RS65224B1 - [((1r,2s,5r)-2-izopropil-5-metil-cikloheksankarbonil)-amino]-sirćetna kiselina izopropil estra za lečenje hroničnog kašlja - Google Patents

Description

Opis

OBLAST TEHNIKE

[0001] Predmetni pronalazak se uopšteno odnosi na oblast terapije. Preciznije, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje koje je [((1R,2S,5R)-2-izopropil-5-metil-cikloheksankarbonil)-amino]-sirćetna kiselina izopropil estra (takođe se ovde pominje kao "AX-8" ili "Gly-O-iPr"), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat, kao što je ovde opisano, za upotrebu u postupku lečenja hroničnog kašlja (CC), pri čemu je hronični kašalj otporan na hronični kašalj (RCC) ili idiopatski hronični kašalj (ICC), kao što je ovde opisano.

POZADINA

[0002] Brojne patentne objave su ovde citirane da bi se potpunije opisao i obelodanio pronalazak i stanje tehnike na koje se pronalazak odnosi.

[0003] Kroz ovu specifikaciju, uključujući patentne zahteve koji slede, osim ako kontekst ne zahteva drugačije, reč „obuhvata“ i varijacije poput „uključuje“ i „sadrži“ podrazumevaće uključivanje navedenog celog broja ili koraka ili grupe celih brojeva ili koraci, ali ne i izuzeće bilo kog drugog celog broja ili koraka ili grupe celih brojeva ili koraka.

[0004] Mora se primetiti da, kao što se koristi u specifikaciji i priloženim patentnim zahtevima, oblici jednine „a“, „an“ i „the“ uključuju množinske reference, osim ako kontekst jasno ne nalaže drugačije. Tako, na primer, referenca na "farmaceutski nosač" uključuje smeše dva ili više takvih nosača i slično.

[0005] Opsezi su ovde često izraženi kao od "oko" jedne određene vrednosti, i/ili do "oko" druge određene vrednosti. Kada je takav opseg izražen, drugo otelotvorenje uključuje od jedne određene vrednosti i/ili do druge određene vrednosti. Slično tome, kada su vrednosti izražene kao aproksimacije, korišćenjem prethodnog "oko", biće razumljivo da određena vrednost čini drugo otelotvorenje.

[0006] Predmetno obelodanjivanje uključuje informacije koje mogu biti korisne u razumevanju predmetnog pronalaska. Nije priznanje da je bilo koja od informacija datih u ovom tekstu stanje tehnike ili relevantna za pronalazak na koji se trenutno traži, ili da je bilo koja patentna objava na koju se posebno ili implicitno upućuje prethodno stanje tehnike.

Kašalj

[0007] Kašalj je iznenadni i često ponavljajući zaštitni refleks, koji pomaže u čišćenju velikih disajnih puteva od tečnosti, nadražujućih materija, stranih čestica i mikroba. Refleks kašlja se sastoji od tri faze: inhalacije; prisilnog izdisaja protiv zatvorenog glotisa; i nasilnog oslobađanja vazduha iz pluća nakon otvaranja glotisa, obično praćeno karakterističnim zvukom.

[0008] Kašalj je nespecifična reakcija na iritaciju bilo gde od ždrela do pluća. Refleks kašlja pokreću mehaničke ili inflamatorne promene ili iritansi u disajnim putevima.

Refleks kašlja

[0009] Kašalj se javlja stimulacijom složenog refleksnog luka (videti, npr., Polverino i dr., 2012; Canning i dr., 2014) koji čine:

• Senzorni krajevi koji izražavaju receptore za kašalj: krajevi senzornih aferentnih vlakana koja inerviraju ekstratorakalne lokacije (npr., nos, orofarinks, larinks, gornje traheje), intratorakalne lokacije (npr., donje traheje i veliki centralni bronhi) ili druge lokacije (npr., bubna opna, dijafragma, stomak).

• Aferentni put: senzorna nervna vlakna, uglavnom vagalna (kranijalni nerv X), kao i trigeminalna (kranijalni nerv V) i glosofaringealna (kranijalni nerv IX).

• Centralni put (centar za kašalj): centralni koordinacioni/konvergencijski region za kašljanje koji se nalazi u moždanom stablu (jezgro mreže za kašalj nalazi se u ventrolateralnom regionu medule). • Eferentni put, impulsi iz centra za kašalj putuju preko vagusnih, freničnih i kičmenih motornih nerava do dijafragme, trbušnog zida i mišića.

Učestalost kašlja

[0010] Kašalj je jedan od najčešćih razloga zbog kojih odrasli i deca posećuju svog lekara opšte prakse. Na primer, u bilo kom trenutku, 20% stanovništva Ujedinjenog Kraljevstva (UK) ima problematičan kašalj i oboleli konzumiraju 75 miliona doza antitusivnih lekova bez recepta (OTC) godišnje (videti, npr., Birring i dr., 2003). Jedno ispitivanje za ocenjivanje ozbiljnosti kašlja otkrila je da 7% opšte populacije ima dovoljno kašlja da ometa aktivnosti svakodnevnog života najmanje jednom nedeljno u UK (videti, npr., Ford i dr., 2006).

Klasifikacija kašlja

[0011] Kašalj se može podeliti na: (a) akutni samoograničavajući kašalj, koji traje manje od tri nedelje; (b) subakutni kašalj, koji traje srednji period od 3-8 nedelja; i (c) hronični kašalj (CC), koji traje duži period (tipično, više od 8 nedelja kod odraslih i više od 4 nedelje kod dece).

[0012] Akutni kašalj se takođe može klasifikovati prema uzroku: infektivne (uzrokovane infekcijom) ili neinfektivne. Infektivni uzroci akutnog kašlja uključuju: virusne infekcije gornjih disajnih puteva (obična prehlada); COVID-19 bolest; infekcije sinusa; akutni bronhitis; upala pluća; i veliki kašalj. Neinfektivni uzroci akutnog kašlja uključuju: izlaganje hemikalijama, izloženost iritantima; i ekološke alergije.

[0013] Hronični kašalj (CC) je uobičajen u kliničkoj praksi i povezan je sa smanjenim kvalitetom života. Može da traje mnogo meseci, a ponekad i godinama, i predstavlja problematičan simptom koji se teško leči.

Hronični kašalj (CC) kao neuropatski poremećaj

[0014] Postoji široko rasprostranjeno kliničko priznanje da CC odražava neuropatsko stanje pri čemu je bazalni zaštitni refleks kašlja transformisan na nivo povećane osetljivosti tako da se kašalj pokreće stimulusima niskog nivoa koji inače nisu dovoljni da izazovu kašalj (npr., promena ambijenta). temperatura, duboko udisanje, smeh, razgovor telefonom, izlaganje mirisima ili aerosolima, itd.; koncept koji se naziva alotuzija) i manjim količinama poznatih stimulansa koji izazivaju kašalj (npr., kapsaicin, limunska kiselina, itd.; koncept koji se naziva hipertuzija) (videti, npr., Chung i dr., 2013; Mazzone i dr., 2018; Gibson i dr, 2015). Kod većine pacijenata sa CC, ova preosetljivost je takođe povezana sa abnormalnim senzacijama kao što su uporni nagon na kašalj i iritacija grla, golicanje u grlu ili svrab u grlu (videti, npr., Song i dr., 2017; Gibson i dr, 2015). I motorne (spontani kašalj) i senzorne posledice ove preosetljivosti su uznemirujuće za pacijente sa CC i treba ih rešiti lečenjem.

[0015] Ovaj koncept se često naziva sindrom preosetljivosti kašlja (SPK) ili preosetljivost refleksa kašlja (PRK) (videti, npr., Chung, 2014; Birring, 2017; Song i dr., 2017; Morice i dr., 2011; Ryan i dr., 2018; Mazzone i dr., 2018). Konvencionalno gledište je da poremećaj izazvan upalom ili povreda nervnog sistema (neuroinflamacija) dovodi do SPK pri čemu su nervni putevi (u disajnim putevima i u mozgu) postali pod uticajem heterogenog spektra faktora uključujući infekcije i fizičke i hemijske iritacije. (videti, npr., Mazzone i dr., 2018; Chung i dr., 2013).

[0016] Po analogiji sa neuropatskim bolom (videti, npr., Chung i dr., 2013), CHS može biti posledica: perifernom senzibilizacijom; centralnom senzibilizacijom (centar za kašalj); i/ili kortikalnom i subkortikalnom maladaptivnom plastičnošću.

[0017] Termin senzorni neuropatski kašalj se sada često prepoznaje u smernicama za kašalj. Preklapa se sa parestezijom larinksa, sindromom preosetljivosti larinksa (SPL) i sindromom preosetljivosti kašlja (SPK) (videti, npr., Gibson i dr., 2015; Ryan i dr., 2018). Termin preosetljivost larinksa (SPL) se često koristi naizmenično sa senzornim neuropatskim kašljem.

Vrste hroničnog kašlja (CC)

[0018] Neki pacijenti su hronični kašalj, odnosno hronični kašalj objasnili kao simptom dijagnostikovanog stanja. Uobičajeni uzroci hroničnog kašlja su, na primer, astma, eozinofilni bronhitis, post-nazalni sindrom (PNDS), gastroezofagealna refluksna bolest (GORD), bronhiektazije, hronična opstruktivna bolest pluća (COPD) i idiopatska plućna fibroza (IPF).

[0019] Međutim, u mnogim slučajevima, uprkos opsežnoj evaluaciji i ispitivanjima terapije, hronični kašalj ostaje neobjašnjiv ili otporan na lečenje kod hroničnog kašlja (do 46% pacijenata koji se primećuju u sekundarnoj nezi; videti, npr., Pavord i dr., 2008; McGarvey, 2005).

[0020] Hronični kašalj koji traje uprkos proceni i lečenju prema prihvaćenim smernicama često se naziva refraktornim hroničnim kašljem (RHK) (ponekad i hroničnim refraktornim kašljem), odnosno hroničnim kašljem koji je otporan na lečenje povezanog stanja. Hronični kašalj koji nema utvrđen uzrok često se naziva neobjašnjivi ili idiopatski hronični kašalj (IHK). Refraktorni hronični kašalj se ponekad naziva i idiopatskim hroničnim kašljem, na primer, kada uzrok hroničnog kašlja često više nije prvobitno povezano stanje, već neko drugo, još uvek neutvrđeno stanje (npr., neurološko stanje) (videti, npr., Gibson i dr., 2015; Ryan i dr., 2018).

[0021] Na primer, pacijentu koji pati od hroničnog kašlja dijagnostikuje se astma i leči se od astme. Većina simptoma astme je poboljšana; međutim, hronični kašalj se ne poboljšava. Pacijentu, za koga se u početku smatralo da ima objašnjen hronični kašalj (zbog astme), sada se dijagnostikuje refraktorni hronični kašalj (jer je refraktoran na lečenje povezanog stanja, astme) ili idiopatski hronični kašalj (jer je sada pridruženi kašalj stanje koje uzrokuje uporni hronični kašalj je nepoznato ili još nije poznato).

[0022] Pošto pacijenti sa neobjašnjivim hroničnim kašljem često primaju specifične terapije, kao što su inhalacioni kortikosteroidi ili inhibitori protonske pumpe, oni se takođe mogu klasifikovati kao oni koji imaju RHK.

[0023] Shodno tome, termini refraktorni hronični kašalj (RHK), hronični refraktorni kašalj, neobjašnjivi hronični kašalj i idiopatski hronični kašalj (IHK) se često koriste naizmenično (i ponekad nedosledno i/ili pogrešno) u literaturi i kliničkoj praksi.

Lečenje kašlja

[0024] U većini slučajeva, kašalj se leči lečenjem osnovnog uzroka. Međutim, u nekim slučajevima (npr., kada se osnovni uzrok ne može identifikovati, ili se ne može lako ili brzo lečiti), preporučuje se simptomatsko lečenje kašlja.

[0025] Sredstva za suzbijanje kašlja mogu biti korisna, posebno ako je san poremećen. Međutim, mogu izazvati zadržavanje sputuma, a to može biti štetno kod pacijenata sa hroničnim bronhitisom ili bronhiektazijama.

[0026] Postoje različiti lekovi koji mogu delimično suzbiti kašalj, iako je refleks kašlja izuzetno teško ukinuti. Nedostaju dokazi o efikasnosti većine antitusivnih lekova i mnogi od njih, posebno narkotici, izazivaju neželjena dejstva. Štaviše, zloupotreba i predoziranje povezano sa narkotičkim supresantima kašlja je glavni problem javnog zdravlja, posebno u SAD. Smernice Britanskog torakalnog društva kažu: „Ne postoje efikasni tretmani koji kontrolišu odgovor kašlja sam po sebi sa prihvatljivim terapijskim odnosom“ (videti, npr., Morice i dr., 2006).

[0027] Kodein (opojna droga) može biti efikasan, ali može izazvati zavisnost. Dekstrometorfan (derivat opioida, ne-narkotik) i folkodin (takođe poznat kao homokodein) imaju manje neželjenih efekata. Morfijum ili diamorfin u većim dozama se mogu koristiti za teški, uznemirujući kašalj u palijativnom zbrinjavanju.

[0028] Benzonatat (koji se prodaje pod nazivima Tessalong, Tessalon Perles i Zonatuss) je trenutno jedini ne-narkotički lek za suzbijanje kašlja na recept.

[0029] Sedativni antihistaminici se koriste kao komponenta za suzbijanje kašlja mnogih složenih preparata protiv kašlja koji se prodaju javnosti.

[0030] Mukolitici (npr., karbocistein ili erdostein) se propisuju da bi se olakšalo iskašljavanje smanjenjem viskoziteta sputuma. Kod nekih pacijenata sa HOBP i hroničnim produktivnim kašljem, mukolitici mogu smanjiti egzacerbacije. Mukolitičku terapiju treba prekinuti ako nema koristi nakon četvoronedeljnog ispitivanja. Inhalacija pare sa posturalnom drenažom je efikasna kod bronhiektazija i u nekim slučajevima hroničnog bronhitisa.

[0031] Preparati za ublažavanje kašlja sadrže umirujuće supstance kao što su sirup ili glicerol i mogu se koristiti za ublažavanje suvog iritirajućeg kašlja. Preparati kao što je jednostavan linctus imaju prednost što su bezopasni i jeftini.

[0032] Za ekspektoranse se tvrdi da promovišu izbacivanje bronhijalnog sekreta, ali nema dokaza da bilo koji lek može posebno da olakša iskašljavanje.

Lečenje hroničnog kašlja

[0033] Trenutno ne postoji namenski tretman za hronični kašalj (HK), bilo kao simptom dijagnostikovanog stanja ili samog stanja.

[0034] Među pacijentima sa KH, oni sa RHK su oni sa najvećom potrebom. Postoji samo nekoliko opcija lečenja za pacijente sa RHK (videti, npr., Gibson i dr., 2015; Ryan i dr., 2018). Iz tog razloga, farmaceutske kompanije se trenutno fokusiraju na pacijente sa RHK. Štaviše, pacijenti sa RHK-om pružaju koristan model za proučavanje antitusivnih sredstava za HK jer je učestalost kašlja visoka i stabilna tokom vremena, što takva klinička ispitivanja čini moćnim za demonstriranje efekata lečenja.

[0035] Neuromodulatori centralnog delovanja kao što su morfijum (opioid), amitriptilin (triciklični antidepresiv i inhibitor ponovnog preuzimanja serotonina), gabapentin i pregabalin (dva blokatora nekih naponsko-zavisnih kalcijumovih kanala eksprimiranih u centralnom nervnom sistemu) mogu biti korisni za lečenje RHK-a (videti, npr., Gibson i dr., 2015; Ryan i dr., 2018).

[0036] Tehnike logopedije su takođe pokazale koristi za lečenje RHK (videti, npr., Gibson i dr., 2015; Ryan i dr., 2018).

[0037] Pacijenti i kliničari često isprobavaju lekove bez recepta (LBR) koji su dostupni za akutni kašalj (kao što su dekstrometorfan, kodein i mentol), ali sa malo koristi.

[0038] Tretmani koji se nedavno ili trenutno razvijaju za RHK imaju nove biološke ciljeve, koji ranije nisu bili ciljani za akutni kašalj, kao što su α7-nACh, P2X3, NK1, TRPV1, TRPV4 i TRPA1 receptori (videti, npr., Rian i dr., 2018. ; Abdulqawi i dr., 2015; Belvisi i dr., 2017; Khalid i dr., 2014; Smith i dr., 2017a; Smith i dr., 2017b; Smith i dr., 2020; EudraCT Number 2013-002728-17).

[0039] Empirijski, tretmani za akutni kašalj često nemaju efekta na RHK, i obrnuto.

[0040] Čak i ako je poznato da je neki tretman efikasan za akutni kašalj, ne može se predvideti (sa razumnom sigurnošću) da bi bio efikasan i za lečenje hroničnog kašlja. Na primer, dva antagonista TRPV1 (XEN-D0501 i SB-705498) inhibiraju akutni kašalj izazvan kapsaicinom (videti, npr., Belvisi i dr., 2017; Khalid i dr., 2014), ali ne smanjuju učestalost kašlja kod pacijenata sa RHK. Suprotno tome, MK-7264 (takođe poznat kao AF-219 i Gefapiksant), P2X3 antagonist, je efikasan u smanjenju učestalosti kašlja kod pacijenata sa RHK, ali nije efikasan za akutni kašalj izazvan stimulusom kašlja kapsaicinom (iritant i agonist TRPV1) kod pacijenata sa RHK ili kod zdravih ispitanika (videti, npr., Abdulqawi i dr., 2015; Smith i dr., 2016; Morice i dr., 2017).

[0041] U sadašnjem kontekstu, neklinička ispitivanja su pokazala da AX-8 inhibira kašalj izazvan iritantom (tj. kapsaicin, agonist TRPV1). Međutim, na osnovu trenutnog stanja tehnike, stručnjak nije mogao da predvidi (sa razumnom sigurnošću) da će AX-8 takođe biti efikasan za lečenje hroničnog kašlja (HK), a kamoli refraktornog hroničnog kašlja (RHK).

Životinjski modeli za kašalj

[0042] Ne postoje savršeni životinjski modeli ljudskih bolesti povezanih sa akutnim ili hroničnim kašljem. Iako se postojeći modeli približavaju ovim ljudskim uslovima, posebnosti, na primer, GORB, astme, HOBP i raznih infekcija respiratornog trakta, nisu pouzdano reprodukovane. Pošto je kašalj kod ljudi tokom bolesti spontan, idealno bi bilo proučavati životinje koje su razvile spontani kašalj. Ali to se u suštini nikada ne radi, jer se kašalj kod životinja obično proučava kao odgovor na veštačku isporuku kašljavog stimulusa (videti, npr., Canning i dr., 2008).

[0043] Za HOBP postoji samo jedan model kod tvora sa pojačanim ranojutarnjim spontanim kašljem (ali ne i hroničnim kašljem), a svi ostali modeli nemaju spontani kašalj (videti, npr., Chow i dr., 2017). Razvijeni su različiti životinjski modeli pojačanog kašlja, ali nijedan ne reprodukuje karakteristike RHK-a (videti, npr., Bolser, 2004; Xu i dr., 2016).

[0044] Štaviše, fiziologija i farmakologija spontanog kašlja i indukovanog kašlja će verovatno biti različite. Stoga:

• Molekularni mehanizmi koji uzrokuju i održavaju HK su slabo shvaćeni, što objašnjava ograničenu dostupnost antitusivnih lekova za HK.

• Potencijalni lekovi za lečenje HK ne mogu se potvrditi korišćenjem životinjskih modela.

• Rezultati sa trenutno dostupnih životinjskih modela (npr., kašalj izazvan inhaliranim kapsaicinom ili limunskom kiselinom kod zamorca) ne mogu se prevesti u efikasnost za HK.

[0045] Pošto je prediktivna vrednost životinjskih modela za kašalj kod hroničnog kašlja toliko ograničena, stručnjak ne može predvideti (sa razumnom sigurnošću) da će određeni tretman, u stvari, biti koristan za lečenje hroničnog kašlja, a kamoli RHK. Ova situacija je ilustrovana neuspehom ispitivanja dokaza o konceptu za lečenje RHK, kada su ispitivanja na životinjskim modelima imale pozitivne ishode (videti, npr., Belvisi i dr., 2017; Khalid i dr., 2014; Smith i dr., 2017c; Ludbrook i dr., 2019; Mukhopadhyay i dr., 2016; Bonvini i dr., 2016; EudraCT broj 2013-002728-17).

[0046] Stoga, sve dok trenutno kliničko ispitivanje na ljudima nije završeno (i utvrđeno je da je uspešno) i dok se nije pokazalo (preko podataka kliničkog ispitivanja) da je AX-8 u stvari koristan za lečenje HK kod pacijenata sa RHK/IHK, ishod se nije mogao predvideti (sa razumnom sigurnošću).

Poznato jedinjenje AX-8 / Gly-O-iPr

[0047] Jedinjenje, [((1R,2S,5R)-2-izopropil-5-metil-cikloheksankarbonil)-amino]-sirćetne kiseline izopropil estra (ovde se takođe pominje kao "AX-8" ili "Gly-O-iPr" ) opisan je u Wei i dr., 2012. Videti, npr., stranicu 6 u njoj.

[0048] Ovde je takođe opisana upotreba jedinjenja za lečenje "kašlja". Videti, npr., patentni zahtev 53 na 34. stranici u njoj. Ovo jedinjenje je takođe navedeno na PubChem-u sa SID 376228950, ali nema detalja o njegovoj upotrebi u lečenju hroničnog kašlja.

[0049] Ispitivanje 4 (u njemu videti stranu 14) opisuje lečenje pacijentovog suvog grla i kašlja koji je bio povezan sa preosetljivošću na prašinu iz kutije za mačke i pogoršan sezonskom alergijom na polen trave.

[0050] Ispitivanje 5 (videti strane 14-15) opisuje lečenje pacijentovog intenzivnog napada kašlja koji je bio izazvan jedenjem komada ribe koji je bio jako začinjen čili papričicama.

[0051] Ispitivanje 6 (u njemu strana 15) opisuje lečenje kašlja kod pacijenata sa astmom u odrasloj dobi, pogoršanom sezonskom alergijom na polen drveća.

[0052] Kašalj u pomenutim ispitivanjima izazivali su iritansi i alergeni.

[0053] Tako, Wo 2012/076831 i US 2012/251461 (tj., Wei i dr., 2012) obelodanjuju korisnost AX-8 u lečenju kašlja povezanog sa hroničnom opstruktivnom plućnom bolešću, ali se ne odnose posebno na RHK ili IHK. Nigde u Wei i dr., 2012 nema učenja ili predloga za lečenje hroničnog kašlja (HK), a kamoli refraktornog hroničnog kašlja (RHK) ili idiopatskog hroničnog kašlja (IHK).

REZIME PRONALASKA

[0054] Jedan aspekt pronalaska se odnosi na jedinjenje koje je [((1R,2S,5R)-2-izopropil-5-metilcikloheksankarbonil)-amino]-sirćetnu kiselinu izopropil estra (koji se ovde takođe naziva "AX-8 " ili "Gly-O-iPr"), ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat, kao što je ovde opisano, za upotrebu u postupku lečenja hroničnog kašlja (CC), pri čemu je hronični kašalj otporan na hronični kašalj (RHK) ili idiopatski hronični kašalj (IHK), i kao što je ovde opisano.

[0055] Na primer, ovde je opisano korišćenje jedinjenja koje je [((1R,2S,5R)-2-izopropil-5-metilcikloheksankarbonil)-amino]-sirćetna kiselina izopropil estra (koji se ovde takođe naziva "AX-8 " ili "Gly-O-iPr"), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata ili solvata, kako je ovde opisano, u proizvodnji leka za lečenje, tačnije, za lečenje hroničnog kašlja (CC), uključujući na primer, refraktorni hronični kašalj (RHK) i idiopatski hronični kašalj (IHK), i kao što je ovde opisano.

