RS65133B1 - Režimi doziranja povezani sa injektabilnim formulacijama paliperidona sa produženim oslobađanjem - Google Patents

Description

Opis

POLJE PRONALASKA

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu paliperidon palmitata u metodI lečenja psihoze, šizofrenije, šizoafektivnog poremećaja, š izofreniformnog poremećaja ili bipolarnog poremećaja, metoda obuhvata primenu paliperidon palmitata nad pacijentom sa takvom potrebom nad kojim je primenjena prva doza injektabilne suspenzije sa produženim oslobađanjem paliperidon palmitata koja ima š estomesečni dozni interval (PP6M), kao što je definisano u priloženim patentnim zahtevima.

POZADINA PRONALASKA

[0002] Antipsihotici su glavni oslonac u lečenju šizofrenije, šizoafektivnog poremećaja i šizofreniformnih poremećaja. Antipsihotici su prvi put uvedeni sredinom 1950-ih godina. Ovi uobičajeni lekovi ili lekovi prve generacije su obično efikasni u kontroli pozitivnih simptoma šizofrenije ali su manje efikasni u ublažavanju negativnih simptoma ili kognitivnih oštećenja povezanih sa bolešću. Netipični antipsihotici ili druga generacija lekova, za koje su uobičajeni risperidon i olanzapin, su razvijeni 1990-ih i generalno ih karakteriše efikasnost protiv i pozitivnih i negativnih simptoma povezanih sa šizofrenijom.

[0003] Paliperidon palmitat je palmitatni estar paliperidona (9-hidroksi-risperidon), monoaminergičkog antagonista koji pokazuje karakterističan antagonizam dopamina D2i serotonina (5-hidroksitriptamin tip 2A) druge generacije, atipičnih antipsihotika. Paliperidon (9-OH risperidon) je glavni aktivni metabolit risperidona. Oralna isporuka paliperidona (OROS) sa osmotski kontrolisanim i produženim oslobađanjem (ER), kao formulacija tableta, se prodaje u Sjedinjenim Državama (US) za lečenje šizofrenije i održavanje dejstva.

[0004] Paliperidon palmitat je razvijen kao dugotrajno delujuća, intramuskularna (i.m.) injektabilna vodena nanosuspenzija za tretman š izofrenije i drugih povezanih bolesti koje se obično tretiraju antipsihoticima. Zbog izuzetno niske rastvorljivosti u vodi, estri paliperidona kao što je paliperidon palmitat se polako rastvaraju nakon intramuskularne injekcije pre nego što se hidroliziraju u paliperidon i postanu dostupni u sistemskoj cirkulaciji.

[0005] Mnogi pacijenti sa mentalnim bolestima postižu stabilnost simptoma sa dostupnim oralnim antipsihoticima; međutim, procenjuje se da do 75% ima poteškoće u pridržavanju dnevnog oralnog režima lečenja, tj., probleme sa pridržavanjem. Problemi sa pridržavanjem često dovode do pogoršavanja simptoma, suboptimalnim odgovorom na tretman, čestim relapsima i ponovnim hospitalizacijama, i nemogućnošću da se koriste rehabilitacione i psihosocijalne terapije. Jednom mesečno injekcija paliperidona je razvijena da obezbedi neprekidne koncentracije paliperidona u plazmi, što može znatno poboljšati usklađenost sa doziranjem. Paliperidon palmitat formulisan kao vodena nano-suspenzija je opisan u patentima SAD pod brojevima 6.077.843 i 6.555.544. Dodatno, režimi doziranja paliperidon palmitata za lečenje pacijenata su objavljeni u patentu SAD pod brojevima 9.439.906 i 10.143.693.

[0006] Paliperidon palmitat je atipični antipsihotik koji se primejnuje intramuskularnom injekcijom. Prvobitna formulacija paliperidon palmitata je bila antipsihotik primenjiv jednom mesečno i bila je odobrena za tretiranje šizofrenije kod odraslih u brojnim državama. Profil akutne i održive efikasnosti i tolerabilnosti paliperidon palmitata koji se primenjuje jednom mesečno je prikazan u kliničkim istraživanjima koja su obuhvatila više od 3800 pacijenata. Nastavak tretmana paliperidon palmitatom jednom mesečno kod pacijenata koji su inicijalno reagovali na akutno pogoršanje simptoma je rezultiralo redukcijom rizika od recidiva od skoro 4 puta u poređenju sa pacijentima randomiziranim na placebo. Kasnije razvijena tromesečna formulacija nudi suštinski duži interval doziranja: injekcije se primenjuju jednom u tri meseca. Ovaj produženi interval doziranja nudi perspektivu manje mogućnosti za nepridržavanje o odnosu na prethodno dostupne injektabilne formulacije dugotrajnog dejstva, čime se smanjuje rizik od recidiva kao rezultat subterapeutske koncentracije u plazmi i povezanih negativnih posledica kod pacijenata sa šizofrenijom.

[0007] Paliperidon je trenutno dostupan za terapeutsku upotrebu u 3 formulacije: oralna formulacija sa produženim oslobađanjem (INVEGA® tabelete sa proširenim oslobađanjem [ER]; takođe se zovu INVEGA® tablete sa produženim oslobađanjem [PR]), i dve dugotrajne injektabilne (LAI) formulacije (paliperidon palmitat jednomesečna injekcija [INVEGA SUSTENNA® ili XEPLION®] i paliperidon palmitat tromesečna injekcija [INVEGA TRINZA® ili TREVICTA®]). Kao što je ovde otkriveno, razvija se još jedan paliperidon palmitat proizvod namenjen za primenu jednom u šest meseci (paliperidon palmitat šestomesečna injekcija), u cilju daljeg poboljšanja adherencije i pogodnosti.

[0008] Pacijenti koji ne uzimaju redovno svoje lekove mogu pretrpeti mnoge posledice, pre svega recidiv šizofrenije. Kod oralnih antipsihotika, preskakanje lečenja od samo jednog dana udvostručava rizik ponovne hospitalizacije. Ovo obično dovodi do pogoršanja psihijatrijskih komorbiditeta, gubitka zaposlenja, prekida obrazovanja i narušavanja porodičnih odnosa. Biološke konsekvence uključuju gubitak sinaptičke plastičnosti neurona, posebno u frontalnim režnjevima. Funkcionalno relaps šizofrenije je povezan sa orezivanjem na nivou sinaptičkih neuronskih spojeva. Sve u svemu, to se može radiološki izmeriti skupljanjem širokorasprostranjene sive materije mozga, uz prateće uvećanje cerebralnih komora. Ove promene su vidljive CT/MRI skeniranjem mozga. Sa svakim uzastupnim recidivom, obično se primećuju dalje progresivne promene na mozgu. Još uvek ne postoji poznat lek za š izofreniju a jedini dokazani metod za lečenje bolesti je dugotrajna primena antipsihotika uz socijalne i bihejvioralne intervencije. Najjači prediktor relapsa šizofrenije je adherencija antipsihotika.

[0009] Proizvod paliperidon palmitat koji je namenjen da se primenjuje jednom u šest meseci predstavlja izazov u smislu da se pacijent seti da dođe na tretman nakon tačno šest meseci. Ovo dodatno otežava činjenica da dužina meseca varira između 28 i 31 dan. Budući da injekciju treba da daje zdravstveni radnik, a ne sam pacijent, važno je uzeti u obzir omogućavanje pacijentima da imaju fleksibilnost pri zakazivanju posete klinici i primanju injekcije. Većina drugih antipsihotičkih režima (oralni i LAI) se obično daju u jednomesečnom ciklusu i pacijenti se vraćaju u kliniku ili da bi dobili dopunu svog recepta ili injekciju. Šestomesečni dozni interval predstavlja jedinstven izazov za obezbeđivanje usklađenosti.

[0010] Pacijenti takođe ponekad propuste svoje doze lekova. Shodno tome, postoji potreba da se ponovo pokrene režim doziranja za pacijente koji propuste svoju redovno zakazanu dozu leka.

[0011] Štaviše, povećanje telesne težine je č esta pojava u lečenju pacijenata kojima je potrebna primena antipsihotika. Tokom dugotrajnog lečenja antipsihoticima kod pacijenata sa šizofrenijom ili šizoafektivnim ili bilo kojim drugim psihotičnim poremećajem, gojaznost i drugi kardiovaskularni faktori rizika povećavaju i uglavnom negativno utiču na dugotrajni morbiditet pa čak i mortalitet pacijenata. Pacijenti sa teškim mentalnim poremećajima se takođe suočavaju sa stigmatizacijom i smanjenim kvalitetom ž ivota usled nuspojava lečenja kao š to je povećanje telesne težine, pogotovo mladi pacijenti u ranim fazama svoje bolesti. Izbegavanje povećanja telesne težine ili stabilizacija može pomoći tim pacijentima da održe svoj društveni život, redukuju stigmu i povećaju kvalitet života. Bilo koji potencijal za smanjenje telesne težine ili stabilizaciju trenutne težine bi bio koristan za pacijente koji se leče risperidonom ili paliperidonom kojima je potrebna dugoročna zaštita od simptoma.

[0012] US 2017/281629, dodeljen kao US10143693B2, se odnosi na metodu lečenja pacijenata koji su propustili tretman tromesečne formulacije injektabilne suspenzije paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem. US 2019/183896 se odnosi na postupak pripremanja mikronizovanih estara paliperidona. WO 2016/157061 se odnosi na postupak aseptičnog vlažnog mlevenja za pripremu farmaceutske kompozicije koja sadrži mikronizovani paliperidon palmitat korišćenjem dva tipa perli za mlevenje. Anonimno: "lnvega Sustenna Reference ID: 3657038", Invega, 1 November 2014 (2014-11-01), stranice 1-56, XP055780705, preuzeto sa interneta: URL: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/022264s013s014lbl.pdf preuzeto 2021-03-01, odnosi se na odobrenu etiketu proizvoda FDA za INVEGA® SUSTENNA®.

REZIME PRONALASKA

[0013] Pronalazak je definisan u priloženim patentnim zahtevima i pruža paliperidon palmitat za upotrebu u postupku lečenja psihoze, šizofrenije, šizoafektivnog poremećaja, šizofreniformnog poremećaja ili bipolarnog poremećaja. Postupak obuhvata primenu paliperidon palmitata nad pacijentom sa takvom potrebom nad kojim je primenjena prva doza injektabilne suspenzije paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem koja ima šestomesečni dozni interval (PP6M), pri čemu postupak obuhvata primenu druge doze injektabilne suspenzije paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem u deltoidni ili glutealni mišić pacijenta do dve nedelje pre ili tri nedelje nakon perioda koji je šest meseci nakon primene prve doze, bez interventne doze paliperidon palmitata između prve i druge doze, pri čemu injektabilna suspenzija paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem sadrži približno 312 mg/ml paliperidon palmitata, pri čemu injektabilna suspenzija paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem je vodena kompozicija koja dalje sadrži agens za suspendovanje, pufer i opciono jedan ili više konzervansa i agens za izotonizaciju, pri čemu prva doza sadrži približno 1092 mg paliperidon palmitata ili približno 1560 mg paliperidon palmitata; i pri čemu druga doza sadrži približno 1092 mg paliperidon palmitata ili približno 1560 mg paliperidon palmitata.

KRATAK OPIS CRTEŽA

[0014]

Crtež 1 prikazuje dijagram toka dvostruko-slepe, randomizovane, aktivno kontrolisane, paralelne grupne studije šestomesečne formulacije paliperidon palmitata.

Crtež 2 prikazuje Kaplan-Meier vremenski plan do relapsa tokom dvostruko-slepe faze do 12. meseca.

Crtež 3 prikazuje Forest plan procenjenog procenta (95% Cl) subjekata koji su bili bez recidiva do 12. meseca.

Crtež 4 prikazuje vremenske profile srednje plazma koncentracije paliperidona nakon primene PP3M (350 mg ekv. ili 525 mg ekv.) i PP6M (700 mg ekv. ili 1000 mg ekv.) u dvostruko-slepoj studiji.

Crtež 5 prikazuje poređenje PK plazma koncentracije i kliničku efikasnost (srednje vreme do recidiva) u formulacijama paliperidona.

Crtež 6 prikazuje simulacije propuštene doze kada je prošlo više od 6 meseci i 3 nedelje pa do 8 meseci od poslednje stabilno-stanje 1000 mg ekv. PP6M injekcije (7 meseci i 7,5 meseci nakon poslednje PP6M doze).

Crtež 7 prikazuje simulacije propuštene doze kada je prošlo između 8 meseci i do 11 meseci od poslednje 1000 mg ekv. PP6M injekcije (8, 10 i 11 meseci nakon poslednje PP6M doze).

Crtež 8 prikazuje simulacije propuštene doze kada je prošlo više od 11 meseci od poslednje 1000 mg ekv. PP6M injekcije (12, 15 i 18 meseci nakon poslednje PP6M doze).

DETALJAN OPIS

[0015] Predmet inventivnosti koji je ovde otkriven se može lakše razumeti pozivanjem na detaljan opis u nastavku uzet u obzir sa pratećim primerima, koji čine deo ovog otkrića. Podrazumeva se da se ovi pronalasci ne ograničavaju na specifične formulacije, postupke ili parametre opisane i/ili prikazane u tekstu i da je u tekstu korišćena terminologija sa ciljem opisivanja konkretnih izvedbi samo kao primer i nije namenjena da ograničava zahtevane pronalaske, što je definisano u priloženim patentnim zahtevima.

[0016] Kada je vrednost izražena kao aproksimacija korišćenjem deskriptora „približno“ ili „suštinski“ podrazumeva se da konkretna vrednost formira drugu izvedbu. Generalno, upotreba pojma „približno“ ili „suštinski“ ukazuje na aproksimacije koje mogu varirati u zavisnosti od željenih svojstava koje se žele postići predmetom otkrića i treba ih interpretirati u specifičnom kontekstu u kom su korišćeni, na osnovu svoje funkcije.

