RS65117B1 - Formulacija koja sadrži mek inhibitor - Google Patents

Formulacija koja sadrži mek inhibitor

Info

Publication number
RS65117B1
RS65117B1 RS20240112A RSP20240112A RS65117B1 RS 65117 B1 RS65117 B1 RS 65117B1 RS 20240112 A RS20240112 A RS 20240112A RS P20240112 A RSP20240112 A RS P20240112A RS 65117 B1 RS65117 B1 RS 65117B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
pharmaceutical composition
cancer
composition
formula
Prior art date
Application number
RS20240112A
Other languages
English (en)
Inventor
Christoph Max Krell
Marian Misun
Daniel Andreas Niederer
Werner Heinz Pachinger
Marie-Christine Wolf
Daniel Zimmermann
Weidong Liu
Peter J Stengel
Paul Nichols
Original Assignee
Array Biopharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=50488781&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS65117(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Array Biopharma Inc filed Critical Array Biopharma Inc
Publication of RS65117B1 publication Critical patent/RS65117B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C30—CRYSTAL GROWTH
    • C30B—SINGLE-CRYSTAL GROWTH; UNIDIRECTIONAL SOLIDIFICATION OF EUTECTIC MATERIAL OR UNIDIRECTIONAL DEMIXING OF EUTECTOID MATERIAL; REFINING BY ZONE-MELTING OF MATERIAL; PRODUCTION OF A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; SINGLE CRYSTALS OR HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; AFTER-TREATMENT OF SINGLE CRYSTALS OR A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; APPARATUS THEREFOR
    • C30B29/00—Single crystals or homogeneous polycrystalline material with defined structure characterised by the material or by their shape
    • C30B29/54—Organic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C30—CRYSTAL GROWTH
    • C30B—SINGLE-CRYSTAL GROWTH; UNIDIRECTIONAL SOLIDIFICATION OF EUTECTIC MATERIAL OR UNIDIRECTIONAL DEMIXING OF EUTECTOID MATERIAL; REFINING BY ZONE-MELTING OF MATERIAL; PRODUCTION OF A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; SINGLE CRYSTALS OR HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; AFTER-TREATMENT OF SINGLE CRYSTALS OR A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; APPARATUS THEREFOR
    • C30B7/00—Single-crystal growth from solutions using solvents which are liquid at normal temperature, e.g. aqueous solutions
    • C30B7/08—Single-crystal growth from solutions using solvents which are liquid at normal temperature, e.g. aqueous solutions by cooling of the solution
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Metallurgy (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Opis
OBLAST TEHNIKE
[0001] Ovde su opisani postupci za izradu (2-hidroksietoksi)-amida 6-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-karboksilne kiseline, postupci za izradu kristalizovanog (2-hidroksietoksi)-amida 6-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-karboksilne kiseline i njihovih korisnih intermedijera. Ovde su, takođe, obezbeđene farmaceutske kompozicije koje sadrže ovo kristalizovano jedinjenje.
STANJE TEHNIKE
[0002] Transmisija proliferativnih signala, uz posredovanje faktora rasta, od ekstracelularnog okruženja do jedra vrši se posredstvom nekoliko puteva, uključujući RAS/RAF/MEK put. Put signalne transdukcije RAS/RAF/MEK kinaze aktivira se putem inicijalnog ekstracelularnog vezivanja i stimulisanja receptorskih tirozin kinaza (RTK-i), posredstvom njihovih odgovarajućih srodnih liganda. Usled autofosforilacije specifičnih tirozinskih ostataka u citosolnom domenu RTK-a, dolazi do translokacije Grb2-Sos kompleksa u plazmatsku membranu, i konverzije inaktivnog RAS•GDP u aktivni RAS•GTP. U interakciji između Grb2 spajajućeg proteina i aktiviranih kinaza ili udruženih proteina fosforilisanih receptora, posredničku ulogu ima domen Src homologije (SH2) signalizacijskog proteina koji prepoznaje specifične sekvence fosfotirozina. RAS se podvrgava konformacijskoj promeni usled vezivanja gvanozin 5’-trifosfata (GTP) i izaziva povlačenje RAF-1 u citoplazmatsku membranu gde se vrši fosforilacija posredstvom nekoliko kinaza i istovremena difosforilacija na ključnim ostacima posredstvom protein fosfataze-2B. Aktivirani RAF vrši fosforilaciju kinaze, mitogenom aktivirane protein kinaze (MEK), na dva serinska ostatka u aktivacijskoj petlji, što dovodi do aktivacije ove protein kinaze. MEK zatim vrši fosforilaciju i aktivira ekstracelularnu signalno regulisanu kinazu (ERK), što omogućuje njenu translokaciju u jedro, gde se vrši fosforilacija transkripcionih faktora, čime se otvara mogućnost za ekspresiju raznih gena.
[0003] Put RAS/RAF/MEK signalne transdukcije podleže deregulaciji, često posredstvom mutacija koje dovode do aktivacije ektopičnih proteina, kod približno 1/3 malignih bolesti kod ljudi. Ova deregulacija, zauzvrat, dovodi do širokog spektra ćelijskih promena, koje su od integralnog značaja za etiologiju i održavanje kancerskog fenotipa uključujući, ali ne ograničavajući se na, podsticanje proliferacije i izbegavanje apoptoze (Dhillon et al., Oncogene, 2007, 26: 3279-3290). Sledstveno tome, razvijanje inhibitora malih molekula za ključne članove puta RAS/ RAF/ MEK signalne transdukcije predstavlja predmet intenzivnog napora u okviru farmaceutske industrije i onkološke zajednice.
[0004] MEK je glavni protein u RAS/ RAF/ MEK putu, koji vrši signalizaciju prema ćelijskoj proliferaciji i preživljavanju, a često je aktiviran u tumorima koji poseduju mutacije na RAS ili RAF onkogenima ili na tirozin kinazama receptora rasta. MEK ima ključnu ulogu u RAS/RAF/MEK putu, s obzirom na njegovu nishodnu poziciju u odnosu na RAS i RAF. Bez obzira što su samo u retkim slučajevima mutirani u malignim bolestima (Murugan et al., Cell Cycle, 2009, 8: 2122-2124; Sasaki et al., J. Thorac. Oncol., 2010, 5: 597-600), inhibitori MEK1 i MEK2 proteina su, takođe, postavljeni za ciljeve inhibicije malih molekula, zbog njihove centralne pozicije unutar signalne kaskade puta RAS/ RAF/ MEK signalne transdukcije (Fremin i Meloche, J. Hematol. Oncol., 2010, 3:8). Nedavno je neuspešno demonstrirana efikasnost snažnog MEK inhibitora u kliničkim ispitivanjima na pacijentima sa uznapredovalim nesitnoćelijskim rakom pluća (Haura et al., Clin. Cancer Res., 2010, 16: 2450-2457). Razlog za neuspeh u ovom ispitivanju nije razjašnjen.
[0005] (2-hidroksietoksi)-amid 6-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-karboksilne kiseline (dalje, u nastavku, "Jedinjenje A") je benzimidazolno jedinjenje, koje predstavlja poznati moćni i selektivni inhibitor MEK1 i MEK2 proteina, i od koristi je u lečenju hiperproliferativnih bolesti, posebno raka, kod sisara. Na primer, u nedavno publikovanoj Fazi I studije na 28 pacijenata, koji boluju od neresektabilnog, lokalno uznapredovalog ili metastatskog raka žučnih kanala, a podvrgnuti su ≤ 1 ranijoj sistemskoj terapiji, tretman oralno primenjenim Jedinjenjem A (60 mg dva puta na dan) doveo je do 1 kompletne regresije, 1 parcijalne regresije i 11 dijagnoza stabilne bolesti nakon najmanje 6 nedelja tretmana (Finn et al., J. Clin. Oncol. 30, 2012 (Supplement 4, 2012 Gastrointestinal Cancers Symposium, Abstract No. 220). Takođe je demonstrirano kako je Jedinjenje A delotvorno u lečenju pacijenata sa BRAFV600 ili NRAS-mutant melanomom (Ascierto et al., J. Clin. Oncol.30, 2012 (Supplement, 2012 ASCO Annual Meeting, Abstract No.8511).
[0006] Jedinjenje, kao i postupak za njegovu izradu, prikazani su u PCT Pub. No. WO 03/077914. Proizvodni postupak za izradu Jedinjenja A opisan je u Primeru 18 ovog dokumenta. Premda je pogodan, proces proizvodnje, koji je ovde opisan, smatra se nepovoljnim za komercijalnu proizvodnju.
[0007] Zbog velike moći ovog jedinjenja benzimidazola, posebno u vidu inhibitora MEK, postoji potreba za poboljšanim postupcima proizvodnje takvih jedinjenja. Konkretno, postoji potreba da se obezbede postupci, koji ispunjavaju jedan ili više od sledećih kriterijuma: prilagodljiva, bezbedna, jednostavnija proizvodnja sa većim prinosom i mnogo ekonomičnija kada se uporedi sa poznatim postupcima.
[0008] Takođe ostaje potreba za novim solidnim oblicima za lečenje raka.
[0009] Ovaj dokument opisuje unapređeni postupak za proizvodnju tekućeg Jedinjenja A, koji je pogodan za proizvodnju malog obima ili za proizvodnju velikih razmera, kao i njegovih korisnih intermedijera. Tekući dokument opisuje, pored toga, postupak za proizvodnju kristalizovanog Jedinjenja A, kao i nove farmaceutske kompozicije, koja je pogodna za primenu ovog kristalizovanog jedinjenja. Iznenađujuće otkriće je bilo da kristalizovano Jedinjenje A, pripremljeno u skladu sa prethodno-razmotrenim postupcima, poseduje unapređeni profil čistoće i poboljšanu fizičku morfologiju, što predstavlja prednost u razvoju i proizvodnji farmaceutskog leka.
SUŠTINA PRONALASKA
[0010] Ovde je obezbeđena farmaceutska kompozicija koja sadrži:
- 5-10% kristalizovanog (2-hidroksietoksi)-amida 6-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-karboksilne kiseline,
- 50-60 %, poželjno 55-56 %, monohidrata laktoze, i
- 20-40 %, poželjno 30-36 %, mikrokristalne celuloze od težine kompozicije.
[0011] U drugom aspektu, obezbeđena je farmaceutska kompozicija za korišćenje u lečenju proliferativne bolesti kod subjekta, pri čemu je proliferativna bolest poželjno maligna bolest, pri čemu je maligna bolest odabrana od solidnog tumora ili primarnog CNS limfoma.
DETALJNI OPIS SLIKA
[0012] SLIKA 1 prikazuje dva mikroskopska snimka aglomerisane supstance leka Jedinjenja A, koji je proizveden prethodnim postupcima.
[0013] SLIKA 2 prikazuje mikroskopski snimak kristalnog Jedinjenja A, proizvedenog postupkom kristalizacije, koji je opisan u ovom dokumentu: (a) bez mlevenja, (b) sa mlaznim mlevenjem i (c) sa kugličnim mlevenjem.
DETALJNI OPIS PRONALASKA
[0014] Ovde su opisani postupci koji su od koristi za izradu i sintezu moćnog i selektivnog MEK 1/2 inhibitora, (2-hidroksietoksi)-amida 6-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-karboksilne kiseline ("Jedinjenje A") i njegovih korisnih intermedijera. Ovaj dokument, dalje, opisuje postupak za sintezu kristalizovanog Jedinjenja A, kao i farmaceutske kompozicije, koja je pogodna za primenu ovog kristalizovanog jedinjenja.
[0015] Ovi postupci su u prednosti u odnosu na ranije poznate postupke (npr., WO 03/077914) iz nekoliko razloga. Na primer, tekući postupci za obrazovanje Jedinjenja A poseduju poboljšani profili čistoće sa niskim nivoima (manjim od 1 ppm) paladijuma.
[0016] Opšti termini, koji su ovde korišćeni, definisani su sa sledećim značenjima, osim ukoliko nije eksplicitno navedeno drugačije.
[0017] "Subjekt" za potrebe ovog pronalaska uključuje ljude i životinje, posebno sisare, i druge organizme. Sledstveno tome, postupci su namenjeni za primenu u humanoj terapiji i za primenu u veterinarskoj medicini. U poželjnom ostvarenju, pacijent je sisar, a u najpoželjnijem ostvarenju pacijent je čovek.
[0018] Izrazi "efektivna količina" ili "farmaceutski efektivna količina" ili "terapeutski efektivna količina" odnose se na količinu sredstva, koja je dovoljna za postizavanje željenog biološkog, terapeutskog i/ili profilaktičkog rezultata. Taj rezultat može biti smanjenje, poboljšanje, olakšavanje, umanjivanje, odlaganje i/ili ublažavanje jednog ili više znakova, simptoma ili uzroka bolesti, ili bilo koja druga poželjna promena biološkog sistema. U vezi sa malignom bolesti, efektivna količina uključuje količinu koja je dovoljna da izazove smanjenje tumora i/ili da dovede do smanjenja brzine tumorskog rasta (kao, na primer, da dovede do supresije tumorskog rasta), ili da spreči ili odloži drugu nepoželjnu ćelijsku proliferaciju. U nekim ostvarenjima, efektivna količina je količina koja je dovoljna za odlaganje razvoja bolesti. U nekim ostvarenjima, efektivna količina je količina koja je dovoljna za sprečavanje ili odlaganje rekurencije. Efektivna količina se može primenjivati posredstvom jedne ili više primena. Efektivna količina leka ili kompozicije može: (i) smanjiti broj ćelija raka; (ii) redukovati veličinu tumora; (iii) inhibirati, odložiti ili usporiti do izvesnog stepena, a, poželjno, zaustaviti, infiltraciju malignih ćelija u periferne organe; (iv) inhibirati (tj. usporiti do izvesnog stepena, a poželjno, zaustaviti) metastaziranje tumora; (v) inhibirati rast tumora; (vi) sprečiti ili odložiti pojavljivanje i/ili rekurenciju tumora; i/ili (vii) dovesti do olakšavanja, do izvesnog stepena, jednog ili više simptoma, povezanih sa rakom.
[0019] Ukoliko nije naznačeno drugačije, izraz "lečenje" ili "tretman" bolesti, poremećaja ili sindroma, kako je ovde korišćen, označava inhibiranje bolesti, poremećaja ili sindroma, to jest, zaustavljanje njihovog razvoja i ublažavanje bolesti, poremećaja ili sindroma, to jest, izazivanje regresije bolesti, poremećaja ili sindroma. Kao što je u ovoj oblasti poznato, u sklopu lečenja može biti potrebno izvršiti podešavanja za sistemsko u odnosu na lokalno oslobađanje, u odnosu na starost, telesnu težinu, opšte zdravsteno stanje, pol, ishranu, vreme primene, interakciju lekova i ozbiljnost stanja, koje će lice, stručno u ovoj oblasti, utvrditi rutinskim ispitivanjem.
