RS65037B1 - Lečenje kardiovaskularnih oboljenja - Google Patents

Description

Opis

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na postupke i farmaceutske kompozicije za primenu u prevenciji ili odlaganju vremena do prve pojave kardiovaskularne smrti kod pacijenata koji pate od hronične sistolne srčane insuficijencije, i obuhvata primenu terapeutski efikasne količine ili profilaktički efikasne količine inhibitora angiotenzinskog receptora neprilizina (Angiotensin Receptor Neprilysin inhibitor, ARNi) ili kombinacije blokatora angiotenzinskog receptora (Angiotensin Receptor Blocker, ARB) i proleka inhibitora neutralne endopeptidaze (Neutral Endopeptidase inhibitor, NEPi) navedenom pacijentu.

Pozadina pronalaska

[0002] Hronična srčana insuficijencija (chronic heart failure, CHF) je značajan problem za javno zdravlje koji karakterišu velika stopa smrtnosti, česta hospitalizacija i loš kvalitet života, uz rastuću ukupnu rasprostranjenost u svetu. Samo u Sjedinjenim Američkim Državama (SAD), oko 5 miliona pacijenata ima srčanu insuficijenciju (heart failure, HF), i godišnje ima preko pola miliona novodijagnostikovanih slučajeva. U Evropi, rasprostranjenost HF je između 2 i 3%, a procenjuje se da je među starijim stanovništvom između 10 i 20%. HF je odgovorna za više hospitalizacija nego sve vrste kancera zajedno, i glavni je uzročnik hospitalizacije pacijenata starijih od 65 godina. Smrtnost u bolnici je prekomerna a readmisija je uznemirujuće česta. Česte hospitalizacije, zajedno sa drugim neposrednim i posrednim troškovima, takođe predstavljaju ogroman finansijski teret za sisteme zdravstvene zaštite.

[0003] Kao složen klinički sindrom sa različitim patofiziološkim i kliničkim manifestacijama, HF se ispoljava kod pacijenata sa smanjenom ejekcionom frakcijom leve komore (left ventricular ejection fraction, LVEF), kao i sa očuvanom LVEF. Terapije usmerene na poboljšanje ishoda kod HF sa niskom EF su temeljno izučene tokom prethodne dve decenije, što je dovelo do poboljšanja preživljavanja, kao i do smanjenja morbiditeta, pre svega u vidu smanjenja ponovljenih hospitalizacija za HF, sa inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima (angiotensin converting enzyme, ACE), blokatorima angiotenzinskog receptora (ARB), β-blokatorima i antagonistima mineralokortikoida. Na primer, Ispitivanje terapije srčane insuficijencije valsartanom (Valsartan Heart Failure Trial, Val-HeFT), randomizovano, placebom kontrolisano, dvostruko slepo ispitivanje sa paralelnim grupama [N Engl J Med 2001; 345:1667-1675], pokazalo je sledeće: Primarni ishodi su bili mortalitet i kombinovana krajnja tačka mortaliteta i morbiditeta, definisana kao učestalost zastoja srca uz oživljavanje, hospitalizaciju zbog srčane insuficijencije, ili dobijanje intravenske inotropske ili vazodilatorske terapije tokom najmanje četiri sata. Ukupan mortalitet je bio sličan u obe grupe. Učestalost kombinovane krajnje tačke, međutim, bila je 13,2 procenta niža sa valsartanom nego sa placebom (relativni rizik, 0,87; 97,5-procentni interval pouzdanosti, 0,77 do 0,97; P=0,009), prevashodno usled manjeg broja pacijenata hospitalizovanih zbog srčane insuficijencije: 455 (18,2 procenta) u grupi sa placebom i 346 (13,8 procenata) u grupi sa valsartanom (P<0,001). Lečenje valsartanom takođe je dovelo do značajnih poboljšanja prema klasifikaciji NYHA, poboljšanja ejekcione frakcije, znakova i simptoma srčane insuficijencije, i kvaliteta života u poređenju sa placebom (P<0,01). U post hoc analizi kombinovane krajnje tačke i mortaliteta u podgrupama definisanim prema osnovnom lečenju inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE) ili beta-blokatorima, valsartan je imao povoljno dejstvo kod pacijenata koji nisu dobijali nijedan ili jedan od ovih vrsta lekova, ali neželjeno dejstvo kod pacijenata koji su dobijali obe vrste lekova.

[0004] Međutim, i pored napretka u farmakologiji i uređajima za terapiju, perspektiva je i dalje loša. Ukupno 50% pacijenata umre u roku od 4 godine, a 40% pacijenata primljenih u bolnicu sa HF umre ili je ponovo hospitalizovano u roku od 1 godine. Dakle, HF i dalje predstavlja glavni uzrok srčanog mortaliteta i morbiditeta, uz jasnu potrebu za boljom terapijom.

[0005] Neurohormonski odgovor na povredu srca je ključan za razvoj i progresiju srčane insuficijencije. Dok se za aktivnost sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) i simpatetičkog nervnog sistema (SNS) veruje da su dugoročno štetne u dugom roku, veruje se da su povećanja natriuretskih peptida (NP) povoljan kompenzatorni odgovor. Pored toga što neutrališu dejstvo RAAS i SNS, NP imaju direktne vazodilatorske i natriuretske aktivnosti, i ispoljavaju antiproliferativno i antihipertrofično dejstvo, čime, potencijalno, ublažavaju veliki broj patofizioloških abnormalnosti kod HF.

[0006] Stoga, terapija koja povećava koncentracije NP u cirkulaciji putem inhibicije neprilizina (neutralna endopeptidaza 24.11, NEP), enzima odgovornog za razlaganje NP, smatra se primamljivim terapeutskim pristupom za brojne kardiovaskularne (CV) bolesti, poput hipertenzije (HTN) i HF. Međutim, rezultati prethodnih kliničkih studija su pokazali da dejstvo samo inhibicije NEP nije održivo u dužem roku. Na primer, samo inhibicija NEP nije dovela do klinički značajnog krvnog pritiska. Data je pretpostavka da vazokonstrikcija indukovana pomoćnim svojstvima NEP inhibitora na drugim fiziološkim supstratima (npr. angiotenzin II) i povratni mehanizmi mogu da neutrališu dejstvo ANP na snižavanje krvnog pritiska. Zato inhibicija aktivnosti NEP mora biti praćena inhibicijom aktivnosti RAAS kako bi se postiglo korisno dejstvo.

[0007] Inhibitori vazopeptidaze čine klasu lekova koji istovremeno inhibiraju i NEP i ACE. Zaista, omapatrilat, najsveobuhvatnije ispitivani agens iz ove klase, više je snižavao krvni pritisak nego druge klase terapeutika, uključujući ACE inhibitore (ACEI) i blokatore kalcijumskih kanala (CCB). Pored toga, omapatrilat je takođe pokazao ohrabrujući trend ka smanjenju mortaliteta i morbiditeta kod pacijenata sa HF kada se poredi sa enalaprilom. Nažalost, lečenje omapatrilatom je povezano sa većom učestalošću agioedema u poređenju sa enalaprilom (2,17% prema 0,68%) kod hipertenzivnih pacijenata, mada je povećanje rizika od angioedema bilo manje (0,8%, odnosno 0,5%) kod pacijenata sa HF. Zbog tog neželjenog dejstva pojave angioedema, omapatrilat nikada nije odobren za lečenje pacijenata sa hipertenzijom ili srčanom insuficijencijom.

[0008] Ova otkrića su dovela do razvoja nove klase lekova koja kombinuje dejstvo NEP inhibitora i ARB, poznato kao blokada angiotenzinskih receptora uz inhibiciju neutralne endopeptidaze (ARNi), predviđene za lečenje srčane insuficijencije i hipertenzije. Ovi inovativni agensi su namenjeni boljoj kontroli krvnog pritiska (KP), i takođe imaju terapeutski potencijal kod regulisanja HF bez povećanja rizika od angioedema, što se uobičajeno može videti u slučaju istovremene inhibicije neprilizina i ACE kao što je gore navedeno.

[0009] Jedinjenja i farmaceutske kompozicije koje su ovde otkrivene uključuju nove kandidate za lekove koji su potencijalno korisni za lečenje hipertenzije i/ili srčane insuficijencije. Takva jedinjenja ili farmaceutske kompozicije su prethodno prikazana u WO 2003/059345, WO 2007/056546, WO 2009/061713, kao i u WO2014029848.

[0010] Aronson & Krum (2012) Pharmacology & Therapeutics Vol 135 (2012) 1-17 opisuje nove terapije kod akutne i hronične srčane insuficijencije. Na strani 8 se navodi da je započeta velika studija efikasnosti i bezbednosti LCZ696 kod hronične HF (PARADIGM-HF). Odgovarajući dizajn studije se može naći na www.clinicaltrials.gov, broj studije NCT01035255, i objavili su ga McMurray i sar. (2013) u European Journal of Heart Failure, Vol 15, str.1062-1073.

[0011] Podnosilac prijave je sada klinički dokazao da primena takvih ARNI kao dodatak uobičajenom lečenju za HF zaista pruža znatna poboljšanja u smanjenju kardiovaskularnog mortaliteta i morbiditeta kod pacijenata koji boluju od hronične sistolne srčane insuficijencije sa smanjenom ejekcionom frakcijom.

Sažetak pronalaska

[0012] Iznenađujuće, pokazalo se da davanje medikamenta koji sadrži terapeutski efikasnu količinu inhibitora angiotenzinskog receptora neprilizina (ARNi) kako je ovde definisana, ili terapeutski efikasnu količinu kombinacije blokatora angiotenzinskog receptora (ARB) i proleka inhibitora neutralne endopeptidaze (NEPi) u molskom odnosu 1:1, kako je ovde definisano, ljudskim pacijentima kojima je to potrebno, znatno sprečava ili odlaže vreme do prve pojave mortaliteta, posebno kardiovaskularnog mortaliteta, i/ili kardiovaskularnih hospitalizacija, posebno hospitalizacija zbog srčane insuficijencije, kod ljudskih pacijenata koji boluju od hronične sistolne srčane insuficijencije, sa smanjenom ejekcionom frakcijom.

