RS65259B1 - Kompozicije i njihova upotreba - Google Patents

Kompozicije i njihova upotreba

Info

Publication number
RS65259B1
RS65259B1 RS20240256A RSP20240256A RS65259B1 RS 65259 B1 RS65259 B1 RS 65259B1 RS 20240256 A RS20240256 A RS 20240256A RS P20240256 A RSP20240256 A RS P20240256A RS 65259 B1 RS65259 B1 RS 65259B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methyl
pyrazol
pyridin
pde10a
inhibitor
Prior art date
Application number
RS20240256A
Other languages
English (en)
Inventor
Nicola Robas
Monica BELICH
Original Assignee
Benevolentai Cambridge Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Benevolentai Cambridge Ltd filed Critical Benevolentai Cambridge Ltd
Publication of RS65259B1 publication Critical patent/RS65259B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A61K31/51—Thiamines, e.g. vitamin B1
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Opis
Tehnička oblast pronalaska
[0001] Predmetni pronalazak odnosi se na kompozicije i metode za sprečavanje, upravljanje i/ili lečenje inflamatornih bolesti creva. Preciznije, pronalazak se odnosi, ali nije ograničen na lečenje ulceroznog kolitisa.
Pozadina pronalaska
[0002] Inflamatorne bolesti creva (IBC) karakteriše hronično, nekontrolisano zapaljenje koje zahvata gastro-intestinalni trakt i vodi do višestrukih simptoma kao što je gubitak težine, bol u stomaku, rekurentna dijareja i krvarenje. Prevalenca IBC je oko 1 u 1000 osoba u Evropi sa pri čemu su veće stope prevalence i incidence primećene u zapadnim industrijalizovanim zemljama (Loftus EV, Clinical epidemiology of inflammatory bowel disease: Incidence, prevalence, and environmental influences, Gastroenterology. 2004,126(6):1504-17). Vrhunac incidence se javlja u drugoj do četvrtoj deceniji života.
[0003] Dva osnovna oblika su ulcerozni kolitis i Kronova bolest (Ramos et al, Mechanisms of Disease: Inflammatory Bowel Diseases., Mayo Clin Proc.2019, 94(1):155-165). Ulcerozni kolitis je hronični doživotni poremećaj i karakteriše ga difuzna upala sluzokože debelog creva. Etiologija ulceroznog kolitisa je nepoznata, ali dostupni dokazi sugerišu da i disregulisani urođeni i adaptivni imunski putevi doprinose aberantnoj upali creva (Geremia et al, Innate and adaptive immunity in inflammatory bowel disease. Autoimmun Rev.201413(1):3-10).
[0004] Trenutno ne postoji lek za ulcerozni kolitis. Terapijske strategije uključuju intervencije na životnim navikama i medicinske i hirurške zahvate. Farmakološki tretman uključuje kortikosteroide, imunosupresivne agense i biološke lekove faktora anti-tumorske nekroze (TNF)-α (Baumgart et al, Inflammatory bowel disease: clinical aspects and established and evolving therapies, Lancet.2007 369(9573):1641-57).
[0005] US 2017196870 A1 otkriva farmaceutsku kompoziciju korisnu kao agens za lečenje ulceroznog kolitisa kod pacijenata koji primaju terapiju lekovima u obliku preparata 5-aminosalicilne kiseline i/ili preparata kortikosteroida.
[0006] US 2019352277 A1 otkriva derivate piperidin-2,6-diona i lečenje Kronove bolesti.
[0007] Stoga ostaje hitna potreba za lečenjem IBC, a posebno ulceroznog kolitisa. Predmet predmetnog pronalaska je da obezbedi lečenje koje bi se moglo koristiti u nizu stanja IBC. Bilo bi korisno ako bi se takvo lečenje moglo koristiti za lečenje IBC, bez ograničavanja na ulcerativni kolitis.
Rezime pronalaska
[0008] Prema jednom aspektu predmetnog pronalaska, obezbeđena je kompozicija koja sadrži inhibitor PDE10A za upotrebu u prevenciji, upravljanju i/ili lečenju inflamatornih bolesti creva.
[0009] Prema srodnom, ali alternativnom aspektu predmetnog pronalaska, obezbeđen je inhibitor PDE10A za upotrebu u prevenciji, upravljanju i/ili lečenju inflamatornih bolesti creva.
[0010] Pogodno bi bilo da prevencija, upravljanje i/ili lečenje inflamatornih bolesti creva uključuje davanje pacijentu kome je to potrebno terapeutski efikasna količina inhibitora PDE10A.
[0011] U sledećem opisu, gde se upućuje na pronalazak koji obuhvata metod lečenja bolesti korišćenjem jedinjenja, namera je da se takva upućivanja tumače kao da se odnose na navedena jedinjenja za upotrebu u navedenim metodama za lečenje navedene bolesti.
[0012] Predmetni pronalazak je definisan priloženim patentnim zahtevima. Tamo gde su dole opisana otelotvorenja izvan obima priloženih patentnih zahteva, pomenuta otelotvorenja služe samo da ilustruju i stave u kontekst predmetni pronalazak.
[0013] U potrazi za novim mehanizmima za inhibiciju upale, pronalazači su iznenađujuće i zgodno otkrili da selektivna inhibicija PDE10A sa malim molekulskim inhibitorom pomaže da se cGMP signalizacija vrati na normalne nivoe u in vitro testu aktivacije IL-8 neutrofila i stoga ovo predstavlja neočekivano i obećavajuće lečenje za inflamatorne bolesti creva, a posebno ulcerozni kolitis.
[0014] Ciklične nukleotidne fosfodiesteraze (PDE) su familija enzima koji katalizuju razgradnju cikličnog adenozin monofosfata (cAMP) i cikličnog gvanozin monofosfata (cGMP). Intracelularni nivoi cAMP i cGMP su regulisani i njihovom stopom sinteze (od strane adenilat ciklaza i gvanilat ciklaza, respektivno) i njihovom hidrolizom pomoću fosfodiesteraze. Regulisanjem trajanja i amplitude cAMP i cGMP signala drugog glasnika, PDE igraju kritičnu regulatornu ulogu u prenosu signala.
[0015] Postoji 11 različitih podtipova PDE (PDE1-11), od kojih svaki kodira PDE sa jedinstvenim specifičnostima supstrata, kinetikom, alosteričnim regulatorima, profilima ekspresije tkiva i farmakološkom osetljivošću. PDE10A je u stanju da hidrolizuje i cAMP i cGMP. PDE10A hidrolizuje cAMP sa Km od 0,05 µM i cGMP sa Km od 3 µM. Iako PDE10A ima niži Km za cAMP, Vmax odnos cGMP/cAMP je 4,7 što ukazuje na veću specifičnu aktivnost za cGMP. Uzeto zajedno, ovo sugeriše da je PDE10A cAMP-inhibirana cGMP fosfodiesteraza.
[0016] Nasuprot tome, poznato je da PDE4 hidrolizuje cAMP i stoga inhibitori PDE4 mogu povećati nivoe cAMP bez značajnog uticaja na nivoe cGMP. Ovako povećani nivoi cAMP mogu imati antiinflamatorni efekat.
[0017] U normalnom tkivu, PDE10A ima ograničen obrazac ekspresije. Visoki nivoi PDE10A RNK se detektuju samo u strijatumu (kaudatno jezgro i putamen) mozga i testisima (Fujishige K, Kotera J, Michibata H, Yuasa K, Takebayashi S, Okumura K, Omori K. Cloning and characterization of a novel human phosphodiesterase that hydrolyzes both cAMP and cGMP (PDE10A). J Biol Chem.1999; 274: 18438-18445). Do sada su inhibitori PDE10A uglavnom ispitivani za neurološka stanja uključujući shizofreniju i Parkinsonovu bolest (Geerts H, Spiros A, Roberts P.
Phosphodiesterase 10 inhibitors in clinical development for CNS disorders. Expert Rev Neurother.2017, 17(6):553-560). PDE10A nije temeljno ispitivan za upalu.
Pretragom literature identifikovan je jedan rad (Garcia AM et al. Targeting PDE10A GAF Domain with Small Molecules: A Way for Allosteric Modulation with Anti-Inflammatory Effects. Molecules.2017, 22(9)) koji opisuje inhibiciju oslobađanja nitrita izazvanog LPS-om iz ćelijske linije sirovih 264.7 makrofaga inhibitorom PDE10, tj. u transformisanoj ćelijskoj liniji miša, a ne u humanim primarnim ćelijama. Autori su uočeni efekat pripisali cAMP hidrolitičkoj aktivnosti PDE10A, a ne njegovoj cGMP aktivnosti.
[0018] Sadašnji pronalazači su iznenađujuće otkrili da inhibitori PDE10A opisani ovde mogu da obezbede blagotvoran antiinflamatorni efekat kod pacijenata koji boluju od inflamatornih bolesti creva, na primer ulceroznog kolitisa, kroz selektivnu inhibiciju hidrolize cGMP i koji mogu povećati nivoe cGMP i pomoći da se cGMP signalizacija vrati na normalne nivoe.
[0019] Kako se ovde koristi, termini „lečenje“, „lečiti“ i slično, odnose se na postizanje željenog farmakološkog i/ili fiziološkog efekta. Efekat može biti profilaktički u smislu potpunog ili delimičnog sprečavanja bolesti ili simptoma i/ili može biti terapeutski u smislu delimičnog ili potpunog izlečenja bolesti i/ili neželjenog efekta koji se može pripisati bolesti. "Lečenje" kako se ovde koristi, pokriva svako lečenje bolesti kod sisara, posebno kod ljudi, i uključuje: (a) sprečavanje pojave bolesti kod subjekta koji može biti predisponiran za bolest, ali još uvek nije dijagnostikovan; (b) inhibiranje bolesti, tj. zaustavljanje ili usporavanje njenog razvoja; i (c) ublažavanje bolesti, odnosno izazivanje regresije bolesti.
[0020] Izraz "subjekat" ili "pojedinac" koji se ovde koristi uključuje bilo koju životinju koja jeste ili nije čovek. Termin "životinja koja nije čovek" uključuje sve sisare, kao što su primati, ovce, psi, mačke, krave, konji.
[0021] Inflamatorne bolesti creva mogu uključivati ulcerozni kolitis ili Kronovu bolest. Poželjno, inflamatorna bolest creva obuhvata ulcerozni kolitis.
[0022] Predmetni pronalazak daje inhibitore PDE10A za upotrebu u prevenciji, upravljanju i/ili lečenju inflamatorne bolesti creva. Inflamatorna bolest creva se prikladno bira između ulceroznog kolitisa i/ili Kronove bolesti. Pogodno bi bilo da inflamatorna bolest creva bude ulcerozni kolitis.
[0023] U nekim otelotvorenjima, inhibitor PDE10A je mali molekul. Bilo koji inhibitor PDE10A može biti pogodan za upotrebu u bilo kom od aspekata predmetnog pronalaska. Inhibitori PDE10A mogu uključivati, bez ograničenja, jedno ili više od sledećeg: PF-02545920, TAK-063, Papaverin, JNJ-42314415, AMG-579, PG-10, BMS-843496 i PDM-042. Stručnjaku će biti očigledno da se može koristiti kombinacija ili jedan ili više inhibitora PDE10A kako bi se obezbedila odgovarajuća terapija.
[0024] U nekim otelotvorenjima, inhibitor PDE10A može biti kao što je opisano u US 2010/0197651 A1, prikladno odabran iz Primera 1-195 koji su tamo opisani.
[0025] U takvim otelotvorenjima, inhibitor PDE10A prikladno ima formulu (I):
pri čemu:
R<1>predstavlja supstituent,
R<2>predstavlja atom hidrogena ili supstituent,
R<3>predstavlja atom hidrogena ili supstituent,
prsten A predstavlja aromatični prsten koji može biti supstituisan, i prsten B predstavlja 5-člani heteroaromatični prsten koji može biti supstituisan,
ili njegovu so, ili njegov prolek.
[0026] R<1>prikladno predstavlja fenil grupu koja može biti supstituisana sa 1 do 5 supstituenata izabranih između atoma halogena, C1-10 alkil grupe i C1-10 alkoksi grupe.
[0027] R<2>prikladno predstavlja C1-10 alkoksi grupu koja može biti supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih između atoma halogena, C1-10 alkoksi grupe i C3-7 cikloalkil grupe.
[0028] R<3>prikladno predstavlja atom vodonika, ili C1-10 alkoksi grupu.
[0029] Prsten A prikladno predstavlja benzenski prsten koji može biti supstituisan sa 1 do 5 supstituenata odabranih između:
(1) atoma halogena,
(2) C1-10 alkil grupe koja može biti supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena, (3) C1-10 alkoksi grupe koja može biti supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena, (4) C3-7 cikloalkil grupe,
(5) halogen alkilsulfoniloksi grupe,
(6) C3-7 cikloalkil-C2-6 alkinil grupe, i
(7) 4- do 6-člane heterociklične grupe koja sadrži 0 ili 1 atom kiseonika i 1 do 3 atoma azota kao heteroatome koji mogu biti supstituisani sa 1 do 4 supstituenta izabrana između atoma halogena, hidroksi grupe, okso grupe, C1-10 alkoksikarbonil grupe, C1-10 alkoksi grupe koja može biti supstituisana halogenom i C1-10 alkil grupe koja može biti supstituisana halogenom.
[0030] Prsten B peikladno predstavlja pirazolni prsten koji može biti supstituisan sa 1 do 3 supstituenta izabrana između atoma halogena i C1-10 alkil grupe koja može biti supstituisana halogenom.
[0031] R<1>prikladno predstavlja fenil grupu koja može biti supstituisana sa 1 do 5 atoma halogena,
R<2>predstavlja atom vodonika ili C1-10 alkoksi grupu,
R<3>predstavlja atom vodonika,
prsten A predstavlja benzenski prsten koji je supstituisan jednom 4- do 6-članom heterocikličnom grupom koja sadrži 0 ili 1 atom kiseonika i 1 do 3 atoma azota kao heteroatome koji mogu biti supstituisani sa 1 do 4 supstituenta odabranih između atoma halogena, hidroksi grupe, okso grupe, halogeno C1-10 alkoksi grupe, C1-10 alkoksi-karbonila i C1-10 alkil grupe koja može biti supstituisana halogenom i koja može biti dalje supstituisana sa 1 ili 2 supstituenta odabrana između atoma halogena i C1-10 alkoksi grupe, i prsten B predstavlja pirazolni prsten.
[0032] Pogodno, 4- do 6-člana heterociklična grupa koja sadrži 0 ili 1 atom kiseonika i 1 do 3 atoma azota kao heteroatome prstena A je morfolino grupa, pirolil grupa, dihidropirolilna grupa, pirazolil grupa, dihidropirazol grupa, piperidil grupa, azetidinil grupa, pirolidinil grupa, oksazolidinil grupa, imidazolil grupa ili imidazolidinil grupa.
[0033] U jednom otelotvorenju, pogodan inhibitor PDE10A je 1-[2-fluoro-4-(3,3,4,4-tetrafluoropirolidin-1-il)fenil]-5-metoksi-3-(1-fenil- 1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-on, ili njegova so.
[0034] U jednom otelotvorenju, pogodan inhibitor PDE10A je 1-[2-fluoro-4-(2-oksopirolidin-1-il)fenil]-5-metoksi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5- il)piridazin-4(1H)-on, ili njegova so.