[0020] "Prevencija" označava sprečavanje pojavljivanja bolesti, poremećaja ili sindroma kod čoveka, tj. stvaranje stanja da se klinički simptomi bolesti, poremećaja ili sindroma ne razviju kod živog bića, koje može biti izloženo ili imati predispozicije za razvoj bolesti, poremećaja ili sindroma, tako da ne dođe do osećaja postojanja ili ispoljavanja simptoma bolesti, poremećaja ili sindroma.
[0021] "Farmaceutska kompozicija" označava mešavinu ili rastvor, koji sadrže najmanje jedno terapeutsko sredstvo koje se primenjuje subjektu, npr., sisaru ili čoveku, kako bi se sprečili ili lečili određena bolest ili stanje, koji pogađaju sisara.
[0022] Izraz "farmaceutski prihvatljiv" označava ona jedinjenja, materijale, kompozicije i/ili oblike dozaže, koji su, u okvirima razmerne medicinske procene, pogodni za kontakt sa tkivima subjekta, npr., sisara ili čoveka, bez prekomerne toksičnosti, nadražajnog alergijskog odgovora ili drugih problema, srazmerno razložnom odnosu koristi i rizika.
[0023] Izrazi "sadržavati" i "uključivati" ovde su korišćeni u otvorenom i neograničavajućem smislu, ukoliko nije navedeno drugačije.
[0024] Kako su ovde korišćeni, izrazi "približno" ili "oko" uopšteno označavaju moguću varijaciju koja nije veća od 10%, 5% ili 1% vrednosti.
[0025] Kako je ovde korišćen, izraz "izolovan" znači da je jedinjenje izdvojeno iz reakcione mešavine u kojoj se obrazuje ili detektuje. Izolovano jedinjenje sadrži manje od 15%, manje od 10%, manje od 6% ili manje od 3%, po težini, organskih rastvarača ili vode. Ne-ograničavajući primeri separacionih postupaka uključuju: filtraciju, centrifugiranje, vakuumsko sušenje, precipitaciju, kristalizaciju i hromatografiju na koloni.
[0026] U jednom aspektu, ovde je opisan postupak za izradu jedinjenja, (2-hidroksietoksi)-amida 6-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-karboksilne kiseline (ovde označeno kao "Jedinjenje A")
Jedinjenje A,
pri čemu postupak uključuje korake:
a) reakcije jedinjenja Formule (I):
Formula (I)
sa pogodnom bazom, da bi se obrazovao intermedijer; i b) reakcije navedenog intermedijera sa jedinjenjem Formule (II):
Formula (II)
da bi se dobilo jedinjenje Formule (III):
Formula (III)
ili njegov hidrat,
pri čemu je P<1>zaštitna grupa;
c) rastvaranja navedenog jedinjenja Formule (III) ili njegovog hidrata u pogodnom rastvaraču ili sistemu rastvarača; i
d) uklanjanja zaštite navedenog jedinjenja Formule (III) ili njegovog hidrata sa pogodnim reagensom za deprotekciju;
pri čemu P<1>u svakom pojavljivanju može biti isti ili različit, a predstavlja pogodnu zaštitnu grupu, da bi se proizvelo Jedinjenje A.
[0027] U postupku iz koraka a), jedinjenje Formule (I) reaguje sa pogodnom bazom, da bi se proizveo intermedijer. Primeri pogodnih baza za prethodno navedenu reakciju uključuju, ali nisu ograničeni na, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, cezijum hidroksid, litijum hidroksid, kalijum trimetilsilanolat, litijum trimetilsilanolat i natrijum trimetilsilanolat. U poželjnom ostvarenju, pogodna baza je kalijum trimetilsilanolat. U drugom poželjnom ostvarenju, pogodna baza je natrijum hidroksid.
[0028] Postupak koraka a), u kome jedinjenje Formule (I) reaguje sa pogodnom bazom, može se izvesti u bilo kom pogodnom rastvaraču ili sistemu rastvarača. Pogodni rastvarači uključuju polarne neprotonske rastvarače, kao što su: aceton, acetonitril, N,N-dimetilformamid, dimetilsulfoksid, etil acetat, tetrahidrofuran, 2-metil-tetrahidrofuran i 1,4-dioksan. Pogodni sistemi rastvarača uključuju bilo koju kombinaciju pogodnih rastvarača. U poželjnom ostvarenju, reakcija se izvodi u mešavini N,N-dimetilformamida i THF. Pogodni sistemi rastvarača mogu, takođe, uključiti jedan ili više pogodnih rastvarača u kombinaciji sa vodom. U jednom posebnom ostvarenju, reakcija se izvodi u mešavini N,N-dimetilformamida i vode.
[0029] U jednom ostvarenju prethodno opisanog postupka, koraci a) i b) se izvode kao "onepot" sinteza, pri čemu intermedijer koraka a) reaguje sa jedinjenjem Formule (II), bez potrebe da se isti najpre izoluje iz reakcione mešavine koraka a) (videti, npr., Primer 2A). U jednom ostvarenju, intermedijer koraka a) je Intermedijer 1:
Intermedijer 1.
[0030] U jednom posebnom ostvarenju postupka koji uključuje "one-pot" sintezu, korak a) obuhvata reakciju jedinjenja Formule (I) sa pogodnom bazom da bi se obrazovao Intermedijer 1, a korak b) uključuje reakciju Intermedijera 1 sa jedinjenjem Formule (II), kako bi se obrazovalo jedinjenje Formule (III) ili njegov hidrat. U jednom ostvarenju, Intermedijer 1 se ne izoluje iz reakcione mešavine koraka a) pre izvođenja koraka b). U drugom ostvarenju, Intermedijer 1 je deo rastvora koji sadrži rastvarače, odabrane iz grupe, koju sačinjavaju DMF i THF.
[0031] U drugom ostvarenju postupka, koraci a) i b) se izvode uz izolovanje intermedijera koraka a) iz reakcione mešavine, pre reakcije sa jedinjenjem Formule (II). U jednom ostvarenju, intermedijer koraka a) je jedinjenje Formule (V):
Formula (V).
[0032] U drugom ostvarenju postupka u kome se intermedijer iz koraka a) izdvaja iz reakcione mešavine koraka a), pre izvođenja reakcije koraka b), postupak uključuje izdvajanje intermedijera (npr., jedinjenje Formule (V)) iz reakcione mešavine koraka a), pre izvođenja reakcije koraka b). U jednom ostvarenju, postupak izdvajanja uključuje kristalizaciju i sakupljanje intermedijera (npr., jedinjenje Formule (V)) iz reakcione mešavine koraka a) pre izvođenja koraka b). U ostvarenju, intermedijer je kristalizovan i sakupljen filtracijom.
[0033] U drugom ostvarenju, korak a) obuhvata reakciju jedinjenja Formule (I) sa pogodnom bazom da bi se obrazovao intermedijer Formule (V), i izdvajanje intermedijera iz reakcione mešavine; a korak b) uključuje reakciju intermedijera Formule (V) sa jedinjenjem Formule (II), kako bi se obrazovalo jedinjenje Formule (III) ili njegov hidrat. U jednom posebnom ostvarenju postupka, u kome se intermedijer iz koraka a) izdvaja iz reakcione mešavine koraka a) pre izvođenja reakcije koraka b), korak a) uključuje reakciju jedinjenja Formule (I) sa pogodnom bazom, nakon čega je sledila reakcija sa kiselinom, da bi se proizveo intermedijer Formule (V), i izolovanje intermedijera Formule (V) iz reakcione mešavine; a korak b) uključuje reakciju intermedijera Formule (V) sa jedinjenjem Formule (II), da bi se obrazovalo jedinjenje Formule (III) ili njegov hidrat. U jednom ostvarenju, kiselina je hlorovodonična kiselina. U drugom ostvarenju, korak a) postupka uključuje kristalizaciju i sakupljanje intermedijera Formule (V) iz reakcione mešavine koraka a). U jednom ostvarenju, intermedijer je kristalizovan i sakupljen filtracijom.
[0034] Kako je ovde korišćen, izraz "zaštitna grupa" utvrđen je kako bi se odnosio na one grupe koje se koriste da bi sprečile izlaganje reaktivnih grupa (kao što su: karboksi, amino, hidroksi i merkapto grupe) neželjenim reakcijama. Određenije, pogodne zaštitne grupe za P<1>, kako su korišćene tokom aplikacije, uključuju zaštitne grupe labilne prema kiselini. Ilustrativni primeri pogodnih zaštitnih grupa, labilnih prema kiselini, za P<1>, kao što su korišćene tokom aplikacije, uključuju, ali nisu ograničeni na, alkil grupe, kao što su tercijarni alkili (npr., tercijarni C4-C7alkili, kao što su t-butil ili tercijarni amil); alkenil grupe; tercijarne arilalkil grupe, kao što je 1-metil-1-feniletil (kumil) ili trifenilmetil (tritil); grupe koje stvaraju acetale, kao što su: metoksimetil, 1-etoksietil, 2-tetrahidropiranil ili 2-tetrahidrofuranil; i silil grupe, kao što su: trimetilsilil, trietilsilil ili terc-butil-dimetildilil. U poželjnom ostvarenju, P<1>je t-butil.
[0035] Postupak koraka b), u kome intermedijer koraka a) reaguje sa jedinjenjem Formule (II), može biti izveden u prisustvu bilo kog kuplujućeg sredstva i izvora protona. Pogodni izvori protona uključuju, ali nisu ograničeni na, imidazol hidrohlorid, piridinijum hidrohlorid, trietilamin hidrohlorid, N-metilmorfolin hidrohlorid i sulfonske kiseline, kao što je, npr., metansulfonska kiselina, a poželjno imidazol hidrohlorid. Pogodna sredstva za kuplovanje uključuju, ali nisu ograničeni na, 1,1’-karbonildiimidazol, izobutilhloroformijat, pivaloil hlorid, oksalil hlorid, tionil hlorid, ciklični anhidrid 1-propanfosfonske kiseline i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (EDCI), a poželjno uključuju 1,1’-karbonildiimidazol. U poželjnom ostvarenju, postupak koraka b) se izvodi u prisustvu sredstva za kuplovanje, 1,1’-karbonildiimidazola i izvora protona, imidazol hidrohlorida. U okviru znanja lica uobičajene stručnosti u ovoj oblasti jeste da postupak optimizuje za kuplujuća sredstva koja nisu 1,1’-karbonildiimidazol i izvore protona, koji nisu imidazol hidrohlorid.
[0036] Postupk koraka c), u kome se jedinjenje Formule (III) ili njegov hidrat rastvaraju u pogodnom rastvaraču ili sistemu rastvarača i deprotektuju, može se izvesti u bilo kom pogodnom rastvaraču ili sistemu rastvarača. Primeri pogodnih rastvarača uključuju (a) polarne protonske rastvarače, kao što su: metanol, etanol i izopropanol, i (b) polarne neprotonske rastvarače, kao što su: aceton, acetonitril, N,N-dimetilformamid, dimetilsulfoksid, etil acetat i tetrahidrofuran. Pogodni sistemi rastvarači uključuju bilo koju kombinaciju pogodnih rastvarača.
[0037] U jednom ostvarenju, reakcija se izvodi u polarnom neprotonskom rastvaraču. U poželjnom ostvarenju, reakcija se izvodi u acetonitrilu.
[0038] Zaštitna grupa P<1>može biti odstranjena korišćenjem bilo kog pogodnog sredstva za deprotekciju ili uklanjanje zaštite. Uslovi deprotekcije za hidroksi zaštitne grupe neminovno će varirati sa izborom zaštitne grupe. Alkil grupe ili alkenil grupe mogu biti odstranjene, na primer, uz pomoć vodene kiseline, kao što je fosforna kiselina. Tercijarne aril-alkil grupe mogu biti uklonjene, na primer, uz pomoć vodene kiseline. Silil grupe se mogu odstraniti, na primer, posredstvom fluorida ili uz pomoć vodene kiseline. Podrazumevalo bi se, od strane lica uobičajene stručnosti u ovoj oblasti, da zaštitne grupe, labilne prema kiselini, mogu biti odstranjene uz pomoć vodene kiseline. Pogodna sredstva za odstranjivanje zaštite za zaštitne grupe koje su prethodno ilustrativno prikazane, mogu uključivati, ali nisu ograničeni na, vodenu kiselinu, kao što su fosforna kiselina, hlorovodonična kiselina ili sumporna kiselina; ne-vodene kiseline, kao što su hlorovodonična kiselina u izopropilalkoholu ili drugim pogodnim organskim rastvaračima, kao što su 1,4-dioksan ili tetrahidrofuran, trimetilsililhlorid, trifluorosirćetna kiselina ili p-toluensulfonska kiselina.
[0039] U jednom ostvarenju, kada je zaštitna grupa P<1>t-butil, pogodno sredstvo za deprotekciju može biti odabrano od vodene kiseline, kao što je fosforna kiselina, hlorovodonična kiselina ili sumporna kiselina; 5 M hlorovodonične kiseline u izopropil alkoholu, trimetilsililhlorida ili ptoluensulfonske kiseline (hidrat). Poželjno, kada je zaštitna grupa P<1>t-butil, pogodno sredstvo za odstranjivanje zaštite je vodena fosforna kiselina.
[0040] U jednom ostvarenju, kada je zaštitna grupa P<1>t-butil, pogodni rastvarač ili sistem rastvarača u koraku c) odabran je od: acetonitrila, tetrahidrofurana, metanola i etanola, a sredstvo za odstranjivanje zaštite je fosforna kiselina.
[0041] U daljem ostvarenju, kada je zaštitna grupa P<1>t-butil, pogodni rastvarač ili sistem rastvarača u koraku c) odabran je od: acetonitrila, tetrahidrofurana, metanola i etanola, a sredstvo za odstranjivanje zaštite je hlorovodonična kiselina.
[0042] U daljem ostvarenju ovog aspekta, sledio je korak d) u kome Jedinjenje A, dobijeno u koraku d) može biti, dalje, konvertovano u bilo koju njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Naziv "farmaceutski prihvatljiva so", kako je ovde korišćen, ukoliko nije naznačeno drugačije, uključuje soli kiselih i baznih grupa, koje mogu biti prisutne u jedinjenjima. Jedinjenja, koja su po prirodi, bazna, mogu obrazovati široki varijetet soli sa raznim neorganskim i organskim kiselinama. Kiseline koje se mogu koristiti za izradu farmaceutski prihvatljivih kiselih adicionih soli takvih baznih jedinjenja, su ona jedinjenja koja obrazuju ne-toksične kisele adicione solil, tj. soli koje sadrže farmaceutski prihvatljive anjone, kao što su: acetatne, benzoatne, bromidne, hloridne, citratne, fumaratne, hidrobromidne, hidrohloridne, jodidne, laktatne, maleatne, mandelatne, nitratne, oksalatne, salicilatne, sukcinatne i tartaratne soli. Budući da jedno jedinjenje može sadržavati više od jednog kiselog ili baznog dela, jedinjenja mogu uključivati mono, di ili tri-soli u jednom jedinjenju.
