RS65159B1

RS65159B1 - Disperzibilni sastavi

Info

Publication number: RS65159B1
Application number: RS20240158A
Authority: RS
Inventors: Harshad Patankar; Nicolaas Martha Felix Goyvaerts; Rajan Gopal Rajan Ranga
Original assignee: Janssen Sciences Ireland Unlimited Co
Priority date: 2016-10-24
Filing date: 2017-10-23
Publication date: 2024-02-29
Also published as: JP2020500168A; SI3528791T1; KR102861006B1; EP3528791B1; PL3528791T3; BR112019007564A2; RU2019115672A; RU2019115672A3; KR20240011873A; FI3528791T3; JP2023011659A; PT3528791T; SMT202400060T1; TWI821163B; HUE064823T2; ES2970870T3; CA3039562A1; WO2018077815A1; MA46563A; HRP20240118T1

Description

Opis

Oblast pronalaska

Predmetni pronalazak se odnosi na rastvorljiv sastav koji sadrži E-4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimetil-fenil]amino]-2-pirimidinil]amino]-benzonitril (rilpivirin) ili farmaceutski prihvatljivu dodatnu kiselu so toga, kao aktivni sastojak, naznačeno time što je ovaj aktivni sastojak prisutan u rastvorljivom sastavu u obliku granula, a te granule dalje sadrže farmaceutski prihvatljiv pomoćni eksipijent. naznačeno time što sastav sadrži 2,5 mg baznog ekvivalenta E-4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]-benzonitrila; i naznačeno time što sastav dalje sadrži pored granula, u ekstragranularnoj frakciji, mikrokristalnu celulozu i manitol. Pronalazak se takođe odnosi na kombinaciju koja sadrži disperzibilni sastav i jedno ili više drugih terapeutskih agensa korisnih u lečenju HIV infekcije. Takvi novi sastavi posebno su pogodni za pedijatrijsku populaciju. Takođe mogu odgovarati gerijatrijskoj populaciji.

Aktivni sastojak je E-4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]-benzonitril (rilpivirin) ili njegova farmaceutski prihvatljiva dodatna kisela sol, posebno E-4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]-benzonitril u obliku soli sa hlorovodoničnom kiselinom, koja je predstavljena sledećom formulom:

Proizvod EDURANT™ koji sadrži ovaj aktivni sastojak je već dobio odobrenje za marketing na primer u SAD i EU.

Korisnost pronalaska proizilazi iz aktivnog sastojka koji pokazuje aktivnost protiv HIV infekcije, uključujući sojeve HIV-a otporne na lekove i više lekova, posebno sojeve HIV-1 otporne na lekove i više lekova, tačnije aktivni sastojak pokazuje aktivnost protiv sojeva HIV-a, posebno sojeva HIV-1-a, koji su stekli otpornost na jedan ili više poznatih nenukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze. U predmetnoj oblasti poznati nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze su oni nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze koji nisu prisutni aktivni sastojak i posebno komercijalni nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze.

Aktivnost inhibicije replikacije HIV-a 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila je opisana u WO 03/16306. WO2006/024668, otkriva formulacije leka koje sadrže E-4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitril hlorovodoničnu kiselinu. WO2015/136294 se odnosi na „farmaceutski sastav koji sadrži rilpivirin i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata. Poželjno, rilpivirin je u obliku nanočestica“.

Predmetni pronalazak otkriva razvoj pedijatrijske ili gerijatrijske formulacije E-4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]-benzonitrila ili njegova farmaceutski prihvatljiva dodatna kisela so, posebno sol sa hlorovodoničnom kiselinom. Za pedijatrijsku ili gerijatrijsku populaciju, može biti teško progutati čvrst sastav kao što su tablete, i može biti poželjno imati disperzibilni sastav, posebno disperzibilnu tabletu, a to može predstavljati dodatne izazove. To je posebno tako iz perspektive razvoja takvih tableta koje imaju vreme disperzije odgovarajuće brzine.

Sažetak pronalaska

Sada je obezbeđen disperzibilni sastav (npr. tableta) koji sadrži E-4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetil-fenil]amino]-2-pirimidinil]amino]-benzonitril (rilpivirin) ili njegova farmaceutski prihvatljiva dodatna kisela so, kao aktivni sastojak, pri čemu je pomenuti aktivni sastojak prisutan u disperzibilnom sastavu u obliku granula, pri čemu navedene granule dalje sadrže farmaceutski prihvatljiv ekscipijent; naznačeno time što sastav sadrži 2,5 mg baznog ekvivalenta E-4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]-benzonitrila; i naznačeno time što sastav dalje sadrži pored granula, u ekstragranularnoj frakciji, mikrokristalnu celulozu i manitol. Ovo se ovde može nazvati „(disperzibilna) tableta pronalaska“.

Takođe je obezbeđena kombinacija koja sadrži disperzibilni sastav opisan ovde i jedan ili više drugih terapeutskih agensa korisnih u lečenju HIV infekcije.

Detaljni opis

Pod „disperzibilnim“ podrazumevamo sastav (npr. tabletu) koji se raspada u odgovarajućem medijumu, na primer u vodenom medijumu (npr. voda) ili drugim pogodnim medijumima ili nosačima za davanje (npr. mleko, sok (npr. sok od pomorandže) ili čak polučvrsti materija poput nosača kao što su jogurt, sos od jabuke). Tačnije, sastav, npr. tableta, se raspada u kratkom vremenskom periodu, posebno u vremenskom okviru od nekoliko minuta, posebno 1,5 minuta ili manje, ili 1 minut ili manje, ili manje od 1 minuta, npr. u roku od 55 sekundi ili 50 sekundi ili 45 sekundi ili 40 sekundi ili 35 sekundi ili 30 sekundi ili manje, u maloj zapremini medijuma (npr.50 ml ili manje disperzionog medijuma, npr. vode) tako da se disperguje (posebno ravnomerno i/ ili brzo) blagim kovitlanjem. Poželjno, dezintegracija u pogodnom medijumu za dezintegraciju rezultira tečnim proizvodom koji se može piti, na primer, tečnom suspenzijom koja se može piti ili polučvrstim sredstvom koje se može piti/jesti. U jednom otelotvorenju, takva disperzija može da prođe kroz sito sa nominalnim otvorom mreže od 710 µm.

Kada se disperzija javlja u malom volumenu tečnosti, na primer, 100 mg sastava može biti dispergovano u maloj količini vode, na primer, od 1 ml do 5 ml, rezultirajuća smeša može se opisati kao disperzija, ali i kao meka masa. Za tako meku masu, ovo ne može proći kroz gorenavedeno sito (s obzirom na nisku zapreminu vode sa kojom je pomešan), ali ipak može biti pogodno za primenu, tj. meka masa može da se daje kašičicom.

Pod „dispergovanjem“ se podrazumeva da se sastav (npr. sastav tableta) brzo disperguje u disperzivnom medijumu, na primer u vodi, pretvarajući se u fizički manje čestice koje su raširene (ili dispergovane) u medijumu, na primer u vodi. Kada je sastav ravnomerno dispergovana, to rezultira bilo kojim jednakim delom medijuma, npr. vode, koji sadrži približno jednake količine čestica sastava (npr. sastav tablete) (po težini), što podrazumevamo unutar odstupanja (% v/v) od ±25%, poželjno ±15%, a posebno ±10% (ili manje npr. unutar ±5%). Dakle, ako se sastav tablete od 100 mg disperguje u 50 ml vode, onda svaka porcija od 25 ml vode (kada je podeljena) treba da sadrži oko 50 mg težine sastava tablete, ali sa mogućim odstupanjem od ±25% (tj. ± 12,5 mg), poželjno ±15% (tj. ± 7,5 mg) i posebno ±10% (tj. ± 5 mg) - najpoželjnije će odstupanje biti ±5% (tj. ±2,5 mg). Dakle, sastav tablete je fizički ujednačen ili homogen dispergovan ili podeljen u disperzionom medijumu, npr. vodi, u koji je stavljen (nakon potrebnog vremena za disperziju; vidi gore). Podrazumeva se da se može primeniti blago ili nežno mešanje ili blago ili nežno mešanje da bi se dobila ravnomerna disperzija disperzionog sastava, npr. disperzibilne tablete, u disperzionom medijumu, npr. vodi.

Tamo gde je naznačeno da dispergovani sastav (npr. sastav tablete) može da prođe kroz sito od 710 µm, to je da bi dispergovani sastav (npr. tableta) ispunio određene pragove/zahteve kvaliteta, na primer one koje se nalaze u sadašnjim (ili budućim) izdanjima Britanske farmakopeje i Evropske farmakopeje. Iako su ova svojstva važna za stvarnu disperziju u vodenim medijima, shvataće se da disperzija (npr. u vodi) ne treba da se pripremi, ali disperzibilna tableta može da se da na druge načine. Na primer, disperzibilna tableta može da se meša sa određenom hranom (takvom kakva jeste ili formiranjem meke mase mešanjem sastava tablete sa malom količinom/zapreminom vode kao što je gore opisano).

Za terapeutsku upotrebu, soli rilpivirina su one kod kojih je naznačeno time što je kontrajon farmaceutski prihvatljiv.

