RS65068B1

RS65068B1 - Triciklični kars inhibitori zavisni od akr1c3

Info

Publication number: RS65068B1
Application number: RS20240042A
Authority: RS
Inventors: Chris Adair; Tracy Chen; Jian Ding; Christy Fryer; Yuko Isome; Marie-Helene Larraufie; Katsumasa Nakajima; Nik Savage; Ariel Sterling Twomey
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2019-08-01
Filing date: 2020-07-31
Publication date: 2024-02-29
Also published as: US20240262827A1; PE20220343A1; EP4349839A2; IL287792B1; KR102735388B1; JOP20220020B1; JOP20220020A1; CN114206870B; EP4013500A1; PL4013500T3; FI4013500T3; ECSP22005621A; JP2021527113A; SI4013500T1; CU24698B1; US20250179072A1; AU2020309846B2; DOP2022000010A; CO2022000370A2; IL287792B2

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na nova triciklična jedinjenja koja su korisna kao KARS inhibitori zavisni od AKR1C3. Ovaj pronalazak se takođe odnosi na procese dobijanja navedenih jedinjenja, farmaceutskih sastava koji sadrže navedena jedinjenja, metode upotrebe navedenih jedinjenja u lečenju različitih bolesti i poremećaja, i medicinska sredstva koja ih sadrže, kao i njihovu upotrebu u bolestima i poremećajima posredovanim KARS inhibitorima zavisnim od AKR1 C3.

POZADINA PRONALASKA

[0002] Putanja NFE2L2/NRF2-KEAP1 ima snažnu genetsku osnovu kod karcinoma. Napori preduzeti u sekvencioniranju TCGA izvestili su o tome da je ova putanja izmenjena kod 34% karcinoma skvamoznih ćelija pluća (Hammerman PS et al. Comprehensive genomic characterization of squamous cell lung cancers. Nature 489, 519-525 (2012)). Pored toga, TCGA i druge grupe su prijavile značajnu mutaciju ove putanje u drugim indikacijama solidnih tumora, uključujući karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata i hepatocelularni karcinom. Do aberantne aktivacije putanje NRF2 može doći usled povećanja funkcionalnih genetskih promena u NRF2 ili gubitka funkcionalnih genetskih promena u KEAP1 ili CUL3 koje dovode do stabilizacije NRF2 i povećane ekspresije njegovih ciljnih gena.

Nekontrolisana transkripcija tih ciljnih gena daje prednosti ćelijama karcinoma kao što su malignitet i zaštita od oksidativnog stresa, hemoterapije i radioterapije (Jaramillo MC, Zhang DD. The emerging role of the Nrf2-Keap1 signaling pathway in cancer Genes Dev.27, 2179-2191 (2013)). Egzacerbacija aktivnosti NRF2 u tumorima je povezana sa lošom prognozom (Shibata T, Ohta T, Tong KI, Kokubu A, Odogawa R, Tsuta K, Asamura H, Yamamoto M, Hirohashi S. Cancer related mutations in NRF2 impair its recognition by Keap1-Cul3 E3 ligase and promote malignancy. Proc Natl Acad Sci USA 105, 13568-13573 (2008)). Prema najboljim saznanjima, trenutno ne postoji odobrena terapija za selektivno ciljanje karcinoma sa genetskim promenama na putanji NRF2/KEAP1, što stoga predstavlja neispunjenu medicinsku potrebu.

[0003] Aldehid keto reduktaza 1C3 (AKR1 C3) je jedan od brojnih ciljnih gena transkripcionog faktora NRF2, čija je ekspresija pojačana kod karcinoma sa mutacijom NRF2/KEAP1 (MacLeod AK, Acosta-Jimenez L, Coates PJ, McMahon M, Carey FA, Honda T, Henderson CJ and Wolf CR. Aldo-keto reductases are biomarkers of NRF2 activity and are coordinately overexpressed in non-small cell lung cancer. Br J Cancer 115, 1530-1539 (2016)). AKR1C3 (poznata i pod nazivom 23α(17β)-hidroksisteroid dehidrogenaza) je NADP(H)-zavisna ketosteroid reduktaza, član superfamilije aldo-keto reduktaze (AKR), koja takođe igra ulogu u metabolizmu i signalizaciji steroidnih hormona, kao i u ksenobiotskoj detoksikaciji. Neki poznati supstrati AKR1C3 su endogeni supstrati 5α-dihidrotestosterona, Δ4-androsten-3,17-diona i progesterona (Penning TM, Burczynski ME, Jez JM, Hung CF, Lin HK, Ma H, Moore M, Palackal N, Ratnam K. Human 3α-hydroxysteroid dehydrogenase isoforms (AKR1C1-AKR1C4) of the aldo-keto reductase superfamily: functional plasticity and tissue distribution reveals roles in the inactivation and formation of male and female sex hormones. Biochem. J.351, 67-77 (2000)), kao i sintetičkog predleka kumberona (Halim M, Yee DJ, Sames D. Imaging Induction of Cytoprotective Enzymes in Intact Human Cells: Coumberone, a Metabolic Reporter for Human AKR1C Enzymes Reveals Activation by Panaxytriol, an Active Component of Red Ginseng J. Am. Chem. Soc.130, 14123-14128 (2008)), PR104 (Jamieson SM, Gu Y, Manesh DM, El-Hoss J, Jing D, Mackenzie KL, Guise CP, Foehrenbacher A, Pullen SM, Benito J, Smaill JB, Patterson AV, Mulaw MA, Konopleva M, Bohlander SK, Lock RB, Wilson WR. A novel fluorometric assay for aldoketo reductase 1C3 predicts metabolic activation of the nitrogen mustard prodrug PR-104A in human leukaemia cells. Biochem Pharmacol.88, 36-45 (2014)) i TH3424/OBI3424 (Threshold pharmaceuticals WO 2016/145092 A1). Izveštavamo o identifikaciji tricikličnih ketonskih jedinjenja koja se konvertuju u inhibitore lizin t-RNK sintetaze (KARS) pomoću AKR1C3 u prisustvu NADPH. Lizin t-RNK sintetaza je sveprisutni enzim neophodan za sintezu proteina koji je deo kompleksa multi-tRNK sintetaze.

[0004] AKR1C3 zavisni KARS inhibitori obezbeđuju atraktivnu strategiju za selektivni tretman tumora sa prekomernom eksprimacijom AKR1C3 u poređenju sa normalnim tkivima, kao što su karcinomi sa mutacijom NRF2/KEAP1 i drugi tipovi karcinoma za koje je prijavljena prekomerna eksprimacija AKR1C3 (Guise CP, Abbattista MR, Singleton RS, Holford SD, Connolly J, Dachs GU, Fox SB, Pollock R, Harvey J, Guilford P, Doñate F, Wilson WR, Patterson AV. Bioredukcioni predlek PR-104A se aktivira u aerobnim uslovima pomoću humane aldo-keto reduktaze 1C3. Cancer Res.70,1573-1584 (2010)) poput karcinoma dojke (Lewis MJ, Wiebe JP, Heathcote JG. Ekspresija enzimskih gena koji metabolišu progesteron (AKR1C1, AKR1C2, AKR1C3, SRD5A1, SRD5A2) je izmenjena kod humanog karcinoma dojke. BMC Cancer 4, 27 (2004)) i karcinoma prostate (Fung KM, Samara ENS, Wong C, Metwalli A, Krlin R, Bane B, Liu CZ, et al. Increased expression of type 23α-hydroxysteroid dehydrogenase/type 5 17β-hydroxysteroid dehydrogenase (AKR1C3) and its relationship with androgen receptor in prostate carcinoma. Endocr Relat Cancer 13,169-180 (2006)).

[0005] J. Acquaviva et. al., Molecular Cancer Therapeutics, vol.11, no. 12, 1 December 2012, stranice 2633-2643 razmatra targetiranje KRAS-mutantnog karcinoma pluća ne-malih ćelija inhibitorom Hsp50 Ganetespib;

Vladimir V Kouznetsov et. al., Letters in Drug Design and Discovery, vol.7, no.10, 10 December 2010, stranice 710-715 se poziva na 3',4'-dihidrospiro[piperidin-4,2'-(1'H)hinolin] derivate kao antioksidativna sredstva sa inhibitornim svojstvima acetilholinesteraze.

[0006] Vargas Mendez et. al., Central European Journal of Chemistry, Central European Science Journals, vol. 9, no.5, 24 July 2011, stranice 877-885 razmatra intramolekularnu migraciju N u N acil u konformaciono mobilnim 1'-acil-1-benzil-3',4'-dihidro-1'-spiropiperidin-4,2'-hinolinskim sistemima promovisanim uslovima debenzilacije.

[0007] Vargas Mendez et. al, Tetrahedron Letters, vol.48, no.14, stranice 2509-2512, odnosi se na sintezu novih 1-H-4'-metil-3',4'-dihidrospiro[piperidin-4,2'(1'H)hinolin] skafolda.

[0008] Trenutno ne postoji odobrena terapija koja je u stanju da selektivno targetira karcinome sa izmenjenim NRF2/KEAP1 ili karcinome sa visokom ekspresijom AKR1C3. Stoga, postoji potreba da se obezbede novi i/ili alternativni tretmani za lečenje pacijenata sa karcinomom, uključujući selektivni KARS inhibitor zavisan od AKR1C3 reduktaze.

REZIME PRONALASKA

[0009] AKR1C3 zavisni KARS inhibitori obezbeđuju nove tretmane i terapije za pacijente obolele od karcinoma sa genetskim promenama putanje NRF2/KEAP1. Ovaj pronalazak navodi jedinjenja, njihove farmaceutski prihvatljive soli, njihove farmaceutske sastave i kombinacije, pri čemu su ta jedinjenja AKR1C3 zavisni KARS inhibitori koji se konvertuju u inhibitore lizin t-RNK sintetaze (KARS) pomoću AKR1C3 u prisustvu NADPH. Lizin t-RNK sintetaza je sveprisutni enzim neophodan za sintezu proteina koji je deo kompleksa multi-tRNK sintetaze. Pronalazak dalje navodi takva jedinjenja za upotrebu u lečenju ili prevenciji bolesti i/ili poremećaja koji se odnose na visoku ekspresiju AKR1C3 ili osetljivost na inhibiciju KARS, uključujući davanje subjektu kome je to potrebno efikasne količine AKR1C3 zavisnog KARS inhibitora.

[0010] Ovde su opisana različita otelotvorenja pronalaska.

[0011] U okviru određenih aspekata, ovde je navedeno jedinjenje Formule (I) ili njena farmaceutski prihvatljiva so:

pri čemu:

- - - - - - predstavlja pojedinačnu ili dvostruku vezu;

Z je bilo OH, kada je - - - - - - pojedinačna veza; ili O, kada je - - - - - - dvostruka veza; svako R<1>je nezavisno izabrano iz grupe koju čine (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, (C0-C4)alkil N(R<8>)2i halo;

R<2a>i R<2b>je svako nezavisno izabrano iz grupe koju čine H, (C1-C6) alkil i halo; svako R<3>je nezavisno izabrano iz grupe koju čine H i halo;

R<4>je izabrano iz grupe koju čine aril, 5 do 6-člani heteroaril koji sadrži 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma nezavisno izabrana između N, O i S; i 9 do 10-člani fuzionisani biciklični heteroaril koji sadrži 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma nezavisno izabrana između N, O i S; pri čemu je bilo šta od prethodno navedenog opciono supstituisano sa jednim ili više R<6>; R<5>je izabrano iz grupe koju čine H; (C1-C6)alkil; (C2-C6)alkenil; (C0-C4)alkil OR<8>; (C1-C4)alkil (C3-C10)cikloalkil; halo(C1-C6)alkil; (C2-C3)alkinil; (C1-C4)alkil N(R<10>)2; svako R<6>je nezavisno izabrano iz grupe koju čine halo;; (C1-C6)alkil; (C1-C6)alkoksi; halo(C1-C6)alkil; OH; aril; 3 do 6-člani heterociklil; 5- do 6-člani heteroaril; (C0-C4)alkil S(O)m(C1-C6)alkil; halo(C1-C6)alkoksi; (C0-C4)alkil S(O)mN(R<8>)2; (C0-C4)alkil N(R<8>)2; (C0-C4)alkil (CO)OR<7>; N(R<8>)S(O)m(C1-C6)alkil; N(R<8>)S(O)m(C3-C6)cikloalkil; OP(O)(OH)2; (Co-C3)alkil (CO)NHR<11>; (C0-C3)alkil OR<7>i (C3-C10)cikloalkil; pri čemu je svako R<6>, kada nije halo, OH ili OP(O)(OH)2, opciono supstituisano sa jednim do tri R<9>; ili dva susedna R<6>, zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju 5 do 7-člani heterociklil ili (C5-C8)cikloalkil;

svako R<7>and R<8>je nezavisno izabrano iz grupe koju čine H ili (C1-C6)alkil, koje je opciono supstituisano sa jednim do tri R<9>;

svako R<9>je nezavisno izabrano iz grupe koju čine halo; -OH; amino, (C1-C4)alkilamino, di(C1-C4)alkilamino, OP(O)(OH)2;(C1-C6)alkil; (C1-C3)alkinil; (C1-C6)alkoksi; halo(C1-C6)alkil; (C0-C4)alkil S(O)m(C1-C6)alkil; halo(C1-C6)alkoksi; 3 do 6-člani heterociklil koji je opciono supstituisan sa okso (=O); (C0-C4)alkil S(O)mN(R<10>)2;; (C0-C4)alkil (CO)R<10>; (C0-C4)alkil (CO)OR<10>; (C0-C4)alkil NR<10>S(O)m(C1-C6)alkil; (C0-C4)alkil OR<10>; (C0-C4)alkil N(R<10>)2; (C0-C4)alkil CN; (C0-C4)alkil N(R<10>)2; i (C0-C4)alkil (CO)N(R<10>)2;

svako R<10>je nezavisno izabrano iz grupe koju čine H, (C1-C6)alkil; ili 3 do 6-člani heterociklil, pri čemu su 3 do 6-člani heterociklil opciono supstituisani sa jednim ili više (C1-C6)alkila; i okso (=O);

svako R<11>je izabrano iz grupe koju čine H; 4 do 6-člani heterociklil koji je opciono supstituisan sa jednim do četiri R<12>; (C3-C6)cikloalkil koji je opciono supstituisan sa jednim do četiri R<12>; (C0-C3)alkil (C3-C6)cikloalkil (C1-C3)alkil koji je opciono supstituisan sa halo;; CH2-aril koji je opciono supstituisan sa jednim do tri R<12>; (C1-C6)alkil; (C2-C6)alkenil; ili (C2-C6)alkinil, pri čemu je svaki (C1-C6)alkil; (C2-C6)alkenil; i (C2-C6)alkinil opciono supstituisan sa jednim ili više R<13>;

svako R<12>je nezavisno izabrano iz grupe koju čine OH, (C1-C3)alkoksi, NH2; ili (C1-C3)alkil opciono supstituisan sa jednim ili više OH;

svako R<13>je nezavisno izabrano iz grupe koju čine halo, OH, amino, (C1-C4)alkilamino, di(C1-C4)alkilamino, (C1-C3)alkoksi; i C(O)-(C3-C8)cikloalkil;

m je 0, 1 ili 2; a

n je 0, 1 ili 2.

[0012] U drugom aspektu, pronalazak obezbeđuje farmaceutski sastav koji sadrži jedinjenje Formule (I), ili njegove podformule, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača.

[0013] U drugom aspektu, pronalazak obezbeđuje kombinaciju, posebno farmaceutsku kombinaciju koja sadrži jedinjenje Formule (I), ili njegove podformule, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i jedan ili više terapijskih agenasa. U određenim slučajevima, jedinjenja iz ovog pronalaska se kombinuju sa drugim terapijskim agensima, kao što su drugi agensi protiv karcinoma, agensi protiv mučnine (ili antiemetici), hemoterapija, sredstva za ublažavanje bolova, citoprotektivna sredstva i njihove kombinacije.

[0014] Opšti hemoterapijski agensi koji se razmatraju za primenu u kombinovanim terapijama uključuju anastrozol (Arimidex<®>), bikalutamid (Casodex<®>), bleomicin sulfat (Blenoxane<®>), busulfan (Myleran<®>), busulfan injekcije (Busulfex<®>), kapecitabin (Xeloda<®>), N4-pentoksikarbonil-5-deoksi-5-fluorocitidin, karboplatin (Paraplatin<®>), karmustin (BiCNU<®>), hlorambucil (Leukeran<®>), cisplatin (Platinol<®>), kladribin (Leustatin<®>), ciklofosfamid (Cytoxan<®>ili Neosar<®>), citarabin, citozin arabinozid (Cytosar-U<®>), citarabin liposom injekcija (DepoCyt<®>), dakarbazin (DTIC-Dome<®>), daktinomicin (Actinomycin D, Cosmegan), daunorubicin hidrohlorid (Cerubidine<®>), daunorubicin citrat liposom injekcija (DaunoXome<®>), deksametazon, docetaksel (Taxotere<®>), doksorubicin hidrohlorid (Adriamycin<®>, Rubex<®>), etoposid (Vepesid<®>), fludarabin fosfat (Fludara<®>), 5-fluorouracil (Adrucil<®>, Efudex<®>), flutamid (Eulexin<®>), tezacitibin, Gemcitabin (difluorodeoxycitidine), hidroksiureja (Hydrea<®>), Idarubicin (Idamycin<®>), ifosfamid (IFEX<®>), irinotekan (Camptosar<®>), L-asparginaza (ELSPAR<®>), leukovorin kalcijum, melfalan (Alkeran<®>), 6-merkaptopurin (Purinethol<®>), metotreksat (Folex<®>), mitoksantron (Novantrone<®>), milotarg, paklitaksel (Taxol<®>), nab-paklitaksel (Abraxane<®>), feniks (Yttrium90/MX-DTPA), pentostatin, polifeprosan 20 sa implantom karmustina (Gliadel<®>), tamoksifen citrat (Nolvadex<®>), teniposid (Vumon<®>), 6-tioguanin, tiotepa, tirapazamin (Tirazone<®>), topotekan hidrohlorid za injekcije (Hycamptin<®>), vinblastin (Velban<®>), vinkristin (Oncovin<®>) i vinorelbin (Navelbine<®>).

[0015] U drugom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule (I), ili njegove podformule, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za primenu u postupku modulacije KARS aktivnosti kod subjekta kome je to potrebno.

[0016] U drugom aspektu, pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenje Formule (I), ili njegove podformule, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za primenu u lečenju ili prevenciji karcinoma, pri čemu je karcinoma izabran između karcinoma pluća ne-malih ćelija (NSCLC), karcinoma jetre, karcinoma glave i vrata, karcinoma jednjaka, karcinoma materice, karcinoma dojke, karcinoma mokraćne bešike, karcinoma grlića materice, kolorektalnog karcinoma, karcinoma bubrega, melanoma, karcinoma želuca, karcinoma prostate otpornog na kastraciju (CRPC), akutne T-ćelijske limfoblastne leukemije (T-ALL), akutne mijeloidne leukemije (AML) i mijelodisplastičnog sindroma (MDS).

[0017] U drugom aspektu, pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenje Formule (I), ili njegove podformule, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za primenu u lečenju ili prevenciji karcinoma sa genetskim ili epigenetskim promenama u genima NFE2L2, KEAP1, CUL3, AKR1C3, ili bilo kog drugog stanja koje dovodi do aktivacije transkripcione aktivnosti NRF2 ili ekspresije gena AKR1C3.

[0018] U drugom aspektu, pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenje Formule (I), ili njegove podformule, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za primenu u lečenju ili prevenciji karcinoma sa prekomernom ekspresijom AKR1C3 koja je veća od unapred određene vrednosti.

KRATAK OPIS SLIKA

[0019]

SL. 1 ilustruje kinetičku konverziju Jedinjenja 40 u Jedinjenje 152 u prisustvu AKR1C3

SL. 2 ilustruje in vivo efikasnost Jedinjenja 40 zavisnu od doze kod ksenografta humanog karcinoma pluća NCI-H1944 sa visokim stepenom ekspresije AKR1C3

SL. 3 ilustruje in vivo efikasnost Jedinjenja 40 zavisnu od doze kod ksenografta humanog karcinoma pluća NCl-H1944 i NCI-H460 sa KEAP1 mutacijom i umerenom ekspresijom AKR1C3

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0020] Pronalazak stoga obezbeđuje jedinjenje Formule (I): ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so:

pri čemu:

- - - - - - predstavlja pojedinačnu ili dvostruku vezu;

m je 0, 1 ili 2; a

n je 0, 1 ili 2.

Definicije

[0021] Za potrebe tumačenja ove specifikacije, primenjivaće se sledeće definicije, osim ako nije drugačije naznačeno, i kad god je to moguće, termini koji se upotrebljavaju u jednini takođe će uključivati množinu, i obrnuto. Treba imati u vidu da, kako se koristi ovde i u priloženim zahtevima, oblik za jedninu uključuje i množinu, osim ako kontekst jasno ne nalaže drugačije. Stoga, na primer, upućivanje na „jedinjenje“ uključuje referencu na jedno ili više jedinjenja; i tako dalje.

[0022] Na način na koji se koristi ovde, termin „(C1-C6)alkil“ se odnosi na radikal ravnog ili razgranatog lanca ugljovodonika koji se sastoji isključivo od atoma ugljenika i vodonika, ne sadrži nijedno nezasićenje, ima od jedan do šest atoma ugljenika, i povezan je sa ostatkom molekula jednostrukom vezom. Termin „(C1-C4)alkil“ treba tumačiti shodno tome. Primeri (C1-C6)alkila uključuju, bez ograničenja, metil, etil, n-propil, 1-metiletil (izo-propil), n-butil, n-pentil i 1,1-dimetiletil (t-butil).

[0023] Na način na koji se koristi ovde, termin „(C2-C6)alkenil“ se odnosi na ravan ili razgranat ugljovodonični lanac radikalske grupe koja se sastoji isključivo od atoma ugljenika i vodonika, koja sadrži najmanje jednu dvostruku vezu, koja ima od dva do šest atoma ugljenika i koja je vezana na ostatak molekula jednostrukom vezom. Termin „(C2-C4)alkenil“ treba tumačiti shodno tome. Primeri (C2-C6)alkenila uključuju, bez ograničenja, etenil, prop-1-enil, but-1-enil, pent-1-enil, pent-4-enil i penta-1,4-dienil.

[0024] Na način na koji se koristi ovde, „(C2-C6)alkinil“ se odnosi na radikalsku grupu ravnog ili razgranatog lanca ugljenika koja se sastoji samo od atoma ugljenika i vodonika, koja sadrži najmanje jednu trostruku vezu, koja ima od dva do šest atoma ugljenika i koja je vezana za ostatak molekula jednostrukom vezom. Termin „(C2-C4)alkinil“ treba tumačiti shodno tome. Primeri (C2-C6)alkinila uključuju, bez ograničenja, etinil, prop-1-inil, but-1-inil, pent-1-inil, pent-4-inil i penta-1,4-diinil.

[0025] Na način na koji se koristi ovde, termin „(C1-C6)alkoksi“ se fodnosi na radikal formule -ORapri čemu je Ra(C1-C6)alkil radikal kao što je gore opisano. Primeri (C1-C6)alkoksija uključuju, bez ograničenja, metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksi, pentoksi i heksoksi.

[0026] Na način na koji se koristi ovde, termin „(C1-C6)alkoksi (C1-C6)alkil“ odnosi se na radikal formule -Ra-O-Rapri čemu je svako Ranezavisno (C1-C6)alkil radikal kao što je gore opisano. Atom kiseonika može biti vezan za bilo koji atom ugljenika u bilo kom alkil radikalu. Primeri (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkila uključuju, bez ograničenja, metoksi-metil, metoksi-etil, etoksi-etil, 1-etoksi-propil i 2-metoksi-butil.

[0027] Na način na koji se koristi ovde, termin „(C1-C4)alkilkarbonil“ odnosi se na radikal formule -C(=O)-Rapri čemu je Ra(C1-C4)alkil radikal kao što je definisano gore.

[0028] Na način na koji se koristi ovde, termin „(C1-C6)alkilkarbonil(C1-C6)alkil“ odnosi se na radikal formule -Ra-C(=O)-Rapri čemu je svako Ranezavisno (C1-C6)alkil radikal kao što je definisano gore. Atom ugljenika karbonil grupe može biti vezan za bilo koji atom ugljenika u bilo kom alkil radikalu.

[0029] Na način na koji se koristi ovde, termin „(C1-C6)alkoksikarbonil“ odnosi se na radikal formule -C(=O)-O-Rapri čemu je Ra(C1-C6)alkil radikal kao što je definisano gore.

[0030] Na način na koji se koristi ovde, termin „(C1-C6)alkoksikarbonil(C1-C6)alkil“ odnosi se na radikal formule -Ra-C(=O)-O-Rapri čemu je svako Ranezavisno (C1-C6)alkil radikal kao što je definisano gore.

[0031] Na način na koji se koristi ovde, termin „(C1-C4)alkoksikarbonilamino“ odnosi se na radikal formule -NH-C(=O)-O-Rapri čemu je Ra(C1-C4)alkil radikal kao što je definisano gore.

[0032] Na način na koji se koristi ovde, termin „hidroksi(C1-C6)“ se odnosi na (C1-C6)alkil radikal kao što je definisano gore, pri čemu je jedan od atoma vodonika C1-6alkil radikala zamenjen sa OH. Primeri hidroksi(C1-C6)alkila uključuju, bez ograničenja, hidroksi-metil, 2-hidroksi-etil, 2-hidroksi-propil, 3-hidroksi-propil i 5-hidroksi-pentil.

[0033] Na način na koji se koristi ovde, termin „amino(C1-C6)alkil“ se odnosi na (C1-C6)alkil radikal kao što je definisano gore, pri čemu je jedan od atoma vodonika (C1-C6)alkil grupe zamenjen primarnom amino grupom. Reprezentativni primeri amino(C1-C6)alkila uključuju, bez ograničenja, amino-metil, 2-aminoetil, 2-amino-propil, 3-amino-propil, 3-amino-pentil i 5-amino-pentil.

[0034] Na način na koji se koristi ovde, termin „(C1-C4)alkilamino“ odnosi se na radikal formule -NH-Rapri čemu je Ra(C1-C4)alkil radikal kao što je definisano gore.

[0035] Na način na koji se koristi ovde, termin „(C1-C4)alkilamino(C1-C6)alkil“ odnosi se na radikal formule -Ra1-NH-Ra2pri čemu je Ra1(C1-C6)alkil radikal kao što je definisano gore a Ra2je (C1-C4)alkil radikal kao što je definisano gore. Atom azota može biti vezan za bilo koji atom ugljenika u bilo kom alkil radikalu.

[0036] Na način na koji se koristi ovde, termin „di(C1-C4)alkilamino“ odnosi se na radikal formule -N(Ra)-Rapri čemu je svako Ra(C1-C4)alkil radikal, koji može biti isti ili različit, kao što je definisano gore.

[0037] Na način na koji se koristi ovde, termin „di(C1-C4)alkilamino(C1-C6)alkil“ se odnosi na radikal formule -Ra1-N(Ra2)-Ra2pri čemu je Ra1(C1-C6)alkil radikal kao što je definisano gore a svako Ra2je (C1-C4)alkil radikal, koji može biti isti ili različit, kako je definisano gore. Atom azota može biti vezan za bilo koji atom ugljenika u bilo kom alkil radikalu.

[0038] Na način na koji se koristi ovde, termin „aminokarbonil“ odnosi se na radikal formule -C(=O)-NH2.

[0039] Na način na koji se koristi ovde, termin „aminokarbonilC1-6alkil“ odnosi se na radikal formule -Ra-C(=O)-NH2pri čemu je Ra(C1-C6)alkil radikal kako je definisano gore.

[0040] Na način na koji se koristi ovde, termin „(C1-C4)alkilaminokarbonil“ odnosi se na radikal formule -C(=O)-NH-Rapri čemu je Ra(C1-C4)alkil radikal kako je definisano gore.

[0041] Na način na koji se koristi ovde, termin „(C1-C4)alkilaminokarbonilC1-6alkil“ odnosi se na radikal formule -Ra1-C(=O)-NH-Ra2pri čemu je Ra1(C1-C6)alkil radikal kako je definisano gore i Ra2je (C1-C4)alkil radikal kako je definisano gore.

[0042] Na način na koji se koristi ovde, termin „di(C1-C4)alkilaminokarbonil“ odnosi se na radikal formule -C(=O)-N(Ra)-Rapri čemu je svako Ra(C1-C4)alkil radikal, koji može biti isti ili različit, kao što je definisano gore.

[0043] Na način na koji se koristi ovde, termin „di(C1-C4)alkilaminokarbonilC1-6alkil“ odnosi se na radikal formule - Ra1-C(=O)-N(Ra2)-Ra2pri čemu je Ra1C1-6alkil radikal kao što je definisano gore, a svako Ra2je (C1-C4)alkil radikal, koji može biti isti ili različit, kao što je definisano gore.

[0044] Na način na koji se koristi ovde, termin „(C3-C8)cikloalkil(C0-C6)alkil“ odnosi se na stabilan monociklični zasićeni ugljovodonični radikal koji se sastoji isključivo od atoma ugljenika i vodonika, koji ima od tri do osam atoma ugljenika, i koji je vezan za ostatak molekula jednostrukom vezom ili putem (C1-C6)alkil radikala kao što je definisano gore. Primeri (C3-C8)cikloalkil(C0-C6)alkila uključuju, bez ograničenja, ciklopropil, ciklopropilmetil, ciklobutil, ciklobutil-etil, ciklopentil, ciklopentil-propil, cikloheksil, ciklohepti i ciklooktil.

[0045] Termin „aril“ odnosi se na 6- do 10-člane aromatične karbociklične grupe koje imaju jedan (npr. fenil) ili fuzionisani sistem prstena (npr. naftalen). Tipična aril grupa je fenil grupa.

[0046] Na način na koji se koristi ovde, termin „fenil(C0-C6)alkil“ odnosi se na fenilni prsten koji je povezan sa ostatkom molekula pojedinačnom vezom ili putem (C1-C6)alkil radikala kao što je definisano gore. Primeri fenil(C0-C6)alkila uključuju, bez ograničenja, fenil i benzil.

[0047] Na način na koji se koristi ovde, termin „fenil(C0-C6)alkilamino(C1-C6)alkil“ se odnosi na radikal formule -Ra-NH-Rbpri čemu je Ra(C1-C6)alkil radikal kao što je definisano gore i Rbje fenil(C0-C6)alkil radikal kao što je definisano gore.

[0048] Na način na koji se koristi ovde termin „fenil(C0-C6)alkilamino((C1-C4)alkil) (C1-C6)alkil“ se odnosi na radikal formule -Ra1-N(Ra2)-Rbpri čemu je Ra1(C1-C6)alkil radikal kao što je definisano gore, Ra2je (C1-C4)alkil radikal kao što je definisano gore i Rbje fenil(C0-C6)alkil radikal kao što je definisano gore.

[0049] Na način na koji se koristi ovde, halo se odnosi na bromo, hloro, fluoro ili jodo.

[0050] Na način na koji se koristi ovde termin „halo(C1-C6)alkil“ se odnosi na (C1-C6)alkil radikal, kao što je definisano gore, supstituisan sa jednim ili više halo radikala, kao što je definisano gore. Primeri halogen(C1-C6)alkila uključuju, bez ograničenja, trifluorometil, difluorometil, fluorometil, trihlorometil, 2,2,2-trifluoroetil, 1,3-dibromopropan-2-il, 3-bromo-2-fluoropropil i 1,4,4-trifluorobutan-2-il.

[0051] Termin „heterociklil“ se odnosi na zasićene ili delimično zasićene, ali ne aromatične, prstenove ili prstenaste sisteme, koji uključuju monociklični prsten, fuzionisane prstenove, premoštene prstenove i spirociklične prstenove koji imaju određeni broj atoma u prstenu. Na primer, heterociklil uključuje, bez ograničenja, 5- do 6-člani heterociklil, 4- do 10-člani heterociklil, 4- do 14-člani heterociklil i 5- do 14-člani heterociklil. Osim ako nije drugačije naznačeno, heterociklil sadrži 1 do 7, 1 do 5, 1 do 3 ili 1 do 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor kao članovi prstena, pri čemu N i S takođe mogu opciono biti oksidovani do različitih oksidacionih stanja. Heterociklična grupa može biti vezana za heteroatom ili za atom ugljenika. Primeri takvih heterociklila uključuju, bez ograničenja, azetidin, oksetan, piperidin, piperazin, pirolin, pirolidin, imidazolidin, imidazolin, morfolin, tetrahidrofuran, tetrahidrotiofen, tretrahidrotiofuran, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, 1,4 oksatian, heksahidropirimidinil, 3-azabiciklo[3.1.0]heksan, azepan, 3-azabiciklo[3.2.2]nonan, dekahidroizohinolin, 2-azaspiro[3.3]heptan, 2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan, 2,6-diazaspiro[3.3]heptan, 8-aza-biciklo[3.2.1]oktan, 3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan, 3-oksa-8-aza-biciklo[3.2.1]oktan, 8-oksa-3-aza-biciklo[3.2.1]oktan, 2-oksa-5-aza-biciklo[2.2.1]heptan, 2,5-diaza-biciklo[2.2.1]heptan, 1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dekan, 3-oksa-1,8-diazaspiro[4.5]dekan, oktahidropirolo[3,2-b]pirol i slično.

[0052] Termin „fuzionisani heterociklil“ odnosi se na heterociklil, kao što je gore definisano, koji je fuzionisan za arilni (npr. fenilni) ili heteroarilni prsten kao što je gore definisano.

Primeri takvog fuzionisanog heterociklila uključuju, bez ograničenja, 1,2,3,4-tetrahidroizohinolin, indolin, izoindolin, 1,2,3,4-tetrahidro-2,7-naftiridin, 5,6,7,8 -tetrahidro-1,7-naftiridin, 1,2,3,4-tetrahidro-2,6-naftiridin, 5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin, 2,3,4,5-tetrahidro -1H-benzo[d]azepin, 1,2,3,4-tetrahidro-1,4-epiminonaftalen, 2,3-dihidrobenzofuran, 5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-b]pirazin i slično. Na način na koji se koristi ovde, termin „heterociklil(C0-C6)alkil“ odnosi se na heterociklični prsten kao što je gore definisano, povezan sa ostatkom molekula pojedinačnom vezom ili putem (C1-C6)alkilnog radikala kao što je definisano gore.

[0053] Termin „heteroaril“ odnosi se na aromatične delove koji sadrže bar jedan heteroatom (npr. kiseonik, sumpor, azot ili kombinacija navedenog) u 5- do 10-članom aromatičnom sistemu prstena (npr., pirolil, piridil, pirazolil, indolil, indazolil, tienil, furanil, benzofuranil, oksazolil, izoksazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, triazinil, pirimidinil, pirazinil, tiazolil, purinil, benzimidazolil, kvinolinil, izokvinolinil, kvinoksalinil, benzopiranil, benzotiofenil, benzoimidazolil, benzoksazolil, 1H-benzo[d][1,2,3]triazolil, i slično.). Heteroaromatični deo može se sastojati od pojedinačnog ili spojenog sistema prstena. Tipični pojedinačni heteroaril prsten je 5- do 6-člani prsten koji sadrži jedan do tri heteroatoma nezavisno izabrana iz kiseonika, sumpora i azota i tipično spojeni heteroaril sistem prstena je 9- do 10-člani sistem prstena koji sadrži jedan do četiri heteroatoma nezavisno izabran iz kiseonika, sumpora i azota. Fuzionisani heteroarilni prstenasti sistem može se sastojati od dva heteroarilna prstena spojena zajedno ili heteroarila spojenog sa arilom (npr. fenil). Na način na koji se koristi ovde, termin „heteroaryl(C0-C6)alkil“ odnosi se na heteroarilni prsten kako je definisano gore, koji je povezan sa ostatkom molekula pojedinačnom vezom ili putem (C1-C6)alkil radikala kako se definisano gore.

[0054] Osim ako nije drugačije naznačeno, termin „jedinjenja ovog pronalaska“ odnosi se na jedinjenja Formule (I) i njihove podformule, kao što su jedinjenja Formule (II), (III) i (IV), kao što je ovde definisano, i soli kao i svi stereoizomeri (uključujući dijastereoizomere i enantiomere), rotameri, tautomeri i izotopski obeležena jedinjenja (uključujući supstitucije deuterijuma), kao i inherentno formirani delovi. Termin „jedinjenja (predmetnog) pronalaska“ ili „jedinjenje prema (predmetnom) pronalasku“ odnosi se na jedinjenje kako je definisano u bilo kom od otelotvorenja navedenih u nastavku.

[0055] Ovde su opisana različita otelotvorenja pronalaska, a poznato je da karakteristike navedene u svakoj varijanti mogu da se kombinuju sa drugim specifičnim karakteristikama da bi se obezbedila dalja otelotvorenja ovog pronalaska.

[0056] U otelotvorenju 1, pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kao što je gore opisano.

[0057] U otelotvorenju 2, pronalazak obezbeđuje jedinjenje iz otelotvorenja 1, pri čemu je R<4>fenil koji je opciono supstituisan sa jednim ili više R<6>.

[0058] U otelotvorenju 3, pronalazak obezbeđuje jedinjenje iz otelotvorenja 1, pri čemu je R<4>5 do 6-člani heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više R<6>.

[0059] U otelotvorenju 4, pronalazak obezbeđuje jedinjenje iz otelotvorenja 3, pri čemu je R<4>piridil.

[0060] U otelotvorenju 5, pronalazak obezbeđuje jedinjenje iz otelotvorenja 3, pri čemu je R<4>izabrano iz grupe koju čine furil, oksazolil, pirazolil, izoksazolil, tiofenil, imidazolil i oksadiazolil.

[0061] U otelotvorenju 6, pronalazak obezbeđuje jedinjenje iz otelotvorenja 2 sa Formulom

ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0062] U otelotvorenju 7, pronalazak obezbeđuje jedinjenje iz otelotvorenja 1, sa Formulom

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

pri čemu je prsten A 5-člani heteroaril i

u, v, w i x su svaki nezavisno izabrani iz grupe CH, O, S, N i NH, pod uslovom da je najmanje jedan od u, v, w i x - O, S, N ili NH.

[0063] U otelotvorenju 8, pronalazak obezbeđuje jedinjenje iz bilo kog od otelotvorenja 1, 3, 5 ili 7, pri čemu je n jednako 1 ili 2; i

R<4>je

pri čemu je R<4>opciono supstituisano sa jednim do tri R<6>.

[0064] U otelotvorenju 9, pronalazak obezbeđuje jedinjenje iz bilo kog od otelotvorenja 1-8, pri čemu je n jednako 1 ili 2, a najmanje jedno R<1>je halo.

[0065] U otelotvorenju 10, pronalazak obezbeđuje jedinjenje iz bilo kog od otelotvorenja 1-9, pri čemu je n jednako 1 ili 2, a najmanje jedno R<1>je F.

[0066] U otelotvorenju 11, pronalazak obezbeđuje jedinjenje iz bilo kog od otelotvorenja 1-10, pri čemu je n jednako 1.

[0067] U otelotvorenju 12, pronalazak obezbeđuje jedinjenje iz bilo kog od otelotvorenja 1-11, pri čemu je Z O.

[0068] U otelotvorenju 13, pronalazak obezbeđuje jedinjenje iz bilo kog od otelotvorenja 1-12, pri čemu su R<2a>i R<2b>svako H.

[0069] U otelotvorenju 14, pronalazak obezbeđuje jedinjenje iz bilo kog od otelotvorenja 1-13, pri čemu je R<5>H; (C1-C6)alkil; (C2-C6)alkenil; ili (C0-C4)alkil OR<8>.

[0070] U otelotvorenju 15, pronalazak obezbeđuje jedinjenje iz bilo kog od otelotvorenja 1-14, pri čemu je R<5>H ili (C1-C2)alkil.

[0071] U otelotvorenju 16, pronalazak obezbeđuje jedinjenje iz bilo kog od otelotvorenja 1-15, pri čemu je R<5>H.

[0072] U otelotvorenju 17, pronalazak obezbeđuje jedinjenje iz bilo kog od otelotvorenja 1-16, pri čemu je svako R<3>H.

[0073] U otelotvorenju 18, pronalazak obezbeđuje jedinjenje iz bilo kog od otelotvorenja 1-17, pri čemu je svako R<3>deuterijum.

[0074] U otelotvorenju 19, pronalazak obezbeđuje jedinjenje iz bilo kog od otelotvorenja 1-18, pri čemu je svako R<6>nezavisno izabrano između halo i (C0-C4)alkil N(R<8>)2.

[0075] U otelotvorenju 20, pronalazak obezbeđuje jedinjenje iz bilo kog od otelotvorenja 1-19, pri čemu je R<6>halo.

[0076] U otelotvorenju 21, pronalazak navodi jedinjenje iz otelotvorenja 1, pri čemu je jedinjenje izabrano između:

6'-fluoro-N-((5-metilfuran-2-il)metil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

6'-fluoro-N-(4-fluoro-2-metoksibenzil)-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(2-hidroksietoksi)benzil)-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

4-((6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamido)metil)fenil dihidrogen fosfat;

N-(2,4-difluorobenzil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

1'-etil-6'-fluoro-N-(4-fluorobenzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

6'-fluoro-1'-metil-N-((5-metilfuran-2-il)metil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-metoksibenzil)-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

6'-fluoro-N-(4-fluorobenzil)-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

6',8'-difluoro-N-((2-metilfuran-3-il)metil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

N-(3-karbamoil-4-fluorobenzil)-6',8'-difluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

6'-fluoro-N-((4-fluorofenil)metil-d2)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

N-(3-karbamoil-4-fluorobenzil)-1'-etil-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

6'-fluoro-N-(4-fluorobenzil)-1'-(2-metoksietil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(oksazol-5-il)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

N-(2,4-difluorobenzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

N-(2,4-difluoro-5-((2-hidroksietil)amino)benzil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

N-(2,4-difluoro-5-((2-hidroksietil)amino)benzil)-1'-etil-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

6'-fluoro-N-(4-fluorobenzil)-1'-(2-hidroksietil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

6'-fluoro-N-(4-fluoro-2-((2-metoksietil)amino)benzil)-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-metoksietil)amino)benzil)-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

N-((5-hlorofuran-2-il)metil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((1-metiletil)sulfonamido)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

N-(3-karbamoil-4-fluorobenzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

1'-etil-6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-hidroksietil)amino)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

N-(3-amino-2,4-difluorobenzil)-1'-etil-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

N-(3-amino-4-fluorobenzil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

2-((2-fluoro-5-((6'-fluoro-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamido)metil)fenil)amino)etil dihidrogen fosfat;

N-(3-amino-4-fluorobenzil)-1'-etil-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-sulfamoilbenzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

N-(3-(((1,4-dioksan-2-il)metil)amino)-4-fluorobenzil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((4-(hidroksimetil)benzil)karbamoil)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

N-benzil-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid N-((2,4-dimetilfuran-3-il)metil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

6',8'-difluoro-N-(3-(oksazol-5-il)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-hidroksietil)amino)benzil)-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

N-((1H-pirazol-4-il)metil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

N-((4-karbamoilfuran-2-il)metil)-6',8'-difluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

6'-fluoro-N-(4-hidroksibenzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

6'-fluoro-N-(4-fluorobenzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(3-karbamoil-4-fluorobenzil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

N-(3-amino-2,4-difluorobenzil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

6'-fluoro-N-(4-fluoro-2-hidroksibenzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

N-(3-((2,2-dimetil-3-(4-metilpiperazin-1-il)-3-oksopropil)amino)-4-fluorobenzil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; (S)-N-(3-((2,3-dihidroksipropil)amino)-4-fluorobenzil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

6',8'-difluoro-N-(furan-3-ilmetil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

N-((1H-pirazol-3-il)metil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-hidroksietil)karbamoil)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

N-(4-amino-2,5-difluorobenzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

N-(5-amino-2,4-difluorobenzil)-1'-etil-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

6'-fluoro-N-(4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

N-(2-(etilamino)-4-fluorobenzil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

N-(benzo[d][1,3]dioksol-4-ilmetil)-6',8'-difluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

6',8'-difluoro-N-(4-hidroksibenzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(metilsulfonamido)benzil)-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

N-(4-amino-3-fluorobenzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

N-(4-amino-2,3-difluorobenzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-metoksietil)karbamoil)benzil)-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

6'-fluoro-N-((2-metilfuran-3-il)metil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((3-hidroksiciklobutil)karbamoil)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

metil 2-fluoro-5-((6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamido)metil)benzoat;

N-(3-(2-amino-2-oksoetil)-4-fluorobenzil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

6',8'-difluoro-N-((3-hidroksipiridin-2-il)metil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(metilkarbamoil)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

N-(4-amino-3,5-difluorobenzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

N-((6-(dimetilamino)pyridin-2-il)metil)-6',8'-difluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

6'-fluoro-N-(4-fluoro-2-(trifluorometil)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

N-(2-hloro-4-fluorobenzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

N-(3-karbamoilbenzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(2-hidroksietoksi)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

N-(2,4-difluoro-5-(2-hidroksietoksi)benzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

6'-fluoro-N-((5-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

N-(3-amino-4-fluorobenzil)-6',8'-difluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

6'-fluoro-4'-okso-N-(3-sulfamoilbenzil)-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

N-(2,4-difluoro-3-((2-hidroksietil)amino)benzil)-1'-etil-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

N-(4-aminobenzil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

N-(2,4-difluoro-5-((2-hidroksietil)amino)benzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-hidroksietil)amino)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

N-(3-karbamoil-4-fluoro-2-metilbenzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

N-(4-amino-2,6-difluorobenzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

N-(3-((2-(dimetilamino)etil)karbamoil)-4-fluorobenzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-hidroksietil)karbamoil)benzil)-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(hidroksimetil)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

N-(3-amino-2,4-difluorobenzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

(E)-1'-(but-2-en-1-il)-6'-fluoro-N-(4-fluorobenzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

6'-fluoro-N-(4-fluoro-2-((2-hidroksietil)amino)benzil)-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

N-(4-amino-3-hlorobenzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-hidroksipropil)karbamoil)benzil)-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

N-(4-aminobenzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-(2-oksopirolidin-1-il)etil)amino)benzil)-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

N-(2,4-difluoro-3-((2-hidroksietil)amino)benzil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(1-hidroksietil)benzil)-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

N-((4-hloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

(R)-6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-hidroksipropil)karbamoil)benzil)-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

N-(3-amino-4-fluorobenzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

6'-fluoro-4'-okso-N-((2-(trifluorometil)furan-3-il)metil)-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-hidroksi-2-metilpropil)karbamoil)benzil)-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

N-(4-amino-2-fluorobenzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-metoksietil)amino)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

N-(3-((2-ciklopropil-2-oksoetil)karbamoil)-4-fluorobenzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2,2,2-trifluoroetil)karbamoil)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(3-metoksiazetidin-1-il)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

N-(3-(2-amino-2-oksoetil)-4-fluorobenzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

N-(4-amino-2-(trifluorometil)benzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(oksetan-3-ilkarbamoil)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

N-((3-etil-5-metilizoksazol-4-il)metil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

6'-fluoro-N-(izoksazol-4-ilmetil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

N-(4-(difluorometoksi)-3-fluorobenzil)-6',8'-difluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

N-(3-karbamoil-2,4-difluorobenzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

N-((2,5-dimetilfuran-3-il)metil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

N-(4-amino-2-hlorobenzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

N-(4-amino-3-(trifluorometil)benzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

N-(3-((2,2-dimetil-3-morfolino-3-oksopropil)amino)-4-fluorobenzil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

6'-fluoro-N-(4-fluoro-2-metoksibenzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

6',8'-difluoro-N-((2-metoksipiridin-4-il)metil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

N-(4-amino-2-metilbenzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

(S)-6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-hidroksipropil)karbamoil)benzil)-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

6'-fluoro-N-(izoksazol-3-ilmetil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

N-(4-amino-3-metilbenzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

N-((1H-indol-6-il)metil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(((2-metiloksazol-5-il)metil)karbamoil)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

(E)-6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((4-hidroksibut-2-en-1-il)karbamoil)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

6',8'-difluoro-N-((5-metiltiofen-2-il)metil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

6'-fluoro-N-(izoksazol-5-ilmetil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

6',8'-difluoro-N-((6-fluoropiridin-3-il)metil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

N-(5-amino-2,4-difluorobenzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

6'-fluoro-N-((5-metil-2-(trifluorometil)furan-3-il)metil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(prop-2-in-1-ilkarbamoil)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

6',8'-difluoro-N-(3-(hidroksimetil)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

N-(3-(1H-imidazol-2-il)benzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(metilsulfonamido)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

6',8'-difluoro-N-(4-fluoro-3-(hidroksimetil)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

N-(3-(ciklopropansulfonamido)-4-fluorobenzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

6'-fluoro-N-((3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(1-hidroksietil)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

N-((6-aminopiridin-3-il)metil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

N-(2-amino-4-fluorobenzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

6'-fluoro-N-(oksazol-4-ilmetil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(2-hidroksipropan-2-il)benzil)-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

3-((2-fluoro-5-((6'-fluoro-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamido)metil)fenil)amino)-2,2-dimetilpropanska kiselina;

N-(benzo[c][1,2,5]oksadiazol-4-ilmetil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

N-(3-karbamoil-4-fluorobenzil)-6'-fluoro-8'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(propilkarbamoil)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

N-(3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzil)-6',8'-difluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

6'-fluoro-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(((2-hidroksietil)amino)metil)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(sulfamoilmetil)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

3-((2-fluoro-5-((6'-fluoro-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamido)metil)fenil)amino)propanoična kiselina;

(R)-N-(3-(1-amino-2,2,2-trifluoroetil)-4-fluorobenzil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

N-(4-(difluorometoksi)benzil)-6',8'-difluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

(R)-6'-fluoro-N-(4-fluorobenzil)-4'-hidroksi-1'-metil-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

(S)-6'-fluoro-N-(4-fluorobenzil)-4'-hidroksi-1'-metil-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

(R)-6'-fluoro-N-(4-fluorobenzil)-4'-hidroksi-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

(S)-6'-fluoro-N-(4-fluorobenzil)-4'-hidroksi-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

(R)-6'-fluoro-N-(4-fluoro-2-hidroksibenzil)-4'-hidroksi-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid ;

(S)-6'-fluoro-N-(4-fluoro-2-hidroksibenzil)-4'-hidroksi-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

N-(3-karbamoil-4-fluorobenzil)-6'-fluoro-4'-hidroksi-1'-metil-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

N-(2,4-difluoro-5-((2-hidroksietil)amino)benzil)-6'-fluoro-4'-hidroksi-1'-metil-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

N-(3-karbamoil-4-fluorobenzil)-6',8'-difluoro-4'-hidroksi-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

N-(3-amino-4-fluorobenzil)-6'-fluoro-4'-hidroksi-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(hidroksimetil)benzil)-4'-hidroksi-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

N-(3-karbamoil-4-fluorobenzil)-6'-fluoro-4'-hidroksi-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

N-(3-(2-amino-2-oksoetil)-4-fluorobenzil)-6'-fluoro-4'-hidroksi-1'-metil-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((3-hidroksiciklobutil)karbamoil)benzil)-4'-hidroksi-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(2-hidroksietoksi)benzil)-4'-hidroksi-1'-metil-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(metilsulfonamido)benzil)-4'-hidroksi-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-hidroksietil)amino)benzil)-4'-hidroksi-1'-metil-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

6'-fluoro-N-(4-fluoro-2-((2-metoksietil)amino)benzil)-4'-hidroksi-1'-metil-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid ;

N-(3-((R)-1-amino-2,2,2-trifluoroetil)-4-fluorobenzil)-6'-fluoro-4'-hidroksi-1'-metil-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

6'-fluoro-N-(4-fluoro-2-metoksibenzil)-4'-hidroksi-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid ;

(R)-6'-fluoro-4'-hidroksi-N-((2-metilfuran-3-il)metil)-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

(R)-N-(4-amino-3-fluorobenzil)-6'-fluoro-4'-hidroksi-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; i

(S)-N-(4-amino-3-fluorobenzil)-6'-fluoro-4'-hidroksi-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0077] U otelotvorenju 22, pronalazak navodi jedinjenje iz otelotvorenja 2, pri čemu je jedinjenje izabrano između:

N-(3-karbamoil-4-fluorobenzil)-6',8'-difluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

N-benzil-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

6'-fluoro-N-(4-fluorobenzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

N-(3-karbamoil-4-fluorobenzil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

N-(4-aminobenzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-(2-oksopirolidin-1-il)etil)amino)benzil)-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

R)-N-(3-(1-amino-2,2,2-trifluoroetil)-4-fluorobenzil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; i

ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0078] U otelotvorenju 23, pronalazak navodi jedinjenje iz otelotvorenja 5, pri čemu je jedinjenje izabrano između:

N-((2,4-dimetilfuran-3-il)metil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid;

N-(benzo[c][1,2,5]oksadiazol-4-ilmetil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; i

ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0079] U otelotvorenju 24, pronalazak obezbeđuje farmaceutski sastav koji se sastoji od jedinjenja u skladu sa bilo kojim od otelotvorenja 1 do 23 i jednog ili više farmaceutski prihvatljivih nosača.