[0017] Treba uzeti u obzir da određene karakteristike pronalaska koje su, radi jasnoće, u tekstu opisane u kontekstu odvojenih izvedbi, mogu takođe biti date u kombinaciji u pojedinačnoj izvedbi. To jest, osim ukoliko je očigledno nekompatibilna ili isključena, svaka pojedinačna izvedba se smatra spojivom sa bilo kojim drugim izvedbama i takva kombinacija se smatra drugom izvedbom. Nasuprot tome, različite karakteristike pronalaska, koje su, radi kratkoće, opisane u kontekstu pojedinačne izvedbe, se takođe mogu obezbediti odvojeno ili u bilo kojoj podkombinaciji.

[0018] Tamo gde su prisutni, svi opsezi su inkluzivni i spojivi. Na primer, kada je opseg „1 do 5“ naznačen, naznačeni opseg treba da se tumači kao opciono uključujući opsege „1 do 4“, „1 do 3“, „1-2“, „1-2 & 4-5“, „1-3 & 5“ i slično. Pored toga, kada je lista alternativa pozitivno obezbeđena, takva lista može takođe uključivati izvedbe gde bilo koja od alternativa može biti isključena. Na primer, kada je opisan opseg „1 do 5“, takav opis može podržati situacije gde je bilo koje od 1, 2, 3, 4 ili 5 isključeno; stoga, recitacija „1 do 5“ može podržati „1 i 3-5, ali ne 2“, ili jednostavno „pri čemu 2 nije uključeno“.

[0019] Kao što je ovde korišćeno, „PP1M“ se odnosi na injektabilnu suspenziju paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem ili drugi tip formulacije koji ima pogodnu količinu paliperidon palmitata za dozni interval od približno jednog meseca. Komercijalno dostupni primeri uključuju INVEGA SUSTENNA® ili XEPLION®. Videti takođe patent SAD broj 9.439.906.

[0020] Kao što je ovde korišćeno, „PP3M“ se odnosi na injektabilnu suspenziju paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem ili drugi tip formulacije koji ima pogodnu količinu paliperidon palmitata za dozni interval od približno tri meseca. Komercijalno dostupni primeri uključuju INVEGA TRINZA® ili TREVICTA®. Pogledati takođe patent SAD broj 10.143.693.

[0021] Kao što je ovde korišćeno, „PP6M“ se odnosi na injektabilnu suspenziju paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem ili drugi tip formulacije koji ima pogodnu količinu paliperidon palmitata za dozni interval od približno šest meseci.

[0022] Paliperidon je efikasan za lečenje psihoze i koristi se za tretiranje šizofrenije i šizoafektivnih poremećaja. Shodno tome, PP6M je pogodan za tretman psihotičnih poremećaja uključujući ali se ne ograničavajući na šizofreniju i/ili šizoafektivni poremećaj ili bipolarni poremećaj.

[0023] PP6M se obično primenjuje nad pacijentima koji su bili adekvatno lečeni sa PP1M (na primer, INVEGA SUSTENNA®) tokom nekoliko meseci, i, u određenim izvedbama, tokom najmanje četiri meseca, sa PP1M dozama od približno 156 mg ili približno 234 mg paliperidon palmitata. Dalje je poželjno da su poslednje dve doze PP1M iste dozne jačine pre počinjanja sa PP6M. Alternativno, PP6M se primenjuje nad pacijentima koji su bili adekvatno lečeni sa PP3M (na primer, INVEGA TRINZA®) tokom najmanje jednog tromesečnog ciklusa, sa PP3M dozama od približno 546 mg ili približno 819 mg paliperidon palmitata.

[0024] PP6M će obično biti obezbeđen sa dozom od približno 1092 mg ili približno 1560 mg paliperidon palmitata čime se obezbeđuje neprekidna terapeutska koncentracija paliperidona tokom š estomesečnog doznog intervala. PP6M je obezbeđen u doznim jačinama od približno 1092 mg ili približno 1560 mg paliperidon palmitata. Proizvod leka hidrolizuje u aktivnu funkcionalnu grupu, paliperidon, rezultirajući u doznim jačinama od približno 700 mg ekv. ili 1000 mg ekv. paliperidona, respektivno.

[0025] PP6M je preferirano obezbeđeno u prethodno napunjenom špricu (ciklični-olefin-kopolimer) prethodno napunjenim sa ili 700 mg ekv. (3,5 mL) ili 1000 mg ekv. (5,0 mL) paliperidona (kao 1092 mg ili 1560 mg paliperidon palmitata, respektivno) sa zaustavljačem klipa, vratom klipa i poklopcem vrha (bromobutil guma), graničnikom i iglom, poželjno sigurnosnu iglu 1,5 inča sa tankim zidovima 20 gauge (G).

[0026] PP6M je namenjeno za intramuskularnu upotrebu. Nije preporučljivo primenjivati bilo kojim drugim načinom. Treba voditi računa da se izbegne nenamerno ubrizgavanje u krvni sud. Doze se poželjno primenjuju u pojedinačnoj injekciji; na primer, podeljene injekcije mogu promeniti profil oslobađanja. Inače je preferirano da se injekcije primenjuju polako, duboko u mišić pacijenta, naročito, deltoidni ili glutealni mišić. Obično, PP6M se primenjuje u glutealni mišić s obzirom na zapreminu injekcije.

Intramuskularna injekcija

[0027] Obično, bez obzira na telesnu težinu pacijenta, PP6M se primenjuje intramuskularno pomoću šprica sa tankim zidovima, na primer, igle 20 gauge (G) od 1,5 inč u deltoidni ili glutealni mišić. U meri u kojoj se primenjuje u deltoidni mišić, paliperidon palmitat se obično primenjuje u centar deltoidnog mišića, preferirano naizmenično između dva deltoidna mišića po jednoj injekciji (tj. suprotni deltoidni mišić se koristi u sledećem zakazanom doznom intervalu). Kod PP6M, preferirana je glutealna intramuskularna primena. Na primer, PP6M se može primeniti u gornji spoljni kvadrant glutealnog mišića. Takođe je preferirano da se glutealne injekcije smenjuju između dva glutealna mišića po jednoj injekciji (tj. suprotni glutealni mišić se koristi pri sledećem zakazanom doznom intervalu).

Nekompletna primena

[0028] PP6M je obično visokokoncentrovan proizvod. Kao rezultat toga, važno je uzeti u ozbzir obezbeđivanje potpune suspenzije/resuspenzije proizvoda pre primene. Kako bi se izbegla nekompletna primena, špric se protresa i/ili mehanički protrese kako bi se dobila uniformna disperzija suspenzije. Na primer, poželjno je da se špric brzo protrese sa vrhom šprica okrenutim ka gore tokom najmanje 15 sekundi. Može se napraviti kratka pauza, i poželjno je protresti ponovo još 15 sekundi. Injekciju je zatim poželjno dati odmah ili u roku od 5 minuta od poslednjeg trešenja kako bi se osigurala resuspenzija i da se igla ne začepi tokom ubrizgavanja.

[0029] Usled karakteristika sporog oslobađanja PP6M, proizvod nije namenjen za upotrebu kod pacijenata koji odmah prelaze sa oralne na LAI antipsihotičku terapiju. Umesto toga, PP6M je namenjen za upotrebu kod pacijenata koji su adekvatno tretirani ili PP1M ili PP3M u vreme inicijacije PP6M. Određivanje adekvatno tretiranog obično zavisi od procene lekara koji propisuje lekove. Obično, PP6M doziranje se inicira: A) mesec dana nakon adekvatnog tretmana sa PP1M (na primer, INVEGA SUSTENNA®) tokom najmanje četiri meseca; ili B) tri meseca nakon što je PP3M (na primer INVEGA TRINZA®) doza uspostavljena kao adekvatan tretman. PP6M se može primeniti mesec dana (+- 7 dana) nakon poslednje PP1M injekcije ili tri meseca (+- 14 dana) nakon poslednje PP3M injekcije.

[0030] Nakon inicijalne PP6M injekcije, PP6M se treba primenjivati svakih šest meseci. Ukoliko je potrebno, prilagođavanje doze se može vršiti svakih šest meseci u koracima u opsegu od 1092 mg do 1560 mg paliperidon palmitata na osnovu individualne podnošljivosti pacijenta i/ili efikasnosti. Obično, doza se prilagodi na približno 1092 mg ili na približno 1560 mg paliperidon palmitata. Usled prirode dugotrajnog delovanja PP6M, reakcija pacijenta na prilagođenu dozu možda neće biti očigledna nekoliko meseci.

Prozor za doziranje

[0031] Kao što je navedeno u tekstu, nepridržavanje je glavni problem u lečenju psihijatrijskih pacijenata, pogotovo onih sa šizofrenijom, koji često naglo prekidaju terapiju bez konsultacija sa svojim lekarom ili negovateljem. Nedostatak pridržavanja je identifikovan kao najsnažniji prediktor relapsa, što obično rezultira pogoršanjem psihijatrijskih komorbiditeta, gubitkom posla, prekidom obrazovanja i narušavanjem porodičnih odnosa. Kod oralnih antipsihotika, prekidi terapije od samo jednog dana mogu udvostručiti rizik od ponovne hospitalizacije. Dugotrajni injektabilni (LAI) antipsihotici su razvijeni kako bi se rešio ovaj problem i da bi se osigurale pravovremene intervencije kod neadherentnih pacijenata kako bi se sprečio relaps i hospitalizacija.

[0032] Međutim, uobičajena poteškoća u klilničkoj praksi je to što subjekti moraju da se vrate u kliniku na određeni datum nakon što su primili prethodnu injekciju za održavanje LAI antipsihotika. Postojanje prozora u kom bi se injekcije mogle davati bi omogućilo veću fleksibilnost lekarima koji propisuju lek, pacijentima i negovateljima. Ovaj prozor će često propisati medicinski stručnjak i/ili će postaviti regulatorna agencija.

[0033] Prethodno je za PP1M uspostavljen prozor doziranja od - 1 nedelju oko ciljnog datuma injekcije (planirani datum injekcije na osnovu intervala doziranja). Kod PP3M, ovaj prozor je produžen do - 2 nedelje oko ciljnog datuma injekcije. Sada je otkriveno da se može koristiti prozor doziranja do 2 nedelje ranije i do 3 nedelje nakon ciljnog datuma injekcije za PP6M, što nudi dodatnu fleksibilnost doziranja.

[0034] Preporuke doziranja su istorijski bile usmerene na koncentracije paliperidona u plazmi iznad praga od 7,5 ng/mL. Ovaj granica je bila povezana sa zauzetošću centralnog receptora dopamina tip 2 (D2) od 60%, dok se zauzetost receptora u opsegu 60-80% smatra neophodnim za zadovoljavajući antipsihotički odgovor. Kao što je odraženo u primernoj sekciji (pogledati Primer 7), sprovedene su simulacije kako bi se procenio odnos između srednjeg vremena do relapsa i tačke u kojoj srednja koncentracija paliperidona pada ispod 7,5 ng/mL. Primećeno je očigledno odlaganje u trajanju od nekoliko nedelja do nekoliko meseci između vremenske tačke kada se srednja koncentracija paliperidona u plazmi smanjila na 7,5 ng/mL i srednjeg vremena do relapsa, tj., vremenska tačka kada je polovina subjekata doživela relaps, dok je druga polovina subjekata ili doživela relaps kasnije ili ga nije doživela tokom istraživanja. Stoga, čini se da je terapeutski efekat produženiji u odnosu na očekivani efekat na osnovu praga od 7,5 ng/mL, i prozor zaštite od relapsa se može dodatno produžiti u pozitivnom smeru.

Pronalazak, koji je definisan u priloženim patentnim zahtevima, pruža period doziranja do 2 nedelje ranije ili do 3 nedelje nakon ciljnog datuma injekcije za PP6M (tj., planirane šestomesečne vremenske tačke). Shodno tome, pronalazak uključuje paliperidon palmitat za upotrebu u postupku tretiranja psihoze, šizofrenije, šizoafektivnog poremećaja, šizofreniformnog poremećaja ili bipolarnog poremećaja, postupak obuhvata primenu paliperidon palmitata nad pacijentom sa takvom potrebom nad kojim je primenjena prva doza injektabilne suspenzije paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem koja ima šestomesečni dozni interval (PP6M), pri čemu postupak obuhvata primenu druge doze injektabilne suspenzije paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem u deltoidni ili glutealni mišić, preferirano glutealni mišić, pacijenta do dve nedelje pre ili tri nedelje nakon vremenskog perioda koji je šest meseci nakon primene prve doze, bez interventne doze paliperidon palmitata između prve i druge doze, pri čemu injektabilna suspenzija paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem sadrži približno 312 mg/mL paliperidon palmitata, pri čemu injektabilna suspenzija paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem je vodena kompozicija koja dalje sadrži agens za suspendovanje, pufer, i opciono jedan ili više konzervansa i agens za izotonizaciju, pri čemu prva doza sadrži približno 1092 mg paliperidon palmitata ili približno 1560 mg paliperidon palmitata; i pri čemu druga doza sadrži približno 1092 mg paliperidon palmitata ili približno 1560 mg paliperidon palmitata. Treba imati na umu da su prva i druga doza doze u opsegu niza opisanih metoda, ali se ne odnose nužno na prvu (početnu) ili drugu dozu primenjenu nad pacijentom.

[0035] Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, kao što je u tekstu korišćeno, „mesec“ se odnosi na mesec gregorijanskog kalendara i može varirati od tako malo kao što je 28 dana (na primer, februar) do 31 dan (na primer, oktobar), na primer, 28, 29, 30 ili 31 dan. Šestomesečna vremenska tačka odražava šest uzastopnih kalendarskih meseci. Kao što je u tekstu naznačeno, određena testiranja koja su prikazana u primerima, uključujući simulacije, su bazirana na 30 dana korišćenja tokom meseca. „Nedelja“ se odnosi na period od sedam dana.

[0036] U nekim izvedbama, mogu se razmatrati drugi dozni prozori. Na primer, prozor doziranja do jedne nedelje ranije i do dve nedelje nakon, ili do jedne nedelje ranije i do tri nedelje nakon, ili do dve nedelje ranije i do dve nedelje nakon ciljnog datuma injekcije PP6M. U još nekim izvedbama, druga doza se primenjuje do četiri nedelje ili do pet nedelja nakon vremena koje je šest meseci nakon primene prve doze kao deo prozora doziranja. Može se koristiti bilo koja kombinacija ovih vremenskih perioda pre ili nakon vremena koje je šest meseci nakon primene prve doze. U određenim izvedbama, prozor doziranja se primenjuje sa pacijentima koji su dostigli mirno-stanje koncentracije paliperidona u plazmi.

