RS64992B1 - Blok kopolimer koji sadrži hidrofilni prvi blok, hidrofobni drugi blok i funkcionalnu grupu sposobnu da se specifično vezuje za tiol - Google Patents

Blok kopolimer koji sadrži hidrofilni prvi blok, hidrofobni drugi blok i funkcionalnu grupu sposobnu da se specifično vezuje za tiol

Info

Publication number
RS64992B1
RS64992B1 RS20231134A RSP20231134A RS64992B1 RS 64992 B1 RS64992 B1 RS 64992B1 RS 20231134 A RS20231134 A RS 20231134A RS P20231134 A RSP20231134 A RS P20231134A RS 64992 B1 RS64992 B1 RS 64992B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
cancer
linear
agents
branched
block copolymer
Prior art date
Application number
RS20231134A
Other languages
English (en)
Inventor
Won Jong Kim
Dong Hyun Jang
Original Assignee
Gi Cell Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gi Cell Inc filed Critical Gi Cell Inc
Publication of RS64992B1 publication Critical patent/RS64992B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
    • A61K35/14—Blood; Artificial blood
    • A61K35/15—Cells of the myeloid line, e.g. granulocytes, basophils, eosinophils, neutrophils, leucocytes, monocytes, macrophages or mast cells; Myeloid precursor cells; Antigen-presenting cells, e.g. dendritic cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
    • A61K35/14—Blood; Artificial blood
    • A61K35/17—Lymphocytes; B-cells; T-cells; Natural killer cells; Interferon-activated or cytokine-activated lymphocytes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K40/00—Cellular immunotherapy
    • A61K40/10—Cellular immunotherapy characterised by the cell type used
    • A61K40/15—Natural-killer [NK] cells; Natural-killer T [NKT] cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K40/00—Cellular immunotherapy
    • A61K40/40—Cellular immunotherapy characterised by antigens that are targeted or presented by cells of the immune system
    • A61K40/41—Vertebrate antigens
    • A61K40/42—Cancer antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
    • C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
    • C08G65/321—Polymers modified by chemical after-treatment with inorganic compounds
    • C08G65/325—Polymers modified by chemical after-treatment with inorganic compounds containing nitrogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
    • C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
    • C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
    • C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
    • C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
    • C08G65/331—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing oxygen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
    • C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
    • C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
    • C08G65/333—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing nitrogen
    • C08G65/33303—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing nitrogen containing amino group
    • C08G65/33317—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing nitrogen containing amino group heterocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
    • C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
    • C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
    • C08G65/333—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing nitrogen
    • C08G65/33331—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing nitrogen containing imide group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G73/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing nitrogen with or without oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule, not provided for in groups C08G12/00 - C08G71/00
    • C08G73/02—Polyamines
    • C08G73/0273—Polyamines containing heterocyclic moieties in the main chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G81/00—Macromolecular compounds obtained by interreacting polymers in the absence of monomers, e.g. block polymers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G81/00—Macromolecular compounds obtained by interreacting polymers in the absence of monomers, e.g. block polymers
    • C08G81/02—Macromolecular compounds obtained by interreacting polymers in the absence of monomers, e.g. block polymers at least one of the polymers being obtained by reactions involving only carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • C08G81/024—Block or graft polymers containing sequences of polymers of C08C or C08F and of polymers of C08G
    • C08G81/025—Block or graft polymers containing sequences of polymers of C08C or C08F and of polymers of C08G containing polyether sequences
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K40/00
    • A61K2239/46—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K40/00 characterised by the cancer treated
    • A61K2239/55—Lung
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G2/00—Addition polymers of aldehydes or cyclic oligomers thereof or of ketones; Addition copolymers thereof with less than 50 molar percent of other substances
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Developmental Biology & Embryology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Other Resins Obtained By Reactions Not Involving Carbon-To-Carbon Unsaturated Bonds (AREA)

