve črtvrtine (označene leva i desna) su izmerene i brzo zamrznute uranjanjem u tečni azot u polipropilenskim epruvetama (PK analiza).
[0777] Jetra je takođe sakupljena od svake životinje. Sakupljeno je šest reprezentativnih komada (slične veličine kao i pluća) iz različitih regija (debljine ne veće od 0,5 cm). Četiri komada (ne više od 0,5 cm debljine) stavljena su u dve odvojene (dva komada po epruveti) epruvete za zaštitu tkiva od 5 mL koje sadrže 5 mL RNAlater stabilizacionog reagensa (preseci tkiva su potpuno potopljeni u kasniji rastvor RNK) i čuvani na 4° C (PD analiza). Preostala dva komada su izmerena i brzo zamrznuta uranjanjem u tečni azot u odvojenim polipropilenskim epruvetama (maksimalno 0,5 g po epruveti, PK analiza).
[0778] U nekim studijama, srce, slezina i mozak su takođe sakupljeni od svake životinje. Ova tkiva su podeljena na četiri dela jednake veličine i dva dela stavljena u jednu RNAlater epruvetu za zaštitu tkiva od 5 mL koja sadrži 5 mL RNAlater stabilizacionog reagensa i čuvana je na 4°C. Preostala dva komada su izmerena i pojedinačno stavljena u polipropilenske epruvete i zamrznuta potapanjem u tečni azot.
[0779] Epruvete za uzorke za proučavanje koje sadrže RNAlater RNA stabilizacioni reagens su čuvane na oko 4°C da bi se omogućilo reagensu za stabilizuje RNK da perfuzira tkivo. Delovi brzo zamrznuti su čuvani u zamrzivaču da bi se održavala temperatura od -80°C.
[0780] Uzorci PK studije su kvantifikovani korišćenjem metode zasnovane na taloženju proteina i LC-MS/MS analizi. Pre analize odmrznuti uzorci tkiva su izmereni i homogenizovani nakon dodavanja HPLC vode koristeći Omni-Prep Bead Ruptor (Omni Inc., Kennesaw, GA) na 4°C. Uzorci homogenata plazme i tkiva su ekstrahovani korišćenjem
4 1
proteinske precipitacije sa acetonitrilom zakiseljenim sa 0,1% mravlje kiseline koji sadrži interne standarde. Uzorci su pomešani i centrifugirani na 4000 rpm na 4°C tokom 30 minuta da bi se uklonili nataloženi proteini, a supernatant je na odgovarajući način razblažen vodom za HPLC u ploči sa 96 bunarčića. Reprezentativni alikvoti homogenata plazme i tkiva su analizirani za predmet testiranja pomoću LC-MS/MS koristeći Waters Xevo TQ-S (Waters, Elstree, UK) u odnosu na matrične kalibracione krive i standarde kontrole kvaliteta. Standardi su pripremljeni dodavanjem alikvota kontrolne plazme i homogenata tkiva sa test jedinicom i ekstrahovani kao što je opisano za eksperimentalne uzorke.
[0781] Ekstrakcija RNK i PCR analiza u realnom vremenu za ekspresiju NQO1 gena u invivo PD studijama izvedene su kao što je detaljno opisano u nastavku.
[0782] Ukupna RNK je izolovana korišćenjem RNeasy plus mini RNK kompleta za izolaciju (Qiagen) ili Mouse RiboPure<™>-Blood RNA Isolation Kit (ThermoFisher Scientific) prema uputstvima proizvođača i kvantifikovana korišćenjem Agilent RNA 6000 Nano instrumenta. PCR u realnom vremenu je izveden korišćenjem C-1000 Thermal Cycler-a (Bio-Rad) koristeći beta aktin pacova kao internu kontrolu. cDNK je amplifikovana sa specifičnim prajmerom za NQO1/Nqo1 korišćenjem univerzalnog master miksa (Applied Biosistems). Setovi prajmera/sonde korišćeni za amplifikaciju cDNK dobijeni su iz TaqMan Gene Ekpression Assais (Applied Biosistems). Komparativna CT (ΔΔCT) metoda relativne kvantifikacije se koristi za izračunavanje relativnog nivoa mRNK ciljnog gena NQO1 kao što je opisano u Applied Biosystems Chemistry Guide. Podaci su izraženi kao povećanje mRNK ciljnog gena u poređenju sa kontrolnim vehikulumom tretiranom za svaki tip tkiva.
