RS65171B1 - Jedinjenja za smanjenje bola - Google Patents

Jedinjenja za smanjenje bola

Info

Publication number
RS65171B1
RS65171B1 RS20231074A RSP20231074A RS65171B1 RS 65171 B1 RS65171 B1 RS 65171B1 RS 20231074 A RS20231074 A RS 20231074A RS P20231074 A RSP20231074 A RS P20231074A RS 65171 B1 RS65171 B1 RS 65171B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
pain
chemical structure
following chemical
compound
nhch
Prior art date
Application number
RS20231074A
Other languages
English (en)
Inventor
Nicolas Bazan
Hernan Bazan
Julio Alvarez-Builla
Dennis Paul
Carolina Burgos
Original Assignee
The Board Of Supervisors Of Louisiana State Univ And Agricultural And Mechanical College
Univ Of Alcala De Henares
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by The Board Of Supervisors Of Louisiana State Univ And Agricultural And Mechanical College, Univ Of Alcala De Henares filed Critical The Board Of Supervisors Of Louisiana State Univ And Agricultural And Mechanical College
Publication of RS65171B1 publication Critical patent/RS65171B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Opis
[0001] Ova prijava ima prioritet na osnovu privremene prijave US 62/550,137 podnete 25. avgusta 2017. godine.
[0002] Ovaj pronalazak sadrži materijal koji je predmet zaštite autorskih prava. Vlasnik autorskih prava nema prigovor na faksimilnu reprodukciju patentnog dokumenta ili objavljivanje patenta kako se pojavljuje u patentnoj datoteci ili zapisima Kancelarije za patente i žigove SAD, ali u svemu zadržava sva autorska prava.
DRŽAVNI INTERESI
[0003] Ovaj pronalazak je napravljen uz podršku vlade u okviru objave broj P30 GM103340 koji je dodelila Nacionalni Institut za zdravlje. Vlada ima određena prava na pronalazak.
OBLAST PRONALASKA
[0004] Ovaj pronalazak je usmeren na jedinjenja i komplete koji se mogu koristiti za lečenje ili ublažavanje bola.
STANJE TEHNIKE
[0005] Za mnoge tipove bola (npr. obična glavobolja, osteoartritis) acetaminofen (ApAP, N-acetil-para-aminofenol) ima jednaku snagu i efikasnost kao acetilsalicilna kiselina (aspirin). Međutim, bezbednost ApAP-a predstavlja rizik, posebno za pacijente sa oštećenom funkcijom jetre. Predoziranje (nenamerno ili za namerno) ili upotreba kod pacijenata sa ugroženom funkcijom jetre je najčešći uzrok fulminantne jetrene insuficijencije u zapadnom svetu (Bernal, William, et al. „Akutna insuficijencija jetre.“, Lancet 376.9736 (2010): 190-201). Kod ovih pacijenata, akutna fulminantna jetrena insuficijencija predstavlja brzi razvoj jetrene disfunkcije, prelazak u encefalopatiju, koagulopatiju i progresivno otkazivanje više organa.
[0006] Predoziranje ApAP-om je vodeći uzrok poziva u Centra za trgovinsku kontrolu širom Sjedinjenih Država sa više od 100.000 godišnjih poziva i primarni je razlog za više od 56.000 poseta hitnoj pomoći i 2.600 hospitalizacija godišnje, što je rezultiralo procenjenim brojem od 458 smrtnih slučajeva zbog akutne insuficijencije jetre 2014. (Mercola, FDA konačno menja preporuke za recepte za visoke doze ApAP, 2014).
[0007] Smatra se da je toksičnost ApAP posredovana preko toksičnog metabolita, N-acetil-benzohinonimina (NAPQ1), koji iscrpljuje glutation u jetri i bubrezima, citoprotektivni endogeni metabolit (Mason, R. P., i V. Vol. Fischer. postupci Federacije), 45. br. 10, 1986.; Mitchell et al., 1983.). Hepatična toksičnost sa ApAP može se javiti pri dozama koje su samo od 4 do 8 puta veće od maksimalne preporučene doze analgetika (Neuberger et al., 1980); renalna toksičnost se retko klinički vidi. Farmaceutske kombinacije koje sadrže ApAP i analgetik centralnog delovanja mogu biti još opasnije od samog ApAP. Uz višekratnu upotrebu, ove kombinacije zahtevaju veće doze da bi proizvele isti analgetički efekat zbog povećanja tolerancije. Kako se doza kombinacije povećava da bi se kompenzovala tolerancija na analgetike, bezbednost leka se smanjuje kako veće doze komponente ApAP povećavaju hepatičku toksičnost.
[0008] US 6806291 B1 i Lei Miao, et al. (Organic Process Research & Development, 2009, vol. 13, br. 4, 820-822) otkrivaju analgetičke lekove dobijene od saharin acetaminofena, kao što su SCP-1, SCP-123 i SCP-123ss.
SUŠTINA PRONALASKA
[0009] Ovaj pronalazak obezbeđuje analgetička jedinjenja za lečenje bola.
[0010] U nekim realizacijama, analgetičko jedinjenje sadrži jedinjenje formule (1):
pri čemu R obuhvata NH2, N(CH3)2, NHCH3, N(CH2CH3)2, N(CH2CH2)2NCH2C6H5, NH(CH2)2C6H5, NHCH2C6H5, N(CH2CH2)2O, NHCH2CH2CH2CH3, NHCH2CH2CH2CH3, NHCH2CH2CH2CH3, NHCH2CH2CH2CH3, NHCH3CH2C6NH3CH2CH2CH2C6NH2CH2, NHCH2C6H5Cl, NHCH2C6H5NO2 , NHC5H9, NHCH2C(CH3)2, NHC(CH3)2, NHCH2CH2C6H6(OH)2, NHCH2C6H4N, NHCH2C6H3NCH3, NHCH2CH2C4H4N, N(CH3)CH2CH2OH, NHCH2CH(OH)CH2NH2; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0011] U nekim realizacijama, analgetičko jedinjenje sadrži jedinjenje formule (II):
gde je R<1>H, OH, alkil grupa, haloalkil grupa, halobenzil grupa, fenil grupa, - O-(alkil), -O-(haloalkil), -O-(halobenzil), -O-(fenil), alkil fenil, haloalkil-fenil, alkil-halobenzen, alkil-nitrobenzen, -O-(alkil fenil), -O-(haloalkil)-fenil, cikloalkan grupa, i pri čemu je R<2>izabran iz grupe koju čine od H i alkil grupe, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. U nekim realizacijama, R<1>sadrži H, CH<3>, (CH<2>)<2>C<6>H<5>, CH<2>C<6>H<5>, CH<2>CH<2>CH<2>CH<3>, CH<2>C<6>H<3>Cl<2>, CH<2>C<6>H<5>CH<2>, CH<2>C<6>H<5>Cl, CH<2>C<6>H<5>NO<2,>C<5>H<9,>CH<2>C(CH<3>)<2>, C(CH<3>)<2>, CH<2>-CH<2>C<6>H<3>(OH)<2>, CH<2>C<6>H<4>N, CH<2>C<6>H<3>NCH<3>,CH<2>CH<2>C<4>H<4>N, CH<2>CH<2>OH, ili CH<2>CH(OH)CH<2>NH<2>; ; i pri čemu je R<2>izabran iz grupe koju čine H i CH3, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0012] U nekim realizacijama, alkil može da sadrži CNH2N-1, na primer, pri čemu jeN1-10.
[0013] U nekim realizacijama, analgetičko jedinjenje sadrži sledeću hemijsku strukturu:
[0014] U nekim realizacijama, analgetičko jedinjenje sadrži sledeću hemijsku strukturu:
[0015] U nekim realizacijama, analgetičko jedinjenje sadrži sledeću hemijsku strukturu:
[0016] U nekim realizacijama, analgetičko jedinjenje sadrži sledeću hemijsku strukturu:
[0017] U nekim realizacijama, analgetičko jedinjenje sadrži sledeću hemijsku strukturu:
[0018] U nekim realizacijama, analgetičko jedinjenje sadrži sledeću hemijsku strukturu:
[0019] U nekim realizacijama, analgetičko jedinjenje sadrži sledeću hemijsku strukturu:
[0020] U nekim realizacijama, analgetičko jedinjenje sadrži sledeću hemijsku strukturu:
[0021] U nekim realizacijama, analgetičko jedinjenje sadrži sledeću hemijsku strukturu:
[0022] U nekim realizacijama, analgetičko jedinjenje sadrži sledeću hemijsku strukturu:
[0023] U nekim realizacijama, analgetičko jedinjenje sadrži sledeću hemijsku strukturu:
[0024] U nekim realizacijama, analgetičko jedinjenje sadrži sledeću hemijsku strukturu:
[0025] U nekim realizacijama, analgetičko jedinjenje sadrži sledeću hemijsku strukturu:
[0026] U nekim realizacijama, analgetičko jedinjenje sadrži sledeću hemijsku strukturu:
[0027] U nekim realizacijama, analgetičko jedinjenje sadrži sledeću hemijsku strukturu:
[0028] U nekim realizacijama, analgetičko jedinjenje sadrži sledeću hemijsku strukturu:
[0029] U nekim realizacijama, analgetičko jedinjenje sadrži sledeću hemijsku strukturu:
[0030] U nekim realizacijama, analgetičko jedinjenje sadrži sledeću hemijsku strukturu:
[0031] U nekim realizacijama, analgetičko jedinjenje sadrži sledeću hemijsku strukturu:
[0032] U nekim realizacijama, analgetičko jedinjenje sadrži sledeću hemijsku strukturu:
[0033] U nekim realizacijama, analgetičko jedinjenje sadrži sledeću hemijsku strukturu:
[0034] U nekim realizacijama, analgetičko jedinjenje sadrži sledeću hemijsku strukturu:
[0035] U nekim realizacijama, analgetičko jedinjenje sadrži sledeću hemijsku strukturu:
[0036] U nekim realizacijama, analgetičko jedinjenje ima smanjen rizik od hepatotoksičnosti kada se daje subjektu in vivo. Na primer, kompozicija može smanjiti rizik od hepatotoksičnosti za najmanje 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% ili 50%.
[0037] U nekim realizacijama, analgetičko jedinjenje pokazuje analgeziju uporedivu sa ApAP kada se daje subjektu in vivo.
[0038] U nekim realizacijama, analgetičko jedinjenje je nenarkotični analgetik.
[0039] U nekim realizacijama, analgetičko jedinjenje ispoljava antipiretičku aktivnost.
[0040] U nekim realizacijama, kompozicija se ne metaboliše u NAPQI.
[0041] U nekim realizacijama, analgetičko jedinjenje ima smanjen rizik od hepatotoksičnosti, pokazuje analgeziju uporedivu sa ApAP, nije narkotično, pokazuje antipirezu i ne metaboliše se u NAPQI kada se daje subjektu in vivo.
[0042] Ovaj pronalazak je dalje usmeren na farmaceutske kompozicije koje sadrže analgetičko jedinjenje kao što je ovde opisano i drugi aktivni sastojak, kao što je opioid ili nesteroidni antiinflamatorni lek (NSAID). Neograničavajući primeri takvih opioida obuhvataju kodein, fentanil, hidrokodon, hidrokodon/ApAP, hidromorfon, meperidin, metadon, morfijum, oksikodon, oksikodon i ApAP, oksikodon i nalokson. Neograničavajući primeri NSAID-a obuhvataju aspirin, celekoksib, diklofenak, diflunisal, etodolak, ibuprofen, indometacin, ketoprofen, ketorolak, nabumeton, naproksen, oksaprozin, piroksikam, salsalat, sulindak i tolmetin.
[0043] Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenje kako je ovde opisano za upotrebu u postupku lečenja bola kod subjekta.
[0044] Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje jedinjenje kao što je ovde opisano za upotrebu u metodu ublažavanja bola kod subjekta.
[0045] Dalje, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje kao što je ovde opisano za upotrebu u metodi prevencije bola kod subjekta, smanjenja incidencije bola kod subjekta, odlaganja razvoja bola kod subjekta, sprečavanja razvoja bola kod subjekta i/ili ublažavanje bola u subjektu.
[0046] Neograničavajući primeri takvog bola obuhvataju akutni bol, hronični bol, neuropatski bol, nociceptivni bol, posthirurški bol, bol u očima, zubobolja i/ili veterinarski bol. U nekim realizacijama, neuropatski bol obuhvata post-hirurški bol, neuropatski bol, zubobolja, oftalmološki bol, artritisni bol, post- i/ili traumatski bol, ili njihovu kombinaciju.
[0047] U nekim realizacijama, postupak obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine analgetičkog jedinjenja ili kompozicije kako je ovde opisano. Na primer, terapeutski efikasna količina analgetičkog jedinjenja ili kompozicije koja se daje subjektu može da sadrži dozu od oko 10 µM do oko 10 mM, ili dozu od oko 50 µM do oko 1 mM.
[0048] U nekim realizacijama, analgetičko jedinjenje ili kompozicija se daje subjektu u jednoj dozi, kao što je bolus. U drugim realizacijama, jedinjenje se primenjuje u intervalima od oko 4 sata, 12 sati ili 24 sata. U još nekim izvođenjima, jedinjenje se primenjuje kontinuirano, kao što je infuzija kap po kap.
[0049] U nekim realizacijama, kompozicija se može primeniti oralno, kao što je pilula, tableta, vodeni rastvor ili kapsula; injektivno, kao što je intravenska ili intramuskularna injekcija; transdermalno, kao što je krema, losion ili flaster; ili nazalno, na primer u spreju. U drugim realizacijama, kompozicija se može primeniti subkutano, intrapulmonalno, lokalno, intravitrealno, transmukozno, rektalno i intranazalno.
[0050] U nekim realizacijama, kompozicija ili analgetičko jedinjenje kao što je ovde opisano može se davati subjektu zajedno sa terapeutski efikasnom količinom drugog aktivnog sastojka, kao što je opioid i/ili NSAID. Drugi aktivni sastojak se može primeniti pre, istovremeno sa ili posle davanja kompozicije ili analgetičkog jedinjenja kao što je ovde opisano.
[0051] Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje medicinski komplet za lečenje bola. U realizacijama, komplet sadrži štampana uputstva za primenu jedinjenja subjektu koji ima bol i analgetičko jedinjenje kao što je ovde opisano.
[0052] Drugi ciljevi i prednosti ovog pronalaska će postati očigledni iz opisa koji sledi.
KRATAK OPIS SLIKA
[0053]
Slika 1 prikazuje analgeziju novih jedinjenja SRP6D, R je uporediva sa ApAP u in vivo modelu miša koji koristi dva testa bola. A) Test grčenja abdomena izazvanog sirćetnom kiselinom. Broj abdominalnih istezanja (previjanja) izazvanih injekcijom sirćetne kiseline, n=7,p<0,05. SRP6D (n=5, p=0,022) i C) SRP6R (n=5, p=0,008) pokazuju analgeziju u poređenju samo sa kontrolom/nosačem. B) Test udarca repom. Procenat maksimalne analgezije za svakog miša je izračunat po formuli, Procenat analgezije = 100∗ {[(Kašnjenje do pomeranja repa nakon injekcije leka)-(Kašnjenje do pomeranja repa na početnoj liniji)]/[(vreme prekida od 12 sekundi)-(Osnovna linija latentnost)]}. Podaci izraženi kao srednja vrednost 6 SEM, n=10).
Slika 2 pokazuje testove hepatotoksičnosti u primarnim ljudskim hepatocitima (hHEPs) otkrivaju smanjenu toksičnost za nova jedinjenja SRP6D, R, u poređenju sa ApAP i prve generacije saharinskih derivata ApAP, SCP-1 i SCP-1M. Na primer, testirane doze su bile 500 µM ApAP, SCP1, SCP1M, SRP6D i SRP6R.
Slika 3 prikazuje testove hepatotoksičnosti u primarnim humanim hepatocitima (hHEPs), otkrivajući smanjenu toksičnost za nova jedinjenja SRP6D i R, u poređenju sa ApAP i sa prve generacije saharinskih derivata ApAP. SCP-1 i SCP-1M. A) Oslobađanje laktat dehidrogenaze (LDH) je povećano i B) smanjeni glutation (GSH) je smanjen u hHEP na način koji zavisi od vremena i doze za ApAP, ali ne i za SRP6D i R. Doze testirane u (A) i (B) su bile 500 µM (5 mM) i 1000 µM (1 mM). C) Primećeno je značajno smanjenje testova funkcije jetre za SRP6D i R, u poređenju sa ApAP, najvećim u ALT. Testirana doza je bila 600 mg/kg.
Slika 4 pokazuje antipiretički efekat za jedinjenja SRP. Temperaturne krive pokazuju uporedivu antipirezu sa ApAP za A) SRP6D i B) SRP6R u modelu miša sa groznicom izazvanom LPS. Imajte na umu da je 2, 8 i 10h antipireza slična za ApAP, SRP6D i SRP6R. Bakerova groznica izazvana kvascem pokazuje slične antipiretičke efekte ApAP, C) SRP6D i D) SRP6R, n=10 po grupi. E) Pirogena doza pekarskog kvasca (15% kvasca, 0,1ml/10g telesne težine; kontrola je primila injekciju nosača, 0,9% fiziološki rastvor) i temperature su zabeležene na 4 sata, nakon čega su lekovi davani oralno za febrilne životinje koje pripadaju tretiranim grupama - (ApAP i SRP jedinjenja na 300 mg/Kg telesne težine). Dva sata nakon injekcije, rektalne temperature su odredile ukupnu promenu telesne temperature. Podaci izraženi kao srednja vrednost 6 SEM, n=10.