Description

Opis
Oblast pronalaska
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na blok kopolimer, koji sadrži hidrofilni prvi blok, hidrofobni drugi blok i funkcionalnu grupu sposobnu da se specifično vezuje za tiol.
Stanje tehnike
[0002] Hemioterapija i terapija zračenjem protiv kancera, koje su nadaleko poznate kao terapijski postupci za lečenje kancera, reprezentativne teško izlečive bolesti savremenog čoveka, izazivaju nespecifično farmakološko delovanje u celom telu pacijenta, a samim tim imaju i probleme loše terapijske efikasnosti i izazivanja raznih propratnih efekata kod pacijenata.
[0003] U cilju rešavanja ovih problema, nedavno su se pojavili novi terapijski postpuci zasnovani na imunskim odgovorima ljudskog tela. Među njima, T ćelije i prirodne ćelije ubice imaju specifičan mehanizam tačnog prepoznavanja i napada na ćelije kancera, i na taj način imaju potencijal da leče kancer bez oštećenja normalnih ćelija, za razliku od konvencionalnih hemioterapija/terapija zračenjem protiv kancera.
[0004] Međutim, same imunske ćelije su imale poteškoće u dostizanju potpunog lečenja karcinoma zbog imunske evazije ćelija kancera kroz njihove genetske varijacije, nedostatka toksičnosti pojedinačnih imunskih ćelija i slično.
[0005] Stoga, da bi se rešili ovi problemi, postoji potreba za postupkom povećanja terapijske efikasnosti omogućavanjem hemijskom leku protiv kancera da deluje na kancer istovremeno sa imunskim ćelijama, a takođe postoji potreba za razvojem sistema inteligentne isporuke leka za sprečavanje delovanja hemijskog leka protiv kancera na normalna tkiva.
[0006] Gil, Moon Soo i sar: "Bioengineered robust hybrid hydrogels enrich the stability and efficacy of biological drugs", Journal of Controlled Release, Elsevier, Amsterdam, NL, tom 267, 12. april 2017, strane 119-132, XP085290825, ISSN: 0168-3659, stavlja na uvid javnosti novu platformu za isporuku zasnovanu na hibridnim injektabilnim hidrogelovima, u kojima su biorazgradivi kopolimeri koji reaguju na pH i temperaturu bili specifično za lokaciju spojeni za sulfhidril grupu humanog serumskog albumina, koji efikasno poboljšava stabilnost i poluvreme cirkulacije biološkog leka, rekombinantnog enzima urikaze (Uox).
Suština pronalaska
Tehnički problem
[0007] Da bi rešili gore opisane probleme, predmetni pronalazači su pripremili blok kopolimer koji sadrži hidrofilni prvi blok; hidrofobni drugi blok uključujući jedinicu koja se razlaže ili postaje katjonska pri uslovu pH 4,5 do 7; i funkcionalnu grupu sposobnu da se specifično vezuje za tiol, i identifikovali su da blok kopolimer može biti vezan za tiol prisutan na površini imunskih ćelija i može da nosi lek i oslobađa lek samo u kiselim uslovima tako da se delovanje imunskih ćelija potencira, čime se predmetni pronalazak upotpunjuje.
[0008] Shodno tome, cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi blok kopolimer koji dozvoljava njegovom leku kojeg nosi da deluje istovremeno sa imunskim ćelijama i na taj način omogućava prevenciju ili lečenje kancer bolesti ili poremećaja, ili raznih infekcija.
Rešenje problema
[0009] Da bi se postigao gore navedeni cilj, prema jednom tehničkom rešenju predmetnog pronalaska, obezbeđen je blok kopolimer, koji sadrži hidrofilni prvi blok; hidrofobni drugi blok; i funkcionalnu grupu sposobnu da se specifično vezuje za tiol, pri čemu hidrofobni drugi blok uključuje, u svom glavnom lancu, jedinicu koja se razlaže pri uslovu pH 4,5 do 7, uključuje, u svom glavnom ili bočnom lancu, jedinicu koja postaje katjonska pri uslovu pH 4,5 do 7, ili uključuje obe jedinice, pri čemu je blok kopolimer predstavljen Formulom 5 i uključuje funkcionalnu grupu sposobnu da se specifično vezuje za tiol:
u formuli,
A1i A3su svaki nezavisno izabrani od C1do C5linearne ili razgranate alkilen grupe; C2do C5linearne ili razgranate alkenilen grupe; i C2do C5linearne ili razgranate alkinilen grupe, A2je izabran od C1do C10linearne ili razgranate alkilen grupe; C2do C10linearne ili razgranate alkenilen grupe; i C2do C10linearne ili razgranate alkinilen grupe,
B1i B3su svaki nezavisno izabrani od C1do C10linearne ili razgranate alkilen grupe; C2do C10linearne ili razgranate alkenilen grupe; i C2do C10linearne ili razgranate alkinilen grupe,
B2i B4su svaki nezavisno izabrani od vodonika; C1do C10linearne ili razgranate alkil grupe; C2do C10linearne ili razgranate alkenil grupe; C2do C10linearne ili razgranate alkinil grupe; C1do C10linearne ili razgranate alkilen grupe; C2do C10linearne ili razgranate alkenilen grupe; i C2do C10linearne ili razgranate alkinilen grupe,
pri čemu Bi1i B2mogu biti povezani jedan sa drugim da bi formirali C3do C20aliciklični ili aromatični prsten, i
B3i B4mogu biti povezani jedan sa drugim da bi formirali C3do C20aliciklični ili aromatični prsten,
D1i D4su svaki nezavisno C1ili C2alkilen grupa,
D2, D3, D5i D6su svaki nezavisno izabrani od vodonika; halogena; hidroksilne grupe; i metil grupe,
L1i L2su linkeri, i
p, q i r su svaki nezavisno ceo broj od 1 do 100, opciono pri čemu (p r)/q je (1:10) do (10:1) opciono pri čemu je L1predstavljen Formulom 4, a L2je predstavljen Formulom 6:
u formulama,
B1i B3su svaki nezavisno izabrani od C1do C10linearne ili razgranate alkilen grupe; C2do C10linearne ili razgranate alkenilen grupe; i C2do C10linearne ili razgranate alkinilen grupe,
B2i B4su svaki nezavisno izabrani od vodonika; halogena; C1do C10linearne ili razgranate alkil grupe; C2do C10linearne ili razgranate alkenil grupe; C2do C10linearne ili razgranate alkinil grupe; C1do C10linearne ili razgranate alkilen grupe; C2do C10linearne ili razgranate alkenilen grupe; i C2do C10linearne ili razgranate alkinilen grupe, i
E1i E2su svaki nezavisno jedinica izvedena iz funkcionalne grupe sposobne da reaguje sa aminom,
pri čemu B1i B2mogu biti povezani jedan sa drugim da bi formirali C3do C20aliciklični ili aromatični prsten, i
B3i B4mogu biti povezani jedan sa drugim da bi formirali C3do C20aliciklični ili aromatični prsten.
[0010] U skladu sa drugim tehničkim rešenjem predmetnog pronalaska, obezbeđena je nanočestica, koja sadrži gorepomenuti blok kopolimer.
[0011] U skladu sa još jednim tehiničkim rešenjem predmetnog pronalaska, obezbeđen je vehikulum za isporuku leka, koji sadrži gorepomenutu nanočesticu i lek, pri čemu je opciono lek izabran od agenasa protiv kancera, antiproliferativnih ili hemioterapijskih lekova, analgetskih agenasa, antiinflamatornih agenasa, antiparazitskih agenasa, antiaritmičkih agenasa, antibakterijskih agenasa, antivirusnih agenasa, antikoagulanasa, antidepresiva, antidijabetika, antiepileptičkih agenasa, antifungalnih agenasa, agenasa protiv gihta, antihipertenziva, antimalarika, antimigrenika, anti-muskarinskih agenasa, antineoplastičnih agenasa, agenasa protiv erektilne disfunkcije, imunosupresiva, antiprotozoika, anti-tiroidnih agenasa, agenasa protiv anksioznosti, sedativa, hipnotika, neuroleptika, β-blokatora, kardiotoničnih agenasa, kortikosteroida, diuretika, agenasa protiv Parkinsonove bolesti, gastrointestinalnih agenasa, antagonista histaminskih receptora, keratolitičkih agenasa, modulatora lipida, lekova za anginu pektoris, inhibitora Cox-2, inhibitora leukotriena, makrolida, mišićnih relaksanasa, nutrijenata, narkotičkih analgetika, inhibitora proteaze, polnih hormona, stimulanasa, mišićnih relaksanasa, antiosmotskih agenasa, lekova protiv gojaznosti, kognitivnih pojačivača, lekova za urinarnu inkontinenciju, lekova za benigne promene prostate, esencijalnih masnih kiselina, neesencijalnih masnih kiselina i njihovih kombinacija.
[0012] U skladu sa još jednim tehničkim rešenjem predmetnog pronalaska, obezbeđena je modifikovana ćelija, koja sadrži Gornji vehikulum za isporuku leka i imunsku ćeliju.
[0013] U skladu sa još jednim tehničkim rešenjem predmetnog pronalaska, obezbeđena je farmaceutska kompozicija za primenu u prevenciji ili lečenju kancera ili infekcije, koja sadrži gorepomenuti blok kopolimer ili gorepomenutu nanočesticu ili gorepomenuti vehikulum za isporuku leka i bilo koje od leka i imunske ćelije, pri čemu je opciono kancer izabran od kancera debelog creva, kancera pluća, nesitnoćelijskog kancera pluća, kancera kostiju, kancera pankreasa, kancera kože, kancera glave, cervikalnog kancera, melanoma kože, intraokularnog melanoma, kancera materice, kancera jajnika, kancera rektuma, kancera želuca, perianalnog kancera, kancera dojke, karcinoma jajovoda, karcinoma endometrijuma, carcinoma grlića materice, vaginalnog karcinoma, carcinoma vulve, Hočkinove bolesti, kancera jednjaka, kancera tankog creva, kancera endokrinih žlezda, kancera tiroidne žlezde, kancera paratiroidne žlezde, nadbubrežne žlezde, sarkoma mekih tkiva, kancera uretre, kancera penisa, kancera prostate, hronične leukemije, akutne leukemije, limfocitnog limfoma, kancera bešike, kancera bubrega, kancera uretera, karcinoma bubrežnih ćelija, karcinoma bubrežne karlice, i tumora centralnog nervnog sistema (CNS).
[0014] Pored toga, u skladu sa još jednim tehničkim rešenjem predmetnog pronalaska, obezbeđena je farmaceutska kompozicija za primenu protiv kancera ili za prevenciju ili lečenje infekcije, koja sadrži blok kopolimer, lek i imunsku ćeliju.
Pogodni efekti pronalaska
[0015] Blok kopolimer prema predmetnom pronalasku može specifično da se veže za tiol prisutan na površini imunskih ćelija i može da pretrpi strukturnu promenu samo pri kiselim uslovima izazvanim od strane imunskih ćelija tako da se lek oslobađa. Dakle, blok kopolimer može potencirati, kroz hemioterapiju, kapacitet imunske ćelije protiv kancera ili profilaktički ili terapijski kapacitet protiv infekcija dok inhibira nespecifične sporedne efekte leka koji nosi.
Kratak opis slika
[0016]
SL. 1 ilustruje prikaz koji simulira odgovore izazvane blok kopolimerom u skladu sa tehničkim rešenjem predmetnog pronalaska u slučaju kada se blok kopolimer primenjuje u telo.
SL. 2 ilustruje reakcionu shemu za sintezu hidrofilnog prvog bloka u blok kopolimeru prema tehničkom rešenju predmetnog pronalaska.
SL. 3 ilustruje 1H-NMR spektre za intermedijarna jedinjenja i konačno jedinjenje u sintezi hidrofilnog prvog bloka u blok kopolimeru u skladu sa tehničkim rešenjem predmetnog pronalaska.
SL. 4 ilustruje reakcionu shemu za sintezu hidrofobnog drugog bloka u blok kopolimeru u skladu sa tehničkim rešenjem predmetnog pronalaska.
SL. 5 ilustruje 1H-NMR spektre za intermedijarna jedinjenja i konačno jedinjenje u sintezi hidrofobnog drugog bloka u blok kopolimeru u skladu sa tehničkim rešenjem predmetnog pronalaska.
SL. 6 ilustruje grafik koji prikazuje prosečne veličine hidratacije, u zavisnosti od pH uslova, vehikuluma za isporuku leka prema jednom tehničkom rešenju predmetnog pronalaska.
SL. 7 ilustruje slike transmisione elektronske mikroskopije, u zavisnosti od pH uslova, za vehikulum za isporuku leka u skladu sa tehničkim rešenjem ovog pronalaska.
SL. 8 ilustruje grafik koji prikazuje ponašanja oslobađanja leka, u zavisnosti od pH uslova, za vehikulum za isporuku leka u skladu sa tehničkim rešenjem predmetnog pronalaska. SL. 9 ilustruje fluorescentne slike vehikuluma za isporuku leka u skladu sa tehničkim rešenjem predmetnog pronalaska koji je vezan za ćelije.
SL. 10 i 11 ilustruju fluorescentne slike snimljene dok je vehikulum za isporuku leka u skladu sa tehničkim rešenjem predmetnog pronalaska vezan za ćelije prirodne ubice, a ćelije prirodne ubice prepoznaju i napadaju ćelije kancera.
SL. 12 ilustruje rezultate dobijene procenom citotoksičnosti vehikuluma za isporuku leka u skladu sa tehničkim rešenjem predmetnog pronalaska.
SL. 13 ilustruje grafik koji prikazuje efekat ubijanja ćelija kancera d strane vehikuluma za isporuku leka u skladu sa tehničkim rešenjem ovog pronalaska.
SL. 14 ilustruje grafik dobijen merenjem nivoa IFN-γ u slučaju kada se vehikulum za isporuku leka u skladu sa tehničkim rešenjem predmetnog pronalaska primenjuje na model kancera kod životinja.
SL. 15 do 19 ilustruju rezultate dobijene procenom inhibitornog efekta metastatske tumorigenosti sistema za isporuku leka u skladu sa tehničkim rešenjem predmetnog pronalaska u slučaju kada se sistem za isporuku leka primenjuje na model kancera kod životinja.
Najbolji način za izvođenje pronalaska
[0017] U jednom aspektu predmetnog pronalaska, obezbeđen je blok kopolimer koji se podvrgava strukturnoj promeni pri niskoj pH kao što je gore definisano.
[0018] U jednom tehničkom rešenju predmetnog pronalaska, obezbeđen je blok kopolimer, koji sadrži hidrofilni prvi blok; hidrofobni drugi blok; i funkcionalnu grupu sposobnu da se specifično vezuje za tiol, pri čemu hidrofobni drugi blok uključuje, u svom glavnom lancu, jedinicu koja se razlaže u uslovima pH 4,5 do 7, uključuje, u svom glavnom ili bočnom lancu, jedinicu koja postaje katjonska u uslovima pH 4,5 do 7, ili uključuje obe jedinice kao što je gore definisano.
[0019] U jednom tehničkom rešenju predmetnog pronalaska, hidrofilni prvi blok kao što je gore definisano može značiti polimer koji ima visoku rastvorljivost u vodi. Na primer, hidrofilni prvi blok možda neće pokazati zamućenost u slučaju kad je rastvoren, kao polimer, u vodi na sobnoj temperaturi. Dodatno, hidrofilni prvi blok može uključivati poli(vinil alkohol), poli(vinil pirolidon), poli(akrilamid), poli(oksazolin) ili poli(etar), ili njihov kopolimer. Konkretno, hidrofilni prvi blok je poli(etar) i može uključivati polietilen glikol), dekstran, manan, pululan ili celulozu, ili njihov kopolimer. Tačnije, hidrofilni prvi blok može uključivati poli(etilen glikol).
[0020] Pored toga, hidrofilni prvi blok se sastoji od jedinice predstavljene Formulom 1
[0021] U formuli, D1je C1ili C2alkilen grupa, a D2i D3su svaki nezavisno izabrani od vodonika; halogena; hidroksilne grupe; i metil grupe.
[0022] Mđutim, u tehničkom rešenju predmetnog pronalaska, hidrofobni drugi blok, kao što je gore definisano, može značiti polimer sa niskom rastvorljivošću u vodi. Na primer, hidrofobni drugi blok može pokazati zamućenje u slučaju rastvaranja u vodi pri sobnoj temperaturi. Osim toga, hidrofobni drugi blok može uključivati, u svom glavnom lancu, jedinicu koja se razlaže pri uslovima pH 4,5 do 7, uključivati, u svom glavnom ili bočnom lancu, jedinicu koja postaje katjonska pri uslovima pH 4,5 do 7, ili uključivati obe jedinice.
[0023] Konkretno, hidrofobni drugi blok, kao što je gore definisano, može uključivati, u svom glavnom lancu, jedinicu koja se razgrađuje pri uslovima pH 5,8 do 6,8, uključivati, u svom glavnom ili bočnom lancu, jedinicu koja postaje katjonska pri uslovima pH 5,8 do 6,8, ili uključivati obe navedene jedinice. U ovom kontekstu, jedinica koja postaje katjonska u kiselom okruženju, na primer, pri uslovima pH 4,5 do 7,0 ili pH 5,8 do 6,8, može biti jedinica čija konjugovana kiselina ima pKa 4,5 do 7,0 ili 5,8 do 6,8. Takođe, jedinica koja se razgrađuje ili postaje katjonska u kiselim uslovima može biti jedinica koja se ne razgrađuje ili ne postaje katjonska u nekiselim uslovima, kao što je uslov sa većom od pH 7,0 ili većom od pH 6,8.