[0013] Efektivna prevencija ili odlaganje vremena do prve pojave mortaliteta, posebno kardiovaskularnog mortaliteta i/ili kardiovaskularnih hospitalizacija, posebno hospitalizacija usled srčane insuficijencije kod ljudskih pacijenata koji boluju od hronične sistolne srčane insuficijencije sa smanjenom ejekcionom frakcijom dokazano je primenom pomenutog leka u odnosu na tekuću standardnu negu sa ACE inhibitorom, to jest enalaprilom, primenjenim dva puta dnevno u dozi od 10 mg.

[0014] Pomenuti lek sadrži

a) terapeutski efikasnu količinu jedinjenja formule (I)

pri čemu

A1je S-N-valeril-N-{[2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-valin u njegovom anjonskom obliku;

A2je etil estar (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-(3-karboksi-propionilamino)-2-metil-valerijanske kiseline u njegovom anjonskom obliku;

Na je natrijum jon;

y je 3; i

x je 0 do 3;

ili

b) terapeutski efikasnu količinu kombinacije koja sadrži terapeutski efikasnu količinu u molarnom odnosu 1:1

(i) valsartana ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; i

(ii) sakubitrila ili njegove farmaceutski prihvatljive soli,

za upotrebu za prevenciju ili odlaganje vremena do prve pojave kardiovaskularne smrti kod humanog pacijenta koji pati od hronične sistolne srčane insuficijencije sa smanjenom ejekcionom frakcijom.

[0017] U jednom otelotvorenju x se bira između 0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,25, 1,5, 1,74, 2, 2,25, 2,5, 2,75 i 3, poželjno 0, 0,5 i 2,5.

[0018] U jednom otelotvorenju, koristi se jedinjenje formule (I).

[0019] U svom drugom otelotvorenju, jedinjenje formule (I) je

trinatrijum [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoksikarbonil-1-butilkarbamoil)propionat-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilat)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirat] hemipentahidrat (LCZ696).

[0020] U jednom otelotvorenju, pacijent koji boluje od hronične sistolne srčane insuficijencije sa smanjenom ejekcionom frakcijom ima najmanje jednu od sledećih karakteristika:

i) srčanu insuficijenciju NYHA klase II, III ili IV,

ii) povišeni nivo BNP ili NT-proBNP u plazmi, poželjno BNP u plazmi ≥100 pg/ml (ili NT-proBNP ≥400 pg/ml), poželjnije BNP u plazmi ≥150 pg/ml ili NT-proBNP ≥600 pg/ml, i

iii) smanjenu ejekcionu frakciju leve komore (LVEF) od ≤40%, poželjno ≤35%.

[0021] Pored toga, tog pacijenta može karakterisati jedno ili više od sledećeg:

iv) prethodna hospitalizacija zbog srčane insuficijencije tokom prethodnih 12 meseci,

v) stabilni ACE inhibitor ili ARB u dozi ≥ enalapril 10 mg dnevno beta-blokator (ako nema kontraindikacija ili netolerancije) antagonist aldosterona (u skladu sa indikacijama),

vi) sistolni krvni pritisak ≥ 95 mm Hg,

vii) eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2 i

viii) serumski K ≤ 5,4 mekv/l.

Definicije

[0022] U ovoj specifikaciji i patentnim zahtevima koji slede, sledeći termini su definisani sa sledećim značenjima, osim ako nije izričito naglašeno drugačije.

[0023] Termin "prevencija" odnosi se na profilaktičku primenu kod zdravog ispitanika radi prevencije razvoja stanja koja su ovde pomenuta. Štaviše, termin "prevencija" označava profilaktičku primenu kod pacijenata koji su u stadijumu koji prethodi stanju koje se leči.

[0024] Termin "lečenje" označava tretiranje i negu pacijenta u svrhu borbe protiv bolesti, stanja ili poremećaja.

[0025] Termin "terapeutski efikasna količina" odnosi se na količinu leka ili terapeutskog agensa koja će izazvati željeni biološki i/ili medicinski odgovor tkiva, sistema ili životinje (uključujući čoveka) koji traže istraživač ili klinički lekar.

[0026] Termin "pacijent" uključuje, ali se ne ograničava na ljude, pse, mačke, konje, svinje, krave, majmune, zečeve i miševe. Poželjni pacijenti su ljudi.

[0027] Termine "primena" ili "primenjivanje" jedinjenja treba razumeti kao davanje jedinjenja iz pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili estra ispitaniku kome je potrebno lečenje. Primena kompozicije iz predmetnog pronalaska radi obavljanja predmetnih metoda terapije se obavlja primenom terapeutski efikasne količine jedinjenja u kompoziciji na ispitaniku kome je potrebno takvo lečenje ili profilaksa. Potreba za profilaktičkom primenom prema metodama predmetnog pronalaska se utvrđuje pomoću korišćenja dobro poznatih faktora rizika. Efikasnu količinu pojedinačnog jedinjenja određuje, finalnom analizom, lekar nadležan za slučaj, ali ona zavisi od faktora kao što su tačna bolest koja treba da se leči, ozbiljnost bolesti i druge bolesti ili stanja od kojih pacijent boluje, izabrani način primene, drugi lekovi i lečenja koji mogu istovremeno biti potrebni pacijentu, i drugi faktori za donošenje odluke lekara.

[0028] Termin "profilaktički efikasna količina", kako se ovde koristi, označava količinu aktivnih jedinjenja u kompoziciji koja će izazvati biološki ili medicinski odgovor u tkivu, sistemu, ispitaniku ili čoveku koji traži istraživač, veterinar, lekar ili klinički lekar, radi sprečavanja pojave bolesti koja se karakteriše i/ili manifestuje uvećanjem i/ili remodelovanjem srčanih pretkomora.

[0029] Termin "farmaceutski prihvatljivo", kako se ovde koristi, odnosi se na ona jedinjenja, materijale, kompozicije i/ili dozne oblike, koji su, u okviru normalnog medicinskog rasuđivanja, pogodni za kontakt sa tkivima sisara, posebno ljudi, bez preterane toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora i drugih problematičnih komplikacija uz razuman odnos koristi/rizika.

[0030] Termin "eGFR" odnosi se na procenjenu stopu glomerularne filtracije. U kontekstu predmetnog pronalaska, eGFR se izračunava pomoću formule modifikacije ishrane kod bolesti bubrega (Modification in Diet in Renal Disease, MDRD), koju preporučuju NICE i Udruženje nefrologa (UK), i koja se zasniva na jednačini koju su opisali Levey AS, Bosch JP, Lewis JB, i sar; "A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine: a new prediction equation. Modification of Diet in Renal Disease Study Group." Ann Intern Med.1999 Mar 16;130(6):461-70.

[0031] Klasifikacija Njujorškog udruženje za bolesti srca (The New York Heart Association, NYHA) ocenjuje ozbiljnost simptoma srčane insuficijencije kao jednu od četiri funkcionalne klase. Klasifikacija NYHA se rasprostranjeno koristi u kliničkoj praksi i istraživanjima, jer obezbeđuje standardni opis ozbiljnosti koji može da se koristi za ocenu odgovora na lečenje i za vođenje upravljanja. Funkcionalna klasifikacija Njujorškog udruženja za bolesti srca na osnovu ozbiljnosti simptoma i fizičke aktivnosti:

Klasa I: Nema ograničenja fizičke aktivnosti. Uobičajena fizička aktivnost ne izaziva prekomernu zadihanost, umor ili palpitacije.

Klasa II: Blago ograničena fizička aktivnost. Nema neugodnosti tokom mirovanja, ali uobičajena fizička aktivnost dovodi do prekomerne zadihanosti, umora ili palpitacija.

Klasa III: Osetno ograničena fizička aktivnost. Nema neugodnosti tokom mirovanja, ali fizička aktivnost manja od uobičajene dovodi do prekomerne zadihanosti, umora ili palpitacija.

1

Klasa IV: Nemogućnost obavljanja bilo koje fizičke aktivnosti bez neugodnosti. Simptomi tokom mirovanja mogu biti prisutni. Ako se preduzme bilo koja fizička aktivnost, neugodnost se povećava.

[0032] Izbor krajnjih tačaka: Kardiovaskularna smrt i hospitalizacija zbog srčane insuficijencije predstavljaju dve krajnje tačke specifične za bolest koje su povezane sa progresivnim pogoršanjem sindroma srčane insuficijencije, i doživljavaju ih pacijenti sa sistolnom srčanom insuficijencijom. Ove krajnje tačke mogu se modifikovati lečenjem koje poboljšava ovo stanje, što se uopšteno pokazalo tačnim sa lekovima kao što su ACEI, antagonisti aldosterona i β-blokatori, kao i sa uređajima za resinhronizacionu terapiju srca.

Detaljan opis pronalaska

Lek za upotrebu

[0033] Predmetni pronalazak se zasniva na iznenađujućem i neočekivanom otkriću da neki lekovi (tj. LCZ696) za koje se smatralo da su efikasni u lečenju kardiovaskularnih bolesti ili stanja, kao što je srčana insuficijencija ili hipertenzija, kod ljudskih ispitanika nisu pokazali značajnu prevenciju ili odlaganje do prve pojave mortaliteta, posebno kardiovaskularnog mortaliteta, i/ili kardiovaskularnih hospitalizacija, posebno hospitalizacija zbog srčane insuficijencije, kod pacijenata koji boluju od hronične sistolne srčane insuficijencije, posebno srčane insuficijencije sa smanjenom ejekcionom frakcijom, u poređenju sa trenutnom standardnom negom ACE inhibitorom, to jest enalaprilom, koji se primenjuje dva puta dnevno u dozi od 10 mg.

[0034] Značajno unapređena efikasnost u prevenciji ili odlaganju vremena do pojave mortaliteta, posebno kardiovaskularnog mortaliteta, i/ili u prevenciji ili odlaganju prve pojave kardiovaskularne hospitalizacije, posebno hospitalizacije usled srčane insuficijencije, kod pacijenta koji boluje od hronične sistolne srčane insuficijencije, posebno srčane insuficijencije sa smanjenom ejekcionom frakcijom, postignuta je primenom pomenutog leka u poređenju sa trenutnom standardnom negom ACE inhibitorom, to jest enalaprilom, primenjivanim dva puta dnevno u dozi od 10 mg. Poređenje je izvršeno u vidu velikog randomizovanog kliničkog ispitivanja, nazvanog PARADIGM (više detalja vidite u odeljku Primeri).

