RS65089B1 - Tečna kompozicija koja sadrži ibuprofen i fenilefrin - Google Patents

Description

Opis

Oblast tehnike

[0001] Prikazani pronalazak se odnosi na tečnu farmaceutsku kompoziciju u obliku suspenzije koja sadrži kombinaciju ibuprofena i fenilefrina, koja je stabilna i naročito pogodna za lečenje simptoma gripa i obične prehlade kod odraslih i dece.

Stanje tehnike

[0002] Dobro poznata terapeutska strategija je kombinovana upotreba analgetika i dekongestiva za oslobađanje od simptoma u vezi sa običnom prehladom ili gripom, kao što su glavobolja, groznica, pritisak u sinusima i blaži bolovi u telu.

[0003] Jedan poseban pristup je, na primer kombinacija ibuprofena i fenilefrina. Ibuprofen je nesteroidni antiinflamtorni lek (non-steroidal anti-inflammatory drug -NSAID), koji ima antipiretičke i antiinflamatorne osobine, dok je fenilefrin simpatomimetički amin koji deluje pretežno direktnim dejstvom na α-adrenergične receptore i oralno nazalni dekongestant je.

[0004] Do sada, kombinacija ibuprofen/fenilefrin je dostupna na tržištu samo u obliku čvrstih oralnih doznih oblika, i primetno je da su svi dostupni lekovi samo namenjeni za odrasle i decu od 12 i više godina.

[0005] Prema tome, na primer, lek "Advil<®>Congestion Relief" (FDA, Pfizer) je oralna kompozicija, u obliku tableta, koja sadrži dozu od 200 mg ibuprofena i 10 mg fenilefrin hidrohlorida (HCl). Preporučena doza ovog leka je 1 tableta svaka 4 sata.

[0006] Slično, lek "Care Cold & Flu Relief" (UK, Thornton & Ross) je u obliku tableta obloženih filmom i svaka doza sadrži 200 mg ibuprofena i 5 mg fenilefrin HCl-a. Ili tablete obložene filmom Grippostad<®>(ES, Laboratorio Stada) takođe sadrže u fiksnoj kombinaciji dozu 200 mg ibuprofena i 5 mg fenilefrin HCl. Ili tablete obložene filmom Nurofen<®>Day & Night Cold & Flu 200 mg/5 mg tablete (UK, Reckitt Benckiser Healthcare). Preporučeni način davanja ova tri leka je 2 tablete svakih 8 sati.

[0007] Prepoznato je da upotreba čvrstih oralnih doznih oblika možda nije pogodna za neke populacije pacijenata koji mogu imati poteškoća pri gutanju celih tableta ili kapsula, uključujući pedijatrijske, gerijatrijske pacijente ili pacijente sa invaliditetom. Za te populacije pacijenata, generalno se smatra povoljnom upotreba tečnih formulacija. Dodatno, tečna formulacija može biti pogodna za podešavanje doze aktivnih supstanci prema starosti pacijenata i za postizanje veće kontrole u odnosu na primenjenu količinu leka. Ova tačka je neophodna kada se cilja lečenje dece starosti ispod 12 godina.

[0008] Međutim, formulacija tečnih farmaceutskih kompozicija, generalno, nosi više poteškoća nego formulacija čvrstih kompozicija. Na primer, generalno postoji više problema u smislu stabilnosti usled bližih interakcija između kombinovanih lekova i između lekova i ekscipijenasa. Fenilefrin, posebno je lek koji se lako raspada, naročito u tečnim formulacijama, i naročito na visokim temperaturama.

[0009] Pored toga, formulacija svake specifične kombinacije lekova mora se smatrati posebnom, jedinstvenim izazovom koji treba rešiti, koji proističe iz složenih interakcija između određenih lekova i ekscipijenasa koje je potrebno kombinovati, tako da se ne može rešiti jednostavnim kombinovanjem prethodno poznatih formulacija za svaki pojedinačni lek.

[0010] Dodatno, za sve lekove koji imaju neprijatan ukus, priprema ukusnih tečnih formulacija je takođe izazov, jer dok loš ukus čvrstih formulacija može biti jednostavno maskiran punjenjem leka u želatinske kapsule ili oblaganjem filmom formulacija tableta, kod tečnih formulacija teško je izbeći direktni kontakt leka lošeg ukusa sa ćelijama za ukus u ustima kada se lek proguta. Na primer, poznato je da Ibuprofen ima naročito neprijatan gorak, gorući ukus i da takođe fenilefrin pokazuje karakteristični gorak ukus.

[0011] Još jedna dodatna poteškoća leži u rastvorljivosti lekova koji se kombinuju. Na primer, ibuprofen je gotovo nerastvorljiv u vodi i, dok njegove farmaceutski prihvatljive soli mogu biti više rastvorljive, njihova upotreba bi tada pogoršala problem ukusa. Kao rezultat slabe rastvorljivosti u vodi ibuprofena, njegove vodene formulacije su tipično suspenzije gde čestice ibuprofena moraju biti u ravnoteži da bi se izbegla pojava nakupljanja i taloženja. Ovi fenomeni se često javljaju i nije ih lako izbeći.

[0012] Sa farmakokinetičke tačke gledišta, bitno je imati formulaciju koja obezbeđuje visoku biodostupnost aktivne supstance i naknadno rano i snažno terapeutsko dejstvo. Biodostupnost leka je uglavnom merena vremenom do primećene maksimalne koncentracije u plazmi (Tmax) i maksimalnom primećenom koncentracijom u plazmi (Cmax). U vezi sa biodostupnošću leka, formulacija tečnih preparata izaziva više poteškoća jer upotreba određenih ekscipijenasa potrebnih za poboljšanje stabilnosti i ukusa formule, kao što su polioli, može ometati brzinu apsorpcije aktivnih supstanci.

[0013] Prema tome, za stručnjaka iz ove oblasti tehnike, nije očigledno formulisanje tečne kompozicije koja sadrži ibuprofen i fenilefrin koja je stabilna, organoleptički prihvatljiva i koja obezbeđuje odgovarajuću bioraspoloživost leka.

[0014] Postoje neki opisi u stanju tehnike koji pokušavaju da reše srodne probleme.

[0015] Prema tome, na primer, međunarodna patentna prijava WO2008/008944-A1 opisuje farmaceutske suspenzije koje sadrže fenilefrin i bar jedno suštinski u vodi nerastvorno aktivno sredstvo, naročito, acetaminofen, koji ima pH vrednost od oko 4 do oko 6. Kompozicije sadrže neredukujuće šećere, polihidroksilne alkohole, i zaslađivače visokog intenziteta kao sistem za zaslađivanje; poželjno sredstvo za zaslađivanje je sorbitol, opciono kombinovan sa saharozom. Poželjna komponenta za zgušnjavanje uključuje 0.1-0.25 % (mas/v) ksantan gume kao primarnog sredstva za strukturisanje i zajedno obrađena kombinacija mikrokristalne celuloze i karboksimetilceluloze kao sekundarnog sredstva za strukturisanje. Nisu opisane kompozicije koje sadrže specifičnu kombinaciju fenilefrina i ibuprofena.

[0016] Međunarodna patentna prijava WO2007/098128-A2 opisuje oralne tečne farmaceutske kompozicije fenilefrina koje sadrže smanjene količine sorbitola u cilju olakšavanja stabilnosti fenilefrina. Određenije, kompozicije sadrže kombinaciju glicerina i sorbitola, gde količina glicerina je do oko 45% mas/v, poželjno sadrži između 18-30 % mas/v glicerina, i do oko 10% mas/v sorbitola, poželjno sadrži između 3-10% mas/v sorbitola. Nisu opisane kompozicije koje sadrže specifičnu kombinaciju fenilefrina i ibuprofena.

[0017] Međunarodna patentna prijava WO2006/022996-A2 opisuje, generalno, farmaceutske kompozicije koje sadrže prvi lek i drugi lek, obe koje su izabrane između dekongestiva, antitusika, ekspektoransa, analgetika i antihistaminika, koji obezbeđuju efikasne koncentracije lekova u plazmi. Primeri 2, 25, 45, 69 i 72 opisuju suspenzije koje sadrže fenilefrin kombinovan sa drugim lekovima, naime sa prometazinom, kodeinom, karbetapentanom ili difenhidraminom. Formulacije suspenzija sadrže kombinaciju poliola sorbitola, glicerina i ksilitola kao sredstava za zaslađivanje, i kombinacije koloidnog anhidrovanog silicijum dioksida i hidroksietil celuloze kao sredstava za suspendovanje. Nisu opisane kompozicije koje sadrže specifičnu kombinaciju fenilefrina i ibuprofena.

[0018] Međunarodna patentna prijava WO2008/008364-A2 opisuje oralne tečne farmaceutske kompozicije koje sadrže fenilefrin i polietilen glikol suštinski bez aldehida, koji ima smanjenu sklonost ka degradaciji fenilefrina. Kompozicije su takođe ukusne. Obezbeđeni primeri sadrže dodatnu kombinaciju glicerina, sorbitola i mikronizovane sukraloze kao sistema za zaslađivanje. Nisu obezbeđeni podaci stabilnosti fenilefrina . Nisu opisane kompozicije koje sadrže posebnu kombinaciju fenilefrina i ibuprofena. Međunardona prijava patenta WO2005/115353-A1 opisuje suspenziju za oralno davanje koja sadrži ibuprofen i pseudoefedrin HCl.