[0035] U jednom otelotvorenju, pogodan inhibitor PDE10A je 1-[4-(3,4-difluoro-1H-pirol-1-il)-2-fluorofenil]-5-metoksi-3-(1-fenil-1H -pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-on, ili njegova so.
[0036] U jednom otelotvorenju, pogodan inhibitor PDE10A je 1-[2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)fenil]-5-metoksi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5- il)piridazin-4(1H)-on, ili njegova so.
[0037] U jednom otelotvorenju, pogodan inhibitor PDE10A je 1-[4-(4-hloro-1H-pirazol-1-il)-2-fluorofenil]-5-metoksi-3-(1-fenil-1H-pirazol -5-il)piridazin-4(1H)-on, ili njegova so.
[0038] U jednom otelotvorenju, pogodan inhibitor PDE10A je 1-[2-fluoro-4-(2-okso-1,3-oksazolidin-3-il)fenil]-5-metoksi-3-(1-fenil- 1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-on, ili njegova so.
[0039] U jednom otelotvorenju, pogodan inhibitor PDE10A je 3-[1-(2-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il]-1-[2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il) fenil]-5-metoksipiridazin-4(1H)-on, ili njegova so.
[0040] U jednom otelotvorenju, pogodan inhibitor PDE10A je 3-[1-(3-hlorofenil)-1H-pirazol-5-il]-1-[2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il) fenil]-5-metoksipiridazin-4(1H)-on, ili njegova so.
[0041] U jednom otelotvorenju, pogodan inhibitor PDE10A je 1-[4-(4,4-dimetil-2-oksopirolidin-1-il)-2-fluorofenil]-5-metoksi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-on, ili njegova so.
[0042] U jednom otelotvorenju, pogodan inhibitor PDE10A je 1-[4-(5,5-dimetil-2-okso-1,3-oksazolidin-3-il)-2-fluorofenil]-5-metoksi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-on, ili njegova so.
[0043] U jednom otelotvorenju, pogodan inhibitor PDE10A je 5-metoksi-1-[2-metoksi-4-(1H-pirazol-1-il)fenil]-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-on, ili njegova so.
[0044] U nekim otelotvorenjima, inhibitor PDE10A može biti kao što je opisano u US 2013/150344 A1, prikladno odabran iz Primera 1-102.
[0045] U takvim otelotvorenjima, inhibitor PDE10A pogodno ima formulu (II):
pri čemu:
R<1>je opciono supstituisana C1-6 alkoksi grupa,
R<2>je atom vodonika ili opciono supstituisana C1-6 alkil grupa,
R<3>je:
pri čemu
prsten A<a>je opciono supstituisani 5- ili 6-člani heterocikl pri čemu su supstituenti za
prsten A<a>opciono povezani da formiraju prsten; i
prsten B<a>je opciono supstituisani benzenski prsten ili opciono supstituisani piridinski prsten,
ili R<3>je:
pri čemu
prsten A<b>je supstituisani piridinski prsten, opciono supstituisani pirazolni prsten, opciono supstituisani tiazolski prsten, opciono supstituisani pirazinski prsten, opciono supstituisani piridazinski prsten, opciono supstituisani pirimidinski prsten ili opciono supstituisani, imidazolni prsten
R<4>je opciono supstituisana C1-6 alkil grupa ili opciono supstituisana fenil grupa.
[0046] Pogodno je R<3>supstituisani piridinski prsten ili supstituisani pirazolni prsten.
[0047] U jednom aspektu, inhibitor PDE10A je pogodno 5-{3-[1-(3-hlorofenil)-1H-pirazol-5-il]-5-metoksi-4-oksopiridazin-1(4H)-il} -4-fluoro-1,3,3-trimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-on ili njegova so.
[0048] U jednom otelotvorenju, pogodan inhibitor PDE10A je 1-(ciklopropilmetil)-4-fluoro-5-[5-metoksi-4-okso-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-1(4H)-il]-3,3-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-on ili njegova so.
[0049] U jednom otelotvorenju, pogodan inhibitor PDE10A je 1-[1-(1-ciklopropiletitil)-1H-pirazol-4-il]-5-metoksi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-on ili njegova so.
[0050] U jednom otelotvorenju, pogodan inhibitor PDE10A je 5-metoksi-1-[2-metoksi-6-(3,3,4,4-tetrafluoropirolidin-1-il)piridin-3-il]-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-on ili njegova so.
[0051] U jednom otelotvorenju, pogodni inhibitor PDE10A je 1-[6-(3,4-difluoro-1H-pirol-1-il)-2-metoksipiridin-3-il]-5-metoksi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-on ili njegova so.
[0052] U nekim otelotvorenjima, inhibitor PDE10A može biti kao što je opisano u US 2014/0178304 A1.
[0053] U takvim otelotvorenjima, pogodan inhibitor PDE10A je TAK-063. TAK-063 (balipodekt) ima IUPAC formulu 1-(2-fluoro-4-pirazol-1-ilfenil)-5-metoksi-3-(2-fenilpirazol-3-il)piridazin-4-on (CAS broj: 1238697-26-1) i strukturu kao u nastavku:
[0054] TAK-063 je proučavan u kliničkom ispitivanju faze 2 za lečenje ljudi sa shizofrenijom. TAK-063 je davan u dozi od 20 mg jednom dnevno, ali se mogao smanjiti na 10 mg jednom dnevno ako je veća doza bila nepodnošljiva.
[0055] U nekim otelotvorenjima, inhibitor PDE10A je papaverin. Papaverin ima IUPAC formulu 1-[(3,4-dimetoksifenil)metil]-6,7-dimetoksiizohinolin (CAS broj: 58-74-2) i strukturu kao u nastavku:
[0056] Papaverin je alkaloid koji se nalazi u opijumu, ali nije blisko povezan sa drugim opijumskim alkaloidima po svojoj strukturi ili farmakološkom delovanju. To je relaksant glatkih mišića direktnog dejstva koji se koristi u lečenju impotencije i kao vazodilatator, posebno za cerebralnu vazodilataciju. Papaverin se trenutno daje pacijentima za lečenje cerebralne i periferne ishemije povezane sa arterijskim spazmom i ishemijom miokarda komplikovanom aritmijama. Doziranje je 150 mg svakih 12 sati oralno.
[0057] U nekim otelotvorenjima, inhibitor PDE10A može biti kao što je opisano u WO 2006072828 A2, prikladno odabran iz Primera 1-85 koji su tamo opisani.
[0058] U takvim otelotvorenjima, inhibitor PDE10A pogodno ima formulu (III): pri čemu
svaki R<1>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od hidrogena, halogena, hidroksila, cijano, C1 do C8 alkila, C2 do C8 alkenila, C2 do C8 alkinila, C1 do C8 alkoksi, C1 do C8 haloalkila, C3 di C8 cikloalkila, C3 do C8 cicloalkil-C1 do C8 alkila, 4 do 7-članog heterocikloalkila, C1 do C8 alkiltio, -NR<3>R<3>, -C-CF3, -S(O)nR<3>, C(O)-NR<3>R<3>, i C1 do C8 alkila supstituisanog heteroatomom pri čemu je heteroatom izabran iz grupe koja se sastoji od azota, kiseonika i sumpora i pri čemu heteroatom može dalje da bude supstituisan supstituentom izabranim iz grupe koja se sastoji od, C1 do C8 alkila, C3 do C8 cikloalkila, C2 do C8 alkenila, C2 do C8 alkinilia i C1 do C8 haloalkila; svaki R<3>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, C1 do C8 alkila, C2 do C8 alkenila, C2 do C8 alkinila, C1 do C8 haloalkila, C3 do C8 cycloalkila;
R<2>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, C1 do C8 alkila, C3 do C8 cycloalkil- C1 do C8 alkila, C2 do C8 alkenila, C2 do C8 alkinila, C1 do C8 haloalkila i C3 do C8 cycloalkila;
HET<1>je izabran iz grupe koja se sastoji od monocikličnog heteroarila i bicikličnog heteroarila, pri čemu monociklični i biciklični heteroaril mogu biti opciono supstituisani najmanje jednim R<4>;
R<4>je izabran iz grupe koja se sastoji od, hidroksila, cijano, C1 do C8 alkila, C2 do C8 alkenila, C2 do C8 alkinila, C1 do C8 alkoksi, C3 do C8 cikloalkila, C3 to C8 cikloalkil-C1 do C8 alkila, C1 do C8 alkiltiola i C1 do C8 alkila supstituisanog supstituentom izabranim iz grupe koja se sastoji od -OR<8>, -NR<8>R<8>, i -SR<8>, gde je R<8>nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika i C1 do C8 alkila;
HET<2>je monociklični ili biciklični heteroaril, iako monociklični i biciklični heteroaril mogu biti supstituisani sa najmanje jednim R<5>, pod uslovom da HET<2>nije tetrazol; R<5>se nezavisno bira iz grupe koju čine halogen, hidroksil, cijano, C1 do C8 alkil, C2 to C8 alkenil, C2 to C8 alkinil, C1 do C8 alkoksi, C3 do C8 cikloalkil, C3 do C8 cikloalkil-C1 do C8 alkil, C1 do C8 alkiltio, -NR<7>R<7>i C1 do C8 haloalkil;
B<1>i B<2>su susedni atomi u Het<1>koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine ugljenik i azot;
X i X<1>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine kiseonik, sumpor, C(R<2>)2 and NR<2>; pod uslovom da je najmanje jedan od X i X<1>ugljenik;
Y je izabran iz grupe koju čine ugljenik i azot, pod uslovom da kada je Y ugljenik on je supstituisan sa R<6>; pri čemu je svaki R<6>je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, halogen, hidroksil, cijano, C1 do C8 alkil, C2 do C8 alkenil, C2 do C8 alkinil, C1 do C8 alkoksi, C1 do C8 cikloalkil, C1 do C8 alkiltio, C1 do C8 haloalkil, NR<7>R<7>-O-CF3, -S(O)m- R<7>, i C(O)-NR<7>R<7>C1 do C8 alkil supstituisan sa heteroatomom, pri čemu je heteroatom izabran iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor i pri čemu heteroatom može biti dalje supstituisan supstituentom izabranim iz grupe koju čine vodonik, C1 do C8 alkil, C3 do C8 cikloalkil, C3 do C8 cikloalkil-C1 do C8 alkil, C2 do C8 alkenil, C2 do C8 alkinil, i C1 do C8 haloalkil; pri čemu je svaki R<7>nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik i C1-C8 alkil, p je 1, 2 ili 3; n je 0, 1 ili 2; a m je 0, 1 ili 2.
[0059] HET<1>je prikladno 5-člani heterociklični aromatični prsten, prikladno izabran iz grupe koju čine pirazol, izoksazol, triazol, oksazol, tiazol i imidazol.
[0060] HET<2>je prikladno izabran iz grupe koju čine 4-piridil, 4-piridazin i izoksazol. HET<2>je pogodno 4-piridil.
[0061] Y se prikladno bira iz grupe koju čine ugljenik i azot, pod uslovom da nije više od jednog Y azot. Ys je prikladno ugljenik.
[0062] X<1>je prikladno ugljenik, a X je kiseonik.
[0063] Prikladno, inhibitor PDE10A je prikladno izabran iz grupe koju čine:
2-[-4-(4-Piridin-4-il-2H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-hinolin;
2-[4-(2-metil-4-piridin-4-il-2H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-hinolin;
2-[4-(1-Metil-4-piridin-4-il-1 H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-hinolin;
2-[4-(2-Etil-4-piridin-4-il-2H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-hinolin;
2-[4-(1-Etil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-hinolin; Dimetil-(2-{4-piridin-4-il-3-[4-(hinolin-2-ilmetoksi)-fenil]-pirazol-1-il}-etil)-amin; Dimetil-(2-{4-piridin-4-il-5-[4-(hinolin-2-ilmetoksi)-fenil]-pirazol-1-il}-etil)-amin; 1-{4-piridin-4-il-3-[4-(hinolin-2-ilmetoksi)-fenil]-pirazol-1-il}-propan-2-ol;
1-{4-piridin-4-il-5-[4-(hinolin-2-ilmetoksi)-fenil]-pirazol-1-il}-propan-2-ol;
2-[4-(2-Izopropil-4-piridin-4-il-2H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-hinolin;
2-[4-(4-Piridin-4il-izoksazol-5-il)-fenoksimetil]-hinolin;
2-[4-(5-Piridin-4-il-pirimidin-4-il)-fenoksimetil]-hinolin;
2-[4-(2-Metil-5-piridin-4-il-pirimidin-4-il)-fenoksimetil]-hinolin;
2-[4-(2-Metil-6-piridin-4-il-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenoksimetil]-hinolin; 2-[4-(2-Metil-6-piridin-4-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-fenoksimetil]-hinolin 2-[4-(4-Piridazin-4-il-2H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-hinolin;
2-[4-(1-metil-4-piridazin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-hinolin;
2-[4-(2-metil-4-piridazin-4-il-2H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-hinolin;
2-[4-(4-pirimidin-4il-2H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-hinolin;
2-[4-(4-piridazin-3-il-2H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-hinolin;
2-{4-[4-(3-metil-izoksazol-5-il)-2H-pirazol-3-il]-fenoksimetil}-hinolin;
2-{4-[2-metil-4-(3-metil-izoksazol-5-il)-2H-pirazol-3-il]-fenoksimetil}-hinolin; 2-{4-[1-metil-4-(3-metil-izoksazol-5-il)-1H-pirazol-3-il]-fenoksimetil}-hinolin; 2-{4-[2-Metil-5-(3-metil-izoksazol-5-il)-pirimidin-4-il]-fenoksimetil}-hinolin;
2-[4-(2-Piridin-4-il-2H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-hinolin;
2-[4-(3-Metil-5-piridin-4-il[1,2,4]triazol-4-il)-fenoksimetil]-hinolin;
2-[4-(1-Metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-hinoksalin;
7-Hloro-2-[4-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-hinolin hlorovodonik;
6-Fluoro-2-[4-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-hinolin hlorovodonik;
2-[2-Fluoro-4-(4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-hinolin;
2-[2-Fluoro-4-(1-metil-4-piridin-4-il-1 H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-hinolin;
2-[2,3-Difluoro-4-(1-metil-4-piridin-4-il-1 H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-hinolin; 2-[3-Fluoro-4-(4-piridin-4-il-1 H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-hinolin;
2-[4-(5-Piridin-4-il-1H-pirazol-4-il)-fenoksimetil]-hinolin;
2-[4-(1-Metil-5-piridin-4-il-1 H-pirazol-4-il)-fenoksimetil]-hinolin;
2-[4-(1-Metil-3-piridin-4-il-1H-pirazol-4-il)-fenoksimetil]-hinolin;
2-Metil-1-{4-piridin-4-il-3-[4-(hinolin-2-ilmetoksi)-fenil]-pirazol-1-il}-propan-2-ol; 2-Metil-1-{4-piridin-4-il-5-t4-(hinolin-2-ilmetoksi)-fenil]-pirazol-1-il}-propan-2-ol; (R)-1-{4-Piridin-4-il-3-[4-(hinolin-2-ilmetoksi)-fenil]-pirazol-1-il}-propan-2-ol; (S)-1-{4-Piridin-4-il-3-[4-(hinolin-2-ilmetoksi)-fenil]-pirazol-1-il}-propan-2-ol; 2-t4-(1-Izopropil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-hinolin;
2-[4-(1-Izobutil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-hinolin;
2-[4-(1-Metil-4-piridin-4-il-1 H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-[1.8]naftiridin;
2-{2-[4-(4-Piridin-4-il-2H-pirazol-3-il)-fenil]-etil}-hinolin;
2-{2-[4-(1-metil-4-Piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-etil}-hinolin;
2-{4-[4-(2-Hloro-piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]-fenoksimetil}-hinolin;
2-{4-[4-(2-Hloro-piridin-4-il)-1-metil-1H-pirazol-3-il]-fenoksimetil}-hinolin;
2-{4-[1-metil-4-(2-metil-piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]-fenoksimetil}-hinolin;
Dimetil-(4-{1-metil-3-[4-(hinolin-2-ilmetoksi)-fenil]-1H-pirazol-4-il}-pir[1,2-a]din-2-il)-amin;
2-[4-(5-Piridin-4-il-pirazol-1-il)-fenoksimetil]-hinolin;
2-[4-(3-Metil-5-piridin-4-il-pirazol-1-il)-fenoksimetil]-hinolin;
2-[2-Hloro-4-(4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-hinolin;
2-[2-Hloro-4-(1-metil-4-piridin-4-il-1 H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-hinolin;
2-[4-(4-Piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-fenoksimetil]-hinolin;
2-[4-(5-Piridin-4-il-[1,2,4]triazol-1-il)-fenoksimetil]-hinolin;
2-[4-(3-Metil-5-piridin-4-il-[1,2,4]triazol-1-il)-fenoksimetil]-hinolin;
2-[4-(2-Piridin-4-il-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-fenoksimetil]-hinolin;
2-[4-(5-Metil-2-piridin-4-il-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-fenoksimetil]-hinolin;
8-Metoksi-2-[4-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-hinolin;
2-[4-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-pirido[1,2-a]pirimidinon; 2-[4-(1-Metil-4-piridin-4-il-1 H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-hinazolin;
2-[3-fluoro-4-(1 -metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-hinolin;
4-hloro-2-[4-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-hinolin;
4-Metoksi-2-[4-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-hinolin;
Dimetil-{2-[4-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-hinolin-4-il}-amin;
2-[4-(1-Metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-benziloksi]-hinolin di-jantarna kiselina;
2-((4-(5-(Piridin-4-il)oksazol-4-il)fenoksi)metil)hinolin
2-((4-(2-Metil-5-(piridin-4-il)oksazol-4-il)fenoksi)metil)hinolin;
2-((4-(3-Metil-4-(piridin-4-il)-1H-pirazol-5-il)fenoksi)metil)hinolin;
2-((4-(1,3-dimetil-4-(piridin-4-il)-1H-pirazol-5-il)fenoksi)metil)hinolin;
2-((4-(1,5-dimetil-4-(piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il)fenoksi)metil)hinolin;
2-(1-(4-(1-metil-4-(piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il)fenoksi)etil)hinolin;
2-((4-(5-(piridin-4-il)-1,2,3-triazol-4-il)fenoksi)metil)hinolin;
2-((4-(2-metil-5-(piridin-4-il)-2H-1,2,3-triazol-4-il)fenoksi)metil)hinolin;
2-((4-(3-metil-5-(piridin-4-il)-3H-1,2,3-triazol-4-il)fenoksi)metil)hinolin;
2-((4-(1-(piridin-4-il)-1H-imidazol-2-il)fenoksi)metil)hinolin;
2-((4-(5-(piridin-4-il)-1H-imidazol-1-il)fenoksi)metil)hinolin;
2-((4-(2-metil-5-(piridin-4-il)-1H-imidazol-1-il)fenoksi)metil)hinolin;
2-((4-(2-etil-5-(piridin-4-il)-1H-imidazol-1-il)fenoksi)netil)hinolin;
2-((4-(2-(piridin-4-il)-1H-imidazol-1-il)fenoksi)metil)hinolin;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0064] Prikladno, inhibitor PDE10A je prikladno izabran iz grupe koju čine:
2-{4-[-Piridin-4-il-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2H-pirazol-3-il]-fenoksimetil}-hinolin; 2-{4-[-Piridin-4-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazol-3-il]-fenoksimetil}-hinolin; 2-{3-Fluoro-4-[4-piridin-4-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazol-3-il]-fenoksimetil}-hinolin;
2-{3-Fluoro-4-[4-piridin-4-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazol-3-il]-fenoksimetil}-hinoksalin;
2-{4-[4-Piridin-4-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazol-3-il]-fenoksimetil}-hinoksalin i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0065] U nekim realizacijama, inhibitor PDE10A može biti kao što je opisano u WO 2007077490 A2, prikladno odabran iz Primera 1-37 koji su tamo opisani.
