RS65052B1 - Farmaceutska formulacija - Google Patents

Farmaceutska formulacija

Info

Publication number
RS65052B1
RS65052B1 RS20240029A RSP20240029A RS65052B1 RS 65052 B1 RS65052 B1 RS 65052B1 RS 20240029 A RS20240029 A RS 20240029A RS P20240029 A RSP20240029 A RS P20240029A RS 65052 B1 RS65052 B1 RS 65052B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
solid dispersion
pharmaceutical composition
pharmaceutically acceptable
methanol
morpholin
Prior art date
Application number
RS20240029A
Other languages
English (en)
Inventor
Simon Geissler
Martina Jeschke
Patrizia Boniforte
Markus Weigandt
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of RS65052B1 publication Critical patent/RS65052B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4833—Encapsulating processes; Filling of capsules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Opis
<POZADINA PRONALASKA>
<Ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku formulaciju (S)-[2-hloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilhinazolin-4-il)fenil]-(6-metoksi-piridazin-3-il)metanol, kao i način njene proizvodnje, kao i njene medicinske upotrebe.>
<(S)-[2-hloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilhinazolin-4-il)fenil]-(6-metoksi-piridazin-3-il)metanol je otkriven kao Primer 136 u WO 2014/183850 (i ekvivalentu na engleskom jeziku US2016/083401), kao jedan član porodice arilkinazolina za koje je utvrđeno da imaju vredna farmakološka svojstva. To je moćan i selektivan inhibitor aktivnosti DNK-zavisne proteinske kinaze (DNK-PK) koji se>prevodi u moćnu inhibiciju autofosforilacije DNK-PK u ćelijskim linijama kancera, što je pokazano kako in vitro tako i in vivo podacima. Zato se može koristiti, posebno, za senzibilizaciju ćelija kancera na agense protiv kancera i/ili jonizujuće zračenje.
Humani genetski materijal u obliku DNK je stalno izložen napadima reaktivnih vrsta kiseonika (ROS), koje se formiraju uglavnom kao nusproizvodi oksidativnog metabolizma. ROS-ovi su sposobni da izazovu oštećenje DNK u obliku jednolančanih prekida. Dvolančani prekidi (DSB-ovi) mogu nastati ako se prethodni prekidi jednog lanca javljaju u neposrednoj blizini. Pored toga, jedno- i dvolančani prekidi mogu biti uzrokovani ako viljuška za replikaciju DNK naiđe na oštećene bazne obrasce. Štaviše, egzogeni uticaji, kao što je jonizujuće zračenje (na primer zračenje gama ili<čestica), i određeni lekovi protiv kancera (na primer bleomicin) mogu da izazovu dvolančane prekide DNK. DSB-ovi se takođe mogu pojaviti kao intermedijeri somatske rekombinacije, procesa koji je važan za formiranje funkcionalnog imunog sistema svih kičmenjaka.>
<Ako se dvolančani prekidi DNK ne poprave ili se poprave pogrešno, može doći do mutacija i/ili hromozomskih aberacija, što posledično može dovesti do ćelijske smrti. Kako bi se suprotstavili ozbiljnim opasnostima koje proističu iz dvolančanih prekida lanaca DNK, eukariotske ćelije su>razvile brojne mehanizme da ih poprave. Viši eukarioti koriste pretežno takozvano nehomologno spajanje kraja, u kojem DNK-zavisna proteinska kinaza (DNK-PK) preuzima ključnu ulogu. DNK-zavisna proteinska kinaza (DNK-PK) je serin/treonin proteinska kinaza koja se aktivira zajedno sa DNK. Biohemijska istraživanja su pokazala da se DNK-PK najefikasnije aktivira pojavom DNK-DSB-ova. Ćelijske linije čije su komponente DNK-PK mutirale i nisu funkcionalne pokazale su se osetljivim na zračenje (Smith and Jackson, 1999). DSB-ovi se smatraju najsmrtonosnijim tipomoštećenja DNK ako se ne poprave.
<(S)-[2-hloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilhinazolin-4-il)fenil]-(6-metoksi-piridazin-3-il)metanol ima slabu rastvorljivost u vodi i simulirane želudačne tečnosti. Takođe, u amorfnom obliku, jedinjenje je obimno i elektrostatički naelektrisano i stoga se ne može lako dalje prerađivati u čvrstu formulaciju. Pored toga, proizvodnja čvrste formulacije enantiomernih farmaceutski aktivnih sastojaka uvek>nosi rizik od neželjene konverzije eutomera u distomer.
Zato je cilj ovog pronalaska bio da se obezbedi farmaceutski dozni oblik (S)-[2-Hloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-il-hinazolin-4-il)-fenil]-(6-metoksi-piridazin-3-il)metanola koji bi obezbedio dovoljnu bioraspoloživost i enantiomernu stabilnost i pogodan proces za njegovu proizvodnju.
<SUŠTINA PRONALASKA>
<Ovaj pronalazak je usmeren na čvrstu disperziju (S)-[2-hloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilhinazolin-4-il)fenil]-(6-metoksi-piridazin-3-il)metanol, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u polimernoj matrici u skladu sa priloženim zahtevima. Sve reference u opisu na metode lečenja odnose se na>jedinjenja, farmaceutske kompozicije i lekove ovog pronalaska za upotrebu u postupku za lečenje ljudskog (ili životinjskog) tela terapijom (ili za dijagnozu).
(S)-[2-hloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilhinazolin-4-il)fenil]-(6-metoksi-piridazin-3-il)metanol je niže ilustrovan:
<Iako se ovde u celom tekstu poziva na (S)-enantiomer jedinjenja, treba razumeti da će se termin (S)-[2-hloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilhinazolin-4-il)fenil]-(6-metoksi-piridazin-3-il)metanol u sadašnjem kontekstu smatrati da dozvoljava određeni procenat nečistoće distomera, koji poželjno obuhvata najviše 10 mas.%, poželjnije najviše 5 mas.%, još poželjnije najviše 2 mas.% i najpoželjnije najviše 1 mas.% ili manje nečistoće distomera. Bilo koja količina ili težina ili maseni procenat (S)-enantiomera, kao što je u disperziji ili farmaceutskoj formulaciji datoj ovde, zato uključuje i (S)-enantiomer i bilo koju neizbežnu nečistoću (R)-enantiomera. (S)-[2-hloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4->ilhinazolin-4-il)-fenil]-(6-metoksi-piridazin-3-il)metanol, u bilo kom obliku, može jednostavno u daljem tekstu se pominje kao „supstanca leka“.
Stepen enantiomerne nečistoće može se proceniti korišćenjem kvantitativne hiralne HPLC, na primer kao što je opisano u PRIMERU 9.
Ovaj pronalazak se dalje odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži pomenutu disperziju, postupke za pripremu disperzije i postupke za pripremu farmaceutske kompozicije, kao i na<upotrebu disperzije odnosno farmaceutske kompozicije u lečenju kancera, bilo samostalno ili u kombinaciji sa radioterapijom i/ili hemoterapijom.>
Kao što je gore navedeno, u prvom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje čvrstu disperziju (S)-[2-hloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilhinazolin-4-il)fenil]-(6-metoksi-piridazin-3-il)metanol, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u polimernoj matrici kao što je navedeno u zahtevu 1.
<Čvrsta disperzija, kako se ovde koristi, odnosi se na lekovitu supstancu, koja je dispergovana ili distribuisana u disperzionom medijumu, koji je polimerna matrica u skladu sa ovim pronalaskom. Na>osnovu mogućih kombinacija fizičkih stanja lekovite supstance i polimera, lekovita supstanca može biti ili kristalna ili amorfna, a polimerna matrica takođe može biti kristalna i amorfna, što rezultira u<četiri moguće kombinacije: kristalna lekovita supstanca - kristalni polimer (čvrsta suspenzija); amorfna lekovita supstanca - amorfni polimer; kristalni lek - amorfni polimer; i amorfni lek - kristalni polimer. Primeri izvođenja ovde se odnose na amorfnu lekovitu supstancu u polimernoj matrici. Amorfna lekovita supstanca se može dispergovati u obliku amorfnih (mikro)čestica u amorfnoj polimernoj matrici, koja se tada naziva amorfna suspenzija, ili se može molekularno dispergovati u (kristalnom ili amorfnom) polimeru ili polimernoj matrici da bi se formirao čvrst rastvor. "Čvrsti rastvor" u smislu pronalaska, i dalje će obuhvatati one realizacije u kojima je mali deo lekovite supstance mogao da izađe iz rastvora ili ostane nerastvoren, pod uslovom da, na primer, najmanje oko 80%, poželjnije na najmanje oko 90%, a najpoželjnije najmanje oko 95% ili najmanje oko 99% lekovite supstance (po zapremini) bude u molekularno dispergovanom stanju. U takvom čvrstom rastvoru, individualna fizička svojstva lekovite supstance više nisu prepoznatljiva.>
<Najpoželjnije, čvrsta disperzija je čvrsti rastvor, tj. najpoželjnije, lekovita supstanca je molekularno dispergovana u polimernoj matrici.>
<Kao što je očigledno iz ovde opisanih primera izvođenja, dobijene čvrste disperzije su amorfne.>Dok (S)-[2-hloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilhinazolin-4-il)fenil]-(6-metoksi-piridazin-3-il)metanol može biti prisutan u bilo kom pogodnom u obliku soli, najpoželjnije je prisutan u svom slobodnom obliku, a ne u obliku soli.
Farmaceutski prihvatljive soli uključuju one pomenute u opisu
WO 2014/183850.
Bilo koje upućivanje na količine ili težine ili masene procente (S)-[2-hloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilhinazolin-4-il)fenil]-(6-metoksi-piridazin-3-il)-metanol ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, treba uzeti da se odnosi na anhidrovani slobodni oblik (S)-[2-hloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilhinazolin-4-il)fenil]-(6-metoksi-piridazin-3-il)metanol (uključujući distomer, ako je primenljivo, kako je postavljeno gore), osim ako nije drugačije naznačeno ovde.
