RS65201B1

RS65201B1 - Derivati indolina za lečenje i/ili prevenciju fibroznih bolesti

Info

Publication number: RS65201B1
Application number: RS20240213A
Authority: RS
Inventors: Chien Huang Lin; Jing Ping Liou; Shiow-Lin Pan; Che-Ming Teng
Original assignee: Univ Taipei Medical
Priority date: 2015-10-27
Filing date: 2015-10-27
Publication date: 2024-03-29
Also published as: US11278523B2; CN108368043B; PL3368512T3; ES2965877T3; EP3368512A1; US20180243264A1; HUE065418T2; EP3368512B1; TW201714614A; JP2021119190A; EP3368512C0; JP2018531959A; JP7723400B2; TWI663973B; HRP20240306T1; US20220184032A1; CN116077489A; EP3368512A4; WO2017074317A1; CN108368043A

Description

Opis

Oblast pronalaska

[0001] Ovaj pronalazak odnosi se na derivate indolina za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji fibrozne bolest. Određenije, derivati indolina se koriste za lečenje i/ili prevenciju fibroznih bolesti bez citotoksičnosti i genotoksičnosti.

Pozadina pronalaska

[0002] Fibroza predstavlja obrazovanje viška fibroznog vezivnog tkiva u organu ili tkivu tokom reparativnog ili reaktivnog procesa, npr., zarastanja, obično zbog povrede ili dugoročnog zapaljenja. Fibroza dovodi do otvrdnjavanja i/ili oticanja pogođenih tkiva i smanjuje protok tečnosti kroz ta tkiva. Samim tim, brojna tkiva mogu imati fibrozu a tkiva sa fibrozom možda neće moći da funkcionišu kako treba. Na primer, fibroza jetre predstavlja preterano zarastanje rana tokom kog se u jetri nakuplja višak vezivnog tkiva. Hronične bolesti jetre mogu dovesti do fibroze jetre sa principom koji izaziva hronični virusni hepatitis B i bolest jetre uzrokovane alkoholom. Fibroza pluća (doslovno „stvaranje ožiljaka na plućimaˮ) predstavlja respiratornu bolest u kojoj se u tkivima pluća obrazuju ožiljci što dovodi do ozbiljnih problema sa disanjem. Obrazovanje ožiljaka, nakupljanje viška fibroznog vezivnog tkiva (proces koji se naziva fibrozom) vodi zadebljanju zidova i dovodi do smanjenog nivoa kiseonika u krvi. Zbog toga, pacijenti imaju problema sa trajnim otežanim disanjem. Fibroza bubrega je neizbežna posledica prekomernog nakupljanja vanćelijskog matriksa koje se javlja u gotovo svakom tipu hronične bolesti bubrega. Fibroza creva je uobičajena komplikacija zapaljenjske bolesti creva (IBD) i može se javiti kako kod ulceroznog kolitisa (UC) tako i kod Kronove bolesti (CD), ali je mnogo zastupljenija kod CD-a. Fibroza se može javiti i u srcu, npr., fibroza srca se može javiti kao zadebljanje srčanog zalistka.

[0003] Histonske deacetilaze (HDAC) klasifikovane su u četiri kategorije: klasa I (HDAC1, 2, 3 i 8); klasa IIa (HDAC4, 5, 7 i 9) i klasa IIb (HDAC6 i 10); klasa III (SIRT1-7); i klasa IV (HDAC11). One su uključene u posttranslacione modifikacije nukleozomskih histonskih i nehistonskih proteina. US 8,846,748 otkriva određena jedinjenja indolil ili indolinil hidroksamata kao HDAC inhibitore sa snažnim antikancerskim dejstvom. Masahiro Yoshikawa et al. navode da HDAC inhibitori sprečavaju fibrozu u jetri, koži i plućima, ali većina njihovih osnovnih mehanizama još uvek nije razjašnjena, i ukazuju na to da TSA, HDAC inhibitor, u humanim RPTEC indukuje nekoliko inhibitornih faktora TGF-beta 1 signala, kao što su Id2 i BMP-7 (Masahiro Yoshikawa et al., J Am Soc Nephrol 18: 58-65, 2007). Maoyin Pang i Shougang Zhuang navode da fibroza odlikuje razvoj i napredak nekih hroničnih bolesti, uključujući hroničnu bolest bubrega, srčanu hipertrofiju i idiopatsku fibrozu pluća (Maoyin Pang and Shougang Zhuang, The Journal of Pharmacology and Expermental Therapeutics, Vol.355, No.2, pp.266-272, 2010). US 2011/245315 odnosi se na jedinjenja indolinila za upotrebu u postupku za lečenje kancera. WO 2014/070983 odnosi se na jedinjenja inhibitora plazminogenog aktivatora-1 (PAI-1) za upotrebu u lečenju tromboze i fibroze.

[0004] Međutim, postoji veoma malo HDAC inhibitora koji su dovoljno razvijeni kako bi prepoznali potencijalnog kandidata za fibrozu. Zbog toga i dalje postoji potreba za razvojem antifibroznog leka.

