RS65141B1 - Derivati piperidinona kao mdm2 inhibitori za lečenje kancera - Google Patents

Derivati piperidinona kao mdm2 inhibitori za lečenje kancera

Info

Publication number
RS65141B1
RS65141B1 RS20240056A RSP20240056A RS65141B1 RS 65141 B1 RS65141 B1 RS 65141B1 RS 20240056 A RS20240056 A RS 20240056A RS P20240056 A RSP20240056 A RS P20240056A RS 65141 B1 RS65141 B1 RS 65141B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
chlorophenyl
alkylene
alkyl
mmol
solution
Prior art date
Application number
RS20240056A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael David Bartberger
Buenrostro Ana Gonzalez
Hilary Place Beck
Xiaoqi Chen
Richard Victor Connors
Jeffrey Deignan
Jason A Duquette
John Eksterowicz
Benjamin Fisher
Brian Matthew Fox
Jiasheng Fu
Zice Fu
Lopez De Turiso Felix Gonzalez
Jr Michael William Gribble
Darin James Gustin
Julie Anne Heath
Xin Huang
Xianjun Jiao
Michael Johnson
Frank Kayser
David John Kopecky
Sujen Lai
Yihong Li
Zhihong Li
Jiwen Liu
Jonathan Dante Low
Brian Stuart Lucas
Zhihua Ma
Lawrence R Mcgee
Joel Mcintosh
Dustin Mcminn
Julio Cesar Medina
Jeffrey Thomas Mihalic
Steven Howard Olson
Yosup Rew
Philip Marley Roveto
Daqing Sun
Xiaodong Wang
Yingcai Wang
Xuelei Yan
Ming Yu
Jiang Zhu
Original Assignee
Amgen Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44504412&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS65141(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Amgen Inc filed Critical Amgen Inc
Publication of RS65141B1 publication Critical patent/RS65141B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/45—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cycloheximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/02—1,2-Thiazines; Hydrogenated 1,2-thiazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems
    • C07D491/153—Ortho-condensed systems the condensed system containing two rings with oxygen as ring hetero atom and one ring with nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/20—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Predmetni pronalazak odnosi se na jedinjenja koja predstavljaju MDM2 inhibitore koji su korisni kao terapeutski agensi, naročito za lečenje kancera. Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže MDM2 inhibitor.
POZADINA PRONALASKA
[0002] p53 je supresor tumora i transkripcioni faktor koji odgovara na ćelijski stres aktivirajući transkripciju brojnih gena koji su uključeni u zaustavljanje ćelijskog ciklusa, apoptozu, senescenciju i popravku DNK oštećenja. Nasuprot normalnim ćelijama, koje nemaju često potrebe da aktiviraju p53, ćelije tumora su pod stalnim ćelijskim stresom iz različitih izvora, uključujući hipoksiju i aktivaciju proapoptotskih onkogena. Stoga postoji snažna selektivna prednost aktivacije p53 puta u tumorima, te je predloženo da bi eliminacija funkcije p53 mogla biti preduslov za preživljavanje tumora. U prilog ovoj ideji, tri grupe istraživača primenile su modele na miševima da pokažu da je odsustvo p53 funkcije stalan uslov za održavanje već nastalih tumora. Kada su istraživači vratili funkciju p53 tumorima u kojima je p53 bio inaktiviran, tumori su ušli u regresiju.
[0003] p53 se deaktivira mutacijom i/ili gubitkom u 50% čvrstih tumora i 10% tečnih tumora. Drugi ključni delovi p53 puta takođe se genetski ili epigenetski menjaju u prisustvu kancera. Onkoprotein MDM2 inhibira funkciju p53, a njega aktivira amplifikacija gena sa stopama incidencije za koje je objavljeno da idu čak i do 10%. MDM2, s druge strane, inhibira drugi tumor supresor, p14ARF. Iznesena je hipoteza da promene nishodno od p53 mogu da budu odgovorne za makar delimičnu inaktivaciju p53 puta u p53<WT>tumorima (p53 divljeg tipa). U prilog ovom konceptu, čini se da neki p53<WT>tumori pokazuju smanjenji kapacitet za apoptozu, iako njihov kapacitet za zaustavljanje ćelijskog ciklusa ostaje netaknut. Jedna strategija za lečenje kancera podrazumeva upotrebu malih molekula koji vezuju MDM2 i neutrališu njegovu interakciju sa p53. MDM2 inhibira aktivnost p53 pomoću tri mehanizma: 1) ponašajući se kao E3 ubikvitinska ligaza u promociji degradacije p53; 2) vezujući se za i blokirajući transkripciono-aktivacioni domen p53; i 3) prenoseći p53 iz jedra u citiplazmu. Sva ova tri mehanizma bila bi blokirana neutralizacijom interakcije MDM2-p53. Konkretnije, ova terapeutska strategija mogla bi se primeniti na tumore koji su p53<WT>, a studije sa niskomolekulskim inhibitorima MDM2 donele su rezultate koji obećavaju u pogledu smanjenja rasta tumora i in vitro i in vivo. Dalje, kod pacijenata sa tumorima sa deaktiviranim p53, stabilizacija p53 divljeg tipa u normalnim tkivima pomoću inhibicije MDM2 mogla bi da dozvoli selektivnu zaštitu normalnih tkiva od mitotičkih otrova.
[0004] Predmetni pronalazak odnosi se na jedinjenja koja su u stanju da inhibiraju interakciju između p53 i MDM2 i aktiviraju p53 nishodne efektorske gene. Kao takva, jedinjenja prema predmetnom pronalasku bila bi korisna u lečenju kancera, bakterijskih infekcija, virusnih infekcija, čireva i zapaljenja. Konkretnije, jedinjenja prema predmetnom pronalasku korisna su za lečenje čvrstih tumora kao što su: tumori dojki, debelog creva, pluća i prostate; i tečnih tumora kao što su limfomi i leukemije. Kada se koristi u predmetnoj prijavi, MDM2 označava humani protein MDM2, a p53 označava humani protein p53. Treba uzeti u obzir da humani MDM2 takođe može da bude označen kao HDM2 ili hMDM2.
KRATAK OPIS PRONALASKA
[0005] Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje Formule IE:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u kojoj:
R<a>pri svakom javljanju je nezavisno izabrano iz grupe koju čine H, (C1-C3)alkil, (halo)(C1-C3)alkil, (hidroksi)(C1-C3)alkil, (alkoksi)(C1-C3)alkil, ili cijano;
R<b>predstavlja H, halo, (C1-C3)alkil, (halo)(C1-C3)alkil, (hidroksi)(C1-C3)alkil, (alkoksi)(C1-C3)alkil, ili cijano;
R<c>i R<d>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine H, halo, (C1-C3)alkil, (C1-C3)alkoksi, (halo)(C1-C3)alkil, (halo)(C1-C3)alkoksi, (alkoksi)(C1-C3)alkil, ili (hidroksi)(C1-C3)alkil, ili R<c>i R<d>mogu opciono da se kombinuju kako bi se obrazovao spiro-cikloalkilan ili heterocikličan sistem prstenova;
R<e>predstavlja
(a) H ili halo; ili
(b) (C1-C8)alkil, (C3-C8)cikloalkil, (C3-C8)heterocikl, cijano, halogen, hidroksil, -OR<5>, NR<7>R<8>, ili heterocikloalkil, bilo koji od njih koji opciono može biti supstituisan sa 1 ili više R<x>grupa kako valentnost dozvoljava,;
R<1>predstavlja
(a) -COOH, -C(O)OR<10>, -C(O)NHOH, -C(O)NH-NH2, - C(O)NHS(O)2R<10>, -S(O)2NHC(O)R<10>, -S(O)2NR<7>R<8>, -NR<7>C(O)R<10>, -NR<7>C(O)OR<5>, -C(O)NR<7>R<8>, -NR<7>S(O)2R<10>,- NR<7>C(O)NR<7>R<8>, - S(O)vR<10>, hidroksilalkil, -ciklopropil-COOH, ili CN; ili
(b) heteroaril ili heterocikl, bilo koji od njih koji opciono nezavisno može biti supstituisan sa jednom ili više R<x>grupa kako valentnost dozvoljava;
R<2>predstavlja
(a) -NR<7>R<8>, NR<7>C(O)OR<10>, NR<7>C(O)NR<7>R<10>, ili -C(R<a>)R<5>R<6>; ili
(b) aril, heteroaril, cikloalkil, ili heterocikl, bilo koji od njih koji opciono nezavisno može biti supstituisan sa jednom ili više R<x>grupa kako valentnost dozvoljava;
R<5>i R<6>pri svakom javljanju, tim redom, su nezavisno izabrani iz grupe koju čine
(a) H ili CN;
(b) -(alkilen)t-OH, -(alkilen)t-OR<9>, -(alkilen)t-SR<9>, -(alkilen)t-NR<10>R<11>, -(alkilen)t-C(O)R<9>, -(alkilen)t-C(O)OR<9>, -(alkilen)t-OC(O)R<9>, -(alkilen)t-S(O)vR<9>, -(alkilen)t-NHS(O)2R<10>, -(alkilen)t-N(R<11>)S(O)2R<10>, -(alkilen)t-S(O)2NR<10>R<11>, -(alkilen)t-N(R<11>)S( O)2NR<10>R<11>, -NR<10>C(O)R<9>, -C(O)NR<10>R<11>, -NR<10>S(O)2R<9>, S(O)2NR<10>, ili NR<10>C(O)NR<10>R<11>; ili
(c) haloalkil, haloalkoksi, C1-6-alkil, C2-6alkenil, C2-6-alkinil, C3-8-cikloalkil, (C3-8-cikloalkil)(C1-3alkil), C4-8-cikloalkenil, aril, aril(C1-3-alkil), heteroaril, heteroaril(C1-3-alkil), heterocikl ili heterocikl(C1-3-alkil), bilo koji od njih koji opciono nezavisno može biti supstituisan sa jednom ili više R<x>grupa kako valentnost dozvoljava;
R<7>i R<8>pri svakom javljanju, tim redom, su nezavisno izabrani iz grupe koju čine H, cijano, -O C1-6-alkil, C1-6-alkil, halo(C1-6)-alkil, cikloalkil, C2-6-alkenil, C2-6-alkinil, aril, heteroaril, heterocikl, arilalkil, heteroarilalkil, heterocikl(C1-10alkil), ili (C3-8-cikloalkil)(C1-3alkil), bilo koji od njih koji opciono može biti supstituisan kako valentnost dozvoljava sa jednim ili više R<x>, ili R<7>i R<8>mogu da se kombinuju kako bi se obrazovao C4-C8-heterocikličan prsten opciono supstituisan sa jednim ili više R<x>;
R<9>predstavlja haloalkil, haloalkoksi, C1-6-alkil, C2-6alkenil, C2-6-alkinil, C3-8-cikloalkil, (C3-8-cikloalkil)(C1-
3alkil), C4-8-cikloalkenil, aril, heteroaril, heterocikl, ili heterocikloalkil, bilo koji od njih koji opciono nezavisno može biti supstituisan sa jednom ili više R<x>grupa kako valentnost dozvoljava;
R<10>i R<11>pri svakom javljanju, tim redom, su nezavisno izabrani iz grupe koju čine H, alkil, haloalkil, cikloalkil, alkenil, alkinil, aril, heteroaril, heterocikl, arilalkil, heteroarilalkil, heterocikloalkil, ili cikloalkilalkil, bilo koji od njih koji opciono može biti supstituisan kako valentnost dozvoljava sa jednim ili više R<x>, ili R<10>i R<11>mogu da se kombinuju kako bi se obrazovao heterocikličan prsten opciono supstituisan sa jednim ili više R<x>;
R<x>pri svakom javljanju nezavisno predstavlja, deuterijum, halo, cijano, nitro, okso, alkil, haloalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, heterocikl, aril, heteroaril, arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkilalkil, heterocikloalkil, -(alkilen)t-OR<∗>, -(alkilen)t-S(O)vR<∗>, -(alkilen)t-NR<+>R<++>, -(alkilen)t-C(=O)R<∗>, -(alkilen)t-C(=S)R<∗>, -(alkilen)t-C(=O)OR<∗>, -(alkilen)t-OC(=O)R<∗>, -(alkilen)t-C(= S)OR*, (alkilen)t-C(=O)NR<+>R<++>, (alkilen)t-C(=S)NR<+>R<++>, -(alkilen)t-N(R<+>)C(=O)NR<+>R<++>, -(alkilen)t-N(R<+>)C(=S)NR<+>R<++>, -(alkilen)t-N(R<+>)C(=O)R<∗>, -(alkilen)t-N(R<+>)C(=S)R<∗>, -(alkilen)t-OC(=O) NR<+>R<++>, -(alkilen)t-OC(=S)NR<+>R<++>, -(alkilen)t-SO2NR<+>R<++>, -(alkilen)t-N(R<+>)SO2R<∗>, -(alkilen)t-N(R<+>)SO2N R<+>R<++>, -(alkilen)t-N(R<+>)C(=O)OR<∗>, -(alkilen)t-N(R<+>)C(=S)OR<∗>, ili -(alkilen)t-N(R<+>)SO2R<∗>, pri čemu pomenuti alkil, haloalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, heterocikl, aril, heteroaril, arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkilalkil, i heterocikloalkilne grupe mogu dodatno nezavisno biti supstituisani sa jednim ili više halo, cijano, okso, -(alkilen)t-OR<∗>, -(alkilen)t-S(O)vR<∗>, -(alkilen)t-NR<+>R<++>, -(alkilen)t-C(=O)R<∗>, -(alkilen)t-C(=S)R<∗>, -(alkilen)t-C(=O)OR<∗>, -(alkilen)t-OC(=O)R<∗>, -(alkilen)t-C(= S)OR*, -(alkilen)t-C(=O)NR<+>R<++>, -(alkilen)t-C(=S)NR<+>R<++>, -(alkilen)t-N(R<+>)C(=O)NR<+>R<++>, -(alkilen)t-N(R<+>)C(=S)NR<+>R<++>, -(alkilen)t-N(R<+>)C(=O)R<∗>, -(alkilen)t-N(R<+>)C(=S)R<∗>, -(alkilen)t-OC(=O) NR<+>R<++>, -(alkilen)t-OC(=S)NR<+>R<++>, -(alkilen)t-SO2NR<+>R<++>, -(alkilen)t-N(R<+>)SO2R<∗>, -(alkilen)t-N(R<+>)SO2N R<+>R<++>, -(alkilen)t-N(R<+>)C(=O)OR<∗>, -(alkilen)t-N(R<+>)C(=S)OR<∗>, ili -(alkilen)t-N(R<+>)SO2R<∗>; R* predstavlja H, haloalkil, haloalkoksi, C1-6-alkil, C2-6alkenil, C2-6-alkinil, C3-8-cikloalkil, C4-8-cikloalkenil, aril, heteroaril, ili heterocikl;
R<+>i R<++>nezavisno predstavljaju H, alkil, haloalkil, cikloalkil, alkenil, alkinil, aril, heteroaril, heterocikl, arilalkil, heteroarilalkil, heterocikloalkil, ili cikloalkilalkil, ili R<+>i R<++>vezani za isti atom azota mogu opciono da se kombinuju kako bi se obrazovao heterocikličan sistem prstenova;
p predstavlja 0, 1, 2 ili 3;
q predstavlja 0, 1, 2, ili 3;
t pri svakom javljanju nezavisno predstavlja 0 ili ceo broj od 1 do 6; i
v pri svakom javljanju nezavisno predstavlja 0, 1 ili 2;
pri čemu se opciono R<c>i R<d>kombinuju kako bi se obrazovao spiro-cikloalkilan ili heterocikličan sistem prstenova.
[0006] Predmetni pronalazak uključuje primere izvođenja definisane u patentnim zahtevima 2-9 kao i sledeće primere izvođenja.
[0007] U jednom primeru izvođenja, Re predstavlja H ili metil ili etil.
[0008] U jednom primeru izvođenja, R<2>je izabrano od
Ċ
ili
, bilo koje od njih može biti opciono supstituisano sa jednom ili više R<x>grupa kako valentnost dozvoljava; a R<1>predstavlja
ili heteroaril ili heterocikl odabran od
[0009] U drugom primeru izvođenja, R<1>je
Ili heteroaril ili heterocikl odabran od
i
R<e>predstavlja metil.
[0010] U drugom primeru izvođenja R<2>predstavlja
R<5>predstavlja ciklopropil, ili C1-6alkil;
R<9>predstavlja haloalkil, haloalkoksi, C1-6-alkil, C2-6alkenil, C2-6-alkinil, C3-8-cikloalkil, (C3-
8cikloalkil)(C1-3alkil), C4-8-cikloalkenil, aril, heteroaril, ili heterocikloalkil, ili R<9>predstavlja haloalkil, haloalkoksi, C1-6-alkil, C2-6alkenil, C2-6-alkinil, C3-8-cikloalkil, (C3-8-cikloalkil)( C1-3alkil), C4-
8-cikloalkenil, aril, heteroaril, ili heterociklo, bilo koji od njih može biti opciono nezavisno supstituisan sa jednom ili više R<x>grupa kako valentnost dozvoljava; i
R<10>i R<11>pr isvakom javljanju, tim redom, su nezavisno izabrani iz grupe koju čine H, alkil, haloalkil, cikloalkil, alkenil, alkinil, aril, heteroaril, heterociklo, arilalkil, heteroarilalkil, heterocikloalkil,ili cikloalkilalkil, bilo koji od njih može biti opciono supstituisan kako valentnost dozvoljava sa jednom ili više R<x>, ili R<10>i R<11>mogu da se kombinuju kako bi se obrazovalo heterocikličan prsten opciono supstituisan sa jednom ili više R<x>.
[0011] U drugom primeru izvođenja, R<1>predstavlja
i R<e>predstavlja metil.
[0012] Predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje obuhvataju jedinjenje prema bilo kom od prethodnih primera izvođenja, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijenosm, razblaživačem, ili nosačem.
[0013] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutske kompozicije za upotrebu u postupku lečenja kancera kod subjekta kojem je pomenuto lečenje potrebno, pri čemu taj postupak obuhvata davanje subjektu efikasne doze jedinjenja prema bilo kom od prethodno navedenih primera izvođenja, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Kancer može biti izabran od raznih kancera kako je navedeno u patentnom zahtevu 7.
DETALJAN OPIS OVOG PRONALASKA
[0014] Izraz "H" označava atom vodonika. Ovaj radikal može biti pričvršćen, na primer, za atom kiseonika kako bi se obrazovao hidroksilni radikal.
[0015] Gde se koristi izraz "alkil", ili sam ili u okviru ostalih izraza kao što su "haloalkil" ili "alkilamino", obuhvata linearne ili razgranate radikale koji imaju jedan do oko dvanaest atoma ugljenika. Poželjniji alkilni radikali su "niži alkilni" radikali sa jednim do oko šest atoma ugljenika. Primeri takvih radikala uključuju metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sek-butil, tecbutil, pentil, izoamil, heksil i njima slične. Čak poželjniji su niži alkilni radikali sa jednim ili dva atoma ugljenika. Izraz "alkilenil" ili "alkilen" obuhvata premošćujuće dvovalentne alkilne radikale kao što su metilenil ili etilenil. Izraz "niži alkil supstituisan sa R<2>" ne uključuje acetalnu grupu.
[0016] Izraz "alkenil" obuhvata prave ili razgranate radikale sa najmanje jednom ugljenikugljenik vezok od dva do oko dvanaest atoma ugljenika. Poželjniji aleknilski radikali su "niži alkenilski" radikali sa dva do šest atoma ugljenika. Najpoželjniji alkenilski radikali sa dva do oko četiri atoma ugljenika. Primeri alkenilskih radikala uključuju etenil, propenil, alil, propenil, butenil i 4-metilbutenil. Izrazi "alkenil" i "niži alkenil", obuhvataju radikale sa "cis" i "trans" orijentacijama, ili alternativno, "E" i "Z" orijentacijama.
[0017] Izraz "alkinil" označava prave ili razgranate radikale sa najmanje jednom ugljenikugljenik trostrukom vezom i sa dva do oko dvanaest atoma ugljenika. Najpoželjniji alkinilski radikali su "niži alkinilski" radikali sa dva do oko đest atoma ugljenika. Najpoželjniji su niži alkinilski radikali sa dva do oko četiri atoma ugljenika. Primeri takvih radikala uključuju, propargil, i butinil, i njima slične.
[0018] Alkil, alkilenil, alkenil, i alkinil radikali mogu biti opciono supstituisani sa jednom ili više funkcionalnih grupa kao što su halo, hidroksi, nitro, amino, cijano, haloalkil, aril, heteroaril, i heterocikl i njima slične.
[0019] Izraz "halo" označava halogene kao što su atomi fluora, hlora, broma ili joda.
[0020] Izraz "haloalkil" obuhvata radikale u kojima je bilo koji jedan ili više alkilnih atoma ugljenika supstituisan sa halo kako je prethodno definisano. Posebno su obuhvaćeni monohaloalkilni, dihaloalkilni i polihaloalkilni radikali uključujući perhaloalkil. Monohaloalkilni radikal, na primer, može da ima atom joda, broma, hlora ili fluora unutar radikala. Dihalo i polihaloalkilni radikali mogu da imaju dva ili više istih halo atoma ili kombinaciju različitih halo radikala. "Niži haloalkil" obuhvata radikale koji imaju 1 do 6 atoma ugljenika. Još poželjniji su niži haloalkilni radikali koji imaju jedan do tri ugljenikova atoma. Primeri haloalkilnih radikala uključuju fluorometil, difluorometil, trifluorometil, hlorometil, dihlorometil, trihlorometil, pentafluoroetil, heptafluoropropil, difluorohlorometil, dihlorfluorometil, difluoroetil, difluoropropil, dihloretil i dihlorpropil.
[0021] Izraz "perfluoroalkil" označava alkilne radikale koji imaju sve vodonikove atome zamenjene sa atomima fluora. Primeri uključuju trifluorometil i pentafluoroetil.
[0022] Izraz "hiddroksialkil" obuhvata prave ili razgranate alkilne radikale koji imaju jedan do oko deset ugljenikovih atoma od kojih svaki može biti supstituisan sa jednim ili više hidroksilnih radikala. Poželjniji hidroksialkilni radikali su "niži hidroksialkilni" radikali koji imaju jedan do šest ugljenikovih atoma i jedan ili više hidroksilnih radikala. Primeri takvih radikala uključuju hidroksimetil, hidroksietil, hidroksipropil, hidroksibutil i hidroksiheksil. Još poželjniji su niži hidroksialkilni radikali koji imaju jedan do tri ugljenikova atoma.
[0023] Izraz "alkoksi" obuhvata prave ili razgranate radikale koji sadrže oksi i svaki ima alkilne delove od jednog do oko deset atoma ugljenika. Poželjniji alkoksi radikali su "niži alkoksi" radikali koji imaju jedan do šest atoma ugljenika. Primeri takvih radikala uključuju metoksi, etoksi, propoksi, butoksi i terc-butoksi. Još poželjniji su niži alkoksi radikali koji imaju jedan do tri ugljenikova atoma. Alkoksi radikali mogu biti dalje supstituisani sa jednim ili više halo atoma, kao što su fluoro, hloro ili bromo, da se dobiju "haloalkoksi" radikali. Još poželjniji su niži haloalkoksi radikali koji imaju jedan do tri ugljenikova atoma. Primeri takvih radikala uključuju fluorometoksi, hlorometoksi, trifluorometoksi, trifluoroetoksi, fluoroetoksi i fluoropropoksi.
[0024] Izraz "aril", sam ili u kombinaciji, znači karbociklični aromatični sistem koji sadrži jedan ili dva prstena, pri čemu ti prstenovi mogu da budu međusobno spojeni na fuzioniran način. Izraz "aril" obuhvata aromatične radikale kao što su fenil, naftil, indenil, tetrahidronaftil, i indanil. Poželjniji aril je fenil. "Arilna" grupa može da ima 1 ili više supstituenata kao što je niži alkil, hidroksil, halo, haloalkil, nitro, cijano, alkoksi, i niži alkilamino, i njima slične. Fenil supstituisan sa -O-CH2-O- obrazuje aril benzodioksolil supstituent.
[0025] Izraz "heterocikl" (ili "heterociklo") obuhvata zasićene, delimično zasićene i nezasićene prstenaste radikale koji sadrže heteroatome, gde heteroatomi mogu biti odabrani od azota, sumpora i kiseonika. Ne uključuje prstenove koji sadrže -O-O-, -O-S- ili -S-S-delove.
"Heterociklilna" grupa može da ima 1 do 4 supstituenta kao što su hidroksil, Boc, halo, haloalkil, cijano, niži alkil, niži aralkil, okso, niži alkoksi, amino i niži alkilamino.
[0026] Primeri zasićenih heterocikličnih radikala uključuju zasićene 3 do 6-člane heteromonociklične grupe koje sadrže 1 do 4 atoma azota [npr. pirolidinil, imidazolidinil, piperidinil, pirolinil, piperazinil]; zasićena 3 do 6-člana heteromonociklična grupa koja sadrži 1 do 2 atoma kiseonika i 1 do 3 atoma azota [npr. morfolinil]; zasićena 3 do 6-člana heteromonociklična grupa koja sadrži 1 do 2 atoma sumpora i 1 do 3 atoma azota [npr. tiazolidinil]. Primeri delimično zasićenih heterociklilnih radikala uključuju dihidrotienil, dihidropiranil, dihidrofuril i dihidrotiazolil.
[0027] Primeri nezasićenih heterocikličnih radikala, koji se takođe nazivaju "heteroarilni" radikali, uključuju nezasićene 5 do 6 člane heteromonociklilne grupe koje sadrže 1 do 4 atoma azota, na primer, pirolil, imidazolil, pirazolil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, pirimidil pirazinil, piridazinil, triazolil [npr.4H-1,2,4-triazolil, 1H-1,2,3-triazolil, 2H-1,2,3-triazolil]; nezasićena 5- do 6-člana heteromonociklična grupa koja sadrži atom kiseonika, na primer, piranil, 2-furil, 3-furil, itd.; nezasićena 5 do 6-člana heteromonociklična grupa koja sadrži atom sumpora, na primer, 2tienil, 3-tienil, itd.; nezasićena 5- do 6-člana heteromonociklična grupa koja sadrži 1 do 2 atoma kiseonika i 1 do 3 atoma azota, na primer, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil [npr.1,2,4-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, 1 ,2,5-oksadiazolil]; nezasićena 5 do 6-člana heteromonociklična grupa koja sadrži 1 do 2 atoma sumpora i 1 do 3 atoma azota, na primer, tiazolil, tiadiazolil [npr., 1,2,4-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, 1,2, 5-tiadiazolil].
[0028] Izraz heterociklil (ili heterociklo) takođe obuhvata radikale gde su heterociklični radikali spojeni/kondenzovani sa arilnim radikalima: nezasićena kondenzovana heterociklična grupa koja sadrži 1 do 5 atoma azota, na primer, indolil, izoindolil, indolizinil, benzimidazolil, kinolil, izokinolil, indazolil, benzotriazolil, tetrazolopiridazinil [npr., tetrazolo[l,5-b]piridazinil]; nezasićena kondenzovana heterociklična grupa koja sadrži 1 do 2 atoma kiseonika i 1 do 3 atoma azota [npr. benzoksazolil, benzoksadiazolil]; nezasićena kondenzovana heterociklična grupa koja sadrži 1 do 2 atoma sumpora i 1 do 3 atoma azota [npr. benzotiazolil, benzotiadiazolil]; i zasićena, delimično nezasićena i nezasićena kondenzovana heterociklična grupa koja sadrži 1 do 2 atoma kiseonika ili sumpora [npr. benzofuril, benzotienil, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioksinil i dihidrobenzofuril]. Poželjni heterociklični radikali uključuju peto- do desetočlane spojene ili nespojene radikale. Poželjniji primeri heteroarilnih radikala uključuju kinolil, izokinolil, imidazolil, piridil, tienil, tiazolil, oksazolil, furil i pirazinil. Drugi poželjni heteroarilni radikali su 5- ili 6-člani heteroaril, koji sadrži jedan ili dva heteroatoma odabrana između sumpora, azota i kiseonika, odabranih između tienila, furila, pirolila, indazolila, pirazolila, oksazolila, triazolila, imidazolila, pirazolila, izoksazolila, izotiazolila, piridila, piperidinila i pirazinila.
[0029] Određeni primeri heteroarila koji ne sadrži azot uključuju piranil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, benzofuril i benzotienil i njima slične.
[0030] Određeni primeri delimično zasićenog i zasićenog heterociklila uključuju pirolidinil, imidazolidinil, piperidinil, pirolinil, pirazolidinil, piperazinil, morfolinil, tetrahidropiranil, tiazolidinil, dihidrotienil, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksanil, indolinil, izoindolinil, dihidrobenzoti enil, dihidrobenzofuril , izokromanil, kromanil, 1,2-dihidrokinolil, 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolil, 1,2,3,4-tetrahidro-kinolil, 2,3,4,4a,9,9a-heksahidro-1H -3-aza-fluorenil, 5,6,7-trihidro-1,2,4-triazolo[3,4-a]izokinolil, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazinil, benzo[1 ,4]dioksanil, 2,3-dihidro-1H-1λ'-benzo[d]izotiazol-6-il, dihidropiranil, dihidrofuril i dihidrotiazolil i slično.
[0031] Izraz "heterociklo" samim tim obuhvata sledeće sisteme prstenova:
i njima slične.
[0032] Izraz "sulfonil", bilo da se koristi sam ili sa ostalim izrazima kao što je alkilsulfonil, označava tim redom dvovalentne radikale -SO2-.
[0033] Izrazi "sulfamil," "aminosulfonil" i "sulfonamidil," označvaju sulfonilski radikal supstituisan sa aminskim radikalom, čime se obrazuje sulfonamid (-SO2NH2).
[0034] Izraz "alkilaminosulfonil" uključuje "N-alkilaminosulfonil" gde su sulfamilni radikali nezavisno supstituisani sa jednim ili dva alkilna radikala. Poželjniji alkilaminosulfonilni radikali su "niži alkilaminosulfonilni" radikali koji imaju jedan do šest atoma ugljenika. Još poželjniji su niži alkilaminosulfonilni radikali koji imaju jedan do tri atoma ugljenika. Primeri takvih nižih alkilaminosulfonilnih radikala uključuju N-metilaminosulfonil i N-etilaminosulfonil.
[0035] Izrazi "karboksi" ili "karboksil," bilo da se koriste sami ili sa ostalim izrazima, kao što su "karboksialkil," označvaju -CO2H.
[0036] Izraz "karbonil," bilo da se koristi sam ili sa ostalim izrazima, kao što je "aminokarbonil," označava -(C=O)-.
[0037] Izraz "aminokarbonil" označava amidnu grupu formule C(=O)NH2.
[0038] Izrazi "N-alkilaminokarbonil" i "N,N-dialkilaminokarbonil" označvaju aminokarbonilne radikale nezavisno supstituisane sa jednim ili dva alkilna radikala, tim redom. Poželjniji su "niži alkilaminokarbonil" sa nižim alkilnim radikalima kao što je prethodno opisano pričvršćeni za aminokarbonilni radikal.
[0039] Izrazi "N-arilaminokarbonil" i "N-alkil-N-arilaminokarbonil" označavaju aminokarbonilne radikale supstituisane, redom, sa jednim arilnim radikalom, ili jednim alkilnim i jednim arilnim radikalom.
[0040] Izrazi "heterociklilalkilenil" i "heterociklilalkil" obuhvataju heterociklički supstituisane alkilne radikale. Poželjniji heterociklilalkilni radikali su "5- ili 6-člani heteroarilalkilni" radikali koji imaju alkilne delove od jednog do šest atoma ugljenika i 5- ili 6-člani heteroaril radikal. Još poželjniji su niži heteroarilalkilenil radikali koji imaju alkilne delove od jednog do tri atoma ugljenika. Primeri uključuju takve radikale kao što su piridilmetil i tienilmetil.
[0041] Izraz "aralkil" obuhvata aril-supstituisane alkilne radikale. Poželjni aralkilni radikali su "niži aralkilni" radikali koji imaju arilne radikale vezane na alkilne radikale koji imaju jedan do šest atoma ugljenika. Još poželjniji su "fenilalkilenil" vezan na alkilne delove koji imaju jedan do tri atoma ugljenika. Primeri takvih radikala uključuju benzil, difenilmetil i feniletil. Aril u navedenom aralkilu može biti dodatno supstituisan sa halo, alkilom, alkoksi, halkoalkilom i haloalkoksi.
[0042] Izraz "alkiltio" obuhvata radikale koji sadrže prav ili razgranat alkilni radikal, od jednog do deset atoma ugljenika, pričvrščenih na dvovalentni atom sumpora. Još poželjniji su niži alkiltio radikali koji imaju jedan do tri ugljenikova atoma. Primer "alkiltio" je metiltio, (CH3S-).
[0043] Izraz "haloalkiltio" obuhvata radikale koji sadrže haloalkilni radikal,od jednog do deset atoma ugljenika, pričvršćen za dvovalentni atom sumpora. Čak još poželjniji su niži haloalkiltio radikali sa jednim do tri atoma ugljenika. Primer "haloalkiltio" je trifluorometiltio.
[0044] Izraz "alkilamino" obuhvata "N-alkilamino" i "N,N-dialkilamino" gde su amino grupe nezavisno supstituisane sa jednim alkilnim radikalom odnosno sa dva alkilna radikala. Poželjniji alkilamino radikali su "niži alkilamino" radikali koji imaju jedan ili dva alkilna radikala od jednog do šest atoma ugljenika, pričvršćena za atom azota. Još poželjniji su niži alkilamino radikali koji imaju jedan do tri atoma ugljenika. Prikladni alkilamino radikali mogu biti mono ili dialkilamino kao što je N-metilamino, N-etilamino, N,N-dimetilamino i N,N-dietilamino, i njima slični.
[0045] Izraz "arilamino" označava amino grupe, koje su supstituisane sa jednim ili dva arilna radikala, kao što je N-fenilamino. Arilamino radikali mogu biti dalje supstituisani na delu arilnog prstena radikala.
[0046] Izraz "heteroarilamino" označava amino grupe, koje su supstituisane sa jednim ili dva heteroarilna radikala, kao što je N-tienilamino. "Heteroarilamino" radikali mogu biti dalje supstituisani na delu heteroarilnog prstena radikala.
[0047] Izraz "aralkilamino" označava amino grupe koje su supstituisane sa jednim ili dva aralkilna radikala. Poželjniji su fenil-C1-C3-alkilamino radikali, kao što je N-benzilamino.
Aralkilamino radikali mogu biti dalje supstituisani na delu arilnog prstena.
[0048] Izrazi "N-alkil-N-arilamino" i "N-aralkil-N-alkilamino" označavaju amino grupe koje su neovisno supstituisane sa jednim aralkilnim i jednim alkilnim radikalom, odnosno jednim arilnim i jednim alkilnim radikalom, u amino grupu.
[0049] Izraz "aminoalkil" obuhvata prave ili razgranate alkilne radikale koji imaju jedan do oko deset ugljenikovih atoma od kojih svaki može biti supstituisan sa jednim ili više amino radikala. Poželjniji aminoalkilni radikali su "niži aminoalkilni" radikali koji imaju jedan do šest ugljenikovih atoma i jedan ili više amino radikala. Primeri takvih radikala uključuju aminometil, aminoetil, aminopropil, aminobutil i aminoheksil. Još poželjniji su niži aminoalkilni radikali koji imaju jedan do tri ugljenikova atoma.
[0050] Izraz "alkilaminoalkil" obuhvata alkilne radikale supstituisane sa alkilamino radikalima. Poželjniji alkilaminoalkilni radikali su "niži alkilaminoalkilni" radikali koji imaju alkilne radikale od jednog do šest atoma ugljenika. Još poželjniji su niži alkilaminoalkilni radikali koji imaju alkilne radikale od jednog do tri atoma ugljenika. Prikladni alkilaminoalkilni radikali mogu biti mono ili dialkil supstituisani, kao što je N-metilaminometil, N,N-dimetil-aminoetil, i N,N-dietilaminometil, i njima slični.
[0051] Izraz "alkilaminoalkoksi" obuhvata alkoksi radikale supstituisane sa alkilamino radikalima. Poželjniji alkilaminoalkoksi radikali su "niži alkilaminoalkoksi" radikali koji imaju alkoksi radikale od jednog do šest atoma ugljenika. Još poželjniji su niži alkilaminoalkoksi radikali koji imaju alkilne radikale od jednog do tri atoma ugljenika. Prikladni alkilaminoalkoksi radikali mogu biti mono ili dialkil supstituisani, kao što je N-metilaminoetoksi, N,N-dimetilaminoetoksi, i N,N-dietilaminoetoksi, i njima slični.
[0052] Izraz "alkilaminoalkoksialkoksi" obuhvata alkoksi radikale supstituisane sa alkilaminoalkoksi radikalima. Poželjniji alkilaminoalkoksialkoksi radikali su "niži alkilaminoalkoksialkoksi" radikali koji imaju alkoksi radikale od jednog do šest atoma ugljenika. Još poželjniji su niži alkilaminoalkoksialkoksi radikali koji imaju alkilne radikale od jednog do tri atoma ugljenika. Prikladni alkilaminoalkoksialkoksi radikali mogu biti mono ili dialkil supstituisani, kao što je N-metilaminometoksietoksi, N-metilaminoetoksietoksi, N,N-dimetilaminoetoksietoksi, i N,N-dietilaminometoksimetoksi, i njima slični.
[0053] Izraz "karboksialkil" obuhvata prave ili razgranate alkil radikale koji imaju jedan do oko deset atoma ugljenika od kojih svaki može biti supstituisan sa jednim ili više karboksi radikala. Poželjniji karboksialkilni radikali su "niži karboksialkilni" radikali koji imaju jedan do šest atoma ugljenika i jedan karboksi radikal. Primeri takvih radikala uključuju karboksimetil, i karboksipropil, i slično. Još poželjniji su niži karboksialkilni radikali koji imaju jednu do tri CH2grupe.
[0054] Izraz "halosulfonil" obuhvata sulfonil radikale supstituisane sa halogenim radikalom. Primeri takvih halosulfonilnih radikala uključuju hlorosulfonil i fluorosulfonil.
[0055] Izraz "ariltio" obuhvata arilne radikale od šest do deset atoma ugljenika, pričvršćenih za dvovalentni atom sumpora. Primer "ariltio" je feniltio.
[0056] Izraz "aralkilthio" obuhvata aralkilne radikale kao što je prethodno opisanom pričvršćene za dvovalentni atom sumpora. Poželjni su fenil-C1-C3-alkiltio radikali. Primer "aralkiltio" je benziltio.
[0057] Izraz "ariloksi" obuhvata opciono supstituisane arilne radikale, kao što je prethodno definisano, pričvršćene za atom kiseonika. Primeri takvih radikala uključuju fenoksi.
[0058] Izraz "aralkoksi" obuhvata aralkilne radikale koji sadrže oksi, pričvršćene preko atoma kiseonika za druge radikale. Poželjniji aralkoksi radikali su "niži aralkoksi" radikali koji imaju po izboru supstituisane fenil radikale vezane na niži alkoksi radikal kao što je prethodno opisano.
[0059] Izraz "heteroariloksi" obuhvata opciono supstituisane heteroarilne radikale, kao što je prethodno definisanom pričvršćene za atom kiseonika.
[0060] Izraz "heteroarilalkoksi" obuhvata heteroarilalkilne radikale koji sadrže oksi, pričvršćene preko atoma kiseonika za druge radikale. Poželjniji heteroarilalkoksi radikali su "niži heteroarilalkoksi" radikali koji imaju opciono supstituisane heteroarilne radikale pričvršćene na niži alkoksi radikal kao što je prethodno opisano.
[0061] Izraz "cikloalkil" uključuje zasićene karbocikličke grupe. Poželjne cikloalkilne grupe uključuju C3-C6prstenove. Poželjnija jedinjenja uključuju ciklopentil, ciklopropil i cikloheksil.
[0062] Izraz "cikloalkilalkil" obuhvata cikloalkil-supstituisane alkilne radikale. Poželjni cikloalkilalkilni radikali su "niži cikloalkilalkilni" radikali koji imaju cikloalkilne radikale pričvršćene na alkilne radikale koji imaju jedan do šest atoma ugljenika. Još poželjniji su "5 do 6-člani cikloalkilalkil" pričvršćeni za alkilne delove koji imaju jedan do tri atoma ugljenika. Primeri takvih radikala uključuju cikloheksilmetil. Cikloalkil u navedenim radikalima može biti dodatno supstituisan sa halo, alkilom, alkoksi i hidroksi.
[0063] Izraz "cikloalkenil" uključuje karbocikličke grupe koje imaju jednu ili više ugljenikugljenik dvostrukih veza uključujući "cikloalkildienil" jedinjenja. Poželjne cikloalkenilne grupe uključuju C3-C6prstenove. Poželjnija jedinjenja uključuju, na primer, ciklopentenil, ciklopentadienil, cikloheksenil i cikloheptadienil.
[0064] Izraz "sadrži" namenjen je da bude otvorenog tipa, uključujući navedenu komponentu ali ne da isključi druge elemente.
[0065] Grupa ili atom koji menja atom vodonika se takođe naziva supstituent.
[0066] Bilo koji određeni molekul ili grupa može da ima jedan ili više supstituenata u zavisnosti od broja atoma vodonika koji mogu da se zamene.
[0067] Simbol "-" predstavlja kovalentnu vezu i takođe može da se koristi u radikalnoj grupi za označavanje tačke pričvršćivanja za drugu grupu. U hemijskim strukturama, simbol se obično koristi za predstavljanje metilne grupe u molekulu.
[0068] Izraz "terapeutski delotvorna količina" označava količinu jedinjenja koja poboljšava, umiruje ili eliminiše jedan ili veći broj simptoma konkretne bolesti ili stanja, ili sprečava ili odlaže pojavu jednog ili većeg broja simptoma konkretne bolesti ili stanja.
[0069] Izraz "pacijent" i "subjekat" mogu da se koriste kao sinonimi a označavaju životinje, kao što su psi, mačke, krave, konji, ovce i ljudi. Posebno interesantni pacijenti su sisari. Izraz pacijent obuhvata i muške i ženske jedinke.
[0070] Izraz "farmaceutski prihvatljiv" znači da su označena supstanca, kao što je jedinjenje formule IE, ili neka so jedinjenja formule IE, ili formulacija koja sdrži jedinjenje formule IR, ili određeni ekscipijens, pogodni za davanje pacijentu.
[0071] Izrazi "lečenje", "lečiti", "tretman" i slični obuhvataju kako preventivni (npr. profilaktičke) tako i palijativni tretman.
[0072] Izraz "ekscipijens" označava bilo koji farmaceutski prihvatljiv aditiv, nosač, razblaživač, adjuvans ili drugi sastojak, osim aktivnog farmaceutskog sastojka (API), koji se obično dodaje u preparat i/ili dodaje tokom primene kod pacijenta.
[0073] Jedinjenja prema predmetnom pronalasku daju se pacijentu u terapeutski delotvornoj količini. Jedinjenja mogu da se daju sama, ili kao deo farmaceutski prihvatljive kombinacije ili formulacije. Uz to, ta jedinjenja ili kombinacije mogu da se daju svi u isto vreme, kao na primer, putem bolus injekcije, više puta, kao putem serija tableta, ili da se dopremaju suštinski ravnomerno kroz duži vremenski period, kao na primer primenom transdermalnog dopremanja. Takođe treba imati u vidu da doza jedinjenja može da se menja u toku vremena.
[0074] Uz to, jedinjenja predmetnog pronalaska mogu da se daju pojedinačno, u kombinaciji sa drugim jedinjenjima predmetnog pronalaska ili sa drugim farmaceutski aktivnim jedinjenjima. Druga farmaceutski aktivna jedinjenja mogu da budu namenjena za lečenje iste bolesti ili stanja kao i jedinjenja prema predmetnom pronalasku, ili različite bolesti ili stanja. Ukoliko pacijent treba da primi, ili već prima, više farmaceutski aktivnih jedinjenja, ta jedinjenja mogu da se daju istovremeno ili jedna za drugim. Na primer, u slučaju tableta, aktivna jedinjenja mogu da se nađu u jednoj tableti ili u odvojenim tabletama, koje mogu da se daju istovremeno ili jedne za drugima, bilo kojim redosledom. Uz to, trebalo bi imati u vidu da kombinacije mogu da budu različiti oblici. Na primer, jedno ili više jedinjenja mogu da se dopremaju tabletom, dok se drugo daje injekcijom ili oralno, kao sirup. Sve kombinacije, postupci dopremanja i redosledi davanja su obuhvaćeni.
[0075] Izraz "kancer" označava fiziološko stanje kod sisara koje se odlikuje neregulisanim ćelijskim rastom. Opšte klase kancera uključuju karcinome, limfome, sarkome i blastome.
[0076] Jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu da se koriste u postupcima lečenja kancera. Postupci za lečenje kancera obuhvataju davanje pacijentu kom je to potrebno, terapeutski delotvorne količine jedinjenja formule IE, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0077] Jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu da se koriste u postupcima lečenja tumora. Postupci za lečenje tumora obuhvataju davanje pacijentu kom je to potrebno, terapeutski delotvorne količine jedinjenja formule IE ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0078] Ovaj pronalazak se takođe bavi upotrebom jedinjenja predmetnog pronalaska u proizvodnji leka za lečenje stanja kao što je kancer.
[0079] Kanceri koji mogu da se leče jedinjenjima prema predmetnom pronalasku obuhvataju, bez ograničenja, karcinome, kao što su kancer bešike, dojke, debelog creva, rektuma, bubrega, jetre, pluća (sitnoćelijski rak pluća i nesitnoćelijski rak pluća), jednjaka, žučne kese, jajnika, pankreasa, želuca, grlića materice, štitne žlezde, prostate i kože (uključujući skvamocelularni kancer); hematopojetske tumore limfoidnih linija (uključujući leukemiju, akutnu limfocitičnu leukemiju, hroničnu mijelogenu leukemiju, akutnu limfoblastičnu leukemiju, limfom B ćelija, limfom T ćelija, Hodžkinov limfom, ne-Hodžkinov limfom, limfom vlasastih ćelija i Burketov limfom); hematopojetske tumore mijeloidne linije (uključujući akutne i hronične mijelogene leukemije, mijelodisplastični sindrom i promijelocitičnu leukemiju); tumore mezenhimskog porekla (uključujući fibrosarkom i rabdomiosarkom, i ostale sarkome, npr. mekih tkiva i kostiju); tumore centralnog i perifernog nervnog sistema (uključujući astrocitom, neuroblastom, gliom i švanome); i ostale tumore (uključujući melanom, seminom, teratokarcinom, osteosarkom, xenoderoma pigmentosum, keratoakantom, kancer tiroidnih folikularnih ćelija i Kapošijev sarkom). Ostali kanceri koji mogu da se leče jedinjenjem prema predmetnom pronalasku obuhvataju kancer endometrija, kancer glave i vrata, glioblastom, maligne ascite i hematopojetske kancere.
[0080] Konkretni kanceri koji mogu da se leče jedinjenjima prema predmetnom pronalasku obuhvataju sarkome mekih tkiva, kancere kostiju kao što su osteosarkom, tumori dojke, kancer bešike, Li-Fraumeni sindrom, tumore mozga, rabdomiosarkom, adrenokortikalni karcinom, kolorektalni kancer, nesitnoćelijski rak pluća i akutnu mijelogenu leukemiju (AML).
[0081] U konkretnom primeru izvođenja ovog pronalaska koji se odnosi na lečenje kancera, gde je kancer identifikovan kao divlji tip p53 (p53<WT>). U drugom konkretnom primeru izvođenja, kancer je identifikovan kao p53<WT>i CDKN2A mutant. U drugom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje dijagnostiku za određivanje kojim pacijentima bi trebalo da se daje jedinjenje predmetnog pronalaska. Na primer, može da se uzme uzorak ćelija kancera nekog pacijenta i analizira, kako bi se utvrdio status ćelija tog kancera u pogledu p53 i/ili CDKN2A. U jednom aspektu, pacijent koji ima kancer koji jeste p53<WT>biće odabran za tretman, za razliku od pacijenata koji pate od kancera koji je mutirao u odnosu na p53. U još jednom aspektu, pacijent koji ima kancer koji je istovremeno i p53<WT>i ima mutiran CDNK2A protein biće odabran pre pacijenta koji nema ove odlike. Uzimanje ćelija kancera na analizu dobro je poznato stručnjacima u ovoj oblasti. Izraz "p53<WT>" označava protein kodiran genomskom DNK sekvencom br. NC_000017 verzija 9 (7512445.,7531642)(GenBank); protein kodiran cDNK sekvencom br. NM_000546 (GenBank); ili protein koji ima GenBank sekvencu br. NP_000537,3. Izraz "mutant za CDNK2A" označava CDNK2A protein koji nije divljeg tipa. Izraz "CDKN2A divlji tip" označava protein kodiran genomskom DNK sekvencom br.9:21957751-21984490 (Ensembl ID); protein kodiran cDNK sekvencom br. NM_000077 (GenBank) ili NM_058195 GenBank) ili; ili protein koji ima GenBank sekvencu br. NP_000068 ili NP_478102.
[0082] Jedinjenja prema predmetnom pronalasku takođe mogu da se koriste za lečenje hiperproliferativnih poremećaja kao što je hiperplazija štitne žlezde (posebno Grejvova bolest) i cista (kao što su hipervaskularnost strome jajnika, karakteristika sindroma policističnih jajnika (Stejn-Levental sindrom)).
[0083] Jedinjenja prema predmetnom pronalasku takođe mogu da se koriste za lečenje sledećih bolesti ili stanja: astme, hronične opstruktivne bolesti pluća (COPD), emfizema, psorijaze, kontaktnog dermatitisa, konjuktivitisa, alergijskog rinitisa, sistemskog lupusa eritematozusa (SLE), ulcerativnog kolitisa, Kronove bolesti, multiple skleroze, reumatoidnog artritisa, zapaljenske bolesti creva, Alchajmerove bolesti, arteroskleroze i Hantingtonove bolesti.
[0084] Jedinjenja prema predmetnom pronalasku takođe mogu da se koriste za lečenje zapaljenskih bolesti, hipoksije, čireva, virusnih infekcija, bakterijskih infekcija i bakterijske sepse.
[0085] Jedinjenja formule IE, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, takođe mogu da se daju u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutski aktivnih jedinjenja/sredstava. U jednom konkretnom primeru izvođenja, dodatno farmaceutski aktivno sredstvo je sredstvo koje može da se koristi za lečenje kancera. Na primer, dodatno farmaceutski aktivno sredstvo može da bude odabrano od antineoplastičnih sredstava, antiangiogeničnih sredstava, hemoterapeutskih sredstava i sredstava za peptidalnu terapiju kancera. U još jednom primeru izvođenja, navedena antineoplastična sredstva odabrana su od sredstava nalik antibioticima, alkilujućih sredstava, antimetaboličkih sredstava, hormonskih sredstava, imunoloških sredstava, sredstava nalik interferonu, inhibitora kinaza, različitih sredstava i njihovih kombinacija. Treba imati u vidu da dodatna farmaceutski aktivna jedinjenja/sredstva mogu da budu tradicionalni mali organski hemijski molekuli, ili mogu da budu makromolekuli kao što su proteini, antitela, peptitela, DNK, RNK ili fragmenti takvih makromolekula.
[0086] Primeri specifičnih farmaceutski aktivnih sredstava koja mogu da se koriste u lečenju kancera i koja mogu da se koriste u kombinaciji sa jednim ili većim brojem jedinjenja prema predmetnom pronalasku obuhvataju: metotreksat; tamoksifen; fluoruracil; 5-fluoruracil; hidroksiureu; merkaptopurin; cisplatin; karboplatin; daunorubicin; doksorubicin; etopozid; vinblastin; vinkristin; pacitaksel; tioguanin; idarubicin; daktinomicin; imatinib; gemcitabin; altretamin; asparaginazu; bleomicin; kapecitabin; karmustin; kladizasićeni u vodenom rastvoru NaCl; ciklofosfamin; citarabin; dekarazin; docetaksel; idarubicin; ifosfamid; irinotekan; fludarabin; mitosmicin; mitoksan; mitoksantron; topotekan; vinorelbin; adriamicin; mitram; imikvimod; alemtuzmab; eksemestan; bevacizumab; cetuksimab; azacitidin; klofarabin; decitabin; desatinib; deksrazoksan; docetaksel; epirubicin; oksaliplatin; erlotinib; raloksifen; fulvestrant; letrozol; gefitinib; gemtuzumab; trastuzumab; gefitinib; iksabepilon; lapatinib; lenalidomid; aminolevulinsku kiselinu; temozolomid; nelarabine; sorafenib; nilotinib; pegaspargazu; pemetreksed; rituksimab; dasatinib; talidomid; beksaroten; temsirolimus; bortezomib; vorinostat; kapecitabin; zoledronsku kiselinu; anastrozol; sunitinib; aprepitant i nelarabin, ili neku njihovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0087] Dodatna farmaceutski aktivna sredstva koja mogu da se koriste u lečenju kancera i koja mogu da se koriste u kombinaciji sa jednim ili većim brojem jedinjenja prema predmetnom pronalasku obuhvataju: inhibitore faktora rasta vaskularnog endotela (VEGF), inhibitore faktora rasta hepatocita/faktora rasipanja (HGF/SF), inhibitore angiopojetina 1 i/ili 2, agoniste liganda koji indukuje apoptozu koji se dovodi u vezu sa faktorom nekroze tumora (TRAIL), rekombinantni ligand humanog apo2 (TRAIL), inhibitore receptora za faktor rasta nalik insulinu 1 (IGFR-1), cFMS inhibitore, HER 2 inhibitore, c-met inhibitore, inhibitore aurora kinaze, inhibitore CDK 4 i/ili 6 i inhibitore B-raf.
[0088] Dalja dodatna farmaceutski aktivna sredstva koja mogu da se koriste u lečenju kancera i koja mogu da se koriste u kombinaciji sa jednim ili većim brojem jedinjenja prema predmetnom pronalasku obuhvataju konjugate lekova i antitela (ADC), u kojima je antitelo koje se vezuje za neki proten, poželjno je da to bude na ćeliji kancera, konjugovano preko veznika za hemijsko jedinjenje koje je za tu ćeliju kancera štetno. Primeri hemijskih jedinjenja koja su štetna za ćelije kancera obuhvataju derivate majtanzinoida i derivate auristatina.
[0089] Dodatna farmaceutski aktivna sredstva koja mogu da se koriste u lečenju kancera i koja mogu da se koriste u kombinaciji sa jednim ili većim brojem jedinjenja prema predmetnom pronalasku obuhvataju: epojetin alfa; darbepojetin alfa; panitumumab; pegfilgrastim; palifermin; filgrastim; denosumab; ancestim; AMG 102; AMG 319; AMG 386; AMG 479 (Ganitumab); AMG 511, AMG 900, AMG 655 (Konatumumab); AMG 745; AMG 951; i AMG 706 (Motezanib) ili neku njihovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0090] U još jednom aspektu, predmetni pronalazak odnosi se na upotrebu jedinjenja prema predmetnom pronalasku u kombinaciji sa jednim ili većim brojem farmaceutskih sredstava koja su inhinitori proteina u putu fosfatidilinozitol 3-kinaze (PI3K). Kombinacije jedinjenja prema predmetnom pronalasku zajedno sa inhibitorima proteina u PI3K putu pokazale su sinergiju u testovima rasta ćelija kancera, uključujući pojačanu apoptozu i ubijanje ćelija. Primeri proteina u PI3K putu obuhvataju PI3K, mTOR i PKB (poznat i kao Akt). PI3K protein postoji u nekoliko izoformi, uključujući α, β, δ, ili γ.
Postavljena je hipoteza da PI3K inhibitor koji može da se koristi u kombinaciji sa jedinjenjem prema predmetnom pronalasku može da bude selektivan za jednu ili veći broj izoformi. Pod izrazom selektivan podrazumeva se da jedinjenja ihibiraju jednu ili veći broj izoformi više nego ostale izoforme. Selektivnost je koncept koji je dobro poznat stručnjacima u ovoj oblasti i može se meriti dobro poznatom aktivnošću u in vitro ili ćelijskim testovima. Poželjna selektivnost podrazumeva selektivnost veću od 2-puta, poželjnije veću od 10-puta, a još poželjnija je 100-puta veća selektivnost za jednu ili veći broj izoformi u odnosu na druge izoforme. U jednom aspektu, inhibitori PI3K koji mogu da se koriste u kombinaciji sa jedinjenjima prema predmetnom pronalasku je PI3K inhibitor selektivan za α izoformu. U još jednom aspektu, to jedinjenje je PI3K inhibitor selektivan za δ izoformu.
[0091] Primeri PI3K inhibitora koji mogu da se koriste u kombinaciji sa jednim ili većim brojem jedinjenja prema predmetnom pronalasku obuhvataju one koji su opisani u sledećim dokumentima: PCT objavljena prijava br. WO2010/151791; PCT objavljena prijava br. WO2010/151737; PCT objavljena prijava br. WO2010/151735; PCT objavljena prijava br. WO2010151740; PCT objavljena prijava br. WO2008/118455; PCT objavljena prijava br. WO2008/118454; PCT objavljena prijava br.
WO2008/118468; objavljena prijava SAD br. US20100331293; objavljena prijava SAD br.
US20100331306; objavljena prijava SAD br. US20090023761; objavljena prijava SAD br.
US20090030002; objavljena prijava SAD br. US20090137581; objavljena prijava SAD br.
US2009/0054405; objavljena prijava SAD br. U.S.2009/0163489; objavljena prijava SAD br. US 2010/0273764; objavljena prijava SAD br. U.S.2011/0092504; ili PCT objavljena prijava br.
WO2010/108074.
[0092] Poželjni inhibitori PI3K za upotrebu u kombinaciji sa jedinjenjima prema predmetnom pronalasku obuhvataju:
ili
ili neku njihovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0093] Takođe je poželjno jedinjenje sa formulom IIa koja sledi, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so,
gde je X<1>fluor ili vodonik; Y<1>je vodonik ili metil grupa; a Z<1>je vodonik ili metil.
[0094] Poznata su jedinjenja koja inhibiraju i PI3K i mTOR (dvostruki inhibitori). U još jednom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu dvostrukih PI3K i mTOR inhibitora za upotrebu u kombinaciji sa jedinjenjem prema predmetnom pronalasku.
[0095] mTOR je protein u PI3K putu. Još jedan aspekt prema predmetnom pronalasku podrazumeva upotrebu inhibitora mTOR u kombinaciji sa jednim ili većim brojem jedinjenja prema predmetnom pronalasku. Inhibitori mTOR koji mogu da se koriste u kombinaciji sa jedinjenjima prema predmetnom pronalasku obuhvataju one koji su opisani u sledećim dokumentima: PCT objavljena prijava br.
WO2010/132598 ili PCT objavljena prijava br. WO2010/096314.
[0096] PKB (Akt) je takođe protein u PI3K putu. Još jedan aspekt predmetnog pronalaska podrazumeva upotrebu inhibitora mTOR u kombinaciji sa jednim ili većim brojem jedinjenja prema predmetnom pronalasku. Inhibitori PKB koji mogu da se koriste u kombinaciji sa jedinjenjima prema predmetnom pronalasku obuhvataju one koji su opisani u sledećim dokumentima: Patent SAD br.7,354,944; Patent SAD br.7,700,636; Patent SAD br.7,919,514; Patent SAD br.7,514,566; Publikacija patentne prijave SAD br. US 2009/0270445 A1; Patent SAD br.7,919,504; Patent SAD br.7,897,619; ili PCT objavljena prijava br. WO 2010/083246 A1.
[0097] Jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu da se koriste u kombinaciji sa inhibitorima CDK4 i/ili 6. Inhibitori CDK 4 i/ili 6 koji mogu da se koriste u kombinaciji sa jedinjenjima prema predmetnom pronalasku obuhvataju one koji su opisani u sledećim dokumentima: PCT objavljena prijava br. WO 2009/085185 ili Publikacija patentne prijave SAD br. US2011/0097305.
[0098] Jedinjenja prema predmetnom pronalasku takođe mogu da se koriste u kombinaciji sa farmaceutski aktivnim sredstvima kojima se leči mučnina. Primeri sredstava koja mogu da se koriste za lečenje mučnine obuhvataju: dronabinol; granisetron; metoklopramid; ondansetron; i prohlorperazin; ili neku njihovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0099] Uz to, jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu da se koriste u kombinaciji sa drugim sredstvima koja mogu da se koriste za lečenje kancera, kao što su acemanan; aklarubicin; aldesleukin; alitretinoin; amifostin; amrubicin; amsakrin; anagrelid; arglabin; arsen trioksid; BAM 002 (Novelos); bikalutamid; broksuridin; celmoleukin; cetroreliks; kladribin; klotrimazol; DA 3030 (Dong-A); daklizumab; denileukin diftitoks; deslorelin; dilazep; dokozanol; dokserkalciferol; doksifluridin; bromokriptin; citarabin; HIT diklofenak; interferon alfa; tretinoin; edelfosin; edrekolomab; eflornitin; emitefur; epirubicin; epoetin beta; etopozid fosfat; eksisulind; fadrozol; finasterid; fludarabin fosfat; formestan; fotemustin; galijum nitrat; gemtuzumab zogamicin; kombinacija gimeracil/oteracil/tegafur; glikopin; goserelin; heptaplatin; humani horionski gonadotropin; humani fetalni alfa fetoprotein; ibandronska kiselina; interferon alfa; interferon alfa prirodni; interferon alfa-2; interferon alfa-2a; interferon alfa-2b; interferon alfa-N1; interferon alfa-n3; interferon alfakon-1; interferon alfa prirodni; interferon beta; interferon beta-la; interferon beta-1b; interferon gamma prirodni; interferon gammala; interferon gamma-1b; interleukin-1 beta; jobenguan; irzogladin; lanreotid; LC 9018 (Iakult); leflunomid; lenograstim; lentinan sulfat; letrozol; leukocitni alfa interferon; leuprorelin; levamizol fluoruracil; liarozol; lobaplatin; lonidamin; lovastatin; mazoprokol; melarsoprol; metoklopramid; mifepriston; miltefosin; mirimostim; nespareni dvolančani RNK; mitoguazon; mitolaktol; mitoksantron; molgramostim; nafarelin; nalokson pentazocin; nartograstim; nedaplatin; nilutamid; noskapin; novi protein koji stimuliše eritropojezu; NSC 631570 oktreotid; oprelvekin; osateron; paklitaksel; pamidronska kiselina; peginterferon alfa-2b; pentosan polisulfat natrijum; pentostatin; picibanil; pirarubicin; zečije antitimocitno poliklonsko antitelo; polietilen glikol interferon alfa-2a; porfimer natrijum; raltitreksed; razburikaza; renijum Re 186 etidronat; RII retinamid; romurtid; samarium (153 Sm) leksidronam; sargramostim; sizofiran; sobuzoksan; sonermin; stroncijum-89 hlorid; suramin; tazonermin; tazaroten; tegafur; temoporfin; tenipozid; tetrahlordekaoksid; timalfasin; tirotropin alfa; toremifen; tozitumomab-jod 131; treosulfan; tretinoin; trilostan; trimetreksat; triptorelin; faktor nekroze tumora alfa prirodni; ubenimeks; vakcina protiv kancera bešike; Marujama vakcina; vakcina lizata melanoma; valrubicin; verteporfin; virulizin; zinostatin stimalamer; abareliks; AE 941 (Aeterna); ambamustin; antisens oligonukleotid; bcl-2 (Genta); APC 8015 (Dendreon); deksaminoglutetimid; diazikvone; EL 532 (Elan); EM 800 (Endorecherche); eniluracil; etanidazol; fenretinid; filgrastim SD01 (Amgen); galocitabine; gastrin 17 imunogen; HLA-B7 genska terapija (Vical); faktor stimulacije rasta kolonija granulocitnih makrofaga; histamin dihidrohlorid; ibritumomab tiuksetan; ilomastat; IM 862 (Citran); interleukin-2; iproksifen; LDI 200 (Milkhaus); leridistim; lintuzumab; CA 125 monoklonsko antitelo (MAb) (Biomira); MAb za kancer (Japan Farmaceutical Development); HER-2 i Fc MAb (Medareks); idiotipsko MAb 105AD7 (CRC Technology); idiotipsko CEA MAb (Trileks); LIM-1-jod 131 MAb (Techniclone); polimorfni epitelijalni mucin-itrijum 90 MAb (Antisoma); marimastat; menogaril; mitumomab; moteksafin gadolinium; MX 6 (Galderma); nolatreksed; P 30 protein; pegvisomant; porfiromicin; prinomastat; RL 0903 (Shire); rubitekan; satraplatin; natrijum fenilacetat; sparfosična kiselina; SRL 172 (SR Farma); SU 5416 (Pfizer); TA 077 (Tanabe); tetratiomolibdat; taliblastin; trombopojetin; kalaj etil etiopurpurin; tirapazamin; vakcina protiv kancera (Biomira); vakcina protiv melanoma (New York University); vakcina protiv melanoma (Sloan Kettering Institute); vakcina onkolizata melanoma (New York Medical College); vakcina virusnih lizata ćelija melanoma (Royal Newcastle Hospital); ili valspodar. Treba imati u vidu da sredstva koja su prethodno nabrojana mogu da se primene kao farmaceutski prihvatljive soli, tamo gde je to pogodno.
[0100] Jedinjenja prema predmetnom pronalasku takođe mogu da se koriste u kombinaciji sa radioterapijom, hormonskom terapijom, hirurškim intervencijama i imunoterapijom, pri čemu su sve ove terapije dobro poznate stručnjacima u ovoj oblasti.
[0101] Kako jedno rešenje prema predmetnom pronalasku razmatra lečenje bolesti/stanja kombinacijom farmaceutski aktivnih jedinjenja koja mogu da se daju odvojeno, predmetni pronalazak se dalje odnosi na kombinaciju odvojenih farmaceutskih kombinacija u obliku kompleta. Komplet sadrži dve odvojene farmaceutske kombinacije: jedinjenje prema predmetnom pronalasku i drugo farmaceutsko jedinjenje. Komplet sadrži posudu u kojoj se čuvaju odvojene kombinacije, kao što je podeljena bočica ili podeljena vrećica od folije. Dodatni primeri ambalaže obuhvataju špriceve, kutije i kese. Uobičajeno je da komplet sadrži uputstvo za upotrebu odvojenih komponenanta. Komplet je posebno koristan kada je poželjno da se odvojene komponente daju u različitim doznim oblicima (npr. oralnim i parenteralnim), kada se daju u različitim doznim intervalima, ili kada je poželjno da precizno određivanje pojedinačnih komponenata u kombinaciji sprovodi lekar ili veterinar koji kombinaciju pripisuje.
[0102] Primer ovakvog kompleta je takozvano džep pakovanje. Džep pakovanja su dobro poznata u industriji ambalaže i široko rasprostranjena u upotrebi za pakovanje farmaceutskih pojedinačnih doznih oblika (tablete, kapsule i slično). Džep pakovanja se obično sastoje od table od relativno čvrstog materijala prekrivene folijom od plastike, za koju je poželjno da bude providna. U toku procesa pakovanja, u plastičnoj foliji formiraju se džepovi. Ovi džepovi veličinom i oblikom odgovaraju tabletama ili kapsulama koje se pakuju. Zatim se tablete ili kapsule postavljaju u džepove, a ploča od relativno krutog materijala se lepi na plastičnu foliju, na onu stranu folije koja je suprotna od smera formiranja džepova. Time se tablete ili kapsule hermetički zatvaraju u džepove između plastične folije i table. Poželjno je da je izdržljivost navedene table takva da tablete ili kapsule mogu da se izvade iz džep pakovanja pritiskom na sam džep, čime nastaje otvor u tabli na mestu tog džepa. Tabletu ili kapsulu zatim je moguće izvaditi kroz navedeni otvor.
[0103] Može biti poželjno da se obezbedi mnemonik na kompletu, npr. u obliku brojeva neposredno uz tablete ili kapsule, gde navedeni brojevi odgovaraju danima režima terapije u kojima tako naznačene tablete ili kapsule treba da se uzimaju. Još jedan primer takvog mnemonika je kalendar odštampan na ploči, npr. "prva nedelja, ponedeljak, utorak,... itd... druga nedelja, ponedeljak, utorak, ..." itd. Druge varijacije mnemonika biće očigledne. "Dnevna doza" može da označava pojedinačnu tabletu ili kapsulu ili nekoliko pilula ili kapsula koje treba uzeti na određeni dan. Takođe, dnevna doza jedinjenja prema predmetnom pronalasku može da se sastoji od jedne tablete ili kapsule, dok dnevna doza drugog jedinjenja može da se sastoji od nekoliko tableta ili kapsula, ili obratno. Na mnemoniku bi to trebalo da bude označeno, tako da on pomaže u pravilnoj primeni aktivnih sredstava.
[0104] U još jednom specifičnom primeru izvođenja prema predmetnom pronalasku, obezbeđena je ambalaža dizajnirana tako da obezbeđuje dnevne doze jednu po jednu, onim redosledom kojim treba da se koriste. Poželjno je da takav dozator ima mnemonik, kako bi se dalje olakšalo pridržavanje režimu. Primer takvog mnemonika je mehanički brojač koji pokazuje broj dnevnih doza koje su izdate. Još jedan primer takvog mnemonika je memorija sa mikročipom koja se napaja baterijom, spojena sa ekranom od tečnog kristala ili zvučnim signalom koji, na primer, očitava datum kada je uzeta poslednja dnevna doza i/ili podseća pacijenta kada treba da uzme narednu dozu.
[0105] Jedinjenja prema predmetnom pronalasku i druga farmaceutski aktivna jedinjenja, ukoliko je poželjno, mogu da se daju pacijentu bilo oralno, rektalno, parenteralno (na primer, intravenski, intramuskularno ili potkožno), intracisternalno, intravaginalno, intraperitonealno, intravezikalno, lokalno (na primer, praškovi, melemi ili kapi) ili u obliku bukalnog ili nazalnog spreja. Svi postupci koje stručnjaci u ovoj oblasti koriste za primenu farmaceutskog aktivnog sredstva obuhvaćeni su obimom zaštite predmetnog pronalaska.
[0106] Kombinacije primerene za parenteralnu injekciju mogu da sadrže fiziološki prihvatljive sterilne vodene ili nevodene rastvore, disperzije, suspenzije ili emulzije, kao i sterilne praškove za rekonstituciju u sterilne rastvore ili disperzije za injekcije. Primeri odgovarajućih vodenih i nevodenih nosača, razblaživača, rastvarača ili vozila obuhvataju vodu, etanol, poliole (propilen glikol, polietilen glikol, glicerol i slične), njihove odgovarajuće smeše, biljna ulja (kao što je maslinovo ulje) i organske estre pogodne za injekcije, kao što je etil oleat. Odgovarajuća fluidnost može da se održi, na primer, upotrebom obloge kao što je lecitin, održavanjem potrebnih dimenzija čestica u slučaju disperzija, i upotrebom površinski aktivnih supstanci.
[0107] Ove kombinacije mogu takođe da sadrže adjuvanse kao što su konzervansi, sredstva za vlaženje, emulgatori i sredstva za dispergovanje. Kontaminacija mikroorganizmima može da se spreči dodatkom različitih antibakterijskih i antifungalnih sredstava, na primer, parabena, hlorbutanola, fenola, sorbinske kiseline i sličnih. Takođe može da bude poželjno da se u sastav uvrste izotonična sredstva, na primer, šećeri, natrijum hlorid i slična. Produžena apsorpcija ubrizganih farmaceutskih kombinacija može da se postigne primenom sredstava koja odlažu apsorpciju, na primer, aluminijum monostearat i želatin.
[0108] Čvrsti dozni oblici za oralnu primenu obuhvataju kapsule, tablete, praškove i granule. U takvim čvrstim doznim oblicima, aktivno jedinjenje se meša sa najmanje jednim inertnim odabranim ekscipijensom (ili nosačem) kao što su dinatrijum citrat ili dikalcijum fosfat ili (a) punioci ili ekstenderi, kao što su, na primer, skrobovi, laktoza, saharoza, manitol i silicijumova kiselina; (b) vezivna sredstva, kao što su, na primer, karboksimetilceluloza, alginati, želatin, polivinilpirolidon, saharoza i akacija; (c) humektanti, kao što je, na primer, glicerol; (d) sredstva za dezintegraciju, kao što su, na primer, agaragar, kalcijum karbonat, krompirov skrob i skrob tapioke, alginska kiselina, neki kompleksni silikati i natrijum karbonat; (a) sredstva za odlaganje rastvaranja, kao što je, na primer, parafin; (f) sredstva za ubrzavanje apsorpcije, kao što su, na primer, kvarternerna amonijumova jedinjenja; (g) sredstva za vlaženje, kao što su, na primer, cetil alkohol i glicerol monostearat; (h) adsorbensi, kao što su, na primer, kaolin i bentonit; i (i) lubrikansi, kao što su, na primer, talk, kalcijum stearat, magnezijum stearat, čvrsti polietilen glikoli, natrijum lauril sulfat ili njihove smeše. U slučaju kapsula i tableta, dozni oblici takođe mogu da sadrže pufere.
[0109] Čvrste kombinacije sličnog tipa mogu da se koriste kao punioci u punjenim kapsulama od mekog i tvrdog želatina, uz upotrebu ekscipijenasa kao što su laktoza ili mlečni šećer, kao i visokomolekulski polietilen glikoli i slična.
[0110] Čvrsti dozni oblici kao što su tablete, dražeje, kapsule, pilule i granule mogu da se pripreme sa oblogama i omotačima, kao što su enterične obloge i druge, u struci dobro poznate. Oni takođe mogu da sadrže sredstva za zamućivanje, te mogu da budu takvog sastava da otpuštaju aktivno jedinjenje ili jedinjenja u određenom delu intestinalnog trakta na odložen način. Primeri kombinacija koje se koriste kao nosioci u takvim slučajevima su polimerne supstance i voskovi. Aktivna jedinjenja takođe mogu da budu u mikroenkapsuliranom obliku, ukoliko je potrebno, sa jednim ili većim brojem prethodno pomenutih ekscipijenasa.
[0111] Tečni dozni oblici za oralnu primenu obuhvataju farmaceutski prihvatljive emulzije, rastvore, suspenzije, sirupe i eliksire. Uz aktivna jedinjenja, tečni dozni oblici mogu da sadrže inertne razblaživače koji se u struci često koriste, kao što su voda ili drugi rastvarači, sredstva za poboljšavanje rastvorljivosti i emulgatori, kao što su, na primer, etil alkohol, izopropil alkohol, etil karbonat, etil acetat, benzil alkohol, benzil benzoat, propilen glikol, 1,3-butilen glikol, dimetilformamid, ulja, konkretnije ulje pamukovog semena, ulje kikirikija, ulje kukuruznih klica, maslinovo ulje, ricinusovo ulje i ulje susama, glicerol, tetrahidrofurfuril alkohol, polietilen glikoli i estri masnih kiselina i sorbitana, ili smeše ovakvih supstanci, i slično.
[0112] Pored ovakvih inertnih razblaživača, preparati takođe mogu da uključuju adjuvanse, kao što su sredstva za kvašenje, emulgatore i sredstva za suspendovanje, zaslađivače, arome i mirisne supstance. Suspenzije, uz aktivno jedinjenje, mogu da sadrže sredstva za suspendovanje, kao što su, na primer, etoksilovani izostearil alkoholi, estri polioksietilena i sorbitola i sorbitana, mikrokristalna celuloza, aluminijum metahidroksid, bentonit, agar-agar i tragakant guma, ili smeše ovakvih supstanci, i slično.
[0113] Kombinacije za rektalnu primenu poželjno su u obliku supozitorija, koje mogu da se pripreme mešanjem jedinjenja prema predmetnom pronalasku sa odgovarajućim neiritirajućim ekscipijensima ili nosačima, kao što su kakao buter, polietilen glikol ili vosak za supozitorije, koji su čvrsti na uobičajenoj sobnoj temperaturi, ali tečni na temperaturi tela, te se stoga u rektumu ili vaginalnoj šupljini tope i otpuštaju aktivni sastojak.
[0114] Dozni oblici za topijsku primenu jedinjenja prema predmetnom pronalasku obuhvataju masti, praškove, sprejeve i inhalante. Aktivno jedinjenje ili pogodna jedinjenja mešaju se pod sterilnim uslovima sa fiziološki prihvatljivim nosačem, i bilo kojim konzervansima, puferima ili propelentima koji bi mogli biti potrebni. Oftalmološke formulacije, masti za oči, praškovi i rastvori takođe su obuhvaćeni obimom zaštite predmetnog pronalaska.
[0115] Jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu da se primene kod pacijenta u dozama koje se kreću u opsegu od oko 0,1 do oko 3000 mg na dan. Za normalnog odraslog čoveka sa telesnom masom od oko 70 kg, doza u opsegu od 0,01 do oko 100 mg po kilogramu telesne mase obično je dovoljna. Specifična doza i dozni opseg koji može da se koristi zavisi od brojnih faktora, uključujući potrebe pacijenta, ozbiljnost stanja ili bolesti koja se leči, i farmakološku aktivnost jedinjenja koje se daje.
Određivanje doznih opsega i optimalnih doza za konkretnog pacijenta spada u uobičajene veštine u struci.
[0116] Jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu da se daju u obliku farmaceutski prihvatljivih soli. Izraz "soli" se odnosi na neorganske i organske soli jedinjenja prema predmetnom pronalasku. Navedene soli mogu da se pripremaju in situ u toku konačne izolacije i prečišćavanja jedinjenja, ili odvojenom reakcijom prečišćenog jedinjenja u obliku slobodne baze ili kiseline sa pogodnom organskom ili neorganskom bazom ili kiselinom, i izolovanjem soli koja nastaje u toj reakciji. Reprezentativni primeri soli obuhvataju hidrobromid, hidrohloride, sulfate, bisulfate, nitrate, acetat, oksalate, palmitate, stearate, laurate, borate, benzoate, laktate, fosfate, tozilate, citrate, maleate, fumarate, sukcinate, tartarate, naftilate, mezilate, glukoheptonate, laktobionate i laurilsulfonat, i slične. Soli mogu da obuhvataju katjone na bazi alkalnih i zemnoalkalnih metala, kao što su natrijum, litijum, kalijum, kalcijum, magnezijum i slični, kao i netoksične amonijumove, kvarternerne amonijumove i aminske katjone koji obuhvataju, ali nisu ograničeni na, amonijum, tetrametilamonijum, tetraetilamonijum, metilamin, dimetilamin, trimetilamin, trietilamin, etilamin i slične. Videti, na primer, S. M. Berge et al., "Pharmaceutical Salts," J Pharm Sci, 66: 1-19 (1977).
[0117] Pored stereohemije koju prepisuje formula IE, jedinjenja ovog pronalaska mogu da sadrže asimetrične ili hiralne centre, i samim tim, posotje u različitim seteroizomernim oblicima. Smatra se da svi stereoizomerni oblici ovih jedinjenja kao i njihove smeše, uključujući racemske smeše, čine deo ovog pronalaska. Pored toga, ovaj pronalazak uzima u razmatranje sve geometrijske i pozicione izomere. Na primer, ako jedinjenje sadrži dvostruku vezu, u razmatranje se uzimaju i cis i trans oblici (označeni kao S i E, tim redom), kao i smeše.
[0118] Smeša stereoizomera, kao što su dijastereomerne smeše, može da se razdvoji na svoje pojedinačne stereohemijske komponente na osnovu njihovih fizičko-hemijskih razlika poznatim postupcima kao što je hromatografija i/ili frakciona kristalizacija. Enantiomeri se takođe mogu razdvojiti pretvaranjem enantiomerne smeše u dijastereomernu smešu reakcijom sa odgovarajućim optički aktivnim jedinjenjem (npr. alkoholom), odvajanjem dijastereomera i pretvaranjem (npr. hidrolizom) pojedinačnih dijastereomera u odgovarajuće čiste enantiomere. Takođe, neka jedinjenja mogu da budu atropizomeri (npr. supstituisani biarili).
[0119] Jedinjenja prema predmetnom pronalasku takođe mogu da postoje u nesolvatisanom i solvatisanom obliku sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračima kao što su voda (hidrat), etanol i slični. Predmetni pronalazak svojim obimom zaštite obuhvata i solvatisane i nesolvatisane oblike.
[0120] Moguće je da jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu da postoje u različitim tautomernim oblicima. Svi tautomeri jedinjenja predmetnog pronalaska se uzimaju u razmatranje. Na primer, svi tautomerni oblici tetrazolne grupe su obuhvaćeni ovim pronalaskom. Takođe, na primer, svi keto-enolni ili imin-enaminski oblici jedinjeenja su obuhvaćeni ovim pronalaskom.
[0121] Stručnjaci iz oblasti će prepoznati da ovde sadržani nazivi jedinjenja i strukture mogu biti bazirani na određenom tautomeru jedinjenja. Dok se naziv ili struktura mogu koristiti samo za određeni tautomer, predviđeno je da svi tautomeri budu obuhvaćeni predmetnim pronalaskom, ukoliko nije drugačije navedeno.
[0122] Takođe je predviđeno da predmetni pronalazak obuhvati jedinjenja koja su sintetisana in vitro upotrebom laboratorijskih tehnika, kao što su one koje su dobro poznate hemičarima koji se bave sintezom; ili sintetisana pomoću in vivo tehnika, kao na primer, putem metabolizma, fermentacije, varenja i sl. Obimom zaštite predmetnog pronalaska takođe je obuhvaćeno da jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu da budu sintetisana kombinacijom in vitro i in vivo tehnika.
[0123] Predmetni pronalazak takođe obuhvata izotopski obeležena jedinjenja, koja su identična onima koja su ovde navedena, osim što je u njima jedan ili veći broj atoma supstituisan atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit ot atomske mase ili masenog broja koji se obično sreće u prirodi. Primeri izotopa koji mogu da se ugrade u jedinjenja prema predmetnom pronalasku obuhvataju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, fluora i hlora, kao što su<2>H,<3>H,<13>C,<14>C,<15>N,<16>0,<17>0,<18>O,<31>P,<32>P,<35>S,<18>F i<36>Cl. U jednom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja u kojima je jedan ili veći broj atoma vodonika supstituisan atomima deuterijuma (<2>H).
[0124] Jedinjenja prema predmetnom pronalasku koja sadrže prethodno navedene izotope i/ili druge izotope drugih atoma obuhvaćena su obimom zaštite predmetnog pronalaska. Određena izotopski obeležena jedinjenja prema predmetnom pronalasku, na primer ona u koja su ugrađeni radioaktivni izotopi kao što su<3>H i<14>C korisna su u testovima tkivne preraspodele lekova i/ili supstrata. Tricijumski, tj.
<3>H i 14-ugljenični, tj.<14>C izotopi su posebno poželjni zbog lakoće pripreme i detekcije. Dalje, supstitucija težim izotopima kao što je deuterijum, tj.<2>H može da dovede do određenih terapeutskih prednosti koje su posledica veće metaboličke stabilnosti, na primer, produženog poluživota in vivo ili smanjenja potrebne doze, te stoga u nekim okolnostima može da bude poželjna. Izotopski obeležena jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu, uopšteno posmatrano, da se dobiju supstitucijom lako dostupnog izotopski obeleženog reagensa reagenasom koji nije izotopski obeležen.
[0125] Jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu da postoje u različitim čvrstim stanjima, uključujući kristalna stanja i amorfna stanja. Različita kristalna stanja, takođe poznata pod imenom polimorfna, i amorfna stanja jedinjenja prema predmetnom pronalasku obuhvaćena su obimom zaštite predmetnog pronalaska.
[0126] Prilikom sinteze jedinjenja prema predmetnom pronalasku, moguće je da će biti poželjna upotreba određenih odlazećih grupa. Izraz "odlazeća grupa" ("LG") generalno se odnosi na grupe koje je moguće supstituisati nukleofilom. Takve odlazeće grupe su poznate u struci. Primeri odlazećih grupa obuhvataju, ali nisu ograničeni na, halide (npr. I, Br, F, Cl), sulfonat (npr. mezilat, tozilat), sulfide (npr. SCH3), N-hidroksisukcinimid, N-hidroksibenzotriazol i slične. Primeri nukleofila obuhvataju, ali nisu ograničeni na, amin, tiole, alkohole, Grinjarove reagense, anjonske vrste (npr. alkokside, amid, karbanjone) i slične.
[0127] Primeri koji će biti predstavljeni u tekstu koji sledi ilustruju konkretna rešenja predmetnog pronalaska. Ovi primeri su namenjeni kao reprezentativni, te nije namera da na bilo koji način ograničavaju obim zaštite predmetnih patentnih zahteva. Osim ukoliko je naznačeno drugačije, kada se u predmetnoj prijavi koristi procenat u smislu neke čvrste supstance, taj procenat označava maseni procenat u odnosu na navedenu čvrstu kombinaciju. Kada se koristi procenat u smislu neke tečnosti, navedeni procenat je zapreminski procenat u odnosu na posmatrani rastvor.
[0128]<1>H-NMR spektri su obično snimani na spektometru Bruker Avance III 500 (Bruker, Bilerica, MA), pri radu na<1>H frekvenciji od 500,13 MHz, opremljenom sondom Bruker PABBI 5 mm sa gradijentom po z osi; ili na Bruker Avance II 400 spektrometru pri programu rada na frekvenciji<1>H od 400,23 MHz, opremljenom sondom Bruker PABBO 5 mm sa gradijentom po z osi. Uzorci su obično rastvarani u 500 ml DMSO-d6ili CD3OD za potrebe NMR analize. Hemijska pomeranja<1>H su navedena u odnosu na rezidualne signale rastvarača DMSO-d6na δ 2,50 i CD3OD na δ 3,30.
[0129] Značajni maksimumi su predstavljeni u tabulisanom obliku i obično obuhvataju: broj protona, multiplicitet (s, singlet; d, dublet; dd, dublet dubleta; t, triplet; q, kvartet; m, multiplet, br s, široki singlet) i konstantu(e) kuplovanja u hercima.
[0130] Elektron-jonizacioni (EI) maseni spektri obično su snimani na masenom spektrometru Agilent Technologies 6140 Quadrupole LC/MS. Rezultati masene spektrometrije navedeni su kao odnos mase nad naelektrisanjem, nakon čega ponekad sledi relativna zastupljenost svakog jona (u zagradi). Polazni materijali u primerima koji slede obično su ili dostupni iz komercijalnih izvora, kao što su Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, ili putem procedura poznatih iz literature.
[0131] Ovde mogu da se koriste sledeće skraćenice:
∼ oko
van ili poz. jon pozitivan jon
Δ toplota
Ac acetil
Ac2O acetanhidrid
aq, vod. vodeni
AcOH sirćetna kiselina
Bn benzil
Boc terc-butiloksikarbonil
BSA goveđi serum albumin
Bu butil
Bz benzoil
Izr. ili izr'to izračunato
Konc. koncentrovan
CSA kamfor-10-sulfonska kiselina
d dan(a)
DBU 1,8-diazabiciklo[5,4,0]undekan-7-en
DCE dihloretan
DCM dihlormetan
DEA dietilamin
Dres-Martinov perjodinan; Dres-Martinov reagens 1,1,1-triacetoksi-1,1-dihidro-1,2-benzjodoksol-3-(1H)-on
DIEA ili DIPEA diizopropiletilamin
DMAP 4-dimetilaminopiridin
DME 1,2-dimetoksietan
DMF N,N-dimetilformamid
DMSO dimetil sulfoksid
dr dijastereomerni odnos
DTT ditiotreitol
DVB divinilbenzen
EDC N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid eq ekvivalent
ESI ili ES jonizacija elektrosprejem
Et etil
Et2O dietiletar
Et3N trietilamin
EtOAc etilacetat
EtOH etilalkohol
g gram(i)
h čas(ovi)
HATU O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorfosfat
HBTU O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametil-uronijum-heksafluorfosfat Heks heksani
HMPA heksametilfosforamid
HOAt 1-hidroksi-7-azabenzotriazol
HOBt hidroksibenzotriazol
HPLC tečna hromatografija visokih performansi
IPA ili iPrOH izopropil alkohol
Džonsov reagens rastvor hrom(IV) oksida i sumporne kiseline u vodi KHMDS kalijum heksametildisilazid
KOAc kalijum acetat
LCMS, LC-MS ili LC/MS tečna hromatografija sa masenom spektrometrijom
LDA litijum diizopropilamid
LHMDS ili LiHMDS litijum heksametildisilazid
L-Selectride® litijum tri-sek-butilborhidrid (Sigma-Aldrich, St. Louis) M molarni (mol L<-1>)
m/z masa podeljena naelektrisanjem
mCPBA m-hlorperoksibenzoeva kiselina
Me metil
MeCN acetonitril
MeI jodmetan
MeOH metil alkohol
mg miligram(i)
min minut(i)
ml mililitar(i)
M mol(ovi)
MS masena spektrometrija
MsCl metansulfonil hlorid
MTBE ili MtBE metil terc-butil etar
m/z odnos masa-prema-naelektrisanju
NaHMDS natrijum heksametildisilazid
NaOtBu natrijum terc-butoksid
NBS N-bromsukcinimid
nBuLi n-butillitijum
NMO N-metilmorfolin-N-oksid
NMP 1-metil-2-pirolidinon
NMR nuklearna magnetna rezonanca
N-Selectride® natrijum tri-sek-butilborhidrid (Sigma-Aldrich, St. Louis) PBS rastvor soli puferisan fosfatom
PMB parametoksibenzil
Pr propil
ppm delova u milion
rac racemski
RP-HPLC ili RPHPLC reverzno-fazna tečna hromatografija pod visokim pritiskom ST ili st sobna temperatura
zas. ili sat'd ili satd zasićeni
SFC hromatografija sa superkritičnom tečnošću
TBAF tetrabutilamonijum fluorid
TBDMS terc-butildimetilsilil
TBDMS-Cl terc-butildimetilsilil hlorid
TBDPS terc-butildifenilsilil
TEMPO (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-il)oksidanil
terc ili t tercijarni
TFA triflourosirćetna kiselina
THF tetrahidrofuran
TIPS triizopropilsilil
TLC hromatografija na tankom sloju
TMS trimetilsilil ili trimetilsilan
TPAP tetrapropilamonijum perrutenat
tRretenciono vreme
tBuOH terc-butil alkohol
v/v zapremina prema zapremini
PRIMERI
Opšte sintetičke šeme
[0132] Jedinjenja predmetnog pronalaska generalno mogu da se naprave počevši od komercijalno dostupnih polaznih materijala i upotrebom tehnika sinteze koje su poznate stručnjacima iz oblasti. U nastavku su navedene neke reakcione šeme pogodne za pravljenje jedinjenja predmetnog pronalaska.
Dalji primeri se nalaze u navedenim konkretnim primerima.
[0133] Kao što je prikazano u šemi 1, jedinjenja predmetnog pronalaska pri čemu R<a>i R<b>R2 i R2 su oba H, mogu da se naprave reakcijom prikladno supstituisane aril sirćetne kiseline 1 i aril karboksilne kiseline 2 u organskom rastvaraču ili smeši rastvarača (uključujući vodene smeše) u prisustvu baze, kao što je LHMD ili KHMDS kako bi se nakon obrade dobilo jedinjenje formule 3. Lečenje od 3 metil akrilatom u prisustvu baze, kao što je tBuOK, dovodi do stvaranja 4,5-supstituisanog 5-oksopentanoata, koji se može redukovati redukcionim reagensom kao što je NaBH4ili LiBEt3H u odgovarajućem rastvaraču kao što je THF, dietileter ili dimetoksietan za proizvodnju racemskog jedinjenja 4.5 može se pak dobiti od 4 prevođenjem alkohola u toluensulfonat, metansulfonat ili trifluorometansulfonat, nakon čega sledi reakcija sa natrijum-azidom u pogodnom rastvaraču kao što je, na primer, DMF, DME ili aceton. Azid može da se redukuje u primarni amin brojnim redukcionim sredstvima uključujući NaBH4, H2i katalizator, trifenilfosfin i trimetilfošin, koji će zauzvrat, nakon tretiranja bazom, kao što je LiOH, K2CO3ili NaHCO3u vodenoj smeši sa odgovarajućim organskim rastvaračem, kao što je THF ciklizovati u u piperidin-2-on 6. Pojedinačni enantiomeri racema 6 može da se razdvoji hiralnom HPLC pomoću, na primer, Chiralcel<®>OD-H 20 mm I.D. × 250 mm kolone (Daicel Chemical Industries LTD, Fort Lee, NJ) pomoću 40% izopropil alkohol/heksan kao eluenta.
[0134] Kao što je prikazano u šemi 2, piperidin-2-on 6 može dalje da se modifikuje, na primer arilisanjem ili alkilisanjem azota postupcima koji su dobro poznati stručnjacima iz oblasti. Na primer, reagovanje 6 sa alkil halidom u prisustvu baze kao što je natrijum-hidrid u rastvaraču kao što je DME, DMF ili THF će postići ovu transformaciju.7 može dalje da se alkiliše obradom sa bazom kao što je litijum diizopropilamid ili litijum heksametildisilazid u odgovarajćem rastvoru kao što je THF, nakon čega sledi reakcija sa sredstvom za alkilisanje, kao što je alkil halid, alkil metansulfonat, alkil trifluorometansulfonat ili alkil toluensulfonat da bi se dobio intermedijer 8. Ako se želi, sled može da se ponovi kako bi se dobila jedinjenja opšte formule 9, LG je odlazeća grupa.
[0135] Kao što je prikazano u šemi 3, grupa pričvrđćena za azot može potencijalno da se ukloni da bi se dobio intermedijer 16. Na primer, obrada 2,4-dimetoksibenzil derivata TFA-om postiže takvu transformaciju. Slične transformacije su dobro dokumentovane (videti npr. P. G. M. Wuts i T. W. Greene, "Greene’s protective groups in organic synthesis", 4th ed., John Wiley & Sons, New York, (2007)).
Ponovno podvrgavanje 16 uslovima alkicalcije sličnih onima koji su prethodno opisani će obezbediti 17. Šema 3
[0136] Kao što je dalje prikazano u šemi 3, ako jedna od alkilnih grupa sadrži dvostruku vezu, ta dvostruka veza može da se pretvori u karboksilnu kiselinu 11 brojnim postupcima koji su poznati stručnjacima iz oblasti. Na primer, reagovanje 10 sa rastvorom perjodata koji sadrži KMnO4ili RuCl3(videti npr. R. U. Lemieux, E. von Rudloff, Can. J. Chem., 38, 1703, (1955)) će izvršiti ovu transformaciju. Karboksilna kiselina 11 može se zauzvrat pretvoriti u druge grupe kao što su amid ili hidrazid postupcima koji su dobro poznati stručnjacima iz oblasti. Na primer, karboksilna
kiselina 11 može da se aktivira kondenzacijom sa različitim reagensima za spajanje, uključujući hidroksibenzotriazol (HOBt) i N-hidroksisukcinimid (HOSu), na primer, korišćenjem dicikloheksilkarbodiimida (DCC) ili sličnog karbodiimidnog reagensa ili širokog spektra reagensa poput onih razvijenih za obrazovanje peptidnih veza. Uslovi za takve reakcije su dobro poznati stručnjacima iz oblasti. Aktivirani intermedijer, estar HOBt ili HOSu, na primer, može zatim da se kondenzuje sa širokim spektrom nukleofila kao što su amini ili alkoholi.
[0137] Šema 3 prikazuje konverziju jedinjenja formule 11 u amid 12 ovim redom. Koristeći amonijak kao nukleofil, dobija se jedinjenje 13. Dehidracija amida 13 na nitril 14 može da se postigne različitim postupcima. Fosforni pentoksid je uobičajeni reagens za dehidraciju za ovu reakciju, ali stručnjacima iz ove oblasti su poznati mnogi drugi (videti npr. R. C. Larock; Comprehensive Organic Transformations, 2nd ed., John Wiley & Sons, New York, pp.1983, (1999)). Nitril zauzvrat može da se pretvori u druge grupe kao što je tetrazol reakcijom nitrila sa azidom, kao što je natrijum-azid, litijum-azid ili hidrozoična kiselina u rastvaraču kao što je DMF ili voda.
[0138] Kao što je prikazano u šemi 4, kiselina 11 takođe može da se koristi za proizvodnju heterocikličkih derivata, kao što su, na primer, [1,3,4]-oksadiazoli 18, [1,2,4]-oksadiazol-5(4H)-oni 19, i [1,2,4]-oksadiazol 20 postupcima koje su dobro poznate stručnjacima iz oblasti. Na primer, pretvaranje kiseline 11 u diacilhidrazid, nakon čega sledi obrada sa bazom na povišenoj temperaturi 18. U drugom primeru 11 se pretvara u nitril kao što je opisano u šemi 3, koji se tretira hidroksilaminom. Reakcija sa 1,1'-karbonildiimidazolom u prisustvu baze, kao što je DBU, stvara 19 u još jednom primeru, 11 reaguje sa derivatom N-hidroksikarboksamidina u prisustvu 1,1'-karbonildiimidazola, nakon čega sledi obrada tetrabutil-amonijum fluoridom da se dobije 20.
Šema 5
[0139] Kao što je prikazano u šemi 5, jedinjenje formule 16 takođe može da dihidroksilira kako bi se dobilo 21. Osmijumtetroksid u prisustvu drugog oksidacionog sredstva kao što je 4-metilmorfolin-4-oksid u prikladnom rastvaraču će postići takvu transformaciju.21 može da se pretvori u 22 reakcijom sa acetonom ili 2,2-dimetoksipropanom u prisustvu kiseline, kao što je metansulfonska kiselina, ptoluensulfonska kiselina ili kamforsulfonska kiselina. Jedinjenje 22 zatim može da se N-arilira ili N-alkilira različitim postupcima koji su dobro poznati stručnjacima iz oblasti, kao što je tretiranje 22 sa alkilhalidom, alkilmetansulfonatom ili alkiltoluensulfonatom u prisustvu baze kao što je butil-litijum ili natrijum-hidrid u rastvaraču kao što je DME, DMF ili THF. Lečenje 23 sa kiselinom poput HCl ili H2TAKO4u prisustvu vode će dati diol 24, koji može da se cepa na aldehid 25 raznim oksidirajućim sredstvima, kao što je periodna kiselina ili olovo tetraacetat (videti npr. Haines, A. H. Metods for oksidacija Organic Compounds, Vol 2.; p 277, Academic Press, NY, (1988)). Aldehid 25 može da se pretvori u kiselinu 26 jakim oksidacionim sredstvima uključujući CrOs ili rastvorom perjodata koji sadrži RuCl3.
[0140] Šema 6 ilustruje alternativni postupak pripreme intermedijarnih jedinjenja opšte
strukture 35. Ovaj međuproizvod može da se koristi za dobijanje dodatnih jedinjenja u ovom pronalasku. Ovde je (4S,5S)-2-alil-2-hlor-3,4-dimetil-5-fenil-l,3,2-oksazasilolidin opšte formule 28 nastaje reakcijom 27 (pripremljeno kako je opisano u J. Am. Chem. Soc.124, 7920, (2002) sa alkenom u prisustvu Grubbovog katalizatora. Reakcija sa iminom 29, koji se priprema reakcijom 2-(aminometil)fenola sa aldehidom korišćenjem uslova dobro poznatih stručnjacima iz oblasti, će obezbediti jedinjenje 30 (takođe videti J. Am. Chem. Soc.129, 14552, (2007)). Intermedijer 30 može se zauzvrat pretvoriti u jedinjenje 31, uzastopnom reakcijom sa anhidrid sirćetnom kiseline u prisustvu baze kao što je trietilamin, toluensulfonska kiselina i oksalil hlorid u prisustvu propilen glikola kao što je opisano u Org. Pisma, 11, 433, (2009), na primer. Homoalil amin 31 može opciono dalje da se modifikuje, na primer arilisanjem ili alkilisanjem azota postupcima koji su dobro poznati stručnjacima iz oblasti. Na primer, reakcija od 31 sa ketonom ili aldehidom u prisustvu redukcionog sredstva kao što je natrijum-borohidrid, natrijum-cijanoborohidrid ili natrijum-triacetoksiborohidrid u rastvaraču kao što je DME, DMF ili THF će postići ovu transformaciju.32 može da acilira ili sulfonilira pod uslovima koji su dobro poznati stručnjacima iz oblasti kako bi se dobilo 33.33 može da ciklizira na 34 reakcijom metateze zatvaranja prstena (RCM). Katalizatori prikladni za takve transformacije poznati su stručnjacima iz oblasti (videtu npr. (a) Grubbs, R. H. Handbook of Metathesis; Wiley-VCH: Weinheim, (2003); (b) Angew. Chem., Int. Izd., 42, 1900, (2003)) i uključuju Grubbs 1<sv>generacija i Grubbs 2<nd>katalizatora generacije. Katalitičko hidrogenisanje 34 pomoću, na primer, paladijuma, platine ili iridijuma katalizatora u rastvaraču kao što je DCM, THF, metanol ili vodena smeša koja sadrži alkohol ili THF kao zajednički rastvarač, na primer, koristi se za smanjenje dvostruke veze, čime se proizvodi jedinjenja 35.
[0141] Jedinjenja predmetnog pronalaska takođe mogu da se prave laktonskim putem ilustrovanim u šemi 7. Aril benzil ketoni 3, komercijalno dostupan ili pripremljeni Dieckmann-ovom kondenzacijom ili spajanjem aril metil ketona 41 sa bromoarilnim jedinjenjem 42, mogu da kondenzuju sa akrilatnim estrima 43 uključujući metakrilat, etakrilat, itd., kako bi se dobio keto estar 44. Stereoselektivna redukcija se javlja sa natrijum-brohidridom u metanolu kako bi se obrazovao racem 45 u obliku smeše epimera na R<e>položaju. Alternativno, ova redukcija može da se izvede putem dinamičke kinetičke rezolucije (videti, Chen, et. al., Organic Process Research & Development, 2007, 11, 616-623 i reference sadržane u njemu) kako bi se dobio enantioobogaćen 46, takođe u obliku smeše epimera na R" položaju. U ovom procesu, izopropil estri se proizvode transesterifikacijom. Hidrolizom do karboksilne kiseline 47 nakon čega sledi laktonizacija se dobija racemski ili enantioobogaćeni lakton 48 u obliku smeše dijastereomera na R<e>položaju. Dijastereomeri u obliku smeše mogu da se enolizuju sa jakom bazom kao što je LiHMDS ili LDA kako bi se dobio zajednički enolat koji se alkiliše sa alil-bromidom kako bi se dobio lakton 49 kao jedan dijastereomer. (videti primer 239, korak E). Kondenzacija racemskog laktona 49 sa enantiočistim aminoalkoholima 50 dovodi do dijastereomernih hidroksilamidia 51 koji se mogu pretvoriti u oksazoline 52, oksazolinijeve soli 53 ili hidroksilaktame 54. Razdvajanje dijastereomera se generalno može izvesti na bilo kojem od ovih intermedijera normalnom faznom hromatografijom na silicijumu. Alternativno, kondenzacija enantioobogaćenog laktona 49 sa enantioobogaćenim amino alkoholima 50 dovodi do poboljšane enantiočistoće
dobijenog 51,52,53 ili 54. Na primer, 94% ee lakton u kombinaciji sa 98% ee amino alkoholom daje glavni dijastereomer od 99,94% ee.
[0142] Hidroksilaktam 54 (R<5>=Et, cPr) pripremljen je alternativnim postupcima (videti primer 80, korak B; i primer 230, korak A) i korišćen je kao intermedijer za mnoga jedinjenja predmetnog pronalaska (ekvivalent laktamu 10 iz šeme 3). Korišćenjem laktonskog postupka, mogu da se naprave dodatni primeri (R<5>= iPr [primer 239, korak H], tBu, itd.). Osim toga, aminoalkoholi koji sadrže dva susedna stereocentra (tj. R<6>ne H) mogu da se uključe u ovu rutu. Oksazolinijeva so 53 je takođe svestran intermedijer. Može se presresti sa različitim nukleofilima kao što su azidi, tioli ili sulfinatne soli kako bi se obrazovali laktami 56, što dovodi do amina, amida, sulfonamida i sulfona. Alilna grupa oksazolinijeve soli 53 može da oksidira do oksidacionog stanja karboksilne kiseline sa minimalnim komplikacijama iz primarnog ili sekundarnog alkoholnog centra koji je vezan u oksazolin prstenu. Dobijeni
ortoamid 57 oslobađa laktam karboksilat 58 u uslovima blage hidrolize. Tako su lakton 49 [R<3>= pClPh, R<4>=mClPh, R<e>=Me] i (2S,3S)-3-aminopentan-2-ol [WO2007/110649A2] kombinovani. Odgovarajući oksazolin 52 [R<3>= pClPh, R<4>=mClPh, R<e>=Ja R<5>=Et, R<6>=Me] nastaje dehidratacijom pod Dean-Stark-ovim uslovima u toluenu sa amonijum-molibdatom kao katalizatorom. Tretiranje trifličnim anhidridom u dihlorometanu sa lutidinom na -50°C daje oksazolinijevu so 53 [R<3>= pClPh, R<4>=mClPh, R<e>=Ja R<5>=Et, R<6>=Ja]. Oksidacija sa KMnO4u dihlorometanu/vodi uz pomoć tetrabutil-amonijumhlorida dobijenog nakon obrade i hidrolize sa rastvorom natrijum-bikarbonata u izopropil-acetatu na 70 °C, jedinjenje 58 [R<3>= pClPh, R<4>=mClPh, R<e>=Ja R<5>=Et, R<6>=Me] identičan materijalu napravljenom u primeru 130.
PRIMER 1
[0143]
2-((3R,SR,6 S)-1-((S)-1-terc-butoksi-1-oksobutan-2-il)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
Korak A.2-(3-hlorfenil)-1-(4-hlorfenil)etanon
[0144]
[0145] U rastvor 2-(3-hlorfenil)sirćetne kiseline (10 g, 58,6 mmol) u THF-u (58 ml) polako je dodato 117 ml 1 M rastvora natrijum bis-(trimetilsilil)amida u THF-u u toku 1 h na -78<o>C. Nakon što je smeša mešana na -78<o>C 40 minuta, dodat joj je rastvor metil 4-hlorbenzoata (10 g, 58,6 mmol) u THF-u (35 ml) u periodu od 10 min. Reakciona smeša je mešana na -78<o>C tokom 3 h, nakon čega je ostavljena da se ohladi na 25<o>C te je mešana dodatnih 2 h do završetka reakcije. Reakcija je zaustavljena dodatkom zasićenog vodenog rastvora NH4Cl, te je većina THF-a uklonjena pod sniženim pritiskom. Ostatak je estrahovan etilacetatom (2 x 100 ml). Spojeni organski slojevi isprani su zasićenim rastvorom NaCl, osušeni preko Na2SO4, proceđeni, te je filtrat koncentrovan. Proizvod je prekristalisan iz smeše etar/propan kako bi se dobilo naslovno jedinjenje u obliku bele čvrste supstance.
Korak B. Metil 4-(3-hlorfenil)-5-(4-hlorfenil)-5-oksopentanoat
[0146]
[0147] U rastvor 52,1 g (197 mmol) 2-(3-hlorfenil)-1-(4-hlorfenil)etanona (primer 1, korak A) i metil akrilata (19,5 ml, 216 mmol) u 360 ml THF-a polako je dodato 20 ml 1 M rastvora kalijum terc-butoksida u THF-u na 0<o>C u toku 20 minuta (reakciona temperatura održavana je < 10 °C). Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature. Nakon što je mešana na st 1 h, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, razblažena vodom i estrahovana etilacetatom. Spojeni organski slojevi isprani su zasićenim rastvorom NaCl, osušeni preko Na2SO4, proceđeni, te je filtrat koncentrovan. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom pod pritiskom gasa na silika gelu (eluent: 15% EtOAc/heksana) dobijeno je naslovno jedinjenje u obliku bezbojne tečnosti. R je CH3.
Korak C. (4S,5S)-metil 4-(3-hlorfenil)-5-(4-hlorfenil)-5-hidroksipentanoat i (4R,5R)-metil 4-(3-hlorfenil)-5-(4-hlorfenil)-5-hidroksi pentanoat
[0148]
[0149] U rastvor 75,1 g (213 mmol) metil 4-(3-hlorfenil)-5-(4-hlorfenil)-5-oksopentanoata (primer 1, korak B) u MeOH (0,71 L, c = 0,3 M) na 0<o>C dodat je natrijum borhidrid (8058 mg, 213 mmol) u nekoliko manjih porcija. Nakon što je reakciona smeša mešana na 0<o>C 30 min, reakcija je zaustavljena ledeno hladnom H2O, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i estrahovana EtOAc-om. Spojeni organski slojevi su isprani (zasićenim vodenim rastvorom NaCl), osušeni preko Na2SO4, proceđeni, te je filtrat koncentrovan. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom pod pritiskom gasa na silika gelu (eluent: 20 do 30% EtOAc/heksana, gradijentna elucija) dobijena je smeša naslovnih jedinjenja u obliku bezbojne tečnosti.
Korak D. (4S,5R)-Metil 5-azido-4-(3-hlorfenil)-5-(4-hlorfenil)pentanoat i (4R,5S)-metil 5-azido-4-(3-hlorfenil)-5-(4-hlorfenil)pentanoat
[0150]
[0151] U rastvor 63,1 g (179 mmol) (4S,5S)-metil 4-(3-hlorfenil)-5-(4-hlorfenil)-5-hidroksipentanoata i (4R,5R)-metil 4-(3-hlorfenil)-5-(4-hlorfenil)-5-hidroksipentanoata (primer 1, korak C) i trietilamina (49,8 ml, 357 mmol) u DCM-u (600 ml, 0,3 M) dodat je metansulfonilhlorid (18 ml, 232 mmol) na 0<o>C u kapima u toku 10 minuta. Reakciona smeša je mešana na 0<o>C 40 minuta, dok je za praćenje završetka reakcije korišćena TLC. Reakcija je potom zaustavljena ledeno hladnom vodom, estrahovana (3 x DCM) i isprana zas. vod. rastvorom NaCl. Spojeni organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani pod sniženim pritiskom.
[0152] Sirovi mezilat koji je sintetisan na ovaj način rastvoren je u DMF-u (350 ml, 0,5 M) te mu je dodat natrijum azid (58 g, 893 mmol) u nekoliko porcija. Smeša je zagrejana do 100<o>C, te je, nakon što je mešana na 100<o>C 30 minuta, ohlađena do sobne temperature, razblažena vodom i estrahovana pomoću EtOAc. Spojeni organski slojevi isprani (zasićenim vodenim rastvorom NaCl), osušeni preko Na2SO4, proceđeni, te je filtrat koncentrovan. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom pod pritiskom gasa na silika gelu (eluent: 5 do 20% EtOAc/heksana, gradijentna elucija) dobijeno je naslovno jedinjenje u obliku bezbojne tečnosti.
Korak E. (5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)piperidin-2-on
[0153]
[0154] U rastvor 45,9 g (121 mmol) metil 5-azido-4-(3-hlorfenil)-5-(4-hlorfenil)pentanoata (primer 1, korak D) u smeši THF/H2O (4:1, 375 ml) dodato je 152 ml 1 M rastvora trimetilfosfina u THF-u (152 mmol). Nakon 1 h mešanja na 25<o>C, većina THF-a udaljena je pod sniženim pritiskom. Ostatak je zaalkalisan (ledeno hladan 2 M LiOH) te je proizvod estrahovan metilen hloridom. Spojeni organski slojevi isprani su zasićenim rastvorom NaCl, osušeni preko Na2SO4, proceđeni, te je filtrat koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobila bela čvrsta supstanca.
[0155] Ova čvrsta supstanca je rastvorena u smeši MeOH/zasićeni vodeni NaHCOS(4:1, 2,4 L, c = 0,05 M) te je reakcija zagrevana uz refleks tokom 3 h. Višak organskog rastvarača uklonjen je pod sniženim pritiskom, ostatak je razblažen vodom i estrahovan (2 x 10% MeOH/DCM). Spojeni organski slojevi isprani su zasićenim rastvorom NaCl, osušeni preko Na2SO4, proceđeni, te je filtrat koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio trans-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)piperidin-2-on u obliku smeše stereoizomera. Pojedinačni stereoizomeri su razdvojeni hiralnom HPLC (brzina protoka: 18 ml/min na Chiralcel® OD-H 20 mm, I.D. x 250 mm, 5 mic kolona (Daicel Inc., Fort Lee, NJ) uz primenu 40% izopropil alkohola/heksena kao eluenta) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (tR= 8,2 min) u obliku bele čvrste supstance.
[0156] [α]D= 158 (T = 23,4 °C, c = 1,12, MeOH);<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,21 (2 H, d, J = 8,2 Hz), 7,09-7,19 (3 H, m), 7,04-7,01 (1 H, m), 6,97 (2 H, d, J = 8,2 Hz), 6,80-6,77 (1 H, m), 5,83 (1 H, s, br), 4,51 (1 H, d, J = 9,8 Hz), 2,94-2,77 (1 H, m), 2,74-2,60 (2 H, m), 2,34-2,20 (1 H, m), 2,17-2,08 (1 H, m); MS (ESI) 320,0 [M H]<+>.
[0157] Prethodno opisanim postupkom takođe je dobijen enantiomer naslovnog jedinjenja, (5S,6R)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)piperidin-2-on: tR= 12,4 min; [α]D= -156 (T = 23,4 °C, c = 1,13, MeOH).
Korak F. Terc-butil (2S)-2-((2S,3R)-3-(3-hlorfenil)-2-(4-hlorfenil)-6-okso-1-piperidinil)butanoat i tercbutil (2R)-2-((2S,3R)-3-(3-hlorfenil)-2-(4-hlorfenil)-6-okso-1-piperidinil)butanoat
[0158]
[0159] U rastvor 13,5 g (42,2 mmol) (5R,6S)-5,6-bis(4-hlorfenil)piperidin-2-ona (primer 1, korak E) u 140 ml DMF-a dodato je 4,22 g (105 mmol) disperzije 60% natrijum hidrida u mineralnom ulju na 0<o>C. Nakon 20 minuta mešanja dodat je terc-butil 2-brombutanoat (28,2 g, 126 mmol) na 0<o>C, te je dobijeni rastvor mešan na 25<o>C 1,5 h do završetka reakcije. Potom je dodat zas. vod. rastvor NH4Cl nakon čega je smeša estrahovana etilacetatom. Spojeni organski slojevi isprani su vodom i zasićenim rastvorom NaCl, osušeni preko Na2SO4, proceđeni, te je filtrat koncentrovan pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom pod pritiskom gasa na silika gelu (eluent: 20 do 50% EtOAc/heksana, gradijentna elucija) dobijen je terc-butil (2S)-2-((2S,3R)- 3-(3-hlorfenil)-2-(4-hlorfenil)-6-okso-1-piperidinil)butanoat kao manje zastupljeni izomer sa bržom elucijom:<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,22 (2 H, d, J= 8,2 Hz), 7,20-7,10 (2 H, m), 7,08 (2 H, t, J= 8,2 Hz) 6,99-6,96 (1 H, m), 6,77-6,73 (1 H, m), 4,48 (1 H, d, J= 9,4 Hz), 3,24 (1 H, t, J= 7,0 Hz), 3,04-2,94 (1 H, m), 2,72-2,58 (2 H, m), 2,25-2,00 (3 H, m), 1,93-1,82 (1 H, m), 1,45 (9 H, s), 0,98 (3 H, t, J= 7,4 Hz); MS (ESI) 462,1 [M H]<+>.
[0160] Daljim eluiranjem dobijen je terc-butil (2R)-2-((2S,3R)-3-(3-hlorfenil)-2-(4-hlorfenil)-6-okso-1-piperidinil)butanoat kao sporiji, zastupljeniji izomer.
[0161]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,24 (2 H, d, J= 8,2 Hz), 7,18-7,10 (2 H, m), 7,01 (2 H , d, J= 8,2 Hz), 7,02-6,98 (1 H, m), 6,82-6,78 (1 H, m), 5,83 (1 H, s), 4,54 (1 H, d, J = 9,8 Hz), 3,09 (1 H, dd, J= 8,2, 4,3 Hz), 3,05-2,99 (1 H, m), 2,70-2,64 (2 H, m), 2,28-2,18 (2 H, m), 2,08-2,02 (1 H, m), 1,48 (9 H, s), 0,57 (3 H, t, J= 7,4 Hz); MS (ESI) 462,1 [M H]<+>.
Korak G. Terc-butil (2S)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-2-oksopiperidin-1-il)butanoat i . terc-butil (2S)-2-((3R,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-2-oksopiperidin-1-il)butanoat [0162]
[0163] U rastvor 1,45 g (3,14 mmol) terc-butil (2S)-2-((2S,3R)-3-(3-hlorfenil)-2-(4-hlorfenil)-6-okso-1-piperidinil)butanoata (primer 1, korak F) i alil bromida (0,326 mL, 3,76 mmol) u 12,5 ml THF-a dodato je 3,3 ml 1 M rastvora litijum bis(trimetilsilil)amida u THF-u (3,3 mmol), u kapima, na -78<o>C. Nakon mešanja na -78<o>C 3 h, reakcija je zaustavljena zasićenim vod. rastvorom NH4Cl te estrahovana etilacetatom. Spojeni organski slojevi isprani su zasićenim rastvorom NaCl, osušeni preko Na2SO4, proceđeni, te je filtrat koncentrovan pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom pod pritiskom gasa na silika gelu (50 g SiO2, eluent: 5 do 20% EtOAc/heksana, gradijentna elucija) dobijen je terc-butil (2S)-2-((3R,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-2-oksopiperidin-1-il)butanoat kao zastupljeniji izomer sa bržom elucijom.
[0164]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,27-7,24 (2 H, m), 7,21-7,12 (2 H, m), 7,11-7,00 (3 H, m), 6,93-6,87 (1 H, m), 5,90-5,77 (1 H, m), 5,19-5,09 (2 H, m), 4,64 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 3,21-3,10 (2 H, m), 2,80-2,71 (1 H, m), 2,70-2,63 (1 H, m), 2,56-2,48 (1 H, m), 2,30-2,15 (2 H, m), 2,07-1,99 (1 H, m), 1,60-1,48 (1 H, m), 1,47 (9 H, s), 0,61 (3 H, t, J = 7,6 Hz); MS (ESI) 446,0 [M H]<+>.
[0165] Daljom elucijom dobijen je terc-butil (2S)-2-((3S,SR,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-2-oksopiperidin-1-il)butanoat kao manje zastupljen izomer sa sporijom elucijom.
[0166]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,23 (2 H, d, J = 8,2 Hz), 7,19-7,07 (2 H, m), 7,01-6,95 (3 H, m), 6,77-6,72 (1 H, m), 5,95-5,77 (1 H, m), 5,16-4,99 (2 H, m), 4,51 (1 H, d, J = 10,6 Hz), 3,13-3,04 (1 H, m), 2,94 (1 H, dd, J=7,8, 4,3 Hz), 2,87-2,77 (1 H, m), 2,68-2,58 (1 H, m), 2,39-2,27 (2 H, m), 2,16-1,95 (2 H, m), 1,54-1,50 (1 H, m), 1,51 (9H, s), 0,55 (3 H, t, J= 7,4 Hz); MS (ESI) 446,0 [M H]<+>.
Korak H.2-((3R,5R,6S)-1-((S)-1-terc-butoksi-1-oksobutan-2-il)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0167]
[0168] U brzo mešani rastvor 842 mg (1,67 mmol) terc-butil (2S)-2-((3S, 5R, 6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-2-oksopiperidin-1-il)butanoata (primer 1, korak G) u smeši 7 ml vode, 5 ml acetonitrila i 5 ml CCl4dodat je natrijum perjodat (1,43 g, 6,70 mmol), a potom i rutenijum(III) hlorid hidrat (37,8 mg, 0,168 mmol). Nakon žustrog mešanja u toku 18 h, reakciona smeša je zakiseljena (10% limunska kiselina) i razblažena EtOAc. Reakciona smeša je proceđena kroz celit a filtrat estrahovan pomoću EtOAc. Spojeni organski slojevi isprani su zasićenim rastvorom NaCl, osušeni preko Na2SO4, proceđeni, te je filtrat koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen reverzno-faznom preparatornom HPLC (GeminiTM Prep C185µm kolona, Phenomenex, Torrance, CA; eluent: 60 do 80% acetonitril 0,1% TFA u vodi 0,1% TFA, gradijentna elucija) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje u obliku bele čvrste supstance.
[0169]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,35 (2 H, d, J= 8,6 Hz), 7,27-7,24 (3 H, m), 7,22-7,16 (1 H, m), 7,18 (2H, d, J = 8,6 Hz), 4,85 (1 H, d, J = 5,1 Hz), 3,36 (1 H, dd, J= 8,6, 3,5 Hz), 3,18-3,14 (1 H, m), 2,92-2,80 (2 H, m), 2,79-2,72 (1 H, m), 2,32-2,18 (2 H, m), 2,15-2,06 (1 H, m), 1,63-1,50 (1 H, m), 1,44 (9 H, s), 0,67 (3 H, t, J= 7,4 Hz); MS (ESI) 520,2 [M H]<+>, 518,0 [M - H]-.
PRIMER 2
(Referentni primer koji ne čini deo predmeta za koji se traži zaštita)
[0170]
[0171] 2-((3 S, SR, 6 S)-1-((S)-1-terc-butoksi-1-oksobutan-2-il)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina. Naslovno jedinjenje je pripremljeno od (S)-terc-butil 2-((3R, 5R, 6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-2-oksopiperidin-1-il) butanoat (primer 1, korak G) postupkom opisanim u primeru 1, korak H.
[0172]<1>H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,27-7,26 (2 H, m), 7,12-7,16 (1 H, m), 7,13-7,10 (1 H, m), 7,02-6,94 (3 H, m), 6,74-6,71 (1 H, m), 4,51 (1 H, d, J = 10,8 Hz), 3,18-3,08 (2 H, m), 3,06-2,96 (2 H, m), 2,47 (1 H, dd, J = 15,4, 3,2 Hz), 2,35-2,25 (1 H, m), 2,24-2,12 (2 H, m), 1,52-1,57 (1 H, m), 1,51 (9 H, s), 0,56 (3 H, t, J=7,5 Hz); MS (ESI) 520,2 [M H]<+>, 518,0 [M-H]-.
[0173] Sledeći primeri 3 do 6 su pripremljeni kao što je opisano u primeru 1, uz supstituciju terc-butil 2-brompentanoata u koraku F odgovarajućom količinom etil 2-brombutanoata, etil 2-brom-3-metilpentanoata, etil 2-brompentanoata i etil 2-brom-2-ciklopropilacetata, redom.
PRIMER 3
[0174]
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-etoksi-1-oksobutan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0175]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,42-7,33 (3 H, m), 7,32-7,28 (3 H, m), 7,27-7,24 (2 H, m), 4,91 (1 H, d, J= 3,5 Hz), 4,23-4,10 (2 H, m), 3,54 (1 H, dd, J = 8,6, 3,5 Hz), 3,22-3,16 (1 H, m), 2,84-2,73 (3 H, m), 2,38-2,30 (2 H, m), 2,05-1,97 (1 H, m), 1,60-1,50 (1 H, m), 1,27 (3 H, t, J= 7,4 Hz), 0,70 (3 H, t, J= 7,4 Hz); MS (ESI) 491,8 [M H]<+>, 489,9 [M - H]-.
PRIMER 4
[0176]
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)- 1-((S)-1-etoksi-4-metill-1-oksopentan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0177]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δppm 0,34 (d, J=6,7 Hz, 3 H), 0,77 (d, J=6,7 Hz, 3 H), 1,13 (m, 1 H), 1,28 (t, J=7,1 Hz, 3 H), 1,30 - 1,44 (m, 1 H), 1,98 (m,1 H), 2,32 - 2,47 (m, 2 H), 2,75 (m, 1 H), 2,79 -2,86 (m, 2 H), 3,14 - 3,19 (m, 1 H), 3,66 (dd, J=9,2, 2,4 Hz, 1 H), 4,11 - 4,24 (m, 2 H), 4,95 (m, 1 H), 7,23 -7,34 (m,5 H), 7,36 - 7,41 (m, 3 H), MS (ESI) 520,2 [M+H]<+>.518,0 [M-H]-.
PRIMER 5
[0178]
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-etoksi-1-oksopentan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina i 2-((3S,SS,6R)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((R)-1-etoksi-1-oksopentan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0179] Jedinjenja opisana u primeru 5 su izvedena iz racemskog piperidinona koji je pripremljen u primeru 1, korak E.
[0180]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,40-7,37 (3 H, m), 7,31-7,27 (3 H, m), 7,27-7,24 (2 H, m), 4,92 (1 H, d, J = 3,5 Hz), 4,20-4,10 (2 H, m), 3,60 (1 H, dd, J = 8,6, 3,5 Hz), 3,20-3,15 (1 H, m), 2,83-2,72 (3 H, m), 2,40-2,30 (2 H, m), 2,03-1,97 (1 H, m), 1,44-1,37 (1 H, m), 1,27 (3 H, t, J= 7,2 Hz), 1,26-1,17 (1 H, m), 0,92-0,80 (1 H, m), 0,54-0,78 (3 H, t, J = 7,4 Hz); MS (ESI) 506,0 [M H]<+>, 504,0 [M - H]-.
PRIMER 6
[0181]
2-((3R, SR, 6 S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-etoksi-2-oksoetil)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0182]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,08 (1 H, m), 0,34 (1 H, m), 0,47 (1 H, m), 0,58 (1 H, m), 1,06 (1 H, m), 1,13 (3 H, t, J= 7,1 Hz), 1,83 (1 H, m), 2,19 (1 H, m), 2,50-2,63 (2 H, m), 2,74 (1 H, dd, J = 16, 6,8 Hz), 3,08 (1 H, m), 3,42 (1 H, d, J = 10,8 Hz), 3,97 (2 H, m), 5,20 (1 H, s), 7,08 (1 H, m), 7,15-7,25 (7 H, m); MS (ESI) 504,1 [M H]<+>.
PRIMER 7
[0183]
2-((3R, SR, 6 S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-hidroksibutan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0184] U rastvor od 300mg (0,61 mmol) 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-etoksi-1-oksobutan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetne kiseline (primer 3) u 12 mL Et2O dodat je litijum tetrahidroborat (39,8 mg, 1,83 mmol) na 0 °C. Nakon mešanja od 20 minuta, metanol (37,0 µl, 914 µmol) je dodat na 0 °C i dobijeni rastvor je mešan na 25 °C tokom 2 h. Reakcija je ugašena (10% limunska kiselina), ekstrahovana (2 × EtOAc) i oprana (1 × zasićeni vodeni NaCl rastvor). Kombinovani organski slojevi su oprani zasićenim NaCl rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen reverzno-faznom preparatornom HPLC (GeminiTM Prep C185µm kolona, Phenomenex, Torrance, CA; eluent: 35 do 75% acetonitrila 0,1% TFA u vodi 0,1% TFA, gradijentna elucija) kako bi se dovilo naslovno jedinjenje u obliku bele pene.
[0185]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δppm 7,42-7,37 (3 H, m), 7,34-7,27 (4 H, m), 7,18-7,13 (1 H, m), 4,89 (1 H, d, J= 2,7 Hz), 3,99-3,90 (1 H, m), 3,78 (1 H, dd, J= 11,5, 3,3 Hz), 3,32-3,23 (1 H, m), 3,13-3,07 (1 H, m), 2,88-2,65 (3 H, m), 2,35-2,25 (1 H, m), 2,12-2,03 (1 H, m), 1,95-1,84 (1 H, m), 1,58-1,46 (1 H, m), 0,71 (3 H, t, J= 7,4 Hz); MS (ESI) 450,1 [M H]<+>, 448,0 [M-H]-.
PRIMER 8
[0186]
2-((3R, SR, 6 S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-hidroksietil)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0187] Naslovno jedinjenje je pripremljeno od 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1ciklopropil-2-etoksi-2-oksoetil)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetne kiseline (primer 6) kao što je opisano u primeru 7.
[0188]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,23 (m, 1 H), 0,36 (m, 1 H), 0,65-0,69 (m, 2 H), 0,95 (m, 1 H), 1,90 (m, 1 H), 2,40 (m, 1 H), 2,68 (m, 1 H), 2,80 (2 H, d, J= 5,3 Hz), 3,13 (1 H, m), 3,48 (m, 1 H), 3,60-3,85 (m, 2 H), 5,32 (s, 1 H), 7,20 (m, 1 H), 7,27-7,40 (m, 3 H), 7,40-7,43 (m, 4 H); MS (ESI) 462,1 [M H]<+>.
PRIMER 9
[0189]
2-((3R, SR, 6 S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(ciklopropilmetoksi)butan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
Korak A. (S)-Etil 2-((2S,3R)-3-(3-hlorofenil)-2-(4-hlorofenil)-6-oksopiperidin-1-il)butanoat
[0190]
[0191] U rastvor od 15 g ( 46,8 mmol) ( (5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)piperidin-2-ona (primer 1, korak E) u 140 mL DMF je dodato 3,75 g (94 mmol) disperzije 60% natrijum hidrida u mineralnom ulju na 0 °C. Nakon mešanja od 20 minuta, etil 2-bromobutanoat (17,2 mL, 117 mmol) je dodat na 0 °C i dobijeni rastvor je mešan na 25 °C tokom 12 h do završetka reakcije. Zatim je dodat zasićeni vodeni NH4Cl rastvor i smeša je ekstrahovana sa etil-acetatom. Kombinovani organski slojevi su oprani sa vodom i zasićenim NaCl rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem ostatka fleš hromatografijom na silika gelu (eluent: 30% EtOAc/heksana, gradijentna elucija) je dobijeno naslovno jedinjenje u obliku bržeg elucionog izomera.
Korak B. (S)-Etil 2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-2-oksopiperidin-1 -il)butanoat [0192]
[0193] U rastvor od 0,62g (1,4 mmol) (S)-etil 2-((2S,3R)-3-(3-hlorofenil)-2-(4-hlorofenil)-6-oksopiperidin-1-il)butanoata (primer 9, korak A) i alil bromida (0,14 ml, 1,7 mmol) u THF-u (6,0 mL, 0,25 M) je dodat litijum bis(trimetilsilil)- amid (1M rastvor u THF-u, 1,5 ml, 1,5 mmol) na -78 °C. Reakcija je ostavljena da se ugreje do R.T., zatim je ugašena (zas. vodenim NH4Cl) i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su oprani sa vodom i zasićenim NaCl rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem ostatka fleš hromatografijom na silika gelu (15 do 20% EtOAc/heks, gradijentna elucija) je dobijeno naslovno jedinjenje u obliku sporijeg elucionog izomera u obliku bezbojnog ulja.
Korak C. (3S,SR,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-hidroksibutan-2-il)piperidin-2-on [0194]
[0195] U rastvor od 256 mg (0,54 mmol) (S)-etil 2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-2-oksopiperidin-1-il)butanoata (primer 9, korak B) u Et2O(5,5 mL) je dodat litijum borohidrid 90% čistoće (17,6 mg, 0,809 mmol) na 0 °C. Nakon mešanja na 0 °C tokom 10 minuta, reakcija je ugašena (ledeno hladna 10% limunska kiselina), ekstrahovana (2 × EtOAc) i oprana (zas. vod. NaCl rastvorom).
Kombinovani organski slojevi su oprani zasićenim NaCl rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu (eluent 30% do 50% EtOAc/heksana, gradijentna elucija) je dobijeno naslovno jedinjenje.
Korak D. (3S,SR,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(ciklopropilmetoksi) butan-2-il)piperidin-2-on
[0197] U rastvor od (3S,SR,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-hidroksibutan-2-il)piperidin-2-ona (98 mg, 0,227 mmol) u DMF (1,10 mL) je dodat 60% natrijum hidrid u mineralnom ulju (27,2 mg, 0,680 mmol) na 0 °C. Nakon mešanja na 0 °C tokom 2 minuta, (bromometil)ciklopropan (47,3 µL, 0,680 mmol) je dodat. Smeša je mešana na 0 °C tokom 2 h a zatim zagrejana do rt. Zatim je reakcija mešana na rt preko noći. Reakcija je ugašena (zas. vod. NH4Cl), ekstrahovana (2 × EtOAc) i oprana (zas. vod. NaCl rastvorom). Kombinovani organski sloj je osušen (Na2SO4) i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu (10% do 20% EtOAc/heksana gradijent) je dobijen (3S,SR,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((R)-1-(ciklopropilmetoksi)butan-2-il)piperidin-2-on kao manje polarni izomer i naslovno jedinjenje kao polarniji stereoizomer.
Korak E.2-((3R,SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(ciklopropilmetoksi)butan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0198]
[0199] (3 S, SR,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(ciklopropilmetoksi) butan-2-il)piperidin-2-on je pretvoren u karboksilnu kiselinu postupkom koji je sličan onom opisanom u primeru 1, korak H. Ostatak je prečišćen reverzno-faznom preparatornom HPLC (GeminiTM Prep C185µm kolona, Phenomenex, Torrance, CA; eluent: 50 do 80% acetonitrila 0,1% TFA u vodi 0,1% TFA, gradijentna elucija) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje u obliku bele čvrste supstance.
[0200]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δppm 7,39 (2 H, d, J= 8,2 Hz), 7,38-7,36 (1 H, m), 7,33-7,28 (3 H, m), 7,23 (2 H, d, J= 8,2 Hz), 5,09 (1 H, d, J= 2,0 Hz), 4,17-4,07 (1 H, m), 3,47-3,40 (2 H, m), 3,23-3,15 (m, 2 H), 3,12-3,08 (1 H, m), 2,85 (1 H, dd, J= 15,8, 8,8 Hz), 2,66-2,55 (2 H, m), 2,22-2,12 (1 H, m), 2,07-1,99 (1 H, m), 1,95-1,85 (1 H, m), 1,62-1,54 (1 H, m), 1,07-1,00 (1 H, m), 0,65 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 0,60-0,52 (2 H, m), 0,24- 0,18 (2 H, m); MS (ESI) 504,1 [M H]<+>, 502,1 [M -H]-.
[0201] Sledeći primeri 10 do 12 su pripremljeni od (3R,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-hidroksibutan-2-il)piperidin-2-ona (primer 9, korak C) postupcima sličnim onima opisanim u primeru 9, koraci D i E, supstituisanjem (bromometil)ciklopropana u koraku D za odgovarajuću količinu metiljodida, 2-metoksietilbromida, i 1-(bromometil)ciklopropankarbonitrila, tim redom.
PRIMER 10
[0202]
2-((3R, SR, 6 S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-metoksibutan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0203] 1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,52-7,48 (1 H, m), 7,40 (2 H, d, J = 8,2 Hz), 7,31-7,28 (2 H, m), 7,27-7,24 (1 H, m), 7,24-7,27 (2 H, m), 5,05 (1 H, s), 4,08 (1 H, t, J= 9,6 Hz), 3,39 (3 H, s), 3,34 (1 H, dd, J = 9,8, 3,1 Hz), 3,20-3,10 (2 H, m), 2,88-2,78 (1 H, m), 2,64-2,55 (2 H, m), 2,25-2,16 (1 H, m), 2,102,00 (1 H, m), 1,90- 1,81 (1 H, m), 1,56-1,50 (1 H, m), 0,65 (3 H, t, J= 7,4 Hz); MS (ESI) 464,0 [M H]<+>, 462,1 [M - H]-.
PRIMER 11
[0204]
2-((3R, SR, 6 S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(2-metoksietoksi)butan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0205]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,41-7,35 (3 H, m), 7,28-7,26 (2 H, m), 7,25-7,21 (3 H, m), 5,09 (1 H, d, J = 2,7 Hz), 4,17-4,10 (1 H, m), 3,74-3,65 (1 H, m), 3,60-3,52 (3 H, m), 3,44 (1 H, dd, J = 10,4, 3,3 Hz), 3,35 (3 H, s), 3,25-3,15 (1 H, m), 3,12-3,07 (1 H, m), 2,91-2,80 (1 H, m), 2,71-2,58 (2 H, m), 2,21-2,12 (1 H, m), 2,05-1,89 (2 H, m), 1,61-1,52 (1 H, m), 0,64 (3 H, t, J = 7,6 Hz); MS (ESI) 508,1 [M H]<+>, 506,0 [M-H]-.
PRIMER 12
[0206]
2-((3R,SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-((1-cijanociklopropil)metoksi)butan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0207]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,43-7,30 (3 H, m), 7,28-7,20 (4 H, m), 7,18-7,10 (1 H, m), 5,04 (1 H, d, J = 3,9 Hz), 4,13 (1 H, t, J = 9,4 Hz), 3,52-3,43 (2 H, m), 3,42-3,33 (1 H, m), 3,32-3,24 (1 H, m), 3,13-3,05 (1 H, m), 2,92-2,75 (2 H, m), 2,72-2,60 (1 H, m), 2,20-2,10 (1 H, m), 2,10-1,90 (1 H, m), 1,64-1,49 (1 H, m), 1,35-1,25 (2 H, m), 1,00-0,90 (2 H, m), 0,71-0,57 (3 H, m); MS (ESI) 529,2 [M H]<+>, 527,0 [M - H]-.
[0208] Primeri 13-15 (referentni primeri – koji nisu deo predmeta za koji se traži zaštita) su pripremljeni od (3R,SR,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-hidroksietil)piperidin-2-ona u postupku sličnom onom opisanom za primer 9, korak D i E.
PRIMER 13
(Referentni primer - nije deo predmeta za koji se traži zaštita)
2-((3S,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(ciklopropilmetoksi)butan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0209] 1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,25 (2 H, d, J= 8,6 Hz), 7,22-7,18 (1 H, m), 7,15-7,11 (1 H, m), 7,08-7,04 (1 H, m), 6,96 (2 H, d, J= 8,6 Hz), 6,77-6,73 (1 H, m), 4,69 (1 H, d, J= 10,2 Hz), 4,03 (1 H, t, J = 9,8 Hz), 3,42-3,33 (2 H, m), 3,28-3,22 (1 H, m), 3,10-2,90 (4 H, m), 2,50 (1 H, dd, J= 15,3, 3,1 Hz), 2,20-2,10 (1 H, m), 2,01-2,01 (1 H, m), 1,92-1,80 (1 H, m), 1,65-1,53 (1 H, m), 1,16-1,08 (1 H, m), 0,66-0,60 (2 H, m), 0,53 (3 H, t, J= 7,6 Hz), 0,28-0,24 (2 H, m); MS (ESI) 504,1 [M H]<+>, 502,1 [M - H]-.
PRIMER 14
(Referentni primer - nije deo predmeta za koji se traži zaštita)
2-((3S,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-metoksibutan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0210] 1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,55 (t, J=7,53 Hz, 3 H), 1,49 - 1,60 (m, 1 H), 1,77 -1,91 (m, 1 H), 2,02 - 2,15 (m, 2 H), 2,51 (dd, J=15,26, 3,33 Hz, 1 H), 2,89 - 2,99 (m, 1 H), 2,99 - 3,09 (m, 2 H), 3,09 - 3,17 (m, 1 H), 3,29 (dd, J=9,68, 4,21 Hz, 1 H), 3,34 (s, 3 H), 3,90 (t, J=9,49 Hz, 1 H), 4,57 (d, J=9,98 Hz, 1 H), 6,75 (d, J=7,43 Hz, 1 H), 6,97 (d, J=8,41 Hz, 2 H), 7,00 (t, J=1,76 Hz, 1 H), 7,14
(t, J=7,73 Hz, 1 H), 7,17 - 7,22 (m, 1 H), 7,25 (d, J=8,41 Hz, 2H).
PRIMER 15
(Referentni primer - nije deo predmeta za koji se traži zaštita)
2-((3S,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(2-metoksietoksi)butan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0211]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,24 (2 H, d, J= 8,2 Hz), 7,21-7,16 (1 H, m), 7,14-7,09 (1 H, m), 7,05-7,03 (1 H, m), 6,97 (2 H, d, J= 8,2 Hz), 6,75-6,71 (1 H, m), 4,66 (1 H, d, J = 10,6 Hz), 4,09 (1 H, t, J = 9,8 Hz), 3,70-3,55 (4 H, m), 3,47 (3 H, s), 3,44 (1 H, dd, J = 9,8, 4,3 Hz), 3,05-2,90 (4 H, m), 2,53 (1 H, dd, J= 15,1, 2,5 Hz), 2,28-2,15 (1 H, m), 2,05-1,97 (1 H, m), 1,92-1,82 (1 H, m), 1,65-1,55 (1 H, m), 0,50 (3 H, t, J= 7,6 Hz); MS (ESI) 508,1 [M H]<+>, 506,0 [M - H]-.
PRIMER 16
[0212]
2-((3R, SR, 6 S)-1-((S)-1-((1-karbamoilciklopropil)metoksi)butan-2-il)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0213] Rastvor od 10mg (0,02 mmol) 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-((1-cijanociklopropil)metoksi)butan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetne kiseline (primer 11) i kalijumhidroksida (3,2 mg, 0,06 mmol) u t-BuOH (189 µL) je mešan na 85 °C tokom 24 h. Reakcija je zakiseljena (10% limunska kiselina) i ekstrahovana (2 × EtOAc). Kombinovani organski slojevi su oprani zasićenim NaCl rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen reverzno-faznom preparatornom HPLC (GeminiTM Prep C185µm kolona, Phenomenex, Torrance, CA; eluent: 35 do 75% acetonitrila 0,1% TFA u vodi 0,1% TFA, gradijentna elucija) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
[0214]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δppm 0,67 (m, 5 H), 1,34 (m., 2 H), 1,54 (m., 1 H), 1,87 - 2,18 (m, 4 H), 2,65 (m, 1 H), 2,71 - 2,90 (m, 2 H), 3,08 (m, 1 H), 3,38-3,64 (m, 4 H), 3,94 (m, 1 H), 4,84 (m, 1 H),6,35 (br.s., 1 H), 6,91 (br. s., 1 H) 7,13 (m, 1 H) 7,21-7,38 (m, 7 H). MS (ESI) 547,2 [M+H]<+>, 545,0 [M-H]-.
[0215] Dalja elucija je obezbedila primer 17 (referentni primer - nije deo predmeta za koji se traži zaštita).
PRIMER 17
(Referentni primer - nije deo predmeta za koji se traži zaštita)
[0216]
2-((3S,SR,6S)-1-((S)-1-((1-karbamoilciklopropil)metoksi)butan-2-il)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0217]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,26-7,21 (2 H, m), 7,17-7,12 (2 H, m), 7,06 (1 H, br, s), 6,95-6,90 (2 H, m), 6,88-6,80 (1 H, s), 6,79-6,76 (1 H, m), 6,74 (1 H, br, s), 4,63 (1 H, d, J= 10,2 Hz), 4,10-4,00 (1 H, m), 3,33-3,10 (3 H, m), 3,02-2,92 (2 H, m), 2,90-2,78 (1 H, m), 2,70-2,60 (1 H, m), 2,44-2,34 (1 H, m), 2,00-1,90 (1 H, m), 1,85-1,75 (1 H, m), 1,65-1,55 (1 H, m), 1,43-1,35 (2 H, m), 0,85-0,73 (2 H, m), 0,63-0,52 (3 H, m); MS (ESI) 547,2 [M H]<+>, 545,0 [M - H]-.
PRIMER 18
(Referentni primer - nije deo predmeta za koji se traži zaštita)
[0218]
2-((3R, SR, 6 S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)butan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
Korak A. Etil 2-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-2-oksopiperidin-1-il)butoksi)acetat
[0220] U rastvor od 203mg (0,47mmol) (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-hidroksibutan-2-il)piperidin-2-ona (primer 9, korak B) i rodijum(II)acetat dimera (10,4 mg, 0,047 mmol) u CH2Cl2(1,90 mL) je u kapima dodat etil diazoacetat (286 µL, 2,35 mmol) na 25 °C. Nakon mešanja na 25 °C tokom 14h, reakcija je koncentrovana pod sniženim pritiskom i prečišćena hromatografijom na silika gelu ( 20% do 30% EtOAc/heksana, gradijentna elucija) kako bi se obezbedilo naslovno jedinjenje u obliku bezbojne tečnosti:
Korak B. (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)butan-2-il)piperidin-2-on
[0221]
[0222] U rastvor od etil 2-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-2-oksopiperidin-1-il)butoksi)acetata (69,0 mg, 0,133 mmol) u THF-u (2,22 mL) je dodat metilmagnezijum bromid, 1,4M u toluenu/THF, (0,38 mL, 0,532 mmol) na 0 °C. Nakon mešanja na 25 °C tokom 3 h, reakcija je ugašena (zas. vod. NH4Cl), i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su oprani zasićenim NaCl rastvor, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu (20% do 50% EtOAc/heksana, gradijentna elucija) je dobijeno naslovno jedinjenje u obliku bezbojne tečnosti.
Korak C.2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)butan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0223] U brzo mešani rastvor (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)butan-2-il)piperidin-2-ona (51,0 mg, 0,101 mmol) u smeši vode (361 µL), acetonitrila (241 µL), i CCl4(241 µL) je dodat natrijum perjodat (86 mg, 0,404 mmol), a posle rutenijum(III)hlorid hidrat (2,28 mg, 10,1 µmol). Nakon žustrog mešanja tokom 18 h, reakcija je zakiseljena (10% limunska kiselina) i razblažena (EtOAc). Smeša je filtrirana kroz Celite<®>(J.T. Baker, Phillipsberg, NJ, J.T. Baker, Phillipsberg, NJ, diatomaceous earth) i filtrat je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su oprani zasićenim NaCl rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen reverzno-faznom preparatornom HPLC (GeminiTM Prep C185µm kolona, Phenomenex, Torrance, CA; eluent: 50 do 76% acetonitrila 0,1% TFA u vodi 0,1% TFA, gradijentna elucija) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje u obliku bele čvrste supstance.
[0224]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,64 - 0,74 (t, J=7,6Hz, 3 H), 1,21 (d, J=3,7 Hz, 6 H), 1,58 (ddd, J=14,0, 7,6, 4,4 Hz, 1 H), 1,84 - 1,99 (m, 2 H), 2,21 (m, 1 H), 2,64 - 2,83 (m, 3 H), 3,04 - 3,15 (m, 1 H), 3,19 (d, J=9,2 Hz, 1 H), 3,29 (d, J=9,2 Hz, 1 H), 3,38 (m, 1 H), 3,41 - 3,55 (m, 1 H), 3,98 (t, J=8,6 Hz, 1 H), 4,98 (d, J=2,9 Hz, 1 H) 7,12 - 7,20 (m, 1 H), 7,21 - 7,34 (m, 5 H), 7,34 - 7,41 (m, 2 H); MS (ESI) 522,1 [M+H]<+>.520,2 [M-H]-.
PRIMER 19
[0225]
<∗>apsolutna stereohemija nepoznata
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-2-okso-1-((3S)-1,1,1-trifluoro-2-hidroksipentan-3-il)piperidin-3-il)sirćetna kiselina (Izomer 1)
Korak A. (S)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-2-oksopiperidin-1-il) butanal [0226]
[0227] U rastvor oksalil dihlorida (166 µL, 1,87 mmol) u DCM (4,16 mL) na -60 °C je dodat rastvor DMSO (222 µL, 3,12 mmol) u DCM (4,16 mL) pod N2. Nakon oko 20 minuta, rastvor od 540mg (1,25 mmol) (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-hidroksibutan-2-il)piperidin-2-ona (primer 9, korak B) u 4,2mL DCM je dodat, i dobijeni rastvor je mešan tokom 15 min. Trietilamin (872 µL, 6,24 mmol) je zatim dodat. Nakon mešanja na -60 °C tokom 5 minuta, reakcija je ostavljena da se ugreje do rt, i dodato je 5 mL vode. Rastvor je ekstrahovan (2 × DCM), opran (zas. vod. NaCl rastvorom), osušen (MgSO4) i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo sirovo naslovno jedinjenje koje sadrži 20% polaznog materijala (SM).
Korak B. (3 S, 5R, 6 S)-3 -alil-5 -(3 -hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((3S)-1,1,1-trifluoro-2-hidroksipentan-3-il)piperidin-2-on
[0228]
<∗>apsolutna stereohemija nepoznata
[0229] Rastvor (S)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-2-oksopiperidin-1-il)butanala (80 mg, 0,186 mmol) i trimetil(trifluorometil)silana (82 µL, 0,558 mmol) u THF-u (929 µL) je tretiran na 0 °C sa 1 M tetrabutilamonijum fluoridom u THF-u (93 µL, 0,093 mmol). Nakon mešanja tokom 1 h, tri dodatna ekvivalenta trimetil(trifluorometil)silana (82 µL, 0,558 mmol) i 1 M tetrabutilamonijum fluorid u THF-u (93 µL, 0,093 mmol) su dodati reakciji na 0 °C i reakcija je mešana tokom 14h. Reakciona smeša je razblažena (EtOAc), oprana (1 × H2O i 1 × zasićeni vodeni NaCl rastvor), osušena (Na2SO4), i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem reverzno-faznom preparatornom HPLC (GeminiTM Prep C185µm kolona, Phenomenex, Torrance, CA; eluent: 60 do 90% acetonitrila 0,1% TFA u vodi 0,1% TFA, gradijentna elucija) su dobijena dva jedinjenja koja su dijastereoizomeri na sekundarnom alkoholu.
Korak C.2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-2-okso-1-((3S)-1,1,1-trifluoro-2-hidroksipentan-3-il)piperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0230] Naslovno jedinjenje je pripremljeno od pojedinačnog dijastereomera (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((3S)-1,1,1-trifluoro-2-hidroksipentan-3-il)piperidin-2-ona postupkom sličnim onom opisanom u primeru 18, korak C.
[0231]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,53 (t, J=7,5 Hz, 3 H), 1,66 (m, 1 H), 1,97 - 2,05 (m, 1 H), 2,18 (m, 1 H), 2,32 - 2,45 (m, 1 H), 2,68 - 2,83 (m, 2H), 2,94 - 3,05 (m, 1 H), 3,15 - 3,25 (m, 1 H), 4,42 (m, 1 H), 4,69 (d, J=3,9 Hz, 1 H), 6,95 - 7,02 (m, 1 H), 7,12 (m, 1 H), 7,22 - 7,37 (m, 5 H), 7,37 - 7,46 (m, 2 H); MS (ESI) 518,0 [M+H]<+>.516,0 [M-H]-.
PRIMER 20
[0232]
<∗>apsolutna stereohemija nepoznata
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-2-okso-1-((3S)-1,1,1-trifluoro-2-hidroksipentan-3-il)piperidin-3-il)sirćetna kiselina (Izomer 2)
[0233] U brzo mešani rastvor 6,3 mg (0,013 mmol) (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((3 S)-1,1,1-trifluoro-2-hidroksipentan-3-il)piperidin-2-ona (primer 19, korak B, dijastereomer nije korišćen za primer 19 korak B)) (6,30 mg, 0,013 mmol) u smeši vode (108 µL), acetonitrila (71,9 µL), i CCl4(71,9 µL) je dodat natrijum perjodat (10,7 mg, 0,050 mmol), a posle rutenijum(III) hlorid hidrat (0,284 mg, 1,26 µmol). Nakon žustrog mešanja tokom 18 h, reakcija je zakiseljena (10% limunska kiselina) i razblažena (EtOAc). Reakciona smeša je filtrirana kroz Celite<®>(J.T. Baker, Phillipsberg, NJ, J.T. Baker, Phillipsberg, NJ, diatomaceous earth). Filtrat je ekstrahovan (2 × EtOAc). Kombinovani organski slojevi su oprani zasićenim NaCl rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen reverzno-faznom preparatornom HPLC (GeminiTM Prep C185 µm kolona, Phenomenex, Torrance, CA; eluent: 45 do 70% acetonitrila 0,1% TFA u vodi 0,1% TFA, gradijentna elucija) da bi se dobilo naslovno jedinjenje u obliku bele čvrste supstance.
[0234]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,44-0,72 (m, 3H); 1,28-1,46 (m, 1 H), 2,15-2,28 (m, 2H), 2,45-2,55 (m, 1 H), 2,89-3,05 (m, 3 H), 3,10-3,18 (m, 2 H), 4,02-4,16 (m, 1 H), 4,56 (d, J= 7,8 Hz, 1 H), 6,84-6,93 (m, 1 H), 7,01-7,04 (m, 1 H), 7,08-7,14 (m, 2 H), 7,17-7,20 (m, 2 H), 7,32-7,38 (m, 2 H); MS (ESI) 518,0 [M H]<+>.516,0 [M - H]-.
PRIMER 21
[0235]
2-((3R, SR, 6 S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-morfolinobutan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
Korak A. (S)-etil 2-((3R,5R,6S)-3-(2-terc-butoksi-2-oksoetil)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-2-oksopiperidin-1-il)butanoat
[0237] U mešani rastvor 1,14g (2,3 mmol) 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-etoksi-1-oksobutan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetne kiseline (primer 3) u DCM (21,0 mL) je dodata sumporna kiselina (0,247 mL, 4,63 mmol) nakon toga izobutilen (4,42 mL, 46,3 mmol) na -78 °C. Reakcioni sud je zaptiven i smeša je polako zagrevana do rt i žustro mešana tokom 3 dana. Nakon hlađenja do -78 °C, epruveta je bila otvorena i reakcija je ugašena sa vod. zas. NaHCO3do pH 8. Organski rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, i preostala smeša je ekstrahovana (2 × EtOAc). Kombinovani organski slojevi su oprani zasićenim NaCl rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluent: 20 do 35% EtOAc/heksana) kako bi se obezbedilo naslovno jedinjenje u obliku pene.
Korak B. terc-butil 2-((3R,SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-hidroksibutan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)acetat
[0238]
[0239] U rastvor od (S)-etil 2-((3R,5R,6S)-3-(2-terc-butoksi-2-oksoetil)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-2-oksopiperidin-1-il)butanoata (1,94 g, 3,54 mmol, primer 21, korak A) u Et2O (35,4 mL) je dodat 90% litijum borohidrid (0,154 g, 7,07 mmol) na 0 °C. Nakon mešanja na 0 °C tokom 30 minuta, reakcija je ugašena (ledeno hladna 10% limunska kiselina), ekstrahovana (2 × EtOAc) i oprana (zas. vod. NaCl rastvorom). Kombinovani organski slojevi su oprani zasićenim NaCl rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu (50% do 100% EtOAc/heksana, gradijentna elucija) je dobijeno naslovno jedinjenje.
Korak C. terc-butil 2-((3R,SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-2-okso-1-((S)-1-oksobutan-2-il)piperidin-3-il)acetat
[0240] U rastvor od oksalil-hlorida (0,261 mL, 2,99 mmol) u DCM (5,87 mL) na -60°C je dodat rastvor DMSO (0,512 mL, 5,98 mmol) u DCM (5,87 mL) pod N2. Nakon mešanja od 20 minuta, rastvor terc-butil 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-hidroksibutan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)acetata (1,01 g, 1,99 mmol, primer 21, korak B) u DCM (5,87 mL) je dodat, i dobijeni rastvor je mešan tokom 15 min. U ovaj rastvor je dodat trietilamin (1,39 mL, 9,97 mmol). Nakon mešanja na -60 °C tokom 5 minuta, reakcija je ostavljena da se ugreje do rt, i ugašena (H2O). Rastvor je ekstrahovan (3 × DCM) i opran (H2O i zasićeni vodeni NaCl rastvor). Kombinovani organski slojevi su oprani zasićenim NaCl rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
Korak D. terc-butil 2-((3R,SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-morfolinobutan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)acetat
[0241]
[0242] U rastvor od terc-butil 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-2-okso-1-((S)-1-oksobutan-2-il)piperidin-3-il)acetata (0,050 g, 0,099 mmol, primer 21, korak C) i morfolina (0,013 mL, 0,149 mmol) u DCE (1,0 mL) je dodat natrijum trijacetoksihidroborat (0,063 g, 0,297 mmol) na 0 °C. Nakon mešanja na 25 °C tokom 18 h, reakcija je ugašena dodavanjem ledeno hladnog zasićenog vodenog NaHCO3i ekstrahovana (2 × DCM) i kombinovani organski slojevi su oprani (1 × zas. vod. NaCl rastvorom) i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ovo se koristi u narednom koraku bez dodatnog prečišćavanja.
Korak E.2-((3R,SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-morfolinobutan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0243] U okrugli balon sa terc-butil 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-morfolinobutan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)acetatom (0,057 g, 0,099 mmol; primer 21, korak D) u DCM (1mL) je dodat TFA (1,129 g, 9,90 mmol) na 0 °C. Ledeno kupatilo je uklonjeno i smeša je mešana na rt tokom 3h. Rastvarač je uklonjen. Ostatak je prečišćen reverzno-faznom preparatornom HPLC (GeminiTM Prep C185µm kolona, Phenomenex, Torrance, CA; eluent: 10 do 90% acetonitrila 0,1% TFA u vodi 0,1% TFA, gradijentna elucija) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje u obliku belog praška.
[0244]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,99 (m, 3 H), 1,60 - 2,43 (m., 4 H), 2,60 - 2,86 (m, 5 H), 3,11 - 3,40 (m, 2 H), 3,83 - 4,04 (m, 5 H), 4,43 (m, 2 H), 4,90 (m, 1 H), 7,01 (m, 1 H) 7,12 (m, 1 H) 7,20 - 7,36 (m, 2 H) 7,46 (m., 4 H) ; MS (ESI) 519,1 [M+H]<+>.517,2 [M-H]-[0245] Primeri 22 do 27 su pripremljeni u postupku sličnom onom koji je opisan za primer 21, supstituisanje morfolina u koraku D za odgovarajući amin.
PRIMER 22
(Referentni primer - nije deo predmeta za koji se traži zaštita)
2-((3RS, SRS, 6 SR)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((SR)-1-(etilamino)butan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina (pripremljena od racemskog intermedijera)
[0246]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,91-1,13 (t, J= 7,8 Hz, 3 H), 1,28 (t, J= 7,14 Hz, 3 H), 1,55-1,65 (m, 1 H), 1,76-1,86 (m, 1 H), 1,95-2,05 (m, 1 H), 2,31-2,59 (m, 2 H), 2,73-2,85 (m, 2H), 2,90-3,09 (m, 5 H), 4,78-4,82 (m, 1 H), 4,88-5,02 (m, 1 H), 6,90-6,98 (m, 1 H), 7,04-7,12 (m, 1 H), 7,20-7,30 (m, 3 H), 7,36-7,42 (m, 2 H), 7,45-7,56 (m, 1H); MS (ESI) 477,1 [M H]<+>, 475,1 [M - H]-.
PRIMER 23
2-((3R,SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-2-okso-1-((S)-1-(2,2,2-trifluoroetilamino)butan-2-il)piperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0247]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,96 (t, J= 7,3 Hz, 3 H), 1,62-1,74 (m, 1 H), 1,79-1,98 (m, 2H), 2,41-2,51 (m, 1 H), 2,61-2,75 (m, 2 H), 3,01-3,21 (m, 4 H), 3,74-3,91 (m, 2 H), 4,57 (m, 1 H), 4,89 (d, J= 2,9 Hz, 1 H), 6,96-7,02 (m, 1 H), 7,12 (m, 1 H), 7,24-7,31 (m, 2 H), 7,36-7,49 (m, 4 H); MS (ESI) 531,1 [M H]<+>, 529,0 [M - H]-.
PRIMER 24
2-((3R, SR, 6 S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-2-okso-1-((S)-1-(pirolidin-1-il)butan-2-il)piperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0248]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,93 (m., 3 H), 1,67-1,75 (m, 2 H), 2,03-2,39 (m., 7 H), 2,74-2,91 (m, 6 H), 3,09-3,17 (m, 2 H), 3,86 (m, 1 H), 4,05 (m, 1 H), 4,86 (m, 1 H), 6,82-7,04 (m, 1 H) 7,09 (m, 1 H) 7,25 (m, 2 H) 7,44 (m, 4 H); MS (ESI) 503,2 [M H]<+>, 501,1 [M -H]-.
PRIMER 25
(Referentni primer - nije deo predmeta za koji se traži zaštita)
2-((3RS, SRS, 6 SR)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-2-okso-1-((SR)-1-(2-oksopirolidin-1-il)butan-2-il)piperidin-3-il)sirćetna kiselina (pripremljena od racemskog intermedijera.)
[0249] Etil 4-aminobutanoat hidrohlorid je korišćen kao amin. Nakon reduktivne aminacije intermedijer je ciklizovan zagrevanjem do 120 °C u sirćetnoj kiselini i toluentu kako bi se obezbedilo naslovno jedinjenje.
[0250]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,93 (m., 3 H), 1,67 (m, 1 H), 1,82 (m, 1 H), 2,07-2,20 (m., 5 H), 2,44-2,46 (m, 3 H), 2,71-3,06 (m, 3 H), 3,20-3,30 (m, 2 H), 3,40-3,55 (m, 3 H), 3,69 (m, 1 H), 4,70 (m, 1 H), 6,99-7,04 (m, 1 H) 7,12-7,16 (m, 3 H) 7,24-7,27 (m, 2 H) 7,35 (m, 2 H); MS (ESI) 517,2 [M H]<+>.
PRIMER 26
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(1,1-dioksidotiomanelino)butan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0251]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,85 (m., 3 H) 1,71 (m, 2 H) 1,83-1,98 (m, 1 H) 2,37 (m, 1 H) 2,58 (m, 1 H) 2,63-2,83 (m, 2 H) 3,04-3,15 (m, 3 H), 3,25-3,35 (m., 6 H) 3,43-3,64 (m, 2 H) 4,88 (m, 1 H) 7,09 (m., 1 H) 7,19 (m, 1 H) 7,29 (m, 2 H) 7,34-7,50 (m, 4 H); MS (ESI) 567,1 [M H]<+>, 565,2 [M - H]-.
PRIMER 27
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-2-okso-1-((S)-1-(tiazol-2-ilamino)butan-2-il)piperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0252]<1>H NMR (500 MHz, ACETONITRIL-d3) δ ppm 0,58 (t, J= 7,2 Hz, 3 H), 1,52-1,64 (m, 1 H), 1,73-1,89 (m, 1 H), 1,98-2,05 (m, 1 H), 2,05-2,16 (m, 1 H), 2,67-2,81 (m, 1 H), 2,81-2,92 (m, 2 H), 3,11-3,32 (m, 2H), 3,50 (m, 1 H), 3,68 (m, 1 H), 4,81 (d, J= 6,8 Hz, 1 H), 6,72-6,79 (m, 1 H), 7,04-7,12 (m, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 7,17-7,23 (m, 2 H), 7,25 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 7,29-7,41 (m, 4 H); MS (ESI) 530,0 [M-H]-.
PRIMER 28
(Referentni primer - nije deo predmeta za koji se traži zaštita)
[0253]
2-((3RS, SRS, 6 SR)-1-((SR)-1-acetamidobutan-2-il)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina (racemska)
Korak A. (3SR,SRS,6SR)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((SR)-1-(4-metoksibenzilamino)butan-2-il) piperidin-2-on
[0254] U rastvor od 79mg (0,184 mmol) (SR)-2-((3SR,5RS,6SR)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-2-oksopiperidin-1-il)butanala (racemat iz primera 19, korak A) i 4-metoksibenzilamin (35,7 µL, 0,275 mmol) u 1,8 mL dihloroetana je dodat natrijum triacetoksiborohidrat (117 mg, 0,551 mmol)na 0 °C u nekoliko porcija. Nakon mešanja na 25 °C tokom 18 h, reakcija je ugašena dodavanjem ledeno hladnog zasićenog vodenog NaHCO3i ekstrahovana (2 × DCM) a kombinovani organski slojevi su oprani zas. NaCl rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom.
Prečišćavanjem fleš hromatografijom na siliki (0% do 3% MeOH/DCM sa 1% vod. NH4OH) je dobijeno naslovno jedinjenje u obliku žutog filma.
Korak B. (3SR,SRS,6SR)-3-alil-1-((SR)-1-aminobutan-2-il)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil) piperidin-2-on [0255] U rastvor od (3SR,SRS,6SR)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((SR)-1-(4-metoksibenzilamino)butan-2-il)piperidin-2-ona (88 mg, 0,160 mmol) u acetonitrilu (1899 µL) i vodi (380 µL) je dodat cerijumov amonijum nitrat (350 mg, 0,638 mmol) na 25 oC. Reakcija je praćena putem LCMS i HPLC I po završetku je razblažena sa 0,5 M vodenim NaOH i EtOAc i dobijena emulzija je filtrirana kroz uložak Celite<®>(J.T. Baker, Phillipsberg, NJ, J.T. Baker, Phillipsberg, NJ, diatomaceous earth). Filtrat je ekstrahovan sa etil-acetatom a kombinovani organski slojevi su oprani zasićenim NaCl rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se obezbedio sirovi proizvod koji je korišćen u naknadnim koracima bez dodatnog prečišćavanja.
Korak C. N-((SR)-2-((3SR,5RS,6SR)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-2-oksopiperidin-1-il)butil) acetamid
[0256] U rastvor od 53 mg (0,123 mmol) (3SR,SRS,6SR)-3-alil-1-((RS)-1-aminobutan-2-il)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)piperidin-2-ona (korak B) u DMF (307 µL) je dodat sirćetni anhidrid (116 µL, 1,229 mmol) na 25 °C. Nakon mešanja na 25 °C tokom 14h reakcija je ugašena (H2O) i ekstrahovana (2 × EtOAc). Kombinovani organski slojevi su oprani zasićenim NaCl rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Razdvajanjem reverzno-faznom HPLC (50 do 80% AcCN/H2O u 25 min, 2 injekcije, tR=15,683 min) je dobijeno naslovno jedinjenje u obliku žute čvrste supstance.
Korak D.2-((3RS,SRS,6SR)-1-((SR)-1-acetamidobutan-2-il)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-2-oksopiperidin-3-il) sirćetna kiselina
[0257] Oksidacija N-((SR)-2-((3SR,5RS,6SR)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-2-oksopiperidin-1-il)butil) acetamida do naslovnog jedinjenja je izvedena kao što je opisano u primeru 1, korak H kako bi se dobilo naslovno jedinjenje u obliku bele čvrste supstance.
[0258]<1>H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,80 (t, J= 7,4 Hz, 3 H,) 1,62-1,75 (m, 1 H), 1,84-1,97 (m, 2H), 2,07 (s, 3 H), 2,36-2,49 (m, 1 H), 2,64-2,80 (m, 2 H), 3,02-3,16 (m, 2H), 3,16-3,31 (m, 1 H), 3,32-3,40 (m, 1 H), 3,74-3,90 (m, 1H), 4,76-4,82 (m, 1 H), 7,04-7,08 (m, 1 H), 7,16-7,19 (m, 1 H), 7,22-7,30 (m, 2 H), 7,32-7,38 (m, 4 H); MS (ESI) 491,0 [M H]<+>, 489,1 [M - H]-.
PRIMER 29
[0259]
2-((3R,SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(metilsulfonamido)butan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
Korak A. N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-2-oksopiperidin-1-il)butil)metansulfonamid
[0260] U rastvor od 69 mg (0,16 mmol) (3S,5R,6S)-3-alil-1-((S)-1-aminobutan-2-il)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)piperidin-2-ona (primer 28, korak B od neracemskog prekursora opisanog u primeru 19, korak A) u 1,6 mL DCM je dodat metanesulfonil hlorid (13,7 µL, 0,175 mmol) i piridin (38,7 µL, 0,478 mmol) sukcesivno na 0 °C. Nakon mešanja na rt tokom14h reakciona smeša je zakiseljena sa 10% vodene limunske kiseline i ekstrahovana (2 × DCM). Kombinovani organski slojevi su oprani zasićenim NaCl rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom.
Prečišćavanjem reverzno-faznom HPLC (40 do 90% MeCN/H2O u 45 min, 2 injekcije, tR=25,94 min) je dobijeno naslovno jedinjenje u obliku žute čvrste supstance.
Korak B.2-((3R,SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(metilsulfonamido) butan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0261] Naslovno jedinjenje je pripremljeno kao što je opisano u primeru 28, korak D, pomoću N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-2-oksopiperidin-1-il)butil)metansulfonamida (korak A).
[0262]<1>H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,67 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 1,51-1,61 (m, 1 H), 1,88-1,92 (m, 1 H), 2,13-2,26 (m, 2 H), 2,79-2,89 (m, 2 H), 2,89-2,95 (m, 1 H), 2,98 (s, 3 H), 3,02-3,10 (m, 1 H), 3,17-3,21(m, 1 H), 3,42-3,52 (m, 1 H), 4,85 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 5,27 (br. s., 1 H), 7,02-7,10 (m, 1 H), 7,10-7,15 (m, 1 H), 7,18-7,30 (m, 4 H), 7,34 (d, J= 8,6 Hz, 2 H); MS (ESI) 527,0 [M H]<+>, 525,1 [M - H]-.
PRIMER 30
[0263]
2-((3R, SR, 6 S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-cijanopentan-3-il)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
Korak A. terc-butil 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-cijanopent-1-en-3-il)-2-oksopiperidin-3-il)acetat
[0264] U rastvor dietil cijanometilfosfonata (62,4 µL, 0,396 mmol) i DMPU (239 µL, 1,98 mmol) u THF-u (661 µL) je dodat 60% natrijum hidrid kao suspenzija u mineralnom ulju (11,89 mg, 0,297 mmol) na 0 °C. Smeša je mešana tokom 30 minuta, a zatim tretirana rastvorom od 100mg (0,2 mmol) terc-butil 2((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-2-okso-1-((R)-1-oksobutan-2-il)piperidin-3-il)acetata (primer 21, korak C) u THF-u (661 µL). Nakon mešanja tokom 12 h, reakcija je ugašena sa vodom, ekstrahovana (2 × EtOAc) i kombinovani organski slojevi su oprani zasićenim NaCl rastvor, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem ostatka fleš hromatografijom na silika gelu (10 do 20% EtOAc/heks, gradijentna elucija) je dobijeno naslovno jedinjenje u obliku smeše E- i Z-izomera.
MS (ESI) 527,2 [M H]<+>.
Korak B. terc-butil 2-((3R,SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-cijanopentan-3-il)-2-oksopiperidin-3-il)acetat
[0265] U rastvor od 56 mg (0,106 mmol) terc-butil 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-cijanopent-1-en-3-il)-2-oksopiperidin-3-il)acetata (primer 30, korak A) u 3,5 mL EtOH) je dodat 10% paladijum na aktiviranom ugljeniku sa vodonikom. Nakon mešanja u atmosferi vodonika na sobnoj temperaturi 2 h, katalizator je filtriran korišćenjem kratkog čepa silikagela. Čep je nekoliko puta ispran sa EtOAc. Kombinovani filtrati su koncentrovani pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo sirovo naslovno jedinjenje u obliku beznojnog filma koji je korišćen u sledećoj reakciji bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI) 529,2 [M+H]+..
Korak C.2-((3R,SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-cijanopentan-3-il)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0266] U rastvor od 57 mg (0,11 mmol) terc-butil 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-cijanopentan-3-il)-2-oksopiperidin-3-il)acetata (primer 30, korak B) u DCM (359 µL) je dodata trifluorosirćetna kiselina (415 µL, 5,38 mmol) na 0 °C. Nakon mešanja na 25 C tokom 2 h, rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom i preostali TFA je uklonjen azeotropisanjem sa toluenom pod sniženim pritiskom tri puta. Razdvajanjem sirovog proizvoda reverzno-faznom HPLC (45 do 70% AcCN/H2O u 30 min, 3 vremenska pokretanja, tR= 18,52 min) je dobijeno naslovno jedinjenje u obliku bele čvrste supstance.
[0267]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,37 (2 H, d, J= 8,6 Hz), 7,27-7,25 (2 H, m), 7,21 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,15-7,12 (1 H, m), 7,04-6,98 (1 H, m), 4,74 (1 H, d, J = 5,3 Hz), 3,42-3,32 (1 H, m), 3,13-3,08 (1 H, m), 3,08-3,00 (1 H, m), 2,99-2,92 (1 H, m), 2,85-2,77 (1 H, m), 2,43-2,33 (2 H, m), 2,23-2,15 (2 H, m), 2,13-2,03 (1 H, m), 1,94-1,77 (2 H, m), 1,64-1,54 (1 H, m), 0,64 (3 H, t, J=7,4 Hz); MS (ESI) 473,0 [M H]<+>, 471,1 [M - H]-.
[0268] Primeri 31 i 32 su pripremljeni u postupku sličnom onom koji je opisan za primer 30, korišćenjem odgovarajućih adekvatno supstituisanih fosfonata u koraku A:
PRIMER 31
[0269]
2-((3R, SR, 6 S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(metilsulfonil)pentan-3-il)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0270]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,71 (t, J=8,0 Hz, 3 H), 1,58 - 1,69 (m, 1 H), 1,82 (m, 1 H), 1,98 - 2,17 (m, 3 H), 2,20 - 2,34 (m, 1 H), 2,83 - 3,13 (m, 10 H), 4,80 - 4,84 (m, 1 H), 7,00 - 7,07 (m, 1 H), 7,13 - 7,18 (m, 1 H), 7,23 - 7,32 (m, 4 H), 7,34 - 7,41 (m, 2 H); MS (ESI) 526,2 [M+H]<+>.
PRIMER 32
[0271]
2-((3R, SR, 6 S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-2-okso-1-((S)-1-(piri din-2-il)pentan-3-il)piperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0272]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,89 (t, J=7,5 Hz, 3 H), 1,60 - 1,79 (m, 4 H), 1,90 - 1,98 (m, 1 H), 2,53 (m, 1 H), 2,61 - 2,69 (m, 1 H), 2,72 - 2,79 (m, 1 H), 2,90 - 3,03 (m, 2 H), 3,07 - 3,12 (m, 1 H), 3,19 - 3,28 (m, 1 H), 4,15 (m, 1 H), 4,80 - 4,81 (m, 1 H), 7,01 - 7,07 (m, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 7,22 - 7,35 (m, 4 H), 7,40 - 7,47 (m, 1 H), 7,59 (d, J=7,82 Hz, 1 H), 7,75 (t, J=6,75 Hz, 1 H), 8,28 (t, J=7,92 Hz, 1 H), 8,85 -8,89 (m, 1 H); MS (ESI) 525,1 [M+H]<+>
PRIMER 33
[0273]
2-((3R, 5R,6S)-5-(3 -hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(etilamino)-1--oksobutan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina i 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((R)-1-(etilamino)-1 -oksobutan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
Korak A. (R)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-2-oksopiperidin-1-il)buterna kiselina [0274] U rastvor od 320 mg (0,64 mmol) terc-butil (2S)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-2-oksopiperidin-1-il)butanoata (primer 1, korak G) u DCM (3184 µL) je dodata trifluorosirćetna kiselina (2453 µL, 31,8 mmol) na 0 °C. Nakon mešanja na 25 C tokom 3 h, rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom i preostali TFA je uklonjen azeotropisanjem sa toluenom pod sniženim pritiskom 3 puta kako bi se obezbedilo naslovno jedinjenje u obliku svetlo žute pene koja se koristi u naknadnoj reakciji bez dodatnog prečišćavanja.
Korak B. (S)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-2-oksopiperidin-1-il)-N-etilbutanamid [0275] Rastvor 107mg (0,24 mmol) (S)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-2-oksopiperidin-1-il)buterne kiseline (primer 33, korak A) i etilamina (31,4 µL, 0,479 mmol) u DCM (539 µL) i DMF (59,9 µL) je tretiran na 0 °C sa N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamin hidrohloridom (138 mg, 0,719 mmol), 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-olom (98 mg, 0,719 mmol), i natrijum bikarbonatom (60,4 mg, 0,719 mmol), sukcesivno. Zatim je reakcija mešana na 25 °C tokom 12 h. Reakcija je razblažena (1 N vodena HCl), ekstrahovana (2 × EtOAc), kombinovani organski slojevi su oprani zas. vod. NaCl i NaHCO3-rastvorima, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu (30% do 40% EtOAc/heksana, gradijentna elucija) je dobijeno naslovno jedinjenje u obliku smeše dijastereomera (dr = 5:1) u obliku bele čvrste supstance: MS (ESI) 473,2 [M+H]<+>.
Korak C.2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(etilamino)-1-oksobutan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina i 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((R)-1-(etilamino)-1-oksobutan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0276] 2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-2-oksopiperidin-1-il)-N-etilbutanamid (primer 33, korak B) je pretvoren u kiselinu kao što je opisano u primeru 1, korak H kako bi se dobila naslovna jedinjenja u obliku smeše dijastereomera (dr = 5:1).
[0277]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,81 (t, J = 7,8 Hz, 3 H), 1,10 (t, J=7,2 Hz, 3 H), 1,65-1,75 (m, 1 H), 1,87 (m, 1 H), 2,24-2,41 (m, 2H), 2,57-2,66 (m, 1 H), 2,70 (dd, J=16,8, 5,09 Hz, 1 H), 2,98 (dd, J = 16,9, 5,58 Hz, 1 H), 3,04-3,26 (m, 3 H), 3,97 (dd, J=10,37, 4,89 Hz, 1 H), 5,05-5,10 (m, 1 H), 7,06-7,19 (m, 2 H), 7,19-7,24 (m, 1 H) 7,24-7,38 (m, 5 H); MS (ESI) 491,0 [M H]<+>.489,1 [M - H]-.
PRIMER 34
[0278]
2-((3R, SR, 6 S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)propil)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina i 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((R)-1-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)propil)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
Korak A. (S)-N'-acetil-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-2-oksopiperidin-1-il)butanhidrazid
[0279] Rastvor 95 mg (0,213 mmol) (S)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-2-oksopiperidin-1-il)buterne kiseline (primer 33, korak A) i sirćetnog hidrazida (23,65 mg, 0,319 mmol) u DCM (479 µL) i DMF (53,2 µL) je tretiran na 0°C sa N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamin hidrohloridom (122 mg, 0,638 mmol), 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-olom (87 mg, 0,638 mmol), i natrijum bikarbonatom (53,6 mg, 0,638 mmol) na 0 °C, sukcesivno. Zatim je reakcija mešana na 25 °C tokom 12 h. Reakcija je razblažena sa 1 N vodene HCl i ekstrahovana (2 × EtOAc). Kombinovani organski slojevi su oprani zas. vod. NaCl i NaHCO3-rastvorima, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu (60% do 80% EtOAc/heksana, gradijentna elucija) je dobijeno naslovno jedinjenje u obliku bezbojnog filma. MS (ESI) 502,1 [M+H]<+>.
Korak B. (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)propil)piperidin-2-on
[0280] Rastvor 58 mg (0,115 mmol) (S)-N'-acetil-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-2-oksopiperidin-1-il)butanhidrazida (primer 34, korak A) i Burgesovog reagensa (110 mg, 0,462 mmol) u dihloroetanu (1154 µL) je zagrevan u mikrotalasnoj pećnici na 120 °C for 30 min. Zatim je reakciona smeša razblažena vodom i ekstrahovana sa DCM. Kombinovani organski slojevi su oprani zas. vod. NaCl i NaHCO3-rastvorima, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Razdvajanjem reverzno-faznom HPLC (55 do 90% MeCN/H2O za 35 min, 29 mg injekcija svaki put) je dobijeno naslovno jedinjenje u obliku bezbojnog filma. MS (ESI) 484,1 [M H]+.
Korak C.2-((3R,SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)propil)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0281] (3S,SR,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)propil)piperidin-2-on (primer 34, korak B) je pretvoren u kiselinu kao što je opisano u primeru 1, korak H kako bi se dobilo naslovno jedinjenje u obliku smeše dijastereomera (dr = 10:1).
[0282]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δppm 0,81 (t, J = 7,8 Hz, 3 H), 1,93-2,04 (m, 2 H), 2,25 (m, 1 H), 2,26 (s, 3 H), 2,33-2,44 (m, 1 H), 2,83-2,94 (m, 3 H), 3,12 ( d, J= 2,3 Hz, 1 H), 5,08-5,18 (m, 1 H), 5,60 (br. s., 1 H), 7,07 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,18-7,23 (m, 1 H), 7,26 (m, 1 H), 7,28 (m, 1 H), 7,30-7,35 (m, 3 H); MS (ESI) 502,1 [M H]<+>, 500,0 [M - H]-.
PRIMER 35
[0283]
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-(ciklopropilmetil)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
Korak A. (SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-(ciklopropilmetil)piperidin-2-on
[0284]
[0285] U rastvor od 1,5 g (4,7 mmol) (SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)piperidin-2-ona (primer 1, korak E) u 9,4 mL DMF je dodat natrijum hidrid (60% suspenzija u mineralnom ulju, 244 mg, 6,1 mmol) na 0 °C. Reakcija je mešana na 0 °C tokom 20 minuta a zatim je tretirana ciklopropilmetil bromidom (759 µl, 5621 µmol). Nakon mešanja na 25 °C tokom 5 h, reakcija je ugašena (zas. vod. NH4Cl), ekstrahovana (2 × EtOAc). Kombinovani organski slojevi su oprani zas. vod. NaCl i NaHCO3-rastvorima, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem ostatka fleš hromatografijom na silika gelu (30 do 50% EtOAc/heksana, gradijentna elucija) je dobijeno naslovno jedinjenje u obliku bezbojne pene.
Korak B. (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-(ciklopropilmetil)piperidin-2-on [0286]
[0287] U rastvor (SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-(ciklopropilmetil)piperidin-2-ona (1481 mg, 3957 µmol; primer 35, korak A) i alil bromida (360 µl, 4155 µmol) u THF-u (16 mL, 0,25 M) je u kapima dodat litijum bis(trimetilsilil) amid (1M rastvor u THF-u, 4352 µl, 4352 µmol) na -78 °C. Nakon mešanja na -78 °C tokom 3 h, reakcija je ugašena (zas. vodenim NH4Cl), ekstrahovana (2 × EtOAc). Kombinovani organski slojevi su oprani zas. vod. NaCl rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem ostatka fleš hromatografijom (SiO2, 20 do 30% EtOAc/heks, gradijentna elucija) je dobijeno naslovno jedinjenje u obliku smeše stereoizomera.
[0288] Pojedinačni stereoizomeri su razdvojeni HPLC-om na Chiralcel OD koloni (eluent: 25% iPA/ heksani).
Korak C.2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-(ciklopropilmetil)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0289] (3S,SR,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-(ciklopropilmetil)piperidin-2-on (primer 35, korak B) je pretvoren u kiselinu kao što je opisano u primeru 1, korak H kako bi se dobilo naslovno jedinjenje u obliku bele čvrste supstance.
[0290]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,48-7,46 (1 H, m), 7,40 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,31-7,35 (2 H, m), 7,22-7,26 (1 H, m), 7,13 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 5,17 (1 H, s), 4,24 (1 H, dd, J= 14,1, 6,7 Hz), 3,23-3,19 (1 H, m), 2,96-2,78 (1 H, m), 2,64-2,50 (2 H, m), 2,36 (1 H, dd, J = 14,1, 7,8 Hz), 2,17-2,08 (1 H, m), 1,93-1,83 (1 H, m), 1,29-1,17 (1 H, m), 0,77-0,69 (1 H, m), 0,67-0,58 (1 H, m), 0,37-0,25 (2 H, m); MS (ESI) 432,1 [M H]<+>, 429,9 [M - H]-.
[0291] Primeri 36 do 40 su pripremljeni u postupku sličnom onom koji je opisan za primer 35, supstituisanjem (bromometil) ciklopropana u koraku A za odgovarajuću količinu alkilbromida ili alkiljodida.
PRIMER 36
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-(ciklobutilmetil)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina [0292]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,62 - 1,74 (m, 1 H), 1,75 - 1,84 (m, 2H), 1,84 - 2,01 (m, 2 H), 2,03 - 2,17 (m, 2 H), 2,18 - 2,29 (m, 1 H), 2,53 (dd, J = 13,69 i 7,24 Hz, 1 H), 2,57 - 2,63 (m, 1 H), 2,63 -2,70 (m, 1 H), 2,69 - 2,76 (m, 1 H), 2,76 - 2,85 (m, 1 H), 3,04 - 3,17 (m, 1 H), 4,25 (dd, J= 13,69 i 7,63 Hz, 1 H), 4,76 - 4,89 (m, 1 H), 7,07 - 7,17 (m, 1 H), 7,22 (d, J = 8,61 Hz, 2 H), 7,27 - 7,31 (m, 3 H), 7,39 (d, J= 8,61 Hz, 2 H). MS (ESI) 446,2 [M H]<+>.
PRIMER 37
2-((3R, SR, 6 S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-(2-etilbutil)-2-oksopiperidin-3 - il)sirćetna kiselina [0293]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,37 (2 H, d, J= 8,4 Hz), 7,27 (2 H, m), 7,18 (1 H, s), 7,15 (2 H, d, J= 8,4 Hz), 7,03 (1 H, m), 4,67 (1 H, d, J= 7,5 Hz), 3,29 (1 H, m), 3,09-2,97 (3 H, m), 2,72 (1 H, dd, J = 15,4, 3,7 Hz), 2,20-2,00 (2 H, m), 1,83 (1 H, m), 1,68 (1 H, m), 1,55-1,40 (2 H, m), 0,89 (3 H, t, J= 8,0 Hz), 0,55 (3 H, t, J= 8 Hz); MS (ESI) 448,1 [M -H]-.
PRIMER 38
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-(ciklopentilmetil)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina [0294]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,42 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,31 (2 H, m), 7,24 (1 H, s), 7,20 (2H, d, J= 8,4 Hz), 7,11 (1 H, m), 4,93 (1 H, s), 3,87 (1 H, m), 3,16 (1 H, m), 2,81 (1 H, dd, J = 16,4, 7,8 Hz), 2,68 (1 H, dd, J = 16,4, 3,9 Hz), 2,57 (1 H, m), 2,12 (1 H, m), 2,00 (1 H, m), 1,90-1,65 (6 H, m), 1,55-1,40 (2 H, m); MS (ESI) 446,0 [M - H]-.
PRIMER 39
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((2,2-dimetilciklopentil)metil)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0295]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,41 (2 H, d, J= 8,2 Hz), 7,39 (1 H, m), 7,35-7,27 (3 H, m), 7,13 (2 H, d, J = 8,2 Hz), 4,93 (1 H, s), 4,45 (1 H, m), 3,20 (2 H, m), 3,00 (1 H, dd, J= 16,8, 8,0 Hz), 2,51 (1 H, dd, J= 16,8, 3,3 Hz), 2,10 (1H, m), 1,90 (1 H, m), 1,65-1,35 (5 H, m), 0,88 (3 H, s), 0,53 (3 H, s); MS (ESI) 474,1 [M - H]-.
PRIMER 40
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-(cikloheksilmetil)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina [0296]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,41 (2 H, d, J= 8,6 Hz), 7,35-7,27 (3 H, m), 7,18 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,14 (1 H, m), 4,95 (1 H, s), 3,08 (1 H, m), 2,90 (1 H, dd, J = 15,8, 9,2 Hz), 2,65 (1 H, m), 2,51 (1 H, dd, J= 15,8, 2,7 Hz), 2,10 (1 H, m), 1,90-1,55 (4 H, m), 1,35-1,20 (8 H, m); MS (ESI) 460,4 [M - H]-.
PRIMER 41
(Referentni primer - nije deo predmeta za koji se traži zaštita)
[0297]
2-((3S,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-(ciklopropilmetil)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina [0298] (3R,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-(ciklopropilmetil)piperidin-2-on (primer 35, korak B) je pretvoren u kiselinu kao što je opisano u primeru 1, korak H kako bi se dobilo naslovno jedinjenje u obliku bele čvrste supstance.
[0299]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,24 (2 H, d, J = 8,2 Hz), 7,23-7,19 (1 H, m), 7,17-7,12 (1 H, t, J = 7,4 Hz), 7,01 (1 H, s), 6,86 (2 H, d, J=8,2 Hz), 6,74 (1 H, d, J = 7,4 Hz), 4,63 (1 H, d, J = 10,2 Hz), 3,92 (1 H, dd, J=14,1, 6,3 Hz), 3,12-2,92 (3 H, m), 2,60 (1 H, dd, J=15,5, 3,3 Hz), 2,34 (1 H, dd, J= 14,1, 7,4 Hz), 2,29-2,08 (2 H, m), 0,95-0,85 (1 H, m), 0,55 - 0,47 (1 H, m), 0,46 - 0,39 (1 H, m), 0,15-(-)0,02 (2 H, m); MS (ESI) 432,0 [M H]<+>, 429,9 [M - H]-.
PRIMER 42
(Referentni primer - nije deo predmeta za koji se traži zaštita)
2-((3S,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-2-okso-l-propilpiperidin-3-il)sirćetna kiselina [0300]
Korak A. (3R,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)piperidin-2-on.
[0301]
[0302] Okrugli balon od 100 mL osušen plamenom opremljen sa magnetnom mešalicom je napunjen sa (SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)piperidin-2-onom (1,32 g, 4,12 mmol) (primer 1, korak E) i bezvodnim THF (41,2 mL). Ovaj rastvor je ohlađen do 0 °C pod argonom i dodat je BuLi (3,30 mL, 8,24 mmol). Nakon 10 minuta je dodat alil bromid (0,357 mL, 4,12 mmol). Nakon dodatnih 45 minuta reakcija je ugašena dodatnim zas. vod. NH4Cl i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc dva puta i organski slojevi su pulovani, oprani zas. vod. NaCl rastvorom, osušene (MgSO4), filtrirane i koncentrovane in vacuo da bi se dobilo bezbojno ulje. Prečišćavanjem korišćenjem Combiflash Companion (fleš hromatografija na koloni, Teledyne Isco, Lincoln, NE) sa 120 g SiO2kolone i eluiranjem sa 10 do 100% EtOAc/heksana je dobijeno naslovno jedinjenje.
[0303]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,07 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,69 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 4,49 (d, J= 10,3 Hz, 1H), 5,13 (m, 2H), 5,82 (br s, 1H), 5,84 (m, 1H), 6,77 (m, 1H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,01 (m, 1H), 7,12 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,21 (d, J = 8,6 Hz, 2H).
Korak B. (3R,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-propilpiperidin-2-on.
[0304] U rastvor (3R,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)piperidin-2-ona (primer 42, korak A) (70 mg, 0,19 mmol) u 430 µL DMF je dodat natrijum hidrid (60% suspenzija u mineralnom ulju, 20 mg, 0,51 mmol) na 0 °C. Reakcija je mešana na 0 °C tokom 15 minuta a zatim je tretirana sa 1-bromopropanom (53 µL, 0,58 mmol). Nakon mešanja na 25 °C tokom 4 h, reakcija je ugašena zas. vodenom NaHCO3i ekstrahovana (2 × EtOAc). Kombinovani organski slojevi su oprani zas. vod. NaCl i NaHCO3-rastvorima, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem ostatka preparatornom pločom sa silika gelom (25% EtOAc/heksana) je dobijeno naslovno jedinjenje u obliku bezbojne čvrste supstance.
Korak C.2-((3S,SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-2-okso-1-propilpiperidin-3-il)sirćetna kiselina [0305] Naslovno jedinjenje je dobijeno od (3R,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-propilpiperidin-2-ona (primer 42, korak B) postupkom sličnim onom koji je opisan u primeru 1, korak H. Prečišćavanjem preparatornom pločom sa silika gelom (5% MeOH/DCM) je dobijeno naslovno jedinjenje u obliku bele čvrste supstance.
[0306]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0,78 (t, J= 7,34 Hz, 3 H) 1,33 - 1,45 (m, 1 H) 1,45 - 1,57 (m, 1 H) 2,05 - 2,21 (m, 2 H) 2,48 (ddd, J = 13,89, 9,39 i 5,09 Hz, 1 H) 2,60 (dd, J = 15,94 i 4,79 Hz, 1 H) 2,96 (dd, J = 16,04 i 7,43 Hz, 1 H) 2,97 - 3,02 (m, 1 H) 3,02 - 3,12 (m, 1 H) 3,75 (ddd, J = 13,69, 9,68 i 6,36 Hz, 1 H) 4,41 (d, J = 10,17 Hz, 1 H) 6,66 - 6,76 (m, 1 H) 6,87 (d, J = 8,41 Hz, 2 H) 6,97 (t, J = 1,66 Hz, 1 H) 7,12 (t, J = 7,83 Hz, 1 H) 7,16 - 7,20 (m, 1 H) 7,23 (d, J = 8,41 Hz, 2 H). MS (ESI) 420,2 [M H]<+>.