[0056] Na primer, ovde je opisan postupak lečenja, tačnije, postupak lečenja hroničnog kašlja (HK), uključujući, na primer, refraktorni hronični kašalj (RHK) i idiopatski hronični kašalj (IHK), i kao što je ovde opisano, obuhvata davanje pacijentu kome je potrebno lečenje terapeutski efikasne količine jedinjenja koje je [((1R,2S,5R)-2-izopropil-5-metil-cikloheksankarbonil)-amino]-sirćetna kiselina izopropil estra (takođe se pominje ovde kao "AX-8" ili "Gly-O-iPr"), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat, kao što je ovde opisano, poželjno u obliku farmaceutskog sastava.

[0057] Reference na postupke lečenja terapijom treba da se tumače kao reference na jedinjenja, farmaceutske sastave i lekove predmetnog pronalaska za upotrebu u tim postupcima.

[0058] Na primer, ovde je opisan komplet koji sadrži (a) jedinjenje koje je [((1R,2S,5R)-2-izopropil-5-metilcikloheksankarbonil)-amino]-sirćetna kiselina izopropil estra (ovde se takođe naziva " AX-8" ili "Gly-O-iPr"), ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat, kao što je ovde opisano, poželjno je obezbeđeno kao farmaceutski sastav i u odgovarajućoj ambalaži i/ili sa pogodnim pakovanjem; i (b) uputstvo za njegovu upotrebu, na primer, pismena uputstva o tome kako da se primeni jedinjenje za lečenje hroničnog kašlja (CC), uključujući, na primer, refraktorni hronični kašalj (RHK) i idiopatski hronični kašalj (IHK), i kako je ovde opisano.

[0059] Kao što će proceniti stručnjak u ovoj oblasti, karakteristike i poželjnog otelotvorenja jednog aspekta pronalaska će se takođe odnositi na druge aspekte pronalaska.

KRATAK OPIS SLIKA

[0060]

Slika 1 je grafikon srednje učestalosti kašlja (kašalj/sat) u odnosu na vreme nakon tretmana (sati) za osnovnu liniju (otvoreni krugovi) i tretman (popunjeni krugovi).

Slika 2 je grafikon koji prikazuje srednju učestalost budnog kašlja (kašalj/sat) za 12 pojedinačnih pacijenata, i za osnovnu liniju i za lečenje.

Slika 3 je grafikon koji prikazuje srednju učestalost kašlja u snu (kašalj/sat) za 12 pojedinačnih pacijenata, i za osnovnu liniju i za lečenje.

Slika 4 je grafikon koji prikazuje srednju učestalost kašlja (kašalj/sat) za 12 pojedinačnih pacijenata tokom perioda od 24 sata nakon tretmana i ekvivalentnog osnovnog perioda.

Slika 5 je grafikon koji prikazuje vrednost medijane učestalost kašlja (kašalj/sat) za 12 pojedinačnih pacijenata tokom perioda od 8 sata nakon tretmana i ekvivalentnog osnovnog perioda.

Slika 6 je grafikon koji prikazuje vrednost medijane učestalost kašlja (kašalj/sat) za 12 pojedinačnih pacijenata tokom perioda od 4 sata nakon tretmana i ekvivalentnog osnovnog perioda.

Slika 7 je grafikon srednje jačine kašlja (VAS) (mm) u odnosu na vreme nakon tretmana (sati) za osnovnu liniju (otvoreni trouglovi nadole) i tretman (popunjeni trouglovi nadole).

Slika 8 je grafikon srednjeg nagona za kašalj (VAS) (mm) u odnosu na vreme nakon tretmana (sati) za osnovnu liniju (otvoreni dijamanti) i tretman (popunjeni rombovi).

Slika 9 je grafikon srednje iritacije grla (VAS) (mm) u odnosu na vreme nakon tretmana (sati) za osnovnu liniju (otvoreni kvadrati) i tretman (popunjeni kvadrati).

Slika 10 je grafikon srednjeg hlađenja grla (VAS) (mm) u odnosu na vreme nakon tretmana (sati) (popunjeni trouglovi nagore).

Slika 11 je kompozitni grafikon koji prikazuje, sa leve strane, srednji nagon na kašalj (VAS) (mm) (popunjeni dijamanti), iritaciju grla (VAS) (mm) (popunjeni kvadrati) i hlađenje grla (VAS) (mm) (popunjeni trouglovi nagore) i na desnoj strani, srednju učestalost kašlja (kašalj/sat) za osnovnu liniju (otvoreni krugovi) i tretman (popunjeni krugovi), u odnosu na vreme nakon tretmana (sati).

Slika 12 je grafikon koji predstavlja aktivaciju humanog TRPM8 pomoću AX-8, kao što je dobijeno FLlPR® testom. Kriva odgovora na dozu je predstavljena kao signal kalcijuma izražen u relativnim svetlosnim jedinicama (izračunato površinom ispod krive - AUC, srednja vrednost ± sem, n = 8) koncentracijom AX-8 (µM, log skala). Utvrđeno je da je polovina maksimalne koncentracije odgovora (EC50) za AX-80,39 µM.

Slika 13 je grafikon koji predstavlja aktivaciju humanog TRPM8 pomoću mentola, kao što je dobijeno FLIPR<®>testom. Kriva odgovora na dozu je predstavljena kao signal kalcijuma izražen u relativnim svetlosnim jedinicama (izračunato površinom ispod krive - AUC, srednja vrednost ± sem, n = 8) koncentracijom mentola (µM, log skala). Utvrđeno je da je polovina maksimalne koncentracije odgovora (EC50) za mentol 2,29 µM.

Slika 14 je grafikon koji predstavlja uporednu aktivaciju humanog TRPA1 i humanog TRPV1 pomoću AX-8 i njihovih referentnih agonista. Za hTRPA1, krive doze odgovora za ulje slačice (referentni agonist TRPA1) i AX-8 su predstavljene kao procenat maksimalnog odgovora ulja slačice (srednja vrednost ± SD, n = 4) koncentracijom agonista (µM, log skala). Podaci pokazuju da AX-8 nema značajnu agonističku aktivnost na hTRPA1 za koncentracije ≤ 100 µM. Za hTRPV1, krive doze odgovora za kapsaicin (referentni agonist TRPV1) i AX-8 su predstavljene kao procenat maksimalnog odgovora kapsaicina (srednja vrednost ± SD, n = 4) koncentracijom agonista (µM, log skala). Podaci pokazuju da AX-8 nema agonističku aktivnost na hTRPV1 za koncentracije ≤ 100 µM.

Slika 15 je trakasti grafikon koji predstavlja inhibiciju (%) odgovora indukovanog kapsaicinom od strane AX-8 u eksplantatu vagalnog nerva zamorca u odnosu na koncentraciju (µM) AX-8. Odgovor izazvan kapsaicinom u vagalnim nervima zamorca je blokiran na način koji zavisi od doze pomoću AX-8 (n = 3).

Slika 16 je trakasti grafikon koji predstavlja inhibiciju (%) odgovora indukovanog kapsaicinom od strane AX-8 (1 µM) u eksplantatu vagalnog nerva zamorca u prisustvu ili odsustvu selektivnog TRPM8 antagonista PF-05105679 (PF, 10 µM ). Četiri različita uslova dve uzastopne 10-minutne inkubacije su urađena na sledeći način: Prenosno sredstvo (0,1 % DMSO)/Prenosno sredstvo, PF/Prenosno sredstvo, Prenosno sredstvo/AX-8 i PF/AX-8 (n= 4). Inhibicija odgovora indukovanog kod eksplantatu vagalnog nerva zamorca iritirajućim kapsaicinom blokirana je selektivnim inhibitorom TRPM8 PF-05105679, pokazujući da je efekat AX-8 zavisan od TRPM8.