Da bi se formirala čvrsta disperzija, polimer ili polimeri koji formiraju polimernu matricu su generalno polimeri koji su sposobni da ugrade lekovitu supstancu, posebno kada se zagreju iznadtačke topljenja, posebno u procesu granulacije rastopa ili ekstruzije rastopa ili kada se rastvore u rastvaraču i atomizovani su, kao što je u procesu sušenja raspršivanjem. Polimer koji formirapolimernu matricu zato poželjno pokazuje termoplastično ponašanje.
<U skladu sa ovim pronalaskom, polimerna matrica sadrži ili se sastoji od homopolimera ili>kopolimera polivinilpirolidona. Poželjnije, polimerna matrica sadrži ili se sastoji od kopolimerapolivinilpirolidona, a najpoželjnije kopolimera polivinilpirolidona i polivinilacetata. Najpoželjnije,<čvrsta disperzija se sastoji od (S)-[2-hloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilhinazolin-4-il)fenil]-(6-metoksi-piridazin-3-il)metanola, najpoželjnije u njegovom slobodnom obliku, u polimernoj matrici kopolimera polivinilpirolidona i polivinilacetata. Kao što će biti pokazano u vezi sa primerima realizacije, ovo izvođenje je posebno korisno po tome što se može pripremiti samo sa minimalnom konverzijom (S)-[2-hloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilhinazolin-4-il)fenil]-(6-metoksi-piridazin-3-il)metanola u distomer ((R)-enantiomer). Čak i nakon dužeg skladištenja, odnos eutomer:distomer>je veoma zadovoljavajući. Uzimajući u obzir da je, na osnovu trenutnih procena klinički efektivnih doza, količina koju treba da uzme pacijent i da se tako ugradi u farmaceutski oblik doze značajna, ovo je veoma važan faktor koji treba uzeti u obzir. Poželjno je da se čvrsta disperzija dobije ekstrudiranjem ekstruzije rastopa.
Kopolimer polivinilpirolidona i polivinilacetata se takođe može odnositi na/obuhvatati kopolimer vinilpirolidon-vinil acetata, kopovidon (USP), kopolividon (JPE), PVP-VAc-kopolimer ili: etenil estar<sirćetne kiseline, polimer sa 1-etenil-2-pirolidinonom (IUPAC). Bilo koji od ovih izraza se može koristiti u nastavku, pri čemu se prednost daje kopovidonu radi jednostavnosti. CAS broj kopolimera je 25086-89-9. Primer pogodnog komercijalno dostupnog kopovidona je Kollidon® VA 64 (BASF). Prema podacima proizvođača, sorte Kollidon® VA 64 se proizvode polimerizacijom slobodnih radikala od 6 delova N-vinilpirolidona i 4 dela vinilacetata u 2-propanolu, u skladu sa cGMP propisima, čime se dobija vodorastvorni polimer sa lančanom strukturom. Dalje se navodi (BASF) da ima K-vrednost u opsegu od 25,2 - 30,8 (nominalno 28), pri čemu je K-vrednost određena u skladu sa Evropskom farmakopejom, tj. izračunata je iz relativnog viskoziteta (kinematičkog) 1% rastvora u vodi na 25°C. Temperatura staklastog prelaza Kollidon® VA 64 zavisi od sadržaja vlage i iznosi 103°C za suvi Kollidon® VA 64.>
<Polimerna matrica u čvrstoj disperziji prema ovom pronalasku može da sadrži više od jednog polimera koji formira matricu. U poželjnim realizacijama, međutim, polimerna matrica sadrži samo>jedan polimer. Pored toga, polimerna matrica može, ali ne mora da sadrži jedan ili više aditiva, kao što je jedan ili više plastifikatora. Primeri plastifikatora poznatih u stanju tehnike uključuju polialkilen glikol, polioksietilen-polioksipropilen blok kopolimer (npr. Kolliphor® P188, P338, P407), polisorbat (npr. Tween®), tributil citrat, trietil citrat, acetiltrietil citrat, acetiltributil citrat, monohidrat limunske kiseline, triacetin, dioktil ftalat, dietil ftalat, dibutil sebakat, ricinusovo ulje i njihove derivate, npr. PEG-40 hidrogenizovano ricinusovo ulje.
U nekim primerima izvođenja, dodatni farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti su već obezbeđeni u smeši sa polimerom za formiranje polimerne matrice. Međutim, "polimer" kako se ovde koristi ne treba razumeti kao mešavinu polimera sa aditivima, nego će se odnositi na polimer kao takav.
U poželjnim izvođenjima, čvrsta disperzija, poželjnije čvrsti rastvor, sastoji se samo od lekovite supstance u polimernoj matrici, koju formira jedan polimer bez ikakvih dodatnih aditiva (2-komponentni sistem).
<Čvrsta disperzija prema sadašnjem pronalasku se može dobiti, na primer, vrućom ekstruzijom>rastopa ili granulacijom rastopa. Vruća ekstruzija rastopa je posebno poželjna jer je utvrđeno da obezbeđuje najkorisnija svojstva disperzije. Prema tome, poželjno, čvrsta disperzija je ekstrudat<vrućeg rastopa.>
<U alternativnim primerima izvođenja, čvrsta disperzija u skladu sa ovim pronalaskom se može dobiti procesima na bazi rastvarača, najpoželjnije i najpovoljnije sušenjem raspršivanjem.>
<Koprecipitacija, liofilizacija ili livenje rastvaračem su dalji procesi koji su generalno dostupni za>proizvodnju čvrstih disperzija u skladu sa ovim pronalaskom.
Poželjno, u čvrstoj disperziji, koncentracija (S)-[2-hloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilhinazolin-4-il)fenil]-(6-metoksi-piridazin-3-il)metanola, koja može biti prisutna u slobodnom obliku ili u obliku farmaceutski prihvatljive soli, u polimernoj matrici je u opsegu između 4 i 60 masenih procenata, kao što je između 4 i 50 masenih procenata, poželjno između 10 do 40 masenih procenata, na primer<između 15 do 30 mas.%, ili 17,5 do 25 mas.%, na osnovu ukupne težine čvrste disperzije.>
Radi jasnoće, treba ponoviti da se maseni procenat odnosi na anhidrovani slobodni oblik, bez obzirada li se lekovita supstanca nalazi u slobodnom obliku ili u obliku jedne od njenih farmaceutski prihvatljivih soli.
<Drugačije izraženo, čvrsta disperzija može, na primer, da sadrži najmanje 4 mas.%>
<(S)-[2-hloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilhinazolin-4-il)fenil]-(6-metoksi-piridazin-3-il)metanola, najmanje 10 mas.% (S)-[2-hloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilhinazolin-4-il)fenil]-(6-metoksi->piridazin-3-il)metanola, najmanje 15 mas.% (S)-[2-hloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilhinazolin-4-il)fenil]-(6-metoksi-piridazin-3-il)metanola ili najmanje 17,5 mas.% (S)-[2-hloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilhinazolin-4-il)fenil]-(6-metoksi-piridazin-3-il)metanola. Opet, kao što je gore navedeno, lekovita supstanca može biti prisutna u slobodnom obliku ili obliku soli, pri čemu se maseni procenti<izračunavaju pod pretpostavkom da je anhidrovani slobodni oblik.>
<U primerima izvođenja, čvrsta disperzija se sastoji od 15 do 35 mas.% (S)-[2-hloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilhinazolin-4-il)fenil]-(6-metoksi-piridazin-3-il)metanola i 65 do 85 mas.% polimerne matrice, poželjno sastavljene od samo jednog polimera bez ikakvih dodatnih aditiva. U drugim primerima izvođenja, čvrsta disperzija se sastoji od 15 do 30 mas.% (S)-[2-hloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilhinazolin-4-il)fenil]-(6-metoksi-piridazin-3-il)metanola i 70 do 85 mas.% polimerne matrice, poželjno sastavljene od samo jednog polimera bez ikakvih dodatnih aditiva.>
U daljim primerima izvođenja, čvrsta disperzija se sastoji od 15 do 25 mas.% (S)-[2-hloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilhinazolin-4-il)fenil]-(6-metoksi-piridazin-3-il)metanola i 75 do 85 mas.% polimerne matrice, poželjno sastavljene od samo jednog polimera bez ikakvih dodatnih aditiva. U jednom primeru izvođenja, čvrsta disperzija se sastoji od 20 mas.% (S)-[2-hloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilhinazolin-4-il)fenil]-(6-metoksi-piridazin-3-il)metanola i 80 mas.% polimerne matrice, poželjno sastavljene od samo jednog polimera bez ikakvih dodatnih aditiva.
<U drugom primeru izvođenja, čvrsta disperzija se sastoji od 25 mas.% (S)-[2-hloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilhinazolin-4-il)fenil]-(6-metoksi-piridazin-3-il)metanola i 75 mas.% polimerne matrice, poželjno sastavljene od samo jednog polimera bez ikakvih dodatnih aditiva.>
<U drugom primeru izvođenja, čvrsta disperzija se sastoji od 30 mas.% (S)-[2-hloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilhinazolin-4-il)fenil]-(6-metoksi-piridazin-3-il)metanola i 70 mas.% polimerne matrice, poželjno sastavljene od samo jednog polimera bez ikakvih dodatnih aditiva. Sve u svemu, i kao što će biti očigledno iz primera, čvrste disperzije prema ovom pronalasku obezbeđuju dobru biodostupnost. Iako je poznato da su čvrste disperzije potencijalno korisne za povećanje biodostupnosti slabo rastvorljivih aktivnih sastojaka, nauka koja leži u osnovi ove tehnologije još nije>u potpunosti shvaćena i metode skrininga malih razmera ne moraju nužno da obezbede dobrukorelaciju sa metodama proizvodnje većih razmera. Ipak, pronalazači ovog pronalaska su uspeli da obezbede čvrste disperzije, posebno amorfne čvrste disperzije lekovite supstance koje obezbeđuju bolju biodostupnost od bilo koje od do sada poznatih soli i polimorfnih oblika.