[0080] U otelotvorenju 25, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kombinaciju koja se sastoji od jedinjenja bilo kog od otelotvorenja 1 do 23, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, i jednog ili više terapijskih sredstava.

[0081] U otelotvorenju 26, pronalazak obezbeđuje jedinjenje u skladu sa bilo kojim od otelotvorenja 1 do 23, za primenu u vidu leka, posebno za lečenje ili prevenciju bolesti ili stanja posredovanih KARS-om.

[0082] U otelotvorenju 27, pronalazak obezbeđuje jedinjenje u skladu sa bilo kojim od otelotvorenja 1 do 23, za primenu u lečenju ili prevenciji karcinoma, pri čemu se metoda sastoji od primene na subjektu jedinjenja Formule (I) do (III), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u skladu sa bilo kojim od otelotvorenja 1 do 7.

[0083] U otelotvorenju 28, pronalazak obezbeđuje jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 23, pri čemu je karcinom izabran između karcinoma pluća nemalih ćelija (NSCLC), karcinoma jetre, karcinoma glave i vrata, karcinoma jednjaka, karcinoma materice, karcinoma dojke, karcinoma mokraćne bešike, karcinoma grlića materice, kolorektalnog karcinoma, karcinoma bubrega, melanoma, karcinoma želuca, karcinoma prostate otpornog na kastraciju (CRPC), akutne T-ćelijske limfoblastne leukemije (T-ALL), akutne mijeloidne leukemije (AML) i mijelodisplastičnog sindroma (MDS), pri čemu se metoda sastoji od primene jedinjenja Formule (I) do (III), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, prema bilo kom od otelotvorenja 1 do 7, na subjektu.

[0084] U otelotvorenju 29, pronalazak obezbeđuje jedinjenje u skladu sa otelotvorenjem 28, pri čemu je karcinom pluća nemalih ćelija (NSCLC) izabran između adenokarcinoma, karcinoma skvamoznih ćelija, karcinoma velikih ćelija, neuroendokrinog karcinoma velikih ćelija, adenoskvamoznog karcinoma i sarkomatoidnog karcinoma.

[0085] U otelotvorenju 30, pronalazak obezbeđuje jedinjenje u skladu sa bilo kojim od otelotvorenja 1 do 23, za primenu u lečenju ili prevenciji karcinoma sa genetskom ili epigenetskom promenom u genima NFE2L2, KEAP1, CUL3, AKR1C3 ili bilo kom drugom stanju koje rezultira aktivacijom transkripcione aktivnosti NRF2 ili ekspresije gena AKR1C3.

[0086] U otelotvorenju 31, pronalazak obezbeđuje jedinjenje u skladu sa bilo kojim od otelotvorenja 1 do 23, za primenu u lečenju ili prevenciji karcinoma sa prekomernom ekspresijom AKR1C3 koja je veća od unapred određene vrednosti.

[0087] U zavisnosti od izbora polaznih materijala i procedura, jedinjenja mogu biti prisutna u obliku jednog od mogućih stereoizomera, ili njihove smeše, na primer u vidu čistih optičkih izomera, ili stereoizomerne smeše, kao što su racemati i dijastereoizomerne smeše, u zavisnosti od broja asimetričnih atoma ugljenika. Predmetni pronalazak treba da uključi sve takve moguće stereoizomere, uključujući racemske smeše, dijastereomerne smeše i optički čiste oblike. Optički aktivni (R)- i (S)- stereoizomeri mogu biti pripremljeni korišćenjem hiralnih sintona ili hiralnih reagenasa, ili razdvojeni korišćenjem konvencionalnih tehnika. Ako jedinjenje sadrži dvostruku vezu, supstituent može biti u konfiguraciji (E) ili (Z). Ako jedinjenje sadrži disupstituisani cikloalkil, supstituent cikloalkila može imati cis- ili transkonfiguraciju. Takođe je predviđeno da budu uključene i sve tautomerne forme.

[0088] Na način na koji se koriste ovde, termini „so“ ili „soli“ odnose se na kiselinsko dodavanje ili bazno dodavanje soli jedinjenja pronalaska. „Soli“ posebno uključuju „farmaceutski prihvatljive soli“. Termin „farmaceutski prihvatljive soli“ odnosi se na soli koje zadržavaju biološku efikasnost i svojstva jedinjenja ovog pronalaska, koje obično nisu biološki ili na drugi način nepoželjne. U mnogim slučajevima, jedinjenja iz predmetnog pronalaska su u stanju da grade kisele i/ili bazne soli zbog prisustva amino i/ili karboksilnih grupa ili njima sličnih grupa.

[0089] Farmaceutski prihvatljive kiselinske adicione soli mogu da se formiraju sa neorganskim kiselinama i organskim kiselinama.

[0090] Neorganske kiseline iz kojih soli mogu da se dobiju uključuju, na primer, hlorovodoničnu kiselinu, bromovodoničnu kiselinu, sumpornu kiselinu, azotnu kiselinu, fosfornu kiselinu i slične.

[0091] Organske kiseline iz kojih soli mogu da se dobiju uključuju, na primer, acetatnu kiselinu, propionsku kiselinu, glikolnu kiselinu, oksalnu kiselinu, maleinsku kiselinu, malonsku kiselinu, sukcinsku kiselinu, fumarnu kiselinu, vinsku kiselinu, limunsku kiselinu, benzojevu kiselinu, mandelinsku kiselinu, metansulfonsku kiselinu, etansulfonsku kiselinu, toluensulfonsku kiselinu, sulfosalicinsku kiselinu i slične.

[0092] Farmaceutski prihvatljive adicione bazne soli mogu se formirati sa neorganskim i organskim bazama.

[0093] Neorganske baze iz kojih se mogu izvesti soli obuhvataju, na primer, amonijumove soli i metale iz kolona I do XII periodnog sistema. U određenim otelotvorenjima, soli su izvedene iz natrijuma, kalijuma, amonijuma, kalcijuma, magnezijuma, gvožđa, srebra, cinka i bakra; posebno pogodne soli uključuju soli amonijuma, kalijuma, natrijuma, kalcijuma i magnezijuma.

[0094] Organske baze iz kojih se mogu izvesti soli obuhvataju, na primer, primarne, sekundarne i tercijarne amine, supstituisane amine, uključujući supstituisane amine koji se nalaze u prirodi, ciklične amine, bazne jonoizmenjivačke smole, i slično. Određeni organski amini uključuju izopropilamin, benzatin, holinat, dietanolamin, dietilamin, lizin, meglumin, piperazin i trometamin.

[0095] U drugom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja bilo koje od Formula (I) do (IV), prema bilo kom od otelotvorenja 1 do 5, u obliku acetata, askorbata, adipata, aspartata, benzoata, besilata, bromida/hidrobromida, bikarbonata/karbonata, bisulfata/sulfata, kamforsulfonata, kaprata, hlorida/hidrohlorida, hlorteofilonata, citrata, etandisulfonata, fumarata, gluceptata, glukonata, glukuronata, glutamata, glutarata, glikolata, hipurata, hidrojodida/jodida, izetionata, laktata, laktobionata, laurilsulfata, malata, maleata, malonata, mandelata, mezilata, metilsulfata, mucata, naftoata, napsilata, nikotinata, nitrata, oktadekanoata, oleata, oksalata, palmitata, pamoata, fosfata/hidrogen fosfata/dihidrogen fosfata, poligalakturonata, propionata, sebacata, stearata, sukcinata, sulfosalicilata, sulfata, tartrata, tosilat trifenatata, trifluoracetata ili ksinafoatne soli.

[0096] IU drugom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja bilo koje od Formula (I) do (IV), u obliku soli natrijuma, kalijuma, amonijuma, kalcijuma, magnezijuma, gvožđa, srebra, cinka, bakra, izopropilamina, benzatina, holinata, dietanolamina, dietilamina, lizina, meglumina, piperazina ili trometamina.

[0097] Bilo koja ovde data formula takođe je namenjena da predstavlja neobeležene oblike, kao i izotopski obeležene oblike jedinjenja. Izotopski označena jedinjenja imaju strukture prikazane formulama koje su date ovde, osim što su jedan ili više atoma zamenjeni atomom koji ima izabranu atomsku masu ili maseni broj. Izotopi koji mogu da se inkorporiraju u jedinjenja pronalaska uključuju, na primer, izotope vodonika.

[0098] Dalje, inkorporacija određenih izotopa, posebno deuterijuma (npr.<2>H ili D) može pružiti određene terapijske prednosti koje proizilaze iz veće metaboličke stabilnosti, na primer, povećanog vremena poluraspada in vivo ili smanjenih potreba za dozom ili poboljšanja terapijskog indeksa ili podnošljivosti. Podrazumeva se da se deuterijum u ovom kontekstu smatra supstituentom jedinjenja Formule (I). Koncentracija deuterijuma može se definisati faktorom izotopskog obogaćivanja. Termin „izotopni faktor obogaćivanja“ na način na koji se koristi ovde označava odnos između izotopskog obilja i prirodnog obilja određenog izotopa. Ako je supstituent u jedinjenju ovog pronalaska predstavljen kao deuterijum, takvo jedinjenje ima faktor obogaćenja izotopa za svaki označeni atom deuterijuma od barem 3500 (52,5% inkorporacije deuterijuma na svakom označenom atomu deuterijuma), barem 4000 (60% inkorporacije deuterijuma), barem 4500 (67,5% inkorporacije deuterijuma), barem 5000 (75% inkorporacije deuterijuma), barem 5500 (82,5% inkorporacije deuterijuma), barem 6000 (90% inkorporacije deuterijuma), barem 6333,3 (95% inkorporacije deuterijuma), barem 6466,7 (97% inkorporacije deuterijuma), barem 6600 (99% inkorporacije deuterijuma), ili barem 6633,3 (99,5% inkorporacije deuterijuma). Potrebno je podrazumevati da termin „faktor obogaćenja izotopa“ može da se primeni na bilo koji izotop na isti način kao što je opisano za deuterijum.

[0099] Ostali primeri izotopa koji mogu da se inkorporiraju u jedinjenja pronalaska uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, fluora i hlora, poput<3>H,<11>C,<13>C,<14>C,<15>N,<18>F<31>P,<32>P,<35>S,<36>Cl,<123>I,<124>I,<125>I respektivno. U skladu sa tim potrebno je podrazumevati da pronalazak obuhvata jedinjenja koja inkorporiraju jedan ili više bilo kog od malopre pomenutih izotopa, uključujući na primer, radioaktivne izotope, poput<3>H i<14>C ili one u kojima su prisutni neradioaktivni izotopi poput<2>H i<13>C. Takva izotropski označena jedinjenja su korisna u metaboličkim studijama (sa<14>C), reakcionim kinetičkim studijama (sa, na primer<2>H ili<3>H), tehnikama detekcije ili snimanja, npr. pozitronska emisiona tomografija (PET) ili kompjuterizovana tomografija sa jednom emisijom fotona (SPECT), uključujući testove distribucije lekova ili supstrata tkiva, ili u radioaktivnom lečenju pacijenata.

Konkretno,<18>F ili označeno jedinjenje može biti posebno poželjno za studije PET ili SPECT. Jedinjenja obeležena izotopom formule (I) mogu uopšteno da se pripreme konvencionalnim tehnikama poznatim stručnjacima u predmetnoj oblasti ili procesima analognim onima koji su opisani u pratećim primerima i pripremama korišćenjem odgovarajućeg reagensa obeleženog izotopom umesto prethodno korišćenog neobeleženog reagensa.

FARMACEUTSKI SASTAV

[0100] Kako se ovde koristi, termin „farmaceutska kompozicija“ odnosi se na jedinjenje pronalaska, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, zajedno sa barem jednim farmaceutski prihvatljivim nosačem, u obliku odgovarajućem za oralnu ili parenteralnu primenu.

[0101] Kako se ovde koristi, termin „farmaceutski prihvatljivi nosač“ odnosi se na supstancu korisnu prilikom pripreme ili upotrebe farmaceutske kompozicije i uključuje, na primer, odgovarajuće razblaživače, rastvarače, pomoćna sredstva za disperziju, surfaktante, antioksidanse, konzervanse, izotonične agense, sredstva za puferovanje, emulgatore, sredstva za odlaganje apsorpcije, soli, stabilizatore lekova, veziva, ekscipijense, agense za dezintegraciju, lubrikante, agense za kvašenje, agense za zaslađivanje, agense za aromatizovanje, boje i njihove kombinacije, kao što je poznato stručnjacima u predmetnoj oblasti (videti, na primer, Remington The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Ed.

Pharmaceutical Press, 2013, pp.1049-1070).

[0102] Termin „terapijski efikasna količina“ jedinjenja iz ovog pronalaska odnosi se na količinu jedinjenja ovog pronalaska koja će izazvati biološki ili medicinski odgovor subjekta, na primer, redukciju ili inhibiciju enzima ili aktivnosti proteina, ili ublažavanje simptoma, ublažavanje stanja, usporavanje ili odlaganje progresije bolesti, ili sprečavanje bolesti, itd. U jednom neograničavajućem otelotvorenju, termin „terapijski efikasna količina“ odnosi se na količinu jedinjenja ovog pronalaska koja je, kada se daje ispitaniku, efikasna za (1) barem delimično ublažavanje, inhibiciju, prevenciju i/ili ublažavanje stanja, ili poremećaja ili bolesti (i) posredovane KARS-om, ili (ii) bolesti osetljive na inhibiciju KARS-a, ili (iii) koju karakteriše aktivnost (normalna ili abnormalna) KARS-a; ili (2) smanjenje ili inhibiciju bolesti osetljive na inhibiciju KARS-a. Pronalazak dalje pruža metode lečenja ili prevencije bolesti i/ili poremećaja povezanih sa visokom ekspresijom AKR1C3 ili osetljivošću na inhibiciju KARS-a, koje obuhvataju primenu efikasne količine AKR1C3 zavisnog inhibitora KARS-a kod subjekta kome je to potrebno.

[0103] Na način na koji se koristi ovde, termin „subjekt“ odnosi se na primate (npr. ljude, muškog ili ženskog pola), majmune, pse, zečeve, zamorce, svinje, pacove i miševe. U određenim otelotvorenjima, subjekt je primat. U drugim otelotvorenjima, subjekt je čovek.

[0104] Kako se ovde koristi, termin „inhibiranje“, „inhibicija“ ili „inhibirajući“ odnosi se na smanjenje ili suzbijanje datog stanja, simptoma ili poremećaja ili bolesti ili značajnog smanjenja osnovne aktivnosti biološke aktivnosti ili procesa.

[0105] Kako se ovde koristi, termin „lečenje“ bilo koje bolesti ili poremećaja odnosi se na poboljšanje ili ublažavanje bolesti ili poremećaja (npr. usporavanje ili zaustavljanje razvoja bolesti ili barem jednog od njenih kliničkih simptoma); ili na poboljšanje ili ublažavanje barem jednog fizičkog parametra ili biomarkera povezanog sa bolešću ili poremećajem, uključujući i one koji možda nisu uočljivi pacijentu.

[0106] Na način na koji se koristi ovde, termin „sprečiti“, „sprečavanje“ ili „prevencija“ bilo kog oboljenja ili poremećaja odnosi se na profilaktičko lečenje oboljenja ili poremećaja; ili odlaganje početka ili progresije oboljenja ili poremećaja.

[0107] Na način na koji se koristi ovde, subjektu je „potreban“ tretman ako bi takav subjekt imao koristi od biološkog ili medicinskog dejstva ili poboljšanja kvaliteta života usled primene takvog tretmana.

[0108] Na način na koji se koriste ovde, neodređene i određene članove - „a“, „an“, „the“ i slične termine koji se koriste u kontekstu ovog pronalaska (posebno u kontekstu patentnih zahteva) treba tumačiti tako da obuhvataju i jedninu i množinu, osim ako ovde nije drugačije naznačeno ili je na drugi način suprotno kontekstu.

[0109] Svi ovde opisani postupci mogu biti izvršeni prema bilo kom pogodnom redosledu, ukoliko ovde nije drugačije naznačeno ili na drugačiji način nije u suprotnosti sa kontekstom. Upotreba bilo kog i svih primera ili upućivanja na primere (npr. „kao što je“) u ovom dokumentu ima za cilj samo da bolje pojasni ovaj pronalazak i ne predstavlja ograničenje navedenog obima ovog pronalaska.

[0110] Bilo koji asimetrični atom (npr. ugljenik ili slično) jedinjenja ovog pronalaska može biti prisutan u racemski ili enantiomerno obogaćenoj, na primer (R)-, (S)- ili (R,S)-konfiguraciji. U određenim otelotvorenjima, svaki asimetrični atom ima najmanje 50% enantiomernog viška, najmanje 60% enantiomernog viška, najmanje 70% enantiomernog viška, najmanje 80% enantiomernog viška, najmanje 90% enantiomernog viška, najmanje 95% enantiomernog viška ili najmanje 99% enantiomernog viška u (R)- ili (S)- konfiguraciji. Supstituenti na atomima sa nezasićenim dvostrukim vezama mogu, ako je moguće, biti prisutni u obliku cis- (Z)- ili trans- (E)-.

[0111] Shodno tome, na način na koji se koristi ovde, jedinjenje predmetnog pronalaska može da bude u obliku jednog od mogućih stereoizomera, rotamera, atropizomera, tautoizomera ili njihove mešavine, na primer, kao suštinski čist geometrijski (cis ili trans) stereoizomeri, diastereoizomeri, optički izomeri (antipodi), racemati ili njihove mešavine.

[0112] Sve rezultujuće smeše stereoizomera mogu se razdvojiti na osnovu fizičko-hemijskih razlika sastojaka, na čiste ili suštinski čiste geometrijske ili optičke izomere, dijastereomere, racemate, na primer, hromatografijom i/ili frakcionom kristalizacijom.

[0113] Svi rezultujući racemati finalnih proizvoda ili intermedijera mogu se razložiti na optičke antipode poznatim metodama, npr. separacijom njihovih dijastereomernih soli, dobijenih sa optički aktivnom kiselinom ili bazom, i oslobađanjem optički aktivnog kiselog ili baznog jedinjenja. Konkretno, osnovno jedinjenje se stoga može koristiti za razdvajanje jedinjenja iz ovog pronalaska u njihove optičke antipode, npr. frakcionom kristalizacijom soli formirane sa optički aktivnom kiselinom, npr. vinskom kiselinom, dibenzoil vinskom kiselinom, diacetil vinskom kiselinom, di-O,O'-p-toluoil vinskom kiselinom, mandeličnom kiselinom, maličnom kiselinom ili kamfor-10-sulfonskom kiselinom. Racemski proizvodi mogu takođe biti razdvojeni hiralnom hromatografijom, npr. tečnom hromatografijom visokih performansi (HPLC) upotrebom hiralnog adsorbenta.

METOD SINTEZE JEDINJENJA PRONALASKA

[0114] Jedinjenja ovog pronalaska mogu se pripremiti u skladu sa definicijom jedinjenja Formule (I), putevima koji su opisani u sledećim šemama ili primerima. Sve ovde opisane metode mogu se izvršiti bilo kojim odgovarajućim redosledom, osim ako ovde nije drugačije naznačeno ili je na drugi način sasvim suprotno kontekstu. Upotreba bilo kog i svih primera ili upućivanja na primere (npr. „kao što je“) u ovom dokumentu ima za cilj samo da bolje ilustruje ovaj pronalazak i ne predstavlja ograničenje navedenog obima ovog pronalaska.

[0115] U sledećim opštim metodama, R1, R2, R3, R4, R5, R6, su definisani kao što je gore navedeno, ili su ograničeni na oznake u šemama. Osim ako nije drugačije navedeno, polazni materijali su ili komercijalno dostupni ili se pripremaju poznatim metodama.

Opšte šeme sinteze

[0116]

[0117] Korak (a) uključuje reakciju kondenzacije supstituisanog anilina i N-Boc-4-oksopiperidina u prisustvu pirolidina u odgovarajućem rastvaraču kao što je DMSO na odgovarajućoj temperaturi kao što je 140°C. Korak (b) uključuje uklanjanje N-zaštitnih grupa kao što su Boc i PMB grupa korišćenjem reagenasa kao što je TFA u odgovarajućem rastvaraču kao što je DCM na sobnoj temperaturi. Korak (c) uključuje formiranje uree sa primarnim aminima korišćenjem reagenasa kao što su CDI ili trifosgen u odgovarajućem rastvaraču kao što su DMF i MeCN i bazi kao što je Hunigova baza na sobnoj temperaturi. Opciono, nakon koraka (c), supstituenti R<4>grupa mogu se dalje transformisati u nove supstituente metodama kao što su reduktivna aminacija, alkilacija, sulfonilacija, fosforilacija, O-deprotekcija, hidroliza estra i amidacija.

[0118] Korak (a) uključuje reakciju spiro-piperidinskog jedinjenja i supstituisanog izocijanata u odgovarajućem rastvaraču kao što je THF na odgovarajućoj temperaturi kao što je sobna temperatura.

[0119] Korak (a) uključuje reakciju za redukciju ketona na odgovarajuće alkohole korišćenjem odgovarajućeg reagensa kao što je natrijum borohidrid i u odgovarajućem rastvaraču kao što je etanol na odgovarajućoj temperaturi kao što je sobna temperatura. U nekim slučajevima, enantiomeri alkohola su razdvojeni hromatografijom pomoću hiralne kolone.

[0120] Jedinjenja ovog otelotvorenja su korisna u pripremi jedinjenja pronalaska, npr. jedinjenja Formula (I) do (IV), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

[0121] Pronalazak dalje uključuje bilo koju varijantu sadašnjih procesa, u kojima se međuproizvod koji se može dobiti u bilo kojoj fazi koristi kao polazni materijal i sprovode se preostali koraci, ili u kojima se polazni materijali formiraju in situ pod reakcionim uslovima, ili u kojima se reakcione komponente koriste u obliku njihovih soli ili optički čistog materijala. Jedinjenja iz pronalaska i intermedijeri takođe mogu da se konvertuju jedni u druge prema postupcima koji su uopšteno poznati stručnjacima.

[0122] U drugom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje predmetnog pronalaska ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljivog nosača. U drugom otelotvorenju, sastav se sastoji od najmanje dva farmaceutski prihvatljiva nosača, kao što su oni opisani u ovom dokumentu. Farmaceutski sastav se može formulisati za određene puteve primene kao što su oralna primena, parenteralna primena (npr. injekcijom, infuzijom, transdermalnom ili topikalnom primenom) i rektalna primena. Topikalna primena se takođe može odnositi na inhalacionu ili intranazalnu primenu. Farmaceutski sastavi prema predmetnom pronalasku mogu biti napravljene u čvrstom obliku (uključujući, bez ograničenja, kapsule, tablete, pilule, granule, praškove ili supozitorije) ili u tečnom obliku (uključujući, bez ograničenja, rastvore, suspenzije ili emulzije). Tablete mogu biti obložene filmom ili enterički obložene u skladu sa metodama koje su poznate u struci. Farmaceutski sastavi su obično dati u tabletama ili želatinskim kapsulama koje sadrže aktivni sastojak zajedno sa jednim ili više:

a) razblaživača, npr. laktoza, dekstroza, saharoza, manitol, sorbitol, celuloza i/ili glicin; b) lubrikantom, npr. silicijum dioksid, talk, stearinska kiselina, njena magnezijumska ili kalcijumska so i/ili polietilenglikol; takođe i za tablete

c) vezujućim agensom, npr. magnezijum aluminijum silikat, skrobna pasta, želatin, tragakant, metilceluloza, natrijum karboksimetilceluloza i/ili polivinilpirolidon; po želji

d) agensi za dezintegraciju, npr. skrob, agar, alginska kiselina ili njena natrijumska so, ili šumeće mešavine; i

e) apsorbenti, koloranti, arome i zaslađivači.

METOD PRIMENE PRONALASKA

[0123] Jedinjenja bilo koje od Formula (I) do (iii) u slobodnom obliku ili u farmaceutski prihvatljivom obliku soli pokazuju vredna farmakološka svojstva, npr. IL-17 modulaciona svojstva, npr. kao što je naznačeno in vitro testovima kako je predviđeno u sledećim odeljcima, i stoga su indikovana za terapiju ili za primenu kao hemikalije u istraživanjima, npr. kao jedinjenja alata.

[0124] Jedinjenja pronalaska mogu biti korisna u tretmanu ili prevenciji karcinoma, pri čemu je karcinom izabran između karcinoma pluća nemalih ćelija (NSCLC), karcinoma jetre, karcinoma glave i vrata, karcinoma jednjaka, karcinoma materice, karcinoma dojke, karcinoma mokraćne bešike, karcinoma grlića materice, kolorektalnog karcinoma, karcinoma bubrega, melanoma, karcinoma želuca, karcinoma prostate otpornog na kastraciju (CRPC), akutne T-ćelijske limfoblastne leukemije (T-ALL), akutne mijeloidne leukemije (AML) i mijelodisplastičnog sindroma (MDS).

[0125] Dakle, kao dalji aspekt, ovaj pronalazak predviđa primenu jedinjenja Formule (I), (II) ili (III), ili jedinjenja u skladu sa bilo kojim od prethodnih otelotvorenja (tj. u skladu sa otelotvorenjem 1 do 9e), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u terapiji. U daljem otelotvorenju, terapija se bira iz bolesti, koja se može lečiti AKR1C3 zavisnim KARS inhibitorom. U drugom otelotvorenju, bolest se bira sa prethodno navedene liste, poželjno između karcinoma pluća nemalih ćelija (NSCLC), karcinoma jetre, karcinoma glave i vrata, karcinoma jednjaka, karcinoma materice, karcinoma dojke, karcinoma mokraćne bešike, karcinoma grlića materice, kolorektalnog karcinoma, karcinoma bubrega, melanoma, karcinoma želuca, karcinoma prostate otpornog na kastraciju (CRPC), akutne T-ćelijske limfoblastne leukemije (T-ALL), akutne mijeloidne leukemije (AML) i mijelodisplastičnog sindroma (MDS).

[0126] Dakle, kao dalji aspekt, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje bilo koje od Formula (I) do (iii), ili jedinjenje u skladu sa bilo kojim od prethodnih otelotvorenja (tj. u skladu sa bilo kojim od otelotvorenja 1 do 9e), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za primenu u terapiji. U daljem otelotvorenju, terapija se bira iz bolesti, koja se može lečiti AKR1C3 zavisnim KARS inhibitorom. U još jednom otelotvorenju, bolest je izabrana sa gore pomenute liste, poželjno i naročito između karcinoma.

[0127] U drugom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenje bilo koje od Formula (I) do (IV), ili jedinjenje u skladu sa bilo kojim od prethodnih otelotvorenja (tj. u skladu sa bilo kojim od otelotvorenja 1 do 5), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za primenu u metodi lečenja ili prevencije bolesti koja se može lečiti AKR1C3 zavisnim KARS inhibitorom. U daljem otelotvorenju, bolest je izabrana sa gore pomenute liste, poželjno i naročito između karcinoma.

[0128] Dakle, kao dalji aspekt, ovaj pronalazak obezbeđuje primenu jedinjenja bilo koje od Formula (I) do (IV), ili jedinjenje u skladu sa bilo kojim od prethodnih otelotvorenja (tj. u skladu sa bilo kojim od otelotvorenja 1 do 5), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za proizvodnju medicinskog sredstva. U daljem otelotvorenju, medicinsko sredstvo služi za lečenje ili prevenciju bolesti, koja se može lečiti AKR1C3 zavisnim KARS inhibitorom. U dodatnom otelotvorenju, bolest je izabrana sa gore pomenute liste, poželjno i naročito između karcinoma.

[0129] Farmaceutski sastav ili kombinacija ovog pronalaska može biti u jediničnoj dozi od oko 1-1000 mg aktivnih sastojaka za subjekta od oko 50-70 kg, ili oko 1-500 mg ili oko 1-250 mg ili oko 1 - 150 mg ili oko 0,5 - 100 mg, ili oko 1 - 50 mg aktivnih sastojaka.

Terapijski efikasna doza jedinjenja, farmaceutskog sastava ili njihovih kombinacija, zavisi od vrste subjekta, telesne težine, starosti i individualnog stanja, poremećaja ili bolesti ili težine lečenja. Lekar, klinički lekar ili veterinar uobičajenog nivoa stručnosti može lako odrediti efektivnu količinu svakog od aktivnih sastojaka neophodnih za prevenciju, lečenje ili inhibiciju progresije poremećaja ili bolesti.

[0130] Gore navedena svojstva doziranja mogu se dokazati in vitro i in vivo testovima korišćenjem odgovarajuće vrste sisara, npr. miševa, pacova, pasa, magaraca ili izolovanih organa tkiva i njihovih preparata. Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se primeniti in vitro u obliku rastvora, npr. vodenih rastvora, kao i in vivo bilo enteralno, parenteralno, poželjno intravenozno, npr. u vidu suspenzije ili u vodenom rastvoru. Doziranje in vitro može se kretati između oko 10<-3>molarne koncentracije i 10<-9>molarne koncentracije. Terapijski efikasna količina in vivo može se kretati u zavisnosti od puta primene, između oko 0,1-500 mg/kg ili između oko 1-100 mg/kg.

KOMBINOVANI PROIZVOD I KOMBINOVANA TERAPIJA PRONALASKA

[0131] „Kombinacija“ se odnosi ili na fiksnu kombinaciju u jednom obliku jedinice doziranja, ili na kombinovanu primenu gde se jedinjenje ovog pronalaska i partner u kombinaciji (npr. drugi lek kao što je objašnjeno u nastavku, koji se takođe naziva „terapijski agens“ ili „koagens“) mogu primeniti nezavisno istovremeno ili zasebno u određenim vremenskim intervalima, posebno kada ovi vremenski intervali omogućavaju da partneri u kombinaciji pokažu kooperativni, npr. sinergijski efekat. Pojedinačne komponente je moguće spakovati u komplet ili odvojeno. Jedna ili obe komponente (npr. praškovi ili tečnosti) mogu se rekonstituisati ili razblažiti do željene doze pre primene. Termini „istovremena primena“ ili „kombinovana primena“ ili slično, na način na koji se koriste ovde, imaju za cilj da obuhvate primenu izabranog partnera za kombinaciju na jednom subjektu kome je to potrebno (npr. pacijentu) i imaju za cilj da obuhvate režime lečenja u kojima se agensi ne primenjuju nužno istim putem primene ili u isto vreme. Termin „farmaceutska kombinacija“, kako se ovde koristi, označava proizvod koji je rezultat mešanja ili kombinovanja više od jednog terapeutskog agensa, i uključuje i nepromenljive i promenljive kombinacije terapeutskih agenasa. Termin „fiksna kombinacija“ znači da se terapeutski agensi, npr. jedinjenje iz predmetnog pronalaska i partner u kombinaciji, primenjuju na pacijentu istovremeno u obliku jednog entiteta ili doze. Termin „ne-fiksna kombinacija“ znači da se terapijski agensi, npr. jedinjenje ovog pronalaska i partner u kombinaciji, daju pacijentu kao zasebni entiteti bilo zajedno, istovremeno ili sekvencijalno bez specifičnih vremenskih ograničenja, pri čemu takva primena obezbeđuje terapijski efikasne nivoe dva jedinjenja u organizmu pacijenta. Ovo poslednje se odnosi i na koktel terapiju, npr. primenu tri ili više terapijskih agenasa.

[0132] Termin „farmaceutska kombinacija“, na način na koji se koristi ovde, odnosi se ili na fiksnu kombinaciju u jednom obliku jedinice doziranja, ili na ne-fiksnu kombinaciju ili komplet delova za kombinovanu primenu gde se dva ili više terapijskih agenasa mogu primeniti nezavisno u isto vreme ili zasebno u vremenskim intervalima, posebno kada ovi vremenski intervali omogućavaju da partneri u kombinaciji pokažu kooperativni, npr. sinergijski efekat.

[0133] Termin „kombinovana terapija“ odnosi se na primenu dva ili više terapeutska agensa za lečenje terapeutskog stanja ili poremećaja opisanog u predmetnom otkriću. Takva primena obuhvata zajedničku primenu ovih terapeutskih sredstava na suštinski istovremen način, kao što je u jednoj kapsuli koja ima fiksirani odnos aktivnih sastojaka. Alternativno, takva primena obuhvata istovremenu primenu u višestrukim ili odvojenim posudama (npr. tablete, kapsule, prahovi i tečnosti) za svaki aktivni sastojak. Praškovi i/ili tečnosti mogu se rekonstituisati ili razblažiti do željene doze pre primene. Pored toga, takva primena takođe obuhvata upotrebu svakog terapijskog agensa sekvencijalno, bilo u približno isto vreme ili u različito vreme. U bilo kom slučaju, režim tretiranja će pružiti korisna dejstva kombinacije leka pri tretiranju ovde opisanih stanja ili poremećaja.

[0134] Jedinjenje iz ovog pronalaska može se primenjivati istovremeno sa, ili pre, ili posle, jednog ili više drugih terapijskih agenasa. Jedinjenje iz ovog pronalaska može se primenjivati odvojeno, istim ili različitim putem primene, ili zajedno u istom farmaceutskom sastavu kao i drugi agensi. Terapeutski agens je, na primer, hemijsko jedinjenje, peptid, antitelo, fragment antitela ili nukleinska kiselina, koji su terapeutski aktivni ili pojačavaju terapeutsku aktivnost kada se primene na pacijentu u kombinaciji sa jedinjenjem iz pronalaska.

[0135] U jednom otelotvorenju, pronalazak obezbeđuje proizvod koji se sastoji od jedinjenja Formule (I), (II), (iii) ili (IV), ili jedinjenja u skladu sa bilo kojim od prethodnih otelotvorenja (tj. u skladu sa bilo kojim od otelotvorenja 1 do 5), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, i najmanje jednog drugog terapijskog agensa kao kombinovanog preparata za istovremenu, odvojenu ili sekvencijalnu upotrebu u terapiji.

[0136] U jednom otelotvorenju, terapija je lečenje ili prevencija bolesti ili stanja posredovanog AKR1C3 zavisnim KARS inhibitorom. Proizvodi koji se isporučuju u vidu kombinovanog preparata uključuju sastav koji se sastoji od jedinjenja bilo koje od Formula (I) do (IV), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, i drugih terapijskih agenasa zajedno u istom farmaceutskom sastavu, ili jedinjenja bilo koje od Formula (I) do (IV), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, i drugih terapijskih agenasa u odvojenom obliku, npr. u obliku kompleta.

[0137] U jednom otelotvorenju, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kombinaciju koja se sastoji od jedinjenja bilo koje od Formula (I) do (IV), ili jedinjenja u skladu sa bilo kojim od prethodnih otelotvorenja (tj. u skladu sa bilo kojim od otelotvorenja 1 do 5, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, i drugog terapijskog agensa. Opciono, farmaceutska kombinacija može sadržati farmaceutski prihvatljiv nosač, kao što je gore opisano.

[0138] U jednom otelotvorenju, pronalazak obezbeđuje komplet koji se sastoji od dva ili više odvojenih farmaceutskih sastava, od kojih najmanje jedan sadrži jedinjenje bilo koje Formule (I) do (IV), ili jedinjenje prema bilo kom od prethodnih otelotvorenja (tj. prema bilo kom od otelotvorenja 1 do 5), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U jednom otelotvorenju, komplet se sastoji od sredstava za odvojeno zadržavanje navedenih sastava, kao što su posuda, podeljena boca ili podeljena folija. Primer takvog kompleta je blister pakovanje, koje se obično koristi za pakovanje tableta, kapsula i slično.

[0139] Komplet iz pronalaska može da se koristi za davanje različitih doznih oblika, na primer, oralnih i parenteralnih, za davanje odvojenih kompozicija u različitim doznim intervalima ili za titraciju odvojenih kompozicija jednih prema drugima. Da bi se pomoglo usaglašenosti, komplet pronalaska tipično sadrži uputstvo za primenu.

[0140] U kombinaciji terapija pronalaska, jedinjenje pronalaska i drugi terapeutski agensi mogu da budu proizvedeni i/ili formulisano od strane istog ili različitog proizvođača. Pored toga, jedinjenje iz ovog pronalaska i drugi lek mogu biti uzeti zajedno u kombinovanoj terapiji: (i) pre puštanja kombinovanog proizvoda lekarima (npr. u slučaju kompleta koji obuhvata jedinjenje iz ovog pronalaska i drugi terapeutski agens); (ii) od strane samog lekara (ili prema smernicama lekara) neposredno pre isporuke; (iii) kod samih pacijenata, npr. tokom sekvencijalne isporuke jedinjenja iz ovog pronalaska i drugog terapeutskog agensa.

[0141] Shodno tome, pronalazak predviđa primenu jedinjenja bilo koje od Formula (I) do (IV), ili jedinjenja u skladu sa bilo kojim od prethodnih otelotvorenja (tj. u skladu sa bilo kojim od otelotvorenja 1 do 5), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, za lečenje ili prevenciju bolesti ili stanja posredovanog AKR1C3 zavisnim KARS inhibitorom, pri čemu se lek priprema za primenu sa drugim terapijskim agensom. Pronalazak takođe predviđa primenu drugog terapijskog agensa za lečenje ili prevenciju bolesti ili stanja posredovanog AKR1C3 zavisnim KARS inhibitorom pri čemu se lek primenjuje sa jedinjenjem bilo koje Formule (I) do (IV), ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju.

[0142] Pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenje bilo koje od Formula (I) do (IV), ili jedinjenje u skladu sa bilo kojim od prethodnih otelotvorenja (tj. u skladu sa bilo kojim od otelotvorenja 1 do 5, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za primenu u metodi lečenja ili prevencije bolesti ili stanja posredovanog AKR1C3 zavisnim KARS inhibitorom, pri čemu se jedinjenje Formule (I), (II), (iii) ili (IV), ili jedinjenje u skladu sa bilo kojim od prethodnih otelotvorenja (tj. u skladu sa bilo kojim od otelotvorenja 1 do 5, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, priprema za primenu sa drugim terapijskim agensom. Pronalazak takođe obezbeđuje još jedno terapijsko sredstvo za primenu u metodi lečenja ili prevencije bolesti ili stanja posredovanog AKR1C3 zavisnim inhibitorom KARS, pri čemu se drugo terapijsko sredstvo priprema za primenu sa jedinjenjem Formule (I), (II), (iii) ili (IV), ili jedinjenjem u skladu sa bilo kojim od prethodnih otelotvorenja (tj. u skladu sa bilo kojim od otelotvorenja 1 do 5, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju. Pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenje bilo koje od Formula (I), (II), (III) ili (IV), ili jedinjenje u skladu sa bilo kojim od prethodnih otelotvorenja (tj. u skladu sa bilo kojim od otelotvorenja 1 do 5, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za primenu u metodi lečenja ili prevencije bolesti ili stanja posredovanog AKR1C3 zavisnim KARS inhibitorom, pri čemu se jedinjenje Formule (I), (II), (iii) ili (IV), ili jedinjenje u skladu sa bilo kojim od prethodnih otelotvorenja (tj. u skladu sa bilo kojim od otelotvorenja 1 do 5), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, primenjuje sa drugim terapijskim agensom. Pronalazak takođe obezbeđuje još jedno terapijsko sredstvo za primenu u metodi lečenja ili prevencije bolesti ili stanja posredovanog AKR1C3 zavisnim inhibitorom KARS, pri čemu se drugo terapijsko sredstvo primenjuje sa jedinjenjem Formule (I), (II), (iii) ili (IV), ili jedinjenjem u skladu sa bilo kojim od prethodnih otelotvorenja (tj. u skladu sa bilo kojim od otelotvorenja 1 do 5), ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju.

[0143] Pronalazak takođe predviđa upotrebu jedinjenja bilo koje od Formula (I) do (IV), ili jedinjenja u skladu sa bilo kojim od prethodnih otelotvorenja (tj. u skladu sa bilo kojim od otelotvorenja 1 do 5, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, za lečenje ili prevenciju bolesti ili stanja posredovanog AKR1C3, pri čemu je pacijent prethodno (npr. u roku od 24 h) lečen drugim terapijskim agensom. Pronalazak takođe predviđa upotrebu drugog terapijskog agensa za lečenje bolesti ili stanja posredovanog AKR1C3 zavisnim inhibitorom KARS, pri čemu je pacijent prethodno (npr. u roku od 24 h) tretiran jedinjenjem Formule (I), (II), (iii) ili (IV), ili jedinjenjem u skladu sa bilo kojim od prethodnih otelotvorenja (tj. u skladu sa bilo kojim od otelotvorenja 1 do 5, ili njihovom farmaceutski prihvatljivom solju.

PRIMERI

PRIMERI PRONALASKA

[0144] Ovo otkriće je dalje ilustrovano sledećim primerima i šemama sinteze, koje se neće tumačiti kao ograničavanje ovog otkrića, u obimu ili duhu, na ovde opisane specifične procedure. Podrazumeva se da su primeri ovde navedeni da ilustruju određena otelotvorenja i da se time ne nameće nikakvo ograničenje obima otkrića. Dalje treba razumeti da je moguće pribegavanje različitim drugim otelotvorenjima, modifikacijama i njihovim ekvivalentima koji mogu biti predloženi stručnjacima u ovoj oblasti bez odstupanja od duha ovog otkrića i/ili obima priloženih patentnih zahteva.

[0145] Jedinjenja iz ovog otkrića mogu se dobiti postupcima koji su dobro poznati u oblasti organske sinteze. U svim metodama se podrazumeva da se zaštitne grupe za osetljive ili reaktivne grupe mogu koristiti kada je to potrebno u skladu sa opštim principima hemije. Zaštitnim grupama se manipuliše u skladu sa standardnim metodama organske sinteze (T. W. Green and P. G. M. Wuts (2014) Protective Groups in Organic Synthesis, 5th edition, John Wiley & Sons). Ove grupe se uklanjaju u pogodnoj fazi sinteze jedinjenja primenom metoda koje su dobro poznate u struci. Osim ako nije drugačije navedeno, korišćeni su reagensi i rastvarači pribavljeni od komercijalnih dobavljača.

[0146] Hemijski nazivi su generisani korišćenjem ChemBioDraw Ultra od CambridgeSoft.

[0147] Temperature su date u stepenima Celzijusa. Na način na koji se koristi ovde, osim ako nije drugačije naznačeno, termin „sobna temperatura“ ili „temperatura okoline“ označava temperaturu od 15°C do 30°C, npr. od 20°C do 30°C, npr. od 20°C do 25°C. Ako nije drugačije naznačeno, sva isparavanja se vrše pod sniženim pritiskom, obično između oko 15 mm Hg i 100 mm Hg (= 20 - 133 mbar). Struktura finalnih proizvoda, intermedijera i polaznih supstanci je potvrđena standardnim analitičkim postupcima, npr. mikroanalizom i spektroskopskim karakteristikama, npr. MS, IR, NMR. Skraćenice koje su korišćene su uobičajene u struci.

