RS65287B1 - Kompozicija sa usporenim oslobađanjem koja sadrži tapentadol oksalat i postupak za njeno dobijanje - Google Patents

Description

Opis

TEHNIČKA OBLAST PRONALASKA

[0001] Prikazani pronalazak se odnosi na usporeno oslobađanje kompozicije koja sadrži Tapentadol ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za oralnu primenu za lečenje jakog hroničnog bola kod odraslih. Kompozicija iz prikazanog pronalaska sadrži kombinaciju hidrofilnog i hidrofobnog polimera koji je odgovoran za usporeno oslobađanje aktivnog sastojka. Dalje, prikazani pronalazak opisuje postupak za dobijanje takve farmaceutske kompozicije koja je isplativa i takođe povećava prihvatanje od strane pacijenta.

STANJE TEHNIKE PRONALASKA

[0002] Tapentadol je dobro poznati centralno delujući opijantni analgetik iz klase benzoida. Ima dvostruki način dejstva kao agonist µ-opioidnog receptora i kao inhibitor preuzimanja norepinefrina. U poređenju sa morfinom pokazuje 18-puta manji afinitet prema rekombinantnom µ-opioidnom receptoru sugerišući da drugi putevi mogu doprineti njegovoj analgetičkoj efikasnosti. Tapentadol je prvi put opisan u EP 0693475.

[0003] Palexia® za trenutno oslobađanje i Palexia SR® kompozicija sa produženim oslobađanjem su indikovane za lečenje bola, dovoljno jakog da zahteva dnevno, dvadesetčetvoročasovno, dugotrajno lečenje opioidima i za koji su neadekvatne opcije alternativnog lečenja. U SAD je dodata nova indikacija za lečenje neuropatskog bola koji je povezan sa dijabetskom perifernom neuropatijom (DPN) kod odrasih dovoljno jakom da zahteva dnevno, dvadesetčetvoročasovno, dugotrajno lečenje opiodima i za koji su neadekvatne opcije alternativnog lečenja.

[0004] Generalno, kinetika oslobađanja farmakološki aktivnih sastojaka je važan faktor. Dobro je poznato da u zavisnosti od toga kako je farmakološki aktivan sastojak formulisan u dozni oblik njegov način oslobađanja može biti modifikovan. Kompozicije sa trenutnim oslobađanjem imaju prednost u oralnoj primeni u tome što vode do brzog oslobađanja farmakološki aktivnog sastojka u gastrointestinalni trakt. Kao rezultat, uporedivo visoka doza farmakološki aktivnog sastojka je brzo apsorbovana dovodeći do visokih nivoa u plazmi tokom kratkog vremenskog perioda i rezultujući brzim početkom lekovitog dejstva. Istovremeno, međutim, uočeno je brzo smanjenje u lekovitom dejstvu, usled metabolizma i/ili izlučivanja farmakološki aktivnog sastojka što uzrokuje smanjenje nivoa u plazmi. Iz tog razloga, formulacije koje obezbeđuju trenutno oslobađanje farmakološki aktivnih sastojaka obično zahtevaju učestalu primenu, npr. do šest puta dnevno. Ovo može dovesti do uporedivo visoke maksimalne vrednosti u plazmi, koncentracija farmakološki aktivnih sastojaka i visokih fluktuacija koncentracije farmakološki aktivnih sastojaka u plazmi, koje sa druge strane mogu dovesti do smanjene podnošljivosti pacijenta na specifični aktivni sastojak. Ove činjenice mogu, sa druge strane smanjiti prihvatanje od strane pacijenta.

[0005] Dodatno, prisutan je rastući broj pacijenata, naročito pedijatrijskih pacijenata i gerijatrijskih pacijenata, koji imaju poteškoće pri gutanju monolitnih oralnih doznih oblika. Ovo može takođe da utiče na pad u prihvatanju od strane pacijenta.

[0006] Kontrolisano oslobađenje je takođe poznato kao odloženo oslobađanje, produženo oslobađanje, usporeno oslobađanje, dugotrajno oslobađanje i slično, može biti zasnovano na različitim konceptima kao što su oblaganje farmaceuskog doznog oblika sa membranom za kontrolisano oslobađanje, ugrađivanjem farmaceutski aktivnog sastojka u matricu, vezivanjem farmakološki aktivnog sastojka za jonoizmenjivačku smolu, obrazovanjem kompleksa farmakološki aktivnog sastojka, i slično. U poređenju sa formulacijama kojima se obezbeđuje trenutno oslobađanje, formulacije koje obezbeđuju produženo oslobađanje po oralnoj primeni imaju prednost u tome što ih je potrebno primenjivati sa manjom učestalošću, obično jednom ili dva puta dnevno. Ovo može smanjiti maksimalnu koncentraciju farmakološki aktivnog sastojka u plazmi i bilo koje fluktuacije koje se mogu pojaviti sa kompozicijama sa trenutnim oslobađanjem mogu, sa druge strane poboljšati podnošljivost i povećati prihvatanje od strane pacijenta.

[0007] WO 2007/093642 prikazuje oblik sa modifikovanim oslobađanjem sa ciljem minimiziranja rizika od oslobađanja doze povezane sa istovremenom konzumacijom alkohola i određenih farmaceutskih ili dijetetskih oblika. Opisuje oralni dozni oblik koji sadrži mikročestice rezervoarskog tipa, sa modifikovanim oslobađanjem bar jednog aktivnog principa. Oralni oblik je rezistentan prema trenutnom oslobađanju doze aktivnog principa u prisustvu alkohola. Posebno, oralni oblik je karakterisan time što vreme oslobađanja 50% aktivnog principa, u rastvoru koji sadrži alkohol nije smanjeno za više od 3 puta u poređenju sa vremenom oslobađanja 50% aktivnog principa u vodenom medijumu bez prisustva alkohola.