Farmaceutski prihvatljive dodatne soli, kao što je ovde pomenuto, podrazumevaju da sadrže terapeutski aktivne netoksične kisele soli koje rilpivirin može da formira. Ovo poslednje se pogodno može dobiti tretiranjem baznog oblika sa takvim odgovarajućim kiselinama kao što su neorganske kiseline, na primer, hlorovodonične kiseline, npr. hlorovodonična, bromovodonična i slično; sumporna kiselina; azotna kiselina fosforna kiselina i slično; ili organske kiseline, na primer, octena, propanojska, hidroksi octena, 2-hidroksi-propanojska, 2-oksopropanojska, oksalna, malonska, sukcininska, maleinska, fumarna, vinska, limunska, tartarna, 2-hidroksi-1,2,3-propan-trikarboksilna, metansulfonska, etansulfonska, benzensulfonska, 4-metilbenzensulfonska, cikloheksansulfaminska, 2-hidroksibenzoinska, 4-amino-2-hidroksibenzoinska i slične kiseline, kada je to hemijski moguće. Nasuprot tome, oblik soli se može konvertovati tretmanom sa alkalijom u oblik slobodne baze. Poželjna sol je sol sa hlorovodoničnom kiselinom rilpivirina.

Disperzibilni sastav (npr. tableta) pronalaska sada će biti opisan u više detalja. Ima svojstva koja omogućavaju svojstva disperzibilnosti (ili dezintegracije).

Stoga je u pronalasku obezbeđen disperzibilni sastav kako je ovde opisan (npr. tableta) koja sadrži E-4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino ]-benzonitril (rilpivirin) ili njegovu farmaceutski prihvatljiva dodatnu kiselu so, posebno E-4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]-benzonitril u obliku soli hlorovodonične kiseline, kao aktivni sastojak i naznačeno time što je pomenuti aktivni sastojak prisutan u disperzibilnom sastavu u obliku granula, pri čemu navedene granule dalje sadrže farmaceutski prihvatljiv ekscipijent (granularnu frakciju).

Dakle, disperzibilni sastav predmetnog pronalaska sadrži granularnu frakciju (granule) koja sadrži E-4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]-benzonitril (rilpivirin) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu dodatnu kiselu so, posebno E-4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]-benzonitril u obliku soli sa hlorovodoničnom kiselinom, kao aktivni sastojak i koji dalje sadrži farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, i ekstragranularnu frakciju (frakcija sastava pored/pored granularne frakcije (granule).

Ugrađivanjem aktivnog sastojka u sadašnji sastav u obliku granula poboljšava se proizvodnost sastava. U jednom aspektu, kompresibilnost i/ili tečljivost mešavine finalnog sastava je poboljšana u tome što je mešavina manje lepljiva u poređenju sa mešavinom koja sadrži aktivni sastojak kao takav, tako da nije u obliku granula. Granule sadrže aktivni sastojak i farmaceutski prihvatljiv ekscipijent. Granule se mogu pripremiti postupkom suve ili vlažne granulacije. Poželjno se koristi postupak vlažne granulacije. Poželjno je da se koristi vezivo.

U aspektu pronalaska, granule (granulasta frakcija) disperzibilnog sastava sadrže kao farmaceutski prihvatljiv ekscipijent vezivo.

Takvo vezivo može biti polimer, na primer organski polimer.

Organski polimer koji se koristi u sastavima (npr. tabletama) pronalaska može biti bilo koji od fiziološki prihvatljivih, poželjno rastvorljivih u vodi, sintetičkih, polusintetičkih ili nesintetičkih organskih polimera.

Na primer, polimer može da bude prirodni polimer, kao što su polisaharid ili polipeptid ili njihovi derivati, ili sintetički polimer kao što je polialkilenski oksid (npr. PEG), poliakrilat, polivinilpirolidon itd. Mešoviti polimeri, npr. blok kopolimeri i glikopeptidi mogu, naravno, takođe da se koriste.

Polimer pogodno ima prividni viskozitet od 1 do 15.000 mPa.s kada je u 2% vodenom rastvoru na 20 °C. Na primer, polimer rastvorljiv u vodi može se izabrati iz grupe koja se sastoji od sledećeg

- alkilceluloze, kao što je metilceluloza,

- hidroksiakilceluloze, kao što su hidroksimetilceluloza, hidroksietylceluloza, hidroksipropilceluloza i hidroksibutilceluloza,

- hidroksiakil alkilceluloze, kao što su hidroksietyl metilceluloza i hidroksipropil metilceluloza,

- karboksialkilceluloze, kao što je karboksimetilceluloza,

- soli alkali metala karboksialkilceluloze, kao što je natrijum karboksimetilceluloza,

- karboksialkilalkilceluloze, kao što je karboksimetiletillceluloza,

- esteri karboksialkilceluloze,

- skrove,

- pektine, kao što je natrijum karboksimetilamilopektin,

- derivati hitina, kao što je hitozan,

- heparin i heparinoidi,

- polisaharidi kao što su alginatna kiselina, soli alkali metala i amonijuma, karragenani, galaktomannani, tragakant, agar-agar, guma arabika, guar guma i ksantan guma,

- poliakrilne kiseline i njihove soli,

- poliakrilne kiseline i njihove soli, metakrilatni kopolimeri,

- polivinil alkohol,

- polivinilpirolidon, kopolimeri polivinilpirolidona sa vinilacetatom,

- polialkilen oksidi kao što su polietilen oksid i polipropilen oksid, i kopolimeri etilen oksida i propilen oksida, na primer, poloksameri i poloksamini.

Nenumerisani polimeri koji su farmaceutski prihvatljivi i imaju odgovarajuća fizikalna-hemijska svojstva jednako su prikladni za pripremu sastava prema ovom pronalasku.

Poželjno organski polimer je skrob, polivinilpirolidon ili celulozni eter, npr. PVP K29-32, PVP K90, metil celuloza, hidroksipropilceluloza, Hidroksietilmetilceluloza, ili hidroksipropilmetilceluloza (HPMC).

Navedena HPMC sadrži dovoljno hidroksipropil i metoksi grupa da se može smatrati rastvorljivom u vodi. HPMC koja ima stepen metoksi supstitucije od oko 0,8 do oko 2,5 i hidroksipropil molarne supstitucije od oko 0,05 do oko 3,0 je generalno rastvorljiva u vodi. Metoksi stepen supstitucije odnosi se na prosečan broj grupa metil etera prisutnih po jedinici anhidroglukoze u molekulu celuloze. Hidroksipropil molarna supstitucija se odnosi na prosečan broj molova propilen oksida koji su reagovali sa svakom anhidroglukoznom jedinicom molekula celuloze. Preporučeni HPMC je hipromeloza 291015 mPA.s ili hipromeloza 2910 5mPa.s, naročito hipromeloza 291015 mPA.s. Hidroksipropilmetilceluloza je usvojeno ime u SAD za hipromelozu (vidi Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 29. izdanje, str.1435). U četvorocifrenom broju „2910”, prve dve cifre predstavljaju približan procenat metoksilnih grupa, a treća i četvrta cifra približan procenat sastava hidroksipropoksilnih grupa; 15 mPa.s ili 5 mPa.s je vrednost koja ukazuje na prividni viskozitet 2% vodenog rastvora na 20 °C.

Poželjno je da polimer koji se koristi u sastavu predmetnog pronalaska bude PVP K30 (povidon K30).

U aspektu pronalaska, granule disperzibilnog sastava sadrže kao farmaceutski prihvatljiv ekscipijent agens za vlaženje.

Agens za vlaženje može povećati bioraspoloživost aktivnog sastojka.

U aspektu pronalaska, granule (granularna frakcija) disperzibilnog sastava sadrže kao farmaceutski prihvatljiv ekscipijent vezivo i agens za vlaženje.

U aspektu pronalaska, granule (granularna frakcija) disperzibilnog sastava sadrže kao farmaceutski prihvatljiv ekscipijent dezintegrant.

U aspektu pronalaska, granule disperzibilne kompozicije sadrže kao farmaceutski prihvatljiv ekscipijent agens za vlaženje i dezintegrant.

U aspektu pronalaska, granule (granularna frakcija) disperzibilnog sastava sadrže kao farmaceutski prihvatljiv ekscipijent vezivo i dezintegrant.

U aspektu pronalaska, granule (granularna frakcija) disperzibilnog sastava sadrže kao farmaceutski prihvatljiv ekscipijent vezivo, agens za vlaženje i dezintegrant.

U aspektu pronalaska, granule (granulirana frakcija) disperzibilnog sastava sadrže kao farmaceutski prihvatljiv ekscipijent razblaživač.

U aspektu pronalaska, granule (granulirana frakcija) disperzibilnog sastava sadrže kao farmaceutski prihvatljiv ekscipijent vezivo i razblaživač.

U aspektu pronalaska, granule (granulirana frakcija) disperzibilnog sastava sadrže kao farmaceutski prihvatljiv ekscipijent agens za vlaženje i razblaživač.

U aspektu pronalaska, granule (granulirana frakcija) disperzibilnog sastava sadrže kao farmaceutski prihvatljiv ekscipijent dezintegrant i razblaživač.

U aspektu pronalaska, granule disperzibilnog sastava sadrže kao farmaceutski prihvatljiv ekscipijent agens za vlaženje, dezintegrant i razblaživač.