[0019] Prema tome, još uvek postoji potreba za obezbeđivanjem tečnih formulacija koje sadrže kombinaciju fenilefrina i ibuprofena, koje su stabilne, organoleptički prihvatljive, korisne za pedijatrijsku populaciju i u stanju da priušte efikasnu farmakološku aktivnost i brzu apsorpciju oba aktivna sredstva u cilju da se obezbedi brzo oslobađanje od simptoma gripa i obične prehlade.

Predmet pronalaska

[0020] Predmet pronalaska je tečna farmaceutska kompozicija prema patentnim zahtevima koja obuhvata kombinaciju ibuprofena i fenilefrina.

[0021] Još jedan aspekt pronalaska je postupak dobijanja kompozicije.

[0022] Još jedan aspekt pronalaska je tečna farmaceutska kompozicija koja sadrži kombinaciju ibuprofena i fenilefrina za upotrebu u medicini.

Detaljan opis pronalaska

[0023] Predmet prikazanog pronalaska je tečna farmaceutska kompozicija za oralno davanje u obliku suspenzije koja sadrži:

a) Ibuprofen u količini koja se nalazi između 2% mas/v i 10% mas/v;

b) fenilefrin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u količini koja se nalazi između 0.005% mas/v i 2% mas/v, izražen kao ekvivalentna količina fenilefrin hidrohlorida; c) hipromelozu, u količini koja se nalazi između 0.1% mas/v i 5% mas/v;

d) ksantan gumu, u količini koja se nalazi između 0.05% mas/v i 4% mas/v;

e) tečni maltitol;

f) glicerin; i

g) vodu

[0024] Autori prikazanog pronalaska su razvili vodenu tečnu farmaceutsku kompoziciju u obliku suspenzije koja sadrži kombinaciju ibuprofena i fenilefrina kao aktivnih sastojaka, koja ima optimalne fizičko hemijske osobine, posebno, izuzetno stabilnu i sa dobrim organoleptičkim karakteristikama. Dalje, formulacija ima takođe odlične farmakokinetičke osobine, obezbeđuje veoma brzu apsorpciju oba leka i optimalnu biološku dostupnost.

[0025] U ovom opisu, kao i u patentnim zahtevima, izrazi u jednini, imaju za cilj da uključe takođe izraze u množini, osim ako kontekst jasno ne ukazuje na suprotno. Pored toga, numeričke vrednosti kojima prethodi izraz "oko" ili "približno" se smatra da uključuju tačne navedene vrednosti i takođe izvesne varijacije oko takve vrednosti, naime varijaciju ili 65% navedene vrednosti. Definisani numerički opsezi sa nižim gornjim krajnjim tačkama se smatra da takođe uključuju navedene krajnje tačke.

[0026] Osim ako nije drugačije navedeno, procenti navedeni za svaku komponentu kompozicije su masa/zapremini (% mas/v), tj., grami svake komponente u 100 ml kompozicije.

[0027] Korišćeni ekscipijensi za dobijanje kompozicije prema prikazanom pronalasku su dobro poznati u stanju tehnike, i široko dostupni, i opisani su, na primer, u referentnoj knjizi R.C. Rowe, P.J. Sheskey and P.J. Weller, Handbook of Pharmaceutical Excipients, Sixth Edition, Pharmaceutical Press, 2009. Takođe, uobičajeni ekscipijensi i postupci za pripremanje kompozicija su opisani u knjizi J.P Remington and A. R. Genaro, Remington The Science and Practice of Pharmacy, 20th edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, 2000 [ISBN: 0-683-306472] ili u knjizi M.E. Aulton and K.M.G. Taylor, Aulton’s Pharmaceutics, the design and manufacture of medicines, 4th edition, Churchill Livingstone Elsevier, 2013 [ISBN: 978-0-7020-4290-4].

Ibuprofen

[0028] Ibuprofen je međunarodno nevlasničko ime (International Nonproprietary Name - INN) za jedinjenje (RS)-2-(4-(2-metilpropil)fenil)propansku kiselinu.

[0029] Ibuprofen je dobro poznati član nesteroidnih antiinflamatornih lekova i (non-steroidal anti-inflammatory drugs-NSAIDs) i ima analgetičke, antipiretičke i antiinflamatorne osobine.

[0030] U okviru konteksta prikazanog pronalaska, izraz "ibuprofen" odnosi se nejasno na racemski ibuprofen (RS), kao i (S)-ibuprofen i (R)-ibuprofen, ili na smeše (R) i (S) oblika u bilo kom odnosu. Poželjno, ibuprofen korišćen u farmaceutskoj kompoziciji prema prikazanom pronalasku je izabran iz grupe koju obrazuje (RS)-ibuprofen i (S)-ibuprofen.

[0031] Pored toga, izraz ibuprofen takođe uključuje hidratisani i solvatizovani oblik, kao i bilo koji kristalni amorfni oblik. Poželjno, korišćen je kristalni oblik ibuprofena.

[0032] Ibuprofen je komercijalno dostupan i može takođe biti pripremljen, na primer prema postupku opisanom u britanskoj patentnoj prijavi GB-A-971700. Opisano je razdvajanje ibuprofena u njegove enantiomere, na primer, u članku Brushan et al. Resolution of enantiomers of ibuprofen by liquid chromatography: pregled, Biomed. Chromatogr., 1998, 12 (6), 309.

[0033] Ibuprofen je kiseli molekul, koji sadrži karboksilni kiselinski deo, i slabo je rastvorljiv u vodi

[0034] Ibuprofen može biti korišćen u terapiji i u obliku slobodne kiseline i njene farmaceutski prihvatljive soli, kao što su između ostalog ibuprofen arginat, ibuprofen lizinat ili ibuprofen natrijum. U kontekstu prikazanog pronalaska, ibuprofen je poželjno korišćen u obliku slobodne kiseline.

[0035] Veličina čestica ibuprofena korišćena za pripremanje kompozicije nije kritična, ali je poželjno manja od 150 μm u cilju smanjivanja pojava udruživanja i taloženja i, prema tome, da se pospeši dugoročna stabilnost i homogenost suspenzije. Veličina čestica ibuprofena poželjnije se nalazi između 5 μm i 100 μm, još poželjnije nalazi se između 10 μm i 60 μm, još poželjnije nalazi se između 20 μm i 50 μm, i još poželjnije nalazi se između 30 μm i 45 μm.

[0036] Veličina čestica, čestica ibuprofena može biti kvantifikovana pomoću poznatih postupka, na primer, sejanjem kroz sito pogodne veličine.

[0037] Koncentracija prisutnog ibuprofena u kompozicijama prema pronalasku se nalazi između 2% i 10%, poželjno se nalazi između 2% i 8%, poželjnije se nalazi između 2% i 7%, poželjnije se nalazi između 2% i 6%, još poželjnije se nalazi između 2% i 5%, još poželjnije nalazi se između 3% i 5% i još poželjnije je oko 4%, izraženo kao procenat mas/v. U izvođenju, koncentracija prisutnog ibuprofena u kompoziciji prema pronalasku se nalazi između više od 3% i 10%, poželjno nalazi se između više od 3% i 8%, poželjnije nalazi se između više od 3% i 7%, još poželjnije nalazi se između više od 3% i 6%, i još poželjnije nalazi se između više od 3% i 5%, izraženo kao procenat mas/v. U izvođenju, koncentracija prisutnog ibuprofena u kompoziciji prema pronalasku se nalazi između 3.3% i 10%, poželjeno nalazi se između 3.3% i 8%, poželjnije nalazi se između 3.3% i 7%, još poželjnije nalazi se između 3.3% i 6%, i još poželjnije nalazi se između 3.3% i 5%, izraženo kao procenat mas/v.

Fenilefrin

[0038] Fenilefrin je međunarodno nevlasničko ime (INN) za jedinjenje 3-[(1R)-1-hidroksi-2-(metilamino)etil]fenol ((R)-(-)-Fenilefrin, CAS 61-76-7).

[0039] U okviru konteksta prikazanog pronalaska, izraz "fenilefrin" odnosi se nejasno na opšti R-oblik, kao i racemski ili S oblik. Poželjno, korišćen je (R)-(-) -fenilefrin.

[0040] Pored toga, izraz fenilefrin takođe uključuje bilo koji hidratisani i solvatizovani oblik, kao i bilo koji njegov kristalni i amorfni oblik. Poželjno korišćen je kristalni fenilefrin.

[0041] Fenilefrin je bazno jedinjenje, koje sadrži sekundarnu amino grupu. Fenilefrin može biti korišćen u obliku slobodne baze ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Farmaceutski prihvatljive soli fenilefrina uključuju netoksične kisele adicione soli.

[0042] U jednom izvođenju pronalaska, fenilefrin je korišćen kao so, na primer, izabran između adicionih soli sa hlorovodoničnom kiselinom, bromovodonilnom kiselinom, jodovodoničnom kiselinom, azotnom kiselinom, sumpornom kiselinom, fosfornom kiselinom, mlečnom kiselinom, limunskom kiselinom, salicilnom kiselinom, vinskom kiselinom, glutaminskom kiselinom, ćilibarnom kiselinom, metansulfonskom kiselinom i benzensulfonskom kiselinom.

[0043] U jednom izvođenju pronalaska, farmaceutski prihvatljiva so fenilefrina je izabrana od hidrohloridne soli (fenilefrin hidrohlorida), hidrobromidne soli (fenilefrin hidrobromida) i bitartaratne soli (fenilefrin bitartrata).

[0044] U jednom poželjnom izvođenju, korišćen je fenilefrin hidrohlorid.