Slika 5 pokazuje povoljan metabolizam citokroma P450 za SRP6D i SRP6R u različitim izoenzimima P450. Crvena heš oznaka pokazuje efekat ApAP, a zelena heš oznaka označava prvu generaciju derivata saharina ApAP. Gornji paneli su aktivnosti enzima u relativnim jedinicama fluorescencije, a donji paneli su procenat enzimske aktivnosti.
Slika 6 prikazuje standardne krive za testove funkcije jetre (I.FTs) za SRP jedinjenja.
Slika 7 prikazuje testove funkcije jetre. (ALT, AST i ALP) su testirani nakon doziranja CDI mužjaka miševa sa 600 mg/kg jedinjenja - SRP jedinjenja i APAP preko PO (per os) (gavaža). Testovi su sprovedeni sa serumom sakupljenim od miševa kojima su ubrizgana jedinjenja ili nosač, posle gladovanja preko noći (15 sati). Nakon davanja leka, miševima je data voda i hrana ad libitum. Rezultati su pokazali povećane nivoe aktivnosti enzima jetre za APAP, dok su druga jedinjenja bila slična nosaču. Nivoi LFT za SRP jedinjenja nisu dostigli nivoe APAP.
Slika 8 prikazuje hemijska ostvarenja pronalaska.
Slika 9 prikazuje funkcionalni test za određivanje nivoa kreatinina u krvi nakon doziranja CD1 mužjaka miševa sa 600 mg/Kg (telesne težine) jedinjenja - SRP jedinjenja i APAP preko PO (per os) (gavaža). Testovi su sprovedeni sa serumom sakupljenim od miševa kojima su ubrizgana jedinjenja ili nosač, posle gladovanja preko noći (15 sati). Nakon davanja leka, miševima je data voda i hrana ad libitum. Rezultati su pokazali povećane nivoe kreatinina za APAP dok je SRP6D bio sličan nosaču. Nivoi LFT za druga SRP jedinjenja nisu dostigli nivoe APAP.
Slika 10 je grafikon koji prikazuje distribuciju izračunatih vrednosti logP za više od 3000 lekova na tržištu.
Slika 11 je stubasti grafikon koji prikazuje rezultate gasne hromatografije koja se koristi za detekciju toksičnog metabolita, N-acetil-benzohinoneimina (NAPQI). Vrh na 5.788.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
Skraćenice i definicije
[0054] Ovde su dati detaljni opisi jedne ili više realizacija. Podrazumeva se, međutim, da se ovaj pronalazak može realizovati u različitim oblicima. Stoga, specifični detalji koji su ovde otkriveni ne treba da se tumače kao ograničavajući, već pre kao osnova za patentne zahteve i kao reprezentativna osnova za podučavanje stručnjaka u ovoj oblasti da primeni ovaj pronalazak na bilo koji odgovarajući način.
[0055] Oblici jednine "a", "an" i "the" uključuju referencu za množinu osim ako kontekst jasno ne nalaže drugačije. Upotreba reči "a" ili "an" kada se koristi u sprezi sa terminom "sadrži" u patentnim zahtevima i/ili specifikaciji može značiti "jedan", ali je isto takođe u skladu sa značenjem „jedan ili više“, „najmanje jedan“ i „jedan ili više od jednog“.
[0056] Kad god se ovde koristi bilo koja od fraza "na primer", "kao što je", "uključujući" i slično, podrazumeva se da sledi fraza "i bez ograničenja", osim ako nije eksplicitno navedeno drugačije. Slično, "primer", " na primer" i slično se podrazumeva kao neograničavajuća.
[0057] Termin "suštinski" dozvoljava odstupanja od opisa koji ne utiču negativno na nameravanu svrhu. Razume se da su deskriptivni termini modifikovani terminom "suštinski" čak i ako reč "suštinski" nije eksplicitno navedena.
[0058] Termini "sadrži" i "uključuje" i "imati" i "uključuje" (i slično "sadrži", "uključuje", "obuhvata") i slično se koriste naizmenično i imaju isto značenje. Konkretno, svaki od termina je definisan u skladu sa uobičajenom definicijom Zakona o patentima Sjedinjenih Država za „sadrži“ i stoga se tumači kao otvoreni termin koji znači „najmanje sledeće“, a takođe se tumači tako da ne isključuje dodatne karakteristike, ograničenja, aspekte, itd. Tako, na primer, "proces koji uključuje korake “a, b i c" znači da proces uključuje najmanje korake a, b i c. Gde god se koriste termini „a“ ili „an“, podrazumeva se „jedan ili više“, osim ako je takvo tumačenje besmisleno u kontekstu.
[0059] Kako se ovde koristi, izraz "oko" može se odnositi na približno, otprilike, oko ili u regionu. Kada se izraz „oko“ koristi u kombinaciji sa numeričkim opsegom, on modifikuje taj opseg tako što proširuje granice iznad i ispod navedenih numeričkih vrednosti. Generalno, termin "oko" se ovde koristi za modifikovanje numeričke vrednosti iznad i ispod navedene vrednosti za varijntu od 20 procenata naviše ili naniže (više ili niže).
Analgetska jedinjenja
[0060] Aspekti pronalaska su usmereni na analgetička jedinjenja i kompozicije koje sadrže analgetička jedinjenja. Izraz "analgetik" ili "analgezija" može se odnositi na agens koji smanjuje, ublažava, smanjuje, ublažava ili gasi bol u delu tela subjekta.
[0061] Dalje, aspekti pronalaska su usmereni na jedinjenja i/ili kompozicije koje ispoljavaju antipirezu. Na primer, analgetička jedinjenja kako su ovde opisana mogu se smatrati "antipireticima" ili "antipiretičkim jedinjenjima", što se može odnositi na jedinjenje ili kompoziciju koja ima sposobnost da snizi telesnu temperaturu subjekta, kao što je fiziološki normalan nivo, kada subjekt ima abnormalno visoku telesnu temperaturu (na primer, groznicu). Antipiretička jedinjenja, kao što su ona opisana ovde, takođe mogu da blokiraju pojavu groznice.
[0062] Ostvarenja pronalaska pokazuju analgetička i/ili antipiretička svojstva dok nemaju ili imaju smanjene nivoe hepatotoksičnosti. Termin "hepatotoksičnost" može se odnositi na oštećenje jetre izazvano hemikalijama ili lekovima. Povreda ili oštećenje jetre izazvano lekovima je uzrok akutnog ili hroničnog oboljenja jetre. Hepatotoksičnost može biti uzrokovana određenim lekovima, kada se uzimaju u prevelikim dozama ili ponekad čak i kada se uvode u terapijskim granicama.
[0063] ApAP se obično dobro podnosi u propisanim dozama, ali predoziranje je čest uzrok bolesti jetre izazvane lekovima i akutne insuficijencije jetre. Oštećenje jetre nije posledica samog leka, već toksičnog metabolita (N-acelil-pbenzohinon imin (NAPQI)) koji proizvode enzimi citokroma P-450 u jetri. U normalnim okolnostima, ovaj metabolit se detoksikuje konjugacijom sa glutationom u fazi 2 reakcije. U slučaju predoziranja, stvara se velika količina NAPQI, što preplavljuje proces detoksikacije i dovodi do oštećenja ćelija jetre. Azot oksid takođe igra ulogu u izazivanju toksičnosti. Na rizik od oštećenja jetre utiče nekoliko faktora, kao što su uneta doza, istovremeni unos alkohola ili drugih lekova i/ili interval između ingestije i antidota. Doza toksična za jetru je prilično varijabilna od osobe do osobe i često se smatra da je niža kod hroničnih alkoholičara. Merenje nivoa krvi je važno u proceni prognoze, pri čemu viši nivoi predviđaju lošiju prognozu. Oni koji razviju akutnu insuficijenciju jetre i dalje se mogu spontano oporaviti, ali mogu zahtevati transplantaciju ako su prisutni loši prognostički znaci kao što su encefalopatija ili koagulopatija.
[0064] U nekim realizacijama, analgetičko jedinjenje ili kompozicija koja ih sadrži ima smanjen rizik od hepatotoksičnosti, na primer u poređenju sa ApAP, kada se daje subjektu in vivo. Na primer, kompozicija može smanjiti rizik od hepatotoksičnosti za najmanje 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% ili 50%.
[0065] U nekim realizacijama, analgetičko jedinjenje sadrži formulu (I):
[0066] U drugim realizacijama, R obuhvata NH<2>, N(CH<3>)<2>, NHCH<3,>N(CH<2>CH<3>)<2>, N<2>(CH<2>)<4>CH<2>C<6>H<5>, NH(CH<2>)<2>C<6>H<5>, NHCH<2>C<6>H<5>, NO(CH<2>)<4>, NHCH<2>CH<2>CH<2>CH<3>, NHCH<2>C<6>H<4>CH<3>, NHCH<2>C<6>H<3>Cl<2>, NHCH<2>C<6>H<5>CH<3>, NHCH<2>C<6>H<5>Cl. NHCH<2>C<6>H<5>NO<2>, NHC<5>H<4>, NHCH<2>C(CH<3>)<2>, NHC(CH<3>)<2>, NHCH<2>CH<2>C<6>H<3>(OH)<2>, NHCH<2>C<6>H<4>N, NHCH<2>C<6>H3NCH<3>,NHCH<2>CH<2>C<4>H<4>N, N(CH<3>)CH<2>CH<2>OH, NHCH<2>CH(OH)CH<2>NH<2>; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0067] U nekim realizacijama, analgetičko jedinjenje sadrži formulu (II):
[0068] U nekim realizacijama, R<1>može biti H, OH, alkil grupa, halogen grupa, haloalkil grupa, halobenzil grupa, fenil grupa, -O-(alkil), -O-(haloalkil), -O -(fenil), -O-(halobenzil), alkil fenil, haloalkil-fenil, alkil-halobenzen, alkil-nitrobenzen, -O-(alkil fenil), -O-(haloalkil)-fenil, cikloalkanna grupa. U daljim realizacijama, alkilna grupa obuhvata C1-C2ugljenične lance, C1-C3ugljenične lance, C1-C4ugljenične lance, C1-C5ugljenične lance, C1-C6ugljenične lance, C1-C7ugljenične lance, C1-C8ugljenične lance, C1-C9ugljenične lance, C1-C10ugljenične lance. U drugim realizacijama, alkilna grupa može obuhvatati C1-C4ugljenične lance. U nekim realizacijama, halogen može biti F, Br, Cl. U nekim realizacijama, cikloalkanska grupa može biti 5-člani prsten. U nekim realizacijama, cikloalkanska grupa može biti 6-člani prsten. U nekim realizacijama, analgetičko jedinjenje opisano ovde je farmaceutski prihvatljiva so.
[0069] U još drugim realizacijama, R<2>može biti H, OH, alkil grupa, halogen grupa, haloalkil grupa, halobenzil grupa, fenil grupa, -O-(alkil), -O-(haloalkil), - O-(fenil), -O-(halobenzil), alkil fenil, haloalkil-fenil, alkil-halobenzen, alkil-nitrobenzen, -O-(alkiI fenil), -O-(haloalkil)-fenil i cikloalkanska grupa. U daljim realizacijama, alkilna grupa obuhvata C1-C2ugljenične lance, C1-C3ugljenične lance, C1-C4ugljenične lance, C1-C5ugljenične lance, C1-C6ugljenične lance, C1-C7ugljenične lance, C1-C8ugljenične lance, C1-C9ugljenične lance, C1-C10ugljenične lance. U drugim realizacijama, alkilna grupa može obuhvatati C1-C4ugljenične lance. U nekim realizacijama, halogen može biti F, Br, Cl. U nekim realizacijama, cikloalkanska grupa može biti 5-člani prsten. U nekim realizacijama, cikloalkanska grupa može biti 6-člani prsten. U nekim realizacijama, analgetičko jedinjenje opisano ovde je farmaceutski prihvatljiva so.
[0070] U daljim realizacijama, R<1>sadrži H, CH<3>, (CH<2>)<2>C<6>H<5.>CH<2>C<6>H<5>. CH<2>CH<2>CH<2>CH<3>. CH<2>C<6>H<3>Cl<2>, CH<2>C<6>,H<5>CH<3>. CH<2>C<6>H<5>Cl, CH<2>C<6>H<5>NO<2>, C<5>H<4>, CH<2>C(CH<3>)<2>, C(CH<3>)<2>CH<2>CH<2>C<6>H<3>(OH)<2>, CH<2>C<6>H<4>N, CH<2>C<6>H<3>NCH<3>, CH<2>CH<2>C<4>H<4>N, CH<2>CH<2>OH, ili CH<2>CH(OH)CH<2>NH<2>; i R<2>je izabran iz grupe koju čine H i CH3; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0071] Neograničavajući primeri analgetičkih jedinjenja pronalaska prikazani su u Tabeli 1 ispod. Po želji, takva jedinjenja se takođe mogu obezbediti kao njihove soli. Jedinjenja sa identifikatorima SCP1 i SCP1M nisu jedinjenja pronalaska i ovde su uključena u komparativne svrhe.
TABELA 1:
1
[0072] LogP vrednost jedinjenja je mera hidrofilnosti jedinjenja. LogP vrednost jedinjenja, koja je logaritam njegovog koeficijenta podele između n-oktanola i vode log (coktanol/cvoda), je mera hidrofilnosti jedinjenja. Tipično, niska rastvorljivost doprinosi slaboj apsorpciji. Niske hidrofilnosti su označene visokim logP. Visoke vrednosti logP mogu ukazivati na lošu apsorpciju ili permeaciju. Niske izračunate vrednosti Log P (cLog P) mogu ukazivati na jedinjenja sa kraćim poluživotom i lošom apsorpcijom. Niske hidrofilnosti i stoga visoke vrednosti logP uzrokuju lošu apsorpciju ili permeaciju. Bez ograničenja teorijom, da bi jedinjenja imala izvesnu verovatnoću da se dobro apsorbuju, njihova logP vrednost ne sme biti veća od 5,0. Primeri izvođenja obuhvataju jedinjenja sa srednjim vrednostima cLog P, kao što su oko 1, 1.2, 1.4, 1.6, 1.8, 2.0, 2.2, 2.4, 2.6, 2.8 ili 3. U nekim realizacijama, vrednost cLog P jedinjenja je oko 2. Izvođenja takođe mogu da sadrže jedinjenje sa IogP vrednošću ne većom od oko 5,0. Distribucija izračunatih IogP vrednosti za više od 3000 lekova na tržištu je prikazana na Sl.10 [izvor: http://www.openmolecules.org/properties/properties.html.]
Bol
[0073] Ostvarenja se mogu koristiti za lečenje ili ublažavanje bola, čiji neograničavajući primeri obuhvataju post-hirurški, neuropatski, stomatološki, oftalmološki, artritični, post- i/ili traumatski bol.
[0074] Termin "bol" može se odnositi na sve vrste bola. Na primer, termin se može odnositi na akutne bolove i hronične bolove, kao što su neuropatski bol i postoperativni/post-hirurški bol, hronični bol u donjem delu leđa, oftalmološki bol, artritisni bol, posttraumatski bol, traumatski bol, klaster glavobolje, herpes neuralgija, fantomski bol u udovima, centralni bol, zubni bol, bol otporan na opioide, visceralni bol, hirurški bol, bol usled povrede kostiju, bol tokom porođaja, bol koji nastaje usled opekotina, uključujući opekotine od sunca, bol posle porođaja, migrenu, bol u angini, i bol vezan za genitourinarni trakt uključujući cistitis. Termin se takođe može odnositi na nociceptivni bol ili nocicepciju, kao što je somatski bol (normalan nervni odgovor na štetni stimulus). Bol se takođe može odnositi na bol koji je vremenski kategorisan, na primer, hronični bol i akutni bol; bol koji je kategorisan u smislu njegove težine, na primer, blag, umeren ili težak; i bol koji je simptom ili rezultat nekog bolesnog stanja ili sindroma, na primer, upalni bol, bol od raka, bol od side, artropatija, migrena, neuralgija trigeminusa, srčani ishemija i dijabetička neuropatija (videti, npr., Harison's Principles of Internal Medicine, str.93-98 (Wilson et al., eds., 12. izdanje 1991); Williams et al., J. of Medicinal Chem.42:1481 -1485 (1999).
[0075] "Neuropatski bol" (NP) se može odnositi na tip hroničnog bola koji se često razvija nakon povrede ili bolesti bilo nervnog ili perifernog tkiva. Neuropatski bol (NP) može se razviti sa tekućim, spontanim, paroksizmalnim i lancinirajućim komponentama bola. Takav NP je skoro uvek povezan sa abnormalnostima kožnog senzibiliteta u oblicima alodinije (osećaj bola od stimulusa koji inače nisu bolni), hiperalgezije (povećan osećaj na normalno bolne stimuluse) i disestezije (neprijatan abnormalni osećaj). Iako je znanje o mehanizmima neuropatskog bola izuzetno napredovalo, zadovoljavajuće opcije lečenja za NP su bile neuhvatljive.
[0076] Neuropatski bol prema ovom pronalasku može se podeliti na "periferni" (koji potiče iz perifernog nervnog sistema) i "centralni" (koji potiče iz mozga ili kičmene moždine).
[0077] Poznato je da se karakteristike neuropatskog bola razlikuju od karakteristika opšteg, nociceptivnog tipa bola. Nociceptivni tip bola može se odnositi na hronični ili akutni bol povezan sa bolnim stimulusom. Većina životinjskih modela koji se koriste za proučavanje bola i njegovog lečenja zasnovani su na nociceptivnom tipu bola, na primer, pokretni rep ili modeli grejne ploče. Neuropatski bol može biti izazvan bezazlenim stimulusima i reaguje mnogo manje na neke lekove nego nociceptivni tip. Na primer, opioidi retko imaju analgetički efekat na neuropatski bol, dok su opioidi uspešni u stvaranju analgetičkog efekta na nociceptivni bol. Neuropatski bol može biti posledica traume perifernog nerva (npr. amputacija), infekcije (npr. post-herpetična neuralgija), infarkta ili metaboličkog poremećaja (npr. dijabetička neuralgija). Potrebne su nove strategije lečenja za lečenje neuropatskog bola.