U aspektu pronalaska, granule disperzibilnog sastava sadrže kao farmaceutski prihvatljiv ekscipijent agens za vlaženje, dezintegrant i vezivo.

U aspektu pronalaska, granule disperzibilnog sastava sadrže kao farmaceutski prihvatljiv ekscipijent agens za vlaženje, razblaživač i vezivo.

U aspektu pronalaska, granule disperzibilnog sastava kao farmaceutski prihvatljiv ekscipijent razblaživač, dezintegrant i vezivo.

U aspektu pronalaska, granule disperzibilnog sastava sadrže kao farmaceutski prihvatljiv ekscipijent agens za vlaženje, dezintegrant, razblaživač i vezivo.

U pronalasku je obezbeđen disperzibilni sastav kako je ovde opisan (npr. tableta) koji sadrži E-4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino ]-benzonitril ili njegovu farmaceutski prihvatljivu dodatnu kiselu so, posebno E-4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]-benzonitril u obliku soli sa hlorovodoničnom kiselinom, kao aktivnog sastojka i naznačeno time što je navedeni aktivni sastojak prisutan u disperzibilnom sastavu u obliku granula, pri čemu navedene granule dalje sadrže farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, a pomenuti sastav dalje sadrži pored granula, u ekstragranularnoj frakciji, razblaživač, posebno nerastvorni razblaživač.

U aspektu pronalaska, obezbeđen je disperzibilni sastav kako je ovde opisan (npr. tableta) koji sadrži E-4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]-benzonitril ili njegovu farmaceutski prihvatljivu dodatnu kiselu so, posebno E-4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]-benzonitril u obliku soli sa hlorovodoničnom kiselinom, kao aktivni sastojak i naznačeno time što je pomenuti aktivni sastojak prisutan u disperzibilnom sastav u obliku granula, navedene granule dalje sadrže farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, a pomenuta kompozicija dalje sadrži pored granula, u ekstragranularnoj frakciji, dezintegrant.

U aspektu pronalaska, obezbeđen je disperzibilni sastav kako je ovde opisan (npr. tableta) koji sadrži E-4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]-benzonitril ili njegovu farmaceutski prihvatljivu dodatnu kiselu so, posebno E-4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]-benzonitril u obliku soli sa hlorovodoničnom kiselinom, kao aktivni sastojak i naznačeno time što je pomenuti aktivni sastojak prisutan u disperzibilnom sastavu u obliku granula, navedene granule dalje sadrže farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, a pomenuti sastav dalje sadrži pored granula, u ekstragranularnoj frakciji, razblaživač, posebno nerastvorni razblaživač i dezintegrant.

U aspektu pronalaska, obezbeđen je disperzibilni sastav kako je ovde opisan (npr. tableta) koji sadrži E-4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]-benzonitril njegovu farmaceutski prihvatljivu dodatnu kiselu so, posebno E-4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]-benzonitril u obliku soli sa hlorovodoničnom kiselinom, kao aktivni sastojak i naznačeno time što je pomenuti aktivni sastojak prisutan u disperzibilnom sastavu u obliku granula, navedene granule dalje sadrže farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, a pomenuti sastav dalje sadrži pored granula, u ekstragranularnoj frakciji, agens za vlaženje.

U aspektu pronalaska, obezbeđen je disperzibilni sastav kako je ovde opisan (npr. tableta) koji sadrži E-4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]-benzonitril ili njegovu farmaceutski prihvatljivu dodatnu kiselu so, posebno E-4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]-benzonitril u obliku soli sa hlorovodoničnom kiselinom, kao aktivni sastojak i naznačeno time što je pomenuti aktivni sastojak prisutan u disperzibilnom sastavu u obliku granula, navedene granule dalje sadrže farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, a pomenuti sastav dalje sadrži pored granula, u ekstragranularnoj frakciji, razblaživač, posebno nerastvorni razblaživač i agens za vlaženje.

U aspektu pronalaska, obezbeđen je disperzibilni sastav kako je ovde opisan (npr. tableta) koji sadrži E-4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]-benzonitril ili njegovu farmaceutski prihvatljivu dodatnu kiselu so, posebno E-4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]-benzonitril u obliku soli sa hlorovodoničnom kiselinom, kao aktivni sastojak i naznačeno time što je pomenuti aktivni sastojak prisutan u disperzibilnom sastavu u obliku granula, navedene granule dalje sadrže farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, a pomenuti sastav dalje sadrži pored granula, u ekstragranularnoj frakciji, agens za vlaženje i dezintegrant.

U aspektu pronalaska, obezbeđen je disperzibilni sastav kako je ovde opisan (npr. tableta) koji sadrži E-4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]-benzonitril ili njegovu farmaceutski prihvatljivu dodatnu kiselu so, posebno E-4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]-benzonitril u obliku soli sa hlorovodoničnom kiselinom, kao aktivni sastojak i naznačeno time što je pomenuti aktivni sastojak prisutan u disperzibilnom sastavu u obliku granula, navedene granule dalje sadrže farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, a pomenuti sastav dalje sadrži pored granula, u ekstragranularnoj frakciji, razblaživač, posebno nerastvorni razblaživač, dezintegrant i agens za vlaženje.

Agens za vlaženje u ekstragranularnoj frakciji može obezbediti jednolično vlaženje sastava i može ubrzati dezintegraciju/disperzibilnost.

Mikrokristalna celuloza, nerastvorni razblaživač, prisutna je u ekstragranularnoj frakciji (dakle nije prisutna u granulama koje sadrže aktivni sastojak). Prisustvo nerastvornog razblaživača mikrokristalne celuloze, kao što je silicifikovana mikrokristalna celuloza, može biti korisno za svojstva disperzibilnosti/dezintegracije sastava ovog predemtnog pronalaska obezbeđujući sposobnost brzog unosa vode iz disperzionog medijuma, tj. upijajuće dejstvo koje povoljno rezultira poboljšanim svojstvima disperzibilnosti/dezintegracije. Dejstvo upijanja može dovesti do brže disperzije i može zaobići proces solubilizacije (na primer, tečnost se može uvući ili „upiti“ u puteve kroz kapilarno delovanje i pokidati međučestične veze, uzrokujući da se tableta/sastav raspadne), što bi moglo biti korisno. Dalje, nerastvorni razblaživač se može lako ponovo suspendovati čak i nakon dužeg vremenskog perioda (npr.6 sati) - ovo može imati prednost u tome što sastav pronalaska ne zahtevaju agens za suspendovanje da bi ponovo dispergovali granule/čestice.

Što se tiče agensa za vlaženje u sastavima pronalaska, može se koristiti bilo koji od fiziološki podnošljivih agensa za vlaženje pogodnih za upotrebu u farmaceutskom sastavu.

Dobro je poznato u tehnici da je agens za vlaženje amfifilno jedinjenje; sadrži polarne, hidrofilne delove, kao i nepolarne, hidrofobne delove.

Termini „hidrofilni“ ili „hidrofobni“ su relativni pojmovi.

Relativna hidrofilnost ili hidrofobnost agensa za vlaženje može se izraziti njegovom hidrofilno-lipofilnom ravnotežom („HLB vrednost). Agensi za vlaženje sa nižom HLB vrednošću su kategorizovani kao „hidrofobni“ agensi za vlaženje, dok su agensi za vlaženje sa višom HLB vrednošću kategorizovani kao „hidrofilni“ agensi za vlaženje.

Po pravilu, agensi za vlaženje koji imaju HLB vrednost veću od oko 10 se generalno smatraju hidrofilnim agensima za vlaženje; Agensi za vlaženje koji imaju HLB vrednost nižu od oko 10 se generalno smatraju hidrofobnim agensima za vlaženje.

Predmetni sastavi poželjno sadrže hidrofilni agens za vlaženje.

Treba uzeti u obzir da je HLB vrednost agensa za vlaženje samo gruba smernica koja ukazuje na hidrofilnost/hidrofobičnost agensa za vlaženje. HLB vrednost određenog agensa za vlaženje može da varira u zavisnosti od metode koja se koristi za utvrđivanje HLB vrednosti; može da varira u zavisnosti od njegovog komercijalnog izvora; podleže varijabilnosti između serija. Lice koje je kvalifikovano za tehniku može jednostavno da identifikuje hidrofilne agense za vlaženje koji su pogodni za upotrebu u farmaceutskim sastavima predmetnog pronalaska.

Agens za vlaženje predmetnog pronalaska može biti anjonski, katjonski, cviterjonski ili nejonski agens za vlaženje, pri čemu je poželjna poslednja vrsta. Agens za vlaženje predmetnog pronalaska takođe može da bude mešavina dva ili više agensa za vlaženje.

U nastavku su navedeni odgovarajući agensi za vlaženje za korišćenje u sastavima predmetnog pronalaska. Treba naglasiti da je navedena lista agenasa za vlaženje samo ilustrativna, reprezentativna i nepotpuna. Stoga pronalazak nije ograničen na agense za vlaženje koji su navedeni u nastavku. U predmetnim sastavima mogu se koristiti i mešavine agenasa za vlaženje.