[0045] Koncentracija fenilefrina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u kompoziciji prema pronalasku se nalazi između 0.005% i 2%, poželjno nalazi se između 0.01% i 1%, poželjnije nalazi se između 0.05% i 0.5%, još poželjnije nalazi se između 0.08% i 0.2% i još poželjnije je oko 0.1%, izražena kao ekvivalentna količina fenilefrin hidrohlorida, kao procenat mas/v.

[0046] Izraz "izražena kao ekvivalentna količina fenilefrin hidrohlorida" označava da, ukoliko je dodat fenilefrin kao slobodna baza ili kao so različita od hidrohloride soli, količina fenilefrina je konvertovana u ekvivalentnu masu ekvimolarne količine fenilefrin hidrohlorida. Prema tome, na primer, ukoliko je korišćeno 0.82 mg/ml slobodne baze fenilefrina (molekulske mase 167.205 g/mol), tada bi koncentracija fenilefrina, "izražena kao ekvivalentna količina fenilefrin hidrohlorida" (molekulske mase 203.66 g/mol) bila 1 mg/ml ili 0.1 % mas/v. I analogna preračunavanja mogla bi da budu učinjena za druge soli, na sličan način, kao što je dobro poznato stručnjaku iz ove oblasti.

[0047] U prikazanom opisu, kao i u patentnim zahtevima količine i koncentracije fenilefrina su uvek izražene kao ekvivalentna količina ili koncentracija fenilefrin hidrohlorida.

Sredstvo za zgušnjavanje/sredstvo za suspendovanje

[0048] Kompozicija prema prikazanom pronalasku sadrži kombinaciju ksantan gume i hipromeloze (hidroksipropilmetil celuloze), koje deluju kao sredstva za suspendovanje i sredstva za zgušnjavanje.

[0049] Hipromeloza (takođe poznata kao hidroksipropil metilceluloza ili HPMC) je dobro poznati derivat celuloze korišćen u farmaceutskoj formulaciji. Hipromeloza može biti opisana kao delimično O-metilovana i O-(2-hidroksipropilovana) celuloza. Dostupno je u nekoliko kvaliteta koji variraju u viskoznosti i stepenu supstitucije, i svi oni su pogodno za korišćenje u kompoziciji prema prikazanom pronalasku.

[0050] Ksantan guma je takođe dobro poznat farmaceutski ekscipijens koji je primarno korišćen kao sredstvo za suspendovanje za dobijanje suspenzija, kao i sredstava za zgušnjavanje. Ksantan guma može biti opisana kao polisaharidna guma visoke molekulske mase. Ona sadrži D-glukozu i D-manozu kao dominantne heksozne jedinice, zajedno sa D-glukuronskom kiselinom, i pripremljena je kao natrijumova, kalijumova ili kalcijumova so. Komercijalno je široko dostupna.

[0051] Autori prikazanog pronalaska su pronašli da, iznenađujuće, kombinacija ksantan gume i hipromeloze kao sredstva za suspendovanje/zgušnjavanje, zajedno sa kombinacijom poliola glicerina i maltitola, obezbeđuje izuzetnu fizičko hemijsku stabilnost kompozicije i takođe dovodi do poboljšane apsorpcije aktivnih sastojaka i optimalnih organoleptičkih osobina.

[0052] U jednom izvođenju, korišćena je hipromeloza koja ima hidroksipropoksi sadržaj 7.0 do 12% (poznata kao tip 2910 hipromeloze).

[0053] Udeo hipromeloze u kompozicii se nalazi između 0.1% i 5%, poželjno nalazi se između 0.2% i 2%, poželjnije nalazi se između 0.3% i 1%, još poželjnije nalazi se između 0.4% i 0.6%, i još poželjnije je oko 0.5%, izraženo kao procenat mas/v.

[0054] Udeo ksantan gume u kompoziciji se nalazi između 0.05% i 4%, poželjno nalazi se između 0.1% i 2%, poželjnije nalazi se između 0.2% i 1%, još poželjnije nalazi se između 0.3% i 0.6%, i još poželjnije je oko 0.4%, izraženo kao procenat mas/v.

[0055] Maseni odnos hipromeloza:ksantan guma se generalno nalazi u opsegu 2:1 do 1:1, poželjno u opesegu 1.5:1 do 1:1, i poželjnije maseni odnos hipromeloza:ksantan guma je u kompoziciji oko 1.25:1.

Polioli

[0056] Kompozicija prema pronalasku sadrži kombinaciju poliola glicerina i tečnog maltitola.

[0057] Glicerin (ili glicerol ili propan-1,2,3-triol) je poznat farmaceutski prihvatljiv ekscipijens koji u oralnim tečnim formulacijama deluje kao zaslađivač, korastvarač i sredstvo za povećavanje viskoznosti.

[0058] Maltitol je disaharid (4-O-α-D-Glukopiranozil-D-glucitol).

[0059] Tečni maltitol je vodeni rastvor D-maltitola koji se uobičajeno koristi kao farmaceutski ekscipijens, u skladu sa trenutnom Evropskom Farmakopejom gde je navedeno da tečni maltitol nema manje od 68% mas/mas i više od 85% mas/mas čvrste materije, da je sadržaj D-maltitola ≥ 50% mas/mas, da ne sadrži ne više od 8% mas/mas sorbitola, i da dalje sadrži manje količine hidrogenizovanih oligo- i polisaharida. Prema US Farmakopeji, rastvor maltitola sadrži ne manje od 50% mas/mas D-maltitola na anhidrovanoj bazi, i ne više od 8.0% mas/mas D-sorbitola.

[0060] Tipično, na primer, tečni manitol sadrži oko 50% mas/mas do oko 55% mas/mas D-maltitola u odnosu na ukupnu masu anhidrovane materije; i sadržaj sorbitola je, tipično, od oko 2% mas/mas do oko 7% mas/mas, poželjno od oko 3% mas/mas do oko 5% mas/mas, takođe se odnosi na ukupnu masu anhidrovane materije; sadržaj vode je tipično u opsegu od 20-30% mas/mas, poželjno oko 25% mas/mas, i ukupna čvrsta supstanca je tipično u opsegu od oko 70% mas/mas do oko 80% mas/mas, poželjno je oko 75% mas/mas.

[0061] Prema tome razume sa da kompozicije prema prikazanom pronalasku suštinski takođe sadrže malu količnu sorbitola, i drugih manjih saharida koji dolaze zajedno sa maltitolom u korišćenom ekscipijensu "tečnog maltitola". Prema tome, kad god se u ovom opisu i u patentnim zahtevima navodi da formulacije sadrže određenu količinu "tečnog maltitola", treba razumeti da su, pored maltitola, uključene i mali udeli sorbitola i drugih saharida, u određenim količinama.

[0062] Stručnjaci u farmaceutskoj tehnologiji mogu da izračunaju, ako je potrebno, količinu maltitola i zaostalu količinu sorbitola prisutne u kompozicijama.

[0063] Tečni maltitol je korišćen u oralnim tečnim formulacijama uglavnom kao zaslađivač, i takođe kao sredstvo za suspendovanje

[0064] Maltitol se često smatra "aktivnim ekscipijensom" s obzirom da modifikuje pokretljivost creva povećavanjem peristaltičkih pokreta i smanjivanjem vremena boravka aktivne supstance u lumenu creva.

[0065] Tipično, udeo tečnog maltitola u kompoziciji se nalazi između 30% i 70%, poželjno nalazi se između 35% i 65%, poželjnije nalazi se između 45% i 55%, i još poželjnije je oko 50%, izraženo kao procenat mas/v.

[0066] Tipično, udeo glicerina u kompoziciji se nalazi između 5% i 15%, poželjno nalazi se između 7% i 13%, poželjnije nalazi se između 9% i 11%, i još poželjnije je oko 10%, izraženo kao procenat mas/v.

[0067] Maseni odnos tečnosti maltitol:glicerin u farmaceutskoj kompoziciji prema pronalasku se generalno sadrži između 10:1 i 1:1, poželjno nalazi se između 7:1 i 3:1 i poželjnije je oko 5:1.

[0068] Kako je gore navedeno, kombinacija poliola glicerina i maltitola, zajedno sa kombinacijom ksantan gume i hipromeloze kao sredstva za suspendovanje/za zgušnjavanje, obezbeđuje izuzetnu fizičko-hemijsku stabilnost kompozicije, brzo dejstvo aktivnih sastojka i poboljšanu apsorpciju ibuprofena i optimalna organoleptička svojstva.

Dodatni opcioni sastojci

Sredstva za podešavanje pH

[0069] Kompozicija prema prikazanom pronalasku može sadržati sredstvo za podešavanje pH da se održi pH suspenzije u željenom pH opsegu. pH kompozicije se generalno sastoji između 2 i 7, poželjno nalazi između 2 i 6, poželjnije nalazi između 2.5 i 5, još poželjnije nalazi između 3 i 4.5, još poželjnije nalazi između 3.3 i 4.3 još poželjnije nalazi između 3.5 i 4, i još poželjnije nalazi između 3.5 i 3.9.

[0070] Količina sredstva za podešavanje pH u kompoziciji je takva da je dovoljna da obezbedi željeni stepen pH vrednosti, koja može biti lako podešena od stručnjaka iz ove oblasti. Ukoliko je prisutno, sredstvo za podešavanje pH je tipično prisutno u količini koja se nalazi u opsegu od oko 0.1% do oko 2%, izraženoj kao procenat mas/v.