Slika 17 je trakasti grafikon koji predstavlja efekat AX-8 na kašalj izazvan kapsaicinom kod budnog zamorca. Nosilac nije značajno uticao na kašalj izazvan kapsaicinom (Osnovna vrednost (V) = 24,8 ± 2,1 kašlja/10 min naspram nosača = 21,4 ± 2,4 kašljanja/10 min) kod zamoraca.75 µL rastvora AX-8 od 5 mg/mL (tj., 0,375 mg/životinji) prskanog u orofaringealni region inhibirao je kašalj zamorca izazvan kapsaicinom od 25,0 ± 2,0/10 min kašljanja) do 9,0 ± 2,0/10 min kašalj (*p < 0,01). Broj životinja je 10 po grupi (n = 10). ;DETALJNI OPIS PRONALASKA ;Jedinjenje ;[0061] Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje koje je [((1R,2S,5R)-2-izopropil-5-metilcikloheksankarbonil)-amino]-sirćetna kiselina izopropil estra (takođe se ovde pominje kao "AX-8" ili "Gly-O-iPr", prikazano ispod), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat, kao što je ovde opisano, za upotrebu u postupku lečenja hroničnog kašlja (CC), pri čemu je hronični kašalj otporan na hronični kašalj (RCC) ili idiopatski hronični kašalj (ICC), kao što je ovde opisano. ;; ;;; [0062] Jedinjenje je strukturno povezano sa (-)-mentolom i ima iste hiralne centre, u istoj konfiguraciji, kao oni koji se nalaze u (-)-mentolu. ;; ;;; [0063] U strukturnim terminima, jedinjenje se prikladno može opisati kao izopropil estar glicin amida karboksilne kiseline koja odgovara (-)-mentolu. ;[0064] Takođe se može pogodno opisati kao p-mentan karboksamid. ;[0065] U jednom otelotvorenju, jedinjenje je [((1R,2S,5R)-2-izopropil-5-metil-cikloheksankarbonil)-amino]-sirćetna kiselina izopropil estra ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat. ;[0066] U jednom otelotvorenju, jedinjenje je [((1R5R)-2-izopropil-5-metil-cikloheksankarbonil)-amino]-sirćetna kiselina izopropil estra ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. ;[0067] U jednom otelotvorenju, jedinjenje je [((1R,2S,5R)-2-izopropil-5-metil-cikloheksankarbonil)-amino]sirćetna kiselina izopropil estra. ;Upotrebe ;[0068] Jedinjenje, [((1R,2S,5R)-2-izopropil-5-metil-cikloheksankarbonil)-amino]-sirćetna kiselina izopropil estra (ovde se takođe pominje kao "AX-8" ili "Gly-O-iPr" ), kao što je ovde opisano, korisno je, na primer, u lečenju hroničnog kašlja (HK), uključujući, na primer, refraktorni hronični kašalj (RHK) i idiopatski hronični kašalj (IHK), i kao što je ovde opisano. ;Upotreba u postupcima terapije ;[0069] Na primer, ovde je opisano jedinjenje koje je [((1R,2S,5R)-2-izopropil-5-metil-cikloheksankarbonil)-amino]-sirćetna kiselina izopropil estra (takođe se ovde pominje kao "AX-8" ili "Gly-O-iPr"), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat, kao što je ovde opisano, za upotrebu u postupku lečenja ljudskog ili životinjskog tela terapijom, tačnije, za upotrebu u postupku tretman hroničnog kašlja (HK), uključujući, na primer, refraktorni hronični kašalj (RHK) i idiopatski hronični kašalj (IHK), i kao što je ovde opisano. ;[0070] Na primer, ovde je opisano jedinjenje koje je [((1R,2S,5R)-2-izopropil-5-metil-cikloheksankarbonil)-amino]-sirćetna kiselina izopropil estra (takođe se ovde pominje kao "AX-8" ili "Gly-O-iPr"), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat, kako je ovde opisano, u kombinaciji sa jednim ili više (npr., 1, 2, 3, 4) dodatnih terapeutskih sredstava, kao što je ovde opisano, za upotrebu u postupku lečenja ljudskog ili životinjskog tela terapijom, tačnije, za upotrebu u postupku lečenja hroničnog kašlja (HK), uključujući, na primer, refraktorni hronični kašalj (RHK) i idiopatski hronični kašalj (IHK), i kao što je ovde opisano. ;Upotreba u proizvodnji lekova ;[0071] Na primer, ovde je opisano korišćenje jedinjenja koje je [((1R,2S,5R)-2-izopropil-5-metilcikloheksankarbonil)-amino]-sirćetna kiselina izopropil estra (koji se ovde takođe naziva "AX-8 " ili "Gly-O-iPr"), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata ili solvata, kako je ovde opisano, u proizvodnji leka za lečenje, tačnije, za lečenje hroničnog kašlja (CC), uključujući na primer, refraktorni hronični kašalj (RHK) i idiopatski hronični kašalj (IHK), i kao što je ovde opisano. ;[0072] Na primer, lek može da sadrži jedinjenje. ;[0073] Na primer, ovde je opisano korišćenje jedinjenja koje je [((1R,2S,5R)-2-izopropil-5-metilcikloheksankarbonil)-amino]-sirćetna kiselina izopropil estra (koji se ovde takođe naziva "AX-8 " ili "Gly-O-iPr"), ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat, kako je ovde opisano, i jedan ili više (npr., 1, 2, 3, 4) dodatnih terapeutskih sredstava, kao što je ovde opisano, u proizvodnji leka za lečenje, tačnije, za lečenje hroničnog kašlja (HK), uključujući, na primer, refraktorni hronični kašalj (RHK) i idiopatski hronični kašalj (IHK), i kao što je ovde opisano. ;[0074] Na primer, lek može da sadrži jedinjenje i jedan ili više (npr., 1, 2, 3, 4) dodatnih terapeutskih sredstava. ;Postupci lečenja ;[0075] Reference na postupke lečenja terapijom treba da se tumače kao reference na jedinjenja, farmaceutske sastave i lekove predmetnog pronalaska za upotrebu u tim postupcima. ;[0076] Na primer, ovde je opisan postupak lečenja, tačnije, postupak lečenja hroničnog kašlja (HK), uključujući, na primer, refraktorni hronični kašalj (RHK) i idiopatski hronični kašalj (IHK), i kao što je ovde opisano, obuhvata davanje pacijentu kome je potrebno lečenje terapeutski efikasne količine jedinjenja koje je [((1R,2S,5R)-2-izopropil-5-metil-cikloheksankarbonil)-amino]-sirćetna kiselina izopropil estra (takođe se pominje ovde kao "AX-8" ili "Gly-O-iPr"), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat, kao što je ovde opisano, poželjno u obliku farmaceutskog sastava. ;[0077] Na primer, ovde je opisan postupak lečenja, tačnije, postupak lečenja hroničnog kašlja (HK), uključujući, na primer, refraktorni hronični kašalj (RHK) i idiopatski hronični kašalj (IHK), i kao što je ovde opisano, obuhvata davanje pacijentu kome je potrebno lečenje terapeutski efikasne količine jedinjenja koje je [((1R,2S,5R)-2-izopropil-5-metil-cikloheksankarbonil)-amino]-sirćetna kiselina izopropil estra (takođe se pominje ovde kao "AX-8" ili "Gly-O-iPr"), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat, kao što je ovde opisano, poželjno u obliku farmaceutskog sastava, i jedan ili više (npr., 1, 2, 3, 4) dodatnih terapeutskih sredstava, kao što je ovde opisano, poželjno u oblik farmaceutskog sastava. ;Kompleti ;[0078] Na primer, ovde je opisan komplet koji sadrži (a) jedinjenje koje je [((1R,2S,5R)-2-izopropil-5-metilcikloheksankarbonil)-amino]-sirćetna kiselina izopropil estra (ovde se takođe naziva " AX-8" ili "Gly-O-iPr"), ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat, kao što je ovde opisano, poželjno je obezbeđeno kao farmaceutski sastav i u odgovarajućoj ambalaži i/ili sa pogodnim pakovanjem; i (b) uputstvo za njegovu upotrebu, na primer, pismena uputstva o tome kako da se primeni jedinjenje za lečenje hroničnog kašlja (CC), uključujući, na primer, refraktorni hronični kašalj (RHK) i idiopatski hronični kašalj (IHK), i kako je ovde opisano. ;[0079] Na primer, komplet može dalje da sadrži jedan ili više (npr., 1, 2, 3, 4) dodatnih terapeutskih sredstava, kao što je ovde opisano. ;[0080] Na primer, pisana uputstva mogu takođe uključiti listu specifičnih indikacija za koje je jedinjenje pogodan tretman. ;Hronični kašalj ;[0081] Kako se ovde koristi, termin "hronični kašalj" (HK) odnosi se na kašalj koji traje više od oko 8 nedelja kod odraslih, ili duže od oko 4 nedelje kod dece. ;[0082] Hronični kašalj se često smatra simptomom povezanog stanja. ;[0083] U nekim slučajevima može se identifikovati povezano stanje koje može izazvati hronični kašalj (tj., objašnjeni hronični kašalj). Uobičajeni uzroci hroničnog kašlja su, na primer, astma, eozinofilni bronhitis, post-nazalni sindrom (PNDS), gastroezofagealna refluksna bolest (GORD), bronhiektazije, hronična opstruktivna bolest pluća (COPD) i idiopatska plućna fibroza (IPF). ;[0084] U drugim slučajevima, povezano stanje se ne može identifikovati (tj., neobjašnjivi ili idiopatski hronični kašalj). ;[0085] U nekim slučajevima, povezano stanje se može identifikovati i lečiti, a hronični kašalj se poboljšava nakon lečenja povezanog stanja. ;[0086] U drugim slučajevima, povezano stanje koje bi moglo da izazove hronični kašalj može se identifikovati i lečiti, ali hronični kašalj traje uprkos lečenju povezanog stanja. Ovde se uporni hronični kašalj može smatrati refraktornim hroničnim kašljem (tj., otpornim na lečenje povezanog stanja) ili idiopatskim hroničnim kašljem (tj., uzrok ostaje neobjašnjiv). Ovaj uporni hronični kašalj, bez obzira da li je opisan kao idiopatski hronični kašalj ili refraktorni hronični kašalj, može se smatrati samo po sebi stanjem, a ne samo simptomom. ;[0087] Stoga se terapija posvećena hroničnom kašlju može koristiti za poboljšanje stanja pacijenata sa hroničnim kašljem: bez identifikovanog udruženog stanja (idiopatski hronični kašalj); sa identifikovanim udruženim stanjem koje uzrokuje hronični kašalj, ali koje se ne može lečiti; sa povezanim stanjem koje izaziva hronični kašalj koji se može lečiti, ali sa hroničnim kašljem otpornim na lečenje povezanog stanja (refraktorni hronični kašalj). ;[0088] U mnogim slučajevima idiopatski/refraktorni hronični kašalj ima prepoznatljivo poreklo ili istoriju, na primer, ranije stanje sa hroničnim kašljem kao simptomom koji je, uprkos lečenju stanja, doveo do upornog hroničnog kašlja. Ovaj uporni hronični kašalj je obično nezavisan od ranijeg stanja, i umesto toga je često povezan sa neurološkim promenama koje su nastale istovremeno sa ili nakon ranijeg lečenja. ;[0089] Na primer, uzmite u obzir dva pacijenta sa hroničnim kašljem kao simptom. Obojici je tačno dijagnostikovana astma (povezano stanje). Obojica se leče od astme (povezano stanje). Za oba pacijenta, većina simptoma astme je poboljšana. Međutim, kod prvog pacijenta hronični kašalj je poboljšan, dok kod drugog nije. Ovom drugom pacijentu, za koga se u početku smatralo da ima objašnjen hronični kašalj (zbog astme), sada se dijagnostikuje refraktorni hronični kašalj (jer je refraktoran na lečenje povezanog stanja, astme) ili idiopatski hronični kašalj (jer je sada pridruženi kašalj stanje koje uzrokuje uporni hronični kašalj je nepoznato ili još nije poznato). ;[0090] Na primer, lečenje može biti lečenje hroničnog kašlja. ;[0091] Na primer, hronični kašalj se može objasniti hroničnim kašljem. ;[0092] Na primer, hronični kašalj može biti hronični kašalj kao simptom, povezan sa ili uzrokovan: dijagnostikovanim stanjem. ;;;1 ;[0093] Na primer, hronični kašalj može biti hronični kašalj kao simptom, povezan sa ili uzrokovan: dijagnostikovanim stanjem povezanim sa kašljem. ;[0094] Na primer, hronični kašalj može biti hronični kašalj kao simptom, povezan sa ili uzrokovan: astme, eozinofilnog bronhitisa, post-nazalnim sindromom kapanja (PNSK), gastroezofagealnom refluksnom bolešću (GORD), bronhiektazijom, hroničnom opstruktivnom plućnom bolesti (HOBP) ili idiopatskom plućnom fibrozom (IPF). ;[0095] U jednom otelotvorenju, hronični kašalj je idiopatski hronični kašalj (IHK). ;[0096] U jednom otelotvorenju, hronični kašalj je refraktorni hronični kašalj (RHK). ;[0097] U jednom otelotvorenju, hronični kašalj je refraktorni hronični kašalj (RHK) koji perzistira nakon procene i lečenja stanja povezanog sa kašljem, npr., u skladu sa prihvaćenim smernicama. ;[0098] U jednom otelotvorenju, hronični kašalj je refraktorni hronični kašalj (RHK) koji perzistira nakon procene i lečenja: astme, eozinofilnog bronhitisa, post-nazalnog sindroma kapanja (PNSK), gastroezofagealne refluksne bolesti (GORD), bronhiektazije, hronične opstruktivne plućne bolesti (HOBP) ili idiopatske plućne fibroze (IPF), npr., prema prihvaćenim smernicama. ;[0099] Na primer, hronični kašalj (uključujući, npr., idiopatski hronični kašalj i refraktorni hronični kašalj) može biti simptom, povezan sa ili uzrokovan: alotuzijom. ;[0100] Na primer, hronični kašalj (uključujući, npr., idiopatski hronični kašalj i refraktorni hronični kašalj) može biti simptom, povezan sa ili uzrokovan: hipertuzijom. ;[0101] Na primer, hronični kašalj (uključujući, npr., idiopatski hronični kašalj i refraktorni hronični kašalj) može biti simptom, povezan sa ili uzrokovan: sindromom preosetljivosti kašlja (CHS). ;[0102] Na primer, hronični kašalj (uključujući, npr., idiopatski hronični kašalj i refraktorni hronični kašalj) može biti simptom, povezan sa ili uzrokovan: refleksom preosetljivosti kašlja (CHR). ;[0103] Na primer, hronični kašalj (uključujući, npr., idiopatski hronični kašalj i refraktorni hronični kašalj) može biti simptom, povezan sa ili uzrokovan: parestezijom larinksa. ;[0104] Na primer, hronični kašalj (uključujući, npr., idiopatski hronični kašalj i refraktorni hronični kašalj) može biti simptom, povezan sa ili uzrokovan: sindromom preosetljivosti larinksa (LHS). ;[0105] Na primer, hronični kašalj (uključujući, npr., idiopatski hronični kašalj i refraktorni hronični kašalj) može biti senzorni neuropatski kašalj. ;[0106] Na primer, hronični kašalj (uključujući, npr., idiopatski hronični kašalj i refraktorni hronični kašalj) može biti simptom, povezan sa ili uzrokovan: perifernom senzibilizacijom; centralnom senzibilizacijom (centar za kašalj); i/ili kortikalnom i/ili subkortikalnom maladaptivnom plastičnošću. ;[0107] Na primer, hronični kašalj (uključujući, npr., idiopatski hronični kašalj i refraktorni hronični kašalj) može biti simptom, povezan sa ili uzrokovan: vagalnom neuropatijom. ;[0108] Na primer, hronični kašalj (uključujući, npr., idiopatski hronični kašalj i refraktorni hronični kašalj) može biti simptom, povezan sa ili uzrokovan: inflamacijom disajnih puteva. ;[0109] Na primer, hronični kašalj (uključujući, npr., idiopatski hronični kašalj i refraktorni hronični kašalj) može biti simptom, povezan sa ili uzrokovan: neurogenom inflamacijom i/ili neuroinflamacijom. ;Tretman ;[0110] Termin "lečenje", kako se ovde koristi u kontekstu lečenja stanja, odnosi se generalno na lečenje i terapiju, bilo da se radi o čoveku ili životinji (npr., u veterinarskim primenama), u kojoj se postiže neki željeni terapeutski efekat, npr., inhibiranje napredovanja stanja, i uključuje smanjenje stope napretka, zaustavljanje stope napretka, ublažavanje simptoma stanja, poboljšanje stanja i izlečenje stanja. Lečenje kao profilaktička mera (tj., profilaksa) je takođe uključeno. Na primer, upotreba kod pacijenata koji još nisu razvili stanje, ali koji su u riziku od razvoja ovog stanja, obuhvaćena je terminom „lečenje“. ;[0111] Na primer, lečenje hroničnog kašlja (uključujući, npr., lečenje refraktornog hroničnog kašlja) uključuje profilaksu kašlja, smanjenje učestalosti kašlja (npr., nagon na kašalj), smanjenje učestalosti kašlja (npr., učestalost kašlja), smanjenje jačine kašlja (npr., jačina kašlja), ublažavanje simptoma kašlja (npr., smanjenje iritacije grla) itd. ;[0112] U jednom otelotvorenju, tretman je smanjenje jednog ili više ili svih: učestalosti kašlja, jačine kašlja, nagona na kašalj i iritacije grla. ;[0113] U jednom otelotvorenju, tretman je smanjenje učestalosti kašlja. ;[0114] U jednom otelotvorenju, tretman je smanjenje učestalosti kašlja po satu. ;[0115] U jednom otelotvorenju, tretman je smanjenje medijane učestalosti kašlja po satu. ;[0116] U jednom otelotvorenju, tretman je smanjenje srednje učestalosti kašlja po satu. ;[0117] U jednom otelotvorenju, tretman je smanjenje učestalosti kašlja u budnom satu. ;[0118] U jednom otelotvorenju, tretman je smanjenje medijane učestalosti kašlja u budnom satu. ;[0119] U jednom otelotvorenju, tretman je smanjenje srednje učestalosti kašlja u budnom satu. ;[0120] U jednom otelotvorenju, tretman je smanjenje učestalosti kašlja u snu po satu. ;[0121] U jednom otelotvorenju, tretman je smanjenje medijane učestalosti kašlja u snu po satu. ;[0122] U jednom otelotvorenju, tretman je smanjenje srednje učestalosti kašlja u snu po satu. ;[0123] U jednom otelotvorenju, tretman je smanjenje ozbiljnosti kašlja. ;[0124] U jednom otelotvorenju, tretman je smanjenje potrebe za kašljanjem. ;[0125] U jednom otelotvorenju, tretman je smanjenje iritacije grla. ;[0126] U jednom otelotvorenju, tretman smanjuje učestalost kašlja. ;[0127] U jednom otelotvorenju, tretman smanjuje učestalost kašlja po satu. ;[0128] U jednom otelotvorenju, tretman smanjuje medijanu učestalosti kašlja po satu. ;[0129] U jednom otelotvorenju, tretman smanjuje srednju učestalost kašlja po satu. ;[0130] U jednom otelotvorenju, tretman smanjuje učestalost kašlja po budnom satu. ;[0131] U jednom otelotvorenju, tretman smanjuje medijanu učestalosti kašlja po budnom satu. ;[0132] U jednom otelotvorenju, tretman smanjuje srednju učestalost kašlja po budnom satu. ;[0133] U jednom otelotvorenju, tretman smanjuje učestalost kašlja u snu po satu. ;[0134] U jednom otelotvorenju, tretman smanjuje medijanu učestalosti kašlja u snu po satu. ;[0135] U jednom otelotvorenju, tretman smanjuje srednju učestalost kašlja u snu po satu. ;[0136] U jednom otelotvorenju, tretman smanjuje ozbiljnost kašlja. ;[0137] U jednom otelotvorenju, tretman smanjuje potrebu za kašljanjem. ;[0138] U jednom otelotvorenju, tretman smanjuje iritaciju grla. ;[0139] Termin "terapeutski efikasna količina", kako se ovde koristi, odnosi se na tu količinu jedinjenja, ili materijala, sastava ili doznog oblika koji sadrži jedinjenje, koje je efikasno za proizvodnju nekog željenog terapeutskog efekta, srazmernog razumnom odnosu koristi/rizika, kada se primenjuje u skladu sa željenim režimom lečenja. ;Načini davanja ;[0140] Na primer, jedinjenje, [((1R,2S,5R)-2-izopropil-5-metil-cikloheksankarbonil)-amino]-sirćetna kiselina izopropil estra (koje se ovde takođe pominje kao "AX-8" ili "Gly-O-iPr"), kao što je ovde opisano, ili farmaceutski sastav koji sadrži jedinjenje može biti davan ispitaniku na bilo koji pogodan način davanja, bilo sistemski/periferno ili lokalno (tj., na mestu željenog dejstva). ;[0141] U poželjnom otelotvorenju, načina davanja je topikalan. ;[0142] Načini davanja mogu uključivati, na primer: oralno (npr., gutanjem); oromukozalno; bukalno (npr., između desni i obraza); sublingvalno (npr., ispod jezika); transdermalno (uključujući, npr., flaster, u sloju, itd.); transmukozno (uključujući, npr., flaster, u sloju, itd.); intranazalno (npr., sprejom za nos, kapima ili iz atomizera ili uređaja za isporuku suvog praha); plućno (npr., inhalacijom ili insuflacionom terapijom korišćenjem, npr., aerosola, npr., kroz usta ili nos). ;[0143] U poželjnom otelotvorenju, način davanja je oralan. ;[0144] U jednom poželjnom otelotvorenju, način davanja je oralno lokalno. ;[0145] U poželjnom otelotvorenju, načina davanja je oromukozalno. ;[0146] U poželjnom otelotvorenju, načina davanja je topikalno oromukozalno. ;[0147] U poželjnom otelotvorenju, načina davanja je bukalno. ;[0148] U jednom poželjnom otelotvorenju, način davanja je topikalno bukalno. ;[0149] U poželjnom otelotvorenju, načina davanja je sublingvalno. ;[0150] U poželjnom otelotvorenju, načina davanja je topikalno sublingvalno. ;[0151] U poželjnom otelotvorenju, načina davanja je intranazalno. ;[0152] U jednom poželjnom otelotvorenju, način davanja je topikalno intranazalno. ;[0153] U poželjnom otelotvorenju, načina davanja je transmukozno. ;[0154] U poželjnom otelotvorenju, načina davanja je topikalno transmukozno. ;Doziranje ;[0155] Na primer, stručnjak za ovu oblast će ceniti da odgovarajuća doza jedinjenja, [((1R,2S,5R)-2-izopropil-5-metil-cikloheksankarbonil)-amino]-sirćetna kiselina izopropil estra (ovde se takođe pominje kao "AX-8" ili "Gly-O-iPr"), kako je ovde opisano, ili sastava koji sadrži jedinjenje, može da varira od pacijenta do pacijenta. Određivanje optimalne doze će generalno uključivati balansiranje nivoa terapeutske koristi u odnosu na bilo koji rizik ili štetne sporedne efekte. Odabrani nivo doze zavisiće od niza faktora uključujući aktivnost jedinjenja, način davanja, vreme davanja, brzinu izlučivanja jedinjenja, trajanje tretmana, druge lekove, jedinjenja i/ili materijale koji se koriste u kombinaciji, ozbiljnosti stanja i vrste, pola, starosti, mase, stanja, opšteg zdravlja i prethodne medicinske istorije pacijenta. Količina jedinjenja i način davanja će na kraju biti po proceni lekara, veterinara ili kliničara, iako će doza generalno biti odabrana tako da se postižu lokalne koncentracije na mestu delovanja koje postižu željeni efekat bez izazivanja značajnih neželjenih ili štetnih efekata. ;[0156] Na primer, davanje se može vršiti u jednoj dozi, kontinuirano ili povremeno (npr., u podeljenim dozama u odgovarajućim intervalima) tokom celog tretmana. Postupci za određivanje najefikasnijih načina i doze davanja su dobro poznati stručnjacima u ovoj oblasti i variraće u zavisnosti od formulacije koja se koristi za terapiju, svrhe terapije, ciljne ćelije(a) koja se tretira i ispitanika koji se leči. Pojedinačna ili višestruka ordiniranja se mogu sprovesti sa nivoom doze i šemom koju bira lekar koji leči, veterinar ili kliničar. ;[0157] Na primer, doza može biti u opsegu od oko 1 µg do oko 5 mg jedinjenja po kilogramu telesne mase ispitanika dnevno. ;[0158] Na primer, doza može biti u opsegu od oko 5 µg do oko 2 mg jedinjenja po kilogramu telesne mase ispitanika dnevno. ;[0159] Na primer, doza može biti u opsegu od oko 15 µg do oko 0,7 mg jedinjenja po kilogramu telesne mase ispitanika dnevno. ;[0160] Na primer, doza može biti u opsegu od oko 30 µg do oko 0,4 mg jedinjenja po kilogramu telesne mase ispitanika dnevno. ;[0161] Na primer, doza može biti u opsegu od oko 70 µg do oko 0,3 mg jedinjenja po kilogramu telesne mase ispitanika dnevno. ;[0162] Slično, na primer, doza može biti u opsegu od oko 0,07 mg do oko 350 mg jedinjenja dnevno. ;[0163] Na primer, doza može biti u opsegu od oko 0,35 mg do oko 140 mg jedinjenja dnevno. ;[0164] Na primer, doza može biti u opsegu od oko 1 mg do oko 50 mg jedinjenja dnevno. ;[0165] Na primer, doza može biti u opsegu od oko 2 mg do oko 30 mg jedinjenja dnevno. ;;;1 ;[0166] Na primer, doza može biti u opsegu od oko 5 mg do oko 20 mg jedinjenja dnevno. ;[0167] Na primer, kada je jedinjenje so, estar, amid, prolek ili slično, primenjena količina se izračunava na osnovu matičnog jedinjenja i tako se stvarna masa koja se koristi proporcionalno povećava. ;Režim lečenja ;[0168] Na primer, jedinjenje, ili farmaceutski sastav koji sadrži jedinjenje, može se davati prema bilo kom pogodnom planu ili režimu lečenja. ;[0169] Na primer, najverovatnije će davanje obavljati pacijent, "na zahtev", prema potrebama pacijenta. Na primer, pacijent može biti upućen da sam daje jedinjenje ili farmaceutski sastav koji sadrži jedinjenje, nakon što očekuje kašalj (npr., kao profilaksa); odmah nakon početka kašlja; nakon perioda produženog kašlja; itd. ;[0170] Kao što je ovde opisano, utvrđeno je da jedna primena ODT od 5 mg ima efikasnost koja je trajala do oko 8 sati, pa se može očekivati da 2 do 4 primene dnevno mogu biti dovoljne. ;[0171] U jednom otelotvorenju, režim lečenja je 1 do 5 davanja dnevno (tj., davanje jednom do pet puta dnevno). ;[0172] U jednom otelotvorenju, režim lečenja je 1 do 4 davanja dnevno (tj., davanje jednom do četiri puta dnevno). ;[0173] U jednom otelotvorenju, režim lečenja je 2 do 5 davanja dnevno (tj., davanje jednom do dva puta dnevno). ;[0174] U jednom otelotvorenju, režim lečenja je 2 do 4 davanja dnevno (tj., davanje dva puta do četiri puta dnevno). ;[0175] U jednom otelotvorenju, režim lečenja je 2 davanja dnevno (tj., davanje dva puta dnevno). ;[0176] U jednom otelotvorenju, režim lečenja je 3 davanja dnevno (tj., davanje jednom do tri puta dnevno). ;[0177] U jednom otelotvorenju, režim lečenja je 4 davanja dnevno (tj., davanje četiri puta dnevno). ;[0178] U jednom otelotvorenju, režim lečenja je pro re nata (PRN) (npr., po potrebi, kako se situacija pojavi, itd.). ;Formulacije ;[0179] Na primer, iako je moguće da jedinjenje, [((1R,2S,5R)-2-izopropil-5-metil-cikloheksankarbonil)-amino]-sirćetna kiselina izopropil estra (takođe se ovde pominje kao "AX-8" ili "Gly-O-iPr"), kako je ovde opisano, da se daju sami, može biti poželjno da se predstavi kao farmaceutska formulacija (npr., sastav, preparat, lek) koja sadrži jedinjenje, kako je ovde opisano, zajedno sa jednim ili više drugih farmaceutski prihvatljivih sastojaka dobro poznatih stručnjacima u ovoj oblasti, uključujući farmaceutski prihvatljive nosače, razblaživače, ekscipijense, adjuvanse, punila, pufere, konzervanse, antioksidante, maziva, stabilizatore, solubilizatore, surfaktante (npr., sredstva za vlaženje), sredstva za vlaženje, sredstva za maskiranje, sredstva za bojenje, arome i zaslađivači. Na primer, formulacija može dalje da sadrži druga aktivna sredstva, na primer, druga terapeutska ili profilaktička sredstva. ;[0180] Ovde su, na primer, opisani farmaceutski sastavi i postupci za pravljenje farmaceutskog sastava koji se sastoje od mešanja jedinjenja zajedno sa jednim ili više drugih farmaceutski prihvatljivih sastojaka dobro poznatih stručnjacima u ovoj oblasti, npr., nosači, razblaživači, ekscipijensi, itd. kao diskretne jedinice (npr., tablete, itd.), svaka jedinica sadrži unapred određenu količinu (doziranje) jedinjenja. ;[0181] Termin "farmaceutski prihvatljiv", kako se ovde koristi, odnosi se na jedinjenja, sastojke, materijale, sastave, oblike doziranja, itd., koji su, u okviru zdrave medicinske procene, pogodni za upotrebu u kontaktu sa tkivima subjekta u pitanje (npr., ljudsko) bez prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora ili drugih problema ili komplikacija, srazmerno razumnom odnosu koristi/rizika. Svaki nosač, razblaživač, ekscipijens, itd. takođe mora biti "prihvatljiv" u smislu da je kompatibilan sa drugim sastojcima formulacije. ;[0182] Odgovarajući nosači, razblaživači, ekscipijensi itd. mogu se naći u standardnim farmaceutskim tekstovima, npr., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990; i Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th edition, 2005. ;[0183] Na primer, formulacije se mogu pripremiti bilo kojim postupcima dobro poznatim u farmaciji. Takvi postupci uključuju korak dovođenja jedinjenja u vezu sa nosačem koji čini jedan ili više pomoćnih sastojaka. ;Generalno, formulacije se pripremaju uniformnim i intimnim dovođenjem jedinjenja u vezu sa nosačima (npr., tečni nosači, fino usitnjeni čvrsti nosači, itd.), a zatim oblikovanjem proizvoda, ako je potrebno. ;[0184] Na primer, formulacija se može pripremiti da obezbedi brzo ili sporo oslobađanje; trenutno, odloženo, vremenski ili produženo oslobađanje; ili njihovu kombinaciju. ;[0185] Na primer, formulacije mogu prikladno biti u obliku tečnosti, rastvora (npr., vodeni, nevodeni), suspenzija (npr., vodeni, nevodeni), emulzija (npr., ulje u vodi, voda u ulju ), eliksiri, sirupi, elektuari, vodice za ispiranje usta, kapi, tablete (uključujući, npr., obložene tablete), granule, praškovi, pastile, pastile, kapsule (uključujući, npr., tvrde i meke želatinske kapsule), ampule, pilule, tinkture, gelovi, paste, masti, kreme, losioni, ulja, pene, sprejevi, mistovi ili aerosoli. ;[0186] U jednom otelotvorenju, jedinjenje je formulisano kao sprej. ;[0187] U jednom otelotvorenju, jedinjenje se formulisani u obliku mista. ;[0188] U jednom otelotvorenju, jedinjenje je formulisano kao aerosol. ;[0189] Na primer, formulacije se mogu prikladno obezbediti kao flaster, lepljivi flaster, zavoj, zavoj ili slično koji je impregniran sa jednim ili više jedinjenja i opciono jednim ili više drugih farmaceutski prihvatljivih sastojaka, uključujući, na primer, penetraciju, permeaciju i pojačivače apsorpcije. Na primer, formulacije se takođe mogu prikladno obezbediti u obliku depoa ili rezervoara. ;[0190] Na primer, jedinjenje može biti rastvoreno, suspendovano ili pomešano sa jednim ili više drugih farmaceutski prihvatljivih sastojaka. ;[0191] Formulacije pogodne za oralno davanje (npr., gutanjem) uključuju tečnosti, rastvore (npr., vodene, nevodene), suspenzije (npr., vodene, ne-vodene), emulzije (npr., ulje u vodi, voda u ulju), eliksiri, sirupi, elektuari, tablete, granule, praškovi, kapsule, kapsule, pilule, ampule i bolusi. ;[0192] U jednom otelotvorenju, jedinjenje se formulisani u obliku tablete. ;[0193] U jednom otelotvorenju, jedinjenje je formulisano kao tableta za oralno raspadanje (TOR), koja se takođe naziva orodisperzibilna tableta, tableta koja se rastvara u ustima, tableta koja se brzo rastvara, tableta koja se brzo raspada ili tableta koja se brzo rastvara. TOR, kao što je ovde razmatrano, su farmaceutski oblici doziranja koji se raspadaju u pljuvački u roku od nekoliko minuta od lokalne primene na površini jezika. Poželjno, vreme dezintegracije je dovoljno dugo da dozvoli jedinjenju da pokrije mukozu. Ključne prednosti upotrebe TOR-a za isporuku jedinjenja su jednostavnost primene (npr., oralno davanje) i dostava do mesta delovanja (npr., lokalno, a ne sistemsko). ;[0194] Tipična TOR se sastoji pretežno od inertnog nosača, razblaživača ili nosača. Lekovito sredstvo (tj., AX-8) je umešano u ovaj nosač. TOR će se rastvoriti kada se stavi na dorzalnu površinu jezika i na taj način oslobađa lek tako da može doći u kontakt sa tkivima donjeg orofarinksa (TDO). Tipičan