RS65177B1

RS65177B1 - Formulacije bendamustina

Info

Publication number: RS65177B1
Application number: RS20240115A
Authority: RS
Inventors: Srikanth Sundaram
Original assignee: Eagle Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2012-03-20
Filing date: 2013-03-15
Publication date: 2024-03-29
Also published as: US20160000759A1; US20180000938A1; JP2022141895A; EP2827862A4; JP7133070B2; US9597399B2; US9597397B2; US9144568B1; US20180369383A1; EP2827862B1; US20160144035A1; CN104302291A; US20140094496A1; US20200282057A1; US20160144034A1; US20130253025A1; JP2015510939A; US20180185488A1; HUE064884T2; EP4360621A2

Description

Opis

STANJE TEHNIKE

[0001] Bendamustin se koristi u lečenju brojnih karcinoma uključujuć i leukemije, Hodžkinovu bolest i multipla mijelom. Bendamustin (prisutan kao HCl so) je aktivni sastojak komercijalnog proizvoda Treanda<TM>, liofilizovanog praha za rekonstituciju. Trenutni zahtevi za obeležavanje zahtevaju da se rekonstituisani proizvod odmah (u roku od 30 minuta) razblaži u 500 mL parenteralno prihvatljivih razblaživača kao što je 0,9 % fiziološki rastvor (normalni fiziološki rastvor) ili 2,5 % dekstroza/0,45 % fiziološki rastvor i da se primeni kao deo intravenske infuzije 100 mg/m<2>tokom 30 minuta ili 120 mg/m<2>tokom 60 minuta. Razblažena smeša se može čuvati na 2-8°C do 24 sata, ili 3 sata na sobnoj temperaturi (15-30°C); primena mora biti završena u ovom periodu zbog ograničene hemijske stabilnosti u vodenim rastvorima.

[0002] Veruje se da ograničenja rastvorljivosti na 2-8°C sa trenutno odobrenim i/ili dostupnim formulacijama sprečavaju davanje postojeć ih formulacija u manjim, više koncentrisanim zapreminama infuzije do oko 150 ml; pri zapreminama ispod 150 ml, rastvorljivost nije dovoljna ni na 25°C. Neželjeni efekti povezani sa ekstravazacijom i lokalnim eritemom, otokom i bolom na mestu injekcije takođe nalažu da infuzija bude što je moguć e razblaženija. Zbog toga su preduzete mere predostrožnosti da bi se izbegla ekstravazacija, uključujuć i pra ć enje mesta intravenske infuzije zbog crvenila, otoka, bola, infekcije i nekroze tokom i posle primene bendamustina. Međutim, već a zapremina infuzije i duže vreme infuzije povezani su sa mnogim nedostacima. Na primer, nakon rekonstitucije, trenutni proizvod ima kratak period stabilnosti, degradacija leka se dešava od trenutka rekonstitucije dok se cela infuzija velike zapremine ne unese u potpunosti. Trenutna etiketa za Treanda<TM>stoga navodi da smešu treba pripremiti što je moguć e bliže vremenu primene kod pacijenta, i da se primena Treanda<TM>mora završiti u napred navedenim rokovima. Sa stanovišta udobnosti pacijenata i administracije nege, već e zapremine infuzije i dugo vremena infuzije su nepoželjni. Već e zapremine infuzije mogu biti povezane sa ve ć om verovatno ć om pove ć anja telesne težine i edema. Krać e vreme infuzije i manje zapremine infuzije rezultiraju boljim životnim iskustvom za pacijenta smanjenjem ukupnog „stresa“ za pacijenta i smanjenjem vremena provedenog u klinici za infuziju. Krać e vreme infuzije (i manje zapremine) takođe smanjuju potencijalnu ekstravazaciju (i skrać uju potrebno vreme pra ć enja pacijenta). Bilo bi korisno kada bi se lek mogao davati u manjim količinama i u krać em vremenu. Ovaj pronalazak se bavi ovim potrebama.

SUŠTINA PRONALASKA

[0003] U prvom aspektu pronalaska date su tečne kompozicije za upotrebu u postupcima lečenja ili prevencije raka ili maligne bolesti kod subjekta kao što je čovek. Metode uključuju parenteralno davanje tečne kompozicije koja sadrži:

a) od 0,5 do 5,6 mg/ml bendamustin hidrohlorida;

b) solubilizator koji sadrži polietilen glikol i propilen glikol,

pri čemu je težinski odnos polietilen glikola prema propilen glikolu je od 90:10 do 85:15;

c) antioksidans; i

d) oko 50 mL parenteralno prihvatljivog razblaživača;

tokom suštinski neprekidnog perioda manjeg od ili jednakog oko 10 minuta davanja subjektu kome je to potrebno, kao deo intravenske infuzije, pri čemu:

(i) kancer ili maligna bolest je hronična limfocitna leukemija i količina bendamustina koja se daje subjektu je oko 100 mg/m<2>površine tela; ili

(ii) kancer ili maligna bolest je indolentni B-ć elijski ne-Hodžkinov limfom i količina bendamustina koja se daje subjektu je oko 120 mg/m<2>površine tela.

[0004] Pronalazak obezbeđuje tečne kompozicije za upotrebu u postupcima lečenja ili prevencije stanja koje reaguje na bendamustin kod subjekta kao što je čovek. Metodi mogu uključivati davanje manje od ili jednako 100 ml tečne kompozicije (koja nije predmet patentnih zahteva) koja sadrži

tokom suštinski neprekidnog perioda manjeg od ili jednakog od oko 30 minuta davanja subjektu kome je to potrebno.

