RS64963B1 - Piridinil sulfonamidni derivati, farmaceutske kompozicije i njihova upotreba - Google Patents

Piridinil sulfonamidni derivati, farmaceutske kompozicije i njihova upotreba

Info

Publication number
RS64963B1
RS64963B1 RS20231203A RSP20231203A RS64963B1 RS 64963 B1 RS64963 B1 RS 64963B1 RS 20231203 A RS20231203 A RS 20231203A RS P20231203 A RSP20231203 A RS P20231203A RS 64963 B1 RS64963 B1 RS 64963B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkyl
group
heterocyclyl
compound
optionally substituted
Prior art date
Application number
RS20231203A
Other languages
English (en)
Inventor
Joerg P Hehn
Andreas Blum
Oliver Hucke
Stefan Peters
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Int filed Critical Boehringer Ingelheim Int
Publication of RS64963B1 publication Critical patent/RS64963B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Oblast pronalaska
Ova invencija se odnosi na nova jedinjenja, posebno na derivate piridinil sulfonamida, na postupke za pripremu takvih jedinjenja, na njihovu terapijsku upotrebu, posebno u bolestima i stanjima posredovanim inhibicijom AOC3, i na farmaceutske kompozicije koje ih sadrže.
Stanje tehnike
Enzimska aktivnost AOC3 (aminska oksidaza 3, koja sadrži bakar; vaskularni adhezijski protein 1) opisana je još 1967. godine kao aktivnost monoaminske oksidaze u plazmi pacijenata sa hroniþnim bolestima jetre (Gressner, A. M. i dr., 1982, J. Clin. Chem. Clin. Biochem. 20: 509-514; McEwen, C. M., Jr. i dr., 1967, J. Lab Clin. Med. 70: 36-47). AOC3 ima dva blisko homologna gena u ljudskom genomu: AOC1 koji odgovara diamin oksidazi (Chassande, O. i dr., 1994, J. Biol. Chem.269: 14484-14489) i AOC2, SSAO sa specifiþnim izražajem u retini (Imamura, Y. i dr., 1997, Genomics 40: 277-283). AOC4 je sekvenca koja ne dovodi do funkcionalnog genetskog proizvoda kod ljudi zbog unutrašnjeg stop-kodona (Schwelberger, H. G., 2007, J. Neural Transm.114: 757-762).
Enzim sadrži oksidovani 2,4,5-trihidroksi-fenilalaninkinon (TPQ) i jonski bakar na aktivnom mestu. Ova karakteristiþna katalitiþka središta klasifikuju polu-karbazid osetljivu amin oksidazu (SSAO, amin koji sadrži bakar:kiseoniþnu oksido-reduktazu (deaminirajuüu)): Tip II membranski protein pripada porodici bakar sadržavajuüih amin oksidaza zajedno sa nekoliko drugih diamin i lizil oksidaza. Meÿutim, potonji enzimi se mogu razlikovati od AOC3 po njihovoj preferenciji za diamin i niskoj osetljivosti prema inhibiciji semikarbazidom (Dunkel, P. i dr., 2008, Curr. Med. Chem. 15: 1827-1839). S druge strane, monoamin oksidaze sadrže flavin adenin dinukleotid (FAD) kofaktor u svom reaktivnom centru poput monoamin oksidaze A (MAO-A) i monoamin oksidaze B (MAO-B) i zbog toga prate drugaþiju shemu reakcije. AOC3 katalizuje dvokorakni mehanizam reakcije oksidativne deaminacije primarnih alifatskih i aromatiþnih amina. U prvoj reakciji, primarni amin formira Šifovu bazu sa TPQ karbonilnom grupom. Nakon oduzimanja protona od ugljenika u Į-poziciji prema amino grupi, dolazi do hidrolize, te se u aktivnom mestu formiraju aldehid i aminokvinolna forma TPQ. U prisustvu kiseonika, aminokvinolna forma TPQ se oksiduje i hidrolizije kako bi se regenerisao TPQ uz stvaranje amonijaka i peroksida uz pomoü jonskog bakra (Mure, M. et al., 2002, Biochemistry 41: 9269-9278). Opisani su brojni supstrati AOC3, poput fizioloških amina metilamina, dopamina ili aminoacetona, þiji produkti oksidacije su povezani s kardiovaskularnim patologijama (Yu, P. H. et al.,1993, Diabetes 42: 594-603). Sintetiþki amini su optimizovani za njihov obrt uz pomoü AOC3 poput derivata benzilamina (Yraola, F. et al., 2006, J. Med. Chem. 49: 6197-6208), C-naftalen-1-metilamina (Marti, L. et al., 2004, J. Med. Chem. 47: 4865-4874) ili derivata luciferina (Valley, M. P. et al., 2006, Anal. Biochem. 359: 238-246). Potonji supstrat može se koristiti za osetljivo otkrivanje aktivnosti AOC3 u plazmi, tkivu ili za biohemijsku karakterizaciju enzima.
Pod patofiziološkim uslovima visoke aktivnosti AOC3, proizvodi aldehida su vrlo reaktivni, što dovodi do naprednih glikozilacijskih krajnjih proizvoda (Mathys, K. C. et al., 2002, Biochem. Biophys. Res. Commun. 297: 863-869) koji se smatraju markerima i pokretaþima sa dijabetesom povezanih upalnih mehanizama.
Osim toga, nusprodukt vodonik peroksid se u tkivu oseüa kao posrednik upale. Ovaj reakcijski proizvod je sposoban da aktivira endotelijum i podstiþe aktivaciju leukocita.
Vezivanje i modifikacija Siglec-10 kao membranski vezanog supstrata pruža mehanistiþko razumevanje kako enzimska reakcija može pokrenuti transmigraciju leukocita kroz aktivirani endotelijum. Vezivanje Siglec-10 za AOC3 prikazano je u nekoliko testova adhezije i dovelo je do poveüane proizvodnje vodonik peroksida (Kivi, E. et al., 2009, Blood 114: 5385-5392). Vezivanje aktiviranih leukocita za dimerni, ekstracelularni AOC3 preko Siglec-10 stvara privremenu asocijaciju sa aktiviranim endotelijumom. Zbog toga se smanjuje brzina kretanja leukocita, što poveüava transmigraciju leukocita u intersticijumu upaljenih tkiva. Takoÿe, Rþuvani RGD-motiv na površini AOC3 ukazuje na njegovu adhezivnu ulogu: Delecija ove sekvence smanjila je regrutaciju leukocita (Salmi, M. et al., 2000, Circ. Res.86: 1245-1251), verovatno zbog nedostatka aktivnosti vezivanja za integrin ȕ1 (Aspinall, A. I. et al., 2010, Hepatology 51: 2030-2039).
Ovaj nalaz koreliše sa fenotipom miševa bez AOC3, koji pokazuju smanjenu sposobnost transmigracije leukocita i limfocita (Stolen, C. M. et al., 2005, Immunity. 22: 105-115) u limfoidne organe i adipozno tkivo (Bour, S. et al., 2009, Am. J. Pathol.174: 1075-1083). Aktivnost AOC3 može se naüi u veüini tkiva i uglavnom se izražava u endotelnim üelijama, glatkim mišiünim üelijama i adipocitima (Boomsma, F. et al.,2000, Comp Biochem. Physiol C. Toxicol. Pharmacol.126: 69-78; O'Sullivan, J. et al.,2004, Neurotoxicology 25: 303-315). Kod ljudi, za razliku od miševa, aktivnost AOC3 je konstitutivna u üelijama sinuzoidalnog endotela jetre (McNab, G. et al., 1996, Gastroenterology 110: 522-528) i ekspresija iRNK je dalje poveüana pod upalnim uslovima u ovom tkivu (Lalor, P. F. et al., 2002, Immunol. Cell Biol.
80: 52-64; Bonder, C. S. et al., 2005, Immunity.23: 153-163).
AOC3 ne postoji samo kao membranski protein, veü se može naüi i kao rastvorljiva plazmatska aktivnost, verovatno zbog procesa prosipanja posredovanog metaloproteazom (Abella, A. et al., 2004, Diabetologia 47: 429-438); Boomsma, F. et al., 2005, Diabetologia 48: 1002-1007; Stolen, C. M. et al., 2004, Circ. Res.95: 50-57)). Poveüani nivoi rastvorenog AOC3 uoþeni su kod dijabetesa (Li, H. Y. et al., 2009, Clin. Chim. Acta 404: 149-153), gojaznosti (Meszaros, Z. et al., 1999, Metabolism 48: 113-117; Weiss, H. G. et al., 2003, Metabolism 52: 688-692), kongestivnog srþanog zatajenja (Boomsma, F. et al., 1997, Cardiovasc. Res. 33: 387-391), hemoragiþnog moždanog udara (Hernandez-Guillamon, M. et al, 2012, Cerebrovasc. Dis. 33, 55-63), terminalne bubrežne bolesti (Kurkijarvi, R. et al., 2001, Eur. J. Immunol.31: 2876-2884) i inflamatorne bolesti jetre (Kurkijarvi, R. et al., 1998, J. Immunol.161: 1549-1557).
Za potonje, nivoi aktivnosti AOC3 u plazmi su u korelaciji sa fibrozom jetre i služe kao prediktor kod pacijenata sa NAFLD (nealkoholnom masnom bolešüu jetre) (Weston, C. J. et al., 2011, J. Neural Transm. 118: 1055-1064). Nakon transplantacije cirozne jetre, visoki nivoi AOC3 u plazmi vraüaju se na normalne vrednosti, što ukazuje na jetru kao glavni izvor aktivnosti AOC3 u plazmi pod ovim patološkim stanjem (Boomsma, F. et al., 2003, Biochim. Biophys. Acta 1647: 48-54).
Uloga AOC3 u aktivaciji upale putem generisanja peroksida i regrutovanja leukocita u aktivirani endotelijum þini ga atraktivnom metom za leþenje inflamatornih komponenti u nekoliko bolesti. Zbog toga su razliþita mala molekularna jedinjenja i antitela testirana u razliþitim modelima bolesti kod životinja. Meÿu njima, inhibicija AOC3 pokazala je korisne efekte u modelima melanoma i limfoma kancerima (Marttila-Ichihara, F. et al., 2010, J. Immunol. 184: 3164-3173), akutnih i hroniþnih zglobovnih (Tabi, T. et al., 2013, J. Neural Transm.120: 963-967) ili pluünih (Foot, J. S. et al., 2013, J. Pharmacol. Exp. Ther.347: 365-374, Schilter, H. C. et al., 2015, Resp. Res. 16:42) upala, dijabetiþkog makularnog edema (Inoue, T. et al., 2013,Bioorg. Med. Chem. 21: 1219-1233), bubrežne fibroze (Wong, M. et al., 2014, Am. J. Physiol Renal Physiol 307: F908-F916), odbacivanja alografta jetre (Martelius, T. et al., 2004, Am. J. Pathol.165: 1993-2001) i nealkoholne bolesti jetre.
Razvoj potentnog i dobro tolerisanog inhibitora AOC3 bi zbog toga bio koristan za leþenje odgovarajuüih bolesti kod ljudi.
Enzim amin oksidaza 2 koja sadrži bakar (AOC2) je þlan porodice homodimernih amin oksidaza osetljivih na inhibiciju semikarbazidom. Ljudski enzim deli 65% svojih amino kiselina sa najbližim homologom AOC3 (Zhang et al., 2003, Gene 318: 45-53).
Rekombinantna prekomerna ekspresija duže verzije sv1 pruža dokaze o ekspresiji na površini üelija i enzimskoj aktivnosti, dok kraüa verzija sv2 ostaje citoplazmatska u HEK293 in vitro ekspresijskom sistemu. AOC2 i AOC3 pokazuju razliþite profile supstrata zbog strukturnih razlika u aktivnim mestima: AOC2 pokazuje visoku prevalenciju za 2-feniletilamin i triptamin i nisku aktivnost na obrtu metilamina ili benzilamina u poreÿenju sa AOC3 enzimskom aktivnošüu. Ipak, oba enzima mogu formirati heterodimere koji rekonstituišu enzimski aktivne centre sa zadržanom selektivnošüu supstrata. Analiza ekspresije iRNK za AOC2 pokazuje široku ekspresiju dva spoja varijanti sv1 i sv2 gena za AOC2 u pluüima, mozgu, srcu, jetri, bubrezima, pankreasu i perifernim krvnim limfocitima (Kaitaniemi et al., 2009, Cellular i Molecular Life 66: 2743-2757). Prema enzimskoj tkivnoj aktivnosti AOC2, jedino ljudsko tkivo sa visokom AOC2-sliþnom aktivnošüu je retina, a ekspresija je povezana sa retinalnim kapilarama, kako je pokazano uz pomoþ imuno-histoloških studija. Kod miševa, najviša ekspresija iRNK za AOC2 takoÿe se nalazi u retini miša, meÿutim signali ekspresije iRNK i proteina pretežno se nalaze u sloju retinalnih ganglijskih üelija. Kod pacova, genomski niz gena AOC2 sadrži stop kodon u regionu egzona 1, koji definiše dužinu peptida na 17% mišjeg i ljudskog proteina AOC2, dovodeüi do nastanka nefunkcionalnog proteina (Zhang et al., 2003, Gene 318: 45-53).
Prema enzimskoj funkciji i lokalizaciji ekspresije, fiziološka funkcija AOC2 može podseüati na AOC3 homolog koji je opisan kao relevantan, na primer, za neurovaskularnu, retinalnu inflamaciju i regrutaciju imunskih üelija (Matsuda et al., 2017, Invest Ophthalmol Vis Sci. 58(7): 3254-3261, Noda et al., 2008, FASEB J.4: 1094-103). Podaci o farmakološkoj inhibiciji ili genetskom iscrpljivanju AOC2 za sada nisu dostupni i zbog toga je teško proceniti doprinos AOC2 retinalno-vaskularnoj inflamaciji.
Ipak, u poreÿenju sa samom inhibicijom AOC3, kombinovana inhibicija AOC2 i AOC3 može poveüati antiinflamatornu potenciju kod ljudi, posebno za leþenje oþnih bolesti.
Inhibitori AOC3 su poznati u struci, na primer, jedinjenja objavljena u WO 2013/163675, WO 2018/027892, WO 2018/148856 i WO 2018/149226. Piridinil sulfonamidni derivati predmetnog pronalaska mogu pružiti nekoliko prednosti, kao što su pojaþana potencija, poboljšana selektivnost, smanjeno vezivanje za plazmatske proteine, poboljšan profil CYP (citohrom P450) enzima i visoka metaboliþka stabilnost, visoka hemijska stabilnost, poboljšana distribucija u tkivima, npr. smanjena izloženost mozgu, poboljšan profil nuspojava i/ili tolerancija i kao posledica niska toksiþnost, smanjen rizik od izazivanja neželjenih dogaÿaja ili nuspojava, i pojaþana rastvorljivost.
Piridinil sulfonamidi predmetnog pronalaska pokazuju poveüanu inhibiciju ljudskog AOC2.
Derivati piridinil sulfonamida predmetnog pronalaska pokazuju poveüanu selektivnost prema AOC1. Ekspresija i enzimska aktivnost AOC1 uglavnom se nalazi u crevima, posteljici i bubrezima. Enzim katalizuje oksidaciju primarnih amina dobijenih iz ishrane i štiti pojedinca od kardiometaboliþkih efekata histamina, putrescina, triptamina i kadaverina. Inhibicija AOC1 može dovesti do oslabljene tolerancije na uneti histamin, što rezultira poveüanim nivoima histamina u plazmi i tkivima, što može izazvati neželjene dogaÿaje ili nuspojave poput smanjenog arterijskog pritiska i kompenzacije poveüanom srþanom frekvencijom, tahikardijom, glavoboljom, crvenilom, urtikarijom, pruritusom, bronhospazmom i srþanim zastojem (Maintz L. i Novak N.2007. Am. J. Clin. Nutr.85: 1185-96). Posledica inhibicije AOC1 u kombinaciji sa unosom histamina demonstrirana je u eksperimentima sa svinjama: nakon primene AOC1-inhibitora aminoguanidina (100 mg/kg) i gavag histamina (2 mg/kg), životinje su doživele poveüane nivoe histamina u krvi praüene padom krvnog pritiska, poveüanom srþanom frekvencijom, crvenilom, povraüanjem i smrüu (3 od 15 životinja) (Sattler J.1988. Agents i Actions, 23: 361-365) pod eksperimentalnim uslovima.
Netolerancija histamina kod ljudi bila je povezana sa mutacijama u promotorskoj regiji AOC1, što dovodi do smanjene iRNK ekspresije i aktivnosti AOC1 u plazmi (Maintz et al.2011. Allergy 66: 893–902).
Cilj predmetnog pronalaska
Cilj predmetnog pronalaska je obezbediti nova jedinjenja, posebno nove derivate piridinil sulfonamida, koji su aktivni u pogledu AOC2 i AOC3.
Dalji cilj predmetnog pronalaska je obezbediti nova jedinjenja, posebno nove derivate piridinil sulfonamida, koji imaju inhibitorni efekat na AOC2 i AOC3 in vitro i/ili in vivo i poseduju odgovarajuüa farmakološka i farmakokinetiþka svojstva za njihovu upotrebu kao lekove.
Još jedan cilj predmetnog pronalaska je obezbediti efikasne dualne inhibitore AOC2 i AOC3, posebno za leþenje razliþitih bolesti, kao što su rak, NASH (nealkoholni steatohepatitis), pluüna fibroza, retinopatija, nefropatija i moždani udar, posebno hemoragiþni moždani udar.
Drugi cilj predmetnog pronalaska je obezbediti efikasne dualne inhibitore AOC2 i AOC3 za leþenje metaboliþkih poremeüaja kao što su rak, NASH (nealkoholni steatohepatitis), pluüna fibroza, retinopatija, nefropatija i moždani udar, posebno hemoragiþni moždani udar.
Takoÿe otkriveno ovde (ali nije pokriveno zahtevima) su metode za leþenje oboljenja ili stana posredovanih inhibicijom AOC2 i AOC3 kod pacijenta.
Dalji cilj predmetnog pronalaska je obezbediti farmaceutsku kompoziciju koja sadrži bar jedno jedinjenje prema invenciji .
Dalji cilj predmetnog pronalaska je obezbediti kombinaciju bar jednog jedinjenja prema invenciji sa jednim ili više dodatnih terapeutskih agenasa.
Dalji cilj predmetnog pronalaska je obezbediti metode za sintezu novih jedinjenja, posebno derivata piridinil sulfonamida.
Dalji cilj predmetnog pronalaska je obezbediti poþetne i/ili meÿuprodukte pogodne u metodama za sintezu novih jedinjenja.
Dalji ciljevi predmetnog pronalaska postaju jasni struþnjaku u stanju tehnike ove oblasti uz pomoü prethodnog i narednih opisa i iz primera.
Predmet pronalaska
U okviru predmetnog pronalaska sada je iznenaÿujuüe utvrÿeno da nova jedinjenja sa opštom formulom (I), kako je opisano u nastavku, pokazuju inhibitornu aktivnost u pogledu AOC2 i AOC3.
Prema drugom aspektu predmetnog pronalaska utvrÿeno je da nova jedinjenja sa opštom formulom (I), kako je opisano u nastavku, pokazuju inhibitornu aktivnost u pogledu AOC3.