[0037] Prva i druga doza, samostalno, su približno 1092 mg ili približno 1560 mg paliperidon palmitata. U drugim izvedbama, prva i druga doza su svaka približno 1092 mg paliperidon palmitata. U sledećoj izvedbi, prva i druga doza su svaka približno 1560 mg paliperidon palmitata.

[0038] Obično, koncentracija paliperidona u plazmi kod pacijenta je približno 5 do približno 50 ng/mL u vreme druge doze, ili približno 10 do približno 40 ng/mL u vreme druge doze. Na primer, kada je prva doza 1092 mg paliperidon palmitata, koncentracija paliperidona u plazmi kod pacijenta je približno 5 do približno 30 ng/mL, ili približno 10 do približno 25 ng/mL, u vreme druge doze. Kada je prva doza 1560 mg paliperidon palmitata, koncentracija paliperidona u plazmi kod pacijenta je približno 9 do približno 40 ng/mL ili približno 20 do približno 30 ng/mL, u vreme druge doze. U ovom kontekstu, „u vreme druge doze“ se odnosi na nivoe koncentracije neposredno pre druge doze,<obično predstavljajući C>trough vrednosti.

[0039] U drugim aspektima, koncentracija paliperidona u plazmi kod pacijenta dostiže pik od približno 10 do približno 150 ng/mL nakon primene druge doze, ili približno 35 ng/mL do približno 125 ng/mL nakon primene druge doze. Na primer, kada prva doza je 1092 mg paliperidon palmitata, koncentracija paliperidona u plazmi kod pacijenta dostiže pik od približno 10 do približno 125 ng/mL ili približno 50 do približno 90 ng/mL, nakon primene druge doze. Kada prva doza je 1560 mg paliperidon palmitata, koncentracija paliperidona u plazmi kod pacijenta dostiže pik od približno 35 do približno 145 ng/mL ili približno 70 do približno 110 ng/mL, nakon primene druge doze.

[0040] U određenim izvedbama, PP3M i PP6M mogu imati istu formulaciju. U takvoj izvedbi, farmakokinetička svojstva PP6M će biti slična PP3M, ali se očekuje da takvo PP6M ima veće pikove i niža korita s obzirom na veću količinu leka i dužu frekvenciju primene. Kao što je prikazano u Primeru 6, apsolutne koncentracije leka u plazmi su bile niže za PP6M u svom ciljnom intervalu u odnosu na PP3M u svom ciljnom intervalu. Imajući u vidu da je PP3M uspostavio prozor doziranja od - 2 nedelje oko ciljnog datuma injekcije, produženje prozora doziranja u pozitivnom pravcu za formulaciju koja dovodi do nižih koncentracija leka u plazmi u ciljnoj tački intervala ne bi bilo sugerisano. Ali, kao što je prikazano u tekstu, otkriveno je da je terapeutsko dejstvo duže u odnosu na očekivano dejstvo na osnovu farmakokinetičkih podataka, što omogućava da se prozor doziranja dalje produži u pozitivnom pravcu.

Propuštene doze (nije u okviru priloženih patentnih zahteva)

[0041] Pacijenti koji primaju LAI antipsihotike se rutinski vraćaju pružaocu zdravstvene nege kako bi primili injekcije svog leka. Vreme njihove doze je obično pažljivo propisano. Kao š to je navedeno u tekstu, za bilo koji dati antipsihotik preporučen je optimalan ciklus doziranja, zajedno sa prozorom za doziranje (+-) tokom kog mogu primiti njihove lekove bez bilo kakvih neželjenih nuspojava ili gubitka efikasnosti. U predmetnom otkriću, nakon početne doze PP6M, PP6M bi se trebao primenjivati svakih šest meseci. Propuštanje PP6M doza se treba izbegavati, iako se injekcije date tokom propisanog prozora doziranja neće smatrati propuštenom dozom. Po potrebi, prilagođavanje doze se može vršiti svakih šest meseci između doznih nivoa od 1092 mg do 1560 mg paliperidon palmitata na osnovu individualne podnošljivosti pacijenta i/ili efikasnosti.

[0042] Ipak, uprkos tome, česta je pojava da pacijenti sa šizofrenijom postanu neusklađeni u nekom trenutku tokom svoje bolesti. Iz tog razloga, na osnovu farmakokinetičkih simulacija populacije, date su smernice u slučaju propuštanja doza PP6M van prozora doziranja.

[0043] Predmetno otkriće pruža mehanizam pomoću kog pacijenti mogu nastaviti tretman sa PP6M u slučaju da postanu potpuno ili delimično neadherentni. S obzirom na to da je doziranje PP6M zavisno od toga da li je pacijent prvo stabilizovan sa PP1M/PP3M, to bi redukovalo potrebu pacijenata da započinju de-novo. Dodatno, pošto je na osnovu farmakokinetičkih podataka otkriveno da je terapeutski efekat duži od očekivanog efekta, očekuje se da će pacijenti koji su primili najmanje jednu PP6M injekciju biti bez recidiva duži vremenski period. Ovo pruža pozitivan efekat PP6M na sprečavanju recidiva, čak i u situacijama nepridržavanja.

[0044] Otkriće pruža reinicijaciju režima doziranja za pacijente koji propuste svoju redovno zakazanu dozu leka, tj., nalaze se izvan propisanog prozora doziranja, pri čemu režim zavisi od vremena koje je proteklo od pacijentove poslednje doze. U nekim izvedbama, propuštena doza je preko šest meseci i tri nedelje, ali manje od sedam do devet meseci, na primer, manje od osam meseci, nakon poslednje injekcije.

[0045] Na primer, u meri u kojoj je prozor doziranja do 2 nedelje ranije i do 3 nedelje nakon ciljnog datuma injekcije, otkriće pruža metodu za primenu paliperidon palmitata nad pacijentom sa takvom potrebom nad kojim je primenjena prva doza prve injektabilne suspenzije (prva suspenzija) paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem, koji obuhvata primenu u deltoidni mišić pacijenta reinicijacione doze druge injektabilne suspenzije (druga suspenzija) paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem u vremenskoj tački koja je nakon duže od šest meseci i tri nedelje nakon primene prve doze prve suspenzije ali kraća od sedam do devet meseci, na primer, kraća od osam meseci, nakon primene pomenute prve doze prve suspenzije; i primenu u deltoidni ili glutealni mišić pacijenta doze održavanja prve suspenzije u vremenskoj tački koja je približno mesec dana (+- 7 dana) nakon primene reinicijacione doze druge suspenzije. U jednoj izvedbi, reinicijaciona doza druge suspenzije i doza održavanja prve suspenzije su izabrane na osnovu prve doze prve suspenzije kao što je prikazano u Tabeli 1, sa primenom prve suspenzije preferirano u glutealni mišić pacijenta:

Tabela 1

[0046] U meri u kojoj je propisan drugačiji prozor doziranja, može se implementirati isti reinicijacioni režim doziranja koji je prethodno naveden ali prilagođen na osnovu parametara spoljašnjeg prozora doziranja. Na primer, ukoliko je prozor doziranja bio do 1 nedelju ranije i do 2 nedelje nakon ciljnog datuma injekcije, reinicijaciona doza druge suspenzije bi se primenila u vremenskoj tački koja je posle šest mesci i dve nedelje nakon primene prve doze prve suspenzije ali pre u odnosu na sedam do devet meseci, na primer, pre u odnosu na osam meseci, nakon primene pomenute prve doze prve suspenzije.

[0047] Drugi reinicijacioni režimi se baziraju na propuštenoj dozi sedam do devet meseci i do uključujući deset do četrnaest meseci nakon poslednje injekcije. Na primer, otkriće uključuje primenu paliperidon palmitata nad pacijentom sa takvom potrebom nad kojim je primenjena prva doza prve injektabilne suspenzije (prva suspenzija) paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem, koja obuhvata primenu u deltoidni mišić pacijenta prve reinicijacione doze od 156 mg paliperidon palmitata druge injektabilne suspenzije (druga suspenzija) paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem u vremenskoj tački koja je od sedam do devet meseci, na primer, od osam meseci, do uključujući deset do četrnaest meseci, na primer, do uključujući jedanaest meseci, nakon primene prve doze prve suspenzije; primena u deltoidni mišić pacijenta druge reinicijacione doze 156 mg paliperidon palmitata druge suspenzije približno 8. dana (+- 4 dana) nakon primene prve reinicijacione doze druge suspenzije; i primenu u deltoidni ili glutealni mišić pacijenta od približno 1092 mg do približno 1560 mg doze održavanja paliperidon palmitata prve suspenzije približno mesec dana (+- 7 dana) nakon primene druge reinicijacione doze druge suspenzije. U jednoj izvedbi, prva doza prve suspenzije je približno 1092 mg paliperidon palmitata a doza održavanja prve suspenzije je približno 1092 mg paliperidon palmitata. U sledećoj izvedbi, prva doza prve suspenzije je približno 1560 mg paliperidon palmitata a doza održavanja prve suspenzije je približno 1560 mg paliperidon palmitata. U preferiranim izvedbama, primena prve suspenzije je u glutealni mišić pacijenta.

[0048] Drugi reinicijacioni režimi su bazirani na propuštenoj dozi više od deset do četrnaest meseci nakon poslednje injekcije. Na primer, otkriće uključuje primenu paliperidon palmitata nad pacijentom sa takvom potrebom nad kojim je primenjena prva doza prve injektabilne suspenzije (prva suspenzija) paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem, koja obuhvata (1) primenu u deltoidni mišić pacijenta prve reinicijacione doze od 234 mg paliperidon palmitata druge injektabilne suspnezije (druga suspenzija) paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem u vremenskoj tački koja je nakon deset to četrnaest meseci, na primer, nakon više od jedanaest meseci, nakon primene prve doze prve suspenzije; (2) primenu u deltoidni mišić pacijenta druge reinicijacione doze od 156 mg paliperidon palmitata druge suspenzije približno 8. dana (+- 4 dana) nakon primene prve reinicijacione doze druge suspenzije; (3) primenu u deltoidni ili glutealni mišić pacijenta prve reinicijacione doze održavanja od 39 mg do približno 234 mg paliperidon palmitata druge suspenzije približno mesec dana (+- 7 dana) nakon primene druge reinicijacione doze; (4) primenu u deltoidni ili glutealni mišić pacijenta druge reinicijacione doze održavanja od približno 39 mg do približno 234 mg paliperidon palmitata druge suspenzije približno mesec dana (+- 7 dana) nakon primene prve reinicijacione doze održavanja druge suspenzije; (5) primenu u deltoidni ili glutealni mišić pacijenta treće reinicijacione doze održavanja od približno 39 mg do približno 234 mg paliperidon palmitata druge suspenzije približno mesec dana (+- 7 dana) nakon primene druge reinicijacione doze održavanja druge suspenzije; i (6) primenu u deltoidni ili glutealni mišić pacijenta od približno 1092 mg do približno 1560 mg doze održavanja paliperidon palmitata prve suspenzije približno mesec dana (+- 7 dana) nakon primene treće reinicijacione doze održavanja druge suspenzije. Preferirano, prva suspenzija se primenjuje u glutealni mišić. U jednoj izvedbi, prva doza prve suspenzije je približno 1092 mg paliperidon palmitata a doza održavanja prve suspenzije je približno 1092 mg paliperidon palmitata. U sledećoj izvedbi, prva doza prve suspenzije je približno 1560 mg paliperidon palmitata a doza održavanja prve suspenzije je približno 1560 mg paliperidon palmitata. U sledećoj izvedbi, druge i treće reinicijacione doza održavanja druge suspenzije su iste. Dodatne reinicijacione doze održavanja se mogu primeniti u jednomesečnim (+- 7 dana) intervalima pre doze održavanja prve suspenzije (na primer, četvrta reinicijaciona doza održavanja, peta reinicijaciona doza održavanja, itd.). U određenim izvedbama, reinicijacione doze održavanja paliperidon palmitata su od približno 156 do približno 234 mg. U odnosu na bilo koji od reinicijacionih režima, nakon doze održavanja prve suspenzije, prva suspenzija se obično primenjuje u šestomesečnim intervalima kao što je navedeno u tekstu.

[0049] U određenim izvedbama, prva suspenzija je PP6M a druga suspenzija je PP1M. Primerni reinicijacioni režimi bazirani na PPIM i PP6M su dodatno opisani u Primeru 8. Cilj reinicijacionog režima je da se postigne brzi povratak na koncentracije paliperidona u plazmi kao što su bile pre propuštene doze bez stvaranja prekoračenja usled primenjenog režima reinicijacije. Treba imati na umu da metode ne razmatraju interventne doze paliperidon palmitata između nabrojanih doza propuštenih režima doziranja koji su opisani u tekstu, na primer, između prve doze i reinicijacione doze.

Formulacije paliperidon palmitata

[0050] Estri paliperidona su antipsihotički agensi koji pripadaju hemijskoj klasi benzizoksazol derivata, koji sadrže racemsku smešu od (+)- i (-)-paliperidona, koji su opisani u patentu SAD broj 5.254.556. Hemijski naziv za paliperidon palmitat je (+-)-3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-il)-1-piperidinil]etil]-6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-4-okso-4H-pirido[1,2-c]pirimidin-9-il heksadekanoat. Strukturna formula je:

[0051] Estri paliperidona se mogu formulisati farmaceutskim ekscipijentima u injektabilne dozne oblike kao što je opisano u patentima SAD pod brojevima 5.254.556 i 6.077.843. Injektabilne formulacije se mogu formulisati u vodenim nosačima.

[0052] Kao što je opisano u patentu SAD broj 9.439.906, jednomesečna vodena formulacija je nanočestična suspenzija pri č emu nano č estice imaju prosečne veličine manje od približno 2.000 nm do približno 100 nm. Na primer, nano čestice imaju prosečnu veličinu čestice (d50) od približno 1.600 nm do približno 400 nm, ili od približno 1.400 nm do približno 900 nm. D90 je manja od približno 5.000 nm ili manja od približno 4.400 nm. D10 je od približno 300 nm do približno 600 nm. Kao što je korišćeno u tekstu, d10: udeo čestica sa prečnicima manjim od ove vrednosti je 10%; d50: udeo čestica sa prečnicima manjim od ove vrednosti je 50%; d90: udeo čestica sa prečnicima manjim od ove vrednosti je 90%; kada se meri konvencionalnim tehnikama poznatim u struci, kao što je frakcionacija strujanja sedimentacionog polja, spektroskopija fotonske korelacije ili centrifugiranje diska.