PRIMER 43
[0307]
Metil 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-(ciklopropilmetil)-2-oksopiperidin-3-il)acetat [0308] U suspenziju od 250mg (0,578 mmol) 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-(ciklopropilmetil)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetne kiseline (primer 35) u MeOH (3 mL) je u kapima dodat tionil hlorid (78,0 µl, 1070 µmol) na 0 °C. Nakon mešanja na 25 °C tokom 14h, reakcija je razblažena (EtOAc), bazifikovana (zasićena NaHCO3), ekstrahovana (2 × EtOAc). Kombinovani organski slojevi su oprani zas. vod. NaCl rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se obezbedilo naslovno jedinjenje u obliku bezbojne tečnosti.
[0309]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,53-7,49 (1 H, m), 7,39 (2 H, d, J= 8,6 Hz), 7,31-7,28 (2 H, m), 7,27-7,22 (3 H, m), 5,12 (1 H, s), 4,25-4,18 (1 H, m), 3,69 (3 H, s), 3,20-3,14 (1 H, m), 2,85-2,82 (1 H, m), 2,69-2,63 (1 H, m), 2,60-2,53 (1 H, m), 2,33-2,20 (2 H, m), 1,85-1,77 (1 H, m), 1,20-1,15 (1 H, m), 0,70-0,63 (1 H, m), 0,61-0,53 (1 H, m), 0,30-0,20 (2 H, m); MS (ESI) 445,9 [M H]<+>.
PRIMER 44
[0310]
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-(ciklopropilmetil)-2-oksopiperidin-3-il)acetamid [0311] U zaptivenoj epruveti, 60mg (134 µmol) metil 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-(ciklopropilmetil)-2-oksopiperidin-3-il)acetata (primer 47) i 4,8 mL rastvora amonijuma u metanolu (7N, 3,4mmol) je mešano na 25 °C tokom 5 dana. Zatim NaCN (3 mg) je dodat i dobijeni rastvor je mešan na 50 °C tokom 3 dana. Višak NH3i MeOH je uklonjen pod sniženim pritiskom. Razdvajanjem reverznofaznom HPLC (10 do 90% AcCN/H2O za 45 min) je dobijeno naslovno jedinjenje u obliku bele supstance.
[0312]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,52-7,45 (1 H, m), 7,37 (2 H, d, J = 8,2 Hz), 7,33-7,29 (2 H, m), 7,26-7,22 (1 H, m), 7,17 (2 H, d, J= 8,6 Hz), 6,40 (1 H, br. s.), 5,42 (1 H, br. s.), 5,11 (1 H, br. s.), 4,21 (1 H, dd, J= 14,1, 6,3 Hz), 3,20-3,16 (1 H, m), 2,77-2,70 (1 H, m), 2,60-2,48 (2 H, m), 2,33-2,25 (2 H, m), 1,92-1,85 (1 H, m), 1,22-1,15 (1 H, m), 0,72-0,64 (1 H, m), 0,62-0,54 (1 H, m), 0,32-0,20 (2 H, m); MS (ESI) 430,9 [M H]<+>.
PRIMER 45
[0313]
Etil 2-(2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-(ciklopropilmetil)-2-oksopiperidin-3-il)acetamido)acetat
[0314] Rastvor od 40mg (93 µmol) 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-(ciklopropilmetil)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetne kiseline (primer 35) i etil 2-aminoacetat hidrohlorida (14 mg, 102 µmol) u DMF (0,31 mL) je tretiran na 0°C sa N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamin hidrohloridom (27 mg, 139 µmol), 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-olom (19 mg, 139 µmol), i natrijum vodonik karbonatom (23 mg, 278 µmol), sukcesivno. Nakon mešanja na 25 °C tokom 12 h, reakcija je razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su sukcesivno oprani sa 10% vod. rastvorom limunske kiseline, zas. vod. NaHCO3rastvorom i zas. vod. NaCl rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem ostatka fleš hromatografijom (SiO2, 40% do 60% EtOAc/heksana, gradijentna elucija) je dobijeno naslovno jedinjenje u obliku bezbojnog filma.
[0315]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,51-7,47 (1 H, m), 7,35 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,32-7,28 (2 H, m), 7,26-7,24 (1 H, m), 7,16 (2 H, d, J= 8,2 Hz), 6,89 (1 H, br, s), 5,11 (1 H, s), 4,27-4,18 (3 H, m), 4,11-3,98 (2 H, m), 3,20-3,15 (1 H, d, J=1,6 Hz), 2,83-2,72 (1 H, m), 2,63-2,55 (2 H, m), 2,32-2,16 (2 H, m), 1,95-1,87 (1 H, m), 1,29 (3 H, t, J=7,0 Hz), 1,22-1,12 (1 H, m), 0,72-0,62 (1 H, m), 0,60-0,52 (1 H, m), 0,30-0,18 (2 H, m); MS (ESI) 516,8 [M H]+.
PRIMER 46
[0316]
2-(2-((3R, SR, 6 S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-(ciklopropilmetil)-2-oksopiperidin-3-il)acetamido)sirćetna kiselina
[0317] U rastvor od 38mg (73 µmol) etil 2-(2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-(ciklopropilmetil)-2-oksopiperidin-3-il)acetamido)acetata (primer 44) u 0,75mL MeOH/THF/H2O (2/2/1) je dodat 2M rastvor litijum hidroksid u vodi (70 µl, 141 µmol) na 25 °C i smeša je mešana tokom 10 h. Reakcija je zakiseljena (1N vodena HCl) i ekstrahovana sa DCM (2X). Kombinovani organski slojevi su sukcesivno oprani sa rastvorom 10% vodene limunske kiseline i zas. vod. NaCl rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem ostatka reverznofaznom HPLC (10 do 90% AcCN/H2O sa 0,1% TFA u 45 min) je dobijeno naslovno jedinjenje u obliku bele čvrste supstance.
[0318]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,37-7,34 (1 H, m), 7,35 (2 H, d, J = 8,2 Hz), 7,27-7,25 (1 H, m), 7,23-7,19 (1 H, m), 7,17-7,14 (1 H, m), 7,08 (2 H, d, J= 8,2 Hz), 5,00 (1 H, d, J = 3,9 Hz), 4,18-4,08 (2 H, m), 4,07-3,99 (1 H, m), 3,23-3,18 (1 H, m), 2,83-2,75 (2 H, m), 2,72-2,64 (1 H, m), 2,35-2,23 (2H, m), 2,05-1,95 (1 H, m), 1,16-1,05 (1 H, d, J = 1,2 Hz), 0,68-0,60 (1 H, m), 0,58-0,50 (1 H, m), 0,27-0,13 (2 H, m); MS (ESI) 488,8 [M H]<+>, 486,9 [M - H]-.
PRIMER 47
[0319]
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-(ciklopropilmetil)-2-oksopiperidin-3-il)acetohidrazid [0320] U rastvor od 120mg (0,27 mmol) metil 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-(ciklopropilmetil)-2-oksopiperidin-3-il)acetata (primer 43) u EtOH je dodat hidrazin, monohidrat (135 µl, 2688 µmol). Posle refluksiranja tokom 14h, reakcija je koncentrovana, razblažena (H2O) i ekstrahovana (2 × EtOAc). Kombinovani organski slojevi su oprani zas. vod. NaCl rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem ostatka fleš hromatografijom na silika gelu (5% MeOH/CH2Cl2, gradijentna elucija) je dobijeno naslovno jedinjenje u obliku bele čvrste supstance.
[0321]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,52-7,46 (1 H, m), 7,37 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,33-7,28 (2 H, m), 7,26-7,22 (1 H, m), 7,15 (2 H, d, J= 8,6 Hz), 5,10 (1 H, s), 4,20 (1 H, dd, J= 14,1, 6,7 Hz), 3,20-3,15 (1 H, m), 2,71-2,63 (1 H, m), 2,60-2,48 (2 H, m), 2,31-2,18 (1 H, m), 1,92-1,82 (1 H, m), 1,20-1,10 (1 H, dt, J= 7,9, 3,3 Hz), 0,70-0,63 (1 H, m), 0,59-0,52 (1 H, m), 0,30-0,18 (2 H, m); MS (ESI) 445,9 [M H]<+>.
PRIMER 48
[0322]
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-(ciklopropilmetil)-2-oksopiperidin-3-il)-N-hidroksiacetamid
[0323] Rastvor od 30mg (0,07 mmol) 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-(ciklopropilmetil)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetne kiseline (primer 35) u DMF (0,5 mL, c = 0,14 M) je tretiran sa N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamin hidrohloridom (0,03 g, 0,1 mmol), 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-olom (0,02 g, 0,1 mmol), hidroksilamin hidrohloridom (0,006 ml, 0,1 mmol) i natrijum vodonik karbonatom (0,02 g, 0,2 mmol) sukcesivno. Nakon mešanja na 25 °C tokom 12 h, reakcija je razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su sukcesivno oprani zas. vod. NaHCO3rastvorom i zas. vod. NaCl rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen referznom faznom HPLC (10 do 90% AcCN/H2O sa 0,1% TFA u 45 min) da bi se dobilo naslovno jedinjenje u obliku bele čvrste supstance.
[0324]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,45 (1 H, s), 7,41-7,16 (5 H, m), 7,16-6,98 (2 H, m), 5,10 (1 H, br. s.), 4,26-4,13 (1 H, m), 3,25-3,17 (1 H, m), 2,65 (3 H, br. s.), 2,30 (2 H, dd, J = 14,1, 7,8 Hz), 1,91 (1 H, br. s.), 1,15 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 0,77-0,65 (1 H, m), 0,65-0,51 (1 H, m), 0,37-0,14 (2 H, m).
PRIMER 49
[0325]
(S)-Etil 2-((2S,3R,5R)-3-(3-hlorofenil)-2-(4-hlorofenil)-5-(2-(metilsulfonamido)-2-oksoetil)-6-oksopiperidin-1-il)butanoat
[0326] Metansulfonamid (0,02 g, 0,2 mmol), N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (0,05 ml, 0,3 mmol), di(1H-imidazol-1-il)metanon (0,04 g, 0,2 mmol) i 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1 -((R)-1 -etoksi-1 -oksobutan-2-il)-2-oksopiperidin-3 - il)sirćetna kiselina (primer 3, 0,030 g, 0,06 mmol) su kombinovani u 2mL THF-a. Nakon mešanja na 25 °C tokom 12 h, zasićeni NH4Cl rastvor je dodat i reakciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su sukcesivno oprani zas. vod. NaHCO3rastvorom i zas. vod. NaCl rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen reverzno-faznom HPLC (10 do 90% AcCN/H2O sa 0,1% TFA u 45 min) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje u obliku bele čvrste supstance.
[0327]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,45-7,33 (3 H, m), 7,33-7,21(5 H, m), 4,88 (1 H, d, J= 3,9 Hz), 4,27-4,10 (2 H, m), 3,48 (1 H, dd, J = 8,8, 3,3 Hz), 3,30 (3 H, s), 3,20 (1 H, dd, J = 4,7, 0,8 Hz), 3,04-2,74 (2 H, m), 2,72-2,59 (1 H, m), 2,48-2,28 (2 H, m), 2,03 (1 H, s), 1,63-1,46 (1 H, m), 1,28 (3 H, t, J= 7,2 Hz), 0,69 (3 H, t, J= 7,4 Hz).
PRIMER 50
[0328]
(S)-Etil 2-((2S,3R,5R)-3-(3-hlorofenil)-2-(4-hlorofenil)-5-(2-((3-morfolinopropil)amino)-2-oksoetil)-6-oksopiperidin-1-il)butanoat
[0329] Naslovno jedinjenje je pripremljeno kao što je opisano u primeru 45, pomoću 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((R)-1-etoksi-1-oksobutan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetne kiseline (primer 3) kao polaznog materijala.
[0330]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,34 (2 H, d, J= 8,6 Hz), 7,30-7,16 (5 H, m), 7,11-7,03 (1 H, m), 4,73 (1 H, d, J= 5,5 Hz), 4,14 (2 H, q, J = 7,3 Hz), 4,09-3,92 (4 H, m), 3,67-3,51 (2 H, m), 3,50-3,40 (1 H, m), 3,39-3,30 (2 H, m), 3,25 (1 H, dd, J=8,8, 3,3 Hz), 3,22-3,12 (2 H, m), 2,98-2,50 (5 H, m), 2,33-2,03 (5 H, m), 1,52-1,37 (0 H, m), 1,26 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 0,60 (3 H, t, J = 7,4 Hz).
PRIMER 51
[0331]
(3R,5R,6S)-3-((1H-tetrazol-5-il)metil)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-(ciklopropilmetil)piperidin-2-on
Korak A.2-((3R,SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-(ciklopropilmetil)-2-oksopiperidin-3-il)acetonitril
[0332]
[0333] Rastvor od 136mg (0,315mmmol) 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-(ciklopropilmetil)-2-oksopiperidin-3-il)acetamida (primer 44) i trietilamina (220 µl, 1576 µmol) u 5mL THF je tretiran trifluorosirćetnim anhidriom (111 µl, 788 µmol) na 0 °C. Nakon mešanja na 0 °C tokom 2 h, reakcija je ugašena (zas. NH4Cl), ekstrahovana (2 × EtOAc) i oprana (zas. vod. NaCl rastvorom).
Kombinovani organski sloj je osušen (Na2SO4) i koncentrovan pod sniženim pritiskom.
[0334] Nakon mešanja na 0 °C tokom 2 h, zas. NH4Cl rastvor je dodat i reakciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su oprani zas. vod. NaCl rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem ostatka fleš hromatografijom (SiO2, 20-25% EtOAc/heksana) je dobijeno naslovno jedinjenje koje je korišćeno bez dodatnog prečišćavanja.
Korak B. (3R,SR,6S)-3-((1H-Tetrazol-5-il)metil)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-(ciklopropilmetil)piperidin-2-on
[0335] U rastvor od 136mg (0,33 mmol) 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-(ciklopropilmetil)-2-oksopiperidin-3-il)acetonitrila (primer 51, korak A) u 1,8 mL DMF je dodat amonijum hlorid (176 mg, 3290 µmol) i natrijum azid (214 mg, 3290 µmol). Dobijena smeša je mešana na 90 °C tokom 4 dana. Zatim, reakcija je zakiseljena (vodena 10% limunska kiselina) i ekstrahovana (2 × EtOAc). Kombinovani organski slojevi su oprani zasićenim vod. NaCl rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Razdvajanjem reverzno-faznom HPLC (60-90% AcCN/H2O za 30 minuta) je dobijeno naslovno jedinjenje u obliku bele čvrste supstance.
[0336]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,51-7,48 (1 H, s), 7,35 (2 H, d, J= 8,2 Hz), 7,32-7,28 (2 H, m), 7,25-7,21 (1 H, m), 6,86 (2 H, d, J= 8,2 Hz), 5,14 (1 H, s), 4,23 (1 H, dd, J = 14,1, 6,7 Hz), 3,40 (1 H, dd, J = 15,3, 3,1 Hz), 3,28-3,20 (1 H, m), 3,15 (1 H, dd, J= 15,1, 8,0 Hz), 2,60 - 2,52 (1 H, m), 2,33 (1 H, dd, J= 14,1, 8,2 Hz), 2,26-2,18 (2 H, br. s.), 2,04-1,93 (1 H, m), 1,25-1,15 (1 H, m), 0,77-0,70 (1 H, m), 0,68-0,59 (1 H, m), 0,36-0,24 (2 H, m); MS (ESI) 456,0[M H]<+>, 453,9[M - H]-.
PRIMER 52
[0337]
(3R,SR,6S)-3-((1,3,4-oksadiazol-2-il)metil)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-(ciklopropilmetil)piperidin-2-on
[0338] U rastvor od 20mg (45 µmol) 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-(ciklopropilmetil)-2-oksopiperidin-3-il)acetohidrazida (primer 47) u 0,2 mL toluena je dodat etil formimidat hidrohlorid (6,4 mg, 58 µmol). Reakciona smeša je zagrevana do refluksa tokom 14h i zatim je reakcija koncentrovana pod sniženim pritiskom. Razdvajanjem reverzno-faznom HPLC (10 do 90% AcCN/H2O za 40 min) je dobijeno naslovno jedinjenje u obliku bezbojnog filma.
[0339]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 8,35 (1 H, s), 7,50-7,45 (1 H, m), 7,37 (2 H, d, J= 8,6 Hz), 7,34-7,28 (2 H, m), 7,26-7,22 (1 H, m), 7,13 (2 H, d, J= 8,6 Hz), 5,13 (1 H, s), 4,22-4,17 (1 H, m), 3,38-3,35 (2 H, m), 3,24-3,18 (1 H, m), 2,80-2,72 (1 H, m), 2,35-2,28 (1 H, m), 2,25-2,18 (1 H, m), 1,96-1,86 (1 H, m), 1,21-1,12 (1 H, m), 0,70-0,62 (1 H, m), 0,61-0,54 (1 H, m), 0,30-0,20 (2 H, m); MS (ESI) 456,0[M H]<+>.
PRIMER 53
[0340]
(3R,SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-(ciklopropilmetil)-3-((5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil)piperidin-2-on
[0341] U rastvor od 40mg (90 µmol) 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-(ciklopropilmetil)-2-oksopiperidin-3-il)acetohidrazida (primer 47) u 0,2 mL toluena je dodat metil acetimidat hidrohlorid (13 mg, 116 µmol). Reakciona smeša je zagrevana do refluksa tokom 14h i zatim je reakcija koncentrovana pod sniženim pritiskom. Razdvajanjem reverzno-faznom HPLC (10 do 90% AcCN/H2O za 45 min) je dobijeno naslovno jedinjenje u obliku bezbojnog filma.
[0342]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,47-7,45 (1 H, s), 7,38 (2 H, d, J= 8,6 Hz), 7,33-7,29 (2 H, m), 7,24-7,19 (1 H, m), 7,15 (2 H, d, J= 8,6 Hz), 5,12-5,10 (1 H, m), 4,18 (1 H, dd, J = 14,1, 6,7 Hz), 3,38-3,23 (2 H, m), 3,22-3,18 (1 H, m), 2,80-2,72 (1 H, m), 2,54 (3 H, s), 2,36-2,22 (2 H, m), 1,94-1,88 (1 H, m), 1,20-1,10 (1 H, m), 0,70-0,63 (1 H, m), 0,60-0,52 (1 H, m), 0,30-0,20 (2 H, m); MS (ESI) 469,9 [M H]<+>.
PRIMER 54
[0343]
2-((3R, 5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1--etoksi-1 -oksobutan-2-il)-3 - metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
Korak A. (S)-Etil 2-((3R,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-2-oksopiperidin-1-il)butanoat i (S)-etil 2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-2-oksopiperidin-1-il)butanoat
[0344]
[0345] U rastvor od 362 mg (833 µmol) (S)-etil 2-((2S,3R)-3-(3-hlorofenil)-2-(4-hlorofenil)-6-oksopiperidin-1-il)butanoata (primer 9, korak A) i alil bromida (87 µl, 1000 µmol) u THF-u (3,30 mL, 0,25 M) je u kapima dodat litijum bis(trimetilsilil) amid (1M rastvor u THF-u; 875 µl, 875 µmol) na -78 °C. Nakon mešanja na -78 °C tokom 3 h, reakcija je ugašena (zas. vodenim NH4Cl), ekstrahovana (2 × EtOAc). Kombinovani organski slojevi su oprani vodom i zas. vod. NaCl rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom (12 g SiO2, 15 do 20% EtOAc/heks, gradijentna elucija) su dobijena naslovna jedinjenja u obliku smeše stereoizomera.
Korak B. (2S)-etil 2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)butanoat i (2S)-etil 2-((3R,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)butanoat
[0346]
[0347] U rastvor od 0,66 g (1,39 mmol) (S)-etil 2-((5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-2-oksopiperidin-1-il)butanoata (primer 65, korak A; smeša dijastereomera) i jodometana (0,592g, 4,17 mmol) u 15mL THF je dodat LHMDS (1,0M rastvor u THF-u; 4,17 mL, 4,17 mmol) na RT. Nakon mešanja tokom 12h, reakcija je ugašena (zas. vodenim NH4Cl), ekstrahovana (2 × EtOAc). Kombinovani organski slojevi su oprani vodom i zas. vod. NaCl rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem ostatka reverzno-faznom preparatornom HPLC (GeminiTM Prep C185µm kolona, Phenomenex, Torrance, CA; eluent: 10 do 90% acetonitrila 0,1% TFA u vodi 0,1% TFA, gradijentna elucija) je dobijeno naslovno jedinjenje u obliku smeše stereoizomera.
Korak D.2-((3R,SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-etoksi-1-oksobutan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0348]
[0349] U brzo mešani rastvor 0,28g (0,573 mmol) (2S)-etil 2-((5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il) butanoata (primer 65, korak B; smeša dijastereomera) u H2O/CCl4/MeCN (4,0/2,0/2,0, 8,0mL) je dodat natrijum perjodat (0,490 g, 2,29 mmol), a posle rutenijum(III) hlorid hidrat (0,013 g, 0,057 mmol). Nakon žustrog mešanja tokom 12 h, reakcija je zakiseljena (10% limunska kiselina) i razblažena sa EtOAc. Nerastvorljiv material je uklonjen filtracijom kroz uložak Celite<®>(J.T. Baker, Phillipsberg, NJ, diatomaceous earth). Filtrat je ekstrahovan (2 × EtOAc). Kombinovani organski slojevi su oprani vodom i zas. vod. NaCl rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen reverzno-faznom preparatornom HPLC (GeminiTM Prep C185µm kolona, Phenomenex, Torrance, CA; eluent: 10 do 90% acetonitrila 0,1% TFA u vodi 0,1% TFA, gradijentna elucija) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao prvi eluirajući izomer u obliku belog praška.
[0350]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,59 (t, J=7,6 Hz, 3 H), 1,28 (t, J=7,2 Hz, 3 H), 1,44 (s, 3 H), 1,50 - 1,64 (m, 1 H), 2,10 - 2,19 (m, 1 H), 2,19 - 2,37 (m, 2 H), 2,86 (q, J=14,5 Hz, 2 H), 3,19 - 3,35 (m, 2 H), 4,11 - 4,27 (m, 2 H), 4,58 (d, J=10,5 Hz, 1 H), 6,77 (m, 1 H) 6,93 - 7,05 (m, 3 H) 7,05 - 7,17 (m, 2 H) 7,20 - 7,33 (m, 2 H); MS (ESI) 506,2 [M+H]<+>.504,1 [M-H]-.
PRIMER 55
(Referentni primer - nije deo predmeta za koji se traži zaštita)
[0351]
2-((3 S, SR, 6 S)-1-((S)-1-terc-butoksi-1-oksobutan-2-il)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina:
Korak A. (S)-terc-butil 2-((2S,3R)-3-(3-hlorofenil)-2-(4-hlorofenil)-6-oksopiperidin-1 -il)butanoat [0352]
[0353] Naslovno jedinjenje je sintetisano kao što je opisano u primeru 9, korak A, supstituisanjem etil 2-bromobutanoata t-butil 2-bromobutanoatom. Prečišćavanjem fleš hromatografijom na silika gelu (30% EtOAc/heksana) je dobijeno naslovno jedinjenje kao komponenta sa bržom elucijom u obliku bele pene.
Korak B. (2S)-terc-butil 2-((2S,3R)-3-(3-hlorofenil)-2-(4-hlorofenil)-5-metil-6-oksopiperidin-1-il)butanoat
[0354]
[0355] U rastvor od 11,2 g (24,2 mmol) (S)-terc-butil 2-((2S,3R)-3-(3-hlorofenil)-2-(4-hlorofenil)-6-oksopiperidin-1-il)butanoata (primer 55, korak A) i jodometana (1,813 mL, 29,1 mmol) u THF-u (120,0 mL) je dodat litijum bis(trimetilsilil)amid, (1M rastvor u THF-u; 26,6 mL, 26,6 mmol) na -78 °C. Reakcija je ostavljena da se ugreje do R.T., zatim je ugašena (zas. vodenim NH4Cl) i ekstrahovana (2 × EtOAc). Kombinovani organski slojevi su oprani vodom i zas. vod. NaCl rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je apsorbovan na čepu silika gela i prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluirajući sa gradijentom od 10 % do 30 % EtOAc u heksanu, kako bi se obezbedilo naslovno jedinjenje u obliku smeše stereoizomera.
Korak C. (2S)-terc-butil 2-((5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)butanoat
[0356]
[0357] U rastvor od 10,2 g(21,4 mmol) (2S)-terc-butil 2-((2S,3R)-3-(3-hlorofenil)-2-(4-hlorofenil)-5-metil-6-oksopiperidin-1-il)butanoata (primer 66, korak B, smeša dijastereomera) i alil bromida (7,24 mL, 86 mmol) u THF-u (210 mL) je dodat LHMDS, (1,0M rastvor u THF-u; 64,2 mL, 64,2 mmol) na R.T. Ostavljen je da se meša na R.T. tokom 5minuta. Zatim je reakciona smeša zagrevana na 50 °C tokom 3h. Zas. vod. NH4Cl rastvor je dodat i smeša je ekstrahovana sa CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi su oprani vodom i zas. vod. NaCl rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom, eluirajući sa gradijentom od 0 % do 20% EtOAc u heksanu, kako bi se obezbedilo naslovno jedinjenje u obliku smeše stereoizomera na C-3.
Korak D.2-((3S,SR,6S)-1-((S)-1-terc-butoksi-1-oksobutan-2-il)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0358]
[0359] (2S)-terc-butil2-((SR,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)butanoat (primer 66, korak C, smeša dijastereomera) je pretvoren u kiselinu postupkom sličnim onom koji je opisan u primeru 65, korak D. Sirov proizvod je prečišćen reverzno-faznom preparatornom HPLC (GeminiTM Prep C185µm kolona, Phenomenex, Torrance, CA; eluent: 10 do 90% acetonitrila 0,1% TFA u vodi 0,1% TFA, gradijentna elucija) da bi se dobilo, naslovno jedinjenje kao prvi eluirajući izomer.
[0360]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,54 (t, J=7,5 Hz, 3 H), 1,41 - 1,55 (m, 14 H), 2,07 -2,17 (m, 1 H), 2,25 (d, J=13,5 Hz, 1 H), 2,28 - 2,42 (m, 1 H), 2,81 (d, J=15,4 Hz, 1 H), 2,93 - 3,03 (m, 2 H), 3,24 (ddd, J=13,3, 10,5, 3,1 Hz, 1 H), 4,58 (d, J=10,5 Hz, 1 H), 6,76 (m, 1 H) 6,97 - 7,06 (m, 3 H) 7,08 - 7,20 (m, 2 H) 7,25 (s, 2 H); MS (ESI) 534,1 [M+H]<+>.532,0 [M-H]-.
[0361] Dalja elucija je obezbedila primer 56.
PRIMER 56
[0362]
2-((3R, SR, 6 S)-1-((S)-1-terc-butoksi-1-oksobutan-2-il)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0363]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1,00 (t, J=7,5 Hz, 3 H), 1,43 (s, 9 H), 1,50 (s, 3 H), 1,93 -2,27 (m, 4 H), 2,79 (d, J=15,3 Hz, 1 H), 3,04 (d, J=15,5 Hz, 1 H), 3,15 - 3,29 (m, 2 H), 4,52 (d, J=10,4 Hz, 1 H), 6,68 - 6,78 (m, 1 H), 6,90 - 6,98 (m, 1 H), 7,05 - 7,29 (m, 6 H); MS (ESI) 534,1 [M+H]<+>.532,0 [M-H]-.
PRIMER 57
[0364]
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(ciklopropilmetoksi)butan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
Korak A. (SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-hidroksibutan-2-il)piperidin-2-on [0365]
[0366] U rastvor od 3g (6,9 mmol) (S)-etil 2-((2S,3R)-3-(3-hlorofenil)-2-(4-hlorofenil)-6-oksopiperidin-1-il)butanoata (primer 9, korak A) u 45 mL Et2O dodat je litijum tetrahidroborat (0,334 g, 13,81 mmol) na 0 °C. Nakon mešanja na 0 °C for 50 min, reakcija je ugašena (ledeno hladna 10% limunska kiselina) i ekstrahovana (2 × EtOAc). Kombinovani organski slojevi su oprani vodom i zas. vod. NaCl rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem fleš hromatografijom na silika gelu (eluent: 30% do 60% EtOAc/heksana, gradijentna elucija) je dobijeno naslovno jedinjenje.
Korak B. (SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(ciklopropilmetoksi)butan-2-il)piperidin-2-on [0367]
[0368] U rastvor od 1,48g (3,77 mmol) (5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-hidroksibutan-2-il)piperidin-2-ona (primer 57, korak A) i bromometilciklopropana (0,828 mL, 7,54 mmol) u DMF (20mL) je dodat natrijum t-butoksid (0,544 g, 5,66 mmol) na 0 °C. Smeša je mešana na 0 °C tokom 2 h a zatim zagrejana do rt. Zatim je reakcija mešana na rt tokom 14h. Reakcija je ugašena zas. vodenom NH4Cl rastvor i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su oprani vodom i zas. vod. NaCl rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom.
Prečišćavanjem fleš hromatografijom na silika gelu (eluent: 20%-40% EtOAc/heksana, gradijentna elucija) je dobijeno naslovno jedinjenje u obliku bezbojnog ulja.
Korak C. (SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(ciklopropilmetoksi)butan-2-il)-3-metilpiperidin-2-on
[0369]
[0370] U rastvor od 0,325g (0,73 mmol) (5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(ciklopropilmetoksi)butan-2-il)piperidin-2-ona (primer 68, korak B) i jodometana (0,055 mL, 0,874 mmol) u THF-u (7,0 mL) je dodat litijum bis(trimetilsilil) amid (1M rastvor u THF-u, 0,8 mL, 0,8 mmol) na -78 °C. Reakcija je ostavljena da se ugreje do R.T., zatim je ugašena zas. vodenim NH4Cl rastvorom i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su oprani vodom i zas. vod. NaCl rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je apsorbovan na čepu silika gela i prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluirajući sa gradijentom od 10 % do 30 % EtOAc u heksanu, kako bi se obezbedilo naslovno jedinjenje u obliku smeše C-3 stereoizomera, kao što je označeno sa *.
Korak D. (3S,SR,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(ciklopropilmetoksi)butan-2-il)-3-metilpiperidin-2-on
[0371]
[0372] U rastvor od 0,2 g (0,434 mmol) (5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(ciklopropilmetoksi)butan-2-il)-3-metilpiperidin-2-ona (primer 57, korak C, smeša dijastereomera) i alil bromida (0,147 mL, 1,737 mmol) u THF-u (5 mL) je dodat LHMDS, (1,0M rastvor u THF-u, 1,3 mL, 1,3 mmol) na RT. Ostavljen je da se meša na RT tokom 5min. Zatim je reakciona smeša zagrevana na 50 °C tokom 3h. Reakciona smeša je razblažena zasićenim NH4Cl. i ekstrahovana sa CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi su oprani vodom i zas. vod. NaCl rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom, eluirajući sa gradijentom od 0 % do 20% EtOAc u heksanu, kako bi se obezbedilo naslovno jedinjenje u obliku bezbojnog ulja.
Korak E.2-((3R,SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(ciklopropilmetoksi)butan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0373] (3S,5R,6S)-3-Alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(ciklopropilmetoksi)butan-2-il)-3-metilpiperidin-2-on (primer 68, korak E) je pretvoren u kiselinu postupkom sličnim onom koji je opisan u primeru 1, korak H, kako bi se obezbedilo naslovno jedinjenje.
[0374]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,20 - 0,33 (m, 2 H), 0,51 (t, J=7,5 Hz, 3 H), 0,57 - 0,70 (m, 2 H), 1,05 - 1,17 (m, 1 H), 1,44 (s, 3 H), 1,48 - 1,62 (m, 1 H), 1,82 - 1,95 (m, 1 H), 2,01 (dd, J=13,9, 3,3 Hz, 1 H), 2,20 (t, J=13,5 Hz, 1 H), 2,72 (d, J=15,1 Hz, 1 H), 2,95-3,12 (m, 3 H), 3,24 - 3,40 (m, 3 H), 3,95 (t, J=9,8 Hz, 1 H), 4,69 (d, J=10,0 Hz, 1 H), 6,72-6,80 (m, 1 H), 6,94 - 7,07 (m, 3 H), 7,07 - 7,21 (m, 2 H), 7,25 (d, J=8,61 Hz, 2 H);
PRIMER 58
[0375]
2-((3 S,SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-(ciklopropilmetil)-2-okso-3-(2-(pirolidin-1-il)etil)piperidin-3-il)sirćetna kiselina
Korak A. (SR,6S)-3-Alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-(ciklopropilmetil)-3-(2-(triizopropilsililoksi)etil)piperidin-2-on
[0377] U rastvor od 3,70 g (8,9 mmol) meševine C-3 dijastereomera (5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-(ciklopropilmetil)piperidin-2-onoksopentanoata (primer 35, korak B) i 20,7 g (63 mmol) (2-iodoetoksi)triizopropilsilana u suvom, degasiranom THF (60 mL) je dodat 54,5 mL (54,5 mmol) od 1 M rastvora litijum bis(trimetilsilil)amida u THF-u polako špricom tokom 6 minuta. Nakon 10 minuta, narandžasti rastvor je zagrevan do 40 °C i mešan dodatna 2,25 h. Reakcija je ohlađena do sobnae temperature, ugašena zasićenim vodenim amonijum hloridom hloridom, i ekstrahovana sa EtOAc (3X). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan. Prečišćavanjem ostatka fleš hromatografijom na silika gelu (2-25% EtOAc/heksana, gradijentna elucija) je dobijeno naslovno jedinjenje (smeša C-3 epimera) u obliku svetlo žutog ulja.
Korak B.2-((SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-(ciklopropilmetil)-2-okso-3-(2-(triizopropilsililoksi)etil)piperidin-3-il)acetaldehid
[0378]
[0379] U rastvor od 1,28 g (2,08 mmol) (5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-(ciklopropilmetil)-3-(2-(triizopropilsililoksi)etil)piperidin-2-ona (primer 58, korak A, smeša dijastereomera) u THF-u (50 mL) I vodi (17,5 mL) je dodata katalizatorska količina osmijum tetroksida. Nakon 25 minuta, 1,34 g (6,25 mmol) natrijum perjodata je dodato. Dobijena svetlo braon suspenzija je mešana tokom 19 h i then je filtrirana kroz levak sa fritom. Filtrat je delimično koncentrovan pod sniženim pritiskom, zatim je razblažen vodom i ekstrahovana sa etil-acetatom (2X). Kombinovani organski slojevi su oprani zasićenim vodenim natrijum tiosulfatom a zatim zasićenim vodenim natrijum hloridom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i filtrat je koncentrovan. Sirovo naslovno jedinjenje (smeša C-3 epimera) je korišćeno direktno u narednom koraku.
Korak C. Sinteza (SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-(ciklopropilmetil)-3-(2-(pirolidin-1-il)etil)-3-(2-(triizopropilsililoksi)etil)piperidin-2-ona
[0380]
[0381] Smeša 1,02 g (1,66 mmol) sirovog 2-((5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-(ciklopropilmetil)-2-okso-3-(2-(triizopropilsililoksi)etil)piperidin-3-il)acetaldehida (primer 58, korak B, smeša dijastereomera), 0,55 mL (6,6 mmol) pirolidina, 880 mg (4,15 mmol) natrijum triacetoksiborohidrida i 285 µL (4,98 mmol) sirćetne kiseline je suspendovano u smeši 1,2-dihloroetana (36 mL) i DMF (12 mL). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 20 h, reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom i ekstrahovana sa DCM (3X). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan. Sirovo naslovno jedinjenje (smeša C-3 epimera) je korišćeno direktno u sledećem koraku.
Korak D. (SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-(ciklopropilmetil)-3-(2-hidroksietil)-3-(2-(pirolidin-1-il)etil)piperidin-2-on
[0382]
[0383] U ledeno hladni rastvor od 1,12 g (1,66 mmol) sirovog (5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-(ciklopropilmetil)-3-(2-(pirolidin-1-il)etil)-3-(2-(triizopropilsililoksi)etil)piperidin-2-ona (primer 58, korak C, smeša dijastereomera) u THF-u (55 mL) je dodato 8,3 mL (8,3 mmol) 1M rastvora TBAF u THF-u. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 1,5 h, reakciona smeša je ugašena vodom i ekstrahovana sa EtOAc (3X). Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2SO4), i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem ostatka fleš hromatografijom na silika gelu (3-30% MeOH/DCM, gradijentna elucija) je dobijeno naslovno jedinjenje (smeša C-3 epimera) u obliku svetlo žutog ulja.
Korak E.2-((3S,SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-(ciklopropilmetil)-2-okso-3-(2-(pirolidin-1-il)etil)piperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0384] Ledeno hladni rastvor od 2,05 g (20,5 mmol) hromijum(VI) oksida u vodi (4 mL) je tretiran sa 1,75 mL (32,7 mmol) sumporne kiseline špricom. Smeša je razblažena dodatnom vodom (4 mL) i čuvana na 0 °C pre upotrebe. U odvojenom sudu, 105 mg (0,21 mmol) (SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-(ciklopropilmetil)-3-(2-hidroksietil)-3-(2-(pirolidin-1-il)etil)piperidin-2-ona (primer 58, korak D, smeša dijastereomera) je rastvoren u acetonu (20 mL) i tretiran sa Džonsovim reagensom (videti prethodno) polako pipetom na sobnoj temperaturi. Nakon 30 minuta, dobijeni tamno crveni rastvor je zagrevan na 55 °C dodatnih 17,5 h. Reakcija je koncentrovana pod sniženim pritiskom, zatim je razblažena vodom i ekstrahovana sa etil-acetatom (4X). Organski slojevi su preko Na2SO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan. Prečišćavanjem ostatka obrnutom preparatornom HPLC (Sunfire Prep Cis OBD 10 µm kolona (Waters, Milford, MA), gradijentna elucija 40% MeCN u vodi do 55% MeCN u vodi tokom perioda od 35 minuta, gde oba rastvarača sadrže 0,1% TFA) je dobijeno naslovno jedinjenje (pojedinačni enantiomer) u obliku bele čvrste supstance. [Trebalo bi da se ima u vidu da željeni C-3 (3S) epimer je manje polarniji epimer i eluira drugi].
[0385]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11,11 (1 H, br s), 7,18-7,24 (2 H, m), 7,08-7,18 (2 H, m), 6,99 (1 H, br s), 6,77-6,87 (3 H, m), 4,61 (1 H, dd, J = 10,1 Hz, 4,7 Hz), 3,72-3,86 (3 H, m), 3,61 (1 H, br s), 3,36 (1 H, br s), 3,13 (1 H, br s), 2,75-2,97 (4 H, m), 2,20-2,35 (2 H, m), 1,99-2,22 (7 H, m), 0,84 (1 H, br s), 0,36-0,54 (2 H, m), -0,05-0,13 (2 H, m). Maseni spektar (ESI) m/z = 529 (M+1).
PRIMER 59
[0386]
2-((3 S,SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-(ciklopropilmetil)-3-(2-morfolinoetil)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
Korak A. (SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-(ciklopropilmetil)-3-(2-hidroksietil)-3-(2-morfolinoetil)piperidin-2-on
[0388] Smeša 94 mg (0,15 mmol) sirovog 2-((5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-(ciklopropilmetil)-2-okso-3-(2-(triizopropilsililoksi)etil)piperidin-3-il)acetaldehida (primer 58, korak B, smeša dijastereomera), 66 µL (0,76 mmol) morfolina, 97 mg (0,46 mmol) natrijum triacetoksiborohidrida i 30 µL (0,53 mmol) sirćetne kiseline je suspendovano u smeši 1,2-dihloroetana (6 mL) i DMF (2 mL). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 20 h, reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom i ekstrahovana sa DCM (3X). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan. Prečišćavanjem ostatka reverzno-faznom preparatornom HPLC (SunFire<™>Prep Cis OBD 10 µm kolona (Waters, Milford, MA), gradijentna elucija 50% MeCN u vodi do 90% MeCN u vodi tokom perioda od 30 minuta, gde oba rastvarača sadrže 0,1% TFA) je dobijeno naslovno jedinjenje (smeša C-3 epimera) zajedno sa odgovarajućim TIPS etrom (smeša C-3 epimera) i odgovarajućim trifluoroacetatom (smeša C-3 epimera) u obliku bezbojnog ulja.
[0389] Ova smeša je rastvorena u THF-u (5 mL) i tretirana sa 0,76 mL (0,76 mmol) 1M rastvora TBAF u THF-u. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 3,5 h, reakciona smeša je ugašena vodom i ekstrahovana sa EtOAc (3X). Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2SO4), i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem ostatka fleš hromatografijom na silika gelu (8-35% MeOH/DCM, gradijentna elucija) je dobijeno naslovno jedinjenje (smeša C-3 epimera) u obliku bele čvrste supstance.
Korak B.2-((3S,SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-(ciklopropilmetil)-3-(2-morfolinoetil)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0390] Ledeno hladni rastvor od 403 mg (4,03 mmol) hromijum(VI) oksida u vodi (1 mL) je tretiran sa 343 µL (6,44 mmol) sumporne kiseline špricom. Rastvor je razblažen dodatnom vodom (1 mL) i čuvan na 0 °C pre upotrebe u odvojenom sudu, (5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-(ciklopropilmetil)-3-(2-hidroksietil)-3-(2-morfolinoetil)piperidin-2-on (primer 59, korak A, smeša dijastereomera) je rastvoren u acetonu (5 mL) i tretiran sa Džonsovim reagensom (videti prethodno) polako pipetom na sobnoj temperaturi. Nakon 30 minuta, dobijeni tamno crveni rastvor je zagrevan na 55 °C tokom dodatnih 17 h. Reakcija je koncentrovana pod sniženim pritiskom, zatim je razblažena vodom i ekstrahovana sa etilacetatom (3X). Organski slojevi su preko Na2SO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan. Prečišćavanjem ostatka obrnutom preparatornom HPLC (SunFire<™>Prep Cis OBD 10 µm kolona (Waters, Milford, MA), gradijentna elucija 40% MeCN u vodi do 60% MeCN u vodi tokom perioda od 35 minuta, gde oba rastvarača sadrže 0,1% TFA) je dobijeno naslovno jedinjenje (pojedinačni enantiomer) u obliku bele čvrste supstance. [Trebalo bi da se ima u vidu da željeni (3S) C-3 epimer je manje polarniji epimer i eluira drugi].
[0391]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 12,05 (1 H, br s), 6,95-7,26 (5 H, m), 6,76-6,88 (3 H, m), 4,64 (1 H, d, J= 10,0 Hz), 4,23 (1 H, br s), 3,76-4,10 (5 H, m), 3,43-3,65 (2 H, m), 3,08-3,34 (2 H, m), 2,78-3,01 (3 H, m), 2,41-2,76 (2 H, m), 2,26-2,39 (2 H, m), 2,08-2,24 (2 H, m), 0,85 (1 H, br s), 0,33-0,55 (2 H, m), -0,10-0,15 (2 H, m). Maseni spektar (ESI) m/z = 545 (M+1).
PRIMER 60
[0392]
2-((3R,SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-okso-1-(pentan-3-il)piperidin-3-il)sirćetna kiselina
Korak A. (SR,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-(2,4-dimetoksibenzil)piperidin-2-on.
[0393]
[0394] U mutni rastvor (2,4-dimetoksifenil)metanola (97,00 g, 577 mmol) i piridina (93 ml, 1153 mmol) u anhidrovanom Et2O (1153 ml) dodat je tionil hlorid (116 ml, 1586 mmol) u kapima u toku 1 časa, na 0<o>C u atmosferi azota uz mehaničko mešanje. Nakon 1 časa, reakciona smeša je izlivena u 2 l ledene vode, te su se slojevi razdvojili. Vodeni sloj je estrahovan pomoću Et2O (2 x 1 l) pa su organski slojevi sakupljeni, isprani ledenom vodom (1,2 l), hladnom smešom zas. vod. rastvora NaCl/zas. vod. NaHCO3(5:1) (1,2 l), osušeni (MgSO4), proceđeni, te je većina etra uklonjena u vakuumu na 12<o>C. Dodat je benzen (300 ml) te je smeša koncentrovana na 12<o>C dok nije ostalo 100 ml benzena, kako bi se dobio rastvor 1-(hlormetil)-2,4-dimetoksibenzena.80g (250 mmol) (5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)piperidin-2-ona (primer 1, korak E) dodato je u porcijama, u toku 20 minuta, u smešu NaH (19,98 g, 500 mmol) u anhidrovanom DMF-u (400 ml) na 0<o>C u atmosferi azota. Nakon ovog dodavanja, ledeno kupatilo je uklonjeno i smeša je mešana na st 1 čas pre hlađenja rastvora na 0<o>C. U ohlađeni rastvor dodat je rastvor 1-(hlormetil)-2,4-dimetoksibenzena (107 g, 575 mmol) u benzenu, te je reakciona smeša ostavljena da se ohladi do st. Nakon 16 časova, reakciona smeša je izlivena u ledenu vodu (2 l) i estrahovana pomoću EtOAc (3 × 1 L). Organski slojevi su spojeni, isprani vodom (3 × 1 L), zas. vod. rastvorom NaCl (1 l), osušeni (MgSO4), proceđeni i koncentrovani u vakuumu dajući gusto žuto ulje. Prečišćavanje na Combiflash XL (hromatografija u koloni pod pritiskom gasa, Teledyne Isco, Lincoln, NE) uz četiri serijski povezane kolone od 330 g i jednu kolonu od 1,5 kg i uz eluciju sa 35-40-45-50-55% EtOAc/heksana, dalo je veoma bledo žuto ulje. Ulje je rastvoreno u benzenu te je rastvarač uklonjen u vakuumu a ostatak osušen u vakuumu u toku 2 dana, kako bi se dobilo naslovno jedinjenje u obliku bele pene (105,8 g, 90%).
Korak B. (SR,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-(2,4-dimetoksibenzil)-3-metilpiperidin-2-on.
[0395]
[0396] Iz rastvora (SR,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-(2,4-dimetoksibenzil)piperidin-2-ona (primer 60, korak A) (140,34 g, 298 mmol) u anhidrovanom THF-u (994 ml) evakuisan je gas barbotiranjem argona kroz rastvor u toku 20 minuta, dok je rastvor hlađen do -78<o>C. Dodat je jodmetan (23,32 ml, 373 mmol), a potom i LHMDS (328 ml, 328 mmol) u toku 15 minuta. Reakciona smeša je mešana 15 minuta na -78<o>C nakon čega je uklonjeno ledeno kupatilo te je smeša mešana na st 12 časova. Reakcija je zaustavljena dodatkom zas. vod. NH4Cl te su se slojevi razdvojili. Vodeni sloj je estrahovan pomoću Et2O (2 x 500 ml) pa su organski slojevi sakupljeni, isprani zas. vod. rastvorom NaCl, osušeni (MgSO4), proceđeni i koncentrovani u vakuumu dajući narandžasto ulje. Prečišćavanjem (nanošenjem u navlaženom stanju sa malom količinom DCM-a) na Combiflash Companion XL (hromatografija u koloni pod pritiskom gasa, Teledyne Isco, Lincoln, NE) sa SiO2kolonom od 1,5 kg i uz eluciju sa 4 l od svake od sledećih smeša: 15-20-25-30-35% EtOAc/heksana dobijeno je naslovno jedinjenje kao veoma gusto žuto ulje i u obliku smeše C-3 dijastereomera u odnosu 3,7:1.
Korak C. (SR,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-(2,4-dimetoksibenzil)-3-metilpiperidin-2-on.
[0397]
[0398] Iz rastvora (SR,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-(2,4-dimetoksibenzil)-3-metilpiperidin-2-ona (primer 60, korak B, smeša C-3 dijastereomera) (117,0 g, 242 mmol) u anhidrovanom THF-u (966 ml) udaljen je gas barbotiranjem argona kroz rastvor u toku 20 minuta. Dodat je alil bromid (105 ml, 1208 mmol), a potom i LHMDS (725 ml, 725 mmol) u toku 20 minuta. Reakciona smeša je zagrevana na 40<o>C u atmosferi argona 5 časova. Reakciona smeša je ohlađena do st, te je reakcija zaustavljena dodatkom zas. vod. NH4Cl (500 ml), nakon čega su se slojevi razdvojili. Vodeni sloj je estrahovan pomoću EtOAc (2 × 1 l) pa su organski slojevi sakupljeni, isprani zas. vod. rastvorom NaCl (1 l), osušeni (MgSO4), proceđeni i koncentrovani u vakuumu dajući crveno ulje (180 g). Prečišćavanjem na Biotage sistemu (Charlotte, NC) sa SiO2kolonom od 1,5 kg i uz eluciju smešom 10-30% EtOAc/heksana dobijeno je naslovno jedinjenje u obliku veoma bledo-žutog ulja, u smeši (3S):(3R) dijastereomera u odnosu 3,7:1.
Korak D. (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metilpiperidin-2-on
[0399]
[0400] Rastvor (SR,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-(2,4-dimetoksibenzil)-3-metilpiperidin-2-ona (primer 60, korak C, smeša dijastereomera) (105,87 g, 202 mmol) u TFA (778 ml, 1,01E+04 mmol) je zagrejan na 50<o>C u toku 2 časa pre koncentrovanja reakcione smeše u vakuumu. Ostatak je azeotropisan heksanima kako bi se uklonila sva TFA. Ulje duboko ljubičaste boje, koje je sadržalo neke ostatke, sakupljeno je minimalnom količinom DCM-a, proceđeno i dobro ispano DCM-om. Filtrat je koncentrovan u vakuumu kako bi se dobilo tamno ljubičasto ulje. Prečišćavanje (vlažno nanošenje sa minimalnom količinom DCM-a) na Biotage Isolera (Biotage, Charlotte, NC) sistemu sa kolonom od 1,5 kg i uz eluciju smešom 25-40% EtOAc/heksana dalo je naslovno jedinjenje u obliku bele čvrste supstance.
[0401]<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1,30 (s, 3H), 2,06 (m, 2H), 2,52 (dd, J= 13,7 i 7,1 Hz, 1H), 2,60 (dd, J= 13,7 i 7,8 Hz, 1H), 3,06 (m, 1H), 4,50 (d, J= 10,7 Hz, 1H), 5,17 (m, 2H), 5,81 (br s, 1H), 5,86 (m, 1H), 6,77 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,00 (s, 1H), 7,12 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,20 (d, J = 8,3 Hz, 2H), [□]<22>
D+182,2° (c 1,55, CHCl3).
Korak E. (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-(pentan-3-il)piperidin-2-on [0402]
[0403] U suspenziju 1,81 g (4,8 mmol) (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metilpiperidin-2-ona (primer 71, korak D) u 3-brompentanu (17,6 ml) dodato je 967 mg (60 mas.% u mineralnom ulju, 24,2 mmola) natrijum hidrida. Dobijena mlečno bela kaša zagrevana je na 120<o>C u toku 20 časova, a zatim je dodato još 3-brompentana (5,1 ml). Nakon još 24 h na 120<o>C, reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i reakcija je zaustavljena zasićenim vodenim amonijum hloridom. Smeša je estrahovana etilacetatom (3 x) spojeni organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, zatim proceđeni, a filtrat je koncentrovan. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom pod pritiskom gasa na silika gelu (2 do 26% EtOAc/heksana, gradijentna elucija) dobijeno je naslovno jedinjenje u obliku bele čvrste suptance.
Korak F. Sinteza 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-okso-1-(pentan-3-il)piperidin-3-il)sirćetne kiseline
[0404] U rastvor 725 mg (1,63 mmol) (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-(pentan-3-il)piperidin-2-ona (primer 3, korak A) u smeši acetonitrila (4 ml), ugljen tetrahlorida (4 ml) i vode (5,9 ml) dodato je 1,40 g (6,53 mmol) natrijum perjodata, a potom i 44 mg (0,20 mmol) rutenijum(III) hlorid hidrata. Tamno smeđa dvofazna smeša je žustro mešana na sobnoj temperaturi 21 čas, nakon čega je zakiseljena dodatkom 1 N HCl. Smeša je razblažena pomoću EtOAc i proceđena kroz sloj Celite® (J.T. Baker, Phillipsberg, NJ, dijatomejska zemlja). Nakon filtracije, slojevi su razdvojeni, te je vodeni sloj estrahovan EtOAc (1 x). Spojeni organski slojevi isprani su zasićenim vodenim natrijum hloridom (1 x), potom osušeni preko Na2SO4, proceđeni, te je filtrat koncentrovan. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom pod pritiskom gasa na silika gelu (0 do 25% MeOH/DCM, gradijentna elucija) dobijeno je naslovno jedinjenje u obliku bele čvrste suptance.
[0405]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,06-7,27 (5 H, m), 6,90-7,01 (2 H, m), 6,68 (d, 1 H, J = 7,8 Hz), 4,34 (1 H, d, J = 10,4 Hz), 3,00-3,15 (2 H, m), 2,63-2,79 (2 H, m), 2,15-2,27 (1 H, m), 1,85-2,03 (3 H, m), 1,51 (s, 3 H), 1,38-1,51 (2 H, m), 0,95 (3 H, t, J= 7,4 Hz), 0,50 (3 H, t, J= 7,4 Hz). Maseni spektar (ESI) m/z = 462 (M+1).
[0406] Primeri 61 - 64 su pripremljeni u postupku sličnom onom koji je opisan za primer 59, supstituisanjem 3-bromopentana u koraku E za odgovarajuću količinu alkilhalida.
PRIMER 61
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-(ciklopropilmetil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0407] 1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,29 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,12 - 7,24 (3 H, m), 6,90 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 6,88 - 6,82 (1 H, m), 4,80 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 4,02 (1 H, dd, J = 14,1, 6,8 Hz), 3,11 - 3,03 (1 H, m), 2,98 (1 H, d, J= 15,5 Hz), 2,68 (1 H, d, J = 15,5 Hz), 2,37 (1 H, dd, J= 14,1, 7,4 Hz), 2,23 - 2,14 (1 H, m), 2,13 - 2,05 (1 H, m), 1,39 (3 H, s), 1,03-0,94 (1 H, m), 0,62 – 0, 46 (2 H, m), 0,23 - 0,08 (1 H, m); MS (ESI) 446,0 [M H]<+>, 444,1 [M -H]-.
PRIMER 62
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-izopropil-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina [0408] 1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,27 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 7,14 - 7,20 (2 H, m), 7,02 (1 H, s), 6,97 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 6,75 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 4,49 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 3,45 (1 H, m), 3,08 (1 H, m), 2,98 (1 H, d, J = 15,2 Hz), 2,77 (1 H, d, J = 15,2 Hz), 2,08 (2 H, m), 1,38 (3 H, s), 1,24 (6 H, t, J= 6,7 Hz); MS (ESI) 434,0 [M H]<+>.
PRIMER 63
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-ciklobutil-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina [0409] 1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,15-7,26 (3 H, m), 7,17 (1 H, m), 7,04 (1 H, s), 6,65-6,79 (3 H, m), 4,65 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 3,85 (1 H, m), 3,05 (1 H, d, J = 15,8 Hz), 2,85 (1 H, m), 2,60 (1 H, d, J = 15,8 Hz), 2,45 (1 H, m), 2,20 (1 H, m), 1,90-2,2,20 (2 H, m), 1,65 (1 H, m), 1,42-1,55 (3 H, m), 1,42 (3 H, s); MS (ESI) 446,0 [M H]<+>.
PRIMER 64
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-ciklopentil-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0410] 1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,28 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,14 - 7,25 (2 H, m), 7,06 (1 H, s), 6,93 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 6,80 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 4,63 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 3,40 (1 H, m), 3,03 (1 H, d, J = 15,7 Hz), 3,02 (1 H, m), 2,62 (1 H, d, J = 15,7 Hz), 1,75-2,13 (7 H, m), 1,26-1,45 (3 H, m), 1,33 (3 H, s); MS (ESI) 460,1 [M H]<+>.
PRIMER 65
[0411]
(3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-3-((5-okso-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil)-1-(pentan-3-il)piperidin-2-on
Korak A.2-(2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-okso-1-(pentan-3-il)piperidin-3-il)acetil)hidrazinkarboksamid
[0412]
[0413] U rastvor od 320 mg (0,69 mmol) 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-okso-1-(pentan-3-il)piperidin-3-il)sirćetne kiseline (primer 60, korak F) i 921 mg (2,42 mmol) HOBt u DMF (13 mL) je dodato 0,58 mL (4,15 mmol) trietilamina. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 40 minuta, dodato je 270 mg (2,42 mmol) semikarbazid hidrohlorida. Dobijeni tamno crveni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 2,5 h, a zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom.
Prečišćavanjem ostatka reverzno-faznom preparatornom HPLC (Sunfire<™>Prep Cis OBD 10 µm kolona (Waters, Milford, MA), gradijentnom elucijom od 40% MeCN u vodi do 90% MeCN u vodi tokom perioda od 30 minuta, gde oba rastvarača sadrže 0,1% TFA) dobijeno je jedinjenje u obliku svetlo žute čvrste supstance.
Korak B. (3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-3-((5-okso-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil)-1-(pentan-3-il)piperidin-2-on
[0414] 259 mg (0,50 mmol) 2-(2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-okso-1-(pentan-3-il)piperidin-3-il)acetil)hidrazinkarboksamida (primer 65, korak A) je suspendovano u 2 N vodenom natrijum hidroksidu (16 mL) i zagrevano do refluksa tokom 3,25 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, smeša je zakiseljena koncentrovanom HCl do jako kisele a zatim je ekstrahovana sa EtOAc (3X). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan.
Prečišćavanjem ostatka reverzno-faznom preparatornom HPLC (Sunfire<™>Prep C18OBD 10 µm kolona (Waters, Milford, MA), gradijentnom elucijom od 40% MeCN u vodi do 75% MeCN u vodi tokom perioda od 30 minuta, gde oba rastvarača sadrže 0,1% TFA) dobijeno je jedinjenje u obliku bele čvrste supstance.
[0415]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10,36 (1 H, br s), 9,35 (1 H, br s), 7,20-7,27 (3 H, m), 7,05-7,17 (2 H, m), 6,86-6,95 (2 H, m), 6,68 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 4,34 (1 H, d, J = 10,5 Hz), 2,90-3,09 (3 H, m), 2,68-2,76 (1 H, m), 2,21 (1 H, t, J = 13,8 Hz), 2,05 (1 H, dd, J = 13,9 Hz, 2,9 Hz) 1,85-1,99 (2 H, m), 1,37-1,52 (2 H, m), 1,36 (3 H, s), 0,94 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 0,50 (3 H, t, J = 7,5 Hz). Maseni spektar (ESI) m/z = 501 (M+1), 523 (M+23).
PRIMER 66
[0416]
5-(((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-okso-1-(pentan-3-il)piperidin-3-il)metil)-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-on
[0417] Rastvor od 56 mg (0,19 mmol) trfozgena u DCM (1 mL) je u kapima dodat rastvoru od 62 mg (0,13 mmol) 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-okso-1-(pentan-3-il)piperidin-3-il)acetohidrazida (dobijen kao sporedni proizvod u primeru 65, korak B) i 170 µL (0,98 mmol) diizopropiletilamina u DCM (4 mL). Dobijeni svetlo žuti rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 18 h, zatim ugašen zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom i ekstrahovan sa EtOAc (3X).
Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan. Prečišćavanjem ostatka reverzno-faznom preparatornom HPLC (Sunfire<™>Prep Cis OBD 10 µm kolona, (Waters, Milford, MA) gradijentnom elucijom od 40% MeCN u vodi do 75% MeCN u vodi tokom perioda od 30 minuta, gde oba rastvarača sadrže 0,1% TFA) dobijeno je jedinjenje u obliku bele čvrste supstance.
[0418]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9,68 (1 H, br s), 7,08-7,27 (4 H, m), 6,90-7,01 (3 H, m), 6,70 (1 H, d, J = 7,4 Hz), 4,35 (1 H, d, J = 10,4 Hz), 3,01-3,15 (3 H, m), 2,70-2,79 (1 H, m), 2,15 (1 H, t, J = 13,8 Hz), 2,01 (1 H, dd, J = 13,8 Hz, 3,1 Hz) 1,82-1,95 (2 H, m), 1,35-1,57 (2 H, m), 1,43 (3 H, s), 0,93 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 0,51 (3 H, t, J = 7,4 Hz). Maseni spektar (ESI) m/z = 502 (M+1).
PRIMER 67
[0419]
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-okso-1-(pentan-3-il)piperidin-3-il)-N-(trifluorometilsulfonil)acetamid
[0420] U rastvor od 47 mg (0,10 mmol) 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-okso-1-(pentan-3-il)piperidin-3-il)sirćetne kiseline (primer 60, korak F) u DMF (4 mL) je dodato 64 mg (0,34 mmol) EDC, 48 mg (0,36 mmol) HOBt, i katalizatorske količine DMAP. Nakon 30 minuta, dodato je 45,5 mg (0,30 mmol) trifluorometansulfonamida. dobijeni svetlo žuti rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 3 h, a zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem ostatka reverzno-faznom preparatornom HPLC (Sunfire<™>Prep Cis OBD 10 µm kolona (Waters, Milford, MA), gradijentnom elucijom od 50% MeCN u vodi do 90% MeCN u vodi tokom perioda od 30 minuta, gde oba rastvarača sadrže 0,1% TFA) dobijeno je jedinjenje u obliku bele čvrste supstance.
[0421]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,25-7,32 (3 H, m), 7,16-7,20 (1 H, m), 7,11 (t, 1 H, J = 7,8 Hz), 6,92-7,00 (2 H, m), 6,67 (d, 1 H, J = 7,6 Hz), 4,35 (1 H, d, J = 10,4 Hz), 3,19 (d, 1 H, J = 15,7 Hz), 2,97-3,06 (1 H, m), 2,73-2,83 (1 H, m), 2,68 (1 H, d, J = 15,7 Hz), 2,26 (1 H, t, J = 13,8 Hz), 1,86-2,08 (3 H, m), 1,52 (3 H, s), 1,39-1,52 (2 H, m), 0,95 (3 H, t, J= 7,4 Hz), 0,50 (3 H, t, J = 7,4 Hz). Maseni spektar (ESI) m/z = 593 (M+1), 615 (M+23).
PRIMER 68
[0422]
(3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-((3-hidroksi-1H-pirazol-5-il)metil)-3-metil-1-(pentan-3-il)piperidin-2-on
Korak A.2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-okso-1-(pentan-3-il)piperidin-3-il)acetaldehid
[0424] U rastvor od 240 mg (0,54 mmol) (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-1-(pentan-3-il)piperidin-2-ona (primer 60, korak E) u THF-u (8 mL) i vodi (2,8 mL) dodate su katalizatorske količine osmijum tetroksida. Nakon 1,25 h, 323 mg (1,51 mmol) natrijum perjodata je dodato. Dobijena svetlo braon suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18,5 h, a zatim filtrirana kroz levak sa fritom. Filtrat je delimično koncentrovan pod sniženim pritiskom, zatim je razblažen vodom i ekstrahovan sa etil acetatom (2X). Kombinovani organski slojevi su oprani zasićenim vodenim natrijum tiosulfatom a zatim zasićeni vodenim natrijum hloridom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i filtrat je koncentrovan. Sirovo naslovno jedinjenje je korišćeno direktno u sledećem koraku.
Korak B. Etil 4-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-okso-1-(pentan-3-il)piperidin-3-il)-3-oksobutanoat
[0425]
[0426] U suspenziju od 160 mg (0,36 mmol) 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-okso-1-(pentan-3-il)piperidin-3-il)acetaldehida (primer 68, korak A) i 20,4 mg (0,11 mmol) kalaj(II) hlorida u DCM (6 mL) je dodato 104 µL (1,00 mmol) etil diazoacetata špricem tokom 3 min. Dobijena žuta suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 14,25 h, zatim ugašena sa 1 N HCl i ekstrahovana sa EtOAc (2X). Kombinovani organski slojevi su oprani sa 1 N HCl (1X), zatim osušeni preko Na2SO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan. Prečišćavanjem ostatka reverzno-faznom preparatornom HPLC (Sunfire<™>Prep Cis OBD 10 µm kolona (Waters, Milford, MA), gradijentnom elucijom od 55% MeCN u vodi do 85% MeCN u vodi tokom perioda od 30 minuta, gde oba rastvarača sadrže 0,1% TFA) dobijeno je jedinjenje u obliku svetlo žute oil.
Korak C. (3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-((3-hidroksi-1H-pirazol-5-il)metil)-3-metil-1-(pentan-3-il)piperidin-2-on
[0427] U rastvor od 42 mg (0,08 mmol) etil 4-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-okso-1-(pentan-3-il)piperidin-3-il)-3-oksobutanoata (primer 68, korak B) u etanolu (4 mL) je dodato 36 µL (0,48 mmol) hidrazin monohidrata (64-65mas.% hidrazina). Dobijeni bezbojni rastvor je zagrevan na 65 °C tokom 3,5 h, a zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem ostatka reverzno-faznom preparatornom HPLC (Sunfire Prep Cis OBD 10 µm kolona, gradijentnom elucijom od 45% MeCN u vodi do 80% MeCN u vodi tokom perioda od 30 minuta, gde oba rastvarača sadrže 0,1% TFA) dobijeno je jedinjenje u obliku bele čvrste supstance.
[0428]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,23-7,30 (3 H, m), 7,18-7,22 (1 H, m), 7,12 (1 H, t, J = 7,7 Hz), 6,90-6,96 (2 H, m), 6,67 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 5,66 (1 H, s), 4,34 (1 H, d, J = 10,6 Hz), 3,42 (1 H, d, J = 15,9 Hz), 3,02-3,11 (1 H, m), 2,82 (1 H, d, J = 15,9 Hz), 2,68-2,77 (1 H, m), 2,36 (1 H, t, J = 13,9 Hz), 1,87-2,03 (3 H, m), 1,40-1,51 (2 H, m), 1,36 (3 H, s), 0,96 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 0,50 (3 H, t, J = 7,5 Hz). Maseni spektar (ESI) m/z = 500 (M+1), 522 (M+23).
PRIMER 69
[0429]
(3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-((3-hidroksiisoksazol-5-il)metil)-3-metil-1-(pentan-3-il)piperidin-2-on
[0430] U ledeno hladnu suspenziju od 65 mg (0,12 mmol) etil 4-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-okso-1-(pentan-3-il)piperidin-3-il)-3-oksobutanoata (primer 68, korak B) u vodi (2 mL) je dodato 53,5 mg (0,77 mmol) hidroksilamin hidrohlorida i 62 mg (1,55 mmol) natrijum hidroksida. Nakon 5 minuta, THF (1 mL) i MeOH (1 mL) su dodati. Dobijeni zamućeni svetli rastvor je mešan na 0 °C tokom 20 minuta, zatim je zagrevan do sobne temperature i mešan dodatnih 6 h. Reakcija je zakiseljena dodavanjem koncentrovane HCl do jake kisele, zatim je razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc (4X). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan. Prečišćavanjem ostatka reverzno-faznom preparatornom HPLC (Sunfire<™>Prep Cis OBD 10 µm kolona (Waters, Milford, MA), gradijentnom elucijom od 55% MeCN u vodi do 85% MeCN u vodi tokom perioda od 30 minuta, gde oba rastvarača sadrže 0,1% TFA) dobijeno je jedinjenje u obliku bele čvrste supstance.
[0431]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,20-7,27 (3 H, m), 7,14-7,20 (1 H, m), 7,11 (1 H, dt, J = 7,8 Hz, 3,8 Hz), 6,89-7,01 (3 H, m), 6,70 (1 H, d, J = 7,4 Hz), 4,33 (1 H, dd, J = 10,5 Hz, 3,4 Hz), 3,59-3,78 (2 H, m), 3,13-3,23 (1 H, m), 3,07 (1 H, dd, J = 14,1 Hz, 3,1 Hz), 2,66-2,77 (2 H, m), 2,15-2,26 (1 H, m), 1,96-2,04 (1 H, m), 1,78-1,94 (2 H, m), 1,40-1,51 (1 H, m), 1,41 (3 H, s), 0,93 (3 H, dt, J = 7,4 Hz, 3,5 Hz), 0,51 (3 H, dt, J = 7,5 Hz, 3,6 Hz). Maseni spektar (ESI) m/z = 501 (M+1).
PRIMER 70
[0432]
5-(((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-okso-1-(pentan-3-il)piperidin-3-il)metil)oksazolidin-2,4-dion
Korak A. (3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-(2,3-dihidroksipropil)-3-metil-1-(pentan-3-il)piperidin-2-on
[0433]
[0434] U rastvor od 298 mg (0,67 mmol) (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-1-(pentan-3-il)piperidin-2-ona (primer 60, korak E) u smeši acetona (11,5 mL) i vode (4 mL) dodate su katalizatorske količine osmijum tetroksida. Nakon 4 minuta, 275 mg (2,35 mmol) N-metilmorfolin-N-oksida je dodato. Dobijeni braon rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 3,5 h, a zatim je izdeljen između vode i DCM (3X). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan. Prečišćavanjem ostatka fleš hromatografijom na silika gelu (1 do 20% MeOH/DCM, gradijentna elucija) dobijeno je jedinjenje (smeša alkoholnih epimera) u obliku žutog ulja.
Korak B.3-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-okso-1-(pentan-3-il)piperidin-3-il)-2-hidroksipropionska kiselina
[0435]
[0436] Smeša 142 mg (0,30 mmol) (3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-(2,3-dihidroksipropil)-3-metil-1-(pentan-3-il)piperidin-2-ona (primer 70, korak A) i 28 mg (0,18 mmol) TEMPO u smeši acetonitrila (6 mL) i natrijum fosfat-natrijum hidroksid pufera (pH 6,7, 4,5 mL) na 35 °C je tretirana istovremeno sa rastvorom od 105 mg (1,16 mmol) natrijum hlorita u vodi (1,2 mL) i rastvorom od 106 µL (0,07 mmol) rastvora za izbeljivanje (ca.0,7 N) u vodi (0,6 mL) tokom 10 minuta. Dobijeni tamno narandžasti rastvor je mešan na 35 °C tokom 1,75 h, a zatim je izdeljen između 1 N HCl i EtOAc (3X). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan. Prečišćavanjem ostatka reverzno-faznom preparatornom HPLC (Sunfire<™>Prep Cis OBD 10 µm kolona (Waters, Milford, MA), gradijentnom elucijom od 60% MeCN u vodi do 80% MeCN u vodi tokom perioda od 30 minuta, gde oba rastvarača sadrže 0,1% TFA) dobijeno je jedinjenje (smeša alkoholnih epimera) u obliku bele čvrste supstance.
Korak C.3-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-okso-1-(pentan-3-il)piperidin-3-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-hidroksipropanamid
[0437]
[0438] U rastvor od 43 mg (0,09 mmol) 3-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-okso-1-(pentan-3-il)piperidin-3-il)-2-hidroksipropionske kiseline (primer 70, korak B) u DMF (5 mL) je dodato 67 mg (0,18 mmol) HATU, 58,5 mg (0,35 mmol) 2,4-dimetoksibenzilamina i 36 µL (0,26 mmol) trietilamina. Dobijeni žuti rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1,1 h, a zatim je izdeljen između zasićenog vodenog natrijum bikarbonata i EtOAc (2X). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan. Sirovo naslovno jedinjenje (smeša alkoholnih epimera) je korišćeno u sledećem koraku.
Korak D. (S)-3-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-okso-1-(pentan-3-il)piperidin-3-il)-2-hidroksipropanamid i (R)-3-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-okso-1-(pentan-3-il)piperidin-3-il)-2-hidroksipropanamid
[0439]
[0440] Rastvor od 56 mg (0,09 mmol) 3-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-okso-1-(pentan-3-il)piperidin-3-il)-N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-hidroksipropanamida (primer 70, korak C) u trifluorosirćetnoj kiselini (2,3 mL) je zagrevan na 50 °C tokom 2,5 h, a zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem ostatka reverzno-faznom preparatornom HPLC (Sunfire<™>Prep Cis OBD 10 µm kolona (Waters, Milford, MA), gradijentnom elucijom od 50% MeCN u vodi do 75% MeCN u vodi tokom perioda od 30 minuta, gde oba rastvarača sadrže 0,1% TFA) dobijena su dva naslovna jedinjenja (u svakom slučaju stereohemija na alkoholnom stereocentru je proizvoljno dodeljena) svaka u obliku svetlo zelene supstance.
Korak E.5-(((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-okso-1-(pentan-3-il)piperidin-3-il)metil)oksazolidin-2,4-dion
[0441] U rastvor od 10,3 mg (0,02 mmol) (S)-3-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-okso-1-(pentan-3-il)piperidin-3-il)-2-hidroksipropanamida (primer 70, korak D) u MeOH (2,5 mL) je dodato 0,50 mL (1,22 mmol) natrijum etoksida (21mas.% rastvora u etanolu) i 1,20 mL (9,90 mmol) dietil karbonata. Dobijena smeša je zagrevana do refluksa tokom 15 minuta, a zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je izdeljen između 0,5 M HCl i EtOAc (3X). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan. Prečišćavanjem ostatka reverzno-faznom preparatornom HPLC (Sunfire<™>Prep C18OBD 10 µm kolona (Waters, Milford, MA), gradijentnom elucijom od 60 MeCN u vodi do 80 MeCN u vodi tokom perioda od 30 minuta, gde oba rastvarača sadrže 0,1% TFA) dobijeno je jedinjenje (smeša etarskih epimera) u obliku bele čvrste supstance.
[0442]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3, smeša epimera) δ ppm 8,90 (1 H, br s, veći epimer), 8,83 (1 H, br s, manji epimer), 7,20-7,27 (3 H, m), 7,15-7,20 (1 H, m), 7,11 (1 H, dt, J = 7,7 Hz, 1,9 Hz), 6,94-7,02 (2 H, m), 6,71 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 5,37 (1 H, t, J = 10,0 Hz), 4,33 (1 H, d, J = 10,4 Hz), 2,67-2,79 (1 H, m), 2,67-2,79 (1 H, m, veći epimer) 2,41 (1 H, dd, J= 15,2 Hz, 8,6 Hz, manji epimer), 1,82-2,31 (6 H, m), 1,48-1,61 (1 H, m), 1,35-1,45 (1 H, m), 1,45 (3 H, s, manji epimer), 1,44 (s, 3 H, veći epimer), 0,94 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 0,52 (3 H, t, J = 7,5 Hz). Maseni spektar (ESI) m/z = 517 (M+1), 539 (M+23).
PRIMER 71
3-(((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-okso-1-(pentan-3-il)piperidin-3-il)metil)-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on
[0443]
Korak A.2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-okso-1-(pentan-3 il)piperidin-3-il)acetamid
[0444]
[0445] U ledeno hladan rastvor od 1,15 g (2,49 mmol) 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-okso-1-(pentan-3-il)piperidin-3-il)sirćetne kiseline (primer 60, korak F) u THF-u (12,5 mL) je dodato 383 µL (3,48 mmol) N-metilmorfolina i 392 µL (2,98 mmol) izobutil hloroformata. Dobijena beličasta suspenzija je mešana na 0 °C tokom 2 h, a zatim je dodato 336 µL (28% amonijuma u vodi, 4,97 mmol) amonijum hidroksida. Nakon dodatna 3 h na 0 °C, reakcija je ugašena zasićenim vodenim amonijum hloridom i ekstrahovana sa EtOAc (3X). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan. Sirovo naslovno jedinjenje je korišćeno direktno u sledećem koraku.
Korak B.2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-okso-1-(pentan-3-il)piperidin-3-il)acetonitril
[0446]
[0447] U ledeno hladan rastvor 1,15 g (2,49 mmol) 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-okso-1-(pentan-3-il)piperidin-3-il)acetamida (primer 71, korak A) u THF-u (21 mL) je dodato 1,73 mL (12,4 mmol) trietilamina i 865 µL (6,22 mmol) TFA. Dobijeni braonkasti rastvor je mešan na 0 °C tokom 2,75 h, zatim je zagrevan do sobne temperature i mešan dodatnih 2 h. Reakcija je ponovo ohlađena do 0 °C, ugašena sa 1 N limunskom kiselinom, i ekstrahovana sa EtOAc (3X). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan. Kombinovani organski slojevi su oprani zasićenim vodenim natrijum hloridom (1X), zatim osušeni preko Na2SO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan. Prečišćavanjem ostatka fleš hromatografijom na silika gelu (5 do 35% EtOAc/heksana, gradijentna elucija) dobijeno je jedinjenje u obliku bele čvrste supstance.
Korak C.2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-okso-1-(pentan-3-il)piperidin-3-il)-N'-hidroksiacetimidamid
[0449] U suspenziju od 1,49 g (20,6 mmol) hidroksilamin hidrohlorida u DMSO (10 mL) je dodato 2,88 mL (20,6 mmol) trietilamina. Suspenzija je mešana tokom 5 minuta a zatim filtrirana dva puta kroz pamuk, pri čemu se ispira sa THF, kako bi se uklonile čvrste supstance. Filtrat je delimično koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se uklonio THF, a zatim je dodat u sud sa 915 mg (2,06 mmol) 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-okso-1-(pentan-3-il)piperidin-3-il)acetonitrila (primer 71, korak B). Dobijeni žuti rastvor je zagrevan na 75 °C tokom 22 h, a zatim je izdeljen između vode i EtOAc. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan. Prečišćavanjem ostatka fleš hromatografijom na silika gelu (1 do 7% MeOH/DCM, gradijentna elucija) dobijeno je jedinjenje u obliku bele čvrste supstance.
Korak D.3-(((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-okso-1-(pentan-3-il)piperidin-3-il)metil)-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on
[0450]
[0451] U rastvor od 385 mg (0,81 mmol) 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-okso-1-(pentan-3-il)piperidin-3-il)-N'-hidroksiacetimidamida (primer 71, korak C) u dioksanu (12,5 mL) je dodato 211 µL (1,41 mmol) DBU i 262 mg (1,62 mmol) 1,1'-karbonildiimidazola. Dobijeni bezbojni rastvor je zagrevan na 100 °C tokom 25 minuta, a zatim ugašen vodom i ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je opran zasićenim vodenim natrijum hloridom, a zatim je osušen preko Na2SO4, filtriran i filtrat je koncentrovan. Prečišćavanjem ostatka reverzno-faznom preparatornom HPLC (Sunfire<™>Prep C18OBD 10 µm kolona (Waters, Mlford, MA), gradijentnom elucijom od 55% MeCN u vodi do 80% MeCN u vodi tokom perioda od 35 minuta, gde oba rastvarača sadrže 0,1% TFA) dobijeno je jedinjenje u obliku bele čvrste supstance.
[0452]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10,39 (1 H, br s), 7,22-7,27 (3 H, m), 7,18 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,12 (1 H, t, J = 7,8 Hz), 6,87-6,98 (2 H, m), 6,68 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 4,35 (1 H, d, J = 10,3 Hz), 3,19 (1 H, d, J = 15,4 Hz), 3,05 (1 H, ddd, J = 13,3 Hz, 10,5 Hz, 2,6 Hz), 2,82 (1 H, d, J = 15,4 Hz), 2,69-2,78 (1 H, m), 2,31 (1 H, t, J = 13,8 Hz), 2,06 (1 H, dd, J = 13,9 Hz, 2,7 Hz), 1,84-2,00 (2 H, m), 1,39-1,51 (2 H, m), 1,38 (3 H, s), 0,95 (3 H, t, J = 7,5 Hz), 0,50 (3 H, t, J = 7,5 Hz). Maseni spektar (ESI) m/z = 502 (M+1), 524 (M+23).
PRIMER 72
3-(((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-izopropil-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)metil)-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on
[0453]
[0454] Naslovno jedinjenje je pripremljeno postupcima sličnim onima opisanim u primeru 71.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10,38 (1 H, br s), 7,24-7,32 (2 H, m), 7,18-7,23 (m, 1 H), 7,15 (1 H, dt, J = 7,8 Hz, 3,6 Hz), 7,04 (1 H, br s), 6,90 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 6,76 (1 H, d, J = 7,1 Hz), 4,52 (1 H, dd, J = 8,6 Hz, 3,2 Hz), 3,40-3,50 (1 H, m), 3,09 (1 H, dd, J = 15,3 Hz, 2,8 Hz), 2,99-3,06 (1 H, m), 2,78 (1 H, dd, J = 15,3 Hz, 3,1 Hz), 2,18 (1 H, dt, J = 11,9 Hz, 3,2 Hz), 2,05-2,13 (1 H, m), 1,22-1,27 (m, 9 H). Maseni spektar (ESI) m/z = 474 (M+1).
PRIMER 73
[0455]
3-(((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-okso-1-(pentan-3-il)piperidin-3-il)metil)-1,2,4-tiadiazol-5(4H)-on
[0456] U rastvor od 83 mg (0,17 mmol) 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-okso-1-(pentan-3-il)piperidin-3-il)-N'-hidroksiacetimidamida (primer 71, korak C) u THF-u (4 mL) je dodato 50 mg (0,28 mmol) 1,1'-thiokarbonildiimidazola. Dobijeni žuti rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 h, a zatim ugašen vodom i ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i filtrat je koncentrovan. Ostatak je rastvoren u THF-u (4,5 mL), i 69 µL (0,56 mmol) boron trifluorid eterata je dodato špricem. Dobijeni svetlo žuti rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 2,5 h, a zatim ugašen vodom i ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i filtrat je koncentrovan. Prečišćavanjem ostatka reverzno-faznom preparatornom HPLC (Sunfire Prep C18OBD 10 µm kolona, gradijentnom elucijom od 55% MeCN u vodi do 85% MeCN u vodi tokom perioda od 35 minuta, gde oba rastvarača sadrže 0,1% TFA) dobijeno je jedinjenje u obliku bele čvrste supstance.
[0457]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10,94 (1 H, br s), 7,20-7,27 (3 H, m), 7,13-7,18 (1 H, m), 7,09 (1 H, t, J = 7,7 Hz), 6,85-6,95 (2 H, m), 6,66 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 4,34 (1 H, d, J = 10,2 Hz), 3,09 (1 H, d, J = 14,8 Hz), 2,87-3,01 (2 H, m), 2,68-2,77 (1 H, m), 2,25 (1 H, t, J = 13,5 Hz), 2,04-2,13 (1 H, m), 1,87-2,04 (2 H, m), 1,39-1,51 (2 H, m), 1,38 (3 H, s), 0,95 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 0,50 (3 H, t, J = 7,4 Hz). Maseni spektar (ESI) m/z = 518 (M+1), 540 (M+23).
PRIMER 74
[0458]
3-(((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-izopropil-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)metil)-1,2,4-tiadiazol-5(4H)-on
[0459] Naslovno jedinjenje je pripremljeno postupcima sličnim onima opisanim u primeru 73.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10,89 (1 H, br s), 7,24-7,30 (2 H, m), 7,18-7,22 (m, 1 H), 7,15 (1 H, t, J = 7,8 Hz), 7,04 (1 H, br s), 6,86 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 6,77 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 4,53 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 3,41-3,50 (1 H, m), 2,90-3,04 (3 H, m), 2,05-2,19 (2 H, m), 1,27 (6 H, dd, J = 6,6 Hz, 6,6 Hz), 1,23 (s, 3 H). Maseni spektar (ESI) m/z = 490 (M+1), 512 (M+23).
PRIMER 75
[0460]
(3R,SR,6S)-3-((1H-tetrazol-5-il)metil)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-izopropil-3-metilpiperidin-2-on [0461] Naslovno jedinjenje je pripremljeno od 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-izopropil-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetne kiseline (primer 61) kao što je opisano u primeru 47.
[0462]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,20 (s, 3H), 1,27 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,29 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 2,20 (m, 2H), 3,08 (m, 1H), 3,41 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,50 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,78 (m, 3H), 7,06 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,23 (m, 3H). Maseni spektar (ESI) m/z 458,0 [M H]<+>.
PRIMER 76
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-etil-2-okso-1-(pentan-3-il)piperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0463]
Korak A. (5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-etil-1-(pentan-3-il)piperidin-2-on.
[0464]
[0465] U rastvor od (3R,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)piperidin-2-ona (referentni primer 42, korak A) (440 mg, 1,221 mmol) u 3-bromopentanu (3196 µL, 25,6 mmol) pod azotom na rt je dodata disperzija od 60% natrijum hidrida u mineralnom ulju (244 mg, 6,11 mmol). Praćena je evolucija gasa. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta a zatim je zagrevana do 120 °C pod N2tokom 19 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i ugašena zasićenim NH4Cl. Slojevi su razdvojeni i organski sloj je osušen preko Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (eluent: 0 do 25% EtOAc u heksanima) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje u obliku smeše dijastereomera.
Korak B. (SR,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-etil-1-(pentan-3-il)piperidin-2-on.
[0466]
[0467] U (SR,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-(pentan-3-il)piperidin-2-on (primer 76, korak A) (125 mg, 0,290 mmol) je dodat toluen (15 mL) i smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ovaj korak je ponavljan tri puta. THF bez inhibitora (1 mL) je dodat i smeša je ohlađena do -78 °C. Sveže pripremljen LDA (1,0M u THF-u) (290 µL, 0,290 mmol) je dodat i reakcija je dobila zlatno žutu boju. Reakcija je zagrevana do 0 °C tokom 30 minuta i boja je reakcije je promenila boju u narandžastu.
Reakcija je ohlađena do -78 °C i etil jodid (281 µL, 3,49 mmol) je dodat. Reakciona smeša je zagrevana do 0 °C i mešana tokom 30 minuta. Reakcija je ugašena sa zasićenim NH4Cl, zagrejana do sobne temperature, razblažena sa EtOAc a slojevi su razdvojeni. Organski sloj je osušen preko Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (eluent: 0 do 10% EtOAc u heksanima) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao 1:1 smeša dijastereomera.
Korak C.2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-etil-2-okso-1-(pentan-3-il)piperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0468] Naslovno jedinjenje je pripremljeno od (SR,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-etil-1-(pentan-3-il)piperidin-2-ona (primer 76, korak B) kao što je opisano u referentnom primeru 42, korak C. Prečišćavanjem reverzno-faznom preparatornom HPLC (eluent: 0 do 100% MeCN 0,1% TFA u vodi 0,1% TFA) dobijeno je jedinjenje u obliku eluirajućeg dijastereomera.
[0469]<1>H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,50 (3 H, t, J= 7,5 Hz) 0,95 (3 H, t, J = 7,5 Hz) 1,00 (3 H, t, J = 7,5 Hz) 1,29 - 1,45 (2 H, m) 1,45 - 1,53 (1 H, m) 1,84- 2,01 (4 H, m) 2,30 (1 H, t, J = 13,8 Hz) 2,72 -2,80 (2 H, m) 3,03 - 3,11 (2 H, m) 4,34 (1 H, d, J = 10,3 Hz) 6,69 (1 H, d, J = 7,6 Hz) 6,95 (2 H, br s) 7,05 -7,20 (2 H, m) 7,08 - 7,17 (2 H, m) 7,22-7,25 (1 H, m). Maseni spektar (ESI) m/z = 476 [M H]<+>.
PRIMER 77
(3S,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-3-(metilsulfonilmetil)-1-(pentan-3-il)piperidin-2-on [0470]
Korak A. (5R,6S)-metil 5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-(2,4-dimetoksibenzil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-karboksilat.
[0471]
[0472] LHMDS (5,42 mL, 5,42 mmol) je dodat u rastvor (5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-(2,4-dimetoksibenzil)-3-metilpiperidin-2-ona (primer 60, korak B) (1,75 g, 3,61 mmol) u bezvodnom THF (14,45 mL) na rt pod argonom. Posle 5 minuta je dodat dimetil dikarbonata (1,159 mL, 10,84 mmol). Posle 4 sata TLC je označio da je obrazovana značajna količina proizvoda ali je preostalo nešto polaznog materijala. Dodat je dodatni LHMDS (5,42 mL, 5,42 mmol) a posle dimetil dikarbonat (1,159 mL, 10,84 mmol). Nakon 2,5 sata reakcija je ugašena dodatnom zas. vod. NH4Cl a slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc dva puta i organski slojevi su pulovani, oprani zas. vod. NaCl rastvorom, osušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrovani in vacuo kako bi se dobilo žuto ulje. Prečišćavanjem korišćenjem 120 g SiO2kolone i eluiranjem sa 25 do 40% EtOAc/heksana dobijeno je jedinjenje u obliku bezbojnog ulja kao smeše izomera.
Korak B. (SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-(2,4-dimetoksibenzil)-3-(hidroksimetil)-3-metilpiperidin-2-on
[0473]
[0474] 2M litijum borohidrid (1,078 mL, 2,157 mmol) je dodat u rastvor od (5R,6S)-metil 5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-(2,4-dimetoksibenzil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-karboksilata (primer 77, korak A) (1,17 g, 2,157 mmol) u bezvodnom THF (21,57 mL) i bezvodni etar (20 mL) na 0 °C pod azotom. Reakcija je ugašena nakon 58 sati sa dodatkom zas. vod. NH4Cl a slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc dva puta i organski slojevi su pulovani, oprani zas. vod. NaCl rastvorom, osušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo bezbojno ulje. Prečišćavanjem korišćenjem 80 g SiO2kolona i eluiranjem sa 35 do 65% EtOAc/heksana dobijeno je jedinjenje kao ~30:1 smeša izomera.
Korak C. ((SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-(2,4-dimetoksibenzil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)metil 4-metilbenzensulfonat
[0476] DMAP (0,015 g, 0,120 mmol) je dodato u rastvor (5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-(2,4-dimetoksibenzil)-3-(hidroksimetil)-3-metilpiperidin-2-ona (primer 77, korak B) (0,616 g, 1,197 mmol) i tozil-Cl (0,457 g, 2,395 mmol) u piridinu (5,99 mL) na rt. Reakciona smeša je zagrevana na 100 °C tokom 5 sati pre uklanjanja rastvarača in vacuo da bi se dobilo bež ulje. Prečišćavanjem korišćenjem 80 g SiO2kolone i eluiranjem sa 25 do 55% EtOAc/heksana dobijeno je jedinjenje u obliku bezbojnog ulja kao 33:1 smeša izomera.
Korak D. (3S,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-l-(2,4-dimetoksibenzil)-3-metil-3-(metilthiometil)piperidin-2-on
[0477]
[0478] Natrijum tiometoksid (0,193 g, 2,76 mmol) je dodat u rastvor ((5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-(2,4-dimetoksibenzil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)metil 4-metilbenzensulfonata (primer 77, korak C) (0,738 g, 1,104 mmol) u bezvodnom DMF (5,52 mL) na rt pod azotom. Reakciona smeša je zagrevana na 50 °C tokom 8 sati pre hlađenja do rt, razblažena vodom i ekstrahovana sa etrom tri puta. Organski slojevi su pulovane, oprane vodom tri puta, zas. vod. NaCl rastvorom, osušene (MgSO4), filtrirane i koncentrovane in vacuo da bi se dobilo bezbojno ulje. Prečišćavanjem korišćenjem 40 g SiO2kolona i eluiranjem sa 15 do 40% EtOAc/heksana dobijeno je jedinjenje u obliku bezbojne pene.
Korak E. (3 S,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-3-(metilthiometil)piperidin-2-on [0479]
[0480] Rastvor (3S,SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-(2,4-dimetoksibenzil)-3-metil-3-(metilthiometil)piperidin-2-ona (primer 77, korak D) (0,406 g, 0,746 mmol) u TFA (6,00 mL) je zagrevan na 50 °C pod azotom tokom 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo kako bi se dobilo ljubičasto ulje. Prečišćavanjem korišćenjem 40 g SiO2kolone i eluiranjem sa 35 do 60% EtOAc/heksana dobijeno je jedinjenje u obliku bele čvrste supstance.
Korak F. (3S,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-3-(metilthiometil)-1-(pentan-3-il)piperidin-2-on
[0481]
[0482] NaH (0,076 g, 1,900 mmol) je dodat u rastvor od (3S,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-3-(metilthiometil)piperidin-2-ona (primer 77, korak E) (0,150 g, 0,380 mmol) u 3-bromopentanu (1,42 mL, 11,41 mmol) na rt pod azotom. Reakciona smeša je zagrevana na 120 °C tokom 24 sata, ohlađena do rt, razblažena vodom i ekstrahovana sa DCM tri puta. Organski slojevi su pulovani, oprani zas. vod. NaCl rastvorom, osušene (MgSO4), filtrirane i koncentrovane in vacuo kako bi se dobilo žuto ulje. Prečišćavanjem korišćenjem 24 g SiO2kolona i eluiranjem sa 15% EtOAc/heksana dobijeno je jedinjenje u obliku bezbojnog sirupa.
Korak G. (3S,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-3-(metilsulfonilmetil)-1-(pentan-3-il)piperidin-2-on
[0484] 3-hloroperbenzojeva kiselina (0,054 g, 0,242 mmol) je dodata u rastvor od (3S,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-3-(metilthiometil)-1-(pentan-3-il)piperidin-2-ona (primer 77, korak F) (0,045 g, 0,097 mmol) u DCM (0,969 mL) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na rt tokom 1 sata, oprana zas. NaHCOs, zas. vod. NaCl rastvorom, osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana in vacuo da bi se dobilo bezbojno ulje. Prečišćavanjem korišćenjem 4 g SiO2ISCO kolone i eluiranjem sa 25 do 75% EtOAc/heksana dobijeno je jedinjenje u obliku bezbojnog stakla.
[0485]<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0,49 (t, J= 7,6 Hz, 3H), 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,39 (m, 1H), 1,54 (s, 3H), 1,56 (m, 1H), 1,89 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 2,57 (dd, J = 14,4 i 3,1 Hz, 1H), 2,72 (m, 1H), 3,05 (s, 3H), 3,24 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,82 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 4,40 (d, J= 10,7 Hz, 1H), 6,78 (m, 1H), 7,02 (br s, 1H), 7,06 (m, 2H), 7,10 (m, 2H), 7,20 (m, 2H). Maseni spektar (ESI) m/z 496,2 [M H]<+>.
PRIMER 78
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(3-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-il)propil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina.
[0486]
Korak A.2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)buterna kiselina.
[0487]
[0488] LiOH (0,267 g, 11,13 mmol) u vodi (2,6 mL) je dodat u rastvor metil 2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)butanoata (primer 54, korak B) (0,528 g, 1,113 mmol) u MeOH (7,5 mL) nna rt. Reakciona smeša je zagrevan na 80 °C tokom 14 sati, ohlađena do rt i zakiseljena do pH = 1 sa 3M HCl. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc tri puta i organski slojevi su pulovani, oprani zas. vod. NaCl rastvorom, osušene (MgSO4), filtrirane i koncentrovane in vacuo da bi se dobile bele čvrste supstance. Prečišćavanjem korišćenjem 40 g SiO2kolona i eluiranjem sa 35-60% EtOAc/heksana dobijeno je jedinjenje u obliku smeše izomera.
Korak B. N'-(2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)butanoiloksi)ciklopropankarboksimidamid
[0489]
[0490] 1,1'-Karbonildiimidazol (0,104 g, 0,639 mmol) je dodat u rastvor 2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)buterne kiseline (primer 78, korak A) (0,196 g, 0,426 mmol) u dihlorometanu (1,703 mL) na rt I mešan tokom 22 sata pre dodavanja nhidroksiciklopropankarboksamidina (0,064 g, 0,639 mmol). Nakon 6 sati reakciona smeša je apsorbovana na siliku i prečišćena pomoću 12 g SiO2ISCO kolone i eluiranjem sa 35 do 60% EtOAc/heksana kako bi se dobila 2:1 smeša izomera.
Korak C. (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(3-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-il)propil)-3-metilpiperidin-2-on i (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((R)-1-(3-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-il)propil)-3-metilpiperidin-2-on
[0491]
[0492] Rastvor tetrabutilamonijum fluorida (1,0M u THF-u, 1,880 mL, 1,880 mmol) je dodat u rastvor N'-(2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)butanoiloksi)ciklopropankarboksimidamida (primer 78, korak B) (0,204 g, 0,376 mmol) u THF-u (3,76 mL) na rt. Nakon 2 sata reakciona smeša je koncentrovana in vacuo i prečišćena pomoću 24 g
SiO2kolone eluiranjem sa 25% Et2O/heksama kako bi se dobio (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(3-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-il)propil)-3-metilpiperidin-2-on.
[0493] Dodatnom elucijom je obezbeđen (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((R)-1-(3-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-il)propil)-3-metilpiperidin-2-on.
Korak D.2-((3R,SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(3-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-il)propil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0494]
[0495] Naslovno jedinjenje je pripremljeno od (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(3-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-il)propil)-3-metilpiperidin-2-ona (primer 89, korak C), kao što je opisano u primeru 42, korak C. Prečišćavanjem korišćenjem 4 g SiO2kolona i eluiranjem sa 35 do 100% EtOAc/heksana dobijeno je jedinjenje u obliku bezbojnog filma.
[0496]<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0,84 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,89 (m, 2 H), 1,01 (m, 2H), 1,25 (m, 1H), 1,43 (s, 3H), 1,95 (m, 1H), 1,98 (m, 1H), 2,20 (m, 2H), 2,37 (m, 1H), 2,90 (m, 2H), 3,26 (m, 1H), 4,60 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 6,76 (m, 1H), 6,90 (m, 2H), 7,00 (br s, 1H), 7,10 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,16 (m, 3H). Maseni spektar (ESI) m/z 542,2 [M H]+.
PRIMER 79
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((R)-1-(3-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-il)propil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina.
[0498] Naslovno jedinjenje je pripremljeno od (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((R)-1-(3-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-il)propil)-3-metilpiperidin-2-ona (primer 78, korak C) kao što je opisano u referentnom primeru 42, korak C.
[0499]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0,85-1,05 (m, 3H) 1,09 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,44 (s, 3H), 2,01 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 2,26 (m, 3H), 2,83 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 2,91 (d, J = 14,7 Hz, 2H), 3,32 (m, 1H), 3,95 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 6,73 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 7,09 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,20 (m, 3H). Maseni spektar (ESI) m/z 542,2 [M H]+.
PRIMER 80
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-1-((S)-1-morfolinobutan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0500]
Korak A. (S)-Metil 2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)butanoat
[0501]
[0502] U rastvor (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metilpiperidin-2-ona (primer 60, korak D) (4,00 g, 10,7 mmol) u 45 ml DMF-a dodata je disperzija 60% natrijum hidrida u mineralnom ulju (1,71 g, 42,7 mmol) na 0<o>C. Nakon 20 minuta mešanja dodat je metil 2-brombutanoat (6,15 ml, 53,4 mmol) na 0<o>C, te je dobijeni rastvor mešan na 25<o>C 12 h do završetka reakcije. Potom je dodat zas. vod. rastvor NH4Cl nakon čega je smeša ekstrahovana etilacetatom. Spojeni organski slojevi isprani su vodom i zas. vod. rastvorom NaCl, osušeni preko Na2SO4, proceđeni, te je filtrat koncentrovan pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom na silika gelu pod pritiskom gasa (eluent: 0 do 100% MTBE/heksana, gradijentna elucija), nakon čega je usledilo razdvajanje pojedinačnih stereoizomera hiralnom SFC (protok: 65 ml/min na koloni ChiralPak® AD-H (Diacel Inc., Fort Lee, NJ) uz primenu smeše 3:1 heptani:IPA (0,1 % DEA)/CO2kao eluenta) dobijeno je naslovno jedinjenje kao izomer sa bržom elucijom.
[0503]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,23 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,06 - 7,17 (2 H, m), 7,00 (3 H, t, J = 1,8 Hz), 6,77 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 5,79 - 5,94 (1 H, m), 5,20 (1 H, d, J = 4,7 Hz), 5,17 (1 H, s), 4,56 (1 H, d, J= 10,8 Hz), 3,73 (3 H, s), 3,25 - 3,37 (1 H, m), 3,18 (1 H, dd, J = 7,6 Hz, 4,9 Hz), 2,61 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 2,20 - 2,34 (1 H, m), 2,09 - 2,19 (1 H, m), 1,99 (1 H, d, J = 3,1 Hz), 1,57 - 1,72 (1 H, m), 1,24 (3 H, s), 0,61 (3 H, t, J = 7,5 Hz); maseni spektar (ESI) m/z = 474,1 [M+H]<+>.
[0504] Obezbeđena je dodatna elucija:
(R)-Metil2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)butanoat
kao izomer sa sporijom elucijom..
[0505]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,22 (2 H, d, J = 8,0 Hz), 6,99 - 7,19 (4 H, m), 6,95 (1 H, t, J = 1,8 Hz), 6,71 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 5,81 - 5,95 (1 H, m), 5,19 (1 H, d, J = 2,7 Hz), 5,16 (1 H, d, J = 1,0 Hz), 4,48 (1 H, d, J = 10,6 Hz), 3,67 (3 H, s), 3,24 - 3,32 (1 H, m), 3,20 (1 H, dd, J = 7,8 Hz, 6,1 Hz), 2,61 -2,72 (1 H, m), 2,49 - 2,60 (1 H, m), 1,91 - 2,21 (4 H, m), 1,27 (3 H, s), 1,00 (3 H, t, J= 7,5 Hz); MS (ESI) m/z = 474,1 [M+H]<+>.
Korak B. (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((R)-1-hidroksibutan-2-il)-3-metilpiperidin-2-on
[0506]
[0507] U rastvor (S)-metil 2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)butanoata i (R)-metil 2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)butanoata (1,73 g, 3,64 mmol) (smeša stereoizomera iz primera 80, korak A) u 27 ml Et2O i 9 ml THF-a dodat je rastvor litijum tetrahidroborata u THF-u (0,238 ml, 7,28 mmol) na 0<o>C. Dobijeni rastvor je mešan na 25<o>C za 2 h. Reakcija je zaustavljena (10% limunska kiselina), ekstrahovana (2 x EtOAc) i isprana (1 x zas. vod. rastvor NaCl). Spojeni organski slojevi isprani su zas. vod. rastvorom NaCl, osušeni preko Na2SO4, proceđeni, te je filtrat koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu pod pritiskom gasa (eluent: 0-60% EtOAc u heksanima) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao izomer sa bržom elucijom.
[0508]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,99 (t, J= 7,4 Hz, 3 H), 1,29 (s, 3 H), 1,79 - 2,03 (m, 4 H), 2,62 (d, J= 7,4 Hz, 2 H), 2,80 - 2,85 (m, 1 H), 3,05 - 3,16 (m, 1 H), 3,40 - 3,49 (m, 2 H), 4,33 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 5,13 - 5,22 (m, 2 H), 5,79 - 5,95 (m, 1 H), 6,7 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,85 - 6,97 (m, 3 H), 7,08 - 7,15 (m, 1 H), 7,17 - 7,19 (m, 1 H), 7,23 (d, J= 8,6 Hz, 2 H); Maseni spektar (ESI) m/z = 446 (M+1).
[0509] Daljom elucijom dobijen je:
(3 S,SR,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-hidroksibutan-2-il)-3-metilpiperidin-2-on
kao izomer sa sporijom elucijom.
[0510]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,68 (t, J= 7,5 Hz, 3 H), 1,27 (s, 3 H), 1,38 - 1,52 (m, 1 H), 1,90 - 2,08 (m, 4 H), 2,61 (d, J= 7,4 Hz, 2 H), 3,10 - 3,25 (m, 2 H), 3,59 - 3,68 (m, 2 H), 4,46 (d, J= 10,2 Hz, 1 H), 5,18 (dd, J = 13,7, 1,8 Hz, 2 H), 5,79 - 5,93 (m, 1 H), 6,72 (d, J= 7,6 Hz, 1 H), 6,93 - 7,04 (m, 2 H), 7,09 - 7,13 (m, 1 H), 7,15 - 7,20 (m, 1 H), 7,24 (d, J = 8,6 Hz, 2 H); Maseni spektar (ESI) m/z = 446 (M+1).
Korak C. (S)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)butanal [0511]
[0512] U rastvor 218 mg (0,49 mmol) (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-hidroksibutan-2-il)-3-metilpiperidin-2-ona (primer 4, korak B) u smeši vode (13,20 µl, 0,733 mmol) i DCM-a (4883 µl) dodat je 1,1,1-tris(acetoksi)-1,1-dihidro-1,2-benziodoksol-3-(1H)on ("Des Martinov perjodinan") (311 mg, 0,733 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakcija je praćena putem LCMS, a dodato je nekoliko manjih porcija dodatnog perjodinana dok reakcija nije završena. Reakcija je zaustavljena (2 ml 1M Na2S2O3), ekstrahovana (2 × DCM), nakon čega su spojeni organski slojevi isprani zas. rastvorom NaHCO3(2X), zas. rastvorom NaCl, osušeni preko Na2SO4, proceđeni, te je filtrat koncentrovan pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom pod pritiskom gasa na silika gelu (20 do 35% EtOAc/heksana, gradijentna elucija) dobijeno je naslovno jedinjenje.
Korak D. (3S,5R,6S)-3alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((S)-1-morfolinobutan-2-il)piperidin-2-on.
[0513]
[0514] U rastvor 100 mg (0,225 mol) (S)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)butanala (primer 80, korak C) u DCE-u (2420 ml) dodati su morfolin (200 ml, 2,297 mmol), sirćetna kiselina (1,288 µl, 0,023 mmol) i natrijum triacetoksiborhidrid (95 mg, 0,450 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 časova. Reakcija je zaustavljena zas. rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana DCM-om (2x10 ml). Spojeni organski slojevi su isprani zas. rastvorom NaCl, osušeni preko Na2SO4, proceđeni, te je filtrat koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo sirovo naslovno jedinjenje u obliku ulja.
Korak E.2-((3R,SR,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((S)-1-morfolinobutan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)acetaldehid
[0515]
[0516] U okrugli balon napunjen (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((S)-1-morfolinobutan-2-il)piperidin-2-onom (primer 80, korak D) (125 mg, 0,242 mmol) dodat je THF (2 ml). U kapima je dodato približno 1 ml vode dok rastvor nije postao i ostao zamućen uz blago mešanje. Dodat je t-BuOH (0,350 ml) u kapima, dok rastvor nije postao homogen. Dodat je NMO (42,6 mg, 0,364 mmol), apotom i osmijum tetroksid, 4 mas.% u vodi (1 kap iz staklene Pasterove pipete). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 časova. Dodata je još jedna kap osmijum tetroksida, 4 mas. % u vodi. Nakon 5 časova, dodate su još dve kapi osmijum tetroksida, 4 mas. % u vodi, te je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi dodatnih 16 časova. Dodat je natrijum perjodat (145 mg, 0,679 mmol) pa je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi 2 časa. Reakciona smeša je razblažena etilacetatom (10 ml) i vodom (10 ml) i proceđena. Vodeni sloj filtrata je ekstrahovan dodatnim etilacetatom (10 ml), nakon čega su spojeni organski slojevi isprani zas. vod. rastvorom NaCl, osušeni preko natrijum sulfata, proceđeni, te je filtrat koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
Korak F.2-((3R,SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-1-((S)-1-morfolinobutan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0517]
[0518] U rastvor 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((S)-1-morfolinobutan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)acetaldehida (primer 80, korak E) (125 mg, 0,242 mmol) u acetonu (2 ml) dodato je 3 ml smeše CrO3u vodi (2 ml) i koncentrovane H2SO4(1 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 časa a potom razblažena vodom (10 ml) i etilacetatom (10 ml), nakon čega su slojevi razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan dodatnim etilacetatom (10 ml). Spojeni organski slojevi su koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen reverzno-faznom preparatornom HPLC (kolona: Gemini-NX C18 Sum; Phenomonex, Torrance, CA; eluent: 0 do 100% MeCN 0,1% TFA u vodi 0,1% TFA) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
[0519]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,57 (t, J = 7,53 Hz, 1 H) 1,26 (s, 1 H) 1,39 (s, 3 H) 1,54 - 1,70 (m, 1 H) 1,72 - 1,89 (m, 1 H) 2,02 - 2,27 (m, 3 H) 2,49 (br. s.2 H) 2,69 (br. s, 2 H) 2,82 (m, 2 H) 3,02 (br. s, 2 H) 3,13 - 3,30 (m, 2 H) 3,74 - 3,93 (m, 4 H) 4,47 - 4,72 (m, 1 H) 6,75 (d, J = 7,82 Hz, 1 H) 6,96 (t, J = 1,86 Hz, 1 H) 7,01 (br.s, 1 H) 7,04 - 7,17 (m, 3 H) 7,22 (d, J = 8,41 Hz, 2 H); Maseni spektar (ESI) m/z = 533 [M H]<+>.
Primeri 81 - 83 su pripremljeni od (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-hidroksietil)piperidin-2-on postupcima sličnim onim opisanim u primeru 91, supstitucijom morfolina u koraku D odgovarajućom količinom amina
[0520]
PRIMER 81
2-((3R,SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-okso-1-((S)-1-(2,2,2-trifluoroetilamino)butan-2-il)piperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0521]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,56 (t, J=7,43 Hz, 3 H) 1,23 - 1,35 (m, 1 H) 1,44 (s, 3 H) 1,48 - 1,65 (m, 2 H) 1,77 - 1,91 (m, 1 H) 2,02 - 2,11 (m, 1 H) 2,13 - 2,25 (m, 1 H) 2,59 - 2,71 (m, 1 H) 2,73 - 2,84 (m, 1 H) 2,90 - 3,24 (m, 5 H) 4,60 (d, J=10,17 Hz, 1 H) 6,69 - 6,77 (m, 1 H) 6,91 - 7,05 (m, 3 H) 7,06 - 7,13 (m, 1 H) 7,13 - 7,18 (m, 1 H) 7,23 (d, J=8,22 Hz, 2 H). Maseni spektar (ESI) m/z = 545 [M H]<+>.
PRIMER 82
2-((3R,SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(2,2-dimetilmorfolino)butan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina.
[0522]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,49 (t, J = 7,34 Hz, 3 H) 1,21 - 1,30 (m, 4 H) 1,34 (s, 3 H) 1,37 (s, 3 H) 1,42 (s, 3 H) 1,51 - 1,68 (m, 1 H) 1,86 (dd, J = 14,48 i 7,24 Hz, 1 H) 2,08 - 2,22 (m, 2 H) 2,30 (br. s., 1 H) 2,35 - 2,48 (m, 2 H) 2,74 - 2,84 (m, 1 H) 2,86 - 2,94 (m, 1 H) 3,00 - 3,22 (m, 2 H) 3,68 -3,91 (m, 2 H) 4,57 (d, J = 10,37 Hz, 1 H) 6,68 (d, J = 7,63 Hz, 1 H) 6,91 - 7,00 (m, 2 H) 7,03 - 7,11 (m, 1 H) 7,14 (d, J = 7,24 Hz, 2 H) 7,23 (d, J = 7,43 Hz, 2 H). Maseni spektar (ESI) m/z = 561 [M H]<+>.
PRIMER 83
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((2S)-1-(2,6-dimetilmorfolino)butan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0523] Sirov proizvod je prečišćen reverzno-faznom hromatografijom HPLC (kolona: Gemini-NX C18Sum kolona; Phenomonex, Torrance, CA; eluent: 0 do 100% MeCN 0,1% TFA u vodi 0,1% TFA) kako bi se dobio 4:1 odnos dijastereomera neodređene konfiguracije na položajima označenim sa *.
[0524]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1,02 (br. s., 1 H) 1,24 (d, J = 6,06 Hz, 6 H) 1,35 - 1,49 (m, 4 H) 2,02 - 2,44 (m, 4 H) 2,68 (s, 1 H) 2,79 - 2,89 (m, 2 H) 3,20 - 3,32 (m, 2 H) 3,37 - 3,49 (m, 1 H) 3,80 - 4,00 (m, 2 H) 4,10 (br. s., 3 H) 4,23 - 4,34 (m, 1 H) 4,41 - 4,58 (m, 1 H) 4,91 - 5,10 (m, 1 H) 6,89 - 6,98 (m, 2 H) 6,99 - 7,15 (m, 4 H) 7,20 - 7,30 (m, 2 H). Maseni spektar (ESI) m/z = 561 [M H]<+>.
PRIMER 84
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(4-(ciklopropilsulfonil)piperazin-1-il)butan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0525]
Korak A. terc-butil 4-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)butil)piperazin-1-karboksilat.
[0527] Naslovno jedinjenje je pripremljeno od (S)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)butanala (primer 80, korak C) i terc-butil piperazin-1-karboksilata prema postupku opisanom u primeru 80, korak D.
Korak B. (3S,5R,6S)-3-ali1-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-1-((S)-1-(piperazin-1-il)butan-2-il)piperidin-2-on
[0528]
[0529] U rastvor terc-butil 4-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)butil)piperazin-1-karboksilata (primer 84, korak A) (187 mg, 0,304 mmol u DCM (2,4 mL) je dodat TFA (600 µL, 7,79 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati pre koncentrovanja pod sniženim pritiskom. Ostatak je sakupljen u DCM (15 mL) i opran zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (10 mL) i zasićenim rastvorom natrijum hlorida (10 mL). Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i filtrat koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo naslovno jedinjenje u obliku bele pene.
Korak C. (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(4-(ciklopropilsulfonil)piperazin-1-il)butan-2-il)-3-metilpiperidin-2-on
[0531] U rastvor (3S,SR,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-1-((S)-1-(piperazin-1-il)butan-2-il)piperidin-2-ona (primer 84, korak B) (60 mg, 0,117 mmol) u DCE (1,2 mL) je dodat ciklopropansulfonil hlorid (23,76 µL, 0,233 mmol) a posle diizopropiletilamin (40,6 µL, 0,233 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati, razblažena vodom (10 mL) a slojevi razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (2 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani zasićenim NaCl rastvorom (10 mL), osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani, i filtrat koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo naslovno jedinjenje u obliku čvrste supstance.
Korak D.2-((3R,SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(4-(ciklopropilsulfonil)piperazin-1-il)butan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0532] U 10-mL okrugli balon napunjen sa (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(4-(ciklopropilsulfonil)piperazin-1-il)butan-2-il)-3 - metilpiperidin-2-onom (primer 23, korak C) (85,1 mg, 0,138 mmol) je dodat THF (-800 uL) a nakon toga voda (-600 uL, dok reakcija ne ostane zamućena uz blago mešanje) nakon čega je dodat tBuOH (-200 uL, dok reakcija nije postala providna). NMO (24,17 mg, 0,206 mmol) je dodat a nakon njega 5 kapi osmijum tetroksida, 4 mas. %, u vodi (33,6 µL, 0,138 mmol) pasterovom pipetom. Reakcija je mešana na rt preko noći pre dodavanja Džonsovog reagensa (0,154 mL). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata, razblažena vodom (15 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 15 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani vodom (3 x 20 mL), zasićenim rastvorom natrijum hlorida (20 mL), osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen reverzno-faznom preparatornom HPLC (kolona: Gemini-NX Cis Sum kolona; Phenomonex, Torrance, CA; eluent: 0 do 100% MeCN 0,1% TFA u vodi 0,1% TFA, tokom 20 minuta) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
[0533]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,92 - 1,25 (m, 10 H) 1,43 (s, 3 H) 1,85 (br. s., 1 H) 2,08 (d, J = 13,50 Hz, 1 H) 2,16 - 2,30 (m, 1 H) 2,40 (d, J = 5,87 Hz, 2 H) 2,52 (br. s., 2 H) 2,69 - 2,79 (m, 2 H) 2,79 - 2,92 (m, 2 H) 3,21 - 3,34 (m, 2 H) 3,83 (br. s., 3 H) 4,51 (br. s., 1 H) 6,67 (br. s., 1 H) 6,91 - 7,01 (m, 2 H) 7,03 - 7,09 (m, 2 H) 7,11 - 7,18 (m, 3 H). Maseni spektar (ESI) m/z = 636 [M H]<+>.
PRIMER 85
2-((3R,SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-1-((S)-1-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)butan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0534]
[0535] Naslovno jedinjenje je pripremljeno od (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-1-((S)-1-(piperazin-1-il)butan-2-il)piperidin-2-ona (primer 84, korak B) i metansulfonil hlorida kao što je opisano u primeru 84, koraci C i D.
[0536]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1,04 (br. s., 3 H) 1,42 (s, 3 H) 1,85 (br. s., 2 H) 2,00 -2,13 (m, 1 H) 2,14 - 2,28 (m, 1 H) 2,56 (br. s., 3 H) 2,66 - 2,77 (m, 3 H) 2,85 (d, J = 14,48 Hz, 2 H) 2,90 -2,99 (m, 3 H) 3,27 (t, J = 10,27 Hz, 3 H) 3,80 (br. s., 3 H) 4,51 (br. s., 1 H) 6,63 - 6,71 (m, 1 H) 6,97 (s, 2 H) 7,03 - 7,10 (m, 2 H) 7,11 - 7,17 (m, 3 H). Maseni spektar (ESI) m/z = 610 [M H]<+>.
PRIMER 86
2-((3R, 5R,6S)-1 -((S)-1 -(4-acetilpiperazin-1 -il)butan-2-il)-5-(3 -hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0537]
Korak A. (3S,5R,6S)-1-((S)-1-(4-acetilpiperazin-1-il)butan-2-il)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metilpiperidin-2-on.
[0539] U rastvor (3S,SR,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-1-((S)-1-(piperazin-1-il)butan-2-il)piperidin-2-ona (primer 84, korak B) (80 mg, 0,155 mmol) u DCE (1,5 mL) je dodat acetil hlorid (22,1 µL, 0,31 mmol) a posle diizopropiletilamin (54,1 µL, 0,311 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati a zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje.
Korak B.2-((3R,SR,6S)-1-((S)-1-(4-acetilpiperazin-1-il)butan-2-il)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0540] Naslovno jedinjenje je pripremljeno od (3S,5R,6S)-1-((S)-1-(4-acetilpiperazin-1-il)butan-2-il)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metilpiperidin-2-ona (primer 97, korak A) kao što je opisano u primeru 84, korak D. Ostatak je prečišćen reverzno-faznom preparatornom HPLC (kolona: Gemini-NX Cis Sum kolona; Phenomonex, Torrance, CA; eluent: 0 do 100% MeCN 0,1% TFA u vodi 0,1% TFA, tokom 20 minuta) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
[0541]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,94 - 1,18 (m, 3 H) 1,42 (s, 3 H) 1,77 - 1,98 (m, 1 H) 2,12 (s, 4 H) 2,23 (s, 2 H) 2,48 - 2,63 (m, 3 H) 2,67 (s, 3 H) 2,84 (br. s., 3 H) 3,16 - 3,35 (m, 2 H) 3,83 - 4,05 (m, 3 H) 4,43 - 4,61 (m, 1 H) 6,62 - 6,75 (m, 1 H) 6,97 (s, 2 H) 7,07 (d, J = 7,83 Hz, 2 H) 7,10 - 7,17 (m, 3 H). Maseni spektar (ESI) m/z = 574 [M H]<+>.
PRIMER 87
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(4-(ciklopropankarbonil)piperazin-1-il)butan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0542]
[0543] Naslovno jedinjenje je pripremljeno od (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-1-((S)-1-(piperazin-1-il)butan-2-il)piperidin-2-ona (primer 84, korak B) i ciklopropankarbonil hlorida kao što je opisano u primeru 86.
[0544]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,79 - 0,91 (m, 6 H) 1,02 (br. s., 6 H) 1,43 (s, 3 H) 1,65 -1,75 (m, 2 H) 2,11 (br. s., 2 H) 2,17 - 2,30 (m, 2 H) 2,51 (br. s., 3 H) 2,65 (s, 2 H) 2,80 - 2,88 (m, 2 H) 3,29 (t, J = 11,44 Hz, 2 H) 6,98 (s, 2 H) 7,06 (t, J = 7,83 Hz, 2 H) 7,10 - 7,16 (m, 2 H) 7,19 - 7,26 (m, 2 H). Maseni spektar (ESI) m/z = 600 [M H]<+>.
PRIMER 88
3-(((3R,SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-1-((S)-1-morfolinobutan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)metil)-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on.
[0545]
[0546] Naslovno jedinjenje je pripremljeno od 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-1-((S)-1-morfolinobutan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetne kiseline (primer 79) upotrebom sličnog postupka kao što je onaj opisan za primer 71. Sirov proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (eluent: 0 do 10% MeOH u DCM) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
[0547]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,56 (t, J = 7,34 Hz, 3 H) 1,29 (br. s., 1 H) 1,30 - 1,38 (m, 3 H) 1,57 (ddd, J = 13,99, 7,53 i 3,91 Hz, 1 H) 1,81 (dt, J = 14,48 i 7,43 Hz, 1 H) 2,09 (dd, J = 13,99 i 3,03 Hz, 1 H) 2,18 (d, J = 9,98 Hz, 1 H) 2,22 - 2,32 (m, 1 H) 2,46 (d, J = 3,72 Hz, 2 H) 2,66 (br. s., 2 H) 2,90 (d, J = 15,06 Hz, 1 H) 2,95 - 3,21 (m, 4 H) 3,74 - 3,89 (m, 4 H) 4,59 (d, J = 10,17 Hz, 1 H) 6,72 (d, J = 7,63 Hz, 1 H) 6,84 - 6,99 (m, 3 H) 7,08 - 7,13 (m, 1 H) 7,14 - 7,18 (m, 1 H) 7,23 (d, J = 8,22 Hz, 2 H). Maseni spektar (ESI) m/z = 573 [M H]<+>.
PRIMER 89
2-((3R, SR, 6 S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(5, 5-dimetil-2-oksooksazolidin-3-il)butan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina.
Korak A. (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(2-hidroksi-2-metilpropilamino)butan-2-il)-3-metilpiperidin-2-on.
[0549]
[0550] Naslovno jedinjenje je pripremljeno kao što je opisano u primeru 79, korak D i upotrebom i upotrebom 1-amino-2-metilpropan-2-ola (Tyger Scientific, Inc., Ewing, NJ).
Korak B.3-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)butil)-5,5-dimetiloksazolidin-2-on.
[0551]
[0552] U 42 mg rastvora (0,081 mmol) (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(2-hidroksi-2-metilpropilamino)butan-2-il)-3-metilpiperidin-2-ona (primer 89, korak A) u dioksanu (2705 µL) je dodat karbonildiimidazola (132 mg, 0,812 mmol). Reakcija je zagrevana do 100° tokom 6h. Prečišćavanjem ostatka reverzno-faznom HPLC (Sunfire<™>Prep Cis OBD 10 µm kolona (Waters, Milford, MA) (eluent: 60 do 85% MeCN/voda (0,1% TFA), gradijentna elucija) je dobijeno naslovno jedinjenje.
Korak C.2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(5,5-dimetil-2-oksooksazolidin-3-il)butan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina.
[0553] U 20 mg brzo mešanog rastvora (0,037 mmol) 3-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)butil)-5,5-dimetiloksazolidin-2-ona (primer 89, korak B) u smeši CCl4 (210 µL), MeCN (210 µL), i vode (315 µL) je dodat natrijum perjodata (31,5 mg, 0,147 mmol), nakon čega je usledio katalizatorski rutenijum(III) hlorid hidrat (4,15 mg, 0,018 mmol). Kada je završeno sa LCMS praćenjem, reakcija ke zakiseljena limunskom kiselinom i razblažena hloroformom. Nerastvorljiv materijal je uklonjen filtracijom kroz celit. Ekstrahovan u etil acetat i organski sloj je opran zas. NaCl, osušen preko Na2SO4, filtriran i filtrat je koncentrovan in vacuo. Prečišćavanjem ostatka reverznofaznom HPLC (Sunfire<™>Prep Cis OBD 10 µm kolona (Waters, Milford, MA) (eluent: 60 do 80% MeCN/voda (0,1% TFA), gradijentna elucija) je dobijeno naslovno jedinjenje u obliku belog praška.
[0554]<1>H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,55 (t, J =7,21 Hz, 2 H) 0,94 (br. s., 2 H) 1,27
(d, J =2,93 Hz, 1 H) 1,33 (d, J =2,69 Hz, 1 H) 1,52 (t, 7 H) 1,88 - 1,99 (m, 2 H) 2,34 (t, J =13,82 Hz, 1 H) 2,71 (d, J =14,92 Hz, 2 H) 2,95 - 3,12 (m, 4 H) 3,29 - 3,39 (m, 2 H) 4,44 (d, J =10,27 Hz, 1 H) 6,73 (d, J =7,58 Hz, 1 H) 6,95 (s, 2 H) 7,11 (t, J =7,70 Hz, 1 H) 7,13 - 7,20 (m, 1 H). Maseni spektar (ESI) m/z = 561 (M+1).
PRIMER 90
2-((3R, 5R,6S)-1 -((S)-1 -(terc-butilamino)-1 -oksobutan-2-il)-5-(3 -hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina.
[0555]
Korak A.2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)buterna kiselina
[0556]
[0557] U 15-mL okrugli balon je dodat (S)-terc-butil 2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)butanoat (420 mg, 0,813 mmol) (primer 1, korak F) i anizol (444 µL, 4,07 mmol), a nakon toga TFA (4066 µL) koji je prethodno ohlađen do 0°C. Reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 1h, razblažena sa 50ml etra, i kombinovani organski slojevi su oprani sa 20 ml vode, NaHCOs / zas NaCl rastvora do neutralnog, zatim osušene preko Na2SO4, filtrirane i filtrat je koncentrovan. Prečišćavanjem ostatka fleš hromatografijom na silika gelu (eluent: 0 do 20% EtOAc/heksana, gradijentna elucija) je dobijeno naslovno jedinjenje.
[0558] 1HNMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,25 (1 H, s), 7,07 - 7,19 (2 H, m), 7,00 (3 H, br. s.), 6,76 (1 H, d, J=7,4 Hz), 5,77 - 5,93 (1 H, m), 5,15 - 5,25 (2 H, m), 4,58 (1 H, d, J=10,8 Hz), 3,35 (1 H, br. s.), 3,23 - 3,33 (1 H, m), 2,62 (2 H, d, J=7,2 Hz), 2,27 (1 H, dquin, J=14,6, 7,5, 7,5, 7,5, 7,5 Hz), 2,14 (1 H, t, J=13,5 Hz), 1,99 (1 H, dd, J=13,7, 2,9 Hz), 1,50 - 1,64 (1 H, m), 1,29 (3 H, s), 0,66 (3 H, t, J=7,4 Hz).
Korak B.2-((SR,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)-N-tercbutilbutanamid
[0559]
[0560] U rastvor 2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)buterne kiseline (81 mg, 0,176 mmol) (primer 101, korak A) u suvom DMF (880 µL) sa 3ekv. TEA (73,6 µL, 0,528 mmol) na 0° je dodat 2 ekv. HATU (134 mg, 0,352 mmol). Reakcija je mešana na 0° tokom 5 min, nakon čega je dodat t-butil amin (25,7 mg, 0,352 mmol). Mešana je tokom 30 minuta na 0°, ugašena zasićenim NaHCO3i ekstrahovana do EtOAc. Kombinovani organski slojevi su oprani zasićenim NaCl rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan. Prečišćavanjem ostatka fleš hromatografijom na silika gelu (eluent: 0-30% EtOAc/heksana, gradijentna elucija) je dobijeno naslovno jedinjenje u obliku smeša stereoizomera.
Korak C.2-((3R,5R,6S)-1-((S)-1-(terc-butilamino)-1-oksobutan-2-il)-5-(3 -hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina.
[0561] Naslovno jedinjenje je pripremljeno od (SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(5-hloropiridin-2-il)piperidin-2-ona (primer 90, korak B) kao što je opisano u primeru 1, korak H. Sirov proizvod je prečišćen reverznofaznom hromatografijom HPLC (Sunfire<™>Prep Cis OBD 10 µm kolona (Waters, Milford, MA) (eluent: 55% acetonitril, voda, 0,1%TFA, gradijentna elucija).
[0562]<1>H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,71 (t, J=7,46 Hz, 3 H), 1,32 (s, 9 H), 1,40 (s, 3 H), 1,60 - 1,71 (m, 1 H), 2,07 - 2,25 (m, 3 H), 2,86 (d, J=2,20 Hz, 2 H), 3,16 (ddd, J=12,65, 9,60, 3,42 Hz, 1 H), 3,67 (dd, J=8,80, 5,62 Hz, 1 H), 4,70 (d, J=9,78 Hz, 1 H), 6,78 (d, J=7,58 Hz, 1 H), 6,97 (s, 1 H), 6,98 - 7,05 (m, 3 H), 7,11 (t, J=7,83 Hz, 1 H), 7,14 - 7,19 (m, 1 H), 7,21 (d, J=8,56 Hz, 2 H). Maseni spektar (ESI) m/z = 533 (M+1).
PRIMER 91
2-((3R,SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((1S,2S,3R)-2,3-dihidroksiciklopentil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0563]
Korak A. (3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-(2,3-dihidroksipropil)-3-metilpiperidin-2-on.
[0564]
[0565] U rastvor od 4g (10,69 mmol) (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metilpiperidin-2-ona (primer 60, korak D) u 100 mL THF je dodata voda (60mL) praćena 4-metilmorfolin 4-oksidom (1,878 g, 16,03 mmol). Zamućena reakciona smeša je postala bistra u roko od 5 minuta i osmijum(VIII) oksid (4% vodeni) (0,340 mL, 0,053 mmol) je dodat i reakciona smeša je ostala bistra. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Osmijum(VIII) oksid (4% vodeni) (0,1 mL) je dodat i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 h. Zasićeni NaCl rastvor je dodat i smeša je ekstrahovan sa EtOAc. Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao 1:1 odnos dijastereomera.
Korak B. (3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-((2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil)-3-metilpiperidin-2-on
[0567] U rastvor (3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-(2,3-dihidroksipropil)-3-metilpiperidin-2-ona (primer 91, korak A) (4,900 g, 12,00 mmol) i 2,2-dimetoksipropana (14,76 mL, 120 mmol) u N,N-dimetilformamidu (34 mL) na sobnoj temperaturi je dodat CSA (0,279 g, 1,200 mmol) i reakciona smeša je ostavljena da se meša tokom 1 h na sobnoj temperaturi. Reakcija je ugašena natrijum bikarbonatom (100 mL) i EtOAc (100 mL). Slojevi su razdvojeni i organski sloj je opran tri puta zasićenim natrijum karbonatom (100 mL). Vodeni slojevi su kombinovani i ekstrahovani sa EtOAc (200 mL). Organski slojevi su kombinovani, oprani zas. vod. NaCl rastvorom, osušeni natrijum sulfatom, filtrirani, i koncentrovani pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje.
Korak C. (3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-l-(ciklopent-2-enil)-3-((2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil)-3-metilpiperidin-2-on
[0568]
[0569] U (3R,SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-((2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil)-3-metilpiperidin-2-on (primer 91, korak B) (0,909 g, 2,027 mmol) je dodat toluen (15 mL) i smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Korak je ponovljen tri puta. THF bez inhibitora (20 mL) je dodat i rastvor je ohlađen do -78 °C. Butillitijum u pentanu (2,0M) (1,014 mL, 2,027 mmol) je dodat u kapima i reakciona smeša je ostala bezbojna. Reakciona smeša je zagrevana do 0 °C i boja reakcije je promenjena u veoma svetlo žutu. nBuLi u pentanu (2,0M) je dodat u kapima dok reakciona smeša nije ostala bistro žuta. Reakciona smeša je ohlađena do -78 °C i sveže pripremljeni 3-bromociklopent-1-en (0,4 g, 2,72 mmol) u THF-u (2 mL) je dodat u kapima. Reakciona smeša je zamotana u foliju i zagrevana je do 0 °C. Reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 1 h a zatim na rt tokom 2 dana. Reakcija je ugašena zasićenim NH4Cl i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je osušen preko Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (eluent: 0 do 100% EtOAc u heksanima) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje u obliku bezbojnog filma.
Korak D. (3R,SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-(ciklopent-2-enil)-3-(2,3-dihidroksipropil)-3-metilpiperidin-2-on
[0571] U rastvor (3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-(ciklopent-2-enil)-3-((2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil)-3-metilpiperidin-2-ona (primer 28, korak C) (310 mg, 0,603 mmol) u THF-u (3 mL) na sobnoj temperaturi je dodat vodeni HCl (1 M) (3013 µL, 3,01 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 19 h. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc a slojevi razdvojeni. Organski sloj je opran sa zasićenim NaHCOs, zas. vod. NaCl rastvorom i osušen preko Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje.
Korak E.2-((3R,SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-(ciklopent-2-enil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)acetaldehid
[0572]
[0573] U rastvor (3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-(ciklopent-2-enil)-3-(2,3-dihidroksipropil)-3-metilpiperidin-2-ona (primer 91, korak D) (286 mg, 0,603 mmol) u THF-u (3 mL) i vode (3 mL) je dodat natrijum perjodat (258 mg, 1,206 mmol) na sobnoj temperaturi. Suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h a zatim razblažena sa EtOAc i slojevi razdvojeni. Organski sloj je opran zasićenim Na2S2O3i zas. vod. NaCl rastvorom i osušen preko Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje.
Korak F.2-((3R,SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-(ciklopent-2-enil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0574]
[0575] U 2-((3R,SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-(ciklopent-2-enil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)acetaldehid (primer 91, korak E) (267 mg, 0,604 mmol) u acetonu (4 mL) je dodat sveže pripremljeni Džonsov reagens (0,5 mL) na rt. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta pre nego što je razblažena sa EtOAc i oprana vodom i zas. vod. NaCl rastvorom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (eluent: 50 do 100% EtOAc u heksanima) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje u obliku bezbojnog filma kao 3,6:1 smeša dijastereomera.
Korak G.2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((1S,2S,3R)-2,3-dihidroksiciklopentil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0576] U rastvor 2-((3R,SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-(ciklopent-2-enil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina (primer 91, korak F) (94 mg, 0,205 mmol) u THF-u (1,0 mL) je dodat voda (0,25 mL) i tBuOH (0,2 mL) na sobnoj temperaturi. NMO (36,0 mg, 0,308 mmol) je dodat praćen osmijum tetroksidom (4% vodeni) (1,303 µL, 0,205 µmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 h. Voda (10 mL) je dodata i smeša je ekstrahovana sa DCM dva puta. Organski slojevi su kombinovani i osušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak, koji sadrži smešu tri stereoizomera, je prečišćen reverzno-faznom preparatornom HPLC (kolona: Gemini-NX Cis Sum kolona; Phenomonex, Torrance, CA; eluent: 30 do 50% MeCN 0,1% TFA u vodi 0,1% TFA, tokom 20 minuta) kako bi se dobilo jedinjenje u obliku prvog eluirajućeg izomera.
[0577]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1,21 - 1,36 (3 H, m), 1,38 (3 H, s), 1,53 - 1,56 (2 H, m), 2,20 - 2,02 (3 H, m), 2,22 (1 H, t, J = 13,2 Hz), 2,62 - 2,78 (1 H, m), 2,85 - 3,00 (1 H, m), 3,00 - 3,13 (1 H, m), 4,06 - 4,17 (1 H, m), 4,35 (1 H, br s), 4,70 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 6,76 - 6,88 (1 H, m), 6,93 - 7,12 (4 H, m), 7,12 - 7,25 (3 H, m). Maseni spektar (ESI) m/z = 492 [M H]<+>.
[0578] Dodatna elucija obezbeđena kao poslednji eluirajući izomer, primer 92.
PRIMER 92
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((1R,2R,3S)-2,3-dihidroksiciklopentil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
<1>H NMR(400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1,19 - 1,38 (1 H, m) 1,38 - 1,50 (3 H, m) 1,38 - 1,50 (1 H, m) 1,71 - 1,98 (2 H, m) 2,06 - 2,27 (3 H, m) 2,33 (1 H, d, J = 8,2 Hz) 2,70 - 2,79 (1 H, m) 2,79 - 2,90 (1 H, m) 3,20 - 3,37 (2 H, m) 3,40 (1 H, d, J = 5,1 Hz) 3,86 (1 H, br. s.) 4,50 (1 H, d, J = 10,2 Hz) 6,67 - 6,77 (1 H, m) 6,93 - 7,07 (1 H, m) 7,06 - 7,19 (3 H, m) 7,23 (3 H, d, J = 8,6 Hz). Maseni spektar (ESI) m/z = 492 [M H]<+>.
PRIMER 93
2-((3R,3'S,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-okso-1'-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3'-bipiperidin-3-il)sirćetna kiselina ili 2-((3R,3'R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-okso-1'-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3'-bipiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0580]
Korak A.2-((3R,SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-(1,5-dioksopentan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina.
[0581]
[0582] U rastvor 2-((3R,SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-(2,3-dihidroksiciklopentil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetne kiseline (primer 91, korak F) (110 mg, 0,223 mmol) u THF-u (3 mL) i vode (3 mL) je dodat natrijum perjodat (134 mg, 0,626 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 45 minuta i razblažena sa EtOAc i slojevi razdvojeni. Organski sloj je opran zas. vod. Na2S2O3rastvorom, zas. vod. NaCl rastvorom, osušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje.
Korak B.
2-((3R,3' S, SR, 6 S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-okso-1'-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3'-bipiperidin-3-il)sirćetna kiselina ili 2-((3R,3'R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-okso-1'-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3'-bipiperidin-3-il)sirćetna kiselina
(Izomer 1)
[0583] U rastvor 2-((3R,SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-(1,5-dioksopentan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina (primer 93, korak A) (55 mg, 0,112 mmol) u DCE (1 mL) je dodat 2,2,2-trifluoroetanamin (9,24 µL, 0,118 mmol) i natrijum triacetoksiborohidrid (76 mg, 0,359 mmol) na sobnoj temperaturi. Zamućena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, razblažena sa DCM i oprana zas. vod.
NaHCO3rastvorom i zas. vod. NaCl rastvorom. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan tri puta sa DCM. Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen reverzno-faznom preparatornom HPLC (kolona: Gemini-NX C18Sum kolona;
Phenomonex, Torrance, CA; eluent: 40% MeCN 0,1% TFA u vodi 0,1% TFA, tokom 20 minuta) i koncentrovan in vacuo da bi se obezbedio prvi eluirajući dijastereomer. Ostatak je rastvoren u DCM (1 mL) i HCl u etru (1M) (1 mL) je dodat i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se obezbedila hlorovodonična so jednog od naslovnih jedinjenja kao prvi eluirajući izomer.
[0584]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,73 - 1,00 (4 H, m), 1,13 - 1,53 (6 H, m), 1,58 - 1,84 (2 H, m), 1,98 - 2,13 (1 H, m), 2,24 - 2,44 (1 H, m), 2,67 - 2,99 (3 H, m), 3,17 - 3,32 (1 H, m), 4,22 (2 H, t, J = 6,0 Hz), 6,65 - 6,91 (1 H, m), 7,00 (1 H, d, J = 0,6 Hz), 7,05 - 7,24 (4 H, m), 7,48 - 7,59 (1 H, m), 7,63 - 7,79 (1 H, m). Maseni spektar (ESI) m/z = 557 [M H]<+>.
[0585] Dodatna elucija i koncentracija in vacuo obezbeđeni, primer 104.
PRIMER 104
2-((3R,3'S,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-okso-1'-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3'-bipiperidin-3-il)sirćetna kiselina ili 2-((3R,3'R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-okso-1'-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3'-bipiperidin-3-il)sirćetna kiselina
(Izomer 2)
[0586]
[0587] Ostatak je rastvoren u DCM (1 mL) i HCl u etru (1M) (1 mL) je dodat i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se obezbedila hlorovodonična so jednog od naslovnih jedinjenja kao drugi eluirajući izomer.
[0588]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,73 - 1,08 (7 H, m), 1,13 - 1,50 (7 H, m), 1,69 (6 H, d, J = 6,1 Hz), 7,54 (4 H, dd, J = 5,7 i 3,3 Hz), 7,72 (4 H, dd, J = 5,7 i 3,3 Hz). Maseni spektar (ESI) m/z = 557 [M H]<+>.
PRIMER 95
2-((3R,SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((1S,3S)-3-hidroksiciklopentil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina ili 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((1S,3R)-3-hidroksiciklopentil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0589]
* nepoznata stereohemija
Korak A. (SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-(ciklopent-2-enil)piperidin-2-on.
[0590]
[0591] U rastvor od 3,25 g (10,16 mmol) (5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)piperidin-2-ona (primer 1, korak E) u DMF (150 mL) na 0 °C je dodata disperzija 60% natrijum hidrida u mineralnom ulju (1,016 g, 25,4 mmol). Praćena je evolucija gasa. Zamućena reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 20 minuta pre dodavanja 3-bromociklopent-1-ena (4,48 g, 30,5 mmol). Zamućena reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature i mešana je na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Reakcija je ugašena zas. vod. NH4Cl rastvorom, razblažena sa EtOAc a slojevi razdvojeni. Organski sloj je opran sa 1M LiCl, zas. vod. NaCl rastvorom, osušen preko Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (eluent: 25 do 100% EtOAc u heksanima) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao 5:2 smeša dijastereomera.
Korak B. (SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-(3-hidroksiciklopentil)piperidin-2-on
[0593] U rastvor (SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-(ciklopent-2-enil)piperidin-2-ona (primer 95, korak A) (394 mg, 1,020 mmol) u THF-u (10 mL) je dodat kompleks boran tetrahidrofurana (1,0m u THF-u) (1020 µL, 1,020 mmol). Praćena je evolucija gasa. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta pre dodavanja vod. NaOH (6 M) (1,25 mL) i 30% H2O2(1,25 mL). Reakciona smeša je postala zamućena i mešana je na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Reakciona smeša je ekstrahovan sa EtOAc. Organski slojevi su oprani zas. vod. NaCl rastvorom i osušeni preko Na2SO4. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (eluent: 40 do 100% EtOAc u heksanima) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje u obliku smeše dijastereomera.
Korak C. (SR,6S)-1-((1S,3S)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)ciklopentil)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)piperidin-2-on ili (2S,3R)-1-((1S,3R)-3-((tercButildimetilsilil)oksi)ciklopentil)-3-(3-hlorofenil)-2-(4-hlorofenil)piperidin
[0594]
* nepoznata stereohemija
[0595] U rastvor (SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-(3-hidroksiciklopentil)piperidin-2-ona (primer 95, korak B) (175 mg, 0,433 mmol) u DMF (4 mL) na sobnoj temperaturi je dodat TBDMS-Cl (71,8 mg, 0,476 mmol) i imidazol (29,5 mg, 0,433 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Dodatni imidazol (29,5 mg, 0,433 mmol) i TBDMS-Cl (71,8 mg, 0,476 mmol) su dodati. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 h i zatim razblažena sa EtOAc, oprana sa vod.1M LiCl rastvorom, 1M HCl i zas. vod. Na2CO. rastvorom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (eluent: 0 do 100% EtOAc u heksanima) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao glavni pojedinačni izomer.
Korak D. (SR,6S)-1-((1S,3S)-3-(terc-butildimetilsililoksi)ciklopentil)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metilpiperidin-2-on ili (2S,3R)-1-((1S,3R)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)ciklopentil)-3-(3-hlorofenil)-2-(4-hlorofenil)-5-metilpiperidin
* nepoznata stereohemija
[0597] U (5R,6S)-1-((1S,3S)-3-((terc-Butildimetilsilil)oksi)ciklopentil)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)piperidin-2-on ili (2S,3R)-1-((1S,3R)-3-((tercButildimetilsilil)oksi)ciklopentil)-3-(3-hlorofenil)-2-(4-hlorofenil)piperidin iz prethodnog (primera 95, korak C) (104 mg, 0,201 mmol) je dodat toluen (15 mL) i smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ovaj korak je ponovljen tri puta. Ostatak je rastvoren u THF-u bez inhibitora (2 mL) koji je prethodno degasiran sa Ar i smeša je ohlađena do 0 °C pod Ar. Metiljodid (13,79 µL, 0,221 mmol) je dodat nakon čega je dodat LHMDS (prethodno degasiran sa Ar) (1,0M u THF-u) (221 µL, 0,221 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature i mešana pod Ar tokom 24 h. Dodatni LHMDS (1,0 M u THF-u) (221 µL, 0,221 mmol) je dodat i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Reakcija je ugašena zas. vod. NH4Cl rastvorom i ekstrahovana sa EtOAc. Organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan in vacuo kako bi se dobilo jedinjenje.
Korak E. (SR,6S)-3-alil-1-((1S,3S)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)ciklopentil)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metilpiperidin-2-on ili (2S,3R)-5-alil-1-((1S,3R)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)ciklopentil)-3-(3-hlorofenil)-2-(4-hlorofenil)-5-metilpiperidin
* nepoznata stereohemija
[0599] U (SR,6S)-1-((1S,3S)-3-(terc-butildimetilsililoksi)ciklopentil)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metilpiperidin-2-on ili (2S,3R)-1-((1S,3R)-3-((tercbutildimetilsilil)oksi)ciklopentil)-3-(3-hlorofenil)-2-(4-hlorofenil)-5-metilpiperidin iz prethodnog (primera 95, korak D) (107 mg, 0,201 mmol) je dodat toluen (15 mL) i smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ovaj korak je ponovljen tri puta. Ostatak je rastvoren u THF-u bez inhibitora (2 mL) koji je prethodno degasiran sa Ar i smeša je ohlađena do 0 °C pod Ar. Destilovani alil bromid (87 µL, 1,004 mmol) i LHMDS (1M u THF-u) (502 µL, 0,502 mmol) su dodati i reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature i mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h pre zagrevanja reakcione smeše na 50 °C pod Ar preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i dodatni alil bromid (87 µL, 1,004 mmol) i LHMDS (1,0 M u THF-u) (502 µL, 0,502 mmol) su dodati i reakciona smeša je zagrevana do 60 °C tokom 6 h pod Ar. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i reakcija je ugašena zasićenim NH4Cl rastvorom i ekstrahovana sa EtOAc. Organski slojevi su osušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (eluent: 0 do 20% MTBE u heksanima) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje u obliku smeše dijastereomera.
Korak F.2-((SR,6S)-1-((1S,3S)-3-(terc-butildimetilsililoksi)ciklopentil)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina ili 2-((SR,6S)-1-((1S,3R)-3-((tercbutildimetilsilil)oksi)ciklopentil)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metilpiperidin-3-il)sirćetna kiselina
* nepoznata stereohemija
[0601] Naslovno jedinjenje je pripremljeno od (SR,6S)-3-Alil-1-((1S,3S)-3-((tercbutildimetilsilil)oksi)ciklopentil)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metilpiperidin-2-ona ili (2S,3R)-5-Alil-1-((1S,3R)-3-((tercbutildimetilsilil)oksi)ciklopentil)-3-(3-hlorofenil)-2-(4-hlorofenil)-5-metilpiperidina iz prethodnog (primera 95, korak E) kao što je opisano u primeru 84, korak D.
Korak G.2-((3R,SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((1S,3S)-3-hidroksiciklopentil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina ili 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((1S,3R)-3-hidroksiciklopentil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0602] U rastvor 2-((SR,6S)-1-((1S,3S)-3-(terc-Butildimetilsililoksi)ciklopentil)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetne kiseline ili 2-((5R,6S)-1-((1S,3R)-3-((tercbutildimetilsilil)oksi)ciklopentil)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metilpiperidin-3-il)sirćetne kiseline iz prethodnog (primera 95, korak F) (31 mg, 0,052 mmol) u THF-u (1,0 mL) je dodat 1,0M TBAF u THF-u (262 µL, 0,262 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 19 h pre koncentrovanja pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen reverzno-faznom preparatornom HPLC (kolona: Gemini-NX Cis Sum kolona; Phenomonex, Torrance, CA; eluent: 45 do 75% MeCN 0,1% TFA u vodi 0,1% TFA) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
[0603]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1,31 (3 H, s), 1,49 - 1,65 (3 H, m), 1,65 - 1,90 (3 H, m), 2,06 - 2,19 (3 H, m), 2,68 - 2,78 (1 H, m), 3,05 - 3,18 (1 H, m), 2,88 (1 H, d, J = 15,1 Hz), 3,35 - 3,54 (1 H, m), 4,41 - 4,49 (1 H, m), 4,68 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 6,85 (1 H, dt, J = 7,4 i 1,7 Hz), 6,95 - 7,00 (2 H, m), 7,09 (1 H, t, J = 1,9 Hz), 7,15 - 7,26 (2 H, m), 7,30 (2 H, d, J = 8,6 Hz). Maseni spektar (ESI) m/z = 476 [M H]<+>.
PRIMER 96
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-okso-1-((S)-tetrahidro-2H-piran-3-il)piperidin-3-il)sirćetna kiselina ili 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-okso-1-((R)-tetrahidro-2H-piran-3-il)piperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0604]
* stereohemija nije dodeljena
2-((3R, SR, 6 S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-okso-1-((S)-tetrahidro-2H-piran-3-il)piperidin-3-il)sirćetna kiselina ili 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-okso-1-((R)-tetrahidro-2H-piran-3-il)piperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0605]
* stereohemija nije dodeljena
Korak A.2-((2S,3R)-3-(3-hlorofenil)-2-(4-hlorofenil)-6-oksopiperidin-1-il)pentanedial
[0606]
[0607] U rastvor od 454 mg (1,175 mmol) (5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-(ciklopent-2-enil)piperidin-2-ona (primer 104, korak A) u THF-u (6 mL) je dodata voda u kapima (3,5 mL) i tBuOH (0,2 mL).4-metilmorfolin 4-oksid (207 mg, 1,763 mmol) je dodat nakon čega je dodan 4% vodeni osmijum(VIII) oksid (37,3 µL, 5,88 µmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Natrijum perjodat (704 mg, 3,29 mmol) je dodat i zamućena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 90 minuta. Voda (4 mL) je dodata i smeša je filtrirana i oprana sa EtOAc. Filtrat je razblažen sa EtOAc a slojevi razdvojeni. Kombinovani organski slojevi su oprani zasićenim Na2S2O3, zas. vod. NaCl rastvorom, osušeni preko Na2SO4i koncentrovani in vacuo kako bi se dobilo jedinjenje.
Korak B. (SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-(1,5-dihidroksipentan-2-il)piperidin-2-on [0608]
[0609] U rastvor 2-((2S,3R)-3-(3-hlorofenil)-2-(4-hlorofenil)-6-oksopiperidin-1-il)pentanediala (primer 96, korak A) (492 mg, 1,176 mmol) u MeOH (11 mL) je dodat natrijum borohidrid (89 mg, 2,352 mmol) na sobnoj temperaturi. Praćena je evolucija gasa. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta a zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (eluent: 50 do 100% EtOAc u heksanima a zatim 10% MeOH u DCM) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
Korak C. (SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-3-il)piperidin-2-on
[0611] U rastvor (SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-(1,5-dihidroksipentan-2-il)piperidin-2-ona (primer 96, korak B) (192 mg, 0,455 mmol) u THF-u (5 mL) na sobnoj temperaturi je dodat trifenilfosfin (119 mg, 0,455 mmol) nakon čega je u kapima dodat diizopropil azodikarboksilat (89 µL, 0,455 mmol). Reakciona smeša je promenila boju u žutu tokom dodavanja i zatim je postala bezbojna u roku od 5 minuta. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1h. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i oprana zas. vod. NaCl rastvorom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (eluent: 0 do 100% EtOAc u heksanima) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje u obliku smeše dijastereomera.
Korak D. (SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-3-il)piperidin-2-on [0612]
[0613] Naslovno jedinjenje je pripremljeno od (SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-3-il)piperidin-2-ona (primer 96, korak C) kao što je opisano u primeru 60, korak B.
Korak E. (SR,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-3-il)piperidin-2-on
[0614]
[0615] Naslovno jedinjenje je pripremljeno u obliku smeše stereoizomera od (5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-3-il)piperidin-2-ona (primer 96, korak D) kao što je opisano u primeru 60 Korak C.
Korak F.2-((3R,SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-okso-1-((S)-tetrahidro-2H-piran-3-il)piperidin-3-il)sirćetna kiselina ili 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-okso-1-((R)-tetrahidro-2H-piran-3-il)piperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0616] Naslovno jedinjenje je pripremljeno od (SR,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-3-il)piperidin-2-ona (primer 96, korak E) kao što je prethodno opisano u referentnom primeru 42, korak C. Ostatak je prečišćen reverzno-faznom preparatornom HPLC (kolona: Gemini-NX Cis Sum kolona; Phenomonex, Torrance, CA; eluent: 0 do 100% MeCN 0,1% TFA u vodi 0,1% TFA) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje u obliku pojedinačnog, ali nedodeljenog stereoizomera.
[0617]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1,40 (3 H, s), 1,49 - 1,84 (3 H, m), 2,01 - 2,16 (3 H, m), 2,39 (1 H, dd, J = 12,3 i 4,3 Hz), 2,66 - 2,77 (1 H, m), 2,90 - 3,10 (2 H, m), 3,22 - 3,33 (1 H, m), 3,48 (1 H, br. s.), 3,69 - 3,79 (1 H, m), 4,24 (1 H, t, J = 10,5 Hz), 4,42 (1 H, d, J = 9,4 Hz), 6,72 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 6,89 - 7,04 (3 H, m), 7,06 - 7,26 (4 H, m). Maseni spektar (ESI) m/z = 476 [M H]<+>.
PRIMER 97
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-okso-1-(pirazin-2-il)piperidin-3-il)sirćetna kiselina [0618]
Korak A. (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-(pirazin-2-il)piperidin-2-on [0619]
[0620] (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metilpiperidin-2-on (Primer 71, Korak D) (100 mg, 0,27 mmol), 2-jodpirazin (170 µL, 0,80 mmol) i cezijum karbonat (220 mg, 0,67 mmol) rastvoreni su u 2,7 mL 1,4-dioksana. Reakcioni sud ispran je argonom, dodati su bakar (I) jodid (5,1 mg, 27 µmol) i TMEDA (11 µL, 80 µmol), i reakciona smeša ostavljena je da se meša na 110 °C tokom 15 sati. Reakciona smeša ohlađena je do sobne temperature, zaustavljena vodom i ekstrahovana (2 x EtOAc). Kombinovani organski slojevi su isprani zas. vod. NaCl rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom pod pritiskom gasa na silika gelu (0 do 50% EtOAc/heksani) dobijeno je naslovno jedinjenje u obliku bezbojne čvrste supstance.
Korak B.2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-okso-1-(pirazin-2-il)piperidin-3-il)sirćetna kiselina.
[0621] Naslovno jedinjenje pripremljeno je od (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-(pirazin-2-il)piperidin-2-ona (Primer 108, Korak A) kako je opisano u Koraku C Referentnog Primera 42 da bi se dobila bela čvrsta supstanca.
[0622]<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1,42 (s, 3 H), 2,30 - 2,39 (m, 1 H), 2,39 - 2,49 (m, 1 H), 2,60 (d, J = 14,67 Hz, 1 H), 3,07 (d, J = 12,52 Hz, 1 H), 3,71 - 3,81 (m, 1 H), 5,50 (d, J = 10,76 Hz, 1 H), 6,96 -7,03 (m, 2 H), 7,04 - 7,11 (m, 3 H), 7,12 - 7,17 (m, 2 H), 7,19 (br. s., 1 H), 8,16 (br. s., 1 H), 8,30 (s, 1 H), 8,62 (br. s., 1 H). MS (ESI) 470,2 [M H]<+>.
PRIMER 98
2-((3R,SR,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina.
[0623]
Korak A. (3 S, 5R, 6 S)-3 -alil-5 -(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-(1 -metil-1H-pirazol-4-il)piperidin-2-on.
[0624]
[0625] (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metilpiperidin-2-on (Primer 60, Korak D) (90 mg, 0,24 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (125 mg, 0,60 mmol), diacetoksibakar (44 mg, 0,24 mmol) i N,N-dimetilpiridin-4-amin (88 mg, 0,72 mmol) rastvoreni su u 1,2 mL toluena. Natrijum bis(trimetilsilil)amid (480 µL, 0,48 mmol) je dodat i aparatura za reakciju opremljena je kondenzatorom s refluksom i ostavljena je da se meša na 115 °C tokom 13 sati. Reakciona smeša ohlađena je do sobne temperature, zaustavljena vodom i ekstrahovana (2 x EtOAc). Kombinovani organski slojevi su isprani zas. vod. NaCl rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom pod pritiskom gasa (0 do 60% EtOAc/heksani) dobijeno je naslovno jedinjenje u obliku bezbojne čvrste supstance.
Korak B.2-((3R,SR,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina.
[0626] Naslovno jedinjenje pripremljeno je od (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piperidin-2-ona (Primer 97, Korak A) kako je opisano u Referentnom Primeru 42, Koraku C, da bi se dobila bela čvrsta supstanca.
[0627]<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1,42 (s, 3 H), 2,25 - 2,33 (m, 1 H), 2,31 - 2,44 (m, 1 H), 2,60 (d, J = 12,91 Hz, 1 H), 3,01 (d, J = 13,30 Hz, 1 H), 3,47 - 3,59 (m, 1 H), 3,68 (s, 3 H), 5,06 (d, J = 10,37 Hz, 1 H), 6,95 - 7,05 (m, 3 H), 7,09 (d, J = 8,41 Hz, 2 H), 7,12 - 7,20 (m, 3 H), 7,24 (s, 1 H), 7,49 (s, 1 H). MS (ESI) 472,2 [M H]<+>.
PRIMER 99
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-okso-1-(pirimidin-4-il)piperidin-3-il)sirćetna kiselina.
[0628]
Korak A.1-(Pirimidin-4-iloksi)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol
[0629]
[0630] Rastvoru pirimidin-4-ola (350 mg, 3,6 mmol) i (1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-iloksi)tris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorfosfata(V) (1,9 g, 4,4 mmol) u 24 mL acetonitrila dodat je 2,3,4,6,7,8,9, 10-oktahidropirimido[1,2-a]azepin (820 µL, 5,5 mmol) u kapima na sobnoj temperaturi. Nakon što je reakciona smeša izmešana u toku 1 sata, reakcioni rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom pod pritiskom gasa (0 do 70% EtOAc/heksani) dobijeno je naslovno jedinjenje u obliku svetlo žute čvrste supstance.
Korak B. (3S,SR,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-(pirimidin-4-il)piperidin-2-on
[0632] Rastvoru (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metilpiperidin-2-ona (Primer 60, Korak D) (100 mg, 0,27 mmol) u 1,3 mL DMSO dodat je natrijum hidrid (60% suspenzije u mineralnom ulju, 13 mg, 0,32 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana tokom 5 minuta, i tretirana je 1-(pirimidin-4-iloksi)-1H-benzo[d][1,2,3]triazolom (Primer 99, Korak A) (170 mg, 0,80 mmol). Reakciona smeša mešana je na 110 °C tokom 13 sati. Reakciona smeša ohlađena je do sobne temperature, zaustavljena vodom i ekstrahovana (2 x EtOAc). Kombinovani organski slojevi su isprani zas. vod. NaCl rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom.
Prečišćavanjem ostatka hromatografijom pod pritiskom gasa (0 do 45% EtOAc/heksani) dobijeno je naslovno jedinjenje u obliku bezbojne čvrste supstance.
Korak C.2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-okso-1-(pirimidin-4-il)piperidin-3-il)acetaldehid
[0633]
[0634] Rastvoru (3S,SR,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-(pirimidin-4-il)piperidin-2-ona (Primer 99, Korak B) (60 mg, 0,13 mmol) u smeši tetrahidrofurana (2,7 mL) i vode (880 µL) dodat je osmijum tetroksid (1,7 mg, 6,6 µmol). Nakon 5 minuta, natrijum perjodat (89 mg, 0,46 mmol) je dodat i reakciona smeša je mešana tokom 14 sati. Reakciona smeša je filtrirana kroz Celite<®>(J.T. Baker, Phillipsberg, NJ, dijatomejska zemlja) i isprana sa EtOAc i vodom. Organski sloj je ispran zas. vod. NaCl rastvorom, osušen preko Na2SO4, filtriran i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom.
Prečišćavanjem ostatka hromatografijom pod pritiskom gasa (0 do 75% EtOAc/heksani, gradijentna elucija) dobijeno je naslovno jedinjenje u obliku bezbojne čvrste supstance.
Korak D.2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-okso-1-(pirimidin-4-il)piperidin-3-il)sirćetna kiselina.
[0635] Rastvoru 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-okso-1-(pirimidin-4-il)piperidin-3-il)acetaldehida (Primer 99, Korak C) (25 mg, 55 µmol) u smeši 2-metilpropan-2-ola (1,0 mL) i 2-metil-2-butena (55 µL, 2,0 M soln u THF, 0,11 mmol) je dodat rastvor natrijum hlorita (37 mg, 0,55 mmol) i natrijum dihidrogen fosfata (4,8 mg, 50 µmol) u 550 µL vode na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana tokom 1 sata pre nego što je zaustavljena vodom i ekstrahovana (2 x EtOAc). Kombinovani organski slojevi isprani su zas. vod. NaCl rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem ostatka pripremljenom pločom sa silika gelom (10% MeOH/DCM) dobijeno je naslovno jedinjenje u obliku bezbojne čvrste supstance.
[0636]<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1,43 (s, 3 H), 2,21 - 2,27 (m, 1 H), 2,29 - 2,36 (m, 1 H), 2,84 - 2,95 (m, 2 H), 3,34 - 3,42 (m, 1 H), 5,71 (d, J = 9,78 Hz, 1 H), 6,85 - 6,92 (m, 3 H), 7,01 (d, J = 8,31 Hz, 2 H), 7,10 - 7,16 (m, 2 H), 7,18 - 7,22 (m, 1 H), 7,63 (d, J = 5,38 Hz, 1 H), 8,49 (d, J = 5,38 Hz, 1 H), 8,82 (s, 1 H). MS (ESI) 470,2 [M H]<+>.
PRIMER 100
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-(2-hlorpirimidin-4-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina.
[0637]
Korak A. (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-(2-hlorpirimidin-4-il)-3-metilpiperidin-2-on.
[0638]
[0639] Rastvoru (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metilpiperidin-2-ona (Primer 60, Korak D) (100 mg, 0,27 mmol) u 1,1 mL DMSO je dodat natrijum hidrid (60% suspenzije u mineralnom ulju, 32 mg, 0,80 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana tokom 15 minuta, i tretirana je 2,4-dihlorpirimidinom (200 mg, 1,3 mmol). Reakciona smeša mešana je na 60 °C tokom 5 sati. Reakciona smeša ohlađena je do sobne temperature i zaustavljena vodom i ekstrahovana (2 x EtOAc). Kombinovani organski slojevi su isprani zas. vod. NaCl rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem ostatka pripremljenom pločom sa silika gelom (50% EtOAc/heksani) dobijeno je naslovno jedinjenje u obliku bezbojne čvrste supstance.
Korak B.2-((3R,SR,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-(2-hlorpirimidin-4-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)acetaldehid
[0640]
[0641] Naslovno jedinjenje pripremljeno je od (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-(2-hlorpirimidin-4-il)-3-metilpiperidin-2-ona (Primer 111, Korak A) kako je opisano u Primeru 99, Korak C, da bi se dobila bela čvrsta supstanca.
Korak C.2-((3R,SR,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-(2-hlorpirimidin-4-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina.
[0642] Naslovno jedinjenje pripremljeno je od 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-(2-hlorpirimidin-4-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)acetaldehida (Primer 111, Korak B) kako je opisano u Primeru 99, Korak D, da bi se dobila bela pena.
[0643]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,48 (s, 3 H), 2,29 (d, J = 3,91 Hz, 1 H), 2,33 (d, J = 12,52 Hz, 1 H), 2,86 (d, J = 14,87 Hz, 1 H), 3,06 (d, J = 14,67 Hz, 1 H), 3,31 - 3,41 (m, 1 H), 5,65 (d, J = 10,37 Hz, 1 H), 6,83 - 6,87 (m, 1 H), 6,88 - 6,93 (m, 2 H), 7,04 - 7,07 (m, 1 H), 7,07 - 7,10 (m, 2 H), 7,15 (m, 1 H), 7,18 - 7,23 (m, 1 H), 7,70 (d, J = 5,67 Hz, 1 H), 8,39 (d, J = 5,7 Hz, 1 H). MS (ESI) 504,0 [M H]<+>.
PRIMER 101
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-okso-1-(pirimidin-2-il)piperidin-3-il)sirćetna kiselina.
[0644]
[0645] Naslovno jedinjenje pripremljeno je od (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metilpiperidin-2-ona (Primer 71, Korak D) i 2-hlorpirimidina kako je opisano u Primeru 100, praćeno konverzijom u kiselinu kako je opisano u Primeru 60, Korak F.
[0646]<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1,49 (s, 3 H), 2,34 - 2,40 (m, 2 H), 2,94 (d, J = 14,18 Hz, 1 H), 3,10 (d, J = 13,45 Hz, 1 H), 3,50 (td, J = 10,88 i 3,91 Hz, 1 H), 5,46 (d, J = 10,27 Hz, 1 H), 6,89 (d, J = 7,34 Hz, 1 H), 6,93 - 7,01 (m, 5 H), 7,11 (t, J = 8,19 Hz, 1 H), 7,14 - 7,18 (m, 2 H), 8,56 (d, J = 4,9 Hz, 2 H). MS (ESI) 470,2 [M H]<+>.
PRIMER 102
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-(3-metilpiridin-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina.
[0647]
Korak A. (3 S, 5R, 6 S)-3 -alil-5 -(3 -hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3 -metil -1 -(3 -metil-5-nitropiridin-2-il)piperidin-2-on
[0648]
[0649] Naslovno jedinjenje pripremljeno je od (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metilpiperidin-2-ona (Primer 60, Korak D) i 2-hlor-3-metil-5-nitropiridina kako je opisano u Primeru 100, Korak A, da bi se dobila svetlo žuta čvrsta supstanca.
Korak B. (3S,5R,6S)-3-alil-l-(5-amino-3-metilpiridin-2-il)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metilpiperidin-2-on
[0651] (3 S, SR,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-(3-metil-5-nitropiridin-2-il)piperidin-2-on (Primer 102, Korak A) (120 mg, 0,23 mmol) i kalaj(II) hlorid dihidrat (260 mg, 1,1 mmol) rastvoreni su u 2,3 mL etil acetata. Aparatura za reakciju opremljena je kondenzatorom s refluksom i mešano je na 90 °C tokom 4 sata. Reakciona smeša ohlađena je do sobne temperature, zaustavljena sa 1M NaOH i ekstrahovana (2 x EtOAc). Kombinovani organski slojevi su isprani zas. vod. NaCl rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom pod pritiskom gasa (0 do 90% EtOAc/Hex, gradijentna elucija) dobijeno je naslovno jedinjenje u obliku bezbojne čvrste supstance.
Korak C. (3S,SR,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-(3-metilpiridin-2-il)piperidin-2-on [0652]
[0653] Rastvoru (3S,SR,6S)-3-alil-1-(5-amino-3-metilpiridin-2-il)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metilpiperidin-2-ona (Primer 102, Korak B) (89 mg, 0,185 mmol) u 1,4-dioksanu (4,0 mL) i sirćetnoj kiselini (0,50 mL) je dodat 3,0M HCl (730 µL, 2,2 mmol) na 0 °C. Nakon što je reakcija mešana tokom 5 minuta, hidrogen peroksid (6mas.% vodeni, 95 µL, 0,185 mmol) je dodat u kapima, a potom natrijum nitrit (46 mg, 0,74 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom 2 sati na 0 °C. Reakciona smeša zagrejana je do sobne temperature, zaustavljena sa 1M NaOH i ekstrahovana (2 x EtOAc). Kombinovani organski slojevi su isprani zas. vod. NaCl rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom pod pritiskom gasa (0 do 55% EtOAc/Hex, gradijentna elucija) dobijeno je naslovno jedinjenje u obliku bezbojne čvrste supstance.
Korak D.2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-(3-metilpiridin-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)acetaldehid
[0655] Naslovno jedinjenje pripremljeno je od (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-(3-metilpiridin-2-il)piperidin-2-ona (Primer 102, Korak C) kako je opisano u Primeru 99, Korak C, da bi se dobila bela čvrsta supstanca.
Korak E.2-((3R,SR,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-(3-metilpiridin-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0656] Naslovno jedinjenje pripremljeno je od 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-(3-metilpiridin-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)acetaldehida (Primer 101, Korak D) kako je opisano u Primeru 99, Korak D, da bi se dobila bela pena.
[0657]<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1,54 (s, 3 H), 2,12 (s, 3 H), 2,29 (dd, J = 14,31 i 3,06 Hz, 1 H), 2,50 (t, J = 13,82 Hz, 1 H), 2,92 - 3,01 (m, 1 H), 3,07 - 3,17 (m, 1 H), 3,56 - 3,67 (m, 1 H), 5,51 (d, J = 11,00 Hz, 1 H), 6,90 - 7,02 (m, 5 H), 7,05 - 7,15 (m, 4 H), 7,45 (d, J = 7,09 Hz, 1 H), 8,30 (d, J = 3,67 Hz, 1 H). MS (ESI) 483,2 [M H]<+>.
PRIMER 103
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina.
[0658]
Korak A. (3S,SR,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)piperidin-2-on
[0660] Naslovno jedinjenje pripremljeno je od (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metilpiperidin-2-ona (Primer 60, Korak D) i 2-hlor-4-metil-5-nitropiridina kako je opisano u Primeru 102, Koraci A-C, da bi se dobila bela čvrsta supstanca.
Korak B.2-((3R,SR,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina.
[0661] Rastvoru (3S,SR,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-(4-metilpiridin-2-il)piperidin-2-ona (Primer 103, Korak A) (73 mg, 0,16 mmol) u 780 µL tetrahidrofurana je dodata voda (1,0 mL), a potom 2-metilpropan-2-ol (100 µL) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša tretirana je 4-metilmorfolin 4-oksidom (28 mg, 0,24 mmol), a potom osmijum tetroksidom (2,0 mg, 7,8 µmol) i mešana je na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakciona smeša tretirana je 1,25 M rastvorom Džonsovog reagensa (190 µL, 0,24 mmol) na sobnoj temperaturi i mešana je na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakcija je zaustavljena vodom i ekstrahovana (3 x EtOAc). Kombinovani organski slojevi su isprani zas. vod. NaCl rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom.
Prečišćavanjem ostatka pomoću HPLC na Eclipse koloni (Agilent Technologies, Santa, Clara, CA) (20 do 80% acetonitrila/vode, gradijentna elucija) dobijeno je naslovno jedinjenje u obliku bezbojne čvrste supstance.
[0662]<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1,49 (s, 3 H), 2,23 (s, 3 H), 2,28 (dd, J = 14,2 i 3,2 Hz, 1 H), 2,42 (t, J = 13,45 Hz, 1 H), 2,96 (m, 1 H), 3,04 (m, 1 H), 3,39 (ddd, J = 12,9, 10,2 i 3,1 Hz, 1 H), 5,57 (d, J = 10,3 Hz, 1 H), 6,81 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 6,86 - 6,92 (m, 3 H), 6,99 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,08 - 7,13 (m, 2 H), 7,13 -7,18 (m, 2 H), 8,13 (d, J = 5,1 Hz, 1 H). MS (ESI) 483,2 [M H]<+>.
PRIMER 104
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-(diciklopropilmetil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
Korak A. (Z)-2-((4-hlorbenzilidenamino)metil)fenol
[0664]
[0665] Izmešanoj suspenziji 2-(aminometil) fenola, (4,0 g, 32,5 mmol) u etanolu (65 mL) dodat je 4-hlorbenzaldehid (3,86 mL, 32,8 mmol). Dobijena reakciona smeša mešana je na st tokom 3h. Rastvarač je uklonjen i 100ml toluena je dodato i koncentrovano u vakuumu dvaput. Dobijeni imin osušen je pod vakuumom preko noći i korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[0666]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,47 (1 H, br. s.), 8,44 (1 H, s), 7,79 (2 H, d, J=8,6 Hz), 7,51 (2 H, d, J=8,6 Hz), 7,16 (1 H, dd, J=7,3, 1,6 Hz), 7,08 (1 H, td, J=7,6, 1,6 Hz), 6,72 - 6,87 (2 H, m), 4,71 (2 H, s).
Korak B.2-(((1S,2R)-2-(3-hlorfenil)-1-(4-hlorfenil)but-3-enilamino)metil)fenol
[0667]
[0668] Rastvoru 1,42 g (5,3 mmol) (4S,SS)-2-alil-2-hlor-3,4-dimetil-5-fenil-[1,3,2]-oksazasilolidina (pripremljen prema J.Am.Chem.Soc.124, 7920, 2002) i 1-hlor-3-vinilbenzena (1,69 g, 12,21 mmol) u DCM (12 mL) i DCE (12 mL) dodato je 0,173 g (0,2 mmol) 1,3-bis-(2,4,6-trimetilfenil)-2-(imidazolidiniliden)(dihlorfenilmetilen)(tricikloheksilfosfin)rutenijuma ("Grubb-ov katalizator 2. generacije"). Dobijena smeša degazirana je dva puta i potom zagrejana do refluksa tokom 8h. Reakciona smeša ohlađena je do sobne temperature. Dodat je imin, gore dobijen (Korak A) (1,0 g, 4,07 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do refluksa tokom 14h, i potom ohlađena do st i zaustavljena dodavanjem 8 ml etanola. Reakciona smeša je razblažena etilacetatom (120 ml) i isprana vodom (30 ml) i zasićenim NaCl rastvorom (30 ml). Kombinovani organski slojevi osušeni su preko MgSO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, (eluent: heksan/etil acetat 90/10-65/35) da bi se dobilo naslovno jedinjenje.
[0669]<1>H NMR (500 MHz, ACETONITRIL-d3) δ ppm 7,52 (2 H, d, J=8,3 Hz), 7,23 - 7,37 (3 H, m), 7,10 -7,17 (3 H, m), 7,06 (1 H, d, J=8,1 Hz), 6,92 - 7,03 (2H, m), 6,88 (1 H, td, J=7,5, 1,0 Hz), 6,14 (1 H, dt, J=16,4, 9,8 Hz), 5,72 (1 H, d, J=16,4 Hz), 5,47 (1 H, dd, J=9,8, 1,2 Hz), 4,35 - 4,47 (1 H, m), 4,25 - 4,35 (1 H, m), 4,05 (1 H, d, J=13,4 Hz), 3,78 (1 H, d, J=13,4 Hz). MS (ESI) [M+H]<+>, 398,0.
Korak C.2-((N-((1S,2R)-2-(3-hlorfenil)-1-(4-hlorfenil)but-3-enil)acetamido)metil)fenil acetat [0670]
[0671] Rastvoru 1,1g (2,76 mmol) 2-(((1S,2R)-2-(3-hlorfenil)-1-(4-hlorfenil)but-3-enilamino)metil)fenola (Primer 104, Korak B) i trietilamina (0,85 mL, 6,08 mmol) u smeši THF (5,0 mL) i DCM (5,0 mL) je dodat anhidrid sirćetne kiseline (0,55 mL, 5,80 mmol) na 0 °C. Temperatura reakcije je ostavljena da se polako podiže do sobne temperature i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Kada je LCMS naznačio kraj reakcije, 100 ml etil acetata je dodato i kombinovani organski slojevi su isprani, redom, vodom (30 ml), limunskom kiselinom (30 ml, 1M), NaHCOs rastvorom (30 ml) i zasićenim NaCl rastvorom (30 ml), osušeni preko MgSO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan da bi se dobilo naslovno jedinjenje. Sirov proizvod korišćen je bez daljeg prečišćavanja.
[0672]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,05 - 7,14 (4 H, m), 6,91 - 7,05 (6 H, m), 6,88 (1 H, d, J=7,4, Hz), 6,81 (1 H, t, J=7,5 Hz), 6,42 (1H, m), 5,95 (1 H, dt, J=16,8, 9,6 Hz), 4,97 - 5,18 (2 H, m), 4,24 -4,45 (2H, m), 4,05 (1 H, q, J=7,0 Hz), 2,31 (3 H, s), 1,91 (3 H, s). MS (ESI) [M+H]<+>, 482,0.
Korak D. N-((1S,2R)-2-(3-hlorfenil)-1-(4-hlorfenil)but-3-enil)acetamid
[0673]
[0674] Rastvor 1,05g (2,18 mmol) 2-((N-((1S,2R)-2-(3-hlorfenil)-1-(4-hlorfenil)but-3-enil)acetamido)metil)fenil acetata (Primer 104, Korak C) i toluensulfonska kiselina monohidrata (1,66 g, 8,71 mmol) u toluenu (15,0 mL) zagrejan je do refluksa za oko 2 h.120 ml etil acetata je dodato, i kombinovani organski slojevi su isprani, redom, NaHCOs rastvorom i zasićenim NaCl rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan. Sirova smeša je prečišćena preparativnom HPLC, da bi se dobilo naslovno jedinjenje.
[0675]<1>H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,08 - 7,15 (2 H, m), 7,02 - 7,08 (2 H, m), 6,92 (3 H, t, J=8,6, Hz), 6,81 (1 H, dd, J=3,5, 2,1 Hz), 5,83 - 6,07 (2 H, m), 5,04 - 5,21 (3 H, m), 3,48 (1 H, t, J=9,3 Hz), 1,97 (3 H, s). MS (ESI) [M+H]<+>, 334,0.
Korak E. (1S,2R)-2-(3-hlorfenil)-1-(4-hlorfenil)but-3-en-1-amin
[0676]
[0677] Smeši 4,1g (12,27 mmol) N-((1S,2R)-2-(3-hlorfenil)-1-(4-hlorfenil)but-3-enil)acetamida (Primer 104, Korak D) i piridina (1,20 mL, 14,72 mmol) u THF (35,0 mL) je dodato 1,2 mL (13,5mmol) oksalil hlorida na 0 °C. Dobijena svetlo žuta kaša mešana je na 0 °C tokom 1,5 h.1,2-dihidroksipropan (1,80 mL, 24,53 mmol) je dodat u jednoj porciji i reakcija je zagrejana do st. Smeša je tretirana etanolom (16,0 ml), a potom sa 6 N HCl (16,0 ml). Reakciona smeša je zagrejana na 55 °C za 10 min i potom ohlađena do st. Kada je LCMS naznačio da je najveći deo SM utrošen, 200 ml etil acetata je dodato, i organski sloj je ispran, redom, NaHCOs rastvorom i zasićenim NaCl rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i filtrat je koncentrovan. Sirova smeša je prečišćena hromatografijom pod pritiskom gasa na silika gelu da bi se dobilo naslovno jedinjenje.
[0678]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,21 (3 H, d, J=8,4 Hz), 7,03 - 7,17 (3 H, m), 6,96 (1 H, s), 6,79 (1 H, ddd, J=6,2, 2,2, 2,0 Hz), 5,98 (1 H, dt, J=16,8, 9,8 Hz), 5,39 (1 H, d, J=16,8 Hz), 5,24 (1 H, d, J=10,2 Hz), 4,14 (1 H, d, J=11,2 Hz), 3,76 (1 H, t, J=10,2 Hz). MS (ESI) [M+H]<+>, 292,1.
Korak F. (1S,2R)-2-(3-hlorfenil)-1-(4-hlorfenil)-N-(diciklopropilmetil)but-3-en-1-amin
[0679]
[0680] Rastvoru 2,0g (6,84 mmol) (1S,2R)-2-(3-hlorfenil)-1-(4-hlorfenil)but-3-en-1-amina (Primer 104, Korak E), diciklopropil ketona (7,54 mL, 68,4 mmol) i sirćetne kiseline (1,96 mL, 34,2 mmol) u metanolu (25,0 mL) je dodat natrijum cijanoborhidrid (1,44 mL, 27,4 mmol) na st. Dobijena smeša mešana je na 50 °C tokom 2 dana. Sirćetna kiselina (1,5 ml) i natrijum cijanoborhidrid (0,6 g) dodati su ponovo i zagrevanje je nastavljeno preko noći.200 ml etil acetata je dodato, i organski sloj je ispran, redom, K2CO3rastvorom i zasićenim NaCl rastvorom, osušen preko K2CO3, filtriran i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom na 60 °C. Smeša je prečišćena hromatografijom pod pritiskom gasa na silika gelu (eluent: DCM/MeOH, 95/5) da bi se dobilo naslovno jedinjenje.
[0681]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,20 - 7,41 (4 H, m), 7,04 - 7,20 (2 H, m), 6,92 - 7,04 (1 H, m), 6,80 (1 H, dt, J=7,0, 1,6 Hz), 6,11 (1 H, ddd, J=16,8, 10,0, 9,8 Hz), 5,63 (1 H, d, J=16,8 Hz), 5,52 (1 H, d, J=10,0 Hz), 4,47 (1 H, d, J=10,8 Hz), 4,06 (1 H, t, J=10,0 Hz), 1,79 (1 H, t, J=9,4 Hz), 1,08 - 1,24 (1 H, m), 0,91 - 1,08 (2 H, m), 0,50 - 0,78 (3 H, m), 0,29 - 0,50 (2 H, m), 0,24 (1 H, dq, J=9,9, 5,0 Hz), 0,09 (1 H, ddd, J=9,9, 5,2, 5,0 Hz). MS (ESI) [M+H]<+>, 386,0.
Korak G. N-((1S,2R)-2-(3-hlorfenil)-1-(4-hlorfenil)but-3-enil)-N-(diciklopropilmetil)akrilamid [0682]
[0683] Rastvoru 2,1g (5,44 mmol) (1S,2R)-2-(3-hlorfenil)-1-(4-hlorfenil)-N-(diciklopropilmetil)but-3-en-1-amina (Primer 104, Korak F) i trietilamina (1,89 mL, 13,59 mmol) u THF (30,0 mL) je dodat akriloil hlorid (0,66 mL, 8,15 mmol) na 0 °C. Dobijena reakciona smeša mešana je na st tokom 2h. Kada je LCMS naznačio kraj reakcije, 100 ml etil acetata je dodato i kombinovani organski slojevi su isprani, redom, vodom (10 ml), limunskom kiselinom (10 ml, 1M), NaHCO3rastvorom (10 ml) i zasićenim NaCl rastvorom (30 ml), osušeni preko MgSO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan. Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom pod pritiskom gasa na silika gelu (eluent: heksan/etil acetat, 90/10 do 20/80) da bi se dobilo naslovno jedinjenje.
[0684]<1>H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,28 (3 H, br. s.), 6,94 - 7,17 (5 H, m), 6,87 (1 H, br. s.), 6,42 (1 H, m.), 6,20 (2 H, ddd, J=16,9, 9,8, 9,5 Hz), 5,58 (1 H, d, J=10,3 Hz), 5,18 (1 H, d, J=16,9 Hz), 5,06 (2 H, dd, J=10.3, 1,3 Hz), 2,72 (1 H, br. s.), 1,19 - 1,41 (1 H, m), 0,77 - 1,00 (2 H, m), 0,63 (3 H, d, J=5,6 Hz), 0,50 (1 H, br. s.), 0,43 (1 H, d, J=4,6 Hz), 0,20 (1 H, br. s.), -0,28 (1 H, br. s.). MS (ESI) [M+H]<+>, 440,0.
Korak H. (SR,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-(diciklopropilmetil)-5,6-dihidropiridin-2(1H)-on
[0686] Rastvoru 2,1g (4,77 mmol) N-((1S,2R)-2-(3-hlorfenil)-1-(4-hlorfenil)but-3-enil)-N-(diciklopropilmetil)akrilamida (Primer 104, Korak G) u 50 mL DCE je dodato 160 mg 1,3-bis-(2,4,6-trimetilfenil)-2-(imidazolidiniliden)(dihlorfenilmetilen)(tricikloheksilfosfin)rutenijuma ("Grubb-ov katalizator 2. generacije"). Dobijena smeša degazirana je dva puta i potom zagrejana do 70 °C za 18h. Dodatnih 160 mg Grubb-ovog katalizatora 2. generacije je dodato u tom trenutku i zagrevanje je nastavljeno narednih 18h. Reakciona smeša ohlađena je do sobne temperature. Rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluent: heksan/etil acetat, 90/10 do 20/80) da bi se dobilo naslovno jedinjenje.
[0687]<1>H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,13 - 7,36 (8 H, m), 6,42 (1 H, d, J=9,8 Hz), 6,27 (1 H, ddd, J=9,8, 6,1, 1,3 Hz), 4,91 (1 H, s), 3,67 (1 H, d, J=6,1 Hz), 3,28 - 3,44 (1 H, m), 0,42 (1 H, ddd, J=8,9, 4,6, 4,5 Hz), 0,26 - 0,37 (3 H, m), 0,12 - 0,26 (3 H, m), -0,07 - 0,02 (1 H, m), -0,24 - -0,12 (1 H, m), -0,34 - -0,24 (1 H, m). MS (ESI) [M+H]<+>, 412,1.