[0024] Zbog uključivanja takve jedinice koja se razgrađuje ili postaje katjonska u kiselim uslovima, blok kopolimer predmetnog pronalaska može doživeti strukturalne promene jer se ravnoteža između hidrofilnog i hidrofobnog bloka narušava u situaciji kada hidrofobna grupa postane katjonska u kiselim uslovima, kao što su uslovi pH 4,5 do 7,0 ili pH 5,8 do 6,8, ili kada se hidrofobna grupa razgradi. Stoga, u slučaju nošenja leka, blok kopolimer u tehničkom rešenju predmetnog pronalaska može imati karakteristiku selektivnog oslobađanja leka u kiselim uslovima. Posebno, kada se primenjuje subjektu, blok kopolimer se može vezati za imunske ćelije već prisutne u subjektu ili za imunske ćelije dodatno dodate subjektu, te na taj način selektivno oslobađati lek u kiselim uslovima koji se formiraju kada imunske ćelije obavljaju svoju ulogu. Na taj način, blok kopolimer u tehničkom rešenju predmetnog pronalaska može pojačati kapacitet imunskih ćelija dok inhibira nespecifične prsteće efekte prenetog leka.
[0025] Konkretno, u hidrofobnom drugom bloku kao što je gore definisano, polimer koji uključuje jedinicu koja se razgrađuje u kiselim uslovima, kao što su uslovi pH 4,5 do 7,0 ili pH 5,8 do 6,8, može sadržati poli(laktid), poli(glikolid), poli(acetal), poli(ketal), ili poli(aminoestar), ili njihov kopolimer. Osim toga, polimer koji uključuje jedinicu koja postaje katjonska u kiselim uslovima, kao što je pH 4,5 do 7,0 ili pH 5,8 do 6,8, može sadržati poli(etilen imin), poli(propilen imin), poli(aminoestar), poli(amidoamin), poli(dimetilaminoetil metakrilat), poli(lizin), hitozan, ili želatin, ili njihov kopolimer. Još konkretnije, hidrofobni drugi blok može sadržati poli(aminoestar) kao polimer koji uključuje i jedinicu koja se razgrađuje u kiselim uslovima i jedinicu koja postaje katjonska u kiselim uslovima. Još konkretnije, hidrofobni drugi blok se sastoji od jedinice predstavljene Formulom 2.
[0026] U formuli, A1i A3se nezavisno biraju od C1do C5linearne ili razgranate alkilen grupe; C2do C5linearne ili razgranate alkenilen grupe; i C2do C5linearne ili razgranate alkinilen grupe. A2se bira od C1do C10linearne ili razgranate alkilen grupe; C2do C10linearne ili razgranate alkenilen grupa; i C2do C10linearne ili razgranate alkinilen grupe. B1i B3se nezavisno biraju od C1do C10linearne ili razgranate alkilen grupe; C2do C10linearne ili razgranate alkenilen grupe; i C2do C10linearne ili razgranate alkinilen grupe, i B2i B4se nezavisno biraju od vodonika; halogena; C1do C10linearne ili razgranate alkil grupe; C2do C10linearne ili razgranate alkenil grupe; C2do C10linearne ili razgranate alkinil grupe; C1do C10linearne ili razgranate alkilen grupe; C2do C10linearne ili razgranate alkenilen grupe; i C2do C10linearne ili razgranate alkinilen grupe, pri čemu se B1i B2mogu međusobno povezati kako bi formirali C3do C20aliciklični ili aromatični prsten, a B3i B4se mogu međusobno povezati kako bi formirali C3do C20aliciklični ili aromatični prsten.
[0027] Još konkretnije, u formuli, A1i A3mogu svaki nezavisno da budu C1do C5linearna ili razgranata alkilen grupa. A2može biti C1do C10linearna ili razgranata alkilen grupa. B1i B3mogu svaki nezavisno da budu C1do C10linearna ili razgranata alkilen grupa. B2i B4mogu svaki nezavisno biti izabrani od vodonika; C1do C10linearne ili razgranate alkil grupe; i C1do C10linearne ili razgranate alkilen grupe. B1i B2mogu biti povezani jedan sa drugim da bi formirali C4do C10aliciklični prsten. B3i B4mogu biti povezani jedan sa drugim da bi formirali C4do C10aliciklični prsten.
[0028] Još konkretnije, u formuli, A1i A3su svaki nezavisno C1do C5linearna ili razgranata alkilen grupa, A2je C1do C10linearna ili razgranata alkilen grupa, B1i B3su svaki nezavisno C1do C10linearna ili razgranata alkilen grupa i B2i B4su svaki nezavisno izabrani od vodonika; C1do C10linearne ili razgranate alkil grupe; i C1do C10linearne ili razgranate alkilen grupe, pri čemu B1i B2mogu biti povezani jedan sa drugim da bi formirali C4do C10aliciklični prsten, a B3i B4mogu biti povezani jedan sa drugim za C4do C10aliciklični prsten.
[0029] U jednom tehničkom rešenju predmetnog pronalaska, funkcionalna grupa sposobna da se specifično vezuje za tiol može biti, na primer, disulfidna grupa, maleimidna grupa, alkenil grupa, ili alkinil grupa, ili njihova kombinacija. Alternativno, funkcionalna grupa može biti derivat disulfidne grupe, derivat maleimidne grupe, derivat alkenil grupe, ili derivat alkinil grupe, ili njihova kombinacija. Ovde, derivat disulfidne grupe može značiti funkcionalnu grupu formiranu vezivanjem zaštitne grupe za disulfidnu grupu. Ovde, osim ako nije drugačije navedeno, alkenil grupa ili alkinil grupa može redom označavati, ali nije ograničena na, funkcionalnu grupu koja ima 2 do 60 atoma ugljenika, ima dvostruku ili trostruku vezu i uključuje grupu linearnog ili razgranatog lanca. Funkcionalna grupa sposobna da se specifično vezuje za tiol može specifično biti maleimidna grupa ili njen derivat.
[0030] Još konkretnije, blok kopolimer tehničkog rešenja predmetnog pronalaska može uključivati poli(etar) kao hidrofilni prvi blok, uključivati poli(aminoestar) kao hidrofobni drugi blok i uključivati funkcionalnu grupu sposobnu da se specifično vezuje za tiol.
[0031] Još konkretnije, blok kopolimer tehničkog rešenja predmetnog pronalaska može uključivati hidrofilni prvi blok koji uključuje jedinicu predstavljenu Formulom 1, uključivati hidrofobni drugi blok koji uključuje jedinicu predstavljenu Formulom 2, i uključivati funkcionalnu grupu sposobnu da se specifično vezuje za tiol.
[0032] Blok kopolimer pronalaska je predstavljen Formulom 5 i može uključivati funkcionalnu grupu sposobnu da se specifično vezuje za tiol.
[0033] U formuli, A1do A3i B1do B4su kao što je opisano za Formulu 2, D1do D3su kao što je opisano za Formulu 1, a L1je kao što je opisano za Formulu 4. Pored toga, D1i D4mogu svaki nezavisno da budu C1ili C2alkilen grupa, D2, D3, D5i D6mogu svaki nezavisno biti izabrani od vodonika; halogena; hidroksilne grupe; i metil grupe, L2može biti linker, a p, q i r mogu svaki nezavisno biti ceo broj od 1 do 100, ili ceo broj od 5 do 100. Konkretno, (p r)/q može biti (1:10) do (10: 1), (1:5) do (10: 1), (1:3) do (10: 1) ili (1: 1) do (10: 1).
[0034] S druge strane, kao L1, linker L2može da poveže hidrofilni prvi blok i hidrofobni drugi blok jedan sa drugim, i nije posebno ograničen sve dok linker L2ne inhibira efekat blok kopolimera predmetnog pronalaska. Molekulska masa linkera L2je takođe kao što je opisano za L1i linker L2može imati strukturu izvedenu iz jedinjenja/funkcionalne grupe koja se obično koristi za povezivanje dva ili više polimera jedan sa drugim. Na primer, L2može biti predstavljen Formulom 6.
[0035] U formuli, B1je izabran od C1do C10linearne ili razgranate alkilen grupe; C2do C10linearne ili razgranate alkenilen grupe; i C2do C10linearne ili razgranate alkinilen grupe, B2se bira između vodonika; halogena; C1do C10linearne ili razgranate alkil grupe; C2do C10linearne ili razgranate alkenil grupe; C2do C10linearne ili razgranate alkinil grupe; C1do C10linearne ili razgranate alkilen grupe; C2do C10linearne ili razgranate alkenilen grupe; i C2do C10linearne ili razgranate alkinilen grupe, a E2je jedinica izvedena iz funkcionalne grupe sposobne da reaguje sa aminom, pri čemu B1i B2mogu biti povezani jedan sa drugim da bi formirali C3do C20aliciklični ili aromatični prsten. B1i B2su kao što je opisano u Formuli 2.
[0036] Primeri funkcionalne grupe sposobne da reaguju sa aminom mogu uključivati alkenil grupu, alkinil grupu ili akrilatnu grupu, a primeri jedinice izvedene iz funkcionalne grupe sposobne da reaguje sa aminom mogu uključivati<∗>-C2H4-<∗>,<∗>- C2H2-<∗>, i<∗>-OOC-C2H4-<∗>. Međutim, struktura L2nije posebno ograničena na to.
[0037] Blok kopolimer prema jednom tehničkom rešenju predmetnog pronalaska može biti specifično predstavljen Formulom 7.
[0038] U formuli, p i r mogu svaki nezavisno biti ceo broj od 1 do 100, ceo broj od 5 do 100, ceo broj od 5 do 90, ceo broj od 10 do 80, ceo broj od 20 do 65 ili ceo broj od 30 do 60, a q može biti ceo broj od 1 do 60, ceo broj od 1 do 45, ceo broj od 1 do 30, ceo broj od 5 do 45 ili ceo broj od 5 do 30.
[0039] Međutim, u blok kopolimeru prema tehničkom rešenju predmetnog pronalaska, hidrofilni prvi blok može biti sadržan u količini od 1 do 99% po masi, 1 do 80% po masi ili 20 do 60% po masi, na osnovu ukupne mase blok kopolimera. Konkretno, hidrofilni prvi blok može biti sadržan, ali nije ograničen na, količinu od 20 do 55% po masi, 25 do 60% po masi, 25 do 55% po masi, 25 do 50% po masi, 30 do 55% po masi, 30 do 50% po masi, 30 do 45% po masi, 35 do 50% po masi ili 35 do 45% po masi. Pored toga, na osnovu ukupne mase blok kopolimera, hidrofobni drugi blok može biti sadržan u količini od 1 do 99% po masi, 10 do 90% po masi ili 40 do 80% po masi, i može biti specifično sadržan u količini od 40 do 75% po masi, 45 do 80% po masi, 45 do 75% po masi, 45 do 70% po masi, 50 do 75% po masi, 50 do 70% po masi, 50 do 65% % po masi, 55 do 70 % po masi ili 55 do 65 % po masi. S druge strane, na osnovu ukupne mase blok kopolimera, funkcionalna grupa sposobna da se specifično vezuje za tiol može biti sadržana u količini od 0,01 do 10% po masi ili 0,01 do 5% po masi, i može biti specifično sadržana u količini od 0,05 do 5% po masi, 0,1 do 5% po masi, 0,5 do 5% po masi, ili 1 do 4% po masi.
[0040] Na primer, u blok kopolimeru prema tehničkom rešenju predmetnog pronalaska, na osnovu ukupne mase blok kopolimera, poli(etar) ili jedinica predstavljena Formulom 1 kao hidrofilni prvi blok može biti sadržana u količini od 1 do 99% po masi, 1 do 80% po masi ili 20 do 60% po masi, i može biti posebno sadržana u količini od 20 do 55% po masi, 25 do 60% po masi, 25 do 55% po masi , 25 do 50% po masi, 30 do 55% po masi, 30 do 50% po masi, 30 do 45% po masi, 35 do 50% po masi ili 35 do 45% po masi. U blok kopolimeru prema tehničkom rešenju, na osnovu ukupne mase blok kopolimera, poli(aminoestar) ili jedinica predstavljena Formulom 2 kao hidrofobni drugi blok može biti sadržana u količini od 1 do 99% po masi, 10 do 90% po masi, ili 40 do 80% po masi, i može biti specifično sadržana u količini od 40 do 75% po masi, 45 do 80% po masi, 45 do 75% po masi, 45 do 70% po masi 50 do 75% po masi, 50 do 70% po masi, 50 do 65% po masi, 55 do 70% po masi ili 55 do 65% po masi. Pored toga, u blok kopolimeru prema tehničkom rešenju, na osnovu ukupne mase blok kopolimera, kao funkcionalna grupa sposobna da se specifično vezuje za tiol, disulfidna grupa, maleimid grupa, alkenil grupa ili alkinil grupa može biti sadržana u količini od 0,01 do 10% po masi, ili 0,01 do 5% po masi, i može biti posebno sadržana u količini od 0,05 do 5% po masi, 0,1 do 5% po masi, 0,5 do 5% po masi ili 1 do 4% po masi.
[0041] Pored toga, u hidrofilnom prvom bloku sadržanom u blok kopolimeru u skladu sa tehničkm rešenjem predmetnog pronalaska, na osnovu ukupne mase hidrofilnog prvog bloka, poli(etar) ili jedinica predstavljena Formulom 1 može biti sadržana u količini od 10 do 100% po masi, i može biti posebno sadržana u količini od 30 do 100% po masi, 50 do 100% po masi, 60 do 100% po masi, 70 do 100% po masi, 80 do 100% po masi ili 90 do 100% po masi.
[0042] S druge strane, u hidrofobnom drugom bloku sadržanom u blok kopolimeru u skladu sa tehničkim rešenjem predmetnog pronalaska, na osnovu ukupne mase hidrofobnog drugog bloka, poli(aminoestar) ili jedinica predstavljena Formulom 2 mogu biti sadržani u količini od 10 do 100% po masi, i mogu biti specifično sadržani u količini od 30 do 100% po masi, 50 do 100% po masi, 60 do 100% po masi, 70 do 100% po masi, 80 do 100% po masi, ili 90 do 100% po masi.
[0043] Međutim, u blok kopolimeru prema tehničkom rešenju predmetnog pronalaska, odnos ukupne mase hidrofilnog prvog bloka prema ukupnoj masi hidrofobnog drugog bloka može biti (1:20) do (20:1), i može biti specifično (1:10) do (10:1), (1:10) do (5:1), (1:5) do (5:1), (1:5) do (3:1), (1:5) do (2:1), ili (1:5) do (1:1).
[0044] Pored toga, blok kopolimer prema jednom tehničkom rešenju predmetnog pronalaska može biti dvostruki blok kopolimer koji uključuje jedan hidrofilni blok i jedan hidrofobni blok, ili može biti trostruki, četvorostruki ili pentagonalni blok kopolimer koji uključuje dva ili više hidrofilna bloka ili hidrofobna bloka. Na primer, blok kopolimer može da ima strukturu hidrofilnog prvog bloka-hidrofobnog drugog bloka, ili ima strukturu hidrofilni prvi blok-hidrofobni drugi blokhidrofilni prvi blok ili strukturu hidrofobni drugi blok-hidrofilni prvi blok-hidrofobni drugi blok.
[0045] S druge strane, u blok kopolimeru prema tehničkom rešenju predmetnog pronalaska, funkcionalna grupa sposobna da se specifično vezuje za tiol može biti povezana, direktno ili preko linkera, za glavni lanac, bočni lanac ili kraj blok kopolimera, ili njihovu kombinaciju. Konkretno, funkcionalna grupa sposobna da se specifično vezuje za tiol može biti povezana, preko linkera, na kraj blok kopolimera, na primer, etarsku grupu poli(etra) kao hidrofilni prvi blok, ili amin ili estarsku grupu poli(aminoestra) kao hidrofobni drugi blok.
[0046] Blok kopolimer u skladu sa tehničkim rešenjem predmetnog pronalaska može imati ukupnu molekulsku masu od 1.000 do 50.000 Da, i može posebno imati ukupnu molekulsku masu od 2.000 do 45.000 Da, 3.000 do 40.000 Da, 4.000 do 30.000 Da, ili 5.000 do 20.000 Da
[0047] U još jednom aspektu predmetnog pronalaska, obezbeđena je nanočestica, koja sadrži gore opisani blok kopolimer.
[0048] U jednom tehničkom rešenju predmetnog pronalaska, blok kopolimer može da formira nanočesticu koja ima micelarnu strukturu kroz samosastavljanje hidrofobnog bloka, i uključuje i hidrofilni blok i hidrofobni blok, tako da se hidrofobni blok može samostalno sastaviti da formira jedro u subjektu ili u vodi, dok hidrofilni blok može formirati površinu koja je u kontaktu sa vodom. Micela je agregat molekula koji se sakupljaju u određenoj koncentraciji ili višoj, a može značiti strukturno telo u kojem su amfifilni molekuli agregirani u ujednačenoj veličini i obliku. Nanočestice ili micele mogu imati različite oblike kao što su sfera, elipsoid, cilindar, prsten i lamela.
[0049] Pored toga, u još jednom aspektu predmetnog pronalaska, obezbeđen je vehikulum za isporuku leka, koji sadrži gore opisanu nanočesticu i lek. Nanočestica može imati micelarnu strukturu formiranu od blok kopolimera i može nositi hidrofobni lek u jedru micela formiranih agregacijom hidrofobnih blokova.
[0050] Vehikulum za isporuku leka može imati prosečan prečnik čestica od 50 do 1000 nm, i preciznije, može imati prosečan prečnik čestica od 100 do 200 nm. Međutim, predmetni pronalazak nije ograničen na to. Kao primer, u slučaju kada je doksorubicin sadržan u vehikulumu za isporuku leka, vehikulum za isporuku leka može imati prosečnu veličinu čestica od 20 do 400 nm na neutralnoj pH, i preciznije, može imati prosečnu veličinu čestica od 100 do 200 nm. Međutim, predmetni pronalazak nije ograničen na to. Sredstva za isporuku leka koja imaju odgovarajući opseg prosečnog prečnika čestica mogu se lako pričvrstiti na površinu ćelije bez razlaganja ili degradacije njihove nanočestične strukture ili micelarne strukture dok se administriraju subjektu i prolaze kroz krvotok.