[0043] U slučaju da jedinjenje sadrži kiseli deo, so se može obrazovati obradom jedinjenja sa baznim jedinjenjem, posebno sa neorganskom bazom. Poželjne neorganske soli su one soli koje se obrazuju sa alkalnim i zemno-alkalnim metalima, kao što su: litijum, natrijum, kalijum, barijum i kalcijum. Poželjne organske bazne soli uključuju, na primer, amonijumske, dibenzilamonijumske, benzilamonijumske, 2-hidroksietilamonijumske, bis(2-hidroksietil) amonijumske, feniletilbenzilaminske, dibenzil-etilendiaminske i slične soli. Ostale soli kiselih delova mogu uključiti, na primer, one soli koje se obrazuju sa prokainom, kininom i N-metilglukaminom, plus soli koje se obrazuju sa baznim aminokiselinama, kao što su: glicin, ornitin, histidin, fenilglicin, lizin i arginin. Posebno poželjna so je natrijumova ili kalijumova so jedinjenja.
[0044] U slučaju da postoje bazni delovi, so se obrazuje posredstvom tretmana jedinjenja sa kiselim jedinjenjem, posebno sa neorganskom kiselinom. Poželjne neorganske soli ovog tipa mogu uključivati, na primer, hlorovodonične, bromovodonične, sumporne, fosforne ili slične soli. Poželjne organske soli ovog tipa mogu uključivati na primer, soli koje se obrazuju sa sirćetnom, sukcinskom, limunskom, maleinskom, fumarnom, D-glutaminskom, glikolnom, benzojevom, cimetnom i sličnim organskim kiselinama. Posebno poželjna so ovog tipa je hidrohloridna ili sulfatna so Jedinjenjem A.
[0045] Podrazumeva se da baza može biti dodata u kiselu reakcionu mešavinu, koja je dobijena u deprotekcionom koraku d), da bi se dobio pH u rasponu od 5-9. Poželjno, baza se dodaje da bi se neutralisala kisela reakciona mešavina, obrazovana u deprotekcionom koraku d), do vrednosti pH od približno 8-8.5. Primeri pogodnih baza uključuju, ali nisu ograničeni na, kalijum hidroksid, natrijum hidroksid, litijum hidroksid i amonijum hidroksid. Poželjno, dodana baza je kalijum hidroksid.
[0046] U poželjnom ostvarenju, pogodna baza u koraku a) je kalijum trimetilsilanolat, zaštitna<grupa P1>je t-butil, pogodni rastvarač ili sistem rastvarača u koraku c) je acetonitril, a pogodno sredstvo za odstranjivanje zaštite u koraku d) je vodena fosforna kiselina.
[0047] U drugom poželjnom ostvarenju, pogodna baza u koraku a) je natrijum hidroksid, zaštitna grupa P<1>je t-butil, pogodni rastvarač ili sistem rastvarača u koraku c) je acetonitril, a pogodno sredstvo za odstranjivanje zaštite u koraku d) je vodena fosforna kiselina.
[0048] U drugom poželjnom ostvarenju, pogodna baza u koraku a) je kalijum trimetilsilanolat, zaštitna grupa P<1>je t-butil, pogodni rastvarač ili sistem rastvarača u koraku c) je acetonitril, pogodno sredstvo za odstranjivanje zaštite u koraku d) je vodena fosforna kiselina, a dodaje se i dodatna baza, pri čemu je dodatna baza kalijum hidroksid.
[0049] U jednom drugom poželjnom ostvarenju, pogodna baza u koraku a) je natrijum hidroksid, zaštitna grupa P<1>je t-butil, pogodni rastvarač ili sistem rastvarača u koraku c) je acetonitril, pogodno sredstvo za odstranjivanje zaštite u koraku d) je fosforna kiselina, a dodaje se i dodatna baza, pri čemu je dodatna baza kalijum hidroksid.
[0050] U drugom aspektu, ovde je obezbeđen postupak za izradu jedinjenja Formule (III),
Formula (III)
ili njegovog hidrata, pri čemu postupak uključuje korake:
a) reakcije jedinjenja Formule (I):
Formula (I)
sa pogodnom bazom, da bi se obrazovao intermedijer; i
b) reakciju navedenog intermedijera sa jedinjenjem Formule (II):
Formula (II)
<pri čemu je P1>zaštitna grupa, tako da se proizvede jedinjenje Formule (III) ili njegov hidrat.
[0051] Postupak koraka a), je postupak u kome jedinjenje Formule (I) reaguje sa pogodnom bazom da bi se proizveo intermedijer. Primeri pogodnih baza za prethodno navedenu reakciju uključuju, ali nisu ograničeni na, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, cezijum hidroksid, litijum hidroksid, kalijum trimetilsilanolat, litijum trimetilsilanolat i natrijum trimetilsilanolat. U poželjnom ostvarenju, pogodna baza je kalijum trimetilsilanolat. U drugom poželjnom ostvarenju, pogodna baza je natrijum hidroksid.
[0052] Postupak koraka a), u kome jedinjenje Formule (I) reaguje sa pogodnom bazom, može se izvoditi u bilo kom pogodnom rastvaraču ili sistemu rastvarača. Pogodni rastvarači uključuju polarne neprotonske rastvarače, kao što su: aceton, acetonitril, N,N-dimetilformamid, dimetilsulfoksid, etil acetat, tetrahidrofuran, 2-metil-tetrahidrofuran i 1,4-dioksan. Pogodni sistemi rastvarača uključuju bilo koju kombinaciju pogodnih rastvarača. U poželjnom ostvarenju, reakcija se izvodi u mešavini N,N-dimetilformamida i THF. Pogodni sistemi rastvarača mogu, takođe, uključiti jedan ili više pogodnih rastvarača u kombinaciji sa vodom. U jednom posebnom ostvarenju, reakcija se izvodi u mešavini N,N-dimetilformamida i vode.
[0053] U jednom ostvarenju postupka, koraci a) i b) se izvode kao "one-pot" sinteza, kako je prethodno opisano. U jednom ostvarenju, intermedijer koraka a) je Intermedijer 1. U drugom ostvarenju, korak a) uključuje reakciju jedinjenja Formule (I) sa pogodnom bazom, da bi se obrazovao Intermedijer 1, a korak b) uključuje reakciju Intermedijera 1 sa jedinjenjem Formule (II), da bi se obrazovalo jedinjenje Formule (III) ili njegov hidrat. U jednom ostvarenju, Intermedijer 1 se ne izoluje iz reakcione mešavine koraka a), pre izvođenja koraka b). U drugom ostvarenju, Intermedijer 1 je deo rastvora koji sadrži rastvarače, odabrane iz grupe koju čine DMF i THF.
[0054] U drugom ostvarenju postupka, koraci a) i b) se izvode uz izdvajanje intermedijera koraka a), pre izvođenja reakcije koraka b), kako je prethodno opisano. U jednom ostvarenju, intermedijer koraka a) je jedinjenje Formule (V). U drugom ostvarenju, postupak uključuje izolovanje intermedijera (npr., jedinjenje Formule (V)) iz reakcione mešavine koraka a), pre izvođenja koraka b). U jednom ostvarenju, postupak izolovanja uključuje kristalizaciju i sakupljanje intermedijera (npr., jedinjenje Formule (V)) iz reakcione mešavine koraka a), pre izvođenja koraka b). U jednom ostvarenju, intermedijer je kristalizovan i sakupljen filtracijom.
[0055] U drugom ostvarenju postupka u kome se intermedijer koraka a) izoluje iz reakcione mešavine koraka a) pre izvođenja reakcije koraka b), korak a) uključuje reakciju jedinjenja Formule (I) sa pogodnom bazom, da bi se proizveo intermedijer Formule (V), i izdvajanje intermedijera iz reakcione mešavine; a korak b) uključuje reakciju intermedijera Formule (V) sa jedinjenjem Formule (II), da bi se obrazovalo jedinjenje Formule (III) ili njegov hidrat. U jednom posebnom ostvarenju, korak a) uključuje reakciju jedinjenja Formule (I) sa pogodnom bazom, nakon čega je sledila reakcija sa kiselinom, da bi se proizveo intermedijer Formule (V) i izolovanje intermedijera Formule (V) iz reakcione mešavine; a korak b) uključuje reakciju intermedijera Formule (V) sa jedinjenjem Formule (II), kako bi se proizvelo jedinjenje Formule (III) ili njegov hidrat. U jednom ostvarenju, kiselina je hlorovodonična kiselina.
[0056] Primeri pogodnih zaštitnih grupa P<1>uključuju one koje su prethodno izložene.
[0057] Postupak koraka b), u kome intermedijer iz koraka a) reaguje sa jedinjenjem Formule (II), može se izvoditi u prisustvu bilo kog sredstva za kuplovanje i izvora protona. Pogodni izvori protona uključuju, ali nisu ograničeni na, imidazol hidrohlorid, piridinijum hidrohlorid, trietilamin hidrohlorid, N-metilmorfolin hidrohlorid i sulfonske kiseline, kao što je npr., metansulfonska kiselina, a poželjan je imidazol hidrohlorid. Pogodna sredstva za kuplovanje uključuju, ali nisu ograničeni na, 1,1’-karbonildiimidazol, izobutilhloroformijat, pivaloil hlorid, oksalil hlorid, tionil hlorid, ciklični anhidrid 1-propanfosfonske kiseline i hidrohlorid 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimida (EDCI), a poželjan je 1-1’-karbonildiimidazol. U poželjnom ostvarenju, postupak koraka b) se izvodi u prisustvu sredstva za kuplovanje, 1,1’-karbonildiimidazola i izvora protona, imidazol hidrohlorida. U okviru znanja lica uobičajene stručnosti u ovoj oblasti jeste da postupak tekućeg dokumenta optimizuje za kuplujuća sredstva koja nisu 1,1’-karbonildiimidazol i izvore protona, koji nisu imidazol hidrohlorid.
[0058] U drugom aspektu, otkriven je novi postupak za izradu novog kristalizovanog oblika Jedinjenja A. Pre postupaka sinteze Jedinjenja A ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, npr., onih u WO03/077914, demonstrirano je kako isti poseduju sledeće ključne nedostatke za razvijanje farmaceutskog leka: (a) sintetisana supstanca leka obično je obrazovala velike grudve (aglomerate) praška, (b) nedovoljan profil čistoće i prinos i (c) sintetisana supstanca leka je posedovala "lepljivu" morfologiju i slabu protočnost. Ranijim postupcima bi se proizvodio veoma aglomerisani materijal Jedinjenja A koji bi gradio grumenčiće, od kojih su neki imali dijametar do 15 mm. Ove stavke predstavljaju značajne probleme koji ometaju pouzdanu, ponovljivu i kontrolisanu masovnu proizvodnju farmaceutskih kompozicija koje sadrže Jedinjenje A ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0059] Otkriven je novi postupak za izradu kristalizovanog oblika Jedinjenja A, kojim se, iznenađujuće, proizvodi kristalni oblik Jedinjenja A koji poseduje značajno poboljšani profil čistoće i unapređenu fizičku morfologiju (npr., smanjenje lepljivih kristala/čestica, poboljšana protočnost). Utvrđeno je da Jedinjenje A poseduje veoma slabu rastvorljivost u najvećem broju standardnih rastvarača (tj. rastvorljivost, manju od 1% na sobnoj temperaturi). Zbog njegove slabe rastvorljivosti, komplikovano je izvesti kristalizaciju pomoću standardnih postupaka hlađenja i kontrolisati porast kristala. Otkriveno je, međutim, da voda, koja je uopšteno, antirastvarač (rastvorljivost < 0.01% u širokom temperaturnom rasponu), takođe neočekivano, deluje kao rastvarač za Jedinjenje A, kada se koristi u novoj mešavini rastvarača, koja sadrži etar i, opciono, alkohol, čime se, značajno, povećava rastvorljivost Jedinjenja A. Dok dodavanje malih količina anti-rastvarača u rastvarač može, obično, neznatno povećati rastvorljivost, dodavanje vode u rastvaračku mešavinu od tetrahidrofurana i metanola, dovelo je do povećanja rastvorljivosti Jedinjenja A za približno 50%, u poređenju sa mešavinom rastvarača, koja sadrži metanol i tetrahidrofuran, bez vode. Ovo poboljšanje rastvorljivosti doprinosi unapređenju profila čistoće finalne supstance leka.
[0060] Pored toga, novim postupkom za izradu kristalizovanog oblika Jedinjenja A, proizvodi se nova kristalna forma Jedinjenja A sa smanjenim stanjem lepljivosti i poboljšanom protočnošću. Ovo unapređenje je prikazano sa ili bez koraka usitnjavanja mlevenjem koji sledi, kako je u nastavku razmotreno (Videti Sliku 1 u poređenju sa Slikom 2). Dodatni korak mlevenja obezbeđuje, međutim, dalje povoljno unapređenje u smislu stanja lepljivosti i protočnosti Jedinjenja A.
[0061] Sledstveno tome, u jednom aspektu je obezbeđen postupak za izradu kristalizovanog oblika Jedinjenja A:
Jedinjenje A,
pri čemu postupak uključuje korake:
a) rastvaranja Jedinjenja A u rastvoru koji sadrži (i.) sistem rastvarača koji sadrži etar i, opciono, alkohol, i (ii.) vodu, da bi se dobio rastvor;
b) dodavanja suspenzije sa klicama kristala u rastvor, da bi se proizvela suspenziona mešavina;
d) dodavanja vode u suspenzionu mešavinu, da bi se proizvela obrađena smeša; i e) hlađenja obrađene mešavine, da bi se proizveo kristalizovani (2-hidroksietoksi)-amid 6-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-karboksilne kiseline.
[0062] U drugom aspektu je obezbeđen postupak za izradu kristalizovanog oblika Jedinjenja A:
Jedinjenje A,
pri čemu postupak uključuje korake:
a) rastvaranja Jedinjenja A u rastvoru koji sadrži (i.) sistem rastvarača koji sadrži etar i, opciono, alkohol, i (ii.) vodu, da bi se dobio rastvor;
b) dodavanja suspenzije sa klicama kristala u rastvor, da bi se proizvela suspenziona mešavina;
c) hlađenja suspenzione mešavine, da bi se dobila ohlađena suspenziona mešavina; d) dodavanja vode u ohlađenu suspenzionu mešavinu, da bi se proizvela obrađena smeša; i e) hlađenja obrađene mešavine, da bi se proizveo kristalizovani (2-hidroksietoksi)-amid 6-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-karboksilne kiseline.