Kratak sadržaj pronalaska

[0005] Ovaj pronalazak obezbeđuje kompoziciju koja obuhvata jedinjenje Formule (I) za upotrebu u prevenciji i/ili lečenju fibrozne bolesti kod subjekta prema patentnom zahtevu 1. Efektivna količina data subjektu poželjno je u opsegu od oko 1,5 mg/kg/dan do oko 20 mg/kg/dan. U nekim je načinima ostvarivanja efektivna količina aktivne supstance u opsegu od oko 1,5 mg/kg/dan do oko 15 mg/kg/dan, oko 1,5 mg/kg/dan do oko 13 mg/kg/dan, oko 1,5 mg/kg/dan do oko 12 mg/kg/dan, oko 1,5 mg/kg/dan do oko 10 mg/kg/dan, oko 2,0 mg/kg/dan do oko 20 mg/kg/dan, oko 2,0 mg/kg/dan do oko 15 mg/kg/dan, oko 2,0 mg/kg/dan do oko 13 mg/kg/dan ili oko 2,0 mg/kg/dan do oko 12 mg/kg/dan, oko 5 mg/kg/dan do oko 20 mg/kg/dan, oko 5 mg/kg/dan do oko 15 mg/kg/dan ili oko 5 mg/kg/dan do oko 10 mg/kg/dan. U nekim načinima ostvarivanja, aktivna supstanca ovog pronalaska se takođe daje zajedno sa drugim antifibroznim agensom. Taj drugi antifibrozni agens poželjno predstavlja ESBRIET (pirfenidon), OFEV (nintedanib), LOXL2 antitelo (kao što je simtuzumab), IL-13 antitelo (lebrikizumab), αVβ6 antitelo (kao što je STX-100), CTGF antitelo (kao što je FG-3019), tipelukast (kao što je MN-001) ili aerosol pirfenidona (kao što je GP-101). U nekim načinima ostvarivanja, fibrozna bolest predstavlja fibrozu kože, fibrozu pluća, fibrozu bubrega, fibrozu jetre, fibrozu creva, cističnu fibrozu, fibrozu srca, lejomiom ili adenomiozu materice. U daljem načinu ostvarivanja, fibroza pluća predstavlja idiopatsku fibrozu pluća.

[0006] Ovaj pronalazak obezbeđuje i farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u prevenciji i/ili lečenju fibrozne bolesti kod subjekta, koja obuhvata dnevnu dozu 3-(1-benzensulfonil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-N-hidroksiakrilamida ili farmaceutski prihvatljive soli kao aktivne supstance u opsegu od oko 100 mg do oko 1.400 mg u jednom jediničnom doznom obliku ili više njih.

Kratak opis nacrta

[0007]

Fig.1 (A), (B) i (C) prikazuju antifibrozna dejstva TMU-C-0012, deksametazona i pirfenidona na fibrozu pluća kod miševa indukovanu bleomidcinom. U preventivnom modelu, rezultati pokazuju da TMU-C-0012 inhibira fibrozu pluća indukovanu BLM-om na dozno zavisan način (A) i da je efikasnost TMU-C-0012 u pogledu inhibicije veća od deksametazona (B). U terapijskom modelu, rezultati pokazuju da TMU-C-0012 inhibira fibrozu pluća indukovanu BLM-om na dozno zavisan način (A) i da je efikasnost TMU-C-0012 u pogledu inhibicije veća od pirfenidona (C).

Fig.2 prikazuje antifibrozna dejstva TMU-C-0012 i SAHA na fibrozu pluća kod miševa indukovanu bleomidcinom.

Fig.3 prikazuje antifibrozna dejstva TMU-C-0012 i deksametazona na fibrozu pluća kod miševa indukovanu pomoću OVA.

Fig.4 prikazuje antifibrozna dejstva TMU-C-0012 na fibrozu pluća kod miševa indukovanu silicijumdioksidom.

Fig.5 prikazuje antifibrozna dejstva TMU-C-0012 i pirfenidona na fibrozu jetre kod miševa indukovanu pomoću CC14.

Detaljan opis pronalaska

[0008] Ovaj pronalazak je, najmanje delimično, zasnovan na otkriću upotrebe derivata indolina i njegove efektivne doze u prevenciji i/ili lečenju fibroznih bolesti. Jedinjenje može efikasno sprečiti i/ili lečiti fibroznu bolest bez citotoksičnosti ili genotoksičnosti.

[0009] Osim ukoliko kontekst nalaže suprotno, namena pojma „obuhvataˮ i varijacija tog pojma, kao što su „koji obuhvataˮ, „obuhvatatiˮ i „obuhvaćenˮ, kako se ovde koriste, nije da isključe druge aditive, komponente, cele brojeve ili faze.

[0010] Osim ukoliko kontekst nalaže suprotno, namena otkrivenih faza, kako se ovde koriste, nije da ograniče niti je njihova namena da ukažu na to da je svaka faza od suštinskog značaja ili da se svaka faza mora javiti u otkrivenom redosledu.

[0011] Upotreba „iliˮ, kako se ovde koristi, označava „i/iliˮ osim ukoliko je drugačije naznačeno. U kontekstu višestruko zavisnog patentnog zahteva, upotreba „iliˮ se odnosi na više od jednog prethodnog nezavisnog ili zavisnog patentnog zahteva isključivo drugostepeno.

[0012] Svi brojevi, kako se ovde koriste, su približni i mogu varirati kako bi se u obzir uzele greška merenja i zaokruživanje značajnih cifara. Upotreba „okoˮ ispred određenih izmerenih količina uključuje varijacije usled nečistoća uzoraka, greške merenja, ljudske greške i statističke varijacije, kao i zaokruživanja značajnih cifara.

[0013] Izraz „farmaceutski prihvatljiva soˮ, kako se ovde koristi, odnosi se na one soli koje su, u opsegu zdrave medicinske procene, prikladne za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudskih bića i nižih životinja bez prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora i sličnog i primerene razumnom odnosu korist/rizik. Farmaceutski prihvatljive soli su dobro poznate u tehnici. Na primer, Berge et al., detaljno opisuju farmaceutski prihvatljive soli u J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, koji je ovde uključen navođenjem. Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja ovog pronalaska uključuju farmaceutski prihvatljive soli izvedene iz prikladnih neorganskih i organskih kiselina i baza. Primere farmaceutski prihvatljivih, netoksičnih adicionih soli sa kiselinom predstavljaju soli amino grupe koje se obrazuju sa neorganskim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina, sumporna kiselina i perhlorna kiselina ili sa organskim kiselinama kao što su sirćetna kiselina, oksalna kiselina, maleinska kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, sukcinska kiselina ili malonska kiselina ili primenom drugih postupaka poznatih u tehnici kao što je jonska izmena. Druge farmaceutski prihvatljive soli uključuju adipat, alginat, askorbat, aspartat, benzensulfonat, benzoat, bisulfat, borat, butirat, kamforat, kamforsulfonat, citrat, ciklopentanpropionat, diglukonat, dodecilsulfat, etansulfonat, format, fumarat, glukoheptonat, glicerofosfat, glukonat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, hidrojodid, 2-hidroksietansulfonat, laktobionat, laktat, laurat, laurilsulfat, malat, maleat, malonat, metansulfonat, 2-naftalensulfonat, nikotinat, nitrat, oleat, oksalat, palmitat, pamoat, pektinat, persulfat, 3-fenilpropionat, fosfat, pikrat, pivalat, propionat, stearat, sukcinat, sulfat, tartrat, tiocijanat, p-toluensulfonat, undekanoat, valerat i slične soli. Soli izvedene iz odgovarajućih baza uključuju soli alkalnih metala, zemnoalkalnih metala i amonijuma. Reprezentativne soli alkalnih ili zemnoalkalnih metala uključuju natrijum, litijum, kalijum, kalcijum, magnezijum i slične. Dalje farmaceutski prihvatljive soli uključuju, po potrebi, netoksični amonijum, kvaternarni amonijum i amin katjone obrazovane pomoću protivjona kao što su halid, hidroksid, karboksilat, sulfat, fosfat, nitrat, niži alkilsulfonat i arilsulfonat.