Kopovidon se pokazao posebno korisnim kao/u polimernoj matrici u čvrstim disperzijama, jer se može napraviti ili sušenjem raspršivanjem ili ekstruzijom vrućeg rastopa, pri čemu se rezultujuće amorfne čvrste disperzije karakterišu dobrom stabilnošću, veoma malim količinama distomera i degradacijonih proizvoda koji se generišu, i odličnom dugoročnom stabilnošću. Molekularna disperzija lekovite supstance u polimernoj matrici obezbeđuje te prednosti. Ove prednosti su utoliko više iznenađujuće jer skrining na malom obimu nije dao nikakve indikacije ovih rezultata, već bi radije eliminisao ovaj polimer iz daljeg razmatranja.
<Čvrsta disperzija u skladu sa ovim pronalaskom, posebno kada se dobije procesom topljenja kao što je ekstruzija vrućeg rastopa, može imati veličinu čestica koju karakteriše vrednost d50 od 1000 μm ili manje, poželjno 500 μm ili manje, poželjnije 400 μm ili manje, 300 μm ili manje, na primer između 200 μm i 300 μm. Generalno, manja veličina čestica je povezana sa većom površinom, što može biti korisno u smislu rastvaranja, ali obično zahteva mehaničko smanjenje originalnih čestica, što je često povezano sa stvaranjem toplote i zato može imati negativan uticaj na druge fizičke parametre čestica,>kao što su gustina, ali i disperzija lekovite supstance unutar matrice, pa čak i nivoe nečistoće. Vrednosti d50 koje se ovde pominju su merene laserskom difrakcijom na Malvern Mastersizer 2000 (suva metoda; posuda za mikro zapreminu; količina uzorka od 200mg; pritisak disperzivnog vazduha od 0,1 bar; brzina dovoda od 50%; vreme merenja 4s; zatamnjenje od 1-5%; upotreba 66 disperzivnih čeličnih kuglica od 2mm; merenja procenjena prema MIE teoriji). Vrednost d50 koja se ovde pominje je veličina u mikrometrima koja deli distribuciju sa pola iznad i pola ispod ovog<prečnika. d50 je medijana za distribuciju zapremine i često se takođe označava kao Dv50 (ili Dv0.5). U onim realizacijama u kojima se disperzija dobija sušenjem raspršivanjem, veličina čestica je obično>u opsegu koji karakteriše vrednost d50 od 1μm do 300μm, poželjno od 20μm do 200μm i poželjnije od 30 do 100μm. Shodno tome, jedna realizacija pronalaska je takođe usmerena na čvrstu disperziju, pri čemu čvrsta disperzija ima srednju veličinu čestica koju karakteriše vrednost d50 manja od200μm, na primer manja od 100μm, na primer u opsegu od 1μm do 300μm, poželjno od 20μm do<200μm i još poželjnije od 30μm do 100μm.>
Ako je veličina čestica manja od željene, na primer zato što mala veličina čestica možda nije idealnau smislu tečljivosti ili gustine za sledeće korake prerade u finalnu kompoziciju, veličina čestica se<može povećati korišćenjem odgovarajućih tehnika kao što su granulacija ili kompakcija na valjcima. Takve tehnike se koriste za pripremu granulata koji mogu imati veličinu čestica koju karakteriše vrednost d50 od 1000 μm ili manje, poželjno 500 μm ili manje, poželjnije 400 μm ili manje, 300 μm ili manje, na primer između 200 μm i 300 μm.>
<Shodno tome, ovaj pronalazak je takođe usmeren na čvrstu disperziju u obliku granulata, pri čemu takav granulat ima veličinu čestica koju karakteriše vrednost d50 od 1000 μm ili manje, poželjno 500 μm ili manje, poželjnije 400 μm ili manje, 300 μm ili manje, na primer između 200 μm i 300 μm. Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži čvrstu disperziju prema pronalasku. Najpoželjnije, farmaceutska kompozicija je za oralno davanje.>
Još poželjnije, farmaceutska kompozicija je kompozicija sa trenutnim oslobađanjem. U primernim realizacijama, farmaceutsku kompoziciju, najpoželjnije tabletu, karakteriše vreme dezintegracije od 30 minuta ili manje, kao što je 20 minuta ili manje, poželjno 15 minuta ili manje, a još poželjnije 10 minuta ili manje. Gore pomenuto vreme dezintegracije se meri u 0,01 N HCl na 37°C u aparatu za dezintegraciju prema USP-NF <701> (USP39-NF34 strana 537; Farmakopejski forum: Sveska br.
34(1) Strana 155) Dezintegracija: Aparat se sastoji od sklopa korpa-postolje, čaše male forme od 1000 mL za tečnost za potapanje, termostatskog uređaja za grejanje i uređaja za podizanje i spuštanje korpe u tečnosti za potapanje. Sklop korpa-postolje se pomera vertikalno duž svoje ose i sastoji se od šest otvorenih providnih cevi; cevi se drže u vertikalnom položaju pomoću dve ploče. Za donju površinu donje ploče pričvršćena je tkana površina od nerđajućeg čelika. Svaka cev je opremljena<cilindričnim diskom. Disk je napravljen od odgovarajućeg providnog plastičnog materijala. Staviti 1 doznu jedinicu u svaku od šest cevi korpe i dodati disk. Upravljati aparatom, koristeći navedeni medijum kao tečnost za potapanje, održavanu na 37°C ± 2°C. Na kraju vremenskog ograničenja ili u unapred određenim intervalima, podignuti korpu iz tečnosti i ispitati da li su se tablete potpuno dezintegrisale.>
<U jednom aspektu, farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku je kapsula koja sadrži punjenje koje sadrži čvrstu disperziju i opciono najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijent. Sama kapsula može biti bilo koja farmaceutski prihvatljiva kapsula, kao što je tvrda želatinska kapsula, ali poželjno je da bude lako rastvorljiva.>
<U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija je kapsula, koja sadrži punjenje koje se>sastoji od 40 do 100 mas.%, na primer najmanje 50 mas.%, poželjnije najmanje 70, 80, 90, 95 ili 99 mas.% čvrste disperzije prema ovom pronalasku; i 0 do 60 mas.%, tj. ostatak (razlika do 100 mas.%) punjenja, najmanje jednog farmaceutski prihvatljivog ekscipijenta, poželjno odabranog između filera, sredstva za dezintegraciju, lubrikanta, sredstvima za izgradnju pora i neorganske alkalne metalna soli, na osnovu ukupne težine punjenja. Drugim rečima, kapsula se ne računa u izračunavanju masenih procenata kako je ovde dato.
Kao što će biti pokazano na primerima, formulacije kapsula mogu sadržati, na primer, 100, 99,5, 99, 90, 80, 75, 70, 60 ili 50 mas.% čvrste disperzije, ili bilo koji opseg obuhvaćen bilo kojom kombinacijom tih vrednosti: 50 do 100 mas.%, 50 do 99,5 mas.%, 50 do 99 mas.%, 50 do 90 mas.%, 50 do 80 mas.%, 50 do 75 mas.%, 50 do 70 mas.%, 50 do 60 mas.%; 60 do 100 mas.%, 60 do 99,5 mas.%, 60 do 99 mas.%, 60 do 90 mas.%, 60 do 80 mas.%, 60 do 75 mas.%, 60 do 70 mas.%; 70 do<100 mas.%, 70 do 99,5 mas.%, 70 do 99 mas.%, 70 do 90 mas.%, 70 do 80 mas.%; 75 do 100 mas.%, 75 do 99,5 mas.%, 75 do 99 mas.%, 75 do 90 mas.%, 75 do 80 mas.%; 80 do 100 mas.%, 80 do 99,5 mas.%, 80 do 99 mas.%, 80 do 90 mas.%; 90 do 100 mas.%, 90 do 99,5 mas.%, ili 90 do 99 mas.%, Ostatak punjenja (razlika do 100 mas.%) sastoji se od najmanje jednog farmaceutski prihvatljivog ekscipijenta, kao što je gore navedeno.>
<U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija je kapsula koja sadrži punjenje koje obuhvata:>
<50 do 100 mas. % čvrste disperzije prema pronalasku;>
<2,5 do 75 mas.% dezintegranta;>
<0 do 60 mas.% filera;>
<0 do 5 mas.% lubrikanta;>
0 do 30 mas.% sredstva za izgradnju pora;
0 do 20 mas.% soli neorganskog alkalnog metala; i
ukupno 0 do 20 mas.% jednog ili više dodatnih farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata, na osnovu ukupne težine tablete. Ukupna težina, naravno, znači 100 mas.%.
Procenat težine dezintegranta u gornjem primeru izvođenja može biti u opsegu od 5 do 60 mas.%, na primer, ili u opsegu od 7,5 do 55 mas.%, na primer, ili u opsegu od 7,5 do 25 mas.%. %, na primer. Opseg težine lubrikanta u gornjem primeru izvođenja može biti u opsegu od 0,25 mas.% do 5 mas.%, ili 0,5 mas.% do 4 mas.%, ili 0.5 mas.% do 2.5 mas.%, na primer.
Sredstvo za izgradnju pora, ako je prisutno u gornjem primeru izvođenja, može da bude sadržano u<količini od 2,5 do 50 mas.%, ili 5 do 25 mas.%, ili 7,5 do 20 mas.%, na primer.>
<Filer, ako je prisutan, može biti prisutan u gornjem primeru izvođenja, na primer, u opsegu do 60 mas.%, kao što je 5 do 60 mas.%, ili u opsegu od 7,5 do 55 mas.%, ili do 50 mas.%, ili u opsegu od 10 do 50 mas.%, na primer. Takođe je utvrđeno da su izvodljive realizacije kapsula bez filera.>
<Neorganska so alkalnog metala je poželjno prisutna u gore navedenom primeru izvođenja, i može se>sastojati u količini od 2,5 do 20 mas.%, ili 5 do 17,5 mas.%, na primer, ili najmanje 7,5 mas.%, na primer oko 10 ili 15 mas.%.
Primeri pogodnih farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata iz gornjih kategorija uključuju:
Fileri generalno služe za stvaranje željene mase, svojstva protoka i karakteristike kompresije u pripremi tableta i punjenja kapsula. Pogodni fileri uključuju: celulozu, uključujući modifikovanu celulozu, kao što je mikrokristalna celuloza, etre celuloze, kao što je HPMC<(hidroksipropilmetilceluloza), laktoza, i dekstroza, da spomenemo samo neke. Mikrokristalna>celuloza je posebno poželjna.