[0066] U takvim otelotvorenjima, inhibitor PDE10A pogodno ima formulu (IV): pri čemu
HET<1>je izabran iz grupe koja se sastoji od monocikličnog heteroarila i bicikličnog heteroarila, pri čemu pomenuti HET<1>može biti opciono supstituisan najmanje jednim R<4>;
HET<2>je monociklični heteroaril pri čemu pomenuti HET<2>može biti opciono supstituisan najmanje jednim R<5>;
HET<3>8 ili 9-člani biciklični heteroaril, pri čemu pomenuti HET<3>može biti opciono supstituisan najmanje jednim R<6>.
R<1>je izabran iz grupe koju čine halogen, hidroksil, cijano, C1 do C8 alkil, C2 do C8 alkenil, C2 do C8 alkinil, C1 do C8 alkoksi, C1 do C8 haloalkil, C3 do
C8 cikloalkil, C2 do C7 heterocikloalkil, C1 do C8 alkiltio, -NR<3>R<3>, -OCF3, -S(O)n-R<3>, -C(O)-NR<3>R<3>i C1 do C8 alkil supstituisan sa heteroatomom, tako da se heteroatom bira iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor i heteroatom mogu dalje biti supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine vodonik, C1 do C8 alkil, C3 do C8 cikloalkil, C2 do C8 alkenil, C2 do C8 alkinil i C1 do C8 haloalkil;
svaki R<2>je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, C1 do C8 alkil, C3 do C8 cikloalkil-C1 do C8 alkil, C2 do C8 alkenil, C2 do C8 alkinil, C2 do C8 alkenil, C1 do C8 haloalkil i C3 do C8 cikloalkil;
svaki R<3>je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, C1 do C8 alkil, C2 do C8 alkenil, C2 do C8 alkinil, C1 do C8 haloalkil, C3 do C8 cikloalkil;
svaki R<4>je nezavisno izabran iz grupe koju čine halogen, hidroksil, cijano, C1 do C8 alkil, C2 do C8 alkenil, C2 do C8 alkinil, C1 do C8 alkoksi, C3 do C8 cikloalkil, C1 do C8 alkiltio, C1 do C8 haloalkil i C1 do C8 alkil supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine -OR<8>, -NR<8>R<8>, and -SR<8>;
R<5>je nezavisno izabran iz grupe koju čine halogen, hidroksil, cijano, -NR<8>R<8>, C1 do C8 alkil, C2 do C8 alkenil, C2 do C8 alkinil, C1 do C8 alkoksi, C3 do C8 cikloalkil, C1 do C8 alkiltio i C1 do C8 haloalkil;
B<1>i B<2>su susedni atomi u Het<1>koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine ugljenik i azot;
B<3>i B<4>su susedni atomi u Het<3>gde je B<3>ugljenik, a B<4>je azot;
X i X<1>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine kiseonik, sumpor, -C(R<2>)2 and -NR2; pod uslovom da je najmanje jedan od X ili X<1>-C(R<2>)2; pri čemu je svaki R<6>nezavisno izabran iz grupe koju čine halogen, hidroksil, cijano, C1 do C8 alkil, C2 do C8 alkenil, C2 do C8 alkinil, C1 do C8 alkoksi, C1 do C8 cikloalkil, C1 do C8 alkiltio, C3 do C8 haloalkil, NR<7>R<7>, -O-CF3, -S(O)m-R<7>, i -C(O)NR<7>R<7>, C1 do C8 alkil supstituisan heteroatomom, pri čemu se heteroatom bira iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor i pri čemu heteroatom može dalje biti supstituisan supstituentom izabranim iz grupe koju čine vodonik, C1 do C8 alkil, C1 do C8 cikloalkil, C2 do C8 alkenil, C2 do C8 alkinil i C1 do C8 haloalkil; ili dva R<6>zajedno; sa atomima za koje su vezani mogu opciono da formiraju C4 do C10 cikloalkil, C4 do C10 cikloalkenil, (4-10-člani) heterocikloalkil ili (4-10-člani) heterocikloalkenil prsten;
Stoga je svaki R<7>nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik i C1-C8 alkil; pri čemu je svaki R<8>nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, C1 do C8 alkil, C2 do C8 alkenil i C2 do C8 alkinil; n = 0, 1 ili 2; m = 0, 1 ili 2; i p=0, 1, 2, 3 ili 4.
[0067] Pogodno HET<1>je 5-člani heteroaril, prikladno izabran iz grupe koju čine pirazol, izoksazolil, triazolil, oksazolil, tiazolil i imidazolil.
[0068] HET<2>je prikladno izabran iz grupe koju čine 4-piridil, 4-piridazinil i izoksazolil, pogodno 4-piridil.
[0069] Prikladno, inhibitor PDE10A je prikladno izabran iz grupe koju čine:
1-Metil-2-[4-(4-piridin-4-il-1 H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-1 H benzoimidazol; 2-[4-(1-etil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-1-metil-1H-benzoimidazol; 1-{3-[4-(1-Methyl-1H-benzoimidazol-2-ilmetoksi)-fenil]-4-piridin-4-il-pirazol-1-il}-propan-2-ol;
1-Metil-2-[4-(4-piridin-4-il-izoksazol-5-il)-fenoksimetil]-1H benzoimidazol;
1-Metil-2-[4-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-1H-benzoimidazol;
1-Metil-2-[4-(2-metil-4-piridin-4-il-2H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-1H-benzoimidazol;
1-Fluorometil-2-[4-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-1H-benzoimidazol;
1-Izopropil-2-[4-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-1H-benzoimidazol;
1-Ciklopropil-2-(4-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-1H-benzoimidazol;
1-(2-Metoksi-etil)-2-[4-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-1H-benzoimidazol;
2-[4-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-imidazo[1,2-a]piridin; 2-[4-(2-metil-4-piridin-4-il-2H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-imidazo[1,2-a]piridin; 2-[4-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin;
2-{4-[4-Piridin-4-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazol-3-il]-fenoksimetil}-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin;
2-{4-[4-Piridin-4-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazol-3-i)]-fenoksimetil}-imidazo[1,2-a]piridin;
1-Metil-2-{4-[4-piridin-4-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazol-3-il]-fenoksimetil}-1H-benzoimidazol;
1-Fluorometil-2-{4-[4-piridin-4-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazol-3-il]-fenoksimetil}-1H-benzoimidazol;
1-Metil-2-[4-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-1H-imidazo[4,5-b]piridin;
1-Metil-2-[4-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-1H-imidazo[4,5-a]piridin;
5,6-Difluoro-1-metil-2-[4-(1-metil-4-piridin-4-il-1 H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-1H-benzoimidazol;
2-[4-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-benzotiazol;
2-{4-[4-Piridin-4-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazol-3-il]-fenoksimetil}-benzotiazol;
2-[4-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]hinolin;
3-Metil-2-[4-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-imidazo[1,2-a]piridin;
2-[4-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-benzoimidazol;
1-Metil-2-[4-(5-piridin-4-il-pirazol-1 -il)-fenoksimetil]-1H-benzoimidazol;
1-Metil-2-{2-[4-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenil]-etil}-1H-benzoimidazol;
1-Metil-2-[4-(4-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-fenoksimetil]-1H benzoimidazol;
2-Metil-7-[4-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on;
7-[4-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on;
2-[3-Fluoro-4-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-1-metil-1H-benzoimidazol;
6-[4-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)-fenoksimetil]-imidazo[2,1-b]tiazol; 2-((4-(5-(piridin-4-il)-1H-imidazol-1-il)fenoksi)metil)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol;
2-((4-(5-(piridin-4-il)-1H-imidazol-1-il)fenoksi)metil)-1H-benzo[d]imidazol; 2-((4-(2-metil-5-(piridin-4-il)-1H-imidazol-1-il)fenoksi)metil)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol;
2-((4-(2-etil-5-(piridin-4-il)-1H-imidazol-1-il)fenoksi)metil)-1-methyl-1H-benzo[d]imidazole;
2-((4-(2-(piridin-4-il)-1H-imidazol-1-il)fenoksi)metil)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0070] U nekim otelotvorenjima, inhibitor PDE10A može biti kao što je opisano u WO 2008001182 A1, prikladno odabran iz Primera koji su tamo opisani.
[0071] U takvim otelotvorenjima, inhibitor PDE10A pogodno ima formulu (V): pri čemu
prsten 2 je monociklični aril ili monociklični heteroaril, pri čemu pomenuti prsten 2 može biti opciono supstituisan najmanje jednim R<5>;
HET<3>je 8, 9 ili 10-člani biciklični heteroaril, pri čemu pomenuti HET<3>može biti opciono supstituisan najmanje jednim R<6>.
pri čemu je svaki R<1>izabran iz grupe koju čine halogen, hidroksil, cijano, C1 do C8 alkil, C2 do C8 alkenil, C2 do C8 alkinil, C1 do C8 alkoksi, C1 do C8 haloalkil, C3 do C8 cikloalkil, C3 do C7 heterocikloalkil, C1 do C8 alkiltio, -NR<3>R<3>, C1 do C8 hloalkiloksi, -S(O)r-R<3>, -C(O)-NR<3>R<3>i C1 do C8 alkil supstituisan heteroatomom, tako da se heteroatom bira iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor i heteroatom mogu dalje biti supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine vodonik, C1 do C8 alkil, C3 do C8 cikloalkil, C2 do C8 alkenil, C2 do C8 alkinil i C1 do C8 haloalkil;
svaki R<3>je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, C1 do C8 alkil, C2 do C8 alkenil, C2 do C8 alkinil, C1 do C8 haloalkil, C3 do C8 cikloalkil;
svaki R<5>je nezavisno izabran iz grupe koju čine halogen, hidroksil, cijano, -NR<8>R<8>, C1 do C8 alkil, C2 do C8 alkenil, C2 do C8 alkinil, C1 do C8 alkoksi, C3 do C8 cikloalkil, C1 do C8 alkiltio i C1 do C8 haloalkil;
B<3>i B<4>su susedni atomi u Het<3>gde je B<3>ugljenik, a B<4>je azot;
X i X<1>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine kiseonik, sumpor, C(R<2>)2 and NR<2>; pod uslovom da je najmanje jedan od X ili X<1>je C(R<2>)2;
A i A<1>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine kiseonik, S(O)n C(R<9>)2 i NR<9>; pod uslovom da je najmanje jedan od A ili A<1>C(R<9>)2;
pri čemu je svaki R<2>nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, C1 do C8 alkila, C3 do C8 cycloalkil- C1 do C8 alkila, C2 do C8 alkinila, C2 do C8 alkenila, C1 do C8 haloalkila i C3 do C8 cycloalkila;
pri čemu je svaki R<6>nezavisno izabran iz grupe koju čine halogen, hidroksil, cijano, C1 do C8 alkil, C2 do C8 alkenil, C2 do C8 alkinil, C1 do C8 alkoksi, C1 do C8 haloalkil, C1 do C8 alkiltio, C3 do C8 cikloalkil, NR<7>R<7>, C1 do
C8 haloalkiloksi, -S(O)r-R<7>, -C(O)NR<7>R<7>, C1 do C8 alkil supstituisan heteroatomom, pri čemu se heteroatom bira iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor i pri čemu heteroatom može dalje biti supstituisan supstituentom izabranim iz grupe koju čine vodonik, C1 do C8 alkil, C1 do C8 cikloalkil, C2 do C8 alkenil, C2 do C8 alkinil i C1 do C8 haloalkil; ili dva R<6>zajedno; sa atomima za koje su vezani mogu opciono da formiraju C4 do C10 cikloalkil, C4 do C10 cikloalkenil, (4-10-člani) heterocikloalkil ili (4-10-člani) heterocikloalkenil prsten;
Stoga je svaki R<7>nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik i C1-C8 alkil; pri čemu je svaki R<8>nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, C1 do C8 alkil, C2 do C8 alkenil i C2 do C8 alkinil;
pri čemu je svaki R<9>nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, C1 do C8 alkila, C3 do C8 cycloalkil- C1 do C8 alkila, C2 do C8 alkinila, C2 do C8 alkenila, C1 do C8 haloalkila i C3 do C8 cycloalkila; n = 0 ili 1 ; m = 1 ili 2, p = 0, 1 , 2 ili 3; i r = 0, 1 ili 2.
bran iz grupe koja se sastoji od:
[0073] Prsten 2 je prikladno izabran iz grupe koja se sastoji od fenila, 4-piridila, 4-piridazinila i izoksazolila, prikladno 4-piridila
[0074] X<1>je prikladno C(R<2>)2 , a X je kiseonik.