[0008] WO 2008/033523 prikazuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži granulat koji može obuhvatiti bar jedan aktivni farmaceutski sastojak, koji je podložan zloupotrebi od strane pojedinca, pomešan sa bar dva ekscipijensa. Kompozicija može takođe da obuhvati oblaganje deponovano na granulatu upotrebom rastvarača baziranog na alkoholu, pomenuto oblaganje je otporno na lomljenje.

[0009] WO 2010/037854 odnosi se na oralni farmaceutski oblik koji sadrži mikrogranule za usporeno oslobađanje bar jednog aktivnog sastojka, uključujući neutralni nosač koji je nerastvorljiv u vodi ili u alkoholnom rastvoru.

[0010] WO 2011/124953 opisuje farmaceutske kompozicije sa kontrolisanim oslobađanjem koje sadrže Tapentadol za davanje jednom dnevno, gde je poželjno srednja vrednost Tmax Tapentadola dostignuta nakon 10 časovne primene kompozicije. Kompozicija sadrži Tapentadol, tako da održava koncentraciju Tapentadola u serumu bar oko 20 ng/ml za najmanje oko 17h nakon oralne primene kompozicije.

[0011] WO 2011/141241 odnosi se na oralnu farmaceutsku kompoziciju koja je otporna na trenutno pražnjenje doze aktivnog sastojka usled alkohola i koja omogućava jednokratni dnevni unos.

[0012] WO 2012/166474 prikazuje čvrsti dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem otpornim na etanol, koji sadrži film za oblaganje kompozicije koja inkapsulira jezgro, gde jezgro sadrži aktivni sastojak; kompozicija film obloge sadrži etilcelulozu i guar gumu.

[0013] Međutim, i dalje postoji potreba za razvijanjem oralnih formulacija koje obezbeđuju brzo lekovito dejstvo dok istovremeno imaju benefite formulacija sa kontrolisanim ili modifikovanim oslobađanjem.

SUŠTINA PRONALASKA

[0014] Prema tome, predmet prikazanog pronalaska je da obezbedi farmaceutsku formulaciju koja sadrži Tapentadol ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kao što je navedeno u priloženim patentnim zahtevima, koja ima povećanu bioraspoloživost i dobre fizičkohemijske osobine. Kompozicija iz prikazanog pronalaska je kompozicija sa usporenim oslobađanjem sa profilom oslobađanja leka većim od 80% nakon 12 časovne primene.

[0015] Drugi predmet prikazanog pronalaska je priprema farmaceutske kompozicije koja sadrži Tapentadol ili njegovu famaceutski prihvatljivu so zajedno sa sredstvom ili kombinacijom sredstava koja će stvoriti jezgro matrice za usporeno oslobađanje aktivnog sastojka. Određenije, jezgro matrice sadrži hidrofilni polimer u kombinaciji sa hidrofobnim polimerom za usporeno oslobađanje Tapentadola. Određenije, kompozicija iz prikazanog pronalaska sadrži Tapentadol oksalat i odnos hidrofilnog polimera prema hidrofobnom polimeru je 1:1.

[0016] Dalji predmet prikazanog pronalaska je da se obezbedi farmaceutska formulacija sa usporenim oslobađanjem koja sadrži Tapentadol ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so tako da proizvodni postupak bude jednostavan i pristupačan. Prozvodni postupak prikazanog pronalaska je direktna kompresija koja obuhvata suvo mešanje aktivnog sastojka sa ekscipijensima i kompresiju u tablete.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0017] „Trenutno oslobađanje“ znači da se oslobađa u suštini brže od kontrolisanog oslobađanja ili odloženog oslobađanja. Oko 5 do oko 20% mas/mas ili više od ukupne količine tapentadola u kompoziciji se oslobađa in vitro u tokom oko 30 minuta od početka rastvaranja, kada se meri pod uslovima američke farmakopeje (USP) u 0.1N HC1 na 37°C u aparatu za rastvaranje tipa II.

[0018] Kako se ovde koristi, "usporeno oslobađanje" znači da je oslobađanje aktivnog sastojka u suštini znatno sporije od trenutnog oslobađanja. Primeri takvog usporenog oslobađanja sadrže kontrolisano oslobađanje, sporo oslobađanje, produženo oslobađanje, odloženo oslobađanje, pulsirajuće oslobađanje, dugotrajno oslobađanje, tempirano oslobađanje itd., termini koji su generalno poznati u tehnici i u meri u kojoj označavaju oslobađanje koje nije trenutno oslobađanje. Kontrolisano oslobađanje se može postići različitim tehnologijama kao što su rezervoarom, matricom, osmotski, gastroretencijom, bioadhezijom, kompleksiranjem, konjugacijom itd.

[0019] Jedno izvođenje prikazanog pronalaska se odnosi na farmaceutske kompozicije sa produženim oslobađanjem koje sadrže Tapentadol za davanje jednom dnevno, pri čemu je poželjno da se srednja vrednost Tmax tapentadola postigne nakon 10 časovne primene kompozicije.

[0020] U svrhu prikazanog pronalaska, tapentadol uključuje različite oblike tapentadola, kao što su farmaceutski prihvatljive soli, hidrat(i), solvat(i), polimorf(i), izomer(i), stereoizomer(i), enantiomer(i), racemat(i), estar(i), prolek(ovi), derivat(i), analog(zi), metabolit(i) i njihov kompleks(i). Određenije, za prikazani pronalazak, poželjni aktivni sastojak je tapentadol oksalat i može biti prisutan od 1 do 90% mas/mas ukupne kompozicije.