razblaživač, nosač ili vehikulum mogu biti „polihidrični alkohol“ koji se tumači kao opis sledećih supstanci: ksilitol, manitol, sorbitol, maltitol, izomaltitol, maltotriitol, laktitol i β-vezani-glukopiranasido-sorbitol. Sredstva za ukus kao što su zaslađivači, aspartam, sukraloza ili alitam, mogu se dodati da prikriju bilo koji ukus. Tipično, smeša je granulisana do uniformno dispergovane mešavine; mogu se dodati sredstva za dispergovanje, sredstva protiv zgrušavanja i/ili maziva; a smeša se zatim komprimuje da bi se formirao TOR. Kao primer, TOR korišćen u ovde opisanom ispitivanju sadržao je Ludiflash® (Mannitol, Kollidon® CL-SF, Kollicoat® SR 30D), sorbitol, koloidni bezvodni silicijum dioksid i magnezijum stearat. ;[0195] Na primer, jedinjenje se može formulisati kao ODT koji sadrži od oko 0,5 mg do oko 50 mg jedinjenja. ;[0196] Na primer, jedinjenje se može formulisati kao ODT koji sadrži od oko 1 do oko 30 mg jedinjenja. ;[0197] Na primer, jedinjenje se može formulisati kao ODT koji sadrži od oko 2 do oko 20 mg jedinjenja. ;[0198] Na primer, jedinjenje se može formulisati kao ODT koji sadrži od oko 2 do oko 10 mg jedinjenja. ;[0199] Na primer, jedinjenje se može formulisati kao ODT koji sadrži oko 5 mg jedinjenja. ;[0200] Na primer, jedinjenje se može formulisati kao ODT koji sadrži od oko 50 mg do oko 250 mg jedinjenja. ;[0201] Na primer, kada je jedinjenje so, estar, amid, prolek ili slično, primenjena količina se izračunava na osnovu matičnog jedinjenja i tako se stvarna masa koja se koristi proporcionalno povećava. ;;;1 ;[0202] Formulacije pogodne za bukalno davanje uključuju vodice za ispiranje usta, pastile, pastile, kao i flastere, lepljive flastere, depoe i rezervoare. Tablete za pastile obično sadrže jedinjenje na bazi sa ukusom, obično saharozu i akacija ili tragakant. Pastile obično sadrže jedinjenje u inertnoj matrici, kao što su želatin i glicerin, ili saharoza i akacija. Vode za ispiranje usta obično sadrže jedinjenje u odgovarajućem tečnom nosaču. ;;[0203] Formulacije pogodne za sublingvalno davanje uključuju tablete, lozenge, pastile, kapsule i pilule. ;;[0204] Formulacije pogodne za oralno transmukozno davanje uključuju tečnosti, rastvore (npr., vodene, nevodene), suspenzije (npr., vodene, nevodene), emulzije (npr., ulje u vodi, voda u ulju), vodice za ispiranje usta, sprejevi, magle, pastile, lozenge, kao i flasteri, lepljivi flasteri, depoi i rezervoari. ;;[0205] Na primer, formulacije pogodne za transdermalno davanje uključuju gelove, paste, masti, kreme, losione i ulja, kao i flastere, lepljive flastere, zavoje, obloge, depoe i rezervoare. ;;[0206] Tablete se mogu napraviti konvencionalnim sredstvima, npr., kompresijom ili oblikovanjem, opciono sa jednim ili više pomoćnih sastojaka. Kompresovane tablete se mogu pripremiti komprimovanjem u odgovarajućoj mašini jedinjenja u obliku slobodnog protoka kao što je prah ili granule, opciono pomešane sa jednim ili više veziva (npr., povidon, želatin, akacija, sorbitol, tragakant, hidroksipropil metil celuloza); fileri ili razblaživači (npr., laktoza, mikrokristalna celuloza, kalcijum hidrogen fosfat); lubrikanti (npr., magnezijum stearat, talk ili silika); sredstava za raspadanje (npr., natrijum skrob glikolat, umreženi povidon, umreženi natrijum karboksimetil celuloza); površinski aktivna sredstva ili sredstva za dispergovanje ili vlaženje (npr., natrijum lauril sulfat); konzervansi (npr., metil p-hidroksibenzoat, propil p-hidroksibenzoat, sorbinska kiselina); arome, sredstva za poboljšanje ukusa i zaslađivači. Oblikovane tablete mogu biti napravljene kalupljenjem u pogodnoj mašini mešavine praškastog jedinjenja navlaženog sa inertnim tečnim razblaživačem. Tablete mogu opciono biti obložene ili urezane i mogu biti formulisane tako da obezbede sporo ili kontrolisano oslobađanje jedinjenja u sebi koristeći, na primer, hidroksipropil metil celulozu u različitim proporcijama da bi se obezbedio željeni profil oslobađanja. Tablete mogu opciono da budu sa oblogom, na primer, da utiče na oslobađanje, na primer enteričkom oblogom, da bi se obezbedilo oslobađanje u delovima creva koji nisu u stomaku. ;;[0207] Na primer, masti se tipično pripremaju od jedinjenja i parafinske baze ili baze masti koja se meša sa vodom. ;;[0208] Na primer, kreme se obično pripremaju od jedinjenja i baze za kremu ulje u vodi. Ako se želi, vodena faza krem baze može da sadrži, na primer, najmanje oko 30% w/w polihidričnog alkohola, tj., alkohola koji ima dve ili više hidroksilnih grupa kao što su propilen glikol, butan-1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol i polietilen glikol i njihove smeše. Lokalne formulacije mogu poželjno uključiti jedinjenje koje poboljšava apsorpciju ili prodiranje jedinjenja kroz kožu ili druga zahvaćena područja. Primeri takvih pojačivača penetracije kroz kožu uključuju dimetil sulfoksid (DMSO) i srodne analoge. ;;[0209] Na primer, emulzije se tipično pripremaju od jedinjenja i uljane faze, koja opciono može da sadrži samo emulgator (inače poznat kao emulgent), ili može da sadrži mešavinu najmanje jednog emulgatora sa masti ili uljem ili sa oba mast i ulje. Poželjno, hidrofilni emulgator je uključen zajedno sa lipofilnim emulgatorom koji deluje kao stabilizator. Takođe je poželjno uključiti i ulje i mast. Zajedno, emulgatori sa ili bez stabilizatora sačinjavaju takozvani emulgujući vosak, a vosak zajedno sa uljem i/ili masti čine takozvanu bazu za emulzifikaciju masti koja formira uljnu dispergovanu fazu formulacije kreme. ;;[0210] Na primer, pogodni emulgenti i stabilizatori emulzije uključuju Tween 60, Span 80, cetostearil alkohol, miristil alkohol, gliceril monostearat i natrijum lauril sulfat. Na primer, izbor odgovarajućih ulja ili masti za formulaciju zasniva se na postizanju željenih kozmetičkih svojstava, pošto rastvorljivost jedinjenja u većini ulja koja će se verovatno koristiti u formulacijama farmaceutskih emulzija može biti veoma niska. Prema tome, poželjno je da krema bude nemasni proizvod koji ne ostavlja mrlje i koji se može prati, odgovarajuće konzistencije da bi se izbeglo curenje iz tuba ili drugih ambalaža. Na primer, ravnog ili razgranatog lanca, mono- ili dvobazni alkil estri kao što su di-izoadipat, izocetil stearat, propilen glikol diestar kokosovih masnih kiselina, izopropil miristat, decil oleat, izopropil palmitat, butil stearat, 2-etilheksil palmitat ili mešavina razgranatih lanaca estra poznatih kao Crodamol CAP, pri čemu su poslednja tri poželjna estra. Oni se mogu koristiti sami ili u kombinaciji u zavisnosti od potrebnih svojstava. Alternativno, mogu se koristiti lipidi visoke tačke topljenja kao što su beli meki parafin i/ili tečni parafin ili druga mineralna ulja. ;;[0211] Formulacije pogodne za intranazalnu primenu, gde je nosač tečnost, uključuju, na primer, sprej za ;;;1 ;nos, kapi za nos, ili primenu aerosola pomoću nebulizatora, uključuju vodene ili uljane rastvore jedinjenja. ;[0212] Formulacije pogodne za intranazalno davanje, gde je nosač čvrsta supstanca, uključuju, na primer, one predstavljene kao grubi prah koji ima veličinu čestica, na primer, u opsegu od oko 20 do oko 500 mikrona koji se primenjuje na način na koji burmut se uzima, tj., brzim udisanjem kroz nosni prolaz iz posude sa prahom koja se drži blizu nosa. ;[0213] Na primer, formulacije pogodne za davanje putem pluća (npr., inhalacijom ili insuflacionom terapijom) uključuju one predstavljene kao aerosol sprej iz pakovanja pod pritiskom, uz upotrebu odgovarajućeg potisnog gasa, kao što je dihlorodifluorometan, trihlorofluorometan, dihlorotetrafluoroetan, drugi ugljen-dioksid, odgovarajućih gasova. ;[0214] Na primer, jedinjenje se može formulisati kao aerosol sprej. ;Kombinovane terapije ;[0215] Termin "tretman" uključuje kombinovane tretmane i terapije, u kojima se kombinuju dva ili više tretmana ili terapija, na primer, uzastopno ili istovremeno. Na primer, jedinjenje, [((1R,2S,5R)-2-izopropil-5-metil-cikloheksankarbonil)-amino]-sirćetna kiselina izopropil estra (koji se ovde takođe pominje kao "AX-8" ili "Gly-O -iPr"), kao što je ovde opisano, takođe može da se koristi u kombinovanim terapijama, npr., u kombinaciji sa drugim sredstvima, na primer, jednim ili više antitusivnih sredstava, ekspektoransa, mukolitika, dekongestansa, nazalnih dekongestanta, antihistaminika prve generacije, antihistaminika, opoidnim analgeticmai, neopoidnim analgeticima, antipiretici, itd., i njihove kombinacije. ;[0216] Konkretna kombinacija bi bila po nahođenju lekara koji bi birao doze koristeći opšte opšte znanje i režime doziranja koji su poznati veštom lekaru. ;[0217] Na primer, sredstva (tj., jedinjenje, plus jedan ili više drugih sredstava) mogu se davati istovremeno ili uzastopno i mogu se davati u individualno promenljivim dozama i na različite načine. Na primer, kada se daju uzastopno, sredstva se mogu davati u blisko raspoređenim intervalima (npr., u periodu od 5-10 minuta) ili u dužim intervalima (npr., 1, 2, 3, 4 ili više sati, ili čak duže periodi odvojeni gde je to potrebno), precizan režim doziranja je srazmeran svojstvima terapeutskog(ih) sredstva (sredstava). ;[0218] Na primer, sredstva (tj., jedinjenje, plus jedan ili više drugih sredstava) mogu biti formulisana zajedno u jednom doznom obliku, ili alternativno, pojedinačna sredstva mogu biti formulisana odvojeno i predstavljena zajedno u obliku kompleta, opciono sa uputstvima za njihovu upotrebu. ;Ispitanik/pacijent ;[0219] Ispitanik/pacijent može biti sisar, placentni sisar, torbar (npr., kengur, vombat), glodar (npr., zamorac, hrčak, pacov, miš), miš (npr., miš), lagomorf (npr., zec), ptica (npr. ptica), pas (npr. pas), mačka (npr. mačka), konj (npr. konj), svinja (npr. svinja), ovca (npr. ovca), govedo (npr. krava), primat, majmun (npr. majmun ili majmun), majmun (npr. marmozet, pavijan), majmun (npr. gorila, šimpanza, orangutan, gibon), ili čovek. ;[0220] U jednom poželjnom otelotvorenju, ispitanik/pacijent je čovek. ;Jedinjenja konfigurisana za upotrebu u lečenju hroničnog kašlja ;[0221] Ovde je takođe opisano jedinjenje koje sadrži: ;[((1R,2S,5R)-2-izopropil-5-metil-cikloheksankarbonil)-amino]-sirćetnu kiselinu izopropil estra, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat ili solvat konfigurisani za upotrebu u lečenju hroničnog kašlja. ;[0222] Na primer, [((1R,2S,5R)-2-izopropil-5-metil-cikloheksankarbonil)-amino]-sirćetna kiselina izopropil estra, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat mogu biti konfigurisani za upotrebu u lečenje objašnjenog hroničnog kašlja. ;[0223] Na primer, [((1R,2S,5R)-2-izopropil-5-metil-cikloheksankarbonil)-amino]-sirćetna kiselina izopropil estra, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat mogu biti konfigurisani za upotrebu u lečenje hroničnog kašlja kao simptoma, povezanog sa ili uzrokovanog dijagnostikovanim stanjem. ;[0224] Na primer, [((1R,2S,5R)-2-izopropil-5-metil-cikloheksankarbonil)-amino]-sirćetna kiselina izopropil estra, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat mogu biti konfigurisani za upotrebu u lečenje hroničnog kašlja kao simptoma, povezanog sa ili uzrokovanog, ili izazvanog stanjem povezanim sa kašljem. ;[0225] Na primer, [((1R,2S,5R)-2-izopropil-5-metil-cikloheksankarbonil)-amino]-sirćetna kiselina izopropil ;;;1 ;estra, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat mogu biti konfigurisani za upotrebu u lečenje hroničnog kašlja kao simptoma, povezanog sa ili izazvanog astmom, eozinofilnim bronhitisom, sindromom post-nazalnog kašljanja (SPNK), gastroezofagealnom refluksnom bolešću (GORB), bronhiektazijama, hroničnom opstruktivnom bolešću pluća (HOBP) ili idiopatskom plućnom fibrozom (IPF). ;[0226] U jednom otelotvorenju, [((1R,2S,5R)-2-izopropil-5-metil-cikloheksankarbonil)-amino]-sirćetna kiselina izopropil estra, ili njena farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat je konfigurisan za upotrebu u lečenje idiopatskog hroničnog kašlja (IHK). ;[0227] U jednom otelotvorenju, [((1R,2S,5R)-2-izopropil-5-metil-cikloheksankarbonil)-amino]-sirćetna kiselina izopropil estra, ili njena farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat je konfigurisana za upotrebu u lečenje refraktornog hroničnog kašlja (RHK). ;[0228] U jednom otelotvorenju, [((1R,2S,5R)-2-izopropil-5-metil-cikloheksankarbonil)-amino]-sirćetna kiselina izopropil estra, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat je konfigurisan za upotrebu u lečenje refraktornog hroničnog kašlja (RHK) koji perzistira nakon procene i lečenja stanja povezanog sa kašljem. ;[0229] U jednom otelotvorenju, [((1R,2S,5R)-2-izopropil-5-metil-cikloheksankarbonil)-amino]-sirćetna kiselina izopropil estra, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat je konfigurisan za upotrebu u lečenje refraktornog hroničnog kašlja (RHK) koji perzistira nakon procene i lečenja: astme, eozinofilnog bronhitisa, post-nazalnim sindromom kapanja (PNSK), gastroezofagealnom refluksnom bolešću (GORD), bronhiektazijom, hroničnom opstruktivnom plućnom bolesti (HOBP) ili idiopatskom plućnom fibrozom (IPF). ;[0230] Na primer, [((1R,2S,5R)-2-izopropil-5-metil-cikloheksankarbonil)-amino]-sirćetna kiselina izopropil estra, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat mogu biti konfigurisani za upotrebu u lečenje hroničnog kašlja koji je simptom alotuzije, povezan sa ili uzrokovan alotuzijom. ;[0231] Na primer, [((1R,2S,5R)-2-izopropil-5-metil-cikloheksankarbonil)-amino]-sirćetna kiselina izopropil estra, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat mogu biti konfigurisani za upotrebu u lečenje hroničnog kašlja koji je simptom alotuzije, povezan sa ili uzrokovan hipertuzijom. ;[0232] Na primer, [((1R,2S,5R)-2-izopropil-5-metil-cikloheksankarbonil)-amino]-sirćetna kiselina izopropil estra, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat mogu biti konfigurisani za upotrebu u lečenje hroničnog kašlja koji je simptom alotuzije, povezan sa ili uzrokovan sindromom preosetljivosti kašlja (SPK). ;[0233] Na primer, [((1R,2S,5R)-2-izopropil-5-metil-cikloheksankarbonil)-amino]-sirćetna kiselina izopropil estra, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat mogu biti konfigurisani za upotrebu u lečenje hroničnog kašlja kao simptoma, povezanog sa ili uzrokovanog refleksom preosetljivosti kašlja (RPK). ;[0234] Na primer, [((1R,2S,5R)-2-izopropil-5-metil-cikloheksankarbonil)-amino]-sirćetna kiselina izopropil estra, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat mogu biti konfigurisani za upotrebu u lečenje hroničnog kašlja koji je simptom alotuzije, povezan sa ili uzrokovan parestezijom larinksa.. ;[0235] Na primer, [((1R,2S,5R)-2-izopropil-5-metil-cikloheksankarbonil)-amino]-sirćetna kiselina izopropil estra, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat mogu biti konfigurisani za upotrebu u lečenje hroničnog kašlja koji je simptom alotuzije, povezan sa ili uzrokovan sindromom preosetljivosti larinksa (SPL). ;[0236] Na primer, [((1R,2S,5R)-2-izopropil-5-metil-cikloheksankarbonil)-amino]-sirćetna kiselina izopropil estra, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat mogu biti konfigurisani za upotrebu u lečenju hroničnog kašlja koji je senzorno neuropatski kašalj. ;[0237] Na primer, [((1R,2S,5R)-2-izopropil-5-metil-cikloheksankarbonil)-amino]-sirćetna kiselina izopropil estra, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat mogu biti konfigurisani za upotrebu u lečenje hroničnog kašlja koji je simptom alotuzije, povezan sa ili uzrokovan perifernom senzibilizacijom; centralnom senzibilizacijom (centar za kašalj); i/ili kortikalnom i/ili subkortikalnom maladaptivnom plastičnošću. ;[0238] Na primer, [((1R,2S,5R)-2-izopropil-5-metil-cikloheksankarbonil)-amino]-sirćetna kiselina izopropil estra, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat mogu biti konfigurisani za upotrebu u lečenje hroničnog kašlja koji je simptom alotuzije, povezan sa ili uzrokovan vagalnom neuropatijom. ;;;1 ;[0239] Na primer, [((1R,2S,5R)-2-izopropil-5-metil-cikloheksankarbonil)-amino]-sirćetna kiselina izopropil estra, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat mogu biti konfigurisani za upotrebu u lečenje hroničnog kašlja koji je simptom alotuzije, povezan sa ili uzrokovan upalom disajnih puteva. ;[0240] Na primer, [((1R,2S,5R)-2-izopropil-5-metil-cikloheksankarbonil)-amino]-sirćetna kiselina izopropil estra, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat mogu biti konfigurisani za upotrebu u lečenje hroničnog kašlja koji je simptom alotuzije, povezan sa ili uzrokovan neurogenom inflamacijom i/ili neuroinflamacijom. ;[0241] U jednom otelotvorenju, pri čemu je [((1R,2S,5R)-2-izopropil-5-metil-cikloheksankarbonil)-amino]-sirćetna kiselina izopropil estra ili njena farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat konfigurisan za upotrebu u lečenju za: ;smanjenje učestalosti kašlja; ;smanjenje učestalosti kašlja po satu; ;smanjenje medijalne vrednosti učestalosti kašlja po satu; ;smanjenje srednje vrednosti učestalosti kašlja po satu; ;smanjenje učestalosti kašlja po satu u budnom stanju; ;smanjenje medijalne vrednosti učestalosti kašlja po satu u budnom stanju; ;smanjenje srednje vrednosti učestalosti kašlja po satu u budnom stanju; ;smanjenje učestalosti kašlja po satu u snu; ;smanjenje medijalne vrednosti učestalosti kašlja po satu u snu; ;smanjenje srednje vrednosti učestalosti kašlja po satu u snu; ;smanjenje ozbiljnosti kašlja; ;smanjenje potrebe za kašljanjem; i/ili ;smanjenje iritacije grla. ;[0242] U jednom otelotvorenju, [((1R,2S,5R)-2-izopropil-5-metil-cikloheksankarbonil)-amino]-sirćetna kiselina izopropil estra, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat je konfigurisan za: ;lokalno oralnog davanja jedinjenja; ;lokalno oromukoznog davanja jedinjenja; ;lokalno bukalnog davanja jedinjenja; ;lokalno sublingvalnog davanja jedinjenja; ;lokalno intranazalnog davanja jedinjenja; ili ;lokalno transmukoznog davanja jedinjenja. ;[0243] Na primer, [((1R,2S,5R)-2-izopropil-5-metil-cikloheksankarbonil)-amino]-sirćetna kiselina izopropil estra, ili njena farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat je konfigurisana za: ;doza u opsegu od oko 1 µg do oko 5 mg jedinjenja po kilogramu telesne mase dnevno; ;doza u opsegu od oko 5 µg do oko 2 mg jedinjenja po kilogramu telesne mase dnevno; ;doza u opsegu od oko 15 µg do oko 0,7 mg jedinjenja po kilogramu telesne mase dnevno; ;doza u opsegu od oko 30 µg do oko 0,4 mg jedinjenja po kilogramu telesne mase dnevno; ili doza u opsegu od oko 70 µg do oko 0,3 mg jedinjenja po kilogramu telesne mase dnevno. ;[0244] Na primer, [((1R,2S,5R)-2-izopropil-5-metil-cikloheksankarbonil)-amino]-sirćetna kiselina izopropil estra, ili njena farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat je konfigurisana za: ;doza u opsegu od oko 0,07 mg do oko 350 mg jedinjenja dnevno; ;doza u opsegu od oko 0,35 mg do oko 140 mg jedinjenja dnevno; ;;;1 ;doza u opsegu od oko 1 mg do oko 50 mg jedinjenja dnevno; ;doza u opsegu od oko 2 mg do oko 30 mg jedinjenja dnevno; ili ;doza u opsegu od oko 5 mg do oko 20 mg jedinjenja dnevno. ;[0245] U jednom otelotvorenju, [((1R,2S,5R)-2-izopropil-5-metil-cikloheksankarbonil)-amino]-sirćetna kiselina izopropil estra, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat je konfigurisan za: ;režim lečenja od 1 do 5 davanja dnevno; ;režim lečenja od 1 do 4 davanja dnevno; ;režim lečenja od 2 do 5 davanja dnevno; ;režim lečenja od 2 do 4 davanja dnevno; ;režim lečenja od 2 davanja dnevno; ;režim lečenja od 3 davanja dnevno; ili ;režim lečenja od 4 davanja dnevno. ;[0246] U jednom otelotvorenju, [((1R,2S,5R)-2-izopropil-5-metil-cikloheksankarbonil)-amino]-sirćetna kiselina izopropil estra, ili njena farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat je konfigurisan za pro re nata (PRN) režim lečenja. ;[0247] U jednom otelotvorenju, [((1R,2S,5R)-2-izopropil-5-metil-cikloheksankarbonil)-amino]-sirćetna kiselina izopropil estra, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat je konfigurisan kao: ;tableta; ;oralno dezintegrirajuća tableta (ODT); ;sprej; ;mist; ili ;aerosol. ;Postupci proizvodnje leka ;[0248] Ovde je takođe opisan postupak proizvodnje leka, koji obuhvata: ;pripremu leka za lečenje hroničnog kašlja koji ima jedinjenje koje je [((1R,2S,5R)-2-izopropil-5-metilcikloheksankarbonil)-amino]-sirćetna kiselina izopropil estra, ili farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili njegov solvat. ;[0249] Na primer, priprema leka koji sadrži jedinjenje može da obuhvata pripremu leka koji sadrži jedinjenje za lečenje objašnjenog hroničnog kašlja. ;[0250] Na primer, priprema leka koji sadrži jedinjenje može da obuhvata pripremu leka koji sadrži jedinjenje za lečenje hroničnog kašlja kao simptoma, povezanog sa, ili izazvanog dijagnostikovanim stanjem. ;[0251] Na primer, priprema leka koji sadrži jedinjenje može da obuhvata pripremu leka koji sadrži jedinjenje za lečenje hroničnog kašlja kao simptoma, povezanog sa, ili izazvanog dijagnostikovanim stanjem povezanim sa kašljem. ;[0252] Na primer, priprema leka koji sadrži jedinjenje može da obuhvata pripremu leka koji sadrži jedinjenje za lečenje hroničnog kašlja kao simptoma, povezanog sa ili izazvanog astmom, eozinofilnim bronhitisom, sindromom post-nazalnog kapanja (SPNK), gastroezofagealna refluksna bolest (GORB), bronhiektazije, hroničnom opstruktivnom plućnom bolesti (HOBP) ili idiopatskom plućnom fibrozom (IPF). ;[0253] Na primer, priprema leka koji sadrži jedinjenje može da obuhvata pripremu leka koji sadrži jedinjenje za lečenje idiopatskog hroničnog kašlja (IHK). ;[0254] Na primer, priprema leka koji sadrži jedinjenje može da obuhvata pripremu leka koji sadrži jedinjenje za lečenje objašnjenog refraktornog hroničnog kašlja (RHK). ;[0255] Na primer, priprema leka koji sadrži jedinjenje može da obuhvata pripremu leka koji sadrži jedinjenje za lečenje refraktornog hroničnog kašlja (RHK) koji perzistira nakon procene i lečenja stanja povezanog sa ;;;2 ;kašljem. ;[0256] Na primer, priprema leka koji sadrži jedinjenje može da obuhvata pripremu leka koji sadrži jedinjenje za lečenje refraktornog hroničnog kašlja (RHK) koji traje nakon procene i lečenja: astme, eozinofilnog bronhitisa, post-nazalnim sindromom kapanja (PNSK), gastroezofagealnom refluksnom bolešću (GORD), bronhiektazijom, hroničnom opstruktivnom plućnom bolesti (HOBP) ili idiopatskom plućnom fibrozom (IPF). ;[0257] Na primer, priprema leka koji sadrži jedinjenje može da obuhvata pripremu leka koji sadrži jedinjenje za lečenje hroničnog kašlja koji je simptom, povezan sa, ili uzrokovan alotuzijom. ;[0258] Na primer, priprema leka koji sadrži jedinjenje može da obuhvata pripremu leka koji sadrži jedinjenje za lečenje hroničnog kašlja kao simptoma, povezanog sa, ili izazvanog hipertuzijom. ;[0259] Na primer, priprema leka koji sadrži jedinjenje može da obuhvata pripremu leka koji sadrži jedinjenje za lečenje hroničnog kašlja koji je simptom, povezan sa, ili uzrokovan sindromom preosetljivosti kašlja (SPK). ;[0260] Na primer, priprema leka koji sadrži jedinjenje može da obuhvata pripremu leka koji sadrži jedinjenje za lečenje hroničnog kašlja koji je simptom, povezan sa, ili uzrokovane refleksom preosetljivosti kašlja (CHR). ;;[0261] Na primer, priprema leka koji sadrži jedinjenje može da obuhvata pripremu leka koji sadrži jedinjenje za lečenje hroničnog kašlja kao simptoma, povezanog sa, ili izazvane parestezijom larinksa. ;[0262] Na primer, priprema leka koji sadrži jedinjenje može da obuhvata pripremu leka koji sadrži jedinjenje za lečenje hroničnog kašlja koji je simptom, povezan sa, ili uzrokovane sindromom preosetljivosti larinksa (LHS). ;[0263] Na primer, priprema leka koji sadrži jedinjenje može da obuhvata pripremu leka koji sadrži jedinjenje za lečenje hroničnog kašlja koji je senzorni neuropatski kašalj. ;[0264] Na primer, priprema leka koji sadrži jedinjenje može da obuhvata pripremu leka koji sadrži jedinjenje za lečenje hroničnog kašlja kao simptoma, povezanog sa, ili uzrokovano perifernom senzibilizacijom; centralnom senzibilizacijom (centar za kašalj); i/ili kortikalnom i/ili subkortikalnom maladaptivnom plastičnošću. ;[0265] Na primer, priprema leka koji sadrži jedinjenje može da obuhvata pripremu leka koji sadrži jedinjenje za lečenje hroničnog kašlja kao simptoma, povezanog sa, ili uzrokovane vagalnom neuropatijom. ;[0266] Na primer, priprema leka koji sadrži jedinjenje može da obuhvata pripremu leka koji sadrži jedinjenje za lečenje hroničnog kašlja kao simptoma, povezanog sa, ili uzrokovano upalom disajnih puteva. ;[0267] Na primer, priprema leka koji sadrži jedinjenje može da obuhvata pripremu leka koji sadrži jedinjenje za lečenje hroničnog kašlja kao simptoma, povezanog sa, ili uzrokovane neurogenom inflamacijom i/ili neuroinflamacijom. ;[0268] Na primer, priprema leka koji sadrži jedinjenje može da obuhvata pripremu leka koji ima jedinjenje za: ;smanjenje učestalosti kašlja; ;smanjenje učestalosti kašlja po satu; ;smanjenje medijalne vrednosti učestalosti kašlja po satu; ;smanjenje srednje vrednosti učestalosti kašlja po satu; ;smanjenje učestalosti kašlja po satu u budnom stanju; ;smanjenje medijalne vrednosti učestalosti kašlja po satu u budnom stanju; ;smanjenje srednje vrednosti učestalosti kašlja po satu u budnom stanju; ;smanjenje učestalosti kašlja po satu u snu; ;smanjenje medijalne vrednosti učestalosti kašlja po satu u snu; ;smanjenje srednje vrednosti učestalosti kašlja po satu u snu; ;smanjenje ozbiljnosti kašlja; ;smanjenje potrebe za kašljanjem; i/ili ;smanjenje iritacije grla. ;[0269] Na primer, priprema leka koji sadrži jedinjenje može da obuhvata pripremu leka za: ;lokalno oralnog davanja jedinjenja; ;lokalno oromukoznog davanja jedinjenja; ;lokalno bukalnog davanja jedinjenja; ;lokalno sublingvalnog davanja jedinjenja; ;lokalno intranazalnog davanja jedinjenja; ili ;lokalno transmukoznog davanja jedinjenja. ;[0270] Na primer, priprema leka koji sadrži jedinjenje može da obuhvata pripremu leka koji ima jedinjenje kao: ;doza u opsegu od oko 1 µg do oko 5 mg jedinjenja po kilogramu telesne mase dnevno; ;doza u opsegu od oko 5 µg do oko 2 mg jedinjenja po kilogramu telesne mase dnevno; ;doza u opsegu od oko 15 µg do oko 0,7 mg jedinjenja po kilogramu telesne mase dnevno; doza u opsegu od oko 30 µg do oko 0,4 mg jedinjenja po kilogramu telesne mase dnevno; ili doza u opsegu od oko 70 µg do oko 0,3 mg jedinjenja po kilogramu telesne mase dnevno. ;[0271] Na primer, priprema leka koji sadrži jedinjenje može da obuhvata pripremu leka koji ima jedinjenje kao: ;doza u opsegu od oko 0,07 mg do oko 350 mg jedinjenja dnevno; ;doza u opsegu od oko 0,35 mg do oko 140 mg jedinjenja dnevno; ;doza u opsegu od oko 1 mg do oko 50 mg jedinjenja dnevno; ;doza u opsegu od oko 2 mg do oko 30 mg jedinjenja dnevno; ili ;doza u opsegu od oko 5 mg do oko 20 mg jedinjenja dnevno. ;[0272] Na primer, priprema leka koji sadrži jedinjenje može da obuhvata pripremu leka koji ima jedinjenje kao: ;režim lečenja od 1 do 5 davanja dnevno; ;režim lečenja od 1 do 4 davanja dnevno; ;režim lečenja od 2 do 5 davanja dnevno; ;režim lečenja od 2 do 4 davanja dnevno; ;režim lečenja od 2 davanja dnevno; ;režim lečenja od 3 davanja dnevno; ili ;režim lečenja od 4 davanja dnevno. ;[0273] Na primer, priprema leka koji sadrži jedinjenje može da obuhvata pripremu leka koji ima jedinjenje kao pro re nata (PRN) režim lečenja. ;[0274] Na primer, priprema leka koji sadrži jedinjenje može da obuhvata pripremu leka koji ima jedinjenje kao: ;tableta; ;oralno dezintegrirajuća tableta (ODT); ;sprej; ;mist; ili ;aerosol. ;Postupci lečenja hroničnog kašlja ;[0275] Ovde je takođe opisan postupak lečenja hroničnog kašlja kod pacijenta, koji obuhvata: ;davanje pacijentu kome je potrebno lečenje od hroničnog kašlja, terapeutski efikasne količine jedinjenja koje je [((1R,2S,5R)-2-izopropil-5-metil-cikloheksankarbonil)-amino]-sirćetna kiselina izopropil estra, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat. ;[0276] Na primer, korak davanja može da obuhvata davanje jedinjenja pacijentu kome je potrebno lečenje objašnjenog hroničnog kašlja. ;[0277] Na primer, korak davanja može da obuhvata davanje jedinjenja pacijentu kome je potrebno lečenje hroničnog kašlja kao simptoma, povezanog sa, ili izazvanog dijagnostikovanim stanjem. ;[0278] Na primer, korak davanja može da obuhvata davanje jedinjenja pacijentu kome je potrebno lečenje hroničnog kašlja kao simptoma, povezanog sa, ili izazvanog dijagnostikovanim stanjem povezanim sa kašljem.. ;[0279] Na primer, korak davanja može da obuhvata davanje jedinjenja pacijentu kome je potrebno lečenje od hroničnog kašlja kao simptoma, povezanog sa ili izazvanog astmom, eozinofilnim bronhitisom, postnazalnim sindromom kašljanja (PNDS), gastroezofagealnom refluksnom bolesti (GORB), bronhiektazijom, hroničnom opstruktivnom plućnom bolesti (HOBP) ili idiopatskom plućnom fibrozom (IPF). ;[0280] Na primer, korak davanja može da obuhvata davanje jedinjenja pacijentu kome je potrebno lečenje idiopatskog hroničnog kašlja (IHK). ;[0281] Na primer, korak davanja može da obuhvata davanje jedinjenja pacijentu kome je potrebno lečenje refraktornog hroničnog kašlja (RHK). ;[0282] Na primer, korak