[0078] "Zubobolja" se može odnositi na bol koji se oseća u predelu usta, kao što su desni, zubi i/ili vilica. Bol u zubima može ukazivati na oralni zdravstveni problem, kao što je bolest desni, karijes ili poremećaj TMZ-a, iako bol može biti uzrokovan i stanjima koja nisu stomatološke prirode, kao što su infekcije sinusa ili uha ili srčani problemi.
[0079] U većini slučajeva, zubni bol može biti uzrokovan ili može biti posledica karijesa. Kada se šupljina poveća, ona počinje da iritira pulpu, koja je centar zuba koji sadrži nerve i krvne sudove. Pulpa takođe može biti iritirana kada se zub dodirne ili dođe u kontakt sa hladnom, toplom ili veoma slatkom hranom i pićima. U uznapredovalim slučajevima karijesa, uništavanje gleđi i dentina (srednji sloj zuba) može omogućiti bakterijama da uđu u pulpu, što može dovesti do infekcije i rezultirati apscesom zuba. Kad god pulpa postane iritirana, njeni nervi šalju signale u mozak, uzrokujući bol. Iako se bol ponekad može nestati tokom vremena bez ikakvog lečenja, stanje će nastaviti da se pogoršava i bol se može vratiti ako se tkivo i kost koji okružuju zahvaćeni zub inficiraju.
[0080] Gingivitis takođe može biti uzrok zubnog bola. Meko tkivo desni se može upaliti zbog nakupljanja plaka duž linije desni. Kao rezultat, desni se popuštaju i odvajaju od zuba, formirajući duboke džepove između desni i zuba. Bakterije napadaju ove džepove, izazivajući otok, krvarenje i bol. U teškim slučajevima, kada bakterije rastvore kost oko korena zuba, može doći do gubitka zuba i kosti. Kada koren zuba postane izložen zbog povlačenja desni ili gubitka kosti, može doći do osetljivosti zuba. Nervni završeci koji se nalaze u donjem delu zuba reaguju na određene nadražaje, poput hladnog vazduha, hrane ili pića, izazivajući zubobolju.
[0081] Zubni bol se takođe može javiti u predelu vilice i može biti uzrokovan, na primer, naprezanjem mišića. Mišići koji kontrolišu temporomandibularni zglob (TMZ) mogu se grčiti i izazvati bol. Ovo se često dešava kod pacijenata sa nestabilnim zagrizom, nedostajućim ili nepravilno postavljenim zubima.
[0082] Dodatni oralni simptomi koji se mogu povezati sa zuboboljom zavise od njegovog uzroka, a neograničavajući primeri uključuju osetljivost na određene stimuluse (npr. hladnoću, toplotu, vazduh, grizenje, žvakanje), labave zube, loš zadah ( halitoza), crvene i/ili otečene desni, krvarenje desni, povlačenje desni, poteškoće u otvaranju ili zatvaranju usta, zvuk pucanja pri otvaranju vilice, iscedak neprijatnog ukusa i/ili gnoj u blizini izvora bola. Štaviše, simptomi u drugim delovima tela mogu se pojaviti zajedno sa zubnim bolom, čiji neograničavajući primeri uključuju groznicu, glavobolje i otežano gutanje ili disanje.
[0083] Bol u zubima može biti posledica različitih medicinskih stanja, čiji neograničavajući primeri obuhvataju karijes, bolest desni, krhotine, poremećaj temporomandibularnog zgloba (TMZ) i/ili škrgutanje zubima (bruksizam). Drugi uzroci zubnog bola uključuju erupciju zuba, kao što je slučaj kod dece ili impakcija zuba; slomljeni, napukli ili slomljeni zubi; otkriven koren zuba; suva utičnica (komplikacija ekstrakcije zuba); trauma glave ili zuba; abnormalni ugriz; nedavni stomatološki rad; i ili metamfetamin u ustima (uzrokovan upotrebom metamfetamina). Dalje, zubobolja takođe može biti rezultat stanja na drugim mestima u telu, kao što je infekcija uha, infekcija sinusa, migrene, srčani problemi (kao što je bol koji se povećava tokom napora), neurološka stanja (npr. neuralgija trigeminusa), pečenje u ustima sindrom i/ili disfunkcija pljuvačne žlezde.
[0084] „Očni bol“ ili „bol u oku“, takođe poznat kao oftalmalgija, može da spada u jednu od dve kategorije: očni bol koji se javlja na površini oka i/ili orbitalni bol koji se javlja unutar oka.
[0085] Bol u oku koji se javlja na površini može biti grebanje, peckanje ili svrab. Površinski bol može biti uzrokovan iritacijom stranim predmetom, infekcijom ili traumom.
[0086] Bol u oku koji se javlja dublje u oku može biti bolan, peckav, probadajući ili pulsirajući.
[0087] Bol u očima može biti praćen gubitkom vida.
[0088] Oftalmološki bol, koji se javlja na površini oka, može biti uzrokovan, na primer, stranim predmetom, konjuktivitisom, iritacijom izazvanom kontaktnim sočivima, abrazijom rožnjače, povredom, hemijskim opekotinama i blefaritisom na oku, blefaritisom i/ili čmičkom.
[0089] Oftalmološki bol koji se javlja unutar oka (npr. orbitalni bol) može biti uzrokovan glaukomom, optičkim neuritisom, sinusitisom, migrenama, povredom, iritacijom i/ili upalom oka.
[0090] "Artritični bol" se može odnositi na bilo koji bol koji anatomski nastaje iz zglobova i njihovih susednih kostiju i nekoštanog tkiva. Bilo koji artritisni bol se može lečiti pronalaskom uključujući, bez ograničenja, bilo koji bol koji je rezultat autoimunog, infektivnog, inflamatornog, proliferativnog, regenerativnog ili degenerativnog procesa koji uključuje zglobove životinje ili čoveka. Kao takav, pogodan bol koji se leči ovim pronalaskom uključuje bol od reumatoidnog artritisa ili osteoartritisa.
[0091] "Post-hirurški bol" (naizmenično nazvan "post-incizioni" ili "posttraumatski bol") može se odnositi na bol koji nastaje ili je rezultat spoljašnje traume kao što je posekotina, ubod, rez, cepanje ili rana u tkiva pojedinca (uključujući i ono koje proizilazi iz svih hirurških procedura, bilo invazivnih ili neinvazivnih).
1
[0092] U nekim realizacijama, post-hirurški bol je unutrašnji ili spoljašnji (uključujući periferni) bol, a rana, posekotina, trauma, rascep ili rez se mogu pojaviti slučajno (kao kod traumatske rane) ili namerno (kao kod hirurškog reza ).
[0093] Post-hirurški bol, kako se ovde koristi, uključuje alodiniju (tj. povećan odgovor (tj. štetnu percepciju) na normalno neškodljiv stimulus) i hiperalgeziju (tj. povećan odgovor na normalno štetan ili neprijatan stimulus), koji zauzvrat može biti termičke ili mehaničke (taktilne) prirode. U nekim realizacijama, post-hirurški bol karakteriše termička osetljivost, mehanička osetljivost i/ili bol u mirovanju. U nekim realizacijama, post-hirurški bol obuhvata mehanički izazvan bol ili bol u mirovanju. U drugim realizacijama, post-hirurški bol obuhvata bol u mirovanju.
Farmaceutske kombinacije
[0094] Ostvarenja obuhvataju strukturne analoge molekula ApAP koji funkcionišu kao netoksični, ne izazivaju zavisnost, nenarkotični lekovi protiv bolova. Takva jedinjenja mogu biti komponenta farmaceutskih kombinacija za lečenje ili ublažavanje bola.
[0095] Farmaceutske kombinacije ovog pronalaska sadrže analgetike kao što su ovde opisani, kao što su SRP6D i SRP6R, u smeši sa analgetikom kao što je ovde opisano, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem pripremljenim u skladu sa konvencionalnim farmaceutskim tehnikama. Prema pronalasku, farmaceutski prihvatljiv nosač može da sadrži bilo koji ili svi rastvarači, disperzioni mediji, obloge, antibakterijske i antifungalne agensi, izotonične agensi i agensi za odlaganje apsorpcije i slično, kompatibilni sa farmaceutskom primenom. Upotreba takvih medija i sredstava za farmaceutski aktivne supstance je dobro poznata u tehnici. Neograničavajući primeri farmaceutski prihvatljivih nosača obuhvataju čvrsta ili tečna punila, razblaživače i supstance za kapsuliranje, uključujući, ali ne ograničavajući se na laktozu, dekstrozu, saharozu, sorbitol, manitol, ksilitol, eritritol, maltitol, skrobove, gumi bagrem, želatin, kalcijum fosfat, kalcijum silikat, celulozu, metil celulozu, mikrokristalnu celulozu, polivinilpirolidon, vodu, metil benzoat, propil benzoat, talk, magnezijum stearat i mineralno ulje. Količina nosača koja se koristi u kombinaciji sa farmaceutskom kombinacijom je dovoljna da obezbedi praktičnu količinu materijala po jediničnoj dozi analgetika.
[0096] Upotreba takvih medija i sredstava za farmaceutski aktivne supstance je dobro poznata u tehnici. Može se koristiti bilo koji uobičajeni medijum ili agens koji je kompatibilan sa aktivnim jedinjenjem. Dodatna aktivna jedinjenja se takođe mogu ugraditi u kompozicije.
[0097] Farmaceutski prihvatljivi nosači za oralnu primenu obuhvataju šećere, skrobove, celulozu i njene derivate, slad, želatin, talk, kalcijum sulfat, biljna ulja, sintetička ulja, poliole, alginsku kiselinu, fosfatne puferske rastvore, rastvore etotomulusa. i vodu bez pirogena. Farmaceutski prihvatljivi nosači za parenteralnu primenu obuhvataju izotonični fiziološki rastvor, propilen glikol, etil oleat, pirolidon, vodeni etanol, susamovo ulje, kukuruzno ulje i njihove kombinacije.
[0098] Mogu se koristiti različiti oralni oblici doziranja, čiji neograničavajući primeri obuhvataju čvrste oblike kao što su tablete, kapsule, granule, supozitorije i/ili praškovi. Tablete mogu biti komprimovane, tablete triturate, enterično obložene, obložene šećerom, filmom ili višestruko kompresovane, koje sadrže pogodna veziva, maziva, razblaživače, agense za dezintegraciju, agense za bojenje, arome, agense za indukciju protoka i agense za topljenje. Tečni oralni dozni oblici obuhvataju vodene rastvore, emulzije, suspenzije, sirupe, aerosole i/ili rekonstituisane rastvore i/ili suspenzije. Kompozicija se alternativno može formulisati za spoljnu lokalnu aplikaciju, ili u obliku sterilnog rastvora za injekcije.
[0099] Farmaceutski efikasne kombinacije mogu biti obezbeđene kao kompozicija koja sadrži između 0,1 i 2000 mg/kg analgetika kao što je ovde opisano, kao što su SRP6D i SRP6R. Na primer, farmaceutski efikasne kombinacije mogu biti obezbeđene kao kompozicija koja sadrži oko 0,1 mg/kg, 1 mg/kg, 10 mg/kg, 20 mg/kg, 30 mg/kg, 40 mg/kg, 50 mg/kg, 60 mg/kg, 70 mg/kg, 80 mg/kg, 90 mg/kg, 100 mg/kg, 125 mg/kg, 150 mg/kg, 175 mg/kg, 200 mg/kg, 225 mg/kg, 250 mg/kg, 275 mg/kg, 300 mg/kg, 325 mg/kg, 350 mg/kg, 375 mg/kg, 400 mg/kg, 425 mg/kg, 450 mg/kg, 475 mg/kg, 500 mg/kg, 525 mg/kg, 550 mg/kg, 575 mg/kg, 600 mg/kg, 625 mg/kg, 650 mg/kg, 675 mg/kg, 700 mg/kg, 725 mg/kg, 750 mg/kg, 775 mg/kg, 800 mg/kg, 825 mg/kg.850 mg/kg, 875 mg/kg, 900 mg/kg, 925 mg/kg, 950 mg/kg, 975 mg/kg, 1000 mg/kg, 1100 mg/kg, 1200 mg/kg, 1300 mg/kg, 1400 mg/kg, 1500 mg/kg, 1600 mg/kg, 1700 mg/kg, 1800 mg/kg, 1900 mg/kg, 2000 mg/kg analgetika. Korisne farmaceutski efikasne kombinacije mogu da sadrže između oko 300 mg/kg i oko 1000 mg/kg analgetika kao što je ovde opisano, kao što su SRP6D i SRP6R. Na primer, realizacije kao što su ovde opisane mogu da sadrže oko 300 mg/kg analgetika.
[0100] Farmaceutski efikasne kombinacije, kao što su pilula ili tableta, mogu da sadrže između 0,1 i 2000 mg analgetika kao što je ovde opisano, kao što su SRP6D i SRP6R. Na primer, farmaceutski efikasne kombinacije mogu sadržati oko 0,1 mg, 1 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg , 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 500 mg, 525 mg, 5750 mg mg, 600 mg, 625 mg, 650 mg, 675 mg, 700 mg, 725 mg, 750 mg, 775 mg, 800 mg, 825 mg, 850 mg, 875 mg, 900 mg, 925 mg, 950 mg, 975 mg 1000 mg, 1100 mg, 1200 mg, 1300 mg, 1400 mg, 1500 mg, 1600 mg, 1700 mg, 1800 mg, 1900 mg, 2000 mg analgetika. Korisne farmaceutski efikasne kombinacije mogu da sadrže između oko 300 mg i oko 1000 mg analgetika kao što je ovde opisano, kao što su SRP6D i SRP6R. Na primer, realizacije kao što su ovde opisane mogu da sadrže oko 300 mg analgetika.
[0101] Ovaj pronalazak takođe obuhvata formiranje farmaceutski prihvatljivih, stabilnih soli jedinjenja kako je ovde opisano, kao što su SRP6D i SRP6R, sa metalima ili aminima. Neograničavajući primeri metala koji se koriste kao katjoni obuhvataju alkalne metale kao što su Na<+>ili K<+>i zemnoalkalne metale kao što su Mg<2+>i Ca<2+>, Neograničavajući primeri amina obuhvataju N,N-dibenziletilendiamin, hloro-prokain, holin, dietendianolamin, etil , N-metilglukamin i prokain.
[0102] Farmaceutska kompozicija pronalaska je formulisana tako da bude kompatibilna sa nameravanim putem primene. Primeri puteva primene uključuju parenteralnu, npr., intravensku, intradermalnu, subkutanu, oralnu (npr. inhalaciju), transdenalnu (topikalnu), transmukoznu i rektalnu primenu. Rastvori ili suspenzije koje se koriste za parenteralnu, intradermalnu ili subkutanu primenu mogu uključivati sledeće komponente: sterilni razblaživač kao što je voda za injekcije, fiziološki rastvor, fiksna ulja, polietilen glikole, glicerin, propilen glikol ili druge sintetičke rastvarače, antibakterijska sredstva kao što je benzil alkohol ili metil parabeni; antioksidansi kao što su askorbinska kiselina ili natrijum bisulfit; helatni agensi kao što je etilendiamintetrasirćetna kiselina; puferi kao što su acetati, citrati ili fosfati i sredstva za podešavanje toničnosti kao što su natrijum hlorid ili dekstroza. pH se može podesiti kiselinama ili bazama, kao što su hlorovodonična kiselina ili natrijum hidroksid. Parenteralni preparat se može staviti u ampule, špriceve za jednokratnu upotrebu ili staklene ili plastične bočice za više doza.
[0103] Kao primer izvođenja, farmaceutske kombinacije pronalaska mogu se davati oralno, bilo u obliku tableta koje sadrže ekscipijente kao što su skrob ili laktoza, ili u kapsulama, bilo same ili pomešane sa ekscipijensima, ili u obliku sirupa ili suspenzije koje sadrže boje ili arome. Takođe se mogu ubrizgati parenteralno, na primer intramuskularno, intravenozno ili subkutano. U parenteralnoj primeni, mogu se koristiti u obliku sterilnog vodenog rastvora koji može da sadrži druge rastvorene supstance, kao što su, na primer, bilo koja so ili glukoza da bi rastvor bio izotoničan.
[0104] Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu davati subjektu za lečenje bola, na primer oralno, bilo prekriveno želatinskim kapsulama ili komprimovano u pastile. Za oralnu terapijsku primenu, navedena jedinjenja se mogu mešati sa ekscipijentima i koristiti u obliku pastila, tableta, kapsula, eliksira, suspenzija, sirupa, oblatni, pištolja za žvakanje i slično. Ovi preparati mogu da sadrže najmanje 0,5% aktivnog jedinjenja, ali mogu varirati u zavisnosti od svakog oblika, posebno između 4% i 75% približno težine svake jedinice. Količina aktivnog jedinjenja u takvim kompozicijama treba da bude ona koja je neophodna za dobijanje odgovarajuće doze. Na primer, kompozicije i preparati kao što su ovde opisani mogu da se pripreme na takav način da svaka oralna dozna jedinica može da sadrži između 0,1 mg i 300 mg aktivnog jedinjenja.
