RS65246B1 - Upotreba kladribina za lečenje autoimune neuromuskularne bolesti - Google Patents

Description

Opis

<OBLAST PRONALASKA>

Ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu 2-hloro-2'-deoksiadenozina, u daljem tekstu kladribin, ilinjegove farmaceutski prihvatljive soli, za lečenje ili poboljšanje autoimunog neuromišićnogporemećaja miastenije gravis, u daljem tekstu MG.

<POZADINA PRONALASKA>

<Autoimune bolesti su velika porodica poremećaja u kojima se aktivnost elemenata imunog sistema, koji štite od bolesti napadom ili suzbijanjem infekcija ili maligniteta, aberantno aktiviraju protiv>nekih sopstvenih normalnih proteina ili drugih struktura tela. Kod autoimunih neuromuskularnih bolesti, otkrivaju se antitela koja se vezuju za mete na nervima ili mišićima i dovode do simptoma koji se kreću od umerenih do teških i mogu uključivati slabost određenih mišića ili uopštenije, umor, vezanost za invalidska kolica ili krevet, ili čak smrt. Ovi stečeni oblici posredovani antitelima<uključuju autoimunu i neonatalnu miasteniju gravis, Lambert-Eatonov miastenični sindrom i neuromiotoniju. Varijabilnost u prezentaciji bolesti je uobičajena i ozbiljnost može značajno da>varira između pacijenata sa istim poremećajem.

MG je redak autoimuni neuromuskularni poremećaj koji čini najveću grupu bolesti poremećaja neuromuskularnog spoja i uzrokovan je patogenim autoantitelima na komponente postsinaptičke<mišićne završne ploče. Ima prevalenciju koja se procenjuje na 78 na 1,000,000 stanovnika širom sveta (Carr A. et al.; BMC Neurol 18:46 (2010)), što rezultira sa 65,000 pacijenata u SAD i Evropi zajedno. Brojni izveštaji sugerišu da prevalencija raste posebno kod starijih osoba, na način koji je>znatniji nego što se može objasniti starenjem stanovništva. Starost početka može varirati od adolescencije ili čak detinjstva, do kasnog odraslog doba sa vrhuncem incidencije oko 30 godina. Postoji izražena pretežnost između žena i muškaraca u slučajevima mlađeg početka, što jezajedničko sa mnogim autoimunim poremećajima. Nisu prijavljeni jaki spoljni uzročni faktori kaošto su infekcija ili ishrana.

<Najčešći simptom je slabost mišića, koja može varirati tokom vremena i od jedne mišićne grupe do>druge kod iste osobe. Najčešće zahvaćene mišićne grupe uključuju mišiće oka, mišiće usta i grla,<mišiće udova i trupa. U oko 20% slučajeva prijavljeno je da su zahvaćeni samo mišići oka i kapaka,>dok je slabost ovih mišića prisutna u određenom stepenu kod 60% pacijenata. Slabost u MG sepogoršava vežbanjem. Dok se navodi da skoro svi slučajevi zahtevaju hroničnu farmakoterapiju,<rezultati variraju od dobre dugotrajne kontrole simptoma kod nekih pacijenata, do značajnog invaliditeta praćenog teškim neželjenim efektima snažnih imunosupresivnih terapija kod mnogih drugih (Gilhus and Verschuuren, Lancet Neurology 14: 1025 -35 (2015)).>

U većini slučajeva (80%) antitela koja prepoznaju acetilholinski receptor (AChR) detektuju se userumu pacijenata. Ova antitela se vezuju za, i izazivaju umrežavanje, AChR jedinica na motornoj završnoj ploči, mestu na kome stimulativni nervni završeci oslobađaju neurotransmiter acetilholin (ACh). Ovaj ACh koji se oslobađa od nerava se obično vezuje za AChR jedinice na motornoj završnojploči da bi pokrenuo kontrakciju mišića ispod. Prisustvo AChR autoantitela izaziva grupisanje,internalizaciju i degradaciju AchR-ova, čime se smanjuje odziv zahvaćenog mišića na ACh koji<oslobađa nerv, uzrokujući tako slabost. Pokazalo se da neki slučajevi MG bez detektabilnih AChR autoantitela imaju antitela naspram jednog od dva druga proteina koja se nalaze na neuromuskularnom spoju: mišićno-specifične kinaze (MUSK) i proteina 4 vezanog za lipoproteine (LRP4). Ostaje samo deo slučajeva (oko 5%) za koje nisu otkrivena autoantitela (Binks et al. J Neurol. 263:826-34 (2016)). Hiperplazija timusa je prisutna u nekim slučajevima MG (Berrih-Aknin et al. J. Autoimmunity 52: 90-100 (2014)).>