[0063] U skladu sa korakom a) ovog aspekta, Jedinjenje A se rastvara u rastvoru koji sadrži (i.) sistem rastvarača koji uključuje etar i, opciono, alkohol, i (ii.) vodu. Podrazumeva se da se korak a) može izvesti ili (a) dodavanjem Jedinjenja A u rastvor koji sadrži (i.) sistem rastvarača koji uključuje etar i, opciono, alkohol, i (ii.) vodu, ili (b) dodavanjem svake komponente u rastvor Jedinjenja A.
[0064] Pogodni etri uključuju THF.
[0065] Rastvor iz koraka a) ne zahteva uključivanje alkohola. Poželjan je, međutim, rastvor koji sadrži i etar i alkohol. Pogodni alkoholi uključuju, ali nisu ograničeni na, metanol, etanol i izopropanol. Poželjno, alkohol je metanol.
[0066] U jednom ostvarenju, Jedinjenje A se rastvara u rastvoru koji, kao rastvarač, sadrži THF i vodu.
[0067] U jednom ostvarenju, Jedinjenje A se rastvara u rastvoru koji sadrži ili je sačinjen od (i.) sistema rastvarača, koji uključuje i etar i alkohol, i (ii.) vode. Poželjno, rastvor sadrži sistem rastvarača koji uključuje alkohol i THF, i vodu.
[0068] U poželjnom ostvarenju, Jedinjenje A se rastvara u rastvoru koji je sačinjen od (i.) sistema rastvarača koji se sastoji od metanola i THF, i (ii.) vode.
[0069] Disolucija Jedinjenja A u rastvoru koraka a) olakšava se putem zagrevanja mešavine Jedinjenja A i rastvora koji sadrži (i.) sistem rastvarača koji uključuju etar i alkohol, i (ii.) vodu, do unutrašnje temperature od približno 52-56°C, pre dodavanja suspenzije sa klicama kristala.
[0070] U jednom aspektu, mešavina Jedinjenja A i rastvora koji sadrži (i.) sistem rastvarača koji uključuje etar i alkohol i (ii.) vodu, zagreva se unutrašnje temperature od približno 53- 55°C.
[0071] Suspenzija sa klicama kristala dodaje se u rastvor u koraku b), da bi se proizvela suspenziona mešavina. Rastvor se na pogodan način ohladi (i.) nakon zagrevanja mešavine Jedinjenja A i rastvora koji sadrži (i.) sistem rastvarača koji uključuje etar i alkohol i (ii.) vodu, do unutrašnje temperature od približno 52-56°C i (ii.) pre dodavanja suspenzije sa klicama kristala.
[0072] U jednom aspektu, voda se dodaje suspenzionoj mešavini, da bi se proizvela obrađena smeša. U drugom aspektu, suspenziona mešavina se ohladi do temperature od približno 30-50°C, pre dodavanja vode. U poželjnom ostvarenju, suspenziona mešavina se ohladi do temperature od približno 47-48°C pre nego što se dodaje voda.
[0073] Kako je prethodno razmotreno, za proces kristalizacije se koristi sistem hlađenja sa antirastvaračem. U koraku d), voda se dodaje u suspenziju ili ohlađenu suspenzionu mešavinu kako bi se dobila obrađena smeša. Voda, koja uopšteno deluje kao anti-rastvarač (rastvorljivost <0.01% u širokom temperaturnom rasponu), takođe, neočekivano, deluje kao rastvarač za Jedinjenje A, kao deo sistema rastvarača voda/metanol/tetrahidrofuran. Sledstveno tome, dodavanjem vode se, neočekivano, postiže efekat značajnog povećavanja rastvorljivosti Jedinjenja A. Utvrđeno je da se korišćenjem ovog postupka, na temperaturi od 65°C, maksimun rastvorljivosti Jedinjenja A postiže sa mešavinom vode (24%), metanola (38%) i tetrahidrofurana (38%), pri čemu se rastvorljivost Jedinjenja A smanjuje daljim dodavanjem vode.
[0074] Voda se može dodavati tokom perioda od 5 do 35 sati, tako da voda ne prelazi 70% tež/tež, poželjno 65% (tež/tež), sistema rastvarača. U jednom ostvarenju, voda se dodaje tokom perioda od 10-25 sati, poželjno 25 sati. U drugom ostvarenju, voda se dodaje tokom perioda od 25 sati, tako da se 33% vode dodaje u okviru 15 sati, a 66% se dodaje u okviru 10 sati.
[0075] U drugom aspektu, komponente sistema rastvarača, nakon završetka dodavanja vode u suspenziju ili ohlađenu suspenzionu mešavinu, imaju završni odnos alkohol/etar/voda koji se kreće u rasponu između 40/40/20 i 15/15/70 tež/tež, pri čemu se tež/tež odnosi na težinski procenat svake komponente u odnosu na ostale komponente sistema rastvarač/antirastvarač. U poželjnom ostvarenju, završni odnos alkohol/ etar/ voda je približno 20/20/60 tež/tež (20/20/60 tež/tež).
[0076] U koraku e), kristalizovano Jedinjenje A se konačno dobija hlađenjem obrađene mešavine. Obrađena mešavina se, na pogodan način, hladi tokom perioda od 5 do 25 sati. U jednom aspektu, obrađena mešavina se hladi tokom perioda u trajanju od 8 do 15 sati, 8 do 12 sati ili 9 do 11 sati. U poželjnom ostvarenju, obrađena mešavina se hladi tokom perioda od približno 10 sati. Obrađena mešavina se, na pogodan način, ohladi do unutrašnje temperature od približno 1-10°C, poželjno do približno 3-5°C. U poželjnom ostvarenju, obrađena mešavina se ohladi do unutrašnje temperature od oko 3-5°C, tokom perioda od približno 9-11 sati.
[0077] Nakon što se kristalizovano Jedinjenje A filtrira, ono se može podvrći sušenju, na primer, pod vakuumom ili u vakuumskoj sušnici.
[0078] U daljem ostvarenju, kristalizovano Jedinjenje A, koje je dobijeno u koraku e) prethodnog postupka pronalaska, može, nakon toga, biti usitnjeno mlevenjem. Pogodne tehnike mlevenja bile bi poznate licu uobičajene stručnosti u ovoj oblasti i uključivale bi, ali bez ograničavanja na njih, kuglično mlevenje ili mlazno mlevenje.
[0079] Sitnije primarne čestice često dovode do veće aglomeracije. Međutim, nakon mlevenja, kristalizovano Jedinjenje A, je, iznenađujuće, ispoljavalo smanjenu lepljivost, čak i nakon isteka vremena čuvanja, dužih od tri meseca.
[0080] U daljem aspektu, ovde je opisan postupak za izradu kristalizovanog oblika Jedinjenja A, koji uključuje korake:
a) reakcije jedinjenja Formule (I):
Formula (I)
sa pogodnom bazom, da bi se obrazovao intermedijer; i
b) reakcije navedenog intermedijera sa jedinjenjem Formule (II):
Formula (II),
kako bi se proizvelo jedinjenje Formule (III):
Formula (III),
ili njegov hidrat, pri čemu je P<1>zaštitna grupa;
c) rastvaranja navedenog jedinjenja Formule (III) ili njegovog hidrata u pogodnom rastvaraču ili sistemu rastvarača;
d) uklanjanja zaštite navedenog jedinjenja Formule (III) ili njegovog hidrata sa pogodnim reagensom za deprotekciju, pri čemu P<1>u svakom pojavljivanju može biti isti ili različit, a predstavlja pogodnu zaštitnu grupu, da bi se proizvelo Jedinjenje A;
e) rastvaranja Jedinjenja A u rastvoru koji sadrži (i.) sistem rastvarača koji sadrži etar i, opciono, alkohol, i (ii.) vodu, da bi se dobio rastvor;
f) dodavanja suspenzije sa klicama kristala u rastvor, da bi se proizvela suspenziona mešavina;
g) dodavanja vode u suspenzionu mešavinu, da bi se proizvela obrađena smeša i h) hlađenja obrađene mešavine, da bi se proizveo kristalizovani (2-hidroksietoksi)-amid 6-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-karboksilne kiseline.
[0081] U drugom aspektu, ovde je opisan postupak za izradu kristalizovanog oblika Jedinjenja A, koji uključuje korake:
a) reakcije jedinjenja Formule (I):
Formula (I)
sa pogodnom bazom, da bi se obrazovao intermedijer; i
b) reakcije navedenog intermedijera sa jedinjenjem Formule (II):
Formula (II),
kako bi se proizvelo jedinjenje Formule (III):
Formula (III),
ili njegov hidrat, pri čemu je P<1>zaštitna grupa;
c) rastvaranja navedenog jedinjenja Formule (III) ili njegovog hidrata u pogodnom rastvaraču ili sistemu rastvarača;
d) uklanjanja zaštite navedenog jedinjenja Formule (III) ili njegovog hidrata sa pogodnim reagensom za deprotekciju, pri čemu P<1>u svakom pojavljivanju može biti isti ili različit, a predstavlja pogodnu zaštitnu grupu, da bi se proizvelo Jedinjenje A;
e) rastvaranja Jedinjenja A u rastvoru koji sadrži (i.) sistem rastvarača koji sadrži etar i, opciono, alkohol, i (ii.) vodu, da bi se dobio rastvor;
f) dodavanja suspenzije sa klicama kristala u rastvor, da bi se proizvela suspenziona mešavina; hlađenja suspenzione mešavine, da bi se obezbedila ohlađena suspenziona mešavina:
g) dodavanja vode u ohlađenu suspenzionu mešavinu, da bi se proizvela obrađena smeša i h) hlađenja obrađene mešavine, da bi se proizveo kristalizovani (2-hidroksietoksi)-amid 6-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-karboksilne kiseline.
[0082] Postupak koraka a) je postupak u kome jedinjenje Formule (I) reaguje sa pogodnom bazom da bi se proizveo intermedijer. Primeri pogodnih baza za izvođenje prethodno pomenute reakcije uključuju, ali nisu ograničeni na, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, cezijum hidroksid, litijum hidroksid, kalijum trimetilsilanolat, litijum trimetilsilanolat i natrijum trimetilsilanolat. U poželjnom ostvarenju, pogodna baza je kalijum trimetilsilanolat. U drugom poželjnom ostvarenju, pogodna baza je natrijum hidroksid.
[0083] Postupak koraka a), u kome jedinjenje Formule (I) reaguje sa pogodnom bazom, može se izvoditi u bilo kom pogodnom rastvaraču ili sistemu rastvarača. Pogodni rastvarači uključuju polarne neprotonske rastvarače, kao što su: aceton, acetonitril, N,N-dimetilformamid, dimetilsulfoksid, etil acetat, tetrahidrofuran, 2-metil-tetrahidrofuran i 1,4-dioksan. Pogodni sistemi rastvarača uključuju bilo koju kombinaciju pogodnih rastvarača. U poželjnom ostvarenju, reakcija se izvodi u mešavini N,N-metilformamida i THF. Pogodni sistemi rastvarača mogu, takođe, uključiti jedan ili više pogodnih rastvarača u kombinaciji sa vodom. U jednom posebnom ostvarenju, reakcija se izvodi u mešavini N,N-dimetilformamida i vode.
[0084] U jednom ostvarenju postupka, koraci a) i b) se izvode kao "one-pot" sinteza, kako je prethodno opisano. U jednom ostvarenju, intermedijer koraka a) je Intermedijer 1. U drugom ostvarenju, korak a) uključuje reakciju jedinjenja Formule (I) sa pogodnom bazom, da bi se obrazovao Intermedijer 1, a korak b) uključuje reakciju Intermedijera 1 sa jedinjenjem Formule (II), da bi se obrazovalo jedinjenje Formule (III) ili njegov hidrat. U jednom ostvarenju, Intermedijer 1 je rastvor koji sadrži rastvarače, odabrane iz grupe koju čine DMF i THF.
[0085] U drugom ostvarenju postupka, koraci a) i b) se izvode uz izdvajanje intermedijera koraka a), pre izvođenja reakcije koraka b), kako je prethodno opisano. U jednom ostvarenju, intermedijer koraka a) je jedinjenje Formule (V). U drugom ostvarenju, postupak uključuje izolovanje intermedijera (npr., jedinjenje Formule (V)) iz reakcione mešavine koraka a), pre izvođenja koraka b). U jednom ostvarenju, postupak uključuje kristalizaciju i sakupljanje intermedijera (npr., jedinjenje Formule (V)) iz reakcione mešavine koraka a), pre izvođenja koraka b). U jednom ostvarenju, intermedijer je kristalizovan i sakupljen filtracijom.
[0086] U drugom ostvarenju postupka u kome se intermedijer koraka a) izoluje iz reakcione mešavine koraka a) pre izvođenja reakcije koraka b), korak a) uključuje reakciju jedinjenja Formule (I) sa pogodnom bazom, da bi se proizveo intermedijer Formule (V), i izdvajanje intermedijera iz reakcione mešavine; a korak b) uključuje reakciju intermedijera Formule (V) sa jedinjenjem Formule (II), da bi se obrazovalo jedinjenje Formule (III) ili njegov hidrat. U jednom posebnom ostvarenju, korak a) uključuje reakciju jedinjenja Formule (I) sa pogodnom bazom, nakon čega je sledila reakcija sa kiselinom, da bi se proizveo intermedijer Formule (V) i izolovanje intermedijera Formule (V) iz reakcione mešavine; a korak b) uključuje reakciju intermedijera Formule (V) sa jedinjenjem Formule (II), kako bi se proizvelo jedinjenje Formule (III) ili njegov hidrat. U jednom ostvarenju, kiselina je hlorovodonična kiselina.
[0087] Pogodne zaštitne grupe i reagensi za odstranjivanje zaštite za korake b) i d) dati su prethodno.
[0088] Postupak koraka b), u kome intermedijer iz koraka a) reaguje sa jedinjenjem Formule (II), može se izvoditi u prisustvu bilo kog sredstva za kuplovanje i izvora protona. Pogodni izvori protona uključuju, ali nisu ograničeni na, imidazol hidrohlorid, piridinijum hidrohlorid, trietilamin hidrohlorid, N-metilmorfolin hidrohlorid i sulfonske kiseline, kao što je npr., metansulfonska kiselina, a poželjan je imidazol hidrohlorid. Pogodna sredstva za kuplovanje uključuju, ali nisu ograničeni na, 1,1’-karbonildiimidazol, izobutilhloroformijat, pivaloil hlorid, oksalil hlorid, tionil hlorid, ciklični anhidrid 1-propanfosfonske kiseline i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (EDCI), a poželjan je 1,1’-karbonildiimidazol. U poželjnom ostvarenju, postupak koraka b) se izvodi u prisustvu sredstva za kuplovanje, 1,1’-karbonildiimidazola i izvora protona, imidazol hidrohlorida. U okviru znanja lica uobičajene stručnosti u ovoj oblasti jeste da izvrši optimizaciju postupka za kuplujuća sredstva koja nisu 1,1’-karbonildiimidazol i izvore protona, koji nisu imidazol hidrohlorid.