U prvom aspektu, predmetni pronalazak obezbeÿuje jedinjenje sa opštom formulom
u kojoj
prsten A je odabran iz grupe A-G1 koja se sastoji od:
R<1>je odabran iz grupe R<1>-G1 koja se sastoji od H, F, Cl, Br, CN, -OH, C1-4-alkil, -O-(C1-
4-alkil), -(CH2)m-COOH, -(CH2)m-C(=O)-O-(C1-4-alkil), -C(=O)-heterociklil, -(CH2)m-C(=O)-NH2, -(CH2)m-C(=O)-NH-(C1-4-alkil), -(CH2)m-C(=O)-N(C1-4-alkil)2, -C(=O)-NH-C3-6-cikloalkil, -C(=O)-NH-heterociklil,
-(CH2)m-NH-C(=O)-(C1-3-alkil), -N(C1-3-alkil)-C(=O)-(C1-4-alkil), -N(C1-3-alkil)-C(=O)-NH2, –NH-C(=O)-NH-(C1-4-alkil), heterociklil i fenil,
u kojoj svaka alkil grupa ili podgrupa je opciono supstituisana sa 1 ili više F atoma ili sa jednom OH ili –O-(C1-3-alkil) grupom; i
u kojoj svaki heterociklil je odabran iz grupe koja se sastoji od azetidinil, imidazolidinil, piperidinil, tetrahidropiranil i morfolinil i opciono je supstituisana sa jednom ili dve grupe koja je nezavisno odbarana iz grupe koja se sastoji od okso, C1-3-alkil, –C(=O)-CH3i –C(=O)-ciklopropil; i
u kojoj multipli R<1>može biti identiþan ili razliþit, ako n je 2; i
n je ceo broj izabran od 1 i 2; i
m je ceo broj izabran od 0, 1 i 2; i
u kojoj u bilo kojoj definiciji gore pomenutoj, ako nije drugaþije odreÿeno, bilo koja alkil grupa ili podgrupa može biti ravnolanþana ili razgranata i opciono je supstituisana sa 1 ili više F atoma,
tautomer ili njegovi stereoizomeri,
ili njegova so,
ili njegov solvat ili hidrat.
U daljem aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na postupke za pripremu jedinjenja sa opštom formulom (I) i na nove meÿuproizvode u ovim postupcima.
Dalji aspekt pronalaska se odnosi na so jedinjenja sa opštom formulom (I) prema ovoj invenciji, posebno na farmaceutski prihvatljivu so istih.
U daljem aspektu predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedno ili više jedinjenja sa opštom formulom (I) ili jedno ili više farmaceutski prihvatljivih soli istih prema invenciji, po izboru zajedno sa jednim ili više inertnih nosaþa i/ili razreÿivaþa.
Takoÿe otkriveno ovde (ali nije pokriveno zahtevima) je metod za leþenje bolesti ili stanja koja su posredovana inhibicijom aktivnosti AOC3 kod pacijenta kojem je to potrebno, karakterisan time što se pacijentu daje jedinjenje sa opštom formulom (I) ili farmaceutski prihvatljiva so istog.
Prema drugom aspektu pronalaska, obezbeÿeno je jedinjenje koje se koristi u metodi za leþenje raka, NASH (nealkoholnog steatohepatitisa), pluüne fibroze, retinopatije, nefropatije ili moždanog udara kod pacijenta kojem je to potrebno, karakterisan time što se pacijentu daje jedinjenje sa opštom formulom (I) ili farmaceutski prihvatljiva so istog.
Prema drugom aspektu pronalaska, obezbeÿena je upotreba jedinjenja sa opštom formulom (I) ili farmaceutski prihvatljiva so istog za proizvodnju leka za terapeutski metod opisan gore ili u nastavku.
Prema drugom aspektu pronalaska, obezbeÿeno je jedinjenje sa opštom formulom (I) ili farmaceutski prihvatljiva so istog za upotrebu u terapeutskoj metodi opisanoj gore ili u nastavku.
Takoÿe otkriveno ovde (ali nije pokriveno zahtevima) je metod za leþenje bolesti ili stanja posredovanih inhibicijom AOC3 kod pacijenta koji ukljuþuje korak davanja pacijentu kojem je potreban takav tretman terapijski delotvorne koliþine jedinjenja sa opštom formulom (I) ili farmaceutski prihvatljiva so istog u kombinaciji sa terapijski delotvornom koliþinom jednog ili više dodatnih terapeutskih agenasa.
Takoÿe otkriveno ovde (ali nije pokriveno zahtevima) je upotreba jedinjenja sa opštom formulom (I) ili farmaceutski prihvatljiva so istog u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapeutskih agenasa za leþenje ili prevenciju bolesti ili stanja koja su posredovana inhibicijom AOC3.
U daljem aspektu ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje prema opštoj formuli (I) ili farmaceutski prihvatljivu so istog i jedan ili više dodatnih terapeutskih agenasa, po izboru zajedno sa jednim ili više inertnih nosaþa i/ili razreÿivaþa.
Ostali aspekti pronalaska postaju jasni struþnjaku u stanju tehnike oblasti i iz specifikacije i eksperimentalnog dela kako je opisano gore i u nastavku.
Detaljan opis
Ukoliko nije drugaþije navedeno, grupe, ostaci i supstituenti, posebno A, R1 i R2, definišu se kao gore i u nastavku. Ako se ostaci, supstituenti ili grupe pojavljuju više puta u jedinjenju, kao na primer R2, oni mogu imati isto ili razliþito znaþenje. Neka preferirana znaþenja pojedinaþnih grupa i supstituenata jedinjenja prema pronalasku biüe data u nastavku. Bilo koja i svaka od ovih definicija može se kombinovati jedna sa drugom.
A:
A-G1:
Prsten A je poželjno odabran iz grupe A-G1 kako je gore definisano.
A-G2:
U drugom ostvarenju, prsten A je odabran iz grupe A-G2 koja se sastoji od
.
A-G3:
U drugom ostvarenju, prsten A je odabran iz grupe A-G3 koja se sastoji od .
A-G4:
U drugom ostvarenju, prsten A je odabran iz grupe A-G4 koja se sastoji od
.
A-G5:
U drugom ostvarenju, prsten A je odabran iz grupe A-G5 koja se sastoji od .
R<1>:
R<1>-G1:
Grupa R<1>je poželjno odabrana iz grupe R<1>-G1 kako je gore definisano.
R<1>-G1a:
U jednom ostvarenju grupa R<1>je odabrana iz grupe R<1>-G1a koja se sastoji od:
1
H, F, Cl, -OH, C1-4-alkil, -O-(C1-2-alkil), -(CH2)m-COOH, -(CH2)m-C(=O)-O-(C1-2-alkil), -C(=O)-heterociklil, -(CH2)m-C(=O)-NH2, -(CH2)m-C(=O)-NH-(C1-4-alkil), -(CH2)m-C(=O)-N(CH3)(C1-3-alkil), -C(=O)-NH-ciklopropil, -C(=O)-NH-heterociklil,
-(CH2)m-NH-C(=O)-(C1-3-alkil), -N(C1-2-alkil)-C(=O)-(C1-2-alkil), -N(C1-2-alkil)-C(=O)-NH2, –NH-C(=O)-NH-(C1-2-alkil), heterociklil i fenil,
u kojoj svaka alkil grupa ili podgrupa je opciono supstituisana sa 1 do 3 F atoma ili sa jednom OH ili –O-(C1-2-alkil) grupom; i
u kojoj svaki heterociklil je odabran iz grupe koja se sastoji od azetidinil, imidazolidinil, piperidinil, tetrahidropiranil i morfolinil i opciono je supstituisana sa jednom ili dve grupe koja je nezavisno odbarana iz grupe koja se sastoji od okso, C1-2-alkil, –C(=O)-CH3i –C(=O)-ciklopropil; i
u kojoj m je 0 ili 1; i
u kojoj multipli R<1>može biti identiþan ili razliþit, ako n je 2.
R<1>-G1b:
U drugom ostvarenju grupa R<1>je odabrana iz grupe R<1>-G1b koja se sastoji od:
H, F, -OH, -CH3, -CF3, -O-CH3, -COOH, -(CH2)m-C(=O)-O-CH3, -(CH2)m-C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-(C1-3-alkil), -(CH2)-C(=O)-N(CH3)2, -(CH2)-C(=O)-N(CH3)(CH2CH3),
-C(=O)-NH-ciklopropil, 1-(ciklopropilkarbonil)-piperidin-4-il i 3-metil-2-okso-imidazolidin-1-il,
u kojoj svaka etil grupa ili podgrupa je opciono supstituisana u poziciji 2 sa jednim F atomom, jednom OH ili jednom –O-CH3grupom; i
u kojoj svaka propil grupa ili subgrupa je opciono supstituisana u poziciji 2 ili 3 sa 1 do 3 F atoma; i
u kojoj m je 0 ili 1; i
u kojoj multipli R<1>može biti identiþan ili razliþit, ako n je 2.
Ako n je 2, druga R<1>grupa iz R<1>-G1, R<1>-G1a ili R<1>-G1b je poželjno odabrana iz grupe koja se sastoji od F, CH3, CF3i fenil.
R<1>-G2:
U drugom ostvarenju grupa R<1>je odabrana iz grupe R<1>-G2 koja se sastoji od:
H, F, -OH, C1-4-alkil, -O-(C1-4-alkil), -(CH2)m-COOH, -(CH2)m-C(=O)-O-(C1-4-alkil),
-C(=O)-heterociklil, -(CH2)m-C(=O)-NH2, -(CH2)m-C(=O)-NH-(C1-4-alkil), -(CH2)m-C(=O)-N(C1-4-alkil)2, -C(=O)-NH-C3-6-cikloalkil, -C(=O)-NH-heterociklil, -(CH2)m-NH-C(=O)-(C1-3-alkil), -N(C1-
3-alkil)-C(=O)-(C1-4-alkil), -N(C1-3-alkil)-C(=O)-NH2,
–NH-C(=O)-NH-(C1-4-alkil), heterociklil i fenil,
u kojoj svaka alkil grupa ili podgrupa je opciono supstituisana sa 1 ili više F atoma ili sa jednom OH ili –O-(C1-3-alkil) grupom; i
u kojoj svaki heterociklil je odabran iz grupe koja se sastoji od azetidinil, imidazolidinil, piperidinil, tetrahidropiranil i morfolinil i opciono je supstituisana sa jednom ili dve grupe koja je nezavisno odbarana iz grupe koja se sastoji od okso, C1-3-alkil, –C(=O)-CH3i –C(=O)-ciklopropil; i
u kojoj multipli R<1>može biti identiþan ili razliþit, ako n je 2.
R<1>-G2a:
U drugom ostvarenju grupa R1 je odabrana iz grupe R<1>-G2a koja se sastoji od:
H, -OH, C1-2-alkil, -O-(C1-2-alkil), -(CH2)m-COOH, -(CH2)m-C(=O)-O-(C1-2-alkil), -C(=O)-heterociklil, -(CH2)m-C(=O)-NH2, -(CH2)m-C(=O)-NH-(C1-4-alkil), -(CH2)m-C(=O)-N(C1-2-alkil)2, -C(=O)-NH-C3-6-ciklopropil, -C(=O)-NH-heterociklil, -(CH2)m-NH-C(=O)-(C1-3-alkil), -N(CH3)-C(=O)-(C1-2-alkil), -N(CH3)-C(=O)-NH2, –NH-C(=O)-NH-(C1-3-alkil), heterociklil i fenil,
u kojoj svaka alkil grupa ili podgrupa je opciono supstituisana sa 1 do 3 F atoma ili sa jednom OH ili –O-CH3grupom; i
u kojoj svaki heterociklil je odabran iz grupe koja se sastoji od azetidinil, imidazolidinil, tetrahidropiranil i morfolinil i opciono je supstituisana sa jednom ili dve grupe koja je nezavisno odbarana iz grupe koja se sastoji od okso, C1-3-alkil i – C(=O)-CH3; i
u kojoj multipli R<1>može biti identiþan ili razliþit, ako n je 2.
R<1>-G2b:
U drugom ostvarenju grupa R<1>je odabrana iz grupe R<1>-G2b koja se sastoji od:
H, -OH, C1-2-alkil, -O-CH3, -(CH2)m-COOH, -(CH2)m-C(=O)-O-CH3, -C(=O)-heterociklil, -(CH2)m-C(=O)-NH2, -(CH2)m-C(=O)-NH-(C1-4-alkil), -(CH2)m-C(=O)-N(CH3)2, -C(=O)-NH-C3-6-ciklopropil, -C(=O)-NH-tetrahidropiranil, -(CH2)m-NH-C(=O)-(C1-2-alkil), -N(CH3)-C(=O)-CH3, -N(CH3)-C(=O)-NH2, –NH-C(=O)-NH-CH3, imidazolidinil i fenil,
u kojoj svaka alkil grupa ili podgrupa je opciono supstituisana sa 1 do 3 F atoma ili sa jednom OH grupom; i
u kojoj je imidazolidinil grupa opciono supstituisana sa jednom ili dve grupe koja je nezavisno odbarana iz grupe koja se sastoji od okso i CH3, i
u kojoj svaki heterociklil je odabran iz grupe koja se sastoji od azetidinil i morfolinil i opciono je supstituisana sa jednom CH3; i
u kojoj m je 0 ili 1; i
u kojoj multipli R<1>može biti identiþan ili razliþit, ako n je 2.
Grupe R<1>-G2, R<1>-G2a i R<1>-G2b se poželjno kombinuju sa grupom A-G2.
Ako n je 2, druga R<1>grupa iz R<1>-G2, R<1>-G2a ili R<1>-G2b je poželjno odabrana iz grupe koja se sastoji od CH3, CF3i fenil.
R<1>-G3:
U drugom ostvarenju grupa R<1>je odabrana iz grupe R<1>-G3 koja se sastoji od:
H, F, Cl, -OH, -O-(C1-4-alkil), -C(=O)-heterociklil, -(CH2)m-C(=O)-NH2, -(CH2)m-C(=O)-NH-(C1-
4-alkil), -(CH2)m-C(=O)-N(C1-4-alkil)2, -(CH2)m-NH-C(=O)-(C1-3-alkil) i -N(C1-3-alkil)-C(=O)-(C1-4-alkil),
u kojoj svaka alkil grupa ili podgrupa je opciono supstituisana sa 1 ili više F atoma ili sa jednom OH ili –O-(C1-3-alkil) grupom; i
u kojoj svaki heterociklil je odabran iz grupe koja se sastoji od azetidinil, imidazolidinil, piperidinil, tetrahidropiranil i morfolinil i opciono je supstituisana sa jednom okso ili C1-3-alkil grupom; i
1
u kojoj multipli R<1>može biti identiþan ili razliþit, ako n je 2.
R<1>-G3a:
U drugom ostvarenju grupa R<1>je odabrana iz grupe R<1>-G3a koja se sastoji od:
H, F, -OH, -O-(C1-2-alkil), -C(=O)-morfolinil, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-(C1-4-alkil), -C(=O)-N(C1-3-alkil)2, -NH-C(=O)-(C1-2-alkil) i -N(CH3)-C(=O)-(C1-2-alkil),
u kojoj svaka alkil grupa ili podgrupa je opciono supstituisana sa 1 do 3 F atoma ili sa jednom OH ili –O-(C1-3-alkil) grupom; i
u kojoj multipli R<1>može biti identiþan ili razliþit, ako n je 2.
R<1>-G3b:
U drugom ostvarenju grupa R<1>je odabrana iz grupe R<1>-G3b koja se sastoji od:
H, F, -OH, -O-CH3, -C(=O)-morfolinil, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-(C1-4-alkil), -C(=O)-N(CH3)2i -NH-C(=O)-(CH3),
u kojoj svaka alkil grupa ili podgrupa je opciono supstituisana sa jednom OH grupom; i
u kojoj multipli R<1>može biti identiþan ili razliþit, ako n je 2.
Grupe R<1>-G3, R<1>-G3a i R<1>-G3b se poželjno kombinuju sa grupom A-G3.
Ako n je 2, druga R1 grupa iz R<1>-G3, R<1>-G3a ili R<1>-G3b je poželjno F.
R<1>-G4:
U drugom ostvarenju grupa R<1>je odabrana iz grupe R<1>-G4 koja se sastoji od:
H, -(CH2)m-COOH, -(CH2)m-C(=O)-O-(C1-4-alkil), -C(=O)-heterociklil, -(CH2)m-C(=O)-NH2, -(CH2)m-C(=O)-NH-(C1-4-alkil) i -(CH2)m-C(=O)-N(C1-4-alkil)2,
u kojoj svaka alkil grupa ili podgrupa je opciono supstituisana sa 1 ili više F atoma ili sa jednom OH ili –O-(C1-3-alkil) grupom; i
u kojoj svaki heterociklil je odabran iz grupe koja se sastoji od azetidinil, imidazolidinil, piperidinil, tetrahidropiranil i morfolinil i opciono je supstituisana sa jednom okso ili C1-3-alkil grupom; i
u kojoj multipli R<1>može biti identiþan ili razliþit, ako n je 2.
R<1>-G4a:
U drugom ostvarenju grupa R<1>je odabrana iz grupe R<1>-G4a koja se sastoji od:
H, -COOH, -C(=O)-O-(C1-2-alkil), -C(=O)-morfolinil, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-(C1-4-alkil) i -C(=O)-N(C1-4-alkil)2,
u kojoj svaka alkil grupa ili podgrupa je opciono supstituisana sa 1 do 3 F atoma ili sa jednom OH ili –O-(C1-3-alkil) grupom; i
u kojoj multipli R<1>može biti identiþan ili razliþit, ako n je 2.
R<1>-G4b:
U drugom ostvarenju grupa R<1>je odabrana iz grupe R<1>-G4b koja se sastoji od:
H, -COOH, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-morfolinil, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-(C1-4-alkil) i -C(=O)-N(CH3)(C1-4-alkil),
u kojoj svaka alkil grupa ili podgrupa je opciono supstituisana sa jednom –O-CH3grupom.
Grupe R<1>-G4, R<1>-G4a i R<1>-G4b se poželjno kombinuju sa grupom A-G4.
Ako je A odabrano od A-G4, n je poželjno 1.
R<1>-G5:
U jednom ostvarenju grupa R<1>je odabrana iz grupe R<1>-G5 koja se sastoji od:
H, F, Cl, Br, CN, -OH, C1-4-alkil, -O-(C1-4-alkil), -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-(C1-4-alkil), -C(=O)-N(C1-4-alkil)2i heterociklil,
u kojoj svaka alkil grupa ili podgrupa je opciono supstituisana sa 1 ili više F atoma ili sa jednom OH ili –O-(C1-3-alkil) grupom; i
1
u kojoj svaki heterociklil je odabran iz grupe koja se sastoji od azetidinil i piperidinil, i opciono je supstituisana sa jednom C1-3-alkil, –C(=O)-CH3ili –C(=O)-ciklopropil grupom; i
u kojoj multipli R<1>može biti identiþan ili razliþit, ako n je 2.
R<1>-G5a:
U drugom ostvarenju grupa R<1>je odabrana iz grupe R<1>-G5a koja se sastoji od:
H, F, -OH, C1-4-alkil, -O-(C1-2-alkil), -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-(C1-2-alkil), -C(=O)-N(C1-2-alkil)2i piperidinil,
u kojoj svaka alkil grupa ili podgrupa je opciono supstituisana sa 1 do 3 F atoma ili sa jednom OH grupom; i
u kojoj piperidinil grupa je opciono supstituisana sa jednom –C(=O)-CH3ili –C(=O)-ciklopropil grupom; i
u kojoj multipli R<1>može biti identiþan ili razliþit, ako n je 2.