[0051] Ovde, lek nije ograničen sve dok ima hidrofilna/hidrofobna svojstva dovoljna da bude nošen na unutrašnjem jezgru nanočestice uključujući gore opisani blok kopolimer. Takav lek može biti hidrofoban ili slabo hidrofilan, i može, na primer, da ima rastvorljivost u vodi na sobnoj temperaturi od 20 mg/mL ili manje. Ovde, lek može biti izabran između, ali nije ograničen na, agense protiv kancera, antiproliferativne ili hemioterapijske lekove, analgetske agense, antiinflamatorne agense, antiparazitske agense, antiaritmičke agense, antibakterijske agense, antivirusne agense, antikoagulanse, antidepresive, antidijabetike, antiepileptičke agense, antifungalne agense, agense protiv gihta, antihipertenzive, antimalarike, antimigrenike, antimuskarinske agense, antineoplastične agense, agense protiv erektilne disfunkcije, imunosupresive, antiprotozoike, anti-tiroidne agense, agense protiv anksioznosti, sedative, hipnotike, neuroleptike, β-blokatore, kardiotonične agense, kortikosteroide, diuretike, agense protiv Parkinsonove bolesti, gastrointestinalne agense, antagoniste histaminskih receptora, keratolitičke agense, modulatore lipida, lekove za anginu pektoris, inhibitore Cox-2, inhibitore leukotriena, makrolide, mišićne relaksanse, nutrijente, narkotičke analgetike, inhibitore proteaze, polne hormone, stimulanse, mišićne relaksanse, antiosmotske agense, lekove protiv gojaznosti, kognitivne pojačivače, lekove za urinarnu inkontinenciju, lekove za benigne promene prostate, esencijalne masne kiseline, neesencijalne masne kiseline i njihove kombinacije.
[0052] Na primer, lek može biti hidrofobni ili slabo hidrofilni lek protiv kancera, i može uključivati doksorubicin, cisplatin, etopozid, paklitaksel, docetaksel, kamptotecin, podofilotoksin, ciklofosfamid, aktinomicin, metotreksat, talidomid, erlotinib, gefitinib, kamptotecin, tamoksifen, anastrozol, flutamid, zoledronat, vinkristin, retinoičnu kiselinu, hlorambucil, vinblastin, prednizon, testosteron, ibuprofen, naproksen, indometacin, fenilbutazon, deksametazon, celekoksib, valdekoksib, nimesulid, kortikosteroid ili njihove kombinacije.
[0053] Vehikulum za isporuku leka može uključivati nosač koji se ne pojavljuje u prirodi. Pored toga, vehikulum za isporuku leka može dalje da sadrži bioaktivnu supstancu, čime pokazuje veći efekat u lečenju bolesti koje su u vezi sa kancerom. Takva bioaktivna supstanca označava supstancu koja se koristi za tretman, lečenje, prevenciju, dijagnozu ili slično bolesti, a primeri toga mogu uključivati ćelije, proteine ili peptide kao što su faktori rasta i hormoni, nukleinske kiseline, supstance ekstracelularnog matriksa i lekove koji imaju lekovitu terapijsku funkciju.
[0054] Primeri leka kao bioaktivne supstance koja se nosi putem vehikuluma za isporuku leka mogu uključivati antibiotike, antiinflamatorne agense, antivirusne agense i antibakterijske agense. Antibiotici mogu biti predstavljeni antibioticima izabranim od derivata i mešavina tetraciklina, minociklina, doksiciklina, ofloksacina, levofloksacina, ciprofloksacina, klaritromicina, eritromicina, cefaklora, cefotaksima, imipenema, penicilina, gentamicina, streptomicina, vankomicina, i sličnih. Antiinflamatorni agens može biti predstavljen antiinflamatornim agensom izabranim od derivata i mešavina indometacina, ibuprofena, ketoprofena, piroksikama, flurbiprofena, diklofenaka, i sličnih. Antivirusni agens može biti predstavljen antivirusnim agensom izabranim od derivata i mešavina aciklovira, robavina, i sličnih. Antibakterijski agens može biti predstavljen antibakterijskim agensom izabranim od derivata i mešavina ketokonazola, itrakonazola, flukonazola, amfotericina-B, grizeofulvina, i sličnih.
[0055] Pored toga, protein ili peptid koji se može nositi ili vezati za vehikulum za isporuku leka i isporučiti u živi organizam može biti ilustrovan raznim bioaktivnim peptidima kao što su hormoni, citokini, enzimi, antitela, faktori rasta, faktori regulacije transkripcije, faktori krvi, vakcine, strukturalni proteini, ligand proteini, polisaharidi i receptori, antigeni na površini ćelija, i antagonisti receptora, koji se koriste u svrhu lečenja ili prevencije bolesti, kao i njihovi derivati i analozi. Konkretno, protein ili peptid može biti ilustrovan faktorom rasta kostiju, hormonom rasta jetre, hormonima i peptidima koji oslobađaju hormon rasta, interferonima i receptorima za interferon (na primer, interferon-alfa, -beta i -gama, rastvorljivi receptori tipa I za interferon, i slično), faktorima stimulacije kolonije granulocita (G-CSF), faktorima stimulacije kolonije granulocita-makrofaga (GM-CSF), peptidima sličnim glukagonu (GLP-1 i slično), receptorima vezanim za G-protein, interleukinima (na primer, interleukin-1, -2, -3, -4, -5, -6, -7, -8, -9 i slično) i receptorima za interleukine (na primer, IL-1 receptor, IL-4 receptor, i slično), enzimima (na primer, glukocerebrozidaza, iduronat-2-sulfataza, alfa-galaktozidaza-A, agalzidaza-alfa i -beta, alfa-L-iduronidaza, hitinaza, butirilholinesteraza, lipaza, glutamat dekarboksilaza, imigluceraza, urikaza, faktor aktivacije trombocita acetilhidrolaza, neutralna endopeptidaza, mijeloperoksidaza, i slično), interleukin i citokin vezujućim proteinima (na primer, IL-18bp, TNF-vezujući protein, i slično), aktivatorima makrofaga, peptidima makrofaga, faktorima B ćelija, faktorima T ćelija, Proteinom A, inhibitorima alergije, inhibitorima faktora (TNF) tumorske nekroze alfa, glikoproteinima ćelijske nekroze, imunotoksinima, limfotoksinima, faktorima tumorske nekroze, tumorskim supresorima, faktorima rasta metastaza, alfa-1-antitripsinima, albuminom, alfalaktalbuminom, apolipoproteinom-E, eritropoetinom, visoko glikolizovanim eritropoetinom, angiopoetinima, hemoglobinom, trombinom, peptidima aktivacije receptora trombina, trombomodulinom, faktorima krvi, faktorom krvi a, faktorom krvi XIII, aktivatorom plazminogena, peptidima za vezivanje fibrina, urokinazom, streptokinazom, hirudinom, Proteinom C, C-reaktivnim proteinima, inhibitorima renina, inhibitorima kolagenaze, superoksid dismutazom, leptinom, faktorima rasta izvedenim iz trombocita, faktorima rasta epitela, epidermalnim faktorima rasta, angiostatinom, angiotenzinom, osteogenim faktorima rasta, koštanim morfogenetskim proteinima, kalcitoninom, insulinom, atriopeptinom, induktorima hrskavice, elkatoninom, aktivatorima vezivnog tkiva, inhibitorima puta tkivnog faktora, folikulostimulirajućim hormonima, luteinizirajućim hormonima, hormonima oslobađanja luteinizirajućeg hormona, faktorima rasta nerva (na primer, faktor rasta nerva, cilijarni neurotrofični faktor, faktor-1 aksogeneze, moždani natriuretski peptid, neurotrofični faktor izveden iz glijalnih ćelija, netrinom, faktor inhibitora neutrofila, neurotrofni faktor, i neurturin), paratiroidnim hormonima, relaksinom, sekretinom, somatomedinom, faktorom rasta sličnim insulinu, adrenokortikalnim hormonima, glukagonom, holecistokininom, pankreasnim polipeptidima, peptidima oslobađanja gastrina, faktorima oslobađanja kortikotropina, hormonima stimulacije tiroidee, autotaksinom, laktoferinom, mijostatinom, receptorima (na primer, TNFR (P75), TNFR (P55), IL-1 receptor, VEGF receptor, receptor B-ćelijskog aktivatora, i slično), antagonistima receptora (na primer, IL1-Ra), antigenima na površini ćelija (na primer, CD 2, 3, 4, 5, 7, 11a, 11b, 18, 19, 20, 23, 25, 33, 38, 40, 45, 69), monoklonskim antitelima, poliklonskim antitelima, fragmentima antitela (na primer, scFv, Fab, Fab', F(ab')2, i Fd), i antigenima vakcina dobijenim iz virusa.
[0056] Nukleinska kiselina koja se može fizički nositi na ili hemijski vezati za vehikulum za isporuku leka i isporučiti u živo telo može biti prikazana kao primer pomoću DNK, RNK, PNK i oligonukleotida.
[0057] Ćelija koja se može fizički preneti, zajedno sa bioaktivnom supstancom, na vehikulumu za isporuku leka i isporučiti u živo telo može biti prikazana kao primer pomoću matičnih ćelija, fibroblasta, vaskularnih endotelnih ćelija, ćelija glatkih mišića, neurona, hondrocita, osteocita, ćelija kože, i Švanovih ćelija.
[0058] Vehikulum za isporuku leka u skladu sa tehničkim rešenjem predmetnog pronalaska može imati prosečni prečnik od 25 do 400 nm, ili 50 do 200 nm. Na primer, u slučaju kada se vehikulum za isporuku leka formira tako što se doksorubicin kao lek nosi na nanočestici uključujući blok kopolimer predstavljen Formulom 4 ili 5, nanočestice mogu imati prosečni prečnik od 100 do 200 nm, i stopa inkluzije doksorubicina može biti čak 5 do 10% po masi na osnovu ukupne mase nanočestice.
[0059] Primer delovanja vehikuluma za isporuku leka u skladu sa tehničkim rešenjem predmetnog pronalaska biće detaljnije opisan sa referencom na SL. 1. Kao što je ilustrovano na SL. 1, vehikulum za isporuku leka (u obliku micele) koji uključuje blok kopolimer prema tehničkom rešenju, na kome se nosi lek protiv kancera, je pričvršćen za površinu ćelije prirodne ubice koja je imunska ćelija, preko funkcionalne grupe (nije prikazana) sposobne da se specifično vezuje za tiol grupu koja je uključena u blok kopolimer, tako da je imunska ćelija potencirana; i u slučaju kada potencirane imunske ćelije prepoznaju i počnu da napadaju ćelije kancera, njihovo okruženje postaje kiselo i uzrokuje da vehikulum za isporuku leka prođe kroz strukturnu promenu tako da lek protiv kancera kojeg nosi micela može da se oslobodi da bi se izazvala smrt ćelija kancera.
[0060] Kao takav, vehikulum za isporuku leka u skladu sa tehničkim rešenjem predmetnog pronalaska može tačno da isporuči visoko toksični lek protiv kancera u blizinu ćelija kancera, što omogućava korišćenje hemijskog leka protiv kancera koji ima veliki efekat protiv kancera, ali ima ograničenja zbog velikog neželjenog efekta uzrokovanog njegovom nespecifičnom toksičnošću, a takođe omogućava da se postigne efekat maksimiziranja terapijske efikasnosti i kapaciteta protiv kancera. Pored toga, dok je vehikulum za isporuku leka u skladu sa tehničkim rešenjem vezan za imunsku ćeliju i teče kroz krvotok, oslobađanje leka je potisnuto zbog njegovog neutralnog okruženja, što omogućava da se izbegne sistemska toksičnost uzrokovana njegovim lekom protiv kancera koji prenosi.
[0061] U još jednom aspektu predmetnog pronalaska, obezbeđena je modifikovana ćelija dobijena tako što se vehikulum za isporuku leka koji uključuje gore opisani blok kopolimer i lek vezuje za površinu imunske ćelije. Modifikovana ćelija može dalje da sadrži nosač koji se ne pojavljuje u prirodi i/ili bioaktivnu supstancu kao što je gore opisano.
[0062] Pored toga, imunska ćelija može biti izabrana između, na primer, T ćelija, ćelija prirodnih ubica, dendritskih ćelija (DC), makrofaga, mikroglijalnih ćelija i njihovih kombinacija. Pored toga, imunska ćelija može uključivati tiol grupu na svojoj površini, i stoga može imati pojačan efekat u slučaju da je vezana za blok kopolimer tehničkog rešenja, pri čemu se takvo vezivanje vrši preko funkcionalne grupe sposobne da se specifično vezuje za tiol grupu koja je uključena u blok kopolimer. Konkretno, poput T ćelija i prirodnih ćelija ubica, imunska ćelija može formirati imunološku sinapsu i osloboditi litičke granule da bi izvršila akciju ubijanja ćelija. Pored toga, imunska ćelija može imati karakteristiku da se zakiseli u blizini imunološke sinapse dok napada ćelije kancera. Zbog ove karakteristike imunske ćelije, kao odgovor na kiselu sredinu oko ćelija kancera, hidrofobni drugi blok blok kopolimera prema tehničkom rešenju može da se razgradi ili postane katjonski tako da se oslobodi lek kojeg nosi blok kopolimer.
[0063] U još jednom aspektu predmetnog pronalaska, obezbeđena je farmaceutska kompozicija za primenu u prevenciji ili lečenju kancera, koja sadrži gore opisani blok kopolimer i lek protiv kancera. Pored toga, u još jednom aspektu predmetnog pronalaska, obezbeđena je farmaceutska kompozicija za primenu protiv u prevenciji ili lečenju infekcije, koja sadrži gore opisani blok kopolimer, lek i imunsku ćeliju.
[0064] Kancer može biti izabran od kancera debelog creva, kancera pluća, nesitnoćelijskog kancera pluća, kancera kostiju, kancera pankreasa, kancera kože, kancera glave, cervikalnog kancera, melanoma kože, intraokularnog melanoma, kancera materice, kancera jajnika, kancera rektuma, kancera želuca, perianalnog kancera, kancera dojke, karcinoma jajovoda, karcinoma endometrijuma, karcinoma grlića materice, vaginalnog karcinoma, carcinoma vulve, Hočkinove bolesti, kancera jednjaka, kancera tankog creva, kancera endokrinih žlezda, kancera tiroidne žlezde, kancera paratiroidne žlezde, nadbubrežne žlezde, sarkoma mekih tkiva, kancera uretre, kancera penisa, kancera prostate, hronične leukemije, akutne leukemije, limfocitnog limfoma, kancera bešike, kancera bubrega, kancera uretera, karcinoma bubrežnih ćelija, karcinoma bubrežne karlice, i tumora centralnog nervnog sistema (CNS). Međutim, kancer nije ograničen samo na ove vrste.
[0065] U jednom tehničkom rešenju predmetnog pronalaska, farmaceutska kompozicija označava kompoziciju koja se primenjuje za određenu svrhu. Za potrebe predmetnog pronalaska, farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska mogu se koristiti u svrhu prevencije ili lečenja kancerske bolesti ili poremećaja, ili infekcije, i mogu uključivati protein uključen u njih i farmaceutski prihvatljiv nosač, ekscipijens ili razblaživač. Pored toga, farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska može dalje da sadrži nosač koji se ne pojavljuje u prirodi i/ili bioaktivnu supstancu kao što je gore opisano.
[0066] Farmaceutski prihvatljivi nosači ili ekscipijensi su oni koje je odobrilo vladino regulatorno odeljenje, ili oni navedeni u farmakopeji koju je odobrila vlada ili drugim opšte priznatim farmakopejama za upotrebu kod kičmenjaka, a posebno kod ljudi.
[0067] Da bi bila pogodna za parenteralnu primenu, farmaceutska kompozicija se može pripremiti u obliku suspenzije, rastvora ili emulzije koja ima uljani ili vodeni nosač, može se pripremiti u obliku čvrste ili polučvrste supstance i može uključivati agens za formulaciju kao što je agens za suspendovanje, stabilizator, solubilizator i/ili disperzant. Ovaj oblik može biti sterilan i može biti tečan. Farmaceutska kompozicija može biti stabilna u uslovima pripreme i skladištenja i može se sačuvati od kontaminirajućeg dejstva mikroorganizama kao što su bakterije ili gljivice. Alternativno, farmaceutska kompozicija može biti u obliku sterilnog praha za rekonstituciju sa odgovarajućim nosačem pre upotrebe. Farmaceutska kompozicija može biti u obliku jedinične doze, u flasterima sa mikroiglama, u ampulama, ili u drugim kontejnerima za jedinične doze ili u kontejnerima za više doza. Alternativno, farmaceutska kompozicija može da se čuva u liofilizovanom (osušenom zamrzavanjem) stanju koje zahteva samo dodavanje sterilnog tečnog nosača, na primer, vode za injekcije neposredno pre upotrebe. Rastvori i suspenzije za ekstempore injekciju mogu se pripremiti sa sterilnim prahovima, granulama ili tabletama.
[0068] U nekim neograničavajućim tehničkim rešenjima, farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska može biti formulisana u tečnosti ili uključena, u tečnost, u obliku mikrosfera. U određenim neograničavajućim tehničkim rešenjima, farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska uključuje farmaceutski prihvatljivo jedinjenje i/ili smešu u koncentraciji od 0,001 do 100.000 U/kg. Pored toga, u određenim neograničavajućim tehničkim rešenjima, ekscipijens pogodan za farmaceutsku kompoziciju predmetnog pronalaska uključuje konzervanse, agense za suspendovanje, stabilizatore, boje, pufere, antibakterijske agense, antifungalne agense i izotonične agense, kao što su šećer ili natrijum hlorid. Stabilizator se odnosi na jedinjenje koje se opciono koristi u farmaceutskoj kompoziciji predmetnog pronalaska da bi se produžio vek njegovog skladištenja. U neograničavajućoj primeni, stabilizator može biti šećer, amino kiselina, jedinjenje ili polimer. Farmaceutska kompozicija može uključivati jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača. Nosač može biti rastvarač ili disperzioni medijum. Neograničavajući primeri farmaceutski prihvatljivog nosača uključuju vodu, fiziološki rastvor, etanol, poliol (na primer, glicerol, propilen glikol i tečni polietilen glikol), ulje i njihove pogodne smeše. Pored toga, parenteralne formulacije mogu biti sterilisane. Neograničavajući primeri tehnika sterilizacije uključuju filtraciju kroz filter koji zadržava bakterije, terminalnu sterilizaciju, ugradnju sterilnih preparata, sterilizaciju zračenjem, ozračivanje sterilnim gasom, zagrevanje, sušenje u vakuumu i liofilizaciju.