[0021] Izraz "farmaceutski prihvatljiva so" označava so koja je prihvatljiva za primenu pacijentu, kao što je sisar (npr. soli koje imaju prihvatljivu bezbednost za sisare za dati režim doziranja). Takve soli mogu biti izvedene iz farmaceutski prihvatljivih neorganskih ili organskih baza i iz farmaceutski prihvatljivih neorganskih ili organskih kiselina.

[0022] Kompozicija obuhvata, bez ograničenja, tablete, kapsule, kaplete, praškove, pelete, granule, tečne disperzije, perle, itd. U nekim aspektima, praškovi, pelete i granule mogu biti obloženi odgovarajućim polimerom ili konvencionalnim materijalom za oblaganje da bi se postigla, na primer, veća stabilnost u gastrointestinalnom traktu, ili da se postigne željena brzina oslobađanja. Osim toga, kapsule koje sadrže prašak, pelete ili granule mogu biti dodatno obložene. Tablete mogu biti minitablete, višeslojne tablete, obložene ili neobložene tablete, tablete u tableti itd. Takođe mogu uključivati komplete. Ove kompozicije mogu se primeniti oralno.

[0023] Termin "jezgro" kako se ovde koristi može biti deo kompozicije okružen bar delom prevlake ili sloja. Jezgro može biti homogeno ili imati unutrašnju strukturu koja sadrži prašak, čestice, granule, pelete, tablete, mini tablete, kapsule, kaplete ili njihovu smešu, koja sadrži aktivni sastojak(e) ili nosače/supstrate ili njihovu smešu. Jezgro se može pripremiti dodavanjem ekscipijenasa, sredstva za vezivanje, dezintegranta, lubrikanta i tako dalje, kao što će razumeti stručnjak u ovoj oblasti. Ovde korišćeno inertno jezgro može biti deo kompozicije okružen bar delom obloge ili sloja, koji ne sadrži aktivni sastojak.

[0024] Kako se ovde koristi, "%" se odnosi na maseni procenat supstance u odnosu na ukupnu kompoziciju osim ako nije drugačije naznačeno.

[0025] Termin „sadrži“, koji je sinonim za „obuhvata“, „sastoji se“ ili „karakteriše sa“ ovde je definisan kao inkluzivan ili otvoren, i ne isključuje dodatne, nenavedene elemente ili korake postupka, osim ako kontekst jasno ne ukazuje drugačije.

[0026] Farmaceutska kompozicija sa usporenim oslobađanjem sadrži tapentadol za davanje jednom dnevno i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijen(a)sa koji uključuju agense za kontrolu oslobađanja, i mogu opciono da sadrže sredstva za vezivanje, razblaživače, lubrikante, glidante i plastifikatore itd. Količina upotrebljenog ekscipijensa zavisiće od količine aktivnog sastojka koji će se koristiti.

[0027] Stoga je glavni cilj prikazanog pronalaska priprema farmaceutske kompozicije sa usporenim oslobađanjem koja sadrži tapentadol ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so zajedno sa sredstvom ili kombinacijom sredstava koji će stvoriti jezgro matrice za usporeno oslobađanje aktivnog sastojka.

[0028] Sredstva za usporeno oslobađanje su definisana kao hidrofilna ili hidrofobna sredstva, koja mogu biti polimeri ili nepolimeri i koja su u stanju da kontrolišu brzinu ili oslobađanje aktivnog(ih) agensa(a). Sredstva za usporeno oslobađanje mogu biti prirodna, polusintetička i sintetička sredstva ili njihove smeše. Sredstva se mogu koristiti od oko 1 do oko 70% ukupne kompozicije. Hidrofobni agensi za kontrolu oslobađanja obuhvataju, ali nisu ograničeni na, hidrogenizovano biljno ulje, ali druga pogodna sredstva uključuju prečišćene vrste pčelinjeg voska; masne kiseline; masne alkohole dugog lanca, kao što su cetil alkohol, miristil alkohol i stearil alkohol; gliceride kao što su gliceril estri masnih kiselina kao što su gliceril monostearat, gliceril distearat, gliceril estri hidrogenizovanog ricinusovog ulja i slično; ulja kao što su mineralno ulje i slično, ili acetilovani gliceridi; etil celuloza, stearinska kiselina, parafin, karnauba vosak, talk; i stearatna(e) so(li) kao što su kalcijuma, magnezijuma, cinka i drugi materijali poznati stručnjacima.

[0029] Prirodna sredstva za kontrolu oslobađanja obuhvataju, ali nisu ograničena na proteine (npr. hidrofilne proteine), kao što su pektin, zein, modifikovani zein, kazein, želatin, gluten, serumski albumin ili kolagen, hitozan, oligosaharidi i polisaharidi kao što su celuloza, dekstrani, polisaharid semena tamarinda, gelan, karagenan, ksantan guma, guma arabika, guar guma, guma rogača; hijaluronska kiselina, polihijaluronska kiselina, alginska kiselina, natrijum alginat.