R<1>-G5b:
U drugom ostvarenju grupa R<1>je odabrana iz grupe R<1>-G5b koja se sastoji od:
H, F, -OH, C1-4-alkil, -O-CH3, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-(CH3), -C(=O)-N(CH3)2i piperidinil,
u kojoj svaka alkil grupa ili podgrupa je opciono supstituisana sa jednom OH grupom; i
u kojoj piperidinil grupa je opciono supstituisana sa jednom –C(=O)-ciklopropil grupom; i
u kojoj multipli R<1>može biti identiþan ili razliþit, ako n je 2.
Grupe R<1>-G5, R<1>-G5a i R<1>-G5b se poželjno kombinuju sa grupom A-G5.
Ako n je 2, druga R1 grupa iz R<1>-G5, R<1>-G5a ili R<1>-G5b je poželjno odabrana iz grupe koja se sastoji od F i CH3.
n
U jednom ostvarenju, n je ceo broj izabran od 1 i 2.
1
Poželjno, n je 1.
U drugom ostvarenju, n je 2.
m
U jednom ostvarenju, m je ceo broj izabran od 0, 1 i 2.
Poželjno, m je 0 ili 1.
U drugom ostvarenju, m je 0.
U još jednom ostvarenju, m je 1.
Sledeüa preferirana ostvarenja jedinjenja sa formulom I opisani su korišüenjem generiþkih formula I.1 do I.4, u kojima su obuhvaüeni bilo koji tautomeri, solvati, hidrati i soli istih, posebno farmaceutski prihvatljive soli istih.
1
U gore navedenim formulama (I.1) do (I.4), n i grupa R1 su kako je gore definisano.
Primeri preferiranih subgeneriþkih ostvarenja (E) prema ovom pronalasku navedeni su u sledeüoj tabeli, u kojoj je svaka supstituentna grupa svakog ostvarenja definisana prema definicijama navedenim gore:
1
Poželjna Jedinjenja pronalaska ukljuþuju:
,
1
,
2
,
i njihove soli, poželjno farmaceutski prihvatljive soli istih.
Posebno preferirana jedinjenja, ukljuþujuüi njihove tautomere i stereoizomere, soli istih, ili bilo koje solvate ili hidrate istih, opisani su u eksperimentalnom delu u nastavku.
Jedinjenja prema pronalasku mogu se dobiti korišüenjem metoda sinteze koje su poznate struþnjaku u stanju tehnike oblasti i opisane su u literaturi organske sinteze. Poželjno, jedinjenja se dobijaju analogno metodama pripreme koje su objašnjene detaljnije u nastavku, posebno kao što je opisano u eksperimentalnom delu.
Pojmovi i definicije
Pojmovi koji nisu posebno definisani ovde trebaju biti tumaþeni na naþin na koji bi ih tumaþio struþnjak u stanju tehnike oblasti u svetlu objave i konteksta. Meÿutim, kako se koristi u specifikaciji, osim ako nije drugaþije navedeno, sledeüi pojmovi imaju znaþenje koje je navedeno i pridržavaju se odgovarajuüih konvencija.
Izrazi "jedinjenje(a) prema ovom pronalasku", "jedinjenje(a) sa formulom (I)", "jedinjenje(a) pronalaska" i sliþno oznaþavaju jedinjenja sa formulom (I) prema ovom pronalasku, ukljuþujuüi njihove tautomere, stereoizomere i mešavine istih, kao i njihove soli, posebno farmaceutski prihvatljive soli istih, i solvate i hidrate takvih jedinjenja, ukljuþujuüi solvate i hidrate takvih tautomera, stereoizomera i soli istih.
Bez obzira na gore navedeno, jedinjenja pronalaska su uvek E-konfigurisana u vinil fluoridni ostatak.
Izrazi "leþenje" i "tretiranje" obuhvataju i preventivno, tj. profilaktiþko, i terapeutsko, tj. kurativno i/ili palijativno, leþenje. Dakle, izrazi "leþenje" i "tretiranje" obuhvataju terapeutsko leþenje pacijenata koji su veü razvili pomenuto stanje, posebno u manifestnom obliku.
Terapeutsko leþenje može biti simptomatsko leþenje kako bi se ublažili simptomi specifiþne indikacije ili kauzalno leþenje kako bi se preokrenulo ili delimiþno preokrenulo stanje indikacije ili zaustavilo ili usporilo napredovanje bolesti. Dakle, kompozicije i metode ove invencije mogu se koristiti na primer kao terapeutsko leþenje tokom odreÿenog vremenskog perioda, kao i za hroniþnu terapiju. Pored toga, izrazi "leþenje" i "tretiranje" obuhvataju i profilaktiþko leþenje, tj. tretman pacijenata koji su u riziku da razviju stanje pomenuto ranije, þime se smanjuje navedeni rizik.
Kada se ovaj pronalazak odnosi na pacijente kojima je potrebno leþenje, primarno se odnosi na leþenje kod sisara, posebno kod ljudi.
Izraz "terapijski delotvorna koliþina" znaþi koliþinu jedinjenja predmetnog pronalaska koja (i) leþi ili spreþava odreÿenu bolest ili stanje, (ii) ublažava, poboljšava ili eliminiše jedan ili više simptoma odreÿene bolesti ili stanja, ili (iii) spreþava ili odlaže pojavu jednog ili više simptoma odreÿene bolesti ili stanja opisanih ovde.
Izrazi "moduliran" ili "moduliranje", ili "modulira", kako se koriste ovde, osim ako nije drugaþije navedeno, odnose se na inhibiciju AOC3 sa jednim ili više jedinjenja predmetnog pronalaska.
Izrazi "posredovan" ili "posredovanje" ili "posreduje", kako se koriste ovde, osim ako nije drugaþije navedeno, odnose se na (i) leþenje, ukljuþujuüi prevenciju odreÿene bolesti ili stanja, (ii) ublažavanje, poboljšanje ili eliminaciju jednog ili više simptoma odreÿene bolesti ili stanja, ili (iii) spreþavanje ili odlaganje pojave jednog ili više simptoma odreÿene bolesti ili stanja opisanih ovde.
Izraz "supstituisan", kako se koristi ovde, znaþi da je jedan ili više vodonika na odreÿenom atomu, radikalu ili delu molekula zamenjen izborom iz navedene grupe, pod uslovom da se ne prekoraþuje normalna valenca atoma i da ta supstitucija rezultira prihvatljivo stabilnim jedinjenjem.
U grupama, radikalima ili ostacima molekula koji su definisani ispod, broj ugljenikovih atoma þesto je naveden pre grupe, na primer, C1-6-alkil znaþi alkil grupu ili radikal koji ima od 1 do 6 ugljenikovih atoma. Generalno, za grupe koje sadrže dve ili više podgrupa, poslednje imenovana podgrupa je taþka vezivanja radikala, na primer, supstituent "aril-C1-3-alkil-" znaþi aril grupu koja je vezana za C1-3-alkil-grupu, a potonja je vezana za jezgro ili za grupu na koju je supstituent vezan.
U sluþaju da je jedinjenje predmetnog pronalaska prikazano u obliku hemijskog naziva i kao formula, u sluþaju bilo kakve neslaganja, formula ima prednost.
Zvezdica se može koristiti u pod-formulama da oznaþi vezu koja je povezana sa osnovnim molekulom kako je definisano.
Numeracija atoma supstituenta poþinje atomom koji je najbliži jezgru ili grupi na koju je supstituent vezan.
Na primer, izraz “3-karboksipropil-grupa” predstavlja sledeüi supstituent:
u kojoj je karboksilna grupa vezana za treüi ugljenikov atom propil grupe. Izrazi “1-metilpropil-”, “2,2-dimetilpropil-” ili “ciklopropilmetil-” grupa predstavljaju sledeüe grupe:
2
Zvezdica se može koristiti u pod-formulama da oznaþi vezu koja je povezana sa osnovnim molekulom kako je definisano.
U definiciji grupe, izraz "u kojoj svaka X, Y i Z grupa je opciono supstituisana sa" i sliþno oznaþava da svaka grupa X, svaka grupa Y i svaka grupa Z, bilo svaka kao zasebna grupa ili svaka kao deo složene grupe, može biti supstituisana kako je definisano. Na primer, definicija "R<ex>oznaþava H, C1-3-alkil, C3-6-cikloalkil, C3-6-cikloalkil-C1-3-alkil ili C1-3-alkil-O-, u kojoj je svaka alkil grupa opciono supstituisana sa jednom ili više L<ex>." ili sliþno znaþi da u svakoj od prethodno pomenutih grupa koje obuhvataju termin alkil, tj. u svakoj od grupa C1-3-alkil, C3-6-cikloalkil-C1-3-alkil i C1-3-alkil-O-, alkil deo može biti supstituisan sa L<ex>kako je definisano.
U daljem tekstu, termin "bicikliþki" ukljuþuje i spirocikliþne.
Osim ako nije posebno naznaþeno, kroz celu specifikaciju i priložene zahteve, data hemijska formula ili naziv obuhvataju tautomere i sve stereo, optiþke i geometrijske izomere (npr. enantiomere, diastereomere, itd.) i njihove racemate, kao i mešavine u razliþitim proporcijama odvojenih enantiomera, mešavine diastereomera, ili mešavine bilo kojih od gore pomenutih oblika gde takvi izomeri i enantiomeri postoje, kao i soli, ukljuþujuüi farmaceutski prihvatljive soli istih i solvate istih kao na primer hidrate ukljuþujuüi solvate slobodnih jedinjenja ili solvate soli jedinjenja. Bez obzira na gore navedeno, Jedinjenja iz invencije su uvek E-konfigurisana u vinil fluoridnom ostatku.
Izraz "farmaceutski prihvatljiv" se ovde koristi da oznaþi ona jedinjenja, materijale, kompozicije i/ili oblike doziranja koji su, u okviru zdravog medicinskog prosuÿivanja, pogodni za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudi i životinja bez prekomerne toksiþnosti, iritacije, alergijske reakcije ili drugog problema ili komplikacije, i u skladu sa razumnim odnosom koristi i rizika.
Kako se koristi ovde, "farmaceutski prihvatljive soli" odnose se na derivate navedenih jedinjenja u kojima je matiþno jedinjenje modifikovano pravljenjem kiselih ili baznih soli istih. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli ukljuþuju, ali nisu ograniþeni na, mineralne ili organske kiselinske soli osnovnih ostataka kao što su amini; alkalijske ili organske soli kiselih ostataka kao što su karboksilne kiseline; i sliþno.
Farmaceutski prihvatljive soli predmetnog pronalaska mogu se sintetizovati iz matiþnog jedinjenja koje sadrži osnovni ili kiselinski ostatak pomoüu konvencionalnih hemijskih metoda. Generalno, takve soli se mogu pripremiti reakcijom slobodnih kiselinskih ili baznih oblika ovih jedinjenja sa dovoljnom koliþinom odgovarajuüe baze ili kiseline u vodi ili u organskom razstvaraþu poput etra, etil acetata, etanola, izopropanola, ili acetonitrila, ili njihove mešavine.
Soli drugih kiselina osim gore navedenih, koje su na primer korisne za preþišüavanje ili izolovanje jedinjenja predmetnog pronalaska, takoÿe þine deo pronalaska.
Izraz halogen generalno oznaþava fluor, hlor, brom i jod.
Izraz " C1-n-alkil", gde je n ceo broj od 1 do n, bilo samostalno ili u kombinaciji s drugim radikalom oznaþava acikliþni, zasiüeni, razgranati ili linearni hidrokarbonski radikal sa 1 do n ugljenikovih atoma. Na primer, izraz C1-5-alkil obuhvata radikale
H3C-, H3C-CH2-, H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH(CH3)-CH2-, H3C-C(CH3)2-, H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-, H3C-CH2-C(CH3)2-, H3C-C(CH3)2-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH(CH3)- i H3C-CH2-CH(CH2CH3)-.
Izraz " C3-n-cikloalkil", gde je n ceo broj od 4 do n, bilo samostalno ili u kombinaciji s drugim radikalom oznaþava cikliþni, zasiüeni, ne-razgranati hidrokarbonski radikal sa 3 do n ugljenikovih atoma. Cikliþna grupa može biti mono-, bi-, tri- ili spirocikliþna, najpoželjnije monocikliþna. Primeri takvih cikloalkil grupa ukljuþuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, ciklononil, ciklododecil, biciklo[3.2.1.]oktil, spiro[4.5]decil, norpinil, norbonil, norkaril, adamantil, itd.
Mnogi od gore navedenih izraza mogu se ponoviti u definiciji formule ili grupe i u svakom sluþaju imaju jedno od znaþenja navedenih gore, nezavisno jedno od drugog.
Svi ostaci i supstituenti kako su definisani gore i u nastavku mogu biti supstituisani sa jednim ili više F atoma.
Farmakološka aktivnost
Aktivnost jedinjenja pronalaska može se demonstrirati koristeüi sledeüi AOC3 test:
2
AOC3 biohemijski test
MAO-Glo™ Test (komercijalno dostupan od PROMEGA, #V1402) pruža osetljivu metodu za merenje aktivnosti monoamin oksidaze (MAO) ((Valley, M. P. et al., 2006, Anal. Biochem.
359: 238-246) iz razliþitih tkiva, biofluida ili rekombinantno eksprimiranih ili preþišüenih enzima. Kao supstrat koristi se derivat luciferina buba ((4S)-4,5-dihidro-2-(6-hidroksibenzotiazolil)-4-tiazol-karboksilna kiselina), koji se oksiduje na primarnom aminskom ostatku. Nakon spontane eliminacije i katalizovane estarazne reakcije, obrt luciferina od strane luciferaze se beleži kao signal aktivnosti AOC3.
Za odreÿivanje aktivnosti AOC3 ili potencijala inhibicije jedinjenja, inhibitori jedinjenja se rastvaraju u DMSO i prilagoÿavaju na odgovarajuüu koncentraciju testa sa reakcionim puferom (50 mM HEPES, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2, 1.4 mM MgCl2, 120 mM NaCl, 0.001% (v/v) Tween 20, 100 µM TCEP, pH 7.4). Uzorak od 3 µL rastvora jedinjenja se dodaje u ploþicu 384 sa bunarima (Optiplate, PS, ravno dno, bela, PERKIN ELMER, #6007290) sa konaþnom kjednomntracijom DMSO od 6.6%. Rekombinantne CHO üelije, koje prekomerno eksprimiraju ljudski (1500 üelija/po bunarþLüu), mišji (1000 üelija/po bunarþLüu) ili pacovski (500 üelija/po bunarþLüu) enzim AOC3 se rastvaraju u reakcionom puferu i dodaju u zapremini od 15 µL u bunarþLüe. Nakon inkubacije u toku 20 minuta na 37°C, dodaje se 2 µL MAO supstrata (rastvorenog u DMSO na 16 mM, prilagoÿenog na koncentraciju testa u reakcionom puferu do konaþne koncentracije iz testa od 20 µM) i dalje se inkubira u toku 60 minuta na 37°C. Obrt supstrata se odreÿuje dodavanjem 20 µL detekcionog miksa koji je generisan dodavanjem pufera za rekonstituisanje sa estarazom (PROMEGA, #V1402) u reagens za detekciju luciferina (PROMEGA, #V1402). Nakon perioda inkubacije od 20 minuta, luminescentni signal se meri pomoüu Envision 2104 Multilabel Readera (PERKIN ELMER).
Alternativni testovi za odreÿivanje enzimske aktivnosti AOC3 mogu biti ekstrakcija sa<14>C -oznaþenog produkta reakcije benzilamina ili Amplex Red Monoamin Oxidase reakcija (Molecular Probes, Holandija) kako je opisano u Gella et al. (Gella, A. et al., 2013, J. Neural Transm.120: 1015-1018).
Jedinjenja sa opštom formulom (I) prema pronalasku, na primer, imaju IC50vrednosti ispod 5000 nM, posebno ispod 1000 nM, poželjno ispod 300 nM, najpoželjnije ispod 100 nM.
AOC2 biohemijski test
Amplex® Red Test (komercijalno dostupan od Thermo Fisher Scientific) pruža osetljivu metodu za detekciju H2O2generisanog tokom enzimskih reakcija kao što je oksidacija amina katalizovana sa AOC2. Reagens testa je bezbojan supstrat (N-acetil-3,7-
2
dihidroksifenoksazin) koji reaguje u 1:1 stehiometriji sa vodonik peroksidom (H2O2) da proizvede fluorescentnu boju resorufin (7-hidroksifenoksazin-3-on, maksimumi ekscitacije/emisije=570/585 nm). Za odreÿivanje aktivnosti AOC2 ili potencijala inhibicije AOC2 jedinjenja, inhibitori jedinjenja se rastvaraju u DMSO i prilagoÿavaju na odgovarajuüu 20x koncentraciju testa sa reakcionim puferom (100 mM natrijumfosfat, 0.05% Pluronic F-127 (#P3000MP Sigma-Aldrich, pH 7.4). Uzorak od 5 µL razblaženja jedinjenja se dodaje u mikrotitarsku ploþu sa 96 bunarþLüa (ravno dno F, crna, GREINER bio-one, #655900) u koncentraciji DMSO od 2%.
Homogenat üelija koji sadrži AOC2 enzim se generiše privremenom transfekecijom 6x10^6 HEK293 üelija po boci (T75) sa 9 µg pCMV-SPORT6-AOC2 (BC142641rc, #pCS6(BC142641)-seq-TCHS1003-GVO-TRI, BioCat) u 750 µL sa EMEM kultivacionim medijumom (#BE12-611F, Lonza) i 33,75 µL Attractene (#301005, Qiagen). ûelije se kultivišu 3 dana u EMEM kultivacionom medijumu koji sadrži 10% FCS (#04-00-1A, Biological Industries). Nakon dvostrukog pranja ledeno hladnim PBS-om, üelije se liziraju mehaniþkom homogenizacijom, a dobijeni supernatanti se šok zamrzavaju u teþnom azotu i þuvaju na -80°C.
Za odreÿivanje enzimske aktivnosti AOC2, lizati üelija se odmrzavaju na ledu i razblažuju 1:1 sa reakcionim puferom. Uzorak od 45 µL se dodaje u razblaženje jedinjenja i inkubira 30 minuta na 37°C. Enzimska reakcija se pokreüe dodavanjem 50 µL Amplex® Red reakcionog miksa (konaþna koncentracija testa: 100 mM natrijumfosfata, 120 µM Amplex® Red reagens (#A22177 Molecular Probes), 1.5 U/mL peroksidaze rena (#P8375 Sigma-Aldrich), 2 mM feniletilamina (#P6513-25G Sigma-Aldrich), 0.05% Pluronic F-127 (#P3000MP Sigma-Aldrich), pH 7.4, 37°C).
Obrt supstrata po vremenu se direktno odreÿuje pomoüu þitaþa fluorescencije (Ex 540nm/Em 590nm) poput Envision 2104 Multilabel Reader (PERKIN ELMER) u toku 60 minuta.
(cf. Anal Biochem (1997) 253:169-174; Anal Biochem (1997) 253:162-168)
AOC1 biohemijski test
Amplex® Red Test (dostupan od Thermo Fisher Scientific) pruža osetljivu metodu za detekciju H2O2generisanog tokom enzimskih reakcija kao što je oksidacija amina katalizovana sa AOC1. Reagens testa je bezbojan supstrat (N-acetil-3,7-dihidroksifenoksazin) koji reaguje u 1:1 stehiometriji sa vodonik peroksidom (H2O2) pri þemu se proizvodi fluorescentna boja resorufin (7-hidroksifenoksazin-3-on, maksimumi ekscitacije/emisije=570/585 nm).
