RS65140B1 - Upotreba kompozicije protiv neprijatnih mirisa i povezani postupak - Google Patents

Description

Opis

<Oblast pronalaska>

<Ovaj pronalazak se odnosi na kompoziciju protiv neprijatnog mirisa ili neprijatnog ukusa.>

<Pronalazak se posebno odnosi na atenuator ili supresor zemljanog, plesnivog i/ili memljivog neprijatnog mirisa ili neprijatnog ukusa. Pronalazak se takođe odnosi na upotrebu pomenute kompozicije i atenuatora ili supresora, za ublažavanje ili suzbijanje neprijatnih mirisa ili neprijatnog ukusa, posebno zemljanog, plesnivog i/ili memljivog mirisa i neprijatnog ukusa.>

<Pozadina pronalaska>

Olfaktorna zemljana nota je opisana kao miris sveže istrešene zemlje. Iako može biti komponentanekih mirisa koji se obično smatraju prijatnim, kao što je petrikor (tipičan miris koji prati prvu kišu nakon toplog vremena), takođe je sastavni deo mirisa plesni ili buđi ili plesnivih mirisa koji se više citiraju kao neprijatni.

Zemljanu notu mogu izmamiti različite hemikalije, među kojima je geosmin ((4S,4aS,8aR)-4,8a-Dimetil-1,2,3,4,5,6,7,-oktahidronaftalen-4a-ol, C12H22O, CAS 19700-21-1) je verovatno najtipičnija. Drugi prirodni molekuli, kao što su, ali ne ograničavajući se na, 2-metilizoborneol, 2-etilfenhol, huminol, ambrinol ili sintetička jedinjenja kao što je, ali bez ograničenja, teranol, takođe poseduju<tipičnu zemljanu notu. Isto tako, složenije mešavine, poput ulja pačulija, otkrivaju zemljani aspekt. Ova različita jedinjenja i mešavine mogu posedovati dodatne mirisne note opisane ili kao kamforne,>terpenske, drvene, amber, mošusne, u odnosu na razmatrano jedinjenje ili mešavinu.

Njihova zemljana nota koju izazivaju prirodni ili sintetički proizvodi mogu odgovarati problemu u<različitim kontekstima. Dva jedinjenja, geosmin i 2-metilizobomeol, često se navode kao glavni krivci za neprijatni mirisa plesni ili neprijatan ukus. Ljudski nos je posebno osetljiv na ova jedinjenja, sa pragom detekcije od čak 10 ng/L i 25 ng/L za geosmin i 2-metilizoborneol, svaki ponaosob. Javljaju se kao metaboliti streptomiceta, cijanobakterija ili plesni koje rastu u vlažnom okruženju ili direktno u vodi. Oba jedinjenja se sama po sebi ne smatraju toksičnim, ali se njihovo>prisustvo tumači kao trag kontaminacije. Oni su odgovorni za tipičan miris plesni/buđi koji se nalazi u vlažnim podrumima ili u zgradama koje imaju problem sa vlagom i zato se smatraju mirisnom smetnjom.

Oba molekula mogu takođe biti odgovorna za neprijatan ukus u vodi za piće koja se nalazi u rezervoarima ili cevima. Čak i nakon koraka čišćenja vode koji bi uklonio biološke zagađivače,<preostali geosmin i/ili 2-metilizoborneol bi i dalje mogli imati odbojan efekat za ljude. Kontaminacije ovim zemljanim mirisnim molekulima mogu se pojaviti i tokom procesa proizvodnje drugih napitaka kao što su vino ili pivo, dajući proizvodu neprijatan ukus. Isto tako, geosmin i 2-metilizoborneol se mogu akumulirati u mesu riba koje se uzgajaju u ribnjaku, dajući smetnju koja meso ribe čini neprihvatljivim za potrošače, iako predstavlja vredan hranljivi izvor.>

Druga jedinjenja koja se koriste u parfimeriji takođe poseduju tipičnu zemljanu notu mirisa zajedno sa drugim nijansama koje su interesantnije za parfemske kompozicije. Zemljana nota zato može predstavljati ograničenje za njihovu upotrebu u kreiranju mirisa.

US 2006/160789 A1 otkriva upotrebu najmanje jednog jedinjenja opšte formule (I):

<ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za pripremu leka namenjenog za prevenciju ili lečenje akutne tolerancije na morfijum ili hiperalgezije izazvane morfijumima, kod pojedinca koji je primio primenu morfijumskog analgetika.>

<WO 2016/154503 A1 otkriva oralne farmaceutske kompozicije pogodne za žvakanje, sisanje ili bukalno rastvaranje koje se sastoje od mekih gel kapsula i tečnih punjenja, postupaka za pravljenje>istih i postupaka za lečenje subjekata kojima je to potrebno sa takvim kapsulama. Posebno, opisane su oralne farmaceutske kompozicije koje sadrže meke gel kapsule koje se mogu žvakati, sisati ili rastvoriti sa različitim tečnim kompozicijama za punjenje.

Zato je od interesa da se identifikuju sredstva za suzbijanje neprijatnog mirisnog karaktera koji izaziva zemljana mirisna nota.

<Suština pronalaska>

<Sadašnji pronalazači su iznenađujuće otkrili da se jedinjenje koje je prethodno opisano kao moćan analgetik (Cohen and Hernandez, J. Int Med Res, 1976, 4, str.138-143), naime nefopam, može koristiti kao sredstvo za suzbijanje neprijatnog mirisa, posebno za suzbijanje neprijatnog, zemljanog, plesnivog i/ili memljivog mirisa, ili zemljanog, plesnivog i/ili memljivog ukusa.>

U prvom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu, kako je definisano u priloženom skupu zahteva, racemske slobodne baze nefopama, slobodne baze ((-)-nefopama, ili njihove smeše, ili njihovog polimorfa ili solvata, ili upotrebu kompozicije koja sadrži racemsku slobodnu bazu nefopama, slobodnu bazu ((-)-nefopama, ili njihovu mešavinu, ili njihov polimorf ili solvat, kao sredstvo protiv neprijatnog mirisa, pri čemu je racemska slobodna baza nefopama (RS)-5-metil-1-fenil-1,3,4,6-tetrahidro-2,5-benzoksazocin slobodna baza, a slobodna baza ((-)-nefopam je (R)-5-metil-1-fenil-1,3,4 ,6-tetrahidro-2,5-benzoksazocin slobodna baza.

<U drugom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje metod za suzbijanje neprijatnih mirisa, kao što je definisano u priloženom skupu zahteva, koji obuhvata: kontaktiranje mesta koje sadrži neprijatan miris ili mesta koje će postati neprijatno sa racemskom slobodnom bazom nefopama, slobodnu bazu ((-)-nefopama, ili njihovu mešavinu, ili njihov polimorf ili solvat, ili kontakt sa mestom koje sadrži neprijatan miris ili mesto koje će poprimiti neprijatan miris sa kompozicijom koja sadrži racemsku slobodnu bazu nefopama, slobodnu bazu ((-)-nefopam, ili njihovu mešavinu, ili njihov polimorf ili solvat, gde je racemska slobodna baza nefopama (RS)-5-metil-1-fenil-1,3,4,6-tetrahidro-2,5-benzoksazocin slobodna baza, i slobodna baza ((-)-nefopam je (R)-5-metil-1-fenil-1,3,4,6-tetrahidro-2,5-benzoksazocin slobodna baza.>

<U trećem aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu potrošačkog, industrijskog ili tekstilnog proizvoda, kao što je definisano u priloženom skupu zahteva, za osvežavanje, smanjenje, suzbijanje ili eliminisanje neprijatnih mirisa, pri čemu navedeni proizvod sadrži racemsku slobodnu bazu nefopama, ((-)-nefopam slobodnu bazu, ili njihovu mešavinu, ili njihov polimorf ili solvat, ili>kompoziciju koja sadrži racemsku slobodnu bazu nefopama, ((-)-nefopam slobodnu bazu, ili njihovu smešu, ili polimorf ili njihov solvat, gde je racemska slobodna baza nefopama (RS)-5-metil-1-fenil-1,3,4,6-tetrahidro-2,5-benzoksazocin slobodna baza, a ((-)-nefopam slobodna baza je (R)-5-metil-1-fenil-1,3,4,6-tetrahidro-2,5-benzoksazocin slobodna baza.

Nezavisni i zavisni zahtevi navode posebne i poželjne karakteristike pronalaska. Karakteristike iz zavisnih patentnih zahteva mogu se kombinovati sa karakteristikama nezavisnih ili drugih zavisnih patentnih zahteva prema potrebi.

Sadašnji pronalazak će sada biti dalje opisan. U sledećim pasusima, različiti aspekti pronalaska su detaljnije definisani. Svaki tako definisan aspekt može se kombinovati sa bilo kojim drugim aspektom ili aspektima osim ako nije jasno naznačeno suprotno. Posebno, bilo koja karakteristika koja je naznačena kao poželjna ili prednost može se kombinovati sa bilo kojom drugom osobinom ili karakteristikama naznačenim kao poželjne ili korisne.

<Detaljan opis pronalaska>

<Kada se opisuju jedinjenja i procesi prema pronalasku, korišćeni izrazi treba da se tumače u skladu sa sledećim definicijama, osim ako kontekst ne nalaže drugačije.>

Kao što se koristi u opisu i priloženim zahtevima, oblici jednine "jedan", "jedno" i "to" uključuju i jedninu i množinu, osim ako kontekst jasno ne nalaže drugačije. Na primer, "jedinjenje" označava jedno jedinjenje ili više od jednog jedinjenja.

Izrazi „sadrži“, „sastoji se“ i „sastoji se od“ kako se ovde koriste su sinonimi za „uključujući“,<„uključuje“ ili „sadržeći“, „sadrži“ i obuhvataju ili su otvorenog tipa i ne isključuju dodatne,>necitirane članove, elemente ili korake postupka. Izrazi „sastojeći“, „sastoji se“ i „sastoji se od“<takođe uključuju izraz „sastoji se od“.>

<Izraz "oko" kako se ovde koristi kada se odnosi na merljivu vrednost kao što je parametar, količina, vremensko trajanje i slično, podrazumeva varijacije od /-10% ili manje, poželjno /-5% ili manje,>poželjnije /-1 % ili manje, a još poželjnije /-0,1 % ili manje od i iz specificirane vrednosti, u meri u kojoj su takve varijacije prikladne za izvođenje u otkrivenom pronalasku. Podrazumeva se da je vrednost na koju se modifikator "oko" odnosi takođe posebno, i poželjno, otkrivena.