[0030] Sintetička sredstva za kontrolu otpuštanja su odabrana između, ali nisu ograničena na poliamide, polikarbonate, polialkilene, polialkilen glikole kao što su poli(etilen glikol), polialkilen oksidi, polialkilen tereftalati, polivinil alkoholi (PVA), polivinil fenol, polivinil etri, polivinil estri, polivinil halogenidi, polivinilpirolidon (PVP), poliglikolidi, polisiloksani, poliuretani, polistiren, polilaktidi, poli (buterna kiselina), poli (valerijanska kiselina), poli(laktideko-glikolid), poli (etilentereftalat), poli(laktidko-kaprolakton), polianhidridi (npr. poli (anhidrid adipina)), poliortoestri, poli(fumarna kiselina), poli(maleinska kiselina), polivinil acetat, polistiren; polimeri akrilnih i metakrilnih estara; karbomer, karbopol; celuloze i derivati celuloze kao što su metil celuloza (MC), etil celuloza (EC), hidroksipropil celuloza (HPC), hidroksipropilmetil celuloza (HPMC), hidroksibutilmetil celuloza, natrijum karboksimetil celuloza, celuloza acetat, celuloza propionat, celuloza acetat butirat, celuloza acetat ftalat, karboksimetil celuloza, celulozni triacetat, natrijumova so sulfata celuloze i njihove mešavine i kopolimeri ili njihove smeše.

[0031] Reprezentativni primeri sredstava za kontrolu oslobađanja koji bubre su odabrani između, ali nisu ograničeni na, polimere rastvorljive u vodi (hidrofilne) kao što su polietilen oksid i derivati polimera celuloze uključujući hidroksipropil celulozu, hidroksipropil metil celulozu (HPMC), hidroksietil celulozu, natrijum karboksil-metilcelulozu, kalcijum karboksimetil celulozu, metil celulozu, kao i neceluloze kao što su maltodekstrin, polivinili, polivinil alkohol, poliakrilne kiseline, alginate, želatin, prirodne gume, uključujući guar, lagano umrežene verzije ovih polimera, skrobove, kalemljene kopolimere skroba i slično. Polimeri generalno imaju brojno usrednjene molekulske mase preko 50,000 grama po molu, kao što je između 50,000 i 10,000.000 grama po molu. Poželjni su polimeri molekulske mase između 300,000 i 8,000.000 grama po molu, a posebno su poželjni oni koji imaju molekulsku masu između oko 2,000,000 do 8,000,000 grama po molu. Polietilen oksid koji ima prosečnu molekulsku masu između oko 5,000,000 do 8,000,000 grama po molu je posebno poželjan, npr. Polyox 303 i Polyox 308. Takođe, posebno poželjni su metilceluloza tipa/kvaliteta A15C, A4M, A18 M i hidroksipropil metilceluloza tipa/kvaliteta K4M, K15M, K100M, E4M i F4M K4M, K15M, K100M, E4M i F4M (Dow Chemical Company); hidroksietil celuloze kao što je Natrosole HEC; hidroksipropil celuloze kao što je Klucel (Kvaliteta H, M, G, J, L, E- Aqualon Company); guar kao što je Supercol® Guar U (Aqualon Company); pektin kao što je GENU Pectin (Aqualon Company); karagenan kao što je GENU karagenan (Aqualon Company); poli(metil vinil etar/anhidrid maleinske kiseline) kao što je Gantrez® AN kopolimer (AN- 119, -139, -149, -169, -179, GAF Corporation); polivinil alkohol kao što je Elvanol® 71-30, Elvanol® 85-80, Elvanol® 55- 65, Elvanol® 50-42 i Elvanol® HV (DuPont); natrijum karboksimetil celuloza kao što je Aqualon celuloza guma kvaliteta 7H4; poliakrilne kiseline kao što su Carpobol smole kvaliteta 934P, 940, 941, 971P, 974P, 980, 981, 1382, 2984, 5984, ETD 2001, ETD 2050, kalcijum poliakrilamidne kiseline kao što je Noveon® smola kvaliteta AA-1, CA-1 i CA-2, i natrijum poliakrilamidna kiselina (BF Goodrich, Cleveland, Ohio). Poželjnija je hidroksipropil metilceluloza i njene kombinacije.

[0032] Koncentracija takvog hidrofilnog polimera u kompoziciji može biti u opsegu od 5 do 40% po težini ukupne kompozicije, poželjno od oko 10 do oko 30% po težini ukupne kompozicije i najpoželjnije od oko 15 do oko 20% po težini ukupne kompozicije. Prema pronalasku, kao hidrofilni polimer se koristi polietilen oksid visoke molekulske mase, tj. iznad 1,000,000.

[0033] Izraz "pH zavisni polimeri" odnosi se na polimere koji su relativno nerastvorljivi (hidrofobni) i nepermeabilni na pH želuca, ali koji su rastvorljiviji ili podložniji raspadanju ili permeabilni na pH tankog creva i debelog creva. Hidrofobni polimeri su odabrani između, ali nisu ograničeni na, poliakrilamide, derivate ftalata kao što su kiseli ftalati ugljenih hidrata, amiloza acetat ftalati, acetat ftalat celuloze, drugi ftalatni estri celuloze, ftalatni etar celuloze, hidroksipropilcelulozni ftalat, hidroksipropiletilcelulozni ftalat, hidroksipropilmetil celulozni ftalat, metilcelulozni ftalat, polivinil acetat ftalat, polivinil acetat hidrogen ftalat, natrijum celuloza acetat ftalat, ftalat skrobne kiseline, sukcinati kao što su hidroksipropiletiletceluloza acetil sukcinat, celuloza acetat trimelitat, kopolimer stiren-maleinske kiseline dibutil ftalata, kopolimer polivinilacetat ftalata stirenmaleinske kiseline, kopolimeri stirena i maleinske kiseline, derivati poliakrilnog dodatka kao što su akrilna kiselina i kopolimeri akrilnih estara, polimetakrilna kiselina i njeni estri, poliakrilna kiselina metakrilna kiselina i dodatak kopolimerni, šelak, i kopolimeri vinil acetata i krotonski dodatak i njihove kombinacije.