<Trenutno ne postoji lek za MG, međutim, simptomi se mogu tretirati. Lekovi koji deluju povećanjem>dostupnosti ACh, posebno piridostigmin, inhibitor enzima acetliholinesteraze koji razgrađuje ACh, koriste se za ublažavanje simptoma MG. Međutim, terapija inhibitorima acetilholinesteraze ne kontroliše adekvatno simptome MG i pacijentima su potrebni dodatni tretmani. Zbog toga je neophodna terapija usmerena na supresiju imunog sistema kako bi se poboljšalo kliničko stanje. Glavna paradigma lečenja uključuje terapiju steroidima koja se pokazala efikasnom, ali je povezana sa mnogim neželjenim efektima. Terapija kortikosteroidima ima složene efekte koji uglavnom<uključuju početnu prolaznu fazu od jedne do dve nedelje kada se simptomi mogu pogoršati, praćeno poboljšanjem usled supresije funkcija imunog sistema. Teški simptomi se mogu lečiti kratkim>tokovima kortikosteroida kao što je metilprednizolon koji se daju intravenozno. Najčešće se koristidugotrajna terapija nižim dozama oralnih kortikosteroida, ali dugoročni rizici od neželjenih efekata i ograničena efikasnost ostavljaju pacijentima potrebu za daljim opcijama lečenja. Krize bolesti se<takođe mogu lečiti plazmaferezom, da bi se smanjili nivoi autoantitela, ili se primenjuje intravensko davanje imunoglobulina (IVIG) u nekim slučajevima kada su potrebne dodatne terapijske opcije. Azatioprin je efikasan lek sa 2-3 mg/kg što je najoptimalnija doza u kombinaciji sa prednizolonom. Ova kombinacija se često preporučuje kao tretman prvog izbora za pacijente sa generalizovanom miastenijom gravis kojima je potrebna imunosupresija, i može biti korisna. Međutim, efekat azatioprina je odložen i obično se primećuje nakon 6-15 meseci. Drugi tretmani koje koriste neki pacijenti ili su u ispitivanju uključuju metotreksat (inhibitor dihidrofolat reduktaze sa imunosupresivnom aktivnošću), rituksimab (monoklonsko antitelo koje cilja na klastere diferencijacije 20 eksprimirajući (CD20+) ćelije), ekulizumab (monoklonsko antitelo koje vezuje>protein C5) i timektomiju (Gilhus i Verschuuren, Lancet Neurology 14: 1025-35 (2015)). Uprkos postojanju ovih opcija lečenja, pacijenti i dalje imaju sve jače simptome i akumulaciju invaliditeta, a postoji i velika potreba za novim terapijama.

Kladribin ili 2-hloro-2'-deoksiadenozin se uspešno koristi u oblasti onkologije sa izraženim efektima na limfocite. Utvrđeno je da je efikasan tretman leukemije vlasastih ćelija, hronične limfocitne leukemije i nekih maligniteta T ćelija. Dodatak atoma hlora na poziciji 2 adenin prstenova čini molekul otpornim na deaminaciju adenozin deaminazom. Jednom kada ga ćelije u<telu preuzmu, kladribin se enzimski pretvara u kladribin trifosfat. Jednom formirani unutar ćelije,>ne-prirodni nukleotidi koji nose hlor izvedeni iz kladribina ne napuštaju ćeliju lako i mogu da stupeu interakciju sa ćelijskim enzimima koji normalno rade na prirodnim deoksinukleotidima ćelije. Dva<kritična enzima koja utiču na nivoe kladribinskih nukleotida u ćeliji su citidin kinaza (CK) i nukleotidaza (NT). Pokazalo se da nivoi ekspresije CK i NT enzima variraju između tipova ćelija i da limfociti imaju posebno visok odnos ekspresije CK i NT. Kombinacija otpornosti kladribina na adenozin deaminazu i visokog odnosa CK:NT limfocita dovodi do koncentracije i zadržavanja nukleotida kladribina u ljudskim limfocitima. Ova jedinstvena situacija je odgovorna za selektivnost kladribina prema T i B limfocitima kada se sistemski primenjuje.>