SKRAĆENICE

[0148]

Ac acetil

ACN acetonitril

AIBN azobisizobutironitril

app očigledno (eng. apparent)

ATP adenozin 5'-trifosfat

BINAP racemski 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil

BOC tercijarni butil karboksi

br široki

BSA albumin goveđeg seruma

Bu butil

Cbz karbobenziloksi

CDI karbonildiimidazol

d dublet

DAST dietilaminosumpor trifluorid

dd dublet dubleta

ddd dublet dubleta dubleta

DCE dihloretan

DCM dihlormetan

DDQ 2,3-Dihloro-5,6-dicijalno-1,4-benzohinon

DIPEA diizopropiletilamin

DMA deimetilacetamid

DMAP 4-dimetilaminopiridin

DME 1,4-dimetoksietan

DMF N,N-dimetilformamid

DMSO dimetilsulfoksid

dppf 1,1 -Bis(difenilfosfino)ferocen

dt dublet tripleta

EDTA etilendiamin tetrasirćetna kiselina

ESI elektrosprej jonizacija

Et etil

EtOAc etil acetat

h h (eng. hours)

HATU 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat

HBTU 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-benzotriazolijumheksafluorofosfat(1-) 3-oksid

HOBt 1 -hidroksi-7-azabenzotriazol

HPLC tečna hromatografija pod visokim pritiskom (eng. high pressure liquid chromatography)

HRMS masena spektrometrija visoke rezolucije

LAH litijum aluminijum hidrid

LCMS tečna hromatografija i masena spektrometrija (eng. liquid chromatography and mass spectrometry)

LHMDS litijum heksametildisilazid

MeCN acetonitril

MeOH metanol

MHz megaherc

MTBE metil t-butil etar

MS masena spektrometrija

m multiplet

mg miligram

min minuti

mL mililitar

mmol milimol

m/z odnos mase i naelektrisanja

NBS N-bromosukcinimid

NCS N-hlorosukcinimid

NMR nuklearna magnetna rezonanca

P para

PdCl2(dppf)-CH2Cl2Kompleks 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen-paladijum(II)dihlorid dihlormetana

Pd(OAc)2Paladijum(II) acetat

Pd/C paladijum na ugljeniku

Ph fenil

PMB para-metoksibenzil

ppm delova na milion

PyBOP benzotriazol-1-iloksitripirolidinofosfonijum heksafluorofosfat q kvartet

rac racemsko

RBF tikvica sa ravnim dnom (eng. round bottom flask)

Rt retenciono vreme

RT sobna temperatura

s singlet

sat. zasićeno

SCX sorbentna kolona za snažnu katjonsku izmenu (eng. strong cation exchange sorbent column)

SEM [2-(trimetilsilil)etoksi]metil

SFC superkritična fluidna hromatografija

t triplet

TBAF tetrabutilamonijum fluorid

TBDMS t-butildimetilsilil

TBDPS t-butildifenilsilil

TBME metil terc-butil etar

tBu tercijarni butil

td triplet dubleta

tdt triplet dubleta tripleta

TEA trietilamin

terc tercijarno

TFA trifluorosirćetna kiselina

THF tetrahidrofuran

TLC tankoslojna hromatografija

TMS trimetilsilil

Tris·HCl aminotris(hidroksimetil)metan hidrohlorid

ANALITIČKI DETALJI

Instrumenti

Metode LCMS korišćene u karakterizaciji primera

[0149] LCMS podaci su zabeleženi korišćenjem sistema Agilent 1100 HPLC sa detektorom Waters Micromass ZQ ili Waters Acquity UPLC sa detektorom Waters SQ ili Waters 25 ACQUITY Qda. Metode koje su primenjene za dobijanje svih LCMS podataka opisane su u nastavku.

LCMS metoda 1

[0150]

LCMS metoda 2

[0151]

LCMS metoda 3

[0152]

LCMS metoda 4

[0153]

LCMS metoda 5

[0154]

LCMS metoda 6

[0155]

LCMS metoda 7

[0156]

LCMS metoda 8

[0157]

LCMS metoda 9

[0158]

Primena NMR u karakterizaciji primera

[0159]<1>H NMR spektri dobijeni su sa transformatorskim spektrometrima Bruker Fourier koji rade na sledećim frekvencijama:<1>H NMR: 400 MHz (Bruker). Podaci o spektru su prikazani u formatu: hemijski pomak (multiplicitet, broj hidrogena). Hemijski pomaci su specifikovani u donjem polju ppm internog standarda tetrametilsilana (δ jedinice, tetrametilsilan = 0 ppm) i/ili se odnose na pikove rastvarača, koji se u<1>H NMR spektru pojavljuju na 2,50 ppm za CD3SOCD3, 3,31 ppm za CDsOD, 1,94 za CD3CN, 4,79 za D2O, 5,32 za CD2Cl2i 7,26 ppm za CDCl3.

Metode korišćene u purifikaciji primera

[0160] Purifikacija intermedijera i finalnih proizvoda izvedena je ili normalnom, reverznom faznom hromatografijom ili superkritičnom fluidnom hromatografijom (SFC). Normalna fazna hromatografija izvedena je korišćenjem unapred upakovanih SiO2kertridža (npr.

RediSep<®>kolone od Teledyne Isco, Inc.) eluiranjem sa gradijentima odgovarajućih sistema rastvarača (npr. heptan i etil acetat; DCM i MeOH; ili na drugačije naznačen način).

Preparativna HPLC sa reverznom fazom je sprovedena korišćenjem metoda koji su opisani u nastavku ili na drugi način koji je naznačen u eksperimentalnom odeljku:

(1) Osnovna metoda: XBridge 5 µm kolona, 5 mM NH4OH u acetonitrilu i vodi.

(2) TFA metoda: Sunfire 5 µm kolona, 0,1% TFA u acetonitrilu i vodi.

(3) Metoda mravlje kiseline: XBridge 5 µm kolona; 0,1% mravlja kiselina u acetonitrilu i vodi.

[0161] Sve tri gore navedene HPLC metode rade sa fokusiranim gradijentom od početnog % acetonitrila do konačnog % acetonitrila. Inicijalni i završni uslovi svakog gradijenta su sledeći: Metoda 0: 2-12% acetonitrila; Metoda 1: 7,5-20% acetonitrila; Metoda 2: 10-30% acetonitrila; Metoda 3: 15-40% acetonitrila; Metoda 4: 25-50% acetonitrila; Metoda 5: 35-60% acetonitrila; Metoda 6: 45-70% acetonitrila; Metoda 7: 55-80% acetonitrila; Metoda 8: 65-95% acetonitrila; Metoda 9: 5-95% acetonitrila; i Metoda 10: 10-90% acetonitrila.

[0162] Superkritična fluidna hromatografija (SFC) je izvedena korišćenjem različitih kolona i gradijenta/mobilnih faza (navedenih u eksperimentalnim odeljcima sa „nazivom kolone i mobilnom fazom“) sve sa istim parametrima brzine protoka (80 g u minuti), sakupljanja trigerovanog masom, pećnice temperature 40°C, protivpritiska od 120 bara.

[0163] Hiralna preparativna SFC je korišćena za separaciju alkoholnih enantiomera, primenom dole navedenih uslova.

SINTEZA INTERMEDIJERA

Intermedijer 1: (5-metilfuran-2-il)metanamin

[0164]

[0165] Rastvor 5-metil-2-furaldehida (1,5 g; 14 mmol), hidroksiamin HCl soli (1,89 g; 27,2 mmol) i natrijum acetata (2,24 g; 27,2 mmol) u MeOH (20 mL) mešan je na sobnoj temperaturi 18 h. Utrošen je polazni materijal, a uočena su dva nova pika u odnosu 1:1 (LCMS: m/z za proizvod nije uočen). Smeša je sipana u zasić. vodeni NaHCO3i ekstrahovana sa EtOAc (3x100 mL). Kombinovani organski ekstrakt je kombinovan, osušen sa Na2SO4, filtriran, a isparljive materije su uklonjene in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (EtOAc/heptan) da bi se dobio oksimski intermedijer (1,49 g) u vidu čvrste supstance bele boje u ~1:1 Z/E izomera.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6)(dva seta signala) δ 11.66 (s, 1H), 11.07 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.08 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.26 (dt, J = 3.2, 0.9 Hz, 1H), 6.18 (dt, J = 3.2, 1.1 Hz, 1H), 2.30 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.29 (d, J = 1.0 Hz, 3H). Ovo je uzeto u THF (10 mL) i dodato kapanjem u rastvor LiAlH4(2M u THF; 23,8 mL; 47,6 mmol) u THF-u (20mL) u ledenom kupatilu. Smeša je ostavljena da se zagreje na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Polazni materijal je utrošen, a uočen je novi pik u odnosu 1:1 (LCMS: m/z za proizvod nije uočen). Smeša je razblažena sa 200 mL DCM, ugašena sporim dodavanjem 2 g natrijum sulfata dekahidrata i mešana 10 minuta. Dodat je višak anhidrovanog Na2SO4za uklanjanje vode u tragovima. Smeša je filtrirana preko celita i isparljive supstance su uklonjene in vacuo. Sirovi proizvod je korišćen direktno u sledećem koraku bez prečišćavanja, a identitet ovog molekula je potvrđen kao njegov derivat u sledećem koraku (Primer 1).

Intermedijer 2: 6'-fluoro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-4'(3'H)-on

[0166]

[0167] Mešanom rastvoru 1-(5-fluoro-2- ((4-metoksibenzil)amino)fenil)etan-1-ona (dobijenom iz Intermedijera 3, korak 1) (320 mg; 1,17 mmol) u MeOH (10 mL) dodat je tercbutil 4-oksopiperidin-1-karboksilat (467 mg; 2,34 mmol) i pirolidin (0,194 mL; 2,34 mmol). Reakcija je zagrevana do refluksa 15 h. Nakon podele smeše na EtOAc i vodu, kombinovane organske faze su osušene preko Na2SO4i koncentrovane. Silikagel hromatografija (heptan/EtOAc, 100/0 do 70/30) omogućila je spirociklični proizvod (terc-butil 6'-fluoro-1'-(4-metoksibenzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro [piperidin-4,2'-kinolin]-1-karboksilat) (350 mg), koji je zatim rastvoren u HCl (4M u dioksanu, 1,171 mL; 4,68 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi 15 h. Istaložena je čvrsta supstanca žute boje koje je zatim filtrirana je da bi se dobilo naslovno jedinjenje (265 mg; prinos 74%) u vidu praha bele boje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.24 (ddd, J = 18.5, 9.2, 3.1 Hz, 2H), 7.07 (dd, J = 9.0, 4.5 Hz, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.31 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 3.09 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 1.83 (ddt, J = 20.3, 14.1, 7.5 Hz, 4H).

[0168] Uklanjanje PMB i Boc grupa takođe može da se uradi pomoću TFA umesto HCl korišćenjem slične metode kao u Intermedijeru 3, korak 3.

Intermedijer 3: 6'-fluoro-1'-metil-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-4'(3'H)-on

[0169]

Korak 1: Priprema 1-(5-fluoro-2-((4-metoksibenzil)amino)fenil)etan-1-ona

[0170] 1-(2-amino-5-fluorofenil)etanon (1,5 g; 9,79 mmol) je dodat rastvoru kalijum karbonata (2,71 g; 19,59 mmol) u DMF-u (6 mL). Reakcija je mešana na temperaturi okruženja 30 min. Zatim je 1-(bromometil)-4-metoksibenzen (2,166 g; 10,77 mmol) dodat kapanjem ovom rastvoru i reakcija je zagrevana na 80°C tokom 18 h. Reakcija je ugašena vodom i vodeni sloj je ekstrahovan sa Et2O (3x100 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4i prečišćeni silikagel hromatografijom (heptan/EtOAc = 100/0 do 50/50) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (501 mg; prinos 18,72%) u vidu ulja žute boje.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 9.07 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 9.8, 3.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.09 (ddd, J = 9.3, 7.7, 3.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.62 (dd, J = 9.3, 4.5 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.59 (s, 3H).

Korak 2: Priprema 1-(5-fluoro-2-((4-metoksibenzil)(metil)amino)fenil)etan-1-ona

[0171] Mešanom rastvoru proizvoda u koraku 1 (125 g; 457 mmol) i K2CO3(190g; 137 mmol) u DMF-u (1 L) dodat je Mel (286 mL; 457 mmol). Reakcija je mešana na 75°C tokom 24 h u reaktoru zapremine 4 L sa toplotnom oblogom opremljenim hladnim kondenzatorom podešenim na 5°C. Reaktor je ohlađen na sobnu temperaturu i dodati su dodatni K2CO3(190 g; 137 mmol) i Mel (200 g; 141 mmol). Reakcija je zagrevana na 75°C tokom 24 h. Smeša je sipana u vodu (7 L) i ekstrahovana sa MTBE (3x2 L). Organski ekstrakti su kombinovani, isprani sa 5% vodenog LiCl, osušeni sa Na2SO4, filtrirani i isparljive materije su uklonjene in vacuo. Sirovi ostatak je prošao kroz čep od silika gela, uz eluiranje sa EtOAc. Filtrat je sakupljen i isparljive materije su uklonjene in vacuo da bi se dobilo naslovno jedinjenje (129 g; 83% prinosa) u čistoći od -85%. LCMS: m/z 288.2 (M+H).

Korak 3: Priprema 1-(5-fluoro-2-(metilamino)fenil)etan-1-ona

[0172] Smeši proizvoda u koraku 2 (129 g; 382 mmol) i trietilsilana (61,0 mL; 382 mmol) u tikvici sa okruglim dnom zapremine 2 L polako je dodata TFA (118 mL; 1526 mmol).

Reakciona posuda je opremljena hladnim kondenzatorom podešenim na 5°C i reakcija je mešana na 70°C tokom 18 h. Isparljive materije su uklonjene in vacuo. Preostala TFA je ugašena korišćenjem 10% vodenog Na2CO3do pH 10. Reakcija je dalje razblažena vodom (2 L) i prebačena u levak za separaciju od 6 L. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3×1 L).

Organske materije su kombinovane, isprane sa 5% vodenog LiCI (1 L), osušene sa Na2SO4, filtrirane i isparljive materije su uklonjene in vacuo. Sirovo ulje je postavljeno na ručno pakovanu kolonu sa silika gelom za suvo punjenje i prečišćeno je hromatografijom na silika gelu (DCM/heptan, 20% do 70%) korišćenjem kolone od 750 g da bi se dobilo naslovno jedinjenje (57,3 g; 81% prinosa) u -90% čistoće u vidu ulja svetlo narandžaste boje. LCMS: m/z 168.1 (M+H).

Korak 4: Sinteza 6'-fluoro-1'-metil-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-4'(3'H)-ona.

[0173] Rastvoru proizvoda u Koraku 3 (57,3 g; 343 mmol) i terc-butil 4-oksopiperidin-1-karboksilatu (137 g; 685 mmol) u DMSO (300 mL) dodat je pirolidin (85 mL; 10 mmol). Reakcija je zagrevana na 140°C tokom 24 h sa hladnim kondenzatorom podešenim na 5°C.

Smeša je sipana u 2 L vode i ekstrahovana sa EtOAc (3x750 mL). Organske materije su kombinovane, isprane slanim rastvorom, osušene sa Na2SO4, filtrirane i isparljive materije su uklonjene in vacuo. Sirovi ostatak je zatim prečišćen hromatografijom na silika gelu (EtOAc/Heptan, 4:6) da bi se dobio terc-butil 6'-fluoro-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksilat. LCMS: m/z 293.1 (M-tBu). Ovo je dalje rastvoreno u DCM-u (300 mL) i dodata je TFA (132 mL; 1714 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 18 h. Isparljive materije su uklonjene in vacuo. Ostatak je zatim razblažen u DCM-u, a preostala TFA je ugašena sporim dodavanjem 10% vodenog K2CO3do pH ~10. Proizvod je ekstrahovan sa DCM-om (2x750 mL). Organski sastojci su kombinovani, osušeni pomoću Na2SO4, filtrirani i isparljive materije su uklonjene in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen pomoću silikagel čepa, eluiranjem sa MeOH/DCM (2:8) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (45 g; prinos 50,2%) u vidu čvrste supstance smeđe boje u čistoći od -95%. LCMS: m/z 249.2 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.39 - 7.27 (m, 2H), 6.98 - 6.89 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.87 - 2.76 (m, 4H), 2.67 - 2.55 (m, 2H), 1.76 (td, J = 12.5, 4.7 Hz, 2H), 1.56 -1.44 (m, 2H).

Intermedijer 4: 4-(aminometil)-2-fluoroanilin

[0174]

Korak 1: Priprema N-Boc 4-(aminometil)-2-fluoroanilina

[0175] Rastvoru 4-amino-3-fluorobenzonitrila (1,00 g; 7,35 mmol) i nikl(II) hlorida (0,952 g; 7,35 mmol) u MeOH (10 mL) i THF (10 mL) u ledenoj kupki dodat je rastvor Boc-anhidrida (3,21 g; 14,7 mmol) u MeOH (2 mL). Natrijum borohidrid (0,834 g; 22,0 mmol) je dodat u porciji i reakcija je mešana na 0°C tokom 72 h. Reakciona smeša je filtrirana preko jastučića Celite eluiranjem sa DCM-om. Filtrat je prebačen u levak za separaciju i razblažen zasić. vodenim NaHCO3. Smeša je ekstrahovan pomoću DCM (3x75mL). Organski sastojci su kombinovani, osušeni pomoću Na2SO4, filtrirani i isparljive materije su uklonjene in vacuo. Sirovi ostatak je zatim prečišćen hromatografijom na silika gelu (EtOAc/heptan) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje. LCMS: m/z 185.1 (M+H-tBu);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.21 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 12.5, 1.8 Hz, 1H), 6.78 - 6.62 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 3.95 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H).

Korak 2: Priprema 4-(aminometil)-2-fluoroanilina

[0176] Proizvod u Koraku 1 je rastvoren u DCM-u (10 mL) i dodata je trifluorosirćetna kiselina (5,63 mL; 73,5 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h. Isparljive materije su uklonjene in vacuo. Ostatak je rastvoren u 4 mL DCM-a i azeotropiran sa 10 mL toluena da bi se uklonio višak TFA. Dobijeno ulje je rastvoreno u dioksanu i 4 mL 4M HCl u dioksanu je dodato kapanjem uz mešanje. Proizvod se istaložio iz rastvora i formirao čvrstu supstancu prljavo bele boje. Čvrsta supstanca je zatim filtrirana i isprana dioksanom (3x20 mL). Čvrsta supstanca je rastvorena u MeOH, isparljive supstance su uklonjene in vacuo i uzorak je stavljen pod visoki vakuum 2 h. Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku bez prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (s, 3H), 7.22 (dd, J = 12.3, 2.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 9.2, 8.1 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.86 (q, J = 5.8 Hz, 2H).

Intermedijer 5: 1'-etil-6'-fluoro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-4'(3'H)-on.

[0177]

Korak 1: Priprema 1-(2-(etilamino)-5-fluorofenil)etanona

[0178] Rastvoru 1-(2-amino-5-fluorofenil)etanona (1500 mg; 9,8 mmol) i piridina (2,75 mL; 34,0 mmol) u dioksanu (200 mL) dodat je Cu(OAc)2(4269 mg; 23,5 mmol). Smeša je mešana 15 minuta, zatim je dodata etilboronska kiselina (1809 mg; 24,5 mmol), a reakcija je refluksirana 8 h. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature, filtrirana kroz Celite i isparljive materije su uklonjene in vacuo. Sirovo ulje je postavljeno na ručno upakovanu kolonu silikagela za suvo punjenje i prečišćena je silikagel hromatografijom (EtOAc/heptan 0% do 50%) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (301 mg; prinos 17%) sa >95% čistoće u vidu ulja žute boje. LCMS: m/z 182.1 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 8.59 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 9.9, 3.0 Hz, 1H), 7.16 (ddd, J = 9.3, 7.8, 3.0 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 9.3, 4.5 Hz, 1H), 3.24 (dt, J = 10.6, 5.2 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

Korak 2: Priprema 1'-etil-6' -fluoro-1'H-spiro [piperidin-4,2'-hinolin]-4'(3'H)-ona

[0179] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom pripremi Intermedijera 3, Korak 4. LCMS: m/z 263.2 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.39 (ddt, J = 8.4, 5.4, 2.7 Hz, 1H), 7.29 - 7.16 (m, 1H), 6.91 (td, J = 10.0, 4.0 Hz, 1H), 3.54 - 3.47 (m, 2H), 3.20 -3.10 (m, 2H), 2.99 - 2.90 (m, 2H), 2.42 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.02 (td, J = 13.5, 4.4 Hz, 1H), 1.90 - 1.75 (m, 1H), 1.27 (q, J = 7.0 Hz, 3H).

Intermedijer 6: 5-(aminometil)-2-fluorobenzamid

[0180]

Korak 1: Priprema terc-butil 3-karbamoil-4-fluorobenzilkarbamata

[0181] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Intermedijeru 4, Korak 1, korišćenjem 5-cijano-2-fluorobenzamida umesto 4-amino-3-fluorobenzonitrila. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (EtOAc/Heptan) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (1,1 g; prinos 95%). LCMS: m/z 213.1 (M+H-tBu).

Korak 2: Priprema 5-(aminometil)-2-fluorobenzamida

[0182] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Intermedijeru 4, Korak 2. Sirovi ostatak je propušten kroz SiliaPrep SPE Cartridges Carbonate kolonu (broj proizvoda: SPE-R66030B) (5x 5g) da bi se uklonila TFA i da bi se dobilo naslovno jedinjenje (655 mg; prinos 68%). LCMS: m/z 169.1 (M+H).

Intermedijer 7: (4-fluorofenil) metan-d2-amin

[0183]

[0184] Suspenziji NaBD4(311 mg; 7,43 mmol) u suvom THF-u (10 mL) dodat je rastvor TFA (0,573 mL; 7,43 mmol) u suvom THF-u (3 mL) tokom 10 minuta na sobnoj temperaturi. Zatim je dodat rastvor 4-fluorobenzonitrila (750 mg; 6,19 mmol) u suvom THF-u (10 mL) i reakciona smeša je mešana preko noći. Reakcija je ugašena dodavanjem D2O (3 mL), zatim je dodata voda (20 mL), a THF je uklonjen pod smanjenim pritiskom. Vodena suspenzija je neutralizovana vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana DCM-om. Organski slojevi su kombinovani, isprani vodom, a zatim isprani rastvorom 3 N HCl da bi se izvršila obrnuta ekstrakcija. Organski sloj je odbačen i kiseo vodeni sloj je neutralizovan rastvorom NaOH 1 N i ekstrahovan sa DCM. Ovaj završni organski sloj je osušen i koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo naslovno jedinjenje (290 mg; prinos 35%) u vidu ulja bledo žute boje.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 7.30 (ddd, J = 8.6, 5.8, 3.2 Hz, 2H), 7.08 - 6.99 (m, 2H).

Intermedijer 8: 6'-fluoro-1'-(2-metoksietil)-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-4'(3'H)-on

[0185]

Korak 1: Priprema 1-(5-fluoro-2-((2-metoksietil)amino)fenil)etanona

[0186] U mikrotalasnu bočicu dodati su 1-(2-amino-5-fluorofenil)etan-1-on (200 mg; 1,3 mmol), DMF (3 mL), 1-bromo-2-metoksietan (0,617 mL; 6,53 mmol), KI (1084 mg; 6,53 mmol) i DIPEA (1,140 mL; 6,53 mmol). Smeša je zagrevana u mikrotalasnoj pećnici 3,5 h na 120°C. Smeša je zatim razblažena sa EtOAc, isprana vodenim zasićenim natrijum bikarbonatom, osušena preko Na2SO4i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (heptan/EtOAc = 100/0 do 50/50) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (110 mg; prinos 40%) u vidu čvrste supstance žute boje. LCMS: m/z 212.0 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 8.72 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 9.8, 3.0 Hz, 1H), 7.04 (ddd, J = 9.3, 7.8, 3.0 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 9.3, 4.5 Hz, 1H), 3.55 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.30 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H).

Korak 2: Priprema 6'-fluoro-1'-(2-metoksietil)-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-4'(3'H)-ona

[0187] Rastvoru proizvoda u Koraku 12) (110 mg; 0,521 mmol) u EtOH (5 mL) dodat i su terc-butil 4-oksopiperidin-1-karboksilat (135 mg; 0,677 mmol) i pirolidin (0,086 mL; 1,042 mmol). Reakcija je zagrevana u mikrotalasnoj pećnici 6 h na 110°C. Reakciona smeša je zatim razblažena sa EtOAc, isprana vodenim zasićenim natrijum bikarbonatom, osušena preko Na2SO4i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen silikagel hromatografijom (EtOAc/heptan = 0/100 do 30/70) da bi se dobio Boc-zaštićeni 6'-fluoro-1'-(2-metoksietil)-1'H-spiro [piperidin-4,2'-hinolin]-4'(3'H)-on. Ovaj Boc intermedijer je zatim rastvoren u DCM-u (1 mL) i dodata je TFA (0,120 mL; 1,562 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Reakciona smeša je zatim razblažena sa EtOAc, isprana vodenim zasićenim natrijum bikarbonatom, osušena preko Na2SO4i koncentrovana pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo naslovno jedinjenje u vidu slobodne baze (55 mg; prinos 28,2%). LCMS: m/z 293.1 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 - 7.31 (m, 2H), 6.99 (dd, J = 9.2, 4.1 Hz, 1H), 3.69 - 3.48 (m, 5H), 3.32 (s, 3H), 3.25 - 3.20 (m, 2H), 3.11 - 2.95 (m, 4H), 2.24 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 1.78 (d, J = 14.0 Hz, 2H).

Intermedijer 9: (4-fluoro-3-(oksazol-5-il)fenil)metanamin

Korak 1: Priprema 4-fluoro-3-(oksazol-5-il)benzonitrila

[0189] Mešanom rastvoru (p-tolilsulfonil)metil izocijanida (0,72 g; 3,688 mmol) u MeOH (15 mL) dodati su K2CO3(0,60 g; 4,359 mmol) i 2-fluoro-5-bromobenzaldehid (0,5 g; 3,335 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h, zatim koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je razblažen sa DCM-om, ispran vodenim zasićenim natrijum bikarbonatom, osušen preko Na2SO4i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen silikagel hromatografijom (heksan/EtOAc = 100/0 do 40/60) da bi se dobilo naslovno jedinjenje u vidu čvrste supstance bele boje (0,43 g; prinos 68%). LCMS: m/z 188.8 (M+H).

Korak 2: Priprema terc-butil (4-fluoro-3-(oksazol-5-il)benzil)karbamata

[0190] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Intermedijeru 4, Korak 1, korišćenjem 4-fluoro-3-(oksazol-5-il)benzonitrila umesto 4-amino-3-fluorobenzonitrila. Proizvod je prečišćen silikagel hromatografijom (heksan/EtOAc = 100/0 do 50/50), da bi se dobilo naslovno jedinjenje u vidu tečnosti žute boje (0,075 g; prinos 48%). LCMS: m/z 293.3 (M+H).

Korak 3: Priprema (4-fluoro-3-(oksazol-5-il)fenil)metanamina

[0191] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Intermedijeru 4, Korak 2, korišćenjem terc-butil (4-fluoro-3- (oksazol-5-il)benzil)karbamata umesto N-Boc 4-(aminometil)-2-fluoroanilina. Proizvod (čvrsta supstanca prljavo bele boje) je dobijen kao TFA so filtracijom (0,065 g; prinos 83%). LCMS: m/z 193.15 (M+H).

Intermedijer 10: 5-(aminometil)-2,4-difluoro-N-(2-metoksietil)anilin

Korak 1: Priprema 5-amino-2,4-difluorobenzonitrila

[0193] Rastvoru 2,4-difluoro-5-nitrobenzonitrila hlađenom ledenom vodom (3 g; 16,30 mmol) u MeOH (10 mL) i THF (10 mL) dodat je NiCl2.6H2O (0,601g; 4,07 mmol), nakon čega je usledio dodatak NaBH4(3,08 g ; 81 mmol) u porcijama. Nakon 30 min. smeša je ugašena dietilentriaminom (1,760 mL; 16,30 mmol) i mešana tokom 16 h. Isparljive materije su uklonjene in vacuo. Sirovi ostatak je rastvoren u EtOAc (30 mL) i ispran vodom (2x20 mL). Organski ekstrakti su kombinovani, isprani vodom, zatim slanim rastvorom (20 mL), osušeni sa Na2SO4, filtrirani i isparljive materije su uklonjene in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (Basic, Metoda 2) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (596 mg; prinos 24%). LCMS: m/z 153.1 (M-H).

Korak 2: Priprema terc-butil 5-amino-2,4-difluorobenzilkarbamata

[0194] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Intermedijeru 4, Korak 1.

Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (EtOAc/Heptan) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (1,05 g; prinos 25%). LCMS: m/z 259.1 (M-H).

Korak 3: Priprema terc-butil (2,4-difluoro-5-((2-metoksietil)amino)benzil)karbamata

[0195] U mikrotalasnu pećnicu opremljenu šipkom za mešanje dodati su proizvod u Koraku 2 (330 mg; 2 mmol), DMF (2 mL), DIPEA (1,87 mL; 11 mmol), 1-bromo-2-metoksietan (1,01 mL; 11 mmol) i kalijum jodid (3,37 g; 20,33 mmol). Mikrotalasna bočica je zatvorena i ozračena na 110°C tokom 10 h. Nakon hlađenja, smeša je sipana u EtOAc (20 mL) i isprana zasićenim amonijak hloridom (2x20 mL), nakon čega je usledio zasićeni natrijum hlorid (20 mL), osušena je sa Na2SO4, filtrirana, a isparljive materije su uklonjene in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (MeOH/DCM) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (520 mg; prinos 40%). LCMS: m/z 261.0 (M+H-tBu).

Korak 4: Priprema 5-(aminometil)-2,4-difluoro-N-(2-metoksietil)anilina

[0196] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Intermedijeru 4, Korak 2. Sirovi proizvod je prebačen u sledeći korak (Primer 17) bez prečišćavanja. LCMS: m/z 217.4 (M+H).

Intermedijer 11: 2-(aminometil)-5-fluoro-N-(2-metoksietil)anilin

[0197]

Korak 1: Priprema terc-butil 2-amino-4-fluorobenzilkarbamata

[0198] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Intermedijeru 4, Korak 1, koristeći 2-amino-4-fluorobenzonitril umesto 4-amino-3-fluorobenzonitrila. Sirovi ostatak je prečišćen pomoću HPLC sa reverznom fazom (Basic, Metoda 4) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (240 mg; prinos 49,9%). LCMS: m/z 184.9 (M+H-tBu).

Korak 2: Priprema terc-butil 4-fluoro-2-((2-metoksietil)amino)benzilkarbamata

[0199] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Intermedijeru 10, Korak 3. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (heptan/EtOAc) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (150 mg; prinos 63,8%). LCMS: m/z 299.2 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 7.03 - 6.91 (m, 1H), 6.42 - 6.25 (m, 2H), 4.20 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.36 - 3.26 (m, 2H), 1.45 (s, 10H).

Korak 3: Priprema terc-butil 2-amino-4-fluorobenzilkarbamata

[0200] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Intermedijeru 4, Korak 2. Sirovi proizvod je prebačen u sledeći korak (Primer 20) bez prečišćavanja. LCMS: m/z 197.2 (M-H).

Intermedijer 12: 5-(aminometil)-2-fluoro-N-(2-metoksietil)anilin

[0201]

Korak 1: Priprema terc-butil (3-amino-4-fluorobenzil)karbamata

[0202] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Intermedijeru 4, Korak 1, koristeći 3-amino-4-fluorobenzonitril umesto 4-amino-3-fluorobenzonitrila. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (heksan/EtOAc = 100/0 do 35/65) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (1810 mg; prinos 51%). LCMS: m/z 240.0 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 6.91 (dd, J = 10.9, 8.3 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.64 - 6.49 (m, 1H), 4.78 (br s, 1H), 4.18 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.79 - 3.68 (m, 1H), 3.65 (s, J = 2.8 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H).

Korak 2: Priprema terc-butil 4-fluoro-3-((2-metoksietil)amino)benzilkarbamata

[0203] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Intermedijeru 10, Korak 3. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (heptan/EtOAc) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (505 mg; prinos 61%).<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 6.91 (dd, J = 11.4, 8.2 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.22 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.68 - 3.58 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.31 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H).

Korak 3: Priprema 5-(aminometil)-2-fluoro-N-(2-metoksietil)anilina

[0204] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Intermedijeru 4, Korak 2. Sirovi proizvod je prenet u sledeći korak (Primer 21) bez prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 6.91 (dd, J = 11.4, 8.2 Hz, 1H), 6.69 (ddd, J = 18.1, 8.4, 1.9 Hz, 1H), 6.60 -6.51 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.72 (s, 0H), 3.65 - 3.60 (m, 2H), 3.40 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 3.33 (dd, J = 6.7, 4.1 Hz, 2H).

Intermedijer 13: 3-(aminometil)-2,6-difluoroanilin

[0205]

Korak 1: Priprema terc-butil 3-amino-2,4-difluorobenzilkarbamata

[0206] Mešanom rastvoru 2,4-difluoro-3-nitrobenzonitrila (2 g; 10,86 mmol) u suvom MeOH (120 mL), na 0°C, dodati su Boc2O (3,78 mL; 16,30 mmol), NiCl2.6H2O (0,321 g; 2,173 mmol) a zatim NaBH4(2,88 g; 76 mmol) u maloj porciji tokom 30 min. Dobijena reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i ostavljena da se meša još 15 h, kada je dodat dietilentriamin (1,174 mL; 10,86 mmol). Smeša je ostavljena da se meša 2 h pre filtracije na celitu i isparavanja rastvarača. Ostatak je rastvoren u EtOAc, ispran vodenim zasićenim natrijum bikarbonatom, osušen preko Na2SO4ai koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo naslovno jedinjenje (1,4 g; prinos 50%). LCMS: m/z 259.0 (M+H).

Korak 2: Priprema 3-(aminometil)-2,6-difluoroanilina

[0207] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Intermedijeru 4, Korak 2. Proizvod je dobijen u vidu čvrste supstance prljavo bele boje (TFA so) (0,580 g; prinos 100%). Strukturni identitet ovog jedinjenja je potvrđen kao njegov derivat (Primer 26).

Intermedijer 14: 1,4-dioksan-2-karbaldehid

[0208]

[0209] Smeša (1,4-dioksan-2-il)metanola (70 mg; 0,59 mmol) i Des-Martinovog perjodinana (261 mg; 0,615 mmol) u DCM-u (2 mL) mešana je na sobnoj temperaturi 20 h, propuštena kroz jastučić silicijuma (eluacija sa DCM-om, zatim 10% EtOAc u DCM-u). Filtrat je koncentrovan in vacuo (70 mmHg) bez zagrevanja. Sirovi proizvod je korišćen direktno u sledećem koraku. Strukturni identitet proizvoda potvrđen je kao njegov derivat u sledećem koraku (Primer 31).

Intermedijer 15: 5-(aminometil)-N-(2-((terc-butildimetilsilil)oksi)etil)-2-fluoroanilin

Korak 1: Sinteza benzil (3-amino-4-fluorobenzil)karbamata

[0211] Benzil hlorformat (2,2 mL; 15 mmol) je polako dodat u rastvor 5-(aminometil)-2-fluoroanilina (2,01 g; 14,34 mmol) i trietilamina (4,00 mL; 28,7 mmol) u THF (20 mL) na 0°C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta i podeljena između EtOAc i slanog rastvora. Kombinovani organski ekstrakt je osušen preko MgSO4i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom sa silikagel kolonom (EtOAc/heptan) da bi se dobilo naslovno jedinjenje u vidu čvrste supstance bele boje (2,40 g). LCMS: m/z 275.3 (M+H).

Korak 2: Sinteza benzil (3-((2-((terc-butildimetilsilil)oksi)etil)amino)-4-fluorobenzil)karbamata

[0212] Smeša proizvoda u Koraku 1 (2,00 g; 7,29 mmol), 2-(tercbutildimetilsililoksi)acetaldehida (1,35 g; 7,74 mmol) i natrijum triacetoksiborohidrida (1,52 g; 7,17 mmol) u DCM-u (40 mL) mešana je na sobnoj temperaturi 62 h. Smeša je koncentrovana i podeljena između EtOAc i vod. NH4Cl. Kombinovani organski ekstrakt je osušen preko MgSO4, koncentrovan i prečišćen silikagel hromatografijom (EtOAc/heptan) da bi se dobilo naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (2,33 g). LCMS: m/z 433.4 (M+H).

Korak 3: Sinteza 5-(aminometil)-N-(2-((terc-butildimetilsilil)oksi)etil)-2-fluoroanilina

[0213] Smeša proizvoda u Koraku 2 (2,33 g; 5,39 mmol) i 10% Pd/C (0,12 g) u EtOH (30 mL) je hidrogenizovana u tikvici pod pritiskom i na sobnoj temperaturi 15 minuta i filtrirana kroz Celite, a filtrat je koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod. Prečišćavanje silikagel hromatografijom (DCM / MeOH) dalo je naslovno jedinjenje u vidu ulja svetlo žute boje (1,46 g). LCMS: m/z 299.4 (M+H).

Intermedijer 16: (S)-5-(aminometil)-N-((2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil)-2-fluoroanilin

[0214]

[0215] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom pripremi Intermedijera 15, korišćenjem (R) -2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-karbaldehida umesto 2-(tercbutildimetilsililoksi)acetaldehida u Koraku 2. LCMS: m/z 255.3 (M+H).

Intermedijer 17: 4-(aminometil)-2,5-difluoroanilin

Korak 1: Priprema terc-butil (4-amino-2,5-difluorobenzil)karbamata

[0217] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Intermedijeru 4, Korak 1, koristeći 4-amino-2,5-difluorobenzonitril umesto 4-amino-3-fluorobenzonitrila. LCMS: m/z 203.1 (M+H-tBu).

Korak 2: Priprema 4-(aminometil)-2,5-difluoroanilina

[0218] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Intermedijeru 4, Korak 2. Nije uočen m/z za proizvod (LCMS). Identitet strukture potvrđen je kao njegov derivat u sledećem koraku (Primer 49).

Intermedijer 18: 2-(aminometil)-N-etil-5-fluoroanilin

[0219]

Korak 1: Priprema terc-butil 2-(etilamino)-4-fluorobenzilkarbamata

[0220] U mikrotalasnu bočicu dodati su proizvod iz Intermedijera 11, Korak 1 (135 mg; 0,562 mmol), DMF (8 mL), bromoetan (306 mg; 2,81 mmol), KI (466 mg; 2,81 mmol) i DIPEA (0,491 mL; 2,81 mmol). Smeša je zagrevana u mikrotalasnoj pećnici 10 h na 110°C. Smeša je zatim razblažena sa EtOAc, isprana vodenim zasićenim natrijum bikarbonatom, osušena preko Na2SO4i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen silikagel hromatografijom (heptan/EtOAc) da bi se dobilo naslovno jedinjenje u vidu ulja žute boje (0,030 g; prinos 20%). LCMS: m/z 267.2 (M-H).

Korak 2: Priprema 2-(aminometil)-N-etil-5-fluoroanilina

[0221] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Intermedijeru 4, Korak 2. Naslovno jedinjenje je izolovano kao slobodna baza (0,062 g; prinos 61%). LCMS: m/z 167.1 (M-H).

Intermedijer 19: (4-fluoro-3-(2-metoksietoksi)fenil)metanamin

[0222]

Korak 1: Sinteza 4-fluoro-3-(2-metoksietoksi)benzonitrila

[0223] U mikrotalasnu bočicu dodati su 4-fluoro-3-hidroksi benzonitril (1 g; 7,29 mmol), DMF, 1-bromo-2-metoksietan (3,42 mL; 36,5 mmol), KI (6,05 g; 36,5 mmol) i DIPEA (6,37 mL; 36,5 mmol). Smeša je zagrevana u mikrotalasnoj pećnici 10 h na 110°C. Smeša je razblažena sa EtOAc, isprana vodenim zasićenim natrijum bikarbonatom, osušena preko Na2SO4i koncentrovana pod smanjenim pritiskom na sloj celita. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (EtOAc/heptan) da bi se dobilo naslovno jedinjenje u vidu bistrog ulja (1,2 g; prinos 84%). LCMS: m/z 198.9 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 7.31 - 7.26 (m, 3H), 7.18 (dd, J = 10.7, 8.7 Hz, 1H), 4.26 - 4.20 (m, 2H), 3.84 - 3.78 (m, 2H), 3.48 (s, 3H).

Korak 2: Sinteza terc-butil 4-fluoro-3-(2-metoksietoksi)benzilkarbamata

[0224] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Intermedijeru 4, Korak 1.

Proizvod je prečišćen silikagel hromatografijom (EtOAc/heptani) da bi se dobilo naslovno jedinjenje u vidu bistrog ulja (1,356 g; prinos 73,7%). LCMS: m/z 243.3 (M+H(-terc-butil));<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 7.03 (dd, J = 11.1, 8.3 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 8.3, 4.3, 2.2 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.23 - 4.18 (m, 2H), 3.81 -3.75 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 1.48 (s, 9H).

Korak 3: Sinteza(4-fluoro-3-(2-metoksietoksi)fenil)metanamina

[0225] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Intermedijeru 4, Korak 2.

Smeša je koncentrovana i ostatak je propušten kroz SCX kolonu da bi se uklonio TFA sa 7N NH3u MeOH. Nakon uklanjanja rastvarača, naslovno jedinjenje je dobijeno u vidu ulja smeđe boje (166 mg; prinos 99%). LCMS: m/z 200.2 (M+H).

Intermedijer 20: 4-(aminometil)-2,3-difluoroanilin

Korak 1: Priprema terc-butil (4-amino-2,3-difluorobenzil)karbamata

[0227] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Intermedijeru 4, Korak 1, koristeći 4-amino-2,5-difluorobenzonitril umesto 4-amino-3-fluorobenzonitrila. LCMS: m/z 203.1 (M+H-tBu).

Korak 2: Priprema 4-(aminometil)-2,3-difluoroanilina

[0228] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Intermedijeru 4, Korak 2. Nije uočen m/z za proizvod (LCMS). Identitet strukture potvrđen je kao njegov derivat u sledećem koraku (Primer 57).

Intermedijer 21: metil 5-(aminometil)-2-fluorobenzoat

Korak 1: Priprema metil 5-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-2-fluorobenzoata

[0230] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Intermedijeru 4, Korak 1. Proizvod je prečišćen silikagel hromatografijom (EtOAc/heptan) da bi se dobilo naslovno jedinjenje u vidu bistrog, viskoznog ulja (1,26 g; 4,45 mmol; prinos 39,8%). LCMS: m/z 228.1 (M+H-tBu).

Korak 2: Priprema metil 5-(aminometil)-2-fluorobenzoata

[0231] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Intermedijeru 4, Korak 2. LCMS: m/z 184.2 (M+H).

Intermedijer 22: 2-(5-(aminometil)-2-fluorofenil)acetamid

Step1: Priprema metil 2-(2-fluoro-5-metilfenil)acetata

[0233] Mešanom rastvoru 2-(2-fluoro-5-metilfenil)sirćetne kiseline (0,5 g; 2,97 mmol) u MeOH (10 mL) dodat je tionil hlorid (0,3 mL; 5,94 mmol) na 0°C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Završetak reakcije praćen je pomoću TLC. Smeša je koncentrovana in vacuo. Sirovi ostatak je razblažen vodom i ekstrahovan sa EtOAc. Organski ekstrakti su kombinovani, isprani zasićenim NaCl, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0,5 g; prinos 92%) u vidu tečnosti žute boje. Sirovi proizvod je prebačen u sledeći korak bez prečišćavanja.

Korak 2: Priprema metil 2-(5-(bromometil)-2-fluorofenil)acetata

[0234] Mešanom rastvoru proizvoda u Koraku 1 (0,5 g; 2,74 mmol) u CCl4(10 mL) dodati su NBS (0,51 g; 2,88 mmol) i AIBN (0,067g; 0,41 mmol) na 0°C. Smeša je mešana pri refluksu tokom 3 h. Smeša je koncentrovana in vacuo. Sirovi ostatak je razblažen vodom i ekstrahovan sa DCM. Organski ekstrakti su kombinovani, isprani vodom i zasićenim NaCl, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (EtOAc/Heptan=1/9) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (261 mg; prinos 70%) u vidu bezbojne tečnosti.

Korak 3: Priprema metil 2-(5-(azidometil)-2-fluorofenil)acetata

[0235] Mešanom rastvoru proizvoda u Koraku 2 (0,5 g; 1,915 mmol) u DMF-u (5 mL) dodat je natrijum azid (0,136 g; 2,106 mmol). Smeša je mešana na RT tokom 2h. Smeša je koncentrovana in vacuo. Smeša je razblažena vodom i ekstrahovana etrom. Organski ekstrakti su kombinovani, isprani vodom i zasićenim NaCl, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod je prebačen u sledeći korak bez prečišćavanja. (0,3 g; prinos 71%). LCMS: m/z 196.1 (M+H-N2).

Korak 4: Priprema 2-(5-(azidometil)-2-fluorofenil)sirćetne kiseline

[0236] Mešanom rastvoru proizvoda u Koraku 3 (0,5 g; 2,24 mmol) u THF (2 mL), MeOH (2 mL) i vodi (2 mL) dodat je LiOH.H2O (0,18 g; 4,48 mmol). Smeša je mešana na RT tokom 2h. Smeša je koncentrovana in vacuo. Sirova smeša je zakiseljena vodenim rastvorom 3N HCl. Proizvod se istaložio iz rastvora i formirao čvrstu supstancu prljavo bele boje. Čvrsta supstanca je zatim filtrirana in vacuo. Sirovi proizvod je prebačen u sledeći korak bez prečišćavanja. (0,41 g; prinos 89%).

Korak 5: Priprema 2-(5-(azidometil)-2-fluorofenil)acetamida

[0237]Mešanom rastvoru proizvoda u Koraku 4 (0,41 g; 1,96 mmol) u DMF-u (10 mL), dodat je piridin (0,31 g; 3,92 mmol), zatim di-terc-butil dikarbonat (1,32 g; 6,07 mmol) i NH4HCO3(0,48 g; 6,07 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Smeša je razblažena zasićenim NH4Cl i ekstrahovana sa EtOAc. Organski ekstrakti su kombinovani, isprani vodom i zasićenim NaCl, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (EtOAc/DCM = 45/55) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (350 mg; prinos 87%) u vidu čvrste supstance prljavo bele boje. LCMS: m/z 209.9 (M+H)

Korak 6: 2-(5-(aminometil)-2-fluorofenil)acetamid

[0238] Mešanom rastvoru proizvoda u Koraku 5 (0,2 g; 0,96 mmol) u etanolu (10 mL) pod gasom N2dodati su vlažan Pd/C 10% (0,05 g) i 1N vodeni rastvor HCl (2 kapi). Smeša je hidrogenizovana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona smeša je filtrirana preko jastučića Celite i eluirana etanolom. Filtrat je koncentrovan in vacuo da bi se dobilo naslovno jedinjenje (160 mg; prinos 76%) u vidu čvrste supstance prljavo bele boje. Sirovi proizvod je prebačen u sledeći korak (Primer 62) bez prečišćavanja.

Intermedijer 23: 5-(aminometil)-2-fluoro-N-metilbenzamid

Step1: Priprema 5-cijano-2-fluoro-N-metilbenzamida

[0240] Rastvoru 5-cijano-2-fluorobenzojeve kiseline (1000 mg; 6,06 mmol) u DCM-u (5 mL) dodat je oksalil hlorid (1,060 mL; 12,11 mmol), nakon čega je usledila 1 kap DMF-a. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1,5 h. Smeša je koncentrovana in vacuo, a dobijeni ostatak je rastvoren u DCM-u (3 mL) i ohlađen na 0°C. Dodat je metilamin (16,65 mL; 33,3 mmol) u THF-u (2 mL) i reakcija je ostavljena da se meša na 0°C tokom 0,5 h. Reakciona smeša je ugašena vodom i sirovi ostatak je koncentrovan in vacuo. Sirovi ostatak je razblažen vodom i dobijene čvrste materije su filtrirane, isprane vodom i osušene pod vakuumom. Sirovi proizvod je prebačen u sledeći korak bez prečišćavanja. LCMS: m/z 179.1 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.08 (dd, 1H), 7.91 (ddd, J = 8.7, 4.6, 2.2 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 10.2, 8.7 Hz, 1H), 2.93 (s, 3H).

Korak 2 i Korak 3: Priprema terc-butil 4-fluoro-3-(metilkarbamoil)benzilkarbamata

[0241] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Intermedijeru 4. LCMS: m/z 183.2 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.09 (dd, J = 6.5, 2.2 Hz, 1H), 7.91 (ddd, J = 8.6, 4.6, 2.2 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 10.2, 8.7 Hz, 1H), 2.93 (s, 3H).

Intermedijer 24: 4-(aminometil)-2,6-difluoroanilin

Korak 1: Priprema terc-butil (4-amino-2,6-difluorobenzil)karbamata

[0243] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Intermedijeru 4, Korak 1, koristeći 4-amino-2,6-difluorobenzonitril umesto 4-amino-3-fluorobenzonitrila. LCMS: m/z 203.2 (M+H-tBu).

Korak 2: Priprema 4-(aminometil)-2,6-difluoroanilina

[0244] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Intermedijeru 4, Korak 2. Nije uočen m/z za proizvod (LCMS). Identitet strukture potvrđen je kao njegov derivat u sledećem koraku (Primer 65).