[0034] Hidrofobni polimeri za odloženo kontrolisano oslobađanje aktivnih sastojaka su sredstva za kontrolisanje oslobađanja koja odlažu oslobađanje aktivnih sastojaka iz kompozicije. Neograničavajući primeri ovih vrsta polimera obuhvataju celulozne derivate uključujući etilcelulozu, hidroksipropil celulozu, hidroksipropil metil celulozu, hidroksietil celulozu, natrijum karboksi metilcelulozu, kalcijum karboksimetil celulozu, metil celulozu, kao i necelulozne kao što su maltodekstrin, polivinil, polivinil alkohol, i kopolimeri estara akrilne i metakrilne kiseline (Eudragit® RS ili RL).

[0035] Kollidon proizvodi su takođe hidrofobni se mogu takođe koristiti i sastoje se iz rastvorljivih i nerastvorljivih kvaliteta polivinilpirolidona (PVP) različitih molekulskih masa i veličina čestica. Korišćeni polimeri su suva sredstva za vezivanje, sredstva za obrazovanje filma, stabilizatori u suspenzijama, raspršivači za pigmente, stabilizatori enzima, i za poboljšanje bioraspoloživosti.

[0036] Kollidon SR je sredstvo za odloženo dejstvo zasnovano na matrici polivinil acetata i povidona. Posebno je pogodno za dobijanje matrica tableta sa usporenim oslobađanjem direktnom kompresijom. Polivinil acetat je plastični materijal koji proizvodi koherentnu matricu čak i pod niskim silama kompresije. Povidon rastvorljiv u vodi ispušta se u kontaktu sa vodom ili želudačnim tečnostima obrazujući pore kroz koje aktivni sastojak polako difunduje prema spolja. Smeša polivinil acetata i povidona (K 30) koja je korišćena u skladu sa pronalaskom je u odnosu 8:2.

[0037] Koncentracija takvog hidrofobnog polimera u kompoziciji može biti u opsegu od 5 do 40% u odnosu na težinu ukupne kompozicije, poželjno od oko 10 do oko 30% u odnosu na težinu ukupne kompozicije i najpoželjnije od oko 15 do oko 20% u odnosu na težinu ukupne kompozicije.

[0038] Odloženo oslobađanje aktivnog sastojka se takođe može postići oblaganjem praha, granula, peleta, tableta, minitableta, kapsula aktivnih sastojaka ili smeše aktivnog sastojka i ekscipijenasa sa agensima za odlaganje oslobađanja. Odloženo oslobađanje aktivnog sastojka se takođe može postići oblaganjem inertnog jezgra sa matricom aktivnih sastojaka i sredstvima za odlaganje oslobađanja. Aktivni sastojci i sredstva za odlaganje oslobađanja su rastvoreni ili raspršeni u pogodnom rastvaraču i nakon toga je inertno jezgro obloženo različitim postupcima koji su poznati u oblasti tehnike.

[0039] Neograničavajući primeri sredstava za vezivanje obuhvataju skrobove kao što su skrob krompira, skrob pšenice, kukurzni skrob, celuloze kao što su hidroksipropil celuloza (HPC), hidroksietil celuloza, hidroksipropilmetil celuloza (HPMC), etil celuloza, natrijum karboksi metil celuloza; prirodne gume poput akacije, alginska kiselina, guar guma; tečna glukoza, dekstrin, povidon, sirup, polietilen oksid, polivinil pirolidon, poli-N-vinil amid, polietilen glikol, želatin, poli propilen glikol, tragakant, njihove kombinacije i ostali materijali poznati stručnjaku iz oblasti tehnike i njihove smeše. Poželjno sredstvo za vezivanje iz prikazanog pronalaska je polivinil pirolidon i količina se može razlikovati u okviru opsega od oko 0.1% do oko 10% u odnosu na težinu ukupne kompozicije i najpoželjnije je 2% u odnosu na težinu ukupne kompozicije.

[0040] Sredstva za punjenje ili rastvarači obuhvataju, ali nisu ograničeni na dekstrate, dekstrin, dekstrozu, fruktozu, laktitol, manitol, saharozu, skrob, laktozu, ksilitol, sorbitol, talk, mikrokristalnu celulozu, kalcijum karbonat, dibazni ili tribazni kalcijum fosfat, kalcijum sulfat ili njihove smeše. Poželjno sredstvo za punjenje ili rastvarač iz prikazanog pronalaska je mikrokristalna celuloza i količina može varirati u opsegu od oko 10% do oko 60% u odnosu na težinu ukupne kompozicije i najpoželjnije je 24% u odnosu na težinu ukupne kompozicije.

[0041] Lubrikanti mogu biti odabrani od, ali nisu ograničeni na, one koji su uobičajeno poznati u oblasti tehnike kao što je magnezijum, aluminijum ili kalcijum ili cink stearat, polietilen glikol, gliceril behenat, mineralno ulje, natrijum stearil fumarat, stearinska kiselina, hidrogenizovano biljno ulje i talk ili njihove smeše. Poželjan lubrikant iz prikazanog pronalaska je magnezijum stearat i količina može varirati u opsegu od oko 0.1% do oko 2.0% u odnosu na težinu ukupne kompozicije i najpoželjnije je 1.0% u odnosu na težinu ukupne kompozicije.

[0042] Glidanti obuhvataju, ali nisu ograničeni na, silicijum dioksid, pirogeni silicijum dioksid, magnezijum trisilikat, praškastu celulozu, skrob, talk i tribazni kalcijum fosfat, kalcijum silikat, magnezijum silikat, koloidni silicijum dioksid, silikon hidrogel ili njihove smeše. Poželjan glidant prikazanog pronalaska je Aerosil® i količina može da varira u opsegu od oko 0.1% do oko 10% u odnosu na težinu ukupne kompozicije i najpoželjnije je 2% u odnosu na težinu ukupne kompozicije.