[0071] Sredstvo za podešavanje pH može biti sredstvo za zakišeljavanje, kao što je limunska kiselina, sirćetna kiselina, hlorovodonična kiselina, mlečna kiselina, fosforna kiselina, ili sumporna kiselina, na primer, i/ili sredstvo za alkalizaciju, na primer kao što je rastvor amonijaka, dietanolamin, monoetanolamin, kalijum bikarbonat, natrijum bikarbonat, kalijum citrat, natrijum citrat, natrijum bikarbonat, ili natrijum borat. Poželjno sredstvo za podešavanje pH je sredstvo za puferovanje, na primer, citratni pufer, acetatni pufer, citratno-fosfatni pufer, Tris pufer, ili fosfatni pufer, na primer, između ostalog.

[0072] Poželjno sredstvo za puferovanje je citratni pufer, koji tipično može biti pripremljen sa limunskom kiselinom i natrijum citratom , na primer pomoću anhidrovane limunske kiseline i natrijum citrata u masenom odnosu od 2:1 do 1:2, poželjno od 2:1 do 1:1 i poželjnije u masenom odnosu anhidrovane limunske kiseline prema natrijum citratu od 1.5:1.

Sredstvo za održavanje

[0073] Kompozicija može sadržati sredstvo za održavanje da bi se osigurala zaštita naspram mikrobiološke kontaminacije. Pogodna sredstva za održavanje su, na primer, butil paraben, etil paraben, metil paraben, propil paraben, benzojeva kiselina, benzalkonijum hlorid, benzetonijum hlorid, benzil alkohol, bronopol, hlorheksidin, hlorokrezol, hloroksilenol, imidurea, crezol, fenol, natrijum benzoat, sorbinska kiselina ili timerosal na primer između ostalih.

[0074] Količina sredstava za održavanje uglavnom zavisi od određenog korišćenog sredstva za održavanje, kako je dobro poznato u stanju tehnike, i tipično može biti u opsegu od oko 0.001% do oko 5%, izraženo kao procenat mas/v. Stručnjak iz ove oblasti ne bi trebao da ima poteškoće u odabiru količine u svakom slučaju, kako je opisano u referentnim knjigama iz ove oblasti.

[0075] U jednom izvođenju pronalaska, kompozicija sadrži sredstvo za održavanje. Poželjno, sredstvo za održavanje je izabrano od butil parabena, propil parabena, benzil alkohola i natrijum benzoata, poželjnije sredstvo za održavanje je izabrano između natrijum benzoata i benzil alkohola i još poželjnije sredstvo za održavanje je natrijum benzoat, koji je tipično korišćen u količin u opsegu 0.02-0.5% mas/v.

Zaslađivači

[0076] Opciono, kompozicija može sadržati zaslađivače da bi se pojačao efekat zaslađivanja smeše poliola, naročito može biti korišćen intenzivni zaslađivač. Pod intenzivnim zaslađivačima se uglavnom podrazumevaju oni nenutritivni zaslađivači viokog intenziteta koji su generalno slađi od oko 100 do oko 13000 puta od saharoze.

[0077] Pogodni zaslađivači za upotrebu u prikazanoj kompoziciji su, na primer, kalijum acesulfam, alitam, neohesperidin dihidrohalkon, neotam, saharin, natrijum saharin, sukraloza, taumatin, ili njihove smeše.

[0078] Količina zaslađivača može široko varirati u zavisnosti od intenziteta zaslađivača, ali generalno se nalaze u opsegu 0.0001% do 0.5% mas/v.

[0079] U jednom izvođenju, kompozicija sadrži natrijum saharin, tipično u količini koja se nalazi između 0.01% mas/v i 0.5% mas/v.

[0080] U jednom izvođenju, kompozicija sadrži taumatin, tipično u količini koja se nalazi između 0.0001% mas/v i 0.01% mas/v.

[0081] U jednom izvođenju, kompozicija sadrži natrijum saharin i taumatin, gde količina natrijum saharina se nalazi između 0.01% mas/v i 0.5% mas/v i količina taumatina se nalazi između 0.0001% mas/v i 0.01% mas/v.

Pojačivač ukusa

[0082] Neke soli , kao što su natrijum hlorid, natrijum acetat ili natrijum glukonat su inhibitori gorkog ukusa i pojačavaju druge poželjne ukuse i arome, kao što je slatki ukus.

[0083] Prema tome, u jednom izvođenju, kompozicija prema prikazanom pronalasku sadrži pojačivač ukusa izabran između natrijum hlorida, natrijum acetata, natrijum glukonata i njihovih smeša, poželjno sadrži natrijum hlorid.

[0084] Količina pojačivača ukusa, npr., natrijum hlorida, u kompoziciji je generalno u opsegu od oko 0.1% mas/v do oko 5% mas/v.

Sredstva za korekciju ukusa

[0085] Kompozicija može opciono dodatno sadržati sredstvo za korekciju ukusa za davanje prijatnog ukusa i/ili mirisa kompoziciji. Pogodna sredstva za korekciju ukusa uključuju prirodne i veštačke ukuse. Prirodni ukusi uključuju prirodna ulja i ekstrakte iz biljaka, lišća, cvetova i voća. Neki pogodni ukusi su na primer mentol, cimet, karanfilić, anis, eukaliptus, pepermint, nana, majčina dušica, vanila, čokolada, ukusi voća, kao što je ukus trešnje, ukus grožđa, ukus pomorandže, ukus banane, ukus jagode, ukus limuna, ukus jabuke, ukus breskve, ukus maline, ukus ananasa i ukus kajsije između bilo kojih drugih, i njihove kombinacije.

[0086] Količina sredstva za korekciju ukusa može biti lako podešena od strane stručnjaka za formulisanje, u zavisnosti od specifičnog sredstva za korekciju ukusa i željenog organoleptičkog efekta. Tipično, količina sredstva za davanje ukusa, ukoliko je prisutno u kompoziciji, je u opsegu od oko 0.001 % mas/v do oko 0.1 % mas/v.

Kompozicije

[0087] Voda je glavni rastvarač formulacije. Tipično, korišćena je prečišćena voda. Tačan procenat vode nije kvantifikovan, jer je prilagođen na izvesnu krajnju zapreminu, da se obezbedi željena koncentracija svakog sastojka.

[0088] Kompozicija prema prikazanom pronalasku je u obliku suspenzije. Suspenzija, kao i farmaceutska formulacija, kao dvofazni sistem sastoji se od nerastvorene ili nemešljive čvrste supstance dispergovane u tečnosti. Čvrste supstance dispergovane mogu imati srednju veličinu čestica generalno koja se nalazi između od oko 1.0 nm do oko 150 μm, bez nagomilavanja. Ibuprofen je slabo rastvorljiv lek koji može uglavnom činiti čvrstu supstancu dispergovane faze suspenzije.

[0089] U jednom izvođenju, prikazani pronalazak se odnosi na tečnu farmaceutsku kompoziciju za oralno davanje u obliku suspenzije koja obuhvata :

a) Ibuprofen u količini koja se nalazi između 2% mas/v i 10% mas/v, poželjno koja se nalazi između 2% mas/v i 8% mas/v, poželjnije koja se nalazi između 2% i 7%, još poželjnije koja se nalazi između 2% i 6%, još poželjnije koja se nalazi između 2% i 5%, još poželjnije koja se nalazi između 3% mas/v and 5% mas/v i još poželjnije u količini od oko 4% mas/v;

b) fenilefrin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u količini koja se nalazi između 0.005% mas/v i 2% mas/v, poželjno koja se nalazi između 0.01% mas/v i 1% mas/v, poželjnije koja se nalazi između 0.05% mas/v i 0.5% mas/v, još poželjnije koja se nalazi između 0.08% mas/v i 0.2% mas/v i još poželjnije u količini od oko 0.1% mas/v, izraženoj kao ekvivalentna količina fenilefrin hidrohlorida;

c) hipromelozu, u količini koja se nalazi između 0.1% mas/v i 5% mas/v, poželjno koja se nalazi između 0.2% mas/v i 2% mas/v, poželjnije koja se nalazi između 0.3% mas/v i 1% mas/v, još poželjnije koja se nalazi između 0.4% mas/v i 0.6% mas/v, i još poželjnije oko 0.5% mas/v;

d) ksantan gumu, u količini koja se nalazi između 0.05% mas/v i 4% mas/v, poželjno koja se nalazi između 0.1% mas/v i 2% mas/v, poželjnije koja se nalazi između 0.2% mas/v i 1% mas/v, još poželjnije koja se nalazi između 0.3% mas/v i 0.6% mas/v, i još poželjnije oko 0.4% mas/v;

e) tečni maltitol, generalno u količini koja se nalazi između 30% mas/v i 70% mas/v, poželjno koja se nalazi između 35% mas/v i 65% mas/v, poželjnije koja se nalazi između 45% mas/v i 55% mas/v, i još poželjnije oko 50% mas/v;

f) glicerin, generalno u količini koja se nalazi između 5% mas/v i 15% mas/v, poželjno koja se nalazi između 7% mas/v i 13% mas/v, poželjnije koja se nalazi između 9% mas/v i 11% mas/v, i još poželjnije oko 10% mas/v;

g) vodu;

h) opciono, srestvo za podešavanje pH , poželjno izabrano između citratnog pufera, acetatnog pufera, citratno-fosfatnog pufera, Tris pufera i fosfatnog pufera, poželjnije citratnog pufera ;

i) opciono, sredstvo za održavanje, poželjno izabrano između butil parabena, propil parabena, benzil alkohola i natrijum benzoata, poželjnije izabrano između benzil alkohola i natrijum benzoata, i poželjnije je natrijum benzoat;

j) opciono, zaslađivač, poželjno izabran između kalijum acesulfama, alitama, neohesperidin dihidrohalkona, neotama, saharina, natrijum saharina, sukraloze, taumatina, i njihovih smeša, poželjnije je smeša natrijum saharina i taumatina ; k) opciono, pojačivač ukusa je izabran između natrijum hlorida, natrijum acetata ili natrijum glukonata, poželjnije natrijum hlorid, generalno u količini koja se nalazi između 0.1% mas/v and 5% mas/v;

l) opciono, sredstvo za korekciju ukusa, poželjno u količini koja se nalazi između 0.001 % mas/v i 0.1% mas/v.

gde, poželjno, kompozicija sadrži bar jedan opciono sastojak h) do I).