<Akumulacija nukleotida kladribina u limfocitima ima nekoliko poznatih štetnih efekata na preživljavanje i funkciju ćelija limfocita. Rezultat ovih efekata je smrt i limfocita koji se dele i limfocita koji se ne dele. Kao rezultat toga, predloženo je da se kladribin može koristiti za lečenje multiple skleroze (videti US Patent br. 5,506,214).>

<Pored prethodno navedenih efekata kladribina da izazove smrt limfocita putem mehanizama zavisnih od njegove intracelularne fosforilacije, postoje i drugi načini pomoću kojih kladribin može uticati na funkciju imunog sistema. Indukovana proizvodnja citokina od strane humanih limfocita stimulisanih u kulturi anti-CD3 i anti CD28 antitelima se smanjuje tretmanom kladribina u uslovima u kojima je fosforilacija pomoću CK blokirana i ne dolazi do smrti limfocita (Laugel B. et al; J.>

<Neuroimmunol; (2011); 240-241; 52-57).>

<Kladribin se takođe vezuje sa visokim afinitetom za klasu receptora ćelijske površine koja se zove A2A (klasa adenozinskih receptora 2a). A2A receptori se nalaze na T limfocitima kao i na drugim>tipovima ćelija u mozgu i vaskulaturi, a pokazalo se da agensi koji vezuju A2A receptore regulišu preaktivne imune odgovore (Ohta i Sitkovsky, Nature 414: 916-20 (2001)).

Kladribin je istražen kao mogući tretman za neke autoimune bolesti. Nekoliko studija je testiralo upotrebu kladribina kod multiple skleroze (MS) i „klinički izolovanog sindroma“, ranog stanja koje se obično razvija u MS. Grupe tretirane sa 3.5 miligrama po kilogramu telesne težine (3.5 mg/kg) i 5.25 mg/kg oralnim tabletama (približno 200 do 400 mg kumulativne doze, u zavisnosti od telesne težine pojedinačnih subjekata) imale su manje relapsa, manje invalidnosti i manje aktivnosti bolesti kako je vizuelizovano na snimcima magnetnom rezonancom (videti Giovannoni G. et al. NEJM 362: 416-426 (2010), i Leist T. et al. Lancet Neurol. 13: 257-67(2014)). Upotreba kladribina je takođe prijavljena kod pojedinačnog pacijenta koji pati od inflamatorne periferne neuropatije povezane sa IgM, a ova intravenska primena kumulativne doze od približno 100 mg bila je povezana sa simptomatskim poboljšanjem i smanjenim nivoima patogenih antitela (videti Ghosh A. et al.;

Neurology; 59, 1290-1291 (2002)). Nema objavljenih izveštaja o testovima kladribina u lečenju MG. Zbog toga nije bilo moguće predvideti efekat lečenja kladribinom na mijasteniju gravis.

Dok je kladribin korišćen za lečenje drugih bolesti uključujući neke leukemije i multiplu sklerozu, a režimi doziranja su opisani (videti EP 2263678), nije se moglo predvideti da će kladribin biti efikasan u lečenju MG. Pronalazač je neočekivano otkrio da kladribin može biti koristan u lečenju ili poboljšanju autoimunog neuromišićnog poremećaja miastenije gravis. Pronalazač je daljeneočekivano otkrio da zbir efekata kladribina na imuni sistem omogućava kratak period lečenja(nekoliko nedelja) da pruži blagotvorne efekte na bolest tokom dužeg perioda od preko 10 meseci<bez potrebe za čestim ponovnim tretmanom. Pronalazač je dalje neočekivano otkrio da se autoimuna bolest, a posebno autoimuna bolest miastenija gravis, može lečiti ili poboljšati>kumulativnom dozom kladribina koja je znatno niža od kumulativnih doza za koje se ranije tvrdilo da su efikasne u lečenju ili ublažavanje autoimunih bolesti.

