RS65040B1 - Derivati 1-((2-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-4-il)metil)uree kao kcnq potencijatori - Google Patents
Derivati 1-((2-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-4-il)metil)uree kao kcnq potencijatoriInfo
- Publication number
- RS65040B1 RS65040B1 RS20240009A RSP20240009A RS65040B1 RS 65040 B1 RS65040 B1 RS 65040B1 RS 20240009 A RS20240009 A RS 20240009A RS P20240009 A RSP20240009 A RS P20240009A RS 65040 B1 RS65040 B1 RS 65040B1
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- compound according
- compound
- refers
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Opis
[0001] Ovaj pronalazak je u oblasti medicine. Posebno, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja, postupke i farmaceutske kompozicije za lečenje amiotrofične lateralne skleroze (ALS) i drugih neuroloških bolesti izazvanih promenama ekscitabilnosti motornih neurona, uključujući, ali ne ograničavajući se na, primarnu lateralnu sklerozu, pseudobulbarnu paralizu, progresivnu bulbarnu paralizu, progresivnu mišićnu atrofiju i epilepsiju.
[0002] ALS (ponekad nazvana "Lou Gehrig-ova bolest") je fatalna neurološka bolest koja pogađa otprilike 1.5-3 na 100000 ljudi godišnje. Karakteriše ga progresivni gubitak motornih neurona, koji obično dovodi do smrti u roku od 2-3 godine od dijagnoze. Iako se istraživanja nastavljaju, čini se da je većina slučajeva ALS sporadična bez poznatog uzroka.
[0003] Pacijenti sa ALS obično imaju povećanu ekscitabilnost perifernih i centralnih motornih neurona, što dovodi do fascikulacija, grčeva u mišićima i spastičnosti. Smatra se da povećana neuronska ekscitabilnost dovodi do preopterećenja kalcijumom i smrti ćelije. Zaista, ekscitabilnost motornih neurona je bila u negativnoj korelaciji sa preživljavanjem kod pacijenata sa ALS (videti K. Kanai et. al., J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 83, 734-738 (2012)).
[0004] Studije su istraživale mehanizam i uzrok zašto motorni neuroni kod pacijenata sa ALS imaju promenu ekscitabilnosti (u poređenju sa pacijentima koji nemaju ALS). (Videti K. Kanai et. al., Brain, 129, 953-962 (2006)). Rezultati studije sugerišu smanjenu aktivnost kalijumovih kanala u neuronima kao glavni doprinos hiperekscitabilnosti povezanoj sa bolešću (videti id.). Dalje, motorni neuroni izvedeni iz pluripotentnih matičnih ćelija pacijenata sa ALS takođe su pokazali hiperekscitabilnost. (Videti B.J. Wainger et. al., Cell Rep., 7, 1-11 (2014)). Ovi neuroni izvedeni iz matičnih ćelija pokazali su smanjene kalijumove struje odloženog ispravljača, i, u stvari, kada su sredstva retigabin i flupirtin (koji su poznati potencijatori kalijumovih kanala Kv7) dodati ovim neuronima izvedenim iz matičnih ćelija, hiperekscitabilnost motornih neurona je normalizovana i in vitro opstanak ćelija je povećan (videti id.). U sledećoj studiji, Kv7 potencijator retigabin je smanjio simptome ekscitotoksičnosti i povećao preživljavanje u in vitro modelu ALS koji koristi hipoglosalne motorne neurone pacova (videti F. Ghezzi et. al., J. Physiol., 596, 2611-2629 (2018)).
[0005] Trenutno, jedini lek odobren za lečenje ALS je riluzol, za koji se pokazalo da povećava preživljavanje za 2-3 meseca. Jasno je da postoji potreba za efikasnijim, boljim i dugotrajnijim tretmanima.
[0006] Poznati Kv7 potencijator retigabin deluje na Kv7.2-7.5 (KCNK2-KCNK5) kalijumove kanale. Odobren je kao pomoćna terapija kod pacijenata sa epilepsijom rezistentnom na lekove. Odobren je u Evropi i Sjedinjenim Državama 2011., ali je dobrovoljno povučen 2017. Verovalo se da je povlačenje retigabina iz kliničke upotrebe zasnovano na brojnim problemima podnošljivosti što je dovelo do veoma ograničene upotrebe leka. Problemi sa podnošljivošću uključuju uobičajenu pojavu pospanosti i vrtoglavice zasnovanu na mehanizmu i manje česte incidence zadržavanja mokraće i promene pigmentacije na mrežnjači i koži. Promene na mrežnjači i potencijal za gubitak vida doveli su do upozorenja u kutiji na etiketi za retigabin i ne smatra se da su zasnovane na mehanizmu. Zadržavanje urina najverovatnije je rezultat potenciranja kanala Kv7.3/7.5 bešike. Međutim, s obzirom na njegove neželjene efekte, potrebno je razviti nove Kv7 potencijatore.
[0007] Nedavna studija, upoređujući efekte riluzola (npr. odobreni tretman za ALS) i retigabina na ekscitabilnost motornih neurona kod pacijenata sa ALS, sugeriše da potencijatori Kv7 kanala mogu imati bolju efikasnost od riluzola (videti M. Kovalchuk et. al., Clinical Pharmacology & Therapeutics, 104, 1136-1145 (2018)). Stoga bi poboljšani potencijatori, koji imaju bolju podnošljivost od retigabina, bili korisni za kliničko lečenje ALS i drugih poremećaja povezanih sa hiperekscitabilnošću. (Videti B. Kalappa, et al., The Journal of Neuroscience, 35(23):8829-8842) (2015). Do danas, nijedno sredstvo koje deluje na Kv7 nije odobreno za lečenje ALS, i stoga, ostaje potreba za sredstvima koja deluju na Kv7, kao što su alternativni Kv7 potencijatori koji pružaju terapeutsku korist. Dalje, može biti korisno da takvi potencijatori budu selektivniji za Kv7.2/7.3 u odnosu na druge Kv7 kanale. Takođe postoji potreba za novim Kv7 sredstvom koji izbegava neželjene sporedne efekte i koji može da obezbedi kombinaciju poboljšanih farmakoloških svojstava, uključujući bezbednost, potenciju, efikasnost i podnošljivost, posebno za lečenje ekscitabilnosti perifernih i centralnih motornih neurona.
[0008] Predmetni primeri izvođenja obezbeđuju jedinjenja koja su potencijatori kalijumovih kanala (kao što su Kv7 potencijatori - koji se takođe nazivaju KCNK potencijatori) koja su korisna u lečenju ALS i drugih neuroloških bolesti izazvanih promenama ekscitabilnosti motornih neurona.
[0009] Specifično, jedinjenja sledeće formule (koja su označena kao "FORMULA I") mogu se koristiti kao Kv7 potencijatori:
pri čemu, R1 je
ili
(FORMULA I)
pri čemu, u FORMULI I, R2 je ili H ili OH. Pored jedinjenja za FORMULU I, jedna ili više farmaceutski prihvatljivih soli mogu biti pripremljene od jedinjenja FORMULE I i takve farmaceutski prihvatljive soli se takođe mogu pripremiti i koristiti kao Kv7 potencijatori.
[0010] U nekim primerima izvođenja jedinjenja FORMULE I, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, su pripremljena tako
i R2 je H.
[0011] U drugim primerima izvođenja, jedinjenja FORMULE I (ili njihove farmaceutski prihvatljive soli) su pripremljena tako
i R2 je OH. Pored toga, u takvim primerima izvođenja, kada je R2 jednako OH, ugljenik za koji je vezana OH grupa je stereocentar. Shodno tome, u nekim primerima izvođenja, jedinjenja (ili farmaceutski prihvatljive soli) FORMULE I mogu biti racemska smeša dva enantiomera. U drugim primerima izvođenja, određeni enantiomer se može koristiti, uključujući bilo koji od sledećih enantiomera:
Stručnjacima će biti jasno kako da konstruišu primere izvođenja koji koriste samo jedan od prethodnih enantiomera. Drugi primeri izvođenja mogu biti dizajnirani sa smešama različitih enantiomera koji imaju različite procente za svaku komponentu.
[0012] U drugim primerima izvođenja, jedinjenja FORMULE I (ili njihove farmaceutski prihvatljive soli) su pripremljena tako
i R2 je H.
[0013] U dodatnim primerima izvođenja, jedinjenja FORMULE I (ili njihove farmaceutski prihvatljive soli) su pripremljena tako
i R2 je OH. Pored toga, u takvim primerima izvođenja, kada je R2 jednako OH, ugljenik za koji je vezana OH grupa je stereocentar. Shodno tome, u nekim primerima izvođenja, jedinjenja (ili farmaceutski prihvatljive soli) FORMULE I mogu biti racemska smeša dva enantiomera. U drugim primerima izvođenja, određeni enantiomer se može koristiti, uključujući bilo koji od sledećih enantiomera:
[0014] Stručnjacima će biti jasno kako da konstruišu primere izvođenja koji koriste samo jedan od prethodnih enantiomera. Ostali primeri izvođenja mogu biti dizajnirani sa smešama različitih enantiomera koji imaju različite procente za svaku komponentu.
[0015] Predmetni primeri izvođenja dalje obezbeđuju farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so FORMULE I i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaživača ili ekscipijenasa. Takve farmaceutske kompozicije mogu da obezbede postupak lečenja bolesti. Konkretno, predmetni primeri izvođenja obezbeđuju postupak za lečenje bolesti izazvane promenama ekscitabilnosti motornih neurona koji se sadrži primenu na pacijenta kome je to potrebno efikasne količine jedinjenja FORMULE I (ili njegove farmaceutski prihvatljive soli). U nekim posebno poželjnim primerima izvođenja, bolest uzrokovana promenama ekscitabilnosti motornih neurona je ALS.