Korak I. (SR,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-(diciklopropilmetil)piperidin-2-on
[0688]
[0689] Rastvor (SR,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-(diciklopropilmetil)-5,6-dihidropiridin-2(1H)-ona (Primer 104, Korak H; 0,826g, 2,003 mmol) i (1,5-ciklooktadien)(piridin) (tricikloheksilfosfin)iridijum (i) heksafluorfosfata (0,129 g, 0,160 mmol) u DCM (60,0 ml) zasićen je vodonikom. Dobijena smeša mešana je na st u atmosferi vodonika tokom 2 h, zatim je dodatnih 66,0 mg (1,5-ciklooktadien)(piridin) (tricikloheksilfosfin)iridijum (i) heksafluorfosfata dodato. Mešanje u atmosferi vodonika je nastavljeno dok LCMS nije naznačio kraj zasićena dvostruke veze. Rastvarač je uklonjen i sirova smeša je prečišćena hromatografijom na silika gelu (elucija etilacetatom : heksan, 10:90) da bi se dobilo naslovno jedinjenje.
[0690]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,11 - 7,32 (7 H, m), 6,98 - 7,11 (1 H, m), 4,96 (1 H, d, J=4,7 Hz), 3,26 (1 H, m.), 2,92 - 3,15 (1 H, m), 2,60 (2 H, t, J=6,9 Hz), 2,09 (1 H, dddd, J= 14,1, 7,3, 7,1, 4,9 Hz), 1,83 - 2,01 (1 H, m), 0,80 - 0,94 (1 H, m), 0,45 - 0,61 (1 H, m), 0,12 - 0,41 (6 H, m), 0,05 (1 H, dt, J=9,7, 4,8, Hz), -0,19 - -0,04 (1 H, m). MS (ESI) [M+H]<+>, 414,0.
Korak J. (5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-(dicic1opropilmetil)-3 (A,5)-metilpiperidin-2-on [0691]
[0692] Naslovno jedinjenje pripremljeno je od (SR,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-(diciklopropilmetil) piperidin-2-ona (Primer 104, Korak I) kako je opisano u Primeru 57, Korak C. Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluent: etil acetat : heksan, 10:90) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bezbojno ulje.
[0693]<1>H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,16 (2 H, d, J=8,6 Hz), 7,00 - 7,14 (6 H, m), 4,95 (1 H, d, J=2,2 Hz), 3,21 (1 H, br. s.), 2,85 - 2,99 (1 H, m), 2,40 (1 H, dt, J=10,3, 7,1 Hz), 1,68 - 1,87 (2 H, m), 1,21 (3 H, s), 1,04 - 1,17 (1 H, m), 0,86 (1 H, d, J=4,2 Hz), 0,35 - 0,51 (1 H, m), 0,12 - 0,28 (4 H, m), -0,04 - 0,12 (2 H, m), -0,34 - -0,15 (1 H, m).
Korak K. (3S/3R,SR,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-(diciklopropilmetil)-3-metilpiperidin-2-on [0694]
[0695] Naslovno jedinjenje dobijeno je kao smeša stereoizomera korišćenjem procedure slične onoj opisanoj u Primeru 57, Korak D.
[0696]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,06 - 7,23 (4 H, m), 6,91 - 7,06 (3 H, m), 6,69 - 6,86 (1 H, m), 5,79 - 5,98 (1 H, m), 5,03 - 5,26 (2 H, m), 4,81 (1 H, d, J=9,6 Hz), 3,03 - 3,22 (1 H, m), 2,49 - 2,78 (2 H, m), 1,88-2,01 (2 H, m), 1,46 (1 H, s), 1,21 (2H, s), 0,98 - 1,16 (1 H, m), 0,44 - 0,71 (3 H, m), 0,19 - 0,44 (3 H, m), -0,11 - 0,19 (3 H, m). MS (ESI) [M+H]<+>, 468,2.
Korak L.2-((3R, 5R, 6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-(diciklopropilmetil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il) sirćetna kiselina
[0698] Smeša dijastereomera (3S/3R,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-(diciklopropilmetil)-3-metilpiperidin-2-ona (Primer 104, Korak K) konvertovana je u smešu dijastereomera kiselina procedurom sličnoj onoj opisanoj u Primeru 60, Korak F. Pojedinačni stereoizomeri razdvojeni su reverzno faznom preparativnom HPLC (Sunfire<™>Prep C18OBD 10 µm kolona (Waters, Milford, MA), gradijentna elucija 40% MeCN u vodi do 80% MeCN u vodi u periodu od 30 min, gde oba rastvarača sadrže 0,1% TFA) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao izomer sa bržom elucijom.
[0699]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,98 (1 H, dd, J=7,6, 6,5 Hz), 7,00 - 7,29 (7 H, m), 6,86 (1 H, d, J=7,4 Hz), 4,93 (1 H, d, J=8,2 Hz), 4,33 (1 H, d, J=5,1 Hz), 3,09 - 3,15 (1 H, m), 3,03 (1 H, d, J=15,1 Hz), 2,69 - 2,80 (1 H, m), 2,08 - 2,17 (2 H, m), 1,35 (3 H, s), 1,14 - 1,21 (1 H, m), 0,53 - 0,73 (2 H, m), 0,41 -0,51 (2 H, m), 0,27 - 0,40 (2 H, m), 0,02 - 0,21 (3 H, m). MS (ESI) [M+H]<+>, 486,2.
PRIMER 105
((3 S,4R,6R)-4-(3 -hlorfenil)-3 -(4-hlorfenil)-1,1 -dioksido-2-(2-propanil)-1,2-tiazinan-6-il)sirćetna kiselina
[0700]
Korak A. (E)-N-((1S,2R)-2-(3-hlorfenil)-1-(4-hlorfenil)but-3-enil)-2-feniletensulfonamid
[0701]
[0702] Rastvoru 5,33 g (18,24 mmol) (1S,2R)-2-(3-hlorfenil)-1-(4-hlorfenil)but-3-en-1-amina (Primer 104, Korak E) u DCM (45,0 mL) je dodat N,N-diizopropiletilamin (4,8 mL, 27,5 mmol), a potom trans-betastirensulfonil hlorid (4,17 g, 20,58 mmol). Dobijeni rastvor mešan je na sobnoj temperaturi u
N2atmosferi. Nakon 3,25 sati mešanja, reakcija je razblažena vodom i ekstrahovana sa DCM.
Kombinovani organski slojevi su isprani zas. vod. NaCl rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan. Prečišćavanjem hromatografijom pod pritiskom gasa na silika gelu (0 do 40% EtOAc u gradijentu heksana) dobijeno je naslovno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca.
[0703]<1>H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) δ 7,30 - 7,41 (m, 3H), 7,12 - 7,17 (m, 2H), 7,05 - 7,11 (m, 5H), 6,97 - 7,03 (m, 3H), 6,82 - 6,89 (m, 1H), 6,17 (d, J = 15,41 Hz, 1H), 6,06 - 6,15 (m, 1H), 5,21 - 5,40 (m, 2H), 5,13 (d, J = 5,62 Hz, 1H), 4,60 (dd, J = 5,87, 9,29 Hz, 1H), 3,54 (t, J = 9,17 Hz, 1H). MS (ESI) 480,0 [M Na]<+>.
Korak B. (3S,4R)-4-(3-hlorfenil)-3-(4-hlorfenil)-3,4-dihidro-2H-1,2-tiazin
[0705] Degaziranom rastvoru 7,29 g (15,90 mmol) (E)-N-((1S,2R)-2-(3-hlorfenil)-1-(4-hlorfenil)but-3-enil)-2-feniletensulfonamida (Primer 105, Korak A) u 1:1 smeši DCM (350 mL) i DCE (350 mL) je dodat Grubb-ov prve generacije (1,20 g, 1,434 mmol). Dobijeni rastvor mešan je na 70 °C tokom 20 sati. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakcija je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom pod pritiskom gasa na silika gelu (0 do 2% MeOH u DCM gradijentu) dobijeno je naslovno jedinjenje.
[0706]<1>H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) δ 7,20 - 7,29 (m, J = 8,80 Hz, 3H), 7,11 - 7,19 (m, 1H), 7,02 (d, J = 8,31 Hz, 2H), 6,99 (t, J = /,71 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 2,69, 10,76 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 7,58 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 2,20, 11,00 Hz, 1H), 5,14 (d, J = 11,00 Hz, 1H), 4,86 (t, J = 10,76 Hz, 1H), 3,76 (td, J = 2,35, 10,70 Hz, 1H). MS (ESI) 376,0 [M Na]<+>.
Korak C. (3S,4R)-4-(3-hlorfenil)-3-(4-hlorfenil)-1,2-tiazinan
[0707]
[0708] Rastvor 4,14 g (11,69 mmol) (3 S,4R)-4-(3-hlorfenil)-3-(4-hlorfenil)-3,4-dihidro-2H-1,2-tiazina (Primer 105, Korak B) u dihlormetanu (63,0 mL) je barbotiran argonom tri puta, i potom je dodat Crabtree-jev katalizator (835,2 mg, 1,027 mmol) reakcionoj smeši. Reakcija je barbotirana ponovo argonom, i potom je atmosfera vodonika dovedena preko reakcije. Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 15 sati, nakon čega je reakcija koncentrovana do ulja. Prečišćavanjem hromatografijom pod pritiskom gasa na silika gelu (0 do 4% MeOH u DCM gradijentu) dobijeno je naslovno jedinjenje kao čvrsta supstanca boje peska.
[0709]<1>H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) δ 7,16 - 7,22 (m, 2H), 7,08 - 7,14 (m, 2H), 6,99 - 7,07 (m, 3H), 6,82 - 6,88 (m, 1H), 4,67 (dd, J = 5,01, 10,88 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 4,65 Hz, 1H), 3,25 - 3,39 (m, 2H), 2,89 -3,04 (m, 1H), 2,67 (dddd, J = 6,60, 10,39, 12,50, 14,52 Hz, 1H), 2,39 (qd, J = 3,67, 14,43 Hz, 1H). MS (ESI) 378,0 [M Na]<+>.
Korak D. (3S,4R)-4-(3-hlorfenil)-3-(4-hlorfenil)-2-(2-propanil)-1,2-tiazinan
[0710]
[0711] Rastvoru 1,21 g (3,40 mmol) (3S,4R)-4-(3-hlorfenil)-3-(4-hlorfenil)-1,2-tiazinana (Primer 105, Korak C) u DMF (8,5 mL) je dodat cezijum karbonat (4,31 g, 13,23 mmol), a potom 2-jodpropan (2,9 mL, 29,0 mmol). Dobijena smeša je zagrejana na 85 °C za 23 sata. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana etilacetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim NaCl rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan.
Prečišćavanjem hromatografijom pod pritiskom gasa na silika gelu (0 do 2% MeOH u DCM gradijentu) dobijeno je naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca.
[0712]<1>H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) δ 7,13 - 7,19 (m, 3H), 7,04 - 7,12 (m, 3H), 7,00 (t, J = 1,83 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 7,58 Hz, 1H), 4,51 (d, J = 10,76 Hz, 1H), 3,81 (td, J = 6,94, 13,75 Hz, 1H), 3,40 - 3,49 (m, 1H), 3,25 - 3,39 (m, 2H), 2,53 (ddt, J = 6,85, 11,49, 13,45 Hz, 1H), 2,23 (tdd, J = 2,96, 6,54, 13,94 Hz, 1H), 1,36 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,07 (d, J = 7,09 Hz, 3H). MS (ESI) 420,0 [M Na]<+>.
Korak E. (3 S,4R,6R/6S)-4-(3-hlorfenil)-3-(4-hlorfenil)-2-(2-propanil)-6-(2-propen-1-il)-1,2-tiazinan [0713]
[0714] Degaziranom rastvoru 211,7 mg (0,531 mmol) (3 S,4R)-4-(3-hlorfenil)-3-(4-hlorfenil)-2-(2-propanil)-1,2-tiazinana (Primer 105, Korak D) u THF (2,5 mL) je dodat alil jodid (0,25 mL, 2,74 mmol).
Dobijeni rastvor zagrejan je do 50 °C. Nakon 10 minuta, 1 M rastvor litijum bis(trimetilsilil)-amida u THF (0,86 mL, 0,860 mmol) je dodat u kapima, tokom jednog minuta. Nakon zagrevanja na 50 °C tokom 20 sati, reakcija je ohlađena do sobne temperature, zaustavljena vodom (2 mL), i onda koncentrovana pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom pod pritiskom gasa na silika gelu (0 do 100% DCM u gradijentu heksana) dobijena su naslovna jedinjenja kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR pokazala je 91:9 smešu R/S alil epimera.
[0715] Degaziran rastvor 98,6 mg (0,225 mmol) epimerne smeše u THF (5 mL) zagrejan je do 60 °C. Nakon 10 minuta, 1 M rastvor litijum bis(trimetilsilil)-amida u THF (1,0 mL, 1,00 mmol) je dodat.
Dobijeni rastvor je potom izmešan na 60 °C tokom 45 minuta, nakon čega je onda dodat metanol (275,0 µL, 6,80 mmol). Rastvor je zagrevan narednih 45 minuta na 60 °C. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakcija je zaustavljena sa metanolom (5 mL), zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Supstanca je prečišćena reverzno faznom preparativnom HPLC korišćenjem Agilent Eclipse Plus C18 kolone (Agilent Technologies, Santa, Clara, CA), 0,1% TFA u MeN/H2O, gradijenta 30% do 95% tokom 25 minuta da bi se dobila naslovna jedinjenja, kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR pokazala je ~2:1 smešu epimera. Pojedinačni stereoizomeri razdvojeni su pomoću SFC (Chiralcel<®>AD-H kolona (Diacel, Fort Lee NJ), 30 mm I.D. × 250 mm, korišćenjem 12 g/min 20 mM rastvora NH3u izopropil alkoholu i 68 g/min CO2kao eluenta) da bi se dobio (3S,4R,6S)-4-(3-hlorfenil)-3-(4-hlorfenil)-2-(2-propanil)-6-(2-propen-1-il)-1,2-tiazinan (tR= 1,62 min) kao bela čvrsta supstanca.
[0716]<1>H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,16 - 7,21 (m, 1 H), 7,06 - 7,15 (m, 5 H), 7,00 (t, J=1,59 Hz, 1 H), 6,72 (d, J=7,58 Hz, 1 H), 5,71 - 5,88 (m, 1 H), 5,11 - 5,24 (m, 2 H), 4,34 (d, J=11,00 Hz, 1 H), 3,99 - 4,11 (m, 1 H), 3,46 (ddd, J=13,33, 10,76, 3,06 Hz, 1 H), 3,32 - 3,43 (m, 1 H), 2,85 - 2,96 (m, 1 H), 2,43 - 2,61 (m, 2 H), 2,00 (dt, J=13,94, 2,45 Hz, 1 H), 1,35 (d, J=6,85 Hz, 3 H), 1,00 (d, J=7,09 Hz, 3 H). MS (ESI) 460,0 [M Na]<+>.
[0717] Takođe je dobijen (3S,4R,6R)-4-(3-hlorfenil)-3-(4-hlorfenil)-2-(2-propanil)-6-(2-propen-1-il)-1,2-tiazinan (tR= 1,87 min) kao bela čvrsta supstanca.
[0718]<1>H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,16 (d, J=8,31 Hz, 2 H), 7,10 - 7,14 (m, 1 H), 7,04 -7,10 (m, 3 H), 6,99 (t, J=1,59 Hz, 1 H), 6,74 (d, J=7,58 Hz, 1 H), 5,76 (dddd, J=16,84, 10,24, 8,13, 6,11 Hz, 1 H), 5,10 - 5,22 (m, 2 H), 4,57 (d, J= 11.00 Hz, 1 H), 3,59 (dt, J= 13,94, 6,97 Hz, 1 H), 3,30 - 3,41 (m, J= 11. 49, 9,66, 4,71, 4,71 Hz, 1 H), 3,26 (ddd, J=12,65, 10,82, 3,42 Hz, 1 H), 2,84 - 2,98 (m, 1 H), 2,21 - 2,33 (m, 2 H), 2,04 - 2,19 (m, 1 H), 1,36 (d, J=6,85 Hz, 3 H), 1,13 (d, J=6,85 Hz, 3 H). MS (ESI) 460,0 [M Na]<+>.
Korak F. ((3S,4R,6R)-4-(3-hlorfenil)-3-(4-hlorfenil)-1,1-dioksido-2-(2-propanil)-1,2-tiazinan-6-il)sirćetna kiselina
[0720] Naslovno jedinjenje dobijeno je od (3S,4R,6S)-4-(3-hlorfenil)-3-(4-hlorfenil)-2-(2-propanil)-6-(2-propen-1-il)-1,2-tiazinana (Primer 105, Korak E) procedurom sličnoj onoj opisanoj u Primeru 60, Korak F. Prečišćavanjem reverzno faznom preparativnom HPLC korišćenjem Agilent Eclipse Plus C18 kolone (Agilent Technologies, Santa, Clara, CA), 0,1% TFA u MeCN/H2O, gradijenta 30% do 95% tokom 25 minuta, dobijeno je naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca.
[0721]<1>H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,12 - 7,19 (m, 3 H), 7,04 - 7,12 (m, 3 H), 6,99 (br. s., 1 H), 6,73 (d, J=7,58 Hz, 1 H), 4,38 (d, J=11,00 Hz, 1 H), 3,91 - 4,05 (m, 1 H), 3,84 (br. s., 1 H), 3,39 - 3,49 (m, 1 H), 3,24 (d, J=17,12 Hz, 1 H), 2,88 (dd, J=17,12, 10,27 Hz, 1 H), 2,66 - 2,79 (m, 1 H), 2,02 (d, J=12,72 Hz, 1 H), 1,32 - 1,40 (m, 3 H), 1,03 (d, J=6,85 Hz, 3 H). MS (ESI) 478,0 [M Na]<+>.
REFERENTNI PRIMER A (nije predmet ovog pronalaska) 2-((3S,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-(N-metilciklopropansulfonamido)butan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)propionska kiselina [0722]
* stereohemija nepoznata
Korak A. (3R,SR,6S)-3-alil-1-((S)-1-((terc-butildifenilsilil)oksi)butan-2-il)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)piperidin-2-on
[0723]
[0724] Rastvoru 615 mg (1,422 mmol) (3R,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-hidroksibutan-2-il)piperidin-2-ona (Primer 126, Korak B) u DMF (4741 µL) na 0 °C je dodat 1H-imidazol (97 mg, 1,422 mmol), a potom tercbutilhlordifenilsilan (473 µL, 1,849 mmol). Smeša je mešana na 0 °C tokom 15 min i zatim zagrejana do sobne temperature. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min i zatim zaustavljena zas. NH4Cl. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc i organski sloj je ispran vodom, 1 M LiCl i zas. vod. NaCl rastvorom. Smeša je osušena preko Na2SO4i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom pod pritiskom gasa na silika gelu (24 g kolona; eluent: 0 do 30% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo naslovno jedinjenje.
Korak B.2-((3S,5R,6S)-1-((S)-1-((terc-butildifenilsilil)oksi)butan-2-il)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0725]
[0726] Rastvoru (3R,5R,6S)-3-alil-1-((S)-1-(terc-butildifenilsililoksi)butan-2-il)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)piperidin-2-ona (816 mg, 1,216 mmol; Referentni Primer A, Korak A) u vodi/acetonitrilu/CCl4(7 mL/5 mL/5 mL) na sobnoj temperaturi je dodat natrijum perjodat (1041 mg, 4,87 mmol) i rutenijum hlorid hidrat (27,4 mg, 0,122 mmol). Smeša je snažno mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Smeša je razblažena sa EtOAc i zakiseljena sa 1 M HCl. Zas. vod. NaCl rastvor je dodat i smeša je filtrirana da bi se uklonila emulzija. Slojevi filtrata su razdvojeni. Organski sloj je osušen preko Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom pod pritiskom gasa na silika gelu (24 g kolona; eluent: 0 do 50% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo naslovno jedinjenje.
Korak C. Metil 2-((3S,5R,6S)-1-((S)-1-((terc-butildifenilsilil)oksi)butan-2-il)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-2-oksopiperidin-3-il)acetat
[0728] Rastvoru 2-((3S,5R,6S)-1-((S)-1-(terc-butildifenilsililoksi)butan-2-il)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina (741 mg, 1,076 mmol; Referentni primer A, Korak B) u 10 mL 10% rastvora MeOH u DCM na sobnoj temperaturi dodat je TMS-diazometan (2,0M u etru) (807 µL, 1,614 mmol). Primećen je razvoj gasa i žuta smeša mešana je na sobnoj temperaturi tokom 45 min. Još TMS-diazometana (2,0M u etru) (807 µL, 1,614 mmol) je dodato i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 45 min. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom pod pritiskom gasa na silika gelu (24 g kolona; eluent: 0 do 30% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo naslovno jedinjenje.
Korak D. Metil 2-((3S,5R,6S)-1-((S)-1-((terc-butildifenilsilil)oksi)butan-2-il)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-2-oksopiperidin-3-il)propanoat
[0729]
* stereohemija nepoznata
[0730] Metil 2-((3S,5R,6S)-1-((S)-1-((terc-butildifenilsilil)oksi)butan-2-il)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-2-oksopiperidin-3-il)acetat (Referentni primer A, Korak C) je azeotropiran toluenom 3x i zatim rastvoren u THF (14 mL) pod Ar i smeša je ohlađena do -78 °C. HMPA (236 µL, 1,356 mmol) i LHMDS (1,0M u THF) (1356 µL, 1,356 mmol) dodati su pod Ar na -78 °C. Smeša je mešana na -78 °C tokom 30 min. Boja smeše prešla je u svetlo žutu. Zatim je dodat jodmetan (110 µL, 1,763 mmol) i reakciona smeša je ostavljena da se lagano zagreje do sobne temperature. Smeša je zaustavljena zas. NH4Cl i slojevi su razdvojeni.
Kombinovani organski slojevi osušeni su preko Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom pod pritiskom gasa na silika gelu (2 × 50 g serijski povezane VersaPak I-style, Spherical, Supelco, Bellenfonte, PA; eluent: 20 do 30% MtBE u heksanima) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao manje polaran, glavni dijastereomer. Vreme zadržavanja manje polarnog dijastereomera je 0,871 min (80-100% MeCN 0,1% TFA u vodi 0,1% TFA, tokom 1 minuta). Vreme zadržavanja polarnijeg dijastereomera je 0,841 min (80 do 100% MeCN 0,1% TFA u vodi 0,1% TFA, tokom 1 minuta).
Korak E. Metil 2-((3S,SR,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-hidroksibutan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)propanoat
[0731]
* stereohemija nepoznata
[0732] Rastvoru metil 2-((3S,SR,6S)-1-((S)-1-((terc-butildifenilsilil)oksi)butan-2-il)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-2-oksopiperidin-3-il)propanoat (285 mg, 0,398 mmol) (manje polaran izomer iz koraka D) u THF (1988 µL) je dodat TBAF (1,0M u THF) (1590 µL, 1,590 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Smeša je zaustavljena sa 1 M HCl i razblažena sa EtOAc. Organski sloj je ispran zas. vod. NaCl rastvorom, osušen preko Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom pod pritiskom gasa na silika gelu (11 g VersaPak I-style, Spherical, Supelco, Bellenfonte, PA; eluent: 50 do 75% MtBE u heksanima) da bi se dobilo naslovno jedinjenje.
Korak F. Metil 2-((3S,SR,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-(N-metilciklopropansulfonamido)butan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)propanoat
[0733]
<∗>stereohemija nepoznata
[0734] Balon, koji sadrži rastvor metil 2-((3S,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-hidroksibutan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)propanoata (195 mg, 0,408 mmol; Referentni primer A, Korak E) i N-metilciklopropansulfonamid (165 mg, 1,223 mmol) u toluenu (2038 µL) je evakuisan i ponovo napunjen sa Ar (5 x). Zatim je dodat cijanometilentributilfosforan (321 µL, 1,223 mmol). Svetlo smeđkasta narandžasta smeša je zagrejana do 70 °C tokom 2 h. Dodato je još N-metilciklopropansulfonamida (134 mg, 0,991 mmol) i smeša je zagrejana do 70 °C tokom 2 h. Smeša je zagrejana do refluksa preko noći i potom ohlađena do sobne temperature. Smeša je razblažena sa EtOAc i zas. vod. NaCl rastvorom.
Slojevi su razdvojeni. Organski sloj je osušen preko Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom pod pritiskom gasa na silika gelu (4 g kolona eluent: 0 do 100% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo naslovno jedinjenje.
Korak G.2-((3S,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-(N-metilciklopropansulfonamido)butan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)propionska kiselina
[0735] Rastvoru metil 2-((3S,SR,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-(N-metilciklopropansulfonamido)butan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)propanoata (56 mg, 0,094 mmol;
Referentni primer A, Korak F) u MeOH/THF/H2O (1 mL/1 mL/2 mL) je dodat LiOH (3 M u vodi) (157 µL, 0,470 mmol) na sobnoj temperaturi. Kaša je zagrejan do ∼100 °C tokom 3 h. Smeša je ohlađena do sobne temperature, zakiseljena sa 1 M HCl i ekstrahovana sa EtOAc (2 x). Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Bezbojan film je prečišćen reverzno faznom preparativnom HPLC (kolona: Gemini-NX C18Sum kolona;
Phenomonex, Torrance, CA; eluent: 0 do 100% MeCN 0,1% TFA u vodi 0,1% TFA, tokom 20 minuta) da bi se dobilo naslovno jedinjenje.
[0736]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,50 (t, J=6,65 Hz, 3 H), 0,95 - 1,07 (m, 2 H), 1,20-1,26 (m, 5 H), 1,40 (dd, J=10,96, 7,24 Hz, 1 H), 1,52 - 1,66 (m, 1 H), 1,85-1,93 (m, 1 H), 1,96-2,00 (m, 1 H), 2,22-2,36 (m, 2 H), 2,70 - 2,79 (m, 1 H), 2,88 - 3,07 (m, 6 H), 3,13 (quin, J=7,19 Hz, 1 H), 4,67 (d, J=10,56 Hz, 1 H), 6,89-6,92 (m, 1 H), 6,94 - 7,01 (m, 3 H), 7,14 - 7,18 (m, 2 H), 7,25 (d, J=8,41 Hz, 2 H); Maseni spektar (ESI) m/z = 603 (M+23), 581 (M+1).
PRIMER 106
(S)-terc-butil 2-((3R,5R,6S)-3-((1H-tetrazol-5-il)metil)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)butanoat
[0737]
Korak A. (S)-terc-butil 2-((3R,5R,6S)-3-(2-amino-2-oksoetil)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)butanoat
[0738]
[0739] Rastvor 2-((3R,SR,6S)-1-((S)-1-terc-butoksi-1-oksobutan-2-il)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetne kiseline (230 mg, 0,430 mmol; Primer 56) u DMF (4,3 mL) tretiran je N-(3-dimetiaminopropil)-N'-etilkarbodiimid hidrohloridom (165 mg, 0,86 mmol), 1-hidroksi-7-azabenzotriazolom (117 mg, 0,86 mmol) i NaHCO3(72,3 mg, 0,861 mmol), redom. Nakon što se izmeša na st za 0,5 h, dodato je 7 M amonijaka u metanolu (6,2 mL, 4,30 mmol) u kapima i reakcija je mešana preko noći. Potom, reakcija je razblažena (vodom), ekstrahovana (2×EtOAc), i isprana (1×zasićenim NaHCO3, i 2×zas. vod. NaCl rastvorom). Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem pomoću RP-HPLC (45 do 70% MeCN/H2O (0,1% TFA), gradijentna elucija) dobijeno je naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca.
Korak B. (S)-terc-butil 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-(cijanometil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)butanoat
[0740]
[0741] Rastvor (S)-terc-butil 2-((3R,5R,6S)-3-(2-amino-2-oksoetil)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)butanoata (105 mg, 0,197 mmol; Primer 106, Korak A) i trietilamina (137 µL, 0,984 mmol) u THF (3,3 mL) tretiran je sa anhidrid 2,2,2-trifluorsirćetne kiseline (69,8 µL, 0,492 mmol) na 0 °C. Nakon mešanja na 0 °C tokom 3 h, reakcija je zaustavljena (10% limunskom kiselinom), ekstrahovana (2×EtOAc) i isprana (zas. vod. NaCl rastvorom). Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom na silika gelu (12 g SiO2, 20 do 50% EtOAc/Hex, gradijentna elucija) dobijeno je naslovno jedinjenje kao bezbojna pena.
Korak C. (S)-terc-butil 2-((3R,5R,6S)-3-((1H-tetrazol-5-il)metil)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)butanoat
[0742] Rastvoru (S)-terc-butil 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-(cijanometil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)butanoata (101 mg, 0,196 mmol; Primer 106, Korak B) u DMF (0,50 mL) je dodat natrijum azid (127 mg, 1,96 mmol) i NH4Cl (105 mg, 1,96 mmol). Dobijena smeša mešana je na 90 °C tokom 5 dana. Zatim je reakcija zaustavljena (vodenom 10% limunskom kiselinom), ekstrahovana (2×EtOAc), i isprana (3×zas. vod. NaCl rastvorom). Kombinovan organski sloj je osušen (Na2SO4) i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem pomoću RP-HPLC (60 do 85% AcCN/H2O, gradijentna elucija) dobijeno je naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca.
[0743]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,23 - 7,26 (2 H, m), 7,09 - 7,19 (2 H, m), 7,01 (1 H, t, J = 1,9 Hz), 6,92 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 6,75 - 6,80 (1 H, m), 4,60 (1 H, d, J = 10,8 Hz), 3,44 - 3,63 (2 H, m), 3,27 (1 H, br. s.), 3,15 (1 H, dd, J = 8,3, 3,4 Hz), 2,29 - 2,42 (2 H, m), 2,24 (1 H, d, J = 3,3 Hz), 1,49 - 1,52 (8 H, m), 1,34 - 1,40 (1 H, m), 1,32 (3 H, s), 0,55 (3 H, t, J = 7,4 Hz); MS (ESI) 558,1 [M+H]<+>, 556,2 [M-H]-.
PRIMER 107
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((S)-1-(metilsulfonamido)butan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0744]
Korak A. (3R,SR,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-((4-metoksibenzil)amino)butan-2-il)-3-metilpiperidin-2-on
[0745]
[0746] Rastvoru (S)-2-((3R,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)butanal (300 mg, 0,675 mmol; Primer 80, Korak C) i (4-metoksifenil)metanamin (131 µL, 1,01 mmol) u DCE (4,5 mL) je dodat natrijum triacetoksiborhidrid (429 mg, 2,03 mmol) na 0 °C u nekoliko porcija. Nakon mešanja na 25 °C tokom 18 h, reakcija je zaustavljena dodavanjem ledeno hladnog, zasićenog vodenog NaHCO3i ekstrahovana (2×DCM). Kombinovani organski slojevi su isprani (1×zas. vod. NaCl rastvorom) i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao žuti film. Proizvod je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak B. (S)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)butan-1-amonijum 2,2,2-trifluoracetat
[0747]
[0748] Rastvoru (3S,SR,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-(4-metoksibenzilamino)butan-2-il)-3-metilpiperidin-2-ona (370 mg, 0,654 mmol; Primer 107, Korak A) u acetonitrilu (8,0 mL) i vodi (1,6 mL) dodat je cerijum amonijum nitrat (2,87 g, 5,23 mmol) na 25 °C. Nakon mešanja na st tokom 2 dana, reakcija je zaustavljena (zas. vod. NaCl rastvorom), ekstrahovana (3×EtOAc), i isprana (1 × zas. vod. NaCl rastvorom). Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem pomoću RP-HPLC (35 do 70% MeCN/H2O (0,1% TFA), gradijentna elucija) dobijeno je naslovno jedinjenje kao bledo žuti prah.
Korak C. N-((S)-2-((3S,SR,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)butil)metansulfonamid
[0749]
[0750] (S)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)butan-1-aminijum 2,2,2-trifluoracetat (74 mg, 0,14 mmol; Primer 107, Korak B) rastvoren je u DCM na 0 °C i dodat je 2 N litijum hidroksid (0,34 mL, 0,68 mmol), a dobijeni rastvor je mešan tokom 5 min na 0 °C. Rastvor je ekstrahovan (2×DCM), ispran (zas. vod. NaCl rastvorom), osušen (Na2SO4), i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio slobodan amin. Rastvoru prethodno dobijenog slobodnog amina u DMF (0,34 mL) je dodat metansulfonil hlorid (53 µL, 0,68 mmol) i piridin (66 µL, 0,820 mmol), redom, na 0 °C. Nakon mešanja na 25 °C preko noći, reakcija je zakiseljena (10% limunskom kiselinom) i ekstrahovana (2×EtOAc) i isprana (zas. vod. NaCl rastvorom). Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem pomoću RP-HPLC (45 do 80% MeCN/H2O (0,1% TFA), gradijentna elucija) dobijeno je naslovno jedinjenje kao beli prah.
Korak D.2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((S)-1-(metilsulfonamido)butan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0751] U brzo mešani rastvor N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)butil)metansulfonamida (34 mg, 0,064 mmol; Primer 91, Korak C) u smeši vode (0,55 mL), acetonitrila (0,37 mL) i CCl4(0,37 mL) je dodat natrijum perjodat (55 mg, 0,26 mmol) i rutenijum(III) hlorid hidrat (1,5 mg, 6,5 µmol). Nakon mešanja snažno tokom 20 h, reakcija je zakiseljena (10% limunskom kiselinom) i razblažena sa EtOAc. Nerastvorljiva supstanca je uklonjena filtracijom kroz sloj Celite<®>(J.T. Baker, Phillipsberg, NJ, dijatomejska zemlja). Filtrat je ekstrahovan (2×EtOAc) i ispran (zas. vod. NaCl rastvorom). Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem pomoću RP-HPLC (40 do 70% MeCN/H2O (0,1% TFA), gradijentna elucija) dobijeno je naslovno jedinjenje kao bela pena.
[0752]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,25 (2 H, d, J = 8,2 Hz), 7,10 - 7,18 (2 H, m), 7,00 -7,10 (2 H, m), 6,97 (1 H, s), 6,83 (1 H, d, J = 7,2 Hz), 4,99 - 5,20 (1 H, m), 4,87 - 4,97 (1 H, m), 4,74 (1 H, d, J = 10,4 Hz), 3,44 - 3,65 (1 H, m), 3,10 - 3,33 (2 H, m), 3,02 - 3,09 (1 H, m), 2,99 (3 H, s), 2,96 (1 H, s), 2,77 (1 H, s), 2,36 (1 H, s), 1,94 - 2,05 (1 H, m), 1,77 - 1,92 (1 H, m), 1,52 - 1,59 (1 H, m), 1,50 (3 H, s), 0,58 (3 H, t, J = 7,3 Hz); MS (ESI) 541,0 [M+H]<+>, 539,0 [M-H]-.
PRIMER 108
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-okso-1-((S)-5-oksoheksan-3-il)piperidin-3-il)sirćetna kiselina
Korak A. (S)-3-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)pentanal [0754]
[0755] (Metoksimetil)trifenilfosfonijum hlorid osušen je na 80 °C pod vakuumom tokom 3 h. Rastvoru osušenog (metoksimetil)trifenilfosfonijum hlorida (1,96 g, 5,71 mmol) u THF (10 mL) je dodat 0,5 M KHMDS u toluenu (10,2 mL, 5,08 mmol) na -78 °C. Boja rastvora postala je krv crvena boja. Nakon mešanja na 0 °C tokom 30 min., rastvor (S)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)butanala (Primer 80, Korak C; 564 mg, 1,27 mmol) u THF (10,1 mL) je dodat na 0 °C u kapima. Nakon mešanja na st preko noći, reakcija je zaustavljena (zas. NH4Cl rastvorom), ekstrahovana (2×EtOAc) i isprana (zas. vod. NaCl rastvorom). Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu (SiO2, 40 g, 15% i 20% EtOAc/Heksani) dobijen je vinil etar (3S,SR,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S,E)-1-metoksipent-1-en-3-il)-3-metilpiperidin-2-on. Rastvoru (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S,E)-1-metoksipent-1-en-3-il)-3-metilpiperidin-2-ona prethodno pripremljenog u acetonitrilu (7,8 mL) je dodata 3 N hlorovodonična kiselina (4,4 mL, 13 mmol) i dobijeni rastvor mešan je na st tokom 1,5 h. Potom, reakcija je ekstrahovana (2×EtOAc) i isprana (zas. vod. NaCl rastvorom). Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bledo žut film.
Korak B. (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((3S)-5-hidroksiheksan-3-il)-3-metilpiperidin-2-on
[0757] Rastvoru (S)-3-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)pentanala (540 mg, 1,18 mmol; Primer 108, Korak A) u THF (12 mL) je dodat 1,4 M metilmagnezijum bromid u toluenu i THF (75:25) (2,52 mL, 3,53 mmol) na 0 °C. Zatim je reakcija ostavljena da se zagreje do st i meša tokom 3 h. Reakcija je zaustavljena (zas. NH4Cl rastvorom), ekstrahovana (2×EtOAc) i isprana (zas. vod. NaCl rastvorom). Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo sirovo naslovno jedinjenje kao smeša dijastereomera.
Korak C.2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-okso-1-((S)-5-oksoheksan-3-il)piperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0758] Naslovno jedinjenje dobijeno je od (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-5-hidroksiheksan-3-il)-3-metilpiperidin-2-ona (90 mg, 0,19 mmol; Primer 108 Korak B) kako je opisano u Primeru 71, Korak F, kao bela pena.
[0759]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,23 - 7,27 (2 H, m), 7,06 - 7,17 (4 H, m), 7,00 (1 H, t, J = 1,8 Hz), 6,81 (1 H, s), 4,92 (1 H, d, J = 10,8 Hz), 3,54 - 3,63 (1 H, m), 3,07 (3 H, d, J = 15,7 Hz), 2,67 (1 H, d, J = 15,8 Hz), 2,50 - 2,60 (1 H, m), 2,19 (3 H, s), 2,12 (1 H, s), 1,97 - 2,07 (1 H, m), 1,88 - 1,96 (1 H, m), 1,39 (3 H, s), 1,21 - 1,32 (1 H, m), 0,37 (3 H, t, J = 7,5 Hz); MS (ESI) 490,0 [M+H]<+>, 488,0 [M-H]-.
PRIMER 109
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-5-hidroksi-5-metilheksan-3-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0760]
Korak A. (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((S)-5-oksoheksan-3 -il)piperidin-2-on
[0762] Naslovno jedinjenje pripremljeno je od (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-5-hidroksiheksan-3-il)-3-metilpiperidin-2-ona (100 mg, 0,21 mmol; Primer 108, Korak B) procedurom sličnoj onoj opisanoj u Primeru 107, Korak C.
Korak B. (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-5-hidroksi-5-metilheksan-3-il)-3-metilpiperidin-2-on
[0763]
[0764] Rastvoru (3S,SR,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((S)-5-oksoheksan-3-il)piperidin-2-ona (90 mg, 0,19 mmol; Primer 109, Korak A) u THF (1,9 mL) je dodat 1,4 M metilmagnezijum bromid u toluenu i THF (75:25) (408 µL, 0,571 mmol) na 0 °C. Zatim je reakcija ostavljena da se zagreje do st i meša tokom 4 h. Reakcija je zaustavljena (zas. NH4Cl rastvorom), ekstrahovana (2×EtOAc) i isprana (zas. vod. NaCl rastvorom). Kombinovan organski sloj osušen je (Na2SO4) i koncentrovan pod sniženim pritiskom i prečišćavanjem ostatka hromatografijom na silika gelu (12g SiO2, 30% i 35% EtOAc/Hex) dobijeno je naslovno jedinjenje kao bezbojna pena.
Korak C.2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-5-hidroksi-5-metilheksan-3-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0765] Naslovno jedinjenje dobijeno je od (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-5-hidroksi-5-metilheksan-3-il)-3-metilpiperidin-2-ona (73 mg, 0,15 mmol; Primer 109, Korak B) procedurom sličnoj onoj opisanoj u Primeru 60, Korak F, kao bela pena.
[0766]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,25 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 6,98 - 7,18 (4 H, m), 6,95 (1 H, t, J = 1,8 Hz), 6,70 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 4,90 - 5,38 (2 H, m), 4,67 - 4,81 (1 H, m), 3,51 (1 H, s), 2,98 - 3,13 (2 H, m), 2,70 (1 H, d, J = 15,1 Hz), 2,19 (1 H, t, J = 13,8 Hz), 1,93 (2H, d, J = 13,3 Hz), 1,48 (4 H, s), 1,16 -1,28 (7 H, m), 0,53 (3 H, br. s.); MS (ESI) 506,0 [M H]<+>, 504,0 [M - H]-.
PRIMER 110
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-okso-1-((3 S)-6,6,6-trifluor-5-hidroksi-5-metilheksan-3-il)piperidin-3-il)sirćetna kiselina (Izomer 1)
[0767]
* stereohemija nepoznata
Korak A. (3S,SR,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((3S,SS)-6,6,6-trifluor-5-hidroksi-5-metilheksan-3-il)piperidin-2-on i (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((3S,5R)-6,6,6-trifluor-5-hidroksi-5-metilheksan-3-il)piperidin-2-on
[0768]
[0769] Rastvoru (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((S)-5-oksoheksan-3-il)piperidin-2-ona (120 mg, 0,254 mmol; Primer 109, Korak A) u THF (2,5 mL) je dodat trimetil(trifluormetil)silan (113 µL, 0,762 mmol) na 0 °C i reakcija je mešana tokom 5 min. Zatim je 1 M TBAF u THF (381 µL, 0,381 mmol) dodat lagano na 0 °C. Nakon mešanja na 0 °C tokom 20 min, reakcija je ostavljena da se zagreje do st. Nakon mešanja na st tokom 40 min, reakcija je zaustavljena (zas. vod. NH4Cl), ekstrahovana (2×DCM) i isprana (2× zas. NaHCO3i 1×zas. vod. NaCl rastvorom). Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom na silika gelu (12 g SiO2, 13% i 24% EtOAc/Hex) dobijen je manje polaran izomer i više polaran izomer.
(3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((3 S)-6,6,6-trifluor-5-hidroksi-5-metilheksan-3-il)piperidin-2-on (manje polaran izomer).
[0770]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,24 (2 H, d, J = 8,2 Hz), 7,15 - 7,20 (1 H, m), 7,07 -7,14 (1 H, m), 6,88 - 7,06 (3 H, m), 6,69 (1 H, d, J = 7,4 Hz), 5,77 - 5,92 (1 H, m), 5,09 - 5,23 (2 H, m), 4,44 4,59 (1 H, m), 3,13 (1 H, br. s.), 2,62 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 1,84 - 2,05 (3 H, m), 1,64 - 1,82 (2 H, m), 1,33 (3 H, s), 1,25 - 1,31 (5 H, m), 0,72 - 0,94 (3 H, m); MS (ESI) 542,0 [M+H]<+>.
(3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((3S)-6,6,6-trifluor-5-hidroksi-5-metilheksan-3-il)piperidin-2-on (polarniji izomer).
[0771]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,22 - 7,27 (2 H, m), 7,14 - 7,20 (1 H, m), 7,09 - 7,14 (1 H, m), 6,90 - 7,08 (3 H, m), 6,70 (1 H, d, J = 7,4 Hz), 5,86 (1 H, dd, J = 17,4, 9,6 Hz), 5,12 - 5,22 (2 H, m), 4,44 - 4,56 (1 H, m), 3,06 - 3,21 (1 H, m), 1,83 - 2,03 (2 H, m), 1,53 - 1,82 (3 H, m), 1,37 - 1,49 (1 H, m), 1,29 (3 H, s), 1,23 (3 H, d, J = 14,5 Hz), 0,62 - 0,94 (3 H, m); MS (ESI) 542,0 [M+H]<+>.
Korak B.2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-okso-1-((3S)-6,6,6-trifluor-5-hidroksi-5-metilheksan-3-il)piperidin-3-il)sirćetna kiselina (izomer 1)
[0772] Naslovno jedinjenje dobijeno je od manje polarnog izomera (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((3 S)-6,6,6-trifluor-5-hidroksi-5-metilheksan-3-il)piperidin-2-ona pripremljenog u Koraku A procedurom sličnoj onoj opisanoj u Primeru 60, Korak F, kao bela pena.
[0773]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,24 - 7,27 (2 H, m), 7,14 - 7,19 (1 H, m), 6,96 - 7,12 (3 H, m), 6,93 (1 H, t, J = 1,7 Hz), 6,68 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 4,58 - 4,67 (1 H, m), 2,98 - 3,14 (2 H, m), 2,71 -2,81 (1 H, m), 2,17 (1 H, s), 2,02 (2 H, s), 1,52 - 1,70 (1 H, m), 1,48 (3 H, s), 1,34 (5 H, s), 0,19 - 0,93 (3 H, m); MS (ESI) 558,0 [M+H]<+>, 560,0 [M-H]-.
PRIMER 111
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-okso-1-((3S)-6,6,6-trifluor-5-hidroksi-5-metilheksan-3-il)piperidin-3-il)sirćetna kiselina (Izomer 2)
[0774]
* stereohemija nepoznata
[0775] Naslovno jedinjenje dobijeno je od polarnijeg izomera (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((3 S)-6,6,6-trifluor-5-hidroksi-5-metilheksan-3-il)piperidin-2-ona (48 mg, 0,088 mmol; Primer 132, Korak A) procedurom sličnoj onoj opisanoj u Primeru 60, Korak F, kao bela pena.
[0776]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,25 (2 H, br. s.), 6,96 - 7,19 (4 H, m), 6,93 (1 H, t, J = 1,8 Hz), 6,69 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 4,60 - 4,70 (1 H, m), 3,01 (2 H, s), 2,75 (1 H, d, J = 15,1 Hz), 2,11 - 2,21 (1 H, m), 2,02 (2 H, s), 1,77 - 1,93 (1 H, m), 1,48 (6 H, s), 1,35 (3 H, br. s.), 0,39 - 0,71 (3 H, m); MS (ESI) 560,0 [M+H]<+>, 558,0 [M-H]-.
PRIMER 112
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((S)-1-(N-metilmetilsulfonamido)butan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0777]
Korak A. (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((S)-1-(metilamino)butan-2-il)piperidin-2-on
[0778]
[0779] Rastvoru (S)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)butanala (70 mg, 0,16 mmol; Primer 80, Korak C) i sirćetne kiseline (271 µL, 4,73 mmol) u ClCH2CH2Cl (2,6 mL) je dodat 2 M metilamin u THF (788 µL, 1,58 mmol) i natrijum triacetoksiborhidrid (100 mg, 0,47 mmol) na st. Nakon mešanja na st tokom 3 h, reakcija je zaustavljena (zas. vod. NaHCO3), ekstrahovana (2×EtOAc) i isprana (zas. vod. NaCl rastvorom). Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo sirovo naslovno jedinjenje kao bledo žut film. Proizvod je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak B. N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)butil)-N-metilmetansulfonamid
[0781] Rastvoru (3S,SR,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((S)-1-(metilamino)butan-2-il)piperidin-2-ona (72 mg, 0,16 mmol; Primer 112 Korak A) u DMF (0,40 mL) je dodat metansulfonil hlorid (61 µL, 0,79 mmol) i piridin (76 µL, 0,95 mmol), redom, na 0 °C. Nakon mešanja na 25 °C preko noći, reakcija je zakiseljena (10% limunskom kiselinom) i ekstrahovana (2×EtOAc). Kombinovani organski slojevi su isprani (zas. vod. NaCl rastvorom), osušeni (Na2SO4) i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Razdvajanjem pomoću RP-HPLC (50 do 85% MeCN/H2O (0,1% TFA) gradijentna elucija) dobijeno je naslovno jedinjenje kao bledo žut film.
Korak C.2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((S)-1-(N-metilmetilsulfonamido)butan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0782] Naslovno jedinjenje pripremljeno je od N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)butil)-N-metilmetansulfonamida (Primer 134, Korak B) opisanog u Primeru AB, Korak G.
[0783]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,21 - 7,27 (2 H, m), 7,10 - 7,17 (2 H, m), 6,92 - 7,07 (3 H, m), 6,87 (1 H, dd, J = 6,5, 1,8 Hz), 4,78 (1 H, d, J = 10,6 Hz), 4,12 - 4,27 (1 H, m), 2,97 - 3,15 (2 H, m), 2,84 - 2,90 (1 H, m), 2,85 (3 H, s), 2,84 (3 H, s), 2,63 - 2,77 (2 H, m), 2,43 (1 H, t, J = 13,9 Hz), 1,88 - 1,97 (2 H, m), 1,55 - 1,68 (1 H, m), 1,51 (3 H, s), 0,50 (3 H, t, J = 7,5 Hz); MS (ESI) 555,1 [M+H]<+>, 553,0 [M-H]<->.
PRIMER 113
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((3S)-5-ciklopropil-6,6,6-trifluor-5-hidroksiheksan-3-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0784]
* stereohemija nepoznata
Korak A. (3 S,5R,6S)-3-ali1-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1 -((3 S)-1 -ciklopropil-1 - hidroksipentan-3-il)-3-metilpiperidin-2-on
[0785]
[0786] Rastvoru (S)-3-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)pentanala (160 mg, 0,349 mmol; Primer 108, Korak A) u THF (3,5 mL) je dodat 0,5 M ciklopropilmagnezijum bromid u THF (2,09 mL, 1,05 mmol) na 0 °C. Zatim je reakcija ostavljena da se zagreje do st i meša tokom 3,5 h. Reakcija je zaustavljena (zas. NH4Cl rastvorom), ekstrahovana (2×EtOAc) i isprana (zas. vod. NaCl rastvorom). Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao smeša dva dijastereomera. Sirov proizvod korišćen je u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak B. (3 S,5R,6S)-3-ali1-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1 -((S)-1-ciklopropil-1 - oksopentan-3-il)-3-metilpiperidin-2-on
[0787]
[0788] Rastvoru (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-ciklopropil-1-hidroksipentan-3-il)-3-metilpiperidin-2-ona prethodno pripremljenog u Koraku A (175 mg, 0,350 mmol) i vode (9,5 µL, 0,52 mmol) u DCM (3,9 mL) je dodat Dess-Martin perjodinan (222 mg, 0,524 mmol) na st. Nakon mešanja na st tokom 40 min, reakcija je zaustavljena (1 M vod. Na2S2O3), ekstrahovana (2×DCM) i isprana (2×zas. NaHCO3i 1×zas. vod. NaCl rastvorom). Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom na silika gelu (12 g SiO2, 15% i 25% EtOAc/Hex) dobijeno je naslovno jedinjenje kao bezbojan film.
Korak C. (3S,SR,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((3S,SS)-5-ciklopropil-6,6, 6-trifluor-5 -hidroksiheksan-3 -il)-3 -metilpiperidin-2-on i (3 S, 5R, 6 S)-3 -alil-5 -(3 - hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((3 S,SR)-5-ciklopropil-6,6,6-trifluor-5-hidroksiheksan-3-il)-3-metilpiperidin-2-on
[0789]
[0790] Rastvoru (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-ciklopropil-1-oksopentan-3-il)-3-metilpiperidin-2-ona prethodno pripremljenog u Koraku B (132 mg, 0,265 mmol) u THF (2,6 mL) je dodat trimetil(trifluormetil)silan (117 µL, 0,794 mmol) na 0 °C i reakcija je mešana tokom 5 min. Zatim je 1 M tetrabutilamonijum fluorid u THF (397 µL, 0,397 mmol) dodat lagano na 0 °C. Zatim je reakcija ostavljena da se zagreje do st. Nakon mešanja tokom 3 h, dodatni trimetil(trifluormetil)silan (234 µL, 1,59 mmol) i 1 M tetrabutilamonijum fluorid u THF (794 µL, 0,794 mmol) dodati su na 0 °C i reakcija je ostavljena da se zagreje do st. Nakon mešanja na st tokom 15 h, reakcija je zaustavljena (zas. vod. NaCl rastvorom), ekstrahovana (2×EtOAc) i isprana (zas. vod. NaCl rastvorom). Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom na silika gelu (12 g SiO2, 6% i 13% EtOAc/Hex) dobijeno je jedno od naslovnih jedinjenja kao manje polaran izomer i drugo od naslovnih jedinjenja kao polarniji izomer, redom.
(3 S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((3 S)-5-ciklopropil-6,6,6-trifluor-5-hidroksiheksan-3-il)-3-metilpiperidin-2-on (manje polaran izomer)
[0791]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,24 (2 H, d, J = 8,2 Hz), 7,15 - 7,20 (1 H, m), 7,07 -7,14 (1 H, m), 6,88 - 7,06 (3 H, m), 6,69 (1 H, d, J = 7,4 Hz), 5,77 - 5,92 (1 H, m), 5,09 - 5,23 (2 H, m), 4,44 -4,59 (1 H, m), 3,13 (1 H, br. s.), 2,62 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 1,84 - 2,05 (3 H, m), 1,64 - 1,82 (2 H, m), 1,33 (3 H, s), 1,25 - 1,31 (5 H, m), 0,72 - 0,94 (3 H, m); MS (ESI) 568,2 [M+H]<+>.
(3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((3S)-5-ciklopropil-6,6,6-trifluor-5-hidroksiheksan-3-il)-3-metilpiperidin-2-on (polarniji izomer)
[0792]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,22 - 7,27 (2 H, m), 7,14 - 7,20 (1 H, m), 7,09 - 7,14 (1 H, m), 6,90 - 7,08 (3 H, m), 6,70 (1 H, d, J = 7,4 Hz), 5,86 (1 H, dd, J = 17,4, 9,6 Hz), 5,12 - 5,22 (2 H, m), 4,44 - 4,56 (1 H, m), 3,06 - 3,21 (1 H, m), 1,83 - 2,03 (2 H, m), 1,53 - 1,82 (3 H, m), 1,37 - 1,49 (1 H, m), 1,29 (3 H, s), 1,23 (3 H, d, J = 14,5 Hz), 0,62 - 0,94 (3 H, m); MS (ESI) 568,2 [M+H]<+>.
Korak D.2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((3S)-5-ciklopropil-6,6,6-trifluor-5-hidroksiheksan-3-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0793] Naslovno jedinjenje pripremljeno je od (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((3 S)-5-ciklopropil-6,6,6-trifluor-5-hidroksiheksan-3-il)-3-metilpiperidin-2-ona (Primer 113, Korak C, polarniji proizvod) procedurom sličnoj onoj opisanoj u Primeru 60, Korak F.
[0794]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,00 - 7,04 (2 H, m), 6,91 - 6,96 (1 H, m), 6,84 - 6,90 (1 H, m), 6,67 - 6,84 (3 H, m), 6,46 (1 H, d, J=7,6 Hz), 4,29 - 4,45 (1 H, m), 2,76 - 2,91 (2 H, m), 2,51 (1 H, d, J=15,1 Hz), 1,84 - 1,96 (1 H, m), 1,69 - 1,79 (1 H, m), 1,48 - 1,67 (1 H, m), 1,12 - 1,35 (6 H, m), 0,62 - 0,81 (1 H, m), 0,01 - 0,51 (8 H, m); MS (ESI) 586,2 [M+H]<+>, 584,0 [M-H]-.
PRIMER 114
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-6-hidroksi-6-metilheptan-3-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0795]
Korak A. (S)-4-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)heksanal [0796]
[0797] Naslovno jedinjenje pripremljeno je od (S)-3-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)pentanala (106 mg, 0,231 mmol; Primer 108, Korak A) procedurom sličnoj onoj opisanoj u Primeru 108, Korak A.
Korak B. (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((3S)-6-hidroksiheptan-3 -il)-3 -metilpiperi din-2-on
[0799] Naslovno jedinjenje pripremljeno je od (S)-4-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)heksanala (84 mg, 0,18 mmol; Primer 114, Korak A) procedurom sličnoj onoj opisanoj u Primeru 108, Korak B, kao bezbojan film. Sirov proizvod korišćen je u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak C. (3S,SR,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((S)-6-oksoheptan-3 -il)piperidin-2-on [0800]
[0801] Naslovno jedinjenje pripremljeno je od smeše (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-6-hidroksiheptan-3-il)-3-metilpiperidin-2-ona prethodno pripremljenog u Koraku B procedurom sličnoj onoj opisanoj u Primeru 107, Korak C.
Korak D. (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-6-hidroksi-6-metilheptan-3-il)-3-metilpiperidin-2-on
[0802]
[0803] Rastvoru (3S,SR,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((S)-6-oksoheptan-3-il)piperidin-2-ona prethodno pripremljenog u Koraku C (78 mg, 0,16 mmol) u THF (1,6 mL) je dodat 1,4 M metilmagnezijum bromid u toluenu i THF (75:25) (344 µL, 0,481 mmol) na 0 °C. Zatim je reakcija ostavljena da se zagreje do st i meša tokom 2 h. Reakcija je zaustavljena (zas. NH4Cl rastvorom), ekstrahovana (2 × EtOAc) i isprana (zas. vod. NaCl rastvorom). Kombinovan organski sloj osušen je (Na2SO4) i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom na silika gelu (12g SiO2, 33% i 43% EtOAc/Hex) dobijeno je naslovno jedinjenje kao bezbojna pena.
Korak E.2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-l-((S)-6-hidroksi-6-metilheptan-3-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0804] Naslovno jedinjenje pripremljeno je od (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-6-hidroksi-6-metilheptan-3-il)-3-metilpiperidin-2-ona (Primer 114, Korak D) procedurom sličnoj onoj opisanoj u Primeru 60, Korak F.
[0805]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,25 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,16 (1 H, dd, J = 1,9, 1,1 Hz), 7,11 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 6,94 (3 H, t, J = 1,8 Hz), 6,70 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 5,01 - 5,25 (2 H, m), 4,37 (1 H, d, J = 10,4 Hz), 3,06 (2 H, d, J = 15,3 Hz), 2,93 - 3,03 (1 H, m), 2,71 (1 H, d, J = 15,3 Hz), 2,20 (1 H, s), 2,02 (1 H, s), 1,78 - 1,97 (2 H, m), 1,37 - 1,56 (7 H, m), 1,22 (6 H, d, J = 5,5 Hz), 0,55 (3 H, t, J = 7,5 Hz); MS (ESI) 520,2 [M+H]<+>, 518,0 [M-H]-.
PRIMER 115
2-((3R,SR,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-okso-1-((S)-6,6,6-trifluor-5,5-dihidroksiheksan-3-il)piperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0806]
Korak A. (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((3S)-6,6,6-trifluor-5-hidroksiheksan-3-il)piperidin-2-on
[0807]
[0808] Rastvoru (S)-3-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)pentanala (100 mg, 0,218 mmol; Primer 108, Korak A) u THF (2,2 mL) je dodat trimetil(trifluormetil)silan (97 µL, 0,66 mmol) na 0 °C i reakcija je mešana tokom 5 min. Zatim je 1 M TBAF u THF (327 µL, 0,327 mmol) dodat lagano na 0 °C. Nakon mešanja na 0 °C tokom 40 min, reakcija je zaustavljena (zas. vod. NaCl rastvorom), ekstrahovana (2×EtOAc) i isprana (zas. vod. NaCl rastvorom). Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani pod sniženim pritiskom.
Prečišćavanjem ostatka hromatografijom na silika gelu (12 g SiO2, 13 % i 23 % EtOAc/Hex) dobijeno je naslovno jedinjenje kao smeša dva dijastereomera.
Korak B. (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((S)-6,6,6-trifluor-5,5-dihidroksiheksan-3-il)piperidin-2-on
[0809]
[0810] Rastvoru (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((S)-6,6,6-trifluor-5-hidroksiheksan-3-il)piperidin-2-ona prethodno pripremljenog u Koraku A (100 mg, 0,189 mmol) u DCM (2,1 mL) je dodata voda (17 µL, 0,95 mmol) i Dess-Martin perjodinan (161 mg, 0,378 mmol) na st i dobijeni rastvor mešan je preko noći. Reakcija je zaustavljena (1 M vod. Na2S2O3), ekstrahovana (2×DCM) i isprana (2×zas. NaHCO3i 1×zas. vod. NaCl rastvorom). Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bezbojan film. Proizvod je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak C.2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-okso-1-((S)-6,6,6-trifluor-5,5-dihidroksiheksan-3-il)piperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0811] Naslovno jedinjenje pripremljeno je od (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((S)-6,6,6-trifluor-5,5-dihidroksiheksan-3-il)piperidin-2-ona (Primer 137, Korak B) procedurom sličnoj onoj opisanoj u Primeru 60, Korak F.
[0812]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,29 (2 H, br. s.), 7,06 - 7,20 (4 H, m), 6,97 (1 H, s), 6,76 - 6,82 (1 H, m), 4,74 (1 H, d, J = 10,6 Hz), 3,88 - 3,98 (1 H, m), 3,09 - 3,19 (2 H, m), 2,96 (1 H, s), 2,78 (2 H, s), 2,08 (3 H, s), 1,38 (4 H, s), 0,42 (3 H, t, J = 7,5 Hz); MS (ESI) 562,1 [M H]<+>, 560,0 [M - H]-.
PRIMER 116
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-okso-1-((3S)-7,7,7-trifluor-6-hidroksi-6-metilheptan-3-il)piperidin-3-il)sirćetna kiselina (Izomer 1)
[0813]
* stereohemija nepoznata
Korak A. (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((3S,6R)-7,7,7-trifluor-6-hidroksi-6-metilheptan-3-il)piperidin-2-on i (3 S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((3 S,6S)-7,7,7-trifluor-6-hidroksi-6-metilheptan-3-il)piperidin-2-on
[0814]
[0815] Rastvoru (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((S)-6-oksoheptan-3-il)piperidin-2-ona (169 mg, 0,347 mmol; Primer 114, Korak C) u THF (3,5 mL) je dodat trimetil(trifluormetil)silan (154 µL, 1,04 mmol) na 0 °C i reakcija je mešana tokom 5 min. Zatim je 1 M TBAF u THF (521 µL, 0,521 mmol) dodat lagano na 0 °C. Zatim je reakcija ostavljena da se zagreje do st. Nakon mešanja na st tokom 1,5 h, reakcija je zaustavljena (vodom), ekstrahovana (2×EtOAc) i isprana (vodom i zas. vod. NaCl rastvorom). Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom na silika gelu (40 g SiO2, 13%, 23% i 33% EtOAc/Hex) dobijeno je jedno od naslovnih jedinjenja kao manje polaran izomer i drugo od naslovnih jedinjenja kao polarniji izomer, redom
(3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((3S)-7,7,7-trifluor-6-hidroksi-6-metilheptan-3-il)piperidin-2-on (manje polaran izomer)
[0816]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,22 (2 H, d, J = 8,2 Hz), 7,07 - 7,20 (2 H, m), 6,91 (3 H, t, J = 1,8 Hz), 6,65 - 6,74 (1 H, m), 5,82 - 5,97 (1 H, m), 5,13 - 5,24 (2 H, m), 4,33 (1 H, d, J = 10,6 Hz), 3,78 - 3,99 (1 H, m), 3,10 - 3,26 (1 H, m), 2,64 (2 H, dd, J = 7,4, 4,5 Hz), 1,91 - 2,04 (2 H, m), 1,68 - 1,78 (1 H, m), 1,62 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,33 - 1,46 (1 H, m), 1,29 (4 H, s), 1,25 (3 H, s), 0,94 - 1,13 (1 H, m), 0,84 (3 H, t, J = 7,3 Hz); MS (ESI) 556,2 [M+H]<+>.
(3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((3S)-7,7,7-trifluor-6-hidroksi-6-metilheptan-3-il)piperidin-2-on (polarniji izomer)
[0817]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,23 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,08 - 7,20 (2 H, m), 6,89 -7,01 (3 H, m), 6,68 - 6,75 (1 H, m), 5,84 (1 H, s), 5,13 - 5,23 (2 H, m), 4,28 (1 H, d, J=10,4 Hz), 3,09 - 3,22 (2 H, m), 2,62 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 1,90 - 2,05 (2 H, m), 1,73 - 1,84 (2 H, m), 1,53 - 1,66 (3 H, m), 1,35 - 1,48 (1 H, m), 1,31 (3 H, s), 1,24 - 1,29 (4 H, m), 0,66 (3 H, t, J = 7,4 Hz); MS (ESI) 556,2 [M+H]<+>.
Korak B.2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-okso-1-((3S)-7,7,7-trifluor-6-hidroksi-6-metilheptan-3-il)piperidin-3-il)sirćetna kiselina (Izomer 1)
[0818] Naslovno jedinjenje pripremljeno je od (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((3 S)-7,7,7-trifluor-6-hidroksi-6-metilheptan-3-il)piperidin-2-ona (Primer 116, Korak A, manje polaran proizvod) procedurom sličnoj onoj opisanoj u Primeru 60, Korak F.
[0819]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,23 (2 H, d, J = 8,0 Hz), 7,14 - 7,19 (1 H, m), 7,07 -7,13 (1 H, m), 7,01 (2 H, br. s.), 6,92 (1 H, t, J = 1,7 Hz), 6,69 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 5,57 - 5,68 (1 H, m), 4,38 (1 H, d, J = 10,4 Hz), 3,52 (1 H, s), 3,17 (1 H, br. s.), 2,77 - 3,02 (2 H, m), 2,05 - 2,24 (2 H, m), 1,75 (2 H, dd, J = 11,8, 6,6 Hz), 1,53 - 1,65 (1 H, m), 1,48 (3 H, s), 1,34 - 1,45 (3 H, m), 1,29 (3 H, s), 0,71 (3 H, t, J = 7,3 Hz); MS (ESI) 574,2 [M+H]<+>, 572,0 [M-H]-.
PRIMER 117
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-okso-1-((3 S)-7,7,7-trifluor-6-hidroksi-6-metilheptan-3-il)piperidin-3-il)sirćetna kiselina (Izomer 2)
[0820]
<∗>stereohemija nepoznata
[0821] Naslovno jedinjenje pripremljeno je od (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((3 S)-7,7,7-trifluor-6-hidroksi-6-metilheptan-3-il)piperidin-2-ona (Primer 116, Korak A, polarniji proizvod) procedurom sličnoj onoj opisanoj u Primeru 60, Korak F.
[0822]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,25 (2 H, s), 7,16 - 7,21 (1 H, m), 7,09 - 7,15 (1 H, m), 7,01 (2 H, d, J = 4,1 Hz), 6,93 (1 H, t, J = 1,7 Hz), 6,72 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 5,66 - 5,74 (1 H, m), 4,34 (1 H, d, J = 10,2 Hz), 3,09 - 3,27 (2 H, m), 2,98 (1 H, d, J = 14,5 Hz), 2,74 (1 H, d, J = 14,5 Hz), 2,14 - 2,24 (1 H, m), 2,02 - 2,08 (1 H, m), 1,81 (2 H, dd, J = 14,3, 7,2 Hz), 1,52 - 1,70 (3 H, m), 1,50 (3 H, s), 1,29 - 1,38 (1 H, m), 1,27 (3 H, s), 0,64 (3 H, t, J = 7,3 Hz); MS (ESI) 574,2 [M+H]<+>, 572,0 [M-H]-.
PRIMER 118
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-7-hidroksi-7-metiloktan-3-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0823]
Korak A. (S)-5-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)heptanal [0824]
[0825] Naslovno jedinjenje pripremljeno je od (S)-4-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)heksanala (147 mg, 0,311 mmol; Primer 114, Korak A) procedurom sličnoj onoj opisanoj u Primeru 108, Korak A.
Korak B. (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((3S)-7-hidroksioktan-3-il)-3-metilpiperidin-2-on
[0827] Rastvoru (S)-5-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)heptanala prethodno pripremljenog u Koraku A (138 mg, 0,284 mmol) u THF (2,8 mL) je dodat 1,4 M metilmagnezijum bromid u toluenu i THF (75:25) (608 µL, 0,851 mmol) na 0 °C. Zatim je reakcija ostavljena da se zagreje do st i meša tokom 2 h. Reakcija je zaustavljena (zas. NH4Cl rastvorom), ekstrahovana (2×EtOAc) i isprana (zas. vod. NaCl rastvorom). Kombinovan organski sloj osušen je (Na2SO4) i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bezbojan film.
Korak C. (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((S)-7-oksooktan-3 -il)piperidin-2-on [0828]
[0829] Naslovno jedinjenje pripremljeno je od (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-7-hidroksioktan-3-il)-3-metilpiperidin-2-ona prethodno pripremljenog u Koraku B (143 mg, 0,285 mmol) procedurom sličnoj onoj opisanoj u Primeru 09, Korak A, kao bela čvrsta supstanca.
Korak D. (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-7-hidroksi-7-metiloktan-3-il)-3-metilpiperidin-2-on
[0831] Rastvoru (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((S)-7-oksooktan-3-il)piperidin-2-ona prethodno pripremljenog u Koraku C (122 mg, 0,244 mmol) u THF (2,4 mL) je dodat 1,4 M metilmagnezijum bromid u toluenu i THF (75:25) (522 µL, 0,731 mmol) na 0 °C. Zatim je reakcija ostavljena da se zagreje do st i meša tokom 2 h. Reakcija je zaustavljena (zas. NH4Cl rastvorom), ekstrahovana (2×EtOAc) i isprana (zas. vod. NaCl rastvorom). Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani pod sniženim pritiskom i prečišćavanjem ostatka hromatografijom na silika gelu (12g SiO2, 30% i 40% EtOAc/Hex) dobijeno je naslovno jedinjenje kao bezbojna pena.
Korak E.2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-7-hidroksi-7-metiloktan-3-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0832] Naslovno jedinjenje pripremljeno je od (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-7-hidroksi-7-metiloktan-3-il)-3-metilpiperidin-2-ona (Primer 118, Korak D) procedurom sličnoj onoj opisanoj u Primeru 60, Korak F.
[0833]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,23 (2 H, d, J = 8,0 Hz), 7,05 - 7,18 (2 H, m), 6,92 -7,05 (3 H, m), 6,70 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 4,42 (1 H, d, J = 10,4 Hz), 3,05 - 3,18 (2 H, m), 3,00 (1 H, d, J = 15,1 Hz), 2,72 (1 H, d,J = 15,1 Hz), 2,11 -2,26 (1 H, m), 1,97-2,08 (1 H, m), 1,79 - 1,92 (1 H, m), 1,64 - 1,79 (1 H, m), 1,50 - 1,59 (2 H, m), 1,48 (3 H, s), 1,34 - 1,45 (3 H, m), 1,28 - 1,33 (1 H, m), 1,27 (3 H, s), 1,25 (3 H, s), 0,56 (3 H, t, J = 7,4 Hz); MS (ESI) 534,1 [M+H]<+>, 532,2 [M-H]-.
PRIMER 119
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((S)-1-(N-metilciklopropansulfonamido)butan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0835] Naslovno jedinjenje pripremljeno je od (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((S)-1-(metilamino)butan-2-il)piperidin-2-ona (Primer 112, Korak A) procedurama sličnim onima opisanim u Primeru 112, Koraci B i C, zamenom metansuflonilhlorida u Koraku B za odgovarajuću količinu ciklopropilsulfonil hlorida.
[0836]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,24 (2 H, br. s.), 7,10 - 7,17 (2 H, m), 6,80 - 7,09 (4 H, m), 4,79 (1 H, d, J = 10,8 Hz), 4,13 - 4,30 (1 H, m), 2,99 - 3,12 (2 H, m), 2,89 (4 H, s), 2,64 - 2,81 (2 H, m), 2,45 (1 H, t, J = 13,8 Hz), 2,33 (1 H, s), 1,88 (2 H, dd, J=13,9, 2,7 Hz), 1,54 - 1,66 (1 H, m), 1,50 - 1,54 (3 H, m), 1,22 (2 H, d, J = 4,5 Hz), 1,02 (2 H, dd, J= 8,0, 3,9 Hz), 0,51 (3 H, t, J = 7,4 Hz); MS (ESI) 581,0 [M+H]<+>, 579,0 [M-H]-.
PRIMER 120
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-(N-ciklopropilmetilsulfonamido)butan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0837]
[0838] Naslovno jedinjenje pripremljeno je od (S)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)butanala (Primer 80, Korak C) procedurama sličnim onima opisanim u Primeru 112, Korak A - C, zamenom metilamina u Koraku A za odgovarajuću količinu ciklopropilamina.
[0839]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,22 - 7,27 (2 H, m), 7,11 - 7,18 (2 H, m), 6,81 - 7,06 (4 H, m), 4,81 (1 H, d, J = 10,6 Hz), 4,25 - 4,41 (1 H, m), 3,08 (2 H, d, J = 15,5 Hz), 2,95 (3 H, s), 2,81 - 2,90 (1 H, m), 2,73 - 2,80 (1 H, m), 2,67 (1 H, d, J = 15,5 Hz), 2,52 (2 H, s), 1,95 - 2,14 (1 H, m), 1,77 - 1,88 (1 H, m), 1,53 (4 H, s), 0,70 - 0,92 (3 H, m), 0,59 - 0,69 (1 H, m), 0,50 (3 H, t, J = 7,5 Hz); MS (ESI) 581,0 [M+H]<+>, 579,0 [M-H]-.
PRIMER 121
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-okso-1-((3 S)-6,6,6-trifluor-5-hidroksiheksan-3-il)piperidin-3-il)sirćetna kiselina (Izomer 1)
[0840]
* stereohemija nepoznata
Korak A. (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((3S,5S)-6,6,6-trifluor-5-hidroksiheksan-3-il)piperidin-2-on i (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((3S,5R)-6,6,6-trifluor-5-hidroksiheksan-3-il)piperidin-2-on
[0841]
[0842] Rastvoru (S)-3-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)pentanala (139 mg, 0,303 mmol; Primer 108, Korak A) u THF (3,0 mL) je dodat trimetil(trifluormetil)silan (134 µL, 0,910 mmol) na 0 °C i reakcija je mešana tokom 5 min. Zatim je 1 M TBAF u THF (455 µL, 0,455 mmol) dodat lagano na 0 °C. Potom, reakcija je ostavljena da se zagreje do st. Nakon mešanja na st tokom 1,5 h, reakcija je zaustavljena (zas. vod. NaCl rastvorom), ekstrahovana (2×EtOAc) i isprana (zas. vod. NaCl rastvorom). Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom na silika gelu (24 g SiO2, 6 % i 16 % EtOAc/Hex) dobijeno je jedno od naslovnih jedinjenja kao manje polaran izomer i drugo od naslovnih jedinjenja kao polarniji izomer, redom.
(3S,SR,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((3 S)-6,6,6-trifluor-5-hidroksiheksan-3-il)piperidin-2-on (manje polaran izomer)
[0843]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,15 - 7,26 (3 H, m), 7,11 (1 H, t, J = 7,7 Hz), 6,93 (3 H, t, J = 1,9 Hz), 6,68 (1 H, dt, J = 7,6, 1,5 Hz), 5,83 - 5,95 (1 H, m), 5,17 - 5,26 (2 H, m), 4,38 (1 H, d, J = 10,4Hz), 3,69 - 3,81 (1 H, m), 3,11 - 3,22 (1 H, m), 2,66 (2 H, d, J = 7,6 Hz), 1,92 - 2,12 (3 H, m), 1,72 - 1,89 (1 H, m), 1,49 - 1,60 (1 H, m), 1,25 - 1,37 (5 H, m), 1,00 (1 H, nijedan), 0,92 - 1,07 (3 H, m); MS (ESI) 528,1 [M+H]<+>.
(3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((3 S)-6,6,6-trifluor-5-hidroksiheksan-3-il)piperidin-2-on (polarniji izomer)
[0844]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,24 (2 H, dd, J = 7,4, 1,4 Hz), 7,15 - 7,20 (1 H, m), 7,11 (1 H, t, J = 7,8 Hz), 6,90 - 7,05 (3 H, m), 6,70 (1 H, dt, J = 7,5, 1,5 Hz), 5,79 - 5,92 (1 H, m), 5,13 - 5,22 (2 H, m), 4,43 (1 H, d, J = 10,4 Hz), 3,90 (1 H, ddd, J = 11,1,6,6, 2,2 Hz), 3,09 - 3,22 (1 H, m), 2,53 - 2,71 (2 H, m), 1,90 - 2,05 (2 H, m), 1,56 - 1,86 (4 H, m), 1,22 - 1,32 (4 H, m), 0,79 (3 H, t, J = 7,4 Hz); MS (ESI) 528,1 [M+H]<+>.
Korak B.2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-okso-1-((3S,5S)-6,6,6-trifluor-5-hidroksiheksan-3-il)piperidin-3-il)sirćetna kiselina (Izomer 1)
[0845] Naslovno jedinjenje pripremljeno je od (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((3S)-6,6,6-trifluor-5-hidroksiheksan-3-il)piperidin-2-ona (Korak A, manje polaran proizvod) procedurom sličnoj onoj opisanoj u Primeru 60, Korak F.
[0846]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,06 - 7,27 (6 H, m), 6,94 (1 H, t, J = 1,7 Hz), 6,68 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 4,58 - 5,15 (3 H, m), 4,42 (2 H, d, J = 10,4 Hz), 3,88 - 4,01 (1 H, m), 3,19 - 3,28 (1 H, m), 2,86 (2 H, d, J = 12,7 Hz), 2,03 - 2,24 (2 H, m), 1,71 - 1,89 (1 H, m), 1,54 - 1,66 (1 H, m), 1,50 (3 H, s), 1,26 -1,40 (1 H, m), 0,97 (3 H, br. s.); MS (ESI) 546,0 [M+H]<+>, 544,0 [M-H]-.
PRIMER 122
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-okso-1-((3 S)-6,6,6-trifluor-5-hidroksiheksan-3-il)piperidin-3-il)sirćetna kiselina (Izomer 2)
[0847]
[0848] Naslovno jedinjenje pripremljeno je od (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((3S)-6,6,6-trifluor-5-hidroksiheksan-3-il)piperidin-2-ona (Primer 121, Korak A; polarniji proizvod) procedurom sličnoj onoj opisanoj u Primeru 60, Korak F.
[0849]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,23 - 7,27 (2 H, m), 7,08 - 7,20 (2 H, m), 6,93 - 7,08 (3 H, m), 6,70 (1 H, dt, J = 7,7, 1,4 Hz), 4,49 (1 H, d, J = 10,4 Hz), 3,88 - 4,01 (1 H, m), 3,51 (1 H, s), 3,10 3,22 (1 H, m), 2,95 (1 H, d, J = 14,5 Hz), 2,75 (1 H, d, J = 14,5 Hz), 2,20 (1 H, t, J = 13,8 Hz), 1,99 - 2,08 (1 H, m), 1,95 (1 H, d, J = 2,3 Hz), 1,77 (1 H, dd, J = 14,3, 7,2 Hz), 1,52 - 1,70 (2 H, m), 1,48 (3 H, s), 0,72 (3 H, t, J = 7,5 Hz); MS (ESI) 546,0 [M+H]<+>, 544,0 [M-H]-.
PRIMER 123
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((3 S)-5-hidroksiheksan-3-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina (Izomer 1)
[0850]
[0851] Rastvoru 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-okso-1-((S)-5-oksoheksan-3-il)piperidin-3-il)sirćetne kiseline (24 mg, 0,049 mmol; Primer 108) u etru (0,40 mL) i MeOH (0,10 mL) je dodat natrijum borhidrid (9,26 mg, 0,245 mmol) na 0 °C. Zatim je reakcija ostavljena da se zagreje do st. Nakon mešanja na st tokom 1h, reakcija je zaustavljena (10% limunskom kiselinom) i ekstrahovana (2×EtOAc). Kombinovan organski sloj je ispran (zas. vod. NaCl rastvorom), osušen (Na2SO4) i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem pomoću RP-HPLC (30 do 70% MeCN/H2O (0,1% TFA), gradijentna elucija) dobijeno je naslovno jedinjenje kao polarniji izomer.
[0852]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,22 - 7,27 (2 H, m), 7,07 - 7,19 (2 H, m), 6,95 - 7,06 (3 H, m), 6,71 (1 H, dt, J = 7,6, 1,6 Hz), 4,57 (1 H, d, J = 10,2 Hz), 3,77 - 3,89 (1 H, m), 2,99 - 3,15 (2 H, m), 2,69 (1 H, d, J = 14,9 Hz), 2,23 (1 H, t, J = 13,6 Hz), 1,81 - 1,99 (2 H, m), 1,52 - 1,64 (1 H, m), 1,47 (3 H, s), 1,39 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 1,19 (3 H, d, J = 6,3 Hz), 0,60 (3 H, t, J = 7,4 Hz); MS (ESI) 492,1 [M+H]<+>, 490,0 [M-H]-.
PRIMER 124
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((3 S)-5-hidroksiheksan-3-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina (Izomer 2)
[0854] Daljom elucijom iz Primera 123 dobijeno je naslovno jedinjenje kao manje polaran izomer.
[0855]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,04 - 7,27 (5 H, m), 6,91 - 7,04 (2 H, m), 6,70 (1 H, dt, J = 7,7, 1,5 Hz), 4,47 (1 H, d, J = 10,4 Hz), 3,75 (1 H, ddd, J = 12,4, 6,1, 0,7 Hz), 3,15 - 3,27 (1 H, m), 2,96 (1 H, d, J = 14,5 Hz), 2,76 (1 H, d, J = 14,7 Hz), 2,18 (1 H, t, J = 13,8 Hz), 2,02 - 2,09 (1 H, m), 1,59 -1,71 (2 H, m), 1,50 (3 H, s), 1,26 (1 H, dd, J = 16,8, 6,8 Hz), 1,08 - 1,21 (2 H, m), 0,99 - 1,07 (3 H, m), 0,89 (3 H, br. s.); MS (ESI) 492,1 [M+H]<+>, 490,0 [M-H]-.
PRIMER 125
2-((3R, SR, 6 S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-okso-1-((S)-1-(N-(2,2,2-trifluoretil)metilsulfonamido)butan-2-il)piperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0856]
Korak A. (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((S)-1-((2,2,2-trifluoretil)amino)butan-2-il)piperidin-2-on
[0857]
[0858] Rastvoru (S)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)butanala (104 mg, 0,234 mmol; Primer 108, Korak A) u ClCH2CH2Cl (3,9 mL) je dodat 2,2,2-trifluoretilamin (74 µL, 0,94 mmol) i natrijum triacetoksiborhidrid (248 mg, 1,17 mmol) na st. Nakon mešanja na st preko noći, reakcija je zaustavljena (zas. vod. NaHCO3), ekstrahovana (2×EtOAc) i isprana (zas. vod. NaCl rastvorom). Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca. Proizvod je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak B. N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)butil)-N-(2,2,2-trifluoretil)metansulfonamid
[0859]
[0860] Rastvoru (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((S)-1-(2,2,2-trifluoretilamino)butan-2-il)piperidin-2-ona prethodno pripremljenog u Koraku A (60,9 mg, 0,115 mmol) u DCE (770 µL) je dodat DMAP (70,5 mg, 0,577 mmol) i metansulfonil hlorid (35,9 µL, 0,462 mmol) redom na st. Nakon mešanja na st tokom 3 h, dodati su piridin (46,7 µL, 0,577 mmol), metansulfonil hlorid (35,9 µL, 0,462 mmol) i DCE (0,77 mL) i dobijeni rastvor je mešan tokom 15 h. Reakcija je zaustavljena (zas. NH4Cl) i ekstrahovana (3×DCM). Kombinovani organski slojevi su isprani (vodom i zas. vod. NaCl rastvorom), osušeni (Na2SO4) i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Razdvajanjem pomoću RP-HPLC (10 do 90% MeCN/H2O (0,1% TFA), gradijentna elucija) dobijeno je naslovno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca.
Korak C.2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-okso-1-((S)-1-(N-(2,2,2-trifluoretil)metilsulfonamido)butan-2-il)piperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0861] Naslovno jedinjenje pripremljeno je od N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)butil)-N-(2,2,2-trifluoretil)metansulfonamid (Korak B) procedurom sličnoj onoj opisanoj u Primeru 60, Korak F.
[0862]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,21 - 7,28 (2 H, m), 7,11 - 7,20 (2 H, m), 6,74 - 7,10 (4 H, m), 4,65 (1 H, d, J = 10,8 Hz), 4,32 - 4,50 (1 H, m), 4,11 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 3,48 - 3,65 (1 H, m), 2,94 -3,19 (6 H, m), 2,79 - 2,92 (1 H, m), 2,75 (1 H, d, J = 14,7 Hz), 2,42 (1 H, t, J = 13,9 Hz), 1,85 - 2,12 (2 H, m), 1,50 (4 H, s), 0,48 (3 H, t, J = 7,4 Hz); MS (ESI) 623,0 [M+H]<+>, 621,0 [M-H]-.
PRIMER 126
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-(1,1-dioksidoizotiazolidin-2-il)butan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0863]
Korak A. N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)butil)-3-hlorpropan-1-sulfonamid
[0864]
[0865] (3 S, SR,6S)-3-alil-1-((S)-1-aminobutan-2-il)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metilpiperidin-2-on 2,2,2-trifluoracetat (76 mg, 0,14 mmol; Primer 107, Korak B) rastvoren je u DCM, zaalkalisan (1 NLiOH), ekstrahovan (3×DCM) i ispran (zas. vod. NaCl rastvorom). Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio slobodan amin. Rastvoru slobodnog amina u DCE (0,68 mL) je dodat piridin (55 µL, 0,68 mmol) i 3-hlorpropan-1-sulfonil hlorid (96 mg, 0,54 mmol), redom, na st. Reakcija je mešana na st tokom 5h. Zatim je dodatni piridin (55 µL, 0,68 mmol) i 3-hlorpropan-1-sulfonil hlorid (96 mg, 0,54 mmol) dodat. Nakon mešanja preko noći, reakcija je zaustavljena (10% limunskom kiselinom), ekstrahovana (3 ×EtOAc) i isprana (zasićenim vod. NaHCO3i zas. vod. NaCl rastvorom). Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Razdvajanje pomoću RP-HPLC (10 do 90% MeCN/H2O (0,1% TFA), gradijentna elucija) dobijeno je naslovno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca.
Korak B. (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-(1,1-dioksidoizotiazolidin-2-il)butan-2-il)-3-metilpiperidin-2-on
[0867] Rastvoru N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3 -metil-2-oksopiperidin- 1 -il)butil)-3 -hlorpropan- 1 -sulfonamida prethodno pripremljenog u Koraku A (36,1 mg, 0,062 mmol) u DMF (1,2 mL) je dodat DBU (46,4 µL, 0,308 mmol) na st. Nakon mešanja na st preko noći, reakcija je zaustavljena (10% limunskom kiselinom), ekstrahovana (3 ×EtOAc) i isprana (zasićenim vod. NaHCO3i zas. vod. NaCl rastvorom). Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao svetlo smeđi film.
Korak C.2-((3R,SR,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-(1,1-dioksidoizotiazolidin-2-il)butan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0868] Naslovno jedinjenje pripremljeno je od (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-(1,1-dioksidoizotiazolidin-2-il)butan-2-il)-3-metilpiperidin-2-ona (Korak B)) procedurom sličnoj onoj opisanoj u Primeru 60, Korak F.
[0869]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,27 (2 H, d, J = 8,0 Hz), 7,10 - 7,19 (2 H, m), 6,97 -7,10 (3 H, m), 6,83 (1 H, d, J = 7,4 Hz), 4,87 (1 H, d, J = 0,6 Hz), 3,33 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 3,24 (2 H, t, J = 7,5 Hz), 3,09 (2 H, d, J = 15,3 Hz), 2,96 (2 H, d, J = 2,3 Hz), 2,74 (1 H, d, J = 15,3 Hz), 2,37 - 2,51 (3 H, m), 1,90 -2,02 (2 H, m), 1,53 (4 H, s), 0,49 (3 H, t, J = 7,5 Hz); MS (ESI) 567,1 [M+H]<+>, 565,0 [M-H]-.
PRIMER 127
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((3S,4R)-5-hidroksi-4,5-dimetilheksan-3-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina ili 2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((3S,4S)-5-hidroksi-4,5-dimetilheksan-3-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
Korak A. (3S,SR,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((S)-2-oksopentan-3 -il)piperidin-2-on [0871]
[0872] Rastvoru oksalil dihlorida (78 µL, 0,87 mmol) u DCM (1,5 mL) na -60 °C je dodat rastvor DMSO (93 µL, 1,30 mmol) u DCM (1,5 mL) pod N2. Nakon mešanja tokom 2 min, rastvor (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((3S)-2-hidroksipentan-3-il)-3-metilpiperidin-2-ona pripremljen u primeru 129, Korak C (200 mg, 0,434 mmol) u DCM (1,5 mL) je dodat i dobijeni rastvor je mešan tokom 15 min. na -60 °C. Zatim je trietilamin (305 µL, 2,17 mmol) dodat reakcionom rastvoru. Nakon mešanja na st tokom 20 min, reakcija je zaustavljena (vodom), ekstrahovana (2×EtOAc) i isprana (2×zas. vod. NaCl rastvorom). Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem pomoću combi flash (SiO2, 24 g, 20% i 30% EtOAc/Heksani) dobijeno je naslovno jedinjenje kao bezbojna pena.
Korak B. ((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-metoksi-2-metilpent-1-en-3-il)-3-metilpiperidin-2-on
[0873]
[0874] (Metoksimetil)trifenilfosfonijum hlorid osušen je na 80 °C pod vakuumom tokom 2 h. Rastvoru osušenog (metoksimetil)trifenilfosfonijum hlorida (673 mg, 1,96 mmol) u THF (3,5 mL) je dodat 0,5 M KHMDS u toluenu (3,49 mL, 1,75 mmol) na -78 °C. Rastvaranje je dovelo do pojave krv crvene boje. Nakon dodavanja, reakcija je mešana na 0 °C tokom 30 min i rastvor (3S,6R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((S)-2-oksopentan-3-il)piperidin-2-ona prethodno pripremljen u Koraku B (200 mg, 0,436 mmol) u THF (3,5 mL) je dodat u kapima na 0 °C. Reakcija je ostavljena da se zagreje do st i meša tokom 1,5 h. Zatim je reakcija zaustavljena (zas. NH4Cl rastvorom), ekstrahovana (2×EtOAc) i isprana (vodenim rastvorom soli). Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem pomoću combi flash (SiO2, 24 g, 15% i 20% EtOAc/Heksani) dobijeno je naslovno jedinjenje kao bezbojan film.
Korak C. (2S,3S)-3-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)-2-metilpentanal i (2R,3S)-3-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)-2-metilpentanal
[0875]
[0876] Rastvoru (3S,SR,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-metoksi-2-metilpent-1-en-3-il)-3-metilpiperidin-2-ona prethodno pripremljenom u Koraku B (179 mg, 0,368 mmol) u acetonitrilu (3,7 mL) je dodata 3 N hlorovodonična kiselina (1,5 mL, 4,5 mmol) na st. Nakon mešanja na st tokom 1,5 h, reakcija je ekstrahovana (2×EtOAc) i isprana (2×vodenim rastvorom soli). Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani pod sniženim pritiskom, pri čemu su dobijena naslovna jedinjenja kao smeša stereoizomera (dr = 7:3) kao bledo žut film.
Korak D. (3S,SR,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((3S,4R)-4-metil-5-oksoheksan-3-il)piperidin-2-on i (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((3S,4S)-4-metil-5-oksoheksan-3-il)piperidin-2-on
[0877]
[0878] Rastvoru (2S,3S)-3-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)-2-metilpentanala i (2R,3S)-3-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)-2-metilpentanala prethodno pripremljenom u Koraku C (177 mg, 0,375 mmol) u THF (3,076 ml) je dodat 1,4 M metilmagnezijum bromid u toluenu i THF (75:25) (0,803 ml, 1,12 mmol) na 0 °C. Zatim je reakcija ostavljena da se zagreje do st i meša tokom 2 h. Reakcija je zaustavljena (zas. NH4Cl rastvorom), ekstrahovana (2×EtOAc) i isprana (vodenim rastvorom soli). Kombinovan organski sloj osušen je (Na2SO4) i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirov sekundarni alkoholni proizvod.
[0879] Rastvoru sirovog sekundarnog alkoholnog proizvoda (183 mg, 0,375 mmol) u DCM (4,2 mL) je dodata voda (14 µL, 0,75 mmol) i dess-martin perjodinan (196 mg, 0,462 mmol), redom. Nakon mešanja na st preko noći, reakcija je zaustavljena (1 M vod. Na2S2O3), ekstrahovana (2×DCM) i isprana (2×zas. NaHCOs i 1×vodenim rastvorom soli). Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom na silika gelu (24 g SiO2, 13%, 27% i 37% EtOAc/Hex) dobijeni su manje polaran i polarniji izomer, redom.
[0880] Manje polaran izomer:<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,25 (2 H, d, J = 8,0 Hz), 7,03 -7,17 (4 H, m), 6,94 - 6,99 (1 H, m), 6,81 - 6,87 (1 H, m), 5,12 - 5,23 (2 H, m), 4,58 (1 H, d, J = 10,8 Hz), 3,14 (1 H, s), 2,66 (1 H, s), 2,58 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 2,22 (3 H, s), 1,81 (1 H, d, J = 4,3 Hz), 1,75 (1 H, d, J = 7,2 Hz), 1,51 - 1,65 (2 H, m), 1,19 (3 H, s), 1,00 (3 H, d, J = 7,2 Hz), 0,30 (3 H, t, J = 7,7 Hz); MS (ESI) 486,1 [M+H]<+>.
[0881] Polarniji izomer:<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,22 - 7,27 (2 H, m), 7,01 - 7,17 (4 H, m), 6,89 - 6,95 (1 H, m), 6,71 (1 H, dt, J = 7,5, 1,3 Hz), 5,81 - 5,93 (1 H, m), 5,17 - 5,25 (2 H, m), 4,32 (1 H, d, J = 10,8 Hz), 3,50 (1 H, br. s.), 3,23 - 3,32 (1 H, m), 3,06 (1 H, br. s.), 2,60 - 2,66 (2 H, m), 2,13-2,20 (3 H, m), 1,91 - 2,01 (2 H, m), 1,64 - 1,70 (2 H, m), 1,28 - 1,32 (3 H, m), 1,13 (3 H, d, J = 7,0 Hz), 0,34 (3 H, t, J = 7,5 Hz); MS (ESI) 486,1 [M+H]<+>.
Korak E. (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((3S,4R)-5-hidroksi-4,5-dimetilheksan-3-il)-3-metilpiperidin-2-on ili (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((3 S,4S)-5-hidroksi-4,5-dimetilheksan-3-il)-3-metilpiperidin-2-on
[0883] Rastvoru manje polarnog izomera prethodno pripremljenog u primeru 149, korak D (96 mg, 0,20 mmol) u THF (2,0 mL) je dodat 1,4 M metilmagnezijum bromid u toluenu i THF (75:25) (423 µL, 0,592 mmol) na 0 °C. Zatim je reakcija ostavljena da se zagreje do st i meša preko noći. Reakcija je zaustavljena (zas. NH4Cl rastvorom), ekstrahovana (2×EtOAc) i isprana (vodenim rastvorom soli). Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem ostatka pomoću combi-flash (12 g SiO2, 30% EtOAc/Hex) dobijeno je naslovno jedinjenje kao jedan izomer.
Korak F.2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((3S,4R)-5-hidroksi-4,5-dimetilheksan-3-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina ili 2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((3S,4S)-5-hidroksi-4,5-dimetilheksan-3-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0885] Naslovno jedinjenje pripremljeno je od (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((3S,4R)-5-hidroksi-4,5-dimetilheksan-3-il)-3-metilpiperidin-2-ona ili (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((3S,4S)-5-hidroksi-4,5-dimetilheksan-3-il)-3-metilpiperidin-2-ona (Primer 149, Korak E) procedurom sličnoj onoj opisanoj u Primeru 107, Korak D.
[0886]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,01 - 7,27 (6 H, m), 6,96 (1 H, t, J = 1,7 Hz), 6,70 (3 H, d, J = 7,6 Hz), 4,59 (1 H, d, J = 9,8 Hz), 3,63 - 3,91 (1 H, m), 3,14 (1 H, s), 2,98 (1 H, d, J = 14,5 Hz), 2,72 (1 H, d, J = 14,5 Hz), 1,98 - 2,21 (2 H, m), 1,84 - 1,96 (1 H, m), 1,56 - 1,69 (2 H, m), 1,48 (3 H, s), 1,15 (3 H, s), 1,06 (3 H, s), 0,75 (3 H, br. s.), 0,28 (3 H, br. s.); MS (ESI) 520,2 [M+H]<+>, 518,2 [M-H]-.
PRIMER 128
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-5-cijano-5-metilheksan-3-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0887]
Korak A. (2S)-metil 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-(2,3-dihidroksipropil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)butanoat
[0889] Rastvoru (S)-metil 2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)butanoata (1,06 g, 2,23 mmol; Primer 80, Korak A) i 4-metilmorfolin 4-oksida (393 mg, 3,35 mmol) u DCM (15,800 mL) dodat je osmijum(VIII) oksid polimerno-vezan, 1% DVB (56,8 mg, 2,234 µmol). Nakon što je snažno izmešan na st tokom 2 dana, dodatni osmijum(VIII) oksid polimerno-vezan, 1% DVB (56,8 mg, 2,23 µmol) je dodat i dobijeni rastvor je snažno mešan na st tokom 2 dana. Smola je filtrirana i isprana (DCM). Kombinovani organski slojevi su isprani (zas. vod. NaCl rastvorom), osušeni (Na2SO4) i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu (SiO2, 40 g, 53% i 63% EtOAc/Heksani) dobijeno je naslovno jedinjenje.
Korak B. (2S)-metil 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-((2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)butanoat
[0890]
[0891] Rastvoru (S)-metil 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-(2,3-dihidroksipropil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)butanoata prethodno pripremljenom u Koraku A (749 mg, 1,47 mmol) u DCM (8,2 mL) dodat je p-toluensulfonska kiselina monohidrat (14,0 mg, 0,074 mmol) i 2,2-dimetoksipropan (8,15 mL, 66,3 mmol). Nakon mešanja na st tokom 3 h, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je rastvoren (EtOAc i zas. vod. NaHCO3) i ekstrahovan (3×EtOAc). Kombinovani organski slojevi su isprani (zas. vod. NaCl rastvorom), osušeni (Na2SO4) i koncentrovani pod sniženim pritiskom.
Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu (SiO2, 40 g, 27% i 37% EtOAc/Heksani) dobijeno je naslovno jedinjenje kao bezbojan film.
Korak C. (3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-((2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil)-1 -((S)-1 -hidroksibutan-2-il)-3 -metilpiperidin-2-on
[0893] Rastvoru (2S)-metil 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-((2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)butanoat prethodno pripremljenom u Koraku B (734 mg, 1,34 mmol) u etru (12,2 mL) je dodat litijum borhidrid (58,3 mg, 2,68 mmol) na 0 °C. Nakon mešanja na 0 °C tokom 30 min, reakcija je zaustavljena (ledeno hladnom 10% limunskom kiselinom), ekstrahovana (2×EtOAc) i isprana (zas. vod. NaCl rastvorom). Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani pod sniženim pritiskom pri čemu je dobijeno naslovno jedinjenje kao bezbojan film. Proizvod je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak D. (2S)-2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-((2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)butanal
[0894]
[0895] Naslovno jedinjenje pripremljeno je od (3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-((2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil)-1-((S)-1-hidroksibutan-2-il)-3-metilpiperidin-2-ona (Primer 150, Korak C) procedurom sličnoj onoj opisanoj u Primeru 80, Korak C.
Korak E. (4S)-4-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-((2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)heks-2-en nitril
[0896]
[0897] Rastvoru dietil cijanometilfosfonata (126 µL, 0,799 mmol) i DMPU (481 µL, 3,99 mmol) u THF (1,33 mL) je dodat 60% natrijum hidrid u mineralnom ulju (24,0 mg, 0,599 mmol) na 0 °C. Smeša je mešana tokom 30 min, i potom tretirana rastvorom (2S)-2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-((2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)butanala prethodno pripremljenom u Koraku D (207 mg, 0,399 mmol) u THF (1,33 mL). Nakon mešanja tokom 4 h, reakcija je zaustavljena (vodom), ekstrahovana (2×EtOAc) i isprana (zas. vod. NaCl rastvorom). Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom na silika gelu (24 g SiO2, 30 do 40% EtOAc/Hex, gradijentna elucija) dobijeno je naslovno jedinjenje kao bezbojna tečnost.
Korak F. (4S)-4-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-((2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)heksannitril
[0898]
[0899] Rastvoru (4S)-4-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-((2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)heks-2-ennitrila prethodno pripremljenom u Koraku E (208 mg, 0,384 mmol) u EtOH (12,8 mL) je dodat 10% paladijum na aktiviranom ugljeniku (40,9 mg, 0,038 mmol). Zatim je reakciona smeša podvrgnuta redovnoj hidrogenaciji vodonikom (0,774 mg, 0,384 mmol). Nakon mešanja na st tokom 1,5 h, katalizator je filtriran pomoću kratkog čepa od silika-gel i ispran (EtOAc). Kombinovani organski rastvori koncentrovani su pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem pomoću combi flash (hromatografija u koloni pod pritiskom gasa, Teledyne Isco, Lincoln, NE) (SiO2, 24 g, 35% i 40% EtOAc/Heksani) dobijeno je naslovno jedinjenje kao bezbojan film.
Korak G. (4S)-4-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-((2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)-2,2-dimetilheksannitril
[0900]
[0901] Rastvoru (4S)-4-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-((2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)heksannitrila pripremljenom u Koraku F (120 mg, 0,221 mmol) u THF (1,10 mL) je dodat 2 M litijum diizopropilamid (552 µL, 1,10 mmol) na -78 °C. Nakon mešanja tokom 5 min na -78 °C, dodat je jodmetan (94 µL, 1,51 mmol) i dobijeni rastvor mešan je na -78 °C tokom 30 min. Zatim je reakcija ostavljena da se zagreje do st i meša preko noći. Reakcija je zaustavljena (vod. zas. NH4Cl) i ekstrahovana (2×EtOAc) i kombinovani organski slojevi su isprani (zas. vod. NaCl rastvorom), osušeni (Na2SO4) i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu (SiO2, 30% i 40% EtOAc/hex) dobijena je smeša dimetilovanog proizvoda i monometilovanog proizvoda, koja je ponovo podvrgnuta uslovima metilacije opisanim u nastavku.
[0902] Rastvoru sirovog proizvoda iz prethodne reakcije u THF (1,10 mL) je dodat 2 M litijum diizopropilamid u heptanu/THF/etilbenzenu (552 µL, 1,10 mmol) na -78 °C. Nakon mešanja tokom 5 min na -78 °C, jodmetan (94 µL, 1,51 mmol) je dodat i dobijeni rastvor mešan je na -78 °C tokom 30 min. Zatim je reakcija ostavljena da se zagreje do st i meša preko noći. Reakcija je zaustavljena (vod. zas. NH4Cl) i ekstrahovana (2×EtOAc) i kombinovani organski slojevi su isprani (zas. vod. NaCl rastvorom), osušeni (Na2SO4) i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem pomoću RP-HPLC prečišćavanja (60 do 90% MeCN/H2O (0,1% TFA), gradijentna elucija) dobijeno je naslovno jedinjenje.
Korak H. (4S)-4-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-(2,3-dihidroksipropil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)-2,2-dimetilheksannitril
[0903]
[0904] Rastvoru (4S)-4-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-((2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)-2,2-dimetilheksannitrila prethodno pripremljenom u Koraku G (77 mg, 0,135 mmol) u THF (2,69 mL) je dodata 3 N hlorovodonična kiselina u vodi (1,35 µL, 4,04 mmol) na st. Nakon mešanja na st tokom 4 h, reakcija je razblažena (zas. vod. NaCl) i ekstrahovana (2×EtOAc).
Kombinovani organski slojevi su isprani (zas. vod. NaCl rastvorom), osušeni (Na2SO4) i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bezbojna pena.
Korak I.2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-5-cijano-5-metilheksan-3-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0905] Naslovno jedinjenje pripremljeno je od (4S)-4-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-(2,3-dihidroksipropil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)-2,2-dimetilheksannitrila prethodno pripremljenog u Koraku H procedurom sličnoj onoj opisanoj u Primeru 60, Korak F.
[0906]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,27 (2 H, s), 7,00 - 7,20 (4 H, m), 6,97 (1 H, t, J = 1,7 Hz), 6,82 (1 H, dt, J = 7,4, 1,4 Hz), 4,82 (1 H, d, J = 10,6 Hz), 3,12 (1 H, s), 3,01 (1 H, d, J = 15,1 Hz), 2,75 (3 H, d, J = 15,1 Hz), 2,54 (1 H, s), 2,03 - 2,12 (1 H, m), 2,01 (1 H, s), 1,90 (1 H, dd, J = 14,0, 2,6 Hz), 1,52 (3 H, s), 1,43 (3 H, s), 1,35 - 1,41 (1 H, m), 1,31 (3 H, s), 1,23 (1 H, d, J = 13,9 Hz), 0,33 (3 H, t, J = 7,3 Hz); MS (ESI) 515,0 [M+H]<+>, 513,0 [M-H]-.
PRIMER 129
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-okso-1-((S)-2-oksopentan-3-il)piperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0907]
Korak A. (3S,SR,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-hidroksibutan-2-il)-3 -metilpiperidin-2-on
[0908]
[0909] Rastvoru 1004 g (1,47 mol) (3S,5R,6S)-3-alil-1-((S)-1-((terc-butildifenilsilil)oksi)butan-2-il)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metilpiperidin-2-ona (Primer 163, Korak E) u THF (3,0 L) je dodato 2,50 L (2,50 mol) 1 M rastvora TBAF u THF u toku 10 min. Narandžasti rastvor mešan je na sobnoj temperaturi tokom 4 h. Reakcija je zaustavljena sa 1 N HCl (3 L) i ekstrahovana sa EtOAc (3X). Kombinovani organski slojevi su isprani smešom vode i zasićenog vodenog natrijum hlorida 3:1 (4X) i potom zasićenim vodenim natrijum hloridom (1X). Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i filtrat je koncentrovan. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom (Biotage<®>Snap<™>kolona; Biotage, LLC, Charlotte, NC), 10 do 50% EtOAc/heksani, gde EtOAc sadrži 2% MeCN, gradijentna elucija) dobijeno je naslovno jedinjenje kao bela pena.
Korak B. (S)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)butanal [0910]
[0911] Rastvoru 428 g (959 mmol) (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-hidroksibutan-2-il)-3-metilpiperidin-2-ona (Primer 129, Korak A) u dihlormetanu (4,55 L) je dodato 25,9 mL (1,44 mol) vode. Rastvor 610 g (1,44 mol) Dess-Martin perjodinana u dihlormetanu (4,55 L) je dodat polako u toku 25 min kako unutrašnja temperatura reakcione smeše ne bi prešla 25 °C. Bela kaša je mešana tokom 2,5 h i i onda zaustavljena pažljivim, sporim dodavanjem zasićenog vodenog natrijum tiosulfata (5,2 L) kako unutrašnja temperatura reakcione smeše ne bi prešla 30 °C. Voda je dodata i smeša je ekstrahovana dihlormetanom (3 X). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (4X) i potom zasićenim vodenim natrijum hloridom (1X), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan da bi se dobila žuta, uljasta čvrsta supstanca. Dodata je smeša etiletra i DCM, te je istaložena čvrsta supstanca odvojena filtracijom. Postupak taloženja/filtracije je ponovljen. Filtrat je koncentrovan da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca. Sirov proizvod korišćen je direktno u sledećoj fazi.
Korak C. (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((3S)-2-hidroksipentan-3-il)-3-metilpiperidin-2-on
[0912]
[0913] Rastvoru 399 g (899 mmol) (S)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)butanala (Primer 129, Korak B) u THF (9 L) na 0 °C je dodato 1,93 L (2,70 mol) 1,4 M rastvora metilmagnezijum bromida 75:25 u toluenu/tetrahidrofuranu polako tokom 30 min kako unutrašnja temperatura reakcione smeše ne bi prešla 6 °C. Žut rastvor zagrejan je do sobne temperature i mešan tokom 1,5 h. Nakon toga, reakcija je ohlađena do 0 °C i zaustavljena pažljivim, sporim dodavanjem zasićenog vodenog amonijum hlorida (4,6 L) kako unutrašnja temperatura reakcione smeše ne bi prešla 15 °C. Smeša je zagrejana do sobne temperature, etil acetat je dodat, i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2X). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (1X) i potom zasićenim vodenim natrijum hloridom (1X), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan da bi se dobilo žuto ulje. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom na silika (Biotage<®>Snap<™>kolona; Biotage, LLC, Charlotte, NC), u gradijentnom sistemu 5% aceton / 5% EtOAc / 90% heksani do 5% aceton / 29% EtOAc / 66% heksani) dobijeno je naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca.
Korak D.2-((3R,SR,6S)-5-(3-Hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-okso-1-((S)-2-oksopentan-3-il)piperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0914] Rutenijum(III) hlorid hidrat (1,404 g, 6,23 mmol) je dodat rastvoru (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((3 S)-2-hidroksipentan-3-il)-3-metilpiperidin-2-ona (Primer 129, Korak C) (130,30 g, 283 mmol) i NaIO4(61,5 g) u EtOAc (630 mL), CH3CN (630 mL) i vodi (935 mL) na 18 °C.
Ostatak NaIO4(307,5 g) je dodat u pet porcija tokom 2,5 sati uz održavanje temperature ispod 26 °C.15 minuta nakon poslednjeg dodavanja NaIO4, kupatilo za hlađenje je uklonjeno i reakciona smeša mešana je na sobnoj temperaturi tokom 50 minuta. Reakciona smeša boje peska je filtrirana na Bihnerovom levku i isprana sa EtOAc (500 mL) i CH3CN (500 mL). Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc, dvaput. Organski slojevi su sakupljeni, isprani sa 10% vod. NaHSOs (3 × 1 L), vodenim rastvorom soli (1 L), osušeni (Na2SO4), tečnost je odlivena i koncentrovani u vakuumu da bi se dobilo zeleno ulje. Supstanca je rastvorena u minimalnoj količini DCM i prečišćena pomoću dve Biotage<®>Snap<™>kolone od 1,5 kg (Biotage, LLC, Charlotte, NC) uz eluciju sa 10-50% (15% MeOH/aceton)/heksanima, da bi se dobila bledo ružičasta pena (109,67 g).
[0915]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δppm 7,25 (2 H, d, J = 8,2 Hz), 6,93 - 7,18 (5 H, m), 6,73 - 6,80 (1 H, m), 4,47 (1 H, d, J = 10,6 Hz), 3,28 (1 H, ddd, J = 13,4, 10,5, 3,0 Hz), 3,16 (1 H, dd, J= 7,0, 5,5 Hz), 2,73 - 3,00 (2 H, m), 2,28 - 2,40 (1 H, m), 2,18 - 2,25 (1 H, m), 2,16 (3 H, s), 2,11 - 2,15 (1 H, m), 1,83 (1 H, ddd, J = 14,3, 7,8, 5,7 Hz), 1,47 (3 H, s), 0,64 (3 H, t, J = 7,5 Hz); MS (ESI) 476,2 [M+H]<+>.
PRIMER 130
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((2S,3S)-2-hidroksipentan-3-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0916]
[0917] Rastvoru 3,86 g (8,13 mmol) 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-okso-1-((S)-2-oksopentan-3-il)piperidin-3-il)sirćetne kiseline (Primer 129) u THF (102 mL) je dodat 1 M rastvor natrijum tri-sek-butilborhidrida (N-Selectride<®>, Aldrich, St. Louis, MO) u THF (16,26 mL, 16,26 mmol) na 78 °C u kapima u toku 5 min. Nakon mešanja na -78 °C tokom 30 min, reakcija je ostavljena da se zagreje do st. Reakcija je mešana na st tokom 2 h, reakcija je zaustavljena (zas. NH4Cl rastvorom), ekstrahovana (3 × EtOAc) i isprana (3 × ledeno hladnom 1 N vodenom HCl i 3 × zasićenim vodenim natrijum hloridom). Kombinovani organski slojevi osušeni su preko Na2SO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirova supstanca je prečišćena hromatografijom na Biotage Isolera sistemu za prečišćavanje pod pritiskom gasa (Biotage, Charlotte, NC) (kolone 2 × 1500 g, uz upotrebu gradijenta od 10-30% (15% MeOH/aceton) u heksanima. Prečišćena supstanca je, zatim, prekristalisana iz smeše 3:1 heksana/acetona (8 mL/g) da bi se dobilo naslovno jedinjenje.
[0918]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,30 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 1,00 (d, J = 6,3 Hz, 3 H), 1,26 (s, 3 H), 1,41-1,49 (m, 1 H), 1,55-1,64 (m, 1 H), 2,04-2,15 (m, 2 H), 2,29-2,33 (m, 1 H), 2,48 (d, J = 13,7 Hz, 1 H), 2,87 (d, J = 13,7 Hz, 1 H), 3,35-3,40 (m, 1 H), 4,01-4,06 (m, 1 H), 4,77 (d, J = 10,9 Hz, 1 H), 4,80 (br. s, 1 H), 6,93-6,95 (m, 1 H), 7,08-7,10 (m, 1 H), 7,17-7,27 (m, 4 H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 12,42 (br s, 1 H); MS (ESI) 478,2 [M+H]<+>, 476,2 [M-H]-. [α]D= 110° (T = 23 °C, MeOH, c = 0,51).
[0919] Alternativno, naslovno jedinjenje se može pripremiti od (3S,5R,6R)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metiltetrahidro-2H-piran-2-ona kao što je pripremljen prema Primeru 239, korak F.
[0920] U okrugli balon za reakciju od 10 mL dodati su (3S,5R,6R)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metiltetrahidro-2H-piran-2-on (750 mg, 1,998 mmol), (2S,3S)-3-aminopentan-2-ol hidrohlorid (837 mg, 6,00 mmol, reference: J. Org Chem., 2003, 68 (26), 9948), i trietilamin (1966 µl, 13,99 mmol). Sud je opremljen refluksnim kondenzatorom i zagrejan na 85 do 95°C tokom 2d. Reakcija je ohlađena do ST i razblažena etilacetatom i isprana sa 1N HCl (2 X 20 mL) i vodenim rastvorom soli. Organski sloj je osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Prečišćavanjem hromatografijom u koloni uz upotrebu 40 do 50% etil acetata u heksanima dobijen je (S)-2-((2R,3R)-2-(3-hlorfenil)-3-(4-hlorfenil)-3-hidroksipropil)-N-((2S,3S)-2-hidroksipentan-3-il)-2-metilpent-4-enamid.
[0921]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,17 (m, 2H), 7,16 (m, 1H), 7,14-7,08 (serije od m, 2H), 6,97 (m, 2H), 6,88 (br d, J = 6,9 Hz, 1H), 5,96 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 5,65 (ddt, J = 17,4, 10,2, 7,2 Hz, 1H), 5,07 (dd J = 10,3, 1,0 Hz, 1H), 5,02 (d, J = 17,6, 1H), 4,75 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 3,79 (m, 1H), 3,66 (ddd, J = 8,8, 5,9, 4,2 Hz, 1H), 3,30 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 3,03 (dt, J = 6,9, 5,4 Hz, 1H), 2,37 (dd, J = 13,9, 7,3 Hz, 1H), 2,32 (dd, J = 14,7, 5,6 Hz, 1H), 2,12 (dd, J = 13,7, 7,1 Hz, 1H), 2,01 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 1,83 (dd, J = 14,7, 7,3 Hz, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,42 (ddq, J = 14,9, 8,6, 7,3 Hz), 1,14 (s, 3H), 1,14 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3H) ppm. LC/MS (M+H) = 478,2.
[0922] Rastvoru (S)-2-((2R,3R)-2-(3-hlorfenil)-3-(4-hlorfenil)-3-hidroksipropil)-N-((2S,3S)-2-hidroksipentan-3-il)-2-metilpent-4-enamida (127 mg, 0,265 mmol) u toluenu (5309 µl) je dodat amonijum molibdat ((NH4)2MoO4) (5,20 mg, 0,027 mmol) i zagrejan do refluksa pod Dean-Stark uslovima preko noći. Reakcija je ohlađena do sobne temperature, razblažena etilacetatom i isprana zas. NaHCO3i vodenim rastvorom soli. Organski slojevi su osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani.
Prečišćavanjem hromatografijom u koloni uz upotrebu 20 do 40% etil acetata u heksanima dobijen je (1R,2R,4S)-2-(3-hlorfenil)-1-(4-hlorfenil)-4-((4S,5S)-4-etil-5-metil-4,5-dihidrooksazol-2-il)-4-metilhept-6-en-1-ol.
[0923]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,25 (m, 2H), 7,12 (m, 2H), 7,07 (br s, 1H), 7,05 (m, 2H), 6,96 (br d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,53 (ddt, J = 17,4, 10,3, 7,4 Hz, 1H), 5,42 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,95 (m, 2H), 4,66 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 3,56 (dq, J = 7,6, 6,1 Hz, 1H), 3,12 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 2,90 (ddd, (9,5, 5,1, 2,3 Hz, 1H), 2,20 (m, 2H), 1,93 (dd, J = 13,7, 7,8 Hz, 1H), 1,75 (dd, J = 14,3, 2,2 Hz, 1H), 1,11 (m, 1H), 1,10 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,98 (m, 1H), 0,97 (s, 3H), 0,75 (t, J = 7,6 Hz, 3H) ppm. LC/MS (M+H) = 460,2.
[0924] Rastvoru (1R,2R,4S)-2-(3-hlorfenil)-1-(4-hlorfenil)-4-((4S,5S)-4-etil-5-metil-4,5-dihidrooksazol-2-il)-4-metilhept-6-en-1-ola (80 mg, 0,174 mmol) u CH2Cl2(1737 µl) na -50°C je dodat 2,6-lutidin (46,4 µl, 0,400 mmol), a potom rastvor anhidrida trifluormetansulfonske kiseline, 1 M u metilen hloridu (191 µl, 0,191 mmol). Reakcija je mešana na -50°C tokom 30 min i potom je tretirana sa dodatnih 25 uL rastvora anhidrida trifluormetansulfonske kiseline, 1 M u metilen hloridu, zatim sa 2 mL zasićenog CuSO4.
Reakcija je zagrejana do st i ekstrahovana dihlormetanom. Organska faza je osušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana. Prečišćavanjem hromatografijom u koloni uz upotrebu 40 do 80% acetona u heksanima dobijen je (2S,3S,5S,6R,8S)-8-alil-6-(3-hlorfenil)-5-(4-hlorfenil)-3-etil-2,8-dimetil-2,3,5,6,7,8-heksahidrooksazolo[3,2-a]piridin-4-ijum triflat.
[0925]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,55-7,05 (serije od m, 8H), 5,88 (ddt, J = 17,3, 10,0, 7,8 Hz, 1H), 5,36 (dd, J = 17,1, 2,0 Hz, 1H), 5,31 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 5,28 (dd, J = 10,0, 2,0 Hz, 1H), 5,18 (kvintet, J = 6,1 Hz, 1H), 4,10 (td, J = 6,6, 2,7 Hz, 1H), 3,98 (ddd, J = 13,7, 11,2, 3,4 Hz, 1H), 2,80 (ABX, JAB= 13,7 Hz, JAX= 7,3 Hz, 1H), 2,73 (ABX JAB= 13,7 Hz, JBX= 7,8 Hz, 1H), 2,49 (m, 1H), 2,41 (t, J = 13,7 Hz, 1H), 2,00 (dd, J = 13,9, 3,7 Hz, 1H), 1,55 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 1,31 (s, 3H), 0,95 (dqd, J = 14,2, 7,8, 3,0 Hz, 1H), 0,58 (t, J= 7,3 Hz, 1H), 0,47 (ddq, J = 13,7, 6,3, 6,3 Hz, 1H) ppm . LC/MS (M+ = 442,2).
[0926] Rastvoru (2S,3S,5S,6R,8S)-8-alil-6-(3-hlorfenil)-5-(4-hlorfenil)-3-etil-2,8-dimetil-2,3,5,6,7,8-heksahidrooksazolo[3,2-a]piridin-4-ijum triflata (60 mg, 0,101 mmol) u 1 mL dihlormetana na 0°C je dodat tetra-n-butilamonijum hlorid (2,81 mg, 10,13 µmol) i sirćetna kiselina (116 µl, 2,025 mmol). U to je dodat KMnO4(32,0 mg, 0,203 mmol) u 1 mL vode, a potom ispran sa 1 mL vode. Dodato je još 10 ekv. sirćetne kiseline, a potom dodatnih 16 mg KMnO4u 1 mL vodi. Ovo je ponovljeno još jednom. Ukupno je dodato 4 ekv. KMnO4i 40 ekv. sirćetne kiseline.
[0927] Reakcija je zaustavljena sa 1 mL zasićenog Na2S2O3rastvora i razblažena etilacetatom. Slojevi su razdvojeni i organska faza je isprana jedanput vodenim rastvorom soli, osušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana da bi se dobio sirovi (2S,3S,5S,6R,7aR)-6-(3-hlorfenil)-5-(4-hlorfenil)-3-etil-2,7adimetilheksahidrofuro[2,3-b]oksazolo[3,2-a]piridin-9(5H)-on. Ovaj sirovi ostatak je ponovo rastvoren u 2 mL izopropil acetata i tretiran sa 2 mL zas. NaHCO3i zagrejan do 70°C. Nakon 2h, reakcija je ohlađena do 0°C i tretirana 10% sirćetnom kiselinom do pH od oko 3. Reakcija je razblažena etilacetatom i isprana jedanput 10% rastvorom sirćetne kiseline, osušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana.
Prečišćavanjem hromatografijom u koloni uz upotrebu 10 do 50% smeše (15% MeOH/aceton) u heksanima dobijena je 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((2S,3S)-2-hidroksipentan-3-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina.
PRIMER 131
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((2S,3S)-2-metoksipentan-3-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0928]
Korak A. Metil 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((2S,3S)-2-hidroksipentan-3-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)acetat
[0929]
[0930] Rastvoru 260 mg (0,543 mmol) 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((2S,3S)-2-hidroksipentan-3-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetne kiseline (Primer 130) u 5 mL THF dodat je 60% natrijum hidrid (217 mg, 5,43 mmol) na 0°C. Nakon mešanja na 0°C tokom 20 min, jodmetan (271 uL, 4,35 mmol) je dodat. Reakcija je ostavljena da se zagreje do sobne temperature, i meša tokom dodatna 3 h do završetka. Reakcija je zaustavljena zasićenim vodenim NH4Cl rastvorom, ekstrahovana sa EtOAc (2 × 25 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim NaCl, osušeni preko MgSO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan da bi se dobilo naslovno jedinjenje.
Korak B. Metil 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((2S,3S)-2-metoksipentan-3-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)acetat
[0932] Rastvoru 50 mg (0,102 mmol) metil 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((2S,3S)-2-hidroksipentan-3-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)acetata (Primer 131, Korak A) u 0,3 mL DMF dodat je 60% natrijum hidrid (20,31 mg, 0,508 mmol) na 25°C. Nakon mešanja na 25°C tokom 20 min, jodmetan (25,4 uL, 0,406 mmol) je dodat. Reakcija je mešana tokom dodatnih 30 min i zaustavljena zasićenim vodenim NH4Cl rastvorom, ekstrahovana sa EtOAc (2 × 25 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim NaCl, osušeni preko MgSO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom pod pritiskom gasa na silika gelu (eluent: 20 do 60% EtOAc/heksani) dobijeno je naslovno jedinjenje.
Korak C.2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((2S,3S)-2-metoksipentan-3-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0933] Rastvoru metil 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((2S,3S)-2-metoksipentan-3-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)acetata (34 mg, 0,067 mmol; Primer 131, Korak B) u THF/MeOH/H2O (1/1/1, 0,48 mL) je dodato 2 M litijum hidroksida (67 uL, 0,134 mmol) na st. Nakon mešanja na st tokom 4 h, reakcija je zaustavljena zasićenim vodenim NH4Cl i ekstrahovana (2 × DCM) i kombinovani organski slojevi su isprani (1 × zas. vod. NaCl rastvorom) i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom pod pritiskom gasa na silika gelu (eluent: 70 do 100% EtOAc/heksani) dobijeno je naslovno jedinjenje.
[0934]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,38 (t, J = 8,0 Hz, 3 H), 1,05 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 1,48 (s, 3 H), 1,65 (m, 1 H), 1,75 (m, 1 H), 2,00 (dd, J = 12,0, 4 Hz, 1 H), 2,21 (m, 1 H), 2.48 (m, 1 H), 2,70 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 3,06-3,15 (m, 2 H), 3,41 (s, 3 H), 3,94 (m, 1 H), 4,63 (d, J =12,0 Hz, 1 H), 6,75 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,90-7,05 (m, 3 H), 7,05-7,15 (m, 2 H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 2 H); MS (ESI) 492,1 [M H]<+>.
PRIMER 132
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((2R,3S)-2-hidroksipentan-3-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0936] Rastvor 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-okso-1-((S)-1-oksobutan-2-il)piperidin-3-il)sirćetne kiseline (71 mg, 0,154 mmol)(Primer 188, Korak A) u THF (2 mL) je barbotiran argonom tokom 5 minuta. Smeša je ohlađena do 0 °C i dodat je metilmagnezijum hlorid, 3,0 M rastvor u tetrahidrofuranu (0,113 ml, 0,339 mmol) takvom brzinom da unutrašnja temperatura ne pređe 4 °C. Smeša je mešana na 0 °C tokom 45 minuta. Smeša je zaustavljena zas. vod. NH4Cl rastvorom i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi osušeni su preko Na2SO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom pod pritiskom gasa na silika gelu (2 × 4 g serijski povezane kolone, eluent: 5 do 15% izopropanola/heksani) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao polarniji dijastereomer.
[0937]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,55 (t, J=7,63 Hz, 3 H), 1,18 (d, J=6,65 Hz, 3 H), 1,44 (s, 3 H), 1,63 - 1,77 (m, 1 H), 1,99 - 2,18 (m, 3 H), 2,61 - 2,71 (m, 1 H), 2,81 (d, J=14,28 Hz, 1 H), 2,92 (d, J=14,48 Hz, 1 H), 3,24 (td, J=10,22, 5,77 Hz, 1 H), 4,11 - 4,22 (m, 1 H), 4,45 (d, J=10,17 Hz, 1 H), 6,74 (dt, J=7,53, 1,61 Hz, 1 H), 6,93 - 7,05 (m, 3 H), 7,07 - 7,14 (m, 1 H), 7,15 - 7,20 (m, 1 H), 7,24 - 7,31 (m, 2 H). Maseni spektar (ESI) m/e = 478,1 (M+1).
PRIMER 133
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((2S,3R)-2-hidroksipentan-3-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina (izomer 1)
[0938]
<∗>stereohemija nije potvrđena
Korak A. (R)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)butanal
[0940] Naslovno jedinjenje pripremljeno je od (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((R)-1-hidroksibutan-2-il)-3-metilpiperidin-2-ona procedurom sličnoj onoj opisanoj u Primeru 80, Korak B. Proizvod je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak B. (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((3R)-2-hidroksipentan-3-il)-3-metilpiperidin-2-on
[0941]
[0942] Naslovno jedinjenje pripremljeno je od (R)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)butanala (Primer 133, Korak A) kako je opisano u Primeru 149, Korak A.
Prečišćavanje hromatografijom pod pritiskom gasa (SiO2, 40 g, 10% do 25% EtOAc/heksani) dobijeno je naslovno jedinjenje kao smeša dva dijastereomera na novoformiranom stereocentru.
Korak C.2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-okso-1-((R)-2-oksopentan-3-il)piperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0943]
[0944] Naslovno jedinjenje pripremljeno je od (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((3R)-2-hidroksipentan-3-il)-3-metilpiperidin-2-ona (0,210 g, 0,456 mmol; Primer 133, Korak B) procedurom sličnoj onoj opisanoj u Primeru 60, Korak F.
Korak D.2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((2S,3R)-2-hidroksipentan-3-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0945] Rastvoru 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-okso-1-((R)-2-oksopentan-3-il)piperidin-3-il)sirćetne kiseline (0,150 g, 0,315 mmol, Primer 133, Korak C) u THF/MeOH (3/1, 4 mL) je dodat natrijum borhidrid (0,060 g, 1,574 mmol) na sobnoj temperaturi. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 1 h, reakcija je zakiseljena zas. vod. NH4Cl rastvorom i ekstrahovana sa EtOAc.
Kombinovani organski slojevi su isprani zas. vod. NaCl rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirova supstanca je prečišćena reverzno faznom preparativnom HPLC (eluent: 10-90% acetonitril, voda, 0,1%TFA, gradijentna elucija) da bi se dobila smeša dva izomera (dr= 93:7). Pojedinačni stereoizomeri razdvojeni su hiralnom HPLC (250 x 30 mm CHIRALPAK<®>IC kolona (CHIRAL TECHNOLOGIES, INC., West Chester, PA, USA) sa 46 g/min ispropilamina (20 µM NH3) 84 g/min CO2na Thar 350 SFC (Thar Technologies, Inc., Pittsburg, PA)) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao stereoizomer sa bržom elucijom.
[0946]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δppm 0,61 (d, J=6,65 Hz, 3 H), 0,99 - 1,08 (t, J=7,34 Hz, 3 H), 1,18 - 1,37 (m, 1 H), 1,45 - 1,60 (m, 4 H), 1,99 - 2,21 (m, 3 H), 2,69 (dd, J=11,15, 3,72 Hz, 1 H), 2,82 - 2,90 (m, 1 H), 3,18 - 3,30 (m, 1 H), 3,69 - 3,79 (m, 1 H), 4,34 (d, J=10,56 Hz, 1 H), 6,71 (d, J=7,63 Hz, 1 H), 6,88 - 7,04 (m, 2 H), 7,04 - 7,20 (m, 3 H), 7,20 - 7,32 (m, 2 H). MS (ESI) 478,0 [M H]<+>.
[0947] Daljom elucijom dobijen je Primer 134.
PRIMER 134
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((2R,3R)-2-hidroksipentan-3-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0948]
* stereohemija nije potvrđena
[0949] Primer 133, Korak D; izomer sa sporijom elucijom iz hiralne HPLC.
[0950]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δppm 0,81 (d, J=6,46 Hz, 3 H), 1,01 (t, J=7,43 Hz, 3 H), 1,47 (s, 3 H), 1,64 (m, 1 H), 1,82 - 1,95 (m, 1 H), 2,13 - 2,25 (m, 2 H), 2,73 - 2,84 (m, 2 H), 2,93 (d, J=14,87 Hz, 1 H), 3,37 (m, 1 H), 3,93 (m, 1 H), 4,45 (d, J=10,56 Hz, 1 H), 6,72 (d, J=7,43 Hz, 1 H), 6,96 (m, 1 H), 7,02 -7,17 (m, 4 H), 7,21 (m, 2 H); Maseni spektar (ESI) m/z = 478,0 (M+1).
PRIMER 135
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-2-hidroksi-2-metilpentan-3-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0951]
Korak A. (3S,SR,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-2-hidroksi-2-metilpentan-3-il)-3-metilpiperidin-2-on
[0952]
[0953] Rastvoru (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((S)-2-oksopentan-3-il)piperidin-2-ona (0,100 g, 0,218 mmol; Primer 127, Korak B) u THF (4 mL) je dodat rastvor metilmagnezijum bromida, 1,4M u toluenu (0,104 g, 0,873 mmol) na 0°C. Reakcija je ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 4h, dodat je još 1 ekv. MeMgBr i mešanje je nastavljeno naredna 2h. Reakcija je zaustavljena v/zas. NH4Cl rastvorom i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani zas. vod. NaCl rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirova supstanca je apsorbovana na čepu od silika gela i prečišćena hromatografijom na silika gelu, elucija sa 40% EtOAc /heksanima, da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao svetlo žuto ulje.
Korak B.2-((3R,SR,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-2-hidroksi-2-metilpentan-3-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0954] Naslovno jedinjenje pripremljeno je od (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-2-hidroksi-2-metilpentan-3-il)-3-metilpiperidin-2-ona (Primer 135, Korak A) procedurom sličnoj onoj opisanoj u Primeru 60, Korak F.
[0955]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,37 (t, J=7,63 Hz, 3 H) 1,10 (s, 3 H) 1,35 (s, 3 H) 1,50 (s, 3H) 1,68 (ddd, J=15,21, 7,78, 4,01 Hz, 1 H) 2,10 -2,31 (m, 3 H) 2,44 - 2,55 (m, 1 H) 2,78 - 2,95 (m, 2 H) 3,24 - 3,37 (m, 1 H) 4,40 (d, J=10,56 Hz, 1 H) 6,73 (dt, J=7,53, 1,52 Hz, 1 H) 6,95 (m, 1 H) 7,01 - 7,21 (m, 4 H) 7,21 - 7,38 (m, 2 H). MS (ESI) 492,2 [M H]<+>.
PRIMER 136
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((3S,4S)-4-hidroksiheksan-3-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina ili 2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((3S,4R)-4-hidroksiheksan-3-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0956]
Korak A. (3S,SR,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-4-hidroksiheksan-3-il)-3-metilpiperidin-2-on
[0957]
[0958] Naslovno jedinjenje pripremljeno je od (S)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)butanala (Primer 80, Korak C) i etilmagnezijum bromida kako je opisano u Primeru 149, Korak A. Sirova supstanca je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja
Korak B.2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-okso-1-((S)-4-oksoheksan-3-il)piperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0959]
[0960] Naslovno jedinjenje pripremljeno je od (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-4-hidroksiheksan-3-il)-3-metilpiperidin-2-ona (Primer 136, Korak A) kako je opisano u Primeru 60, Korak F.
Korak C.2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((3S)-4-hidroksiheksan-3-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0961] Rastvoru 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-okso-1-((S)-4-oksoheksan-3-il)piperidin-3-il)sirćetne kiseline (0,038 g, 0,077 mmol; Primer 136, Korak B) u smeši THF i metanola (4:1, 5 mL) je dodat natrijum borhidrid (9 mg, 0,24 mmol) na 0°C. Zatim je reakcija ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 1,5 h, dodato je još 2 ekv. natrijum borhidrida i mešano tokom narednih 0,5h. Reakcija je zakiseljena (10% limunskom kiselinom) i ekstrahovana (2 × EtOAc). Kombinovani organski slojevi su isprani (zas. vod. NaCl rastvorom), osušeni (MgSO4) i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirova supstanca je prečišćena reverzno faznom preparativnom HPLC (eluent: 10 do 90% acetonitril, voda, 0,1%TFA, gradijentna elucija) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao prva frakcija elucije kao bela čvrsta supstanca nakon liofilizacije.
[0962]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,55 (t, J=7,53 Hz, 3 H) 0,91 (t, J=7,34 Hz, 3 H) 1,38 (m, 1 H) 1,44 (s, 3 H) 1,54 (m, 1 H) 1,72 (m, 1 H) 2,00 - 2,25 (m, 3 H) 2,73 - 2,79 (m, 1 H) 2,82 (d, J=14,48 Hz, 1 H) 2,92 (d, J=14,48 Hz, 1 H) 3,26 (m, 1 H) 3,87 - 3,93 (m, 1 H) 4,43 (d, J=10,17 Hz, 1 H) 6,75 (dt, J=7,53, 1,52 Hz, 1 H) 6,95 - 7,07 (m, 3 H) 7,12 (t, J=7,73 Hz, 1 H) 7,17 (m, 1 H) 7,25 - 7,35 (m, 2 H). MS (ESI) 492,2 [M H]<+>.
PRIMER 137
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-metoksibutan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0963]
Korak A. (3S,SR,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-metoksibutan-2-il)-3-metilpiperidin-2-on
[0965] Rastvoru 50 mg (0,112 mmol) (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-hidroksibutan-2-il)-3-metilpiperidin-2-ona (Primer 80, Korak B) u 0,5 mL THF dodat je 60% natrijum hidrid (8,96 mg, 0,244 mmol) na 0°C. Nakon mešanja na 0°C tokom 30 min, jodmetan (14,01 uL, 0,244 mmol) je dodat. Reakcija je ostavljena da se zagreje do 25°C, i mešanje je nastavljeno naredna 2 h do završetka. Reakcija je zaustavljena zasićenim vodenim NH4Cl rastvorom, ekstrahovana sa EtOAc (2 × 25 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim NaCl rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan da bi se dobilo naslovno jedinjenje.
Korak B.2-((3R,SR,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-metoksibutan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0966] Naslovno jedinjenje pripremljeno je od (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-metoksibutan-2-il)-3-metilpiperidin-2-ona (Primer 137, Korak A) procedurom sličnoj onoj opisanoj u Primeru 60, Korak F. Ostatak je prečišćen reverzno faznom preparativnom HPLC (MeCN u vodi sa 0,1% TFA, gradijentna elucija) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca.
[0967]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,50 (t, J = 8,0 Hz, 3 H), 1,42 (s, 3 H), 1,50 (m, 1 H), 1,93 (m, 1 H), 2,02 (dd, J = 12,0, 4,0 Hz, 1 H), 2,18 (dd, J = 12,0, 12,0 Hz, 1 H), 2,71 (d, J= 16,0 Hz,1 H), 3,05 (d, J = 12,0 Hz, 1 H), 2,90-3,10 (m, 2 H), 3,31 (dd, J =8,0, 4,0 Hz, 1 H), 3,38 (s, 3 H), 3,93 (t, J = 12,0 Hz, 1 H), 4,61 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,78 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,01 (d, J =8,0 Hz, 2 H), 7,05 (s, 1 H), 7,12 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,17 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,26 (d, J =8,0 Hz, 2 H); MS (ESI) 478,0 [M H]<+>.
PRIMER 138
2-((3R,SR,6S)-5-(3-Hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-okso-1-((3 S)-1,1,1-trifluor-2-hidroksi-2-metilpentan-3-il)piperidin-3-il)sirćetna kiselina
<∗>stereohemija nepoznata
Korak A. (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((3S)-1,1,1-trifluor-2-hidroksi-2-metilpentan-3-il)piperidin-2-on
[0969]
<∗>stereohemija nepoznata
[0970] Rastvor (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((S)-2-oksopentan-3-il)piperidin-2-ona (30 mg, 0,065 mmo; Primer 127, Korak B) i trimetil(trifluormetil)silana (48,5 µL, 0,327 mmol) u THF (0,5 mL) tretiran je 1 M rastvorom tetrabutilamonijum fluorida u THF (196 µL, 0,196 mmol) na 0 °C. Nakon mešanja tokom 2 h, reakciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom i zasićenim NaCl rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom pod pritiskom gasa na silika gelu (eluent: 10 do 20% EtOAc/Heksan, gradijentna elucija) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao glavni proizvod.
Korak B.2-((3R,SR,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-okso-1-((3S)-1, 1,1-trifluor-2-hidroksi-2-metilpentan-3-il)piperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0971] Naslovno jedinjenje pripremljeno je od (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3 -metil-1 -((3 S)-1,1,1 -trifluor-2-hidroksi-2-metilpentan-3 -il)piperi din-2-ona (Primer 138, Korak A) procedurom sličnoj onoj opisanoj u Primeru 60, Korak F.
[0972]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,33 (t, J = 8,0 Hz, 3 H), 1,47 (s, 3 H), 1,52 (s, 3 H), 1,70 (m, 1 H), 2,10-2,25 (m, 3 H), 2,89 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 2,95 (t, J = 8,0, 1 H), 3,43 (m, 1H), 4,40 (d, J =12,0 Hz, 1 H), 6,75 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,95 (m, 1 H), 7,08-7,20 (m, 3 H), 7,26-7,40 (m, 3 H); MS (ESI) 545,2 [M H]<+>.
PRIMER 139
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((S)-1-(N-metilciklopropansulfonamido)butan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)acetamid
[0973]
[0974] Rastvor 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((S)-1-(N-metilciklopropansulfonamido)butan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetne kiseline (0,055 g, 0,095 mmol; Primer 119) u DMF (2,0 mL) tretiran je sa HBTU (0,072 g, 0,189 mmol), N<1>-((etilimino)metilen)-N<3>,N<3>-dimetilpropan-1,3-diamin hidrohloridom (0,036 g, 0,189 mmol) i natrijum hidrogenkarbonatom (0,016 g, 0,189 mmol), redom. Mešan je tokom 0,5h.7,0M amonijak u metanolu (0,135 mL, 0,946 mmol) je dodat u kapima. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 18 h, reakcija je razblažena vodom, ekstrahovana (2 × EtOAc) i isprana (1 × zasićenim NaHCO3, i 2 × zas. vod. NaCl rastvorom). Kombinovani organski slojevi osušeni su preko Na2SO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen reverzno faznom preparativnom HPLC (eluent: 10 do 90% acetonitril, voda, 0,1%TFA, gradijentna elucija) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca nakon liofilizacije.
[0975]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,52 (t, J=7,53 Hz, 3 H) 0,97 - 1,07 (m, 2 H) 1,18 - 1,25 (m, 2 H) 1,47 (s, 3 H) 1,59-1,62 (m, 1 H) 1,84 - 2,06 (m, 2 H) 2,33 (ddd, J=8,02, 4,79, 3,23 Hz, 1 H) 2,43 (t, J=13,8 Hz, 1 H) 2,65 - 2,80 (m, 2 H) 2,81 - 2,95 (m, 5 H) 3,17 (ddd, J=13,74, 10,91, 2,93 Hz, 1 H) 4,80 (d, J=10,76 Hz, 1 H) 6,78 (br. s., 1 H) 6,86 - 6,90 (m, 1 H) 6,97 - 7,01 (m, 1 H) 7,10 - 7,15 (m, 2 H) 7,24 (d, J=7,82 Hz, 4 H) 7,42 (br. s., 1 H); Maseni spektar (ESI) m/z = 580,2 (M+1).
PRIMER 140
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((S)-1-(N-metilciklopropansulfonamido)butan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)-N-(metilsulfonil)acetamid
[0976]
[0977] Rastvor 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((S)-1-(N-metilciklopropansulfonamido)butan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetne kiseline (0,045 g, 0,077 mmol) (Primer 119) u THF (2,0 mL) tretiran je metansulfonamidom (0,029 g, 0,310 mmol), N-etil-N-izopropilpropan-2-aminom (0,050 g, 0,387 mmol) i 1,1'-karbonildiimidazolom (0,050 g, 0,310 mmol), redom. Smeša je zagrejana do refluksa za 48 h, zaustavljena zasićenim NH4Cl rastvorom i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi osušeni su preko MgSO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen reverzno faznom preparativnom HPLC (eluent: 10 do 90% acetonitril, voda, 0,1%TFA, gradijentna elucija) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca nakon liofilizacije.
[0978]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,52 (t, J=7,53 Hz, 3 H) 0,96 - 1,08 (m, 2 H) 1,15 - 1,28 (m, 2 H) 1,50 (s, 3 H) 1,61 (ddd, J=14,33, 7,68, 3,62 Hz, 1 H) 1,92 (dd, J=13,69, 2,93 Hz, 1 H) 1,96 - 2,10 (m, 1 H) 2,34 (tt, J=8,02, 4,79 Hz, 1 H) 2,49 (t, J=13,89 Hz, 1 H) 2,65 (d, J=14,87 Hz, 1 H) 2,73 (dd, J=14,48, 2,35 Hz, 1 H) 2,87 (s, 3 H) 2,98 - 3,08 (m, 2 H) 3,32 (s, 3 H) 4,79 (d, J=10,56 Hz, 1 H) 6,84 - 6,90 (m, 1 H) 6,94 - 7,07 (m, 1 H) 7,08 - 7,16 (m, 2 H) 7,19 - 7,32 (m, 4 H)
[0979] Primeri 141 - 148 su pripremljeni od 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((S)-1-(N-metilciklopropansulfonamido)butan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetne kiseline (Primer 119) korišćenjem sledeće opšte procedure uz upotrebu odgovarajućeg amina, osim ako nije drugačije naznačeno.
[0980] Smeša 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((S)-1-(N-metilciklopropansulfonamido)butan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetne kiseline (0,020 g, 0,034 mmol; Primer 119), odgovarajućeg amina (1,2ekv.), N-etil-N-izopropilpropan-2-amina (3,3ekv.) i (1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-iloksi)tripirolidin-1-ilfosfonijum heksafluorfosfata (V) (1,05ekv.) u 2 ml DCM mešana je na sobnoj temperaturi tokom 5h. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen reverzno faznom HPLC (40-90% voda/acetonitril gradijent sa 0,1% TFA). Željene frakcije su, zatim, prikupljene i koncentrovane da bi se dobio čist proizvod.
PRIMER 141
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((S)-1-(N-metilciklopropansulfonamido)butan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)-N-(3-hidroksipropil)acetamid
[0981]<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δppm 0,54 (t, J=7,63 Hz, 3 H), 1,00-1,19 (m, 4 H), 1,39 (s, 3 H), 1,65-2,13 (m, 5 H), 2,25-2,36 (m, 1H), 2,48- 2,61 (m, 2 H), 2,81-2,95 (m, 6 H), 3,25-3,43 (m, 3 H), 3,61
(t, J=6,26 Hz, 1 H), 4,13-4,26 (br, 1H), 4,44 (s, 1 H), 4,82 (d, J=10,76 Hz, 1 H), 6,97-7,07 (m, 2 H), 7,11 -7,22 (m, 4 H), 7,27-7,347(m, 2 H). Maseni spektar (ESI) m/z = 638,2 (M+1).
PRIMER 142
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((S)-1-(N-metilciklopropansulfonamido)butan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)-N-(2-hidroksietil)acetamid
[0982]<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δppm 0,51 (t, J=7,53 Hz, 3 H), 0,95-1,15(m, 4H), 1,38 (s, 3H), 1,60-1,74 (m, 1H), 1,79-1,92 (m, 1 H), 2,02 - 2,11 (m, 1 H), 2,22- 2,33 (m, 1 H), 2,49-2,58(m, 2H), 2,78- 2,93 (m, 6 H), 3,37 - 3,39 (m, 2 H), 3,53-3,64 (m, 2 H), 4,10-4,24 (m, 1 H), 4,39-4,49 (m, 1 H), 4,79 (d, J=10,76 Hz, 1H), 6,95-7,05 (m, 2 H), 7,10-7,21 (m, 4 H), 7,24-7,32 (m, 2 H). Maseni spektar (ESI) m/z = 624,4 (M+1).
PRIMER 143
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((S)-1-(N-metilciklopropansulfonamido)butan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)-N-hidroksiacetamid
[0983]<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δppm 0,53 (t, J=7,53 Hz, 3 H), 1,00 - 1,16 (m, 4H), 1,38 (s, 3 H), 1,70 (ddd, J=14,23, 7,78, 4,21 Hz, 1 H), 1,88 (ddd, J=14,28, 8,51, 7,34 Hz, 1 H), 2,09 - 2,16 (m, 1 H), 2,17-2,22 (m, 1H), 2,24 - 2,39 (m, 2 H), 2,52 - 2,60 (m, 1 H), 2,77 - 2,88 (m, 2 H), 2,92 (s, 3 H), 3,37 - 3,44 (m, 1 H), 4,20 (br 1 H), 4,82 (d, J=10,76 Hz, 1 H), 7,01 - 7,09 (m, 2 H), 7,13 - 7,22 (m, 4 H), 7,30 (d, J=8,02 Hz, 2 H). Maseni spektar (ESI) m/z = 618 (M+1).
PRIMER 144
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((S)-1-(N-metilciklopropansulfonamido)butan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)-N-metoksiacetamid
[0984]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,50 (t, J=7,53 Hz, 3 H), 0,96 - 1,07 (m, 2 H), 1,17 -1,28 (m, 2 H), 1,43 (s, 3 H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,87 - 2,00 (m, 1H), 2,07 -2,13 (dd, J=13,79, 2,64 Hz, 1 H), 2,28 - 2,42 (m, 2 H), 2,63-2,77 (m, 3 H), 2,88 (br, 4 H), 3,26 (ddd, J=13,89, 10,66, 3,03 Hz, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 4,25 (br, 1 H), 4,77 (d, J=10,76 Hz, 1 H), 6,88 - 6,92 (m, 1 H), 6,99- 7,05 (m, 2H), 7,10 - 7,14 (m, 2 H), 7,18 - 7,30 (m, 3 H). Maseni spektar (ESI) m/z = 632 (M+1).
PRIMER 145
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((S)-1-(N-metilciklopropansulfonamido)butan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)-N-((R)-2,3-dihidroksipropil)acetamid
[0985]<1>H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,51 (t, J=6,6 Hz, 3 H), 1,01 (t, J=8,3 Hz, 2H), 1,21 (br. s., 2H), 1,40 - 1,48 (m, 3 H), 1,58 (dd, J=7,8, 3,9Hz, 1 H), 1,81 - 1,99 (m, 2 H), 2,28 - 2,36 (m, 1 H), 2,37 -2,49 (m, 1 H), 2,52 - 2,64 (m, 1 H, ), 2,67 - 2,77 (m, 1 H), 2,84 (br. s., 2H), 2,88 (s, 4H), 2,90 - 3,05 (m, 7 H), 3,11 - 3,23 (m, 2H), 3,47 (br. s., 2H), 3,55 - 3,72 (m, 2 H), 3,89 (br. s., 1H), 4,25 (br. s., 1 H), 4,76 (d, J=10,3 Hz, 1 H), 6,85 - 6,92 (m, 1 H ) 6,98 (br. s., 2 H), 7,00 - 7,06 (m, 1 H), 7,13 (br. s., 3 H), 7,20 - 7,26 (m, 2 H).
PRIMER 146
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((S)-1-(N-metilciklopropansulfonamido)butan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)-N-((S)-2,3-dihidroksipropil)acetamid
[0986]<1>H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,43 - 0,58 (m, 3 H), 1,01 (t, J=7,6 Hz, 2 H), 1,16 - 1,24 (m, 2H), 1,41 - 1,45 (m, 1 H ), 1,45 - 1,49 (m, 2 H), 1,49 (s, 1 H), 1,54 -1,66 (m,1 H), 1,79 - 1,95 (m, 2 H), 2,28 - 2,36 (m, 1 H), 2,38 - 2,49 (m, 1 H), 2,55 (d, J=13,7 Hz, 1 H), 2,72 (s, 5 H), 2,74 (s, 4 H, ), 2,84 (d, J=13,2 Hz, 2 H), 2,88 (s, 3 H), 3,11 - 3,25 (m, 2 H), 3,28 - 3,39 (m, 1 H), 3,51 -3,59 (m, 1 H), 3,59 - 3,76 (m, 2 H), 3,92 (br. s., 1 H), 4,18 - 4,31 (m, 1 H), 4,70 - 4,81 (m, 1 H), 6,90 (d, J=5,1 Hz, 1 H) 6,92 - 7,01 (m, 2 H,), 7,10 - 7,16 (m, 2 H), 7,20 - 7,26 (m, 2 H).
PRIMER 147
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((S)-1-(N-metilciklopropansulfonamido)butan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)-N-cijanoacetamid
[0987] Smeša 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((S)-1-(N-metilciklopropansulfonamido)butan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetne kiseline (0,030 g, 0,052 mmol; Primer 119), N,N'-dicikloheksilkarbodiimida (10,64 mg, 0,052 mmol) i N-hidroksisukcinimida (5,94 mg, 0,052 mmol) u 3 mL THF mešan je uz hlađenje pomoću ledenog kupatila tokom 3h. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je dodat u kapima rastvoru mononatrijum cijanamida (10,90 mg, 0,170 mmol) u 2 mL vode na temperaturi ledenog kupatila. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12h. Rastvarači su uklonjeni i ostatak je prečišćen reverzno faznom HPLC (40 do 90% voda/acetonitril gradijent sa 0,1% TFA). Željene frakcije su, zatim, prikupljene i koncentrovane da bi se dobilo naslovno jedinjenje.
[0988]<1>H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,52 (t, J=7,6 Hz, 3 H), 0,98 - 1,10 (m, 2 H), 1,17 -1,30 (m, 2H), 1,49 - 1,53 (m, 3 H), 1,54 - 1,61 (m, 1 H), 1,91 - 2,03 (m, 1 H), 2,35 (tt, J=8,0, 4,7 Hz, 1 H), 2,56 (t, J=13,8 Hz , 1 H), 2,60 - 2,66 (m, 1 H), 2,71 - 2,77 (m, 1 H), 2,80 - 2,87 (m, 1 H), 2,87 - 2,91 (m, 3 H), 2,91 - 3,01 (m, 1 H), 3,18 (d, J=16,1 Hz, 1 H), 4,19 - 4,32 (m, 1 H), 4,79 (d, J=10,8 Hz, 1 H), 6,84 (dt, J=7,1, 1,6 Hz, 1 H), 6,92 - 6,96 (m, 1 H), 7,11 - 7,18 (m, 2 H), 11,77 (br. s., 1H).
PRIMER 148
2-((3R, SR, 6 S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((S)-1-(N-metilciklopropansulfonamido)butan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)-N-(2-(dimetilamino)etil)acetamid
[0989]<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 0,52 (t, J=7,53 Hz, 3 H), 1,01 - 1,21 (m, 4 H), 1,47 (s, 3 H) 1,62 - 1,85 (m, 2 H), 1,90 (dd, J=13,50, 3,13 Hz, 1H), 2,42 (t, J=13,69 Hz, 1 H), 2,51 - 2,62 (m, 2 H), 2,80 -2,91 (m, 3 H, 2,93 (s, 3 H), 3,03 (s, 6 H), 3,38 - 3,50 (m, 2 H), 3,29 - 3,39 (m, 2H), 3,84 (ddd, J=15,01, 7,38, 4,79 Hz, 1 H), 4,21 (dd, J=13,89, 10,56 Hz, 1 H), 4,80 (d, J=10,76 Hz, 1 H), 7,00 - 7,12 (m, 2 H) 7,15 - 7,25 (m, 4 H) 7,33 (d, J=6,85 Hz, 2 H). Maseni spektar (ESI) m/z = 651,2 (M+1).
PRIMER 149
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((S)-1-(N-metilciklopropansulfonamido)butan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)-N-(3,4-dihidroksibutil)acetamid
[0990]
[0991] Rastvoru N-(but-3-enil)-2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((S)-1-(N-metilciklopropansulfonamido)butan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)acetamida (0,030 g, 0,047 mmol; Primer 148) u 1 mL THF/H2O (4:1) je dodat osmijum(VIII) oksid (0,030 mL, 2,363 µmol), a potom 4-metilmorfolin-4-oksid (8,31 mg, 0,071 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12h. Rastvarači su uklonjeni i ostatak je prečišćen reverzno faznom HPLC (40 do 90% voda/acetonitril gradijent sa 0,1% TFA). Željene frakcije su, zatim, prikupljene i koncentrovane da bi se dobilo naslovno jedinjenje.
[0992]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δppm 0,51 (t, 3 H), 1,00 (t, J=7,24 Hz, 2 H), 1,21 (d, J=4,11 Hz, 2 H), 1,42 (br. s., 3 H), 1,61 (br. s., 2 H), 1,75-2,10 (m, 2 H) 2,26 - 2,44 (m, 2 H) 2,52 - 2,80 (m, 7 H) 2,88 (s, 3 H), 3,21 (br. s., 2 H), 3,45 - 3,85 (m, 4 H), 4,23 (br. s., 1 H), 4,76 (d, J=10,56 Hz, 1 H), 6,90 (br. s., 1 H), 6,95 - 7,04 (m, 2H), 7,07 - 7,15 (m, 3 H) 7,23 (d, J=7,04 Hz, 2 H). Maseni spektar (ESI) m/z = 668 (M+1).
PRIMER 150
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-(ciklopropansulfonamido)butan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[0993]
[0994] Naslovno jedinjenje pripremljeno je procedurom sličnoj onoj opisanoj u Primeru 107, korišćenjem ekvivalentne količine ciklopropansulfonil hlorida umesto metansulfonil hlorida u Koraku C. Prečišćavanjem ostatka reverzno faznom preparativnom HPLC (eluent: 10 do 90% acetonitril, voda, 0,1%TFA, gradijentna elucija) dobijeno je naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca nakon liofilizacije prikupljenih frakcija.
[0995]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,54 (t, J=7,53 Hz, 3 H) 0,92 - 1,08 (m, 2 H) 1,08 - 1,23 (m, 2 H) 1,39 - 1,64 (m, 4 H) 1,77 - 1,92 (m, 1 H) 1,96 - 2,07 (m, 1 H) 2,28 - 2,49 (m, 2 H) 2,77 (d, J=14,28 Hz, 1 H) 2,92 (d, J=14,09 Hz, 1 H) 3,01 - 3,28 (m, 3 H) 3,61 (m, 1 H) 4,76 (d, J=10,56 Hz, 1 H) 6,78 - 6,90 (m, 1 H) 6,90 - 7,18 (m, 5 H) 7,23 (m, 2H).
PRIMER 151
(S)-2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((S)-1-(N-metilciklopropansulfonamido)butan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)propionska kiselina
[0996]
* stereohemija nije ustanovljena
Korak A. Metil 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((S)-1-(N-metilciklopropansulfonamido)butan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)acetat
[0997]
[0998] Rastvoru 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((S)-1-(N-metilciklopropansulfonamido)butan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetne kiseline (0,055 g, 0,095 mmol; Primer 119) u 1mL MeOH i 4mL benzena je dodat 2,0 M rastvor (trimetilsilil)diazometana u dietil etru (0,095 mL, 0,189 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša mešana je na 0°C za 0,5h i zatim je koncentrovana. Sirova supstanca je prečišćena reverzno faznom preparativnom HPLC (eluent: 10 do 90% acetonitril, voda, 0,1%TFA, gradijentna elucija) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao beli prah nakon liofilizacije sakupljenih prikupljenih frakcija.
Korak B. (S)-Metil 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((S)-1-(N-metilciklopropansulfonamido)butan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)propanoat
* stereohemija nije ustanovljena
[1000] Rastvoru metil 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((S)-1-(N-metilciklopropansulfonamido)butan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)acetata (0,040 g, 0,067 mmol) iz Koraka A gore i HMPA (0,012 mL, 0,067 mmol) u anhidrovanom THF (1 mL) je dodat LDA, 2,0M u THF (0,037 mL, 0,074 mmol) na -78 °C. Mešan je tokom 0,5h na -78 °C. Zatim je jodmetan (0,057 mL, 0,913 mmol) dodat. Nakon mešanja tokom 1h, reakcija je zaustavljena zas. vod. NH4Cl rastvorom i ekstrahovana sa EtOAc. Organski slojevi su sakupljeni, isprani zas. vod. NaCl rastvorom, osušeni (MgSO4), filtrirani i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo žuto ulje. Ono je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak C. S)-2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((S)-1-(N-metilciklopropansulfonamido)butan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)propionska kiselina
[1001] Rastvoru (S)-metil 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((S)-1-(N-metilciklopropansulfonamido)butan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)propanoata (0,041 g, 0,067 mmol) iz prethodnog Koraka B u MeOH/THF/H2O (1mL/lmL/2mL) je dodat litijum hidroksid (8,02 mg, 0,335 mmol). Smeša je zagrejana do 60 °C za 14h. Reakciona smeša je zakiseljena sa 1N HCl i ekstrahovana sa EtOAc (×2). Organski slojevi su sakupljeni, isprani zas. vod. NaCl rastvorom, osušeni (MgSO4), filtrirani i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio bezbojan film. Sirova supstanca je prečišćena reverzno faznom preparativnom HPLC (eluent: 10 do 90% acetonitril, voda, 0,1%TFA, gradijentna elucija) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao prvi maksimum elucije.
[1002]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,52 (t, J=7,53 Hz, 3 H) 0,97 - 1,06 (m, 2 H) 1,20 - 1,26 (m, 2 H) 1,41 (s, 3 H) 1,43 - 1,51 (m, 3 H) 1,57 - 1,70 (m, 1 H) 1,88 - 2,04 (m, 2 H) 2,26 - 2,38 (m, 2 H) 2,78 - 2,97 (m, 5 H) 3,13 (q, J=7,11 Hz, 1 H) 3,32 (ddd, J=13,55, 10,51, 3,13 Hz, 1 H) 4,86 (d, J=10,56 Hz, 1 H) 6,88 - 7,03 (m, 3 H) 7,10 - 7,16 (m, 2 H) 7,24 (m, 3 H).
PRIMER 152
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((3S)-2-(ciklopropansulfonamido)pentan-3-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina (Izomer 1)
* stereohemija nije ustanovljena
Korak A. N-((2S,3S)-3-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)pentan-2-il)ciklopropansulfonamid i N-((2R,3S)-3-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)pentan-2-il)ciklopropansulfonamid
[1004]
[1005] Rastvoru (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((3S)-2-hidroksipentan-3-il)-3-metilpiperidin-2-ona (0,053 g, 0,115 mmol; smeša stereoizomera; Primer 127, Korak A) i ciklopropansulfonamida (0,042 g, 0,345 mmol) u toluenu (2 mL) dodat je cijanometilentri-nbutilfosforan (0,093 mL, 0,345 mmol) na sobnoj temperaturi pod atmosferom argona, koji rastvor je potom izmešan na 110 °C tokom 2 dana. Zatim je reakcija zaustavljena (zas. NH4Cl), ekstrahovana (3 × EtOAc) i kombinovani ekstrakti su isprani (2 × vodom i 1 × zas. vod. NaCl rastvorom). Kombinovan organski sloj osušen je (Na2SO4) i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirova supstanca je prečišćena reverzno faznom preparativnom HPLC (eluent: 10 do 90% acetonitril, voda, 0,1%TFA, gradijentna elucija) da bi se dobila naslovna jedinjenja kao dve odvojene frakcije.
Korak B.2-((3R,SR,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((2S,3S)-2-(ciklopropansulfonamido)pentan-3-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1006] Naslovno jedinjenje pripremljeno je od N-((S)-3-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)pentan-2-il)ciklopropansulfonamida (Primer 152, Korak A, izomer sa bržom elucijom) procedurom sličnoj onoj opisanoj u Primeru 60, Korak F.
[1007]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,67 (t, J=7,43 Hz, 3 H) 0,92 - 1,04 (m, 2 H) 1,04 - 1,19 (m, 2 H) 1,22 (d, J=6,85 Hz, 3 H) 1,50 (s, 3 H) 1,79 - 1,93 (m, 1 H) 1,96 - 2,09 (m, 2 H) 2,28 - 2,42 (m, 2 H) 2,77 (d, J=13,89 Hz, 1 H) 2,92-2,96 (m, 2 H) 3,14 - 3,31 (m, 1 H) 4,54 (d, J=10,37 Hz, 1 H) 6,80 (m, 1 H) 6,91 - 7,19 (m, 5 H) 7,21 - 7,27 (m, 2 H)
PRIMER 153
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((3S)-2-(ciklopropansulfonamido)pentan-3-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina (izomer 2)
[1008]
* stereohemija nije ustanovljena
[1009] Naslovno jedinjenje pripremljeno je od N-((3S)-3-((3S,SR,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)pentan-2-il)ciklopropansulfonamida (Primer 152, Korak A, izomer sa sporijom elucijom) procedurom sličnoj onoj opisanoj u Primeru 60, Korak F.
[1010]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,45 - 0,53 (m, 3 H) 0,97 - 1,12 (m, 2 H) 1,18 (m, 1 H) 1,23 - 1,32 (m, 5 H) 1,52 (s, 3 H) 1,70(m, 1 H) 1,92 (m, 2 H) 2,40 - 2,54 (m, 2 H) 2,74 (d, J=15,06 Hz, 1 H) 3,02 (d, J=15,06 Hz, 1 H) 3,14 (m, 1 H) 4,85 (d, J=10,56 Hz, 1 H) 6,84 (m, 1 H) 6,99 (m, 1 H) 7,08 - 7,17 (m, 2 H) 7,25 (m, 4 H)
PRIMER 154
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((3S)-2-(1-metiletilsulfonamido)pentan-3-il)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1011]
* stereohemija nije ustanovljena
[1012] Naslovno jedinjenje pripremljeno je od (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((3S)-2-hidroksipentan-3-il)-3-metilpiperidin-2-ona (smeša stereoizomera; Primer 127, Korak A) i propan-2-sulfonamida procedurom sličnoj onoj opisanoj u Primeru 152.
[1013]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,47 (t, J=7,83 Hz, 3 H) 1,20 (d, J=6,85 Hz, 3 H) 1,41 (dd, J=14,87, 6,85 Hz, 6 H) 1,51 - 1,60 (s, 3 H) 1,60 - 1,73 (m, 1 H) 1,80 - 2,00 (m, 2 H) 2,50 (t, J=13,89 Hz, 1 H) 2,72 - 2,81 (d, J=14,67 Hz, 1 H) 2,97 (d, J=14,67 Hz, 1 H) 3,07 - 3,23 (m, 2 H) 4,85 (d, J=10,96 Hz, 1 H) 6,87 (m, 1 H) 6,97 - 7,07 (m, 1 H) 7,07 - 7,19 (m, 2 H) 7,19 - 7,33 (m, 4 H).
PRIMER 155
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((S)-1-(N-metilciklopropansulfonamido)-1-oksobutan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1014]
* stereohemija nije potvrđena
Korak A.2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)buterna kiselina [1015]
[1016] Mešanom rastvoru metil 2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)butanoata (200 mg, 0,42 mmol; Primer 80, Korak A) u THF (5 mL) dodat je natrijum hidroksid (506 mg, 12,65 mmol) u vodi (5 mL) i reakcija je zagrejan uz refluks za oko 12h. Nakon toga, reakcija je ohlađena do st i podeljena između EtOAc (80 mL) i 1,0 M HCl (20 mL). Odvojeni vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (30 mL) dok su kombinovani organski slojevi osušeni preko MgSO4, filtrirani i filtrat je uparavan u vakuumu da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca. Maseni spektar (ESI) m/z = 460,0 (M+1).
Korak B. (S)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)-N-(ciklopropilsulfonil)butanamid
* stereohemija nije potvrđena
[1018] Mešanom rastvoru 2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)buterne kiseline (140 mg, 0,304 mmol; Primer 152, Korak A) u DMF (2 mL) dodat je bromtripirolidin-1-ilfosfonijum heksafluorfosfat (V) (354 mg, 0,76 mmol) i N, N-diizopropiletilamin (0,11 mL, 0,61 mmol) i reakcija je mešana na st tokom 3 sata. Nakon toga, reakcija je podeljena između EtOAc (60 mL) i 1,0 M vodenog LiCl rastvora (20 mL). Odvojeni organski sloj je osušen preko MgSO4, filtriran i uparavan u vakuumu. Hromatografijom u koloni (SiO2, heksani:EtOAc, 1:0 do 1:1) dobijeno je naslovno jedinjenje. Maseni spektar (ESI) m/z = 563,0 (M+1).
Korak C. (S)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)-N-(ciklopropilsulfonil)-N-metilbutanamid
[1019]
* stereohemija nije potvrđena
[1020] Mešanom rastvoru (S)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)-N-(ciklopropilsulfonil)butanamida (8 mg, 0,014 mmol; Primer 155, Korak B) u DMF (1,0 mL) je dodat kalijum karbonat (2,9 mg, 0,021 mmol) i jodmetan (1,1 µL, 0,017 mmol) na st. Reakcija je mešana tokom 1 sata. Nakon toga, dodato je još jodmetana (1,1 µL, 0,017 mmol) i kalijum karbonata (2,9 mg, 0,021 mmol) i reakcija je mešana na st tokom 60 sati. Nakon toga, reakcija je podeljena između EtOAc (20 mL) i 1,0 M LiCl (5 mL). Odvojeni organski sloj je ispran sa 1,0 M LiCl (5 mL), osušen preko MgSO4, filtriran i uparavan u vakuumu da bi se dobilo naslovno jedinjenje.
Maseni spektar (ESI) m/z = 577,0 (M+1).
Korak D.2-((3R,SR,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((S)-1-(N-metilciklopropansulfonamido)-1-oksobutan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1021] Naslovno jedinjenje pripremljeno je od 2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)-N-(ciklopropilsulfonil)-N-metilbutanamida (Primer 155, Korak C) procedurom sličnoj onoj opisanoj u Primeru 71, Korak F.
[1022]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,30 (2 H, d, J=8,4 Hz), 7,15 - 7,25 (4 H, m), 6,94 (2 H, d, J=7,6 Hz), 4,79 - 4,93 (2 H, m), 3,31 (3 H, s), 3,08 - 3,17 (1 H, m), 2,92 (1 H, d, J=15,1 Hz), 2,70 (1 H, d, J=14,7 Hz), 2,08 - 2,19 (2 H, m), 1,72 (2 H, t, J=7,5 Hz), 0,92 - 1,39 (8 H, m), 0,84 - 0,91 (3 H, m). Maseni spektar (ESI) m/z = 595,0 (M+1).
PRIMER 156
2-((3R, SR, 6 S)-5-(3-Hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((S)-1-(neopentilamino)-1-oksobutan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1023]
* stereohemija nije potvrđena
Korak A.2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)buterna kiselina [1024]
* Smeša stereoizomera
[1025] Mešanom rastvoru 2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)buterne kiseline (110 mg, 0,24 mmol; Primer 155, Korak A ili Primer 1, Korak F) i DIEA (0,050 ml, 0,287 mmol) u suvom DMF (1195 µL) na 0°C dodat je HATU (109 mg, 0,287 mmol). Reakcija je mešana na 0° 5 min, a potom je dodato još 2 ekv. neopentil amina (55,9 µL, 0,478 mmol; TCI America). Reakcioni rastvor je mešan na 0°C za 10 min do završetka procenjenog pomoću LCMS, zatim filtriran. Prečišćavanjem rastvora reverzno faznom preparativnom HPLC (Sunfire<™>Prep C18 OBD 10 µm kolona (Waters, Milford, MA), gradijentna elucija od 70 do 100% MeCN u vodi u toku 35 min, gde oba rastvarača sadrže 0,1% TFA) dobijena su naslovna jedinjenja kao epimerna smeša.
Korak B.2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((S)-1-(neopentilamino)-1-oksobutan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1026] Naslovno jedinjenje dobijeno je od 2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)-N-neopentilbutanamida (88 mg, 0,166 mmol) (Primer 156, Korak A) procedurom sličnoj onoj opisanoj u Primeru 60, Korak F, a potom je usledilo prečišćavanje ostatka reverzno faznom HPLC (eluens: 55% MeCN/voda (0,1% TFA), izokratska elucija) u upotrebu Sunfire C18 OBD kolone, 10 uM, (30 × 150 mm), Waters Corp (Milford, MA).
[1027]<1>H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,79 (t, J=7,46 Hz, 3 H), 0,93 (s, 9 H), 1,26 (s, 2 H), 1,43 (s, 3 H), 1,78 (dquin, J=14,38, 7,29, 7,29, 7,29, 7,29 Hz, 1 H), 2,08 - 2,23 (m, 3 H), 2,81 (dd, J=13,20, 5,14 Hz, 1 H), 2,88 (s, 2 H), 3,09 (dd, J=13,20, 6,60 Hz, 1 H), 3,17 (ddd, J=12,78, 9,72, 3,67 Hz, 1 H), 3,92 (t, J=7,34 Hz, 1 H), 4,63 (d, J=9,78 Hz, 1 H), 6,75 (d, J=7,58 Hz, 1 H), 6,94 - 7,00 (m, 3 H), 7,10 (t, J=7,70 Hz, 2 H), 7,13 - 7,24 (m, 3 H). Maseni spektar (ESI) m/z = 547 (M+1).
PRIMER 157
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)propil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1028]
* stereohemija nije potvrđena
Korak A.2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)-N-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)butanamid
[1029]
* Smeša stereoizomera
[1030] Rastvoru 2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)-N-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)butanamida (Primer 155, Korak A) i 5 ekv.2-amino-2-metilpropan-1-ola (80 µL, 0,836 mmol; Sigma-Aldrich) u DMF (1672 µL) na 0°C je dodato 1,2 ekv. HATU (76 mg, 0,201 mmol). Reakcioni rastvor je mešan tokom 1 sata, nakon čega je procenjeno da je reakcija završena pomoću LCMS. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (50 mL) i isprana sa NaHCOs (20mL), 1N HCl i vodom. Kombinovani organski slojevi osušeni su preko Na2SO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan da bi se dobila sirova susptanca kao bistar rastvor (prisutan preostali DMF). Proizvod je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak B. (3S,SR,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)propil)-3-metilpiperidin-2-on
[1031]
* stereohemija nije potvrđena
[1032] Hladnom (-78 °C) rastvoru 2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)-N-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)butanamida (89 mg, 0,167 mmol; Primer 157, Korak A: epimerna smeša) u DCM (1674 µL) je dodato 3 ekv. dietilaminosumpor trifluorida (26,5 µL, 0,201 mmol) u kapima. Reakciona smeša mešana je na -78 °C tokom 20 min. Anhidrovan K2CO3(1,5 ekv.) je, potom, dodat u jednoj porciji i smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Reakcija je sipana u zasićeni vodeni NaHCO3, i dvofazna smeša je ekstrahovana sa EtOAc x 2. Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko MgSO4, filtrirani, i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom.
Prečišćavanjem ostatka hromatografijom pod pritiskom gasa na silika gelu (eluent: 0 do 20% etilacetat/heksan) dobijeno je naslovno jedinjenje.
[1033]<1>H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,76 (t, J=7,46 Hz, 3 H), 1,08 (s, 3 H), 1,15 (s, 3 H), 1,24 (s, 3 H), 1,67 (s, 1 H), 1,82 (dt, J=14,43, 7,21 Hz, 1 H), 1,89 - 1,96 (m, 1 H), 2,00 - 2,11 (m, 1 H), 2,21 (dt, J=14,31, 7,27 Hz, 1 H), 2,61 (d, J=7,58 Hz, 2 H), 3,21 (ddd, J=13,14, 10,09, 3,18 Hz, 1 H), 3,64
(d, J=7,83 Hz, 1 H), 3,90 (d, J=7,83 Hz, 1 H), 4,12 (t, J=6,85 Hz, 1 H), 4,54 (d, J=10,27 Hz, 1 H), 5,16 (s, 1 H), 5,18 (d, J=3,18 Hz, 1 H), 5,81 - 5,93 (m, 1 H), 6,75 (d, J=7,58 Hz, 1 H), 7,00 (s, 3 H), 7,10 (t, J=7,70 Hz, 1 H), 7,15 (d, J=8,07 Hz, 1 H), 7,20 (d, J=8,31 Hz, 2 H). Maseni spektar (ESI) m/z = 513 (M+1).
[1034] Daljom elucijom dobijen je drugi epimer: (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((R)-1-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)propil)-3-metilpiperidin-2-on.
[1035]<1>H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,96 (t, J=7,46 Hz, 3 H), 1,19 (s, 3 H), 1,27 (s, 3 H), 1,30 (s, 3 H), 1,65 (br. s., 1 H), 1,86 - 2,06 (m, 4 H), 2,60 (qd, J=14,06, 7,70 Hz, 2 H), 3,20 (ddd, J=13,27, 10,09, 3,30 Hz, 1 H), 3,79 - 3,89 (m, 2 H), 3,89 - 3,95 (m, 1 H), 4,49 (d, J=10,03 Hz, 1 H), 5,15 (s, 1 H), 5,18 (d, J=3,91 Hz, 1 H), 5,82 - 5,95 (m, 1 H), 6,72 (d, J=7,58 Hz, 1 H), 6,97 (t, J=1,83 Hz, 1 H), 7,08 - 7,13 (m, 1 H), 7,13 - 7,23 (m, 3 H). Maseni spektar (ESI) m/z = 513 (M+1).
Korak C.2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)propil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1036] Naslovno jedinjenje dobijeno je od (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)propil)-3-metilpiperidin-2-ona (53 mg, 0,103 mmol; Primer 157, Korak B) procedurom sličnoj onoj opisanoj u Primeru 60, Korak F.
[1037]<1>H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,74 (t, J=7,46 Hz, 3 H) 1,08 (s, 3 H) 1,14 (s, 3 H) 1,41 (s, 3H) 1,74 (dt, J=14,31, 7,03 Hz, 1 H) 2,04 - 2,12 (m, 1 H) 2,12 - 2,30 (m, 2 H) 2,76 (d, J= 14,43 Hz, 1 H) 2,88 (d, 7=14,18 Hz, 1 H) 3,24 (ddd, J=12,59, 9,66, 3,18 Hz, 1 H) 3,66 (d, J=8,07 Hz, 1 H) 3,88 (d, J=8,07 Hz, 1 H) 4,16 (t, J=6,72 Hz, 1 H) 4,60 (d, J=9,78 Hz, 1 H) 6,78 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 6,99 - 7,06 (m, 2 H) 7,10 (t, J=7,82 Hz, 2 H) 7,14 - 7,18 (m, 1 H) 7,22 (d, J=8,31 Hz, 2 H). Maseni spektar (ESI) m/z = 531 (M+1).
PRIMER 158
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-okso-1-((S)-1-(N-(2,2,2-trifluoretil)acetamido)butan-2-il)piperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1038]
Korak A. N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)butil)-N-(2,2,2-trifluoretil)acetamid
[1040] Naslovno jedinjenje dobijeno je acetilovanjem (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((S)-1-((2,2,2-trifluoretil)amino)butan-2-il)piperidin-2-ona (Primer 147, Korak A) procedurom sličnoj onoj opisanoj u Primeru 28, Korak C.
Korak B.2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-okso-1-((S)-1-(N-(2,2,2-trifluoretil)acetamido)butan-2-il)piperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1041] Naslovno jedinjenje dobijeno je od N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)butil)-N-(2,2,2-trifluoretil)acetamida (Primer 158, Korak A) procedurom sličnoj onoj opisanoj u Primeru 60, Korak F.
[1042]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,52 (t, J = 8,0 Hz, 3 H), 1,50 (s, 3 H), 1,61 (m, 1 H), 1,87 (m, 1 H), 1,90-2,40 (m, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 2,77 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 3,00 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 3,10-3,30 (m, 2 H), 3,43 (m, 1H), 3,85-4,05 (m, 3 H), 4,40 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 6,71 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,92 (s, 1 H), 7,01 (m, 2 H), 7,05-7,20 (m, 2 H), 7,25 (d, J =8,0 Hz, 2 H).
PRIMER 159
2-((3R, 5R,6S)-5-(3 -hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1 -((S)-1 -(1,1 - dimetiletilsulfonamido)butan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1043]
Korak A. N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)butil)-2-metilpropan-2-sulfonamid
[1045] 202,6 mg (0,454 mmol) (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-hidroksibutan-2-il)-3-metilpiperidin-2-ona (Primer 80, Korak B) i 2-metilpropan-2-sulfonamida (130 mg, 0,948 mmol, Oakwood) rastvoreno je u anhidrovanom toluenu (4,5mL). Cijanometilentributilfosforan, 421 mg, prenet je u reakcioni sud špricem. Dodato je još približno 30 mg reagensa fosforana 2 minuta nakon prvog dodavanja. Reakciona smeša je mešana između 34-41 °C u prethodno zagrejanom uljanom kupatilu. Reakcija je praćena pomoću LCMS. Dodato je još 133 mg t-butil sulfonamida nakon 2 h 15 min reakciona smeša je zagrejana na 35 °C preko noći.
[1046] Narednog dana, nakon 26 h, ukupno reakciono vreme od 15 min, dodato je još 133 mg t-butil sulfonamida.30 minuta kasnije, dodato je još 421 mg cijanometilentributilfosforana. Zagrevanje između 35 do 40 °C nastavljeno je preko noći.
[1047] Trećeg dana, reakcija je procenjena gotovom pomoću LCMS. Nakon 53 h ukupnog reakcionog vremena, smeša je podeljena između etilacetata i zasićenog amonijum hlorida. Vodena faza je ponovo ekstrahovana 2X sa EtOAc, isprana zas. vod. NaCl rastvorom, osušena preko natrijum sulfata, filtrirana, i filtrat je koncentrovan u vakuumu do ostatka koji je podvrgnut hromatografiji u koloni sa 24 g silike, elucija sa gradijentom od 0 do 30% EtOAc u heksanima. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i koncentrovane da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao beličasta čvrsta supstanca koja je osušena pod visokim vakuumom. MS (ESI) m/z = 565 [M+H]<+>.
Korak B.2-((3R,SR,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-(1,1-dimetiletilsulfonamido)butan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1048] N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)butil)-2-metilpropan-2-sulfonamid (100mg, 0,177 mmol; Primer 159, Korak A) prenet je u okrugli balon koji sadrži magnet za mešanje, a potom ugljen tetrahlorid (1,100 mL), acetonitril (1,1 mL) i voda (1,6 mL). Balon je potom napunjen natrijum perjodatom (190 mg, 0,888 mmol) i rutenijum(III) hlorid hidratom (6 mg, 0,023 mmol), i dobijena crvenkasto-smeđa suspenzija mešana je snažno na sobnoj temperaturi. Nakon reakcionog vremena od 18h, dodato je još 200 mg natrijum perjodata, zajedno sa dodatnih 2 mg rutenijum(III) hlorid hidrata. Mešanje na sobnoj temperaturi je nastavljeno. Nakon 4h, reakcija je zaustavljena dodavanjem 1,3 M vodene HCl i razblažena etilacetatom. Dobijena smeša je filtrirana. Zas. vod. NaCl rastvor je dodat vodenoj fazi da bi se promovisala faza razdvajanja. Kombinovani organski slojevi su isprani zas. vod. NaCl rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani, i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Dobijeni ostatak podvrgnut je hromatografiji na Sunfire<™>reverzno faznoj preparativnoj HPLC koloni (Waters, Milford, MA), elucija sa gradijentom od 50 do 95% MeCN u vodi (0,1%TFA u oba rastvarača) u toku 35 minuta. Frakcije koje sadrže željeni proizvod visoke čistoće pomoću HPLC su kombinovane, uklonjene su isparljive supstance na rotacionom uparivaču, i liofilizovane da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao beličasta čvrsta supstanca.
[1049]<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 0,46 (t, J = 7,58 Hz, 3 H), 1,30 - 1,42 (m, 9 H), 1,45 (s, 3 H), 1,52 -1,66 (m, 1 H), 1,75 - 1,89 (m, 1 H), 1,96 - 2,10 (m, 1 H), 2,33 - 2,49 (m, 1 H), 2,64 (d, J = 13,45 Hz, 1 H), 2,72 - 2,83 (m, 1 H), 2,88 - 2,97 (m, 1 H), 2,97 - 3,07 (m, 1 H), 3,32 - 3,40 (m, 1 H), 3,86 - 4,05 (m, 1 H), 4,94 - 5,05 (m, 1 H), 6,79 - 7,45 (m, 8 H). MS (ESI) m/z = 583 [M+H]<+>.
PRIMER 160
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-(N,2-dimetilpropan-2-ilsulfonamido)butan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1050]
Korak A. N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)butil)-N,2-dimetilpropan-2-sulfonamid
[1051]
[1052] N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)butil)-2-metilpropan-2-sulfonamid (100 mg, 0,177 mmol; Primer 159, Korak A) rastvoren je u DMF (2,5 mL), i natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju, 19 mg, 0,45 mmol) je dodat u jednoj porciji. Nakon 25 minuta, ova smeša ohlađena je do 0 °C u vodenom kupatilu sa ledom, i dodat je jodmetan (0,04 mL, 0,643 mmol) u kapima špricem. Smeša je ostavljena da se postepeno zagreje do sobne temperature, pri čemu je postepeno prešla u bledo žutu suspenziju. Nakon 2 h, dodata je voda (2 mL) veoma pažljivo. Dobijena smeša je podeljena između etilacetata i zasićenog vod. NH4Cl rastvora. Vodena faza je ponovo ekstrahovana (2X) i kombinovani organski slojevi su isprani zas. vod. NaCl rastvorom (2X), osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani, i filtrat je koncentrovan u vakuumu do uljanog ostatka koji je podvrgnut hromatografiji u koloni sa 12 g silike, elucija sa gradijentom od 0 do 35% EtOAc u heksanima. Frakcije koje sadrže proizvod sulfonamida su sakupljene i koncentrovane da bi se dobilo naslovno jedinjenje. MS (ESI) m/z = 579 [M+H]<+>.
Korak B.2-((3R,SR,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-(N,2-dimetilpropan-2-ilsulfonamido)butan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1053] Jedinjenje je pripremljeno od N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)butil)-N,2-dimetilpropan-2-sulfonamida (Primer 160, Korak A) procedurom sličnoj onoj opisanoj u Primeru 159, Korak B. Dobijena sirova supstanca sakupljena je u metanolu, filtrirana, i prečišćena reverzno faznom HPLC na Sunfire<™>koloni za reverzno faznu preparativnu HPLC (Waters, Milford, MA), elucija sa gradijentom od 50 do 100% MeCN u vodi (0,1% TFA u oba rastvarača). Isparljive supstance su uklonjene i suspenzija je ponovo rastvorena sa minimalno MeCN, zamrznuta i liofilizovana da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao beličasta čvrsta supstanca.
[1054]<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 0,51 (t, J = 7,21 Hz, 3 H), 1,32 - 1,48 (m, 12 H), 1,58 - 1,71 (m, 1 H), 1,78 - 1,92 (m, 1 H), 1,94 - 2,06 (m, 1 H), 2,43 (t, J = 13,69 Hz, 1 H), 2,63 (d, J = 13,20 Hz, 1 H), 2,71 - 2,88 (m, 2 H), 2,88 - 3,01 (m, 4 H), 3,28 (d, J= 2,93 Hz, 0 H), 3,32 - 3,35 (m, 1 H), 4,40 (br. s., 1 H), 4,79 (d, J= 10,76 Hz, 1 H), 6,96 - 7,09 (m, 3 H), 7,10 - 7,40 (m, 5 H). MS (ESI) m/z = 597 [M+H]<+>.
PRIMER 161
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((S)-1-(1-metiletilsulfonamido)butan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1055]
Korak A. N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)butil)propan-2-sulfonamid
[1057] Naslovno jedinjenje pripremljeno je od (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-hidroksibutan-2-il)-3-metilpiperidin-2-ona (Primer 80, Korak B) i propan-2-sulfonamida kako je opisano u Primeru 159, Korak A. MS (ESI) m/z = 551 [M+H]<+>.
Korak B.2-((3R,SR,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((S)-1-(1-metiletilsulfonamido)butan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1058] Naslovno jedinjenje dobijeno je od N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)butil)propan-2-sulfonamida (Primer 161, Korak A) procedurom sličnoj onoj opisanoj u Primeru 159, Korak B. Ostatak je prečišćen reverzno faznom HPLC na Sunfire<™>koloni za reverzno faznu preparativnu HPLC (Waters, Milford, MA), elucija sa gradijentom od 50 do 100% MeCN u vodi (0,1% TFA u oba rastvarača). Frakcije hromatografije su kombinovane i koncentrovane u vakuumu. Dobijena suspenzija je obrazovana kao homogena dodavanjem minimalno MeCN, zamrznuta, i liofilizovana da bi se dobilo naslovno jedinjenje.
[1059]<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 0,45 (t, J= 7,58 Hz, 3 H), 1,35 (dd, J= 8,56, 6,85 Hz, 6 H), 1,41 (br. s., 3 H), 1,51 - 1,64 (m, 1 H), 1,83 (ddd, J = 14,43, 8,56, 7,34 Hz, 1 H), 2,05 (dd, J = 13,69, 2,93 Hz, 1 H), 2,39 (t, J= 13,69 Hz, 1 H), 2,64 (d, J= 13,45 Hz, 1 H), 2,80 (t, J= 9,29 Hz, 1 H), 2,87 - 3,04 (m, 2 H), 3,23 (dt, J= 13,51, 6,82 Hz, 1 H), 3,33 - 3,40 (m, 1 H), 3,85 (dd, J= 14,06, 10,15 Hz, 1 H), 4,96 (d, J= 11,00 Hz, 1 H), 6,36 - 7,71 (m, 8 H). MS (ESI) m/z = 569 [M+H]<+>.
PRIMER 162
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-(N-etilpropan-2-ilsulfonamido)butan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
Korak A. N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)butil)-N-etilpropan-2-sulfonamid
[1061]
[1062] Naslovno jedinjenje pripremljeno je od N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)butil)propan-2-sulfonamida (Primer 161, Korak A) procedurom sličnoj onoj opisanoj u Primeru 160, Korak A, pri čemu je jodmetan zamenjen jodetanom. MS (ESI) m/z = 579 [M+H]<+>.
Korak B.2-((3R,SR,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-(N-etilpropan-2-ilsulfonamido)butan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1063] Naslovno jedinjenje pripremljeno je od N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)butil)-N-etilpropan-2-sulfonamida (Primer 162, Korak A) procedurom sličnoj onoj opisanoj u Primeru 60, Korak F. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na Sunfire<™>C18 koloni za reverzno faznu preparativnu HPLC (Waters, Milford, MA), elucija sa gradijentom od 50 do 100% MeCN u vodi (0,1% TFA u oba rastvarača). Frakcije koje sadrže proizvod visoke čistoće pomoću HPLC su kombinovane i uklonjene su isparljive supstance na rotacionom uparivaču. Suspenzija je ponovo rastvorena u minimalno MeCN, zamrznuta i liofilizovana preko noći da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bela pena.
[1064]<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 0,52 (t, J= 7,21 Hz, 3 H), 1,09 - 1,20 (m, 3 H), 1,30 (d, J= 6,85 Hz, 3 H), 1,38 (d, J = 6,85 Hz, 3 H), 1,43 (s, 3 H), 1,56 - 1,69 (m, 1 H), 1,82 - 1,97 (m, 1 H), 2,01 (dd, J = 13,69, 2,93 Hz, 1 H), 2,41 (t, J = 13,69 Hz, 1 H), 2,64 (d, J = 13,20 Hz, 1 H), 2,82 (br. s., 1 H), 2,88 - 3,02 (m, 2 H), 3,15 - 3,25 (m, 1 H), 3,28 (d, J= 3,18 Hz, 1 H), 3,33 - 3,36 (m, 1 H), 3,40 - 3,55 (m, 1 H), 4,29 (d, J = 6,36 Hz, 1 H), 4,84 (br. d, J = 1,00 Hz, 1 H), 6,81 - 7,55 (m, 8 H). MS (ESI) m/z = 597 [M+H]<+>.
PRIMER 163
2-((3R, SR, 6 S)-5-(3-Hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-hidroksibutan-2-il)-3 -metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1065]
Korak A. (S)-Metil 2-((2S,3R)-3-(3-hlorfenil)-2-(4-hlorfenil)-6-oksopiperidin-1-il)butanoat
[1066]
[1067] Rastvoru 33,8 g (60 % u mineralnom ulju, 845 mmol) natrijum hidrida u 2-metiltetrahidrofuranu (550 mL) na 50 °C dodat je rastvor 240 g (750 mmol) (5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)piperidin-2-ona (Primer 1, Korak E) u 2-metiltetrahidrofuranu (550 mL) u toku 45 min. Nakon dodatnih 1,25 h na 50 °C, 105 mL (912 mmol) metil 2-brombutirat je dodat u toku 20 min. Dobijena kaša mešana je na 50 °C tokom 3,5 h, i zatim je ohlađena do sobne temperature i zaustavljena zasićenim vod. NH4Cl rastvorom. Voda je dodata da bi se rastvorio talog i dobijena smeša je ekstrahovana etilacetatom (4X). Kombinovani organski slojevi su isprani zas. vod. NaCl rastvorom (1X), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom na silika gelu (Biotage<®>Snap<™>kolona (Biotage, LLC, Charlotte, NC), 0 do 35% EtOAc/DCM, gradijentna elucija) dobijeno je naslovno jedinjenje kao bela uljasta čvrsta supstanca.
Korak B. (SR,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-hidroksibutan-2-il)piperidin-2-on