2
Za odreÿivanje aktivnosti AOC1 ili potencijala inhibicije AOC1 pomoüu jedinjenja, inhibitori jedinjenja se rastvaraju u DMSO i prilagoÿavaju na odgovarajuüu koncentraciju testa sa reakcionim puferom (100 mM natrijumfosfat, 0.05% Pluronic F-127 (#P3000MP Sigma-Aldrich), pH 7.4). Uzorak od 3 µL razblaženja jedinjenja se dodaje u mikrotitarsku ploþu sa 384 bunarþLüa (Optiplate, PS, ravno dno F, crna, PERKIN ELMER, #6007270) u koncentraciji DMSO od 6.6%.
Uzorak enzima AOC1 (#8297-AO-010, R&D Systems) se odmrzava na ledu, razblažuje u reakcionom puferu i dodaje u zapremini od 7 µL u bunarþLüe kako bi se dobila konaþna koncentracija testa od 1 ng/po bunarþLüu. Nakon inkubacije inhibitora i enzima u toku 30 minuta na 37°C, enzimska reakcija se pokreüe dodavanjem 10 µL Amplex® Red reakcionog miksa (konaþna koncentracija testa: 100 mM natrijumfosfat, 120 µM Amplex® Red reagens (#A22177 Molecular Probes), 1.5 U/mL peroksidaze rena (#P8375 Sigma-Aldrich), 200 µM putrescina (#P7505 Sigma-Alrdich), 0.05% Pluronic F-127 (#P3000MP Sigma-Aldrich), pH 7.4, 37°C).
Nakon inkubacije u toku 30 minuta na 37°C, obrt supstrata se direktno odreÿuje (ili nakon dodavanja viška inhibitora amin-oksidaze) pomoüu þitaþa fluorescencije (Ex 540nm/Em 590nm) poput Envision 2104 Multilabel Reader (PERKIN ELMER).
U sledeüoj tabeli prikazana je aktivnost izražena kao IC50(nM) jedinjenja prema invenciji, gde su IC50vrednosti odreÿene u AOC3, AOC2 i AOC1 testovima kako je opisano ranije. Izraz "Primer" odnosi se na brojeve primera prema sledeüem eksperimentalnom delu.
Biološki podaci o jedinjenjima predmetnog pronalaska dobijeni u AOC3, AOC2 i AOC1 testovima. nd = nije odreÿeno.
2
2
Prema enzimskoj tkivnoj aktivnosti AOC2, jedino ljudsko tkivo sa visokom AOC2-sliþnom aktivnošüu je retina, a ekspresija je povezana sa retinalnim kapilarama, kako je pokazano u imunohistološkim studijama. Prema enzimskoj funkciji i lokalizaciji ekspresije, fiziološka funkcija AOC2 može podseüati na AOC3 homolog, koji je opisan kao relevantan, na primer, za neurovaskularnu, retinalnu inflamaciju i regrutaciju imunskih üelija (Matsuda et al. Invest Ophthalmol Vis Sci.2017, 58(7): 3254-3261, Noda et al FASEB J.2008, 4: 1094-103).
Podaci o farmakološkoj inhibiciji ili genetskom iscrpljivanju AOC2 nisu dostupni do sada, te je zbog toga teško proceniti doprinos AOC2 retinalno-vaskularnoj inflamaciji.
Ipak, u poreÿenju sa samom inhibicijom AOC3, kombinovana inhibicija AOC2 i AOC3 može poveüati antiinflamatornu potenciju kod ljudi, posebno za leþenje oþnih bolesti.
Zbog toga je bilo cilj pronalaska obezbediti jedinjenja sa visokom aktivnošüu na AOC3 i AOC2, kako bi se postigli željeni farmakološki efekti.
Sada je otkriveno da su, iznenaÿujuüe, jedinjenja prema predmetnom pronalasku aktivniji inhibitori AOC2 nego odgovarajuüa jedinjenja iz prethodnog stanja tehnike, kao što je opisano, na primer, u WO 2013/163675 i WO 2018/027892, tj. zamena fenilne grupe piridinilnom grupom i uvoÿenje azetidinil-, pirolidinil- ili piperidinil-sulfonilamida dovodi do stvaranja jedinjenja sa poboljšanom inhibitornom aktivnošüu prema AOC2, bez uticaja na aktivnost prema AOC3.
Pošto ima sekundarni aminski supstituent u sulfonamidnoj grupi, jedinjenje 14 iz WO 2013/163675 predstavlja strukturno najbliže uporeÿeno jedinjenje u odnosu na trenutno zahtevane cikliþne amin na istoj poziciji. Jedinjenje 14 iz WO 2013/163675 sadrži dimetilamino-sulfonamidnu grupu u poreÿenju sa cikliþnim azetidinil-, pirolidinil- ili piperidinil sulfonamidima otkrivenim u ovoj invenciji. Dodatno, jedinjenje 14 iz WO 2013/163675 sadrži fenilnu grupu dok jedinjenja otkrivena u ovoj invenciji sadrže piridinilnu grupu. Dok je jedinjenje 14 iz WO 2013/163675 slab inhibitor AOC2 (IC50 = 1164 nM, približno 145 puta viši nego IC50 protiv AOC3), jedinjenje predmetnog pronalaska pokazuje poboljšanu inhibitornu aktivnost protiv AOC2, kako je prikazano u primerima 42, 35, 40 (svako približno 5 puta manje aktivno prema AOC2 u poreÿenju sa AOC3) i 45 (približno 30 puta manje aktivno prema AOC2 u poreÿenju sa AOC3) u sledeüoj tabeli.
1
Referentna jedinjenja A i B, koja se strukturno razlikuju od primera 42 i 35 predmetnog pronalaska samo po fenilnoj naspram piridinilnoj grupi, mogu se dobiti analogno sintezama opisanim u WO 2013/163675. Za poreÿenje, piridinilni derivati predmetnog pronalaska pokazuju poveüanu inhibitornu potenciju prema AOC2. Referentno jedinjenje A je 22 puta manje aktivno prema AOC2 u poreÿenju sa AOC3 (odnos IC50AOC2 / IC50AOC3), dok je piridinilni analog iz Primera 42 samo 4 puta manje aktivan pema AOC2. Referentno jedinjenje B je 92 puta manje aktivno prema AOC2 u poreÿenju sa AOC3, dok je piridinilni analog iz Primera 42 samo 5 puta manje aktivan prema AOC2.
Ekspresija AOC1 i enzimska aktivnost uglavnom se nalaze u crevima, posteljici i bubrezima. Enzim katalizuje oksidaciju primarnih amina dobijenih iz ishrane i štiti pojedinca od kardiometaboliþkih efekata histamina, putrescina, triptamina i kadaverina. Inhibicija AOC1 može dovesti do oslabljene tolerancije na uneti histamin, što dovodi do poveüanog nivoa histamina u plazmi i tkivima, što može izazvati neželjene dogaÿaje ili nuspojave poput smanjenog arterijskog pritiska i kompenzacije sa poveüanom srþanom frekvencijom, tahikardijom, glavoboljom, crvenilom, urtikarijom, pruritusom, bronhospazmom i srþanim zastojem (Maintz L. i Novak N.2007. Am. J. Clin. Nutr.85: 1185-96). Posledica inhibicije AOC1 u kombinaciji sa unosom histamina demonstrirana je u eksperimentima sa svinjama: Nakon primene AOC1-inhibitora aminoguanidina (100 mg/kg) i gavag histamina (2 mg/kg), životinje su doživele poveüane nivoe histamina u krvi praüene padom krvnog pritiska, poveüanom srþanom frekvencijom, crvenilom, povraüanjem i smrüu (3 od 15 životinja) (Sattler J.1988. Agents and Actions, 23: 361-365) pod eksperimentalnim uslovima.
Netolerancija histamina kod ljudi bila je povezana sa mutacijama u promotorskoj regiji AOC1, što dovodi do smanjene iRNK ekspresije i aktivnosti AOC1 u plazmi (Maintz et al.2011. Allergy 66: 893–902).
Zbog toga je cilj pronalaska bio da se obezbede jedinjenja sa niskom aktivnošüu na AOC1, kako bi se izbegle takve neželjene nuspojave.
Sada je otkriveno da, iznenaÿujuüe, jedinjenja predmetnog pronalaska pokazuju poveüanu selektivnost prema AOC1 u poreÿenju sa jedinjenjima iz prethodnog stanja tehnike, posebno u odnosu na jedinjenja objavljena u WO 2018/027892. Primeri 6, 5 i 2 iz WO 2018/027892 se razlikuju od primera 35, 40 i 45, respektivno, u pirimidinilnoj naspram piridinilnoj grupi i u nedostatku sulfonilne grupe. Dok je Primer 6 iz WO 2018/027892 i piridinilni sulfonil analog iz Primera 35 iz ove invencije sliþno potentan prema AOC3, Primer 35 pokazuje mnogo veüi IC50prema AOC1. Primer 5 iz WO 2018/027892 i racemiþni piridinil sulfonil analog iz Primera 40 predmetnog pronalaska su sliþno potentni prema AOC3, meÿutim Primer 40 pokazuje mnogo veüi IC50prema AOC1. Pored toga, Primer 2 iz WO 2018/027892 i piridinil sulfonil
2
analog iz Primera 45 predmetnog pronalaska su sliþno potentni prema AOC3, meÿutim Primer 45 pokazuje mnogo veüi IC50prema AOC1.
Poreÿenje bioloških podataka odreÿenih jedinjenja dobijenih u AOC3, AOC2 i AOC1 testovima, kako je opisano gore.
4
Uzimajuüi u obzir njihovu sposobnost da inhibiraju AOC3 i AOC2, jedinjenja sa opštom formulom (I) prema pronalasku i odgovarajuüe soli istih su pogodna za leþenje, ukljuþujuüi preventivno leþenje svih onih bolesti ili stanja koja mogu biti pogoÿena ili koja su posredovana inhibicijom aktivnosti AOC3 i AOC2.
Dalje, jedinjenja predmetnog pronalaska pokazuju umeren do visokog nivoa in vitro efluksa i/ili nisku intrinziþnu permeabilnost u MDCK p-GP testu. Zbog toga se oþekuje da üe jedinjenja predmetnog pronalaska imati nižu slobodnu koncentraciju u mozgu nego u krvi (Liu, H. et al., 2018, Drug Discovery Today 23 (7): 1357-1372).
Prema tome, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje sa opštom formulom (I) kao lek.
Takoÿe otkriveno ovde (ali nije pokriveno zahtevima) je upotreba jedinjenja sa opštom formulom (I) za leþenje i/ili prevenciju bolesti ili stanja koja su posredovana inhibicijom AOC3 kod pacijenta, poželjno kod ljudi.
Takoÿe otkriveno ovde (ali nije pokriveno zahtevima) je metod za leþenje, ukljuþujuüi prevenciju bolesti ili stanja posredovanih inhibicijom AOC3 kod sisara, koji ukljuþuje korak davanja pacijentu, poželjno þoveku, koji ima potrebu za takvim tretmanom terapijski delotvorne koliþine jedinjenja predmetnog pronalaska, ili farmaceutske kompozicije istog.
Bolesti i stanja posredovana inhibitorima AOC3 obuhvataju rak, NASH (nealkoholni steatohepatitis), pluünu fibrozu, retinopatiju, nefropatiju i moždani udar.
Prema jednom aspektu, jedinjenja predmetnog pronalaska su posebno pogodna za leþenje inflamatornih bolesti, kao što su vaskularne inflamatorne bolesti, artritis, akutna i hroniþna upala zglobova; ekcem, kao što je atopijski ekcem, psorijaza, ulcerozna i reumatoidna psorijaza; bol, posebno muskuloskeletni ili nokiceptivni bol; inflamatorna bolest creva, posebno neinfektivna inflamatorna bolest creva; multipla skleroza; skleroderma, pluüne bolesti kao što su sindrom respiratorne tegobe, astma, pluüna fibroza, idiopatska pluüna fibroza (IPF), hroniþna opstruktivna pluüna bolest (COPD) i idiopatska inflamatorna bolest; nefropatija, dijabetiþka proteinurija, fibroza bubrega; dijabetiþka retinopatija ili dijabetiþki edem kao što je makularni dijabetiþki edem; rak, posebno melanom i limfom; hepatocelularni karcinom, nespecificirani kolitis, reumatoidni kolitis Kronove bolesti; bolesti žuþnih puteva, primarni bilijarni holangitis, primarni sklerozirajuüi holangitis, nealkoholni steatohepatitis (NASH), nealkoholna bolest masne jetre (NAFLD), alkoholna bolest jetre, fibroza jetre, ciroza jetre; ulcerozna reperfuziona povreda, cerebralna ishemija i odbacivanje transplantata.
Prema drugom aspektu, jedinjenja predmetnog pronalaska su posebno pogodna za leþenje inflamatornih bolesti, kao što su vaskularne inflamatorne bolesti, artritis i inflamatorna bolest creva, posebno neinfektivna inflamatorna bolest creva; pluüna fibroza i idiopatska pluüna fibroza; dijabetiþka retinopatija ili dijabetiþki edem kao što je makularni dijabetiþki edem; nespecificirani kolitis, reumatoidni kolitis Kronove bolesti; bolesti žuþnih puteva, primarni bilijarni holangitis, primarni sklerozirajuüi holangitis, nealkoholni steatohepatitis (NASH), nealkoholna bolest masne jetre (NAFLD), alkoholna bolest jetre, fibroza jetre i ciroza jetre. Dozni opseg jedinjenja sa opštom formulom (I) koji se primenjuje dnevno obiþno iznosi od 0,001 do 10 mg po kg telesne težine pacijenta, poželjno od 0.01 do 8 mg po kg telesne težine pacijenta. Svaka dozna jedinica može pogodno sadržati od 0.1 do 1000 mg aktivne supstance, poželjno sadrži izmeÿu 0.5 do 500 mg aktivne supstance.
Stvarna terapijski delotvorna koliþina ili terapijska doza üe, naravno, zavisiti od faktora poznatih struþnjacima u oblasti, kao što su starost i težina pacijenta, naþin primene i težina bolesti. U svakom sluþaju, kombinacija üe se primenjivati u dozama i na naþin koji omoguüava isporuku terapijski delotvorne koliþine na osnovu jedinstvenog stanja pacijenta.
Farmaceutske kompozicije
Pogodni preparati za primenu jedinjenja sa formulom (I) biüe oþigledni osobama sa obiþnim veštinama u oblasti i ukljuþuju na primer tablete, pilule, kapsule, supozitorije, pastile, troše, rastvore, sirupe, eliksire, kesice, injekcije, inhalatore i praškove itd. Sadržaj farmaceutski aktivnog(ih) jedinjenja je povoljno u rasponu od 0.1 do 90 tež.-%, na primer od 1 do 70 tež.-% ukupnog sastava kompozicije.
Pogodne tablete se mogu dobiti, na primer, mešanjem jednog ili više jedinjenja prema formuli (I) sa poznatim ekscipijensima, na primer inertnim razreÿivaþima, nosaþima, dezintegrantima, adjuvantima, surfaktantima, vezivima i/ili lubrikantima. Tablete mogu takoÿe sadržati nekoliko slojeva.
Kombinovana Terapija
Jedinjenja pronalaska mogu dalje biti kombinovana sa jednim ili više, poželjno jednim dodatnim terapeutskim agensom. Prema jednom obliku, dodatni terapeutski agens je odabran iz grupe terapeutskih agenasa korisnih u leþenju bolesti ili stanja povezanih sa metaboliþkim sindromom, dijabetesom, gojaznošüu, kardiovaskularnim bolestima, rakom, NASH (nealkoholnim steatohepatitisom), pluünom fibrozom, retinopatijom, nefropatijom i/ili moždanim udarom.
Zbog toga jedinjenje pronalaska može biti kombinovano sa jednim ili više dodatnih terapeutskih agenasa odabranih iz grupe koja se sastoji od agenasa protiv gojaznosti (ukljuþujuüi supresante apetita), agenasa koji snižavaju nivo šeüera u krvi, anti-dijabetiþkih agenasa, agenasa za leþenje dislipidemija, kao što su agensi za snižavanje lipida, antihipertenzivnih agenasa, antiaterosklerotiþnih agenasa, antiinflamatornih aktivnih sastojaka, antifibrotiþnih agenasa, agenasa za leþenje malignih tumora, antitrombotiþkih agenasa, antiangiogenih agenasa, agenasa za leþenje srþane insuficijencije i agenasa za leþenje komplikacija izazvanih dijabetesom ili povezanih sa dijabetesom.
Poželjno, jedinjenja predmetnog pronalaska i/ili farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje predmetnog pronalaska, po izboru u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapeutskih agenasa, se primenjuju u kombinaciji sa vežbanjem i/ili dijetom.
Takoÿe otkriveno ovde (ali nije pokriveno zahtevima) je upotreba jedinjenja prema pronalasku u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapeutskih agenasa opisanih ranije i kasnije u tekstu za leþenje ili prevenciju bolesti ili stanja koja mogu biti pogoÿena ili koja su posredovana inhibicijom AOC3, posebno bolesti ili stanja opisana ranije i kasnije u tekstu.
Takoÿe otkriveno ovde (ali nije pokriveno zahtevima) je metod za leþenje, ukljuþujuüi prevenciju bolesti ili stanja posredovanih inhibicijom AOC3 kod pacijenta, koji ukljuþuje korak davanja pacijentu, poželjno þoveku, koji ima potrebu za takvim tretmanom terapijski delotvorne koliþine jedinjenja predmetnog pronalaska u kombinaciji sa terapijski delotvornom koliþinom jednog ili više dodatnih terapeutskih agenasa opisanih ranije i kasnije u tekstu. Upotreba jedinjenja prema pronalasku u kombinaciji sa dodatnim terapeutskim agensom može se odvijati istovremeno ili u razmacima.
Jedinjenje prema pronalasku i jedan ili više dodatnih terapeutskih agenasa mogu biti prisutni zajedno u jednoj formulaciji, na primer u tabletu ili kapsuli, ili odvojeno u dve identiþne ili razliþite formulacije, na primer kao tzv. kit-delova.
Zbog toga, u još jednom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje prema pronalasku i jedan ili više dodatnih terapeutskih agenasa opisanih ranije i kasnije u tekstu, po izboru zajedno sa jednim ili više inertnih nosaþa i/ili razreÿivaþa.
Sheme sinteze
Tipiþne metode za pripremu jedinjenja pronalaska su opisane u eksperimentalnom delu. Jak inhibitorni efekat jedinjenja pronalaska može se odrediti pomoüu in vitro enzimskih testova, kako je opisano u eksperimentalnom delu.
Jedinjenja predmetnog pronalaska takoÿe se mogu napraviti metodama poznatim u struci, ukljuþujuüi one opisane ispod i ukljuþujuüi varijacije unutar veštine struke.
Shema 1:
Jedinjenja sa opštom formulom I, u kojoj A i R<1>su kako je prethodno definisano, se mogu pripremiti kroz proces opisan u Shemi 1 koristeüi jedinjenje sa opštom formulom 1-1.
Deprotekcija na terc-Butoksikarbonilnoj (= BOC) grupi može biti pod uticajem tretmana sa nekom kiselinom kao što je hlorovodoniþna kiselina ili trifluorosirüetna kiselina u pogodnom rastvaraþu kao što su metanol, dioksan ili dihlorometan na temperaturi izmeÿu í20°C i 100°C. Ako 1-1 je korišüena kao smeša sa E/Z-izomerima, vinilfluorid E/Z- izomeri jedinjenja sa opštom formulom I mogu biti izdvojeni uz pomoü preparativne HPLC ili kolonske hromatografije na silika gelu koji daju jedinjenja sa opštom formulom I u izomerno þistom obliku.