[0105] U parenteralnoj terapijskoj primeni, aktivna jedinjenja ovog pronalaska se mogu ugraditi u rastvor ili suspenziju. Takvi preparati, na primer, mogu da sadrže najmanje 0,1% aktivnog jedinjenja, ali mogu da variraju između 0,5% i 50% približno težine preparata. Na primer, takvi preparati čine oko 0,1%, 0,5%, 1%, 5%, 10%, 15%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50% težine preparata. Količina aktivnog jedinjenja u takvim kompozicijama treba da bude ona koja je neophodna za dobijanje odgovarajuće doze. Kompozicije i preparati kao što je ovde opisano mogu da se pripreme na takav način da svaka parenteralna dozna jedinica može da sadrži između 0,01 mg i 1000 mg, na primer između oko 0,5 mg i 100 mg aktivnog jedinjenja, na primer. Dok se intramuskularna primena može dati u jednoj dozi ili podeliti u najviše više doza, kao što su tri doze, intravenska primena može uključiti uređaj za kapanje za davanje doze venoklizom. Parenteralna primena se može vršiti pomoću ampula, špriceva za jednokratnu upotrebu ili staklenih ili plastičnih bočica sa više doza.
[0106] Farmaceutske kompozicije pogodne za injektabilnu upotrebu mogu uključivati sterilne vodene rastvore (gde su rastvorljive u vodi) ili disperzije i sterilne prahove za ekstemporanu pripremu sterilnih rastvora ili disperzija za injekcije. Za intravensku primenu, pogodni nosači mogu uključivati fiziološki rastvor, bakteriostatsku vodu, Cremophor EM<TM>(BASF, Parsippany, NJ) ili fiziološki rastvor puferovan fosfatom (PBS). U realizacijama, kompozicija može biti sterilna i treba da bude tečna u meri u kojoj postoji lako ubrizgavanje. Može biti stabilan u uslovima proizvodnje i skladištenja i može se sačuvati od kontaminirajućeg dejstva mikroorganizama kao što su bakterije i gljivice. Nosač može biti rastvarač ili disperzioni medijum koji sadrži, na primer, vodu, etanol, farmaceutski prihvatljiv poliol kao što je glicerol, propilen glikol, tečni polietilen glikol i njihove odgovarajuće smeše. Odgovarajuća tečnost se može održavati, na primer, upotrebom premaza kao što je lecitin, održavanjem potrebne veličine čestica u slučaju disperzije i upotrebom surfaktanata. Sprečavanje delovanja mikroorganizama može se postići raznim antibakterijskim i antifungalnim agensima, na primer, parabeni, hlorobutanol, fenol, askorbinska kiselina, timerosal. U mnogim slučajevima može biti korisno uključiti izotonične agense, na primer, šećere, polialkohole kao što su manitol, sorbitol, natrijum hlorid u kompoziciju. Produžena apsorpcija kompozicija za injekcije može se desiti uključivanjem agensa u kompoziciju koji odlaže apsorpciju, na primer, aluminijum monostearat i želatin.
[0107] Sterilni rastvori za injekcije se mogu pripremiti ugradnjom jedinjenja u potrebnoj količini u odgovarajući rastvarač sa jednim ili kombinacijom ovde nabrojanih sastojaka, prema potrebi, nakon čega sledi filtrirana sterilizacija. Generalno, disperzije se pripremaju ugrađivanjem aktivnog jedinjenja u sterilni nosač koji sadrži osnovni disperzioni medijum i potrebne druge sastojke od onih koji su ovde nabrojani. U slučaju sterilnih prahova za pripremu sterilnih rastvora za injekcije, primeri korisnih metoda pripreme su sušenje u vakuumu i sušenje zamrzavanjem koje daje prah aktivnog sastojka plus bilo koji dodatni željeni sastojak iz prethodno sterilno filtriranog rastvora istog.
[0108] Oralne kompozicije generalno uključuju inertni razblaživač ili jestivi nosač. Mogu se staviti u želatinske kapsule ili komprimovati u tablete. U svrhu oralne terapeutske primene, aktivno jedinjenje se može ugraditi sa ekscipijentima i koristiti u obliku tableta, pastila ili kapsula. Oralne kompozicije se takođe mogu pripremiti korišćenjem tečnog nosača za upotrebu kao vodica za ispiranje usta, pri čemu se jedinjenje u tečnom nosaču primenjuje oralno i iskašljava ili guta.
[0109] Farmaceutski kompatibilni vezivni agensi i/ili pomoćni materijali mogu biti uključeni kao deo kompozicije. Tablete, pilule, kapsule, pastile i slično mogu da sadrže bilo koji od sledećih sastojaka ili jedinjenja slične prirode: vezivo kao što je mikrokristalna celuloza, tragakant gume ili želatin; ekscipijent kao što je skrob ili laktoza, agens za dezintegraciju kao što je alginska kiselina, Primogel ili kukuruzni skrob; lubrikant kao što je magnezijum stearat ili steroti; sredstvo za klizanje kao što je koloidni silicijum dioksid; zaslađivač kao što je saharoza ili saharin; ili arome kao što je pepermint, metil salicilat ili aroma pomorandže.
[0110] Sistemska primena takođe može biti transmukoznim ili transdermalnim putem. Za transmukoznu ili transdermalnu primenu, u formulaciji se koriste penetranti koji odgovaraju barijeri koja se prožima. Takvi penetranti su generalno poznati u tehnici i uključuju, na primer, za transmukoznu primenu, deterdžente, žučne soli i derivate fuzidne kiseline. Transmukozna primena se može postići upotrebom nazalnih sprejeva ili supozitorija. Za transdermalnu primenu, aktivna jedinjenja se formulišu u masti, meleme, gelove ili kreme kao što je opšte poznato u tehnici.
[0111] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se daju subjektu za lečenje bola u jednoj dozi, ili kao višestruke doze tokom određenog vremenskog perioda. Dalje, jedinjenje se može primenjivati u intervalima od oko 4 sata, 8 sati, 12 sati, 24 sata ili duže. Na primer, pilula se može dati subjektu pre početka bola da bi se sprečio bol, ili se više pilula može primeniti tokom određenog vremenskog perioda da bi se ublažio bol tokom navedenog perioda.
[0112] Neophodno je da će postojati varijacije koje će zavisiti od težine i stanja subjekta koji se leči i od odabranog posebnog puta primene.
1
Metode lečenja
[0113] Ostvarenja se mogu koristiti za lečenje ili ublažavanje bola, čiji neograničavajući primeri obuhvataju post-hirurški, neuropatski, stomatološki, oftalmološki, artritis, post- i/ili traumatski bol.
[0114] U realizacijama, jedinjenje kao što je ovde opisano, kao što je SRP6D ili SRP6R, se koristi kao jedino fizički aktivno jedinjenje u lečenju neuropatskog bola bez drugog aktivnog agensa, kao što je analog GABA, kao što je Gabapentin (Neurontin).
[0115] U drugim realizacijama, kompozicije kao što su ovde opisane mogu da se daju subjektu istovremeno sa i/ili u kombinaciji sa drugim aktivnim sastojkom, kao što je opioid ili nesteroidni antiinflamatorni lek (NSAID). Opioidni lekovi deluju tako što se vezuju za opioidne receptore u mozgu i kičmenoj moždini. Neograničavajući primeri takvih opioida obuhvataju kodein, fentanil, hidrokodon, hidrokodon/ApAP, hidromorfon, meperidin, metadon, morfin, oksikodon, oksikodon i ApAP, oksikodon i nalokson. Nesteroidni anti-inflamatorni lekovi (NSAID) blokiraju enzime COX i smanjuju prostaglandine u celom telu. Kao posledica toga, stalna upala, bol i groznica se smanjuju. Neograničavajući primeri NSAID-a obuhvataju aspirin, celekoksib, diklofenak, diflunisal, etodolak, ibuprofen, indometacin, ketoprofen, ketorolak, nabumeton, naproksen, oksaprozin, piroksikam, salsalat, sulindak i tolmetin.
[0116] Jedinjenja kao što je ovde opisano, na primer SRD6R i SRP6D, mogu se ugraditi u farmaceutske kompozicije pogodne za primenu. Takve kompozicije mogu da sadrže jedinjenje kao što je ovde opisano i farmaceutski prihvatljiv nosač. Prema tome, u nekim realizacijama, jedinjenja pronalaska su prisutna u farmaceutskoj kompoziciji.
[0117] Na primer, farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje kao što je ovde opisano mogu se koristiti za prevenciju i/ili lečenje bola, kao što je terapeutski efikasna količina SRP6D i SRP6R u mešavini sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili ekscipijensom. Na primer, terapeutski efikasna količina SRP6D se može dati subjektu kako bi se sprečio nastanak bola ili sprečilo povećanje jačine bola.
[0118] "Lečenje" se može odnositi na pristup za dobijanje korisnih ili željenih kliničkih rezultata, na primer poboljšanje ili ublažavanje bilo kog aspekta bola, kao što je akutni, hronični, inflamatorni, neuropatski ili post-hirurški bol. Povoljni ili željeni klinički rezultati obuhvataju, ali nisu ograničeni na, jedno ili više od sledećeg: uključujući smanjenje težine, ublažavanje jednog ili više simptoma povezanih sa bolom uključujući bilo koji aspekt bola (kao što je skraćivanje trajanja bola i/ili smanjenje osetljivosti na bol ili osećaja).
[0119] "Ublažavanje" bola ili jednog ili više simptoma bola može se odnositi na smanjenje ili poboljšanje jednog ili više simptoma bola u poređenju sa nedavanjem kompozicije kao što je ovde opisano, kao što su SRP6D i SRP6R. „Poboljšanje“ takođe može da obuhvata skraćivanje ili smanjenje trajanja simptoma. Na primer, terapeutski efikasna količina SRP6D ili SRP6R može se davati subjektu koji ima bol kako bi se ublažio ili umanjio bol.
[0120] Termin "ublažavanje" ili "smanjenje" može se odnositi na ublažavanje ili smanjenje ozbiljnosti simptoma, stanja ili poremećaja. Na primer, za tretman, kao što je SRP6D ili SRP6R, koji smanjuje jačinu bola kod subjekta može se reći da ublažava bol. Na primer, terapeutski efikasna količina SRP6D se može primeniti subjektu koji ima bol, pri čemu je jačina bola smanjena. Podrazumeva se da, u određenim okolnostima, lečenje može ublažiti simptom ili stanje bez lečenja osnovnog poremećaja. U određenim aspektima, ovaj termin može biti sinonim za termin „palijativni tretman“.
[0121] Ostvarenja se mogu koristiti za smanjenje incidencije bola ili odlaganja, neograničavajući primeri koji obuhvataju post-hirurški, neuropatski, zubni, oftalmološki, artritis, post- i/ili traumatski bol. „Smanjenje incidencije“ bola može se odnositi na bilo koju smanjenje jačine (što može uključivati smanjenje potrebe za i/ili količinu (npr. izlaganje) drugim lekovima i/ili terapijama koje se generalno koriste za ova stanja), trajanje i/ili učestalost (uključujući, na primer, odlaganje ili povećanje vremena do bola kod pojedinca). Kao što razume stručnjaci u ovoj oblasti, pojedinci mogu da variraju u smislu njihovog odgovora na lečenje, i, kao takvi, na primer, "metod smanjenja incidencije bola kod pojedinca" odražava davanje kompozicija kako je ovde opisano, kao što je npr. SRP6D i SRP6R, na osnovu razumnog očekivanja da takva primena može izazvati takvo smanjenje incidencije kod te određene osobe.
[0122] "Odlaganje" razvoja bola može se odnositi na odlaganje, ometanje, usporavanje, usporavanje, stabilizaciju i/ili odlaganje progresije bola. Ovo kašnjenje može biti različito dugo, u zavisnosti od istorije bolesti i/ili pojedinaca koji se leče. Kao što je očigledno stručnjaku u ovoj oblasti, dovoljno ili značajno odlaganje može, u stvari, da obuhvati prevenciju, tako što pojedinac ne razvija bol. Metoda koja „odlaže“ razvoj simptoma je metoda koja smanjuje verovatnoću razvoja simptoma u datom vremenskom okviru i/ili smanjuje stepen simptoma u datom vremenskom okviru, u poređenju sa nekorišćenjem metode.
[0123] "Razvoj" ili "progresija" bola se može odnositi na početne manifestacije i/ili progresiju poremećaja koja je usledila. Razvoj bola se može otkriti i proceniti korišćenjem standardnih kliničkih tehnika koje su dobro poznate u tehnici. Međutim, razvoj se takođe odnosi na progresiju koja se ne može otkriti. U svrhu ovog pronalaska, razvoj ili progresija se odnosi na biološki tok simptoma. „Razvoj“ uključuje pojavu, ponavljanje i početak. Kako se ovde koristi, "pojava" ili "prisustvo" bola uključuje početni početak i/ili ponavljanje. Na primer, realizacije kao što su ovde opisane mogu se koristiti za sprečavanje razvoja bola ili sprečavanje progresije bola.
[0124] Ostvarenja se mogu koristiti za ublažavanje bola, čiji neograničavajući primeri obuhvataju post-hirurški, neuropatski, zubni, oftalmološki, artritis, post-i/ili traumatski bol.
[0125] "Ublažavanje" bola ili jedan ili više simptoma bola može se odnositi na smanjenje obima jedne ili više neželjenih kliničkih manifestacija bola kod pojedinca ili populacije pojedinaca tretiranih kompozicijom kao što je ovde opisano, kao što su SRP6D i SRP6R.
[0126] Izvođenja obuhvataju davanje subjektu efikasne količine kompozicije kako je ovde opisano, kao što su SRPf>D i SRP6R, za lečenje od bola.
[0127] "Efektivna količina", "dovoljna količina" ili "terapeutski efikasna količina" može se odnositi na količinu dovoljnu da utiče na korisne ili željene kliničke rezultate uključujući ublažavanje ili smanjenje osećaja bola. Za potrebe ovog pronalaska, efikasna količina kompozicije kako je ovde opisana, kao što su SRP6D i SRP6R, može da sadrži količinu dovoljnu za lečenje, ublažavanje, smanjenje intenziteta ili sprečavanje bola bilo koje vrste, uključujući akutni, hronični,
1
inflamatorni, neuropatski ili post-hirurški bol. U nekim realizacijama, efikasna količina kompozicija kao što je ovde opisano može da moduliše prag osetljivosti na spoljašnje stimuluse do nivoa koji je uporediv sa onim uočenim kod zdravih subjekata. U drugim realizacijama, ovaj nivo nije uporediv sa onim uočenim kod zdravih subjekata, ali je smanjen u poređenju sa ne primanjem kombinovane terapije.
[0128] Specifične kompozicije kao što su ovde opisane, kao što su SRP6D i SRP6R, mogu se davati subjektu na bilo koji pogodan način, kao što su oralno, intravenozno, parenteralno, subkutano, intrapulmonalno, lokalno, intravitrealno, dermalno, transmukozno, rektalno i intranazalno. Parenteralne infuzije uključuju intramuskularne, intravenske, intraarterijske ili intraperitonealne primene. Jedinjenja se takođe mogu davati transdermalno, na primer u obliku subkutanog implantata sa sporim oslobađanjem ili kao transdermalni flaster. Mogu se davati i inhalacijom. Iako direktna oralna primena može da izazove određeni gubitak željene aktivnosti, na primer aktivnosti ublažavanja bolova, analgetici se mogu pakovati na takav način da zaštite aktivni sastojak(e) od varenja korišćenjem enteričkih obloga, kapsula ili drugih metoda poznatih u tehnici.
[0129] Farmaceutski proizvodi sa kontrolisanim oslobađanjem imaju zajednički cilj poboljšanja terapije lekovima u odnosu na onu koju postižu njihovi nekontrolisani proizvodi. Upotreba optimalno dizajniranog preparata sa kontrolisanim oslobađanjem u medicinskom tretmanu karakteriše se minimalnim brojem lekovitih supstanci koje se koriste za lečenje ili kontrolu stanja u minimalnom vremenskom periodu. Prednosti formulacija sa kontrolisanim oslobađanjem uključuju produženu aktivnost leka, smanjenu učestalost doziranja i povećano opšte stanje pacijenata. Pored toga, formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem mogu da se koriste da utiču na vreme početka delovanja ili druge karakteristike, kao što su nivoi leka u krvi, i na taj način mogu uticati na pojavu neželjenih (npr. neželjenih) efekata.
[0130] Većina formulacija sa kontrolisanim oslobađanjem je dizajnirana da inicijalno oslobađa količinu leka (aktivnog sastojka) koja odmah proizvodi željeni terapeutski efekat, i postepeno i kontinuirano oslobađanje drugih količina leka kako bi se održao ovaj nivo terapeutskog ili profilaktičkog efekta tokom produženog vremenskog perioda. Da bi se održao ovaj konstantan nivo leka u telu, lek se mora osloboditi iz doznog oblika brzinom koja će zameniti količinu leka koji se metaboliše i izlučuje iz tela. Kontrolisano oslobađanje aktivnog sastojka može biti stimulisano različitim uslovima uključujući, ali bez ograničenja, pH, temperaturu, enzime, vodu ili druge fiziološke uslove ili jedinjenja. [0131] Rastvori ili suspenzije koje se koriste za parenteralnu, intradermalnu ili subkutanu primenu mogu uključivati, na primer, sledeće komponente: sterilni razblaživač kao što je voda za injekcije, fiziološki rastvor, fiksna ulja, polietilen glikoli, glicerin, propilen glikol ili druge sintetičke rastvarače; antiinflamatorne agense; antioksidanse kao što su askorbinska kiselina ili natrijum bisulfit; helatne agense kao što je etilendiamintetrasirćetna kiselina; pufere kao što su acetati, citrati ili fosfati i sredstva za podešavanje toničnosti kao što su natrijum hlorid ili dekstroza. pH se može podesiti kiselinama ili bazama, kao što su hlorovodonična kiselina ili natrijum hidroksid.