[0014] Pojmovi „davatiˮ, „koji se dajeˮ ili „davanjeˮ, kako se ovde koriste, odnose se na implantaciju, apsorpciju, ingestiju, ubrizgavanje, udisanje ili drugačije uvođenje inventivnog jedinjenja ili njegove farmaceutske kompozicije u ili na subjekta.

[0015] Pojmovi „stanjeˮ, „bolestˮ i „poremećajˮ, kako se ovde koriste, koriste se jedni umesto drugih.

[0016] Ovde opisana „efektivna količinaˮ jedinjenja odnosi se na količinu koja je dovoljna za izazivanje željenog biološkog odgovora, tj., lečenja stanja. Stručnjaci iz ove oblasti će znati da ovde opisana efektivna količina jedinjenja može varirati u zavisnosti od faktora kao što su željeni biološki parametar praćenja, farmakokinetika jedinjenja, stanje koje se leči, način davanja te starost i zdravlje subjekta. Efektivna količina obuhvata terapijsko i profilaktičko lečenje.

[0017] Ovde opisana „terapijski efektivna količinaˮ jedinjenja predstavlja količinu koja je dovoljna da obezbedi terapijsku korist u lečenju stanja ili da odloži ili svede na minimum jedan simptom povezan sa stanjem ili više njih. Terapijski efektivna količina jedinjenja označava količinu terapijskog agensa, samog ili u kombinaciji sa drugim terapijama, koja obezbeđuje terapijsku korist u lečenju stanja. Izraz „terapijski efektivna količinaˮ može obuhvatati količinu koja poboljšava sveukupnu terapiju, ublažava ili prevenira simptome ili uzroke stanja i/ili poboljšava terapijsku efikasnost drugog terapijskog agensa.

[0018] Ovde opisana „profilaktički efektivna količinaˮ jedinjenja predstavlja količinu dovoljnu da prevenira stanje ili jedan simptom povezan sa stanjem ili više njih ili da spreči njihov recidiv. Profilaktički efektivna količina jedinjenja označava količinu terapijskog agensa, samog ili u kombinaciji sa drugim agensima, koja obezbeđuje profilaktičku korist u prevenciji stanja. Izraz „profilaktički efektivna količinaˮ može obuhvatati količinu koja poboljšava sveukupnu profilaksu ili poboljšava profilaktičku efikasnost drugog profilaktičkog agensa.

[0019] Izraz „farmaceutski prihvatljiv nosačˮ, kako se ovde koristi, odnosi se na čvrst, polučvrst ili tečan punilac, razblaživač, materijal za inkapsuliranje, pomoćni agens za formulisanje ili nosač uobičajen u tehnici za upotrebu sa terapijskim agensom za davanje subjektu. Farmaceutski prihvatljiv nosač je netoksičan za primaoce pri korišćenim dozama i korišćenoj koncentraciji i kompatibilan je sa drugim komponentama formulacije. Farmaceutski prihvatljivi nosači delimično su određeni naročitom kompozicijom koja se daje, kao i naročitim postupkom koji se koristi za davanje kompozicije.

[0020] Pojam „subjekatˮ, kako se ovde koristi, ovde je definisan tako da uključuje životinje kao što su sisari, uključujući, ali ne ograničavajući se na, primate (npr., ljudska bića), krave, ovce, koze, konje, pse, mačke, kuniće, pacove, miševe i slične. U posebnim načinima ostvarivanja, subjekat je ljudsko biće. Ovde se pojmovi „subjekatˮ i „pacijentˮ koriste jedan umesto drugog uz pozivanje, na primer, na sisarskog subjekta, kao što je ljudsko biće.

[0021] Pojmovi „lečitiˮ, „koji lečiˮ i „tretiranjeˮ, kako se ovde koriste, označavaju iskorenjivanje ili ublažavanje bolesti ili poremećaja ili jednog simptoma povezanog sa bolešću ili poremećajem ili više njih. U određenim načinima ostvarivanja, ti pojmovi označavaju svođenje na minimum širenja ili pogoršavanja bolesti ili poremećaja koje prouzrokuje davanje jednog profilaktičkog ili terapijskog agensa ili više njih subjektu koji pati od te bolesti ili tog poremećaja. U nekim načinima ostvarivanja, ti pojmovi označavaju davanje ovde obezbeđenog jedinjenja ili doznog oblika, sa jednom dodatnom aktivnom supstancom ili više njih ili bez nje(njih), nakon dijagnoze ili pojave simptoma određene bolesti.

[0022] Pojmovi „sprečavatiˮ, „koji sprečavaˮ i „prevencijaˮ, kako se ovde koriste, označavaju prevenciju pojave, recidiva ili širenja bolesti ili poremećaja ili jednog njihovog simptoma ili više njih. U određenim načinima ostvarivanja, ti pojmovi označavaju lečenje ovde obezbeđenim jedinjenjem ili antitelom ili doznim oblikom ili njihovo davanje, sa jednom drugom dodatnom aktivnom supstancom ili više njih ili bez nje(njih), pre pojave simptoma, naročito pacijentima kod kojih postoji rizik od ovde navedenih bolesti ili poremećaja. Ti pojmovi obuhvataju inhibiranje ili ublažavanje simptoma određene bolesti. Zato se pojam „prevencijaˮ i izraz „profilaktičko lečenjeˮ mogu koristiti jedan umesto drugog.