[0016] Predmetni primeri izvođenja takođe obezbeđuju jedinjenja FORMULE I (ili njihove farmaceutski prihvatljive soli) za upotrebu u terapiji. Tačnije, ovi primeri izvođenja obezbeđuju jedinjenje FORMULE I (ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so) za upotrebu u lečenju bolesti izazvane promenama ekscitabilnosti motornih neurona. U nekim primerima izvođenja, takva bolest može biti ALS.
[0017] Pored toga, predmetni primeri izvođenja obezbeđuju upotrebu jedinjenja FORMULE I (ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli) u proizvodnji leka za lečenje bolesti izazvane promenama ekscitabilnosti motornih neurona. U nekim takvim primerima izvođenja, bolest je ALS.
[0018] Kako se ovde koristi, termin "bolest povezana sa promenama ekscitabilnosti motornih neurona" ili "bolest izazvana promenama ekscitabilnosti motornih neurona" obuhvata bolest izabranu iz grupe koja se sastoji od ALS, primarne lateralne skleroze, pseudobulbarne paralize, progresivne bulbarne paralize, epilepsije i progresivne mišićne atrofije. Ovi termini takođe uključuju sve bolesti navedene u A. Verma, et al., "Atypical Motor Neuron Disease and Related Motor Syndromes," Seminars in Neurology, Volume 21, Number2, 2001. Takvi termini takođe uključuju PNH (hiper ekscitabilnost perifernih nerva) poremećaje. Informacije o PNH poremećajima mogu se naći na C. Küçükali et al., "Peripheral nerve hyperexcitability syndromes" Rev Neurosci. 2015;26(2):239-51. Shodno tome, jedinjenja i farmaceutski prihvatljive soli ovde mogu da se koriste za lečenje jedne ili više ovih bolesti.
[0019] Kako se ovde koristi naizmenično, termin "pacijent", "subjekat" i "individua" se odnosi na čoveka, tačnije, na pacijenta kome je to potrebno. U određenim primerima izvođenja, pacijent je dalje okarakterisan bolešću, poremećajem ili stanjem (npr. ALS ili druga bolest) koje bi imalo koristi od potencijacije Kv7. U sledećem primeru izvođenja, pacijent je dalje okarakterisan kao izložen riziku od razvoja gore opisanog stanja, ili stanja koje bi imalo koristi od potencijacije Kv7.
[0020] Stručnjak u ovoj oblasti može da odredi efikasnu količinu korišćenjem poznatih tehnika i posmatranjem rezultata dobijenih pod analognim okolnostima. Prilikom određivanja efikasne količine za pacijenta, uzimaju se u obzir brojni faktori, uključujući, ali ne ograničavajući se na: njegovu veličinu, starost i opšte zdravlje; specifična bolest ili uključeni poremećaj; stepen ili uključenost ili ozbiljnost bolesti ili poremećaja; odgovor pojedinačnog pacijenta; određeno jedinjenje koje se primenjuje; način primene; karakteristike bioraspoloživosti primenjenog preparata; izabrani režim doze; upotreba istovremenih lekova; i druge relevantne okolnosti. Efikasna količina, u nekim primerima izvođenja, obezbeđuje klinički značajno smanjenje ekscitabilnosti perifernih i centralnih motornih neurona.
[0021] Jedinjenja iz ovog pronalaska su formulisana kao farmaceutske kompozicije koje se primenjuju na bilo koji način koji čini jedinjenje biodostupnim. Poželjno, takve kompozicije su za oralnu primenu. Takve farmaceutske kompozicije i postupci za dobijanje istih su dobro poznati u tehnici (videti, npr. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, L.V. Allen, Editor, 22nd Edition, Pharmaceutical Press, 2012).
[0022] Jedinjenja FORMULE I i njihove farmaceutski prihvatljive soli su posebno korisni u postupcima lečenja prema pronalasku, pri čemu su određene konfiguracije poželjnije. Sledeća lista jedinjenja ovog pronalaska opisuje takve konfiguracije. Razumeće se da su ove preferencije primenljive i na jedinjenja pronalaska za upotrebu u postupcima lečenja i na jedinjenja pronalaska.
[0023] Jedinjenja predmetnih primera izvođenja (u kojima je R2 jednako OH) uključuju:
[0024] U ovim jedinjenjima u kojima je R2 jednako OH, jedinjenja sa "ravnom vezom" iznad su racemična i/ili imaju oba enantiomera (bilo u smeši 50/50 ili u nekom drugom odnosu). Jedinjenja sa klinastom i isprekidanom vezom iznad opisuju određeni enantiomer. Jedinjenja sa "talasastom" vezom ukazuju na to da je prisutan jedan enantiomer, ali tačna konfiguracija ovog pojedinačnog enantiomera je nepoznata, pa se takvi enantiomeri razlikuju po svojoj optičkoj rotaciji (npr. da li rotiraju svetlost u (+) ili (-) smeru.)
[0025] Jedinjenja predmetnih primera izvođenja takođe uključuju sledeće molekule (u kojima je R2 jednako H):
[0026] Jedinjenja iznad koja imaju OH grupu kao R2 mogu biti ona koja imaju OH u "gornjoj" konfiguraciji (kao što je naznačeno klinastim ispupčenjem). Mogu biti dizajnirani drugi primeri u kojima je OH grupa u konfiguraciji "dole". Stručnjacima će biti jasno kako da naprave ovaj drugi enantiomer, na primer, korišćenjem različitih početnih materijala i/ili korišćenjem različitih reakcija, itd. Takvi enantiomeri imaju sledeću strukturu i deo su primera izvođenja za koje se ovde traži zaštita:
[0027] Iako ovaj pronalazak obuhvata sve pojedinačne enantiomere i dijasteromere, kao i smeše enantiomera navedenih jedinjenja, uključujući racemate, gore navedena jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli su posebno poželjne.
[0028] Pojedinačni enantiomeri mogu biti razdvojeni ili razloženi od strane prosečnog stručnjaka u ovoj oblasti u bilo kojoj pogodnoj tački u sintezi jedinjenja pronalaska, postupcima kao što su tehnike selektivne kristalizacije, hiralna hromatografija (videti na primer, J. Jacques, et al., "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981, i E.L. Eliel and S.H. Wilen," Stereochemistry of Organic Compounds", Wiley-Interscience, 1994), ili superkritična tečna hromatografija (SFC) (videti na primer, T. A. Berger; "Supercritical Fluid Chromatography Primer," Agilent Technologies, July 2015).
[0029] Farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja pronalaska može se formirati, na primer, reakcijom odgovarajuće slobodne baze jedinjenja pronalaska i odgovarajuće farmaceutski prihvatljive kiseline u odgovarajućem rastvaraču pod standardnim uslovima dobro poznatim u tehnici. Videti, na primer, Gould, P.L., "Salt selection for basic drugs," International Journal of Pharmaceutics, 33: 201-217 (1986); Bastin, R.J., et al. "Salt Selection and Optimization Procedures for Pharmaceutical New Chemical Entities," Organic Process Research and Development, 4: 427-435 (2000); i Berge, S.M., et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19, (1977).
[0030] Jedinjenja iz ovog pronalaska, ili njihove soli, mogu se dobiti različitim postupcima poznatim prosečnom stručnjaku, od kojih su neki ilustrovani u šemama, preparatima i primerima u nastavku. Proizvodi svakog koraka u šemama ispod mogu se dobiti
1
konvencionalnim postupcima dobro poznatim u tehnici, uključujući ekstrakciju, uparavanje, taloženje, hromatografiju, filtraciju, trituraciju i kristalizaciju. U šemama ispod, svi supstituenti, osim ako nije drugačije naznačeno, su kao što su prethodno definisani. Reagensi i početni materijali su lako dostupni prosečnom stručnjaku. Bez ograničavanja obima pronalaska, date su sledeće šeme, pripreme i primeri da dalje ilustruju aspekte pronalaska. Pored toga, stručnjak sa uobičajenim iskustvom u tehnici shvata da se jedinjenja FORMULE I mogu pripremiti korišćenjem početnog materijala ili intermedijera sa odgovarajućom željenom stereohemijskom konfiguracijom koju može da pripremi stručnjak iz ove oblasti.