4 2

Claims (18)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule IA
    pri čemu: R1 se bira između C1-4alkilen-R11, heterociklila i 8-10-članog bicikličnog heteroarila; pri čemu je pomenuti heterociklil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od C1-4alkila, -C(O)-R12, SO2-R13, C1-3alkilen-OR14 i heteroarila koji je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od C1 -4alkil, C3-7cikloalkil, halo, OH, C1-3alkoksi i cijano; i gde jenavedeni 8-10-člani biciklični heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od C1-4alkila, C3-7cikloalkila, halo, OH i C1-3alkoksi; R2 se bira iz grupe koju čine vodonik, fluor, hlor i C1-3 alkil; R3 se bira iz grupe koju čine vodonik, fluor, hlor, brom, C1-3alkoksi, C1-3alkil, C1-3haloalkil i cijano; R4 i R5, uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju 4-, 5- ili 6-člani heteroaril ili heterociklil prsten, pri čemu: navedeni heterociklil prsten sadrži jedan ili više -C(O)- delova vezanih za atom azota i opciono je fuzionisan za aril ili heteroaril prsten, ili opciono spiro-vezan za C3-7cikloalkil grupu; i navedeni heteroaril i heterociklil prstenovi su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-4alkil, halo, OH, C1-3alkoksi, C1-3haloalkil, cijano, NR16R17, C(O)R18, S(O)R19 i SO2R20; L1 i L2 se nezavisno biraju između veze i -CR21R22-; R6 i R7 su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, C1-4alkil i C3-7cikloalkil; ili R6 i R7, uzeti zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju 3-, 4-, 5- ili 6-člani cikloalkil prsten; 4 R8 se bira iz grupe koju čine CO2R23, C(O)NHSO2C1-3alkil, tetrazolil, 3-trifluorometil-1,2,4-triazol-5-il i mimetička grupa karboksilne kiseline izabrane iz grupe koju čine hidroksaminske kiseline, hidroksamski estri, fosfonske kiseline, fosfinske kiseline, sulfonske kiseline, sulfinske kiseline, sulfonamidi, sulfonil uree, acil uree, tiazolidin dion, oksazolidin dion, oksadiazol-5(4H)-on, tiadiazol-5(4H)-on, oksatiadiazol-2-Hdiazol-5(4H)-on, )-tion, izoksazol, tetraminska kiselina, ciklopentan-1,3-dioni i ciklopentan-1,2-dioni; R9 se bira iz grupe koju čine vodonik, C1-4alkil, hidroksi, C1-3alkoksi i halo; R10 se bira između vodonika i C1-4alkila; ili R9 i R10, uzeti zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju 3-, 4-, 5- ili 6-člani cikloalkil prsten; ili L2 je veza i R7 i R10, uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-člani cikloalkil ili heterociklil prsten, pri čemu: navedeni heterociklil prsten sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor; navedeni cikloalkil prsten opciono sadrži 1 ili 2 ugljenik-ugljenik dvostruke veze i opciono je premošćen C1-3alkilenskom grupom koja povezuje dva atoma ugljenika u prstenu, ili R9 je opciono C1-3alkilenska grupa koja povezuje C* sa atomom ugljenika u prstenu; i navedeni cikloalkil i heterociklil prstenovi su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-4alkil, halo, OH, C1-3alkoksi, C1-3haloalkil i deuterijum; R11 se bira između -C(O)-R24, -SO2-R25, -NR26C(O)-R27, -NR28SO2-R29, heterociklila, arila i heteroarila; pri čemu su navedene aril i heteroaril grupe opciono supstituisane sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od C1-4alkil, C1-3haloalkil, C3-7cikloalkil, C1-4alkilen-R30, halo, OH, C1-3alkoksi, heterociklil i cijano; i pomenuta heterociklil grupa je opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od C1-4alkil, C1-3haloalkil, C3-7cikloalkil, C1-4alkilen-R30, halo, OH, C1-3alkoksi, okso i cijano; R12 se bira iz grupe koju čine C1-4alkil, C3-7cikloalkil, OR31, NR32R33, aril i heteroaril, pri čemu su navedeni aril i heteroaril opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-4alkil, halo, OH, C1-3alkoksi i cijano; 4 4 R13 se bira iz grupe koju čine C1-4alkil, C3-7cikloalkil, heteroaril, heterociklil i NR34R35, pri čemu su navedeni heteroaril i heterociklil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-4alkil, halo, OH, C1-3alkoksi i cijano; R17 se bira iz grupe koju čine vodonik, C1-4alkil, C(O)C1-3alkil i C(O)NR36R37; R18, R19 i R20 su nezavisno izabrani iz grupe koju čine C1-4alkil, OH, C1-3alkoksi i NR38R39; R24 se bira iz grupe koju čine C1-4alkil, NR40R41 i OR42; R25 se bira iz grupe koju čine C1-4alkil i NR43R44; R27 se bira iz grupe koju čine C1-4alkil, C3-7cikloalkil, C1-3haloalkil, heterociklil, aril i heteroaril, pri čemu su navedeni aril i heteroaril opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-4alkil, C1-3haloalkil, C3-7cikloalkil C1-4alkilen-R45, halo, OH, C1-3alkoksi i cijano; R29 se bira između C1-4alkil, C3-7cikloalkil, C1-3haloalkil, aril i heteroaril, pri čemu su navedeni aril i heteroaril opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od C1-4alkil, C1-3haloalkil, C3-7cikloalkil, C1-4alkilen-R46, halo, OH, C1-3alkoksi i cijano; R30 se bira iz grupe koju čine hidroksi, C1-3alkoksi, C3-7cikloalkil, cijano i NR47R48; R40 se bira između vodonika i C1-4alkila; R41 se bira iz grupe koju čine vodonik, C1-4alkil, C3-7cikloalkil, C1-3alkoksi, aril i heteroaril; ili R40 i R41, uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju 4-, 5- ili 6-člani heteroaril ili heterociklil prsten, pri čemu su navedeni heteroaril i heterociklil prstenovi opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-4alkil, halo, OH, C1-3alkoksi, C3-7cikloalkil i cijano; R45 i R46 su nezavisno izabrani iz grupe koju čine hidroksi, C1-3alkoksi i C3-7cikloalkil; i R14, R15, R16, R21, R22, R23, R26, R28, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R42, R43, R44, R47 i R48 se nezavisno biraju između vodonika, C1 -4alkil i C3-7cikloalkil; ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što: 4 (A) L2 je veza i R7 i R10, uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju 4-, 5- ili 6-člani cikloalkil prsten; ILI (B) navedeno jedinjenje ima strukturnu formulu IB prikazanu ispod ;pri čemu su R1 do R6, R8 i R9 kao što je definisano u patentnom zahtevu 1 i cikloheksil prsten je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od C1-4alkila, halo, OH, C1-3alkoksi i deuterijuma, a cikloheksil prsten je opciono premošćen pomoću C1-3alkilen grupa koja povezuje dva atoma ugljenika u prstenu, ili R9 je opciono C1-3alkilen grupa koja povezuje C* sa atomom ugljenika u prstenu.