[0075] Prikladno, m i n su oboje 1.
[0076] A i A<1>su prikladno kiseonik i C(R<9>)2 respektivno.
[0077] Prikladno, inhibitor PDE10A je prikladno izabran iz grupe koju čine:
1-Piridin-4-il-8-(hinolin-2-ilmetoksi)-4,5-dihidro-6-oksa-3,3a-diaza-benzoazulen;
1-Piridin-4-il-8-((1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-i)metanoksi)-4,5-dihidro-6-oksa- 3,3a-diaza-benzo-azulen ;
1-Piridin-4-il-8-((H-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)metanoksi)-4,5-dihidro-6-oksa-3,3a-diaza-benzo-azulen;
1-piridin-4-il-8-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-ilmetanoksi)-4,5-dihidro-6-oksa-3,3a-diaza-benzo-azulen;
1-piridin-4-il-8-(hinazolin-2-ilmetanoksi)-4,5-dihidro-6-oksa-3,3a-diaza-benzoazulen;
1-piridin-4-il-8-(imidazo[2,1-b]tiazol-6-ilmetanoksi)-4,5-dihidro-6-oksa-3,3adiaza-benzo-azulen;
1-fenil)-4-il-8-(hinolin-2-ilmetoksi)-4,5-dihidro-6-oksa-3,3a-diaza-benzoazulen;
1-piridin-4-il-8-(hinolin-2-ilmetoksi)-4,5,6-dihidro-3,3a-diaza-benzo-azulen; i njihova farmaceutski prihvatljiva so.
[0078] U nekim otelotvorenjima, inhibitor PDE10A može biti kao što je opisano u US 20140148461 A1, prikladno odabran iz Primera 1-32 koji su tamo opisani.
[0079] U takvim otelotvorenjima, inhibitor PDE10A može prikladno da bude izabran iz grupe koju čine:
4-(1-metil-3-(4-((1-metil-1H-imidazol-5-il)etinil)fenil)-1H-pirazol-4-il)piridin, 2-((4-(1-metil-4-(piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il)fenil)etinil)piridin,
5-metil-2-((4-(1-metil-4-(piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il)fenil)etinil)piridin,
4-(1-metil-3-(4-((1-propil-1H-pirazol-4-il)etinil)fenil)-1H-pirazol-4-il)piridin, 5-fluoro-2-((4-(1-metil-4-(piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il)fenil)etinil)piridin,
3-metil-2-((4-(1-metil-4-(piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il)fenil)etinil)piridin,
4-(1-metil-3-(4-((1-metil-1H-imidazol-2-il)etinil)fenil)-1H-pirazol-4-il)piridin, 4-metil-2-((4-(1-metil-4-(piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il)fenil)etinil)piridin,
2-metil-6-((4-(1-metil-4-(piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il)fenil)etinil)piridin,
4-(1-metil-3-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)etinil)fenil)-1H-pirazol-4-il)piridin, 4-(3-(4-((1H-pirazol-4-il)etinil)fenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin,
2-((4-(1-metil-4-(piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il)fenil)etinil)hinolin,
2-[2-[4-[1-metil-4-(4-piridil)pirazol-3-il]fenil]etinil]-1,5-naftiridin,
2-[2-[4-[1-metil-4-(4-piridil)pirazol-3-il]fenil]etinil]imidazo[1,2-a]piridin,
6-[2-[4-[1-metil-4-(4-piridil)pirazol-3-il]fenil]etinil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin, 4-metil-2-[2-[4-[1-metil-4-(4-piridil)pirazol-3-il]fenil]etinil]hinolin,
2-[2-[4-[1-metil-4-(4-piridil)pirazol-3-il]fenil]etinil]tiazol,
2-[2-[4-[1-metil-4-(4-piridil)pirazol-3-il]fenil]etinil]hinoksalin,
3-[2-(6-metil-2-piridil)etinil]-2-(4-piridil)-6,7-dihidro-5H-pirolo[1,2-a]imidazol, 2-metoksi-6-[2-[4-[1-metil-4-(4-piridil)pirazol-3-il]fenil]etinil]piridin,
3-metoksi-2-[2-[4-[1-metil-4-(4-piridil)pirazol-3-il]fenil]etinil]piridin,
4-[1-metil-3-[4-(2-feniletinil)fenil]pirazol-4-il]piridin,
3-[4-[2-(6-metil-2-piridil)etinil]fenil]-2-(4-piridil)-6,7-dihidro-5H-pirolo[1,2-a]imidazol,
5-[1-metil-3-[4-[2-(6-metil-2-piridil)etinil]fenil]pirazol-4-il]pirimidin,
2-metil-6-[2-[4-[1-metil-4-(1H-pirazol-4-il)pirazol-3-il]fenil]etinil]piridin,
2-metil-6-[2-[4-[2-metil-4-(4-piridil)pirazol-3-il]fenil]etinil]piridin,
2-metil-6-[2-[4-[1-metil-4-(2-metilpirazol-3-il)pirazol-3-il]fenil]etinil]piridin, 4-[1-metil-3-[4-[2-(6-metil-2-piridil)etinil]fenil]pirazol-4-il]piridazin,
2-metil-6-[2-[4-[1-metil-4-(3-piridil)pirazol-3-il]fenil]etinil]piridin,
2-[2-[4-[4-(4-fluorofenil)-1-metil-pirazol-3-il]fenil]etinil]-6-metil-piridin,
2-[2-[4-[4-(4-metoksifenil)-1-metil-pirazol-3-il]fenil]etinil]-6-metil-piridin, 2-[2-[2-metoksi-4-[1-metil-4-(4-piridil)pirazol-3-il]fenil]etinil]-6-metil-piridin, i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
[0080] U nekim otelotvorenjima, inhibitor PDE10A može biti kao što je opisano u WO 2012133607 A1, prikladno odabran iz Primera 1-418 koji su tamo opisani.
[0081] U takvim otelotvorenjima, inhibitor PDE10A pogodno ima formulu (VI):
pri čemu:
prsten A je opciono supstituisan aromatičnim heterociklom;
B je C1-6 alkil, halogen, -O-C1-6 alkil, opciono supstituisani cikloalkil; fenilen ili piridinediil, tiofendiil ili -C=C-C-, svaki opciono supstituisan sa 1 ili više istih ili različitih grupa izabranih iz grupe koja se sastoji od opciono supstituisanih nearomatskih heterocikla;
n je ceo broj od 0 ili 1;
L<1>je -C1-6 alkilen-, -C1-6alkilen-T-, ili -T-C1-6 alkilen-;
kada je n 0, L<1>je -trimetilen-T- ili -tetrametilen-T-;
X je CR<0>ili N;
R<1>je halogen, -OH, -O-C1-6 alkil, -CN, -C(O)OH i C1-6 alkil ili H, opciono supstituisan sa jednom ili više različitih grupa izabranih iz grupe koju čine -C(O)O-C1-6 alkil;
prsten E je opciono supstituisani cikloalkil, opciono supstituisani aril, opciono supstituisani aromatični heterocikl ili opciono supstituisani nearomatski heterocikl; pri čemu je T O, S, -NH- ili -(C1-6 alkil)-; i
R° je H ili C1-6 alkil;
[0082] U takvim realizacijama, inhibitor PDE10A može prikladno da bude izabran iz grupe koju čine:
8-[4-({[1-Metil-4-(piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il] oksi} metil) fenil] hinolin,
1-metil-5-(1-metil-3-il){[4-(3-metilhinolin-2-il)fenoksi]metil}-1H-pirazol-4-il)piridin-2(1H)-on,
1-metil-5-(1-metil-3-{[4-(1-metil-1H-benzimidazol-4-il)fenoksi]metil}-1H-pirazol-4-il)piridin-2(1H)-on,
1-metil-5-(1-metil-)3-{[4-(1-metil-1H-benzimidazol-4-il)benzil]oksi}-1H-pirazol-4-il)piridin-2(1H)-on,
2-(3-{[1-metil-4-(piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]oksi}prop-1-in-1-il)hinolin,
1-metil-5-(1-metil-3-{[4-(3-metilhinolin-2-il)benzil]oksi}-1H-pirazol-4-il)piperidin-2-on,
4-(3-{[4-(6-fluoro-3-metilhinolin-)2-il)benzil]oksi}-1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-metilpiridin-2(1H)-on,
5-(3-{[4-(6-metoksi-3-)metilhinolin-2-il)benzil]oksi}-1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-metilpiridin-2(1H)-on,
1-metil-4-(4-{[1-metil-4-(2-metilpiridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]metoksi}fenil)-1H-benzimidazol,
5-(3-{[4-(3-etilhinolin-2-il)benzil]oksi}-1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-metilpiridin-2(1H)-on,
3-metil-2-(4-{[1-metil-4-(piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]metoksi}fenil)hinolin, 3-metil-2-[4-({[1-Metil-4-(piridazin-4-il)-1H-pirazol)-3-il]oksi}metil)fenil]hinolin, 2-(4-{[(1,1'-dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-3-il)oksi]metil}fenil)-3-Metilhinolin, 1-metil-5-(1-metil-3-{[4-(hinolin-2-il)benzil]oksi}-1H-pirazol-4-il)pilidin-2(1H)-on, 1-etil-5-(1-metil-3-{[4-(3-metilhinolin-2-il)benzil]oksi}-1H-pirazol-4-il)piridin-2(1H)-on,
5-(1-metil-3-{[4-(3-metilhinolin-2-il)benzil]oksi}-1H-pirazol-4-il)-1-propilpiridin-2(1H)-on,
5-(3-{[4-(6-fluoro-3-metilhinolin-2-il)benzil]oksi}-1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-metilpiridin-2(1H)-on,
1-metil-5-(2-metil-5-{[4-(3-metilhinolin-2-il)fenoksi]metil}-2H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-2(1H)-on,
3-metil-2-(4-{[1-metil-4-(2-metilpiridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]metoksi}fenil)hinolin, 2-(4-{[4-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-1-metil-1H-pirazol-3-il]metoksi}fenil)-3-Metilhinolin,
1-metil-4-(1-metil-3-{2-[4-(3-metilhinolin-2-il)fenil]etil}-1H-pirazol-4-il)piridin-2(1H)-on,
1-metil-4-(1-metil-3-{[4-(3-metilhinolin-2-il)fenoksi]metil}-1H-pirazol-4-il)piridin-2(1H)-on,
1-metil-4-(4-{[1-metil-4-(2-metil-1-oksipiridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]metoksi}fenil)-1H-benzimidazol,
1-metil-4-(4-{[1-metil-4-(piridazin-4-il)-1H-pirazol-3-il]metoksi}fenil)-1H-benzimidazol,
1-metil-4-(1-metil-3-{[4-(1-metil-1H-benzimidazol-4-il)fenoksi]metil}-1H-pirazol-4-il)piridin-2(1H)-on,
1'-etil-1-metil-3-{[4-(1-metil-1H-benzimidazol-4-il)fenoksi]metil}-1H,1'H-4,4-bipirazol
i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
[0083] U nekim otelotvorenjima, inhibitor PDE10A može biti kao što je opisano u US 2013343992 A1, prikladno odabran iz Primera 1-19 koji su tamo opisani.
[0084] U takvim otelotvorenjima, inhibitor PDE10A pogodno ima formulu (VII): pri čemu
R je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, C1-6 alkil i C3-8 cikloalkil; ili HetAr je heteroaril grupa izabrana iz grupe koja se sastoji od formule (i) i formule (ii); ili
Z<6>i Z<7>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od N, NR<1>, CR<2>, CHR<3>, SO2, i C=O;
Z<13>je izabran iz grupe koja se sastoji od NR<1>, CHR<3>, O; i
R<1>, R<2>, i R<3>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, halogen, C1-6 alkil i C3-8 cikloalkil;
pod uslovom da su od Z<1>, Z<2>, Z<3>, Z<4>, Z<5>, Z<6>i Z<7>najmanje dva heteroatomi.
n iz grupe koja se sastoji od:
pri čemu su Z<1>, Z<8>, Z<13>, i R<1>kao što je gore definisano.
[0086] U nekim otelotvorenjima, pogodan inhibitor PDE10A je PF-02545920. PF-02545920 (mardepodekt, MP-10) ima IUPAC formulu 2-[[4-(1-metil-4-piridin-4-ilpirazol-3-il)fenoksi]metil]hinolon (CAS broj: 898562-94-2) i strukturu kao u nastavku:
PF-02545920 je moćan i selektivan kompetitivni inhibitor cikličnih nukleotida PDE10 sa prijavljenom IC50 vrednošću od 1,26 nM. PF-02545920 je ispitivan u kliničkim ispitivanjima za lečenje Hantingtonove bolesti. Pacijentima je dato 5 ili 20 mg PF-02545920 dva puta dnevno.
[0087] U nekim otelotvorenjima, inhibitor PDE10A je JNJ-42314415. JNJ-42314415 ima IUPAC formulu 3-[6-(2-metoksietil)piridin-3-il]-2-metil-8-morfolin-4-ilimidazo[1,2-a]pirazin (CAS broj: 1334165-90-0) i strukturu kao u nastavku:
[0088] JNJ-42314415 je moćan, selektivan, centralno aktivan inhibitor PDE10 sa Ki od 35 nM za humani rekombinantni PDE10 i pokazuje >100-struku selektivnost u odnosu na druge porodice PDE.
[0089] U nekim otelotvorenjima, inhibitor PDE10A je AMG-579. AMG-579 ima IUPAC formulu 1-[4-[3-[4-(1H-benzimidazol-2-karbonil)fenoksi]pirazin-2-il]piperidin-1-il]etanon (CAS broj: 1227067-61-9) i strukturu kao u nastavku:
[0090] AMG-579 je potentan, selektivan, CNS penetrant, oralno bioraspoloživi inhibitor PDE10 sa IC50 od 0.1 nM. AM-579 ispoljava visoku selektivnost sa IC50 >30 µM u odnosu na druge izoforme PDE.