[0053] U određenim izvedbama, tromesečna formulacija (PP3M) ima prosečnu veličinu čestice manje od približno 20 um do približno 1 um. U drugim izvedbama, čestice imaju prosečnu veličinu (d50) od približno 5 um do približno 15 um; od približno 3 um do približno 10 um; od približno 5 um do približno 9 um. D90 je približno 50 um; od približno 10 um do približno 30 um; ili od približno 10 um do približno 20 um. D10 je od približno 1 um do približno 10 um, ili od približno 1 um do približno 5 um.

[0054] U određenim izvedbama, šestomesečna formulacija (PP6M) ima prosečnu veličinu čestice manje od približno 30 um do približno 1 um; ili približno 20 um do približno 1 um. U drugim izvedbama, čestice imaju prosečnu veličinu (d50) od približno 3 um do približno 25 um; od približno 5 um do približno 15 um; od približno 3 um do približno 10 um; od približno 5 um do približno 9 um. D90 je 60 um; ili približno 50 um; od približno 10 um do približno 30 um; od približno 10 um do približno 20 um. D10 je od približno 1 um do približno 15 um; od približno 1 um do približno 10 um; ili od približno 1 um do približno 5 um.

[0055] Poželjne vodene nanočestične formulacije su opisane u patentu SAD broj 6.555.544. U nekim izvedbama, formulacija sadrži mikro čestice, surfaktant, agens za suspendovanje i opciono jedan ili više dodatnih sastojaka odabranih iz grupe koja se sastoji od konzervanasa, pufera i agensa za izotoniziranje.

[0056] Veruje se da korisni modifikatori površine za formulacije paliperidon palmitata uključuju one koji fizički prijanjaju za površinu aktivnog agensa ali se za nju ne vezuju hemijski. Pogodni modifikatori površine mogu preferirano biti odabrani od poznatih organskih i neorganskih farmaceutskih ekscipijenata. Takvi ekscipijenti uključuju različite polimere, oligomere male molekularne mase, prirodne proizvode i surfaktante. Preferirani modifikatori površine uključuju nejonske i anjonske surfaktante. Reprezentativni primeri ekscipijenata uključuju želatin, kazein, lecitin (fosfatidi), gumu bagrema, holesterol, tragakant, stearinsku kiselinu, benzalkonijum hlorid, kalcijum stearat, gliceril monostearat, cetostearil alkohol, cetomakrogol emulgujući vosak, estre sorbitana, polioksietilen alkil etre, na primer, makrogol etre kao š to su cetomakrogol 1000, derivate polioksietilen ricinusovog ulja, estre masne kiseline polioksietilen sorbitana, na primer, komercijalno dostupne TWEENS™, polietilen glikole, polioksietilen stearate, koloidni silikon dioksid, fosfate, natrijum dodecil sulfat, karboksimetilceluloza kalcijum, karboksimetilceluloza natrijum, metilceluloza, hidroksietilceluloza, hidroksipropilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza ftalat, nekristalnu celulozu, magnezijum aluminat silikat, trietanolamin, polivinil alkohol (PVA), poloksamere, tiloksapol i polivinilpirolidon (PVP). Većina ovih ekscipijenata je detaljno opisana u Handbook of Pharmaceutical Excipients, zajednički objavljenoj od strane American Pharmaceutical Association i The Pharmaceutical Society of Great Britain, the Pharmaceutical Press, 1986. Modifikatori površine su komercijalno dostupni i/ili se mogu pripremiti pomoću poznatih tehnika iz struke. Dva ili više modifikatora površine se mogu koristiti zajedno.

[0057] Naročito preferirani modifikatori površine uključuju polivinilpirolidon; tiloksapol; poloksamere, kao š to su PLURONIC™ F68, F108 i F127 koji su blok kopolimeri etilen oksida i propilen oksida dostupni od BASF; poloksamini, kao što je TETRONIC™ 908 (T908) koji je tetrafunkcionalni blok kopolimer dobijen sekvencijalnim dodavanjem etilen oksida i propilen oksida etilendiaminu dostupan od BASF; dekstran; lecitin; Aerosol OT™ (AOT) koji je dioktil estar natrijum sulfosukcinske kiseline dostupan od Cytec Industries; DUPONOL™ P koji je natrijum lauril sulfat dostupan od DuPont; TRITON™ X-200 koji je alkil aril polietar sulfonat dostupan od Rohm i Haas; TWEEN™ 20, 40, 60 i 80 koji su estri masne kiseline polioksietilen sorbitan dostupni od ICI Speciality Chemicals; SPAN™ 20, 40, 60 i 80 koji su estri masnih kiselina sorbitana; ARLACEL™ 20, 40, 60 i 80 koji su estri masnih kiselina sorbitana dostupni od Hercules, Inc.; CARBOWAX™ 3550 i 934 koji su polietilen glikoli dostupni od Union Carbide; CRODESTA™ F110 koji je smeša sukroza stearata i sukroza distearata dostupan od Croda Inc.; CRODESTA™ SL-40 koje je dostupno od Croda, Inc.; heksildecil trimetil amonijum hlorid (CTAC); albumin goveđeg seruma i SA90HCO koji je C18H17CH2(CON(CH3)CH2(CHOH)4CH2OH)2. Modifikatori površine za koje se pokazalo da su posebno korisni uključuju tiloksapol i poloksamer, preferirano, Pluronic™ F108 i Pluronic™ F68.

[0058] Pluronic™ F108 korespondira poloksameru 338 i jeste polioksietilen, polioksipropilen blok kopolimer koji je generalno u skladu sa formulom HO[CH2CH2O]x[CH(CH3)CH2O]y[CH2CH2O]zH u kojoj prosečne vrednosti x, y i z su respektivno 128, 54 i 128. Drugi komercijalni nazivi poloksamera 338 su Hodag NONIONIC™ 1108-F dostupan od Hodag i SYNPERONIC™ PE/F108 dostupan od ICI Americas.

[0059] Optimalna relativna količina paliperidon palmitata i modifikatora površine zavisi od različitih parametara. Optimalna količina modifikatora površine može zavisiti od, na primer, odabranog određenog modifikatora površine, kritične koncentracije micela modifikatora površine ukoliko formira micele, površine antipsihotičkog agensa, itd. Određeni modifikator površine je preferirano prisutan u količini od približno 0,1 do približno 1 mg po kvadratnom metru površine paliperidon palmitata. U slučaju paliperidon palmitata (9-hidroksirisperidon palmitat) preferirano je koristiti PLURONIC™ F108 kao modifikator površine, preferirana relativna količina (w/w) oba sastojka je približno 6:1.

[0060] Čestice pronalaska se mogu pripremiti postupkom koji obuhvata korake dispergovanja paliperidon palmitata u tečnom disperzionom medijumu i primenu mehaničkih sredstava u prisustvu medijuma za mlevenje kako bi se smanjila veličina čestice antipsihotika na efektivnu prosečnu veličinu čestice. Čestice mogu biti redukovane u veličini u prisustvu modifikatora površine. Alternativno, čestice mogu kontaktovati sa modifikatorom površine nakon atricije.

[0061] Opšta procedura za pripremu u tekstu opisanih č estica uključuje (a) dobijanje paliperidon palmitata; (b) dodavanje paliperidon palmitata tečnom medijumu čime se formira premiks; i (c) podvrgavanje premiksa mehaničkim delovanjima u prisustvu medijuma za mlevenje kako bi se redukovala efektivna prosečna veličina čestice.

[0062] Paliperidon palmitat se može pripremati korišćenjem tehnika poznatih u struci. Preferirano je da veličina čestice paliperidon palmitata bude manja od približno 100 um kao š to je određeno testom gradacije. Ukoliko je veličina čestice paliperidon palmitata veća od približno 100 um, onda je poželjno da čestice paliperidon palmitata budu redukovane u veličini na manje od 100 um.

[0063] Paliperidon palmitat se zatim može dodati u tečni medijum u kom je esencijalno nerastvorljiv čime se formira premiks. Koncentracija paliperidon palmitata u tečnom medijumu (težina po procentu težine) može varirati u velikoj meri i zavisi od odabranog modifikatora površine i drugih faktora. Pogodne koncentracije paliperidon palmitata u kompozicijama variraju od približno 0,1% do približno 60%, preferirano od približno 0,5% do približno 30%, i još preferiranije je približno 7% (w/v). Kod PP1M, trenutno je preferirano koristiti koncentraciju od približno 100 mg ekv. paliperidona po mL ili približno 156 mg paliperidon palmitata po mL. Kod PP3M, poželjno je koristiti koncentraciju od približno 200 mg ekv. paliperidona po mL ili približno 312 mg paliperidon palmitata po mL. Kod PP6M, preferirano je koristiti koncentraciju od približno 200 mg ekv. paliperidona po mL ili približno 312 mg paliperidon palmitata po mL.

[0064] Još poželjniji postupak uključuje dodavanje modifikatora površine premiksu pre njegovog podvrgavanja mehaničkim sredstvima kako bi se redukovala efektivna prosečna veličina čestice. Koncentracija modifikatora površine (težina po procentu težine) može varirati od približno 0,1% do približno 90%, preferirano od približno 0,5% do približno 80% i još poželjnije je približno 7% (w/v).

[0065] Premiks se može koristiti direktno podvrgavanjem istog mehaničkim sredstvima kako bi se redukovala efektivna prosečna veličina čestice u disperziji na željenu veličinu čestice. Preferirano je da se premiks koristi direktno kada se mlin sa kuglicama koristi za atriciju. Alternativno, antipsihotik i, opciono, modifikator površine, se mogu dispergovati u tečnom medijumu korišćenjem pogodne agitacije kao što je, na primer, mlin sa valjcima ili Cowles tip miksera, dok se ne postigne homogena disperzija.

[0066] Mehanička sredstva primenjena kako bi se redukovala efektivna prosečna veličina čestice antipsihotika mogu biti prikladno u obliku mlina za disperziju. Pogodni mlinovi za disperziju uključuju mlin sa kuglicama, atritorni mlin, vibracioni mlin, planetarni mlin, mlinovi za medijume – kao što su mlin za pesak i mlin za perle. Preferiran je mlin za medijume zbog relativno kraćeg vremena mlevenja neophodnog kako bi se osigurala redukcija u veličini čestice. Kod mlevenja medijuma, u nekim izvedbama, aparentni viskozitet premiksa je preferirano bilo gde između 0,1 Pa·s i približno 1 Pa·s. U nekim izvedbama, kod mlevenja kuglicama, aparentni viskozitet premiksa je preferirano bilo gde između 1 mPa·s i približno 100 mPa·s.

[0067] Medijum za mlevenje za korak redukcije veličine čestice se može odabrati od rigidnih medijuma preferirano sferni ili partikulat u formi koja ima prosečnu veličinu manju od približno 3 mm i, još poželjnije, manje od približno 1 mm. Takav medijum poželjno može obezbediti čestice pronalaska sa kraćim vremenima obrade i manjim habanjem opreme za mlevenje. Smatra se da selekcija materijala za medijum za mlevenje nije kritična. Ipak, približno 95% ZrO stabilizovanog sa magnezijumom, cirkonijum silikatom i medijumom za mlevenje stakla pruža č estice koje su prihvatljive za pripremanje farmaceutskih kompozicija. Dalje, drugi medijumi, kao š to su polimerne perle, nerđajući čelik, titanija, alumina, i oko 95% ZrO stabilizovanih sa itrijumom, su korisni. Preferirani medijumi za mlevenje imaju gustinu veću od približno 2,5 g/cm<3>i uključuju približno 95% ZrO stabilizovanih sa magnezijumom i polimernim perlama.

[0068] Vreme atricije može varirati u velikoj meri i zavisi primarno od mehaničkih sredstava i odabranih uslova obrade. Kod mlinova sa valjcima, može biti potrebno dva dana ili duže vreme obrade za čestice manje veličine.

[0069] Čestice se obično redukuju u veličini na temperaturi koja ne degradira značajno antipsihotički agens. Temperature obrade manje od približno 30° C do približno 40° C su obično preferirane. Po želji, oprema za obradu se može hladiti konvencionalnom opremom za hlađenje. Postupak se pogodno izvodi pod uslovima temperature okruženja i pod pritiscima obrade koji su bezbedni i efikasni za postupak mlevenja.

[0070] Modifikator površine, ukoliko nije bio prisutan u premiksu, se obično dodaje disperziji nakon atricije u količini, na primer, kao što je opisano za premiks u prethodnom tekstu. Stoga, disperzija se može pomešati, na primer, energičnim trešenjem. Opciono, disperzija se može podvrgnuti koraku sonikacije korišćenjem, na primer, ultrazvučnog napajanja.

[0071] Vodene kompozicije u skladu sa predmetnim pronalaskom prikladno dodatno obuhvataju suspendujući agens i pufer, i opciono jedan ili više konzervanasa i agens izotonizacije. Određeni sastojci mogu funkcionisati kao dva ili više ovih agenasa simultano, na primer, ponašati se kao konzervans i pufer, ili se ponašati kao pufer i agens izotonizacije.

[0072] Pogodni suspendujući agensi (takođe nazvani kao fizički stabilizatori) za upotrebu u vodenim suspenzijama u skladu sa predmetnim pronalaskom su derivati celuloze, na primer, metil celuloza, natrijum karboksimetil celuloza i hidroksipropil metil celuloza, polivinilpirolidon, alginati, hitozan, dekstrani, želatin, polietilen glikoli, polioksietilen- i polioksipropilen etri. Poželjno je korišćena natrijum karboksimetil celuloza u koncentraciji od približno 0,5 do približno 2%, još poželjnije približno 1% (w/v).