[0043] Farmaceutska kompozicija(e) sa kontrolisanim oslobađanjem mogu opciono sadržati površinski aktivno sredstvo ili sredstva za solubilizaciju. Sredstva za solubilizaciju pomažu rastvaranju aktivnog sastojka ili u kompoziciji ili in-situ na mestu apsorpcije ili dejstva. Sredstva za solubilizaciju uključuju ali nisu ograničena na površinski aktivna sredstva, ciklodekstrin i njegove derivate, lipofilne supstance ili bilo koju njihovu kombinaciju. Neograničavajući primeri površinski aktivnih sredstava obuhvataju rastvorljiva u vodi ili nerastvorljiva u vodi nejonska, polu-polarna nejonska, anjonska, katjonska, amfoterna, ili cviterjonska površinski aktivna sredstva ili bilo koju njihovu kombinaciju.

[0044] Poželjna površinski aktivna sredstva obuhvataju, ali nisu ograničena na, kopolimere koji se sastoje iz centralnog hidrofobnog lanca polioksipropilena (poli (propilen oksid)) i polioksietilena (poli (etilen oksid)) koji je dobro poznat pod imenom poloksamer. Međutim, druga sredstva se takođe mogu koristiti kao što je dioktil natrijum sulfosukcinat (DSS), trietanolamin, natrijum lauril sulfat (SLS), polioksietilen sorbitan i derivati poloksalkola, kvaterinare amonijumove soli ili druga farmaceutski prihvatljiva površinski aktivna sredstva poznata stručnjaku iz oblasti tehnike. Druga sredstva za solubilizaciju uključuju ali nisu neophodno ograničena na vitamin E i njegove derivate; estre monohidratnih alkohola kao što su trialkil citrati, laktoni i estri masnih kiselina nižih alkohola; rastvarači koji sadrže azot; fosfolipidi; glicerol acetati kao što su acetin, diacetin i triacetin; estri masnih kiselina glicerola kao što su mono-, di- i trigliceridi i acetilovani mono- i di-gliceridi; estri propilen glikola; estri etilen glikola i njhove kombinacije.

[0045] Farmaceutska kompozicija sa kontrolisanim oslobađanjem za davanje jedom dnevno može se dobiti upotrebom različitih postupaka kao što su suvom granulacijom, vlažnom granulacijom, granulacijom topljenjem, direktnom kompresijom, duplom kompresijom, estruzijom i sferonizacijom i naslojavanjem. Postupak se može izvesti u ambijentalnim uslovima temperature i vlažnosti.

[0046] Farmaceutska kompozicija sa kontrolisanim oslobađanjem za davanje jedom dnevno može opciono imati jednu ili više ne-funkcionalnih obloga kao što su film obloga ili šećerna obloga, koje nemaju ili imaju zanemarljiv uticaj na oslobađanje aktivnog sastojka iz kompozicije. Farmaceutska kompozicija sa kontrolisanim oslobađanjem dalje može imati jednu ili više funkcionalnih obloga kao što su bioadhezivne obloge, difuzione obloge, nepermeabilne obloge i polupermeabilne obloge, koje modifikuju oslobađanje aktivnih sastojaka iz kompozicije.

[0047] Slojevi za oblaganje mogu da sadrže jedan ili više ekscipijenasa odabranih iz grupe koja sadrži sredstvo za oblaganje, sredstva za zamućivanje, sredstva za maskiranje ukusa, sredstva za punjenje, sredstva za poliranje, sredstva za bojenje, sredstva protiv prianjanja, sredstva za obrazovanje pora i slično. Sredstva za oblaganje obuhvataju, ali nisu ograničena na, polisaharide kao što su maltodekstrin, alkil celuloze kao što je metil ili etil celuloza, hidroksialkilceluloze (npr. hidroksipropilceluloza ili idroksipropilmetilceluloza); polivinilpirolidon, akaciju, com, saharozu, želatin, šelak, celulozu acetat ftalat, lipide, sintetičke smole, akrilne polimere, opadry, polivinil alkohol (PVA), kopolimere vinilpirolidona i vinil acetate i polimere zasnovane na metakrilnoj kiselini kao što su oni koji su na tržištu prisutni pod zaštićenim imenom Eudragit®.

[0048] Oblaganje se može primeniti iz vodenih ili nevodenih sistema ili kombinacija vodenih i nevodenih sistema, po potrebi. Ekscipijensi mogu biti uključeni zajedno sa sredstvima za obrazovanje filma da se dobiju zadovoljavajući filmovi. Ovi eskcipijensi mogu da obuhvate plastifikatore kao što su dibutil ftalat, trietil citrat, politetilen glikol (PEG) i slično, sredstva protiv prianjanja kao što su talk, stearinska kiselina, magnezijum stearat i koloidni silicijum dioksid i slično, površinski aktivna sredstva kao što su polisorbati i natrijum lauril sulfat, sredstva za punjenje kao što je talk, istaloženi kalcijum karbonat, sredstva za poliranje kao što su pčelinji vosak, karnauba vosak, sintetički hlorisani vosak i sredstva za zamućivanje kao što su titanijum dioksid i slično. Svi navedeni ekscipijensi se mogu koristiti u nivoima koji su dobro poznati stručnjaku iz oblasti tehnike. Oblaganje se može sprovesti bilo kojim postupkom koji poznat u oblasti tehnike.

[0049] Različiti postupci oblaganja koji su poznati u oblasti tehnike su oblaganje u uređaju, oblaganje raspršivanjem, oblaganje kompresijom, oblaganje potapanjem itd.

