RS65379B1 - (+)-azasetron za upotrebu u lečenju poremećaja uha - Google Patents

Description

OPIS

OBLAST PRONALASKA

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na oblast poremećaja uha, posebno na postupke za lečenje poremećaja uha. Predmetni pronalazak se odnosi na (+)-azasetron, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i/ili solvate, za upotrebu u lečenju poremećaja uha.

OSNOV PRONALASKA

[0002] Svetska zdravstvena organizacija je 2013. godine procenila da je oko 360 miliona osoba (preko 5% svetske populacije) pogođeno poremećajem uha usled različitih uzroka: buka, genetski uslovi, komplikacije pri rođenju, određene zarazne bolesti, hronične infekcije uha , upotreba određenih lekova i starenje. Ovaj broj će se povećavati kod starijeg stanovništva u zapadnim zemljama i kod tinejdžera ili mladih odraslih osoba koje su u većoj meri izložene nebezbednom nivou buke.

[0003] Uho se sastoji od tri glavne strukturne komponente: spoljašnjeg, srednjeg i unutrašnjeg uha, koje funkcionišu zajedno u cilju pretvaranja zvučnih talasa u nervne impulse koji putuju do mozga, gde se percipiraju kao zvuk. Unutrašnje uho takođe pomaže u održavanju ravnoteže.

[0004] Srednje uho se sastoji od bubne opne i male komore ispunjene vazduhom koja sadrži niz od tri sitne kosti poznate kao koščice, koje povezuju bubnu opnu sa unutrašnjim uhom. . Unutrašnje uho (lavirint) je složena struktura koja se sastoji od kohlee koja predstavlja organ sluha i vestibularnog sistema, organa ravnoteže. Vestibularni sistem se sastoji od sakule, utrikule i polukružnih kanala, koji svi pomažu u određivanju položaja i ubrzanja glave u prostoru i na taj način održavaju ravnotežu.

[0005] U kohlei se nalazi Kortijev organ, koji se sastoji, delom, od oko 20000 specijalizovanih senzornih ćelija, nazvanih „vlataste ćelije unutrašnjeg uha“ ili „vlataste ćelije“. Ove ćelije imaju male izbočine (cilije) koje se protežu u kohlearnu tečnost. Zvučne vibracije koje se prenose od koščica u srednjem uhu do ovalnog prozora u unutrašnjem uhu izazivaju vibriranje tečnosti i cilija. Vlataste ćelije u različitim delovima kohlee vibriraju kao odgovor na različite zvučne frekvencije i pretvaraju vibracije u nervne impulse koji se šalju u mozak na obradu i interpretaciju. Vlataste ćelije unutrašnjeg uha okružene su potpornim ćelijama unutrašnjeg uha. Potporne ćelije leže u osnovi, najmanje delimično okružuju, i fizički podržavaju senzorne vlataste ćelije unutar unutrašnjeg uha. Reprezentativni primeri potpornih ćelija uključuju unutrašnji štap (ćelije stuba), spoljašnji štap (ćelije stuba), unutrašnje falangealne ćelije, spoljašnje falangealne ćelije (Deitersove), Heldove ćelije, Hensenove ćelije, Klaudijeve ćelije, Boetcherove ćelije, interdentalne ćelije i slušni zubi (Huschke).

[0006] Spiralna ganglija je grupa nervnih ćelija koje šalju zvuk od puža do mozga. Ćelijska tela neurona spiralnih ganglija nalaze se u spiralnoj strukturi puža i deo su centralnog nervnog sistema. Njihovi dendriti ostvaruju sinaptički kontakt sa bazom četkastih ćelija, a njihovi aksoni su međusobno povezani kako bi formirali slušni deo osmog kranijalnog nerva (vestibulokohlearni nerv).

[0007] Slično tome, senzorne četkaste ćelije u vestibulumu reaguju na pokrete u fluidima unutrašnjeg uha izazvane pokretima glave. Reakcije senzornih četkastih ćelija se pretvaraju u nervne impulse u neuronima vestibularne ganglije putem dendritskih sinaptičkih kontakata od neurona do baze vestibularnih četkastih ćelija. Vestibularni neuroni šalju u mozak prikaz položaja glave i kretanja u prostoru putem svojih aksonskih snopova koji formiraju vestibularni deo vestibulokohlearnog nerva. Vestibularni neuroni šalju u mozak prikaz položaja glave i kretanja u prostoru putem svojih aksonskih snopova koji formiraju vestibularni deo vestibulokohlearnog nerva.

[0008] Niz različitih stanja može specifično da utiče na jednu od ovih struktura uha, narušavajući sluh ili ravnotežu: infekcije uha su najčešća bolest kod novorođenčadi i male dece; tinitus, bučanje u ušima, može da bude rezultat glasnih zvukova, lekova ili niza različitih drugih uzroka; Menijerova bolest može da bude rezultat problema sa tečnošću u unutrašnjem uhu, njeni simptomi uključuju tinitus i vrtoglavicu; barotrauma uha je povreda uha usled promene barometarskog pritiska (vazduha) ili pritiska vode. Osim toga, gubitak sluha i vrtoglavica mogu da budu indukovani ototoksičnošću na bazi lekova, infekcija, traume, ishemije ili urođenih uzroka. Ova stanja mogu da utiču na različite delove uha.

[0009] Različita farmaceutska jedinjenja su već testirana za lečenje bolesti uha: antibiotici, antiinflamatorni agensi ili NMDA antagonisti, na primer. Uprkos testiranju svih tih jedinjenja, ovi lekovi imaju jake neželjene efekte, nedostatak efikasnosti, pokazuju efikasnost samo u ranim simptomima, ali nemaju efikasnost na hroničnoj osnovi ili pokazuju efikasnost samo na maloj grupi pacijenata. Stoga, postoji potreba da se otkrije novi tretman za bolesti uha koji bi se mogao koristiti za različite ljude.

[0010] Konkretno, patentna prijava WO2010/133663 obezbeđuje dokaze za jedinjenja iz porodice setrona, uključujući azasetron, za lečenje lezionih vestibularnih poremećaja.

[0011] Predmetna prijava svedoči da enantiomer (+)-azasetron, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i/ili solvat, obezbeđuje iznenađujuće dobro lokalno izlaganje leku i rezultate za lečenje poremećaja uha, u poređenju sa racemskim azasetronom ili enantiomerom (-)-azasetron.

KRATAK OPIS PRONALASKA

[0012] Predmetni pronalazak se odnosi na kompoziciju za upotrebu u lečenju poremećaja uha koja sadrži (+)-azasetron, formule (R)-I:

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat;

i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens,

pri čemu kompozicija sadrži najmanje 90:10 tež./tež. smešu (+)-azasetrona formule (R)-I:(-)-azasetrona, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvate;

[0013] U jednom primeru izvođenja, farmaceutski prihvatljiva so (+)-azasetrona je izabrana od (+)-azasetron besilata, (+)-azazetron malata i (+)-azasetron hidrohlorida, a poželjno je (+)-azasetron besilat.

[0014] U jednom primeru izvođenja, kompozicija se primenjuje u dozi koja se kreće od oko 0,01 mg do oko 100 mg (+)-azasetrona. U drugom primeru izvođenja, kompozicija se primenjuje u dozi koja se kreće od oko 0,1 mg do oko 100 mg (+)-azasetrona.

[0015] U jednom primeru izvođenja, kompozicija se primenjuje sistemski, poželjno oralno. U jednom primeru izvođenja, kompozicija se primenjuje lokalno, poželjno direktno u uho, poželjnije, kompozicija stavlja na sredstvo koji se ubacuje u kohlearni kanal ili bilo koji drugi deo kohlee.

[0016] U jednom primeru izvođenja, poremećaj uha je izabran iz grupe koja obuhvata: poremećaj unutrašnjeg uha, poremećaj srednjeg uha, poremećaj spoljašnjeg uha, infekciju uha, upalu uha i autoimuni poremećaj uha. U jednom primeru izvođenja, poremećaj uha je izabran od gubitka sluha, tinitusa i vestibularnog poremećaja.

[0017] U jednom primeru izvođenja, gubitak sluha je senzorno-neuralni gubitak sluha.

[0018] U jednom primeru izvođenja, senzorno-neuralni gubitak sluha je senzorno-neuralni gubitak sluha izazvan ototoksičnim jedinjenjem, poželjno senzorno-neuralni gubitak sluha izazvan platinom, poželjnije senzorno-neuralni gubitak sluha izazvan cisplatinom.

[0019] U jednom primeru izvođenja, kompozicija se primenjuje kod subjekta sa dijagnozom kancera. U jednom primeru izvođenja, subjekt sa dijagnozom kancera čeka na primanje ili prima hemioterapiju na bazi platine, poželjno na bazi cisplatine, karboplatine, oksaliplatine ili njihove kombinacije. U jednom primeru izvođenja, kompozicija se primenjuje pre, tokom i/ili posle hemioterapije na bazi platine, poželjno hemioterapije na bazi cisplatine, karboplatine ili oksaliplatine ili njihove kombinacije.

[0020] U jednom primeru izvođenja, senzorno-neuralni gubitak sluha je iznenadni senzorno-neuralni gubitak sluha ili senzorno-neuralni gubitak sluha izazvan bukom.

[0021] U jednom primeru izvođenja, vestibularni poremećaj je lezioni vestibularni poremećaj.

[0022] U jednom primeru izvođenja, kompozicija je kompozicija sa trenutnim oslobađanjem ili kompozicija sa produženim oslobađanjem. U jednom primeru izvođenja, kompozicija je orodisperzibilna kompozicija.

DEFINICIJE

[0023] U predmetnom pronalasku, sledeći termini imaju sledeća značenja:

• „Oko“ ispred cifre znači plus ili manje od 10% vrednosti navedene cifre.

• "Farmaceutski prihvatljiv ekscipijens" se odnosi na ekscipijens koji ne izaziva nikakve neželjene, alergijske ili druge neželjene reakcije kada se daje životinji, poželjno čoveku. Ovo uključuje sve rastvarače, disperzione medijume, premaze, antibakterijske i antifungalne agense, izotonične agense, usporivače apsorpcije i druge slične sastojke. Za primenu kod ljudi, preparati treba da ispunjavaju standarde sterilnosti, pirogenosti, opšte bezbednosti, kvaliteta i čistoće koje zahtevaju regulatorne kancelarije, kao što je, na primer, kancelarija FDA ili EMA.

"Subjekat" se odnosi na sisara, poželjno čoveka. U jednom primeru izvođenja, subjekt je kućni ljubimac, uključujući, bez ograničenja, psa, mačku, zamorca, hrčka, pacova, miša, tvora, zeca, pticu ili vodozemca. U jednom primeru izvođenja, subjekt može biti "pacijent", tj. žena ili muškarac, odrasla osoba ili dete, koji/koje čeka na primanje, ili prima, medicinsku negu ili je/jeste/će biti objekat medicinske procedure, ili se prati zbog razvoja bolesti, poremećaja ili stanja uha.

"Terapeutski efikasna količina" se odnosi na nivo ili količinu agensa koji je usmeren na, bez izazivanja značajnih negativnih ili štetnih neželjenih efekata na cilj, (1) odlaganje ili sprečavanje početka bolesti, poremećaja ili stanja uha; (2) usporavanje ili zaustavljanje progresije, komplikovanja ili pogoršanja jednog ili više simptoma bolesti, poremećaja ili stanja uha; (3) dovođenje do poboljšanja simptoma bolesti, poremećaja ili stanja uha; (4) smanjenje težine ili učestalosti bolesti, poremećaja ili stanja uha; ili (5) izlečenje bolesti, poremećaja ili stanja uha. Terapeutski efikasna količina se može primeniti pre početka bolesti, poremećaja ili stanja uha, u cilju profilaktičkog ili preventivnog delovanja. Alternativno ili dodatno, terapeutski efikasna količina može da se primeni nakon pojave bolesti uha, poremećaja ili stanja, u cilju terapeutskog delovanja. U jednom primeru izvođenja, terapeutski efikasna količina kompozicije je količina koja je efikasna u smanjenju najmanje jednog simptoma bolesti uha, poremećaja ili stanja.

"Lečenje" ili "tretman" ili "ublažavanje" odnosi se i na terapeutski tretman i na profilaktičke ili preventivne mere; pri čemu je cilj da se odloži, spreči ili uspori (smanji) ciljano patološko stanje ili poremećaj. Osobe kojima je potreban tretman uključuju osobe koje već imaju poremećaj, kao i one koje su sklone da imaju poremećaj ili one kod kojih je potrebno sprečiti poremećaj. Subjekt ili sisar se uspešno "leči" od ciljanog patološkog poremećaja ako, nakon što je primio terapeutsku količinu jedinjenja ili kompozicije iz ovog pronalaska, pacijent pokaže primetne efekte na jedno ili više od sledećeg; (i) pospešivanje funkcionisanja uha; (ii) smanjenje gubitka sluha; (iii) u izvesnoj meri olakšanje jednog ili više simptoma povezanih sa specifičnim poremećajem ili stanjem, kao što su vrtoglavica, ošamućenost i tinitus; (iv) smanjenje morbiditeta i mortaliteta i (v) poboljšanje kvaliteta života. Gore navedeni parametri za procenu uspešnog lečenja i poboljšanja poremećaja se lako mogu izmeriti rutinskim procedurama koje su poznate lekaru.

Termin "prolek" se odnosi na farmakološki prihvatljive derivata jedinjenja formule I prema pronalasku, kao što su na primer estri, čiji in vivo proizvodi biotransformacije generišu biološki aktivan lek. Prolekove karakteriše povećana bioraspoloživost i lako se metabolišu u biološki aktivna jedinjenja in vivo.

"Solvat" se ovde koristi da opiše molekularni kompleks koji sadrži jedinjenje formule I prema pronalasku i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih molekula rastvarača, na primer, etanol. Termin "hidrat" se koristi kada je navedeni rastvarač voda.

"Bioraspoloživost" se odnosi na brzinu i obim u kome lek ili druga supstanca postaje dostupna ciljnom tkivu (tj. stiže do ciljnog tkiva), npr. unutrašnjem uhu, nakon primene.

"Vestibularni poremećaji"se odnosi na veliku porodicu stanja sa kojima je vestibularni organ u vezi. Ovi poremećaji se mogu razlikovati po svom pretpostavljenom poreklu, tako da se mogu identifikovati (1) lezioni vestibularni poremećaji i (2) vestibularni poremećaji bez lezija.