[0091] U nekim otelotvorenjima, inhibitor PDE10A je PQ-10. PQ-10 ima IUPAC formulu 6,7-dimetoksi-4-[(3R)-3-hinoksalin-2-iloksipirolidin-1-il]hinazolin(CAS broj: 927691-21-2) i strukturu kao u nastavku:
[0092] PQ-10 je snažan i selektivan inhibitor PDE10 i očigledno poboljšava osnovnu obradu slušnih informacija kod pacova. PQ-10 je davan oralno glodarima sa indukovanim deficitom pamćenja. Doze su se kretale od 0,1 do 3 mg/kg. Utvrđeno je da je PQ-10 veoma prodire u mozak i da je reverzno indukovao defekte memorije.
[0093] U nekim otelotvorenjima, inhibitor PDE10A je BMS-843496. BMS-843496 ima IUPAC formulu 2-((4-hloro-6-((piridin-3-ilmetil)amino)pirimidin-2-il)amino)-N-etil-4-metiltiazol-5-karboksamid (CAS broj: 2044975-69-9) i strukturu kao u nastavku:
[0094] BMS-843496 je moćan i selektivan inhibitor PDE10A sa afinitetom vezivanja (Kd) od 0,15 nM, IC50 od 2,11 nM i >100-strukom selektivnošću u odnosu na druge članove porodice PDE. Studije na životinjama otkrile su da je primena BMS-843496 u korelaciji sa antipsihotičkim efektima merenim korišćenjem modela uslovljenog odgovora izbegavanja.
[0095] U nekim otelotvorenjima, inhibitor PDE10A je PDM-042. PDM-042 ima IUPAC formulu (E)-4-(2-(2-(5,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-2-il)vinil)-6-(pirolidin-1il)pirimidin-4-il)morfolin (CAS broj: ) i strukturu kao u nastavku:
[0096] PDM-042 je pokazao snažne inhibitorne aktivnosti za PDE10 kod ljudi i pacova sa IC50 vrednostima manjim od 1 nmol/L i više od 1000-struke selektivnosti u odnosu na druge fosfodiesteraze. U studijama ponašanja koje su koristile modele pacova relevantne za shizofreniju, PDM-042 u dozi između 0,1-0,3 mg/kg značajno je antagonizovao hiperlokomociju izazvanu MK-801 bez uticaja na spontanu lokomotornu aktivnost i oslabio uslovljeni odgovor izbegavanja.
[0097] PDE10A inhibitor može da se izabere između PF-02545920 ili TAK-063.
[0098] Inhibitor PDE10A može biti selektivni inhibitor PDE10A. Pogodno je da inhibitor PDE10A ima IC50 za PDE10A manji od 5 nM. Pogodno je da inhibitor PDE10A ima IC50 za PDE10A manji od 5 nM i IC50 za ostale članove porodice PDE >1 µM. Prikladni testovi za merenje IC50 inhibitora protiv PDE10A i drugih članova porodice PDE su poznati u tehnici.
[0099] Prikladno, inhibitor PDE10A selektivno inhibira cGMP hidrolizu, prikladno u tkivu creva pacijenta koji ima inflamatornu bolest creva. Prikladno, inhibitor PDE10A selektivno inhibira hidrolizu cGMP u odnosu na hidrolizu cAMP.
[0100] Prikladno prevencija, upravljanje i/ili lečenje inflamatornih bolesti creva iz predmetnog pronalaska, koje obezbeđuje inhibitor PDE10A, uključuje povećanje cGMP signalizacije u crevnom tkivu pacijenta.
[0101] Prikladno prevencija, upravljanje i/ili lečenje inflamatornih bolesti creva iz predmetnog pronalaska, koje obezbeđuje inhibitor PDE10A, uključuje povećanje cGMP signalizacije i cAMP signalizacije u crevnom tkivu pacijenta.
[0102] Prikladno prevencija, upravljanje i/ili lečenje inflamatornih bolesti creva iz predmetnog pronalaska, koje obezbeđuje inhibitor PDE10A, uključuje smanjenje nivoa zapaljenskih citokina u crevnom tkivu pacijenta.
[0103] Za upotrebu u skladu sa bilo kojim aspektom predmetnog pronalaska, terapeutski sastojak(ci), kao što su inhibitori koji se ovde pominju, mogu biti dati kao bilo koji farmaceutski prihvatljiv derivat, izabran, bez ograničenja, između bilo kojih ili više od sledećeg: farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljivi solvati, farmaceutski prihvatljivi enantiomeri, farmaceutski prihvatljivi hidrati, farmaceutski prihvatljivi polimorfi, farmaceutski prihvatljivi estri i farmaceutski prihvatljivi prolekovi.
[0104] Za upotrebu u skladu sa bilo kojim od aspekata predmetnog pronalaska, terapeutski sastojak(ci), kao što su inhibitori koji se ovde pominju, mogu se davati u bilo kojoj pogodnoj farmakološkoj dozi, pri čemu se podrazumeva da tačne količine (tj. terapeutski efikasne količine) zavise od prirode inhibitora i stanja koje se leči. Na primer, pogodne doze mogu da obuhvataju dnevnu dozu od oko 0,1 miligrama do oko 100 miligrama po kilogramu telesne težine životinje, poželjno date kao pojedinačna dnevna doza ili u podeljenim dozama dva do šest puta dnevno, ili u obliku sa produženim oslobađanjem.
[0105] Za većinu velikih sisara, ukupna dnevna doza je poželjno od oko 1 miligrama do oko 1000 miligrama, poželjnije od oko 1 miligrama do oko 350 miligrama, posebno od oko 1 mg do oko 100 mg. U slučaju odraslog čoveka od 70 kg, ukupna dnevna doza je poželjno u opsegu od oko 7 miligrama do oko 350 miligrama.
Tipično, takve doze mogu biti u opsegu od oko 50 do 500 mg dnevno, kao što je oko 240 mg ili oko 100 mg dnevno. Ovaj režim doziranja se može prilagoditi, kao što je poznato stručnjacima u ovoj oblasti, da bi se obezbedio optimalni terapeutski odgovor.
[0106] U skladu sa tim, predmetni pronalazak dalje obezbeđuje upotrebu ili metod kao što je ovde opisano, pri čemu jedan ili više terapeutskih sastojaka, uključujući inhibitor koji se ovde pominje, mogu biti sadržani u farmaceutskoj formulaciji, opciono zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača. Jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača/svakog terapeutskog sastojka mogu biti isti ili različiti.
[0107] Opciono, drugi terapeutski sastojci mogu biti uključeni u farmaceutske formulacije predmetnog pronalaska koje su ovde opisane.
[0108] Na primer, u skladu sa bilo kojim od aspekata predmetnog pronalaska koji je ovde opisan, farmaceutska formulacija može dalje da sadrži inhibitor inflamatorne signalizacije, uključujući one opisane u nastavku. Shodno tome, u skladu sa bilo kojim od aspekata predmetnog pronalaska koji je ovde opisan, inhibitor PDE10A može biti za davanje odvojeno, uzastopno ili istovremeno sa jednim ili više farmaceutski aktivnih sastojaka.
[0109] Formulacije obuhvataju kompozicije pogodne za oralnu, rektalnu, topikalnu, parenteralnu, uključujući subkutanu, intramuskularnu i intravenoznu, očnu (oftalmološku), plućnu (nazalna ili bukalna inhalacija) ili nazalnu primenu (kao što je, na primer, u obliku tečnih kapi ili spreja), iako će najpogodniji put u svakom datom slučaju zavisiti od prirode i težine stanja koja se leče i od prirode terapeutskog sastojka (sastojka), npr. priroda inhibitora PDE10A i/ili drugih prisutnih aktivnih sastojaka.
[0110] U praktičnoj upotrebi, terapeutski sastojak(ci), kao što su inhibitori koji se ovde pominju, mogu biti dovedeni u intimnu fizičku mešavinu sa jednim ili više farmaceutskih nosača u skladu sa konvencionalnim tehnikama farmaceutskog formulisanja. Nosač(i) mogu imati širok spektar oblika u zavisnosti od oblika preparata koji se želi za primenu, npr. oralno ili parenteralno (uključujući intramuskularno i intravenozno).
[0111] U pripremi formulacija/kompozicija u njihovom doznom obliku za davanje, može se koristiti bilo koji od uobičajenih farmaceutskih ekscipijenata, kao što su, na primer, razblaživači čvrste ili tečne prirode, agensi za ukus, konzervansi, agensi za bojenje i kao. Tečni preparati mogu biti u obliku, na primer, suspenzija, eliksira i rastvora.
[0112] Takvi tečni preparati mogu da sadrže jedno ili više od sledećeg: saharozu kao zaslađivač, metil i/ili propilparaben kao konzervans, boje i arome. Čvrsti oralni preparati su poželjniji u odnosu na oralne tečne preparate i poželjno su u obliku, na primer, praha, tvrdih i mekih kapsula i tableta. Kada su u čvrstom obliku, jedan ili više farmaceutskih nosača mogu uključivati jedan ili više od sledećeg: skrobove, šećere, mikrokristalnu celulozu, čvrste ili tečne razblaživače, sredstva za granulaciju, maziva, veziva, sredstva za dezintegraciju i slično.
[0113] Tablete, pilule, kapsule i slično mogu takođe da sadrže jedno ili više od sledećeg: veziva kao što je tragakant guma, bagrem, kukuruzni skrob ili želatin; ekscipijente kao što je dikalcijum fosfat; sredstvo za dezintegraciju kao što je kukuruzni skrob, krompirov skrob, alginska kiselina; lubrikant kao što je magnezijum stearat; i zaslađivač kao što je saharoza, laktoza ili saharin. Kada je jedinični oblik doze kapsula, on može sadržati, pored materijala gore navedenog tipa, tečni nosač kao što je masno ulje.
[0114] Zbog njihove lakoće primene, tablete i kapsule predstavljaju povoljan jedinični oblik oralne doze. Po želji, tablete mogu biti obložene standardnim vodenim ili nevodenim tehnikama. Na primer, tablete mogu biti obložene šelakom, šećerom ili oboje.
[0115] Poželjno je da takve formulacije, kompozicije i preparati sadrže najmanje 0,1% terapeutskog(ih) sastoj(a)ka, kao što su inhibitori koji se ovde pominju (npr. inhibitori PDE10As). Procenat terapeutskog(ih) sastoj(a)ka, kao što su inhibitori koji se ovde pominju u ovim formulacijama/kompozicijama, može, naravno, da varira i može pogodno biti između oko 2% do oko 60% težine jedinične doze. Količina terapeutskog(ih) sastoj(a)ka, kao što su inhibitori koji se ovde pominju u takvim terapeutski korisnim kompozicijama je takva da će se dobiti efikasna doza (tj. terapeutski efikasna količina).
[0116] Mogu biti prisutni različiti drugi materijali koji deluju kao obloge ili koji modifikuju fizički oblik jedinice doze.
[0117] Za parenteralnu primenu, farmaceutski oblici uključuju sterilne vodene rastvore ili disperzije i sterilne prahove za ekstemporanu pripremu sterilnih rastvora ili disperzija za injekcije. Rastvori ili suspenzije ovih aktivnih inhibitora mogu se pripremiti u vodi za injekcije, opciono pomešani sa surfaktantom kao što je hidroksipropilceluloza. Disperzije se takođe mogu pripremiti u glicerolu, tečnim polietilen glikolima i njihovim smešama u uljima.
[0118] U skladu sa tim, farmaceutski nosač može biti rastvarač ili disperzioni medijum koji sadrži, na primer, vodu, alkohol (npr. etanol), poliol (npr. glicerol, propilen glikol i tečne polietilen glikole), njihove odgovarajuće smeše, i biljna ulja i njihove kombinacije.
U svim slučajevima, oblik mora biti sterilan i mora biti tečan da bi se omogućilo davanje putem šprica. Mora biti stabilan u uslovima proizvodnje i skladištenja. U uobičajenim uslovima skladištenja i upotrebe, ovi preparati sadrže konzervans za sprečavanje rasta mikroorganizama.
[0119] U bilo kojoj od medicinskih upotreba predmetnog pronalaska, „terapeutski efikasna količina“ se odnosi na količinu inhibitora PDE10A koja je, kada se daje subjektu radi preventivnog ili terapijskog tretmana, dovoljna da postigne željeno lečenje (npr. bolesti). "Terapeutski efikasna količina" će varirati, na primer, u zavisnosti od korišćenog(ih) inhibitora, stanja bolesti i njene težine i starosti, težine, itd., subjekta koji se leči, kao što je gore opisano.
[0120] U bilo kojoj od medicinskih upotreba koja uključuje prevenciju, upravljanje i/ili lečenje inflamatornih bolesti creva kod subjekta prema pronalasku, inhibitor PDE10A ili njegove formulacije kao što je gore opisano mogu da se daju subjektu korišćenjem bilo koje od dostupnih metoda i puteva pogodnih za isporuku leka, kao što je ovde opisano.
[0121] Inhibitor PDE10A ili njegova formulacija može da se primeni u jednoj dozi ili u više doza. Pogodna učestalost primene može biti najmanje jednom dnevno, svaki drugi dan, jednom nedeljno, jednom u dve, tri ili četiri nedelje, jednom mesečno, jednom u dva meseca ili jednom u tri do šest meseci. Inhibitor PDE10A se može primenjivati u periodu od najmanje nedelju dana, najmanje mesec dana, najmanje tri do šest meseci, najmanje jednu, dve, tri, četiri ili pet godina, ili tokom trajanja bolesti, ili tokom životnog veka subjekta. Poželjno, subjekt koji se pominje u bilo kom od aspekata predmetnog pronalaska je sisar; ljudima se daje prednost. Međutim, i humani i veterinarski subjekti su uključeni u obim predmetnog pronalaska. Za veterinarske primene, starost životinje bi se merila od ljudske situacije koristeći prosečni životni vek za kalibraciju.
[0122] Inhibitor može biti veštački generisan. To znači da se ne javlja prirodno.
Inhibitor, međutim, može biti prirodni molekul čija koncentracija i formulacija u leku ili farmaceutskom preparatu omogućavaju da se koristi za prevenciju, poboljšanje ili lečenje inflamatornih bolesti creva, dok inače takav lek ili preparat ne bi imao nikakvu ili bi imao ograničenu efikasnost.
[0123] U otelotvorenjima, inhibitor sadrži mali molekul. Mali molekul može biti bilo koji odgovarajući organski molekul koji inhibira PDE10A.
[0124] Inhibitor može da sadrži antitelo ili mešavinu antitela. Takvo antitelo ili antitela mogu biti poloklonalna ili monoklonalna.
[0125] Monoklonska antitela se mogu dobiti bilo kojim pogodnim metodom. Pogodne metode poznate su osobi sa iskustvom u ovoj oblasti. Na primer, monoklonska antitela se mogu dobiti korišćenjem tehnologija hibridoma, kao što je spajanje ćelija sisara imunizovanih antigenom koje proizvode antitela sa ćelijama mijeloma sisara da bi se proizvela hibridomska ćelijska linija. Poželjno, ćelijska linija hibridoma se proizvodi tako što se prvo imunizuje sisar imunizujućim antigenom da bi se proizveo imunizovani sisar. Pogodni imunizujući antigeni su kao što je gore definisano. Sisar može biti imunizovan bilo kojim pogodnim metodom kao što je, na primer, intraperitonealnom, subkutanom, intravaskularnom, intramuskularnom ili intraspleničnom injekcijom ili oralnom primenom. Poželjno, imunizujući antigen se može dati kao suspenzija ili rastvor u puferu, kao što je fiziološki rastvor sa fosfatnim puferom (PBS), opciono sa adjuvansom, kao što je Frojndov kompletan adjuvans. Može se koristiti bilo koji pogodan sisar, kao što su, na primer, miševi, pacovi, zečevi, ovce ili koze. Osoba koja je vešta u ovoj oblasti će uzeti u obzir da sisar tipično treba da bude izabran tako da bude kompatibilan sa ćelijama mijeloma koje se koriste u sledećem koraku fuzije ćelija. Poželjno, imunizujući antigen se daje sisaru nekoliko puta, kao što je 2, 3, 4 ili više puta, u intervalima od 4 do 21 dan.