Dezintegranti služe za dezintegraciju tableta ili granula itd. i na taj način poboljšavaju rastvaranječvrstog doznog oblika pri kontaktu sa tečnim medijumom za rastvaranje. Pogodni dezintegranti<uključuju krospovidon (ukršteni polivinil N-pirolidon), karboksimetilcelulozu i soli i njihove derivate, kao što su ukršteni derivati, na primer kroskarmeloza natrijum (ukršteni polimer karboksimetilceluloza natrijuma), natrijum karboksimetil glikolat, natrijum skrob glikolat, karagenan, agar i pektin. Posebno su poželjni krospovidon i kroskarmeloza natrijum.>
<Lubrikanti služe da spreče lepljenje sastojaka jedan za drugi u mašinama za punjenje kapsula ili za komprimovanje tableta. Iako nisu striktno identični sa glidantima, koji služe za smanjenje>interpartikularnog trenja i na taj način poboljšavaju tečljivost mešavine čestica u proizvodnji tableta ili kapsula, glidanti i lubrikanti se ovde zajedno nazivaju lubrikantima. Lubrikant koji se može koristiti u kontekstu ovog pronalaska je izabran između jednog ili više od sledećeg: magnezijum stearata, stearinske kiseline, talka, stearina, silike, kao što je hidrofilna isparena silika ili koloidna silika, magnezijum trisilikat, skrob, magnezijum karbonat, magnezijum oksid, kalcijum fosfat (Ca3(PO4)2), kalcijum stearat i aluminijum stearat. Magnezijum stearat je posebno poželjan.
<Među sredstvima za izgradnju pora ili pore-formatorima, manitol, saharoza i njeni estri, trehaloza ili ciklodekstrini mogu se pomenuti kao pogodni za upotrebu u ovom pronalasku, pri čemu je manitol>posebno poželjan.
Soli neorganskih alkalnih metala, odnosno soli sastavljene od jona alkalnih metala i anjona neorganske kiseline, relativno su nedavno otkrivene kao korisne za poboljšanje rastvaranja i<uključuju natrijum hlorid, natrijum sulfat, natrijum karbonat, natrijum bikarbonat, natrijum fosfat, natrijum dihidrogen fosfat, kalijum hlorid, kalijum karbonat i kalijum bikarbonat. Natrijum hlorid je posebno poželjan.>
<U još poželjnijoj varijanti, farmaceutska kompozicija se bira između tablete i granulata, i zato tipično sadrži najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijent. Najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijent je poželjno izabran između filera, dezintegranta, lubrikanta, sredstva za izgradnju pora, so neorganskog alkalnog metala ili njihove kombinacije.>
U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija je tableta koja obuhvata:
25 do 95 mas. % čvrste disperzije prema pronalasku;
15 do 72,5 mas.% filera;
2,5 do 40 mas.% dezintegranta;
0 do 5 mas.% lubrikanta;
0 do 20 mas.% soli neorganskog alkalnog metala; i
<ukupno 0 do 20 mas.% jednog ili više dodatnih farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata, na osnovu ukupne težine tablete.>
<Jedan ili više dodatnih farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata mogu uključivati jedan ili više odabranih između sredstva za izgradnju pora, konzervansa, antioksidanata, zaslađivača, aroma, boja, surfaktanata i sredstava za upijanje.>
<Mnogi ekscipijenti mogu imati više od jedne funkcije, u zavisnosti od drugih komponenti farmaceutskog doznog oblika. Radi jasnoće, posebno u izračunavanju masenih procenata, svaki farmaceutski prihvatljiv ekscipijent koji se koristi u farmaceutskoj kompoziciji prema ovom pronalasku je poželjno povezan samo sa jednom funkcionalnošću, tj. ili se smatra dezintegrantom ili lubrikantom.>
<U još jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija je tableta koja obuhvata:>
<40 do 60 mas. % čvrste disperzije prema pronalasku;>
<25 do 55 mas.% filera;>
<5 do 30 mas.% dezintegranta;>
<0 do 5 mas.% lubrikanta;>
<0 do 15 mas.% soli neorganskog alkalnog metala; i>
<ukupno 0 do 10 mas.% jednog ili više dodatnih farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata, na osnovu>ukupne težine tablete.
U jednom daljem primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija je tableta koja obuhvata:
35 do 55 mas. % čvrste disperzije prema pronalasku;
30 do 55 mas.% filera;
5 do 20 mas.% dezintegranta;
0,25 do 2,5 mas.% lubrikanta;
2,5 do 15 mas.% soli neorganskog alkalnog metala; i
ukupno 0 do 10 mas.% jednog ili više dodatnih farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata, na osnovu ukupne težine tablete.
Poželjno, u tim realizacijama, filer je mikrokristalna celuloza i/ili dezintegrant je izabran od krospovidona, karboksimetilceluloze i njenih soli i derivata, kao što je kroskarmeloza natrijum, i/ili so neorganskog alkalnog metala je neorganska natrijumova so, kao što je natrijum hlorid.
<Poželjno, ukupna količina jednog ili više dodatnih farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata je 0 do 10 mas.%, 0 do 7,5 mas.%, 0 do 5 mas.%, 0 do 2,5 mas.% ili 0 do 1 mas.%, na primer 0 mas.%.>
<Naravno, tableta može biti obložena, da bi se poboljšao ukus i/ili izgled i/ili da bi se tableta zaštitila od spoljašnjih uticaja kao što je vlaga. Bilo koja obloga se ne računa u ukupnu masu od 100 mas. % farmaceutski aktivnih sastojaka i lekovite supstance koji čine tablete, kao što je gore navedeno. Za oblaganje filmom, mogu se koristiti, na primer, makromolekularne supstance, kao što su>modifikovane celuloze, uključujući hidroksipropilmetilcelulozu (HPMC), polimetakrilate i zein. Debljina obloge je poželjno manja od 100 μm.
U alternativnim realizacijama, farmaceutska kompozicija može imati bilo koji drugi oblik pogodan za inkorporaciju čvrste disperzije prema ovom pronalasku. Mogu se pomenuti lozenge, kaplete, pastile. Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje prvi metod za pripremu čvrste disperzije, koja je poželjno<čvrsti rastvor, pri čemu postupak obuhvata vruću ekstruziju rastopa ili granulaciju rastopa. Utvrđeno je da vruća ekstruzija rastopa obezbeđuje najbolja fizička svojstva za čvrstu disperziju i zato je ovde posebno poželjna.>
U jednom primeru izvođenja, postupak obuhvata:
mešanje i topljenje (S)-[2-hloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilhinazolin-4-il)-fenil]-(6-metoksipiridazin-3-il)metanola, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i polimera polimerne matrice koju treba formirati, i opciono najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijent,
vruće ekstrudiranje rastopa ili granulaciju rastopljene smeše da bi se formirala čvrsta disperzija,
<i opciono mlevenje formirane čvrste disperzije.>
<Naravno, mešanje i topljenje mogu da obuhvataju mešanje polimera i lekovite supstance, nakon čega sledi korak topljenja, koji obavezno uključuje dalje mešanje, ili jedan korak mešanja i topljenja. Mešanje i topljenje, kao što je poznato u stanju tehnike, treba razumeti u smislu mešanja>
<(S)-[2-hloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilhinazolin-4-il)fenil]-(6-metoksi-piridazin-3-il)metanola, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i polimera polimerne matrice koju treba formirati, i opciono>najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, dok se polimer topi. (S)-[2-hloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilhinazolin-4-il)fenil]-(6-metoksi-piridazin-3-il)metanol, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, je zato rastvoren ili raspršen u rastopu, a ne da se sam topi.
Pogodni ekstruderi za topljenje su poznati u stanju tehnike. Odgovarajući ekstruderi obuhvataju ekstrudere malih razmera kao što je HAAKE MiniLab II (Thermo Fisher Scientific) ili ekstrudere<većeg obima koji se ko-rotiraju sa dvostrukim pužem, kao što je PharmaLab 16 (Thermo Fisher>Scientific, prečnik puža 16 mm) ili ZSE 18 HP-PH Leistritz, PH prečnik puža 18 mm), da spomenemosamo nekoliko primera.
<Odgovarajuće podešavanje parametara procesa, kao što su temperatura topljenja, pritisak topljenja,>obrtni momenat i ulazni parametri ekstruzije, kao što su profil temperature, protok, dizajn puža ibrzina puža, može se lako postići rutinskim eksperimentisanjem na osnovu opšteg generalnog znanja<stručnjaka u datoj oblasti.>
<Pogodni mlinovi za opcioni korak mlevenja su takođe poznati u stanju tehnike. Pogodno, može se koristiti mlin sa čekićem (kao što je FitzMill L1A od Fitzpatrick-a).>
<U alternativnoj realizaciji, ovaj pronalazak takođe obezbeđuje drugi metod za pripremu čvrste disperzije, koja je poželjno čvrsti rastvor, pri čemu postupak obuhvata>
a) rastvaranje lekovite supstance i polimera čija polimerna matrica treba da se formira, i opciono jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata, u rastvaraču da se formira rastvor,
b) sušenje rastvora raspršivanjem da bi se formirala čvrsta disperzija,
c) Opciono sušenje čvrste disperzije, poželjno pod sniženim pritiskom.