<Kako se ovde koristi, izraz "i/ili", kada se koristi na listi od dve ili više stavki, znači da se bilo koja od navedenih stavki može koristiti sama ili bilo koja kombinacija dve ili više navedenih stavki može da se koristi. Na primer, ako je lista opisana kao da sadrži grupu A, B i/ili C, lista može da sadrži samo A; samo B; samo C; A i B u kombinaciji; A i C u kombinaciji, B i C u kombinaciji; ili A, B i C u kombinaciji.>

<Citiranje numeričkih opsega po krajnjim tačkama uključuje sve cele brojeve i, gde je prikladno, razlomke obuhvaćene tim opsegom (npr.1 do 5 može uključivati 1, 2, 3, 4 kada se odnosi na, na primer, određeni broj elemenata, a takođe može uključuju 1.5, 2, 2.75 i 3.80, kada se odnosi na, na primer, merenja). Citiranje krajnjih tačaka takođe uključuje same vrednosti krajnjih tačaka (npr. od>1.0 do 5.0 uključuje i 1.0 i 5.0). Bilo koji numerički opseg koji je ovde naveden treba da uključi sve podopsege koji su u njemu obuhvaćeni.

Pozivanje u ovoj specifikaciji na "jednu realizaciju" ili " realizaciju" znači da je određeno svojstvo, struktura ili karakteristika opisana u vezi sa realizacijom uključena u najmanje jednu realizaciju ovog pronalaska. Prema tome, pojavljivanje fraza "u jednoj realizaciji" ili "u realizaciji" na različitim mestima u ovoj specifikaciji ne mora nužno da se odnosi na istu realizaciju, ali može. Štaviše, posebna svojstva, strukture ili karakteristike mogu se kombinovati na bilo koji pogodan način, kao što bi bilo očigledno stručnjaku u datoj oblasti, u jednoj ili više realizacija.

Osim ako nije drugačije definisano, svi izrazi koji se koriste u otkrivanju pronalaska, uključujući<tehničke i naučne izraze, imaju značenje koje uobičajeno razume stručnjak u oblasti kojoj ovaj pronalazak pripada. Uz pomoć daljih smernica, uključene su definicije termina koji se koriste u opisu da bi se bolje procenilo učenje ovog pronalaska.>

<Poželjne izjave (karakteristike) i realizacije kompozicija, jedinjenja, upotrebe i metoda ovog>pronalaska su date u nastavku. Svaka tvrdnja i realizacija pronalaska tako definisana mogu se kombinovati sa bilo kojom drugom izjavom i/ili realizacijom osim ako nije jasno naznačeno suprotno. Konkretno, bilo koja karakteristika označena kao poželjna ili prednost može se kombinovati sa bilo kojom drugom karakteristikom ili karakteristikama ili izjavama koje su<naznačene kao poželjne ili korisne.>

<Pronalazak obuhvata upotrebu slobodne baze racemskog nefopama, slobodne baze ((-)-nefopama, ili njihovu smešu, ili njihov polimorf ili solvat, ili upotrebu kompozicije koja sadrži slobodnu bazu racemskog nefopama, ((-)-nefopam slobodnu bazu, ili njihovu smešu, ili njihov polimorf ili solvat, kao sredstvo protiv neprijatnog mirisa, pri čemu je racemska slobodna baza nefopama (RS)-5-metil-1-fenil-1,3,4,6-tetrahidro-2,5-benzoksazocin slobodna baza i ((-)-nefopam slobodna baza je>(R)-5-metil-1-fenil-1,3,4,6-tetrahidro-2,5-benzoksazocin slobodna baza.

Ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu racemske slobodne baze nefopama, slobodne baze

((-)-nefopama, ili njihove mešavine, ili njihovog polimorfa ili solvata, za modifikovanje, potiskivanje, redukciju, smanjenje, maskiranje i/ili blokiranje senzorne percepcije neprijatnih mirisa gde je racemska slobodna baza nefopama (RS)-5-metil-1-fenil-1,3,4,6-tetrahidro-2,5-benzoksazocin slobodna baza, a ((-)-nefopam slobodna baza je ( R)-5-metil-1-fenil-1,3,4,6-tetrahidro-2,5-benzoksazocin slobodna baza.

<U jednoj realizaciji upotrebe kao što je gore opisano, navedeni neprijatni miris je zemljan, plesniv i/ili buđav miris.>

<U jednoj realizaciji upotrebe kao što je gore opisano, navedeni neprijatni miris je miris zemlje. U jednoj realizaciji upotrebe kako je gore opisano, nefopam je (R)-5-metil-1-fenil-1,3,4,6-tetrahidro-2,5-benzoksazocin slobodna baza.>

U jednoj realizaciji upotrebe kao što je gore opisano, agens koji izaziva neugodan miris sadrži geosmin.

U jednoj realizaciji upotrebe kako je gore opisano, agens koji izaziva neugodan miris sadrži 2-metilizoborneol.

Predmetni pronalazak se takođe odnosi na metod za suzbijanje neprijatnih mirisa koji obuhvata:<dovođenje u kontakt mesta koje sadrži neugodan miris ili mesta koje će postati neprijatan sa efikasnom količinom racemske slobodne baze nefopama, ((-)-nefopam slobodne baze ili njihove mešavine, ili njihovog polimorfa ili solvata, ili dovođenje u kontakt sa mestom koje sadrži neugodan miris ili mesto koje će poprimiti neprijatan miris sa kompozicijom koja sadrži racemsku slobodnu bazu nefopama, ((-) slobodnu bazu nefopama, ili njihovu mešavinu, ili njihov polimorf ili solvat, gde je racemska slobodna baza nefopama (RS)-5-metil-1-fenil-1,3,4,6-tetrahidro-2,5-benzoksazocin slobodna baza, a ((-)-nefopam slobodna baza je (R)-5-metil-1-fenil-1,3,4, 6-tetrahidro-2,5-benzoksazocin slobodna baza.>

<Ovaj pronalazak se takođe odnosi na metod za modifikovanje, potiskivanje, redukciju, smanjenje, maskiranje i/ili blokiranje senzorne percepcije neprijatnih mirisa, koji obuhvata korak dovođenja u kontakt mesta sa racemskom slobodnom bazom nefopama, ((-)-nefopam slobodnom bazom, ili njihovom smešom, ili njihovim polimorfom, ili solvatom, ili sa kompozicijom koja sadrži racemsku slobodnu bazu nefopama, ((-)-nefopam slobodnu bazu, ili njihovu smešu, ili njihov polimorf ili solvat, pri čemu je racemska slobodna baza (RS)-5-metil-1-fenil-1,3,4,6-tetrahidro-2,5->benzoksazocin slobodna baza, a ((-)-nefopam slobodna baza je (R)-5-metil-1-fenil-1,3,4,6-tetrahidro-2,5-benzoksazocin slobodna baza.

U jednoj realizaciji postupka kako je gore opisano, pomenuto mesto se bira između vazduha, površine, tečnosti ili izvora neprijatnih mirisa, poželjno je da je pomenuto mesto vazduh.

U jednoj realizaciji postupka kako je gore opisano, navedeni neprijatni miris je zemljan, plesniv i/ili memljiv.

Pronalazak se takođe odnosi na postupak za suzbijanje zemljanog, plesnivog i/ili memljivog neprijatnog mirisa koji se sastoji od upotrebe racemske slobodne baze nefopama, ((-)-nefopama slobodne baze, ili njihove smeše, ili njihovog polimorfa ili solvata, ili kompozicije koja sadrži racemsku slobodnu bazu nefopama, slobodnu bazu ((-)-nefopama ili njihovu mešavinu, ili njihov polimorf ili solvat, pri čemu je racemska slobodna baza nefopama (RS)-5-metil-1-fenil-1,3,4,6-tetrahidro-2,5-benzoksazocin slobodna baza i ((-)-nefopam slobodna baza je (R)-5-metil-1-fenil-1,3,4,6-tetrahidro-2,5-benzoksazocin slobodna baza.

<U jednoj realizaciji postupka kako je gore opisano, navedeni neprijatni miris je miris zemlje.>

<U jednoj realizaciji postupka kako je gore opisano, korišćena je (RS)-5-metil-1-fenil-1,3,4,6-tetrahidro-2,5-benzoksazocin slobodna baza (CAS registarski broj 13669-70-0).>

<U jednoj realizaciji postupka kako je gore opisano, korišćena je (R)-5-metil-1-fenil-1,3,4,6-tetrahidro-2,5-benzoksazocin slobodna baza (CAS registarski broj 91463-82-0).>

<U jednoj realizaciji postupka kako je gore opisano, agens koji izaziva neugodan miris sadrži geosmin.>

<U jednoj realizaciji postupka kako je gore opisano, agens koji izaziva neugodan miris sadrži 2-metilizoborneol.>

<Pronalazak se takođe odnosi na upotrebu potrošačkog, industrijskog ili tekstilnog proizvoda za osvežavanje, smanjenje, suzbijanje ili eliminisanje neprijatnih mirisa, pri čemu navedeni proizvod sadrži racemsku slobodnu bazu nefopama, ((-)-nefopam slobodnu bazu, ili njihovu mešavinu, ili polimorf ili njihv solvat, ili kompoziciju koja sadrži racemsku slobodnu bazu nefopama, slobodnu bazu ((-)-nefopama, ili njihovu mešavinu, ili njihov polimorf ili solvat, kao sredstvo protiv>neprijatnog mirisa, pri čemu je racemska slobodna baza nefopama (RS)-5-metil-1-fenil-1,3,4,6-tetrahidro-2,5-benzoksazocin slobodna baza, a ((-)-nefopam slobodna baza je (R)-5-metil-1-fenil-1,3,4,6-tetrahidro-2,5-benzoksazocin slobodna baza.

U jednoj realizaciji upotrebe kao što je gore opisano, potrošački, industrijski ili tekstilni proizvod se koristi kao osveživač vazduha.

U prvom aspektu, pronalazak obezbeđuje upotrebu racemske slobodne baze nefopama, slobodne baze ((-)-nefopama, ili njihove mešavine, ili upotrebu kompozicije protiv neprijatnog mirisa i/ili neprijatnog ukusa koja sadrži racemsku slobodnu bazu nefopama, ((-)-nefopam slobodnu bazu, ili njihovu smešu, ili njihov polimorf ili solvat, pri čemu je racemska slobodna baza nefopama (RS)-5-metil-1-fenil-1,3,4,6-tetrahidro-2,5-benzoksazocin slobodna baza, a ((-)-nefopam slobodna baza je (R)-5-metil-1-fenil-1,3,4,6-tetrahidro-2,5-benzoksazocin slobodna baza.