[0090] Posebna kompozicija u okviru ovog izvođenja se u suštini sastoji od gore izlistanih sastojaka.

[0091] U jednom izvođenju, prikazani pronalazak se odnosi na tečnu farmaceutsku kompoziciju za oralno davanje u obliku suspenzije koja sadrži:

a) Ibuprofen u količini koja se nalazi između 2% mas/v i 10% mas/v, poželjno koja se nalazi između 2% mas/v i 8% mas/v, poželjnije koja se nalazi između 2% i 7%, još poželjnije koja se nalazi između 2% i 6%, još poželjnije koja se nalazi između 2% i 5%, još poželjnije koja se nalazi između 3% mas/v i 5% mas/v i još poželjnije u količini od oko 4% mas/v;

b) fenilefrin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u količini koja se nalazi između 0.005% mas/v i 2% mas/v, poželjno koja se nalazi između 0.01% mas/v i 1% mas/v, poželjnije koja se nalazi između 0.05% mas/v i 0.5% mas/v, još poželjnije koja se nalazi između 0.08% mas/v i 0.2% mas/v i još poželjnije u količini od oko 0.1% mas/v, izraženoj kao ekvivalentna količina fenilefrin hidrohlorida;

c) hipromelozu, u količini koja se nalazi između 0.1% mas/v i 5% mas/v, poželjno koja se nalazi između 0.2% mas/v i 2% mas/v, poželjnije koja se nalazi između 0.3% mas/v i 1% mas/v, još poželjnije koja se nalazi između 0.4% mas/v i 0.6% mas/v, i još poželjnije od oko 0.5% mas/v;

d) ksantan gumu, u količini koja se nalazi između 0.05% mas/v i 4% mas/v, poželjno koja se nalazi između 0.1% mas/v i 2% mas/v, poželjnije koja se nalazi između 0.2% mas/v i 1% mas/v, još poželjnije koja se nalazi između 0.3% mas/v i 0.6% mas/v, i još poželjnije od oko 0.4% mas/v;

e) tečni maltitol, generalno u količini koja se nalazi između 30% mas/v i 70% mas/v, poželjno koja se nalazi između 35% mas/v i 65% mas/v, poželjnije koja se nalazi između 45% mas/v i 55% mas/v, i još poželjnije oko 50% mas/v;

f) glicerin, generalno u količini koja se nalazi između 5% mas/v i 15% mas/v, poželjno koja se nalazi između 7% mas/v i 13% mas/v, poželjnije koja se nalazi između 9% mas/v i 11 % mas/v, i još poželjnije od oko 10% mas/v;

g) vodu;

h) sredstvo za podešavanje pH, poželjno izabrano između citratnog pufera, acetatnog pufera, citratno-fosfatnog pufera, Tris pufera i fosfatnog pufera, poželjnije citratnog pufera;

i) sredstvo za održavanje, poželjno izabrano između butil parabena, propil parabena, benzil alkohola i natrijum benzoata, poželjnije izabrano između benzil alkohola i natrijum benzoata, i poželjnije je natrijum benzoat;

j) opciono, zaslađivač, poželjno izabran između kalijum acesulfama, alitama, neohesperidin dihidrohalkona, neotama, saharina, natrijum saharina, sukraloze, taumatina, i njihovih smeša, poželjenije je smeša natrijum saharina i taumatina; k) opciono, pojačivač ukusa izabran između natrijum hlorida, natrijum acetata ili natrijum glukonata, poželjno je natrijum hlorid, generalno u količini koja se nalazi između 0.1% mas/v i 5% mas/v; i

l) opciono, sredstvo za korekciju ukusa, poželjno u količini koja se nalazi između 0.001% mas/v i 0.1% mas/v.

[0092] Posebna kompozicija u okviru ovog izvođenja se u suštini sastoji od gore izlistanih sastojaka.

[0093] U jednom izvođenju, prikazani pronalazak se odnosi na tečnu farmaceutsku kompoziciju za oralno davanje u obliku suspenzije koja sadrži:

a) Ibuprofen u količini koja se nalazi između 2% mas/v i 10% mas/v, poželjno koja se nalazi između 2% mas/v i 8% mas/v, poželjnije koja se nalazi između 2% i 7%, još poželjnije koja se nalazi između 2% i 6%, još poželjnije koja se nalazi između 2% i 5%, još poželjnije koja se nalazi između 3% mas/v i 5% mas/v i još poželjnije u količini od oko 4% mas/v;

b) fenilefrin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u količini koja se nalazi između 0.005% mas/v i 2% mas/v, poželjno koja se nalazi između 0.01% mas/v i 1% mas/v, poželjnije koja se nalazi između 0.05% mas/v i 0.5% mas/v, još poželjnije koja se nalazi između 0.08% mas/v i 0.2% mas/v i još poželjnije u količini od oko 0.1% mas/v, izraženoj kao ekvivalentna količina fenilefrin hidrohlorida;

c) hipromelozu, u količini koja se nalazi između 0.1% mas/v i 5% mas/v, poželjno koja se nalazi između 0.2% mas/v i 2% mas/v, poželjnije koja se nalazi između 0.3% mas/v i 1% mas/v, još poželjnije koja se nalazi između 0.4% mas/v i 0.6% mas/v, i još poželjnije od oko 0.5% mas/v;

d) ksantan gumu, u količini koja se nalazi između 0.05% mas/v i 4% mas/v, poželjno koja se nalazi između 0.1% mas/v i 2% mas/v, poželjnije koja se nalazi između 0.2% mas/v i 1% mas/v, još poželjnije koja se nalazi između 0.3% mas/v i 0.6% mas/v, i još poželjnije od oko 0.4% mas/v;

e) tečni maltitol, generalno u količini koja se nalazi između 30% mas/v i 70% mas/v, poželjno koja se nalazi između 35% mas/v i 65% mas/v, poželjnije koja se nalazi između 45% mas/v i 55% mas/v, i još poželjnije od oko 50% mas/v;

f) glicerin, generalno u količini koja se nalazi između 5% mas/v i 15% mas/v, poželjno koja se nalazi između 7% mas/v i 13% mas/v, poželjnije koja se nalazi između 9% mas/v i 11% mas/v, i još poželjnije od oko 10% mas/v;

g) vodu;

h) sredstvo za podešavanje pH, poželjno izabrano između citratnog pufera, acetatnog pufera, citrato fosfatnog pufera, Tris pufera i fosfatnog pufera, poželjnije citratnog pufera;

i) sredstvo za održavanje, poželjno izabrano između butil parabena, propil parabena, benzill alkohola i natrijum benzoata, poželjnije izabranog između benzill alkohola i natrijum benzoata, i poželjnije je natrijum benzoat;

j) zaslađivač, poželjno izabran između kalijum acesulfama, alitama, neohesperidin dihidrohalkona, neotama, saharina, natrijum saharina, sukraloze, taumatina, i njihove smeše, poželjnije je smeša natrijum saharina i taumatina;

k) opciono, pojačivač ukusa izabran između natrijum hlorida, natrijum acetata ili natrijum glukonata, poželjno je natrijum hlorid, generalno u količini koja se nalazi između 0.1% mas/v i 5% mas/v; i

l) opciono, sredstvo za korekciju ukusa, poželjno u količini koja se nalazi između 0.001% mas/v i 0.1% mas/v.

[0094] Posebna kompozicija u okviru ovog izvođenja se u suštini sastoji od gore izlistanih sastojaka.

[0095] U jednom izvođenju, prikazani pronalazak se odnosi na tečnu farmaceutsku kompoziciju za oralno davanje u obliku suspenzije koja sadrži:

a) Ibuprofen u količini koja se nalazi između 2% mas/v i 10% mas/v, poželjno koja se nalazi između 2% mas/v i 8% mas/v, poželjnije koja se nalazi između 2% i 7%, još poželjnije koja se nalazi između 2% i 6%, još poželjnije koja se nalazi između 2% i 5%, još poželjnije koja se nalazi između 3% mas/v i 5% mas/v i još poželjnije u količini od oko 4% mas/v;

b) fenilefrin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u količini koja se nalazi između 0.005% mas/v i 2% mas/v, poželjno koja se nalazi između 0.01% mas/v i 1% mas/v, poželjnije koja se nalazi između 0.05% mas/v i 0.5% mas/v, još poželjnije koja se nalazi između 0.08% mas/v i 0.2% mas/v i još poželjnije u količini od oko 0.1% mas/v, izraženoj kao ekvivalentna količina fenilefrin hidrohlorida;

c) hipromelozu, u količini koja se nalazi između 0.1% mas/v i 5% mas/v, poželjno koja se nalazi između 0.2% mas/v i 2% mas/v, poželjnije koja se nalazi između 0.3% mas/v id 1% mas/v, još poželjnije koja se nalazi između 0.4% mas/v i 0.6% mas/v, i još poželjnije od oko 0.5% mas/v;