[0073] Prikladni agensi za vlaženje preferirani od navedenih surfaktanata za upotrebu u vodenim suspenzijama u skladu sa predmetnim pronalaskom su polioksietilen derivati sorbitan estara, na primer, polisorbat 20 i polisorbat 80, lecitin, polioksietilen i polioksipropilen etri, natrijum deoksiholat. Polisorbat 20 je preferirano korišćen u koncentraciji od približno 0,5% do približno 3%, još poželjnije približno 0,5% do približno 2%, najpoželjnije približno 1,1% (w/v).

[0074] Pogodni agensi puferovanja su soli slabih kiselina i trebali bi se koristiti u količinama dovoljnim da se disperzija dovede od približno pH 6,0 do bazične. Preferirano, pH je u opsegu od približno 6,0 do približno 9,0; ili u opsegu od približno 6,0 do približno 8,0; ili približno 6,5 do približno 7,5. Na primer, pH je u opsegu od približno 6,0 do približno 6,5; ili od približno 6,5 do približno 7,0; ili od približno 7,0 do približno 7,5; ili od približno 7,5 do približno 8,0; ili od približno 8,0 do približno 8,5; ili od približno 8,5 do približno 9,0. Naročito je poželjna upotreba smeše dinatrijum hidrogen fosfata (anhidrovan) (obično približno 0,9% (w/w)) i natrijum dihidrogen fosfat monohidrata (obično približno 0,6% (w/v)). Ovaj pufer takođe čini disperziju izotoničnom i, pored toga, manje sklonom flokulaciji estra suspendovanog u njoj.

[0075] Konzervansi su antimikrobi i antioksidansi koji se mogu odabrati iz grupe koja se sastoji od Benzojeve kiseline, benzil alkohola, butiliranog hidroksianizola, butiliranog hidroksitoluena, hlorbutola, galata, hidroksibenzoata, EDTA, fenola, hlorokrezola, metakrezola, benzethonijum hlorida, miristil-gama-pikolinijum hlorida, fenilživinog acetata i timerozala. Konkretno, benzil alkohol se može koristiti u koncentraciji do približno 2% (w/v), preferirano do približno 1,5% (w/v).

[0076] Agensi izotonizacije su, na primer, natrijum hlorid, dekstroza, manitol, sorbitol, laktoza, natrijum sulfat. Suspenzije prikladno sadrže od približno 0% do približno 10% (w/v) agensa izotonizacije. Manitol se može koristiti u koncentracijama od približno 0% do približno 7%, još poželjnije, međutim, od približno 1% do približno 3% (w/v), naročito od približno 1,5% do približno 2% (w/v) od jednog ili više elektrolita se koristi da se suspenzija učini izotoničnom, očigledno zato što joni pomažu da se spreči flokulacija suspendovanog estra. Konkretno, elektroliti pufera služe kao agens izotonizacije.

[0077] Naročito poželjna osobina za injektabilnu formulaciju se odnosi na lakoću sa kojom se može primeniti. Konkretno takva injekcija bi trebala biti ostvarljiva upotrebom što tanje igle u što kraćem vremenskom periodu. To se može ostvariti sa vodenim suspenzijama predmetnog pronalaska održavanjem određenih viskoziteta koji se mogu lako uzeti u špric (na primer, iz bočice) i ubrizgati kroz tanku iglu. Na primer, viskoznost PP1M je ispod približno 75 mPa·s, ili ispod približno 60 mPa·s na sobnoj temperaturi, i 23G, igla od 1 inča, ili 22G, obično se koristi igla od 1,5 inča. Za PP3M, 22G, igla od 1,5 inča, ili 22G, obično se koristi igla od 1 inča. Dok za PP6M, 20G, obično se koristi igla od 1,5 inča.

[0078] Idealno, vodene suspenzije prema predmetnom pronalasku će sadržati onoliko paliperidon palmitata koliko se može tolerisati kako bi se zapremina ubrizgavanja održala na minimumu, i što je moguće manje drugih sastojaka.

[0079] Konkretno za PP3M ili PP6M, kompozicija sadrži, ili se suštinski sastoji od, (a) od približno 200 do približno 500 mg/mL paliperidon palmitata; (b) od približno 2 do približno 25 mg/mL agensa za vlaženje; (c) od približno 2,5 do približno 50 mg/mL jednog ili više agenasa puferovanja; (d) od približno 25 do približno 150 mg/mL suspendujućeg agensa; (e) opciono do približno 2% (w/v) konzervansa; i (f) vode q.s. ad 100%. Obično, PP3M ili PP6M kompozicija ima pH od približno 6,0 do približno 8,0, preferirano pH od približno 6,5 do približno 7,5.

[0080] U drugim izvedbama, kod PP3M ili PP6M, kompozicija sadrži, ili se suštinski sastoji od, (a) od približno 250 do približno 400 mg/mL paliperidon palmitata; (b) od približno 5 do približno 20 mg/mL agensa za vlaženje; (c) od približno 5 do približno 25 mg/mL jednog ili više agenasa za puferovanje; (d) od približno 50 do približno 100 mg/mL suspendujućeg agensa; (e) opciono do približno 2% (w/v) konzervansa, i (f) vode q.s. ad 100%.

[0081] U drugim izvedbama, kod PP3M ili PP6M, kompozicija sadrži, ili se suštinski sastoji od, (a) od približno 280 do približno 350 mg/mL paliperidon palmitata; (b) od približno 8 do približno 12 mg/mL agensa za vlaženje; (c) od približno 5 do približno 15 mg/mL jednog ili više agenasa za puferovanje; (d) od približno 65 do približno 85 mg/mL suspendujućeg agensa; (e) opciono do približno 2% (w/v) konzervansa; i (f) vode q.s. ad 100%.

[0082] U određenim izvedbama, aktivni sastojak u PP3M ili PP6M je paliperidon palmitat (približno 312 mg/mL). U određenim izvedbama, neaktivni sastojci u PP3M ili PP6M su polisorbat 20 (približno 10 mg/mL), polietilen glikol 4000 (približno 75 mg/mL), monohidrat citrusne kiseline (približno 7,5 mg/mL), natrijum dihidrogen fosfat monohidrat (približno 6 mg/mL), natrijum hidroksid (približno 5,4 mg/mL) i voda za ubrizgavanje. Primerno PP3M je otkriveno u Primeru 2. Primerno PP6M je otkriveno u Primeru 3.

[0083] Konkretno, kompozicija za PP1M će sadržati, ili se suštinski sastojati od, po težini na osnovu ukupne zapremine kompozicije: (a) od približno 1% do 50% (w/v) paliperidon palmitata; (b) od približno 0,1% do 5% (w/v) agensa za vlaženje; (c) jedan ili više agenasa za puferovanje; (d) od približno 0,1% do približno 5% (w/v) suspendujućeg agensa; (e) opciono do približno 2% (w/v) konzervansa; i (f) vode q.s. ad 100%. Obično, PP1M kompozicija ima pH od približno 6,0 do približno 8,0, preferirano pH od približno 6,5 do približno 7,5.

[0084] Kompozicija PP1M će preferirano sadržati, ili se suštinski sastojati od, po težini na osnovu ukupne zapremine kompozicije: (a) od približno 2% do 40% (w/v) paliperidon palmitata; (b) od približno 0,25% do 3% (w/v) agensa za vlaženje; (c) jedan ili više agenasa za puferovanje; (d) od približno 0,25% do približno 3% (w/v) suspendujućeg agensa; (e) opciono do približno 2% (w/v) konzervansa; i (f) vode q.s. ad 100%.

[0085] Kompozicija za PP1M će još preferiranije sadržati, ili se suštinski sastojati od, po težini na osnovu ukupne zapremine kompozicije: (a) od približno 3% do 20% (w/v) paliperidon palmitata; (b) od približno 0,5% do 2% (w/v) agensa za vlaženje; (c) jedan ili više agenasa za puferovanje; (d) od približno 0,5% do približno 2% (w/v) suspendujućeg agensa; (e) opciono do približno 2% (w/v) konzervansa; i (f) vode q.s. ad 100%.

[0086] Konkretno za PP1M, kompozicija sadrži, ili se suštinski sastoji od, (a) od približno 50 do približno 250 mg/mL paliperidon palmitata; (b) od približno 2 do približno 25 mg/mL agensa za vlaženje; (c) od približno 2,5 do približno 50 mg/mL jednog ili više agenasa za puferovanje; (d) od približno 5 do približno 75 mg/mL suspendujućeg agensa; (e) opciono do približno 2% (w/v) konzervansa; i (f) vode q.s. ad 100%.

[0087] U drugim izvedbama, za PP1M, kompozicija sadrži, ili se suštinski sastoji od, (a) od približno 100 do približno 200 mg/mL paliperidon palmitata; (b) od približno 5 do približno 20 mg/mL agensa za vlaženje; (c) od približno 5 do približno 25 mg/mL jednog ili više agenasa za puferovanje; (d) od približno 10 do približno 50 mg/mL suspendujućeg agensa; (e) do približno 2% (w/v) konzervansa; i (f) vode q.s. ad 100%.

[0088] U drugim izvedbama, za PP1M, kompozicija sadrži, ili se suštinski sastoji od, (a) od približno 140 do približno 180 mg/mL paliperidon palmitata; (b) od približno 8 do približno 16 mg/mL agensa za vlaženje; (c) od približno 5 do približno 15 mg/mL jednog ili više agenasa za puferovanje; (d) od približno 20 do približno 40 mg/mL suspendujućeg agensa; (e) opciono do približno 2% (w/v) konzervansa; i (f) vode q.s. ad 100%.

[0089] Najpožljenije, aktivni sastojak u PP1M je paliperidon palmitat (približno 156 mg/mL). Najpoželjnije, neaktivni sastojci u PP1M su polisorbat 20 (približno 12 mg/mL), polietilen glikol 4000 (približno 30 mg/mL), monohidrat citrusne kiseline (približno 5 mg/mL), natrijum dihidrogen fosfat monohidrat (približno 2,5 mg/mL), anhidrovani dinatrijum hidrogen fosfat (približno 5 mg/mL), natrijum hidroksid (približno 2,84 mg/mL) i voda za ubrizgavanje. Primerno PP1M je otkriveno u Primeru 1.

[0090] Vodena suspenzija će se preferirano napraviti pod sterilnim uslovima i neće se koristiti konzervansi. Odgovarajući postupci za aseptičku pripremu paliperidon palmitata su opisani u WO 2006/114384.

[0091] Preferirane vodene dozne forme sadrže neaktivne sastojke koji su polisorbat 20, polietilen glikol 4000, monohidrat citrusne kiseline, anhidrovani dinatrijum hidrogen fosfat, natrijum dihidrogen fosfat monohidrat, natrijum hidroksid i voda za ubrizgavanje.

[0092] Doza ili doziranje su obično izraženi u miligramima (mg) paliperidon palmitata.

[0093] Što se tiče šestomesečnog doznog intervala, doziranje paliperidon palmitata može takođe biti izraženo u mg ekvivalentima (mg ekv.) paliperidona gde je približno 1092 i 1560 mg paliperidon palmitata ekvivalentno približno 700 i 1000 mg ekv. paliperidona, respektivno. Kod šestomesečnog doziranja preferirano je dozirati pacijente sa približno 700 mg ekv. do približno 1000 mg ekv. paliperidona ili približno 1092 mg do približno 1560 mg paliperidon palmitata.

[0094] Što se tiče tromesečnog doznog intervala, doziranje paliperidon palmitata može takođe biti izraženo u mg ekvivalentima (mg ekv.) paliperidona sa približno 273, 410, 546 i 819 mg paliperidon palmitata ekvivalentno približno 175, 263, 350 i 525 mg ekv. paliperidona, respektivno. Kod tromesečnog doziranja preferirano je dozirati pacijente sa približno 175 mg ekv. do približno 525 mg ekv. paliperidona ili približno 273 mg do približno 819 mg paliperidon palmitata.

[0095] Što se tiče jednomesečnog doznog intervala, doziranje paliperidon palmitata može takođe biti izraženo u mg ekvivalentima (mg ekv.) paliperidona sa približno 39, 78, 117, 156 i 234 mg paliperidon palmitata ekvivalentno približno 25, 50, 75, 100 i 150 mg ekv. paliperidona, respektivno. Kod jednomesečnog doziranja preferirano je dozirati pacijente sa približno 25 mg ekv. do približno 150 mg ekv. paliperidona ili približno 39 mg do približno 234 mg paliperidon palmitata; ili približno 100 mg ekv. do približno 150 mg ekv. paliperidona ili približno 156 mg do približno 234 mg paliperidon palmitata, kao što je približno 156 mg paliperidon palmitata ili približno 234 mg paliperidon palmitata.

[0096] Pojam „antipsihotici“ ili „antipsihotički lek“ kao što je korišćeno u tekstu znači bilo koji lek korišćen kako bi se smanjili ili poboljšali simptomi psihoze kod osobe sa psihotičkim poremećajem.