Nefopam je poznati ne-opioidni, ne-steroidni analgetik centralnog delovanja koji je derivat ne-sedativnog benzoksazocina, razvijen i poznat 1960-ih kao Fenazocin (Bassett JR, Cairncross KD, Hacket NB, Story M.; Br J Pharmacol.1969.37:69-78). Početkom 1970-ih, nefopam je razvijen kao antidepresiv, a korišćen je i kao miorelaksant za lečenje spastičnosti. Dodatno analgetičko svojstvo je ubrzo prepoznato, i iako mehanizam analgezije nije u potpunosti shvaćen, čini se da je nefopam centralno delujući, ne-opioidni analgetik koji inhibira ponovno preuzimanje serotonina, norepinefrina i dopamina. Kao posledica toga, nefopam se intenzivno koristi u mnogim zemljama za<lečenje akutnog i hroničnog malignog i ne-malignog bola. Pored toga, nefopam se generalno smatra bezbednim i dobro se toleriše.>

Predmetna kompozicija koja sadrži racemsku slobodnu bazu nefopama, ((-) slobodnu bazunefopama ili njihovu mešavinu, kao što je gore opisano, ili njihov polimorf ili kristalni habitus, ili njihov solvat, je kompozicija protiv neprijatnog mirisa i stoga je ne-terapeutski.

<Izraz "slobodna baza" se ovde odnosi na nefopam za razliku od bilo koje njegove soli, tj. lišena je, ili suštinski lišena, adicijskih soli nefopama.>

Može se koristiti racemska slobodna baza nefopama (jedinjenje formule (I): ((RS)-5-metil-1-fenil-1,3,4,6-tetrahidro2,5-benzoksazocin, CAS registarski broj 13669-70-0), kao i njegov pojedinačni (-)-nefopam enantiomer prikazan ispod pod formulom (III) i njihova smeša.

<Slobodna baza nefopama se zato može koristiti kao mešavina njegova dva enantiomera:>

(+)-nefopama i (-)-nefopama prikazanih ispod pod formulom (II) i (III) svaki ponaosob:

(S)-5-metil-1-fenil-1,3,4,6-tetrahidro-2,5-benzoksazocin ((+)-nefopam slobodna baza: CASregistarski broj 110011-82-0), i

<(R)-5-metil-1-fenil-1,3,4,6-tetrahidro-2,5-benzoksazocin ((-)-nefopam slobodna baza: CAS registarski broj 91463-82-0).>

<Mora se razumeti da (-)-nefopam, ili racemska smeša (tj. odnos 1:1 oba enantiomera) uzeta odvojeno, može da se koristi za ispunjavanje svrhe pronalaska.>

Pronalazak se takođe odnosi na upotrebu gore definisane kompozicije i jedinjenja kao sastojaka protiv neprijatnog mirisa i/ili neprijatnog ukusa, poželjno kao sastojaka protiv neprijatnog mirisa, npr. da modifikuje, potisne, redukuje, smanji, maskira ili blokira senzornu percepciju neprijatnih mirisa i/ili neprijatnih ukusa, poželjno neprijatnih mirisa.

"Malodor" ili "neželjeni miris" odnosi se na jedinjenja koja su generalno nametljiva ili neprijatna za<većinu ljudi.>

<Neprijatan ukus“, kako je ovde definisano, imaće uobičajeno značenje i uključiće ukuse koji su neželjeni ili neprijatni većini ljudi.>

"Blokiranje neprijatnog mirisa" se odnosi na sposobnost jedinjenja da otupi ljudsko čulo mirisa. "Maskiranje neprijatnog mirisa" se odnosi na sposobnost jedinjenja sa nenametljivim ili prijatnim mirisom koji se dozira tako da ograničava sposobnost da se oseti neprijatno jedinjenje.

<Stručnjaci u datoj oblasti će takođe prepoznati da nefopam može postojati u mnogim različitih protonacionih stanja, zavisno od, između ostalog, pH vrednosti njegove okoline. Pronalazak se odnosi na upotrebu oblika slobodne baze racemskog nefopama i/ili ((-)-nefopama.>

<Izraz "solvat" se ovde koristi da opiše molekularni kompleks koji sadrži nefopam i jedan ili više molekula rastvarača kao što su alkoholi (na primer, etanol), ketoni, estri, etri, nitrili i slično. Izraz "hidrat" se koristi kada je navedeni rastvarač voda.>

Izraz "polimorf" se odnosi na sposobnost nefopama ili njegove soli, ili solvata da postoji u više od jednog oblika ili kristalne strukture.

Izraz "soli" kako se ovde koristi označava oblike soli koje nefopam može da formira. Soli se mogu formirati dodavanjem kiselina određenih organskih i neorganskih kiselina u bazne centre, tipično amine. Primeri takvih odgovarajućih kiselina uključuju, na primer, neorganske kiseline kao što suhalogenovodonične kiseline, npr. hlorovodonična ili bromovodonična kiselina, sumporna kiselina,azotna kiselina, fosforna kiselina i slično; ili organske kiseline kao što su, na primer, sirćetna,propanoična, hidroksisirćetna, 2-hidroksipropanoična, 2-oksopropanoična, mlečna, pirogrožđana,oksalna (tj. etandioična), malonska, jantarna (tj. butandioična kiselina), maleinska, fumarna,<jabučna, vinska, limunska, metansulfonska, etansulfonska, benzensulfonska, p-toluensulfonska, cikloheksansulfamska, salicilna (tj. 2-hidroksibenzojeva), p-aminosalicilna i slično. Soli atoma vodonika ili amino grupe uključuju soli organskih karboksilnih kiselina kao što su sirćetna, benzojeva, mlečna, fumarna, vinska, maleinska, malonska, jabučna, izetionska, laktobionska i jantarna kiselina; organske sulfonske kiseline, kao što su metansulfonske, etansulfonske, benzensulfonske i p-toluensulfonske kiseline; i neorganske kiseline, kao što su hlorovodonična, sumporna, fosforna i sulfaminska kiselina. Podrazumeva se da kompozicije ovde takođe sadrže racemski nefopam i/ili ((-)-nefopam i mogu da sadrže kombinacije sa stehiometrijskim količinama>vode kao u hidratima. Poželjni anjoni za formiranje kiselih adicionih soli su acetat, benzensulfonat, benzoat, bikarbonat, bitartrat, bromid, kalcijum edetat, kamsijat, karbonat, hlorid, citrat, dihidrohlorid, edetat, edizilat, estolat, ezilat, fumarat, gluceptat, glukonat, glutamat, glikolilarsanilat, heksilresorcinat, hidrabamin, hidrobromid, hidrohlorid, hidroksinaftoat, jodid, izetionat, laktat, laktobionat, malat, maleat, mandelat, mezilat, metilbromid, metil nitrat, metilsulfat, mukat, napsilat, nitrat, palmoat (embonat), pantotenat, fosfat/difosfat, poligalakturonat, salicilat, stearat, subacetat, sukcinat, sulfat, tanat, tartarat, teolat, trietiodid i slično. U ovom pronalasku se koristi racemska slobodna baza nefopama, slobodna baza ((-)-nefopama ili njihova smeša, bez ikakve soli.

<Predmetni pronalazak se takođe odnosi na metode za modifikovanje, potiskivanje, redukciju, smanjenje, maskiranje i/ili blokiranje senzorne percepcije neprijatnih mirisa ili neprijatnih ukusa, koje obuhvataju korak kontakta sa mestom kao što je vazduh, površina ili izvor neprijatnog mirisa, sa efikasnom količinom racemske slobodne baze nefopama, ((-)-nefopama slobodne baze, ili njihove smeše, ili kompozicije za upotrebu prema pronalasku.>

U skladu sa bilo kojom realizacijom pronalaska, neprijatan miris ili neprijatan ukus koji se suzbijaju racemskom slobodnom bazom nefopama, ((-)-nefopam slobodnom bazom, ili njihovom mešavinom, ili kompozicijom kao što je ovde opisano je zemljanog, plesnivog i/ili memljivog tipa. Nepotpuna lista jedinjenja koja imaju zemljanu, plesnivu i/ili memljivu notu prikazana je u Tabeli 1.

<Ovaj pronalazak takođe obuhvata upotrebu kao što je ovde opisano, potrošačkog, industrijskog ili tekstilnog proizvoda koji sadrži racemsku slobodnu bazu nefopama, ((-)-nefopam slobodnu bazu ili njihovu mešavinu, kao što je ovde opisano, ili kompoziciju kako je ovde opisano.>

Racemska slobodna baza nefopama, ((-)-nefopam slobodna baza ili njihova mešavina, može se ugraditi u sve vrste sastava i potrošačkih, industrijskih ili tekstilnih proizvoda koji su dizajnirani da osveže, smanje, potisnu ili eliminišu neprijatne mirise i/ili neprijatne ukuse i posebno neprijatne mirise koji sadrže zemljanu ili memljivu i/ili plesnivu notu.

Efikasna količina protiv neprijatnog mirisa ili neprijatnog ukusa podrazumeva količinu racemske slobodne baze nefopama, ((-)-nefopam slobodne baze ili njihove mešavine, upotrebljene u funkcionalnom proizvodu koji je organoleptički efikasan za ublažavanje datog neprijatnog mirisa ili neprijatog ukusa uz smanjenje kombinovanog intenziteta mirisa ili nivoa ukusa, pri čemu je dati miris prisutan u vazdušnom prostoru ili se nataložio na supstratu ili je prisutan u supstanci.

<Tipično, racemska slobodna baza nefopama, ((-)-nefopam slobodna baza ili njihova mešavina, mogu>se koristiti u ovim kompozicijama i proizvodima u različitim količinama koje će zavisiti od prirodekompozicije i potrošačkog, industrijskog ili tekstilnog proizvoda. Tipično, međutim, može se<očekivati da se koristi racemska slobodna baza nefopama, ((-)-nefopam slobodna baza ili njihova mešavina, u količinama u rasponu od masenih 0.001% do 10%, poželjno masenih 0.005% do 5.0%, poželjnije masenih 0.01% do 2.0% od ukupne kompozicije, ili potrošačkog, industrijskog ili tekstilnog proizvoda.>

<U pripremi kompozicije ili proizvoda za upotrebu prema ovom pronalasku, racemska slobodna baza>nefopama, ((-)-nefopam slobodna baza, ili njihova smeša, mogu se kombinovati sa drugim sastojcima koji se obično koriste. Na primer, u osveživaču vazduha, može biti poželjan dodatni aktivni agens za suzbijanje neprijatnih mirisa. To može biti, na primer, parfem, upijač vlage ili antimikrobno sredstvo.