[0031] U nastavku se mogu koristiti određene skraćenice. Ove skraćenice znače sledeće: "ACN" se odnosi na acetonitril; "Ac" se odnosi na acetil; "AcOH" se odnosi na sirćetnu kiselinu; „Ac2O" se odnosi na anhidrid sirćetne kiseline; "AP5" se odnosi na (2R)-amino-5-fosfonopentanoat; "BDNF" se odnosi na neurotrofni faktor koji potiče od mozga; "BOC" se odnosi na terc-butoksikarbonil; "CAS#" se odnosi na Chemical Abstracts Registarski broj; „CMAP“ se odnosi na akcioni potencijal jedinjenja mišića; „DCM“ se odnosi na metilen hlorid ili dihlorometan; „DIPEA“ se odnosi na N,N-diizopropiletilamin; „DMEA“ se odnosi na dimetiletilamin; „DMF“ se odnosi na N,N-dimetilformamid; "DMSO" se odnosi na dimetil sulfoksid; "D-PBS" se odnosi na Dulbekov fiziološki pufer sa fosfatom; "EDTA" se odnosi na etilendiamintetrasirćetnu kiselinu; "EGTA" se odnosi na etilen glikol-bis(β-aminoetil etar)-N,N,N',N'-tetrasirćetnu kiselinu; "ES/MS" se odnosi na elektrosprej masenu spektrometriju; "Et2O" se odnosi na dietil etar; "EtOAc" se odnosi na etil acetat; "EtOH" se odnosi na etanol ili etil alkohol; "h" se odnosi na sat ili sate; "HEPES" se odnosi na 4-(2-hidroksietil)-1-piperazinetansulfonsku kiselinu; "IPA" se odnosi na izopropanol ili izopropil alkohol; "IPAm" se odnosi na izopropil amin; "iPrOAc" se odnosi na izopropil acetat; "LC/MSMS" se odnosi na tečnu hromatografiju sa tandem masenom spektrometrijom; "LiHMDS" se odnosi na litijum bis(trimetilsilil)amid; "KOtBu" se odnosi na kalijum-terc-butoksid; "Me" se odnosi na metil; "msec" se odnosi na milisekundu ili milisekunde kao jedinicu vremena; "MTBE" se odnosi na metil-terc-butil etar; "min" se odnosi na minut ili minute; "NaOtBu" se odnosi na natrijum-tercbutoksid; "n-BuLi" se odnosi na n-butil litijum; "NBQX" se odnosi na (2,3-dihidroksi-6-nitro-7-sulfamoil-benzo[f]hinoksalin; "OAc" se odnosi na acetat ili acetoksi; "PBS" se odnosi na fiziološki rastvor puferovan fosfatom; "RT" se odnosi na sobnu temperaturu; "SCX" se odnosi na jaku katjonsku izmenu; "SD" se odnosi na standardnu devijaciju; " sek" se odnosi na sekundu ili sekunde kao jedinicu vremena; „SEM“ se odnosi na standardnu grešku srednje vrednosti; "SFC" se odnosi na superkritičnu fluidnu hromatografiju; "TEA" se odnosi na trietilamin; "TFA" se odnosi na trifluorosirćetnu kiselinu; "THF" se odnosi na tetrahidrofuran; "TMA" se odnosi na trimetilamin; "TMEDA" se odnosi na tetrametiletilendiamin; "Tris" se odnosi na tris(hidroksimetil)aminometan ili 2-amino-2-(hidroksimetil)propan-1,3-diol; "[α]D<20>" se odnosi na specifičnu optičku rotaciju na 20°C i 589 nm, pri čemu je c koncentracija u g/mL (koja je obično g/100mL).
Opšte Šeme
Šema 1
[0032] Šema 1 ilustruje dobijanje jedinjenja FORMULE I, gde je R<1>definisan kao što je gore opisano. Formiranje aktiviranog estra odgovarajućeg supstituisanog amina (ili njegove odgovarajuće soli, npr. HCl) je dobro dokumentovano u tehnici, korišćenjem, na primer, karbonildiimidazola i selektivne N-vs. O-karbonilacije (2-etoksi-4-piridil)metanamina (ili njegovog odgovarajućeg oblika soli, npr. HCl) sa navedenim aktiviranim intermedijerom sa odgovarajućom organskom bazom može dati željene uree iz ovog pronalaska (Korak 1). Stručnjak će prepoznati da se jedinjenja ili stereohemija koja sadrži FORMULU I mogu pripremiti preko hiralno supstituisanog amina da bi se dobio jedan enantiomer, ili hiralnim odvajanjem jedinjenja FORMULE I, korišćenjem bilo tehnika hiralne hromatografije, kao što je SFC, ili pomoću upotreba hiralne pomoćne supstance, kao što je preparat hiralne soli, kao što je dobro poznato u tehnici.
Šema 2
[0033] Šema 2 prikazuje dobijanje rac-2-amino-1-[1-(trifluorometil)-ciklopropil]etanol hidrohlorida. Priprema amida tipa Weinreb (Korak 2) od (trifluorometil)ciklopropankarboksilne kiseline može se izvršiti pod različitim uslovima koji su dobro opisani u tehnici. Postupak u dva koraka za pripremu nitro-1-[1-(trifluorometil)ciklopropil]etanola redukcijom amida Weinreb-tipa standardnim redukcionim sredstvima (korak 3a), koristeći, na primer, litijum-aluminijum hidrid u odgovarajućem organskom rastvaraču, kao što je THF ili EtzO, nakon čega sledi izolovanje aldehida i dodavanje anjona nitrometana, generisanog u prisustvu jake baze, kao što je NaH ili KOtBu, u odgovarajući aldehid (korak 3b), može dati željeni racemski 2-nitro-1-[1-(trifluorometil)ciklopropil]etanol. Naknadna redukcija nitro grupe (Korak 4) u odgovarajući amin može se postići pod različitim uslovima koji su dobro opisani u struci, a rezultujući amin se može konvertovati u odgovarajući oblik soli, npr., HCl, za lakšu upotrebu. Stručnjak će prepoznati da se racemska smeša amina može razdvojiti u svoja dva hiralna enantiomera korišćenjem standardnih tehnika dobro poznatih u tehnici, kao što je hiralna hromatografija, ili priprema pomoću pomoćne hiralne soli.
Šema 3
[0034] Šema 3 prikazuje pripremu potrebnog (2S)-1-amino-3,3-dimetil-butan-2-ola ili njegove odgovarajuće soli. Kinetičko odvajanje 2-terc butiloksirana (korak 5) korišćenjem katalizatora hiralnog prelaznog metala, kao što je Co<2+>koji je aktiviran u Co<3+>, može se postići na osnovu literature objavljene u JACS 9 VOL. 124, NO. 7, 2002, 1307. Rezultirajuća stereohemija se može dodeliti u zavisnosti od stereohemije hiralnog katalizatora. Dakle, (2S)-2-tercbutiloksiran može biti pripremljen korišćenjem S,S-(salen)Co<3+>OAc (videti JACS 9 VOL.124, NO. 7, 2002, 1307). Pored toga, verifikacija S-stereohemije se može postići upoređivanjem sa prijavljenim podacima u Tetrahedron: Asymmetry 13 (2002) 1209-1217. Stereokontrolisano otvaranje epoksidnog prstena može se postići korišćenjem nukleofila azota, kao što je NH3u MeOH, pod uslovima dobro poznatim stručnjaku (korak 6). Dobijeni amino alkohol se može konvertovati u odgovarajući oblik soli pod dobro poznatim uslovima u struci.
1
Priprema 1
N-metoksi-N-metil-1-(trifluorometil)ciklopropankarboksamid
[0035]
[0036] Ohladiti smešu komercijalno dostupne 1-(trifluorometil)ciklopropankarboksilne kiseline [CAS # 277756-46-4] (4.8 g, 31.4 mmol) i N,O-dimetilhidroksilamin hidrohlorida (4.65 g, 46.7 mmol) u EtOAc (50 mL) do 0°C i dodati rastvor 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioksatrifosforan-2,4,6-trioksida (50 mas.% u DMF, 28 mL, 47.5 mmol) ukapavanjem preko levka za dodavanje. Mešati reakcionu smešu na sobnoj temperaturi tokom 20 h. Ohladiti reakcionu smešu do 0°C i ugasiti sipanjem u zasićeni vodeni rastvor NH4Cl. Odvojiti dobijene faze i ekstrahovati vodeni sloj sa EtOAc. Kombinovati organske ekstrakte, osušiti preko MgSO4, filtrirati i upariti do sušenja da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4.4 g, 67% prinos).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.74 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 1.33-1.25 (m, 4H). ES/MS: m/z 198 [M+H].
Priprema 2
(±)-2-nitro-1-[1-(trifluorometil)ciklopropil]etanol
[0037]
[0038] Ukapavanjem dodati 1M rastvor litijum aluminijum hidrida u THF (20 mL, 20 mmol) u 0°C rastvor N-metoksi-N-metil-1-(trifluorometil)ciklopropankarboksamida (4.3 g, 20.9 mmol) u Et2O (50 mL) i mešati dobijenu smešu 1 h. Ugasite reakciju dodavanjem ukapavanjem vode (0.81 mL), zatim 2 M vodenog NaOH (0.81 mL) i zatim dodatne vode (2.43 mL). Dodati MgSO4(5g) i filtrirati dobijenu smešu kroz jastučić dijatomejske zemlje uz minimalni vakuum da bi se dobio, za šta se veruje, rastvor 1-(trifluorometil)ciklopropankarbaldehida u EtzO. Dodati ovaj rastvor ukapavanjem u rastvor nitrometana (60 mL, 1.1 mol) i KOtBu (360 mg, 3.17 mmol) koji se brzo meša na 0°C. Posle ~1 h, zagrejati reakciju na sobnoj temperaturi i mešati preko noći. Odliti rastvarač od braon gume u posudi i koncentrovati pod sniženim pritiskom. Prečistiti dobijeni ostatak na silika gelu, eluiranjem 0-10% MeOH/DCM, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje (2.9 g, 67% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.97-0.91 (m, 1H), 1.13-0.99 (m, 3H), 2.66 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 4.41-4.36 (ddd, J= 9.8, 5.1, 2.4 Hz, 1H), 4.59-4.53 (dd, J= 9.8, 13.8 Hz, 1H), 4.68 (dd, J= 2.4, 13.8 Hz, 1H).
Priprema 3
(t)-2-amino-1-[1-(trifluorometil)ciklopropil]etanol hidrohlorid
[0039]
[0040] Ukapavanjem dodati 1 M rastvor litijum aluminijum hidrida u THF (37 mL, 37 mmol) u 0°C rastvor (±)-2-nitro-1-[1-(trifluorometil)ciklopropil]etanola (2.9 g, 14.8 mmol) u Et2O (30 mL) i mešati dobijenu reakcionu smešu na sobnoj temperaturi preko noći. Ohladiti smešu na 0°C i ukapavanjem dodati dodatni 1M rastvor litijum aluminijum hidrida u THF (15 mL, 15 mmol). Zagrejati reakcionu smešu do sobne temperature i mešati 4 h. Ugasiti reakcionu smešu na 0°C dodavanjem ukapavanjem vode (1.96 mL), zatim 2 M vodenog rastvora NaOH (1.96 mL), a zatim vode (5.88 mL). Dodati MgSO4(5 g), mešati dobijenu smešu 10 min, i filtrirati kroz sloj dijatomejske zemlje. Tretirati filtrat sa 4 M HCl u dioksanu (20 mL, 80 mmol) i koncentrovati pod sniženim pritiskom. Suspendovati dobijeni ostatak u Et2O (50 mL) uz brzo mešanje. Izolovati dobijenu belu čvrstu supstancu filtriranjem da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.52 g, 47% prinos). ES/MS: m/z = 170 [M+H].