[0097] Pojam „psihijatrijski pacijent“ kao što je korišćeno u tekstu, se odnosi na čoveka, koji je bio predmet lečenja, ili eksperiment za „mentalni poremećaj“ i „mentalnu bolest“ se odnosi na one date u Dijagnostičkom i statističkom priručniku petog izdanja (DSM 5), Američkog udruženja psihijatara (APA). Oni sa iskustvom u struci će razumeti da se estri paliperidona (na primer paliperidon palmitat) mogu primeniti nad psihijatrijskim pacijentima za sve poznate primene risperidona. Ovi mentalni poremećaji uključuju, ali se ne ograničavaju na, šizofreniju; bipolarni poremećaj ili druga stanja bolesti u kojima se manifestuje psihoza, agresivno ponašanje, anksioznost ili depresija. Kao što je navedeno u DMS-5, šizofrenija se odnosi na stanja karakterisana kao š izofrenija, š izoafektivni poremećaj i šizofreniformni poremećaji. Bipolarni poremećaj se odnosi na stanje karakterisano kao bipolarni poremećaj, uključujući bipolarni poremećaj I i bipolarni poremećaj II. DSM je pripremila Radna grupa za nomenklaturu i statistiku Američkog psihijatrijskog udruženja i pruža jasne opise dijagnostičkih kategorija. Patološka psihološka stanja, koja su psihoze ili mogu biti povezana sa psihotičkim karakteristikama, uključuju, ali se ne ograničavaju na sledeće poremećaje koji su okarakterisani u DSM. Dijagnostički i statistički priručnik za mentalne poremećaje, revidirano, 5. izdanje (2013). Iskusni stručnjak će razumeti da postoje alternativne nomenklature, nozologije i sistemi klasifikacije za patološko psihološka stanja i da ovi sistemi evoluiraju sa medicinsko naučnim napretkom. Primeri patološko psiholoških stanja koja se mogu tretirati uključuju, ali se ne ograničavaju na, blagu intelektualnu ometenost, umerenu intelektualnu ometenost, tešku intelektualnu ometenost, duboku intelektualnu ometenost, nespecificiranu težinu intelektualne ometenosti, autistične poremećaje, Retov sindrom, dezintegrativne poremećaje u detinjstvu, Aspergerov sindrom, pervazivni razvojni poremećaj koji nije drugačije klasifikovan, kombinovan tip poremećaja nedostatka pažnje/hiperaktivnosti, poremećaj nedostatka pažnje/hiperaktivnosti pretežno nepažnjivog tipa, poremećaj nedostatka pažnje/hiperaktivnosti pretežno hiperaktivnog-impulsivnog tipa, poremećaj nedostatka pažnje/hiperaktivnosti NOS, poremećaj ponašanja (tip nastanka u detinjstvu i adolescentni tip, opozicioni prkosni poremećaj, disruptivni poremećaj ponašanja koji nije drugačije klasifikovan, usamljeni agresivni tip, poremećaj ponašanja, nediferencirani tip, Turetov sindrom, hronični motorički ili vokalni tikovni poremećaj, prolazni tikovni poremećaj, tikovni poremećaj NOS, delirijum alkoholne intoksikacije, delirijum odvikavanja od alkohola, perzistentna demencija izazvana alkoholom, psihotički poremećaj sa deluzijama izazvan alkoholom, psihotički poremećaj sa halucinacijama izazvan alkoholom, amfetamin ili simpatomimetička intoksikacija sličnog dejstva, amfetamin ili simpatomimetički delirijum sličnog dejstva, amfetamin ili simpatomimetički indukovan psihotik sa deluzijama sličnog dejstva, amfetamin ili simpatomimetički indukovan psihotik sa halucinacijama sličnog dejstva, psihotički poremećaj sa deluzijama izazvan kanabisom, psihotički poremećaj sa halucinacijama izazvan kanabisom, intoksikacija kokainom, delirijum intoksikacije kokainom, psihotički poremećaj sa deluzijama izazvan kokainom, psihotički poremećaj sa halucinacijama izazvan kokainom, intoksikacija halucinogenom, delirijum intoksikacije halucinogenom, psihotički poremećaj sa deluzijama izazvan halucinogenom, psihotički poremećaj sa halucinacijama izazvan halucinogenom, poremećaj raspoloženja izazvan halucinogenom, poremećaj anksioznosti izazvan halucinogenom, poremećaj koji nije klasifikovan na drugi način povezan sa halucinogenom, intoksikacija inhalantom, delirijum intoksikacije inhalantom, perzistentna demencija izazvana inhalantom, psihotički poremećaj sa deluzijama izazvan inhalantom, psihotički poremećaj sa halucinacijama izazvan inhalantom, poremećaj raspoloženja izazvan inhalantom, poremećaj anksioznosti izazvan ihalantom, poremećaj koji nije klasifikovan na drugi način povezan sa inhalantom, delirijum opioidne intoksikacije, psihotički poremećaj sa deluzijama izazvan opioidima, delirijum opioidne intoksikacije, psihotički poremećaj sa halucinacijama izazvan opioidima, poremećaj raspoloženja izazvan opioidima, intoksikacija fenciklidinom (PCP) ili arilcikloheksilaminom sa sličnim dejstvom, delirijum intoksikacije fenciklidinom (PCP) ili arilcikloheksilaminom sa sličnim dejstvom, psihotički poremećaj sa deluzijama izazvan fenciklidinom (PCP) ili arilcikloheksilaminom sa sličnim dejstvom, psihotički poremećaj sa halucinacijama izazvan fenciklidinom (PCP) ili arilcikloheksilaminom sa sličnim dejstvom, poremećaj raspoloženja fenciklidinom (PCP) arilcikloheksilaminom sa sličnim dejstvom, poremećaj anksioznosti izazvan fenciklidinom (PCP) ili arilcikloheksilaminom sa sličnim dejstvom, poremećaj koji nije klasifikovan na drugom mestu povezan sa fenciklidinom (PCP) arilcikloheksilaminom sa sličnim dejstvom, sedative, hipnotičku ili anksiolitičku intoksikaciju, sedaciju, hipnotički ili anksiolitički intoksikacioni delirijum, sedaciju, delirijum odvikavanja od hipnotika ili anksiolitika, sedaciju, perzistentnu demenciju izazvanu hipnotikom ili anksiolitikom, sedaciju, psihotički poremećaj sa deluzijama izazvan hipnotikom ili anksiolitikom, sedaciju, psihotički poremećaj sa halucinacijama izazvan hipnotikom ili anksiolitikom, sedaciju, poremećaj raspoloženja izazvan hipnotikom ili anksiolitikom, sedaciju, poremećaj anksioznosti izazvan hipnotikom ili anksiolitikom, intoksikaciju drugim (ili nepoznatim) supstancama, delirijum izazvan drugim (ili nepoznatim) supstancama, perzistentnu demenciju izazvanu drugim (ili nepoznatim) supstancama, psihotički poremećaj sa deluzijama izazvan drugim (ili nepoznatim) supstancama, psihotički poremećaj sa halucinacijama izazvan drugim (ili nepoznatim) supstancama, poremećaj raspoloženja izazvan drugim (ili nepoznatim) supstancama, poremećaj anksioznosti izazvan drugim (ili nepoznatim) supstancama, poremećaj koji nije klasifikovan na drugom mestu povezan sa drugim (ili nepoznatim) supstancama, opsesivno kompulzivni poremećaj, post-traumatski stresni poremećaj, opšti anksiozni poremećaj, anksiozni poremećaj koji nije klasifikovan na drugom mestu, telesni dismorfni poremećaj, hipohondrijaza (ili hipohondrijska neuroza), poremećaj somatizacije, nediferencirani somatoformni poremećaj, somatoformni poremećaj koji nije klasifikovan na drugom mestu, intermitentni eksplozivni poremećaj, kleptomaniju, patološko kockanje, piromaniju, trihotilomaniju, i poremećaj kontrole impulsa NOS, šizofreniformni poremećaj, šizoafektivni poremećaj, deluzioni poremećaj, kratak psihotički poremećaj, zajednički psihotički poremećaj, psihotički poremećaj sa deluzijama usled opšteg zdravstvenog stanja, psihotički poremećaj sa halucinacijama usled opšteg zdravstvenog stanja, psihotičke poremećaje koji nisu klasifikovani na drugom mestu, veliku depresiju, pojedinačne epizode, tešku, bez psihotičkih karakteristika, tešku depresiju, rekurentnu, tešku, bez psihotičkih karakteristika, bipolarni poremećaj, pomešan, teški, bez psihotičkih karakteristika, bipolarni poremećaj, pomešani, teški, sa psihotičkim karakteristikama, bipolarni poremećaj, pomešan, težak, bez psihotičkih karakteristika, bipolarni poremećaj, pomešan, težak, sa psihotičkim karakteristikama, bipolarni poremećaj, manični, težak, bez psihotičkih karakteristika, bipolarni poremećaj, manični, teški, sa psihotičkim karakteristikama, bipolarni poremećaj, depresivni, teški, bez psihotičkih karakteristika, bipolarni poremećaj, depresivni, teški, sa psihotičkim karakteristikama, bipolarni II poremećaj, bipolarni poremećaj koji nije klasifikovan na drugom mestu, poremećaje ličnosti, paranoidni poremećaji ličnosti, š izoidni poremećaji ličnosti, šizotipni poremećaji ličnosti, antisocijalni i granični poremećaji ličnosti.

[0098] Pojam „terapeutski efikasna količina“ kao što je korišćeno u tekstu, znači ona količina aktivnog jedinjenja ili farmaceutskog agensa koja izaziva biološki ili medicinski odgovor kod ljudi koji zahteva istraživač, lekar ili drugi kliničar, koji uključuje ublažavanje simptoma bolesti ili poremećaja koji se leči.

[0099] Oni sa iskustvom u lečenju bolesti bi mogli da odrede efikasnu količinu paliperidona za primenu u lečenju prethodno navedenih bolesti. Primera radi, efikasna količina paliperidona za lečenje mentalnih poremećaja bi bila od približno 0,01 mg/kg do približno 2 mg/kg telesne težine po danu. Za polugodišnje doziranje je preferirano dozirati pacijente sa približno 700 mg ekv. do približno 1000 mg ekv. paliperidona ili približno 1092 mg do približno 1560 mg paliperidon palmitata. Količina paliperidon palmitata je data u dovoljnoj količini da pruži ekvivalentnu dozu paliperidona nakon što se funkcionalna grupa palmitinske kiseline ukloni iz estra (na primer, 1560 mg odgovara 1000 mg paliperidona). Za šestomesečno doziranje preferirano je dozirati pacijente sa približno 700 mg ekv. do približno 100 mg ekv. paliperidona ili približno 1092 mg do približno 1560 mg paliperidon palmitata.

[0100] Primeri u nastavku su dati kako bi ilustrovali neke od koncepata opisanih u okviru ovog otkrića. Iako se smatra da primeri opisuju određene izvedbe, ne treba ih smatrati ograničavajućim za opštije izvedbe koje su opisane u tekstu. Sledeći neograničavajući primeri su dati kako bi dodatno podržali predmetno otkriće. Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, reference ka PP1M, PP3M i PP6M u Primerima 4-9 se odnose na formulacije opisane u Primeru 1 (PP1M), Primeru 2 (PP3M) i Primeru 3 (PP6M).

Primer 1: Jednomesečna formulacija sa produženim oslobađanjem (PP1M)

[0101] Tabela 2 u nastavku uključuje primernu jednomesečnu formulaciju sa produženim oslobađanjem (PP1M) od 100 mg/mL ekv. paliperidona pogodnu za intramuskularnu (IM) injekciju.

Tabela 2 – PP1M

[0102] PP1M se može obezbediti u napunjenom špricu, sa doznim jačinama u opsegu od 25 mg ekv. do 150 mg ekv. dobijeno punjenjem špriceva različitim zapreminama 100 mg/mL ekv. bulk suspenzije. Tabela 3 prikazuje različite dozne jačine, uključujući veličinu šprica i nominalnu zapreminu punjenja.

Tabela 3 – PP1M dozne ačine sa veličinom š rica i za reminom un ena

[0103] Tabela 4 opisuje komponente šprica korišćene za pakovanje PP1M.

Tabela 4 – Komponente šprica za PP1M

Primer 2: Tromesečna formulacija sa produženim oslobađanjem (PP3M)

[0104] Tabela 5 u nastavku uključuje primernu tromesečnu formulaciju sa produženim oslobađanjem (PP3M) od 200 mg/mL ekv. paliperidona pogodnu za intramuskularnu (IM) injekciju.

Tabela 5 – PP3M

[0105] PP3M se može obezbediti u prethodno napunjenom špricu, sa doznim jačinama u opsegu od 175 mg ekv. do 525 mg ekv. dobijenim punjenjem špriceva sa različitim zapreminama 200 mg/mL ekv. bulk suspenzije. Tabela 6 prikazuje različite dozne jačine, uključujući veličinu šprica i nominalnu zapreminu punjenja.

Tabela 6 – Dozne ačine PP3M sa veličinom š rica i za reminom un ena

[0106] Tabela 7 prikazuje komponente šprica korišćene za pakovanje PP3M.

Tabela 7 – Komponente šprica za PP3M

Primer 3: Šestomesečna formulacija sa produženim oslobađanjem (PP6M)

[0107] Tabela 8 u nastavku uključuje primernu šestomesečnu formulaciju sa produženim oslobađanjem (PP6M) od 200 mg/mL ekv. paliperidon palmitata pogodnu za intramuskularnu (IM) injekciju.

Tabela 8 – PP6M

[0108] PP6M se može obezbediti u prethodno napunjenom špricu, sa doznim jačinama u opsegu od 700 mg ekv. do 1000 mg ekv. dobijenim punjenjem špriceva sa različitim zapreminama 200 mg/mL ekv. bulk suspenzije. Tabela 9 prikazuje različite dozne jačine, uključujući veličinu šprica i nominalnu zapreminu punjenja.

Tabela 9 – Dozne jačine PP6M sa veličinom šprica i zapreminom punjenja

[0109] Tabela 10 prikazuje komponente šprica korišćene za pakovanje šestomesečne formulacije sa produženim oslobađanjem.

Tabela 10 – Komponente šprica za PP6M

Primer 4: Dvostruko slepa, nasumična, aktivno-kontrolisana, paralelno-grupna studija šestomesečne formulacije paliperidon palmitata

Plan studije

[0110] Nasumična, dvostruko-slepa, aktivno-kontrolisana, multicentrična, interventna, paralelno-grupna studija neinferiornosti. Dijagram toka projekta studije je prikazan na Slici 1. Svi podobni subjekti koji su napredovali bez recidiva su učestvovali u fazi skrininga (do 28 dana), fazi održavanja koja je uključivala 1 ciklus injekcije ili sa PP1M ili sa PP3M (što shodno tome č ini fazu trajanja od 1 ili 3 meseca), i dvostruko-slepu fazu (od 12 meseci). Dvostrukoslepa faza je projektovana da uključi 4 ciklusa injekcije PP3M (aktivna kontrola) ili 2 ciklusa injekcije PP6M (ispitivani lek za naizmeničnim placebom).

[0111] Pre faze održavanja, neki subjekti su učestvovali u tranzicionoj fazi, sa 1 do 5 injekcija PP1M, ukoliko su ušli u studiju na oralnom antipsihotiku, na injektabilnom risperidonu ili na PP1M koji je prethodno započet ali još nije stabilizovan. Kombinovane faze tranzicije i održavanja se u daljem tekstu nazivaju otvorena faza.

[0112] Randomizacija: 702 subjekta su nasumično podeljena u odnosu 1:2 za PP3M (n=224) ili PP6M (n=478) tretman grupe. Randomizacija je stratifikovana prema centru za proučavanje i prema nivou doze održavanja (umeren ili visok).