Pogodni agens za vlaženje koja se mogu koristiti u predmetnom pronalasku obuhvataju:

a) Monoestri polietilenglikola i masnih kiselina koji obuhvataju estre lauronske kiseline, oleinske kiseline, stearinske kiseline, ricinoleinske kiseline i slično s PEG 6, 7, 8, 9, 10, 12, 15, 20, 25, 30, 32, 40, 45, 50, 55, 100, 200, 300, 400, 600 i slično, na primer PEG-6 laurat ili stearat, PEG-7 oleat ili laurat, PEG-8 laurat ili oleat ili stearat, PEG-9 oleat ili stearat, PEG-10 laurat ili oleat ili stearat, PEG-12 laurat ili oleat ili stearat ili ricinoleat, PEG-15 stearat ili oleat, PEG-20 laurat ili oleat ili stearat, PEG-25 stearat, PEG-32 laurat ili oleat ili stearat, PEG-30 stearat, PEG-40 laurat ili oleat ili stearat, PEG-45 stearat, PEG-50 stearat, PEG-55 stearat, PEG-100 oleat ili stearat, PEG-200 oleat, PEG-400 oleat, PEG-600 oleat; (agensi za vlaženje koji pripadaju ovoj grupi su na primer poznati kao Cithrol, Algon, Kessco, Lauridac, Mapeg, Cremophor, Emulgante, Nikkol, Myrj, Crodet, Albunol, Lactomul)

b) Diestri polietilenglikola i masnih kiselina koji obuhvataju diestre lauronske kiseline, stearinske kiseline, palminske kiseline, oleinske kiseline i slično s PEG-8, 10, 12, 20, 32, 400 i slično, na primer PEG-8 dilaurat ili distearat, PEG-10 dipalmitat, PEG-12 dilaurat ili distearat ili dioliat, PEG-20 dilaurat ili distearat ili dioliat, PEG-32 dilaurat ili distearat ili dioliat, PEG-400 dioliat ili distearat; (agensi za vlaženje koji pripadaju ovoj grupi su na primer poznati kao Mapeg, Polyalso, Kessco, Citrol)

c) Mešavine mono- i diestara polietilenglikola i masnih kiselina, kao što su na primer PEG 4-150 mono i dilaurat, PEG 4-150 mono i dioliat, PEG 4-150 mono i distearat i slično; (agensi za vlaženje koji pripadaju ovoj grupi su na primer poznati kao Kessco)

d) Esteri polietilenglikola, glicerola i masnih kiselina, kao na primer PEG-20 gliceril laurat ili gliceril stearat ili gliceril oleat, PEG-30 gliceril laurat ili gliceril oleat, PEG-15 gliceril laurat, PEG-40 gliceril laurat i slično; (agenski za vlaženje koja pripadaju ovoj grupi su na primer poznata kao Tagat, Gliceroks L, Capmul),

e) Proizvodi transesterifikacije alkohola i ulja koji obuhvataju estre alkohola ili polialkohola kao što su glicerol, propilen glikol, etilen glikol, polietilen glikol, sorbitol, pentaeritritol i slično s prirodnim i/ili hidrogeniranim uljima ili vitaminima rastvorljivim u ulju kao što su ricinusovo ulje, hidrogenirano ricinusovo ulje, vitamin A, vitamin D, vitamin E, vitamin K, jestivo biljno ulje, na primer kukuruzno ulje, maslinovo ulje, kikiriki ulje, ulje palminog jezgra, ulje koštica kajsije, bademovo ulje i slično, kao što su PEG-20 ricinusovo ulje ili hidrogenirano ricinusovo ulje ili kukuruzni gliceridi ili badem gliceridi, PEG-23 ricinusovo ulje, PEG-25 hidrogenirano ricinusovo ulje ili trioleat, PEG-35 ricinusovo ulje, PEG-30 ricinusovo ulje ili hidrogenirano ricinusovo ulje, PEG-38 ricinusovo ulje, PEG-40 ricinusovo ulje ili hidrogenirano ricinusovo ulje ili ulje palminog jezgra, PEG-45 hidrogenirano ricinusovo ulje, PEG-50 ricinusovo ulje ili hidrogenirano ricinusovo ulje, PEG-56 ricinusovo ulje, PEG-60 ricinusovo ulje ili hidrogenirano ricinusovo ulje ili kukuruzni gliceridi ili badem gliceridi, PEG-80 hidrogenirano ricinusovo ulje, PEG-100 ricinusovo ulje ili hidrogenirano ricinusovo ulje, PEG-200 ricinusovo ulje, PEG-8 kapril/capric gliceridi, PEG-6 kapril/capric gliceridi, lauroil-makrogol-32 glicerid, stearoil-makrogol glicerid, tokoferyl PEG-1000 sukcinat (TPGS);

(agensi za vlaženje koji pripadaju ovoj grupi su na primer poznati kao Emalex, Cremophor, Emulgante, Eumulgin, Nikkol, Thornley, Simulsol, Cerex, Crovol, Labrasol, Softigen, Gelucire, Vitamin E TPGS),

f) Poliglicerizirane masne kiseline koje sadrže poliglicerol estre masnih kiselina, kao na primer poligliceril-10 laurat ili oleat ili stearat, poligliceril-10 mono i dioliat, poligliceril poliricinoleat i slično; (agensi za vlaženje koji pripadaju ovoj grupi su na primer poznati kao Nikkol Decaglyn, Caprol ili Polymuls)

g) Sterolni derivati koji obuhvataju polietilenglikol derivate sterola, kao što su PEG-24 holesterol etar, PEG-30 holestanol, PEG-25 fitosterol, PEG-30 sojin sterol i slično; (agensi za vlaženje koji pripadaju ovoj grupi su na primer poznata kao Solulan™ ili Nikkol BPSH)

h) Polietilen glikol sorbitan masne kiseline esteri, kao što su na primjer PEG-10 sorbitan laurat, PEG-20 sorbitan monolaurat ili sorbitan tristearat, sorbitan monooleat ili sorbitan trioleat, sorbitan monoisostearat ili sorbitan monopalmiat ili sorbitan monostearat, PEG-4 sorbitan monolaurat, PEG-5 sorbitan monooleat, PEG-6 sorbitan monooleat ili sorbitan monolaurat ili sorbitan monostearat, PEG-8 sorbitan monostearat, PEG-30 sorbitan tetraoleat, PEG-40 sorbitan oleat ili sorbitan tetraoleat, PEG-60 sorbitan tetrastearat, PEG-80 sorbitan monolaurat, PEG sorbitol heksaoleat (Atlas G-1086) i slično; (agensi za vlaženje koji pripadaju ovoj grupi su na primer poznati kao Liposorb, Tween, Dacol MSS, Nikkol, Emalex, Atlas)

i) Polietilen glikol alkil etar, kao što je na primer PEG-10 oleil etar ili cetil etar ili stearil etar, PEG-20 oleil etar ili cetil etar ili stearil etar, PEG-9 lauril etar, PEG-23 lauril etar, PEG-23 lauril etar PEG-100 stearil etar i slično; (agensi za vlaženje koji pripadaju ovoj grupi su na primer poznati kao Volpo, Brij)

j) Šećerni estri kao što su, na primer, saharoza distearat/monostearat, saharoza monostearat ili monopalmitat ili monolaurat i slično; (agensi za vlaženje koja pripadaju ovoj grupi su na primer poznata kao Sukro ester, Crodesta, Sahccarose mono laurate)

k) Polietilen glikol alkil fenole kao što je na primer PEG-10-100 nonil fenol (Triton Ks serija), PEG-15-100 ocil fenol etar (Triton N serija) i slično;

l) polioksietilen-polioksipropilen blok kopolimeri (poloksameri) kao što su na primer poloksamer 108, poloksamer 188, poloksamer 237, poloksamer 288 i slično; (agensi za vlaženje koji pripadaju ovoj grupi su na primer poznata kao Sinperonic PE, Pluronic, Emkalyx, Lutrol™, Supronic, Monolan, Pluracare, Plurodac)

m) jonski agensi za vlaženje uključujući katjonske, anjonske i cviterjonske surfaktane kao što su soli masnih kiselina npr. natrijum oleat, natrijum lauril sulfat, natrijum lauril sarkozinat, natrijum dioktil sulfosukcinat, natrijum miristat, natrijum palmitat, natrijum palmitat, natrijum palmitat; kao što su žučne soli, npr. natrijum kolat, natrijum taurokolat, natrijum glikolinat i sl.; kao što su fosfolipidi npr. lecitin jaja/soje, hidroksilovani lecitin, lizofosfatidilholin, fosfatidilholin, fosfatidil etanolamin, fosfatidil glicerol, fosfatidil serin i sl.; kao što su estri fosforne kiseline npr. dietanolamonijum polioksietilen-10 oleil etar fosfat, proizvodi esterifikacije masnih alkohola ili etoksilati masnog alkohola sa fosfornom kiselinom ili anhidridom; kao što su karboksilati npr. sukcinilovani monogliceridi, natrijum stearil fumarat, stearoil propilen glikol hidrogen sukcinat, mono/diacetilovani estri vinske kiseline mono- i diglicerida, estri limunske kiseline mono- i diglicerida, estri gliceril-laktilne kiseline, estri gliceril-laktilne kiseline, estri lakto-masne kiseline / natrijum stearoil-2-laktilat, kalcijum/natrijum stearoil laktilat, alginatne soli, propilen glikol alginat, etar karboksilati i sl.; kao što su sulfati i sulfonati npr. etoksilovani alkil sulfati, alkil benzen sulfati, alfa-olefin sulfonati, acil izetionati, acil taurati, alkil gliceril etar sulfonati, oktil sulfosukcinat dinatrijum, dinatrijum undecilenamido-MEA-sulfosukcinat i slični; kao što su katjonski agensi za vlaženje npr. heksadecil triamonijum bromid, decil trimetil amonijum bromid, cetil trimetil amonijum bromid, dodecil amonijum hlorid, soli alkil benzildimetilamonijuma, soli diizobutil fenoksietoksidimetil benzilamonijuma, soli alkilnez benioksitainetilamijuma, betaini (lauril betain), etoksilovani amini (polioksietilen-15 kokos amin) i sl.