1
Alternativni postupak za pripremu 3
[0041] U PARR bocu dodati platina (IV) oksid (242 mg, 1.07 mmol), rastvor (+)-2-nitro-1-[1-(trifluorometil)ciklopropil]etanola (2.42 g, 11.5 mmol) u EtOH (24 mL) i sirćetnoj kiselini (4.96 mL). Staviti balon u atmosferu vodonika na 55 psi i mućkati 5 h na sobnoj temperaturi. Filtrirati reakciju kroz sloj dijatomejske zemlje i koncentrovati pod sniženim pritiskom. Suspendovati ostatak u 1,4-dioksanu (17.2 mL) i dodati 4N HCl u 1,4-dioksanu (10 mL, 40 mmol) ukapavanjem i mešati 2 h. Filtrirati smešu i isprati kolač 1,4-dioksanom i osušiti pod vakuumom 15 minuta. Osušiti dobijenu čvrstu supstancu u vakuum pećnici na 45°C tokom 3 h da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.21 g, 80% prinos).
Priprema 4 (koja daje Primer 2)
(±)-1-[2-hidroksi-2-[1-(trifluoroetil)ciklopropil]etil]-3-[[2-(2,2,2-trifluoroetoksi)-4-piridil]metil]urea
[0042]
[0043] Ohladiti suspenziju [2-(2,2,2-trifluoroetoksi)-4-piridil]metanamin hidrohlorida [CAS # 2044704-69-8] (200 mg, 0.8 mmol) u DCM (4 mL) na 0°C, dodati DIPEA (580 µL, 3.3 mmol) i 1,1'-karbonildiimidazol (149 mg, 0.9 mmol). Mešati dobijenu reakciju snažno na 0°C tokom 15 min i dodati (±)-2-amino-1-[1-(trifluorometil)ciklopropil]etanol hidrohlorid (232 mg, 1.01 mmol). Mešati dobijenu smešu na sobnoj temperaturi preko noći. Ugasiti dodavanjem vode, razblažiti sa DCM i propustiti kroz hidrofobnu fritu. Upariti organske slojeve i prečistiti rezultujući ostatak na silika gelu, eluiranjem sa 0-15% MeOH/DCM, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (198 mg, 57% prinos). ES/MS: m/z = 402 [M+H].
Alternativni postupak za pripremu 4
[0044] Mešati [2-(2,2,2-trifluoroetoksi)-4-piridil]metanamin dihidrohlorid (500 mg, 1.79 mmol) i DIPEA (1.26 mL, 7.16 mmol) u DCM (10 mL) da bi se dobio bistar rastvor. Dodati
1
1,1'-karbonildiimidazol (311 mg, 1.88 mmol) i mešati 30 minuta. Dodati (±)-2-amino-1-[1-(trifluorometil)ciklopropil]etanol hidrohlorid (465 mg, 2.15 mmol) i mešati reakciju na sobnoj temperaturi tokom 48 h. Dodati vodu, odvojiti organsku fazu i osušiti preko natrijum sulfata. Filtrirati i ispariti organski deo i prečistiti rezultujući ostatak na silika gelu, eluiranjem 0-15% MeOH/DCM, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (680 mg, 90% prinos).
[0045] Hiralni deo ovog molekula može da se sintetiše korišćenjem kinetičke rezolucije i hemije otvaranja prstena.
Priprema 5
(2S)-1-amino-3,3-dimetil-butan-2-ol hidrohlorid
[0046]
[0047] Dobiti (2S)-2-terc-butiloksiran komercijalno (CAS # 40102-55-4) ili putem kinetičkog odvajanja kako je navedeno u J. AM. CHEM. SOC.9 VOL. 124, NO.7, 20021307 pri čemu je objavljeno da se epoksid konfigurisan za R dobija iz RR katalizatora, pa se S epoksid dobija iz SS katalizatora:
[0048] Zagrejati smešu (2S)-2-terc-butiloksirana (107 g, 1.01 mol) i NH4OH (1.3 L, 10.7 mola) u EtOH (427 mL) u zatvorenoj posudi na 100°C tokom 4 h. Ohladiti i koncentrovati pod sniženim pritiskom. Rastvoriti rezultujući ostatak u DCM (100 mL) na 0°C i dodati 4 M rastvor HCl u dioksanu (267 mL, 1.1 mol) sporo tokom 10 minuta dok se formira beli talog. Filtrirati rezultujuću čvrstu supstancu, isprati hladnim DCM i osušiti vakuumskom sukcijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (103 g; 62.9% prinos).<1>H NMR (300.1 MHz, MeOD): δ 0.94 (s, 9H), 2.76 (dd, J= 11.1, 12.6 Hz, 1H), 3.09 (dd, J= 2.5, 12.6 Hz, 1H), 3.41 (dd, J= 2.5, 11.1 Hz, 1H). [α]D<20>= 32.38° (c = 0.8 g/100 mL, EtOH). Literatura objavljena u Tetrahedron: Asymmetry 13 (2002) 1209-1217 [α]D<20>= 25.9° (c = 0.47 g/100 mL , EtOH).
1
Alternativni postupak za pripremu 5
Pripremiti dve ISCO 2-1000 ml špric pumpe označene A i B:
[0049] Napuniti pumpu A sa 7 M rastvorom NH3u MeOH. Napuniti pumpu B rastvorom (2S)-2-terc-butiloksirana (25 g, 232 mmol) rastvorenog u 7 M rastvoru NH3u MeOH (995 mL). Povezati pumpe sa cevnim reaktorom od nerđajućeg čelika od 500 mL (OD = 1/8") u peć, a zatim povezati na izlaz, cevni reaktor od 7 mL od nerđajućeg čelika (OD = 1/16") koji se nalazi izvan peći da deluje kao izmenjivač toplote i priključiti EQUILIBAR<®>regulator povratnog pritiska postavljen na 1200 psi nakon izmenjivača toplote.
[0050] Pomoću pumpe A napuniti cevni reaktor sa 7 M rastvorom NH3u MeOH pri 5 mL/min. Podesiti temperaturu rerne na 200°C. Kada se cevni reaktori napune, prebaciti se na pumpu B pri 10 mL/min tokom 100 min, a zatim preći na pumpu A da bi se isporučilo 7 M rastvora NH3 u MeOH pri istoj brzini protoka u toku 1 dodatni h.
[0051] Koncentrovati sakupljeni rastvor pod sniženim pritiskom na sobnoj temperaturi da bi se dobio sirovi (2S)-1-amino-3,3-dimetil-butan-2-ol (24.4 g). Rastvoriti sirovi materijal u tercbutil metil etru (150 mL) i dodati 5.5 M rastvor HCl u IPA (46.4 mL, 255 mmol) ukapavanjem tokom 5 minuta uz snažno mešanje. Filtrirati dobijenu belu čvrstu supstancu, isprati sa MTBE (4 × 25 mL) i osušiti da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (23 g, 72% prinos).
Priprema 6
[2-(2,2,2-trifluoroetoksi)-4-piridil]metanamin dihidrohlorid
[0052]
[0053] Mešati 2-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-4-karbonitril [CAS # 618446-30-3] 82.5 g, 367 mmol) u EtOH (500 mL), odliti rastvor iz nerastvorene čvrste supstance i isprati čvrstu supstancu sa EtOH (3 × 50 mL) odlivajući rastvor svaki put. Kombinovati rastvore EtOH,
1
razblažiti sa dodatnim EtOH (150 mL) i dodati vodeni rastvor konc. HCl (125 mL). Dodati suspenziju od 10% paladijuma na ugljeniku (3.7 g) u oko 10 mL EtOH. Mućkati dobijenu reakcionu smešu u atmosferi H2na 60 psi na sobnoj temperaturi preko noći. Filtrirati smešu kroz jastučić dijatomejske zemlje, isprati sa EtOH, i koncentrovati filtrat pod sniženim pritiskom da bi se dobila bela čvrsta supstanca. Dobijenu čvrstu supstancu razmutiti u MTBE na 45°C tokom 30 min, ohladiti smešu na sobnoj temperaturi i filtrirati da bi se dobila čvrsta supstanca. Rastvoriti čvrstu supstancu u vodi (400 mL) i ekstrahovati dva puta sa MTBE (400 zatim 200 ml). Koncentrovati vodenu fazu pod sniženim pritiskom da bi se dobila čvrsta supstanca krem boje koja je suspendovana u THF (100 mL) i filtrirana. Filterski kolač je ispran sa THF (2 × 30 ml) i osušen pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (46.16 g, 44% prinos). Filtrat je dodatno koncentrovan pod sniženim pritiskom i osušen u vakuumskoj peći preko noći. Dobijena čvrsta supstanca je suspendovana u THF (50 mL) tokom 30 min i filtrirana da bi se dobio dodatni prinos jedinjenja iz naslova (34 g, 32.5% prinos). ES/MS: m/z 307 [M+H]. Analiza hloridnih jona (IC) pokazala je molarni odnos 2:1 hlorid jon: ishodni.