[0005] Takođe su otkrivene tečne kompozicije za upotrebu u postupcima uključujuć i davanje manje od ili jednako 100 ml tečne kompozicije (koja nije predmet patentnih zahteva) koja sadrži

tokom suštinski neprekidnog perioda manjeg od ili jednakog od oko 15 minuta davanja subjektu kome je to potrebno.

[0006] Tečne kompozicije za upotrebu u postupcima ovog pronalaska koriste prednost činjenice da je koncentracija bendamustina HCl ispod granice rastvorljivosti na sobnoj temperaturi nosača u koji je smešten. Kao rezultat toga, bendamustin se ne taloži tokom davanja pacijentu, čime se u suštini izbegavaju neželjeni efekti koji bi se inače javili tokom primene terapijskih doza leka male zapremine. Pored toga, pacijenti ili subjekti sa stanjima koja reaguju na bendamustin mogu se lečiti korišć enjem znatno manjih parenteralnih zapremina koje su znatno ispod standardne zapremine primene od 500 ml.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0007] Osim ako nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni termini korišć eni ovde imaju isto značenje koje obično razume stručnjak u oblasti kojoj ovaj pronalazak pripada. U slučaju da postoji više definicija za termin koji se navodi ovde, one u ovom odeljku imaju prednost osim ako nije drugačije navedeno.

[0008] U prvom aspektu pronalaska date su tečne kompozicije za upotrebu u postupcima lečenja ili prevencije raka ili maligne bolesti kod subjekta ili pacijenta koji je poželjno čovek. Metodi generalno uključuju parenteralno davanje tečne kompozicije koja sadrži:

a) od 0,5 do 5,6 mg/ml bendamustin hidrohlorida;

b) solubilizator koji sadrži polietilen glikol i propilen glikol,

pri čemu je težinski odnos polietilen glikola prema propilen glikolu 90:10 do 85:15; c) antioksidans; i d) oko 50 mL parenteralno prihvatljivog razblaživača;

[0009] Deo formulacije za rastvaranje poželjno uključuje od oko 0,3 do oko 45 % zapremine polietilen glikola (PEG) i od oko 0,03 do oko 5 % zapremine propilen glikola (PG), kako je izračunato na osnovu ukupne ili krajnje zapremine. Alternativno, konačna koncentracija PEG se uglavnom kreć e od oko 3 do oko 500 mg/ml, dok se konačna koncentracija PG generalno kreć e od oko 0,5 do oko 51 mg/ml. U okviru ovih opštih raspona, određeni aspekti pronalaska obuhvataju opsege koncentracija za PEG od oko 45 do oko 500 mg/ml ili od oko 3,3 do oko 63,3 mg/ml; i za PG se kreć e od oko 4,7 do oko 50,6; ili od oko 0,02 do oko 6,5 mg/ml.

[0010] Bendamustin se primenjuje intravenozno kao deo intravenske infuzije. Tečne kompozicije pronalaska sadrže oko 50 mL parenteralno prihvatljivog razblaživača. Zapremina infuzije je oko 50 ml, sa zapreminom koja varira oko /- 10 % ili /-15 % koja je poželjna u nekim realizacijama. Zapremina intravenske administracije može biti pogodna za IV bolusnu primenu (koja nije predmet patentnih zahteva) i takođe može uključivati količinu farmaceutski prihvatljivog razblaživača kao što je normalni fiziološki rastvor ili jedan od drugih razblaživača koji su ovde opisani koji ne uzrokuje da rastvorljivost nosača padne ispod koncentracija bendamustina. Alternativno, konačna koncentracija bendamustinać e biti ispod rastvorljivosti kombinovanog nosača koji sadrži smešu propilen glikola i PEG i razblaživača.

[0011] Za potrebe ovog pronalaska, reč "oko", kada se koristi za modifikovanje zapremine ili koncentracije infuzije, podrazumevać e se da uključuje vrednosti koje mogu da variraju za količine od oko /- 10 % ili 15 %. Tečne kompozicije pronalaska sadrže oko 50 mL parenteralno prihvatljivog razblaživača.

[0012] Rastvarač u pronalasku sadrži (i poželjno je) mešavinu polietilen glikola, u daljem tekstu "PEG" i propilen glikola, u daljem tekstu "PG". Solubilizator takođe uključuje antioksidans kao što je monotioglicerol. Količina uključenog antioksidansa je opciono količina koja stabilizuje formulaciju, koja se, u slučaju monotioglicerola, kreć e od oko 2 do oko 10 mg/ml. PEG poželjno ima molekulsku težinu od oko 400, tj. PEG 400. Drugi PEG-ovi molekulske težine poznati stručnjacima mogu se uključiti ako se želi u alternativnim izvođenjima.

[0013] Određeni aspekti pronalaska zahtevaju da odnos PEG prema PG nađenom u rastvaraču bude 90:10. U alternativnim aspektima, odnos PEG prema PG je 85:15.

[0014] U nekim aspektima (koji nisu predmet patentnih zahteva), ukupna količina solubilizatora, tj. mešavine PEG i PG, uključena u zapremine infuzije od oko 100 ml je od oko 0,5 do oko 26,5 % zapremine; sa količinama rastvarača od oko 2,0 do oko 22,4 % zapremine uključeno u zapremine infuzije od oko 50-65 ml.