[0035] Ispitivanje je pokazalo da lečenje lekom LCZ696 značajno smanjuje rizik od kardiovaskularne smrti i rizik od hospitalizacije usled srčane insuficijencije za 20% u poređenju sa inhibicijom ACE enalaprilom kod pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom i smanjenom ejekcionom frakcijom (HR 0,80; 95% Cl, 0,73-0,87; p<0,0001). Razlika u korist LCZ696 se javila rano u ispitivanju, i uočena je u svakoj međuanalizi.

● Primarni ishod, tj. kardiovaskularna smrt i hospitalizacija zbog srčane insuficijencije, javio se kod 914 pacijenata (21,8%) u grupi sa LCZ696 i 1117 pacijenata (26,5%) u grupi sa enalaprilom.

● Bilo je 558 (13,3%) i 693 smrti (16,5%) usled kardiovaskularnih uzroka u grupi za lečenje lekom LCZ696, odnosno enalaprilom (HR 0,80; 95% CI, 0,71 do 0,89;

P<0,0001).

● Bilo je 537 (12,8%) pacijenata hospitalizovanih zbog srčane insuficijencije u grupi za lečenje lekom LCZ696 u poređenju sa 658 pacijenata (15,6%) u grupi sa enalaprilom (odnos hazarda 0,79; 95% CI, 0,71 do 0,89; P<0,0001).

[0036] Tako, pronalazak je usmeren na lek za prevenciju ili odlaganje vremena do prve pojave kardiovaskularnog mortaliteta kod pacijenta koji pati od hronične sistolne srčane insuficijencije sa smanjenom ejekcionom frakcijom, pri čemu lek sadrži terapeutski efikasnu količinu inhibitora angiotenzinskog receptora neprilizina (ARNi) kako je ovde definisano, ili terapeutski efikasnu količinu kombinacije blokatora angiotenzinskog receptora (ARB) i proleka inhibitora neutralne endopeptidaze (NEPi), u molskom odnosu 1:1, kako je ovde definisano.

1

Na je natrijum jon;

y je 3; i

x je 0 do 3;

[0041] U kontekstu predmetnog pronalaska, pomenuta kombinacija blokatora angiotenzinskog receptora (ARB) i proleka inhibitora neutralne endopeptidaze (NEPi), u molskom odnosu 1:1 je

b) kombinacija koja sadrži terapeutski efikasnu količinu pojedinačnih jedinjenja u molskom odnosu 1:1

(i) valsartana ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; i

(ii) sakubitrila ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0042] U drugom otelotvorenju, jedinjenje formule (I) je trinatrijum [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoksikarbonil-1-butilkarbamoil)propionat-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilat)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirat] hemipentahidrat (LCZ696).

[0043] Pacijent je ljudski pacijent.

[0044] U jednom otelotvorenju, pacijent koji boluje od hronične sistolne srčane insuficijencije sa smanjenom ejekcionom frakcijom ima najmanje jednu od sledećih karakteristika:

i) srčanu insuficijenciju NYHA klase II, III ili IV,

ii) povišeni nivo BNP ili NT-proBNP u plazmi, poželjno BNP u plazmi ≥100 pg/ml (ili NT-proBNP ≥400 pg/ml), poželjnije BNP u plazmi ≥150 pg/ml ili NT-proBNP ≥600 pg/ml, i

iii) smanjenu ejekcionu frakciju leve komore (LVEF) od ≤40%, poželjno ≤35%.

[0045] Pored toga, tog pacijenta može karakterisati jedno ili više od sledećeg:

iv) prethodna hospitalizacija zbog srčane insuficijencije tokom prethodnih 12 meseci,

v) stabilni ACE inhibitor ili ARB u dozi ≥ enalapril 10 mg dnevno beta-blokator (ako nema kontraindikacija ili netolerancije) antagonist aldosterona (u skladu sa indikacijama),

vi) sistolni krvni pritisak ≥ 95 mm Hg,

vii) eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m<2>i

viii) serumski K ≤ 5,4 mekv/l.

[0046] U jednom otelotvorenju, pacijent ima srčanu insuficijenciju klasifikovanu kao NYHA klasa II, III ili IV i ima sistolnu disfunkciju. U drugom otelotvorenju, pacijent ima srčanu insuficijenciju klasifikovanu kao NYHA klasa II. U daljem otelotvorenju, pacijent ima srčanu insuficijenciju klasifikovanu kao NYHA klasa II sa sistolnom disfunkcijom i ima smanjenu ejekcionu frakciju leve komore (LVEF) od ≤35%.

[0047] Predmetni pronalazak obezbeđuje da je terapeutski efikasna količina jedinjenja formule (I) ili kombinacije efikasna u prevenciji ili odlaganju do prve pojave kardiovaskularnog mortaliteta.

[0048] U drugom otelotvorenju mortalitet je iznenadna smrt.

[0049] U daljem otelotvorenju, pokazalo se da terapeutski efikasna količina jedinjenja formule (I) ili kombinacije smanjuje stopu kardiovaskularne smrti.

[0050] Terapeutski efikasna količina jedinjenja formule (I) je trinatrijum [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoksikarbonil-1-butilkarbamoil)propionat-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2"-

1

(tetrazol-5-ilat)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirat] hemipentahidrat (LCZ696) i pokazalo se da smanjuje stopu kardiovaskularne smrti.

[0051] Pokazalo se da terapeutski efikasna količina jedinjenja formule (I) ili kombinacije smanjuje stopu kardiovaskularne smrti kod pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom klasifikovanom kao NYHA klasa II, III ili IV sa sistolnom disfunkcijom, poželjno pri čemu pacijent ima i smanjenu ejekcionu frakciju leve komore (LVEF) od ≤35%.

[0052] Pokazalo se da terapeutski efikasna količina jedinjenja formule (I) ili kombinacije smanjuje stopu mortaliteta zbog bilo kog uzroka.

[0053] U daljem otelotvorenju, pacijent dobija osnovnu terapiju sa stabilnom dozom betablokatora, antagonista aldosterona i/ili diuretika.

[0054] U jednom otelotvorenju ovde, pacijent dobija osnovnu terapiju sa stabilnom dozom beta-blokatora i opciono antagonist aldosterona.

[0055] U jednom otelotvorenju, pacijent dobija osnovnu terapiju sa stabilnom dozom betablokatora.

[0056] Terapeutski efikasna količina jedinjenja formule (I) ili kombinacije je takođe efikasna u prevenciji ili odlaganju do prve pojave novonastale atrijalne fibrilacije.

[0057] Terapeutski efikasna količina jedinjenja formule (I) ili kombinacije je takođe efikasna u prevenciji ili usporavanju pada procenjene stope glomerularne filtracije (eGFR).

[0058] Terapeutski efikasna količina jedinjenja formule (I) ili kombinacije takođe smanjuje krvni pritisak pacijenta.

[0059] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje da terapeutski efikasna količina jedinjenja formule (I) ili kombinacije je efikasnija u prevenciji ili odlaganju do prve pojave kardiovaskularnog mortaliteta kod pacijenata koji boluju od hronične sistolne srčane

1

insuficijencije sa smanjenom ejekcionom frakcijom, u poređenju sa terapeutski efikasnom količinom ACE inhibitora.

[0060] U jednom otelotvorenju, taj ACE inhibitor je enalapril, konkretno enalapril koji se primenjuje dva puta dnevno u dozama od 10 mg.

[0061] U jednom otelotvorenju, lek koji sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja formule (I) ili kombinacije je najmanje 10% efikasniji u pogledu prevencije ili odlaganja do prve pojave kardiovaskularnog mortaliteta kod pacijenata koji boluju od hronične sistolne srčane insuficijencije sa smanjenom ejekcionom frakcijom u poređenju sa lekom koji sadrži terapeutski efikasnu količinu ACE inhibitora, konkretno enalaprila, kako je prethodno definisano.

[0062] U drugom otelotvorenju, lek koji sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja formule (I) ili kombinacije je najmanje 15% efikasniji u pogledu prevencije ili odlaganja vremena do prve pojave kardiovaskularnog mortaliteta kod pacijenata koji boluju od hronične sistolne srčane insuficijencije sa smanjenom ejekcionom frakcijom, u poređenju sa lekom koji sadrži terapeutski efikasnu količinu ACE inhibitora, konkretno enalaprila kako je gore definisano.

[0063] Prema jednom aspektu predmetnog pronalaska, lek koji sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja formule (I) ili kombinacije je superioran u odnosu na enalapril za prevenciju ili odlaganje prve pojave kardiovaskularnog mortaliteta kod pacijenata koji boluju od hronične sistolne srčane insuficijencije sa smanjenom ejekcionom frakcijom.

[0064] Lek koji sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja formule (I) ili kombinacije kako je ovde definisano je najmanje 10%, poželjno najmanje 15% efikasniji od leka koji sadrži terapeutski efikasnu količinu enalaprila u smanjivanju stope kardiovaskularne smrti.

[0065] Lek koji sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja formule (I) ili kombinacije kako je ovde definisano je statistički superioran u odnosu na lek koji sadrži terapeutski efikasnu količinu enalaprila u smanjivanju stope kardiovaskularne smrti.

1

[0066] U jednom otelotvorenju ovde, statistička superiornost se ispoljava kao smanjenje stope rizika za 20%.

[0067] Lek koji sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja formule (I) ili kombinacije kako je ovde definisano pokazuje smanjenje rizika za najmanje 20% u poređenju sa lekom koji sadrži terapeutski efikasnu količinu enalaprila u pogledu stope kardiovaskularne smrti.

[0068] Lek koji sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja formule (I) ili kombinacije kako je ovde definisano pokazuje smanjenje rizika od najmanje 15% u poređenju sa lekom koji sadrži terapeutski efikasnu količinu enalaprila u pogledu smanjenja stope mortaliteta zbog bilo kog uzroka.

[0069] Lek koji sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja formule (I) ili kombinacije kako je ovde definisano poboljšava NYHA klasu više pacijenata koji uzimaju lek nego kod pacijenata koji uzimaju lek koji sadrži terapeutski efikasnu količinu enalaprila.

[0070] Pokazalo se da lek koji sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja formule (I) ili kombinacije kako je ovde definisano u poređenju sa lekom koji sadrži terapeutski efikasnu količinu enalaprila dovodi do barem jednog od sledećeg:

● većeg smanjenja nivoa NTproBNP

● konzistentnog povećanja nivoa cGMP, i

● većeg smanjenja nivoa troponina.

[0071] Lek koji sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja formule (I) ili kombinacije kako je ovde definisano u poređenju sa lekom koji sadrži terapeutski efikasnu količinu enalaprila pokazao je potentnije dejstvo u snižavanju krvnog pritiska.