Primer 1
1-[(2S)-2-hidroksi-3,3-dimetil-butil]-3-[[2-(2,2,2-trifluoroetoksi)-4-piridil]metil]urea
[0054]
[0055] Mešati [2-(2,2,2-trifluoroetoksi)-4-piridil]metanamin hidrohlorid (8.06 g, 33.2 mmol) u DCM (50 mL) i dodati DIPEA (29 mL, 166 mmol). Mešati dobijenu smešu 5 min i dodati 1,1'-karbonildiimidazol (5.7 g, 33.2 mmol). Mešati smešu 10 min i dodati (2S)-1-amino-3,3-dimetilbutan-2-ol hidrohlorid (5 g, 32.5 mmol) i mešati dobijenu reakcionu smešu tokom vikenda. Isprati reakcionu smešu vodom, odvojiti organsku fazu i koncentrovati pod sniženim pritiskom. Prečistiti dobijeni ostatak fleš hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa 0 do 10% MeOH u DCM, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (8.16 g, 72% prinos) posle isparavanja rastvarača.
1
[0056] Kombinovati materijal sa drugom serijom jedinjenja iz naslova (4.37 g) pripremljenog kao što je gore opisano i rekristalisati iz iPrOAc (45 ml) da bi se dobilo 11.29 g jedinjenja iz naslova. ES/MS: m/z 350 [M+H]. [α]D<20>= 29.845° (c = 0.2 g/100 mL, MeOH).
Primer 2
(+)-1-[2-hidroksi-2-[1-(trifluorometil)ciklopropil]etil]-3-[[2-(2,2,2-trifluoroetoksi)-4-piridil]metil]urea i (-)1-[2-hidroksi-2-[1-(trifluorometil)ciklopropil]etil]-3-[[2-(2,2,2-trifluoroetoksi)-4-piridil]metil]urea putem hiralnog odvajanja
[0057]
[0058] Podvrgnuti (±)-1-[2-hidroksi-2-[1-(trifluorometil)ciklopropil]etil]-3-[[2-(2,2,2-trifluoroetoksi)-4-piridil]metil]ureu (680 mg) SFC hiralnom prečišćavanju korišćenjem CHIRALPAK<®>AD-H (250 × 30 mm, 5 µ) kolone na 35°C, 100 bara, eluiranjem 92:8 COz/etanolom sa 0.2% N,N-dimetiletilaminom @ 152 mL/min i detekcijom na 220 nm, ispariti frakcije i osušiti u vakuumskoj peći na 45°C da bi se dobio:
Enantiomer 1 (1. eluirani pik, 285.4 mg): (-)-1-[2-hidroksi-2-[1-(trifluorometil)ciklopropil]etil]-3-[[2-(2,2,2-trifluoroetoksi)-4-piridil]metil]urea; [α]D<20>= -21.0° (c = 0.20 g/100 mL, MeOH);
Enantiomer 2 (2. eluirajući pik, 289.5 mg). Enantiomer 2 podvrgnuti SFC prečišćavanju drugi put korišćenjem postupka opisanog gore; ispariti frakcije i osušiti u vakuumskoj peći na 45°C da bi se dobila (+)-1-[2-hidroksi-2-[1-(trifluorometil)ciklopropil]etil]-3-[[2-(2,2,2-trifluoroetoksi)-4-piridil]metil]urea (236 mg); [α]D<20>= 15.0° (c = 0.20 g/100 mL, MeOH).
Primer 3
[0059]
2
1-[[2-(2,2,2-trifluoroetoksi)-4-piridil]metil]-3-[2-[1-(trifluorometil)ciklopropil]etil]urea
[0060] U posudi sa okruglim dnom promešati 2-[1-(trifluorometil)ciklopropil]etanamin hidrohlorid (500 mg, 2.6 mmol; videti WO 2013/134252 ali i komercijalno dostupan [CAS #: 1454690-80-2]) u DCM (5 mL) i dodati DIPEA (1.4 mL, 8 mmol). Kada se dobije bistar rastvor, dodati 1,1'-karbonildiimidazol (428 mg, 2.6 mmol) i mešati dobijenu smešu na sobnoj temperaturi 30 min. Dodati [2-(2,2,2-trifluoroetoksi)-4-piridil]metanamin dihidrohlorid (810 mg, 2.9 mmol) u jednoj porciji i mešati na sobnoj temperaturi 30 min. Zagrejati reakciju na 40°C tokom 3 h i mešati na sobnoj temperaturi 16 h. Prebaciti reakciju u mikrotalasnu bočicu i zagrevati na 100°C 30 min. Prečistiti dobijenu smešu hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa 0-10% MeOH u DCM, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (892 mg, 88% prinos). ES/MS: m/z 386 [M+H]
Alternativni postupak za primer 3
[0061] U mikrotalasnu reakcionu posudu dodati komercijalno dostupan 2-[1-(trifluorometil)ciklopropil]etanamin hidrohlorid (758 mg, 0.4 mmol, CAS # 561297-93-6), DCM (2 mL), DIPEA (698 µL, 0,4 mmol) i 1,1'-karbonildiimidazol (649 mg, 0,4 mmol). Mućkati na sobnoj temperaturi 5 h. Dodati 0.5 M pripremljeni rastvor komercijalno dostupnog [2-(2,2,2-trifluoroetoksi)-4-piridil]metanamina (CAS # 1454690-80-2; naizmenično, videti WO 2013/134252) u DCM (0.8 mL, 0.4 mmol) na sobnoj temperaturi. Zagrejati dobijenu smešu u mikrotalasnoj peći na 100°C 30 minuta. Reakcionu smešu dekantirati u veći balon sa okruglim dnom i razblažiti vodom (5 mL) i DCM (5 mL). Mešati 15 min na sobnoj temperaturi i propustiti kroz hidrofobnu fritu da bi se odvojila organska faza. Koncentrovati filtrat pod sniženim pritiskom i prečistiti rezultujući ostatak hromatografijom reverzne faze na visokom pH, koristeći 75 × 30 mm PHENOMENEX<®>GEMINI<®>-NX C18 kolonu, veličina čestica 5µ, 110A, AXIA kolonu sa GEMINI<®>-NX C1815 × 30 mm štitnik, eluiranjem sa 23-57% ACN u 10 mM NH4HCO3(pH ~ 10) koji sadrži 5% MeOH kao vodenu fazu, da bi se dobila 1-[[2-(2,2,2-trifluoroetoksi)-4-piridil]metil]-3-[2-[1-(trifluorometil) ciklopropil]etil]urea (90.6 mg, 59% prinos). ES/MS: m/z 386 [M+H]
Testovi
[0062] Podaci biološkog testa koji pokazuju da su jedinjenja predmetnih primera izvođenja aktivna u potencijaciji Kv7 dati su u nastavku.
Test # 1
Optopatch test ekscitabilnosti za Primer 1 u motornim neuronima izvedenim iz iPSC linija pacijenata sa ALS
[0063] Promenjena ekscitabilnost kortikalnih neurona i donjeg motornog neurona je važan faktor u patofiziologiji ALS (videti, na primer, K. Kanai, et. al., J Neurol Neurosurg Psychiatry, 83, 734-738 (2012); P. Menon, et. al., Eur J Neurol., 24, 816-824 (2017)). Potpuno optička elektrofiziologija („Optopatch“) je korišćena za procenu ekscitabilnosti u kultivisanim motornim neuronima dobijenim iz iPSC linija od dva ALS pacijenta sa različitim patogenim mutacijama.
[0064] Ćelijska kultura: Dve iPSC linije su izvedene od jednog pacijenta sa patogenom mutacijom u TARDBP i jedan pacijent sa patogenom ponovljenom ekspanzionom mutacijom u C9orf72, redom. Motorni neuroni se generišu iz ovih linija postupkom 2D diferencijacije koji je prilagođen protokolu dualnog SMAD inhibicionog neuronskog uzorka (videti S.M. Chambers, et. al., Nat Biotechnol., 27, 275-280 (2009)) uključivanjem morfogena motornih neurona. Diferencijacija je verifikovana vizuelnom inspekcijom, kariotipizacijom i bojenjem za beta-III-tubulin i jedarni marker motornog neurona ISL1. Neuroni su kultivisani na monosloju mišje glije u mTeSR (tehnologije matičnih ćelija), dopunjenom sa 10 ng/mL BDNF. Četrdeset osam sati pre snimanja, 100 nM trans-retinala je dodato medijumu.
[0065] Transdukcija sa Optopatch vektorima: Na 15 dana in vitro, kultivisani motorni neuroni se transduciraju pomoću lentivirusnog vektora da bi se pokrenula ko-ekspresija aktuatora CheRiff-mOrange2 i indikatora napona QuasAr3-Citrine (za detalje videti D.R. Hochbaum, et.
al., Nat. Methods, 11, 825-833 (2014)). Četrdeset osam sati pre snimanja, 100 nM trans-retinala je dodato medijumu.
[0066] Rastvori: Snimanje se vrši u Brainphys<™>puferu za snimanje sa 3 mM kalijuma. Dodat je blokator praznine spoja 2-aminoetoksidifenil borat (50 µM) da bi se eliminisala električna sprega između ćelija i NBQX (10 µM), gabazin (20 µM) i AP5 (25 µM) su korišćeni da blokiraju sinaptičku transmisiju.