"Lezioni vestibularni poremećaji" se odnosi na vestibularne poremećaje gde su lezije ćelija unutrašnjeg uha i/ili vestibularnog nerva prisutne ili će se pojaviti tokom vremenskog toka poremećaja. U ovom slučaju, funkcionalnost vestibuluma je poremećena. Međutim, morfofunkcionalne promene vestibularnih endorgana ne mogu se direktno proceniti (osim velikih lezija koje se mogu otkriti MRI). Nasuprot tome, indirektne metode procene se trenutno koriste za procenu gubitka funkcionalnosti vestibuluma. Ove metode testiranja se uglavnom sprovode u ORL klinici/bolnicama. Među njima možemo navesti videonistagmografiju (VNG) i procenu vestibulo-okularnog refleksa (VOR) korišćenjem kalorijskih ili rotacionih testova, testiranje impulsa video glave (vHIT) i vestibularno evociranih miogenih potencijala (VEMP). Lezioni vestibularni poremećaji uključuju:

o vestibularne poremećaje gde zapaljenje unutrašnjeg uha i/ili vestibularnog nerva izaziva reverzibilna i/ili ireverzibilna oštećenja. Primeri stanja iz ove grupe uključuju, ali nisu ograničeni na, vestibularni neuritis, akutnu jednostranu vestibulopatiju i vestibularni neuronitis;

o vestibularne poremećaje kod kojih su tečnosti unutrašnjeg uha zahvaćene (abnormalnosti u količini, sastavu i/ili pritisku endolimfe), ovi poremećaji obično razvijaju lezije tokom vremenskog toka bolesti. Primeri stanja iz ove grupe su Menijerova bolest i sekundarni endolimfatični hidrops. Oni su povezani sa tinitusom i gubitkom sluha;

o vestibularni poremećaji izazvani povredama ili lezijama vestibularnih endorgana. Primeri navedenih stanja su vrtoglavica uzrokovana lokalnom ishemijom, ekscitotoksičnošću, traumom koja utiče na temporalne kosti ili ototoksičnom povredom vestibularnih vlatastih ćelija lekovima kao što su gentamicin i cisplatin;

o iterativni vestibularni poremećaji nepoznatog porekla koji dovode do trajnih vestibularnih deficita, ali bez tinitusa ili gubitka sluha. Primer stanja iz ove grupe je vestibularna migrena (ili migrenska vrtoglavica).

"Vestibularni poremećaji bez lezija" odnose se na vestibularne poremećaje podržane prolaznom i često iterativnom krizom vrtoglavice pri čemu se ne mogu primetiti lezije na ćelijama unutrašnjeg uha i/ili vestibularnom nervu. U ovom slučaju, funkcionalnost vestibula procenjena između krize vrtoglavice korišćenjem funkcionalnih testova (VOR, VNG) ne razlikuje se od zdravog vestibuluma. Vestibularni poremećaji bez lezija uključuju:

o vestibularne poremećaje u kojima se otpad sakuplja unutar dela unutrašnjeg uha. Ovaj otpad, nazvan otokonija, sastoji se od malih kristala kalcijum karbonata i kada se pomeraju, šalju lažne signale u mozak. Primeri navedenih stanja uključuju, ali nisu ograničeni na, pozicione vrtoglavice i posebno benignu paroksizmalnu pozicionu vrtoglavicu (BPPV);

o iterativni vestibularni poremećaji nepoznatog porekla bez tinitusa, gubitka sluha ili trajnih vestibularnih deficita

DETALJAN OPIS

[0024] Pronalazak se odnosi na jedinjenje formule I:

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat; pri čemu * označava (R)-enantiomer (koji odgovara (+)-enantiomeru), (S)-enantiomer (koji odgovara (-)-enantiomeru), racemat ili neracemsku smešu (R) i (S) enantiomera (koja odgovara smešama (+)- i (-)-enantiomera).

[0025] Jedinjenje formule I se naziva "azasetron" i odgovara 6-hloro-3,4-dihidro-N-(8-metil-8-azabiciklo-[3.2.1]-okt-3-il)-2,4-dimetil-3-okso-2H-1,4-benzoksazin-8-karboksamidu, koji se takođe može nazvati N-(1-azabiciklo[2.2.2]oktan-8-il)-6-hloro-4-metil-3-okso-1,4-benzoksazin-8-karboksamid, kao što je opisano u SAD patentu US 4,892,872, koji je ovde uključen kao referenca.

[0026] Azasetron ima jedan hiralni centar koji može da dovede do nastanka dva stereoizomera.

[0027] U jednom primeru izvođenja, pronalazak se odnosi na racemski azasetron, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i/ili solvat.

[0028] U jednom primeru izvođenja, pronalazak se odnosi na (R)-enantiomer azasetrona, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i/ili solvat. (R)-enantiomer azasetrona se naziva (R)-azasetron ili (+)-azasetron, što odgovara formuli (R)-I

[0029] Takođe je opisan (S)-enantiomer azasetrona, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i/ili solvat. (S)-enantiomer azasetrona se naziva (S)-azasetron ili (-)-azasetron, što odgovara formuli (S)-I:

[0030] U posebno poželjnom primeru izvođenja, pronalazak se odnosi na (+)-azasetron, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i/ili solvat. Zaista, podnosilac zahteva iznenađujuće pokazuje da primena (+)-azasetrona dovodi do veće lokalne izloženosti u unutrašnjem uhu od racemskog azasetrona ili (-)-azasetrona. Zbog toga je bioraspoloživost (+)-azasetrona u uhu veća nego racemskog azasetrona. U jednom primeru izvođenja, bioraspoloživost (+)-azasetrona u uhu je najmanje 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0 ili više puta veća od racemskog azasetrona i/ili (-)-azasetrona.

[0031] Jedinjenja prema pronalasku uključuju jedinjenja formule (R)-I kao što je gore definisano, uključujući sve njihove polimorfe i kristalne habituse, izotopski obeležena jedinjenja formule (R)-I.

[0032] Jedinjenja prema pronalasku mogu biti u obliku farmaceutski prihvatljivih soli. Farmaceutski prihvatljive soli uključuju njihove kisele adicione soli. Pogodne kisele adicione soli se formiraju od kiselina koje formiraju netoksične soli. Primeri kiselih adicionih soli uključuju besilatne, hidrohloridne/hloridne, malatne, benzoatne, etan-1,2disulfonatne, fumaratne, tartaratne, acetatne, adipatne, askorbatne, aspartatne, bikarbonatne/karbonatne, bisulfatne/sulfatne, boratne, kamzilatne, citratne, ciklamatne, edisilatne, esilatne, etansulfonatne, formatne, gluceptatne, glukonatne, glukuronatne, glutamatne, heksafluorofosfatne, hibenzatne, hidrobromidne/bromidne, hidrojodidne/jodidne, izetionatne, laktatne, maleatne, malonatne, mezilatne, metilsulfatne, naftilatne, 2-napsilatne, nikotinatne, nitratne, orotatne, oksalatne, palmitatne, pamoatne, fosfatne/hidrogen fosfatne/dihidrogenfosfatne, piroglutamatne, saharatne, stearinske, sukcinatne, tanatne, p-toluensulfonatne, tozilatne, trifluoroacetatne i ksinofosfatne soli.

[0033] U jednom primeru izvođenja, poželjne kisele adicione soli obuhvataju besilatne, hidrohloridne, malatne, benzoatne, etan-1,2-disulfonatne, fumaratne i tartratne soli; poželjnije besilatne, hidrohloridne, malatne i benzoatne soli; još poželjnije, besilatne, hidrohloridne i malatne soli.

[0034] Prema specifičnom primeru izvođenja, pronalazak se odnosi na (+)-azasetron besilat, (+)-azasetron hidrohlorid, (+)-azasetron malat, (+)-azasetron benzoat, (+)-azasetron etan-1,2-disulfonat, (+)-azazetron fumarat i (+)-azazetron tartarat. Prema poželjnom primeru izvođenja, pronalazak se odnosi na (+)-azasetron besilat, (+)-azasetron hidrohlorid, (+)-azasetron malat, (+)-azasetron benzoat; poželjnije, pronalazak se odnosi na (+)-azasetron besilat, (+)-azasetron hidrohlorid ili (+)-azasetron malat.

[0035] Farmaceutski prihvatljive soli otkrivenih jedinjenja mogu se dobiti reakcijom sa željenom kiselinom, ili pretvaranjem jedne soli takvih jedinjenja u drugu reakcijom sa odgovarajućom kiselinom ili pomoću odgovarajuće jonoizmenjivačke kolone. Sve ove reakcije se obično izvode u rastvoru.

[0036] So može da se istaloži iz rastvora i sakupi filtracijom ili može da se izdvoji uparavanjem rastvarača. Stepen jonizacije u soli može da varira od potpuno jonizovane do nejonizovane koja rezultira ko-kristalom.

[0037] Primeri procesa koji se mogu koristiti za sintezu (+)-azasetrona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i/ili solvata su dobro poznati u stanju tehnike. U većoj meri su dostupne literatura i osnovne informacije o sintezi azasetrona. Moguće je pozivanje, na primer, na kineske patente CN101786963 i CN104557906.

[0038] U jednom primeru izvođenja, sinteza (+)-azasetrona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i/ili solvata uključuje ab initio sintezu i/ili hiralnu rezoluciju.

[0039] U jednom primeru izvođenja, kada se sprovodi ab initio sinteza (+)-azasetrona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i/ili solvata, najmanje jedno racemsko polazno jedinjenje i/ili intermedijerno jedinjenje je supstituisano sa hiralnim jedinjenjem.

[0040] U jednom primeru izvođenja, kompozicija, farmaceutska kompozicija ili lek prema pronalasku se sastoji ili se u suštini sastoji od (+)-azasetrona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i/ili solvata, poželjno (+)-azasetron besilata, (+)- azasetron hidrohlorida ili (+)-azasetron malata.

[0041] Kako se ovde koristi, izraz "sastoji se u suštini od", u odnosu na kompoziciju, farmaceutsku kompoziciju ili lek, znači da je najmanje jedno jedinjenje prema pronalasku jedini terapeutski agens ili agens sa biološkom aktivnošću unutar navedene kompozicije, farmaceutske kompozicije ili leka.

[0042] U jednom primeru izvođenja, kompozicija, farmaceutska kompozicija ili lek prema pronalasku ne sadrži (-)-azasetron ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i/ili solvat. U jednom primeru izvođenja, kompozicija, farmaceutska kompozicija ili lek prema pronalasku sadrži manje od 10% tež./tež. (-)-azasetrona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i/ili solvata u odnosu na ukupnu težinu azasetrona, poželjno manje od oko 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% tež./tež. (-)-azasetrona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i/ili solvata u odnosu na ukupnu masu težine azasetrona, poželjnije manje od oko 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,25%, 0,2%, 0,15%, 0,1% tež./tež. (-)-azasetrona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i/ili solvata u težini do ukupna težina azasetrona.

[0043] U jednom primeru izvođenja, kompozicija, farmaceutska kompozicija ili lek prema pronalasku ne sadrži smešu (+)-azasetrona i (-)-azasetrona ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i/ili solvate.

[0044] U jednom primeru izvođenja, kompozicija, farmaceutska kompozicija ili lek prema pronalasku sadrži najmanje 90:10 tež./tež. smešu (+)-azasetron:(-)-azasetron, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i/ili solvata, poželjno najmanje 95:5, 96:4, 97:3, 98:2, 99:1 tež./tež. smešu (+)-azasetron:(-)-azasetron, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i/ili solvata, poželjnije 99,5:0,5, 99,6:0,4, 99,7:0,3, 99,75:0,25, 99,8:0,2, 99,85:0,15, 99,9:0,1 tež./tež. smešu (+)-azasetron:(-)-azasetron, ili njihove prihvatljive soli i/ili solvate.

[0045] Primeri farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa uključuju, ali nisu ograničeni na, vodu, fiziološki rastvor, Ringerov rastvor, rastvor dekstroze i rastvore etanola, skroba, glukoze, saharoze, dekstrana, manoze, manitola, sorbitola, polietilen glikola (PEG) , fosfat, acetat, želatin, kolagen, Carbopol<®>, biljna ulja i slično. Dodatno se mogu uključiti pogodni konzervansi, stabilizatori, antioksidansi, antimikrobna sredstva i puferska sredstva, kao što su, na primer, butilovani hidroksianizol (BHA), butilovani hidroksitoluen (BHT), limunska kiselina, askorbinska kiselina, tetraciklin i slično.

[0046] Carbopol<®>ili "karbomer" se odnose na polimere visoke molekulske težine poliakrilne kiseline umrežene sa alil saharozom ili pentaeritritol alil etrom, pri čemu pomenuti polimer sadrži homopolimere i kopolimere. Primeri proizvoda Carbopol<®>uključuju, ali nisu ograničeni na, Carbopol<®>910, Carbopol<®>934, Carbopol<®>940, Carbopol<®>941, Carbopol<®>974, Carbopol<®>981, Carbopol<®>Ultrez i Polycarbophil.

[0047] Drugi primeri farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa koji se mogu koristiti u kompoziciji pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na, jonoizmenjivače, glinicu, magnezijum stearat, aluminijum stearat, lecitin, serumske proteine, kao što je albumin humanog seruma, puferske supstance kao što su fosfati, glicin, sorbinska kiselina, kalijum sorbat, delimične gliceridne smeše zasićenih biljnih masnih kiselina, vode, soli ili elektrolita, kao što su protamin sulfat, dinatrijum hidrogen fosfat, kalijum hidrogen fosfat, natrijum hlorid, cink trisilicijum soli, koloidni silicijum soli polivinil pirolidon, supstance na bazi celuloze, polietilen glikol, natrijum karboksimetilceluloza, poliakrilati, voskovi, polietilen-polioksipropilen blok polimeri, polietilen glikol i vunena mast.

[0048] Pored toga, farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi mogu takođe da sadrže, bez ograničenja, surfaktante (npr. hidroksipropilcelulozu); pogodni nosači, kao što su, na primer, rastvarači i disperzioni medijumi koji sadrže, na primer, vodu, etanol, poliol (npr. glicerol, propilen glikol i tečni polietilen glikol i slično), njihove odgovarajuće smeše i biljna ulja, kao što je npr. , na primer, ulje od kikirikija i susamovo ulje; izotonični agensi, kao što su, na primer, šećeri ili natrijum hlorid; sredstva za oblaganje, kao što su, na primer, hidroksipropilmetilceluloza (HPMC), polietilen glikol (PEG), polisorbat 80, titanijum dioksid i lecitin; sredstva koja odlažu apsorpciju, kao što su, na primer, aluminijum monostearat i želatin; konzervansi, kao što su, na primer, benzalkonijum hlorid, benzetonijum hlorid, hlorobutanol, timerosal i slično; puferi, kao što su, na primer, borna kiselina, natrijum i kalijum bikarbonat, natrijum i kalijum borati, natrijum i kalijum karbonat, natrijum acetat, natrijum bifosfat i slično; sredstva za toničnost, kao što su, na primer, dekstroza, kalijum hlorid, propilen glikol, natrijum hlorid; antioksidansi i stabilizatori, kao što su, na primer, natrijum bisulfit, natrijum metabisulfit, natrijum tiosulfit, tiourea i slično; nejonska sredstva za vlaženje ili bistrenje, kao što su, na primer, polisorbat 80, polisorbat 20, poloksamer 282 i tiloksapol; agensi za modifikaciju viskoziteta, kao što su, na primer, dekstran 40, dekstran 70, želatin, glicerin, hidroksietilceluloza, hidroksimetilpropilceluloza, lanolin, metilceluloza, petrolatum, polietilen glikol, polivinil alkohol, polivinil-etil-karboksiloli; razblaživači, adjuvansi i slično.