[0113] Primarna analiza populacije za efikasnost: analiza skupa dvostruko-slepa namera-za-tretiranje (DB ITT), definisana kao svi randomizovani subjekti koji su primili najmanje 1 dozu leka dvostruko-slepe studije.

[0114] Varijabla primarne efikasnosti: procenat subjekata koji nisu imali recidiv na kraju dvanaestomesečne dvostruko-slepe faze na osnovu Kaplan-Meier kumulativne procene opstanka.

[0115] Dodatna analiza populacije za efikasnost: Skup za analizu po protokolu, definisan kao svi randomizovani subjekti koji su primili najmanje 1 dozu leka dvostruko-slepe studije i koji nisu imali veće povrede protokola, odnosno, veće devijacije protokola koje mogu uticati na efikasnost kao što su kršenja predviđene populacije studije, greške u određivanju tretmana ili upotreba isključenih lekova.

[0116] Analiza populacije za bezbednost: isto kao DB ITT.

[0117] Planirana veličina uzorka: Veličina uzorka dvotruko-slepe faze studije je bila 549 randomizovanih subjekata, na osnovu utvrđivanja kako bi se obezbedio minimum 80% snage za primarnu krajnju tačku. Utvrđivanje veličine uzorka uključuje pretpostavke da je očekivana stopa opstanka (procenat subjekata koji su bez recidiva 12 meseci) u PP3M grupi 85%, a da jednostrani nivo značajnosti treba da bude 2,5%. S obzirom na ove pretpostavke, 549 subjekata randomizovanih u odnosu 1:2 (PP3M:PP6M) je trebalo da pokažu sa 80% snage da PP6M nije lošiji u odnosu na PP3M marginom neinferiornosti od 10% za procenat subjekata koji su bez recidiva 12 meseci.

Primarni cilj

[0118] Primarni cilj efikasnosti je da pokaže da injekcioni ciklusi koji se sastoje od jedne primene PP6M (700 ili 1000 mg ekv.) nisu manje efikasni u odnosu na 2 sekvencijalno primenjene injekcije PP3M (350 ili 525 mg ekv.) u prevenciji recidiva kod subjekata sa šizofrenijom prethodno stabilizovanih sa odgovarajućim dozama PP1M (100 ili 150 mg ekv.) ili PP3M (350 ili 525 mg ekv.).

Informacije o subjektu i tretmanu

[0119] Studija je uključila 841 subjekta iz 20 zemalja i 126 lokacija. Od tog broja, 702 subjekta su randomizovana u 1 od 2 tretman grupe u odnosu 1:2 (224 u PP3M a 478 u PP6M). Među 702 subjekta u DB ITT populaciji, 23 subjekta je isključeno iz populacije po protokolu, broj subjekata uključenih u skup analize po protokolu je 217 i 462, za PP3M i PP6M grupe tretmana, respektivno. U DB ITT skupu analize, 521 (74,2%) subjekt su bili belci a 480 (68,4%) su bili muškarci. Prosečna starost (SD) je bila 40,8 (11,53) godina, u opsegu od 18 do 69 godina.

[0120] Od 702 randomizovana subjekta, 571 (81,3%) subjekt je završio dvanaestomesečnu dvostruko-slepu fazu bez recidiva, a 47 (6,7%) subjekata je završilo dvostruko-slepu fazu tako š to su imali recidiv. Najučestaliji razlog za povlačenje je bio „povlačenje od strane subjekta“ od strane 54 (7,7%) subjekata.

Efikasnost

[0121] Primarna krajnja tačka efikasnosti je bio procenat subjekata koji nisu imali recidiv do kraja dvanaestomesečne dvostruko-slepe faze na osnovu Kaplan-Meier dvanaestomesečne kumulativne procene opstanka. Testovi statističke analize su sprovedeni na dvostranom nivou značajnosti 0,05.

Primarna krajnja tačka efikasnosti

[0122] Kod DB ITT populacije, 11 (4,9%) subjekata u PP3M grupi i 36 (7,5%) subjekata u PP6M grupi je doživelo recidiv tokom dvanaestomesečne dvostruko-slepe faze. Procenjena razlika (95% Cl) između grupa tretmana (PP6M-PP3M) u procentima subjekata koji nisu doživeli recidiv je -2,9% (-6,8%, 1,1%). Donja granica intervala poverenja 95% je veća u odnosu na unapred određenu marginu neinferiornosti od -10%, stoga, PP6M se može proglasiti neinferiornim u odnosu na PP3M (Slika 2).

[0123] U analizi populacije po protokolu, 10 (4,6%) subjekata u PP3M grupi i 35 (7,6%) subjekata u PP6M grupi je doživelo recidiv tokom dvostruko-slepe faze. Rezultati su slični onima dobijenim analizom populacije DB ITT, što dodatno potvrđuje neinferiornost PP6M prema PP3M (Slika 3).

[0124] Sprovedene su suplementarne analize radi analize primarne efikasnosti uključivanjem sakupljenih podataka tokom prateće faze za subjekte koji su se povukli iz dvostruke-slepe faze. Rezultati su u skladu sa primarnom analizom efikasnosti.

[0125] Kod populacije DB ITT analize, odnos (95% Cl) trenutnog rizika (opasnosti) od recidiva za subjekta u PP6M tretman grupi tokom dvostruke-slepe faze u odnosu na rizik subjekta u PP3M u dvostrukoj-slepoj fazi je bio 1,57 (95% Cl: 0,8, 3,08), na osnovu Cox modela proporcionalnih opasnosti sa tretmanom kao jedinim faktorom. Shodno tome, stopa opasnosti kod PP6M subjekata je 1,57 puta stope opasnosti tretiranih subjekata sa PP3M.

Bezbednost

[0126] Sve ukupno, 297/478 (62,1%) subjekata u PP6M grupi i 131/224 (58,5%) subjekata u PP3M grupi je doživelo najmanje jedno TEAE tokom dvostruko-slepe faze. Najčešće (≥ 5%) TEAE tokom dvostruke-slepe faze su povećanje težine (8,4%), bol mesta injekcije (7,7%), glavobolja (6,7%), infekcija gornjeg respiratornog trakta (5,0%) za PP6M grupu, i povećanje težine (7,6%), nazofaringitis (5,8%), glavobolja (5,4%) za PP3M grupu.

[0127] Dogodio se 1 smrtni slučaj i 3 smrtna slučaja u otvorenoj (kombinovana faza tranzicije i održavanja) i dvostruko-slepoj fazi, respektivno. Među 3 smrtna slučaja u dvostrukoj-slepoj fazi, 1 (0,2%) je bio u PP6M grupi a 2 (0,9%) su bila u PP3M grupi.

[0128] Trideset i devet subjekata (24 [5,0%] u PP6M, 15 [6,7%] u PP3M) je doživelo ozbiljne TEAE tokom dvostrukeslepe faze.

[0129] Tokom dvostruke-slepe faze, primena ispitivanog leka je trajno obustavljena usled neželjenih događaja sa sledećeom incidencom u grupama za lečenje: 16 (3,3%) subjekata u PP6M grupi i 6 (2,7%) subjekata u PP3M grupi.

Skraćenice

[0130]

DB: dvostruka-slepa.

OL: otvorena.

MA: održavanje.

PANSS: skala pozitivnih i negativnih simptoma za šizofreniju.

PP: po protokolu.

KM: Kaplan-Meier.

ITT: namera da se leči.

SD: standardna devijacija.

CI: interval poverenja.

TEAE: neželjeni efekat nastao tretmanom.

Primer 5: Konverzija doziranja

[0131] Konverzija iz PP1M ili PP3M u PP6M doze je opisana u Tabeli 11 u nastavku.

Tabela 11: Tabele konverzije doziranja paliperidon palmitata

[0132] Pacijenti koji su adekvatno tretirani ili sa PP1M (nakon najmanje 4 meseca tretmana) ili sa PP3M (najmanje jedan tromesečni ciklus injekcije) i ne zahtevaju prilagođavanje doze mogu biti prebačeni na PP6M. PP6M bi trebalo započeti umesto sledeće zakazane doze PP1M (+- 7 dana) ili PP3M (+- 14 dana). Doza PP6M bi se trebala bazirati na prethodnoj odgovarajućoj dozi PP3M ili PP1M, kao što je prikazano u Tabeli 11, supra. Kada se tranzicionira na PP6M sa PP1M, kako bi se uspostavila konzistentna doza održavanja, preporuka je da poslednje dve doze PP1M budu iste dozne jačine pre počinjanja sa PP6M.

[0133] Prethodni period tretmana sa PP1M ili PP3M osigurava da su koncentracije paliperidona u plazmi budu na nivou ili da se približavaju stabilnom stanju pre prelaska na PP6M.

[0134] Simulacije na bazi modela ukazuju na to da subjekti koji tranzicioniraju direktno sa PP1M (nakon najmanje 4 meseca tretmana) na PP6M imaju slične nivoe izloženosti paliperidonu u poređenju sa subjektima koji tranzicioniraju sa PP3M (nakon najmanje jednog tromesečnog ciklusa injekcije) na PP6M. Shodno tome, subjekti se mogu tranzicionirati direktno sa PP1M na PP6M, bez tranzicioniranja prvo na PP3M pre početka PP6M doziranja.

Primer 6 – Farmakokinetički profil PP6M kod subjekata koji prelaze sa PP1M ili PP3M

Cilj

[0135] Cilj ovog ispitivanja je bio da se proceni farmakokinetički (PK) profil PP6M (700 ili 1000 mg ekv.) primenjen u glutealni mišić subjekata sa šizofrenijom koji su tranzicionirali sa odgovarajućih doza PP1M (100 ili 150 mg ekv.) ili PP3M (350 ili 525 mg ekv.).

Predmeti i metode

[0136] Kliničko ispitivanje je bilo randomizovana, dvostruko-slepa, aktivno-kontrolisana, multicentrična, interventna, paralelna-grupa studija. Svi prikladni subjekti koji su napredovali bez recidiva su učestvovali u skrining fazi (do 28 dana), fazi održavanja koja je uključivala 1 ciklus injekcije ili sa paliperidon palmitatom 1 mesec (PP1M) ili paliperidon palmitatom tromesečno (PP3M) (čineći trajanje faze 1 ili 3 meseca, respektivno), i dvostrukoj-slepoj fazi (od 12 meseci). Dvostruka-slepa faza je projektovana da uključi 2 injekciona ciklusa paliperidon palmitata 6 meseci (PP6M) (ispitivani lek sa naizmeničnim placebom) ili 4 injekciona ciklusa PP3M (aktivna kontrola). Višestruki farmakokinetički uzorci krvi su sakupljeni tokom otvorene faze (PP1M i PP3M) kao i tokom dvostruke-slepe faze (PP3M i PP6M) ispitivanja kako bi se utvrdio vremenski tok koncentracija paliperidona u plazmi. Cilj PK evaluacija je bio da se karakteriše vremenski tok koncentracija paliperidona u plazmi i PK parametara kao š to su maksimalne i minimalne koncentracije u plazmi i njihovo povezano vreme. Stoga, 3 PK uzorka su zakazivana nedeljno oko očekivanog pika paliperidona približno 1 mesec nakon PP6M doze, a 6 PK uzoraka se zakazivano nedeljno kada se približavalo kraju šestomesečnog doznog intervala.

Rezultati

Farmakokinetike paliperidona u fazi održavanja nakon PP1M i PP3M doziranja

[0137] Nakon primene PP1M u fazi održavanja, medijanska tmaxnakon 100 mg ekv. doze je 8 dana i uporedivo je sa medijanskom tmax7 dana nakon 150 mg ekv. doze. Nakon primene 350 ili 525 mg ekv. (PP3M) srednje tmax je bilo uporedivo i iznosilo je 28 dana. Na osnovu vizualne inspekcije, delovalo je da Ctrough, Cmax, and AUC3Mpovećavaju dozu proporcionalno za oba PP1M i PP3M. Dozno normalizovane srednje Ctrough, Cmax, and AUC3Msu bile uporedive sa PP1M i PP3M. Odnos najviše/najniže je takođe bio uporediv sa PP1M i PP3M.

Farmakokinetike paliperidona u dvostrukoj-slepoj fazi nakon PP6M i PP3M doziranja

[0138] Srednje dozno normalizovane najniže koncentracije su bile uporedive sa PP3M i PP6M 1. dana (24,6 ng/mL i 25,0 ng/mL, respektivno); u kasnijim vremenskim tačkama subjekti koji su primili PP6M su imali približno 25-28% niže najniže koncentracije (16,7 ng/mL 183. dana i 17,3 ng/mL 365. dana) u poređenju sa subjektima koji su primili PP3M (22,2 ng/mL 183. dana i 24,1 ng/mL 365. dana). Nakon prve primene 350 ili 525 mg ekv. PP3M ili 700 ili 1000 mg ekv. PP6M u dvostrukoj-slepoj fazi, medijanska tmaxje bila uporediva za sve tretmane, tj., približno 28 dana. Slično tome, nakon primene 350 ili 525 mg ekv. PP3M ili 700 ili 1000 mg ekv. PP6M u drugih 6 meseci dvostruke-slepe faze, medijanska tmaxje bila uporediva i u opsegu između 29 i 32 dana. Na osnovu vizualne inspekcije, čini se da su Ctrough, Cmaxi AUC6Mpovećali dozu proporcionalno za PP6M (700 ili 1000 mg ekv.) nakon primene svake, prve i druge doze, u dvostrukoj-slepoj fazi. Slično tome, PK parametri izloženosti paliperidona (Ctrough, Cmaxi AUC6M) deluju da su dozno proporcionalni, nakon prvih i trećih doza PP3M doza (350 ili 525 mg ekv.) u dvostrukoj-slepoj fazi. Dozno normalizovana srednja Cmaxje bila neznatno viša (1,4 do 1,5 puta) za PP6M, u poređenju sa PP3M. Srednja dozno normalizovana ukupna izloženost paliperidona (AUC6M) je bila uporediva u dvostrukoj-slepoj fazi nakon doziranja sa PP3M i PP6M. Rezultati su rezimirani u Tabeli 12 u nastavku, kao i na Slici 4.