[1069] Ledeno hladnom rastvoru 48,5 g (115 mmol) (S)-metil 2-((2S,3R)-3-(3-hlorfenil)-2-(4-hlorfenil)-6-oksopiperidin-1-il)butanoata (Primer 163, Korak A) u etiletru (850 mL) je dodat 5,96 g (90%, 246 mmol) litijum borhidrida. Dobijeni svetlo žuti rastvor mešan je na 0 °C tokom 3 h, i zatim su dodati MeOH (2,5 mL) i još etiletra (100 mL). Primećen je razvoj gasa nakon dodavanja MeOH. Nakon 40 min, reakcija je zaustavljena pažljivim dodavanjem 1 N HCl sve dok se mehuriće nisu smirili. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2X), i kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim natrijum hloridom (1X).
Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i filtrat je koncentrovan da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bela pena. Sirov proizvod korišćen je direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak C. (5R,6S)-1-((S)-1-(terc-butildifenilsililoksi)butan-2-il)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)piperidin-2-on
[1070]
[1071] Rastvoru 44,7 g (114 mmol) (5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-hidroksibutan-2-il)piperidin-2-ona (Primer 163, Korak B) i 19,4 g (285 mmol) imidazola u DMF (350 mL) je dodat 39,4 mL (154 mmol) terc-butildifenilsilil hlorida. Bezbojan rastvor mešan je na sobnoj temperaturi tokom 17 h. Reakcija je podeljena između vode i etiletra (3X), i zatim su kombinovani organski slojevi isprani zasićenim vodenim natrijum hloridom (1X), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom na silika gelu (Biotage<®>Snap<™>kolona (Biotage, LLC, Charlotte, NC), 0 do 60% EtOAc/heksani, gradijentna elucija) dobijeno je naslovno jedinjenje kao bela pena.
Korak D. (5R,6S)-1-((S)-1-(terc-Butildifenilsililoksi)butan-2-il)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metilpiperidin-2-on
[1073] Rastvoru 98,2 g (156 mmol) (5R,6S)-1-((S)-1-(terc-butildifenilsililoksi)butan-2-il)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)piperidin-2-ona (Primer 163, Korak C) i 10,0 mL (160 mmol) metil jodida u suvom, degaziranom THF (400 mL) na -78 °C dodato je 200 mL (200 mmol) degaziranog 1 M rastvora litijum bis(trimetilsilil)amida u THF polako tokom 20 min. Narandžasti rastvor mešan je na -78 °C tokom 1,5 h i zatim zagrejan do 0 °C i mešan tokom narednih 1,5 h. Reakcija je zaustavljena zasićenim vodenim amonijum hloridom, i ekstrahovana sa EtOAc (3X). Kombinovani organski slojevi osušeni su preko Na2SO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom na silika gelu (Biotage<®>Snap<™>kolona; Biotage, LLC, Charlotte, NC), 5-55% EtOAc/heksani, gradijentna elucija) dobijeno je naslovno jedinjenje kao svetlo žuta pena.
Korak E. (3S,5R,6S)-3-alil-1-((S)-1-(terc-butildifenilsililoksi)butan-2-il)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metilpiperidin-2-on
[1074]
[1075] Rastvoru 37,3 mL (266 mmol) diizopropilamina u suvom, degaziranom THF (150 mL) na -78 °C je dodato 100 mL (250 mmol) degaziranog 2,5 M rastvora n-butillitijuma u heksanima polako preko kanule. Svetlo žuti rastvor mešan je na -78 °C tokom 15 min, zatim je zagrejan do 0 °C i mešan tokom narednih 5 min. Ledeno hladnom LDA rastvoru je dodat rastvor 85,7 g (133 mmol) (SR,6S)-1-((S)-1-(tercbutildifenilsililoksi)butan-2-il)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metilpiperidin-2-ona (Primer 163, Korak D) u suvom, degaziranom THF (210 mL) preko kanule u toku 15 min. Tamno narandžast rastvor mešan je na 0 °C tokom 30 min i zatim je brzo dodato 34,5 mL (399 mmol) alil bromida špricem. Nakon 20 sek., ledeno kupatilo je uklonjeno i reakcija je stavljena u vodeno kupatilo na sobnoj temperaturi i mešana tokom narednih 15 min. Reakcija je zaustavljena zasićenim vod. amonijum hloridom, i ekstrahovana sa EtOAc (3X). Kombinovani organski slojevi osušeni su preko Na2SO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan.
Prečišćavanjem ostatka hromatografijom na silika gelu (Biotage<®>Snap<™>kolona; Biotage, LLC, Charlotte, NC), 6-14% EtOAc/heksani, gradijentna elucija) dobijeno je naslovno jedinjenje kao bela pena.
Korak F.2-((3R,5R,6S)-1-((S)-1-(terc-butildifenilsililoksi)butan-2-il)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1076]
[1077] Naslovno jedinjenje pripremljeno je od (3S,5R,6S)-3-alil-1-((S)-1-(terc-butildifenilsililoksi)butan-2-il)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metilpiperidin-2-ona (Primer 163, Korak E) procedurom sličnoj onoj opisanoj u Primeru 60, Korak F.
[1078]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,30 (t, J=7,53 Hz, 3 H) 1,17 (s, 9 H) 1,34 - 1,48 (m, 1 H) 1,53 (s, 3 H) 1,74 - 1,88 (m, 1 H) 1,93 - 2,03 (m, 1 H) 2,29 (t, J=13,69 Hz, 1 H) 2,69 (d, J=15,85 Hz, 1 H) 2,81 - 2,93 (m, 1 H) 2,98 - 3,08 (m, 1 H) 3,12 (d, J=15,65 Hz, 1 H) 3,52 (dd, J=10,66, 4,21 Hz, 1 H) 4,32 (t, J=10,27 Hz, 1 H) 4,71 (d, J=10,76 Hz, 1 H) 6,56 - 6,66 (m, 1 H) 6,91 - 6,97 (m, 1 H) 7,02 - 7,09 (m, 1 H) 7,12 - 7,18 (m, 1 H) 7,20 - 7,30 (m, 4 H) 7,33 - 7,51 (m, 6 H) 7,64 (td, J=7,83, 1,57 Hz, 4 H).
Korak G.2-((3R,SR,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-hidroksibutan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1079] Ledeno hladnom rastvoru 370 g (0,53 mmol) 2-((3R,SR,6S)-1-((S)-1-(tercbutildifenilsililoksi)butan-2-il)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetne kiseline (Primer 163, Korak F) u THF (15 mL) je dodato 2,60 mL (2,60 mmol) 1 M rastvora TBAF u THF. Žut rastvor zagrejan je do st i mešan tokom 5 h. Nakon toga, 2,60 mL (2,60 mmol) 1 M rastvora TBAF u THF je dodato i reakcija je mešana tokom narednih 20 h. Reakcija je podeljena između 1 N HCl i EtOAc (4X). Kombinovani organski slojevi osušeni su preko Na2SO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen reverzno faznom preparativnom HPLC (Sunfire<™>Prep Cis OBD 10 µm kolona (Waters, Milford, MA), gradijentna elucija od 40% MeCN u vodi do 80% MeCN u vodi u toku 30 min, gde oba rastvarača sadrže 0,1% TFA) i dobijeno je naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca.
[1080]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,23-7,28 (2 H, m), 7,15-7,20 (1 H, m), 7,07-7,14 (1 H, m), 6,98-7,06 (3 H, m), 6,74 (1 H, d, J = 7,1 Hz), 4,55 (1 H, dd J = 9,8 Hz, 2,9 Hz), 3,71-3,79 (1 H, m), 3,58-3,66 (1 H, m), 3,19-3,28 (1 H, m), 3,07-3,16 (1 H, m), 2,96-3,03 (1 H, m), 2,75 (1 H, dd, J= 14,9 Hz, 2,9 Hz), 2,16-2,25 (1 H, m), 2,03-2,10 (1 H, m), 1,87-1,98 (1 H, m), 1,46 (3 H, s), 1,41-1,54 (m, 1 H), 0,63 (3 H, dd, J= 7,3 Hz, 3,3 Hz). Maseni spektar (ESI) m/z = 464,1 (M+1).
PRIMER 164
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-okso-1-((S)-1-(trifluormetilsulfonamido)butan-2-il)piperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1081]
Korak A. Metil 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-hidroksibutan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)acetat
[1082]
[1083] Rastvor 2-((3R,5R,6S)-1-((S)-1-(terc-butildifenilsililoksi)butan-2-il)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetne kiseline (Primer 163) u MeOH (2 mL) i benzenu (8 mL) mešan je sa (trimetilsilil)diazometanom, 2,0 M u dietiletru (2,02 mL, 4,04 mmol) na st tokom 0,5h. Nakon toga, smeša je koncentrovana da bi se dobio sirov metil estar, koji je tretiran sa TBAF u THF na st tokom 30h. Smeša je koncentrovana i prečišćena hromatografijom na silika gelu (0 do 100% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo naslovno jedinjenje. Maseni spektar (ESI) m/z = 478 (M+1).
Korak B.2-((3R,SR,6S)-5-(3-Hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-okso-1-((S)-1-(trifluormetilsulfonamido)butan-2-il)piperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1084] Reakciona bočica pod argonom napunjena je metil 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-hidroksibutan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)acetatom (0,048 g, 0,1 mmol; Primer 164, Korak A), 2-(tributilfosforaniliden) acetonitrilom (0,036 g, 0,15 mmol) i trifluormetansulfonamidom (0,022 g, 0,15 mmol) u toluenu (0,5 mL). Reakciona smeša u reakcionoj bočici zaptivena je i mešana na 110 °C tokom 1 h. Hromatografijom u koloni na silika gelu dobijena je smeša metil 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-okso-1-((S)-1-(trifluormetilsulfonamido)butan-2-il)piperidin-3-il)acetata sa nepoznatim nečistoćama. Ova smeša je hidrolizovana sa LiOH (1N rastvor u vodi, 0,3 mL) u etanolu (0,5 mL) tokom 3h na st. HPLC prečišćavanjem (C18 kolona, eluiran sa 10 do 95% CH3CN u vodi, sa 0,1% TFA) dobijeno je naslovno jedinjenje.
[1085]<1>H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,26 (2 H, br. s.), 7,15 - 7,20 (1 H, m), 7,12 (1 H, t, J=7,8 Hz), 7,05 (1 H, d, J=9,3 Hz), 6,95 (1 H, t, J=1,7 Hz), 6,75 (1 H, d, J=7,6 Hz), 6,49 (1 H, br. s.), 4,53 (1 H, d, J=10,3 Hz), 3,13 - 3,27 (3 H, m), 2,80 - 2,93 (3 H, m), 2,24 (1 H, t, J=13,8 Hz), 2,10 (1 H, dd, J=14,1, 3,1 Hz), 1,83 (1 H, br. s.), 1,55 - 1,66 (1 H, m), 1,49 (3 H, s), 0,71 (3 H, br. s.). Maseni spektar (ESI) m/z = 595 (M+1).
[1086] PRIMERI 165 - 173 su, osim ako nije drugačije naznačeno, pripremljeni od metil 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-hidroksibutan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)acetata (Primer 186, Korak A) procedurama sličnim onoj opisanoj u Primeru 186, Korak B, pri čemu je trifluormetansulfonamid zamenjen odgovarajućim reagensom.
PRIMER 165
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-(4-hlorfenilsulfonamido)butan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1087]<1>H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,77 (2 H, m, J=8,6 Hz), 7,48 - 7,54 (2 H, m), 7,23 (2 H, d, J=8,1 Hz), 7,11-7,19 (2 H, m), 7,05 (2 H, d, J=5,9 Hz), 6,98 (1 H, s), 6,86 (1 H, d, J=7,3 Hz), 5,31 (2 H, br. s.), 5,26 (3 H, br. s.), 4,78 (1 H, d, J=10,3 Hz), 3,43 (1 H, br. s.), 3,17 (2 H, ddd, J=13,5, 10,7, 2,9 Hz), 2,97 (1 H, d, J=14,4 Hz), 2,79 (1 H, d, J=14,4 Hz), 2,74 (1 H, d, J=13,7 Hz), 2,38 (1 H, t, J=13,8 Hz), 2,05 (1 H, dd, J=13,9, 2,9 Hz), 1,80(1 H, dt, J=14,6, 7,5 Hz), 1,52 (3 H, s), 1,43 - 1,50 (1 H, m), 0,51 (3 H, t, J=7,1 Hz). Maseni spektar (ESI) m/z = 637 (M+1).
PRIMER 166
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((S)-1-(4-metilfenilsulfonamido)butan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1088]<1>H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,72 (2 H, m, J=8,3 Hz), 7,33 (2 H, m, J=8,1 Hz), 7,23 (2 H, d, J=8,1 Hz), 7,11 - 7,19 (2 H, m), 7,05 (2 H, d, J=6,6 Hz), 6,96 - 6,99 (1 H, m), 6,85 - 6,91 (1 H, m), 4,95 (1 H, br. s.), 4,83 (1 H, d, J=10,5 Hz), 3,49 (1 H, br. s.), 3,14 (2 H, ddd, J=13,4, 10,6, 2,8 Hz), 3,02 (1 H, d, J=14,9 Hz), 2,70 - 2,81 (2 H, m), 2,45 (3 H, s), 2,36 - 2,44 (1 H, m), 2,01 (1 H, dd, J=13,9, 2,9 Hz), 1,81 (1 H, dd, J=15,3, 7,5 Hz), 1,53 (3 H, s), 1,47 (1 H, ddd, J=14,2, 7,6, 4,3 Hz), 0,47 (3 H, t, J=7,5 Hz). Maseni spektar (ESI) m/z = 617 (M+1).
PRIMER 167
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-(2-hlorfenilsulfonamido)butan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1089]<1>H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,77 (2 H, m, J=8,6 Hz), 7,48 - 7,54 (2 H, m), 7,23 (2 H, d, J=8,1 Hz), 7,11-7,19 (2 H, m), 7,05 (2 H, d, J=5,9 Hz), 6,98 (1 H, s), 6,86 (1 H, d, J=7,3 Hz), 5,31 (2 H, br. s.), 5,26 (3 H, br. s.), 4,78 (1 H, d, J=10,3 Hz), 3,43 (1 H, br. s.), 3,17 (2 H, ddd, J=13,5, 10,7, 2,9 Hz), 2,97 (1 H, d, J=14,4 Hz), 2,79 (1 H, d, J=14,4 Hz), 2,74 (1 H, d, J=13,7 Hz), 2,38 (1 H, t, J=13,8 Hz), 2,05 (1 H, dd, J=13,9, 2,9 Hz), 1,80(1 H, dt, J=14,6, 7,5 Hz), 1,52 (3 H, s), 1,43 - 1,50 (1 H, m), 0,51 (3 H, t, J=7,1 Hz). Maseni spektar (ESI) m/z = 651 (M+1).
PRIMER 168
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-(2-metilfenilsulfonamido)butan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1090]<1>H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,89 (1 H, d, J=7,8 Hz), 7,46 - 7,52 (1 H, m), 7,31 - 7,38 (2 H, m), 7,23 (2 H, d, J=7,8 Hz), 7,12 - 7,18 (2 H, m), 7,06 (2 H, br. s.), 6,99 (1 H, s), 6,88 (1 H, d, J=7,1 Hz), 5,16 (1 H, br. s.), 4,85 (1 H, d, J=10,5 Hz), 4,46 (3 H, br. s.), 3,44 (1 H, br. s.), 3,11 - 3,22 (2 H, m), 2,99 (1 H, d, J=14,9 Hz), 2,73 - 2,84 (2 H, m), 2,67 (3 H, s), 2,36 - 2,47 (1 H, m), 2,04 (1 H, dd, J=13,9, 2,9 Hz), 1,80 (1 H, dt, J=14,7, 7,7 Hz), 1,53 (3 H, s), 1,45 (1 H, ddd, J=14,1, 7,6, 4,4 Hz), 0,46 (3 H, t, J=7,5 Hz). Maseni spektar (ESI) m/z = 617 (M+1).
PRIMER 169
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-(4-metoksifenilsulfonamido)butan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1091]<1>H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,76 (2 H, d, J=8,8 Hz), 7,24 (2 H, d, J=7,8 Hz), 7,11 -7,19 (2 H, m), 7,04 (1 H, br. s.), 7,01 (1 H, s), 6,98 (2 H, d, J=4,4 Hz), 6,88 (1 H, d, J=6,8 Hz), 4,92 (1 H, br. s.), 4,83 (1 H, d, J=10,5 Hz), 4,03 (3 H, br. s.), 3,89 (3 H, s), 3,49 (1 H, br. s.), 3,14 (2 H, t, J=10,8 Hz), 3,02 (1 H, d, J=14,9 Hz), 2,69 - 2,80 (2 H, m), 2,42 (1 H, t, J=13,8 Hz), 1,97 - 2,05 (1 H, m), 1,82 (1 H, dt, J=14,6, 7,5 Hz), 1,53 (3 H, s), 1,41 - 1,50 (1 H, m), 0,47 (3 H, t, J=7,3 Hz). Maseni spektar (ESI) m/z = 633 (M+1).
PRIMER 170
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-(fenilsulfonamido)butan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1092]<1>H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,84 (2 H, d, J=7,3 Hz), 7,62 (1 H, t, J=7,3 Hz), 7,55 (2 H, t, J=7,7 Hz), 7,24 (2 H, d, J=8,1 Hz), 7,12 - 7,19 (2 H, m), 7,05 (2 H, d, J=6,6 Hz), 6,98 (1 H, s), 6,87 (1 H, d, J=6,8 Hz), 5,03 (1 H, br. s.), 4,82 (1 H, d, J=10,5 Hz), 4,01 (2 H, br. s.), 3,49 (1 H, br. s.), 3,09 - 3,21 (2 H, m), 3,02 (1 H, d, J=14,9 Hz), 2,77 (2 H, d, J=14,7 Hz), 2,41 (1 H, t, J=13,8 Hz), 2,02 (1 H, dd, J=13,9, 2,7 Hz), 1,82 (1 H, dt, J=14,9, 7,6 Hz), 1,53 (3 H, s), 1,48 (1 H, ddd, J=14,2, 7,7, 4,5 Hz), 0,49 (3 H, t, J=7,5 Hz). Maseni spektar (ESI) m/z = 603 (M+1).
PRIMER 171
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-(1-metilciklopropansulfonamido)butan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1093]<1>H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,24 (2 H, d, J=7,8 Hz), 7,10 - 7,17 (2 H, m), 7,03 (1 H, s), 7,06 (1 H, s), 6,95 - 6,97 (1 H, m), 6,84 - 6,89 (1 H, m), 4,88 (2 H, br. s.), 4,81 (2 H, d, J=10,5 Hz), 4,71 (1 H, br. s.), 3,71 (1 H, br. s.), 3,03 - 3,18 (3 H, m), 2,96 - 3,02 (1 H, m), 2,76 (1 H, d, J=14,7 Hz), 2,40 (1 H, t, J=13,8 Hz), 1,98 (1 H, dd, J=13,9, 2,9 Hz), 1,88 (1 H, dt, J=15,0, 7,5 Hz), 1,52 (3 H, s), 1,50 (3 H, s), 1,45 -1,49 (1 H, m), 1,33 - 1,43 (2 H, m), 0,77 - 0,86 (2 H, m), 0,52 (3 H, t, J=7,5 Hz). Maseni spektar (ESI) m/z = 581 (M+1).
PRIMER 172
2-((3R, 5R,6S)-5-(3 -Hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1 -((S)-1 -(1,1 - dioksidobenzo[d]izotiazol-2(3H)-il)butan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1094]<1>H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,91 (1 H, d, J=7,6 Hz), 7,66 - 7,72 (1 H, m), 7,60 - 7,65 (1 H, m), 7,43 (1 H, d, J=7,6 Hz), 7,25 (1 H, br. s.), 7,06 - 7,11 (1 H, m), 6,95 - 7,06 (3 H, m), 6,87 (1 H, s), 6,71 (1 H, d, J=7,6 Hz), 4,86 (1 H, d, J=10,3 Hz), 4,36 - 4,47 (2 H, m), 4,20 (1 H, dd, J=14,2, 10,5 Hz), 4,03 (5 H, br. s.), 3,24 (1 H, dd, J=14,7, 3,4 Hz), 3,01 - 3,15 (3 H, m), 2,74 (1 H, d, J=14,9 Hz), 2,32 (1 H, t, J=13,8 Hz), 1,95 - 2,07 (1 H, m), 1,90 (1 H, dd, J=13,8, 2,8 Hz), 1,53 (1 H, ddd, J=10,7, 7,4, 3,9 Hz), 1,49 (3 H, s), 0,53 (3 H, t, J=7,5 Hz). Maseni spektar (ESI) m/z = 615 (M+1).
PRIMER 173
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-(3,3-dimetil-1,1-dioksidobenzo[d]izotiazol-2(3H)-il)butan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1095]<1>H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,88 (1 H, d, J=7,6 Hz), 7,68 - 7,74 (1 H, m), 7,58 - 7,64 (1 H, m), 7,45 (1 H, d, J=7,8 Hz), 7,25 (1 H, br. s.), 7,02 - 7,12 (3 H, m), 6,99 (1 H, t, J=7,8 Hz), 6,94 (1 H, s), 6,75 (1 H, d, J=7,6 Hz), 5,02 (1 H, d, J=10.0 Hz), 4,24 (1 H, dd, J=14,8, 10,6 Hz), 3,15 (2 H, d, J=13,0 Hz), 3,03 - 3,13 (3 H, m), 2,92 (8 H, br. s.), 2,71 (1 H, d, J=15,4 Hz), 2,36 (1 H, t, J=13,6 Hz), 2,06 - 2,19 (1 H, m), 1,90 (1 H, dd, J=13,8, 3,1 Hz), 1,57 (3 H, s), 1,48 - 1,52 (4 H, m), 1,47 (3 H, s), 0,51 (3 H, t, J=7,5 Hz). Maseni spektar (ESI) m/z = 643 (M+1).
PRIMER 174
2-((3R, SR, 6 S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-okso-1-((S)-1-(piri din-3 - sulfonamido)butan-2-il)piperidin-3-il)sirćetna kiselina, kao so 2,2,2-trifluorsirćetne kiseline
[1096]
Korak A. Metil 2-((3R,5R,6S)-1-((S)-1-(bis(terc-butoksikarbonil)amino)butan-2-il)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)acetat
[1097]
[1098] Rastvor metil 2-((3R,SR,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-hidroksibutan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)acetata (282 mg, 0,589 mmol; Primer 164, Korak A), 2-(tributilfosforaniliden)acetonitrila (171 mg, 0,707 mmol) i di-terc-butil iminodikarbonata (256 mg, 1,179 mmol) u toluenu (3 mL) pod argonom mešan je na 110 °C tokom 2 h. Prečišćavanjem pod pritiskom gasa u koloni na silika gelu (0 do 60% EtOAc u heksanima) dobijeno je naslovno jedinjenje. Maseni spektar (ESI) m/z = 677 (M+1).
Korak B. Metil 2-((3R,SR,6S)-1-((S)-1-aminobutan-2-il)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)acetat
[1100] Rastvor metil 2-((3R,5R,6S)-1-((S)-1-(bis(terc-butoksikarbonil)amino)butan-2-il)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)acetata (167mg, 0,246 mmol) pripremljenog u prethodnom Koraku A u dioksanu mešan je sa HCl (4M, 0,6 mL) na st tokom 2h. Hromatografijom na silika gelu (0 do 20% MeOH/DCM) dobijeno je naslovno jedinjenje. Maseni spektar (ESI) m/z = 477 (M+1).
Korak C.2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-okso-1-((S)-1-(piridin-3-sulfonamido)butan-2-il)piperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1101] Rastvor metil 2-((3R,5R,6S)-1-((S)-1-aminobutan-2-il)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)acetata (13 mg, 0,027 mmol; Primer 174, Korak A) i piridin-3-sulfonil hlorida (4,84 mg, 0,027 mmol) u piridinu (0,3 mL) mešan je na 110 °C tokom 4h. Hromatografijom na silika gelu (0 do 60% EtOAc u heksanima) dobijen je metil 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-okso-1-((S)-1-(piridin-3-sulfonamido)butan-2-il)piperidin-3-il)acetat. Hidrolizovan je sa LiOH (1N rastvor u vodi, 0,3 mL) u etanolu (0,5 mL) tokom 3h na st. HPLC prečišćavanjem (C18 kolona, eluiran sa 10 do 95% CH3CN u vodi, sa 0,1% TFA) dobijeno je naslovno jedinjenje kao 1:1 kompleks sa 2,2,2-trifluorsirćetnom kiselinom.
[1102]<1>H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 9,29 (1 H, br. s.), 8,90 (1 H, d, J=4,4 Hz), 8,32 (1 H, d, J=8,1 Hz), 7,66 - 7,76 (1 H, m), 7,15 (1 H, d, J=8,1 Hz), 7,10 (1 H, t, J=7,8 Hz), 7,02 (2 H, s), 7,06 (1 H, s), 6,94 (1 H, s), 6,74 (1 H, d, J=7,3 Hz), 4,60 (1 H, d, J=9,0 Hz), 3,18 (1 H, ddd, J=13,4, 10,4, 2,8 Hz), 2,86 (4 H, br. s.), 2,27 - 2,35 (3 H, m), 2,03 (2 H, dd, J=14,1, 3,1 Hz), 1,66 (1 H, br. s.), 1,54 - 1,64 (1 H, m), 1,48 (3 H, s), 0,72 (3 H, br. s.). Maseni spektar (ESI) m/z = 604 (M+1).
[1103] PRIMERI 175 - 177 su, takođe, pripremljeni od metil 2-((3R,5R,6S)-1-((S)-1-aminobutan-2-il)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)acetata (Primer 174, Korak B) procedurama sličnim onoj opisanoj u Primeru 174, Korak C, pri čemu je piridin-3-sulfonil hlorid zamenjen odgovarajućim reagensom.
PRIMER 175
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-(4-cijanofenilsulfonamido)butan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1104]<1>H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,95 (2 H, m, J=8,6 Hz), 7,81 - 7,87 (2 H, m), 7,22 (2 H, d, J=8,1 Hz), 7,16 - 7,20 (1 H, m), 7,11 - 7,16 (1 H, m), 7,06 (1 H, s), 6,98 (1 H, t, J=1,7 Hz), 6,80 (1 H, d, J=7,6 Hz), 5,41 (1 H, br. s.), 4,68 (1 H, d, J=10,0 Hz), 3,38 (1 H, br. s.), 3,17 (1 H, ddd, J=13,5, 10,5, 2,7 Hz), 2,98 (1 H, d, J=14,7 Hz), 2,78 (1 H, d, J=14,7 Hz), 2,69 - 2,76 (1 H, m), 2,35 (1 H, t, J=13,8 Hz), 2,00 -2,08 (2 H, m), 1,55 (1 H, d, J=7,6 Hz), 1,52 (4 H, s), 0,59 (3 H, br. s.). Maseni spektar (ESI) m/z = 628 (M+1).
PRIMER 176
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-(3-cijanofenilsulfonamido)butan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1105]<1>H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 8,15 (1 H, t, J=1,5 Hz), 8,07 (1 H, d, J=7,8 Hz), 7,89 (1 H, dt, J=7,8, 1,2 Hz), 7,70 (1 H, t, J=7,9 Hz), 7,20 (2 H, d, J=7,8 Hz), 7,17 (1 H, dt, J=8,3, 1,5 Hz), 7,13 (1 H, t, J=7,7 Hz), 7,06 (1 H, s), 6,97 (1 H, s), 6,80 (1 H, d, J=7,3 Hz), 5,49 (1 H, br. s.), 4,68 (1 H, d, J=10,0 Hz), 3,40 (1 H, br. s.), 3,27 (1 H, br. s.), 3,17 (1 H, ddd, J=13,4, 10,5, 2,9 Hz), 2,97 (1 H, d, J=14,9 Hz), 2,80 (1 H, d, J=14,7 Hz), 2,76 (1 H, br. s.), 2,35 (1 H, t, J=13,7 Hz), 2,04 (1 H, dd, J=13,9, 2,9 Hz), 1,56 (1 H, d, J=7,1 Hz), 1,52 (3 H, s), 0,61 (3 H, br. s.). Maseni spektar (ESI) m/z = 628 (M+1).
PRIMER 178
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-okso-1-((S)-1-(piridin-2-sulfonamido)butan-2-il)piperidin-3-il)sirćetna kiselina. Jedinjenje je dobijeno kao so 2,2,2-trifluorsirćetne kiseline.
[1106]<1>H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 8,73 (1 H, d, J=4,2 Hz), 7,93 - 8,04 (2 H, m), 7,53 - 7,60 (1 H, m), 7,18 - 7,24 (2 H, m), 7,11 - 7,18 (2 H, m), 7,00 - 7,09 (2 H, m), 6,98 (1 H, s), 6,87 (1 H, d, J=6,8 Hz), 5,54 (1 H, br. s.), 4,82 (1 H, d, J=10,5 Hz), 3,51 (1 H, br. s.), 3,22 (1 H, br. s.), 3,10 - 3,18 (1 H, m), 3,03 (1 H, d, J=14,9 Hz), 2,94 (1 H, dt, J=14,0, 4,1 Hz), 2,75 (1 H, d, J=14,9 Hz), 2,44 (1 H, t, J=13,7 Hz), 1,99 (4 H, dd, J=14,1, 2,8 Hz), 1,78 - 1,83 (3 H, m), 1,54 (3 H, s), 1,43 - 1,53 (2 H, m), 0,51 (3 H, t, J=7,3 Hz). Maseni spektar (ESI) m/z = 604 (M+1).
PRIMER 178
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-(N,1-dimetilciklopropansulfonamido)butan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1107]
[1108] Rastvor metil 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((S)-1-(1-metilciklopropansulfonamido)butan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)acetata (21,7 mg, 0,036 mmol; Primer 171), 2-(tributilfosforaniliden)acetonitrila (8,8 mg, 0,036 mmol) i jedne kapi MeOH u toluenu (0,5 mL) mešan je na 110 °C tokom 1h. Prečišćavanjem pod pritiskom gasa u koloni na silika gelu (0 do 60% EtOAc u heksanima) dobijen je metil 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-(N,1-dimetilciklopropansulfonamido)butan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)acetat. On je hidrolizovan sa LiOH (1N rastvor u vodi, 0,3 mL) u etanolu (0,5 mL) tokom 3h na st. HPLC prečišćavanjem (C18 kolona, eluiran sa 10 do 95% CH3CN u vodi, sa 0,1% TFA) dobijeno je naslovno jedinjenje.
[1109]<1>H 1H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,26 (2 H, br. s.), 7,13 (2 H, d, J=3,7 Hz), 6,94 (2 H, br. s.), 6,88 (1 H, br. s.), 4,80 (1 H, d, J=9,5 Hz), 4,36 (1 H, br. s.), 2,96 - 3,12 (3 H, m), 2,86 - 2,93 (4 H, m), 2,79 (3 H, d, J=14,2 Hz), 2,69 (3 H, d, J=15,4 Hz), 2,41 - 2,64 (15 H, m), 1,96 (1 H, dd, J=14,4, 7,3 Hz), 1,84 (1 H, d, J=13,7 Hz), 1,55 - 1,64 (2H, m), 1,53 (3 H, br. s.), 1,38 - 1,48 (6 H, m), 0,81 (2 H, br. s.), 0,51 (3 H, t, J=6,2 Hz). Maseni spektar (ESI) m/z = 595 (M+1).
PRIMER 179
3-((3S,5R,6S)-5-(3-Hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((S)-1-(N-metilciklopropansulfonamido)butan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)propionska kiselina ili 3-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((S)-1-(N-metilciklopropansulfonamido)butan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)propionska kiselina
<∗>stereohemija nije određena
Korak A. (SR,6S)-5-(3-Hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-hidroksibutan-2-il)piperidin-2-on
[1111]
[1112] Smeši (SR,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-hidroksibutan-2-il)piperidin-2-ona (20,00 g, 51,0 mmol; Primer 163, Korak B) i N-metilciklopropansulfonamida (10,34 g, 76 mmol) u 100 mL toluena na sobnoj temperaturi je dodat cijanometilentributilfosforan (20,51 mL, 76 mmol). Dobijena smeša je zagrejana do 130°C tokom 12h, potom ohlađena do sobne temperature i direktno napunjena na kolonu sa silika gelom radi prečišćavanja, elucija sa 0 do 10% MeOH u DCM, da bi se dobilo naslovno jedinjenje. Maseni spektar (ESI) m/z = 509 (M+1).
Korak B. N-((2S)-2-((2S,3R)-3-(3-Hlorfenil)-2-(4-hlorfenil)-5-metil-6-oksopiperidin-1-il)butil)-N-metilciklopropansulfonamid
[1113]
[1114] Naslovno jedinjenje dobijeno je kao smeša dijastereomera od N-((S)-2-((2S,3R)-3-(3-hlorfenil)-2-(4-hlorfenil)-6-oksopiperidin-1-il)butil)-N-metilciklopropansulfonamida (Primer 179, Korak A) korišćenjem procedure slične onoj opisanoj u Primeru 163, Korak D. Maseni spektar (ESI) m/z = 523 (M+1).
Korak C. N-((S)-2-((5R,6S)-3-(But-3-enil)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)butil)-N-metilciklopropansulfonamid (Izomer 1)
[1115]
<∗>stereohemija nije određena
[1116] Rastvoru N-((2S)-2-((2S,3R)-3-(3-hlorfenil)-2-(4-hlorfenil)-5-metil-6-oksopiperidin-1-il)butil)-N-metilciklopropansulfonamida (2618 mg, 5,0 mmol; Primer 179, Korak B) u degaziranom THF (10 mL) je dodat litijum diizopropilamid (5,00 mL, 10,00 mmol) na -15 °C. Nakon mešanja na -15 °C tokom 30 min, reakciona smeša je ohlađena do -74 °C.4-Brombut-1-en (1,066 mL, 10,50 mmol) je dodat polako.
Reakciona smeša mešana je na -74 °C tokom 3 h pre zagrevanja do st i, zatim, mešana na st tokom 66h. Filtrirana i prečišćena pomoću HPLC (C18 kolona, eluiran sa 10 do 95% CH3CN u vodi, sa 0,1% TFA) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao izomer koji prvi eluira Njegov stereoizomer dobijen je kao izomer koji kasnije eluira.
[1117]<1>H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,22 (2 H, d, J=7,6 Hz), 7,10 - 7,17 (2 H, m), 6,96 (2 H, s), 6,90 - 6,95 (1 H, m), 5,90 (1 H, ddt, J=17,0, 10,3, 6,4, 6,4 Hz), 5,10 (1 H, dd, J=17,1, 1,5 Hz), 5,03 (1 H, dd, J=10,0, 1,5 Hz), 4,77 (1 H, d, J=10,5 Hz), 4,24 (1 H, br. s.), 3,07 (1 H, ddd, J=13,7, 10,6, 3,1 Hz), 2,90 (3 H, s), 2,74 - 2,87 (2 H, m), 2,24 - 2,37 (2 H, m), 2,11 - 2,21 (2H, m), 2,00 (1 H, ddd, J=13,6, 10,1, 6,6 Hz), 1,78 - 1,93 (3 H, m), 1,60 - 1,70 (1 H, m), 1,58 (2 H, br. s.), 1,28 - 1,32 (3 H, m), 1,22 (2 H, d, J=3,2 Hz), 0,95 - 1,04 (2 H, m), 0,53 (3 H, t, J=7,5 Hz) . Maseni spektar (ESI) m/z = 577 (M+1).
Korak D.3-((3S,5R,6S)-5-(3-Hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((S)-1-(N-metilciklopropansulfonamido)butan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)propionska kiselina ili 3-((3R, SR, 6 S)-5-(3-Hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((S)-1-(N-metilciklopropansulfonamido)butan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)propionska kiselina
[1118] Naslovno jedinjenje dobijeno je od N-((S)-2-((5R,6S)-3-(but-3-enil)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)butil)-N-metilciklopropansulfonamida (Izomer1, 604 mg, 1,046 mmol; Primer 179, Korak C) procedurom sličnoj onoj opisanoj u Primeru 60, Korak F.
[1119]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,23 (2 H, d, J=7,4 Hz), 7,11 - 7,17 (3 H, m), 6,98 (2 H, m), 6,89 - 6,94 (1 H, m), 4,75 (1 H, d, J=11,3 Hz), 4,24 (1 H, br. s.), 3,17 (1 H, ddd, J=13,8, 10,8, 3,1 Hz), 2,89 (3 H, s), 2,63 - 2,82 (3 H, m), 2,55 (1 H, dd, J=8,5, 6,2 Hz), 2,39 - 2,52 (2 H, m), 2,27 - 2,39 (2 H, m), 1,82 - 1,94 (2 H, m), 1,73 (1 H, dd, J=13,7, 3,1 Hz), 1,48 - 1,65 (2 H, m), 1,28 - 1,33 (4 H, m), 1,17 - 1,25 (2 H, m), 0,95 - 1,04 (2H, m), 0,46 - 0,55 (3 H, m). Maseni spektar (ESI) m/z = 595 (M+1).
PRIMER 180
2-((3R, SR, 6 S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-etil-1-((S)-1-(N-metilciklopropansulfonamido)butan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1120]
Korak A. (SR,6S)-1-((S)-1-(terc-butildifenilsililoksi)butan-2-il)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-etilpiperidin-2-on
[1121]
[1122] Rastvoru (5R,6S)-1-((S)-1-(terc-butildifenilsililoksi)butan-2-il)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)piperidin-2-ona (764 mg, 1,211 mmol; Primer 163, Korak C) u THF (6 mL) na -78°C pod argonom je dodat 1,0M rastvor litijum diizopropil amida u THF (1,211 mL, 1,211 mmol). Smeša je zagrejana do 0 °C tokom 30 minuta. Smeša je ohlađena do -78 °C i dodat je jodetan (0,117 mL, 1,454 mmol). Dobijeni rastvor mešan je na 0 °C tokom 1 sata. Smeša je zaustavljena zas. vod. NH4Cl rastvorom. Smeša je ekstrahovana etilacetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani zas. vod. NaCl rastvorom, osušeni preko Na2SO4i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom pod pritiskom gasa na silika gelu (eluent: 5 do 25% etilacetat/heksani) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao smeša dijastereomera.
Korak B. (5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-etil-1-((S)-1-hidroksibutan-2-il)piperidin-2-on [1123]
[1124] (SR,6S)-1-((S)-1-(Terc-butildifenilsililoksi)butan-2-il)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-etilpiperidin-2-on (421 mg, 0,639 mmol; Primer 180, Korak A) je azeotropisan sa toluenom (3 X). THF (1,6 mL) je dodat. Smeša je barbotirana argonom tokom 5 minuta i potom ohlađena do 0°C.1,0 M rastvor litijum diizopropilamida u THF (1,246 mL, 1,246 mmol) je dodat u kapima. Nakon 25 minuta, alil bromid (0,166 mL, 1,917 mmol) je dodat u kapima. Nakon 20 minuta, smeša je zaustavljena zas. vod. NH4Cl rastvorom. Smeša je ekstrahovana etilacetatom. Organski sloj je ispran zas. vod. NaCl rastvorom, osušen preko Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je rastvoren u THF (3 mL) i 1,0M rastvor tetrabutilamonijum fluorida u THF (2,335 mL, 2,335 mmol) je dodat. Nakon mešanja preko noći, smeša je podeljena između 5% vodene HCl i etilacetata. Organski sloj je ispran zas. vod. NaCl rastvorom, osušen preko Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom pod pritiskom gasa na silika gelu (eluent: 20 do 50% etilacetat/heksani) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao polarniji glavni dijastereomer.
Korak C. N-((2 S)-2-((5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-etil-2-oksopiperidin-1-il)butil)-N-metilciklopropansulfonamid
[1125]
[1126] (5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-etil-1-((S)-1-hidroksibutan-2-il)piperidin-2-on (147 mg, 0,319 mmol; Primer 180, Korak B) i N-metilciklopropansulfonamid (129 mg, 0,958 mmol) rastvoreni su u toluen (2 mL). Smeša je evakuisana i ponovo ispunjena argonom (5 X). Cijanometilentributilfosforan (0,251 mL, 0,958 mmol) je dodat. Smeša je evakuisana i ponovo ispunjena argonom (5 X). Smeša je zagrejana na 70 °C tokom 2 sata. Smeša je napunjena na silika gelu i proizvod je eluiran sa 5 do 75% etilacetatom/heksanima, da bi se dobilo naslovno jedinjenje.
Korak D.2-((3R,SR,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-etil-1-((S)-1-(N-metilciklopropansulfonamido)butan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1127] Naslovno jedinjenje dobijeno je od N-((2S)-2-((5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-etil-2-oksopiperidin-1-il)butil)-N-metilciklopropansulfonamida (Primer 180, Korak C) procedurom sličnoj onoj opisanoj u Primeru 60, Korak F.
[1128]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,54 (t, J=7,53 Hz, 3 H) 0,85 - 1,10 (m, 7 H) 1,15 - 1,23 (m, 2H) 1,51 - 1,65 (m, 1 H) 1,84 -2,04 (m, 4 H) 2,15 -2,25 (m, 1 H) 2,25 - 2,38 (m, 2 H) 2,69 - 2,82 (m, 1 H) 2,87 (s, 3 H) 2,93 - 3,10 (m, 2 H) 4,76 (d, J=10,37 Hz, 1 H) 6,84 (d, J=6,65 Hz, 1 H) 6,91 - 6,97 (m, 1 H) 7,08 - 7,17 (m, 2 H) 7,20 - 7,29 (m, 4 H). Maseni spektar (ESI) m/z = 595,2 (M+1).
PRIMER 181
2-((3S,SR,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metoksi-1-((S)-1-(N-metilciklopropansulfonamido)butan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1129]
Korak A. (SR,6S)-1-((S)-1-(terc-butildifenilsililoksi)butan-2-il)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-hidroksipiperidin-2-on
[1130]
[1131] (SR,6S)-1-((S)-1-(Terc-butildifenilsililoksi)butan-2-il)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)piperidin-2-on (1,100 g, 1,744 mmol; Primer 163, Korak C) rastvoren je u THF (8,72 mL) i barbotiran argonom tokom 5 minuta. Smeša je ohlađena do -78 °C i 1,0 M rastvor litijum bis(trimetilsilil)amida u THF (2,093 mL, 2,093 mmol) je dodat u kapima. Nakon 30 minuta, peroksibis(trimetilsilan) (0,413 mL, 1,918 mmol) je dodat u kapima. Nakon 1 sata, rashladno kupatilo je uklonjeno. Nakon mešanja preko noći, smeša je zaustavljena zas. vod. NH4Cl rastvorom i ekstrahovana etilacetatom. Organski sloj je ispran zas. vod. NaCl rastvorom, osušen preko Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je rastvoren u EtOH (14 mL) i piridin ptoluensulfonat (131 mg, 0,523 mmol) je dodat. Nakon 1 sata, smeša je zaalkalisana zas. vod.
NaHCO3rastvorom. Smeša je podeljena između etilacetata i vode. Organski sloj je ispran zas. vod. NaCl rastvorom, osušen preko Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom pod pritiskom gasa na silika gelu (40 g kolona, eluent: 5 do 50% etilacetat/heksani) da bi se dobilo naslovno jedinjenje.
Korak B. (SR,6S)-1-((S)-1-(terc-butildifenilsililoksi)butan-2-il)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metoksipiperidin-2-on
[1132]
[1133] Rastvoru (SR,6S)-1-((S)-1-(terc-butildifenilsililoksi)butan-2-il)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-hidroksipiperidin-2-ona (476 mg, 0,736 mmol; Primer 181, Korak A) u THF (7,360 mL) na 0 °C dodat je natrijum hidrid (58,9 mg, 1,472 mmol). Nakon 30 minuta, dodat je jodmetan (0,092 mL, 1,472 mmol). Nakon 5 minuta, rashladno kupatilo je uklonjeno. Nakon 2 sata, smeša je zaustavljena zas. vod. NH4Cl rastvorom. Smeša je podeljena između etilacetata i vode. Organski sloj je ispran zas. vod. NaCl rastvorom, osušen preko Na2SO4i koncentrovan, da bi se dobilo naslovno jedinjenje.
Korak C. (3R,5R,6S)-3-alil-1-((S)-1-((terc-butildifenilsilil)oksi)butan-2-il)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metoksipiperidin-2-on
[1134]
[1135] Rastvor (5R,6S)-1-((S)-1-((terc-butildifenilsilil)oksi)butan-2-il)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metoksipiperidin-2-ona (495 mg, 0,749 mmol; Primer 181, Korak B) u THF (7,49 mL) je barbotiran argonom tokom 5 minuta i ohlađen do 0 °C.1,0 M rastvor litijumdiizopropilamida u THF (1,461 mL, 1,461 mmol) je dodat u kapima. Unutrašnja temperatura nije prešla 2 °C. Nakon 30 minuta, alil bromid (0,194 mL, 2,247 mmol) je dodat. Rashladno kupatilo je zamenjeno vodenim kupatilom na sobnoj temperaturi. Nakon 70 minuta, smeša je zaustavljena zas. vod. NH4Cl rastvorom i ekstrahovana etilacetatom. Organski sloj je ispran zas. vod. NaCl rastvorom, osušen preko Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom pod pritiskom gasa na silika gelu (40 g kolona, eluent: 5 do 30% etilacetat/heksani) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao polarniji dijastereomer.
Korak D. (3R,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-hidroksibutan-2-il)-3-metoksipiperidin-2-on
[1136]
[1137] Rastvoru (3R,5R,6S)-3-alil-1-((S)-1-((terc-butildifenilsilil)oksi)butan-2-il)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metoksipiperidin-2-ona (260 mg, 0,371 mmol; Primer 181, Korak C) u THF (1 mL) je dodat 1,0 M rastvor tetrabutilamonijum fluorida u THF (1,484 mL, 1,484 mmol). Nakon mešanja preko noći, smeša je podeljena između vode i etilacetata. Zas. vod. NH4Cl rastvor je dodat da bi se razdvojila emulzija. Organski sloj je ispran zas. vod. NaCl rastvorom, osušen preko Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom pod pritiskom gasa na silika gelu (12 g kolona, eluent: 35 do 100% etilacetat/heksani) da bi se dobilo naslovno jedinjenje.
Korak E. N-((S)-2-((3R,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metoksi-2-oksopiperidin-1-il)butil)-N-metilciklopropansulfonamid
[1138]
[1139] Rastvoru (3R,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-hidroksibutan-2-il)-3-metoksipiperidin-2-ona (124 mg, 0,268 mmol; Primer 181, Korak D) u toluenu (1,3 mL) je dodat N-metilciklopropansulfonamid (109 mg, 0,804 mmol). Smeša je evakuisana i ponovo ispunjena argonom (5 X). Cijanometilentributilfosforan (0,211 mL, 0,804 mmol) je dodat. Smeša je evakuisana i ponovo ispunjena argonom (5 X). Smeša je zagrevana u uljanom kupatilu na 70 °C tokom 12 sata, potom ohlađena do sobne temperature i mešana tokom 2 dana na sobnoj temperaturi. Smeša je napunjena na silika gelu i proizvod je eluiran sa 20 - 60% etilacetatom/heksanima. Ostatak je još jedanput prečišćen hromatografijom pod pritiskom gasa na silika gelu (12 g kolona, eluent: 10 do 60% etilacetat/heksani) da bi se dobilo naslovno jedinjenje.
Korak F.2-((3S,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metoksi-1-((S)-1-(N-metilciklopropansulfonamido)butan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1140] Naslovno jedinjenje dobijeno je od N-((S)-2-((3R,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metoksi-2-oksopiperidin-1-il)butil)-N-metilciklopropansulfonamida (Primer 181, Korak E) procedurom sličnoj onoj opisanoj u Primeru 60, Korak F.
[1141]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,59 (t, J=7,53 Hz, 3 H) 1,02 -1,05 (m, 2 H) 1,16 - 1,27 (m, 2 H) 1,59 - 1,77 (m, 1 H) 1,85 -1,99 (m, 2 H) 2,22 - 2,40 (m, 1 H) 2,75 (d, J=13,30 Hz, 1 H) 2,84 - 2,98 (m, 6 H) 3,03 - 3,16 (m, 2 H) 3,26 (d, J=15,65 Hz, 1 H) 3,52 (s, 3 H) 4,99 (d, J=10,76 Hz, 1 H) 6,91 - 6,97 (m, 2 H) 7,02 (s, 1 H) 7,10 - 7,20 (m, 2 H) 7,22 - 7,31 (m, 3 H). Maseni spektar (ESI) m/z = 597,1 (M+1).
PRIMER 182
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((S)-6-metil-4-oksoheptan-3-il)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1142]
Korak A. (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((3S)-4-hidroksi-6-metilheptan-3-il)-3-metilpiperidin-2-on
[1143]
[1144] Rastvoru (S)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)butanala (1,755 mmol) (Primer 80, Korak C) u THF (5 mL) na 0 °C je dodat 2 M izobutilmagnezijum bromid (878 µL, 1,742 mmol) pod N2. Reakcija je ostavljena da se zagreje do st. Nakon mešanja tokom 2 h na st, reakcija je zaustavljena zasićenim NH4Cl rastvorom i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani (zas. vod. NaCl rastvorom), osušeni preko MgSO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom pod pritiskom gasa na silika gelu (eluent: 15 do 35% EtOAc/Heksan, gradijentna elucija) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao smeša dva dijastereomera.
Korak B.2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((S)-6-metil-4-oksoheptan-3 -il)-2-oksopiperidin-3 -il)sirćetna kiselina
[1145] U brzo mešani rastvor 120 mg (0,239 mmol) (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((3 S)-4-hidroksi-6-metilheptan-3-il)-3-metilpiperidin-2-ona (Primer 182, Korak A) u smeši od 1,5 mL vode, 1,0 mL acetonitrila i 1,0 mL CCl4dodat je natrijum perjodat (204 mg, 0,995 mmol), a potom rutenijum(III) hlorid hidrat (5,38 mg, 0,024 mmol). Nakon snažnog mešanja tokom 2 h, reakcija je zakiseljena (10% limunskom kiselinom) i razblažena sa EtOAc. Reakciona smeša je filtrirana kroz Celite<®>(J.T. Baker, Phillipsberg, NJ, dijatomejska zemlja) i filtrat je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani zas. NaCl rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom pod pritiskom gasa na silika gelu (eluent: 10 do 20% iPrOH/heksan, gradijentna elucija) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca.
[1146]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,64 (t, J= 8,0 Hz, 3 H), 0,89 (d, J= 8,0 Hz, 3 H), 0,92 (d, J= 8,0 Hz, 3 H), 1,21 (m, 1 H), 1,39 (s, 3H), 1,82 (m, 1 H), 210-2,45 (m, 7 H), 2,87 (dd, J = 16,0, 12 Hz, 2 H), 3,09 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,26 (m, 1 H), 4,44 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 6,76 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,90-7,02 (m, 3 H), 7,08 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,23 (d, J =8,0 Hz, 2 H); MS (ESI) 531,1 [M H]<+>.
Primer 183
2-((3R, SR, 6 S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-(etilsulfonil)pentan-3 -il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1147]
Korak A. Dietil etilsulfonilmetilfosfonat
[1149] Mešanom rastvoru dietil etiltiometilfosfonata (Aldrich, St. Louis, MO) (0,912 mL, 4,71 mmol) u dihlormetanu (47,1 mL) na 0 °C dodata je meta-hlorperoksibenzojeva kiselina (2,63 g, 15,2 mmol). Reakciona smeša mešana je na 25 °C tokom 24 sata. Reakcioni rastvarač je uklonjen u vakuumu, sirova supstanca je razblažena dietiletrom, i onda je isprana zasićenim natrijum bikarbonatom (3X). Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao beličasta čvrsta supstanca.
Korak B. (3R,SR,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-((2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil)-1-((S,E)-1-(etil sulfonil)pent-1-en-3-il)-3-metilpiperidin-2-on
[1150]
[1151] Mešanom rastvoru dietil etilsulfonilmetilfosfonata (153 mg, 0,625 mmol; Primer 180, Korak A) u THF (2,60 mL) na -78 °C je dodat butillitijum (177 µL, 0,443 mmol). Nakon 30 minuta, rastvor (2S)-2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-((2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)butanala (135 mg, 0,260 mmol; Primer 128, Korak D) u THF (0,50 mL) je dodat.
Reakcija je mešana tokom 15 minuta na -78 °C i potom je izmešana na 25 °C tokom 3 sata. Reakcija je podeljena između zasićenog amonijum hlorida i EtOAc (2X), i onda su kombinovani organski slojevi osušeni preko Na2SO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom pod pritiskom gasa na silika gelu (4 g kolona, eluent: 0 do 40% EtOAc / heksani) dobijeno je naslovno jedinjenje kao beličasta čvrsta supstanca.
Korak C. (3R,SR,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-((2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil) -1 -((S)-1-(etil sulfonil)pentan-3 -il)-3 -metilpiperidin-2-on
[1153] Rastvoru (3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-((2,2-dimetil-1,3 -dioksolan-4-il)metil)-1 -((S,E)-1 -(etil sulfonil)pent-1 -en-3 -il)-3 -metilpiperidin-2-ona (65,0 mg, 0,107 mmol; Primer 183, Korak B) u 1,2-dihloretanu (1,07 mL) na 25 °C je dodat Crabtree-jev katalizator (7,74 mg, 9,61 µmol). Reakcioni sistem (bomba za hidrogenaciju) je ispran gasom vodonika 3X, pod pritiskom vodonika na 3447,38 kilopaskala, i reakcija je mešana na 25 °C tokom 24 sata. Reakciona smeša je filtrirana kroz celite, isprana sa DCM, i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao beličasta čvrsta supstanca.
Korak D.2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-(etilsulfonil)pentan-3-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1154] Mešanom rastvoru (3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-((2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil)-1-((S)-1-(etilsulfonil)pentan-3-il)-3-metilpiperidin-2-ona (70,0 mg, 0,115 mmol; Primer 180, Korak C) u THF (1,15 mL) na 25 °C je dodat rastvor Džonsovog reagensa (hrom (VI) oksid) (138 µL, 0,172 mmol) i reakciona smeša je mešana tokom 1 sata. Reakciona smeša je podeljena između vode i EtOAc (2X), i onda su kombinovani organski slojevi osušeni preko Na2SO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje ostatka reverzno faznom tečnom hromatografijom pod visokim pritiskom (Eclipse kolona (Agilient Technologies, Santa Clara, CA), eluent: 30-75% acetonitril / voda) dobijeno je naslovno jedinjenje kao beličasta čvrsta supstanca.
[1155]<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0,58 (t, J= 7,34 Hz, 3 H), 1,43 (t, J= 7,46 Hz, 3 H), 1,49 (s, 3 H), 1,51 - 1,57 (m, 1 H), 1,86 (dt, J= 14,55, 7,40 Hz, 1 H), 1,98 (dd, J= 12,84, 5,75 Hz, 1 H), 2,04 (dd, J = 13,94, 2,45 Hz, 1 H), 2,16 - 2,23 (m, 2 H), 2,76 (d, J= 15,16 Hz, 1 H), 2,97 - 3,04 (m, 5 H), 3,11 - 3,20 (m, 1 H), 3,24 - 3,38 (m, 1 H), 4,58 (d, J= 10,51 Hz, 1 H), 6,75 (d, J = 7,58 Hz, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 7,05 (d, J= 4,89 Hz, 2 H), 7,09 - 7,14 (m, 1 H), 7,14 - 7,18 (m, 1 H), 7,23 - 7,27 (m, 2 H); MS (ESI) 554,2 [M+H]<+>.
Primer 184
2-((3R, SR, 6 S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-(izopropilsulfonil)pentan-3-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
Korak A. S-(diizopropoksifosforil)metil etantioat
[1157]
[1158] Mešanom rastvoru diizopropil brommetilfosfonata (5,00 g, 19,3 mmol) u N,N-dimetilformamidu (15,4 mL) je dodat kalijum tioacetat (3,75 g, 32,8 mmol), a potom tetrabutilamonijum jodid (0,36 g, 0,97 mmol). Reakciona smeša mešana je na 85 °C tokom 2,5 sata. Reakciona smeša ohlađena je i podeljena između vode i EtOAc (3X) i slojevi su razdvojeni. Kombinovani organski slojevi osušeni su preko Na2SO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom pod pritiskom gasa na silika gelu (24 g kolona, eluent: 0 do 90% EtOAc / heksani) dobijeno je naslovno jedinjenje kao beličasta čvrsta supstanca.
Korak B. Diizopropil izopropiltiometilfosfonat
[1159]
[1160] Mešanom rastvoru S-(diizopropoksifosforil)metil etantioata (1,00 g, 3,93 mmol; Primer 184, Korak A) u metanolu (39,3 mL) na 0 °C je dodat natrijum metoksid (7,87 mL, 3,93 mmol), a potom 2-brompropan (0,44 mL, 4,72 mmol). Reakcija je mešana na 25 °C tokom 16 sati. Reakcioni rastvarač je uklonjen u vakuumu i sirova supstanca je podeljena između vode i EtOAc (2X) i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc i kombinovani organski slojevi osušeni su preko Na2SO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom pod pritiskom gasa na silika gelu (40 g kolona, eluent: 0 do 75% DCM / heksani) dobijeno je naslovno jedinjenje kao beličasta čvrsta supstanca.
Korak C. Diizopropil izopropilsulfonilmetilfosfonat
[1162] Diizopropil izopropiltiometilfosfonat preveden je u naslovno jedinjenje procedurom opisanoj u Primeru 183, Korak A, i izolovano je kao beličasta čvrsta supstanca.
Korak D. (3R,SR,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-((2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil)-1-((S,E)-1-(izopropilsulfonil)pent-1-en-3-il)-3-metilpiperidin-2-on
[1163]
[1164] (2S)-2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-((2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)butanal (Primer 128, Korak D) preveden je u naslovno jedinjenje kako je opisano u Primeru 183, Korak B, i izolovano je kao beličasta čvrsta supstanca.
Korak E. (3R,5P,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-((2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil)-1-((S)-1-(izopropilsulfonil)pentan-3-il)-3-metilpiperidin-2-on
[1165]
[1166] (3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-6-((2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil)-1-((S,E)-1-(izopropilsulfonil)pent-1-en-3-il)-3-metilpiperidin-2-on preveden je u naslovno jedinjenje kako je opisano u Primeru 183, Korak C, i izolovano je kao beličasta čvrsta supstanca.
Korak F.2-((3R,SR,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-(izopropilsulfonil)pentan-3-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1167] (3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-((2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil)-1-((S)-1-(izopropilsulfonil)pentan-3-il)-3-metilpiperidin-2-on preveden je u naslovno jedinjenje kako je opisano u Primeru 183, Korak D, i izolovano je kao beličasta čvrsta supstanca.
[1168]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0,55 (t, J = 6,55 Hz, 3 H), 1,43 (d, J = 6,26 Hz, 6 H), 1,49 (br. s., 3 H), 1,81 - 1,96 (m, 1 H), 1,98 - 2,10 (m, 2 H), 2,14 - 2,25 (m, 1 H), 2,27 - 2,41 (m, 1 H), 2,77 (d, J= 15,85 Hz, 2 H), 2,95 - 3,07 (m, 3 H), 3,09 - 3,19 (m, 2 H), 3,19 - 3,31 (m, 1 H), 4,65 (d, J = 10,56 Hz, 1 H), 6,75 (d, J = 7,24 Hz, 1 H), 6,96 (s, 1 H), 7,01 - 7,10 (m, 2 H), 7,12 (d, J= 7,63 Hz, 1 H), 7,14 - 7,19 (m, 1 H), 7,23 -7,27 (m, 2 H); MS (ESI) 568,2 [M+H]<+>.
PRIMER 185
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-(ciklopropilmetilsulfonil)pentan-3-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1169]
[1170] (2S)-2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-((2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)butanal (Primer 128, Korak D) sa diizopropil (ciklopropilmetilsulfonil)metilfosfonatom (pripremljen kao beličasta čvrsta supstanca analogno proceduri iz Primera 184, koraci A i B) konvertovani su u naslovno jedinjenje prema redosledu kako je opisano u Primeru 183. Naslovno jedinjenje je beličasta čvrsta supstanca.
[1171]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0,39 - 0,48 (m, 2 H), 0,56 (t, J= 7,10 Hz, 3 H), 0,74 - 0,86 (m, 2 H), 1,13 - 1,25 (m, 1 H), 1,48 (br. s., 3 H), 1,51 - 1,59 (m, 1 H), 1,79 - 1,94 (m, 1 H), 1,97 - 2,11 (m, 2 H), 2,13 -2,24 (m, 1 H), 2,24 - 2,42 (m, 1 H), 2,78 (d, J = 14,87 Hz, 1 H), 2,92 (d, J = 5,28 Hz, 2 H), 2,97 - 3,11 (m, 3 H), 3,16 (t, J = 11,54 Hz, 1 H), 3,21 - 3,33 (m, 1 H), 4,62 (d, J = 10,37 Hz, 1 H), 6,75 (d, J = 7,04 Hz, 1 H), 6,96 (br. s., 1 H), 7,01 - 7,20 (m, 4 H), 7,21 - 7,27 (m, 2 H); MS (ESI) 580,2 [M+H]<+>.
PRIMER 186
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-okso-1-((S)-1-(2-oksopirolidin-1-il)butan-2-il)piperidin-3-il)sirćetna kiselina
Korak A. (3S,SR,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((S)-1-(2-oksopirolidin-1-il)butan-2-il)piperidin-2-on
[1173]
[1174] Rastvoru (S)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)butanala (84 mg, 0,189 mmol; Primer 80, Korak C), etil 4-aminobutirat hidrohlorida (127 mg, 0,756 mmol) i sirćetne kiseline (3 kapi) u DCE/MeOH (3/1, 4,0 mL) dodat je natrijum triacetoksihidroborat (200 mg, 0,945 mmol) na 25°C . Nakon mešanja na 25 °C tokom 18 h, reakcija je zaustavljena dodavanjem ledeno hladnog, zasićenog vodenog NaHCO3rastvora i ekstrahovana je sa DCM. Kombinovani organski slojevi su isprani (1 × zas. vod. NaCl rastvorom) i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen reverzno faznom preparativnom HPLC (acetonitril u vodi sa 0,1% TFA, gradijentna elucija) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca.
Korak B.2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-okso-1-((S)-1-(2-oksopirolidin-1-il)butan-2-il)piperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1175] Naslovno jedinjenje dobijeno je od ((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((S)-1-(2-oksopirolidin-1-il)butan-2-il)piperidin-2-ona (Primer 186, Korak A) procedurom sličnoj onoj opisanoj u Primeru 60, Korak F.
[1176]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,55 (t, J= 8,0 Hz, 3 H), 1,52 (s, 3 H), 1,65 (m, 1 H), 1,90-2,28 (m, 5 H), 2,58 (m, 2 H), 2,75 (d, J= 12,0 Hz,1 H), 3,02 (d, J= 12,0 Hz, 1 H), 3,08 (m, 3 H), 3,47 (m, 2 H), 3,99 (m, 1 H), 4,37 (d, J=12,0 Hz, 1 H), 6,72 (d, J= 8,0 Hz, 1 H), 6,89-7,00 (m, 3 H), 71,0 (t, J= 8,0 Hz, 1 H), 7,16 (m, 1 H), 7,26 (d, J= 4,0 Hz, 2 H); MS (ESI) 531,1 [M H]<+>.
PRIMER 187
2-((3R,5R,6S)-1-((S)-1-((1R,4R)-2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]heptan-5-il)butan-2-il)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina - TFA so
[1177]
Korak A. (3S,5R,6S)-1-((S)-1-((1R,4R)-2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]heptan-5-il)butan-2-il)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metilpiperidin-2-on
[1178]
[1179] Rastvoru (S)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)butanala (100 mg, 0,224 mmol; Primer 80, Korak C) u DCE (2 mL) je dodat (1R,4R)-2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]heptan (Butora, G.; Goble, S.; Pastemak, A.; Yang, L.; Zhou, C.; Moyes, C. SAD Objava patenta br.2008/0081803 (50 mg, 0,504 mmol), a potom natrijum triacetoksiborhidrid (95 mg, 0,448 mmol) i sirćetna kiselina (1,2 µL, 0,022 mmol). Nakon mešanja preko noći, smeša je zaustavljena zas. vod. NaHCO3rastvorom. Smeša je ekstrahovana etilacetatom (2X). Kombinovani organski slojevi su isprani zas. vod. NaCl rastvorom, osušeni preko Na2SO4i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom pod pritiskom gasa na silika gelu (eluent: 1 do 5% metanol/dihlormetan) da bi se dobilo naslovno jedinjenje.
Korak B.2-((3R,5R,6S)-1-((S)-1-((1R,4R)-2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]heptan-5-il)butan-2-il)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina - TFA so
[1180] Rastvoru (3S,SR,6S)-1-((S)-1-((1R,4R)-2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]heptan-5-il)butan-2-il)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metilpiperidin-2-ona (87 mg, 0,17 mmol; Primer 187, Korak A) u THF (0,8 mL), vodi (0,4 mL) i t-butanolu (0,4 mL) je dodat 4-metilmorfolin N-oksid (29mg, 0,25mmol) i 5 kapi 4% vodenog OsO4. Nakon 18 sati, Džonsov reagens (0,20 mL) je dodat. Nakon 24 sata, 50 mL vode je dodato smeši i potom je smeša ekstrahovana etilacetatom (3X). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom, osušeni preko Na2SO4i koncentrovani. Ostatak je prečišćen reverzno faznom preparativnom HPLC (kolona: Gemini-NX Cis Sum kolona; Phenomonex, Torrance, CA; eluent: 0 do 100% MeCN 0,1% TFA u vodi 0,1% TFA, tokom 20 minuta) da bi se dobilo naslovno jedinjenje.
[1181]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,95 - 1,17 (m, 3 H) 1,30 - 1,53 (m, 5 H) 1,75 - 1,95 (m, 1 H) 2,03 - 2,17 (m, 2 H) 2,18 - 2,32 (m, 2 H) 2,37 - 2,54 (m, 1 H) 2,59 - 2,79 (m, 2 H) 2,80 - 2,94 (m, 1 H) 3,17 - 3,32 (m, 1 H) 3,73 - 3,93 (m, 2 H) 3,95 - 4,14 (m, 1 H) 4,40 - 4,55 (m, 2 H) 4,56 - 4,65 (m, 1 H) 4,90 -5,23 (m, 1 H) 6,58 - 6,73 (m, 1 H) 6,93 - 7,02 (m, 1 H) 7,04 - 7,09 (m, 1 H) 7,14 (d, J=7,43 Hz, 2 H) 7,23 -7,36 (m, 3 H). Maseni spektar (ESI) m/z = 545,2 (M+1).
PRIMER 188
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((S)-1-((S)-3-metilmorfolino)butan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina ili 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3 -metil-1 -((S)-1 -((R)-3 -metilmorfolino)butan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1182]
<∗>stereohemija nije određena
Korak A.2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-okso-1-((2S)-1-oksobutan-2-il)piperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1183]
[1184] Rastvoru oksalil hlorida (0,166 mL, 0,332 mmol) u dihlormetanu (2 mL) na -78°C je dodat dimetilsulfoksid (0,047 mL, 0,663 mmol) u kapima. Nakon deset minuta, 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-hidroksibutan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina (140 mg, 0,301 mmol; Primer 163) u dihlormetanu (2 mL) je dodat u kapima. Nakon 15 minuta, trietilamin (0,210 mL, 1,507 mmol) je dodat u kapima. Smeša je zagrejana do 0 °C za 10 minuta i zatim zaustavljena 10% vod. limunskom kiselinom. Smeša je razblažena vodom i ekstrahovana dihlormetanom (2 X). Kombinovani organski slojevi su isprani zas. vod. NaCl rastvorom, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani da bi se dobilo naslovno jedinjenje.
Korak B.2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((2S)-1-(3-metilmorfolino)butan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1185] Rastvoru 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-okso-1-((S)-1-oksobutan-2-il)piperidin-3-il)sirćetne kiseline (960 mg, 2,076 mmol; Primer 210, Korak A) u 1,2-dihloretanu (15 mL) je dodat 3-metilmorfolin (Enamin Ltd, Kijev, Ukrajina) (0,471 mL, 4,15 mmol) i natrijum triacetoksiborhidrid (880 mg, 4,15 mmol). Nakon mešanja preko noći, smeša je zaustavljena zas. vod. NH4Cl rastvorom. Smeša je ekstrahovana dihlormetanom (2 X). Kombinovani organski slojevi su isprani zas. vod. NaCl rastvorom, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom pod pritiskom gasa na silika gelu (eluent: 1 do 10% metanol/dihlormetan) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao glavni dijastereomer. Stereohemija stereocentra 3-morfolina nije poznata.
[1186]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,50 (t, J=7,53 Hz, 3 H) 1,02 (d, J=6,26 Hz, 3 H) 1,46 (s, 3 H) 1,54 - 1,68 (m, 1 H) 1,85 - 1,98 (m, 2 H) 2,01 - 2,06 (m, 1 H) 2,15 - 2,28 (m, 2 H) 2,58 - 2,89 (m, 4 H) 2,97 - 3,13 (m, 2 H) 3,26 - 3,37 (m, 1 H) 3,55 - 3,71 (m, 2 H) 3,77 - 3,85 (m, 1 H) 3,90 (d, J=10,96 Hz, 1 H) 4,78 (d, J=10,17 Hz, 1 H) 6,77 (dt, J=7,48, 1,54 Hz, 1 H) 6,82 - 6,96 (m, 2 H) 6,97 - 7,02 (m, 1 H) 7,08 - 7,30 (m, 4 H). Maseni spektar (ESI) m/z = 547,2 (M+1).
PRIMER 189
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-(tiomorfolino-1,1-dioksid)butan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1187]
[1188] Rastvoru 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-okso-1-((S)-1-oksobutan-2-il)piperidin-3-il)sirćetne kiseline (0,101 g, 0,219 mmol; Primer 188, Korak A) u 1,2-dihloretanu (3 mL) je dodat tiomorfolin 1,1-dioksid (0,128 g, 0,947 mmol), natrijum triacetoksiborhidrid (0,093 g, 0,438 mmol) i 2 kapi sirćetne kiseline. Nakon mešanja tokom 2 dana, smeša je zaustavljena vodom. Smeša je ekstrahovana etilacetatom (2 X). Kombinovani organski slojevi su isprani zas. vod. NaCl rastvorom, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani. Bezbojan film je prečišćen reverzno faznom preparativnom HPLC (kolona: Gemini-NX Cis Sum kolona; Phenomonex, Torrance, CA; eluent: 0 do 100% MeCN 0,1% TFA u vodi 0,1% TFA, tokom 20 minuta). Frakcije koje sadrže proizvod prenete su u levak za odvajanje i dodati su zas. vod. NaHCO3rastvor i dihlormetan. Vodeni sloj je ponovo ekstrahovan dihlormetanom. Kombinovani organski slojevi su isprani zas. vod. NaCl rastvorom, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani da bi se dobilo naslovno jedinjenje.
[1189]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,66 (t, J=7,14 Hz, 3 H) 1,46 (s, 4 H) 1,53 - 1,64 (m, 1 H) 1,78 - 1,91 (m, 1 H) 1,99 - 2,26 (m, 5 H) 2,77 (d, J=15,06 Hz, 1 H) 2,91 - 3,17 (m, 9 H) 4,41 (d, J=9,98 Hz, 1 H) 6,73 (d, J=7,43 Hz, 1 H) 6,90 - 6,91 (m 1 H) 7,09 - 7,22 (m, 2 H) 7,23 - 7,30 (m, 4 H). Maseni spektar (ESI) m/z = 581,2 (M+1).
PRIMER 190
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-(3,3-difluorazetidin-1-il)butan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1190]
[1191] Rastvoru 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-okso-1-((S)-1-oksobutan-2-il)piperidin-3-il)sirćetne kiseline (99 mg, 0,215 mmol; Primer 188, Korak A) u 1,2-dihloretanu (3 mL) dodat je 3,3-difluorazetidin hidrohlorid (55,7 mg, 0,430 mmol), a potom natrijum triacetoksiborhidrid (91 mg, 0,430 mmol). Nakon mešanja preko noći, smeša je zaustavljena vodom. Smeša je ekstrahovana etilacetatom (2 X). Kombinovani organski slojevi su isprani zas. vod. NaCl rastvorom, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani. Ostatak je prečišćen reverzno faznom preparativnom HPLC (kolona: Gemini-NX Cis Sum kolona; Phenomonex, Torrance, CA; eluent: 0 do 100% MeCN 0,1% TFA u vodi 0,1% TFA, tokom 20 minuta). Frakcije koje sadrže proizvod prenete su u levak za odvajanje i dodati su zas. vod. NaHCO3i dihlormetan. Vodeni sloj je ponovo ekstrahovan dihlormetanom.
Kombinovani organski slojevi su isprani zas. vod. NaCl rastvorom, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan da bi se dobilo naslovno jedinjenje.
[1192]<1>H NMR (400 MHz, ACETONITRIL-d3) δ ppm 0,48 (t, J=7,53 Hz, 3 H) 1,32 (s, 3 H) 1,46 - 1,62 (m, 1 H) 1,68 - 1,82 (m, 1 H) 1,90 - 1,98 (m, 2 H) 2,01 - 2,05 (m 1 H) 2,13 - 2,23 (m, 1 H) 2,40 (dd, J=12,42, 4,99 Hz, 1 H) 2,67 - 2,78 (m, 1 H) 2,82 - 2,92 (m, 1 H) 3,16 - 3,29 (m, 1 H) 3,43 - 3,70 (m, 4 H) 4,55 (d, J=10,37 Hz, 1 H) 6,96 (td, J=4,35, 1,66 Hz, 1 H) 7,03 - 7,10 (m, 1 H) 7,12 - 7,21 (m, 4 H) 7,23 - 7,31 (m, 2 H). Maseni spektar (ESI) m/z = 539,0 (M+1).
PRIMER 191
2-((3R,5R,6S)-1-((2S)-1-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)butan-2-il)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1193]
[1194] Rastvoru 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-okso-1-((S)-1-oksobutan-2-il)piperidin-3-il)sirćetne kiseline (99 mg, 0,215 mmol; Primer 188, Korak A) u DCE (3 mL) je dodato 48,7 mg (0,43 mmol) 8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktana (Connolly, T.; Considine, J.; Ding, Z.; Forsatz, B.;
Jennings, M.; MacEwan, M.; McCoy, K.; Place, D.; Sharma, A.; Sutherland, K. Organic Process Research & Development.2010, 14(2), 459-465. Beleška: referenca je za HCl so). Natrijum triacetoksiborhidrid (91 mg, 0,430 mmol) je dodat, a potom sirćetna kiselina (1,2 µL, 0,022 mmol). Nakon mešanja preko noći, smeša je podeljena između 5% vodene HCl i etilacetata. Organski sloj je ispran zas. vod. NaCl rastvorom, osušen preko Na2SO4, i koncentrovan. Ostatak je prečišćen reverzno faznom preparativnom HPLC (eluent: 0-100% MeCN 0,1% TFA u vodi 0,1% TFA, tokom 20 minuta). Frakcije koje sadrže proizvod prenete su u levak za odvajanje i dodati su zas. vod. NaHCO3i dihlormetan. Vodeni sloj je ponovo ekstrahovan dihlormetanom. Kombinovani organski slojevi su isprani zas. vod. NaCl rastvorom, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan da bi se dobilo naslovno jedinjenje.
[1195]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,37 - 0,53 (m, 3 H) 1,48 - 1,58 (m, 4 H) 1,83 - 2,15 (m, 7 H) 2,18 - 2,31 (m, 2 H) 2,50 (s, 2 H) 2,60 (d, J=10,76 Hz, 1 H) 2,70 (d, J=15,65 Hz, 1 H) 2,96 - 3,17 (m, 4 H) 4,29 - 4,42 (m, 2 H) 4,55 (d, J=10,56 Hz, 1 H) 6,65 (dt, J=7,68, 1,44 Hz, 1 H) 6,94 - 7,02 (m, 1 H) 7,06 -7,13 (m, 1 H) 7,14 - 7,21 (m, 1 H) 7,21 - 7,33 (m, 4 H). Maseni spektar (ESI) m/z = 559,2 (M+1).
PRIMER 192
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-(3,3-dimetilmorfolino)butan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1197] Rastvoru 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-okso-1-((S)-1-oksobutan-2-il)piperidin-3-il)sirćetne kiseline (70 mg, 0,151 mmol; Primer 188, Korak A) u DCE (3 mL) je dodato 45,9 mg (0,303 mmol) 3,3-dimetilmorfolin hidrohlorida (Cottle, D.; Jeltsch, A.; Stoudt, T.; Walters, D. Journal of Organic Chemistry.1946, 11(3), 286-91.; Beleška: referenca je za slobodnu bazu) i natrijum triacetoksiborhidrid (64,2 mg, 0,303 mmol). Nakon mešanja preko noći, smeša je razblažena zas. vod. NH4Cl rastvorom. Smeša je ekstrahovana sa DCM (2 X). Kombinovani organski slojevi su isprani zas. vod. NaCl rastvorom, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen preparativnom tankoslojnom hromatografijom na silika gelu (eluent: 50% etilacetat/heksani). Frakcije koje sadrže proizvod su sakupljene, koncentrovane i ponovo prečišćene preparativnom tankoslojnom hromatografijom na silika gelu (eluent: 10% MeOH/DCM) da bi se dobilo naslovno jedinjenje.
[1198]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,47 - 0,51 (m 3 H) 0,92 - 1,07 (m, 6 H) 1,26 (s, 3 H) 1,44 - 1,48 (m 6 H) 1,83 - 1,98 (m, 2H) 1,99 - 2,08 (m, 1 H) 2,14 - 2,52 (m, 3 H) 3,34 - 3,37 (m 1 H) 3,42 -3,52 (m, 1 H) 3,57 - 3,69 (m, 1 H) 3,87 (d, J=10,96 Hz, 1 H) 4,86 (d, J=11,15 Hz, 1 H) 6,77 (d, J=7,43 Hz, 1 H) 6,94 - 7,05 (m, 1 H) 7,08 - 7,30 (m, 6 H). Maseni spektar (ESI) m/z = 561,3 (M+1).
PRIMER 193
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-(3-hidroksi-3-(trifluormetil)azetidin-1-il)butan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1199]
[1200] Rastvoru 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-okso-1-((S)-1-oksobutan-2-il)piperidin-3-il)sirćetne kiseline (70 mg, 0,151 mmol; Primer 188, Korak A) u DCE (3 mL) je dodato 53,8 mg (0,303 mmol) 3-(trifluormetil)azetidin-3-ol hidrohlorida (SAD objava prijave patenta br 2007/0275930) i natrijum triacetoksiborhidrid (64,2 mg, 0,303 mmol). Nakon mešanja tokom 18 sata, smeša je podeljena između vode i DCM. Vodeni sloj je ispran sa DCM. Kombinovani organski slojevi su isprani zas. vod. NaCl rastvorom, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen preparativnom tankoslojnom hromatografijom na silika gelu (eluent: 50% etilacetat/heksani) da bi se dobilo naslovno jedinjenje.
[1201]<1>H NMR (400 MHz, MeOH) δ ppm 0,51 (t, J=7,43 Hz, 3 H) 1,36 (s, 3 H) 1,50 - 1,66 (m, 1 H) 1,71 -1,86 (m, 1 H) 2,09 - 2,26 (m, 2 H) 2,38 (dd, J=12,52, 3,91 Hz, 1 H) 2,52 - 2,64 (m, 1 H) 2,75 (br. s., 1 H) 2,93 (d, J=14,87 Hz, 1 H) 3,11 - 3,27 (m, 2 H) 3,28 - 3,43 (m, 3 H) 3,66 - 3,79 (m, 2 H) 4,62 (d, J=10,56 Hz, 1 H) 6,86 - 6,98 (m, 1 H) 7,03 (s, 1 H) 7,09 - 7,22 (m, 4 H) 7,27 (d, J=7,24 Hz, 2 H). Maseni spektar (ESI) m/z = 587,2 (M+1).
PRIMER 194
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((S)-1-(metil(oksetan-3-il)amino)butan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1202]
Korak A.2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((S)-1-(metilamino)butan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina - amonijum so
[1203]
[1204] Rastvoru 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-okso-1-((S)-1-oksobutan-2-il)piperidin-3-il)sirćetne kiseline (201 mg, 0,434 mmol; Primer 188 Korak A) u DCE (3 mL) je dodat metilamin hidrohlorid (117 mg, 1,736 mmol), a potom natrijum triacetoksiborhidrid (184 mg, 0,868 mmol). Nakon 4 sata, smeša je razblažena metanolom i sa DCM, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom pod pritiskom gasa na silika gelu (eluent: 20 - 100% etilacetat/heksani, a potom 6: 1:0,1 DCM:MeOH:NH4OH) da bi se dobilo naslovno jedinjenje.
Korak B.2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((S)-1-(metil(oksetan-3-il)amino)butan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1205] Rastvoru oksetan-3-on (17,78 mg, 0,247 mmol) u DCE (3 mL) je dodata amonijum so 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((S)-1-(metilamino)butan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetne kiseline (61 mg, 0,123 mmol) dobijena u Koraku A, a potom natrijum triacetoksiborhidrid (78 mg, 0,370 mmol) i 3 kapi AcOH. Nakon 45 minuta, dodati su 3 ml MeOH i oksetan-3-on (12 mg, 0,17 mmol). Nakon mešanja preko noći, dodati su oksetan-3-on (12 mg, 0,17mol) i natrijum triacetoksiborhidrid (60 mg, 0,32 mmol). Nakon 24 sata, smeša je razblažena metanolom i uparavana na silika gelu. Čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom pod pritiskom gasa na silika gelu (eluent: 0 do 100% [6:1:0,1 DCM/MeOH/NH4OH] u DCM). Frakcije koje sadrže proizvod su sakupljene, koncentrovane i ponovo prečišćene preparativnom tankoslojnom hromatografijom na silika gelu (eluent: 10%MeOH/DCM) da bi se dobilo naslovno jedinjenje.
[1206]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,51 (t, J=7,53 Hz, 3 H) 0,78 - 0,93 (m, 1 H) 1,14 - 1,32 (m, 3 H) 1,87 - 1,95 (m 1 H) 2,04 (d, J=13,30 Hz, 1 H) 2,12 (s, 3 H) 2,19 - 2,38 (m, 2 H) 2,71 (d, J=15,65 Hz, 1 H) 2,99 - 3,15 (m, 3 H) 3,44 - 3,60 (m, 1 H) 4,44 - 4,81 (m, 6 H) 6,81 (d, J=7,24 Hz, 1 H) 6,94 - 7,04 (m, 2 H) 7,09 - 7,21 (m, 2 H) 7,23 - 7,31 (m, 3 H). Maseni spektar (ESI) m/z = 533,2 (M+1).
PRIMER 195
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-okso-1-((S)-1-(2-oksooksazolidin-3-il)butan-2-il)piperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1207]
Korak A. (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-((2-hidroksietil)amino)butan-2-il)-3-metilpiperidin-2-on i (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((R)-1-((2-hidroksietil)amino)butan-2-il)-3-metilpiperidin-2-on
[1209] (S)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)butanal (180 mg, 0,405 mmol; Primer 80, Korak C) u ClCH2CH2Cl (1 mL) mešan je sa natrijum triacetoksiborhidridom (172 mg, 0,81 mmol), etanolaminom (0,04 mL, 0,73 mmol) i sirćetnom kiselinom (0,06 mL, 1,013 mmol) na sobnoj temperaturi tokom 18 h, pri čemu je analiza pomoću LC-MS naznačila prisustvo željenog proizvoda. Smeša je podeljena između zasićenog NaHCO3i CH2Cl2. Organski sloj je koncentrovana, i ostatak prečišćen hromatografijom (silika gel, heksan/EtOAc, onda EtOAc/MeOH, do 15%) da bi se dobila naslovna jedinjenja kao smeša dva dijastereomera 1:1. MS (ESI) m/z = 489 (M+1).
Korak B.3-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)butil)oksazolidin-2-on i 3-((R)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)butil)oksazolidin-2-on
[1210]
[1211] Smeša (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-((2-hidroksietil)amino)butan-2-il)-3-metilpiperidin-2-ona i (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((R)-1-((2-hidroksietil)amino)butan-2-il)-3-metilpiperidin-2-ona (60 mg, 0,123 mmol; Primer 195, Korak A) je mešana sa 1,1'-karbonildiimidazolom (99 mg, 0,61 mmol) i 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-enom (37 mg, 0,245 mmol) u 1,4 dioksanu (1 mL). Smeša je zagrejana do 100 °C u uljanom kupatilu tokom 18 h. Smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature, razblažena je sa EtOAc i isprana vodom tri puta. Sirov proizvod je, zatim, filtriran kroz sloj koji obuhvata silika gel i Na2SO4, da bi se dobilo naslovno jedinjenje koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI) m/z = 515 (M+1).
Korak C.2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((2S)-1-(5-metil-2-oksooksazolidin-3-il)butan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1212] Naslovno jedinjenje pripremljeno je od smeše dobijene u Primeru 195, Korak B, procedurom sličnoj onoj opisanoj u Primeru 60, Korak F. Smeša dva dijastereomera je izolovana, a zatim je dalje prečišćena hiralnim razdvajanjem da bi se dobilo naslovno jedinjenje (250 × 30 mm Chiralpak<®>IC kolona (Chiral Technologies, Inc., West Chester, PA, SAD) sa 32 g/min MeOH (20mM NH3)).
[1213]<1>H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm 0,57 (t, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,70 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 2,25 (t, 1H), 2,78 (br, 1H), 2,98 (br, 1H), 3,13 (m, 3H), 3,62 (m, 2H), 3,85 (br, 1H), 4,40 (m, 3H), 6,67 (m, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,99 (br, 2H), 7,14 (m, 2H), 7,24 (m, 2 H). MS (ESI) m/z = 533 (M+1).
PRIMER 196
2-((3R,SR,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-okso-1-((S)-1-(2-oksopiridin-1(2H)-il)butan-2-il)piperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1214]
Korak A. (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-hidroksibutan-2-il)-3 -metilpiperidin-2-on
[1215]
[1216] (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-hidroksibutan-2-il)-3-metilpiperidin-2-on (60 mg, 0,134 mmol; Primer 80, Korak C) je mešana sa trifenilfosfin (42 mg, 0,161 mmol), 2-hidroksipiridin (14,1 mg.0,148 mmol) i diizopropil azodikarboksilat (0,029 mL, 0,148 mmol) u toluenu u 3-grlom okruglom balonu osušenom u peći. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 h pod azotom. Rastvarač je uparavan. Ostatak je onda prečišćen hromatografijom (silika gel, heksan/EtOAc, 1:0 do 2:3) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bezbojno ulje.
Korak B.2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-okso-1-((S)-1-(2-oksopiridin-1(2H)-il)butan-2-il)piperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1217] U okrugli balon od 25 mL napunjen sa (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-hidroksibutan-2-il)-3-metilpiperidin-2-onom (35 mg, 0,067 mmol; Primer 196, Korak A) je dodat THF, voda (dok reakcija nije postala i ostala mutna uz lagano mešanje) i tBuOH (sve dok mutna reakcija nije postala providna).4-Metilmorfolin 4-oksid monohidrat (13,6 mg, 0,10 mmol) je dodat, a potom osmijum tetroksid, 4 mas. %, u vodi (0,016 mL, 0,067 mmol). Reakcija je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi tokom 16 h do završetka obrazovanja diola. Dobijenoj smeši je dodat Džonsov reagens (70 µL) na sobnoj temperaturi i mešanje je nastavljeno tokom 18 h. Reakcija je zaustavljena vodom, razblažena sa EtOAc i ekstrahovana sa dodatnim EtOAc (3 × 8 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan. Svetlo zelenkasti ostatak je prečišćen preparativnom HPLC da bi se dobilo naslovno jedinjenje.
[1218]<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 0,53 (t, 3H), 1,43 (s, 3H), 1,68 (m,1H), 1,85 (t, 1H), 2,03 (m, 2H), 2,65 (m, 1H), 2,91 (m, 1H), 3,30 (m, 2H), 3,72 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 6,71 (m, 4H), 7,70 (m, 4H), 7,26 (m, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,77 (m, 1H). Maseni spektar (ESI) m/z = 541 (M+1).
PRIMER 197
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-okso-1-((S)-1-(2-okso-5-(trifluormetil)piridin-1(2H)-il)butan-2-il)piperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1219]
[1220] 2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-okso-1-((S)-1-(2-okso-5-(trifluormetil)piridin-1(2H)-il)butan-2-il)piperidin-3-il)sirćetna kiselina pripremljen je korišćenjem procedure opisane za primer 196 uz upotrebu 2-hidroksi-5-(trifluormetil)piridina i tri-n-butilfosfina, azodikarboksilnog dipiperidina u Koraku A.
[1221]<1>H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm 0,54 (t, 3H), 1,42 (s, 3H), 1,60 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 2,01 (m, 2H), 2,77-2,93 (m, 2H), 3,13 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 4,32 (m, 2H), 6,50 (m, 1H), 6,71 (m, 1H), 6,77 (m, 1H), 6,91 (br, 2H), 7,03 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,69 (m, 2H). Maseni spektar (ESI) m/z = 609 (M+1).
PRIMER 198
(3 S, SR,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((S)-1-(piridin-3-iloksi)butan-2-il)piperidin-2-on
[1222]
[1223] (3 S, SR,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((S)-1-(piridin-2-iloksi)butan-2-il)piperidin-2-on (10 mg) pripremljen je kao što je opisano za primer 196 uz upotrebu 3-hidroipiridina umesto 2 hidroksipiridina.
[1224]<1>H NMR (MeOH-d4, 500 MHz) δ ppm 0,62 (m, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,70 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 2,18 (m, 2H), 2,59 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 3,44 (m, 2H), 4,11 (m, 1H), 4,58 (m, 1H), 4,70 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 7,15-7,28 (m, 6H), 7,81 (m, 1H), 7,98 (m, 1H), 8,37 (m, 1H), 8,56 (s, 1H). Maseni spektar (ESI) m/z = 541 (M+1).
PRIMER 199
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-okso-1-((1S)-1-(tetrahidrofuran-2-il)propil)piperidin-3-il)sirćetna kiselina (Izomer 1)
[1225]
* stereohemija nije određena
Korak A. (3S,5R,6S)-3-alil-1-((3S)-7-((terc-butildimetilsilil)oksi)-4-hidroksiheptan-3-il)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metilpiperidin-2-on
<∗>stereohemija nije određena
[1227] Grinjarov reagens dobijen od (3-brompropoksi)(terc-butil)dimetilsilana pripremljen je na 1,8 mmol skali prema Minguez, et al. Biorg. Med. Chem 11, 3335, 2003 kao sivi rastvor u THF (~3 mL). Oko 1,5 mL Grinjarovog reagensa je polako dodato rastvoru (S)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)butanala (100 mg, 0,22 mmol; Primer 80, Korak C) u THF (1 mL) na sobnoj temperaturi. Nakon 2 h, reakcija je razblažena u etilacetatu i isprana zasićenim rastvorom amonijum hlorida, a potom zas. vod. NaCl rastvorom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan. Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu uz eluciju etilacetatom/heksanom dobijeno je naslovno jedinjenje kao smeša dijastereomera.
[1228]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) reprezentativni signali: glavni dijastereomer δ ppm 1,17 (s, 3H), 4,25 (d J=10,6 Hz, 1H). manje zastupljen dijastereomer δ ppm 1,21 (s, 3H), 4,37 (d, J=10,6 Hz, 1H). Maseni spektar (ESI) m/z = 618,4 (M+1).
Korak B. (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((3S)-4,7-dihidroksiheptan-3-il)-3-metilpiperidin-2-on
[1229]
[1230] Rastvor (3S,SR,6S)-3-alil-1-((3S)-7-(terc-butildimetilsililoksi)-4-hidroksiheptan-3-il)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metilpiperidin-2-ona (127mg, 0,21 mmol; Primer 199, Korak A) u THF (1,5 mL ) tretiran je tetrabutilamonijum fluoridom (0,62 mL 1M u THF, 0,62 mmol) na sobnoj temperaturi tokom 1,5 sati. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom. Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu uz eluciju etilacetatom/heksanom dobijeno je naslovno jedinjenje kao smeša dijastereomera.
[1231]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) reprezentativni signali: glavni dijastereomer δ ppm 1,15 (s, 3H), 4,26 (d J=10,6 Hz, 1H), manje zastupljen dijastereomer δ ppm 1,20 (s, 3H), 4,31 (d, J=10,6 Hz, 1H). Maseni spektar (ESI) m/z = 504,3 (M+1).
Korak C. (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((S)-1-((S)-tetrahidrofuran-2-il)propil)piperidin-2-on i (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((S)-1-((R)-tetrahidrofuran-2-il)propil)piperidin-2-on
[1232]
[1233] Rastvor (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((3S)-4,7-dihidroksiheptan-3-il)-3-metilpiperidin-2-ona (55mg, 0,11 mmol; Primer 199, Korak B) i trifenilfosfina (57,2 mg, 0,22 mmol) u dihlormetanu (2 mL) tretiran je sa (E)-dietil diazen-1,2-dikarboksilatom (0,033 ml, 0,22 mmol) na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu uz eluciju etilacetatom/heksanom dobijeno je jedno od naslovnih jedinjenja kao glavni dijastereomer kao jedinjenje koje se prvo eluira, a potom manje zastupljen dijastereomer.
(3S,SR,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((1S)-1-(tetrahidrofuran-2-il)propil)piperidin-2-on (glavni dijastereomer; jedinjenje koje se prvo eluira)
[1234]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,65 (t, J=7,43 Hz, 3H) 1,20 (s, 3H) 1,51-1,58 (m, 3H), 1,71 (m, 3H), 1,83-1,97 (m, 4H), 2,54-2,57 (dd, J=7,53, 3,62 Hz, 2H), 3,08-3,14 (ddd, J=13,01, 10,47, 3,72 Hz, 1H), 3,53-3,58 (m, 2H), 3,73-3,77 (m, 1H), 4,30 (d, J=10,56 Hz, 1H), 5,08 (s, 1H), 5,11 (d, J=4 Hz, 1H), 5,74-5,84 (m, 1H), 6,62-6,64 (d, J=8 Hz, 1 H), 6,86 (s, 3H), 7,02 (t, J=8Hz, 1H), 7,04-7,09 (s, 1H), 7,15 (d, J=4Hz, 2H). Maseni spektar (ESI) m/z = 486,3 (M+1).
(3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((1S)-1-(tetrahidrofuran-2-il)propil)piperidin-2-on (manje zastupljen dijastereomer; jedinjenje koje se drugo eluira)
[1235]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,47 (t, J=7,53 Hz, 3H), 1,10-1,21 (m, 4H), 1,36-1,46 (m, 1H), 1,51 (s, 1H), 1,73-2,06 (m, 5H), 2,45-2,59 (m, 3H), 3,07-3,14 (ddd, J=13,60, 10,56, 3,23 Hz, 1 H) 3,70 - 3,80 (m, 2 H) 4,37 (d, J=0,59 Hz, 1 H) 4,69 (d, J=10,76 Hz, 1 H) 5,14 - 5,23 (m, 2H) 5,75 - 5,85 (m, J=17,17, 9,83, 7,43,7,43 Hz, 1H) 6,68 (dt, J=7,38, 1,59 Hz, 1H) 6,90 - 6,94 (m, 3H) 7,04 (m, 2H), 7,12 (d, J=8Hz, 2H). Maseni spektar (ESI) m/z = 486,3 (M+1)
Korak D.2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-okso-1-((1S)-1-(tetrahidrofuran-2-il)propil)piperidin-3-il)sirćetna kiselina (Izomer 1)
[1236] Naslovno jedinjenje pripremljeno je od (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((1S)-1-(tetrahidrofuran-2-il)propil)piperidin-2-ona (glavni dijastereomer; jedinjenje koje se prvo eluira; Primer 99, Korak C) procedurom sličnoj onoj opisanoj u Primeru 60, Korak F.
[1237]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,61 (t, J=7,63 Hz, 3 H) 1,34(s, 3 H) 1,46 - 1,56 (m, 2 H) 1,72 (s, br, 3 H) 1,82-1,89 (m, 2 H) 2,00 - 2,14 (m, 2 H) 2,61 (d, J=13,89 Hz, 2 H)2,76 - 2,84 (m, 2 H) 3,20 (dd, J=13,30, 7,24 Hz, 2 H) 3,29 (br. s., 1 H) 3,73 (td, J=7,87, 5,18 Hz, 1 H) 4,34 (d,J=10,37 Hz, 1 H) 6,68(dd, J=7,43, 1,56 Hz, 1 H) 6,87 (s, 1 H) 7,00 - 7,15 (m, 4 H) 7,14 (dd, J=8,12, 0,5 Hz, 2 H). Maseni spektar (ESI) m/z = 504,3 (M+1)
PRIMER 200
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-okso-1-((1S)-1-(tetrahidrofuran-2-il)propil)piperidin-3-il)sirćetna kiselina (Izomer 2)
[1238]
* stereohemija nije određena
[1239] Naslovno jedinjenje pripremljeno je od (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((1S)-1-(tetrahidrofuran-2-il)propil)piperidin-2-ona (manje zastupljen dijastereomer; jedinjenje koje se drugo eluira; Primer 99, Korak C) procedurom sličnoj onoj opisanoj u Primeru 60, Korak F.
[1240]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,46 (t, J=7,63 Hz, 3 H) 1,15-1,26 (m, 3 H) 1,36 (s, br.
3H), 1,46-1,50 (m, 1H), 1,79-1,85 (m, 4H), 2,05-2,09 (dd, J=12, 4 Hz, 1H), 2,17 (t, J=12 Hz, 1H), 2,51 (s, br, 1H), 2,66 (d, J=12 Hz, 1 H), 2,77 (d, J=12 Hz, 1 H), 3,76 (m, 2 H), 4,68 (d, J=8nHz, 1H), 6,76 (d, J=8 Hz, 1H), 6,92-7,03 (m, 3H), 7,06 (d, J=2,2 Hz, 2H), 7,16 (d, J=8,8 Hz, 2H). Maseni spektar (ESI) m/z = 504,3 (M+1)
PRIMER 201
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-okso-1-((1S)-1-(5-oksotetrahidrofuran-2-il)propil)piperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1241]
* stereohemija nije određena
[1242] Naslovno jedinjenje pripremljeno je korišćenjem procedure za oksidaciju iz Primera 199, ali uz upotrebu većeg viška natrijum perjodata (7 ekv.) i reagovanjem tokom dužeg vremenskog perioda (18h).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,7 (s, be, 3H), 1,42 (s, br, 3H), 1,68-1,75 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 2,21-2,24 (m, 3H), 2,33 (m, 1H), 2,49-2,67 (m, 3H), 2,97 (d, J=12 Hz, 1H), 3,37 (m, 2H), 3,51 (m, 1H), 4,60 (d, J=8Hz, 1H), 6,96 (m, 1H), 7,10 (s, 1H) 7,13-7,19 (m, 2H), 7,31 (s, br, 4H). Maseni spektar (ESI) m/z = 518,2 (M+1).
PRIMER 202
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-okso-1-((1S)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)propil)piperidin-3-il)sirćetna kiselina (Izomer 1)
[1243]
* stereohemija nije određena
Korak A. (3S,5R,6S)-3-alil-1-((3S)-8-((terc-butildimetilsilil)oksi)-4-hidroksioktan-3-il)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metilpiperidin-2-on
[1244]
[1245] Naslovno jedinjenje pripremljeno je kao smeša dijastereomera procedurom sličnoj onoj opisanoj u Primeru 199, Korak A, zamenom (4-hlorobutoksi)(terc-butil)dimetilsilana za (3-brompropoksi)(tercbutil)dimetilsilan u pripremi Grinjarovog reagensa. Maseni spektar (ESI) m/z = 632,2 (M+1).
Korak B. (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((3S)-4,8-dihidroksioktan-3-il)-3-metilpiperidin-2-on
[1247] Naslovno jedinjenje dobijeno je od (3S,5R,6S)-3-alil-1-((3S)-8-((tercbutildimetilsilil)oksi)-4-hidroksioktan-3-il)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metilpiperidin-2-ona (Primer 202, Korak B) korišćenjem procedure slične onoj opisanoj u Primeru 221, Korak B. Pomoću NMR primećeno je da odnos dijastereomera iznosi oko 2:1.
[1248]<1>H NMR (400 MHz, d4-metanol) reprezentativni signali: glavni dijastereomer δ ppm 0,45 (t, J=7,6 Hz, 3H), 4,76 (d, J=12 Hz, 1H). manje zastupljen dijastereomer: δ ppm 0,54 (t, J=7,6 Hz, 3H), 4,53 (d, J=12 Hz, 1H). m/z = 518,2 (M+1).
Korak C. (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((1S)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)propil)piperidin-2-on
[1249]
* stereohemija nije određena
[1250] Rastvor (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((3S)-4,8-dihidroksioktan-3-il)-3-metilpiperidin-2-ona (31 mg, 0,060 mmol; smeša dijastereomera; Primer 202, Korak B) i trifenilfosfina (31,4 mg, 0,12 mmol) u dihlormetanu (1,5 mL) tretiran je (E)-dietil diazen-1,2-dikarboksilatom (0,02 ml, 0,12 mmol) na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu uz eluciju etilacetatom/heksanom dobijeno je naslovno jedinjenje kao smeša dijastereomera.
[1251]<1>H NMR (400 MHz, d4-Metanol) reprezentativni signali: glavni dijastereomer δ ppm 0,46 (t, J=8 Hz, 3H), 4,75 (d, J=12 Hz, 1H). manje zastupljen dijastereomer δ ppm 0,55 (t, J=8 Hz, 3H), 4,53 (d, J=12 Hz, 1H). Maseni spektar (ESI) m/z = 500,2 (M+1)
Korak D. (3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-(2,3-dihidroksipropil)-3-metil-1-((1S)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)propil)piperidin-2-on
* stereohemija nije određena
[1253] Rastvor (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((lS)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)propil)piperidin-2-ona (3 mg, 5,99 µmol; Primer 202, Korak C) u THF (37,5 µL), H2O (25 µL) i t-butanolu (21 µL) tretiran je 4-metilmorfolin N-oksidom (2,45 mg, 0,021 mmol) i 2,5% osmijum tetroksidom u t-BuOH (2 µL, 0,15 µmol) na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Smeša je razblažena etilacetatom, isprana vodom, a potom zas. vod. NaCl rastvorom, i osušena preko natrijum sulfata. Nakon koncentrovanja, smeša dijastereomera korišćena je u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. Maseni spektar (ESI) m/z = 534,1 (M+1)
Korak E.2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-okso-1-((1S)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)propil)piperidin-3-il)acetaldehid
[1254]
* stereohemija nije određena
[1255] Rastvor (3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-(2,3-dihidroksipropil)-3-metil-1-((1S)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)propil)piperidin-2-ona (3 mg, 5,61 µmol; Primer 202, Korak D) u vodi (20,0 µL) i THF (40,0 µL) tretiran je natrijum perjodatom (3,60 mg, 0,02 mmol). Nakon obrazovanja taloga, metanol (40 µL) je dodat da bi se obrazovala emulzija koja je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata.
Reakcija je razblažena zas. vod. NaCl rastvorom i ekstrahovana etilacetatom. Kombinovani organski slojevi osušeni su preko natrijum sulfata, filtrirani i filtrat je koncentrovan da bi se dobila smeša dva dijastereomera koja je korišćen u sledećoj fazi. Maseni spektar (ESI) m/z = 502,1 (M+1)
Korak F.2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-okso-1-((1S)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)propil)piperidin-3-il)sirćetna kiselina (Izomer 1)
[1256] Rastvor 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-okso-1-((1S)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)propil)piperidin-3-il)acetaldehida (3 mg, 5,97 µmol; smeša stereoizomera, Primer 202, Korak E) u rastvoru 1,25 M monobaznog kalijum fosfata u vodi (0,050 mL), t-butanolu (0,050 mL) i 2,0 M 2-metilbut-2-en u THF (0,15 mL, 0,30 mmol) tretirano je natrijum hloritom (2,16 mg, 0,024 mmol) na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Reakcija je zaustavljena 1 M rastvorom natrijum tiosulfata (0,03 mL). Nakon 10 min, smeša je zakiseljena 1M rastvorom kalijum bisulfata (0,03 mL) i ekstrahovana etilacetatom. Organski slojevi su isprani zas. vod. NaCl rastvorom i osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata. Prečišćavanjem reverzno faznom preparativnom HPLC (eluent: 0 do 100% MeCN 0,1% TFA u vodi 0,1% TFA, tokom 20 minuta) dobijeno je naslovno jedinjenje kao izomer koji se prvi eluira.
[1257]<1>H NMR (400 MHz, MeOH-D4) δ ppm 0,51 (t, J=8 Hz, 3H), 1,03 (m, 1H), 1,32 (s, br, 1H), 1,39 (s, 3H), 1,50 (m, 2H), 1,67 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,96 (m, 3H), 2,19-2,22 (m, 2H), 2,60 (d, J=12 Hz, 1H), 2,99 (d, J=12 Hz, 1H), 3,16 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,51 (m.1H), 3,85 (m, 1H), 4,57 (d, J=12 hZ, 1H), 6,97-6,99 (m, 1H), 7,06 (s, br, 1H), 7,15-7,21 (m, 3H), 7,29-7,31 (d, J=8 Hz, 2H). Maseni spektar (ESI) m/z = 518,2 (M+1).
[1258] Daljom elucijom dobijen je Primer 203 kao izomer koji se drugi eluira.
PRIMER 203
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-okso-1-((1S)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)propil)piperidin-3-il)sirćetna kiselina (Izomer 2)
[1259]
* stereohemija nije određena
[1260]<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 0,39 (t, J=8 Hz, 3H), 1,00-1,07 (m, 1H), 1,18-1,20 (m, 1H), 1,32 (s, br, 1H), 1,37 (s, br, 3H), 1,50-1,68 (m, 4H), 1,86 (m, 2H), 2,15-2,19 (m, 2H), 2,58 (d, J=16 Hz, 1H), 2,96 (d, J=16 Hz, 1H), 3,41 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,89-3,94 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,71 (d, J=8 HZ, 1H), 6,94 (m, 1H), 7,03 (s, br, 1H), 7,14-7,20(m, 4H), 7,28-7,30 (d, J=8 HZ, 2H). Maseni spektar (ESI) m/z = 518,2 (M+1)
PRIMER 204
2-((3R, SR, 6 S)-1-((R)-1-(B enzo[d]tiazol-2-il)propil)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina ili 2-((3R,5R,6S)-1-((S)-1-(Benzo[d]tiazol-2-il)propil)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
(Izomer 1)
Korak A.1-(Benzo[d]tiazol-2-il) propan-1-ol
[1262]
[1263] Rastvoru 1,3-benzotiazol-2-karbaldehida (0,96 g, 5,88 mmol) u THF (15,0 mL) je dodat etilmagnezijum bromid (1,0 M rastvor u THF, 12,0 mL, 12,0 mmol, 2 ekv.), polako tokom 15 minuta (primećena je egzotermnost). Dobijeni tamno crveni rastvor mešan je na sobnoj temperaturi tokom 55 minuta, zatim je zaustavljen zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida (4 mL). Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom pod pritiskom gasa na silika gelu (0-70% EtOAc u gradijentu heksana) dobijeno je naslovno jedinjenje kao crveno ulje.
Korak B.2-(1-Brompropil)benzo[d]tiazol
[1264]
[1265] Rastvoru 891,4 mg (4,61 mmol) 1-(benzo[d]tiazol-2-il)propan-1-ola (Primer 1, Korak A) u THF (12,0 mL) na 0 °C dodat je trifenilfosfin (1,8 g, 6,86 mmol, 1,5 ekv.), a potom ugljen tetrabromid (2,22 g, 6,69 mmol, 1,5 ekv.). Dobijena smeša mešana je na 0 °C tokom 35 minuta, zatim je ostavljena da se zagreje do sobne temperature preko noći. Potom je reakciona smeša koncentrovana pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje hromatografijom pod pritiskom gasa na silika gelu (0-50% EtOAc u gradijentu heksana) dobijeno je naslovno jedinjenje kao tamno ulje.
Korak C. (3S,5R,6S)-3-alil-1-((R)-1-(Benzo[d]tiazol-2-il)propil)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metilpiperidin-2-on i (3S,5R,6S)-3-alil-1-((S)-1-(benzo[d]tiazol-2-il)propil)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metilpiperidin-2-on
[1266]
[1267] Suspenziji natrijum hidrida (60% disperzija u ulju, 100,0 mg, 2,500 mmol, 3,1 ekv.) u DMF (1 mL) na 0 °C je dodat rastvor 300 mg (0,801 mmol) (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metilpiperidin-2-ona (Primer 60, Korak D) u DMF (1 mL) tokom 1 minuta. Nakon 5 minuta, rastvor 576,7 mg (2,25 mmol, 2,8 ekv.) 2-(1-brompropil)benzo[d]tiazola (Primer 204, Korak B) u DMF (1 mL) je dodat u kapima. Dobijena smeša ostavljena je da se zagreje do sobne temperature preko noći. Reakcija je zaustavljena vodom, i potom je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem reverzno faznom preparativnom HPLC (Agilent Eclipse Plus C18 kolona (Agilent Technologies, Santa Clara, CA), 0,1% TFA u CH3CN/H2O, gradijent 70% do 90% tokom 25 minuta) dobijena je smeša naslovnih jedinjenja kao bela čvrsta supstanca.
Korak D.2-((3R,5R,6S)-1-((R)-1-(Benzo[d]tiazol-2-il)propil)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina ili 2-((3R,5R,6S)-1-((S)-1-(Benzo[d]tiazol-2-il)propil)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina (Izomer 1)
[1268] Rastvoru 97,5 mg (0,177 mmol) (3S,5R,6S)-3-alil-1-((R)-1-(benzo[d]tiazol-2-il)propil)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metilpiperidin-2-ona (Primer 204, Korak C) u acetonitrilu (1 mL), vodi (1,5 mL) i ugljen tetrahloridu (1 mL) dodati su natrijum perjodat (154,2 mg, 0,721 mmol, 4,1 ekv.), a potom rutenijum(III) hlorid hidrat (11,0 mg, 0,049 mmol, 0,27 ekv.). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2,75 sati, zatim propuštena kroz filter od 0,45 µm da bi se uklonile preostale čvrste supstance, i potom koncentrovana pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem reverzno faznom preparativnom HPLC (Agilent Eclipse Plus C18 kolona (Agilent Technologies, Santa Clara, CA), 0,1% TFA u CH3CN/H2O, gradijent 40% do 80% tokom 25 minuta) dobijeno je jedno od naslovnih jedinjenja kao izomer koji se prvi eluira, kao bela čvrsta supstanca.
[1269]<1>H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1,05 (t, J=7,46 Hz, 3 H) 1,55 (s, 3 H) 2,10 - 2,32 (m, 3 H) 2,41 - 2,54 (m, 1 H) 2,87 - 2,98 (m, 2 H) 3,16 - 3,25 (m, 1 H) 4,62 (d, J=10,27 Hz, 1 H) 4,81 (dd, J=8,56, 6,85 Hz, 1 H) 6,71 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 6,80 (d, J=8,07 Hz, 2 H) 6,88 (d, J=8,31 Hz, 2 H) 6,96 (s, 1 H) 7,03 7,10 (m, 1 H) 7,16 (dd, J=7,95, 0,86 Hz, 1 H) 7,42 - 7,47 (m, 1 H) 7,48 - 7,54 (m, 1 H) 7,85 (t, J=8,19 Hz, 2 H). Maseni spektar (ESI) m/z = 567 (M+1).
PRIMER 205
2-((3R,5R,6S)-1-((R)-1-(Benzo[d]tiazol-2-il)propil)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina ili 2-((3R,5R,6S)-1-((S)-1-(Benzo[d]tiazol-2-il)propil)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
(Izomer 2)
[1270]
[1271] Jedno od naslovnih jedinjenja (Izomer 2) pripremljeno je od (3S,5R,6S)-3-alil-1-((S)-1-(benzo[d]tiazol-2-il)propil)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metilpiperidin-2-ona (Primer 204, Korak C) kao izomer koji se drugi eluira kako je opisano u Primeru 204, Korak D.
[1272]<1>H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,77 (t, J=7,34 Hz, 3 H) 1,39 (s, 3 H) 2,03 - 2,16 (m, 2 H) 2,16 - 2,24 (m, 1 H) 2,58 (dt, J=14,61, 7,49 Hz, 1 H) 2,82 - 2,98 (m, 2 H) 3,20 - 3,29 (m, 1 H) 4,75 - 4,84 (m, 2 H) 6,75 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 6,94 (s, 1 H) 7,00 (d, J=8,31 Hz, 2 H) 7,05 - 7,11 (m, 3 H) 7,13 - 7,17 (m, 1 H) 7,44 - 7,49 (m, 1 H) 7,53 (t, J=7,46 Hz, 1 H) 7,87 (d, J=8,07 Hz, 1 H) 8,01 (d, J=8,07 Hz, 1 H). Maseni spektar (ESI) m/z = 567 (M+1).
[1273] Primeri 206 do 218 su, takođe, pripremljeni od (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metilpiperidin-2-ona (Primer 71, Korak D) kako je opisano u Primeru 204, zamenom 2-(1-brompropil)benzo[d]tiazola u Primeru 204, Korak C, sa ekvivalentnom količinom odgovarajućeg alkilhalida. Potrebni alkilhalidi (reagensi) pripremljeni su kako je opisano u pojedinačnim primerima.
PRIMER 2206
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((S)-1-(3-metilizoksazol-5-il)propil)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina ili 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((R)-1-(3-metilizoksazol-5-il)propil)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1274]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,74 (t, J=7,43 Hz, 3 H) 1,33 (s, 3 H) 1,90 - 2,11 (m, 2 H) 2,14 - 2,29 (m, 5 H) 2,90 (q, J=7,24 Hz, 2 H) 3,37 - 3,47 (m, 1 H) 4,47 (t, J=7,14 Hz, 1 H) 4,60 (d, J=10,37 Hz, 1 H) 5,70 (s, 1 H) 6,80 (dt, J=7,48, 1,54 Hz, 1 H) 6,90 - 7,02 (m, 3 H) 7,04-7,19 (m, 4 H). Maseni spektar (ESI) m/z = 515 (M+1).
Sinteza 5-(1-brompropil)-3-metilizoksazola:
Korak A.1-(3-metilizoksazol-5-il)propan-1-ol
[1276]
[1277] Rastvoru 3-metilizoksazol-5-karbaldehida (0,801 g, 7,21 mmol) u 10 mL THF na -78°C je dodat etilmagnezijum bromid (3,60 mL, 10,81 mmol) polako. Reakciona smeša mešana je na -78°C tokom 2h, zatim zaustavljena zasićenim vod. NH4Cl rastvorom, i ekstrahovana etrom (3x80 mL). Kombinovani organski slojevi osušeni su preko Na2SO4, filtrirani i filtrat je uparavan da bi se dobilo sirov proizvod. Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu, elucija sa 10 do 60% EtOAc/heksan da bi se dobilo naslovno jedinjenje. Maseni spektar (ESI) m/z = 142,2 (M+1).
Korak B.5-(1-Brompropil)-3-metilizoksazol
[1278] Rastvoru 1-(3-metilizoksazol-5-il)propan-1-ola (0,589 g, 4,17 mmol) u 15 mL THF je dodat CBr4(1,730 g, 5,22 mmol) i trifenilfosfin (1,423 g, 5,42 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3h. Čvrsta supstanca je odvojena filtracijom i isprana sa THF. Filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, elucija sa 5 do 30% EtOAc/heksan da bi se dobilo naslovno jedinjenje. Maseni spektar (ESI) m/z = 204,2 (M+1).
PRIMER 207
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-(6-hlorpiridin-2-il)propil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina ili 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((R)-1-(6-hlorpiridin-2-il)propil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1279]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δppm 0,77 (t, J=7,43 Hz, 3 H) 1,30 (s, 3 H) 1,99 - 2,13 (m, 2 H) 2,15-2,37 (m, 2 H) 2,70 - 2,90 (m, 2 H) 3,20 (ddd, J=12,96, 9,73, 3,33 Hz, 1 H) 4,56 (t, J=7,24 Hz, 1 H) 4,84 (d, J=9,98 Hz, 1 H) 6,82 (dt, J=7,43, 1,56 Hz, 1 H) 6,88 (d, J=8,22 Hz, 2 H) 6,99 - 7,24 (m, 7 H) 7,47 (t, J=7,73 Hz, 1 H). Maseni spektar (ESI) m/z = 545 (M+1).
Sinteza 2-(1-brompropil)-6-hlorpiridina:
Korak A.1-(6-Hlorpiridin-2-il)propan-1-ol
[1280]
[1281] Rastvoru 6-hloropikolinaldehida (1,00 g, 7,06 mmol) u 20 mL THF na - 78°C polako je dodat etilmagnezijum bromid, 3,0 M rastvor u dietiletru (3,53 mL, 10,60 mmol). Reakciona smeša mešana je na -78°C tokom 2h. Reakciona smeša je zaustavljena zas. NH4Cl vodenim rastvorom i ekstrahovana etrom (3 × 100 mL). Kombinovani organski slojevi osušeni su preko Na2SO4i uparavani da bi se dobio sirov proizvod. Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu, elucija sa 10 do 60% EtOAc/heksan da bi se dobilo naslovno jedinjenje. Maseni spektar (ESI) m/z = 172 (M+1).
Korak B.2-(1-brompropil)-6-hlorpiridin
[1282]
[1283] Smeša 1-(6-hlorpiridin-2-il)propan-1-ola (0,497 g, 2,90 mmol), CBr4(1,2g, 3,62 mmol) i trifenilfosfina (0,987 g, 3,76 mmol) u 25 mL THF mešan je na sobnoj temperaturi tokom 2h. Čvrsta supstanca je odvojena filtracijom i isprana sa THF. Filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, elucija sa 10 do 50% EtOAc/heksan da bi se dobilo naslovno jedinjenje. Maseni spektar (ESI) m/z = 236 (M+1).
PRIMER 208
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-okso-1-((S)-1-(piridin-2-il)propil)piperidin-3-il)sirćetna kiselina ili 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-okso-1-((R)-1-(piridin-2-il)propil)piperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1284]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,75 (t, J=7,43 Hz, 3H), 1,21 - 1,31 (m, 3H), 1,93 - 2,10 (m, 2H), 2,10 - 2,23 (m, 1H), 2,50 (dt, J=14,77, 7,48 Hz, 1H), 2,75 (d, J=13,89 Hz, 1H), 2,97 (d, J=14,28 Hz, 1H), 3,09 - 3,25 (m, 1H), 4,65 (dd, J=8,22, 6,06 Hz, 1H), 4,95 (d, J=9,00 Hz, 1H), 6,80 (d, J=7,63 Hz, 1H), 6,89 (d, J=8,22 Hz, 2H), 7,02 - 7,21 (m, 6H), 7,34 (d, J=7,83 Hz, 1H), 7,54 (td, J=7,68, 1,66 Hz, 1H), 8,42 (d, J=4,30 Hz, 1H). Maseni spektar (ESI) m/z = 511,1 (M+1).
Sinteza 2-(1-brompropil) piridina:
[1285]
[1286] Smeši 2-propilpiridina (2,5 g, 20,63 mmol, nabavljen od Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) i (E)-2,2'-(diazen-1,2-diil)bis(2-metilpropannitril) (1,253 g, 7,63 mmol, nabavljen od Sigma-Aldrich) u CCl4(60 mL) na st dodat je n-bromsukcinimid (1,93 mL, 22,7 mmol, nabavljen od Sigma-Aldrich). Smeša je mešana pod fluorescentnim svetlom na st tokom 12 h. Talog je uklonjen filtracijom smeše kroz sloj Celite<®>(J.T. Baker, Phillipsberg, NJ, dijatomejska zemlja), koji je ispran sa CCl4(10 mL). Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom pod pritiskom gasa na silika gelu (eluent: 20% EtOAc/heksani) dobijeno je naslovno jedinjenje kao žuta tečnost. Maseni spektar (ESI) m/z = 199,9 i 201,9 (M+1).
PRIMER 209
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-okso-1-((S)-1-(piridin-2-il)butil)piperidin-3-il)sirćetna kiselina ili 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-okso-1-((R)-1-(piridin-2-il)butil)piperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1287]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1,04 (m, 3H), 1,41 - 1,71 (m, 5H), 2,03 (br. s., 1H), 2,18 (d, J=13,69 Hz, 1H), 2,30 (t, J=13,69 Hz, 1H), 2,44 - 2,74 (m, 2H), 3,08 (d, J=15,26 Hz, 1H), 3,47 (t, J=10,56 Hz, 1H), 4,31 (br. s., 1H), 4,59 (d, J=10,37 Hz, 1H), 6,77 (d, J=6,46 Hz, 1H), 6,89 - 7,20 (m, 8H), 7,79 (br. s., 1H), 8,17 (br. s., 1H), 8,72 - 9,01 (m, 1H), 11,51 (br. s., 1H). Maseni spektar (ESI) m/z = 525,1 (M+1).
Sinteza 2-(1-brombutil)-6-hlorpiridina:
Korak A.1-(Piridin-2-il)butan-1-ol
[1288]
[1289] Rastvoru 2-brompiridina (1,1 g, 6,96 mmol, nabavljen od Sigma-Aldrich) u dietiletru (8 mL) na -78 °C pod N2dodat je butillitijum (3,1 mL × 2,5 M) tokom 10 min. Reakcioni rastvor je mešan na -78 °C tokom 1,0 h. Smeši je dodat butiraldehid (0,602 g, 8,35 mmol, nabavljen od Sigma-Aldrich) u kapima tokom 10 min. Nakon mešanja na -78 °C tokom 15 min, smeša je ostavljena da se zagreje do st i meša na st tokom 1,5 h. Reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni NH4Cl rastvor (10 mL), razblažena vodom (15 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (20 mL × 3). Organski slojevi su kombinovani, isprani vodom, zas. vod. NaCl rastvorom i osušeni preko MgSO4. Nakon uklanjanja organskih rastvarača pod sniženim pritiskom, prečišćavanjem ostatka hromatografijom pod pritiskom gasa na silika gelu sa 20-80% EtOAc/heksani, dobijeno je naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca. Maseni spektar (ESI) m/z = 152,1 (M+1).
Korak B.2-(1-Brombutil)piridin
[1290]
[1291] Smeši 1-(piridin-2-il)butan-1-ola (0,35 g, 2,3 mmol; Primer 209, Korak A) i trifenilfosfina (1,1 g, 4,2mmol) u THF (15 mL) na 0 °C pod N2atmosferom je dodat CBr4(1,2 g, 3,5 mmol). Smeša je mešana na 0 °C tokom 2 min, i potom je ostavljena da se zagreje do st i meša tokom 25 min. Talog je odvojen filtracijom kroz sloj Celite<®>(J.T. Baker, Phillipsberg, NJ, dijatomejska zemlja), čvrsta supstanca je isprana hladnim THF (10 mL). Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom pod pritiskom gasa na silika gelu sa 0-5-15% EtOAc/heksani, dobijeno je naslovno jedinjenje kao bezbojno ulje. Maseni spektar (ESI) m/z = 214,0 i 216,0 (M+1).
PRIMER 210
2-((3R, SR, 6 S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-2-ciklopropil-1-(piridin-2-il)etil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina ili 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((R)-2-ciklopropil-1-(piridin-2-il)etil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1292]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm -0,45 - -0,34 (m, 1H), -0,06 (dq, J=9,19, 4,63 Hz, 1H), 0,16 - 0,39 (m, 2H), 0,46 (dd, J=7,43, 5,28 Hz, 1H), 1,16 - 1,31 (m, 3H), 1,63 (dt, J=13,60, 6,90 Hz, 1H), 2,00 - 2,17 (m, 2H), 2,50 - 2,65 (m, 1H), 2,77 (br. s., 1H), 2,88 (d, J=9,59 Hz, 1H), 3,19 (t, J=8,80 Hz, 1H), 4,84 (br. s., 1H), 4,97 (d, J=9,19 Hz, 1H), 6,78 (d, J=7,43 Hz, 1H), 6,93 (d, J=7,83 Hz, 2H), 7,00 - 7,17 (m, 7H), 7,34 (d, J=7,43 Hz, 1H), 7,48 - 7,57 (m, 1H), 8,34 - 8,56 (m, 1H). Maseni spektar (ESI) m/z = 537,2 (M+1).
Sinteza 2-(1-brom-2-ciklopropiletil)piridina:
Korak A.2-Ciklopropil-1-(piridin-2-il)etanol
[1293]
[1294] Rastvoru 2-ciklopropilacetaldehida (1,00 g, 11,89 mmol, nabavljen od Beta Pharma, Inc., Branford, CT) u THF (15 mL) na 0 °C pod N2dodat je 2-piridilmagnezijum bromid (47,6 mL × 0,25 M, nabavljen od Rieke Metals, Inc., Lincoln, NE) u kapima tokom 15 min. Smeša je mešana na 0 °C nakon 30 min, ostavljena da se zagreje do st i meša na st tokom 3,5 h. Reakcionoj smeši je dodat zasićen vodeni NH4Cl rastvor (5 mL), a potom voda (15 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 × 10 mL). Kombinovani organski slojevi osušeni su preko Na2SO4. Nakon uklanjanja organskih rastvarača, prečišćavanjem ostatka hromatografijom pod pritiskom gasa na silika gelu sa 40-70% EtOAc/heksani, dobijeno je naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca. Maseni spektar (ESI) m/z = 164,1 (M+1).
Korak B.2-(1-Brom-2-ciklopropiletil)piridin
[1296] Naslovno jedinjenje pripremljeno je od 2-ciklopropil-1-(piridin-2-il)etanola (Primer 210, Korak A) korišćenjem procedure slične onoj opisanoj u Primeru 209, Korak B. Maseni spektar (ESI) m/z =226,0 i 228,0 (M+1).
PRIMER 211
2-((3R, SR, 6 S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-okso-1-((S)-1-(piri din-3-il)propil)piperidin-3-il)sirćetna kiselina ili 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-okso-1-((R)-1-(piridin-3-il)propil)piperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1297]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,97 - 1,10 (d, J=8,6 Hz, 3H), 1,44 (s, 3H), 1,95 - 2,09 (m, 1H), 2,09 - 2,23 (m, 2H), 2,28 (s, 1H), 2,62 (d, J=13,89 Hz, 1H), 2,87 (d, J=13,89 Hz, 1H), 3,33 (ddd, J=13,40, 10,47, 3,13 Hz, 1H), 4,37 (d, J=10,37 Hz, 1H), 5,93 (t, J=7,92 Hz, 1H), 6,54 - 6,61 (m, 1H), 6,62 - 6,79 (m, 3H), 6,83 - 6,90 (m, 1H), 6,91 - 7,00 (m, 1H), 7,00 - 7,07 (m, 1H), 7,07 - 7,15 (m, 1H), 7,15 -7,23 (m, 1H), 7,26 (dd, J=8,02, 5,67 Hz, 1H), 7,36 (d, J=8,02 Hz, 1H), 8,35 (d, J=5,48 Hz, 1H), 8,80 (s, 1 H). Maseni spektar (ESI) m/z = 511,1 (M+1).
Sinteza 3-(1-brompropil)piridin:
Korak A.1-(Piridin-3-il)propan-1-ol
[1298]
[1299] Rastvoru 1-(piridin-3-il)propan-1-ona (2,46 g, 18,20 mmol, nabavljen od Lancaster Synthesis Ltd.) u MeOH (15 mL) na st pod N2atmosferom dodat je prah natrijum borhidrida (0,690g, 18,20 mmol). Nakon mešanja na st tokom 1,5 h, reakcionom rastvoru je dodata voda (20 ml). Dobijena smeša je mešana tokom 4 min, ekstrahovana sa EtOAc (20 mL × 3). Organski slojevi su kombinovani, isprani vodom, zas. vod. NaCl rastvorom i osušeni preko MgSO4. Uklanjanjem rastvarača dobijeno je sirovo naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca. Maseni spektar (ESI) m/z = 138,0 (M+1).
Korak B.3-(1-Brompropil)piridin
[1301] Naslovno jedinjenje pripremljeno je od 1-(piridin-3-il)propan-1-ola (Primer 211, Korak A) prema proceduri opisanoj u Primeru 209, Korak B. Maseni spektar (ESI) m/z = 199,9 i 201,9 (M+1).
PRIMER 212
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-okso-1-((S)-1-(pirazin-2-il)propil)piperidin-3-il)sirćetna kiselina ili 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-okso-1-((R)-1-(pirazin-2-il)propil)piperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1302]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,95 (t, J=7,14 Hz, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,94 - 2,24 (m, 4H), 2,71 (s, 2H), 3,39 - 3,54 (m, 1H), 4,46 (d, J=9,98 Hz, 1H), 5,71 (t, J=7,43 Hz, 1H), 6,61 (d, J=7,82 Hz, 1H), 6,77 (br. s., 4H), 6,86 - 7,00 (m, 2H), 7,04 (d, J=8,80 Hz, 1H), 8,03 - 8,16 (m, 1H), 8,25 (br. s., 1H), 8,34 (s, 1H). Maseni spektar (ESI) m/z = 512,1(M+1).
Sinteza 2-(1-brompropil)pirazina:
[1303]
[1304] Naslovno jedinjenje pripremljeno je od 2-propilpirazina (nabavljen od Matrix Scientific) prema proceduri sličnoj onoj opisanoj u Primeru 208. Maseni spektar (ESI) m/z =200,8 i 202,9 (M+1).
PRIMER 213
2-((3R, SR, 6 S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-okso-1-((S)-1-(pirimidin-2-il)propil)piperidin-3-il)sirćetna kiselina ili 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-okso-1-((R)-1-(pirimidin-2-il)propil)piperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1305]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δppm 0,78 (t, J=7,43 Hz, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,90 - 2,07 (m, 1H), 2,08 - 2,19 (m, 1H), 2,20 - 2,34 (m, 1H), 2,52 (dt, J=14,33, 7,21 Hz, 1H), 2,80 (br. s., 1H), 2,93 (qd, J=7,27, 2,05 Hz, 1H), 3,29 - 3,49 (m, 1H), 4,50 (br. s., 1H), 4,80 (d, J=10,17 Hz, 1H), 6,79 (d, J=7,63 Hz, 1H), 6,90 -7,19 (m, 8H), 8,60 (d, J=4,69 Hz, 2H). Maseni spektar (ESI) m/z = 512,2 (M+1).
Sinteza 2-(1-brompropil)pirimidina:
Korak A.2-Propilpirimidin
[1307] Rastvoru trifenilfosfina (2,290 g, 8,73 mmol), nikl(II) acetilacetonata (0,464 mL, 2,62 mmol) i 2-hlorpirimidina (5,00 g, 43,7 mmol, nabavljen od Sigma-Aldrich) u THF (45 mL) na 0 °C pod N2atmosferom dodat je propilmagnezijum hlorid (21,83 mL, 43,7 mmol) tokom 5 min. Smeša je ostavljena da se zagreje do st i meša na st tokom 3 h. Reakcionoj smeši je dodat zasićen vodeni NH4Cl rastvor (5 mL), a potom voda (12 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 × 10 mL). Kombinovani organski slojevi osušeni su preko Na2SO4.filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom pod pritiskom gasa na silika gelu (eluent: 0 do 50% EtOAc/heksani) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bezbojna tečnost.
Korak B.2-(1-Brompropil)pirimidin
[1308]
[1309] Naslovno jedinjenje pripremljeno je od 2-propilpirimidina (Primer 213, Korak A) prema proceduri sličnoj onoj opisanoj u Primeru 208. Maseni spektar (ESI) m/z =201,0 i 203,0 (M+1).
PRIMER 224
2-((3R, SR, 6 S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((S)-1-(6-metilpiridin-2-il)propil)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina ili 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((R)-1-(6-metilpiridin-2-il)propil)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1310]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,99 (br. s., 3H), 1,39 (s, 3H), 1,90 - 2,06 (m, 1H), 2,11 (d, J=12,72 Hz, 1H), 2,16 - 2,37 (m, 2H), 2,68 (d, J=15,06 Hz, 1H), 2,89 (s, 3H), 3,03 (d, J=15,06 Hz, 1H), 3,34 (t, J=10,76 Hz, 1H), 4,78 (d, J=9,59 Hz, 1H), 5,61 (br. s., 1H), 6,76 (d, J=7,04 Hz, 1H), 6,96 (br. s., 6H), 6,99 - 7,20 (m, 2H), 7,50 (d, J=7,43 Hz, 1H), 7,90 (t, J=7,63 Hz, 1H), 8,60 (br. s., 1 H). Maseni spektar (ESI) m/z = 525,1 (M+1).
Sinteza 2-(1-brompropil)-6-metilpiridina:
Korak A.1-(6-Metilpiridin-2-il)propan-1-ol
[1312] Naslovno jedinjenje pripremljeno je od 6-metil-2-piridinkarboksaldehida (nabavljen od Tokyo Chemical Industry Co. Ltd.) korišćenjem procedure slične onoj prethodno opisanoj za sintezu 2-ciklopropil-1-(piridin-2-il)etanola (Primer 210, Korak A). Maseni spektar (ESI) m/z = 151,4 (M+1).
Korak B.2-(1-Brompropil)-6-metilpiridin
[1313]
[1314] Naslovno jedinjenje pripremljeno je od 1-(6-metilpiridin-2-il)propan-1-ola (Primer 214, Korak A) prema proceduri sličnoj onoj opisanoj u Primeru 209, Korak B. Maseni spektar (ESI) m/z = 214,0 i 216,0 (M+1).
PRIMER 215
2-((3R, SR, 6 S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-okso-1-((S)-1-(piri din-4-il)propil)piperidin-3-il)sirćetna kiselina ili 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-okso-1-((R)-1-(piridin-4-il)propil)piperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1315]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1,14 (t, J=7,14 Hz, 3H), 1,48 - 1,54 (m, 3H), 1,94 - 2,09 (m, 1H), 2,09 - 2,32 (m, 2H), 2,64 (d, J=16,24 Hz, 1H), 2,96 - 3,11 (m, 1H), 3,26 (d, J=16,24 Hz, 1H), 3,52 -3,69 (m, 1H), 4,39 (d, J=10,37 Hz, 1H), 6,02 (br. s., 1H), 6,61 (d, J=7,63 Hz, 3H), 6,77 (br. s., 2H), 6,89 -7,09 (m, 5H), 7,13 (d, J=7,43 Hz, 1H), 8,33 (br. s., 1H). Maseni spektar (ESI) m/z = 511,1 (M+1).
Sinteza 4-(1-brompropil) piridina:
Korak A.1-(Piridin-4-il)propan-1-ol
[1316]
[1317] Naslovno jedinjenje pripremljeno je od 1-(piridin-4-il) propan-1-ona (nabavljen od Waterstone Technology) prema proceduri sličnoj onoj opisanoj za sintezu 1-(piridin-3-il) propan-1-ola (Primer 211, Korak A). Maseni spektar (ESI) m/z = 138,0 (M+1).
Korak B.4-(1-Brompropil)piridin
[1319] Naslovno jedinjenje pripremljeno je od 1-(piridin-4-il)propan-1-ola (Primer 215, Korak A) prema proceduri sličnoj onoj opisanoj u Primeru 231, Korak B. Maseni spektar (ESI) m/z = 199,9 i 201,9 (M+1).
PRIMER 216
2-((3R, SR, 6 S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-okso-1-((S)-1-(6-(trifluormetil)piridin-2-il)propil)piperidin-3-il)sirćetna kiselina ili 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-okso-1-((R)-1-(6-(trifluormetil)piridin-2-il)propil)piperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1320]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,75 (t, J=7,43 Hz, 3H), 1,21 - 1,30 (m, 3H), 1,98 - 2,19 (m, 2H), 2,29 (t, J=13,50 Hz, 1H), 2,47 (dt, J=14,62, 7,46 Hz, 1H), 2,78 (d, J=14,87 Hz, 1H), 2,98 (d, J=14,87 Hz, 1H), 3,14 - 3,28 (m, 1H), 4,23 - 4,33 (m, 1H), 5,05 (d, J=9,98 Hz, 1H), 6,84 (d, J=7,24 Hz, 1H), 6,91 -7,06 (m, 3H), 7,10 - 7,22 (m, 4H), 7,54 (d, J=7,63 Hz, 2H), 7,80 (t, J=7,83 Hz, 1H). Maseni spektar (ESI) m/z = 579,0 (M+1).
Sinteza 2-(1-brompropil)-6-(trifluormetil)piridina:
Korak A.1-(6-(Trifluormetil)piridin-2-il)propan-1-ol
[1321]
[1322] Naslovno jedinjenje pripremljeno je od 2-brom-6-(trifluormetil)piridina (nabavljen od Oakwood Products Inc., West Columbia, South Carolina) i propionaldehida prema proceduri kako je prethodno opisana za sintezu 1-(piridin-2-il)butan-1-ola (Primer 209, Korak A). Maseni spektar (ESI) m/z = 206,1 (M+1).
Korak B.2-(1-Brompropil)-6-(trifluormetil)piridin
[1323]
[1324] Naslovno jedinjenje pripremljeno je od 1-(6-(trifluormetil)piridin-2-il)propan-1-ola (Primer 216, Korak A) prema proceduri sličnoj onoj opisanoj za sintezu 2-(1-brombutil)piridina (Primer 209, Korak B). Maseni spektar (ESI) m/z = 268,0 (M+1) i 269,9 (M+1).
PRIMER 217
2-((3R,5R,6S)-1-((S)-1-(6-brompiridin-2-il)propil)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina ili 2-((3R,5R,6S)-1-((R)-1-(6-brompiridin-2-il)propil)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1325]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,66 (t, J=7,43 Hz, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,90 - 2,10 (m, 2H), 2,15 - 2,34 (m, 2H), 2,69 - 2,88 (m, 2H), 3,05 - 3,22 (m, 1H), 4,29 (t, J=7,04 Hz, 1H), 4,84 (d, J=9,78 Hz, 1H), 6,77 (d, J=7,43 Hz, 1H), 6,85 (d, J=8,02 Hz, 2H), 6,97 (s, 1H), 6,99 - 7,14 (m, 4H), 7,16 - 7,27 (m, 2H), 7,29 - 7,40 (m, 1H), 8,16 (br. s., 1H). Maseni spektar (ESI) m/z = 589,0, 591,0, 593,0 (M+1).
Sinteza 2-brom-6-(1-brompropil)piridina:
Korak A.1-(6-Brompiridin-2-il)propan-1-ol
[1326]
[1327] Naslovno jedinjenje pripremljeno je od 2,6-dibrompiridina (nabavljen od Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) i propionaldehida prema proceduri sličnoj onoj prethodno opisanoj za sintezu 1-(piridin-2-il)butan-1-ola (Primer 209, korak A). Maseni spektar (ESI) m/z = 219,9 i 217,9 (M+1).
Korak B.2-Brom-6-(1-brompropil)piridin
[1328]
[1329] Naslovno jedinjenje pripremljeno je od 1-(6-brompiridin-2-il)propan-1-ola (primer 207, Korak A) prema proceduri kako je prethodno opisana za sintezu 2-(1-brombutil)piridina (Primer 209, Korak B). Maseni spektar (ESI) m/z = 277,7, 279,7 i 281,7 (M+1).
PRIMER 218
2-((3R, SR, 6 S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-okso-1-((S)-1-(tiazol-2-il)propil)piperidin-3-il)sirćetna kiselina ili 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-okso-1-((R)-1-(tiazol-2-il)propil)piperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1330]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,66 (t, J=7,43 Hz, 3H), 1,19 - 1,41 (m, 3H), 1,90 - 2,06 (m, 1H), 2,06 - 2,25 (m, 2H), 2,54 (dt, J=15,11, 7,60 Hz, 1H), 2,77 - 2,98 (m, 2H), 3,14 - 3,37 (m, 1H), 4,57 (dd, J=8,41, 4,70 Hz, 1H), 4,85 (d, J=9,78 Hz, 1H), 6,79 (d, J=7,43 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,99 - 7,24 (m, 6H), 7,40 (d, J=3,33 Hz, 1H), 7,83 (d, J=3,13 Hz, 1H), 8,60 (br. s., 1H). Maseni spektar (ESI) m/z = 517,0 (M+1).
Sinteza 2-(1-brompropil) tiazola:
[1331]
[1332] Naslovno jedinjenje pripremljeno je od 2-propiltiazola (nabavljen od Waterstone Technologies, Inc., Carmel, IN) prema proceduri sličnoj onoj prethodno opisanoj za sintezu 2-(1-brompropil) piridina (Primer 208). Maseni spektar (ESI) m/z =205,8 i 207,8 (M+1).
PRIMER 219
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-(6-(2-hidroksipropan-2-il)piridin-2-il)propil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina ili 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((R)-1-(6-(2-hidroksipropan-2-il)piridin-2-il)propil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1333]
Korak A. Etil 6-propilpikolinat
[1334]
[1335] Rastvor etil 6-brompikolinata (8 g, 34,8 mmol, nabavljen od AK Scientific, Inc., Union City, CA) u THF (200 mL) je barbotiran sa N2na 0 °C tokom 20 min. Smeši pod N2atmosferom je dodat Pd(PPh3)4(3,21 g, 2,78 mmol) i rastvor propilcink bromida (100 mL, 0,5 M u THF, 50,0 mmol) u kapima tokom 30 min. Smeša je uklonjen iz ledenog kupatila i zagrejana do refluksa za 18 h. Nakon toga, rastvor je ohlađena do st, sipan u zasićen vodeni NH4Cl rastvor (18 mL), razblažen vodom (30 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (3 × 30 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom i zas. vod. NaCl rastvorom i osušeni su preko Na2SO4. Nakon uklanjanja organskih rastvarača pod sniženim pritiskom, prečišćavanjem ostatka hromatografijom pod pritiskom gasa na silika gelu sa 0 do 50% EtOAc/heksani, dobijeno je naslovno jedinjenje. Maseni spektar (ESI) m/z = 194,0 (M+1).
Korak B. Etil 6-(1-brompropil)pikolinat
[1336]
[1337] Naslovno jedinjenje pripremljeno je od Primera 219, Korak A, prema proceduri sličnoj onoj opisanoj za sintezu 2-(1-brompropil)piridina (Primer 208). Maseni spektar (ESI) m/z =272,0 i 274,0 (M+1).
Korak C. Etil 6-((R)-1-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)propil)pikolinat i etil 6-((S)-1-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)propil)pikolinat
[1338]
[1339] Naslovna jedinjenja su pripremljena kao smeša od etil 6-(1-brompropil)pikolinata (Primer 219, Korak B) prema proceduri sličnoj onoj opisanoj u Primeru 204, Korak C. Maseni spektar (ESI) m/z =566,2 (M+1).
Korak D. (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((R)-1-(6-(2-hidroksipropan-2-il)piridin-2-il)propil)-3-metilpiperidin-2-on i (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-(6-(2-hidroksipropan-2-il)piridin-2-il)propil)-3-metilpiperidin-2-on
[1341] Rastvoru etil 6-((R)-1-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)propil)pikolinata i etil 6-((S)-1-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)propil)pikolinata (160 mg, 0,283 mmol, Primer 219, Korak C) u THF (3 mL) na 0 °C pod N2dodat je CH3MgBr (3,0 M rastvor u dietiletru, 0,377 mL, 1,132 mmol). Smeša je uklonjena iz ledenog kupatila i mešana na st tokom 30 min. Reakcionoj smeši je dodato još CH3MgBr (3,0 M rastvor u dietiletru, 0,24 mL, 0,78 mmol). Nakon mešanja na st za 2,0 h, reakcionoj smeši je dodat zasićen vodeni NH4Cl rastvor (3 mL) i voda (4 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 × 8 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom, zas. vod. NaCl rastvorom i osušeni preko Na2SO4. Nakon uklanjanja organskih rastvarača pod sniženim pritiskom, prečišćavanjem ostatka hromatografijom pod pritiskom gasa na silika gelu sa 20-80% EtOAc/heksani, dobijena su naslovna jedinjenja kao smeša stereoizomera. Maseni spektar (ESI) m/z = 551,1 (M+1).
Korak E.2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-(6-(2-hidroksipropan-2-il)piridin-2-il)propil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina ili 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((R)-1-(6-(2-hidroksipropan-2-il)piridin-2-il)propil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina [1342] Naslovno jedinjenje pripremljeno je od smeše (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((R)-1-(6-(2-hidroksipropan-2-il)piridin-2-il)propil)-3-metilpiperidin-2-ona i (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-(6-(2-hidroksipropan-2-il)piridin-2-il)propil)-3-metilpiperidin-2-ona (Primer 219, Korak D) prema proceduri sličnoj onoj prethodno opisanoj u primeru 208, Korak C.
Prečišćavanjem sirove smeše kako je opisano, dobijeno je jedno od naslovnih jedinjenja kao jedan izomer, kao bela čvrsta supstanca.
[1343]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1,08 - 1,17 (m, 3H), 1,32 - 1,50 (m, 9H), 1,87 - 1,97 (m, 1H), 1,97 - 2,08 (m, 1H), 2,08 - 2,18 (m, 1H), 2,27 - 2,48 (m, 1H), 2,70 (br. s., 2H), 3,23 (br. s., 1H), 4,63 -4,74 (m, 2H), 6,76 (m, 3H), 6,84 (br. s., 1H), 6,93 (d, J=5,87 Hz, 2H), 6,99 - 7,11 (m, 3H), 7,13 - 7,24 (m, 2H), 7,48 (br. s., 1H). Maseni spektar (ESI) m/z = 569,1 (M+1).
PRIMER 220
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-(6-ciklopropilpiridin-2-il)propil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina ili 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((R)-1-(6-ciklopropilpiridin-2-il)propil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1344]
Korak A. (3S,SR,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-(6-ciklopropilpiridin-2-il)propil)-3-metilpiperidin-2-on ili (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((R)-1-(6-ciklopropilpiridin-2-il)propil)-3-metilpiperidin-2-on
[1345]
[1346] Rastvoru smeše ((3S,5R,6S)-3-alil-1-(1-(6-brompiridin-2-il)propil)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metilpiperidin-2-ona (165 mg, 0,288 mmol; Primer 207 u DMF (3 mL) na st dodati su tricikloheksilfosfin (11,32 mg, 0,04 mmol), kalijum fosfat (214 mg, 1,009 mmol), ciklopropilborna kiselina (49,5 mg, 0,577 mmol) i diacetoksipaladijum (4,53 mg, 0,020 mmol). Smeša je barbotiran sa N2tokom 5 min i potom zagrejana do 80 °C za 5 h. Dobijeni rastvor ohlađen je do st, razblažen vodom (6 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (8 mL × 2). Organski slojevi su kombinovani, isprani vodom, zas. vod. NaCl rastvorom, i osušeni preko MgSO4. Nakon uklanjanja organskih rastvarača pod sniženim pritiskom, prečišćavanjem ostatka hromatografijom pod pritiskom gasa na silika gelu sa 0 do 70% EtOAc/heksani, dobijeno je naslovno jedinjenje kao bezbojni sirup.
Korak B.2-((3R,SR,6S)-5-(3-Hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-(6-ciklopropilpiridin-2-il)propil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1347] Naslovno jedinjenje pripremljeno je od (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-(1-(6-ciklopropilpiridin-2-il)propil)-3-metilpiperidin-2-ona (Primer 220, Korak A) prema proceduri sličnoj onoj opisanoj u Primeru 60, Korak F).
[1348]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,95 - 1,08 (m, 3H), 1,08 - 1,23 (m, 2H), 1,36 - 1,44 (m, 3H), 1,44 - 1,54 (m, 1H), 1,54 - 1,66 (m, 1H), 1,99 - 2,29 (m, 4H), 2,49 - 2,60 (m, 1H), 2,72 (d, J=15,26 Hz, 1H), 3,04 (d, J=15,26 Hz, 1H), 3,30 - 3,43 (m, 1H), 4,71 (d, 7=10,17 Hz, 1H), 5,52 (br. s., 1H), 6,74
(d, J=7,63 Hz, 2H), 6,90 - 7,01 (m, 5H), 7,01 - 7,08 (m, 1H), 7,10 (d, J=8,02 Hz, 2H), 7,75 (t, J=8,02 Hz, 1H). Maseni spektar (ESI) m/z =551,2 (M+1).
PRIMER 221
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-okso-1-((S)-3,3,3-trifluor-1-(piridin-2-il)propil)piperidin-3-il)sirćetna kiselina, so 2,2,2-trifluorsirćetne kiseline (1:1) ili 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-okso-1-((R)-3,3,3-trifluor-1-(piridin-2-il)propil)piperidin-3-il)sirćetna kiselina, so 2,2,2-trifluorsirćetne kiseline (1:1)
[1349]
Korak A. (3S,SR,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-(piridin-2-ilmetil)piperidin-2-on [1350]
[1351] Rastvoru (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metilpiperidin-2-ona (2,246 g, 6 mmol; Primer 60 D) u DMF (25 mL) je dodat natrijum hidrid, 60% disperzija u mineralnom ulju (0,504 g, 12,60 mmol) i smeša je mešana na 0 °C tokom 5 minuta. Ovome je dodat 2-(brommetil)piridin hidrobromid (1,593 g, 6,30 mmol) na 0 °C. Dobijena smeša mešana je na 0 °C za 10 min i zaustavljena zasićenim NH4Cl rastvorom, ekstrahovana sa EtOAc, isprana zas. vod. NaCl rastvorom, osušena preko MgSO4, filtrirana i filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom pod pritiskom gasa na silika gelu (eluent: 0 do 100% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo naslovno jedinjenje. Maseni spektar (ESI) m/z = 465 (M+1).
Korak B. (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((S)-3,3,3-trifluor-1-(piridin-2-il)propil)piperidin-2-on ili (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((R)-3,3,3-trifluor-1-(piridin-2-il)propil)piperidin-2-on
[1352]
[1353] Rastvoru (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-(piridin-2-ilmetil)piperidin-2-ona (660 mg, 1,418 mmol; Primer 221, Korak A) u THF bez inhibitora (7 mL) pod N2na -78 °C je dodat litijum diizopropilamid (1,418 mL, 2,84 mmol) i smeša je mešana tokom 30min.1,1,1-Trifluor-2-jodetan (744 mg, 3,55 mmol; Sigma, St. Louis, MO) je dodat i narandžasta reakcija je mešana na -78 °C za 1 h. Reakcija je zatim zagrejana do st i mešana preko noći. Smeša je zaustavljena sa 0,2 mL MeOH, filtrirana, koncentrovana i ostatak je prečišćen pomoću HPLC (C18 kolona, eluiran sa 10-95% CH3CN u vodi, sa 0,1% TFA) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao dijastereomer sa sporijom elucijom. Maseni spektar (ESI) m/z = 547 (M+1).
Korak C.2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-okso-1-((S)-3,3,3-trifluor-1-(piridin-2-il)propil)piperidin-3-il)sirćetna kiselina / 2,2,2-Trifluorsirćetna kiselina (1: 1)
[1354]
[1355] Naslovno jedinjenje dobijeno je od (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((S)-3,3,3-trifluor-1-(piridin-2-il)propil)piperidin-2-ona (61,2 mg, 0,112 mmol; Primer 221, Korak B) procedurom sličnoj onoj opisanoj u Primeru 60, Korak F.
[1356]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δppm 8,96 (1 H, d, J=4,7 Hz), 8,09 (1 H, t, J=7,8 Hz), 7,86 (1 H, d, J=8,2 Hz), 7,56 - 7,68 (1 H, m), 7,22 (4 H, s), 7,08 - 7,17 (3 H, m), 6,94 (1 H, s), 6,90 (1 H, d, J=6,7 Hz), 5,27 - 5,38 (1 H, m), 4,95 (1 H, d, J=6,5 Hz), 3,63 (1 H, dt, J=16,1, 9,8 Hz), 3,28 - 3,40 (1 H, m), 2,88 (1 H, d, J=15,1 Hz), 2,74 (1 H, d, J=15,1 Hz), 2,59 - 2,71 (1 H, m), 2,12 - 2,25 (1 H, m), 1,98 - 2,09 (1 H, m), 1,15 (3 H, s). Maseni spektar (ESI) m/z = 565 (M+1).
PRIMER 222
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-okso-1-((S)-3,3,3-trifluor-1-(piridin-2-il)propil)piperidin-3-il)sirćetna kiselina , kao so 2,2,2-trifluorsirćetne kiseline (1:1)
[1357]
Korak A. (3 S, 5R,6S)-3 -alil-5-(3 -hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1 -((S)-3,3 -difluor-1-(piridin-2-il)propil)-3-metilpiperidin-2-on
[1358]
[1359] Rastvoru (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-(piridin-2-ilmetil)piperidin-2-ona (705 mg, 1,515 mmol; Primer 60, Korak D) u THF bez inhibitora (7 mL) pod N2na -78 °C dodat je litijum diizopropilamid (1,515 mL, 3,03 mmol) i smeša je mešana tokom 30min.1,1-Difluor-2-jodetan (727 mg, 3,79 mmol; Oakwood) je dodat i narandžasta reakciona smeša mešana je na -78 °C za 1 h. Reakcija je zagrejana do st preko noći i zaustavljena sa 0,2 mL MeOH, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću HPLC (C18 kolona, eluiran sa 10-95% CH3CN u vodi, sa 0,1% TFA) da bi se dobili (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((R)-3,3-difluor-1-(piridin-2-il)propil)-3-metilpiperidin-2-on (HPLC vreme zadržavanja 7,38 min, Agilent Eclipse Plus C18 kolona, 0,1% TFA u CH3CN/H2O, gradijent 70% - 90% tokom 25 minuta) i (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-3,3-difluor-1-(piridin-2-il)propil)-3-metilpiperidin-2-on (HPLC vreme zadržavanja 7,94 min, Agilent Eclipse Plus C18 kolona (Agilent Technologies, Santa Clara, CA), 0,1% TFA u CH3CN/H2O, gradijent 70% - 90% tokom 25 minuta). Maseni spektar (ESI) m/z = 529 (M+1).
Korak B.2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-okso-1-((S)-3,3,3-trifluor-1-(piridin-2-il)propil)piperidin-3-il)sirćetna kiselina / 2,2,2-Trifluorsirćetna kiselina (1:1)
[1360]
[1361] Naslovno jedinjenje dobijeno je od (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-3,3-difluor-1-(piridin-2-il)propil)-3-metilpiperidin-2-ona (50 mg, 0,095 mmol; Primer 222, Korak A;) procedurom sličnoj onoj opisanoj u Primeru 60, Korak F.
[1362]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δppm 9,03 (1 H, d, J=4,3 Hz), 8,17 (1 H, t, J=7,8 Hz), 7,79 (1 H, d, J=8,2 Hz), 7,72 (1 H, t, J=6,3 Hz), 7,18 - 7,25 (4 H, m), 7,08 - 7,16 (2 H, m), 6,95 (1 H, s), 6,88 - 6,93 (1 H, m), 5,44 (1 H, br. s.), 5,31 (2 H, d, J=10,4 Hz), 5,21 (6 H, br. s.), 5,10 (2 H, br. s.), 3,30 - 3,42 (1 H, m), 3,18 (1 H, br. s.), 2,90 (1 H, d, J=15,1 Hz), 2,72 (1 H, d, J=15,1 Hz), 2,44 (1 H, d, J=16,4 Hz), 2,27 (1 H, t, J=13,8 Hz), 1,98 - 2,08 (1 H, m), 1,21 (3 H, s). Maseni spektar (ESI) m/z = 547 (M+1).
PRIMER 223
2-((3R, SR, 6 S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((S)-2-metil-1-(piridin-2-il)propil)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina ili 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((R)-2-metil-1-(piridin-2-il)propil)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1363]
Korak A: 2-(1-Brom-2-metilpropil)piridin
[1364]
[1365] Naslovno jedinjenje pripremljeno je od 2-izobutilpiridina (5,17 g, 38,2 mmol; Alfa Aesar, Ward Hill, MA) prema proceduri sličnoj onoj opisanoj u Primeru 208. Reakciona smeša ohlađena je do st i filtrirana, a filtriran kolač obilno je ispran sa DCM. Filtrat je koncentrovan u vakuumu i prečišćen hromatografijom na silika gelu, elucija sa 0 do 25% gradijenta EtOAc u heksanima. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su koncentrovane da bi se dobilo naslovno jedinjenje.
Korak B. (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((S)-2-metil-1-(piridin-2-il)propil)piperidin-2-on ili (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((S)-2-metil-1-(piridin-2-il)propil)piperidin-2-on.
[1366]
[1367] 2-(1-Brom-2-metilpropil)piridin (Primer 223, Korak A) i (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metilpiperidin-2-on (Primer 60, Korak D) su kombinovani prema proceduri sličnoj onoj opisanoj u Primeru 204, Korak C, pri čemu je nakon razdvajanja dobijeno naslovno jedinjenje kao manje zastupljen dijastereomer. MS (ESI) 507 [M+H]<+>.
Korak C.
[1368] 2-((3R, SR, 6 S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((S)-2-metil-1-(piridin-2-il)propil)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina ili 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((R)-2-m etil-1-(piridin-2-il)propil)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1369] Naslovno jedinjenje dobijeno je tretiranjem jedinjenja iz Primera 223, Korak B, procedurom kako je opisano u Primeru 60, Korak F.
[1370]<1>H NMR (500 MHz, DIHLORMETAN-d2) δ 0,87 (d, J = 6,11 Hz, 3 H), 1,18 (br. s., 3 H), 1,33 - 1,47 (m, 3 H), 1,96 - 2,10 (m, 1 H), 2,10 - 2,27 (m, 1 H), 2,70 - 2,88 (m, 3 H), 3,19 - 3,30 (m, 1 H), 4,66 (d, J = 9,54 Hz, 1 H), 6,73 (d, J = 7,58 Hz, 1 H), 6,84 (br. s., 2 H), 6,97 (br. s., 3 H), 7,05 - 7,23 (m, 3 H), 7,55 (t, J = 6,60 Hz, 1 H), 7,82 (t, J = 8,31 Hz, 1 H), 8,79 (d, J = 4,89 Hz, 1 H). MS (ESI) 525 [M+H]<+>.
PRIMER 224
(3R,5R,6S)-3-((1H-tetrazol-5-il)metil)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-(pentan-3-il)piperidin-2-on
[1371]
[1372] Naslovno jedinjenje pripremljeno je od 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-okso-1-(pentan-3-il)piperidin-3-il)sirćetne kiseline (Primer 60) kako je opisano u Primeru 75.
[1373]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,49 (t, J=7,53 Hz, 3 H) 0,97 (t, J=7,43 Hz, 3 H) 1,33 (s, 3 H) 1,37 - 1,58 (m, 2 H) 1,84 - 2,05 (m, 2 H) 2,17 - 2,35 (m, 2 H) 2,77 (dt, J 9,00, 4,50 Hz, 1 H) 3,05 - 3,21 (m, 1 H) 3,42 - 3,64 (m, 2 H) 4,36 (d, J=10,37 Hz, 1 H) 6,71 (d, J=7,63 Hz, 1 H) 6,82 (d, J=7,63 Hz, 2 H) 6,98 (t, J=1,66 Hz, 1 H) 7,06 - 7,25 (m, 4 H). Maseni spektar (ESI) m/z 486,3 [M H]<+>.
PRIMER 225
(3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-((R)-2,3-dihidroksipropil)-1-((2S,3S)-2-hidroksipentan-3-il)-3-metilpiperidin-2-on i (3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-((S)-2,3-dihidroksipropil)-1-((2S,3S)-2-hidroksipentan-3-il)-3-metilpiperidin-2-on
[1374]
Korak A. (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((2S,3S)-2-hidroksipentan-3-il)-3-metilpiperidin-2-on
[1376] Mešanom rastvoru (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-1-((S)-2-oksopentan-3-il)piperidin-2-ona (185 mg, 0,40 mmol; Primer 127, Korak B) u THF (4 mL) pod atmosferom azota na -8 °C (unutrašnja temperatura) je dodat L-Selectride<®>(Aldrich, St. Louis, MO) (0,48 mL, 0,48 mmol, 1M rastvor u THF) u kapima tokom 2 minuta (unutrašnja temperatura dostigla je -5°C). Nakon 10 minuta, reakcija je zaustavljena sa MeOH (0,1 mL) i tretirana sa Oxone<®>(2KHSO5·KHSO4·K2SO4, DuPont, Wilmington, DE) (992 mg, 1,61 mmol) u vodi (30 mL) i potom je mešana na st tokom 2 sata. Nakon toga, reakcija je podeljena između EtOAc (50 mL) i Na2S2O3(30 mL, zasićen vodeni rastvor). Odvojeni organski sloj je ispran vodenim rastvorom soli (20 mL) i zatim je osušen preko MgSO4, filtriran i uparavan u vakuumu da bi se dobilo naslovno jedinjenje. Maseni spektar (ESI) m/z = 460,0 (M+1).
Korak B: (3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-((R)-2,3-dihidroksipropil)-1-((2S,3S)-2-hidroksipentan-3-il)-3-metilpiperidin-2-on i (3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-((S)-2,3-dihidroksipropil)-1-((2S,3S)-2-hidroksipentan-3-il)-3-metilpiperidin-2-on
[1377] Mešanom rastvoru (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((2S,3S)-2-hidroksipentan-3-il)-3-metilpiperidin-2-ona (75 mg, 0,163 mmol, Primer 225, Korak A) u t-BuOH (2 mL) je dodat 4-metilmorfolin 4-oksid (76 mg, 0,652 mmol) i osmijum tetroksid (2,1 mg, 8,14 µmol) i reakcija je mešana na st preko noći. Nakon toga, reakcija je podeljena između EtOAc (100 mL) i Na2S2O3(40 mL, zasićen vodeni rastvor). Odvojeni organski sloj je ispran sa NaHCO3(40 mL, zasićen vodeni rastvor), osušen preko MgSO4, filtriran i uparavan u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen reverzno faznom HPLC (Sunfire<™>Prep C18OBD 10 µm kolona (Waters, Milford, MA), gradijent elucije od 20% MeCN u vodi do 80% MeCN u vodi u toku 30 min, gde oba rastvarača sadrže 0,1% TFA) da bi se dobila naslovna jedinjenja kao odvojiva smeša dijastereomera.
1. eluiran izomer:<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 6,96-7,28 (8 H, m), 6,73 (1 H, dt, J=7,6, 1,6 Hz), 4,39 (1 H, d, J=10,6 Hz), 3,96 - 4,06 (1 H, m), 3,71 (1 H, dd, J= 11,0, 3,5 Hz), 3,56 (1 H, dd, J=11,1, 7,3 Hz), 3,26 - 3,38 (1 H, m), 1,78 - 2,15 (6 H, m), 1,44 (3 H, s), 1,19-1,39 (4 H, m), 0,50 - 0,67 (3 H, m).
Maseni spektar (ESI) m/z = 494,0 (M+1).
2. eluiran izomer:<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 6,96-7,28 (8 H, m), 6,70 (1 H, dd, J=6,2, 1,5 Hz), 4,38 (1 H, d, J=10,4 Hz), 4,31 (1 H, br.s.), 3,66 - 3,76 (1 H, m), 3,53 - 3,63 (1 H, m), 3,22 - 3,33 (1 H, m), 1,80 - 2,32 (4 H, m), 1,45 (3 H, s), 1,16-1,45 (6H, m), 0,40-0,55 (3H, br.s.). Maseni spektar (ESI) m/z = 494,0 (M+1).
PRIMER 226
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-hidroksibutan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)ciklopropankarboksilna kiselina
[1378]
Korak A. (3S,5R,6S)-Metil 1-((S)-1-(terc-butildifenilsililoksi)butan-2-il)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-karboksilat
[1379]
[1380] Mešan rastvor (SR,6S)-1-((S)-1-(terc-butildifenilsililoksi)butan-2-il)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metilpiperidin-2-ona (1,3 g, 2,016 mmol; Primer 163, Korak D) u THF bez inhibitora (10 mL) degaziran je tokom 30 minuta argonom. Reakcija je preneta preko kanule tokom 5 minuta u sveže pripremljen rastvor LDA na -78°C (LDA rastvor pripremljen je tretiranjem N, N-diizopropilamina (0,72 mL, 5,04 mmol) u THF bez inhibitora (2 mL) na -20°C pod atmosferom argona sa butillitijumom (2,02 mL, 5,04 mmol, 2,5 M u heksanima) tokom 1 minuta i smeša je mešana na -15°C tokom 30 minuta). Dobijena reakciona smeša je mešana do zagravenja do 0°C tokom 30 minuta. Reakcija je ohlađena do -78°C i tretirana metil hloroformatom (0,47 mL, 6,05 mmol) u kapima tokom 2 minuta. Reakcija je mešana na -78°C tokom 2 sata i 30 minuta i zatim zaustavljena sa 30 mL zasićenog vodenog NH4Cl rastvora i ostavljena je da se zagreje do st. Smeša je podeljena između etilacetata (150 mL) i vode (50 mL). Odvojeni organski sloj je osušen preko MgSO4, filtriran i uparavan u vakuumu. Hromatografijom u koloni (SiO2, heksani:EtOAc, 1:0 do 4:1) dobijeno je naslovno jedinjenje. Maseni spektar (ESI) m/z = 702,1 (M+1).
Korak B. (3R,5R,6S)-1-((S)-1-(terc-Butildifenilsililoksi)butan-2-il)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-(hidroksimetil)-3-metilpiperidin-2-on
[1382] Mešanom rastvoru (3S,5R,6S)-metil 1-((S)-1-(terc-butildifenilsililoksi)butan-2-il)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-karboksilata (450 mg, 0,640 mmol; Primer 226, Korak A) na 0 °C u THF (4 mL) pod atmosferom azota dodat je litijum trietilborhidrid (1,60 mL, 1,60 mmol, 1M rastvor u THF) u kapima. Reakcija je mešana na 0 °C tokom 1 sata i zatim je zaustavljena metanolom (0,2 mL) i tretirana sa Oxone<®>(2KHSO5·KHSO4·K2SO4, DuPont, Wilmington, DE) (1,18 g, 1,92 mmol) u vodi (50 mL). Smeša je mešana tokom 1 sata i zatim ekstrahovana etilacetatom (100 mL). Odvojeni organski sloj je ispran sa Na2S2O3(50 mL, zasićen vodeni rastvor) i zatim osušen preko MgSO4, filtriran i uparavan u vakuumu. Hromatografijom u koloni (SiO2, heksani:EtOAc, 1:0 do 7:3) dobijeno je naslovno jedinjenje. Maseni spektar (ESI) m/z = 674,2 (M+1).
Korak C. (3R,SR,6S)-1-((S)-1-(terc-Butildifenilsililoksi)butan-2-il)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-karbaldehid
[1383]
[1384] Mešanom rastvoru (3R,SR,6S)-1-((S)-1-(terc-butildifenilsililoksi)butan-2-il)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-(hidroksimetil)-3-metilpiperidin-2-ona (210 mg, 0,311 mmol; Primer 226, Korak B) u CH2Cl2(8 mL) na 0°C dodati su NaHCO3(131 mg, 1,56 mmol) i Dess Martin perjodinan (158 mg, 0,373 mmol) u jednoj porciji. Reakcija je mešana na st tokom 2 sata. Reakcija je razblažena sa CH2Cl2(30 mL) i tretirana sa Na2S2O3(15 mL, zasićen vodeni rastvor) i NaHCO3(15 mL, zasićen vodeni rastvor) na st tokom 2 sata. Odvojeni vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2Cl2(2 × 50 mL) i kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko MgSO4, filtrirani i uparavani u vakuumu da bi se dobilo naslovno jedinjenje. Maseni spektar (ESI) m/z = 672,2 (M+1).
Korak D. (E)-Metil 3-((3R,5R,6S)-1-((S)-1-(terc-butildifenilsililoksi)butan-2-il)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)akrilat
[1386] Mešanom rastvoru THF (4 mL) i natrijum hidrida (16 mg, 0,40 mmol, 60% disperzija u ulju) pod atmosferom azota na 0 °C dodat je trimetil fosfonoacetat (61 µL, 0,43 mmol) u kapima tokom 30 sekundi. Smeša je ostavljena da se zagreje do st tokom 30 minuta. Rastvor (3R,SR,6S)-1-((S)-1-(tercbutildifenilsililoksi)butan-2-il)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-karbaldehida (205 mg, 0,305 mmol; Primer 226, Korak C) u THF (3 mL) je dodat. Dobijena smeša mešana je na st tokom 2 sata. Reakcija je podeljena između EtOAc (80 mL) i vode (40 mL). Odvojeni organski sloj je osušen preko MgSO4, filtriran i uparavan u vakuumu. Hromatografijom u koloni (SiO2, heksani:EtOAc, 1:0 do 8:2) dobijeno je naslovno jedinjenje. Maseni spektar (ESI) m/z = 728,2 (M+1).
Korak E. Metil 2-((3R,5R,6S)-1-((S)-1-((terc-butildifenilsilil)oksi)butan-2-il)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il) ciklopropankarboksilat
[1387]
[1388] Mešanom rastvoru natrijum hidrida (12 mg, 0,30 mmol, 60% disperzija u ulju) u THF (1,0 mL) pod atmosferom argona dodat je trimetilsulfoksonijum jodid (72 mg, 0,33 mmol) u porcijama tokom 1 minuta. Reakcija je mešana na st tokom 1 sata. Rastvor (E)-metil 3-((3R,5R,6S)-1-((S)-1-(tercbutildifenilsililoksi)butan-2-il)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)akrilata (120 mg, 0,165 mmol; Primer 226, Korak D) u DMSO (1,0 mL) je dodat u kapima tokom 1 minuta. Reakcija je mešana na st preko noći. Nakon toga, sintetisano je još sumpor ilida suspendovanjem trimetilsulfoksonijum jodida (140 mg) u DMSO (0,5 mL) pod atmosferom azota i tretiranjem smeše sa NaH (24 mg, 60% disperzija u ulju) i mešanjem tokom 30 minuta. Sumpor ilid je, potom, dodat u reakciju i smeša je mešana na st tokom 16 sati Nakon toga, sintetisano je još sumpor ilida suspendovanjem trimesulfoksonijum jodida (140 mg) u DMSO (0,5 mL) pod atmosferom azota i tretiranjem smeše sa NaH (24 mg, 60% disperzija u ulju) i mešanjem tokom 30 minuta. Sumpor ilid je, potom, dodat u reakciju i smeša je mešana na st tokom 16 sati. Reakcija je podeljena između etilacetata (70 mL) i NH4Cl (30 mL, zasićen vodeni rastvor). Odvojeni organski sloj je osušen preko MgSO4, filtriran i uparavan u vakuumu.
Prečišćavanjem reverzno faznom HPLC (Sunfire Prep C18OBD 10 µm kolona, gradijentna elucija od 40% MeCN u vodi do 100% MeCN u vodi u toku 40 min, gde oba rastvarača sadrže 0,1% TFA), dobijeno je naslovno jedinjenje kao glavni dijastereomer koji se prvi eluira. Stereohemija kod ciklopropana je jedan, ali nedodeljen dijastereomer.. Maseni spektar (ESI) m/z = 742,2 (M+1).
Korak F.2-((3R,SR,6S)-1-((S)-1-(terc-Butildifenilsililoksi)butan-2-il)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)ciklopropankarboksilna kiselina
[1389]
[1390] Mešanom rastvoru estra iz Primera 226, Korak E, (10 mg, 0,013 mmol) u THF (1,0 mL) dodat je natrijum hidroksid (404 µL, 0,404 mmol, 1M vodeni rastvor). Reakcija je mešana na st tokom 24 sata. Nakon toga, reakcija je podeljena između EtOAc (30 mL) i 1,0 M HCl (5 mL). Odvojeni organski sloj je osušen preko MgSO4, filtriran i uparavan u vakuumu da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao jedan dijastereomer. Maseni spektar (ESI) m/z = 728,2 (M+1).
Korak G.2-((3R,SR,6S)-5-(3-Hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-hidroksibutan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)ciklopropankarboksilna kiselina
[1391] Mešanom rastvoru kiseline iz Primera 226, Korak F, (10 mg, 0,014 mmol) u THF (0,2 mL) dodat je TBAF (0,1 mL, 1,0 M rastvor u THF). Nakon 30 minuta dodato je još TBAF (0,1 mL, 1,0 M rastvor u THF) i reakcija je mešana na st tokom 3 sata. Nakon toga, reakcija je podeljena između EtOAc (30 mL) i 1M vodene HCl (5 mL). Odvojeni organski sloj je osušen preko MgSO4, filtriran i uparavan u vakuumu.
Dobijeni ostatak je prečišćen reverzno faznom HPLC (Sunfire Prep Cis OBD 10 µm kolona, gradijentna elucija od 20% MeCN u vodi do 80% MeCN u vodi u toku 30 min, gde oba rastvarača sadrže 0,1% TFA), da bi se dobilo naslovno jedinjenje.
[1392]<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,29 - 7,34 (2 H, m), 7,06 - 7,21 (5 H, m), 6,87 - 6,98 (1 H, m), 4,70 (1 H, d, J=11,0 Hz), 4,06 (1 H, dd, J=11,1, 9,3 Hz), 3,45 - 3,56 (2 H, m), 2,89 (1 H, dt, J=8,9, 4,5 Hz), 2,48 (1 H, t, J=13,5 Hz), 1,92 - 2,04 (1 H, m), 1,78 - 1,88 (1 H, m), 1,61 - 1,72 (1 H, m), 1,43 - 1,53 (2 H, m), 1,22 - 1,36 (6 H, m), 0,41 - 0,52 (3 H, m). Maseni spektar (ESI) m/z = 490,0 (M+1).
PRIMER 227
2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(terc-Butoksi)-1-ciklopropil-2-oksoetil)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
Korak A. Etil 2-brom-2-ciklopropilacetat.
[1394]
[1395] Rastvoru 2-ciklopropilsirćetne kiseline (24,7 g, 247 mmol) u anhidrovanom DCE (250 mL) je dodat tionil hlorid (22 mL, 302 mmol) u kapima tokom 5 minuta na 25 °C. Nakon refluksa tokom 2 h, reakcija je ohlađena do sobne temperature, N-bromsukcinimd (53,6 g, 301 mmol) i bromovodonik (48% vodeni rastvor) (0,195 mL, 1,727 mmol) dodati su redom na 25 °C. Dobijena smeša zagrejana je do refuksa za 96h. Nakon što je reakciona smeša ohlađena do sobne temperature, dodat je apsolutni EtOH (200 mL) i dobijeni tamno smeđi rastvor mešan je na sobnoj temperaturi tokom jednog sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom (35 °C, 4,0 kilopaskala) i ostatak je suspendovan u ugljen tetrahloridu (300 mL) i propušten kroz stakleni filter. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom (35 °C, 4,0 kilopaskala). Prečišćavanjem sirovog proizvoda hromatografijom (silika gel, 330 g × 2, 5 % etilacetat/heksan) i koncentrovanjem željenih kombinovanih frakcija pod sniženim pritiskom (35 °C, 4,0 kilopaskala) dobijeno je naslovno jedinjenje kao bledo žuta tečnost.
[1396]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORA1-d) δ ppm 4,20 - 4,32 (2 H, m), 3,59 (1 H, d, J= 10,4 Hz), 1,53 -1,66 (1 H, m), 1,29 - 1,36 (3 H, m), 0,76 - 0,93 (2 H, m), 0,51 - 0,61 (1 H, m), 0,40 - 0,47 (1 H, m).
Korak B. (S)-Etil 2-((2S, 3R)-3-(3-hlorfenil)-2-(4-hlorfenil)-6-oksopiperidin-1-il)-2-ciklopropilacetat [1397]
[1398] Rastvoru (3S,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-piperidin-2-ona (8,01g, 25 mmol; Primer 1, Korak E) u DMF (60 mL) dodat je 60% natrijum hidrid u mineralnom ulju (2,0 g, 50 mmol) na 0 °C i tako dobijena smeša mešana je na istoj temperaturi tokom 30 min. Smeši je dodat etil 2-brom-2-ciklopropilacetat (12,18 g, 50 mmol) u DMF (10 mL) u kapima i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h, zatim je reakcija zaustavljena zas. rastvorom amonijum hlorida i razblažena etilacetatom. Organski sloj je ispran 10% vod. limunskom kiselinom, 5% vod. NaHCO3rastvorom, vodom, zas. vod. NaCl rastvorom, zatim osušen preko MgSO4. Rastvarač je uparavan pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu uz eluciju sa 20% do 50% etilacetatom u heksanu da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao dijastereomer koji se prvi eluira, bela čvrsta supstanca.
[1399]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm -0,34 (m, 1H), 0,23 (m, 1H), 0,38 (m, 1H), 0,62 (m, 1H), 1,26 (t, J=8 Hz, 3H), 1,39 (m, 1H), 2,13 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 3,09 (m, 1H), 3,20 (d, J=12 Hz, 1H), 4,07 (m, 2H), 4,81 (d, J=8 Hz, 1H), 6,90 (dt, J=7,1, 1,7 Hz, 1H), 7,11-7,19 (m, 5H), 7,28 (m, 2H). Maseni spektar (ESI) m/z = 446,2 (M+1).
Korak C. (S)-terc-Butil 2-((2S,3R)-3-(3-hlorfenil)-2-(4hlorfenil)-6-oksopiperidin-1-il)-2-ciklopropilacetat [1400]
[1401] Rastvoru (S)-etil 2-((2S,3R)-3-(3-hlorfenil)-2-(4-hlorfenil)-6-oksopiperidin-1-il)-2-ciklopropilacetata (500 mg, 1,12 mmol) (Primer 227, Korak B) u THF/MeOH/H2O (5/5/5, 15 mL) je dodat litijum hidroksid (1,68 mL, 3,36 mmol) na st, i zatim je reakcija zagrejana do 60 °C. Nakon mešanja na 60 °C tokom 1,5 h, reakcija je zaustavljena zasićenim vodenim NH4Cl rastvorom i ekstrahovana (2 × DCM). Kombinovani organski slojevi su isprani (1 × zas. vod. NaCl rastvorom), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i filtrat je koncentrovan i koncentrovan pod sniženim pritiskom.
[1402] Prethodno sintetisana sirova kiselina (450 mg, 1,076 mmol) rastvorena je u DCM (10 mL) i dodata je sumporna kiselina (115 uL, 2,151 mmol), a potom 2-metilprop-1-en (1,207 g, 21,51 mmol) na -78 °C. Reakcioni sud je zaptiven i smeša je polako zagrevana do sobne temperature. Nakon snažnog mešanja tokom 4 dana, reakcija je zaustavljena zas. vodenim NH4Cl rastvorom i ekstrahovana etilacetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani zas. vod. NaCl rastvorom i osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom pod pritiskom gasa na silika gelu (eluent: 40% EtOAc/heksani) dobijeno je naslovno jedinjenje.
Korak D. (S)-terc-Butil 2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-2-oksopiperidin-1-il)-2-ciklopropilacetat
[1404] Rastvor litijum bis(trimetilsilil)amida (1M u THF, 0,165 mL, 0,165 mmol) je dodat u kapima na -78 °C rastvoru (S)-terc-butil 2-((2S,3R)-3-(3-hlorfenil)-2-(4hlorfenil)-6-oksopiperidin-1-il)-2-ciklopropilacetata (Primer 227, Korak C, 71 mg, 0,15 mmol) i alil bromida (15,54 uL, 0,165 mmol) u 0,5 mL THF . Reakcija je ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Nakon mešanja tokom 2 h, reakcija je zaustavljena zas. vodenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahovana etilacetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani zas. vod. NaCl rastvorom i osušeni preko natrijum sulfata, potom filtrirani i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom pod pritiskom gasa na silika gelu uz elucijz etilacetatom/heksanom dobijeno je naslovno jedinjenje.
Korak E.2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-(N-ciklopropilacetamido)butan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1405] Naslovno jedinjenje dobijeno je od (S)-terc-butil 2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-2-oksopiperidin-1-il)-2-ciklopropilacetata (Primer 227, Korak D) procedurom iz primera 60, korak F.
[1406]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,08 (m, 1 H), 0,49 (m, 1 H), 0,58 (m, 1 H), 0,66 (m, 1 H), 1,02 (m, 1 H), 1,44 (s, 9H), 1,99 (m, 1 H), 2,19 (m, 1 H), 2,58 (dd, J = 16,0, 4,0 Hz, 1 H), 2,66 (m, 1 H), 2,93 (dd, J = 12,0, 12,0 HZ, 1 H), 3,20 (s, 1 H), 3,34 (d, J =12 HZ, 1 H), 5,37 (s, 1 H), 7,14 (m, 1 H), 7,25-7,33 (m, 3 H), 7,37-7,45 (m, 4 H). Maseni spektar (ESI) m/z = 532,2 (M+1).
PRIMER 228
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-etoksi-2-oksoetil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1407]
Korak A. Etil 2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)-2-ciklopropilacetat
[1408]
[1409] Kuplovanje (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metilpiperidin-2-ona (Primer 60, Korak D) i etil 2-brom-2-ciklopropilacetata (Primer 227, Korak A) korišćenjem procedure kako je opisana u Primeru 9, korak A, dobijeno je naslovno jedinjenje kao smeša dva dijastereomera.
Korak B.2-((3R,SR,6S)-5-(3-Hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-etoksi-2-oksoetil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1410]
[1411] Naslovno jedinjenje dobijeno je od dijastereomernog etil 2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)-2-ciklopropilacetata (Primer 228, Korak A) korišćenjem procedure za oksidaciju opisane u Primeru 60, Korak F. Pojedinačni stereoizomeri razdvojeni su hiralnom HPLC (150 × 30 mm CHIRALPAK<®>IC kolona (CHIRAL TECHNOLOGIES, INC., West Chester, PA, SAD) sa 20% IPA (0,1% DEA)/CO2, 50mL/min, na Thar 350 SFC (Thar Technologies, Inc., Pittsburg, PA)) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao stereoizomer sa bržom elucijom.
[1412]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm -0,49 - -0,40 (m, 1 H) 0,12 - 0,21 (m, 1 H) 0,36 - 0,46 (m, 1 H) 0,64 (m, 1 H) 1,28 (t, J=7,14 Hz, 3 H) 1,37 (s, 3 H) 1,40 - 1,56 (m, 1 H) 2,14 - 2,27 (m, 2 H) 2,83 (d, J=14,48 Hz, 1 H) 2,95 (d, J=14,48 Hz, 1 H) 3,02 (d, J=9,78 Hz, 1 H) 3,22 - 3,36 (m, 1 H) 4,06 - 4,22 (m, 2 H) 4,75 (d, J=9,39 Hz, 1 H) 6,81 (m, 1 H) 7,00 - 7,21 (m, 5 H) 7,21 - 7,35 (m, 2 H). Maseni spektar (ESI) m/z = 518,0 (M+1).
PRIMER 229
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-hidroksietil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
Korak A. (SR,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-hidroksietil)piperidin-2-on [1414]
[1415] Rastvor litijum borhidrida (2M u THF, 15,46 mL, 30,9 mmol) je dodat rastvoru na 0°C (S)-etil 2-((2S,3R)-3-(3-hlorfenil)-2-(4-hlorfenil)-6-oksopiperidin-1-il)-2-ciklopropilacetata (Primer 227, Korak B, 2,3g, 5,15 mmol) u etru (40 mL). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 20 sati, reakcija je zaustavljena zasićenim vod. NH4Cl rastvorom i ekstrahovana u EtOAc. Organski sloj je ispran zas. vod. NaCl rastvorom, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao čvrsta supstanca koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja.
[1416]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,00 (m, 1H), 0,23 (m, 1H), 0,48-0,57 (m, 2H), 0,85 (m, 1H), 1,99 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 2,61 (m, 2H), 2,64 (m, 1H), 3,22 (dd, J=11,2, 9,8 Hz, 1H), 3,42 (td, J=10,1, 4,3 Hz, 1H), 3,60 (m, 1H), 4,93 (d, J=6,5 Hz, 1H), 6,89 (m, 1H), 7,09 (m, 4H), 7,18 (m, 2H), 7,27 (m, 1H). Maseni spektar (ESI) m/z = 404,0 (M+1).
Korak B. (5R,6S)-1-((S)-2-((terc-Butildifenilsilil)oksi)-1-ciklopropiletil)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)piperidin-2-on
[1417]
[1418] Proizvod iz primera 229, korak A, preveden je u naslovno jedinjenje procedurom sličnoj onoj opisanoj u Primeru 163 korak C.
[1419]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm -0,70 (m, 1H), -0,40 (m, 1H), 0,02 (m, 1H), 0,13 (m, 1H), 0,91 (s, 9H), 1,09 (m, 1H), 1,92-1,91 (m, 2H), 2,47-2,50 (m, 2H), 2,78 (s, br, 1H), 2,80 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 4,62 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,60 (m, 1H), 6,82-6,91 (m, 4H), 6,91-7,03 (m, 3H), 7,18-7,26 (6H), 7,37-7,45 (m, 4H). Maseni spektar (ESI) m/z = 642,3 (M+1).
Korak C. (5R,6S)-1-((S)-2-((terc-Butildifenilsilil)oksi)-1-ciklopropiletil)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metilpiperidin-2-on
[1420]
(SR,6S)-1-((S)-2-((terc-butildifenilsilil)oksi)-1-ciklopropiletil)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)piperidin-2-on (Primer 229 Korak B, 7,9g, 12,29 mmol) preveden je u naslovno jedinjenje, smeša dijastereomera postupkom iz Primera 163, Korak D.
[1421]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm -0,15 (m, 1H), 0,00 (m,1H), 0,41-0,52 (m, 2H), 1,26 (s, 9H), 1,41 (m, 1H), 1,62 (d, J=7,2 Hz, 3H), 2,09 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,87 (m, 1H), 3,28 (m, 2H), 3,68 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 5,11 (d, J=6,1 Hz, 1H), 7,16-7,34 (m, 4H), 7,37-7,46 (m, 4H), 7,51-7,65 (m, 6H), 7,74-7,78 (m, 4H).
Korak D. (5R,6S)-3-alil-1-((S)-2-((terc-butildifenilsilil)oksi)-1-ciklopropiletil)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metilpiperidin-2-on
[1422]
[1423] (SR,6S)-1-((S)-2-(terc-Butildifenilsililoksi)-1-ciklopropiletil)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metilpiperidin-2-on (5,02 g, 7,64 mmol, Primer 229, Korak C) preveden je u naslovno jedinjenje procedurom opisanoj za Primer 163, Korak E. Posle obrade, neprečišćen proizvod korišćen je kao što je dobijen.
Korak E.2-((3R,SR,6S)-1-((S)-2-((terc-Butildifenilsilil)oksi)-1-ciklopropiletil)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1424]
[1425] (SR,6S)-3-alil-1-((S)-2-((terc-Butildifenilsilil)oksi)-1-ciklopropiletil)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metilpiperidin-2-on (Primer 229, Korak D, 106 mg, 0,15 mmol) tretiran je prema proceduri iz Primera 163, Korak F, da bi se dobila 2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-((terc-butildifenilsilil)oksi)-1-ciklopropiletil)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina. Maseni spektar (ESI) m/z = 714,3 (M+1).
Korak F.2-((3R,SR,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-hidroksietil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1426] Rastvor tetrabutilamonijum fluorida, (1,0 M u THF, 0,453 mL, 0,453 mmol) je dodat rastvoru 2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(terc-butildifenilsililoksi)-1-ciklopropiletil)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetne kiseline (Primer 229, Korak E, 108mg, 0,151 mmol) u THF (4ml) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 sata. Analiza pomoću LC-MS pokazala je nepotpunu reakciju tako da je dodato još 0,225ml rastvora tetrabutilamonijum fluorida i reakcija je mešana tokom narednih 26 sati. Smeša je razblažena u etilacetatu zatim isprana vodom i zas. vod. NaCl rastvorom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan. Prečišćavanjem pomoću RP-HPLC (Sunfire Prep Cis OBD 10 µm kolona, gradijentna elucija od 10% MeCN u vodi do 80% MeCN u vodi u toku 30 min, gde oba rastvarača sadrže 0,1% TFA) dobijeno je naslovno jedinjenje kao čvrsta supstanca.
[1427]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm -0,30 (s, m, 1H), 0,00 (s, m, 1H), 0,37 (m, 2H), 0,79 (m, 1H), 1,22 (s, 3H), 2,00 (m, 2H), 2,52 (d, J=14,1 Hz, 1H), 2,70 (d, J=13,9 Hz, 1H), 3,00 (m, 2H), 3,20 (s, br, 3H), 3,29 (m, 1H), 4,65 (d, J=10.o Hz, 1H), 6,61 (m, 1H), 6,84 (s, br, 2H), 6,97 (m, 3H), 7,04 (m, 2H). Maseni spektar (ESI) m/z = 476,2 (M+1).
PRIMER 230
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((1S,2S)-1-ciklopropil-2-hidroksibutil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina ili 2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((1 S,2R)-1-ciklopropil-2-hidroksibutil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
Korak A. (3S,SR,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-hidroksietil)-3-metilpiperidin-2-on
[1429]
[1430] Rastvor tetrabutilamonijum fluorida u THF (1M, 2,10 mL, 2,10 mmol) je dodat rastvoru dijastereomera (SR,6S)-3-alil-1-((S)-2-(terc-butildifenilsililoksi)-1-ciklopropiletil)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metilpiperidin-2-on (Primer 229, Korak D, 488mg, 0,700 mmol) u THF (10ml). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Smeša je razblažena u etilacetatu i isprana vodom i zas. vod. NaCl rastvorom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata. Hromatografijom na silika gelu uz eluciju etilacetatom/heksanom dobijeno je naslovno jedinjenje kao jedan dijastereomer.
Maseni spektar (ESI) m/z = 458,0 (M+1)
Korak B. (S)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)-2-ciklopropilacetaldehid
[1431]
[1432] (3 S,SR,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-hidroksietil)-3-metilpiperidin-2-on (Primer 230, Korak A, 80 mg, 0,17 mmol) preveden je u naslovno jedinjenje u obliku bele pene procedurom opisanoj u Primeru 80, Korak C. Maseni spektar (ESI) m/z = 456,1 (M+1)
Korak C. (3S,SR,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((1S,2S)-1-ciklopropil-2-hidroksibutil)-3-metilpiperidin-2-on ili (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((1S,2R)-1-ciklopropil-2-hidroksibutil)-3-metilpiperidin-2-on
[1434] Procedurom iz Primera 127, Korak A, zamenom etil magnezijum bromida za metil magnezijum bromid, (S)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)-2-ciklopropilacetaldehid (Primer 230, Korak B, 90mg, 0,20 mmol) preveden je u naslovno jedinjenje koje je dobijeno kao dijastereomer koji se drugi eluira nakon hromatografije.
[1435]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm -0,43 (m, 1H), -0,16 (m, 1H), 0,32 (m, 1H), 0,51 (m, 1H), 0,78 (t, J=,3 Hz, 3H), 1,18 (s, 3H), 1,21-1,35 (m, 1H), 2,54 (m, 2H), 1,57 (s, br, 1H), 1,87-2,0 (m, 2H), 2,21 (s, br, 1H), 2,50-2,62 (m, 2H), 3,22 (ddd, J=12,8, 10,2, 4,0 Hz, 1H), 3,68 (s, br, 1H), 4,34 (d, J=10,0 Hz, 1H), 5,12 (s, 1H), 5,14 (d, J=8 Hz, 1H), 5,79 (m, 1H), 6,65 (dt, J=7,6, 1,6 Hz, 1H), 6,87-6,91 (m, 3H), 7,01-7,07 (m, 2H), 7,16-7,18 (m, 2H). Maseni spektar (ESI) m/z = 486,3 (M+1)
Korak D.2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((1S,2S)-1-ciklopropil-2-hidroksibutil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina ili 2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((1S,2R)-1-ciklopropil-2-hidroksibutil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1437] Naslovno jedinjenje dobijeno je tretiranjem jedinjenja iz Primera 230, Korak C, postupkom opisanim u Primeru 60, Korak F.
[1438]<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm -0,16 (s, br, 1H), 0,26 (s, br, 1H), 0,55 (s, br, 1H), 0,67 (s, br, 1H), 0,86 (m, 3H), 1,32 (m, 4H), 1,41 (s, 3H), 1,68 (m, 1H), 1,92 (m, 2H), 2,64 (d, J=12 Hz, 1H), 2,99 (d, J=12 Hz, 1H), 3,51 (m, 1H), 4,97 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 7,17 (m, 4H), 7,28 (m, 2H).
Maseni spektar (ESI) m/z = 504,1 (M+1).
PRIMER 231
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-(N-metilciklopropansulfonamido)etil)-3-etil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1439]
Korak A. (5R,6S)-1-((S)-2-((terc-Butildifenilsilil)oksi)-1-ciklopropiletil)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-etilpiperidin-2-on
[1440]
[1441] Korišćenjem procedure opisane za Primer 163, Korak D, zamenom etil jodida za metil jodid, (SR,6S)-1-((S)-2-(terc-butildifenilsililoksi)-1-ciklopropiletil)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)piperidin-2-on (Primer 229, Korak B, 2,6 g, 4,05 mmol) preveden je u naslovno jedinjenje u obliku pene.
[1442]<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm -0,39 (m, 1H), -0,22 (m, 1H), 0,20-0,24 (m, 1H), 0,35-0,38 (m, 1H), 1,03-1,19 (m, 14), 1,26 (t, J=4 Hz, 1H), 1,78-1,84 (m, 1H), 1,94-1,99 (m, 1H), 2,13-2,19 (m, 2H), 2,46-2,51 (m, 1H), 3,24-3,26 (m, 1H), 3,52-3,53 (m, 1H), 5,0 (d, J=8 Hz, 1H), 7,06 (m, 1H), 7,17-7,24 (m, 5H), 7,30-7,32 (m, 2H), 7,37-7,50 (m, 6H), 7,58-7,62 (m, 4H). Maseni spektar (ESI) m/z = 670,2 (M+1)
Korak B. (5R,6S)-3-alil-1-((S)-2-((terc-butildifenilsilil)oksi)-1-ciklopropiletil)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-etilpiperidin-2-on
[1443]
[1444] Korišćenjem procedure opisane za Primer 163, Korak E, (5R,6S)-1-((S)-2-(terc-butildifenilsililoksi)-1-ciklopropiletil)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metilpiperidin-2-on (Primer 231, Korak A, 1,6 g, 2,38 mmol) preveden je u naslovno jedinjenje koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja.
Korak C. (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-hidroksietil)-3-etilpiperidin-2-on
[1445]
[1446] Naslovno jedinjenje pripremljeno je korišćenjem slične procedure kao Primer 180, Korak A. Izolovano je kao dijastereomer koji se drugi eluira nakon hromatografije na silika gelu uz eluciju etilacetatom/heksanima.
[1447]<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm -0,48 (m, 1H), -0,01 (m, 1H), 0,40 (m, 1H), 0,48 (m, 1H), 0,97-1,01 (m, 3H), 1,37 (m, 1H), 1,49-1,58 (m, 1H), 1,75-1,78 (d, J=12 Hz, 1H), 1,97 (m, 1H), 2,38 (t, J=16 Hz, 1H), 2,65 (m, 2H), 2,76 (m, 1H), 3,94 (t, J=12 Hz, 1H), 4,79 (d, J=12 Hz, 1H), 5,20-5,28 (m, 2H), 5,94-6,03 (m, 1H), 6,96 (s, br, 1H), 7,09 (s, 2H), 3,01 (s, br, 3H), 7,29 (s, br, 2H). Maseni spektar (ESI) m/z = 472,1 (M+1).
Korak D. N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-etil-2-oksopiperidin-1-il)-2-ciklopropiletil)-N-metilciklopropansulfonamid
[1448]
[1449] (3 S,SR,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-hidroksietil)-3-etilpiperidin-2-on (Primer 231, Korak C, 125mg, 0,265 mmol) preveden je u naslovno jedinjenje procedurom opisanoj u Primeru 180, Korak C.<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm -0,46 (s, br, 1H), -0,24 (s, br, 1H), 0,48 (s, br, 2H), 0,96 (t, J=7,5 Hz, 3H), 0,99 (m, 6H), 1,71-1,79 (m, 2H), 1,88 (m, 1H), 2,35 (t, J=16 Hz, 1H), 2,51 (s, br, 1H), 2,69 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 4,89 (m, 1H), 5,17-5,28 (m, 2H), 5,94-6,05 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,17-7,19 (m, 4H), 7,30 (m, 2H). Maseni spektar (ESI) m/z = 589,2 (M+1).
Korak E.2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-(N-metilciklopropansulfonamido)etil)-3-etil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1450] Naslovno jedinjenje dobijeno je od N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-etil-2-oksopiperidin-1-il)-2-ciklopropiletil)-N-metilciklopropansulfonamida (Primer 231, Korak D) procedurom opisanoj u Primeru 60, Korak F.
[1451]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm -0,71 (s, br, 1H), -0,29 (s, br, 1H), 0,31-0,41 (d, br, 2H), 0,88 (m, 6H), 1,10 (s, br, 2H), 1,19 (m, 2H), 1,82-1,87 (m, 2H), 2,20-2,27 (m, 2H), 2,69-2,73 (d, J=16 Hz, 1H), 2,82 (s, br, 4H), 2,97-3,03 (m, 3H), 4,72 (d, J=12 Hz, 1H), 6,77 (m, 1H), 6,88 (s, br, 2H), 7,06 (m, 3H), 7,16 (s, br, 2H). Maseni spektar (ESI) m/z = 607,2 (M+1).
PRIMER 232
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-2-(ciklopropansulfonamido)-1-ciklopropiletil)-3-etil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1452]
Korak A. N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-etil-2-oksopiperidin-1-il)-2-ciklopropiletil)ciklopropansulfonamid
[1453]