Shema 2:
Intermedijeri sa opštom formulom 1-1, u kojoj A i R<1>su kako je prethodno definisano, se mogu pripremiti kroz proces opisan u Shemi 2 koristeüi 6-fluoro ili 6-hloro supstituisano jedinjenje piridinil sulfonamida sa opštom formulom 2-1, u kojoj A i R<1>su kako je prethodno definisano, i alkohol 2-2 bilo kao þist E-izomer ili kao neka E/Z-smeša, i neka baza kao što je natrijum terc-butoksid ili natrijum hidrid u nekom odgovarajuüem rastvaraþu kao što je THF, DMSO ili toluen na temperaturi izmeÿu í20°C i 100°C.
Shema 3:
3-1 3-2 2-1
Intermedijeri sa opštom formulom 2-1, u kojoj A i R<1>su kako je prethodno definisano, se mogu pripremiti kroz proces opisan u Shemi 3 koristeüi aminsko jedinjenje sa opštom formulom 3-1, u kojoj A i R<1>su kako je prethodno definisano, i 6-fluoro- ili 6-hlorpiridin-3-sulfonil hlorid, i neku bazu kao što je trietilamin u nekom odgovarajuüem rastvaraþu kao što je dihlorometan, NMP, THF, DMSO ili njihove smeše na temperaturi izmeÿu í20°C i 100°C.
Shema 4:
4-1<4-2>3-1a
Intermedijeri sa opštom formulom 3-1a, u kojoj aminski supstituenti R su odabrani kako je prethodno definisano za amide meÿu supstituentom R<1>, se mogu pripremiti kroz proces opisan u Shemi 4 koristeüi karboksilnu kiselinu sa opštom formulom 4-1, primarni ili sekundarni amin sa opštom formulom 4-2, u kojoj aminski supstituenti R su odabrani kako je prethodno definisano za amide meÿu supstituentom R<1>, reagens za kuplovanje amida kao što je 1-cikliþni anhidrid propanfosfonske kiseline ili HATU, i baza kao što je trietilamin ili DIPEA u odgovarajuüem rastvaraþu kao što je THF ili DMF na temperaturi izmeÿu í20°C i 100°C.
Shema 5:
Jedinjenja sa opštom formulom 1-amid koji ispoljavaju amidnu grupu prema definicijama za R<1>, takoÿe se mogu pripremiti od karboksilnih kiselina sa opštom formulom 5-1, primarnog ili sekundarnog amina sa opštom formulom 4-2, u kojoj aminski supstituenti R su odabrani kako je prethodno definisano za amide meÿu supstituentom R<1>, reagensa za kuplovanje amida kao što je 1-cikliþnog anhidrida propanfosfonske kiseline, TCFH ili HATU, i baze kao što je trietilamin ili DIPEA u odgovarajuüem rastvaraþu kao što je THF ili DMF na temperaturi izmeÿu í20°C i 100°C. Karboksilne kiseline sa opštom formulom 5-1 su dostupne iz odgovarajuüih alkil estara putem saponifikacije sa natrijum ili litijum hidroksidom u rastvaraþu kao što je metanol ili THF na temperaturi izmeÿu í20°C i 100°C.
Predstavljene sintetiþke rute mogu se osloniti na upotrebu zaštitnih grupa. Na primer, reaktivne grupe koje su prisutne, kao što su hidroksi, karbonil, karboksi, amino, alkilamino ili imino, mogu biti zaštiüene tokom reakcije konvencionalnim zaštitnim grupama koje se nakon reakcije uklanjaju. Odgovarajuüe zaštitne grupe za pojedine funkcionalnosti i njihovo uklanjanje su dobro poznati struþnjaku u oblasti i opisani su u literaturi organske sinteze.
Jedinjenja sa opštom formulom I mogu se razdvojiti na njihove enantiomere i/ili dijastereomere, kao što je ranije pomenuto.
Jedinjenja sa opštom formulom I, koja se pojavljuju kao racemati, mogu se razdvojiti metodama poznatim po sebi na njihove optiþke antipode, a dijastereomerne smeše jedinjenja sa opštom formulom I mogu se razdvojiti na njihove dijastereomere iskorišüavanjem njihovih razliþitih fiziþko-hemijskih svojstava koristeüi metode poznate po sebi, npr. hromatografiju i/ili frakcijsku kristalizaciju; ako se dobijena jedinjenja nakon toga pojavljuju kao racemati, mogu se razdvojiti na enantiomere kao što je gore pomenuto.
4
Racemati se poželjno razdvajaju hromatografijom na koloni sa hiralnim fazama ili kristalizacijom iz optiþki aktivnog rastvaraþa ili reakcijom sa optiþki aktivnom supstancom koja formira soli ili derivate kao što su estri ili amidi sa racemiþnim jedinjenjem. Soli se mogu formirati sa enantiomerno þistim kiselinama za bazna jedinjenja i sa enantiomerno þistim bazama za kiselinska jedinjenja.
Dijastereomerni derivati se formiraju sa enantiomerno þistim pomoünim jedinjenjima, npr. kiselinama, njihovim aktiviranim derivatima ili alkoholima. Razdvajanje dijastereomerne smeše soli ili derivata tako dobijenih može se postiüi iskorišüavanjem njihovih razliþitih fiziþko-hemijskih svojstava, npr. razlika u rastvorljivosti; slobodni antipodi mogu biti osloboÿeni iz þistih dijastereomernih soli ili derivata delovanjem odgovarajuüih agenasa. Optiþki aktivne kiseline koje se obiþno koriste u tu svrhu, kao i optiþki aktivni alkoholi koji se mogu primeniti kao pomoüni ostaci, poznati su struþnjacima u oblasti.
Kako je gore spomenuto, jedinjenja sa formulom I mogu se konvertovati u soli, posebno za farmaceutsku upotrebu u farmaceutski prihvatljive soli. Kako se koristi ovde, "farmaceutski prihvatljive soli" odnose se na derivate otkrivenih jedinjenja u kojima je matiþno jedinjenje modifikovano pravljenjem kiselih ili baznih soli istih.
Eksperimentalni deo
Primeri koji slede su namenjeni da ilustruju predmetni pronalazak bez ograniþenja.
OPŠTE DEFINICIJE
Lista skraüenica
A Kiselina
ACN Acetonitril
aq. Vodeni
B Baza
BOC terc-butoksikarbonil
°C Stepen celzijsuovih
Cbz Benziloksikarbonil
d Dan
DCM Dihlorometan
DIPEA N,N-Diizopropiletilamin
DMF N,N-Dimetilformamid
DMSO Dimetilsulfoksid
ekv Ekvivalent
ESI-MS Masena spektrometrija sa jonizacionom elektrosprejom EtOH Etanol
EtOAc Etil acetat
exc. Višak
g Gram
h Sat
HATU N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronijum heksafluorofosfat
HPLC Teþna hromatografija visokih performansi
IBCF Izobutilhloroformat
iPrOH Izo-Propilalkohol
L Litar
M Molarni (mol/L)
MeOH Metanol
min Minut
mg miligram
mL Mililitar
mmol Milimol
MS Masena spektrometrija
MTBE 2-Metoksi-2-metilpropan
N Normalni = 1 molar = 1 mol/L
NMP N-metil-2-pirolidinon
NMR Nuklearna magnetna rezonanca
Pd/C Paladijum na ugljeniku
psi Funta-sila po kvadratnom inþu
RP Reverzna faza
ST Sobna temperatura (oko 22 °C)
RtRetenciono vreme
S Rastvaraþ
Sat. Zasiüen
T Temperatura
t Vreme
TBTU Benzotriazolil tetrametiluronijum tetrafluoroborat TCFH Hloro-N,N,N`,N`-tetrametilformamidinijum heksafluorofosfat TLC Tankoslojna hromatografija
TEA Trietilamin
TFA Trifluorosirüetna kiselina
THF Tetrahidrofuran
THP Tetrahidropiran
Tol Toluen
OPŠTE METODE
Osim ako nije drugaþije navedeno, sve reakcije se izvode na sobnoj temperaturi (oko 22 °C), u inertnoj atmosferi (npr. Argon, N2) i pod anhidrovanim uslovima. Sva jedinjenja su karakterisana bar jednom od sledeüih metoda:<1>H NMR, HPLC, HPLC-MS, ili taþka topljenja. Tipiþno, napredak reakcije se prati tankoslojnom hromatografijom (TLC) ili HPLC-MS. Intermedijeri i proizvodi se preþišüavaju koristeüi bar jednu od sledeüih metoda:
Rekristalizacija, kolonska hromatografija na silika gelu ili reverzno fazna HPLC koristeüi C18 polupreparativnu kolonu eluiranu gradijentom sa:
ACN i H2O 0.1% TFA
ACN i H2O 0.1% NH4OH
ANALITIýKI PODACI
Prikazani podaci masene spektrometrije (MS) odgovaraju opaženim masenim signalima (npr.
[M+H]<+>). HPLC metode korišüene za karakterizaciju jedinjenja iz invencije opisane su u sledeüim tabelama.
HPLC-Metode
4
4
4 SINTETIýKI MEĈUPROIZVODI / PRIMERI
Intermedijeri i primeri koji slede su ilustrativni i, kao što je prepoznato od strane struþnjaka u oblasti, pojedini reagensi ili uslovi mogu biti modifikovani po potrebi za pojedinaþna jedinjenja bez nepotrebnog eksperimentisanja.
Jedinjenja pronalaska mogu biti pripremljena opštim metodama i primerima predstavljenim ispod i metodama poznatim osobama sa obiþnim veštinama u struci. Optimalni uslovi reakcije i vremena reakcije mogu varirati u zavisnosti od korišüenih specifiþnih reaktanata. Osim ako nije drugaþije navedeno, rastvaraþi, temperature, pritisci i drugi uslovi reakcije mogu se lako odabrati od strane osobe sa obiþnim veštinama u struci. Specifiþni postupci su navedeni u sintetiþkom delu. Neopisani intermedijeri korišüeni u sintezama ispod su ili komercijalno dostupni ili lako pripremljeni metodama poznatim struþnjacima u oblasti. Napredak reakcije može se pratiti konvencionalnim metodama kao što su tankoslojna hromatografija (TLC) ili teþna hromatografija visokog pritiska sa masenom spektrometrijom (HPLC-MS). Intermedijeri i proizvodi mogu biti preþišüeni metodama poznatim u struci, ukljuþujuüi kolonsku hromatografiju, HPLC, preparativnu TLC ili rekristalizaciju.
Intermedijer I.1: trans-3-Aza-biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina metilamid hidrogenhlorid
Korak 1 - Kuplovanje amida: U rastvor sa trans-3-aza-biciklo[3.1.0]heksan-3,6-dikarboksilna kiselina 3-terc-butil estar (1.00 g; 4.40 mmol) i TEA (4.94 mL; 35.20 mmol) u THF (5 mL) dodat je metilamin (2 M u THF; 4.40 mL; 8.80 mmol). Reakciona smeša je mešana na ST u toku 5 min i 1-cikliþni anhidrid propanfosfonske kiseline (50% u THF; 5.14 mL; 8.80 mmol) je dodat. Reakciona smeša je mešana na ST u toku 45 min, razblažena sa akv.4 N NaOH (25 mL) i ekstrahovana sa MTBE (2 x 25 mL). Spojene organske faze su osušene sa Na2SO4, filtrirane i uparene do suva.
Korak 2 - BOC deprotekcija: Sirovi materijal iz koraka 1 je uzet u EtOAc (20 mL) i MeOH (20 mL) i hlorovodonik (4 N u 1,4-dioksanu; 5 mL; 20.00 mmol) je dodat. Reakciona smeša je mešana na ST preko noüi i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio intermedijer I.1.
4
Prinos: 882 mg (80%), ESI-MS: m/z = 141 [M+H]<+>, Rt(HPLC): 0.12 min (HPLC-6)
Intermedijer I.2: trans-3-Aza-biciklo[3.1.0]heksan-1-karboksilna kiselina metilamid hidrohlorid
Kuplovanje amida:
Trans-3-Aza-biciklo[3.1.0]heksan-1,3-dikarboksilna kiselina 3-terc-butil estar (1.00 g; 4.40 mmol) i HATU (1.90 g; 4.84 mmol) su rastvoreni u DMF (5 mL) i DIPEA (1.89 mL; 11.00 mmol) i mešani na ST u toku 30 min. U reakcionu smešu metilamin (2 M u THF; 4.40 mL; 8.80 mmol) je dodat i smeša je mešana na ST preko noüi. Reakciona smeša je razblažena sa vodom (20 mL) i ekstrahovana sa DCM (3 x 20 mL). Spojene organske faze su isprane sa akv. 1 N NaOH, osušene i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Ostatak je preþišüen uz pomoü RP-HPLC (ACN/ voda TFA) da bi se dobio intermedijer I.2a.
Prinos: 0.95 g (90%), ESI-MS: m/z = 185 [M+H]<+>, Rt(HPLC): 0.87 min (HPLC-6)
BOC deprotekcija:
I.2a I.2
Intermedijer I.2a (0.94 mg; 3.89 mmol) je rastvoren u MeOH (2 mL) i hlorovodonik (4 N u 1,4-dioksanu; 5.00 mL; 20.00 mmol) je dodat. Reakciona smeša je mešana na ST u toku 1 h 40 min, zatim je redukovana u vakuumu i ko-uparena sa MeOH da bi se dobio intermedijer I.2. Prinos: 0.65 g (95%), ESI-MS: m/z = 191 [M+H]<+>, Rt(HPLC): 0.09 min (HPLC-10)
Intermedijer I.3: (S)-Pirolidin-3-karboksilna kiselina [2-metil-2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-propil]-amid
Kuplovanje amida:
4
(S)-Pirolidin-1,3-dikarboksilna kiselina-1-benzilestar (2.00 g; 8.02 mmol) je rastvoren u THF (20.00 mL) i TEA (9.01 mL; 64.19 mmol) i 1-amino-2-metilpropan-2-ol (0.83 g; 8.83 mmol) je dodat. Reakciona smeša je ohlaÿena do 0 °C i rastvor sa 1-cikliþni anhidrid propanfosfonske kiseline (50% u THF; 7.03 ml; 12.04 mmol) je dodat. To je mešano na ST u toku 3 h. Reakciona smeša je razblažena sa akv.4 N NaOH (20 mL) i ekstrahovana sa MTBE (30 mL) dva puta. Spojene organske faze su osušene i uparene kako bi se dobio sirovi intermedijer I.3a.
Prinos: 2.51 g (98%), ESI-MS: m/z = 321 [M+H]<+>, Rt(HPLC): 0.90 min (HPLC-6)
Cbz deprotekcija:
Smeša sa intermedijerom I.3a (2.51 g; 7.83 mmol) i 10% Pd/C (0.25 g) u MeOH (50 mL) je tretirana sa vodonikom (50 psi) na ST preko noüi. Reakciona smeša je filtrirana, isprana sa MeOH i koncentrovana u vakuumu da bi se dobio sirovi intermedijer I.3b.
Prinos: 1.47 g (99%), ESI-MS: m/z = 187 [M+H]<+>, Rt(HPLC): 0.12 min (HPLC-6)
4
THP protekcija:
Intermedijer I.3b (1.47 g; 7.89 mmol) je razblažen sa 3,4-dihidro-2H-piranom (10.00 mL; 108.28 mmol) i p-toluensulfonska kiselina monohidrat (0.15 g; 0.79 mmol) je dodata. Reakciona smeša je mešana na ST u toku tri dana i koncentrovana u vakuumu da bi se dobio sirovi intermedijer I.3.
Prinos: 2.54 g (99%), ESI-MS: m/z = 271 [M+H]<+>, Rt(HPLC): 0.75 min (HPLC-4)
Intermedijer I.4: (S)-N-Piperidin-3-il-acetamid trifluoroacetat
(S)-3-Acetilamino-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butil estar (3.00 g; 12.38 mmol), trifluorosirüetna kiselina (9.54 mL; 123.80 mmol) i DCM (80 mL) su mešani na ST preko noüi. Reakciona smeša je uparena i ko-uparena sa EtOH dva puta da bi se dobio intermedijer I.4. Prinos: 4.20 g (quant.), ESI-MS: m/z = 143 [M+H]<+>
Intermedijer I.5: Morfolin-4-il-(4-fenil-piperidin-4-il)-metanon
Intermedijer I.5 može biti pripremljen prema postupku koji je opisan u WO 98/27086, pp.38-40. Polazni materijali su morfolin i 4-fenil-piperidin-1,4-dikarboksilna kiselina mono-terc-butil estar.
Intermedijer I.6: Azetidin-1-il-piperidin-4-il-metanon trifluoroacetat
Kuplovanje amida:
Piperidin-1,4-dikarboksilna kiselina mono-terc-butil estar (2.00 g; 8.72 mmol), TBTU (2.89 g; 9.00 mmol) i TEA (1.25 mL; 9.00 mmol) su rastvoreni u THF i mešani na ST u toku 1 h. Azetidin (0.61 mL; 9.00 mmol) i TEA (1.25 mL; 9.00 mmol) su dodati u reakcionu smešu. Reakciona smeša je mešana na ST preko noüi, razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Spojene organske faze su osušene sa Na2SO4i redukovane u vakuumu kako bi se dobio sirovi intermedijer I.6a.
Prinos: 2.00 g (85%), ESI-MS: m/z = 269 [M+H]<+>
BOC deprotekcija:
1
Intermedijer I.6a (2.00 g; 7.45 mmol) je rastvoren u DCM (20 mL) i TFA (2.23 mL; 30.00 mmol) je dodat. Reakciona smeša je mešana na ST preko noüi i redukovana u vakuumu. Ostatak je uzet u DCM, filtriran kroz HCO3-kertridž i filtrat je uparen pod smanjenim pritiskom da bi se dobio intermedijer I.6.
Prinos: 2.80 g (quant.), ESI-MS: m/z = 169 [M+H]<+>
I.7: 1-(3-Piperidin-4-il-azetidin-1-il)-etanon
Cbz protekcija:
3-Piperidin-4-il-azetidin-1-karboksilna kiselina terc-butil estar (500 mg; 2.08 mmol) je rastvoren u DCM (10 mg), tretiran sa TEA (348 µL; 2.50 mmol) i ohlaÿen do 0°C. U reakcionu smešu je dodat benzil hloroformat (322 µL; 2.29 mmol) u kapima i nakon toga reakciona smeša je zagrejana do ST. Reakciona smeša je mešana na ST preko noüi, razblažena sa DCM i ekstrahovana sa vodom dva puta. Organska faza je osušena i koncentrovana u vakuumu. Sirovi materijal je preþišüen uz pomoü hromatografije na silika gelu (cikloheksan/ EtOAC) da bi se dobio intermedijer I.7a.
Prinos: 220 mg (28%), ESI-MS: m/z = 375 [M+H]<+>, Rt(HPLC): 0.81 min (HPLC-2)
BOC deprotekcija:
U rastvor sa intermedijerom I.7a (220 mg; 0.59 mmol) u DCM (3 mL) je dodat TFA (453 µL; 5.87 mmol). Reakciona smeša je mešana na ST preko noüi, rastvaraþ je uparen pod smanjenim pritiskom i ostatak je ispran jednom sa vodom i jednom sa akv. rastvorom sa NaHCO3. Organska faza je osušena i koncentrovana u vakuumu kako bi se dobio sirovi intermedijer I.7b.