[0069] U jednom tehničkom rešenju predmetnog pronalaska, izraz "primena" označava uvođenje kompozicije predmetnog pronalaska u pacijenta bilo kojim pogodnim postupkom. Kompozicija predmetnog pronalaska se može administrirati bilo kojim opštim putem sve dok put dozvoljava da kompozicija iz predmetnog pronalaska dostigne ciljno tkivo. Kompozicija predmetnog pronalaska se može administrirati oralno, intraperitonealno, intravenozno, intramuskularno, subkutano, intradermalno, intranazalno, intrapulmonalno, intrarektalno, intrakavitarno ili intratekalno. Međutim, u slučaju farmaceutske kompozicije, koja uključuje vehikulum za isporuku leka u skladu sa predmetnim pronalaskom, pošto vehikulum za isporuku leka mora da bude vezan za ćelije tako da se izvode i hemioterapija i imunoterapija, farmaceutska kompozicija se poželjno primenjuje parenteralno i može se davati u obliku injekcija.
[0070] U još jednom aspektu predmetnog pronalaska, obezbeđen je gore opisani blok kopolimer i lek protiv kancera za primenu u postupku za prevenciju ili lečenje kancerskih bolesti ili poremećaja. Upotreba za prevenciju ili lečenje može se izvesti istovremenim administriranjem, subjektu, farmaceutskih kompozicija koje uključuju gore opisani blok kopolimer i lek u farmaceutski efikasnim količinama. Alternativno, upotreba za prevenciju ili lečenje se može izvesti administriranjem subjektu blok kopolimera i leka u vremenskom intervalu.
[0071] U još jednom aspektu predmetnog pronalaska, obezbeđen je gore opisani blok kopolimer, lek i imunska ćelija za primenu u postupku za prevenciju ili lečnje kancerske bolesti ili poremećaja, ili infekcije. Primena za prevenciju ili lečenje može da obuhvata istovremeno administriranje subjektu farmaceutskih kompozicija koje uključuju gore opisani blok kopolimer, lek i imunsku ćeliju u farmaceutski efektivnim količinama. Alternativno, primena za prevenciju ili lečenje može se izvesti administriranjem subjektu blok kopolimera, leka i imunske ćelije u vremenskom intervalu.
[0072] U predmetnom pronalasku, efektivna količina se može regulisati u zavisnosti od različitih faktora, uključujući tip kancer bolesti, težinu bolesti, tipove i količine aktivnog sastojka i drugih sastojaka sadržanih u kompoziciji, tip formulacije i starost, masu pacijenta, opšte zdravstveno stanje, pol i način ishrane, vreme administriranja, put administriranja i brzinu sekrecije kompozicije, trajanje lečenja i istovremeno korišćene lekove.
[0073] U predmetnom pronalasku, izraz "subjekat" može značiti čovek i sisar uključujući kravu, konja, ovcu, svinju, kozu, kamilu, antilopu, psa ili slično, i može značiti sisar osim čoveka.
[0074] Sa druge strane, u još jednom aspektu predmetnog pronalaska, stavljen je na uvid javnosti postupak za pripremu gore opisanog blok kopolimera.
[0075] Postupak za pripremu blok kopolimera može da obuhvati korake: S1) reagovanja hidrofilnog polimera koji uključuje hidrofilni prvi blok sa hidrofobnim polimerom koji uključuje hidrofobni drugi blok; i S2) reagovanje hidrofilnog polimera ili hidrofobnog polimera sa jedinjenjem koje uključuje funkcionalnu grupu sposobnu da specifično vezuje tiol grupu. Odgovarajući koraci postpuka pripreme mogu se menjati u smislu njihovog redosleda.
[0076] Korak S 1 se može izvesti tako što obuhvata korak uvođenja prve indukcione funkcionalne grupe u jedan od hidrofilnog polimera i hidrofobnog polimera; i korak reagovanja jednog od hidrofilnog polimera i hidrofobnog polimera, u koji je uvedena prva indukciona funkcionalna grupa, sa drugom od hidrofobnog polimera i hidrofilnog polimera.
[0077] Pored toga, korak S2 se može izvesti tako što obuhvata korak uvođenja druge indukcione funkcionalne grupe u jedan od hidrofilnog polimera i hidrofobnog polimera; i korak reagovanja jednog od hidrofilnog polimera i hidrofobnog polimera, u koji je uvedena druga indukciona funkcionalna grupa, sa jedinjenjem koje uključuje funkcionalnu grupu sposobnu da se specifično vezuje za tiol grupu. Ovde, korak uvođenja druge indukcione funkcionalne grupe može se izvesti pre koraka S1. Pored toga, korak S2 može dalje da obuhvata korak uvođenja treće indukcione funkcionalne grupe u jedinjenje koje uključuje funkcionalnu grupu sposobnu da se specifično vezuje za tiol grupu.
[0078] Konkretno, postupak za pripremu blok kopolimera u skladu sa tehničkim rešenjem može da obuhvat korake: S1-1) uvođenje prve indukcione funkcionalne grupe i druge indukcione funkcionalne grupe u hidrofilni polimer koji uključuje hidrofilni prvi blok; S1-2) reagovanje hidrofilnog polimera, koji uključuje prvu indukcionu funkcionalnu grupu i drugu indukcionu funkcionalnu grupu, sa hidrofobnim polimerom koji uključuje hidrofobni drugi blok, pri čemu se reakcija odvija preko prve indukcione funkcionalne grupe; S2-1) uvođenje treće indukcione funkcionalne grupe u jedinjenje koje uključuje funkcionalnu grupu sposobnu da se specifično vezuje za tiol grupu; i S2-2) reagovanje hidrofilnog polimera, hidrofobnog polimera ili njihove kombinacije sa jedinjenjem koje uključuje funkcionalnu grupu sposobnu da specifično vezuje tiol grupu, u koju je uvedena treća indukciona funkcionalna grupa, pri čemu se reakcija odvija kroz treću indukucionu funkcionalnu grupu. Odgovarajući koraci postupka pripreme mogu se menjati u smislu njihovog redosleda. Na primer, korak S2-1 se može izvesti pre koraka S1-1.
[0079] Hidrofilni polimer označava polimer koji uključuje gore opisani hidrofilni prvi blok i hidrofilan je. Prosečna molekulska masa (Mn) hidrofilnog polimera nije posebno ograničena i može biti 500 do 5.000 g/mol, posebno 1.000 do 3.000 g/mol, ili 1.500 do 2.500 g/mol. U slučaju kada je prosečna molekulska masa hidrofilnog polimera manja od 500 g/mol ili veća od 5.000 g/mol, može biti teško za hidrofilni polimer da formira micelu kroz samosastavljanje uzrokovano hidrofilnom/hidrofobnom ravnotežom pri određenim pH uslovima; ili čak i ako se formira micela, micela se može razgraditi rastvaranjem u vodi ili se može alternativno taložiti. Hidrofilni polimer može biti, na primer, polimer na bazi polietilen glikola.
[0080] Hidrofobni polimer označava polimer koji uključuje gore opisani hidrofobni drugi blok i hidrofoban je. Prosečna molekulska masa (Mn) hidrofobnog polimera takođe nije posebno ograničena i može biti od 1.500 do 27.000 g/mol, 3.000 do 13.000 g/mol, 3.000 do 10.000 g/mol ili 4.500 do 8.500 g/mol. Hidrofobni polimer može biti, na primer, poli(aminoestar), poli(amidoamin) ili poli(aminoestar)(amidoamin). Pošto ovi polimeri imaju svojstvo da njihova rastvorljivost u vodi varira u zavisnosti od pH uslova zbog aminske grupe prisutne u njima, micelarna struktura može da se formira ili može da se razbije u zavisnosti od promena u pH uslovima. Hidrofobni polimer se može pripremiti prema postupku koji je uobičajeno poznat u stanju tehnike, i može se dobiti, na primer, izvođenjem polimerizacije bisakrilatnog jedinjenja ili bisakrilamidnog jedinjenja sa jedinjenjem na bazi amina putem Majklove reakcije.
[0081] Jedinjenje koje uključuje funkcionalnu grupu sposobnu da se specifično vezuje za tiol grupu označava jedinjenje koje uključuje gore opisanu funkcionalnu grupu sposobnu da se specifično vezuje za tiol grupu. Konkretno, jedinjenje koje uključuje funkcionalnu grupu sposobnu da se specifično vezuje za tiol grupu može biti disulfid, maleimid, alken, alkin ili slično. Tačnije, jedinjenje može biti maleimid ili maleimid alkin, ali nije posebno ograničeno na to.
[0082] Prva indukciona funkcionalna grupa označava funkcionalnu grupu za uvođenje u hidrofilni polimer ili hidrofobni polimer tako da su hidrofilni polimer i hidrofobni polimer povezani jedan sa drugim, a ova prva indukciona funkcionalna grupa može biti na odgovarajući način odabrana u zavisnosti od tipa funkcionalne grupe prisutne u hidrofilnom polimeru ili hidrofobnom polimeru. Na primer, u slučaju kada hidrofilni polimer uključuje hidroksilnu grupu, a hidrofobni polimer uključuje amin grupu, alkenil grupa, alkinil grupa ili akrilatna grupa kao prva indukciona funkcionalna grupa može biti uvedena na poziciju hidroksilne grupe hidrofilnog polimera tako da prva indukciona funkcionalna grupa može da reaguje sa amino grupom hidrofobnog polimera, pri čemu takva prva indukciona funkcionalna grupa omogućava povezivanje/kopolimerizaciju hidrofilnog polimera i hidrofobnog polimera radikalnom polimerizacijom. Pored toga, imajući u vidu izbor rastvarača, temperaturu polimerizacije i slično, prva indukciona funkcionalna grupa kao što je alkenil grupa, alkinil grupa ili akrilatna grupa može biti lako uvedena u hidrofilni polimer iz hidrofilnog polimera i hidrofobnog polimera.
[0083] Druga indukciona funkcionalna grupa označava funkcionalnu grupu za uvođenje u hidrofilni polimer ili hidrofobni polimer tako da je hidrofilni polimer ili hidrofobni polimer povezan sa jedinjenjem koje uključuje funkcionalnu grupu sposobnu da se specifično vezuje za tiol grupu, a ova druga indukciona funkcionalna grupa može biti na odgovarajući način odabrana u zavisnosti od tipa funkcionalne grupe prisutne u hidrofilnom polimeru ili hidrofobnom polimeru i tipa funkcionalne grupe sposobne da se specifično vezuje za tiol grupu. Na primer, u slučaju kada hidrofilni polimer uključuje hidroksilnu grupu, azidna grupa kao druga indukciona funkcionalna grupa može biti uvedena na poziciju hidroksilne grupe hidrofilnog polimera.
[0084] Treća indukciona funkcionalna grupa označava funkcionalnu grupu za uvođenje u jedinjenje koje uključuje funkcionalnu grupu sposobnu da se specifično vezuje za tiol grupu tako da je hidrofilni polimer ili hidrofobni polimer povezan sa jedinjenjem koje uključuje funkcionalnu grupu sposobnu da se specifično vezuje za tiol grupu, a ova treća indukciona funkcionalna grupa može biti na odgovarajući način odabrana u zavisnosti od tipa funkcionalne grupe prisutne u hidrofilnom polimeru ili hidrofobnom polimeru i tipa funkcionalne grupe sposobne da se specifično vezuje za tiol grupu. Na primer, u slučaju kada je azid grupa prisutna u hidrofilnom polimeru ili hidrofobnom polimeru, alkenil grupa, alkinil grupa, akrilatna grupa ili disulfidna grupa kao treća indukciona funkcionalna grupa mogu biti uvedene u jedinjenje koje uključuje funkcionalnu grupu sposobnu da se specifično vezuje za tiol grupu. Među njima, alkenil grupa i azid grupa imaju prednosti u tome što se može lako dozvoliti reakciji da se odvija kroz jednostavan proces zbog njihovog veoma jednostavnog reakcionog uslova kao što je reakcija koja se izvodi putem klik hemije. Međutim, predmetni pronalazak nije posebno ograničen na to.
[0085] U koraku S1, reakcioni maseni odnos hidrofilnog polimera prema hidrofobnom polimeru može biti (1:20) do (20:1), konkretno (1:10) do (10:1), (1:10) do (5:1), (1:5) do (5:1), (1:5) do (3:1), (1:5) do (2:1) ili (1:5) do (1:1). U slučaju da reakcioni maseni odnos nije unutar ovog opsega, premalo hidrofobnih blokova u konačnom blok kopolimeru može sprečiti formiranje micela i dovesti do toga da se hidrofilni polimer i hidrofobni polimer nalaze u rastvorenom stanju, ili previše hidrofobnih blokova može sprečiti formiranje micela i uzrokovati taloženje hidrofilnog i hidrofobnog polimera. Takođe, reakcioni molarni odnos hidrofilnog polimera prema hidrofobnom polimeru može biti (1:5) do (5:1), posebno (1:4) do (4:1), (1:3) do (3:1), (1:2) do (3:1) ili (1:1) do (3:1). Regulisanjem reakcionog molarnog odnosa moguće je formirati različite blok forme, uključujući dvoslojni blok kopolimer, troslojni blok kopolimer ili blok kopolimer višeg reda.
[0086] Opseg molekulske mase kopolimera pripremljenog prema postupku pripreme nije posebno ograničen i može iznositi od 1.000 do 50.000 g/mol, a posebno od 2.000 do 45.000 g/mol, 3.000 do 40.000 g/mol, 4.000 do 30.000 g/mol ili 5.000 do 20.000 g/mol. U slučaju kada je molekulska masa manja od 1.000 g/mol, ne samo da je teško da blok kopolimer formira micelu pri određenom pH, već čak i ako se micela formira, ona se rastvara u vodi i lako se razgrađuje. Takođe, u slučaju kada molekulska masa premašuje 50.000 g/mol, usled poremećaja ravnoteže između hidrofilnog i hidrofobnog dela, micela se možda neće formirati i može se taložiti pri određenoj pH.
[0087] U međuvremenu, u još jednom tehničkom rešenju predmetnog pronalaska, stavljen je na uvid javnosti postupak za pripremu nanočestice koja uključuje gore opisani blok kopolimer, koji obuhvata korak pripreme blok kopolimera; i korak mešanja blok kopolimera, rastvarača i vodenog rastvora da bi se formirala nanočestica. Na primer, korak formiranja nanočestica može se izvesti tako što se prvo pomeša blok kopolimer i rastvarač, a zatim se mešavina meša sa vodenim rastvorom tako da se formira micela.
[0088] Kao rastvarač se mogu koristiti toluen, hloroform, tetrahidrofuran, dimetil sulfoksid, dimetil formamid, metilen hlorid ili slično. Pored toga, u koraku formiranja micele, postupci kao što su mešanje, zagrevanje, ultrazvučno skeniranje, isparavanje rastvarača korišćenjem emulzifikacije, formiranje matrice, ili dijalize korišćenjem organskog rastvarača mogu se koristiti pojedinačno ili u kombinaciji.
[0089] U još jednom tehničkom rešenju predmetnog pronalaska, stavljen je na uvid javnosti postupak za pripremu vehikuluma za isporuku leka koji uključuje gore opisani blok kopolimer i lek, koji obuhvata: korak pripreme blok kopolimera; i korak mešanja blok kopolimera i leka da se formira vehikulum za isporuku leka. Na primer, korak formiranja vehikuluma za isporuku leka može se izvesti tako što se prvo mešaju blok kopolimer, lek i rastvarač da bi se pripremila smeša, a zatim se smeši doda vodeni rastvor da bi se formirala micela. Rastvarač i postupak formiranja micele su kao što je gore opisano.
[0090] Pored toga, u još jednom tehničkom rešenju predmetnog pronalaska, stavljen je na uvid javnosti postupak za proizvodnju modifikovane ćelije koja uključuje gore opisani vehikulum za isporuku leka i imunsku ćeliju, koji obuhvata: korak pripreme gore opisanog blok kopolimera; i korak mešanja blok kopolimera, leka i imunske ćelije da bi se formirala modifikovana ćelija. Na primer, korak modifikovanog formiranja ćelije može se izvesti formiranjem nanočestice koja uključuje blok kopolimer i lek, a zatim izazivanjem mešanja nanočestice sa imunskom ćelijom. Modifikovana ćelija može da se formira vezivanjem tiol grupe prisutne na površini imunske ćelije sa funkcionalnom grupom koja se specifično vezuje za tiol izložen na površini nanočestice. Rastvarač i postupak formiranja nanočestica su kao što je gore opisano.
Način izvođenja pronalaska
[0091] U nastavku su dati poželjni primeri koji pomažu u razumevanju predmetnog pronalaska.