[0072] U daljem otelotvorenju predmetnog pronalaska, koristi se jedinjenje formule (I).

1

1

Na je natrijum jon;

y je 3; i

x je 0 do 3;

ili

b) kombinacije

(i) valsartana ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; i

(ii) sakubitrila ili njegove farmaceutski prihvatljive soli,

može se koristiti za prevenciju ili odlaganje vremena do prve pojave kardiovaskularnog mortaliteta kod pacijenta koji boluje od hronične sistolne srčane insuficijencije sa smanjenom ejekcionom frakcijom.

[0079] Navedena farmaceutska kompozicija kako je ovde definisana može se koristiti

za smanjenje stope kardiovaskularne smrti kod pacijenata sa hroničnom sistolnom srčanom insuficijencijom sa smanjenom ejekcionom frakcijom.

[0080] Navedena farmaceutska kompozicija kako je ovde definisana može da se koristi za lečenje hronične srčane insuficijencije kod pacijenata sa sistolnom disfunkcijom, pri čemu se pokazalo da lek smanjuje stopu kardiovaskularne smrti kod pacijenata sa hroničnom sistolnom srčanom insuficijencijom sa smanjenom ejekcionom frakcijom.

2

2

A2je etil estar (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-(3-karboksi-propionilamino)-2-metil-valerijanske kiseline u njegovom anjonskom obliku;

Na je natrijum jon;

y je 3; i

x je 0 do 3;

ili

b) kombinacija koja sadrži molarni odnos 1:1

(i) valsartana ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; i

(ii) sakubitrila ili njegove farmaceutski prihvatljive soli,

može se koristiti za lečenje hronične srčane insuficijencije kod pacijenata sa sistolnom disfunkcijom, pri čemu se pokazalo da lek smanjuje stopu kardiovaskularne smrti kod pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom sa sistolnom disfunkcijom u poređenju sa enalaprilom.

[0091] U bilo kom od prethodnih otelotvorenja usmerenih na (a) jedinjenje formule (I) ili (b) kombinaciju koja sadrži valsartan i sakubitril, kako je gore definisano za primenu, mogu da se primene sledeća dalja otelotvorenja:

● pacijent ima hroničnu srčanu insuficijenciju klasifikovanu kao NYHA klasa II, III ili IV,

● pacijent takođe ima smanjenu ejekcionu frakciju leve komore (LVEF) od ≤35%,

2

● pokazalo se da jedinjenje ili kombinacija smanjuju stopu mortaliteta zbog bilo kog uzroka,

● stopa rizika je smanjena za najmanje 20% u poređenju sa enalaprilom.

[0092] U bilo kom od gornjih otelotvorenja, jedinjenje formule (I) je poželjna varijanta; posebno jedinjenje formule (I) koje je trinatrijum [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoksikarbonil-1-butilkarbamoil)propionat-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilat)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirat] hemipentahidrat (LCZ696).

[0093] Shodno tome, u jednom aspektu, jedinjenje trinatrijum [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoksikarbonil-1-butilkarbamoil)propionat-(S)-3'-metil-2 '-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilat)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirat] hemipentahidrat se može koristiti za prevenciju ili odlaganje vremena do prve pojave kardiovaskularnog mortaliteta kod pacijenata sa hroničnom sistolnom srčanom insuficijencijom. U drugom aspektu, jedinjenje trinatrijum [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoksikarbonil-1-butilkarbamoil)propionat-(S)-3'-metil-2'-( pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilat)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirat] hemipentahidrat se može koristiti za smanjenje stope kardiovaskularne smrti kod pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom sa sistolnom disfunkcijom.

[0094] U drugom aspektu, jedinjenje trinatrijum [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoksikarbonil-1-butilkarbamoil)propionat-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilat)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirat] hemipentahidrat se može koristiti za lečenje hronične srčane insuficijencije kod pacijenata sa sistolnom disfunkcijom, pri čemu se pokazalo da lek smanjuje stopu kardiovaskularne smrti, posebno u poređenju sa enalaprilom.

[0095] U drugom aspektu, jedinjenje trinatrijum [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoksikarbonil-1-butilkarbamoil)propionat-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilat)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirat] hemipentahidrat može se koristiti za smanjenje stope kardiovaskularne smrti kod pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom sa sistolnom disfunkcijom, kada se poredi sa enalaprilom.

2

2

b) kombinacija koja sadrži molski odnos 1:1

(i) valsartana ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; i

(ii) sakubitrila ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0100] U jednom otelotvorenju x je 2,5.

[0101] U drugom otelotvorenju x je 0,5.

[0102] Sakubitril je međunarodni nezaštićeni naziv (International Nonproprietary Name, INN) za (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-(3-karboksi-propionilamino)-2-metil-pentansku kiselinu etil estar, takođe nazvan N-(3-karboksi-1-oksopropil)-(4S)-(p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanska kiselina etil estar. To je prolek za (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-(3-karboksipropionil amino)-2-metil-pentansku kiselinu.

[0103] U drugom otelotvorenju, jedinjenje formule (I) je trinatrijum [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoksikarbonil-1-butilkarbamoil)propionat-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilat)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirat] hemipentahidrat (LCZ696).

[0104] U poželjnom otelotvorenju, jedinjenje formule (I) je prisutno u kristalnom obliku.

[0105] U drugom otelotvorenju, kombinacija sadrži molski odnos 1:1

(i) valsartana; i

(ii) sakubitrila ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, poput soli natrijuma ili kalcijuma.

[0106] U poželjnom otelotvorenju, farmaceutska kompozicija može se upotrebiti u prevenciji ili odlaganju prve pojave kardiovaskularnog mortaliteta, kod pacijenata koji boluju od hronične sistolne srčane insuficijencije sa smanjenom ejekcionom frakcijom kod pacijenta kako je opisano ovde, kompozicija sadrži terapeutski efikasnu količinu trinatrijum [3-

2

((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoksikarbonil-1-butilkarbamoil)propionat-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilat)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirat] hemipentahidrata (jedinjenje LCZ696). Takva jedinjenja i farmaceutske kompozicije su prethodno objavljena u WO2007/056546 i WO 2009/061713.

[0107] U daljem otelotvorenju, farmaceutske kompozicije mogu sadržati trinatrijum [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoksikarbonil-1-butilkarbamoil) propionat-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilat)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirat] hemipentahidrat (LCZ696) i po primeni pacijentu zajedno isporučuju prolek NEP inhibitora sakubitril i blokator angiotenzinskog receptora valsartan.

[0108] Farmaceutske kompozicije mogu sadržati terapeutski efikasnu količinu jedinjenja formule (I) ili kombinacije valsartana i sakubitrila kako je ovde prethodno definisano ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so ili estar. Svaka dozna jedinica može da sadrži dnevnu dozu ili može da sadrži deo dnevne doze, recimo jednu polovinu ili jednu trećinu doze.

[0109] U jednom otelotvorenju, farmaceutska kompozicija sadrži prolek NEP inhibitora sakubitril, to jest (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-(3-karboksi-propionilamino)-2-metil-pentansku kiselinu etil estar, takođe nazvan N-(3-karboksi-1-oksopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutansku kiselinu etil estar, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i blokator angiotenzinskog receptora valsartan ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Takve kombinacije su, na primer, objavljene u međunarodnoj patentnoj prijavi WO 2003/059345.

[0110] U jednom otelotvorenju, farmaceutska kompozicija sadrži prolek NEP inhibitora sakubitril, to jest (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-(3-karboksi-propionilamino)-2-metil-pentansku kiselinu etil estar, takođe nazvan N-(3-karboksi-1-oksopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanska kiselina etil estar, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i blokator angiotenzinskog receptora valsartan ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u molskom odnosu 1:1.

(i) Valsartan ili (S)-N-valeril-N-{[2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-valin) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so koja se može nabaviti iz komercijalnih izvora ili pripremiti prema poznatim metodama, kao što je opisano u U.S. Patentu br.5,399,578 i EP 0443983.

2

Valsartan se može koristiti u obliku svoje slobodne kiseline, kao i u bilo kom pogodnom obliku soli. U zavisnosti od okolnosti, mogu se koristiti estri ili drugi derivati karboksilne grupe, kao i soli i derivati tetrazolne grupe.

(ii) Sakubitril, to jest (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-(3-karboksi-propionilamino)-2-metil-pentanska kiselina etil estar, takođe nazvan N-(3-karboksi-1-oksopropil)-(4S)-(p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanska kiselina etil estar, može se pripremiti poznatim metodama kao što je opisano u U.S. Patentu br.5,217,996.

[0111] I jedno i drugo jedinjenje se može pomešati sa valsartanom radi pripreme jedinjenja formule (i)/(ii).

[0112] Odgovarajući aktivni sastojak ili njegova farmaceutski prihvatljiva so takođe se mogu koristiti u obliku hidrata ili uključiti druge rastvarače korišćene za kristalizaciju.

[0113] Poželjno, jedinjenje (I) ili LCZ696, ili jedinjenja (i)/(ii) su suštinski čista ili u suštinski čistom obliku. Kako se ovde koristi, "suštinski čisto" se odnosi na čistoću od najmanje oko 90%, poželjnije najmanje oko 95% i najpoželjnije najmanje oko 98% čistoće.

[0114] Takođe je poželjno da su jedinjenje (I) ili L ili jedinjenja (i)/(ii) čvrsta supstanca ili u čvrstom obliku ili čvrstom stanju. Čvrsta supstanca, čvrsti oblik ili čvrsto stanje mogu biti kristalni, delimično kristalni, amorfni ili polimorfni, poželjno kristalno oblik.

[0115] Farmaceutske kompozicije mogu se pripremiti na način poznat sam po sebi i pogodne su za enteralnu, poput oralne ili rektalne, i parenteralnu primenu za sisare (toplokrvne životinje), uključujući čoveka, i sadrže terapeutski efikasnu količinu farmakološki aktivnog jedinjenja, samog ili u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, koji su posebno pogodni za enteralnu ili parenteralnu primenu.

[0116] Farmaceutski preparati sadrže, na primer, od oko 0,1% do oko 100%, npr.80% ili 90%, ili od oko 1% do oko 60% aktivnog sastojka. Termin "oko" ili "približno", kako se ovde koristi u svakoj prilici, značiće u opsegu od 10%, poželjnije u opsegu od 5%, od zadate vrednosti ili raspona.

