RS65194B1 - Medicinski flaster sa sporim otpuštanjem - Google Patents

Description

Opis

PREDMET PRONALASKA

[0001] Predmetni pronalazak opisuje medicinski flaster sa sporim oslobađanjem na bazi diklofenaka, posebno medicinski flaster na bazi natrijumove soli diklofenaka, čija formulacija omogućava oslobađanje aktivnog sastojka u kontinuitetu i u lokalno terapijski aktivnim koncentracijama tokom 24 sata, kao i polimerni adhezivni matriks (PSA) za primenu u medicinskom flasteru na bazi natrijumove soli diklofenaka.

[0002] Flaster je mekan, savitljiv, savršeno prianja na kožu, ne skida se čak ni kada se nanese na zglobnu regiju, može se ukloniti bez izazivanja bola ili iritacije. Ove karakteristike, zajedno sa činjenicom da se flaster mora zameniti samo jednom u 24 sata, čine ga posebno prijatnim za pacijenta.

STANJE TEHNIKE

[0003] Mogućnost administriranja lekova preko kože poznata je već neko vreme i posebno je interesantna jer se radi o neinvazivnom načinu administriranja, metabolički nezahtevnim za organizam i prijatnijim za pacijenta od drugih puteva administriranja. Pacijenti u stvari mogu postići olakšanje od lokalizovanog bola bez obavezne primene oralnih ili injektiranih lekova. Vremenom su razvijeni brojni adhezivni sistemi za oslobađanje koji, kada se nanesu na kožu, oslobađaju aktivni sastojak. Ovi sistemi se generalno sastoje od polimernog adhezivnog matriksa, zvanog "adheziv osetljiv na pritisak" (PSA), koji sadrži, u disperziji ili rastvoru, aktivni sastojak od interesa. Matriks se zauzvrat nanosi na podlogu i prekriva zaštitnim slojem koji se uklanja pre primene. Polimerni matriks može biti različitih vrsta, ali se uglavnom koriste akrilni i metakrilni polimeri i njihovi kopolimeri.

[0004] Unutar generičke kategorije adhezivnih sistema za oslobađanje, opisanih iznad, mogu se razlikovati transdermalni flasteri i medicinski flasteri, definisani u međunarodnim farmakopejama kao različiti farmaceutski oblici.

[0005] Transdermalni flasteri (Transdermalni flasteri, Evropska farmakopeja 5.0, 616) su definisani kao fleksibilni farmaceutski preparati za topikalnu primenu, različitih oblika i veličina, koji sadrže jedan ili više aktivnih sastojaka, koji se primenjuju na zdravu kožu: aktivni sastojak se postepeno oslobađa i, nakon prolaska kroz kožu, dospeva u krvotok u terapijski aktivnoj količini. Transdermalni flasteri stoga predstavljaju put primene namenjen za postizanje sistemskog efekta i, u stvari, kao primer, transdermalni flasteri na bazi nikotina za prestanak pušenja, flasteri na bazi polnih hormona, obično estrogena, za klimakterijski sindrom ili lekovi na bazi opijata za lečenje bola kod pacijenata u terminalnoj fazi bolesti, poznati su u stanju tehnike.

[0006] Kao što je već pomenuto, reč je o flasterima koji unose lek u krvotok u terapijski aktivnoj količini, tako da on dođe do određenog mesta delovanja. Njihova upotreba je u suštini alternativa klasičnijim putevima sistemske primene, kao što su oralni i injekcioni.

[0007] Medicinski flasteri, pak, su druga stvar i po definiciji (Medicinski flasteri, Evropska farmakopeja 5.0, 626), su fleksibilni preparati za topikalnu primenu, koji sadrže jedan ili više aktivnih sastojaka, koji se nanose na kožu, formulisani tako da održavaju aktivni sastojak u bliskom kontaktu sa kožom, tako da se polako oslobađa dok ostaje koncentrisan u oblasti primene.

[0008] U ovom slučaju, dakle, aktivni sastojak ne ulazi u krvotok osim u potpuno minimalnim i tragovima koji nisu terapijskog značaja, i deluje isključivo u oblasti u kojoj je oslobođen. Medicinski flasteri stoga dobro definišu topikalni put primene sa lokalnim dejstvom i stoga su izuzetno korisni u lečenju, čak i hroničnog, lokalizovanog bola u zglobovima ili mišićima; deluju u stvari tamo gde je potrebno, ne prelazeći u krvotok, i izbegavaju sistemsko administriranje lekova umerenog stepena toksičnosti, kao što su nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAID), elektivno korišćeni kod gore navedenih bolesti.

[0009] Brojni medicinski flasteri za topikalnu primenu na bazi NSAIL su opisani u stanju tehnike, posebno diklofenaka koji je, kao što je poznato, kiseli molekul i slabo rastvorljiv u vodi. Formulacija diklofenaka, kada se primenjuje preko kože, je složena: mora se obezbediti da prodre kroz kožu u dovoljnim količinama za održavanje nivoa terapijske koncentracije na mestu primene.