[0050] U drugom izvođenju kontrolisano oslobađanje farmaceutika koji sadrži tapentadol za davanje jednom dnevno ili kombinacija sa drugim aktivnim sastojcima mogu se koristiti za lečenje bola. Bol može biti akutni ili hronični i može se razlikovati od blagog do umerenog do jakog. Tretman bola uključuje ali nije ograničeno na tretman, hroničnog bola u donjim leđima, akutni bol u donjim leđima, akutni bol nakon abdominalne histerektomije, akutni bol bunionektomije, postoperativni bol koji prati operaciju bunionektomije, akutni bol nakon operacije zamene kuka, umereni do jaki hronični bol zbog osteoartritisa kolena hronični bol u vezi sa tumorom, hronični bol u vezi sa malignim tumorom, bol izazvan kancerom, hronični bol od kancera uzrokovan malignim tumorom, operacija na čekanju zamene zgloba, post-hirurškog bola kod dece i adolescenata, akutnog bola od preloma kompresije pršljenova u vezi sa osteoporozom, tretman akutnog post-operativnog bola posle elektivne artroskopske operacije ramena, tretman umerenog do jakog bola kod subjekata sa osteroartritisom kolena, lečenje kod pacijenata sa završnim stadijumom bolesti zglobova, bolne dijabetske periferne neuropatije, umerenog do jakog bola zbog hronične, bolne dijabetske periferne neuropatije (DPN), lečenje hroničnog bola povezanog sa tumorom, postherpetičke neuralgije. Kontrolisano oslobađanje farmaceutika koji sadrži tapentadol ili kombinacije sa drugim aktivnim sastojcima za davanje jednom dnevno može se takođe koristiti za lečenje drugih bolesti poznatih u oblasti tehnike.

[0051] Kao što je prethodno navedeno, glavni predmet prikazanog pronalaska je dobijanje farmaceutske formulacije sa usporenim oslobađanjem koja sadrži Tapentadol oksalat zajedno sa kombinacijom sredstava, poželjnije hidrofilnim polimerom i hidrofobnim polimerom u odnosu 1:1 koji će stvoriti jezgro matrice za usporeno oslobađanje aktivnog sastojka. Jezgro matrice može po potrebi biti obloženo. Proizvodni proces iz prikazanog pronalaska je jednostavno postupak direktne kompresije, koji je isplativ.

PRIMERI

Primer 1

[0052] Pronalazači su prvo probali sa kompozicijom koja sadrži jezgro matrice za usporeno oslobađanje koje sadrži hidrofilni polimer i hidrofobni polimer koji u kombinaciji deluju kao sredstvo za želiranje.

[0053] Eudragit RS je korišćen kao nebubriva, nerastvorljiva komponenta u matrici tableta sa niskom permeabilnosti koja omogućava vremenski kontrolisano oslobađanje aktivnog sastojka bubrenjem nezavisno od pH. Eudragit RS i Kollidon SR su korišćeni alternativno kao hidrofobni polimeri i polietilen oksid visoke molekularne težine (Polyox WSR303) kao hidrofilni/želajući polimer kao što je prikazano ispod (Tabela 1: Formulacije 1 i 2). Proizvodni postupak koji je primenjen je direktna kompresija, koja se sastoji od suvog mešanja praćenog kompresijom zbog činjenice da polimer koji bubri/želira ne može se lako obraditi u prisustvu vode.

Tabela 1: Kvalitativni i kvantitativni sastav formulacija 1 i 2

[0054] Oba ispitivanja formulacije su rezultirala sličnim oslobađanjem leka međutim Formulacija 2 sa Kollidon SR je pokazala nešto bolja fizička svojstva i stoga je odabrana za dalja ispitivanja.

Primer 2

[0055] Da bi dalje optimizovali formulaciju 2, pronalazači su za različite formulacije podešavali odnos između dva polimera. Formulacija 3 A-E je pripremljena istim proizvodnim postupkom kao i ranije i prikazana je u Tabeli 2.

Tabela 2: Kvalitativni i kvantitativni sastav formulacija 3 A-E

1

[0056] Formulacije su testirane na njihove profile rastvaranja u USP II aparatu, pH 6.8, 100 oum i podaci od 1h, 4h i 12h. Procenat (%) oslobađanja leka je korišćen kao odgovori za određivanje odgovarajućeg odnosa hidrofilnog i hidrofobnog polimera. Rezultati su pokazali da oba polimera značajno utiču na oslobađanje leka. Iznenađujuće, kada je količina jednog polimera veća u poređenju sa drugim, oslobađanje leka je veoma brzo. Oslobađanje leka bliže ciljnim vrednostima postignuto je kada su u formulaciji korišćene jednake količine polimera do srednjeg nivoa (20%).

Primer 3

[0057] Kao sledeći korak, izvršena je optimizacija količine polimera pripremajući ispitivanja formulacija 4 i 5 sa jednakim količinama Polyox i Kollidon SR u kojima je njihova kombinovana količina smanjena na 16% i 18% tim redom. Ispitivanja Formulacija 4 i 5 su razvijena istim proizvodnim postupkom kao i ranije i prikazani su u Tabeli 3.

Tabela 3: Kvalitativni i kvantitativni sastav formulacija 4 i 5

[0058] Formulacije su testirane na njihove profile rastvaranja u USP II aparatu, pH 6.8, 100 oum tokom 12 h i % oslobađanja leka je prikazan u Tabeli 4.