davanja može da obuhvata davanje jedinjenja pacijentu kome je potreban tretman refraktornog hroničnog kašlja (RHK) koji perzistira nakon procene i lečenja stanja povezanog sa kašljem. ;[0283] Na primer, korak davanja može da obuhvata davanje jedinjenja pacijentu kome je potrebno lečenje refraktornog hroničnog kašlja (RHK) koji traje nakon procene i lečenja: astme, eozinofilnog bronhitisa, postnazalnim sindromom kapanja (PNSK), gastroezofagealnom refluksnom bolešću (GORD), bronhiektazijom, hroničnom opstruktivnom plućnom bolesti (HOBP) ili idiopatskom plućnom fibrozom (IPF). ;[0284] Na primer, korak davanja može da obuhvata davanje jedinjenja pacijentu kome je potrebno lečenje hroničnog kašlja koji je simptom alotuzije, povezan sa ili uzrokovan njom. ;[0285] Na primer, korak davanja može da obuhvata davanje jedinjenja pacijentu kome je potrebno lečenje hroničnog kašlja koji je simptom, povezan sa, ili uzrokovan hipertuzijom. ;[0286] Na primer, korak davanja može da obuhvata davanje jedinjenja pacijentu kome je potrebno lečenje hroničnog kašlja koji je simptom, povezan sa ili uzrokovan sindromom preosetljivosti kašlja (SPK). ;[0287] Na primer, korak davanja može da obuhvata davanje jedinjenja pacijentu kome je potrebno lečenje hroničnog kašlja koji je simptom, povezan sa, ili uzrokovan refleksom preosetljivosti kašlja (RPK). ;[0288] Na primer, korak davanja može da obuhvata davanje jedinjenja pacijentu kome je potrebno lečenje hroničnog kašlja kao simptoma, povezanog sa, ili izazvanog parestezijom larinksa. ;[0289] Na primer, korak davanja može da obuhvata davanje jedinjenja pacijentu kome je potrebno lečenje hroničnog kašlja kao simptoma, povezanog sa, ili izazvanog preosetljivošću larinksa (PL). ;[0290] Na primer, korak davanja može da obuhvata davanje jedinjenja pacijentu kome je potrebno lečenje hroničnog kašlja koji je senzorni neuropatski kašalj. ;[0291] Na primer, korak davanja može da obuhvata davanje jedinjenja pacijentu kome je potrebno lečenje hroničnog kašlja koji je simptom periferne senzibilizacije, povezan sa ili izazvan perifernom senzibilizacijom; centralnom senzibilizacijom (centar za kašalj); i/ili kortikalnom i/ili subkortikalnom maladaptivnom plastičnošću. ;;;2 ;[0292] Na primer, korak davanja može da obuhvata davanje jedinjenja pacijentu kome je potrebno lečenje hroničnog kašlja koji je simptom, povezan sa, ili uzrokovan vagalnom neuropatijom. ;[0293] Na primer, korak davanja može da obuhvata davanje jedinjenja pacijentu kome je potrebno lečenje hroničnog kašlja koji je simptom, povezan sa ili uzrokovan upalom disajnih puteva. ;[0294] Na primer, korak davanja može da obuhvata davanje jedinjenja pacijentu kome je potrebno lečenje hroničnog kašlja koji je simptom povezan sa, ili uzrokovan neurogenom inflamacijom i/ili neuroinflamacijom. ;[0295] Na primer, korak davanja može da obuhvata davanje jedinjenja pacijentu za: ;smanjenje učestalosti kašlja; ;smanjenje učestalosti kašlja po satu; ;smanjenje medijalne vrednosti učestalosti kašlja po satu; ;smanjenje srednje vrednosti učestalosti kašlja po satu; ;smanjenje učestalosti kašlja po satu u budnom stanju; ;smanjenje medijalne vrednosti učestalosti kašlja po satu u budnom stanju; ;smanjenje srednje vrednosti učestalosti kašlja po satu u budnom stanju; ;smanjenje učestalosti kašlja po satu u snu; ;smanjenje medijalne vrednosti učestalosti kašlja po satu u snu; ;smanjenje srednje vrednosti učestalosti kašlja po satu u snu; ;smanjenje ozbiljnosti kašlja; ;smanjenje potrebe za kašljanjem; i/ili ;smanjenje iritacije grla. ;[0296] Na primer, korak davanja može da obuhvata davanje jedinjenja pacijentu kome je potrebno lečenje putem: ;lokalno oralnog davanja jedinjenja; ;lokalno oromukoznog davanja jedinjenja; ;lokalno bukalnog davanja jedinjenja; ;lokalno sublingvalnog davanja jedinjenja; ;lokalno intranazalnog davanja jedinjenja; ili ;lokalno transmukoznog davanja jedinjenja. ;[0297] Na primer, korak davanja može da obuhvata davanje jedinjenja pacijentu kome je potrebno lečenje kao: ;doza u opsegu od oko 1 µg do oko 5 mg jedinjenja po kilogramu telesne mase dnevno; ;doza u opsegu od oko 5 µg do oko 2 mg jedinjenja po kilogramu telesne mase dnevno; ;doza u opsegu od oko 15 µg do oko 0,7 mg jedinjenja po kilogramu telesne mase dnevno; doza u opsegu od oko 30 µg do oko 0,4 mg jedinjenja po kilogramu telesne mase dnevno; ili doza u opsegu od oko 70 µg do oko 0,3 mg jedinjenja po kilogramu telesne mase dnevno. ;[0298] Na primer, korak davanja može da obuhvata davanje jedinjenja pacijentu kome je potrebno lečenje kao: ;doza u opsegu od oko 0,07 mg do oko 350 mg jedinjenja dnevno; ;doza u opsegu od oko 0,35 mg do oko 140 mg jedinjenja dnevno; ;doza u opsegu od oko 1 mg do oko 50 mg jedinjenja dnevno; ;doza u opsegu od oko 2 mg do oko 30 mg jedinjenja dnevno; ili ;doza u opsegu od oko 5 mg do oko 20 mg jedinjenja dnevno. ;[0299] Na primer, korak davanja može da obuhvata davanje jedinjenja pacijentu kome je potrebno lečenje kao: ;režim lečenja od 1 do 5 davanja dnevno; ;režim lečenja od 1 do 4 davanja dnevno; ;režim lečenja od 2 do 5 davanja dnevno; ;režim lečenja od 2 do 4 davanja dnevno; ;režim lečenja od 2 davanja dnevno; ;režim lečenja od 3 davanja dnevno; ili ;režim lečenja od 4 davanja dnevno. ;[0300] Na primer, korak davanja može da obuhvata davanje jedinjenja pacijentu kome je potrebno lečenje kao pro re nata (PRN) režim lečenja. ;[0301] Na primer, korak davanja može da obuhvata davanje jedinjenja pacijentu kome je potrebno lečenje kao: ;tableta; ;oralno dezintegrirajuća tableta (ODT); ;sprej; ;mist; ili ;aerosol. ;KLINIČKO ISPITIVANJE 1 ;[0302] Prvo kliničko ispitivanje za upotrebu jedinjenja, [((1R,2S,5R)-2-izopropil-5-metilcikloheksankarbonil)-amino]-sirćetna kiselina izopropil estra (ovde se takođe pominje kao "AX-8" ili "Gly-O-iPr"), za lečenje EHK je započet, ali je prerano okončan. Osnovni detalji presude su navedeni u sledećoj tabeli. ;[0303] Trenutno se neki detalji mogu videti na mreži na: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctrsearch/trial/2016-004803-30/GB ;; ;;;; 2 ; ;;; KLINIČKO ISPITIVANJE 2 ;[0304] Drugo kliničko ispitivanje (otvorena faza Ila) za upotrebu jedinjenja, [((1R,2S,5R)-2-izopropil-5-metil-cikloheksankarbonil)-amino]-sirćetna kiselina izopropil estra (takođe se pominje ovde kao "AX-8" ili "Gly-O-iPr"), za lečenje RHK je upravo završeno. Osnovni detalji presude su navedeni u sledećoj tabeli. ;[0305] Trenutno se neki detalji mogu videti na mreži na: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctrsearch/trial/2017-003108-27/GB ;; ;;; [0306] Po završetku drugog kliničkog ispitivanja (detaljno opisanog u nastavku), obelodanjeno je da jedinjenje ima neočekivana antitusivna svojstva kod pacijenata sa RHK ili neobjašnjivim hroničnim kašljem, smanjujući učestalost kašlja u budnom satu, iritaciju grla, nagon za kašljem i jačinu kašlja. Nisu primećeni neželjeni efekti povezani sa jedinjenjem. ;[0307] Kao što je pokazano u kliničkom ispitivanju, doza od 5 mg ovog jedinjenja poboljšava kašalj kod pacijenata sa RHK smanjenjem učestalosti kašlja, kao i rezultate vizuelne analogne skale (VAS) za sve procenjene karakteristike kašlja (tj., jačina kašlja, nagon za kašljem, iritacija grla). ;[0308] Ovo je neočekivano jer je MK-7264 (takođe poznat kao AF-219 i Gefapixant), napredniji RHK lek ;;;2 ;koji se trenutno razvija (faza 3 klinička ispitivanja započeta u martu 2018.) efikasan u smanjenju učestalosti kašlja, ali slabo efikasan u poboljšanju VAS rezultata u RHK pacijenti (videti, npr., Abdulqawi i dr., 2015; Smith i dr., 2017a; Smith i dr., 2017b; Smith i dr., 2020). Ozbiljnost kašlja je značajno poboljšana samo za doze od 50 mg i 1200 mg dnevno sa neželjenim događajima povezanim sa ukusom (tj., disgeuzijom, hipogeuzijom ili ageuzijom) kod 81% i 100% pacijenata. Pokazalo se da se nagon na kašalj značajno poboljšao samo sa dozom od 1200 mg dnevno. Klinička ispitivanja faze 3 (NCT03449134 i NCT03449147, koji su još u toku u junu 2020.) proučavaju doze od 15 mg i 45 mg MK-7264. ;[0309] AX-8 je jedino jedinjenje za koje se pokazalo da smanjuje iritaciju grla kod pacijenata sa RHK. Ciljevi ispitivanja ;[0310] Bioraspoloživost i bezbednost AX-8 su prethodno razmatrani u fazi 1 ispitivanja na zdravim ljudima. Međutim, do sada, AX-8 nije proučavan kod pacijenata sa hroničnim kašljem (HK). Ovo ispitivanje je bila pilot ispitivanje o efikasnosti, bezbednosti i podnošljivosti AX-8 za lečenje refraktornog hroničnog kašlja (RHK). ;[0311] Primarni cilj ispitivanja bio je da se proceni efikasnost AX-8 (ispitanog leka) za lečenje RHK i povezanih simptoma gornjih disajnih puteva nakon jedne doze lečenja (tableta za oralno raspadanje (ODT) koja ima 5 mg AKS-8, primenjen oralno i rastvoren na jeziku) u smanjenju učestalosti budnog kašlja u poređenju sa početnom linijom, u svrhu planiranja budućeg nasumično kontrolisanog ispitivanja. ;[0312] Sekundarni cilj ispitivanja bio je da se proceni trajanje efikasnosti AX-8 nakon 1 doze tretmana u smanjenju objektivne učestalosti kašlja po satu tokom 24-časovnog perioda praćenja. ;[0313] Dodatni sekundarni cilj ispitivanja bio je da se proceni efikasnost AX-8 u: (a) smanjenju jačine kašlja merene vizuelnom analognom skalom (VAS); (b) smanjenju iritacije grla i nagona na kašalj (VAS); (c) izazivanju osećaja hlađenja grla (VAS). ;[0314] Dodatni sekundarni cilj ispitivanja bio je da se proceni bezbednost i podnošljivost lečenja AX-8 kod pacijenata sa RHK. ;[0315] Istraživački cilj (dodat ispitivanju nakon početka) bio je da se proceni farmakokinetički (PK) profil AX-8. ;Etika, odobrenje i lokacija ;[0316] Protokol ispitivanja, uključujući sve relevantne dokumente, pregledali su i odobrili odgovarajući nezavisni etički komiteti. Ispitivanje je sprovedeno u skladu sa aktuelnom verzijom deklaracije iz Helsinkija (52. Generalna skupština VMA, Edinburg, Škotska, oktobar 2000). Ispitivanje je sprovedeno u skladu sa smernicama Međunarodne konferencije o harmonizaciji (ICH) o dobroj kliničkoj praksi (GCP). Ispitivanje je sprovedeno u skladu sa zahtevima Regulatorne agencije za lekove i zdravstvene proizvode (MHRA). Svi pacijenti su dali pismeni informisani pristanak (ICF) da učestvuju u isspitivanju pre pregleda. Ispitivanje je sprovedeno u NIHR Manchester Clinical Research Facility (CRF), Manchester University NHS Foundation Trust (MFT), Southmoor Rd, Wythenshawe, Manchester M239LT, UK. ;Vreme ispitivanja ;[0317] Ispitivanje se sastojalo od pet perioda, u ukupnom periodu ispitivanja od približno 4 nedelje: ;; ;;;; 2 ;[0318] Tokom perioda skrininga, ispitanici su prošli procenu podobnosti i bili su upisani. ;[0319] Na dan 0 (poseta 2; Osnovna poseta), ispitanici koji ispunjavaju uslove imali su praćenje kašlja tokom 24 sata, a nagon na kašalj (UTC), jačina kašlja i iritacija grla su procenjeni odvojeno korišćenjem VAS-a tokom 4 sata u klinici i praćeni dnevnikom pacijenta kod kuće. ;[0320] Ispitanici su morali da poste preko noći (najmanje 8 sati) pre posete 0. dana. Doručak je obezbeđen u jedinici najmanje 30 minuta pre nego što su ispitanici instalirali monitor za kašalj. Nikakva hrana nije bila dozvoljena 4 sata nakon postavljanja monitora za kašalj. Tečnosti su bile dozvoljene do trenutka kada je monitor za kašalj instaliran, a nije dozvoljen (uključujući vodu) do 2 sata nakon instaliranja monitora za kašalj; nakon 2 sata, dozvoljena je voda samo u razumnoj količini. Posle 4 sata nisu primenjivana ograničenja na hranu ili tečnost. ;[0321] Na dan 1 (poseta 3; Poseta pri lečenju), kvalifikovani ispitanici su primili jedan 5 mg AX-8 ODT. Praćenje kašlja je sprovedeno tokom 24 sata, a različiti VAS za UTC, jačinu kašlja, iritaciju grla, hlađenje grla i percepciju ukusa su procenjeni korišćenjem VAS-a tokom 4 sata u klinici nakon doziranja i praćeni dnevnikom pacijenta kod kuće. ;[0322] Ispitanici su morali da poste preko noći (najmanje 8 sati) pre posete 1. dana. Doručak je obezbeđen u jedinici najmanje 30 minuta pre nego što su ispitanici primili dozu AX-8. Nije bilo dozvoljeno jesti 4 sata nakon primene doze. Tečnosti su bile dozvoljene do trenutka primene doze i nisu dozvoljene do 2 sata nakon doziranja (uključujući vodu); nakon 2 sata, dozvoljena je voda samo u razumnoj količini. Posle 4 sata nisu primenjivana ograničenja na hranu ili tečnost. ;[0323] Primarna krajnja tačka efikasnosti je procenjena nakon jednog dana lečenja. ;[0324] Na dan 2 (poseta 4; Kontrolna poseta), monitor kašlja je uklonjen, a dnevnik pacijenta vraćen. ;[0325] Između 7-14 dana nakon 1. dana (poseta 5; Kraj posete pri ispitivanju), obavljen je kraj posete pri ispitivanju. ;[0326] Od ispitanika koji su se povukli iz ispitivanja nakon što su primili ispitivani lek i pre završetka posete za kraj ispitivanja, zatraženo je da završe posetu za rano povlačenje (EWV), pri čemu su sprovedene iste procedure kao i za posetu za kraj ispitivanja. ;Upis ;[0327] Odrasli ispitanici sa istorijom RHK i povezanim simptomima gornjih disajnih puteva (tj. ,iritacija grla/golicanje povezano sa epizodama kašlja) su uključeni u ispitivanje. ;Kriterijumi za uključivanje: ;[0328] Ispitanici su morali da ispune sledeće kriterijume da bi bili upisani u ispitivanje: ;• Žene i muškarci između 18 i 80 godina starosti. ;• Imajte dijagnozu RHK ili neobjašnjivog kašlja najmanje godinu dana (pogledajte smernice Britanskog torakalnog društva (BTS)) i povezane simptome gornjih disajnih puteva (iritacija grla ili larinksa, golicanje, suvoća ili nelagodnost) u trajanju od najmanje 8 nedelja. Redovni obrazac kašlja sa očekivanim dnevnim epizodama kašlja koje se javljaju tokom dana, što je potvrđeno medicinskom istorijom. ;• Radiografija grudnog koša ili kompjuterizovana tomografija grudnog koša u poslednjih 5 godina ne pokazuju nikakve abnormalnosti za koje se smatra da značajno doprinose hroničnom kašlju po mišljenju glavnog istraživača i medicinskog monitora. ;• Tokom posete za skrining, imajte rezultat ≥ 40 mm na VAS za ozbiljnost kašlja. ;• Prilikom početne posete, imajte rezultat ≥ 40 mm na VAS za ozbiljnost kašlja. ;• Sve žene koje su u reproduktivnom periodu moraju praktikovati visoko efikasnu kontracepciju (tj., postupak prevencije trudnoće sa stopom neuspeha od < 1% godišnje) od trenutka inicijalne posete za skrining do 4 nedelje nakon poslednje doze ispitivanog leka. ;• Prilikom početne posete, imajte indeks telesne mase (BMI) < 33 kg/m<2>. ;• Budite voljni i sposobni da se pridržavate svih aspekata protokola. ;;;2 ;• Obezbeđen pismeni informisani pristanak. ;Kriterijumi za isključivanje: ;[0329] Ispitanici koji su ispunili bilo koji od sledećih kriterijuma nisu bili kvalifikovani za učešće u ispitivanju: ;• Prethodni tretman sa AX-8. ;• Preosetljivost ili netolerancija na AX-8 ili druge agoniste TRPM8 (npr., mentol, jedinjenja slična mentolu) ili bilo koji od pomoćnih sastojaka AX-8 ODT. ;• Trenutni pušač ili pojedinci koji su prestali pušiti u poslednjih 12 meseci ili bivši pušač sa više od 20 pakovanje godina. ;• Forsirani ekspiratorni volumen u jednoj sekundi (FEV1) / forsirani vitalni kapacitet (FVC) < 60%. • Istorija infekcije gornjih ili donjih respiratornih puteva ili nedavne značajne promene u plućnom statusu u roku od 4 nedelje od početne posete. ;• Istorija cistične fibroze. ;• Istorija upotrebe opioida u roku od 1 nedelje od početne posete ako se koristi za lečenje RHK. ;Opioidi, ako su potrebni za druge indikacije, su dozvoljeni pod uslovom da ispitanik prima stabilnu dozu najmanje 1 nedelju pre početne posete i još uvek ima problematičan kašalj. Ispitanici moraju ostati na stabilnoj dozi tokom trajanja ispitivanje do naknadne posete. ;• Zahteva istovremenu terapiju sa zabranjenim lekovima. ;• Tretman biološkim terapijama u roku od 8 nedelja ili 5 polu-raspada pre osnovne posete, šta god je duže. ;• Tretman bilo kojom ispitivanom terapijom u roku od 4 nedelje pre osnovne posete. ;• Klinički značajna abnormalnost funkcije jetre definisana kao ukupni bilirubin, alanin aminotransferaza (ALT) ili aspartat aminotransferaza (AST) > 2x gornje granice normale (ULN) tokom skrininga. ;• Klinički značajna abnormalnost bubrežne funkcije, definisana kao procenjena brzina glomerularne filtracije (eGFR) < 60 ml/min. ;• Pozitivan test za bilo kakvu zloupotrebu droge (osim ako se to može objasniti lekovima ispitanika). • Istorija maligniteta u periodu od 5 godina pre početne posete, sa izuzetkom potpuno lečenog i nemetastatskog karcinoma bazalnih ćelija ili karcinoma skvamoznih ćelija kože. ;• Istorija velikog psihijatrijskog stanja (uključujući veliki depresivni poremećaj, bipolarni poremećaj ili šizofreniju), samoubilačke ideje ili pokušaj samoubistva. ;• Poznata aktivna infekcija hepatitisom. ;• Poznata istorija infekcije virusom humane imunodeficijencije (HIV). ;• Prisustvo bilo kakvog zdravstvenog stanja ili invaliditeta koji bi, po mišljenju istraživača, mogli da ometaju procenu bezbednosti ili efikasnosti u ovom ispitivanju ili da ugroze bezbednost ispitanika, uključujući klinički značajne abnormalnosti EKG-a tokom posete za skrining, početne posete ili posete u toku lečenja. ;• Ispitanica koja je trenutno trudna ili doji, ili ispitanika sa trudnom partnerkom ili partnerkom koja doji. ;• Žene u reproduktivnom periodu koje ne mogu ili ne žele da primenjuju visokoefikasnu kontracepciju (prevencija trudnoće). ;[0330] Pacijenti su bili slobodni da se povuku iz ispitivanja u bilo kom trenutku bez navođenja razloga. Istraživač bi takođe mogao da povuče pacijente iz ispitivanja ako smatra da je to prikladno iz bezbednosnih ili etičkih razloga ili ako se smatra da je štetno za dobrobit pacijenta. Protokol ispitivanja je precizirao da ispitanici moraju biti prekinuti iz ispitivanja ako su se dogodili sledeći događaji između regrutovanja i primene leka: ;;;2 ;• Ženski ispitanik zatrudni. ;• Ispitanik odluči da prekine ispitivanje, ili ispitivanje odlučuje da povuče saglasnost za ispitivanje. • Svako zdravstveno stanje koje može ugroziti bezbednost ispitanika ako se ispitivani lek primenjuje, po mišljenju istraživača. ;• Smatra se da je prekid u najboljem interesu ispitanika, po mišljenju istražitelja. ;[0331] Na kraju, nijedan pacijent se nije povukao iz ispitivanja, a samim tim ni EWV nije urađen. ;[0332] Ukupno je pregledano 16 pacijenata. Ukupno 12 pacijenata je primilo tretman i završilo ispitivanje. Za 12 pacijenata analizirani su podaci o efikasnosti i bezbednosti. Veličina uzorka od 10-15 pacijenata smatrana je dovoljnom da se proceni antitusivni efekat jedne doze terapije, u smislu veličine i trajanja, u poređenju sa osnovnim merenjem. ;Tretman ;[0333] Ispitanici su uzimali jednu oralno dezintegrišuću tabletu (ODT) sa 5 mg AX-8 ujutru prvog dana perioda lečenja (1. dan). Ovaj istraživački medicinski proizvod (IMP) je ostavljen da se rastvori na jeziku. Pacijenti su posmatrani 5 minuta kako bi se osiguralo da se tableta rastvori na jeziku i da nije progutana. ;[0334] ODT je primenjen prvog dana (poseta 3; Poseta pri lečenju) nakon što je uklonjen monitor za kašalj od dana 0 (poseta 2, početna poseta) i pre 10 časova (jer pacijenti sa RHK prvenstveno kašlju tokom dana). ;[0335] AX-8 ODT takođe sadrže Ludiflash® (Manitol, Kollidon® CL-SF, Kollicoat® SR 30D), sorbitol, koloidni bezvodni silicijum dioksid i magnezijum stearat. IMP serija je bila broj 17081402 (datum isteka novembar 2018). ODT-ovi su čuvani u originalnom pakovanju (tj., HOPE boca sa polipropilenskim poklopcem koji se okreće sadržala je 50 tableta) do davanja. ODT-i su čuvani na bezbednoj lokaciji sa kontrolisanom temperaturom (ne iznad 30°C), kontrolisanom pristupnom mestu na mestu istraživanja. ;[0336] Doza AX-8 od 5 mg je odabrana za ovo ispitivanje na osnovu povoljnog profila bezbednosti i podnošljivosti AX-8 na nivou doze od 5 mg ODT, kao što je pokazano u ispitivanju Faze 1 na zdravim dobrovoljcima. U tom ispitivanju, AX-8 je dobro tolerisan kod 12 ispitanika koji su bili izloženi jednoj dozi AX-8 i nije bilo značajnih neželjenih događaja (AE). ;[0337] Celokupno lečenje u ispitivanju je primenio istraživač ispitivanja ili imenovani član osoblja. Da bi se osigurala odgovornost za droge, istražitelj ili imenovani zamenik vodio je tačnu evidenciju o datumima i količinama primljene leka, kome je izdata i račune o svim zalihama koje su slučajno ili namerno uništene; ovi detalji su zabeleženi na obrascu odgovornosti za lek. Svi neiskorišćeni klinički materijali i obrasci odgovornosti za lekove su vraćeni na kraju ispitivanja. ;Prethodna i prateća terapija ;[0338] Istovremene terapije su uključivale sve terapije (uključujući lekove bez recepta (LBR)) koje je ispitanik koristio od početka lečenja do perioda praćenja. Za svakog ispitanika tokom ispitivanja je vođena evidencija o svim korišćenim lekovima. Prijavljene informacije su uključivale opis vrste leka, perioda lečenja, režima doziranja, načina davanja i indikacije leka. ;[0339] Osobe koje koriste oralne kontraceptive, terapiju zamene hormona ili druge terapije održavanja koje nisu bile isključene iz terapije mogle su da nastave da koriste tokom ispitivanja. Za svakog ispitanika vođena je evidencija o svim pratećim terapijama. ;[0340] Sledeće terapije i proizvodi su isključeni u poslednjih 6 sati pre i tokom svih dana posete: ;• Konzumiranje slatkiša protiv kašlja, sirupa protiv kašlja bez recepta, žvakaće gume, kofeina, čilija ili proizvoda koji sadrže mentu i/ili mentol u poslednjih 6 sati pre i tokom dana posete. ;[0341] Sledeće terapije su isključene od 1. nedelje pre osnovne posete (dan 0, poseta 2) do kraja naknadne posete (dan 2, poseta 4): ;• Opioidi (uključujući kodein i morfijum). Opioidi (uključujući kodein), ako su potrebni za druge indikacije, bili su dozvoljeni pod uslovom da su ispitanici primali stabilnu dozu najmanje nedelju dana pre početne posete (dan 0) i da još uvek imaju problematičan kašalj. Ispitanici su morali da ostanu na stabilnoj dozi tokom perioda lečenja. ;[0342] Sledeće terapije kašlja su isključene od 2 nedelje pre početne posete (dan 0, poseta 2) do kraja posete pri ispitivanju (poseta 5): ;• Dekstrometorfan; ;• Guaifenesin. ;[0343] Sledeće terapije su isključene od 2. nedelje pre početne posete (dan 0, poseta 2) do kraja posete pri ispitivanju (poseta 5): ;• Pregabalin, gabapentin, talidomid ili amitriptilin za lečenje kašlja. Pregabalin, gabapentin, talidomid ili amitriptilin, ako je potrebno za druge indikacije, bili su dozvoljeni ako su ispitanici primali stabilnu dozu i još uvek imaju problematičan kašalj. Ispitanici su morali da ostanu na stabilnoj dozi tokom perioda lečenja. ;[0344] Sledeće terapije su isključene od 4. nedelje pre početne posete (dan 0, poseta 2) do kraja posete pri ispitivanju (poseta 5): ;• Sistemske imunosupresivne/imunomodulatorne terapije (uključujući, ali ne ograničavajući se na PDE4 inhibitore, ciklosporin, mikofenolat-mofetil, metotreksat, azatioprin ili fototerapiju); ;• Bilo kakva istraživačka terapija. ;[0345] Sledeće terapije su isključene od 8. nedelje pre početne posete (dan 0, poseta 2) do kraja posete pri ispitivanju (poseta 5): ;• Biološke terapije; ;• Istraživačke biološke terapije. ;[0346] Sledeća terapija je isključena od 12. nedelje pre početne posete (dan 0, poseta 2) do kraja posete pri ispitivanju (poseta 5): ;• Tretman ACE inhibitorom. ;[0347] Od ispitanika je zatraženo da preduzmu odgovarajuće mere da minimiziraju izlaganje UV zračenju (npr., sunčeva svetlost, kabine za sunčanje) od posete tretmanu (1. dan, poseta 3) do kraja posete pri ispitivanju (poseta 5). ;Procena efikasnosti ;Objektivna učestalost kašlja: ;[0348] Objektivna učestalost kašlja je merena kao 24-časovni zvučni zapisi korišćenjem digitalnog uređaja za snimanje po meri (VitaloJAK, Vitalograph, Ltd). ;[0349] VitaloJAK™ je poluautomatski 24-časovni ambulantni sistem za praćenje kašlja (Vitalograph; ;Bakingemšir, Engleska) rade na način koji u potpunosti replicira rutinsku praksu.24-časovni snimci se komprimuju korišćenjem prilagođenog softvera za kompresiju, koristeći algoritam. VitaloJAK™ je pouzdan, robustan i efikasan alat za objektivno merenje učestalosti kašlja. Važno je da smanjuje 24-časovne snimke do 98% dok zadržava blizu 100% snimljenih zvukova kašlja. Nosi se kao Holter monitor, sa jednim senzorom pričvršćenim na pacijentov zid grudnog koša. Opcioni drugi kanal preko konvencionalnog mikrofona (koji se nosi, na primer, na pacijentovoj košulji) omogućava osiguranje kvaliteta uz ljudsku intervenciju. Sam uređaj je pričvršćen za pantalone, suknju itd. ;Jačina kašlja: ;[0350] Jačina kašlja je ocenjena na 100 mm vizuelno analognoj skali (VAS) u određenim vremenskim tačkama. Od pacijenta je zatraženo da navede svoju procenu označavanjem (npr., olovkom) položaj duž linije od 100 mm između dva ekstrema, na primer, „bez kašlja“ i „najgori kašalj“. ;Nagon za kašalj (UTC): ;[0351] Nagon na kašalj je ocenjen na VAS od 100 mm u određenim vremenskim tačkama. ;Iritacija grla: ;[0352] Iritacija grla je zabeležena na VAS od 100 mm u određenim vremenskim tačkama. ;Hlađenje grla: ;;;1 ;[0353] Hlađenje grla je ocenjeno na VAS od 100 mm u određenim vremenskim tačkama. ;Globalna skala promene rejtinga (GRCS): ;[0354] GRCS su koristili ispitanici za procenu njihovog ukupnog statusa za navedene periode (period od 4. sata nakon doze; i period od 24 sata nakon doze). Sastojao se od skale od 14 tačaka u rasponu od 'mnogo bolje' do 'mnogo gore'. ;Upitnik o ukusu: ;[0355] Završeno je jednostavno posmatranje ukusa (kvalitativno). Svežina, osnovni ukusi (tj., slatko, kiselo, gorko i slano) i ukus su ocenjeni na VAS-ovima od 100 mm u određenim vremenskim tačkama. ;Procena bezbednosti ;[0356] Procene bezbednosti su se sastojale od praćenja i beleženja neželjenih događaja (AE) i ozbiljnih neželjenih događaja (SAEs) definisanih protokolom; vitalni znaci; fizički pregledi; kliničke laboratorijske procene; elektrokardiogrami (EKG); i drugi testovi specificirani u protokolu koji su smatrani kritičnim za procenu bezbednosti ispitivanog leka. ;[0357] Vitalni znaci uključivali su merenje srčane frekvencije, krvnog pritiska u sedenju, brzine disanja i temperature. Vitalni znaci su procenjeni u određenim vremenskim tačkama i tokom neplaniranih poseta pri ispitivanju kada je to klinički naznačeno. Takođe su merene i visina i masa ispitanika. ;[0358] Fizički pregledi su obavljeni u određenim vremenskim tačkama i na neplaniranim posetama pri ispitivanju kada je to klinički naznačeno, pokrivajući glavne sisteme tela (procena ušiju, očiju, nosa i grla, glave, vrata, štitne žlezde, neurološkog sistema, respiratornog sistema, kardiovaskularnog sistema, limfnih čvorova, abdomena, kože, muskuloskeletne, neurološke). ;[0359] Uzorci za hematologiju, hemiju, analizu urina i testiranje na trudnoću u serumu (kada je potrebno) su prikupljeni u određenim vremenskim tačkama i tokom neplaniranih poseta pri ispitivanju kada je to klinički indicirano i analizirani u lokalnoj laboratoriji osim ako nije drugačije naznačeno. ;[0360] Laboratorijske procene su uključivale sledeće: ;• Hematologiju: hematokrit, hemoglobin, broj crvenih krvnih zrnaca, indeksi crvenih krvnih zrnaca, trombociti, broj belih krvnih zrnaca, diferencijal belih krvnih zrnaca (neutrofili, limfociti, monociti, bazofili, eozinofili). ;• Hemiju: natrijum, kalijum, hlorid, bikarbonat, glukoza, azot uree u krvi, kreatinin, eGFR, kalcijum, fosfor, magnezijum, albumin, ALT, AST, alkalna fosfataza, ukupan bilirubin, LDH, mokraćna kiselina, ukupni proteini, lipidni panel. ;• Testiranje trudnoće: svim ženama u reproduktivnom periodu urađen je lokalni test na trudnoću urina. ;Pozitivni ili dvosmisleni rezultati testa trudnoće u urinu potvrđeni su serumskim testom trudnoće analiziranim u lokalnoj laboratoriji. Test na trudnoću u serumu je urađen u okviru posete skriningu (poseta 1). ;• Analizu urina: pH, specifična masa, bilirubin, glukoza, ketoni, leukociti, nitrit, krv, protein, urobilinogen, mikroskopska analiza. ;[0361] Standardni EKG sa 12 odvoda je urađen u određenim vremenskim tačkama i u neplaniranim posetama pri ispitivanju kada je to klinički naznačeno. ;[0362] Testovi plućne funkcije (FEV1, FVC i FEV1/FVC odnos) su procenjeni pomoću spirometra: ;• Forsirani ekspiratorni volumen u jednoj sekundi (FEV1) je količina vazduha koja se izdahne u toku jedne sekunde pomoću spirometra. ;• Forsirani vitalni kapacitet (FVC) je ukupna količina vazduha koja se može izdahnuti u jednom dahu. • FEV1 podeljen sa FVC (FEV1/FVC) ovo je proporcija ukupnog iznosa koji se može izdahnuti u jednoj sekundi. ;Raspored aktivnosti i procena ;[0363] Informisani pristanak je dobijen pre bilo kakvih procedura propisanih protokolom, uključujući prekid svih isključenih terapija. ;;;2 ;Poseta skriningu (poseta 1): ;[0364] Procene skrininga su sprovedene tokom perioda od 14 dana pre osnovne posete. Period skrininga se mogao produžiti na više od 14 dana ako je bilo potrebno dodatno praćenje nalaza bilo koje od procena skrininga. ;[0365] Izvršene su sledeće procedure skrininga (nisu navedene u donjem redosledu): ;• Pregled kriterijuma za uključivanje/isključivanje. ;• Demografija i medicinska istorija (uključujući istoriju hroničnog kašlja, istoriju bilo kojih lekova u roku od 30 dana pre posete za skrining i tretmane hroničnog kašlja u roku od 1 godine pre posete