[0010] Aktivni sastojak stoga mora da prođe kroz rožnati sloj, koji je hidrofobna barijera, i da difunduje u tkivo ispod, koje karakterišu strukture i odeljci i hidrofobne i hidrofilne prirode. Diklofenak u svom kiselom, nedisociranom obliku, ima izuzetno visok koeficijent raspodele: koeficijent raspodele je odnos koncentracija jedinjenja u smeši dva rastvarača koji se ne mešaju (hidrofobni/hidrofilni) u ravnoteži. Stoga izražava stepen hidrofobnosti jedinjenja: što je veći ovaj koeficijent, to je veća hidrofobnost jedinjenja. To znači da diklofenak u kiselom obliku, zahvaljujući svom koeficijentu raspodele, može lako da prođe kroz rožnati sloj kože, s obzirom da mu je veoma sličan, ali zbog male rastvorljivosti u vodi ne difunduje istom lakoćom u tkivo ispod. S druge strane, on je sposoban da difunduje u tkivo ispod kada je u obliku svoje soli, manje hidrofobnom obliku, imajući na umu da je stepen hidrofobnosti prirodno u vezi sa vrstom soli koja se razmatra. Ovo objašnjava zašto su generalno proizvodi za topikalnu primenu na bazi diklofenaka formulisani sa različitim oblicima soli diklofenaka, bez obzira na korišćeni PSA matriks. Salifikacija u stvari umanjuje hidrofobnu prirodu molekula, dajući mu dvofazni karakter koji imitira dvofaznu prirodu kože u celosti, čime se obezbeđuje pogodna penetracija i pre svega omogućava adekvatna formulacija.

[0011] U svrhe predmetnog pronalaska, treba zapamtiti sledeće:

US2015/202171 A1 rešava problem obezbeđivanja poboljšanog flastera natrijum diklofenaka sa povećanom propustljivošću kože. On stavlja na uvid javnosti flaster koji sadrži adhezivni sloj, koji sadrži 3 mas% ili više natrijum diklofenaka, 3-10 mas% dimetil sulfoksida i 0.15-9 mas%, poželjno 0.25-5 mas%, limunske kiseline. Kombinovanom primenom dimetil sulfoksida i limunske kiseline, kristalizacija leka je suzbijena, iritacija kože je manja i propustljivost kože je poboljšana. Adhezivni sloj može takođe da sadrži plastifikator, poželjno tečni parafin i tečni polibuten, u količini od 7 do 70 mas%. Poželjnije od 10 do 60 mas%, i antioksidans, kao što je butilhidroksianizol. Kopolimeri metil (met)akrilata su navedeni u listi adheziva od izbora za adhezivni sloj.

WO2006097149 koji opisuje transdermalni flaster čiji PSA matriks baziran na Eudragit<®>NE40 (poli(etil-akrilat, metil-metakrilat) 2:1) oslobađa razne aktivne sastojke u krvotok i, naročito kada sadrži neke aktivne sastojke, posebno oksibutin, eliminiše problem skupljanja samog matriksa tokom faza pripreme flastera;

WO2016059583 koji opisuje medicinski flaster čiji je PSA matriks sačinjen od DuroTak<®>387-2516/87-2516 (akril-vinil acetat kopolimer, CAS 326602-88-4) i Eudragit<®>E100 (poli(butil-metakrilat, (2-dimetilaminoetil)metakrilat, metil-metakrilat) 1:2:1), u specifičnim odnosima (50-60%: 6-16%); dokazano je da ova smeša obezbeđuje visoku adhezivnost flasteru, odličnu stabilnost i adekvatno slobađanje aktivnog sastojka dispergovanog u tome, naročito diklofenaka, u obliku natrijum soli, hidroksietilpirolidin soli (koja se takođe naziva epolamin) ili dietilamonijum soli (DEA) . Koncentracija diklofenaka prisutnog u flasteru, bez obzira na vrstu salifikacije, kreće se od 8 do 20% i u proseku je nešto veća od 15%. Ovako formulisan matriks je međutim snažno hidrofoban i stoga značajno usporava potpuno oslobađanje aktivnog sastojka;

WO2012089256 koji opisuje medicinski flaster koji se sastoji od PSA matriksa Eudragit<®>NE40 (poli(etil-akrilat, metil-metakrilat) 2:1) na 30-55% i estra limunske kiseline pri 42-55% kao plastifikatora, u kome je dispergovana diklofenak dietilamonijum so (DEA) koja se kontinuirano oslobađa tokom 24 sata. Izbor soli diklofenaka nije slučajan jer su sami pronalazači prikazali da se, sa istim sastavom u smislu matriksa, aktivnog sastojka i ekscipijenasa, so diklofenaka DEA oslobađa na konstantan, kontinuiran, produžen i terapijski efektivan način tokom 24 sata; diklofenak natrijum so se, naprotiv, oslobađa na minimalan način, apsolutno nepodesan za ispoljavanje željenog farmakološkog efekta, bilo tokom 24 sata ili tokom kraćih vremenskih intervala. U osnovi, sledi da je natrijumova so diklofenaka apsolutno neprikladna za uključivanje u medicinski flaster čiji je PSA matriks zasnovan na Eudragit<®>NE40 u formulaciji sa estrom limunske kiseline.