[0015] Pošto je rastvarač mešavina, količina PEG i PG u različitim zapreminama (izračunata kao % zapremine) može biti sledeć a:

[0016] Tečne kompozicije pronalaska su pogodne za upotrebu u postupcima koji koriste kompozicije koje sadrže bendamustin HCl koje se primenjuju kao infuzije male zapremine sa zapreminama od oko 50 ml ili oko 100 ml. Tečne kompozicije pronalaska sadrže oko 50 mL parenteralno prihvatljivog razblaživača. Takve manje zapremine omoguć avaju da se lek primenjuje tokom vremenskog perioda od oko 10 minuta ili manje kao deo intravenskih infuzija koje sadrže zapreminu od oko 50 ml. U zavisnosti od količine primenjenog leka, zapremine IV bolusa koje sadrže dovoljnu količinu leka mogu biti manje od 50 ml (nije predmet patentnih zahteva).

[0017] Infuzivne kompozicije takođe uključuju parenteralno prihvatljive razblaživače kao što su voda za injekcije (WFI), 0,9 % fiziološki rastvor (normalni fiziološki rastvor, poželjno), 0,45 % fiziološki rastvor (polu normalni fiziološki rastvor) ili 2,5 % dekstroza/0,45 % fiziološki rastvor. Tečne kompozicije pronalaska sadrže oko 50 mL parenteralno prihvatljivog razblaživača. Formulacije koje su dobro prikladne za sprovođenje metoda opisanih ovde su takođe opisane u US 13/016,473, podnetim 28. januara 2011, i 13/767,672 podnetim 14. februara 2013. Kao što je uočeno u prijavi patenta '672 , neke poželjne formulacije bendamustina mogu takođe uključiti manju količinu pH regulatora kao što je natrijum format, natrijum fosfat, kalijum hidroksid, fosforna kiselina ili, poželjno, natrijum hidroksid.

[0018] U alternativnoj varijanti pronalaska, formulacije bendamustina koje se koriste u metodima opisanim ovde mogu biti jedna ili više onih opisanih u US 8,344,006 i 8,076,366; i US 2013/0041004; 2012/0071532; 2010/0216858; 2006/0159713; i 2013/0041003. Podrazumeva se da ć e nosač u koji je stavljen bendamustin HCl imati dovoljnu rastvorljivost bendamustina koja premašuje koncentraciju leka uključenog u njega.

[0019] Po želji, dovoljna količina koncentrovane, spremne za upotrebu tečne formulacije, kao što je ona koja sadrži 25 mg/ml bendamustina HCl i koja je već pomešana sa dovoljnim rastvaračima, može se preneti u odgovaraju ć u posudu za razblaživač fiksne zapremine kao što je kesa koja sadrži 50 ml normalni fiziološki rastvor ili slično. Alternativno, liofilizovani bendamustin HCl se može rekonstituisati, kombinovati sa dovoljnim količinama rastvora kao što je ovde opisano i davati u skladu sa inventivnim metodima. U takvim realizacijama, stvarna količina koja se daje pacijentu bić e nešto ve ć a od količine razblaživača kako bi se omogu ć ilo dodavanje leka/nosača za rastvaranje.

[0020] U nekim aspektima pronalaska, date su tečne kompozicije za upotrebu u postupcima lečenja ili sprečavanje hronične limfocitne leukemije (CLL) u dozi od oko 100 mg/m<2>. Infuzije male zapremine mogu se davati kao deo bilo kog protokola lečenja u koji je uključen bendamustin. Prema tome, ovde opisane kompozicije mogu da se primenjuju kao deo polifarmaceutskog režima lečenja u skladu sa poznatim protokolima sa izuzetkom da se koncentrovane kompozicije bendamustina koje su ovde opisane daju u manjim infuzionim zapreminama tokom značajno krać ih perioda primene. Na primer, neki režimi lečenja CLL mogu uključivati davanje kompozicija opisanih ovde intravenozno kao deo infuzije od oko 100 ml u trajanju od oko 15 minuta ili manje 1. i 2. dana ciklusa od 28 dana i ponavljanje ciklusa do 6 puta ili duže ako je klinički poželjno. Ako se za davanje bendamustina koristi zapremina od 50 ml, vreme primene je poželjno oko 10 minuta ili manje.

[0021] U drugim aspektima pronalaska, postoje tečne kompozicije za upotrebu u postupcima lečenja ili prevencije maligne bolesti indolentnog B-ć elijskog ne-Hodžkinovog limfoma u dozi od oko 120 mg/m<2>. U ovim aspektima, kompozicija se primenjuje intravenozno kao infuzija od 100 ml za oko 15 minuta ili manje na dan 1 i 2 ciklusa od 21 dan do 8 ciklusa ili duže ako je klinički poželjno. Ako se za isporuku bendamustina koristi zapremina od 50 ml, vreme primene je poželjno oko 10 minuta ili manje.

[0022] Stručnjaci ć e ceniti da su napred navedene doze izračunate u mg/m<2>za potrebe telesne površine (BSA) u skladu sa koncentracijama bendamustina HCl takođe opisanim ovde, tj. od 0,5 do 5,6 mg/ml. IV bolusna primena formulacija koje sadrže bendamustin u zapreminama koje se mogu primeniti pomoć u šprica, npr. oko 50 mililitara, sa terapijskim količinama leka u koncentraciji koja ne prelazi rastvorljivost tečnosti za lek u njemu (nije predmet patentnih zahteva).

[0023] Dalje realizacije pronalaska uključuju tečne kompozicije za upotrebu u postupcima lečenja ili prevencije stanja koje reaguje na bendamustin kod subjekta kao što je čovek. Metodi mogu uključivati davanje manje od ili jednako 100 ml tečne kompozicije (nije predmet patentnih zahteva) koja sadrži

[0024] Bendamustin formulacije koje sadrže napred navedene sastojke su sposobne da isporuče približno 25 mg leka kao HCl soli u zapreminama farmaceutski prihvatljivog razblaživača u rasponu od oko 325 ml do oko 15 ml (tečne kompozicije pronalaska sadrže oko 50 mL parenteralno prihvatljivog razblaživača). Na primer (nije predmet patentnih zahteva), 1 ml tečnosti bendamustina HCl spremne za upotrebu dostupne od Eagle Pharmaceuticals koja sadrži

U kombinaciji sa 300 ml normalnog fiziološkog rastvora za dobijanje konačne IV infuzije koja sadrži 301 ml i konačnu koncentraciju bendamustina od 0,08 mg/ml.