<Tipični antimikrobni aktivni sastojci uključuju jedinjenja kvaternarnog amonijuma (kao što su cetiltrimetilamonijumske soli), hlorheksidin i njihove soli; diglicerol monokaprat, diglicerol monolaurat, glicerol monolaurat, poliheksametilen bigvanidne soli (takođe poznate kao>poliaminopropil bigvanidne soli-, primer je Cosmocil CQ dostupan od Arch chemicals),

2,4,4'-trihloro, 2'-hidroksietar-difenil etar (triklosan), i 3,7,11-trimetildodeka-2,6,10-trienol (farnesol). Nivoi inkorporacije mogu biti od masenih 0.01% do 1.0% kompozicije.

<Pored toga, kompozicija ili proizvod može da sadrži jedan ili više ekscipijenata ili pomoćnih supstanci, koji su tipično uključeni u takvu kompoziciju ili proizvode da bi pomogli u njihovoj proizvodnji, skladištenju, primeni ili performansama.>

<Posebno, pomenuta kompozicija ili proizvod može da sadrži materijal u vidu nosača koji može biti hidrofoban ili hidrofilan, čvrst ili tečan u zavisnosti od prirode kompozicije ili proizvoda i upotrebe za koju je namenjen.>

<Hidrofobni noseći materijali uključuju silikone, odnosno poliorganosiloksane. Takvi materijali mogu biti ciklični ili linearni, primeri uključuju Dow Corning silikonske tečnosti 344, 345, 244, 245, 246, 556 i serije 200; Union Carbide Corporation Silicones 7207 i 7158; i General Electric silikon SF1202. Alternativno, ili dodatno, mogu se koristiti nesilikonski hidrofobni materijali. Takvi materijali obuhvataju mineralna ulja, hidrogenizovani poliizobuten, polidecen, parafine, izoparafine sa najmanje 10 atoma ugljenika, alifatična ili aromatična estarska ulja (npr. izopropil miristat, lauril miristat, izopropil palmitat, diizopropil sebekat, diizopropil adipat, ili C8 do C18 alkil benzoate), i poliglikol etre, na primer poliglikol butanol etre.>

<Hidrofilni noseći materijali, na primer voda, takođe se mogu koristiti. Voda može biti destilovana, dejonizovana ili voda iz slavine. Voda, koja sadrži malu količinu monohidričnih alkohola niske molekularne težine, na primer, etanol, metanol i izopropanol, ili poliole, kao što su etilen glikol i>propilen glikol, takođe može biti korisna.

Mogu se koristiti i organski rastvarači. Oni uključuju organske rastvarače koji su alifatični alkoholi, na primer monohidrični ili polihidrični alkoholi koji imaju 2 do 8 atoma ugljenika, i poliglikol etre, kao što su oligoglikol etri koji imaju 2 do 5 ponavljajućih jedinica. Primeri uključuju dipropilen glikol, glicerol, propilen glikol, butilen glikol, etanol, propanol, izopropanol i industrijske metilirane alkohole.

Mogu se koristiti i mešavine nosećeg materijala. Količina upotrebljenog nosećeg materijala zavisi od prirode proizvoda i može se kretati od masenih 1-99%, tipičnije 10-95%, sastava potrošačkog proizvoda.

Strukturanti i emulgatori se takođe mogu koristiti u kompoziciji i potrošačkom, industrijskom ili tekstilnom proizvodu pronalaska. Oni mogu biti prisutni u nivoima od masenih 0.01-50%, tipičnije 0.1-10% kompozicije ili proizvoda.

Pogodni strukturanti uključuju celulozne zgušnjivače kao što su hidroksi propil celuloza i hidroksi etil celuloza, i dibenziliden sorbitol. Drugi pogodni strukturalni sastojci uključuju natrijum stearat, stearil alkohol, cetil alkohol, hidrogenizovano ricinusovo ulje, sintetičke voskove, parafinske voskove, hidroksistearinsku kiselinu, dibutil lauroil glutamid, alkil silikonske voskove, kvaternijum-18 bentonit, kvaternijum-18 hektorit silicijum dioksid i propilen karbonat. Pogodni emulgatori<uključuju stearet-2, stearet-20, stearet-21, cetearet-20, gliceril stearat, cetil alkohol, cetearil alkohol, PEG-20 stearat, dimetikon kopoliol i poloksamine.>

<Dalji emulgatori/surfaktanti su sredstva za rastvaranje parfema i sredstva za ispiranje. Primeri>prvog uključuju PEG-hidrogenizovano ricinusovo ulje, dostupno od BASF-a u opsegu Cremaphor RH i CO. Primeri poslednjeg uključuju poli(oksietilen) etre. Određeni senzorni modifikatori su dalje poželjne komponente u kompozicijama pronalaska. Emolijensi, humektanti, isparljiva ulja,<neisparljiva ulja i čvrste čestice koje daju mazivost su sve pogodne klase senzornih modifikatora. Primeri takvih materijala uključuju ciklometikon, dimetikon, dimetikonol, izopropil miristat, izopropil palmitat, talk, fino podeljeni silicijum dioksid (npr. Aerosil 200), polietilen (npr. Acumist B18), polisaharide, kukuruzni skrob, C12-C15 alkohol benzoat, PPG-3 miristil etar, oktil dodekanol,>C7-C14 izoparafine, di-izopropil adipat, izosorbid laurat, PPG-14 butil etar, glicerol, hidrogenizovani poliizobuten, polidecen, titanijum dioksid, fenil trimetikon, dioktil adipat i heksametil disiloksan. Kompozicije, potrošački, industrijski ili tekstilni proizvodi prema pronalasku mogu sadržati<pomoćna sredstva za rastvaranje za jedan ili više drugih sastojaka sadržanih u pomenutoj>kompoziciji ili proizvodu, uključujući jedinjenja prema formuli (I) ako je potrebno. Pogodno<pomoćno sredstvo za rastvaranje je surfaktant, poželjno surfaktant bez pene ili sa niskim stepenom pene. Pogodni surfaktanti su nejonski surfaktanti, anjonski surfaktanti, katjonski surfaktanti,>amfoterni surfaktanti, cviterjonski surfaktanti i njihove smeše, poželjno nejonski surfaktanti ikatjonski surfaktanti, i njihove smeše. Pogodni rastvarači i razblaživači se mogu izabrati između jedinjenja koja su dobro poznata u oblasti mirisa za takve svrhe, tipični neograničavajući primeri<uključujući propilen glikol, dipropilen glikol, izopropil miristat i slično.>

<Kompozicije i proizvodi prema pronalasku mogu sadržati konzervanse, agense za kontrolu pH (kao što su puferi), helatatore, agense za skidanje pene, agense protiv pene, antistatičke agense, boje, antioksidante, estetske agense kao što su sredstva za zatamnjenje, perlizatori, boje i njihove smeše.>Ako je kompozicija ili proizvod u obliku aerosolne kompozicije, tipično se koristi isparljivo gorivo. Nivo inkorporacije isparljivog pogonskog goriva je tipično od masenih 40-99% delova.

Poželjni su nehlorovani isparljivi pogonski gasovi, posebno tečni ugljovodonici ili halogenovani<ugljovodonični gasovi (posebno fluorovani ugljovodonici kao što je 1,1-difluoroetan i/ili 1-trifluoro-2-fluoroetan) koji imaju tačku ključanja ispod 10 stepeni Co a posebno oni sa tačkom ključanja ispod nula stepeni Co. Posebno je poželjno da se koriste tečni ugljovodonični gasovi, a posebno C3 do C6 ugljovodonici, uključujući propan, izopropan, butan, izobutan, pentan i izopentan i smeše dva ili više njih. Poželjni propelanti su izobutan, izobutan/izopropan, izobutan/propan i smeše>izopropana, izobutana i butana.

Drugi potisni gasovi koji se mogu razmatrati uključuju alkil etre, kao što je dimetil etar ili komprimovani nereaktivni gasovi kao što su vazduh, azot ili ugljen-dioksid.

Miris takođe može biti poželjna dodatna komponenta u kompoziciji i/ili potrošačkom proizvodu pronalaska. Pogodni materijali uključuju konvencionalne parfeme, kao što su parfemska ulja i<takođe uključuju takozvane deo-parfeme, kao što je opisano u patentu EP 545,556 i drugim publikacijama. Ovi poslednji materijali se takođe mogu kvalifikovati kao dodatna organska antimikrobna sredstva. Nivoi inkorporacije su poželjno do masenih 20%, tipičnije do masenih 2%. Sastojci mirisa se mogu birati prema njihovim mirisnim karakteristikama, koje su poželjne da bi se>pružio svež utisak na podlogu na koju je kompozicija usmerena.

Sastojci mirisa mogu biti izabrani iz grupe koju čine aromatični i alifatični estri koji imaju molekulsku težinu od oko 130 do oko 250; alifatični i aromatični alkoholi koji imaju molekulsku težinu od oko 90 do oko 240; alifatični ketoni koji imaju molekulsku težinu od oko 150 do oko 260;aromatični ketoni koji imaju molekulsku težinu od oko 150 do oko 270; aromatični i alifatični<laktoni koji imaju molekulsku težinu od oko 130 do oko 290; alifatični aldehidi koji imaju molekulsku težinu od oko 140 do oko 200; aromatični aldehidi koji imaju molekulsku težinu od oko 90 do oko 230; alifatični i aromatični etri koji imaju molekulsku težinu od oko 150 do oko 270; i produkti kondenzacije aldehida i amina koji imaju molekulsku težinu od oko 180 do oko 320; i u suštini bez nitromošusa i halogenisanih mirisnih materijala.>

<Reprezentativni sastojci mirisa uključuju: adoksal alifatični aldehid 2,6,10-trimetil-9-undecen-1-al, alil amil glikolat, alil amil glikolat, alil cikloheksan propionat, alil-3-cikloheksil propionat, amil acetat, 3-metil-1-butanol acetat, amil salicilat, amil salicilat, anisov aldehid, 4-metoksi benzaldehid, aurantiol, bakdanol, 2-etil-4-(2,2,3-trimetil-3-ciklopenten-1-il)-2-buten-1-ol, benzaldehid, benzofenon, benzofenon, benzil acetat, benzil acetat, benzil salicilat, benzil salicilat, beta damascen , 1-(2,6,6-trimetil-1-cikloheksen-1-il)-2-buten-1-on, beta gama heksanol, 3-heksen-1-ol, bukoksim, 1,5-dimetil-oksim biciklo[ 3,2,1] oktan-8-on, cedrol, oktahidro-3,6,8,8-tetrametil-1H-3A,7-metanoazulen-6-ol, cetaloks, dodekahidro-3A,6,6,9A-tetrametilnafto[2,1B]-furan,>