[0012] Cilj predmetnog pronalaska je da se prevaziđu nedostaci i problemi koji su prethodno navedeni, a koji karakterišu stanje tehnike.

[0013] Podnosilac prijave je u stvari iznenađujuće otkrio da je, polazeći od PSA matriksa etilakrilat-metilmetakrilata pomešanog sa odgovarajućim ekscipijensima, moguće pripremiti medicinski flaster sposoban da oslobađa diklofenak natrijum so na konstantan, kontinuiran, produžen način, u lokalno terapijski aktivnim dozama tokom 24 sata. Oslobađanje natrijumove soli diklofenaka ima profil sličan onom kod vodećeg proizvoda na tržištu, kao što će biti prikazano u nastavku.

[0014] Ovaj rezultat, koji se postiže dodavanjem u matriks komponente koja se inače koristi kao antioksidans, ali se nikada nije koristila u ovde opisane svrhe, predstavlja jasno prevazilaženje stanja tehnike: zapravo se čini dostupnim lako formulisani dugotrajni medicinski flaster, praktično bez toksičnosti i neželjenih efekata i prijatan za pacijenta, koji ga može zameniti samo jednom u 24 sata.

OPIS PRONALASKA

[0015] Predmetni pronalazak se odnosi na medicinski flaster koji sadrži

● osnovni sloj (podlogu),

● „na pritisak osetljiv adhezivni“ (Pressure Sensitive Adhesive - PSA) matriks, ● zaštitni prekrivni sloj (oblogu),

pri čemu PSA matriks sadrži

● neutralni kopolimer na bazi etil akrilata i metil metakrilata u odnosu 2:1, u koncentraciji u rasponu od 40 do 49% suve mase u odnosu suvu masu matriksa;

● sredstvo za plastifikaciju odabrano od estara limunske kiseline, u koncentraciji u rasponu od 40 do 49 mas% u odnosu na suvu masu matriksa;

● butilhidroksianizol (BHA) u koncentraciji u rasponu od 0.10 do 0.20 mas% u odnosu na suvu masu matriksa;

pri čemu je u navedenom PSA matriksu dispergovan

● aktivni sastojak, koji je diklofenak natrijum, u koncentraciji u rasponu od 1 do 20 mas% u odnosu na suvu masu matriksa.

[0016] Precizirano je da je neutralni kopolimer na bazi etil akrilata i metil metakrilata u odnosu 2:1 dostupan na tržištu u vodenoj disperziji sa 30 mas% ili 40 mas% suvog proizvoda (redom Eudragit<®>NE30D i Eudragit<®>NE40D, Tehničke informacije Evonik Industries AG).

[0017] U skladu sa predmetnim pronalaskom, podnosilac prijave zahteva zaštitu za medicinski flaster koji sadrži PSA matriks, i sam PSA matriks, koji sadrži

● neutralni kopolimer na bazi etil akrilata i metil metakrilata u odnosu 2:1, u koncentraciji u rasponu od 40 do 49% suve mase u odnosu na suvu masu matriksa

pri čemu se opseg od 40 do 49% suve mase navedenog kopolimera odnosi na masu suvog proizvoda sadržanog u vodenoj disperziji kao što je gore stavljeno na uvid javnosti.

[0018] Poželjan je neutralni kopolimer na bazi etil akrilata i metil metakrilata u odnosu 2:1, u vodenoj disperziji od 40 mas% (Eudragit<®>NE40D).

[0019] U medicinskom flasteru prema predmetnom pronalasku, „na pritisak osetljiv adhezivni“ (PSA) matriks se nanosi rasprostiranjem na osnovni sloj (podlogu), pri čemu se navedeni matriks zatim prekriva zaštitnim prekrivnim slojem (oblogom), koji se uklanja pre primene.

[0020] Glavna prednost medicinskog flastera koji sadrži diklofenak natrijumovu so prema predmetnom pronalasku sastoji se u tome što, nakon lokalne primene, oslobađa aktivni sastojak tokom naredna 24 sata u terapijski aktivnim koncentracijama na mestu primene. Flaster je mekan, fleksibilan, savršeno prianja uz kožu, uklanja se bez izazivanja bola ili iritacije, održava stabilnost aktivnog sastojka tokom vremena i, obezbeđujući njegovo farmakološko dejstvo tokom 24 sata, značajno poboljšava komplijansu pacijenta, koji će trebati da zameniti gips samo jednom, a ne dva ili više puta dnevno.

[0021] Ovaj pronalazak se dalje odnosi na pomenuti medicinski flaster za primenu u lečenju jednom dnevno bolnih i inflamatornih stanja koja utiču na mišićno-skeletni sistem, kao što je na primer osteoartritis, kao i traume kao što su uganuća, kidanje mišića, modrice sa neoštećenom kožom, tačnije kada je poželjan lokalizovan efekat i poželjno je ili neophodno izbeći administriranje lekova protiv bolova/antiinflamatornih lekova oralno ili injekcijom.