Kada su na gorenavedenoj listi odgovarajućih agenasa za vlaženje navedene različite mogućnosti kao što su npr. PEG-20 oleil eter, cetil eter ili stearileter, to znači da su predviđeni PEG-20 oleil i PEG-20 cetil eter i PEG-20 stearileter. Tako na primer, PEG-20 ricinusovo ulje ili hidrogenizovano ricinusovo ulje ili gliceridi kukuruza ili gliceridi badema moraju se pročitati kao PEG-20 ricinusovo ulje i PEG-20 hidrogenizovano ricinusovo ulje i PEG-20 gliceridi kukuruza i PEG-20 gliceridi badema.

Poželjni agensi za vlaženje u ovim sastavima su natrijum lauril sulfat, natrijum dioktil sulfosukcinat ili ona sredstva za vlaženje koja pripadaju grupi estera polietilen glikol sorbitan masnih kiselina, kao što su agensi za vlaženje poznati kao Tween®, npr. Tween® 20, 60, 80. Poželjno, agens za vlaženje u granulama koji sadrži aktivni sastojak je Tween®, npr. Tween® 20. Poželjni agens za vlaženje u ekstragranularnoj frakciji je natrijum lauril sulfat.

Poželjna količina agensa za vlaženje (ili surfaktanta) je ovde opisana, ali se ipak ceni da kada se koristi u ovim sastavima, može zavisiti, na primer, od količine aktivnog sastojka prisutnog u sastavu. Veća količina može zahtevati više agensa za vlaženje.

Ovde je naznačeno da sastav (npr. sastavi tableta) prema pronalasku mogu sadržati dezintegrant. Mogući dezintegranti obuhvataju farmaceutski prihvatljive dezintegrante koji sadrže skrob, jonoizmenjivačke smole, npr. Amberlit, umreženi polivinilpirolidon, modifikovane celuloze, npr. natrijum kroskarmeloza (npr. Ac-di-Sol®), natrijum skrob glikolat, natrijum dofal-dometil-modifikovani natrijum-celuloza, skrob, mikrokristalna celuloza, magnezijum aluminijum silikat, alginska kiselina, alginat, celuloza u prahu, krospovidon (kao što je Poliplasdon KSL). Drugi dezintegranti koji se mogu razmotriti obuhvataju L-HPC, ksantan gumu, gelan gumu, polisaharide soje i slično. Najpoželjniji dezintegrant za granule koje sadrže aktivni sastojak je natrijum kroskarmeloza (npr. Ac-di-Sol®).

Najpoželjniji dezintegrant za ekstragranularnu frakciju je natrijum kroskarmeloza (npr. Ac-di-Sol®).

Ovde je naznačeno da sastav (npr. sastavi tableta) pronalaska mogu da sadrže razblaživač. Ako taj razređivač već nije naveden, takav razređivač može biti skrob, praškasti celuloz, mikrokristalna celuloza (kao što je silicirana mikrokristalna celuloza), kalcijum fosfati (npr. dvobazni kalcijum fosfat, dvobazni kalcijum fosfat dihidrat, tribazni kalcijum fosfat), kalcijum karbonat, kalcijum sulfat ili slično (ili njihove kombinacije, tj. ko-procesirani nesolubilni pomoćni materijali); ostali koje se mogu azmatrati uključuju hidrogenizovana ulja slična vosku i sl.). Podrazumeva se (videti gore) da je najpoželjniji razblaživač ekstragranularne frakcije nerastvorljivi razblaživač kao što je mikrokristalna celuloza (npr. silicifikovana mikrokristalna celuloza) jer ovo rezultira sastavima sa intrinzičnim svojstvima koja imaju prednost. Sastavi prema patentnim zahtevima sadrže mikrokristalnu celulozu u ekstragranularnoj frakciji.

Poželjna mikrokristalna celuloza je mikrokristalna celuloza PH112 (avicel® PH 112). Ekstragranularna frakcija može dalje da sadrži drugi razblaživač, koji može biti rastvorljiviji. Mogu se uzeti u obzir šećeri i polioli, na primer, mogu se uzeti u obzir sledeći razblaživači: dekstrati, dekstrin, ekscipijens dekstroze, fruktoza, kaolin, laktitol, bezvodna laktoza, laktoza monohidrat, manitol, sorbitol, natrijum hlorid, šećer, komprimirani šećer, šećer koji se može kompresovati raspršivanjem sušena smeša laktoze monohidrata i mikrokristalne celuloze (75:25), komercijalno dostupna kao Microcelac®, ko-procesirana smeša sušena raspršivanjem mikrokristalne celuloze i koloidnog silicijum dioksida (98:2), komercijalno dostupna kao Prosolv®.

Sastavi prema patentnim zahtevima sadrže manitol kao drugi razblaživač u ekstragranularnoj frakciji, posebno manitol SD 200. Ovo povećava osećaj u ustima trenutnog sastava.

Poželjno, granule sadrže razblaživač. Poželjno je da je navedeni razblaživač šećer.

Poželjno je da je navedeni šećer laktoza, tj. laktoza monohidrat.

U aspektu pronalaska, obezbeđena je disperzibilni sastav (npr. tableta) koja sadrži E-4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil] amino]-2-pirimidinil]-amino]-benzonitril ili njegova farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so, posebno E-4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]-amino]-benzonitril u obliku soli hlorovodonične kiseline, kao aktivni sastojak i naznačeno time što je pomenuti aktivni sastojak prisutan u disperzibilnoj kompoziciji u obliku granula, navedene granule dalje sadrže farmaceutski prihvatljiv ekscipijens, a pomenuta kompozicija dalje sadrži pored granula, u ekstragranularnoj frakciji, prvi razblaživač, posebno nerastvorni razblaživač, i drugi razblaživač, posebno šećer ili poliol. U jednom aspektu, prvi razblaživač je mikrokristalna celuloza. U jednom aspektu, drugi razblaživač je šećer. U sastavima prema patentnim zahtevima, mikrokristalna celuloza se može smatrati prvim razblaživačem, a manitol se može smatrati drugim razblaživačem. U jednom aspektu, težinski odnos prvog razblaživača i drugog razblaživača je 1:1. U jednom aspektu, težinski odnos mikrokristalne celuloze i manitola je 1:1. Utvrđeno je da kombinacija prvog i drugog razblaživača u ekstragranularnoj frakciji, posebno prvog nerastvorljivog razblaživača, i drugog, rastvorljivijeg razblaživača, posebno mikrokristalne celuloze i šećera, posebno mikrokristalne celuloze i manitola, posebno u težinskom odnosu 1:1 poboljšala je ujednačenost sadržaja. Ujednačenost sadržaja je test propisan u farmakopeji za dozne oblike, posebno tablete, naznačeno time što je doza i odnos aktivnih sastojaka < 25 mg ili < 25%.

Ovde je naznačeno da sastav (npr. sastavi tablete) prema pronalasku može sadržati lubrikant. Takvo mazivo može biti farmaceutski prihvatljivo maziva kao što su magnezijum stearat, kalcijum stearat, stearinska kiselina, talk, polietilen glikol, natrijum lauril sulfat, natrijum stearil fumarat, magnezijum lauril sulfat.

Najpoželjnije je da mazivo bude natrijum stearil fumarat.

Ovde je naznačeno da sastavi (npr. sastavi tableta) prema pronalasku mogu sadržati sredstvo za klizanje. Moguća sredstva za klizanje uključuju farmaceutski prihvatljiva sredstva za klizanje koja sadrže talk, koloidni silicijum dioksid, skrob, magnezijum stearat. U jednom aspektu, sastavi prema predmetnom pronalasku ne sadrže sredtsvo za klizanje.

Sastavi kao što su ovde opisani mogu dalje da sadrže jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata kao što su, na primer, plastifikatori, arome, zaslađivači, boje, konzervansi i slično. U jednom aspektu pronalaska, sastavi pronalaska ne sadrže plastifikator ili takav drugi opcioni ekscipijens koji su ovde navedeni.

Sastavi predmetnog pronalaska karakterisani su time što pružaju dobar osećaj u ustima i dobru (brzu) dezintegraciju.

U jednom aspektu pronalaska obezbeđena je disperzibiln sastav kako je ovde opisan (npr. sastav tablete) koja se po težini sastoji od ukupne težine sastava od 1 do 50%, od 1 do 30%, od 1 do 20%, od 1 do 15%, od 1 do 10%, od 1 do 5%, od 2 do 5%, od 2 do 3% aktivnog sastojka.