[0132] Kompozicije kao što su ovde opisane, kao što su SRP6D i SRP6R, mogu se davati subjektu jednom (npr., kao jedna injekcija ili depozicija). Dok termin za davanje najmanje jednog jedinjenja za prevenciju bola varira u zavisnosti od vrste i prirode i težine stanja koje treba sprečiti ili lečiti, jedinjenje se može davati ljudima kratkoročno ili dugoročno, tj. od 1 nedelje do 1 godine. Na primer, davanje može biti jednom ili dva puta dnevno subjektu kome je to potrebno tokom određenog vremenskog perioda, kao što je jedna nedelja ili mesec dana.
[0133] Doziranje može da varira u zavisnosti od poznatih faktora kao što su farmakodinamičke karakteristike aktivnog sastojka i njegov način i put primene; vreme primene aktivnog sastojka; starost, pol, zdravlje i težina primaoca; priroda i obim simptoma; vrsta istovremenog lečenja, učestalost lečenja i željeni efekat; i brzina izlučivanja.
[0134] Terapeutski efikasna doza može zavisiti od brojnih faktora poznatih prosečnom stručnjaku u ovoj oblasti. Doza(e) može da varira, na primer, u zavisnosti od identiteta, veličine i stanja subjekta ili uzorka koji se leči, dalje u zavisnosti od puta kojim će se kompozicija primeniti, ako je primenjivo, i efekta koji praktičar želi. Ove količine može lako da odredi stručnjak.
[0135] U nekim realizacijama, terapeutski efikasna količina je najmanje oko 0,1 mg/kg telesne težine, najmanje oko 0,25 mg/kg telesne težine, najmanje oko 0,5 mg/kg telesne težine, najmanje oko 0,75 mg/kg telesne težine, najmanje oko 1 mg/kg telesne težine, najmanje oko 2 mg/kg telesne težine, najmanje oko 3 mg/kg telesne težine, najmanje oko 4 mg/kg telesne težine, najmanje oko 5 mg/kg telesne težine, najmanje oko 6 mg/kg telesne težine, najmanje oko 7 mg/kg telesne težine, najmanje oko 8 mg/kg telesne težine, najmanje oko 9 mg/kg telesne težine, najmanje oko 10 mg/kg telesne težine, najmanje oko 15 mg/kg telesne težine, najmanje oko 20 mg/kg telesne težine, najmanje oko 25 mg/kg telesne težine, najmanje oko 30 mg/kg telesne težine, najmanje oko 40 mg/kg telesne težine, najmanje oko 50 mg/kg telesne težine, najmanje oko 75 mg/kg telesne težine, najmanje oko 100 mg/kg telesne težine, najmanje oko 200 mg/kg telesne težine, najmanje oko 250 mg/kg telesne težine, najmanje oko 300 mg/kg telesne težine, najmanje oko 3500 mg/kg telesne težine, najmanje oko 400 mg/kg telesne težine, najmanje oko 450 mg/kg telesne težine, najmanje oko 500 mg/kg telesne težine, najmanje oko 550 mg/kg telesne težine, najmanje oko 600 mg/kg telesne težine, najmanje oko 650 mg/kg telesne težine, najmanje oko 700 mg/kg telesne težine, najmanje oko 750 mg/kg telesne težine, najmanje oko 800 mg/kg telesne težine, najmanje oko 900 mg/kg telesne težine, ili najmanje oko 1000 mg/kg telesne težine.
[0136] Terapeutski efikasna doza može zavisiti od brojnih faktora poznatih prosečnom stručnjaku u ovoj oblasti. Doza(e) može da varira, na primer, u zavisnosti od identiteta, veličine i stanja subjekta ili uzorka koji se leči, dalje u zavisnosti od puta kojim će se kompozicija primeniti, ako je primenjivo, i efekta koji praktičar želi. Ove količine može lako da odredi stručnjak.
[0137] U jednom aspektu, preporučeni opseg dnevne doze jedinjenja kao što je ovde opisano za bol kao što je ovde opisano leži u opsegu od oko, dnevne doze od oko 1 mg/po telu do oko 10 g/po telu, na primer oko 5 mg po telu do oko 5 g po telu, ili na primer oko 10 mg po telu do oko 2 g po telu aktivnog sastojka se generalno daje za lečenje ove bolesti, a prosečna pojedinačna doza od oko 0,5 mg do oko 1 mg oko 5 mg, oko 10 mg, oko 50 mg, oko 100 mg, oko 250 mg, oko 500 mg, oko 1 g, oko 2 g i oko 3 g se generalno primenjuje. Dnevna doza za primenu kod ljudi za lečenje ili ublažavanje bola može biti u opsegu od oko 1 mg/kg do oko 300 mg/kg.
[0138] Jedinjenje kao što je ovde opisano, na primer SRP6D ili SRP6R, ili kompozicija koja ih sadrži može se dati subjektu jednom (npr., kao jedna injekcija ili talog). Alternativno, primena može biti jednom ili dva puta dnevno subjektu
1
kome je to potrebno u periodu od oko 2 do oko 28 dana, ili od oko 7 do oko 10 dana, ili od oko 7 do oko 15 dana. Takođe se može davati jednom ili dva puta dnevno subjektu u periodu od 1, 2, 3, 4, S, d, 7, 8, 9, 10, 11, 12 puta godišnje, ili njihova kombinacija.
[0139] Oblici doziranja sa jednom jedinicom iz pronalaska su pogodni za oralnu, mukoznu (npr. nazalni, sublingvalni, vaginalni, bukalni ili rektalni), parenteralnu (npr. subkutanu, intravensku, bolus injekciju, intramuskularnu ili intraarterijalnu), topikalnu ( na primer, kapi za oči ili drugi oftalmološki preparati), transdermalnu (npr. krema, losion ili dermalni sprej) ili transkutanu primenu pacijentu. Primeri doznih oblika uključuju, ali nisu ograničeni na: tablete; kapleti; kapsule, kao što su meke elastične želatinske kapsule; posude; troheji; pastile; disperzije; supozitorije; puderi; aerosoli (npr. sprejevi za nos ili inhalatori); gelovi; tečni dozni oblici pogodni za oralnu ili mukoznu primenu pacijentu, uključujući suspenzije (npr. vodene ili nevodene tečne suspenzije ili rastvore, emulzije ulje u vodi ili tečne emulzije voda u ulju), rastvore i eliksire; tečni dozni oblici pogodni za parenteralnu primenu pacijentu; kapi za oči ili drugi oftalmološki preparati pogodni za lokalnu primenu; i sterilne čvrste materije (npr. kristalne ili amorfne čvrste materije) koje se mogu rekonstituisati da bi se obezbedili tečni dozni oblici za parenteralnu primenu subjektu.
[0140] Kompozicija, oblik i tip doznih oblika iz pronalaska će obično varirati u zavisnosti od njihove upotrebe. Dalje, doza može da varira u zavisnosti od poznatih faktora kao što su farmakodinamičke karakteristike aktivnog sastojka i njegov način i put primene; vreme primene aktivnog sastojka; starost, pol, zdravlje i težina primaoca; priroda i obim simptoma; vrsta istovremenog lečenja, učestalost lečenja i željeni efekat; i brzina izlučivanja.
[0141] Na primer, dozni oblik koji se koristi u akutnom lečenju bolesti može da sadrži veće količine jednog ili više aktivnih agenasa koje sadrži nego oblik doze koji se koristi u hroničnom lečenju iste bolesti. Slično, parenteralni dozni oblik može da sadrži manje količine jednog ili više aktivnih agenasa koje sadrži nego oralni dozni oblik koji se koristi za lečenje iste bolesti. Ovi i drugi načini na koje će se specifični oblici doziranja obuhvaćeni ovim pronalaskom razlikovati jedan od drugog, biće lako očigledni stručnjacima u ovoj oblasti. Videti, npr., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. izdanje, Mack Publishing, Easton Pa. (1990).
[0142] Bilo koja od terapeutskih primena opisanih ovde može se primeniti na bilo kog subjekta kome je potrebna takva terapija, uključujući, na primer, sisara kao što je miš, pacov, pas, mačka, krava, konj, zec, majmun, svinja, ovca, koza ili čovek. U nekim realizacijama, subjekt je miš, pacov, svinja ili čovek. U nekim realizacijama, subjekt je miš. U nekim realizacijama, subjekt je pacov. U nekim realizacijama, subjekt je svinja. U nekim realizacijama, subjekt je čovek.
Medicinski kompleti
[0143] "Komplet" ili "medicinski komplet" pronalaska obuhvata dozni oblik jedinjenja pronalaska, kao što je SRP6D ili SRP6R, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Komplet takođe može da sadrži i SRP6D i SRP6R, bilo u kombinaciji, kao što je jedna tableta, ili se isporučuje zasebno, kao što su dve tablete.
[0144] Kompleti mogu dalje da sadrže dodatne aktivne agense, na primer opioide ili nesteroidne antiinflamatorne lekove, čiji su primeri ovde opisani. Na primer, opioid se može obezbediti u kompletu koji je ovde opisan u dozi nižoj od one koju trenutno koristi subjekt kako bi se smanjila ukupna telesna potrošnja opioida i štetni efekti povezani sa produženom upotrebom opioida. Kompleti prema pronalasku mogu dalje sadržati uređaje koji se koriste za davanje aktivnih sastojaka. Primeri takvih uređaja uključuju, ali nisu ograničeni na, špriceve, kese za kapanje, flastere i inhalatore. Kompleti takođe mogu da sadrže štampana uputstva za davanje jedinjenja subjektu.
[0145] Kompleti pronalaska mogu dalje da sadrže farmaceutski prihvatljive nosače koji se mogu koristiti za davanje jednog ili više aktivnih sastojaka. Na primer, ako je aktivni sastojak obezbeđen u čvrstom obliku koji se mora rekonstituisati za parenteralnu primenu, komplet može da sadrži zapečaćenu posudu odgovarajućeg nosača u kome se aktivni sastojak može rastvoriti da bi se formirao sterilni rastvor bez čestica koji je pogodan za parenteralnu primenu. Primeri farmaceutski prihvatljivih nosača uključuju, ali nisu ograničeni na: vodu za injekcije USP; vodene nosače kao što su, ali ne ograničavajući se na, injekcija natrijum hlorida, Ringerova injekcija, injekcija dekstroze, injekcija dekstroze i natrijum hlorida i Ringerova injekcija sa laktatom; nosači koji se mešaju sa vodom kao što su, ali bez ograničenja, etil alkohol, polietilen glikol i polipropilen glikol; i nevodeni nosači kao što su, ali bez ograničenja, kukuruzno ulje, ulje semena pamuka, ulje kikirikija, susamovo ulje, etil oleat, izopropil miristat i benzil benzoat.
PRIMERI
[0146] Primeri su dati u nastavku da bi se olakšalo potpunije razumevanje pronalaska. Sledeći primeri ilustruju primere načina pravljenja i primene pronalaska. Međutim, obim pronalaska nije ograničen na specifične realizacije otkrivene u ovim Primerima, koji služe samo u svrhu ilustracije, pošto se alternativni postupci mogu koristiti za dobijanje sličnih rezultata.
PRIMER 1
Otkrivanje analoga sa zadržanom analgezijom i minimalnom hepatotoksičnošću
[0147] Iako je ApAP jedan od najčešće korišćenih lekova širom sveta, hepatotoksičnost je najznačajniji rizik, a predoziranje ili upotreba kod pacijenata sa kompromitovanom funkcijom jetre je najčešći uzrok fulminantne insuficijencije jetre. Oksidacija ApAP u metabolit N-acetil-p-benzohinon imin (NAPQI) je verovatan mehanizam za hepatotoksičnost. Prethodno smo sintetizovali analog ApAP koji nosi heterociklični deo povezan sa fragmentom p-acilaminofenola. Sintetizovani su analozi metabolita ovog analoga ApAP (SRP 6D i R) da bi se dodatno poboljšao bezbednosni profil ovih novih hemijskih entiteta uz zadržavanje analgezije. Ova nova jedinjenja pokazuju analgeziju uporedivu sa ApAP sa zadržanom antipirezom u modelu miša, dok pokazuju smanjenu hepatotoksičnost u ljudskim hepatocitima (hHEPs). U poređenju sa ApAP, SRP 6D i R su doveli do smanjenja laktat dehidrogenaze i povećanog redukovanog glutationa u
1
hHEPs i pokazali su povoljan metabolizam citohroma P450 i obeležili smanjene testove funkcije jetre u in vivo modelu miša. S obzirom na rasprostranjenu upotrebu ApAP-a kao samostalnog leka i u različitim kombinovanim formulacijama, ovi pretklinički podaci uspostavljaju novu liniju jedinjenja koja održavaju analgeziju, ali imaju značajno smanjenu hepatotoksičnost.
Uvod
[0148] Acetaminofen, ApAP, takođe poznat kao paracetamol, je N-acetil-para-aminofenol (ApAP), najčešći analgetik bez recepta koji se koristi širom sveta[2]. Hemijske strukture ApAP, n-acetil-p-aminofenola i ApAP metabolita N-arahidonoilfenolamina (AM404) su u nastavku:
[0149] Analinski analgetik, sintetizovan je 1878. u potrazi za sigurnijim derivatom acetanilida bez toksičnosti methemoglobinemije koji izaziva cijanozu sa analgetičkom i antipiretičkom aktivnošću, i nakratko uveden u kliničku praksu 1887. godine[3]. Međutim, nije bio široko prihvaćen kao analgetik sve do 1950-ih nakon što su Brodie i Axelrod pokazali da je ApAP glavni metabolit analina, acetanilida i fenacetina[4], lišen methemoglobinemije i nefropatije, ponovo uvodeći ApAP.
[0150] Iako je korišćen tokom nekoliko decenija, ApAP ima prilično uzak terapeutski indeks i značajni neželjeni efekti su povezani kada dođe do predoziranja, prvenstveno hepatotoksičnost. Hepatotoksičnost je bila glavno upozorenje kod upotrebe ApAP-a, prvenstveno zbog slučajnog ili namernog predoziranja koje je najčešći uzrok fulminantnog zatajenja jetre u Sjedinjenim Državama[5] i u zapadnom svetu[2], što zahteva agresivnu podršku intenzivne nege i, u retkim slučajevima transplantaciju jetre[6]. Slučajevi hepatotoksičnosti ApAP se takođe mogu javiti kod pacijenata sa kompromitovanom funkcijom jetre koji ne unose velike doze ApAP. Hepatotoksičnost se javlja oksidacijom ApAP do odgovarajućeg N-acetil-p-benzohinon imina (NAPQI)[2,7] kroz metabolizam citohroma P450, sa rezultujućim smanjenjem glutationa, mitohondrijalnom disfunkcijom i oksidativnim stresom.
[0151] Uprkos ovoj dugoj istoriji, mehanizam delovanja ApAP-a je još uvek nejasan, i ovo je predstavljalo izazov za dizajniranje bezbednijih analgetičkih i antipiretičkih analoga. Za razliku od nesteroidnih antiinflamatornih lekova (NSAID), koji uglavnom imaju antiinflamatorne i samo umerene analgezije i antipiretičke efekte kroz inhibiciju ciklooksigenaza (COX-1, -2), bez obzira da li je ApAP COX inhibitor ili ne raspravljalo se jer nema značajne kliničke anti-inflamatorne funkcije. Neki sugerišu da poseduje sposobnost da deluje kao COX-inhibitor smanjenjem protoporfirinskog radikala katjona na mestu peroksidaze sinteze prostaglandina H2 (COX-enzimi)[8], čime se smanjuju prostaglandini odgovorni za pireksiju[9].
[0152] Otkriće 2005. ApAP metabolita N-arahidonoilfenolamina (AM404, slika 1) kao amida formiranog od 4-aminofenola i arahidonske kiseline pomoću hidrolaze masnih amida u mozgu i kičmenoj moždini [10] sugeriše da ApAP može da izvrši deluje kroz aktivaciju receptora kapsaicina/TRPV 1 (kanal katjona sa potencijalnim prolaznim receptorom, podfamilija V, član 1) [11] i/ili kanabinoidnog CB1 receptorskog sistema [12]. Ovi pretpostavljeni mehanizmi delovanja doveli su do razvoja analoga ApAP, uključujući adamantil analog ApAP [13] koji cilja na TRPA1 jonski kanal (član 1 podfamilije A 1 katjonskog kanala sa potencijalnim receptorom). Druga primenjena strategija je bila ciljanje kanabinoidnih receptora CB1 i CH2 kroz modifikaciju glavnog metabolita ApAP, AM404, postavljanjem anandamidnog lanca umesto acetamido grupe [14].
[0153] Zauzeli smo drugi pristup, stvaranje novih analoga ApAP koji se ne metabolišu u NAPQI i, prema tome, rezultiraju minimalnom hepatotoksičnošću. Ovo je postignuto zamenom metil grupe saharinom i raznim njegovim derivatima i analozima, stvarajući 2-(1,1-dioksido-3-okso-1,2-benzizotiazol-2(3H)-il)-N-(4-)-hidroksifen-nil) al-kanekatboksaniidi-, koji nose heterociklični deo vezan za p-acilaminofenol fragment (SCP-1)[15], Ova modifikacija takođe značajno poboljšava njegovu rastvorljivost u vodi i održava analgeziju[16]. Ovde opisujemo sintezu novih analgetika, 2-<[(4-hidroksifenilkarbamoil)-metil]-sulfamoil>-n,n-dietil-benzamida (SRP-6D) i n-1.2-(2,3-dihidroksifenila) )-etil-2-<[(4-hidroksifenilkarbamoil)-metil)-sulfamoil>-benzamid (SRP-6R, slika S), koji su analozi metabolita SCP-1 (SCP-IM) koji pokazuju analgeziju, povoljan profil metabolizma citP450 i minimalnu hepatotoksičnost.