<SUŠTINA PRONALASKA>

<Prema jednom aspektu pronalaska obezbeđen je 2-hloro-2'-deoksiadenozin, poznat kao kladribin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju ili ublažavanju miastenije gravis. Prema drugom aspektu pronalaska, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži>

<2-hloro-2'-deoksiadenozin, poznat kao kladribin, za upotrebu u lečenju ili ublažavanju miastenije gravis. Kompozicija poželjno sadrži jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata.>

<Kompozicija sadrži od 1 miligrama (mg) do 20 mg kladribina po jediničnoj dozi, poželjno od 2.5 mg do 15 mg, najpoželjnije od 8 mg do 12 mg po jediničnoj dozi.>

<Poželjno je da se kompozicija daje oralno. Za oralnu primenu, kompozicija može biti predstavljena kao tableta, kapsula ili tečna formulacija. Takođe može biti predstavljena u tečnoj formulaciji pogodnoj za injekcije.>

Poželjno, kompozicija se sastoji od kladribina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

Efikasna kumulativna doza ili količina od 0.1 do 6 mg kladribina po kilogramu telesne težine pacijenta (mg/kg) u leku se uzima u periodu od jedne do dve godine. Poželjno, efektivna kumulativna količina obuhvata od 0.2 mg/kg do 2.5 mg/kg kladribina.

Kompozicija je predstavljena u obliku jedinične doze kao što je tableta, kapsula ili tečna formulacija za oralnu primenu.

Farmaceutska kompozicija se može davati dnevno kao pojedinačna doza.

Efektivna količina se može odrediti empirijski kao efektivna kumulativna količina kladribina primenjena između 1 i 20 dana doziranja, raspoređena između 1 i 16 nedelja, poželjno između 5 i 10 nedelja, što rezultira smanjenjem CD3+ T ćelija za između 30 i 80%, poželjno između 40 i 60% u odnosu na nivoe pre tretmana.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

<Definicije>

"Amelioracija" bolesti se odnosi na sposobnost farmaceutske kompozicije ili tretmana da poboljšastanje pacijenta koji se leči ili da poboljša simptome bolesti od koje je pacijent patio ili da učini bolest podnošljivom.

<Kako se ovde koristi, "tretiranje" ili "tretman" znači smanjenje, ometanje razvoja, kontrolu, ublažavanje i/ili poništavanje simptoma kod pojedinca kome je primenjen kladribin, u poređenju sa simptomima pojedinca koji nije lečen.>

<"Efektivna količina" kompozicije se odnosi na kompoziciju koja sadrži kladribin u količini dovoljnoj>da obezbedi terapeutsku dozu tokom tretmana.

Izraz "jedinična doza" se odnosi na fizički diskretne jedinice pogodne kao jedinstvene doze za davanje pacijentima, pri čemu svaka takva jedinica sadrži unapred određenu količinu kladribina<izračunatu da proizvede željeni terapeutski efekat u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim>sastojcima.

Izrazi "efektivna kumulativna količina" i "efektivna kumulativna doza" odnose se na ukupnu<količinu kladribina datog pacijentu tokom vremena, tj. ukupnu dozu kladribina datu u nizu tretmana.>

<Kladribin i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli mogu se koristiti u praksi ovog pronalaska. Pogodne farmaceutski prihvatljive soli se odnose na netoksične kisele adicione soli koje se generalno pripremaju reakcijom jedinjenja sa odgovarajućom organskom ili neorganskom kiselinom. Primeri pogodnih soli uključuju hidrohlorid, hidrobromid, sulfat, fosfat, citrat, acetat i maleat.>

<Kladribin se može pripremiti postupcima dobro poznatim u stanju tehnike, kao što su oni opisani u EP 173,059, US 5,208,327 i Robins et al., J. Am. Chem.Soc., 106; 6379; (1984).>

<Dok se kladribin može primenjivati intravenozno ili subkutano, oralna primena je poželjna iz nekoliko razloga, od kojih je najvažniji saglasnost pacijenata. Takođe, generalno, postoji i isplativost, jer je cena parenteralne primene mnogo veća zbog potrebe da primenu obavlja lekar ili medicinska sestra u klinici, bolnici ili drugoj specijalizovanoj ustanovi.>