[0023] Izrazi „zajedničko davanjeˮ i „u kombinaciji saˮ, kako se ovde koriste, uključuju istovremeno, paralelno, zasebno ili redno davanje dvaju ili više terapijskih agensa bez posebnih vremenskih ograničenja osim ukoliko je drugačije naznačeno. U jednom načinu ostvarivanja, terapijski agensi su u istoj kompoziciji ili istom jediničnom doznom obliku. U drugim načinima ostvarivanja, terapijski agensi su u zasebnim kompozicijama ili jediničnim doznim oblicima.

[0024] U jednom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje kompoziciju za upotrebu u prevenciji i/ili lečenju fibrozne bolesti kod subjekta, pri čemu ta kompozicija obuhvata jedinjenje Formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kao aktivnu supstancu;

u kojoj je n 0, 1 ili 2;

R1je SO2Ra, pri čemu Rapredstavlja fenil ili heteroaril opciono supstituisan sa halo, hidroksil, alkoksil, amino, cijano ili nitro;

R2je H ili C(O)NRcRd, pri čemu svaki od Rci Rd, nezavisno, predstavlja H, hidroksi ili alkoksi; svaki od R3, R5i R6nezavisno predstavlja H, alkil, alkenil, alkinil, CH=CH-C(O)NRcRd, NHC(O)-CH=CH-C(O)NRcRdili C(O)NRcRd, pri čemu jedan od Rci Rdpredstavlja H, a drugi je hidroksi; i

R4je CH=CH-C(O)NRcRdili NHC(O)-CH=CH-C(O)NRcRd, pri čemu jedan od Rci Rdpredstavlja H, a drugi je hidroksil.

[0025] U nekim načinima ostvarivanja, R4je CH=CH-C(O)NHOH.

[0026] R1je SO2Ra, a Raje heteroaril ili fenil supstituisan sa halo, hidroksil, alkoksil, amino, cijano ili nitro.

[0027] U daljem načinu ostvarivanja, jedinjenje formule (I) odabrano je iz grupe koju čine:

ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.

[0028] U daljem načinu ostvarivanja, jedinjenje Formule (I) je 3-(1-benzensulfonil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-N-hidroksiakrilamid ili farmaceutski prihvatljiva so. U nastavku je prikazana struktura 3-(1-benzensulfonil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-N-hidroksiakrilamida.

[0029] U jednom načinu ostvarivanja, efektivna količina je u opsegu od oko 1,5 mg/kg/dan do oko 20 mg/kg/dan. U drugom načinu ostvarivanja, efektivna količina za ljudsko biće je u opsegu od oko 2,0 mg/kg/dan do oko 15 mg/kg/dan.

[0030] US 8,846,748 otkriva jedinjenja Formule (I) kao što su ovde opisana i njihove preparate.

[0031] U nekim je daljim načinima ostvarivanja efektivna količina aktivne supstance korišćene u ovom pronalasku u opsegu od oko 1,5 mg/kg/dan do oko 15 mg/kg/dan, oko 1,5 mg/kg/dan do oko 13 mg/kg/dan, oko 1,5 mg/kg/dan do oko 12 mg/kg/dan, oko 1,5 mg/kg/dan do oko 10 mg/kg/dan, oko 2,0 mg/kg/dan do oko 20 mg/kg/dan, oko 2,0 mg/kg/dan do oko 15 mg/kg/dan, oko 2,0 mg/kg/dan do oko 13 mg/kg/dan ili oko 2,0 mg/kg/dan do oko 12 mg/kg/dan, oko 5 mg/kg/dan do oko 20 mg/kg/dan, oko 5 mg/kg/dan do oko 15 mg/kg/dan ili oko 5 mg/kg/dan do oko 10 mg/kg/dan. U daljem načinu ostvarivanja, efektivna količina korišćena u ovom pronalasku iznosi oko 2,3 mg/kg/dan do oko 11 mg/kg/dan.

[0032] Za lečenje fibrozne bolesti, efektivna količina aktivne supstance je u opsegu od oko 5 mg/kg/dan do oko 20 mg/kg/dan, oko 5 mg/kg/dan do oko 18 mg/kg/dan, oko 5 mg/kg/dan do oko 15 mg/kg/dan, oko 5 mg/kg/dan do oko 13 mg/kg/dan, oko 5 mg/kg/dan do oko 11 mg/kg/dan ili oko 5 mg/kg/dan do oko 10 mg/kg/dan.

[0033] Za prevenciju fibrozne bolesti, efektivna količina aktivne supstance je u opsegu od oko 1,5 mg/kg/dan do oko 10 mg/kg/dan, oko 1,5 mg/kg/dan do oko 8 mg/kg/dan, oko 2 mg/kg/dan do oko 10 mg/kg/dan, oko 4,0 mg/kg/dan do oko 8 mg/kg/dan ili oko 6,0 mg/kg/dan do oko 8,0 mg/kg/dan.

[0034] U jednom načinu ostvarivanja, aktivna supstanca ovog pronalaska se takođe daje zajedno sa drugim antifibroznim agensom. Drugi antifibrozni agens poželjno predstavlja ESBRIET (pirfenidon), OFEV (nintedanib), LOXL2 antitelo (kao što je simtuzumab), IL-13 antitelo (lebrikizumab), αVβ6 antitelo (kao što je STX-100), CTGF antitelo (kao što je FG-3019), tipelukast (kao što je MN-001) ili aerosol pirfenidona (kao što je GP-101). U daljem načinu ostvarivanja, zajedničko davanje predstavlja istovremeno, zasebno ili redno davanje.