[0025] Izmerena rastvorljivost bendamustina HCl u kombinaciji razblaživač/solubilizator (50 ml razblaživača plus 1 ml 25 mg/ml bendamustina HCl i solubilizatori, itd.) na sobnoj temperaturi bila je 10,5 mg/ml korišć enjem normalnog fiziološkog rastvora i 14,2 mg /ml korišć enjem polunormalnog fiziološkog rastvora/dekstroze. Rastvorljivost kombinacije razblaživač/solubilizator je daleko premašila koncentraciju bendamustina, čime je obezbeđeno izbegavanje precipitiranog leka pre ili tokom primene. Kao što ć e oni sa uobičajenim veštinama razumeti, kako se koncentracija solubilizatora poveć ava u odnosu na ukupnu zapreminu u malim dozama za davanje, rastvorljivost bendamustina se održava.

[0026] U srodnoj drugoj realizaciji ovog aspekta pronalaska, tečne kompozicije su za upotrebu u postupcima uključujuć i davanje manje od ili jednako 100 ml tečne kompozicije ( nije predmet patentnih zahteva) koja sadrži

tokom suštinski neprekidnog perioda manjeg od ili jednakog oko 15 minuta davanja subjektu kome je to potrebno. Kao što je bio slučaj iznad, vreme administracije ć e se smanjiti sa smanjenjem primenjene zapremine.

[0027] Bendamustin formulacije koje sadrže napred navedene sastojke su sposobne da isporuče približno 360 mg leka kao HCl soli u zapreminama farmaceutski prihvatljivog razblaživača u rasponu od oko 325 ml do oko 15 ml (tečne kompozicije pronalaska sadrže oko 50 mL parenteralno prihvatljiv razblaživač). Kao što je bio slučaj iznad, izmerena rastvorljivost bendamustina HCl u kombinaciji razblaživač/solubilizator (1 ml lek solubilizatori itd. i 50 ml razblaživača) na sobnoj temperaturi bila je 10,5 mg/ml korišć enjem normalnog fiziološkog rastvora i 14,2 mg/ml korišćenjem polunormalnog fiziološkog rastvora/dekstroze.

[0028] Umesto da se koristi samo 1 ml napred opisanog Eagle 25 mg/ml bendamustina HCl spremnog za upotrebu tečnosti, 14,4 ml se kombinuje sa različitim količinama razblaživača.

[0029] U svakom slučaju, rastvorljivost kombinacije razblaživač/solubilizator prelazi koncentraciju bendamustina, čime se obezbeđuje izbegavanje precipitiranog leka pre ili tokom primene.

PRIMERI

[0030] Sledeć i primeri služe da obezbede dalju ocenu pronalaska, ali nisu ni na koji način namenjeni za ograničavanje efektivnog obima pronalaska.

Primer 1

[0031] Rastvorljivost bendamustina HCl, dobijenog iz dva različita izvora, u 0,9 % fiziološkom rastvoru i 0,9 % fiziološkom rastvoru koji sadrži različite količine nevodenog solubilizatora koji sadrži mešavinu polietilen glikola 400 i propilen glikola (u zapreminskom odnosu od 90:10) sa i bez 5 mg/ml monotioglicerola određen je i na sobnoj temperaturi (22-23°C) i na temperaturi u frižideru (5°C). U suštini, višak bendamustina HCl je dodat rastvaračima koji sadrže različite zapreminske procente nevodenog rastvora u 0,9 % fiziološkom rastvoru i ostavljen da se uravnoteži uz muć kanje 30 minuta na sobnoj temperaturi, ili 24 sata na temperaturi u frižideru. Na kraju koraka ekvilibracije, suspenzije su filtrirane kroz filter od 0,2 mikrona da bi se uklonio nerastvoren bendamustin, a rastvori filtrata su analizirani na sadržaj bendamustina HCl korišć enjem HPLC testa; kvantifikacija je izvršena u odnosu na referentni standardni HCl bendamustin. Podaci o rastvorljivosti su predstavljeni u Tabeli 1.

Tabela 1: Rastvorljivost bendamustina HCl u 0,9 % fiziološkom rastvoru sa različitim količinama nevodenog solubilizatora (90:10 PEG400:PG sa i bez 5 mg/mL monotioglicerola (MTG))

Primer 2 (referenca)

[0032] Kompozicije koje sadrže bendamustin se pripremaju dodavanjem 5 mg/ml tioglicerola u smešu koja sadrži 90 % polietilen glikola 400 i 10 % propilen glikola. Kao što je naznačeno u Tabeli 2 u nastavku, NaOH se može dodati u PEG u količini dovoljnoj da se dobije prividni pH već i ili jednak 6,5 mereno koriš ć enjem pH metoda navedenog u monografiji USP za polietilen glikol (PEG). Bendamustin (BDM) se zatim dodaje u uzorak do koncentracije od 10 mg/ml.