za skrining). ;• Fizički pregled. ;• Vitalni znaci (uključujući visinu i masu). ;• EKG sa 12 otvora ;• Spirometrija. ;• Radiografija grudnog koša ili CT toraksa (ako nije urađeno u poslednjih 5 godina). ;• Laboratorijski testovi: ;;o Serumski test trudnoće za žene u reproduktivnom periodu. ;;o Hematologija. ;;o Hemija. ;;o Analiza urina. ;;o Pregled lekova za urin. ;• Procenu ozbiljnosti kašlja VAS. ;• VAS procenu nagona za kašalj. ;• VAS procenu iritacije grla. ;• Zakazana početna poseta. ;Osnovna poseta (poseta 2; Dan 0): ;[0366] Tokom početne posete, izvršene su sledeće procedure i procene (koje nisu navedene u donjem redosledu): ;• Pregled kriterijuma za uključivanje/isključivanje. ;• Ažuriranje medicinske istorije. ;• Zabeležite svu istovremenu upotrebu lekova. ;• Vitalni znaci. ;• EKG sa 12 otvora ;• Laboratorijski testovi: ;;o Urinski test trudnoće za žene u reproduktivnom periodu. ;;o Pregled lekova za urin. ;• Obezbedite ispitaniku VAS dnevnik i uputite ga da završi VAS procene na 5 i 6 sati kod kuće (pogledajte ispod). ;• Pričvrstite i aktivirajte monitor za kašalj pri osnovnoj poseti (poželjno pre 10 ujutro). ;• VAS procena ozbiljnosti kašlja: ;Pre instaliranja monitora za kašalj: ;;o 30 minuta. ;Nakon instalacije monitora za kašalj: ;1, 2, 3, 4, 5, 6 sati. ;• VAS procena nagona za kašalj: ;Pre instaliranja monitora za kašalj: ;;o 30 minuta. ;Nakon instalacije monitora za kašalj: ;1, 2, 3, 4, 5, 6 sati. ;• VAS procena iritacije grla: ;Pre instaliranja monitora za kašalj: ;;o 30 minuta. ;Nakon instalacije monitora za kašalj: ;1, 2, 3, 4, 5, 6 sati. ;• Zakažite posetu pri lečenju. ;[0367] VAS procena na 5 i 6 sati je pacijent obavio kod kuće koristeći VAS dnevnik. VAS procene u svim ostalim vremenskim tačkama su završene u jedinici. Vremenski okvir od /- 5 minuta je bio dozvoljen u svim VAS vremenskim tačkama. ;Poseta pri lečenju (poseta 3; Dan 1): ;[0368] Najmanje 24 sata nakon što je monitor kašlja za početnu posetu priključen na 0. dan, a po mogućnosti pre 10 sati ujutro, osoblje klinike je izvršilo sledeće aktivnosti (nije navedeno u naredbi ispod): ;• Uklonite monitor za kašalj pri osnovnoj poseti. ;• Ažuriranje medicinske istorije. ;• Zabeležite svu istovremenu upotrebu lekova. ;• Pregled kriterijuma za uključivanje/isključivanje. ;• Ako su ispunjeni svi kriterijumi za uključivanje i isključivanje, upišite pacijenta u ispitivanje. ;• Vitalni znaci: pre doze i 4. sata posle doze. ;• EKG sa 12 odvoda (pre doze). ;• Laboratorijski testovi: ;;o Testiranje urina na korišćenje droga. ;• Uzet farmakokinetički (PK) uzorak. ;• Obezbedite ispitaniku VAS dnevnik i uputite ga da završi VAS procene na 5 i 6 sati kod kuće (pogledajte ispod). ;• Pre doziranja, priključite i aktivirajte monitor za kašalj pri poseti pri lečenju. ;• Dajte dozu ispitivanog leka (poželjno pre 10 sati). ;• VAS procena ozbiljnosti kašlja: ;Pre doziranja: ;;o 30 minuta. ;Nakon doziranja: ;1, 2, 3, 4, 5, 6 sati. ;• VAS procena nagona za kašalj: ;Pre doziranja: ;;;4 ;o 30 minuta. ;Nakon doziranja: ;1, 2, 3, 4, 5, 6 sati. ;• VAS procena iritacije grla: ;Pre doziranja: ;;o 30 minuta. ;Nakon doziranja: ;1, 2, 3, 4, 5, 6 sati. ;• VAS procena hlađenje grla: ;Pre doziranja: ;;o 30 minuta. ;Nakon doziranja: ;1, 2, 3, 4, 5, 6 sati. ;• GRCS procena 4. sata nakon doze. ;• Zakažite naknadnu posetu. ;• Kada je istraživač potvrdio da je to bezbedno, ispitanik je mogao da napusti jedinicu nakon procene 4 sata nakon završetka doze. ;[0369] VAS procena na 5 i 6 sati je pacijent obavio kod kuće koristeći VAS dnevnik. VAS procene u svim ostalim vremenskim tačkama su završene u jedinici. Vremenski okvir od /- 5 minuta je bio dozvoljen u svim VAS vremenskim tačkama. ;Naknadna poseta (poseta 4; Dan 2): ;[0370] Najmanje 24 sata nakon što je priključen monitor za kašalj za posetu tretmanu (prvi dan), osoblje klinike je izvršilo sledeće aktivnosti (nije navedeno redom ispod): ;• Uklonite monitor kašlja za posetu pri lečenju. ;• Prikupite i pregledajte VAS dnevnik radi potpunosti. ;• Ukupan utisak dana pri lečenju (24 sata) sa: ;;o Procenu ozbiljnosti kašlja VAS. ;;o VAS procenu nagona za kašalj. ;;o VAS procenu iritacije grla. ;;o VAS procenom hlađenje grla. ;• GRCS ocena. ;• Zabeležite sve neželjene događaje. ;• Zabeležite svu istovremenu upotrebu lekova. ;• Zakažite posetu za kraj ispitivanja. ;Kraj posete pri ispitivanju (poseta 5): ;[0371] Sledeće procedure i evaluacije su obavljene na klinici između 7. i 14. dana. Tokom ove posete, osoblje klinike je izvršilo sledeće procedure i procene (nije navedeno u naredbi ispod): ;• Procenu ozbiljnosti kašlja VAS. ;• VAS procenu nagona za kašalj. ;• VAS procenu iritacije grla. ;• GRCS ocena. ;• Vitalni znaci. ;• Masa. ;• Fizički pregled. ;• EKG sa 12 odvoda ;• Laboratorijski testovi: ;o Hematologija. ;o Hemija. ;o Analiza urina. ;o Urinski test trudnoće za žene u reproduktivnom periodu. • Zabeležite sve neželjene događaje. ;• Zabeležite svu istovremenu upotrebu lekova. ;[0372] Sledeća tabela rezimira vremenski raspored različitih procedura i evaluacija. ;; ; ;; Beleške: ;[0373] ; ; ;;; Krajnje tačke ;[0374] Primarna krajnja tačka efikasnosti bila je promena objektivne učestalosti kašlja u budnom stanju u odnosu na početnu vrednost tokom 24 sata nakon 1 doze lečenja. ;[0375] Ključne sekundarne krajnje tačke efikasnosti bile su: ;• Promena u odnosu na početnu vrednost objektivne učestalosti kašlja po satu tokom 24-časovnog perioda praćenja. ;• Procenat ispitanika sa ≥ 30% smanjenjem 24-časovne učestalosti kašlja na sat. ;• Udeo ispitanika sa ≥ 30% smanjenjem učestalosti kašlja po satu u budnom stanju. ;• Promena u odnosu na početnu vrednost ozbiljnosti kašlja VAS. ;• Promena u odnosu na početnu vrednost u VAS nagonu na kašalj. ;• Promena od osnovnog grla VAS. ;• Hlađenje grla VAS. ;• Globalna skala promene rejtinga (GRCS). ;Promenljive efikasnosti ;[0376] 24-časovna učestalost kašlja (kašalj po satu) za određenu posetu izračunata je kao: ;; ;; [0377] Učestalost kašlja u budnom stanju (kašalj na sat) je definisana na sledeći način: ;Učestalost kašlja u budnom stanju = (ukupan broj slučajeva kašlja tokom perioda praćenja (24-časovni interval) dok je ispitanik bio budan) / (ukupno trajanje (u satima) tokom perioda praćenja (24-časovni interval) kada je ispitanik bio budan). ;Trajanje budnosti (sati) je definisano kao vreme između buđenja i spavanja tokom 24-časovnog perioda praćenja. ;[0378] Podaci o kašlju sadrže sve događaje kašlja koji su se desili tokom tog 24-časovnog perioda praćenja, kao i informacije o „vremenu spavanja“ i „vremenu budnosti“. Svaka sesija sa trajanjem snimanja < 4 sata smatrala se nedostatkom. ;[0379] Generalno, svaka 24-časovna sesija se sastojala od perioda praćenja u budnom stanju i perioda praćenja u snu. Ako se ispitanik nije probudio pre kraja sesije snimanja, pretpostavljalo se da je ispitanik spavao ostatak sesije. Na sesiji će tada nedostajati vreme budnosti, a ostatak sesije će se smatrati pod periodom praćenja spavanja. Za svaku sesiju u kojoj nedostaju i vreme spavanja i vreme budnosti, cela 24-časovna sesija se smatrala pod periodom praćenja budnosti, osim ako sesija nije imala prevremeni prekid snimanja. ;[0380] Svakog dana sakupljanja dobijeni su broj kašlja, stvarno trajanje praćenja kašlja (u satima) i kašalj po satu za ukupan period od 24 sata, period budnosti i period spavanja, respektivno. ;[0381] Procenat promene kašlja u budnom stanju po satu je definisan na sledeći način: ;;[0382] Procenat učesnika sa ≥ 30% smanjenja učestalosti kašlja u budnom stanju u odnosu na osnovnu liniju je broj učesnika sa ≤ -30% promenom učestalosti kašlja u budnom stanju podeljen sa ukupnim brojem učesnika sa dostupnim podacima. ;[0383] Tamo gde je predstavljena geometrijska sredina (95% interval poverenja (Cl)) 24-časovne učestalosti kašlja, svako posmatranje nulte vrednosti kašlja po satu je zamenjeno stopom kašlja od 0,1/sat za izračunavanje geometrijske sredine. ;Učešće pacijenta ;[0384] Šesnaest pacijenata je pregledano između 12. decembra 2017. i 16. maja 2018., a 11 pacijenata je završilo posete pri ispitivanju između 8. januara 2018. i 11. juna 2018. ;[0385] Učešće pacijenata je sažeto u sledećim tabelama. ;; ; ;; n.a. = nije primenjivo ;Demografija pacijenta ;[0386] Demografija 12 pacijenata je sažeta u sledećoj tabeli. ; ;;; 4 ;;; Rezultati - učestalost kašlja ;[0387] Neobrađeni podaci o broju kašljanja po satu u odnosu na vreme doziranja su ucrtani za kompletan skup analize i pregledani kao početni korak. ;[0388] Slika 1 je grafikon srednje učestalosti kašlja (kašalj/sat) u odnosu na vreme nakon tretmana (sati) za osnovnu liniju (otvoreni krugovi) i tretman (popunjeni krugovi). ;[0389] Podaci sugerišu da je tretman sa jednom dozom od 5 mg AX-8 rezultirao poboljšanjem učestalosti kašljanja po satu u poređenju sa osnovnom linijom tokom perioda od približno 8 sati. ;[0390] Zbirni podaci o učestalosti kašlja za svaki od pet vremenskih prozora (24 sata; u budnom stanju; u snu; 8 sati; 4 sata) kao što je prikazano u sledećoj tabeli. ; ;; [0391] Za učestalost kašlja u budnom i u snu, osnovni podaci i podaci o tretmanu su upoređeni korišćenjem Wilcoxon test pripisanog ranga zbog iskrivljene prirode podataka. Podaci su sumirani u sledećoj tabeli. ; ; ;;; [0392] Ovi podaci ukazuju na značajno smanjenje učestalosti kašlja u budnom stanju (sa 64,1 na 54,8; 14.5% smanjenja). Tokom spavanja, učestalost kašlja je mnogo niža i varijabilnija, pa je zbog toga i brojčano smanjena učestalost kašlja (sa 7,1 na 3,7; 48% smanjenja), razlika možda neće biti statistički značajna za korišćeni uzorak (12 pacijenata). ;;[0393] Za učestalost kašlja od 24 sata, 8 sati i 4 sata, osnovni podaci i podaci o tretmanu su upoređeni korišćenjem modela opštih procenjivačkih jednačina (GEE). Pre analize, ovi podaci o broju kašlja su transformisani prirodnim log (Ln) da bi se normalizovala distribucija podataka. Pošto je neki pojedinačni broj kašlja po satu bio nula, 0,1 je dodato svim vrednostima pre transformacije. Podaci su sumirani u sledećoj tabeli. ;; ;;;; 4 ;[0394] Ovi podaci sugerišu da je učestalost kašlja po satu značajno poboljšana za lečenje u poređenju sa osnovnom linijom tokom perioda od 4 sata i perioda od 8 sati. Čini se da efekat može da se smanji nakon 8 sati, tako da, kada se analizira tokom čitavog 24-časovnog perioda snimanja, učestalost kašlja nije značajno smanjena. ;[0395] Podaci za pojedinačne ispitanike za svaki od pet vremenskih prozora (u budnom stanju; u snu; 24 sati; 8 sati; 4 sata) prikazani su na Slikama 2-6. ;[0396] Slika 2 je grafikon koji prikazuje srednju učestalost budnog kašlja (kašalj/sat) za 12 pojedinačnih pacijenata, i za osnovnu liniju i za lečenje. ;[0397] Slika 3 je grafikon koji prikazuje srednju učestalost kašlja u snu (kašalj/sat) za 12 pojedinačnih pacijenata, i za osnovnu liniju i za lečenje. ;[0398] Slika 4 je grafikon koji prikazuje srednju učestalost kašlja (kašalj/sat) za 12 pojedinačnih pacijenata tokom perioda od 24 sata nakon tretmana i ekvivalentnog osnovnog perioda. ;[0399] (Naknadno je utvrđeno da su vrednosti prikazane na Slici 2, Slici 3 i Slici 4 "srednje" vrednosti, a ne vrednosti "medijane" kao što je prvobitno objavljeno.) ;[0400] Slika 5 je grafikon koji prikazuje vrednost medijane učestalost kašlja (kašalj/sat) za 12 pojedinačnih pacijenata tokom perioda od 8 sata nakon tretmana i ekvivalentnog osnovnog perioda. ;[0401] Slika 6 je grafikon koji prikazuje vrednost medijane učestalost kašlja (kašalj/sat) za 12 pojedinačnih pacijenata tokom perioda od 4 sata nakon tretmana i ekvivalentnog osnovnog perioda. ;[0402] Podaci pokazuju da: ;• 4/12 ispitanika (33,3%) iskusilo je smanjenje učestalosti kašlja po satu u budnom stanju za ≥ 30%. • 4/12 ispitanika (33,3%) iskusilo je smanjenje učestalosti kašlja po satu u toku 24 sata za ≥ 30%. • 5/12 ispitanika (41,7%) iskusilo je smanjenje učestalosti kašlja po satu u toku 4 sata za ≥ 30%. ;• 7/12 ispitanika (58,3%) iskusilo je smanjenje učestalosti kašlja po satu u toku 8 sata za ≥ 30%. ;Jačina kašlja i povezani osećaji ;[0403] U različitim vremenskim tačkama, pacijenti su zamoljeni da prijave jačinu kašlja, iritaciju grla, nagon na kašalj i hlađenje grla koristeći vizuelno analogne skale od 100 mm (VAS). ;[0404] Podaci za posetu za skrining i posetu na kraju ispitivanja, kao i podaci za naknadnu posetu (procena ukupnog perioda od ≥ 24 sata nakon doziranja) prikazani su u sledećoj tabeli. ;; ; ;;; [0405] Podaci pokazuju da se ozbiljnost kašlja značajno smanjila nakon tretmana (sa 61,5 na skriningu, na 47,0 u praćenju, a zatim se vratila na 64,0 na kraju ispitivanja). Slično tome, podaci pokazuju da se iritacija grla značajno smanjila nakon tretmana (sa 55,0 na skriningu, na 9,0 u praćenju, a zatim se vratila na 47,0 na kraju ispitivanja). Konačno, podaci pokazuju da se nagon na kašalj takođe smanjio nakon lečenja (sa 51,5 na skriningu, na 46,0 u praćenju, a zatim se vratio na 57,0 na kraju ispitivanja). ;[0406] Podaci za ozbiljnost kašlja, iritaciju grla, nagon za kašalj i hlađenje grla, kako neposredno pre tretmana, tako i svaki sat tokom šest sati nakon tretmana, prikazani su na Slikama 7-10. (Hlađenje grla je procenjeno na pola sata tokom prva 3 sata nakon tretmana.) ;[0407] Slika 7 je grafikon srednje jačine kašlja (VAS) (mm) u odnosu na vreme nakon tretmana (sati) za osnovnu liniju (otvoreni trouglovi nadole) i tretman (popunjeni trouglovi nadole). ;[0408] Slika 8 je grafikon srednjeg nagona za kašalj (VAS) (mm) u odnosu na vreme nakon tretmana (sati) za osnovnu liniju (otvoreni dijamanti) i tretman (popunjeni rombovi). ;[0409] Slika 9 je grafikon srednje iritacije grla (VAS) (mm) u odnosu na vreme nakon tretmana (sati) za osnovnu liniju (otvoreni kvadrati) i tretman (popunjeni kvadrati). ;[0410] Slika 10 je grafikon srednjeg hlađenja grla (VAS) (mm) u odnosu na vreme nakon tretmana (sati) (popunjeni trouglovi nagore). ;[0411] Podaci o ozbiljnosti kašlja pokazuju da su pacijenti primetili smanjenje od prvog sata koje je trajalo tokom 6 sati praćenja (videti Sliku 7). Podaci o nagonu na kašalj takođe ukazuju na poboljšanje od prvog sata koje je trajalo tokom 6 sati praćenja, sa očiglednim maksimumom na oko 3 sata (videti Sliku 8). Podaci o iritaciji grla takođe ukazuju na poboljšanje od prvog sata koje je trajalo tokom 6 sati praćenja; međutim, osnovna linija je niža na tretmanu u poređenju sa početnim danom (videti Sliku 9). Podaci o hlađenju grla pokazuju povećanje tek nakon 30 minuta, i jedva primetnu razliku za 1 sat i nakon toga (videti Sliku 10). ;[0412] Slika 11 je kompozitni grafikon koji prikazuje, sa leve strane, srednji nagon na kašalj (VAS) (mm) (popunjeni dijamanti), iritaciju grla (VAS) (mm) (popunjeni kvadrati) i hlađenje grla (VAS) (mm) (popunjeni trouglovi nagore) i na desnoj strani, srednju učestalost kašlja (kašalj/sat) za osnovnu liniju (otvoreni krugovi) i tretman (popunjeni krugovi), u odnosu na vreme nakon tretmana (sati). ;[0413] Kada se podaci za iritaciju grla, nagon na kašalj i hlađenje grla preklapaju sa podacima o učestalosti kašlja (osnovna linija i tretman) (videti Sliku 11), mogu se proceniti vremenski odnosi između senzacija i mogućeg antitusivnog efekta. Podaci sugerišu da je osećaj hlađenja grla prethodio (i da se ranije rešavao) naknadnim poboljšanjima iritacije grla i nagona na kašalj. Ovo sugeriše da glavni mehanizam delovanja nije protiv iritacija. Ovo takođe sugeriše da uočeni efekti (npr., smanjena učestalost kašljanja) nisu samo posledica placebo efekta, jer će pacijenti osetiti da se trenutni efekti (tj., hlađenje grla) povlače. Podaci takođe sugerišu da poboljšanja iritacije grla i nagona na kašalj mogu biti prethodnici poboljšanja učestalosti kašlja. ;Rezultati – Skala promene globalnog rejtinga (GRCS) ;[0414] Podaci o Skali promene globalnog rejtinga (GRCS) dobijeni 4 sata nakon tretmana i 24 sata nakon tretmana su sažeti u sledećoj tabeli. ;;;4 ; ;; Zaključci o efikasnosti ;[0415] Na osnovu podataka može se doći do sledećih zaključaka: ;• AX-8 je značajno smanjio učestalost kašlja tokom budnih sati kod pacijenata sa refraktornim hroničnim kašljem (RHK) u poređenju sa osnovnom linijom (bez terapije) u ovoj nekontrolisanom pilot ispitivanju. ;• Čini se da je efekat najizraženiji tokom 4-8 sati. ;• Efekat je bio praćen ozbiljnosti kašlja koju je prijavio pacijent. ;• Efekat je takođe bio praćen smanjenjem iritacije grla koju su prijavili pacijenti i nagona za kašalj, a oba su senzacije povezane sa kašljem kod pacijenata sa refraktornim hroničnim kašljem ili neobjašnjivim hroničnim kašljem. ;• Hlađenje grla je bilo samo prolazno i izgledalo je kao da je prethodilo poboljšanju učestalosti kašlja, jačini kašlja i senzacijama povezanim sa kašljem. ;DODATNA ISPITIVANJA: NAČIN DELOVANJA ;[0416] Način delovanja kojim jedinjenje, [((1R,2S,5R)-2-izopropil-5-metil-cikloheksankarbonil)-amino]-sirćetna kiselina izopropil estra (takođe se ovde pominje kao "AX-8" ili "Gly-O-iPr"), deluje u lečenju hroničnog kašlja (HK) (uključujući, na primer, refraktorni hronični kašalj (RHK) i idiopatski hronični kašalj (IHK)) još uvek nije u potpunosti shvaćen, delom zato što mehanizam HK (uključujući, na primer, RHK, IHK) je još uvek slabo shvaćen. ;[0417] Ovo jedinjenje je agonist jonskog kanala melastatina 8 (TRPM8) potencijalnog prolaznog receptora, koji se takođe naziva i receptor za hladnoću i mentol 1 (CMR1). ;[0418] Međutim, dokazi sugerišu da jedinstvena kombinacija nekoliko svojstava jedinjenja (npr., lokalni način delovanja; visoka potencija; visoka selektivnost u odnosu na TRPM8; visoka efikasnost na specifičnim ciljnim tkivima, na primer, na ne-keratinizovanom slojevitom epitelu - NKSE), u poređenju sa drugim TRPM8 agonistima i poznatim antitusivnim lekovima, povećava njegovu neočekivanu efikasnost u lečenju CC (uključujući, na primer, RHK, IHK). ;[0419] Mentol je arhetipski agonist jonskog kanala TRPM8. Mentol se decenijama koristi u antitusivnim tretmanima bez recepta (LBR). Efikasnost mentola je prepoznata kod akutnog kašlja, iako nekoliko ispitivanja nije moglo da pokaže značajan antitusivni efekat (videti, npr., Kenia i dr., 2008; Haidl i dr., 2001). Nikada se nije pokazalo da mentol poboljšava hronični kašalj kod pacijenata sa HK; umesto toga, pokazalo se da poboljšava izazvani kašalj (videti, npr., Millqvist i dr., 2013). Štaviše, mentol može da izazove neželjene reakcije kao što su iritacija disajnih puteva, dispneja, povećana proizvodnja sluzi sa istovremeno smanjenom cilijarnom aktivnošću koja dovodi do stagnacije sluzi, stezanja u grudima i potencijalno respiratorne insuficijencije, uglavnom kod dece, kada se udiše; i refluks kiseline i žgaravicu kada se uzimaju oralno (videti, npr., Gavliakova i dr., 2013). ;;4 ;[0420] Antitusivni efekat mentola (videti, npr., Maher i dr., 2014) i neki od njegovih neželjenih efekata mogu biti posledica njegove aktivnosti na drugim ciljevima osim TRPM8. Desetine patentnih objava su pokazale da mentol može značajno uticati na funkcionalne karakteristike brojnih različitih vrsta kanala i receptora, uključujući TRP kanale (TRPA1, TRPV1, TRPV3; videti, npr., Takaishi i dr., 2016.), druge kanale vođene ligandom (npr., GABAa, glicin, nACh i 5-HT3 receptori), receptore vezane za G-protein (npr., kapa-opioidni receptori; videti, npr. Galeotti i dr., 2002) i naponsko-zavisne kanale (npr., voltazijski natrijumski i kalcijumski kanali) (za pregled videti Oz i dr., 2017). ;;[0421] Kamfor i eukaliptol, od kojih je svaki agonist jonskog kanala TRPM8, takođe se koriste u tretmanima protiv prehlade i kašlja bez recepta (LBR). Kao i mentol, oni su slabo selektivni i pate od potencijalnih štetnih efekata (videti, npr., Gavliakova i dr., 2013). ;;[0422] Potencija AX-8 je procenjena korišćenjem Fluorescence Imaging Plate Reader (FLlPR®) testova (ispitivanje koje je sproveo ChanTest/Charles River). In vitro efekti su procenjeni na kloniranim humanim TRPM8 kanalima eksprimiranim u CHO ćelijama korišćenjem Fluo-8 kalcijum kompleta i instrumenta za čitanje ploča za fluorescentnu sliku (FLIPRTETRA™). Izmerene su promene u intenzitetu fluorescencije, koje odražavaju fluks kalcijuma kroz hTRPM8, a površina ispod signala (površina ispod krive, AUC) izračunata i izražena u relativnim svetlosnim jedinicama. Promene izazvane vehikulom (HEPES-puferisani fiziološki rastvor soli, HB-PS) su oduzete. Izračunate su polumaksimalne koncentracije odgovora (EC50), pokazujući da je AX-8 skoro 6 puta jači od mentola, kao agonist TRPM8 (respektivno, EC50= 0,39 µM i 2,29 µM, n = 8; videti Slike 12 i Slika 13). ;;[0423] Slično, selektivnost prema hTRPA1 (izražen u CHO) i hTRPV1 (izražen u HEK-293) je procenjena korišćenjem FLlPR® kalcijum testa (na 100 µM, tj.10 puta više od koncentracije za maksimalni odgovor; videti Sliku 12). Zaista, pokazalo se da mentol ima bimodalnu aktivnost na TRPA1 (videti, npr., Karashima i dr., 2007) i da inhibira TRPV1 (videti, npr., Takaishi i dr., 2016), dva termo osetljiva jonska kanala povezana sa TRPM8 i izražen u nociceptorima (senzorni neuroni koji reaguju na štetne stimuluse). Za procenu dejstva agonista, efekat AX-8 je procenjen u odsustvu agonista pozitivne kontrole. Maksimalni signal izazvan u prisustvu odgovarajućeg agonista (300 µM ulje slačice za TRPA1; 3 µM kapsaicina za TRPV1) je podešen na 100% aktivacije, a signal u prisustvu kontrole nosača (HB-PS) je podešen na 0% aktivacije. Za procenu efekta antagonista, kanali su aktivirani odgovarajućim agonistom pozitivne kontrole (100 µM ulja slačice za TRPA1; 0,1 µM kapsaicina za TRPV1). Efekti AX-8 na inhibiciju signala ispitani su nakon stimulacije agonistom i upoređeni sa odgovarajućim antagonistom pozitivne kontrole (3 µM rutenijum crveno). Za svaki kanal, signal izazvan u prisustvu odgovarajućeg pozitivnog kontrolnog agonista je postavljen na 100 (0% inhibicije), a signal u prisustvu odgovarajućeg antagonista pozitivne kontrole je postavljen na 0 (100% inhibicija). Test je pokazao da je AX-8 selektivan na TRPM8 kanale, bez uočenih agonističkih ili antagonističkih interakcija sa TRPV1 i TRPA1 kanalima (videti Sliku 14 za agonistički efekat). ;;[0424] Slika 12 je grafikon koji predstavlja aktivaciju humanog TRPM8 pomoću AX-8, kao što je dobijeno FLlPR® testom. Kriva odgovora na dozu je predstavljena kao signal kalcijuma izražen u relativnim svetlosnim jedinicama (izračunato površinom ispod krive - AUC, srednja vrednost ± sem, n = 8) koncentracijom AX-8 (µM, log skala). Utvrđeno je da je polovina maksimalne koncentracije odgovora (EC50) za AX-80,39 µM. ;;[0425] Slika 13 je grafikon koji predstavlja aktivaciju humanog TRPM8 pomoću mentola, kao što je dobijeno FLIPR<®>testom. Kriva odgovora na dozu je predstavljena kao signal kalcijuma izražen u relativnim svetlosnim jedinicama (izračunato površinom ispod krive - AUC, srednja vrednost ± sem, n = 8) koncentracijom mentola (µM, log skala). Utvrđeno je da je polovina maksimalne koncentracije odgovora (EC50) za mentol 2,29 µM. ;;[0426] Slika 14 je grafikon koji predstavlja uporednu aktivaciju humanog TRPA1 i humanog TRPV1 pomoću AX-8 i njihovih referentnih agonista. Za hTRPA1, krive doze odgovora za ulje slačice (referentni agonist TRPA1) i AX-8 su predstavljene kao procenat maksimalnog odgovora ulja slačice (srednja vrednost ± SD, n = 4) koncentracijom agonista (µM, log skala). Podaci pokazuju da AX-8 nema značajnu agonističku aktivnost na hTRPA1 za koncentracije ≤ 100 µM. Za hTRPV1, krive doze odgovora za kapsaicin (referentni agonist TRPV1) i AX-8 su predstavljene kao procenat maksimalnog odgovora kapsaicina (srednja vrednost ± SD, n = 4) koncentracijom agonista (µM, log skala). Podaci pokazuju da AX-8 nema agonističku aktivnost na hTRPV1 za koncentracije ≤ 100 µM. ;;[0427] Pored toga, sprovedeno je farmakološko ispitivanje van cilja (SafetyScreen87 test kompanije Eurofins ;;;4 ;Pharma Discovery Services). Ovaj paket testova se sastoji od 87 primarnih molekularnih meta uključujući 13 enzimskih i 74 testa vezivanja, što predstavlja potencijalne bezbednosne probleme. Nisu primećeni značajni odgovori sa 100 µM AX-8, što potvrđuje visoku selektivnost AX-8 u njegovom efektivnom opsegu koncentracije. ;;[0428] Vagalni nerv je glavni aferentni put petlje refleksa kašlja. Stoga je procenjena sposobnost - i zavisnost od TRPM8 - AX-8 da inhibira depolarizaciju izazvanu kapsaicinom na izolovanim vagalnim nervima zamorca. Tkivo je analizirano korišćenjem O2/CO2gasovitog sistema za snimanje masnih praznina kao što je prethodno opisano (videti, npr., Birrell i dr., 2009). Ukratko, nakon što se tkivo stabilizovalo, izloženo je izazovu (kapsaicin, 1 µM, TRPV1 agonist tokom 2 minuta), a zatim isprano. Ovo je zatim ponovljeno da bi se potvrdio bazalni odgovor. Posle ispiranja, tkivo je inkubirano sa vehikulumom ili AX-8 (10 nM-1 mM) tokom 10 minuta. Nakon toga, tkivo je ponovo izazvano kapsaicinom (u prisustvu vehikuluma ili AX-8). Nakon faze ispiranja, tkivo je stimulisano kapsaicinom da bi se demonstrirala održivost tkiva i oporavak odgovora. ;;[0429] Tamo gde je korišćen TRPM8 antagonist PF-05105679 (PF, 10 µM), nakon dva ponovljiva odgovora na kapsaicin, nerv je inkubiran sa TRPM8 antagonistom ili vehikulumom (0,1% DMSO) tokom 10 minuta, pre inkubacije sa AX-8 ili vozilo 10 minuta. Nerv je zatim restimulisan kapsaicinom u prisustvu PF / Vehikulum i AX-8 / Vehikulum i izračunat je procenat inhibicije prvobitnog odgovora. Nakon perioda pranja, nerv je zatim restimulisan kapsaicinom da bi se utvrdila održivost. Nivo depolarizacije je zabeležen u svakoj fazi. Podaci su zabeleženi kao stvarni nivoi depolarizacije i kao procenat inhibicije (uzrokovane vehikulumom ili test jedinjenjem) srednje vrednosti početnih, kontrolnih snimaka. ;;[0430] Ova studija je pokazala da AX-8 inhibira do 80% odgovora izazvanog kapsaicinom kod eksplantata vagalnog nerva zamorca, na način zavisan od doze (videti sliku 15, n = 3, tj. tkivo 3 različita zamorca). Ova inhibicija je potisnuta prethodnom primenom antagonista TRPM8 PF-05105679, potvrđujući da je efekat AX-8 posredovan selektivnom aktivacijom TRPM8 (videti Sliku 16, n = 4). Poređenja radi, mentol inhibira odgovor izazvan kapsaicinom kod eksplantata vagalnog nerva zamorca na način nezavisan od TRPM8 (videti, npr., Maher i dr., 2014). ;;[0431] Slika 15 je trakasti grafikon koji predstavlja inhibiciju (%) odgovora indukovanog kapsaicinom od strane AX-8 u eksplantatu vagalnog nerva zamorca u odnosu na koncentraciju (µM) AX-8. Odgovor izazvan kapsaicinom u vagalnim nervima zamorca je blokiran na način koji zavisi od doze pomoću AX-8 (n = 3). ;;[0432] Slika 16 je trakasti grafikon koji predstavlja inhibiciju (%) odgovora indukovanog kapsaicinom od strane AX-8 (1 µM) u eksplantatu vagalnog nerva zamorca u prisustvu ili odsustvu selektivnog TRPM8 antagonista PF-05105679 (PF, 10 µM ). Četiri različita uslova dve uzastopne 10-minutne inkubacije su urađena na sledeći način: Prenosno sredstvo (0,1 % DMSO)/Prenosno sredstvo, PF/Prenosno sredstvo, Prenosno sredstvo/AX-8 i PF/AX-8 (n= 4). Inhibicija odgovora indukovanog kod eksplantata vagalnog nerva zamorca iritirajućim kapsaicinom blokirana je selektivnim inhibitorom TRPM8 PF-05105679, pokazujući da je efekat AX-8 zavisan od TRPM8. ;;[0433] Antitusivni efekat AX-8 je procenjen na standardizovanom modelu kašlja zamorca (videti, npr., Brozmanova i dr., 2012; Dong i dr., 2016). Zamorci su stavljeni u pletizmografsku komoru i izloženi 10 minuta nebulizovanom rastvoru kapsaicina (0,1 mM) da izazovu kašalj. Učestalost kašlja je detektovana kao prolazna promena protoka vazduha u komori i signal je zabeležen preko transduktora pritiska i kompjutera. Pored toga, audio pojačano brojanje je takođe snimljeno elektronski. Kašalj je izbrojan za period izlaganja od 10 minuta. Eksperiment je vizuelno nadgledao istraživač. Rastvor AX-8 od 5 mg/mL je pripremljen rastvaranjem AX-8 u apsolutnom etanolu pri 200 mg/mL i zatim razblaženjem u rastvoru od 4 mg/mL praha slatkog krompira u fiziološkom rastvoru (tj., vehikulum). ;;[0434] Osnovna učestalost kašlja kao odgovor na izlaganje kapsaicinskoj magli zabeležena je za kontrolnu (samo vozilo) i tretiranu (AX-8) grupu životinja (n = 10 životinja po grupi). Sedam dana kasnije, životinje su anestezirane dietil etrom i korišćen je laringoskop malih životinja za postavljanje vrha šprica za mikro prskanje u usnu šupljinu. Sredstvo za prenošenje ili AX-8 je primenjen u orofaringealni region u količini od 75 µL po životinji (n = 10 životinja po grupi). Ovo odgovara dozi od 0,375 mg po životinji. Deset minuta nakon davanja, zamorci su bili izloženi izmaglici kapsaicina i zabeležen je broj kašlja. ;;[0435] AX-8 rastvor je značajno inhibirao kašalj izazvan kapsaicinom (p < 0,01, videti Sliku 17). ;;[0436] Slika 17 je trakasti grafikon koji predstavlja efekat AX-8 na kašalj izazvan kapsaicinom kod budnog zamorca. Nosilac nije značajno uticao na kašalj izazvan kapsaicinom (Osnovna vrednost (V) = 24,8 ± 2,1 ;;;4 ;kašlja/10 min naspram nosača = 21,4 ± 2,4 kašljanja/10 min) kod zamoraca.75 µL rastvora AX-8 od 5 mg/mL (tj., 0,375 mg/životinji) prskanog u orofaringealni region inhibirao je kašalj zamorca izazvan kapsaicinom od 25,0 ± 2,0/10 min kašljanja) do 9,0 ± 2,0/10 min kašalj (*p < 0,01). Broj životinja je 10 po grupi (n = 10).