Za lekovitu supstancu i polimere koji se koriste u skladu sa ovim pronalaskom, pogodni rastvaračiuključuju: dihlorometan, metanol i najpoželjnije njihove smeše. Stručnoj osobi će se predstaviti drugi odgovarajući sistemi rastvarača uzimajući u obzir rastvorljivost lekovite supstance, čija se indikacijamože uzeti iz PRIMERA 1, i rastvorljivost polimera koji formira polimernu matricu, prema podacima<proizvođača.>
<Naravno, rastvaranje može da obuhvata rastvaranje lekovite supstance i polimera u rastvaraču, što se može uraditi sukcesivno tako što se prvo rastvara lekovita supstanca da bi se formirao rastvor lekovite supstance a zatim dodavanjem i rastvaranjem polimera u rastvor lekovite supstance ili obrnuto, tj. prvo rastvaranjem polimera u rastvaraču, a zatim dodavanjem polimera. Alternativno, rastvori lekovite supstance i polimera mogu se pripremiti odvojeno i tada se oba rastvora objedinjuju u jedan rastvor.>
Pogodne tehnike sušenja raspršivanjem koje se mogu koristiti za pripremu čestica dobro su poznate i opisane, na primer, od strane K. Mastersa u "Priručniku za sušenje raspršivanjem" („Spray-drying Handbook”), John Wiley & Sons, New York, 1984. U jednom primeru izvođenja, atomizacija rastvora se vrši pomoću mlaznice. Primeri pogodnih sušača raspršivanjem uključuju laboratorijske sušače raspršivanjem, kao što je Mini Spray Dryer 290 (Büchi) ili 4M8-TriX (ProCepT); ili MOBILE MINOR™, Pharma Spray Dryer PharmaSD® od GEA Niro.
Uslovi sušenja raspršivanjem imaju veliki uticaj na svojstva proizvoda, sadržaj rastvarača, veličinu<čestica, morfologiju i stepen razgradnje lekovite supstance i polimera. Temperatura je najvažniji parametar procesa, jer izlaganje lekovite supstance i polimera visokoj temperaturi može izazvati degradaciju. Za sušač raspršivanjem moraju se kontrolisati dve temperature: ulazna i izlazna>temperatura. Prva je nezavisan parametar procesa i može ga postaviti operater, druga je zavisan npr.od brzine dovoda tečnosti, zapreminskog protoka gasa za raspršivanje (ako se koristi), zapreminskog protoka gasa za sušenje i izabrane ulazne temperature. Parametri procesa se mogu lako postići rutinskim eksperimentisanjem na osnovu opšteg generalnog znanja stručnjaka u ovoj oblasti.
<Pogodne tehnike sušenja koje se mogu koristiti za opcioni korak sušenja obuhvataju uobičajene tehnike poznate u stanju tehnike, kao što je, na primer, sušenje pomoću bubnja, kaiševa i posude. Takve tehnike se mogu izvoditi pod atmosferom vazduha ili azota pri normalnom ili smanjenom pritisku, npr. pod vakuumom. Poželjno je sušenje pod sniženim pritiskom.>
<Pogodne analitičke metode za procenu amorfnog svojstva, integriteta lekovite supstance i odnosa>eutomera-distomera su opisane u PRIMERU 9.
Poželjno, kao početni materijal za vruću ekstruziju rastopa ili proces granulacije rastopa, ili sušenje raspršivanjem ili koprecipitaciju, koristi se kristalni oblik lekovite supstance. Najpoželjnije je da se koristi kristalni oblik slobodne lekovite supstance, koji će se u daljem tekstu nazivati Forma I, a koji se karakteriše rendgenskim uzorkom difrakcije praha koji ima najmanje dva pika na stepenu dva teta<(°2θ) izabrana od 4,1, 5,2, 6,1, 8,3, 8,5, 10,1, 10,9, 12,7, 13,0, 13,8, 14,7, 15,0, 18,6, 19,2, 20,0, 20,5, 20,8, 21,3, 22,0, 22,4, 22,8, 23,4, 24,4, svaki ± 0,2 stepena dva teta, pri čemu je najmanje jedan od>najmanje dva pika izabran od 4,1, 5,2, 8,3, 8,5, 10,1, 10,9, 12,7, 13,0 i 21,3 stepena dva teta (°2θ), svaki pik ± 0,2 stepena dva teta. Ovaj kristalni oblik se može dobiti sporom kristalizacijom iz zagrejanog<rastvarača ili smeše rastvarača, kao što su metanol, etanol, 1-propanol, aceton, metil etil keton, metil izobutil keton, etil acetat, tetrahidrofuran, acetonitril i smeše dva ili više njih. Primer pogodnog>postupka za pripremu pomenutog kristalnog oblika je opisan u PRIMERU 1.
Kristalni oblik I kristališe u ortorombskoj prostornoj grupi P212121 sa parametrima rešetke a = 4,8 Å,<b = 27,5 Å, c = 33,3 Å i α=β=γ=90°. Forma se dalje može okarakterisati time što postoji 8 jedinica>formule po jediničnoj ćeliji i zapremina jedinične ćelije je 4436 Å3. Kristalni oblik se dalje može opisati<izračunatom gustinom od 1,44 g/cm3. Ovi podaci su generisani na osnovu podataka o rendgenskoj strukturi pojedinačnog kristala korišćenjem Rigaku SuperNova difraktometra, opremljenog CCD detektorom koji koristi Cu-Kα zračenje na 200 K. Forma I ne pokazuje termičke događaje pre>topljenja / razlaganja iznad 200 °C.
Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje postupak za pripremu farmaceutske kompozicije koja sadrži<čvrstu disperziju prema pronalasku, pri čemu ovaj postupak obuhvata>
<postupak za formiranje čvrste disperzije kao što je gore navedeno;>
<mešanje čvrste disperzije i jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; opciono granuliranje smeše čvrste disperzije i jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata,>
i ili punjenje (opciono granulisane) smeše u kapsule ili tabletiranje smeše.
Treba razumeti da mešanje čvrste disperzije i ekscipijenata i granulisanje smeše mogu biti deo istog koraka, tj. da se odvijaju istovremeno.
Tabletiranje, odnosno komprimovanje u tablete može se izvesti sa uobičajeno korišćenimekscentričnim presama ili rotacionim presama.
<Kao što je gore navedeno u uvodnom delu, utvrđeno je da (S)-[2-hloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilhinazolin-4-il)fenil]-(6-metoksi-piridazin-3-il)metanol pokazuje vredna svojstva kao inhibitor DNK-PK koji nalazi primenu u lečenju kancera. Trenutno se istražuje u kliničkim ispitivanjima. Shodno tome, ovaj pronalazak obezbeđuje čvrstu disperziju odnosno farmaceutsku kompoziciju kao što je gore opisano, za upotrebu u lečenju kancera.>
Opciono, lečenje kancera dalje obuhvata radioterapiju. Odgovarajući tretmani radioterapije su opisani u WO 2014/183850.
Opciono, kao alternativa ili kao dodatak radioterapiji, lečenje kancera može da obuhvata hemoterapiju. Pogodni farmaceutski aktivni sastojci koji se mogu koristiti u hemoterapiji u kombinaciji sa (S)-[2-hloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilhinazolin-4-il)fenil]-(6-metoksi-piridazin-3-il)metanolom uključuju cisplatinum i etopozid ili njihovu kombinaciju, da navedemo samo jedan primer.
<Lečenje kancera kod pacijenta kome je to potrebno obuhvata davanje pacijentu farmaceutske kompozicije u skladu sa ovim pronalaskom, opciono u kombinaciji sa radioterapijom ili hemoterapijom ili oboje. U jednom primeru izvođenja, kancer koji se leči je kancer koji se bira između kancera debelog creva, pluća, glave i vrata, pankreasa i njihovih histoloških podtipova kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje navedenom pacijentu (S)-[2-hloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilhinazolin-4-il)fenil]-(6-metoksi-piridazin-3-il)metanola, ili njegove farmaceutski>prihvatljive soli u čvrstoj disperziji ili farmaceutskoj kompoziciji u skladu sa ovim pronalaskom, u kombinaciji sa najmanje jednim dodatnim terapeutskim agensom odabranim od etopozida i platine. U jednom daljem izvođenju, doksorubicin se može koristiti kao kombinovani partner, bilo sam ili u kombinaciji sa platinom.
U nastavku, ovaj pronalazak će biti opisan pozivanjem na njegove primere realizacije, koji se neće smatrati ograničavajućim za pronalazak.
<Kratak opis crteža>
<Slika 1 prikazuje krive rastvaranja čvrstih disperzija u skladu sa ovim pronalaskom i uporedne>primere dobijene vrućom ekstruzijom rastopa.
Slika 2 prikazuje rendgenski difraktogram praha kristalne Forme I, koji se poželjno koristi kao<početni materijal u ovom pronalasku.>
Slika 3 prikazuje krive rastvaranja čvrstih disperzija u skladu sa ovim pronalaskom i uporedneprimere dobijene sušenjem raspršivanjem.
Detaljan opis pronalaska
<PRIMER 1: Priprema kristalnog anhidrovanog (S)-[2-hloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilhinazolin-4->il)fenil]-(6-metoksi-piridazin-3-il)metanola za upotrebu kao početnog materijala u vrućoj ekstruzijirastopa ili granulaciji rastopa ili sušenju raspršivanjem ili koprecipitaciji
<Približno 20 mg lekovite supstance je rastvoreno ili suspendovano u nekoliko rastvarača (videti Tabelu 2 ispod) na 50 °C. Rastvori/suspenzije su filtrirani kroz filtere šprica od 0,2 μm. Dobijeni bistri rastvori su ohlađeni na 5 °C sa rampom od približno 0,05 K/min. Tokom hlađenja rastvori su mešani>sa PTFE obloženim šipkama za mešanje pomoću magnetne mešalice. Ova čvrsto-/tečna-odvajanjadobijenih suspenzija su izvršena centrifugiranjem i čvrsti materijali su sušeni preko noći na sobnoj temperaturi uz protok suvog azota. Rastvarači korišćeni u ovim eksperimentima su sastavljeni u tabeli ispod.