[0049] Drugi predmet pronalaska je jedinjenje, kompozicija, farmaceutska kompozicija ili lek, kao što je gore opisano, za lečenje ili za upotrebu u lečenju bolesti, poremećaja ili stanja uha.

[0050] Ovaj pronalazak se stoga odnosi na (+)-azasetron ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i/ili solvat (naročito (+)-azasetron besilat, (+)-azasetron hidrohlorid, (+)-azasetron malat ili smešu od toga) kao što je gore opisano, za lečenje, ili za upotrebu u lečenju bolesti, poremećaja ili stanja uha.

[0051] U jednom primeru izvođenja, (+)-azasetron ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i/ili solvat (naročito (+)-azasetron besilat, (+)-azasetron hidrohlorid, (+)-azasetron malat ili njihova smeša) je za prevenciju bolesti, poremećaja ili stanja uha. U drugom primeru izvođenja, (+)-azasetron ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i/ili solvat (naročito (+)-azasetron besilat, (+)-azasetron hidrohlorid, (+)-azasetron malat ili njihova smeša) služi za ublažavanje simptom ili za lečenje bolesti, poremećaja ili stanja uha.

[0052] Predmetni pronalazak se takođe odnosi na kompoziciju za lečenje bolesti uha, poremećaja ili stanja, koja se sastoji ili se sastoji od ili se u suštini sastoji od (+)-azasetrona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i/ili solvata (posebno (+) -azasetron besilat, (+)-azasetron hidrohlorid, (+)-azasetron malat ili njihova smeša).

[0053] U jednom primeru izvođenja, kompozicija prema pronalasku je za prevenciju bolesti, poremećaja ili stanja uha. U drugom primeru izvođenja, kompozicija prema pronalasku je za ublažavanje simptoma bolesti, poremećaja ili stanja uha ili za lečenje bolesti, poremećaja ili stanja uha.

[0054] Predmetni pronalazak se takođe odnosi na farmaceutsku kompoziciju za lečenje bolesti, poremećaja ili stanja uha, koja obuhvata ili se sastoji od ili se sastoji u suštini od (+)-azasetrona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i/ili solvata (naročito (+ )-azasetron besilat, (+)-azasetron hidrohlorida, (+)-azasetron malata ili njihove smeša) i najmanje jednog farmaceutski prihvatljivog ekscipijensa.

[0055] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija prema pronalasku je za prevenciju bolesti, poremećaja ili stanja uha. U drugom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija prema pronalasku je za ublažavanje simptoma bolesti, poremećaja ili stanja uha ili za lečenje bolesti, poremećaja ili stanja uha.

[0056] Predmetni pronalazak se takođe odnosi na lek za lečenje bolesti, poremećaja ili stanja uha, koji obuhvata, ili se sastoji od, ili se sastoji u suštini od (+)-azasetrona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i/ili solvata (posebno (+) -azasetron besilata, (+)-azasetron hidrohlorida, (+)-azasetron malata ili njihove smeše).

[0057] U jednom primeru izvođenja, lek prema pronalasku je za prevenciju bolesti, poremećaja ili stanja uha. U drugom primeru izvođenja, lek prema pronalasku je za ublažavanje simptoma bolesti, poremećaja ili stanja uha ili za lečenje bolesti, poremećaja ili stanja uha.

[0058] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje, kompozicija, farmaceutska kompozicija ili lek prema pronalasku je za lečenje bolesti, poremećaja ili stanja uha, izabranih iz grupe koja obuhvata, ali nije ograničena na, kohlearne bolesti, poremećaje ili stanja; vestibularne bolesti, poremećaji ili stanja; bolesti, poremećaji ili stanja unutrašnjeg uha; bolesti, poremećaji ili stanja srednjeg uha; bolesti, poremećaji ili stanja spoljašnjeg uha; infekcija uha; i zapaljenje uha.

[0059] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje, kompozicija, farmaceutska kompozicija ili lek prema pronalasku je za lečenje kohlearnih bolesti, poremećaja ili stanja, uključujući bez ograničenja, gubitak sluha, tinitus, kohlearnu ototoksičnost (tj. oštećenja kohlee koja izaziva toksičnost) , pojava koja indukuje kohlearnu ekscitotoksičnost, traumu glave sa lezijom kohlee, kohlearni hiperakusis i kohlearni tinitus.

[0060] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje, kompozicija, farmaceutska kompozicija ili lek prema pronalasku je za lečenje gubitka sluha uključujući bez ograničenja, senzornoneuralni gubitak sluha, konduktivni gubitak sluha i mešoviti gubitak sluha (gde je mešoviti gubitak sluha kombinacija i senzorno-neuralnog i konduktivnog gubitka sluha).

[0061] Senzorno-neuralni gubitak sluha i konduktivni gubitak sluha mogu se razlikovati prema testovima koji su dobro poznati kvalifikovanom stručnjaku, uključujući, bez ograničenja, Veberove i Rinne testove, otoskopiju, audiograme, audiometriju, snimke moždanog stabla, snimke optoakustičke emisije, testove prepoznavanja reči i testovi govora u buci.

[0062] Metode za merenje gubitka sluha su dobro poznate kvalifikovanom stručnjaku. Primeri takvih metoda uključuju, ali nisu ograničeni na, timpanometriju, testove akustičnog refleksa, test viljuške za podešavanje, test koštane provodljivosti, audiogram čistog tona, audiometriju posmatranja ponašanja, audiometriju vizuelnog pojačanja, audiometriju uslovljene igre, merenje ABR (slušnih odgovora moždanog stabla), DPOAE (otoacoustic emissions distortion product) merenje, TEOAE (prolazno izazvane otoakustične emisije) merenje, test govora u buci, test razumevanja reči i slično.

[0063] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje, kompozicija, farmaceutska kompozicija ili lek prema pronalasku je za lečenje senzorno-neuralnog gubitka sluha uključujući, bez ograničenja, iznenadni senzorno-neuralni gubitak sluha (npr. idiopatski iznenadni gubitak sluha), senzorno-neuralni gubitak sluha izazvan bukom, senzorineuralni gubitak sluha izazvan lekovima (npr. gubitak sluha izazvan ototoksičnim jedinjenjem), stečeni senzornoneuralni gubitak sluha, gubitak sluha u vezi sa uzrastom, urođeni, nasledni i genetski senzorno-neuralni gubitak sluha (kao što je, ali ne ograničeno na, Ašerov sindrom, Pendredov sindrom, Žervel i Lange-Nilsenov sindrom, Alportov sindrom, Mor-Tranebjergov sindrom i Koganov sindrom) (tj. senzorne vlataste ćelije, neuroni i potporne ćelije kohlee ili slušnog nerva bili su abnormalni pri rođenju ili su postali abnormalni tokom razvoja) i senzorno-neuralni gubitak sluha izazvan virusnom ili bakterijskom infekcijom (kao što je, ali ne ograničeno na, CMV).

[0064] Primeri uzroka senzorno-neuralnog gubitka sluha uključuju, ali nisu ograničeni na, ototoksična jedinjenja, prekomerno izlaganje buci (kao što je, na primer, izlaganje buci većoj od oko 70 dB, 80 dB, 90 dB, 100 dB , 110 dB, 120 dB, 130 dB ili više), starenje, upala, zahvaćnost unutrašnjeg uha infektivnim agensima (kao što su, na primer, virusne i bakterijske infekcije), autoimunost (kao što je, na primer, autoimuna bolest unutrašnjeg uha) ili vaskulopatija, oboljenja (uključujući ali ne ograničavajući se na visok krvni pritisak i dijabetes), traume glave, tumore ili izloženost eksploziji.

[0065] Primeri ototoksičnih jedinjenja koja mogu izazvati senzorno-neuralni gubitak sluha uključuju, ali nisu ograničeni na, hemioterapeutske agense (kao što su, bez ograničenja, lekovi platine, uključujući, bez ograničenja, cisplatin, karboplatin, oksaliplatin, satraplatin, pikoplatin, tetraplatin, transplatin, nedaplatin, ormaplatin,PtCl2[R, RDACH], piriplatin, ZD0473, BBR3464 i Pt-1C3), aminoglikozidE (kao što su, ali ne ograničavajući se na, neomicin, gentamicin, kanamicin, amikacin i tobramicin), diuretike petlje (kao što su, bez ograničenja, furosemid, torsemid i bumetanid), makrolide (kao što su, bez ograničenja, eritromicin i azitromicin), glikopeptide (kao što je, bez ograničenja, vankomicin), antimetabolite (kao što je, bez ograničenja, metotreksat), antimalarike (kao što je, npr. bez ograničenja, kinin), antiretrovirusne lekove (kao što su, bez ograničenja, abakavir, AZT, delavirdin, didenozin, efavirenz, emtricitabin, indinavir, lamivudin, nefinavir, nevirapin, tenofovir, ritonavir, stavudin i zalcitabin), salicilate (kao što je, bez ograničenje, aspirin).

[0066] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje, kompozicija, farmaceutska kompozicija ili lek prema pronalasku je za lečenje senzorno-neuralnog gubitka sluha izazvanog ototoksičnim jedinjenjem. U jednom primeru izvođenja, jedinjenje, kompozicija, farmaceutska kompozicija ili lek prema pronalasku je za lečenje senzorno-neuralnog gubitka sluha izazvanog hemioterapeutskim agensima. U jednom primeru izvođenja, jedinjenje, kompozicija, farmaceutska kompozicija ili lek prema pronalasku je za lečenje senzorineuralnog gubitka sluha izazvanog platinom, kao što je, bez ograničenja, senzornoneuralni gubitak sluha izazvan cisplatinom, karboplatinom, oksaliplatinom, satraplatinom, pikoplatinom, tetraplatinom, transplatinom , nedaplatinom, ormaplatinom,PtCl2[R,RDACH], piriplatinom, ZD0473, BBR3464 i/ili Pt-1C3, poželjno cisplatinom.

[0067] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje, kompozicija, farmaceutska kompozicija ili lek prema pronalasku je za lečenje ototoksičnosti izazvane jedinjenjem, uključujući bez ograničenja, ototoksičnost izazvanu hemioterapeutskim agensima (kao što su, bez ograničenja, lekovi platine uključujući bez ograničenja, ototoksičnost izazvanu hemioterapeutskim agensima (kao što su, bez ograničenja, lekovi platine, uključujući, bez ograničenja, cisplatin, karboplatin, oksaliplatin, satraplatin, pikoplatin, tetraplatin, transplatin, nedaplatin, ormaplatin,PtCl2[R,RDACH], piriplatin, ZD0473, BBR3464 i Pt-1C3), aminoglikozidi (kao što je, ali ne ograničavajući se na, neomicin, gentamicin, amikacin i tobramicin), diuretici petlje (kao što su, bez ograničenja, furosemid, torsemid i bumetanid), makrolidi (kao što su, bez ograničenja, eritromicin i azitromicin), glikopeptidi (kao što je, bez ograničenja, vankomicin), antimetaboliti (kao što je, ograničenje, metotreksat), antimalarici (kao što su, bez ograničenja, kinin i njegovi analozi), salicilati i njihovi analozi (kao što je, bez ograničenja, aspirin), tretman zračenjem, antibiotski agensi, ekscitatorni neurotoksini, imunosupresivni agensi, b-blokatori, vazodilatatori agensi, antiretrovirusni lekovi (kao što su, bez ograničenja, abakavir, AZT, delavirdin, didenozin, efavirenz, emtricitabin, indinavir, lamivudin, nefinavir, nevirapin, tenofovir, ritonavir, stavudin i zalcitabin), (kardiovaskularni agensi. ACE inhibitori), antitrombocitni agensi, radiokontrastni mediji, imunoglobulini, manitol, NSAIL, teški metali, litijumove soli, inhibitori katehol-O-metiltransferaze, antiepileptički lekovi, inhibitori protonske pumpe, antidepresivi, antihistaminici (npr., difenhidramin, doksilamin), antibakterijski sulfonamidi, benzodiazepini, pesticidi, neurotoksični agensi (npr. glutamat, bikukulin, botulinum toksin), alkohol, teški metali i droge koje se zloupotrebljavaju (npr. kokain, heroin, ketamin). U jednom primeru izvođenja, jedinjenje, kompozicija, farmaceutska kompozicija ili lek prema pronalasku je za lečenje ototoksičnosti izazvane zračenjem.

[0068] Primeri inflamatornih uzroka senzorno-neuralnog gubitka sluha uključuju, ali nisu ograničeni na, autoinflamatorne bolesti (kao što je, na primer, Muckle-Vells sindrom), gnojni lavirintitis, meningitis, zauške ili boginje.

[0069] Primeri virusnih uzroka senzorno-neuralnog gubitka sluha uključuju, ali nisu ograničeni na, sifilis, zauške ili boginje.

[0070] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje, kompozicija, farmaceutska kompozicija ili lek prema pronalasku je za lečenje iznenadnog gubitka sluha, poželjno iznenadnog senzorno-neuralnog gubitka sluha (SSNHL).

[0071] Iznenadni gubitak sluha može se definisati sledećim audiometrijskim kriterijumom: smanjenje sluha za najmanje oko 10 dB, 20 dB, 30 dB ili više na najmanje tri uzastopne frekvencije, koje se razvija u roku od 3 dana ili manje. Pošto je premorbidna audiometrija generalno nedostupna, za jednostrani gubitak sluha, gubitak sluha se može definisati kao relativan u odnosu na pragove suprotnog uha ili u odnosu na populaciju.

[0072] Iznenadni gubitak sluha, poželjno iznenadni senzorno-neuralni gubitak sluha (SSNHL), može biti rezultat (bez ograničenja) vestibularnog švanoma (akustičnog neuroma), moždanog udara, maligniteta, vaskularne ishemije unutrašnjeg uha, perilimfne fistule ili autoimunih uzroka (uključujući, bez ograničenje, IgE ili IgG alergija) ili drugih uzroka (kao što su, na primer, gore navedeni uzroci). Međutim, uzrok SSNHL se identifikuje kod samo 10 do 15% pacijenata u vreme prezentacije.

[0073] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje, kompozicija, farmaceutska kompozicija ili lek prema pronalasku je za lečenje stečenog senzorno-neuralnog gubitka sluha, tj. senzorne vlataste ćelije, sinapse i neuroni kohlee ili slušnog nerva bili su normalni pri rođenju, ali su naknadno oštećeni.

[0074] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje, kompozicija, farmaceutska kompozicija ili lek prema pronalasku je za lečenje kongenitalnog gubitka sluha, poželjno kongenitalnog senzorno-neuralnog gubitka sluha uključujući, bez ograničenja, nedostatak razvoja (aplaziju) kohlee, hromozomske sindrome, nasledne gubitak sluha (kao što je, ali ne ograničavajući se na, Ašerov sindrom, Pendredov sindrom, Džervelov i Lange-Nilsenov sindrom, Alportov sindrom, Mohr-Tranebjergov sindrom i Koganov sindrom), urođeni holesteatom, odložena porodična progresija, kongenitalni sindrom rubeole i prenos humanog citomegalovirusa (HCMV) na fetus u razvoju tokom trudnoće.