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 2, gde je R<8>CO2R<23>i R<23>hidrogen.
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, gde je R<9>je hidrogen ilir C1- 4alkil; opciono gde je R<9>vodonik ili metil.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, pri čemu je R<1>C1-4alkilen-R<11>; opciono gde je R<1>CH2-R<11>.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, pri čemu je R<11>je: (A) izabran od -C(O)-R24, -NR26C(O)-R27, heterociklil, aril i heteroaril, pri čemu su navedene aril i heteroaril grupe opciono supstituisane sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od C1-4alkil, C1- 3haloalkil, C3-7cikloalkil, C1-4alkilen-R30, halo, OH, C1-3alkoksi, heterociklil i cijano; i pomenuta heterociklil grupa je opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od C1-4alkil, C1-3haloalkil, C3-7cikloalkil, C1-4alkilen-R30, halo, OH, C1-3alkoksi, okso i cijano; (B) heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od C1-4alkil, C1-3haloalkil, C3-7cikloalkil, C1-4alkilen-R30, halo, OH, C1-3alkoksi, heterociklil i cijano; (C) heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od metila, etila, izopropil, difluorometil, trifluorometil, hloro, fluoro, ciklopropil, metoksi, cijano, oksetanil, CH2-R30 i C2H4-R30; (D) piridil, pirimidinil, piridazinil, oksazolil, izoksazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-oksadiazolil, benzotriazolil, benzisoksazolil, izoksazolopiridinil, imidazopiridinil ili triazolopiridinil ili triazolopiridinil koji se bira nezavisno od više substituisanih ili triazolopiridinila. C1-4alkil, C1-3haloalkil, C3-7cikloalkil, C1-4alkilen-R30, halo, OH, C1-3alkoksi, heterociklil i cijano; ILI (E) heteroaril izabran od sledećeg:
    svaki heteroaril je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih između C1-4alkil, C1-3haloalkil, C3-7cikloalkil, C1-4alkilen-R30, halo, OH, C1-3alkoksi, heterociklil i cijano.
  7. 7. A Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, pri čemu je R<1>je: (A) heterociklil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od -C(O)-R12, SO2-R13, heteroarila i C1-3alkilen-OR14, pri čemu je navedeni heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od C1- 4alkil, C3-7cikloalkil, halo, OH, C1-3alkoksi i cijano; 4 (B) piperidinil ili pirolidinil, svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od -C(O)-R12, SO2-R13, heteroarila i C1-3alkilen-OR14, pri čemu je navedeni heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabran između C1-4alkil, C3-7cikloalkil, halo, OH, C1-3alkoksi i cijano; (C) pirolidinil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od -C(O)-R12, SO2-R13, heteroarila i C1-3alkilen-OR14, pri čemu je navedeni heteroaril opciono supstituisan sa C1-4alkil ili C3-7cikloalkil; ILI (D) izabrano iz jedne od sledećih grupa:
    pri čemu predstavlja tačku vezivanja grupe za atom kiseonika ostatka jedinjenja i pri čemu je svaka grupa opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od -C(O)-R12, SO2-R13, heteroarila i C1-3alkilena -OR14, gde je pomenuti heteroaril opciono supstituisan sa C1-4alkil ili C3-7cikloalkil.
  8. 8. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7, gde je R<2>vodonik ili fluor.
  9. 9. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 8, gde je R<3>vodonik ili hlor.