[0126] Uobičajeno, ćelije koje proizvode antitela imunizovanog sisara mogu biti ćelije slezine. Poželjno, ćelije slezine imunizovanog sisara mogu da se sakupe i spoje sa ćelijama mijeloma sisara.
Ćelije mijeloma sisara mogu biti iz bilo kog pogodnog izvora kao što su, na primer, miševi, pacovi ili zečevi. Poželjno, ćelije mijeloma sisara mogu biti iz istog izvora sisara kao i sisar imunizovan antigenom za imunizaciju. Poželjno, ćelije mijeloma mogu biti od miševa. Poželjno, ćelije mijeloma sisara se biraju tako da imaju nedostatak hipoksiantin-guanin-fosforiboziltransferaze (HGPRT-) i/ili timidin kinaze (TK-). Na primer, ćelije mijeloma sisara mogu biti ćelije P3/NS1/1-Aq4-1 miša. Ćelije slezine mogu biti spojene sa ćelijama mijeloma sisara bilo kojim pogodnim metodom. Pogodne metode poznate su osobi sa iskustvom u ovoj oblasti. Na primer, ćelije slezine mogu biti spojene sa ćelijama mijeloma sisara korišćenjem elektrofuzije, opciono u prisustvu promotera fuzije kao što je, na primer, polietilen glikol (PEG) ili hemaglutinirajući virus Japana (HVJ). Poželjno, ćelije slezine i ćelije mijeloma sisara mogu da se mešaju u odnosu od 1:1 do 10:1.
[0127] Uobičajeno, fuzionisane ćelije mogu da se kultivišu i pregledaju da bi se selektivno dobili hibridomi. Spojene ćelije mogu biti kultivisane u bilo kom pogodnom medijumu. Spojene ćelije se mogu pregledati na hibridome bilo kojim pogodnim metodom. Pogodne metode poznate su osobi sa iskustvom u ovoj oblasti. Na primer, fuzionisane ćelije se mogu pregledati na hibridome korišćenjem enzimskog imunotesta, kao što je enzimski imunosorbentni test (ELISA), radioimuni test (RIA) ili površinska plazmonska rezonanca (SPR). Poželjno, fuzionisane ćelije se mogu pregledati na hibridome korišćenjem enzimskog imunosorbentnog testa (ELISA). Osoba koja je vešta u ovoj oblasti će uzeti u obzir da se tipično pregleda supernatant kulture fuzionisanih ćelija. Poželjno, fuzionisane ćelije se mogu pregledati na hibridome skriningom na vezivanje za PDE10A. Još poželjnije, fuzionisane ćelije se mogu pregledati na hibridome skriningom na vezivanje za PDE10A, korišćenjem enzimskog imunosorbentnog testa (ELISA).
[0128] Monoklonska antitela proizvedena od kultivisanih hibridoma mogu se dobiti bilo kojim pogodnim metodom. Pogodne metode poznate su osobi sa iskustvom u ovoj oblasti. Na primer, monoklonska antitela proizvedena od kultivisanih hibridoma mogu se dobiti centrifugiranjem supernatanta kulture.
[0129] U određenim alternativnim otelotvorenjima, kada se monoklonska antitela proizvode kultivisanjem dobijenih hibridoma u abdominalnim šupljinama pogodnog sisara kao što je, na primer, miš, dobijeni hibridomi se mogu intraperitonealno davati sisaru, kao što je na primer miš. Monoklonska antitela proizvedena kulturom u abdominalnim šupljinama pogodnog sisara kao što je, na primer, miš, mogu se zatim dobiti sakupljanjem tečnosti u peritonealnoj šupljini.
[0130] Monoklonska antitela proizvedena kultivisanjem dobijenih hibridoma u pogodnom medijumu ili u abdominalnim šupljinama odgovarajućeg sisara kao što je, na primer, miš, mogu se koristiti direktno ili se mogu prečistiti. Poželjno, monoklonska antitela mogu biti prečišćena. Monoklonska antitela mogu biti prečišćena bilo kojim pogodnim metodom. Pogodne metode poznate su osobi sa iskustvom u ovoj oblasti. Na primer, monoklonska antitela mogu biti prečišćena precipitacijom amonijum sulfata, hromatografijom sa izmenom jona ili kolonom anti-IgG antitela.
[0131] Ako se koriste monoklonska antitela koja se vezuju za PDE10A (ili njegov ligand), onda se takva antitela mogu koristiti u kombinaciji (ili kombinovano) sa inhibitorima PDE10A zasnovanim na malim molekulima.
[0132] U određenim otelotvorenjima, antitelo korišćeno u predmetnom pronalasku može biti poliklonsko. Poliklonska antitela se mogu proizvesti bilo kojim pogodnim metodom. Pogodne metode poznate su osobi sa iskustvom u ovoj oblasti. Na primer, poliklonska antitela se mogu proizvesti imunizacijom sisara imunizujući antigenom da bi se indukovala proizvodnja antitela specifičnih za pomenuti imunizujući antigen. Pogodna sredstva za imunizaciju su kao što je gore definisano. Može se koristiti bilo koji odgovarajući sisar, kao što su, na primer, miševi, pacovi ili zečevi. Poliklonska antitela proizvedena od imunizovanog sisara mogu se dobiti bilo kojim pogodnim metodom. Pogodne metode poznate su osobi sa iskustvom u ovoj oblasti. Na primer, poliklonska antitela se mogu dobiti prikupljanjem seruma imunizovanog sisara.
[0133] Poliklonska antitela proizvedena imunizacijom sisara imunizujući antigenom i prikupljanjem seruma imunizovanog sisara mogu se koristiti direktno ili mogu biti prečišćena. Poželjno, monoklonska antitela mogu biti prečišćena. Poliklonska antitela se mogu biti prečišćena bilo kojim pogodnim metodom. Pogodne metode poznate su osobi sa iskustvom u ovoj oblasti. Na primer, poliklonska antitela mogu biti prečišćena precipitacijom amonijum sulfata, hromatografijom sa izmenom jona ili kolonom anti-IgG antitela.
[0134] Poliklonska antitela mogu da se testiraju na vezivanje za PDE10A korišćenjem bilo koje odgovarajuće metode. Pogodne metode poznate su osobi sa iskustvom u ovoj oblasti. Na primer, poliklonska antitela se mogu pregledati na vezivanje PDE10A korišćenjem enzimskog imunotesta, kao što je enzimski imunosorbentni test (ELISA), radioimuni test (RIA) ili površinska plazmonska rezonanca (SPR). Poželjno, poliklonska antitela se mogu pregledati na vezivanje sa PDE10A korišćenjem enzimskog imunosorbentnog testa (ELISA).
[0135] Antitelo korišćeno u predmetnom pronalasku može biti bilo koji pogodan izotip. Poželjno, antitelo je izotip IgG. Da bi se izbegla sumnja, antitela izotipa IgG tipično sadrže četiri peptidna lanca, od kojih su dva teška lanca i dva laka lanca, i imaju dva fragmenta regiona koji se vezuju za antigen (Fab). Fab regioni obuhvataju regione koji određuju komplementarnost (CDR) koji su deo antitela koji se vezuje za antigen.
[0136] Dok inhibitor ili inhibitori mogu da sadrže celo antitelo ili cela antitela, on može da sadrži fragment antitela ili njegov modifikovani oblik. Pogodni primeri celih antitela uključuju, ali nisu ograničeni na, monovalentna ili dvovalentna antitela.
Pogodni primeri fragmenata antitela uključuju, ali nisu ograničeni na, Fab, F(ab')2, Fv, Fab/c koji imaju jedan Fab i kompletan Fc, i jednolančani Fv (scFv) koji imaju teški (H) ili laki (L) lanac Fvs povezan odgovarajućim linkerom. Mogu se koristiti i drugi proteini skafolda za antitela, kao što su Nanobodies RTM (ovi konstrukti, koje prodaje Ablink (Belgija), sadrže sintetički pojedinačni imunoglobulinski varijabilni teški domen dobijen iz antitela kamelida (npr. kamile ili lame)), antitela sa domenom (prodaje Domantis ( Belgija), koji se sastoji od afinitetnog sazrelog pojedinačnog imunoglobulinskog varijabilnog teškog domena ili imunoglobulina varijabilnog lakog domena), UniBodies (prodaje Genmab, UniBodies su modifikovana potpuno ljudska IgG4 antitela gde je zglobni region antitela eliminisan), Trifunkcionalna antitela (monoklonalna antitela sa mestom vezivanja za dva različita antigena), Afitela (prodaje Affibodi, afitela se zasnivaju na domenu proteina sa ostatkom sa 58 aminokiselina, domenu snopa sa tri heliksa, izvedenom iz jednog od domena za vezivanje IgG stafilokoknog proteina A), Antikalini (mimetici antitela sintetizovani iz humanih lipokalina, koji se takođe mogu formatirati kao proteini sa dvostrukim ciljanjem, takozvani Duokalini) ili DARPini (Designed Ankirin Repeat Proteins -genetski modifikovani mimetički proteini antitela) (koji su još jedan primer mimetičkih antitela zasnovanih na ponavljanim proteinima, kao što su ankirin ili ponovljeni proteini bogati leucinom, koji su sveprisutni vezujući molekuli).
[0137] U određenim otelotvorenjima, antitelo može biti optimizovano ili može biti humanizovano. 'Optimizovani' i slični termini kako se ovde koriste, znači da je aminokiselinska sekvenca antitela prilagođena, kao na primer mutacijom ili modifikacijom uključujući, na primer, glikozilaciju, tako da bude pogodna za upotrebu kod pacijenta kome treba da se da. 'Humanizovani' i slični termini koji se ovde koriste označavaju da je aminokiselinska sekvenca antitela prilagođena, na primer mutacijom ili modifikacijom uključujući, na primer, glikozilaciju, da bi se smanjio sastav sekvenci nehumanih amino kiselina u antitelu.
[0138] Antitelo, kada je humanizovano, može biti delimično humanizovano ili može biti suštinski u potpunosti humanizovano. Pod "delimično humanizovano" podrazumeva se da je deo aminokiselinske sekvence antitela prilagođen, kao na primer mutacijom ili modifikacijom uključujući, na primer, glikozilaciju, da bude isti kao aminokiselinska sekvenca humanog antitela. Antitelo, kada je delimično humanizovano, može biti delimično humanizovano u bilo kom regionu antitela.
Poželjno, antitelo, kada je delimično humanizovano, može biti delimično humanizovano u jednom ili više regiona antitela koji se vezuju za varijabilni antigenvezujući fragment (Fab). Pod 'suštinski potpuno humanizovan' podrazumeva se da je suštinski sva aminokiselinska sekvenca antitela prilagođena, kao na primer mutacijom ili modifikacijom uključujući, na primer, glikozilaciju, da bude ista kao sekvenca amino kiselina humanog antitela. Poželjno je da je antitelo suštinski potpuno humanizovano.
[0139] Optimizovano i/ili humanizovano antitelo i derivati mogu da se proizvedu bilo kojim pogodnim metodom. Pogodne metode poznate su osobi sa iskustvom u ovoj oblasti. Na primer, optimizovano i/ili humanizovano antitelo i njegovi derivati mogu se proizvesti korišćenjem tehnologije genetskog inženjeringa, himernih tehnologija, CDR kalemljenja ili fasetiranja.
[0140] U određenim otelotvorenjima, kada se optimizovano i/ili humanizovano antitelo i njegovi derivati proizvode korišćenjem tehnologije genetskog inženjeringa, polinukleotid koji kodira antitelo može da se izoluje i klonira u ekspresioni vektor da bi se dobio rekombinantni plazmid, transformišući organizam domaćina sa dobijenim rekombinantnim plazmidom, kultivišući transformante i izazivajući ekspresiju polinukleotida koji kodira antitelo. Kada se koristi više od jednog polinukleotida, svaki polinukleotid može biti kloniran u iste ili različite ekspresione vektore. Bilo koji pogodan organizam domaćin može biti transformisan dobijenim rekombinantnim plazmidima. Na primer, organizam domaćin može biti prokariotski, kao što je E.coli, bacilli uključujući Bacillus subtilis i enterobakterije uključujući Salmonella tiphimurium ili eukariotski, kao što je kvasac uključujući Saccharamices cerevisiae. Stručnjak uzima u obzir da korak kloniranja u ekspresioni vektor za proizvodnju rekombinantnog plazmida može biti izveden korišćenjem standardnih metoda u istom ili različitom organizmu u odnosu na organizam domaćina. Poželjno, korak kloniranja u ekspresioni vektor za proizvodnju rekombinantnog plazmida može da se izvede korišćenjem standardnih metoda u E. coli.
[0141] Optimizovano i/ili humanizovano antitelo može da se veže za bilo koji odgovarajući antigen. Poželjno, optimizovano i/ili humanizovano antitelo se vezuje za PDE10A.
[0142] Antitelo ili mešavine antitela mogu biti prisutne u kompoziciji u bilo kojoj pogodnoj količini. Poželjno, antitelo može biti prisutno u količini od oko 0,1 nanograma (ng) do 100 mikrograma (mg), poželjnije oko 1 ng do 50 mg, najpoželjnije oko 10 mg do 50 mg.
[0143] U drugim otelotvorenjima, inhibitor ili inhibitori sadrže peptid ili njegov mimetik peptida, ili njegov peptid amidiran na C-terminalu.
[0144] Izrazi „peptid“ i „peptidi“ obuhvataju jedinjenja koja imaju aminokiselinske ostatke (H-Cα-[bočni lanac]), ali koja mogu da budu spojena peptidnim (-CO-NH-) ili nepeptidnim vezama.
[0145] Peptidi mogu da se sintetišu čvrstom fazom sinteze peptida u Fmoc-poliamid režimu. Reagensi za sintezu peptida su komercijalno dostupni.
[0146] Prečišćavanje peptida može da se izvrši bilo kojom tehnikom ili kombinacijom tehnika kao što su hromatografija isključivanja veličine, hromatografija sa izmenom jona i (uglavnom) tečna hromatografija visokih performansi reverzne faze. Analiza peptida može da se izvede korišćenjem tankoslojne hromatografije, tečne hromatografije visokih performansi reverzne faze, analize aminokiselina nakon kisele hidrolize i masene spektrometrijske analize bombardovanja brzim atomom (FAB).
[0147] Peptid može da sadrži najmanje jedan ostatak D-amino kiseline, kao što je 1, 2 ili 3 ili 4 ili 5 ili 6 ili 7 ili 8 D-amino kiselina. Tipično, kompozicija pronalaska može da sadrži 0, 1, 2 ili 3 D-amino kiseline. Prisustvo D-amino kiselina u kompoziciji pronalaska može biti korisno u sprečavanju degradacije jedinjenja proteazama. Druge metode za pravljenje peptida otpornih na proteolitičku degradaciju uključuju blokiranje N- i/ili C-terminalnih aminokiselinskih ostataka. Stoga, u nekim otelotvorenjima, N- i/ili C-terminalni aminokiselinski ostaci su blokirani. Pogodne metode blokiranja uključuju acetilaciju N-kraja ili ugrađivanje piroglutamatnog ostatka na N-kraju.