d) ksantan gumu, u količini koja se nalazi između 0.05% mas/v i 4% mas/v, poželjno koja se nalazi između 0.1% mas/v i 2% mas/v, poželjnije koja se nalazi između 0.2% mas/v i 1% mas/v, još poželjnije koja se nalazi između 0.3% mas/v i 0.6% mas/v, i još poželjnije od oko 0.4% mas/v ;

e) tečni maltitol, generalno u količini koja se nalazi između 30% mas/v id 70% mas/v, poželjno koja se nalazi između 35% mas/v i 65% mas/v, poželjnije koja se nalazi između 45% mas/v i 55% mas/v, i još poželjnije od oko 50% mas/v;

f) glicerin, genralno u količini koja se nalazi između 5% mas/v i 15% mas/v, poželjno koja se nalazi između 7% mas/v i 13% mas/v, poželjnije koja se nalazi između 9% mas/v i 11% mas/v, i još poželjnije od oko 10% mas/v;

g) vodu;

h) sredstvo za podešavanje pH, poželjno izabrano između citratnog pufera, acetatnog pufera, citrato fosfatnog pufera, Tris pufera i fosfatnog pufera, poželjnije citratog pufera;

i) sredstvo za održavanje, poželjno izabrano između butilparabena, propil parabena, benzil alkohola i natrijum benzoata, poželjnije izabranog između benzil alkohola i natrijum benzoata, i poželjnije je natrijum benzoat;

j) zaslađivač, poželjno izabran između kalijum acesulfama, alitam, neohesperidin dihidrohalkon, neotama, saharina, saharin natrijuma, sukraloze, taumatina, i njihove smeše, poželjnije je smeša natrijum saharina i taumatina;

k) pojačivač ukusa je izabran između natrijum hlorida, natrijum acetata ili natrijum glukonata, poželjno je natrijum hlorid, generalno u količini koja se nalazi između 0.1% mas/v i 5% mas/v, i

l) opciono, sredstvo za korekciju ukusa, poželjno u količini koja se nalazi između 0.001% mas/v i 0.1% mas/v.

[0096] Posebna kompozicija u okviru ovog izvođenja se u suštini sastoji od gore izlistanih sastojaka.

[0097] U jednom izvođenju, prikazani pronalazak se odnosi na tečnu farmaceutsku kompoziciju za oralno davanje u obliku suspenzije koja sadrži:

a) Ibuprofen u količini koja se nalazi između 2% mas/v i 10% mas/v, poželjno koja se nalazi između 2% mas/v i 8% mas/v, poželjnije koja se nalazi između 2% i 7%, još poželjnije koja se nalazi između 2% id 6%, još poželjnije koja se nalazi između 2% i 5%, još poželjnije koja se nalazi između 3% mas/v i 5% mas/v i još poželjnije u količini od oko 4% mas/v;

b) fenilefrin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u količini koja se nalazi između 0.005% mas/v i 2% mas/v, poželjno koja se nalazi između 0.01% mas/v i 1% mas/v, poželjnije koja se nalazi između 0.05% mas/v i 0.5% mas/v, još poželjnije koja se nalazi između 0.08% mas/v i 0.2% mas/v i još poželjnije u količini od oko 0.1% mas/v, izraženoj kao ekvivalentna količina fenilefrin hidrohlorida;

c) hipromelozu u količini koja se nalazi između 0.1% mas/v i 5% mas/v, poželjno koja se nalazi između 0.2% mas/v i 2% mas/v, poželjnije koja se nalazi između 0.3% mas/v i 1% mas/v, još poželjnije koja se nalazi između 0.4% mas/v and 0.6% mas/v, i još poželjnije od oko 0.5% mas/v;

d) ksantan gumu, u količini koja se nalazi između 0.05% mas/v i 4% mas/v, poželjno koja se nalazi između 0.1% mas/v i 2% mas/v, poželjnije koja se nalazi između 0.2% mas/v i 1% mas/v, još poželjnije koja se nalazi između 0.3% mas/v i 0.6% mas/v, i još poželjnije od oko 0.4% mas/v;

e) tečni maltitol, generalno u količini koja se nalazi između 30% mas/v i 70% mas/v, poželjno koja se nalazi između 35% mas/v i 65% mas/v, poželjnije koja se nalazi između 45% mas/v i 55% mas/v, i još poželjnije od oko 50% mas/v;

f) glicerin, generalno u količini koja se nalazi između 5% mas/v i 15% mas/v, poželjno koja se nalazi između 7% mas/v i 13% mas/v, poželjnije koja se nalazi između 9% mas/v i 11% mas/v, i još poželjnije od oko 10% mas/v;

g) vodu;

h) sredstvo za podešavanje pH, poželjno izabrano između citratnog pufera, acetatnog pufera, citrato fosfatnog pufera, Tris pufera i fosfatnog pufera, poželjnije citratnog pufera;

i) sredstvo za održavanje, poželjno izabrano između butil parabena, propil parabena, benzill allkohola i natrijum benzoata, poželjnije izabrano između benzill alkohola i natrijum benzoata, i poželjnije je natrijum benzoat;

j) zaslaživač, poželjno izabran između kalijum acesulfama, alitama, neohesperidin dihidrohalcona, neotama, sacharina, snatrijum saharina, sukraloze, taumatina, i njhove smeše, poželjnije je smeša natrijum saharina i taumatina;

k) pojačivač ukusa izabran između natrijum hlorida, natrijum acetata ili natrijum glukonata, poželjno je natrijum hlorid, generalno u količini koja se nalazi između 0.1% mas/v i 5% mas/v, i

l) sredstvo za korekciju ukusa, poželjno u količini koja se nalazi između 0.001% mas/v i 0.1% mas/v.

[0098] Posebna kompozicija u okviru ovog izvođenja se u suštini sastoji od gore izlistanih sastojaka.

[0099] Poželjne karakteristike različitih komponenta ovih kompozicija su kako je otkriveno ovde u ovom opisu, pod relevantnim paragrafima (ibuprofen, fenilefrin, sredstvo za zgušnjavanje/sredstvo za suspenovanje, polioli i dodatni opcioni sastojci).

[0100] U drugim izvođenjima, u bilo kom od gornjih izvođenja, koncentracija ibuprofena prisutna u kompoziciji prema pronalasku se nalazi između više od 3% i 10%, poželjno nalazi se između više od 3% i 8%, poželjnije nalazi se između više od 3% i 7%, još poželjnije nalazi se između više od 3% i 6%, i još poželjnije nalazi se između više od 3% i 5%, izraženo kao procenat mas/v. Određenije, koncentracija ibuprofena prisutna u kompoziciji prema pronalasku se nalazi između 3.3% i 10%, poželjno koja se nalazi između 3.3% i 8%, poželjnije koja se nalazi između 3.3% i7%, još poželjnije koja se nalazi između 3.3% i 6%, i još poželjnije koja se nalazi između 3.3% i 5%, izraženo kao procenat mas/v.

[0101] U poželjnoj kompoziciji maseni odnos ibuprofen:fenilefrin je oko 40:1, (izračunato uzimajući u obzir masu ekvivalentne količine fenilefrin hidrohlorida, bez obzira na korišćeni oblik fenilefrina), na primer, kompozicije koje sadrže oko 4% mas/v ibuprofena i oko 0.1% mas/v fenilefrina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, izražene kao ekvivalentna koncentracija fenilefrin hidrohlorida, ili kompozicija koje sadrže oko 2% mas/mas ibuprofena i oko 0.05% mas/mas fenilefrina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, izražene kao ekvivalentna koncentracija fenilefrin hidrohlorida. Sa onim kompozicijama, moguće je davanje, na primer, doze oko 100 mg ibuprofena i oko 2.5 mg fenilefrina, ili oko 200 mg ibuprofena i oko 5 mg fenilefrina, ili oko 300 mg ibuprofena i oko 7.5 mg fenilefrina ili oko 400 mg ibuprofena i oko 10 mg fenilefrina, gde je količina fenilefrina izražena kao ekivalentna masa fenilefrin hidrohlorida.

[0102] U još jednoj poželjnoj kompoziciji maseni odnos ibuprofen:fenilefrin je oko 20:1 (takođe izračunat uzimajući u obzir masu ekvivalentu količini fenilefrin hidrohlorida), na primer, kompozicije koje sadrže oko 4% mas/v ibuprofena i oko 0.2% mas/v fenilefrina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, izraženog kao ekvivalentna koncentracija fenilefrin hidrohlorida. Sa tim kompozicijama, moguće je davati, na primer, dozu oko 100 mg ibuprofena i oko 5 mg fenilefrina, ili oko 200 mg ibuprofena i oko 10 mg fenilefrina, ili oko 400 mg ibuprofena i oko 20 mg fenilefrina, gde je količina fenilefrina izražena kao ekvivalentna masa fenilefrin hidrohlorida.

Postupak dobijanja

[0103] Još jedan aspekt pronalaska je postupak za dobijanje kompozicije .

[0104] Pogodan postupak za dobijanje kompozicije prema pronalasku obuhvata sledeće korake:

(i) mešanje hipromeloze, ksantan gume i jednog dela tečnog maltitola sa jednim delom ukupne vode da bi se dobila homogena smeša;

(ii) odvojeno mešanje ibuprofena, fenilefrina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, glicerina i ostatka tečnog maltitola sa drugim delom ukupne vode, da bi se dobila homogena smeša;

(iii) dodavanje smeše koraka (ii) u smešu koraka (i);

(iv) dodavanje ostatka vode .

[0105] Svi sastojci su dodati uz kontinulano mešanje. Na primer, koraci (i) i (ii) mogu biti izvedeni u reaktorima od nerđajućeg čelika snabdevenim sa sistemom za mešanje i poželjno sa oblogom za zagrevanje.