Metode
Sinteza derivata saharina
Priprema polaznog materijala 5 i derivata saharina 7
[0154] 2-Hloro-N-(4-hidroksifenil)acetamid 3 je sintetisan acilacijom 4-aminofenola 1 sa 2-hlorosirćetnim anhidridom, korišćenjem katalizatora NaHSO4na bazi heterogenog silika gela (NaHSO4SiO2) na sobnoj temperaturi. Jedinjenje 3 je dobijeno u prinosu od 75 % (šema 1).
1
[0155] Priprema jedinjenja 5 je izvedena korišćenjem procedure koju su opisali Trudell et al [17]. Tako su 2-hloro-N-(4-hidroksi-fenil) acetamid 3 i natrijumova so saharin 4 zagrevani do refluksa u DMF-u sa katalitičkom količinom Nal. Derivat saharina 5 je dobijen precipitacijom u ledu/vodi i kristalizovan u etanolu/vodi, da bi se dobilo jedinjenje 5 (Šema 1).
[0156] Reakcija između jedinjenja 5 i amina 6 dovodi do otvaranja saharinskog heterocikličnog prstena da bi se dobili željeni N-supstituisani amidi (šema 2). Ove reakcije se izvode uglavnom u vodenom rastvoru do potpunog nestanka 5 pomoću TLC.
Priprema derivata saharina
[0157] NaHS04Si02katalizator. U rastvor od 4,14 g (0,03 mol) NaHS04-H2O u 20 mL vode dodato je 10 g silika gela (kromatografskog kvaliteta na koloni, 60 A. 200-400 mesh). Smeša je mešana 15 min na sobnoj temperaturi, a zatim lagano zagrevana u rotacionom isparivaču, dok se ne dobije bela čvrsta supstanca koja slobodno teče. Katalizator je dalje sušen pod nosačem najmanje 48 h pre upotrebe.
[0158] 2-Hloro-N-(4-hidroksifenil)acetamid, 3. U smešu 4-aminofenola 1 (4,36 g, 40 mmol) i 2-hlorosirćetne anhidrida 2 (8,2 g, 48 mmol) u CH2Cl2(200 mL) je dodat NaHS04Si02(4 g). Smeša je zagrevana na 35°C tokom 2,5 h i reakcija je praćena TLC. Talog je rastvoren u etanolu i smeša je filtrirana. Filtrat je koncentrovan i ostatak je ispran vodom, da bi se dobilo 3 (5,74 g, 75 %) kao bela čvrsta supstanca: t.t.142-144 °C;<1>H NMR (300MHz DMSO-d6) δ 4,18 (s, 2H, CH2), 6,71 (d, 2H, J= 8,9 Hz, H-1,5), 7,36 (d, 2H, J= 8,9 Hz, H-2,4), 9,27 (s, 1H, OH), 10,03 (s, 1H, NH) ppm.
<13>C NMR (75MHz DMSO-d6) δ 44,0, 115,6, 121,6, 130,5, 154,2, 164,3 ppm.
[0159] 2-(1,1-Diokso-1,2-dihidrobenzo[d]izotiazol-3-on-2-il)-N(4-hidroksifenil)acetamid, 5. 2-Hloro-N-(4-) hidroksifenil)acetamid 3 (5 g, 27 mmol) i so saharin natrijum monohidrat 4 (7,25 g, 32,4 mmol) su pomešani zajedno u prisustvu Nal (0,015 g, 2,30 mmol) u DMF (15 mL). Smeša je zagrevana do refluksa (160°C:) 2 h, ohlađena na 25°C i sipana u hladnu vodu sve dok se ne formira dodatni talog koji bi zamenio DMF. Lepljivi beli talog je sakupljen vakuum filtracijom i ostavljen da se suši na vazduhu 90 min. Filterski kolač je rastvoren u 50% etanol-voda i kristalizovan da bi se dobilo 6,72 g 5 u vidu belih kristala 75% prinos: t.t.204-207°C;<1>H NMR (300MHz DMSO-d6) δ 4,52 (s, 2H, CH2), 6,71 (d, 2H, J=8,5 Hz, H-1,5), 7,34 (d, 2H, J=8,5 Hz, H-2,4 ), 8,05 (m, 2H, 2H-arom), 8,15 (d, 1H, J= 7,1, H-arom), 8,35 (d, 1H, J= 7,4, H-arom), 926 (s, 1H, OH ), 10,00 (s, 1H, NH) ppm.
<13>C NMR (75MHz DMSO-d6) δ 40.6, 115.2, 121.0, 121.8, 125.2, 126.5, 130.1, 135.5, 135.9, 136.0, 153.7 pp, 153.7 pp.
2-<(4-Hidroksi-fenilkarbamoil)-metil]-sulfamoil>-N-metil-benzamid (7a). OSA-6c
[0160] Vodenom rastvoru metilamina (10 mL, 40 % 119 mmoL) dodato je jedinjenje 5 (0,6 g, 1,8 mmol). Smeša je mešana 35 min i osušena pod vakuumom da bi se dobila bela čvrsta supstanca. Ovo jedinjenje je prečišćeno fleš hromatografijom na koloni (etil acetat/heksan 9:1) da bi se dobilo 0,59 g, 89 %.: mp 93-95°C.<1>H NMR. (300MHz, DMSO-d6) δ 2,80 (d, 3H, J= 4,5 Hz, CH3), 3,67 (s, 2H, CH2), 6,64 (d, 2H, J= 8,8 Hz, H-1,5), 7,20 (d, 2H, J= 8,8 Hz, H-2,4), 7,49 (s, 1H, NH), 7,55 (d, 1H, J= 7,2 Hz, H-aroma), 7,65 (m, 2H, H -arom), 7,86 (d, 1H, J= 7,4 Hz, H-arom), 8,69 (s, 1H, J= 4,5Hz, NH), 9,20 (s, 1H, NH), 9,76 (s, 1H, OH ) ppm.<13>C NMR (75 MHz, DMSO) δ 26.7, 39.1, 39.4, 39.7, 39.9, 40.2, 40.5, 40.8, 46.3, 115.4, 129.0, 121.4, 121.4, 139.3, 130.6, 31.3, 1 , 137.2, 153.9, 165.8 , 169,2 ppm.
2
2-<[(4-Hidroksi-fenilkarbamoil)-metil]-sulfamoil-N,N-dietil-benzamid (7b). OSA-6d
[0161] U rastvor dietilamina (0,657 g, 0,93 mL, 9 mmol) u vodi (15 mL) dodato je jedinjenje 5 (1 g, 3 mmol). Smeša je mešana 2 h na sobnoj temperaturi. Dobijena čvrsta supstanca je osušena pod vakuumom i prečišćena fleš hromatografijom na koloni (Etil acetat/EtOH 6:4) da bi se dobila bela čvrsta supstanca (0,960 g, 76 %): t.t.187-189°C;<1>H NMR (300 MHz, DMSO) δ 1,19 (t, J = 7,2 Hz. 6H, 2CH3), 2,93 (q, J = 7,2 Hz, 4H, 2CH2), 3,55 (s, 2H, CH2), 6,63 (d, J = 8,7 Hz, 2H, H-aroma), 7,23 (d, J = 8,7 Hz, 2H, H-aroma), 7,40 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 7,1 Hz, 1H, H-aroma), 7,60 (d, J = 7,2 Hz, 1H, H-aroma), 7,73 (d, J = 7,5 Hz, 1H, H-aroma), 8,93 (bs, 1H, NH), 9,20 ( bs, 1H, NH), 9,99 (s, 1H, OH)ppm<13>C NMR (75 MHz, DMSO) δ 11,1, 41,3, 46,4, 114,8, 120,8, 127,1, 127,2, 1139, 127,2, 1139, 1139. 141.6, 153,2, 165,4 ppm.
2-<[(4-Hidroksi-fenilkarbamoil)-metil]-sulfamoil>-N-(2-pirolidin-1-il-etil)-benzainidi (7c). OSA-6u
[0162] U rastvor 1-(2-aminoetil)pirolidina (0,684 g, 0,76 mL, 6 mmol) u acetonitrilu (15 mL) dodato je jedinjenje 5 (0,941 g, 2,8 mmol). Smeša je mešana 1 sat na sobnoj temperaturi. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana i prečišćena fleš hromatografijom na koloni (Etil acetat/EtOH 9:1) da bi se dobila bela čvrsta supstanca (1,1 g, 80 %): t.t. 141-142°C;<1>H NMR (300 MHz, DMSO) δ 1,71 (s, 4H), 2,54 (s, 4H), 2,64 (s, 2H), 3,43 (s, 2H), 3,85 (s, 2H), 6,59 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,44 (dd, J = 7,4 Hz, 2H), 7,56 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,7 Hz , 1H), 9,21 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 9,87 (s, 1H) ppm.<13>C NMR (75 MHz, DMSO) δ 23,6, 38,2, 46,0. 53,4, 54,5, 115,7, 122,2, 129,5, 129,8, 133,2, 137,2, 1375, 154,5, 166,9, 167,8 ppm.
N-[2-(2,3-Dihidroksifenil)-etil-2-<[(4-hidroksi-fenilkarbamoil)-metil]-sulfamoil>-benzamid (Td), OSA-6r
[0163] Dopamin hidrohlorid (0,381 g, 2 mmol), Na2C03(0,215 g, 2 mmol) i jedinjenje 5 (0,333 g, 1 mmol) su dodati u 10 ml EtOH i zagrejani do 65°C. Smeša je mešana 18 h. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana i prečišćena fleš hromatografijom na koloni (Etil acetat/EtOH 9:1) dajući jedinjenje 7d (0,350 g, 71 %): t.t.87-89 °C;
<1>H NMR (300 MHz, DMSO) δ 2,68 (t, J = 7,4 Hz, 2H, CH2), 3,40 (t, J = 6,8 Hz, 2H, CH2), 3,68 (d, J = 5,8 Hz, 2H, CH2), 6,50 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H, H-arom), 6,70 - 6,58 (m, 4H), 7,21 (d, J = 8,7 Hz, 2H, H-arom), 7,50 - 7,39 (m, 2H, W-arom, NH), 7,63 (dq, J = 7,5, 6,8 Hz, 2H, H-arom), 7,87 (dd, J = 7,3, 1,0 Hz, 1H, H-arom), 8,65 (s, 1H , OH), 8,77 (s, IH, OH).8,82 (t, J = 5,6 Hz, 1H, NH), 9,18 (s, 1H, NH), 9,75 (s, 1H, OH) ppm.<13>C NMR (75 MHz, DMSO) δ 35,0, 42,1, 46,7, 115,7, 116,2, 116,7, 120,0, 121,6, 129,2, 129,8, 130,6, 42,3, 413,3, 413,3137,4, 144,2, 145,7, 154,1, 165,9, 168,8 ppm.
[0164] Dodatni analozi napred opisanih novih jedinjenja su na sličan način formirani reakcijom jedinjenja 5 sa različitim reagensima kroz postupke slične onima koji su napred opisani u pogledu odabranih analoga ovde opisanih novih analgetika. U određenim realizacijama, jedinjenje 5 je pomešano sa željenim reagensom u rastvoru vode, etanola, metanola, acetonitrila, tetrahidrofurana, vodenog rastvora metilamina, ili bilo kog drugog organskog ili neorganskog rastvarača poznatog u struci prema potrebi.
[0165] Potencijalni reagensi obuhvataju NH<3>, NH(CH<3>)<2>, NH<2>CH3, NH(CH<2>CH)<2>, N<2>(CH<2>)<4>HCH<2>C<6>H<5>, NH<2>(M)<2>C<6>H<5>, NH<2>CH<2>C<6>H<5>, NHO(CH<2>)<4>, NH<2>CH<2>CH<2>CH<2>CH<3>, NH<2>CH<2>C<6>H<4>CH<3>, NH<2>CH<2>C<6>HCl<2>, NH<2>CH<2>C<6>H<5>CH<3>, NH<2>CH<2>C<6>H<5>Cl, NH<2>CH<2>C<6>H<5>NO<2>, NH<2>C<5>H<4>, NH<2>CH<2>C(CH<3>)<2>, NH<z>C(CH<3>)<2>, NH<2>CH<2>CH<2>C<6>H<3>(OH)<2>, NH<2>CH<2>C<6>H<4>N, NH<2>CH<2>C<6>H<3>NCH<3>, NH<2>CH<2>CH<2>C<4>H<4>N, NH(CH<3>)CH<2>CH<2>OH, NH<2>CH<2>CH(OH)CH<3>NH<2>; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0166] Analozi stvoreni prema metodama sinteze opisanim ovde uključuju kompozicije koje imaju sledeće hemijske formule:
�
�
Analgezioni testovi
[0167] Dva različita testa su korišćena da se kvantifikuju analgetički efekti jedinjenja. Svi testovi su izvedeni na CD1 miševima. Jedinjenja SCP-1, SCP-1M i SRP-6D, R (South Rampart Pharmaceuticals, New Orleans, LA) ili APAP (Sigma, St. Louis, MO) i primenjena u koncentraciji od 75 mg/kg nakon suspenzije u nosaču (0,9% fiziološki rastvor). U nekim realizacijama, nosač može da sadrži agens K, 0,2%, Bioserve ili Labrafil 1944 (Goltefosee, Francuska). Jedinjenje ili nosač su davani oralno ispiranjem pod kratkom halotanskom anestezijom životinjama koje su gladovale preko noći.
[0168] Test grčenja abdomena izazvanog sirćetnom kiselinom. Kontrakcija trbušnog mišića i istezanje zadnjih udova indukuje se kao odgovor na intraperitonealnu (ip) injekciju rastvora sirćetne kiseline, kao što su opisali Hendershot i Forsaith, 1959. U ovom modelu visceralnog bola, indukovane su abdominalne kontrakcije (izvijanje) kod miševa ip injekcijom 0,4% sirćetne kiseline u dozi od 10 mL/Kg, 25 minuta nakon primene leka. Broj izvijanja se broji tokom 10 minuta počevši od 5 minuta nakon injekcije sirćetne kiseline. Sve životinje (CD1 muški miševi) su gladovane preko noći (15 sati) pre testiranja i jedinjenja su oralno davana životinjama koje pripadaju tretiranim grupama, jedinjenja ApAP i SRP u dozi od 75 mg/kg telesne težine). Podaci su izraženi kao srednja vrednost ± SEM, n=7.
[0169] Test udarca repom. Analgetski efekat lekova je određen korišćenjem vremena reakcije (latencije) miševa na termičku stimulaciju vrha repa. Sve životinje (CD1 muški miševi) su držane na gladovanju preko noći (15 sati) i njihova osnovna latencija pomeranja repa (sekunde) je zabeležena korišćenjem IITC merača analgezije repa. Rep svakog miša bio je izložen fokusiranom snopu svetlosti i latencija za uklanjanje repa sa putanje stimulusa zabeleženi su elektronski pomoću fotoelektrične ćelije IITC Tail Flick Analgesia Meter. Intenzitet stimulusa je podešen da proizvede početne latencije od 3-6 sekundi. Nakon merenja bazne latencije, lekovi su davani per os životinjama koje pripadaju tretiranim grupama - (ApAP i SRP jedinjenja na 600 mg/Kg telesne težine); kontrolna grupa je primila nosač (samo 0,9% fiziološki rastvor).30 minuta nakon injekcije, ponovo je zabeležena latencija pomeranja repa da bi se odredila ukupna promena u kašnjenju. Procenat maksimalne analgezije za svakog miša je izračunat sa formulom, procenat analgezije = 100* {[(kašnjenje do pomeranja repa nakon injekcije leka)-(kašnjenje do pomeranja repa na početnoj liniji)]/[(vreme prekida od 12 sekundi)-(osnovna linija latentnost)]. Podaci izraženi kao srednja vrednost ± SEM, n=10.
Antipireza
[0170] Antipiretički efekat jedinjenja je procenjen korišćenjem hipertermije izazvane pekarskim kvascem. Sve životinje (CD1 muški miševi) su držane na gladovanju preko noći (15 sati) i njihova osnovna temperatura je zabeležena pomoću Cole-Palmer rektalne termometarske sonde. Zatim im je ip putem ubrizgana pirogena doza pekarskog kvasca (15% kvasca, 0,1ml/10g telesne težine), dok su kontrolna i grupa sa nosačem primile ip injekciju nosača (0,9% fiziološki rastvor). Temperature su ponovo zabeležene na 4 sata, nakon čega su jedinjenja oralno davana febrilnim životinjama koje pripadaju tretiranim grupama - (ApAP i SRP jedinjenja u 300 mg/Kg telesne težine). Dva sata nakon injekcije, rektalne temperature su ponovo zabeležene, da bi se odredila ukupna promena telesne temperature. Procenat promene telesne temperature izračunava se po formuli, Procentualna promena = [(ukupna promena telesne temperature)/(bazna temperatura).100]. Podaci su izraženi kao srednja vrednost ± SEM, n=10.
2
Ćelije/ćelijske linije
[0171] Ćelijska linija hepatocita (HEPG-2 ćelije) i primarni humani hepatociti (hHEP). HepaRG ćelije nabavljene od Thermo Fisher Scientific-a (invitrogen) su terminalno diferencirane ćelije jetre, koje su izvedene iz jetrene progenitorske ćelijske linije koja zadržava mnoge karakteristike primarnih ljudskih hepatocita. HepaRG ćelije su uzgajane i održavane u EMEM-u koji sadrži NEAA (neesencijalne aminokiseline), dopunjene sa 10% fetalnog goveđeg seruma (FBS) i inkubirane na 37 °C/5% CO2.hHEP, kupljen od SCKISUI Xenotech, dobijeni su od 61-godišnjeg belca pojedinačnog donora koji je bio nealkoholičar i nepušač. hHEP su uzgajani u HCM (Clonetics, Walkersville, MD) i održavani u HMM (Clonetics, Walkersville, MD) na 37 °C/5%CO2. Kulture (80% konfluentnih) HepaRG ćelija i hHEP koje rastu u pločama sa 6 i 24 bunarčića, respektivno, držane su 6-8 sati u medijumu bez seruma (EMEM, 0,5% FBS za REPG-2 i HMM za primarni hepatociti) pre dodavanja analgetika. Ćelije izgladnjele serumom su tretirane sa APAP, SRP-6D, R, SCP-1, SCP-1 M ili kontrolnim nosačem tokom 6-8 h na 37 °C.