[0022] Predmetni pronalazak se takođe odnosi na „na pritisak osetljiv adhezivni“ (PSA) matriks koji sadrži ili se sastoji od:

● neutralnog kopolimera na bazi etil akrilata i metil metakrilata u odnosu 2:1, u koncentraciji u rasponu od 40 do 49% suve mase u odnosu na suvu masu matriksa;

● sredstva za plastifikaciju odabranog od estara limunske kiseline, u koncentraciji u rasponu od 40 do 49 mas% u odnosu na suvu masu matriksa, kao što je gore definisano;

● butilhidroksianizola (BHA) u koncentraciji u rasponu od 0.10 do 0.20 mas% u odnosu na suvu masu matriksa;

pri čemu je u pomenutom PSA matriksu dispergovan

● aktivni sastojak, koji je diklofenak natrijum, u koncentraciji u rasponu od 1 do 20 mas% u odnosu na suvu masu matriksa.

[0023] Medicinski flaster prema predmetnom pronalasku sadrži ili se u celini sastoji od:

● sloja koji deluje kao osnova (podloga), na koji se ravnomerno prostire

● „na pritisak osetljiv adhezivni“ matriks u kojem je dispergovan

● aktivni sastojak, pri čemu je ovaj matriks prekriven

● zaštitnim slojem koji deluje kao obloga, koji se uklanja pre primene.

[0024] Podloga je izrađena od mekanog i fleksibilnog materijala, i može se oblikovati u bilo koji oblik i veličinu: uopšteno se koristi polimerna osnova, naročito se koristi poliestar. U flasteru koji je ovde opisan, podloga je neperforirana 100% poliestarska netkana tkanina, koja poboljšava prianjanje na kožu i sprečava isticanje adhezivnog matriksa, i sa njim dispergovanog leka.

[0025] Obloga je zaštitni list monosilikonskog papira koji se lako uklanja.

[0026] Aktivni princip koji se koristi u medicinskom flasteru prema predmetnom pronalasku je natrijumova so diklofenaka (DicloNa); kao što je već pomenuto, izbor salifikacije diklofenaka je neophodan, s obzirom na hemijsko-fizička svojstva ovog aktivnog sastojka. Što se tiče izbora soli, poznato je u stanju tehnike da je priroda kontra-jona sa kojim se diklofenak pretvara u so izuzetno važna: posebno je važno da so održi dovoljnu hidrofobnost da bi bila sposobna da prođe kroz rožnati sloj kože, ali da je dovoljno hidrofilna da može da difunduje u slojeve ispod, dostižući lokalno terapijski aktivne koncentracije, kako je potrebno za medicinski flaster. Soli diklofenaka koje su pokazale najbolje performanse u ovom smislu su organske soli sa alifatičnim aminima, i linearne i ciklične. Soli diklofenaka sa neorganskim bazama, posebno sa kalijumom ili natrijumom, naprotiv, manje su pogodne za ovu vrstu primene jer imaju veoma niske koeficijente raspodele, do 3,000 puta niže od onih kod kiselog diklofenaka; njihova veoma visoka hidrofilnost stoga snažno ograničava njihov prolazak kroz rožnati sloj kože (Fini i sarad., 2012, Pharmaceutics, 4, 413-429).

[0027] Kao potvrda toga, na tržištu postoje proizvodi na bazi diklofenaka za topikalnu primenu u obliku emulgela, u kojima je aktivni sastojak salifikovan dietilaminom, koji je linearni amin (npr. Voltaren Emulgel<®>), ili u obliku medicinskog flastera, interesantnijeg za potrebe predmetnog pronalaska, u kome se salifikacija odvija sa hidroksietilpirolidinom, koji je ciklični amin (na primer medicinski flaster Flector<®>).

[0028] Mogućnost upotrebe natrijumove soli diklofenaka predstavlja značajno poboljšanje u odnosu na stanje tehnike u pogledu industrijske obrade i potencijalnih propratnih efekata finalnog proizvoda. Sa industrijskog aspekta, sinteza natrijumove soli se vrši vrlo jednostavno i ekonomično, bez upotrebe toksičnih reagenasa, bez potrebe za kontrolisanim odlaganjem prerađivačkog otpada. Što se tiče potencijalnih propratnih efekata konačnog proizvoda, poznato je da alifatični amini, posebno ciklični amini, mogu biti toksični ili barem vrlo često izazivaju iritativne pojave, zbog oslobađanja amina kao takvog ili njegovih metabolita. (Myers i sarad, 1997, J Tox Subst Mech, 16, 2; Greim i sarad., 1998, Chemosphere, 36, 271-295).

[0029] Upotreba natrijumove soli diklofenaka stoga eliminiše ove probleme i čini flaster cilj pronalaska primenljivim i na osetljivu i lako iritabilnu kožu, kao što je ona, na primer, kod starijih pacijenata ili potencijalno alergičnih ili atopijskih subjekata.

[0030] PSA matriks je sačinjen od vodene disperzije kopolimera koji potiču od estara akrilne i metakrilne kiseline, poželjno je sačinjena od Eudragit<®>NE40D (Evonik Industries), tj. poli(etilakrilat, metilmetakrilat) kopolimera u odnosu 2:1 u vodenoj disperziji sa 40 mas%. Ovom kopolimeru se dodaje sredstvo za plastifikaciju odabrano od estara limunske kiseline, poželjno sredstvo za plastifikaciju koje je tributil citrat; tako se dobija matriks sličan onom opisanom na primer u WO2012089256, već testiran, neuspešno, za oslobađanje diklofenaka u obliku natrijumove soli.