U aspektu pronalaska obezbeđen je disperzibilni sastav kako je ovde opisan (npr. sastav tablete) koji sadrži 2,5 mg baznog ekvivalenta E-4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil] amino]-2-pirimidinil]amino]-benzonitril, što odgovara 2,75 mg E-4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]-benzonitril HCl.

U jednom aspektu pronalaska obezbeđen je disperzibilni sastav kao što je ovde opisan (npr. sastav tablete) koji sadrži (npr. koji se sastoji od) po težini na osnovu ukupne težine sastava:

1 do 50% (npr.1 do 10% ili 2 do 5%) aktivnog sastojka

35% do 95% (npr.70 do 95%) razblaživača

0,1% do 10% (npr.2 do 5%) dezintegranta

0 do 5% (npr.0 do 3,5%) klizača

0,01 do 5% (npr.0,01 do 1,5%) agensa za vlaženje

0 do 10% (npr.0,1 do 2%) veziva

0 do 5% (npr.1 do 3%) maziva.

U aspektu pronalaska obezbeđen je disperzibilni sastav kako je ovde opisan (npr. sastav tablete) koji sadrži u težini na osnovu ukupne težine sastava od 35% do 70% (npr. od 35% do 50%) nerastvornog razblaživača, na primer, mikrokristalna celuloza, kao što je silicifikovana mikrokristalna celuloza.

U jednom aspektu pronalaska obezbeđen je disperzibilni sastav kao što je ovde opisan (npr. sastav tablete) koji sadrži prema težini, na osnovu ukupne težine sastava, od 35% do 70% (npr. od 35% do 50%) šećernog razblaživača, npr. manitol.

U jednom aspektu pronalaska obezbeđen je disperzibilni sastav kao što je ovde opisan (npr. sastav tablete) koji sadrži prema težini, na osnovu ukupne težine sastava, od 1% do 10% (npr. od 2% do 5%) dispergansa, npr.

Natrijuma kroskarmeloza.

U drugom aspektu, obezbeđen je sastav kako je ovde opisan (npr. sastav tablete) gde različiti delovi sastava, posebno granularna i ekstragranularna frakcija, sadrže sledeće sastojke po težini na osnovu ukupne težine sastava:

Granularna frakcija

1 do 50% (npr.2 do 5%) aktivnog sastojka

1% do 8% (npr.5 do 8%) razblaživača

0,01 do 2,5% (npr.0,01 do 1,5%) agensa za vlaženje

0 do 10% (npr.0,1 do 2%) veziva

0,1% do 5% (npr.0,1 do 2 %) dezintegranta

Ekstragranularna frakcija

35% do 87% (npr.70 do 87%) razblaživača

1% do 5% (npr.2 do 5%) dezintegranta

0,01 do 2,5% (npr.0,1 do 1,5%) sredstva za vlaženje

0 do 5% (npr.1 do 3%) maziva.

U kontekstu sastava (npr. sastavi tableta) opisanih ovde, aspekti sastava se mogu opisati kao da sadrže granularnu frakciju i ekstragranularnu frakciju. Takvi delovi sastava su na kraju izmešani jedni sa drugima. Međutim, biće cenjeno (na primer u vezi sa procesom za pripremu takvih sastava) da razlikovanje ovih frakcija rezultira različitim osobinama za rezultujuće sastave.

Granularna frakcija može sadržati do 50% težine ukupne težine sastava (npr. tablete), i poželjno sadrži između 5 i 20% (npr. između 5 i 10%) po težini sastava (ili tablete). Ekstragranularna frakcija može sadržati do 95% po težini ukupne težine sastava (npr. tablete), i poželjno sadrži između 50 i 95% (npr. između 70 i 95%) po težini sastava (ili tablete).

Sastavi pronalaska koji su ovde opisani mogu biti smeša ili mešavina granularnih i ekstragranularnih frakcija i mogu, nakon što su podvrgnute odgovarajućoj tehnici kompresije, poprimiti (jedinični) oblik doze kao što je tableta.

U aspektima pronalaska koji je ovde opisan, posebno u disperzibilnim sastavima opisanim gore, ukupna težina sastava, npr. ukupna težina tablete, može biti oko 100 mg. Sastava sadrži 2,5 mg baznog ekvivalenta rilpivirina (2,75 mg odgovarajuće HCl soli). Na ovaj način može se obezbediti pedijatrijska (ili gerijatrijska) formulacija koja je disperzibilna i koja obezbeđuje fleksibilnost doziranja za predviđenu populaciju, npr. pedijatrijsku populaciju, npr. decu u rasponu od 0 do 12 godina.

Ovde su otkriveni, ali nisu zahtevani, postupci za pripremu sastava pronalaska (npr. sastav tableta), te je stoga otkriveno:

- Postupak (npr. kako je opisano ovde) za pripremu sastava (npr. tableta) pronalaska.

- Proizvod (npr. sastav pronalaska, npr. disperzibilna tableta kako je opisano ovde) dobijen postupkom pronalaska (npr. kako je opisano ovde).

Kao što je gore navedeno, sastav pronalaska sadrži različite frakcije, granularnu frakciju i ekstragranularnu frakciju.

Stoga je otkriven, ali ne i zahtevan, postupak za pripremu sastava pronalska, koji obuhvata:

(a) dobijanje granularne frakcije koristeći komponente granulatne frakcije navedene ovde, po mogućnosti korišćenjem rastvora veziva (npr. u vodi) koji sadrži vezivo kako je navedeno ovde;

(b) dobijanje ekstraranularne frakcije koristeći komponente ekstragranulatne frakcije navedene ovde;

i upotrebu tih frakcija za pripremu sastava pronalaska.

Tačnije, granulirana frakcija (kao što je ovde definisana) može biti pripremljena mešanjem relevantnih komponenti (suva granulacija, zbijanje na valjcima), ili, poželjno, vlažnom granulacijom korišćenjem odgovarajućeg veziva kao što je ovde pomenuto. Tehnike suve i vlažne granulacije poznate su stručnjaku.

Dobijene granule se mogu osušiti i/ili odmeriti (ili prosejati).

Granule se zatim pomešaju ili prosejaju i mešaju sa komponentama ekstragranularne frakcije (kao što je ovde definisano). Takvo mešanje takođe inherentno uključuje podmazivanje, ako ekstragranularni sloj takođe uključuje mazivo.

Kada je sastav prema pronalasku pripremljen, na primer kao što je gore navedeno, uključujući mešanje granularnih i ekstragranularnih frakcija, takav sastav može opciono, i poželjno, biti pretvoren u tabletne oblike. U poželjnom aspektu opisanog procesa, tako pripremljeni sastavi se poželjno komprimuju u obliku tableta, čime se omogućava priprema disperzibilne tablete pronalaska. Takva tableta može biti bilo koje pogodne doze, ali svaka jedinica može sadržati od 1 do 25 mg aktivnog sastojka (ekvivalent baze, ne uzimajući u obzir komponentu soli). Jedinica sadrži 2,5 mg ekvivalenta baze rilpivirina, odnosno 2,75 mg rilpivirina HCl.

Sam proces tabletiranja je inače standardan i lako se praktikuje formiranjem tablete od željene mešavine ili smeše sastojaka u odgovarajući oblik korišćenjem konvencionalne prese za tablete. Tvrdoća tableta je odgovarajuća za disperzibilne tablete.

Tablete predmetnog pronalaska mogu dalje biti obložene filmom da bi se poboljšao ukus, da bi se obezbedilo lako gutanje i/ili elegantan izgled. U tehnici su poznati brojni odgovarajući polimerni materijali za premazivanje filmom. Poželjni materijal za premazivanje filmom je hidroksipropilmetilceluloza HPMC, posebno HPMC 29105 mPa.s. U ovom slučaju mogu se koristiti i drugi polimeri koji su pogodni za formiranje filma, uključujući hidroksipropilcelulozu, i akrilat-metakrilat kopolimere. Pored polimera koji formiraju film, premaz filma može dalje da sadrži plastifikator (npr. propilenglikol) i opcioni pigment (npr. titanijum dioksid). Suspenzija za premaz filmom takođe može da sadrži talk kao sredstvo protiv lepljenja. U tabletama sa trenutnim oslobađanjem prema pronalasku, premaz filmom je mali i u smislu težine čini manje od 3 % ukupne težine tableta. U jednoj realizaciji pronalaska (npr. u poželjnoj realizaciji), tablete pronalaska nisu premazane filmom.

Kao što je gore navedeno, korisnost pronalaska proizilazi iz aktivnog sastojka i njegove soli, za koje je poznato da pokazuju aktivnost protiv HIV-a.

Obezbeđeni sastav (npr. tablete) prema pronalasku mogu biti pogodne za lečenje HIV infekcije.

Disperzibilni sastavi mogu biti korisni u postupku lečenja pacijenta koji pati od ili je u riziku da oboli od HIV infekcije, posebno koji pati od HIV infekcije, koji obuhvata davanje pacijentu terapeutski efikasne količine disperzibilnog sastava (npr. tableta) prema pronalasku.

Sadašnji sastavi mogu se koristiti sami ili u kombinaciji s drugim terapijskim sredstvima, poput antivirusnih lijekova, antibiotika, imunomodulatora ili cjepiva, za liječenje virusnih infekcija, na primer, HIV infekcije. Takođe se mogu koristiti sami ili u kombinaciji sa drugim profilaktičkim agensima za prevenciju virusnih, npr. HIV infekcija.