<cis-3-heksenil acetat, cis-3-heksenil acetat, cis-3-heksenil salicilat, beta, gama-heksenil salicilat, citronelol, 3,7-dimetil-6-oktenol, citronelil nitril, geranil nitril, ulje karanfilića, kumarin, cikloheksil salicilat, cikloheksil salicilat, cimal, 2-metil-3-(para izo propilfenil)propionaldehid, decil aldehid, decil aldehid, delta damascen, 1-(2,6,6-trimetil-3-ciklo-heksen-1-il)-2-buten-1-on, dihidromircenol, 3-metilen-7-metil oktan-7-ol, dimetil benzil karbinil estar, dimetil benzil karbinil acetat, etil vanilin, etil-2-metil butirat, etil-2-metil butirat, etilen brasilat, etilen tridekan-1,13-dioat, eukaliptol, 1,8-epoksi-para-mentan, eugenol alkohol 4-alil-2-metoksi fenol, egzaltolid, ciklopentadekanolid, flor acetat, dihidro-noriklopentadienil acetat, florhidral, 3-(3-izopropilfenil) butanal, fruten, dihidronoriklopentadienil propionat, galaksolid, 1,3,4,6,7,8-heksahidro-4,6,6,7,8,8->heksametilciklopentagama-2-benzopiran, gama dekalakton, 4-N-hepti-4-hidroksibutansku kiselinu,gama dodekalakton, 4-N-oktil-4-hidroksi-butansku kiselinu, geraniol, 3,7-dimetil-2,6-oktadien-1-ol, geranil acetat, 3,7-dimetil-2,6-oktadien-1-il acetat, geranil nitril, 3,7-diemtil-2,6-oktadiennitril, helional, alfa-metil-3,4,(metilendioksi) hidrocinamaldehid, heliotropin, heliotropin heksil acetat, heksil acetat, heksil cinamični aldehid, alfa-n-heksil cinamični aldehid, heksil salicilat, heksil salicilat, hidroksiambran, 2-ciklododecil-propanol, hidroksicitronelal, hidroksicitronelal, jonon alfa, 4-(2,6,6-trimetil-1-cikloheksenil-1-il)-3-buten-2-on, jonon beta alifatični keton 4-(2,6,6-trimetil-1-cikloheksen-1-il)-3-buten-2-on, jonon gama metil 4-(2,6,6-trimetil-2-cikloheksil-1-il)-3-metil-3-buten-2-on, izo E super 7-acetil-1,2,3,4,5,6,7,8-oktahidro-1,1,6,7,tetrametil naftalen, izo eugenol etar 2-metoksi-4-(1-propenil) fenol, izo jasmon alifatični keton 2-metil-3-(2-pentenil)-2-ciklopenten-1-on, koavon, acetil di-izoamilen, laurinski aldehid, lavandin prirodni, lavanda prirodna, limun CP, d-limonen, d-limonen/narandžasti terpen alken 1-metil-4-izo-propenil-1-cikloheksen, linalol, 3-hidroksi-3,7-dimetil-1,6-oktadien, linalil acetat estar 3-hidroksi-3,7-dimetil-1,6 oktadien acetat, metil estar 2,4-dihidroksi-3,6-dimetil benzojeve kiseline, liral, 4-(4-hidroksi-4-metilpentil) 3-cikloheksen-1-karboksaldehid, majantol, 2,2-dimetil-3-(3-metilfenil)-propanol, majol, 4-(1-metiletil) cikloheksan metanol, metil antranilat, metil-2-aminobenzoat, metil beta naftil keton, metil beta naftil keton, metil cedrilon, metil cedrenil keton, metil havikol, 1-metiloksi-4,2-propen-1-il benzen, metil dihidrojasmonat, metil dihidrojasmonat, metil nonil acetaldehid, metil nonil acetaldehid, mošus indanon, 4-acetil-6-terc butil-1,1-dimetil indan, nerol, 2-cis-3,7-dimetil-2,6-oktadien-1-ol, nonalakton, 4-hidroksinonanska kiselina, norlimbanol, 1-(2,2,6-trimetilcikloheksil)-3-heksanol, narandžasti CP, P.T. bucinal, 2-metil-3(para terc butilfenil)propionaldehid, para hidroksi fenil butanon, para hidroksi fenil butanon pačuli, fenil acetaldehid, 1-okso-2-feniletan fenil acetaldehid dimetil, fenil acetaldehid dimetil acetal fenil etil acetat, fenil etil acetat fenil etil alkohol, fenil etil alkohol, fenil etil fenil acetat, 2-feniletil fenil acetat, fenil<heksanol/fenoksanol, 3-metil-5-fenilpentanol, polisantol, 3,3-dimetil-5-(2,2,3-trimetil-3-ciklopenten-1-il)-4-penten-2-ol, prenil acetat, 2-metilbuten-2-ol-4-acetat, rozafen, 2-metil-5-fenil pentanol, sandalovinu, alfaterpinen alifatični alkan 1-metil-4-izo-propilcikloheksadien-1,3-terpineol (alfa terpineol i alkohol para-ment-1-en-8-ol, para-beta terpineol) ment-1-en-1-ol, terpinil acetat estar para-ment-1-en-8-il acetat, tetra hidro linalol, 3,7-dimetil-3-oktanol, tetrahidromircenol, 2,6-dimetil-2-oktanol, tonalid, 7-acetil-1,1,3,4,4,6-heksametil, tetralin, undekalakton lakton 4-N-heptil-4-hidroksibutansku kiselinu, undekavertol, 4-metil-3-decen-5-ol, undecil aldehid, undekanal, undecilenski aldehid, undecilenski aldehid, vanilin aromatični aldehid 4-hidroksi-3-metoksibenzaldehid, verdoks, 2-terc-butil cikloheksil acetat, verteneks, 4-terc-butil>cikloheksil acetat i njihove smeše.

Poželjno je da kompozicije i proizvodi sadrže efikasnu količinu parfema da obezbedi osvežavajući miris površinama kada se prvi put nanesu i neki dugotrajan miris tokom korišćenja.

Racemska slobodna baza nefopama, ((-)-nefopam slobodna baza, ili njihova mešavina, i/ili kompozicije za upotrebu u ovom pronalasku mogu biti u obliku tečnosti ili čvrste supstance i mogu se jednostavno mešati u potrošačke, industrijske, ili tekstilne baze proizvoda u njihovim osnovnim formama. Alternativno, ako se koriste čvrsti oblici, može biti poželjno da se rastvore u<odgovarajućem rastvaraču pre mešanja u bazu potrošačkog, industrijskog ili tekstilnog proizvoda. Dalje, može biti poželjno da se tečna racemska slobodna baza nefopama, ((-)-nefopamaslobodna baza, ili njihova mešavina, ili kompozicija osuši raspršivanjem na čvrstu podlogu da bi se formirao prah, koji se zatim može pomešati sa bazom potrošačkih, industrijskih ili tekstilnih proizvoda. Dalje, može biti poželjno predstaviti racemsku slobodnu bazu nefopama, slobodnu bazu ((-)-nefopama ili njihovu mešavinu, ili kompozicije koje sadrže racemsku slobodnu bazu nefopama, slobodnu bazu ((-)-nefopama ili njihovu mešavinu, u prenosnom nosaču. Na primer, može biti poželjno predstaviti racemsku slobodnu bazu nefopama, slobodnu bazu ((-)-nefopama, ili njihovu mešavinu, ili kompozicije koje sadrže slobodnu racemsku bazu nefopama, ((-)-nefopam slobodnu bazu, ili njihovu mešavinu, na ili u čvrstoj podlozi. Navedeni nosači mogu biti u obliku kapsule jezgro-ljuska, gde je jezgro ili kompozicija sadržana u jezgru i okružena omotačem. Alternativno,>može biti poželjno apsorbovati racemsku slobodnu bazu nefopama, ((-)-nefopam slobodnu bazu, ilinjihovu mešavinu, ili kompoziciju koja sadrži racemsku slobodnu bazu nefopama, ((-)-nefopam slobodnu bazu, ili njihovu mešavinu, u porozno telo kao što je kao porozna kuglica ili slično. Dalje, može biti poželjno rastvoriti ili dispergovati racemsku slobodnu bazu nefopama, ((-)-nefopam slobodnu bazu, ili njihovu smešu, ili kompoziciju koja sadrži racemsku slobodnu bazu nefopama, ((- )-nefopam slobodnu bazu, ili njihovu mešavinu, u materijalu matrice.

Takvi nosači se mogu koristiti kao sredstvo za uticanje na brzinu oslobađanja racemske slobodne baze nefopama, ((-)-nefopam slobodne baze ili njihove mešavine u parnu fazu, ili mogu delovati kao sredstvo pomoću kojih se racemska nefopam slobodna baza, ((-)-nefopam slobodna baza, ili njihova mešavina, ili kompozicija koja sadrži racemsku slobodnu bazu nefopama, ((-)-nefopam slobodnu bazu ili njihovu mešavinu, može ugraditi u potrošačku, industrijsku ili tekstilnu bazu proizvoda. Dalje, to može biti sredstvo za stabilizaciju racemske slobodne baze nefopama, ((-)-nefopam slobodne baze, ili njihove mešavine, protiv agresivnog spoljašnjeg okruženja.

<Školjke kapsula mogu biti formirane od bilo kog od onih materijala koji su konvencionalno poznati>u stanju tehnike i mogu uključivati materijale prirodnog porekla, kao što su želatin ili voskovi; ili sintetički polimer, kao što je aminoplast smola, akrilna smola ili poliurea. Sintetički materijali mogu<uključivati materijale za kapsuliranje nerastvorljive u vodi ili rastvorljive u vodi kao što su polietileni, poliamidi, polistireni, poliizopreni, polikarbonati, poliestri, poliakrilati, vinil polimeri i>poliuretani i njihove mešavine.