<Rendgenska difrakcija na prahu (XRPD) je dobijena standardnim tehnikama kako je opisano u Evropskoj farmakopeji 7. izdanje, poglavlje 2.9.33 (Cu-Kα1 zračenje, λ = 1,5406 Å, ambijentalna temperatura), a posebno: Merenje je obavljeno u transmisionoj geometriji sa Cu-Kα1 zračenjem na Stoe StadiP 611 difraktometru opremljenom Mythen1K Si-strip detektorom (PSD). Približno 10-100 mg uzorka pripremljeno je između amorfnih filmova. Merenje je izvršeno podešavanjem sledećih>parametara:
▪ angularni opseg: 1 °2θ - 41 °2θ
▪ angularna rezolucija: 0,015 °2θ
▪ PSD korak sa: 0,49 °2θ
▪ vreme merenja: 15 s / PSD-korak
▪ podešavanja generatora: 40 mA, 40 kV
Difraktogram je ilustrovan na Slici 2 i pokazuje sledeće pikove:
PRIMER 2: Čvrste disperzije pripremljene ekstruzijom vrućeg rastopa
<Čvrste disperzije koje sadrže ili 20 ili 30 mas.% lekovite supstance (počevši od anhidrovane kristalne Forme I opisane iznad) i 80 ili 70 mas.% polimerne matrice pripremljene su ekstruzijom vrućeg rastopa počevši od 5 ili 10 g materijala korišćenjem laboratorijskog ekstrudera (HAAKE MiniLab II (Thermo Fisher Scientific)). Korišćeni polimeri su: Aqoat®, Soluplus® i Kollidon® VA 64, koji su detaljno opisani gore, pod sledećim uslovima:>
<70 ili 80 mas.% Kollidon® VA 64: Početna temperatura ekstruzije: 160°C, porast temperature 5-10°C, temperatura ekstruzije: 200°C (80% VA 64) ili 195°C (70% VA 64), brzina ekstruzije: 100rpm (obrtaja u minuti).>
<Uporedni primer: 70 ili 80 mas.% Aqoat®: Početna temperatura ekstruzije: 160°C, porast temperature 5°C (80 mas.% Aqoat®) ili 5-10°C (70 mas.% Aqoat®), temperatura ekstruzije: 175°C (80% Aqoat®) ili 178°C (70% Aqoat®), brzina ekstruzije: 100rpm (obrtaja u minuti).>
Uporedni primer: 70 ili 80 mas.% Soluplus®: Početna temperatura ekstruzije: 130°C (80 mas.% Soluplus®) ili 188°C (70 mas.% Soluplus®), porast temperature 5°C (80 mas.% Soluplus®) ili 2-5°C (70 mas.% Soluplus®), temperatura ekstruzije: 188°C (80% Soluplus®) ili 200°C (70% Soluplus®), brzina ekstruzije: 100rpm (obrtaja u minuti).
Ekstrudati su mleveni korišćenjem mlina Pulverisette 23 LabScale (Fritsch). Istovremeno, jedna nit ekstrudata je mlevena 2 minuta pri 30 oscilacije/a korišćenjem dve kuglice od 10mm za mlevenje od cirkonijum oksida.
Testovi rastvaranja su sprovedeni za sve gore navedene uzorke, koristeći sledeće uslove ispitivanja: Približno 30mg mlevenog ekstrudata je dispergovano u 7 mL FaSSIF (za kompoziciju videti PRIMER 4) mućkanjem na 37°C. U odgovarajućim vremenskim tačkama uzeti su uzorci od 1 mL, centrifugirani i analizirani pomoću HPLC. Vremenske tačke uzorkovanja: 5, 10, 15, 30, 60 i 120 minuta.
<Dobijene krive rastvaranja su ilustrovane na Slici 1. Kao što se vidi iz grafikona, čvrste disperzije lekovite supstance u Aqoat® matrici su obezbedile najbolje rastvaranje i za 20 i 30 mas.% disperzije>lekovite supstance. Kollidon® VA 64 je obezbedio bolje rastvaranje pri 80 mas.% polimerne matrice nego formulacije zasnovane na Soluplus®, ali samo približno ekvivalentno rastvaranje pri 70 mas.% Kollidon® VA 64.
<Međutim, rastvorljivost čvrste disperzije je samo jedan faktor koji treba uzeti u obzir pri proceni kvaliteta čvrste disperzije. Što se tiče odnosa eutomer:distomer, čvrste disperzije na bazi Kollidon®>VA 64 iznenađujuće su dale najbolje rezultate, sa sadržajima eutomera u ovim prvim eksperimentalnim formulacijama iznad 95% čak i nakon 26 nedelja skladištenja na 40°C i 75% relativne vlažnosti. U pogledu odnosa eutomer:distomer, čvrste disperzije na bazi Soluplus®očigledno nisu bile toliko korisne kao disperzije na bazi Kollidon<®>VA 64, ali su ipak znatno bolje od<čvrstih disperzija na bazi Aqoat®.>
<Zato su čvrste disperzije u polimernoj matrici Kollidon® VA 64, tj. kopovidon, posebno poželjne, posebno čvrste disperzije od oko 20 mas.% lekovite supstance u oko 80 mas.% kopovidona.>
Rendgenskom difraktometrijskom analizom uzoraka otkriven je samo amorfni materijal, pri čemu je lekovita supstanca molekularno dispergovana.
<PRIMER 3: Dalji primer čvrste disperzije pripremljene ekstruzijom vrućeg rastopa>
<Dalji eksperimenti ekstruzije su sprovedeni na poželjnim čvrstim disperzijama zasnovanim na Kollidon® VA 64 (80 mas.%) (tj. 20 mas.% lekovite supstance, počevši od anhidrovane kristalne Forme I opisane iznad)), korišćenjem ekstrudera većeg obima (PharmaLab 16; Thermo Fisher Scientific). Temperaturni profil u ekstruderu kretao se od 60°C u zoni 2 do 150°C u zoni kalupa. Dizajn puža se sastojao od transportnih elemenata sa dva bloka za oblikovanje. Brzina puža je>podešena na 300 rpm (obrtaja u minuti), a protok je bio 1,6 kg/h. Temperatura topljenja je procenjena na oko 154°C, a pritisak topljenja na oko 2 bara. Dobijene čvrste disperzije su sadržale manje od 0,5 mas.% distomera. Dobijena disperzija je imala temperaturu staklastog prelaza od oko 103°C i željenu rastvorljivost saturacije od više od 25 μg/mL je bila dobro dostignuta. Mlin sa čekićem je proizveo čestice sa odgovarajućom distribucijom veličine čestica, pri čemu najveći deo čestica ima
<veličinu u opsegu od 100 do 355 μm.>
<Dalji eksperiment ekstruzije je sproveden na poželjnim čvrstim disperzijama zasnovanim na Kollidon® VA 64 korišćenjem ekstrudera većeg obima sa još većim opterećenjem leka: 30 mas.% lekovite supstance (kao gore) i 70 mas.% Kollidon® VA 64. Temperaturni profil u ekstruderu kretao>se od 60°C u zoni 2 do 160°C u zoni kalupa. Dizajn puža se sastojao od transportnih elemenata sa dva bloka za oblikovanje. Brzina puža je bila podešena na 350 rpm (obrtaja u minuti), a protok je bio 1,0 kg/h. Temperatura topljenja je procenjena na oko 160°C i pritisak topljenja ispod 1 bara. Dobijenečvrste disperzije su sadržale manje od 1,5 mas.% distomera. Dobijena disperzija je imalatemperaturu staklastog prelaza od oko 81-83°C. Mlin sa čekićem je proizveo čestice saodgovarajućom distribucijom veličine čestica, pri čemu najveći deo čestica ima veličinu u opsegu od100 do 355 μm.
Dakle, ekstrudiranjem vrućim topljenjem dobijene su jednofazne amorfne čvrste disperzije, odnosno<čvrsti rastvori sa lekovitim supstancama molekularno dispergovanim u polimernoj matrici uz>povoljno visoko opterećenje lekom, dobru bioraspoloživost i povoljno visok sadržaj eutomera.
<PRIMER 4: Dalji primer čvrste disperzije pripremljene ekstruzijom vrućeg rastopa>
<Dalja optimizacija procesa korišćenjem ekstrudera sa dvostrukim pužem (ZSE 18 HP-PH; Leistritz) i mlinom sa čekićem omogućila je dalju optimizaciju procesa obezbeđujući još povoljnije odnose eutomer:distomer (do 0,3 mas.% distomera), temperaturu staklastog prelaza od 109°C, amorfnog>izgleda i povoljnih svojstava rastvaranja u čvrstim disperzijama od 80 mas.% Kollidon® VA 64 i 20 mas.% lekovite supstance. Rezultati merenja rastvaranja različitih uzoraka koji su dobijeni pri neznatno različitim procesnim uslovima (brzina puža, temperatura procesa i brzina dodavanja) su predstavljeni u tabeli ispod:
<AUC90: Oblast ispod krive na (nakon) 90 minuta>
<C90: koncentracija nakon 90 minuta>
<Cmax90: maksimalna koncentracija u roku od 90 minuta>
<Test rastvaranja je izveden na sledeći način: aktivna tableta od 50mg je dodata u posudu za>rastvaranje od 100 mL. Medijum za rastvaranje (FaSSIF pH 6,5) je prethodno zagrejan na 37°C.Lopatice su radile na 250 rpm. Tajmer je pokrenut i u posudu je dodato 100 mL medijuma za rastvaranje. Posle 1 minuta, brzina lopatice je smanjena na 200 rpm. 3 minuta pre uzimanja svake vremenske tačke uzorka, 1 mL uzorka je uklonjen špricem i kanilom sa filterom od 10 μm, koji je zatim zamenjen sa 0,45 μm PTFE filterom i uzorak je filtriran u HPLC bočicu. 50 μL filtrata je<prebačeno u novu bočicu sa 250 μL razblaživača. Uzorci su uzeti na 4, 10, 15, 20, 30, 40 i 90 minuta.>
FaSSIF: 3 mM natrijum tauroholata; 0,75 mM lecitina; 105,9 mM natrijum hlorida; 28,4 mMmonobaznog natrijum fosfata i 8,7 mM natrijum hidroksida, pH 6,5
PRIMER 5: Primeri formulacija kapsula
Tvrde želatinske kapsule su date sa punjenjem koje se sastojalo od sledećih sastojaka u naznačenommasenom procentu punjenja:
<PRIMER 6: Primeri formulacija tableta (w/o oblaganje)>
Tablete su proizvedene sa kompozicijom koja sadrži sledeće sastojke u naznačenom masenomprocentu težine tablete. Pretpostavljena je zatezna čvrstoća od 1,0 do 2,0 MPa.