Takođe, kombinacija antiretrovirusnog jedinjenja i sastava predmetnog pronalaska može se koristiti kao lek. Dakle, disperzibilni sastavi mogu da se koriste u proizvodu koji sadrži (a) sastav iz ovog predmetnog pronalaska i (b) jedno ili više drugih antiretrovirusnih jedinjenja, kao kombinovani preparat za istovremenu, odvojenu ili sekvencijalnu upotrebu u lečenju protiv HIV-a. Različiti lekovi se mogu kombinovati u sastavu predmetnog pronalaska kao jedan preparat zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačima. Dakle, predmetni pronalazak se takođe odnosi na disperzibilni sastav kako je ovde opisan i koji dalje sadrži jedan ili više drugih antiretrovirusnih agenasa.

Pomenuta druga antiretrovirusna jedinjenja mogu biti poznata antiretrovirusna jedinjenja kao što su suramin, pentamidin, timopentin, kastanospermin, dekstran (dekstran sulfat), foskamet-natrijum (trinatrijum fosfono format); nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze, npr. zidovudin (3'-azido-3'-deoksitimidin, AZT), didanozin (2',3'-dideoksiinozin; ddI), zalcitabin (dideoksicitidin, ddC) ili lamivudin (2'-3'-dideoksi-3'-tiacitidin, 3TC), stavudin (2',3'-didehidro-3'-deoksitimidin, d4T), abakavir, abakavir sulfat, emtricitabin ((-) FTC), racemski FTC i slično; nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze kao što je nevirapin (11-ciklopropil-5,11-dihidro-4-metil-6H-dipirido-[3,2-b: 2',3'-e][1,4]diazepin-6-on), efavirenz, delavirdin, TMC-120, TMC-125 i slično; jedinjenja TIBO (tetrahidroimidazo[4,5,1-jk][1,4]-benzodiazepin-2(1H)-on i tion) tipa npr. (S)-8-hloro-4,5,6,7-tetrahidro-5-metil-6-(3-metil-2-butenil)imidazo-[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2(1H)-tion; jedinjenja tipa α-APA (α-anilino fenil acetamid), npr. α-[(2-nitrofenil)amino]-2,6-dihlorobenzen-acetamid i slično; inhibitori trans-aktivirajućih proteina, kao što su TAT-inhibitori, npr. RO-5-3335, ili REV inhibitori, i slično; inhibitori proteaze, npr. indinavir, ritonavir, sakvinavir, lopinavir (ABT-378), nelfinavir, amprenavir, TMC-114, BMS-232632, VKS-175 i slično; inhibitori fuzije, npr. T-20, T-1249 i slično; Antagonisti receptora CKSCR4, npr. AMD-3100 i slično; inhibitori virusne integraze, kao što su na primer dolutegravir ili kabotegravir; inhibitori reverzne transkriptaze slični nukleotidu, npr. tenofovir, tenofovir difosfat, tenofovir dizoproksil fumarat (TDF), tenofovir alafenamid (hemi)fumarat (TAF) i slično; inhibitori ribonukleotid reduktaze, npr. hidroksiurea i slično; CCR5 antagonisti, npr. ankrivirok, aplavirok hidrohlorid, vikrivirok.

Primenom rilpivirina sa drugim antivirusnim agensima koji ciljaju na različite događaje u životnom ciklusu virusa, terapeutski efekat ovih jedinjenja može biti potenciran. Kombinovane terapije kao što je gore opisano mogu imati sinergistički efekat u inhibiciji replikacije HIV-a jer svaka komponenta kombinacije deluje na različito mesto replikacije HIV-a. Upotreba ovakvih kombinacija može smanjiti dozu datog konvencionalnog antiretrovirusnog agensa koja bi bila potrebna za željeni terapeutski ili profilaktički efekat u poređenju sa kada se taj agens primenjuje kao monoterapija. Ove kombinacije mogu smanjiti ili eliminisati neželjene efekte konvencionalne pojedinačne anti-retrovirusne terapije, a da pritom ne ometaju antivirusnu aktivnost agenasa. Ove kombinacije smanjuju potencijal rezistencije na terapije sa jednim agensom, dok minimiziraju svaku povezanu toksičnost. Ove kombinacije mogu takođe povećati efikasnost konvencionalnog agensa bez povećanja povezane toksičnosti.

Sastavi ovog predmetnog pronalaska se takođe moge primeniti u kombinaciji sa imunomodulatornim agensima, npr. levamisolom, bropiriminom, antihumanim alfa interferonskim antitelom, interferonom alfa, interleukinom 2, metionin enkefalinom, dietilditiokarbamatom, faktorom tumorske nekroze, naltreksonom i slično; antibioticima, npr. pentamidin izetiorat i slično; holinergičkim agensima, npr. takrin, rivastigmin, donepezil, galantamin i slično; Blokatorima NMDA kanala, npr. memantin za prevenciju ili borbu protiv infekcije i bolesti ili simptoma bolesti povezanih sa HIV infekcijama, kao što su AIDS i ARC, npr. demencija.

Termin „o“, kako se ovde koristi u vezi sa numeričkom vrednošću, ima svoje uobičajeno značenje u kontekstu numeričke vrednosti. Tamo gde je potrebno, reč „oko“ može biti zamenjena numeričkom vrednošću ±10 %, ili ±5 %, ili ±2 % ili ±1 %.

Ovi primeri imaju za cilj da ilustruju predmetni pronalazak.

Eksperimentalni deo

Aktivni sastojak, rilpivirin i njegova farmaceutski prihvatljiva so, mogu se pripremiti na primer u skladu sa postupcima opisanim u međunarodnim patentnim prijavama VO 03/16306, VO2004/016581 i VO2006/024668.

1)Preparat disperzibilnog sastava ovog predmetnog pronalaska

Rilpivirin HCl 2,75 mg

Laktoza monohidrat

Natrijum kroskarmeloza

Polivinilpirolidon (npr. Povidon K30)

Polisorbat 20

Prečišćena voda (uklonjena tokom obrade)

Ukupno: 8,73 mg

Manitol

Mikrokristalna celuloza

Natrijum lauril sulfat

Natrijum kroskarmeloza

Natrijum stearil fumarat

Ukupno: 100 mg

Rilpivirin HCl granule su pripremljene vlažnom granulacijom. Prva polovina laktoze monohidrata, mreža 200, je stavljena u odgovarajući kontejner. Rilpivirin HCl je stavljen u odgovarajući kontejner. Natrijum kroskarmeloza je stavljen u odgovarajući kontejner. Druga polovina laktoze monohidrata, mreža 200, je stavljena u odgovarajući kontejner. Smeša je izmešana. Rastvor veziva je pripremljen punjenjem prečišćene vode i povidona u odgovarajuću posudu. Dodat je polisorbat 20. Smeša je mešana. Granulacija je izvršena u granulatoru fluidnog sloja (Glatt WSG 200). Mešavina praha je punjena pod vakuumom u granulator. Rastvor veziva je poprskan na smešu. Osušeni materijal je izbačen iz granulatora, mleven i stavljen u odgovarajući kontejner (korak 1). Granule sadrže 31,48% rilpivirina HCl.

Granule koje sadrže rilpivirin su zajedno prosejane sa manitolom, mikrokristalnom celulozom, natrijum-karmelozom i natrijum lauril sulfatom korišćenjem odgovarajućeg sita i ko-prosejana mešavina je izmešana korišćenjem odgovarajućeg miksera (korak 2). Natrijum stearil fumarat je prosejan, dodat u mešavinu iz koraka 2 i mešavina je podmazana korišćenjem odgovarajućeg miksera (korak 3).

Mešavina iz koraka 3 je komprimovana u tablete korišćenjem pogodne prese za tablete. Dobijene tablete su upakovane u odgovarajuće posude (npr. boce od polietilena visoke gustine (HDPE), npr. sa zatvaračem od polipropilena s otpornošću za decu i sredstvom za sušenje (npr. silika gel 2 g u HDPE kesici).

2)Identifikacija i kvantitativno određivanje aktivnog sastojka

Da bi se testiralo ispitivanje (% v/v) aktivnog sastojka sastava opisanog u 1), uskladištenog pod različitim uslovima, korišćeni su sledeći uslovi:

HPLC radni uslovi:

Kolona: Zorbax Extend C18, dužina 100 mm × unutrašnji prečnik 4.6 mm, veličina čestica 3.5 µm.

Temperatura kolone: 45 °C

Protok: 1 ml/min;

Zapremina ubrizgavanja: 10 µl

Otkrivanje: UV na 280 nm

Mobilna faza:

A; 10 mM amonijum acetatnog pufera u vodi

B: Acetonitrile

Režim elucije: Gradijent:

Vreme (minuta) A (% vol) B (% vol)

0 95 5

30 40 60

31 40 60

32 95 5

37 95 5

Vreme analize: 37 minuta

Relativno vreme zadržavanja (minuta): 1,0 za rilpivirin HCl.