Tabela 2

[0033] Kompozicije se zatim pomešaju sa normalnim fiziološkim rastvorom na osnovu ukupne doze bendamustina HCl, koja se zauzvrat zasniva na površini tela pacijenta (BSA) i režimu doziranja (100 mg/m<2>za CLL i 120 mg/m<2>za NLL; iako su modifikacije doze od 90, 60, 50 i 25 mg/m<2>moguć e, samo dva najviša režima doziranja se razmatraju u ilustrativne svrhe, jer oni rezultiraju najvišom koncentracijom bendamustina tokom infuzije). Infuzija od 100 ml (koja nije navedena) se zatim pravi mešanjem zapremine odgovarajuć e doze rastvora od 10 mg/ml sa porcijom od 100 ml normalnog fiziološkog rastvora da bi se dobila infuzivna kompozicija koja sadrži odgovarajuć u dozu bendamustina (kao HCl so) u konačnoj smeši, koja se može primeniti intravenozno tokom oko 15 minuta davanja pacijentu kome je to potrebno.

[0034] Kao što se vidi u Tabeli 3, koncentracije bendamustina (kao HCl soli) i odgovarajuć i zapreminski procenat nevodene komponente su znatno ispod odgovarajuć e rastvorljivosti i na sobnoj temperaturi i na temperaturi u frižideru, kao što je detaljno prikazano u Tabeli 1. Na primer, za pacijenta od 2,0 m<2>(prosečno) doziranog od 120 mg/m<2>, konačna koncentracija bendamustina HCl u smeši od 100 ml je 1,94 mg/mL. Ovo je iznad rastvorljivosti bendamustina HCl u uslovima skladištenja u frižideru u odsustvu bilo kakvih nevodenih komponenti (1,175 mg/ml kao što je prikazano u tabeli 1 za 100 % normalan fiziološki rastvor), kao što bi bio slučaj sa trenutno odobrenim Treanda<TM>proizvodom, čime se onemoguć ava pripremanje i skladištenje zapremine smeše od 100 ml u uslovima hlađenja. Međutim, upotreba nevodene formulacije bendamustina koja je opisana u ovom primeru rezultira prisustvom 19,4 % nevodene komponente u konačnoj smeši, što poboljšava rastvorljivost na oko 3,8 mg/mL (rastvorljivost od 3,824 mg/mL na 2-8°C sa 20% nevodene komponente, kao što je prikazano u Tabeli 1). Prema tome, rastvorljivost sa nevodenom formulacijom je znatno iznad konačne koncentracije (bendamustina HCl) od 1,94 mg/mL, što omoguć ava pripremu i čuvanje smeše od 100 ml u uslovima hlađenja. U ovom primeru, rastvorljivosti na sobnoj temperaturi u 100 % normalnom fiziološkom rastvoru i 80 % normalnom fiziološkom rastvoru (sa 20 % nevodene komponente) su oko 3,3 mg/ml i 8,5 mg/ml, respektivno (vidi Tabelu 1), što je takođe dobro iznad konačne koncentracije od 1,94 mg/ml. Prema tome, 100 ml mešavine nevodene formulacije opisane u primeru takođe mogu da se pripreme i čuvaju na sobnoj temperaturi. Pored toga, nevodena formulacija bendamustina opisana u ovom primeru u Tabeli 2 može se razblažiti u manje zapremine infuzije u rasponu od 250 ml ili manje (tečne kompozicije pronalaska sadrže oko 50 mL parenteralno prihvatljivog razblaživača)) i čuvati bilo na sobnoj temperaturi ili na temperaturi u frižideru, pri čemu bendamustin nastavlja da ostaje u rastvoru tokom dužeg vremenskog perioda u poređenju sa trenutno dostupnim formulacijama.

Tabela 3: Koncentracije bendamustina (BDM, kao HCl so) i odgovarajuć i zapreminski % nevodene (NA) komponente u konačnoj smeši, za zapremine u rasponu od 100 ml do 250 ml za formulaciju od 10 mg/ml

Primer 3 (referenca)

[0035] Ponavljaju se postupci iz Primera 2 osim što se zapremina koja odgovara dozi rastvora bendamustina od 10 mg/ml razblaži u 250 ml normalnog fiziološkog rastvora. Konačna koncentracija bendamustina u posudi zapremine 250 ml kreć e se od oko 0,05 mg/ml do oko 1,3 mg/ml.

Primer 4 (referenca)

[0036] Približno 100 ml infuzije bendamustina HCl iz Primera 2 se daje pacijentu u oko 15 minuta.

Primer 5

[0037] Kompozicije koje sadrže bendamustin se mogu pripremiti dodavanjem 5 mg/ml tioglicerola u 90 % polietilen glikola 400 i 10 % propilen glikola. Kao što je naznačeno u Tabeli 4 u nastavku, NaOH se može dodati u količini dovoljnoj da se dobije prividni pH već i od ili jednak 6,5 mereno koriš ć enjem pH metoda navedenog u monografiji USP za polietilen glikol (PEG). Bendamustin se zatim dodaje uzorku do koncentracije od 25 mg/ml kao što je prikazano u Tabeli 4 ispod.

Tabela 4

[0038] Kompozicije se zatim pomešaju sa normalnim fiziološkim rastvorom na osnovu ukupne doze bendamustina HCl, koja se zauzvrat pojavljuje na površini tela pacijenta (BSA) i režimu doziranja (100 mg/m<2>za CLL i 120 mg/m<2>za NLL; iako su modifikacije doze od 90, 60, 50 i 25 mg/m<2>moguć e, samo dva najviša režima doziranja se razmatraju u ilustrativne svrhe, jer oni rezultiraju najvišom koncentracijom bendamustina tokom infuzije). Tabela 5 u nastavku daje konačnu koncentraciju bendamustina (kao HCl soli) u konačnoj smeši, za zapremine u rasponu od 250 ml do 50 ml (u pronalasku, kompozicija sadrži oko 50 mL razblaživača).