[0139] Medijanski odnosi najviše-najniže nakon primene PP3M u fazi održavanja i dvostrukoj-slepoj fazi su bili uporedivi sa različitim dozama, u opsegu od 1,85 do 1,92 i 1,66 do 2,11 u fazama održavanja i dvostrukoj-slepoj, respektivno. Medijanski odnosi najviše-najniže u dvostrukoj-slepoj fazi nakon primene PP6M jednom na šest meseci su varirali od 2,71 do 3,41.

Medijanski odnosi najviše-najniže nakon primene PP6M u dvostrukoj-slepoj fazi su bili uporedivi sa različitim dozama i bili su neznatno viši nakon prve primene (u opsegu od 3,32 do 3,41) u poređenju sa drugom primenom (u opsegu od 2,71 do 3,20).

[0140] Nakon stratifikacije po primenjenoj dozi, proizvod faze održavanja, mesto ubrizgavanja u fazi održavanja, pol, uzrast i kategorija klirensa kreatinina za nekoliko grupa, nije primećena nikakva klinički značajna razlika jer su se rasponi preklapali zbog velike varijacije među subjektima kod PP3M i PP6M podgrupa za Cmax, AUC6M.

[0141] Dozno normalizovana srednja vrednost izloženosti paliperidona (Cmax, AUC6M) nakon primene PP6M u dvostrukoj-slepoj fazi je bila uporediva između podgrupa subjekata koji primaju PP1M ili PP3M u fazi održavanja.

Tabela 12 – PK odaci za aci ente ko ima e data PP3M i PP6M

Primer 7 – PROZOR DOZIRANJA ZA PP6M TRETMAN ODRŽAVANJA

Populaacione PK simulacije: Efekti produžavanja ili skraćivanja doznog intervala na Cmaxi Ctrough

[0142] Prihvatljivost prozora doziranja 2 nedelje pre i 3 nedelje nakon redovno zakazane šestomesečne injekcije održavanja je procenjena na sledeći način:

[0143] Umerena jačina doze PP6M (700 mg ekv.) je korišćena kako bi se simulirao scenario najgoreg slučaja gde produžavanje doznih intervala dovodi do niže Ctrough. Kao što je prikazano u Tabeli 13, kod injekcija odloženih za 1, 2 i 3 nedelje u odnosu na zakazanu šestomesečnu injekciju nakon dostizanja PP6M stabilnog stanja sa 700 mg ekv., medijanska Ctroughje opala sa 15,8 ng/mL na 15,3 (-3,2%), 14,9 (-5,6%) i 14,4 (-8,9%) ng/mL, respektivno; i [0144] Najveća dozna snaga PP6M (1000 mg ekv.) je korišćena kako bi se simulirao scenario najgoreg slučaja gde skraćivanje doznih intervala dovodi do najviše Cmax. Kao što je prikazano u Tabeli 13, reprodukovano u nastavku, kod injekcija primenjenih nedelju dana ranije i 2 nedelje ranije u odnosu na zakazanu šestomesečnu injekciju nakon dostizanja PP6M stabilnog stanja sa 1000 mg ekv., medijanska Cmaxse povećala sa 76,1 ng/mL na 76,3 (+0,3%) i na 76,6 (+0,7%), respektivno.

Tabela 13 – Farmakokinetički podaci u stabilnom stanju PP6M (doziranje 1-2 nedelje ranije i 1-3 nedelje kasni e u odnosu na zakazanu šestomesečnu inekci u

Trajanje kliničkog dejstva na osnovu medijanskog vremena do recidiva u istraživanjima prevencije recidiva

[0145] PK simulacije su sprovedene kako bi se procenila veza između medijanskog vremena do recidiva i vremenske tačke u kojoj se medijanska koncentracija paliperidona smanjila na 7,5 ng/mL, nakon primene poslednje doze stabilnog stanja u svakoj studiji pre dvostruke-slepe faze (oralni paliperidon ER 12 mg, PP1M 150 mg ekv., PP3M 525 mg ekv. i PP6M 1000 mg ekv.), kao što je prikazano na Slici 5. Uočeno je aparentno kašnjenje koje je trajalo od nekoliko nedelja do nekoliko meseci između vremenske tačke kada se medijanska koncentracija paliperidona u plazmi smanjila na 7,5 ng/mL i medijanskog vremena do recidiva, tj., vremenske tačke u kojoj je polovina subjekata doživela recidiv, dok je druga polovina subjekata doživela recidiv ili kasnije ili ga nije doživela tokom studije. Stoga, čini se da je terapeutski efekat produženiji u odnosu na očekivani efekat na osnovu praga od 7,5 ng/mL, i prozor zaštite od recidiva se dodatno produžio u pozitivnom smeru.

[0146] Što se tiče Slike 5, simulacije prikazuju opadanje koncentracija paliperidona u plazmi nakon prestanka primena doza u stabilnom stanju: 1) oralnog paliperidona ER, 12 mg; 2) PP1M 150 mg ekv.; 3) PP3M 525 mg ekv.; i 4) PP6M 1000 mg ekv.; korišćenjem visokog nivoa doze za svaku formulaciju kao reprezentativni scenario. Medijansko vreme do recidiva je izračunato od placebo grupe iz sledećih studija: oralni paliperidon ER (R076477SCH301), PP1M (R092670PSY3001) i PP3M (R092670PSY3012) na osnovu konačnih Kaplan-Meier procena.

[0147] Stoga, prozor doziranja od do 2 nedelje ranije i do 3 nedelje kasnije u odnosu na ciljni šestomesečni datum za tretman održavanja sa PP6M je moguć i pruža fleksibilnost zakazivanja i poboljšava pridržavanje tretmana, bez gubitka efikasnosti ili pogoršavanja neželjenih efekata.

Primer 8: Propušteno doziranje

[0148] Na osnovu populacije farmakokinetičkih simulacija, date su sledeće smernice u slučaju propuštenih PP6M doza izvan okvira za doziranje: Ukoliko je prošlo više od 6 meseci i 3 nedelja ali manje od 8 meseci od poslednje injekcije PP6M, može se primeniti sledeći reinicijacioni režim.

Tabela 14 – Režim reinicijacije nakon propuštanja PP6M preko 6 meseci i 3 nedelje ali manje od 8 meseci

[0149] Ukoliko je prošlo 8 meseci do 11 meseci od poslednje injekcije PP6M, može se primeniti sledeći reinicijacioni režim.

Tabela 15 – Režim reinici aci e nakon ro uštana PP6M reko 8 meseci do 11 meseci

[0150] Ukoliko je prošlo duže od 11 meseci nakon poslednje injekcije PP6M, reinicirajte tretman sa PP1M kao što je opisano u propisanim informacijama za PP1M proizvod. PP6M se zatim može nastaviti nakon što je pacijent adekvatno tretiran sa PP1M tokom najmanje 4 meseca. Kako bi se uspostavila konzistentna doza održavanja, preporuka je da poslednje dve doze PP1M budu iste dozne jačine pre ponovnog počinjanja sa PP6M.

[0151] Režim reinicijacije nakon propuštenog doziranja i vreme nastavka režima održavanja PP6M zavisi od vremenskog intervala od poslednje PP6M doze. Ove preporuke su zasnovane na simulacijama koje su izvedene kako bi se rešio scenario propuštene doze kod pacijenata koji su stabilizovani na tretmanu sa PP6M, kao š to je prikazano na slikama 6-8. Kriterijum je bio da se postigne brz povratak na koncentracije paliperidona u plazmi kao pre propuštene doze, bez stvaranja prekoračenja usled primene režima reinicijacije.

[0152] Što se tiče Slike 6, srednja puna linija predstavlja medijansku koncentraciju paliperidona a osenčena oblast između donjih i gornjih isprekidanih linija predstavlja opseg predviđanja od 90%. Standardni PP1M četvoromesečni tretman u deltoid (početne doze praćene dozama održavanja) a zatim PP6M doziranje. Indikovano je kašnjenje poslednje PP6M doze, i reinicijacija, sprovedena jednom dozom od 150 mg ekv. Naznačen je PP1M u deltoid za visok nivo doze. Svetla tačkasta oblast predstavlja opseg od najniže do najviše koncentracije (definisano opsegom predviđanja od 90%) pre promene PP6M doznog intervala.

[0153] Što se tiče Slike 7, srednja puna linija predstavlja medijansku koncentraciju paliperidona a osenčena oblast između donjih i gornjih isprekidanih linija predstavlja opseg predviđanja od 90%. Standardni PP1M četvoromesečni tretman u deltoid (početne doze praćene dozama održavanja) a zatim PP6M doziranje. Naznačeno je kašnjenje poslednje PP6M doze, i reinicijacija, sprovedena sa dve doze od 100 mg ekv. Naznačen je PP1M u deltoid. Svetla tačkasta oblast predstavlja opseg od najniže do najviše koncentracije (definisano opsegom predviđanja od 90%) pre promene PP6M doznog intervala.

[0154] Što se tiče Slike 8, srednja puna linija predstavlja medijansku koncentraciju paliperidona a osenčena oblast između donjih i gornjih isprekidanih linija predstavlja opseg predviđanja od 90%. Standardni PP1M četvoromesečni tretman u deltoid (početne doze praćene dozama održavanja) a zatim PP6M doziranje. Naznačeno je kašnjenje poslednje PP6M doze, a reinicijacija je sprovedena kao četvoromesečni PP1M tretman u deltoid. Naznačen je PP1M u deltoid. Svetla tačkasta oblast predstavlja opseg od najniže do najviše koncentracije (definisano opsegom predviđanja od 90%) pre promene PP6M doznog intervala. Ove smernice pružaju mehanizam uz pomoć kog pacijenti mogu nastaviti tretman sa PP6M u slučaju da postanu potpuno ili delimično neadherentni, čime se smanjuje potreba otpočinjanja tretmana de novo.

Claims (16)

Patentni zahtevi

1. Paliperidon palmitat za upotrebu u metodu lečenja psihoze, šizofrenije, šizoafektivnog poremećaja, šizofreniformnog poremećaja ili bipolarnog poremećaja, metod obuhvata primenu paliperidon palmitata kod pacijenta sa takvom potrebom kod koga je primenjena prva doza injektabilne suspenzije paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem koja ima šestomesečni dozni interval (PP6M), pri čemu metod obuhvata primenu druge doze injektabilne suspenzije paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem u deltoidni ili glutealni mišić pacijenta do dve nedelje pre ili tri nedelje nakon vremena koje je šest meseci nakon primene prve doze, pri čemu nije bilo intervencione doze paliperidon palmitata između prve doze i druge doze,

pri čemu injektabilna suspenzija paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem sadrži približno 312 mg/mL paliperidon palmitata,

pri čemu injektabilna suspenzija paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem je vodena kompozicija koja dalje sadrži suspendujući agens, pufer i opciono jedan ili više konzervanasa i agens izotoniziranja, pri čemu prva doza sadrži približno 1092 mg paliperidon palmitata ili približno 1560 mg paliperidon palmitata; i

pri čemu druga doza sadrži približno 1092 mg paliperidon palmitata ili približno 1560 mg paliperidon palmitata.

2. Paliperidon palmitat za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu druga doza je primenjena u glutealni mišić.

3. Paliperidon palmitat za upotrebu prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 2, pri čemu pacijent ima stabilno stanje koncentracije paliperidona u plazmi u vreme prve doze.

4. Paliperidon palmitat za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 3, pri čemu metod je metod lečenja šizofrenije.

5. Paliperidon palmitat za upotrebu prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu prva doza i druga doza svaka sadrži približno 1092 mg paliperidon palmitata.

6. Paliperidon palmitat za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 4, pri čemu prva doza i druga doza svaka sadrži približno 1560 mg paliperidon palmitata.

7. Paliperidon palmitat za upotrebu prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu koncentracija paliperidona u plazmi kod pacijenta je približno od 5 do približno 50 ng/mL u vreme druge doze.

8. Paliperidon palmitat za upotrebu prema patentnom zahtevu 7, pri čemu kada prva doza sadrži 1092 mg paliperidon palmitata, koncentracija paliperidona u plazmi kod pacijenta je približno od 5 do približno 30 ng/mL u vreme druge doze.

9. Paliperidon palmitat za upotrebu prema patentnom zahtevu 7, pri čemu kada prva doza sadrži 1560 mg paliperidon palmitata, koncentracija paliperidona u plazmi kod pacijenta je približno od od 9 do približno 40 ng/mL u vreme druge doze.

10. Paliperidon palmitat za upotrebu prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu koncentracija paliperidona u plazmi dostiže vrhunac od približno od 10 do približno 150 ng/mL nakon primene druge doze.

11. Paliperidon palmitat za upotrebu prema patentnom zahtevu 10, pri čemu kada je prva doza 1092 mg paliperidon palmitata, koncentracija paliperidona u plazmi kod pacijenta dostiže vrhunac od približno od 10 do približno 125 ng/mL nakon primene druge doze.

12. Paliperidon palmitat za upotrebu prema patentnom zahtevu 10, pri čemu kada je prva doza 1560 mg paliperidon palmitata, koncentracija paliperidona u plazmi kod pacijenta dostiže vrhunac od približno od 35 do približno 145 ng/mL nakon primene druge doze.

13. Paliperidon palmitat za upotrebu prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu injektabilna suspenzija paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem sadrži: približno 312 mg/mL paliperidon palmitata; od približno 8 mg/mL do približno 12 mg/mL agensa za vlaženje;

od jedan ili više agenasa za puferovanje;

od približno 65 mg/mL do približno 85 mg/mL suspendujućeg agensa; i

vode q.s. ad 100%

14. Paliperidon palmitat za upotrebu prema patentnom zahtevu 13, pri čemu je suspenzija od približno pH 6,0 do približno pH 8,0.

15. Paliperidon palmitat za upotrebu prema patentnom zahtevu 13 ili patentnom zahtevu 14, pri čemu jedan ili više agenasa za puferovanje sadrže monohidrat citrusne kiseline, natrijum dihidrogen fosfat monohidrat, dinatrijum hidrogen fosfat anhidrovan, ili natrijum hidroksid.

16. Paliperidon palmitat za upotrebu prema patentnom zahtevu 13, pri čemu injektabilna suspenzija paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem sadrži:

približno 312 mg/mL paliperidon palmitata;

približno 10 mg/mL polisorbata 20; i

približno 75 mg/mL polietilen glikola 4000.