[0035] U nekim načinima ostvarivanja, fibrozna bolest predstavlja fibrozu kože, fibrozu pluća, fibrozu bubrega, fibrozu jetre, fibrozu creva, cističnu fibrozu, fibrozu srca, lejomiom ili adenomiozu materice. U daljem načinu ostvarivanja, fibroza pluća predstavlja idiopatsku fibrozu pluća. U drugom daljem načinu ostvarivanja, lečenje fibroze pluća obuhvata i terapiju koja se daje zajedno sa transplantacijom pluća, hiperbaričnom terapijom kiseonikom (HBOT), plućnom rehabilitacijom.

[0036] U drugom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u prevenciji i/ili lečenju fibrozne bolesti kod subjekta koja obuhvata dnevnu dozu jedinjenja Formule (I) kao što je ovde opisana ili farmaceutski prihvatljive soli kao aktivne supstance u opsegu od oko 100 mg do oko 1.400 mg u jednom jediničnom doznom obliku ili više njih. U jednom načinu ostvarivanja, farmaceutska kompozicija ovog pronalaska obuhvata dnevnu dozu u opsegu od oko 140 mg do oko 1.050 mg.

[0037] U nekim načinima ostvarivanja, farmaceutska kompozicija ovog pronalaska je u jednom obliku kapsule ili obliku tablete ili više njih. U daljem načinu ostvarivanja, farmaceutska kompozicija ovog pronalaska obuhvata oko 100 mg do oko 300 mg, oko 150 mg do oko 300 mg, oko 150 mg do oko 250 mg, oko 200 mg do 250 mg, oko 220 mg do oko 280 mg, oko 220 mg do oko 250 mg ili oko 200 mg do oko 220 mg aktivne supstance u jednoj tableti; poželjno, oko 200 mg ili 220 mg u jednoj tableti. U još jednom daljem načinu ostvarivanja, farmaceutska kompozicija ovog pronalaska obuhvata oko 100 mg do oko 500 mg, oko 150 mg do oko 500 mg, oko 180 mg do oko 500 mg, oko 200 mg do oko 500 mg, oko 150 mg do oko 350 mg, oko 150 mg do oko 300 mg, oko 200 mg do oko 400 mg, oko 200 mg do oko 400 oko 350 mg, oko 200 mg do oko 300 mg, oko 250 mg do oko 500 mg, oko 250 mg do oko 400 mg, oko 250 mg do oko 350 mg ili oko 250 mg do oko 300 mg aktivne supstance u jednoj kapsuli; poželjno, oko 250 mg aktivne supstance u jednoj kapsuli.

[0038] U jednom načinu ostvarivanja, farmaceutska kompozicija ovog pronalaska obuhvata drugi antifibrozni agens. Drugi antifibrozni agens poželjno predstavlja ESBRIET (pirfenidon), OFEV (nintedanib), LOXL2 antitelo (kao što je simtuzumab), IL-13 antitelo (lebrikizumab), αVβ6 antitelo (kao što je STX-100), CTGF antitelo (kao što je FG-3019), tipelukast (kao što je MN-001) ili aerosol pirfenidona (kao što je GP-101).

[0039] Iako može biti moguće davanje jedinjenja ovog pronalaska kao sirovih hemikalija, moguće je i njihovo uvođenje u vidu farmaceutske formulacije. Stoga, ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutsku formulaciju ili kompoziciju za upotrebu u prevenciji i/ili lečenju fibrozne bolesti kod subjekta koja obuhvata jedinjenje Formule (I) ili farmaceutski prihvatljivu so, zajedno sa jednim njegovim(njenim) farmaceutski prihvatljivim nosačem ili više njih i opciono jednom drugom terapijskom komponentom ili više njih. Nosač(i) mora(ju) biti „prihvatljiv(i)ˮ u smislu kompatibilnosti sa drugim komponentama formulacije i ne sme(ju) biti štetan(ni) za svog primaoca. Odgovarajuća formulacija zavisi od izabranog načina davanja. Formulacije mogu biti u obliku tableta, pilula, kapsula, polučvrstih supstanci, praškova, formulacija sa produženim oslobađanjem, rastvora, suspenzija, eliksira, aerosola ili bilo koje druge odgovarajuće kompozicije; i obuhvataju najmanje jedno jedinjenje ovog pronalaska u kombinaciji sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom. Prikladni ekscipijensi su dobro poznati stručnjacima iz ove oblasti a oni, i postupci za formulisanje kompozicija, mogu se naći u standardnim referencama kao što je Remington: The Science and Practice of Pharmacy, A. Gennaro, ed., 20th edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa. Prikladni tečni nosači, naročito za rastvore za ubrizgavanje, uključuju vodu, vodeni fiziološki rastvor, vodeni rastvor dekstroze i glikole. Farmaceutske kompozicije ovog pronalaska mogu se proizvesti na način koji je poznat sam po sebi, npr., pomoću uobičajenih postupaka za mešanje, rastvaranje, granuliranje, pravljenje dražeja, levigaciju, emulgovanje, inkapsuliranje, hvatanje u klopke ili komprimovanje.

[0040] Formulacije uključuju formulacije prikladne za oralno, parenteralno (uključujući potkožno, intradermalno, intramuskularno, intravensko, intraartikularno i intramedularno), intraperitonealno, transmukozno, transdermalno, rektalno i topikalno (uključujući dermalno, bukalno, sublingvalno i intraokularno) davanje, premda najprikladniji način davanja može zavisiti, na primer, od stanja i poremećaja primaoca. Oralno davanje je poželjni način davanja. Formulacije se prikladno mogu uvoditi u jediničnom doznom obliku i mogu se pripremati pomoću bilo kog od postupaka koji su dobro poznati u tehnici farmacije. Svi postupci uključuju fazu dovođenja jedinjenja ovog pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli („aktivne supstanceˮ) u vezu sa nosačem koji čini jednu dodatnu komponentu ili više njih. Formulacije se uglavnom pripremaju ujednačenim i prisnim dovođenjem aktivne supstance u vezu sa tečnim nosačima ili fino usitnjenim čvrstim nosačima ili obama pa potom, po potrebi, oblikovanjem proizvoda u željenu formulaciju.