[0039] Kao što se vidi u Tabeli 5, koncentracije bendamustina (kao HCl soli) i odgovarajuć i zapreminski procenat nevodene komponente su znatno ispod odgovarajuć e rastvorljivosti na sobnoj temperaturi kao što je detaljno prikazano u Tabeli 1, za sve zapremine smeše do 50 ml. Na primer, za pacijenta od 2,0 m<2>(prosečno) sa dozom od 120 mg/m<2>, konačna koncentracija bendamustina HCl u smeši od 50 ml je 4,03 mg/ml. Ovo je iznad rastvorljivosti bendamustina HCl u uslovima rashlađene i sobne temperature u odsustvu bilo koje nevodene komponente (1,175 mg/ml na 2-8°C i 3,304-3,461 mg/ml na sobnoj temperaturi, kao što je prikazano u Tabeli 1 za 100 % normalni fiziološki rastvor), kao što bi bio slučaj sa trenutno odobrenim Treanda proizvodom, čime se isključuje priprema i skladištenje zapremine smeše od 50 ml. Međutim, upotreba nevodene formulacije bendamustina koja je opisana u ovom primeru rezultira prisustvom 16,1 % nevodene komponente u konačnoj smeši, što poboljšava rastvorljivost na sobnoj temperaturi na oko 6,5 mg/ml (rastvorljivost od 6,554 mg /ml i 7,012 mg/ml sa 15 % nevodene komponente, kao što je prikazano u Tabeli 1). Prema tome, rastvorljivost sa nevodenom formulacijom je znatno iznad konačne koncentracije (bendamustin HCl) od 4,03 mg/mL, što omoguć ava pripremu i čuvanje smeše od 100 ml na sobnoj temperaturi. Stoga, nevodena formulacija bendamustina opisana u ovom primeru može da se razblaži u manje zapremine infuzije u rasponu od 250 ml ili manje (u pronalasku, kompozicija sadrži oko 50 ml razblaživača), pri čemu bendamustin nastavlja da stoji u rastvoru ako se održava na sobnoj temperaturi. Međutim, pri ohlađenim temperaturama, koncentracije bendamustina (kao HCl soli) i odgovarajuć i zapreminski procenat nevodene komponente premašuju odgovarajuć e rastvorljivosti kao što je detaljno dato u Tabeli 1, za sve zapremine smeše jednake ili manje od 150 ml. U napred navedenom scenariju, rastvorljivost u rashlađenim uslovima sa 15 % nevodene komponente je poboljšana na 2,9 mg/ml, ali je i dalje ispod konačne koncentracije od 4,03 mg/ml. Zbog toga, 50 ml smeše nevodene formulacije opisane u primeru ne mogu da se pripreme i čuvaju na temperaturama u frižideru. Međutim, za smešu od 150 ml, konačna koncentracija bendamustina HCl u ovom scenariju je 1,5 mg/ml sa oko 6,0 % nevodene komponente, što je ispod granice rastvorljivosti (od 2,022 mg/ml na 5 % nevodenog rastvora na 2-8°C). Zbog toga se nevodena formulacija bendamustina opisana u ovom primeru može razblažiti u manje zapremine infuzije u rasponu od 250 ml do 50 ml (tečne kompozicije pronalaska sadrže oko 50 ml parenteralno prihvatljivog razblaživača) i čuvaju se samo na sobnoj temperaturi (ali ne na temperaturi u frižideru), pri čemu bendamustin nastavlja da stoji u rastvoru. Za skladištenje na hlađenim temperaturama, minimalna zapremina smeše koja se može koristiti je 150 ml ili više.

Tabela 5: Koncentracije bendamustina (BDM, kao HCl so) i odgovarajuć i zapreminski % nevodene (NA) komponente u konačnoj smeši, za zapremine u rasponu od 100 ml do 250 ml za formulaciju od 25 mg/ml

1

Primer 6 (referenca)

[0040] Hemolitički potencijal nevodene formulacije bendamustina naznačene u Tabeli 4 (Primer 5), kada se pomeša sa 250 ml i 100 ml normalnog fiziološkog rastvora, je procenjen. Studija hemolize je sprovedena pri najvišim konačnim koncentracijama bendamustina HCl očekivanim pri ovim zapreminama smeše, odnosno za pacijenta od 3,0 m<2>koji je doziran sa 120 mg/m<2>. Pri ovom doziranju, konačna koncentracija bendamustina HCl za zapremine smeše od 250 ml i 100 ml je 1,36 mg/ml i 3,15 mg/ml, respektivno (Tabela 5). Ljudska puna krv (1 ml) je inkubirana na 37°C približno 30 minuta sa pomešanim rastvorima bendamustina HCl u količini od 1,4 mg/ml ili 3,2 mg/ml u zapreminskom odnosu krv prema rastvoru leka od 1:2 i 1:1, respektivno. Ovi zapreminski odnosi odgovaraju vremenima infuzije od 15 minuta i 10 minuta, respektivno, za zapremine smeše od 250 ml i 100 ml. Placebo formulacije bendamustina (bez aktivnog sastojka) su takođe procenjene na ovim koncentracijama i zapreminskim odnosima. Pozitivna kontrola (1 % rastvor saponina), negativna kontrola (normalni fiziološki rastvor) i Treanda<TM>razblažen u normalnom fiziološkom rastvoru do najveć e koncentracije navedene u informacijama o propisivanju (0,6 mg/ml) su uključeni u studiju. Nakon inkubacije i centrifugiranja uzoraka, plazma je sakupljena i hemoliza je procenjena spektrofotometrijskom analizom na hemoglobin u supernatantu. Rezultati su sumirani u Tabeli 6. Nije primeć ena hemoliza sa nevodenom formulacijom bendamustina kada se razblaži fiziološkim rastvorom u bilo koncentraciji ili zapreminskom odnosu (krv: rastvor leka), ili sa odgovarajuć im placebom pri uporedivim zapreminama uzorka; supernatanti iz svih uzoraka su bili svetlo žuti. U zaključku, nikakvi hemolitički efekti se ne primeć uju kod nevodenih formulacija bendamustina kada se razblaže na manje zapremine (100 do 250 ml) i daju u krać im vremenima (10-15 minuta) od trenutne prakse.