  10. 10. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9, pri čemu R<4>iR<5>, uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju: (A) 5-člani heteroaril ili heterociklil prsten, gde pomenuti heterociklil sadrži -C(O)- deo vezan za atom azota i opciono je fuzionisan za aril ili heteroaril prsten, ili opciono spirovezan za C3-7cikloalkil grupa, i gde su pomenuti heteroaril i heterociklil opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od C1-4alkil, halo, OH, C1-3alkoksi i cijano; (B) 5-člani heteroaril prsten, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od C1-4alkila, halo i OH; (C) pirazolil prsten, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od C1-4alkila, halo i OH; 4 (D) 5- ili 6-člani heterociklil prsten, gde pomenuti heterociklil sadrži -C(O)- deo vezan za atom azota i opciono je fuzionisan za aril prsten, ili opciono spiro-vezan za C3-7cikloalkil grupu i gde je pomenuti heterociklil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od C1-4alkila, halo i OH; ILI (E) heterociklični deo izabran između jednog od sledećih:
    pri čemu je zasićeni prsten heterociklične grupe opciono spiro-vezan za C3-7cikloalkil grupu, i gde je pomenuti heterociklični deo opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od C1-4alkila, halo i OH.
  11. 11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje se bira od sledećih jedinjenja: (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-dioksoizoindolin-2-il)metil)-8-(2-(5-metilizoksazol-3-karboksamido)etoksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-8-(2-(benzo[d]oksazol-2-karboksamido)etoksi)-1-((1,3-dioksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-acetilpirolidin-3-il)oksi)-1-((1,3-dioksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-dioksoizoindolin-2-il)metil)-8-(((S)-1-(5-metilizoksazol-3-karbonil)pirolidin-3-il)oksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-1-((1,3-dioksoizoindolin-2-il)metil)-8-(((S)-1-(tiazol-5-karbonil)pirolidin-3-il)oksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-dioksoizoindolin-2-il)metil)-8-(((S)-1-(tiazol-5-karbonil)pirolidin-3 -il)oksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina; 4 (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-dioksoizoindolin-2-il)metil)-8-(((S)-1-(2-metiltiazol-5-karbonil)pirolidin -3-il)oksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-dioksoizoindolin-2-il)metil)-8-((1-metil-1H-benzo[d][1,2,3] ]triazol-5-il)metoksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-dioksoizoindolin-2-il)metil)-8-((1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-1-((1,3-dioksoizoindolin-2-il)metil)-8-((1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il) metoksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-acetilpirolidin-3-il)oksi)-5-bromo-1-((1,3-dioksoizoindolin-2-il) metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-acetilpirolidin-3-il)oksi)-5-hloro-1-((1,3-dioksoizoindolin-2-il) metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-acetilpirolidin-3-il)oksi)-5,7-dihloro-1-((1,3-dioksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-1-((1,3-dioksoizoindolin-2-il)metil)-8-(((S)-1-(tiazol-5-karbonil) )pirolidin-3-il)oksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil)-8-(((S)-1-(tiazol-5-karbonil)pirolidin-3-il )oksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-8-([1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilmetoksi)-5-bromo-1-((1-oksoizoindolin- 2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-8-((1-izopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((1-oksoizoindolin-2-il) metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-8-((1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metoksi)-1-((1-oksoizoindolin) -2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-acetilpirolidin-3-il)oksi)-S-bromo-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-(((S)-1-(2-metiltiazol-5-karbonil)pirolidin-3-il)oksi)-1-((1) -oksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-(((S)-1-(5-metiltiazol-2-il)pirolidin-3-il)oksi)-1-((1) -oksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-(((S)-1-(5-metilpiridazin-3-il)pirolidin-3-il)oksi)-1-((1) -oksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metoksi)-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)metoksi)-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1 S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((1-metil-1H-imidazol-4-il)metoksi)-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((5-metilizoksazol-3-il)metoksi)-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((2-etil-2H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((1-oksoizoindolin- 2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((1S)-5-bromo-8-((5-metiltiazol-2-il)metoksi)-1-((1-okso-1,3,3a,4,5,6-heksahidro-2H-izoindol-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)metoksi)-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil)-8-(piridazin-3-ilmetoksi)-1,2,3,4- tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((1-(ciklopropilmetil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-(imidazo[1,2-a]piridin-7-ilmetoksi)-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil)- 1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metoksi)-1-((1-oksoizoindolin-2- il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina; 1 (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((1-izopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((1-oksoizoindolin- 2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)metoksi)-1-((1-oksoizoindolin-2- il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((7-metoksi-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metoksi)-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metoksi)-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)metoksi)-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((1-izopropil-1H-imidazol-2-il)metoksi)-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((4-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metoksi)-1-((1-oksoizoindolin- 2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((5-cijano-1-etil-1H-imidazol-4-il)metoksi)-1-((1-oksoizoindolin-2- il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil)-8-((5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)metoksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((1S)-5-bromo-8-(1-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)etoksi)-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((1S)-5-bromo-8-(1-(1-izopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)etoksi)-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina; 2 (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metoksi)-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-metilizoksazol-3-il)metoksi)-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-8-([1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilmetoksi)-5-hloro-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil)-8-((1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-imidazol-2-il)metoksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((1-(2,2-difluoroetil)-1H-imidazol-2-il)metoksi)-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((1-etil-1H-pirazol-3-il)metoksi)-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-imidazol-4-il)metoksi)-1-((1-oksoizoindolin- 2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((1-izopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-fluoro-8-((1-izopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-8-((1-izopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-5-metil-1-((1-oksoizoindolin- 2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-cijano-8-((1-izopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-8-((1-izopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-5-metoksi-1-((1-oksoizoindolin-2-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-8-((1-izopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((1-oksoizoindolin-2-il) metil)-5-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-8-(((S)-1-(tiazol-5-karbonil)pirolidin -3-il)oksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-8-([1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilmetoksi)-5-bromo-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((5-metiltiazol-2-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((5-izopropil-1,2,4-oksadiazol-3-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-8-(benzo[d]izoksazol-3-ilmetoksi)-5-bromo-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-8-(benzo[d]izotiazol-3-ilmetoksi)-5-hloro-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-8-(piridin-2-ilmetoksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-metilizotiazol-3-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-(izotiazol-3-ilmetoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-8-(benzo[d]izoksazol-3-ilmetoksi)-5-hloro-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((1S)-5-bromo-8-((1-izopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((3-metil-2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina; 4 (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((1-izopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-(((R)-4-metil-2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((1-izopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((1-izopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-(((S)-4-metil-2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-8-(piridin-3-ilmetoksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina; (R)-4-((S)-8-(benzo[d]izoksazol-3-ilmetoksi)-5-hloro-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-3,4-dihidroizohinolin- 2(1H)-il)-3-metil-4-oksobutanska kiselina; 1-(((S)-2-((1R,2S)-2-(2H-tetrazol-5-il)cikloheksan-1-karbonil)-8-(benzo[d]izoksazol-3-ilmetoksi)-5-hloro-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il)metil)pirolidin-2-on; (1S,2R)-2-((S)-5-hIoro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-izopropil-1,2,4-oksadiazol-3-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((4-metil-1H-pirazol-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-8-(pirimidin-5-ilmetoksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)ciklopentan-1-karboksilna kiselina; (1R,2S)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)ciklopentan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-8-(piridazin-3-ilmetoksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-(imidazo[1,2-a]pirimidin-2-ilmetoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-(izoksazolo[5,4-b]piridin-3-ilmetoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-8-([1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilmetoksi)-5-hloro-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((3-metilizoksazolo[5,4-b]piridin-6-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina; 3-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)biciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilna kiselina; 3-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)tetrahidrofuran-2-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((1-metil-1H-indazol-3-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-8-(benzo[d]izoksazol-3-ilmetoksi)-5-hloro-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina; 2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-4,4-difluorociklopentan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilciklopentan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohhinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1R,2S)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-fluorocikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((1,5-dimetil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-(((R)-4-metil-2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilciklopentan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilciklopentan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-(((R)-4-metil-2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-(((R)-3-metil-2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-(((R)-3-metil-2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilciklopentan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-(((S)-3-metil-2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilciklopentan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-(((S)-3-metil-2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-(((S)-4-metil-2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilciklopentan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-etilcikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-etilciklopentan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilciklopentan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-izopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-izopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilciklopentan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((4,5-dimetilizoksazol-3-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((4-hloro-5-metilizoksazol-3-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((4-metilizoksazol-5-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(metoksimetil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(2-metoksietil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-ciklopropil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-1-(((S)-3-metil-2-oksopirolidin-1-il)metil)-8-((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-1-(((R)-3-metil-2-oksopirolidin-1-il)metil)-8-((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-1-(((R)-4-metil-2-oksopirolidin-1-il)metil)-8-((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2S)-2-((S)-5-hloro-1-(((R)-4-metil-2-oksopirolidin-1-il)metil)-8-((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((1-ciklopropil-5-(difluorometil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((4-(difluorometil)pirimidin-5-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5,5-dimetil-4,5-dihidroizoksazol-3-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((4-metilizoksazol-3-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-8-((4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]izoksazol-3-il)metoksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-8-((2,5-bis(difluorometil)-2H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-5-hloro-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina; 2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)tetrahidro-2H-piran-3-karboksilna kiselina; (R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)biciklo[2.2.2]oktan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna-4,4-d2 kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((1,5-dimetil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-7-fluoro-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-7-fluoro-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-8-((4,5,6,7-tetrahidro-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il)metoksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina; 1 (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-(2-metoksietil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi )-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5,6-dihidro-4H-pirolo[1,2-c][1,2,3]triazol-3-il) metoksi)-7-fluoro-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-7-fluoro-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2S)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-(((R)-4-metil-2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina; 1-(((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-2-((1R,2S)-2-metil-2-(2H-tetrazol-5-il)cikloheksan-1-karbonil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il)metil)pirolidin-2-on; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((4,4-dimetil-2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilciklopentan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-metil-4-(trifluorometil)izoksazol-3-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina; 11 (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((1,5-dimetil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((4-(difluorometil)-5-metilizoksazol-3-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-ciklopropil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(metoksimetil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-(((R)-4-metil-2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(metoksimetil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-(((R)-4-metil-2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-ciklopropil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-(((R)-4-metil-2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((1S)-5-hloro-8-((7-fluoro-2,7a-dihidrobenzo[d]izoksazol-3-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((6,7-difluorobenzo[d]izoksazol-3-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-metilizoksazol-3-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina; 12 (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2S)-2-((S)-5-hloro-8-((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-8-((4,5,6,7-tetrahidro-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il)metoksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-8-((4-(trifluorometil)pirimidin-5-il)metoksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((1-ciklopropil-5-(difluorometil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-1-metil-2-((S)-5-metil-8-((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi )-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5,6-dihidro-8H-[1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]oksazin-3-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((4-ciklopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina; 1 (1S,2R)-2-((S)-5-fluoro-8-((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-8-((4,5,6,7-tetrahidro-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il)metoksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilciklopentan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5,6-dihidro-4H-pirolo[1,2-c][1,2,3]triazol-3-il) metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-fluoro-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-8-((4,5,6,7-tetrahidro-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il)metoksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((6,7-dihidro-5H-pirolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-il) metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-ciklopropil-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((1-metil-1H-imidazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-8-((5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)metoksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-(((S)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)oksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-8-(((S)-1-acetilpirolidin-3-il)oksi)-5-hloro-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina; 14 (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((6,7-dihidro-4H-[1,2,3]triazolo[5,1-c][1,4]oksazin -3-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-1-metil-2-((S)-8-((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-(oksetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-8-((1,5-bis(difluorometil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-5-hloro-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-(((R)-2-metil-5-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-(((S)-2-metil-5-oksopirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-1-((3-oksomorfolino)metil)-8-((4,5,6,7-tetrahidro-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il)metoksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-bromo-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((1-metil-5-(oksetan-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi )-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina; 1 (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((3-oksomorfolino)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,6R)-6-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheks-3-en-1-karboksilna kiselina; 5-(((S)-2-((1R,2S)-2-(1H-tetrazol-5-il)cikloheksan-1-karbonil)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il)metil)-5-azaspiro[2.4]heptan-6-on; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-7-fluoro-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)tiazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-metiltiazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1R,3S,4R,6S)-4-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi )-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-3-metilbiciklo[4.1.0]heptan-3-karboksilna kiselina; (1S,3S,4R,6R)-4-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi )-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-3-metilbiciklo[4.1.0]heptan-3-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((1S)-5-hloro-8-((6,7-dihidro-5H-pirolo[2,1-c][1,2,4]triazol-7-il) oksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R,4S,5R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi )-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina-4,5-d2 kiselina; 1 (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((1S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((2-okso-4-(trifluorometil)pirolidin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-2-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((1S)-5-hloro-8-((1-metil-1,4,5,6-tetrahidrociklopenta[d][1,2,3]triazol-5-il) oksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-4,4-difluoro-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R,4S)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-4-fluoro-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R,4R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-1-metilcikloheksan-1-karboksilna-4-d kiselina; (1S,2R,4S)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-4-hidroksi-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R,5S)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-5-hidroksi-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R,5R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-5-hidroksi-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2R,4R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-4-hidroksi-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina; 1 (2S,3R)-3-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)tetrahidro-2H-piran-2-karboksilna kiselina; (1R,2R,6S)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-6-hidroksi-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1R,2R,6R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-6-hidroksi-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina; (1S,2S,3R)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-3-hidroksi-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina ; i (1S,2S,3S)-2-((S)-5-hloro-8-((5-(difluorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoksi)-1-((6-okso-5-azaspiro[2.4]heptan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-3-hidroksi-1-metilcikloheksan-1-karboksilna kiselina; ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
  12. 12. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je:
    ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
  13. 13. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je:
    ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli. 1
  14. 14. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je:
    ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
  15. 15. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 14, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata.
  16. 16. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 14, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 15, za upotrebu u terapiji.
  17. 17. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 14, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija prema zahtevu 15, za upotrebu u lečenju bolesti ili poremećaja posredovanih aktivacijom Nrf2.