2
Prinos: 170 mg (100%), ESI-MS: m/z = 275 [M+H]<+>, Rt(HPLC): 0.43 min (HPLC-2)
Acetilacija:
Intermedijer I.7b (170 mg; 0.62 mmol) je rastvoren u DCM (3.00 mL) i tretiran sa TEA (258 µL; 1.86 mmol). Rastvor je ohlaÿen do 0°C i acetil hlorid (53 µL; 0.74 mmol) je dodat u kapima. Reakciona smeša je mešana na 0°C u toku 10 min, zagrejana do ST i mešana na ST preko noüi. Reakciona smeša je isprana sa vodom dva puta. Organska faza je osušena i koncentrovana u vakuumu da bi se dobio sirovi intermedijer I.7c.
Prinos: 190 mg (97%), ESI-MS: m/z = 317 [M+H]+, Rt(HPLC): 0.60 min (HPLC-2)
Cbz deprotekcija:
Smeša sa intermedijerom I.7c (190 mg; 0.60 mmol) i 10% Pd/C (50 mg) u MeOH (5 mL) je tretirana sa vodonikom (50psi) na ST preko noüi. Reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana u vakuumu da bi se dobio sirovi intermedijer I.7.
Prinos: 90 mg (82%), ESI-MS: m/z = 183 [M+H]+
Intermedijer I.8: N,N-Dimetil-2-piperidin-4-il-acetamid trifluoroacetat
Intermedijer I.8 je pripremljen prema postupku koji je opisan u WO 2008/071646, pp.81-82.
I.9: N-Etil-2-piperidin-4-il-acetamid hidrohlorid
Kuplovanje amida:
4-Karboksimetil-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butil estar (3.00 g; 12.33 mmol), TBTU (3.96 g; 12.33 mmol) i TEA (5.19 mL; 36.99 mmol) su rastvoreni u DMF (10 mL). Rastvor je mešan na ST u toku 10 min. Etilamin hidrohlorid (1.01 g; 12.33 mmol) je dodat u reakcionu smešu i to je mešano na ST preko noüi. U reakcionu smešu je dodat TBTU i nakon 5 min mešanja na ST etilamin hidrohlorid (0.5 g; 6.15 mmol) je dodat. Nakon 4 h mešanja na ST reakciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Organske faze su koncentrovane u vakuumu. Sirovi materijal je rastvoren u DCM, filtriran preko baznog Alox-kertridža i filtrat je ispran sa akv. 0.1 N HCl i uparen pod smanjenim pritiskom da bi se dobio intermedijer I.9a.
Prinos: 3.3 g (99%), ESI-MS: m/z = 271 [M+H]<+>, Rt(HPLC): 0.75 min (HPLC-4)
BOC deprotekcija:
Intermedijer I.9a (3.30 g; 12.21 mmol) je rastvoren u 1.4-dioksanu (30 mL) i rastvor sa 4 N hlorovodonika u 1,4-dioksanu (6.10 mL; 24.41 mmol) je dodat. Reakciona smeša je mešana na ST preko noüi. U reakcionu smešu je dodat rastvor sa 4 N hlorovodonik u 1,4-dioksanu (6.10 mL; 24.41 mmol) i to je mešano na ST preko noüi. Reakcija je razblažena sa dietil etrom i precipitat je filtriran da bi se dobio intermedijer I.9.
Prinos: 2.52 g (100%), ESI-MS: m/z = 171 [M+H]<+>, Rt(HPLC): 0.78 min (HPLC-6)
Intermedijer I.10: (R)-Pirolidin-3-karboksilna kiselina metilamid hidrohlorid
4
Korak 1 - Kuplovanje amida: (R)-Pirolidin-1,3-dikarboksilna kiselina 1-terc-butil estar (800 mg, 3.61 mmol) je rastvoren u THF (5.00 mL) i TEA (4.05 mL; 28.84 mmol) i rastvor sa metilaminom u THF (2 M; 3.61 mL; 7.21 mmol) je dodat. U reakcionu smešu je dodat rastvor sa 1-cikliþni anhidrid propanfosfonske kiseline (50% u THF; 4.21 mL; 7.21 mmol) na ST. Reakciona smeša je mešana na ST u toku 1 h i razblažena sa 4 N akv. natrijum hidroksida (20 mL). Vodena faza je ekstrahovana sa MTBE (2 x 20 mL) i spojene organske faze su isprane sa slanim rastvorom, osušene, filtrirane i koncentrovane u vakuumu.
Korak 2 - BOC deprotekcija: Sirovi materijal iz koraka 1 je razblažen sa EtOAc (20 mL) i tretiran sa 4 N HCl u 1,4-dioksanu (2 mL; 8.00 mmol) na ST. Reakciona smeša je mešana na ST preko noüi. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu da bi se dobio intermedijer I.10.
Prinos: 755 mg (99%), ESI-MS: m/z = 129 [M+H]<+>, Rt(HPLC): 0.12 min (HPLC-6)
Intermedijer I.11: Morfolin-4-il-(S)-pirolidin-3-il-metanon hidrohlorid
Korak 1 - Kuplovanje amida: U rastvor sa (S)-Pirolidin-1,3-dikarboksilna kiselina 1-terc-butil estrom (500 mg; 2.32 mmol) i TEA (2.61 mL; 18.58 mmol) u THF (4.5 mL) je dodat rastvor sa morfolinom (220 mg; 2.56 mmol) u THF (0.8 mL) i nakon toga 1-cikliþni anhidrid propanfosfonske kiseline (50% u THF; 2.71 mL; 4.65 mmol) je dodat. Reakciona smeša je mešana na ST u toku 3 h, razblažena sa akv.4 N NaOH (20 mL) i ekstrahovana sa MTBE (2 x 20 mL). Spojene organske faze su isprane sa slanim rastvorom, osušene sa Na2SO4, filtrirane i uparene do suva.
Korak 2 - BOC deprotekcija: Sirovi materijal iz koraka 1 je uzet u MeOH (20 mL) i hlorovodonik (4 N u 1,4-dioksanu; 5 mL; 20.00 mmol) je dodat. Reakciona smeša je mešana na ST preko noüi, koncentrovana pod sniženim pritiskom i ko-uparena sa toluenom da bi se dobio intermedijer I.11.
Prinos: 527 mg (82%), ESI-MS: m/z = 185 [M+H]<+>, Rt(HPLC): 0.12 min (HPLC-6)
Sledeüi intermedijeri su pripremljeni analogno prethodno opisanom postupku koristeüi odgovarajuüe polazne materijale. Za promene u odnosu na ovaj postupak, pogledajte "komentar sinteze".
Intermedijer I.14: racemski cis-3-Aza-biciklo[3.1.0]heks-1-il-morfolin-4-il-metanon hidrohlorid
Kuplovanje amida:
I.14a
Racemski cis-3-aza-biciklo[3.1.0]heksan-1,3-dikarboksilna kiselina-3-terc-butil estar (1.00 g; 4.40 mmol) i HATU (1.90 g; 4.84 mmol) su suspendovani u DMF i DIPEA (1.89 mL; 11.00 mmol) je dodat. Reakciona smeša je mešana na ST u toku 30 min. U reakcionu smešu je dodat morfolin (0.77 mL; 8.80 mmol) i rastvor je mešan na ST preko noüi. Reakciona smeša je razblažena sa vodom (20 mL) i ekstrahovana sa DCM (3 x 20 mL). Spojene organske faze su isprane sa akv. 1 N NaOH (20 mL), osušene i koncentrovana u vakuumu. Sirovi materijal je preþišüen uz pomoü RP-HPLC (C18, 50 °C, Acetonitril 0.1% TFA u vodi) da bi se dobio intermedijer I.14a.
Prinos: 1.17 g (90%), ESI-MS: m/z = 241 [M+H]<+>, Rt(HPLC): 0.90 min (HPLC-6)
BOC deprotekcija:
I.14aI.14
Intermedijer I.14a (0.76 g; 2.56 mmol) je rastvoren u MeOH (2.00 mL) i hlorovodonik (4 N u 1,4-dioksanu; 5.00 mL; 20.00 mmol) je dodat. Reakciona smeša je mešana na ST preko noüi. Reakciona smeša je razblažena sa MTBE, precipitat je filtriran i ispran sa MTBE. Rastvaraþ je ostavljen da ispari u cilju da bi se dobio intermedijer I.14 u obliku þvrste supstance.
Prinos: 0.53 g (89%), ESI-MS: m/z = 197 [M+H]<+>, Rt(HPLC): 0.20 min (HPLC-1)
I.15: (4-Azetidin-3-il-piperidin-1-il)-ciklopropil-metanon
Acilovanje:
3-Piperidin-4-il-azetidin-1-karboksilna kiselina terc-butil estar (530 mg; 2.21 mmol) je rastvoren u DCM (20 mL) i TEA (0.71 mL; 5.07 mmol) je dodat. Rastvor je ohlaÿen sa ledenim kupatilom i ciklopropankarbonil hlorid (300 mg; 2.87 mmol) rastvoren u DCM (1 mL) je dodat. Reakciona smeša je mešana na 0°C u toku 1 h i mešana na 15°C u toku 3 d. Reakciona smeša je razblažena sa DCM i isprana sa sat. akv. NaHCO3-rastvorom jednom, dva puta sa akv. 0.5 N HCl-rastvorom i jednom sa slanim rastvorom. Organska faza je osušena preko Na2SO4i koncentrovana u vakuumu da bi se dobio intermedijer I.15a.
Prinos: 690 mg (91%), ESI-MS: m/z = 309 [M+H]<+>, Rt(HPLC): 0.64 min (HPLC-2)
BOC deprotekcija:
Intermedijer I.15a (690 mg; 3.01 mmol), TFA (0.62 mL; 8.05mmol) i DCM (20 mL) su mešani na ST preko no©i i uparene da bi se dobio intermedijer I.15.
Prinos: 500 mg (77%), ESI-MS: m/z = 209 [M+H]<+>, Rt(HPLC): 0.26 min (HPLC-2)
Intermedijer I.16: (R)-Pirolidin-3-karboksilna kiselina amid trifluoroacetat
Korak 1 - Kuplovanje amida: (R)-Pirolidin-1,3-dikarboksilna kiselina 1-terc-butil estar (800 mg; 3.61 mmol) je razblažen sa DCM (8 mL) i N-metilmorfolin (0.45 mL; 3.97 mmol) je dodat. Reakciona smeša je ohlaÿena do 0°C i IBCF (0.5 mL; 3.79 mmoL) je dodat. Reakciona smeša je mešana na 0°C u toku 5 min, zagrejana do ST i mešana u toku 1 h na ST. Nakon dodavanja akv. NH4OH (32%; 0.67 mL; 5.41 mmol) reakciona smeša je mešana na ST u toku 80 min. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa DCM (2 x 20 mL). Spojene organske faze su isprane sa sat. akv. NaHCO3-rastvorom, osušene i uparene pod smanjenim pritiskom.
Korak 2 - BOC deprotekcija: Sirovi materijal iz koraka 1 je rastvoren u DCM (5 mL), TFA (0.83 mL; 10.81 mmol) je dodat i reakciona smeša je mešana na ST u toku 1 h. U reakcionu smešu je dodat TFA (0.83 mL; 10.81 mmol) i to je mešano na ST preko noüi. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu da bi se dobio intermedijer I.16.
Prinos: 1.19 g (100%), ESI-MS: m/z = 115 [M+H]<+>, Rt(HPLC): 0.11 min (HPLC-6)
I.17: Morfolin-4-il-(S)-pirolidin-3-il-metanon
Korak 1 - Kuplovanje amida: 4-Metil-piperidin-1,4-dikarboksilna kiselina mono-terc-butil estar (500 mg, 1.99 mmol) je rastvoren u THF (5 mL) i TEA (2.24 mL; 15.95 mmol) i rastvor sa etilaminom u THF (2 M; 1.99 mL; 3.99 mmol) je dodat. U reakcionu smešu je dodat rastvor sa 1-cikliþni anhidrid propanfosfonske kiseline (50% u THF; 2.33 mL; 3.99 mmol) na ST. Reakciona smeša je mešana na ST u toku 1 h i razblažena sa 4 N akv. natrijum hidroksida (20 mL). Vodena faza je ekstrahovana sa MTBE (2 x 20 mL) i spojene organske faze su isprane sa slanim rastvorom (20 mL), osušene, filtrirane i koncentrovane u vakuumu.
Korak 2 - BOC deprotekcija: Sirovi materijal iz koraka 1 je razblažena sa EtOAc (20 mL) i tretiran sa 4 N HCl u 1,4-dioksanu (1 mL; 4.00 mmol) na ST. Reakciona smeša je mešana na ST preko noüi. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu da bi se dobio intermedijer I.17.
Prinos: 236 mg (46%), ESI-MS: m/z = 171 [M+H]<+>, Rt(HPLC): 0.13 min (HPLC-6)
Intermedijer II.1: trans-3-(6-Hloro—piridin-3-sulfonil-3-aza-biciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina metilamid
I.1 II.1
Smeša sa intermedijerom I.1 (550 mg; 2.49 mmol) i TEA (1.91 mL; 13.58 mmol) u DCM (15 mL) je ohlaÿena do 0-5°C. 6-Hlorpiridin-3-sulfonil hlorid (500 mg; 2.26 mmol) je dodat u reakcionu smešu i to je mešano u toku 10 min na 0°C, zatim je zagrejana do ST i mešana na ST preko noüi. Reakciona smeša je razblažena sa DCM i isprana sa vodom i sa 1 N akv. HCl. Organska faza je osušena sa Na2SO4, filtrirana i redukovana u vakuumu. Sirovi materijal je trituriran sa diizopropil etrom, þvrsta supstanca je filtrirana, isprana sa diizopropil etrom i osušena na 60°C u vakuumu da bi se dobio Intermedijer II.1.
Prinos: 507 mg (71%), ESI-MS: m/z = 316 [M+H]<+>, Rt(HPLC): 0.83 min (HPLC-6)
Sledeüi intermedijeri su pripremljeni analogno gore opisanom postupku koristeüi 6-hloropiridin-3-sulfonil hlorid i odgovarajuüi poþetni materijal. Za promene u odnosu na ovaj postupak, pogledajte "komentar sinteze".
1
2
4
Intermedijer III.1: 1-(6-Fluoro-piridin-3-sulfonil)-piperidin-4-karboksilna kiselina metil estar
III.1
Piperidin-4-karboksilna kiselina metil estar hidrohlorid (1.15 g; 6.39 mmol) je suspendovan u DCM (40 mL) i TEA (3.56 mL; 25.56 mmol) je dodat. U reakcionu smešu je dodat rastvor sa 6-fluoropiridin-3-sulfonil hloridom (1.25 g; 6.39 mmol) u DCM (10 mL). Ona je mešana na ST u toku 45 min, zatim je razblažena sa DCM (50 mL) i isprana sa vodom (2 x 40 mL). Spojene organske faze su osušene sa Na2SO4i koncentrovane u vakuumu. Sirovi materijal je suspendovan u MTBE i preostala þvrsta supstanca je filtrirana da bi se dobio intermedijer III.1.
Prinos: 1.4 g (73%), ESI-MS: m/z = 302 [M+H]<+>, Rt(HPLC): 0.52 min (HPLC-1)
Sledeüi intermedijeri su pripremljeni analogno gore opisanom postupku koristeüi 6-fluoropiridin-3-sulfonil hlorid i odgovarajuüi poþetni materijal. Za promene u odnosu na ovaj postupak, pogledajte "komentar sinteze".
Intermedijer IV.1: terc-Butil-N-[2-(fluorometiliden)-3-hidroksipropil]-karbamat (E/Z-smeša)
E/Z-smeša alkohola (intermedijer IV.1) je pripremljena prema postupku koji je opisan u WO 2013/163675, pp.50-53.
Intermedijer IV.2: ((E)-3-Fluoro-2-hidroksimetil-alil)-karbaminska kiselina terc-butil estar
IV.2 / E-Isomer
Intermedijer IV.1 (4.00 g; 19.49 mmol) je preþišüen tri puta uz pomoü kolonske hromatografije na silika gelu kako bi se dobio jediniþni E-izomer IV.2 (1.95 g; 9.50 mmol; 49%).
Primer 1: trans-3-[6-((E)-2-Aminometil-3-fluoro-aliloksi)-piridin-3-sulfonil]-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina metilamid trifluoroacetat
Supstitucija:
Intermedijer II.1 (326 mg; 85% purity; 0.88 mmol) i intermedijer IV.1 (216 mg; 1.05 mmol) su rastvoreni u THF (1 mL; S) i DMSO (1 mL; S) i ohlaÿeni do 0°C. U reakcionu smešu je dodat natrijum terc-butoksid (2 M u THF; 0.53 mL; 1.05 mmol; B) i nakon 5 min na 0 °C smeša je mešana na ST (T) u toku 35 min (t). Reakciona smeša je preþišüena uz pomoü RP-HPLC (ACN/voda TFA) da bi se dobio BOC-zaštiüeni primer 1.
Prinos: 410 mg (96%), ESI-MS: m/z = 385 [M+H-BOC]<+>, Rt(HPLC): 1.05 min (HPLC-6)
BOC deprotekcija:
BOC-zaštiüeni primer 1 kao E/Z-smeša (410 mg; 0.85 mmol) je rastvoren u DCM (15 mL; S) i TFA (266 µL; 3.45 mmol; A) je dodat. Reakciona smeša je mešana na ST (T) u toku 2.5 h (t), zatim je uparena pod smanjenim pritiskom, rastvorena u MeOH (5 mL) i preþišüena uz pomoü RP-HPLC (ACN/voda TFA) da bi se dobio primer 1.
Prinos: 160 mg (38%), ESI-MS: m/z = 385 [M+H]<+>, Rt(HPLC): 0.64 min (HPLC-5)
Sledeüi primeri (broj primera dat u koloni #) su pripremljeni analogno gore opisanom postupku koristeüi odgovarajuüe polazne materijale. Detalji za dva koraka su dati u koloni komentar sinteze, vreme zadržavanja i masa (ESI-MS, m/z = [M+H]<+>) odreÿeni HPLC-MS-om su dati u kolonama Rti MS.
1
2
4
1
2
Primer 35: (S)-1-[6-((E)-2-Aminometil-3-fluoro-aliloksi)-piridin-3-sulfonil]-pirolidin-3-ol Supstitucija:
Intermedijer IV.2 (176 mg; 0.86 mmol) je razblažen sa THF (6 mL; S) i natrijum hidrid (55%; 75 mg; 1.72 mmol; B) je dodat na ST. Nakon mešanja na ST (T) u toku 10 min (t) intermedijer II.35 (226 mg; 0.86 mmol) je dodat. Reakciona smeša je mešana na ST (T) preko noüi (t) i preþišüena uz pomoü RP-HPLC (ACN/voda TFA) kako bi se dobio BOC-zaštiüen primer 35.
Prinos: 139 mg (38%), ESI-MS: m/z = 432 [M+H]<+>, Rt(HPLC): 0.63 min (HPLC-2)
BOC deprotekcija:
BOC-zaštiüeni primer 35 (139 mg; 0.32 mmol) je razblažen sa DCM (4 mL; S) i TFA (1.5 mL; 195 mmol; A) je dodat. Reakciona smeša je mešana na ST (T) u toku 3 h (t) i preþišüena uz pomoü RP-HPLC (ACN/voda TFA) da bi se dobio primer 35.