[0117] Farmaceutski preparati za enteralnu ili parenteralnu primenu su, npr. preparati u pojedinačnim doznim oblicima, poput tableta sa šećernim omotačem, tableta, kapsula, tabli, kesica, granula, sirupa, vodenih ili uljanih suspenzija ili supozitorija i nadalje ampula. Oni se pripremaju na način poznat sam po sebi, npr. putem klasičnih postupaka mešanja, granulacije, oblaganja šećerom, rastvaranja ili liofilizacije. Tako, farmaceutski preparati za oralnu primenu mogu da se dobiju kombinovanjem aktivnog sastojka sa čvrstim nosačima, po želji granulacijom dobijene smeše, i obradom smeše ili granula, po želji ili po potrebi, nakon dodavanja odgovarajućih ekscipijenasa kako bi se dobile tablete ili jezgra tableta obloženih šećerom.

[0118] Tablete mogu da se formiraju od aktivnog jedinjenja i punilaca, na primer kalcijum fosfata; agenasa za dezintegrisanje, na primer kukuruznog skroba; lubrikanasa, na primer magnezijum stearata; veziva, na primer mikrokristalne celuloze ili polivinilpirolidona, i drugih opcionih sastojaka poznatih u struci koji omogućavaju tabletiranje smeše poznatim metodama. Slično tome, kapsule, na primer tvrde ili meke želatinske kapsule, koje sadrže aktivno jedinjenje sa dodatnim ekscipijensima ili bez njih, mogu se pripremiti poznatim metodama. Sadržaj kapsule može se formulisati korišćenjem poznatih metoda kako bi se obezbedilo odloženo otpuštanje aktivnog jedinjenja.

[0119] Drugi dozni oblici za oralnu primenu uključuju, na primer, vodene suspenzije koje sadrže aktivno jedinjenje u vodenom medijumu u prisustvu netoksičnog agensa za suspendovanje kao što je natrijum karboksimetilceluloza, i uljane suspenzije koje sadrže aktivna jedinjenja u pogodnom biljnom ulju, na primer ulju kikirikija.

[0120] Aktivno jedinjenje se može formulisati u granulama sa dodatnim ekscipijensima ili bez njih. Pacijent može neposredno da proguta granule, ili se one mogu dodati u odgovarajući tečni nosač (npr. vodu) pre gutanja. Granule mogu da sadrže dezintegrante, npr. efervescentni par formiran od kiseline i soli karbonata ili bikarbonata za olakšavanje disperzije u tečnom medijumu.

[0121] Doza aktivnog sastojka iz kompozicije će, naravno, varirati u zavisnosti od prirode ozbiljnosti stanja koje se leči i konkretnog jedinjenja u kompoziciji i načina njegove primene. Takođe će varirati u skladu sa godinama, težinom i odgovorom pojedinačnog pacijenta.

1

[0122] U otelotvorenjima u kojima farmaceutska kompozicija sadrži trinatrijum [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoksikarbonil-1-butilkarbamoil) propionat-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilat)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirat] hemipentahidrat (LCZ696) u farmaceutskim kompozicijama, jedinična doza terapeutskih agenasa sakubitrila i valsartana će zajedno biti u opsegu od oko 1 do oko 1000 mg, recimo 40 mg do 400 mg (npr.50 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg) dnevno. Alternativno se mogu davati niže doze, na primer doze od 0,5 do 100 mg; 0,5 do 50 mg; ili 0,5 do 20 mg dnevno. Kao obrazloženje, jedinična doza od 100 mg LCZ696 koja isporučuje 100 mg dva agensa sakubitrila i valsartana odgovara količini od 113,1 mg trinatrijum [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoksikarbonil-1-butilkarbamoil) propionat-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilat)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirat]hemipentahidrata. Slično tome, jedinična doza od 200 mg zahteva 226,2 mg, a jedinična doza od 400 mg zahteva 452,4 mg trinatrijum [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoksikarbonil-1-butilkarbamoil) propionat-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilat)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirat]hemipentahidrata.

[0123] Doze zbira pojedinačnih jedinjenja (i)/(ii) u kombinaciji farmaceutske kompozicije biće u opsegu od oko 1 do oko 1000 mg, kao što je 40 mg do 400 mg, i uključuju ali nisu ograničene na 5 mg, 20 mg, 25 mg, 40 mg, 50 mg, 80 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg, 800 mg i 1000 mg. Takve doze za jedinjenja (i)/(ii) mogu se smatrati terapeutski efikasnom količinom ili doznom jačinom. Odnos količina svakog jedinjenja u farmaceutskoj kompoziciji je poželjno molski odnos oko 1:1 kako bi se postigla optimalna zaštita bubrega uz dalje pružanje kardiovaskularnih koristi. U poželjnim otelotvorenjima, doze pojedinačnih jedinjenja (i)/(ii) odgovaraju istim molekulskim količinama kao u farmaceutskim kompozicijama koje sadrže dozu od 50 mg, 100 mg, 200 mg ili 400 mg LCZ696. Npr. dozi od 200 mg LCZ696 odgovara oko 103 mg valsartana i 97 mg sakubitrila.

[0124] Farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje formule (I) (kao što je jedinjenje LCZ696), ili jedinjenja (i)/(ii) mogu se primenjivati bilo koji broj puta na dan, tj. jednom dnevno (q.d.), dva puta (bid), tri puta, četiri puta, itd. u obliku sa trenutnim otpuštanjem ili manje uobičajeno u obliku sa produženim ili odloženim otpuštanjem. Poželjno, farmaceutska kompozicija se primenjuje dva puta dnevno (bid). Odgovarajuće doze se mogu uzeti, na primer, ujutru, u podne ili uveče.

2

[0125] Sledeći primer je ilustrativan, ali ne služi kao ograničenje opsega ovde opisanog pronalaska.

Primer 1:

[0126] Randomizovano, dvostruko slepo, aktivno kontrolisano ispitivanje sa paralelnim grupama, u dve grane, vođeno događajima, za poređenje dugoročne efikasnosti i bezbednosti enalaprila i LCZ696 vezano za morbiditet i mortalitet pacijenata sa hroničnom simptomatskom srčanom insuficijencijom i smanjenom ejekcionom frakcijom (HF-REF) [PARADIGM-HF].

[0127] LCZ696:

LCZ696 se odnosi na supramolekulski kompleks trinatrijum [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoksikarbonil-1-butilkarbamoil)propionat-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilat)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirat] hemipentahidrata. Ovo jedinjenje i njegove farmaceutske kompozicije su prethodno objavljeni u WO2007/056546 i WO 2009/061713.

[0128] LCZ696 je prvi inhibitor u klasi angiotenzinskog receptora neprilizina koji sadrži molekulske ostatke proleka NEP (neutralna endopeptidaza EC 3.4.24.11) inhibitora sakubitrila (INN, poznat i kao AHU377 i N-(3-karboksi-1-oksopropil)-(4S)-pfenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanska kiselina etil estar) i blokator angiotenzinskog receptora valsartan kao jedno jedinjenje. Sakubitril se metaboliše enzimskim cepanjem u LBQ657 (N-(3-karboksi-1-oksopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanska kiselina), aktivni inhibitor neutralne endopeptidaze, koji je glavni enzim odgovoran za razlaganje atrijalnih natriuretskih peptida.

Enalapril

[0129] ACE inhibitor enalapril ili (2S)-1-[(2S)-2-{[(2S)-1-etoksi-1-okso-4-fenilbutan-2-il]amino}propanoil]-pirolidin-2-karboksilna kiselina može da se kupi iz komercijalnih izvora ili se može pripremiti prema poznatim metodama.

Cilj i metode:

[0130] Pacijenti sa hroničnom HF, simptomi NYHA funkcionalne klase II-IV, sa povišenim nivoom natriuretskog peptida B-tipa (BNP) ili nivoom NT-proBNP u plazmi i, inicijalno, ejekcionom frakcijom leve komore od ≤40% (kasnije izmenjeno na ≤35%) su podobni.

Pacijenti ulaze u jednostruko slepi uvodni period za enalapril (titriran do 10 mg bid) koji je, u zavisnosti od podnošljivosti, praćen uvodnim periodom za LCZ696 (100 mg titrirano do 200 mg bid). Nakon toga, pacijenti koji podnose oba leka u ciljnoj dozi, randomizuju se 1:1 da dobijaju ili enalapril 10 mg bid ili LCZ696200 mg bid. Primarni ishod je kompozit kardiovaskularne smrti ili hospitalizacije usled HF, iako je ispitivanje usmereno na detektovanje relativnog smanjenja rizika od kardiovaskularne smrti za 15% sa LCZ696, u poređenju sa enalaprilom. Sekundarni ishodi su promene zbirnog kliničkog rezultata Kanzas Siti upitnika o kardiomiopatiji (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire, KCCQ) nakon 8 meseci, promena bubrežne funkcije i vreme do smrti zbog bilo kog uzroka.

Detaljan dizajn studije i postupci

DIZAJN I METODE ISPITIVANJA

[0131] PARADIGM-HF je randomizovano, dvostruko slepo, aktivno kontrolisano ispitivanje sa paralelnim grupama, u dve grane, vođeno događajima, za poređenje dugoročne efikasnosti i bezbednosti enalaprila i LCZ696 kod pacijenata sa hroničnom simptomatskom srčanom insuficijencijom i smanjenom ejekcionom frakcijom (HF-REF). Ispitivanje su osmislili akademski članovi Izvršnog odbora (IO) u saradnji sa osobljem kompanije Novartis.

Pacijenti

[0132] Kriterijumi za uključivanje: 1) osobe od 18 godina ili starije, sposobne da daju pisani informisani pristanak 2) funkcionalna klasa II - IV prema Njujorškom udruženju za bolesti srca (NYHA), 3) ejekciona frakcija leve komore (LVEF) ≤ 35% (prvobitno, ovo je bilo ≤ 40% ali je promenjeno izmenom protokola od 15. decembra 2010.), 4) natriuretski peptid B-tipa (BNP) u plazmi ≥ 150 pg/ml (ili N-terminalni [NT]-proBNP ≥ 600 pg/ml) prilikom posete za skrining ili BNP ≥ 100 pg/ml (ili NT-proBNP ≥ 400 pg/ml) i hospitalizacija zbog

4

HF u poslednjih 12 meseci, 5) lečenje stabilnom dozom ACE inhibitora ili ARB koja je ekvivalent za enalapril 10 mg/d tokom najmanje 4 nedelje pre posete za skrining, 6) lečenje stabilnom dozom β-blokatora tokom najmanje 4 nedelje pre 1. posete, osim u slučaju kontraindikacija ili loše podnošljivosti. Iako se to ne zahteva, protokol navodi da treba razmotriti i antagonist aldosterona kod svih pacijenata, uzimajući u obzir bubrežnu funkciju, serumski kalijum i podnošljivost. Ako se daje, doza antagonista aldosterona treba da bude stabilna tokom najmanje 4 nedelje pre posete za skrining.