Kapsule se mogu sastojati od matrice polisaharida i polihidroksi jedinjenja, materijala za kapsuliranje rastvorljivih u vodi ili disperzibilnih u vodi koji sadrže dekstrine izvedene iz neželatinizovanih estera skrobne kiseline supstituisanih dikarboksilnih kiselina; korisni skrobovi<uključujući sirovi skrob, preželatinizovani skrob, modifikovani skrob dobijen od krtola, mahunarki, žitarica i zrnevlja, na primer kukuruzni skrob, pšenični skrob, pirinčani skrob, voštani kukuruzni>skrob, ovseni skrob, skrob manioke, voštani ječam, voštani pirinčani skrob, slatki pirinčani skrob,amioka, krompirov skrob, skrob tapioke, zobeni skrob, skrob manioke i njihove mešavine; modifikovani skrobovi uključujući hidrolizovan skrob, skrob razređen kiselinom, skrobne estre<dugolančanih ugljovodonika, skrobne acetate, skrob oktenil sukcinat i njihove smeše.>

<Izraz "hidrolizovani skrob" odnosi se na materijale tipa oligosaharida koji se tipično dobijaju kiselom i/ili enzimskom hidrolizom skroba, poželjno kukuruznog skroba. Pogodni hidrolizovani skrobovi za uključivanje u ovaj pronalazak uključuju maltodekstrine i čvrste materije kukuruznog sirupa. Hidrolizovani skrobovi za uključivanje u smešu skrobnih estara imaju vrednost Dekstroznog Ekvivalenta (DE) od oko 10 do oko 36 DE. DE vrednost je mera redukcione ekvivalencije hidrolizovanog skroba u odnosu na dekstrozu i izražena u procentima (na suvoj osnovi). Što je veća vrednost DE, to je više redukujućih šećera. Metoda za određivanje vrednosti DE može se naći u Standardnim Analitičkim Metodama Kompanija Članica Corn Industries Research Foundation, 6. izdanje. Corn Refineries Association, Inc. Washington, DC 1980, D-52.>

<Estri skroba koji imaju stepen supstitucije u opsegu od oko 0.01% do oko 10.0% mogu se koristiti za inkapsulaciju nefopama ili kompozicije koja sadrži nefopam.>

<Mogu se koristiti modifikovani skrobovi koji imaju kapacitet za emulziju i stabilizaciju emulzije, kao>što su skrob oktenil sukcinati. Poželjno, materijal za kapsuliranje je u vodi rastvorljiva modifikovana čvrsta matrica skroba, poželjno sirovina skroba koja je modifikovana tretiranjem navedene sirovine skroba sa anhidridom oktenil-jantarne kiseline. Još poželjnije, pomenuti modifikovani skrob se meša sa polihidroksi jedinjenjem pre tretmana sa anhidridom okteniljantarne kiseline.

Poseban primer modifikovanog skroba je voštani, kukuruzni skrob, preželatinizovani, dekstrinizovani pomešan sa sorbitolom ili bilo kojim drugim alkoholom i zatim tretiran oktenil jantarnim anhidridom.

Upotreba takvih skrobova je opisana u Evropskom Patentu 0965326.

Racemska slobodna baza nefopama, ((-)-nefopam slobodna baza, ili njihova mešavina, ili kompozicija koja sadrži racemsku slobodnu bazu nefopama, ((-) slobodnu bazu nefopama ili njihovu mešavinu, može se dodati potrošačkom, industrijskom ili tekstilnom proizvodu baze kao takve, ili se mogu dodati bazama kao deo mešavine sastojaka.Na primer, racemska slobodna baza nefopama, ((-)-nefopam slobodna baza, ili njihova mešavina, mogu se mešati sa sastojcima mirisa<da bi se formirala mirisna kompozicija, koja se zatim može dodati u bazu potrošačkog, industrijskog ili tekstilnog proizvoda. Racemska baza bez nefopama, slobodna baza ((-)-nefopama ili njihova mešavina je bez mirisa. Može se dodati u parfemsku kompoziciju bez uticanja ili utičući na određeni efekat uživanja koji parfimer namerava da stvori.>

<U posebnoj realizaciji pronalaska, racemska slobodna baza nefopama, ((-)-nefopam slobodna baza ili njihova mešavina, mogu se koristiti sami, u kompoziciji kako je ovde definisano ili u kombinaciji sa drugim jedinjenjima, ili dodati u definisani potrošački, industrijski ili tekstilni proizvod za suzbijanje (tj. modifikovanje, potiskivanje, redukciju, smanjenje, maskiranje ili blokiranje) pretežno zemljanog, pljesnivog i/ili memjivog mirisa prisutnog u zatvorenom okruženju kao što je soba, podrum, kupatilo, kuhinja, unutrašnjost automobila u kojoj se mikroorganizmi razvijaju usled prisustva vode ili zbog povišene vlažnosti.>

<U drugoj realizaciji pronalaska, racemska slobodna baza nefopama, ((-)-nefopam slobodna baza, ili njihova mešavina, ili kompozicija koja sadrži racemsku slobodnu bazu nefopama, ((-)-nefopam slobodnu bazu, ili njihovu smešu, se može koristiti samostalno ili u kombinaciji sa drugim jedinjenjima, ili dodati u definisani potrošački proizvod kao aditiv za hranu za modifikovanje, potiskivanje, redukciju, smanjenje, maskiranje ili blokiranje zemljane note koju izazivaju zemljani molekuli ukusa kao što su geosmin ili 2-metilizoborneol koji može se pojaviti u hrani ili pićima. Na primer, geosmin i 2-metilizoborneol se akumuliraju u mesu ribe uzgajane u ribnjaku ili stajaćoj vodi, izazivajući neprijatan zemljani ili ukus buđi. Ovaj neprijatan ukus može predstavljati prepreku za konzumaciju ove ribe koje inače predstavljaju siguran i vredan izvor hrane.>

U drugoj realizaciji pronalaska, racemska slobodna baza nefopama, ((-)-nefopam slobodna baza, ilinjihova mešavina, ili kompozicija koja sadrži racemsku slobodnu bazu nefopama, ((-)-nefopam slobodnu bazu, ili njihovu smešu, može se koristiti samostalno u kombinaciji sa drugim jedinjenjima, ili dodati u definisani potrošački ili industrijski proizvod za modifikovanje, potiskivanje, redukciju, smanjenje ili maskiranje neprijatnog mirisa koji proizilazi iz stajaćih ili otpadnih voda kao što je preostala industrijska voda, voda iz kanalizacije ili u postrojenjima za obradu vode. Prema ovoj realizaciji, racemska slobodna baza nefopama, ((-)-nefopam slobodna baza, ili njihova mešavina, ili kompozicija koja sadrži racemsku slobodnu bazu nefopama,

((-)-nefopam slobodnu bazu ili njihovu smešu, mogu se, zasebno ili u kombinaciji sa drugim jedinjenjima ili pridruženi potrošačkom ili industrijskom proizvodu, dodati u otpadnu vodu koja se tretira. Alternativno, može se raspršiti u okolinu koja okružuje pomenutu otpadnu vodu.

U drugoj realizaciji pronalaska, racemska slobodna baza nefopama, ((-)-nefopam slobodna baza, ili njihova smeša, ili kompozicija koja sadrži racemsku slobodnu bazu nefopama, ((-)-nefopam slobodnu bazu, ili njihovu smešu, može biti koristi se samostalno ili u kombinaciji sa drugim jedinjenjima ili dodaje u definisanom potrošačkom, industrijskom ili tekstilnom proizvodu da bi se smanjio mirisni uticaj jedinjenja zemljanog mirisa koja se koriste za određenu svrhu.Tačnije, jedinjenje zemljanog mirisa može poslužiti u integrisanoj kontroli štetočina. Na primer, jedinjenja zemljanog mirisa, kao što je, ali nije ograničeno na, geosmin, arhetipsko jedinjenje zemljanog mirisa, identifikovano je kao repelent za neke insekte štetočine (M.C. Stensmyr, in Cell, 151, 1345-1357, 7. decembar 2012; A.K. Wallingford in Pest Management Science, Volume 72, Issue 4, 701-706, april 2016. Racemska slobodna baza nefopama, ((-)-nefopam slobodna baza, ili njihova mešavina, ili kompozicija koja sadrži racemsku slobodnu bazu nefopama, (( -)-nefopam slobodnu bazu, ili njihovu mešavinu, zato može biti korisna za smanjenje olfaktornog uticaja jedinjenja<geosmina zemljanog mirisa za stanovnike koji žive u blizini kultura gde se jedinjenje zemljanog mirisa geosmin koristi kao repelent za insekte.>

<U posebnoj realizaciji pronalaska, racemska slobodna baza nefopama, ((-)-nefopam slobodna baza, ili njihova mešavina, ili kompozicija koja sadrži racemsku slobodnu bazu nefopama, ((-)-nefopam slobodnu bazu, ili njihovu smešu, može se koristiti za modifikovanje mirisnog karaktera jedinjenja ili brenda, koji se koristi za kompoziciju parfema, ukusa ili mirisa koji poseduje zemljanu notu.>Pošto nema unutrašnji miris, racemična baza bez nefopama, slobodna baza ((-)-nefopama, ilinjihova mešavina, neće doneti dodatnu notu zemljanom jedinjenju ili vrsti, ali će otkriti ili poboljšati druge mirisne note koje poseduje jedinjenje ili vrsta koja se modifikuje. Racemska nefopam slobodna baza, ((-)-nefopam slobodna baza, ili njihova mešavina, zato se mogu koristiti za prenamenu mirisnih materijala koji se koriste u aromama i kreiranju parfema.

Pronalazak će sada biti ilustrovan sledećim, neograničavajućim ilustracijama određenih realizacija pronalaska.

<Primeri>

<Koriste se sledeći izrazi:>

<h sat>

<RT sobna temperatura>

<HCl Hlorovodonična kiselina>

<NaHCO3 Natrijum bikarbonat>

<LC-MS tečna hromatografija - spektrometrija mase>

<MS spektrometrija mase>

<HPLC tečna hromatografija visokih performansi>

<SOR Specifična optička rotacija za>

<ESI elektrosprej lonizacija>

<NH4OAc Amonijum acetat>

<min minut>

1H NMR protonska nuklearna magnetna rezonanca

EtOAc etil acetat

DMSO dimetilsulfoksid

DMSO-d6 deuterovani dimetilsulfoksid

DEA Dietilamin

TFA trifluorosirćetna kiselina

ACN acetonitril

Aq vodeni

CDCl3 deuterisani hloroform

s singlet

d dvostruki

t trostruki

q četvorostruki

m višestruki

mL mililitar

Primer 1: Izolovanje (S)-5-metil-1-fenil-1,3,4,6-tetrahidro-2,5-benzoksazocin ((+)-Nefopama):

<Izolacija (+)-nefopama je izvedena kao što je prikazano na Šemi 1. Mešani rastvor soli nefopam.HCl (250 g, 865.05 mmol; komercijalno dostupan od ISOCHEM, Vert-le-petit, FRANCUSKA) u vodi (250 mL) je bazifikovan sa zasićenim vodenim rastvorom NaHC03>

<(4 L) do pH od oko 7 i ekstrahovan sa EtOAc (3 x 1 L). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio nefopam (200 g, 91%) kao bezbojno ulje.>

<U mešani rastvor nefopama (200 g, 790.51 mmol) u etanolu (200 mL) dodata je (-)-O,O'-dibenzoil-L-vinska kiselina (70.75 g, 197.63 mmol) u etanolu (200 mL) na RT sobne temperature i smeša je mešana 12 h. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana etanolom (2 x 200 mL) i>osušena pod vakuumom da bi se dobilo 140 g soli nefopam-L-vinske kiseline kao beličaste čvrste supstance sa 85.60% hiralne HPLC čistoće.