1

[0041] Za oralno davanje, prikladne farmaceutske kompozicije ovog pronalaska uključuju praškove, granule, pilule, tablete, lozenge, proizvode za žvakanje, gelove i kapsule kao i tečnosti, sirupe, suspenzije, eliksire i emulzije. Te kompozicije mogu uključivati i antioksidanse, arome, konzervanse, agense za suspenziju, zgušnjavanje i emulgovanje, agense za bojenje, agense za aromatizaciju i druge farmaceutski prihvatljive aditive. Formulacije za oralno davanje mogu se formulisati da imaju neposredno oslobađanje ili modifikovano oslobađanje, pri čemu modifikovano oslobađanje uključuje odloženo, produženo, pulsno, kontrolisano, ciljano i programirano oslobađanje.

[0042] Što se tiče parenteralnog davanja, jedinjenja ovog pronalaska se daju direktno u krvotok, u mišić ili u unutrašnji organ putem intravenske, intraarterijske, intraperitonealne, intramuskularne, potkožne ili druge injekcije ili infuzije. Parenteralne formulacije mogu se pripremiti u vodenim rastvorima za ubrizgavanje koji, pored jedinjenja ovog pronalaska, mogu sadržati pufere, antioksidanse, bakteriostatičke agense, soli, ugljene hidrate i druge aditive koji se obično koriste u takvim rastvorima. Parenteralna davanja mogu imati neposredno oslobađanje ili modifikovano oslobađanje (kao što je ubrizgani ili implantirani depo).

[0043] Jedinjenja ili kompozicije ovog pronalaska mogu se davati i topikalno, (intra)dermalno ili transdermalno na kožu ili mukozu. Tipične formulacije uključuju gelove, hidrogelove, losione, rastvore, kreme, masti, komprese, pene, dermalne flastere, pločice, implantate i mikroemulzije. Jedinjenja ili kompozicije ovog pronalaska mogu se davati i putem inhalacije ili intranazalnog davanja, kao što je slučaj sa suvim praškom, sprejom aerosola ili kapima. Dodatni načini davanja jedinjenja ovog pronalaska uključuju intravaginalno i rektalno (pomoću supozitorije, vagitorije ili klistira) te okularno i auralno.

[0044] Režimi doziranja mogu se podesiti da obezbeđuju optimalan terapijski odgovor. Na primer, može se davati nekoliko podeljenih doza dnevno ili se doza može proporcionalno smanjivati u skladu sa potrebama terapijske situacije.

[0045] Naročito je poželjno formulisati jedinjenja u jediničnom doznom obliku radi lakšeg davanja i ujednačenosti doze. Jedinični dozni oblik, kako se ovde koristi, odnosi se na fizički odvojene jedinice koje su pogodne kao jedinstvene doze za subjekte koje treba lečiti; pri čemu svaki sadrži terapijski efektivnu količinu jedinjenja i najmanje jedan farmaceutski ekscipijens. Lek će obuhvatati jedinični dozni oblik unutar kontejnera koji je obeležen ili praćen oznakom koja ukazuje na predviđeno lečenje.

Primeri

Primer 1 Ejmsov test za genotoksičnost 3-(1-benzensulfonil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-N-hidroksiakrilamida

[0046] Pomoću Ejmsovog testa ocenjeno je jedinjenje, 3-(1-benzensulfonil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-Nhidroksiakrilamid (u nastavku „TMU-C-0012ˮ), kako bi se procenio mutageni potencijal. Korišćena su dva histidinska auksotrofna mutanta (TA98 i TA100) Salmonella typhimurium-a. Ispitivani sojevi dobijeni su iz zamrznute fiole sa radnim štok rastvorom i odmrznuti na sobnoj temperaturi. Alikvot od 0,2 mL inokulisan je u podlozi hranljivog bujona od 25 mL i potom inkubiran na 35-37°C uz mešanje (120 o/min) tokom 16-18 sati. Ispitivana supstanca je rastvorena u DMSO-u 10-strukim rastvaranjima kako bi se dobile 4 koncentracije štoka na 30.000, 3.000, 300 i 30 µg/mL. Pripremljena je mešavina homogenata enzima mikrozoma jetre pacova (S9) koja sadrži 8 mM MgCl2, 33 mM KCl, 4 mM NADP, 5 mM glukoza-6-fosfata, 100 mM NaH2PO4(pH 7,4) i 4 vol.% homogenata enzima mikrozoma jetre mužjaka pacova (S9) indukovanog Aroklorom 1254. Alikvot od 0,2 mL štok rastvora ispitivanog jedinjenja pomešan je sa 0,1 mL kulture sojeva i sa 0,5 mL mešavine homogenata enzima jetre pacova (S9) ili 0,5 mL PBS-a pa je mešavina potom inkubirana na 35-37°C uz mešanje (120 o/min) tokom 20 min. Dodat je rastopljeni gornji sloj agara (2 mL koja sadrže 0,05 mM histidina i 0,05 mM biotina) pa je mešavina potom izlivena na površinu šolje sa minimalno glukoznim agarom (30 mL donjeg sloja agara po Petrijevoj šolji) kako bi se dobile krajnje koncentracije ispitivane supstance na 3000, 300, 30 i 3 µg/šolja. Šolje su inkubirane na 37°C tokom 72 sata pa je potom izbrojan broj His+ revertantnih kolonija. Mutagenim su smatrana tretiranja koja su dovela do trostrukog povećanja (≥3×) revertantnih kolonija u poređenju sa nosačkom kontrolom. Citotoksičnim su smatrana tretiranja koja su smanjila broj kolonija na ≤50% nosačke kontrole. Ispitivanja su izvođena u triplikatu.

[0047] Tabela u nastavku prikazuje rezultate Ejmsovog testa, koji pokazuju da je genotoksičnost jedinjenja, TMU-C-0012, negativna.