[0031] Podnosilac prijave je, međutim, iznenađujuće otkrio da dodavanje minimalnih količina butilhidroksianizola (BHA) u matriks opisan u prethodnom tekstu značajno modifikuju njegova svojstva, omogućavajući da se DicloNa dispergovan u njemu oslobađa na konstantan, kontinuiran, produžen način, u lokalno terapijski aktivnim dozama tokom trajanja od 24 sata.

[0032] Profil oslobađanja je potpuno uporediv sa profilom komercijalnog proizvoda koji se široko koristi kao jednodnevni flaster (Flector<®>), koji sadrži diklofenak so hidroksietilpirolidina, dakle so sa cikličnim aminom, i potpuno drugačiji PSA matriks (na bazi želatina, polivinilpirolidona, karboksimetilceluloze i drugih polimera).

[0033] BHA je sastojak sa dejstvom antioksidansa i konzervansa, koji se široko koristi u prehrambenoj, kozmetičkoj i industriji stočne hrane za izbegavanje užeglosti masti sadržanih u tome. Takođe se koristi u farmaceutskim proizvodima, kao ekscipijens u čvrstim formulacijama aktivnih sastojaka lipidne prirode, posebno za izbegavanje oksidacije i stoga gubitka, ili barem smanjenja farmakološke aktivnosti: formulisani su sa BHA, na primer, izotretinoin, neki statini i ketokonazol (Braz J Pharm Sci, 2012, 48, 405-4015). BHA se takođe koristi u tečnim farmaceutskim formulacijama, na primer, injekcijama, u prisustvu nestabilnih aktivnih sastojaka.

[0034] U okviru ovog pronalaska, BHA se prvi put koristi u čvrstoj kompoziciji za topikalnu upotrebu bez lipidnih komponenti i koja stoga ne zahteva antioksidans, čime se obezbeđuje da se, kao što će biti prikazano u nastavku, diklofenak natrijum dispergovan u PSA matriksu medicinskog flastera predmeta pronalaska oslobađa na konstantan i kontinuiran način tokom 24 sata, eventualno dostižući cirkulatorni tok samo u tragovima, čime se poštuje definicija medicinskog flastera.

[0035] Ovaj rezultat je potpuno suprotan i neočekivan u odnosu na učenje stanja tehnike.

[0036] Procena oslobađanja diklofenaka se vrši Testom rastvaranja opisanim u Službenim farmakopejama, tačnije u ovoj prijavi Testom rastvaranja opisanim u Evropskoj farmakopeji (Ph. Eur. 5.0, 2.9.4). U odnosu na različite farmaceutske oblike koji se ispituju, uređaji za sprovođenje Testa rastvaranja razlikuju se jedni od drugih po vrsti nosača u koji se stavlja materijal koji se analizira. Opšti postupci za izvođenje testa su isti: ukratko, uzorak koji se analizira stavlja se u odgovarajući nosač, zatim ubacuje u veći kontejner u koji se stavlja medijum (medijum za rastvaranje) zagrejan na određenu temperaturu, koji dolazi u kontakt sa uzorkom. Lek se progresivno prenosi iz uzorka u medijum za rastvaranje; u redovnim intervalima frakcije medijuma za rastvaranje se sakupljaju i analiziraju da bi se izračunala količina leka prisutna u njemu. Analiza se generalno sprovodi spektroskopom ili tečnom hromatografijom pod visokim pritiskom (HPLC), češće HPLC-om. U testu rastvaranja neophodno je raditi u uslovima potapanja (eng. sink conditions), tj. sa velikim zapreminama medijuma za rastvaranje: samo na taj način je, u stvari, moguće izbeći da stepen rastvaranja aktivnog sastojka bude manji od stvarnog rastvaranja, zbog progresivnog povećanja koncentracije u prijemnom medijumu koji se, ako je u malim zapreminama, brzo približava zasićenju.

[0037] PSA matriks medicinskog flastera prema predmetnom pronalasku sadrži ili se sastoji od:

● neutralnog kopolimera na bazi etil akrilata i metil metakrilata u odnosu 2:1, u koncentraciji u opsegu od 40 do 49% suve mase u odnosu na suvu masu matriksa, kako je iznad definisano;

● sredstva za plastifikaciju odabranog od estara limunske kiseline, u koncentraciji u rasponu od 40 do 49 mas% u odnosu na suvu masu matriksa;

● butilhidroksianizola (BHA) u koncentraciji u rasponu od 0.10 do 0.20 mas% u odnosu na suvu masu matriksa;

pri čemu je u navedenom PSA matriksu dispergovan

● aktivni sastojak, koji je diklofenak natrijum, u koncentraciji u rasponu od 1 do 20 mas% u odnosu na suvu masu matriksa.

[0038] Poželjno, estri limunske kiseline se biraju od trietil citrata, acetil trietil citrata, acetil tributil citrata, tributil citrata, poželjnije estar je tributil citrat.