[0075] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje, kompozicija, farmaceutska kompozicija ili lek prema pronalasku je za lečenje konduktivnog gubitka sluha, koji je rezultat abnormalnosti spoljašnjeg uha, bubne opne, prostora srednjeg uha ili koščica. Može nastati usled udara cerumena, tečnosti srednjeg uha, upale srednjeg uha, stranih tela, perforirane bubne opne, edema kanala od otitisa spoljašnjeg uha, otoskleroze, traume (kao što je gubitak rezidualnog sluha usled traume umetanja elektroda u operaciji kohlearnih implantata ili hirurški izazvan gubitak sluha) ili holesteatom (sva ova stanja mogu se dijagnostikovati otoskopijom).

[0076] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje, kompozicija, farmaceutska kompozicija ili lek prema pronalasku je za lečenje tinitusa. U jednom primeru izvođenja, tinitus je simptom gubitka sluha.

[0077] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje, kompozicija, farmaceutska kompozicija ili lek prema pronalasku je za lečenje vestibularnih bolesti, poremećaja ili stanja, uključujući, bez ograničenja, lezione vestibularne poremećaje i vestibularne poremećaje bez lezija.

[0078] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje, kompozicija, farmaceutska kompozicija ili lek prema pronalasku je za lečenje vestibularnih bolesti, poremećaja ili stanja, uključujući bez ograničenja, vestibularnu migrenu, vestibularni neuritis (uključujući, bez ograničenja, vestibularni neuronitis, virusni neuronitis, lavirintitis, virusni endolimfatički lavirintitis, serozni lavirintitis, gnojni lavirintitis), akutnu unilateralnu vestibulopatiju, vrtoglavicu i ošamućenost (uključujući, bez ograničenja, vrtoglavicu povezanu sa migrenom, spontanu epizodnu vrtoglavicu, benignu pozicionu paroksizmalnu vrtoglavicu, familijalnu epizodnu vrtoglavicu, staračku ošamućenost i neravnotežu, kinetozu, hroničnu morsku bolest), vestibularnu ototoksičnost (uključujući, bez ograničenja, ototoksičnost izazvanu jedinjenjem i ototoksičnost izazvanu lekom, tj. indukcija oštećenja funkcije vestibuluma dovodi do vestibularnog deficita i indukovano je jedinjenjima navedenim bez ograničenja prethodno u tekstu), vestibulum -toksični poremećaje, hidrops (uključujući, bez ograničenja, endolimfatički hidrops, sekundarni endolimfatički hidrops), Menijerovu bolest (uključujući, bez ograničenja, epizodu Menijerove bolesti, hroničnu Menijerovu bolest), fistulu (uključujući, bez ograničenja, perilimfatičnu fistulu, lavirintsku fistulu), traumu (uključujući, bez ograničenja, traumu glave sa krvarenjem u lavirintu, barotraumu), infekcije (uključujući, bez ograničenja, hroničnu ili akutnu infekciju lavirinta), autoimuno oboljenje unutrašnjeg uha, benigne ili maligne tumore (uključujući, bez ograničenja, vestibularne švanome, akustičke neurome), presbivestibulum, vestibularne sindromi nakon hirurških tretmana srednjeg uha, kanalopatije, dehiscencija gornjeg polukružnog kanala, endolimfatičke vrećice ili pontocerebelarnog ugla, ataksiju (uključujući, bez ograničenja, epizodnu ataksiju), uvećani vestibularni akvadukt, bilateralnu vestibularnu hipofunkciju, neurotoksičnu vestibulopatiju, pedijatrijski vestibularni poremećaj, Koganov sindrom, vestibularnia hiperakusis, vertebrobazilarnu insuficijenciju.

[0079] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje, kompozicija, farmaceutska kompozicija ili lek prema pronalasku je za lečenje lezionih vestibularnih bolesti, poremećaja ili stanja, uključujući bez ograničenja, vestibularnu migrenu, vestibularni neuritis (uključujući, bez ograničenja, vestibularni neuronitis, virusni neuronitis, lavirintitis, virusni endolimfatički lavirintitis, serozni lavirintitis, gnojni lavirintitis), akutnu unilateralnu vestibulopatiju, vrtoglavicu i ošamućenost (uključujući, bez ograničenja, vrtoglavicu povezanu sa migrenom, spontanu epizodnu vrtoglavicu, familijalnu epizodnu vrtoglavicu, staračku ošamućenost i neravnotežu), vestibularnu ototoksičnost (uključujući, bez ograničenja, ototoksičnost izazvanu jedinjenjem i ototoksičnost izazvanu lekom, tj. indukcija oštećenja funkcije vestibuluma dovodi do vestibularnog deficita i indukovano je jedinjenjima navedenim bez ograničenja prethodno u tekstu), vestibulum -toksični poremećaje, hidrops (uključujući, bez ograničenja, endolimfatički hidrops, sekundarni endolimfatički hidrops), Menijerovu bolest (uključujući, bez ograničenja, epizodu Menijerove bolesti, hroničnu Menijerovu bolest), fistulu (uključujući, bez ograničenja, perilimfatičnu fistulu, lavirintsku fistulu), traumu (uključujući, bez ograničenja, traumu glave sa krvarenjem u lavirintu, barotraumu), infekcije (uključujući, bez ograničenja, hroničnu ili akutnu infekciju lavirinta), autoimuno oboljenje unutrašnjeg uha, benigne ili maligne tumore (uključujući, bez ograničenja, vestibularne švanome, akustičke neurome), presbivestibulum, vestibularne sindromi nakon hirurških tretmana srednjeg uha, kanalopatije, dehiscencija gornjeg polukružnog kanala, endolimfatičke vrećice ili pontocerebelarnog ugla, ataksiju (uključujući, bez ograničenja, epizodnu ataksiju), uvećani vestibularni akvadukt, bilateralnu vestibularnu hipofunkciju, neurotoksičnu vestibulopatiju, pedijatrijski vestibularni poremećaj, Koganov sindrom, vestibularnia hiperakusis, vertebrobazilarnu insuficijenciju.

[0080] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje, kompozicija, farmaceutska kompozicija ili lek prema pronalasku je za lečenje vestibularnih bolesti, poremećaja ili stanja bez lezija, uključujući, bez ograničenja, benignu pozicionu paroksizmalnu vrtoglavicu, kinetozu i hroničnu morsku bolest.

[0081] Postupak da se odredi da li bolest, poremećaj ili stanje predstavlja lezionu vestibularnu bolesti, poremećaj ili stanje, tj., da li je funkcionalnost vestibuluma oštećena, uključuju MRI za identifikaciju velikih lezija ili metode indirektne procene koje omogućavaju procenu gubitka funkcionalnosti vestibuluma. Ove metode se generalno sprovode u ORL klinici/bolnicama i uključuju videonistagmografiju (VNG) i procenu vestibulo-okularnog refleksa (VOR) korišćenjem kalorijskih ili rotacionih testova. Funkcija vestibulo-okularnog refleksa (VOR) je da stabilizuje vizuelnu sliku na mrežnjači tokom pomeranja. Merenje ovog VOR obezbeđuje pogodan metod za ispitivanje funkcionalnosti vestibularnog sistema. U osnovi, paradigma se zasniva na praćenju pokreta očiju tehnikom projekcije infracrvenog svetla (Sergi et al., "Cisplatin ototoxicity in the guinea pig: vestibular and cochlear damage". Hear Res. 2003 Aug; 182(1-2):56-64). Pacijenti su sinusno oscilirani u mraku oko svojih vertikalnih i uzdužnih ose kako bi se izazvali horizontalni i vertikalni odgovori oka. Svako funkcionalno oštećenje vestibuluma povezano je sa promenama u pojačanju evociranog VNG. Pored VOR i VNG, metode posturografije se koriste za otkrivanje posturalnih devijacija tela koje su takođe povezane sa oštećenjima vestibuluma. Morfofunkcionalna ispitivanja kao što su funkcionalno snimanje (MRI ili CAT (kompjuterizovana aksijalna tomografija) i derivati) mogu se koristiti za otkrivanje dubokih lezija unutar vestibularnih endorgana. Posebno prilagođeni VNG, VOR i posturalno testiranje se koriste u životinjskim modelima vestibularnog deficita da bi se procenila amplituda povreda ili lezija u vestibulumu. Histološke studije su takođe moguće korišćenjem konvencionalne svetlosne ili elektronske mikroskopije na fiksiranom tkivu (vestibularne ganglije i vestibularni endorgani). Takva istraživanja se uglavnom sprovode kod glodara

[0082] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje, kompozicija, farmaceutska kompozicija ili lek prema pronalasku je za lečenje kohlearnih bolesti, poremećaja ili stanja, uključujući bez ograničenja, ototoksičnost (uključujući, bez ograničenja, ototoksičnost izazvanu jedinjenjem), infekciju unutrašnjeg uha, traumu (uključujući, bez ograničenja, traumu unutrašnjeg uha, tupu ili eksplozijom izazvanu traumu glave koja dovodi do oštećenja unutrašnjeg uha), tumore unutrašnjeg uha, upalu unutrašnjeg uha, degeneraciju ćelija unutrašnjeg uha ili degeneraciju ćelija unutrašnjeg uha izazvanu starenjem, autoimuni poremećaj uha, kohlearni poremećaj, vestibularni poremećaj, Menijerovu bolest (uključujući, bez ograničenja, epizodu Menijerove bolesti, hroničnu Menijerovu bolest), neuritis (uključujući, bez ograničenja, vestibularni neuritis, vestibularni neuronitis, lavirintitis), akutnu jednostranu vestibulopatiju, vestibularnu migrenu, migrenoznu vrtoglavicu, upalu srednjeg uha (uključujući, bez ograničenja, hroničnu upalu srednjeg uha, akutnu upalu srednjeg uha, seroznu upalu srednjeg uha (upalu srednjeg uha sa efuzijom), akutnu i hroničnu gnojnu upalu srednjeg uha), mastoiditis (uključujući, bez ograničenja, akutni i hronični mastoiditis), perforaciju bubne opne (timpanične membrane), otosklerozu, sindrom dehiscencije gornjeg polukružnog kanala, otalgiju, tinitus, mioklonus i hroničnu morsku bolest.

[0083] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje, kompozicija, farmaceutska kompozicija ili lek prema pronalasku je za lečenje bolesti, poremećaja ili stanja srednjeg uha, uključujući bez ograničenja, gubitak sluha, tinitus, infekciju srednjeg uha, Menijerovu bolest ( uključujući, bez ograničenja, epizodu Menijerove bolesti, hroničnu Menijerovu bolest), upalu srednjeg uha (uključujući, bez ograničenja, hroničnu upalu srednjeg uha, akutnu upalu srednjeg uha, seroznu upalu srednjeg uha (upalu srednjeg uha sa efuzijom), akutnu i hroničnu gnojnu upalu srednjeg uha), mastoiditis ((uključujući , bez ograničenja, akutni i hronični mastoiditis), hipertrofija adenoida, neoplazija, intratubalna opstrukcija, opstrukcija srednjeg uha, perforacija bubne opne (bubne opne), holesteatom (kongenitalni, primarno stečeni, sekundarno stečeni), CANVAS sindrom, timpanoskleroza (timpanoskleroza) , bez ograničenja, traume srednjeg uha, prelomi temporalne kosti, barotraume, traume glave, traume izazvane eksplozijom), benigni i maligni tumori (uključujući, bez ograničenja, tumore srednjeg uha, tumore glomusa, tumor slušnog nerva (tj. akustični neurom, akustični neurinom, vestibularni švanom, tumor osmog nerva), maligna neoplazija uključujući karcinom skvamoznih ćelija) i otalgija.

[0084] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje, kompozicija, farmaceutska kompozicija ili lek prema pronalasku je za lečenje bolesti, poremećaja ili stanja spoljašnjeg uha, uključujući bez ograničenja, infekciju spoljašnjeg uha, alergiju spoljašnjeg uha, traumu spoljašnjeg uha. uho, ciste, tumori, spoljni otitis („uho plivača“), akutni otitis spoljašnjeg uha, hronični spoljni otitis, gnojni spoljni otitis, nekrotizirajući spoljašnji otitis, otomikoza, perihondritis, bulozni miringitis, granularni miringitis, herpes sindrozoster otikus kontaktni dermatitis, ekcem uha, razderotine spoljašnjeg kanala, prisustvo stranih tela, pilarne (lojne) ciste, epidermalne ciste, benigne lezije uključujući egzostozu i maligne lezije uključujući epiteliom bazalnih ćelija, karcinom skvamoznih ćelija i otalgiju.

[0085] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje, kompozicija, farmaceutska kompozicija ili lek prema pronalasku je za lečenje upale uha, uključujući bez ograničenja, upalu unutrašnjeg uha, autoimuni poremećaj uha, inflamaciju srednjeg uha, upale srednjeg uha (uključujući, bez ograničenja, hroničnu upalu srednjeg uha, akutnu upalu srednjeg uha, seroznu upalu srednjeg uha (upalu srednjeg uha sa efuzijom), akutnu i hroničnu gnojnu upalu srednjeg uha), Makl-Velsov sindrom, gnojni lavirintitis, meningitis, zauške ili boginje.

[0086] U jednom primeru izvođenja, subjekt je sisar U jednom primeru izvođenja, subjekt je kućni ljubimac kao što je pac, mačka, zamorac, hrčak, pacov, miš, tvor, zec, ptica ili vodozemac. U jednom primeru izvođenja, subjekt je čovek.

[0087] U jednom primeru izvođenja, subjekt je muškog pola. U jednom primeru izvođenja, subjekt je ženskog pola.

[0088] U jednom primeru izvođenja, subjekt je odrasla osoba, tj. subjekt star 18 ili više godina (u ljudskim godinama). U jednom primeru izvođenja, subjekt je tinejdžer, tj . subjekt od 12 do 18 godina (u ljudskim godinama), kao što je subjekt od 12, 13, 14, 15, 16, 17 godina (u ljudskim godinama). U jednom primeru izvođenja, subjekt je dete, tj. subjekt ispod 12 godina (u ljudskim godinama), kao što je subjekt star 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 godina ( u ljudskim godinama).

[0089] U jednom primeru izvođenja, subjekt je odrasla osoba težine od oko 40 do oko 100 kg ili više. U jednom primeru izvođenja, subjekt je tinejdžer težine od oko 20 do oko 80 kg ili više. U jednom primeru izvođenja, subjekt je dete težine od oko 1 do oko 40 kg ili više.

[0090] U jednom primeru izvođenja, subjekt čeka na primanje, ili prima, medicinsku negu ili je/jeste/će biti objekat medicinske procedure, ili se prati zbog razvoja bolesti, poremećaja ili stanja uha.

[0091] U jednom primeru izvođenja, kod subjekta je dijagnostikovan rak.

[0092] Primeri karcinoma uključuju, ali nisu ograničeni na, neuroblastom, hepatoblastom, meduloblastom, osteosarkom, maligni tumor germinativnih ćelija, nazofaringealni karcinom, rak pluća, rak debelog creva, rak dojke, rak jajnika, rak prostate, rak testisa, rak želuca, rak bubrega, rak jetre, rak mokraćne bešike, rak jednjaka, rak mozga, rak glave i vrata, rak kostiju i leukemiju.