[0133] Ključni kriterijumi za isključivanje obuhvataju:

1. Istorija hipersenzitivnosti ili alergije na bilo koji od studijskih lekova, lekove slične hemijske klase, ACE inhibitore (ACEI), blokatore angiotenzinskog receptora (ARB) ili inhibitore neprilizina, kao i poznate ili pretpostavljene kontraindikacije za studijske lekove.

2. Prethodna istorija netolerancije na preporučene ciljne doze ACEI ili ARB.

3. Poznata istorija angioedema.

4. Postojanje potrebe za lečenjem i sa ACEI i sa ARB.

5. Trenutna akutna dekompenzovana srčana insuficijencija (pogoršanje hronične srčane insuficijencije manifestovano znacima i simptomima koji mogu zahtevati intravensku terapiju).

6. Simptomatska hipotenzija i/ili sistolni krvni pritisak (SBP) < 100 mmHg prilikom 1. posete (skrining) ili < 95 mmHg prilikom 3. posete ili 5. posete (randomizacija).

7. Procenjeni GFR (eGFR) < 30 ml/min/1,73m2 prilikom 1. posete (skrining), 3. posete (kraj uvodnog perioda za enalapril) ili 5. posete (kraj uvodnog perioda za LCZ696 i randomizacija) ili > 35% smanjenja eGFR između 1. i 3. posete ili između 1. i 5. posete.

Serumski kalijum > 5,2 mmol/l prilikom 1. posete (skrining) ili > 5,4 mmol/l prilikom 3. posete ili 5. posete (randomizacija).

Akutni koronarni sindrom, moždani udar, tranzijentni ishemijski napad, srčani, karotidni ili drugi značajni KV operativni zahvat, perkutana koronarna intervencija ili karotidna angioplastika tokom 3 meseca pre 1. posete.

Koronarna ili karotidna arterijska bolest koja će verovatno zahtevati hiruršku ili perkutanu intervenciju u roku od 6 meseci nakon 1. posete.

Implantacija uređaja za srčanu resinhronizacionu terapiju (CRT) tokom 3 meseca pre 1. posete ili planirana implantacija CRT.

Istorija transplantacije srca ili čekanje na transplantaciju ili postojanje uređaja za pomoć levoj komori.

Istorija ozbiljne bolesti pluća.

Dijagnostikovana peripartalna ili hemoterapijom indukovana kardiomiopatija tokom 12 meseci pre 1. posete.

Dokumentovana nelečena ventrikularna aritmija sa sinkopalnim epizodama tokom 3 meseca pre 1. posete.

Simptomatska bradikardija ili drugi ili treći stepen atrio-ventrikularnog bloka bez pejsmejkera.

Prisustvo hemodinamički značajne bolesti mitralnog i/ili aortnog zaliska, osim sekundarne mitralne regurgitacije za dilataciju leve komore.

Prisustvo drugih hemodinamički značajnih opstruktivnih lezija levog ventrikularnog izlaznog trakta, uključujući aortnu i subaortnu stenozu.

19. Bilo koje hirurško ili medicinsko stanje koje značajno može izmeniti apsorpciju, distribuciju, metabolizam ili izlučivanje studijskih lekova, uključujući ali se ne ograničavajući na sledeće:

● Istorija aktivne inflamatorne bolesti creva tokom 12 meseci pre 1. posete. ● Aktivni čir na dvanaestopalačnom crevu ili na želucu tokom 3 meseca pre 1.

posete.

● Dokazi o postojanju bolesti jetre utvrđeni pomoću bilo čega od sledećeg: vrednosti aspartat aminotransferaze ili alanin aminotransferaze prekoračuju 2 x granicu normale prilikom 1. posete, istorija hepatične encefalopatije, istorija ezofagalnih varika ili istorija portokavalnog šanta.

● Tekuće lečenje holestiraminom ili smolama kolestipola.

20. Prisustvo bilo koje druge bolesti sa kojom je očekivano preživljavanje < 5 godina.

Dizajn studije

[0134] Studija se sastoji od četiri faze: 1) skrininga, 2) jednostruko slepog uvodnog perioda za enalapril, 3) jednostruko slepog uvodnog perioda za LCZ696 i 4) randomizovanog dvostruko slepog lečenja.

Skrining (1. poseta)

[0135] Prilikom posete za skrining, podobnost pacijenta je ispitana u skladu sa kriterijumima za uključivanje/isključivanje. Svako lokalno merenje LVEF ≤35%, obavljeno u poslednjih 6 meseci, prihvatljivo je pod uslovom da nije bilo kasnijeg merenja LVEF većeg od 35%. Podobnost na osnovu BNP (i NT-proBNP), serumskog kalijuma i procenjene stope glomerularne filtracije (eGFR) izmerena je u centralnoj laboratoriji.

Aktivni uvodni period za enalapril (2. poseta)

[0136] Prilikom 2. posete, najpodobniji pacijenti su započeli dvonedeljno jednostruko slepo lečenje sa 10 mg enalaprila dva puta dnevno. Niža doza enalaprila (5 mg bid) dozvoljena je za pacijente koji se trenutno leče sa ARB i za one koji uzimaju malu dozu ACE inhibitora ako je istraživač sumnjao da neposredan prelazak na 10 mg enalaprila dva puta dnevno ne bi bilo tolerisan (npr. zbog hipotenzije, renalne disfunkcije i/ili hiperkalijemije). Kod ovih, pacijenata koncentracija enalaprila je povećana do 10 mg bid nakon 1-2 nedelje. Pacijenti koji su podnosili 10 mg enalaprila bid bili su podobni za 3. posetu.

Aktivni uvodni period za LCZ696 (3. i 4. poseta)

[0137] Prilikom 3. posete, pacijenti su započeli jednostruko slepo lečenje sa 100 mg LCZ696 dva puta dnevno. Nakon 1-2 nedelje doza je povećana na 200 mg dva puta dnevno, tokom sledeće 2-4 nedelje.

[0138] Uzimanje drugih lekova za srčanu insuficijenciju (osim ACE inhibitora ili ARB) nastavljeno je tokom uvodnog perioda.

Randomizacija za dvostruko slepo lečenje (5. poseta)

[0139] Pacijenti koji su mogli da podnesu i 10 mg enalaprila dva puta dnevno i 200 mg LCZ696 dva puta dnevno, randomizovani su u odnosu 1:1 za dvostruko slepo lečenje ili sa 10 mg enalaprila dva puta dnevno ili sa 200 mg LCZ696 dva puta dnevno. Studijske posete će biti na svakih 2 do 8 nedelja tokom prva 4 meseca dvostruko slepog perioda i na svaka 4 meseca nakon toga (uz dodatne nezakazane posete, po nahođenju istraživača).

[0140] Postojala su dva kratka perioda ispiranja leka tokom uvodnog perioda radi smanjivanja potencijalnog rizika od angioedema usled preklapanja inhibicije ACE i inhibicije NEP prilikom 3. posete i 5. posete: (i) uzimanje enalaprila je prekinuto dan pre početka uzimanja LCZ696 prilikom 3. posete i (ii) uzimanje LCZ696 je prekinuto dan pre početka uzimanja randomizovanog studijskog leka prilikom 5. posete.

Praćenje bezbednosti i podnošljivosti tokom dvostruko slepog perioda

[0141] Pacijenti se ocenjuju prilikom svake studijske posete kako bi se utvrdilo postojanje hiperkalemije, simptomatske hipotenzije, porasta serumskog kreatinina, angioedema i drugih ND i ozbiljnih ND (OND). Pacijentima koji više ne mogu da podnose ciljnu dozu studijskog leka može se smanjiti doza po nahođenju istraživača (nakon razmatranja da li bilo koja druga relevantna terapija koja ne utiče na bolest može biti prekinuta, npr. kalcijumski kanal ili blokator alfa-adenoreceptora kod hipotenzivnog pacijenta). Dozu osnovnih lekova koji menjaju tok bolesti, poput β-blokatora, ne treba smanjivati da bi se olakšalo održavanje terapije studijskim lekom. Treba načiniti svaki mogući napor za ponovno ispitivanje pacijenata, kako bi se što veći broj pacijenata zadržao na ciljnoj dozi studijskog leka.

Prikupljanje i procenjivanje potencijalnih događaja angioedema

[0142] Potencijalni slučajevi angioedema se identifikuju na dva načina: (1) proaktivnim prijavljivanjem svih događaja koji podsećaju na angioedem od strane istraživača centra, i (2) rutinskim praćenjem bezbednosti od strane sponzora radi otkrivanja znakova ili simptoma koji ukazuju na potencijalni angioedem. Svi otkriveni slučajevi se podnose nezavisnom komitetu za stručnu procenu angioedema koji donosi konačnu odluku.

Ciljevi studije

Primarni ciljevi

[0143] Svrha ove studije bila je procena dejstva 200 mg LCZ696 bid u poređenju sa 10 mg enalaprila bid, pored uobičajenog lečenja srčane insuficijencije, u odlaganju prve pojave bilo kardiovaskularne smrti ili hospitalizacije usled srčane insuficijencije.

Sekundarni ciljevi

[0144] Ispitivanje da li je LCZ696, u odnosu na enalapril, superioran:

● u poboljšavanju zbirnog kliničkog rezultata Kanzas Siti upitnika o kardiomiopatiji (KCCQ) nakon 8 meseci.

● u odlaganju vremena do smrti zbog bilo kog uzroka.

● u odlaganju vremena do prve pojave: i) 50% smanjenja procenjene stope glomerularne filtracije (eGFR) u odnosu na početnu vrednost (tj.5. poseta), ii) smanjenja >30 ml/min/1,73 m2 eGFR u odnosu na početnu vrednost, ili iii) dostizanja krajnje faze insuficijencije bubrega.