[0437] Slično tome, pretpostavljeno mesto delovanja ispitivanog medicinskog proizvoda (IMP) koji sadrži AX-8 za lečenje HK (uključujući, npr., RHK, IHK) je na gornjim disajnim i digestivnim traktovima: površina orofaringealne sluzokože - na zadnjoj strani usne šupljine - i jednjaka. Stoga, očekivani način delovanja AX-8 kao antitusiva je kroz aktivaciju senzornih nervnih završetaka koji eksprimiraju TRPM8 u ovom regionu. Sluzokoža usne duplje i jednjaka tipični su primeri nekeratinizovanog slojevitog skvamoznog epitela (NKSE). AX-8 je moćno, dugo delujuće i selektivno rashladno sredstvo za ne-keratinizovana epitelna tkiva (i permeabilna keratinizovana tkiva kao što je koža očnih kapaka) u poređenju sa keratinizovanim epitelnim tkivima, i u poređenju sa drugim srodnim rashladnim sredstvima (npr., Gly-OEt takođe poznat kao WS-5, videti, npr., Wei i dr., 2012). Ova jedinstvena svojstva ne samo da razlikuju AX-8 od drugih agonista TRPM8, već najverovatnije deluju i sinergistički kako bi doveli do neočekivane efikasnosti AX-8 kao efikasnog antitusiva za upotrebu u lečenju HK (uključujući, npr., RHK, IHK).