Primer 1. Sinteza blok kopolimera i vehikuluma za isporuku leka, i evaluacija karakteristika istog.
Primer 1.1. Sinteza hidrofilnog polimera koji uključuje hidrofilni prvi blok u blok kopolimeru.
[0092] Da bi se sintetisao blok kopolimer koji uključuje hidrofilni prvi blok, hidrofobni drugi blok i funkcionalnu grupu sposobnu da se specifično vezuje za tiol, akrilat-PEG-N3, koji služi kao hidrofilni polimer uključujući hidrofilni blok, je prvo sintetisan na isti način kao na SL. 2. Pre svega, PEG (10,000 g; 5,0 mmol) molekulske mase 2.000 Da rastvoren je u 160 mL hladnog CH2Cl2, a zatim Ag2O (1,738 g; 7,5 mmol), KI (0,332 g; 2,0 mmol) i TsCl (1 g; 5,25 mmol) rastvoreno u 20 mL CH2Cl2je dodato uz snažno mešanje. Ova reakcija je sprovedena pod atmosferom azota tokom 2 sata i proizvod reakcije je izfiltriran silika gelom. Rastvarač je uklonjen iz reakcionog proizvoda i zatim rekristalizovan da bi se dobio čist tozilat-PEG-OH (Jedinjenje 1). Utvrđeno je da je prinos ove reakcije 81%. Nakon toga, NaN3(0,605 g; 9,3 mmol) je dodat u tozilat-PEG-OH (Jedinjenje 1) (4,000 g; 1,86 mmol) pod 40 mL DMF rastvarača, i mešanje je izvedeno na 65°C tokom 18 sati. Temperatura je snižena na sobnu temperaturu, a zatim je DMF uklonjen u vakuumu. Dobijeni rezultat je rastvoren u CH2Cl2, a zatim propušten kroz silika gel da bi se dobio HO-PEG-N3(Jedinjenje 2). Utvrđeno je da je prinos ove reakcije 76%.
[0093] Na kraju, tako dobijen HO-PEG-N3(Jedinjenje 2) (2,0 g, 0,980 mmol) rastvoren je u 15 mL hladnog CH2Cl2sa TEA (0,397 mL; 3,980 mmol). U ovu mešavinu, rastvor akriloil hlorida (0,266 mL; 2,940 mmol) rastvoren u 15 mL CH2Cl2je polako dodat ukapavanjem pod atmosferom azota. Nakon što su sva dodavanja završena, reakcioni proizvod je mešan pod atmosferom azota 24 sata tako da se reakcioni proizvod polako hladi do sobne temperature. Rastvarač je uklonjen i u vakuumu, a zatim je preostali proizvod reakcije ponovo rastvoren u THF rastvaraču da bi se uklonila Et3N-HCl so. Zatim je rezultujuće sredstvo istaloženo u dietil etru da bi se dobio konačni proizvod, akrilat-PEG-N3(Jedinjenje 3). Utvrđeno je da je prinos ove reakcije 75%.
[0094] Rezultati<1>H NMR (CDCl3) za Jedinjenja 1 do 3 su ilustrovani na SL.3.
Primer 1.2. Sinteza hidrofobnog polimera koji uključuje hidrofobni drugi blok u blok kopolimeru
[0095] Da bi se kontinuirano sintetisao blok kopolimer, Mal-PEG-PBAE-PEG-Mal koji ima molekulsku masu od 10.000 Da, koji služi kao hidrofobni polimer uključujući hidrofobni drugi blok, je sintetisan na isti način kao na SL.4.
[0096] Pre svega, 4,4'-trimetilendipiperidin (TMDP) (M1, 0,542 g; 2,578 mmol) i heksan-1,6-diil diakrilat (HDDA) (M2, 0,500 g; 2,210 mmol) rastvoreni su u 10 mL anhidrovanog CH2Cl2. Zatim je izvršena polimerizacija na 40°C tokom 2 dana, iz čega je sintetisan poli(β-aminoestar) (PBAE) (Jedinjenje 4).<1>H NMR (CDC13) rezultat za Jedinjenje 4 je ilustrovan na SL.5.
Primer 1.3. Sinteza blok kopolimera
[0097] Zatim je akrilat-PEG-N3(Jedinjenje 3) (0,794 g; 0,382 mmol) sintetisan u Primeru 1.1 rastvoren u 2 mL anhidrovanog CH2Cl2i dodat u reakciju. Reakcija je ostavljena da se odvija na 40°C tokom 2 dana. Kao rezultat, N3-PEG-PBAE-PEG-N3(jedinjenje 5) je sintetisan i prečišćen taloženjem sa dietil etrom. Utvrđeno je da je prinos ove reakcije 93%.
[0098] Konačno, alkin-maleimid (0,032 g; 0,230 mmol) je vezan za N3-PEG-PBAE-PEG-N3(Jedinjenje 5) (0,500 g, 0,045 mmol) pomoću bakrom posredovane klik hemije. Oba reaktanta su rastvorena u 10 mL DMF sa 1-(prop-2-inil)-1H-pirol-2,5-dionom (0,008 g, 0,045 mmol), a reakcija je ostavljena da se odvija 30 minuta pod okruženju azotne injekcije. Nakon toga, CuBr (0,007 g; 0,045 mmol) je dodat pod atmosferom azota, i klik hemija je ostavljena da se odvija na 45°C tokom 24 sata. Zatim je rezultujući proizvod propušten kroz silika gel da se ukloni bakarni katalizator i istaložen u dietil etru da bi se dobio Mal-PEG-PBAE-PEG-Mal kopolimer (Jedinjenje 6).
[0099] Rezultati<1>H NMR (CDC13) za Jedinjenja 5 i 6 su ilustrovani na SL.5.
Primer 1.4. Formiranje vehikuluma za isporuku leka
[0100] Da bi se formirao vehikulum za isporuku leka (ReMi) koji uključuje blok kopolimer i lek, 100 mg Mal-PEG-PBAE-PEG-Mal kopolimera (Jedinjenje 6) sintetisanog u Primeru 1.3 je rastvoreno u 4 mL DMSO, a zatim mu je dodat lek protiv kancera, doksorubicin (DOX), u koncentraciji od 50 µg/mL. Zatim je dodato ukapavanjem 20 mL destilovane vode uz snažno mešanje smeše, a zatim je mešano još 30 minuta. Ovaj rastvor je dijalizovan u destilovanoj vodi kroz membranu za dijalizu veličine 3.500 Da. Tako dobijen ReMi je liofilizovan i uskladišten.
Primer 1.5. Sinteza indikatorskih kuglica čija se fluorescencija povećava sa povećanjem kiselosti
[0101] Aminom-modifikovane polistirenske kuglice (200 nm, 5,68 × 10<11>čestica) i sukcinimidil 3-(2-piridilditio)propionat (SPDP) (1,16 mg; 3,7248 µmol) rastvoreni su u 5 mL DMSO, a zatim je reakcija bila ostavljena da se odvija uz mešanje, na sobnoj temperaturi 30 minuta. Zatim je dodat 10 mM tris (2-karboksietil)fosfin (TCEP) (1,43 mg; 5 µmol) i zatim mešan na sobnoj temperaturi 30 minuta. Zatim, pHrodo-Maleimid fosfor (0,6 mg, 0,65 µmol) je dodat i mešan u tamnim uslovima na sobnoj temperaturi 1 sat. Zatim je dodat NHS-PEG-maleimid (5000 Da; 31,04 mg; 6,208 µmol) da bi se uklonili ostaci amina, i reakcija je bila ostavljena da se odvija u tamnim uslovima na sobnoj temperaturi tokom 24 sata. Tako sintetisane kuglice su centrifugirane na 4000 opm tokom 2 minuta, a zatim je supernatant uklonjen da bi se dobile indikatorske kuglice.
Primer 1.6. Analiza karakteristika vehikuluma za isporuku leka
[0102] Da bi se identifikovalo da li vehikulum za isporuku leka (ReMi) formiran u Primeru 1.4 ima stimulusnu osetljivost u zavisnosti od pH promena, prosečna distribucija veličine hidratacije je izračunata pomoću dinamičkog raspršivanja svetlosti (DLS) u uslovima pH 11, pH 7,5 i pH 5,5 i pod uslovima pH 7,5 ostavljenim tokom 3 dana. Rezultati su ilustrovani na SL.6.
[0103] Kao što je ilustrovano na SL. 6, identifikovano je da se ReMi razgradio samo u kiselom stanju i tako pokazao smanjenu veličinu hidratacije, a identifikovano je da je ReMi bio stabilan u normalnim uslovima sa stanovišta da je njegova veličina hidratacije održana čak i nakon što je ostavljen tokom 3 dana. Ovaj rezultat je takođe identifikovan sa transmisionim elektronskim mikroskopskim fotografijama ilustrovanim na SL.7.
Primer 1.7. Analiza karakteristika kontrole oslobađanja leka u vehikulumu za isporuku leka
[0104] Da bi se identifikovalo da li vehikulum za isporuku leka (ReMi) formiran u Primeru 1.4 pokazuje promene u ponašanju pri oslobađanju leka u zavisnosti od pH promena, ponašanje ReMi pri oslobađanja leka sa pH je provereno merenjem fluorescencije na karakterističnim talasnim dužinama fluorescencije (eks = 495 nm; eks = 595 nm) doksorubicina (DOX). ReMi je primenjen u uslovima vodenog rastvora postavljenim na pH 7,5 i pH 5,5, redom, a intenzitet fluorescencije DOX emitovane dijalizom je meren fluorescentnim fotometrom. Rezultati su ilustrovani na SL.8.
[0105] Sa SL.8, identifikovano je da je 70% leka oslobođeno iz ReMi u roku od 48 sati u kiseloj sredini i da je samo oko 20% leka oslobođeno prema spolja tokom istog vremena u neutralnim uslovima.
Primer 1.8. Analiza karakteristika vezivanja ćelija vehikuluma za isporuku leka
[0106] Da bi se identifikovalo da li se vehikulum za isporuku leka (ReMi) formiran u Primeru 1.4 može uspešno vezati za imunske ćelije, ReMi je inkubiran sa ćelijama prirodnim ubicama (NK ćelijama), a zatim su ćelije sakupljene nakon 30 minuta da bi se pripremio uzorak za mikroskop. Tako pripremljen mikroskopski uzorak posmatran je fluorescentnim mikroskopom. Rezultati su ilustrovani na SL.9.
[0107] Kao što je ilustrovano na SL. 9, identifikovano je da je ReMi uspešno vezan za površinu imunskih ćelija.
Primer 2. Identifikacija da li vehikulum za isporuku leka prepoznaje i napada ćelije kancera u slučaju upotrebe
[0108] Vehikulum za isporuku leka (ReMi) formiran u Primeru 1.4 je pričvršćen za površinu ćelija prirodnih ubica, a zatim su kontinuirano snimane fluorescentne mikroskopske slike tokom 4 sata. Slike isthih su ilustrovane na SL. 10 i 11. Ovde je površina ćelija prirodnih ubica modifikovana indikatorskim kuglicama, čiji se intenzitet fluorescencije povećava sa povećanjem kiselosti, pripremljenim prema Primeru 1.5.
[0109] Kao što je ilustrovano na SL.10, identifikovano je da se, u slučaju kada su ćelije prirodne ubice napale ćelije kancera, kiselost okolnog okruženja prirodnih ćelija ubica postepeno povećavala.
[0110] Kao što je ilustrovano na SL.11, ReMi na kom je nošen lek protiv kancera je kontinuirano posmatran 4 sata fluorescentnom mikroskopijom, i kao rezultat toga, identifikovano je kroz povećan intenzitet fluorescencije da je lek protiv kancera, doksorubicin, oslobođen iz ReMi kako su ćelije prirodne ubice počele da prepoznaju i napadaju ćelije kancera.
[0111] To jest, identifikovano je da, u slučaju kada imunska ćelija prepozna i napadne ćeliju kancera, se kiselost oko imunske ćelije povećava, što omogućava oslobađanje leka od vehikuluma za isporuku leka.
Primer 3. Procena stabilnosti vehikuluma za isporuku leka
[0112] Stabilnost vehikuluma za isporuku leka je identifikovana putem testa citotoksičnosti.8.000 A549-LUC ćelija, ili 24.000 NK-92MI ćelija je raspoređeno u ploče sa 96-bunarića za kultvaciju ćelija, a zatim je inkubirano 1 dan. Nakon toga, 20 µL ReMi koji nosi 0,3 µM doksorubicina je dodato u svaku posudu i inkubirano 12 sati. Zatim, ćelijska smrt je proverena putem MTS testa citotoksičnosti, a rezultati su ilustrovani na SL.12.
[0113] Kao što je ilustrovano na SL.12, identifikovano je da sam ReMi nije oštetio ćelije kancera i ćelije prirodne ubice.
Primer 4. Identifikacija efekta protiv kancera imunske ćelije koji je potenciran vehikulumom za isporuku leka
[0114] Efekat protiv kancera imunske ćelije potenciran vehikulumom za isporuku leka identifikovan je putem testa citotoksičnosti. 8.000 A549-LUC ćelija je raspoređeno u loče sa 96 bunarića za kulturu ćelija, a zatim inkubirano 1 dan. Zatim su ćelije A549-LUC raspoređene pri gustini od 1 × 10<3>ćelija po posudi, i svaki uzorak je dodat u svaki bunarić u skladu sa uslovima kao što je prikazano u Tabeli 1. Inkubacija je izvršena tokom 12 sati. Zatim, ćelijska smrt je proverena putem MTS testa citotoksičnosti, a rezultati su ilustrovani na SL. 13. Ovde, rezultati ilustrovani na SL.13 su grafički prikazi dobijeni podešavanjem kapaciteta protiv kancera, koji se dešava u slučaju kada se doksorubicin i ćelije prirodne ubice (DOX NK) istovremeno administriraju, kao 100% i takođe podešavanjem kapaciteta protiv kancera, koji se dešava u slučaju gde se vrši samo tretman sa PBS, kao 0%. Korišćen je ReMi koji nosi 0,3 µM doksorubicina, pripremljen u Primeru 1.4, a ReNK označava ćelije prirodne ubice za koje je ReMi vezan.
[Tabela 1]
[0115] Kao što je ilustrovano na SL. 13, identifikovano je da u slučaju kada se primenjuje Ciliobrevin D (CD) koji inhibira formiranje litičkih granula ćelija prirodnih ubica (NK CD ili ReNK CD), ukupni kapacitet ćelija prirodnih ubica protiv kancera bio je smanjen. Ovo dobro objašnjava neophodnost sistema u kome se isporuka leka ostvaruje pomoću litičkih granula. S druge strane, utvrđeno je da ReNK pokazuje kapacitet protiv kancera koji odgovara 70%, što je identifikovalo da je istovremena primena imunoterapije protiv kancera i hemioterapije protiv kancera bila efikasna. Takođe je identifikovano da je, u slučaju kada je vehikulum za isporuku leka koji nosi lek administriran u stanju u kom je vezan za ćeliju prirodnu ubicu, bilo moguće istovremeno implementirati sisteme isporuke leka imunoterapije i hemioterapije, a samim tim se ispoljio i povećani efekat protiv kancera.
Primer 5. Identifikacija efekta protiv kancera vehikuluma za isporuku leka putem životinjskog modela
[0116] Ženkama Balb/c-nu/nu miševa su intravenozno inokulirane A549-LUC ćelije pri 1 × 10<7>ćelija/mišu. Dan kasnije, različiti uzorci su ubrizgani intravenozno za odgovarajuće eksperimentalne grupe pod uslovima kao što je prikazano u Tabeli 2. Ponovo, dan kasnije, sakupljena je krv iz srca miševa, a nivoi IFN-γ u plazmi su mereni ELISA testom. Rezultati su ilustrovani na SL. 14. Ovde ReNK označava ćelije prirodne ubice za koje je vezan ReMi, a korišćen je ReMi koji nosi 0,3 µM doksorubicina, pripremljen u Primeru 1.4. Pored toga, IFN-γ je imuni citokin, a viši IFN-γ označava veću citotoksičnost protiv kancera.
[Tabela 2]
[0117] Kao što je ilustrovano na SL. 14, identifikovano je da su, u slučaju kada je ReNK administriran miševima u koje su administrirane ćelije kancera, nivoi IFN-γ značajno povećani, što je značilo da je citotoksičnost ćelija prirodnih ubica bila aktivno ispoljena. Pored toga, u ovom in vivo eksperimentu, ReNK je pokazao znatno superiornije rezultate od NK DOX, za razliku od in vitro eksperimenta iz Primera 4, a takvi rezultati se shvataju da proističu iz činjenice da je vehikulum za isporuku leka vezan za ćelije prirodne ubice i ćelije prirodne ubice ciljaju ćelije kancera tako da se lek oslobađa. Stoga je utvrđeno da je ReMi bio vezan za ćelije prirodne ubice tako da su ćelije prirodne ubice bile poboljšane i na taj način pokazale značajno povećan efekat protiv kancera.
Primer 6. Identifikacija inhibitornog efekta metastatske tumorigenosti vehikuluma za isporuku leka putem životinjskog modela
[0118] Ženkama Balb/c-nu/nu miševa su intravenozno inokulirane A549-LUC ćelije pri 1 × 10<7>ćelija/mišu. Dan kasnije, različiti uzorci su ubrizgani intravenozno za odgovarajuće eksperimentalne grupe pod uslovima kao što je prikazano u Tabeli 2, a miševi su uzgajani za rast kancera tri nedelje nakon administracije. Nakon toga, nekim miševima je intraperitonealno ubrizgana luciferaza, a zatim su eutanazirani. Pluća su odatle sakupljena, a luminiscencija A549-LUC je merena preko in vivo sistema za snimanje, kao što je ilustrovano na SL.15. Luminiscencija je kvantifikovana, a rezultati su ilustrovani na SL. 16. Neki drugi miševi su anestezirani i slike pozitronske emisione tomografije (PET) su dobijene iz njih pod anestezijom. Rezultati su ilustrovani na SL.17. Nakon toga, miševi su eutanazirani. Pluća su sakupljena odatle, a zatim su dobijene slike ex vivo pozitronske emisione tomografije (PET). Rezultati su ilustrovani na SL.18. Slike na SL.17 i 18 su kvantifikovane, a rezultati su ilustrovani na SL.19.
[0119] Kao što je ilustrovano na SL.15 i 16, identifikovano je da eksperimentalna grupa kojoj je administriran ReNK ima kancer značajno manje veličine od drugih eksperimentalnih grupa, što je identifikovalo da je pokazan odličan inhibitorni efekat metastatske tumorigenosti.
[0120] Pored toga, kao što je ilustrovano na SL.17 do 19, identifikovano je da je eksperimentalna grupa kojoj je administriran ReNK takođe imala nižu luminescenciju ćelija kancera od drugih eksperimentalnih grupa, što je identifikovalo da su imunske ćelije poboljšane i in vivo i ex vivo da inhibiraju metastatsku tumorigenost.
[0121] Iz rezultata Primera 1 do 6, identifikovano je da je vehikulum za isporuku leka predmetnog pronalaska, u micelarnoj strukturi, bio pričvršćen za površinu ćelija prirodnih ubica i prouzrokovao je da se ćelije prirodne ubice promene u jake imunske ćelije sa odličnim kapacitetom za ubijanje ćelija kancera, a otkriveno je da su tako jake imunske ćelije ispoljile odličan efekat protiv kancera.