[0089] Podrazumeva se da, u skladu sa tekućim dokumentom, može biti dodata baza u kiselu reakcionu mešavinu, koja se obrazuje u deprotekcionom koraku d), da bi se postigla pH vrednost u rasponu od 5-9. Poželjno, baza se dodaje kako bi se neutralisala kisela reakciona mešavina, koja se obrazuje u deprotekcionom koraku d), da bi se postigla pH vrednost od približno 8-8.5. Primeri pogodnih baza uključuju, ali nisu ograničeni na, kalijum hidroksid, natrijum hidroksid, litijum hidroksid i amonijum hidroksid. Poželjno, dodatna baza je kalijum hidroksid.
[0090] U skladu sa korakom e) ovog aspekta tekućeg dokumenta, Jedinjenje A se rastvara u rastvoru koji sadrži (i.) sistem rastvarača koji uključuje etar i, opciono, alkohol, i (ii.) vodu. Podrazumeva se da se korak e) može izvesti ili: (a) dodavanjem Jedinjenja A u prethodno izmešani rastvor koji sadrži (i.) sistem rastvarača koji uključuje etar i, opciono, alkohol, i (ii.) vodu, ili (b) dodavanjem svake komponente rastvora Jedinjenju A.
[0091] Pogodni etri uključuju THF.
[0092] U skladu sa tekućim dokumentom, rastvor koraka e) ne zahteva uključivanje alkohola. Poželjan je, međutim, rastvor koji sadrži i etar i alkohol. Pogodni alkoholi uključuju, ali nisu ograničeni na, metanol, etanol i izopropanol. Poželjno, alkohol je metanol.
[0093] U poželjnom ostvarenju, Jedinjenje A se rastvara u rastvoru koji je sastavljen od (i.) sistema rastvarača koji sačinjavaju metanol i THF, i (ii.) vode.
[0094] Rastvaranje Jedinjenja A u rastvoru Koraka e) je olakšano grejanjem mešavine Jedinjenja A i rastvora koji sadrži (i.) sistem rastvarača koji obuhvata etar i alkohol, i (ii.) vodu do unutrašnje temperature od oko 52-56°C pre dodavanja navedene suspenzije kristala. U jednom aspektu, mešavina Jedinjenja A i rastvora koji sadrži (i.) sistem rastvarača koji obuhvata etar i alkohol, i (ii.) vodu je grejan do unutrašnje temperature od oko 53-55°C.
[0095] Suspenzija sa zasejanim kristalima se dodaje u rastvor u koraku f) da bi se naparavila mešavina suspenzije. Korisno je da se rastvor ohladi (i.) posle grejanja mešavine Jedinjenja A i rastvora koji sadrži (i.) sistem rastvarača koji obuhvata etar i alkohol, i (ii.) vodu do unutrašnje temperature od oko 52-56°C i (ii.) pre dodavanja suspenzije zasejane kristalima.
[0096] U jednom aspektu, u mešavinu suspenzije se dodaje voda da se napravi smeša za obradu. U drugom aspektu, mešavina suspenzije se ohladi na temperaturu od oko 30-50°C pre dodavanja vode. U poželjnom ostvarenju, mešavina suspenzije se ohladi na temperaturu od oko 47-48°C pre dodavanja vode.
[0097] U koraku g), voda se može dodavati tokom perioda od 5 do 35 sati, tako da voda ne pređe 70% tež/tež, poželjno 65% (tež/tež), sistema rastvarača. U jednom ostvarenju, voda se dodaje tokom perioda od 10-25 sati, poželjno 25 sati. U drugom ostvarenju, voda se dodaje tokom perioda od 25 sati, tako da se 33% doda za 15 sati, a 66% se doda tokom 10 sati.
[0098] U drugom aspektu, komponente sistema rastvarača tokom završetka dodavanja vode u suspenziju ili ohlađenu mešavinu suspenzije imaju konačan odnos alkohol/etar/voda u opsegu između 40/40/20 i 15/15/70 tež/tež, gde se tež/tež odnosi na težinski procenat svake komponente u odnosu na druge komponente rastvarač sistema / antirastvarač sistema. U poželjnom ostvarenju, konačan odnos alkohol / etar / voda je otprilike 20/20/60 tež/tež (20/20/60 tež/tež).
[0099] U koraku h), kristalizovano Jedinjenje A se konačno dobija hlađenjem obrađene smeše. Obrađena smeša se korisno ohladi tokom perioda od 5 do 25 sati. U jednom aspektu, obrađena smeša se ohladi tokom perioda od 8 do 15 sati, 8 do 12 sati ili 9 do 11 sati. U poželjnom ostvarenju, obrađena smeša se ohladi tokom perioda od otprilike 10 sati. Obrađena smeša se korisno ohladi do unutrašnje temperature od oko 1-10°C, poželjno otprilike 3-5°C. U poželjnom ostvarenju, obrađena smeša se ohladi do unutrašnje temperature od oko 3-5°C tokom perioda od otprilike 9-11 sati. Posle filtriranja kristalizovanog Jedinjenja A, ono se može osušiti, na primer, pod vakuumom, ili u vakuumskoj sušnici.
[0100] Kristalizovano Jedinjenje A, proizvedeno postupkom pronalaska, dalje se može usitniti (npr., mlaznim mlevenjem ili kugličnim mlevenjem).
[0101] U sledećem aspektu, obezbeđen je kristalizovani (2-hidroksietoksi)-amid 6-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-fluoro-3-metil-3Hbenzoimidazol-5-karboksilne kiseline, koji je proizveden prema ovde gore opisanom postupku. Podrazumeva se da kristalizovano Jedinjenje A obuhvata lekovitu supstancu proizvedenu sa ili bez naknadnog mlevenja.
[0102] U drugom aspektu, ovde je obezbeđeno jedinjenje formule (I):
Formula (I)
Navedeno jedinjenje formule (I) je korisno kao intermedijerno jedinjenje u sintezi Jedinjenja A.
[0103] U drugom aspektu, ovde je obezbeđeno jedinjenje Formule (V):
Formula (V)
Navedeno jedinjenje Formule (V) je korisno kao intermedijerno jedinjenje u sintezi Jedinjenja A.
[0104] U drugom aspektu, opisano je jedinjenje formule (IV):
Formula (IV),
ili njegov hidrat. U poželjnom ostvarenju, jedinjenje formule (IV) je u obliku svog monohidrata. Navedeno jedinjenje formule (IV), uključujući njegov monohidrat, korisno je kao intermedijerno jedinjenje u sintezi Jedinjenja A.
Farmaceutske kompozicije koje sadrže kristalizovano Jedinjenje A
[0105] U jednom aspektu pronalaska, ovde je obezbeđena farmaceutska kompozicija koja sadrži kristalizovano Jednjenje A i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijens. Farmaceutska kompozicija sadrži kristalizovano Jedinjenje A, najmanje jedan šećer i najmanje jedan ekscipijens koji je derivat celuloze. Kompozicija je posebno korisna za lečenje raka kod subjekta kome je to potrebno, posebno kod ljudi.
[0106] U farmaceutskim kompozicijama ovog pronalaska, kristalizovano Jedinjenje A se nalazi u kristalnom obliku, koji se proizvodi, prethodno opisanim, postupkom kristalizacije, sa ili bez koraka mlevenja. U jednom ostvarenju ovde obezbeđene farmaceutske kompozicije, farmaceutska kompozicija sadrži približno 5-35% kristalizovanog Jedinjenja A od težine kompozicije. U daljem ostvarenju, farmaceutska kompozicija sadrži približno 5-11% kristalizovanog Jedinjenja A, po težini kompozicije. U drugom poželjnom ostvarenju, farmaceutska kompozicija sadrži približno 6.25% kristalizovanog Jedinjenja A od težine kompozicije. U drugom poželjnom ostvarenju, farmaceutska kompozicija sadrži približno 10% kristalizovanog Jedinjenja A od težine kompozicije.
[0107] U drugom ostvarenju, farmaceutska kompozicija sadrži oko 15 mg ili 45 mg kristalizovanog Jedinjenja A.
[0108] Šećeri koji su pogodni za korišćenje u farmaceutskim kompozicijama uključuju, ali nisu ograničeni na, laktozu (npr., laktozu, sušenu sprejem, monohidrat laktoze), maltozu, fruktozu, galaktozu, konditorski šećer, kompresibilni šećer, dekstrate, dekstrin, dekstrozu, manitol, Nu-Tab, Di-Pac, Emdex i saharozu. U poželjnom ostvarenju, šećer, korišćen u farmaceutskoj kompoziciji je laktoza, posebno monohidrat laktoze.
[0109] U jednom ostvarenju ovde obezbeđene farmaceutske kompozicije, farmaceutska kompozicija sadrži približno 30-70% najmanje jednog šećera od težine kompozicije. U daljem ostvarenju, farmaceutska kompozicija sadrži približno 50-60% laktoze od težine kompozicije. U daljem ostvarenju, farmaceutska kompozicija sadrži približno 50-60% monohidrata laktoze od težine kompozicije. U poželjnom ostvarenju, farmaceutska kompozicija sadrži približno 55-56% monohidrata laktoze, od težine kompozicije.
[0110] Pogodni ekscipijensi, koji su derivati celuloze uključuju, ali nisu ograničeni na, mikrokristalnu celulozu, mikrofinu celulozu, praškastu celulozu, metil celulozu, hidroksietil celulozu, hidroksimetil celulozu, hidroksipropil celulozu i hidroksipropil metilcelulozu. U poželjnom ostvarenju, ekscipijens na bazi celuloze je mikrokristalna celuloza.
[0111] U jednom ostvarenju ovde obezbeđene farmaceutske kompozicije, farmaceutska kompozicija sadrži približno 20-40% ekscipijensa koji je derivat celuloze, od težine kompozicije. U daljem ostvarenju, farmaceutska kompozicija sadrži približno 20-40% mikrokristalne celuloze od težine kompozicije. U daljem ostvarenju, farmaceutska kompozicija sadrži približno 30-40% mikrokristalne celuloze od težine kompozicije. U poželjnom ostvarenju, farmaceutska kompozicija sadrži približno30-36% mikrokristalne celuloze, od težine kompozicije.
[0112] Farmaceutska kompozicija može, primera radi, biti u obliku, pogodnom za oralnu primenu, u formi jedinice dozaže, kao što su, tableta, kapsula, pilula, prašak, formulacije sa produženim oslobađanjem, rastvor, suspenzija, za parenteralno injiciranje u vidu sterilnog rastvora, suspenzije ili emulzije, za lokalnu primenu u vidu masti ili krema ili za rektalnu primenu, u vidu supozitorije. Farmaceutska kompozicija može biti u dozne jedinice, koje su pogodne za jednokratnu primenu preciznih dozaža. Proceniće se da jedinični sadržaj partnerske komponente u kombinaciji, koja je sadržana u pojedinačnoj dozi svakog oblika dozaže ne mora, sam po sebi, da konstituiše efektivnu količinu, budući da se potrebna efektivna količina može postići primenom više doznih jedinica.
[0113] Postupci izrade raznih farmaceutskih kompozicija sa specifičnom količinom aktivnog jedinjenja poznati su, ili će biti očigledni, licima stručnim u ovoj oblasti. Za primere, pogledajte Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Ester, Pa., 15th Edition (1975). Ukoliko nije naznačeno drugačije, formulacija tekućeg pronalaska se izrađuje na način, poznat per se, primera radi, posredstvom raznih konvencionalnih postupaka mešanja, usitnjavanja, direktnog kompresovanja, granulisanja, oblaganja šećerom, rastvaranja, liofilizovanja ili postupcima fabričke proizvodnje, koji su očigledni licima, stručnim u ovoj oblasti. Čvrste kompozicije sličnog tipa, takođe, mogu biti korišćene u želatinskim kapsulama sa mekanim i tvrdim punjenjem. U poželjnom ostvarenju, farmaceutska kompozicija tekućeg pronalaska se izrađuje direktnim kompresovanjem.
[0114] Kako je u nastavku opisano, farmaceutska kompozicija može sadržavati dodatne ekscipijense ili nosače, uključujući, ali bez ograničavanja na njih, sredstva za dezintegrisanje, lubrikante, sredstva za klizanje, vezujuća sredstva, stabilizatore, punjače, razblaživače, sredstva za boju i ukus i konzervanse. Lice, uobičajene stručnosti u ovoj oblasti može odabrati jedan ili više od prethodno pomenutih nosača, s obzirom na određene poželjne karakteristike oblika dozaže, posredstvom uobičajenog ispitivanja, bez bilo kakvog nepotrebnog opterećenja. Količina svakog od korišćenih nosača, može varirati unutar okvira, uobičajenih u ovoj oblasti. Reference koje slede prikazuju postupke i ekscipijense, koji se koriste za formulisanje oralnih oblika dozaže. Videti Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4th edition, Rowe et al., Eds., American Pharmaceuticals Association (2003); i Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 20th edition, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2003). Ovi opcioni dodatni konvencionalni nosači mogu biti ugrađeni u oblik oralne dozaže ili uključivanjem jednog ili više konvencionalnih nosača u početnu mešavinu ili dodavanjem tokom faza mešanja.
[0115] Primeri farmaceutski prihvatljivih sredstava za dezintegrisanje uključuju, ali nisu ograničeni na, skrobove; gline; celuloze; alginate; lepkove; unakrsno vezane polimere, npr., unakrsno vezani polivinil pirolidon ili krospovidon, npr., POLYPLASDONE XL, koga proizvodi International Specialty Products (Wayne, NJ); unakrsno vezanu natrijum karboksimetilcelulozu ili kroskarmeloza natrijum (npr., AC-DI-SOL od FMC-a); i unakrsno vezanu kalcijum karboksimetilcelulozu; polisaharide soje i guar lepak. Sredstvo za dezintegrisanje može biti prisutno u količini od oko 0% do oko 10% od težine kompozicije. U jednom ostvarenju, sredstvo za dezintegrisanje je prisutno u količini od oko 0.1-5%, ili oko 1-3%, ili oko 1.5-2.5%, od težine kompozicije.
[0116] U jednom ostvarenju, farmaceutska kompozicija ovog pronalaska sadrži kao sredstvo za dezintegrisanje, kroskarmeloza natrijum. U daljem ostvarenjuu, farmaceutska kompozicija ovog pronalaska sadrži oko 2% kroskarmeloza natrijuma, po težini kompozicije.
[0117] Primeri farmaceutski prihvatljivih lubrikanata i farmaceutski prihvatljivih sredstava za klizanje uključuju, ali nisu ograničeni na, koloidni silikon dioksid/ koloidnu anhidrovanu siliku<(npr., Aerosil 200®>), magnezijum trisilikat, skrobove, talk, tribazni kalcijum fosfat, magnezijum stearat, aluminijum stearat, kalcijum stearat, magnezijum karbonat, magnezijum oksid, polietilen glikol, praškastu celulozu i mikrokristalnu celulozu. Lubrikant može biti prisutan u količini od oko 0% do oko 10%, od težine kompozicije. U jednom ostvarenju, lubrikant može biti prisutan u količini od oko 0.1-1.5%, oko 0.1-1% ili oko 0.5-0.9%, od težine kompozicije. Sredstvo za klizanje može biti prisutno u količini od oko 0.1-10%, oko 0.1-5% ili oko 0.1-1%, od težine kompozicije.