Testiranje hepatotoksičnosti za ApAP (APAP) posredovano oštećenjem jetre (AIL1) u hepatocitima.
[0172] LDH test. Korišćenjem kompleta za ispitivanje citotoksičnosti Pierce LDH kompanije Thermo Scientific, ćelije su inkubirane u prisustvu različitih jedinjenja leka, nakon čega je usledilo sakupljanje supernatanta medijuma. Oslobađanje LDH je mereno u formatima ploča sa 96 bunarčića. Apsorbancije je merena na 490 nm i 680 nm, a konačni rezultat je apsorbancija primećena na 680 nm oduzeta od apsorbancije primećene na 490 nm (A490nm- A680nm). GSH test. Koristeći ThiolTracker Violet Glutation Detection reagens iz Molecular Probes (Invitrogen), nakon što su hepatociti inkubirani u prisustvu različitih jedinjenja, inkubacioni medijum je uklonjen, ćelije su isprane D-PBS kondicioniranim medijumom nakon čega je usledila inkubacija sa prethodno zagrejanom ThiolTracker Violet bojom (rastvor pripremljen prema uputstvima proizvođača) 30 minuta. Fluorescencija je merena na sledećim talasnim dužinama: ekscitacija (404nm) i emisija (526nm). Finalizovani rezultat je izražen kao relativne fluorescentne jedinice (RFU), što ukazuje na ćelijski nivo redukovanog glutationa (GSH) u intaktnim ćelijama.
[0173] Testovi funkcije jetre. Alanin aminotransferaza (ALT), aspartat aminotransferaza (AST) i alkalna fosfataza (ALP) su testirane nakon doziranja CD1 mužjaka miševa sa 600 mg/Kg jedinjenja - ApAP i SRP D i R oralno, putem sonde. Testovi su sprovedeni sa serumom sakupljenim od miševa kojima su ubrizgana jedinjenja ili nosač, posle gladovanja preko noći (15 sati). Nakon davanja leka, miševima je data voda i hrana ad libitum.
Profil metabolizma enzima citokroma P450
[0174] VIVIDCYP450 komplet za skrining test (Life Technologies, Invitrogen/Thermo Fisher Scientific) je korišćen kao in vitro skrining sa velikom propusnošću. Ovde je svako jedinjenje pomešano sa glavnom predmešavinom koja se sastoji od CYP450 BACULOSOMES (koji su mikrozomi pripremljeni od ćelija insekata koji eksprimiraju specifični humani izoenzim P450), reagensa i sistema za regeneraciju, koji je sadržao glukoza-6-fosfat i glukoza-6-fosfat dehidrogenazu. Smeša je prethodno inkubirana na sobnoj temperaturi 20 minuta. Nakon toga, svaki CYP enzim specifičan supstrat i NADP<+>su dodati i smeša je inkubirana na sobnoj temperaturi 30 minuta. Reakcija je zaustavljena dodatkom 0,5 M Tris baze. Aktivnost CYP je procenjena merenjem fluorescencije fluorescentnog metabolita generisanog iz svakog supstrata specifičnog za enzim CYP.
[0175] Statistika. Promene pragova povlačenja ili latencije izazvane lekom prvo su analizirane jednosmernom ANOVA-om. Poređenja između efekata različitih lekova su zatim podvrgnuta t-testovima za neuparene vrednosti. Vrednost p < 0,05 se smatra značajnom.
[0176] Određivanje metabolita: Gasna hromatografija je korišćena za detekciju NAPQI (Slika 11). Bez ograničenja teorijom, toksičnost ApAP-a je posredovana preko toksičnog metabolita, N-acetil-benzohinonimina (NAPQI), koji iscrpljuje glutation u jetri i bubrezima, citoprotektivni endogeni metabolit. Gasna hromatografija pokazuje značajno niže nivoe metabolizma u NAPQI za odabrana jedinjenja SRP, u poređenju sa ApAP, objašnjavajući smanjenu hepatotoksičnost.
[0177] Dvomesečni CD-1 miševi su gladni preko noći. Sledećeg jutra, nakon lake halotanske anestezije, dato im je 5a, 3 mmol/kg u Tween 20 (nosač). Oni su smešteni u Nalgene metaboličke kaveze (dva miša po kavezu) sa vodom ad libitum. Hrana je isporučena 6 h nakon tretmana dozom. Urin je sakupljen u plastičnu posudu, koja je držana u ledu tokom 24-časovnog perioda sakupljanja. Čuvano je na 20°C do upotrebe. U vreme HPLC: injekcije, alikvoti su centrifugirani u mikrofugi na 6000 rpm, 15 °C: tokom 10 min, filtrirani sa najlonskim filterima (0,45 µm) i korišćeni odmah ili liofilizovani.
[0178] U HPLC-MS analizi, ubrizgana je zapremina od 20 IL. Kada su korišćeni liofilizovani uzorci, rastvoreni su u smeši acetonitril-0,1% rastvor amonijum acetata, pH 7 (50:50, v/v). HPLC-MS analize su izvedene u Agilent 1100 aparatu. Analitička kolona je bila Luna 150. 4,6 mm, C18 (5 Im) Phenomenex kolona. Mobilna faza je automatski degazirana elektronskim sistemom za degasiranje. Pre analize, kolona je uravnotežena i za analizu uzoraka je korišćen program gradijenta. Brzina protoka je održavana na 1,5 mL/min, a kolona je održavana na 45 °C.
Rezultati
[0179] Molekulska težina jedinjenja i izračunati Log P (cLog P). Niske vrednosti Clog P znače proizvode sa kraćim poluživotom, ali veće vrednosti cLog P ukazuju na potencijalne poteškoće sa apsorpcijom jedinjenja. Stoga su srednje
2
vrednosti oko 2 verovatno poželjne, posebno za jedinjenja koja prelaze krvno-moždanu barijeru.
[0180] A. Ukupno 21 jedinjenje je sintetizovano u našem projektu kako bi se otkrili novi hemijski analogi metabolita heterocikličnog dela povezanog sa p-acilaminofenol fragmentom ApAP-a, ali mi se fokusiramo na dva (SRP 6D i R) koja pokazuju analgeziju uporedivu na ApAP, minimalnu hepatotoksičnost, antipirezu i povoljan metabolizam citohroma P450. Analiza 21 sintetizovanog jedinjenja otkrila je neke sa niskim vrednostima cLogP, ~0,5, što ukazuje na verovatno lošu bioraspoloživost kada se koriste kao oralni lekovi. Međutim, SRP6D (Clog P: 1,42) i SRPCR. (Clog P: 1,89) su uporedivi sa ApAP (Clog P 0,91) i SCP-1 (Clog P 1,28). Sto. Imajte na umu da SCP-1M ima interval Clog P koji se kreće od 1,07 do -2,48 u zavisnosti od pH sredine jer ima polarnu jonizujuću grupu.
[0181] U dva različita in vivo modela analgezije miševa, grčevi izazvani sirćetnom kiselinom i testovi pomeranja repa, SRP6D i R su uporedivi sa ApAP (Slika 1). Broj grčenja izazvanih injekcijom sirćetne kiseline bio je 15,7 /- 1,2 (n=3) za SRP6D (n=7, p<0,02) i 9,5 /- 4. za SRP6R (n=7, p<0,008; SLIKA 1A), u poređenju sa 42,3 /- 7,2 samo za nosač. Drugi set eksperimenata sa n=7 pokazuje analgeziju različitih SRP jedinjenja, koja su slična ApAP, ali niža od kontrolne (neobrađeni podaci za sliku 1A):
Test pomeranja repa je pokazao uporedivu značajnu analgeziju za SRP6D, R do ApAP i obeležio poboljšanu latenciju u poređenju samo sa nosačem (Slika 1B).
[0182] SRP6D i SRP6R zadržavaju antipiretički efekat uporediv sa ApAP (Slika 4). Antipireza je određena korišćenjem dva različita testa na miševima. Temperaturne krive pokazuju uporedivu antipirezu sa ApAP za SRP6D i SRP6R u modelu miša sa groznicom izazvanom LPS (Slika 4A, B). Imajte na umu da je u 2h. 8h i 10h, antipireza je slična za ApAP, SRP6D i SRP6R. Model antipireze izazvane groznicom izazvane Bakerovim kvascem pokazao je slične antipiretičke efekte ApAP i SRP6D i SRP6R (Slika 4C, D). Uporedivi efekat antipiretika na hipertermiju izazvanu pekarskim kvascem je zabeležen na slici 4E za ApAP i SRP6D i SRP6R.
2
[0183] Zatim je određen profil hepatotoksičnosti za jedinjenja SRP6D i R, u poređenju sa ApAP i za prve generacije saharinskih ApAP derivata, SCP-1 i SCP-1 M. I u HepaRG i hHEPs. Smanjena toksičnost je zabeležena za SRP6D i R, u poređenju sa ApAP: oslobađanje laktat dehidrogenaze (LDH) je dosledno smanjeno i količina redukovanog glutationa (GSH) je povećana za SRP6D i R, dok je ApAP doveo do povećanog oslobađanja LDH (Slika 3). i iscrpljivanje GSH (slika 2) na način koji zavisi od vremena i doze. U jetri miša i ljudskim hepatocitima (HepaRG i hHEP), u humanim ekvivalentnim terapijskim dozama, primećen je efekat smanjene hepatotoksičnosti u zavisnosti od doze i vremena kroz smanjenje LDH i povećano oslobađanje GSH sa progresivnim kliničkim znacima oštećenja jetre za SRP6D i R ali ne i ApAP. Primećeno je značajno smanjenje testova funkcije jetre za SRP6D i R, u poređenju sa ApAP, najvećim u ALT. Primećeni su povećani nivoi aktivnosti enzima ALT, AST i AP za APAP dok su SRP6D i R bili slični kontrolnoj (samo nosač, slika 3C).
[0184] Na kraju, povoljan metabolizam citokroma P450 za SRP6D i SRP6R je zabeležen u različitim izoenzimima citokroma P450, uključujući CYP3A4, CYP2D6 i CYP2E1. SRP6D i SRP6R samo inhibiraju aktivnost CYP2E1 i CYP3A4 za ~25% u poređenju sa 500,4 za ApAP i imaju marginalni inhibitorni efekat za CYP2D6 (Slika 5).
Diskusija
[0185] Pokazali smo minimalnu hepatotoksičnost u dva nova jedinjenja koja su analozi metabolita derivata saharina ApAP. Korišćenjem dve dobro prihvaćene hepatičke ćelije[I8] hHEP i HepaRGs kao in vitro hepatičkih modela zasnovanih na ćelijama, dosledno smanjenje oslobađanja LDH i povećano smanjeno oslobađanje glutationa (GSH). Ove ćelije imaju najveći prediktivni kapacitet za ApAP-indukovanu akutnu insuficijenciju jetre[19]. Smanjena hepatotoksičnost je dodatno potvrđena in vivo modelom. Kako ApAP, mehanizmi hepatotoksičnosti su slični i kod ljudi i kod miševa[20]. Zatim smo izabrali miša za proučavanje kliničkih znakova oštećenja jetre (LFT).
[0186] In vitro testovi toksičnosti su koristili hHEP i HepaRG jer su oni reproduktivniji za toksikološke studije. Uprkos inherentnim ograničenjima primarnih ćelijskih kultura, uključujući ograničenu dostupnost i kratak životni vek, hHEP su najbolje ćelije dostupne za in vitro testove hepatotoksičnosti[21]. Međutim, postoje suštinske poteškoće sa primarnom ćelijskom kulturom, a nedavna toksigenomička analiza je otkrila da HepaRGs, ljudska jetrena ćelijska linija izvedena iz hepatocelularnog karcinoma, eksprimira gene specifične za jetru na sličnim nivoima hHEP-a[19] i pokazuje najbolje hepatocite za odrasle kao fenotip od svih dostupnih jetrenih ćelijskih linija[18].
[0187] Iako se široko koristi kao analgetik bez recepta širom sveta, glavni nedostatak ApAP-a je njegova hepatotoksičnost zavisna od doze, čiji je terapeutski indeks dodatno sužen kod osoba sa ugroženom jetrenom rezervom. Međutim, slučajevi nenamernog ili namernog predoziranja ne mogu se prepoznati u ovom kratkom vremenskom periodu i ApAP ostaje najčešći uzrok akutnog fulminantnog zatajenja jetre u Sjedinjenim Državama [5], obično nakon namernog uzimanja velikih količina ili konzumiranja preko 3-4 grama dnevno kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre. ApAP je dostupan kao lek bez recepta (OTC) sa jednim sastojkom i u kombinaciji sa drugim OTC lekovima, uključujući dekongestante, i kao ApAP-opioidne formulacije izdate na recept. ApAP koji izaziva ALF se verovatno javlja u nenamernim slučajevima kada pojedinci unose ApAP bez znanja da je ApAP prisutan u ovim različitim formulacijama. U Sjedinjenim Državama oko 30.000 pacijenata svake godine bude primljeno u bolnice radi lečenja hepatotoksičnosti ApAP [22]. Iako većina pacijenata doživljava samo blagi morbiditet, kao što su hepatitis, holestaza i prolazno povećanje jetrenih transaminaza, akutna insuficijencija jetre nastaje kod nelečenih pacijenata koji uzimaju velike doze i može napredovati do konvulzija, pa i smrti ako se ne prepozna i ne leči odmah. N-acetilcistein (NAC) može sprečiti oštećenje ApAP-jetre obezbeđivanjem cisteina za obnavljanje GSH ako se daje u roku od 12 sati od ingestije predoziranja ApAP.
[0188] Druga primena ove tehnologije može biti od pomoći u suzbijanju velike epidemije opioida u Sjedinjenim Državama. U 2016. godini smrtnost od predoziranja drogom dostigla je vrhunac na > 65.000 slučajeva, uglavnom zbog opioidnih lekova protiv bolova i heroina. Povrede na radnom mestu mogu biti pokretači mnogih od ovih slučajeva jer postoje dokazi da su propisani oralni narkotici verovatni izvor, a dve najveće koncentracije smrtnih slučajeva od predoziranja su u Appalachia i jugozapadnim Sjedinjenim Državama (CDC 2016).
[0189] NAPQI. Hepatotoksičnost izazvana APAP-om povezana je sa formiranjem elektrofilnog reaktivnog metabolita, NAPQI, koji se detoksificira konjugacijom sa redukovanim glutationom (GSH). GSH je važan ćelijski antioksidant u jetri i smanjenje GSH je verovatno važan događaj u akutnom oštećenju jetre izazvanom APAP, iako je ovaj mehanizam još uvek slabo shvaćen [23]. ApAP se metaboliše pomoću enzima CYP, uglavnom CYP2E1 i CYP3A, u NAPQ1. Međutim, nakon toksične doze, smanjenje GSH je praćeno formiranjem reaktivnih vrsta kiseonika i azota što dovodi do permeabilnosti mitohondrija i smrti hepatocita [24]. Bez vezivanja teorijom, mehanizam po kome su ova jedinjenja minimalno hepatotoksična može biti zato što ne stvaraju NAPQl.
Reference u ovom primeru
[0190]
[1] W. Gamal, P. Treskes, K. Samuel, G.J. Sullivan, R. Siller, V. Srsen. K. Morgan, A. Bryans, A. Kozlowska, A. Koulovasilopoulos, 1. Underwood, S. Smith, J. Del-Pozo, S. Moss, A.I. Thompson, N.C. Henderson, P.C. Hayes, J.N. Plevris, P.O. Bagnaninchi, LJ. Nelson, Low-dose acetaminophen induces early disruption of cell-cell tight junctions in human hepatic cells and mouse liver. Scientific reports, 7 (2017) 37541.
[2] K. Brune, B. Renner, G. Tiegs, Acetaminophen/paracetamot: A history of errors, failures and false decisions, European journal of pain, 19 (2015) 953-965.
[3] A. Bertolini, A. Ferrari, A. Ottani, S. Guerzoni, R. Tacchi, S. Leone, Paracetamol: new vistas of an old drug, CNS Drug
2
Rev, 12 (2006) 250-275.
[4] B.B. Brodie, J. Axelrod, The fate of acetanilide in man. The Journal of pharmacology and experimental thera- peutics, 94 (1948) 29-38.
[5] A.M. Larson, J. Polson, R.J. Fontana, T.J. Davern, E. Lalani, L.S. Hynan, J.S. Reisch, F.V. Schiodt, G. Ostapowicz, A.O. Shakil, W.M. Lee, G. Acute Liver Failure Study, Acetaminophen-induced acute liver failure: results of a United States multicenter, prospective study, Hepatology, 42 (2005) 1364-1372.
[6] A. Reuben, H. Tillman, R.J. Fontana, T. Davern, B. McGuire, R.T. Stravitz, V. Durkalski, A.M. Larson, I. Liou, O. Fix, M. Schilsky, T. McCashland, J.E. Hay, N. Murray, O.S. Shaikh, D. Ganger, A. Zarnan, S.B. Han, R.T. Chung, A. Smith, R. Brown, J. Crippin, M.E. Harrison, D. Koch, S. Murtor., K.R. Reddy, L. Rossaro, R. Satyanarayana, T. Hassanein, A.J. Hanje, J. Olson, R. Subramanian. C. Karvellas, B. Hameed, A.H. Sherker, P. Robuck, W.M. Lee, Outcomes in Adults With Acute Liver Failure Between 1998 and 2013: An Observational Cohort Study, Annals of internal medicine, 164 (2016) 724-732.