[0067] Optopatch snimci: Pet dana nakon transdukcije, Optopatch snimanje se izvodi na prilagođenom, ultra-širokopoljnom fluorescentnom mikroskopu na sobnoj temperaturi. Motorni neuroni su osvetljeni ekscitacijom crvenog lasera (200 W/cm<2>; 635 nm) za praćenje promena u QuasAr fluorescenciji i ekscitacijom plavog LED (0-127 mW/cm<2>, 470 nm) za depolarizaciju ćelijske membrane pomoću CheRiff. Koristi se prilagođeni protokol stimulacije plavog svetla koji se sastoji od: i) 2 sekunde crvenog osvetljenja samo za praćenje spontane aktivnosti, ii) koraka od 5 × 500 ms povećanja intenziteta plave svetlosti i iii) 2 × 2 sekunde linearno rastuće rampe plavog svetla, svaka sa različitim maksimalnim intenzitetom plave boje. Optopatch podaci se snimaju pomoću Hamamatsu ORCA-Flash 4.0 sCMOS kamere sa frekvencijom okvira od 1 kHz. Veličina vidnog polja je 4 mm × 0.5 mm. Prilagođeni kontrolni softver napisan u MATLAB se koristi za kontrolu protokola osvetljenja i snimanje svih filmova. Da bi se ispitali akutni efekti potencijatora Kv7.2/7.3, neuroni se inkubiraju sa test jedinjenjem 15 minuta pre snimanja.
[0068] Analiza podataka: Analiza segmentacije slike se vrši korišćenjem analize vremenskih principa i analize prostorno-vremenskih nezavisnih komponenti da bi se izolovali pojedinačni neuroni. Algoritam za pronalaženje [iljaka se koristi za pronalaženje akcionih potencijala, a podaci se analiziraju za efekte jedinjenja na srednju brzinu paljenja, adaptaciju, reobazu i akcioni potencijal talasastog oblika upoređivanjem sa kontrolama vehikuluma (za detalje, videti C.A. Werley, et. al., Curr. Protoc. Pharmacol., 78, 11.20.1-11.20.24. (2017)).
[0069] Podvrgnuto gore opisanom protokolu, primarni efekat Primera 1 je na brzinu aktiviranja akcionog potencijala kao odgovor na osvetljenje plave svetlosti niskog intenziteta. Pri intenzitetu plavog LED osvetljenja od 5.1 mW/cm<2>, jedinjenje je smanjilo frekvenciju akcionog potencijala na način koji zavisi od koncentracije.
[0070] Podešavanje logističke jednačine sa 4 parametra podacima može se koristiti za određivanje potencije (EC50) uticaja Primera 1 na frekvenciju akcionog potencijala. Rezultati su prikazani u tabeli 1 za dva odvojena pokušaja diferencijacije svaki za linije izvedene od pacijenata koji nose TARDBP i C9orf72 mutacije. Uočeni efekti su kvalitativno slični, ali snažniji od onih koji se primećuju sa poznatim Kv7.2/7.3 potencijatorom flupirtinom, što
2
pokazuje potencijalnu korisnost Primera 1 za lečenje ALS smanjenjem ekscitabilnosti motornih neurona izvedenih od pacijenta.
Tabela 1: Inhibicija ekscitabilnosti kod motornih neurona izvedenih iz pacijenata sa ALS (predstavljena kao srednja vrednost (95% interval poverenja))
Analiza # 2
Modulacija Kv7.2/7.3 provodljivosti pomoću Kv7 potencijatora u sistemu ekspresije sisara
[0071] Potentnost i efikasnost Kv7 potencijatora se procenjuje automatizovanom elektrofiziologijom na platformi lonWorks Barracuda (Molecular Devices) upotrebom populacijskog „patch clamp“ moda instrumenta.
[0072] Ćelijska kultura: ćelije HEK293 koje stabilno eksprimiraju hKv7.2 (pod indukcijom tetraciklina) i hKv7.3 (kataloški # CT6147, Charles River) korišćene su za ove studije. Ćelije se održavaju u Dulbecco-ovom modifikovanom Eagle medijumu / smeši hranljivih materija Ham-ov F-12 (Sigma-Aldrich) sa dodatkom 5% fetalnog goveđeg seruma testiranog na tetraciklinu (Sigma-Aldrich), 15 mM HEPES, 500 µg/mL1 U018 mL penicilina, 100 µg/mL streptomicina, 29.2 mg/mL L-glutamina, 100 µg/mL zeocina i 5 µg/mL blasticidina. Ekspresija hKv7.2 se indukuje dodavanjem 1 µg/mL doksiciklina 24 h pre snimanja.
[0073] Ćelije su kultivisane u Corning T-150 bocama do konfluencije od 85%-95%. Na početku eksperimenta, ćelije su jednom isprane sa D-PBS bez kalcijuma i magnezijuma, a zatim razdvojene inkubacijom u 3 ml 0.25% tripsina tokom 8 minuta na 37°C. Ćelije se resuspenduju u medijumu, pažljivo triturišu i centrifugiraju 4 min na 1000 rpm. Ćelije se resuspenduju u spoljašnjem rastvoru do konačne koncentracije od 2.5-3.5M ćelija/mL.
[0074] Rastvori: Spoljni rastvor se sastoji od (u mM): 140 NaCl, 5 KCI, 2 CaCl2, 1 MgCl2, 10 HEPES, 10 glukoza, pH 7.4. Unutrašnji rastvor je sastavljen od (u mM): 90 K-glukonat, 40 KCI, 3.2 EGTA, 3.2 MgCl2, 5 HEPES, pH 7.25. Sredstvo za perforiranje membrane amfotericin B priprema se svakodnevno kao osnovni rastvor od 27 mg/mL u DMSO, a zatim se dodaje unutrašnjem rastvoru do konačne koncentracije od 0.1 mg/mL. Razblaženja proizvoda za testiranje se pripremaju u pločama sa 384 bunarčića od 10 mM osnovnih rastvora DMSO i razblažuju pomoću akustičnog doziranja (Labcyte ECHO<®>), tako da su konačne koncentracije DMSO 0.1%.
[0075] Elektrofiziološki snimci: Resuspendovane ćelije se postavljaju na IONWORKS<®>BARRACUDA<™>(IWB) instrument, spoljni rastvor se dodaje na „patch“ ploču sa 384 bunarčića i vrši se test rupa da bi se odredili blokirani bunari i naponi pomeranja. Zatim se instrumentom dodaju ćelije na „patch“ ploču (9 µL po bunarčiću). Izvršena su dva testa zaptivanja pre uvođenja perforirajućeg sredstva amfotericina u unutrašnji rastvor i ostavljanja približno 8 minuta da se dobije električni pristup, što se potvrđuje trećim testom zaptivanja. Protokol komandnog napona se sastoji od familije napona od 1 sekunde u koracima od -80 mV do 40 mV od potencijala zadržavanja od -80 mV i primenjuje se pre (osnovne vrednosti) i 6 minuta nakon dodavanja testnog artikla.
[0076] Analiza podataka: Podaci se prikupljaju i oduzimaju curenje pomoću IWB softvera. Amplitude struje tokom poslednjih 10 ms svakog naponskog koraka se usrednjavaju i izvoze. Dalja analiza se vrši pomoću programa Microsoft Excel i GraphPad Prism. Amplituda struje se pretvara u provodljivost (G) po sledećoj formuli: G=I/(V-Ek) gde je I=struja, V=korak potencijala, Ek=potencijal preokretanja kalijuma (-84 mV). Provodljivost u prisustvu ispitivanog artikla je normalizovana na osnovnu provodljivost na 40 mV za isti bunarčić. Krive provodljivost-napona (G-V) su opremljene Boltzmann-ovom jednačinom y=dno (vrhdno)/(1 EXP((Vm-V0.5/k)).
[0077] Pomeranje srednje tačke krive provodljivosti posredovano test artiklom (V0.5) je prikazano u tabeli 2 za primere 1-3.
2
Tabela 2: Razlika od kontrolne u naponu pri polovini maksimalne provodljivosti u prisustvu različitih koncentracija ispitivanog jedinjenja.
(SD iznad se odnosi na standardnu devijaciju).
[0078] Aproksimacija logističke jednačine sa 4 parametra prema podacima može se koristiti za određivanje potencije (EC50) i efikasnost (maksimalno pomeranje) za svako ispitivano jedinjenje. Rezultati su prikazani u tabeli 3 za primere 1-3.
Tabela 3: Potencija i efikasnost Kv7.2/7.3 potencijatora
2
Test # 3
Praćenje praga za merenje efekata Primera 1 pri 3.10 i 30mg/kg IP na ekscitabilnost perifernih nerava
[0079] Praćenje praga je neinvazivna tehnika koja omogućava merenje svojstava ekscitabilnosti perifernih aksona pružanjem informacija o njihovom membranskom potencijalu i funkciji jonskih kanala.
Postupak
[0080] Korišćeno je 16 mužjaka Wistar pacova iz Charles River, težine između 307-446 g. Životinje su grupno smeštene u standardnim uslovima smeštaja (4 po kavezu, od 07:00 h do 19:00 h svetlosna faza, konstantna temperatura (21°C) i vlažnost i slobodan pristup hrani i vodi, kao i obogaćivanje životne sredine).
[0081] Pacovi su anestezirani izofluranom (2-2.5%, O2na 0.5 L/min) i zatim stavljeni na leđa na grejnu podlogu da bi temperatura repa bila iznad 32°C. Postavljanje prstenastih elektroda je označeno i označeni delovi repa se strugaju sečivom da bi se uklonila dlaka i gornji sloj kože. Mesta se čiste vodom i osuše, omogućavajući dobru provodljivost između kože i lepljivih elektroda.
[0082] Lepljiva prstenasta stimulaciona elektroda (+ve anoda) je omotana oko stopala. Druga lepljiva prstenasta stimulaciona elektroda (-ve katoda) je umotana 1.5 cm od osnove repa. Elektroda za snimanje igle je postavljena tik od centra na vrhu repa, 6 cm distalno od stimulativne katode na dnu repa. Referentna elektroda igle je postavljena tik od centra na vrhu repa, 2 cm distalno od elektrode za snimanje. Lepljiva uzemljena elektroda je omotana oko repa 2 cm proksimalno od elektrode za snimanje.
Protokol studije
[0083]
• Pokrenite program Multitrack (opis ispod) i Spike.