[0118] U jednom ostvarenju, farmaceutska kompozicija tekućeg pronalaska uključuje, kao sredstvo za klizanje, koloidni silikon dioksid/ koloidnu anhidrovanu siliku. U daljem ostvarenju, farmaceutska kompozicija tekućeg pronalaska uključuje približno 0.25% (od težine kompozicije) koloidnog silicijum dioksida/ koloidne anhidrovane silike.
[0119] U drugom ostvarenju, farmaceutska kompozicija tekućeg pronalaska uključuje, kao lubrikant, magnezijum stearat. U daljem ostvarenju, farmaceutska kompozicija tekućeg pronalaska uključuje približno 0.75% magnezijum stearata, od težine kompozicije.
[0120] U drugom ostvarenju, farmaceutska kompozicija ovog pronalaska uključuje koloidni silikon dioksid/ koloidnu anhidrovanu siliku i magnezijum stearat. U daljem ostvarenju, farmaceutska kompozicija ovog pronalaska uključuje približno 0.25% koloidnog silikon dioksida/ koloidne anhidrovane silike, od težine kompozicije, i približno 0.75% magnezijum stearata, od težine kompozicije.
[0121] Primeri farmaceutski prihvatljivih sredstava za vezivanje uključuju, ali nisu ograničeni na, skrobove; celuloze i njihove derivate, na primer, mikrokristalna celuloza, npr., AVICEL PH od FMC (Philadelphia, PA), hidroksipropil celuloza hidroksiletil celuloza i hidroksilpropilmetil celuloza METHOCEL od Dow Chemical Corp. (Midland, MI); saharozu; dekstrozu; kukuruzni sirup; polisaharide; i želatin. Sredstvo za vezivanje se može nalaziti u količini od oko 0-50%, ili oko 2-20% težine kompozicije.
[0122] Primeri farmaceutski prihvatljivih diluenata uključuju, ali nisu ograničeni na, konditorski šećer, kompresibilni šećer, dekstrate, dekstrin, dekstrozu, laktozu, manitol, mikrokristalnu celulozu, sprašenu celulozu, sorbitol, saharozu i talk. Diluent, npr., može da se nalazi u količini od otprilike 0-80%, ili oko 0-50%, ili oko 1-40% ili oko 1-10% težine kompozicije.
[0123] U posebnom ostvarenju, farmaceutska kompozicija dalje sadrži jedno ili više od: natrijum kroskarmeloze, magnezijum stearata, i silicijum dioksida.
[0124] Kada se za oralno primenjivanje žele vodene suspenzije ili eliksiri, aktivno jedinjenje u njima može biti kombinovano sa raznim zaslađivačima ili sredstvima za aromu, obojenim materijama ili bojama i, ukoliko se želi, emulgujućim sredstvima ili suspendujućim sredstvima, zajedno sa diluentima kao što je voda, etanol, propilen glikol, glicerin, ili njihove kombinacije.
[0125] U naročitom ostvarenju, farmaceutska kompozicija sadrži otprilike 5-11% kristalizovanog Jedinjenja A od težine kompozicije, otprilike 55-56% laktoza monohidrata od težine kompozicije, i otprilike 30-36% mikrokristalne celuloze od težine kompozicije.
[0126] U drugom ostvarenju, kompozicija sadrži otprilike 5-11 % kristalizovanog (2-hidroksietoksi)-amida 6-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-karboksilne kiseline, otprilike 55-56% laktoza monohidrata, otprilike 30-36% mikrokristalne celuloze, od težine kompozicije, otprilike 1.5-2.5% natrijum kroskarmeloze, otprilike 0.5-0.9% magnezijum stearata, i otprilike 0.1-1% procenata koloidnog silicijum dioksida / koloidne anhidrovane silike, od težine kompozicije.
[0127] U drugom ostvarenju, kompozicija sadrži otprilike 5-11% kristalizovanog Jedinjenja A od težine kompozicije, otprilike 55-56% monohidrata laktoze od težine kompozicije, otprilike 30-36% mikrokristalne celuloze od težine kompozicije, otprilike 2% natrijum kroskarmeloze od težine kompozicije, otprilike 0.75 procenata magnezijum stearata od težine kompozicije, i otprilike 0.25 procenata koloidnog silicijum dioksida / koloidne anhidrovane silike od težine kompozicije.
[0128] U drugom ostvarenju farmaceutske kompozicije, farmaceutska kompozicija je u obliku tablete. U još jednom drugom ostvarenju, tableta je obložena tableta.
[0129] U jednom aspektu, farmaceutska kompozicija ovog pronalaska dalje sadrži najmanje jedan dodatni terapeutski agens. Primeri dodatnih terapeutskih agenasa uključuju, ali nisu ograničeni na, hemoterapeutska sredstva ili anti-tumorske agense, kao što su: inhibitori mitoze, alkilirajući agensi, anti-metaboliti, interkalatni antibiotici, inhibitori faktora rasta, inhibitori ćelijskog ciklusa, enzimi, inhibitori topoizomeraze, modifikatori biološkog odgovora, antihormoni, inhibitori angiogeneze i, anti-androgeni.
[0130] U jednom ostvarenju, dodatni terapeutski agens se izdvaja iz grupe koju čine paklitaksel ili everolimus.
[0131] Podrazumeva se da se kristalizovano Jedinjenje A i dodatno sredstvo mogu primeniti u istim ili različitim doznim jediničnim oblicima. Dalje, ovakve kombinacije učesnika lečenja se mogu primenjivati istovremeno, zasebno ili uzastopno.
Postupci lečenja proliferativne bolesti sa kristalizovanim Jedinjenjem A
[0132] Ovaj dokument opisuje postupak lečenja proliferativne bolesti, posebno kancera, kod subjekta, koji obuhvata primenjivanje subjektu efektivne količine kristalizovanog (2-hidroksietioksi)-amida 6-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-karboksilne kiseline ("Jedinjenje A"). Podrazumeva se da je kristalizovano Jedinjenje A u kristalnom obliku, proizvedenom gore opisanim postupkom kristalizacije. Svaki osvrt na postupke lečenja u narednim pasusima ovog opisa treba interpretirati kao upućivanje na jedinjenja, farmaceutske kompozicije i lekove ovog pronalaska za primenu u postupku lečenja organizama ljudi (ili životinja) putem terapije (ili u dijagnostikovanju).
[0133] U sledećem aspektu, ovaj dokument opisuje postupak lečenja proliferativne bolesti, posebno kancera, kod subjekta, koji obuhvata primenjivanje subjektu efektivne količine farmaceutske kompozicije koja sadrži kristalizovani (2-hidroksietioksi)-amid 6-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-karboksilne kiseline ("Jedinjenje A"), najmanje jedan šećer, i najmanje jedan derivat celuloze kao podlogu. Podrazumeva se da je kristalizovano Jedinjenje A u kristalnom obliku, proizvedenom gore opisanim postupkom kristalizacije.
[0134] Dalje se podrazumeva da ovaj dokument obuhvata postupak lečenja proliferativne bolesti, posebno kancera, kod subjekta, koji obuhvata primenjivanje subjektu efektivne količine farmaceutske kompozicije koja sadrži kristalizovano Jedinjenje A kako je dato u svakom prethodno prikazanom ostvarenju.
[0135] Prema postupku lečenja, kristalizovano Jedinjenje A se primenjuje subjektu kome je to neophodno, u terapeutski efektivnoj količini.
[0136] Kristalizovano Jedinjenje A može da se primeni pogodnom subjektu dnevno u pojedinačnoj ili podeljenim dozama u efektivnoj dozi, u opsegu od oko 0.001 do otprilike 100 mg po kg telesne težine na dan, poželjno oko 1 do oko 35 mg/kg/dan, u pojedinačnoj ili podeljenim dozama. Za čoveka, teškog 70 kg, ovo bi bila količina od otprilike 0.05 do 7 g/dan, poželjno oko 0.05 do otprilike 2.5 g/dan.
[0137] Kristalizovano Jedinjenje A i/ili ovde opisane farmaceutske kompozicije mogu se koristiti za lečenje proliferativnih bolesti koje su kancerozne ili ne-kancerozne. Naročito su poželjne za lečenje kancera.
[0138] "Kancer" koji se može lečiti primenom ovde obezbeđene farmaceutske kompozicije odnosi se na bolesna stanja sa ćelijskim proliferacijama, uključujući, ali bez ograničenja, solidne ili tečne tumore. Primeri kancera pogodnih za lečenje uključuju, ali nisu ograničeni na, kancer pluća, koštani kancer, CMML, pankreasni kancer, kancer kože, kancer glave i vrata, melanom, intrauterini kancer, ovarijalni kancer, kancer kolona, rektalni kancer, analni kancer, kancer želudca ili gastrični, kancer dojki, testikularni kancer, ginekološke tumore (npr., uterini sarkomi, karcinom jajovoda, karcinom endometrijuma, karcinom cerviksa, karcinom vagine ili karcinom vulve), Hodgkinovu bolest, ezofagealni kancer, kancer tankog creva, kancer endokrinog sistema (npr., tiroidni kancer, paratiroidni kancer, ili kancer adrenalne žlezde), sarkome mekih tkiva, kancer uretre, penilni kancer, kancer prostate, hroničnu ili akutnu leukemiju, solidne tumore u detinjstvu, limfocitne limfome, kancer bešike, kancer bubrega ili uretera (npr., karcinom bubrežnih ćelija), karcinom bubrežne karlice, žučni kancer, kancer mozga, kancer bešike, skvamoznih ćelija, peritonealni kancer, ili neoplazme centralnog nervnog sistema (npr., primarni CNS limfom, tumori kičmenog stuba, moždani stem gliomi ili pituitarni adenomi). U jednom ostvarenju, kancer je solidni tumor. U posebnom ostvarenju, solidni tumor je metastatski ili neresektabilni.
[0139] U jednom ostvarenju, kancer jeste kancer, kao što je kancer pluća, skvamoznih ćelija, bešike, želudačni, pankreasni, dojki, glave, vrata, renalni, bubrežni, ovarijalni, prostate, kolona, rektalni, ezofagealni, testikularni, ginekološki ili tiroidni.
[0140] U jednom ostvarenju, kancer je kancer pluća, kancer skvamoznh ćelija, kancer ćelija pankreasa, kancer dojke, kancer glave, kancer vrata, kancer kolona, rektalni kancer ili melanom.
[0141] U posebnom ostvarenju, ovde je obezbeđen postupak lečenja melanoma, pankreasnog kancera, ovarijalnog kancera, karcinoma jajovoda, peritonealnog kancera, bilijarnog kancera, kancera kolona, ili rektalnog kancera kod subjekta kome je to neophodno, koje obuhvata primenjivanje subjektu kristalizovanog Jedinjenja A ili ovde opisane farmaceutske kompozicije.
[0142] U drugom ostvarenju, proliferativna bolest je ne-kancerozni proliferativni poremećaj kao što su: benigna hiperplazija kože (npr., psorijaza), restenoza, prostate (npr., benigna prostatična hipertrofija (BPH), ili Noonan-ov sindrom. Primeri dodatnih terapeutskih agenasa uključuju, ali nisu ograničeni na, hemoterapeutska sredstva ili anti-tumorske agense, kao što su: inhibitori mitoze, alkilirajući agensi, anti-metaboliti, interkalatni antibiotici, inhibitori faktora rasta, inhibitori ćelijskog ciklusa, enzimi, inhibitori topoizomeraze, modifikatori biološkog odgovora, antihormoni, inhibitori angiogeneze i, anti-androgeni.
[0143] U jednom ostvarenju, dodatni terapeutski agens se izdvaja iz grupe koju čine paklitaksel ili everolimus.
[0144] Podrazumeva se da se kristalizovano Jedinjenje A i dodatno sredstvo mogu primeniti u istim ili različitim doznim jediničnim oblicima. Dalje, ovakve kombinacije učesnika lečenja se mogu primenjivati istovremeno, zasebno ili uzastopno.
[0145] U jednom aspektu, dokument opisuje korišćenje kristalizovanog Jedinjenja A za proizvodnju leka pogodnog za lečenje proliferativne bolesti, naročito kancera. Podrazumeva se da je kristalizovano Jedinjenje A u kristalnom obliku koji je proizveden ovde opisanim procesom kristalizacije. U jednom ostvarenju, proliferativna bolest je solidni tumor. U sledećem ostvarenju, proliferativna bolest je kancer, kako je prethodno navedeno.
[0146] Dalje, ovaj dokument opisuje korišćenje farmaceutske kompozicije ovog pronalaska za izradu leka pogodnog za lečenje proliferativne bolesti, posebno kancera. U jednom ostvarenju, proliferativna bolest je solidni tumor. U sledećem ostvarenju, proliferativna bolest je kancer, kako je prethodno navedeno.
[0147] U posebnom ostvarenju svakog aspekta, proliferativna bolest je izdvojena od: melanoma, pankreasnog kancera, ovarijalnog kancera, karcinoma jajovoda, peritonealnog kancera, bilijarnog kancera, kancera kolona, ili rektalnog kancera.
[0148] U jednom aspektu, ovaj dokument opisuje kristalizovano Jedinjenje A za primenu u lečenju proliferativne bolesti, naročito kancera. Podrazumeva se da je kristalno Jedinjenje A u kristalnom obliku koji je proizveden ovde opisanim procesom kristalizacije. U jednom ostvarenju, proliferativna bolest je solidni tumor. U sledećem ostvarenju, proliferativna bolest je kancer, kako je prethodno navedeno.
[0149] U drugom aspektu, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju ovog pronalaska, kako je ovde opisana, za primenu u lečenju proliferativne bolesti, naročito kancera. U jednom ostvarenju, proliferativna bolest je solidni tumor. U sledećem ostvarenju, proliferativna bolest je kancer, kako je prethodno navedeno.
[0150] U posebnom ostvarenju svakog aspekta, proliferativna bolest je izdvojena od: melanoma, pankreasnog kancera, ovarijalnog kancera, karcinoma jajovoda, peritonealnog kancera, bilijarnog kancera, kancera kolona, ili rektalnog kancera.
[0151] Pronalazak je u nastavku ilustrovan sledećim primerima.
[0152] Polazni materijali i različiti intermedijeri mogu se nabaviti iz komercijalnih izvora, proizvesti od komercijalno nabavljivih organskih jedinjenja, ili proizvesti primenom dobro poznatih sintetskih postupaka.
[0153] Reprezentativni primeri postupaka i formulacija pronalaska su izloženi u nastavku. Ovi primeri nisu, svakako, namenjeni ograničavanju smisla pronalaska ni na koji način.