<PRIMER 7: Terapijska efikasnost>
<Terapeutska relevantnost DNK-PK inhibicije lekovitom supstancom kao takvom ispitivana je in vivo u kombinaciji sa jonizujućim zračenjem (IR), klinički utvrđenim tretmanom koji indukuje DSB.>Lekovita supstanca je testirana na aktivnost na šest ksenograft miševa kao modela humanog kancera. Modeli su izabrani između različitih indikacija kancera (debelo crevo, pluća, glava i vrat, pankreas) i histoloških podtipova (adeno, skvamozni, krupnoćelijski). Jonizujuće zračenje je davano po frakcionisanom rasporedu od 2 Gy dnevno primenjeno tokom pet uzastopnih dana (ukupna doza<zračenja = 10 Gy), davano je oralno 10 minuta pre svake frakcije zračenja (ONC397-1-2AZ, ONC397->1-3AZ, ONC397-1-4AZ, ONC397-1-5AZ, ONC397-1-8AZ).
U svim modelima, oralna primena lekovite supstance je rezultirala snažnim pojačanjem efektazračenja. Efekat poboljšanja radioterapije je kvantifikovan u svim testiranim modelima do dostizanja400% početne zapremine za ispitivane grupe od 150 mg/kg. Dobijeni Kaplan-Meier dijagrami suupoređeni testom log-ranga. Utvrđeno je da je odnos poboljšanja u ovoj postavci tretmana između1,5 (A549, HCT116) i 2,6 (NCI-H460).
PRIMER 8: Čvrste disperzije pripremljene sušenjem raspršivanjem
<Čvrste disperzije koje sadrže ili 10, 25 ili 50 mas.% lekovite supstance (počev od anhidrovane kristalne Forme I opisane gore) i 50, 75 ili 90 mas.% polimerne matrice pripremljene su sušenjem raspršivanjem počevši od 1,5 g materijala korišćenjem sušača za raspršivanje u laboratoriji (4M8-TriX (ProCepT)). Korišćeni polimeri su: Aqoat®, Eudragit® E PO i Kollidon® VA 64, koji su detaljno opisani gore, pod sledećim uslovima:>
<Uporedni primer: 50, 75 ili 90 mas.% Aqoat®: Rastvor za prskanje: 1 % (m/m) čvrste materije u 90:10 dihlorometan : metanol, ulazna temperatura: 80°C, protok vazduha: 0,3m3/min, vazduh za raspršivanje : 10 L/min, veličina mlaznice: 1 mm, brzina dodavanja: 2 mL/min.>
<50, 75 ili 90 mas.% Kollidon® VA 64: Rastvor za prskanje: 2 % (m/m) čvrste materije u 90:10 dihlorometan : metanol, ulazna temperatura: 80°C, protok vazduha: 0,3m3/min, vazduh za>raspršivanje : 10 L/min, veličina mlaznice: 1 mm, brzina dodavanja: 2 mL/min.
Uporedni primer: 50, 75 ili 90 mas.% Eudragit® E PO: Rastvor za prskanje: 2 % (m/m) čvrste materije u 90:10 dihlorometan : metanol, ulazna temperatura: 50°C, protok vazduha: 0,3m3/min , vazduh za raspršivanje: 10 L/min, veličina mlaznice: 1 mm, brzina dodavanja: 2 mL/min.
Sekundarno sušenje materijala osušenog raspršivanjem obavljeno je u desikatoru na 200mbar. Materijal je bio potpuno amorfan.
Testovi rastvaranja su rađeni za svim gore navedenim uzorcima, koristeći sledeće uslove ispitivanja: Približno 6,5 mg čvrste disperzije za 10 mas.% lekovite supstance, 2,6 mg čvrste disperzije za 25 mas.% lekovite supstance i 1,3 mg čvrste disperzije za 50 mas.% lekovite supstance (normalizacija svih testiranih uzoraka na količinu leka od 650 μg) su izmereni u Eppendorf epruvetu od 1,5mL.
Medijum za rastvaranje (FaSSIF pH 6,5) je prethodno zagrejan na 37°C.1,3 mL prethodno zagrejanogmedijuma za rastvaranje je dodat u Eppendorf epruvetu. Uzorak je vorteksovan 1 minut i nakon toga<čuvan na 37°C. 2,5 minuta pre uzimanja svake vremenske tačke uzorka, uzorak je centrifugiran 1>minut na 10000rpm.50 µl supernatanta je prebačeno u HPLC bočicu sa 150 µl diluenta i analizirano pomoću HPLC. Preostali uzorak je vorteksovan 25 sekundi i čuvan na 37°C do sledeće vremenske<tačke kada je postupak ponovljen. Vremenske tačke uzorkovanja: 5, 10, 15, 30, 60, 90 i 120 minuta. Dobijene krive rastvaranja su ilustrovane na Slici 3.>
<- Čvrsta disperzija lekovite supstance u Eudragit® E PO matrici obezbedila je najbolje rastvaranje za 10 mas.% disperzije lekovite supstance. Međutim, otkrivena je jasna zavisnost ponašanja rastvaranja od količine lekovite supstance u formulaciji.>
- Čvrsta disperzija lekovite supstance u Aqoat<®>matrici obezbedila je jasnu supersaturaciju bez taloženja. Uočen je samo blagi uticaj količine lekovite supstance u formulaciji.
- Čvrsta disperzija lekovite supstance u Kollidon® VA64 matrici je obezbedila jasnu supersaturaciju sa naknadnim taloženjem. Uočen je samo mali uticaj količine lekovite supstance u formulaciji. Disperzija lekovite supstance od 10 mas.% pokazala je najveću supersaturaciju, dok su disperzije lekovite supstance od 25 mas.% i 50 mas.% pokazale skoro istu supersaturaciju i taloženje.<Međutim, rastvorljivost čvrste disperzije je samo jedan faktor koji treba uzeti u obzir pri proceni kvaliteta čvrste disperzije. Što se tiče stabilnosti:>
<- Čvrsta disperzija lekovite supstance u Aqoat® matrici je pokazala samo zanemarljiv gubitak u performansama rastvaranja. Posle 12 nedelja skladištenja na 40°C i 75% relativne vlažnosti, rendgenska difraktometrijska analiza uzoraka otkrila je samo amorfni materijal. Detektovano je samo prihvatljivo povećanje nečistoća.>
<- Čvrsta disperzija lekovite supstance u Kollidon® VA64 matrici nije pokazala promenu u>performansama rastvaranja tokom vremena. Nakon 12 nedelja skladištenja na 25°C i 60% relativne vlažnosti, rendgenska difraktometrijska analiza uzoraka otkrila je samo amorfni materijal. Detektovano je samo vrlo malo povećanje nečistoća (čak i manje nego u Aqoat matrici).
- Dok su čvrste disperzije lekovite supstance u Eudragit® E PO matrici pokazale najbolje rastvaranje, performanse rastvaranja i nivoi nečistoća nakon 12 nedelja skladištenja na 40°C i 75% relativnoj vlažnosti su bili značajno inferiorniji u poređenju sa Kollidon® VA64 i Aqoat®matrične disperzije.
PRIMER 9: Analitičke metode
<Čvrsto stanje, a posebno amorfna priroda rezultujućih čvrstih disperzija, može se proceniti difraktometrijskim merenjima rendgenskim zracima i/ili DSC merenjima, uz odgovarajuće metode>koje se koriste za analizu prethodnih primera opisanih u nastavku. Stručnoj osobi će biti očiglednoda za određene realizacije, modifikacije analitičkih metoda mogu biti neophodne ili korisne. Takve modifikacije, kao što je prilagođavanje brzine zagrevanja, stručnjak će lako prepoznati.
X<RD:>
<Merenja su obavljena u transmisionoj geometriji sa Cu-Kα1 zračenjem na Stoe StadiP 611 difraktometru opremljenom Mythen1K Si-strip detektorom (PSD) podešavanjem sledećih parametara:>
▪ priprema između amorfnih filmova
▪ angularni opseg: 1 °2θ - 41 °2θ
▪ angularna rezolucija: 0,03 °2θ
▪ PSD korak sa: 0,09 °2θ
▪ vreme merenja: 60 s / PSD-korak
▪ podešavanja generatora: 40 mA, 40 kV
<DSC:>
DSC studije su izvedene na DSC 1 (Mettler Toledo, Švajcarska). 20 mg čvrste disperzije, na primermlevenog ekstrudata, izvagano je u aluminijumski tigl od 100 µl DSC i zapečaćeno poklopcem, koji je<ručno punktiran pre merenja. Izvedena su tri ciklusa zagrevanja: od 25 do 180°C rampom od 5 K/min, zatim održavano na 180°C tokom 5 minuta, a zatim hlađeno sa 180°C na 25°C na - 5 K/ min. Tokom četvrtog ciklusa grejanja, zagrevanje od 25 do 180°C je uticalo na ramp od samo 10 K/min. U>drugom, trećem i četvrtom ciklusu zagrevanja određivane su temperature staklastog prelaza Tg. Jedna temperatura staklastog prelaza ukazuje na jednofazni amorfni sistem.
<HPLC:>
Integritet lekovite supstance, posebno u pogledu mogućih produkata razgradnje, može se proceniti<pomoću HPLC-a na sledeći način:>
Sistem: Agilent Technologies (SAD) 1260 HPLC System
Metoda: 10 µl uzorka je ubrizgano i kvantifikovano detektorom sa diodnim nizom koji radi na 298 nm. Korišćeni eluenti su bile binarne smeše 95:5 i 5:95 (v/v) MilliQ vode sa 0,1%<trifluorične kiseline i ACN. Linearni gradijent je išao od 90% faze A do 100% B u roku od 13 minuta. Korišćena je YMC Triart kolona sa reverznom fazom (4,6 x 50 mm sa>pakovanjem od 3 µm), konstantno zagrevana do 35°C.
Stepen enantiomerne nečistoće može se proceniti korišćenjem kvantitativne hiralne HPLC na sledeći<način:>
<Sistem: Agilent Technologies (SAD) 1260 HPLC System>
<Metoda: 5 µl uzorka je ubrizgano i kvantifikovano detektorom sa diodnim nizom koji radi na 273>nm. Korišćeni eluenti su n-heksan sa 0,1% mravlje kiseline (faza A) i izopropanol sa 0,1% mravlje kiseline (faza B). Izokratski gradijent sa 80% faze A i 20% faze B odvijao se u roku od 40 min. Korišćena je kolona Lux Cellulose-1 (4,6 x 150 mm sa pakovanjem od 5 µm), konstantno zagrevana do 20°C.