Oralna primena kladribina može biti u obliku kapsula, tableta, oralne suspenzije ili sirupa, pri čemu su poželjnije kapsule ili tablete. Oralne formulacije kladribina su opisane u WO 2004/087100. Farmaceutske kompozicije kladribina za upotrebu u ovom pronalasku mogu dalje da sadrže jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata kao što su stipsa, stabilizatori, antimikrobni agensi, puferi, agensi za bojenje, agensi za ukus, agensi za poboljšanje ukusa, adjuvansi i slično. Kada je kompozicija u obliku tablete ili kapsule za oralnu primenu, mogu se uključiti konvencionalni ekscipijenti, kao što su vezivni agensi, fileri, lubrikanti, glidanti, dezintegranti i sredstva za vlaženje. Vezivni agensi uključuju, ali nisu ograničeni na, sirup, akaciju, želatin, sorbitol, tragakant, sluz od skroba i polivinilpirolidon. Fileri uključuju, ali nisu ograničeni na, laktozu, šećer, mikrokristalnu celulozu, kukuruzni skrob, kalcijum fosfat i sorbitol. Lubrikanti uključuju, ali nisu ograničena na, magnezijum stearat, stearinsku kiselinu, talk, polietilen glikol i silika. Dezintegranti uključuju, ali nisu ograničeni na, krompirov skrob i natrijum skrob glikolat. Sredstva za vlaženje uključuju, ali nisu ograničena na, natrijum lauril sulfat. Glidanti uključuju, ali nisu ograničeni na silicijum dioksid.

<Tablete ili pilule mogu biti opremljene enteričkim slojem u obliku omotača koji služi da se odupre dezintegraciji u želucu i dozvoljava aktivnim sastojcima da neoštećeni prođu u duodenum ili da se odlože u oslobađanju. Za enterične slojeve ili obloge mogu se koristiti različiti materijali, uključujući polimerne kiseline ili mešavine takvih kiselina sa takvim materijalima kao što su šelak, šelak i cetil alkohol, celuloza acetat ftalat i slično.>

Kompozicije ovog pronalaska mogu takođe biti tečne formulacije uključujući, ali bez ograničenja na, vodene ili uljne suspenzije, rastvore, emulzije, sirupe i eliksire. Kompozicije se takođe mogu formulisati kao suvi proizvod za konstituisanje sa vodom ili drugim pogodnim nosačem pre upotrebe. Takvi tečni preparati mogu sadržati aditive, uključujući, ali ne ograničavajući se na, agense za suspendovanje, emulgatore, nevodene nosače i konzervanse. Sredstvo za suspenziju<uključuje, ali nije ograničeno na, sorbitol sirup, metil celulozu, glukozni/šećerni sirup, želatin,>hidroksietilcelulozu, karboksimetil celulozu, gel aluminijum stearata i hidrogenizovane jestivemasti. Emulgatori uključuju, ali nisu ograničeni na, lecitin, sorbitan monooleat i akaciju. Nevodeni<nosači uključuju, ali nisu ograničeni na, jestiva ulja, bademovo ulje, frakcionisano kokosovo ulje, uljne estre, propilen glikol i etil alkohol. Konzervansi uključuju, ali nisu ograničeni na, metil ili propil p-hidroksibenzoat i sorbinsku kiselinu.>

<Tretmani se mogu davati kao određeni broj kurseva, pri čemu svaki kurs obuhvata, na primer, pet uzastopnih dana primene jedne ili dve tablete ili kapsule koje sadrže 10mg kladribina ili pijenje ili infuziju slične količine kladribina u tečnoj formulaciji svakog od pet dana. Pacijenti koji boluju od MG mogu, na primer, da dobiju dva takva kursa lečenja razdvojenih sa nekoliko dana, na primer od 21 do 30 dana, na početku prvog tretmana. Nakon toga mogu da slede dva dodatna kursa, takođe razdvojena sa 21 do 30 dana na početku druge godine lečenja, ili se u terapiji pacijenta mogu>koristiti samo prva dva kursa.