Tabela 6: Rezultati testa hemolitičkog potencijala

Primer 7 (referenca)

[0041] Lokalna tolerancija (intravenska (IV) i perivaskularna (PV)) nevodene kompozicije koja sadrži bendamustin prikazana u Tabeli 4 (Primer 5), kada se pomeša sa 100 ml normalnog fiziološkog rastvora i infundira tokom 10 minuta, bila je procenjena. Novozelandski beli zečevi (3 mužjaka [IV] i 2 mužjaka [PV]) primili su jednu dozu formulacije bendamustina (pomešanu sa 100 ml fiziološkog rastvora do konačne koncentracije od 3,2 mg/ml bendamustina HCl) i odgovarajuć i placebo u levo i desno uho, respektivno. Formulacija je primenjena ili kao intravenska infuzija (5 mg/kg za 10 minuta), ili kao perivaskularna injekcija (250 ml) da bi se odredila lokalna tolerancija. Treanda<TM>rekonstituisan i pomešan sa normalnim fiziološkim rastvorom do konačne koncentracije od 0,6 mg/ml (najviša koncentracija navedena na etiketi) je takođe procenjena ili kao 30-minutna IV infuzija (najkrać e vreme infuzije navedeno na etiketi), kao i kao perivaskularna injekcija (250 ml). Životinje su držane tokom perioda posmatranja od 96 sati (posle doze). Tokom perioda posmatranja, dermalni rezultati su zabeleženi za sva mesta primene. Na kraju perioda posmatranja, životinje su eutanazirane i urađen je makroskopski i mikroskopski pregled oba uha. Parametri koji su procenjeni tokom studije su bili: održivost, klinička zapažanja, telesna težina, makroskopska posmatranja i mikroskopska patologija.

[0042] Rezultati lokalne studije tolerancije su sumirani u Tabeli 7 (u životnim dermalnim posmatranjima) i Tabeli 8 (mikroskopska patologija za perivaskularnu primenu).

Uživa dermalna zapažanja:

[0043] Kao što se vidi u Tabeli 7, postojala je prolazna, dermalna iritacija u obliku blagog do umerenog eritema i umerenog edema primeć enog između 24 i 72 sata nakon doze, u svakoj od grupa koje su primale ili formulacije koje sadrže bendamustin ili placebo materijal intravenozno. Nakon 96 sati, iritacija je bila ograničena na nekoliko pojedinačnih mesta tretiranih testnim ili placebo proizvodima. Samo ograničen broj životinja je bio pogođen i nije postojao konzistentan obrazac iritacije unutar grupe doze (bilo za testni član ili placebo). Smatralo se da formulacije bendamustina ne izazivaju iritaciju kože kada se primenjuju intravenozno.

[0044] Perivaskularno davanje formulacija bendamustina (0,25 ml zapremine injekcije) je izazvalo iritaciju kože u svim grupama. Lokalni znaci dermalne iritacije nakon perivaskularne primene su uglavnom bili okarakterisani blagim (grupa 6 - Treanda<TM>) ili blagim do umerenim (grupa 7 - nevodena formulacija bendamustina iz Primera 5) eritemom i blagim edemom (grupe 7). Ozbiljnost uočene iritacije bila je u korelaciji sa dozom i/ili koncentracijom primenjenog test člana, pri čemu su placebo grupe generalno pokazivale manji nivo iritacije od odgovarajuć e formulacije test artikla.

Tabela 7: Rezime uživo dermalnih zapažanja

Mikroskopska patologija:

[0045] Intravenska primena test člana/placeba se generalno dobro podnosila; nisu primeć eni nikakvi efekti u vezi sa tesnim članom. Perivaskularna primena formulacija koje sadrže bendamustin (uključujuć i Treanda<TM>) bila je povezana sa minimalnom dozom i/ili koncentracijom koja se odnosi na izražen edem/degeneraciju kolagena i mešanu inflamaciju u perivaskularnim tkivima. Nevodena formulacija bendamustina (Grupa 7) bila je nominalno stroža po stepenu od Treanda<TM>(Grupa 6).

Tabela 8: Incidencija i prosečna težina mikroskopskih nalaza na perivaskularnim mestima

1

Zaključak:

[0046] Za nevodenu formulaciju bendamustina putem IV nisu primeć eni iritacijski efekti u vezi sa testnim članom, što ukazuje da pravilna primena ove formulacije nije rezultirala bilo kakvom štetnom lokalnom reakcijom. Perivaskularna primena nevodene formulacije bendamustina, koja se prvenstveno odnosi na efekte koji se mogu javiti ako dođe do ekstravazacije, rezultirala je iritacijom koja je generalno bila uporediva sa Treandom. Stoga se ovde opisana nevodena formulacija bendamustina dobro toleriše, uprkos višoj koncentraciji preparata manje zapremine infuzije.