Prinos: 103 mg (27%), ESI-MS: m/z = 332 [M+H]<+>, Rt(HPLC): 0.62 min (HPLC-6)
Sledeüi primeri (broj primera dat u koloni #) su pripremljeni analogno gore opisanom postupku koristeüi odgovarajuüe polazne materijale. Detalji za dva koraka su dati u koloni komentar sinteze, vreme zadržavanja i masa (ESI-MS, m/z = [M+H]+) odreÿeni HPLC-MS-om su dati u kolonama Rti MS.
4
Primer 44: 1-[6-((E)-2-Aminometil-3-fluoro-aliloksi)-piridin-3-sulfonil]-piperidin-4-karboksilna kiselina metilamid trifluoroacetat
Supstitucija:
Intermedijer IV.1 (70 mg; 0.34 mmol) je rastvoren u THF (1 ml; S) i natrijum hidrid (55%; 30 mg; 0.68 mmol; B) je dodat. Nakon mešanja na ST (T) u toku 10 min (t) intermedijer II.43 (108 mg; 0.34 mmol) je dodat i reakciona smeša je mešana na ST (T) preko noüi (t). Reakciona smeša je preþišüena uz pomoü RP-HPLC (ACN/ voda TFA) kako bi se dobio BOC-zaštiüen primer 44.
Prinos: 95 mg (57%), ESI-MS: m/z = 487 [M+H]<+>, Rt(HPLC): 0.64 min (HPLC-2)
BOC deprotekcija:
BOC-zaštiüeni primer 44 kao E/Z-smeša (95 mg; 0.20 mmol) je razblažen sa DCM (4 mL; S) i TFA (1.5 mL; 19.47 mmol; A) je dodat. Reakciona smeša je mešana na ST (T) u toku 3.3 h (t) i preþišüena uz pomoü RP-HPLC (ACN/voda TFA) da bi se dobio primer 44.
Prinos: 44 mg (26%), ESI-MS: m/z = 387 [M+H]<+>, Rt(HPLC): 0.66 min (HPLC-6)
Sledeüi primeri (broj primera dat u koloni #) su pripremljeni analogno gore opisanom postupku koristeüi odgovarajuüe polazne materijale. Detalji za dva koraka su dati u koloni komentar sinteze, vreme zadržavanja i masa (ESI-MS, m/z = [M+H]+) odreÿeni HPLC-MS-om su dati u kolonama Rti MS.
Primer 51: 1-[6-((E)-2-Aminometil-3-fluoro-aliloksi)-piridin-3-sulfonil]-piperidin-4-karboksilna kiselina metil estar trifluoroacetat
Supstitucija:
Intermedijer IV.1 (70 mg; 0.33 mmol) je rastvoren u Tol (3 mL; S) i natrijum terc-butoksid (30 mg; 0.33 mmol; B) je dodat. U reakcionu smešu intermedijer III.1 (100 mg; 0.33 mmol) je dodat i reakciona smeša je mešana na ST (T) u toku 35 min (t). Toluen je uparen pod smanjenim pritiskom, ostatak je prebaþen u MeOH (3 mL) i preþišüen uz pomoü RP-HPLC (ACN/ voda TFA) kako bi se dobio BOC-zaštiüen primer 51.
Prinos: 97 mg (60%), ESI-MS: m/z = 488 [M+H]<+>, Rt(HPLC): 0.69 min (HPLC-1)
BOC deprotekcija:
BOC-zaštiüeni primer 51 (50 mg; 0.10 mmol) je razblažen sa DCM (4 mL; S) i TFA (30 µL; 0.41 mmol; A) je dodat. Reakciona smeša je mešana na ST (T) u toku vikenda (t). Zatim je
1
uparen u vakuumu, ostatak je prebaþen u MeOH (3 mL) i preþišüen uz pomoü RP-HPLC (ACN/ voda TFA) da bi se dobio primer 51.
Prinos: 16 mg (31%), ESI-MS: m/z = 388 [M+H]<+>, Rt(HPLC): 0.4 min (HPLC-1)
Sledeüi primeri (broj primera dat u koloni #) su pripremljeni analogno gore opisanom postupku koristeüi odgovarajuüe polazne materijale. Detalji za dva koraka su dati u koloni komentar sinteze, vreme zadržavanja i masa (ESI-MS, m/z = [M+H]+) odreÿeni HPLC-MS-om su dati u kolonama Rti MS.
2
Intermedijer V.1: {1-[6-(2-Aminometil-3-fluoro-aliloksi)-piridin-3-sulfonil]-piperidin-4-il}-sirüetna kiselina metil estar (E/Z-smeša)
Alkohol IV.1 (0.95 g; 4.62 mmol) je rastvoren u toluenu (30 mL) i natrijum terc-butoksid (0.44 g; 4.62mmol) i intermedijer III.4 (1.46 g; 4.62 mmol) su dodati. Reakciona smeša je mešana na ST u toku 2 h, razblažena sa toluenom (30 mL) i ekstrahovana sa vodom dva puta. Organska faza je osušena sa Na2SO4i uparena pod smanjenim pritiskom. Ostatak je preþišüen uz pomoü silika gel hromatografije da bi se dobio intermedijer V.1.
Prinos: 1.85 g (80%), ESI-MS: m/z = 502 [M+H]<+>, Rt(HPLC): 0.72 min (HPLC-1)
Sledeüi intermedijeri su pripremljeni analogno gore opisanom postupku koristeüi alkohol IV.1 i odgovarajuüi polazni materijal. Za promene u odnosu na ovaj postupak, pogledajte "komentar sinteze".
Intermedijer VI.1: {1-[6-(2-Aminometil-3-fluoro-aliloksi)-piridin-3-sulfonil]-piperidin-4-il}-sirüetna kiselina (E/Z-smeša)
Intermedijer V.1 (1.85 g; 3.69 mmol) je rastvoren u MeOH (70 mL) i akv. NaOH (1 N;
22.13 mL; 22.13 mmol) je dodat. Reakciona smeša je mešana na ST u toku 10 min, zatim je zakišeljena sa limunskom kiselinom (10%) i MeOH je uparen pod smanjenim pritiskom.
Ostatak je ohlaÿen do 5°C, talog je filtriran, ispran sa vodom (10 mL) i osušen na 40°C da bi se dobio intermedijer VI.1.
Prinos: 1.31 g (73%), ESI-MS: m/z = 488 [M+H]<+>, Rt(HPLC): 0.62 min (HPLC-1)
Sledeüi intermedijeri su pripremljeni analogno prethodno opisanom postupku koristeüi odgovarajuüe polazne materijale. Za promene u odnosu na ovaj postupak, pogledajte "komentar sinteze".
4
Primer 54 {1-[6-((E)-2-Aminometil-3-fluoro-aliloksi)-piperidin-3-sulfonil]piperidin-4-il}-sirüetna kiselina trifluoroacetat
Intermedijer VI.1 (50 mg; 0.10 mmol) je rastvoren u rastvoru sa 4 N hlorovodonik u 1,4-dioksanu (1.5 mL; 6.00 mmol) i mešan na ST u toku 70 min. Reakciona smeša je uparena u vakuumu. Ostatak je rastvoren u MeOH (3 mL) i preþišüen uz pomoü RP-HPLC (ACN/ voda TFA) da bi se dobio primer 54.
Prinos: 18 mg (35%), ESI-MS: m/z = 388 [M+H]<+>, Rt(HPLC): 0.40 min (HPLC-1)
Primer 55 trans-3-[6-((E)-2-Aminometil-3-fluoro-aliloksi)-piridin-3-sulfonil]-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilna kiselina trifluoroacetat
U rastvor sa intermedijerom VI.2 (50 mg; 0.11 mmol) u DCM (10 mL) je dodat TFA (50 mg; 0.42 mmol). Reakciona smeša je mešana na ST u toku 50 min, uparena je u vakuumu i ostatak je preþišüen uz pomoü RP-HPLC (ACN/ voda TFA) da bi se dobio primer 55. Prinos: 14 mg (27%), ESI-MS: m/z = 372 [M+H]<+>, Rt(HPLC): 0.40 min (HPLC-1) Sledeüi primeri su pripremljeni analogno prethodno opisanom postupku koristeüi odgovarajuüe polazne materijale. Za promene u odnosu na ovaj postupak, pogledajte „komentar sinteze“.
Intermedijer VII.1: (3-Fluoro-2-{5-[4-metil-4-(tetrahidro-piran-4-ilkarbamoil)-piperidin-1-sulfonil]-piridin-2-iloksimetil}-alil)-karbaminska kiselina terc-butil estar (E/Z-smeša)
Intermedijer VI.4 (40 mg; 0.08 mmol) je rastvoren u DMF (2.00 mL) i TEA (46 µL; 0.33 mmol) i TCFH (23 mg; 0.08 mmol) su dodati. Reakciona smeša je mešana na ST u toku 10 min i 4-aminotetrahidropiran (20 mg; 0.20 mmol) je dodat. Reakciona smeša je mešana na ST preko noüi, zatim je zakišeljena sa TFA (akv.; 50%) i preþišüena uz pomoü RP-HPLC (ACN/ voda TFA) da bi se dobio intermedijer VII.1.
Prinos: 22 mg (47%), ESI-MS: m/z = 471 [M+H]<+>, Rt(HPLC): 1.05 min (HPLC-6)
Sledeüi intermedijeri su pripremljeni analogno prethodno opisanom postupku koristeüi odgovarajuüe polazne materijale.
Intermedijer VII.3: {2-[5-(4-Karbamoilmetil-piperidin-1-sulfonil)-piridin-2-iloksimetil]-3-fluoro-alil}-karbaminska kiselina terc-butil estar (E/Z-smeša) trifluoroacetat
U rastvor sa intermedijerom VI.1 (100 mg; 0.21 mmol) u DMF (1 mL) je dodat TEA (40 µL; 0.41 mmol) i HATU (90 mg; 0.23 mmol) na ST. Amonijak (0.5 M u 1,4-dioksanu; 2 mL;
1.00 mmol) je dodat u reakcionu smešu i to je mešano na ST u toku 1 h 40 min. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Spojene organske faze su osušene sa Na2SO4i uparene. Sirovi materijal je uzet u MeOH (3 mL) i preþišüen uz pomoü RP-HPLC (ACN/ voda TFA) da bi se dobio intermedijer VII.3.
Prinos: 70 mg (70%), ESI-MS: m/z = 486 [M+H]<+>, Rt(HPLC): 0.58 min (HPLC-1)
Sledeüi intermedijeri su pripremljeni analogno prethodno opisanom postupku koristeüi odgovarajuüe polazne materijale. Za promene u odnosu na ovaj postupak, pogledajte "komentar sinteze".
Intermedijer VII.9: (3-Fluoro-2-{5-[6-(2-metoksi-ethylkarbamoil)-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-3-sulfonil]-piridin-2-iloksimetil}-alil)-karbaminska kiselina tercbutil estar (E/Z-smeša)
U rastvor sa intermedijerom VI.2 (40 mg; 0.08 mmol), 2-metoksietilaminom (15 mg: 0.20 mmol) i N-metilmorfoliomn (47 µL; 0.42 mmol) u DCM (2 mL) je dodat 1-cikliþni anhidrid propanfosfonske kiseline (50% u EtOAc; 100 µL; 0.17 mmol). Reakciona smeša je mešana na ST preko noüi, tretirana sa 1-cikliþni anhidrid propanfosfonske kiseline (50% u EtOAc; 50 µL; 0.09 mmol) ponovo i mešana na ST preko noüi. Reakciona smeša je rastvorena u ACN/voda i preþišüena uz pomoü RP-HPLC (ACN/voda NH4OH) da bi se dobio intermedijer VII.9.
ESI-MS: m/z = 552 [M+H]<+>, Rt(HPLC): 0.75 min (HPLC-8)
Primer 58:1-[6-((E)-2-Aminometil-3-fluoro-aliloksi)-piridin-3-sulfonil]-4-metil-piperidin-4-karboksilnu kiselinu (tetrahidropiran-4-il)-amid trifluoroacetat
Rastvor sa intermedijerom VII.1 (22 mg; 0.04 mmol) i TFA (1.00 mL; 12,96 mmol) u DCM (1 mL) je mešan na ST u toku 2 h, zatim je uparen do suva pod smanjenim pritiskom, zakišeljen je sa TFA (50%) i preþišüen uz pomoü RP-HPLC (ACN/voda TFA) da bi se dobio primer 58.
Prinos: 13 mg (56%), ESI-MS: m/z = 471 [M+H]<+>, Rt(HPLC): 0.74 min (HPLC-6)
Sledeüi primeri su pripremljeni analogno prethodno opisanom postupku koristeüi odgovarajuüe polazne materijale. Za promene u odnosu na ovaj postupak, pogledajte „komentar sinteze“.
1

Claims (20)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I)
    u kojoj prsten A je odabran iz grupe koja se sastoji od:
    R<1>je odabran iz grupe koja se sastoji od H, F, Cl, Br, CN, -OH, C1-4-alkil, -O-(C1-4-alkil), -(CH2)m-COOH, -(CH2)m-C(=O)-O-(C1-4-alkil), -C(=O)-heterociklil, -(CH2)m-C(=O)-NH2, -(CH2)m-C(=O)-NH-(C1-4-alkil), -(CH2)m-C(=O)-N(C1-4-alkil)2, -C(=O)-NH-C3-6-cikloalkil, -C(=O)-NH-heterociklil, -(CH2)m-NH-C(=O)-(C1-3-alkil), -N(C1-3-alkil)-C(=O)-(C1-4-alkil), -N(C1-3-alkil)-C(=O)-NH2, –NH-C(=O)-NH-(C1-4-alkil), heterociklil i fenil, u kojoj svaka alkil grupa ili podgrupa je opciono supstituisana sa 1 ili više F atoma ili sa jednom OH ili –O-(C1-3-alkil) grupom; i u kojoj svaki heterociklil je odabran iz grupe koja se sastoji od azetidinil, imidazolidinil, piperidinil, tetrahidropiranil i morfolinil i opciono je supstituisana sa jednom ili dve grupe koja je nezavisno odbarana iz grupe koja se sastoji od okso, C1-3-alkil, –C(=O)-CH3i –C(=O)-ciklopropil; i u kojoj multipli R<1>može biti identiþan ili razliþit, ako n je 2; i n je ceo broj izabran od 1 i 2; i m je ceo broj izabran od 0, 1 i 2; i u kojoj u bilo kojoj definiciji gore pomenutoj, ako nije drugaþije odreÿeno, bilo koja alkil grupa ili podgrupa može biti ravnolanþana ili razgranata i opciono je supstituisana sa 1 ili više F atoma, ili njegova so.
  2. 2. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1, u kojoj R<1>je odabran iz grupe koja se sastoji od: H, F, Cl, -OH, C1-4-alkil, -O-(C1-2-alkil), -(CH2)m-COOH, -(CH2)m-C(=O)-O-(C1-2-alkil), -C(=O)-heterociklil, -(CH2)m-C(=O)-NH2, -(CH2)m-C(=O)-NH-(C1-4-alkil), -(CH2)m-C(=O)-N(CH3)(C1-3-alkil), -C(=O)-NH-ciklopropil, -C(=O)-NH-heterociklil, -(CH2)m-NH-C(=O)-(C1-3-alkil), -N(C1-2-alkil)-C(=O)-(C1-2-alkil), -N(C1-2-alkil)-C(=O)-NH2, –NH-C(=O)-NH-(C1-2-alkil), heterociklil i fenil, u kojoj svaka alkil grupa ili podgrupa je opciono supstituisana sa 1 do 3 F atoma ili sa jednom OH ili –O-(C1-2-alkil) grupom; i u kojoj svaki heterociklil je odabran iz grupe koja se sastoji od azetidinil, imidazolidinil, piperidinil, tetrahidropiranil i morfolinil i opciono je supstituisana sa jednom ili dve grupe koja je nezavisno odbarana iz grupe koja se sastoji od okso, C1-2-alkil, –C(=O)-CH3i –C(=O)-ciklopropil; i u kojoj m je 0 ili 1; i u kojoj multipli R<1>može biti identiþan ili razliþit, ako n je 2; ili njegova so.
  3. 3. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 2, u kojoj R<1>je odabran iz grupe koja se sastoji od: H, F, -OH, -CH3, -CF3, -O-CH3, -COOH, -(CH2)m-C(=O)-O-CH3, -(CH2)m-C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-(C1-3-alkil), -(CH2)-C(=O)-N(CH3)2, -(CH2)-C(=O)-N(CH3)(CH2CH3), -C(=O)-NH-ciklopropil, 1-(ciklopropilkarbonil)-piperidin-4-il i 3-metil-2-okso-imidazolidin-1-il, u kojoj svaka etil grupa ili podgrupa je opciono supstituisana u poziciji 2 sa jednim F atomom, jednom OH ili jednom –O-CH3group; i u kojoj svaka propil grupa ili podgrupa je opciono supstituisana u poziciji 2 ili 3 sa 1 do 3 F atoma; i u kojoj m je 0 ili 1; i u kojoj, ako n je 2, multipli R<1>može biti identiþan ili razliþit i druga R<1>grupa je odabrana iz grupe koja se sastoji od F, CH3, CF3i fenil; ili njegova so.
  4. 4. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1, u kojoj prsten A je
    R<1>je odabran iz grupe koja se sastoji od H, F, -OH, C1-4-alkil, -O-(C1-4-alkil), -(CH2)m-COOH, -(CH2)m-C(=O)-O-(C1-4-alkil), -C(=O)-heterociklil, -(CH2)m-C(=O)-NH2, -(CH2)m-C(=O)-NH-(C1-4-alkil), -(CH2)m-C(=O)-N(C1-4-alkil)2, -C(=O)-NH-C3-6-cikloalkil, -C(=O)-NH-heterociklil, -(CH2)m-NH-C(=O)-(C1-3-alkil), -N(C1-3-alkil)-C(=O)-(C1-4-alkil), -N(C1-3-alkil)-C(=O)-NH2, –NH-C(=O)-NH-(C1-4-alkil), heterociklil i fenil, u kojoj svaka alkil grupa ili podgrupa je opciono supstituisana sa 1 ili više F atoma ili sa jednom OH ili –O-(C1-3-alkil) grupom; i u kojoj svaki heterociklil je odabran iz grupe koja se sastoji od azetidinil, imidazolidinil, piperidinil, tetrahidropiranil i morfolinil i opciono je supstituisana sa 1 jednom ili dve grupe koja je nezavisno odbarana iz grupe koja se sastoji od okso, C1-3-alkil, –C(=O)-CH3i –C(=O)-ciklopropil; i u kojoj multipli R<1>može biti identiþan ili razliþit, ako n je 2; i n je ceo broj izabran od 1 i 2; i m je ceo broj izabran od 0 i 1; ili njegova so.
  5. 5. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 4, u kojoj R<1>je odabran iz grupe koja se sastoji od: H, -OH, C1-2-alkil, -O-(C1-2-alkil), -(CH2)m-COOH, -(CH2)m-C(=O)-O-(C1-2-alkil), -C(=O)-heterociklil, -(CH2)m-C(=O)-NH2, -(CH2)m-C(=O)-NH-(C1-4-alkil), -(CH2)m-C(=O)-N(C1-2-alkil)2, -C(=O)-NH-C3-6-ciklopropil, -C(=O)-NH-heterociklil, -(CH2)m-NH-C(=O)-(C1-3-alkil), -N(CH3)-C(=O)-(C1-2-alkil), -N(CH3)-C(=O)-NH2, –NH-C(=O)-NH-(C1-3-alkil), heterociklil i fenil, u kojoj svaka alkil grupa ili podgrupa je opciono supstituisana sa 1 do 3 F atoma ili sa jednom OH ili –O-CH3grupom; i u kojoj svaki heterociklil je odabran iz grupe koja se sastoji od azetidinil, imidazolidinil, tetrahidropiranil i morfolinil i opciono je supstituisana sa jednom ili dve grupe koja je nezavisno odbarana iz grupe koja se sastoji od okso, C1-3-alkil i – C(=O)-CH3; i u kojoj, ako n je 2, multipli R<1>može biti identiþan ili razliþit, i druga R<1>grupa je odabrana iz grupe koja se sastoji od CH3, CF3i fenil; ili njegova so.