[0093] U jednom primeru izvođenja, subjekt čeka na prijem ili prima hemioterapiju.

[0094] hemioterapija se odnosi na tok lečenja u kome se hemioterapeutsko sredstvo daje osobi kojoj je dijagnostikovan rak. hemioterapeutski agens uključuje agense kao što su lekovi koji se povoljno mogu davati pojedincu sa rakom, za lečenje navedenog raka. Primeri hemioterapije uključuju, ali nisu ograničeni na, hemioterapiju zasnovanu na platini i hemioterapiju koja nije zasnovana na platini.

[0095] Primeri hemioterapije zasnovane na platini uključuju, ali nisu ograničeni na, cisplatin, karboplatin, oksaliplatin, satraplatin, pikoplatin, tetraplatin, transplatin, nedaplatin, ormaplatin, PtCl2[R,RDACH], piriplatin, ZD0473 i BBR3464 i Pt-1C3.

[0096] Primeri hemioterapije koja nije zasnovana na platini uključuju, ali nisu ograničeni na, analoge nukleozida, antifolate, inhibitore topoizomeraze I, antracikline, podofilotoksine, taksane, vinka alkaloide, agense za alkilovanje, monoklonalna TOR antitela, inhibitore tiroze, inhibitore tiroze. retinoidi, imunomodulatorni agensi, inhibitori histon deacetilaze i slično.

[0097] U jednom primeru izvođenja, subjektu je dijagnostikovan rak i čeka na prijem, ili prima hemioterapiju zasnovanu na platini, poželjno cisplatin, karboplatin, oksaliplatin ili njihovu kombinaciju.

[0098] U jednom primeru izvođenja, subjekt čeka na prijem, ili prima aminoglikozide (kao što su, ali ne ograničavajući se na, neomicin, gentamicin, kanamicin, amikacin i tobramicin), diuretike petlje (kao što su, bez ograničenja, furosemid, torsemid) i bumetanid , makrolidi (kao što su, bez ograničenja, eritromicin i azitromicin), glikopeptidi (kao što je, bez ograničenja, vankomicin), antimetaboliti (kao što je, bez ograničenja, metotreksat), antimalarici (kao što su, bez ograničenja, kinin i njegovi analozi), salicilati i njihovi analozi (kao što je, bez ograničenja, aspirin), tretman zračenjem, antibiotski agensi, ekscitatorni neurotoksini, imunosupresivni agensi, b-blokatori, vazodilatatorni agensi, anti-retrovirusni lekovi (kao što su, bez ograničenja, abakavir, AZT, delavirdin, didenozin , efavirenz, emtricitabin, indinavir, lamivudin, nefinavir, nevirapin, tenofovir, ritonavir, stavudin i zalcitabin), kardiovaskularni agensi (npr. ACE inhibitori), antitrombocitni agensi, radiokontrastni mediji, imunoglobulini, manitol, teški metali NSA, manitol, teški metali, NSA Inhibitori O-metiltransferaze, antiepileptički lekovi, inhibitori protonske pumpe, antidepresivi, antihistaminici (npr. difenhidramin, doksilamin), antibakterijski sulfonamidi, benzodiazepini, pesticidi, neurotoksični agensi (npr. glutamat, bikukulin, botulinum toksin) ili njihova kombinacija.

[0099] U jednom primeru izvođenja, subjekt koristi ili je izložen ili je izložen riziku od izlaganja alkoholu, teškim metalima, drogama (npr. kokain, heroin, ketamin) ili njihovoj kombinaciji.

[0100] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i/ili solvat, poželjno (+)-azasetron ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i/ili solvat, poželjno (+)-azasetron besilat, (+)-azasetron hidrohlorid ili (+)-azasetron malat; ili kompozicija koja se sastoji od toga, farmaceutska kompozicija koja se sastoji od toga ili lek koji se sastoji od njih, treba da se primeni u dozi koju odredi kvalifikovani stručnjak i lično prilagođena svakom subjektu.

[0101] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i/ili solvat, poželjno (+)-azasetron ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i/ili solvat, poželjno (+)-azasetron besilat, (+)-azasetron hidrohlorid ili (+)-azasetron malat; ili kompozicija koja ih sadrži, farmaceutska kompozicija koja ih sadrži ili lek koji ih sadrži, treba da se primeni u terapeutski efikasnoj dozi.

[0102] Podrazumeva se da je ukupna dnevna upotreba jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i/ili solvata, poželjno (+)-azasetrona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i/ili solvata, poželjno ( )-azasetron besilata, (+)-azasetron hidrohlorida ili (+)-azasetron malata; ili kompozicije koja ih sadrži, farmaceutske kompozicije koja ih sadrži ili leka koji ih sadrži, odluka ordinirajućeg lekara, u okviru razumne medicinske procene. Specifični terapeutski efektivni nivo doze za svakog određenog pacijenta zavisiće od niza faktora uključujući poremećaj koji se leči i ozbiljnost poremećaja; aktivnost specifičnog upotrebljenog jedinjenja; specifičan sastav koji se koristi, starost, telesna težina, opšte zdravlje, pol i ishrana pacijenta; vreme administracije, put primene i brzina izlučivanja specifičnog upotrebljenog jedinjenja; trajanje lečenja; lekovi koji se koriste u kombinaciji ili slučajno sa specifičnim primenjenim sastavom; i slični faktori dobro poznati u oblasti medicine. Na primer, u stanju tehnike je sasvim uobičajeno da se započne sa dozama jedinjenja na nivoima nižim od onih koji su potrebni za postizanje željenog terapeutskog efekta i da se postepeno povećava doza dok se ne postigne željeni efekat. Međutim, dnevna doza jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i/ili solvata, poželjno (+)-azasetrona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i/ili solvata, poželjno (+)-azasetron besilata, ( )-azasetron hidrohlorid ili (+)-azasetron malat može varirati u širokom opsegu od oko 0,1 do oko 10000 mg po odrasloj osobi dnevno, poželjno 0,1 do oko 2000, poželjnije od oko 0,1 do oko 500 mg po odrasloj osobi dnevno , poželjnije od oko 0,1 do oko 100 mg po odrasloj osobi dnevno.

[0103] Poželjno, kompozicije sadrže 0,1, 0,5, 1, 10, 20, 50, 100, 250, 500, 1000 ili 2.000 mg jedinjenja Formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i/ili solvat, poželjno (+)-azasetron ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i/ili solvat, poželjno (+)-azasetron besilat, (+)-azasetron hidrohlorid ili (+)-azasetron malat, za simptomatsko prilagođavanje doze kod pacijenta koji se leči. U jednom primeru izvođenja, količine jedinjenja formule (I), poželjno (+)-azasetrona, izražene su kao ekvivalent slobodne baze. Stoga, u jednom primeru izvođenja, kompozicije sadrže 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 ili 100 mg jedinjenja slobodne baze Formule (I), poželjno slobodne baze (+)-azasetrona. U jednom primeru izvođenja, količine jedinjenja formule (I), poželjno (+)-azasetrona, izražene su kao ekvivalent soli i/ili solvata. Stoga, u jednom primeru izvođenja, kompozicije sadrže 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100 , 105, 110, 115, 120 ili 125 mg farmaceutski prihvatljive soli i/ili solvata jedinjenja formule (I), poželjno farmaceutski prihvatljive soli i/ili solvata (+)-azasetrona, poželjno (+) -azasetron besilat, (+)-azasetron hidrohlorid ili (+)-azasetron malata.

[0104] Lek može tipično da sadrži od oko 0,1 do oko 10000 mg jedinjenja Formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i/ili solvata, poželjno (+)-azasetrona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i/ili solvata poželjno (+)-azasetron besilat, (+)-azasetron hidrohlorid ili (+)-azasetron malat, poželjno od oko 0,1 do oko 2000 mg, poželjnije od oko 0,1 do oko 500 mg, poželjnije od oko 0,1 do oko 100 mg jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i/ili solvata, poželjno (+)-azasetrona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i/ili solvata, poželjno (+)-azasetron besilata, (+)-azasetron hidrohlorida ili (+)-azasetron malata. U jednom primeru izvođenja, količine jedinjenja formule (I), poželjno (+)-azasetrona, izražene su kao ekvivalenti slobodne baze. Stoga, u jednom primeru izvođenja, lek sadrži 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 ili 100 mg jedinjenja slobodne baze formule (I), poželjno slobodne baze (+)-azasetrona. U jednom primeru izvođenja, količine jedinjenja formule (I), poželjno (+)-azasetrona, izražene su kao ekvivalent soli i/ili solvata. Stoga, u jednom primeru izvođenja, lek sadrži 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100 , 105, 110, 115, 120 ili 125 mg farmaceutski prihvatljive soli i/ili solvata jedinjenja formule (I), poželjno farmaceutski prihvatljive soli i/ili solvata (+)-azasetrona, poželjno (+) -azasetron besilata, (+)-azasetron hidrohlorida ili (+)-azasetron malata.

[0105] Efikasna količina jedinjenja slobodne baze formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i/ili solvata, poželjno (+)-azasetrona slobodne baze ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i/ili solvata, poželjno (+)- azasetron besilat, (+)-azasetron hidrohlorid ili (+)-azasetron malat se obično mogu davati u dozama od oko 0,01 mg/kg do oko 100 mg/kg telesne težine dnevno, poželjno od oko 0,02 mg/kg do 20 mg/kg telesne težine dnevno, poželjnije od oko 0,05 mg/kg do 5 mg/kg telesne težine dnevno, poželjnije od oko 0,1 mg/kg do 2 mg/kg telesne težine dnevno, poželjnije na oko 0,5 mg/kg telesne težine dnevno. U jednom primeru izvođenja, količine jedinjenja formule (I), poželjno (+)-azasetrona, izražene su kao ekvivalenti slobodne baze. U jednom primeru izvođenja, količine jedinjenja formule (I), poželjno (+)-azasetrona, izražene su kao ekvivalent soli i/ili solvata.

[0106] U jednom primeru izvođenja, doza jedinjenja slobodne baze formule (I), poželjno slobodne baze (+)-azasetrona, kreće se od oko 0,1 do oko 500 mg ekvivalenta slobodne baze po odrasloj osobi dnevno, poželjno od oko 1 do oko 200 mg, poželjnije od oko 10 do oko 100 mg, poželjnije od oko 30 do oko 60 mg ekvivalenta slobodne baze po odrasloj osobi dnevno. U jednom primeru izvođenja, doza farmaceutski prihvatljive soli i/ili solvata jedinjenja formule (I), poželjno farmaceutski prihvatljive soli i/ili solvata (+)-azasetrona, poželjno (+)-azasetron besilata, (+ )-azasetron hidrohlorid ili (+)-azasetron malat, kreće se od oko 0,1 do oko 500 mg soli i/ili solvata ekvivalenta po odrasloj osobi dnevno, poželjno od oko 1 do oko 200 mg, poželjnije od oko 10 do oko 100 mg poželjnije od oko 43 do oko 87 mg soli i/ili solvata ekvivalenta po odrasloj osobi dnevno.

[0107] U jednom primeru izvođenja, subjekt je prevremeno rođeno novorođenče, termin novorođenče, dete i/ili tinejdžer. U jednom primeru izvođenja, subjektu je dijagnostikovan rak. U jednom primeru izvođenja, subjekt čeka na prijem ili prima hemioterapiju, poželjno hemioterapiju zasnovanu na platini, poželjnije hemioterapiju zasnovanu na cisplatinu. Zatim, u jednom primeru izvođenja, efikasna količina jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i/ili solvata, poželjno (+)-azasetrona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i/ili solvata, poželjno (+)- azasetron besilat, (+)-azasetron hidrohlorid ili (+)-azasetron malat se obično mogu davati u dozama od oko 0,1 mg/kg do oko 2 mg/kg, poželjno od oko 0,2 mg/kg do oko 1 mg/kg , poželjnije oko 0,5 mg/kg. U jednom primeru izvođenja, maksimalna dnevna doza jedinjenja slobodne baze formule (I), poželjno slobodne baze (+)-azasetrona kreće se od oko 0,1 do oko 500 mg ekvivalenta slobodne baze dnevno, poželjno od oko 1 do oko 200 mg, poželjnije od oko 10 do oko 100 mg, poželjnije od oko 30 do oko 60 mg ekvivalenta slobodne baze dnevno. U jednom primeru izvođenja, maksimalna dnevna doza farmaceutski prihvatljive soli i/ili solvata jedinjenja formule (I), poželjno farmaceutski prihvatljive soli i/ili solvata (+)-azasetrona, poželjno (+)-azasetron besilata, (+ )-azasetron hidrohlorid ili (+)-azasetron malat, kreće se od oko 0,1 do oko 500 mg soli i/ili solvata ekvivalenta po odrasloj osobi dnevno, poželjno od oko 1 do oko 200 mg, poželjnije od oko 10 do oko 100 mg poželjnije od oko 43 do oko 87 mg soli i/ili solvata ekvivalenta po odrasloj osobi dnevno.

[0108] U jednom primeru izvođenja, terapeutski efikasna količina jedinjenja, kompozicije, farmaceutske kompozicije ili leka prema pronalasku se primenjuje najmanje jednom dnevno, dva puta dnevno ili najmanje tri puta dnevno.

[0109] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje, kompozicija, farmaceutska kompozicija ili lek prema pronalasku se daje dva puta dnevno, u dozama u rasponu od oko 10 mg do oko 50 mg svake doze, poželjno od oko 20 mg do oko 40 mg svake doze, poželjnije na oko 30 mg ekvivalenta slobodne baze svake doze. U jednom primeru izvođenja, svaka doza može odgovarati jednom ili više (posebno 2, 3, 4 ili 5) jediničnih oblika, kao što je, na primer, jedan ili više oralnih jediničnih oblika.

[0110] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje, kompozicija, farmaceutska kompozicija ili lek prema pronalasku se daje dva puta dnevno, u dozama u rasponu od oko 20 mg do oko 100 mg svake doze, poželjno od oko 40 mg do oko 80 mg svake doze, poželjnije na oko 60 mg ekvivalenta slobodne baze svake doze. U jednom primeru izvođenja, svaka doza može odgovarati jednom ili više (posebno 2, 3, 4 ili 5) jediničnih oblika, kao što je, na primer, jedan ili više oralnih jediničnih oblika.

[0111] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje, kompozicija, farmaceutska kompozicija ili lek prema pronalasku se daje dva puta dnevno, u dozama u rasponu od oko 20 mg do oko 100 mg, poželjno od oko 40 mg do oko 80 mg, poželjnije na oko 60 mg ekvivalenta slobodne baze.

[0112] U drugom primeru izvođenja, terapeutski efikasna količina jedinjenja, kompozicije, farmaceutske kompozicije ili leka prema pronalasku se primenjuje svaka dva, tri, četiri, pet ili šest dana.

[0113] U drugom primeru izvođenja, terapeutski efikasna količina jedinjenja, kompozicije, farmaceutske kompozicije ili leka prema pronalasku se primenjuje dva puta nedeljno, jednom nedeljno, svake dve nedelje ili jednom mesečno.