Primer 8

[0047] Procenjena je hemijska stabilnost nevodene formulacije bendamustina (25 mg/ml) naznačene u Tabeli 4 (Primer 5), kada se pomeša sa 50 ml i 100 ml normalnog fiziološkog rastvora. Za svaku zapreminu smeše, rastvori su pripremljeni u očekivanoj najnižoj koncentraciji (što odgovara pacijentu od 1,0 m<2>doziranom od 25 mg/m<2>) i najvišoj koncentraciji (koja odgovara pacijentu od 3,0 m<2>doziranom od 120 mg/m<2>) bendamustina HCl u konačnoj smeši. Za zapreminu smeše od 50 ml, testirane minimalne i maksimalne koncentracije su oko 0,5 mg/ml i 6,0 mg/ml, respektivno. Za zapreminu smeše od 100 ml, testirane minimalne i maksimalne koncentracije su oko 0,25 mg/ml i 3,2 mg/ml, respektivno. Hemijska stabilnost Treanda<TM>je takođe određena pri najnižim (0,2 mg/ml) i najvišim (0,6 mg/ml) mešovitim koncentracijama navedenim na etiketi. Hemijska stabilnost je prać ena na sobnoj temperaturi u periodičnim intervalima do 24 sata korišć enjem validiranog HPLC testa. Rezultati su sumirani u Tabeli 9.

Tabela 9: Razblaživanje (admin.) stabilnost formulacija Bendamustina u normalnom fiziološkom rastvoru na sobnoj temperaturi

[0048] Kao što je prikazano u Tabeli 9, Treanda<TM>kada je pripremljen prema uputstvima na etiketi (konačna koncentracija između 0,2-0,6 mg/ml) pokazuje ukupnu degradaciju od oko 5-6 % za 3 sata na sobnoj temperaturi (što odgovara stabilnosti na sobnoj temperaturi navoda u etiketi); monohidroksi bendamustin je glavni degradant. Nasuprot tome, nevodene formulacije bendamustina pomešane u 50 ml ili 100 ml fiziološkog rastvora pokazuju ukupnu degradaciju manju od 5-6 % tokom 6 sati pri najnižim testiranim koncentracijama, što ukazuje da su ove smeše značajno manje sklone razgradnji. Ovaj stabilizujuć i efekat je posebno izražen pri višim koncentracijama (koje su tipičnije), pri čemu je hemijska stabilnost evidentna tokom 24 sata pri ovim koncentracijama. Nevodene formulacije bendamustina stoga nude bolju hemijsku stabilnost od Treanda<TM>kada se mešaju u manjim količinama.

1

Claims

Patentni zahtevi

1. Tečna kompozicija koji sadrži:

a) od 0,5 do 5,6 mg/ml bendamustin hidrohlorida;

b) solubilizator koji sadrži polietilen glikol i propilen glikol, pri čemu je težinski odnos polietilen glikola prema propilen glikolu od 90:10 do 85:15;

c) antioksidans; i

d) oko 50 mL parenteralno prihvatljivog razblaživača;

za upotrebu u postupku lečenja ili prevencije raka ili maligne bolesti kod subjekta, koji obuhvata parenteralno davanje navedene tečne kompozicije tokom suštinski neprekidnog perioda kraćeg od ili jednakog oko 10 minuta subjektu kome je to potrebno, kao deo intravenske infuzije, pri čemu:

(ii) kancer ili maligna bolest je indolentni B-ć elijski neHodžkinov limfom i količina bendamustina koja se daje subjektu je oko 120 mg/m<2>površine tela.

2. Tečna kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je subjekt čovek.

3. Tečna kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je količina solubilizatora od 2,0 do 22,4 % zapremine.

4. Tečna kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je polietilen glikol PEG 400.

5. Tečna kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je težinski odnos polietilen glikola prema propilen glikolu 90:10, ili težinski odnos polietilen glikola prema propilen glikolu je 85:15.

6. Tečna kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je antioksidant monotioglicerol.

7. Tečna kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je parenteralno prihvatljiv razblaživač izabran iz grupe koju čine voda za injekcije, 0,9 % fiziološki rastvor (normalni fiziološki rastvor), 0,45 % fiziološki rastvor (polunormalan fiziološki rastvor) i 2,5 dekstroza/0,45 % fiziološki rastvor.

8. Tečna kompozicija koja sadrži 25 mg/ml bendamustin hidrohlorida u solubilizatoru koji sadrži polietilen glikol i propilen glikol, pri čemu je težinski odnos polietilen glikola prema propilen glikolu od 90:10 do 85:15; za upotrebu u postupku lečenja ili prevencije raka ili maligne bolesti kod subjekta prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 7; pri čemu se postupak sastoji od razblaživanja tečne kompozicije koja sadrži 25 mg/ml bendamustin hidrohlorida u 50 mL parenteralno prihvatljivog razblaživača da bi se formirala tečna kompozicija prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 7 koja sadrži oko 0,5 mg/ml do oko 5,6 mg/ml bendamustin hidrohlorida i parenteralno davanje navedene tečne kompozicije prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 7.

9. Koncentrovana tečna formulacija spremna za upotrebu koja sadrži 25 mg/ml bendamustina HCl i pomešana sa dovoljnim rastvorom koji sadrži polietilen glikol i propilen glikol, pri čemu je težinski odnos polietilen glikola prema propilen glikolu od 90:10 do 85:15, za upotrebu u postupku lečenja ili prevencije raka ili maligne bolesti kod subjekta prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 7; pri čemu postupak obuhvata prenošenje tečne formulacije u odgovarajuć u posudu za razblaživač fiksne zapremine; i pri čemu postupak obuhvata parenteralno davanje tečne kompozicije prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 7.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5