[1454] (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-hidroksietil)-3-etilpiperidin-2-on (Primer 231, Korak C,) kuplovan je sa ciklopropansulfonamidom procedurom opisanoj u Primeru 180, korak C, da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bela pena.
[1455]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm -0,28 (s, br, 1H), 0,00 (s, br, 1H), 0,36 (d, br, 2H), 0,66 (m, 7H), 0,89 (m, 2H), 1,50 (m, 1H), 1,53 (dd, J=13,7, 3,1 Hz, 1H), 1,98 (t, J=13,7 Hz, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 2,71 (s, br, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,97 (ddd, J=13,6, 10,6, 3,0 Hz, 1H), 3,13 (s, br, 1H), 4,54 (d, J=10,4 Hz, 1H), 4,91-4,96 (m, 2H), 5,63-5,73 (m, 1H), 6,49 (dt, J=7,5, 1,5 Hz, 1H), 6,72 (t, J=1,9 Hz, 2H), 6,85-6,91 (m, 3H), 6,94 (s, br, 2H). Maseni spektar (ESI) m/z = 575,2 (M+1).
Korak B. N-((2S)-2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-(2,3-dihidroksipropil)-3-etil-2-oksopiperidin-1-il)-2-ciklopropiletil) ciklopropansulfonamid
[1456]
[1457] Rastvor N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-etil-2-oksopiperidin-1-il)-2-ciklopropiletil)ciklopropansulfonamida (Primer 232, Korak A, 80mg, 0,139 mmol) u THF (375 µL), vodi (250 µL) i t-butanolu (208 µL) tretiran je 4-metilmorfolin N-oksidom (57,0 mg, 0,486 mmol), a potom 2,5% osmijum tetroksidom u t-butanolu (45,6 µL, 3,47 µmol). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 16 h, smeša je razblažena etilacetatom i isprana vodom i zas. vod. NaCl rastvorom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao smeša dijastereomera (85 mg), koja je korišćen direktno u sledećoj fazi. Maseni spektar (ESI) m/z = 609,1 (M+1)
Korak C. N-((S)-2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-etil-2-okso-3-(2-oksoetil)piperidin-1-il)-2-ciklopropiletil)ciklopropansulfonamid
[1458]
[1459] Natrijum perjodat (89 mg, 0,418 mmol) je dodat bistrom rastvoru N-((2S)-2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-(2,3-dihidroksipropil)-3-etil-2-oksopiperidin-1-il)-2-ciklopropiletil)ciklopropansulfonamida (Primer 232, Korak B, 85mg, 0,14 mmol) u vodi (0,5 mL) i THF (1 mL). Nakon nekoliko minuta, obrazovana je čvrsta supstanca. Metanol (1 ml) je dodat i dobijena emulzija je mešana tokom 30 min. Reakcija je razblažena zas. vod. NaCl rastvorom i ekstrahovana dvaput etilacetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani zas. vod. NaCl rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo naslovno jedinjenje (94 mg) koje je korišćeno bez prečišćavanja u sledećoj fazi. Maseni spektar (ESI) m/z = 577,0 (M+1)
Korak D.2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-2-(ciklopropansulfonamido)-1-ciklopropiletil)-3-etil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1460] Rastvor natrijum hlorita (58,9 mg, 0,651 mmol) u 0,25 × 1,25 M monobaznom kalijum fosfatu u vodi (1 mL) na 0 °C je dodat bistrom rastvoru N-((S)-2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-etil-2-okso-3-(2-oksoetil)piperidin-1-il)-2-ciklopropiletil)ciklopropansulfonamida (Primer 232, Korak C, 94mg, 0,163 mmol) u 1,25 M monobaznom kalijum fosfatu u vodi (1mL) t-butanol (1 mL) 2 M 2-metilbut-2-en u THF (4,07 mL, 8,14 mmol). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 4 sata, reakcija je zaustavljena sa 0,6 mL 1 M rastvora natrijum tiosulfata. Nakon mešanja tokom 10 min na sobnoj temperaturi, smeša je zakiseljena sa 1,2 mL 1 M rastvora kalijum bisulfata. Smeša je ekstrahovana etilacetatom. Organski sloj je ispran vodom, zatim zas. vod. NaCl rastvorom, i osušen preko natrijum sulfata. Prečišćavanjem reverzno faznom HPLC (Sunfire Prep Cis OBD 10 µm kolona, gradijentna elucija od 20% MeCN u vodi do 80% MeCN u vodi u toku 30 min, gde oba rastvarača sadrže 0,1% TFA) dobijeno je naslovno jedinjenje.
[1461]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,00 (s, br, 1H), 0,30 (s, br, 1H), 0,64 (d, br, 2H), 0,96 (m, 7H), 1,12 (m, 3H), 1,75-1,82 (m, 1H), 1,92 (dd, J=13,8, 3,03 Hz, 1H), 2,02 (m, 1H), 2,34 (t, J=13,8 Hz, 1H), 2,47 (m, 1H), 2,84 (s, br, 3H), 3,05 (dd, J=13,0, 5,18 Hz, 1H), 3,24 (ddd, J=13,5, 10,3, 2,74 Hz, 1H), 3,53 (s, br, 1H), 4,84 (d, J=10,4 Hz, 1H), 6,78 (dt, J=7,63, 1,37 Hz, 1 H) 7,02 (t, J=1,86 Hz, 2 H) 7,10 - 7,20 (m, 5 H). Maseni spektar (ESI) m/z = 593,0 (M+1).
PRIMER 233
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-(etilsulfonamido)etil)-3-etil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1462]
Korak A. N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-etil-2-oksopiperidin-1-il)-2-ciklopropiletil)etansulfonamid
[1464] Kuplovanjem (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-hidroksietil)-3-etilpiperidin-2-ona (Primer 231, Korak C) sa etilsulfonamidom prema proceduri iz Primera 180, Korak D, dobijeno je naslovno jedinjenje.
[1465]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm -0,29 (s, br, 1H), 0,00 (s, br, 1H), 0,37 (d, br, 2H), 0,69 (t, J=7,3 Hz, 3H), 1,14 (t, J=8 Hz, 3H), 1,30 (m, 1H), 1,56 (dd, J=13,7, 3,1 Hz, 1H), 1,69 (m, 1H), 2,01 (t, J=13,7 Hz, 1H), 2,38-2,40 (m, 1H), 2,44-2,48 (m, 1H), 2,77 (m, 4H), 2,99-3,12 (m, 2H), 4,58 (d, J=10,6 Hz, 1H), 4,96 (s, 1H), 4,98 (dd, J=7,0, 2,0 Hz, 1H), 5,43 (s, br, 1H), 5,67-5,76 (m, 1H), 6,54 (dt, J=7,4, 1,6 Hz, 1H), 6,75 (s, br, 2H), 63,87-6,93 (m, 3H), 6,94 (s, br, 2H). Maseni spektar (ESI) m/z = 563,2 (M+1).
Korak B. N-((2S)-2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-(2,3-dihidroksipropil)-3-etil-2-oksopiperidin-1-il)-2-ciklopropiletil)etansulfonamid
[1466]
[1467] Naslovno jedinjenje pripremljeno je kao smeša dijastereomera korišćenjem procedure slične onoj opisanoj u Primeru 232, Korak B.
Korak C. N-((S)-2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-etil-2-okso-3-(2-oksoetil)piperidin-1-il)-2-ciklopropiletil)etansulfonamid
[1469] Naslovno jedinjenje pripremljeno je korišćenjem slične procedure kako je opisana za Primer 232, Korak C. Maseni spektar (ESI) m/z = 565,2 (M+1).
Korak D.2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-(etilsulfonamido)etil)-3-etil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1470] Naslovno jedinjenje dobijeno je korišćenjem slične procedure kako je opisana za Primer 232, korak D.
[1471]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm -0,51 (s, br, 1H), 0,00 (s, br, 1H), 0,39 (s, br, 1H), 0,47 (s, br, 1H), 0,97 (t, J=7,4 Hz, 4H), 1,32 (t, J=7,4 Hz, 5H), 1,74-1,81 (m, 1H), 1,93-2,02 (m, 2H), 2,37 (t, J=12 Hz, 1H), 2,64 (d, J=13,7 Hz, 1H), 2,91 (d, J=13,5 Hz, 1H), 3,04 (m, 3H), 3,40 (m, 1H), 4,90 (d, J=10,8 Hz, 1H), 6,99 (m, 1H), 7,05 (m, 2H), 7,14-7,19 (m, 5H). Maseni spektar (ESI) m/z = 581,2 (M+1).
PRIMER 234
2-((3R, SR, 6 S)-5-(3-Hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-(N-metilciklopropansulfonamido)etil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1472]
Korak A. N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)-2-ciklopropiletil)-N-metilciklopropansulfonamid
[1474] Naslovno jedinjenje pripremljeno je korišćenjem slične procedure kako je opisana za Primer 180, Korak D.
[1475]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm -0,71 (s, br, 1H), -0,31 (s, br, 1H), 0,31 (s, br, 1H), 0,40 (s, br, 1H), 1,01 (m, 2H), 1,25 (m, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,59 (s, br, 1H), 1,85-1,89 (dd, J=13,6, 3,4 Hz, 2H), 2,22 (m, 1H), 2,35 (s, br, 1H), 2,67 (d, J=8 Hz, 2H), 2,94 (s, 3H), 3,11 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 4,78 (d, J=8 Hz, 1H), 5,19 (m, 2H), 5,25 (s, 1H), 5,85-5,95 (m, 1H), 6,93 (m, 2H), 7,06 (m, 2H), 7,14 (m, 2H), 7,23 (m, 2H). Maseni spektar (ESI) m/z = 575,2 (M+1).
Korak B. N-((2S)-2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-(2,3-dihidroksipropil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)-2-ciklopropiletil)-N-metilciklopropansulfonamid
[1476]
[1477] Naslovno jedinjenje pripremljeno je kao smeša dijastereomera korišćenjem procedure slične onoj opisanoj u Primeru 232, Korak B. Maseni spektar (ESI) m/z = 609,1 (M+1).
Korak C. N-((S)-2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-okso-3-(2-oksoetil)piperidin-1-il)-2-ciklopropiletil)-N-metilciklopropansulfonamid
[1479] Naslovno jedinjenje pripremljeno je korišćenjem slične procedure kako je opisana za Primer 232, Korak C. Maseni spektar (ESI) m/z = 577,2 (M+1).
Korak D.2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-(N-metilciklopropansulfonamido)etil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1480] Naslovno jedinjenje pripremljeno je korišćenjem slične procedure kako je opisano za Primer 232, Korak D.
[1481]<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm -0,71 (s, br, 1H), -0,28 (s, br, 1H), 0,29 (s, br, 1H), 0,40 (s, br, 1H), 1,06 (d, br, 4H), 1,44 (s, 3H), 1,73 (s, br, 1H), 2,08 (m, 1H), 2,20 (s, br, 1H), 2,35 (t, J=8 Hz, 1H), 2,57 (s, br, 1H), 2,70 (d, J=12 Hz, 1H), 2,94 (s, 3H), 2,99 (d, J=12 Hz, 1H), 3,07 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 4,40 (s, br, 1H), 4,82 (d, J=8 Hz, 1H), 7,02-7,05 (m, 3H), 7,11 (m, 3H), 7,31 (s, br, 2H). Maseni spektar (ESI) m/z = 593,2 (M+1).
PRIMER 235
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((1S,2R)-1-ciklopropil-2-hidroksipropil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina.
[1482]
Korak A. (3S,5R,6S)-3-alil-1-((S)-2-(terc-butildifenilsililoksi)-1-ciklopropiletil)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metilpiperidin-2-on
[1484] Smeša dijastereomera pripremljena od (5R,6S)-1-((S)-2-(terc-butildifenilsililoksi)-1-ciklopropiletil)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metilpiperidin-2-ona (4,34 g, 6,61 mmol) postupkom iz Primera 229, Korak D, prečišćen je hromatografijom na silika gelu, uz eluciju etilacetatom/heksanima. Frakcije koje sadrže željeni epimer su kombinovane i koncentrovane da bi se dobio (3S,5R,6S)-3-alil-1-((S)-2-(terc-butildifenilsililoksi)-1-ciklopropiletil)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metilpiperidin-2-on kao bela pena sa masom od 3,01 g (65% prinos). MS (ESI) m/z = 696 [M+H]<+>.
Korak B. (3S,SR,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-hidroksietil)-3-metilpiperidin-2-on. (videti, takođe, Primer 230 korak A)
[1485]
[1486] Tretiranjem (3S,5R,6S)-3-alil-1-((S)-2-(terc-butildifenilsililoksi)-1-ciklopropiletil)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metilpiperidin-2-ona (Primer 235, Korak A, 3,00 g, 4,31 mmol) prema proceduri iz Primera 230, Korak A, dobijen je (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-hidroksietil)-3-metilpiperidin-2-on u obliku bele pene (1,905 g , 97%).
[1487]<1>H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) δ 0,00 - 0,15 (m, 1 H), 0,18 - 0,35 (m, 1 H), 0,44 - 0,69 (m, 2 H), 0,75 - 0,87 (m, 1 H), 1,28 (s, 3 H), 1,87 - 2,03 (m, 2 H), 2,48 - 2,72 (m, 2 H), 3,01 - 3,22 (m, 2 H), 3,41 (td, J = 10,33, 4,52 Hz, 1 H), 3,60 (dd, J = 11,00, 4,40 Hz, 1 H), 4,86 (d, J = 10,03 Hz, 1 H), 5,06 - 5,24 (m, 2 H), 5,74 - 5,97 (m, 1 H), 6,74 (d, J = 7,58 Hz, 1 H), 6,86 - 7,10 (m, 3 H), 7,10 - 7,26 (m, 4 H). MS (ESI) m/z = 458 [M+H]<+>
Korak C. (S)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)-2-ciklopropilacetaldehid. (videti, takođe, Primer 230 korak B)
[1489] (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-hidroksietil)-3-metilpiperidin-2-on (Primer 235, Korak B, 1,01 g, 2,2 mmol) preveden je u naslovno jedinjenje u obliku bele pene (866 mg, 86%) procedurom opisanoj u Primeru 80, Korak C. MS (ESI) m/z = 456 [M+H]<+>.
Korak D. (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((1S,2R)-1-ciklopropil-2-hidroksipropil)-3-metilpiperidin-2-on i (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((1S,2S)-1-ciklopropil-2-hidroksipropil)-3-metilpiperidin-2-on
[1490]
[1491] Procedurom iz Primera 127, Korak A, (S)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)-2-ciklopropilacetaldehid (Primer 235, Korak C, 866 mg, 1,897 mmol) tretiran je metil magnezijum bromidom da bi se dobili dijastereomerni alkoholi (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((1S,2R)-1-ciklopropil-2-hidroksipropil)-3-metilpiperidin-2-on i (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((1S,2S)-1-ciklopropil-2-hidroksipropil)-3-metilpiperidin-2-on u obliku bele pene. MS (ESI) m/z = 472 [M+H]<+>.
Korak E.2-((3R,SR,6S)-5-(3-Hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-oksopropil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina.
[1492]
[1493] (3 S,SR,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-hidroksipropil)-3-metilpiperidin-2-on (Primer 235, Korak D, 809 mg, 1,71 mmol) da bi se dobila, nakon SFC prečišćavanja, 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-oksopropil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina kao bela čvrsta supstanca.
[1494]<1>H NMR (500 MHz, Metanol-D4) δ -0,70 - -0,47 (m, 1 H), 0,10 (dq, J = 9,78, 5,05 Hz, 1 H), 0,31 -0,48 (m, 1 H), 0,63 (tt, J = 8,59, 5,35 Hz, 1 H), 1,34 (s, 3 H), 1,47 - 1,58 (m, 1 H), 2,15 - 2,35 (m, 6 H), 2,65 (d, J = 13,69 Hz, 1 H), 2,79 (d, J = 10,03 Hz, 1 H), 2,98 (d, J = 13,69 Hz, 1 H), 3,48 - 3,57 (m, 1 H), 4,65 (d, J = 10,51 Hz, 1 H), 6,94 - 7,01 (m, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 7,11 - 7,54 (m, 6 H). MS (ESI) m/z = 488 [M+H]<+>.
Korak F.2-((3R,SR,6S)-5-(3-Hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((1S,2R)-1-ciklopropil-2-hidroksipropil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1495]
[1496] Redukcijom 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-oksopropil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetne kiseline u metanolu na 0°C sa natrijum borhidridom dobijena je smeša dijastereomernih alkohola u odnosu ~2:1. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu uz eluciju sa gradijentom izopropanola u heksanima. Frakcije koje sadrže glavni izomer koncentrovane su i potom liofilizovane iz acetonitrila/vode da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao pahuljičasta bela čvrsta supstanca.
[1497]<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4) δ ppm -0,29 (br s,1 H), 0,20 (br s, 1 H), 0,46 (br s,1 H), 0,60 (br s,1 H), 1,19 (br s,3 H), 1,24 - 1,35 (m, 1H), 1,39 (s, 3 H), 2,10 - 2,29 (m, 2 H), 2,63 (d, J = 13,69 Hz, 1 H), 2,82 (br s,1 H), 2,98 (d, J = 13,94 Hz, 1 H), 3,40 - 3,50 (m, 1 H), 3,57 (br s,1 H), 4,82 (d, J = 11,00 Hz, 1 H), 6,61 - 7,64 (m, 8 H). MS (ESI) m/z = 490 [M+H]<+>.
PRIMER 236
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((1S,2S)-1-ciklopropil-2-hidroksipropil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1498]
[1499] L-Selectride<®>(Aldrich, St. Louis, MO), (1M u THF, 5,0 ml, 5,00 mmol) je dodat u kapima u toku 5 minuta rastvoru 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-oksopropil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetne kiseline (Primer 235, Korak E, 1,035 g, 2,12 mmol) u THF (35 ml) na -78 °C. Nakon 90 min, smeša je ostavljena da se zagreje do 0 °C i pažljivo je zaustavljena dodavanjem zasićenog amonijum hlorida. Vodena faza je ekstrahovana tri puta etilacetatom. Kombinovan organski sloj je ispran sa 1 M HCl, vodom, zas. vod. NaCl rastvorom i osušen preko natrijum sulfata. Nakon koncentrovanja u vakuumu, ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu uz eluciju sa gradijentom izopropanola u heksanima. Frakcije koje sadrže glavni izomer su koncentrovane i zatim liofilizovane iz acetonitrila/vode da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao beli prah. Stereohemija je određena analogijom sa Primerom 130.
[1500]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ -0,69 (br s, 1 H), -0,35 (br s, 1 H), 0,17 (br s, 1 H), 0,36 (br s, 1 H), 1,07 (br s, 1H), 1,27 (s, 4 H), 1,98 - 2,23 (m, 2 H), 2,53 - 2,58 (m, 1 H), 2,93 (d, J = 13,94 Hz, 1 H), 3,36 -3,49 (m, 1 H), 3,74 - 4,44 (m, 1 H), 4,46 - 5,11 (m, 2 H), 6,60 - 7,59 (m, 8 H). MS (ESI) m/z = 490 [M+H]<+>.
PRIMER 237
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-(1-metiletilsulfonamido)etil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1501]
Korak A: N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)-2-ciklopropiletil)propan-2-sulfonamid
[1502]
[1503] (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-hidroksietil)-3-metilpiperidin-2-on (Primer 230, Korak A, 59,3 mg, 0,129 mmol;) i izopropil sulfonamid (48,7 mg, 0,395 mmol) su kuplovani procedurom kako je opisano u Primeru 180, Korak C, da bi se obrazovalo naslovno jedinjenje izolovano nakon hromatografije na silika gelu, kao beličasta čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z = 563 [M+H]<+>.
Korak B: 2-((3R,SR,6S)-5-(3-Hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-(1-metiletilsulfonamido)etil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina.
[1504] Naslovno jedinjenje dobijeno je od N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorfenil)-6-(4-hlorfenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)-2-ciklopropiletil)propan-2-sulfonamida (Primer 237, Korak A) procedurom sličnoj onoj opisanoj u Primeru 60, Korak F. Proizvod je prečišćen reverzno faznom HPLC, uz eluciju sa 60 do 95% MeCN u vodi (0,1% TFA u oba rastvarača). Frakcije visoke čistoće su kombinovane, uklonjene su isparljive supstance, i dobijeni rastvor je zamrznut i liofilizovan da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao beličasta čvrsta supstanca.
[1505]<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm -0,98 - -0,71 (m, 1 H) -0,38 - -0,16 (m, 1 H) 0,12 - 0,29 (m, 1 H) 0,30 - 0,44 (m, 1 H) 1,31 - 1,39 (m, 6 H) 1,41 (s, 3 H) 1,52 - 1,64 (m, 1 H) 2,08 (dd, J = 13,69, 3,18 Hz, 1 H) 2,26 (br. s, 1 H) 2,40 (t, J = 13,69 Hz, 1 H) 2,70 (d, J = 13,45 Hz, 1 H) 3,00 (d, J = 13,20 Hz, 1 H) 3,09 (dd, J = 13,69, 3,42 Hz, 1 H) 3,25 (dt, J = 13,51, 6,82 Hz, 1 H) 3,33 - 3,34 (m, 1 H) 3,41 (ddd, J = 13,75, 10,82, 3,06 Hz, 1 H) 3,96 (br s, 1 H) 4,94 (d, J = 11,00 Hz, 1 H) 6,98 - 7,18 (m, 5 H) 7,27 (br s, 3 H). MS (ESI) m/z = 581 [M+H]<+>.
PRIMER 238
2-((3R, SR, 6 S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((R)-1-ciklopropil-2-(N-metilciklopropansulfonamido)etil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina.
[1506]
Korak A: (3S,5R,6S)-3-Alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((R)-1-ciklopropil-2-(metilamino)etil)-3-metilpiperidin-2-on
[1507]
[1508] (S)-2-((3 S,SR,6S)-3-Alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)-2-ciklopropilacetaldehid (primer 230, korak B, 554 mg, 1,21 mmol) sakupljen je u 10 mL anhidrovanog toluena i uparen do suva u vakuumu dva puta kako bi se izvelo azeotropno uklanjanje vlage u tragovima. Nakon uklanjanja zaostalih rastvarača pod jakim vakuumom, aldehid je rastvoren u dihloroetan (12 mL). Metilamin (2,0 M u THF-u, 6,1 mL, 12,20 mmol) i sirćetna kiselina (2 mL, 35,0 mmol) dodati su u rastvor koji je mešan na sobnoj temperaturi oko 30 minuta. Natrijum triacetoksiborohidrid (1,12 g, 5,28 mmol) dodat je u čvrstom stanju u jednoj porciji i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. HPLC analiza pokazala je da se dogodila epimerizacija kako bi se dobila oba dijastereomera. Reakcija je zaustavljena zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata. Dijastereomeri amina ekstrahovani su u dihlorometan. Organska faza je isprana vodom i osušena preko natrijum sulfata. Nakon koncentrovanja, dobijeni ostatak dao je blago mutan rastvor pri ponovnom rastvaranju u etil acetatu, a zatim je ponovo osušen preko magnezijum sulfata. Koncentrovanjem je dobijena smeša dijastereomera kao žućkasto-bela pena (577 mg). Dva epimerna proizvoda razdvojena su SFC hromatografijom (250 × 30 mm Chiralpak<®>IC kolona (Chiral Technologies, Inc., West Chester, PA, SAD) sa 42 g/min IPA i [20 mM NH3] i 78 g/min CO2. Pri koncentrovanju dobijen je epimer 3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-(metilamino)etil)-3-metilpiperidin-2-on koji se prvi eluira. Koncentrovanjem frakcija koje su sadržale komponentu koja se druga eluira dobijeno je naslovno jedinjenje. MS (ESI) m/z = 471 [M+H]<+>.
Korak B: N-((R)-2-((3S,5R,6S)-3-Alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)-2-ciklopropiletil)-N-metilciklopropansulfonamid
[1509]
[1510] (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((R)-1-ciklopropil-2-(metilamino)etil)-3-metilpiperidin-2-on (primer 238, korak A, 168 mg, 0,356 mmol) prebačen je u obliku rastvora u 3 mL anhidrovanog toluena u presušeni okrugli balon od 10 mL i rastvor je uparen do suva na rotirajućem uparivaču. Ovo je ponovljeno dva puta kako bi se izvelo azeotropno uklanjanje vlage u tragovima. U sud su dodati ciklopropansulfonil hlorid i piridin. Reakcija je praćena pomoću LC-MS do završetka.
Naposletku je dodato 5x (0,15ml sulfonil hlorid i 0,15 mL piridin) u toku 4 dana. Dihlorometan je dodat kada su počele da se pojavljuju čvrste supstance. Reakciona smeša razblažena je rastvorom etil acetata i limunske kiseline (10%). Vodena faza je isprana dva puta etil acetatom. Spojeni organski sloj ispran je zas. vod. rastvorom NaCl i osušen preko natrijum sulfata. Nakon koncentrovanja u vakuumu, preostalo žuto ulje prečišćeno je hromatografijom na silika gelu, uz eluciju gradijentom etil acetata u heksanima. Frakcije koje su sadržale naslovno jedinjenje su spojene i koncentrovane dajući naslovno jedinjenje u obliku bele pene. MS (ESI) m/z = 575 [M+H]<+>
Korak C.2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((R)-1-ciklopropil-2-(N-metilciklopropansulfonamido)etil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina.
[1511] Naslovno jedinjenje dobijeno je iz N-((R)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)-2-ciklopropiletil)-N-metilciklopropansulfonamida (primer 238, korak B, 153 mg, 0,265 mmol) procedurom sličnom onoj koja je opisana u primeru 60, korak F. Jedinjenje je prečišćeno reverzno-faznom HPLC na Sunfire<™>C18 koloni (Waters, Milford, MA), uz eluciju gradijentom od 50 do 100% MeCN u vodi (0,1 % TFA u oba rastvarača), zatim dalje prečišćeno SFC hromatografijom (250 × 30 mm Lux2<®>kolona (Phenomenex, Torrance, CA 90501, SAD) sa 32 g/min metanola [20 mM NH3] 48 g/min CO2na Thar 80 SFC (Thar Technologies, Pittsburg, PA). Izlazni pritisak = 100 bara; temperatura = 23C; talasna dužina = 220 nm. Korišćene su injekcije od 0,8 mL 95 mg/ 15 mL [6,3 mg/mL uzorka rastvora u metanolu, tj.5,1 mg/injekcija]. Vreme trajanja = 6 min, vreme ciklusa = 3,5 min). Sastavljene frakcije su koncentrovane, dajući naslovno jedinjenje u obliku bele čvrste supstance.
[1512]<1>H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) δ 0,14 (d, J = 3,91 Hz, 2 H), 0,51 (t, J = 5,26 Hz, 2 H), 0,93 -1,11 (m, 2 H), 1,14 - 1,23 (m, 1 H), 1,25-1,28 (m, 1 H), 1,46 (br s, 3 H), 1,52 - 1,76 (m, 2 H), 1,87 - 2,00 (m, 1 H), 2,20 - 2,39 (m, 2 H), 2,72 (d, J = 15,41 Hz, 4 H), 2,92 - 3,07 (m, 3 H), 3,13 (d, J = 15,41 Hz, 1 H), 3,98 (dd, J = 13,82, 11,13 Hz, 1 H), 4,93 (br s, 1 H), 6,90 (d, J = 5,87 Hz, 1 H), 7,00 (s, 1 H), 7,05 - 7,26 (m, 6 H). MS (ESI) m/z = 593 [M+H]<+>.
PRIMER 239
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((2S,3S)-2-hidroksi-4-metilpentan-3-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina.
[1513]
Korak A: Metil 4-(3-hlorofenil)-5-(4-hlorofenil)-2-metil-5-oksopentanoat
[1514]
[1515] Metil metakrilat (82 mL, 773 mmol) je dodat u rastvor 2-(3-hlorofenil)-1-(4-hlorofenil)etanona (195,2 g, 736 mmol; primer 1, korak A) u anhidrovanom THF-u (1,5 L) u atmosferi azota. Potom je pripremljena suspenzija kalijum t-butoksida (8,26 g, 73,6 mmol) u anhidrovanom THF-u (340 mL) (propuštena kroz ultrazvučno kupatilo kako bi se čvrste supstance razbile) te je ova suspenzija dodata iz kanile u rastvor koji sadrži 2-(3-hlorofenil)-1-(4-hlorofenil)etanon. Rastvor je ohlađen na ~16°C te je narandžasti rastvor ostavljen da se meša na sobnoj temperaturi 2,5d. (Nakon 2 d, TLC je pokazala odsustvo polaznih supstanci). Smeša je koncentrovana u vakuumu. Preostalo crvenkasto-smeđe ulje je razblaženo etilacetatom (900 mL) i isprano vodom (4 × 190 mL) a potom zas. vod. rastvorom NaCl.
Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom, dajući naslovno jedinjenje u obliku racemske smeše dijastereomera.
[1516]<1>H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,88 (m, 4H), 7,39 (m, 2H), 7,27-7,12 (serije m, 4H), 4,62 (dd, J = 9,0, 5,6 Hz, 0,5H), 4,59 (dd, J = 9,3, 5,4 Hz, 0,5H), 3,69 (s, 1,5H), 3,60 (s, 1,5 H), 2,46 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,08 (ddd, J = 13,9, 9,3, 5,4 Hz, 0,5 H), 1,97 (ddd, J = 13,7, 9,0, 4,4 Hz, 0,5H), 1,23 (d, J = 6,9 Hz, 1,5 H), 1,16 (d, J = 7,1 Hz, 1,5H)ppm.
Korak B: Racemska smeša (4R,5R)-metil 4-(3-hlorofenil)-5-(4-hlorofenil)-5-hidroksi-2-metilpentanoat (4S,5S)-metil 4-(3-hlorofenil)-5-(4-hlorofenil)-5-hidroksi-2-metilpentanoata
[1517]
[1518] U trogrli okrugli balon od 3L opremljen mešalicom i termometrom uliven je anhidrovani metanol (600 mL), u atmosferi N2, pa ohlađen na oko -20°C. Dodat je natrijum borohidrid (26,2 g, 693 mmol) u porcijama od po 5g. Kroz levak za dodavanje, u reakcionu smešu dodat je rastvor metil 4-(3-hlorofenil)-5-(4-hlorofenil)-2-metil-5-oksopentanoata (253 g, 693 mmol; primer 239, korak A) u metanolu (600 mL) u kapima, uz održavanje temperature između -27°C i -30°C. Crvenkasti rastvor je mešan na -30°C 30 minuta a zatim ostavljen da se ugreje do -15°C. Reakcija je praćena pomoću TLC do završetka. Reakcija je zaustavljena laganim dodatkom vode (68,6 mL, 3,8mol) kroz levak za dodavanje. Smeša je ostavljena da se ugreje do sobne temperatura. Rastvarači su udaljeni u vakuumu. Preostalo žućkasto ulje je razblaženo etil acetatom (1,2 L) i isprano vodom (400 mL). Organski sloj je ispran zas. vod. rastvorom NaCl (2 × 300 mL), gradeći emulziju. Nakon što je emulzija ostavljena da se uglavnom razdvoji na slojeve, organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata. Rastvor je proceđen kroz filter papir i koncentrovan u vakuumu kako bi se dobila racemska smeša dijastereomera.
[1519]<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,33 (m, 2H), 7,27-7,17 (serije m, 5H), 7,04 (m, 1H), 5,43 (d, J = 4,4 Hz, 0,5H), 5,37 (d, J = 4,6 Hz, 0,5H), 4,77 (t, J = 5,4 Hz, 0,5H), 4,71 (dd, J = 6,6, 4,9 Hz, 0,5H), 5,33 (s, 1,5H), 3,46 (s, 1,5 H), 2,87 (dt, J = 10,2, 4,7 Hz, 0,5H), 2,75 (ddd, J = 11,2, 6,6, 4,9 Hz, 0,5H), 2,04 (m, 1,5 H), 1,71 (m, 1H), 1,46 (m, 0,5H), 0,97 (d, J = 6,6 Hz, 1,5H), 0,94 (d, J = 7,1 Hz, 1,5H) ppm. TLC (20% EtOAc / Heksan) Rf= 0,34.
Korak C. (4R,5R)-4-(3-Hlorofenil)-5-(4-hlorofenil)-5-hidroksi-2-metilpentanska kiselina i (4S,5S)-4-(3-Hlorofenil)-5-(4-hlorofenil)-5-hidroksi-2-metilpentanska kiselina.
[1520]
[1521] Rastvor racemske smeše (4R,5R)-metil 4-(3-hlorofenil)-5-(4-hlorofenil)-5-hidroksi-2-metilpentanoata i (4S,5S)-metil 4-(3-hlorofenil)-5-(4-hlorofenil)-5-hidroksi-2-metilpentanoata (245,7 g, 669 mmol; primer 239, korak B) u THF-u (1,17 L) pripremljen je zagrevanjem do 40 °C. Sud je ohlađen na ~14 °C, unutrašnja temperatura. U THF rastvor pažljivo je dodat rastvor litijum hidroksid hidrata (42,1 g, 1,0 mol) u vodi (585 mL). Smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi i praćena pomoću LC/MS kako bi se uočilo odsustvo polaznih supstanci (~2,5 h). Nakon završetka, rastvor je ponovo ohlađen do temperature od ~14°C. Polako je dodato 2N HCl (526 mL). Slojevi su se razdvojili, te je vodeni sloj (pH ~2) ispran etilacetatom (1 × 500 mL potom 1 × 250 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni preko magnezijum sulfata i koncentrovani kako bi se dobilo 264 g racemske smeše (4R,5R)-4-(3-hlorofenil)-5-(4-hlorofenil)-5-hidroksi-2-metilpentanske kiseline i (4S,5S)-4-(3-hlorofenil)-5-(4-hlorofenil)-5-hidroksi-2-metilpentanske kiseline. Sirovi materijal koji je sadržao nešto zaostalog rastvarača korišćen je u takvom obliku u sledećoj reakciji. Proizvod (procenjeno nakon korekcije za rastvarač 227 g) je, grubo govoreći, 1:1 smeša dijastereomera u položaju 2.
[1522]<1>H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,31 (m, 2H), 7,25 (m, 3H), 7,17 (m, 2H), 7,05 (m, 1H) 4,74 (m, 1H), 2,99 (ddd, J = 11,2, 1,7, 3,7 Hz, 0,5H), 2,90 (ddd, J = 11,5, 7,3, 4,6 Hz, 1H), 2,15 (m, 1,5 H), 1,85 (m, 0,5 H), 1,67 (ddd, J = 14,3, 11,5, 3,4 Hz, 0,5H), 1,52 (m, 0,5 H), 1,08 (d, J = 7,1 Hz, 1,5 H), 1,05 (d, J = 6,9 Hz, 1.SH) ppm.
[1523] Alternativno, (4R,5R)-4-(3-Hlorofenil)-5-(4-hlorofenil)-5-hidroksi-2-metilpentanska kiselina, u obliku smeše metil dijastereomera, može da se dobije iz racemske smeše metil 4-(3-hlorofenil)-5-(4hlorofenil)-2-metil-5-oksopentanoata.
[1524] U trogrli balon uliven je rastvor racemske smeše metil 4-(3-hlorofenil)-5-(4-hlorofenil)-2-metil-5-oksopentanoata (500 g, 1,37 mol, 1 ekv) u anhidrovanom 2-propanolu (2,5 L), kome je dodat KO<t>Bu (46,1 g, 0,41 mol, 0,3 ekv) te je smeša mešana 30 min dok nije nastao bistri žuti rastvor. Rastvor je zatim tretiran rastvorom dihloro { (S)-(-)-2,2'-bis[di(3,5-ksilil)fosfino]-1,1'-binaftil}[(2S)-(+)-1,1-bis(4-metoksifenil)-3-metil-1,2-butandiamin]rutenijuma(II) (5 g, 4,1 mmol, 0,003 ekv, Strem Chemicals inc., Newburyport, MA) u anhidrovanom toluenu (250 mL), te je smeša mešana na ST 2 časa (primedba: većina metilestra prevedena je u izopropil). Rastvor je prebačen u dve Parove mućkalice, koje su hermetički zatvorene i barbotirane vodonikom 3 puta. Reakciona smeša je mućkana na ST pod pritiskom vodonika od 414 kilopaskala. Nakon 18 h, reakcija je zaustavljena dodatkom zas. NH4Cl, smeša je koncentrovana i ekstrahovana pomoću EtOAc (2 L X 2). Spojeni organski slojevi su isprani vodenim rastvorom soli i koncentrovani do smeđeg ulja, koje je kao takvo korišćeno u narednom koraku.
[1525] Sirovi međuproizvod (542 g, 1,37 mol) je rastvoren u THF-u (3 L) i MeOH (1 L) te mu je dodato 2 M LiOH (1 L). Rastvor je rotiran na ST preko noći, koncentrovan kako bi se uklonila većina THF-a i MeOH-a, te je reakcija zaustavljena dodatkom 1 L 2 M HCl. Nakon razdvajanja faza, vodeni sloj je ekstrahovan pomoću EtOAc (1 L X 2). Spojeni organski slojevi su isprani vodenim rastvorom soli, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, proceđeni i koncentrovani u vakuumu. Ovaj proizvod, (4R,5R)-4-(3-Hlorofenil)-5-(4-hlorofenil)-5-hidroksi-2-metilpentanska kiselina, u obliku smeše metil dijastereomera, korišćen je sirov u narednom koraku.
Korak D. (5R,6R)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metiltetrahidro-2H-piran-2-on i (5S,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metiltetrahidro-2H-piran-2-on
[1526]
[1527] Smeša dijastereomera hidroksi kiselina (227 g, 643 mmol; primer 239, korak C) laktonizovana je pod Din-Starkovim uslovima u toluenu (1,07L) sa piridin 4-metilbenzensulfonatom (PPTS, 4,84 g, 19,28 mmol) u atmosferi azota. Nakon 2 h žustrog refluksa, rastvor je ohlađen do sobne temperature i prenesen u levak za odvajanje. Ostatak u balonu ispran je etilacetatom. Spojena organska faza je isprana, redom, vodom (1x250mL), zas. rastvorom natrijum bikarbonata (1 × 250 mL) i zas. vod. rastvorom NaCl (1 × 250 mL). Nakon sušenja preko magnezijum sulfata, koncentrovanjem pod sniženim pritiskom dobijena je smeša dijastereomernih laktona u obliku svetlosmeđe čvrste supstance.
[1528]<1>H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,24-6,95 (serije m, 6H), 6,91 (d, J = 7,6 Hz, 0,5H), 6,82 (m, 1,5H), 6,73 (d, J = 7,6 Hz, 0,5H), 5,77 (d, J = 3,9 Hz, 0,5H), 5,69 (d, J = 4,6 Hz, 0,5H), 3,67 (dt, J = 7,6, 4,2 Hz, 0,5H), 3,55 (td, J = 7,8, 4,6 Hz, 0,5H), 2,97 (m, 0,5 H), 2,81 (dublet kvinteta, J =14,4, 7,1 Hz, 0,5 H), 2,56 (dt, 16,1, 8,0 Hz, 0,5H), 2,32 (dt, J = 13,7, 6,9 Hz, 0,5H), 2,07 (ddd, J = 13,2, 8,6, 4,4 Hz, 0,5H), 1,85 (ddd, J = 14,2, 12,7, 7,6 hz, 0,5H), 1,41 (d, J = 7,1 Hz, 1,5H), 1,39 (d, J = 6,9 Hz, 1,5H) ppm.
Korak E: (3S,5R,6R)-3-Alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metiltetrahidro-2H-piran-2-on i (3R,5S,6S)-3-Alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metiltetrahidro-2H-piran-2-on
[1529]
[1530] Rastvor racemskog laktona iz prethodnog koraka (primer 239, korak D, 190,28 g, 568 mmol) u THF-u (946 mL) pripremljen je u okruglom balonu sa 1 grlom opremljenom Klajzenovim adapterom, levkom za dodavanje od 500mL i unutrašnjim termometrom, u atmosferi azota. Rastvor je ohlađen do temperature od -35°C. Iz levka za dodavanje dodat je alil bromid (120 mL, 1,42 mol), uz održavanje temperature ispod -30°C u toku dodavanja reagensa. U reakcionu smešu je u kapima dodat rastvor LHMDS (1M u THF-u, 738 mL, 738 mmol), uz održavanje temperature ispod -30°C. Reakcija je ostavljena da se polako ugreje do -5°C u periodu od 1h. Rastvor je ponovo ohlađen na oko -20°C i kanilom dodat u rastvor amonijum hlorida u vodi na oko 5C. Nakon razdvajanja slojeva, vodeni slojevi su ekstrahovani dva puta etilacetatom. Spojeni organski slojevi isprani su zas. vod. rastvorom NaCl i osušeni preko natrijum sulfata. Koncentrovanjem u vakuumu dobijeno je 219 g svetložute čvrste supstance. Čvrste supstance su pomešane sa heksanom (2 L) na sobnoj temperaturi u toku 2 h. Čvrste supstance su potom odvojene filtracijom, isprane heksanom (2 X 100 mL) i osušene kako bi se dobila naslovna jedinjenja u obliku racemske smeše.
[1531]<1>H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,24 (m, 1H), 7,20-7,15 (m, 3H), 6,91 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,59 (m, 2H), 5,84 (ddt, J = 17,6, 10,3, 7,6 Hz, 1H), 5,71 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,21-5,13 (m, 2H), 3,81 (dt, J = 12,0, 4,2 Hz, 1H), 2,62 (ABX JAB= 14,0, JAX= 7,8 Hz, 1H), 2,52 (ABX, JAB= 13,9, JAX= 7,3 Hz, 1H), 1,98 (dd, J = 14,0, 12,0 Hz, 1H), 1,91 (ddd, J = 14,0, 3,7, 1,2 Hz, 1H), 1,42 (s, 3H) ppm.
Korak F: Razdvajanje (3S,5R,6R)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metiltetrahidro-2H-piran-2-ona i (3R,5S,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metiltetrahidro-2H-piran-2-ona
[1532]
[1533] Racemska smeša (3S,5R,6R)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metiltetrahidro-2H-piran-2-ona i (3R,5S,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metiltetrahidro-2H-piran-2-ona može da se razdvoji pomoću hiralne superkritično-tečne hromatografije (SFC) na sledeći način: upotrebom 250 × 30 mm Lux2<®>kolone (Phenomenex, Torrance, CA 90501, SAD) sa 20 g/min metanola (20 mM NH3) 60 g/min CO2na Thar 80 SFC. Izlazni pritisak = 100 bara; temperatura = 23C; talasna dužina = 220 nm. Korišćene su injekcije od 0,3 mL 5,0 g/ 80 mL (62,5 mg/mL uzorka rastvora u metanolu/ dihlorometanu (75:5), tj.18,75 mg/injekcija. Vreme trajanja = 8 min, vreme ciklusa = 3 min.
[1534] Prvi maksimum koji je sakupljen dodeljen je (3R,5S,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metiltetrahidro-2H-piran-2-onu. Utvrđeno je da je drugi maksimum koji je sakupljen zapravo (3S,5R,6R)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metiltetrahidro-2H-piran-2-on daljom hemijskom derivatizacijom sa (S)-2-amino-1-butanolom i prevođenjem u isto jedinjenje koje je dobijeno u primeru 80, korak B, u procesu opisanom za primer 239, koraci G i H. NMR odvojenih enantiomera poklapao se sa spektrima racemata koji su opisani u prethodnom tekstu.
[1535] Alternativno, (3S,5R,6R)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metiltetrahidro-2H-piran-2-on može da se dobije iz racemske smeše metil 4-(3-hlorofenil)-5-(4-hlorofenil)-2-metil-5-oksopentanoata.
[1536] U trogrli balon, rastvor racemske smeše metil 4-(3-hlorofenil)-5-(4-hlorofenil)-2-metil-5-oksopentanoata (500 g, 1,37 mol, 1 ekv) u anhidrovanom 2-propanolu (2,5 L), kome je dodat KO<t>Bu (46,1 g, 0,41 mol, 0,3 ekv) te je smeša mešana 30 minuta dok nije nastao bistri žuti rastvor. Rastvor je zatim tretiran rastvorom Dihloro{(S)-(-)-2,2'-bis[di(3, 5-ksilil)fosfino]-1,1'-binaftil} [(2S)-(+)-1,1-bis(4-metoksifenil)-3-metil-1,2-butandiamin]rutenijum(II) (5 g, 4,1 mmol, 0,003 ekv, /Strem Chemicals Inc., Newburyport, MA) u anhidrovanom toluenu (250 mL), te je smeša mešana na ST 2 časa (primedba: većina metilestra prevedena je u izopropil). Rastvor je prebačen u dve Parove mućkalice, koje su hermetički zatvorene i barbotiranje vodonikom 3 puta. Reakciona smeša je mućkana na ST pod pritiskom vodonika od 414 kilopaskala. Nakon 18 h, reakcija je zaustavljena dodatkom zas. NH4Cl, smeša je koncentrovana i ekstrahovana pomoću EtOAc (2 L × 2). Spojeni organski slojevi su isprani vodenim rastvorom soli i koncentrovani od smeđeg ulja, koje je kao takvo korišćeno u narednom koraku.
[1537] Sirovi međuproizvod (542 g, 1,37 mol) je rastvoren THF-u (3 L) i MeOH (1 L) te mu je dodat 2 M LiOH (1 L). Rastvor je rotiran na ST preko noći, koncentrovan kako bi se uklonila većina THF-a i MeOH-a, te je reakcija zaustavljena dodatkom 1 L 2 M HCl. Nakon razdvajanja faza, vodeni sloj je ekstrahovan pomoću EtOAc (1 L × 2). Spojeni organski slojevi su isprani vodenim rastvorom soli, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, proceđeni i koncentrovani u vakuumu.
Korak G: (S)-2-((2R,3R)-2-(3-Hlorofenil)-3-(4-hlorofenil)-3-hidroksipropil)-N-((S)-1-hidroksi-3-metilbutan-2-il)-2-metilpent-4-enamid
[1538]
[1539] Smeša (S)-2-amino-3-metilbutan-1-ola (550 mg, 5,33 mmol) i (3S,5R,6R)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metiltetrahidro-2H-piran-2-ona (primer 239, korak H, 2. jedinjenje, 500 mg, 1,332 mmol) zagrevana je do 100°C u toku 24h. Nakon hlađenja do sobne temperature, ostatak je rastvoren u etil acetatu i ispran 3X 1N HCl (5 mL), a zatim zas. vod. rastvorom NaCl (5 mL). Organska faza je osušena preko MgSO4, proceđena, te je filtrat koncentrovan, dajući naslovno jedinjenje.
[1540]<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,21 (m, 2H), 7,10 (m, 2H), 7,06 (br s, 1H), 6,99 (m, 2H), 6,86 (br d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,84 (br d, J = 7,1 Hz, 1H), 5,53 (dddd, J = 16,9, 10,3, 8,1, 6,6 Hz, 1H), 5,46 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,90 (m, 2H), 4,78 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 4,56 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,37 (m, 2H), 2,87 (dt, J = 7,8, 4,2 Hz, 1H), 2,29 (dd, J = 13,7, 6,4 Hz, 1H), 2,14 (dd, J = 14,4, 7,8 Hz, 1H), 1,97 (dd, J = 14,4, 3,9 Hz, 1H), 1,88 (dd, J = 13,9, 8,1 Hz, 1H), 1,76 (oktet, J = 6,4 Hz, 1H), 0,97 (s, 3H), 0,81 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,75 (d, J = 6,6 Hz, 3H) ppm.
Korak H. (3S,SR,6S)-3-Alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-hidroksi-3-metilbutan-2-il)-3-metilpiperidin-2-on
[1541]
[1542] (S)-2-((2R,3R)-2-(3-Hlorofenil)-3-(4-hlorofenil)-3-hidroksipropil)-N-((S)-1-hidroksi-3-metilbutan-2-il)-2-metilpent-4-enamid (primer 239, korak G) prebačen je, u obliku rastvora u anhidrovanom benzenu, u prethodno odmereni, presušeni okrugli balon od 50 mL i uparen do suva. Azeotropna destilacija benzena i vode sprovedena je još dva puta, te je ostatak osušen pod jakim vakuumom u toku 2 h, nakon čeka je njegova masa iznosila 550 mg. U balon je postavljena presušena mehanička mešalica. Sud je hermetički zatvoren, te je iz njega isteran vazduh pomoću azota, nakon čega je dodat anhidrovani dihlorometan (23 mL), te i trietilamin (1,3 mL, 9,33 mmol). Dobijeni rastvor je, uz mešanje, ohlađen do 0 °C. Pomoću mikrošprica, u smeđu je dodat metansulfonil hlorid (0,270 mL, 3,49 mmol) u kapima. Nakon 1 h, reakcija je zaustavljena dodatkom HCl (1,2M, 12 mL) te je reakciona smeša razblažena etilacetatom. Organski sloj je ispran sa 1,2 M HCl (30 mL), zasićenim natrijum bikarbonatom (2 X 25 mL) te zas. vod. rastvorom Na Cl. Nakon sušenja preko magnezijum sulfata i koncentrovanja u vakuumu, dobijen je međuproizvod u obliku beličaste pene (0,64 g). Tom međuproizvodu su dodati 1,8-Bis(dimetilamino)naftalen, 314 mg, 1,465 mmol) i voda (0,104 mL, 5,75 mmol), a zatim i dioksan (23 mL). Smeša je zagrevana u atmosferi azota na 110 °C preko noći. Nakon hlađenja, smeša je rastvorena u etilacetatu i isprana zasićenim rastvorom amonijum hlorida. Vodena faza je ponovo ekstrahovana etilacetatom. Spojeni organski slojevi isprani su zas. vod. rastvorom Na Cl, osušeni preko natrijum sulfata, proceđeni i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, uz eluciju etilacetatom u heksanima. Frakcije sa hromatografije koje su sadržale najveći deo željenog proizvoda su spojene. Proizvod je ponovo prečišćen hromatografijom u koloni 40 g silika gela, uz eluciju gradijentom od 0 do 50% etilacetata u heksanima, dajući naslovno jedinjenje.
[1543]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ 0,73 (d, J = 6,46 Hz, 3 H), 0,83 (d, J = 6,65 Hz, 3 H), 1,28 (s, 3 H), 1,91 - 2,00 (m, 1 H), 2,00 - 2,10 (m, 1 H), 2,26 - 2,45 (m, 1 H), 2,56 - 2,74 (m, 2 H), 3,16 (br. s., 1 H), 3,26 (ddd, J = 13,50, 10,47, 3,42 Hz, 1 H), 3,43 (br. s., 1 H), 3,76 (dd, J = 11,25, 3,42 Hz, 1 H), 4,49 (d, J = 10,56 Hz, 1 H), 5,18 (s, 1 H), 5,21 (d, J = 6,46 Hz, 1 H), 5,87 (ddt, J = 16,95, 9,85, 7,53 Hz, 1 H), 6,72 (naizgled d, J = 7,63 Hz, 1 H), 6,95 (t, J = 1,66 Hz, 1 H), 6,97 - 7,17 (m, 4 H), 7,23 (d, J = 8,41 Hz, 2 H). MS (ESI) m/z = 460 [M+H]<+>.
Korak I. (S)-2-((3S,5R,6S)-3-Alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)-3-metilbutanal
[1544]
[1545] U rastvor (3S, 5R, 6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-hidroksi-3-metilbutan-2-il)-3-metilpiperidin-2-ona (primer 239, korak H, 365,4 mg, 0,794 mmol) u dihlorometanu (8 mL) i vodi (0,04 mL, 2,220 mmol) dodat je Des-Martinov perjodinan (938 mg, 2,212 mmol) u čvrstom stanju. Dobijena suspenzija je žustro mešana na sobnoj temperaturi 1,5 h. Reakcija je zaustavljena rastvorom natrijum tiosulfata (1M vod., 6 mL). Dodata je dodatna količina rastvora natrijum tiosulfata (1M vod., 6 mL) te je smeša mešana sve dok krečasta suspenzija nije postala blago zamućena dvofazna smeša. Vodena faza je odvojena i dodatno ekstrahovana dihlorometanom. Organski sloj je ispran rastvorom natrijum tiosulfata, zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom i zas. vod. rastvorom Na Cl. Nakon sušenja preko natrijum sulfata i koncentrovanja, ostatak je prečišćen na silika gelu, uz eluciju gradijentom od 0 do 30% etilacetata u heksanima. Frakcije koje su sadržale željeni proizvod su sastavljene, dajući naslovno jedinjenje u obliku bele pene. MS (ESI) m/z = 458 [M+H]<+>.
Korak J. (3S,SR,6S)-3-Alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-2-hidroksi-4-metilpentan-3-il)-3-metilpiperidin-2-on.
[1546]
[1547] U prethodno osušeni rastvor (S)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)-3-metilbutanala (primer 239, korak I, 286 mg, 0,624 mmol) u THF-u (6,5 mL) na 0°C i u atmosferi azota dodat je metilmagnezijum bromid (1,4 mL, 1,960 mmol, 1,4 M u smeši THF:toluen 1:3) iz šprica. Ledeno kupatilo je uklonjeno. Nakon 2 h, rastvor je ponovo ohlađen do 0°C, te je reakcija zaustavljena pažljivim dodatkom zasićenog rastvora amonijum hlorida. Dobijena smeša je ekstrahovana etilacetatom. Organski sloj je ispran zas. vod. rastvorom Na Cl, osušen preko natrijum sulfata, proceđen i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu uz eluciju gradijentom od 0 do 40% etilacetata u heksanima. Frakcije koje su sadržale željeni proizvod su spojene i ponovo prečišćene, kako bi se dobilo naslovno jedinjenje kao smeša dijastereomernih alkohola), u obliku bele pene. MS (ESI) m/z = 474 [M+H]<+>.
Korak K.2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-1-((S)-2-metil-4-oksopentan-3-il)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina.
[1548]
[1549] Pomoću procedure slične onoj koja je opisana u primeru 235, korak E, (3 S,SR,6S)-3-Alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-2-hidroksi-4-metilpentan-3-il)-3-metilpiperidin-2-on (primer 239, korak J, 244 mg, 0,51 mmol) je preveden u naslovno jedinjenje dobijeno nakon prečišćavanja hromatografijom na silika gelu uz eluciju etilacetatom u heksanima, u obliku bele čvrste supstance. MS (ESI) 490 [M+H]<+>.
Korak L.2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((2S,3S)-2-hidroksi-4-metilpentan-3-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1550] Naslovno jedinjenje dobijeno je iz 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-1-((S)-2-metil-4-oksopentan-3-il)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina (primer 239, korak K, 79,9 mg, 0,16 mmol) procedurom sličnom onoj koja je opisana u primeru 236. Nakon obrade, supstanca je prečišćena hromatografijom u koloni silika gela od 24 g, uz eluciju gradijentom od 10 do 20% izopropanol u heksanima. Najčistije dobijene frakcije su spojene, koncentrovane, ponovo rastvorene u smeši MeCN / voda 1: 1, propuštene kroz tekstilni mikrofilter, zamrznute i liofilizovane kako bi se dobilo naslovno jedinjenje u obliku bele čvrste supstance. Stereohemija je određena analogijom sa primerom 130.
[1551]<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 0,62 (d, J= 7,04 Hz, 3 H), 0,67 (d, J = 6,65 Hz, 3 H), 1,26 (d, J= 6,46 Hz, 3 H), 1,42 (s, 3 H), 2,13 - 2,29 (m, 3 H), 2,49 (t, J = 7,14 Hz, 1 H), 2,62 (d, J = 13,69 Hz, 1 H), 3,01 (d, J = 13,69 Hz, 1 H), 3,57 (td, J = 10,81, 6,16 Hz, 1 H), 4,23 (t, J = 6,65 Hz, 1 H), 4,70 (d, J = 10,95 Hz, 1 H), 6,65 - 7,51 (m, 8 H). MS (ESI) m/z = 492 [M+H]<+>.
PRIMER 240
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-ciklopropil(piridin-2-il)metil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina ili 2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((R)-ciklopropil(piridin-2-il)metil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1552]
Korak A. (1S,2R)-4-Karboksi-2-(3-hlorofenil)-1-(4-hlorofenil)butan-1-aminijum hlorid
[1553]
[1554] Suspenzija (5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)piperidin-2-ona (primer 1, korak E, 29 g, 91 mmol) u 5 M hlorovodonične kiseline (91 mL, 453 mmol) dovedena je do refluksa. Nakon 2 h, TLC je pokazala potpunu potrošnju polaznih supstanci do proizvoda sa otvorenim prstenom (elucija 75% etilacetata u heksanima; Rfpolazne supstance = 0,5, Rfproizvod = 0,0). Sadržaji reakcije su kodestilovani sa toluenom (4 × 100 mL) potom dovedeni do suva. Čvrste supstance su suspendovane u dietil etru (100 mL), filtrirane i isprane etrom (100 mL). Bela kristalna čvrsta supstanca dovedena je do suva pod jakim vakuumom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
[1555]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,31 - 7,39 (m, 2H), 7,24 - 7,30 (m, 2H), 7,10 - 7,23 (m, 3H), 6,90 -7,01 (m, 1H), 4,65 (d, J = 10,03 Hz, 1H), 3,27 (dt, J = 3,67, 10,51 Hz, 1H), 2,25 - 2,36 (m, 1H), 1,95 - 2,10 (m, 1H), 1,77 - 1,94 (m, 2H).
Korak B. (4R,5S)-4-(3-Hlorofenil)-5-(4-hlorofenil)-5-(ciklopropil(piridin-2-il)metilamino)pentanska kiselina
[1556]
[1557] Ciklopropil(piridin-2-il)metanon (0,393 g, 2,67 mmol) [Meijer, Louis H. P. et al., Tetrahedron, 40, 5185 (1984)] pomešan je sa čistim tetra-izopropoksi-titanijumom (0,782 mL, 2,67 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi 20 min. (1S,2R)-4-karboksi-2-(3-hlorofenil)-1-(4-hlorofenil)butan-1-aminijum hlorid (0,500 g, 1,334 mmol; primer 240, korak A) dodat je u čvrstom stanju i mešan preko noći. Dodat je metanol (13 mL), a zatim je usledilo pažljivo dodavanje natrijum borohidrida (0,151 g, 4,00 mmol). Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 10 min. Reakcija je zaustavljena dodatkom HCl (1 N vod.), smeša je ekstrahovana dihlorometanom i isprana zas. vod. rastvorom Na Cl. Spojeni organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan kako bi se dobio sirovi proizvod koji se koristi u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak C. (SR,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-ciklopropil(piridin-2-il)metil)piperidin-2-on ili (SR,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((R)-ciklopropil(piridin-2-il)metil)piperidin-2-on
[1558]
[1559] Sirovi proizvod iz primera 140, korak B rastvoren je u dihloroetanu (13 mL) u prisustvu 4Å molekularnih sita (15 delova) i zagrevan na refluksu preko noći. Reakcija je filtrirana kroz Celite<®>(J.T. Baker, Phillipsberg, NJ, dijatomejska zemlja), isprana dihlorometanom i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen reverzno-faznom HPLC (eluent: 10 do 90% acetonitrila, voda, 0,1% TFA, gradijentna elucija), dajući naslovno jedinjenje kao dijastereomer koji se prvi eluira.
Korak D. (5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-ciklopropil(piridin-2-il)metil)-3-metilpiperidin-2-on ili (5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((R)-ciklopropil(piridin-2-il)metil)-3-metilpiperidin-2-on
[1560]
[1561] U rastvor jedinjenja iz primera 240, korak C (0,220 g, 0,487 mmol) i jodometan (0,040 mL, 0,634 mmol) u THF-u (5,0 mL) dodat je rastvor LHMDS (1M u THF-u, 0,585 mL, 0,585 mmol) na -78 °C.
Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu, potom je zaustavljena (zas. vodenim rastvorom NH4Cl), ekstrahovana (2 × EtOAc) i isprana (zas. vod. rastvorom Na Cl). Spojeni organski slojevi su osušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je apsorbovan na čep silika gela i prečišćen hromatografijom (SiO2, 40 g, eluirano 20% do 60% etilacetata u heksan) kako bi se obezbedilo naslovno jedinjenje u obliku smeše dijastereomera.
Korak E. (5R,6S)-3-Alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-ciklopropil(piridin-2-il)metil)-3-metilpiperidin-2-on ili (5R,6S)-3-Alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((R)-ciklopropil(piridin-2-il)metil)-3-metilpiperidin-2-on
[1562]
[1563] U rastvor dijastereomerne smeše iz primera 240, korak D (0,130 g, 0,279 mmol) i alil bromida (0,095 mL, 1,117 mmol) u THF-u (2,80mL) dodat je rastvor LHMDS (1,0M u THF-u, 0,838 mL, 0,838 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 5min, potom zagrevana na 50 °C 3h. Rastvor je razblažen zas. rastvorom NH4Cl, ekstrahovan (2 × etil acetat) i ispran (zas. vod. rastvorom Na Cl). Spojeni organski slojevi su osušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je apsorbovan na čep silika gela i prečišćen hromatografijom (SiO2, 40 g, eluirano gradijentom od 0 do 35% EtOAc u heksan) kako bi se obezbedilo naslovno jedinjenje u obliku smeše dijastereomera u obliku bele pene.
Korak F.2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-ciklopropil(piridin-2-il)metil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina ili 2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((R)-ciklopropil(piridin-2-il)metil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1564] Jedinjenje primera 240, korak E (90 mg, 0,178 mmol) tretirano je procedurom sličnom onoj koja je opisana u primeru 60, korak F. Razdvajanjem dijastereomera reverzno-faznom preparatornom HPLC (eluent: 10 do 90% acetonitrila, voda, 0,1%TFA, gradijentna elucija) dobija se naslovno jedinjenje u obliku dijastereomera koji se prvi eluira.
[1565]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,09 (br s, 1 H) 0,28 - 0,34 (m, 1 H) 0,77 - 0,95 (m, 2 H) 1,37 (s, 3 H) 1,51 - 1,66 (m, 1 H) 2,13 (dd, J=14,09, 3,13 Hz, 1 H) 2,28 (t, J=13,69 Hz, 1 H) 2,79 (d, J=15,06 Hz, 1 H) 2,98 (d, J=15,06 Hz, 1 H) 3,29 - 3,41 (m, 1 H) 4,83 (d, J=9,98 Hz, 1 H) 5,08 (d, J=10,37 Hz, 1 H) 6,80 (d, J=7,63 Hz, 1 H) 6,96 (m, 5 H) 7,04 - 7,17 (m, 2 H) 7,63 (d, J=8,22 Hz, 1 H) 7,72 (t, J=6,65 Hz, 1 H) 8,07 (t, J=7,24 Hz, 1 H) 9,06 (d, J=4,89 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z = 523,2 (M+1).
PRIMER 241
2-((3R,SR,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-(tiofen-2-sulfonamido)etil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1566]
Korak A.2-((3R,SR,6S)-1-((S)-2-((terc-Butildifenilsilil)oksi)-1-ciklopropiletil)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1567]
[1568] U rastvor (3S,5R,6S)-3-alil-1-((S)-2-(terc-butildifenilsililoksi)-1-ciklopropiletil)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metilpiperidin-2-ona (1450 mg, 2,08 mmol; primer 229, korak D) u smeši vode (11 mL), acetonitrila (7,2 mL) i CCl4(7,2 mL) koji je brzo mešan dodat je natrijum perjodat (1780 mg, 8,32 mmol), a zatim i rutenijum (III) hlorid hidrat (47 mg, 0,21 mmol). Nakon 16 h žustrog mešanja, dodati su dodatna voda (5,4 mL), acetonitril (3,6 mL) i CCl4(3,6 mL) i u dobijeni bistri tamni rastvor su dodati dodatni natrijum perjodat (890 mg, 4,16 mmol) i rutenijum (III) hlorid hidrat (24 mg, 0,10 mmol). Nakon dodatnih 4 h žustrog mešanja, reakciona smeša je zakiseljena (10% limunska kiselina) i razblažena (EtOAc). Reakciona smeša je proceđena kroz sloj Celita<®>(J.T. Baker, Phillipsberg, NJ, dijatomejska zemlja) te je filtrat ekstrahovan (2×EtOAc). Spojeni organski slojevi su isprani (vodeni rastvor soli), osušeni (Na2SO4) i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom na silika gelu (80 g SiO2, 30%, 40% i 50% EtOAc/Hex) dobijeno je naslovno jedinjenje u obliku svetložute pene.
Korak B. Metil 2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-((terc-butildifenilsilil)oksi)-1-ciklopropiletil)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)acetat
[1569]
[1570] U rastvor 2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(terc-butildifenilsililoksi)-1-ciklopropiletil)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetne kiseline (1400 mg, 1,96 mmol; primer 241, korak A) u smeši MeOH (3,1 mL) i benzena (12,5 mL) dodat je 2,0 M (trimetilsilil)diazometan u heksanima (1,96 mL, 3,92 mmol) na 0 °C u kapima. Nakon što je 1 h mešan na 0°C, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom na silika gelu (40 g SiO2, 10% i 20% EtOAc/Hex) dobijeno je naslovno jedinjenje u obliku svetložute pene.
Korak C. Metil 2-((3R,SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-hidroksietil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)acetat
[1571]
[1572] U rastvor metil 2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(terc-butildifenilsililoksi)-1-ciklopropiletil)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)acetata (578 mg, 0,793 mmol; primer 241, korak B) u THF-u (3,2 mL) dodato je 1 M TBAF u THF-u (2,38 mL, 2,38 mmol) na 0 °C i reakciona smeša je ostavljena da se ugreje do st. Nakon 6 h mešanja na st, reakcija je zaustavljena (zas. NH4Cl), smeša je ekstrahovana (2×EtOAc) i isprana (vodeni rastvor soli). Spojeni organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom na silika gelu (40 g SiO2, 10% i 50% EtOAc/Hex) dobijeno je naslovno jedinjenje u obliku bezbojne pene.
Korak D. Metil 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-(tiofen-2-sulfonamido)etil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)acetat
[1573]
[1574] U rastvor metil 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-hidroksietil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)acetata (100 mg, 0,184 mmol; primer 241, korak C) i cijanometilentributilfosforana (177 µL, 0,734 mmol) u toluenu (0,92 mL) dodat je tiofen-2-sulfonamid (90 mg, 0,55 mmol) te je dobijeni rastvor mešan na 35 °C preko noći. Reakcija je zaustavljena (zas.
NH4Cl), smeša je ekstrahovana (2×EtOAc) i isprana (vodeni rastvor soli). Spojeni organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom na silika gelu (24 g SiO2, 35% EtOAc/Hex) dobijeno je naslovno jedinjenje u obliku svetložute pene.
Korak E.2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-(tiofen-2-sulfonamido)etil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1575] U rastvor metil 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-(tiofen-2sulfonamido)etil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)acetata (30 mg, 0,048 mmol; primer 241, korak D) u smeši vode (0,16 mL), MeOH (0,16 mL) i THF (0,16 mL) dodato je 2 M vod. LiOH (48 µL, 0,095 mmol) na st te je dobijeni rastvor 5 h mešan na st. Reakcija je zaustavljena (zas. NH4Cl), smeša je ekstrahovana (2×EtOAc) i isprana (vodeni rastvor soli). Spojeni organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom na silika gelu (12 g SiO2, gradijentna elucija od 50% do 100% EtOAc u Hex i 30% iPrOH/DCM) dobijeno je naslovno jedinjenje u obliku belog praha.
[1576]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,50 - 7,66 (2 H, m), 6,95 - 7,25 (8 H, m), 6,81 (1 H, d, J=7,4 Hz), 5,66 (1 H, br, s), 4,87 (1 H, d, J=10,0 Hz), 3,05 - 3,26 (3 H, m), 2,87 - 3,02 (2 H, m), 2,78 - 2,84 (1 H, m), 2,18 - 2,32 (1 H, m), 2,04 - 2,15 (1 H, m), 1,47 (3 H, s), 1,06 - 1,18 (1 H, m), 0,41 - 0,57 (2 H, m), -0,02 - 0,10 (1 H, m), -0,35 - -0,20 (1 H, m); MS (ESI) 621,0 [M+H]<+>.
PRIMER 242
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-(N-metiltiofen-2-sulfonamido)etil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1577]
[1578] U rastvor metil 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-(tiofen-2-sulfonamido)etil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)acetata (31 mg, 0,049 mmol; primer 241) u DMF-u (0,25 mL) dodat je natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju; 6 mg, 0,15 mmol) na st te je rastvor mešan 10 min. Zatim je dodat jodometan (28 mg, 0,20 mmol) te je dobijeni rastvor mešan 5 h na st. Reakcija je zaustavljena (zas. NH4Cl), smeša je ekstrahovana (2×EtOAc) i isprana (vodeni rastvor soli). Spojeni organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani pod sniženim pritiskom dajući smešu naslovnog jedinjenja i metil estar.
[1579] U rastvor ove sirove smeše u vodi (0,16 mL), MeOH (0,16 mL) i THF (0,16 mL) dodat je litijum hidroksid (2,4 mg, 0,098 mmol) na st te je dobijeni rastvor mešan na st preko noći. Reakcija je zaustavljena (zas. NH4Cl), smeša je ekstrahovana (2×EtOAc) i isprana (vodeni rastvor soli). Spojeni organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom na silika gelu (4 g SiO2, 50% i 90% EtOAc/Hex) dobijeno je naslovno jedinjenje u obliku belog praha.
[1580]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,50 - 7,68 (2 H, m), 7,23 - 7,27 (2 H, m), 7,12 - 7,22 (4 H, m), 6,88 - 7,02 (3 H, m), 4,86 (1 H, d, J=10,0 Hz), 2,98 - 3,24 (2 H, m), 2,70 - 2,96 (3 H, m), 2,80 (3 H, s), 2,35 -2,50 (2 H, m), 1,96 - 2,04 (1 H, m), 1,54 (3 H, br, s), 1,29 - 1,39 (1 H, m), 0,15 - 0,50 (2 H, m), -0,41 - -0,15 (1 H, m), -0,95 - -0,65 (1 H, m); MS (ESI) 635,0 [M+H]<+>.
PRIMER 243
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-2-(5-hlorotiofen-2-sulfonamido)-1-ciklopropiletil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1581]
[1582] Naslovno jedinjenje dobijeno je iz metil 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-hidroksietil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)acetata (primer 241, korak C) procedurama koje su slične onima opisanim u primeru 241, korak D i E, uz supstituciju tiofen-2-sulfonamida u koraku D odgovarajućom količinom 5-hlorotiofen-2-sulfonamida.
[1583]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,35 (1 H, d, J=4,1 Hz), 6,97 - 7,25 (7 H, m), 6,94 (1 H, d, J=4,1 Hz), 6,78 (1 H, d, J=7,4 Hz), 5,82 (1 H, br, s), 4,86 (1 H, d, J=10,0 Hz), 2,87 - 3,20 (5 H, m), 2,78 - 2,85 (1 H, m), 2,19 - 2,27 (1 H, m), 2,07 - 2,16 (1 H, m), 1,46 (3 H, s), 1,01 - 1,13 (1 H, m), 0,50 - 0,60 (2 H, m), 0,06 -0,17 (1 H, m), -0,25 - -0,10 (1 H, m); MS (ESI) 655,0 [M+H]<+>, 652,9 [M-H]-.
PRIMER 244
2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(5-Hloro-N-metiltiofen-2-sulfonamido)-1-ciklopropiletil)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1584]
[1585] Naslovno jedinjenje dobijeno je iz prekursora metil estra 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-2-(5-hlorotiofen-2-sulfonamido)-1-ciklopropiletil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetne kiseline (primer 243) procedurom sličnom onoj koja je opisana u primeru 242.
[1586]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,28 - 7,40 (2 H, m), 6,83 - 7,18 (8 H, m), 4,75 - 4,88 (1 H, m), 3,00 - 3,21 (2 H, m), 2,74 - 2,86 (2 H, m), 2,81 (3H, s), 2,25 - 2,54 (2 H, m), 1,95 - 2,05 (1 H, m), 1,57 - 1,84 (2 H, m), 1,53 (3 H, br, s), 0,18 - 0,55 (2 H, m), -0,46 - - 0,15 (1 H, m), -0,95 - -0,65 (1 H, m); MS (ESI) m/z = 669,0 [M+H]<+>, 667,0 [M-H]-.
PRIMER 245
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-(N-(difluorometil)-2-metilpropan-2-ilsulfonamido)etil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1587]
Korak A. N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-Alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)-2-ciklopropiletil)-2-metilpropan-2-sulfonamid
[1588]
[1589] Naslovno jedinjenje je dobijeno iz (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-hidroksietil)-3-metilpiperidin-2-ona (300 mg, 0,654 mmol; primer 230, korak A) i 2-metilpropan-2-sulfonamida (189 mg, 1,37 mmol) procedurom sličnom onoj koja je opisana u referentnom primeru A, korak F reagujući ukupno 21h. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom na silika gelu (40 g SiO2, 30% i 50% EtOAc/Hex) dobijeno je naslovno jedinjenje u obliku svetložute pene.
Korak B. N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-Alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)-2-ciklopropiletil)-N-(difluorometil)-2-metilpropan-2-sulfonamid
[1590]
[1591] U rastvor N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)-2-ciklopropiletil)-2-metilpropan-2-sulfonamida (88 mg, 0,152 mmol; primer 245, korak A) u DMF-u (1,0 mL) dodat je 60% natrijum hidrid u mineralnom ulju (24 mg, 0,61 mmol) te je dobijeni rastvor mešan na st 10 min. Potom je hlorodifluorometan barbotiran u reakcionu smešu 10 min dok je reakciona smeša žustro mešana te je dobijena reakciona smeša mešana 2 h. Reakcija je zaustavljena (zas. NH4Cl), smeša je ekstrahovana (2×EtOAc) i isprana (vodeni rastvor soli). Spojeni organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom na silika gelu (12 g SiO2, 20% i 30% EtOAc/Hex) dobijeno je naslovno jedinjenje u obliku bezbojnog filma.
Korak C.2-((3R,SR,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-(N-(difluorometil)-2-metilpropan-2-ilsulfonamido)etil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1592] Naslovno jedinjenje dobijeno je iz N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)-2-ciklopropiletil)-N-(difluorometil)-2-metilpropan-2-sulfonamid (57 mg, 0,091 mmol; primer 245, korak B) procedurom sličnom onoj koja je opisana u primeru 60, korak F.
Prečišćavanjem ostatka reverzno-faznom preparatornom HPLC (Gemini<™>Prep C185 µm kolona, Phenomenex, Torrance, CA; gradijentna elucija od 50% do 75% MeCN u vodi, gde oba rastvarača sadrže 0,1% TFA) dobijeno je naslovno jedinjenje u obliku bele pene.
[1593]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,08 - 7,27 (4 H, m), 6,93 - 7,00 (2 H, m), 6,65 - 6,87 (2 H, m), 5,50 (1 H, br, s), 4,55 - 4,70 (2 H, m), 3,55 - 3,68 (1 H, m), 3,09 - 3,18 (2 H, m), 2,79 (1 H, d, J=15,1 Hz), 2,35 - 2,69 (2 H, m), 1,74 - 1,94 (2 H, m), 1,53 (3 H, s), 1,47 (9 H, s.), 0,36 - 0,49 (1 H, m), 0,23 - 0,35 (1 H, m), -0,34 - -0,15 (1 H, m), -0,87 - -0,71 (1 H, m); MS (ESI) m/z = 645,0 [M+H]<+>, 643,0 [M-H]-.
[1594] Primeri 246 i 247 su takođe dobijeni iz (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-hidroksietil)-3-metilpiperidin-2-ona (primer 230, korak A) procedurama sličnim onima opisanim u primeru 245, uz supstituciju 2-metilpropan-2-sulfonamid u koraku A odgovarajućom količinom reagensa navedenog u tabeli.
PRIMER 246
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-(N-(difluorometil)etilsulfonamido)etil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1595]<1>H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm -0,78 (br. s., 1 H) -0,22 (br. s., 1 H) 0,31 (br. s., 1 H) 0,42 (br. s., 1 H) 1,38 - 1,49 (m, 3 H) 1,52 (s, 3 H) 1,57 - 2,11 (br. s., 2 H) 2,40-2,52 (m., 2 H) 2,78 (d, J=15,41 Hz, 1 H) 3,08 - 3,27 (m, 4 H) 3,42 - 4,02 (br. s., 2 H) 4,57 - 4,74 (m, 2 H) 6,80 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 6,95 (s, 1 H) 7,08 - 7,18 (m, 2 H) 7,27 (m., 4 H); Maseni spektar (ESI) m/z = 617 (M+1).
PRIMER 247
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-(N-(difluorometil)ciklopropansulfonamido)etil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1596]<1>H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm -0,79 (br. s., 1 H) -0,23 (br. s., 1 H) 0,31 (br. s., 1 H) 0,42 (br. s., 1 H) 1,12 - 1,36 (m, 3 H) 1,51 (s, 3 H) 1,59 - 1,95 (m, 5 H) 2,44 (br. s., 2 H) 2,77 (d, J=15,41 Hz, 1 H) 3,04 - 3,26 (m, 2 H) 3,53 (m, 1 H) 4,48 - 4,70 (m, 2 H) 6,79 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 6,93 (s, 1 H) 7,07 - 7,18 (m, 2 H) 7,27 (m., 4 H); Maseni spektar (ESI) m/z = 629 (M+1).
PRIMER 248
1-((3R,SR,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-2-(ciklopropansulfonamido)-1-ciklopropiletil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)ciklopropankarboksilna kiselina
[1597]
Korak A. (S)-Metil 2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-((terc-butildifenilsilil)oksi)-1-ciklopropiletil)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)-3-hidroksipropanoat
[1598]
[1599] U rastvor diizopropilamina (249 µL, 1,75 mmol) u THF-u (1,2 mL) dodato je 1,6 M n-BuLi u heksanima (984 µL, 1,57 mmol) polako na -15 °C. Nakon 30 minuta, rastvor metil 2-((3R,SR,6S)-1-((S)-2-(terc-butildifenilsililoksi)-1-ciklopropiletil)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)acetata (255 mg, 0,35 mmol; primer 241, korak B) u THF-u (1,2 mL) u kapima je dodat u rastvor LDA te je dobijeni rastvor mešan na -15 °C 30 min (rastvor je postao jarko žut). Potom je, formaldehid u N2struji prevođen preko reakcione površine 5 min (formaldehid je generisan krekovanjem para-formaldehida (105 mg, 3,50 mmol) toplotnim pištoljem) na -15 °C. Nakon 30 min mešanja na -15 °C, reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do st i mešana je 4 h. Reakcija je zaustavljena (ledeno hladan zas. NH4Cl), smeša je ekstrahovana (2×EtOAc) i isprana (vodeni rastvor soli×3). Spojeni organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom na silika gelu (24 g SiO2, 20% i 50% EtOAc/Hex) dobijeno je naslovno jedinjenje u obliku bezbojnog filma.
Korak B. Metil 2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-((terc-butildifenilsilil)oksi)-1-ciklopropiletil)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)akrilat
[1600]
[1601] U rastvor (S)-metil 2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(terc-butildifenilsililoksi)-1-ciklopropiletil)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)-3-hidroksipropanoata (132 mg, 0,173 mmol; primer 248, korak A) i trietilamina (97 µL, 0,69 mmol) u DCM-u (2,2 mL) dodat je rastvor metansulfonil hlorida (27 µL, 0,35 mmol) u DCM-u (2,2 mL) na 0 °C. Potom je reakciona smeša ostavljena da se ohladi do st i mešana je 3 h. Reakcija je zaustavljena (voda), smeša je ekstrahovana (2×EtOAc) i isprana (vodeni rastvor soli). Spojeni organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo sirovo mezilovano jedinjenje, (S)-metil 2-((3R,5R,6S)-1 -((S)-2-(terc-butildifenilsililoksi)-1 -ciklopropiletil)-5-(3 - hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)-3-(metilsulfoniloksi)propanoat.
[1602] U rastvor ovog sirovog mezilovanog jedinjenja u DCM-u (2,2 mL) dodat je DBU (78 µL, 0,52 mmol) te je dobijeni rastvor mešan 1 h na st. Reakcija je zaustavljena (ledeno hladan zas. NH4Cl), smeša je ekstrahovana (2×EtOAc) i isprana (vodeni rastvor soli). Spojeni organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom na silika gelu (12 g SiO2, 10% i 20% EtOAc/Hex) dobijeno je naslovno jedinjenje u obliku bezbojnog filma.
Korak C. Metil 1-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-((terc-butildifenilsilil)oksi)-1-ciklopropiletil)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)ciklopropankarboksilat
[1603]
[1604] U suspenziju trimetilsulfoksonijum jodida (39 mg, 0,18 mmol) u DMSO-u (0,71 mL) dodata je suspenzija 60% natrijum hidrida u mineralnom ulju (7,1 mg, 0,18 mmol). Nakon 15 min mešanja, dodat je rastvor metil 2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(terc-butildifenilsililoksi)-1-ciklopropiletil)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)akrilata (66 mg, 0,089 mmol; primer 248, korak B) u DMSO-u (0,71 mL) te je smeša mešana na st 3h. Reakcija je zaustavljena (ledeno hladan zas. NH4Cl), smeša je ekstrahovana (2×EtOAc) i isprana (vodeni rastvor soli×3). Spojeni organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom na silika gelu (4 g SiO2, 10% i 20% EtOAc/Hex) dobijeno je naslovno jedinjenje u obliku bezbojnog filma.
Korak D. Metil 1-((3R,SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-hidroksietil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)ciklopropankarboksilat
[1605]
[1606] U rastvor metil 1-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(terc-butildifenilsililoksi)-1-ciklopropiletil)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)ciklopropankarboksilata (53 mg, 0,070 mmol; primer 248, korak C) u THF-u (0,70 mL) dodat je 1 M TBAF u THF-u (0,21 mL, 0,21 mmol) te je reakciona smeša mešana na st preko noći. Reakcija je zaustavljena (zas. NH4Cl), smeša je ekstrahovana (2×EtOAc) i isprana (vodeni rastvor soli). Spojeni organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom na silika gelu (4 g SiO2, 10%, 45% i 55% EtOAc/Hex) dobijeno je naslovno jedinjenje u obliku bele pene.
Korak E. Metil 1-((3R,SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-2-(ciklopropansulfonamido)-1-ciklopropiletil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)ciklopropankarboksilat
[1607]
[1608] Naslovno jedinjenje dobijeno je iz metil 1-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-hidroksietil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)ciklopropankarboksilata (35 mg, 0,068 mmol; primer 248, korak D) i ciklopropansulfonamida (25 mg, 0,20 mmol) procedurom sličnom onoj koja je opisana u primeru 180, korak C. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom na silika gelu (4 g SiO2, 45% i 60% EtOAc/Hex) dobijeno je naslovno jedinjenje kao bledožuto.
Korak F.1-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-2-(ciklopropansulfonamido)-1-ciklopropiletil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)ciklopropankarboksilna kiselina
[1609] Naslovno jedinjenje dobijeno je iz metil 1-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-2-(ciklopropansulfonamido)-1-ciklopropiletil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)ciklopropankarboksilata (27 mg, 0,043 mmol; primer 248, korak E) procedurom sličnom onoj koja je opisana u primeru 241, korak E. Prečišćavanjem ostatka reverzno-faznom preparatornom HPLC (Gemini<™>Prep C185 µm kolona, Phenomenex, Torrance, CA; gradijentna elucija od 45% do 70% MeCN u vodi, gde oba rastvarača sadrže 0,1% TFA) dobijeno je naslovno jedinjenje.
[1610]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,03 - 7,26 (6 H, m), 6,92 - 6,96 (1 H, m), 6,79 (1 H, d, J=7,0 Hz), 4,79 (1 H, d, J=10,6 Hz), 3,37 - 3,48 (1 H, m), 3,12 - 3,20 (1 H, m), 2,78 (1 H, dd, J=14,0, 2,2 Hz), 2,37 - 2,45 (1 H, m), 2,15 - 2,25 (1 H, m), 1,80 - 1,88 (1 H, m), 1,38 - 1,50 (2 H, m), 1,45 (3 H, s), 1,10 -1,31 (7 H, m), 0,93 - 1,01 (2 H, m), 0,35 - 0,54 (2 H, m), -0,09 - 0,12 (1 H, m), -0,72 - -0,23 (1 H, m); MS (ESI) m/z= 605,0 [M+H]<+>, 603,1 [M-H]-.
PRIMER 249
(Međuproizvod - ne čini deo predmeta za koji se traži zaštita)
A: N-(2-fluorofenil)etansulfonamid
[1611] U rastvor etansulfonil hlorida (0,368 ml, 3,89 mmol) u DCM-u (1 ml) i piridinu (1 ml) dodat je 2-fluoroanilin (0,360 ml, 3,89 mmol) na st te je reakciona smeša mešana na 50 °C 5 časova. Reakciona smeša je potom mešana na st preko noći. Reakciona smeša je razblažena pomoću EtOAc i isprana pomoću H2O i zas. rastvora Na Cl. Organski sloj je osušen preko Na2SO4i koncentrovan. Prečišćavanjem ostatka fleš hromatografijom na silika gelu (eluent: 0% do 35% EtOAc/heksana) dobijeno je naslovno jedinjenje u obliku bele čvrste supstance.
[1612]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1,42 (t, J = 8 Hz, 3 H), 3,15 (q, J = 8 Hz, 2 H), 6,48 (s, br, 1 H), 7,17 (m, 3 H), 7,64 (m, 1 H).
[1613] Na sličan način dobijeni su:
B: N-(fenil)etansulfonamid:<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 1,38 (t, J=8 Hz, 3H), 3,14-3,20 (q, J=8 Hz, 2H), 7,15-7,17 (m, 1H), 7,29-7,36 (m, 4H).
C: N-(3-fluorofenil)etansulfonamid:<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm 1,42 (t, J=8 Hz, 3H), 3,17-3,23 (q, J=8 Hz, 2H), 6,78 (s, br, 1H), 6,89 (m, 1H), 6,99 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 7,77 (m, 1H).
D: N-(piridin-3-il)metansulfonamid:<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 3,05 (s, 3H), 7,43-7,46 (dd, J=4, 8 Hz, 1H), 7,78-7,81 (dd, J=2, 4 Hz, 1H), 8,33 (d, J=4 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H). Maseni spektar (ESI) m/z = 173,2 (M+1).
E: N-(fenil)ciklopropansulfonamid:<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,96-1,00 (m, 2H), 1,18-1,22 (m, 2H), 2,48-2,55 (m, 1H), 7,20-7,22 (m, 1H), 7,28-7,30 (m, 2H), 7,37-7,39 (m, 2H).
F: propan-1-sulfonamid [CAS no.24243-71-8]
[1614] Struja anhidrovanog amonijaka barbotirana je u rastvor propan-1-sulfonil hlorida (7,3g, 51,2 mmol) u anhidrovanom THF-u (100 ml) na ledenom kupatilu. Barbotiranje je nastavljeno tokom 1 časa tokom kog je dobar deo bele čvrste supstance istaložen. Reakciona smeša je potom mešana na st 2 dana. Reakciona smeša je razblažena pomoću EtOAc, isprana pomoću H2O i zas. NaCl, osušena pomoću Na2SO4i potom koncentrovana. Prečišćavanjem sirovine pomoću fleš hromatografije na silika gelu (eluirane sa 0% do 35% EtOAc/heksana) dobijeno je naslovno jedinjenje u obliku bele čvrste supstance (3,0g, 47,6%).
[1615]<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ ppm -1,10 (t, J=8 Hz, 3H), 1,91 (m, 2H), 3,11 (m, 2H), 4,94 (s, 2H).
[1616] G: Ciklobutansulfonamid [CAS no.445305-91-9]
[1617] Struja anhidrovanog amonijaka barbotirana je 30 min kroz mešani rastvor ciklobutansulfonil hlorida (5 g, 32,3 mmol; Hande Sciences) u suvom THF-u (100 mL) na 0 °C, što je dovelo do obrazovanja belog taloga. Suspenzija je zagrejana do sobne temperature i mešana preko noći. Smeša je proceđena te je filtracioni kolač obilno ispran etilacetatom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom, ponovo rastvoren u približno 150 mL EtOAc i ispran 3X vodenim rastvorom soli. Organski slojevi su osušeni preko natrijum sulfata, proceđeni i koncentrovani u vakuumu kako bi se dobio beli, delimično kristalni ostatak koji je trituriran heksanima i osušen pod jakim vakuumom dajući ciklobutansulfonamid u obliku pahuljičaste bele čvrste supstance, 1,8 g (prinos 41 %).
[1618]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ 1,96 - 2,10 (m, 2 H), 2,30 - 2,43 (m, 2 H), 2,43 - 2,59 (m, 2 H), 3,72 - 4,01 (m, 1 H), 4,70 (br. s., 2 H).
PRIMER 250
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-(N-(2-fluorofenil)etilsulfonamido)etil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1619]
Korak A. N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)-2-ciklopropiletil)-N-(2-fluorofenil)etansulfonamid
[1620]
[1621] U smešu (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-hidroksietil)-3-metilpiperidin-2-ona (primer 230, korak A, 70 mg, 0,153 mmol) i N-(2-fluorofenil)etansulfonamida (93 mg, 0,458 mmol) u toluenu (1ml) dodat je cijanometilentri-n-butilfosforan (0,111 ml, 0,458 mmol) na st te je smeša ispirana pomoću N2oko 20 minuta. Reakcija je hermetički zatvorena i zagrevana do 70 °C preko noći. Reakciona smeša je prečišćena fleš hromatografijom na silika gelu (eluent: 0% do 35% EtOAc/heksana) kako bi se obezbedilo naslovno jedinjenje u čvrstom stanju.
[1622]<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) ppm -1,25 (s, br, 1 H), -0,64 (s, br, 1 H), 0,00 (s, br, 1 H), 0,16 (s, br, 1 H), 0,73 (m, 1 H), 0,92 (s, 3 H), 1,19 (m, 4 H), 1,48 (m, 1 H), 1,66 (m, 1 H), 2,00 (m, 2 H), 2,24 (m, 1 H), 2,52 (m, 1 H), 2,97 (m, 2 H), 3,71 (s, br, 1 H), 4,56 (d, J = 12 Hz, 1 H), 5,01 (m, 1 H), 5,05 (s, 1 H), 5,73 (m, 1 H), 6,83-6,91 (m, 3 H), 7,03-7,16 (m, 7 H), 7,28 (m, 1 H), 7,45 (m, 1 H).
Maseni spektar (ESI) m/z = 643,2 (M+1).
Korak B: 2-((3R,SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-(N-(2-fluorofenil)etilsulfonamido)etil)-3 -metil-2-oksopiperidin-3 -il)sirćetna kiselina
[1623] U rastvor N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)-2-ciklopropiletil)-N-(2-fluorofenil)etansulfonamida (primer 250, korak A, 72mg, 0,112 mmol) u THF-u (0,600 ml), vodi (0,396 ml) i BuOH (0,3ml) dodat je 4-metilmorfolin 4-oksid (45,9 mg, 0,392 mmol), a zatim i osmijum(VIII) oksid (0,037 ml, 2,80 µmol). Reakciona smeša je mešana na st preko noći. Dodat je natrijum perjodat (71,8 mg, 0,336 mmol) te je reakciona smeša mešana na st 2 časa. U ovu reakcionu smešu dodato je 1,25M KH2PO4(0,80 ml), 1 M rastvora 2-metilbut-2-ena u THF-u (2,24 ml, 4,47 mmol) i natrijum hlorita (50,6 mg, 0,56 mmol) te je reakciona smeša mešana na st 2 časa. Po završetku reakcije, dodato je 0,8 ml 1 M vod. NaS2O3vod. te je reakciona smeša mešana na st 10 minuta, a zatim je usledilo dodavanje 0,8 ml 1 M vod. KHSO4.
[1624] Reakciona smeša je potom razblažena pomoću EtOAc i isprana pomoću H2O i zas. NaCl. Organski sloj je osušen pomoću Na2SO4i koncentrovan. Proizvod je prečišćen reverzno-faznom preparatornom HPLC (eluenti: 40-85% acetonitila u vodi sa 0,1% TFA gradijentom na Gemini<™>Prep C185 um koloni, Phenomenex, Torrance, CA), dajući naslovno jedinjenje u obliku bele čvrste supstance.
[1625]<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) ppm -1,28 (s, br, 1H), -0,63 (s, br, 1H), 0,00 (s, br, 1H), 0,17 (s, br, 1H), 1,07 (s, 3H), 1,20 (t, J=4 Hz, 3H), 1,51-1,55 (m, 1H), 1,91-1,95 (dd, J=4 Hz, 16 Hz, 1H), 2,05 (s, br, 1H), 2,11 (t, J=12 Hz, 1H), 2,49-2,53 (d, J=16 Hz, 1H), 2,79-2,83 (d, J= 16 Hz, 1H), 2,98 (s, br, 2H), 3,27 (m, 1H), 3,71 (s, br, 1H), 4,62 (s, br, 2H), 6,87 (d, J=8 Hz, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,03-7,18 (m, 7H), 7,29 (m, 1H), 7,49 (s, br, 1H).
Maseni spektar (ESI) m/z = 661,2 (M+1).
[1626] Primeri 251-267, dobijeni su na način sličan primeru 250. Upotrebom odgovarajućeg sulfonamida i alkohola iz primera 230, korak A, obrazovani su alil sulfonamidi u koraku A i prevedeni u odgovarajuće karboksilne kiseline u koraku B.
Primer 251
2-((3R,SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-(N-(2-fluorofenil)metilsulfonamido)etil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1627]
Korak A: N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)-2-ciklopropiletil)-N-(2-fluorofenil)metansulfonamid
[1628]
[1629]<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm -1,20 (s, br, 1H), -0,63 (s, br, 1H), 0,00 (s, br, 1H), 0,13 (s, br, 1H), 0,88 (s, 3H), 1,48 (m, 1H), 1,64 (d, J=12 Hz, 1H), 1,94-1,99 (s, 2H), 2,19 (d, J=8 Hz, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,99 (m, 1H), 3,54 (s, br, 1H), 4,50 (d, J=8 Hz, 1H), 4,59 (s, br, 1H), 4,96-5,01 (m, 2H), 5,65 (m, 1H), 6,70 (s, br, 2H), 6,80 (s, br, 2H), 6,96-7,08 (m, 6H), 7,19 (m, 1H), 7,27 (m, 1H).
Maseni spektar (ESI) m/z = 629,2 (M+1).
Korak B: 2-((3R,SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-(N-(2-fluorofenil)metilsulfonamido)etil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1630]<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm -1,27 (s, br, 1H), -0,58 (s, br, 1H), 0,00 (s, br, 1H), 0,18 (s, br, 1H), 1,03 (s, 3H), 1,07-1,04 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 1,90-1,94 (dd, J=4 , 12 Hz, 1H), 2,08 (t, J=16 Hz, 1H), 2,47 (d, J=16 Hz, 1H), 2,78 (d, J=16 Hz, 1H), 2,81 (s, 3H), 3,26 (m, 1H), 3,67 (s, br, 1H), 4,57 (d, J=12 Hz, 1H), 6,84 (d, J=8 Hz, 2H), 6,90 (s, 1H), 7,03 (m, 4H), 7,16 (m, 2H), 7,29 (m, 1H), 7,31 (m, 1H).
Maseni spektar (ESI) m/z = 647,0 (M+1).
Primer 252
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-(N-fenilciklopropansulfonamido)etil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1631]
Korak A: N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)-2-ciklopropiletil)-N-fenilciklopropansulfonamid
[1632]
ppm -1,24 (s, br, 1H), -0,56 (s, br, 1H), 0,00 (s, br, 1H) 0,20 (s, br,
1H), 0,69-0,78 (m, 4H), 0,92 (s, br, 3H), 1,55 (s, br, 1H), 1,62-1,66 (dd, J=4, 12 Hz, 1H), 1,93-2,00 (m, 2H), 2,36-2,45 (m, 2H), 2,51-2,57 (m, 1H), 3,12-3,19 (m, 1H), 3,81 (s, br, 1H), 4,42-4,45 (d, br, J=12 Hz, 1H), 4,76 (s, br, 1H), 5,00-5,05 (t, J=8 Hz, 1H), 5,09 (s, 1H), 5,70-5,79 (m, 1H), 6,79 (m, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,04 (m, 4H), 7,18-7,30 (m, 2H), 7,72 (m, 2H), 7,44 (d, J=8 Hz).
Maseni spektar (ESI) m/z = 637,2 (M+1).
Korak B: 2-((3R,SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-(N-fenilciklopropansulfonamido)etil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1634]<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm -1,28 (s, br, 1H), -0,54 (s, br, 1H), 0,00 (s, br, 1H), 0,20 (s, br, 1H), 0,70-0,78 (m, 5H), 1,06 (s, 3H), 1,53 (s, br, 1H), 1,91-2,07 (m, 3H), 2,37 (s, br, 1H), 2,48 (d, J=12 Hz, 1H), 2,78 (d, J=12 Hz, 1H), 3,24 (m, 1H), 3,80 (s, br, 1H), 4,43 (d, J=12 Hz, 1H), 6,82 (d, J=8 Hz, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,05 (m, 4H), 7,22 (t, J=8 Hz, 2H), 7,33 (t, J=8 Hz, 2H), 7,44 (d, J=8 Hz, 2H).
Maseni spektar (ESI) m/z = 655,2 (M+1).
Primer 253
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-(N-feniletilsulfonamido)etil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1635]
Korak A: N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)-2-ciklopropiletil)-N-feniletansulfonamid
[1636]
ppm -1,23 (s, br, 1H), -0,56 (s, br, 1H), 0,00 (s, br, 1H), 0,19 (s, br,
1H), 0,92 (s, 3H), 1,13 (t, J=8 Hz, 3H), 1,55 (s, br, 2H), 1,63 (dd, J=4, 8 Hz, 1H), 1,96 (m, 2H), 2,45 (m, 1H), 2,53 (m, 1H), 2,90 (m, 2H), 3,17 (m, 1H), 3,79 (s, br, 1H), 4,42 (d, J=12 Hz, 1H), 4,81 (s, br, 1H), 5,00 (m, 1H), 5,09 (s, 1H), 5,72 (m, 1H), 6,79 (m, 2H), 6,94 (s, 1H), 7,02 (m, 4H), 7,19 (m, 2H), 7,32 (t, J=8Hz, 2H), 7,47 (d, J=8Hz, 2H).
Maseni spektar (ESI) m/z = 625,2 (M+1).
Korak B: 2-((3R,SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-(N-feniletilsulfonamido)etil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1638]<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm -1,26 (s, br, 1H), -0,55 (s, br, 1H), 0,19 (s, br, 1H), 1,06 (s, 3H), 1,13 (t, J=8Hz, 3H), 1,51 (s, br, 1H), 1,88 (dd, J=4, 8 Hz, 1H), 2,00 (s, br, 1H), 2,03 (t, J=12 Hz, 1H), 2,48 (d, J=12 Hz, 1H), 2,78 (d, J=12 Hz, 1H), 2,90 (m, 2H), 3,23 (m, 1H), 3,77 (d, J=12 Hz, 1H), 4,46 (d, J=8 Hz, 1H), 4,76 (s, br, 1H),
Maseni spektar (ESI) m/z = 643,2 (M+1).
Primer 254
2-((3R,SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-(etilsulfonamido)etil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1639]
Korak A: N-((S)-2-((3S,5F,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)-2-ciklopropiletil)etansulfonamid
[1640]
[1641]<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm -1,06 (s, br, 1H), -0,98 (m, 1H), -0,02 (m, 1H), 0,14 (m, 1H), 1,08 (s, 3H), 1,14 (t, J=4 Hz, 3H), 1,39 (m, 1H), 1,59 (dd, J=4, 12 Hz, 1H), 2,05 (m, 1H), 2,10 (t, J=16 Hz, 1H), 2,42 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,89 (m, 3H), 3,12 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 4,68 (d, J=12 Hz, 1H), 4,96-5,06 (m, 2H), 5,71 (m, 1H), 6,79 (m, 2H), 6,87 (s, 1H), 6,93 (m, 3H), 7,06 (m, 2H).
Maseni spektar (ESI) m/z = 549,0 (M+1).
Korak B: 2-((3R,SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-(etilsulfonamido)etil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1642]<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm -1,06 (s, br, 1H), -0,47 (m, 1H), -0,02 (m, 1H), 0,14 (m, 1H), 1,13 (t, J=8 Hz, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,06 (s, br, 1H), 1,89 (dd, J=4, 12 Hz, 1H), 2,08 (s, 1H), 2,15 (t, J=16 Hz, 1H), 2,46 (d, J=12 Hz, 1H), 2,80 (d, J=12 Hz, 1H), 3,07 (m, 3H), 3,19 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 4,69 (d, J=8 Hz, 1H), 6,81 (m, 2H), 6,92 (s, 1H), 6,87 (m, 3H), 7,05 (s, br, 2H).
Maseni spektar (ESI) m/z = 567,0 (M+1).
Primer 255
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-(N-(3-fluorofenil)etilsulfonamido)etil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1643]
Korak A: N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)-2-ciklopropiletil)-N-(3-fluorofenil)etansulfonamid
ppm -1,20 (s, br, 1H), -0,56 (s, br, 1H), 0,00 (s, br, 1H), 0,19 (s, br,
1H), 0,89 (s, 3H), 1,08 (m, 3H), 1,53 (s, br, 1H), 1,62 (dd, J=4, 12 Hz, 1H), 1,90 (t, J=12 Hz, 1H), 1,95 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,86-2,96 (m, 2H), 3,11-3,17 (m, 1H), 3,76 (d, J=12 Hz, 1H), 4,77 (s, br, 1H), 5,00 (t, J=8 Hz, 1H), 5,06 (s, 1H), 5,72 (m, 1H), 6,77 (m, 2H), 6,89 (m, 3H), 7,00 (m, 4H), 7,28 (m, 3H). Maseni spektar (ESI) m/z = 643,2 (M+1).
Korak B: 2-((3R,SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-(N-(3-fluorofenil)etilsulfonamido)etil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1646]<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm -1,06 (s, br, 1H), -0,39 (s, br, 1H), 0,16 (1H), 0,35 (s, br, 1H), 1,21 (s, br, 3H), 1,28 (t, J=4 Hz, 3H), 1,67 (s, br, 1H), 2,04-2,18 (m, 3H), 2,63 (d, J=12 Hz, 1H), 2,93 (d, J=12 Hz, 1H), 3,09 (s, br, 2H), 3,39 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,92 (s, br, 1H), 4,56 (s, br, 1H), 6,96 (m, 2H), 7,06 (m, 3H), 7,17 (m, 4H), 7,45 (m, 3H).
Maseni spektar (ESI) m/z = 661,2 (M+1).
Primer 256
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-2-(N-(2-cijanofenil)metilsulfonamido)-1-ciklopropiletil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1647]
Korak A: N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)-2-ciklopropiletil)-N-(2-cijanofenil)metansulfonamid
[1648]
[1649]<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm -1,22 (s, br, 1H), -0,47 (s, br, 1H), 0,00 (s, br, 1H), 0,19 (s, br, 1H), 0,91 (s, br, 1H), 1,45 (m, 1H), 1,67 (d, J=12 Hz, 1H), 1,97 (m, 1H), 2,10 (s, br, 1H), 2,42 (m, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,87 (s, 3H), 3,15-3,18 (m, 2H), 3,91 (s, br, 1H), 4,47 (s, br, 1H), 4,99 (m, 1H), 5,07 (s, 1H), 5,71 (m, 1H), 6,79 (s, br, 2H), 6,89 (s, 1H), 6,96 (s, br, 3H), 7,05 (s, br, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,72 (s, br, 1H).
Maseni spektar (ESI) m/z = 636,2 (M+1).
Korak B: 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-2-(N-(2-cijanofenil)metilsulfonamido)-1-ciklopropiletil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1650]<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm -1,12 (s, br, 1H), -0,31 (s, br, 1H), 0,15 (s, br, 1H), 0,35 (s, br, 1H), 1,20 (s, 3H), 1,29 (m, 1H), 1,62 (s, br, 1H), 2,06 (d, 1H), 2,24 (t, J=12 Hz, 1H), 2,27 (s, br, 1H), 2,60 (d, J=12 Hz, 1H), 2,93 (d, J=12 Hz, 1H), 3,02 (s, 3H), 3,41 (m, 1H), 4,01 (s, br, 1H), 4,68 (s, br, 1H), 6,98 (d, J=8 Hz, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,12 (m, 3H), 7,21 (s, br, 2H), 7,57 (m, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,88 (s, br, 1H).
[1651] Maseni spektar (ESI) m/z = 654,0 (M+1).
Primer 257
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-(propilsulfonamido)etil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1652]
Korak A: N-((S)-2-((3S,5F,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)-2-ciklopropiletil)propan-1-sulfonamid
[1653]
Sirovi proizvod korišćeni direktno u koraku B.
Maseni spektar (ESI) m/z = 563,2 (M+1).
Korak B: 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-(propilsulfonamido)etil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1654]<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm -0,85 (s, br, 1H), -0,25 (s, br, 1H), 0,22 (s, br, 1H), 0,35 (m, 1H), 1,08 (t, J=4 Hz, 3H), 1,43 (s, 3H), 1,55 (s, br, 1H), 1,84 (m, 2H), 2,10 (dd, J=4, 8 Hz, 1H), 2,30 (s, br, 1H), 2,36 (t, J=12 Hz, 1H), 2,67 (d, J=16 Hz, 1H), 2,98 (d, J=16 Hz, 1H), 3,05 (m, 3H), 3,41 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 4,92 (d, J=8 Hz, 1H), 7,02 (m, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,14 (m, 3H), 7,26 (s, br, 2H).
[1655] Maseni spektar (ESI) m/z = 581,2 (M+1).
Primer 258
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-(N-fenilmetilsulfonamido)etil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1656]
Korak A: N-((S)-2-((3S,5F,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)-2-ciklopropiletil)-N-fenilmetansulfonamid
[1657]
[1658] Maseni spektar (ESI) m/z = 611,2 (M+1).
Korak B: 2-((3R,SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-(N-fenilmetilsulfonamido)etil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1659]<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm -1,26 (s, br, 1H), -0,51 (s, br, 1H), 0,00 (s, br, 1H), 0,20 (s, br, 1H), 1,03 (s, 3H), 1,54 (s, br, 1H), 1,80-2,04 (m, 3H), 2,47 (d, J=16 Hz, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,78 (d, J=16 Hz, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,75 (s, br, 1H), 4,42 (s, J=12 Hz, 1H), 6,81 (m, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,04 (m, 4H), 7,24 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,43 (m, 2H).
[1660] Maseni spektar (ESI) m/z = 629,0 (M+1).
Primer 259
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-2-(N-(3-cijanofenil)metilsulfonamido)-1-ciklopropiletil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1661]
Korak A: N-((S)-2-((3S,5F,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)-2-ciklopropiletil)-N-(3-cijanofenil)metansulfonamid
[1662]
[1663]<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d1) δ ppm -1,17 (s, br, 1H), -0,59 (s, br, 1H), 0,00 (s, br, 1H), 0,12 (s, br, 1H), 0,74 (s, 3H), 1,36 (m, 1H), 1,44-1,60 (m, 2H), 1,68 (t, J=12 Hz, 1H), 2,36 (d, J=8 Hz, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,95 (m, 1H), 4,33 (s, br, 1H), 4,70 (s, br, 1H), 4,92 (s, 1H), 4,95 (d, J=4 Hz, 1H), 5,58 (m, 1H), 6,62 (s, br, 2H), 6,69 (s, br, 2H), 6,95 (m, 4H), 7,33-7,40 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,54 (s, 1H).
[1664] Maseni spektar (ESI) m/z = 636,2 (M+1).
Korak B: 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-2-(N-(3-cijanofenil)metilsulfonamido)-1-ciklopropiletil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1665]<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm -1,21 (s, br, 1H), -0,55 (s, br, 1H), 0,00 (s, br, 1H), 0,18 (s, br, 1H), 0,95 (s, 3H), 1,45 (s, br, 1H), 1,89 (d, J=8 Hz, 2H), 1,99 (s, br, 1H), 2,42 (d, J=12 Hz, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,75 (d, J=12 Hz, 1H), 3,19 (m, 1H), 3,73 (s, br, 1H), 4,37 (s, br, 1H), 6,80 (s, 3H), 6,96-7,05 (m, 5H), 7,45-7,49 (m, 1H), 7,52 (d, J=8 Hz, 1H), 7,70 (s, br, 1H), 7,77 (s, br, 1H).
[1666] Maseni spektar (ESI) m/z = 654,1 (M+1).
Primer 260
2-((3R,SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-(N-(piridin-3-il)metilsulfonamido)etil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1667]
Korak A: N-((S)-2-((3S,5F,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)-2-ciklopropiletil)-N-(piridin-3-il)metansulfonamid
[1668]
[1669]<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm -1,18 (s, br, 1H), -0,57 (s, br, 1H), 0,00 (s, br, 1H), 0,17 (s, br, 1H), 0,78 (s, 3H), 1,45 (s, br, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 2,00 (s, br, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 2,74 (s, 3H), 3,14 (m, 2H), 3,76 (s, br, 1H), 4,41 (s, br, 1H), 4,95-5,00 (m, 2H), 5,67 (m, 1H), 6,78-6,82 (m, 3H), 6,97-7,04 (m, 5H), 7,36 (m, 1H), 7,84 (s, br, 1H), 8,31 (m, 11H), 8,60 (s, br, 1H).
[1670] Maseni spektar (ESI) m/z = 612,2 (M+1).
Korak B: 2-((3R,SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-(N-(piridin-3-il)metilsulfonamido)etil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1671]<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm -1,19 (s, br, 1H), -0,55 (s, br, 1H), 0,00 (s, br, 1H), 0,16 (s, br, 1H), 0,95 (m, 4H), 1,34 (s, br, 1H), 1,90 (m, 2H), 2,42 (d, J=12 Hz, 1H), 2,72 (s, J=12 Hz, 1H), 2,75 (s, 3H), 3,20 (s, br, 1H), 3,38 (s, br, 1H), 4,43 (s, br, 2H), 6,83 (m, 3H), 6,98 (m, 5H), 7,52 (s, br, 1H), 8,04 (s, br, 1H), 8,39 (s 1H), ,68 (s, 1H).
[1672] Maseni spektar (ESI) m/z = 630,1 (M+1).
Primer 261
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-(N-(tiofen-2-ilmetil)metilsulfonamido)etil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1673]
Korak A: N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)-2-ciklopropiletil)-N-(tiofen-2-ilmetil)metansulfonamid
[1674]
[1675]<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm (reprezentativni signali) 5,30-5,35 (m, 1H), 5,40 (s, 1H), 6,06 (m, 1H). Maseni spektar (ESI) m/z = 631,2 (M+1).
Korak B: 2-((3R,SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-(N-(tiofen-2-ilmetil)metilsulfonamido)etil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1676]<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm -1,12 (s, br, 1H), -0,59 (s, br, 1H), 0,00 (s, br, 1H), 0,14 (s, br, 1H), 1,21 (s, 3H), 1,49 (s, br, 1H), 1,80 (d, J=12 Hz, 1H), 1,94 (s, br, 1H), 2,19 (t, J=12 Hz, 1H), 2,47 (d, J=12 Hz, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,73 (d, J=12 Hz, 1H), 3,01 (s, br, 1H), 3,14 (m, 1H), 2,47 (s, br, 1H), 4,53-4,47 (m, 3H), 6,76 (m, 3H), 6,85 (s, 2H), 6,95-7,02 (m, 5H), 7,11 (d, J=4Hz, 1H).
[1677] Maseni spektar (ESI) m/z = 649,0 (M+1).
Primer 262
2-((3R,SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-(N-(3-metoksibenzil)metilsulfonamido)etil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1678]
Korak A: N-((S)-2-((3S,5F,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)-2-ciklopropiletil)-N-(3-metoksibenzil)metansulfonamid
[1679]
[1680]<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm -1,07 (s, br, 1H), -0,43 (s, br, 1H), 0,13 (s, br, 1H), 0,28 (s, br, 1H), 1,25 (s, 3H), 1,68 (s, br, 2H), 1,90 (s, br, 1H), 2,37 (s, br, 1H), 2,62 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 3,19 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,21 (s, 2H), 4,50(s, br, 2H), 5,14-5,22 (m, 2H), 5,87 (m, 1H), 6,82-6,93 (m, 3H), 6,94 (m, 4H), 7,17-7,27 (m, 5H).
[1681] Maseni spektar (ESI) m/z = 655,2 (M+1).
Korak B: 2-((3R,SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-(N-(3-metoksibenzil)metilsulfonamido)etil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1682]<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm -1,23 (s, br, 1H), -0,55 (s, br, 1H), 0,00 (s, br, 1H), 0,16 (s, br, 1H), 1,28 (s, 3H), 1,81 (m, 2H), 2,31 (m, 1H), 2,54 (d, J=12 Hz, 1H), 2,77 (m, 4H), 3,10 (s, br, 1H), 3,16 (m, 1H), 3,59 (s, 5H), 3,98 (s, br, 1H), 4,45 (s, br, 2H), 6,73-6,78 (m, 3H), 6,85 (m, 2H), 6,94 (s, 1H), 7,06 (m, 5H).
[1683] Maseni spektar (ESI) m/z = 673,0 (M+1).
Primer 263
2-((3R,SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-(fenilmetilsulfonamido)etil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1684]
Korak A: N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)-2-ciklopropiletil)-1-fenilmetansulfonamid
[1685]
[1686]<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d1) δ ppm -0,36 (s, br, 1H), 0,00 (s, br, 1H), 0,48 (s, br, 2H), 1,28 (s, br, 1H), 1,32 (s, 3H), 2,00 (m, 1H), 2,16 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 2,89 (s, br, 2H), 3,23 (m, 1H), 3,26 (s, 1H), 4,84 (d, J=12 Hz, 1H), 5,11 (s, br, 1H), 5,26 (s, 1H), 5,29 (d, J=4 Hz, 1H), 5,93 (m, 1H), 6,89 (d, J8 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,10 (s, br, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,29 (d, J=4 Hz, 2H), 7,48 (m, 5H).
[1687] Maseni spektar (ESI) m/z = 611,2 (M+1).
Korak B: 2-((3R,SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-(fenilmetilsulfonamido)etil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1688]<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d1) δ ppm -0,92 (s, br, 1H), -0,35 (s, br, 1H), 0,15 (s, br, 1H), 0,29 (m, 1H), 1,42 (s, 3H), 1,48 (s, 1H), 2,05 (dd, J=4, 12 Hz, 1H), 2,20 (s, 1H), 2,33 (t, J=16 Hz, 1H), 2,65 (d, J=12 Hz, 1H), 2,84 (dd, J=4, 12 Hz, 1H), 2,96 (d, J=12 Hz, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,97 (m, 1H), 7,01 (d, J=4 Hz, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,13 (m, 3H), 7,24 (s, br, 2H), 7,38-7,46 (m, 5H).
[1689] Maseni spektar (ESI) m/z = 629,2 (M+1).
Primer 264
2-((3R,SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-(piridin-2-ilmetilsulfonamido)etil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1690]
Korak A: N-((S)-2-((3S,5F,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)-2-ciklopropiletil)-1-(piridin-2-il)metansulfonamid
[1691]
[1692]<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm -1,08 (s, br, 1H), -0,49 (s, br, 1H), 0,02 (s, br, 1H), 0,12 (s, br, 1H), 1,09 (s, 3H), 1,36 (s, br, 1H), 1,63 (dd, J=4, 12 Hz, 1H), 1,93 (s, br, 1H), 2,08 (t, J=12 Hz, 1H), 2,43 (m, 1H), 2,53 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,39 (s, br, 1H), 4,64 (m, 1H), 4,98-5,07 (m, 2H), 5,72 (m, 1H), 6,79 (m, 2H), 6,87 (s, 1H), 6,94 (m, 3H), 7,10 (s, br, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,42 (d, J=8Hz, 1H), 7,70 (m, 1H), 8,40 (m, 1H).
[1693] Maseni spektar (ESI) m/z = 612,2 (M+1).
Korak B: 2-((3R,SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-(piridin-2-ilmetilsulfonamido)etil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1694]<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm -1,07 (s, br, 1H), -0,47 (s, br, 1H), 0,00 (s, br, 1H), 0,16 (s, br, 1H), 1,20 (s, 3H), 1,35 (s, br, 1H), 1,87 (dd, J=4, 8 Hz, 1H), 2,10 (m, 2H), 2,45 (d, J=12 Hz, 1H), 2,75 (d, J=12 Hz, 1H), 2,84 (m, 1H), 3,59 (m, 1H), 4,43 (s, 2H), 4,61 (m, 1H), 6,76 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 6,91 (m, 3H), 7,05 (s, br, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,57 (d, J=8 Hz, 1H), 7,92 (t, J=8 Hz, 1H), 8,47 (m, 1H).
[1695] Maseni spektar (ESI) m/z = 630,1 (M+1).
Primer 265
2-((3R,SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-(piridin-3-ilmetilsulfonamido)etil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1696]
Korak A: N-((S)-2-((3S,5F,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)-2-ciklopropiletil)-1-(piridin-3-il)metansulfonamid
[1697]
[1698]<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm -1,06 (s, br, 1H), -0,48 (s, br, 1H), 0,02 (s, br, 1H), 0,15 (s, br, 1H), 1,08 (s, 3H), 1,37 (s, br, 1H), 1,61 (dd, J=4, 8 Hz, 1H), 1,99 (s, br, 1H), 2,08 (t, J=16 Hz, 1H), 2,43 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 3,69 (s, br, 1H), 4,26 (s, 2H), 4,63 (m, 1H), 4,97-5,05 (m, 2H), 5,71 (m, 1H), 6,78 (m, 2H), 6,86 (s, 1H), 6,93 (m, 3H), 7,10 (s, br, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 8,36 (m, 1H), 8,41 (s, 1H).
[1699] Maseni spektar (ESI) m/z = 612,2 (M+1).
Korak B: 2-((3R,SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-(piridin-3-ilmetilsulfonamido)etil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1700]<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm -0,59 (s, br, 1H), 0,00 (s, br, 1H), 0,47 (s, br, 1H), 0,61 (s, br, 1H), 1,65 (s, 3H), 1,81 (s, br, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,55 (m, 2H), 2,91 (d, J=12 Hz, 1H), 3,21 (d, J=12 Hz, 1H), 3,32 (m, 1H), 4,13 (s, br, 1H), 4,86 (s, 2H), 5,07 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,36 (m, 3H), 7,49 (s, 2H), 8,15 (m, 1H), 8,69 (m, 1H), 9,02 (m, 1H), 9,10 (s, 1H).
[1701] Maseni spektar (ESI) m/z = 630,1 (M+1).
Primer 266
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-(N-(piridin-2-il)metilsulfonamido)etil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1702]
Korak A: N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)-2-ciklopropiletil)-N-(piridin-2-il)metansulfonamid
[1703]
[1704]<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm -0,75 (s, br, 1H), 0,00 (s, br, 1H), 0,45 (s, br, 1H), 0,60 (s, br, 1H), 1,52 (s, 3H), 1,94-2,03 (m, 3H), 2,83-2,95 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,12 (s, br, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,87 (s, br, 1H), 4,78 (s, br, 1H), 4,94 (s, br, 1H), 5,39-5,50 (m, 2H), 6,11 (m, 1H), 6,83 (s, br, 1H), 6,94 (s, br, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,32 (m, 3H), 7,39 (s, br, 1H), 7,50 (s, br, 2H), 7,85 (m, 1H), 7,99 (m, 1H), 8,14 (s, br, 1H).
[1705] Maseni spektar (ESI) m/z = 612,2 (M+1).
Korak B: 2-((3R,SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-(N-(piridin-2-il)metilsulfonamido)etil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1706]<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm -0,75 (s, br, 1H), 0,00 (s, br, 1H), 0,47 (s, br, 1H), 0,60 (s, br, 1H), 1,68 (s, 3H), 2,02 (s, br, 2H), 2,30 (m, 1H), 2,94 (d, J=12 Hz, 1H), 3,11 (s, 3H), 3,19 (d, J=12 Hz, 1H), 3,19 (s, br, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,99 (s, br, 1H), 4,79 (s, br, 1H), 4,93 (s, br, 1H), 6,92 (s, br, 2H), 7,00 (s, br, 1H), 7,15 (s, br, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,51 (s, br, 3H), 7,87 (s, br, 1H), 8,03 (d, J=4 Hz, 1H), 8,15 (s, br, 1H).
[1707] Maseni spektar (ESI) m/z = 630,1 (M+1).
Primer 267
2-((3R,SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-(metilsulfonamido)etil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1708]
Korak A: N-((S)-2-((3S,5F,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)-2-ciklopropiletil)metansulfonamid
[1709]
[1710]<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm -0,87 (s, br, 1H), -0,24 (m, 1H), 0,22 (m, 1H), 0,38 (m, 1H), 0,90 (m, 1H), 1,28 (s, 3H), 1,58 (m, 2H), 1,84 (dd, J=4, 12 Hz, 1H), 2,13 (m, 1H), 2,27 (t, J=16 Hz, 1H), 2,63 (dd, J=8, 16 Hz, 1H), 2,70 (dd, J=8, 16 Hz, 1H), 2,97 (s, 3H), 3,13 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 2,42 (s, br, 1H), 5,17-5,27 (m, 2H), 5,92 (m, 1H), 6,98 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,14 (m, 3H), 7,27 (m, 2H).
[1711] Maseni spektar (ESI) m/z = 535,2 (M+1).
Korak B: 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-(metilsulfonamido)etil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1712]<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm -1,07 (s, br, 1H), -0,45 (s, br, 1H), 0,01 (s, br, 1H), 0,13 (m, br, 1H), 1,21 (s, 3H), 1,33 (s, br, 1H), 1,89 (dd, J=4, 12 Hz, 1H), 2,11 (t, J=12 Hz, 1H), 2,15 (s, br, 1H), 2,45 (d, J=16 Hz, 1H), 2,75 (s, 3H), 2,76 (d, J=16 Hz, 1H), 2,89 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 4,67 (d, 1H), 6,79 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 6,93 (m, 3H), 7,04 (s, br, 2H).
[1713] Maseni spektar (ESI) m/z = 553,2 (M+1).
Primer 268
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-(N-etilmetilsulfonamido)etil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1714]
Korak A: N-((S)-2-((3S,5F,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)-2-ciklopropiletil)-N-etilmetansulfonamid
[1715]
[1716] U rastvor N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)-2-ciklopropiletil)metansulfonamida (primer 267, korak A, 86mg, 0,161 mmol) u DMF-u (1,5ml) dodat je natrijum hidrid (16,06 mg, 0,401 mmol) na st te je reakciona smeša mešana na st 30 minuta. U ovu reakcionu smešu dodat je jodoetan (0,058 mL, 0,723 mmol) te je reakciona smeša mešana na st 2 časa. Reakciona smeša je razblažena pomoću EtOAc, isprana vodom i zas. NaCl, osušena pomoću Na2SO4i potom koncentrovana. Sirovina je korišćena u sledećoj reakciji.
[1717] Maseni spektar (ESI) m/z = 563,2 (M+1).
Korak B: 2-((3R,SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-(N-etilmetilsulfonamido)etil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1718] Naslovno jedinjenje dobijeno je pomoću sličnih procedura kao što su opisane za primer 250, korak B.
[1719]<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm -0,67 (s, br, 1H), -0,27 (s, br, 1H), 0,30 (s, br, 1H), 0,40 (s, br, 1H), 1,18 (t, J=8 Hz, 3H), 1,41 (s, 3H), 1,71 (s, br, 1H), 2,07 (dd, J=4, 12 Hz, 1H), 2,24 (s, br, 1H), 2,36 (t, J=12 Hz, 1H), 2,68 (d, J=16 Hz, 1H), 2,92 (s, 3H), 2,96 (d, J=16 Hz, 1H), 3,25 (s, br, 1H), 3,27 (m, 1H), 3,37 (m, 2H), 4,28 (s, br, 1H), 4,81 (s, br, 1H), 6,98 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,14 (m, 3H), 7,27 (s, br, 2H).
[1720] Maseni spektar (ESI) m/z = 581,2 (M+1).
Primer 269
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-(N-izopropilmetilsulfonamido)etil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1721]
Korak A: N-((S)-2-((3S,5F,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)-2-ciklopropiletil)-N-izopropilmetansulfonamid
[1722]
[1723] Ovo jedinjenje dobijeno je pomoću sličnih procedura kao što su opisane za primer 268, korak A.
[1724] Maseni spektar (ESI) m/z = 577,2 (M+1).
Korak B: 2-((3R,SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-(N-izopropilmetilsulfonamido)etil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1725] Ovo jedinjenje dobijeno je pomoću sličnih procedura kao što su opisane za primer 250 korak B.
[1726]<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm -0,43 (s, br, 1H), 0,00 (s, br, 1H), 0,51 (s, br, 1H), 0,62 (s, br, 1H), 1,36 (s, br, 3H), 1,45 (s, br, 3H), 1,62 (s, br, 3H), 1,97 (s, br, 1H), 2,24 (d, br, 1H), 2,54 (d, br, 2H), 2,90 (d, J=12 Hz, 1H), 3,12 (s, br, 3H), 3,16 (d, J=12 Hz, 1H), 3,42 (s, br, 1H), 3,59 (m, 1H), 4,17 (s, br, 1H), 4,42 (s, br, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,38 (m, 3H), 7,47 (s, br, 2H).
[1727] Maseni spektar (ESI) m/z = 595,2 (M+1).
[1728] Primeri 270-272 dobijeni su pomoću sličnih procedura kao što su opisane za primer 250 polazeći od (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-hidroksietil)-3-etilpiperidin-2-ona (primer 231, korak C).
Primer 270
2-((3R,SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-(1-metiletilsulfonamido)etil)-3-etil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1729]
Korak A: N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-etil-2-oksopiperidin-1-il)-2-ciklopropiletil)propan-2-sulfonamid
[1730]
[1731]<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm -0,32 (s, br, 1H), 0,01 (s, br, 1H), 0,36 (d, br, 2H), 0,71 (t, J=8 Hz, 3H), 0,78 (m, 1H), 1,17 (m, 6H), 1,32 (m, 1H), 1,58 (dd, J=4, 12,Hz, 1H), 1,70-1,79 (m, 1H), 2,03 (t, J=12 Hz, 1H), 2,37 (dd, J=4, 12 Hz, 1H), 2,47 (dd, J=4, 12 Hz, 1H), 2,86 (s, br, 1H), 2,93 (m, 1H), 3,02 (m, 2H), 4,59 (d, J=12 Hz, 1H), 4,98 (s, 1H), 5,00 (d, J=8 Hz, 1H), 5,27 (s, 1H), 5,72 (m, 1H), 6,56 (d, J=8 Hz, 2H), 6,77 (s, 1H), 6,89-6,97 (m, 3H), 6,98 (s, br, 2H).
[1732] Maseni spektar (ESI) m/z = 577,2 (M+1).
Korak B: 2-((3R,SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-(1-metiletilsulfonamido)etil)-3-etil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1733]<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d1) δ ppm -0,47 (s, br, 1H), 0,00 (s, br, 1H), 0,41 (s, br, 1H), 0,48 (s, br, 1H), 0,97 (t, J=8 Hz, 3H), 1,32 (m, 7H), 1,80 (m, 1H), 1,94 (m, 2H), 2,38 (t, J=12 Hz, 3H), 2,64 (d, J=16 Hz, 1H), 2,70 (s, br, 1H), 2,91 (d, J=16 Hz, 1H), 3,01 (s, br, 1H), 3,19 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,53 (s, br, 1H), 4,94 (s, br, 1H), 7,00 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,17 (m, 3H), 7,25 (s, br, 2H). Maseni spektar (ESI) m/z = 595,2 (M+1).
Primer 271
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-2-(ciklobutansulfonamido)-1-ciklopropiletil)-3-etil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1734]
Korak A: N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-etil-2-oksopiperidin-1-il)-2-ciklopropiletil)ciklobutansulfonamid
[1735]
Maseni spektar (ESI) m/z = 589,2 (M+1).
Korak B: 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-2-(ciklobutansulfonamido)-1-ciklopropiletil)-3-etil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1736]<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm -0,48 (s, br, 1H), -0,01 (s, br, 1H), 0,40 (s, br, 1H), 0,48 (s, br, 1H), 0,97 (t, J=8 Hz, 3H), 1,33 (s, br, 1H), 1,81 (m, 1H), 1,94-2,05 (m, 4H), 2,34 (m, 2H), 2,37 (m, 3H), 2,64 (d, J=12 Hz, 1H), 2,72 (s, br, 1H), 2,91 (d, J=12 Hz, 1H), 3,00 (s, br, 1H), 3,39 (m, 2H), 3,90 (m, 1H), 4,92 (s, br, 1H), 6,99 (m, 2H), 7,05 (s, br, 1H), 7,15 (m, 3H), 7,25 (s, br, 2H). Maseni spektar (ESI) m/z = 607,0 (M+1).
Primer 272
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-2-(ciklopentansulfonamido)-1-ciklopropiletil)-3-etil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1737]
Korak A: N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-etil-2-oksopiperidin-1-il)-2-ciklopropiletil)ciklopentansulfonamid
[1738]
[1739]<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm -0,32 (s, br, 1H), 0,00 (s, br, 1H), 0,36 (s, br, 1H), 0,38 (s, br, 1H), 0,71 (t, J=8 Hz, 3H), 0,78 (m, 1H), 1,33 (m, 1H), 1,44 (m, 2H), 1,58 (m, 3H), 1,80 (m, 6H), 2,03 (t, J=12 Hz, 1H), 2,36 (dd, J=8 Hz, 16, 1H), 2,46 (dd, J=8, 16 Hz, 1H), 2,85 (s, br, 2H), 3,01 (m, 2H), 3,24 (m, 1H), 4,59 (d, J=12 Hz, 1H), 4,97 (s, 1H), 5,00 (d, J=4 Hz, 1H), 5,32 (s, br, 1H), 5,72 (m, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,91 (m, 3H), 6,98 (s, br, 2H). Maseni spektar (ESI) m/z = 603,3 (M+1).
Korak B: 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-2-(ciklopentansulfonamido)-1-ciklopropiletil)-3-etil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1740]<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d1) δ ppm -0,47 (s, br, 1H), 0,01 (s, br, 1H), 0,41 (s, br, 1H), 0,48 (s, br, 1H), 0,96 (t, J=12 Hz, 3H), 1,42 (s, br, 1H), 1,65 (m, 2H), 1,71 (m, 3H), 1,96 (m, 6H), 2,37 (t, J=12 Hz, 1H), 2,64 (d, J=16 Hz, 1H), 2,71 (s, br, 1H), 2,91 (d, J=16 Hz, 1H), 2,97 (s, br, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,54 (m, 2H), 4,93 (s, br, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,14 (m, 3H), 7,25 (s, br, 2H). Maseni spektar (ESI) m/z = 621,1 (M+1).
PRIMER 273
2-((3R,SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-1-((S)-3-metil-1-(N-metilciklopropansulfonamido)butan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1741]
Korak A: N-((S)-2-((3S,5F,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)-3-metilbutil)-N-metilciklopropansulfonamid
[1742]
[1743] Naslovno jedinjenje dobijeno je iz (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-hidroksi-3-metilbutan-2-il)-3-metilpiperidin-2-ona (primer 249, korak H, 109 mg, 0,237 mmol) i N-metilciklopropansulfonamida (WO2005/108358, 120 mg, 0,888 mmol) pomoću opšte procedure opisane u koraku A primera 250 i prečišćeno je hromatografijom na silika gelu uz eluciju etilacetatom u heksanima. Proizvod je dobijen u obliku bež pene (113,5 mg, 83 %). LCMS (ESI): m/z = 577,2 (M+H).
Korak B: 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-1-((S)-3-metil-1-(N-metilciklopropansulfonamido)butan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1744] Smeša N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)-3-metilbutil)-N-metilciklopropansulfonamida (primer 273, korak A, 112,5 mg, 0,195 mmol), natrijum perjodata (170 mg, 0,795 mmol) i rutenijum(III) hlorid hidrata (6 mg, 0,023 mmol) u acetonitrilu (1,0 mL), ugljenik tetrahlorida (1,0 mL) i vode (1,5 mL) žustro je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je zakiseljena vodenom limunskom kiselinom (10 mas.%), razblažena u etil acetatu i proceđena kroz sloj Celita<®>(J.T. Baker, Phillipsberg, NJ, dijatomejska zemlja). Filtrat je preraspodeljen između 2 M vodenog HCl i etil acetata. Spojeni organski slojevi su isprani vodenim rastvorom soli, osušeni preko natrijum sulfata, proceđeni i koncentrovani u vakuumu do ostatka koji je prečišćen preparativnom HPLC (Sunfire<™>Prep Cis OBD 10 µm kolona, 30 X 150 mm, Waters, Milford, MA) uz eluciju gradijentom od 50 do 100 % acetonitrila u vodi (0,1 % trifluorosirćetne kiseline u oba rastvarača).
Frakcije sa hromatografije koje su sadržale proizvod stripovane su od isparljivih čestica, ponovo rastvorene u minimalnim zapreminama acetonitrila i vode, zamrznute i liofilizovane kako bi se dobio proizvod u obliku bele čvrste supstance.
[1745]<1>H NMR (500 MHz, metanol-d4) δ ppm 0,63 (d, J = 6,60 Hz, 3 H), 0,69 (s, 3 H), 0,95 - 1,22 (m, 4 H), 1,40 (s, 3 H), 2,07 (dd, J = 13,7, 3,2 Hz, 1 H), 2,23 (dkvin, J= 9,5, 6,7 Hz, 1 H), 2,38 (t, J = 13,7 Hz, 1 H), 2,51 - 2,60 (m, 1 H), 2,60 - 2,71 (m, 2 H), 2,87 - 2,96 (m, 4 H), 3,01 (d, J = 13,5 Hz, 1 H), 3,48 (ddd, J = 13,8, 11,0, 3,1 Hz, 1 H), 4,13 - 4,40 (m, 1 H), 4,97 (d, J = 11,0 Hz, 1 H), 6,98 - 7,06 (m, 2 H), 7,07 - 7,16 (m, 2 H), 7,29 (br s, 4 H). LCMS (ESI): m/z = 595,2 (M+H).
PRIMER 274
2-((3R,SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(ciklopropansulfonamido)-3-metilbutan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina.
[1746]
Korak A. N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)-3-metilbutil)ciklopropansulfonamid
[1747]
[1748] Naslovno jedinjenje dobijeno je pomoću ciklopropansulfonamida (101 mg, 0,834 mmol) u skladu sa procedurom opisanom u koraku A primera 250 i prečišćeno hromatografijom na silika gelu uz eluciju gradijentom etil acetata u heksanima. Proizvod je dobijen u čvrstom stanju. LCMS (ESI): m/z = 563,2 (M+H).
Korak B.2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(ciklopropansulfonamido)-3-metilbutan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina.
[1749] Naslovno jedinjenje dobijeno je opštom procedurom opisanom u koraku B primera 273. Proizvod je dobijen u obliku beličastog praha.
[1750]<1>H NMR (500 MHz, metanol-d4) δ ppm 0,59 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 0,63 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 0,95 - 1,10 (m, 3 H), 1,10 - 1,18 (m, 1 H), 1,42 (s, 3 H), 2,09 (dd, J = 13,7, 3,2 Hz, 1 H), 2,14 - 2,24 (m, 1 H), 2,38 (t, J = 13,7 Hz, 1 H), 2,52 - 2,61 (m, 1 H), 2,62 - 2,80 (m, 2 H), 3,01 (d, J = 13,5 Hz, 1 H), 3,21 (dd, J = 14,1, 2,1 Hz, 1 H), 3,51 (ddd, J = 13,6, 11,2, 3,1 Hz, 1 H), 3,83 (br s, 1 H), 5,07 (d, J = 11,25 Hz, 1 H), 7,04 (d, J = 7,34 Hz, 1 H), 7,07 - 7,63 (m, 7 H). LCMS (ESI): m/z = 581,2 (M+H).
PRIMER 275
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(etilsulfonamido)-3-metilbutan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1751]
Korak A. N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)-3 -metilbutil)etansulfonamid
[1752]
[1753] Naslovno jedinjenje dobijeno je iz etansulfonamida (76 mg, 0,696 mmol; Allichem) opštom procedurom opisanom u koraku A primera 273 i prečišćeno hromatografijom na silika gelu uz eluciju gradijentom etil acetata u heksanima. Proizvod je dobijen u prinosu od 89 %. LCMS (ESI) m/z = 551,2 (M+H).
Korak B.2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(etilsulfonamido)-3-metilbutan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina.
[1754] Naslovno jedinjenje dobijeno je pomoću procedure opisane u koraku B primera 273 i dobijeno je u obliku bele čvrste supstance (prinos 56 %).
[1755]<1>H NMR (500 MHz, metanol-d4) δ ppm 0,59 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 0,62 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 1,36 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 1,42 (s, 3 H), 2,09 (d, J = 10,5 Hz, 1 H), 2,14 - 2,23 (m, 1 H), 2,34 - 2,47 (m, 1 H), 2,64 (s, 0 H), 2,70 (br. s., 1 H), 3,02 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 3,06 - 3,20 (m, 3 H), 3,53 (ddd, J = 13,8, 11,1, 3,1 Hz, 1 H), 3,79 (br. s., 1 H), 5,10 (d, J = 11,0 Hz, 1 H), 7,03 - 7,08 (m, 1 H), 7,09 - 7,17 (m, 3 H), 7,17 - 7,87 (m, 4 H). LCMS (ESI): m/z = 569,2 (M+H).
Primer 276
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(ciklobutansulfonamido)butan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1756]
Korak A. N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)butil)ciklobutansulfonamid
[1757]
[1758] Naslovno jedinjenje dobijeno je iz (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-hidroksibutan-2-il)-3-metilpiperidin-2-ona (primer 80, korak B, 250 mg, 0,560 mmol) i ciklobutansulfonamida (primer 249G, 256 mg, 1,894 mmol) pomoću opšte procedure opisane u koraku A primera 250, iako je uljano kupatilo zagrejano na 40 °C. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu uz eluciju gradijentom EtOAc u heksanima. Proizvod je dobijen u obliku belog praha (220 mg,70 %). LCMS (ESI): m/z = 563,2 (M+H).
Korak B.2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(ciklobutansulfonamido)butan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina.
[1759] Naslovno jedinjenje dobijeno je iz N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)butil)ciklobutansulfonamida (primer 276, korak A, 50mg, 0,089 mmol) opštom procedurom opisanom u koraku B primera 273. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC hromatografijom (Sunfire<™>Prep Cis OBD 10 µm kolona, 30 X 150 mm, Waters, Milford, MA) uz eluciju sa 50 do 95 % gradijenta acetonitrila u vodi (0,1 % trifluorosirćetne kiseline u oba rastvarača) kako bi se dobilo beli prah.
[1760]<1>H NMR (500 MHz, metanol-d4) δ ppm 0,44 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 1,42 (s, 3 H), 1,50 - 1,63 (m, 1 H), 1,73 - 1,88 (m, 1 H), 1,94 - 2,14 (m, 3 H), 2,20 - 2,53 (m, 5 H), 2,62 (s, 1 H), 2,80 (t, J = 9,2 Hz, 1 H), 2,87 -3,01 (m, 2 H), 3,32 - 3,39 (m, 1 H), 3,80 (dd, J = 13,9, 10,0 Hz, 1 H), 3,92 (kvin, J = 8,25 Hz, 1 H), 4,93 (d, J = 11,00 Hz, 1 H), 7,03 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 7,11 - 7,22 (m, 4 H), 7,26 (d, J = 7,6 Hz, 2 H). LCMS (ESI): m/z = 581,2 (M+H).
Primer 277
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(N-etilciklobutansulfonamido)butan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1761]
Korak A. N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)butil)-N-etilciklobutansulfonamid
[1762]
[1763] Postupkom iz primera 268, korak A, N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)butil)ciklobutansulfonamid (primer 276, korak A) tretiran je etil jodidom, dajući naslovno jedinjenje u obliku bele pene. LCMS (ESI) m/z = 591,2 (M+H).
Korak B.2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(N-etilciklobutansulfonamido)butan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina.
[1764] Naslovno jedinjenje dobijeno je iz N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)butil)-N-etilciklobutansulfonamida (primer 277, korak A) opštom procedurom opisanom u koraku B primera 273 i dobijeno je u obliku pahuljičaste bele čvrste supstance.
[1765]<1>H NMR (500 MHz, metanol-d4) δ ppm 0,50 (t, J = 7,21 Hz, 3 H), 1,05 - 1,13 (m, 3 H), 1,43 (s, 3 H), 1,54 - 1,67 (m, 1 H), 1,88 (dkvin, J = 15,2, 7,5 Hz, 1 H), 1,93 - 2,12 (m, 3 H), 2,22 - 2,36 (m, 2 H), 2,37 -2,59 (m, 3 H), 2,64 (d, J = 13,20 Hz, 1 H), 2,70 - 2,99 (m, 3 H), 3,17 (dq, J = 14,6, 7,2 Hz, 1 H), 3,33 - 3,43 (m, 1 H), 3,96 (kvin, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,06 - 4,33 (m, 1 H), 4,83 (m, 1 H), 7,02 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 7,08 - 7,21 (m, 3 H), 7,27 (br. s., 3 H). LCMS (ESI): m/z = 609,2 (M+H).
PRIMER 278
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-okso-1-((S)-1-(fenilsulfonil)butan-2-il)piperidin-3 -il)sirćetna kiselina
[1766]
Korak A. (3S,SR,6S)-3-Alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-1-((S)-1-(feniltio)butan-2-il)piperidin-2-on
[1767]
[1768] U rastvor (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-hidroksibutan-2-il)-3-metilpiperidin-2-ona (180 mg, 0,403 mmol; primer 80, korak B) u 2 mL toluena dodat je cijanometilentributilfosforan (324 uL, 1,21 mmol) i benzentiol (121 µL 1,21 mmol) na st. Smeša je zagrevana do 110°C 2 h. Reakcija je ohlađena, zaustavljena (zas. vod. NH4Cl rastvor), smeša je ekstrahovana (2×EtOAc) i isprana vodenim rastvorom soli. Spojeni organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, proceđeni i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom na silika gelu (4 g SiO2, 10, 20, 40% EtOAc/heksana) dobijeno je naslovno jedinjenje.
Korak B.2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-okso-1-((S)-1-(fenilsulfonil)butan-2-il)piperidin-3 -il)sirćetna kiselina
[1769] Naslovno jedinjenje dobijeno je iz (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-1-((S)-1-(feniltio)butan-2-il)piperidin-2-ona (primer 278, korak A) procedurom sličnom onoj koja je opisana u primeru 60, korak F. Sirovi proizvod je prečišćen reverzno-faznom preparatornom HPLC (Gemini<™>Prep C185µm kolona; Phenomenex, Torrance, CA; MeCN u vodi sa 0,1% TFA, gradijentna elucija) kako bi se dobila bela čvrsta supstanca.
[1770]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0,37 (t, J = 8 Hz, 3 H), 1,46 (m, 1 H), 1,58 (s, 3 H), 1,94 (dd, J= 12, 4 Hz, 1 H), 2,08 (m, 1 H), 2,50 (t, J= 16 Hz, 1 H), 2,79 ( d, J = 16 Hz, 1 H), 2,88 (dd, J = 16 Hz, 1 H), 3,05 (d, J = 16 Hz, 1 H), 3,15 (m, 1 H), 3,41 (m, 1 H), 4,24 (dd, J =16, 12 Hz, 1 H), 5,04 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,88 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,99 (s, 1 H), 7,14 (m, 4 H), 7,27(m, 2 H), 7,61 (m, 2 H), 7,71 (m, 1 H), 7,93 (d, J= 8 Hz, 2 H); Maseni spektar (ESI) 588,1 [M H]<+>.
PRIMER 279
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-1-((S)-1-(metilsulfonil)butan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1771]
Korak A. (3S,5R,6S)-3-Alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-1-((S)-1-(((trimetilsilil)metil)tio)butan-2-il)piperidin-2-on
[1772]
[1773] Naslovno jedinjenje dobijeno je iz (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-hidroksibutan-2-il)-3-metilpiperidin-2-ona (primer 80, korak B) procedurom sličnom onoj koja je opisana u primeru 278, korak A, zamenjujući benzentiol odgovarajućom količinom (trimetilsilil)metantiola.
Korak B. (3S,5R,6S)-3-Alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-1-((S)-1-(metiltio)butan-2-il)piperidin-2-on
[1774]
[1775] (3 S, SR,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-1-((S)-1-(((trimetilsilil)metil)tio)butan-2-il)piperidin-2-on (60 mg, 0,118 mmol, primer 279, korak A) rastvoren je u 1 M rastvora tetrabutilamonijum fluorida u tetrahidrofuranu (3,5 mL, 3,5 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 16 h. Nakon tog vremena, isparljive čestice su udaljene pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (4 g SiO2, 10, 20, 40% EtOAc/heksana) kako bi se obezbedilo naslovno jedinjenje.
Korak C.2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-1-((S)-1-(metilsulfonil)butan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1776] Naslovno jedinjenje dobijeno je iz (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-1-((S)-1-(metiltio)butan-2-il)piperidin-2-on (primer 279, korak B) procedurom sličnom onoj koja je opisana u primeru 60, korak F.
[1777]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0,42 (t, J = 8,0 Hz, 3 H), 1,45 (m, 1 H), 1,48 (s, 3 H), 1,90 (d, J = 12 Hz, 1 H), 2,14 (m, 1 H), 2,37 (t, J = 16,0 Hz, 1 H), 2,76 (d, J= 16 Hz, 1 H), 2,90 (d, J = 12 Hz, 1 H), 2,97 (m, 1 H), 2,99 (s, 3 H), 3,13 (m, 1 H), 3,37 (m, 1 H), 4,24 (m, 1 H), 4,90 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,84 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 7,12 (m, 4 H), 7,27 (m, 2 H); Maseni spektar (ESI) 526,0 [M H]<+>.
[1778] Primeri 280 do 189 su takođe dobijeni iz (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-hidroksibutan-2-il)-3-metilpiperidin-2-ona (primer 80, korak B) procedurama sličnim onoj koja je opisana u primeru 278, zamenjujući benzentiol odgovarajućom količinom tiola. Neophodni tioli su ili komercijalno dostupni, dobijeni kao što je opisano u tabeli koja sledi ili su dobijeni sleđenjem opšte procedure iz odgovarajućih alkohola.
Opšta tiolska procedura
[1779] Metansulfonil hlorid (1 ekv.) u kapima je dodat u 0,5 M rastvora odgovarajućeg alkohola i trietilamina (1 ekv.) u dihlorometanu. Dobijena smeša je mešana st 2 h. Reakciona smeša je potom preraspodeljena vodom, isprana vodenim rastvorom soli, osušena preko natrijum sulfata, proceđena i koncentrovana. Ovaj materijal je rastvoren u DMF-u kako bi se dobilo 0,5M rastvora mezilata. U to je dodat natrijum hidrosulfid (1,2 ekv.). Dobijena smeša je mešana preko noći na 45 °C. Smeša je potom preraspodeljena etrom/vodom, isprana vodenim rastvorom soli, osušena preko natrijum sulfata, proceđena i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi tiol korišćen je u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja.
PRIMER 280
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-okso-1-((S)-1-(propilsulfonil)butan-2-il)piperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1780]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,23 - 7,27 (2 H, m), 7,01 - 7,21 (4 H, m), 6,93 - 7,00 (1 H, m), 6,84 (1 H, dt, J=7,1, 1,6 Hz), 4,93 (1 H, d, J=10,8 Hz), 4,05 - 4,20 (1 H, m), 3,33 (1 H, t, J--10,1 Hz), 3,12 (1 H, ddd, J=13,7, 10,9, 2,6 Hz), 2,95 - 3,04 (3 H, m), 2,71 - 2,85 (2 H, m), 2,38 (1 H, t, J=13,8 Hz), 2,14 (1 H, ddd, J=14,3, 9,9, 7,3 Hz), 1,86 - 1,98 (3 H, m), 1,49 (3 H, s), 1,39 - 1,48 (1 H, m), 1,13 (3 H, t, J=7,5 Hz), 0,41 (3 H, t, J=7,5 Hz); Maseni spektar (ESI) 554,2 [M+H]<+>.
PRIMER 281
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(izobutilsulfonil)butan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1781]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,27 - 7,24 (2 H, m), 7,02 - 7,20 (4 H, m), 6,93 - 7,00 (1 H, m), 6,84 (1 H, dt, J=7,2, 1,5 Hz), 4,93 (1 H, d, J=10,6 Hz), 4,15 (1 H, t, J=12,2 Hz), 3,33 (1 H, t, J=9,5 Hz), 3,13 (1 H, ddd, J=13,6, 10,9, 2,6 Hz), 2,84 - 3,03 (3 H, m), 2,66 - 2,83 (2 H, m), 2,33 - 2,47 (2 H, m), 2,12 (1 H, ddd, J=14,3, 9,9, 7,3 Hz), 1,90 (1 H, dd, J=13,7, 2,7 Hz), 1,48 (3 H, s), 1,40 - 1,47 (1 H, m), 1,17 (3 H, d, J=6,8 Hz), 1,15 (3 H, d, J=6,8 Hz) 0,41 (3 H, t, J=7,5 Hz); Maseni spektar (ESI) 568,2 [M+H]<+>.
PRIMER 282
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-((ciklopropilmetil)sulfonil)butan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1782]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,23 - 7,27 (2 H, m), 7,00 - 7,22 (4 H, m), 6,94 - 6,98 (1 H, m), 6,85 (1 H, dt, J=7,1, 1,5 Hz), 4,95 (1 H, d, J=10,8 Hz), 4,17 (1 H, t, J=12,1 Hz), 3,35 (1 H, t, J=9,7 Hz), 3,13 (1 H, ddd, J=13,6, 10,9, 2,7 Hz), 2,83 - 3,07 (4 H, m), 2,77 (1 H, d, J=14,9 Hz), 2,39 (1 H, t, J=13,8 Hz), 2,07 - 2,22 (1 H, m), 1,91 (1 H, dd, J=13,9, 2,7 Hz), 1,48 (3 H, s), 1,40 - 1,47 (1 H, m), 1,12 - 1,25 (1 H, m), 0,75 - 0,85 (2 H, m), 0,37 - 0,48 (5 H, m); Maseni spektar (ESI) 566,2 [M+H]<+>.
PRIMER 283
2-((3R,SR,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-((ciklobutilmetil)sulfonil)butan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1783]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,22 - 7,27 (2 H, m), 6,99 - 7,20 (4 H, m), 6,93 - 6,98 (1 H, m), 6,84 (1 H, dt, J=7,2, 1,4 Hz), 4,91 (1 H, d, J=10,8 Hz), 4,09 (1 H, t, J=12,2 Hz), 3,31 (1 H, t, J=10,1 Hz), 3,05 - 3,18 (3 H, m), 2,84 - 3,02 (2 H, m), 2,67 - 2,82 (2 H, m), 2,36 (1 H, t, J=13,8 Hz), 2,20 - 2,31 (2 H, m), 2,01 - 2,18 (2 H, m), 1,82 - 1,97 (4 H, m), 1,47 (3 H, s), 1,38 - 1,46 (1 H, m), 0,40 (3 H, t, J=7,5 Hz); Maseni spektar (ESI) 580,2 [M+H]<+>.
PRIMER 284
2-((3R,SR,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(ciklopentilsulfonil)butan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1784]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,40 (t, J = 8,0 Hz, 3 H), 1,46 (m, 1 H), 1,49 (s, 3 H), 1,70 (m, 2 H), 1,80-1,95 (m, 3 H), 2,09 (m, 5 H), 2,40 (t, J = 12 Hz, 1 H), 2,76 (d, J = 16,0 Hz, 2 H), 3,00 ( d, J =16 Hz, 1 H), 3,12 (m, 1 H), 3,36 (m, 2 H), 4,10 (t, J =12 Hz, 1 H), 4,97 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,85 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,96 (s, 1 H), 7,12 (m, 4 H), 7,25 (m, 2 H); Maseni spektar (ESI) 580,1 [M H]<+>.
PRIMER 285
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-1-((S)-1-(oksetan-3-ilsulfonil)butan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1785]<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,39 (t, J=7,63 Hz, 3 H) 1,34 - 1,43 (m, 3 H) 1,46 - 1,63 (m, 1 H) 2,02 - 2,10 (m, 2 H) 2,29 (t, J=13,69 Hz, 1 H) 2,61 (d, J=13,69 Hz, 1 H) 2,95 (d, J=13,69 Hz, 1 H) 2,98 - 3,07 (m, 1 H) 3,41 (ddd, J=13,60, 10,96, 2,84 Hz, 1 H) 3,94 - 4,20 (m, 1 H) 4,55 - 4,76 (m, 1 H) 4,87 - 4,93 (m, 4 H) 4,94 - 5,01 (m, 2 H) 6,97 (dt, J=6,65, 1,76 Hz, 1 H) 7,00 - 7,07 (m, 1 H) 7,07 - 7,22 (m, 3 H) 7,28 (br s,3 H); Maseni spektar (ESI) m/z = 568 (M+1).
PRIMER 286
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-1-((S)-1-(((3-metiloksetan-3-il)metil)sulfonil)butan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1786] 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm -1,06 (br s,1 H) -0,21 (br s,1 H) 0,23 (br s,1 H) 0,37 (br s,1 H) 1,22 - 1,30 (m, 3 H) 1,38 - 1,45 (m, 3 H) 1,70 - 1,77 (m, 3 H) 1,99 - 2,09 (m, 1 H) 2,31 (t, J=13,69 Hz, 1 H) 2,65 - 2,73 (m, 1 H) 2,95 - 3,03 (m, 1 H) 3,39 - 3,49 (m, 1 H) 3,59 - 3,66 (m, 1 H) 3,66 - 3,73 (m, 1 H) 4,07 -4,16 (m, 2 H) 4,40 - 4,45 (m, 2 H) 4,80 (d, J=6,11 Hz, 2 H) 4,91 (d, J=10,76 Hz, 2 H) 6,94 - 7,00 (m, 1 H) 7,06 (s, 1 H) 7,08 - 7,22 (m, 3 H) 7,32 (br s,3 H); Maseni spektar (ESI) m/z = 608 (M+1).
PRIMER 287
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-okso-1-((S)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)sulfonil)butan-2-il)piperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1787]<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,41 (t, J=7,53 Hz, 3 H) 1,26 (t, J=7,14 Hz, 2 H) 1,39 (s, 3 H) 1,87 (dd, J=12,52, 4,50 Hz, 2 H) 2,04 - 2,16 (m, 4 H) 2,28 (t, J=13,69 Hz, 1 H) 2,61 (d, J=13,69 Hz, 1 H) 2,96 (d, J=13,69 Hz, 1 H) 3,34 - 3,58 (m, 4 H) 3,98 - 4,26 (m, 4 H) 4,98 (d, J=10,96 Hz, 1 H) 6,97 (dt, J=6,55, 1,81 Hz, 1 H) 7,04 (s, 1 H) 7,09 - 7,22 (m, 3 H) 7,30 (br s,3 H); Maseni spektar (ESI) m/z = 596 (M+1).
PRIMER 288
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-((2-hidroksi-2-metilpropil)sulfonil)butan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1788]<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,38 (t, J=7,43 Hz, 3 H) 1,17 - 1,27 (m, 2 H) 1,38 (s, 3 H) 1,44 (s, 6 H) 1,46 - 1,56 (m, 1 H) 2,01 - 2,12 (m, 2 H) 2,26 (t, J=13,69 Hz, 1 H) 2,50 - 2,66 (m, 1 H) 2,94 (d, J=13,50 Hz, 1 H) 3,33 - 3,46 (m, 3 H) 4,19 (dd, J=13,99, 11,05 Hz, 1 H) 4,97 (d, J=10,76 Hz, 1 H) 6,85 - 6,99 (m, 1 H) 7,03 (s, 1 H) 7,08 - 7,18 (m, 3 H) 7,26 (br s,3 H); Maseni spektar (ESI) m/z = 584 (M+1).
PRIMER 289
2-((3R,5R,6S)-1-((S)-1-((R)-sek-butilsulfonil)butan-2-il)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina ili 2-((3R,5R,6S)-1-((S)-1-((S)-sek-butilsulfonil)butan-2-il)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1789] Sirovi proizvod je prečišćen reverzno-faznom preparatornom HPLC (Gemini<™>Prep C185mm kolona; Phenomenex, Torrance, CA) (gradijentna elucija od 50% do 85% MeCN u vodi, gde oba rastvarača sadrže 0,1% TFA, 27 min postupak) kako bi se obezbedilo naslovno jedinjenje kao izomer sa bržom elucijom (tR= 9,43 min).
[1790]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,24 (d, J = 7,43 Hz, 2H), 7,04 - 7,15 (m, 3H), 6,96 (s, 1H), 6,85 (td, J = 1,83, 6,70 Hz, 1H), 4,96 (d, J = 10,56 Hz, 1H), 4,15 (ddd, J = 3,13, 10,81, 13,45 Hz, 1H), 3,29 (t, J = 10,17 Hz, 1H), 3,14 (ddd, J = 2,93, 10,86, 13,60 Hz, 1H), 2,77 - 2,93 (m, 2H), 2,62 - 2,74 (m, 2H), 2,38 (t, J = 13,79 Hz, 1H), 2,02 - 2,20 (m, 2H), 1,85 (dd, J = 2,84, 13,79 Hz, 1H), 1,54 - 1,66 (m, 1H), 1,37 - 1,53 (m, 7H), 1,08 (dt, J = 3,33, 7,43 Hz, 3H), 0,41 (t, J = 7,53 Hz, 3H). Maseni spektar (ESI) m/z = 668,2 [M]<+>.
PRIMER 290
2-((3R,5R,6S)-1-((S)-1-((R)-sek-butilsulfonil)butan-2-il)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina ili 2-((3R,SR,6S)-1-((S)-1-((S)-sek-butilsulfonil)butan-2-il)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1791] Sirovi proizvod je prečišćen reverzno-faznom preparatornom HPLC (Gemini<™>Prep C185mm kolona; Phenomenex, Torrance, CA) (gradijentna elucija od 50% do 85% MeCN u vodi, gde oba rastvarača sadrže 0,1% TFA) kako bi se obezbedilo naslovno jedinjenje kao izomer sa sporijom elucijom (tR= 10,2 min).
[1792]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 9,97 (t, J = 2,74 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 7,43 Hz, 2H), 7,04 -7,15 (m, 3H), 6,96 (s, 1H), 6,85 (td, J= 1,83, 6,70 Hz, 1H), 4,96 (d, J= 10,56 Hz, 1H), 4,15 (ddd, J = 3,13, 10,81, 13,45 Hz, 1H), 3,29 (t, J= 10,17 Hz, 1H), 3,14 (ddd, J= 2,93, 10,86, 13,60 Hz, 1H), 2,77 - 2,93 (m, 2H), 2,62 - 2,74 (m, 2H), 2,38 (t, J = 13,79 Hz, 1H), 2,02 - 2,20 (m, 2H), 1,85 (dd, J = 2,84, 13,79 Hz, 1H), 1,54 - 1,66 (m, 1H), 1,37 - 1,53 (m, 7H), 1,08 (dt, J = 3,33, 7,43 Hz, 3H), 0,41 (t, J = 7,53 Hz, 3H) ; Maseni spektar (ESI) m/z = 668,2 [M]<+>.
[1793] Primeri 291 do 301 dobijeni su iz (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-hidroksietil)-3-metilpiperidin-2-ona (primer 230, korak A) procedurama sličnim onoj koja je opisana u primeru 278, zamenjujući benzentiol odgovarajućom količinom tiola.
PRIMER 291
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-2-(ciklopentilsulfonil)-1-ciklopropiletil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1794]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm -1,08 (br. s, 1 H) -0,30 (br. s, 1 H) 0,21 - 0,29 (m, 1 H) 0,33 - 0,42 (m, 1 H) 1,51 (s, 3 H) 1,65 - 1,77 (m, 2 H) 1,80 - 1,92 (m, 4 H) 2,10 (m, 4 H) 2,48 (t, J=13,79 Hz, 1 H) 2,75 (m, 2 H) 2,89 (dd, J=13,60, 2,25 Hz, 1 H) 3,09 - 3,18 (m, 2 H) 3,38 (kvin, J=8,02 Hz, 1 H) 4,33 (m 1 H) 4,92 (d, J=10,56 Hz, 1 H) 6,84 - 6,90 (m, 1 H) 6,95 (s, 1 H) 7,07 - 7,17 (m, 2 H) 7,37 (m., 4 H); Maseni spektar (ESI) m/z = 592 (M+1).
PRIMER 292
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-(((3-metiloksetan-3-il)metil)sulfonil)etil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1795]<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm -1,06 (br s,1 H) -0,21 (br s,1 H) 0,23 (br s,1 H) 0,37 (br s,1 H) 1,22 - 1,30 (m, 3 H) 1,38 - 1,45 (m, 3 H) 1,70 - 1,77 (m, 3 H) 1,99 - 2,09 (m, 1 H) 2,31 (t, J=13,69 Hz, 1 H) 2,65 - 2,73 (m, 1 H) 2,95 - 3,03 (m, 1 H) 3,39 - 3,49 (m, 1 H) 3,59 - 3,66 (m, 1 H) 3,66 - 3,73 (m, 1 H) 4,07 -4,16 (m, 2 H) 4,40 - 4,45 (m, 2 H) 4,80 (d, J=6,11 Hz, 2 H) 4,91 (d, J=10,76 Hz, 2 H) 6,94 - 7,00 (m, 1 H) 7,06 (s, 1 H) 7,08 - 7,22 (m, 3 H) 7,32 (br s,3 H); Maseni spektar (ESI) m/z = 608 (M+1).
PRIMER 293
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-(fenilsulfonil)etil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1796]<1>H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm -1,12 - -1,02 (m, 1 H) -0,33 (m, 1 H) 0,19 - 0,27 (m, 1 H) 0,29 - 0,35 (m, 1 H) 1,60 (s, 3 H) 1,77 - 1,89 (m, 1 H) 1,92 (dd, J=13,69, 2,93 Hz, 1 H) 2,57 (t, J=13,94 Hz, 1 H) 2,81 (d, J=15,16 Hz, 2 H) 3,00 (dd, J=13,94, 2,45 Hz, 1 H) 3,08 - 3,25 (m, 2 H) 4,47 (t, J=12,35 Hz, 1 H) 5,01 (d, J=10,51 Hz, 1 H) 6,90 (dt, J=7,03, 1,62 Hz, 1 H) 6,96 - 7,02 (m, 1 H) 7,07 - 7,19 (m, 2 H) 7,20-7,30 (m, 4 H) 7,56 - 7,67 (m, 2 H) 7,67 - 7,77 (m, 1 H) 7,87 - 7,98 (m, 2 H); Maseni spektar (ESI) m/z = 600 (M+1).
PRIMER 294
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-(o-tolilsulfonil)etil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1797]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 8,00 (1 H, dd, J=7,9, 1,1 Hz), 7,51 - 7,64 (1 H, m), 7,34 -7,48 (3 H, m), 7,22 - 7,34 (2 H, m), 7,06 - 7,18 (3 H, m), 6,98 - 7,04 (1 H, m), 6,86 - 6,96 (1 H, m), 5,02 (1 H, d, J=10,8 Hz), 4,60 (1 H, t, J=12,4 Hz), 3,20 (1 H, ddd, J=13,7, 10,8, 2,7 Hz), 3,09 (1 H, d, J=14,9 Hz), 2,99 (1 H, dd, J=14,0, 2,2 Hz), 2,77 - 2,87 (2 H, m), 2,71 (3 H, s), 2,53 (1 H, t, J=13,8 Hz), 1,94 (1 H, dd, J=13,8, 2,8 Hz), 1,78 - 1,86 (1 H, m), 1,56 (3 H, s), 0,17 - 0,40 (2 H, m), -0,40 - -0,30 (1 H, m), -1,12 - -1,00 (1 H, m); Maseni spektar (ESI) 614,2 [M+H]<+>.
PRIMER 295
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-2-((2-hlorofenil)sulfonil)-1-ciklopropiletil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1798]<1>H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm -1,08 (br s,1 H) -0,27 (m, 1 H) 0,20 - 0,29 (m, 1 H) 0,31 - 0,40 (m, 1 H) 1,58 (s, 3 H) 1,82 - 1,96 (m, 2 H) 2,53 (t, J=13,82 Hz, 1 H) 2,77 - 2,90 (m, 2 H) 3,11 - 3,22 (m, 2 H) 3,37 (dd, J=13,94, 2,45 Hz, 1 H) 4,76 (t, J=12,23 Hz, 1 H) 4,97 (d, J=10,51 Hz, 1 H) 6,89 (d, J=7,09 Hz, 1 H) 7,00 (s, 1 H) 7,09 - 7,19 (m, 2 H) 7,27 - 7,35 (m, 4 H) 7,49 - 7,57 (m, 1 H) 7,57 - 7,68 (m, 2 H) 8,15 (dd, J=7,83, 1,47 Hz, 1 H); Maseni spektar (ESI) m/z = 636 (M+1).
PRIMER 296
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-2-((4-hlorofenil)sulfonil)-1-ciklopropiletil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1799]<1>H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm -0,38 - -0,22 (m, 1 H) 0,26 (br s,1 H) 0,33 (dd, J=8,93, 4,52 Hz, 2 H) 1,59 (s, 3 H) 1,83 (br s,1 H) 1,96 (dd, J=13,82, 2,81 Hz, 1 H) 2,55 (t, J=13,94 Hz, 1 H) 2,84 (d, J=15,16 Hz, 2 H) 2,98 (dd, J=13,94, 2,45 Hz, 1 H) 3,11 (d, J=14,92 Hz, 1 H) 3,22 (ddd, J=13,69, 10,76, 2,93 Hz, 1 H) 4,99 (d, J=10,51 Hz, 1 H) 6,88 - 6,96 (m, 1 H) 6,98 - 7,03 (m, 1 H) 7,09 - 7,21 (m, 2 H) 7,29 (m, 4 H) 7,56 - 7,66 (m, 2 H) 7,83 - 7,94 (m, 2 H); Maseni spektar (ESI) m/z = 636 (M+1).
PRIMER 297
2-((3R,SR,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-((4-fluorofenil)sulfonil)etil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1800]<1>H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm -1,05 (br s,1 H) -0,33 (br s,1 H) 0,17 - 0,38 (m, 2 H) 1,59 (s, 3 H) 1,76 - 1,88 (m, 1 H) 1,93 (dd, J=13,82, 2,81 Hz, 1 H) 2,55 (t, J=13,82 Hz, 1 H) 2,82 (m, 2 H) 2,98 (dd, J=13,94, 2,45 Hz, 1 H) 3,06 - 3,28 (m, 2 H) 4,48 (t, J=12,10 Hz, 1 H) 4,99 (d, J=10,51 Hz, 1 H) 6,89 (dt, J=7,09, 1,59 Hz, 1 H) 6,95 - 7,04 (m, 1 H) 7,06 - 7,21 (m, 2 H) 7,21 - 7,40 (m, 6 H) 7,86 - 8,01 (m, 2 H); Maseni spektar (ESI) m/z = 618 (M+1).
PRIMER 298
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-(piridin-4-ilsulfonil)etil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1801]<1>H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm -1,01 (br s,1 H) -0,30 (br s,1 H) 0,28 (br s,1 H) 0,30 -0,46 (m, 1 H) 1,58 (s, 3 H) 1,83 (br s,1 H) 1,96 (dd, J=13,94, 2,93 Hz, 1 H) 2,52 (t, J=13,94 Hz, 1 H) 2,83 (m, 2 H) 3,00 (dd, J=13,94, 2,45 Hz, 1 H) 3,11 (d, J=15,16 Hz, 1 H) 3,21 (ddd, J=13,69, 10,64, 2,81 Hz, 1 H) 4,55 (br s,1 H) 4,94 (d, J=10,51 Hz, 1 H) 6,88 (d, J=7,09 Hz, 1 H) 6,99 (s, 1 H) 7,08 - 7,20 (m, 2 H) 7,20 -7,39 (m, 4 H) 7,77 - 7,83 (m, 2 H) 8,92 - 8,99 (m, 2 H); Maseni spektar (ESI) m/z = 601 (M+1).
PRIMER 299
2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-((2-Hloro-4-fluorofenil)sulfonil)-1-ciklopropiletil)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1802]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm -1,05 (br s,1H), -0,29 (br s,1H), 0,25 (br s,1H), 0,29 -0,44 (m, 1H), 1,56 (s, 3H), 1,84 (br s,1H), 1,89 - 2,03 (m, 1H), 2,50 (t, J=13,89 Hz, 1H), 2,82 (d, J=14,87 Hz, 2H), 3,08 (d, J=14,67 Hz, 1H), 3,15 - 3,26 (m, 1H), 3,31 (d, J=13,69 Hz, 1H), 4,75 (br s,1H), 4,96 (d, J=10,56 Hz, 1H), 6,89 (d, J=6,85 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,08 - 7,18 (m, 3H), 7,18 - 7,25 (m, 2H), 7,26-7,31(m, 1H), 7,33 (dd, J=7,92, 2,25 Hz, 2H), 8,17 (dd, J=8,80, 5,87 Hz, 1H); Maseni spektar (ESI) m/z = 652,0 i 653,9 (M+1).
PRIMER 300
2-((3R,SR,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-((ciklopropilmetil)sulfonil)etil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1803]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm -1,06 ( m, 1 H), -0,27 (m, 1 H), 0,39 (m, 1 H), 0,43 (m, 3 H), 0,80 (m, 2 H), 1,18 (m, 1 H), 1,52 (s, 3 H), 1,85 (d, J = 12Hz, 1 H), 1,95 (m, 1H), 2,44 (t, J = 12 Hz, 1 H), 2,76 (d, J = 16 Hz, 2 H), 2,90 (m, 1 H), 3,02 (m, 2 H), 3,14 (m, 2 H), 4,39 (m, 1 H), 4,92 (d, J = 12 Hz, 1 H), 6,86 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,96 (s, 1 H), 7,13 (m, 3 H), 7,27 (m, 3 H); Maseni spektar (ESI) m/z = 578,0 [M H]<+>.
PRIMER 301
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-((2,2,2-trifluoroetil)sulfonil)etil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1804]<1>H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,08 - 7,17 (2 H, m), 6,95 (1 H, s), 6,83 (1 H, d, J=7,3 Hz), 4,79 (1 H, d, J=10,5 Hz), 3,80 - 3,93 (2 H, m), 3,11 - 3,23 (2 H, m), 3,04 (1 H, d, J=14,7 Hz), 2,82 (2 H, d, J=14,7 Hz), 2,37 (1 H, t, J=13,7 Hz), 1,94 (1 H, d, J=13,0 Hz), 1,49 (3 H, s), 0,43 (1 H, br. s.), 0,31 (1 H, br. s.), -0,24 (1 H, br. s.), -1,03 (1 H, br. s.); Maseni spektar (ESI) m/z = 606 (M+1).
PRIMER 302
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-((trifluorometil)sulfonil)etil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1805]
Korak A. (3S,SR,6S)-3-Alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-((trifluorometil)tio)etil)-3-metilpiperidin-2-on
[1806]
[1807] Smeša ((trifluorometil)tio)bakra (41,3 mg, 0,251 mmol, TCI America, Portland, OR), 2-(tributilfosforaniliden)acetonitrila (194 mg, 0,803 mmol) i (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-hidroksietil)-3-metilpiperidin-2-ona (115 mg, 0,251 mmol, primer 230, korak A) mešana je na 110 °C 3h. Dodato je nekoliko kapi 4N HCl u dioksanu i smeša je mešana 30 min. Dodat je toluen (0,15 ml) i mešanje je nastavljeno na 110 °C 20h. HPLC prečišćavanjem (Gemini<™>Prep C185µm kolona; Phenomenex, Torrance, CA; gradijentna elucija od 10% do 95% MeCN u vodi sa 0,1% TFA) dobijeno je naslovno jedinjenje. Maseni spektar (ESI) m/z = 542 (M+1).
Korak B.2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-((trifluorometil)sulfonil)etil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1808] Naslovno jedinjenje dobijeno je iz (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-((trifluorometil)tio)etil)-3-metilpiperidin-2-ona (primer 302, korak A) procedurom sličnom onoj koja je opisana u primeru 60, korak F. Sirovi proizvod je prečišćen reverzno-faznom preparatornom HPLC (Gemini<™>Prep C185µm kolona; Phenomenex, Torrance, CA; gradijentna elucija od 10% do 95% MeCN u vodi, gde oba rastvarača sadrže 0,1% TFA).
[1809]<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7,10 - 7,17 (3 H, m), 6,93 (1 H, s), 6,82 - 6,86 (1 H, m), 4,70 (1 H, d, J=10,5 Hz), 3,17 - 3,26 (2 H, m), 3,02 (1 H, d, J=14,7 Hz), 2,85 (1 H, d, J=14,9 Hz), 2,77 (1 H, br. s.), 2,35 (1 H, t, J=13,9 Hz), 1,99 (2 H, dd, J=13,9, 2,9 Hz), 1,51 (3 H, s), 1,26 (1 H, s), 0,41 - 0,50 (1 H, m), 0,31 (1 H, br. s.), -0,23 (1 H, br. s.), - 1,01 (1 H, br. s.); Maseni spektar (ESI) m/z = 592 (M+1).
[1810] Primeri 303 do 313 dobijeni su iz (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-hidroksietil)-3-etilpiperidin-2-ona (primer 230, korak C) procedurama sličnim onoj koja je opisana u primeru 278, zamenjujući benzentiol odgovarajućom količinom tiola.
PRIMER 303
2-((3R,SR,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-(fenilsulfonil)etil)-3-etil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1811]<1>H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm -1,01 (br. m., 1 H) -0,32 (br. m., 1 H) 0,19 - 0,37 (m, 2 H) 1,06 (t, J=7,46 Hz, 3 H) 1,87 (m, 2 H) 2,02 - 2,17 (m, 2 H) 2,54 (t, J=13,82 Hz, 1 H) 2,83 (m, 2 H) 3,03 (d, J=12,96 Hz, 1 H) 3,07 - 3,23 (m, 2 H) 4,38 (br s,1 H) 5,03 (d, J=10,51 Hz, 1 H) 6,91 (d, J=7,09 Hz, 1 H) 6,98 - 7,04 (m, 1 H) 7,08 - 7,20 (m, 3 H) 7,48 (m, 3H) 7,56 - 7,67 (m, 2 H) 7,67 - 7,78 (m, 1 H) 7,84 - 7,99 (m, 2 H);
[1812] Maseni spektar (ESI) m/z = 614 (M+1).
PRIMER 304
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-2-((2-hlorofenil)sulfonil)-1-ciklopropiletil)-3-etil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1813]<1>H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm -1,01 (br. m., 1 H) -0,26 (br. m., 1 H) 0,28 (br. m., 1 H) 0,31 - 0,44 (m, 1 H) 1,02 (t, J=7,46 Hz, 3 H) 1,88 (m, 2 H) 2,02 - 2,16 (m, 2 H) 2,48 (t, J=13,82 Hz, 1 H) 2,83 (d, J=15,65 Hz, 1 H) 2,90 (br s,1 H) 3,07 - 3,23 (m, 2 H) 3,42 (dd, J=14,06, 2,08 Hz, 1 H) 4,64 (br s,1 H) 4,98 (d, J=10,51 Hz, 1 H) 6,89 (d, J=7,09 Hz, 1 H) 6,97 - 7,04 (m, 1 H) 7,09 - 7,22 (m, 3 H) 7,33 - 7,48 (m, 3 H) 7,48 - 7,56 (m, 1 H) 7,56 - 7,67 (m, 2 H) 8,14 (dd, J=7,95, 1,59 Hz, 1 H); Maseni spektar (ESI) m/z = 648 (M+1).
PRIMER 305
2-((3R,SR,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-((2-fluorofenil)sulfonil)etil)-3-etil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1814]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm -1,00 (br s,1H), -0,26 (br s,1H), 0,19 - 0,45 (m, 2H), 1,02 (t, J=7,43 Hz, 3H), 1,87 (dd, J=13,69, 2,93 Hz, 2H), 1,97 - 2,20 (m, 2H), 2,49 (t, J=13,79 Hz, 1H), 2,83 (d, J=15,26 Hz, 2H), 3,08 (d, J=15,26 Hz, 1H), 3,19 (ddd, J=13,55, 10,71, 2,74 Hz, 1H), 3,30 (d, J=13,89 Hz, 1H), 4,57 (br s,1H), 4,95 (d, J=10,76 Hz, 1H), 6,89 (d, J=6,85 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,08 - 7,23 (m, 3H), 7,23 - 7,35 (m, 3H), 7,35 - 7,52 (m, 2H), 7,67 - 7,81 (m, 1H), 7,91 - 8,05 (m, 1H); Maseni spektar (ESI) m/z = 632,0 (M+1).
PRIMER 306
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-((3-fluorofenil)sulfonil)etil)-3-etil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1815]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm -0,97 (br s,1H), -0,31 (br s,1H), 0,18 - 0,48 (m, 2H), 1,05 (t, J=7,43 Hz, 3H), 1,88 (dd, J=13,79, 2,84 Hz, 2H), 1,96 - 2,21 (m, 2H), 2,51 (t, J=13,79 Hz, 1H), 2,84 (d, J=15,06 Hz, 2H), 2,95 - 3,13 (m, 2H), 3,13 - 3,31 (m, 1H), 4,41 (br s,1H), 5,00 (d, J=10,56 Hz, 1H), 5,72 (br s,2H), 6,91 (d, J=6,85 Hz, 1H), 7,01 - 7,04 (m, 2H), 7,09 - 7,18 (m, 3H), 7,36 - 7,45 (m, 2H), 7,57 - 7,66 (m, 3H), 7,70 (d, J=7,83 Hz, 1H); Maseni spektar (ESI) m/z = 632,0 (M+1).
PRIMER 307
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-((4-fluorofenil)sulfonil)etil)-3-etil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1816]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm -0,97 (br s,1H), -0,31 (br s,1H), 0,32 (d, J=4,89 Hz, 2H), 1,05 (t, J=7,53 Hz, 3H), 1,26 (s, 1H), 1,88 (dd, J=13,69, 2,93 Hz, 2H), 1,97 - 2,21 (m, 2H), 2,52 (t, J=13,79 Hz, 1H), 2,83 (d, J=15,26 Hz, 1H), 2,92 - 3,13 (m, 2H), 3,13 - 3,30 (m, 1H), 4,38 (br s,2H), 5,01 (d, J=10,56 Hz, 1H), 6,91 (d, J=6,65 Hz, 2H), 7,01 (s, 2H), 7,07 - 7,22 (m, 3H), 7,28-7,37 (m, 3H), 7,83 - 8,03 (m, 2H); Maseni spektar (ESI) m/e = 632,0 (M+1).
PRIMER 308
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-(propilsulfonil)etil)-3-etil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1817]<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm -0,71 (s, br, 1H), 0,00 (br s, 1H), 0,51 (br s, 1H), 0,60 (br s, 1H), 1,19 (t, J=8 Hz, 3H), 1,32 (t, J=8 Hz, 3H), 1,93-2,14 (m, 5H), 2,24 (m, 1H), 2,61 (t, J=12 Hz, 1H), 2,87 (d, J=12 Hz, 1H), 2,97 (br s, 1H), 3,13 (d, J=12 Hz, 1H), 3,32 (m, 3H), 3,69 (m, 1H), 4,45 (s, br, 1H), 5,16 (d, J=12 Hz, 1H), 7,20-7,21 (d, J=4 Hz, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,36 (m, 3H), 7,51 (br s, 2H); Maseni spektar (ESI) m/z = 580,2 (M+1).
PRIMER 309
2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(Butilsulfonil)-1-ciklopropiletil)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-etil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1818]<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm -0,73 (s, br, 1H), 0,00 (br s, 1H), 0,51 (br s, 1H), 0,60 (br s, 1H), 1,17-1,23 (m, 6H), 1,70-1,76 (m, 2H), 2,01 (m, 4H), 2,13 (d, J=8 Hz, 1H), 2,24 (m, 1H), 2,61 (t, J=12 Hz, 1H), 2,87 (d, J=16 Hz, 1H), 2,98 (br s, 1H), 4,14 (d, J=16 Hz, 1H), 3,31-3,42 (m, 3H), 3,69 (m, 1H), 4,48 (br s, 1H), 5,17 (d, J=16 Hz, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,36 (m, 3H), 7,50 (br s, 2H); Maseni spektar (ESI) m/z = 594,2 (M+1).
PRIMER 310
2-((3R,SR,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-(izopentilsulfonil)etil)-3-etil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1819]<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm -0,73 (br s, 1H), 0,00 (br s, 1H), 0,50 (br s, 1H), 0,60 (br s, 1H), 1,17-1,20 (m, 9H), 1,92 (m, 5H), 2,10 (dd, J=4, 12 Hz, 1H), 2,24 (m, 1H), 2,61 (t, J=12 Hz, 1H), 2,87 (d, J=12 Hz, 1H), 2,97 (br s, 1H), 3,13 (d, J=12 Hz, 1H), 3,37 (m, 3H), 3,69 (m, 1H), 4,46 (br s, 1H), 5,16 (d, J=12 Hz, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,36 (m, 3H), 7,50 (br s, 2H); Maseni spektar (ESI) m/z = 608,2 (M+1).
PRIMER 311
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-2-(ciklopentilsulfonil)-1-ciklopropiletil)-3-etil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1820]<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm -0,94 (br s, 1H), -0,23 (br s, 1H), 0,30 (br s, 1H), 0,39 (br s, 1H), 0,99 (t, J=4 Hz, 3H), 1,73-1,83 (m, 6H), 1,87 (m, 1H), 2,05 (m, 5H), 2,42 (t, J=12 Hz, 1H), 2,68 (d, J=12 Hz, 1H), 2,78 (br s, 1H), 2,94 (d, J=12 Hz, 1H), 3,48 (br s, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 4,27 (br s, 1H), 4,98 (d, J=12 Hz, 1H), 7,02 (d, J=8 Hz, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,17 (m, 3H), 7,31 (br s, 2H); Maseni spektar (ESI) m/z = 606,2 (M+1).
PRIMER 312
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-2-(cikloheksilsulfonil)-1-ciklopropiletil)-3-etil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1821]<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm -0,97 (s, br, 1H), -0,25 (br s, 1H), 0,29 (s, 1H), 0,39 (s, 1H), 0,99 (t, J=8 Hz, 3H), 1,24-1,52 (m, 6H), 1,75-1,78 (m, 2H), 1,91-1,96 (m, 3H), 2,05 (m, 1H), 2,18 (s, br, 2H), 2,39-2,46 (t, J=12 Hz, 1H), 2,68-2,71 (d, J=12 Hz, 1H), 2,78 (br s, 1H), 2,94-2,98 (d, J=12 Hz, 1H), 3,08 (m, 2H), 3,48-3,53 (m, 1H), 4,27 (s, br, 1H), 4,99 (d, J=12 Hz, 1H), 7,01 (d, J=8 Hz, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,16-7,21 (m, 3H), 7,31 (s, br, 2H); Maseni spektar (ESI) m/z = 620,2 (M+1)
PRIMER 313
2-((3R,SR,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-(metilsulfonil)etil)-3-etil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1822]<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm -0,71 (s, br, 1H), 0,00 m(s, br, 1H), 0,47 (s, br, 1H), 0,55 (s, br, 1H), 1,14 (t, J=8 Hz, 3H), 1,92-1,94 (m, 2H), 2,08 (dd, J=4, 12 Hz, 1H), 2,18 (m, 1H), 2,55 (t, J=12 Hz, 1H), 2,86 (d, J=16 Hz, 1H), 3,03 (s, br, 1H), 3,12 (d, J=16 Hz, 1H), 3,43 (s, br, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,63 (m, 1H), 4,41 (s, br, 1H), 5,09 (d, J=12 Hz, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,32 (m, 3H), 7,46 (s, br, 2H); Maseni spektar (ESI) m/z = 552,2 (M+1).
[1823] Primeri 314 do 317 dobijeni su iz (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-hidroksi-3-metilbutan-2-il)-3-metilpiperidin-2-ona (primer 239, korak H) procedurama sličnim onoj koja je opisana u primeru 278, zamenjujući benzentiol naznačenim reagensom.
PRIMER 314
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-1-((S)-3-metil-1-((2,2,2-trifluoroetil)sulfonil)butan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1824]<1>H NMR (500 MHz, metanol-d4) δ ppm 0,52 (s, 3 H), 0,67 (s, 3 H), 1,35 (br s,3 H), 2,07 (dd, J = 13,7, 2,9 Hz, 1 H), 2,19 (dq, J = 14,4, 7 Hz, 1 H), 2,27 (t, J = 13,7 Hz, 1 H), 2,61 (d, J = 13,5 Hz, 1 H), 2,99 (d, J = 13,5 Hz, 1 H), 3,26 - 3,30 (m, 1 H), 3,41 (dd, J = 13,8, 1,6 Hz, 1 H), 3,58 (ddd, J = 13,7, 11, 2,9 Hz, 1 H), 4,24 (dd, J = 13,9, 10,5 Hz, 1 H), 4,36 - 4,60 (m, 2 H), 4,99 - 5,07 (m, 1 H), 6,95 - 7,01 (m, 1 H), 7,01 -7,05 (m, 1 H), 7,08 - 7,16 (m, 3 H), 7,17 - 8,26 (m, 3 H); Maseni spektar (ESI) m/z = 608 (M+H)
PRIMER 315
2-((3R,5R,6S)-1-((S)-1-(terc-Butilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1825]<1>H NMR (500 MHz, metanol-d4) δ ppm 0,51 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 0,65 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,37 (s, 3 H), 1,45 (s, 9 H), 2,01 - 2,10 (m, 1 H), 2,11 - 2,25 (m, 1 H), 2,30 (t, J = 13,7 Hz, 1 H), 2,61 (d, J = 13,5 Hz, 1 H), 2,99 (d, J = 13,7 Hz, 1 H), 3,10 (dd, J = 13,7, 1,71 Hz, 1 H), 3,25 - 3,29 (m, 1 H), 3,57 (ddd, J = 13,6, 11,1, 2,9 Hz, 1 H), 3,96 (dd, J= 13,8, 10,4 Hz, 1 H), 5,15 (d, J= 11,3 Hz, 1 H), 6,98 - 7,03 (m, 1 H), 7,04 -7,17 (m, 3 H), 7,18 - 8,01 (m, 3 H); Maseni spektar (ESI) m/z = 582,2 (M+H).
PRIMER 316
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-1-((S)-3-metil-1-(metilsulfonil)butan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1826]<1>H NMR (500 MHz, metanol-d4) δ ppm 0,50 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 0,67 (d, J= 6,6 Hz, 3 H), 1,37 (s, 3 H), 2,05 (dd, J = 13,8, 3,1 Hz, 1 H), 2,18 (dq, J = 14,2, 6,9 Hz, 1 H), 2,29 (t, J = 13,6 Hz, 1 H), 2,62 (d, J = 13,5 Hz, 1 H), 2,99 (d, J = 13,5 Hz, 1 H), 3,09 (br s, 3 H), 3,20 - 3,29 (m, 1 H), 3,32 - 3,35 (m, 1 H), 3,56 (ddd, J = 13,8, 10,9, 2,9 Hz, 1 H), 4,07 (dd, J = 13,9, 10,5 Hz, 1 H), 5,09 (d, J = 11 Hz, 1 H), 6,98 (dt, J = 7,2, 1,4 Hz, 1 H), 7,03 - 7,08 (m, 1 H), 7,08 - 7,16 (m, 2 H), 7,29 (br s, 4 H); Maseni spektar (ESI) m/z = 540,2 (M+H).
PRIMER 317
2-((3R,SR,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(etilsulfonil)butan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1827]
Korak A. (3S,5S,6R,8S)-8-Alil-6-(3-hlorofenil)-5-(4-hlorofenil)-3-etil-8-metil-2,3,5,6,7,8-heksahidrooksazolo[3,2-a]piridin-4-jum trifluorometansulfonat
[1828]
[1829] Postupkom primera 339 korak A uz upotrebu (S)-2-aminobutanola umesto L-valinola, dobijeno je naslovno jedinjenje u obliku dijastereomera koji se prvi eluira.
[1830]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,95 (1 H, br. s), 7,34 - 7,60 (2 H, m), 7,18 - 7,34 (4 H, m), 7,13 (1 H, dt, J=7,5, 1,3 Hz), 5,88 (1 H, m), 5,37 (1 H, dd, J=16,8, 1,6 Hz), 5,28 (1 H, dd, J=10,0, 2,0 Hz), 5,16 (1 H, d, J=10,8 Hz), 5,06 (1 H, t, J=9,8 Hz), 4,78 (1 H, dd, J=9,5, 7,1 Hz), 4,45 (1 H, m, J=2,7 Hz), 3,88 -3,98 (1 H, m), 2,66 - 2,85 (2 H, m), 2,33 (1 H, t, J=13,4 Hz), 1,99 (1 H, dd, J=13,7, 3,4 Hz), 1,32 (3 H, s), 0,94 (1 H, m), 0,59 (3 H, t, J=7,2 Hz), 0,41 - 0,53 (1 H, m); Maseni spektar (ESI) m/z = 428,2 (M<+>).
Korak B. (3S,5R,6S)-3-Alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(etiltio)butan-2-il)-3-metilpiperidin-2-on
[1831]
[1832] U rastvor (3S,5S,6R,8S)-8-alil-6-(3-hlorofenil)-5-(4-hlorofenil)-3-etil-8-metil-2,3,5,6,7,8-heksahidrooksazolo[3,2-a]piridin-4-jum trifluorometansulfonata (86 mg, 0,15 mmol; primer 317, korak A) u DMF-u (0,74 ml) dodat je natrijum etantiolat (38 mg, 0,45 mmol). Nakon mešanja na 25 °C 1,5 h, reakcija je zaustavljena (zas. vod. NH4Cl), smeša je ekstrahovana (2×EtOAc) i isprana (2×vodeni rastvor soli). Spojeni organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, proceđeni te je filtrat koncentrovan pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom na silika gelu (12 g SiO2, 10% i 20% EtOAc/hex) dobijeno je naslovno jedinjenje u obliku bezbojne tečnosti.
Korak C.2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(etilsulfonil)butan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1833] U brzo mešani rastvor (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(etiltio)butan-2-il)-3-metilpiperidin-2-ona (60 mg, 0,12 mmol; primer 317, korak B) u smeši vode (0,66 mL), acetonitrila (0,44 mL) i CCl4(0,44 mL) dodat je natrijum perjodat (157 mg, 0,734 mmol), a zatim i rutenijum(III) hlorid hidrat (2,8 mg, 0,012 mmol). Nakon 5 h žustrog mešanja, reakciona smeša je zakiseljena (10% limunska kiselina) i razblažena (EtOAc). Reakciona smeša je proceđena kroz sloj Celita<®>(J.T. Baker, Phillipsberg, NJ, dijatomejska zemlja) te je filtrat ekstrahovan (2×EtOAc). Spojeni organski slojevi su isprani vodenim rastvorom soli, osušeni preko Na2SO4i proceđeni te je filtrat koncentrovan pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem ostatka reverzno-faznom preparatornom HPLC (Gemini<™>Prep Cis 5 µm kolona, Phenomenex, Torrance, CA; gradijentna elucija od 40% do 60% MeCN u vodi, gde oba rastvarača sadrže 0,1% TFA) dobijeno je naslovno jedinjenje u obliku bele pene.
[1834]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,24 - 7,26 (2 H, m), 7,01 - 7,20 (4 H, m), 6,93 - 6,98 (1 H, m), 6,85 (1 H, d, J=7,0 Hz), 4,94 (1 H, d, J=10,6 Hz), 4,15 (1 H, t, J=12,1 Hz), 3,24 - 3,37 (1 H, m), 2,92 -3,18 (4 H, m), 2,71 - 2,82 (2 H, m), 2,38 (1 H, t, J=13,8 Hz), 2,06 - 2,21 (1 H, m), 1,92 (1 H, dd, J=13,7, 2,7 Hz), 1,48 (3 H, s), 1,42 - 1,46 (1 H, m) 1,44 (3 H, t, J=7,5 Hz), 0,41 (3 H, t, J=7,5 Hz); Maseni spektar (ESI) m/z = 540,1 [M+H.
PRIMER 318
2-((3R,SR,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(ciklopropilsulfonil)butan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1835]
Korak A. (3S,5R,6S)-3Alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(ciklopropilsulfonil)butan-2-il)-3-metilpiperidin-2-on
[1836]
[1837] U rastvor (3S,5S,6R,8S)-8-alil-6-(3-hlorofenil)-5-(4-hlorofenil)-3-etil-8-metil-2,3,5,6,7,8-heksahidrooksazolo[3,2-a]piridin-4-jum trifluorometansulfonata (75 mg, 0,130 mmol; primer 317, korak A) u acetonitrilu (1,3 mL) dodata je natrijumska so ciklopropansulfinske kiseline (50 mg, 0,39 mmol) na 25 °C. Nakon 1 dana mešanja na 90 °C, reakcija je zaustavljena zas. vod. rastvorom NH4Cl, smeša je ekstrahovana (2×FtOAc) te su spojeni organski slojevi isprani vodenim rastvorom soli (2×), osušeni preko Na2SO4, oceđeni te je filtrat koncentrovan pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom na silika gelu (12 g SiO2, 35% i 45% EtOAc/hex) dobijeno je naslovno jedinjenje u obliku bezbojne tečnosti.
Korak B.2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(ciklopropilsulfonil)butan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1838] Naslovno jedinjenje dobijeno je iz (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(ciklopropilsulfonil)butan-2-il)-3-metilpiperidin-2-on (primer 318, korak A) procedurom sličnom onoj koja je opisana u primeru 317 korak C.
[1839]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,22 - 7,26 (2 H, m), 6,99 - 7,19 (4 H, m), 6,91 - 6,97 (1 H, m), 6,76 - 6,89 (1 H, m), 4,91 (1 H, d, J=10,8 Hz), 4,21 (1 H, dd, J=13,5, 11,3 Hz), 3,31 (1 H, t, J=10,3 Hz), 3,12 (1 H, ddd, J=13,6, 10,9, 2,6 Hz), 2,88 - 3,02 (2 H, m), 2,76 (1 H, d, J=14,9 Hz), 2,31 - 2,49 (2 H, m), 2,06 - 2,24 (1 H, m), 1,90 (1 H, dd, J=13,7, 2,7 Hz), 1,40 - 1,56 (1 H, m), 1,47 (3 H, s), 1,23 - 1,36 (2 H, m), 1,01 - 1,16 (2 H, m), 0,42 (3 H, t, J=7,5 Hz); Maseni spektar (ESI) 552,2 [M+H]<+>.
[1840] Primeri 318 i 319 dobijeni su iz (3S,5S,6R,8S)-8-alil-6-(3-hlorofenil)-5-(4-hlorofenil)-3-etil-8-metil-2,3,5,6,7,8-heksahidrooksazolo[3,2-a]piridin-4-jum trifluorometansulfonata (primer 317, korak A) procedurom sličnom onoj koja je opisana bilo u primeru 317 ili primeru 318, uz upotrebu ekvivalentne količine odgovarajućeg reagensa u koraku B.
PRIMER 319
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(izopropilsulfonil)butan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1841]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,22 - 7,26 (2 H, br s), 7,02 - 7,21 (4 H, m), 6,92 - 6,94 (1 H, s), 6,85 (1 H, d, J=7,0 Hz), 4,97 (1 H, d, J=10,8 Hz), 4,10 (1 H, t, J=11,7 Hz), 3,27 - 3,42 (1 H, m), 2,98 -3,16 (3 H, m), 2,70 - 2,78 (2 H, m), 2,40 (1 H, t, J=13,9 Hz), 2,08 - 2,26 (1 H, m), 1,86 - 1,93 (1 H, s), 1,49 (3 H, s), 1,43 (3 H, d, J=6,8 Hz), 1,43 (3 H, d, J=6,8 Hz), 1,40 - 1,50 (1 H, m) 0,41 (3 H, t, J=7,5 Hz); Maseni spektar (ESI) m/z = 554,2 [M+H]<+>.
PRIMER 320
2-((3R,5R,6S)-1-((S)-1-(terc-butilsulfonil)butan-2-il)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1842]<1>H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,21 - 7,26 (2 H, m), 7,01 - 7,20 (4 H, m), 6,92 - 6,94 (1 H, m), 6,85 (1 H, d, J=7,1 Hz), 4,99 (1 H, d, J=10,8 Hz), 4,04 (1 H, dd, J=13,2, 11,2 Hz), 3,33 (1 H, t, J=10,4 Hz), 3,03 - 3,15 (2 H, m), 2,80 (1 H, dd, J=13,2, 2,0 Hz), 2,72 (1 H, d, J=15,4 Hz), 2,43 (1 H, t, J=13,8 Hz), 2,08 - 2,23 (1 H, m), 1,86 (1 H, dd, J=13,7, 2,4 Hz), 1,50 (3 H, s), 1,46 - 1,49 (1 H, m), 1,44 (9 H, s), 0,41 (3 H, t, J=7,6 Hz); Maseni spektar (ESI) 568,2 [M+H]<+>.
PRIMER 321
2-((3R,SR,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(ciklobutilsulfonil)butan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1843]<1>H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,21 - 7,27 (2 H, m), 7,00 - 7,21 (4 H, m), 6,93 - 6,97 (1 H, s), 6,86 (1 H, d, J=7,1 Hz), 4,97 (1 H, d, J=10,8 Hz), 3,98 (1 H, t, J=12,2 Hz), 3,76 (1 H, kvin, J=8,3 Hz), 3,31 (1 H, t, J=9,9 Hz), 3,12 (1 H, ddd, J=13,6, 10,9, 2,7 Hz), 2,99 (1 H, d, J=14,9 Hz), 2,75 (1 H, d, J=14,9 Hz), 2,50 - 2,69 (3 H, m), 2,27 - 2,46 (3 H, m), 2,04 - 2,19 (3 H, m), 1,91 (1 H, dd, J=13,7, 2,7 Hz), 1,48 -1,52 (3 H, m), 1,41 - 1,47 (1 H, m), 0,40 (3 H, t, J=7,6 Hz); Maseni spektar (ESI) 566,2 [M+H]<+>.
[1844] Sinteza ciklobutansulfinske kiseline, natrijumska so
[1845] Reagens je dobijen procedurama sličnim onima opisanim u WO2007/14011 i WO2010/39982. U suspenziju magnezijuma (306 mg, 12,6 mmol) u etru (7,4 mL) dodat je rastvor bromociklobutana (1,00 g, 7,41 mmol) u etru (7,4 mL) u nekoliko malih porcija na 25 °C. Nakon prestanka početne egzotermne reakcije, smeša je dalje zagrevana do refluksa 1 h. Potom je suspenzija dodata u malim porcijama u ledeno hladan rastvor sulfuril dihlorida (3,00 g, 22,2 mmol) u DCM-u (12 mL). Suspenzija je zagrejana do sobne temperature te su isparljive čestice udaljene pod sniženim pritiskom. Ostatak je osušen u vakuumu, potom ekstrahovan heksanom (80 mL). Suspenzija heksana je proceđena te je filtracioni kolač ispran heksanima. Spojeni filtrati su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani pod sniženim pritiskom kako bi se dobio sirovi ciklobutansulfonil hlorid. Sirovi ciklobutansulfonil hlorid (1,15 g, 7,44 mmol) dodat je u suspenziju natrijum sulfat (2,16 g, 17,1 mmol) u vodi (9,7 ml) i natrijum karbonata (1,42 g, 13,4 mmol). Dobijeni rastvor je zagrevan do refluksa 1 h. Reakcija je ohlađena i liofilizovana kako bi se uklonila voda. Etanol (50 mL) je dodat u ostatak te je dobijena smeša zagrevana pod refluksom 2h. Smeša je proceđena. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo sirovo naslovno jedinjenje koje je kao takvo korišćeno u narednom koraku.
PRIMER 322
2-((3R, SR, 6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-etil-1-((S)-1-(etilsulfonil)butan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1846]