[0039] Kompozicija PSA matriksa medicinskog flastera prema predmetnom pronalasku poželjno sadrži ili se sastoji od sledećeg:

● neutralni kopolimer na bazi etil akrilata i metil metakrilata u odnosu 2:1 u vodenoj disperziji sa 40 mas%, u koncentraciji u rasponu od 45 do 48% suve mase u odnosu na suvu masu matriksa, kao što je gore definisano;

● sredstvo za plastifikaciju je tributil citrat, u koncentraciji u rasponu od 45 do 48 mas% u odnosu na suvu masu matriksa;

● BHA u koncentraciji u rasponu od 0.13 do 0.18 mas% u odnosu na suvu masu matriksa; pri čemu je diklofenak natrijum dispergovan u pomenutom PSA matriksu u koncentraciji u rasponu od 5 do 10 mas% u odnosu na suvu masu matriksa.

[0040] Koncentracije su uvek izražene po masi u odnosu na suvu masu matriksa; kako farmakološki efekat ispoljava sam diklofenak natrijum dispergovan u PSA matriksu, kako koncentracija potonjeg varira u odnosu na količinu aktivnog sastojka koji se ubacuje u flaster, količine kopolimera i plastifikatora će takođe varirati, da se upotpuni 100% konačnog sastava.

[0041] Kompopzicija PSA matriksa medicinskog flastera prema ovom pronalasku još poželjnije sadrži ili se sastoji od:

● neutralnog kopolimera na bazi etil akrilata i metil metakrilata u odnosu 2:1 u vodenoj disperziji sa 40 mas%, u koncentraciji jednakoj 46.3% suve mase u odnosu na suvu masu matriksa, kao što je gore definisano;

● tributil citrata, u koncentraciji jednakoj 46.3 mas% u odnosu na suvu masu matriksa;

● BHA u koncentraciji jednakoj 0.15 mas% u odnosu na suvu masu matriksa;

pri čemu je diklofenak natrijum dispergovan u pomenutom PSA matriksu u koncentraciji jednakoj 7.25 mas% u odnosu na suvu masu matriksa.

[0042] Proces za pripremu medicinskog flastera predmeta prema pronalasku, koji sadrži diklofenak natrijum (DicloNa) dispergovan u PSA matriksu, koji je gore opisan, sastoji se od različitih faza koje se mogu sažeti na sledeći način:

● mešanje odabranog sredstva za plastifikaciju i BHA do rastvaranja;

● dodavanje DicloNa i mešanje do rastvaranja;

● dodavanje odabranog neutralnog kopolimera na bazi etil akrilata i metil metakrilata u odnosu 2:1 u vodenoj disperziji i mešanje do potpune disperzije;

● izlivanje PSA/DicloNa matrične mase na privremenu oblogu;

● sušenje mase i njeno spajanje sa podlogom;

● zamena privremene obloge konačnom oblogom;

● sečenje flastera na željenu veličinu;

● umetanje svakog flastera u njegovo primarno pakovanje.

[0043] Dati su neki primeri radi bolje ilustracije svrha i prednosti predmetnog pronalaska, koji, međutim, ni na koji način ne ograničavaju obim patentnih zahteva.

Primer 1

Priprema medicinskog flastera koji sadrži DicloNa 140 mg

[0044] Sastojci za pripremu svakog medicinskog flastera koji ima dimenzije 140x100mm koji sadrži 140 mg diklofenak natrijuma su:

Postupak

[0045] TBC i BHA su pomešani uz mešanje i pod vakuumom tokom oko 15 minuta, dok se potpuno ne rastvore. Diklofenak natrijum je zatim dodat u smešu, mešajući pod vakuumom do potpunog rastvaranja, na temperaturi koja ne prelazi 25°C. Eudragit<®>NE40D je zatim dodat, brzo mešajući oko 1 minut, zatim se prešlo na srednje mešanje u trajanju od 10 minuta i na kraju se brzina mešanja smanjila na minimum i održavana je tokom 2 sata, na temperaturi ne višoj od 25°C, nastavljajući sa radom pod vakuumom.

[0046] Masa je konačno ostavljena da miruje tokom 8 sati, neprekidno pod vakuumom.

[0047] Tako dobijena masa je naneta na privremenu oblogu napravljenu od silikonizovanog poliestera i stavljena u sušaru sa prinudnom ventilacijom na 5 minuta da se osuši, u temperaturnom gradijentu u rasponu od 65 do 115°C. Tako dobijeni proizvod je zatim spojen kompresijom sa podlogom od 100% netkanog poliestra i privremena obloga je naknadno zamenjena konačnom oblogom, koja se sastoji od monosilikonskog papira, flasteri su zatim isečeni na željenu veličinu (140x100mm) uz finalno primarno pakovanje tako dobijenih flastera.

Primer 2

Oslobađanje diklofenaka (Test rastvaranja)

[0048] Oslobađanje diklofenaka iz medicinskih flastera prema predmetnom pronalasku je procenjeno pomoću Testa rastvaranja, koristeći kao poređenje komercijalni proizvod koji oslobađa aktivni sastojak tokom 24 sata. Referentni proizvod je Flector<®>(serija 1506031), koji sadrži 180 mg hidroksietilpirolidinske soli diklofenaka što odgovara 140 mg diklofenak natrijuma.