REFERENCE

[0438] Brojne patentne objave su ovde citirane da bi se potpunije opisao i obelodanio pronalazak i stanje tehnike na koje se pronalazak odnosi. Puni citati za ove patentne objave su dati u nastavku.

[0439] Abdulqawi i dr., 2015, "P2X3 receptor antagonist (AF-219) in refractory chronic cough: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2 study", The Lancet, Vol.385, pp.1198-1205.

[0440] Baylie i dr., 2010, "Inhibition of the cardiac L-type calcium channel current by the TRPM8 agonist, (-)-menthol", J. Physiol. Pharmacol. Off. J. Pol. Physiol. Soc., Vol.61, pp.543-550.

[0441] Belvisi i dr, 2017, "XEN-D0501, a Novel Transient Receptor Potential Vanilloid 1 Antagonist, Does Not Reduce Cough in Patients with Refractory Cough", Am. J. Respir. Crit. Care Med., Vol.196, pp.1255-1263.

[0442] Birrell i dr., 2009, "TRPA1 Agonists Evoke Coughing in Guinea Pig and Human Volunteers", Am J Respir Crit Care Med., Vol.180, pp 1042-1047.

[0443] Birring i dr., 2003, "Development of a symptom specific health status measure for patients with chronic cough: Leicester Cough Questionnaire (LCQ)", Thorax, Vol.58, pp.339-343.

[0444] Birring, 2017, "The search for the hypersensitivity in chronic cough", Eur. Respir. J., Vol.49, Article 1700082.

[0445] Bolser, 2004, "Experimental models and mechanisms of enhanced coughing", Pulm. Pharmacol. Ther., Vol.17, pp.383-388.

[0446] Bonvini i dr., 2016, "Transient receptor potential cation channel, subfamily V, member 4 and airway sensory afferent activation: Role of adenosine triphosphate", J Allergy Clin Immunol., Vol.138(1), pp.249-261.

[0447] Brozmanova i dr., 2012, "Comparison of TRPA1-versus TRPV1-mediated cough in guinea pigs", Eur J Pharmacol., Vol.689, pp 211-218.

[0448] Canning i dr., 2014, "Anatomy and neurophysiology of cough: CHEST Guideline and Expert Panel report", Chest, Vol.146, pp.1633-1648.

[0449] Chow i dr., 2017, "Animal Models of Chronic Obstructive Pulmonary Disease" in COPD - An Update in Pathogenesis and Clinical Management (editor: McCarthy) (DOI: 10.5772/intechopen.70262).

[0450] Chung i dr., 2013, "Chronic cough as a neuropathic disorder", Lancet Respir. Med., Vol.1, pp.414-422.

[0451] Chung, 2014, "Approach to chronic cough: the neuropathic basis for cough hypersensitivity syndrome", J. Thorac. Dis., Vol.6, pp. S699-S707.

[0452] Dong i dr., 2016, "A TRPM8 Agonist Ax-8 Inhibits Capsaicin-induced Cough in Guinea Pig", Chest, Vol.149, pp. A545-A545.

[0453] EudraCT Number 2013-002728-17, "A Phase 2a, Multi-Centre, Randomised, Double-Blind, Parallel

4

Group, Placebo-Controlled Study to Evaluate Efficacy, Safety and Tolerability of Inhaled GRC 17536, Administered for 4 Weeks, in Patients with Refractory Chronic Cough", https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2013-002728-17/G B.

[0454] Ford i dr., 2006, "Cough in the community: a cross sectional survey and the relationship to gastrointestinal symptoms", Thorax, Vol.61, pp.975-979.

[0455] Galeotti i dr., 2002, "Menthol: a natural analgesic compound", Neurosci. Lett., Vol.322, pp.145-148.

[0456] Gavliakova i dr., 2013, "Analysis of pathomechanisms involved in side effects of menthol treatment in respiratory diseases", Open J. Mol. Intear. Physiol., Vol.03, pp.21-26.

[0457] Gibson i dr., 2015, "Management of chronic refractory cough", BMJ, 2015, Vol.351, Article h5590.

[0458] Haidl i dr., 2001, "Does the inhalation of a 1% L-menthol solution in the premedication of fiberoptic bronchoscopy affect coughing and the sensation of dyspnea?", Pneumol. Stuttg. Ger., Vol.55, pp.115-119.

[0459] Karashima i dr., 2007, "Bimodal Action of Menthol on the Transient Receptor Potential Channel TRPA1", J. Neurosci., Vol.27, pp.9874-9884.

[0460] Kenia i dr., 2008, "Does inhaling menthol affect nasal patency or cough?", Pediatr. Pulmonol., Vol.

43, pp.532-537.

[0461] Khalid i dr., 2014, "Transient receptor potential vanilloid 1 (TRPV1) antagonism in patients with refractory chronic cough: a double-blind randomized controlled trial", J. Allergy Clin. Immunol., Vol.134, No.2, pp.56-62.

[0462] Ludbrook i dr., 2019, "S27 A placebo-controlled, double-blind, randomised, crossover study to assess the efficacy, safety and tolerability of TRPV4 inhibitor GSK2798745 in participants with chronic cough", Thorax, Vol.74 (Suppl 2), pp. A18-A18.

[0463] Maher i dr., 2014, "P6 Menthol Has Beneficial Effects In The Airways Through A Trpm8-independent Mechanism", Thorax, Vol.69, pp. A79-A80.

[0464] Mazzone i dr., 2018, "The heterogeneity of chronic cough: a case for endotypes of cough hypersensitivity", Lancet Respir Med., Vol.6(8), pp 636-646.

[0465] McGarvey, 2005, "Idiopathic chronic cough: a real disease or a failure of diagnosis?", Cough Lond. Enal., Vol.1, p.9.

[0466] Melanaphy i dr., 2016, "Effects of menthol on rat tail artery mediated by TRPM8 and voltage-gated calcium channels", Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., Vol.311, No.6, pp.1416-1430.

[0467] Millqvist i dr., 2013, "Inhalation of menthol reduces capsaicin cough sensitivity and influences inspiratory flows in chronic cough", Respir. Med., Vol.107, pp.433-438.

[0468] Morice i dr., 2006, "Recommendations for the management of cough in adults", Thorax, Vol.61 (Suppl 1), pp. i1-i24.

[0469] Morice i dr., 2011, "Cough Hypersensitivity Syndrome: A Distinct Clinical Entity", Luna, Vol.189, pp. 73-79.

[0470] Morice i dr., 2017, "The Effect of MK-7264, a P2X3 antagonist, on Cough Reflex Sensitivity in a Randomized Crossover Trial of Healthy and Chronic Cough Subjects", Eur. Respir. J., Vol.50, OA2931.

[0471] Mukhopadhyay i dr., 2016, "Blocking TRPA1 in Respiratory Disorders: Does It Hold a Promise?", Pharmaceuticals (Basel), Vol.9(4), Article 70.

[0472] Oz i dr., 2017, "Cellular and Molecular Targets of Menthol Actions", Front. Pharmacol., Vol.8, Article 472.

[0473] Pavord i dr., 2008, "Management of chronic cough", The Lancet, Vol.371, pp.1375-1384.

[0474] Polverino i dr., 2012, "Anatomy and neuro-pathophysiology of the cough reflex arc", Multidiscip. Respir. Med., Vol.7, p.5.

[0475] Ryan i dr., 2018, "An update and systematic review on drug therapies for the treatment of refractory chronic cough", Expert Opin. Pharmacother., Vol.19, pp.687-711.

[0476] Smith i dr., 2020, "Gefapixant, a P2X3 receptor antagonist, for the treatment of refractory or unexplained chronic cough: a randomised, double-blind, controlled, parallel-group, phase 2b trial", Lancet Respir. Med., DOI: 10.1016/S2213-2600(19)30471-0.

[0477] Smith i dr., 2016, "S27 The effect of P2X3 antagonism (AF-219) on experimentally evoked cough in healthy volunteers and chronic cough patients", Thorax, Vol.71, pp. A17-A17.

[0478] Smith i dr., 2017a, "Inhibition of P2X3 by MK-7264 reduces 24-hour cough frequency in a randomized, controlled, Phase 2b clinical trial", Eur. Respir. J., Vol.50, OA2932.

[0479] Smith i dr., 2017b, "MK-7264, a P2X3 Receptor Antagonist, Reduces Cough Frequency in Patients with Refractory Chronic Cough: Results from a Randomized, Controlled, Phase 2b Clinical Trial", Am. J. Respir. Crit. Care Med., Vol.195, pp. A7608-A7608.

[0480] Smith i dr., 2017c, "Effects of a novel sodium channel blocker, GSK2339345, in patients with refractory chronic cough", Int, J. Clin. Pharmacol. Ther., Vol 55, pp.712-719.

[0481] Song i dr., 2017, "Cough Hypersensitivity Syndrome: A Few More Steps Forward", Allergy Asthma Immunol. Res., Vol.9, pp.394-402.

[0482] Takaishi i dr., 2016, "Reciprocal effects of capsaicin and menthol on thermosensation through regulated activities of TRPV1 and TRPM8", J. Physiol. Sci., Vol.66, No.2, pp.143-155.

[0483] Vogt-Eisele i dr., 2007, "Monoterpenoid agonists of TRPV3", Br. J. Pharmacol., Vol.151, pp.530-540.

[0484] Wei i dr., 2012, "[((1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-methyl-cyclohexanecarbonyl-amino]-acetic acid isopropyl ester and related compounds and their use in therapy", United States patent publication number US 2012/0251461 A1, published 04 October 2012.

[0485] Wei i dr., 2012, "[((1R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-methyl-cyclohexanecarbonyl-amino]-acetic acid isopropyl ester and related compounds and their use in therapy", international patent (PCT) publication number WO 2012/076831 A1, published 14 June 2012.

[0486] Xu i dr., 2016, "Establishment of chronic cough model in guinea pigs by citric acid inhalation", Chest, Vol.149, pp. A543-A543.

1

Claims (13)

Patentni zahtevi

1. Jedinjenje koje je [((1R,2S,5R)-2-izopropil-5-metil-cikloheksankarbonil)-amino]-sirćetna kiselina izopropil estra, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili solvat, za upotrebu u postupku tretmana refraktornog hroničnog kašlja (RHK) ili idiopatskog hroničnog kašlja (IHK).

2. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, gde:

je hronični kašalj idiopatski hronični kašalj (IHK).

3. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, gde:

je hronični kašalj refraktorni hronični kašalj (RHK).

4. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, gde:

je hronični kašalj refraktorni hronični kašalj (RHK) koji perzistira nakon procene i lečenja stanja povezanog sa kašljem.

5. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, gde:

je hronični kašalj refraktorni hronični kašalj (RHK) koji perzistira nakon procene i lečenja: astme, eozinofilnog bronhitisa, post-nazalnog sindroma kapanja (PNSK), gastroezofagealne refluksne bolesti (GORD), bronhiektazije, hronične opstruktivne plućne bolesti (HOBP) ili idiopatske plućne fibroze (IPF).

6. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, gde:

je refraktorni hronični kašalj (RHK) ili idiopatski hronični kašalj (IHK) povezan sa alotuzijom; ili gde

je refraktorni hronični kašalj (RHK) ili idiopatski hronični kašalj (IHK) povezan sa hipertuzijom; ili gde

je refraktorni hronični kašalj (RHK) ili idiopatski hronični kašalj (IHK) povezan sa sindromom preosetljivosti kašlja (SPK); ili gde

je refraktorni hronični kašalj (RHK) ili idiopatski hronični kašalj (IHK) povezan sa refleksom preosetljivosti kašlja (PRK); ili gde

je refraktorni hronični kašalj (RHK) ili idiopatski hronični kašalj (IHK) povezan sa parestezijom larinksa; ili gde

je refraktorni hronični kašalj (RCC) ili idiopatski hronični kašalj (ICC) povezan sa sindromom preosetljivosti larinksa (SPL); ili gde

je refraktorni hronični kašalj (RHK) ili idiopatski hronični kašalj (IHK) senzorni neuropatski kašalj; ili gde

je refraktorni hronični kašalj (RHK) ili idiopatski hronični kašalj (IHK) povezan sa perifernom senzibilizacijom; centralnom senzibilizacijom (centar za kašalj); i/ili kortikalnom i/ili subkortikalnom maladaptivnom plastičnošću; ili gde

je refraktorni hronični kašalj (RHK) ili idiopatski hronični kašalj (IHK) povezan sa vagalnom neuropatijom; ili gde

je refraktorni hronični kašalj (RHK) ili idiopatski hronični kašalj (IHK) povezan sa upalom disajnih puteva; ili gde

je refraktorni hronični kašalj (RCC) ili idiopatski hronični kašalj (ICC) povezan sa neurogenom inflamacijom i/ili neuroinflamacijom.

7. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6, gde:

je lečenje za smanjenje učestalosti kašlja;

je lečenje za smanjenje učestalosti kašlja po satu;

je lečenje za smanjenje vrednost medijane učestalosti kašlja po satu;

je lečenje za smanjenje srednje vrednosti učestalosti kašlja po satu;

je lečenje za smanjenje učestalosti kašlja po satu u budnom stanju;

2

je lečenje za smanjenje vrednost medijane učestalosti kašlja po satu u budnom stanju;

je lečenje za smanjenje srednje vrednosti učestalosti kašlja po satu u budnom stanju;

je lečenje za smanjenje učestalosti kašlja po satu u snu;

je lečenje za smanjenje vrednost medijane učestalosti kašlja po satu u snu;

je lečenje za smanjenje srednje vrednosti učestalosti kašlja po satu u snu;

je lečenje za smanjenje ozbiljnosti kašlja;

je lečenje za smanjenje nagona za kašljanjem; i/ili

je lečenje za smanjenje iritacije grla.

8. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7, gde:

je lečenje oralnim davanjem jedinjenja;

je lečenje topikalnim oromukoznim davanjem jedinjenja;

je lečenje topikalnim bukalnim davanjem jedinjenja;

je lečenje topikalnim sublingvalnim davanjem jedinjenja;

je lečenje lokalnim intranazalnim davanjem jedinjenja; ili

je lečenje topikalnim transmukoznim davanjem jedinjenja.

9. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 8, gde:

je lečenje sa dozom u opsegu od 1 µg do 5 mg jedinjenja po kilogramu telesne mase ispitanika dnevno;

je lečenje sa dozom u opsegu od 5 µg do 2 mg jedinjenja po kilogramu telesne mase ispitanika dnevno;

je lečenje sa dozom u opsegu od 15 µg do 0,7 mg jedinjenja po kilogramu telesne mase ispitanika dnevno;

je lečenje sa dozom u opsegu od 30 µg do 0,4 mg jedinjenja po kilogramu telesne mase ispitanika dnevno; ili

je lečenje sa dozom u rasponu od 70 µg do 0,3 mg jedinjenja po kilogramu telesne mase ispitanika dnevno.

10. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 8, gde:

je lečenje sa dozom u opsegu od 0,07 mg do 350 mg jedinjenja dnevno;

je lečenje sa dozom u opsegu od 0,35 mg do 140 mg jedinjenja dnevno;

je lečenje sa dozom u opsegu od 1 mg do 50 mg jedinjenja dnevno;

je lečenje sa dozom u opsegu od 2 mg do 30 mg jedinjenja dnevno; ili

je lečenje sa dozom u opsegu od 5 mg do 20 mg jedinjenja dnevno.

11. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10, gde:

je tretman sa režimom lečenja od 1 do 5 davanja dnevno;

je tretman sa režimom lečenja od 1 do 4 davanja dnevno;

je tretman sa režimom lečenja od 2 do 5 davanja dnevno;

je tretman sa režimom lečenja od 2 do 4 davanja dnevno;

je tretman sa režimom lečenja 2 davanja dnevno;

je tretman sa režimom lečenja 3 davanja dnevno; ili

je tretman sa režimom lečenja od 4 davanja dnevno.

12. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 11, gde: je lečenje je pro re nata (PRN) režimom lečenja.

13. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 12, gde:

je jedinjenje formulisano kao tableta;

je jedinjenje formulisano kao tableta za oralnu dezintegraciju (ODT); je jedinjenje formulisano kao sprej;

je jedinjenje formulisano kao mist; ili

je jedinjenje formulisano kao aerosol.

4