Tabela 4: % oslobađanja leka za formulaciju 4 i 5

[0059] Formulacija 4 je pokazala tvrdoću od 205N i Karov indeks od 25.5%, a formulacija 5 je pokazala tvrdoću od 190N i Karov indeks od 26.0%. Prema profilima rastvaranja prikazanim u Tabeli 4 i u kombinaciji sa drugim merenjima, Formulacija 4 pokazuje profil rastvaranja bliži ciljnim specifikacijama.

Primer 4

[0060] Zatim je procenjen efekat sredstva za punjenje tableta. Mikrokristalna celuloza koja je korišćena u prethodnim testovima dala je veoma dobru kompresibilnost i tablete visoke tvrdoće. Međutim nerastvorljiva je u vodi i može uticati na profil rastvaranja. Stoga je Formulacija 6 prikazana u Tabeli 5 ispod je pripremljena sa laktozom monohidratom koji je razblaživač rastvorljiv u vodi i može poboljšati oslobađanje leka. Korišćen je isti proizvodni postupak kao i ranije.

Tabela 5: Kvalitativni i kvantitativni sastav formulacija 6

Таbela 6: % oslobađanja leka za formulaciju 6

[0061] Formulacija 6 je pokazala tvrdoću od 147N i Karov indeks od 29.0%. Prema rezultatima iako je oslobađanje leka pojačano upotrebom laktoze, međutim, postignuta je niža kompresibilnost i manja tvrdoća.

Primer 5

[0062] Da bi se kombinovala visoka rastvorljivost laktoze sa dobrim svojstvima sabijanja mikrokristalne celuloze Ispitivanje Formulacije 7 je pripremljeno korišćenjem Microcelac 100 (75% laktoze-25% mikrokristalne celuloze) kao razblaživača i istim proizvodnim procesom kao ranije.

Tabela 7: Kvalitativni i kvantitativni sastav formulacija 7

1

(nastavak)

Tabela 8: % oslobađanja leka za fomulaciju 7

[0063] Formulacija 7 je pokazala tvrdoću od 186N i Karov indeks od 25.0%. Upotreba Microcelac 100 je rezultirala boljim fizičkim svojstvima od upotrebe laktoze i stoga je uključena u formulu kao odgovarajući razblaživač.

Primer 6

[0064] Konačno, ispitivanje Formulacije 8 je pripremljeno korišćenjem kopovidona (Kollidon VA64) kao vezujućeg sredstva umesto PVP-a da bi se proučavao njegov efekat na fizička svojstva i profil rastvaranja.

Tabela 9: Kvalitativni i kvantitativni sastav formulacija 8

[0065] Formulacija 8 je pokazala tvrdoću od 203N i Karov indeks od 24.0% S obzorom na to da su fizičke karakteristike ispitivanja Formulacije 8 bile poželjne i da bi se zaključila konačna formula profil rastvaranja je upoređen sa referentnim proizvodom kao što je ispod prikazano u tabeli 10.

Tabela 10: % oslobađanja leka za Formulaciju 8 u poređenju sa referentnim proizvodom

[0066] Prema rezultatima rastvaranja sličan profil sa referentnim proizvodom je postignut sa Formulacijom 8 tako da je izabrana kao konačna formula. Da bi se testirala hemijska stabilnost API u finalnom proizvodu ispitivanje tableta Formulacije 8 su skladištene u normalnim i ubrzanim uslovima tokom 6 meseci.

[0067] Podaci o stabilnosti su predstavljeni u sledećoj tabeli 11. Prikazani rezultati potvrđuju da tablete ostaju stabilne nakon 6 meseci skladištenja u normalnim i ubrzanim uslovima

Tabela 11: Studije stabilnosti za Formulaciju 8

1

Claims (6)

Patentni zahtevi

1. Farmaceutska kompozicija sa usporenim oslobađanjem za oralnu primenu koja sadrži Tapentadol ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u jezgru matrice koje sadrži hidrofilni i hidrofobni polimer u odnosu polimera 1: 1, gde je hidrofilni polimer polietilen oksid visoke molekulske mase i hidrofilni polimer je smeša polivinil acetata i povidona u odnosu 8:2.

2. Farmaceutska kompozicija sa usporenim oslobađanjem prema patentnom zahtevu 1, gde je Tapentadol oksalat aktivni farmaceutski sastojak.

3. Farmaceutska kompozicija sa usporenim oslobađanjem prema patentnom zahtevu 1, pri čemu dodatno sadrži laktozu, mikrokristalnu celulozu i kopovidon kao farmaceutski prihvatljive ekscipijense.

4. Farmaceutska kompozicija sa usporenim oslobađanjem prema patentnom zahtevu 1, pri čemu dodatno sadrži glidant i/ili lubrikant.

5. Postupak dobijanja farmaceutske kompozicije sa usporenim oslobađanjem za oralnu primenu koja sadrži Tapentadol ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u jezgru matrice koje sadrži hidrofilni i hidrofobni polimer, u odnosu polimera 1:1, gde je hidrofilni polimer politetilen oksid visoke molekulske mase i hidrofobni polimer je smeša polivinil acetata i povidona u odnosu 8:2, pri čemu pomenuti postupak sadrži korake:

- Mešanje ukupne količine Tapentadola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa hidrofilnim i hidrofobnim polimerom do potpune homogenizacije;

- Dodavanje lubrikanta i ili glidanta u gore pomenutu smešu i mešanje do potpune homogenizacije; - Kompresovanje u tablete

- Opciono, oblaganje tableta sa sredstvom za oblaganje rastvorljivim u vodi.

6. Postupak prema patentnom zahtevu 5, gde smeša Tapentadola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa hidrofilnim i hidrofobnim polimerom dodatno sadrži laktozu, mikrokristalnu celulozu i kopovidon kao farmacetuski prihvatljive ekscipijense

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5