Ukupna kumulativna doza kladribina tokom jedne ili dve godine lečenja može biti od 0.1 do 6 mg/kg telesne težine, poželjno od 0.2 do 4.0 mg/kg, najpoželjnije 0.25 do 2.5 mg/kg po jediničnoj dozi. Dakle, za pacijenta od 80kg koji uzima 3.5 mg/kg ukupna doza može biti približno 280 mg, a sastoji se od 28 tableta koje sadrže po 10mg kladribina, raspoređenih na 10 ili 20 dana doziranja, pri čemu se u nekim danima uzima jedna tableta, dok se u drugim uzimaju dve tablete ili se uzimaju tri tablete. Za pacijenta od 80kg koji uzima 1.0 mg/kg, ukupna doza može biti približno 80 mg, koja se sastoji od osam tableta koje sadrže po 10 mg kladribina, koje se uzimaju osam dana<raspoređenih u periodu od 8 do 40 dana. Kada se primenjuje kao tečna formulacija injekcijom, režim doze se može prepoloviti.>

<Alternativno, osnovni nivo klastera diferencijacije (CD)3+ T limfocita u uzorku krvi pacijenta se>meri pre nego što se pacijentu da jedan petodnevni kurs lečenja sa kumulativnom dozom kladribina od 0.1 do 3.5 mg/kg. Nakon perioda bez lečenja od 3 do 6 nedelja, ponovo se meri broj ćelija limfocita. Zatim se mogu davati dalje doze da bi se postiglo smanjenje broja CD3+ T limfocita za 50% ± 10%.

<Utvrđeno je da kladribin ima jedinstveni kombinovani mehanizam delovanja koji se prevodi u jedinstveni profil funkcionalnih efekata na autoimunost i inflamatorne mehanizme. Iako ima>mehanizme koji dovode do direktnog ubijanja limfocita uz poštedu drugih imunih i ne-imunih tipova ćelija, takođe ima efekat na limfocite koji je nezavisan od citotoksičnih mehanizama i može<uticati na funkciju dendritskih ćelija. Utvrđeno je da kladribin neočekivano smanjuje proizvodnju citokina indukovanim ljudskim limfocitima i izaziva smanjenje nivoa antitela i efekata ozbiljnosti>bolesti koji duže istrajavaju u odnosu na njegovo prisustvo u telu.

Pronalazak će dalje biti opisan pozivanjem na sledeće primere:-Primer 1

<Prašak u formulaciji kapsula>

<Kladribin 10mg>

<Mikrokristalna celuloza 100mg>

Laktoza 77.8mg

Kroskarmeloza natrijum 10mg

Silicijum dioksid 0.2mg

Magnezijum stearat 2mg

Tvrdi želatin veličine 1 školjke kapsule

Primer 2

<Lečenje osobe koja boluje od miastenije gravis kladribinom.>

<Pacijent star 45 godina sa postojećom miastenijom gravis (MG) pozitivnom na antitela na acetilholin receptor dijagnostikovana je u dobu od 35 godina. Pacijent je procenjen kompjuterizovanom tomografijom grudnog koša sa kontrastom i nije pronađen timom ili hiperplazija timusa pre početka lečenja. Lečenje steroidima i piridostigminom koje je trajalo duže od četiri meseca nije uspelo da kontroliše simptome pacijenta. Pokušano je da se započne terapija azatioprinom, ali je morala da bude prekinuta nakon 1 nedelje lečenja zbog teške netolerancije>usled mučnine i povraćanja. Nakon 3 meseca posmatranja stanje pacijenta se pogoršalo i zahtevalo je hospitalizaciju.

Primio je 20 mg kladribina, primenjenog subkutanom injekcijom od 2.5 mg kladribina u 2.5 ml u svaki od četiri ekstremiteta (ukupno 10 mg), svakog od dva uzastopna dana. Ova ukupna doza od 20 mg je znatno manja od ukupnih doza od 200-400 mg datih u nedavnim ispitivanjima multiple skleroze. Klinička procena korišćenjem dve skale izvršena je nedelju dana pre početka primene kladribina i tri meseca nakon prve primene kladribina. Tretman oralnim steroidima i piridostigminom ostao je stabilan tokom perioda posmatranja.