Statistička razmatranja

[0145] Procenjena godišnja stopa događaja za primarnu krajnju tačku u kontrolnoj grani (enalapril) ispitivanja PARADIGM-HF bazirana je na kandesartanu za srčanu insuficijenciju: Procena smanjenja mortaliteta i morbiditeta (CHARM)-dodatno ispitivanje gde je godišnja stopa događaja za isti kompozit bila 16,6% u grupi sa placebom (i 14,1% u grupi sa kandesartanom). Pošto su pacijenti tretirani većim dozama ACE inhibitora (ili ekvivalenta LCZ696) u ispitivanju PARADIGM-HF i očekivalo se da veći udeo prima beta blokator i antagonist mineralokortikoida, odabrana je konzervativnija očekivana godišnja stopa događaja od 14,5% za izračunavanje veličine uzorka. Godišnja stopa CV mortaliteta od 7% je procenjena iz CHARM-dodatnog ispitivanja na sličan način. Takođe smo očekivali da će zahtev za povišenim nivoom BNP ili NT proBNP pri uključivanju obezbediti odgovarajuću stopu događaja.

[0146] Veličina uzorka je bazirana na CV mortalitetu (mada će se ispitivanje nastaviti dok potreban broj pacijenata ne doživi CV smrt ili hospitalizaciju zbog srčane insuficijencije – vidi u nastavku). Potrebno je ukupno 1229 CV smrti da se dobije 80% snage za detektovanje relativnog smanjenja rizika od 15% u grupi sa LCZ696, u poređenju sa grupom sa enalaprilom. Ukupno oko 8000 pacijenata je potrebno da se dobije ovaj broj događaja, pot pretpostavkom godišnje CV smrti od 7% u grupi sa enalaprilom, sa srednjim periodom praćenja od oko 34 meseca.

[0147] Pretpostavljajući da je godišnja stopa CV smrti ili hospitalizacije usled srčane insuficijencije u grupi sa enalaprilom 14,5%, i da su veličina uzorka i period praćenja isti, očekuje se da najmanje 2410 pacijenata doživi primarni događaj. To znači da PARADIGM-HF treba da ima više od 97% snage za detektovanje relativnog smanjenja rizika od 15% u ovom kompozitu.

[0148] Konačni plan statističke analize će biti razvijen pre kraja studije i otkrivanja lečenja.

4

Trajanje studije, međuanalize i rani prekid

[0149] Pošto je PARADIGM-HF ispitivanje vođeno događajima, svi randomizovani pacijenti će ostati u ispitivanju dok 2410 pacijenata ne doživi CV smrt ili hospitalizaciju zbog srčane insuficijencije, ako Komitet za praćenje podataka (Data monitoring committee, DMC) ne preporuči da se studija ranije prekine zbog efikasnosti ili iz bezbednosnih razloga. Ukupna dužina ispitivanja zavisiće od trajanja perioda regrutacije pacijenata i vremena potrebnog za sticanje prethodno navedenog broja pacijenata sa primarnim događajem. Trenutno su planirane tri međuanalize efikasnosti kada se desi otprilike jedna trećina, jedna polovina i dve trećine primarnih događaja. Jednostrani nivo značajnosti α koji će se koristi u konačnoj analizi biće podešen za međuanalize efikasnosti kako bi se kontrolisala ukupna greška tipa I na 2,5% (jednostrano). Analiza uzaludnosti će takođe biti izvršena za svaku od tih međuanaliza, omogućavajući rani prekid ispitivanja zbog nedostatka efikasnosti.

Bezbednosna razmatranja

[0150] Imajući u vidu ograničenu izloženost pacijenata sa HF leku LCZ696 pre početka ispitivanja PARADIGM-HF, DMC je obavio bezbednosnu procenu pošto je prvih 100, 300 i 600 pacijenata završilo uvodni period, i broj pacijenata izloženih studijskom leku je takođe bio ograničen na 600 dok DMC nije procenio bezbednost kod prvih 200 pacijenata koji su završili 4 nedelje dvostruko slepe terapije. Tako je ova studija koristila bešavni dizajn, uključujući "2. fazu" u "3. fazu" ispitivanja ishoda, kako se dalje razmatra u Diskusiji. Dalje bezbednosne međuanalize su planirane dva puta godišnje.

Reference

[0151] Detaljan dizajn studije i reference mogu se naći na www.clinicaltrials.gov, broj studije NCT01035255, i kako je u European Journal of Heart Failure objavljeno od strane McMurray i sar. (18. april 2013.) pod nazivom "Dvojni angiotenzinski receptor i inhibicija neprilizina kao alternativa inhibiciji angiotenzin konvertujućeg enzima kod pacijenata sa hroničnom sistolnom srčanom insuficijencijom: obrazloženje i dizajn prospektivnog poređenja ARNI sa ACEI da bi se odredio uticaj na globalni mortalitet i morbiditet u ispitivanju srčane insuficijencije (Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure trial, PARADIGM-HF)".

Rezultati

Sažetak:

[0152] Ispitivanje je obustavljeno ranije, u skladu sa prethodno zadatim pravilima, nakon medijane praćenja od 27 meseci. Primarni ishod se javio kod 914 (21,8%) pacijenata u grupi sa LCZ696 u poređenju sa 1117 (26,5%) u grupi sa enalaprilom (odnos hazarda 0,80; 95% interval pouzdanosti [CI], 0,73-0,87; P<0,0001). Ukupno 711 (17,0%) pacijenata koji su dobijali LCZ696 i 835 (19,8%) onih koji su dobijali enalapril je umrlo usled bilo kog uzroka (odnos hazarda 0,84; 95% CI, 0,76-0,93; P<0,001); od toga, 558 (13,3%), odnosno 693 (16,5%) je umrlo usled kardiovaskularnih uzroka (odnos hazarda 0,80; 95% CI, 0,71-0,89; P<0,0001). LCZ696 je takođe smanjio hospitalizaciju zbog srčane insuficijencije za 21% (P<0,001) i poboljšao simptome i fizička ograničenja usled srčane insuficijencije (P=0,001) više nego enalapril. U grupi sa LCZ696 bilo je više pojava hipotenzije i lakšeg angioedema ali manje oštećenja bubrega, hiperkalemije i kašlja nego u grupi sa enalaprilom.

Detalji

Studijski pacijenti

[0153] Od 8. decembra 2009. do 17. januara 2013, 10.521 pacijent u 1043 centra u 47 zemalja je ušao u uvodni period, od čega 2079 pacijenata nije ispunilo kriterijume za randomizaciju i 43 pacijenta je pogrešno randomizovano ili uključeno u centrima koji su zatvoreni usled ozbiljnog kršenja dobre kliničke prakse i prospektivno su isključeni (pre završetka ispitivanja) iz svih analiza; shodno tome, 4187 pacijenata je nasumično raspoređeno da prima LCZ696 i 4212 da prima enalapril radi analize sa namerom lečenja (Slika 1). Grupe su uravnotežene uzimajući u obzir osnovne karakteristike; pacijenti su dobro lečeni preporučenom farmakološkom terapijom za hroničnu srčanu insuficijenciju (Tabela 1).

Tabela 1. Osnovne karakteristike pacijenata prema studijskoj grupi* ; ;;; 4 ; ;;; 4 ;;; 4 ;; * Plus-minus vrednosti su srednje vrednosti ± SD. Za natriuretske peptide, vrednosti su prikazane kao medijana i interkvartilni rasponi 25%/75%. Procenti možda u zbiru ne daju 100 usled zaokruživanja. Da bi se vrednosti za kreatinin prebacile u mikromole po litru, pomnožiti sa 88,4. GFR označava stopu glomerularne filtracije. † Rasu su pribeležili istraživači;

Indeks telesne mase je težina u kilogramima podeljena sa kvadratom visine u metrima. Podaci za NYHA klasu odražavaju status pacijenta pri randomizaciji; neophodno je da svi pacijenti imaju simptome najmanje klase II na skriningu. Dve grupe su bile slične u pogledu osnovnih karakteristika

Primena studijskog leka i praćenje

4

[0154] Izuzimajući smrt, primena studijskog leka je prekinuta kod 746 pacijenata (17,8%) koji su dobijali LCZ696 i 833 pacijenta (19,8%) koji su dobijali enalapril (P=0,022). Prilikom poslednje procene pacijenta među onima koji uzimaju studijski lek, srednja vrednost (±SD) doza u grupama sa LCZ696 i enalaprilom bila je 375±71 mg, odnosno 18,9±3,4 mg.

Jedanaest pacijenata u grupi sa LCZ696 i 9 pacijenata u grupi sa enalaprilom je izgubljeno za praćenje i cenzurisano prilikom poslednjeg kontakta. Medijana trajanja praćenja bila je 27 meseci, bez razlike između grupa.

Ishodi studije

[0155] Do smrti usled kardiovaskularnih uzroka ili hospitalizacije usled srčane insuficijencije (primarni ishod) došlo je kod 914 pacijenata (21,8%) u grupi sa LCZ696 i 1117 pacijenata (26,5%) u grupi sa enalaprilom (Tabela 2); odnos hazarda u grupi sa LCZ696, u poređenju sa grupom sa enalaprilom, bio je 0,80 (95% interval pouzdanosti [CI], 0,73 do 0,87; P<0,0001). Razlika u korist LCZ696 uočena je rano u ispitivanju, a zatim i prilikom svake međuanalize. Ukupno 558 smrti (13,3%) u grupi sa LCZ696 i 693 (16,5%) u grupi sa enalaprilom bilo je usled kardiovaskularnih uzroka (odnos hazarda 0,80; 95% CI, 0,71 do 0,89; P<0,0001) (Tabela 2). Od pacijenata koji su dobijali LCZ696, 537 (12,8%) je hospitalizovano zbog srčane insuficijencije, u poređenju sa 658 pacijenata (15,6%) koji su dobijali enalapril (odnos hazarda 0,79; 95% CI, 0,71 do 0,89; P<0,0001) (Tabela 2). Tokom trajanja ispitivanja, broj pacijenata koje je trebalo lečiti da bi se sprečio jedan primarni događaj i jedna kardiovaskularna smrt bio je 21, odnosno 32. Ukupno 711 pacijenata (17,0%) u grupi sa LCZ696 i 835 pacijenata (19,8%) u grupi sa enalaprilom umrlo je usled bilo kog uzroka (odnos hazarda 0,84; 95% CI, 0,76 do 0,93; P<0,001) (Tabela 2). Dejstvo LCZ696 bilo je konzistentno u svim prethodno naznačenim podgrupama; nominalno značajna interakcija između NYHA klase prilikom randomizacije i efekta lečenja na primarnu krajnju tačku (P=0,034, neprilagođeno za višestruka poređenja) nije uočena za kardiovaskularni mortalitet (P=0,76).