[0148] Peptid može biti peptidni aptamer. Peptidni aptameri se obično sastoje od kratkih, 5-20 aminokiselinskih ostataka dugih sekvenci koje se mogu vezati za određeni ciljni molekul.
[0149] Postoji više različitih pristupa projektovanju i sintezi peptidnog sastava koji ne sadrži amidne veze. U jednom pristupu, jedna ili više amidnih veza se zamenjuju na suštinski izoteričan način različitim hemijskim funkcionalnim grupama.
[0150] Retro-inverzni peptidomimetici, kod kojih su peptidne veze obrnute, mogu se sintetizovati metodama poznatim u tehnici. Ovaj pristup uključuje pravljenje pseudopeptida koji sadrže promene koje uključuju okosnicu, a ne orijentaciju bočnih lanaca. Retro-inverzni peptidi, koji sadrže NH-CO veze umesto CO-NH peptidnih veza, otporniji su na proteolizu.
[0151] Peptid može biti linearan. Mada, može biti korisno uvesti ciklični deo u okvir zasnovan na peptidima. Ciklična grupa ograničava konformacioni prostor peptidne strukture i to može dovesti do povećane efikasnosti. Dodatna prednost ove strategije je da uvođenje cikličnog dela u peptid takođe može dovesti do toga da peptid ima smanjenu osetljivost na ćelijske peptidaze.
[0152] U nekim otelotvorenjima pronalaska peptid može biti spojen sa drugom ostatkom. Pogodni delovi kojima se peptid može pridružiti uključuju polietilen glikol (PEG) i peptidne sekvence, kao što su TAT i antennapedia koji poboljšavaju isporuku ćelijama.
[0153] PEGilacija je metoda dobro poznata stručnjacima u kojoj je (peptid ili drugo jedinjenje) modifikovano tako da su jedan ili više molekula polietilen glikola (PEG) kovalentno vezani za bočni lanac jedne ili više aminokiselina. To je jedna od najvažnijih tehnika strukturne hemije koja menja molekule (MASC). Mogu se koristiti i druge MASC tehnike; takve tehnike mogu poboljšati farmakodinamička svojstva jedinjenja, na primer, produžiti njegov poluživot u serumu in vivo. Konjugat PEG-peptida se formira tako što se prvo aktivira PEG deo tako da reaguje sa jedinjenjem pronalaska i spoji se sa njim. PEG delovi značajno variraju u molekularnoj težini i konformaciji, pri čemu su rani delovi (monofunkcionalni PEG; mPEG) linearni sa molekulskom težinom od 12 kDa ili manje, a kasniji delovi su povećanih molekulskih težina. PEG2, nedavna inovacija u PEG tehnologiji, uključuje spajanje mPEG od 30 kDa (ili manje) na lizinsku aminokiselinu (iako se PEGilacija može proširiti na dodavanje PEG drugim aminokiselinama) koji dalje reaguje da formira razgranatu strukturu koji se ponaša kao linearni mPEG mnogo veće molekulske težine. Metode koje se mogu koristiti za kovalentno vezivanje PEG molekula na peptide.
Potencijalne prednosti PEGilacije jedinjenja pronalaska uključuju smanjeni renalni klirens koji, za neke proizvode, dovodi do trajnije adsorpcije nakon subkutane primene, kao i ograničene distribucije, što može dovesti do konstantnijih i trajnijih koncentracija u plazmi, a samim tim i do povećanja u kliničkoj efikasnosti. Dalje potencijalne prednosti uključuju smanjenu imunogenost terapeutskog jedinjenja i nižu toksičnost.
[0154] U nekim otelotvorenjima, inhibitor ili inhibitori je/su prolekovi peptida. Prolek je jedinjenje koje se metaboliše in vivo da bi se proizveo molekul, kao što je protein. Stručnjak u ovoj oblasti će biti upoznat sa pripremanjem pro-lekova.
[0155] Peptid može biti mimetik peptida. Peptidni mimetik je organsko jedinjenje koje ima sličnu geometriju i polaritet kao molekuli definisani ovde, i koje ima suštinski sličnu funkciju. Mimetik može biti molekul u kome su NH grupe jedne ili više peptidnih veza zamenjene CH2 grupama. Mimetik može biti molekul u kome je jedan ili više aminokiselinskih ostataka zamenjeno aril grupom, kao što je naftil grupa.
[0156] U drugim otelotvorenjima, inhibitor ili inhibitori sadrže nukleinsku kiselinu, kao što je jednolančana DNK ili RNK, koja je sposobna da se veže i inhibira PDE10A. Predviđeno je da iste mete na PDE10A takođe pogodne za ciljanje sa peptidima, a peptidni aptameri će takođe biti pogodni za ciljanje sa RNK ili modifikovanim RNK aptamerima. Mogu se obezbediti nukleinske kiseline kao što su jednolančane DNK i RNK koje se vezuju za i inhibiraju ekspresiju PDE10A vezivanjem za mRNK ili DNK. Tipično, nukleinske kiseline su jednolančane i imaju od 100 do 5000 baza.
[0157] Karakteristike, celi brojevi, karakteristike, jedinjenja, molekuli, hemijski delovi ili grupe opisani u vezi sa određenim aspektom, otelotvorenjem ili primerom pronalaska treba da se razumeju kao primenljivi na bilo koji drugi aspekt, otelotvorenje ili primer opisan ovde, osim ako nisu nekompatibilni sa tim. Sve karakteristike otkrivene u ovoj specifikaciji (uključujući sve propratne zahteve, sažetak i slike), i/ili svi koraci bilo kog metoda ili procesa koji su tako otkriveni, mogu se kombinovati u bilo kojoj kombinaciji, osim kombinacija u kojima su bar neke od takvih karakteristika i/ili koraci se međusobno isključuju.
Detaljan opis pronalaska
[0158] otelotvorenja pronalaska su opisana u nastavku, samo kao primer, pozivajući se na prateće slike na kojima:
Slika 1 predstavlja grafikone koji prikazuju RNK ekspresiju PDE10A u normalnom tkivu. Grafikoni predstavljaju početnu ekspresiju gena PDE10A i GUCY2C (gvanilat ciklaze 2C) u zdravim uzorcima na osnovu GTEx podataka, gde X-osa predstavlja tkivo, y-osa predstavlja log2 transformisanu ekspresiju;
Slika 2 predstavlja dijagrame vulkana koji pokazuju diferencijalnu ekspresiju RNK PDE10A i GUCY2C. Grafikoni vulkana pokazuju diferencijalnu ekspresiju gena za izabrano poređenje, gde x-osa predstavlja multiplikator promene log (FC), a y-osa predstavlja log10 transformisanu prilagođenu pvrednost (FDR). Horizontalna isprekidana linija je FDR=0,05 prag i vrednosti iznad isprekidane linije se smatraju značajnim. Vrednosti desno od centralne ose ukazuju na regulaciju naviše, vrednosti levo od centralne ose ukazuju na regulaciju naniže. Skupovi podataka diferencijalne ekspresije OmicSoft korišćeni u analizi bili su sledeći: sluznica debelog creva - nazivi projekta OmicSoft: GSE14580, GSE16879, GSE36807, GSE59071, GSE65114, GSE73661; debelo crevo - nazivi projekta OmicSoft: GSE10191, GSE10616, GSE6731, GSE9686;
Slika 3 predstavlja grafikon koji pokazuje efekat PDE10A inhibitora PF-02545920 na aktivaciju izolovanih humanih neutrofila kao odgovor na IL-8; Slika 4 predstavlja grafikone koji pokazuju PF-02545920 i TAK-063 koji inhibiraju oslobađanje inflamatornih citokina IL-6 i IL-8 u ex vivo kulturama uzoraka biopsije debelog creva pacijenata sa UC. A. UC donor 1, B. UC donor 2 (n=2; srednja vrednost±SD), pri čemu Pred = prednizolon, Tofa = tofacitinib; Slika 5 prestavlja grafikone koji pokazuju PF-02545920 i TAK-063 koji inhibiraju oslobađanje inflamatornih citokina IL-6 i IL-8 u ex-vivo kulturama zapaljenog UC tkiva. A. UC donor 1, B. UC donor 2 (n=5; srednja vrednost±SD; * p<0,05), pri čemu Pred = prednizolon, Tofa = tofacitinib; i Slika 6 predstavlja grafikone koji pokazuju PF-02545920 (1 µM) koji inhibira oslobađanje inflamatornog citokina TNFα u ex-vivo kulturama zapaljenog tkiva debelog creva dobijenih hirurškom resekcijom kod pacijenata sa UC otpornim na lečenje. A. UC donor 1, B. UC donor 2 (n=5; srednja vrednost±SD; * p<0,05).
Primer 1
Procena inhibitora PDE10A za upotrebu u lečenju ulceroznog kolitisa
[0159] Da bi se istražila uloga PDE 10A u ulceroznom kolitisu (UC), korišćena je baza podataka o ekspresiji genotipa i tkiva (GTEx) da se pogleda ekspresija PDE10A RNK u normalnim i bolesnim tkivima. Pored ove ekspresije, takođe su procenjeni nivoi gvanilat ciklaze 2C (GUCY2C). GUCY2C je enzim koji sintetiše cGMP kao odgovor na endogene peptide gvanilin i urogvanilin, kao i na toplotno stabilan enterotoksin E.coli.
[0160] Kao što je prethodno opisano u literaturi, u normalnom tkivu PDE10A je eksprimovan na niskim nivoima osim u mozgu (kao što je prikazano na slici 1).
Međutim, u sluzokoži debelog creva i tkivu debelog creva pacijenata sa ulceroznim kolitisom, nivoi ekspresije PDE10A su značajno povećani u poređenju sa normalnim kontrolama (kao što je prikazano na slici 2). Ovo je nalaz koji ranije nije opisan u literaturi i koji naglašava potencijalnu neotkrivenu ulogu PDE10A u patologiji UC.
[0161] Videlo se da je GUCY2C specifično eksprimiran na visokim nivoima u debelom crevu i tankom crevu (kao što je prikazano na slici 1) što ukazuje na ulogu ovog enzima u normalnoj homeostazi creva. U UC sluznici debelog creva i debelom crevu, GUCY2C je značajno smanjen (kao što je prikazano na slici 2), nalaz koji je prethodno opisan u literaturi.
[0162] Gvanilat ciklaza-C i cGMP signalizacija je smanjena kod ulceroznog kolitisa (Brenna et al The guanylate cyclase-C signaling pathway is down-regulated in inflammatory bowel disease Scand J Gastroenterol.2015;50(10):1241-52) i smanjenje ekspresije gvanilat ciklaze 2C, gvanilina i urogvanilina koreliraju sa ozbiljnošću bolesti. (Lan et al. Expression of guanylate cyclase-C, guanylin, and uroguanylin is downregulated proportionally to the ulcerative colitis disease activity index Sci Rep. 2016; 6: 25034. Objavljeno na internetu 29. aprila 2016. doi:
10.1038/srep25034). Ovo sugeriše da smanjena cGMP signalizacija igra ulogu u patologiji UC. Takođe se pokazalo da cGMP u GI traktu igra ulogu u sekreciji tečnosti i elektrolita, barijernoj funkciji, upali i proliferaciji (Waldman et al, Guanylate cyclase-C as a therapeutic target in gastrointestinal disorders., Gut.2018 67(8):1543-1552).
[0163] Iako je manje proučavana u zapaljenju nego cAMP, pokazalo se i da smanjena cGMP signalizacija povećava upalu u drugim sistemima (Ahluwalia et al, Antiinflammatory activity of soluble guanylate cyclase: cGMP-dependent downregulation of P-selectin expression and leukocyte recruitment. Proc Natl Acad Sci U S A.2004 101(5): 1386-91; Rapôso et al, Role of iNOS-NO-cGMP signaling in modulation of inflammatory and myelination processes.Brain Res Bull.2014 104:60-73)
[0164] Uzeto zajedno, u UC debelog creva i sluzokože debelog creva, aktivnost hidrolize cGMP pomoću PDE10A bi bila povećana, a aktivnost sinteze cGMP gvanilat ciklaze 2C bi bila smanjena, što bi rezultiralo neto smanjenjem nivoa cGMP i signalizacije.
[0165] Eksperimenti su zatim sprovedeni da bi se procenilo da li bi inhibicija PDE10A inhibitorom malog molekula pomogla da se cGMP signalizacija vrati na normalne nivoe i stoga predstavlja korisno lečenje za ulcerozni kolitis.
[0166] Selektivno jedinjenje alatka PF-02545920 za PDE10A je procenjeno u in vitro testiranju aktivacije neutrofila IL-8. PF-02545920 je dozno zavisno inhibirao IL-8 indukovanu aktivaciju neutrofila (kao što je prikazano na slici 3). Ovo je bilo od interesa jer uloga PDE10A u funkciji neutrofila nije ranije opisana i dalje sugeriše ulogu PDE10A u modulaciji upale i da bi inhibitor PDE10A bio pogodan kao terapeutik za inflamatorne bolesti creva, a posebno ulcerozni kolitis.
[0167] Terapeutski potencijal inhibitora PDE10A za lečenje ulceroznog kolitisa dalje je procenjen korišćenjem uzoraka tkiva sa upaljene sluzokože debelog creva pacijenata sa ulceroznim kolitisom.
[0168] Efekat selektivne inhibicije PDE10 je testiran na upaljenoj sluzokoži debelog creva kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom koji su uzeti tokom rutinske endoskopije (Metod 1 detaljno je opisan u nastavku). Ovi uzorci zadržavaju fenotip bolesti u ex-vivo kulturi i luče visoke bazalne nivoe inflamatornih citokina. Izmeren je efekat selektivne inhibicije PDE10 na nivoe inflamatornih citokina IL-8 i IL-6 oslobođenih iz ovih uzoraka tkiva. I IL-6 i IL-8 su ključni regulatori u patologiji ulceroznog kolitisa i njihovi nivoi su u korelaciji sa ozbiljnošću bolesti (Waldner MJ et al., Master regulator of intestinal disease: IL-6 in chronic inflammation and cancer development. Semin Immunol.2014 26(1),75-9.; Bernardo D et al, IL-6 promotes immune responses in human ulcerative colitis and induces a skin-homing phenotype in the dendritic cells and T-cells they stimulate. Eur J Immunol.2012, 42(5),1337-53.; Pearl DS, Cytokine mucosal expression in ulcerative colitis, the relationship between cytokine release and disease activity. J Crohns Colitis.2013, 7(6), 481-9).
[0169] Strukturno različiti inhibitori PDE10A PF-02545920 i TAK-063 su testirani zajedno sa 2 pozitivna kontrolna jedinjenja, steroidnim prednizolonom i inhibitorom Janus kinaze tofacitinibom, u uzorcima biopsije debelog creva kod dva pacijenta sa ulceroznim kolitisom. Ove biopsije debelog creva zadržavaju inflamatorni fenotip i luče visoke nivoe inflamatornih citokina u ex vivo kulturi. Selektivna inhibicija PDE10A značajno je smanjila izlučene nivoe IL-6 i IL-8 u poređenju sa DMSO vehikulumom (Slike 4 i 5). Ovo smanjenje je bilo uporedivo sa onim uočenim kod pozitivnih kontrola. PF-02545920 je testiran na koncentracijama od 0,1 µM i 1 µM. Testirane doze svakog inhibitora će rezultirati selektivnom inhibicijom PDE10A u odnosu na druge članove porodice PDE.