[0049] Aktivni sastojak koji ispoljava farmakološku aktivnost i čije oslobađanje mora biti procenjeno je diklofenak, a ne njegova so, koja god da je.

[0050] Test rastvaranja se izvodi kako je opisano u Evropskoj farmakopeji (Ph. Eur.5.0, 2.9.4), metodom rotacionog cilindra, koristeći kao Medijum za rastvaranje fosfatni pufer u fiziološkom rastvoru sa pH = 7.4 (PBS - Ph. Eur.4.1.3), pod sledećim radnim uslovima:

[0051] Analiza uzorkovanog medijuma je obavljena pomoću HPLC opreme (Agilent 1100), prema onome što je poznato stručnjacima u ovoj oblasti.

[0052] Uzorak A je flaster pripremljen prema Primeru 1, dok je uzorak B Flector<®>.

[0053] Deo od 20 cm<2>(2x10 cm) je isečen iz svakog uzorka i bez skidanja zaštitne obloge, je nanet na spoljnu površinu cilindra dvostranom trakom, tako da se površina koja sadrži PSA matriks i diklofenak dispergovan u njoj izloži medijumu za rastvaranje, i to tako da veća osa dela flastera savršeno odgovara obimu cilindra. Kada temperatura medijuma za rastvaranje dostigne očekivanu vrednost, zaštitna obloga se uklanja, uzorak se oblaže kuprofan membranom, koja je veća od veličine uzorka za najmanje 1 cm, i fiksira lepljivom trakom; cilindar se konačno potapa u medijum i odmah postavlja u rotaciju propisanom brzinom. U utvrđenim intervalima uzet je uzorak od 2 ml iz međuprostora između površine medijuma za rastvaranje i gornje ivice cilindra. Povučena zapremina je odmah zamenjena istom količinom svežeg medijuma za rastvaranje.

[0054] Vrednosti rastvaranja i odgovarajući profil su prikazani redom u sledećoj tabeli 1 i na grafiku prikazanom na slici 1.

Tabela 1

[0055] Očigledno je da diklofenak prisutan u uzorku A ima profil oslobađanja koji je apsolutno uporediv sa diklofenakom sadržanim u Flector<®>proizvodu (uzorak B), referentnom proizvodu među dugotrajnim medicinskim flasterima.

[0056] Uzorak A, posebno medicinski flaster predmet prema pronalasku, stoga otpušta diklofenak iz njegove natrijumove soli na konstantan, kontinuiran i postepen način tokom 24 sata, koji može efektno da ispolji svoj farmakološki efekat.

[0057] Ovi podaci su prilično iznenađujući jer pokazuju da

● polazeći od PSA matriksa za koju se zna da adekvatno oslobađa dietilamin so diklofenaka, ali ne i natrijumovu so diklofenaka i

● korišćenjem natrijumove soli diklofenaka za koju se zna da nije pogodna za upotrebu u medicinskim flasterima

dodavanjem BHA u formulaciju PSA matriksa, tj. supstance poznate po svojim antioksidativnim svojstvima koja ovde nije neophodna, dobija se medicinski flaster koji

● oslobađa aktivni princip na konstantan, kontinuiran, produžen način, u lokalno terapijski aktivnim dozama u trajanju od 24 sata, i stoga ga osoba koja ga koristi može zameniti samo jednom dnevno;

ne sadrži linearne alifatične amine ili ciklične amine, te stoga ne izaziva izloženost riziku od toksičnih ili iritativnih pojava, pa se stoga može nanositi i na osetljivu ili lako iritiranu kožu;

je industrijski pogodan, jer je proces za pripremu natrijumove soli brz, ekonomičan i ne uključuje kontrolisano odlaganje prerađivačkog otpada.

Claims (11)

Patentni zahtevi

1. Medicinski flaster koji sadrži

• osnovni sloj,

• „na pritisak osetljiv adhezivni“ (PSA) matriks,

• zaštitni prekrivni sloj,

pri čemu PSA matriks sadrži ili se sastoji od:

• neutralnog kopolimera na bazi etil akrilata i metil metakrilata u odnosu 2:1, u koncentraciji u opsegu od 40 do 49% suve mase u odnosu na suvu masu matriksa; • sredstva za plastifikaciju odabranog od estara limunske kiseline, u koncentraciji u opsegu od 40 do 49 mas% u odnosu na suvu masu matriksa;

• butilhidroksianizola (BHA) u koncentraciji u opsegu od 0.10 do 0.20 mas% u odnosu na suvu masu matriksa;

pri čemu je u navedenom PSA matriksu dispergovan

• aktivni sastojak, koji je diklofenak natrijum, u koncentraciji u opsegu od 1 do 20 mas% u odnosu na suvu masu matriksa.

2. Medicinski flaster prema patentnom zahtevu 1, pri čemu su estri limunske kiseline odabrani od trietil citrata, acetil trietil citrata, acetil tributil citrata, tributil citrata, poželjno estar je tributil citrat.