Dobijena so Nefopam-L-vinske kiseline je rastvorena u etanolu (500 mL) i zagrevana na

80 °C uz mešanje do rastvaranja čvrste supstance (1 h). Zatim je smeša postepeno ohlađena do RT sobne temperature i ostavljena da stoji 5 h. Dobijeni kristali su sakupljeni filtracijom, isprani etil acetatom (2 x 250 mL) i osušeni pod vakuumom da bi se dobila so nefopam-L-vinske kiseline (160 g) u obliku beličasth kristala sa 91.16% hiralne HPLC čistoće.

Gore navedeni proces kristalizacije je ponovljen dva puta da bi se postigla 100% hiralna HPLC<čistoća soli Nefopam-L-vinske kiseline (100 g, 21%) u obliku beličastih kristala.>

U mešani rastvor dobijenih kristala soli nefopam-L-vinske kiseline (100 g, 163.67 mmol) u vodi(250 mL) dodat je rastvor rastvora NaOH (16.37 g, 409.16 mmol) u vodi (250 mL) na RT i smeša je mešana 10 min. Zatim je smeša razblažena vodom (200 mL) i ekstrahovana etil acetatom (3 x 200mL). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovanipod sniženim pritiskom da bi se dobila (+)-nefopam slobodna baza (40 g, 97%) kao bledo žuto ulje.

<1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,33-7,27 (m, 4H), 7,25-7,21 (m, 3H), 7,21-7,16 (m, 1H), 6,99 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,80 (s, 1H), 4,81 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 4,21-4,15 (m, 1H), 3,90-3,84 (m, 1H), 3,70 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 2,86 -2,80 (m, 1H), 2,66-2,60 (m, 1H), 2,46 (s, 3H);>

<LC-MS (Agilent 6310 Ion Trap): 99,07%; m/z 254,1 [M H]+; (kolona; Kinetex EVO C-18 (50 x 3,0 mm, 2,6 μm); RT 2,93 min.2,5 mM Aq. NH4OAc: ACN; 0,8 mL/min);>

<HPLC (čistoća): 99,58%; (kolona: X SELECT CSH C18 (150 x 4,6 mm, 3,5 μm); RT 5,63 min; 0,05% TFA 5% ACN : ACN 5% 0,05% TFA; 1,0 mL/min, Razblaživač: H20: ACN); Hiralna HPLC: Rt = 5,09 min (99,20%); (Chiralpak-IF3, 150 x 4,6 mm, 3,0 μm); mobilna faza (A) 0,1% DEA u n-heksanu (B) CH2Cl2 : CH3OH (50: 50) (A : B :: 95 : 05); brzina protoka: 1,0 mL/min);>

SOR: [α]20D 79,52 (c 0,25, CHCl3); [α]20D 68,57 (c 0,25, EtOH).

Apsolutna stereohemijska potvrda (+)-nefopama:

Kako je prijavljena apsolutna stereohemija soli (-)-nefopamaHCl (Acta Chem. Scand. B 38 (1984) br.

4, 327-329), gore dobijeni (+)-nefopam je pretvoren u HCl so.

Smeša (+)-Nefopam (50 mg, 0,19 mmol) slobodne baze u izopropil alkoholu (0,3 mL) u atmosferi azota je zagrejan na 50 °C i mešan 30 min. Ovom rastvoru je dodata koncentrovana HCl (0,03 mL) pod istom temperaturom, i smeša je mešana 10 min. Smeša je polako ohlađena na 0 °C. Dobijeni talog je filtriran, ispran hladnim izopropil alkoholom (2 x 0,5 mL) i osušen pod vakuumom da se dobije (+)-nefopam. HCl so (7 mg, 12%) kao beličasta čvrsta supstanca.

<1H NMR (400 MHz, D2O): δ 7,55-7,40 (m, 6H), 7,39-7,34 (m, 2H), 7,29 (br d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,07 (s, 1H) , 5.62 (br s, 1H), 4,53 - 4,44 (m, 1H), 4,39 (br d, J = 13,1 Hz, 1H), 4,21 (dt, J = 14,2, 3,5 Hz, 1H), 3,50 - 3,39 (m, 1H) ), 3,23 (dt, J = 14,6, 3,5 Hz, 1H), 3,05 (br s, 3H).>

<LC-MS: 96,01%; m/z 254,2 [M H]+; (kolona; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 μm); RT 1,79 min. 0,025% Aq. TFA 5% ACN: ACN 5% 0,025% Aq. TFA, 1,2 mL/min).>

HPLC (čistoća): 98,70%; (kolona; X-Select CSH-C-18 (150 x 4,6 mm, 3,5 μm); RT 5,57 min.0,05% TFA 5% ACN: ACN 5% 0,05% TFA; 1,0 mL/min, Razblaživač: ACN: H2O).

Hiralna HPLC: Rt = 13,53 min (99,27%); (Chiralcel-OJ-H, 250 x 4,6 mm, 5,0 μm); mobilna faza (A) 0,1% DEA u n-Heksanu (B) EtOH: MeOH (50: 50) ( A: B :: 95 :05 ); brzina protoka: 1,0 mL/min);<Uočeni SOR za (+)-nefopam HCl so: [α]20D 113,72 (c 0,1, DMSO); [α]20D 96,44 (c 0,7, MeOH). Prijavljen SOR za (-)-nefopam HCl so: (Acta Chem. Scand. B 38 (1984) br. 4, 327-329) [α]22D - 119 (c>1, DMSO); [α]20D -100,4 (c 0,7, MeOH).

Iz ovoga je potvrđeno da je (+)-nefopam (S)-3,4,5,6-tetrahidro-5-metil-1-fenil-1H-2,5-benzoksazocin hidrohlorid.

Primer 2: Izolovanje (R)-5-metil-1-fenil-1,3,4,6-tetrahidro-2,5-benzoksazocina ((-)-Nefopama):

<Izolacija (-)-nefopama je izvedena kao što je prikazano na Šemi 2. Mešani rastvor Nefopam.HCl soli (300 g, 1038.6 mmol) u vodi (1 L) je bazifikovan sa zasićenim vodenim rastvorom NaHC03 (6 L) do pH od oko 7 i ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 500 mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio Nefopam (260 g, 99%) kao bezbojno ulje.>

U mešani rastvor Nefopama (260 g, 1027,67 mmol) u etanolu (1 L) dodata je (+)-O,O'-dibenzoil-D-vinska kiselina (91.98 g, 256.92 mmol) u etanolu (500 mL) u kapima tokom perioda od 20 min na RT, i smeša je mešana 12 h. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana etanolom (2 x 200 mL) i osušena pod vakuumom da bi se dobilo 180 g soli nefopam-D-vinske kiseline kao<beličasta čvrsta supstanca sa 74.53% hiralne HPLC čistoće.>

<Dobijena so nefopam-D-vinske kiseline je rastvorena u etanolu (800 mL), zagrejana na 75°C uz mešanje do rastvaranja čvrste supstance (4 h). Zatim je smeša postepeno ohlađena do RT sobne temperature i ostavljena da stoji 2 h. Dobijeni kristali su sakupljeni filtracijom, isprani etil acetatom (2 x 100 mL) i osušeni pod vakuumom da bi se dobila so nefopamD-vinske kiseline (130 g) u obliku belih kristala sa 96.18% hiralne HPLC čistoće.>

Gore navedeni proces kristalizacije je ponovljen tri puta da bi se postigla hiralna HPLC čistoća od 98.15% soli Nefopam-D-vinske kiseline (82 g) u obliku beličastih kristala.

U mešani rastvor prethodno dobijenih kristala soli nefopam-D-vinske kiseline (82 g, 134.21 mmol) u vodi (1 L) dodat je zasićeni vodeni rastvor NaHC03 (2 L) na RT sobnoj temperaturi i smeša je mešana 24 h. Zatim je smeša ekstrahovana etil acetatom (3 x 600 mL). Kombinovani organskiekstrakti su osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bise dobila (-)-nefopam slobodna baza (33 g, 97%) kao bledo žuto ulje.

<1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,33-7,28 (m, 4H), 7,26-7,15 (m, 4H), 7,00-6,96 (m, 1H), 5,84 (s, 1H), 4,66 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 4,01-3,95 (m, 1H), 3,78-3,72 (m, 1H), 3,68 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 2,71-2,64 (m, 1H), 2,48-2,46 (m, 1H), 2,28 (s, 3H);>

<LC-MS (ESI): 99,66%; m/z 254,1 [M H]+; (kolona; Kinetex EVO C-18 (50 x 3,0 mm, 2,6 μm); RT 2,10 min. 2,5 mM NH4OOCH u vodi 5% ACN : ACN 5% 2,5 mM NH4OOCH u vodi; 0,8 mL/min); HPLC (čistoća): 99,76%; (kolona: X SELECT CSH C18 (150 x 4,6 mm, 3,5 μm); RT 9,63 min; 5 mM NH4OAc: ACN; 1,0 mL/min, Razblaživač: ACN: H20);>

<Hiralna HPLC: Rt = 4,39 min (98,77%); (Chiralpak-IF3, 150 x 4,6 mm, 3,0 μm); mobilna faza (A) 0,1% DEA u n-heksanu (B) CH2Cl2: CH3OH (50: 50) (A : B :: 95 : 05); brzina protoka: 1,0 mL/min);>SOR: [α]20D -85,04 (c 0,25, CHCl3); [α]20D -93,79 (c 0,25, EtOH).

Potvrda apsolutne stereohemije (-)-nefopama:

Pošto je prijavljena apsolutna stereohemija (-)-nefopam HCl soli, (Acta Chem. Scand. B 38 (1984) br. 4, 327-329), gore dobijena (-)-nefopam slobodna baza je pretvorena u HCl so.