PRIMERI
Skraćenice
[0154] U tekstu su korišćene sledeće skraćenice:
CDI - 1,1’-karbonildiimidazol
DMF - A A-dimetilformamid
KOTMS – kalijum-trimetilsilanolat
THF - tetrahidrofuran
EKNS – aktivirani ugalj
CEFOK - mikrokristalna celuloza
Primer 1. Izrada metil estra 6-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-karboksilne kiseline
[0155]
Jedinjenje 1 Jedinjenje 2 Jedinjenje 3
[0156] U inertizovanom (N2) reakcionom sudu na unutrašnjoj temperaturi od 20°C i u uslovima isključene vlage i vazduha, Jedinjenje 1 (1.0 eq.) i Jedinjenje 2 (1.2 eq.) reaguju u prisustvu cezijum karbonata (2.4 eq.), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0) (0.035 eq.) i Xantphos-a (0.07 eq.) u mešavini toluena i 1,4-dioksana na unutrašnjoj temperaturi od 99°C. Posle 8 sati, smeša se ohladi do unutrašnje temperature od 60°C.
[0157] Potom se dodaju dimetilformamid (DMF), filtersko pomoćno sredstvo (CEFOK) i aktivirani ugalj (EKNS), i mešavina se meša i ohladi do unutrašnje temperature od 35°C. Čvrsta materija se odfiltrira i ispere sa smešom dimetilformamida i toluena. U filtrat, koji sadrži proizvod Jedinjenje 3, uvede se gas vodonik hlorida (CLC) pri unutrašnjoj temperaturi od 25°C pri čemu dolazi kristalizuje HCl so Jedinjenja 3. Ostatak paladijuma uglavnom zaostaje u rastvoru. Posle zagrevanja na 60°C i hlađenja do 0°C, čvrste materije se filtriraju korišćenjem centrifuge i ispiraju sa smešom toluena i dimetilformamida.
[0158] Vlažna HCl so Jedinjenja 3 se stavi u reaktor (opremljen sa pH sondom) zajedno sa dimetilformamidom i greje se na 60°C. Dodavanjem 4 tež% vodenog rastvora trikalijum fosfata, pH se podesi na opseg pH od 6.8-7.6 (sa ciljnim pH 7.2) dok Jedinjenje 3 kristalizuje kao slobodna baza. Posle hlađenja na 22°C i mešanja, čvrste materije se filtriraju korišćenjem centrifuge i ispiraju sa česmenskom vodom. Ovlažene čvrste mase se osuše na 50°C pod vakuumom da bi se dobilo suvo, sirovo Jedinjenje 3.
[0159] U cilju uklanjanja zaostalog paladijuma, suvo, sirovo Jedinjenje 3 se rastvori u dimetilformamidu pri untrašnjoj temperaturi od 60°C i meša se zajedno sa Smopex-234 (može se kupiti od Johnson Matthey) i aktiviranim ugljenom tokom 90 minuta. Čvrste materije se odfiltriraju na unutrašnjoj temperaturi od 60°C i ispira se sa dimetilformamidom. U filtrat se doda česmenska voda i kristali Jedinjenja 3 za zasejavanje. Dodaje se još česmenske vode dok Jedinjenje 3 kristalizuje. Posle hlađenja do unutrašnje temperature od 20°C, čvrste materije se filtriraju korišćenjem centrifuge i ispiraju sa smešom dejonizovane vode i dimetilformamida i potom sa dejonizovanom vodom. Ovlažene čvrste mase se osuše na 50°C pod vakuumom, kako se dobija metil estar 6-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-karboksilne kiseline (Jedinjenje 3).
Primer 2. Izrada (2-terc-butoksietoksi)-amida 6-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-karboksilne kiseline
A. "One-pot" sinteza (sinteza u jednom sudu, prim. prev.)
[0160]
Jedinjenje 4
Jedinjenje 5
[0161] U inertizovani reakcioni sud na unutrašnjoj temperaturi od 20-25°C pod azotom, dodaje se metil estar 6-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-karboksilne kiseline (Jedinjenje 3, 1.0 eq.) u smešu DMF-a i THF-a. U ovu žitku masu, dodaje se rastvor kalijum trimetilsilanolata (1.05 eq.) u THF-u na unutrašnjoj temperaturi od 25°C tokom perioda od otprilike 40 minuta, i nastala mešavina se meša oko otprilike 1 sata, kako se dobija rastvor kalijumove soli Intermedijera 1. Smeša THF/metanol se zatim postepeno oddestiliše iz smeše na 85-120°C tokom otprilike 2 sata.
[0162] Rastvor kalijumove soli se onda doda u suspenziju CDI (1.25 eq.) i imidazol hidrohlorida (1.40 eq.) u THF-u na unutrašnjoj temperaturi od 25°C tokom perioda od otprilike 1 sata. Nastala smeša se zatim meša otprilike 1 sat na 50°C, i formira se sledeći imidazolidni intermedijer:
Imidazolidni intermedijer se dalje ne izoluje.
[0163] Potom se dodaje 1.2 eq. O-(2-terc-butoksietil)hidroksilamina (Jedinjenje 4, CAS No.
1023742-13-3, može se nabaviti od snabdevača kao što je Huhu Technology, Inc.®) u toku perioda od otprilike 30 minuta na 50°C i meša se u toku 1.5 sata. Onda se dodaje demineralizovana voda na 50°C, što dovodi do taloženja. Posle hlađenja na 20°C i mešanja tokom otprilike 3-16 sati, odfiltrira se žitka masa, ispere sa THF/ demineralizovanom vodom (1:2) iz 2 dela i sa demineralizovanom vodom iz tri dela, i suši se na 50°C / < 70 mbar tokom otprilike 17 sati, obezbeđujući 2-terc-butoksietoksi)-amid 6-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-karboksilne kiseline (Jedinjenje 5) u vidu monohidrata.
B. Sintetski postupak sa izolacijom intermedijera koraka a) iz reakcione smeše iz koraka a) pre reakcije u koraku b)
[0164] Alternativno, (2-terc-butoksietoksi)-amid 6-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-karboksilne kiseline (Jedinjenje 5) se može proizvesti sintetskim postupkom, prikazanim u nastavku. Jedinjenje 3, koje je metil estar, prvo se prevede u karboksilnu kiselinu, koja se onda izoluje kristalizacijom kako formira Jedinjenje 6. Jedinjenje 6 se onda kupluje sa Jedinjenjem 4 kako nastaje Jedinjenje 5 u vidu monohidrata. Korak kristalizacije u ovom postupku uklanja polazne materijale, kao što je Jedinjenje 1, onečišćenja nastala tokom postupka, kao i dba ligand iz prethodnog katalizatora pre reakcije kuplovanja sa Jedinjenjem 4, a istovremeno održava ukupan prinos sinteze.
Intermedijer 2 Jedinjenje 5
(”scavenger resin” je smola za prečišćavanje, ”activated charcoal” je aktivirani ugalj, ”compaund 4” je jedinjenje 4, dok je ”imidazole hydrochloride” imidazol hidrohlorid, prim. prev.)
6-(4-Bromo-2-fluorofenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-karboksilna kiselina
[0165] U inertizovanom (N2) reakcionom sudu na unutrašnjoj temperaturi od 60°C, rastvori se Jedinjenje 3 (1.0 eq.) u DMF-u i meša se zajedno sa vlaknom, koje se prodaje pod zaštićenim nazivom SMOPEX 234, kao i aktiviranim ugljem zbog uklanjanja paladijuma na količinu ne veću od 100 ppm. Vlakno i aktivirani ugalj se uklanjaju filtracijom na 60°C i ispiraju sa DMF-om.
[0166] Filtrat (sadrži Jedinjenje 3) se prenese u drugi inertizovani (N2) reakcioni sud i ohladi do unutrašnje temperature od 30°C. U ovoj vremenskoj tački se može formirati retka suspenzija. Dodaju se 30% natrijum hidroksid (1.1 eq.) i voda (za ispiranje), i dobijena reakciona smeša se snažno meša u toku 3 sata pri unutrašnjoj temperaturi od 30°C. Metil estar saponifikuje. Konverzija se prati pomoću IPC (HPLC). Čim se postigne IPC kriterijum, dodaje se filtersko pomoćno sredstvo, koje se prodaje pod zaštićenim nazivom HYFLO. Mešavina se meša tokom 15 minuta i zatim filtrira na 30°C preko filter ploče i poliranog filtera u treći reakcioni inertizovani (N2) sud.
[0167] Vodeni HCl rastvor 7.5 %-tni se dodaje u bistar filtrat u trećem sudu, pri unutrašnjoj temperaturi od 30°C sve dok se ne postigne pH vrednost od 8. Zatim se rastvor zasejava na unutrašnjoj temperaturi od 30°C sa Jedinjenjem 6, dok se vodeni HCl rastvor 7.5 % dodaje uz izrazito mešanje sve dok pH vrednost ne dostigne pH 2.8. Proizvod postepeno kristalizuje. Suspenzija se hladi tokom 60 min do unutrašnje temperature od 25°C i dodaje se voda. Suspenzija se meša u toku 4 časa pri unutrašnjoj temperaturi od 25°C.
[0168] Nastala čvrsta materija se sakupi centrifugiranjem ili filtracijom. Filterski kolač se prvo ispira sa smešom DMF/voda 1:1 (tež/tež) i zatim sa vodom, istrese i suši pod vakuumom na 50°C. Sadržaj vode se kontroliše pomoću IPC. Čim se postigne IPC kriterijum, isprazni se kristalni proizvod, Jedinjenje 6.
(2-terc-butoksietoksi)-amid 6-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-karboksilne kiseline
[0169] Inertizovan (N2) reakcioni sud se napuni sa Jedinjenjem 6 (1.0 eq.), DMF, i THF na sobnoj temperaturi. Suspenzija se greje na 25°C uz mešanje sa protokom azota. Posle dodavanja CDI (1.13 eq.), suspenzija može postati ređa i može se zapaziti neznatno oslobađanje gasova. Kada suspenzija konačno postane rastvor, prati se pomoću IPC (HPLC).
[0170] Čim se postigne IPC (HPLC) kriterijum, reakciona smeša se greje na 50°C u toku 20 minuta i, doda se imidazol hidrohlorid (0.3 eq.), kako se obrazuje rastvor Intermedijera 2.
[0171] U rastvor Intermedijera 2, dodaje se Jedinjenje 4 (1.3 eq.) tokom 60 minuta na unutrašnjoj temperaturi od 50°C uz mešanje pri brzini 300 rpm sa protokom azota. Čim se postigne IPC (HPLC) kriterijum, smeša se ohladi na 20-25°C u toku 30 minuta. Smeša se zatim drži na temperaturi sredine preko noći, uz mešanje i pod azotom. U smešu se doda DMF, a zatim se vrši grejanje na 50°C u toku 30 minuta. Potpuna konverzija Intermedijera 2 u Jedinjenje 5 potvrđuje se pomoću IPC (HPLC).
[0172] U smešu se dodaje voda na unutrašnjoj temperaturi od 50°C u toku 20 minuta, zatim se rastvor zaseje sa Jedinjenje 5. Posle mešanja na 50°C u toku 60 minuta, u suspenziju se dodaje još vode na 50°C u toku 90 minuta. Posle snažnog mešanja, suspenzija se ohladi na 20°C u toku 2 sata i filtrira. Filterski kolač se dva puta ispere sa smešom THF/voda (v/v: 1:2) na 20°C, i dva puta sa vodom na 20°C. Konačno, filterski kolač se suši na 50°C pod vakuumom kako se dobija (2-terc-butoksietoksi)-amid 6-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-karboksilne kiseline (Jedinjenje 5) u vidu monohidrata.
Primer 3. Izrada (2-hidroksietoksi)-amida 6-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-karboksilne kiseline (Jedinjenje A)
[0173]
Jedinjenje 5 Jedinjenje A
[0174] Monohidrat (2-terc-butoksietoksi)-amida 6-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-karboksilne kiseline (Jedinjenje 5) se iz tri dela doda u prethodno izmešan rastvor acetonitrila i viška fosforne kiseline (85% vodeni rastvor) na unutrašnjoj temperaturi od 20-25°C. Posle mešanja od otprilike 15 minuta, suspenzija se greje do unutrašnje temperature od 50-53°C. Suspenzija se održava na ovoj temperaturi tokom 6 časova, ohladi do unutrašnje temperature od 20-25°C. Mešavina se zatim greje do unutrašnje temperature od 35-37°C i razblaži sa smešom etanol/voda (3:1 v/v). Dodaju se EKNS i CEFOK, reakciona smeša se meša otprilike 15 minuta i filtrira kroz levak koji je obložen CEFOK-om. Filtrat se ohladi do oko 30°C. U ohlađeni filtrat se dodaje 3N vodeni kalijum hidroksid (KOH) tokom perioda od 90 minuta sve dok se ne postigne pH-vrednost od otprilike 8.1. Suspenzija se greje do unutrašnje temperature od 60-63°C, meša se na ovoj temperaturi tokom perioda od otprilike 2 sata, ohladi se na 20-23°C tokom perioda od oko 45 minuta, filtrira kroz levak i, suši na 50°C uz pritisak <100 mbar tokom perioda od oko 17 sati, obezbeđujući (2- hidroksietoksi)-amid 6-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-karboksilne kiseline (Jedinjenje A) u vidu belog praška.
Primer 4. Izrada kristalizovanog (2-hidroksietoksi)-amida 6-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-karboksilne kiseline (Jedinjenje A)
[0175] U suvu posudu na sobnoj temperaturi, doda se Jedinjenje A u prethodno izmešani rastvor rastvarača metanol/THF/voda (35/35/30 tež/tež). Suspenzija se greje na unutrašnjoj temperaturi od 53-55°C, i dobijeni rastvor se vruć filtrira dubokom i membranskom filtracijom (preko filter papira i PTFE membrane) na unutrašnjoj temperaturi od 53-56°C. Bistar rastvor se meša i ohladi na 47-48°C, i dodaje se suspenzija zasejanih kristala (tj. kristali za zasejavanje kristalizovanog Jedinjenja A u vodi, 10% m/m) (0.2 do 0.5% kristalizovanog Jedinjenja A očekivane mase prinosa). Posle otprilike 20 minuta, polako se dodaje voda tokom 25 sati (33.3% za 15 sati i 66.6% za 10 sati uz bar 10 minuta mešanja nakon završetka dodavanja vode) da bi se postigao konačan odnos metanol/THF/voda (20/20/60 tež/tež). Kada je voda dodata, suspenzija se ohladi do unutrašnje temperature od 3-5°C tokom 10 sati i meša se u toku 0.5 sati. Bela suspenzija se odfiltrira preko levka od sinterovanog stakla (75 ml, dijametar = 6 cm, pora 3) filtera sa sukcijom i, ispere se jednom sa ledeno hladnom smešom metanol/THF/voda (15/15/70 tež/tež na 2-4°C), i dva puta sa ledeno hladnom vodom (2-4°C). Sušenje se odvija u vakuumskoj sušnici na 20°C u toku 10 sati, a zatim na 40°C u toku 10 sati, i zatim na 60°C tokom najmanje 12 sati uz pritisak < 10mbar, kako se obezbeđuje kristalizovano Jedinjenje A.