� Primer 2 In Vitro mikronukleusni test na ćelijama sisara

[0048] In vitro mikronukleusni (MNvit) test koristi kultivisane humane ćelije kako bi se obezbedila sveobuhvatna osnova za istraživanje potencijala oštećivanja hromozoma in vitro detektovanjem kako aneugena tako i klastogena. Test je izveden sa inhibitorom polimerizacije aktina, citohalazinom B (Cito B), sledeći smernice OECD-a za ispitivanje hemikalija - TG 487, In Vitro mikronukleusni test (MNvit) na ćelijama sisara (2014).

[0049] Tabela u nastavku prikazuje rezultata testa i pokazuje da je genotoksičnost jedinjenja, TMU-C-0012, negativna.

�

� Primer 3 In vivo efikasnost: Ispitivanje mišjeg modela fibroze pluća indukovane bleomicinom (BLM)

[0050] U preventivnom modelu su C57BL/6JNarl miševi (8 nedelja) tretirani bleomicinom (BLM, 0,05 U/50 µl) ili PBS-om (50 µl) endotrahealnim davanjem. Miševima koji su tretirani bleomicinom oralno su davani TMU-C-0012 (25, 50, 100 mg/kg/dan, q.d.) i deksametazon (0,5 mg/kg/dan, q.d.) od 1 do 21 dana nakon tretiranja BLM-om. Miševi su žrtvovani 21. dana pa je izvedena histološka analiza plućnog tkiva hematoksilin-eozinskim (H&E) bojenjem (originalno uvećanje, x100). U terapijskom modelu su C57BL/6JNarl miševi (8 nedelja) tretirani bleomicinom (BLM, 0,05 U/50 µl) ili PBS-om (50 µl) endotrahealnim davanjem. Miševima koji su tretirani bleomicinom oralno su davani TMU-C-0012 (25, 50, 100 mg/kg/dan, q.d.) i pirfenidon (200 mg/kg/dan, q.d.) od 10 do 38 dana nakon tretiranja BLM-om. Miševi su žrtvovani 39. dana pa je izvedena histološka analiza plućnog tikva hematoksilin-eozinskim (H&E) bojenjem (originalno uvećanje, x100).

[0051] Fig.1 prikazuje antifibrozna dejstva TMU-C-0012, deksametazona i pirfenidona na fibrozu pluća kod miševa indukovanu bleomidcinom. U preventivnom modelu, rezultati pokazuju da TMU-C-0012 inhibira fibrozu pluća indukovanu BLM-om na dozno zavisan način (vidi Fig.1(A)) i da je efikasnost TMU-C-0012 u pogledu inhibicije veća od deksametazona (vidi Fig.1(B)). U terapijskom modelu, rezultati pokazuju da TMU-C-0012 inhibira fibrozu pluća indukovanu BLM-om na dozno zavisan način (vidi Fig. 1(A)) i da je efikasnost TMU-C-0012 u pogledu inhibicije veća od pirfenidona (vidi Fig.1 (C)).

[0052] Uz to su C57BL/6JNarl miševi (8 nedelja) tretirani bleomicinom (BLM, 0,05 U/50 µl) ili PBS-om (50 µl) endotrahealnim davanjem. Miševima koji su tretirani bleomicinom oralno su davani TMU-C-0012 (25 mg/kg/dan, q.d.) i SAHA (25 mg/kg/dan, q.d.) od 10 do 38 dana nakon tretiranja BLM-om. Miševi su žrtvovani 39. dana pa je izvedena histološka analiza plućnog tkiva hematoksilin-eozinskim (H&E) bojenjem (originalno uvećanje, x100). Fig.2 prikazuje antifibrozna dejstva TMU-C-0012 i SAHA na fibrozu pluća kod miševa indukovanu bleomidcinom.

Primer 4 In vivo efikasnost: Ispitivanje mišjeg modela OVA fibroze pluća

[0053] C57BL/6JNarl miševi (8 nedelja) tretirani su pomoću OVA (50 µg/50 µl/dan) ili PBS-a (50 µl/dan) i.p. ubrizgavanjem tokom 4 nedelje. Potom su miševi izloženi OVA (izlaganje 5 % aerosolu) ili PBS-u (izlaganje aerosolu) tokom 8 nedelja. Miševima kojima je ubrizgavan OVA oralno su davani TMU-C-0012 (25 mg/kg/dan, q.d.) i deksametazon (25 mg/kg/dan, q.d.) od 4 nedelje do 12 nedelja. Miševi su žrtvovani 12. nedelje pa je izvedena histološka analiza plućnog tkiva hematoksilin-eozinskim (H&E) bojenjem (originalno uvećanje, ×100). Fig.3 prikazuje antifibrozna dejstva TMU-C-0012 i deksametazona na fibrozu pluća kod miševa indukovanu pomoću OVA. Rezultat ukazuje na to da TMU-C-0012 inhibira

1

Claims

fibrozu pluća indukovanu pomoću OVA na dozno zavisan način i da je efikasnost TMU-C-0012 u pogledu inhibicije veća od deksametazona. Primer 5 Efekat TMU-C-0012 na fibrozu pluća kod miševa indukovanu silicijumdioksidom [0054] C57BL/6JNarl miševi (8 nedelja) tretirani su silicijumdioksidom (silicijumdioksid 2,5 mg/50 µl) ili PBS-om (50 µl) endotrahealnim davanjem. Miševima koji su tretirani silicijumdioksidom oralno je davan TMU-C-0012 (100 mg/kg/dan, q.d.) od 1 do 21 dana nakon tretiranja BLM-om. Miševi su žrtvovani 21. dana pa je izvedena histološka analiza plućnog tkiva hematoksilin-eozinskim (H&E) bojenjem (originalno uvećanje, ×100). Fig.4 prikazuje antifibrozna dejstva TMU-C-0012 na fibrozu pluća kod miševa indukovanu silicijumdioksidom. Primer 6 Efekat TMU-C-0012 na fibrozu jetre kod miševa indukovanu pomoću CCl4 [0055] C57BL/6JNarl miševi (8 nedelja) tretirani su pomoću CCl4 (1 µl/µg/ TT, jednom nedeljno) ili PBS-a (1 µl/µg/ TT, jednom nedeljno) i.p. ubrizgavanjem tokom 6 nedelja. Miševima kojima je ubrizgavan CCl4 oralno su davani TMU-C-0012 (25, 50, 100 mg/kg/dan, q.d.) i pirfenidon (250 mg/kg/dan, q.d.) od 2 nedelje do 6 nedelja. Miševi su žrtvovani 43. dana pa je izvedena α-SMA analiza tkiva jetre IHC bojenjem (originalno uvećanje, ×100). Fig.5 prikazuje antifibrozna dejstva TMU-C-0012 i pirfenidona na fibrozu jetre kod miševa indukovanu pomoću CCl4. Kao što je prikazano na Fig.5, inhibicija fibroze jetre indukovane pomoću CCl4 primenom TMU-C-0012 dozno je zavisna dok je efikasnost TMU-C-0012 u pogledu inhibicije veća od pirfenidona. Patentni zahtevi 1. Kompozicija za upotrebu u prevenciji i/ili lečenju fibrozne bolesti kod subjekta, pri čemu ta kompozicija obuhvata jedinjenje Formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kao aktivnu supstancu;