Intermedijer 25: (2,4-difluoro-5-(2-metoksietoksi)fenil)metanamin

[0245]

Korak 1: Priprema 2-(2,4-difluoro-5-metilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana

[0246] Degaziranom rastvoru bispinakolatnog diborona (1,2 g; 4,83 mmol) i 1-bromo-2,4-difluoro-5-metilbenzena (1,0 g; 4,83 mmol) u dioksanu (10 mL) dodati su KOAc (1,0 g; 9,66 mmol) i PdCl2(dppf) (0,39 g; 0,483 mmol). Reakciona smeša je mešana u zapečaćenoj epruveti na 100°C tokom 16 h, a zatim filtrirana kroz Celite sloj. Filtrat je koncentrovan, zatim razblažen sa DCM i ispran vodom. Organska faza je osušena preko Na2SO4i koncentrovana pod smanjenim pritiskom.

[0247] Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (heptan/EtOAc = 100/0 do 90/10) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0,7 g; 2,75 mmol; prinos 57%).

Korak 2: Priprema 2,4-difluoro-5-metilfenola

[0248] Rastvoru proizvoda u Koraku 1 (600 mg; 2,36 mmol) u MeOH (5 mL) dodat je ureavodonik peroksidni adukt (266 mg; 2,83 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je mešana 12 h na sobnoj temperaturi, zatim koncentrovana i razblažena DCM-om i isprana vodom. Organska faza je osušena preko Na2SO4i koncentrovana pod smanjenim pritiskom da bi se dobio naslovni intermedijer (700 mg) koji je direktno iskorišćen u vidu sirovine u sledećoj reakciji.

Korak 3: Priprema 1,5-difluoro-2-(2-metoksietoksi)-4-metilbenzena

[0249] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Intermedijeru 19, korišćenjem proizvoda u Koraku 2 umesto 4-fluoro-3-hidroksi benzonitrila, da bi se dobilo naslovno jedinjenje (380 mg; prinos 38%).

Korak 4: Priprema 1-(bromometil)-2,4-difluoro-5-(2-metoksietoksi)benzena

[0250] Rastvoru proizvoda u Koraku 3 u CCl4(5 mL) dodat je NBS (245 mg; 1,39 mmol) i AIBN (22 mg; 0,138 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana 1 h na sobnoj temperaturi, a zatim zagrevana na 50°C tokom 2 h i na 80°C tokom 12 h. Smeša je zatim koncentrovana, razblažena sa DCM i isprana vodom. Organska faza je osušena preko Na2SO4i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen silikagel hromatografijom (heksan/EtOAc = 100/0 do 80/20) da bi se dobilo naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (150 mg; prinos 38%).

Korak 5: Priprema 1-(azidometil)-2,4-difluoro-5-(2-metoksietoksi)benzena

[0251] Rastvoru proizvoda u Koraku 4 (150 mg; 0,533 mmol) u DMF-u (5 mL) dodat je natrijum azid (69 mg). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h, zatim razblažena sa EtOAc i vodom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Sirovi proizvod je direktno iskorišćen u sledećem koraku reakcije.

Korak 6: Priprema (2,4-difluoro-5-(2-metoksietoksi)fenil)metanamina

[0252] Degaziranom rastvoru proizvoda u Koraku 5 (60 mg; 0,246 mmol) u EtOH (20 mL) dodat je Pd/C (10 mg), a reakciona smeša je mešana pod H2balonom tokom 8 h. Reakcija je zatim filtrirana kroz Celite sloj, a filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo naslovno jedinjenje (28 mg; prinos 52%). LCMS: m/z 218 (M+H).

Intermedijer 26: 6',8'-difluoro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-4'(3'H)-on

[0253]

Korak 1: Priprema 1-(3,5-difluoro-2-((4-metoksibenzil)amino)fenil)etan-1-ona

[0254] Mešanom rastvoru 1-(2,3,5-trifluorofenil)etan-1-ona (12,0 g; 69,0 mmol) u DMSO (12 mL) dodati su p-metoksi benzil amin (11,6 mL; 88,9 mmol) i TEA (12 mL; 82,7 mmol). Reakciona smeša je mešana 10 minuta na sobnoj temperaturi, a zatim zagrevana na 150°C tokom 4 h. Reakciona smeša je zatim ugašena vodom, ekstrahovana sa EtOAc i isprana vodom i rastvorom slanog rastvora i osušena preko Na2SO4i koncentrovana. Sirovo ulje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu (EtOAc/heksan 0% do 10%) i rekristalizovano u npentanu da bi se dobilo naslovno jedinjenje (1,3 g; prinos 6%) u vidu ulja žute boje.

Korak 2: Priprema 6',8'-difluoro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-4'(3'H)-ona

[0255] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom pripremi Intermedijera 2 i izolovano u vidu čvrste supstance žute boje (0,69 g; prinos 59%). LCMS: m/z 253 (M+H);<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.46 - 7.38 (1H, m), 7.13 - 7.10 (1H, d), 6.37 (1H, s), 2.82 -2.77 (2H, m), 2.72 (2H, s), 2.63 - 2.49 (2H, m), 1.64 - 1.60 (4H, m).

Intermedijer 27: 3-(aminometil)benzensulfonamid

Korak 1: Priprema 3-cijanobenzensulfonamida

[0257] Mešanom rastvoru 3-cijanobenzensulfonil hlorida (0,5 g; 2,47 mmol) u THF-u (5 mL) dodat je NH3vodeni 25% rastvor (4,95 mmol) na 0°C, a reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Reakcija je zatim koncentrovana i razblažena sa EtOAc i vodom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4i koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo naslovno jedinjenje u vidu čvrste supstance bele boje (0,4 g; prinos 88%).

Korak 2: Priprema terc-butil (3-sulfamoilbenzil)karbamata

[0258] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Intermedijeru 4, Korak 1, korišćenjem 3-cijanobenzensulfonamida umesto 4-amino-3-fluorobenzonitrila. Proizvod je prečišćen silikagel hromatografijom (heksan/EtOAc = 70/30 do 55/45), da bi se dobilo naslovno jedinjenje u vidu čvrste supstance bele boje (0,15 g; prinos 65%). LCMS: m/z 248.9 (M-H).

Korak 3: Priprema 3-(aminometil)benzensulfonamida

[0259] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Intermedijeru 4, Korak 2, korišćenjem terc-butil (3-sulfamoilbenzil)karbamata umesto N-Boc 4-(aminometil)-2-fluoroanilina. Proizvod je dobijen filtracijom u vidu čvrste supstance prljavo bele boje (0,11 g; prinos 90%). LCMS: m/z 187.3 (M+H).

Intermedijer 28: 3-(aminometil)-2,6-difluoro-N-(2-metoksietil)anilin

[0260]

Korak 1: Priprema terc-butil 2,4-difluoro-3-((2-metoksietil)amino)benzilkarbamata

[0261] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Intermedijeru 18, Korak 1, korišćenjem terc-butil 3-amino-2,4-difluorobenzilkarbamata (Intermedijer 13, Korak 1) umesto terc-butil (2-amino-4-fluorobenzil)karbamata i 1-bromo-2-metoksietana umesto bromoetana. Proizvod je prečišćen silikagel hromatografijom (heptan/EtOAc = 100/0 do 50/50) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0,345 g; prinos 63%). LCMS: m/z 317.1 (M+H).

Korak 2: Priprema 3-(aminometil)-2,6-difluoro-N-(2-metoksietil)anilina

[0262] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Intermedijeru 4, Korak 2, korišćenjem terc-butil 2,4-difluoro-3- ((2-metoksietil)amino)benzilkarbamata umesto N-Boc 4-(aminometil)-2-fluoroanilina. Naslovno jedinjenje je izolovano u vidu TFA soli (0,650 g; 100% prinos). LCMS: m/z 217.2 (M+H).

Intermedijer 29: 3-(aminometil)-6-fluoro-2-metilbenzamid

Korak 1: Priprema metil 2-(2-fluoro-5-metilfenil)acetata

[0264] Mešanom rastvoru 2-fluoro-6-metilbenzojeve kiseline (2 g; 12,97 mmol) u koncentrovanom H2SO4(60 mL) na 0°C dodat je NBS (2,41 g; 13,62 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 h na 0°C. Smeša je dovedena do sobne temperature i mešana je 16 h. Smeša je sipana u ledenu vodu i ekstrahovana etrom. Organski ekstrakti su kombinovani, isprani vodom i slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo naslovno jedinjenje (2,3 g; prinos 76%) u vidu čvrste supstance prljavo bele boje. Sirovi proizvod je prebačen u sledeći korak bez prečišćavanja. LCMS: m/z 231(M-2H).

Korak 2: : Priprema metil 3-bromo-6-fluoro-2-metilbenzoata

[0265] Mešanom rastvoru proizvoda u Koraku 1 (1 g; 4,29 mmol) u DMF-u (10 mL) dodat je NaHCO3(1,08 g; 12,87 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 minuta, nakon čega je usledio dodatak Mel (1,21 g; 8,58 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h. Smeša je sipana u ledenu vodu i ekstrahovana sa EtOAc. Organski ekstrakti su kombinovani, isprani vodom i slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0,85 g; prinos 85%) u vidu tečnosti žute boje. Sirovi proizvod je prebačen u sledeći korak bez prečišćavanja.

Korak 3: Priprema metil 3-cijano-6-fluoro-2-metilbenzoata

[0266] Mešanom rastvoru proizvoda u Koraku 2 (1 g; 4,04 mmol) u DMA (10 mL) bili su kalijum heksacijanoferat (II) trihidrat (0,43 g; 1,01 mmol), Pd(OAc)2(45 mg; 0,2 mmol) i Na2CO3. Smeša je očišćena argonom i mešana na 140°C tokom 16 h. Smeša je razblažena sa EtOAc (20 mL) i filtrirana na jastučiću Celite. Filtratu je dodata voda i EtOAc. Organski sloj je odvojen i ispran slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen ICO silikagel hromatografijom (EtOAc/heksan = 3:7) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0,35 g; prinos 44%) u vidu čvrste supstance prljavo bele boje.

Korak 4: Priprema 3-cijano-6-fluoro-2-metilbenzojeve kiseline

[0267] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Intermedijeru 22, Korak 4, korišćenjem proizvoda iz Koraka 3 (0,35 g; 1,911 mmol) i natrijum hidroksida (0,144 g; 3,623 mmol) umesto proizvoda dobijenog za Intermedijer 22, Korak 3 i litijum hidroksid, respektivno. Smeša je koncentrovana in vacuo i ekstrahovana u EtOAc. Organski sloj je odbačen i vodeni sloj je zakiseljen rastvorom 3N HCl i ekstrahovan u DCM-u. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran, koncentrovan in vacuo da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0,3 g, prinos 90%) u vidu čvrste supstance prljavo bele boje. Sirovi proizvod je prebačen u sledeći korak bez prečišćavanja. LCMS: m/z 177.9 (M-H).

Korak 5: Priprema 3-cijano-6-fluoro-2-metilbenzamida

[0268] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Intermedijeru 22, Korak 5, korišćenjem proizvoda u Koraku 4. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (EtOAc/DCM = 45/55) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (80 mg; prinos 75%) u vidu čvrste supstance prljavo bele boje.

Korak 6: Priprema terc-butil 2-(3-karbamoil-4-fluoro-2-metilfenil)acetata

[0269] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Intermedijeru 4, Korak 1, korišćenjem 3-cijano-6-fluoro-2-metilbenzamida umesto 4-amino-3-fluorobenzonitrila. Sirovi ostatak je zatim prečišćen hromatografijom na silika gelu (MeOH/DCM = 1/9) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (75 mg; 0,265 mmol; 59%) u vidu čvrste supstance prljavo bele boje.

Korak 7: Priprema 3-(aminometil)-6-fluoro-2-metilbenzamida

[0270] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Intermedijeru 4, Korak 2, korišćenjem terc-butil 2-(3-karbamoil-4-fluoro-2-metilfenil)acetata umesto N-Boc 4-(aminometil)-2-fluoroanilina. Smeša je koncentrovana in vacuo. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana i osušena pod vakuumom da bi se dobilo naslovno jedinjenje (55 mg; prinos 95%) u vidu čvrste supstance prljavo bele boje. Sirovi proizvod je prebačen u sledeći korak bez prečišćavanja. LCMS: m/z 183 (M+H).

Intermedijer 30: 4-(aminometil)-3,5-difluoroanilin

[0271]

Korak 1: Priprema terc-butil (4-amino-2,6-difluorobenzil)karbamata

[0272] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Intermedijeru 4, Korak 1, koristeći 4-amino-2,6-difluorobenzonitril umesto 4-amino-3-fluorobenzonitrila. LCMS: m/z 203.2 (M+H-tBu).

Korak 2: Priprema 4-(aminometil)-3,5-difluoroanilina

[0273] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Intermedijeru 4, Korak 2. Nije uočen m/z za proizvod (LCMS). Identitet strukture potvrđen je kao njegov derivat u sledećem koraku (Primer 80).

Intermedijer 31: (E)-1'-(but-2-en-1-il)-6'-fluoro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-4'(3'H)-on

[0274]

Korak 1: Priprema (E)-1-(2-(but-2-en-1-ilamino)-5-fluorofenil)etanona

[0275] 1-(2-amino-5-fluorofenil)etanon (250 mg; 1,632 mmol) je dodat u rastvor Cs2CO3(532 mg; 1,632 mmol) u DMF-u (15 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 min. Zatim je (E)-1-bromobut-2-en (0,237 mL; 2,285 mmol) dodat kapanjem ovom rastvoru i reakcija je zagrevana na 80°C tokom 48 h. Reakcija je ugašena vodom i vodeni sloj je ekstrahovan sa Et2O (3x20 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4i prečišćeni silikagel hromatografijom (heptan/EtOAc = 100/0 do 70/30) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (280 mg; prinos 79%) u vidu čvrste supstance žute boje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.65 (dt, J = 10.3, 3.3 Hz, 1H), 7.35 - 7.25 (m, 1H), 6.75 (dd, J = 9.4, 4.7 Hz, 1H), 5.72 - 5.62 (m, 1H), 5.59 - 5.47 (m, 1H), 3.85 - 3.75 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.71 -1.64 (m, 3H).

Korak 2: Priprema (E)-1'-(but-2-en-1-il)-6'-fluoro-T'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-4'(3'H)-ona

[0276] Mešanom rastvoru proizvoda u Koraku 1 (280 mg; 1,284 mmol) u MeOH (10 mL) dodati su terc-butil 4-oksopiperidin-1-karboksilat (558 mg; 2,80 mmol) i pirolidin (0,231 mL; 2,80 mmol). Reakcija je zagrevana do refluksa tokom 72 h. Reakciona smeša je zatim razblažena sa EtOAc, isprana vodenim zasićenim natrijum bikarbonatom, osušena preko Na2SO4i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen silikagel hromatografijom (heptan/EtOAc = 100/0 do 70/30) da bi se dobio Boc-zaštićeni (E)-1'-(but-2-en-1-il)-6'-fluoro-1'H-spiro[piperidin-4,2' -hinolin]-4'(3'H)-on (370 mg). Ovaj Boc intermedijer je zatim rastvoren u HCl 4N u dioksanu (1,399 mL; 5,60 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi 15 h. HCl so željenog jedinjenja se istaložila i izolovana je filtracijom (240 mg; prinos 42%) u vidu praha žute boje. Strukturni identitet ovog proizvoda je potvrđen kao njegov derivat (Primer 85).

Intermedijer 32: 4-(aminometil)-2-hloroanilin

[0277]

Korak 1: Priprema terc-butil (4-amino-3-hlorobenzil)karbamata

[0278] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Intermedijeru 4, Korak 1, korišćenjem 4-amino-3-hlorobenzonitrila umesto 4-amino-3-fluorobenzonitrila. LCMS: m/z 201.1 (M+H-tBu).

Korak 2: Priprema 4-(aminometil)-2-hloroanilina

[0279] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Intermedijeru 4, Korak 2. Nije uočen m/z za proizvod (LCMS). Identitet strukture potvrđen je kao njegov derivat u sledećem koraku (Primer 87).

Intermedijer 33: 2-(2-oksopirolidin-1-il)acetaldehid

[0280]

[0281] Smeša 1-(2-hidroksietil)pirolidin-2-ona (67 mg; 0,52 mmol) i Des-Martinovog perjodinana (280 mg; 0,660 mmol) u DCM-u (2 mL) mešana je na sobnoj temperaturi 3 h, prošla kroz jastučić silicijuma (eluacija sa DCM-om, a zatim 10% EtOAc u DCM-u). Filtrat je koncentrovan rotacionim isparivačem (70 mmHg) bez zagrevanja. Sirovi proizvod je korišćen direktno u sledećem koraku (Primer 90).

Intermedijer 34: 4-(aminometil)-3-(trifluorometil)anilin

[0282]

Korak 1: Priprema terc-butil (4-amino-2-trifluorometilbenzil)karbamata

[0283] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Intermedijeru 4, Korak 1, korišćenjem 4-amino-2-(trifluorometil)benzonitrila umesto 4-amino-3-fluorobenzonitrila. LCMS: m/z 235.2 (M+H-tBu).

Korak 2: Priprema 4-(aminometil)-3-(trifluorometil)anilina

[0284] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Intermedijeru 4, Korak 2. Nije uočen m/z za proizvod (LCMS). Identitet strukture potvrđen je kao njegov derivat u sledećem koraku (Primer 104).

Intermedijer 35: 4-(aminometil)-3-hloroanilin

[0285]

Korak 1: Priprema terc-butil (4-amino-2-hlorobenzil)karbamata

[0286] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Intermedijeru 4, Korak 1, korišćenjem 4-amino-2-hlorobenzonitrila umesto 4-amino-3-fluorobenzonitrila. LCMS: m/z 201.2 (M+H-tBu).

Korak 2: Priprema 4-(aminometil)-3-hloroanilina

[0287] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Intermedijeru 4, Korak 2. Nije uočen m/z za proizvod (LCMS). Identitet strukture potvrđen je kao njegov derivat u sledećem koraku (Primer 111).

Intermedijer 36: 4-(aminometil)-2-(trifluorometil)anilin

[0288]

Korak 1: Priprema terc-butil (4-amino-3-trifluorometilbenzil)karbamata

[0289] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Intermedijeru 4, Korak 1, korišćenjem 4-amino-3-(trifluorometil)benzonitrila umesto 4-amino-3-fluorobenzonitrila. LCMS: m/z 190.1 (M-Boc).

Korak 2: Priprema 4-(aminometil)-2-(trifluorometil)anilina

[0290] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Intermedijeru 4, Korak 2. LCMS: m/z 190.1 (M).

Intermedijer 37: 4-(aminometil)-3-metilanilin

[0291]

Korak 1: Priprema terc-butil (4-amino-3-trifluorometilbenzil)karbamata

[0292] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Intermedijeru 4, Korak 1, koristeći 4-amino-2-metilbenzonitril umesto 4-amino-3-fluorobenzonitrila. LCMS: m/z nije uočen.

Korak 2: Priprema 4-(aminometil)-2-(trifluorometil)anilina

[0293] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Intermedijeru 4, Korak 2. Nije uočen m/z za proizvod (LCMS). Identitet strukture potvrđen je kao njegov derivat u sledećem koraku (Primer 116).

Intermedijer 38: 4-(aminometil)-2-metilanilin

[0294]

Korak 1: Priprema terc-butil (4-amino-3-trifluorometilbenzil)karbamata

[0295] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Intermedijeru 4, Korak 1, koristeći 4-amino-3-metilbenzonitril umesto 4-amino-3-fluorobenzonitrila. LCMS: m/z 181.2 (M+H-tBu).

Korak 2: Priprema 4-(aminometil)-2-(trifluorometil)anilina

[0296] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Intermedijeru 4, Korak 2. Nije uočen m/z za proizvod (LCMS). Identitet strukture potvrđen je kao njegov derivat u sledećem koraku (Primer 119).

Intermedijer 39: N-(5-(aminometil)-2-fluorofenil)metansulfonamid

Korak 1: Priprema N-(5-cijano-2-fluorofenil)metansulfonamida

[0298] Ledeno hladnom rastvoru 3-amino-4-fluorobenzonitrila (500 mg; 3,67 mmol) u piridinu (8162 µl) kapanjem je dodat metilsulfonil hlorid (256 µl; 3,31 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je koncentrovana i ostatak je podeljen između 1N vodene HCl i EtOAc. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen preko MgSO4i filtriran. Filtrat je koncentrovan da bi se dobilo naslovno jedinjenje u vidu čvrste supstance bledo ružičaste boje (708 mg; prinos 90%). HRMS: m/z 215.0292 (M+H).

Korak 2: Priprema terc-butil 4-fluoro-3-(metilsulfonamido)benzilkarbamata

[0299] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Intermedijeru 4, Korak 1. LCMS: m/z 317.0 (M-H).

Korak 3: Priprema N-(5-(aminometil)-2-fluorofenil)metansulfonamida

[0300] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Intermedijeru 4, Korak 2. Smeša je filtrirana kroz SCX kolonu koristeći 7N NH3u metanolu. Eluent je koncentrovan da bi se dobilo naslovno jedinjenje u vidu čvrste supstance bele boje (50 mg; prinos 72,9%). LCMS: m/z 218.1 (M+H).

Intermedijer 40: Metil 2,2-dimetil-3-oksopropanoat

[0302] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Intermedijeru 33, korišćenjem metil 3-hidroksi-2,2-dimetilpropanoata umesto 1-(2-hidroksietil)pirolidin-2-ona. Sirovi proizvod je korišćen direktno u sledećem koraku (Primer 140).

Intermedijer 41: (4-fluoro-3-((2-metoksietoksi)metil)fenil)metanamin

[0303]

Korak 1: Priprema terc-butil 4-fluoro-3-((2-metoksietoksi)metil)benzilkarbamata

[0304] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Intermedijeru 4, Korak 1, korišćenjem 4-fluoro-3-((2-metoksietoksi)metil)benzonitrila umesto 4-amino-3-fluorobenzonitrila. LCMS: m/z 214.0 (M+H-Boc).

Korak 2: Priprema (4-fluoro-3-((2-metoksietoksi)metil)fenil)metanamina

[0305] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Intermedijeru 4, Korak 2. Smeša je filtrirana kroz SCX kolonu koristeći 7N NH3u metanolu. Eluent je koncentrovan da bi se dobilo naslovno jedinjenje u vidu ulja žute boje (95 mg; prinos 78%). LCMS: m/z 214.0 (M+H).

Intermedijer 42: 3-(aminometil)-2,6-difluorobenzamid

[0306]

Korak 1: Priprema metil 2,6-difluoro-3-metilbenzoata

[0307] Rastvoru 2,6-difluoro-3-metilbenzojeve kiseline (1,0 g; 5,81 mmol) u MeOH (10 mL) dodat je H2SO4(2 mL) polako na 0°C. Reakciona smeša je ostavljena da se meša 16 sati na 70°C, a zatim koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je zatim razblažen hladnom vodom, bazifikovan rastvorom zasićene NaHCO3i ekstrahovan DCM-om. Organski sloj je ispran rastvorom slanog rastvora i osušen preko Na2SO4a zatim koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod u vidu bezbojnog ulja (600 mg; prinos 55%), koje je direktno uključeno u sledeći korak reakcije.

Korak 2: Priprema metil 3-(bromometil)-2,6-difluorobenzoata

[0308] Naslovno jedinjenje je dobijeno metodom sličnom Intermedijeru 25, Korak 4, korišćenjem metil 2,6-difluoro-3-metilbenzoata umesto 1,5-difluoro-2-(2-metoksietoksi)-4-metilbenzena. Proizvod je prečišćen silikagel hromatografijom (heksan/EtOAc = 100/0 do 90/10) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (310 mg; prinos 36%) u vidu čvrste supstance bele boje.

Korak 3: Priprema metil 3-(azidometil)-2,6-difluorobenzoata

[0309] Naslovno jedinjenje je dobijeno metodom sličnom Intermedijeru 25, Korak 5, korišćenjem metil 3-(bromometil)-2,6-difluorobenzoata umesto 1-(bromometil) -2,4-difluoro-5-(2-metoksietoksi)benzena. Sirovi proizvod (250 mg; prinos 95%) je direktno iskorišćen u sledećem koraku reakcije.

Korak 4: Priprema 3-(azidometil)-2,6-difluorobenzojeve kiseline

[0310] Rastvoru metil 3-(azidometil)-2,6-difluorobenzoata (250 mg; 1,10 mmol) u THF-u (8 mL) i MeOH (2 mL) dodat je LiOH.H2O (230 mg; 5,50 mmol) i voda (1,5 mL). Reakciona smeša je ostavljena da se meša 16 h na sobnoj temperaturi, a zatim koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je zakiseljen rastvorom 2 N HCl i ekstrahovan sa EtOAc.

Izdvojeni organski sloj je ispran rastvorom slanog rastvora, osušen preko Na2SO4ai zatim koncentrovan pod smanjenim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod (200 mg; 0,93 mmol) koji je direktno iskorišćen u sledećem koraku reakcije. LCMS: m/z 211.8 (M-H).

Korak 5: Priprema 3-(azidometil)-2,6-difluorobenzamida

[0311] Mešanom rastvoru 3-(azidometil)-2,6-difluorobenzojeve kiseline (200 mg; 0,93 mmol) u DMF-u (10 mL) dodat je piridin (0,159 mL; 1,87 mmol), a zatim (Boc)2O (0,63 g; 2,90 mmol) i NH4HCO3(230 mg; 2,90 mmol). Reakciona masa je mešana na sobnoj temperaturi 16 h. Reakciona smeša je zatim ugašena zasić. rastvorom NH4Cl i ekstrahovana sa EtOAc. Odvojeni organski sloj je ispran rastvorom slanog rastvora, osušen preko Na2SO4i zatim koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (heksan/EtOAc = 100/0 do 50/50) da bi se dobio naslovni proizvod (120 mg; prinos 63%) u vidu čvrste supstance bele boje. LCMS: m/z 212.9 (M+H).

Korak 6: Priprema 3-(aminometil)-2,6-difluorobenzamida

[0312] Naslovno jedinjenje je dobijeno metodom sličnom Intermedijeru 25, Korak 6, korišćenjem 3-(azidometil)-2,6-difluorobenzamida umesto 11-(azidometil)-2,4-difluoro-5-(2-metoksietoksi)benzena. Sirovi proizvod (120 mg; prinos 69%) je izolovan u vidu čvrste supstance žute boje. LCMS: m/z 187.0 (M+H).

Intermedijer 43: 2-(5-(aminometil)-2-fluorofenil)propan-2-ol

Korak 1: Priprema 2-(5-(bromometil)-2-fluorofenil)propan-2-ola

[0314] Rastvoru metil 5-(bromometil)-2-fluorobenzoata (2,5 g; 10,12 mmol) u Et2O (100 mL) dodat je MeMgBr 3.0 M rastvor u Et2O (10,7 mL; 32,3 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 h, zatim ohlađena na 0°C i tretirana rastvorom NH4Cl i EtOAc. Nakon 15 minuta mešanja, organski sloj je izdvojen, ispran slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu (heksan/EtOAc = 70/30) da bi se dobio željeni proizvod (1,5 g; prinos 60%) u vidu tečnosti žute boje.

Korak 2: Priprema 2-(5-(azidometil)-2-fluorofenil)propan-2-ola

[0315] Naslovno jedinjenje je dobijeno metodom sličnom Intermedijeru 25, Korak 5 korišćenjem 2-(5-(bromometil)-2-fluorofenil)propan-2-ola. Sirovi proizvod (1,1 g; prinos 59%) je direktno uključen u sledeću reakciju.

Korak 3: Priprema 2-(5-(aminometil)-2-fluorofenil)propan-2-ola

[0316] Naslovno jedinjenje je dobijeno metodom sličnom Intermedijeru 25, Korak 6 korišćenjem 2-(5-(azidometil)-2-fluorofenil)propan-2-ola. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (DCM/MeOH = 97/3) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0,27 g; prinos 28%).

Intermedijer 44: 6'-fluoro-8'-metil-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-4'(3'H)-on

Korak 1: Priprema 1-(2-amino-5-fluoro-3-metilfenil)etan-1-ona

[0318] Rastvoru 2-bromo-4-fluoro-6-metilanilina (1,0 g; 4,90 mmol) u DMF-u (20 mL) dodati su etoksi vinil tributil kalaj (2,6 g; 7,35 mmol) i Pd(PPh3)4(57 mg; 0,05 mmol) na sobnoj temperaturi pod argonom. Reakciona smeša je mešana u zatvorenoj epruveti 15 h na 110°C. Reakciona smeša je zatim mešana sa 20% HCl rastvorom tokom 2 h, razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc (2x50 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen silikagel hromatografijom (heksan/EtOAc = 100/0 do 30/70) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (600 mg; prinos 73%).

Korak 2: Priprema 6'-fluoro-8'-metil-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-4'(3'H)-ona

[0319] Rastvoru 1-(2-amino-5-fluoro-3-metilfenil)etan-1-ona (600 mg; 3,59 mmol) u EtOH (50 mL) dodat je terc-butil 4-oksopiperidin-1-karboksilat (1,07 g; 5,38 mmol) i pirolidin (0, 44 mL; 7,18 mmol). Reakciona smeša je mešana na 120°C tokom 48 h u zatvorenoj epruveti, zatim koncentrovana i razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je osušen preko Na2SO4i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen silikagel hromatografijom (heksan/EtOAc = 100/0 do 30/70) da bi se dobio Boc-zaštićen 6'-fluoro-8'-metil-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-4'(3'H)-on (380 mg). Boc intermedijer je razblažen u dioksanu (4 mL) i dodato je 2 mL HCl 4N u dioksanu. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h, koncentrovana pod smanjenim pritiskom, a dobijena čvrsta supstanca je isprana etrom i osušena pod vakuumom da bi se dobilo naslovno jedinjenje u vidu HCl soli (300 mg; prinos 34%, čvrsta supstanca žute boje). LCMS: m/z 249.1 (M+H).

Intermedijer 45: 1-(5-(aminometil)-2-fluorofenil)etanol

[0320]

[0321] 4-fluoro-3-(1-hidroksietil)benzonitril (320 mg; 1,973 mmol) u rastvoru metanola (10 mL) pokrenut je H-cube PRO<™>kroz Raney Ni CatCarts<®>na 20°C sa pritiskom H2podešenim na 50 bara (1 mL/min) tokom 1 h. Isparljive materije su uklonjene in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (Basic, Metoda 2) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (120 mg; prinos 37%). LCMS: m/z 170.1 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.52 - 7.45 (m, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 1H), 6.99 (dd, J =10.4, 8.4 Hz, 1H), 5.11 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.79 (s, 2H), 1.43 (d, J = 6.5 Hz, 3H).

Intermedijer 46: (R)-1-(5-(aminometil)-2-fluorofenil)-2,2,2-trifluoroetanamin

[0323] Rastvor (R)-3-(1-amino-2,2,2-trifluoroetil)-4-fluorobenzonitrila (218 mg; 1 mmol) u metanolu (20 mL) je sproveden pomoću H-cube PRO<™>kroz Pd/C CatCarts<®>na 20°C sa pritiskom H2podešenim na 1 bar tokom 1 h pri brzini protoka od 1 mL/min. Sirova smeša je sipana u 2 × 5 g SCX kolone. Kolone su isprane sa MeOH (4 × 10 mL). Proizvod je eluiran iz kolone korišćenjem rastvora 7N metanoičnog amonijaka (2 × 20 mL). Isparljive materije su uklonjene in vacuo da bi se dobilo naslovno jedinjenje (178 mg; prinos 80%). LCMS: m/z 223.3 (M+H). Sirovi proizvod je prebačen u sledeći korak bez prečišćavanja.

Intermedijer 47: (2-(trifluorometil)furan-3-il)metanamin

[0324]

[0325] Rastvor 2-(trifluorometil)furan-3-karbonitrila (150 mg; 0,931 mmol) u metanolu (10 mL) je sproveden pomoću H-cube PRO<™>kroz Pd/C CatCarts<®>na 25°C sa pritiskom H2podešenim na 1 bar tokom 1 h pri brzini protoka od 1 mL/min na 20°C sa pritiskom H2podešenim na 50 bara. Isparljive materije su uklonjene in vacuo da bi se dobilo naslovno jedinjenje (60 mg; prinos 39%). LCMS: m/z 166.1 (M+H). Sirovi proizvod je prebačen u sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.

Intermedijer 48: (4-fluoro-3-(3-metoksiazetidin-1-il)fenil)metanamin

Korak 1: Priprema 4-fluoro-3-(3-metoksiazetidin-1-il)benzonitrila

[0327] Naslovno jedinjenje je pripremljeno referenciranjem Angew. Chem. Int. Ed.2011, 50, 8325 -8328. U tikvicu osušenu u pećnici ohlađenu na -40°C dodat je 1,3 M THF rastvor izopropilmagnezijum hlorid litijum hlorida (3846 µl; 5,00 mmol) i 3-bromo-4-fluorobenzonitrila (1 g; 5,00 mmol). Smeša je mešana 3 h na -40°C, a zatim titrirana jodom. U bočicu od 10 mL osušenu u pećnici pod N2, umešani su 3-metoksiazetidin (0,247 g; 2 mmol) i N-hlorosukcinimid (0,668 g; 5,00 mmol) u toluenu (5 mL). Nakon 20 minuta, u zasebnu bočicu od 10 mL osušenu u pećnici na -40°C pod N2 dodati su toluen (5 mL) i 0,7 M rastvor (5-cijano-2-fluorofenil)magnezijum bromida u THF-u i titanijum izopropoksid (1,421 g; 5,00 mmol) uz mešanje. Nakon dodatnih 5 minuta, N-hloroanilin je ohlađen na -40°C, a rastvor -40°C je dodat špricem. Temperatura kupatila je polako dovedena do sobne temperature tokom 1 h. Nakon 3 h, smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom K2CO3 (10 mL). Stvrdnuta smeša je razblažena sa EtOAc (50 mL) i filtrirana. Vodeni sloj je dalje ekstrahovan sa EtOAc (2 × 50 mL). Organski ekstrakti su kombinovani, osušeni sa Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Prečišćavanje je izvršeno silikagel hromatografijom sa gradijentom od čistih heksana do (85:15) heksana/EtOAc. Sirovi ostatak je zatim prečišćen hromatografijom na silika gelu (EtOAc/heptan, 85/15) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0,728 g; prinos 85%). LCMS: MS m/z 207.3 (M+H).

Korak 2 i Korak 3: Priprema (4-fluoro-3-(3-metoksiazetidin-1-il)fenil)metanamina

[0328] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Intermedijeru 4, koristeći 4-fluoro-3-(3-metoksiazetidin-1-il)benzonitril umesto 4-amino-3-fluorobenzonitrila umesto 4-amino-3-fluorobenzonitrila daje naslovno jedinjenje (33 mg; 28% prinosa u 2 koraka) u vidu bezbojnog ulja. LCMS: m/z 211.2 (M+H).

Intermedijer 49: 5-(aminometil)-2, 4-difluoroanilin

Korak 1: Priprema 5-amino-2,4-difluorobenzonitrila

[0330] Mešanom rastvoru 2,4-difluoro-5-nitrobenzonitrila (1,94 g; 10,56 mmol) u MeOH (40 mL) pod gasom N2dodat je vlažni Pd/C 10% (0,112 g; 1,056 mmol). Smeša je hidrogenizovana na sobnoj temperaturi 16 h. Reakciona smeša je filtrirana preko jastučića Celite i eluirana sa MeOH. Filtrat je koncentrovan in vacuo, zatim prečišćen silikagel hromatografijom (heptan/EtOAc = 100/0 do 50/50) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (1,21 g; prinos 74%) nakon koncentracije in vacuo . LCMS: m/z 153.1 (M-H);<1>H NMR (400 MHz, DMFS-d6) δ 7.44 (dd, J = 11.3, 9.5 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 9.3, 6.6 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H).

Korak 2: Priprema 5-(aminometil)-2,4-difluoroanilina

[0331] Rastvoru proizvoda u Koraku 1 (1,2 g; 7,84 mmol) u metanolu (50 mL) dodat je kobalt(II) hlorid heksahidrat (CoCl2.6H2O) (1,87 g; 7,84 mmol) nakon čega je usledilo dodavanje NaBH4(0,89 g; 23,53 mmol) u porcijama na 0°C. Smeša je dovedena na sobnu temperaturu i mešana dodatnih 12 h. Smeša je ugašena podešavanjem pH na 13 amonijum hidroksidom i ekstrahovana sa EtOAc (3 × 50 mL). Kombinovani organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Sirovo ulje je prečišćeno preparativnom HPLC sa reverznom fazom (TFA, Metoda 0) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (564 mg; prinos 46%). LCMS: m/z 159.01 (M-H);<1>H NMR (400 MHz, DMF-d7) δ 7.07 - 6.91 (m, 1H), 6.82 (dd, J = 10.0, 7.8 Hz, 1H), 3.72 (s, 2H).

Intermedijer 50: benzo[c][1,2,5]oksadiazol-4-ilmetanamin

[0332]

Korak 1: Priprema terc-butil (benzo[c][1,2,5]oksadiazol-4-ilmetil)karbamata

[0333] Mešanom rastvoru benzo[c][1,2,5]oksadiazol-4-karbaldehida (0,5 g; 3,37 mmol) u acetonitrilu (20 mL) dodat je terc-butil karbamat (1,18 g 10,13 mmol), trietilsilan (1,61 mL; 10,13 mmol) i TFA (0,5 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h. Smeša je sipana u zasićenu vodenu NaHCO3, i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran zasićenim natrijum hloridom i osušen preko Na2SO4,filtriran i koncentrovan in vacuo da bi se dobio sirov naslovni proizvod (450 mg; prinos 53%) koji je prenet na sledeći korak bez prečišćavanja. LCMS: m/z 250.1 (M+H).

Korak 2: Priprema benzo[c][1,2,5]oksadiazol-4-ilmetanamina

[0334] Rastvor sirovog ostatka u Koraku 1 u TFA (3 mL) je mešan na sobnoj temperaturi 1 sat. Nakon što su isparljive materije uklonjene in vacuo, a sirovi ostatak trituriran pentanom (10 mL) i dietil etrom (10 mL), osušen in vacuo da bi se dobio sirovi naslovni proizvod (322 mg). Sirovi proizvod je prebačen u sledeći korak bez prečišćavanja. LCMS: m/z 150.1 (M+H).

Intermedijer 51: (5-(aminometil)-2-fluorofenil)metansulfonamid

[0335]

[0336] (5-cijano-2-fluorofenil)metansulfonamid (480 mg; 2,241 mmol) u rastvoru metanola (15 mL) pokrenut je na H-cube PROTM kroz Pd/C CatCarts<®>na 40°C sa pritiskom H2podešenim na 30 bara tokom 1 h pri brzini protoka od 1 mL/min. Sirova smeša je sipana u 2 × 5 g SCX kolone. Kolone su isprane sa MeOH (4 × 10 mL). Proizvod je eluiran iz kolone korišćenjem rastvora 7N metanoičnog amonijaka (2 × 20 mL). Isparljive materije su uklonjene in vacuo da bi se dobilo naslovno jedinjenje (484 mg; prinos 99%). LCMS: m/z 219.0 (M+H).<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.46 (dd, J = 7.0, 2.1 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 7.4, 4.9, 2.3 Hz, 1H), 7.17 - 7.07 (m, 1H), 4.40 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H).

SINTEZA PRIMERA

Primer 1: 6'-fluoro-N-((5-metilfuran-2-il)metil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0337]

[0338] Rastvoru (5-metilfuran-2-il)metanamina (Intermedijer 1) (50 mg; 0,23 mmol) u smeši DMF-a (1 mL) i acetonitrila (2 mL) u ledenom kupatilu dodat je CDI (40 mg; 0,25 mmol). Zatim je dodata Hunigova baza (0,079 mL; 0,45 mmol), a smeša je mešana 30 minuta na ovoj temperaturi. U zasebnoj tikvici, rastvor Intermedijera 2 u vidu HCl soli (69 mg; 0,20 mmol) i Hunigove baze (0,079 mL; 0,45 mmol) u DMF-u (1 mL) i acetonitrilu (1 mL) mešan je na sobnoj temperaturi 5 minuta. Smeša je zatim dodata u hladnu reakcionu smešu Intermedijera 1 i gore navedenog CDI. Smeša je zagrevana na 40°C tokom 18 h. Smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor NaHCO3a proizvod je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski ekstrakt je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (MeOH/DCM), nakon čega je usledila HPLC sa reverznom fazom (Basic, Metoda 4) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (18 mg; prinos 21%) u vidu čvrste supstance žute boje nakon liofilizacije. LCMS: m/z 372.4 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.28 - 7.16 (m, 2H), 6.96 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 6.93 - 6.86 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.01 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.99 - 5.91 (m, 1H), 4.14 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.50 - 3.26 (m, 4H), 2.60 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.66 - 1.46 (m, 4H).

Primer 2: 6'-fluoro-N-(4-fluoro-2-metoksibenzil)-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0339]

[0340] Rastvoru (4-fluoro-2-metoksifenil)metanamina (60 mg; 0,39 mmol) u THF-u (7,5 mL) dodati su trifosgen (34,4 mg; 0,116 mmol) i DIPEA (0,135 mL; 0,773 mmol) na -20°C, a reakciona smeša je mešana 1 sat na -20°C. Tome su zatim dodati rastvor Intermedijera 3 (110 mg; 0,387 mmol) i DIPEA (0,081 mL; 0,464 mmol) u 5 mL THF-a na -20°C, a smeša je ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu i mešana preko noći. Reakciona smeša je ugašena zasić. vodenim rastvorom NaHCO3a proizvod je ekstrahovan sa EtOAc. Sloj EtOAc je koncentrovan i prečišćen pomoću HPLC sa reverznom fazom (Basic, Metoda 4) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (82,6 mg; prinos 50%). LCMS: m/z 429.9 (M);<1>H NMR (400 MHz, DCM-d2) δ 1.61 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.79 (td, J = 12.9, 4.6 Hz, 2H), 2.77 (d, J = 17.1 Hz, 5H), 2.84 - 2.96 (m, 2H), 3.73 (d, J = 6.6 Hz, 5H), 4.21 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.95 (s, 1H), 6.42 - 6.62 (m, 2H), 6.70 (dd, J = 9.3, 4.0 Hz, 1H), 7.01 - 7.21 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 8.6, 3.2 Hz, 1H).

Primer 3: 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(2-hidroksietoksi)benzil)-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0341]

Korak 1: Sinteza 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(2-metoksietoksi)benzil)-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamida

[0342] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 1, korišćenjem Intermedijera 19 i Intermedijera 3 umesto Intermedijera 1 i 2, respektivno. Proizvod je prečišćen silikagel hromatografijom (MeOH/DCM) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (200 mg; prinos 70%) u vidu čvrste supstance žute boje nakon liofilizacije. LCMS: m/z 474.2 (M+H).

Korak 2: Sinteza 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(2-hidroksietoksi)benzil)-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamida

[0343] Ohlađenom rastvoru proizvoda u Koraku 1 (200 mg; 0,422 mmol) u DCM-u (4 mL) na 0°C polako je dodavan BBr3(1M u THF-u, 1267 µL; 1,267 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 1 h, a zatim ugašena zasić. vodenim NH4Cl (15 mL) i ekstrahovana sa DCM-om (2X5 mL). Organski slojevi su osušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću HPLC (Basic, Metoda 4) da bi se dobilo naslovno jedinjenje u vidu čvrste supstance žute boje (100 mg; prinos 51%). LCMS: m/z 460.1 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.43 (dd, J = 8.7, 3.2 Hz, 1H), 7.24 (ddd, J = 9.3, 7.9, 3.3 Hz, 1H), 7.09 - 6.97 (m, 2H), 6.94 (dd, J = 9.3, 4.0 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 8.3, 4.3, 2.0 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.10 (dd, J = 5.3, 4.3 Hz, 2H), 3.95 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 3.88 (dd, J = 5.4, 4.3 Hz, 2H), 3.12 - 3.01 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.93 (s, 2H), 1.93 (td, J = 12.8, 4.7 Hz, 2H), 1.72 (d, J = 13.2 Hz, 2H).

Primer 4: 4-((6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-kinolin]-1-karboksamido)metil)fenil dihidrogen fosfat

[0344]

[0345] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 28, koristeći jedinjenje iz Primera 39 umesto jedinjenja iz Primera 36. Proizvod je prečišćen pomoću HPLC sa reverznom fazom (Basic, Metoda 0) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (4 mg; prinos 15%) u vidu čvrste supstance žute boje. LCMS: m/z 464.2 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.29 (dd, J = 9.0, 3.1 Hz, 1H), 7.26 - 7.07 (m, 5H), 6.86 (dd, J = 9.0, 4.3 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.57 - 3.42 (m, 4H), 2.66 (s, 2H), 1.82 - 1.62 (m, 4H).

Primer 5: N-(2,4-difluorobenzil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0346]

[0347] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 2, korišćenjem (2,4-difluorofenil)metanamina umesto (4-fluoro-2-metoksifenil)metanamina. Sirovi ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (Basic, Metoda 5) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (120 mg; prinos 22%) u vidu pahuljaste čvrste supstance žute boje nakon liofilizacije. LCMS: m/z 418.1 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.47 - 7.31 (m, 2H), 7.30 - 7.20 (m, 1H), 6.99 - 6.85 (m, 3H), 4.36 (s, 2H), 3.99 - 3.90 (m, 2H), 3.11 - 3.00 (m, 2H), 2.97 -2.90 (m, 5H), 1.93 (td, J = 13.0, 4.6 Hz, 2H), 1.76 - 1.67 (m, 2H).

Primer 6: 1'-etil-6'-fluoro-N-(4-fluorobenzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0348]

[0349] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 2, korišćenjem (4-fluorofenil)metanamina i Intermedijera 5 umesto (4-fluoro-2-metoksifenil)metanamina i Intermedijera 3, respektivno. Proizvod je prečišćen pomoću SFC (kolona: Phenomenex Kinetex Biphenyl 21,2x150 mm 5 µm; mobilna faza: MeOH) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (65 mg; prinos 51%) u vidu pahuljaste čvrste supstance žute boje nakon liofilizacije. LCMS: m/z 414.3 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.40 (dd, J = 8.7, 3.3 Hz, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 7.07 - 6.99 (m, 2H), 6.90 (dd, J = 9.4, 4.0 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.00 (dd, J = 11.8, 2.4 Hz, 2H), 3.44 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.08 - 2.97 (m, 2H), 2.91 (s, 2H), 1.90 (td, J = 13.0, 4.8 Hz, 2H), 1.78 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

Primer 7: 6'-fluoro-1'-metil-N-((5-metilfuran-2-il)metil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0350]

[0351] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 1, korišćenjem Intermedijera 3 umesto Intermedijera 2. Proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (MeOH/DCM), nakon čega je usledila HPLC sa reverznom fazom (Basic, Metoda 4) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (12 mg; prinos 11%) u vidu čvrste supstance žute boje nakon liofilizacije. LCMS: m/z 386.4 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.46 - 7.25 (m, 2H), 7.06 - 6.86 (m, 2H), 6.02 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.99 - 5.91 (m, 1H), 4.14 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.99 - 3.77 (m, 2H), 3.00 - 2.76 (m, 7H), 2.21 (s, 3H), 1.78-1.72 (m, 2H), 1.62 - 1.48 (m, 2H).

Primer 8: 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-metoksibenzil)-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0352]

[0353] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 2, koristeći (4-fluoro-3-metoksifenil)metanamin umesto Intermedijera 1. Proizvod je prečišćen silikagel hromatografijom (DCM/MeOH = 100/0 do 95/5), nakon čega je usledila SFC (kolona:

Princeton DIOL 20x150 mm 5 µm; mobilna faza: MeOH) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (40 mg; prinos 29%) u vidu pahuljaste čvrste supstance žute boje nakon liofilizacije. LCMS: m/z 430.4 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.43 (dd, J = 8.6, 3.2 Hz, 1H), 7.25 (ddd, J = 9.3, 7.9, 3.3 Hz, 1H), 7.06 - 6.90 (m, 3H), 6.83 (ddd, J = 8.2, 4.3, 2.0 Hz, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.01 - 3.91 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.06 (td, J = 14.3, 13.2, 2.7 Hz, 2H), 2.93 (d, J = 3.0 Hz, 5H), 1.93 (td, J = 13.0, 4.7 Hz, 2H), 1.72 (d, J = 12.7 Hz, 2H).