• Zabeležite 15 minuta stabilne osnovne linije
• Nakon 15 minuta, dozirati sa Primerom 1 ili HEC
• Uzmite krvnu tačku na PK na sledećim:
2
∘ 10 minuta posle doze
∘ 20 minuta posle doze
∘ 30 minuta posle doze
∘ 40 minuta posle doze
• 45 min posle IP (intraperitonealnog) doziranja sa Primerom 1, doza XE-991 (XE-991 je komercijalno dostupno jedinjenje koje blokira efekte potencijatora KCNQ u testu formalina in vivo-videti I. Zheng, et al., "Activation of peripheral KCNQ channels relieves gout pain," Pain, 156 (2015) 1025-1035; i R. Zaczek, et al., "Two New Potent Neurotransmitter Release Enhancers, 10,10-Bis(4-Pyridinylmethyl)-9(10H)-Anthracenone and 10,10-Bis(2-Fluoro-4-Pyridinylmethyl)-9(10H)-Anthracenone: Comparison to Linopirdine" The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 285:724-730, 1998.
∘ (XE-991 se dozira samo nakon Primera 1 na 30 mg/kg)
• Uzeti tačku krvi za PK na sledećim:
• 10 min posle doze (55 min posle primene Primera 1)
• 20 min posle doze (65 min posle primene Primera 1)
• 30 min posle doze (75 min posle primene Primera 1)
• 40 min posle doze (85 min posle primene Primera 1)
[0084] U testu praćenja praga za merenje osobina ekscitabilnosti perifernih aksona kod pacova, jedinjenje se primenjuje IP u dozi od 3, 10 ili 30 mg/kg korišćenjem formulacije 1% hidroksietilceluloze: 0.25% polisorbata 80:0.05% sredstva protiv penušanja: prečišćene vode (HEC). Tačke od suve krvi (DBS) se sakupljaju oko 10, 20, 30 i terminalnih 40 minuta posle doze. DBS uzorci se suše na sobnoj temperaturi oko 2 h. Uzorci mozga se dobijaju u terminalnoj vremenskoj tački i zamrzavaju do analize. DBS uzorci se šalju i čuvaju na sobnoj temperaturi.
[0085] Pripremljen je osnovni rastvor od 1 mg/mL Primera 1 i serijski je razblažen u prikupljenoj krvi pacova da bi se pripremili standardi u rasponu od 1 do 10000 ng/mL. Krv je stavljena na prazne DBS kartice da bi se postavili standardi. Jedan udarac od 3 mm DBS standarda ili uzoraka se dodaje na ploču sa 96 bunarčića i dodaje se 180 µL internog standarda (IS) u 1:1 ACN:MeOH. Mućkati 45 min, rastvor za ekstrakciju dva puta razblažiti vodom i analizirati pomoću LC/MSMS za analizu koncentracije leka.
2
[0086] Uzorci mozga su homogenizovani upotrebom 1.14 mL MeOH:H2O (2:8). Standardi se pripremaju dodavanjem osnovnog rastvora u seriju praznih homogenata mozga u opsegu od 5 do 50000 ng/mL. 25 µL standarda ili uzorka se pipetira u ploču sa 96 bunarčića i doda se 180 µL internog standarda (IS) u 1:1 ACN : MeOH i pomeša. Uzorci se centrifugiraju na 4000 RPM na 4°C tokom 10 min. Supernatant se razblaži 15 puta sa vodom i analizira pomoću LC/MSMS.
[0087] Uzorci i standardi su analizirani pomoću Sciex API 4000 trostrukog kvadrupolnog masenog spektrometra (Sciex, Division of MDS Inc., Toronto, Kanada) spojenog na Shimadzu HPLC sistem (LC-IOAD, Shimadzu Corporation) i Gilson 215 Autosampler. Uzorci (0.01 mL) se injektiraju na HPLC kolonu od 5 µm Betasil C-18, 20 × 2.1 mm Javelin (Thermo Electron Corp. Cat#70105-022106), i eluiraju sa gradijentom. Uslovi hromatografije se sastoje od mobilne faze A vode/1M NH4HCO3(2000:10, v/v) i mobilne faze B MeOH/1M N NH4HCO3(2000:10, v/v) koja se izvodi u gradijentu od 2.5 min pri brzini protoka od 1.5 mL/min. Za masovnu spektrometrijsku detekciju se koristi režim pozitivnih jona sa turbo sprejom i temperatura izvora jona od 740°C. Kvantitativno određivanje se vrši korišćenjem praćenja višestrukih reakcija (MRM) na sledećim prelazima: Kvantitativno određivanje se vrši korišćenjem praćenja višestrukih reakcija (MRM) na sledećim prelazima: Primer 1 (m/z 350.2 do m/z 233.0) i analogni interni standard (m /z 263.1 do m/z 148.1). Grafikoni linearne regresije jedinjenja prema internim standardnim odnosima površine pika u odnosu na koncentracije leka se izvode pomoću 1/x2 Quadratic. Grafici linearne regresije jedinjenja prema internom standardu u odnosu na površinu pika u odnosu na koncentracije leka su izvedeni sa 1/x<2>Qvadratic.
[0088] Analogni interni standard koji se koristi je 2-(dimetilamino)-N-pentil-3-fenilpropanamid 2,2,2-trifluorosirćetna kiselina (1:1) i ima sledeću strukturu:
[0089] Ovaj analogni interni standard kupljen je od kompanije Sincom, koja je kompanija iz Holandije sa adresom Kadijk 3, 9747 AT Groningen, Holandija.
[0090] Vezivanje leka za proteine plazme pacova i homogenate mozga određuje se korišćenjem in vitro postupka dijalize nakon dodavanja leka u ove matrice i inkubacije tokom 4.5 h na 37°C,
2
uz orbitalno mućkanje. Analiza se izvodi korišćenjem HT dijaliznog mikro ekvilibrijum uređaja i dijaliznih membranskih traka (MWCO 12 - 14k). Uzorak u vremenu 0 se uzima nakon proteinske matrice, a uzorci se uzimaju i sa strane proteina i sa strane pufera membrane nakon 4.5 h inkubacije. Matični se kvantifikuje pomoću LC-MSMS u vremenskom periodu od 0 i 45 minuta. Nevezana frakcija se izračunava deljenjem koncentracije puferske strane sa koncentracijom proteinske strane. Procenat izolacije se takođe izračunava tako što se zbir komora pufera i proteina podeli sa koncentracijom vremena 0 posle 4.5 h. Koncentracije nevezanog jedinjenja se izračunavaju korišćenjem ukupne koncentracije * Nevezana frakcija. Rezultati: Efekti Primera 1 na apsolutni prag prikazani su u tabeli 4
Tabela 4.
(Za dodatne informacije o ovom testu, videti R. Sittl et al. "The Kv7 potassium channel activator flupirtine affects clinical excitability parameters of myelinated axons in isolated rat sural nerve," Journal of the Peripheral Nervous System 15:63-72 (2010); M. Kovalchuk, et al., "Acute Effects of Riluzole and Retigabine on Axonal Excitability in Patients With Amyotrophic Lateral Sclerosis: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Crossover Trial," Received 7 March 2018; accepted 13 April 2018; advance online publication 00 Month 2018. doi:10.1002/cpt. 1096, CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS, VOLUME 00 NUMBER 00, MONTH 2018; i J.
Fleckenstein et al., "Activation of axonal Kv7 channels in human peripheral
nerve by flupirtine but not placebo - therapeutic potential for peripheral neuropathies: results of a randomised controlled trial," Journal of Translational Medicine 2013, 11:34.)
[0091] Postoji značajna razlika u interakciji vreme i vreme*tretman (dvosmerna RM ANOVA; vremenski efekat F(26, 312) = 13.18, p= <0.0001; interakcija vreme*tretman F (78, 312) = 2.888, p< 0.0001. Bonferoni test višestrukih poređenja pokazao je da Primer 1 pri 30 mg/kg značajno povećava apsolutni prag (smanjenje ekscitabilnosti) u poređenju sa vehikulumom. XE-991 je bio u stanju da preokrene ovo povećanje (povećava ekscitabilnost).
1
Claims (15)
- Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule:pri čemu R1 jeilii pri čemu R2 je H ili OH, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
- 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što R1 je:ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
- 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 2, naznačen time što je R2 jednako OH, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
- 4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 3 formule: 2pri čemu jedinjenje sadrži jedan enantiomer koji ima (+) optičku rotaciju kada se meri na 20°C i 589 nm u koncentraciji od 0.20 g/100 mL u metanolu, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
- 5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 3 formule:pri čemu jedinjenje sadrži jedan enantiomer koji ima (-) optičku rotaciju kada se meri na 20°C i 589 nm u koncentraciji od 0.20 g/100 mL u metanolu, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
- 6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što R1 jeili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
- 7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 6, naznačeno time što R2 je H, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
- 8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 6, naznačeno time što R2 je OH, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
- 9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 8 formule:ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; ili Formule:ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
- 10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 formule:ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
- 11. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-10, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaživača ili ekscipijenasa. 4
- 12. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-10, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u terapiji.
- 13. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-10, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 11, za upotrebu u lečenju bolesti izabrane iz grupe koja se sastoji od ALS, primarne lateralne skleroze, pseudobulbarne paralize, progresivne bulbarne paralize, epilepsije, progresivne mišićne atrofije i poremećaja hiper ekscitabilnosti perifernih nerava.
- 14. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema patentnom zahtevu 13, ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patntnom zahtevu 13, naznačeno time što bolest je ALS.