3. Medicinski flaster prema jednom ili više prethodnih patentnih zahteva, pri čemu PSA matriks sadrži ili se sastoji od:

• neutralnog kopolimera na bazi etil akrilata i metil metakrilata u odnosu 2:1 u vodenoj disperziji sa 40 mas%, u koncentraciji u rasponu od 45 do 48% suve mase u odnosu na suvu masu matriksa;

• sredstva za plastifikaciju koje je tributil citrat, u koncentraciji u rasponu od 45 do 48 mas% u odnosu na suvu masu matriksa;

• BHA u koncentraciji u rasponu od 0.13 do 0.18 mas% u odnosu na suvu masu matriksa; pri čemu je diklofenak natrijum dispergovan u navedenom PSA matriksu, u koncentraciji u rasponu od 5 do 10 mas% u odnosu na suvu masu matriksa.

4. Medicinski flaster prema jednom ili više prethodnih patentnih zahteva, pri čemu PSA matriks sadrži ili se sastoji od:

• neutralnog kopolimera na bazi etil akrilata i metil metakrilata u odnosu 2:1 u vodenoj disperziji sa 40 mas%, u koncentraciji jednakoj 46.3% suve mase u odnosu na suvu masu matriksa;

• tributil citrata, u koncentraciji jednakoj 46.3 mas% u odnosu na suvu masu matriksa; • BHA u koncentraciji od 0.15 mas% u odnosu na suvu masu matriksa;

pri čemu je diklofenak natrijum dispergovan u pomenutom PSA matriksu, u koncentraciji jednakoj 7.25 mas% u odnosu na suvu masu matriksa.

5. Medicinski flaster prema jednom ili više prethodnih patentnih zahteva, pri čemu se osnovni sloj sastoji od neperforirane 100% poliesterske netkane tkanine.

6. Medicinski flaster prema jednom ili više prethodnih patentnih zahteva, pri čemu je zaštitni prekrivni sloj zaštitni list od monosilikonskog papira.

7. Medicinski flaster prema jednom ili više prethodnih patentnih zahteva, za primenu u lečenju jednom dnevno bolnih i inflamatornih stanja koja utiču na mišićno-skeletni sistem, kao što je na primer osteoartritis, kao i traume kao što su uganuća, kidanje mišića, modrice sa neoštećenom kožom.

8. „Na pritisak osetljiv adhezivni“ (PSA) matriks koji sadrži ili se sastoji od:

• neutralnog kopolimera na bazi etil akrilata i metil metakrilata u odnosu 2:1, u koncentraciji u rasponu od 40 do 49% suve mase u odnosu na suvu masu matriksa;

• sredstva za plastifikaciju odabranog od estara limunske kiseline, u koncentraciji u rasponu od 40 do 49 mas% u odnosu na suvu masu matriksa;

• butilhidroksianizola (BHA) u koncentraciji u rasponu od 0.10 do 0.20 mas% u odnosu na suvu masu matriksa;

pri čemu je u pomenutom PSA matriksu dispergovan

• aktivni sastojak, a to je diklofenak natrijum, u koncentraciji u rasponu od 1 do 20 mas% u odnosu na suvu masu matriksa.

9. „Na pritisak osetljiv adhezivni“ (PSA) matriks prema patentnom zahtevu 8, pri čemu su estri izabrani od trietil citrata, acetil trietil citrata, acetil tributil citrata, tributil citrata, poželjno estar je tributil citrat.

10. „Na pritisak osetljiv adhezivni“ (PSA) matriks prema patentnom zahtevu 8, koji sadrži ili se sastoji od:

• neutralnog kopolimera na bazi etil akrilata i metil metakrilata u odnosu 2:1 u vodenoj disperziji sa 40 mas%, u koncentraciji u rasponu od 45 do 48% suve mase u odnosu na suvu masu matriksa;

• sredstva za plastifikaciju koje je tributil citrat, u koncentraciji u rasponu od 45 do 48 mas% u odnosu na suvu masu matriksa;

• BHA u koncentraciji u rasponu od 0.13 do 0.18 mas% u odnosu na suvu masu matriksa; pri čemu je diklofenak natrijum dispergovan u pomenutom PSA matriksu, u koncentraciji u rasponu od 5 do 10 mas% u odnosu na suvu masu matriksa.

11. „Na pritisak osetljiv adhezivni“ (PSA) matriks prema patentnom zahtevu 8, koji sadrži ili se sastoji od:

• neutralnog kopolimera na bazi etil akrilata i metil metakrilata u odnosu 2:1 u vodenoj disperziji pri 40 mas%, u koncentraciji jednakoj 46.3% suve mase u odnosu na suvu masu matriksa;

• tributil citrata, u koncentraciji jednakoj 46.3 mas% u odnosu na suvu masu matriksa; • BHA u koncentraciji jednakoj 0.15 mas% u odnosu na suvu masu matriksa;

pri čemu je diklofenak natrijum dispergovan u pomenutom PSA matriksu, u koncentraciji jednakoj 7.25 mas% u odnosu na suvu masu matriksa.