Primer 9: 6'-fluoro-N-(4-fluorobenzil)-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0354]

[0355] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 2, korišćenjem (4-fluorofenil)metanamina umesto (4-fluoro-2-metoksifenil)metanamina. Sirovi ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (Basic, Metoda 6) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (42 mg; prinos 12%) u vidu pahuljaste čvrste supstance žute boje nakon liofilizacije. LCMS: m/z 400.2 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 - 7.31 (m, 2H), 7.31 - 7.23 (m, 2H), 7.17 - 7.06 (m, 3H), 7.00 - 6.92 (m, 1H), 4.20 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.93 - 3.85 (m, 2H), 2.95 -2.82 (m, 7H), 1.75 (dt, J = 12.7, 6.5 Hz, 2H), 1.60 - 1.52 (m, 2H).

Primer 10: 6',8'-difluoro-N-((2-metilfuran-3-il)metil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0356]

[0357] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 2, korišćenjem (2-metilfuran-3-il)metanamina i Intermedijera 26 umesto (4-fluoro-2-metoksifenil)metanamina) i Intermedijera 3, respektivno. Sirovi ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (mravlja kiselina, Metoda 10) da bi se dobilo naslovno jedinjenje. LCMS: m/z 390.1 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.26 - 7.12 (m, 3H), 6.32 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.69 - 3.63 (m, 2H), 3.36 - 3.29 (m, 2H), 2.81 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.82 - 1.73 (m, 4H).

Primer 11: N-(3-karbamoil-4-fluorobenzil)-6',8'-difluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0358]

[0359] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 2, korišćenjem Intermedijera 6 i 26 (slobodna baza) umesto (4-fluoro-2-metoksifenil) metanamina i Intermedijera 3, respektivno. Sirovi ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (Basic, Metoda 4) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (57 mg; prinos 32%) u vidu pahuljaste čvrste supstance žute boje nakon liofilizacije. LCMS: m/z 477.2 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.75 (dd, J = 7.1, 2.3 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J = 7.4, 4.8, 2.4 Hz, 1H), 7.25 - 7.10 (m, 3H), 4.36 (s, 2H), 3.70 (dt, J = 14.2, 5.1 Hz, 2H), 3.41 - 3.33 (m, 2H), 2.81 (s, 2H), 1.87 - 1.73 (m, 4H).

Primer 12: 6'-fluoro-N-((4-fluorofenil)metil-d2)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0360]

[0361] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 2, korišćenjem Intermedijera 7 i 2 (HCl so) umesto (4-fluoro-2-metoksifenil)metanamina i Intermedijera 3, respektivno. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (Basic, Metoda 5), nakon čega je usledila SFC (kolona: Princeton DIOL 20x150 mm 5 µm; mobilna faza: MeOH) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (29 mg; prinos 31%) u vidu pahuljaste čvrste supstance žute boje nakon liofilizacije. LCMS: m/z 388.3 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.33 - 7.26 (m, 3H), 7.12 (ddd, J = 9.0, 8.2, 3.1 Hz, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 2H), 6.85 (dd, J = 9.1, 4.3 Hz, 1H), 3.57 - 3.45 (m, 4H), 3.33 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 2.66 (s, 2H), 1.72 (tdt, J = 13.3, 7.7, 4.6 Hz, 4H).

Primer 13: N-(3-karbamoil-4-fluorobenzil)-1'-etil-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0362]

[0363] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 2, korišćenjem Intermedijera 6 i 5 umesto (4-fluoro-2-metoksifenil)metanamina i Intermedijera 3, respektivno. Sirovi ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (Basic, Metoda 4) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (55 mg; prinos 26%) u vidu pahuljaste čvrste supstance žute boje nakon liofilizacije. LCMS: m/z 477.2 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.76 (dd, J = 7.1, 2.3 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 6.0, 2.4 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.7, 3.2 Hz, 1H), 7.24 (ddd, J = 9.4, 7.9, 3.3 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 10.9, 8.5 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 9.3, 4.0 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.01 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 3.45 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 2.92 (s, 2H), 1.99 - 1.72 (m, 4H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

Primer 14: 6'-fluoro-N-(4-fluorobenzil)-1'-(2-metoksietil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0364]

[0365] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 2, korišćenjem (4-fluorofenil)metanamina i Intermedijera 8 umesto (4-fluoro-2-metoksifenil)metanamina i Intermedijera 3, respektivno. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (Basic, Metoda 5) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (14 mg; prinos 21%) u vidu pahuljaste čvrste supstance žute boje nakon liofilizacije. LCMS: m/z 444.3 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.41 (dd, J = 8.6, 3.3 Hz, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.23 (ddd, J = 9.4, 7.9, 3.3 Hz, 1H), 7.05 -7.00 (m, 2H), 6.96 (dd, J = 9.4, 4.0 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.97 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 3.61 -3.50 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 3.08 - 2.98 (m, 2H), 2.92 (s, 2H), 1.93 (td, J = 13.0, 4.7 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 13.6 Hz, 2H).

Primer 15: 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(oksazol-5-il)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0366]

[0367] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 2, korišćenjem Intermedijera 9 (TFA so) i 2 (HCl so) umesto (4-fluorofenil)metanamina i Intermedijera 3, respektivno. Proizvod je prečišćen na ploči preparativne TLC koristeći 5% MeOH u DCM-u kao mobilne faze, da bi se dobilo naslovno jedinjenje (49 mg; prinos 44%) u vidu čvrste supstance žute boje. LCMS: m/z 452.9 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (1H, s), 7.69 - 7.67 (1H, d), 7.54 - 7.53 (1H, d), 7.33 - 7.31 (2H, m), 7.24 - 7.20 (2H, m), 6.92 -6.90 (1H, m), 6.82 (1H, s), 4.26 - 4.25 (2H, d), 3.46 - 3.38 (4H, m), 2.61 (2H, s), 1.59 - 1.55 (4H, m).

Primer 16: N-(2,4-difluorobenzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0368]

[0369] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 2, korišćenjem (2,4-difluorofenil)metanamina i Intermedijera 2 (HCl so) umesto (4-fluorofenil)metanamina i Intermedijera 3, respektivno. Proizvod je prečišćen preparativnom SFC (kolona: Princeton DIOL 20x150 mm 5 µm; mobilna faza: MeOH), da bi se dobilo naslovno jedinjenje (35 mg; prinos 36%) u vidu čvrste supstance žute boje. LCMS: m/z 404.3 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.40 - 7.26 (m, 2H), 7.12 (ddd, J = 9.0, 8.2, 3.1 Hz, 1H), 6.96 - 6.81 (m, 3H), 4.36 (s, 2H), 3.57 - 3.46 (m, 4H), 2.66 (s, 2H), 1.72 (tdt, J = 13.3, 7.8, 4.6 Hz, 4H).

Primer 17: N-(2,4-difluoro-5-((2-hidroksietil)amino)benzil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0370]

Korak 1: Sinteza N-(2,4-difluoro-5-((2-metoksietil)amino)benzil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamida

[0371] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 2, korišćenjem Intermedijera 10 umesto (4-fluoro-2-metoksifenila)metanamina. Sirovi ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (Basic, Metoda 4) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (48 mg; prinos 16,2%) u vidu pahuljaste čvrste supstance žute boje nakon liofilizacije. LCMS: m/z 491.2 (M+H).

Korak 2: Sinteza N-(2,4-difluoro-5-((2-hidroksietil)amino)benzil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamida

[0372] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 3, Korak 2. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (Basic, Metoda 4) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (22 mg; prinos 44,8%) u vidu čvrste supstance žute boje. HRMS: m/z 477.2110 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.43 (dd, J = 8.6, 3.2 Hz, 1H), 7.30 - 7.19 (m, 1H), 6.98 - 6.90 (m, 1H), 6.81 (dd, J = 11.4, 9.7 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 9.6, 7.4 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.99 - 3.90 (m, 2H), 3.73 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 5.7 Hz, 3H), 3.11 - 3.00 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.93 (s, 2H), 1.92 (td, J = 13.0, 4.6 Hz, 2H), 1.75 - 1.65 (m, 2H).

Primer 18: N-(2,4-difluoro-5-((2-hidroksietil)amino)benzil)-1'-etil-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0373]

Korak 1: Sinteza N-(2,4-difluoro-5-((2-metoksietil)amino)benzil)-1'-etil-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamida

[0374] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 2, korišćenjem Intermedijera 10 i 5 umesto (4-fluoro-2-metoksifenil)metanamina i Intermedijera 3, respektivno. Sirovi ostatak je prečišćen preparativnom SFC (kolona: Princeton DEAP 20x150 mm 5 µm; mobilna faza: MeOH) da bi se dobilo naslovno jedinjenje. HRMS: m/z 505.2423 (M+H).

Korak 2: Sinteza N-(2,4-difluoro-5-((2-hidroksietil)amino)benzil)-1'-etil-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamida

[0375] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 3, Korak 2. Proizvod je zatim prečišćen preparativnom SFC (kolona: Princeton DEAP 20x150 mm 5 µm; mobilna faza: MeOH) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (5 mg; prinos 27,1%) u vidu čvrste supstance žute boje. HRMS: m/z 491.2265 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.38 (dd, J = 8.7, 3.3 Hz, 1H), 7.22 (m, J = 9.4, 7.9, 3.3 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 9.4, 4.0 Hz, 1H), 6.85 - 6.61 (m, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.04 - 3.92 (m, 2H), 3.71 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.42 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.04 - 2.94 (m, 2H), 2.90 (s, 2H), 1.89 (td, J = 13.0, 4.8 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

Primer 19: 6'-fluoro-N-(4-fluorobenzil)-1'-(2-hidroksietil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0376]

[0377] Rastvoru iz Primera 14 (65 mg; 0,147 mmol) u suvom DCM-u (2 mL) na 0°C polako je dodat tribromoboran 1M u DCM-u (0,293 mL; 0,293 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 30 minuta, zatim ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl i ekstrahovana sa DCM i EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen preparativnom SFC (kolona: Princeton DEAP 20x150 mm 5 µm; mobilna faza: MeOH) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (35 mg; prinos 53%) u vidu čvrste supstance žute boje. LCMS: m/z 430.3 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 7.56 (dd, J = 8.3, 3.2 Hz, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 2H), 7.20 (td, J = 8.4, 7.6, 3.2 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 8.7 Hz, 3H), 4.39 (s, 2H), 3.96 - 3.79 (m, 4H), 3.53 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 2.91 (s, 2H), 2.15 - 2.05 (m, 2H), 1.83 (d, J = 13.3 Hz, 2H).

Primer 20: 6'-fluoro-N-(4-fluoro-2-((2-metoksietil)amino)benzil)-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0378]

[0379] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 2, korišćenjem Intermedijera 11 umesto (4-fluoro-2-metoksifenila)metanamina. Sirovi ostatak je prečišćen pomoću HPLC (Basic, Metoda 5) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (40 mg; prinos 93%) u vidu pahuljaste čvrste supstance žute boje nakon liofilizacije. LCMS: m/z 473.0 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.42 (dd, J = 8.6, 3.2 Hz, 1H), 7.25 (ddd, J = 9.3, 7.9, 3.3 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.2, 6.8 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 9.4, 4.1 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 12.1, 2.5 Hz, 1H), 6.26 (td, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.94 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.26 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.11 - 2.98 (m, 2H), 2.92 (d, J = 4.5 Hz, 5H), 1.92 (td, J = 12.7, 4.7 Hz, 2H), 1.70 (d, J = 13.3 Hz, 2H).

Primer 21: 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(2-metoksietoksi)benzil)-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0380]

[0381] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 2, korišćenjem Intermedijera 12 umesto (4-fluoro-2-metoksifenila)metanamina. Proizvod je prečišćen silikagel hromatografijom (DCM/MeOH = 100/0 do 90/10), nakon čega je usledila preparativna HPLC (Basic, Metoda 5) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (156 mg, prinos 40%) u vidu pahuljaste čvrste supstance žute boje nakon liofilizacije. LCMS: m/z 473.3 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.36 (ddd, J = 10.5, 4.9, 2.6 Hz, 2H), 7.10 - 6.81 (m, 3H), 6.64 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 6.51 - 6.32 (m, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.13 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.91 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 3.49 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.22 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 2.90 (d, J = 10.2 Hz, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.75 (td, J = 12.9, 4.5 Hz, 2H), 1.56 (d, J = 12.9 Hz, 2H).

Primer 22: N-((5-hlorofuran-2-il)metil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0382]

Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 1, korišćenjem (5-hlorofuran-2-il)metanamina (pripremljenog prema J. Med. Chem. 2016, 59, 3471) umesto Intermedijera 1. Intermedijer 2 je HCl so. Proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (MeOH/DCM), nakon čega je usledila HPLC sa reverznom fazom (Basic, Metoda 4) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (27 mg; prinos 25%) u vidu čvrste supstance žute boje nakon liofilizacije. LCMS: m/z 392.3 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.27 - 7.17 (m, 2H), 7.06 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.97 - 6.85 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.36 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.52 - 3.28 (m, 4H), 2.60 (s, 2H), 1.69 - 1.45 (m, 4H).

Primer 23: 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((1-metiletil)sulfonamido)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0383]

[0384] Mešanom rastvoru iz Primera 95 (35 mg; 0,087 mmol) u DCM-u (437 µL) i piridinu (437 µL) dodat je 2-propanesulfonil hlorid (9,81 µL; 0,087 mmol). Reakcija je ostavljena da se meša na 50°C. Sirovi materijal je prečišćen pomoću HPLC (Basic, Metoda 3) da bi se dobilo naslovno jedinjenje u vidu čvrste supstance žute boje (7,3 mg; prinos 16%). LCMS: m/z 507.1 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.52 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.18 - 7.07 (m, 3H), 6.88 (dd, J = 9.1, 4.3 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.54 (t, J = 5.5 Hz, 4H), 3.30 - 3.24 (m, 1H), 2.71 (s, 2H), 1.78 (h, J = 7.6, 7.0 Hz, 4H), 1.38 (s, 3H), 1.36 (s, 3H).

Primer 24: N-(3-karbamoil-4-fluorobenzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0385]

[0386] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 2, korišćenjem Intermedijera 6 i 2 (slobodna baza) umesto (4-fluoro-2-metoksifenil) metanamina i Intermedijera 3, respektivno. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (Basic, Metoda 4) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (110 mg; prinos 39%) u vidu pahuljaste čvrste supstance žute boje nakon liofilizacije. LCMS: m/z 429.1 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.75 (dd, J = 7.1, 2.4 Hz, 1H), 7.47 (m, J = 7.3, 4.8, 2.4 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.22 - 7.08 (m, 2H), 6.88 (dd, J = 9.1, 4.3 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.52 (t, J = 5.7 Hz, 4H), 2.68 (s, 2H), 1.82 - 1.68 (m, 4H).

Primer 25: 1'-etil-6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-hidroksietil)amino)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0387]

Korak 1: Sinteza 1'-etil-6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-metoksietil)amino)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamida

[0388] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 2, korišćenjem Intermedijera 12 i 5 umesto (4-fluoro-2-metoksifenil)metanamina i Intermedijera 3, respektivno. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (Basic, Metoda 5) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (15 mg; prinos 13%) u vidu pahuljaste čvrste supstance žute boje nakon liofilizacije. LCMS: m/z 487.3 (M+H).

Korak 2: Sinteza 1'-etil-6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-hidroksietil)amino)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamida

[0389] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 19, koristeći proizvod iz Koraka 1 umesto Primera 14. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (Basic, Metoda 4) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (3 mg; prinos 31%) u vidu pahuljaste čvrste supstance žute boje nakon liofilizacije. LCMS: m/z 473.3 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.38 - 7.27 (m, 2H), 7.06 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.95 - 6.85 (m, 2H), 6.64 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 6.43 (ddd, J = 8.0, 4.5, 2.0 Hz, 1H), 5.16 (q, J = 3.6 Hz, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.13 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.94 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.11 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.87 (d, J = 11.5 Hz, 4H), 1.81 - 1.56 (m, 4H), 1.14 (t, J = 7.0 Hz, 3H).

Primer 26: N-(3-amino-2,4-difluorobenzil)-1'-etil-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0390]

[0391] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 2, korišćenjem Intermedijera 13 i 5 umesto (4-fluoro-2-metoksifenil)metanamina i Intermedijera 3, respektivno. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (Basic, Metoda 4) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (5 mg; prinos 5%) u vidu pahuljaste čvrste supstance žute boje nakon liofilizacije. LCMS: m/z 447.3 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 7.51 (dd, J = 8.5, 3.3 Hz, 1H), 7.16 (ddd, J = 9.3, 7.7, 3.2 Hz, 1H), 6.81 - 6.73 (m, 2H), 6.71 - 6.63 (m, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.40 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.90 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.49 (s, 1H), 3.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.05 - 2.93 (m, 2H), 2.84 (s, 2H), 1.90 (dt, J = 12.6, 6.7 Hz, 2H), 1.79 (d, J = 13.2 Hz, 3H), 1.25 (d, J = 7.1 Hz, 3H).

Primer 27: N-(3-amino-4-fluorobenzil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0393] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 2, korišćenjem 5-(aminometil)-2-fluoroanilina umesto (4-fluoro-2-metoksifenil)metanamina. Sirovi ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (Basic, Metoda 4) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (110 mg; prinos 37%) u vidu pahuljaste čvrste supstance žute boje nakon liofilizacije. LCMS: m/z 415.3 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.43 (dd, J = 8.7, 3.2 Hz, 1H), 7.25 (ddd, J = 9.3, 8.0, 3.3 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 9.4, 4.1 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 11.2, 8.3 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 6.60 - 6.51 (m, 1H), 4.22 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 3.95 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 3.10 - 3.00 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.93 (s, 2H), 1.99 - 1.86 (m, 2H), 1.71 (d, J = 12.8 Hz, 2H).

Primer 28: 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-hidroksietil)amino)benzil)-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0394]

[0395] Rastvoru iz Primera 36 (300 mg; 0,654 mmol) i trietilamin (0,547 mL; 3,93 mmol) u THF-u (5 mL) u ledenom kupatilu dodat je fosforni oksihlorid (0,122 mL; 1,309 mmol) kapanjem. Reakciona smeša je uklonjena iz ledenog kupatila nakon 5 minuta i ostavljena da se zagreje na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Smeša je polako ugašena sa H2O ai prebačena u levak za separaciju. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc/THF (1:1) (3x100 mL). Organski ekstrakti su kombinovani i koncentrovani in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen pomoću HPLC sa obrnutom fazom (Basic, Metoda 1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (222 mg; prinos 60,5%) u vidu čvrste supstance žute boje nakon liofilizacije.

[0396] LCMS: m/z 539.2 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.42 (dd, J = 8.7, 3.2 Hz, 1H), 7.24 (ddd, J = 9.3, 7.9, 3.3 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 9.4, 4.0 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 11.7, 8.2 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.52 (ddd, J = 8.2, 4.5, 2.1 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.10 - 4.01 (m, 2H), 4.01 - 3.92 (m, 2H), 3.38 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.11 - 3.00 (m, 2H), 2.98 -2.87 (m, 5H), 1.93 (td, J = 12.8, 4.7 Hz, 2H), 1.79 - 1.64 (m, 2H).

Primer 29: N-(3-amino-4-fluorobenzil)-1'-etil-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0397]

[0398] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 2, korišćenjem 5-(aminometil)-2-fluoroanilina i Intermedijera 5 umesto (4-fluoro-2-metoksifenil)metanamina i Intermedijera 3, respektivno. Proizvod je prečišćen silikagel hromatografijom (DCM/MeOH = 100/0 do 90/10), zatim preparativnom HPLC (Basic, Metoda 4) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (19 mg; prinos 19%) u vidu pahuljaste čvrste supstance žute boje nakon liofilizacije. LCMS: m/z 429.3 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.40 (dd, J = 8.7, 3.3 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J = 9.4, 7.9, 3.3 Hz, 1H), 6.96 - 6.83 (m, 2H), 6.78 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 6.56 (ddd, J = 8.2, 4.4, 2.2 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.06 - 3.92 (m, 2H), 3.44 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.08 - 2.95 (m, 2H), 2.91 (s, 2H), 1.91 (td, J = 13.0, 4.8 Hz, 2H), 1.78 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

Primer 30: 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-sulfamoilbenzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0399]

[0400] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 2, korišćenjem 5-(aminometil)-2-fluorobenzensulfonamida i Intermedijera 2 (slobodna baza) umesto (4-fluoro-2-metoksifenil)metanamina i Intermedijera 3, respektivno. Sirovi ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (Basic, Metoda 4) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (110 mg; prinos 37%) u vidu pahuljaste čvrste supstance žute boje nakon liofilizacije. LCMS: MS m/z 465.2 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.70 (dd, J = 7.0, 2.4 Hz, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 1H), 7.31 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 7.20 - 7.08 (m, 2H), 6.91 - 6.83 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.76 - 3.68 (m, 2H), 3.54 - 3.51 (m, 4H), 2.68 (s, 2H), 1.82 - 1.67 (m, 4H).

Primer 31: N-(3-)((1,4-dioksan-2-il)metil)amino)-4-fluorobenzil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0401]

[0402] Smeša Primera 27 (50 mg; 0,121 mmol), Intermedijera 14 (sirovi materijal) i NaBH(OAc)s (52 mg; 0,25 mmol) u DCM-u (5 mL) mešana je na sobnoj temperaturi 16 h, podeljena između DCM-a i vodenog NH4Cl rastvora. Kombinovani organski ekstrakt je osušen preko MgSO4, koncentrovan i prečišćen pomoću HPLC sa reverznom fazom (Basic, Metoda 4) da bi se dobilo naslovno jedinjenje u vidu čvrste supstance žute boje (9 mg; prinos 14%). LCMS: m/z 515.4 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.43 (dd, J = 8.7, 3.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 1 H), 6.94 (dd, J = 9.4, 4.1 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 11.7, 8.2 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 6.56 - 6.50 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.99 - 3.91 (m, 2H), 3.84 - 3.75 (m, 3H), 3.73 - 3.65 (m, 2H), 3.62 - 3.53 (m, 1H), 3.42 - 3.35 (m, 1H), 3.21 (dd, J = 13.4, 4.9 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 13.4, 6.6 Hz, 1H), 3.10 - 3.01 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.92 (s, 2H), 1.93 (td, J= 13.1, 4.7 Hz, 2H), 1.76-1.67 (m, 2H).

Primer 32: 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((4-(hidroksimetil)benzil)karbamoil)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0403]

Korak 1: Sinteza 2-fluoro-5-((6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-ilkarboksamido)metil)benzojeve kiseline

[0404] Primeru 61 (5,93 g; 13,37 mmol) u THF-u (10 mL) i vodi (10 mL) dodat je LiOH (0,641 g; 26,7 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h. Isparljive materije su koncentrovane in vacuo. Sirovi ostatak je trituriran sa MeOH/DCM, filtriran i sušen u vakuumskoj peći 16 h da bi se dobilo naslovno jedinjenje. LCMS: m/z 430.2 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.63 (dd, J = 6.9, 2.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 2H), 7.17 - 7.08 (m, 1H), 7.07 - 6.98 (m, 1H), 6.91 - 6.83 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.51 (t, J = 5.8 Hz, 4H), 2.68 (s, 2H), 1.82 - 1.66 (m, 4H).

Korak 2: Sinteza 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((4-(hidroksimetil)benzil)karbamoil)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamida

[0405] Anhidrovanom rastvoru proizvoda u Koraku 1 (0,080 g; 0,180 mmol) u DMF-u (1 mL) dodata je DIPEA (0,047 mL; 0,271 mmol) a zatim i HATU (0,103 g; 0,271 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 minuta i dodat je (4-(aminometil)fenil)metanol (0,025g; 0,18 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 h. Smeša je razblažena sa EtOAc (5 mL) i isprana zasićenim amonijak hloridom (2 x 5 mL) i zasićenim NaCl (1 x 5 mL). Organski sloj je osušen sa Na2SO4, filtriran i isparljive materije su koncentrovane in vacuo. Sirovi ostatak je rastvoren u MeOH i prečišćen preparativnom HPLC sa reverznom fazom (Basic, Metoda 4) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (63 mg; prinos 58%) u vidu pahuljaste čvrste supstance žute boje nakon liofilizacije. HRMS: m/z 549.2341 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.65 (dd, J = 6.9, 2.4 Hz, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 1H), 7.40 -7.26 (m, 5H), 7.21 - 7.07 (m, 2H), 6.90 - 6.79 (m, 1H), 4.62 - 4.56 (m, 4H), 4.35 (s, 2H), 3.51 (t, J = 5.8 Hz, 4H), 2.67 (s, 2H), 1.82 - 1.66 (m, 4H).

Primer 33: N-benzil-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0406]

[0407] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 2, korišćenjem benzil amina i Intermedijera 2 (HCl so) umesto (4-fluoro-2-metoksifenil)metanamina i Intermedijera 3, respektivno. Proizvod je prečišćen silikagel hromatografijom (DCM/EtOAc = 60/40 do 20/80), da bi se dobilo naslovno jedinjenje (74 mg; prinos 35%) u vidu čvrste supstance žute boje. LCMS: m/z 368.05 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.31 -7.27 (2H, m), 7.24 - 7.20 (5H, m), 7.12 - 7.08 (1H, m), 6.92 - 6.90 (1H, m), 6.80 (1H, s), 4.23 - 4.22 (2H, m), 3.46 - 3.40 (4H, m), 2.61 (2H, s), 1.60 - 1.55 (4H, m).

Primer 34: N-((2,4-dimetilfuran-3-il)metil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-kvino)in]-1-karboksamid

[0408]

[0409] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 1, korišćenjem (2,4-dimetilfuran-3-il)metanamina umesto Intermedijera 1. Intermedijer 2 je HCl so. Proizvod je prečišćen pomoću HPLC (mravlja kiselina, metoda 3) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (29 mg; prinos 27%) u vidu čvrste supstance žute boje. LCMS: m/z 386.3 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.29 - 7.10 (m, 3H), 6.94 - 6.85 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.64 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.56 - 3.21 (m, 4H), 2.59 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.64 - 1.44 (m, 4H).

Primer 35: 6',8'-difluoro-N-(3-(oksazol-5-il)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0410]

[0411] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 2, korišćenjem (3-(oksazol-5-il)fenil)metanamina i Intermedijera 26 umesto (4-fluoro-2-metoksifenil)metanamina) i Intermedijera 3, respektivno. Sirovi ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (mravlja kiselina, Metoda 10) da bi se dobilo naslovno jedinjenje. LCMS: m/z 453.2 (M+H).

Primer 36: 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-hidroksietil)amino)benzil)-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0412]

Korak 1: Sinteza N-(3-((2-((terc-butildimetilsilil)oksi)etil)amino)-4-fluorobenzil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamida

[0413] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 1, korišćenjem Intermedijera 15 i Intermedijera 3 umesto Intermedijera 1 i Intermedijera 2, respektivno. LCMS: m/z 573.6 (M+H).

Korak 2: Sinteza 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-hidroksietil)amino)benzil)-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamida

[0414] Proizvod u Koraku 1 je uzet u THF (20 mL). Ovome je dodat TBAF (1M THF rastvor, 6,70 mL; 6,70 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h i podeljena između vodenih NH4Cl i EtOAc. Kombinovani organski ekstrakt je osušen preko Na2SO4i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (MeOH/DCM) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (1,33 g; prinos 86%) u vidu čvrste supstance žute boje.

LCMS: m/z 459.5 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.44 - 7.28 (m, 2H), 7.03 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.00 - 6.87 (m, 2H), 6.63 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 6.42 (ddd, J = 8.1, 4.5, 2.0 Hz, 1H), 5.24 - 5.07 (m, 1H), 4.77 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.01 - 3.81 (m, 2H), 3.57 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 3.12 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 2.98 - 2.79 (m, 7H), 1.76 (td, J = 12.8, 4.6 Hz, 2H), 1.64 - 1.49 (m, 2H).

Primer 37: N-((1H-pirazol-4-il)metil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0415]

[0416] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 1, korišćenjem (1H-pirazol-4-il)metanamina umesto Intermedijera 1. Intermedijer 2 je HCl so. Proizvod je prečišćen silikagel hromatografijom (DCM/MeOH), nakon čega je usledila HPLC (Basic, Metoda 3) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (29 mg; prinos 36%) u vidu čvrste supstance žute boje. LCMS: m/z 358.3 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.57 (s, 1H), 7.45 (s, 2H), 7.30 - 7.12 (m, 2H), 6.95 - 6.85 (m, 1H), 6.86 - 6.73 (m, 2H), 4.07 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.53 - 3.19 (m, 4H), 2.60 (s, 2H), 1.65 - 1.42 (m, 4H).

Primer 38: N-((4-karbamoilfuran-2-il)metil)-6',8'-difluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0417]

[0418] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 2, korišćenjem 5-(aminometil)furan-3-karboksamida i Intermedijera 26 umesto (4-fluoro-2-metoksifenil)metanamina) i Intermedijera 3, respektivno. Sirovi ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (mravlja kiselina, Metoda 10) da bi se dobilo naslovno jedinjenje.

LCMS: m/z 418.9 (M+H).

Primer 39: 6'-fluoro-N-(4-hidroksibenzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0419]

[0420] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 1, koristeći 4-hidroksibenzilamin umesto Intermedijera 1. Intermedijer 2 je HCl so. Proizvod je prečišćen silikagel hromatografijom (MeOH/DCM), nakon čega je usledila HPLC reverznih faza (Basic, Metoda 3) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (17 mg; prinos 8%) u vidu čvrste supstance žute boje. LCMS: m/z 384,3 (M+H).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (s, 1H), 7.28 7.16 (m, 2H), 7.09 - 7.00 (m, 2H), 6.97 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.94 - 6.86 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.71 - 6.63 (m, 2H), 4.10 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.49 - 3.28 (m, 4H), 2.60 (s, 2H), 1.66 - 1.46 (m, 4H).

Primer 40: 6'-fluoro-N-(4-fluorobenzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0421]

[0422] Rastvoru 4-fluorobenzil izocijanata (0,709 g; 4,69 mmol) u THF-u (1 mL) dodat je rastvor Intermedijera 2 u vidu TFA soli (1,42 g; 4,08 mmol) i Hunigova baza (2,136 mL; 12,23 mmol) u THF-u (1 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 h. Reakcija je sipana u zasićeni vodeni NaHCO i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sastojci su kombinovani, osušeni sa Na2SO4, filtrirani i isparljive materije su koncentrovane in vacuo. Sirovi ostatak je propušten kroz čep od silika gela eluiranjem sa MeOH/DCM (5/95). Rastvarač je koncentrovan in vacuo i čvrsta supstanca je triturirana dietil etrom da bi se dobilo naslovno jedinjenje (1,1 g; prinos 69%). LCMS: m/z 386.2 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.32 - 7.25 (m, 3H), 7.12 (ddd, J = 9.2, 8.0, 3.0 Hz, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 2H), 6.85 (dd, J = 9.1, 4.3 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.57 - 3.43 (m, 4H), 2.66 (s, 2H), 1.80 - 1.63 (m, 4H).

Primer 41: N-(3-karbamoil-4-fluorobenzil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0423]

[0424] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 1, korišćenjem Intermedijera 6 i 3 umesto Intermedijera 1 i 2, respektivno. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (MeOH/DCM = 1:9), nakon čega je usledila preparativna HPLC sa reverznom fazom (Basic, Metoda 4) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (656 mg; prinos 48%) u vidu pahuljaste čvrste supstance žute boje nakon liofilizacije. HRMS: m/z 443.1886 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.80 - 7.73 (m, 1H), 7.53 - 7.41 (m, 2H), 7.32 - 7.22 (m, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 1H), 7.01 - 6.92 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.03 - 3.93 (m, 2H), 3.14 - 3.04 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.95 (s, 2H), 2.03 - 1.91 (m, 2H), 1.78 - 1.70 (m, 2H).

Primer 42: N-(3-amino-2,4-difluorobenzil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0425]

[0426] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 2, korišćenjem Intermedijera 13 umesto (4-fluoro-2-metoksifenila)metanamina. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (Basic, Metoda 4) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (15 mg; prinos 22%) u vidu pahuljaste čvrste supstance žute boje nakon liofilizacije. LCMS: m/z 433.3 (M+H).

Primer 43: 6'-fluoro-N-(4-fluoro-2-hidroksibenzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0427]

[0428] Mešanom rastvoru iz Primera 114 (900 mg; 2,15 mmol) u DCM-u (15 mL) dodat je BBr3(0,6 mL; 6,47 mmol) na sobnoj temperaturi pod azotnom atmosferom i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 h. Reakcija je ohlađena na 0°C i ugašena sa MeOH, zatim razblažena sa EtOAc i isprana vodom, osušena preko Na2SO4i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Proizvod je prečišćen silikagel hromatografijom (DCM/MeOH = 100/0 do 90/10), da bi se dobilo naslovno jedinjenje (500 mg; prinos 58%) u vidu čvrste supstance žute boje. LCMS: m/z 402.3 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ : 10.5 (1H, s), 7.24 -7.19 (3H, m), 7.09 - 7.05 (1H, t), 6.90 - 6.87 (1H, m), 6.79 (1H, s), 6.59 - 6.52 (2H, m), 4.11 -4.10 (2H, d), 3.45 - 3.32 (4H, m), 2.60 (2H, m), 1.58 - 1.55 (4H, m).

Primer 44: N-(3-((2,2-dimetil-3-(4-metilpiperazin-1-il) -3-oksopropil)amino)-4-fluorobenzil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0429]

[0430] Jedinjenje iz Primera 140 pripremljeno je hidrolizom odgovarajućeg metil estra (43 mg; 0,081 mmol) kao što je opisano u Primeru 140, Korak 1. Proizvod sirove karboksilne kiseline (Primer 140) je uzet u DMF (6 mL) i podeljen u dve bočice jednaka zapremine. U jednu od bočica dodati su HATU (145 mg; 0,381 mmol) i N-Me piperazin (150 µL; 1,35 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h, podeljena između EtOAc i vodenog rastvora NH4Cl. Kombinovani organski ekstrakt je osušen preko MgSO4, koncentrovan i prečišćen HPLC sa reverznom fazom (Basic, Metoda 5) da bi se dobilo naslovno jedinjenje u vidu čvrste supstance žute boje (11 mg; prinos 44%). LCMS: m/z 597.4 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.42 (dd, J = 8.6, 3.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 6.93 (dd, J = 9.4, 4.0 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 11.7, 8.2 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 6.54 - 6.45 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.00 - 3.90 (m, 2H), 3.75 - 3.64 (m, 4H), 3.27 (s, 2H), 3.11 - 2.99 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.92 (s, 2H), 2.49 - 2.39 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.92 (td, J = 13.0, 4.6 Hz, 2H), 1.75-1.66 (m, 2H), 1.35 (s, 6H).

Primer 45: (S)-N-(3-((2,3-dihidroksipropil)amino)-4-fluorobenzil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0431]

Korak 1: Sinteza (S)-N-(3-(((2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil)amino)-4-fluorobenzil)-6'-fluoro-1' -metil-4 '-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamida

[0432] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 1, korišćenjem Intermedijera 16 i Intermedijera 3 umesto Intermedijera 1 i Intermedijera 2, respektivno. Proizvod je prečišćen hromatografijom na silikagelu (EtOAc) koko bi se dobilo naslovno jedinjenje u vidu žutog ulja (320 mg). LCMS: m/z 529.4 (M+H).

Korak 2: Sinteza (S)-N-(3-((2,3-dihidroksipropil)amino) -4-fluorobenzil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamida

[0433] Vodeni rastvor HCl (3 M; 5 mL; 15 mmol) je dodat rastvoru proizvoda u koraku 1 (318 mg; 0,602 mmol) u THF (5 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 20 minuta, koncentrovana i podeljena na EtOAc i vodeni K2CO3. Kombinovani organski ekstrakt je osušen preko MgSO4, koncentrovan i prečišćen hromatografijom na silikagelu (DCM/MeOH) da bi se dobilo naslovno jedinjenje u vidu čvrste supstance žute boje (101 mg; prinos 34% u 2 koraka). LCMS: m/z 489.3 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.42 (dd, J = 8.7, 3.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 6.94 (dd, J = 9.4, 4.1 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 11.7, 8.2 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.52 (ddd, J = 8.2, 4.5, 2.2 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.99 - 3.92 (m, 2H), 3.87 - 3.79 (m, 1H), 3.61 - 3.53 (m, 2H), 3.37 - 3.33 (m, 1H), 3.17 - 3.00 (m, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.92 (s, 2H), 1.96 - 1.87 (m, 2H), 1.77 - 1.61 (m, 2H).

Primer 46: 6',8'-difluoro-N-(furan-3-ilmetil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0434]

[0435] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 2, korišćenjem furan-3-ilmetanamina i Intermedijera 26 umesto (4-fluoro-2-metoksifenil)metanamina) i Intermedijera 3, respektivno. Sirovi ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (mravlja kiselina, Metoda 10) da bi se dobilo naslovno jedinjenje. LCMS: m/z 376.1 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.32 (s, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 2H), 6.29 (s, 2H), 4.07 (d, J = 8 Hz, 3H), 3.59 - 3.53 (m, 2H), 3.23 (s, 1H), 2.68 (s, 2H), 1.72 - 1.63 (m, 4H).

Primer 47: N-((1H-pirazol-3-il)metil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0436]

[0437] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 1, korišćenjem (1H-pirazol-3-il)metilamina umesto Intermedijera 1. Intermedijer 2 je HCl so. Proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (MeOH/DCM), nakon čega je usledila HPLC sa reverznom fazom (Basic, Metoda 2) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (39 mg; prinos 42%) u vidu čvrste supstance bele boje nakon liofilizacije. LCMS: m/z 358.4 (M+H).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.49 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.30 - 7.14 (m, 2H), 7.03 - 6.85 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.21 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.54 - 3.25 (m, 4H), 2.60 (s, 2H), 1.71 -1.43 (m, 4H).

Primer 48: 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-hidroksietil)karbamoil)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0438]

[0439] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 32, Korak 2. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (MeOH/DCM = 1:9), nakon čega je usledila preparativna HPLC sa reverznom fazom (Basic, Metoda 4) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (656 mg; prinos 48%) u vidu pahuljaste čvrste supstance žute boje nakon liofilizacije. HRMS: m/z 473.2002 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.59 (dd, J = 7.0, 2.3 Hz, 1H), 7.45 - 7.25 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 7.13 - 6.94 (m, 2H), 6.83 - 6.68 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.61 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.52 - 3.34 (m, 6H), 2.57 (s, 2H), 1.79 -1.56 (m, 4H).

Primer 49: N-(4-amino-2,5-difluorobenzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0440]

[0441] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 1, koristeći Intermedijer 17 umesto Intermedijera 1. Intermedijer 2 je HCl so. Proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (MeOH/DCM), nakon čega je usledila HPLC sa reverznom fazom (Basic, Metoda 4) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (35 mg; prinos 50%) u vidu čvrste supstance žute boje nakon liofilizacije. LCMS: m/z = 441.3 (M+Na).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.30 - 7.15 (m, 2H), 6.96 - 6.84 (m, 3H), 6.78 (s, 1H), 6.47 (dd, J = 11.6, 7.5 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.08 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.49 - 3.32 (m, 4H), 2.60 (s, 2H), 1.67 -1.47 (m, 4H).

Primer 50: N-(5-amino-2,4-difluorobenzil)-1'-etil-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0442]

[0443] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 2, korišćenjem (2,4-difluorofenil)metanamina i Intermedijera 5 umesto (4-fluoro-2-metoksifenil)metanamina i Intermedijera 3, respektivno. Sirovi ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (Basic, Metoda 4) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (6 mg; prinos 4%) u vidu pahuljaste čvrste supstance žute boje nakon liofilizacije. HRMS: m/z 447.2004 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, Hloroformd) δ 7.50 (d, 1H), 7.20 -7.10 (m, 1H), 6.89 - 6.80 (m, 1H), 6.80 - 6.73 (m, 1H), 6.73 - 6.67 (m, 1H), 4.34 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.94 - 3.85 (m, 2H), 3.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.04 - 2.92 (m, 2H), 2.83 (s, 2H), 1.93 - 1.74 (m, 4H), 1.25 - 1.19 (m, 3H).

Primer 51: 6'-fluoro-N-(4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0444]

[0445] Rastvoru iz Primera 43 (50 mg; 0,124 mmol) u DMF-u (1,2 mL) dodat je 1,1,1-trifluoro-2-jodoetan (34 mg; 0,16 mmol) i cezijum karbonat (60,8 mg; 0,186 mmol).

Reakciona smeša je zagrejana na 70 °C preko noći. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Sloj EtOAc je koncentrovan i prečišćen HPLC-om (Basic, Metoda 5), nakon čega je usledila hromatografija kolone silikagela (Heptan/EtOAc) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (8 mg; prinos 6%). LCMS: m/z 484.1 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, DCM-d2) δ 1.83 (m, 4H), 2.71 (s, 2H), 3.30 - 3.52 (m, 4H), 4.40 (s, 2H), 4.46 (q, J = 8.1 Hz, 2H), 6.64 (dd, J = 10.2, 2.4 Hz, 1H), 6.70 - 6.82 (m, 2H), 7.09 - 7.17 (m, 1H), 7.36 (dd, J = 8.3, 6.7 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H). Nije uočen NH proton.

Primer 52: N-(2-(etilamino)-4-fluorobenzil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0446]

[0447] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 2, korišćenjem Intermedijera 18 umesto (4-fluoro-2-metoksifenila)metanamina. Proizvod je prečišćen pomoću SFC (kolona: Phenomenex Kinetex Biphenyl 21,2x150 mm 5 µm; mobilna faza: MeOH), nakon čega je usledila preparativna HPLC (Basic, Metoda 6) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (10 mg; prinos 17%) u vidu pahuljaste čvrste supstance žute boje nakon liofilizacije. LCMS: m/z 443.3 (M+H).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.34 (ddd, J = 8.9, 6.7, 3.2 Hz, 2H), 7.10 - 6.86 (m, 3H), 6.29 - 6.21 (m, 2H), 6.10 (s, 1H), 4.09 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.88 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.01 (dt, J = 12.1, 6.1 Hz, 2H), 2.87 (d, J = 27.5 Hz, 7H), 1.75 (td, J = 12.6, 4.0 Hz, 2H), 1.56 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

Primer 53: N-(benzo[d][1,3]dioksol-4-ilmetil)-6',8'-difluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0448]

[0449] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 2, korišćenjem benzo[d][1,3]dioksol-4-ilmetanamina i Intermedijera 26 umesto (4-fluoro-2-metoksifenil)metanamina) i Intermedijera 3, respektivno. Sirovi ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (mravlja kiselina, Metoda 10) da bi se dobilo naslovno jedinjenje. LCMS: m/z 429.9 (M+H).

Primer 54: 6',8'-difluoro-N-(4-hidroksibenzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0450]

[0451] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 2, korišćenjem 4-(aminometil)fenola i Intermedijera 26 umesto (4-fluoro-2-metoksifenil)metanamina) i Intermedijera 3, respektivno. Sirovi ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (mravlja kiselina, Metoda 10) da bi se dobilo naslovno jedinjenje. LCMS: m/z 402.1 (M+H).

Primer 55: 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(metilsulfonamido)benzil)-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2' -hinolin]-1-karboksamid

[0452]

[0453] Mešanom rastvoru iz Primera 27 (17 mg; 0,041 mmol) u DCM-u (300 µL) dodat je piridin (3,32 µl; 0,041 mmol) i mezil hlorid (3,24 µl; 0,041 mmol). Reakcija je zagrevana na 50 °C tokom 2 h. Materijal je prečišćen reverznom fazom HPLC (Basic, Metoda 2) da bi se dobilo naslovno jedinjenje u vidu čvrste supstance žute boje (8 mg; prinos 39,2%). LCMS: m/z 493.1 (M+H).<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.33 (dd, J = 8.6, 3.2 Hz, 2H), 7.15 (ddd, J = 9.3, 8.0, 3.2 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 2H), 6.85 (dd, J = 9.3, 4.0 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.87 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 3.02 - 2.93 (m, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.84 (s, 1H), 1.87 (td, J = 13.1, 4.8 Hz, 2H), 1.62 (d, J = 12.2 Hz, 2H).

Primer 56: N-(4-amino-3-fluorobenzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0454]

[0455] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 1, korišćenjem Intermedijera 4 umesto Intermedijera 1. Intermedijer 2 je TFA so. Proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (MeOH/DCM), nakon čega je usledila rekristalizacija u vodi/acetonitrilu (95/5 v/v) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (331 mg; prinos 35%) u vidu kristalne čvrste supstance žute boje. LCMS: m/z 401.2 (M+H).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.27 - 7.17 (m, 2H), 6.96 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.94 - 6.82 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.76 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 9.3, 8.1 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.06 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.51 - 3.26 (m, 4H), 2.60 (s, 2H), 1.66 - 1.47 (m, 4H).

Primer 57: N-(4-amino-2,3-difluorobenzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1- karboksamid

[0456]

[0457] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 1, koristeći Intermedijer 20 umesto Intermedijera 1. Intermedijer 2 je TFA so. Proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (MeOH/DCM), nakon čega je usledila HPLC sa reverznom fazom (Basic, Metoda 4) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (25 mg; prinos 37%) u vidu čvrste supstance žute boje nakon liofilizacije. LCMS: m/z 419.3 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.30 - 7.15 (m, 2H), 6.99 - 6.86 (m, 2H), 6.85 - 6.72 (m, 2H), 6.49 (td, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.12 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.49 - 3.27 (m, 4H), 2.60 (s, 2H), 1.65 -1.45 (m, 4H).

Primer 58: 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-metoksietil)karbamoil)benzil)-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin -4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0458]

Korak 1: Sinteza metil 2-fluoro-5- ((6'-fluoro-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamido)metil)benzoata

[0459] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 1, korišćenjem Intermedijera 21 i 3 umesto Intermedijera 1 i 2, respektivno. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (EtOAc/Heptan = 3/7) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (1,2 g; prinos 30%) u vidu pahuljasto čvrste supstance žute boje nakon liofilizacije. LCMS: m/z 458.5 (M+H).

Korak 2: Sinteza 2-fluoro-5- ((6'-fluoro-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamido) metil)benzojeve kiseline.

[0460] Proizvodu u Koraku 1 (1,2 g; 2,62 mmol) u THF (10 mL) i vodi (5 mL) dodat je 6N rastvor NaOH (2 mL; 12 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 h. Isparljive materije su koncentrovane in vacuo. Sirovom ostatku je dodat 3N vodeni rastvor HCl kap po kap uz mešanje. Proizvod je istaložen iz rastvora, filtriran i sušen u vakuumskoj peći 16 h da bi se dobilo naslovno jedinjenje. (0,3 g; prinos 27%). LCMS m/z 444.3 (M+H);<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.76-7.73 (1H, m),7.49(1H, m), 7.37-7.20(4H, m),6.97-6.92(1H, m), 4.23-4.21 (2H, d), 3.91-3.87 (2H, d), 2.91 (3H, s), 2.84 (3H, s), 1.80-1.73 (2H, m), 1.58-1.54 (2H, d).

Korak 3: Sinteza 6'-fluoro-N- (4-fluoro-3- ((2-metoksietil)karbamoil)benzil)-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamida

[0461] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 32, Korak 2. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (MeOH/DCM = 1:9), nakon čega je usledila preparativna HPLC sa reverznom fazom (Basic, Metoda 4) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (45 mg; prinos 66%) u vidu pahuljaste čvrste supstance žute boje nakon liofilizacije. HRMS: m/z 501.2364 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.69 (dd, J = 7.0, 2.3 Hz, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 2H), 7.32 - 7.22 (m, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 1H), 6.97 (dd, J = 9.4, 4.0 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.02 - 3.93 (m, 2H), 3.58 (s, 4H), 3.40 (s, 3H), 3.14 - 3.04 (m, 2H), 2.99 - 2.93 (m, 5H), 2.03 - 1.90 (m, 2H), 1.78 - 1.70 (m, 2H).

Primer 59: 6'-fluoro-N-((2-metilfuran-3-il)metil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0463] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 1, korišćenjem (2-metilfuran-3-il)metanamina Intermedijera 1. Intermedijer 2 je bio slobodna baza. Sirovi ostatak je prečišćen preparativnom HPLC sa reverznom fazom (Basic, Metoda 4) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (656 mg; prinos 48%) u vidu pahuljaste čvrste supstance žute boje nakon liofilizacije. HRMS: m/z 372.1728 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.25 -7.10 (m, 2H), 7.06 - 6.96 (m, 1H), 6.74 (dd, J = 9.1, 4.2 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.44 - 3.29 (m, 4H), 2.54 (s, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.70 - 1.52 (m, 4H).