Smeša (-)-Nefopama (50 mg, 0.19 mmol) u izopropil alkoholu (0.3 mL) u atmosferi azota je zagrejana do 50 °C i mešana 30 min. Ovoj smeši je dodata koncentrovana HCl (0,03 mL) na istoj temperaturi i smeša je mešana 10 min. Smeša je ohlađena na 0 °C. Dobijeni precipitat je filtriran, ispran hladnim izopropil alkoholom (2 x 0.5 mL) i osušen pod vakuumom da bi se dobila

(-)-nefopam.HCl so (25 mg, 43%) kao beličasta čvrsta supstanca.

<1H NMR (400 MHz, D2O): 7,54 - 7,41 (m, 6H), 7,38 - 7,34 (m, 2H), 7,29 (br d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,06 (s, 1H), 5,63 (br s, 1H), 4,56-4,33 (m, 2H), 4,21 (dt, J = 14,2, 3,5 Hz, 1H), 3,50-3,39 (m, 1H), 3,23 (dt, J = 14,6, 3,5 Hz, 1H), 3,05 (br s, 3H);>

<LC-MS: 99,88%; m/z 254,2 [M H]+; (kolona; Ascentis Express C18, (50 x 3,0 mm, 2,7 μm); RT 1,76 min. 0,025% Aq. TFA 5% ACN: ACN 5% 0,025% Aq. TFA, 1,2 mL/min).>

HPLC (čistoća): 98,89%; (kolona: X SELECT CSH C18 (150 x 4,6 mm, 3,5 μm); RT 5,55 min; 0,05% TFA 5% ACN: ACN 5% 0,05% TFA; 1,0 mL/min, Razblaživač: ACN: H2O).

Hiralna HPLC: Rt = 14,90 min (100,00%); (Chiralcel-OJ-H, 250 x 4,6 mm, 5,0 μm); mobilna faza (A) 0,1% DEA u n-heksanu (B) EtOH: MeOH (50: 50) (A: B :: 95 : 05); brzina protoka: 1,0 mL/min);<Uočeni SOR za (-)-Nefopam HCl so: [α]20D -134,04 (c 0,1, DMSO); [α]20D -108,29 (c 0,7, MeOH). Prijavljen SOR za (-)-nefopam HCl so: (Acta Chem. Scand. B 38 (1984) br. 4, 327-329) [α]22D -119>(c 1, DMSO); [α]20D -100,4 (c 0,7, MeOH).

Iz ovoga je potvrđeno da je (-)-nefopam (R)-3,4,5,6-tetrahidro-5-metil-1-fenil-1H-2,5-benzoksazocin hidrohlorid.

<Primer 3: Redukcija zemljane mirisne note kompozicijom koja sadrži racemski nefopam Senzorni test je korišćen da se demonstrira efekat racemskog rastvora nefopama (u njegovom obliku slobodne baze) na percepciju zemljane mirisne note različitih jedinjenja. Kompozicija koja sadrži nefopam je pripremljena razblaživanjem racemskog nefopama u obliku slobodne baze u etanolu u koncentraciji od 107 mg/ml.>

<Test se sastojao od prvog koraka, mikroubrizgavanja zemljanog jedinjenja, nefopama ili zemljanog>jedinjenja nefopama u kese od 20 L TedlarTM specijalno dizajnirane za uzorkovanje gasa, prethodno napunjene poznatom zapreminom čistog vazduha (iz kompresora bez ulja sa dodatnim filterima na drveni ugalj). Zemljana jedinjenja su rastvorena u etanolu u odgovarajućoj koncentraciji (videti tabelu 2) i ubrizgana u kesu od 20 L TeldarTM. Konačna koncentracija u vrećici je varirala između 7 mg/m3 do 383 mg/m3 (tabela 2), u zavisnosti od jačine mirisa jedinjenja, dok je koncentracija nefopama u vrećama bila fiksirana na 54 mg/m3.

Tabela 2

<Uređaj za prezentaciju mirisa sastojao se od cilindra napunjenog čistim vazduhom. Kesa je umetnuta u cilindar i spojena na instalaciju za uzorkovanje u cilindru pomoću ventila.>

<Kontrolisanim ubrizgavanjem čistog vazduha u cilindar, unutrašnji pritisak je podignut i vazduh za uzorkovanje je kontrolisano istisnut iz posude za uzorke kroz otvoreni ventil. Ovaj vazduh za>uzorkovanje je prebačen u nos odgovarajućeg člana panela sa senzornim mirisom pomoću levka. Na taj način, svaki član panela za senzorne mirise dobio je identičan uzorak sa standardizovanim zapreminskim protokom i konstantnim vremenom obezbeđivanja. Izlazni protok je bio između 10-20 L/min (kako bi se izbeglo mešanje sa okolnim vazduhom pre nego što dođe do nosa).

<Stručna komisija od pet ocenjivača ušla je u prostoriju 15 minuta pre početka testa. Osnovni>standardni test je bila ocena intenziteta i upotreba najbližih hemijskih deskriptora prema sledećemredosledu prezentacije:

<1. zemljana komponenta>

<2. Mešavina: zemljana komponenta (u istim koncentracijama kao za 1) Nefopam.>

Svaki procenitelj je mogao da oseti miris nekoliko sekundi. Razmatrana je pauza od najmanje 1minuta između prezentacija.

Individualna ocena je urađena sa rezolucijom od 0.5 na skali u rasponu od 0 (bez mirisa) do 5(zasićeni miris).

<Sledeći rezultati (Tabela 3) pokazuju da je tipična zemljana mirisna nota povezana sa testiranim jedinjenjima bila snažno smanjena kada se mirisala u prisustvu racemskog nefopama. Nasuprot>tome, intenzitet ostalih mirisnih nota povezanih sa različitim jedinjenjima nije značajno smanjen.Ovo ukazuje da je racemski rastvor nefopama bez mirisa proizveo snažno slabljenje/inhibiciju percepcije zemljane note koju dele različiti molekuli mirisa.

Primer 4: Efekat povezan sa enantiomerima nefopama.

Oba enantiomera nefopama, (+)-nefopama i (-)-nefopama u njihovoj slobodnoj baznoj formi dobijeni kao što je opisano u primerima 1 i 2, odvojeno su ocenjeni kao blokatori percepcije zemljane note geosmina, korišćenjem istog postupka kao što je opisano u primeru 3. Rezultati su prikazani u Tabeli 4.

Tabela 4

Claims (13)

1. Patentni zahtevi

   <1. Upotreba racemske slobodne baze nefopama, ((-)-nefopam slobodne baze, ili njihove mešavine, ili njihovog polimorfa ili solvata, ili upotreba kompozicije koja sadrži racemsku slobodnu bazu nefopama, ((-)-nefopam slobodnu bazu ili njihove mešavine, ili njihovog polimorfa ili solvata, naznačena time, što je agens protiv neprijatnog mirisa, pri čemu je>racemska slobodna baza nefopama (RS)-5-metil-1-fenil-1,3,4,6-tetrahidro-2,5-benzoksazocin slobodna baza i

   ((-)-nefopam slobodna baza je (R)-5-metil-1-fenil-1,3,4,6-tetrahidro-2,5-benzoksazocin slobodna baza.
2. 2. Upotreba prema zahtevu 1, naznačena time, što je navedeni neprijatan miris zemljani,plesniv i/ili memljiv.
3. 3. Upotreba prema bilo kom od zahteva 1 do 2, naznačena time, što je pomenuti neprijatni mirismiris zemlje.
4. 4. Upotreba prema bilo kom od zahteva 1 do 3, naznačena time, što se koristi (R)-5-metil-1-fenil-1,3,4,6-tetrahidro-2,5-benzoksazocin slobodna baza.
5. 5. Upotreba prema bilo kom od zahteva 1 do 4, naznačena time, što agens koji izazivaneugodan miris sadrži geosmin.
6. 6. Upotreba prema bilo kom od zahteva 1 do 5, naznačena time, što agens koji izazivaneugodan miris sadrži 2-metilizoborneol.
7. 7. Upotreba prema bilo kom od zahteva 1 do 6, naznačena time, što je za blokiranje neprijatnihmirisa.
8. <8. Postupak za suzbijanje neprijatnih mirisa naznačen time, što obuhvata: dovođenje u kontakt mesta koje sadrži neugodan miris ili mesta koje će poprimiti neugodan miris sa racemskom slobodnom bazom nefopama, ((-)-nefopam slobodnom bazom, ili njihovom mešavinom, ili>njihovim polimorfom ili solvatom, ili kontakt sa mestom koje sadrži neprijatan miris ili mesto koje će poprimiti neugodan miris sa kompozicijom koja sadrži racemsku slobodnu bazu nefopama, ((-)-nefopam slobodnu bazu, ili njihovu mešavinu, ili njihov polimorf ili solvat, pri<čemu je racemska slobodna baza nefopama (RS)-5-metil-1-fenil-1,3,4,6-tetrahidro-2,5->benzoksazocin slobodna baza, a ((-)-nefopam slobodna baza je (R)-5-metil-1-fenil-1,3,4,6-tetrahidro-2,5-benzoksazocin slobodna baza.
9. 9. Postupak prema zahtevu 8, naznačen time, što je navedeni neprijatni miris zemljani,pljesnivi i/ili buđavi miris.
10. 10. Postupak prema bilo kom od zahteva 8 do 9, naznačen time, što agens koji izaziva neugodanmiris sadrži geosmin.
11. 11. Postupak prema bilo kom od zahteva 8 do 10, naznačen time, što agens koji izazivaneugodan miris sadrži 2-metilizoborneol.

    <
12. 12. Upotreba potrošačkog, industrijskog ili tekstilnog proizvoda za osvežavanje, smanjenje, suzbijanje ili eliminisanje neprijatnih mirisa, naznačena time, što pomenuti proizvod sadrži racemsku slobodnu bazu nefopama, ((-)-nefopam slobodnu bazu, ili njihovu mešavinu, ili polimorf ili solvat ili kompoziciju koja sadrži racemsku slobodnu bazu nefopama,>

    ((-)-nefopam slobodnu bazu, ili njihovu smešu, ili njihov polimorf ili solvat, pri čemu je racemska slobodna baza nefopama (RS)-5-metil-1-fenil-1,3,4,6-tetrahidro-2,5-benzoksazocin slobodna baza, a ((-)-nefopam slobodna baza je (R)-5-metil-1-fenil-1,3,4,6-tetrahidro-2,5-benzoksazocin slobodna baza.
13. 13. Upotreba potrošačkog, industrijskog ili tekstilnog proizvoda prema zahtevu 12 naznačena time, što je upotreba kao osveživača vazduha.