Primer 5. Farmaceutska kompozicija prema pronalasku
[0176] Kristalizovano Jedinjenje A je formulisano kako je naznačeno u Tabeli 1:
Tabela 1
Tokom mešanja komponenti jezgra tablete, farmaceutska kompozicija se prevodi u oblik tablete direktnom kompresijom. Formirana tableta može biti dalje obložena gore navedenim premazom za tabletu.

Claims (13)

Patentni zahtevi
1. Farmaceutska kompozicija koja sadrži:
- 5-10 % kristalizovanog (2-hidroksietoksi)-amida 6-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-karboksilne kiseline,
- 50-60 %, poželjno 55-56 %, monohidrata laktoze, i
- 20-40 %, poželjno 30-36 %, mikrokristalne celuloze, od težine kompozicije.
2. Farmaceutska kompozicija iz zahteva 1, koja dalje sadrži:
- 1,5-2,5 % kroskarmeloza natrijuma,
- 0,5-0,9 % magnezijum stearata i
- 0,1-1 % koloidnog silicijum dioksida/koloidne anhidrovane silike, prema težini kompozicije.
3. Farmaceutska kompozicija iz zahteva 2, koja sadrži:
- 5-10 % kristalizovanog (2-hidroksietoksi)-amida 6-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-karboksilne kiseline,
- 50-60 % monohidrata laktoze,
- 20-40 % mikrokristalne celuloze,
- 2 % kroskarmeloza natrijuma,
- 0,75 % magnezijum stearata i
- 0,25 % koloidnog silicijum dioksida/koloidne anhidrovane silike, prema težini kompozicije.
4. Farmaceutska kompozicija iz zahteva 3, koja sadrži:
- 5-10 % kristalizovanog (2-hidroksietoksi)-amida 6-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-karboksilne kiseline, prema težini kompozicije, - 55-56 % monohidrata laktoze, prema težini kompozicije,
- 30-36 % mikrokristalne celuloze, prema težini kompozicije
- 2 % kroskarmeloza natrijuma, prema težini kompozicije
- 0,75 % magnezijum stearata, prema težini kompozicije, i
- 0,25 % koloidnog silicijum dioksida/koloidne anhidrovane silike, prema težini kompozicije.
5. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1-4, koja sadrži 45 mg kristalizovanog (2-hidroksietoksi)-amida 6-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-karboksilne kiseline.
6. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1-5, pri čemu je farmaceutska kompozicija u obliku, pogodnom za oralnu primenu u obliku dozne jedinice.
7. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 6, pri čemu je farmaceutska kompozicija u obliku tablete.
8. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 7, pri čemu je tableta obložena tableta.
9. Farmaceutska kompozicija iz bilo kog od zahteva 1 do 8, za upotrebu u lečenju proliferativne bolesti kod subjekta, pri čemu je proliferativna bolest poželjno maligna bolest, poželjno maligna bolest odabrana od solidnog tumora ili primarnog CNS limfoma.
10. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 9, pri čemu je proliferativna bolest maligna bolest, odabrana od: melanoma, raka gušterače, raka jajnika, raka jajovoda, peritonealnog kancera, raka žučnih kanala, raka debelog creva ili raka rektuma.
11. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 10, pri čemu je proliferativna bolest melanom.
12. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 10, pri čemu je proliferativna bolest rak debelog creva.
13. Farmaceutska kompozicija iz bilo kog od zahteva 1 do 12, koja sadrži:
- 6,25 % kristalizovanog (2-hidroksietoksi)-amida 6-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-karboksilne kiseline,
- 55,63 % monohidrata laktoze,
- 35,13 % mikrokristalne celuloze,
- 2,00 % kroskarmeloza natrijuma,
- 0,75 % magnezijum stearata i
- 0,25 % koloidnog silikon dioksida/koloidne anhidrovane silike, prema težini kompozicije;
u farmaceutska kompozicija, opciono, sadrži omotač u vidu filma.
RS20240112A 2012-10-19 2013-10-18 Formulacija koja sadrži mek inhibitor RS65117B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261716169P 2012-10-19 2012-10-19
EP19211405.6A EP3702351B1 (en) 2012-10-19 2013-10-18 Formulation comprising a mek inhibitor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS65117B1 true RS65117B1 (sr) 2024-02-29

Family

ID=50488781

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20240112A RS65117B1 (sr) 2012-10-19 2013-10-18 Formulacija koja sadrži mek inhibitor

Country Status (23)

Country Link
US (7) US9238627B2 (sr)
EP (3) EP4306171A3 (sr)
JP (3) JP6385939B2 (sr)
CN (3) CN109456272A (sr)
AR (1) AR099630A1 (sr)
BR (1) BR112015008623B1 (sr)
CA (2) CA3079071C (sr)
CY (1) CY1122670T1 (sr)
DK (2) DK2909182T3 (sr)
ES (2) ES2772498T3 (sr)
FI (1) FI3702351T3 (sr)
HR (1) HRP20240033T1 (sr)
HU (2) HUE047708T2 (sr)
JO (1) JOP20130304B1 (sr)
LT (1) LT3702351T (sr)
PL (2) PL2909182T3 (sr)
PT (2) PT2909182T (sr)
RS (1) RS65117B1 (sr)
RU (2) RU2669391C2 (sr)
SI (2) SI2909182T1 (sr)
SM (1) SMT202400044T1 (sr)
TW (1) TWI650316B (sr)
WO (1) WO2014063024A1 (sr)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI3702351T3 (fi) * 2012-10-19 2024-01-24 Array Biopharma Inc MEK-inhibiittorin käsittävä koostumus
CN105566225A (zh) * 2015-02-16 2016-05-11 苏州晶云药物科技有限公司 一种口服丝裂原活化蛋白激酶抑制剂的晶型及其制备方法
FI3463345T3 (fi) 2016-06-03 2023-01-31 Farmaseuttisia yhdistelmiä
EP3712133B1 (en) 2017-11-14 2025-12-24 Shenzhen TargetRx, Inc. Substituted benzimidazole compound and composition comprising same
TW201938165A (zh) 2017-12-18 2019-10-01 美商輝瑞股份有限公司 治療癌症的方法及組合療法
US11395823B2 (en) * 2018-01-09 2022-07-26 Duke University Topical administration of MEK inhibiting agents for the treatment of skin disorders
WO2020212832A1 (en) * 2019-04-16 2020-10-22 Alembic Pharmaceuticals Limited Process of preparation of benzimidazole compounds
WO2021116901A1 (en) * 2019-12-09 2021-06-17 Biocon Limited Forms of binimetinib and process for preparation thereof
AU2021358394A1 (en) 2020-10-05 2023-04-13 Pierre Fabre Medicament Combination of encorafenib and binimetinib as adjuvant treatment for resected stage II melanoma
CN112679438A (zh) * 2020-12-31 2021-04-20 武汉九州钰民医药科技有限公司 制备司美替尼的方法
US12280055B2 (en) 2021-05-27 2025-04-22 Mirati Therapeutics, Inc. Combination therapies
WO2023084489A1 (en) 2021-11-15 2023-05-19 Pfizer Inc. Methods of treating coronavirus disease 2019
WO2023131976A1 (en) * 2022-01-06 2023-07-13 Msn Laboratories Private Limited, R&D Center Improved process for the preparation of 5-[(4-bromo-2-fluorophenyl)amino]-4-fluoro-n-(2hydroxyethoxy)-1-methyl-1h-benzimidazole-6-carboxamide
WO2024003942A1 (en) * 2022-07-01 2024-01-04 Natco Pharma Limited An improved process for the preparation of selumetinib sulfate
TW202508595A (zh) 2023-05-04 2025-03-01 美商銳新醫藥公司 用於ｒａｓ相關疾病或病症之組合療法
US20250049810A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
AU2024360465A1 (en) 2023-10-12 2026-04-09 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
FR3159741A1 (fr) 2024-03-04 2025-09-05 Pierre Fabre Medicament Formulation topique comprenant du binimetinib
TW202547461A (zh) 2024-05-17 2025-12-16 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
WO2025255438A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025265060A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Revolution Medicines, Inc. Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026006747A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026015801A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015790A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015796A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015825A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer
WO2026050446A1 (en) 2024-08-29 2026-03-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026072904A2 (en) 2024-09-26 2026-04-02 Revolution Medicines, Inc. Compositions and methods for treating lung cancer

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL144214A0 (en) * 1999-01-13 2002-05-23 Warner Lambert Co Benzoheterocycles and their use as mek inhibitors
PL352835A1 (en) * 1999-07-16 2003-09-08 Warner-Lambert Company Method for treating chronic pain using mek inhibitors
KR100984595B1 (ko) 2002-03-13 2010-09-30 어레이 바이오파마 인크. Ｍｅｋ 억제제로서의 ｎ3 알킬화 벤즈이미다졸 유도체
US7235537B2 (en) * 2002-03-13 2007-06-26 Array Biopharma, Inc. N3 alkylated benzimidazole derivatives as MEK inhibitors
ES2331246T3 (es) * 2003-07-24 2009-12-28 Warner-Lambert Company Llc Derivados de benzamidazol como inhibidores del mek.
ATE428421T1 (de) 2004-09-17 2009-05-15 Eisai R&D Man Co Ltd Medizinische zusammensetzung mit verbesserter stabilität und reduzierten gelierungseigenschaften
CA2612419C (en) 2005-06-23 2017-06-13 Array Biopharma Inc. Process for preparing benzimidazole compounds
AU2006262375A1 (en) 2005-06-23 2007-01-04 Array Biopharma Inc. SNAr process for preparing benzimidazole compounds
TWI405756B (zh) * 2005-12-21 2013-08-21 Array Biopharma Inc 新穎硫酸氫鹽
WO2007071951A1 (en) * 2005-12-21 2007-06-28 Astrazeneca Ab Tosylate salt of 6- (4-br0m0-2-chl0r0phenylamin0) -7-fluoro-n- (2-hydroxyethoxy) -3-methyl-3h-benzimi dazole- 5 - carboxamide , mek inhibitor useful in the treatment of cancer
EA032294B1 (ru) * 2007-07-30 2019-05-31 Арди Байосайенсиз, Инк. Способ получения полиморфной формы производного n-(ариламино)сульфонамида, фармацевтическая композиция, содержащая указанное производное, и способ лечения с помощью указанного производного
ES2456966T3 (es) * 2007-11-12 2014-04-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Inhibidores de MAPK/ERK cinasa
CA2761108A1 (en) 2009-04-21 2010-10-28 Novartis Ag Heterocyclic compounds as mek inhibitors
WO2012145503A1 (en) 2011-04-21 2012-10-26 Novartis Ag Pharmaceutical combinations
KR20140068037A (ko) 2011-09-01 2014-06-05 노파르티스 아게 누난 증후군의 치료를 위한 유기 화합물의 용도
FI3702351T3 (fi) 2012-10-19 2024-01-24 Array Biopharma Inc MEK-inhibiittorin käsittävä koostumus

Also Published As

Publication number Publication date
US20170231963A1 (en) 2017-08-17
TW201427956A (zh) 2014-07-16
FI3702351T3 (fi) 2024-01-24
DK2909182T3 (da) 2020-02-17
LT3702351T (lt) 2024-01-10
EP2909182A4 (en) 2016-07-06
US9562016B2 (en) 2017-02-07
RU2018127873A (ru) 2019-03-14
US9382212B1 (en) 2016-07-05
AR099630A1 (es) 2016-08-10
JOP20130304B1 (ar) 2021-08-17
SI2909182T1 (sl) 2020-03-31
US20160168103A1 (en) 2016-06-16
EP4306171A2 (en) 2024-01-17
CA3079071C (en) 2022-06-07
BR112015008623B1 (pt) 2022-10-25
CA2888474C (en) 2021-03-02
CN104870427B (zh) 2018-10-23
PL3702351T3 (pl) 2024-04-02
DK3702351T3 (da) 2024-01-29
HK1214254A1 (en) 2016-07-22
HUE065433T2 (hu) 2024-05-28
US20160168102A1 (en) 2016-06-16
PL2909182T3 (pl) 2020-06-01
CN104870427A (zh) 2015-08-26
CA3079071A1 (en) 2014-04-24
ES2971077T3 (es) 2024-06-03
SMT202400044T1 (it) 2024-03-13
US20180296533A1 (en) 2018-10-18
WO2014063024A1 (en) 2014-04-24
RU2669391C2 (ru) 2018-10-11
SI3702351T1 (sl) 2024-03-29
EP4306171A3 (en) 2024-04-03
JP2016503391A (ja) 2016-02-04
RU2015118572A (ru) 2016-12-20
BR112015008623A2 (pt) 2017-07-04
US9598376B2 (en) 2017-03-21
US9980944B2 (en) 2018-05-29
EP3702351B1 (en) 2023-11-22
ES2772498T3 (es) 2020-07-07
HUE047708T2 (hu) 2020-05-28
CA2888474A1 (en) 2014-04-24
US10398683B2 (en) 2019-09-03
CN109336824A (zh) 2019-02-15
US9238627B2 (en) 2016-01-19
EP2909182B1 (en) 2019-12-04
EP2909182A1 (en) 2015-08-26
JP2019194272A (ja) 2019-11-07
HRP20240033T1 (hr) 2024-03-29
JP6385939B2 (ja) 2018-09-05
EP3702351A1 (en) 2020-09-02
US20140128442A1 (en) 2014-05-08
PT3702351T (pt) 2024-01-17
CN109336824B (zh) 2022-11-11
JP6737838B2 (ja) 2020-08-12
PT2909182T (pt) 2020-03-02
US10729678B2 (en) 2020-08-04
TWI650316B (zh) 2019-02-11
CN109456272A (zh) 2019-03-12
CY1122670T1 (el) 2021-03-12
US20200171002A1 (en) 2020-06-04
JP2018135399A (ja) 2018-08-30
US20160168104A1 (en) 2016-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS65117B1 (sr) Formulacija koja sadrži mek inhibitor
WO2020053660A1 (en) Solid forms of a bet inhibitor
WO2018184185A1 (zh) 奥扎莫德加成盐晶型、制备方法及药物组合物和用途
HK40108420A (en) Formulation comprising a mek inhibitor
TWI535724B (zh) 埃克替尼磷酸鹽的新晶型及其用途
HK40005916A (en) Preparation of and formulation comprising a mek inhibitor
HK1214254B (en) Preparation of and formulation comprising a mek inhibitor
CN104470929B (zh) 埃克替尼的晶型及其应用