[0114] U drugom primeru izvođenja, terapeutski efikasna količina jedinjenja, kompozicije, farmaceutske kompozicije ili leka prema pronalasku se primenjuje tokom vremenskog perioda koji odredi lekar koji prisustvuje u okviru zdrave medicinske procene ili do kraja života subjekta.

[0115] U drugom primeru izvođenja, terapeutski efikasna količina jedinjenja, kompozicije, farmaceutske kompozicije ili leka prema pronalasku se daje jednom, dva puta, tri puta, četiri puta, pet puta, šest puta, sedam puta, osam puta, devet puta , deset puta, jedanaest puta, dvanaest puta, trinaest puta, četrnaest puta, petnaest puta, šesnaest puta, sedamnaest puta, osamnaest puta, devetnaest puta, dvadeset puta, dvadeset jedan put, dvadeset dva puta, dvadeset i tri puta, td -četiri puta, dvadeset pet puta, dvadeset šest puta, dvadeset sedam puta, dvadeset osam puta, dvadeset devet puta, trideset ili više puta.

[0116] U drugom primeru izvođenja, terapeutski efikasna količina jedinjenja, kompozicije, farmaceutske kompozicije ili leka prema pronalasku se primenjuje nedelju dana, 2 nedelje, 3 nedelje, mesec, dva meseca, tri meseca ili ostatak život subjekta.

[0117] U drugom primeru izvođenja, terapeutski efikasna količina jedinjenja, kompozicije, farmaceutske kompozicije ili leka prema pronalasku se primenjuje svakog meseca tokom perioda od najmanje 2; 3; 4; 5; 6 meseci ili do kraja života subjekta.

[0118] U jednom primeru izvođenja, kada je subjektu dijagnostikovan/ima dijagnostifikovan senzorno-neuralni gubitak sluha, poželjno sa iznenadnim senzornoneuralnim gubitkom sluha, terapeutski efikasna količina jedinjenja, kompozicije, farmaceutske kompozicije ili leka prema pronalasku se primenjuje tokom perioda od najmanje 2, 3, 4, 5 nedelja ili više, poželjno u periodu od najmanje 3, 4 ili 5 nedelja, poželjnije u periodu od 4 nedelje nakon pojave simptoma ili nakon početnih faza upravljanja slučajem. U jednom primeru izvođenja, kada je subjektu dijagnostikovan/ima dijagnostifikovan senzorno-neuralni gubitak sluha, poželjno sa iznenadnim senzornoneuralnim gubitkom sluha, terapeutski efikasna količina jedinjenja, kompozicije, farmaceutske kompozicije ili leka prema pronalasku se primenjuje tokom perioda od najmanje 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 dana ili više, poželjno u periodu od najmanje 25, 26, 27, 28, 29, 30 ili 31 dan, poželjnije u periodu od 28 dana nakon pojave simptoma ili nakon početnih faza upravljanja slučajem.

[0119] U jednom primeru izvođenja, subjekt prima prvu primenu jedinjenja, kompozicije, farmaceutske kompozicije ili leka prema pronalasku najviše nedelju dana, poželjno najviše 6, 5, 4, 3, 2 ili 1 dan nakon pojave simptoma, uključujući, bez ograničenja, gubitak sluha ili tinitus.

[0120] U jednom primeru izvođenja, kada je subjektu dijagnostikovan rak, terapeutski efikasna količina jedinjenja, kompozicije, farmaceutske kompozicije ili leka pronalaska se primenjuje pre, tokom i/ili posle hemioterapije, poželjno na bazi platine hemioterapija, poželjnije hemioterapija na bazi cisplatina, karboplatina ili oksaliplatina ili njihova kombinacija.

[0121] U jednom primeru izvođenja, terapeutski efikasna količina jedinjenja, kompozicije, farmaceutske kompozicije ili leka prema pronalasku se primenjuje pre hemioterapije zasnovane na platini, poželjno hemioterapije na bazi cisplatina, karboplatina ili oksaliplatina ili njihove kombinacije, kao što je 1 dan, 2 dana, 3 dana, 4 dana, 5 dana, 6 dana, 7 dana ili više, pre.

[0122] U jednom primeru izvođenja, terapeutski efikasna količina jedinjenja, kompozicije, farmaceutske kompozicije ili leka prema pronalasku se primenjuje posle hemioterapije zasnovane na platini, poželjno hemioterapije na bazi cisplatina, karboplatina ili oksaliplatina ili njihove kombinacije, kao što je kao za 1 dan, 2 dana, 3 dana, 4 dana, 5 dana, 6 dana, 7 dana, 8 dana, 9 dana, 10 dana, 11 dana, 12 dana, 13 dana, 14 dana, 15 dana, 16 dana, 17 dana, 18 dana, 19 dana, 20 dana ili više posle.

[0123] U jednom primeru izvođenja, terapeutski efikasna količina jedinjenja, kompozicije, farmaceutske kompozicije ili leka prema pronalasku se primenjuje neposredno pre i/ili odmah posle hemioterapije zasnovane na platini, poželjno hemioterapije na bazi cisplatina, karboplatina ili oksaliplatina ili njihovu kombinaciju.

[0124] U jednom primeru izvođenja, terapeutski efikasna količina jedinjenja, kompozicije, farmaceutske kompozicije ili leka prema pronalasku se primenjuje jedan dan, dva dana, tri dana, četiri dana ili više pre i 1 dan, dva dana, tri dana, četiri dana, pet dana, šest dana, nedelju, dve nedelje, tri nedelje ili više nakon hemioterapije zasnovane na platini, poželjno hemioterapije na bazi cisplatina, karboplatina ili oksaliplatina ili njihove kombinacije. U jednom primeru izvođenja, terapeutski efikasna količina jedinjenja, kompozicije, farmaceutske kompozicije ili leka prema pronalasku se primenjuje najmanje jedan dan pre i najmanje 14 dana posle hemioterapije na bazi platine. U jednom primeru izvođenja, terapeutski efikasna količina jedinjenja, kompozicije, farmaceutske kompozicije ili leka prema pronalasku se primenjuje jedan dan pre i 14 dana posle hemioterapije na bazi platine.

[0125] U jednom primeru izvođenja, terapeutski efikasna količina jedinjenja, kompozicije, farmaceutske kompozicije ili leka prema pronalasku se primenjuje u svakom ciklusu hemioterapije zasnovane na platini, kao što je, na primer, na svakom od 1, 2, 3 , 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ili više ciklusa hemioterapije na bazi platine, poželjno u svakom od 6 ciklusa hemioterapije na bazi platine.

[0126] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje, kompozicija, farmaceutska kompozicija ili lek prema pronalasku treba da se primenjuje sistemski ili lokalno.

[0127] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje, kompozicija, farmaceutska kompozicija ili lek prema pronalasku treba da se daju injekcijom, oralno, lokalno, nazalno, inhalacijom, bukalno, rektalno, intratrahealno, transmukozno, transtimpanalno, perkutanom primenom, intramuskularno ili parenteralnom primenom.

[0128] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje, kompozicija, farmaceutska kompozicija ili lek prema pronalasku treba da se primeni injekcijom, poželjno je da se sistemski ubrizgava. Primeri formulacija prilagođenih sistemskim injekcijama uključuju, ali nisu ograničeni na: tečne rastvore ili suspenzije, čvrste oblike pogodne za rastvor u, ili suspenziju u tečnosti pre injekcije. Primeri sistemskih injekcija uključuju, ali nisu ograničeni na, intravenozne, subkutane, intramuskularne, intradermalne, intravitrealne i intraperitonealne injekcije ili perfuziju. U drugom primeru izvođenja, kada se ubrizgavaju, jedinjenje, kompozicija, farmaceutska kompozicija ili lek prema pronalasku su sterilni. Postupci za dobijanje sterilne farmaceutske kompozicije uključuju, bez ograničenja, sterilnu filtraciju, terminalnu sterilizaciju (suva toplota, zračenje, vlažna toplota, gasovi, gama zračenje) ili sterilizaciju aseptičkom obradom.

[0129] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje, kompozicija, farmaceutska kompozicija ili lek prema pronalasku treba da se sistemski primenjuje, poželjno je da se daje oralno. Primeri formulacija prilagođenih za oralnu primenu uključuju, ali nisu ograničeni na: čvrste oblike, tečne oblike i gelove. Primeri čvrstih oblika prilagođenih za oralnu primenu uključuju, ali nisu ograničeni na, pilulu, tabletu, kapsulu, meku želatinsku kapsulu, tvrdu želatinsku kapsulu, kapsulu, komprimovanu tabletu, kapsulu, oblatnu, pilulu obloženu šećerom, tabletu obloženu šećerom ili disperziju i/ili dezintegrišuća tableta, prah, čvrsti oblici pogodni za rastvor u, ili suspenziju u tečnosti pre oralne primene i šumeće tablete. Primeri tečnih oblika prilagođenih za oralnu primenu obuhvataju, ali nisu ograničeni na, rastvore, suspenzije, rastvore za piće, eliksire, zatvorenu bočicu, napitke, napitke, sirupe i likere.

[0130] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje, kompozicija, farmaceutska kompozicija ili lek prema pronalasku se primenjuje topikalno. Primeri formulacija prilagođenih lokalnoj primeni uključuju, ali nisu ograničeni na, štapiće, voskove, kreme, losione, masti, balzame, gelove, maske, sredstva za pranje i/ili slično.

[0131] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje, kompozicija, farmaceutska kompozicija ili lek prema pronalasku treba da se daju direktno u uho, posebno u unutrašnje uho, u srednje uho, u spoljašnje uho, u kohleu, ili u vestibulumu transtimpaničnom ili intratimpaničnom primenom. Ovaj način primene može biti poželjniji za uhođenje direktnog i dugotrajnog efekta na uho. Navedena primena se može izvršiti lokalno ili injekcijom. Tehnike isporuke za takvu administraciju mogu uključivati upotrebu uređaja ili nosača leka za transport i/ili isporuku aktivnog principa u uho, gde on difunduje u uho, aktivno se infundira ili se ubrizgava. Primeri formulacija prilagođenih takvoj primeni uključuju, ali nisu ograničeni na, otovicks, katetere sa okruglim prozorom, različite vrste gelova, pena, fibrina, emulzija, rastvora, flastera ili drugih nosača lekova, koji se stavljaju u uho i pune kompozicija prema pronalasku za produženo oslobađanje. Takođe može uključivati uređaje koji se ubacuju u kohlearni kanal ili bilo koji drugi deo kohlee.

[0132] Difuzija kompozicije kroz strukture tkiva interfejsa srednjeg unutrašnjeg uha, posebno membranu okruglog prozora, zavisi od niza faktora, kao što su molekulska težina, koncentracija, liposolubilnost, električni naboj i debljina membrane (Goycoolea M. and Lundman L., Microscopy Research and Technique 36: 201-211 (1997).

[0133] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje opisano ovde iznad treba da se primeni u obliku sa trenutnim oslobađanjem.

[0134] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje opisano ovde iznad treba da se primenjuje u obliku sa produženim oslobađanjem. U drugom primeru izvođenja, kompozicija, farmaceutska kompozicija ili lek prema pronalasku sadrži sistem isporuke koji kontroliše oslobađanje najmanje jednog jedinjenja formule I, poželjno (+)-azasetrona ili farmaceutski prihvatljive soli i/ili solvata od toga, poželjnije od (+)-azasetron besilata, (+)-azazetron hidrohlorida, (+)-azazetron malata ili njihove smeše.

[0135] U drugom primeru izvođenja, kompozicija, farmaceutska kompozicija ili lek prema pronalasku sadrži agense za isporuku leka sa produženim oslobađanjem, kao što su biorazgradivi polimeri. Kako se ovde koristi, agens za isporuku leka sa produženim oslobađanjem je kompozicija, npr., polimerni matriks, koji obezbeđuje rezervoar ili nosač za oslobađanje terapeutskog agensa tokom produženog vremena u subjektu, npr., u ušnom kanalu subjekta.

[0136] U nekim primerima izvođenja, agens za isporuku leka sa produženim oslobađanjem je materijal, kao što je, na primer, polielektrolit ili termo-reaktivni polimer, koji podleže povećanju viskoziteta nakon što se daje subjektu, npr. ušni kanal.

[0137] Treba imati na umu da agensi za isporuku leka sa produženim oslobađanjem uključuju različite materijale, uključujući, bez ograničenja, polimerne materijale koji se formiraju kao odgovor na promenu temperature (npr. poloksameri), polielektrolitsko kompleksiranje (npr. hitozan/hondroitin sulfat ), umrežavanje polimera (i fizičko i hemijsko, na primer, sa reološkim sinergizmom ili derivatima hijaluronske kiseline, respektivno), ili osetljivost na foto ili elektromagnetne talase (npr. UV ili mikrotalasne), razmenu rastvarača ili pH. U određenim primerima izvođenja, agens za isporuku leka sa produženim oslobađanjem je hidrofilni materijal.

[0138] U nekim primerima izvođenja, agens za isporuku leka sa produženim oslobađanjem je agens za formiranje matriksa. Sredstva koja formiraju matriks su generalno tečna u uslovima okoline, međutim, kada se jednom daju subjektu, agens za formiranje matriksa želatinizuje (tj. postaje viskozniji). U različitim aspektima, na primer, agens koji formira matriks menja viskozitet kada se jednom primeni u ušni kanal pacijenta formirajući in situ rezervoar u kontaktu sa ili u blizini bubne membrane. Rezervoar u kontaktu sa bubnom membranom maksimizira izlaganje i koncentraciju terapeutskog agensa na površini bubne membrane, čime se povećava protok agensa kroz bubnu membranu i u srednje i/ili unutrašnje uho. Primeri agenasa za formiranje matriksa uključuju, ali nisu ograničeni na, polielektrolitne komplekse (npr. komplekse hitozan-hondroitin), agense za želiranje (npr. poloksameri), pre-polimere, alginate, ne-povezane polimere i monomere.

[0139] U kompozicijama iz ovog pronalaska, aktivni princip, sam ili u kombinaciji sa drugim aktivnim principom, može se davati životinjama i ljudima u obliku jedinične primene, kao smeša sa konvencionalnim farmaceutskim nosačima. Pogodni oblici jedinične primene obuhvataju forme za oralnu upotrebu kao što su tablete, gel kapsule, praškovi, granule i oralne suspenzije ili rastvori, sublingvalni i bukalni oblici za davanje, gingivalne ili mukozne ili mukoadhezivne formulacije, aerosoli, sprejevi, transtimpanični, implantati, transkutani, subkutani lokalni, intraperitonealni, intramuskularni, intravenozni, subdermalni, transdermalni, intratekalni i intranazalni oblici primene i oblici rektalne primene.

[0140] U jednom primeru izvođenja, aktivni princip, sam ili u kombinaciji sa drugim aktivnim principom, može se primeniti u obliku oralnog puta (trenutno ili sa produženim oslobađanjem), poželjno u obliku tableta.