[0106] U koraku (i) tačan udeo vode korišćen da se pripremi prva smeša nije kritičan, i može biti, na primer, od oko 15% do oko 50% ukupne vode

[0107] Kada kompozicija sadrži sredstvo za održavanje, sredstvo za podešavanje pH i/ili poboljšivač ukusa, oni su poželjno dodati u ovom koraku, poželjno prethodno rastvorenom u vodi, pre dodavanja hipromeloze, ksantan gume i tečnog maltitola. Kada kompozicija sadrži zaslađivač, takođe može biti dodat u ovom koraku, na isti način.

[0108] Tipično, smeša dobijena u koraku (i) ima gelast izgled. Tipično, posle dodavanja hipromeloze i ksantan gume, smeša je mešana u toku oko 2 do 6 sata, poželjno uz zagrevanje na oko 40-80° C, do dobijanja gelaste smeše. Maltitol je poželjno naknadno dodat.

[0109] U koraku (ii) korišćena količina voda za pripremanje druge smeše takođe nije kritična ili, i može biti, na primer, od oko 5% do oko 25% ukupne vode.

[0110] Dobijena smeša u koraku (ii) je suspenzija.

[0111] Kada kompozicija sadrži sredstvo za korekciju ukusa, ono može biti dodato, na primer, posle koraka (iii), i pre koraka (iv), tako da aroma i opciono zaslađivač ukoliko su prisutni, mogu biti rastvoreni u jednom delu vode, (na primer, od oko 0.5% do 5% ukupne vode kompozicije), i dodati u smešu dobijenu u koraku (iii).

[0112] Kompozicija može biti napunjena u pogodne boce, tipično ćilibarne boce poletilen tetraftalata (PET), sa obezbeđenim pogodnim zapušačem, poželjno, zapušačem sa zaštitom za decu, tipično od polietilena visoke gustine (HDPE).

[0113] Pakovanje može takođe uključivati merni uređaj za deljenje potrebne doze kompozicije, na primer, graduisanu šolju ili oralni špric.

[0114] Alternativno, kompozicija može biti napunjena u kesice za jednu dozu, dodavajući pogodnu zapreminu da bi se dostavila potrebna doza, na primer, zapremine se tipično nalaze između oko 5 ml i oko 10 ml, kao što je 5 ml, 7.5 ml ili 10 ml. Ostale zapremine mogu takođe biti pogodne, u zavisnosti od željene doze i koncentracije kompozicije. Pogodne vrećice za tečne kompozicije mogu biti napravljene, na primer od slojevitih materijala, na primer , Poliestar/Aluminijum/Poliestar/Politen (PET/Alu/PET/PE).

Upotreba kompozicije

[0115] Kompozicija prema prikazanom pronalasku ima optimalne organoleptičke osobine, tako da gorak ukus ibuprofena i fenilefrina kao i gorući osećaj uglavnom u vezi sa ibuprofenom je potpuno maskiran.

[0116] Dodano, kako je opisano u primeru 2, izvedeni testovi stabilnosti potvrđuju da kompozicija prema prikazanom pronalasku je izuzetno stabilna, uprkos činjenici da fenilefrin je poznato da je jako podložan degradaciji. Prema tome, sadržaj obe aktivne supstance, ibuprofena i fenilefrina, ostaje između 95-105% i degradacioni proizvodi koji su izvedeni iz aktivnih supstanci su bili ispod 0.1% u svim uslovima skladištenja, naime, 25°C-60%RV za 36 meseci, 30°C-65% RV za 36 meseci, 30°C-75%RV za 36 meseci i 40°C-75% RV za 6 meseci.

[0117] Povrh toga, kompozicija takođe ostaje fizički stabilna u tim uslovim skladištenja, i nisu primećene pojave ni nagomilavanja ni taloženja. Ovo je važno da se osigura da tačna doza aktivnih supstanci je davana tokom celog veka trajanja lekovitog proizvoda.

[0118] Dalje, u farmakokinetičkom uporednom testu, zdravim subjektima su davani ili kompozicija prema pronalasku u dozi od 400 mg ibuprofena i 10 mg fenilefrin hidrohlorida, ili referentni lek (2 tablete Nurofen<®>Day & Night Cold & Flu 200 mg/5 mg tablete, Reckitt Benckiser Healthcare, UK), koji takođe sadrži istu dozu aktivnih supstanci, obe pojedinačno davane, i nađeno je da je biološka dostupnost ibuprofena bila viša kod onih subjekta koji uzimaju kompoziciju prema prikazanom pronalasku nego kod onih koji uzimaju referentni lekove, sa približno 10% većom apsorpcijom ibuprofena u prvoj. Ovo se smatralo iznenađujućim, jer prikazana kompozicija sadrži maltitol, aktivni ekscipijens koji je poznato da pospešuje gastričku pokretljivost i smanjuje vreme trajanja lekova u lumenu creva, i prema tome očekivala bi se pre niža, nego viša biodostupnost.

[0119] Povrh svega, takav uporedni test je takođe pokazao da vreme da se dostigne maksimalna koncentracija primećeno u plazmi (Tmax) oba ibuprofena i fenilefrina je bilo brže kod onih subjekata koji uzimaju kompoziciju prema prikazanom pronalasku nego kod onih koji uzimaju referentni lek. Prema tome, Tmaxza ibuprofen je bio oko 1h kraći (naime, vrednost Tmaxje bila 1.0 h u poređnju sa 2.0 h za ibuprofen u referentnom jedinjenju) i Tmaxza fenilefrin je bio 0.34 h kraći (naime, vrednost Tmaxje bila 0.33 h u poređnju sa 0.67 h za fenilefrin u referentnom jedinjenju). Iznenađujuća brža apsorpcija bi obezbeđivala takođe brži terapeutski efekat, tako čineći trenutnu kompoziciju brzo delujućim lekom koji obezbeđuje pogodnu sredinu za rano i jako terapeutsko dejstvo.

[0120] Još jedna prednost prema prikazanom pronalasku, u poređenju sa komercijalnim čvrstim oralnim formulacijama, je dozna fleksibilnost. Prema tome, na primer, davana doza ibuprofena može biti u opsegu od oko 40 mg, na primer, do oko 400 ili 600 mg, zajedno sa od oko 1 mg do oko 10 ili 15 mg, na primer, fenilefrina (izraženog kao ekvivalent fenilefrin hidrohlorida), između drugih opcija.

[0121] Ova fleksibilnost doze dozvoljava da se doze prilagode prema ozbiljnosti simptoma i prema godinama pacijenata, naročito pedijatrijskih pacijenata. Na ovaj način, na primer, deca starosti u opsegu od 7 do 9 mogu uzeti 200 mg ibuprofena i 5 mg fenilefrina, deca u opsegu od 10-12 mogu uzimati 300 mg ibuprofena i 7.5 mg fenilefrina i odrasli i stariji mogu uzimati 400 ibuprofena i 10 mg fenilefrina, gde je količina fenilefrina izražena kao ekvivalentna težina fenilefrin hidrohlorida.

[0122] Prema tome, još jedan aspekt prikazanog pronalaska je kompozicija, kako je gore definisano, za upotrebu u medicini, posebno, za upotrebu u lečenju simptoma gripa i obične prehlade, kao što je groznica, bol, bol u grlu, začepljen nos i sinusi. Kompozicija prema pronalasku je pogodna za ovu upotrebu, kako kod odraslih, uključujući starije odrasle osobe tako i kod dece, naročito dece preko 7 godina. U jednom izvođenju, upotreba je za odrasle i za decu preko 7 godina.

[0123] Još jedan aspekt pronalaska je postupak lečenja simptoma gripa i obične prehlade, kao što je groznica, bol, bol u grlu, začepljeni nos i sinusi, koji obuhvata korak davanja terapeutski efikasne doze kompozicije prema prikazanom pronalasku pacijentu kome je to potrebno. Pacijent može biti odrastao, uključujući starije pacijente, ili dete, naročito dete prako 7 godina starosti. U jednom izvođenju, postupak je za lečenje odraslih i dece preko 7 godina starosti.

[0124] Još jedan aspekt prikazanog pronalaska je upotreba kompozicije prema prikazanom pronalasku, kao je gore definisano, za dobijanje leka za lečenje simptoma gripa i obične prehlade, kao što su groznica, bol, bol u grlu, zapušen nos i sinusi. Lečenje se može odnositi na bilo kojeg pacijenta kome je to potrebno, uključujući kako odrasle pacijente (uključujući starije odrasle pacijente) tako i decu (naročito, decu preko 7 godina starosti). U jednom izvođenju, lečenje je za za odrasle i decu preko 7 godina starosti.

Primeri

Primer1: Formulacija suspenzije koja sadrži ibuprofen i fenilefrin HCl

[0125] Kompozicija prema prikazanom pronalasku je dobijena pomoću sastojaka datih u sledećoj tabeli:

[0126] Korišćena hipromeloza je bila hipromeloza 15 cP (tip supstitucije 2910). Veličine čestica ibuprofena je bila 40 μm.

[0127] Za pripremanje kompozicije, reaktor od nerađajučeg čelika sa sistemom za mešanje i oblogom za zagrevanje, napunjen je sa prečišćenovom vodom ekvivalenom do oko 30% krajnje partije, i dodavani su natrijum benzoat, anhidrovana limunska kiselina, natrijum citrat, natrijum saharin i natrijum hloridu u koracima u reaktor uz kontinualno mešanje do potpunog rastvaranja. Naknadno, hipromeloza je dodata uz mešanje do potpune disperzije, i zatim je takođe dodata ksantan guma, i smeša je ostavljena uz mešanje tokom 3 sata do obrazovanja gela, i zatim, dodata je oko polovina tečnog maltitola.