u kojoj je n 0, 1 ili 2; R1je SO2Ra, pri čemu Rapredstavlja fenil ili heteroaril opciono supstituisan sa halo, hidroksil, alkoksil, amino, cijano ili nitro; R2je H ili C(O)NRcRd, pri čemu svaki od Rci Rd, nezavisno, predstavlja H, hidroksi ili alkoksi; svaki od R3, R5i R6nezavisno predstavlja H, alkil, alkenil, alkinil, CH=CH-C(O)NRcRd, NHC(O)-CH=CH-C(O)NRcRdili C(O)NRcRd, pri čemu jedan od Rci Rdpredstavlja H, a drugi je hidroksi; i R4je CH=CH-C(O)NRcRdili NHC(O)-CH=CH-C(O)NRcRd, pri čemu jedan od Rci Rdpredstavlja H, a drugi je hidroksi.
2. Kompozicija za upotrebu prema zahtevu1, u kojoj R4predstavlja CH=CH-C(O)NHOH.
3. Kompozicija za upotrebu prema zahtevu1, u kojoj je n 0.
4. Kompozicija za upotrebu prema zahtevu1, u kojoj je jedinjenje Formule (I) odabrano iz grupe koju čine:

ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
5. Kompozicija za upotrebu prema zahtevu 1, u kojoj jedinjenje Formule (I) predstavlja 3-(1-benzensulfonil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-N-hidroksiakrilamid sa sledećom strukturom:
6. Kompozicija za upotrebu prema zahtevu 1, u kojoj je efektivna količina aktivne supstance u opsegu od oko 1,5 mg/kg/dan do oko 20 mg/kg/dan; poželjno, oko 5,0 mg/kg/dan do oko 20 mg/kg/dan ili oko 1,5 mg/kg/dan do oko 10 mg/kg/dan.
7. Kompozicija za upotrebu prema zahtevu 1, pri čemu se aktivna supstanca takođe daje zajedno sa drugim antifibroznim agensom.
8. Kompozicija za upotrebu prema zahtevu 7, u kojoj drugi antifibrozni agens predstavlja pirfenidon, nintedanib, LOXL2 antitelo, simtuzumab, IL-13 antitelo, lebrikizumab, αVβ6 antitelo, CTGF antitelo, tipelukast (MN-001) ili aerosol pirfenidona (GP-101).
9. Kompozicija za upotrebu prema zahtevu 7, pri čemu zajedničko davanje predstavlja istovremeno, zasebno ili redno davanje.
10. Kompozicija za upotrebu prema zahtevu 1, pri čemu fibrozna bolest predstavlja fibrozu kože, fibrozu pluća, fibrozu bubrega, fibrozu jetre, fibrozu creva, cističnu fibrozu, fibrozu srca, lejomiom ili adenomiozu materice; poželjno idiopatsku fibrozu pluća.
11. Kompozicija za upotrebu prema zahtevu 10, pri čemu lečenje fibroze pluća ili idiopatske fibroze pluća obuhvata i terapiju koja se daje zajedno sa transplantacijom pluća, hiperbaričnom terapijom kiseonikom (HBOT) ili plućnom rehabilitacijom.
12. Farmaceutska kompozicija za upotrebu u prevenciji i/ili lečenju fibrozne bolesti kod subjekta koja obuhvata približno dnevnu dozu jedinjenja Formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kao aktivne supstance u opsegu od oko 100 mg do oko 1.400 mg u jednom jediničnom doznom obliku ili više njih; pri čemu je aktivna supstanca u dnevnoj dozi poželjno u opsegu od oko 140 mg do oko 1.050 mg u jednom jediničnom doznom obliku ili više njih; poželjnije, oko 100 mg do oko 300 mg ili oko 100 mg do oko 500 mg,

u kojoj je n 0, 1 ili 2; R1je SO2Ra, pri čemu Rapredstavlja fenil ili heteroaril opciono supstituisan sa halo, hidroksil, alkoksil, amino, cijano ili nitro; R2je H ili C(O)NRcRd, pri čemu svaki od Rci Rd, nezavisno, predstavlja H, hidroksi ili alkoksi; svaki od R3, R5i R6, nezavisno, predstavlja H, alkil, alkenil, alkinil, CH=CH-C(O)NRcRd, NHC(O)-CH=CH-C(O)NRcRdili C(O)NRcRd, pri čemu jedan od Rci Rdpredstavlja H, a drugi je hidroksi; i R4je CH=CH-C(O)NRcRdili NHC(O)-CH=CH-C(O)NRcRd, pri čemu jedan od Rci Rdpredstavlja H, a drugi je hidroksi.
13. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 12, koja je u jednom obliku kapsule ili obliku tablete ili više njih.
14. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 12, koja obuhvata i drugi antifibrozni agens.
15. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 14, u kojoj drugi antifibrozni agens predstavlja pirfenidon, nintedanib, LOXL2 antitelo, simtuzumab, IL-13 antitelo, lebrikizumab, αVβ6 antitelo, CTGF antitelo, tipelukast (MN-001) ili aerosol pirfenidona (GP-101).