Korak A. (3S,5S,6R,8S)-8-Alil-6-(3-hlorofenil)-5-(4-hlorofenil)-3,8-dietil-2,3,5,6,7,8-heksahidrooksazolo[3,2-a]piridin-4-jum metansulfonat
[1847]
[1848] U rastvor (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-etil-1-((S)-1-hidroksibutan-2-il)piperidin-2-ona (300mg, 0,652 mmol) (primer 180, korak B) u DCM-u (6 mL) dodat je trietilamin (270 µl, 1,955 mmol) i metansulfonski anhidrid (170 mg, 0,977 mmol) uzastopno na 0°C. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do st. Nakon mešanja na st 2 h, reakcija je zaustavljena 10% vod. limunskom kiselinom, smeša je ekstrahovana pomoću DCM te su spojeni ekstrakti isprani vodom, osušeni preko Na2SO4, proceđeni te je filtrat koncentrovan, dajući naslovno jedinjenje.
Korak B. (3S,5R,6S)-3-Alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-etil-1-((S)-1-(etiltio)butan-2-il)piperidin-2-on
[1849]
[1850] Naslovno jedinjenje dobijeno je iz (3S,5S,6R,8S)-8-alil-6-(3-hlorofenil)-5-(4-hlorofenil)-3,8-dietil-2,3,5,6,7,8-heksahidrooksazolo[3,2-a]piridin-4-jum metansulfonata (primer 322, korak A) procedurom sličnom onoj koja je opisana u primeru 317, korak B.
Korak C.2-((3R,SR,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-etil-1-((S)-1-(etilsulfonil)butan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1851] Naslovno jedinjenje dobijeno je iz (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-etil-1-((S)-1-(etiltio)butan-2-il)piperidin-2-ona (primer 322, korak B) procedurom sličnom onoj koja je opisana u primeru 317, korak C.
[1852]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,41 (t, J = 8,0 Hz, 3 H), 0,97 (t, J = 8,0 Hz, 3 H), 1,44 (s, 3 H), 1,50 (m, 1 H), 1,86 (dd, J = 12, 4 Hz, 1 H), 1,97 (m, 2 H), 2,15 (m, 1 H), 2,36 (t, J = 12 Hz, 1 H), 2,79 (m, 1 H), 2,81 (d, J = 16 Hz, 1 H), 2,92 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 3,04 (m, 2 H), 3,16 (m, 1 H), 3,19 (m, 1 H), 4,11 (m, 1 H), 4,97 (d, J = 12 Hz, 1 H), 6,86 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,97 (s, 1 H), 7,13 (m, 3 H), 7,38 (m, 3 H);
Maseni spektar (ESI) m/z = 554,0 [M H]<+>.
[1853] Primeri 323 do 325 dobijeni su iz (3S,5S,6R,8S)-8-alil-6-(3-hlorofenil)-5-(4-hlorofenil)-3,8-dietil-2,3,5,6,7,8-heksahidrooksazolo[3,2-a]piridin-4-jum metansulfonata (primer 322, korak A) procedurom sličnom onoj koja je opisana bilo u primeru 317 ili primeru 318, uz upotrebu ekvivalentne količine odgovarajućeg reagensa u koraku B.
PRIMER 323
2-((3R, SR, 6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-etil-1-((S)-1-(izopropilsulfonil)butan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1854]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,40 (t, J = 8,0 Hz, 3 H), 0,97 (t, J = 8,0 Hz, 3 H), 1,43 (d, J = 4 Hz, 6 H), 1,50 (m, 1 H), 1,86 (dd, J =12, 4 Hz, 1 H), 1,98 (m, 2 H), 2,19 (m, 1 H), 2,37 (t, J = 12 Hz, 1 H), 2,73 (d, J = 12 Hz, 1 H), 2,79 (d, J = 12,0 Hz, 1 H), 2,97 (d, J = 12 Hz, 1 H), 3,10 (m, 2 H), 3,37 (m, 1 H), 4,09 (m, 1 H), 4,99 (d, J = 12 Hz, 1 H), 6,86 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,98 (s, 1 H), 7,12 (m, 4 H), 7,27 (m, 2 H); Maseni spektar (ESI) m/z = 568,0 [M H]<+>.
PRIMER 324
2-((3R,5R,6S)-1-((S)-1-(terc-butilsulfonil)butan-2-il)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-etil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1855]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,39 (t, J = 8,0 Hz, 3 H), 0,97 (t, J = 8,0 Hz, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,50 (m, 1 H), 1,85 (dd, J =12, 4 Hz, 1 H), 1,97 (m, 2 H), 2,15 (m, 1 H), 2,38 (t, J = 12 Hz, 1 H), 2,80 (d, J = 16 Hz, 1 H), 2,96 (d, J = 16,0 Hz,1 H), 3,14 (m, 2 H), 3,35 (m, 1 H), 4,01 (m, 1 H), 5,02 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6,87 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,98 (s, 1 H), 7,13 (m, 4 H), 7,38 (m, 2 H); Maseni spektar (ESI) m/z = 582,1 [M H]<+>.
PRIMER 325
2-((3R,SR,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(ciklobutilsulfonil)butan-2-il)-3-etil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1856]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,39 (t, J = 8,0 Hz, 3 H), 0,98 (t, J = 8,0 Hz, 3 H), 1,50 (m, 1 H), 1,84-2,45 (m, 6H), 2,38 (m, 3 H), 2,62 (m, 3 H), 2,80 (d, J = 16 Hz, 1 H), 2,94 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 3,15 (d, J = 12Hz, 1 H), 3,34 (m, 1 H), 3,76 (m, 1 H), 3,94 (m, 1 H), 5,00 (d, J = 12 Hz, 1 H), 6,87 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,98 (s, 1 H), 7,13 (m, 3 H), 7,28 (m, 3 H); Maseni spektar (ESI) 580,0 [M H]<+>.
PRIMER 326
2-((3R,SR,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(ciklopropilsulfonil)butan-2-il)-3-etil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1857]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,42 (t, J = 8,0 Hz, 3 H), 0,97 (t, J = 8,0 Hz, 3H), 1,10 (m, 2H), 1,26 (m, 2 H), 1,52 (m, 1 H), 1,83 (dd, J = 16, 4 Hz, 1H), 1,96 (m, 2 H), 2,14 (m, 1 H), 2,34 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 2,42 (m, 1 H), 2,79 (d, J =12 Hz, 1 H), 2,95 (m, 1 H), 2,98 (d, J= 16 Hz, 1 H), 3,12 (m, 1 H), 3,34 (m, 1 H), 4,15 (m, 1 H), 5,00 (d, J= 12 Hz, 1 H), 6,84 (d, J= 8,0 Hz, 1 H), 6,96 (s, 1 H), 7,12 (m, 4 H), 7,27 (m, 2 H); Maseni spektar (ESI) m/z = 566,0 [M H]<+>.
PRIMER 327
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-(etilsulfonil)etil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1858]
Korak A. (3S,5S,6R,8S)-8-Alil-6-(3-hlorofenil)-5-(4-hlorofenil)-3-ciklopropil-8-metil-2,3,5,6,7,8-heksahidrooksazolo[3,2-a]piridin-4-jum metansulfonat
[1859]
[1860] Naslovno jedinjenje dobijeno je iz (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-hidroksietil)-3-metilpiperidin-2-ona (primer 230, korak A) procedurom sličnom onoj koja je opisana u primeru 322, korak A.
Korak B. (3S,SR,6S)-3-Alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-(etiltio)etil)-3-metilpiperidin-2-on
[1861]
[1862] Naslovno jedinjenje dobijeno je iz (3S,5S,6R,8S)-8-alil-6-(3-hlorofenil)-5-(4-hlorofenil)-3-ciklopropil-8-metil-2,3,5,6,7,8-heksahidrooksazolo[3,2-a]piridin-4-jum metansulfonata (primer 327, korak A) i natrijum etantiolata kao što je opisano u primeru 317.
Korak C.2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-(etilsulfonil)etil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1863] Naslovno jedinjenje dobijeno je iz (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-(etiltio)etil)-3-metilpiperidin-2-ona (primer 327, korak B) procedurom sličnom onoj koja je opisana u primeru 317, korak C.
[1864]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,20 - 7,26 (3 H, m), 7,07 - 7,17 (3 H, m), 6,95 - 6,98 (1 H, m), 6,82 - 6,88 (1 H, m), 4,90 (1 H, d, J=10,6 Hz), 4,25 - 4,46 (1 H, m), 3,11 - 3,24 (1 H, m), 2,99 - 3,09 (3 H, m), 2,92 (1 H, d, J=12,1 Hz), 2,80 (1 H, d, J=14,7 Hz), 2,64 - 2,77 (1 H, m), 2,42 (1 H, t, J=13,8 Hz), 1,91 (1 H, dd, J=13,9, 2,5 Hz), 1,83 (1 H, br. s.), 1,49 (3 H, s), 1,44 (3 H, t, J=7,5 Hz), 0,32 - 0,42 (1 H, m), 0,18 - 0,27 (1 H, m), , -0,35 - -0,24 (1 H, m), -1,15 - -0,95 (1 H, m); Maseni spektar (ESI) 552,2 [M+H]<+>.
[1865] Primeri 328 do 334 dobijeni su iz (3S,5S,6R,8S)-8-alil-6-(3-hlorofenil)-5-(4-hlorofenil)-3-ciklopropil-8-metil-2,3,5,6,7,8-heksahidrooksazolo[3,2-a]piridin-4-jum metansulfonata (primer 327, korak A) procedurom sličnom onoj koja je opisana bilo u primeru 317 ili primeru 318, uz upotrebu ekvivalentne količine odgovarajućeg reagensa u koraku B.
PRIMER 328
2-((3R,SR,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-(izopropilsulfonil)etil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1866]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,23 - 7,26 (3 H, m), 7,04 - 7,20 (3 H, m), 6,93 - 6,97 (1 H, m), 6,84 - 6,88 (1 H, m), 4,93 (1 H, d, J=10,8 Hz), 4,34 (1 H, br. s.), 3,05 - 3,18 (3 H, m), 2,86 (1 H, d, J=13,3 Hz), 2,77 (2 H, d, J=15,3 Hz), 2,46 (1 H, t, J=13,8 Hz), 1,86 (2 H, dd, J=13,5, 2,5 Hz), 1,51 (3 H, s), 1,44 (6 H, d, J=6,8 Hz), 0,31 - 0,44 (1 H, m), 0,18 - 2,80 (1 H, m), -0,35 - -0,23 (1 H, m), -1,15 - -1,02 (1 H, br. s.); Maseni spektar (ESI) 566,2 [M+H]<+>.
PRIMER 329
2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(terc-Butilsulfonil)-1-ciklopropiletil)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1867]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,20 - 7,26 (3 H, m), 7,03 - 7,17 (3 H, m), 6,93 - 6,97 (1 H, m), 6,82 - 6,92 (1 H, m), 4,95 (1 H, d, J=10,6 Hz), 4,30 (1 H, t, J=12,0 Hz), 3,14 (1 H, ddd, J=13,6, 10,8, 2,6 Hz), 3,07 (1 H, d, J=15,1 Hz), 2,92 (1 H, d, J=11,9 Hz), 2,79 (1 H, d, J=15,1 Hz), 2,72 (1 H, t, J=9,6 Hz), 2,45 (1 H, t, J=13,8 Hz), 1,88 (2 H, dd, J=13,6, 2,4 Hz), 1,50 (3 H, s), 1,44 (9 H, s), 0,30 - 0,44 (1 H, m), 0,17 - 0,30 (1 H, m), -0,37 - -0,26 (1 H, m), -1,15 - -1,05 (1 H, m); Maseni spektar (ESI) 580,2 [M+H]<+>.
PRIMER 330
2-((3R,SR,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-2-(ciklobutilsulfonil)-1-ciklopropiletil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1868]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,20 - 7,27 (3 H, m), 7,07 - 7,15 (3 H, m), 6,94 - 6,98 (1 H, m), 6,84 - 6,93 (1 H, m), 4,93 (1 H, d, J=10,6 Hz), 4,23 (1 H, t, J=11,3 Hz), 3,77 (1 H, kvin, J=8,3 Hz), 3,12 - 3,22 (1 H, m), 3,08 (1 H, d, J=15,1 Hz), 2,70 - 2,83 (3 H, m), 2,53 - 2,69 (2 H, m), 2,47 (1 H, t, J=13,8 Hz), 2,27 - 2,40 (2 H, m), 2,04 - 2,19 (2 H, m), 1,73 - 1,97 (2 H, m), 1,51 (3 H, s), 0,30 - 0,41 (1 H, m), 0,20 -0,30 (1 H, m), -0,35 - -0,25 (1 H, m), -1,12 - -0,95 (1 H, m); Maseni spektar (ESI) 578,1 [M+H]<+>.
PRIMER 331
2-((3R,SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-(ciklopropilsulfonil)etil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1869]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,18 - 7,26 (3 H, m), 7,06 - 7,15 (3 H, m), 6,92 - 6,97 (1 H, m), 6,82 - 6,88 (1 H, m), 4,87 (1 H, d, J=10,6 Hz), 4,44 (1 H, br. s.), 3,11 - 3,23 (1 H, m), 3,01 - 3,10 (2 H, m), 2,78 (1 H, d, J=15,1 Hz), 2,73 (1 H, br. s.), 2,35 - 2,47 (2 H, m), 1,88 (1 H, dd, J=13,8, 2,6 Hz), 1,76 -1,85 (1 H, m), 1,49 (3 H, s), 1,24 - 1,35 (2 H, m), 1,03 - 1,16 (2 H, m), 0,32 - 0,44 (1 H, m), 0,20 - 0,30 (1 H, m), - 0,33 - -0,21 (1 H, m), -1,02 - -0,98 (1 H, br. s.); Maseni spektar (ESI) 564,1 [M+H]<+>.
PRIMER 332
2-((3R,SR,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-(metilsulfonil)etil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1870]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm -1,03 (br s,1 H) -0,26 (br s,1 H) 0,27 (br s,1 H) 0,33 -0,49 (m, 1 H) 1,51 (s, 3 H) 1,71 - 1,97 (m, 2 H) 2,43 (t, J=13,79 Hz, 1 H) 2,78 (m, 2 H) 3,00 (s, 3 H) 3,01 -3,24 (m, 3 H) 4,44 (br s,1 H) 4,87 (d, J=10,56 Hz, 1 H) 6,81 - 6,92 (m, 1 H) 6,96 (s, 1 H) 7,07 - 7,20 (m, 2 H) 7,27 (m, 4 H); Maseni spektar (ESI) m/z = 540 (M+1).
PRIMER 333
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-(terc-pentilsulfonil)etil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1871]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm -1,11 (br s,1H), -0,31 (br s,1H), 0,23 (br s,1H), 0,36 (br s,1H), 1,04 (t, J=7,53 Hz, 3H), 1,28 - 1,44 (m, 6H), 1,50 (s, 3H), 1,73 - 1,95 (m, 4H), 2,48 (t, J=13,89 Hz, 1H), 2,76 (d, J=15,26 Hz, 2H), 2,91 (d, J=13,11 Hz, 1H), 3,04 - 3,23 (m, 2H), 4,28 (t, J=11,15 Hz, 1H), 4,90 -5,07 (m, 1H), 6,84 - 6,93 (m, 1H), 6,94 - 7,03 (m, 1H), 7,05-7,37 (br s,6H); Maseni spektar (ESI) m/z = 594,0 (M+1).
PRIMER 334
2-((3R,SR,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-((2,4-difluorofenil)sulfonil)etil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1872]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm -1,06 (br s,1H), -0,29 (br s,1H), 0,15 - 0,28 (m, 1H), 0,28 - 0,44 (m, 1H), 1,37 (s, 1H), 1,54 (s, 3H), 1,77 - 1,95 (m, 2H), 2,48 (t, J=13,79 Hz, 1H), 2,67 - 2,85 (m, 1H), 3,07 (d, J=14,87 Hz, 1H), 3,13 - 3,32 (m, 2H), 4,65 (br s,1H), 4,92 (d, J=10,56 Hz, 1H), 6,81 - 6,94 (m, 2H), 6,94 - 7,21 (m, 8H), 7,99 (td, J=8,31, 6,06 Hz, 1H); MS (ESI) m/e = 636,0 (M+1).
PRIMER 335
2-((3R,SR,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-(etilsulfonil)etil)-3-etil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1873]
Korak A. (3S,5S,6R,8S)-8-Alil-6-(3-hlorofenil)-5-(4-hlorofenil)-3-ciklopropil-8-etil-2,3,5,6,7,8-heksahidrooksazolo[3,2-a]piridin-4-jum metansulfonat
[1874]
[1875] Naslovno jedinjenje dobijeno je iz (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-hidroksietil)-3-etilpiperidin-2-ona (primer 231, korak C) procedurom sličnom onoj koja je opisana u primeru 322, korak A.
Korak B. (3S,SR,6S)-3-Alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-(etiltio)etil)-3-etilpiperidin-2-on
[1876]
[1877] Naslovno jedinjenje dobijeno je iz (3S,SS,6R,8S)-8-Alil-6-(3-hlorofenil)-5-(4-hlorofenil)-3-ciklopropil-8-etil-2,3,5,6,7,8-heksahidrooksazolo[3,2-a]piridin-4-jum metansulfonata (primer 335, korak A) i natrijum etantiolata postupkom koji je opisan u primeru 317.
Korak C.2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-(etilsulfonil)etil)-3-etil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1878] Naslovno jedinjenje dobijeno je iz (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-(etiltio)etil)-3-etilpiperidin-2-ona (primer 335, korak B) procedurom sličnom onoj koja je opisana u primeru 317, korak C.
[1879]<1>H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm -0,99 (br s,1 H) -0,25 (br s,1 H) 0,30 (br s,1 H) 0,40 (br s,1 H) 0,98 (t, J=7,46 Hz, 3 H) 1,44 (t, J=7,58 Hz, 3 H) 1,83 (m, 2 H) 1,92 - 2,09 (m, 2 H) 2,41 (t, J=13,69 Hz, 1 H) 2,71 - 2,88 (m, 2 H) 2,94 (d, J=13,45 Hz, 1 H) 3,00 - 3,20 (m, 4 H) 4,30 (br. s,, 1 H) 4,92 (d, J=10,76 Hz, 1 H) 6,81 - 6,87 (m, 1 H) 6,97 (m, 1 H) 7,08 - 7,26 (m, 3 H);7,30-7,50 (m, 4H); Maseni spektar (ESI) m/z = 566 (M+1).
[1880] Primeri 336 do 338 dobijeni su iz (3S,5S,6R,8S)-8-alil-6-(3-hlorofenil)-5-(4-hlorofenil)-3-ciklopropil-8-etil-2,3,5,6,7,8-heksahidrooksazolo[3,2-a]piridin-4-jum metansulfonata (primer 335, korak A) procedurom sličnom onoj koja je opisana bilo u primeru 317 ili primeru 318, uz upotrebu ekvivalentne količine odgovarajućeg reagensa u koraku B.
PRIMER 336
2-((3R,SR,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-(izopropilsulfonil)etil)-3-etil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1881]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm -1,01 (br s,1H), -0,27 (br s,1H), 0,29 (br s,1H), 0,39 (br s,1H), 0,98 (t, J=7,53 Hz, 3H), 1,33 - 1,52 (m, 6H), 1,71 - 1,94 (m, 2H), 2,01 (q, J=7,43 Hz, 2H), 2,42 (t, J=13,79 Hz, 1H), 2,70 - 2,95 (m, 3H), 2,99 - 3,24 (m, 3H), 4,28 (br s,1H), 4,95 (d, J=10,56 Hz, 1H), 6,83 -6,94 (m, 2H), 6,94 - 7,05 (m, 2H), 7,05 - 7,21 (m, 4H); MS (ESI) m/z = 580,0 i 581,9 (M+1).
PRIMER 337
2-((3R,SR,6S)-1-((S)-2-(terc-Butilsulfonil)-1-ciklopropiletil)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-etil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1882]<1>H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm -1,05 (br s,1 H) -0,29 (br s,1 H) 0,27 (br s,1 H) 0,34 -0,42 (m, 1 H) 0,98 (t, J=7,46 Hz, 3 H) 1,44 (s, 9 H) 1,81 (dd, J=13,69, 2,93 Hz, 1 H) 1,87 - 2,11 (m, 3 H) 2,43 (t, J=13,82 Hz, 1 H) 2,79 (d, J=15,89 Hz, 2 H) 2,95 (d, J=13,20 Hz, 1 H) 3,04 - 3,19 (m, 2 H) 4,21 (m, 1 H) 4,97 (d, J=10,76 Hz, 1 H) 6,75 - 6,92 (m, 2 H) 6,92 - 7,01 (m, 1 H) 7,06 - 7,17 (m, 3 H) 7,43 (m, 2 H);
Maseni spektar (ESI) m/z = 594 (M+1).
PRIMER 338
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-(ciklopropilsulfonil)etil)-3-etil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1883]<1>H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm -0,99 (br s,1 H) -0,25 (br s,1 H) 0,29 (br s,1 H) 0,36 -0,45 (m, 1 H) 0,97 (t, J=7,46 Hz, 3 H) 1,07 - 1,16 (m, 2 H) 1,21 - 1,34 (m, 2 H) 1,82 (dd, J=13,69, 2,93 Hz, 1 H) 1,86 - 1,92 (m, 1 H) 1,92 - 2,14 (m, 2 H) 2,36 - 2,46 (m, 2 H) 2,80 (d, J=15,65 Hz, 1 H) 3,03 - 3,16 (m, 3 H) 4,34 (m, 1H) 4,90 (d, J=10,51 Hz, 1 H) 6,80 - 6,89 (m, 1 H) 6,92 - 6,99 (m, 1 H) 7,06 - 7,17 (m, 3 H) 7,35 - 7,45 (m, 3 H); Maseni spektar (ESI) m/z = 578 (M+1).
PRIMER 339
2-((3R,SR,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(etilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1884]
Korak A. (3S,5S,6R,8S)-8-Alil-6-(3-hlorofenil)-5-(4-hlorofenil)-3-izopropil-8-metil-2,3,5,6,7,8-heksahidrooksazolo[3,2-a]piridin-4-jum trifluorometansulfonata
[1885]
[1886] L-valinol (Sigma Aldrich, St. Louis, MO) (3,64 g), racemska smeša (3S/R,5R/S,6R/S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metiltetrahidro-2H-piran-2-ona (3.17g; primer 239, korak E) i litijum tbutoksida (0,025 g) zagrejani su kao čvrsta smeša u toku 17 h, na uljanom kupatilu podešenom na 135 °C. Nakon hlađenja, staklasta čvrsta supstanca rastvorena je u dihlorometanu. Organski sloj je ispran zas. rastvorom amonijum hlorida, a zatim 1N rastvorom natrijum hidroksida, te potom vodenim rastvorom soli. Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovani kako bi se dobilo 3,88g smeše dijastereomera. Porcija od 2,61 g (67 % ukupne količine) smeše koja je približno 1:1, a koja je dobijena kao što je prethodno opisano, rastvorena je u toluenu i uparena do suva tri puta tri puta kako bi se uklonila zaostala vlaga. Dodati su dihlorometan (55ml) i 2,6-dimetilpiridin (3,3 ml, 28,5 mmol) te je nastali rastvor uz mešanje ohlađen do - 50°C u kupatilu od suvog leda/acetonitrila. U toku 10 minuta dodat je anhidrid trifluorometansulfonske kiseline (2,4 ml, 14,27 mmol), tako da unutrašnja temperatura reakcione smeše nije prešla - 45°C. Nakon 40 minuta, reakcija je zaustavljena dodavanjem 2 M HCl. Smeša je ugrejana do sobne temperature, razblažena dihlorometanom, isprana 2 N HCl, vodom i konačno vodenim rastvorom soli. Organski slojevi su osušeni preko magnezijum sulfata, proceđeni i koncentrovani do žute pene čija je masa iznosila približno 2,6 g. Deo ove supstance (1,92 g,74 %) je prečišćen tečnom hromatografijom pod umerenim pritiskom sa kolonom od 120 g i uz eluciju gradijentom od 20 do 100% acetona u heksanima. Frakcije koje su sadržale dijastereomer koji se brže eluirao (manje polaran) su koncentrovane, dajući naslovno jedinjenje u obliku bele pene.
[1887]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0,62 (d, J = 2,4 Hz, 3 H), 0,64 - 0,74 (m, 4 H), 1,51 (s, 3 H), 2,04 (dd, J = 14,1, 3,5 Hz, 1 H), 2,54 - 2,79 (m, 3 H), 3,58 (ddd, J = 13,7, 10,8, 3,5 Hz, 1 H), 4,59 (dd, J = 10,2, 4,7 Hz, 1 H), 4,67 (dd, J = 9,2, 4,9 Hz, 1 H), 5,23 - 5,45 (m, 3 H), 5,71 (d, J = 11 Hz, 1 H), 5,83 (ddt, J = 17, 9,9, 7,4 Hz, 1 H), 7,06 (t, J= 1,8 Hz, 1 H), 7,11 - 7,16 (m, 1 H), 7,19 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,23 - 7,32 (m, 3 H), 7,39 (br s, 2 H); Maseni spektar (ESI) m/z = 442,2 (M<+>).
Korak B.2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(etilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1888] Naslovno jedinjenje dobijeno je iz (3S,5S,6R,8S)-8-alil-6-(3-hlorofenil)-5-(4-hlorofenil)-3-izopropil-8-metil-2,3,5,6,7,8-heksahidrooksazolo[3,2-a]piridin-4-jum trifluorometansulfonata (primer 339, korak A) procedurama sličnim onima opisanim u primeru 317, uz upotrebu ekvivalentne količine etantiola u koraku B.
[1889]<1>H NMR (500 MHz, metanol-d4) δ ppm 0,51 (d, J = 7,1 Hz, 3 H), 0,66 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 1,37 (s, 3 H), 1,41 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 2,05 (dd, J = 13,7, 2,9 Hz, 1 H), 2,18 (dq, J = 14,2, 6,9 Hz, 1 H), 2,31 (t, J = 13,7 Hz, 1 H), 2,62 (d, J = 13,7 Hz, 1 H), 3,00 (d, J = 13,7 Hz, 1 H), 3,14 - 3,24 (m, 3 H), 3,25 - 3,30 (m, 1 H), 3,57 (ddd, J = 13,8, 10,9, 2,9 Hz, 1 H), 4,02 (dd, J= 13,9, 10,5 Hz, 1 H), 5,12 (d, J = 11 Hz, 1 H), 7,00 (dt, J= 7,3, 1,5 Hz, 1 H), 7,04 - 8,17 (m, 7 H); Maseni spektar (ESI) m/z = 554,2 (M+1).
PRIMER 340
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(izopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1890]
[1891] Naslovno jedinjenje dobijeno je iz (3S,5S,6R,8S)-8-alil-6-(3-hlorofenil)-5-(4-hlorofenil)-3-izopropil-8-metil-2,3,5,6,7,8-heksahidrooksazolo[3,2-a]piridin-4-jum trifluorometansulfonata (primer 339, korak A) procedurama sličnim onima opisanim u primeru 317, uz upotrebu ekvivalentne količine propan-2-tiola u koraku B.
[1892]<1>H NMR (500 MHz, metanol-d4) δ ppm 0,50 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 0,65 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 1,37 (s, 3 H), 1,41 (d, J = 6,9 Hz, 6 H), 2,05 (dd, J = 13,6, 2,8 Hz, 1 H), 2,18 (dq, J = 14, 6,9 Hz, 1 H), 2,31 (t, J = 13,7 Hz, 1 H), 2,61 (d, J = 13,5 Hz, 1 H), 2,99 (d, J = 13,7 Hz, 1 H), 3,11 (d, J = 13,7 Hz, 1 H), 3,25 - 3,29 (m, 1 H), 3,32 - 3,37 (m, 1 H), 3,49 - 3,65 (m, 1 H), 4,01 (dd, J = 13,7, 10,5 Hz, 1 H), 5,13 (d, J = 11 Hz, 1 H), 6,93 -7,03 (m, 1 H), 7,03 - 8,23 (m, 7 H); Maseni spektar (ESI) m/z = 568,0 (M+1).
PRIMER 341
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-3,3-dimetil-1-(metilsulfonil)butan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1893]
Korak A. (S)-2-((2R,3R)-2-(3-Hlorofenil)-3-(4-hlorofenil)-3-hidroksipropil)-N-((S)-1 -hidroksi-3,3-dimetilbutan-2-il)-2-metilpent-4-enamid
[1894]
[1895] (S)-terc-leucinol (0,937 g, 7,99 mmol) i (3S,5R,6R)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metiltetrahidro-2H-piran-2-on (1g, 2,66 mmol; primer 239, korak F) spojeni su u balonu i zagrejani do 100°C. Nakon 2d, reakciona smeša je ohlađena na ST i rastvorena u etil acetatu. Organska faza je isprana pomoću 3 × 10 mL 1N HCl i 1 × 10 mL vodenog rastvora soli, osušena preko MgSO4, proceđena i koncentrovana, dajući naslovno jedinjenje.
[1896]<1>H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,21-7,10 (serije m, 5H), 7,07 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 6,97 (m, 2H), 6,87 (br d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,91 (br d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,65 (ddt, J = 17,4, 10,3, 7,3 Hz, 1H), 5,05 (dd, J = 10,5, 2,0 Hz, 1H), 4,77 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 3,77 (m, 2H), 3,42 (m, 1H), 3,02 (dt, J = 7,6, 5,4 Hz, 1H), 2,42 (dd, J = 13,9, 7,1 Hz, 1H), 2,23 (dd, J = 14,7, 5,6 Hz, 1H), 2,05 (dd J = 13,7, 7,6 Hz, 1H), 1,87 (dd, J = 14,4, 7,6 Hz, 1H), 1,17 (s, 3H), 0,92 (s, 9H); Maseni spektar (ESI) m/z = 492,2 (M+1).
Korak B. (3S,5S,6R,8S)-8-Alil-3-(terc-butil)-6-(3-hlorofenil)-5-(4-hlorofenil)-8-metil-2,3,5,6,7,8-heksahidrooksazolo[3,2-a]piridin-4-jum triflat
[1897]
[1898] U rastvor (S)-2-((2R,3R)-2-(3-hlorofenil)-3-(4-hlorofenil)-3-hidroksipropil)-N-((S)-1-hidroksi-3,3-dimetilbutan-2-il)-2-metilpent-4-enamida (primer 341, korak A, 950 mg, 1,929 mmol) u DCM-u (19 mL) na -50°C dodat je 2,6-lutidin (896 µl, 7,72 mmol), a zatim i rastvor anhidrida trifluorometansulfonske kiseline (1M DCM, 4,34 mL, 4,34 mmol). Napredovanje reakcije je praćeno pomoću LC/MS. Dodatna dopuna 450 uL (2 ekv) 2,6-lutidin praćena 1,12 ekv anhidrida trifluorometansulfonske kiseline (2,16 mmol, 2,16 mL 1M rastvora u dihlorometanu). Reakcija je ostavljena da se ugreje do 0°C i potom ulivena u zas. vod. rastvor CuSO4. U smešu je dodato 100 mL etil acetata. Slojevi su razdvojeni te je organska faza isprana pomoću zas. vod. CuSO4. Spojeni organski slojevi su koncentrovani i prečišćeni hromatografijom na silika gelu u koloni (eluent: 20 do 50% acetona u heksanima), dajući naslovno jedinjenje.
[1899]<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,80 -7,42 (serije m, 3H), 7,38-7,28 (serije m, 4H), 7,14 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,85 (ddt, J = 17,2, 10,0, 7,3 Hz, 1H), 5,61 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 5,37 (dd, J = 16,9, 1,7 Hz, 1H), 5,22 (dd, J = 10,0, 7,0 Hz, 1H), 5,17 (t, J = 9,7 Hz, 1H), 4,61 (dd, J = 9,3, 6,9 Hz, 1H), 3,92 (ddd, J = 9,8, 7,6, 4,2 Hz, 1H), 2,71 (m, 2H), 2,23 (dd, J = 14,2, 9,5 Hz, 1H), 2,10 (dd, J = 14,2, 4,4 Hz, 1H), 1,08 (s, 3H), 0,62 (s, 9H); Maseni spektar (ESI) m/z = 474,2 (M<+>).
Korak C.2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-3,3-dimetil-1-(metilsulfonil)butan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1900] Naslovno jedinjenje dobijeno je iz (3S,5S,6R,8S)-8-alil-3-(terc-butil)-6-(3-hlorofenil)-5-(4-hlorofenil)-8-metil-2,3,5,6,7,8-heksahidrooksazolo[3,2-a]piridin-4-jum triflata (primer 341, korak B) procedurama sličnim onima opisanim u primeru 318, uz upotrebu ekvivalentne količine natrijum metansulfinata u koraku B.
PRIMER 342
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(etilsulfonil)-3,3-dimetilbutan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1901]
[1902] Naslovno jedinjenje dobijeno je iz (3S,5S,6R,8S)-8-alil-3-(terc-butil)-6-(3-hlorofenil)-5-(4-hlorofenil)-8-metil-2,3,5,6,7,8-heksahidrooksazolo[3,2-a]piridin-4-jum triflata (primer 341, korak B) procedurama sličnim onima opisanim u primeru 318, uz upotrebu ekvivalentne količine natrijum etansulfinata u koraku B.
[1903]<1>H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,13 - 7,60 (m, 4 H), 7,04 - 7,12 (m, 2 H), 6,94 - 7,00 (m, 2 H), 5,90 (ddt, J=17,2, 9,8, 7,5 Hz, 1 H), 5,17 - 5,29 (m, 2 H), 5,12 (d, J=11,0 Hz, 1 H), 4,27 (dd, J=13,2, 11,2 Hz, 1 H), 3,56 (dd, J=11,0, 2,2 Hz, 1 H), 3,45 (ddd, J=13,8, 10,9, 3,2 Hz, 1 H), 3,03 - 3,14 (m, 2 H), 2,78 (dd, J=13,2, 2,2 Hz, 1 H), 2,67 (ABX, JAB= 13,7 Hz, JAX= 8,1 Hz, 1H), 2,61 (ABX JAB= 13,7 Hz, JBX= 6,8 Hz, 1H) (m, 2 H), 2,27 (t, J=13,7 Hz, 1 H), 1,81 (dd, J=13,6, 3,3 Hz, 1 H), 1,47 (t, J=7,5 Hz, 3 H), 1,25 (s, 3 H), 0,71 (s, 9 H); Maseni spektar (ESI) m/z = 550,2 (M+1).
PRIMER 343
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(izopropilsulfonil)-3,3-dimetilbutan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1904]
Korak A. (3S,SR,6S)-3-Alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-hidroksi-3,3-dimetilbutan-2-il)-3-metilpiperidin-2-on
[1905]
[1906] U rastvor (3S,5S,6R,8S)-8-alil-3-(terc-butil)-6-(3-hlorofenil)-5-(4-hlorofenil)-8-metil-2,3,5,6,7,8-heksahidrooksazolo[3,2-a]piridin-4-jum trifluorometansulfonata (290 mg, 0,478 mmol; primer 341, korak B) u 1,2-dihloroetanu (4,78 mL) dodato je 5 mL zas. vod. rastvora NaHCOs. Reakciona smeša je zagrevana do 50°C 3d. Reakciona smeša je ulivena u levak za odvajanje te je vodeni sloj ekstrahovan dihlorometanom. Spojeni organski slojevi su isprani zas. vod. rastvorom NaHCOs, osušeni preko MgSO4, proceđeni te je filtrat koncentrovan. Prečišćavanjem hromatografijom u koloni pomoću 25-35% etilacetata u heksanima u koloni 4g silika gela dobijeno je naslovno jedinjenje.
[1907]<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,50-7,05 (serije m, 7H), 6,97 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,87 (dddd, J = 16,9, 10,0, 8,3, 6,6 Hz, 1H), 5,26 (br d, J = 16,6 Hz, 1H), 5,14 (dd, J = 10,0, 2,2 Hz, 1H), 4,76 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 3,97 (td, J = 10,3, 6,8 Hz, 1H), 2,51 (m, 2H), 2,76 (dd, J = 9,5, 4,4 Hz), 2,65 (dd, J = 13,7, 8,3 Hz, 1H), 2,50 (m, zaklonjen rastvaračem), 2,07 (t, J = 13,5 Hz, 1H), 1,75 (dd, J = 13,2, 3,0 Hz, 1H), 1,12 (s, 3H), 0,63 (s, 9H); Maseni spektar (ESI) m/z = 474,2 (M+1).
Korak B.2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(izopropilsulfonil)-3,3-dimetilbutan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1908] Naslovno jedinjenje dobijeno je iz (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-hidroksi-3,3-dimetilbutan-2-il)-3-metilpiperidin-2-ona (primer 343, korak A) procedurom sličnom onoj koja je opisana u primeru 278, zamenjujući benzentiol odgovarajućom količinom propan-2-tiola.
[1909]<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,36 (s, 1H), 7,81 (br s, 1H), 7,48 (br s, 1H), 7,25 (br s, 1H), 7,22 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,15 (ddd, J = 7,8.2,0, 0,7 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,00 (br d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,90 (dd, J = 13,7, 11,0, 2,6 Hz, 1H), 3,70 (ddd, J = 13,7, 11,0, 2,6 Hz, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,12 (dd, J = 13,4, 2,0, 1H), 2,97 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 2,52 (m, zaklonjen rastvaračem), 2,14 (t, J = 13,2 Hz, 1H), 2,03 (dd, J = 13,4 Hz, 1H), 1,32 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,31 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,23 (s, 3H), 0,62 (s, 9H); Maseni spektar (ESI) m/z = 582,2 (M+1).
PRIMER 344
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-(pentan-3-ilsulfonil)etil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1910]
Korak A. (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-merkaptoetil)-3 -metilpiperidin-2-on
[1911]
[1912] U rastvor (3S,5S,6R,8S)-8-alil-6-(3-hlorofenil)-5-(4-hlorofenil)-3-ciklopropil-8-metil-2,3,5,6,7,8-heksahidrooksazolo[3,2-a]piridin-4-jum metansulfonata (370 mg; primer 327, korak A) u DMF-u (1,6 mL) dodat je natrijum hidrogensulfid (105 mg, 1,88 mmol). Nakon mešanja na st preko noći, reakcija je zaustavljena (zas. vod. NH4Cl rastvor), smeša je ekstrahovana (2×EtOAc) te su spojeni organski slojevi isprani vodenim rastvorom soli (3×). Spojeni organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom na silika gelu (24 g SiO2, gradijentna elucija od 10% do 40% EtOAc u Hex) dobijeno je naslovno jedinjenje.
Korak B. (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-(pentan-3-iltio)etil)-3-metilpiperidin-2-on
[1913]
[1914] U rastvor (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-merkaptoetil)-3-metilpiperidin-2-ona (49 mg, 0,10 mmol; primer 344, korak A) i 3-bromopentana (51 µl, 0,41 mmol) u DMF-u (0,52 mL) dodat je 60% natrijum hidrid u mineralnom ulju (17 mg, 0,41 mmol) na 25 °C.
Reakciona smeša je mešana na 25 °C 1 h i potom zagrejana do 60 °C. Nakon mešanja na 60 °C preko noći, reakcija je zaustavljena (10% vod. limunska kiselina), smeša je ekstrahovana (2×EtOAc) i isprana (3×vodeni rastvor soli). Spojeni organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom na silika gelu (4 g SiO2, 9% i 18% EtOAc/hex) dobijeno je naslovno jedinjenje.
Korak C.2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-(pentan-3-ilsulfonil)etil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1915] Naslovno jedinjenje dobijeno je iz (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-(pentan-3-iltio)etil)-3-metilpiperidin-2-ona (primer 344, korak B) procedurama sličnim onoj koja je opisana u primeru 60, korak F.
[1916]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,20 - 7,34 (3 H, m), 7,06 -7,16 (3 H, m), 6,93 - 6,98 (1 H, s), 6,83 - 6,90 (1 H, m), 4,93 (1 H, d, J=10,6 Hz), 4,35 (1 H, br, s), 3,05 - 3,20 (2 H, m), 2,65 - 2,92 (4 H, m), 2,46 (1 H, t, J=13,8 Hz), 1,92 - 2,11 (2 H, m), 1,75 - 1,91 (4 H, m), 1,50 (3 H, s), 1,06 - 1,19 (6 H, m), 0,32 - 0,42 (1 H, m), 0,18 - 0,28 (1 H, m), -0,35 - -0,25 (1 H, m), -1,12 - -1,02 (1 H, m); Maseni spektar (ESI) m/z = 594,2 [M+H]<+>.
PRIMER 345
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-((S)-izopropilsulfinil)butan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina ili 2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-((R)-izopropilsulfinil)butan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina; polarniji izomer
[1917]
Korak A. Metil 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(izopropiltio)butan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)acetat
[1918]
[1919] Goreopisano jedinjenje je dobijeno iz metil 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-hidroksibutan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)acetata (primer 164, korak A, 187 mg, 0,391 mmol) i propan-2-tiola (119 mg, 1,56 mmol) procedurom sličnom onoj koja je opisana u primeru 278, korak A, uz upotrebu odgovarajuće količine propantiola i reagovanje ukupno 3h. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom na silika gelu (12 g, SiO2, 5% do 20% EtOAc/Hex) dobijeno je naslovno jedinjenje u obliku bledožutog ulja.
[1920]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,22 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,05 - 7,18 (m, 2H), 7,02 (t, J= 1,7 Hz, 2H), 6,79 (td, J= 1,4, 7,4 Hz, 1H), 4,66 (d, J= 10,6 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,41 (dd, J = 11, 12,7 Hz, 1H), 3,16 (ddd, J = 3,1, 10,6, 13,6 Hz, 1H), 2,82-2,94 (m, 2H), 2,67 - 2,79 (m, 2H), 2,57 (dd, J= 4,1, 12,9 Hz, 1H), 2,16 - 2,27 (m, 1H), 1,97 - 2,12 (m, 2H), 1,57 (ddd, J = 3,8, 7,8, 14. Hz, 1H), 1,41 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,29-1,34 (m, 5H), 0,49 (d, J= 15,3 Hz, 3H); Maseni spektar (ESI) m/z = 558,1 [M-H]-, 560,1 [M+H]<+>.
Korak B. Metil 2-((3R,SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-((S)-izopropilsulfinil)butan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)acetat i metil 2-((3R,SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-((R)-izopropilsulfinil)butan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)acetat
[1921]
[1922] 3-Hlorobenzoperoksoična kiselina (45,4 mg, 0,203 mmol) dodata je u rastvor metil 2-((3R,SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(izopropiltio)butan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)acetata (136 mg, 0,253 mmol; primer 345, korak A) u DCM-u (3 mL) na 0°C. Nakon 1h na 0 °C, reakcija je praćena pomoću LCMS (MS (ESI) 552,2 [M+H]<+>, 554,0 [M-H]-) pokazujući 60% prevođenje. Tada je dodato dodatnih 0,2 ekv.3-horobenzoperoksoične kiseline. Reakcija je ponovo praćena nakon 2 časa pokazujući 85% prevođenja i tada je zaustavljena zas. vod. rastvorom NaHCOs. Rastvor je ekstrahovan pomoću EtOAc i spojeni organski slojevi su isprani vodenim rastvorom soli, osušeni preko MgSO4, proceđeni te je filtrat koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (12 g, SiO2, 10-60% EtOAc/heksana, 50 min) kako bi se dobila naslovna jedinjenja kao 2:1 smeša dijastereomera, u obliku bledožutog ulja.
[1923]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,20 - 7,29 (m, 4H), 7,20 - 7,26 (m, 2H), 7,19 - 7,20 (m, 1H), 7,04 - 7,20 (m, 6H), 6,95 - 7,02 (m, 2H), 6,82 - 6,95 (m, 2H), 4,75 - 4,90 (m, 1H), 3,62 - 3,74 (m, 5H), 3,37 - 3,48 (m, 1H), 3,07 - 3,32 (m, 3H), 2,59 - 2,95 (m, 6H), 1,93 - 2,33 (m, 5H), 1,47 - 1,74 (m, 3H), 1,22 -1,42 (m, 17H), 0,79 - 0,95 (m, 2H), 0,37 - 0,56 (m, 4H); Maseni spektar (ESI) m/z = 552,2[M-H]-, 554,0 [M+H]<+>.
Korak C.2-((3R,SR,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-((S)-izopropilsulfinil)butan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina ili 2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-((R)-izopropilsulfinil)butan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina; polarniji izomer
[1924] U rastvor metil 2-((3R,SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-((S)-izopropilsulfinil)butan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)acetata i metil 2-((3R,SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-((R)-izopropilsulfinil)butan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)acetata (100 mg, 0,181 mmol, u obliku 2:1 smeša izomera; primer 245, korak B) u MeOH/THF/H2O (1 mL/2 mL/1 mL) dodat je litijum hidroksid (43,3 mg, 1,810 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se meša 18h. Nakon ovog perioda, reakciona smeša je zakiseljena pomoću 1N HCl i ekstrahovana pomoću EtOAc (3 × 10 mL). Organski slojevi su sakupljeni, isprani vodenim rastvorom soli, osušeni (MgSO4), proceđeni i koncentrovani u vakuumu. Sirovi materijal je prečišćen reverzno-faznom preparativnom HPLC (Gemini<™>Prep Cis 5mm kolona; Phenomenex, Torrance, CA; gradijentna elucija od 25% do 55% MeCN u vodi, gde oba rastvarača sadrže 0,1% TFA, 30 min postupak) kako bi se obezbedilo jedno od naslovnih jedinjenja u obliku polarnijeg izomera (tR= 21,45 min).
[1925]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,22 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,00 - 7,17 (m, 4H), 6,80 - 6,98 (m, 2H), 4,80 (d, J= 10,8 Hz, 1H), 3,53 - 3,73 (m, 1H), 3,11 - 3,30 (m, 2H), 2,68 - 3,00 (m, 4H), 1,97 - 2,29 (m, 3H), 1,40 - 1,54 (m, 4H), 1,36 (d, J= 6,9 Hz, 3H), 1,28 (d, J= 6,9 Hz, 3H), 0,41 (t, J= 7,5 Hz, 3H); Maseni spektar (ESI) 538,2 [M-H]-, 540,2 [M+H]<+>.
[1926] Daljom elucijom iz primera 345 dobijen je manje polarni izomer:
PRIMER 346
[1927] 2-((3R,SR,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-((S)-izopropilsulfinil)butan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina ili 2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-((R)-izopropilsulfinil)butan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3 -il)sirćetna kiselina;
[1928] Manje polarni izomer (tR= 21,45 min).
[1929]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,23 - 7,27 (m, 2H), 7,10 (td, J = 7,9, 15,7 Hz, 4H), 6,96 (s, 1H), 6,81 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,75 (s, 1H), 3,07 - 3,54 (m, 3H), 2,70 - 3,01 (m, 3H), 2,58 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 2,27 - 2,40 (m, 1H), 2,01 - 2,17 (m, 1H), 1,95 (dd, J = 2,6, 13,8 Hz, 1H), 1,55 - 1,69 (m, 1H), 1,46 (s, 3H), 1,23 - 1,35 (m, 6H), 0,52 (d, J = 14,3 Hz, 3H); Maseni spektar (ESI) m/z = 538,2 [M-H]-, 540,2 [M+H]<+>.
PRIMER 347
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-1-((25,3 S)-2-(metilsulfonil)pentan-3-il)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina ili 2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-1-((2R,3 S)-2-(metilsulfonil)pentan-3-il)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1930]
Korak A. (3S,5S,6R,8S)-8-Alil-6-(3-hlorofenil)-5-(4-hlorofenil)-3-etil-2,8-dimetil-2,3,5,6,7,8-heksahidrooksazolo[3,2-a]piridin-4-jum 4-metilbenzensulfonat
[1931]
[1932] U rastvor (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((3S)-2-hidroksipentan-3-il)-3-metilpiperidin-2-ona (2,25 g, 4,89 mmol; primer 129, korak C) u toluenu (65 mL) dodat je monohidrat ptoluensulfonske kiseline (930 mg, 4,89 mmol). Nakon zagrevanja do refluksa pomoću Din-Starkove zamke 2,5 h, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom kako bi se obezbedilo naslovno jedinjenje u obliku bledožutog praha.
Korak B. (3S,5R,6S)-3-Alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-1-((2S,3S)-2-(metilsulfonil)pentan-3-il)piperidin-2-on i (3S,5R,6S)-3-Alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-1-((2R,3 S)-2-(metilsulfonil)pentan-3-il)piperidin-2-on
[1933]
[1934] Reakciona smeša je smeštena u balon pod visokim pritiskom. U rastvor (3S,5S,6R,8S)-8-alil-6-(3-hlorofenil)-5-(4-hlorofenil)-3-etil-2,8-dimetil-2,3,5,6,7,8-heksahidrooksazolo[3,2-a]piridin-4-jum 4-metilbenzensulfonata (0,200g, 0,325 mmol; primer 348, korak A) u acetonitrilu (2 ml) dodat je natrijum metansulfinat (0,166 g, 1,627 mmol) na 25 °C. Tada je reakcija zagrevana do 110 °C 24h. Reakcija je zaustavljena zas. vod. rastvorom NH4Cl, smeša je ekstrahovana (2×EtOAc) i isprana (2×vodeni rastvor soli). Spojeni organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani pod sniženim pritiskom.
Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu (40 g SiO2, gradijentna elucija, 20% do 40% EtOAc u heksanima) dobijena su naslovna jedinjenja u obliku smeše dva stereoizomera.
Korak C.2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-1-((2S,3S)-2-(metilsulfonil)pentan-3-il)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina ili 2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-1-((2R,3 S)-2-(metilsulfonil)pentan-3-il)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1935] Naslovno jedinjenje je dobijeno iz smeše 3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-1-((25,3 S)-2-(metilsulfonil)pentan-3-il)piperidin-2-ona i (3 S, 5R, 6S)-3 -alil-5 -(3 -hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-1-((2R,3S)-2-(metilsulfonil)pentan-3-il)piperidin-2-ona (primer 348, korak B) procedurom sličnom onoj koja je opisana u primeru 60, korak F. Sirovi proizvod je prečišćen reverznofaznom preparatornom HPLC (Gemini<™>Prep Cis 5µm kolona; Phenomenex, Torrance, CA; eluent: 40 do 60% acetonitrila, voda, 0,1%TFA, gradijentna elucija) kako bi se obezbedilo naslovno jedinjenje kao izomer koji se prvi eluira u obliku jednog stereoizomera.
[1936]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,46 (t, J=7,5 Hz, 3 H) 1,55 (s, 3 H) 1,60 (d, J=7,2 Hz, 3 H) 1,78 - 1,81 (m, 1 H) 1,84 - 1,93 (m, 1 H) 2,29 - 2,43 (m, 2 H) 2,72 (d, J=15,5 Hz, 1 H) 2,93 (s, 3 H) 2,97 3,09 (m, 2 H) 3,14 (m, 1 H) 3,53 (m, 1 H) 5,00 (d, J=10,6 Hz, 1 H) 6,82 (m, 1 H) 6,92 - 6,97 (m, 1 H) 7,07 -7,18 (m, 2 H), 7,27 (m, 4 H); Maseni spektar (ESI) m/z = 540 (M+1).
PRIMER 348
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((2S,3S)-2-(etilsulfonil)pentan-3-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina ili 2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((2R,3S)-2-(etilsulfonil)pentan-3-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina; izomer koji se prvi eluira
[1938] Naslovno jedinjenje dobijeno je iz (3S,5S,6R,8S)-8-alil-6-(3-hlorofenil)-5-(4-hlorofenil)-3-etil-2,8-dimetil-2,3,5,6,7,8-heksahidrooksazolo[3,2-a]piridin-4-jum 4-metilbenzensulfonata (primer 347, korak A) procedurom sličnom onoj koja je opisana u primeru 347, zamenjujući natrijum metansulfinat u koraku B natrijum etansulfinatom. Sirovi proizvod je prečišćen reverzno-faznom preparatornom HPLC (Gemini<™>Prep C185mm kolona; Phenomenex, Torrance, CA; eluent: 40 do 60% acetonitrila, voda, 0,1%TFA, gradijentna elucija) kako bi se obezbedilo naslovno jedinjenje kao izomer koji se prvi eluira u obliku jednog stereoizomera.
[1939]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,45 (t, J=7,53 Hz, 3 H) 1,41 (t, J=7,53 Hz, 3 H) 1,48 -1,62 (m, 6 H) 1,69 - 1,92 (m, 2 H) 2,29 - 2,43 (m, 2 H) 2,70 (d, J=15,45 Hz, 1 H) 2,92 - 3,19 (m, 5 H) 3,49 -3,56 (m, 1 H) 5,02 (d, J=10,56 Hz, 1 H) 6,84 (dt, J=6,99, 1,88 Hz, 1 H) 6,95 (t, J=1,96 Hz, 1 H) 7,08 - 7,19 (m, 3 H) 7,25 (br s, 3 H); Maseni spektar (ESI) m/z = 554 (M+1).
[1940] Dalja elucija daje:
PRIMER 349
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((2R,3S)-2-(etilsulfonil)pentan-3-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina ili 2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((25,3S)-2-(etilsulfonil)pentan-3-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina; izomer koji se drugi eluira
[1941]
[1942] Naslovno jedinjenje je dobijeno u primeru 348 kao izomer koji se drugi eluira.
[1943]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,20 (t, J=7,63 Hz, 3 H) 1,12 - 1,30 (m, 3 H) 1,30 - 1,45 (m, 6 H) 1,45 - 1,60 (m, 1 H) 1,71 - 1,80 (m, 1 H) 1,85 - 1,98 (m, 1 H) 2,40 (t, J=13,79 Hz, 1 H) 2,63 (d, J=15,26 Hz, 1 H) 2,86 - 3,09 (m, 5 H) 4,05 - 4,19 (m, 1 H) 4,93 (d, J=10,76 Hz, 1 H) 6,78 (dt, J=6,90, 1,93 Hz, 1 H) 6,89 (t, J=1,96 Hz, 1 H) 6,95 - 7,11 (m, 4 H) 7,11 - 7,25 (m, 2 H); Maseni spektar (ESI) m/z = 554 (M+1).
PRIMER 350
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-1-((S)-1-(N-(oksetan-3-il)sulfamoil)butan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1944]
Korak A. Metil 2-((3R,5R,6S)-1-((S)-1-(benziltio)butan-2-il)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)acetat
[1945]
[1946] U rastvor metil 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-hidroksibutan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)acetata (214,4 mg, 0,448 mmol; primer 164, korak A) u toluenu (2,0 mL) dodat je benzil merkaptan (0,106 mL, 0,90 mmol), a zatim i cijanometilentributilfosforan (0,235 mL, 0,896 mmol; TCI). Rastvor je zagrevan na 100 °C 3,75 časova, a potom koncentrovan u vakuumu. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom na silika gelu (12 g SiO2, 0% do 50% EtOAc u heksanima) dobijeno je naslovno jedinjenje u obliku bezbojnog ulja.
Korak B. (S)-2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-(2-metoksi-2-oksoetil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)butan-1-sulfonska kiselina
[1947]
[1948] U rastvor metil 2-((3R,5R,6S)-1-((S)-1-(benziltio)butan-2-il)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)acetata (1,31 g, 2,24 mmol; primer 350, korak A) u sirćetnoj kiselini (9,5 ml) i vode (1,0 ml) dodat je vodonik peroksid (31,3% rastvora u vodi, 0,23 ml, 2,35 mmol). Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 3 časa, potom je hlorni gas barbotiran u reakcionu smešu jedan minut. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi jedan čas, reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu, potom je dodato nekoliko mL anhidrovanog bezena i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom na rotirajućem uparivaču. Ova procedura je ponovljena nekoliko puta kako bi se obezbedilo naslovno jedinjenje u obliku žute čvrste supstance. Sirovi materijal je korišćen direktno u narednom koraku bez prečišćavanja.
Korak C. Metil 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-1-((S)-1-(N-(oksetan-3-il)sulfamoil)butan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)acetat
[1949]
[1950] U rastvor (S)-2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-(2-metoksi-2-oksoetil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)butan-1-sulfonske kiseline (189,8 mg, 0,35 mmol; primer 350, korak B) u dihlorometanu (5,0 mL) dodat je oksalil hlorid (0,061 mL, 0,70 mmol), a zatim i DMF (2 kapi). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3,5 časova, a potom koncentrovana u vakuumu. Međuproizvod sulfonil hlorida rastvoren je u dihlorometanu (5,0 mL), potom tretiran 3-oksetanaminom (50,0 mg, 0,684 mmol; Pharmablock R & D Co. Ltd., Nanjing, Kina) i N,N-diizopropiletilaminom (0,122 mL, 0,699 mmol). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi 16 časova, reakcija je zaustavljena metanolom (2,0 mL), a potom koncentrovana u vakuumu. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom na silika gelu (4 g SiO2, 0%-50% EtOAc u heksanima) dobijeno je naslovno jedinjenje u obliku bezbojnog ulja.
Korak D.2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-1-((S)-1-(N-(oksetan-3-il)sulfamoil)butan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1951] U rastvor metil 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-1-((S)-1-(N-(oksetan-3-il)sulfamoil)butan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)acetata (41,1 mg, 0,069 mmol; primer 350, korak C) u THF-u (2,0 ml) i MeOH (1,0 ml) dodat je 1 N litijum hidroksida (3,0 ml, 3,0 mmol). Suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi 15 časova, a potom zakiseljena na pH 4 pomoću 1 N HCl i zatim koncentrovana u vakuumu. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom na silika gelu (4 g SiO2, 5 do 25% gradijenta 1:6,5 smeše MeOH/aceton u heksanima) dobijeno je naslovno jedinjenje. Materijal je dalje prečišćen reverzno-faznom preparatornom HPLC (Eclipse Plus C18, 30 × 250 mm, 5 µm kolona; Agilent, Santa Clara, CA) (eluent: 0,1% TFA u acetonitrilu/vodi, gradijent 30% do 60% u toku 25 min) kako bi se obezbedilo naslovno jedinjenje, u obliku bele čvrste supstance.
[1952]<1>H NMR (500 MHz, metanol-d4) δ ppm 0,39 (t, J=7,5 Hz, 3 H) 1,38 (s, 3 H) 1,45 - 1,56 (m, 1 H) 1,91 - 2,01 (m, 1 H) 2,02 - 2,08 (m, 1 H) 2,26 (t, J=13,7 Hz, 1 H) 2,59 (d, J=13,7 Hz, 1 H) 2,88 - 2,99 (m, 2 H) 3,07 - 3,19 (m, 1 H) 3,34 - 3,41 (m, 2 H) 3,91 - 4,01 (m, 1 H) 4,55 - 4,66 (m, 3 H) 6,91 - 6,97 (m, 1 H) 7,02 (s, 1 H) 7,10 - 7,19 (m, 3 H) 7,28 (br s, 3 H); Maseni spektar (ESI) m/z = 583,2 [M+H]<+>.
[1953] Primeri 351 i 352 dobijeni su iz (S)-2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-(2-metoksi-2-oksoetil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)butan-1-sulfonske kiseline (primer 350, korak B) procedurama sličnim onoj koja je opisana u primeru 350, zamenjujući 3-oksetanamin u koraku B odgovarajućim reagensom.
PRIMER 351
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-1-((S)-1-(N-((3-metiloksetan-3-il)metil)sulfamoil)butan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1954]<1>H NMR (500 MHz, metanol-d4) δ ppm 0,42 (t, J=7,58 Hz, 3 H) 1,25 (s, 2 H) 1,34 (s, 3 H) 1,39 (s, 3 H) 1,53 (ddd, J=14,24, 7,76, 3,18 Hz, 1 H) 1,97 - 2,08 (m, 2 H) 2,16 (s, 1 H) 2,18 (s, 1 H) 2,29 (t, J=13,69 Hz, 1 H) 2,57 - 2,64 (m, 1 H) 2,95 (d, J=13,45 Hz, 1 H) 3,00 - 3,06 (m, 1 H) 3,19 (br s, 1 H) 3,35 - 3,42 (m, 1 H) 4,04 (t, J=12,35 Hz, 1 H) 4,37 (d, J=6,11 Hz, 1 H) 4,54 (d, J=6,11 Hz, 1 H) 4,91 (d, J=10,76 Hz, 1 H) 6,96 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 7,03 (s, 1 H) 7,11 - 7,20 (m, 3 H) 7,28 (br s, 3 H); Maseni spektar (ESI) 611,2 [M+H]<+>.
PRIMER 352
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-1-((S)-1-(N-(oksetan-3-ilmetil)sulfamoil)butan-2-il)-2-oksopiperidin-3 -il)sirćetna kiselina
[1955]<1>H NMR (500 MHz, metanol-d4) δ ppm 0,41 (t, J=7,58 Hz, 3 H) 1,38 (s, 3 H) 1,46-1,59 (m, 1 H) 2,01 - 2,08 (m, 2 H) 2,28 (t, J=13,69 Hz, 1 H) 2,60 (d, J=13,69 Hz, 1 H) 2,94 (d, J=13,69 Hz, 1 H) 3,03 (d, J=12,47 Hz, 1 H) 3,10 - 3,25 (m, 3 H) 3,34 - 3,42 (m, 2 H) 3,95 - 4,07 (m, 1 H) 4,42 - 4,51 (m, 2 H) 4,76 - 4,82 (m, 2 H) 4,88 - 4,91 (m, 1 H) 6,95 (dt, J=7,03, 1,62 Hz, 1 H) 7,00 - 7,04 (m, 1 H) 7,09 - 7,18 (m, 3 H) 7,28 (br s, 3 H); Maseni spektar (ESI) 597,1 [M+H]<+>.
PRIMER 353
2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(N-(terc-Butil)sulfamoil)-1-ciklopropiletil)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1956]
Korak A. (3S,5R,6S)-3-Alil-1-((S)-2-(benziltio)-1-ciklopropiletil)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metilpiperidin-2-on
[1957]
[1958] Smeša (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-hidroksietil)-3-metilpiperidin-2-ona (1,35 g, 2,94 mmol; primer 230, korak A), benzil merkaptana (0,691 ml, 5,89 mmol) i 2-(tributilfosforanilidena) u acetonitrilu (1,579 ml, 5,89 mmol) zagrevana je do 100°C 2h. Reakciona smeša je ohlađena na ST i ekstrahovana sa 80 mL EtOAc. Spojeni organski slojevi su isprani zas. vod. rastvorom NH4Cl i vodenim rastvorom soli, osušeni preko Na2SO4, proceđeni te je filtrat koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu uz eluciju sa 0 do 50% EtOAc/heksana, dajući naslovno jedinjenje.
[1959] Maseni spektar (ESI) m/z = 564,1 (M+1).
Korak B.2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(N-(terc-Butil)sulfamoil)-1-ciklopropiletil)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1960] U rastvor (3S,5R,6S)-3-alil-l-((S)-2-(benziltio)-l-ciklopropiletil)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metilpiperidin-2-ona (0,075 g, 0,133 mmol; primer 353, korak A) u 5 mL smeše MeCN/HOAc /H2O (40:1,5:1) na 0°C u porcijama je dodat 1,3-dihloro-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-dion (0,052 g, 0,266 mmol) (Alfa Aesar, Ward Hill, MA). Reakciona smeša je mešana na 0°C - 5°C 2h. Ovaj rastvor je dodat u smešu terc-butilamina (97 mg, 140 µL, 5,0ekv.) i DIEA (5,0ekv.) u 2 mL DCM na 0°C. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3h. Rastvarači su udaljeni pod sniženim pritiskom te je ostatak prečišćen hromatografijom na silika gelu uz eluciju sa 30 do 80% EtOAc/heksana kako bi se obezbedio odgovarajući sulfonamid. Ovaj sulfonamid je preveden u naslovno jedinjenje procedurom sličnom onoj koja je opisana u primeru 60, korak F. Sirovi proizvod je prečišćen reverzno-faznom HPLC (40 do 90% acetonitrila u vodi, gradijent sa 0,1% TFA), dajući naslovno jedinjenje.
[1961]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm -1,09 (br s, 1 H), -0,26 (br s, 1 H), 0,19 - 0,50 (m, 2 H), 1,42 (s, 9 H), 1,54 (s, 3 H), 1,88 (d, J=13,30 Hz, 2 H), 2,48 (d, J=12,32 Hz, 1 H), 2,76 (d, J=15,26 Hz, 1 H), 2,97 - 3,26 (m, 3 H), 4,14 - 4,52 (m, 2 H), 4,82 (d, J=10,76 Hz, 1 H), 6,86 (d, J=5,87 Hz, 1 H), 6,97 (s, 1 H), 7,06 - 7,22 (m, 3 H), 7,29 (br s, 3 H). Maseni spektar (ESI) m/z = 595,2 (M+1).
[1962] Primeri 354 do 360 dobijeni su iz (3S,5R,6S)-3-alil-1-((S)-2-(benziltio)-1-ciklopropiletil)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metilpiperidin-2-ona (primer 353, korak A) procedurama sličnim onoj koja je opisana u primeru 353, zamenjujući terc-butilamin u koraku B odgovarajućim reagensom.
PRIMER 354
2-((3R,SR,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-(N-metilsulfamoil)etil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1963]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm -1,13 - -0,88 (m, 1 H), -0,23 (br s, 1 H), 0,23 - 0,50 (m, 2 H), 1,51 (s, 3 H), 1,70 - 1,89 (m, 1 H), 2,10 - 2,16 (m, 1 H), 2,21-2,32 (m, 1 H), 2,40 - 2,51 (m, 1 H), 2,78 (d, J=15,26 Hz, 1 H), 2,84 (d, J=3,52 Hz, 3 H), 2,93 - 3,06 (m, 1 H), 3,07 - 3,23 (m, 2 H), 3,52 - 3,67 (m, 1 H), 4,82 (d, J=10,37 Hz, 1 H), 6,83 (d, J=7,24 Hz, 1 H), 6,96 (s, 1 H), 7,12 - 7,15 (m, 3 H), 7,19 - 7,27 (m, 3 H). Maseni spektar (ESI) m/z = 553,0. (M+1).
PRIMER 355
2-((3R,SR,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-(N,N-dimetilsulfamoil)etil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1964]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm -1,07 (br s, 1 H), -0,28 (br s, 1 H), 0,18 - 0,44 (m, 2 H), 1,53 (s, 3 H), 1,87 (dd, J=13,79, 2,84 Hz, 2H), 2,50 (t, J=13,79 Hz, 1 H), 2,60 (br s, 1H), 2,73 - 2,84 (m, 2 H), 2,90 (s, 6 H), 3,07 - 3,19 (m, 2 H), 4,19 (t, J=12,42 Hz, 1 H), 4,83 (d, J=10,56 Hz, 1 H), 6,83 - 6,89 (m, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 7,07-7,16 (m, 3 H), 7,27 (br s, 3 H). Maseni spektar (ESI) m/z = 567,0 (M+1).
PRIMER 356
2-((3R,SR,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-(N-izopropilsulfamoil)etil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1965]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm -1,08 (br s, 1 H), -0,27 (br s, 1 H), 0,19 - 0,49 (m, 2 H), 1,22 - 1,33 (m, 6 H), 1,50 (s, 3 H), 1,67 - 1,99 (m, 2 H), 2,44 (br s, 1 H), 2,58 (br s, 1 H), 2,77 (d, J=14,87 Hz, 1 H), 2,98 (d, J=10,76 Hz, 1 H), 3,02 - 3,25 (m, 2 H), 3,64 (d, J=6,26 Hz, 1 H), 4,10 - 4,46 (m, 1 H), 4,81 (d, J=10,56 Hz, 1 H), 6,84 (d, J=6,46 Hz, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 7,06 - 7,16 (m, 3 H), 7,27 (br s, 3 H). Maseni spektar (ESI) m/z = 581,2 (M+1).
PRIMER 357
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-(morfolinosulfonil)etil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1966]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm -1,06 (br s, 1 H), -0,29 (br s, 1 H), 0,19 - 0,44 (m, 2H), 1,50 (s, 3 H), 1,79 - 1,94 (m, 2 H), 2,47 (t, J=13,89 Hz, 1 H), 2,60 (br s, 1H), 2,79 (d, J=15,06 Hz, 2 H), 3,08 (d, J=15,06 Hz, 1 H), 3,11 - 3,20 (m, 1 H), 3,24-3,30 (m, 4 H), 3,77 - 3,83 (m, 4 H), 4,22 (t, J=12,52 Hz, 1 H), 4,82 (d, J=10,76 Hz, 1 H), 6,86 (d, J=7,04 Hz, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 7,06 - 7,16 (m, 3 H), 7,21 - 7,33 (m, 3 H). Maseni spektar (ESI) m/z = 609,2 (M+1).
PRIMER 358
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-(piperidin-1-ilsulfonil)etil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1967]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm -1,09 (br s, 1 H), -0,30 (br s, 1 H), 0,20 - 0,43 (m, 2 H), 1,53 (s, 3 H), 1,56 - 1,62 (m, 2 H), 1,63 - 1,96 (m, 5 H), 2,00 - 2,13 (m, 1 H), 2,52 (t, J=13,79 Hz, 1 H), 2,60 (br s, 1 H), 2,71 - 2,81 (m, 2 H), 3,07 - 3,20 (m, 2 H), 3,24 (t, J=5,28 Hz, 4H), 4,13 (d, J=13,11 Hz, 1 H), 4,85 (d, J=10,76 Hz, 1 H), 6,86 (d, J=7,04 Hz, 1 H), 6,94 (s, 1 H), 7,07 - 7,18 (m, 3 H), 7,23 - 7,38 (m, 3 H).
Maseni spektar (ESI) m/z = 607,2 (M+1).
PRIMER 359
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-(pirolidin-1-ilsulfonil)etil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1968]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm -1,08 (br s, 1 H), -0,28 (br s, 1 H), 0,17 - 0,42 (m, 2 H), 1,52 (s, 3 H), 1,81 (br s, 1 H), 1,88 (dd, J=13,79, 2,84 Hz, 1 H), 1,94-2,01 (m, 4 H), 2,50 (t, J=13,79 Hz, 1 H), 2,62 (br s, 1 H), 2,78 (d, J=15,06 Hz, 1 H), 2,86 (d, J=12,13 Hz, 1 H), 3,05 - 3,20 (m, 2 H), 3,28 - 3,45 (m, 4 H), 4,24 (br s, 1 H), 4,84 (d, J=10,56 Hz, 1 H), 6,89 (d, J=6,65 Hz, 1 H), 6,98 (s, 1 H), 7,07 - 7,19 (m, 3 H), 7,21 - 7,37 (m, 3 H). Maseni spektar (ESI) m/z = 593,0 (M+1).
PRIMER 360
2-((3R, SR, 6S)-1-((S)-2-(Azetidin-1-ilsulfonil)-1-ciklopropiletil)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1969]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm -1,07 (br s, 1 H), -0,28 (br s, 1 H), 0,18 - 0,44 (m, 2 H), 1,51 (s, 3 H), 1,80 (br s, 1 H), 1,90 (dd, J=13,79, 2,84 Hz, 1 H), 2,31 (kvin, J=7,68 Hz, 2 H), 2,45 (t, J=13,79 Hz, 1 H), 2,60 (br s, 1 H), 2,74 - 2,82 (m, 1 H), 2,94 (d, J=13,69 Hz, 1 H), 3,07 (d, J=14,87 Hz, 1 H), 3,16 (ddd, J=13,74, 10,71, 2,74 Hz, 1 H), 3,94 - 4,06 (m, 4 H), 4,27 (br s, 1 H), 4,82 (d, J=10,56 Hz, 1 H), 6,81 -6,88 (m, 1 H), 6,97 (m, 1 H), 7,07 - 7,17 (m, 3 H), 7,24 - 7,28 (m, 3 H). Maseni spektar (ESI) m/z = 579,0 (M+1).
PRIMER 361
2-((3R,SR,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-((N,N-dimetilsulfamoil)amino)etil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1970]
Korak A. (3S,SR,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-[(1S)-1-ciklopropil-2-[(dimetilsulfamoil)amino]etil]-3-metil-3-(prop-2-en-1-il)piperidin-2-on
[1971]
[1972] Naslovno jedinjenje dobijeno je iz (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-hidroksietil)-3-metilpiperidin-2-ona (primer 230, korak A) i N,N-dimetilsulfamida (TCI America, Portland, OR) prema proceduri sličnoj onoj koja je opisana u primeru 180, korak C.
[1973] Maseni spektar (ESI) m/z = 561,5 (M+1).
Korak B.2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-((N,N-dimetilsulfamoil)amino)etil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1974] Naslovno jedinjenje dobijeno je iz (3S,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1 - [(1S)-1 -ciklopropil-2- [(dimetilsulfamoil)amino] etil] -3 -metil-3 - (prop-2-en-1-il)piperidin-2-ona (primer 361, korak A) prema proceduri sličnoj onoj koja je opisana u primeru 204, korak D.
[1975]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm -0,34 (br s, 1H), 0,02 - 0,19 (m, 1H), 0,42 - 0,60 (m, 2H), 1,14 (br s, 1H), 1,40 - 1,52 (m, 4H), 2,00 - 2,14 (m, 1H), 2,18 - 2,38 (m, 1H), 2,79 (s, 6H), 2,80 - 2,83 (m, 1H), 2,90 - 3,00 (m, 1H), 3,00 - 3,12 (m, 1H), 3,12 - 3,29 (m, 2H), 3,79 (br s, 1H), 4,89 (d, J=10,2 Hz, 1H), 6,82 (d, J=7,4 Hz, 1H), 6,94-7,02 (m, 1H), 7,03 - 7,21 (m, 4H), 7,24 - 7,28 (m, 2H); Maseni spektar (ESI) m/z = 582,0 (M+1).
PRIMER 362
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-((N,N-dimetilsulfamoil)(metil)amino)etil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1976]
Korak A. (3S,SR,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-[(1S)-1-ciklopropil-2-[(dimetilsulfamoil)(metil)amino]etil]-3-metil-3-(prop-2-en-1-il)piperidin-2-on
[1977]
[1978] Naslovno jedinjenje dobijeno je iz (3S,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1 - [(1S)-1 -ciklopropil-2- [(dimetilsulfamoil)amino] etil] -3 -metil-3-(prop-2-en-1-il)piperidin-2-ona (primer 361, korak A) prema proceduri sličnoj onoj koja je opisana u primeru 242.
Korak B.2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-((N,N-dimetilsulfamoil)(metil)amino)etil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1979]
[1980] Naslovno jedinjenje dobijeno je iz (3S,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-[(1S)-1-ciklopropil-2-[(dimetilsulfamoil)(metil)amino]etil]-3-metil-3-(prop-2-en-1-il)piperidin-2-on (primer 364, korak A) prema proceduri sličnoj onoj koja je opisana u primeru 204, korak D.
[1981]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm -0,76 (br s, 1H), -0,34 (br s, 1H), 0,32 (br s, 1H), 0,42 (br s, 1H), 1,43 - 1,61 (m, 3H), 1,62 - 1,84 (m, 1H), 1,94 (d, J=13,3 Hz, 2H), 2,21 (d, J=12,9 Hz, 1H), 2,44 (br s, 1H), 2,73 - 2,90 (m, 9H), 3,03 - 3,21 (m, 3H), 4,65 (br s, 6H), 4,81 (d, J=10,2 Hz, 2H), 6,83 - 6,96 (m, 2H), 7,00 (s, 2H), 7,08 - 7,18 (m, 3H), 7,25 (br s, 1H); Maseni spektar (ESI) m/z = 596,0(M+1).
[1982] Primeri 363 do 367 dobijeni su iz (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-hidroksietil)-3-metilpiperidin-2-ona (primer 230, korak A) prema procedurama sličnim onima koje su opisane u primeru 180, korak C i D, zamenjujući N-metilciklopropansulfonamid u koraku B odgovarajućim reagensom.
PRIMER 363
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-(3-metil-2,5-dioksoimidazolidin-1-il)etil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1983]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,24 (br s, 1H), 0,58 (br s, 2H), 1,12-1,36 (m, 1H), 1,36 - 1,55 (m, 3H), 1,99 - 2,11 (m, 1H), 2,11 - 2,26 (m, 1H), 2,71 (d, J=15,1 Hz, 1H), 3,01 - 3,08 (m, 4H), 3,08 -3,23 (m, 2H), 3,53 (br s, 1H), 3,78 - 4,01 (m, 3H), 4,63 (br s, 1H), 5,58 (br s, 1H), 6,68 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,92 - 7,02 (m, 1H), 7,06-7,22 (m, 3H), (7,24-7,32 (m, 3H); Maseni spektar (ESI) m/z = 572,0 (M+1).
PRIMER 364
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioksoimidazolidin-1-il)etil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1984]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,23 (br s, 1H), 0,56 (br s, 2H), 1,32-1,55 (m, 10H), 2,02 (dd, J=13,9, 2,7 Hz, 1H), 2,15 - 2,32 (m, 1H), 2,72 (d, J=15,1 Hz, 1H), 2,84 - 2,96 (m, 4H), 3,04 - 3,25 (m, 3H), 3,55 (br s, 1H), 3,87 - 4,10 (br s, 1H), 4,87 (br s, 1H), 6,66 (d, J=7,0 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,08 (t, J=7,8 Hz, 2H), 7,17 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,287,32 (m, 2H); Maseni spektar (ESI) m/z = 600,0 (M+1).
PRIMER 365
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-(4,4-dimetil-2,5-dioksoimidazolidin-1-il)etil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1985]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,18 (br s, 1H), 0,56 (br s, 2H), 1,37-1,52 (m, 11H), 2,05 (dd, J=13,89, 2,93 Hz, 1H), 2,20 (t, J=13,40 Hz, 1H), 2,74 (d, J=14,9 Hz, 1H), 3,05 (d, J=14,9 Hz, 1H), 3,18 (ddd, J=12,819,9, 3,1 Hz, 1H), 3,53 (br s, 1H), 3,99 (br s, 1H), 4,67 (br s, 1H), 5,31 (s, 1H), 5,44 - 5,73 (m, 5H), 6,27 (br s, 1H), 6,68 (d, J=7,4 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,05 - 7,13 (m, 2H), 7,13 - 7,21 (m, 2H), 7,22 (br s, 1H); Maseni spektar (ESI) m/z = 586,0 (M+1).
PRIMER 366
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-(3-izopropil-2,2-dioksido-4-okso-3,4-dihidro-1H-benzo[c][1.2.6]tiadiazin-1-il)etil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1986]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm -0,11 (br s, 1H), 0,45 (br s, 2H), 1,22-1,34 (m, 1H), 1,43 - 1,66 (m, 9H), 1,95 - 2,14 (m, 1H), 2,21 (t, J=13,60 Hz, 1H), 2,83 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3,07 (d, J=14,5 Hz, 1H), 3,14 - 3,28 (m, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,69 (br s, 1H), 4,79 (br s, 1H), 4,95 - 5,12 (m, 1H), 6,78 (d, J=7,43 Hz, 1H), 6,93 (br s, 1H),7,01 (br s, 1H), 7,04 - 7,20 (m, 3H), 7,28-7,31 (m, 3H), 7,39 (t, J=7,4 Hz, 1H), 7,59 -7,70 (m, 1H), 8,19 (d, J=8,0 Hz, 1H); Maseni spektar (ESI) m/z = 698,0 (M+1).
PRIMER 367
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-2-(2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)etil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1987]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm -0,29 - -0,06 (m, 1H), 0,41 (br s, 2H), 1,32 - 1,43 (m, 3H), 1,43 - 1,60 (m, 2H), 1,64 - 1,94 (m, 3H), 2,75 (d, J=14,1 Hz, 1H), 2,97 (d, J=14,1 Hz, 1H), 3,11 (br s, 1H), 3,51-3,72 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 4,34 (s, 1H), 6,45 (br s, 1H), 6,63 (br s, 1H), 6,75 (br s, 1H), 7,01 (d, J=6,5 Hz, 2H), 7,11 (d, J=7,6 Hz, 2H), 7,15 - 7,27 (m, 4H), 9,55 (br s, 1H); Maseni spektar (ESI) m/z = 592,0 (M+1).
PRIMER 368
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hloro-4-fluorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-izopropil-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1988]
Korak A. (SR,6S)-5-(3-Hloro-4-fluorofenil)-6-(4-hlorofenil)piperidin-2-on
[1989]
[1990] Naslovno jedinjenje dobijeno je pomoću 2-(3-hloro-4-fluorofenil)sirćetne kiseline u skladu sa procedurama opisanim u primeru 1, koraci A-E. Pojedinačni enantiomeri su razdvojeni hiralnom HPLC (protok: 400 mL/min na Varian SD-2 prep HPLC sistemu (Wakefield, RI) i MODCOL kolona sa oprugom od Grace (Hesperia, CA) sa unutrašnjim prečnikom od 10 cm i spakovani na dužinu od približno 35 cm sa 2,0 kg Chiralcel<®>OD CSP (Chiral Technologies, Inc., West Chester, PA, SAD) pomoću 25% izopropil alkohola/metanola kao eluenta), dajući naslovno jedinjenje u obliku beličaste čvrste supstance. [α]D= 152° (T = 23 °C, c = 1,0, CHCl3).
Korak B. Hidrohlorid (4R,5S)-5-amino-4-(3-hloro-4-fluorofenil)-5-(4-hlorofenil)pentanske kiseline [1991]
[1992] Suspenzija (SR,6S)-5-(3-hloro-4-fluorofenil)-6-(4-hlorofenil)piperidin-2-ona (5,00 g, 14,78 mmol; primer 368, korak A) u 5 M HCl (15 mL) zagrevana je do refluksa sedam časova. Reakciona smeša je ohlađena na ST i razblažena toluenom. Rastvarač je udaljen u vakuumu i sva preostala voda je udaljena azeotropnom destilacijom toluenom četiri puta kako bi se dobila bela čvrsta supstanca (5,81 g).
Korak C. (SR,6S)-5-(3-Hloro-4-fluorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-izopropilpiperidin-2-on
[1993]
[1994] Natrijum triacetoksiborohidrid (1,796 g, 8,48 mmol) dodat je u rastvor hidrohlorida (4R,5S)-5-amino-4-(3-hloro-4-fluorofenil)-5-(4-hlorofenil)pentanske kiseline (2,56 g, 6,52 mmol; primer 368, korak B) i acetona (0,491 mL, 6,68 mmol) u anhidrovanom DMF-u (6,52 mL) na st. Reakciona smeša je mešana na st 16 časova. Dihloroetan (25 mL) je dodat, a zatim i 3Å molekularna sita. Reakciona smeša je zagrevana do 70 °C 22 časa, proceđena i koncentrovana u vakuumu. Prečišćavanjem fleš hromatografijom na silika gelu pomoću kolone od 220 g i uz eluciju sa 30 do 100% EtOAc/heksana dobijen je željeni proizvod u obliku bele čvrste supstance.
Korak D. (3S,5R,6S)-3-Alil-5-(3-hloro-4-fluorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-izopropil-3-metilpiperidin-2-on
[1995]
[1996] Iz rastvora (SR,6S)-5-(3-hloro-4-fluorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-izopropilpiperidin-2-ona (0,50 g, 1,32 mmol; primer 368, korak C) u anhidrovanom THF-u (3 mL) evakuisan je gas barbotiranjem argona kroz rastvor u toku 15 minuta. LHMDS (1 M u THF-u iz kojeg je evakuisan gas barbotiranjem argona kroz rastvor u toku 15 minuta) (1,64 mL, 1,64 mmol) dodat je u rastvor laktama na -15 °C u kapima, uz održavanje temperature ispod -8 °C. Nakon 15 minuta na -15 °C dodat je jodometan (0,085 mL, 1,354 mmol). Trideset pet minuta kasnije, u reakcionu smešu je dodat sveže dobijen LDA (3,29 mmol) u THF-u (1 mL). Nakon 30 minuta, reakciona smeša je ohlađena na -78 °C i alil bromid (0,398 mL, 4,60 mmol) je dodat polako, uz održavanje temperature na ili ispod -68 °C. Reakciona smeša je ostavljena da se ugreje kako se ledeno kupatilo zagrevalo. Nakon 16 časova, temperatura reakcione smeše bila je 18 °C. Reakcija je zaustavljena MeOH (0,5 mL), isprana sa 10 mL 50% vodenog rastvora soli/vode, vodenog rastvora soli, osušena (Na2SO4), tečnost je odlivena i smeša je koncentrovana u vakuumu kako bi se dobilo žuto ulje. Prečišćavanjem fleš hromatografijom na silika gelu (eluent: 5-15% EtOAc/heksana, gradijentna elucija) dobijeno je naslovno jedinjenje.
Korak E.2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hloro-4-fluorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-izopropil-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1997] Rastvor kalijum permanganata (0,341 g, 2,155 mmol) u vodi (2 mL) dodat je u rastvor (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hloro-4-fluorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-izopropil-3-metilpiperidin-2-ona (0,312 g, 0,718 mmol; primer 368, korak D) i tetrabutilamonijum hlorid hidrata (0,021 g, 0,072 mmol) u DCM-u (2 mL) na 0 °C. Nakon 5 minuta, reakciona smeša je udaljena iz ledenog kupatila i mešana na st. Nakon 2 časa na st, reakciona smeša je razblažena vod. natrijum bisulfitom. Ovaj rastvor je proceđen, a zatim ekstrahovan pomoću DCM tri puta. Spojeni organski slojevi su sakupljeni, isprani sa 50 mL 10% natrijum bisulfita, vodenim rastvorom soli, osušeni (MgSO4), proceđeni i koncentrovani u vakuumu kako bi obezbedili žuto ulje. Prečišćavanjem fleš hromatografijom na silika gelu pomoću kolone od 24 g i uz eluciju sa 0 do 50% IPA/heksana dobijene su frakcije koje su sadržale željeni proizvod i nečistoću. Nakon stajanja preko noći, željeni proizvod je kristalizovan u obliku bezbojnih prizmi i odvojen vakuumskom filtracijom kako bi se obezbedilo naslovno jedinjenje.
[1998]<1>H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1,25 (d, J= 6,8 Hz, 3 H), 1,26 (d, J= 6,8 Hz, 3 H), 1,40 (s, 3 H), 2,00 (dd, J= 3,4 i 13,9 Hz, 1 H), 2,09 (dd, J= 11,9 i 13,7 Hz, 1 H), 2,67 (d, J= 15,4 Hz, 1 H), 3,02 (dt, J= 3,2 i 9,3 Hz, 1 H), 3,03 (d, J= 15,4 Hz, 1 H), 3,41 (m, 1 H), 4,41 (d, J= 9,0 Hz, 1 H), 6,70-6,73 (m, 1 H), 6,95-6,99 (m, 3 H), 7,06 (dd, J= 2,5 i 6,9 Hz, 1 H), 7,28 (d, J= 9,5 Hz, 2 H); Maseni spektar (ESI) m/z = 452,2 [M H]<+>.
PRIMER 369
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hloro-5-fluorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-izopropil-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[1999]
Korak A. (SR,6S)-5-(3-Hloro-5-fluorofenil)-6-(4-hlorofenil)piperidin-2-on
[2000]
[2001] Naslovno jedinjenje dobijeno je pomoću 2-(3-hloro-5-fluorofenil)sirćetne kiseline u skladu sa procedurama opisanim u primeru 1, koraci A-E. Pojedinačni enantiomeri su razdvojeni hiralnom HPLC (150 × 50 mm Chiralpak<®>AD-H kolona (Chiral Technologies, Inc., West Chester, PA, SAD) pomoću 50 g/min metanola (20 mM NH3) 130 g/min CO2na Thar 350 SFC (Thar Technologies, Inc., Pittsburg, PA)). [α]D= 114° (T = 23 °C, c = 4,0, CHCl3).
Korak B. Hidrohlorid (4R,5S)-5-amino-4-(3-hloro-5-fluorofenil)-5-(4-hlorofenil)pentanske kiseline [2002]
[2003] Naslovno jedinjenje dobijeno je iz (SR,6S)-5-(3-hloro-5-fluorofenil)-6-(4-hlorofenil)piperidin-2-ona (primer 369, korak A) pomoću procedure opisane u primeru 368, korak B.
Korak C. (SR,6S)-5-(3-Hloro-5-fluorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-izopropilpiperidin-2-on
[2004]
[2005] Naslovno jedinjenje dobijeno je iz hidrohlorida (4R,5S)-5-amino-4-(3-hloro-5-fluorofenil)-5-(4-hlorofenil)pentanske kiseline (primer 369, korak B) pomoću procedure opisane u primeru 368, korak C.
Korak D. (3S,5R,6S)-5-(3-Hloro-5-fluorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-izopropil-3-metilpiperidin-2-on i (3R,5R,6S)-5-(3-hloro-5-fluorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-izopropil-3-metilpiperidin-2-on
[2006]
[2007] Rastvor (SR,6S)-5-(3-hloro-5-fluorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-izopropilpiperidin-2-ona (0,400 g, 1,052 mmol; primer 369, korak C) rastvoren je u benzenu te je rastvarač udaljen u vakuumu tri puta. Dobijeno ulje je rastvoreno u anhidrovanom 2-metilTHF (2 mL) te je gas evakuisan barbotiranjem argona kroz rastvor u toku 15 minuta uz hlađenje do -15 °C. Dodat je LHMDS (1,0 M u THF-u) (1,315 ml, 1,315 mmol) i rastvor je postao žut. Nakon 10 minuta, u kapima je dodat jodometan (0,069 ml, 1,104 mmol) uz održavanje temperature ispod -10 °C. Četrdeset minuta kasnije, reakciona smeša je zaustavljena zas. vod. NH4Cl i zagrejana do st. Slojevi su razdvojeni te je vodeni sloj ekstrahovan pomoću EtOAc dva puta. Organski slojevi su sakupljeni, isprani vodenim rastvorom soli, osušeni (Na2SO4), tečnost je odlivena te su koncentrovani u vakuumu kako bi se dobilo narandžasto ulje. Prečišćavanjem fleš hromatografijom na silika gelu pomoću kolone od 24 g i uz eluciju sa 10 do 30% EtOAc/heksana dobijena je 96:4 smeša (3S,5R,6S)-5-(3-hloro-5-fluorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-izopropil-3-metilpiperidin-2-ona i (3R,5R,6S)-5-(3-hloro-5-fluorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-izopropil-3-metilpiperidin-2-ona u obliku bezbojnog sirupa.
Korak E. (3S,5R,6S)-3-Alil-5-(3-hloro-5-fluorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-izopropil-3-metilpiperidin-2-on i (3R,5R,6S)-3-alil-5-(3-hloro-5-fluorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-izopropil-3-metilpiperidin-2-on
[2008]
[2009] Iz rastvora (3S,SR,6S)-5-(3-hloro-5-fluorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-izopropil-3-metilpiperidin-2-ona i (3R,5R,6S)-5-(3-hloro-5-fluorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-izopropil-3-metilpiperidin-2-ona (0,320 g, 0,812 mmol; primer 369, korak D) u anhidrovanom 2-metilTHF (1,5 mL) evakuisan je gas barbotiranjem argona kroz rastvor u toku 15 minuta i potom je ohlađen do -15 °C. Polako je dodat sveže dobijen LDA (1,22 mmol) u 2-metil-THF-u (1,5 mL) uz održavanje temperature na ili ispod -14 °C. Nakon 30 minuta na -15 °C reakciona smeša je ohlađena do -74 °C i polako je dodat alil bromid (0,176 ml, 2,029 mmol) uz održavanje temperature ispod -70 °C. Nakon 2 časa, dodat je dodatni alil bromid (0,176 ml, 2,029 mmol) i reakciona smeša je ostavljena da se ugreje do st. Reakcija je zaustavljena zas. vod. NH4Cl te su slojevi razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan pomoću EtOAc dva puta, a organski slojevi su sakupljeni, isprani vodenim rastvorom soli, osušeni (Na2SO4), tečnost je odlivena te su koncentrovani u vakuumu kako bi se obezbedilo bledožuto ulje. Prečišćavanjem fleš hromatografijom na silika gelu pomoću kolone od 24 g i uz eluciju sa 0 do 50% acetona/heksana dobijeno je bezbojno ulje kao 3,3:1 smeša (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hloro-5-fluorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-izopropil-3-metilpiperidin-2-ona i (3R, 5R, 6S)-3-alil-5-(3-hloro-5-fluorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-izopropil-3-metilpiperidin-2-ona.
Korak F.2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hloro-5-fluorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-izopropil-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[2010] U rastvor (3 S, 5R,6S)-3 -alil-5-(3 -hloro-5 -fluorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-izopropil-3-metilpiperidin-2-ona i (3R,5R,6S)-3-alil-5-(3-hloro-5-fluorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-izopropil-3-metilpiperidin-2-ona (0,192 g, 0,442 mmol; primer 369, korak E) i NaIO4(97 mg) u EtOAc (1 mL), ACN (1 mL) i vodi (2 mL) na st dodat je rutenijum(III) hlorid hidrat (2,19 mg, 9,72 µmol). Nakon 3 minuta dodat je NaIO4(97 mg). Preostale dve porcije NaIO4(svaka od po 97 mg) dodate su nakon tri odnosno šest minuta. Nakon 30 minuta, reakciona smeša je proceđena i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan pomoću EtOAc dva puta, a organski slojevi su sakupljeni, isprani 10% vod. NaHSO3, vodenim rastvorom soli, osušeni (Na2SO4), tečnost je odlivena te su koncentrovani u vakuumu kako bi se dobilo ulje boje peska. Prečišćavanjem fleš hromatografijom na silika gelu pomoću kolone od 24 g i uz eluciju sa 5 do 30% (15% MeOH/acetona)/heksana dobijena je 3,3:1 smeša 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hloro-5-fluorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-izopropil-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetne kiseline i 2-((3S,5R,6S)-5-(3-hloro-5-fluorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-izopropil-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetne kiseline (170 mg, 85%). Pojedinačni izomeri su razdvojeni hiralnom HPLC (2 × (250 mm × 30 mm) Chiralpak<®>AD-H kolona (Chiral Technologies, Inc., West Chester, PA, SAD) sa 20 g/min metanola (20 mM NH3) 80 g/min CO2na Thar 350 SFC (Thar Technologies, Inc., Pittsburg, PA)) kako bi se obezbedilo naslovno jedinjenje.
[2011]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1,26 (d, J= 6,9 Hz, 3 H), 1,27 (d, J= 6,7 Hz, 3H), 1,38 (s, 3 H), 1,99-2,11 (m, 2 H), 2,65 (d, J= 15,7 Hz, 1 H), 3,02 (d, J= 15,7 Hz, 1 H), 3,30 (dt, J= 2,2 i 8,8 Hz, 1 H), 3,46 (m, 1 H), 4,48 (d, J= 8,8 Hz, 1 H), 6,57 (dt, J= 1,8 i 9,2 Hz, 1 H), 6,79 (s, 1 H), 6,97 (dt, J= 2,2 i 8,4 Hz, 1 H), 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,30 (d, J= 8,6 Hz, 2 H); Maseni spektar (ESI) m/z = 452,2 [M H]<+>.
PRIMER 370
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hloro-5-fluorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(etilsulfonamido)butan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[2012]
Korak A. (3S,5R,6S)-3-Alil-1-((S)-1-((terc-butildifenilsilil)oksi)butan-2-il)-5-(3-hloro-5-fluorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metilpiperidin-2-on
[2013]
[2014] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u primeru 163, korak E zamenjujući 2-(3-hlorofenil sirćetnu kiselinu 2-(3-hloro-5-fluorofenil)sirćetnom kiselinom u primeru 1, korak A.
Korak B. (3S,5R,6S)-3-Alil-5-(3-hloro-5-fluorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-hidroksibutan-2-il)-3-metilpiperidin-2-on
[2015]
[2016] U rastvor (3S,SR,6S)-3-alil-1-((S)-1-((terc-butildifenilsilil)oksi)butan-2-il)-5-(3-hloro-5-fluorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metilpiperidin-2-ona (2,15 g, 3,06 mmol; primer 370, korak A) u THF-u (30,6 ml) na st dodat je TBAF (1,0 M u THF-u) (6,12 ml, 6,12 mmol). Svetložuta smeša je mešana na st preko noći. Smeša je razblažena pomoću vode i EtOAc. Organski sloj je ispran vodenim rastvorom soli, osušen preko Na2SO4, proceđen te je filtrat koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (40 g kolona; eluent: 0 do 50% EtOAc u heksanima), dajući naslovno jedinjenje.
Korak C. N-((S)-2-((3S,SR,6S)-3-Alil-5-(3-hloro-5-fluorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)butil)etansulfonamid
[2017]
[2018] (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hloro-5-fluorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-hidroksibutan-2-il)-3-metilpiperidin-2-on (100 mg, 0,215 mmol; primer 370, korak B) i etansulfonamid (70,5 mg, 0,646 mmol) spojeni su procedurom kao što je opisana u primeru 180, korak C kako bi se obrazovalo naslovno jedinjenje, koje je izolovano nakon hromatografije na silika gelu (4 g kolona; eluent 0 do 50% EtOAc/heksana) u obliku beličaste čvrste supstance.
Korak D.2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hloro-5-fluorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(etilsulfonamido)butan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[2019] U rastvor N-((S)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hloro-5-fluorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)butil)etansulfonamida (primer 370, korak C , 120 mg, 0,216 mmol) u EtOAc:MeCN:vodi (1,450 mL) (2 / 2 / 3) na st polako je dodat natrijum perjodat (185 mg, 0,864 mmol). Potom je dodat rutenijum hlorid hidrat (1,071 mg, 4,75 µmol). Smeša je žustro mešana na st 2 h. Potom je smeša proceđena te je čvrsta supstanca isprana pomoću EtOAc. Filtrat je ekstrahovan pomoću EtOAc 2x.
Spojeni organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, proceđeni te je filtrat koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen reverzno-faznom preparatornom HPLC (kolona: Gemini<™>Prep C185 um kolona; Phenomenex, Torrance, CA; eluent: 0 do 100% MeCN 0,1% TFA u vodi 0,1% TFA, u toku 20 minuta), dajući naslovno jedinjenje.
[2020]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,53 (t, J=7,6 Hz, 3 H) 1,40 (t, J=7,3 Hz, 3 H) 1,46 - 1,56 (m, 4 H) 1,80 - 1,94 (m, 1 H) 1,96 - 2,00 (m, 2 H) 2,36 (t, J=13.9 Hz, 1 H) 2,77 (d, J=14,9 Hz, 1 H) 2,97 (d, J=14,9 Hz, 1 H) 3,02 - 3,21 (m, 5 H) 4,61 (br s, 1 H) 4,81 (d, J=10,6 Hz, 1 H) 6,62 - 6,69 (m, 1 H) 6,79 (t, J=1,8 Hz, 1 H) 6,90 (dt, J=8,3, 2,1 Hz, 1 H) 7,07 (br s, 2 H) 7,24 - 7,30 (m, 2 H); Maseni spektar (ESI) m/z = 573 (M+1).
PRIMER 371
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hloro-5-fluorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-1-((S)-1-(N-metiletilsulfonamido)butan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[2021]
[2022] U rastvor 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hloro-5-fluorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(etilsulfonamido)butan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetne kiseline (primer 370, korak D, 26,6 mg, 0,046 mmol) u DMF-u (464 µl) na st dodata je disperzija 60% natrijum hidrida u mineralnom ulju (5,57 mg, 0,139 mmol). Siva kaša je mešana na st 30 min, a potom je dodat jodometan (5,80 µl, 0,093 mmol). Smeša je mešana na st 1 h. Smeša je zaustavljena 1 M HCl i razblažena pomoću EtOAc. Vodeni sloj je ekstrahovan pomoću EtOAc 2 x. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, proceđen te je filtrat koncentrovan. Ostatak je prečišćen reverzno-faznom preparatornom HPLC (kolona: Gemini<™>Prep C1810 um kolona; Phenomenex, Torrance, CA; eluent: 0 do 100% MeCN 0,1% TFA u vodi 0,1% TFA, u toku 20 minuta), dajući naslovno jedinjenje.
[2023]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,50 (t, J=7,5 Hz, 3 H) 1,38 (t, J=7,4 Hz, 3 H) 1,52 (s, 3 H) 1,57-1,63 (m, 1 H) 1,85 - 2,00 (m, 2 H) 2,46 (t, J=13,9 Hz, 1 H) 2,66-2,89 (m, 6 H) 2,94 - 3,16 (m, 4 H) 4,31 (dd, J=13,7, 10,8 Hz, 1 H) 4,81 (d, J=10,8 Hz, 1 H) 6,59 (br s, 1 H) 6,69 (dt, J=9,1, 2,1 Hz, 1 H) 6,80 (t, J=1,8 Hz, 1 H) 6,91 (dt, J=8,3, 2,0 Hz, 1 H) 7,01 (br s, 1 H) 7,29 (br s, 2 H); Maseni spektar (ESI) m/z = 587 (M+1).
PRIMER 372
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hloro-5-fluorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-1-((S)-1-(metilsulfonil)butan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[2024]
Korak A. (3S,5S,6R,8S)-8-Alil-6-(3-hloro-5-fluorofenil)-5-(4-hlorofenil)-3-etil-8-metil-2,3,5,6,7,8-heksahidrooksazolo[3,2-a]piridin-4-jum metansulfonat
[2025]
[2026] Naslovno jedinjenje dobijeno je iz (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hloro-5-fluorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-hidroksibutan-2-il)-3-metilpiperidin-2-ona (primer 370, korak B) procedurom sličnom onoj koja je opisana u primeru 322, korak A.
Korak B. (3S,5R,6S)-3-Alil-5-(3-hloro-5-fluorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-l-((S)-1-(metilsulfonil)butan-2-il)piperidin-2-on
[2027]
[2028] U rastvor (3S,5S,6R,8S)-8-alil-6-(3-hloro-5-fluorofenil)-5-(4-hlorofenil)-3-etil-8-metil-2,3,5,6,7,8-heksahidrooksazolo[3,2-a]piridin-4-jum metansulfonata (primer 372, korak A, 100 mg, 0,184 mmol) u MeCN (1,8 mL) dodata je metansulfinska kiselina, natrijumska so (56,5 mg, 0,553 mmol). Smeša je zagrevana do 114 °C. Nakon zagrevanja u toku 24 časa, smeša je ohlađena do sobne temperature i mešana 2 dana. Smeša je preraspodeljena između EtOAc i vod. NH4Cl. Organski sloj je ispran vodenim rastvorom soli, osušen preko Na2SO4, proceđen te je filtrat koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (eluent: 20 do 60% EtOAc/heksana, gradijentna elucija), dajući naslovno jedinjenje.
Korak C.2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hloro-5-fluorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-1-((S)-1-(metilsulfonil)butan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[2029] U rastvor (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hloro-5-fluorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-1-((S)-1-(metilsulfonil)butan-2-il)piperidin-2-ona (primer 372, korak B, 58 mg, 0,110 mmol) u acetonitrilu (1,0 mL), EtOAc (1,0 mL) i vodi (1,5 mL) dodat je rutenijum(III) hlorid hidrat (0,55 mg, 2,42 µmol) i natrijum perjodat (144 mg, 0,672 mmol). Nakon 2 časa, smeša je preraspodeljena između vode i EtOAc. Organski sloj je ispran vodenim rastvorom soli, osušen preko Na2SO4, proceđen te je filtrat koncentrovan. Ostatak je prečišćen preparativnom tankoslojnom hromatografijom na silika gelu (eluent: 10% MeOH/DCM) kako bi se obezbedilo naslovno jedinjenje.
[2030]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,43 (t, J=7,5 Hz, 3 H) 1,48 (s, 3 H) 1,64 (br s, 1 H) 1,91 (dd, J=13,7, 2,4 Hz, 1 H) 2,06 - 2,22 (m, 1 H) 2,33 (t, J=13,8 Hz, 1 H) 2,76 (d, J=15,1 Hz, 1 H) 2,90 (d, J=12,1 Hz, 1 H) 2,94 - 3,03 (m, 4 H) 3,13 (t, J=11 Hz, 1 H) 3,33 (t, J=9,7 Hz, 1 H) 4,22 (t, J=12,3 Hz, 1 H) 4,88 (d, J=10,8 Hz, 1 H) 6,61 (d, J=9,2 Hz, 1 H) 6,75 (s, 1 H) 6,89 (dt, J=8,3, 1,9 Hz, 1 H) 7,12 (br s, 2 H) 7,21 -7,35 (m, 2 H). Maseni spektar (ESI) m/z = 544,0 (M 1).
[2031] Primeri 373 do 375 dobijeni su iz (3S,5S,6R,8S)-8-alil-6-(3-hloro-5-fluorofenil)-5-(4-hlorofenil)-3-etil-8-metil-2,3,5,6,7,8-heksahidrooksazolo[3,2-a]piridin-4-jum metansulfonata (primer 372, korak A) procedurom sličnom onima koje su opisane bilo u primeru 317 ili primeru 372, uz upotrebu ekvivalentne količine odgovarajućeg reagensa u koraku B. Primer 376 dobijen je iz (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hloro-5-fluorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-hidroksibutan-2-il)-3-metilpiperidin-2-ona (primer 370, korak B) procedurom sličnom onoj koja je opisana u primeru 278, uz upotrebu ekvivalentne količine odgovarajućeg tiola u koraku A.
PRIMER 373
2-((3R,SR,6S)-5-(3-Hloro-5-fluorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(etilsulfonil)butan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[2032]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,42 (t, J=7,5 Hz, 3 H) 1,45 (t, J=7,5 Hz, 3 H) 1,49 (s, 3 H) 1,65 (br s, 1 H) 1,90 (dd, J=13,7, 2,4 Hz, 1 H) 2,06 - 2,21 (m, 1 H) 2,35 (t, J=13,8 Hz, 1 H) 2,73 -2,82 (m, 2 H) 2,98 (d, J=15,1 Hz, 1 H) 3,01 - 3,08 (m, 2 H) 3,13 (t, J=11,0 Hz, 1 H) 3,34 (t, J=10,2 Hz, 1 H) 4,13 (t, J=12,1 Hz, 1 H) 4,92 (d, J=10,8 Hz, 1 H) 6,62 (d, J=9,2 Hz, 1 H) 6,75 (s, 1 H) 6,89 (dt, J=8,4, 2,0 Hz, 1 H) 7,12 (br s, 2 H) 7,21 - 7,34 (m, 2 H). Maseni spektar (ESI) m/z = 558,0 (M 1).
PRIMER 374
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hloro-5-fluorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(ciklopropilsulfonil)butan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[2033]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,43 (t, J=7,6 Hz, 3 H) 1,05 - 1,15 (m, 2 H) 1,25 - 1,33 (m, 2 H) 1,38 - 1,54 (m, 4 H) 1,90 (dd, J=13,8, 2,8 Hz, 1 H) 2,07 - 2,21 (m, 1 H) 2,34 (t, J=13,8 Hz, 1 H) 2,42 (tt, J=8,0, 4,8 Hz, 1 H) 2,76 (d, J=15,1 Hz, 1 H) 2,88 - 3,01 (m, 2 H) 3,13 (ddd, J=13,4, 10,8, 2,5 Hz, 1 H) 3,31 (t, J=10,4 Hz, 1 H) 4,20 (dd, J=13,5, 11,2 Hz, 1 H) 4,90 (d, J=10,8 Hz, 1 H) 6,61 (dt, J=9,0, 2,0 Hz, 1 H) 6,74 (s, 1 H) 6,88 (dt, J=8,4, 2,1 Hz, 1 H) 7,11 (br s, 2 H) 7,21 - 7,34 (m, 2 H). Maseni spektar (ESI) m/z = 570,0 (M 1).
PRIMER 375
2-((3R,SR,6S)-1-((S)-1-(terc-Butilsulfonil)butan-2-il)-5-(3-hloro-5-fluorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[2034] Sirovi proizvod je prečišćen pomoću SFC 20 mL/min; 30 × 250 mm Chiralpak<®>IC kolona (Chiral Technologies, Inc., West Chester, PA, SAD) uz upotrebu metanola (20 mM NH3)/CO2kao eluenta na Thor SFC (Thor Technologies, Inc. Pittsburg, PA) kako bi se obezbedilo naslovno jedinjenje.
[2035]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,41 (t, J=7,5 Hz, 3 H) 1,38 - 1,68 (m, 13 H) 1,88 (dd, J=13,7, 2,5 Hz, 1 H) 2,06 - 2,26 (m, 1 H) 2,38 (t, J=13,8 Hz, 1 H) 2,73 (d, J=15.5 Hz, 1 H) 2,80
(d, J=13,5 Hz, 1 H) 3,01 (d, J=15,3 Hz, 1 H) 3,11 (t, J=11,8 Hz, 1 H) 3,33 (t, J=10,4 Hz, 1 H) 4,03 (dd, J=13,0, 11,3 Hz, 1 H) 4,97 (d, J=10,8 Hz, 1 H) 6,63 (d, J=9,2 Hz, 1 H) 6,75 (s, 1 H) 6,89 (d, J=8,4 Hz, 1 H) 7,14 (br s, 2 H) 7,25 - 7,36 (m, 2 H). Maseni spektar (ESI) m/z = 586,0 (M 1).
PRIMER 376
2-((3R,SR,6S)-5-(3-Hloro-5-fluorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(izopropilsulfonil)butan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[2036] Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom tankoslojnom hromatografijom na silika gelu (eluent: 10% MeOH/DCM), nakon čega je usledilo prečišćavanje reverzno-faznom preparatornom HPLC (kolona: Gemini<™>Prep Cis 10 um kolona; Phenomenex, Torrance, CA; eluent: 0 do 100% MeCN 0,1% TFA u vodi 0,1% TFA, u toku 20 minuta), dajući naslovno jedinjenje.
[2037]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,41 (t, J=7,5 Hz, 3 H) 1,34 - 1,55 (m, 10 H) 1,88 (dd, J=13,8, 2,6 Hz, 1 H) 2,07 - 2,24 (m, 1 H) 2,38 (t, J=13,8 Hz, 1 H) 2,68-2,81 (m, 2 H) 3,01 (d, J=15,5 Hz, 1 H) 3,06 - 3,18 (m, 2 H) 3,35 (t, J=10,2 Hz, 1 H) 4,08 (dd, J=13,1, 11,5 Hz, 1 H) 4,95 (d, J=10,8 Hz, 1 H) 6,63 (d, J=9,0 Hz, 1 H) 6,75 (s, 1 H) 6,89 (dt, J=8,2, 2,0 Hz, 1 H) 7,14 (br s, 2 H) 7,24 - 7,37 (m, 2 H).
Maseni spektar (ESI) m/z = 572,0 (M 1).
PRIMER 377
(Referentni primer - ne čini deo predmeta za koji se traži zaštita)
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(5-hloropiridin-2-il)-1-((S)-1-(etilsulfonil)butan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[2038]
Korak A. (3S,SR,6S)-3-Alil-5-(3-hlorofenil)-6-(5-hloropiridin-2-il)-1-((S)-1-(etiltio)butan-2-il)-3-metilpiperidin-2- on
[2039]
[2040] (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(5-hloropiridin-2-il)-1-((S)-1-hidroksibutan-2-il)-3-metilpiperidin-2-on (primer 99, korak L, 100 mg, 0,224 mmol) je azeotropiran tri puta u benzenu na rotirajućem uparivaču. Ostatak je rastvoren u toluenu i prebačen u reakcioni sud. Sud je potom pročišćen argonom. Dodat je etantiol (33,1 µl, 0,447 mmol), a zatim i cijanometilentributilfosforan (216 µl, 0,894 mmol). Sud je hermetički zatvoren te je rastvor zagrevan do 100° C 4 h. Reakciona smeša je razblažena pomoću DCM (10 ml) i u čisti višak tiola je dodat Si-maleimid (Silicycle, 2,1 g; 0,66 mmol/g; 40-63 mikrona). Nakon oko 1 h mešanja, smeša je proceđena te je silika gel ispran pomoću DCM. Filtrat je koncentrovan na rotirajućem uparivaču. Ostatak je rastvoren u DCM-u i nanet direktno na suvu Redisep<®>kolonu sa zlatnom kapom od 12 g (Teledyne Isco, Lincoln, NE). Kolona je eluirana gradijentom od 0 do 5% MeOH:DCM. Frakcije koje su sadržale željeni proizvod su spojene i koncentrovane, dajući naslovno jedinjenje u obliku bezbojnog filma.
Korak B.2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(5-hloropiridin-2-il)-1-((S)-1-(etilsulfonil)butan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[2041] (3S,5R,6S)-3-Alil-5-(3-hlorofenil)-6-(5-hloropiridin-2-il)-1-((S)-1-(etiltio)butan-2-il)-3-metilpiperidin-2-on (primer 377, korak A) je preveden u naslovno jedinjenje procedurom sličnom onoj koja je opisana u primeru 372, korak C.
[2042]<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8,65 (d, J= 2,3 Hz, 1 H), 7,48 (dd, J= 2,4, 8,1 Hz, 1 H), 7,16 - 7,07 (m, 2 H), 6,98 (s, 1 H), 6,92 - 6,86 (m, 2 H), 5,00 (d, J= 10,2 Hz, 1 H), 4,25 - 4,16 (m, 1 H), 3,57 - 3,46 (m, 1 H), 3,26 (br s, 1 H), 3,15 (d, J = 15,3 Hz, 1 H), 3,10 - 3,01 (m, 2H), 2,91 (d, J = 15,5 Hz, 1 H), 2,80 (d, J = 11,7 Hz, 1 H), 2,36 (t, J = 13,9 Hz, 1 H), 2,04 - 1,90 (m, 2 H), 1,50 - 1,40 (m, 7 H), 0,38 (t, J= 7,0 Hz, 3 H); Maseni spektar (ESI) m/z = 541,2 [M+H]<+>.
PRIMER 378
2-((3R, SR, 6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-1-((S)-1-((S)-morfolin-2-il)propil)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina, TFA so ili 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-1-((S)-1-((R)-morfolin-2-il)propil)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina, TFA so
Korak A. (S)-terc-Butil 2-((S)-1-hidroksipropil)morfolin-4-karboksilat i (R)-terc-Butil 2-((S)-1-hidroksipropil)morfolin-4-karboksilat i (S)-terc-Butil 2-((R)-1-hidroksipropil)morfolin-4-karboksilat i (R)-terc-Butil 2-((R)-1-hidroksipropil)morfolin-4-karboksilat
[2044]
[2045] U rastvor (rac)-terc-butil 2-formilmorfolin-4-karboksilata (0,996 g, 4,63 mmol) (Tyger Scientific Inc., Ewing, NJ, SAD) u THF-u (25 mL) na st dodat je rastvor 3,0 M etilmagnezijum bromida u dietil etru (1,851 mL, 5,55 mmol) u kapima. Nakon 4 h, smeša je zaustavljena zas. vod. rastvorom NH4Cl. Smeša je ekstrahovana pomoću EtOAc. Organski slojevi su isprani vodenim rastvorom soli, osušeni preko Na2SO4, proceđeni te je filtrat koncentrovan kako bi se dobila smeša naslovnih jedinjenja.
Korak B. (S)-terc-butil 2-((S)-1-(((4-bromofenil)sulfonil)oksi)propil)morfolin-4-karboksilat i (R)-tercbutil 2-((S)-1-(((4-bromofenil)sulfonil)oksi)propil)morfolin-4-karboksilat i (S)-terc-butil 2-((R)-1-(((4-bromofenil)sulfonil)oksi)propil)morfolin-4-karboksilat i (R)-terc-butil 2-((R)-1-(((4-bromofenil)sulfonil)oksi)propil)morfolin-4-karboksilat
[2046]
[2047] U rastvor smeše dijastereomera iz primera 378, korak A (509 mg, 2,075 mmol;) u DCM-u (6,9 mL) dodati su DMAP (558 mg, 4,56 mmol) i 4-bromobenzensulfonil hlorid (795 mg, 3,11 mmol). Nakon 18 h mešanja, smeša je preraspodeljena između EtOAc i vode. Organski sloj je ispran vodenim rastvorom soli, osušen preko Na2SO4, proceđen te je filtrat koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (40 g kolona, eluent: 5 do 30% EtOAc/heksana) kako bi se dobila smeša naslovnih jedinjenja.
Korak C. (S)-terc-butil 2-((S)-1-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)propil)morfolin-4-karboksilat i (R)-terc-butil 2-((S)-1-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofeni1)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)propil)morfolin-4-karboksilat i (S)-terc-butil 2-((R)-1-((3S,SR,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)propil)morfolin-4-karboksilat i (R)-terc-butil 2-((R)-1-((3S,SR,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)propil)morfolin-4-karboksilat
[2048]
[2049] Dijastereomerni brosilati (primer 377, korak B, 124 mg, 0,267 mmol) rastvoreni su u toluenu i koncentrovani u vakuumu dva puta. Dodat je dioksan (1 mL), a zatim i natrijum terc-butoksid (25,7 mg, 0,267 mmol). Smeša je zagrevana na 85 °C tokom 2 dana. Smeša je preraspodeljena između EtOAc i razblaženog vod. rastvora NH4Cl. Organski sloj je ispran vodenim rastvorom soli, osušen preko Na2SO4, proceđen te je filtrat koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (4 g kolona, eluent: 5 do 35% EtOAc/heksana) kako bi se dobila smeša naslovnih jedinjenja.
Korak D.2-((3R,SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-1-((S)-1-((S)-morfolin-2-il)propil)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina, TFA so ili 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-1-((S)-1-((R)-morfolin-2-il)propil)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina, TFA so
[2050] Smeša dijastereomera dobijena u primeru 377, korak C (100 mg, 0,166 mmol) rastvorena je u THF-u (1 mL). Dodavana je voda (oko 0,5 mL) dok rastvor nije postao zamućen. t-BuOH je dodavan dok rastvor nije postao bistar. Dodat je NMO (29,2 mg, 0,249 mmol), a zatim i 4% vod. rastvor osmijum tetroksida (5,28 µl, 0,831 µmol). Nakon 18 h mešanja dodato je još 3 kapi 4% vod. rastvora OsO4. Nakon 4 h mešanja, dodato je 0,20 mL Džonsovog reagensa. Nakon 2 dana, smeša je preraspodeljena između vod. NaHCO3i DCM. Vodeni sloj je ekstrahovan pomoću DCM i EtOAc. Spojeni organski slojevi su isprani vodenim rastvorom soli, osušeni preko Na2SO4, proceđeni te je filtrat koncentrovan. Smeša je mešana u DCM-u (3 mL) i TFA (1 mL, 12,98 mmol) 25 minuta te je koncentrovana. Ostatak je prečišćen reverznofaznom preparativnom HPLC (kolona: Gemini-NX C18Sum kolona; Phenomonex, Torrance, CA; eluent: 30 do 50% MeCN 0,1% TFA u vodi 0,1% TFA u toku 20 minuta) kako bi se obezbedila tri od četiri moguća dijastereomera naslovnog jedinjenja. Od ovih dijastereomera, prvi se eluira primer 378.
[2051]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,33 (t, J=7,5 Hz, 3 H) 1,30 - 1,42 (m, 1 H) 1,47 (s, 3 H) 1,68 - 1,82 (m, 1 H) 1,82 - 1,91 (m, 1 H) 2,19 - 2,26 (m, 2 H) 2,56 - 2,64 (m, 3 H) 2,68-2,87 (m, 1 H) 3,03 (d, J=12,3 Hz, 1 H) 3,07 - 3,33 (m, 2 H) 3,54 - 3,76 (m, 1 H) 3,76 - 3,99 (m, 1 H) 4,25 - 4,36 (m, 1 H) 4,51 (d, J=10,6 Hz, 1 H) 4,57 - 4,71 (m, 1 H) 6,70 (d, J=7,8 Hz, 1 H) 7,00 (t, J=1,9 Hz, 1 H) 7,14 (t J=7,6 Hz, 1 H) 7,21 (d, J=8,0 Hz, 1 H) 7,28 - 7,32 (m, 4 H) 8,13 (br s, 1 H) 11,54 (br s, 1 H). Maseni spektar (ESI) m/z = 519,1 (M 1).
PRIMER 379
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-1-((R)-1-((S)-morfolin-2-il)propil)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina, TFA so ili 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-1-((R)-1-((R)-morfolin-2-il)propil)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina, TFA so
[2053] Daljom elucijom HPLC kolone u primeru 378, korak D dobijeno je jedno od naslovnih jedinjenja kao izomer koji se drugi eluira.
[2054]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,93 - 1,11 (m, 3 H) 1,39 - 1,58 (m, 3 H) 1,62-1,78 (m, 1 H) 1,79 - 1,92 (m, 1 H) 1,93 - 2,02 (m, 1 H) 2,16 - 2,29 (m, 1 H) 2,55 - 2,70 (m, 2 H) 2,73 - 3,00 (m, 2 H) 3,03 - 3,24 (m, 2 H) 3,26 - 3,44 (m, 2 H) 3,45 - 3,54 (m, 1 H) 3,60 - 3,67 (m, 1 H) 3,75 - 3,97 (m, 1 H) 4,30 -4,47 (m, 2 H) 6,73 (d, J=7,4 Hz, 1 H) 6,98 (br s, 1 H) 7,11 (t, J=8,0 Hz, 1 H) 7,17 (d, J=8,0 Hz, 1 H) 7,23 -7,33 (m, 4 H) 8,99 (br s, 1 H) 9,96 (br s, 1 H). Maseni spektar (ESI) m/z = 519,1 (M 1).
PRIMER 380
2-((3R,SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-1-((R)-1-((R)-morfolin-2-il)propil)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina, TFA so ili 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-1-((R)-1-((S)-morfolin-2-il)propil)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina, TFA so
[2056] Daljom elucijom iz HPLC kolone u primeru 378 dobijeno je drugo od naslovnih jedinjenja (u odnosu na primer 379) kao izomer koji se treći eluira.
[2057]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1,10 (t, J=7,5 Hz, 3 H) 1,47 (s, 3 H) 1,83 - 1,93 (m, 1 H) 1,98 - 2,09 (m, 2 H) 2,15 - 2,32 (m, 2 H) 2,59 - 2,64 (m, 1 H) 2,66 - 2,72 (m, 2 H) 2,73-2,85 (m, 2 H) 3,23 (d, J=13,3 Hz, 1 H) 3,43 (t, J=12,2 Hz, 1 H) 3,66 (t, J=11,7 Hz, 1 H) 3,77-3,92 (m, 2 H) 4,34 (t, J=8,1 Hz 1 H) 4,41 (d, J=10,6 Hz, 1 H) 6,73 (d, J=7,6 Hz 1 H) 6,96 (br s, 1 H) 7,08 (t, J=8,0 Hz, 1 H) 7,13 (d, J=8,0 Hz, 1 H) 7,25 - 7,42 (m, 4 H) 9,16 (br s, 1 H) 9,43 (br s, 1 H). Maseni spektar (ESI) m/z = 519,1 (M 1).
PRIMER 381
2-((3S,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(N-metilciklopropansulfonamido)butan-2-il)-3-(2-morfolinoetil)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[2058]
Korak A. (3R,5R,6S)-3-Alil-1-((S)-1-((terc-butildifenilsilil)oksi)butan-2-il)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-(2-((4-metoksibenzil)oksi)etil)piperidin-2-on i (3S,5R,6S)-3-Alil-1-((S)-1-((tercbutildifenilsilil)oksi)butan-2-il)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-(2-((4-metoksibenzil)oksi)etil)piperidin-2-on
[2060] Naslovno jedinjenje je dobijeno iz (3R,5R,6S)-1-((S)-1-((terc-butildifenilsilil)oksi)butan-2-il)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)piperidin-2-ona (primer 127, korak A) i 1-((2-jodoetoksi)metil)-4-metoks ibenzena [J. Am. Chem. Soc., 124, 8206-8219, (2002)] procedurom sličnom onoj koja je opisana u primeru 58, korak A. Prečišćavanjem ostatka fleš hromatografijom na silika gelu (eluent: 0 do 20% EtOAc/heksana, gradijentna elucija u toku 30 min) dobijen je željeni proizvodi u obliku smeše C3 epimera.
[2061] Maseni spektar (ESI) m/z = 834,4 (M+1) i 856,4 (M+Na).
Korak B. (3R,SR,6S)-3-Alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-hidroksibutan-2-il)-3-(2-((4-metoksibenzil)oksi)etil)piperidin-2-on
[2062]
[2063] U rastvor smeše (3R,5R,6S)-3-alil-1-((S)-1-((terc-butildifenilsilil)oksi)butan-2-il)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-(2-((4-metoksibenzil)oksi)etil)piperidin-2-ona i (3S,5R,6S)-3-alil-1-((S)-1-((tercbutildifenilsilil)oksi)butan-2-il)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-(2-((4-metoksibenzil)oksi)etil)piperidin-2-ona (19,23g, 23,03 mmol; primer 381, korak A) u THF-u (92 ml) na st polako je dodat rastvor TBAF (1,0M u THF-u, 34,5 ml, 34,5 mmol). Reakcija je praćena pomoću LCMS i kada je ocenjeno da je završena, koncentrovana je pod sniženim pritiskom (bez toplote), potom razblažena u 400mL EtOAc. Dodat je HCl (1N, 150 ml). Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan pomoću EtOAc. Spojeni organski slojevi su isprani nekoliko puta vodom, osušeni preko MgSO4, oceđeni te je filtrat koncentrovan. Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu (eluent: 10 do 20% EtOAc/heksana, gradijentna elucija u toku 30 min) dobijeno je naslovno jedinjenje zajedno sa svojim C3 epimerom kao bistra, bezbojna pena. Pojedinačni steroizomeri su razdvojeni hiralnom HPLC (protok: 120 ml/min, 1g po injekciji, na Chiralcel<®>OD-H 5 cm I.D. × 50 cm, 20 µm kolona; Daicel Chemical Industries LTD, uz upotrebu 6% izopropil alkohola/heksana kao eluenta), dajući naslovno jedinjenje kao izomer koji se prvi eluira (tR= 11-23 min) kao bistro, viskozno ulje.
[2064]<1>H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,61 (t, J=7,5 Hz, 3 H) 1,33 (ddd, J=13,9, 7,8, 5,8 Hz, 1 H) 1,79 (dd, J=13,7, 2,9 Hz, 1 H) 1,94 (dt, J=14,8, 7,5 Hz, 1 H) 2,02 (s, 1 H) 2,11-2,21 (m, 3 H) 2,26 (t, J=13,6 Hz, 1 H) 2,77 (dd, J=13,3, 6 Hz, 1 H) 3,12 (br s, 1 H) 3,22 (ddd, J=13,5, 10,6, 2,8 Hz, 1 H) 3,58 (d, J=3,7 Hz, 2 H) 3,70 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 3,81 (s, 3 H) 4,35 (d, J=10,5 Hz, 1 H) 4,37 - 4,50 (m, 2 H) 5,12 -5,22 (m, 2 H) 5,75 - 5,86 (m, 1 H) 6,64 (d, J=7,8 Hz, 1 H) 6,85 (m, 2 H) 6,92 (s, 2 H) 7,06 (t, J=7,8 Hz, 1 H) 7,10 - 7,19 (m, 3 H) 7,21 (m, J=8,6 Hz, 2 H). Maseni spektar (ESI) m/z = 596,2 (M+H) i 618,2 (M+Na).
Korak C. N-((S)-2-((3R,5R,6S)-3-Alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-(2-(4-metoksibenziloksi)etil)-2-oksopiperidin-1-il)butil)-N-metilciklopropansulfonamid
[2065]
[2066] Naslovno jedinjenje dobijeno je iz (3R,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-hidroksibutan-2-il)-3-(2-(4-metoksibenziloksi)etil)piperidin-2-ona (primer 381, korak B) i N-metilciklopropansulfonamida procedurom sličnom onoj koja je opisana u primeru 179, korak A.
[2067]<1>H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,55 (br s, 3 H) 0,87 - 0,99 (m, 2 H) 1,19 (td, J=5,4, 1,6 Hz, 1 H) 1,48 - 1,65 (m, 4 H) 1,75 (dd, J=13,7, 3,2 Hz, 1 H) 1,85 (dkvin, J=14,7, 7,5 Hz, 1 H) 2,02 (s, 1 H) 2,06 - 2,11 (m, 1 H) 2,16 - 2,30 (m, 3 H) 2,52 (br s, 2 H) 2,87 (s, 1 H) 2,89 (s, 3 H) 3,20 (ddd, J=13,6, 10,7, 3,1 Hz, 1 H) 3,71 (t, J=7 Hz, 2 H) 3,81 (s, 3 H) 4,41 - 4,50 (m, 2 H) 4,66 (br s, 1 H) 5,04 - 5,12 (m, 2 H) 5,76 -5,88 (m, 1 H) 6,83 (d, J=6,9 Hz, 1 H) 6,85 - 6,90 (m, 2 H) 6,91 (s, 1 H) 7,08 - 7,20 (m, 4 H) 7,25 (s, 1 H). Maseni spektar (ESI) m/z = 713,2 (M+1) i 735,2 (M+Na).
Korak D. N-((S)-2-((3R,5R,6S)-3-Alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-(2-hidroksietil)-2-oksopiperidin-1-il)butil)-N-metilciklopropansulfonamid
[2068]
[2069] U rastvor 3,09g (4,33 mmol) N-((S)-2-((3R,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-(2-(4-metoksibenziloksi)etil)-2-oksopiperidin-1-il)butil)-N-metilciklopropansulfonamid (primer 381, korak C) u smeši DCM (82 mL) i vode (4,56 mL) [18:1] dodat je 2,6-di-terc-butilpiridin (2,93 mL, 12,99 mmol), a zatim i DDQ (3,93 g, 17,32 mmol). Reakciona smeša je žustro mešana na sobnoj temperaturi 15 min. Reakciona smeša je razblažena sa 150 mL zas. rastvora NaHCO3/vodenog rastvora soli i ekstrahovana u 600 mL etil acetata, potom sa 200 mL EtOAc × 2 (talog je udaljen filtracijom). Spojeni organski slojevi su osušeni preko MgSO4, proceđeni i filtrat je uparen. Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu (eluent: 50-100%% EtOAc/heksana, gradijentna elucija) dobijen je željeni proizvod kao pena.
[2070]<1>H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,54 (br s, 3 H) 0,92 - 1,06 (m, 2 H) 1,20 (dd, J=4,8, 2,1 Hz, 2 H) 1,27 (t, J=7,2 Hz, 1 H) 1,53 - 1,66 (m, 1 H) 1,66 - 1,76 (m, 2 H) 1,95 (dt, J=14,9, 7,6 Hz, 1 H) 2,23 -2,39 (m, 3 H) 2,59 (br s, 1 H) 2,87 (s, 1 H) 2,90 (s, 3 H) 3,17 (ddd, J=13,8, 10,6, 3,1 Hz, 1 H) 3,77
(dt, J=12,0, 4,6 Hz, 1 H) 4,10 - 4,20 (m, 1 H) 4,71 (br s, 1 H) 5,07 - 5,21 (m, 2 H) 5,65 - 5,80 (m, 1 H) 6,90 (br s, 1 H) 6,96 (s, 1 H) 7,11 - 7,16 (m, 2 H) 7,22 (br s, 1 H) 7,26 (br s, 2 H). Maseni spektar (ESI) m/z = 593,2 (M+1) i 615,2 (M+Na).
Korak E. N-((S)-2-((3R,5R,6S)-3-Alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-2-okso-3-(2-((triizopropilsilil)oksi)etil)piperidin-1-il)butil)-N-metilciklopropansulfonamid
[2071]
[2072] U rastvor 2,52 g (4,25 mmol) N-((S)-2-((3R,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-(2-hidroksietil)-2-oksopiperidin-1-il)butil)-N-metilciklopropansulfonamida (primer 381, korak D), DMAP (0,026 g, 0,212 mmol) i imidazola (0,723 g, 10,61 mmol) u DCM-u (16,98 mL) na 0°C polako je špricem dodat TIPS-Cl (1,17 mL, 5,52 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi, uz dodavanje reagensa dok pomoću LCMS i TLC nije procenjeno da je reakcija završena. Reakciona smeša je zaustavljena dodavanjem 6 mL MeOH, potom ekstrahovana pomoću DCM (70ml × 2). Spojeni organski slojevi su isprani vodom (30 mL), zas. vod. rastvorom NH4Cl (20mL), osušeni preko Na2SO4, proceđeni te je filtrat koncentrovan. Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu (eluent: 0 do 40% EtOAc/DCM, gradijentna elucija) dobijeno je naslovno jedinjenje kao bistro, bezbojno ulje. Maseni spektar (ESI) m/z = 749,4 (M+1).
Korak F. N-((S)-2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-2-okso-3-(2-oksoetil)-3-(2-(triizopropilsililoksi)etil)piperidin-1-il)butil)-N-metilciklopropansulfonamid
[2073]
[2074] N-((S)-2-((3R,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-2-okso-3-(2-(triizopropilsililoksi)etil)piperidin-1-il)butil)-N-metilciklopropansulfonamid (primer 381, korak E) tretiran je procedurom sličnom onoj koja je opisana u primeru 80, korak E. Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu (12g SiO2, eluent: 0 do 30% EtOAc/heksana, gradijentna elucija) dobijeno je naslovno jedinjenje u obliku bistrog ulja.
Maseni spektar (ESI) m/z = 751,2 (M+1).
Korak G. N-((S)-2-((3S,SR,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-(2-morfolinoetil)-2-okso-3-(2-(triizopropilsililoksi)etil)piperidin-1-il)butil)-N-metilciklopropansulfonamid
[2075]
[2076] N-((S)-2-((3R,5F,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-2-okso-3-(2-oksoetil)-3-(2-((triizopropilsilil)oksi)etil)piperidin-1-il)butil)-N-metilciklopropansulfonamid (primer 381, korak F) i morfolin su spojeni u skladu sa procedurom sličnom onoj koja je opisana u primeru 80, korak F.
Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu (eluent: 50 do 100% EtOAc/DCM, gradijentna elucija u toku 15 min) dobijeno je naslovno jedinjenje u obliku bistrog, bezbojnog stakla.
[2077] Maseni spektar (ESI) m/z = 822,4 (M+1).
Korak H. N-((S)-2-((3S,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-(2-hidroksietil)-3-(2-morfolinoetil)-2-oksopiperidin-1-il)butil)-N-metilciklopropansulfonamid
[2078]
[2079] N-((S)-2-((3S,5F,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-(2-morfolinoetil)-2-okso-3-(2-(triizopropilsililoksi)etil)piperidin-1-il)butil)-N-metilciklopropansulfonamid (primer 381, korak G) tretiran je u skladu sa procedurom sličnom onoj koja je opisana u primeru 58, korak D, dajući naslovno jedinjenje.
[2080]<1>H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,53 (t, J=7,6 Hz, 3 H) 1,02 - 1,06 (m, 1 H) 1,06 - 1,14 (m, 1 H) 1,14 - 1,22 (m, 1 H) 1,22-1,31 (m, 1 H) 1,49 (d, J=7,1 Hz, 1 H) 1,64 (ddd, J=14,2, 7,8, 3,7 Hz, 3 H) 1,77 - 1,98 (m, 4 H) 1,98 - 2,02 (m, 1 H) 2,02 - 2,06 (m, 3 H) 2,25 - 2,43 (m, 4 H) 2,44 - 2,50 (m, 1 H) 2,61 (dd, J=13,8, 1,8 Hz, 1 H) 2,79 - 2,89 (m, 3 H) 2,89 - 3,06 (m, 2 H) 3,12 - 3,26 (m, 1 H) 3,39 - 3,50 (m, 2 H) 3,50 - 3,56 (m, 1 H) 3,61 (d, J=12,7 Hz, 1 H) 3,75 - 3,90 (m, 1 H) 3,92 - 4,09 (m, 3 H) 4,14 - 4,38 (m, 2 H) 4,48 (br s, 1 H) 4,68 (d, J=10,5 Hz, 1 H) 6,82 - 6,93 (m, 1 H) 6,98 (s, 2 H) 7,08 - 7,21 (m, 2 H) 12,31 (br s, 1 H).
Maseni spektar (ESI) m/z = 666,2 (M+1).
Korak I.2-((3S,SR,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(N-metilciklopropansulfonamido)butan-2-il)-3-(2-morfolinoetil)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[2081] N-((S)-2-((3S,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-(2-hidroksietil)-3-(2-morfolinoetil)-2-oksopiperidin-1-il)butil)-N-metilciklopropansulfonamid (primer 381, korak H) tretiran je u skladu sa procedurom sličnom onoj koja je opisana u primeru 69, korak E. Reakcija (uz upotrebu 4 ekv. Džonsovog reagensa) je završena za manje od 2 minuta na 0°C, nakon čega je zaustavljena pomoću MeOH (10 ekv) i razblažena u EtOAc. Iz rastvora je odlivena voda iz nerastvorljivog materijala, ispran je vod. rastvorom NaHCO3, osušen preko MgSO4, proceđen i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje reverznofaznom prep. HPLC (Sunfire Prep C18OBD 10 µm kolona (Waters, Milford, MA), gradijentna elucija od 40% MeCN u vodi do 75% MeCN u vodi u toku perioda od 30 min, gde oba rastvarača sadrže 0,1% TFA) dobijeno je naslovno jedinjenje u obliku TFA soli.
[2082]<1>H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,49 (t, J=7,5 Hz, 3 H) 0,96 - 1,16 (m, 3 H) 1,17 - 1,28 (m, 1 H) 1,56 - 1,67 (m, 1 H) 1,85 (dt, J=15,2, 7,7 Hz, 1 H) 2,00 (dd, J=13,6, 3,1 Hz, 1 H) 2,06 - 2,16 (m, 1 H) 2,22 - 2,41 (m, 3 H) 2,57 - 2,66 (m, 1 H) 2,71 (br s, 1 H) 2,85 (s, 3 H) 2,87 - 2,96 (m, 3 H) 2,99 (br s, 1 H) 3,03 (br s, 1 H) 3,16 - 3,27 (m, 1 H) 3,34 (br s, 1 H) 3,52 - 3,66 (m, 2 H) 3,70 (d, J=12 Hz, 1 H) 3,79 - 3,96 (m, 2 H) 4,03 (d, J=11 Hz, 2 H) 4,38 (br s, 1 H) 4,68 (d, J=10,5 Hz, 1 H) 6,84 - 6,94 (m, 2 H) 6,98 (s, 2 H) 7,10 - 7,17 (m, 2 H) 7,22 - 7,27 (m, 1 H) 8,42 (br s, 3 H) 11,01 (br s, 1 H). Maseni spektar (ESI) m/z = 680,2 (M+1).
[2083] Primeri 382 - 384 dobijeni su iz N-((S)-2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-2-okso-3-(2-oksoetil)-3-(2-(triizopropilsililoksi)etil)piperidin-1-il)butil)-N-metilciklopropansulfonamid (primer 381, korak F) procedurama koje su slične onima opisanim u primeru 381, uz supstituciju morfolina u koraku G odgovarajućim aminom.
PRIMER 382
2-((3S,SR,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-(2-(1,1-dioksidotiomorfolino)etil)-1-((S)-1-(N-metilciklopropansulfonamido)butan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina, TFA so
[2084]<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 0,51 (t, J=7,5 Hz, 3 H) 1,00 - 1,07 (m, 1 H) 1,07 - 1,19 (m, 2 H) 1,21 - 1,30 (m, 2 H) 1,54 - 1,68 (m, 1 H) 1,79 - 1,91 (m, 1 H) 1,95 (dd, J=13,7, 2,7 Hz, 1 H) 2,26 (t, J=13,5 Hz, 2 H) 2,29 - 2,39 (m, 2 H) 2,61 (d, J=13 Hz, 1 H) 2,73 (br s, 1 H) 2,79 (d, J=13,7 Hz, 1 H) 2,84 (s, 3 H) 2,88 - 2,96 (m, 1 H) 3,20 (ddd, J=13,4, 10,7, 3,1 Hz, 1 H) 3,52 (br s, 3 H) 3,57 (d, J=8,3 Hz, 3 H) 3,86 (br s, 4 H) 4,43 (t, J=12,1 Hz, 1 H) 4,70 (d, J=10,8 Hz, 1 H) 6,87 (d, J=7,1 Hz, 1 H) 6,99 (s, 3 H) 7,12 - 7,21 (m, 2 H) 7,27 (br s, 1 H). Maseni spektar (ESI) m/z = 728,2 (M+1).
PRIMER 383
2-((3S,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(N-metilciklopropansulfonamido)butan-2-il)-2-okso-3-(2-(pirolidin-1-il)etil)piperidin-3-il)sirćetna kiselina, HCl so
[2085]<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 0,52 (t, J=7,6 Hz, 3 H) 0,98 - 1,21 (m, 4 H) 1,69 (ddd, J=14,2, 7,6, 4,9 Hz, 1 H) 1,77 - 1,92 (m, 1 H) 1,92 - 2,10 (m, 3 H) 2,10 - 2,24 (m, 3 H) 2,27 - 2,42 (m, 2 H) 2,54 -2,62 (m, 1 H) 2,76 (dd, J=14,2, 2 Hz, 1 H) 2,79 - 2,87 (m, 1 H) 2,88 (s, 3 H) 2,91 - 3,03 (m, 1 H) 3,12 (dtd, J=11,3, 8,0, 3,2 Hz, 2 H) 3,33 - 3,46 (m, 2 H) 3,63 (ddd, J=12,9, 8,9, 7,1 Hz, 1 H) 3,66 - 3,77 (m, 2 H) 4,39 (t, J=10,9 Hz, 1 H) 4,81 (d, J=11 Hz, 1 H) 6,94 - 7,02 (m, 1 H) 7,08 (s, 1 H) 7,12 - 7,24 (m, 3 H) 7,32 (d, J=7,8 Hz, 2 H). Maseni spektar (ESI) m/z = 728,2 (M+1).
PRIMER 384
2-((3S,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-(2-(dimetilamino)etil)-1-((S)-1-(N-metilciklopropansulfonamido)butan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina, HCl so
[2086]<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 0,52 (t, J=7,6 Hz, 3 H) 0,98 - 1,21 (m, 4 H) 1,69 (ddd, J=14,3, 7,7, 4,2 Hz, 1 H) 1,76 - 1,93 (m, 1 H) 1,98 (dd, J=13,7, 3,2 Hz, 1 H) 2,12 (ddd, J=14,5, 7,6, 5 Hz, 1 H) 2,29 -2,44 (m, 2 H) 2,55 - 2,66 (m, 1 H) 2,76 (dd, J=14,2, 2 Hz, 1 H) 2,80 - 2,88 (m, 1 H) 2,88 - 3,06 (m, 11 H) 3,24 - 3,37 (m, 2 H) 3,42 (ddd, J=13,6, 10,8, 3,1 Hz, 1 H) 3,61 (dt, J=13,3, 7,8 Hz, 1 H) 4,42 (t, J=11,3 Hz, 1 H) 4,81 (d, J=11 Hz, 1 H) 6,93 - 7,04 (m, 1 H) 7,09 (s, 1 H) 7,12 - 7,26 (m, 3 H) 7,32 (d, J=7,6 Hz, 2 H). Maseni spektar (ESI) m/z = 638,2 (M+1).
PRIMER 385
2-((3S,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(N-metilciklopropansulfonamido)butan-2-il)-3-(2-morfolinoetil)-2-oksopiperidin-3-il)acetamid, HCl so
[2087]
[2088] HATU (119 mg, 0,313 mmol) je dodat u rastvor 83 mg (0,522 mmol) TFA soli 2-((3S,SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(N-metilciklopropansulfonamido)butan-2-il)-3-(2-morfolinoetil)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetne kiseline (primer 381, korak I) i TEA (72,8 µL, 0,522 mmol) u DMF-u (2,09 mL). Smeša je mešana 3 min na sobnoj temperaturi, potom je dodat rastvor NH3(7M u MeOH, 0,45 mL, 3,13 mmol). Polazne supstance su istrošene u roku od nekoliko minuta. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i prečišćena reverzno-faznom prep. HPLC (Sunfire Prep C18OBD 10 µm kolona (Waters, Milford, MA), gradijentna elucija 40% MeCN u vodi do 75% MeCN u vodi u toku perioda od 30 min, gde oba rastvarača sadrže 0,1% TFA). Pre liofilizacije, dodato je nekoliko kapi HCl tako da je naslovno jedinjenje generisano u obliku HCl soli.
[2089]<1>H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,55 (t, J=7,6 Hz, 3 H) 0,98 - 1,09 (m, 2 H) 1,09 - 1,24 (m, 2 H) 1,61 - 1,78 (m, 1 H) 1,83 - 1,99 (m, 1 H) 2,08 - 2,17 (m, 1 H) 2,33 (t, J=13,7 Hz, 1 H) 2,46 (ddd, J=15, 8,1, 7,2 Hz, 1 H) 2,56 - 2,64 (m, 1 H) 2,73 - 2,83 (m, 2 H) 2,83 - 2,93 (m, 4 H) 2,99 (d, J=14,4 Hz, 1 H) 3,11 (td, J=12,1, 3,4 Hz, 1 H) 3,16 - 3,27 (m, 1 H) 3,36 - 3,51 (m, 2 H) 3,51 - 3,67 (m, 2 H) 3,67 -3,73 (m, 1 H) 3,74 - 3,88 (m, 2 H) 4,13 (t, J=9,8 Hz, 2 H) 4,39 (t, J=12,4 Hz, 1 H) 4,81 (d, J=11 Hz, 1 H) 6,89 - 7,05 (m, 1 H) 7,08 (s, 1 H) 7,11 - 7,27 (m, 3 H) 7,34 (d, J=7,1 Hz, 2 H). Maseni spektar (ESI) m/z = 679,2 (M+1).
PRIMER 386
2-((3S,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(N-metilciklopropansulfonamido)butan-2-il)-3-(2-morfolinoetil)-2-oksopiperidin-3-il)acetamid, HCl so
[2090]
2-((3S,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-(2-(1,1-dioksidotiomorfolino)etil)-1-((S)-1-(N-metilciklopropansulfonamido)butan-2-il)-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[2091] (Primer 382) tretiran je u skladu sa procedurom sličnom onoj koja je opisana u primeru 385, dajući naslovno jedinjenje.
[2092]<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 0,53 (t, J=7,6 Hz, 3 H) 0,98 - 1,07 (m, 2 H) 1,07 - 1,16 (m, 1 H) 1,20 (td, J=8,6, 4,4 Hz, 1 H) 1,70 (ddd, J=14,2, 7,8, 3,9 Hz, 1 H) 1,91 (dt, J=15, 7,6 Hz, 1 H) 2,01
(dd, J=13,5, 2,9 Hz, 1 H) 2,12 (dt, J=14,8, 5,3 Hz, 1 H) 2,32 (t, J=13,7 Hz, 1 H) 2,39 - 2,51 (m, 1 H) 2,59 (dt, J=12,6, 6,4 Hz, 1 H) 2,75 - 2,87 (m, 3 H) 2,89 (s, 3 H) 2,98 (d, J=14,7 Hz, 1 H) 3,37 - 3,49 (m, 1 H) 3,50 -3,65 (m, 5 H) 3,65 - 3,75 (m, 1 H) 3,95 (br s, 4 H) 4,38 (t, J=12 Hz, 1 H) 4,79 (d, J=10,8 Hz, 1 H) 7,01 (dd, J=6,5, 2,1 Hz, 1 H) 7,07 (s, 1 H) 7,10 - 7,26 (m, 3 H) 7,32 (d, J=7,1 Hz, 2 H). Maseni spektar (ESI) m/z = 727,2 (M+1).
PRIMER 387
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((25,3S)-1,2-dihidroksipentan-3-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina ili 2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((2R,3S)-1,2dihidroksipentan-3-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[2093]
Korak A. Metil 2-((3R,SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-okso-1-((S)-1-oksobutan-2-il)piperidin-3-il)acetat
[2094]
[2095] U rastvor metil 2-((3R,SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-hidroksibutan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)acetata (primer 164, korak A, 360 mg, 0,752 mmol) u DCM-u (3,76 mL) uz mešanje je dodat Des-Martinov perjodinan (383 mg, 0,903 mmol) te je reakciona smeša mešana na st 20 minuta. Nakon tog vremena, reakcija je tretirana pomoću Na2S2O3(30 mL, zasićeni vodeni rastvor) i DCM (40 mL) te je mešana na st 10 minuta. Organski sloj je odvojen i ispran pomoću Na2S2O3(20 mL, zasićeni vodeni rastvor) i NaHCO3(20 mL, zasićeni vodeni rastvor), osušen preko MgSO4, proceđen i koncentrovan, dajući naslovno jedinjenje. MS (ESI) m/z = 476,0 (M+1).
Korak B. Metil 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-okso-1-((S)-pent-1-en-3-il)piperidin-3-il)acetat
[2096]
[2097] Tebov reagens (Bis(ciklopentadienil)-µ-hloro(dimetilalumijnum)-µ-metilentitanijum, 0,5 M rastvor u toluenu, 1,7 mL, 0,85 mmol) u kapima je dodat u toku 5 minuta u rastvor metil 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-okso-1-((S)-1-oksobutan-2-il)piperidin-3-il)acetata (primer 387, korak A, 360 mg, 0,756 mmol) u toluenu (4,7 mL) uz mešanje na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na 0 °C 20 minuta i na st 30 minuta. Reakcija je ponovo ohlađena do 0°C i dodata je dodatna porcija Tebovog reagensa (0,5 M rastvor u toluenu, 1 mL, 0,5 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do st 20 minuta. Reakcija je ponovo ohlađena do 0°C i tretirana zas. vod. rastvorom NaHCO3(40 mL) i EtOAc (100 mL). Odvojeni vodeni sloj je ekstrahovan pomoću EtOAc (2 × 60 mL) te su spojeni organski ekstrakti isprani vodenim rastvorom soli (80 ml), osušeni preko MgSO4, proceđeni te je filtrat koncentrovan pod sniženim pritiskom. Hromatografijom u koloni na silika gelu (24 g, SiO2, eluent: heksani:EtOAc, 1:0 do 3:1, gradijentna elucija) dobijeno je naslovno jedinjenje. MS (ESI) m/z = 474,0 (M+1).
Korak C. Metil 2-((3R,SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((3S)-1,2-dihidroksipentan-3-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)acetat
[2098]
[2099] U rastvor metil 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-okso-1-((S)-pent-1-en-3-il)piperidin-3-il)acetata (primer 387, korak B, 85 mg, 0,18 mmol) u THF-u (1 mL), t-butanolu (1 mL) i vodi (1,5 mL) uz mešanje je dodat 4-metilmorfolin 4-oksid (63,0 mg, 0,54 mmol) i OsO4(1,1 mg, 4,5 µmol). Reakciona smeša je mešana na st preko noći. Reakciona smeša je razblažena pomoću EtOAc (40 mL) i Na2S2O3(20 mL, zasićeni vodeni rastvor). Odvojeni vodeni sloj je ekstrahovan pomoću EtOAc (20 mL) te su spojeni organski ekstrakti isprani vodenim rastvorom soli (20 mL), osušeni preko MgSO4, proceđeni i upareni u vakuumu, dajući naslovno jedinjenje u obliku 5:1 smeše dijastereomera.
Maseni spektar (ESI) m/e = 508,0 (M+1).
Korak D.2-((3R,SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((2S,3S)-1,2-dihidroksipentan-3-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina ili 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((2R,3S)-1,2-dihidroksipentan-3-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[2100] U rastvor metil 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((3S)-1,2-dihidroksipentan-3-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)acetat (primer 387, korak C; 85 mg, 0,167 mmol) u EtOH-u (1,67 mL) uz mešanje je dodat rastvor LiOH u vodi (1M, 502 µl, 0,502 mmol). Reakciona smeša je mešana na st 4 časa. Nakon tog vremena, reakcija je zaustavljena zas. vod. rastvorom NH4Cl (20 mL) i tretirana pomoću EtOAc (40 mL). Odvojeni vodeni sloj je ekstrahovan pomoću EtOAc (2 × 20 mL) i spojeni organski ekstrakti su osušeni preko MgSO4, proceđeni te je filtrat koncentrovan pod sniženim pritiskom. Proizvod je prečišćen reverzno-faznom preparatornom HPLC (Gemini<™>Prep Cis 10µm kolona; Phenomenex, Torrance, CA, uz upotrebu 25 do 75% acetonitrila u vodi sa 0,1%TFA kao eluentom) kako bi se dobilo jedno od naslovnih jedinjenja kao manje zastupljen dijastereomer, u obliku komponente koja se prva eluira.
[2101]<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,26 (4 H, br s), 7,11 - 7,17 (2 H, m), 7,07 (1 H, s), 6,93 -6,98 (1 H, m), 4,75 (1 H, d, J=10,8 Hz), 3,78 (1H, br s), 3,56 - 3,66 (2 H, m), 3,43 (1 H, td, J=11,3, 4,8 Hz), 2,92 - 3,01 (2 H, m), 2,60 (1 H, d, J=13,7 Hz), 2,14 - 2,22 (2 H, m), 1,94 - 2,05 (1 H, m), 1,72 (1 H, ddd, J=14,6, 7,6, 5,2 Hz), 1,38 (3H, s), 0,51 (3 H, t, J=7,5 Hz); Maseni spektar (ESI) m/z = 494,0 (M+1).
PRIMER 388
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((2R,3 S)-1,2-dihidroksipentan-3-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina ili 2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((2S,3S)-1,2-dihidroksipentan-3-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[2103] U prečišćavanju opisanom u primeru 387, korak D, drugo od naslovnih jedinjenja izolovano je kao najzastupljeniji dijastereomer, u obliku komponente koja se druga eluira.
[2104]<1>H NMR (500 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,18 - 7,25 (3 H, br s), 7,05 - 7,17 (4 H, m), 6,88 - 6,98 (1 H, m), 4,83 (1 H, d, J=10,8 Hz), 3,96 (1 H, br s), 3,59 (1 H, dd, J=11,2, 5,4 Hz), 3,51 (1 H, dd, J=11,2, 5,1 Hz), 3,39 - 3,46 (1 H, m), 2,81 - 2,99 (2 H, m), 2,61 (1 H, d, J=13,7 Hz), 2,12 - 2,27 (2 H, m), 1,84 - 1,96 (1 H, m), 1,60 (1 H, ddd, J=14,2, 7,8, 4,6 Hz), 1,41 (3 H, m), 0,43 (3 H, t, J=7,3 Hz); Maseni spektar (ESI) m/z = 494,0 (M+1).
PRIMER 389
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((1S,2S)-1-ciklopropil-1-hidroksibutan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina ili 2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((1R,2S)-1-ciklopropil-1-hidroksibutan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
Korak A. (3S,5R,6S)-3-Alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((2S)-1-ciklopropil-1-hidroksibutan-2-il)-3-metilpiperidin-2-on
[2106]
[2107] U rastvor (S)-2-((3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-1-il)butanala (primer 80, korak C, 150 mg, 0,338 mmol) u THF-u (1,7 mL) na st uz mešanje je iz šprica u periodu od 1 min dodat ciklopropilmagnezijum bromid (0,5 M rastvor u THF-u, 2,0 mL, 1,013 mmol) u kapima. Reakciona smeša je mešana na st 20 minuta i potom zaustavljena pomoću NH4Cl (30 mL, zasićeni vodeni rastvor) i razblažena pomoću EtOAc (50 mL). Organski sloj je osušen preko MgSO4, proceđen i uparen u vakuumu. Prečišćavanjem hromatografijom u koloni (24g SiO2, Heksani:EtOAc, 1:0 do 4:1) dobijeno je naslovno jedinjenje u obliku smeše dijastereomera.
MS (ESI) m/z = 486,2 (M+1).
Korak B.2-((3R,SR,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-1-oksobutan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[2108]
[2109] U rastvor (3S,SR,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((2S)-1-ciklopropil-1-hidroksibutan-2-il)-3-metilpiperidin-2-ona (primer 389, korak A; 60 mg, 0,123 mmol) u EtOAc (1mL), acetonitrilu (1 mL) i vodi (1,5 mL) uz mešanje je dodat rutenijum hlorid hidrat (2,8 mg, 0,012 mmol) i natrijum meta-perjodat (6,83 µl, 0,123 mmol) (u porcijama u toku 5 minuta). Reakciona smeša je mešana na st 20 minuta i potom preraspodeljena između EtOAc (60 mL) i vode (20 mL). Odvojeni vodeni sloj je ekstrahovan pomoću EtOAc (2 × 20 mL), a spojeni organski ekstrakti su osušeni preko MgSO4, proceđeni i upareni u vakuumu. Prečišćavanjem hromatografijom u koloni (12g, SiO2, heksani / IPA, 1:0 to 9:1) dobijeno je naslovno jedinjenje.
MS (ESI) m/z = 502,1 (M+1).
Korak C.2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((1S,2S)-1-ciklopropil-1-hidroksibutan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina ili 2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((1R,2S)-1-ciklopropil-1-hidroksibutan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[2110] U rastvor 2-((3R,SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-ciklopropil-1-oksobutan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetne kiseline (primer 389, korak B, 33 mg, 0,066 mmol) u THF-u (657 µl) na -78°C uz mešanje je u kapima dodat rastvor L-selektrid (144 µl, 0,144 mmol). Reakciona smeša je mešana na -78°C 20 minuta i potom je ostavljena da se zagreje do st 30 minuta. Nakon tog vremena, reakcija je zaustavljena rastvorom oksona (121 mg, 0,197 mmol) u vodi (3 mL). Reakciona smeša je razblažena pomoću EtOAc (30 mL), a odvojeni vodeni sloj je ekstrahovan pomoću EtOAc (2 × 10 mL), osušen preko MgSO4, proceđen i uparen u vakuumu. Hromatografijom u koloni (4g, SiO2, heksani:IPA, 1:0 to 4:1) dobijeno je naslovno jedinjenje u obliku jednog stereoizomera.
[2111]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6,95-7,27 (7 H, m), 6,72 (1 H, dt, J=7,6, 1,6 Hz), 4,58-4,70 (1 H, m), 3,07-3,34 (1 H, m), 2,80-2,93 (2 H, m), 2,09-2,25 (4 H, m), 1,47 (3H, s), 0,28-1,47 (10 H, m); Maseni spektar (ESI) m/z = 504,0 (M+1).
PRIMER 390
(Referentni primer - ne čini deo predmeta za koji se traži zaštita)
2-((3S,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-izopropil-6-metil-2-oksopiperldin-3-il)sirćetna kiselina [2112]
Korak A. (S)-2-(3-Hlorofenil)-1-(4-hlorofenil)pent-4-en-1-on i (R)-2-(3-hlorofenil)-1-(4-hlorofenil)pent-4-en-1-on
[2113]
[2114] U rastvor KOH (57,1 g, 1,02 mol) u vodi (113 mL) dodat je N-benzil-N,N dietiletanaminijum hlorid (1,289 g, 5,66 mmol). Dodat je rastvor 2-(3-hlorofenil)-1-(4-hlorofenil)etanona (primer 1, korak A) (30 g, 113 mmol) u toluenu (113 mL), a zatim i 3-bromoprop-1-en (10,77 mL, 124 mmol). Dobijena dvofazna smeša žustro je mešana na sobnoj temperaturi dvadeset jedan čas, potom razdvojena. Organski sloj je ispran sa vodenim rastvorom limunske kiseline, a zatim i vodenim rastvorom soli potom osušen preko anhidrovanog MgSO4i koncentrovan kako bi se dobilo naslovno jedinjenje u obliku bledožutog ulja.
[2115]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 2,49 - 2,67 (m, 1 H) 2,86 - 3,04 (m, 1 H) 4,57 (t, J=7,3 Hz, 1 H) 4,95 - 5,15 (m, 2 H) 5,75 (ddt, J=17,1, 10,2, 6,9 Hz, 1 H) 7,14 - 7,35 (m, 4 H) 7,36 - 7,47 (m, 2 H) 7,83 - 7,98 (m, 2 H).
Korak B. (R)-N-((R)-2-(3-Hlorofenil)-1-(4-hlorofenil)pent-4-en-1-iliden)-2-metilpropan-2-sulfinamid [2116]
[2117] 2-(3-Hlorofenil)-1-(4-hlorofenil)pent-4-en-1-on (primer 390, korak A, 48 g, 157 mmol), titanijum(IV) etoksid, tehnički (65,9 mL, 315 mmol) i (R)-(+)-2-metil-2-propansulfinamid (Combi-Blocks, San Diego, Kalifornija, 33,1 g, 267 mmol) rastvoreni su u 400 mL THF. Smeša je zagrevana uz mešanje pod refluksom osamnaest časova. Reakcija je ohlađena i ulivena u vodeni rastvor soli. Dobijena bela čvrsta supstanca udaljena je filtracijom, uz ispiranje etilacetatom. Etil acetat je dodat u dvofazni filtrat i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je ispran vodenim rastvorom soli, potom osušen anhidrovanim magnezijum sulfatom i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen trima hromatografijama (RediSep<®>kolona prethodno upakovanog silika gela od 330 g (Teledyne Isco, Lincoln, NE), uz eluciju heksanom: etil acetat, 95:5 do 85:5), dajući naslovno jedinjenje koje se drugo eluira na TLC na silika gelu u heksanu/etil acetatu, dijastereomer (R)-N-((S)-2-(3-hlorofenil)-1-(4-hlorofenil)pent-4-en-1-iliden)-2-metilpropan-2-sulfinamida koji se eluira treći na silika gelu TLC u heksan/etil acetat i neki polazni keton koji se eluira prvi na TLC na silika gelu u heksanu/etil acetatu.
[2118]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1,28 (s, 9 H) 2,58-2,75 (m, 1 H) 2,85-3,02 (m, 1 H) 3,80-4,12 (m, 1 H) 5,01 - 5,16 (m, 2 H) 5,76 (ddt, J=17,0, 10,2, 6,8 Hz, 1 H) 6,94 - 7,11 (m, 2 H) 7,11 - 7,20 (m, 1 H) 7,20 - 7,38 (m, 5 H).
Korak C. (R)-N-((2S,3R)-3-(3-Hlorofenil)-2-(4-hlorofenil)heks-5-en-2-il)-2-metilpropan-2-sulfinamid [2119]
[2120] Rastvor (R)-N-((R)-2-(3-hlorofenil)-1-(4-hlorofenil)pent-4-eniliden)-2-metilpropan-2-sulfinamid (primer 390, korak B, 9,97 g, 24,41 mmol) u THF-u (98 ml) ohlađen je do -78 °C. Metillitijum (1,6M u etru, 16,78 ml, 26,9 mmol) je dodavan u periodu od šest min. Reakcija je uklonjena iz ledenog kupatila i razblažena sa 500 mL etra i zaustavljena sa 150 mL zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida. Organski sloj je odvojen i ispran vodenim rastvorom soli, potom osušen anhidrovanim magnezijum sulfatom i koncentrovan kako bi se dobilo bezbojno ulje. Sirovi materijal je adsorbovan na čepu silika gela i prečišćen hromatografijom kroz RediSep<®>kolonu prethodno upakovanog silika gela (3 × 80 g) (Teledyne Isco, Lincoln, NE), uz eluciju sa 30% etilacetata u heksan. Frakcije koje su sadržale željeni proizvod, uz eluciju kao donje tačke na silika gelu TLC u heksan/etil acetat, spojene su i koncentrovane pod sniženim pritiskom kako bi se obezbedilo naslovno jedinjenje u obliku stakla.
[2121]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,06 (s, 9 H) 1,80 (s, 3 H) 2,23 (td, J=13,3, 7,5 Hz, 1 H) 2,62 -2,76 (m, 1 H) 3,30 (d, J=3,3 Hz, 1 H) 4,81 (d, J=10,4 Hz, 1 H) 4,85 - 4,97 (m, 1 H) 5,10 (s, 1 H) 5,31 - 5,52 (m, 1 H) 6,79 (d, J=7,2 Hz, 1 H) 6,97 (s, 1 H) 7,05 - 7,23 (m, 4 H) 7,28 (d, J=8,8 Hz, 2 H).
Korak D. (2S,3R)-3-(3-Hlorofenil)-2-(4-hlorofenil)heks-5-en-2-amin
[2122]
[2123] Rastvor (R)-N-((2S,3R)-3-(3-hlorofenil)-2-(4-hlorofenil)heks-5-en-2-il)-2-metilpropan-2-sulfinamid (primer 390, korak C, 5,96 g, 14,04 mmol) u THF-u (56,2 ml) tretiran je hlorovodoničnom kiselinom u vodi (36-38mas.%, 6,40 ml, 211 mmol) u toku tri časa. Reakciona smeša je razblažena sa 300 mL etra, a kiseli vodeni sloj je preveden u bazni zas. vod. rastvorom NaHCO3. Organski sloj je ispran zas. vod. rastvorom NaHCO3, osušen preko MgSO4i koncentrovan kako bi se obezbedilo naslovno jedinjenje u obliku bezbojnog stakla.
[2124]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1,29 (s, 3 H) 1,46 (br s, 2 H) 2,09 - 2,25 (m, 1 H) 2,41 (ddd, J=13,6, 12,7, 6,9 Hz, 1 H) 2,99 (dd, J=11,9, 3,3 Hz, 1 H) 4,71 - 4,88 (m, 2 H) 5,39 (ddt, J=17,0, 10,2, 6,8 Hz, 1 H) 6,99 - 7,13 (m, 1 H) 7,17 - 7,31 (m, 3 H) 7,31 - 7,38 (m, 2 H) 7,38 - 7,48 (m, 2 H).
Korak E. (2S,3R)-3-(3-Hlorofenil)-2-(4-hlorofenil)-N-izopropilheks-5-en-2-amin
[2125]
[2126] Smeša (2S,3R)-3-(3-hlorofenil)-2-(4-hlorofenil)heks-5-en-2-amina (primer 390, korak D) (270 mg, 0,843 mmol), sirćetne kiseline (0,243 mL, 4,22 mmol), acetona (3,10 mL, 42,2 mmol) i natrijum cijanoborohidrida (0,442 mL, 8,43 mmol) u metanolu (4 mL) zagrevana je do 65 °C preko noći. Nakon šesnaest časova, dodato je dodatnih deset ekvivalenata natrijum cijanoborohidrida i zagrevanje je nastavljeno još pet časova, potom uravnoteženo do sobne temperature i smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Koncentrat je preraspodeljen između vodenog rastvora natrijum hidroksida i etil acetata. Vodeni sloj je ponovo ekstrahovan etilacetatom. Spojeni organski slojevi su isprani vodenim rastvorom soli, osušeni preko MgSO4i koncentrovani kako bi se dobilo žuto ulje. Sirovi proizvod je apsorbovan na silika gelu i prečišćen hromatografijom (RediSep<®>kolona prethodno upakovanog silika gela od 24 g (Teledyne Isco, Lincoln, NE)) uz eluciju sa 30 do 100% gradijenta etilacetata u heksan.
Frakcije koje su sadržale proizvod su spojene i koncentrovane, dajući naslovno jedinjenje u obliku bezbojnog stakla.
[2127]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,95 (d, J=6,1 Hz, 3 H) 1,09 (d, J=6,1 Hz, 3 H) 1,38 (br s, 1 H) 1,51 (s, 3 H) 2,32 - 2,50 (m, 1 H) 2,59 - 2,81 (m, 3 H) 4,78 - 4,86 (m, 1 H) 4,86 - 4,98 (m, 1 H) 5,46 (ddt, J=17, 10,2, 6,7 Hz, 1 H) 6,78 (d, J=7,6 Hz, 1 H) 6,96 (t, J=1,8 Hz, 1 H) 7,03 - 7,11 (m, 1 H) 7,11 - 7,21 (m, 3 H) 7,21 - 7,29 (m, 2 H).
Korak F. (4R,5S)-4-(3-Hlorofenil)-5-(4-hlorofenil)-5-(izopropilamino)heksan-1-ol
[2128]
[2129] U rastvor (2S,3R)-3-(3-hlorofenil)-2-(4-hlorofenil)-N-izopropilheks-5-en-2-amina (primer 390, korak E, 160 mg, 0,442 mmol) u THF-u (4 mL) ohlađen kupatilom sa ledenom vodom dodat je borantetrahidrofuranski kompleks, (1,0M u THF-u, 2,21 mL, 2,21 mmol). Nakon 90 minuta dodato je dodatnih 5 ekvivalenata boran-THF, a ledeno kupatilo je udaljeno. Nakon 30 minuta, reakcija je ohlađena u kupatilu sa ledenom vodom i zaustavljena dodavanjem 0,5 mL vode, a zatim i 4N vodenim natrijum hidroksidom (1,1 mL, 4,42 mmol) te vodenim rastvorom vodonik peroksida, (30mas.%, 0,45 mL, 4,42 mmol). Dvofazna smeša je brzo mešana na 0-5 °C u toku 15 minuta, potom preraspodeljena između vode i etil acetata. Vodeni sloj je ponovo ekstrahovan etilacetatom. Spojeni organski slojevi su isprani vodenim rastvorom soli potom osušeni anhidrovanim magnezijum sulfatom i koncentrovani kako bi se dobilo bezbojno ulje. Proizvod je izolovan hromatografijom na silika gelu (RediSep<®>kolona prethodno upakovanog silika gela od 24 g (Teledyne Isco, Lincoln, NE)) uz eluciju sa 50 do 100% gradijenta etilacetata u heksan, dajući naslovno jedinjenje u obliku bezbojnog ulja.
[2130]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0,91 (d, J=6,3 Hz, 3 H) 1,06 (d, J=6,3 Hz, 3 H) 1,13 -1,37 (m, 2 H) 1,48 (s, 3 H) 1,56 - 1,86 (m, 3 H) 1,89 - 2,04 (m, 1 H) 2,50 - 2,75 (m, 2 H) 3,52 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 6,76 (d, J=7,6 Hz, 1 H) 6,89 - 6,98 (m, 1 H) 7,01 - 7,08 (m, 1 H) 7,08 - 7,17 (m, 3 H) 7,17 - 7,26 (m, 2 H).
Korak G. (4R,5S)-4-(3-Hlorofenil)-5-(4-hlorofenil)-5-(izopropilamino)heksanska kiselina
[2131]
[2132] U rastvor (4R,5S)-4-(3-hlorofenil)-5-(4-hlorofenil)-5-(izopropilamino)heksan-1-ola (primer 390, korak F, 185 mg, 0,486 mmol) u vlažnom acetonitrilu (0,75vol.% vode) (3 mL) na sobnoj temperaturi dodat je u toku tri minuta rastvor perjodne kiseline (0,44M u acetonitrilu (0,75vol.% vode), 2,76 mL, 1,216 mmol) sa hrom trioksidom (2,43 mg, 0,024 mmol). Reakciona smeša je mešana petnaest minuta. U reakciju je dodat rastvor 0,6 g dinatrijum hidrogen fosfata u 10 mL vode. Vodena smeša je ekstrahovana toluenom. Organski sloj je ispran vodom/vodenim rastvorom soli, potom rastvorom 0,2 g natrijum hidrogen sulfita u 5 mL vode. Organski sloj je potom osušen anhidrovanim magnezijum sulfatom i koncentrovan kako bi se dobila penasta čvrsta supstanca boje breskve. Proizvod je izolovan hromatografijom na silika gelu (RediSep<®>kolona prethodno upakovanog silika gela od 24g (Teledyne Isco, Lincoln, NE)) uz eluciju sa 50-100% gradijenta etilacetata u heksan, dajući naslovno jedinjenje u obliku bezbojne pene.
[2133]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1,16 (d, J=6,7 Hz, 4 H) 1,32 (d, J=6,7 Hz, 4 H) 1,43 (s, 3 H) 1,76 - 1,88 (m, 1 H) 2,22 - 2,38 (m, 1 H) 2,55 - 2,67 (m, 2 H) 2,79 (kvin, J=6,65 Hz, 1 H) 3,11 (dd, J=13,1, 2,4 Hz, 1 H) 6,21 (d, J=7,8 Hz, 1 H) 6,49 (s, 1 H) 6,91 (dd, J=7,9, 7,9 Hz, 1 H) 6,96 - 7,17 (m, 3 H) 7,23 (d, J=8,2 Hz, 2 H).
Korak H. (5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-izopropil-6-metilpiperidin-2-on
[2134]
[2135] Oksalil hlorid (~ 0,38 M u benzenu, 0,617 mL, 0,234 mmol) dodat je u rastvor (4R,5S)-4-(3-hlorofenil)-5-(4-hlorofenil)-5-(izopropilamino)heksansku kiselinu (primer 390, korak G, 84 mg, 0,213 mmol) u benzenu (3 mL) na sobnoj temperaturi, a zatim i kap DMF. Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 25 minuta, potom zagrevan na 80 °C. Nakon 3,5 časa, reakcija je uklonjena sa toplote i dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata. Organska faza je razblažena etilacetatom. Vodeni sloj je ponovo ekstrahovan etilacetatom. Spojeni organski slojevi su isprani vodenim rastvorom soli, potom osušeni anhidrovanim magnezijum sulfatom i koncentrovani kako bi se dobilo crvenonarandžasto ulje. Proizvod je izolovan hromatografijom na silika gelu (RediSep Rf patrona od 12 g) uz eluciju sa 20-40% gradijenta etilacetata u heksan, dajući naslovno jedinjenje u obliku bledožutog filma.
[α]D= 89,33° (T = 24,0 °C; c = 1, CHCl3)
[2136]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1,25 (d, J=6,7 Hz, 3 H) 1,41 (d, J=6,7 Hz, 3 H) 1,52 (s, 3 H) 1,84 - 1,98 (m, 1 H) 2,30 - 2,50 (m, 1 H) 2,64 - 2,75 (m, 2 H) 2,88 (kvin, J=6,7 Hz, 1 H) 3,20 (dd, J=13,2, 2,5 Hz, 1 H) 6,31 (d, J=7,6 Hz, 1 H) 6,58 (dd, J=1,8, 1,8 Hz, 1 H) 7,00 (dd, J=7,9, 7,9 Hz, 1 H) 7,05 - 7,27 (m, 3 H) 7,27 - 7,42 (m, 2 H); Maseni spektar (ESI) m/z = 376,1 [M H]<+>.
Korak I. (3R,5R,6S)-3-Alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-izopropil-6-metilpiperidin-2-on i (3S,5R,6S)-3-Alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-izopropil-6-metilpiperidin-2-on
[2137]
[2138] U rastvor (5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-izopropil-6-metilpiperidin-2-ona (primer 390, korak H, 75 mg, 0,199 mmol) iz kojeg je evakuisan gas (Argon barbotiran kroz rastvor 10 minuta na st) u THF-u (6 mL) ohlađen kupatilom sa acetonom-suvim ledom u periodu od jednog minuta dodavan je sec-Butillitijum (0,8N u cikloheksanu, 0,274 mL, 0,219 mmol). Ledeno kupatilo je uklonjeno, a reakcija uravnotežena do sobne temperature u toku petnaest minuta. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta. Alil bromid (1M u THF-u, 0,219 mL, 0,219 mmol) dodavan je u toku jednog minuta na sobnoj temperaturi. Nakon dva časa, reakcija je zaustavljena dodavanjem zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida. Organski sloj je razblažen etilacetatom i odvojen. Vodeni sloj je ponovo ekstrahovan etilacetatom. Spojeni organski slojevi su potom osušeni anhidrovanim magnezijum sulfatom i koncentrovani kako bi se dobilo slabonarandžasto staklo. Dijastereomerni proizvodi su izolovani hromatografijom na silika gelu (RediSep<®>kolona prethodno upakovanog silika gela od 12g (Teledyne Isco, Lincoln, NE)) uz eluciju sa 20 do 80% gradijenta etilacetata u heksan kako bi se dobilo 25 mg (3R,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-izopropil-6-metilpiperldin-2-ona kao proizvod koji se prvi eluira na TLC ploči silika gela (Rf= 0,52 u 3:1 heksan:etil acetat eluentu) i 25 mg (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-izopropil-6-metilpiperidin-2-ona kao proizvod koji se drugi eluira na TLC ploči silika gela (Rf = 0,28 u 3:1 heksan: etil acetat eluentu).
[2139] Dijastereomer 1: (3R,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-izopropil-6-metilpiperidin-2-on.
[2140]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1,17 (d, J=6,7 Hz, 3 H) 1,31 (d, J=6,7 Hz, 3 H) 1,41 (s, 3 H) 1,84 (ddd, J=13,3, 5,8, 2,5 Hz, 1 H) 2,03 - 2,21 (m, 1 H) 2,41 - 2,54 (m, 1 H) 2,54 - 2,69 (m, 2 H) 2,78 (kvin, J=6,7 Hz, 1 H) 3,18 (dd, J=13,4, 2,3 Hz, 1 H) 4,92 - 5,18 (m, 2 H) 5,56 - 5,84 (m, 1 H) 6,20 (d, J=7,8 Hz, 1 H) 6,50 (s, 1 H) 6,90 (dd, J=7,8, 7,8 Hz, 1 H) 7,00 - 7,08 (m, 1 H) 7,08 - 7,37 (m, 4 H); MS (ESI) 416,2 [M H]<+>
[2141] Dijastereomer 2: (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-izopropil-6-metilpiperidin-2-on.
[2142]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1,16 (d, J=6,7 Hz, 3 H) 1,35 (d, J=6,7 Hz, 3 H) 1,43 (s, 3 H) 1,75 - 1,80 (m, 1 H) 2,25 - 2,48 (m, 2H) 2,56 - 2,68 (m, 1 H) 2,69 - 2,89 (m, 2 H) 3,23 (dd, J=13,6, 2,6 Hz, 1 H) 4,91 - 5,06 (m, 2 H) 5,76 (dddd, J=17,6, 9,5, 8,3, 5,9 Hz, 1 H) 6,25 (d, J=7,8 Hz, 1 H) 6,51 (dd, J=1,8, 1,8 Hz, 1 H) 6,87 - 6,97 (m, 1 H) 6,97 - 7,12 (m, 3 H) 7,19 - 7,32 (m, 2 H); MS (ESI) 416,2 [M H]<+>.
Korak J.2-((3S,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-izopropil-6-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[2143] Naslovno jedinjenje dobijeno je iz (3R,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-izopropil-6-metilpiperidin-2-on (primer 390, korak I, dijastereomer 1) procedurom sličnom onoj koja je opisana u primeru 1, korak H.
[2144]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1,16 (d, J=6,7 Hz, 3 H) 1,33 (d, J=6,7 Hz, 3 H) 1,46 (s, 3 H) 1,87 - 2,01 (m, 1 H) 2,27 (q, J=13 Hz, 1 H) 2,62 (dd, J=15,8, 3,2 Hz, 1 H) 2,76 - 3,06 (m, 3 H) 3,24 (dd, J=13,3, 2,2 Hz, 1 H) 6,19 (d, J=7,8 Hz, 1 H) 6,40 - 6,52 (m, 1 H) 6,92 (dd, J=7,9, 7,9 Hz, 1 H) 7,07 (ddd, J=8,0, 2, 0,98 Hz, 1 H) 7,10 - 7,40 (m, 4 H); MS (ESI) 432,0 [M - H]-.
PRIMER 391
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-izopropil-6-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina [2145]
[2146] Naslovno jedinjenje dobijeno je iz (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-izopropil-6-metilpiperidin-2-ona (primer 390, korak I, dijastereomer 2) procedurom sličnom onoj koja je opisana u primeru 1, korak H.
[2147]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1,18 (d, J=6,7 Hz, 3 H) 1,34 (d, J=6,7 Hz, 3 H) 1,47 (s, 3 H) 1,75 (d, J=13,9 Hz, 1 H) 2,46 - 2,65 (m, 2 H) 2,92 (kvin, J=6,7 Hz, 1 H) 2,99 - 3,22 (m, 3 H) 6,26 (d, J=7,8 Hz, 1 H) 6,51 (s, 1 H) 6,94 (dd, J=7,9, 7,9 Hz, 1 H) 6,98 - 7,12 (m, 3 H) 7,28 (d, J=8,6 Hz, 2 H); Maseni spektar (ESI) m/z = 432,0 [M - H]-.
PRIMER 392
(Referentni primer - ne čini deo predmeta za koji se traži zaštita)
(3 S, SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(1,1-dioksidoizotiazolidin-2-il)butan-2-il)-3-((6-metoksipiridin-2-il)metil)piperidin-2-on.
[2148]
Korak A: (SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(1,1-dioksidoizotiazolidin-2-il)butan-2-il)piperidin-2-on.
[2149]
[2150] Ovo jedinjenje je izrađeno u skladu sa procedurom primera 152, korak A, uz upotrebu propansulfatama (J. Org. Chem., 1963, 283537, 4,63 g, 38,2 mmol) i (5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-hidroksibutan-2-il)piperidin-2-ona (primer 163, korak B, 6,0 g, 15,29 mmol). Naslovno jedinjenje je kristalizovano iz etil acetata i heksana.
[2151]<1>H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,24 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,10 - 7,20 (m, 2H), 6,99 - 7,09 (m, 3H), 6,86 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,74 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,36 - 3,46 (m, 1H), 2,96 - 3,33 (m, 5H), 2,93 (ddd, J = 3,2, 9,3, 12 Hz, 1H), 2,63 - 2,71 (m, 2H), 2,32 - 2,50 (m, 2H), 2,12 - 2,26 (m, 1H), 1,97 - 2,04 (m, 1H), 1,91 (kvind, J = 7,5, 14,8 Hz, 1H), 1,44 - 1,61 (m, 1H), 0,53 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Maseni spektar (ESI) m/z = 495,1 (M+1).
Korak B.2-(jodometil)-6-metoksipiridin.
[2152]
[2153] U 0 °C rastvor joda (1,094 g, 4,31 mmol) i imidazola (0,294 g, 4,31 mmol) u dihlorometanu (10,27 ml) dodat je trifenilfosfin (1,131 g, 4,31 mmol) u porcijama. Nakon 20 min mešanja, u rastvor je dodat (6-metoksipiridin-2-il)metanol (Adesis, New Castle, DE, 0,5 g, 3,59 mmol). Reakcija je ostavljena da se meša 1 h na 0 °C, zaustavljena vodom (50 mL) i ekstrahovana pomoću Et2O. Spojeni organski slojevi su osušeni preko MgSO4i koncentrovani u vakuumu. Hromatografijom na silika gelu (gradijentna elucija 1 do 5% Et2O u pentanu) dobijen je 2-(jodometil)-6-metoksipiridin.<1>H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,49 (dd, J = 7,3, 8,3 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,94 (s, 3H). Maseni spektar (ESI) m/z = 249,9 (M+1).
Korak C. (3S,SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(1,1-dioksidoizotiazolidin-2-il)butan-2-il)-3-((6-metoksipiridin-2-il)metil)piperidin-2-on.
[2154] U rastvor (SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(1,1-dioksidoizotiazolidin-2-il)butan-2-il)piperidin-2-ona (primer 392, korak A, 0,7 g, 1,413 mmol) u THF-u (5,65 ml) na -78 °C u kapima je dodat sec-butillitijum, (1,4 M u cikloheksanu, 1,06 ml, 1,483 mmol). Reakcija je ugrejana do -10 °C. Nakon oko 5 minuta, reakcija je vraćena u kupatilo na -78 °C. U ohlađenu reakcionu smešu u kapima je dodat rastvor 2-(jodometil)-6-metoksipiridina (primer 398, korak B, 0,387 g, 1,554 mmol) u THF-u (1 mL). Reakcija je ostavljena da se ugreje na sobnu temperaturu i mešana 1 h. Sadržaji reakcije su uliveni u zasićeni natrijum bikarbonat te je vodeni sloj ekstrahovan dihlorometanom (3 × 50 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni natrijum sulfatom i koncentrovani u vakuumu. Hromatografijom na silika gelu (fazna gradijentna elucija 5 do 50% dietil etra u dihlorometanu) dobijeno je naslovno jedinjenje kao polarniji dijastereomer.
[2155]<1>H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,50 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,09 -7,18 (m, 3H), 7,03 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,92 - 6,99 (m, 1H), 6,82 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,87 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,36 - 3,46 (m, 2H), 2,99 - 3,32 (m, 7H), 2,26 - 2,50 (m, 2H), 2,03 -2,15 (m, 1H), 1,90 - 2,03 (m, 2H), 1,43 - 1,73 (m, 2H), 0,56 (t, J = 7,6 Hz, 3H). Maseni spektar (ESI) m/z = 616,1 (M+1).
PRIMER 393
(3R, 5R, 6S)-5-(3 -Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(1,1-dioksidoizotiazolidin-2-il)butan-2-il)-3-((6-metoksipiridin-2-il)metil)piperidin-2-on
[2156]
[2157] Iz prečišćavanja opisanog u primeru 392, korak C, izolovan je (3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(1,1-dioksidoizotiazolidin-2-il)butan-2-il)-3 -((6-metoksipiridin-2-il)metil)piperidin-2-on kao manje polaran dijastereomer.
[2158]<1>H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,46 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,31 Hz, 2H), 7,10 -7,17 (m, 1H), 7,05 - 7,10 (m, 1H), 6,98 - 7,03 (m, 3H), 6,79 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,72 (dd, J = 3,8, 14,1 Hz, 1H), 3,30 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,09 - 3,26 (m, 4H), 3,00 - 3,08 (m, J = 14,4 Hz, 1H), 2,95 (ddd, J = 3,2, 10,2, 13,0 Hz, 2H), 2,68 (dd, J = 10,0, 14,2 Hz, 1H), 2,30 - 2,53 (m, 2H), 2,10 (q, J = 12,9 Hz, 1H), 1,85 - 2,01 (m, 2H), 1,57 - 1,63 (m, J = 2,2, 7,1 Hz, 1H), 0,53 (t, J = 7,6 Hz, 3H). Maseni spektar (ESI) m/z = 616,1 (M+1).
PRIMER 394
(Referentni primer - ne čini deo predmeta za koji se traži zaštita)
(3S,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(1,1-dioksidoizotiazolidin-2-il)butan-2-il)-3-((6-hidroksipiridin-2-il)metil)piperidin-2-on
[2159]
[2160] U proizvod primera 392, korak C (0,05 g, 0,081 mmol) u hloroformu (1,622 ml) dodat je jodotrimetilsilan (0,046 ml, 0,324 mmol). Reakcija je ugrejana do 50 °C. Nakon 4 časa, reakcija je zaustavljena zasićenim bikarbonatom (10 mL) i ekstrahovana dihlorometanom (2 × 15 mL) i 5% MeOH u CH2Cl2(1 × 15 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni natrijum sulfatom i koncentrovani u vakuumu. Hromatografijom na silika gelu (0,5 do 7,5% MeOH u dihlorometanu) dobijeno je naslovno jedinjenje.
[2161]<1>H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) δ 7,36 (dd, J = 6,7, 9,2 Hz, 2H), 7,28 (br s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,12 - 7,20 (m, J = 7,1 Hz, 3H), 7,05 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,46 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,03 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,01 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3,64 - 4,03 (m, 1H), 3,40 - 3,57 (m, 1H), 2,85 - 3,34 (m, 8H), 2,74 (kvin, J = 6,4 Hz, 1H), 2,25 - 2,50 (m, 2H), 1,91 - 2,17 (m, J = 6,8 Hz, 3H), 1,39 - 1,55 (m, 1H), 0,61 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Maseni spektar (ESI) m/z = 602,2 (M+1).
PRIMER 395
(3R, 5R, 6S)-5-(3 -Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)- 1-(1,1 -dioksidoizotiazolidin-2-il)butan-2-il)-3-((6-hidroksipiridin-2-il)metil)piperidin-2-on
[2162]
[2163] Prema proceduri primera 394 uz upotrebu proizvoda iz primera 393 dobijen je (3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(1,1-dioksidoizotiazolidin-2-il)butan-2-il)-3-((6-hidroksipiridin-2-il)metil)piperidin-2-on.
[2164]<1>H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,22 (dd, J = 6,6, 9,3 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,07 - 7,11 (m, 1H), 7,00 - 7,06 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,90 (d, J = 8,07 Hz, 2H), 6,70 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 5,87 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 3,29 (td, J = 6,7, 9,60 Hz, 1H), 3,18 (td, J = 6,7, 9,6 Hz, 1H), 3,11 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,87 - 3,04 (m, 3H), 2,76 - 2,86 (m, 1H), 2,71 (dd, J = 2,7, 14,4 Hz, 1H), 2,32 (kvin, J = 7,0 Hz, 2H), 2,17 (q, J = 13 Hz, 1H), 1,84 - 1,99 (m, 2H), 1,37 - 1,58 (m, 2H), 0,43 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
PRIMER 396
(Referentni primer - ne čini deo predmeta za koji se traži zaštita)
(3S,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(1,1-dioksidoizotiazolidin-2-il)butan-2-il)-3-((6-metoksipiridin-2-il)metil)-3-metilpiperidin-2-on
[2165]
[2166] U rastvor (3S,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(1,1-dioksidoizotiazolidin-2-il)butan-2-il)-3-((6-metoksipiridin-2-il)metil)piperidin-2-ona (primer 392, korak C, 0,484 g, 0,785 mmol) u THF-u (3,92 ml) na -78 °C dodat je sec-Butillitijum (1,4 M u cikloheksanu, 0,59 ml, 0,824 mmol). Nakon 15 minuta dodat je jodometan (0,098 ml, 1,57 mmol) i reakcija je ostavljena da se ugreje do sobne temperature. Sadržaji reakcije su uliveni u zasićeni natrijum bikarbonat (20 mL) i ekstrahovani dihlorometanom (3 × 30 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni natrijum sulfatom i koncentrovani u vakuumu. Hromatografijom na silika gelu (10% fazna gradijentna elucija 30 do 90% EtOAc u heksanima) dobijeno je naslovno jedinjenje u obliku dijastereomera koji se prvi eluira.
[2167]<1>H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) δ 7,48 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,92 - 7,15 (m, 5H), 6,88 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 3,04 - 3,25 (m, 7H), 2,98 (d, J = 14,7 Hz, 2H), 2,69 (t, J = 13,8 Hz, 1H), 2,21 - 2,44 (m, 2H), 1,89 (td, J = 7,4, 14,6 Hz, 1H), 1,75 (dd, J = 2,8, 13,6 Hz, 1H), 0,50 (t, J = 7,6 Hz, 3H). Maseni spektar (ESI) m/z = 630,2 (M+1).
PRIMER 397
(3R, 5R, 6S)-5-(3 -Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(1,1-dioksidoizotiazolidin-2-il)butan-2-il)-3-((6-metoksipiridin-2-il)metil)-3-metilpiperidin-2-on
[2168]
[2169] Naslovno jedinjenje je dijastereomer koji se drugi eluira iz prečišćavanja opisanog u primeru 396.
[2170]<1>H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,53 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,03 -7,13 (m, 2H), 6,87 - 7,03 (m, 3H), 6,84 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,86 - 4,00 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,43 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 3,26 - 3,39 (m, 2H), 3,14 - 3,26 (m, 3H), 2,96 - 3,05 (m, 2H), 2,91 (br. s., 1H), 2,31 - 2,51 (m, 2H), 2,14 - 2,23 (m, 1H), 2,02 -2,12 (m, 1H), 1,95 (kvind, J = 7,6, 14,8 Hz, 1H), 1,39 - 1,64 (m, 2H), 1,29 (s, 3H), 0,51 (t, J = 7,6 Hz, 3H). Maseni spektar (ESI) m/z = 630,2 (M+1).
PRIMER 398
(Referentni primer - ne čini deo predmeta za koji se traži zaštita)
(3S,5R,6S)-5-(3-Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(1,1-dioksidoizotiazolidin-2-il)butan-2-il)-3-((6-hidroksipiridin-2-il)metil)-3-metilpiperidin-2-on
[2171]
[2172] Prema proceduri primera 394 uz upotrebu proizvoda iz primera 396 dobijen je (3S,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(1,1-dioksidoizotiazolidin-2-il)butan-2-il)-3-((6-hidroksipiridin-2-il)metil)-3-metilpiperidin-2-on.
[2173]<1>H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,33 (dd, J = 6,7, 9,2 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,08 - 7,19 (m, 2H), 6,87 - 7,05 (m, 4H), 6,81 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 5,95 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,74 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 3,75 - 4,14 (m, 1H), 3,30 - 3,42 (m, 1H), 3,10 - 3,28 (m, 4H), 2,68 - 3,09 (m, J = 4,2 Hz, 4H), 2,26 - 2,50 (m, 3H), 1,89 - 2,06 (m, 1H), 1,53 - 1,70 (m, J = 3,2, 13,2 Hz, 2H), 1,49 (s, 3H), 0,52 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Maseni spektar (ESI) m/z = 616,1 (M+1).
PRIMER 399
(3R,5R, 6S)-5-(3 -Hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(1,1-dioksidoizotiazolidin-2-il)butan-2-il)-3-((6-hidroksipiridin-2-il)metil)-3-metilpiperidin-2-on
[2174]
[2175] Prema proceduri primera 394 uz upotrebu proizvoda iz primera 397 dobijen je (3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(1,1-dioksidoizotiazolidin-2-il)butan-2-il)-3-((6-hidroksipiridin-2-il)metil)-3-metilpiperidin-2-on.
[2176]<1>H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7,36 - 7,44 (m, 1H), 7,10 - 7,23 (m, 2H), 6,77 - 7,07 (m, 5H), 6,66 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,11 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,74 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 3,93 (dd, J = 9,8, 13,9 Hz, 1H), 3,29 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,20 (dt, J = 0,9, 7,5 Hz, 2H), 3,15 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 2,75 - 2,99 (m, 4H), 2,32 - 2,48 (m, 1H), 2,24 (t, J = 13,8 Hz, 1H), 1,98 - 2,10 (m, 1H), 1,88 - 1,96 (m, J = 2,9 Hz, 1H), 1,44 - 1,59 (m, 1H), 1,39 (s, 3H), 0,48 (t, J = 7,6 Hz, 3H). Maseni spektar (ESI) m/z = 616,1 (M+1).
PRIMER 400
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-(dietilamino)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[2177]
Korak A. Metil 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)acetat
[2178]
[2179] Natrijum perjodat (21,03 g, 98 mmol) je polako dodat u rastvor koji sadrži rutenijum(III) hlorid hidrat (0,277 g, 1,229 mmol) i (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metilpiperidin-2-on (4,6 g, 12,29 mmol; primer 60, korak D) u acetonitrilu (35,1 mL), etil acetatu (35,1 mL) i vodi (52,7 mL) uz održavanje temperature ispod 20°C. Dobijena smeša je potom mešana 2 h na sobnoj temperaturi. Zatim je reakcija proceđena i koncentrovana te je dobijeni ostatak dalje obrađen rastvaranjem u etil acetatu. Organski slojevi su isprani vodom i vodenim rastvorom soli, osušeni preko MgSO4, proceđeni i koncentrovani. Zatim je ostatak rastvoren u maloj količini smeše etra i metanola (1:1) te je dodato 2M rastvora (trimetilsilil)diazometana u dietil etru (12,29 ml, 24,58 mmol). Ovaj rastvor je potom ostavljen da se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvor je koncentrovan te je dobijeni ostatak prečišćen na silika gelu (eluent: heksan/etil acetat 0 do 100%, gradijentna elucija), dajući naslovno jedinjenje. Maseni spektar (ESI) m/z = 406 (M+1).
Korak B. Metil 2-((3R,5R,6S)-1-amino-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)acetat
[2180]
[2181] U rastvor metil 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)acetata (primer 400, korak A, 4,84 g, 11,9 mmol) u DMF-u (25 mL) dodata je suspenzija 60% natrijum hidrida u mineralnom ulju (0,953 g, 23,82 mmol). Dobijena smeša je mešana 15 min na 23 °C. Na sobnoj temperaturi dodat je O-(2,4-dinitrofenil)hidroksilamin (4,74 g, 23,82 mmol). Rastvor je mešan 1 h na sobnoj temperaturi potom zaustavljen pomoću MeOH (1 mL). Višak rastvarača je uklonjen pod sniženim pritiskom te je ostatak prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluent: 0 do 5% MeOH u DCM-u; u faznom gradijentu), dajući naslovno jedinjenje.
Maseni spektar (ESI) m/z = 421 (M+1), 443 (M+23).
Korak C. Metil 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-(dietilamino)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)acetat
[2182]
[2183] Etil jodid (67,1 µL, 0,831 mmol) je dodat u rastvor metil 2-((3R,SR,6S)-1-amino-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)acetata (primer 400, korak B, 35 mg, 0,083 mmol) i DIEA (145 µL, 0,831 mmol) u DMF-u. Dobijena smeša je mešana na 80 °C 12 h. Smeša je koncentrovana i prečišćena reverzno-faznom HPLC (Sunfire<™>Prep Cis OBD 10 µm kolona; Waters, Milford, MA; 40-90% gradijenta vode/acetonitrila sa 0,1% TFA). Željene frakcije su sakupljene i koncentrovane, dajući naslovno jedinjenje.
[2184] Maseni spektar (ESI) m/z = 477 (M+1).
Korak D.2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-(dietilamino)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[2185] Rastvor metil 2-((3R,SR,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-(dietilamino)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)acetata (primer 400, korak C) u vodi/metanolu (1:1) tretiran je litijum hidroksidom (1N, 5 ekv) na sobnoj temperaturi 15h. Smeša je koncentrovana i prečišćena reverzno-faznom HPLC (Sunfire<™>Prep Cis OBD 10 µm kolona; Waters, Milford, MA; 40-90% gradijenta vode/acetonitrila sa 0,1% TFA). Željene frakcije su potom sakupljene i koncentrovane, dajući naslovno jedinjenje.
[2186]<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4) δ ppm 0,222 (t, J=7 Hz, 3 H) 1,179 (t, J=7 Hz, 3 H) 1,389 (s, 3 H) 2,143 (dd, J =14, 3,5 Hz, 1H) 2,200 (t, J =13,5 Hz, 1H) 2,570 (d, J =13,5 Hz, 1H) 2,713 (m, 1 H) 2,967 (d, J=13,5 Hz, 1 H) 3,116 (m, 1 H) 3,251 (m, 1 H) 3,519 (ddd, J=13, 11, 3,5 Hz, 1 H) 4,598 (d, J=11 Hz, 1 H) 6,972 (d, J =7 Hz, 1 H) 7,070 (m, 1 H) 7,099 - 7,16 (m, 2 H) 7,229 (m, 4 H); Maseni spektar (ESI) m/z = 463 (M+1), 485 (M+23).
PRIMER 401
2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-(dimetilamino)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina
[2187]
[2188] Metil 2-((3R,5R,6S)-1-amino-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)acetat (primer 400 korak C) tretiran je procedurom sličnom onoj koja je opisana u primeru 400, uz upotrebu metil jodida umesto etil jodida u koraku C.
[2189]<1>H NMR (500 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,356 (s, 3 H) 2,088 (dd, J=14, 3,5 Hz, 1H) 2,166 (t, J =13,5 Hz, 1H) 2,599 (br s, 6H) 2,601 (d, J =13,5, 1H) (m, 7 H) 2,933 (d, J =13,5 Hz, 1 H) 3,429 (ddd, J =13, 10,5, 3,5 Hz, 1 H) 4,672 (d, J =10,5 Hz, 1 H) 6,965 (m, 1 H) 7,10 - 7,16 (m, 5 H) 7,206 (d, J =8,5 Hz, 2 H); Maseni spektar (ESI) m/z = 435 (M+1).
[2190] Jedinjenja prema predmetnom pronalasku pokazuju inhibiciju interakcije između HDM2 i p53 u sledećim testovima.
Test homogene fluorescencije u funkciji vremena (HTRF1 test)
[2191] Standardni uslovi testiranja za in vitro HTRF test podrazumevali su ukupnu zapreminu reakcione smeše od 50 ul u crnoj Costar polipropilenskoj ploči od 384 polja u 1X PBS puferu pH 7,4, 1 mM DTT, 0,1% BSA, 2,5 nM GST-hMDM2 (aa 1-188), 5 nM biotinilovanom-p53 (aa 1-83), 1,8 nM SA-XLent (Cisbio; Bedford, MA), 0,6 nM anti-GST kriptat monoklonsko antitelo (Cisbio; Bedford, MA) i 200 mM KF.
Aminokiselinski ostaci 1-188 humanog MDM2 su eksprimirani kao aminoterminalni fuzioni protein glutation-S-transferaze (GST) (GST-hMDM2) u Escherichia coli. Ostaci 1-83 humanog p53 su eksprimirani kao aminoterminalni fuzioni protein AviTag<™>-TrxA-6xHis (biotinilovan p53) kod E. coli. Svaki protein je prečišćen iz ćelijskog homogenata afinitetnom hromatografijom.
[2192] Specifično, 10 uL GST-hMDM2 inkubirano je sa 10 ul razblaženog jedinjenja (različite koncentracije, serijska razblaženja) u 10% DMSO u toku 20 minuta na sobnoj temperaturi.20 uL biotinilovanog-p53 dodato je u smešu GST-hMDM2 jedinjenje, a potom inkubirano na sobnoj temperaturi 60 min. U reakcionu smešu GST-hMDM2, biotinilovanog-p53 i jedinjenja dodato je 10 uL pufera za detekciju, koji se sastoji od SA-XLent, anti-GST kriptat antitela i KF, te je smeša ostavljena na sobnoj temperaturi za >4 h da bi se dostigla ravnoteža. Konačna koncentracija DMSO u reakcionoj smeši bila je 2%. Očitavanja fluorescencije u funkciju vremena vršena su na čitaču mikrotitar ploče. Procenat inhibicije računat je relativno u odnosu na nutlin-3.
[2193] Kako je snaga HDM2 inhibitora rasla, razvijen je poboljšan HTRF test (HTRF2 test). Svi uslovi ispitivanja ostali su isti kao što je prethodno opisano, uz izuzetak sledećih izmena u koncentracijama reagenasa: 0,2 nM GST-hMDM2 (1-188), 0,5 nM biotinilovani-p53 (1-83), 0,18 nM SA-XLent i 100 mM KF.
[2194] Rezultati su navedeni u tabeli koja sledi.
Tabela 1
<∗>Referentni primer - ne čini deo predmeta za koji se traži zaštita
[2195] Jedinjenja prema predmetnom pronalasku pokazuju aktivaciju inhibitora kinaze zavisnog od ciklina p21<WAF1/CIP1>.
p21 TaqMan<®>test
[2196] Inhibicija interakcije između hMDM2 i p53 dovodi do aktivacije p53 puta putem stabilizacije i akumulacije p53. p53 aktivira transkripciju mnogih gena, od kojih je jedan p21<WAF1/CIP1>. Kako bi se procenila snaga hMDM2 inhibitora, primenjena je kvantitativna reverzna transkripcija lančanom reakcijom polimeraze (qRT-PCR ili TaqMan<®>) kako bi se izmerile koncentracije p21 transkripta u ćelijama tretiranim jedinjenjima u odnosu na kontrolne ćelije tretirane dimetilsulfoksidom (DMSO).
[2197] Dana 1, SJSA-1 ćelije su zasejane pri gustini od 3×10<4>ćelije/polju u pločama za gajenje kultura od 96 polja u 100 ul podloge za gajenje (RPMI 1640; 10 mM HEPES; 1 mM natrijum piruvat; 1X Penicilin-Streptomicin-Glutamin (PSQ); i 10% fetalni goveđi serum (svi reagensi dobijeni od Invitrogen; Carlsbad, CA)). Ćelije su gajene preko noći na 37°C i 5% CO2.
[2198] Dana 2, hMDM2 inhibitori su serijski razblaženi u DMSO-u (Sigma-Aldrich; St. Louis, MO). Po 5 ul svakog od razblaženja jedinjenja dodavano je u 245 ul filtrirane podloge za test (RPMI 1640, 10 mM HEPES, 1 mM natrijum piruvat, i 1X PSQ), koja je sadržala 10% FBS. Alternativno, test je takođe sprovođen u prisustvu 10% humanog seruma ili 10% mišjeg seruma, ili u odsustvu bilo kakvog seruma. Podloga za gajenje je uklonjena iz SJSA-1 ćelija gajenih u poljima i zamenjena sa po 100 ul/polju podloge za test. Zatim je u svako polje dodato po 100 ul podloge koja sadrži razblaženi inhibitor, do krajnje zapremine od 200 ul. Titracija doze jedinjenja pokazala je konačne koncentracije koje se kreću u opsegu 0,049 uM - 50 uM, plus DMSO kontrola. Ćelije su inkubirane u prisustvu inhibitora na 37°C i uz 5% CO2u toku 7 časova. Na kraju perioda inkubacije, podloga je razdvojena od ćelija, te su ploče čuvane na -80°C.
[2199] Dana 3, iz SJSA-1 ćelija tretiranih inhibitorom i DMSO-om prečišćena je ukupna RNK pomoću Qiagen BioRobot Universal radne stanice, prema RNeasy 96 BioRobot 8000 kit protokolu proizvođača (Qiagen; Valencia, CA), uz sledeće izuzetke: protokol je počeo dodatkom pufera za RLT lizu, preskočen je tretman DNazom, preskočen je dodatak Top Elute tečnosti a konačna eluciona zapremina promenjena je na 120 ul. Nakon što je BioRobot Universal završio proceduru ekstrakcije RNK, ploča za sakupljanje u kojoj se nalazila ukupna RNK iz svakog polja kratko je centrifugirana kako bi se eluat skupio na dnu kiveta.
[2200] Za merenje koncentracija prisutnog p21 transkripta korišćena je qRT-PCR. Koncentracije kako p21 tako i kućepaziteljskog gena, gliceraldehid 3-fosfat dehidrogenaze (GAPDH) merene su iz ukupne RNK iz