[7] J.G. Bessems, N.P. Vermeulen, Paracetamol (acetaminophen)-induced toxicity: molecular and biochemical mechanisms, analogues and protective approaches. Crit Rev Toxicol, 31 (2001) 55-138.
[8] M. Ouellet, M.D. Percival, Mechanism of acetaminophen inhibition of cyclooxygenase isoforms, Archives of biochemistry and biophysics, 387 (2001) 273-280.
[9] R.J. Flower, J.R. Vane, Inhibition of prostaglandin synthetase in brain explains the antipyretic activity of para- cetamol (4-acetamidophenol), Nature, 240 (1972) 410-411.
[10] E.D. Hogestatt, B.A. Jonsson, A. Ermund, D.A. Andersson, H. Bjork, J.P. Alexander, B.F. Cravatt, A.I. Basbaum, P.M. Zygmunt, Conversion of acetaminophen to the bioactive N-acylphenolamine AM404 via fatty acid amide hydrolase-dependent arachidonic acid conjugation in the nervous system. The Journal of biological chemistry, 280 (2005) 31405-31412.
[11] C. Mallet, D.A. Barriere, A. Ermund, B.A. Jonsson, A. Eschalier, P.M. Zygmunt, E.D. Hogestatt, TRPV1 in brain is involved in acetaminophen-induced antinociceplion, PloS one, 5 (2010).
[12] M. Dani, J. Guindon, C. Lambert, P. Beaulieu, The local antinociceptive effects of paracetamol in neuropathic pain are mediated by cannabinoid receptors, European journal of pharmacology, 573 (2007) 214-215.
[13] N. Fresno, R. Perez-Fernandez, C. Goicoechea, I. Alkorta, A. Fernandez-Carvajal, R. de la Torre-Martinex, S. Quirce, A. Ferrer-Montiel, M.1. Martin, P. Goya, J. Eiguero, Adamantyl analogues of paracetamol as potent analgesic drugs via inhibition of TRPA1, PloS one, 9 (2014)e113841.
[14] C. Sinning, B. Watzer, O. Coste, R.M. Nusing, I. Ott, A. Ligresti, V. Di Marzo, P. Imming, New analgesics synthetically derived from the paracetamol metabolite N-(4-hydroxyphenyl)-(5Z,8Z,11Z, 14Z)-icosatetm-5,8,1 1,14-enamide, Journal of medicinal chemistry, 51 (2008) 7800-7805.
[15] A.L. Vaccarino, D. Paul, P.K. Mukherjee, E.B. Rodriguez de Turco, V.L. Matcheselli, L. Xu, M.L. Trudell, J.M. Minguex, M.P. Matia, C. Sunkel, J. Alvarex-Boilla, N.G. Bazan, Synthesis and in vivo evaluation of non-hepatotoxic acetaminophen analogs, Bioorg Med Chem, 15 (2007) 2206-2215.
[16] J.G. Cui, X. Zhang, Y.H. Zhao, C. Chen, N. Bazan, Allodynia and hyperalgesia suppression by a novel analgesic in experimental neuropathic pain, Biochemical and biophysical research communications, 350 (2006) 358-363.
[17] L. Miao, L. Xu, K. W. Narducy, M.L. Trudell, First Multi-gram Preparation SCP-123, A Novel Water Soluble Analgesic, Org Process Res Dev, 13 (2009) 820.
[18] M. Santoh, S. Sanoh, Y. Ohtsuki, Y. Ejiri, Y. Kotake, S. Ohta, Acetaminophen analog N-acetyl-m-aminophenol, but not its reactive metabolite, N-acetyl-p-benzoquinone imine induces CYP3A activity via inhibition of protein deg- radation, Biochemical and biophysical research communications, 486 (2017) 639-644.
[19] R.M. Rodrigues, A. Heymans, V. De Boe, A. Sachinidis, U. Chaudhari, O. Govaere, T. Roskams, T. Vanhaecke, V. Rogiers, J. De Kock, Toxicogenomics-based prediction of acetaminophen-induced liver injury using human hepatic cell systems, Toxicology letters, 240 (2016) 50-59.
[20] M.R. McGill, C.D. Williams. Y. Xie, A. Ramachandran, H. Jaeschke, Acetaminophen-induced liver injury in rats and mice: comparison of protein adducts, mitochondrial dysfunction, and oxidative stress in the mechanism of toxicity, Toxicology and applied pharmacology, 264 (2012) 387-394.
[21] E.L. LeCluyse, R.P. Witek. M.E. Andersen, M.J. Powers, Organotypic liver culture models: meeting current challenges in toxicity testing. Crit Rev Toxicol, 42 (2012) 501-548.
[22] M. Blieden, L.C. Paramore, D. Shah, R. Ben-Joseph, A perspective on the epidemiology of acetaminophen exposure and toxicity in the United States, Expert Rev Clin Pharmacol, 7 (2014) 341-348.
[23] M.A. Abdelmegeed, K..H. Moon, C. Chen, F.J. Gonzalez, B.J. Song, Role of cytochrome P450 2E1 in protein nitration and ubiquitin-mediated degradation during acetaminophen toxicity. Biochemical pharmacology, 79 (2010) 57-66.
[24] J.A. Hinson, A.B. Reid, S.S. McCullough, L.P. James, Acetaminophen-induced hepatotoxicity: role of metabolic activation, reactive oxygen/nitrogen species, and mitochondrial permeability transition, Drug Metab Rev. 36 (2004) 805-822.
EKVIVALENTI
[0191] Stručnjaci će prepoznati, ili moći da utvrde, koristeći samo rutinsko eksperimentisanje, brojne ekvivalente specifičnim supstancama i postupcima opisanim ovde. Smatra se da su takvi ekvivalenti u okviru ovog pronalaska, koji je definisan sledećim patentnim zahtevima.
1

Claims (13)

  1. Patentni zahtevi 1. Analgetičko jedinjenje formule (I):
    pri čemu R obuhvata NH<2>, N(CH<3>)<2>, NHCH<3>, N(CH<2>CH<3>)<2>, N(CH<2>CH<2>)<2>NCH<2>C<6>H<5>, NH(CH<2>)<2>C<6>H<5>, NHCH<2>C<6>H<5>, N(CH<2>CH<2>)<2>O, NHCH<2>CH<2>CH<2>CH<3>, NHCH<2>C<6>H<4>CH<3>, NHCH<2>C<6>H<3>Cl<2>, NHCH<2>C<6>H<5>CH<3>, NHCH<2>C<6>H<5>Cl, NHCH<2>C<6>H<5>NO<2>, NHC<5>H<9>, NHCH<2>C(CH<3>)<2>, NHC(CH<3>)<2>, NHCH<2>CH<2>C<6>H<3>(OH)<2>, NHCH<2>C<6>H<4>N, NHCH<2>C<6>H3NCH<3>,NHCH<2>CH<2>C<4>H<4>N, N(CH<3>)CH<2>CH<2>OH, NHCH<2>CH(OH)CH<2>NH<2>; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
  2. 2. Analgetičko jedinjenje formule (II):
    pri čemu je R<1>H, OH, alkil grupa, haloalkil grupa, halobenzil grupa, fenil grupa, -O-(alkil), -O-(haloalkil), -O-(halobenzil), -O-(fenil), alkil fenil, haloalkil-fenil, alkil-halobenzen, alkil-nitrobenzen, -O-(alkil fenil), -O-(haloalkil)-fenil, cikloalkan grupa, i pri čemu je R<2>izabran iz grupe koju čine od H i alkilne grupe; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  3. 3. Analgetičko jedinjenje formule (II):
    pri čemu R<1>obuhvata H, CH<3>, (CH<2>)<2>C<6>H<5>, CH<2>C<6>H<5>, CH<2>CH<2>CH<2>CH<3>, CH<2>C<6>H<3>Cl<2>, CH<2>C<6>H<5>CH<3>, CH<2>C<6>H<5>Cl, CH<2>C<6>H<5>NO<2>, C<5>H<9>, CH<2>C(CH<3>)<2>, C(CH<3>)<2>, CH<2>CH<2>C<6>H<3>(OH)<2>, CH<2>C<6>H<4>N, CH<2>C<6>H<3>NCH<3>,CH<2>CH<2>C<4>H<4>N, CH<2>CH<2>OH, or CH<2>CH(OH)CH<2>NH<2>; i pri čemu je R<2>izabran iz grupe koja obuhvata H i CH3; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  4. 4. Analgetičko jedinjenje prema patentnom zahtevu 2, pri čemu alkil obuhvata CNH2N-1, i opciono pri čemu jeN1-10.
  5. 5. Analgetičko jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, 2 ili 3, koje ima sledeću hemijsku strukturu: 2
    ili ima sledeću hemijsku strukturu:
    ili ima sledeću hemijsku strukturu:
    ili ima sledeću hemijsku strukturu:
    ili ima sledeću hemijsku strukturu:
    ili ima sledeću hemijsku strukturu:
    ili ima sledeću hemijsku strukturu:
    ili ima sledeću hemijsku strukturu:
    ili ima sledeću hemijsku strukturu:
    ili ima sledeću hemijsku strukturu:
    ili ima sledeću hemijsku strukturu: 4
    ili ima sledeću hemijsku strukturu:
    ili ima sledeću hemijsku strukturu:
    ili ima sledeću hemijsku strukturu:
    ili ima sledeću hemijsku strukturu:
    ili ima sledeću hemijsku strukturu:
    ili ima sledeću hemijsku strukturu:
    ili ima sledeću hemijsku strukturu:
    ili ima sledeću hemijsku strukturu:
    ili ima sledeću hemijsku strukturu:
    ili ima sledeću hemijsku strukturu:
    ili ima sledeću hemijsku strukturu:
    ili ima sledeću hemijsku strukturu:
  6. 6. Analgetičko jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 5 za upotrebu u ublažavanju bola, prevenciji bola, smanjenju bola, smanjenju incidencije bola, odlaganju razvoja bola, sprečavanju razvoja bola ili ublažavanju bola kod subjekta.
  7. 7. Analgetičko jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 6, pri čemu bol obuhvata neuropatski bol, nociceptivni bol, ili njihovu kombinaciju, i opciono pri čemu neuropatski bol obuhvata post-hirurški bol, neuropatski bol, zubni bol, oftalmološki bol, artritisni bol, post- i/ili traumatski bol, ili njihovu kombinacija.
  8. 8. Analgetičko jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 6, pri čemu je predviđeno da se jedinjenje primenjuje u terapeutski efikasnoj količini i pri čemu terapeutski efikasna količina obuhvata dozu od oko 10 µM do oko 10 mM; i opciono pri čemu terapeutski efikasna količina obuhvata dozu od oko 50 µM do oko 1 mM.
  9. 9. Analgetičko jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 6, pri čemu se jedinjenje primenjuje u jednoj dozi; ili pri čemu se jedinjenje primenjuje u intervalima od oko 4 sata, 12 sati ili 24 sata.
  10. 10. Analgetičko jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 6, pri čemu se jedinjenje primenjuje oralno, parenteralno, transdermalno ili nazalno; ili pri čemu se kompozicija primenjuje u obliku pilule, kapsule, kreme, spreja, losiona ili vodenog rastvora.
  11. 11. Analgetičko jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 6, pri čemu je predviđeno da se opioid i/ili NSAID daju subjektu istovremeno ili naknadno.
  12. 12. Analgetičko jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 6, pri čemu se jedinjenje ne metaboliše u NAPQI.
  13. 13. Medicinski komplet za lečenje bola, koji sadrži: štampana uputstva za davanje jedinjenja subjektu koji ima bol; i analgetičko jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 5.
RS20231074A 2017-08-25 2018-03-12 Jedinjenja za smanjenje bola RS65171B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762550137P 2017-08-25 2017-08-25
EP18847873.9A EP3672938B1 (en) 2017-08-25 2018-03-12 Compounds for ameliorating pain
PCT/US2018/022029 WO2019040122A1 (en) 2017-08-25 2018-03-12 COMPOSITIONS AND METHODS FOR ALLEVIATING PAIN

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS65171B1 true RS65171B1 (sr) 2024-03-29

Family

ID=65439193

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20231074A RS65171B1 (sr) 2017-08-25 2018-03-12 Jedinjenja za smanjenje bola

Country Status (16)

Country Link
US (3) US11458142B2 (sr)
EP (1) EP3672938B1 (sr)
JP (1) JP7116792B2 (sr)
KR (1) KR102584483B1 (sr)
CN (1) CN111278805B (sr)
AU (1) AU2018319549C1 (sr)
BR (1) BR112020003705B1 (sr)
CA (1) CA3073801C (sr)
ES (1) ES2965542T3 (sr)
HR (1) HRP20231564T1 (sr)
HU (1) HUE066993T2 (sr)
MX (1) MX2020002147A (sr)
PL (1) PL3672938T3 (sr)
RS (1) RS65171B1 (sr)
SM (1) SMT202400050T1 (sr)
WO (2) WO2019040122A1 (sr)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUE066993T2 (hu) * 2017-08-25 2024-09-28 The Board Of Supervisors Of Louisiana State Vegyületek fájdalom enyhítésére
WO2021211681A1 (en) * 2020-04-15 2021-10-21 Neumentum, Inc. Compositions and methods for treating pain and/or inflammation
EP4676444A1 (en) * 2023-03-10 2026-01-14 South Rampart Pharma Nanoparticle formulations for a non-opioid drug
WO2025067475A1 (zh) * 2023-09-28 2025-04-03 四川大学华西医院 一类镇痛的化合物及其制备方法和用途

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2822827B1 (fr) 2001-03-28 2003-05-16 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de n-(arylsulfonyl) beta-aminoacides comportant un groupe aminomethyle substitue, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
US6806291B1 (en) * 2003-10-09 2004-10-19 The Foundation For The Lsu Health Sciences Center Analgesic compounds, their synthesis and pharmaceutical compositions containing them
WO2008021896A2 (en) * 2006-08-08 2008-02-21 Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College Therapeutic methods for neuropathic pain
EP1995241B1 (en) * 2007-03-23 2010-03-17 ICAgen, Inc. Inhibitors of ion channels
EP2389371A4 (en) 2009-01-22 2012-09-12 Neurotherapeutics Pharma Inc ANALOGUES OF BUMETANIDE, FUROSEMIDE, PIRETANIDE, AZOSEMIDE AND TORSEMID, AND RELATED COMPOSITIONS AND METHODS OF USE
JP2011231094A (ja) 2009-11-02 2011-11-17 Neurotherapeutics Pharma Inc ブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ、組成物および使用方法
CN104230762B (zh) * 2014-08-28 2016-01-13 青岛农业大学 一种含酰胺基团的苯磺酰胺类化合物及其制备和应用
US9682940B2 (en) * 2015-08-25 2017-06-20 Janssen Pharmaceutica Nv Indazole derivatives useful as CB-1 inverse agonists
HUE066993T2 (hu) * 2017-08-25 2024-09-28 The Board Of Supervisors Of Louisiana State Vegyületek fájdalom enyhítésére
CN108299255B (zh) 2018-02-11 2020-05-19 山东大学 组蛋白去乙酰化酶8选择性抑制剂及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
JP7116792B2 (ja) 2022-08-10
WO2019040122A1 (en) 2019-02-28
BR112020003705A2 (pt) 2020-11-17
CA3073801A1 (en) 2019-02-28
PL3672938T3 (pl) 2024-06-17
RU2020110222A3 (sr) 2021-09-27
KR102584483B1 (ko) 2023-10-05
EP3672938A1 (en) 2020-07-01
CN111278805A (zh) 2020-06-12
US20200230087A1 (en) 2020-07-23
US20210379075A1 (en) 2021-12-09
BR112020003705B1 (pt) 2023-02-28
ES2965542T3 (es) 2024-04-15
CN111278805B (zh) 2023-04-18
US11458142B2 (en) 2022-10-04
US11007199B2 (en) 2021-05-18
SMT202400050T1 (it) 2024-03-13
WO2021142282A1 (en) 2021-07-15
HRP20231564T1 (hr) 2024-03-29
EP3672938B1 (en) 2023-11-01
KR20200058385A (ko) 2020-05-27
RU2020110222A (ru) 2021-09-27
AU2018319549A1 (en) 2020-02-20
AU2018319549C1 (en) 2023-06-15
EP3672938C0 (en) 2023-11-01
CA3073801C (en) 2023-07-11
JP2020533402A (ja) 2020-11-19
US20200179393A1 (en) 2020-06-11
EP3672938A4 (en) 2021-04-21
HUE066993T2 (hu) 2024-09-28
MX2020002147A (es) 2022-10-03
US11529355B2 (en) 2022-12-20
AU2018319549B2 (en) 2023-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11529355B2 (en) Compositions and methods for ameliorating pain and reducing fever
US11053190B2 (en) Alpha-aminoamide derivative compound and pharmaceutical composition comprising same
CN109843849B (zh) 酰胺化合物、其药物组合物及其使用方法
CN103211824B (zh) 用于治疗或预防退行性和炎症性疾病的药物组合物
US20190374525A1 (en) Treatment of diabetes and associated metabolic conditions with epigenetic modulators
KR101679568B1 (ko) 알파-아미노아미드 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물
RU2777368C2 (ru) Композиции и способы для уменьшения боли
US8779195B2 (en) Polyamine derivatives
ES2526398T3 (es) Composiciones inhibidoras de la recaptación de serotonina-norepinefrina para tratar el dolor crónico
HK40021798A (en) Compounds for ameliorating pain
HK40021798B (en) Compounds for ameliorating pain
FR2791891A1 (fr) Utilisation de la tianeptine pour l&#39;obtention de medicaments destines au traitement des pathologies de la neurodegenerescence
US20250108038A1 (en) Substituted derivatives of isoindoles and uses thereof