- 15. Postupak za pripremu farmaceutske kompozicije, koji sadrži mešanje jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1-10, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaživača ili ekscipijenasa. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201962801716P | 2019-02-06 | 2019-02-06 | |
| US201962811038P | 2019-02-27 | 2019-02-27 | |
| EP20709409.5A EP3921030B1 (en) | 2019-02-06 | 2020-02-04 | 1-((2-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-4-yl)methyl)urea derivatives as kcnq potentiators |
| PCT/US2020/016499 WO2020163268A1 (en) | 2019-02-06 | 2020-02-04 | 1-((2-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-4-yl)methyl)urea derivatives as kcnq potentiators |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS65040B1 true RS65040B1 (sr) | 2024-02-29 |
Family
ID=69743945
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RS20240009A RS65040B1 (sr) | 2019-02-06 | 2020-02-04 | Derivati 1-((2-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-4-il)metil)uree kao kcnq potencijatori |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US11208383B2 (sr) |
| EP (1) | EP3921030B1 (sr) |
| JP (2) | JP7451543B2 (sr) |
| KR (1) | KR102924196B1 (sr) |
| CN (1) | CN113692304B (sr) |
| AU (1) | AU2020218180B2 (sr) |
| BR (1) | BR112021015544A2 (sr) |
| DK (1) | DK3921030T3 (sr) |
| ES (1) | ES2968807T3 (sr) |
| FI (1) | FI3921030T3 (sr) |
| HR (1) | HRP20240012T1 (sr) |
| HU (1) | HUE064734T2 (sr) |
| IL (1) | IL285113B2 (sr) |
| LT (1) | LT3921030T (sr) |
| MX (1) | MX2021009396A (sr) |
| PL (1) | PL3921030T3 (sr) |
| PT (1) | PT3921030T (sr) |
| RS (1) | RS65040B1 (sr) |
| SA (1) | SA521422733B1 (sr) |
| SG (1) | SG11202108599SA (sr) |
| SI (1) | SI3921030T1 (sr) |
| SM (1) | SMT202400003T1 (sr) |
| WO (1) | WO2020163268A1 (sr) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HRP20240012T1 (hr) * | 2019-02-06 | 2024-03-29 | Eli Lilly And Company | Derivati 1-((2-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-4-il)metil)uree kao kcnq potencijatori |
| AU2021295422A1 (en) | 2020-06-25 | 2023-02-23 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Cyclobutyl-urea derivatives |
| TW202330471A (zh) * | 2021-09-30 | 2023-08-01 | 日商住友製藥股份有限公司 | 環丙醯胺衍生物 |
| EP4433472A1 (en) | 2021-11-19 | 2024-09-25 | Icagen, LLC | Pyridine compounds as kv7.2 enhancers |
| JP2024542881A (ja) * | 2021-11-19 | 2024-11-18 | アイカジェン・エルエルシー | Ｋｖ７．２阻害剤としての新規ヘテロアリール－尿素化合物 |
| EP4452944A1 (en) | 2021-12-22 | 2024-10-30 | Icagen, LLC | Cyclopropyl compounds |
| JP2025506201A (ja) | 2022-02-15 | 2025-03-07 | アイカジェン・エルエルシー | 新規なビシクロペンタン誘導体 |
| IT202200024948A1 (it) * | 2022-12-05 | 2024-06-05 | Angelini Pharma S P A | Composti attivatori dei canali potassio KV7.2/KV7.3 |
| IT202200024963A1 (it) | 2022-12-05 | 2024-06-05 | Angelini Pharma S P A | Composti attivatori dei canali potassio Kv7.2/Kv7.3 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1257481A (zh) * | 1997-03-25 | 2000-06-21 | 英国阿斯特拉药品有限公司 | 新的吡啶衍生物及其含有它们的药用组合物 |
| CN100345823C (zh) * | 2003-01-14 | 2007-10-31 | 赛特凯恩蒂克公司 | 化合物、组合物及方法 |
| AU2005233642A1 (en) | 2004-04-13 | 2005-10-27 | Astellas Pharma Inc. | Polycyclic pyridines as potassium ion channel modulators |
| CN1993347A (zh) * | 2004-07-29 | 2007-07-04 | 默克公司 | 钾通道抑制剂 |
| WO2010036316A1 (en) * | 2008-09-24 | 2010-04-01 | Yangbo Feng | Urea and carbamate compounds and analogs as kinase inhibitors |
| KR20120031170A (ko) * | 2009-06-08 | 2012-03-30 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 알카노일아미노 벤즈아미드 아닐린 ｈｄａｃ 저해제 화합물 |
| CA2828456C (en) * | 2011-03-03 | 2021-05-04 | Zalicus Pharmaceuticals Ltd. | N-benzl-amino-carboxamide inhibitors of the sodium channel |
| AR090151A1 (es) | 2012-03-07 | 2014-10-22 | Lilly Co Eli | Compuestos inhibidores de raf |
| CN103709097A (zh) * | 2012-09-28 | 2014-04-09 | 中国科学院上海药物研究所 | 1,3-取代脲或硫脲化合物、其制备方法、药物组合物和应用 |
| JP6364472B2 (ja) * | 2013-03-15 | 2018-07-25 | デシフェラ ファーマシューティカルズ，エルエルシー | 抗がんおよび抗増殖活性を示すｎ−アシル−ｎ’−（ピリジン−２−イル）尿素および類似体 |
| CA2936886A1 (en) * | 2014-02-27 | 2015-08-03 | Merck Patent Gmbh | Heterocyclic compounds as nav channel inhibitors and uses thereof |
| TWI664166B (zh) | 2014-10-24 | 2019-07-01 | 日商小野藥品工業股份有限公司 | Ｋｃｎｑ２至５通道活化劑 |
| JP6943239B2 (ja) * | 2016-04-22 | 2021-09-29 | 小野薬品工業株式会社 | Ｋｃｎｑ２〜５チャネル活性化剤 |
| HRP20240012T1 (hr) * | 2019-02-06 | 2024-03-29 | Eli Lilly And Company | Derivati 1-((2-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-4-il)metil)uree kao kcnq potencijatori |
-
2020
- 2020-02-04 HR HRP20240012TT patent/HRP20240012T1/hr unknown
- 2020-02-04 US US16/781,148 patent/US11208383B2/en active Active
- 2020-02-04 FI FIEP20709409.5T patent/FI3921030T3/fi active
- 2020-02-04 EP EP20709409.5A patent/EP3921030B1/en active Active
- 2020-02-04 SI SI202030316T patent/SI3921030T1/sl unknown
- 2020-02-04 SG SG11202108599SA patent/SG11202108599SA/en unknown
- 2020-02-04 IL IL285113A patent/IL285113B2/en unknown
- 2020-02-04 WO PCT/US2020/016499 patent/WO2020163268A1/en not_active Ceased
- 2020-02-04 BR BR112021015544-9A patent/BR112021015544A2/pt unknown
- 2020-02-04 RS RS20240009A patent/RS65040B1/sr unknown
- 2020-02-04 JP JP2021546360A patent/JP7451543B2/ja active Active
- 2020-02-04 PL PL20709409.5T patent/PL3921030T3/pl unknown
- 2020-02-04 DK DK20709409.5T patent/DK3921030T3/da active
- 2020-02-04 ES ES20709409T patent/ES2968807T3/es active Active
- 2020-02-04 PT PT207094095T patent/PT3921030T/pt unknown
- 2020-02-04 KR KR1020217028040A patent/KR102924196B1/ko active Active
- 2020-02-04 LT LTEPPCT/US2020/016499T patent/LT3921030T/lt unknown
- 2020-02-04 HU HUE20709409A patent/HUE064734T2/hu unknown
- 2020-02-04 SM SM20240003T patent/SMT202400003T1/it unknown
- 2020-02-04 CN CN202080012797.0A patent/CN113692304B/zh active Active
- 2020-02-04 AU AU2020218180A patent/AU2020218180B2/en active Active
- 2020-02-04 MX MX2021009396A patent/MX2021009396A/es unknown
-
2021
- 2021-08-05 SA SA521422733A patent/SA521422733B1/ar unknown
- 2021-11-19 US US17/531,000 patent/US11840516B2/en active Active
-
2023
- 2023-11-09 US US18/388,299 patent/US12344584B2/en active Active
-
2024
- 2024-03-06 JP JP2024033668A patent/JP2024063191A/ja not_active Withdrawn
-
2025
- 2025-05-27 US US19/219,238 patent/US20250282725A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS65040B1 (sr) | Derivati 1-((2-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-4-il)metil)uree kao kcnq potencijatori | |
| JP7709378B2 (ja) | Ｈｅｌｉｏｓの低分子分解誘導剤および使用方法 | |
| EP4074703B1 (en) | Pyridinyl-(aza)indolsulfonamides | |
| TWI776886B (zh) | Sestrin-gator2交互作用之調節劑及其用途 | |
| AU2018216040A1 (en) | OGA inhibitor compounds | |
| WO2015184257A2 (en) | Small molecule transcription modulators of bromodomains | |
| AU2015207867A1 (en) | Compounds and methods for the treatment of pain and other diseases | |
| CN102066345B (zh) | *唑烷衍生物作为nmda拮抗剂 | |
| CA3128975C (en) | 1-((2-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-4-yl)methyl)urea derivatives as kcnq potentiators | |
| RU2790174C1 (ru) | Производные 1-[[2-(2,2,2-трифторэтокси)пирид-4-ил]метил]мочевины в качестве потенциаторов kcnq | |
| HK40068179B (en) | 1-((2-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-4-yl)methyl)urea derivatives as kcnq potentiators | |
| HK40068179A (en) | 1-((2-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-4-yl)methyl)urea derivatives as kcnq potentiators | |
| CN121127236A (zh) | 作为nr2b选择性nmda受体拮抗剂的亚苄基氨基胍衍生物及其治疗应用 | |
| TWI522358B (zh) | 四氫咪唑并〔１，５－ａ〕吡衍生物的鹽，其製備方法及其在醫藥上的應用 |