Claims (9)

  1. svakog polja tretiranog inhibitorom ili DMSO-om u tehničkim duplikatima. Svako polje za qRT-PCR je sadržalo sledeće sastojke iz TaqMan<®>One-Korak RT-PCR Master Mix Reagents Kit kompleta (Invitrogen): 10 ul 2X TaqMan<®>Universal PCR Master Mix, 0,5 ul 40X Multiscribe<™>Reverse Transcriptase/RNase Inhibitor Mix, 1 ul ili p2120X TaqMan<®>Gene Expression Assay (Invitrogen) ili 1 ul GAPDH 20X TaqMan<®>Gene Expression Assay (Invitrogen), plus 5 ul ukupne RNK i 3,5 ul DEPC-H2O (EMD Chemicals; Gibbstown, NJ). qRT-PCR reakcione smeše su ispitivane na instrumentu Applied Biosystems Prism 7900HT pomoću postupka relativne kvantifikacije (delta delta Ct) sa sledećim uslovima ciklusa: 30 minuta na 48°C, zatim 10 minuta na 95°C, zatim 40 ciklusa po 15 sekundi na 95°C i 1 minut na 60°C. Podaci su analizirani pomoću softverskog paketa Applied Biosystems SDS2.2, uz upotrebu GAPDH kao endogene kontrole i uzoraka tretiranih DMSO-om kao kalibratora. SDS2.2 softver je izračunao relativnu kvantifikaciju (RQ) ili broj umnožaka koncentracije p21 u odnosu na DMSO kontrolu za svaki tretirani uzorak. Maksimalni (100%) umnožak indukcije p21 definisan je kao maksimum fitovane krive referentnog jedinjenja. Umnožak indukcije p21 za svaku dozu testiranog inhibitora preveden je u vrednost koja predstavlja procenat maksimuma. Krive zavisnosti odgovara od doze generisane su XLFit softverskim paketom (ID Business Solutions, Alameda, CA) kako bi se izračunale IC50tranzitne vrednosti za svaki ispitani inhibitor. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule IE:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kojoj: R<a>pri svakom javljanju je nezavisno izabrano iz grupe koju čine H, (C1-C3)alkil, (halo)(C1-C3)alkil, (hidroksi)(C1-C3)alkil, (alkoksi)(C1-C3)alkil, ili cijano; R<b>predstavlja H, halo, (C1-C3)alkil, (halo)(C1-C3)alkil, (hidroksi)(C1-C3)alkil, (alkoksi)(C1-C3)alkil, ili cijano; R<c>i R<d>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine H, halo, (C1-C3)alkil, (C1-C3)alkoksi, (halo)(C1-C3)alkil, (halo)(C1-C3)alkoksi, (alkoksi)(C1-C3)alkil, ili (hidroksi)(C1-C3)alkil, ili R<c>i R<d>mogu opciono da se kombinuju kako bi se obrazovao spiro-cikloalkilan ili heterocikličan sistem prstenova; R<e>predstavlja (a) H ili halo; ili (b) (C1-C8)alkil, (C3-C8)cikloalkil, (C3-C8)heterocikl, cijano, halogen, hidroksil, -OR<5>, NR<7>R<8>, ili heterocikloalkil, bilo koji od njih koji opciono može biti supstituisan sa 1 ili više R<x>grupa kako valentnost dozvoljava,; R<1>predstavlja (a) -COOH, -C(O)OR<10>, -C(O)NHOH, -C(O)NH-NH2, - C(O)NHS(O)2R<10>, -S(O)2NHC(O)R<10>, -S(O)2NR<7>R<8>, -NR<7>C(O)R<10>, -NR<7>C(O)OR<5>, -C(O)NR<7>R<8>, -NR<7>S(O)2R<10>,- NR<7>C(O)NR<7>R<8>, - S(O)vR<10>, hidroksilalkil, -ciklopropil-COOH, ili CN; ili (b) heteroaril ili heterocikl, bilo koji od njih koji opciono nezavisno može biti supstituisan sa jednom ili više R<x>grupa kako valentnost dozvoljava; R<2>predstavlja (a) -NR<7>R<8>, NR<7>C(O)OR<10>, NR<7>C(O)NR<7>R<10>, ili -C(R<a>)R<5>R<6>; ili (b) aril, heteroaril, cikloalkil, ili heterocikl, bilo koji od njih koji opciono nezavisno može biti supstituisan sa jednom ili više R<x>grupa kako valentnost dozvoljava; R<5>i R<6>pri svakom javljanju, tim redom, su nezavisno izabrani iz grupe koju čine (a) H ili CN; (b) -(alkilen)t-OH, -(alkilen)t-OR<9>, -(alkilen)t-SR<9>, -(alkilen)t-NR<10>R<11>, -(alkilen)t-C(O)R<9>, -(alkilen)t-C(O)OR<9>, -(alkilen)t-OC(O)R<9>, -(alkilen)t-S(O)vR<9>, -(alkilen)t-NHS(O)2R<10>, -(alkilen)t-N(R<11>)S(O)2R<10>, -(alkilen)t-S(O)2NR<10>R<11>, -(alkilen)t-N(R<11>)S( O)2NR<10>R<11>, -NR<10>C(O)R<9>, -C(O)NR<10>R<11>, -NR<10>S(O)2R<9>, S(O)2NR<10>, ili NR<10>C(O)NR<10>R<11>; ili (c) haloalkil, haloalkoksi, C1-6-alkil, C2-6alkenil, C2-6-alkinil, C3-8-cikloalkil, (C3-8-cikloalkil)(C1-3alkil), C4-8-cikloalkenil, aril, aril(C1-3-alkil), heteroaril, heteroaril(C1-3-alkil), heterocikl ili heterocikl(C1-3-alkil), bilo koji od njih koji opciono nezavisno može biti supstituisan sa jednom ili više R<x>grupa kako valentnost dozvoljava; R<7>i R<8>pri svakom javljanju, tim redom, su nezavisno izabrani iz grupe koju čine H, cijano, -O C1-6-alkil, C1-6-alkil, halo(C1-6)-alkil, cikloalkil, C2-6-alkenil, C2-6-alkinil, aril, heteroaril, heterocikl, arilalkil, heteroarilalkil, heterocikl(C1-10alkil), ili (C3-8-cikloalkil)(C1-3alkil), bilo koji od njih koji opciono može biti supstituisan kako valentnost dozvoljava sa jednim ili više R<x>, ili R<7>i R<8>mogu da se kombinuju kako bi se obrazovao C4-C8-heterocikličan prsten opciono supstituisan sa jednim ili više R<x>; R<9>predstavlja haloalkil, haloalkoksi, C1-6-alkil, C2-6alkenil, C2-6-alkinil, C3-8-cikloalkil, (C3-8-cikloalkil)(C1- 3alkil), C4-8-cikloalkenil, aril, heteroaril, heterocikl, ili heterocikloalkil, bilo koji od njih koji opciono nezavisno može biti supstituisan sa jednom ili više R<x>grupa kako valentnost dozvoljava; R<10>i R<11>pri svakom javljanju, tim redom, su nezavisno izabrani iz grupe koju čine H, alkil, haloalkil, cikloalkil, alkenil, alkinil, aril, heteroaril, heterocikl, arilalkil, heteroarilalkil, heterocikloalkil, ili cikloalkilalkil, bilo koji od njih koji opciono može biti supstituisan kako valentnost dozvoljava sa jednim ili više R<x>, ili R<10>i R<11>mogu da se kombinuju kako bi se obrazovao heterocikličan prsten opciono supstituisan sa jednim ili više R<x>; R<x>pri svakom javljanju nezavisno predstavlja, deuterijum, halo, cijano, nitro, okso, alkil, haloalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, heterocikl, aril, heteroaril, arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkilalkil, heterocikloalkil, -(alkilen)t-OR<∗>, -(alkilen)t-S(O)vR<∗>, -(alkilen)t-NR<+>R<++>, -(alkilen)t-C(=O)R<∗>, -(alkilen)t-C(=S)R<∗>, -(alkilen)t-C(=O)OR<∗>, -(alkilen)t-OC(=O)R<∗>, -(alkilen)t-C(= S)OR*, (alkilen)t-C(=O)NR<+>R<++>, -(alkilen)t-C(=S)NR<+>R<++>, -(alkilen)t-N(R<+>)C(=O)NR<+>R<++>, -(alkilen)t-N(R<+>)C(=S)NR<+>R<++>, -(alkilen)t-N(R<+>)C(=O)R<∗>, -(alkilen)t-N(R<+>)C(=S)R<∗>, -(alkilen)t-OC(=O) NR<+>R<++>, -(alkilen)t-OC(=S)NR<+>R<++>, -(alkilen)t-SO2NR<+>R<++>, -(alkilen)t-N(R<+>)SO2R<∗>, -(alkilen)t-N(R<+>)SO2N R<+>R<++>, -(alkilen)t-N(R<+>)C(=O)OR<∗>, -(alkilen)t-N(R<+>)C(=S)OR<∗>, ili -(alkilen)t-N(R<+>)SO2R<∗>, pri čemu pomenuti alkil, haloalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, heterocikl, aril, heteroaril, arilalkil, heteroarilalkil, cikloalkilalkil, i heterocikloalkilne grupe mogu dodatno nezavisno biti supstituisani sa jednim ili više halo, cijano, okso, -(alkilen)t-OR<∗>, -(alkilen)t-S(O)vR<∗>, -(alkilen)t-NR<+>R<++>, -(alkilen)t-C(=O)R<∗>, -(alkilen)t-C(=S)R<∗>, -(alkilen)t-C(=O)OR<∗>, -(alkilen)t-OC(=O)R<∗>, -(alkilen)t-C(= S)OR*, -(alkilen)t-C(=O)NR<+>R<++>, -(alkilen)t-C(=S)NR<+>R<++>, -(alkilen)t-N(R<+>)C(=O)NR<+>R<++>, -(alkilen)t-N(R<+>)C(=S)NR<+>R<++>, -(alkilen)t-N(R<+>)C(=O)R<∗>, -(alkilen)t-N(R<+>)C(=S)R<∗>, -(alkilen)t-OC(=O) NR<+>R<++>, -(alkilen)t-OC(=S)NR<+>R<++>, -(alkilen)t-SO2NR<+>R<++>, -(alkilen)t-N(R<+>)SO2R<∗>, -(alkilen)t-N(R<+>)SO2N R<+>R<++>, -(alkilen)t-N(R<+>)C(=O)OR<∗>, -(alkilen)t-N(R<+>)C(=S)OR<∗>, ili -(alkilen)t-N(R<+>)SO2R<∗>; R* predstavlja H, haloalkil, haloalkoksi, C1-6-alkil, C2-6alkenil, C2-6-alkinil, C3-8-cikloalkil, C4-8-cikloalkenil, aril, heteroaril, ili heterocikl; R<+>i R<++>nezavisno predstavljaju H, alkil, haloalkil, cikloalkil, alkenil, alkinil, aril, heteroaril, heterocikl, arilalkil, heteroarilalkil, heterocikloalkil, ili cikloalkilalkil, ili R<+>i R<++>vezani za isti atom azota mogu opciono da se kombinuju kako bi se obrazovao heterocikličan sistem prstenova; p predstavlja 0, 1, 2 ili 3; q predstavlja 0, 1, 2, ili 3; t pri svakom javljanju nezavisno predstavlja 0 ili ceo broj od 1 do 6; i v pri svakom javljanju nezavisno predstavlja 0, 1 ili 2; pri čemu se opciono R<c>i R<d>kombinuju kako bi se obrazovao spiro-cikloalkilan ili heterocikličan sistem prstenova.
  2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je R<2>izabrano od
    ili, bilo koje od njih može opciono biti supstituisano sa jednom ili više R<x>grupa kako valentnost dozvoljava.
  3. 3. Jedinjenje prema zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je R<2>izabrano od
    bilo koje od njih može biti opciono supstituisano sa jednom ili više R<x>grupa kako valentnost dozvoljava; a R<1>predstavlja
    ili heteroaril ili heterocikl izabran od
  4. 4. Jedinjenje prema zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je R<2>izabrano od
    bilo koje od njih može opciono biti supstituisano sa jednom ili više R<x>grupa kako valentnost dozvoljava; i R<1>predstavlja
    ili heteroaril ili heterocikl izabran od
  5. 5. Jedinjenje prema zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je R<2>izabrano od
    bilo koje od njih može biti opciono supstituisano sa jednom ili više R<x>grupa kako valentnost dozvoljava; i R<1>predstavlja
    ili heteroaril ili heterocikl izabran od
  6. 6. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 5, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom, razblaživačem ili nosačem.
  7. 7. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 6 za upotrebu u lečenju kancera, pri čemu je taj kancer izabran od (a) karcinoma, koji obuhvataju kancer bešike, dojke, debelog creva, rektuma, bubrega, jetre, pluća, jednjaka, žučne kese, jajnika, pankreasa, želuca, grlića materice, štitne žlezde, prostate i kože; (b) hematopojetskih tumora limfoidne linije, koji obuhvataju leukemiju, akutnu limfocitičnu leukemiju, hroničnu mijelogenu leukemiju, akutnu limfoblastičnu leukemiju, limfom B ćelija, limfom T ćelija, Hodžkinov limfom, ne-Hodžkinov limfom, limfom vlasastih ćelija i Burketov limfom; (c) hematopojetskih tumora mijeloidne linije, koji obuhvataju akutne i hronične mijelogene leukemije, mijelodisplastični sindrom i promijelocitičnu leukemiju; (d) tumora mezenhimskog porekla, koji obuhvataju fibrosarkom i rabdomiosarkom, i ostale sarkome, koji obuhvataju sarkome mekih tkiva i sarkome kostiju; (e) tumora centralnog i perifernog nervnog sistema, koji obuhvataju astrocitom, neuroblastom, gliom i švanome; (f) melanom, seminom, teratokarcinom, osteosarkom, xenoderoma pigmentosum, keratoakantom, kancer tiroidnih folikularnih ćelija, Kapošijev sarkom, kancer endometrija, kancer glave i vrata, glioblastom, maligne ascite ili hematopojetske kancere.
  8. 8. Farmaceutska kompozicija za upotrebu u lečenju kancera prema zahtevu 7, pri čemu je taj kancer identifikovan kao p53 divlji tip (p53<WT>).
  9. 9. Jedinjenje 2-((3R,5R,6S)-5-(3-hlorofenil)-6-(4-hlorofenil)-1-((S)-1-(izopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metil-2-oksopiperidin-3-il)sirćetna kiselina, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u lečenju kancera, pri čemu je taj kancer identifikovan kao p53 divlji tip (p53<WT>) i CDKN2A mutacija. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Kneginje Ljubice 5, 11000 Beograd 533
RS20240056A 2010-06-04 2011-06-03 Derivati piperidinona kao mdm2 inhibitori za lečenje kancera RS65141B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US35182710P 2010-06-04 2010-06-04
US35232210P 2010-06-07 2010-06-07
US201161452578P 2011-03-14 2011-03-14
EP18197155.7A EP3483143B1 (en) 2010-06-04 2011-06-03 Piperidinone derivatives as mdm2 inhibitors for the treatment of cancer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS65141B1 true RS65141B1 (sr) 2024-02-29