Primer 60: 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((3-hidroksiciklobutil)karbamoil)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0464]

[0465] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 32, Korak 2, korišćenjem 3-aminociklobutanola umesto (4-(aminometil)fenil)metanola. Sirovi ostatak je prečišćen preparativnom HPLC sa reverznom fazom (Basic, Metoda 4) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (88 mg; prinos 98%) u vidu pahuljaste čvrste supstance žute boje nakon liofilizacije. HRMS: m/z 499.2166 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.50 - 7.42 (m, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 9.1, 3.1 Hz, 1H), 7.08 - 6.98 (m, 2H), 6.80 - 6.72 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.98 - 3.85 (m, 2H), 3.47 - 3.37 (m, 4H), 2.72 - 2.59 (m, 2H), 2.57 (s, 2H), 1.90 - 1.78 (m, 2H), 1.72 - 1.55 (m, 4H).

Primer 61: metil 2-fluoro-5-((6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamido)metil)benzoat

[0466]

[0467] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 2, korišćenjem Intermedijera 21 i 2 (HCl so) umesto (4-fluoro-2-metoksifenil)metanamina i Intermedijera 3, respektivno. Proizvod je prečišćen HPLC sa reverznom fazom (Basic, Metoda 4) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (158 mg; prinos 17,22%). LCMS: m/z 444.1 (M+H).<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.86 (dd, J = 6.9, 2.4 Hz, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 1H), 7.32 (dd, J = 9.0, 3.1 Hz, 1H), 7.21 - 7.11 (m, 2H), 6.87 (dd, J = 9.1, 4.3 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.59 - 3.50 (m, 4H), 2.68 (s, 2H), 1.81 - 1.68 (m, 4H).

Primer 62: N-(3-(2-amino-2-oksoetil)-4-fluorobenzil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0468]

[0469] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 2, korišćenjem Intermedijera 22 umesto (4-fluoro-2-metoksifenila)metanamina. Sirovi ostatak je prečišćen preparativnom HPLC da bi se dobilo naslovno jedinjenje (180 mg; prinos 75%) u vidu pahuljaste čvrste supstance žute boje nakon liofilizacije. LCMS: m/z 457.3 (M+H);<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 (1H, s),7.37-7.32 (2H, m),7.18-7.05 (4H, m),7.03-6.94 (2H, m),4.18-4.17 (2H, d), 3.92-3.88 (2H, m),3.40(3H, s), 2.91(3H, s), 2.85 (3H, s), 1.77-1.74 (2H, m), 1.58-1.54 (2H, m).

Primer 63: 6',8'-difluoro-N-((3-hidroksipiridin-2-il)metil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0470]

[0471] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 2, korišćenjem 2-(aminometil)piridin-3-ola i Intermedijera 26 umesto (4-fluoro-2-metoksifenil)metanamina) i Intermedijera 3, respektivno. Sirovi ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (mravlja kiselina, Metoda 10) da bi se dobilo naslovno jedinjenje. LCMS: m/z 403.1 (M+H).

Primer 64: 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(metilkarbamoil)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0472]

[0473] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 2, korišćenjem Intermedijera 23 umesto (4-fluoro-2-metoksifenila)metanamina. Intermedijer 2 je bio slobodna baza. Sirovi ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (Basic, Metoda 4) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (35 mg; prinos 15%) u vidu pahuljaste čvrste supstance žute boje nakon liofilizacije. LCMS: m/z 443.1 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.67 (dd, J = 7.1, 2.4 Hz, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 1H), 7.31 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.21 - 7.06 (m, 2H), 6.92 - 6.81 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.52 (t, J = 5.7 Hz, 4H), 2.94 (s, 3H), 2.68 (s, 2H), 1.84 -1.65 (m, 4H).

Primer 65: N-(4-amino-3,5-difluorobenzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1- karboksamid

[0474]

[0475] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 1, koristeći Intermedijer 24 umesto Intermedijera 1. Intermedijer 2 je TFA so. Proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (MeOH/DCM), nakon čega je usledila HPLC sa reverznom fazom (Basic, Metoda 4) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (18 mg; prinos 27%) u vidu čvrste supstance žute boje nakon liofilizacije. LCMS: m/z 419.3 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.27 - 7.16 (m, 2H), 7.03 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.90 (ddd, J = 8.3, 4.5, 1.3 Hz, 1H), 6.85 - 6.71 (m, 3H), 5.03 (s, 2H), 4.07 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.50 - 3.25 (m, 4H), 2.61 (s, 2H), 1.66 - 1.48 (m, 4H).

Primer 66: N-((6-(dimetilamino)piridin-2-il)metil)-6',8'-difluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0476]

[0477] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 2, korišćenjem 6-(aminometil)-N,N-dimetilpiridin-2-amina i Intermedijera 26 umesto (4-fluoro-2

metoksifenil)metanamina) i Intermedijera 3, respektivno. Sirovi ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (mravlja kiselina, Metoda 10) da bi se dobilo naslovno jedinjenje.

LCMS: m/z 430.3 (M+H).

Primer 67: 6'-fluoro-N-(4-fluoro-2-(trifluorometil)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0478]

[0479] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 2, korišćenjem (4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)metanamina i Intermedijera 2 (HCl so) umesto (4-fluoro-2-metoksifenil) metanamina i Intermedijera 3, respektivno. Sirovi ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (Basic, Metoda 4) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (5 mg; prinos 4%) u vidu pahuljaste čvrste supstance žute boje nakon liofilizacije. HRMS: m/z 454.1537 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.57 - 7.49 (m, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.30 (dd, J = 9.0, 3.1 Hz, 1H), 7.12 (ddd, J = 9.2, 8.1, 3.1 Hz, 1H), 6.90 - 6.82 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.61 - 3.46 (m, 4H), 2.67 (s, 2H), 1.83 - 1.67 (m, 4H).

Primer 68: N-(2-hloro-4-fluorobenzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0480]

[0481] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 2, korišćenjem (2-hloro-4-fluorofenil)metanamina i Intermedijera 2 (HCl so) umesto (4-fluoro-2-metoksifenil)metanamina i Intermedijera 3, respektivno. Sirovi ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (Basic, Metoda 4) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (5 mg; prinos 4%) u vidu pahuljaste čvrste supstance žute boje nakon liofilizacije. HRMS: m/z 420.1313 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.40 - 7.27 (m, 2H), 7.21 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.14 (ddd, J = 9.2, 8.1, 3.1 Hz, 1H), 7.06 (td, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 9.1, 4.3 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.62 - 3.45 (m, 4H), 2.68 (s, 2H), 1.84 - 1.67 (m, 4H).

Primer 69: N-(3-karbamoilbenzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0482]

[0483] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 2, korišćenjem 3-(aminometil)benzamida i Intermedijera 2 (HCl so) umesto (4-fluoro-2-metoksifenil)metanamina i Intermedijera 3, respektivno. Sirovi ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (Basic, Metoda 4) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (58 mg; prinos 25%) u vidu pahuljaste čvrste supstance žute boje nakon liofilizacije. HRMS: m/z 411.1833 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.81 - 7.76 (m, 1H), 7.76 - 7.68 (m, 1H), 7.50 -7.44 (m, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 1H), 7.29 (dd, J = 9.0, 3.1 Hz, 1H), 7.12 (ddd, J = 9.0, 8.2, 3.1 Hz, 1H), 6.90 - 6.81 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.52 (t, J = 5.8 Hz, 4H), 2.66 (s, 2H), 1.82 - 1.65 (m, 4H).

Primer 70: 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(2-hidroksietoksi)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0484]

Korak 1: 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(2-metoksietoksi)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0485] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 2, korišćenjem Intermedijera 19 i Intermedijera 2 (HCl so) umesto (4-fluoro-2-metoksifenil)metanamina i Intermedijera 3, respektivno. Proizvod je prečišćen pomoću HPLC sa reverznom fazom (Basic, Metoda 2) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (13 mg; prinos 13%) u vidu čvrste supstance žute boje. LCMS: m/z 460.1 (M+H).

Korak 2: Sinteza 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(2-hidroksietoksi)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamida

[0486] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 3, Korak 2. Proizvod je prečišćen HPLC sa reverznom fazom (Basic, Metoda 3) da bi se dobilo naslovno jedinjenje u vidu čvrste supstance žute boje (3,1 mg; prinos 23%). LCMS: m/z 446.1 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 7.30 (dd, J = 8 Hz, 1 H), 7.12 (td, J = 8 Hz, 1 H), 7.05-6.98 (m, 2 H), 6.86-6.82 (m, 2 H), 4.29 (s, 2 H), 4.10 (t, J = 4 Hz, 2 H), 3.88 (t, J = 4 Hz, 2 H), 3.53-3.48 (m, 4 H), 2.65 (s, 2 H)1.79-1.66 (m, 4 H).

Primer 71: N-(2,4-difluoro-5-(2-hidroksietoksi)benzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0487]

Korak 1: N-(2,4-difluoro-5-(2-metoksietoksi)benzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamida

[0488] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 2, korišćenjem Intermedijera 25 i Intermedijera 2 (HCl so) umesto (4-fluoro-2-metoksifenil)metanamina i Intermedijera 3, respektivno. Proizvod je direktno korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LCMS: m/z 478.0 (M+H).

[0489] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 19. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (kolona: Gemini NX 5 µC1821,2 mmx150 mm; mobilna faza: 0,05% amonijum hidroksida u vodi/ACN) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (18 mg; prinos 22%) u vidu čvrste supstance žute boje. LCMS: m/z 464 (M+H).<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 7.47 - 7.44 (1H, m) 7.25 - 7.05 (2H, m), 6.86 - 6.81 (1H, t), 6.64 - 6.61 (1H, m), 4.89 - 4.86 (2H, br s), 4.38 - 4.37 (2H, d), 4.31 (1H, s), 3.96 - 3.93 (2H, br), 3.40 - 3.39 (3H, m), 2.68 (1H, s), 2.13 (1H, t), 1.83 - 1.74 (4H, m).

Primer 72: 6'-fluoro-N-((5-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0490]

[0491] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 1, korišćenjem (5-metil-1H-pirazol-3-il)metanamina umesto Intermedijera 1. Intermedijer 2 je HCl so. Proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (MeOH/DCM), nakon čega je usledila HPLC sa reverznom fazom (Basic, Metoda 4) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (21 mg; prinos 31%) u vidu čvrste supstance žute boje nakon liofilizacije. LCMS: m/z 372,3 (M+H).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 (s, 1H), 7.30 - 7.13 (m, 2H), 6.95 - 6.83 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.12 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.51 - 3.21 (m, 4H), 2.60 (s, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.65 -1.45 (m, 4H).

Primer 73: N-(3-amino-4-fluorobenzil)-6',8'-difluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0492]

[0493] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 2, korišćenjem 5-(aminometil)-2-fluoroanilina i Intermedijera26 (HCl so) umesto (4-fluoro-2-metoksifenil)metanamina i Intermedijera 3, respektivno. Proizvod je prečišćen silikagel hromatografijom (DCM/MeOH = 100/0 do 90/10), nakon čega je usledila preparativna HPLC (Basic, Metoda 4) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (44 mg; prinos 34%) u vidu čvrste supstance žute boje. LCMS: m/z 419.2 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.44 (ddd, J = 11.4, 8.5, 2.9 Hz, 1H), 7.22 - 7.05 (m, 1H), 7.00 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 11.5, 8.2 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.38 (ddd, J = 8.0, 4.4, 2.1 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.07 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.78 - 3.50 (m, 2H), 3.08 (dt, J = 13.4, 6.3 Hz, 2H), 2.79 (s, 2H), 1.79 - 1.54 (m, 4H).

Primer 74: 6'-fluoro-4'-okso-N-(3-sulfamoilbenzil)-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0494]

[0495] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 2, korišćenjem Intermedijera 27 i 2 (HCl so) umesto (4-fluoro-2-metoksifenil)metanamina i Intermedijera 3, respektivno. Proizvod je prečišćen preparativnom TLC (heksan/EtOAc = 20/80) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (60 mg, prinos 60%) u vidu čvrste supstance žute boje. LCMS: m/z 447.05 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ : 7.67 - 7.65 (2H, d), 7.51 - 7.44 (2H, m), 7.23 - 7.19 (2H, d), 6.91 - 6.89 (1H, m), 4.26 (2H, s), 3.63 - 3.42 (4H, m), 2.6 (2H, s), 1.60 - 1.55 (4H, m).

Primer 75: N-(2,4-difluoro-3-((2-hidroksietil)amino)benzil)-1'-etil-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0496]

Korak 1: Sinteza N-(2,4-difluoro-3-((2-metoksietil)amino)benzil)-1'-etil-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamida

[0497] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 2, korišćenjem Intermedijera 28 i 5 umesto (4-fluoro-2-metoksifenil)metanamina i Intermedijera 3, respektivno. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (Basic, Metoda 4) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (11 mg; prinos 11%) u vidu pahuljaste čvrste supstance žute boje nakon liofilizacije. LCMS: m/z 505.3 (M+H).

Korak 2: N-(2,4-difluoro-3-((2-hidroksietil)amino)benzil)-1'-etil-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0498] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 19. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (Basic, Metoda 4) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (4 mg; prinos 41%) u vidu pahuljaste čvrste supstance žute boje nakon liofilizacije. LCMS: m/z 491,3 (M+H).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 (dd, J = 8.7, 3.3 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J = 9.4, 7.9, 3.3 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 9.4, 4.0 Hz, 1H), 6.86 - 6.76 (m, 1H), 6.69 (td, J = 8.2, 5.9 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.00 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.49 - 3.37 (m, 4H), 3.08 - 2.96 (m, 2H), 2.91 (s, 2H), 1.98 - 1.70 (m, 4H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

Primer 76: N-(4-aminobenzil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0499]

[0500] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 1, korišćenjem 4-(aminometil)anilina i Intermedijera 3 umesto Intermedijera 1 i Intermedijera 2, respektivno. Proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (MeOH/DCM), nakon čega je usledila HPLC sa reverznom fazom (Basic, Metoda 4) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (42 mg; prinos 32%) u vidu čvrste supstance žute boje nakon liofilizacije. LCMS: m/z 419.2 (M+Na);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.41 - 7.29 (m, 2H), 7.01 - 6.84 (m, 4H), 6.53 - 6.42 (m, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.05 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.96 - 3.83 (m, 2H), 2.95 - 2.80 (m, 7H), 1.75 (td, J = 12.8, 4.6 Hz, 2H), 1.62 - 1.48 (m, 2H).

Primer 77: N-(2,4-difluoro-5-((2-hidroksietil)amino)benzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0501]

Korak 1: Sinteza N-(2,4-difluoro-5-((2-metoksietil)amino)benzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamida

[0502] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 2, korišćenjem Intermedijera 10 i 2 (slobodna baza) umesto (4-fluoro-2-metoksifenil) metanamina i Intermedijera 3, respektivno. Sirovi ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (mravlja kiselina, Metoda 3) da bi se dobilo naslovno jedinjenje. HRMS: m/z 477.2118 (M+H).

Korak 2: Sinteza N-(2,4-difluoro-5-((2-hidroksietil)amino)benzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamida

[0503] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 3, Korak 2. Proizvod je prečišćen preparativnom SFC (kolona: Princeton AMINO 20x150 mm 5 µm; mobilna faza: MeOH) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (22 mg; prinos 41%) uvidu supstance žute boje. HRMS: m/z 462.1879 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.29 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 1H), 6.88 - 6.69 (m, 3H), 4.31 (s, 2H), 3.73 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.50 (h, J = 9.5 Hz, 4H), 3.23 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.65 (s, 2H), 1.71 (tdt, J = 13.3, 7.4, 4.6 Hz, 4H).

Primer 78: 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-hidroksietil)amino)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0504]

[0505] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 19. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (Basic, Metoda 4) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (8 mg; prinos 13%) u vidu pahuljaste čvrste supstance žute boje nakon liofilizacije. LCMS: m/z 445,3 (M+H).<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.29 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.12 (ddd, J = 9.0, 8.2, 3.1 Hz, 1H), 6.94 - 6.78 (m, 2H), 6.71 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.52 (ddd, J = 8.1, 4.5, 2.1 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.73 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.59 - 3.44 (m, 5H), 3.25 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.65 (s, 2H), 1.72 (tdt, J = 13.3, 7.8, 4.6 Hz, 4H).

Primer 79: N-(3-karbamoil-4-fluoro-2-metilbenzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0506]

[0507] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 1, koristeći Intermedijer 29 umesto Intermedijera 1. Intermedijer 2 je HCl so. Sirovi materijal je prečišćen na pripremnoj TLC ploči koristeći mobilnu fazu 7% metanola u DCM-u kao eluent za dobijanje naslovnog jedinjenja (65 gm; prinos 059%). LCMS: m/z 443,9 (M+H).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (1H, s),7.65 (1H, d), 7.24-7.18 (3H, m), 7.03-6.98 (2H, m), 6.92-6.89 (1H, m), 6.80 (1H, m), 4.18(2H, d), 3.44-3.38(4H, m), 2.61 (2H, s), 2.22 (3H, s), 1.59-1.55 (4H, m)

Primer 80: N-(4-amino-2,6-difluorobenzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1- karboksamid

[0508]

[0509] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 1, koristeći Intermedijer 30 umesto Intermedijera 1. Intermedijer 2 je HCl so. Proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (MeOH/DCM), nakon čega je usledila HPLC sa reverznom fazom (Basic, Metoda 4) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (14 mg; prinos 21%) u vidu čvrste supstance žute boje nakon liofilizacije. LCMS: m/z 419,3 (M+H).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.28 - 7.14 (m, 2H), 6.97 - 6.84 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.55 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 6.21 - 6.07 (m, 2H), 5.60 (s, 2H), 4.08 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 3.44 - 3.23 (m, 4H), 2.58 (s, 2H), 1.65 - 1.41 (m, 4H).

Primer 81: N-(3-((2-(dimetilamino)etil)karbamoil)-4-fluorobenzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0510]

[0511] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 32, Korak 2, korišćenjem N<1>,N<1>-dimetiletan-1,2-diaminaumesto (4-(aminometil)fenil)metanola. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (Basic, Metoda 4) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (135 mg; prinos 97%). HRMS: m/z 500.2529 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.68 (dd, J = 7.0, 2.4 Hz, 1H), 7.43 (ddd, J = 8.4, 4.9, 2.4 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.9, 3.1 Hz, 1H), 7.18 -7.06 (m, 2H), 6.90 - 6.81 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.57 - 3.44 (m, 6H), 2.66 (s, 2H), 2.57 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.31 (s, 6H), 1.82 - 1.65 (m, 4H).

Primer 82: 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-hidroksietil)karbamoil)benzil)-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0512]

[0513] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 32, Korak 2, korišćenjem 2-aminoetanol HCl soli umesto (4-(aminometil)fenil)metanola. Sirovi ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (Basic, Metoda 4) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (45 mg; prinos 81%). HRMS: m/z 487.2182;<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.69 (dd, J = 7.1, 2.3 Hz, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 2H), 7.30 - 7.21 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 10.9, 8.4 Hz, 1H), 6.97 - 6.90 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.99 - 3.91 (m, 2H), 3.70 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.13 - 3.01 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.93 (s, 2H), 2.00 - 1.88 (m, 2H), 1.76 - 1.68 (m, 2H).

Primer 83: 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(hidroksimetil)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0514]

[0515] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 2, korišćenjem (5-(aminometil)-2-fluorofenil)metanola i Intermedijera 2 (HCl so) umesto (4-fluoro-2-metoksifenil)metanamina i Intermedijera 3, respektivno. Sirovi ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (Basic, Metoda 4) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (60 mg; prinos 35,7%) u vidu pahuljaste čvrste supstance žute boje nakon liofilizacije. HRMS: m/z 416.1780 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.44 - 7.36 (m, 1H), 7.30 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 1H), 7.18 - 7.08 (m, 1H), 7.05 - 6.96 (m, 1H), 6.91 - 6.82 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.60 - 3.43 (m, 4H), 2.67 (s, 2H), 1.82 - 1.65 (m, 4H).

Primer 84: N-(3-amino-2,4-difluorobenzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0516]

[0517] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 2, korišćenjem Intermedijera 13 i 2 (HCl so) umesto (4-fluoro-2-metoksifenil)metanamina i Intermedijera 3, respektivno. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (Basic, Metoda 4) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (10 mg; prinos 12%) u vidu čvrste supstance žute boje. LCMS: m/z 419.2 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.29 - 7.16 (m, 2H), 6.99 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.95 -6.88 (m, 1H), 6.86 - 6.74 (m, 2H), 6.53 - 6.36 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.18 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.46 - 3.35 (m, 4H), 2.61 (s, 2H), 1.56 (qq, J = 7.8, 3.8 Hz, 4H).

Primer 85: (E)-1'-(but-2-en-1-il)-6'-fluoro-N-(4-fluorobenzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0518]

[0519] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 2, korišćenjem (4-fluorofenil)metanamina i Intermedijera 31 umesto (4-fluoro-2-metoksifenil)metanamina i Intermedijera 3, respektivno. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (Basic, Metoda 5) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (21 mg; prinos 21%) u vidu čvrste supstance žute boje. LCMS: m/z 440.2 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ : 7.39 (dd, J = 8.7, 3.2 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.7, 5.4 Hz, 2H), 7.20 (ddd, J = 9.4, 7.9, 3.3 Hz, 1H), 7.07 - 6.97 (m, 2H), 6.82 (dd, J = 9.4, 4.0 Hz, 1H), 5.84 - 5.71 (m, 1H), 5.56 (dtd, J = 15.3, 4.5, 1.6 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.05 - 3.90 (m, 4H), 3.06 - 2.96 (m, 2H), 2.95 (s, 2H), 1.89 (td, J = 13.1, 4.8 Hz, 2H), 1.78 - 1.67 (m, 5H).

Primer 86: 6'-fluoro-N-(4-fluoro-2-((2-hidroksietil)amino)benzil)-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0520]

[0521] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 19. Proizvod je prečišćen preparativnom SFC (kolona: Princeton AMINO 20x150 mm 5 µm; mobilna faza: MeOH) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (10 mg; prinos 39%) u vidu pahuljaste čvrste supstance žute boje nakon liofilizacije. LCMS: m/z 459.2 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 7.53 (dd, J = 8.5, 3.2 Hz, 1H), 7.17 (ddd, J = 9.2, 7.7, 3.2 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 9.3, 4.0 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 18.3 Hz, 2H), 5.01 (s, 1H), 4.35 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 3.94 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.81 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.30 - 3.18 (m, 2H), 3.04 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.83 (s, 2H), 1.89 (td, J = 13.1, 4.4 Hz, 2H), 1.73 (d, J = 13.2 Hz, 2H).

Primer 87: N-(4-amino-3-hlorobenzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0522]

[0523] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 1, koristeći Intermedijer 32 umesto Intermedijera 1. Intermedijer 2 je HCl so. Proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (MeOH/DCM), nakon čega je usledila HPLC sa reverznom fazom (Basic, Metoda 4) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (13 mg; prinos 19%) u vidu čvrste supstance žute boje nakon liofilizacije. LCMS: m/z 439.2 (M+Na);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.26 - 7.17 (m, 2H), 7.07 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.98 - 6.87 (m, 3H), 6.78 (s, 1H), 6.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.05 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.49 - 3.32 (m, 4H), 2.60 (s, 2H), 1.66 - 1.47 (m, 4H).

Primer 88: 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-hidroksipropil)karbamoil)benzil)-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0524]

[0525] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 32, Korak 2, korišćenjem 3-aminopropan-2-ola umesto (4-(aminometil)fenil)metanola. Proizvod je prečišćen HPLC metodom sa reverznom fazom (Basic, Metoda 4) da bi se dobilo naslovno racemsko jedinjenje (20 mg; prinos 44%) u vidu pahuljaste čvrste supstance žute boje nakon liofilizacije. LCMS: m/z 501.3 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (td, J = 5.9, 3.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.4, 2.2 Hz, 1H), 7.36 (qd, J = 7.9, 4.9 Hz, 3H), 7.25 - 7.13 (m, 2H), 7.01 - 6.91 (m, 1H), 4.75 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.90 (dt, J = 13.4, 3.4 Hz, 2H), 3.76 (p, J = 5.8 Hz, 1H), 3.20 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.88 (d, J = 23.4 Hz, 7H), 1.77 (dt, J = 12.7, 6.4 Hz, 2H), 1.57 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.07 (d, J = 6.2 Hz, 3H).

Primer 89: N-(4-aminobenzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0526]

[0527] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 1, koristeći 4-aminobenzilamin umesto Intermedijera 1. Intermedijer 2 je HCl so. Proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (MeOH/DCM), nakon čega je usledila HPLC sa reverznom fazom (Basic, Metoda 4) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (23 mg; prinos 32%) u vidu čvrste supstance žute boje nakon liofilizacije. LCMS: m/z 383.4 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.29 - 7.14 (m, 2H), 6.97 - 6.83 (m, 4H), 6.80 (s, 1H), 6.53 - 6.42 (m, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.05 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.48 - 3.27 (m, 4H), 2.60 (s, 2H), 1.65 - 1.46 (m, 4H).

Primer 90: 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-(2-oksopirolidin-1-il)etil)amino)benzil)-1'-metil-4'-okso-3',4'- dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0528]

[0529] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 31, koristeći Intermedijer 33 umesto Intermedijera 14. Proizvod je prečišćen silikagel hromatografijom (DCM/MeOH), nakon čega je usledila HPLC reverznih faza (Basic, Metoda 4) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (7 mg; prinos 5%). LCMS: m/z 526.3 (M+H).<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.43 (dd, J = 8.6, 3.2 Hz, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 6.94 (dd, J = 9.4, 4.0 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 11.7, 8.2 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 6.56 - 6.47 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.00 - 3.89 (m, 2H), 3.54 - 3.47 (m, 4H), 3.39 - 3.33 (m, 2H), 3.11 - 3.01 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.92 (s, 2H), 2.34 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.04 - 1.87 (m, 4H), 1.75-1.67 (m, 2H).

Primer 91: N-(2,4-difluoro-3-((2-hidroksietil)amino)benzil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0530]

Korak 1: Sinteza N-(2,4-difluoro-3-((2-metoksietil)amino)benzil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamida

[0531] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 2, korišćenjem Intermedijera 28 umesto (4-fluoro-2-metoksifenila)metanamina. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (Basic, Metoda 4) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (30 mg; prinos 43%) u vidu pahuljaste čvrste supstance žute boje nakon liofilizacije. LCMS: m/z 491,3 (M+H).

Korak 2: Sinteza N-(2,4-difluoro-3-((2-hidroksietil)amino)benzil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamida

[0532] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 19. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (Basic, Metoda 4) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (12 mg; prinos 52%) u vidu pahuljaste čvrste supstance žute boje nakon liofilizacije. LCMS: m/z 477.2 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 - 7.28 (m, 2H), 7.08 - 6.93 (m, 2H), 6.88 (ddd, J = 11.7, 8.6, 1.5 Hz, 1H), 6.57 (td, J = 8.2, 6.1 Hz, 1H), 4.82 (dt, J = 6.3, 3.3 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.90 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 3.50 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 3.27 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.88 (d, J = 23.3 Hz, 7H), 1.77 (td, J = 12.8, 4.5 Hz, 2H), 1.57 (d, J = 12.9 Hz, 2H).

Primer 92: 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(1-hidroksietil)benzil)-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4, 2'-hinolin]-1-karboksamid

[0533]

[0534] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 2, korišćenjem Intermedijera 46 umesto (4-fluoro-2-metoksifenila)metanamina. Sirovi ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (Basic, Metoda 5) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (52 mg; prinos 41%) u vidu pahuljaste čvrste supstance žute boje nakon liofilizacije. LCMS: MS m/z 444.1 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.50 - 7.40 (m, 2H), 7.31 - 7.22 (m, 1H), 7.22 -7.15 (m, 1H), 7.02 - 6.91 (m, 2H), 5.11 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.01 - 3.93 (m, 2H), 3.13 - 3.03 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.94 (s, 2H), 2.01 - 1.89 (m, 2H), 1.77 - 1.69 (m, 2H), 1.43 (d, J = 6.5 Hz, 3H).

Primer 93: N-((4-hloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0535]

[0536] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 1, korišćenjem (4-hloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)metanamina umesto Intermedijera 1. Intermedijer 2 je HCl so. Proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (MeOH/DCM), nakon čega je usledila HPLC sa reverznom fazom (Basic, Metoda 3) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (26 mg; prinos 39%) u vidu čvrste supstance bele boje nakon liofilizacije. LCMS: m/z 406.4 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.44 (s, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 2H), 7.01 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 6.90 (ddd, J = 8.5, 4.5, 1.1 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.25 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.50 -3.26 (m, 4H), 2.60 (s, 2H), 1.65 - 1.45 (m, 4H).

Primer 94: (R)-6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-hidroksipropil)karbamoil)benzil)-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0537]

[0538] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 32, Korak 2, korišćenjem (R)-1-aminopropan-2-ola umesto (4-(aminometil)fenil)metanola. Sirovi ostatak je prečišćen preparativnom HPLC sa reverznom fazom (Basic, Metoda 4) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (43 mg; prinos 71%) u vidu pahuljaste čvrste supstance žute boje nakon liofilizacije. LCMS: m/z 501.4 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.69 (dd, J = 7.0, 2.3 Hz, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 2H), 7.32 - 7.22 (m, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 1H), 6.97 (dd, J = 9.4, 4.0 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.02 - 3.93 (m, 2H), 3.58 (s, 4H), 3.40 (s, 3H), 3.14 - 3.04 (m, 2H), 2.99 - 2.93 (m, 5H), 2.03 - 1.90 (m, 2H), 1.78 - 1.70 (m, 2H).

Primer 95: N-(3-amino-4-fluorobenzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0539]

[0540] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 2, korišćenjem 5-(aminometil)-2-fluoroanilina i Intermedijera 2 (slobodna baza) umesto (4-fluoro-2-metoksifenil)metanamina i Intermedijera 3, respektivno. Sirovi ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (Basic, Metoda 4) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (140 mg; prinos 37%) u vidu pahuljaste čvrste supstance žute boje nakon liofilizacije. HRMS: m/z 401.1785 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.30 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.18 - 7.08 (m, 1H), 6.92 - 6.82 (m, 2H), 6.77 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 6.61 - 6.53 (m, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.50 (dq, J = 14.4, 5.1, 4.1 Hz, 4H), 2.67 (s, 2H), 1.82 - 1.65 (m, 4H).

Primer 96: 6'-fluoro-4'-okso-N-((2-(trifluorometil)furan-3-il)metil)-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0541]

[0542] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 1, koristeći Intermedijer 47 umesto Intermedijera 1. Intermedijer 2 je bio slobodna baza. Sirovi ostatak je prečišćen preparativnom HPLC sa reverznom fazom (Basic, Metoda 2) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (20,8 mg; prinos 10%) u vidu pahuljaste čvrste supstance žute boje nakon liofilizacije. HRMS: m/z 426.1465 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.63 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 9.1, 3.1 Hz, 1H), 7.19 - 7.09 (m, 1H), 6.87 (dd, J = 9.0, 4.3 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.35 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 3.60 - 3.44 (m, 4H), 2.68 (s, 2H), 1.83 - 1.66 (m, 4H).

Primer 97: 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-hidroksi-2-metilpropil)karbamoil)benzil)-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0543]

[0544] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 32, Korak 2, korišćenjem 1-amino-2-metilpropan-2-ol umesto (4-(aminometil)fenil)metanola. Proizvod je prečišćen HPLC metodom sa reverznom fazom (Basic, Metoda 4) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (15 mg; prinos 35%) u vidu pahuljaste čvrste supstance žute boje nakon liofilizacije. LCMS: m/z 515.3 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.1, 2.4 Hz, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 3H), 7.27 - 7.12 (m, 2H), 7.04 - 6.87 (m, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.22 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.90 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 3.24 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.88 (d, J = 23.5 Hz, 7H), 1.77 (td, J = 12.7, 4.5 Hz, 2H), 1.57 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.11 (s, 6H).

Primer 98: N-(4-amino-2-fluorobenzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0545]

[0546] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 1, korišćenjem 4-(aminometil)-3-fluoroanilina umesto Intermedijera 1. Intermedijer 2 je HCl so. Proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (MeOH/DCM), nakon čega je usledila HPLC sa reverznom fazom (Basic, Metoda 3) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (17 mg; prinos 23%) u vidu čvrste supstance žute boje nakon liofilizacije. LCMS: m/z 401.4 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.31 - 7.14 (m, 2H), 7.02 - 6.85 (m, 2H), 6.85 - 6.72 (m, 2H), 6.32 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 12.7, 2.2 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.09 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.52 - 3.24 (m, 4H), 2.60 (s, 2H), 1.67 - 1.46 (m, 4H).

Primer 99: 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-metoksietil)amino)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0547]

[0548] U mikrotalasnu bočicu dodat je Primer 95 (25 mg; 0,062 mmol), DMF (5 mL), 1-bromo-2-metoksietan (0,029 mL; 0,31 mmol), KI (51,8 mg; 0,312 mmol) i DIPEA (0,055 mL; 0,31 mmol). Smeša je zagrevana u mikrotalasnoj pećnici 10 h na 110 °C. Smeša je zatim razblažena sa EtOAc, isprana vodenim zasićenim natrijum bikarbonatom, osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću HPLC (Basic, Metoda 4) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (8,9 mg; prinos 30,8%). LCMS: m/z 459.2 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.29 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.16 7.07 (m, 1H), 6.91 - 6.82 (m, 2H), 6.71 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 6.56 - 6.49 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.59 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.55 - 3.46 (m, 4H), 3.38 (s, 3H), 2.65 (s, 2H), 1.72 (dtt,J = 13.5, 8.6, 3.8 Hz, 4H), 1.33 (dd, J = 6.7, 4.8 Hz, 1H), 1.11 (d, J = 6.6 Hz, 2H)

Primer 100: N-(3-((2-ciklopropil-2-oksoetil)karbamoil)-4-fluorobenzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0549]

[0550] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom primeru 32, korak 2. Proizvod je prečišćen HPLC metodom sa reverznom fazom (Basic, Metoda 10) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (7,3 mg; prinos 28%) u vidu čvrste supstance nakon liofilizacije. LCMS: m/z 511.2 (M+H).

Primer 101: 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2,2,2-trifluoroetil)karbamoil)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0551]

[0552] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 32, Korak 2, korišćenjem 2,2,2-trifluoroetanamina umesto (4-(aminometil)fenil)metanola. Proizvod je prečišćen HPLC metodom sa reverznom fazom (Basic, Metoda 4) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (31 mg; prinos 36%) u vidu čvrste supstance žute boje. LCMS: m/z 571.4 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (td, J = 6.3, 2.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 6.9, 2.4 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J = 7.7, 5.0, 2.3 Hz, 1H), 7.31 - 7.11 (m, 4H), 6.98 - 6.86 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.23 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.08 (dddd, J = 16.0, 9.7, 6.1, 3.2 Hz, 2H), 3.49 - 3.32 (m, 4H), 2.61 (s, 2H), 1.58 (qdd, J = 13.2, 9.3, 4.4 Hz, 4H).

Primer 102: 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(3-metoksiazetidin-1-il)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0553]

[0554] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 2, korišćenjem Intermedijera 48 (44 mg; 0,209 mmol) i 2 (slobodna baza) umesto (4-fluoro-2-metoksifenil)metanamina i Intermedijera 3, respektivno. Sirovi ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (Basic, Metoda 5) nakon čega je usledila SFC (kolona: Princeton DIOL 20x150 mm 5 µm; mobilna faza: MeOH) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (20 mg; prinos 20%) u vidu pahuljaste čvrste supstance žute boje nakon liofilizacije. LCMS: m/z 470.1 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.29 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 7.12 (ddd, J = 9.2, 8.2, 3.1 Hz, 1H), 6.93 - 6.81 (m, 2H), 6.69 - 6.61 (m, 1H), 6.50 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 4.35 - 4.26 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.20 - 4.11 (m, 2H), 3.73 - 3.65 (m, 2H), 3.58 - 3.41 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 2.65 (s, 2H), 1.81 - 1.63 (m, 4H).

Primer 103: N-(3-(2-amino-2-oksoetil)-4-fluorobenzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'Hspiro[piperidin-4,2'-hinolin ]-1-karboksamid

[0555]

[0556] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 2, korišćenjem Intermedijera 22 i 2 (HCl so) umesto (4-fluoro-2-metoksifenil)metanamina i Intermedijera 3, respektivno. Proizvod je prečišćen silikagel hromatografijom (DCM/MeOH = 100/0 do 85/15), da bi se dobilo naslovno jedinjenje (27 mg; prinos 12%) u vidu čvrste supstance žute boje. LCMS: m/z 442.9 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ : 7.49 (1H, s), 7.24 - 7.04 (6H, m), 6.96 (1H, s), 6.92 - 6.88 (1H, m), 6.79 (1H, s), 4.18 - 4.12 (2H, d), 3.44 - 3.38 (5H, m), 2.66 (2H, s), 1.61 - 1.53 (4H, m).

Primer 104: N-(4-amino-2-(trifluorometil)benzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksam

[0557]

[0558] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 1, koristeći Intermedijer 34 umesto Intermedijera 1. Intermedijer 2 je HCl so. Proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (MeOH/DCM), nakon čega je usledila HPLC sa reverznom fazom (Basic, Metoda 4) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (17 mg; prinos 23%) u vidu čvrste supstance žute boje nakon liofilizacije. LCMS: m/z = 451.4 (M+H).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.27 - 7.17 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.96 - 6.87 (m, 2H), 6.87 -6.83 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.75 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.24 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.50 - 3.37 (m, 4H), 2.62 (s, 2H), 1.68 - 1.50 (m, 4H).

Primer 105: 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(oksetan-3-ilkarbamoil)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0559]

[0560] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 32, Korak 2, korišćenjem oksetan-3-amina umesto (4-(aminometil)fenil)metanola. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (EtOAc/Heksan = 0/100 do 50/50), nakon čega je usledila preparativna HPLC sa reverznom fazom (Basic, Metoda 3) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (90 mg; prinos 97%) u vidu pahuljaste čvrste supstance žute boje nakon liofilizacije. LCMS: m/z 485.0 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.64 - 7.57 (m, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 1H), 7.29 (dd, J = 8.9, 3.1 Hz, 1H), 7.20 - 7.07 (m, 2H), 6.85 (dd, J = 9.1, 4.3 Hz, 1H), 5.12 (ddt, J = 8.2, 7.4, 6.1 Hz, 1H), 4.97 - 4.90 (m, 2H), 4.68 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.58 - 3.45 (m, 4H), 2.66 (s, 2H), 1.81 - 1.69 (m, 4H).

Primer 106: N-((3-etil-5-metilizoksazol-4-il)metil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0561]

[0562] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 1, korišćenjem (3-etil-5-metilizoksazol-4-il)metanamina umesto Intermedijera 1. Intermedijer 2 je HCl so. Proizvod je prečišćen HPLC reverznom fazom (Basic, Metoda 10) da bi se dobilo naslovno jedinjenje. LCMS: m/z 401.4 (M+H).

Primer 107: 6'-fluoro-N-(izoksazol-4-ilmetil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0564] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 1, koristeći 4-aminometilizoksazol.HCl so umesto Intermedijera 1. Intermedijer 2 je HCl so. Proizvod je prečišćen pomoću HPLC sa reverznom fazom (mravlja kiselina, Metoda 3) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (22 mg; prinos 28%) u vidu čvrste supstance žute boje. LCMS: m/z 359.4 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.54 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 12, 4 Hz, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 1H), 6.84 (dd, J = 12, 4 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.57 - 3.39 (m, 4H), 2.65 (s, 2H), 1.79 - 1.60 (m, 4H).

Primer 108: N-(4-(difluorometoksi)-3-fluorobenzil)-6',8'-difluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0565]

[0566] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 2, korišćenjem (4-(difluorometoksi)-3-fluorofenil)metanamin i Intermedijera 26 umesto (4-fluoro-2-metoksifenil)metanamina) i Intermedijera 3, respektivno. Sirovi ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (mravlja kiselina, Metoda 10) da bi se dobilo naslovno jedinjenje. LCMS: m/z 470.1 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.23 - 7.20 (m, 5H), 6.61 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.74 - 3.68 (m, 2H), 3.40 - 3.33 (m, 2H), 2.81 (s, 2H), 1.83 - 1.80 (m, 4H).

Primer 109: N-(3-karbamoil-2,4-difluorobenzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-kvino)ine]-1-karboksamid

[0568] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 2, korišćenjem Intermedijera 42 i 2 (HCl so) umesto (4-fluoro-2-metoksifenil)metanamina i Intermedijera 3, respektivno. . Proizvod je prečišćen silikagel hromatografijom (DCM/MeOH = 100/0 do 90/10) nakon čega je usledila preparativna HPLC reverzne faze (kolona: Zorbax xdb C185 µ 21,2 mmx150 mm; mobilna faza: Voda/MeCN) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (29 mg; prinos 20%) u vidu čvrste supstance žute boje. LCMS: m/z 446.95 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 7.48 - 7.43 (2H, m), 7.08 -7.07 (1H, d), 6.91 (1H, m), 6.67 - 6.63 (1H, m), 5.94 (1H, br, s), 5.11 (1H, br, s), 4.42 - 4.37 (3H, m), 3.49 - 3.48 (1H, d), 3.41 - 3.38 (4H, m), 2.67 (2H, s) 1.79 - 1.59 (4H, m).

Primer 110: N-((2,5-dimetilfuran-3-il)metil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0569]

[0570] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 1, korišćenjem (2,5-dimetilfuran-3-il)metanamina umesto Intermedijera 1. Proizvod je prečišćen HPLC sa reverznom fazom (Basic, Metoda 5), nakon čega je usledila SFC (kolona: Princeton DIOL 20x150 mm 5 µM; mobilna faza: MeOH) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (15,6 mg; prinos 10%) u vidu čvrste supstance žute boje. LCMS: m/z 384.2 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.29 (dd, J = 8.9, 3.1 Hz, 1H), 7.11 (ddd, J = 9.1, 8.2, 3.1 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 9.1, 4.3 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 3.50 - 3.43 (m, 4H), 2.64 (s, 2H), 2.17 (d, J = 10.8 Hz, 6H), 1.70 (qdd, J = 13.3, 9.1, 4.8 Hz, 4H).

Primer 111: N-(4-amino-2-hlorobenzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0571]

[0572] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 1, koristeći Intermedijer 35 umesto Intermedijera 1. Intermedijer 2 je HCl so. Proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (MeOH/DCM), nakon čega je usledila HPLC sa reverznom fazom (Basic, Metoda 4) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (28 mg; prinos 41%) u vidu čvrste supstance žute boje nakon liofilizacije. LCMS: m/z 439.3 (M+Na);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.26 - 7.17 (m, 2H), 7.00 - 6.88 (m, 2H), 6.84 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.58 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.14 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.51 - 3.34 (m, 4H), 2.61 (s, 2H), 1.69 - 1.48 (m, 4H).

Primer 112: N-(4-amino-3-(trifluorometil)benzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0573]

[0574] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 1, koristeći Intermedijer 36 umesto Intermedijera 1. Intermedijer 2 je HCl so. Proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (MeOH/DCM), nakon čega je usledila HPLC sa reverznom fazom (Basic, Metoda 4) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (8 mg; prinos 13%) u vidu čvrste supstance žute boje nakon liofilizacije. LCMS: m/z 489.3 (M+39);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.27 - 7.16 (m, 2H), 7.04 - 6.86 (m, 4H), 6.79 (s, 1H), 6.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.07 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.50 - 3.32 (m, 4H), 2.59 (s, 2H), 1.67 - 1.46 (m, 4H).

Primer 113: 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-(2-oksopirolidin-1-il)etil)amino)benzil)-1'-metil-4'-okso-3',4'- dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0575]

[0576] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 44, koristeći morfolin umesto N-Me piperazina. Proizvod je prečišćen HPLC metodom sa reverznom fazom (Basic, Metoda 5) da bi se dobilo naslovno jedinjenje u vidu čvrste supstance žute boje (9 mg).

LCMS: m/z 584.4 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.42 (dd, J = 8.6, 3.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 6.93 (dd, J = 9.4, 4.0 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 11.7, 8.2 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 6.54 - 6.46 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.99-3.90 (m, 2H), 3.71 - 3.59 (m, 8H), 3.27 (s, 2H), 3.10 - 3.01 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.92 (s, 2H), 1.92 (td, J = 12.9, 4.7 Hz, 2H), 1.74 - 1.66 (m, 2H), 1.35 (s, 6H).

Primer 114: 6'-fluoro-N-(4-fluoro-2-metoksibenzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0577]

[0578] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 2, korišćenjem (4-fluoro-2-metoksifenil)metanamina i Intermedijera 2 (HCl so) umesto (4-fluoro-2-metoksifenil)metanamina i Intermedijera 3, respektivno. Sirovi ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (Basic, Metoda 5) nakon čega je usledila SFC (kolona: Princeton DIOL 20x150 mm 5 µm; mobilna faza: MeOH) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (15 mg, prinos 15%) u vidu čvrste supstance žute nakon liofilizacije. LCMS: MS m/z 416.2 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.30 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.21 - 7.08 (m, 2H), 6.86 (dd, J = 9.1, 4.3 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 11.1, 2.4 Hz, 1H), 6.61 (td, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.56 - 3.46 (m, 4H), 2.66 (s, 2H), 1.72 (tdt, J = 13.2, 7.7, 4.6 Hz, 4H).

Primer 115: 6',8'-difluoro-N-((2-metoksipiridin-4-il)metil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0579]

[0580] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 2, korišćenjem (2-metoksipiridin-4-il)metanamina i Intermedijera 26 umesto (4-fluoro-2-metoksifenil)metanamina) i Intermedijera 3, respektivno. Sirovi ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (mravlja kiselina, Metoda 10) da bi se dobilo naslovno jedinjenje. LCMS: m/z 417.1 (M+H).

Primer 116: N-(4-amino-2-metilbenzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0581]

[0582] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 1, koristeći Intermedijer 37 umesto Intermedijera 1. Intermedijer 2 je HCl so. Proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (MeOH/DCM), nakon čega je usledila HPLC sa reverznom fazom (Basic, Metoda 4) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (28 mg; prinos 38%) u vidu čvrste supstance žute boje nakon liofilizacije. LCMS: m/z 397.4 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.29 - 7.14 (m, 2H), 6.95 - 6.87 (m, 1H), 6.85 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.64 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 6.39 - 6.28 (m, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.05 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.50 -3.25 (m, 4H), 2.60 (s, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.68 - 1.44 (m, 4H).

Primer 117: (S)-6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-hidroksipropil)karbamoil)benzil)-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0583]

[0584] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 32, Korak 2, koristeći proizvod iz Primera 58, Korak 2, i (S)-1-aminopropan-2-ol. Proizvod je prečišćen HPLC metodom sa reverznom fazom (Basic, Metoda 3) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (20 mg; prinos 34%) u vidu pahuljaste čvrste supstance žute boje nakon liofilizacije. LCMS: m/z 501.4 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (td, J = 5.6, 3.3 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.2, 2.4 Hz, 1H), 7.46 - 7.29 (m, 3H), 7.28 - 7.12 (m, 2H), 7.04 - 6.88 (m, 1H), 4.74 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.90 (dt, J = 13.5, 3.8 Hz, 2H), 3.76 (qd, J = 6.2, 4.9 Hz, 1H), 3.20 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.88 (d, J = 23.3 Hz, 7H), 1.77 (td, J = 12.8, 4.5 Hz, 2H), 1.57 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.07 (d, J = 6.3 Hz, 3H).

Primer 118: 6'-fluoro-N-(izoksazol-3-ilmetil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0585]

[0586] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 1, koristeći 3-aminometilizoksazol.HCl so umesto Intermedijera 1. Intermedijer 2 je HCl so. Proizvod je prečišćen silikagel hromatografijom (EtOAc), nakon čega je usledila HPLC reverznih faza (TFA, Metoda 3). Nakon koncentracije, proizvod je stavljen u MeOH i propušten je kroz kertridž da bi se uklonila TFA, da bi se dobilo naslovno jedinjenje (45 mg; prinos 56%) u vidu čvrste supstance žute boje. LCMS: m/z 359.4 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.56 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 12, 4 Hz, 1H), 7.17 - 7.07 (m, 1H), 6.85 (dd, J = 12, 4 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.58 - 3.43 (m, 4H), 2.65 (s, 2H), 1.80 - 1.65 (m, 4H).