<Korišćene su dve skale:>

<• Myasthenia Gravis Composite Scale / Kompozitna skala miastenije gravis (Burns T et al.>

Neurology 74:1434-40 (2010)

• Myasthenia Gravis Activities of Daily Living / Miastenia Gravis aktivnosti svakodnevnog života (Wolfe G et al. Neurology 52: 1487-89 (1999)

<Klinički rezultati>

<Nakon tri meseca, pacijent je pokazao značajno poboljšanje u obe korišćene skale ocenjivanja, što snažno ukazuje na povoljan efekat primanja kladribina (Tabela 1). Poboljšane performanse na>kompozitnoj kliničkoj skali (poboljšanje od 25 poena na MG kompozitnoj skali) odrazilo se na bolje performanse aktivnosti svakodnevnog života (poboljšanje od 11 poena na skali MG Aktivnosti svakodnevnog života).

<TABELA 1: Kliničke procene MG pacijenta lečenog kladribinom>

<Pacijent nije doživeo nikakve neželjene događaje koje je lekar koji nadgleda smatrao mogućim>neželjenim efektima primanja kladribina. Naročito, kladribin nije doveo do prolaznog pogoršanja znakova kao što je to uobičajeno za početak terapije kortikosteroidima. Kliničko poboljšanje jasno vidljivo tri meseca nakon primene leka je održano tokom narednih sedam meseci, što je dovelo do postepenog povlačenja osnovnog lečenja.

Mišljenje nadzornog kliničara je da je malo verovatno da bi do ovog značajnog, doslednog i trajnog poboljšanja došlo bez promene lečenja i da je poboljšanje koje je pacijent osetio posledica primene kladribina.

Claims (8)

Patentni zahtevi

1. 2-hloro-2'-deoksiadenozin, poznat kao kladribin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačena time, što je za upotrebu u lečenju ili amelioraciju miastenije gravis.

<2. Farmaceutska kompozicija naznačena time, što sadrži 2-hloro-2'-deoksiadenozin, poznat kao>kladribin i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata za upotrebu u lečenju iliublažavanju miastenije gravis.

3. Kompozicija za upotrebu prema zahtevu 2 u jediničnom doznom obliku, naznačena time, štosadrži 1-20 mg po jediničnoj dozi.

4. Kompozicija za upotrebu prema zahtevu 2 u jediničnom doznom obliku, naznačena time, štosadrži 2.5-15 mg po jediničnoj dozi.

5. Kompozicija za upotrebu prema zahtevu 2 u jediničnom doznom obliku, naznačena time, štosadrži 8-12 mg po jediničnoj dozi.

6. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 2-5, naznačena time, što je tableta,kapsula ili tečna formulacija.

7. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 2-5, naznačena time, što je predstavljenau sterilnoj tečnoj formulaciji pogodnoj za injekcije.

8. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 2-7, naznačena time, što je za primenudnevno kao pojedinačna doza.

<9. Kladribin ili kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 2-8, naznačena time, što je za primenu u efektivnoj količini koja je određena kao efektivna kumulativna količina kladribina>primenjena između 1 i 20 dana doziranja, raspoređena u periodu između 1 i 16 nedelja, što rezultira smanjenjem CD3+ T ćelija između 30 i 80%, u odnosu na nivoe pre tretmana.

<10. Kladribin ili kompozicija za upotrebu prema zahtevu 9, naznačena time, što je za primenu u>efektivnoj količini koja je određena kao efektivna kumulativna količina kladribina primenjena između 1 i 20 dana doziranja, raspoređena između 5 i 10 nedelja, što rezultira smanjenjemCD3+ T ćelija između 40 i 60% u odnosu na nivoe pre tretmana.

<11. Kladribin ili kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva naznačena time, što je za>upotrebu u efektivnoj kumulativnoj dozi ili količini od 0.1 do 6 mg kladribina po kilogramutelesne težine pacijenta (mg/kg) u leku koji se uzima u periodu od jedne do dve godine.

<12. Kladribin ili kompozicija prema bilo kom od zahteva 1-13 naznačena time, što je za upotrebu>u efektivnoj kumulativnoj dozi ili količini od 0.2 do 2.5 mg/kg kladribina po kilogramu telesnetežine pacijenta (mg/kg) u leku koji se uzima u periodu od jednu do dve godine.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Kneginje Ljubice 5, 11000 Beograd