[0141] U jednom primeru izvođenja, tableta za oralnu primenu sadrži ili se sastoji od ili se u suštini sastoji od najmanje jednog jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i/ili solvata, poželjno (+)-azasetrona ili farmaceutski prihvatljivog njihova so i/ili solvat, poželjnije (+)-azasetron besilat, (+)-azasetron hidrohlorid, (+)-azasetron malat ili njihova smeša.

[0142] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i/ili solvat, poželjno (+)-azasetron ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i/ili solvat, poželjnije (+)-azasetron besilat, ( )-azasetron hidrohlorid, (+)-azasetron malat ili njihova smeša mogu se formulisati u okviru tablete za oralnu primenu koja sadrži ili se sastoji od oko 0,1 do 10000 miligrama, poželjno od oko 0,1 do 1000 miligrama, poželjnije od oko 0,1 do 100 miligrama, još poželjnije od oko 1 do 100 miligrama po dozi ili slično.

[0143] U jednom primeru izvođenja, tableta za oralnu primenu sadrži ili se sastoji od najmanje oko 0,01 mg, 0,05 mg, 0,1 mg, 0,2 mg, 0,3 mg, 0,4 mg, 0,5 mg, 0,6 mg, 0,7 mg, 0,8 mg , 0,9 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg ili više jedinjenja formule I ili farmaceutski prihvatljive soli i /ili njegov solvat, poželjno (+)-azasetron ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i/ili solvat, poželjnije (+)-azasetron besilat, (+)-azasetron hidrohlorid, (+)-azasetron malat ili njihova smeša. U jednom primeru izvođenja, količine jedinjenja formule (I), poželjno (+)-azasetrona, izražene su kao ekvivalent slobodne baze. Prema tome, u jednom primeru izvođenja, tableta za oralnu primenu sadrži ili se sastoji od najmanje oko 0,01 mg, 0,05 mg, 0,1 mg, 0,2 mg, 0,3 mg, 0,4 mg, 0,5 mg, 0,6 mg, 0,7 mg, 0,8 mg, 0,9 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 20 mg , 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg ili više jedinjenja slobodne baze formule (I), poželjno od (+)-azasetrona slobodne baze. U jednom primeru izvođenja, količine jedinjenja formule (I), poželjno (+)-azasetrona, izražene su kao ekvivalent soli i/ili solvata. U jednom primeru izvođenja, količine jedinjenja formule (I), poželjno (+)-azasetrona, izražene su kao ekvivalent soli i/ili solvata. Prema tome, u jednom primeru izvođenja, tableta za oralnu primenu sadrži ili se sastoji od najmanje oko 0,01 mg, 0,05 mg, 0,1 mg, 0,2 mg, 0,3 mg, 0,4 mg, 0,5 mg, 0,6 mg, 0,7 mg, 0,8 mg, 0,9 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 20 mg , 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg ili više farmaceutski prihvatljive soli i/ili solvata jedinjenja formule (I), poželjno farmaceutski prihvatljive soli i/ili solvata (+)-azasetrona, poželjno (+)-azasetron besilata, (+)-azasetron hidrohlorida ili (+)-azasetron malata.

[0144] U jednom primeru izvođenja, tableta za oralnu primenu može da sadrži jedan ili više dezintegranata, jedno ili više veziva, jedan ili više maziva i/ili jednu ili više obloga.

[0145] U jednom primeru izvođenja, tableta za oralnu primenu sadrži najmanje jedan dezintegrant. Primeri dezintegranata uključuju, ali nisu ograničeni na, mikrokristalnu celulozu (MCC), karboksimetil skrob-natrijum (kao što su Pirimojel i Ekplotab), karboksimetilcelulozu kalcijum (CMC-Ca), natrijum karboksimetilcelulozu (CMC-Na), umreženi Ac CMC (kao što je npr. -Di-Sol), umreženi PVP (kao što je krospovidon, Poliplasdon ili Kollidon KSL), alginska kiselina, natrijum alginat, guar guma.

[0146] U jednom primeru izvođenja, tableta za oralnu primenu sadrži najmanje jedno vezivo. Primeri veziva uključuju, ali nisu ograničeni na, skrob, polivinilpirolidon (PVP), hidroksipropilmetilcelulozu (HPMC) i polietilen glikole (PEG).

[0147] U jednom primeru izvođenja, tableta za oralnu primenu sadrži najmanje jedan lubrikans. Primeri lubrikanasa uključuju, ali nisu ograničeni na, magnezijum stearat, aluminijum stearat, kalcijum stearat, polietilen glikol (PEG) 4000 do 8000, talk, hidrogenizovano ricinusovo ulje, stearinsku kiselinu i njene soli, glicerol estre, Nastearilfumarat ulje semena i slično.

[0148] U jednom primeru izvođenja, tableta za oralnu primenu sadrži najmanje jednu oblogu. Primeri premaza uključuju, ali nisu ograničeni na, hidroksipropilmetilcelulozu (HPMC), polietilen glikol (PEG), polisorbat 80, polivinilpirolidon (PVP), kopolimer PVP-vinil acetata (PVP-VA), polivinil alkohol (PVA) i šećer. Dodatne obloge obuhvataju pigmente, kalupe, lake, titanijum dioksid, okside gvožđa, agense protiv lepljenja (kao što su talog i omekšivači poput PEG 3350, 4000, 6000, 8000) ili druge.

[0149] U jednom primeru izvođenja, tableta za oralnu primenu je tableta sa trenutnim oslobađanjem. U jednom primeru izvođenja, tableta za oralnu primenu je orodisperzibilna tableta. U jednom primeru izvođenja, tableta za oralnu primenu je tableta sa produženim oslobađanjem.

[0150] Kompozicija, farmaceutska kompozicija ili lek prema pronalasku mogu sadržati vehikulum koji su farmaceutski prihvatljivi za formulaciju koja se može ubrizgati. To mogu biti naročito izotonični, sterilni, fiziološki rastvori (monozijum ili dinatrijum fosfat, natrijum, kalijum, kalcijum ili magnezijum hlorid i slično ili smeše takvih soli), ili suvi, posebno liofilizovani sastavi ili liofilizati koji se dodaju u zavisnosti u slučaju sterilisane vode ili fiziološkog rastvora, dozvolite sastavljanje rastvora za injekcije.

[0151] Farmaceutski oblici pogodni za injektabilnu upotrebu uključuju sterilne vodene rastvore ili disperzije; formulacije uključujući susamovo ulje, ulje od kikirikija ili vodeni rastvor propilen glikola; i sterilni praškovi za ekstemporanu pripremu sterilnih rastvora ili disperzija za injekcije. U svim slučajevima, forma mora biti sterilna i mora biti tečna do te mere da se postiže laka primena pomoću šprica ili igle. Mora biti stabilan u uslovima proizvodnje i skladištenja i mora biti zaštićen od kontaminirajućeg dejstva mikroorganizama, kao što su bakterije i gljivice.

[0152] Rastvori koji sadrže najmanje jedno jedinjenje pronalaska kao slobodnu bazu ili farmakološki prihvatljive soli mogu se pripremiti u vodi koja je pogodno pomešana sa surfaktantom, kao što je hidroksipropilceluloza. Disperzije se takođe mogu pripremiti u glicerolu, tečnim polietilen glikolima i njihovim smešama i u uljima. U uobičajenim uslovima skladištenja i upotrebe, ovi preparati mogu da sadrže konzervans za sprečavanje rasta mikroorganizama.

[0153] Jedinjenja prema pronalasku mogu biti formulisana u kompoziciju u neutralnom obliku ili obliku soli. Farmaceutski prihvatljive soli obuhvataju kisele adicione soli koje se formiraju sa neorganskim kiselinama kao što su, na primer, hlorovodonična ili fosforna kiselina, ili takve organske kiseline kao što su sirćetna, benzensulfonska, jabučna, oksalna, vinska, bademova kiselina i slično.

[0154] Nosač takođe može biti rastvarač ili disperzioni medijum koji sadrži, na primer, vodu, etanol, poliol (na primer, glicerol, propilen glikol i tečni polietilen glikol, i slično), njihove odgovarajuće smeše i biljna ulja. Odgovarajuća tečnost se može održati, na primer, upotrebom premaza, kao što je lecitin, održavanjem potrebne veličine čestica u slučaju disperzije i upotrebom surfaktanata. Prevenciju delovanja mikroorganizama mogu doneti različiti antibakterijski i antifungalni agensi, na primer, parabeni, hlorobutanol, fenol, sorbinska kiselina, timerosal i slično. U mnogim slučajevima biće poželjno uključiti izotonične agense, na primer, šećere ili natrijum hlorid. Produžena apsorpcija kompozicija za ubrizgavanje može se postići upotrebom u kompozicijama sredstava koja odlažu apsorpciju, na primer, aluminijum monostearat i želatin.

[0155] Sterilni rastvori za injekcije se mogu pripremiti ugradnjom jedinjenja pronalaska u potrebnoj količini u odgovarajući rastvarač sa jednim ili više drugih sastojaka nabrojanih gore, prema potrebi, nakon čega sledi sterilna filtracija ili druga tehnika obrade koja može da učini rastvor sterilnim. Generalno, disperzije se pripremaju ugrađivanjem različitih sterilisanih aktivnih sastojaka u sterilni nosač koji sadrži osnovni disperzioni medijum i potrebne druge sastojke od gore nabrojanih. U slučaju sterilnih prahova za pripremu sterilnih rastvora za injekcije, poželjni metodi pripreme su formulacija rastvora u rasutom stanju, praćena sterilnom filtracijom i tehnikama sušenja zamrzavanjem koje daju prah aktivnog sastojka plus bilo koji dodatni željeni sastojak iz prethodno sterilno filtriran njegov rastvor.

[0156] Nakon formulacije, rastvori će se davati na način koji je kompatibilan sa formulacijom doze iu količini koja je terapeutski efikasna. Formulacije se lako daju u različitim doznim oblicima, kao što je tip rastvora za injektiranje opisan gore, ali se takođe mogu koristiti kapsule za oslobađanje leka i slično.

[0157] Za parenteralnu primenu u vodenom rastvoru, na primer, rastvor treba da bude prikladno puferovan ako je potrebno i tečni razblaživač prvo treba da se učini izotoničnim sa dovoljno fiziološkog rastvora ili glukoze. Tečne kompozicije mogu uključivati vodene rastvore sa i bez organskih ko-rastvarača, vodene ili uljne suspenzije, emulzije sa jestivim uljima, lipozome ili nano-emulzije, kao i slične farmaceutske vehikulume. Ovi posebni vodeni rastvori su posebno pogodni za transtimpaničnu, intravensku, intramuskularnu, subkutanu i intraperitonealnu primenu. Povoljno je da je viskoznost formulacije za transtimpanični rastvor između 5000 i 25000 mPas (mili-Paskal sekunda), poželjno između 15000 i 20000 mPas, tako da se postiže duži period primene aktivnog principa u unutrašnje uho. S tim u vezi, sterilni vodeni medijumi koji se mogu upotrebiti biće poznati stručnjacima u ovoj oblasti u svetlu ovog otkrića. Na primer, jedna doza se može rastvoriti u 1 mL izotoničnog rastvora NaCl i dodati u 1000 mL tečnosti za hipodermoklizu ili ubrizgati na predloženo mesto infuzije. Određene varijacije u dozama, pH (poželjno između oko 5 i 9) i formulaciji će se nužno pojaviti u zavisnosti od stanja subjekta koji se leči, načina primene, korišćenog jedinjenja.

[0158] Osoba odgovorna za primenu će, u svakom slučaju, odrediti odgovarajuću dozu za pojedinačnog subjekta. Jedinjenja pronalaska se mogu formulisati u terapijskoj smeši koja sadrži oko 0,1 do 10000 miligrama, poželjno od oko 0,2 do 1000 miligrama, poželjnije od oko 0,3 do 100 miligrama po dozi ili slično. Takođe se može primeniti više doza.

[0159] Drugi predmet pronalaska je postupak za lečenje bolesti uha, poremećaja ili stanja kod subjekta kome je to potrebno, koji se sastoji ili se sastoji od davanja subjektu terapeutski efikasne količine najmanje jednog jedinjenja formule I ili farmaceutski prihvatljive soli i /ili njegov solvat.

[0160] U jednom primeru izvođenja, postupak prema pronalasku je za prevenciju bolesti, poremećaja ili stanja uha. U drugom primeru izvođenja, postupak prema pronalasku je za ublažavanje simptoma bolesti uha, poremećaja ili stanja ili za lečenje bolesti, poremećaja ili stanja uha.

[0161] U jednom primeru izvođenja, postupak obuhvata ili se sastoji od davanja subjektu terapeutski efikasne količine slobodne baze (+)-azasetrona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i/ili solvata (posebno, (+)-azasetron besilata (+)-azasetron hidrohlorid, (+)-azasetron malat ili njihova smeša).

[0162] Drugi predmet pronalaska je postupak za lečenje gubitka sluha, poželjno senzornoneuralnog gubitka sluha kod subjekta kome je to potrebno, koji obuhvata ili se sastoji od davanja subjektu terapeutski efikasne količine najmanje jednog jedinjenja formule I ili farmaceutski njegova prihvatljiva so i/ili solvat.

[0163] U jednom primeru izvođenja, metod pronalaska je za sprečavanje gubitka sluha, poželjno senzorno-neuralnog gubitka sluha. U drugom primeru izvođenja, postupak prema pronalasku je za ublažavanje simptoma gubitka sluha, poželjno senzorno-neuralnog gubitka sluha ili za lečenje gubitka sluha, poželjno senzorno-neuralnog gubitka sluha.

[0164] U jednom primeru izvođenja, postupak obuhvata ili se sastoji od davanja subjektu terapeutski efikasne količine slobodne baze (+)-azasetrona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i/ili solvata (posebno, (+)-azasetron besilata (+)-azasetron hidrohlorida, (+)-azasetron malata ili njihove smeša).

[0165] Drugi predmet pronalaska je postupak za lečenje gubitka sluha izazvanog ototoksičnim jedinjenjem, poželjno gubitka sluha izazvanog platinom kod subjekta kome je to potrebno, koji obuhvata ili se sastoji od davanja subjektu terapeutski efikasne količine najmanje jednog jedinjenja Formule I ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i/ili solvata.

[0166] U jednom primeru izvođenja, metoda pronalaska je za sprečavanje gubitka sluha izazvanog ototoksičnim jedinjenjem, poželjno gubitka sluha izazvanog platinom. U drugom primeru izvođenja, postupak prema pronalasku je za ublažavanje simptoma gubitka sluha izazvanog ototoksičnim jedinjenjem, poželjno gubitka sluha izazvanog platinom ili za lečenje gubitka sluha izazvanog ototoksičnim jedinjenjem, poželjno gubitka sluha izazvanog platinom.

[0167] U jednom primeru izvođenja, postupak obuhvata ili se sastoji od davanja subjektu terapeutski efikasne količine slobodne baze (+)-azasetrona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i/ili solvata (posebno, (+)-azasetron besilata , (+)-azasetron hidrohlorid, (+)-azasetron malat ili njihova smeša).

[0168] Drugi predmet pronalaska je postupak za lečenje gubitka sluha izazvanog cisplatinom kod subjekta kome je to potrebno, koji se sastoji ili se sastoji od davanja subjektu terapeutski efikasne količine najmanje jednog jedinjenja formule I ili farmaceutski prihvatljive soli i/ili njegov solvat.