Claims (8)

  1. Patentni zahtevi 1. Blok kopolimer koji sadrži: hidrofilni prvi blok; hidrofobni drugi blok; i funkcionalnu grupu sposobnu da se specifično vezuje za tiol, pri čemu hidrofobni drugi blok uključuje, u svom glavnom lancu, jedinicu koja se razlaže u uslovima pH 4,5 do 7, uključuje, u svom glavnom ili bočnom lancu, jedinicu koja postaje katjonska u uslovima pH 4,5 do 7, ili uključuje obe jedinice, pri čemu je blok kopolimer predstavljen Formulom 5 i uključuje funkcionalnu grupu sposobnu da se specifično vezuje za tiol:
    u formuli, A1i A3su svaki nezavisno izabrani od C1do C5linearne ili razgranate alkilen grupe; C2do C5linearne ili razgranate alkenilen grupe; i C2do C5linearne ili razgranate alkinilen grupe, A2je izabran od C1do C10linearne ili razgranate alkilen grupe; C2do C10linearne ili razgranate alkenilen grupe; i C2do C10linearne ili razgranate alkinilen grupe, B1i B3su svaki nezavisno izabrani od C1do C10linearne ili razgranate alkilen grupe; C2do C10linearne ili razgranate alkenilen grupe; i C2do C10linearne ili razgranate alkinilen grupe, B2i B4su svaki nezavisno izabrani od vodonika; C1do C10linearne ili razgranate alkil grupe; C2do C10linearne ili razgranate alkenil grupe; C2do C10linearne ili razgranate alkinil grupe; C1do C10linearne ili razgranate alkilen grupe; C2do C10linearne ili razgranate alkenilen grupe; i C2do C10linearne ili razgranate alkinilen grupe, pri čemu B1i B2mogu biti povezani jedan sa drugim da bi formirali C3do C20aliciklični ili aromatični prsten, i B3i B4mogu biti povezani jedan sa drugim da bi formirali C3do C20aliciklični ili aromatični prsten, D1i D4su svaki nezavisno C1ili C2alkilen grupa, D2, D3, D5i D6su svaki nezavisno izabrani od vodonika; halogena; hidroksilne grupe; i metil grupe, L1i L2su linkeri, i p, q i r su svaki nezavisno ceo broj od 1 do 100, opciono pri čemu (p r)/q je (1:10) do (10:1) opciono pri čemu je L1predstavljen Formulom 4, a L2je predstavljen Formulom 6:
    u formulama, B1i B3su svaki nezavisno izabrani od C1do C10linearne ili razgranate alkilen grupe; C2do C10linearne ili razgranate alkenilen grupe; i C2do C10linearne ili razgranate alkinilen grupe, B2i B4su svaki nezavisno izabrani od vodonika; halogena; C1do C10linearne ili razgranate alkil grupe; C2do C10linearne ili razgranate alkenil grupe; C2do C10linearne ili razgranate alkinil grupe; C1do C10linearne ili razgranate alkilen grupe; C2do C10linearne ili razgranate alkenilen grupe; i C2do C10linearne ili razgranate alkinilen grupe, i E1i E2su svaki nezavisno jedinica izvedena iz funkcionalne grupe sposobne da reaguje sa aminom, pri čemu B1i B2mogu biti povezani jedan sa drugim da bi formirali C3do C20aliciklični ili aromatični prsten, i B3i B4mogu biti povezani jedan sa drugim da bi formirali C3do C20aliciklični ili aromatični prsten.
  2. 2. Blok kopolimer prema patentnom zahtevu 1, pri čemu funkcionalna grupa sposobna da se specifično vezuje za tiol je sadržana u količini od 0,01 do 5% po masi, na osnovu ukupne mase blok kopolimera.
  3. 3. Blok kopolimer prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu funkcionalna grupa sposobna da se specifično vezuje za tiol je izabrana od disulfidne grupe, maleimidne grupe, alkenil grupe, alkinil grupe i njihovih kombinacija, pri čemu opciono funkcionalna grupa sposobna da se specifično vezuje za tiol je povezana, direktno ili preko linkera, za glavni lanac, bočni lanac ili kraj blok kopolimera, ili njihovu kombinaciju.
  4. 4. Blok kopolimer prema bilo od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu je blok kopolimer predstavljen Formulom 7:
    pri čemu u formuli, p i r su svaki nezavisno ceo broj od 5 do 100, a q je ceo broj od 1 do 60.
  5. 5. Nanočestica, koja sadrži blok kopolimer prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva.
  6. 6. Vehikulum za isporuku leka, koji sadrži: nanočesticu prema patentnom zahtevu 5; i lek, pri čemu je opciono lek izabran od agenasa protiv kancera, antiproliferativnih ili hemioterapijskih lekova, analgetskih agenasa, antiinflamatornih agenasa, antiparazitskih agenasa, antiaritmičnih agenasa, antibakterijskih agenasa, antivirusnih agenasa, antikoagulanasa, antidepresiva, antidijabetika, antiepileptičkih agenasa, antifungalnih agenasa, agenasa protiv gihta, antihipertenziva, antimalarika, antimigrenika, antimuskarinskih agenasa, antineoplastičnih agenasa, agenasa protiv erektilne disfunkcije, imunosupresiva, antiprotozoika, anti-tiroidnih agenasa, agenasa protiv anksioznosti, sedativa, hipnotika, neuroleptika, β-blokatora, kardiotoničnih agenasa, kortikosteroida, diuretika, agenasa protiv Parkinsonove bolesti, gastrointestinalnih agenasa, antagonista histaminskih receptora, keratolitičkih agenasa, modulatora lipida, lekova za anginu pektoris, inhibitora Cox-2, inhibitora leukotriena, makrolida, mišićnih relaksanasa, nutrijenata, narkotičkih analgetika, inhibitora proteaze, polnih hormona, stimulanasa, mišićnih relaksanasa, antiosmotskih agenasa, lekova protiv gojaznosti, kognitivnih pojačivača, lekova za urinarnu inkontinenciju, lekova za benigne promene prostate, esencijalnih masnih kiselina, neesencijalnih masnih kiselina i njihovih kombinacija.
  7. 7. Modifikovana ćelija, koja sadrži: vehikulum za isporuku leka prema patentnom zahtevu 6; i imunsku ćeliju pri čemu je opciono imunska ćelija izabrana od T ćelija, ćelija prirodnih ubica, dendritskih ćelija (DC), makrofaga, mikroglijalnih ćelija i njihovih kombinacija.
  8. 8. Farmaceutska kompozicija za primenu u prevenciji ili lečenju kancera ili infekcije, koja sadrži: blok kopolimer prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, nanočesticu prema patentnom zahtevu 5 ili vehikulum za isporuku leka prema patentnom zahtevu 6; i bilo koje od leka i imunske ćelije, pri čemu je opciono kancer izabran od kancera debelog creva, kancera pluća, nesitnoćelijskog kancera pluća, kancera kostiju, kancera pankreasa, kancera kože, kancera glave, cervikalnog kancera, melanoma kože, intraokularnog melanoma, kancera materice, kancera jajnika, kancera rektuma, kancera želuca, perianalnog kancera, kancera dojke, karcinoma jajovoda, karcinoma endometrijuma, karcinoma grlića materice, vaginalnog karcinoma, karcinoma vulve, Hočkinove bolesti, kancera jednjaka, kancera tankog creva, kancera endokrinih žlezda, kancera tiroidne žlezde, kancera paratiroidne žlezde, kancera nadbubrežne žlezde, sarkoma mekih tkiva, kancera uretre, kancera penisa, kancera prostate, hronične leukemije, akutne leukemije, limfocitnog limfoma, kancera bešike, kancera bubrega, kancera uretera, karcinoma bubrežnih ćelija, karcinoma bubrežne karlice, i tumora centralnog nervnog sistema (CNS).
RS20231134A 2018-12-17 2019-12-17 Blok kopolimer koji sadrži hidrofilni prvi blok, hidrofobni drugi blok i funkcionalnu grupu sposobnu da se specifično vezuje za tiol RS64992B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20180163379 2018-12-17
PCT/KR2019/017899 WO2020130580A1 (ko) 2018-12-17 2019-12-17 친수성 제1 블록, 소수성 제2 블록, 및 티올과 특이적으로 결합할 수 있는 작용기를 포함하는 블록 공중합체
EP19900252.8A EP3900704B1 (en) 2018-12-17 2019-12-17 Block copolymer comprising hydrophilic first block, hydrophobic second block, and functional group capable of specifically binding to thiol