[0156] Promena srednje vrednosti od početne do 8. meseca u zbirnom kliničkom rezultatu KCCQ bila je -2,99 u grupi sa LCZ696 i -4,63 u grupi sa enalaprilom (razlika između grupa 1,64; 95% CI, 0,63 do 2,65; P=0,001). Kada nulte vrednosti nisu pripisane za pacijente koji su umrli, rezultat se popravio u grupi sa LCZ696 i pogoršao u grupi sa enalaprilom, razlika između grupa (0,95, 95% CI 0,31, 1,59) ostala je značajna (P=0,004). Novonastala atrijalna

4

fibrilacija razvila se kod 84 pacijenta u grupi sa LCZ696 i 83 pacijenta u grupi sa enalaprilom (P=0,84), Tabela 2. Ukupno 94 pacijenata u grupi sa LCZ696 i 108 pacijenata u grupi sa enalaprilom doživelo je protokolom definisano opadanje funkcije bubrega (P=0,28), Tabela 2; 8 u grupi sa LCZ696 i 16 u grupi sa enalaprilom progradiralo je do krajnje faze bubrežne insuficijencije (P=0,11).

Tabela 2. Primarni i sekundarni ishodi naznačeni protokolom

4

Za sve ishode osim KCCQ, podaci su prikazani kao broj pacijenata sa događajem kao deo broja pacijenata koji su izloženi riziku, i efekat lečenja je prikazan kao odnos hazarda, sa 95% intervalom pouzdanosti u zagradama, i izračunati su korišćenjem stratifikovanih Koksovih modela. P vrednosti su dvostrane i izračunate su pomoću stratifikovanog log-rank testa i nisu prilagođene za višestruka poređenja.

Bezbednost

[0157] Četiri pacijenta (2 u svakoj grupi) nisu započela primenu ispitivanog leka i isključeni su iz bezbednosnih analiza. Tokom uvodnog perioda, 12,5% se povuklo zbog neželjenog dejstva (naročito kašlja, hiperkalemije, renalne disfunkcije i hipotenzije) i to su učinili pri višoj stopi prilagođenoj izloženosti kada su uzimali enalapril nego LCZ696. Nakon randomizacije, iako je bilo verovatnije da će grupa sa LCZ696 prijaviti simptomatsku hipotenziju, ti događaji su u retkim slučajevima zahtevali prekid lečenja. Nasuprot tome, u poređenju sa grupom sa enalaprilom, za grupu sa LCZ696 je bilo manje verovatno da prijavi kašalj kao neželjeno dejstvo ili da doživi serumski nivo kreatinina ≥ 2,5 mg/dl ili serumski nivo kalijuma > 6,0 mmol/l (oba P<0,05), Tabela 3. Sve u svemu, manji broj pacijenata u grupi sa LCZ696 nego u grupi sa enalaprilom prekinuo je uzimanje studijskog leka zbog bilo kog neželjenog dejstva (10,7% u odnosu na 12,3%, P=0,03) ili zbog oštećenja bubrega (0,7% u odnosu na 1,4%, P=0,002).

[0158] U poređenju sa vrednostima pri randomizaciji, sistolni krvni pritisak u 8. mesecu bio je 3,2±0,4 mm Hg niži u grupi sa LCZ696 nego u grupi sa enalaprilom, P<0,001 za razliku između grupa, ali kada je uobličena kao kovarijat zavisan od vremena, razlika u krvnom pritisku nije bila determinanta inkrementalnih koristi od LCZ696. Nakon 8 meseci, nije bilo značajnih razlika od randomizacije u pulsu ili serumskom kreatininu između dve grupe. Angioedem je potvrđen slepim rasuđivanjem kod 19 pacijenata u grupi sa LCZ696 i 10 pacijenta u grupi sa enalaprilom (P=0,13). Ni kod jednog pacijenta nije došlo do ugrožavanja disajnih puteva niti je bila potrebna mehanička zaštita disajnih puteva.

Rasprava

[0159] Ovi rezultati pokazuju da inhibicija angiotenzinskog receptora II kao i neprilizina pomoću LCZ696 smanjuje rizik od kardiovaskularne smrti i rizik od hospitalizacije usled srčane insuficijencije više nego ACE inhibicija pomoću enalaprila kod pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom i smanjenom ejekcionom frakcijom. LCZ696 je takođe smanjio rizik od smrti iz bilo kog razloga i poboljšao simptome i fizička ograničenja srčane insuficijencije više nego enalapril. Veličina ovih prednosti LCZ696 u odnosu na ACE inhibiciju bila je veoma statistički značajna i klinički bitna, iako se lek poredio sa enalaprilom davanim u dozi za koju je pokazano da smanjuje mortalitet u poređenju sa placebom. Korist od LCZ696 se vidi kod pacijenata koji su već dobijali sve druge lekove za koje se zna da poboljšavaju preživljavanje kod srčane insuficijencije (tj. beta-blokatore i antagoniste receptora mineralokortikoida); bila je konzistentna u svim relevantnim podgrupama u pogledu kardiovaskularnog mortaliteta i uočena je rano u toku ispitivanja.

[0160] Da zaključimo, inhibitor angiotenzinskog receptora neprilizina LCZ696 smanjio je rizik od smrti i rizik od hospitalizacije usled srčane insuficijencije više nego samo ACE inhibicija. Opseg prednosti LCZ696 u odnosu na enalapril u pogledu kardiovaskularnog mortaliteta bio je najmanje jednako veliki kao prednost enalaprila nad placebom tokom dugoročnog lečenja. Ovo robusno otkriće obezbeđuje snažnu podršku korišćenju ovog novog pristupa umesto ACE inhibitora ili ARB u lečenju hronične srčane insuficijencije.

1

Zaključak

[0161] Na osnovu ubedljive efikasnosti, ispitivanje je ranije prekinuto pošto je dostignuta kombinovana primarna krajnja tačka: LCZ696 je odložio kardiovaskularnu smrt i smanjio hospitalizacije usled srčane insuficijencije kod pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom sa smanjenom ejekcionom frakcijom u poređenju sa trenutnim lekom za standardnu negu, enalaprilom.

[0162] Rezultati PARADIGM-HF pokazuju da je lečenje sa LCZ696 superiorno u odnosu na trenutno preporučene doze enalaprila. To će imati velike implikacije na negu pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom.

2

Claims (12)

Patentni zahtevi

1. Lek koji sadrži

a) terapeutski efikasnu količinu jedinjenja formule

pri čemu

A1je S-N-valeril-N-{[2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-valin u njegovom anjonskom obliku;

A2je etil estar (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-(3-karboksi-propionilamino)-2-metil-valerijanske kiseline u njegovom anjonskom obliku;

Na je natrijum jon;

y je 3; i

x je 0 do 3;

ili

b) kombinaciju koja sadrži terapeutski efikasnu količinu u molskom odnosu 1:1

(i) valsartana ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; i

(ii) sakubitrila ili njegove farmaceutski prihvatljive soli,

za upotrebu u prevenciji ili odlaganju vremena do prve pojave kardiovaskularne smrti kod ljudskih pacijenata koji boluju od hronične sistolne srčane insuficijencije sa smanjenom ejekcionom frakcijom.

2. Lek za primenu prema zahtevu 1, pri čemu pacijent dobija osnovnu terapiju stabilnom dozom beta-blokatora.

3. Lek za primenu prema zahtevu 1 ili zahtevu 2, pri čemu lek sadrži jedinjenje formule (I) koje je trinatrijum [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoksikarbonil-1-butilkarbamoil)propionat-(S)-3'-metil-2 '-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilat)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirat] hemipentahidrat (LCZ696).

4. Lek za primenu prema zahtevu 3, pri čemu se lek primenjuje oralno u dnevnoj dozi koja može dostići 400 mg, uzetoj u jednom ili više odvojenih unosa.

5. Lek za primenu prema zahtevu 4, pri čemu se lek primenjuje oralno u dnevnoj dozi koja može dostići 400 mg u dva odvojena unosa (bid).

6. Lek za primenu prema zahtevu 4 ili 5, pri čemu se lek primenjuje oralno u početnoj dozi od 100 mg bid tokom jedne do dve nedelje, nakon čega se koncentracija povećava na 200 mg bid.

7. Lek za primenu prema zahtevu 1 ili zahtevu 2, pri čemu lek sadrži kombinaciju koja sadrži terapeutski efikasnu količinu u molskom odnosu 1:1

(i) valsartana ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; i

(ii) sakubitrila ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

8. Lek za primenu prema zahtevu 7, pri čemu se kombinacija primenjuje oralno u dva odvojena unosa (bid) po danu, i svaki unos obuhvata 103 mg valsartana ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i 97 mg sakubitrila ili njegove farmaceutski prihvatljive soli po doznoj jedinici.

9. Lek za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva 1 do 8, pri čemu pacijent ima najmanje jednu od sledećih dodatnih karakteristika

i) srčana insuficijencija NIHA klase II, III ili IV,

ii) povišen nivo BNP ili NT-proBNP u plazmi, poželjno BNP u plazmi ≥100 pg/mL (ili NT-proBNP ≥400 pg/mL), poželjnije BNP u plazmi ≥150 pg/mL ili NT-proBNP ≥600 pg/mL, i

iii) smanjena ejekciona frakcija leve komore (LVEF) ≤40%.

10. Lek za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu pacijent ima smanjenu ejekcionu frakciju leve komore (LVEF) ≤35%.

11. Lek za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu je lek efikasniji u sprečavanju ili odlaganju vremena do prve pojave kardiovaskularne smrti kod pacijenata koji boluju od hronične sistolne srčane insuficijencije sa smanjenom ejekcionom frakcijom, u poređenju sa enalaprilom primenjenim dva puta dnevno u dozi od 10 mg.

4

12. Lek za upotrebu prema zahtevu 11, pri čemu je lek za najmanje 15% efikasniji od leka koji sadrži enalapril koji se primenjuje dva puta dnevno u dozi od 10 mg, u sprečavanju ili odlaganju vremena do prve pojave kardiovaskularne smrti.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5