Primer 119: N-(4-amino-3-metilbenzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0587]

[0588] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 1, koristeći Intermedijer 38 umesto Intermedijera 1. Intermedijer 2 je HCl so. Proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (MeOH/DCM), nakon čega je usledila HPLC sa reverznom fazom (Basic, Metoda 3) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (5 mg; prinos 7%) u vidu čvrste supstance žute boje nakon liofilizacije. LCMS: m/z 419.3 (M+Na);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.27 - 7.16 (m, 2H), 6.95 - 6.86 (m, 1H), 6.86 - 6.72 (m, 4H), 6.51 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.03 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.48 - 3.33 (m, 4H), 2.59 (s, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.66 - 1.46 (m, 4H).

Primer 120: N-((1H-indol-6-il)metil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0589]

[0590] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 1, koristeći 6-(aminometil)indol umesto Intermedijera 1. Intermedijer 2 je HCl so. Proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (MeOH/DCM), nakon čega je usledila HPLC sa reverznom fazom (Basic, Metoda 4) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (32 mg; prinos 33%) u vidu čvrste supstance žute boje nakon liofilizacije. LCMS: m/z 407.4 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 - 7.17 (m, 4H), 7.08 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.96 - 6.87 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.39 - 6.31 (m, 1H), 4.31 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.56 -3.26 (m, 4H), 2.61 (s, 2H), 1.67 - 1.46 (m, 4H).

Primer 121: 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(((2-metiloksazol-5-il)metil)karbamoil)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0591]

[0592] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 32, Korak 2. Proizvod je prečišćen HPLC metodom sa reverznom fazom (Basic, Metoda 10) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (7,5 mg; prinos 28%) u vidu čvrste supstance nakon liofilizacije. LCMS: m/z 524.2 (M+H).

Primer 122: (E)-6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((4-hidroksibut-2-en-1-il)karbamoil)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0593]

[0594] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom primeru 32, korak 2. Proizvod je prečišćen HPLC metodom sa reverznom fazom (Basic, Metoda 10) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (12,1 mg; prinos 48%) u vidu čvrste supstance nakon liofilizacije. LCMS: m/z 499.2 (M+H).

Primer 123: 6',8'-difluoro-N-((5-metiltiofen-2-il)metil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin ]-1-karboksamid

[0595]

[0596] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 2, korišćenjem (5-metiltiofen-2-il)metanamina i Intermedijera 26 umesto (4-fluoro-2-metoksifenil)metanamina) i Intermedijera 3, respektivno. Sirovi ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (mravlja kiselina, Metoda 10) da bi se dobilo naslovno jedinjenje. LCMS: m/z 406.1 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.24 - 7.15 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 4 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 4 Hz, 1.2 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.70 - 3.64 (m, 2H), 3.37 - 3.33 (m, 2H), 2.80 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.84 - 1.74 (m, 4H).

Primer 124: 6'-fluoro-N-(izoksazol-5-ilmetil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0597]

[0598] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 1, korišćenjem izoksazol-5-ilmetanamina umesto Intermedijera 1. Intermedijer 2 je HCl so. Proizvod je prečišćen pomoću HPLC (mravlja kiselina, Metoda 3) da bi se dobilo naslovno jedinjenje u vidu čvrste supstance žute boje (65 mg; prinos 66%). LCMS: m/z 359.5 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.28 (br s, 1H), 7.29 (dd, J = 8, 4 Hz, 1H), 7.19 - 7.06 (m, 1H), 6.85 (dd, J = 8, 4 Hz, 1H), 6.24 (br s, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.60 - 3.40 (m, 4H), 2.66 (s, 2H), 1.84-1.63 (m, 4H).

Primer 125: 6',8'-difluoro-N-((6-fluoropiridin-3-il)metil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0599]

[0600] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 2, korišćenjem (6-fluoropiridin-3-il)metanamina i Intermedijera 26 umesto (4-fluoro-2-metoksifenil)metanamina) i Intermedijera 3, respektivno. Sirovi ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (mravlja kiselina, Metoda 10) da bi se dobilo naslovno jedinjenje. LCMS: m/z 405.2 (M+H).

Primer 126: N-(5-amino-2,4-difluorobenzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0601]

[0602] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 2, korišćenjem Intermedijera 49 i 2 (slobodna baza) umesto (5-(aminometil)-2,4-difluoroanilina i Intermedijera 3, respektivno. Sirovi ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (mravlja kiselina, Metoda 4) nakon čega je usledila SFC (kolona: Princeton DEAP 20x150 mm 5 µm; mobilna faza: MeOH) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (33 mg, prinos 1%) u vidu čvrste supstance žute nakon liofilizacije. HRMS: m/z 419.1689 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.31 (dd, J = 9.0, 3.1 Hz, 1H), 7.19 - 7.08 (m, 1H), 6.91 - 6.77 (m, 3H), 4.30 (s, 2H), 3.60 - 3.42 (m, 4H), 2.67 (s, 2H), 1.73 (tdt, J = 13.2, 7.6, 4.4 Hz, 4H).

Primer 127: 6'-fluoro-N-((5-metil-2-(trifluorometil)furan-3-il)metil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0603]

[0604] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 1, korišćenjem (5-metil-2- (trifulorometil)furan-3-il)metanamina umesto Intermedijera 1. Proizvod je prečišćen pomoću HPLC (Basic, Metoda 5) da bi se dobilo naslovno jedinjenje u vidu čvrste supstance žute boje (48 mg; prinos 39%). LCMS: m/z 440.2 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.29 (dd, J = 9.0, 3.1 Hz, 1H), 7.11 (ddd, J = 9.2, 8.1, 3.1 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 9.1, 4.3 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 1.6 Hz, 2H), 3.54 - 3.43 (m, 4H), 2.65 (s, 2H), 2.29 (t, J = 1.1 Hz, 3H), 1.80 - 1.64 (m, 4H).

Primer 128: 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(prop-2-in-1-ilkarbamoil)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4 ,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0605]

[0606] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom primeru 32, korak 2. Proizvod je prečišćen HPLC metodom sa reverznom fazom (Basic, Metoda 10) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (3,9 mg; prinos 16%) u vidu čvrste supstance nakon liofilizacije. LCMS: m/z 467.2 (M+H).

Primer 129: 6',8'-difluoro-N-(3-(hidroksimetil)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0607]

[0608] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 2, korišćenjem (3-(aminometil)fenil)metanola i Intermedijera 26 umesto (4-fluoro-2-metoksifenil)metanamina) i Intermedijera 3, respektivno. Sirovi ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (mravlja kiselina, Metoda 10) da bi se dobilo naslovno jedinjenje. LCMS: m/z 416.0 (M+H).

Primer 130: N-(3-(1H-imidazol-2-il)benzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0609]

[0610] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 1, korišćenjem (3-(1H-imidazol-2-il)fenil)metanamina umesto Intermedijera 1. Intermedijer 2 je bio slobodna baza. Sirovi ostatak je prečišćen preparativnom HPLC sa reverznom fazom (Basic, Metoda 3) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (44 mg; prinos 3%) u vidu pahuljaste čvrste supstance žute boje nakon liofilizacije. HRMS: m/z 372.1728 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.80 - 7.76 (m, 1H), 7.71 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.17 - 7.07 (m, 3H), 6.85 (dd, J = 9.1, 4.2 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.61 - 3.48 (m, 4H), 2.66 (s, 2H), 1.83 - 1.66 (m, 4H).

Primer 131: 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(metilsulfonamido)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0611]

[0612] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 2, korišćenjem Intermedijera 39 i Intermedijera 2 (HCl so) umesto (4-fluoro-2-metoksifenil)metanamina i Intermedijer 3, respektivno. Proizvod je prečišćen pomoću HPLC sa reverznom fazom (Basic, Metoda 2) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (23,5 mg; prinos 21%) u vidu čvrste supstance žute boje. LCMS: m/z 479.3 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.44 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J = 8 Hz, 1 H), 7.15-7.09 (m, 3 H), 6.85 (dd, J = 4 Hz, 1 H), 4.32 (s, 2 H), 3.51 (t, J = 8 Hz, 4 H), 2.99 (s, 3 H), 2.68 (s, 2 H), 1.79-1.70 (m, 4 H).

Primer 132: 6',8'-difluoro-N-(4-fluoro-3-(hidroksimetil)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0613]

[0614] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 2, korišćenjem (5-(aminometil)-2-fluorofenil)metanol HCl soli i Intermedijera 26 (HCl so) umesto Intermedijera 1 i 2, respektivno. . Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (Basic, Metoda 4) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (85 mg; prinos 40%) u vidu pahuljaste čvrste supstance žute boje. HRMS: m/z 434.1700 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.40 (dd, J = 7.1, 2.3 Hz, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 7.18 - 7.09 (m, 1H), 6.99 (dd, J = 10.0, 8.3 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.73 - 3.63 (m, 2H), 3.40 - 3.32 (m, 2H), 2.79 (s, 2H), 1.86 - 1.72 (m, 4H).

Primer 133: N-(3-(ciklopropansulfonamido)-4-fluorobenzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0615]

[0616] Mešanom rastvoru Primera 95 (35 mg; 0,087 mmol) u THF-u (874 µL) dodat je K2CO3(18,12 mg; 0,131 mmol), nakon čega je usledio ciklopropansulfonil hlorid (8,9 µL; 0,087 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Nakon 3 h, dodati su dodatni ciklopropansulfonil hlorid (26,7 µL; 0,261mmol) i K2CO3(54,36 mg; 0,393 mmol). Preko noći nije uočena potrošnja SM, tako da je reakcija zatim filtrirana da bi se uklonio K2CO3, koncentrovana i ponovo konstituisana u DCM:piridin (900 µL, odnos 1:1 v/v).

Reakcija je zagrejana na 50 °C i mešana 5 h. Materijal je koncentrovan u gumeno ulje, resuspendovan u DMSO i prečišćen HPLC-om (Basic, Metoda 2), nakon čega je usledila SFC (kolona: Phenomenex Kinetex Biphenyl, 21,2x150mm 5 µm; mobilna faza: MeOH) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje u vidu čvrste supstance žute boje. (7,7 mg, prinos 17% ). LCMS: m/z 503.1 (M-H);<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 3H), 6.85 (dd, J = 9.1, 4.3 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.52 (t, J = 5.7 Hz, 5H), 2.68 (s, 2H), 2.57 (ddd, J = 12.9, 8.0, 4.8 Hz, 1H), 1.75 (h, J = 8.0, 7.5 Hz, 4H), 1.05 - 0.99 (m, 2H), 0.99 - 0.89 (m, 2H).

Primer 134: 6'-fluoro-N-((3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0617]

[0618] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 1, korišćenjem (3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metilamin hidrohlorida umesto Intermedijera 1. Intermedijer 2 je HCl so. Proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (MeOH/DCM), nakon čega je usledila HPLC sa reverznom fazom (Basic, Metoda 3) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (32 mg; prinos 36%) u vidu čvrste supstance žute boje nakon liofilizacije. LCMS: m/z 374.4 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.39 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.27 - 7.17 (m, 2H), 6.91 (ddd, J = 8.4, 4.5, 1.2 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.41 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.53 - 3.21 (m, 4H), 2.61 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.72 - 1.47 (m, 4H).

Primer 135: 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(1-hidroksietil)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0619]

[0620] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 2, korišćenjem Intermedijera 45 i 2 (slobodna baza) umesto (4-fluoro-2-metoksifenil) metanamina i Intermedijera 3, respektivno. Sirovi ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (Basic, Metoda 4) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (65 mg; prinos 48%) u vidu pahuljaste čvrste supstance žute boje nakon liofilizacije. LCMS: m/z 412.3 (M-OH);<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.21 - 7.08 (m, 2H), 7.02 - 6.92 (m, 1H), 6.86 (dd, J = 9.1, 4.3 Hz, 1H), 5.11 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.59 - 3.48 (m, 4H), 2.67 (s, 2H), 1.82 - 1.67 (m, 4H), 1.43 (d, J = 6.5 Hz, 3H).

Primer 136: N-((6-aminopiridin-3-il)metil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0621]

[0622] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 1, korišćenjem 5-(aminometil)piridin-2-amina umesto Intermedijera 1. Intermedijer 2 je bio slobodna baza. Sirovi ostatak je prečišćen preparativnom HPLC sa reverznom fazom (Basic, Metoda 2) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (75 mg; prinos 62%) u vidu pahuljaste čvrste supstance žute boje nakon liofilizacije. LCMS: m/z 384.2 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.81 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 9.0, 3.1 Hz, 1H), 7.16 - 7.06 (m, 1H), 6.84 (dd, J = 9.1, 4.3 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.56 - 3.38 (m, 4H), 2.64 (s, 2H), 1.81 - 1.62 (m, 4H).

Primer 137: N-(2-amino-4-fluorobenzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0623]

[0624] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 2, korišćenjem 2-(aminometil)-5-fluoroanilina i Intermedijera 2 (HCl so) umesto (4-fluoro-2-metoksifenil)metanamina, odnosno Intermedijera 3, respektivno. Sirovi ostatak je prečišćen pomoću SFC (kolona: Princeton DEAP 20x150 mm 5 µm; mobilna faza: MeOH) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (29 mg; prinos 9%) u vidu čvrste supstance žute boje nakon koncentracije in vacuo. LCMS: m/z 401.1 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.21 - 7.08 (m, 2H), 7.02 - 6.92 (m, 1H), 6.86 (dd, J = 9.1, 4.3 Hz, 1H), 5.11 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.59 - 3.48 (m, 4H), 2.67 (s, 2H), 1.82 - 1.67 (m, 4H), 1.43 (d, J = 6.5 Hz, 3H).

Primer 138: 6'-fluoro-N-(oksazol-4-ilmetil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0625]

[0626] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 2, korišćenjem oksazol-4-ilmetanamina i Intermedijera 2 (HCl so) umesto (4-fluoro-2-metoksifenil)metanamina i Intermedijera 3, respektivno. Proizvod je prečišćen preparativnom TLC (DCM/MeOH = 90/10) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (85 mg; prinos 48%) u vidu čvrste supstance žute boje. LCMS: m/z 358.95 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ : 8.24 (1H, s), 7.78 (1H, m), 7.21-7.16 (2H, m), 6.95-6.92 (1H, m), 6.88 - 6.85 (1H, m), 6.76 (1H, s), 4.08 - 4.07 (2H, d), 3.39 - 3.35 (4H, m), 2.57 (2H, s), 1.57 - 1.50 (4H, m).

Primer 139: : 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(2-hidroksipropan-2-il)benzil)-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0627]

[0628] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 2, korišćenjem Intermedijera 43 umesto (4-fluoro-2-metoksifenila)metanamina. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (kolona: Gemini NX 5 µC1821,2 mmx150 mm; mobilna faza: 0,01% amonijum hidroksida u vodi/ACN) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (35 mg; prinos 19%) u vidu čvrste supstance žute boje. LCMS: m/z 458.1 (M+H-18);<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d) δ : 7.54 - 7.52 (1H, m), 7.42 - 7.39 (1H, m), 7.23 - 7.26 (1H, m), 7.14 - (1H, m), 6.96 - 6.91 (2H, m), 4.31 - 4.30 (2H, m), 3.95 - 3.92 (2H, m), 3.07 - 3.01 (2H,t), 3.04 - 2.91(5H,m), 1.92 - 1.97 (2H,m), 1.71 - 1.53 (2H,d), 1.68 - 1.53 (6H,s).

Primer 140: 3-((2-fluoro-5-((6'-fluoro-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamido)metil)fenil)amino)-2,2-dimetilpropanoična kiselina

[0629]

Korak 1: Sinteza metil 3-((2-fluoro-5-((6'-fluoro-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-kinolin]-1-karboksamido)metil)fenil)amino)-2,2-dimetilpropanoata

[0630] Smeša jedinjenja Primer 27 (153 mg; 0,369 mmol), Intermedijer 40 (sirovi materijal) i NaBH(OAc)3(120 mg; 0,566 mmol) u DCM-u (5 mL) mešana je na sobnoj temperaturi 24 h, podeljena između DCM i vodenog rastvora NH4Cl. Kombinovani organski ekstrakt je osušen preko MgSO4, koncentrovan i prečišćen hromatografijom kolone na silikagelu (EtOAc) da bi se dobilo naslovno jedinjenje. LCMS: m/z 529.3 (M+H).

Korak 2: Sinteza 3-((2-fluoro-5-((6'-fluoro-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'- hinolin]-1-karboksamido)metil)fenil)amino)-2,2-dimetilpropanoične kiseline

[0631] Vodeni KOH (KOH 150 mg; 2,67 mmol rastvoren u 2 mL vode) je dodat u rastvor proizvoda iz Koraka 1 u metanolu (2 mL). Smeša je zagrevana na 60 °C tokom 2 h, ohlađena na sobnu temperaturu i podeljena između EtOAc i vodene 1M HCl. Kombinovani organski ekstrakt je osušen preko MgSO4, koncentrovan i prečišćen HPLC metodom reverznih faza (mravlja kiselina, Metoda 5) da bi se dobilo naslovno jedinjenje u vidu čvrste supstance žute boje (17 mg; prinos 9% u 2 koraka). LCMS: m/z 515.4 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.42 (dd, J = 8.6, 3.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 6.93 (dd, J = 9.4, 4.0 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 11.7, 8.2 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.53 - 6.46 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.00 - 3.90 (m, 2H), 3.28 (s, 2H), 3.11 - 2.99 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.92 (s, 2H), 1.91 (td, J = 12.5, 4.2 Hz, 2H), 1.76-1.65 (m, 2H), 1.24 (s, 6H).

Primer 141: N-(benzo[c][1,2,5]oksadiazol-4-ilmetil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0632]

[0633] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 2, korišćenjem Intermedijera 50 i 2 (HCl so) umesto (4-fluoro-2-metoksifenil)metanamina i Intermedijera 3, respektivno. Sirovi ostatak je prečišćen preparativnom HPLC da bi se dobilo naslovno jedinjenje (18 mg; prinos 12%) u vidu čvrste supstance žute boje nakon liofilizacije. LCMS: m/z 410.0 (M+H);<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.467.92-7.89(1H, d),7.62-7.51 (1H, m), 7.34-7.20 (4H, m),6.94-6.90 (1H,m),6.83(1H, s),4.61-4.59 (2H, d), 3.51-3.34 (4H, m),1.61 (4H, m)

Primer 142: N-(3-karbamoil-4-fluorobenzil)-6'-fluoro-8'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0634]

[0635] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 2, korišćenjem Intermedijera 6 i 44 umesto (4-fluoro-2-metoksifenil)metanamina i Intermedijera 3, respektivno. Proizvod je prečišćen preparativnom TLC (DCM/MeOH = 90/10) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (18 mg; prinos 10%) u vidu čvrste supstance žute boje. LCMS: m/z 442.95 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ : 7.65 (bs, 1H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.37 (m,1H), 7.22 - 7.10 (m, 3H), 5.52 (m, 1H), 4.22 - 4.21 (d, 2H), 3.65 - 3.63 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.72 (s, 1H), 2.17 (s, 2H), 1.71 - 1.66 (m, 3H).

Primer 143: 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(propilkarbamoil)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0636]

[0637] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 32, Korak 2, korišćenjem propil amina umesto (4-(aminometil)fenil)metanola. Proizvod je prečišćen HPLC metodom sa reverznom fazom (Basic, Metoda 4) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (33 mg; prinos 41%) u vidu čvrste supstance žute boje. LCMS: m/z 471.3 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 6.9, 2.3 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J = 7.6, 4.9, 2.4 Hz, 1H), 7.31 - 7.11 (m, 4H), 6.98 - 6.86 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.21 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.49 - 3.33 (m, 4H), 3.20 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.61 (s, 2H), 1.67 - 1.42 (m, 6H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

Primer 144: N-(3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzil)-6',8'-difluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0638]

[0639] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 2, korišćenjem (3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)metanamina i Intermedijera 26 umesto (4-fluoro-2-metoksifenil)metanamina) i Intermedijera 3, respektivno. Sirovi ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (mravlja kiselina, Metoda 10) da bi se dobilo naslovno jedinjenje. LCMS: m/z 453.2 (M+H).

Primer 145: 6'-fluoro-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0640]

[0641] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 1, korišćenjem (1-metil-1H-pirazol-4-il)metilamina umesto Intermedijera 1. Intermedijer 2 je HCl so. Proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (MeOH/DCM), nakon čega je usledila HPLC sa reverznom fazom (Basic, Metoda 3) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (26 mg; prinos 39%) u vidu čvrste supstance bele boje nakon liofilizacije. LCMS: m/z 372.4 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 2H), 6.95 - 6.86 (m, 1H), 6.86 - 6.75 (m, 2H), 4.02 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.49 - 3.21 (m, 4H), 2.60 (s, 2H), 1.65-1.42 (m, 4H).

Primer 146: 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(((2-hidroksietil)amino)metil)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4 ,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0642]

Korak 1: Sinteza 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-metoksietoksi)metil)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamida

[0643] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 2, korišćenjem Intermedijera 41 i Intermedijera 2 (HCl so) umesto (4-fluoro-2-metoksifenil)metanamina i Intermedijer 3, respektivno. Proizvod je prečišćen pomoću HPLC sa reverznom fazom (Basic, Metoda 4) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (38 mg; prinos 18%) u vidu čvrste supstance žute boje. LCMS: m/z 474.2 (M+H).

Korak 2: Sinteza N-(3-(bromometil)-4-fluorobenzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamida

[0644] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 70, Korak 2. Proizvod je prečišćen pomoću HPLC sa reverznom fazom (Basic, Metoda 5) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (38 mg; prinos 99%) u vidu čvrste supstance žute boje. LCMS: m/z 479.2 (M+H).

Korak 3: Sinteza 6'-fluoro-N- (4-fluoro-3-(((2-hidroksietil)amino)metil)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamida

[0645] Rastvoru proizvoda iz Koraka 2 (38 mg; 0,079 mmol) u acetonitrilu (397 µL) dodat je etanolamin (14 µL; 0,24 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 h.

Reakcija je ugašena slanim rastvorom i ekstrahovana sa DCM-om (2×5 mL). Organski slojevi su osušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je zatim prečišćen pomoću HPLC (Basic, Metoda 5) da bi se dobilo naslovno jedinjenje u vidu čvrste supstance bele boje (15 mg; prinos 40,8%). LCMS: m/z 459.1 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.28 - 7.21 (m, 2H), 7.16 (ddd, J = 7.5, 5.0, 2.3 Hz, 1H), 7.05 (ddd, J = 9.0, 8.2, 3.1 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 9.9, 8.5 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 9.1, 4.3 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.64 - 3.58 (m, 2H), 3.49 - 3.38 (m, 4H), 2.67 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.59 (s, 2H), 1.75 - 1.58 (m, 4H).

Primer 147: 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(sulfamoilmetil)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0646]

[0647] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 2, korišćenjem Intermedijera 51 i Intermedijera 2 (slobodna baza) umesto (4-fluoro-2-metoksifenil)metanamina i Intermedijera 3, respektivno. Sirovi ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (Basic, Metoda 4) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (85 mg; prinos 34%) u vidu čvrste supstance žute boje nakon koncentracije in vacuo. LCMS: m/z 479.1 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.51 - 7.38 (m, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 2H), 7.18 -7.05 (m, 2H), 6.94 - 6.79 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.56 - 3.46 (m, 4H), 2.69 (s, 2H), 1.79 - 1.70 (m, 4H).

Primer 148: 3-((2-fluoro-5-((6'-fluoro-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamido)metil)fenil)amino)propanska kiselina

[0648]

Korak 1: Sinteza etil 3-((2-fluoro-5-((6'-fluoro-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamido)metil)fenil)amino)propanoat

[0649] Smeša Primera 27 (110 mg; 0,265 mmol), etil 3-bromopropionata (250 mg; 1,381 mmol) i kalijum karbonata (120 mg; 0,868 mmol) u DMF-u (3 mL) zagrevana je na 90 °C tokom 16 h, ohlađena na sobnu temperaturu i podeljena između EtOAc i slanog rastvora. Kombinovani organski ekstrakt je osušen preko MgSO4i koncentrovan. Rezidualni sirovi proizvod je korišćen direktno u sledećem koraku. LCMS: m/z 515.4 (M+H).

Korak 2: Sinteza 3-((2-fluoro-5-((6'-fluoro-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'- hinolin]-1-karboksamido)metil)fenil)amino)propanoične kiseline

[0650] Rastvor kalijum hidroksida (520 mg; 9,27 mmol) u vodi (2 mL) dodat je rastvoru proizvoda iz Koraka 1 u MeOH (2 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta, a najveći deo MeOH je uklonjen in vacuo. Sirova reakciona smeša je podeljena između EtOAc i vodene 0,5M HCl.. Kombinovani organski ekstrakt je osušen preko MgSO4, koncentrovan i prečišćen HPLC metodom reverznih faza (mravlja kiselina, Metoda 4) da bi se dobilo naslovno jedinjenje u vidu čvrste supstance žute boje (8 mg; prinos 6% u 2 koraka). LCMS: m/z 487.3 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.45 (dd, J = 8.7, 3.2 Hz, 1H), 7.27 -7.25 (m, 1H), 6.96 (dd, J = 9.4, 4.1 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 11.7, 8.2 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.59 - 6.50 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.04 - 3.91 (m, 2H), 3.46 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.13 - 3.04 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.95 (s, 2H), 2.62 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.95 (td, J = 13.1, 4.6 Hz, 2H), 1.79-1.68 (m, 2H).

Primer 149: (R)-N-(3-(1-amino-2,2,2-trifluoroetil)-4-fluorobenzil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro -1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0651]

[0652] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 1, korišćenjem Intermedijera 46 i Intermedijera 3 umesto Intermedijera 1 i 2, respektivno. Sirovi ostatak je prečišćen preparativnom HPLC sa reverznom fazom (Basic, Metoda 4) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (94 mg; prinos 58%) u vidu pahuljaste čvrste supstance žute boje nakon liofilizacije. LCMS: m/z 497.3 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.56 - 7.50 (m, 1H), 7.44 (dd, J = 8.7, 3.2 Hz, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 1H), 7.30 - 7.20 (m, 1H), 7.14 - 7.05 (m, 1H), 6.95 (dd, J = 9.3, 4.0 Hz, 1H), 4.77 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.01 - 3.91 (m, 2H), 3.13 - 3.01 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.94 (s, 2H), 2.00 - 1.88 (m, 2H), 1.77 - 1.68 (m, 2H).

Primer 150: N-(4-(difluorometoksi)benzil)-6',8'-difluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0653]

[0654] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 2, korišćenjem ((4-(difluorometoksi)fenil)metanamina i Intermedijera 26 umesto (4-fluoro-2-metoksifenil)metanamina) i Intermedijera 3, respektivno. Sirovi ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (mravlja kiselina, Metoda 10) da bi se dobilo naslovno jedinjenje. LCMS: m/z 452.2 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.34 - 7.32 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.23 - 7.21 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.15-7.08 (m, 3H), 6.97 (s, 1H), 4.37-4.34 (s, 2H), 3.73 - 3.67 (m, 2H), 3.39 - 3.30 (m, 2H), 2.81 (s, 2H), 1.84 - 1.77 (m, 4H).

Primer 151a: (R)-6'-fluoro-N-(4-fluorobenzil)-4'-hidroksi-1'-metil-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

Primer 151b: (S)-6'-fluoro-N-(4-fluorobenzil)-4'-hidroksi-1'-metil-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0655]

[0656] Naslovna jedinjenja su pripremljena metodom sličnom Primeru 152 i Primeru 153, koristeći Primer 9 umesto Primera 40. Proizvod je prečišćen preparativnom hiralnom SFC da bi se dobio Primer 151a (49 mg; 21% prinos, pik 2 kod hiralne SFC separacije R.t. = 4,8 min) i primer 151b (52 mg; 22% prinos, pik 1 kod hiralne SFC separacije R.t. = 3,1 min) u vidu belih čvrstih supstanci.

[0657] Primer 151a: LCMS: m/z 402.3 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.39 - 7.23 (m, 2H), 7.13 - 6.96 (m, 3H), 6.84 (td, J = 8.6, 3.1 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 9.0, 4.5 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 10.0, 5.0 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.02 - 3.84 (m, 2H), 3.24 - 3.01 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.48 (dd, J = 13.1, 5.1 Hz, 1H), 2.09 - 1.85 (m, 2H), 1.72 - 1.37 (m, 3H).

[0658] Primer 151b: LCMS: m/z 384.3 (M+H-H2O); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.33 - 7.25 (m, 2H), 7.18 - 7.09 (m, 3H), 7.04 (dd, J = 9.4, 2.5 Hz, 1H), 6.87 (td, J = 8.7, 3.2 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.48 (dt, J = 10.4, 5.2 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.91 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 2.91 (dt, J = 39.7, 11.9 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 1.81 (dtd, J = 57.6, 12.7, 4.5 Hz, 2H), 1.38 (dd, J = 64.9, 12.8 Hz, 3H).

[0659] Hiralnost Primera 151a određena je kokristalnom strukturom sa KARS.

Primer 152: (R)-6'-fluoro-N-(4-fluorobenzil)-4'-hidroksi-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid i

Primer 153: (S)-6'-fluoro-N-(4-fluorobenzil)-4'-hidroksi-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0660]

[0661] Mešanom rastvoru Primera 40 (80 mg; 0,208 mmol) u etanolu (5 mL) dodat je natrijum borohidrid (20 mg; 0,519 mmol) u porcijama na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, zatim razblažena vodom (30 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 × 20 mL). Rastvarač je isparen, a dobijeni ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (Basic, Metoda 4). Željene frakcije su kombinovane i liofilizovane da bi se dobila racemska smeša (R) i (S) alkohola u vidu čvrste supstance bele boje. Racemska smeša je zatim razdvojena hiralnom SFC da bi se dobio Primer 152 (17,5 mg; 21% prinos, pik 2 kod hiralne SFC separacije R.t.= 3,62 min) i Primer 153 (8,5 mg, 10% prinos, pik 1 kod hiralne SFC separacije R.t. = 2,40 min) u vidu belih čvrstih supstanci. Primer 152: LCMS: m/z 370.2 (M+H-18);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.27 (ddd, J = 8.5, 5.4, 2.4 Hz, 2H), 7.16 - 7.08 (m, 3H), 6.98 (dd, J = 9.9, 3.0 Hz, 1H), 6.76 (td, J = 8.7, 3.1 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 8.8, 5.0 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.22 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.62 - 4.54 (m, 1H), 4.20 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.49 - 3.35 (m, 3H), 3.33 - 3.28 (m, 1H), 1.97 (dd, J = 12.8, 5.7 Hz, 1H), 1.61 - 1.39 (m, 5H). Primer 153: LCMS: m/z 370.2 (M+H-18);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.31 -7.25 (m, 2H), 7.15 - 7.09 (m, 3H), 6.98 (dd, J = 10.0, 3.0 Hz, 1H), 6.75 (td, J = 8.7, 3.1 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 8.8, 4.9 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.24 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 8.8, 4.5 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.42 (q, J = 6.4, 5.8 Hz, 3H), 3.33 (s, 1H), 1.96 (dd, J = 12.7, 5.9 Hz, 1H), 1.63 - 1.36 (m, 5H).

[0662] Hiralnost primera 152 određena je kokristalnom strukturom sa KARS.

Primer 154a: (R)-6'-fluoro-N-(4-fluoro-2-hidroksibenzil)-4'-hidroksi-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

Primer 154b: (S)-6'-fluoro-N-(4-fluoro-2-hidroksibenzil)-4'-hidroksi-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0663]

[0664] Naslovna jedinjenja su pripremljena metodom sličnom Primeru 152 i Primeru 153, koristeći Primer 43 umesto Primera 40. Proizvod je prečišćen hromatografijom na silikagelu (DCM/MeOH = 97/3). Racemska smeša je zatim razdvojena hiralnom SFC da bi se dobio Primer 154a (69 mg; 19% prinos, pik 2 kod hiralne SFC separacije) i Primer 154b (70 mg; 19% prinos, pik 1 kod hiralne SFC separacije) kao čvrste supstance bele boje.

[0665] Primer 154a: LCMS: m/z 404.1 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 10.66 (1H, s), 7.25-7.22 (1H, m), 7.11 - 7.07 (1H, t), 6.99 - 6.96 (1H, dd), 6.78 - 6.73 (1H, t), 6.60 -6.53 (3H, m), 5.73 (1H, s), 5.22 - 5.20 (1H, m), 4.61 - 4.52 (1H, m), 4.12 - 4.11 (2H, m), 3.45 - 3.35 (4H, m), 1.99 - 1.94 (1H, m), 1.60 - 1.44 (5H, m).

[0666] Primer 154b: LCMS: m/z 404.4 (M+H); 1H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 10.66 (1H, s), 7.25-7.22 (1H, m), 7.10 - 7.07 (1H, t), 6.99 - 6.96 (1H, dd), 6.78 - 6.73 (1H, t), 6.60 -6.53 (3H, m), 5.73 (1H, s), 5.22 - 5.20 (1H, m), 4.59 - 4.57 (1H, m), 4.12 - 4.11 (2H, m), 3.47 - 3.34 (4H, m), 1.99 - 1.94 (1H, m), 1.58 - 1.44 (5H, m).

Primer 155: (R)-6'-fluoro-N-(4-fluorobenzil)-4'-hidroksi-1'-metil-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0667]

[0668] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 152, koristeći Primer 41 umesto Primera 40. Proizvod je prečišćen preparativnom hiralnom SFC da bi se dobilo naslovno jedinjenje (15 mg; prinos 98%, pik 2 kod hiralnog SFC prečišćavanja) u vidu čvrste supstance bele boje. LCMS: m/z 443.4 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.66 (dd, J = 7.3, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J = 7.3, 4.9, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 10.9, 8.4 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 9.3, 3.1 Hz, 1H), 6.74 (td, J = 8.7, 3.2 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 8.9, 4.5 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 10.0, 5.1 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.83 (dq, J = 12.0, 3.4 Hz, 2H), 3.13 - 2.94 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.38 (dd, J = 13.1, 5.2 Hz, 1H), 1.99 - 1.90 (m, 1H), 1.87 - 1.76 (m, 1H), 1.57 (dd, J = 13.1, 10.0 Hz, 1H), 1.52 - 1.32 (m, 2H).

Primer 156: N-(2,4-difluoro-5-((2-hidroksietil)amino)benzil)-6'-fluoro-4'-hidroksi-1'-metil-3',4'-dihidro-1'H-spiro [piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0669]

[0670] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 165, koristeći Primer 17 umesto Primera 36. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (Basic, Metoda 4) da bi se dobilo racemsko naslovno jedinjenje (5 mg; prinos 79%) u vidu čvrste supstance bele boje. HRMS: m/z 461.2162 (M+H-O);<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.10 - 7.02 (m, 1H), 6.88 - 6.71 (m, 3H), 6.64 (dd, J = 9.0, 4.5 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 10.0, 5.1 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.97 - 3.88 (m, 2H), 3.73 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.21 - 3.04 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.47 (dd, J = 13.1, 5.1 Hz, 1H), 2.02 (td, J = 12.5, 4.5 Hz, 1H), 1.90 (td, J = 12.7, 4.5 Hz, 1H), 1.65 (dd, J = 12.9, 10.2 Hz, 1H), 1.60 - 1.51 (m, 1H), 1.45 (d, J = 13.3 Hz, 1H).

Primer 157: N-(3-karbamoil-4-fluorobenzil)-6',8'-difluoro-4'-hidroksi-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0671]

[0672] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 165, koristeći Primer 11 umesto Primera 36. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (Basic, Metoda 4) da bi se dobilo racemsko naslovno jedinjenje (12 mg; prinos 90%) u vidu čvrste supstance bele boje. HRMS: m/z 431.2525 (M+H-O);<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.75 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.57 - 7.41 (m, 1H), 7.24 - 7.09 (m, 1H), 7.00 - 6.85 (m, 1H), 6.73 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.81 -4.73 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.69 - 3.38 (m, 4H), 2.31 - 2.10 (m, 1H), 1.92 - 1.51 (m, 5H).

Primer 158: N-(3-amino-4-fluorobenzil)-6'-fluoro-4'-hidroksi-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0673]

[0674] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 165, koristeći Primer 95 umesto Primera 36. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (Basic, Metoda 5) da bi se dobilo racemsko naslovno jedinjenje (6 mg; prinos 57%) u vidu čvrste supstance bele boje. LCMS: m/z 385.2 (M+H-18);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.02 - 6.93 (m, 2H), 6.87 (dd, J = 11.5, 8.2 Hz, 1H), 6.76 (td, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 8.8, 5.0 Hz, 1H), 6.38 (ddd, J = 8.1, 4.4, 2.1 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.21 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.65 - 4.51 (m, 1H), 4.07 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.41 (dt, J = 10.0, 4.4 Hz, 3H), 3.32 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 1.97 (dd, J = 12.7, 5.7 Hz, 1H), 1.50 (ddt, J = 35.0, 16.2, 5.8 Hz, 5H).

Primer 159: 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(hidroksimetil)benzil)-4'-hidroksi-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0675]

[0676] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 165, koristeći Primer 83 umesto Primera 36. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (Basic, Metoda 5) da bi se dobilo racemsko naslovno jedinjenje (6,2 mg; prinos 76%) u vidu čvrste supstance bele boje. LCMS: m/z 400.4 (M+H-O);<1>NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 7.40 (dd, J = 7.1, 2.1 Hz, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 1H), 7.06 - 6.95 (m, 2H), 6.74 (td, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 8.8, 4.8 Hz, 1H), 4.76 (dd, J = 8.8, 5.9 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.62 - 3.43 (m, 4H), 2.09 (dd, J = 13.0, 5.9 Hz, 1H), 1.81 - 1.70 (m, 2H), 1.70 - 1.52 (m, 3H).

Primer 160: N-(3-karbamoil-4-fluorobenzil)-6'-fluoro-4'-hidroksi-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0677]

[0678] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 165, koristeći Primer 24 umesto Primera 36. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (Basic, Metoda 4) da bi se dobilo racemsko naslovno jedinjenje (19,1 mg; prinos 93%) u vidu čvrste supstance bele boje. HRMS: m/z 431.2525 (M+H-O);<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.71 (dd, J = 7.1, 2.2 Hz, 1H), 7.43 (td, J = 5.2, 2.5 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 10.9, 8.6 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1H), 6.70 (td, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 8.8, 4.8 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 8.7, 6.0 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.53 - 3.39 (m, 4H), 2.12 - 1.97 (m, 1H), 1.78-1.67 (m, 2H), 1.59 (ddt, J = 18.3, 13.6, 6.9 Hz, 3H).

Primer 161: N-(3-(2-amino-2-oksoetil)-4-fluorobenzil)-6'-fluoro-4'-hidroksi-1'-metil-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0679]

[0680] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 165, koristeći Primer 62 umesto Primera 36. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (Basic, Metoda 4) da bi se dobilo racemsko naslovno jedinjenje (30,5 mg;, 0,066 mmol, prinos 38%) u vidu čvrste supstance bele boje. LCMS: m/z 459.1 (M+H);<1>H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.25-7.19 (2H, m), 7.07-7.69 (3H, m), 6.86-6.79 (1H, m), 6.65-6.60 (1H, m), 4.65-4.32 (1H, m), 4.30-3.93 (2H, d), 3.89-3.67 (2H, m), 3.30 (2H, s), 3.19-2.76 (2H, m), 2.53 (3H, s), 2.50-2.14 (1H, m), 2.07-1.85 (2H, m), 1.68-1.42 (3H, m).

Primer 162: 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((3-hidroksiciklobutil)karbamoil)benzil)-4'-hidroksi-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2' -hinolin]-1-karboksamid

[0681]

[0682] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 165, koristeći Primer 60 umesto Primera 36. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (Basic, Metoda 4) da bi se dobilo racemsko naslovno jedinjenje (2 mg, 3,96 µmol prinos 25%) u vidu čvrste supstance bele boje. HRMS: m/z 483.2224 (M+H-O);<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.50 - 7.44 (m, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 1H), 7.05 (dd, J = 9.7 Hz, 1H), 6.96 - 6.87 (m, 1H), 6.71 - 6.60 (m, 1H), 6.54 - 6.45 (m, 1H), 4.69 - 4.64 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.98 - 3.86 (m, 2H), 3.41 (d, J = 18.8 Hz, 4H), 2.71 - 2.61 (m, 2H), 2.09 - 1.82 (m, 3H), 1.73 - 1.46 (m, 5H).

Primer 163: 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(2-hidroksietoksi(benzil)-4'-hidroksi-1'-metil-3',4'-dihidro-1'J-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0683]

[0684] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 165, koristeći Primer 3 umesto Primera 36. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (Basic, Metoda 4) da bi se dobilo racemsko naslovno jedinjenje (3,8 mg; prinos 54%) u vidu čvrste supstance bele boje. LCMS: m/z 460.3 (M-H);<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.09 - 6.99 (m, 3H), 6.88 - 6.80 (m, 2H), 6.64 (dd, J = 9.0, 4.5 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 10.0, 5.1 Hz, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.11 (dd, J = 5.3, 4.3 Hz, 2H), 3.96 - 3.86 (m, 4H), 3.23 - 3.05 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.47 (dd, J = 13.1, 5.2 Hz, 1H), 1.97 (dtd, J = 46.6, 12.4, 4.5 Hz, 2H), 1.70 - 1.41 (m, 3H).

Primer 164: 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(metilsulfonamido)benzil)-4'-hidroksi-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0685]

[0686] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 165, koristeći Primer 131 umesto Primera 36. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (Basic, Metoda 2) da bi se dobilo racemsko naslovno jedinjenje (3,3 mg; prinos 33%) u vidu čvrste supstance bele boje. LCMS: m/z 481.1 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.43 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.10-7.07 (m, 1 H), 7.01 (dd, J = 8 Hz, 3 H), 6.76-6.71 (m, 1 H), 6.60 (q, J = 8 Hz, 1 H) 4.32 (s, 2 H), 3.55-3.48 (m, J = 8 Hz, 4 H), 2.97 (s, 3 H), 2.15-2.10 (m, 1 H), 1.78-1.73 (m, 2 H), 1.67-1.59 (m, 4 H).

Primer 165: 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-hidroksietil)amino)benzil)-4'-hidroksi-1'-metil-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0687]

[0688] Mešanom rastvoru Primera 36 (14 mg; 0,031 mmol) u EtOH (5 mL) dodat je natrijum borohidrid (3,5 mg; 0,092 mmol) u porcijama na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, koncentrovana pod smanjenim pritiskom, zatim razblažena vodom (10 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 × 10 mL). Rastvarač je isparen, a ostatak prečišćen preparativnom HPLC (Basic, Metoda 4) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (9 mg; prinos 63%) u vidu čvrste supstance bele boje. LCMS: m/z 443.3 (M+H-18);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.04 (dd, J = 9.2, 3.3 Hz, 2H), 6.98 - 6.81 (m, 2H), 6.64 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H), 6.43 (ddd, J = 7.9, 4.5, 1.9 Hz, 1H), 5.39 (s, 1H), 5.16 (q, J = 3.6 Hz, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.48 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.12 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 2.90 (dt, J = 39.8, 11.8 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 1.81 (dtd, J = 58.4, 12.6, 4.4 Hz, 2H), 1.49 - 1.41 (m, 2H), 1.29 (d, J = 11.6 Hz, 1H).

Primer 166: 6'-fluoro-N-(4-fluoro-2-((2-metoksietil)amino)benzil)-4'-hidroksi-1'-metil-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0689]

[0690] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 165, koristeći Primer 20 umesto Primera 36. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (Basic, Metoda 5) da bi se dobilo racemsko naslovno jedinjenje (10 mg; 0,020 mmol; prinos 63%) u vidu čvrste supstance bele boje. LCMS: m/z 475.3 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.13 - 6.96 (m, 2H), 6.83 (td, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 9.0, 4.5 Hz, 1H), 6.38 - 6.20 (m, 2H), 4.62 (dd, J = 10.0, 5.0 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.98 - 3.80 (m, 2H), 3.61 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.27 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.19 - 3.01 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.46 (dd, J = 13.1, 5.1 Hz, 1H), 2.12 - 1.78 (m, 2H), 1.72 - 1.34 (m, 3H).

Primer 167: N-(3-((R)-1-amino-2,2,2-trifluoroetil)-4-fluorobenzil)-6'-fluoro-4'-hidroksi-1'-metil-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0692] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 165, koristeći Primer 149 umesto Primera 36. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (Basic, Metoda 4) da bi se dobilo racemsko naslovno jedinjenje (9 mg; prinos 85%) u vidu čvrste supstance bele boje. HRMS: m/z 481.1548 (M+H-O);<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.47 - 7.40 (m, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 1H), 7.05 - 6.93 (m, 2H), 6.74 (td, J = 8.7, 3.2 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 9.0, 4.5 Hz, 1H), 4.66 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 9.9, 5.3 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.89 - 3.76 (m, 2H), 3.14 - 2.94 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.37 (dd, J = 13.1, 5.3 Hz, 1H), 1.99 - 1.87 (m, 1H), 1.87 - 1.75 (m, 1H), 1.57 (dd, J = 13.0, 10.0 Hz, 1H), 1.51 - 1.42 (m, 1H), 1.42 - 1.31 (m, 1H).

Primer 168: 6'-fluoro-N-(4-fluoro-2-metoksibenzil)-4'-hidroksi-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0693]

[0694] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 165, koristeći Primer 114 umesto Primera 36. Proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (Basic, Metoda 4) da bi se dobilo racemsko naslovno jedinjenje (5 mg; prinos 47%) u vidu čvrste supstance bele boje. LCMS: m/z 418.3 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.18 (dd, J = 8.3, 6.8 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 9.7, 2.5 Hz, 1H), 6.77 - 6.70 (m, 2H), 6.65 - 6.57 (m, 2H), 4.76 (dd, J = 8.9, 5.9 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.62 - 3.41 (m, 4H), 2.09 (dd, J = 13.0, 5.9 Hz, 1H), 1.75 (ddd, J = 13.4, 8.6, 4.7 Hz, 2H), 1.69 - 1.54 (m, 3H).

Primer 169: (R)-6'-fluoro-4'-hidroksi-N-((2-metilfuran-3-il)metil)-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0695]

[0696] Naslovno jedinjenje je pripremljeno metodom sličnom Primeru 152, koristeći Primer 59 umesto Primera 40. Proizvod je prečišćen preparativnom hiralnom SFC da bi se dobilo naslovno jedinjenje (57,8 mg; prinos 24,5%, pik 2 kod hiralne SFC separacije R.t. = 3,83 min) u vidu čvrste supstance bele boje. LCMS: m/z 372.5 (M-H);<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.26 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 9.5, 2.9 Hz, 1H), 6.75 (td, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 8.8, 4.8 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.77 (dd, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.58 - 3.45 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.09 (dd, J = 13.0, 5.9 Hz, 1H), 1.80 - 1.70 (m, 2H), 1.63 (ddt, J = 16.4, 12.5, 5.7 Hz, 3H).

Primer 170a: (R)-N-(4-amino-3-fluorobenzil)-6'-fluoro-4'-hidroksi-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

Primer 170b: (S)-N-(4-amino-3-fluorobenzil)-6'-fluoro-4'-hidroksi-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid

[0697]

[0698] Naslovna jedinjenja su pripremljena metodom sličnom Primeru 152 i Primeru 153, koristeći Primer 56 umesto Primera 40. Proizvod je prečišćen hiralnom SFC da bi se dobio Primer 170a (5 mg; 20% prinosa, pik 2 kod hiralne SFC separacije) i Primer 170b (5 mg; 20% prinosa, pik 1 kod hiralne SFC separacije) u vidu čvrstih materija bele boje.

[0699] Primer 170a: LCMS: m/z 425.1 (M+H+Na);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.02 -6.90 (m, 2H), 6.86 (dd, J = 12.5, 1.8 Hz, 1H), 6.80 - 6.71 (m, 2H), 6.67 (dd, J = 9.3, 8.0 Hz, 1H), 6.60 - 6.50 (m, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.22 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.64 - 4.52 (m, 1H), 4.06 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.48 - 3.24 (m, 4H), 1.96 (dd, J = 12.8, 5.7 Hz, 1H), 1.64 - 1.31 (m, 5H).