Claims (15)

Patentni zahtevi
1. Čvrsta disperzija (S)-[2-hloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilhinazolin-4-il)fenil]-(6-metoksi-piridazin-3-il)metanola, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u polimernoj matricinaznačena time, što sadrži ili se sastoji od homopolimera ili kopolimera polivinilpirolidona.
2. Čvrsta disperzija prema zahtevu 1, naznačena time, što polimerna matrica sadrži ili se sastojiod kopolimera polivinilpirolidona i polivinilacetata.
<3. Čvrsta disperzija prema zahtevu 1 ili 2, naznačena time, što je (S)-[2-hloro-4-fluoro-5-(7->morfolin-4-ilhinazolin-4-il)fenil]-(6-metoksi-piridazin-3-il)metanol prisutan u svomslobodnom obliku.
4. Čvrsta disperzija prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time, što je čvrsti rastvor.
<5. Čvrsta disperzija prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time, što je koncentracija (S)-[2-hloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilhinazolin-4-il)-fenil]-(6-metoksi-piridazin-3->il)metanola u polimernoj matrici u opsegu između 4 i 50 masenih procenata, poželjno 10 do 30 masenih procenata, na osnovu ukupne težine čvrste disperzije.
6. Farmaceutska kompozicija naznačena time, što sadrži čvrstu disperziju prema bilo kom odprethodnih zahteva.
7. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 6, naznačena time, što je farmaceutska kompozicijaza oralnu primenu i poželjno kompozicija sa trenutnim oslobađanjem.
8. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 7, naznačena time, što je vreme raspadanja 15minuta ili manje, poželjno 10 minuta ili manje.
<
9. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 6 do 8, naznačena time, što>farmaceutska kompozicija dalje sadrži najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, išto je izabrana između tablete i granulata.
<
10. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 9, naznačena time, što je tableta koja sadrži:>
<ii. 25 do 95 mas. % čvrste disperzije prema bilo kom od zahteva 1 do 5;>
<ii. 15 do 72,5 mas.% filera;>
iii. 2,5 do 40 mas.% dezintegranta;
iv. 0 do 5 mas.% lubrikanta;
v. 0 do 20 mas.% soli neorganskog alkalnog metala; i
vi. ukupno 0 do 20 mas.% jednog ili više dodatnih farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata,na osnovu ukupne težine tablete.
11. Postupak za pripremu čvrste disperzije prema bilo kom od zahteva 1 do 5, naznačen time, što postupak obuhvata ekstruziju vrućeg rastopa ili granulaciju rastopa.
<
12. Postupak prema zahtevu 11 za pripremu čvrste disperzije prema bilo kom od zahteva 1 do 5, naznačen time, što postupak obuhvata:>
<mešanje i topljenje (S)-[2-hloro-4-fluoro-5-(7-morfolin-4-ilhinazolin-4-il)fenil]-(6-metoksi->piridazin-3-il)metanol i polimer polimerne matrice koja treba da se formira, i opciono najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijent,
ekstrudiranje vrućeg rastopa ili granulaciju smeše topljenjem da se formira čvrsta disperzija, opciono mlevenje formirane čvrste disperzije.
<
13. Postupak za pripremu farmaceutske kompozicije koja sadrži disperziju prema bilo kom od zahteva 1 do 5, naznačen time, što postupak obuhvata formiranje čvrste disperzije prema zahtevu 12;>
mešanje čvrste disperzije i jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata;opciono granulisanje smeše čvrste disperzije i jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata,
i ili punjenje smeše u kapsule ili tabletiranje smeše.
14. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 6 do 10 naznačena time, što je zaupotrebu u lečenju kancera.
15. Farmaceutska kompozicija za upotrebu u lečenju kancera prema zahtevu 14, naznačena time, što lečenje dalje obuhvata radioterapiju i/ili hemoterapiju.
RS20240029A 2017-03-30 2018-03-28 Farmaceutska formulacija RS65052B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP17163830 2017-03-30
EP18715593.2A EP3601277B1 (en) 2017-03-30 2018-03-28 Pharmaceutical formulation
PCT/EP2018/057877 WO2018178134A1 (en) 2017-03-30 2018-03-28 Pharmaceutical formulation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS65052B1 true RS65052B1 (sr) 2024-02-29

Family

ID=58461174

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20240029A RS65052B1 (sr) 2017-03-30 2018-03-28 Farmaceutska formulacija

Country Status (22)

Country Link
US (3) US11559490B2 (sr)
EP (2) EP4286007A3 (sr)
JP (1) JP7228524B2 (sr)
KR (1) KR102708265B1 (sr)
CN (1) CN110446707B (sr)
AU (1) AU2018246258B2 (sr)
CA (1) CA3058286A1 (sr)
DK (1) DK3601277T3 (sr)
ES (1) ES2968399T3 (sr)
FI (1) FI3601277T3 (sr)
HR (1) HRP20231748T1 (sr)
HU (1) HUE064474T2 (sr)
IL (2) IL269668B2 (sr)
LT (1) LT3601277T (sr)
MX (1) MX390792B (sr)
PL (1) PL3601277T3 (sr)
PT (1) PT3601277T (sr)
RS (1) RS65052B1 (sr)
SG (1) SG11201909062WA (sr)
SI (1) SI3601277T1 (sr)
TW (2) TWI808077B (sr)
WO (1) WO2018178134A1 (sr)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102013008118A1 (de) * 2013-05-11 2014-11-13 Merck Patent Gmbh Arylchinazoline
CN114072396B (zh) * 2019-06-27 2024-02-02 南京明德新药研发有限公司 作为dna-pk抑制剂的喹啉和噌啉衍生物
WO2022058323A1 (en) 2020-09-18 2022-03-24 Merck Patent Gmbh Compounds for the treatment of viral infections

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009087410A2 (en) 2008-01-11 2009-07-16 Cipla Limited Solid pharmaceutical dosage form
EP2105130A1 (de) * 2008-03-25 2009-09-30 Ratiopharm GmbH Pharmazeutische Formulierung und Verfahren zu deren Herstellung
IN2011CH01887A (sr) 2011-06-02 2012-12-14
WO2013056108A2 (en) 2011-10-14 2013-04-18 Array Biopharma Inc. Solid dispersion
US20160000720A1 (en) 2013-02-14 2016-01-07 Aurobindo Pharma Limited Pharmaceutical compositions comprising Tadalafil
DE102013008118A1 (de) 2013-05-11 2014-11-13 Merck Patent Gmbh Arylchinazoline
RU2019123406A (ru) 2014-02-05 2019-10-03 Мерк Шарп И Доум Корп. Технология приготовления таблеток для cgrp-активных соединений
EP2913048A1 (en) 2014-02-27 2015-09-02 ratiopharm GmbH Pharmaceutical composition comprising trametinib
JP6203702B2 (ja) 2014-11-18 2017-09-27 信越化学工業株式会社 ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルを用いたスプレードライ用溶液及び固体分散体の製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
MX2019011639A (es) 2019-12-05
CA3058286A1 (en) 2018-10-04
SG11201909062WA (en) 2019-10-30
JP2020512367A (ja) 2020-04-23
DK3601277T3 (da) 2024-01-15
EP3601277B1 (en) 2023-10-11
CN110446707B (zh) 2024-03-08
CN110446707A (zh) 2019-11-12
US11559490B2 (en) 2023-01-24
TW201902485A (zh) 2019-01-16
IL269668A (en) 2019-11-28
MX390792B (es) 2025-03-21
PT3601277T (pt) 2024-01-11
LT3601277T (lt) 2024-01-25
IL301979B1 (en) 2024-01-01
ES2968399T3 (es) 2024-05-09
PL3601277T3 (pl) 2024-07-08
EP4286007A2 (en) 2023-12-06
IL269668B2 (en) 2023-09-01
HUE064474T2 (hu) 2024-03-28
US20240408021A1 (en) 2024-12-12
AU2018246258B2 (en) 2021-07-29
TW202402297A (zh) 2024-01-16
AU2018246258A1 (en) 2019-11-14
WO2018178134A1 (en) 2018-10-04
IL301979B2 (en) 2024-05-01
SI3601277T1 (sl) 2024-02-29
RU2019133789A3 (sr) 2021-07-12
HRP20231748T1 (hr) 2024-03-15
TWI871668B (zh) 2025-02-01
IL301979A (en) 2023-06-01
NZ755950A (en) 2025-05-02
KR20190130017A (ko) 2019-11-20
US20210085611A1 (en) 2021-03-25
RU2019133789A (ru) 2021-04-30
BR112019020269A2 (pt) 2020-04-22
KR102708265B1 (ko) 2024-09-20
JP7228524B2 (ja) 2023-02-24
TWI808077B (zh) 2023-07-11
US20230119567A1 (en) 2023-04-20
EP3601277A1 (en) 2020-02-05
FI3601277T3 (fi) 2024-01-09
EP4286007A3 (en) 2024-04-10
IL269668B1 (en) 2023-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101156916B1 (ko) 이마티닙 및 방출 지연제를 포함하는 제약 조성물
US20240408021A1 (en) Pharmaceutical formulation
TWI804919B (zh) 含藥物之立即釋放錠劑及形成該錠劑的方法
WO2008128028A2 (en) Solifenacin compositions
JP7224337B2 (ja) ３－フルオロ－４－［７－メトキシ－３－メチル－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］－ベンゾニトリル含む医薬製剤
WO2012172461A1 (en) Pharmaceutical compositions of febuxostat
HK40104430A (en) Pharmaceutical formulation
RU2809144C2 (ru) Фармацевтический состав
BR112019020269B1 (pt) Dispersão sólida, composição farmacêutica, seus usos e seus métodos de preparação
JP5321454B2 (ja) 医薬錠剤の製造法
CA2866203A1 (en) Dosage form comprising non-crystalline lopinavir and crystalline ritonavir