[0128] Drugi reaktor od nerđajućeg čelika snabdeven sa mešalicom i oblogom za zagrevanje, napunjen je sa oko 10% ukupne vode, zatim, su dodati u koracima glicerin, ostatak tečnog maltitola, fenilefrin HCl i ibuprofena uz mešanje do dobijanja homogene suspenzije. Ova suspenzija je pomešana sa sadržajem prvog reaktora, uz mešanje, do dobijanja homogene suspenzije.

[0129] Drugi reaktor od nerđajućeg čelika je napunjen sa oko 2% ukupne vode i ukus pomorandže i taumatin su dodati uz mešanje do potpunog rastvaranja, i ovaj rastvor je dodat u suspenziju prethodno pripremljenu u glavnom rektoru.

[0130] Krajnji proizvod je bio beo ili gotovo bela viskozna suspenzija, sa karakterističnim mirisom pomorandže. pH je bio oko 3.8. opremljen sa graduisanom šoljom i oralnim špricem.

Primer 2: Podaci o stabilnosti

[0132] Proizvod primera 1 je podvrgnut dugoročnim i ubrzanim ispitivanjima stabilnosti prema ICH Guidelines validnim za 4 klimatske zone, (25°C ± 2°C / 60% ± 5% RV, 30°C ± 2°C / 65% ± 5% RV, 30°C ± 2°C / 75% ± 5% RV i 40°C ± 2°C / 75% ± 5%RV) za 3 partije proizvoda u njihovim krajnjim sudovima , tj. 100 i 150 ml, i dodatnim uslovima u frižideru (2-8°C) za samo jednu partiju u obe veličine suda.

[0133] Stabilnost proizvoda je procenjivana do perioda od 36 meseci, uzimajući u obzir sledeće parametre: izgled, pH, viskoznost, rastvaranje ibuprofena, veličinu čestice u smislu taloženja čestica u suspenziji (odsustvo nakupljanja), analizu ibuprofena (HPLC), analizu fenilefrina HCl (HPLC), supstance srodne ibuprofenu (HPLC), i supstance srodne fenilefrinu HCl (HPLC).

[0134] Dobijeni rezultati su pokazali optimalne vrednosti za sve procenjene parametre, koji su potvrdili stabilnost proizvoda za sve partije i za sve uslove i prema tome zaključeno je da proizvod ne zahteva bilo koje posebne uslove čuvanja.

[0135] Analiza nečistoća u vezi sa fenilefrinom otkrila je veoma niske nivoe svih nečistoća za sve partije i sve uslove, bez zabeleženih količina nečistoća u svim slučajevima (<0.5%).

[0136] Takođe, analiza nečistoća u vezi sa ibuprofenom je pokazala veoma niske nivoe svih nečistoća za sve partije i sve uslove, bez zabeleženih količina, takođe (<0.1 %).

[0137] Pored toga, jedna partija proizvoda je takođe podvrgnuta ispitivanju fotostabilnosti (ICH Q1B). Prema uslovima testiranja, proizvod je ozračen sa 1.2 miliona luksa i UV integrisanom energijom od 200 vati/m<2>. Sledeći parametri su procenjivani: opis, pH, viskoznost, rastvorljivost ibuprofena, analiza ibuprofena (HPLC), analiza fenilefrina HCl (HPLC), analiza natrijum benzoata (HPLC), supstance srodne ibuprofenu (HPLC) i supstance srodne fenilefrinu HCl (HPLC). Nađeno je da je proizvod stabilan na svetlu u procenjenim uslovima, tako da proizvod ne zahteva ni posebne uslove.

[0138] Na kraju, izvedena je studija stabilnosti uz upotrebu 3 proizvodne partije, analizirajući sledeće parametre: izgled, pH, viskoznost, rastvaranje ibuprofena, analizu ibuprofena (HPLC), analizu fenilefrina HCl (HPLC), analizu natrijum benzoata (HPLC), supstance srodne ibuprofenu (HPLC), supstance srodne fenilefrinu HCl (HPLC), mikrobiološki kvalitet i efikasnost antimikrobne konzervacije. Zaključeno je, u toku upotrebe, proizvod je održavan bez bilo kog gubitka fizičkih osobina i/ili kvantifikacije/degradacije, bar 6 mesece u četiri klimatske zone.

Primer 3: Farmakokinetička uporedna ispitivanja

[0139] Faza I, nasumične, otvoreno obeležene, jedne doze, ispitivanja u jednom centru u uslovima gladovanja u unakrsnog planiranja, sa dva perioda, dve sekvence i periodom ispiranja od bar 3 dana je izvedeno na 23 zdrava muškarca i žene volontera, starosti od 18 do 55.

[0140] Testirani proizvod je bio kompozicija primera 1, koja je davana jednim davanje, u dozi koji sadrži 400 mg ibuprofena i 10 mg fenilefrina HCl (tj., 10 ml kompozicije).

[0141] Referentni lek su bile dve tablete Nurofen<®>Day & Night Cold & Flu tablete od 200 mg/5 mg (UK, Reckitt Benckiser Healthcare) date takođe u jednom davanju, ekvivalentne 400 mg ibuprofena i 10 mg fenilefrina HCl.

[0142] Srednje vrednosti nađene za Cmaxi AUC za enantiomere ibuprofena za kompoziciju primera 1 i za referentni lek su prikazane dole u sledećoj tabeli:

(nastavak)

Claims (15)

Patentni zahtevi

1. Tečna farmaceutska kompozicija za oralno davanje u obliku suspenzije koja sadrži:

a) Ibuprofen u količini koja se nalazi između 2% mas/v i 10% mas/v;

b) fenilefrin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u količini koja se nalazi između 0.005% mas/v i 2% mas/v, izraženoj kao ekvivalentna količina fenilefrin hidrohlorida; c) hipromelozu, u količini koja se nalazi između 0.1% mas/v i 5% mas/v;

d) ksantan gumu, u količini koja se nalazi između 0.05% mas/v i 4% mas/v;

e) tečni maltitol;

f) glicerin; i

g) vodu

2. Kompozicija prema zahtevu 1, naznačena time, što je fenilefrin u obliku soli izabrane između fenilefrin hidrohlorida, fenilefrin hidrobromida i fenilefrin bitartarata.

3. Kompozicija prema zahtevu 2, naznačena time, što sadrži fenilefrin hidrohlorid.

4. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 3, naznačena time, što se količina ibuprofena nalazu između 3% mas/v i 5% mas/v.

5. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 4, naznačena time, što se količina fenilefrina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli nalazi između 0.08% mas/v i 0.2% mas/v, izražena kao ekvivalentna količina fenilefrin hidrohlorida.

6. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 5, naznačena time, što količina hipromeloze se nalazi između 0.2% mas/v i 2% mas/v, poželjno koja se nalazi između 0.3% mas/v i 1% mas/v, poželjnije koja se nalazi između 0.4% mas/v i 0.6% mas/v, i još poželjnije je oko 0.5% mas/v.

7. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 6, naznačena time, što količina ksantan gume se nalazi između 0.1% mas/v i 2% mas/v, poželjno koja se nalazi između 0.2% mas/v i 1% mas/v, poželjnije koja se nalazi između 0.3% mas/v i 0.6% mas/v, i još poželjnije je oko 0.4% mas/v.

8. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 7, naznačena time, što količina tečnog maltitola se nalazi između 30% mas/v i 70% mas/v, poželjno koja se nalazi između 35% mas/v i 65% mas/v, poželjnije koja se nalazi između 45% mas/v i 55% mas/v, i još poželjnije je oko 50% mas/v.

9. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 8, naznačena time, što se količina glicerina nalazi između 5% mas/v i 15% mas/v, poželjno koja se nalazi između 7% mas/v i 13% mas/v, poželjnije koja se nalazi između 9% mas/v i 11% mas/v, i još poželjnije je oko 10% mas/v.

10. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 9, naznačena time, što sadrži sredstvo za podešavanje pH da bi se podesio pH kompozicije na vrednost koja se nalazi između 2 i 6.

11. Kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10, naznačena time, što sadrži sredstvo za održavanje .

12. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 11, naznačena time, što sadrži zaslađivač izabran između kalijum acesulfama, alitama, neohesperidin dihidrohalkona, neotama, saharina, natrijum saharina, sukraloze, taumatina, i njihovih smeša, poželjno zaslađivač je smeša natrijum saharina i taumatina.

13. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 12, naznačena time, što sadrži natrijum hlorid, poželjno u količini koja se nalazi između 0.1% mas/v do oko 5% mas/v.

14. Postupak za pripremanje kompozicije prema zahtevima 1 do 13, naznačena time, što obuhvata sledeće korake:

(i) mešanje hipromeloze, ksantan gume i jednog dela tečnog maltitola sa jednim delom ukupne vode da bi se dobila homogena smeša;

(ii) odvojeno mešanje ibuprofena, fenilefrina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, glicerina i ostatka tečnog maltitola sa drugim delom ukupne vode, da bi se dobila homogena smeša;

(iii) dodavanje smeše koraka (ii) u smešu koraka (i);

(iv) dodavanje ostatka vode.

15. Kompozicija prema zahtevima 1 do 13 za upotrebu u medicini, poželjno za upotrebu u lečenju simptoma gripa i obične prehlade, kao što su groznica, bol, bol u grlu, zapušen nos i sinusi.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Kneginje Ljubice 5, 11000 Beograd

26