  6. 6. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1, u kojoj prsten A je ; R<1>je odabran iz grupe koja se sastoji od H, F, Cl, -OH, -O-(C1-4-alkil), -C(=O)-heterociklil, -(CH2)m-C(=O)-NH2, -(CH2)m-C(=O)-NH-(C1-4-alkil), -(CH2)m-C(=O)-N(C1-4-alkil)2, -(CH2)m-NH-C(=O)-(C1-3-alkil) i -N(C1-3-alkil)-C(=O)-(C1-4-alkil), u kojoj svaka alkil grupa ili podgrupa je opciono supstituisana sa 1 ili više F atoma ili sa jednom OH ili –O-(C1-3-alkil) grupom; i u kojoj svaki heterociklil je odabran iz grupe koja se sastoji od azetidinil, imidazolidinil, piperidinil, tetrahidropiranil i morfolinil i opciono je supstituisana sa jednom okso ili C1-3-alkil grupom; i u kojoj, ako n je 2, multipli R<1>može biti identiþan ili razliþit i druga R<1>grupa je F; i n je ceo broj izabran od 1 i 2; i m je ceo broj izabran od 0 i 1; ili njegova so.
  7. 7. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1, u kojoj prsten A je ; R<1>je odabran iz grupe koja se sastoji od H, -(CH2)m-COOH, -(CH2)m-C(=O)-O-(C1-4-alkil), -C(=O)-heterociklil, -(CH2)m-C(=O)-NH2, -(CH2)m-C(=O)-NH-(C1-4-alkil) i -(CH2)m-C(=O)-N(C1-4-alkil)2, u kojoj svaka alkil grupa ili podgrupa je opciono supstituisana sa 1 ili više F atoma ili sa jednom OH ili –O-(C1-3-alkil) grupom; i 1 u kojoj svaki heterociklil je odabran iz grupe koja se sastoji od azetidinil, imidazolidinil, piperidinil, tetrahidropiranil i morfolinil i opciono je supstituisana sa jednom okso ili C1-3-alkil grupom; i u kojoj multipli R<1>može biti identiþan ili razliþit, ako n je 2; i n je 1; i m je ceo broj izabran od 0 i 1; ili njegova so.
  8. 8. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1, u kojoj prsten A je
    ; R<1>je odabran iz grupe koja se sastoji od H, F, Cl, Br, CN, -OH, C1-4-alkil, -O-(C1-4-alkil), -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-(C1-4-alkil), -C(=O)-N(C1-4-alkil)2i heterociklil, u kojoj svaka alkil grupa ili podgrupa je opciono supstituisana sa 1 ili više F atoma ili sa jednom OH ili –O-(C1-3-alkil) grupom; i u kojoj svaki heterociklil je odabran iz grupe koja se sastoji od azetidinil, i piperidinil, i opciono je supstituisana sa jednom C1-3-alkil, –C(=O)-CH3ili –C(=O)-ciklopropil grupom; i u kojoj, ako n je 2, multipli R<1>može biti identiþan ili razliþit i druga R<1>grupa je odabrana iz grupe koja se sastoji od F i CH3; i n je ceo broj izabran od 1 i 2; ili njegova so. 1
  9. 9. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1 odabrano iz grupe koja se sastoji od:
    , 1
    , 1
    , ili njegova so.
  10. 10. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 9 koje ima strukturu:
    .
  11. 11. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 9 koje ima strukturu: 1
  12. 12. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 9 koje ima strukturu:
    .
  13. 13. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 9 koje ima strukturu:
    .
  14. 14. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 9 koje ima strukturu:
    .
  15. 15. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 9 koje ima strukturu:
    .
  16. 16. Farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja prema bilo kom od zahteva od 1 do 15. 11
  17. 17. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 15 ili farmaceutski prihvatljiva so istog za upotrebu kao lek.
  18. 18. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 15 ili farmaceutski prihvatljiva so istog za upotrebu u leþenju raka, NASH (nealkoholnog steatohepatitisa), pluüne fibroze, retinopatije, nefropatije ili moždanog udara.
  19. 19. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 15 ili farmaceutski prihvatljivu so istog, opciono zajedno sa jednim ili više inertnih nosaþa i/ili razreÿivaþa.
  20. 20. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedno ili više jedinjenja prema jednom ili više zahteva 1 do 15 ili farmaceutski prihvatljivu so istog, i jedno ili više dodatnih terapeutskih agenasa, opciono zajedno sa jednim ili više inertnih nosaþa i/ili razreÿivaþa. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20231203A 2018-10-29 2019-10-24 Piridinil sulfonamidni derivati, farmaceutske kompozicije i njihova upotreba RS64963B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP18203196 2018-10-29
EP19794970.4A EP3873600B9 (en) 2018-10-29 2019-10-24 Pyridinyl sulfonamide derivatives, pharmaceutical compositions and uses thereof
PCT/EP2019/078992 WO2020089026A1 (en) 2018-10-29 2019-10-24 Pyridinyl sulfonamide derivatives, pharmaceutical compositions and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS64963B1 true RS64963B1 (sr) 2024-01-31

Family

ID=64082994

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20231203A RS64963B1 (sr) 2018-10-29 2019-10-24 Piridinil sulfonamidni derivati, farmaceutske kompozicije i njihova upotreba

Country Status (33)

Country Link
US (1) US12178809B2 (sr)
EP (1) EP3873600B9 (sr)
JP (1) JP7317109B2 (sr)
KR (1) KR102812426B1 (sr)
CN (1) CN112955215B (sr)
AU (1) AU2019373306B2 (sr)
BR (1) BR112021004635A2 (sr)
CA (1) CA3112510A1 (sr)
CL (1) CL2021000839A1 (sr)
CO (1) CO2021005509A2 (sr)
CR (1) CR20210216A (sr)
DK (1) DK3873600T5 (sr)
DO (1) DOP2021000068A (sr)
EA (1) EA202191114A1 (sr)
EC (1) ECSP21030482A (sr)
ES (1) ES2967359T3 (sr)
FI (1) FI3873600T3 (sr)
HR (1) HRP20231608T1 (sr)
HU (1) HUE064995T2 (sr)
IL (1) IL282428A (sr)
LT (1) LT3873600T (sr)
MA (1) MA54051A (sr)
MX (1) MX2021004940A (sr)
MY (1) MY206745A (sr)
PE (1) PE20211467A1 (sr)
PH (1) PH12021550901A1 (sr)
PL (1) PL3873600T3 (sr)
PT (1) PT3873600T (sr)
RS (1) RS64963B1 (sr)
SA (1) SA521421755B1 (sr)
SG (1) SG11202102440SA (sr)
SI (1) SI3873600T1 (sr)
WO (1) WO2020089026A1 (sr)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112955214B (zh) 2018-10-29 2024-05-07 勃林格殷格翰国际有限公司 吡啶基磺酰胺衍生物、药物组合物及其用途
CN112955215B (zh) 2018-10-29 2024-05-17 勃林格殷格翰国际有限公司 吡啶基磺酰胺衍生物、药物组合物及其用途
CN119874700A (zh) 2019-09-13 2025-04-25 林伯士萨顿公司 Hpk1拮抗剂和其用途
CN114621243B (zh) * 2020-12-14 2024-03-01 上海拓界生物医药科技有限公司 一种磺酰胺类衍生物及其用途
CN114621190B (zh) * 2020-12-14 2023-12-05 上海拓界生物医药科技有限公司 一种烯丙基胺类衍生物及其用途
CN114621189B (zh) * 2020-12-14 2024-01-02 上海拓界生物医药科技有限公司 一种内酰胺类衍生物及其用途
US12252488B2 (en) 2021-02-12 2025-03-18 Nimbus Saturn, Inc. HPK1 antagonists and uses thereof
US11926625B2 (en) 2021-03-05 2024-03-12 Nimbus Saturn, Inc. HPK1 antagonists and uses thereof
JP2024513011A (ja) 2021-03-29 2024-03-21 ニンバス サターン， インコーポレイテッド Ｈｐｋ１アンタゴニスト及びその使用

Family Cites Families (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4195512B2 (ja) 1996-12-19 2008-12-10 アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテッド 新規な複素環置換ピロリジンアミド誘導体
BRPI0013667B8 (pt) 1999-08-31 2021-05-25 Kissei Pharmaceutical derivados de glucopiranosiloxipirazol, composições medicinais contendo os mesmos e seus intermediários na produção deles
EP1220936A2 (en) 1999-09-27 2002-07-10 Pioneer Hi-Bred International, Inc. Enhanced stress tolerance in maize via manipulation of cell cycle regulatory genes
PH12000002657B1 (en) 1999-10-12 2006-02-21 Bristol Myers Squibb Co C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
US6515117B2 (en) 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
CA2429833A1 (en) 2000-11-30 2002-06-06 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives, medicinal compositions containing the same and intermediates in the production thereof
MXPA03005923A (es) 2000-12-28 2004-01-26 Kissei Pharmaceuticals Co Ltd Derivados de glupopiranosiloxipirazol y su uso en medicinas.
CN1307190C (zh) 2002-03-22 2007-03-28 橘生药品工业株式会社 吡喃葡糖基氧代苄基苯衍生物的晶体
DE10231370B4 (de) 2002-07-11 2006-04-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Thiophenglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
ATE443044T1 (de) 2002-12-19 2009-10-15 Vertex Pharma Tace inhibitoren
PL1609785T3 (pl) 2003-03-14 2016-07-29 Astellas Pharma Inc Pochodne c-glikozydowe i ich sole
WO2005012326A1 (en) 2003-08-01 2005-02-10 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Novel compounds having inhibitory activity against sodium-dependant transporter
CA2536954C (en) 2003-08-29 2012-11-27 Exelixis, Inc. C-kit modulators and methods of use
CA2557801C (en) 2004-03-16 2013-06-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzol derivatives, drugs containing said compounds, the use thereof and method for the production thereof
WO2006028269A2 (en) 2004-09-09 2006-03-16 Astellas Pharma Inc. Thiazole derivatives having vap-1 ihibitory activity
TW200637839A (en) 2005-01-07 2006-11-01 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 1-thio-d-glucitol derivatives
TW200637869A (en) 2005-01-28 2006-11-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd The spiroketal derivatives and the use as therapeutical agent for diabetes of the same
UA91546C2 (uk) 2005-05-03 2010-08-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
US7772191B2 (en) 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
ES2513165T3 (es) 2005-10-07 2014-10-24 Exelixis, Inc. Derivados de N-(3-amino-quinoxalin-2-il)-sulfonamida y su uso como inhibidores de la fosfatidilinositol-3-quinasa
AU2007216452A1 (en) 2006-02-15 2007-08-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzonitrile derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use and process for their manufacture
EP2004166A2 (en) 2006-03-31 2008-12-24 La Jolla Pharmaceutical Company Inhibitors of semicarbazide-sensitive amine oxidase (ssao) and vap-1 mediated adhesion useful for treatment and prevention of diseases
US7803778B2 (en) 2006-05-23 2010-09-28 Theracos, Inc. Glucose transport inhibitors and methods of use
US7919598B2 (en) 2006-06-28 2011-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same
TWI499414B (zh) 2006-09-29 2015-09-11 Lexicon Pharmaceuticals Inc 鈉與葡萄糖第２型共同運輸體（ｃｏ-ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ２）的抑制物與其應用方法
UY30730A1 (es) 2006-12-04 2008-07-03 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Forma cristalina del hemihidrato de 1-(b (beta)-d-glucopiranosil) -4-metil-3-[5-(4-fluorofenil) -2-tienilmetil]benceno
US20100197908A1 (en) 2006-12-11 2010-08-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridazine Derivatives with MCH Antagonistic Activity and Medicaments Comprising These Compounds
TW200904405A (en) 2007-03-22 2009-02-01 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical formulations containing an SGLT2 inhibitor
EP2183263B1 (en) 2007-07-26 2011-10-26 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds useful for the preparation of sodium glucose co-transporter 2 inhibitors
US20090054392A1 (en) 2007-08-20 2009-02-26 Wyeth Naphthylpyrimidine, naphthylpyrazine and naphthylpyridazine analogs and their use as agonists of the wnt-beta-catenin cellular messaging system
NZ600110A (en) 2007-09-10 2013-03-28 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt
TW201011043A (en) 2008-06-20 2010-03-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Crystal of spiroketal derivatives and process for preparation of spiroketal derivatives
TWI472521B (zh) 2008-07-17 2015-02-11 Lexicon Pharmaceuticals Inc （２ｓ，３ｒ，４ｒ，５ｓ，６ｒ）－２－（４－氯－３－（４－乙氧苄基）苯基）－６－（甲硫）四氫－２ｈ－哌喃－３，４，５－三醇的固體形態與其使用方法
MY182720A (en) 2009-04-16 2021-02-03 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Pharmaceutical compositions
NZ598318A (en) 2009-09-30 2014-02-28 Boehringer Ingelheim Int Method for the preparation of a crystalline form of 1-chloro-4- (beta-d-glucopyranos-1-yl)-2-(4-((s)-tetrahydrofuran-3-yloxy)benzyl)benzene
BR112012007085B8 (pt) 2009-09-30 2021-05-25 Boehringer Ingelheim Int processos para a preparação de derivados de benzil-benzeno substituídos com glicopiranosila
FI20115234A0 (fi) 2011-03-08 2011-03-08 Biotie Therapies Corp Uusia pyridatsinoni- ja pyridoniyhdisteitä
MY177070A (en) 2011-03-15 2020-09-04 Astellas Pharma Inc Guanidine compound
US9192617B2 (en) * 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
PT2844637T (pt) 2012-05-02 2018-04-17 Boehringer Ingelheim Int Inibidores de 3-haloalilamina substituídos de ssao e as suas utilizações
JP2017528464A (ja) 2014-09-10 2017-09-28 エピザイム，インコーポレイティド 置換ピペリジン化合物
RU2733951C9 (ru) 2015-08-06 2020-12-22 Убе Индастриз, Лтд. Замещенные производные гуанидина
US10730850B2 (en) 2016-03-03 2020-08-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridinylmethyl carbamimidoylcarbamate derivatives and their use as AOC3 inhibitors
HRP20202078T1 (hr) 2016-05-12 2021-02-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Derivati piridinila, njihovi farmaceutski pripravci i njihove uporabe kao aoc3-inhibitori
WO2018027892A1 (en) 2016-08-12 2018-02-15 Eli Lilly And Company Amino pyrimidine ssao inhibitors
MX389800B (es) 2017-02-07 2025-03-20 Oblique Therapeutics Ab Piridinas sustituidas con heterociclilsulfonilo y su uso en el tratamiento del cancer
WO2018148856A1 (en) 2017-02-14 2018-08-23 Eli Lilly And Company Diazaspirodecanyl-pyrimidine compounds useful as ssao inhibitors
EP3617186A1 (en) 2017-04-28 2020-03-04 Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical Co., Ltd. Fluoroallylamine derivative and use thereof
FI3626699T3 (fi) 2017-06-20 2023-08-15 Shandong Danhong Pharmaceutical Co Ltd Ssao:n estäjä
CN109251166B (zh) 2017-07-13 2021-11-05 广东东阳光药业有限公司 抑制ssao/vap-1的胺类化合物及其在医药上的应用
CN109810041B (zh) 2017-11-21 2023-08-15 药捷安康(南京)科技股份有限公司 卤代烯丙基胺类ssao/vap-1抑制剂及其应用
AU2019254371A1 (en) 2018-04-17 2020-10-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CN112955214B (zh) * 2018-10-29 2024-05-07 勃林格殷格翰国际有限公司 吡啶基磺酰胺衍生物、药物组合物及其用途
CN112955215B (zh) 2018-10-29 2024-05-17 勃林格殷格翰国际有限公司 吡啶基磺酰胺衍生物、药物组合物及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
MY206745A (en) 2025-01-04
CN112955215B (zh) 2024-05-17
EA202191114A1 (ru) 2021-09-22
SA521421755B1 (ar) 2022-11-08
BR112021004635A2 (pt) 2021-05-25
AU2019373306B2 (en) 2024-10-10
WO2020089026A1 (en) 2020-05-07
CN112955215A (zh) 2021-06-11
IL282428A (en) 2021-06-30
CO2021005509A2 (es) 2021-05-10
DK3873600T3 (da) 2024-01-02
EP3873600A1 (en) 2021-09-08
HRP20231608T1 (hr) 2024-03-15
MA54051A (fr) 2022-02-09
ES2967359T3 (es) 2024-04-29
KR102812426B1 (ko) 2025-05-26
EP3873600B9 (en) 2024-02-14
CA3112510A1 (en) 2020-05-07
JP2022506198A (ja) 2022-01-17
ECSP21030482A (es) 2021-05-31
CL2021000839A1 (es) 2021-10-15
PT3873600T (pt) 2023-12-15
DOP2021000068A (es) 2021-06-30
US20210361637A1 (en) 2021-11-25
SI3873600T1 (sl) 2024-02-29
HUE064995T2 (hu) 2024-04-28
KR20210084537A (ko) 2021-07-07
US12178809B2 (en) 2024-12-31
PE20211467A1 (es) 2021-08-05
EP3873600B1 (en) 2023-09-20
PH12021550901A1 (en) 2022-03-21
SG11202102440SA (en) 2021-04-29
JP7317109B2 (ja) 2023-07-28
FI3873600T3 (fi) 2023-12-07
CR20210216A (es) 2021-06-24
MX2021004940A (es) 2021-06-08
DK3873600T5 (da) 2024-03-18
AU2019373306A1 (en) 2021-04-08
LT3873600T (lt) 2023-12-27
PL3873600T3 (pl) 2024-03-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS64963B1 (sr) Piridinil sulfonamidni derivati, farmaceutske kompozicije i njihova upotreba
JP7425793B2 (ja) ピリジニルスルホンアミド誘導体、医薬組成物およびそれらの使用
JP6647417B2 (ja) ピリジニルメチルカルバミミドイルカルバメート誘導体およびａｏｃ３阻害剤としてのそれらの使用
JP6639702B2 (ja) ピリジニル誘導体、医薬組成物およびａｏｃ３阻害剤としてのそれらの使用
JP6695441B2 (ja) ４−シアノ−ベンジルカルバミミドイルカルバメート誘導体およびａｏｃ３阻害剤としてのそれらの使用
EA043735B1 (ru) Производные пиридинилсульфонамида, фармацевтические композиции и их применение
HK1262598A1 (en) Pyridinyl derivatives, pharmaceutical compositions and uses thereof as aoc3 inhibitors
HK1262598B (en) Pyridinyl derivatives, pharmaceutical compositions and uses thereof as aoc3 inhibitors
NZ746586B2 (en) Pyridinyl derivatives, pharmaceutical compositions and uses thereof as aoc3 inhibitors
BR102017010017A2 (pt) derivados de piridinil, composições farmacêuticas e usos destas