Family

ID=44504412

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190184A RS58366B1 (sr) 2010-06-04 2011-06-03 Derivati piperidinona kao inhibitori mdm2 za lečenje kancera
RS20240056A RS65141B1 (sr) 2010-06-04 2011-06-03 Derivati piperidinona kao mdm2 inhibitori za lečenje kancera
RS20150364A RS54030B1 (sr) 2010-06-04 2011-06-03 Derivati piperidinona kao inhibitori mdm2 za lečenje kancera

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190184A RS58366B1 (sr) 2010-06-04 2011-06-03 Derivati piperidinona kao inhibitori mdm2 za lečenje kancera

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20150364A RS54030B1 (sr) 2010-06-04 2011-06-03 Derivati piperidinona kao inhibitori mdm2 za lečenje kancera

Country Status (41)

Country Link
US (10) US8569341B2 (sr)
EP (4) EP3483143B1 (sr)
JP (3) JP5420797B2 (sr)
KR (9) KR20200063255A (sr)
CN (2) CN105153014B (sr)
AR (1) AR082763A1 (sr)
AU (1) AU2011261263C1 (sr)
BR (2) BR122020013151B1 (sr)
CA (4) CA3060703C (sr)
CL (2) CL2012003415A1 (sr)
CO (1) CO6710897A2 (sr)
CR (1) CR20120659A (sr)
CY (1) CY1121265T1 (sr)
DK (3) DK2576510T3 (sr)
EA (1) EA023004B1 (sr)
ES (3) ES2971445T3 (sr)
FI (1) FI3483143T3 (sr)
HR (3) HRP20150704T1 (sr)
HU (2) HUE041488T2 (sr)
IL (7) IL317703A (sr)
JO (1) JO2998B1 (sr)
LT (2) LT3483143T (sr)
MA (1) MA34342B1 (sr)
ME (2) ME03322B (sr)
MX (2) MX343587B (sr)
MY (1) MY202394A (sr)
NZ (2) NZ604074A (sr)
PE (1) PE20130229A1 (sr)
PH (2) PH12016501048A1 (sr)
PL (3) PL2927213T3 (sr)
PT (3) PT3483143T (sr)
RS (3) RS58366B1 (sr)
SG (4) SG10202006923RA (sr)
SI (3) SI2576510T1 (sr)
SM (3) SMT201900099T1 (sr)
TN (1) TN2012000559A1 (sr)
TW (3) TWI582076B (sr)
UA (1) UA110481C2 (sr)
UY (2) UY33430A (sr)
WO (1) WO2011153509A1 (sr)
ZA (1) ZA201400948B (sr)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0811643D0 (en) 2008-06-25 2008-07-30 Cancer Rec Tech Ltd New therapeutic agents
JO2998B1 (ar) * 2010-06-04 2016-09-05 Amgen Inc مشتقات بيبيريدينون كمثبطات mdm2 لعلاج السرطان
US20130267699A1 (en) 2011-06-24 2013-10-10 California Institute Of Technology Quaternary heteroatom containing compounds
US8822679B2 (en) * 2011-06-24 2014-09-02 California Institute Of Technology Quaternary heteroatom containing compounds
MX352672B (es) * 2011-09-27 2017-12-04 Amgen Inc Compuestos heterocíclicos como inhibidores de mdm2 para el tratamiento del cáncer.
ES2596215T3 (es) 2011-10-24 2017-01-05 Asana Biosciences, Llc Ciclohexilaminas
US9376409B2 (en) 2012-05-09 2016-06-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Methods for making oxetan-3-ylmethanamines
WO2014100065A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazopyridines as hdm2 inhibitors
US11407721B2 (en) 2013-02-19 2022-08-09 Amgen Inc. CIS-morpholinone and other compounds as MDM2 inhibitors for the treatment of cancer
US20160002185A1 (en) * 2013-02-19 2016-01-07 Amgen Inc. Cis-morpholinone and other compounds as mdm2 inhibitors for the treatment of cancer
WO2014134201A1 (en) * 2013-02-28 2014-09-04 Amgen Inc. A benzoic acid derivative mdm2 inhibitor for the treatment of cancer
WO2014151863A1 (en) * 2013-03-14 2014-09-25 Amgen Inc. Heteroaryl acid morpholinone compounds as mdm2 inhibitors for the treatment of cancer
MA53572A1 (fr) * 2013-06-10 2021-10-29 Amgen Inc Procédés de production et formes cristallines d'un inhibiteur mdm2
MY192088A (en) * 2013-11-11 2022-07-26 Amgen Inc Combinantion therapy including an mdm2 inhibitor and one or more additional pharmaceutically active agents for the treatment of cancers
EP3077004B1 (en) * 2013-12-05 2020-02-19 F.Hoffmann-La Roche Ag Novel combination treatment for acute myeloid leukemia (aml)
AU2015247646B2 (en) 2014-04-17 2019-06-06 The Regents Of The University Of Michigan MDM2 inhibitors and therapeutic methods using the same
CN103992334A (zh) * 2014-05-29 2014-08-20 中国人民解放军第二军医大学 吲哚酮螺四氢硫代吡喃类抗肿瘤衍生物及其制备方法
WO2016001376A1 (en) 2014-07-03 2016-01-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh New spiro[3h-indole-3,2´-pyrrolidin]-2(1h)-one compounds and derivatives as mdm2-p53 inhibitors
JP6591532B2 (ja) 2014-08-21 2019-10-16 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ＭＤＭ２−ｐ５３阻害剤としての新しいスピロ［３Ｈ−インドール−３，２’−ピロリジン］−２（１Ｈ）−オン化合物および誘導体
TW201702218A (zh) 2014-12-12 2017-01-16 美國杰克森實驗室 關於治療癌症、自體免疫疾病及神經退化性疾病之組合物及方法
US10421696B2 (en) 2014-12-18 2019-09-24 California Institute Of Technology Enantioselective synthesis of α-quaternary mannich adducts by palladium-catalyzed allylic alkylation
CN107922373A (zh) 2015-03-27 2018-04-17 加利福尼亚技术学院 使用低催化剂浓度和稳定的预催化剂的不对称催化脱羧烷基烷基化
GB201517217D0 (en) 2015-09-29 2015-11-11 Astex Therapeutics Ltd And Cancer Res Technology Ltd Pharmaceutical compounds
GB201517216D0 (en) 2015-09-29 2015-11-11 Cancer Res Technology Ltd And Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
HUE054985T2 (hu) * 2015-10-09 2021-11-29 Boehringer Ingelheim Int Spiro[3H-indol-3,2'-pirrolidin]-2(1H)-on vegyületek és számrazékok, mint MDM2-P53 inhibitorok
EP3426391A4 (en) 2016-03-11 2019-08-28 California Institute of Technology COMPOSITIONS AND METHODS FOR ACYLATING LACTAMEN
AU2017246452C1 (en) 2016-04-06 2021-06-03 The Regents Of The University Of Michigan MDM2 protein degraders
AU2017250076B2 (en) * 2016-04-12 2021-07-22 The Regents Of The University Of Michigan Bet protein degraders
TWI794171B (zh) 2016-05-11 2023-03-01 美商滬亞生物國際有限公司 Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療
TWI808055B (zh) 2016-05-11 2023-07-11 美商滬亞生物國際有限公司 Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療
CN109152843A (zh) 2016-05-20 2019-01-04 豪夫迈·罗氏有限公司 Protac抗体缀合物及其使用方法
GB201704965D0 (en) 2017-03-28 2017-05-10 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB201704966D0 (en) 2017-03-28 2017-05-10 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
EP3480190B1 (en) 2017-11-01 2023-01-04 California Institute of Technology Methods for enantioselective allylic alkylation of esters, lactones, and lactams with unactivated allylic alcohols
EP3759090A1 (en) 2018-03-02 2021-01-06 Inflazome Limited Novel compounds
IL319432A (en) 2018-04-30 2025-05-01 Kartos Therapeutics Inc Methods of treating cancer
CA3110525A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Amgen, Inc. Processes for preparing a mdm2 inhibitor
CN110963958B (zh) 2018-09-30 2025-10-10 上海长森药业有限公司 一种mdm2抑制剂，及其制备方法、药物组合物和应用
EP3699173A1 (en) 2018-10-18 2020-08-26 California Institute of Technology Gem-disubstituted pyrrolidines, piperazines, and diazepanes, and compositions and methods of making the same
WO2020123656A1 (en) * 2018-12-11 2020-06-18 Kartos Therapeutics Methods and compositions of treating an ophthalmic condition
GB201919219D0 (en) 2019-12-23 2020-02-05 Otsuka Pharma Co Ltd Cancer biomarkers
US20230064976A1 (en) * 2020-01-23 2023-03-02 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Amorphous form or crystalline form of 2-indolinolinololylspironone compounds or their salts, solvent complexes
WO2021170881A1 (en) 2020-02-27 2021-09-02 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active diazine-bisamide compounds
WO2021188948A1 (en) 2020-03-19 2021-09-23 Kymera Therapeutics, Inc. Mdm2 degraders and uses thereof
JP2023539867A (ja) 2020-08-27 2023-09-20 大塚製薬株式会社 Ｍｄｍ２アンタゴニストを用いた癌治療に関するバイオマーカー
CN112213428A (zh) * 2020-10-13 2021-01-12 辽宁科技大学 一种超临界co2中进行非催化乙酰基化反应及其在线检测方法
US12569564B2 (en) 2021-01-23 2026-03-10 Newave Pharmaceutical Inc. Spirocyclic MDM2 modulator and uses thereof
WO2022183006A1 (en) 2021-02-25 2022-09-01 Mayo Foundation For Medical Education And Research Compounds for programmable protein degradation and methods of use for the disease treatment
GB202103080D0 (en) 2021-03-04 2021-04-21 Otsuka Pharma Co Ltd Cancer biomarkers
WO2023056069A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 Angiex, Inc. Degrader-antibody conjugates and methods of using same
US20260014260A1 (en) * 2022-05-24 2026-01-15 Newave Pharmaceutical Inc. Mdm2 degrader
WO2023239697A1 (en) * 2022-06-06 2023-12-14 Kymera Therapeutics, Inc. Mdm2 degraders and uses thereof
CN115322126B (zh) * 2022-09-13 2023-04-28 九江学院 一种多芳烃类化合物及其制备方法和应用
WO2024240858A1 (en) 2023-05-23 2024-11-28 Valerio Therapeutics Protac molecules directed against dna damage repair system and uses thereof

Family Cites Families (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH436295A (de) 1961-11-13 1967-05-31 Mcneilab Inc Verfahren zur Herstellung neuer 3-Morpholinone
DE3246148A1 (de) 1982-12-14 1984-06-14 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln Pyrazolo(4.3-b)(1.4)oxazine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US5334720A (en) 1991-03-07 1994-08-02 Fisons Corporation Diphenyl-1-(aminoalkyl)-2-piperidinone and -2-pyrrolidinone derivatives having anticonvulsant properties
WO1995023135A1 (en) 1991-03-07 1995-08-31 Fisons Corporation Diphenyl-2-piperidinone and -2-pyrrolidinone derivatives having anti-convulsant and neuroprotective activity
AU711832B2 (en) 1994-08-19 1999-10-21 Abbvie Bahamas Ltd. Endothelin antagonists
ES2259803T3 (es) 1996-02-13 2006-10-16 Abbott Laboratories Nuevos derivados de pirrolidina sustituidos con benzo-1,3-dioxolilo y benzofuranilo como antagonistas de endostelina.
US6159990A (en) 1997-06-18 2000-12-12 Synaptic Pharmaceutical Corporation Oxazolidinones as α1A receptor antagonists
HUP0003484A3 (en) 1997-08-04 2002-02-28 Abbott Lab Pyrrolidine-3-crboxylic acid derivatives and their use as endothelin antagonists
AU1910299A (en) 1997-12-18 1999-07-05 Eli Lilly And Company Peptidomimetic template-based combinatorial libraries
US6770658B2 (en) 1998-09-09 2004-08-03 Inflazyme Pharmaceuticals Ltd. Substituted γ-phenyl-Δ-lactams and uses related thereto
US7214540B2 (en) 1999-04-06 2007-05-08 Uab Research Foundation Method for screening crystallization conditions in solution crystal growth
US6630006B2 (en) 1999-06-18 2003-10-07 The Regents Of The University Of California Method for screening microcrystallizations for crystal formation
US7195670B2 (en) 2000-06-27 2007-03-27 California Institute Of Technology High throughput screening of crystallization of materials
US7052545B2 (en) 2001-04-06 2006-05-30 California Institute Of Technology High throughput screening of crystallization of materials
WO2002017912A1 (en) 2000-08-31 2002-03-07 Abbott Laboratories Endothelin antagonists
US7229500B2 (en) 2000-11-20 2007-06-12 Parallel Synthesis Technologies, Inc. Methods and devices for high throughput crystallization
HUP0304058A2 (hu) 2001-01-30 2004-04-28 Bristol-Myers Squibb Company Xa faktor szulfonamid-laktám inhibitorok és alkalmazásuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
CA2446380A1 (en) 2001-05-08 2002-11-14 Yale University Proteomimetic compounds and methods
WO2002094787A1 (en) 2001-05-23 2002-11-28 Ucb, S.A. 2-oxo-piperidinyl- and 2-oxo-azepanyl alkanoic acid derivativ es for the treatment of epilepsy and other neurological disorders
KR100650966B1 (ko) 2001-12-18 2006-11-30 에프. 호프만-라 로슈 아게 시스-2,4,5-트리페닐-이미다졸린 및 종양 치료에서의 그의용도
US6860940B2 (en) 2002-02-11 2005-03-01 The Regents Of The University Of California Automated macromolecular crystallization screening
US6916833B2 (en) * 2003-03-13 2005-07-12 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted piperidines
US7425638B2 (en) 2003-06-17 2008-09-16 Hoffmann-La Roche Inc. Cis-imidazolines
KR20080027969A (ko) 2004-05-18 2008-03-28 에프. 호프만-라 로슈 아게 신규 ｃｉｓ-이미다졸린
US7893278B2 (en) 2004-06-17 2011-02-22 Hoffman-La Roche Inc. CIS-imidazolines
JP4931823B2 (ja) 2004-10-18 2012-05-16 アムジエン・インコーポレーテツド チアジアゾール化合物及び使用方法
KR101139263B1 (ko) 2005-03-16 2012-05-16 에프. 호프만-라 로슈 아게 시스-２，４，５-트리아릴-이미다졸린 및 항암 약제로서의그의 용도
JP5180816B2 (ja) 2005-04-04 2013-04-10 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 神経変性疾患および認知症のためのジヒドロピリジン化合物
CN101316823B (zh) 2005-12-01 2013-05-22 霍夫曼-拉罗奇有限公司 用作抗癌剂的作为p53和MDM2蛋白之间相互作用的抑制剂的2,4,5-三苯基咪唑啉衍生物
MX2008009060A (es) * 2006-01-13 2008-09-26 Schering Corp Diaril piperidinas como moduladores de cb1.
AU2007207743B2 (en) 2006-01-18 2010-07-08 Amgen Inc. Thiazole compounds as protein kinase B (PKB) inhibitors
US20070213341A1 (en) 2006-03-13 2007-09-13 Li Chen Spiroindolinone derivatives
GB0606283D0 (en) 2006-03-29 2006-05-10 Cyclacel Ltd Process
WO2008005268A1 (en) * 2006-06-30 2008-01-10 Schering Corporation Substituted piperidines that increase p53 activity and the uses thereof
CA2657034A1 (en) 2006-07-19 2008-01-24 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Pyridinone diketo acids: inhibitors of hiv replication in combination therapy
US7618989B2 (en) 2006-08-15 2009-11-17 Wyeth Tricyclic oxazolidone derivatives useful as PR modulators
US20080045560A1 (en) 2006-08-15 2008-02-21 Wyeth Pyrrolidine and related derivatives useful as PR modulators
US8820639B2 (en) 2006-11-03 2014-09-02 Assa Abloy Ab Security feature RFID card
TW200831080A (en) 2006-12-15 2008-08-01 Irm Llc Compounds and compositions as inhibitors of cannabinoid receptor 1 activity
AR065709A1 (es) * 2007-03-12 2009-06-24 Biolipox Ab Piperidinonas y composiciones farmaceuticas que las contienen usadas para el tratamiento de la inflamacion. procesos de obtencion.
GB0722769D0 (en) 2007-11-21 2008-01-02 Biolipox Ab New compounds
CA2680783C (en) 2007-03-23 2012-04-24 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their uses
MX2009010050A (es) 2007-03-23 2009-10-12 Amgen Inc Derivados de quinolina o quinoxalina 3-sustituidos y su uso como inhibidores de fosfotidilinositol 3-cinasa (p13k).
HRP20160350T1 (hr) 2007-03-23 2016-05-06 Amgen Inc. Heterociklički spojevi i njihove uporabe
BRPI0810082A2 (pt) * 2007-03-29 2014-10-21 Novartis Ag 3-imidazolil-indóis para o tratamento de doenças proliferativas
US7625895B2 (en) 2007-04-12 2009-12-01 Hoffmann-Le Roche Inc. Diphenyl-dihydro-imidazopyridinones
WO2008130614A2 (en) 2007-04-20 2008-10-30 University Of Pittsburg-Of The Commonwealth System Of Higher Education Selective and dual-action p53/mdm2/mdm4 antagonists
US7834179B2 (en) 2007-05-23 2010-11-16 Hoffmann-La Roche Inc. Spiroindolinone derivatives
WO2009004430A1 (en) 2007-06-29 2009-01-08 Pfizer Inc. N-benzyl oxazolidinones and related heterocycleic compounds as potentiators of glutamate receptors
WO2009007750A1 (en) 2007-07-09 2009-01-15 Astrazeneca Ab Morpholino pyrimidine derivatives used in diseases linked to mtor kinase and/or pi3k
US7897619B2 (en) 2007-07-17 2011-03-01 Amgen Inc. Heterocyclic modulators of PKB
US7919504B2 (en) 2007-07-17 2011-04-05 Amgen Inc. Thiadiazole modulators of PKB
US7928140B2 (en) 2007-08-02 2011-04-19 Amgen Inc. Benzothiazole PI3 kinase modulators for cancer treatment
WO2009047161A1 (en) 2007-10-09 2009-04-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Chiral cis-imidazolines
US7820665B2 (en) 2007-12-19 2010-10-26 Amgen Inc. Imidazopyridazine inhibitors of PI3 kinase for cancer treatment
AU2008343932B2 (en) 2007-12-19 2013-08-15 Amgen Inc. Fused pyridine, pyrimidine and triazine compounds as cell cycle inhibitors
US7776875B2 (en) 2007-12-19 2010-08-17 Hoffman-La Roche Inc. Spiroindolinone derivatives
EP2222296A2 (en) 2007-12-26 2010-09-01 Eisai R&D Management Co., Ltd. Ampa receptor antagonists and zonisamide for epilepsy
EP2268616A1 (en) 2008-03-21 2011-01-05 Chlorion Pharma, Inc. Substituted pyrrolidine and piperidine compounds, derivatives thereof, and methods for treating pain
ATE531372T1 (de) 2008-04-07 2011-11-15 Amgen Inc Gem-disubstituierte und spirocyclische aminopyridine/pyrimidine als zellcyclus- inhibitoren
JP5599783B2 (ja) 2008-05-30 2014-10-01 アムジエン・インコーポレーテツド Ｐｉ３キナーゼの阻害薬
GB0811643D0 (en) 2008-06-25 2008-07-30 Cancer Rec Tech Ltd New therapeutic agents
AR073578A1 (es) * 2008-09-15 2010-11-17 Priaxon Ag Pirrolidin-2-onas
CA2734363C (en) 2008-09-18 2016-10-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted pyrrolidine-2-carboxamides
WO2010083246A1 (en) 2009-01-15 2010-07-22 Amgen Inc. Fluoroisoquinoline substituted thiazole compounds and methods of use
MX2011008674A (es) 2009-02-18 2011-11-04 Amgen Inc Compuestos de indol/bencimidazol como inhibidores de quinasa mtor.
CA2755285C (en) 2009-03-20 2014-02-11 Yunxin Y. Bo Inhibitors of pi3 kinase
US8076482B2 (en) 2009-04-23 2011-12-13 Hoffmann-La Roche Inc. 3,3′-spiroindolinone derivatives
UY32582A (es) 2009-04-28 2010-11-30 Amgen Inc Inhibidores de fosfoinositida 3 cinasa y/u objetivo mamífero
CA2760778A1 (en) 2009-05-13 2010-11-18 Amgen Inc. Heteroaryl compounds as pikk inhibitors
EP2445902A2 (en) 2009-06-25 2012-05-02 Amgen, Inc Heterocyclic compounds and their uses as inhibitors of pi3k activity
CN102625799A (zh) 2009-06-25 2012-08-01 安姆根有限公司 杂环化合物及其用途
JP2012531435A (ja) 2009-06-25 2012-12-10 アムジエン・インコーポレーテツド ＰＩ３Ｋ阻害剤としての４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン誘導体
CA2781865A1 (en) 2009-06-25 2010-12-29 Amgen Inc. Polycyclic derivatives of pyridine and their use in the treatment of (inter alia) rheumatoid arthritis and similar diseases
EA201200321A1 (ru) 2009-08-26 2012-09-28 Новартис Аг Тетразамещенные гетероарильные соединения и их применение в качестве модуляторов mdm2 и/или mdm4
US8088815B2 (en) 2009-12-02 2012-01-03 Hoffman-La Roche Inc. Spiroindolinone pyrrolidines
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
JO2998B1 (ar) * 2010-06-04 2016-09-05 Amgen Inc مشتقات بيبيريدينون كمثبطات mdm2 لعلاج السرطان
CN102153557B (zh) 2011-01-21 2013-03-20 中国科学院上海有机化学研究所 具有乙二胺骨架的多手性中心氮杂环卡宾前体盐、合成方法及用途
MX352672B (es) 2011-09-27 2017-12-04 Amgen Inc Compuestos heterocíclicos como inhibidores de mdm2 para el tratamiento del cáncer.
US20160002185A1 (en) 2013-02-19 2016-01-07 Amgen Inc. Cis-morpholinone and other compounds as mdm2 inhibitors for the treatment of cancer
WO2014134201A1 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Amgen Inc. A benzoic acid derivative mdm2 inhibitor for the treatment of cancer
WO2014151863A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Amgen Inc. Heteroaryl acid morpholinone compounds as mdm2 inhibitors for the treatment of cancer
MA53572A1 (fr) 2013-06-10 2021-10-29 Amgen Inc Procédés de production et formes cristallines d'un inhibiteur mdm2

Also Published As

Publication number Publication date
SMT201500168B (it) 2015-09-07
NZ604074A (en) 2014-11-28
SG10202006923RA (en) 2020-08-28
KR101863407B1 (ko) 2018-06-29
SI3483143T1 (sl) 2024-03-29
CN105153014B (zh) 2021-06-01
IL277579B (en) 2022-09-01
US20190062276A1 (en) 2019-02-28
PL2927213T3 (pl) 2019-06-28
CO6710897A2 (es) 2013-07-15
TN2012000559A1 (en) 2014-04-01
HK1182711A1 (en) 2013-12-06
EP4092012A1 (en) 2022-11-23
UY33430A (es) 2011-12-30
CN103180296A (zh) 2013-06-26
KR20230156431A (ko) 2023-11-14
SG10202112488SA (en) 2021-12-30
BR112012030923B8 (pt) 2022-01-25
CL2016001733A1 (es) 2017-05-12
DK2576510T3 (en) 2015-06-29
SG186147A1 (en) 2013-01-30
EA023004B1 (ru) 2016-04-29
KR20140032929A (ko) 2014-03-17
HRP20240055T1 (hr) 2024-03-29
IL233411A (en) 2017-08-31
CY1121265T1 (el) 2020-05-29
UY39338A (es) 2021-08-31
TWI582076B (zh) 2017-05-11
DK3483143T3 (da) 2024-01-15
US20140011796A1 (en) 2014-01-09
BR112012030923A2 (pt) 2016-11-08
IL295076B2 (en) 2025-05-01
WO2011153509A1 (en) 2011-12-08
KR20250044461A (ko) 2025-03-31
CA3060703C (en) 2022-08-02
IL295076A (en) 2022-09-01
US20140315895A1 (en) 2014-10-23
SMT202400024T1 (it) 2024-03-13
EP3483143A1 (en) 2019-05-15
PT2576510E (pt) 2015-07-01
HRP20190273T1 (hr) 2019-04-05
IL223201A0 (en) 2013-02-03
TWI519519B (zh) 2016-02-01
CL2012003415A1 (es) 2013-08-09
CN105153014A (zh) 2015-12-16
US20240300892A1 (en) 2024-09-12
AU2011261263B2 (en) 2013-11-21
FI3483143T3 (fi) 2024-01-15
HUE066050T2 (hu) 2024-07-28
SG10201604817QA (en) 2016-08-30
LT3483143T (lt) 2024-02-12
PL2576510T3 (pl) 2015-10-30
ZA201400948B (en) 2015-06-24
JP6077695B2 (ja) 2017-02-08
PT2927213T (pt) 2019-02-21
KR20140091009A (ko) 2014-07-18
PH12016501048A1 (en) 2017-05-29
BR112012030923B1 (pt) 2021-12-28
RS58366B1 (sr) 2019-03-29
MX2012014044A (es) 2013-05-22
CA3207676A1 (en) 2011-12-08
BR122020013151B1 (pt) 2022-02-22
LT2927213T (lt) 2019-04-25
RS54030B1 (sr) 2015-10-30
EP2576510A1 (en) 2013-04-10
US20170144971A1 (en) 2017-05-25
TW201609649A (zh) 2016-03-16
KR20200063255A (ko) 2020-06-04
KR20190058694A (ko) 2019-05-29
IL265278B (en) 2021-01-31
AU2011261263C1 (en) 2014-05-29
JP2016147891A (ja) 2016-08-18
US8569341B2 (en) 2013-10-29
ES2971445T3 (es) 2024-06-05
HRP20150704T1 (hr) 2015-08-14
HUE041488T2 (hu) 2019-05-28
SI2576510T1 (sl) 2015-06-30
EP2927213B1 (en) 2018-11-14
EP3483143A8 (en) 2020-04-15
ES2540992T3 (es) 2015-07-15
HK1215707A1 (en) 2016-09-09
CR20120659A (es) 2013-03-11
US20160137667A1 (en) 2016-05-19
CA3157177A1 (en) 2011-12-08
AR082763A1 (es) 2013-01-09
TW201211020A (en) 2012-03-16
NZ627385A (en) 2016-02-26
MY202394A (en) 2024-04-25
EA201291356A1 (ru) 2013-06-28
EP3483143B1 (en) 2023-10-18
KR20220083817A (ko) 2022-06-20
US9296736B2 (en) 2016-03-29
MX343587B (es) 2016-11-10
EP2927213A1 (en) 2015-10-07
JO2998B1 (ar) 2016-09-05
ME03322B (me) 2019-10-20
IL295076B1 (en) 2025-01-01
PE20130229A1 (es) 2013-03-22
US20210179560A1 (en) 2021-06-17
PT3483143T (pt) 2024-01-23
ES2717306T3 (es) 2019-06-20
MX337178B (es) 2016-02-15
IL223201A (en) 2015-05-31
TW201434816A (zh) 2014-09-16
PL3483143T3 (pl) 2024-03-25
TWI433844B (zh) 2014-04-11
CN103180296B (zh) 2015-05-27
KR101456801B1 (ko) 2014-10-31
JP2014062093A (ja) 2014-04-10
IL233411A0 (en) 2014-08-31
IL246296A0 (en) 2016-07-31
CA3060703A1 (en) 2011-12-08
SI2927213T1 (sl) 2019-04-30
UA110481C2 (en) 2016-01-12
JP5420797B2 (ja) 2014-02-19
KR20210068144A (ko) 2021-06-08
ME02150B (me) 2015-10-20
JP5908446B2 (ja) 2016-04-26
KR20180059574A (ko) 2018-06-04
HK1186462A1 (en) 2014-03-14
PH12012502410A1 (en) 2013-02-18
AU2011261263A1 (en) 2012-12-13
MA34342B1 (fr) 2013-06-01
EP2576510B1 (en) 2015-04-29
US9593129B2 (en) 2017-03-14
US20260078091A1 (en) 2026-03-19
JP2013530958A (ja) 2013-08-01
IL277579A (en) 2020-11-30
SMT201900099T1 (it) 2019-02-28
US20110319378A1 (en) 2011-12-29
IL317703A (en) 2025-02-01
CA2799972C (en) 2020-08-25
IL265278A (en) 2019-05-30
CA3157177C (en) 2023-11-07
CA2799972A1 (en) 2011-12-08
DK2927213T3 (en) 2019-03-11
US20220169611A1 (en) 2022-06-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20260078091A1 (en) Piperidinone Derivatives as MDM2 Inhibitors for the Treatment of Cancer
HK40084563A (en) Piperidinone derivatives as mdm2 inhibitors for the treatment of cancer
HK40008961B (en) Piperidinone derivatives as mdm2 inhibitors for the treatment of cancer
HK40008961A (en) Piperidinone derivatives as mdm2 inhibitors for the treatment of cancer