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS64992B1 true RS64992B1 (sr) 2024-01-31

Family

ID=71102199

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20231134A RS64992B1 (sr) 2018-12-17 2019-12-17 Blok kopolimer koji sadrži hidrofilni prvi blok, hidrofobni drugi blok i funkcionalnu grupu sposobnu da se specifično vezuje za tiol

Country Status (18)

Country Link
US (1) US12115261B2 (sr)
EP (1) EP3900704B1 (sr)
JP (2) JP7265000B2 (sr)
KR (1) KR102354882B1 (sr)
CN (2) CN117159491A (sr)
AU (1) AU2019407590B2 (sr)
CA (2) CA3206647A1 (sr)
DK (1) DK3900704T3 (sr)
ES (1) ES2966163T3 (sr)
FI (1) FI3900704T3 (sr)
HR (1) HRP20231550T1 (sr)
HU (1) HUE065015T2 (sr)
PL (1) PL3900704T3 (sr)
PT (1) PT3900704T (sr)
RS (1) RS64992B1 (sr)
SI (1) SI3900704T1 (sr)
TW (1) TWI726540B (sr)
WO (1) WO2020130580A1 (sr)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS64992B1 (sr) * 2018-12-17 2024-01-31 Gi Cell Inc Blok kopolimer koji sadrži hidrofilni prvi blok, hidrofobni drugi blok i funkcionalnu grupu sposobnu da se specifično vezuje za tiol

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997006202A1 (en) * 1995-08-10 1997-02-20 Kazunori Kataoka Block polymer having functional groups at both ends
KR100574341B1 (ko) 2003-11-18 2006-04-26 학교법인 성균관대학 썰폰아마이드 이용 ｐＨ 민감성 블록공중합체의 제조 방법및 그에 의한 블록공중합체와 마이셀
KR100732013B1 (ko) 2005-03-18 2007-06-25 성균관대학교산학협력단 ｐＨ 민감성 블록 공중합체 및 이를 이용한 고분자 마이셀
KR100665672B1 (ko) 2005-04-13 2007-01-09 성균관대학교산학협력단 새로운 온도 및 ｐＨ 민감성 블록 공중합체 및 이를 이용한고분자 하이드로겔
WO2008105773A2 (en) 2006-03-31 2008-09-04 Massachusetts Institute Of Technology System for targeted delivery of therapeutic agents
US20090074828A1 (en) 2007-04-04 2009-03-19 Massachusetts Institute Of Technology Poly(amino acid) targeting moieties
KR20080095130A (ko) 2007-04-23 2008-10-28 한국과학기술연구원 ｐＨ 민감성 블록공중합체를 이용한 약물전달체 제조 및응용
KR100838809B1 (ko) 2007-05-03 2008-06-17 성균관대학교산학협력단 겔강도가 우수한 온도 및 피에치 민감성 블록 공중합체 및이의 제조방법과 이를 이용한 약물전달체
KR100941774B1 (ko) * 2007-09-06 2010-02-11 성균관대학교산학협력단 인체안전성이 우수한 온도 및 피에치 민감성 블록공중합체및 이의 제조방법과 이를 이용한 약물전달체
US8420380B2 (en) 2008-01-31 2013-04-16 Transmedics, Inc. Systems and methods for ex vivo lung care
US20110151566A1 (en) 2009-12-23 2011-06-23 James Hedrick Biodegradable polymers, complexes thereof for gene therapeutics and drug delivery, and methods related thereto
KR101586866B1 (ko) 2010-04-14 2016-01-21 가톨릭대학교 산학협력단 약물 전달을 위한 ｐＨ-민감성 나노입자 및 이의 제조방법
WO2012040513A1 (en) * 2010-09-22 2012-03-29 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Compositions and methods for the delivery of beta lapachone
KR101386176B1 (ko) 2010-11-12 2014-04-18 성균관대학교산학협력단 피에이치 민감성 폴리머좀 및 이의 제조방법
US9511152B2 (en) * 2012-04-05 2016-12-06 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Multicolored pH-activatable fluorescence nanoplatform
CN103316354A (zh) * 2013-05-27 2013-09-25 上海纳米技术及应用国家工程研究中心有限公司 肿瘤靶向多肽-聚乙二醇-聚乳酸复合物及制备方法和应用
KR101554703B1 (ko) 2014-02-21 2015-09-23 전북대학교산학협력단 벤조일옥시신남알데히드-폴리에틸렌글리콜 결합 마이셀에 아연 프로토포르피린을 담지한 pH 감응형 항암 전구약물 및 이의 제조방법
WO2016183447A1 (en) * 2015-05-14 2016-11-17 The Johns Hopkins University Compositions of nucleic acid-containing nanoparticles for in vivo delivery
CN204824845U (zh) 2015-06-23 2015-12-02 首都师范大学 酶参与化学振荡的小型开放式反应器
KR102187410B1 (ko) 2015-07-22 2020-12-07 지엔티 바이오테크 & 메디컬즈 코포레이션 치료제를 전달하기 위한 pH-민감성 링커
KR102023058B1 (ko) 2016-03-25 2019-09-19 사회복지법인 삼성생명공익재단 이중 이온 pH-민감성 공중합체를 이용한 허혈성 뇌질환 치료용 약물 전달체
EP3530291A1 (en) 2018-02-27 2019-08-28 Universite De Geneve Bi-functionalizable amphiphilic diblock copolymers, conjugates and uses thereof
RS64992B1 (sr) * 2018-12-17 2024-01-31 Gi Cell Inc Blok kopolimer koji sadrži hidrofilni prvi blok, hidrofobni drugi blok i funkcionalnu grupu sposobnu da se specifično vezuje za tiol

Also Published As

Publication number Publication date
EP3900704A4 (en) 2022-02-09
ES2966163T3 (es) 2024-04-18
JP2023109749A (ja) 2023-08-08
CN117159491A (zh) 2023-12-05
HRP20231550T1 (hr) 2024-05-10
WO2020130580A1 (ko) 2020-06-25
CN112955127A (zh) 2021-06-11
AU2019407590B2 (en) 2022-08-04
JP7265000B2 (ja) 2023-04-25
SI3900704T1 (sl) 2024-01-31
AU2019407590A1 (en) 2021-04-08
CN112955127B (zh) 2024-02-27
HUE065015T2 (hu) 2024-04-28
PL3900704T3 (pl) 2024-03-18
CA3112314C (en) 2023-09-19
EP3900704B1 (en) 2023-11-01
DK3900704T3 (da) 2023-12-04
FI3900704T3 (fi) 2023-11-30
EP3900704A1 (en) 2021-10-27
KR102354882B1 (ko) 2022-01-25
TWI726540B (zh) 2021-05-01
KR20200074899A (ko) 2020-06-25
CA3112314A1 (en) 2020-06-25
US12115261B2 (en) 2024-10-15
PT3900704T (pt) 2023-11-27
TW202039003A (zh) 2020-11-01
CA3206647A1 (en) 2020-06-25
US20210346308A1 (en) 2021-11-11
NZ773848A (en) 2024-05-31
JP2022510765A (ja) 2022-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Chittasupho et al. ICAM-1 targeting of doxorubicin-loaded PLGA nanoparticles to lung epithelial cells
Chen et al. Photo-cross-linked and pH-sensitive biodegradable micelles for doxorubicin delivery
Yue et al. Transferrin-conjugated micelles: enhanced accumulation and antitumor effect for transferrin-receptor-overexpressing cancer models
US11478493B2 (en) Fabrication and application of a hetero-targeted nano-cocktail with traceless linkers
Sunoqrot et al. Temporal control over cellular targeting through hybridization of folate-targeted dendrimers and PEG-PLA nanoparticles
JP2010511713A (ja) 薬物送達
WO2018010624A1 (zh) 内膜具有正电的可逆交联生物可降解聚合物囊泡及其制备方法与在制备抗肿瘤药物中的应用
WO2011119881A1 (en) Multi-compartmental macrophage delivery
Wu et al. Nano-sized albumin-copolymer micelles for efficient doxorubicin delivery
Choi et al. Galactosylated poly (N-isopropylacrylamide) hydrogel submicrometer particles for specific cellular uptake within hepatocytes
JP2019537600A (ja) ポリマーナノ粒子
CN109010838A (zh) 含n-氧化三级胺基团的化合物作为细胞线粒体靶向载体的应用
Liu et al. Immune-modulating nanomedicines for enhanced drug delivery to non-small-cell lung cancer
EP2532368A1 (en) &#34;Composition for oral delivery of biologically-active substances&#34;
AU2019407590B2 (en) Block copolymer comprising hydrophilic first block, hydrophobic second block, and functional group capable of specifically binding to thiol
CN101732721B (zh) 一种生物相容性纳米颗粒及其作为药物输送载体的应用
JP2023533722A (ja) ナノ粒子およびその製造方法
KR102922427B1 (ko) 글리코콜산-고분자 접합체를 포함하는 자기조립 나노입자, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약물전달용 조성물
Yang et al. Advancements of polymersomes in drug delivery systems
Fragouli et al. Responsive polymeric micelles for drug delivery applications/cancer therapy
US11311630B2 (en) Magnetic particle conjugates, micelles, and methods of delivering agents
WO2025259830A1 (en) Copolymeric compositions and methods of use thereof
Bhayana et al. Block Co-polymers: Vital Aspects and Applications in Drug Delivery
Poonia et al. Development of cisplatin loaded poly (d, l-lactide-co-glycolide)-poly (ethylene glycol) immunonanopaticles for epidermal growth factor receptor (EGFR) positive pancreatic cancer cells
Shah et al. Advancement in polymer therapeutics and characterization