[0700] Primer 170b: LCMS: m/z 425.1 (M+H+Na); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.02 -6.90 (m, 2H), 6.86 (dd, J = 12.5, 1.8 Hz, 1H), 6.81 - 6.71 (m, 2H), 6.67 (dd, J = 9.3, 8.0 Hz, 1H), 6.60 - 6.51 (m, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.22 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.65 - 4.51 (m, 1H), 4.06 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.49 - 3.25 (m, 4H), 1.96 (dd, J = 12.7, 5.7 Hz, 1H), 1.63 - 1.31 (m, 5H).

BIOLOŠKE ANALIZE I PODACI

[0701] Aktivnost jedinjenja iz ovog pronalaska može se proceniti sledećim in vitro metodama. Jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pokazuje vredna farmakološka svojstva, npr. kao što je naznačeno u analizama navedenim u sledećim odeljcima, i stoga je indikovano za terapiju povezanu sa AKR1C3 zavisnim KARS

inhibitorima.

Analiza ćelijske proliferacije za procenu aktivnosti jedinjenja u H460 (ćelijska linija mutanta NRF2 putanje sa visokom ekspresijom AKR1C3) i Hara (ćelijska linija divljeg tipa NRF2 putanje sa niskom ekspresijom AKR1C3).

[0702] Ćelijske linije A549 i H460 su mutanti NRF2 puta i posebno sadrže genetske promene u KEAP1 (A549: G333C, H460: D236H) (Singh A. et al., 2006 PLoS Medicine 3(10) e420). U ovim ćelijskim linijama NRF2 putanja je konstitutivno aktivna i ove ćelije eksprimiraju visok nivo proteina NRF2 i ciljnog gena NRF2 putanje AKR1C3. Hara ćelije nemaju nikakve poznate genetske promene u NRF2 putanji i klasifikovane su kao divlji tip. One imaju nisku ekspresiju AKR1C3. Praćena je in vitro proliferacija H460 i Hara ćelijskih linija nakon tretmana jedinjenjem kako bi se identifikovala jedinjenja koja specifično inhibiraju proliferaciju H460 linije.

In vitro analiza proliferacije ćelija

[0703] 1. dan, za H460800 ćelije/bazenčić ili 40 µL od 2×10<4>ćelije/mL i za Hara 2000 ćelije/bezenčić ili 40 µL od 5×10<4>ćelije/mL medijuma (RPMI-1640 dopunjen sa 10% fetalnog goveđeg seruma i 1% penicilina/streptomicina) zasejane su u 384 ploče sa bazenčićima za kulturu tkiva.2. dan, jedinjenja su serijski razblažena u odnosu 1:5 da bi se generisale krive od 8 tačaka odgovora na dozu i dodata su u ćelije za konačnu najveću koncentraciju od 10 µM). DMSO (1%) kontrola i MG132 (30 µM) kontrole se dodaju u kolone 23 i 24 na svakoj ploči za pozitivnu i negativnu kontrolu. Nakon inkubacije u trajanju od 3 dana na 37 °C/5%CO2, dodato je 30 µl CellTiter-Glo reagensa (Promega) i ploče su inkubirane 10 minuta u šejkeru ploča. Količina luminiscencije je određena pomoću Perkin Elmer Envision čitača ploča. CellTiter-Glo vrednosti luminiscencije ćelija tretiranih DMSO i MG132 kontrolama korišćene su za normalizaciju podataka i izračunavanje procentualne aktivnosti i AC50 jedinjenja koristeći Helios softverski paket.

Test ćelijske proliferacije za procenu aktivnosti jedinjenja u proširenom panelu od 57 ćelijskih linija tipa NRF2 mutanta i divljeg tipa karcinoma pluća.

[0704] Prošireni panel ćelijskih linija putanje NRF2 mutanta i divljeg tipa karcinoma pluća pokrenut je kako bi se dodatno demonstrirao profil selektivnosti jedinjenja preko ćelijskih linija sa različitim nivoima mRNK ekspresije AKR1C3. I PrestoBlue Cell Viability Reagent i Cell Titer Glo su multipleksirani zajedno kao konačno očitavanje testa. PrestoBlue je ćelijski propusni rastvor na bazi resazurina koji koristi redukujuću snagu živih ćelija za kvantitativno merenje njihove proliferacije. Cell Titer Glo meri količinu prisutnog ATP-a, pokazatelja metabolički aktivnih ćelija.

Pregled, analiza i profilisanje rezultata testa proliferacije proširene ćelijske linije karcinoma pluća

[0705] Ćelije su zasejane na ploče sa 384 bazenčića (Greiner Bio-One, kataloški br.781080) koristeći dozator mikroploča Thermo Scientific Matrix Mate i tubing kertridž malih provrta Thermo Scientific Matrix WellMate za jednokratnu upotrebu (kataloški br.201-30002) u 30 µl medija za rast (RPMI-1640 dopunjen sa 10% fetalnog goveđeg seruma i 1% penicilina/streptomicina) po bazenčiću (1000 do 2000 ćelija/bazenčiću u zavisnosti od vremena udvostručenja). Nakon postavljanja ćelija na ploču, test ploče su preko noći stavljene u inkubator kulture tkiva na 37°C/5% CO2. Sledećeg dana jedna testna ploča za svaku ćelijsku liniju korišćena je za očitavanje titra ćelija nultog dana i PrestoBlue očitavanja. U svaki bazenčić je dodato 3 µl reagensa PrestoBlue Cell Viability Reagent (Thermo Scientific, kataloški br. A13262), a zatim su ploče za ispitivanje inkubirane na 37°C/5% CO2 30 minuta pre očitavanja fluorescencije na čitaču multimodnih ploča EnVision 2105 (Perkin Elmer). Nakon PrestoBlue očitavanja, 18 µl Cell Titer Glo (Promega, kataloški br. G7572) je zatim dodato u svaki bazenčić, omogućavajući pločama da se inkubiraju na sobnoj temperaturi 10 minuta pre očitavanja luminiscencije na EnVision-u. Jedinjenje je zatim dodato preostalim testnim pločama (svaka ćelijska linija je propuštena u tri primerka) pomoću akustičnog upravljača tečnosti Labcyte Inc Echo 555. Jedinjenja su raspoređena na mikroploču LDV sa 384 bazenčića kvalifikovana za Labcyte Inc Echo (kat. br. LP-0200-GNF10). Jedinjenja su serijski razblažena u odnosu 1:3.16 da bi se generisao odgovor doze u 8 tačaka za konačnu najvišu koncentraciju od 1 µM. DMSO (0,3%) je korišćen kao neutralna kontrola (NC), a MG132 (30 µM) kao aktivna kontrola (AC).90 nl jedinjenja je dodato u 30 µl ćelija pomoću akustičnog upravljača tečnosti Labcyte Inc Echo 555 za konačnu koncentraciju DMSO u testu od 0,3%. Nakon dodavanja jedinjenja, ploče za ispitivanje su okrenute u stonoj centrifugi pri 500 o/min tokom 1 minuta, a zatim stavljene u inkubator kulture tkiva na 37°C/5% CO2tokom 72 h. Nakon inkubacije od 72 h, sve test ploče su očitane pomoću PrestoBlue i Cell Titer Glo koristeći iste uslove prethodno opisane za očitavanje nultog dana. Očitavanje nultog dana (neobrađene ćelije) korišćeno je za poređenje sa uzorcima tretiranim 72 h sa DMSO na svakoj ploči za ispitivanje kao način praćenja rasta multiplikacije svake ćelijske linije. Normalizacija zasnovana na NC1 kontroli korišćena je za analizu podataka u Heliosu, sa DMSO neutralnom kontrolom (NC) i MG132 aktivnom kontrolom (AC) za generisanje kriva odgovora na dozu koje se zatim koriste za izračunavanje apsolutnih kvalifikovanih AC50 vrednosti za svako jedinjenje i ćelijsku liniju.

Model izračunavanja normalizacije NC1: NC1: xn= ±100 (x - NC) / (AC - NC)

[0706] /- se postavlja podešavanjem parametra tipa inhibicije gde su NC i AC proseci (srednja vrednost ili medijana) u odnosu na odgovarajuće vrednosti NC i AC bazenčića. Kvalifikovane apsolutne AC50 vrednosti za Jedinjenje 36 i Jedinjenje 40 navedeni su u tabeli u nastavku i predstavljeni su kao prosečna aktivnost u očitavanjima PrestoBlue i Cell Titer Glo testa.

[0707] Apsolutne kvalifikovane vrednosti AC50 navedene u nastavku predstavljaju prikaz prosečne aktivnosti svakog jedinjenja u očitavanjima PrestoBlue i Cell Titer Glo testa.

KARS AMP Transcreener FP test za merenje inhibicije KARS enzimske aktivnosti

[0708] Lizin-tRNK sintetaza (KARS) je enzim koji katalizuje reakciju ATP, L-lizin i tRNK(Lys) da bi se formirali AMP, difosfat i L-lizil-tRNK(Lys).

[0709] Transcreener<®>AMP/GMP (BellBrook Labs, Madison, Wl, USA) je daleko crveni, kompetitivni imunološki test polarizacije fluorescencije (FP) zasnovan na detekciji AMP, koji je jedan od proizvoda aminoacilacije tRNK. U ovom testu, fluorescentno označeni AMP (AMP Alexa Fluor 633) se koristi kao trejser koji specifično antitelo može da prepozna. U odsustvu AMP, svi molekuli trejsera se vezuju za antitela što dovodi do velike polarizacije. AMP proizvod generisan enzimskom reakcijom će se takmičiti sa trejserom za vezivanje za antitelo što dovodi do smanjenja polarizacije. Kao takva, aktivnost enzima je obrnuto proporcionalna vrednostima FP.

Protokol analize

[0710] Humani KARS protein (ostaci 70-584) je eksprimiran i prečišćen korišćenjem sličnog protokola kao što je opisano u literaturi (Crystal structure of tetrameric form of human lysyltRNA synthetase: Implications for multisynthetase complex formation Guo, M., Ignatov, M., Musier-Forsyth, K., Schimmel, P., Yang, X.L. (2008) Proc.NatI.Acad.Sci.Usa 105: 2331-2336).

[0711] KARS enzimski test je izveden u konačnoj zapremini od 10 µL po bazenčiću Corning Costar crne neobrađene ploče sa 384 bazenčića, ravnog dna. Konačna koncentracija testa je bila 20 mM HEPES pH 7,5, 1 mM DTT, 50 nM humani KARS, 20 µM ATP, 50 µM L-lizin, 1 µM tRNK i 8 mM MgCl2.

[0712] Jedinjenja su serijski razređena 1:3 u DMSO u glavnoj ploči da bi se dobio odgovor na dozu u 10 tačaka koncentracije sa maksimalnom koncentracijom od 10 mM.50 nL sa matične ploče jedinjenja je natačkano u svaki bazenčić crne ploče sa 384 bazenčića (Corning 3573) i dodato je 5 µL mešavine enzima koja sadrži 100 nM KARS razblaženog u puferu za ispitivanje (20 mM HEPES pH 7,5 i 1 mM DTT). Reakcija je započeta dodavanjem 5 µL smeše supstrata koja je sadržala 40 µM ATP (konačnih 20 µM ATP), 100 µM L-lizina (konačnih 50 µM), 2 µM tRNK (konačnih 1 µM), 16 mM MgCl2(konačnih 8 mM MgCl2) razblaženog u puferu za ispitivanje (20 mM HEPES pH 7,5 i 1 mM DTT). Smeše su mešane i inkubirane 2 h na sobnoj temperaturi pre završetka reakcije.

[0713] Pripremljeni su puferi za zaustavljanje i detekciju Transcreener<®>(1X pufer za zaustavljanje [konačno: 0,5X], 2 nM Tracer [konačno: 1 nM] i 5 µg/mL anti-AMP antitela [konačno: 2,5 µg/mL] u dejonizovanoj vodi) i 10 µL mešavine za zaustavljanje i detekciju se dodaju u reakcione bazenčiće, mešaju jedan minut i centrifugiraju na 1000 o/min. tokom 10 sekundi. Ploče su očitane nakon inkubacije na sobnoj temperaturi 30-60 minuta koristeći Infinite<®>M1000 sa sledećim podešavanjima: Talasna dužina ekscitacije: 635 nm; Talasna dužina emisije: 680 nm. Vrednosti FP kontrola DMSO korišćene su za normalizaciju podataka i izračunavanje IC50 jedinjenja koristeći softverski paket Helios.

Konverzija AKR1C3 zavisnog KARS inhibitora prečišćenim humanim AKR1C3 enzimom

[0714] Aldo-keto reduktaza 1C3 (AKR1C3), takođe nazvana 17β-hidroksisteroid dehidrogenaza tip 5 (17β-HSD5) ili prostaglandin F sintaza (PGFS) je član superfamilije aldo-keto reduktaze (AKR). Ovaj enzim deluje kao NADP(H)-zavisna 3-, 17- i 20-ketosteroid reduktaza i igra centralnu ulogu u metabolizmu steroidnih hormona, kao i metabolizmu ksenobiotika uključujući policiklične aromatične ugljovodonike. Kinetika konverzije Jedinjenja 40 u Jedinjenje 152 je merena korišćenjem prečišćenog humanog AKR1C3 enzima i LC-MS kao očitavanja. Slika 1 ilustruje kinetičku konverziju.

Prečišćavanje humanog AKR1C3 proteina

[0715] Humanu AKR1C3 DNK sekvencu pune dužine sintetizovao je GeneArt (Thermo Fisher Scientific) i ona je klonirana u pSpeed-ET vektoru korišćenjem Polymerase Incomplete Primer Extension (PIPE) kloniranja (Methods Mol Biol.2009;498:91-103). N-terminalni His-označeni protein je dobijen ekspresijom plazmida u E. coli soju BL21-CODONPLUS(DE3)-RIL (Agilent 230245). Jedna kolonija je uzgajana preko noći u kulturi od 25 mL Lysogeny Broth sa 50 µg/mL kanamicina na 30°C uz protresanje. Ova kultura je prebačena u Terrific Broth sa 50 µg/mL kanamicina i uzgajana na 37°C uz protresanje do OD od 0,6-1. Kulture su zatim postavljene u inkubator sa temperaturom 18°C na 45 minuta, indukovane sa 1 mM IPTG-a (za cinomolguse) ili 0,2% arabinoze (za čoveka) i uzgajane preko noći na 18°C.

[0716] Bakterijske kulture su peletirane centrifugiranjem (7000 o/min tokom 10 minuta). Pelete su drobljene čekićem i resuspendovane u 40 mL pufera Q-proteome pripremljenog prema Qiagen protokolu (Qiagen 37900) sa 20 mM imidazola i tabletom inhibitora proteaze (Roche05056489001). Lizat je inkubiran na 4°C sa rotacijom 30 min, a zatim se zavrteo na 24.000 g 30 min. Supernatant je filtriran na filteru od 0,45 µm i stavljen na HisTrap kolonu od 1 mL (GE Healthcare 17-5319-01) pomoću sistema za hromatografiju AktaXpress i eluiran sledećim puferima:

Ispiranje I (50 mM Tris, 500 mM NaCl, 20 mM imidazol, 10% glicerol)

Ispiranje II (50 mM Tris, 500 mM NaCl, 30 mM imidazol, 10% glicerol)

Pufer za eluaciju (50mM Tris, 150 mM NaCl, 300 mM imidazol, 10% glicerol) Pik frakcije su objedinjene i stavljene na 16/60 Superdex 200 kolonu za gel filtraciju (GE Healthcare 28989335) prethodno ekvilibrisanu puferom za eluiranje (50 mM Tris, 200 mM NaCl, 5% glicerol). Frakcije za eluiranje su sakupljene i vršne frakcije koje sadrže protein odgovarajuće veličine su objedinjene i koncentrisane do >1mg/mL konačne koncentracije korišćenjem uređaja za graničnu koncentraciju Amicon 10k (Millipore UFC901024)

Protokol kinetičkog testa enzima

[0717] Humani AKR1C3 protein je eksprimiran i prečišćen korišćenjem sličnog protokola kao što je opisano u literaturi (Crystal structures of three classes of non-steroidal antiinflammatory drugs in complex with aldo-keto reductase 1C3. Flanagan, J.U., Yosaatmadja, Y., Teague, R.M., Chai, M.Z., Turnbull, A.P., Squire, C.J. (2012) Plos One 7: e43965-e43965).

[0718] Reakcije su sprovedene na 37°C pri pH 7,4 puferu (10 mM fosfata, 130 mM NaCl, 1 mM DTT, 0,01% Tritona) koji sadrži NADPH (50 µM). Supstrat Jedinjenja 40 je sačinjen do željenih koncentracija sa 1% konačne koncentracije DMSO. Koncentracije AKR1C3 su bile ili 0,25 µM (za reakcije koje sadrže 100, 50 i 25 µM supstrata) ili 0,5 µM (za reakcije koje sadrže 12,5, 6,25 i 3,12 µM supstrata). U željenim vremenskim tačkama, reakcije su ugašene sa ACN:MeOH (3:1), a koncentracije proizvoda i supstrata su određene pomoću LC-MS/MS. Brzine reakcije su analizirane i prilagođene Michaelis-Menten jednačini koristeći GraphPad Prism, a kinetičke konstante su izračunate.

LC-MS/MS protokol

[0719] Uzorci su analizirani masenom spektrometrijom na AB Sciex 6500 Q-Trap instrumentu. Ahiralna hromatografska separacija je postignuta gradijentnom HPLC (CTC PAL/Agilent 1260) tokom 2,5 minuta na ACE C18-AR koloni (30 x 2,1 mm, 3 µm) korišćenjem mobilnih faza A i B vode i acetonitrila, respektivno, obe koje sadrže 0,1% mravlje kiseline, pri brzini protoka od 0,7 mL/min. Gliburid je korišćen kao interni standard.

[0720] Hiralno hromatografsko razdvajanje je postignuto izokratskom HPLC (Shimadzu) tokom 7 minuta na Daicel Chiralpak AGP koloni (150 x 4 mm, 5 µm) korišćenjem mobilne faze koja sadrži 90% 90:1010 mM amonijum acetata sa 0,1% mravlje kiseline, podešeno na pH 7 sa amonijum hidroksidom:acetonitrilom i 10% metanolom, pri brzini protoka od 0,6 mL/min. Kao interni standard korišćen je karbamazepin.

Primer 1

Farmakokinetičke i farmakodinamičke (FKIFD) promene zavisne od doze Jedinjenja 40 u KEAP1 mutantnom ksenograftu humanog karcinoma pluća NCI-H1944 koji eksprimira AKR1C3

[0721] FK/FD odnos Jedinjenja 40 je procenjen kod golih miševa sa ustanovljenim subkutanim NCI-H1944 (KEAP1 mutant, AKR1C3 ekspresija) ksenograftima karcinoma pluća izvedenim iz ćelijske linije (slika 2). Nakon jedne oralne primene Jedinjenja 40, prikupljeni su krv i tumorsko tkivo kako bi se istražio FK profil nivoa Jedinjenja 40 u krvi i tumoru. Jedinjenje 152, aktivni metabolit predleka Jedinjenje 40 koje inhibira KARS takođe je izmereno u tumoru i krvi. FK podaci su upoređeni sa očitavanjima tumorskih FD markera indukcije DDIT3 i EGR1 mRNK, nizvodnim očitanjima transkripcije inhibicije KARS.

Trajanje indukcije nivoa DDIT3 i posebno EGR1 mRNK povećavalo se sa eskalacijom doze, što se odnosilo na trajanje FK predleka Jedinjenja 40 i nivoa tumora aktivnog inhibitora Jedinjenja 152. FD markeri su ostali povišeni 24 h nakon doze, iako zavisni od doze, tako da je doziranje jednom dnevno procenjeno na antitumorsku efikasnost u ovom modelu.

Primer 2

In vivo efikasnost Jedinjenja 40 zavisna od doze kod ksenografta humanog karcinoma pluća NCI-H1944 sa visokom ekspresijom AKR1C3

[0722] Efikasnost Jedinjenja 40 protiv karcinoma procenjena je u modelu ksenografta humanog karcinoma pluća NCI-H1944 kod miševa sa visokim stepenom ekspresije AKR1C3. NCI-H1944 tumori su ustanovljeni kod ženki golih miševa injekcijom tumorskih ćelija subkutano. Kada su tumori dostigli približno 200 mm<3>, miševi su randomizovani prema zapremini tumora u terapijske grupe (n= 8 po grupi) 16. dana. Testirani agensi su primenjivani u nivoima doze, u skladu sa putevima primene i rasporedima navedenim u tabeli 1 i slici 3.

[0723] Postojala je korist od efikasnosti na svim nivoima doze, sa dubokom regresijom tumora pri nivoima doze iznad 75 mg/kg oralno (qd, po) doziranja Jedinjenja 40 jednom dnevno. Staza tumora je uočena na nivou doze od 75 mg/kg jednom dnevno sa %ΔT/ΔC od 4,9% (ΔT/ΔC = promena u tretiranoj zapremini tumora/promena u kontrolnoj zapremini tumora).

Tabela 1: Efikasnost odgovora na dozu Jedinjenja 40 kod modela ksenografta karcinoma pluća NCI-H194444. dana. Prikazan je efekat lečenja na zapremine tumora.

Primer 3

In vivo efikasnost Jedinjenja 40 zavisna od doze kod KEAP1 mutantnog ksenografta humanog karcinoma pluća NCI-H460 sa umerenom ekspresijom AKR1C3

[0724] Efikasnost Jedinjenja 40 protiv karcinoma procenjena je u modelu ksenografta humanog karcinoma pluća NCI-H460 kod miševa koji eksprimira umerene nivoe AKR 1 C3. NCI-H460 tumori su ustanovljeni kod ženki golih miševa injekcijom tumorskih ćelija subkutano. Kada su tumori dostigli približno 200 mm<3>, miševi su randomizovani prema zapremini tumora u terapijske grupe (n= 7 po grupi) 8. dana. Testirani agensi su primenjivani u nivoima doze, u skladu sa putevima primene i rasporedima navedenim u tabeli 2 i slici 3.

[0725] Uočena je efikasnost zavisna od doze. Staza tumora je uočena pri dozi od 300 mg/kg qd, sa određenim smanjenjem efikasnosti pri dozi od 150 mg/kg qd. Došlo je do jasnog smanjenja efikasnosti sa terapijom od 75 mg/kg qd.

Tabela 2: Efikasnost odgovora na dozu Jedinjenja 40 kod modela ksenografta karcinoma pluća NCI-H46018. dana. Prikazan je efekat lečenja na zapremine tumora.

Claims

Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I):

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. pri čemu: - - - - - predstavlja pojedinačnu ili dvostruku vezu; Z je bilo OH, kada je - - - - - - pojedinačna veza; ili O, kada je - - - - - - dvostruka veza; svako R<1>je nezavisno izabrano iz grupe koju čine (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, (C0-C4)alkil N(R<8>)2i halo; R<2a>i R<2b>je svako nezavisno izabrano iz grupe koju čine H, (C1-C6) alkil i halo; svako R<3>je nezavisno izabrano iz grupe koju čine H i halo; R<4>je izabrano iz grupe koju čine aril, 5 do 6-člani heteroaril koji sadrži 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma nezavisno izabrana između N, O i S; i 9 do 10-člani fuzionisani biciklični heteroaril koji sadrži 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma nezavisno izabrana između N, O i S; pri čemu je bilo šta od prethodno navedenog opciono supstituisano sa jednim ili više R<6>; R<5>je izabrano iz grupe koju čine H; (C1-C6)alkil; (C2-C6)alkenil; (C0-C4)alkil OR<8>; (C1-C4)alkil (C3-C10)cikloalkil; halo(C1-C6)alkil; (C2-C3)alkinil; (C1-C4)alkil N(R<10>)2; svako R<6>je nezavisno izabrano iz grupe koju čine halo;; (C1-C6)alkil; (C1-C6)alkoksi; halo(C1-C6)alkil; OH; aril; 3 do 6-člani heterociklil; 5- do 6-člani heteroaril; (C0-C4)alkil S(O)m(C1-C6)alkil; halo(C1-C6)alkoksi; (C0-C4)alkil S(O)mN(R<8>)2; (C0-C4)alkil N(R<8>)2; (C0-C4)alkil (CO)OR<7>; N(R<8>)S(O)m(C1-C6)alkil; N(R<8>)S(O)m(C3-C6)cikloalkil; OP(O)(OH)2; (C0-C3)alkil (CO)NHR<11>; (C0-C3)alkil OR<7>i (C3-C10)cikloalkil; pri čemu je svako R<6>, kada nije halo, OH ili OP(O)(OH)2, opciono supstituisano sa jednim do tri R<9>; ili dva susedna R<6>, zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju 5 do 7-člani heterociklil ili (C5-C8)cikloalkil; svako R<7>and R<8>je nezavisno izabrano iz grupe koju čine H ili (C1-C6)alkil, koje je opciono supstituisano sa jednim do tri R<9>; svako R<9>je nezavisno izabrano iz grupe koju čine halo; -OH; amino, (C1-C4)alkilamino, di(C1-C4)alkilamino, OP(O)(OH)2;(C1-C6)alkil; (C1-C3)alkinil; (C1-C6)alkoksi; halo(C1-C6)alkil; (C0-C4)alkil S(O)m(C1-C6)alkil; halo(C1-C6)alkoksi; 3 do 6-člani heterociklil koji je opciono supstituisan sa okso (=O); (C0-C4)alkil S(O)mN(R<10>)2;; (C0-C4)alkil (CO)R<10>; (C0-C4)alkil (CO)OR<10>; (C0-C4)alkil NR<10>S(O)m(C1-C6)alkil; (C0-C4)alkil OR<10>; (C0-C4)alkil N(R<10>)2; (C0-C4)alkil CN; (C0-C4)alkil N(R<10>)2; i (C0-C4)alkil (CO)N(R<10>)2; svako R<10>je nezavisno izabrano iz grupe koju čine H, (C1-C6)alkil; ili 3 do 6-člani heterociklil, pri čemu su 3 do 6-člani heterociklil opciono supstituisani sa jednim ili više (C1-C6)alkila; i okso (=O); svako R<11>je izabrano iz grupe koju čine H; 4 do 6-člani heterociklil koji je opciono supstituisan sa jednim do četiri R<12>; (C3-C6)cikloalkil koji je opciono supstituisan sa jednim do četiri R<12>; (C0-C3)alkil (C3-C6)cikloalkil (C1-C3)alkil koji je opciono supstituisan sa halo;; CH2-aril koji je opciono supstituisan sa jednim do tri R<12>; (C1-C6)alkil; (C2-C6)alkenil; ili (C2-C6)alkinil, pri čemu je svaki (C1-C6)alkil; (C2-C6)alkenil; i (C2-C6)alkinil opciono supstituisan sa jednim ili više R<13>; svako R<12>je nezavisno izabrano iz grupe koju čine OH, (C1-C3)alkoksi, NH2; ili (C1-C3)alkil opciono supstituisan sa jednim ili više OH; svako R<13>je nezavisno izabrano iz grupe koju čine halo, OH, amino, (C1-C4)alkilamino, di(C1-C4)alkilamino, (C1-C3)alkoksi; i C(O)-(C3-C8)cikloalkil; m je 0, 1 ili 2; a n je 0, 1 ili 2.
2. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, pri čemu je R<4>: a) fenil opciono supstituisan sa jednim ili više R<6>, ili b) 5 do 6-člani heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više R<6>(npr. pri čemu je R<4>piridil, ili pri čemu je R<4>izabrano između grupe koju čine furil, oksazolil, pirazolil, izoksazolil, tiofenil, imidazolil i oksadiazolil).
3. Jedinjenje iz patentnog zahteva 2, sa Formulom (II),

ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
4. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, sa Formulom (III),

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. pri čemu je prsten A 5-člani heteroaril i u, v, w i x su svaki nezavisno izabrani iz grupe CH, O, S, N i NH, pod uslovom da je najmanje jedan od u, v, w i x - O, S, N ili NH.
5. Jedinjenje iz bilo kog od patentnih zahteva 1, 2 ili 4, pri čemu je n jednako 1 ili 2; i R<4>je

pri čemu je R<4>opciono supstituisano sa jednim do tri R<6>.
6. Jedinjenje iz bilo kog od patentnih zahteva 1-5, pri čemu je n jednako 1 ili 2, a: a) najmanje jedno R<1>je halo, i/ili b) najmanje jedno R<1>je F.
7. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-6, pri čemu je n jednako 1, i/ili Z je O
8. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-7, pri čemu su R<2a>i R<2b>svaki H.
9. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-8, pri čemu je R<5>H; (C1-C6)alkil; (C2-C6)alkenil; ili (C0-C4)alkil OR<8>, npr. pri čemu je R<5>H ili (C1-C2)alkil, npr. pri čemu je R<5>H.
10. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-9, pri čemu je svako R<3>H, npr. pri čemu je svako R<3>deuterijum.
11. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-10, pri čemu je svako R<6>nezavisno izabrano između haloa i (C0-C4)alkil N(R<8>)2, npr. pri čemu je R<6>halo.
12. jedinjenje iz patentnog zahteva 1, pri čemu je jedinjenje izabrano između: 6'-fluoro-N-((5-metilfuran-2-il)metil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-2-metoksibenzil)-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(2-hidroksietoksi)benzil)-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 4-((6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamido)metil)fenil dihidrogen fosfat; N-(2,4-difluorobenzil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 1'-etil-6'-fluoro-N-(4-fluorobenzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-1'-metil-N-((5-metilfuran-2-il)metil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-metoksibenzil)-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(4-fluorobenzil)-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6',8'-difluoro-N-((2-metilfuran-3-il)metil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(3-karbamoil-4-fluorobenzil)-6',8'-difluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid 6'-fluoro-N-((4-fluorofenil)metil-d2)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(3-karbamoil-4-fluorobenzil)-1'-etil-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(4-fluorobenzil)-1'-(2-metoksietil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(oksazol-5-il)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(2,4-difluorobenzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(2,4-difluoro-5-((2-hidroksietil)amino)benzil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(2,4-difluoro-5-((2-hidroksietil)amino)benzil)-1'-etil-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(4-fluorobenzil)-1'-(2-hidroksietil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-2-((2-metoksietil)amino)benzil)-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-metoksietil)amino)benzil)-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-((5-hlorofuran-2-il)metil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((1-metiletil)sulfonamido)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(3-karbamoil-4-fluorobenzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 1'-etil-6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-hidroksietil)amino)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(3-amino-2,4-difluorobenzil)-1'-etil-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(3-amino-4-fluorobenzil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 2-((2-fluoro-5-((6'-fluoro-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamido)metil)fenil)amino)etil dihidrogen fosfat; N-(3-amino-4-fluorobenzil)-1'-etil-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-sulfamoilbenzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(3-(((1,4-dioksan-2-il)metil)amino)-4-fluorobenzil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((4-(hidroksimetil)benzil)karbamoil)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-benzil-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid N-((2,4-dimetilfuran-3-il)metil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6',8'-difluoro-N-(3-(oksazol-5-il)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-hidroksietil)amino)benzil)-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-((1H-pirazol-4-il)metil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-((4-karbamoilfuran-2-il)metil)-6',8'-difluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(4-hidroksibenzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(4-fluorobenzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(3-karbamoil-4-fluorobenzil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(3-amino-2,4-difluorobenzil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-2-hidroksibenzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(3-((2,2-dimetil-3-(4-metilpiperazin-1-il)-3-oksopropil)amino)-4-fluorobenzil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; (S)-N-(3-((2,3-dihidroksipropil)amino)-4-fluorobenzil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6',8'-difluoro-N-(furan-3-ilmetil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-((1H-pirazol-3-il)metil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-hidroksietil)karbamoil)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(4-amino-2,5-difluorobenzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(5-amino-2,4-difluorobenzil)-1'-etil-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(2-(etilamino)-4-fluorobenzil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(benzo[d][1,3]dioksol-4-ilmetil)-6',8'-difluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6',8'-difluoro-N-(4-hidroksibenzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(metilsulfonamido)benzil)-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(4-amino-3-fluorobenzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(4-amino-2,3-difluorobenzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-metoksietil)karbamoil)benzil)-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-((2-metilfuran-3-il)metil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((3-hidroksiciklobutil)karbamoil)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; metil 2-fluoro-5-((6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamido)metil)benzoat; N-(3-(2-amino-2-oksoetil)-4-fluorobenzil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6',8'-difluoro-N-((3-hidroksipiridin-2-il)metil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(metilkarbamoil)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(4-amino-3,5-difluorobenzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-((6-(dimetilamino)pyridin-2-il)metil)-6',8'-difluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-2-(trifluorometil)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(2-hloro-4-fluorobenzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(3-karbamoilbenzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(2-hidroksietoksi)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(2,4-difluoro-5-(2-hidroksietoksi)benzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-((5-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(3-amino-4-fluorobenzil)-6',8'-difluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-4'-okso-N-(3-sulfamoilbenzil)-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(2,4-difluoro-3-((2-hidroksietil)amino)benzil)-1'-etil-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(4-aminobenzil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(2,4-difluoro-5-((2-hidroksietil)amino)benzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-hidroksietil)amino)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(3-karbamoil-4-fluoro-2-metilbenzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(4-amino-2,6-difluorobenzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(3-((2-(dimetilamino)etil)karbamoil)-4-fluorobenzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-hidroksietil)karbamoil)benzil)-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(hidroksimetil)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(3-amino-2,4-difluorobenzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; (E)-1'-(but-2-en-1-il)-6'-fluoro-N-(4-fluorobenzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-2-((2-hidroksietil)amino)benzil)-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(4-amino-3-hlorobenzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-hidroksipropil)karbamoil)benzil)-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(4-aminobenzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-(2-oksopirolidin-1-il)etil)amino)benzil)-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(2,4-difluoro-3-((2-hidroksietil)amino)benzil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(1-hidroksietil)benzil)-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-((4-hloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; (R)-6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-hidroksipropil)karbamoil)benzil)-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(3-amino-4-fluorobenzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-4'-okso-N-((2-(trifluorometil)furan-3-il)metil)-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-hidroksi-2-metilpropil)karbamoil)benzil)-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(4-amino-2-fluorobenzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-metoksietil)amino)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(3-((2-ciklopropil-2-oksoetil)karbamoil)-4-fluorobenzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2,2,2-trifluoroetil)karbamoil)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(3-metoksiazetidin-1-il)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(3-(2-amino-2-oksoetil)-4-fluorobenzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(4-amino-2-(trifluorometil)benzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(oksetan-3-ilkarbamoil)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-((3-etil-5-metilizoksazol-4-il)metil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(izoksazol-4-ilmetil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(4-(difluorometoksi)-3-fluorobenzil)-6',8'-difluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(3-karbamoil-2,4-difluorobenzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-((2,5-dimetilfuran-3-il)metil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(4-amino-2-hlorobenzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(4-amino-3-(trifluorometil)benzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(3-((2,2-dimetil-3-morfolino-3-oksopropil)amino)-4-fluorobenzil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-2-metoksibenzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6',8'-difluoro-N-((2-metoksipiridin-4-il)metil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(4-amino-2-metilbenzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; (S)-6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-hidroksipropil)karbamoil)benzil)-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(izoksazol-3-ilmetil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(4-amino-3-metilbenzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-((1H-indol-6-il)metil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(((2-metiloksazol-5-il)metil)karbamoil)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; (E)-6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((4-hidroksibut-2-en-1-il)karbamoil)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6',8'-difluoro-N-((5-metiltiofen-2-il)metil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(izoksazol-5-ilmetil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6',8'-difluoro-N-((6-fluoropiridin-3-il)metil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(5-amino-2,4-difluorobenzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-((5-metil-2-(trifluorometil)furan-3-il)metil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(prop-2-in-1-ilkarbamoil)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6',8'-difluoro-N-(3-(hidroksimetil)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(3-(1H-imidazol-2-il)benzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(metilsulfonamido)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6',8'-difluoro-N-(4-fluoro-3-(hidroksimetil)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(3-(ciklopropansulfonamido)-4-fluorobenzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-((3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(1-hidroksietil)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-((6-aminopiridin-3-il)metil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(2-amino-4-fluorobenzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(oksazol-4-ilmetil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(2-hidroksipropan-2-il)benzil)-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 3-((2-fluoro-5-((6'-fluoro-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamido)metil)fenil)amino)-2,2-dimetilpropanska kiselina; N-(benzo[c][1,2,5]oksadiazol-4-ilmetil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(3-karbamoil-4-fluorobenzil)-6'-fluoro-8'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(propilkarbamoil)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzil)-6',8'-difluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(((2-hidroksietil)amino)metil)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(sulfamoilmetil)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 3-((2-fluoro-5-((6'-fluoro-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamido)metil)fenil)amino)propanoična kiselina; (R)-N-(3-(1-amino-2,2,2-trifluoroetil)-4-fluorobenzil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(4-(difluorometoksi)benzil)-6',8'-difluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; (R)-6'-fluoro-N-(4-fluorobenzil)-4'-hidroksi-1'-metil-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; (S)-6'-fluoro-N-(4-fluorobenzil)-4'-hidroksi-1'-metil-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; (R)-6'-fluoro-N-(4-fluorobenzil)-4'-hidroksi-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; (S)-6'-fluoro-N-(4-fluorobenzil)-4'-hidroksi-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; (R)-6'-fluoro-N-(4-fluoro-2-hidroksibenzil)-4'-hidroksi-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid ; (S)-6'-fluoro-N-(4-fluoro-2-hidroksibenzil)-4'-hidroksi-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(3-karbamoil-4-fluorobenzil)-6'-fluoro-4'-hidroksi-1'-metil-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(2,4-difluoro-5-((2-hidroksietil)amino)benzil)-6'-fluoro-4'-hidroksi-1'-metil-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(3-karbamoil-4-fluorobenzil)-6',8'-difluoro-4'-hidroksi-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(3-amino-4-fluorobenzil)-6'-fluoro-4'-hidroksi-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(hidroksimetil)benzil)-4'-hidroksi-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(3-karbamoil-4-fluorobenzil)-6'-fluoro-4'-hidroksi-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(3-(2-amino-2-oksoetil)-4-fluorobenzil)-6'-fluoro-4'-hidroksi-1'-metil-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((3-hidroksiciklobutil)karbamoil)benzil)-4'-hidroksi-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(2-hidroksietoksi)benzil)-4'-hidroksi-1'-metil-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(metilsulfonamido)benzil)-4'-hidroksi-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-hidroksietil)amino)benzil)-4'-hidroksi-1'-metil-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-2-((2-metoksietil)amino)benzil)-4'-hidroksi-1'-metil-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid ; N-(3-((R)-1-amino-2,2,2-trifluoroetil)-4-fluorobenzil)-6'-fluoro-4'-hidroksi-1'-metil-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-2-metoksibenzil)-4'-hidroksi-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid ; (R)-6'-fluoro-4'-hidroksi-N-((2-metilfuran-3-il)metil)-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; (R)-N-(4-amino-3-fluorobenzil)-6'-fluoro-4'-hidroksi-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; i (S)-N-(4-amino-3-fluorobenzil)-6'-fluoro-4'-hidroksi-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. npr. a) pri čemu je jedinjenje izabrano između: 6'-fluoro-N-(4-fluoro-2-metoksibenzil)-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(2-hidroksietoksi)benzil)-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 4-((6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamido)metil)fenil dihidrogen fosfat; N-(2,4-difluorobenzil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 1'-etil-6'-fluoro-N-(4-fluorobenzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-metoksibenzil)-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(4-fluorobenzil)-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(3-karbamoil-4-fluorobenzil)-6',8'-difluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-((4-fluorofenil)metil-d2)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(3-karbamoil-4-fluorobenzil)-1'-etil-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(4-fluorobenzil)-1'-(2-metoksietil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(oksazol-5-il)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(2,4-difluorobenzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(2,4-difluoro-5-((2-hidroksietil)amino)benzil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(2,4-difluoro-5-((2-hidroksietil)amino)benzil)-1'-etil-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(4-fluorobenzil)-1'-(2-hidroksietil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-2-((2-metoksietil)amino)benzil)-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-metoksietil)amino)benzil)-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((1-metiletil)sulfonamido)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(3-karbamoil-4-fluorobenzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 1'-etil-6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-hidroksietil)amino)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(3-amino-2,4-difluorobenzil)-1'-etil-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(3-amino-4-fluorobenzil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 2-((2-fluoro-5-((6'-fluoro-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamido)metil)fenil)amino)etil dihidrogen fosfat; N-(3-amino-4-fluorobenzil)-1'-etil-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-sulfamoilbenzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(3-(((1,4-dioksan-2-il)metil)amino)-4-fluorobenzil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((4-(hidroksimetil)benzil)karbamoil)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-benzil-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6',8'-difluoro-N-(3-(oksazol-5-il)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-hidroksietil)amino)benzil)-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(4-hidroksibenzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(4-fluorobenzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(3-karbamoil-4-fluorobenzil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(3-amino-2,4-difluorobenzil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-2-hidroksibenzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(3-((2,2-dimetil-3-(4-metilpiperazin-1-il)-3-oksopropil)amino)-4-fluorobenzil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; (S)-N-(3-((2,3-dihidroksipropil)amino)-4-fluorobenzil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-hidroksietil)karbamoil)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(4-amino-2,5-difluorobenzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(5-amino-2,4-difluorobenzil)-1'-etil-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(2-(etilamino)-4-fluorobenzil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(benzo[d][1,3]dioksol-4-ilmetil)-6',8'-difluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6',8'-difluoro-N-(4-hidroksibenzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(metilsulfonamido)benzil)-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(4-amino-3-fluorobenzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(4-amino-2,3-difluorobenzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-metoksietil)karbamoil)benzil)-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((3-hidroksiciklobutil)karbamoil)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; metil 2-fluoro-5-((6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamido)metil)benzoat; N-(3-(2-amino-2-oksoetil)-4-fluorobenzil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(metilkarbamoil)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(4-amino-3,5-difluorobenzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-2-(trifluorometil)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(2-hloro-4-fluorobenzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(3-karbamoilbenzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(2-hidroksietoksi)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(2,4-difluoro-5-(2-hidroksietoksi)benzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(3-amino-4-fluorobenzil)-6',8'-difluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-4'-okso-N-(3-sulfamoilbenzil)-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(2,4-difluoro-3-((2-hidroksietil)amino)benzil)-1'-etil-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(4-aminobenzil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(2,4-difluoro-5-((2-hidroksietil)amino)benzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-hidroksietil)amino)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(3-karbamoil-4-fluoro-2-metilbenzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(4-amino-2,6-difluorobenzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(3-((2-(dimetilamino)etil)karbamoil)-4-fluorobenzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-hidroksietil)karbamoil)benzil)-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(hidroksimetil)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(3-amino-2,4-difluorobenzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; (E)-1'-(but-2-en-1-il)-6'-fluoro-N-(4-fluorobenzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-2-((2-hidroksietil)amino)benzil)-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(4-amino-3-hlorobenzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-hidroksipropil)karbamoil)benzil)-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(4-aminobenzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-(2-oksopirolidin-1-il)etil)amino)benzil)-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(2,4-difluoro-3-((2-hidroksietil)amino)benzil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(1-hidroksietil)benzil)-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; (R)-6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-hidroksipropil)karbamoil)benzil)-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(3-amino-4-fluorobenzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-hidroksi-2-metilpropil)karbamoil)benzil)-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(4-amino-2-fluorobenzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-metoksietil)amino)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(3-((2-ciklopropil-2-oksoetil)karbamoil)-4-fluorobenzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2,2,2-trifluoroetil)karbamoil)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(3-metoksiazetidin-1-il)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(3-(2-amino-2-oksoetil)-4-fluorobenzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(4-amino-2-(trifluorometil)benzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(oksetan-3-ilkarbamoil)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(4-(difluorometoksi)-3-fluorobenzil)-6',8'-difluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(3-karbamoil-2,4-difluorobenzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(4-amino-2-hlorobenzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(4-amino-3-(trifluorometil)benzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(3-((2,2-dimetil-3-morfolino-3-oksopropil)amino)-4-fluorobenzil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-2-metoksibenzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(4-amino-2-metilbenzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; (S)-6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((2-hidroksipropil)karbamoil)benzil)-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(4-amino-3-metilbenzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(((2-metiloksazol-5-il)metil)karbamoil)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; (E)-6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-((4-hidroksibut-2-en-1-il)karbamoil)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(5-amino-2,4-difluorobenzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(prop-2-in-1-ilkarbamoil)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6',8'-difluoro-N-(3-(hidroksimetil)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(3-(1H-imidazol-2-il)benzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(metilsulfonamido)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6',8'-difluoro-N-(4-fluoro-3-(hidroksimetil)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(3-(ciklopropansulfonamido)-4-fluorobenzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(1-hidroksietil)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(2-amino-4-fluorobenzil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(2-hidroksipropan-2-il)benzil)-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 3-((2-fluoro-5-((6'-fluoro-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamido)metil)fenil)amino)-2,2-dimetilpropanska kiselina; N-(3-karbamoil-4-fluorobenzil)-6'-fluoro-8'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(propilkarbamoil)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzil)-6',8'-difluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(((2-hidroksietil)amino)metil)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(4-fluoro-3-(sulfamoilmetil)benzil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; R)-N-(3-(1-amino-2,2,2-trifluoroetil)-4-fluorobenzil)-6'-fluoro-1'-metil-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; i N-(4-(difluorometoksi)benzil)-6',8'-difluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. ili b) pri čemu je jedinjenje izabrano između: 6'-fluoro-N-((5-metilfuran-2-il)metil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-1'-metil-N-((5-metilfuran-2-il)metil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6',8'-difluoro-N-((2-metilfuran-3-il)metil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-((5-hlorofuran-2-il)metil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-((2,4-dimetilfuran-3-il)metil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-((1H-pirazol-4-il)metil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-((4-karbamoilfuran-2-il)metil)-6',8'-difluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6',8'-difluoro-N-(furan-3-ilmetil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-((1H-pirazol-3-il)metil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-((2-metilfuran-3-il)metil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6',8'-difluoro-N-((3-hidroksipiridin-2-il)metil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-((6-(dimetilamino)pyridin-2-il)metil)-6',8'-difluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-((5-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-((4-hloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-4'-okso-N-((2-(trifluorometil)furan-3-il)metil)-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-((3-etil-5-metilizoksazol-4-il)metil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(izoksazol-4-ilmetil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-((2,5-dimetilfuran-3-il)metil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6',8'-difluoro-N-((2-metoksipiridin-4-il)metil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(izoksazol-3-ilmetil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-((1H-indol-6-il)metil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6',8'-difluoro-N-((5-metiltiofen-2-il)metil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(izoksazol-5-ilmetil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6',8'-difluoro-N-((6-fluoropiridin-3-il)metil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-((5-metil-2-(trifluorometil)furan-3-il)metil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-((3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-((6-aminopiridin-3-il)metil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; 6'-fluoro-N-(oksazol-4-ilmetil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; N-(benzo[c][1,2,5]oksadiazol-4-ilmetil)-6'-fluoro-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; i 6'-fluoro-N-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-4'-okso-3',4'-dihidro-1'H-spiro[piperidin-4,2'-hinolin]-1-karboksamid; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
13. Farmaceutski sastav koji sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 12 i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača.
14. Farmaceutska kombinacija koja se sastoji od jedinjenja iz bilo kog od patentnih zahteva 1 do 12 ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i jednog ili više terapijski aktivnih agenasa.
15. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 12, za primenu u vidu medicinskog sredstva, npr. za lečenje ili prevenciju bolesti ili stanja posredovanih KARS-om, a to su karcinom, npr. pri čemu je karcinom izabran između karcinoma ne-malih ćelija pluća (NSCLC), karcinoma jetre, karcinoma glave i vrata, karcinoma jednjaka, karcinoma materice, karcinoma dojke, karcinoma mokraćne bešike, karcinoma grlića materice, karcinoma debelog creva, karcinoma bubrega, melanoma, karcinoma želuca, karcinoma prostate rezistentnog na kastraciju (CRPC), akutne T-ćelijske limfoblastne leukemija (T-ALL), akutne mijeloidne leukemije (AML) i mijelodisplastičnog sindroma (MDS), npr. pri čemu je karcinom pluća ne-malih ćelija (NSCLC) izabran između adenokarcinoma, karcinoma skvamoznih ćelija, karcinoma velikih ćelija, neuroendokrinog karcinoma velikih ćelija, adenoskvamoznog karcinoma i sarkomatoidnog karcinoma, npr. pri čemu karcinom ima genetsku ili epigenetsku promenu u genima NFE2L2, KEAP1, CUL3, AKR1C3 ili bilo kog drugog stanja koje rezultira aktivacijom transkripcione aktivnosti NRF2 ili ekspresije gena AKR1C3.