  18. 18. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 14, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 15, za upotrebu u lečenju bilo šta od sledećeg: hronična opstruktivna bolest pluća, akutna, hronična i teška astma, akutna povreda pluća/sindrom akutnog respiratornog distresa sa ili bez pratećeg sindroma multiorganske disfunkcije, plućna fibroza uključujući idiopatsku plućnu fibrozu, cistična fibroza, dijabetes, ateroskleroza, hipertenzija, srčana insuficijencija, infarkt miokarda i reparacija, remodeliranje srca, srčana aritmija, hipertrofija srca, srčana insuficijencija sa očuvanom ejekcionom frakcijom, dijabetička kardiomiopatija, gojaznost, metabolički sindrom, dijabetes melitus, insulinska rezistencija, plućna arterijska hipertenzija, subarahnoidno krvarenje, intracerebralno krvarenje, ishemijski moždani udar, beta-talasemija, bolesti srpastih ćelija, reumatoidni artritis, poremećaj iritabilnog creva, ulcerozni kolitis, Kronova bolest, psorijaza, 1 dermatitis izazvan zračenjem, atopijski dermatitis, nealkoholna bolest masne jetre, nealkoholni steatohepatitis, bolest jetre izazvana toksinom, virusni hepatitis i ciroza, hronična bolest bubrega, dijabetička nefropatija, autozomno dominantna policistična bolest bubrega, CKD povezane sa dijabetesom tipa 1 (T1D), IgA nefropatija (IgAN), Alportov sindrom, fokalna segmentna glomeruloskleroza, Hantingtonova bolest, Parkinsonova bolest, Alchajmerova bolest, amiotrofična lateralna skleroza, frontotemporalna demencija, multipla skleroza, Fridrajhova ataksija, karcinom pluća, karcinom dojke, karcinom debelog creva, starosna makularna degeneracija (AMD), Fuchs-ova endotelna distrofija rožnjače ili uveitis. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 2
RS20231069A 2018-10-22 2019-10-22 Terapijska jedinjenja RS64836B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1817193.4A GB201817193D0 (en) 2018-10-22 2018-10-22 Tetrahydroisoquinoline compounds
GBGB1907674.4A GB201907674D0 (en) 2019-05-30 2019-05-30 Tetrahydroisoquinoline compounds
PCT/GB2019/053012 WO2020084300A1 (en) 2018-10-22 2019-10-22 Therapeutic compounds
EP19795615.4A EP3870578B1 (en) 2018-10-22 2019-10-22 Therapeutic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS64836B1 true RS64836B1 (sr) 2023-12-29

Family

ID=68393021

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20231069A RS64836B1 (sr) 2018-10-22 2019-10-22 Terapijska jedinjenja

Country Status (25)

Country Link
US (2) US12098148B2 (sr)
EP (2) EP3870578B1 (sr)
JP (2) JP7561742B2 (sr)
KR (1) KR102825045B1 (sr)
CN (2) CN119569706A (sr)
AU (1) AU2019364717B2 (sr)
BR (1) BR112021007513A2 (sr)
CA (1) CA3114859A1 (sr)
DK (1) DK3870578T3 (sr)
ES (2) ES3038206T3 (sr)
FI (1) FI3870578T3 (sr)
HR (1) HRP20231306T1 (sr)
HU (1) HUE064111T2 (sr)
IL (1) IL282330B2 (sr)
LT (1) LT3870578T (sr)
MX (1) MX2021004566A (sr)
MY (1) MY207469A (sr)
PH (1) PH12021550872A1 (sr)
PL (1) PL3870578T3 (sr)
PT (1) PT3870578T (sr)
RS (1) RS64836B1 (sr)
SG (1) SG11202103253YA (sr)
SI (1) SI3870578T1 (sr)
SM (1) SMT202300392T1 (sr)
WO (1) WO2020084300A1 (sr)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUE065501T2 (hu) 2018-08-20 2024-05-28 Janssen Pharmaceutica Nv A KEAP1-NRF2 protein-protein kölcsönhatás inhibitorok
MX2021004566A (es) 2018-10-22 2021-06-08 C4X Discovery Ltd Compuestos terapeuticos.
GB202005852D0 (en) * 2020-04-22 2020-06-03 C4X Discovery Ltd Therapeutic compounds
GB202005863D0 (en) * 2020-04-22 2020-06-03 C4X Discovery Ltd Therapeutic compounds
CN114507181B (zh) * 2020-11-17 2024-03-26 中国医学科学院药物研究所 含5-取代四氢异喹啉的丙酸类化合物、其药物组合物和应用
US20240424112A1 (en) 2021-10-25 2024-12-26 C4X Discovery Limited Tetrahydroisoquinoline compounds that are keap1 binders.
PE20241779A1 (es) * 2022-01-07 2024-09-03 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Compuesto heterociclico que contiene nitrogeno que tiene un efecto de activacion del nrf2
WO2025237912A1 (en) 2024-05-13 2025-11-20 Astrazeneca Ab Keap1 inhibitors for use in the treatment of bronchiectasis

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE68910999T2 (de) * 1988-02-19 1994-03-24 Smithkline Beecham Farma 1,2,3,4-Tetrahydroisoquinoline, Verfharen zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Kappa-Rezeptor Agonisten.