[0170] U biohemijskim testovima izolovanih enzima, pokazalo se da je PF-02545920 visoko selektivan inhibitor PDE10A sa IC50 za PDE10A <5nM i IC50 za druge članove porodice PDE >1 µM (Grauer SM et.al. Phosphodiesterase 10A inhibitor activity in preclinical models of the positive, cognitive, and negative symptoms of schizophrenia. J Pharmacol Exp Ther.2009 331(2), 574-90.) Stoga, pri test koncentraciji od 0,1 µM i 1 µM u ex-vivo testu tkiva, PF-02545920 će selektivno inhibirati PDE10A.
[0171] U biohemijskim testovima izolovanih enzima, pokazalo se da je TAK-063 visoko selektivan inhibitor PDE10A sa IC50 za PDE10A od 0.3nM i IC50 za druge članove porodice PDE >5 µM (Kunitomo J et.al. Discovery of 1-[2-fluoro-4-(1H-pyrazol-1-yl)phenyl]-5-methoxy-3-(1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)pyridazin-4(1H)-one (TAK-063), a highly potent, selective, and orally active phosphodiesterase 10A (PDE10A) inhibitor. J Med.Chem.2014 57(22),9627-43.) Stoga, pri test koncentraciji od 1 uM u ex-vivo testu tkiva, TAK-063 će selektivno inhibirati PDE10A.
[0172] Efekat selektivne inhibicije PDE10A je takođe testiran na upaljenoj sluzokoži debelog creva kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom otpornim na farmakoterapijski tretman koji su uzimani tokom operacije resekcije debelog creva (Metod 2 detaljno je opisan u nastavku). Inhibitor PDE10A PF-02545920 (1 µM) je testiran u uzorcima debelog creva kod dva pacijenta sa ulceroznim kolitisom. Izmeren je efekat selektivne inhibicije PDE10A na nivoe inflamatornog citokina TNFα oslobođenog iz ovih uzoraka tkiva. TNFα je proinflamatorni medijator koji je eksprimovan u visokim nivoima u sluzokoži debelog creva pacijenata sa UC i meta je anti-TNFα bioloških lekova koji su pokazali efikasnost u lečenju UC (Pugliese D. et al, Anti TNF-α therapy for ulcerative colitis: current status and prospects for the future., Expert Rev Clin Immunol. 2017 13(3):223-233.). Selektivna inhibicija PDE10A značajno je smanjila izlučene nivoe TNFα u poređenju sa DMSO vehikulumom (Slika 6.)
[0173] Sposobnost selektivne inhibicije PDE10A da značajno smanji nivoe inflamatornih citokina u sluzokoži debelog creva kod pacijenata sa UC pokazuje terapeutsku korisnost inhibitora PDE10A za lečenje UC.
Metod 1
[0174] Tkivo za biopsiju je dobijeno iz zapaljene sluzokože debelog creva od pacijenata sa ulceroznim kolitisom tokom rutinske endoskopije. Ex-vivo biopsijske kulture za analizu biomarkera inflamatornih citokina su vođene kao što je prethodno opisano (Vossenkämper A. et al. A CD3-specific antibody reduces cytokine production and alters phosphoprotein profiles in intestinal tissues from patients with inflammatory bowel disease. Gastroenterology, 2014, 147, 172-183). Biopsije su inkubirane u kulturi organa 24 h uz dodatak pozitivnih kontrolnih jedinjenja, ili specifičnog PDE10A inhibitora PF-02545920. Supernatanti sakupljeni na kraju eksperimenta su brzo zamrznuti i čuvani na -70 °C. Za merenje citokina, zamrznuti supernatanti kulture su odmrznuti i analizirani na nivoe inflamatornih citokina korišćenjem Luminex kompleta za ispitivanje citokina (R&D Sistems) i R&D Sistems MAGPIX<®>analizatora. Srednje vrednosti ±SD su izračunate za nivoe spontane proizvodnje citokina izmerene u supernatantima kulture biopsije iz svake tretirane grupe.
Metod 2
[0175] Uzorci donora za ulcerozni kolitis su dobijeni uz punu etičku saglasnost pacijenata koji su bili podvrgnuti terapijskoj resekciji zbog ulceroznog kolitisa. Tkiva su postavljena apikalnom stranom (stranom sluzokože) okrenutom prema gore na Netwell filter. Biopsije su zatim kultivisane u kontrolnom medijumu ili medijumu koji sadrži test jedinjenje u inkubatoru na 37 °C i visokim atmosferskim uslovima O2. Da bismo pokušali da minimiziramo varijacije, biopsije su takođe uzgajane u prisustvu inflamatornog stimulansa stafilokoknog enterotoksina B (SEB) kako bi se normalizovali nivoi citokina. Približno 18 sati nakon početka kulture, uzorci medija su sakupljeni, dodat inhibitor proteaze i uzorci su čuvani na -80 °C. Supernatanti su zatim podvrgnuti ELISA analizi za merenje citokina.
Primer 2
Primeri formulacija i lečenja za ulcerozni kolitis
[0176] Izvestan broj primera formulacija je dat u nastavku zajedno sa predloženim režimima doziranja. Podrazumeva se da su oni u ilustrativne svrhe i da će biti optimizovani tokom daljeg eksperimentisanja, što može uključivati klinička ispitivanja. Radi jednostavnosti, formulacije ne predviđaju nikakve neaktivne komponente (kao što su farmaceutski prihvatljivi nosači ili ekscipijenti itd.)
Formulacija 2A - TAK-063 - oralna tableta za lečenje ulcerativnog kolitisa
Formulacija 2B - TAK-063 - oralna tableta za lečenje ulcerativnog kolitisa [0178]
Formulacija 2C - Papaverin - oralna tableta za lečenje ulcerativnog kolitisa [0179]
Formulacija 2D - PF-02545920 - oralna tableta za lečenje ulcerativnog kolitisa [0180]
Formulacija 2E - PF-02545920 - oralna tableta za lečenje ulcerativnog kolitisa [0181]
Formulacija 2F - PQ-10 - intravenozna injekcija za lečenje ulcerativnog kolitisa
Formulacija 2G - PQ-10 - intravenozna injekcija za lečenje ulcerativnog kolitisa
[0183]
Formulacija 2H - PDM-042 - intravenozna injekcija za lečenje ulcerativnog kolitisa
[0184]
Formulacija 2I - PDM-042 - intravenozna injekcija za lečenje ulcerativnog kolitisa
[0185]
[0186] Stručnjak će naravno shvatiti da bi se umesto onih koji su gore navedeni takođe mogli koristiti alternativni inhibitori PDE10A. Terapijski efikasne doze će naravno zavisiti od aktivnosti i formata izabranog inhibitora.

Claims (12)

Patentni zahtevi
1. Kompozicija koja sadrži inhibitor PDE10A za upotrebu u prevenciji, upravljanju i/ili lečenju inflamatornih bolesti creva.
2. Kompozicija za upotrebu prema zahtevu 1, naznačena time što je inflamatorna bolest creva ulcerozni kolitis.
3. Kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 1 ili 2, naznačena time što je inhibitor PDE10A selektivni inhibitor PDE10A.
4. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačena time što je PDE10A inhibitor izabran između jednog ili više od sledećeg: PF-02545920, TAK-063, Papaverin, JNJ-42314415, AMG-579, PQ-10, BMS-843496 i PDM-042.
5. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačena time što je inhibitor PDE10A izabran između PF-02545920 ili TAK-063.
6. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačena time što inhibitor PDE10A selektivno inhibira cGMP hidrolizu u odnosu na hidrolizu cAMP.
7. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačena time što upravljanje i/ili lečenje inflamatornih bolesti creva predmetnog pronalaska uključuje povećanje cGMP signalizacije u crevnom tkivu pacijenta.
8. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačena time što upravljanje i/ili lečenje inflamatornih bolesti creva predmetnog pronalaska uključuje smanjenje nivoa inflamatornih citokina u tkivu creva pacijenta.
9. Inhibitor PDE10A za upotrebu u prevenciji, upravljanju i/ili lečenju inflamatornih bolesti creva.
10. Inhibitor za upotrebu prema patentnom zahtevu 9, naznačen time što je inflamatorna bolest creva ulcerozni kolitis.
11. Inhibitor za upotrebu prema patentnom zahtevu 9 ili 10, naznačen time što je inhibitor PDE10A selektivni inhibitor PDE10A.
12. Inhibitor za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 9 do 11, naznačen time što je inhibitor PDE10A izabran između jednog ili više od sledećeg: PF-02545920, TAK-063, Papaverin, JNJ-42314415, AMG-579, PQ-10, BMS-843496 i PDM-042.
RS20240256A 2020-02-28 2021-02-26 Kompozicije i njihova upotreba RS65259B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB2002926.0A GB202002926D0 (en) 2020-02-28 2020-02-28 Compositions and uses thereof
EP21709784.9A EP4103161B1 (en) 2020-02-28 2021-02-26 Compositions and uses thereof
PCT/GB2021/050498 WO2021171035A1 (en) 2020-02-28 2021-02-26 Compositions and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS65259B1 true RS65259B1 (sr) 2024-03-29

Family

ID=70278604

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20240256A RS65259B1 (sr) 2020-02-28 2021-02-26 Kompozicije i njihova upotreba

Country Status (21)

Country Link
US (1) US20230149385A1 (sr)
EP (1) EP4103161B1 (sr)
JP (2) JP7704768B2 (sr)
KR (1) KR102804154B1 (sr)
CN (2) CN121868491A (sr)
AU (1) AU2021227457B2 (sr)
BR (1) BR112022017110A2 (sr)
DK (1) DK4103161T3 (sr)
ES (1) ES2974772T3 (sr)
FI (1) FI4103161T3 (sr)
GB (1) GB202002926D0 (sr)
HR (1) HRP20240236T1 (sr)
HU (1) HUE066102T2 (sr)
LT (1) LT4103161T (sr)
MX (1) MX2022010561A (sr)
PL (1) PL4103161T3 (sr)
PT (1) PT4103161T (sr)
RS (1) RS65259B1 (sr)
SI (1) SI4103161T1 (sr)
SM (1) SMT202400094T1 (sr)
WO (1) WO2021171035A1 (sr)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB202110990D0 (en) * 2021-07-30 2021-09-15 Benevolentai Cambridge Ltd Organic compound and their uses

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6930114B2 (en) * 2000-12-13 2005-08-16 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyrrolo (2.1a)dihydroisoquinolines and their use as phosphodiesterase 10a inhibitors
KR100896380B1 (ko) 2005-01-07 2009-05-08 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 헤테로방향족 퀴놀린 화합물 및 ｐｄｅ10 저해제로서의그의 용도
NL2000397C2 (nl) 2006-01-05 2007-10-30 Pfizer Prod Inc Bicyclische heteroarylverbindingen als PDE10 inhibitoren.
JP2009541481A (ja) 2006-06-26 2009-11-26 ファイザー・プロダクツ・インク Ｐｄｅ１０阻害剤としての三環式ヘテロアリール化合物
US20080090834A1 (en) * 2006-07-06 2008-04-17 Pfizer Inc Selective azole pde10a inhibitor compounds
CA2663178C (en) * 2006-09-11 2016-01-12 Matrix Laboratories Ltd. Dibenzofuran derivatives as inhibitors of pde-4 and pde-10
AU2010211050B2 (en) 2009-02-05 2016-05-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyridazinone compounds
TWI481607B (zh) * 2009-12-17 2015-04-21 Lundbeck & Co As H 作為ｐｄｅ１０ａ酵素抑制劑的２－芳基咪唑衍生物
EP2602254B1 (en) 2010-08-04 2017-06-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
JP2014122161A (ja) 2011-03-31 2014-07-03 Astellas Pharma Inc ピラゾール化合物
EP2748158B1 (en) 2011-08-22 2018-01-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Radiolabeled compounds and their use as radiotracers for quantitative imaging of phosphodiesterase (pde10a) in mammals
US9138494B2 (en) 2011-12-23 2015-09-22 Abbvie Inc. Radiolabeled PDE10A ligands
US9790203B2 (en) 2012-11-26 2017-10-17 Abbvie Inc. Inhibitor compounds of phosphodiesterase type 10A
US10039764B2 (en) * 2013-07-12 2018-08-07 University Of South Alabama Treatment and diagnosis of cancer and precancerous conditions using PDE10A inhibitors and methods to measure PDE10A expression
EA034956B1 (ru) * 2014-09-29 2020-04-10 Эа Фарма Ко., Лтд. Способ для лечения язвенного колита
WO2018095377A1 (zh) * 2016-11-24 2018-05-31 天津和美生物技术有限公司 哌啶-2,6-二酮衍生物以及溃疡性结肠炎的治疗
WO2019079647A2 (en) * 2017-10-18 2019-04-25 Wuxi Nextcode Genomics Usa, Inc. IA STATISTICS FOR DEEP LEARNING AND PROBABILISTIC PROGRAMMING, ADVANCED, IN BIOSCIENCES

Also Published As

Publication number Publication date
JP7704768B2 (ja) 2025-07-08
CA3169489A1 (en) 2021-09-02
LT4103161T (lt) 2024-03-12
EP4103161A1 (en) 2022-12-21
SI4103161T1 (sl) 2024-05-31
EP4103161B1 (en) 2023-12-20
CN115484938A (zh) 2022-12-16
ES2974772T3 (es) 2024-07-01
JP2023515551A (ja) 2023-04-13
KR102804154B1 (ko) 2025-05-09
HUE066102T2 (hu) 2024-07-28
MX2022010561A (es) 2022-11-30
US20230149385A1 (en) 2023-05-18
WO2021171035A1 (en) 2021-09-02
AU2021227457B2 (en) 2024-05-30
CN121868491A (zh) 2026-04-17
SMT202400094T1 (it) 2024-05-14
KR20220154133A (ko) 2022-11-21
HRP20240236T1 (hr) 2024-04-26
JP2025081381A (ja) 2025-05-27
PL4103161T3 (pl) 2024-05-27
PT4103161T (pt) 2024-03-11
BR112022017110A2 (pt) 2022-11-16
FI4103161T3 (fi) 2024-02-29
AU2021227457A1 (en) 2022-10-20
DK4103161T3 (da) 2024-03-11
GB202002926D0 (en) 2020-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11851434B2 (en) Substituted pyrazolo[1,5-A]pyrazine compounds as ret kinase inhibitors
AU2011282553B2 (en) Biomarker assays for detecting or measuring inhibition of TOR kinase activity
US11603374B2 (en) Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines compounds as ret kinase inhibitors
EP3322706B1 (en) Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as ret kinase inhibitors
JP6776446B2 (ja) Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン化合物
AU2013203156B2 (en) Treatment of cancer with TOR kinase inhibitors
CN111615514A (zh) 作为ret激酶抑制剂的取代的吡唑并[4,3-c]吡啶化合物
US20220112214A1 (en) Fused heterocyclic compounds as ret kinase inhibitors
AU2014223501A1 (en) Treatment of cancer with TOR kinase inhibitors
US20240148732A1 (en) Tricyclic compounds useful in the treatment of cancer, autoimmune and inflammatory disorders
TW201726130A (zh) 用於治療癌症之組合療法
JP2025081381A (ja) 組成物及びその使用
CA3169489C (en) Pde10a inhibitors and compositions thereof for use in inflammatory bowel disease
EA045752B1 (ru) Композиции и их применение