Rezultati ispitivanja (% m/m) i ukupnih degradacijskih proizvoda (% m/m) (ID studije 151187): 65 tableta u HDPE boci od 40 cc s 2 g dezikansa; zatvarač od polipropilena s otpornošću za decu)

<a>: integrisana energija blizu UV zračenja ne manje od 200 W.h/m,<2>ukupna osvetljenost ne manje od 1.200 klukse.sat

: tablete su direktno izložene svetlu ICH u Petrijevoj posudi.

<c>: tablete su bile izložene svetlu ICH upakovane u originalnu ambalažu

Rezultati ispitivanja (% m/m) i ukupnih degradacijskih proizvoda (% m/m) (ID studije 151188: 65 tableta u HDPE boci od 75 cc s 2 g dezikansa; zatvarač od polipropilena s otpornošću za decu)

: tablete su direktno izložene svetlu ICH u Petrijevoj posudi.

<c>: tablete su bile izložene svetlu ICH upakovane u originalnu ambalažu

3) Test rastvaranja

Za testiranje ponašanja rastvaranja sastava opisanog u 1), korišćeni su sledeći uslovi:

Oprema: Aparat s lopaticom (USP tip 2);

Medijum za rastvaranje: 0,025% (v/v) polisorbat 20 (Tween® 20) u 0,01 m HCl

Zapremina: 900 ml

Temperatura: 37 °C;

Brzina rotacije: 75 rpm;

Vreme uzorkovanja: 5, 10, 15, 20, 30, 45 i 60 minuta.

Rilpivirin HCl je izmeren HPLC:

HPLC radni uslovi:

Kolona: X-terra, RP18, 50 mm x 4.6 mm unutrašnji prečnik, 3,5 µm veličina čestica ili ekvivalent

Temperatura kolone: Povišena ili sobna temperatura, ili 35 ± 3 °C Protok: 1,2 ml/min;

Zapremina ubrizgavanja: 50 µl

Otkrivanje: UV na 280 nm

Mobilna faza:

A; 10 mM amonijum acetat pH4,0

B: Acetonitrile

Režim elucije: Isokratska (mobilna faza A: Mobilna faza B) (45:55)

Vreme analize: 2,5 min<a>

<a>Vreme zadržavanja (vodič): Približno 1,7 minuta za rilpivirin HCl

Rezultati za rastvaranje nakon 45 minuta (%) (% rastvaranja od najmanje 80% na 45 minuta se smatra prihvatljivim za kliničko ispitivanje) (ID studije 151187: 65 tableta u HDPE boci od 40 cc s 2 g dezikansa; zatvarač od polipropilena s otpornošću za decu).

: tablete su direktno izložene svetlu ICH u Petrijevoj posudi.

<c>: tablete su bile izložene svetlu ICH upakovane u originalnu ambalažu

Rezultati za rastvaranje nakon 45 minuta (%) (ID studije 151188: 65 tableta u HDPE boci od 75 cc s 2 g dezikansa; zatvarač od polipropilena s otpornošću za decu)

: tablete su direktno izložene svetlu ICH u Petrijevoj posudi.

<c>: tablete su bile izložene svetlu ICH upakovane u originalnu ambalažu

4) Izgled

Izgled proizvoda je takođe procenjen (vizuelno) i smatran je odgovarajućim: bele do skoro bele okrugle tablete.

5)Vreme disintegracije

Proizvod je ocenjen na dezintegraciju u skladu sa Ph. Eur.<2.9.1>.

Rezultati za vreme dezintegracije (minuti) (ID studije 151187: 65 tableta u HDPE boci od 40 cc s 2 g dezikansa; zatvarač od polipropilena s otpornošću za decu)

: tablete su direktno izložene svetlu ICH u Petrijevoj posudi.

<c>: tablete su bile izložene svetlu ICH upakovane u originalnu ambalažu

Rezultati za vreme dezintegracije (minuti) (ID studije 151188: 65 tableta u HDPE boci od 75 cc s 2 g dezikansa; zatvarač od polipropilena s otpornošću za decu)

: tablete su direktno izložene svetlu ICH u Petrijevoj posudi.

<c>: tablete su bile izložene svetlu ICH upakovane u originalnu ambalažu

6)Finoća disperzije

Finoća disperzije je ispitana prema Ph.eur.<2.9.1>. Kriterijum prihvatanja je bio prolazak kroz sito od 710 µm.

Proizvod uskladišten kao što je naznačeno u gornjim tabelama je u skladu sa finoćom testa disperzije.

7) Sadržaj vode

Sadržaj vode je odredio Karl Fisher u skladu sa USP <291> postupkom I/EP <2.5.12>.

Rezultati za sadržaj vode (% v/v) (ID studije 151187: 65 tableta u HDPE boci od 40 cc s 2 g dezikansa; zatvarač od polipropilena s otpornošću za decu)

Rezultati za sadržaj vode (% v/v) (ID studije 151188: 65 tableta u HDPE boci od 75 cc s 2 g dezikansa; zatvarač od polipropilena s otpornošću za decu)

v/v)

,6

v/v)

: tablete su direktno izložene svetlu ICH u Petrijevoj posudi.

<c>: tablete su bile izložene svetlu ICH upakovane u originalnu ambalažu

8) Ujednačenost sadržaja

Ujednačenost sadržaja određena je prema Ph. Eur. <2.9.40> ili USP <905>. Uslovi za ujednačenost doze su ispunjeni (prihvatljiva vrednost prvih 10 doznih jedinica manja ili jednaka L1 (L1: ne više od 15,0).

Sastav opisan u 1) proučavana je u fazi I, otvorene etikete, randomizovana (prema Villiamsovom dizajnu), četvorosmerno unakrsno ispitivanje na zdravim HIV negativnim odraslim osobama starosti 18-55 godina (Studija TMC278IFD1008; NCT02561936). U prvom delu studije, disperzibilne tablete raspršene u vodi (10 tableta od 2,5 mg ekvivalenta baze rilpivirina) uzimane su nakon standardnog doručka (tretman C) i upoređene sa Edurant® referentnom tabletom uzetom posle standardnog doručka (tretman A). U drugom delu studije, disperzibilne tablete dispergovane u vodi (10 tableta ekvivalentnog rilpivirina od 2,5 mg) uzimane su nakon standardnog doručka ili natašte, ili su dispergovane u soku od pomorandže (kiseli napitak) i uzimane nakon standardizovanog doručka ili dispergovati u vodi i uzimati sa jogurtom.

Uzorci venske krvi su prikupljeni tokom 168 sati nakon doziranja za određivanje koncentracije rilpivirina u plazmi. Bioanaliza rilpivirina u plazmi je izvršena primenom validiranog postupka tečne hromatografije-masene spektrometrije (LC-MS/MS), sa donjom granicom kvantifikacije od 1,0 ng/ml.

Ukusnost je procenjena korišćenjem upitnika ukusa za ocenjivanje gorčine, slatkoće i ukusa, kao i ukupna prihvatljivost na skali od četiri tačke, kao i ukupni ukus pomoću vizuelne hedonističke skale od pet tačaka.

Primena disperzibilne tablete je generalno bila bezbedna i dobro se podnosila, i u uslovima hranjenja i natašte. Izloženost rilpivirinu bila je veća nego kod referentne tablete Edurant® od 25 mg nakon standardizovanog doručka (tretman C naspram tretmana A).

Bioraspoloživost disperzibilne tablete uzete natašte je bila niža nego kada se uzima uz standardni doručak. Kada se uzima samo sa jogurtom, bioraspoloživost je bila niža u poređenju sa uobičajenim kalorijskim doručkom sa normalnim mastima. Disperzija tablete u soku od pomorandže u poređenju sa vodom povećala je bioraspoloživost. Sve u svemu, tablete su pokazale dobru bioraspoloživost, prihvatljivu ukusnost i dobro su se tolerisale.

_____________________

Claims

PATENTNI ZAHTEVI

1. Disperzibilni sastav koji sadrži E-4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]-benzonitril (rilpivirin) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu dodatnu kiselu so, kao aktivni sastojak,naznačeno time što je navedeni aktivni sastojak prisutan u disperzibilnom sastavu u obliku granula, pri čemu navedene granule dalje sadrže farmaceutski prihvatljiv ekscipijent; naznačeno time što sastav sadrži 2,5 mg baznog ekvivalenta E-4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]-benzonitrila; i naznačeno time što sastav dalje sadrži pored granula, u ekstragranularnoj frakciji, mikrokristalnu celulozu i manitol.

2. Sastav prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što farmaceutski prihvatljiv ekscipijent granula sadrži agens za vlaženje.

3. Sastav prema patentnom zahtevu 1 ili 2, naznačen time što farmaceutski prihvatljiv ekscipijent granula sadrži dezintegrant.

4. Sastav prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time što farmaceutski prihvatljiv ekscipijent granula sadrži razblaživač.

5. Sastav prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time što u ekstragranularnoj frakciji sadrži agens za vlaženje.

6. Sastav prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time što u ekstragranularnoj frakciji sadrži dezintegrant.

7. Sastav prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time što je sastav tableta.

8. Sastav prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time što je aktivni sastojak rilpivirin HCl.

9. Kombinacija koja sadrži sastav prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva i jedno ili više drugih terapeutskih sredstava korisnih u lečenju HIV infekcije.

______________________

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Kneginje Ljubice 5, 11000 Beograd

40