KR890012970A (ko) 1988-02-23 1989-09-20 추후보충 테트라히드로 이소퀴놀린 유도체
US5389638A (en) 1993-09-10 1995-02-14 Abbott Laboratories Tetrahydroisoquinolines as alpha-2 antagonists and biogenic amine uptake inhibitors
EP0973778A1 (en) 1997-03-07 2000-01-26 Novo Nordisk A/S 4,5,6,7-TETRAHYDRO-THIENO 3,2-c]PYRIDINE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND USE
US6180648B1 (en) 1997-04-07 2001-01-30 Biostream Therapeutics, Inc. Analogs of cocaine
EP1113007A1 (en) 1999-12-24 2001-07-04 Pfizer Inc. Tetrahydroisoquinoline compounds as estrogen agonists/antagonists
AU2003278600A1 (en) 2002-11-01 2004-05-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Agent for preventing or treating neuropathy
US7790745B2 (en) 2005-10-21 2010-09-07 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroisoquinoline LXR Modulators
EP2225207A2 (en) 2007-11-30 2010-09-08 Biota Scientific Management Pty. Ltd. Tetrahydro-isoquinoline ppat inhibitors as antibacterial agents
WO2009086303A2 (en) 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
WO2009105746A2 (en) 2008-02-22 2009-08-27 University Of South Florida Triazoles and processes for producing the same
EA022417B1 (ru) 2008-10-21 2015-12-30 Саймабэй Терапевтикс, Инк. Арильные агонисты рецептора gpr120 и их применение
US8367700B2 (en) 2008-12-17 2013-02-05 Gruenenthal Gmbh Substituted 4-(1.2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl)-4-oxobutyric acid amide as KCNQ2/3 modulators
WO2012083866A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 The Hong Kong Polytechnic University Quinoline derivatives as anti-cancer agents
WO2013055984A1 (en) * 2011-10-14 2013-04-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors
US20140256767A1 (en) 2011-10-31 2014-09-11 The Broad Institute, Inc. Direct inhibitors of keap1-nrf2 interaction as antioxidant inflammation modulators
CN103450079B (zh) * 2013-08-14 2015-07-29 中国药科大学 四氢异喹啉羟基衍生物、其制备方法及其医药用途
US10647679B2 (en) 2015-03-15 2020-05-12 Emory University N-methyl-D-aspartate receptor (NMDAR) potentiators, pharmaceutical compositions, and uses related thereto
CA2988373A1 (en) 2015-06-15 2016-12-22 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Nrf2 regulators
AR110590A1 (es) 2016-12-27 2019-04-10 Biogen Ma Inc Activador de nrf2
JP2020097526A (ja) 2017-03-28 2020-06-25 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
EP3645739A4 (en) 2017-06-28 2021-07-14 The Regents of the University of California METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATMENT OF MELANOMA
WO2019204781A1 (en) 2018-04-20 2019-10-24 Design Therapeutics Inc. Methods and compounds for the treatment of genetic disease
EP4234553A3 (en) 2018-05-09 2023-09-06 Design Therapeutics, Inc. Methods and compounds for the treatment of genetic disease
MX2021004566A (es) 2018-10-22 2021-06-08 C4X Discovery Ltd Compuestos terapeuticos.
EP3953337A4 (en) 2019-04-08 2023-08-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degraders of kelch-like ech-associated protein 1 (keap1)
CN112409331B (zh) 2019-08-21 2024-02-20 上海翰森生物医药科技有限公司 杂环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
GB202005852D0 (en) * 2020-04-22 2020-06-03 C4X Discovery Ltd Therapeutic compounds
GB202005863D0 (en) 2020-04-22 2020-06-03 C4X Discovery Ltd Therapeutic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
IL282330A (en) 2021-05-31
PL3870578T3 (pl) 2024-03-04
WO2020084300A1 (en) 2020-04-30
BR112021007513A2 (pt) 2021-07-27
EP4252755A3 (en) 2023-11-08
SI3870578T1 (sl) 2024-02-29
KR102825045B1 (ko) 2025-06-24
SMT202300392T1 (it) 2024-01-10
IL282330B2 (en) 2025-01-01
LT3870578T (lt) 2023-12-11
CN112996785B (zh) 2024-12-06
JP2022514437A (ja) 2022-02-10
EP3870578A1 (en) 2021-09-01
PT3870578T (pt) 2023-11-15
CN112996785A (zh) 2021-06-18
US20250084075A1 (en) 2025-03-13
JP2024150460A (ja) 2024-10-23
EP4252755B1 (en) 2025-05-14
EP4252755A2 (en) 2023-10-04
IL282330B1 (en) 2024-09-01
MY207469A (en) 2025-02-27
KR20210080474A (ko) 2021-06-30
AU2019364717A1 (en) 2021-06-03
JP7561742B2 (ja) 2024-10-04
HRP20231306T1 (hr) 2024-02-02
US12098148B2 (en) 2024-09-24
EP3870578B1 (en) 2023-08-16
JP7719250B2 (ja) 2025-08-05
ES3038206T3 (en) 2025-10-10
ES2963613T3 (es) 2024-04-01
DK3870578T3 (da) 2023-11-13
SG11202103253YA (en) 2021-05-28
US20220002286A1 (en) 2022-01-06
CA3114859A1 (en) 2020-04-30
CN119569706A (zh) 2025-03-07
PH12021550872A1 (en) 2021-12-06
MX2021004566A (es) 2021-06-08
FI3870578T3 (fi) 2023-11-03
HUE064111T2 (hu) 2024-02-28
AU2019364717B2 (en) 2023-07-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7719250B2 (ja) 治療用化合物
TWI476190B (zh) Ｃ型肝炎病毒抑制劑
JP5619289B2 (ja) Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
JP5785189B2 (ja) Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
ES3031970T3 (en) Isoquiniline nrf2 agonists
ES3032247T3 (en) Isoquiniline nrf2 agonists
HK40101413A (en) Therapeutic compounds
EA045906B1 (ru) Терапевтические соединения
HK40056262B (zh) 治疗性化合物
EA047580B1 (ru) ТЕТРАГИДРОИЗОХИНОЛИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ АКТИВАТОРОВ Nrf2
HK40056262A (en) Therapeutic compounds
EA049312B1 (ru) ТЕТРАГИДРОИЗОХИНОЛИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ АКТИВАТОРОВ Nrf2