[0169] U jednom primeru izvođenja, metod pronalaska je za sprečavanje gubitka sluha izazvanog cisplatinom. U drugom primeru izvođenja, postupak prema pronalasku je za ublažavanje simptoma gubitka sluha izazvanog cisplatinom ili za lečenje gubitka sluha izazvanog cisplatinom.

[0170] U jednom primeru izvođenja, postupak obuhvata ili se sastoji od davanja subjektu terapeutski efikasne količine slobodne baze (+)-azasetrona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i/ili solvata (posebno, (+)-azasetron besilata (+)-azasetron hidrohlorida, (+)-azasetron malata ili njihove smeše).

[0171] Drugi predmet pronalaska je postupak za obnavljanje vestibularne funkcionalnosti kod subjekta kome je to potrebno, poželjno kod subjekta koji je pogođen lezijom vestibularnog oboljenja, koji obuhvata ili se sastoji od davanja subjektu terapeutski efikasne količine najmanje jednog jedinjenja Formule I ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i/ili solvata.

[0172] U jednom primeru izvođenja, metod pronalaska je za prevenciju lezije vestibularne bolesti. U drugom primeru izvođenja, postupak prema pronalasku je za ublažavanje simptoma lezione vestibularne bolesti ili za lečenje lezione vestibularne bolesti.

[0173] U jednom primeru izvođenja, postupak obuhvata ili se sastoji od primene kod subjekta terapeutski efikasne količine slobodne baze (+)-azasetrona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i/ili solvata (posebno, (+)-azasetron besilata (+)-azasetron hidrohlorid, (+)-azasetron malat ili njihova smeša).

[0174] Drugi predmet pronalaska je postupak za vraćanje sluha i/ili ravnoteže kod subjekta kome je to potrebno, koji se sastoji od ili se sastoji od davanja subjektu terapeutski efikasne količine najmanje jednog jedinjenja formule I ili farmaceutski prihvatljive soli i/ili njegov solvat.

[0175] U jednom primeru izvođenja, postupak obuhvata ili se sastoji od davanja subjektu terapeutski efikasne količine slobodne baze (+)-azasetrona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i/ili solvata (posebno, (+)-azasetron besilata (+)-azasetron hidrohlorid, (+)-azasetron malat ili njihova smeša).

[0176] Drugi predmet pronalaska je postupak za smanjenje gubitka vlatastih ćelija u unutrašnjem uhu subjekta kome je to potrebno, koji obuhvata ili se sastoji od davanja subjektu terapeutski efikasne količine najmanje jednog jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i/ili solvata.

[0177] U jednom primeru izvođenja, postupak prema pronalasku je za sprečavanje gubitka vlatastih ćelija u unutrašnjem uhu. U drugom primeru izvođenja, postupak prema pronalasku je za ublažavanje simptoma gubitka vlatastih ćelija u unutrašnjem uhu ili za lečenje gubitka vlatastih ćelija u unutrašnjem uhu.

[0178] U jednom primeru izvođenja, postupak obuhvata ili se sastoji od davanja subjektu terapeutski efikasne količine slobodne baze (+)-azasetrona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i/ili solvata (posebno, (+)-azasetron besilata (+)-azasetron hidrohlorid, (+)-azasetron malat ili njihova smeša).

[0179] Drugi predmet pronalaska je postupak za smanjenje gubitka sinapsi između vlatastih ćelija i neurona u unutrašnjem uhu subjekta kome je to potrebno, koji obuhvata ili se sastoji od davanja subjektu terapeutski efikasne količine najmanje jednog jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i/ili solvata.

[0180] U jednom primeru izvođenja, postupak prema pronalasku je za sprečavanje gubitka vlatastih ćelija u unutrašnjem uhu. U drugom primeru izvođenja, postupak pronalaska je za ublažavanje simptoma gubitka sinapsi između vlatastih ćelija i neurona u unutrašnjem uhu ili za lečenje gubitka sinapsi između vlatastih ćelija i neurona u unutrašnjem uhu.

[0181] U jednom primeru izvođenja, postupak obuhvata ili se sastoji od davanja subjektu terapeutski efikasne količine slobodne baze (+)-azasetrona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i/ili solvata (posebno, (+)-azasetron besilata (+)-azasetron hidrohlorid, (+)-azasetron malat ili njihova smeša).

[0182] Drugi predmet prema pronalasku je postupak za smanjenje gubitka neurona u unutrašnjem uhu subjekta kome je to potrebno, koji se sastoji od ili se sastoji od davanja subjektu terapeutski efikasne količine najmanje jednog jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i/ili solvata.

[0183] U jednom primeru izvođenja, postupak prema pronalasku je za sprečavanje gubitka vlatastih ćelija u unutrašnjem uhu. U drugom primeru izvođenja, postupak prema pronalasku je za ublažavanje simptoma gubitka neurona u unutrašnjem uhu ili za lečenje gubitka neurona u unutrašnjem uhu.

[0184] U jednom primeru izvođenja, postupak obuhvata ili se sastoji od davanja subjektu terapeutski efikasne količine slobodne baze (+)-azasetrona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i/ili solvata (posebno, (+)-azasetron besilata (+)-azasetron hidrohlorid, (+)-azasetron malat ili njihove smeše).

[0185] Drugi predmet prema pronalasku je postupak za smanjenje gubitka potpornih ćelija u unutrašnjem uhu subjekta kome je to potrebno, koji obuhvata ili se sastoji od davanja subjektu terapeutski efikasne količine najmanje jednog jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i/ili solvata.

[0186] U jednom primeru izvođenja, postupak prema pronalasku je za sprečavanje gubitka potpornih ćelija u unutrašnjem uhu. U drugom primeru izvođenja, postupak prema pronalasku je za ublažavanje simptoma gubitka potpornih ćelija u unutrašnjem uhu ili za lečenje gubitka potpornih ćelija u unutrašnjem uhu.

[0187] U jednom primeru izvođenja, postupak obuhvata ili se sastoji od davanja subjektu terapeutski efikasne količine slobodne baze (+)-azasetrona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i/ili solvata (posebno, (+)-azasetron besilata (+)-azasetron hidrohlorid, (+)-azasetron malat ili njihova smeša).

[0188] U jednom primeru izvođenja, gubitak vlatastih ćelija, sinapsi, neurona ili potpornih ćelija može biti izazvan akustičnom traumom, kao što je, na primer, izlaganje glasnoj buci, hronična izloženost buci, starenje, bolesti (uključujući, ali ne ograničavajući se na visok krvni pritisak i dijabetes), ototoksični lekovi, traume glave, tumori, izloženost eksploziji, autoimuna bolest unutrašnjeg uha, idiopatski uzroci, virusne ili bakterijske infekcije.

[0189] Drugi predmet prema pronalasku je postupak za inhibiciju upale u uhu (uključujući, bez ograničenja, upalu u unutrašnjem uhu, srednjem uhu, kohlei i/ili vestibulumu) subjekta kome je to potrebno, koji obuhvata ili se sastoji od davanja subjektu terapeutski efikasne količine najmanje jednog jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i/ili solvata.

[0190] U jednom primeru izvođenja, postupak prema pronalasku je za sprečavanje upale u uhu (uključujući, bez ograničenja, upalu u unutrašnjem uhu, srednjem uhu, kohlei i/ili vestibulumu). U drugom primeru izvođenja, postupak prema pronalasku je za ublažavanje simptoma upale u uhu (uključujući, bez ograničenja, upalu unutrašnjeg uha, srednjeg uha, kohlee i/ili vestibuluma) ili za lečenje upale u uhu (uključujući, bez ograničenja, upalu u unutrašnjem uhu, srednjem uhu, kohlei i/ili vestibulumu).

[0191] U jednom primeru izvođenja, postupak obuhvata ili se sastoji od davanja subjektu terapeutski efikasne količine slobodne baze (+)-azasetrona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i/ili solvata (posebno, (+)-azasetron besilata (+)-azasetron hidrohlorid, (+)-azasetron malat ili njihova smeša).

[0192] Poželjno, postupci prema pronalasku obuhvataju ili se sastoje od primene (+)-azasetron besilata, (+)-azasetron hidrohlorida ili (+)-azasetron malata kod subjekta.

KRATAK OPIS CRTEŽA

[0193]

Slika 1 je skup od tri grafikona koji porede koncentraciju (nM) racemskog i dva enantiomera azasetrona u perilimfi, unutrašnjem uhu i perifernoj plazmi (repna plazma) posle oralne primene, u terminacionoj vremenskoj tački. Srednja vrednost po podgrupama za vremensku tačku unutar grupa sa različitim tretmanima (+/- SE).

Slika 2 je grafikon koji upoređuje efekte racemskog i dva enantiomera azasetrona na promene praga slušnog odgovora moždanog stabla (ABR) u modelu senzornoneuralnog gubitka sluha (SSNHL).

Slika 3 je skup od dva grafikona koji pokazuju efekat (+) enantiomera azasetrona u različitim dozama na pomeranje praga slušnog odgovora moždanog stabla (ABR) i gubitak amplitude otoakustične emisije proizvoda distorzije (DPOAE) u SSNHL modelu. Statističke analize su sprovedene korišćenjem dvosmerne analize varijanse (ANOVA) (grupa tretmana, frekvencija stimulusa) sa Holm-Sidak post-testom u odnosu na kontrolu vehikuluma. P vrednost ≤ 0,05 bila je statistički značajna.

Slika 4 je skup od dva grafikona koji pokazuju efekat tretmana azasetron racematom za akustične traume, oralnom primenom.

Slika 5 je skup od dva grafikona koji prikazuje pomake praga slušnog odgovora moždanog stabla (ABR) (A) i gubitak amplitude otoakustične emisije (DPOAE) produkta distorzije (B) nakon infuzije cisplatina nakon 14 dana oralnog tretmana placebom (n=4) ili sa 26,4 mg/kg (+)-azasetron besilata (n=5).

Slika 6 je grafik koji prikazuje preživljavanje spoljašnjih kohlearnih vlatastih ćelija posle infuzije cisplatina posle 14 dana oralnog tretmana placebom (n=4) ili sa 26,4 mg/kg (+)-azasetron besilata (n=5).

Slika 7 je skup od dva grafikona koji prikazuju pomake praga slušnog odgovora moždanog stabla (ABR) (A) i gubitak amplitude otoakustične emisije (DPOAE) produkta distorzije (B) nakon infuzije cisplatina posle 14 dana oralnog tretmana placebom (n=6) ili sa 6,6 mg/kg (+)-azasetron besilata (n=5).

Slika 8 je grafik koji prikazuje preživljavanje spoljašnjih kohlearnih vlatastih ćelija nakon infuzije cisplatina posle 14 dana oralnog tretmana placebom (n=5), sa 6,6 mg/kg ili sa 13,2 mg/kg (+)-azasetron besilata (n=5).

Slika 9 je skup od dva grafikona koji pokazuju efekat (+)-azasetron besilata (5,6 mg/kg; n=16) u odnosu na placebo (n=18) na jednostranu vestibularnu disfunkciju izazvanu intratimpaničnom injekcijom kaina tokom vremena (u satima). A, Spontani nistagmus. B, Odstupanje ugla obrtanja.

PRIMERI

[0194] Predmetni pronalazak je dalje ilustrovan sledećim primerima.

Primer 1: Farmakokinetička studija

Materijali i metode

Opredeljivanje test životinja za studiju

[0195] 72 mužjaka pacova Wistar primljenih 28.01.2016 od snabdevača Janvier (Janvier, Le Genest-St-Isle) su opredeljeni za studiju. Podeljeni su u 3 grupe od po 24 životinje, jedna grupa po test artiklu. Svaka grupa je podeljena u 7 podgrupa prema 6 terminacionih vremenskih tačaka.

[0196] 72 Wistar pacova su podvrgnuta oralnoj primeni pojedinačne doze ispitnog artikla, racemskog azasetron hidrohlorida, azasetron hidrohlorida (+) ili azasetron hidrohlorida (-), i žrtvovana su u različitim vremenskim tačkama da bi se procenila izloženost test artiklu u unutrašnjem uhu, perilimfi i plazmi.

• Grupa sa racemskim azasetronom: 24 Wistar mužjaka, 4 pacova po vremenskoj tački: 10 mg/kg azasetrona HCl rastvorenog u NaCl 0,9%. Primenjuje se kao 5 mL/kg p.o.;

• Grupa azasetron (+): 24 Wistar mužjaka, 4 pacova po vremenskoj tački: 10 mg/kg (+)-azasetrona HCl rastvorenog u NaCl 0,9%. Primenjuje se kao 5 mL/kg p.o.; • Grupa azasetron (-): 24 Wistar maužjaka, 4 pacova po vremenskoj tački: 10 mg/kg (-)-azasetrona HCl rastvorenog u NaCl 0,9%. Primenjuje se kao 5 mL/kg p.o.;

[0197] Bilo je 6 vremenskih tačaka prekida za svaki testni članak. U vremenskim tačkama 15/30/60/120/240/480 minuta nakon primene: uzorkovana je periferna plazma iz repa. Životinje su žrtvovane i.v. primenom 0,25 mL/pacov rastvora pentobarbitala od 160 mg/mL. Nakon žrtvovanja, uzorkovana je krv srca i obe bubne bule (leva i desna).

Priprema uzorka za bioanalitiku

Uzorci perilimfe i unutrašnjeg uha

[0198] Obe bubne bule (levo i desno) su sakupljene, međutim, samo leva je korišćena za analizu perilimfe i unutrašnjeg uha. Desna bula je čuvana na -20°C za buduće potrebe kada je neophodno. Za životinje ID 1 i 4, desna bula je korišćena za uzorkovanje perilimfe i unutrašnjeg uha.

[0199] Leva bula je sveže secirana. Ukratko, bula je otvorena preko slušnog otvora da bi se otkrila kost koja okružuje puž, nakon čega je vrh kosti uklonjen pincetom i umetnut je vrh pipete od 10 µL da bi se povukla perilimfa.

[0200] Nakon izlaganja vrha kohlee, 2 µL perilimfe (fluida) se moglo izvući iz bule. Perilimfa je dovedena na 10 µL dodavanjem 8 µL vode, a zatim ekstrahovana dodavanjem 30 µL acetonitrila. Nakon toga, uzorci su centrifugirani i supernatant je prebačen u staklenu bočicu pogodnu za HPLC-MS auto-sampler.

[0201] Nakon izdvajanja perilimfe, kosti unutrašnjeg uha i komponente kohlee su uklonjene finim pincetama i dodate u tariranu Ependorf epruvetu. Sakupljeni materijal je izmeren i doveden na 10 mg dodavanjem vode, i stavljen je na led do ekstrakcije. Dodato je 30 µL acetonitrila i epruvete su inkubirane u ultrazvučnom kupatilu, nakon čega su centrifugirane i supernatant je prebačen u staklenu bočicu pogodnu za HPLC-MS autosampler. U procesu uklanjanju kostiju unutrašnjeg uha, one su fino raspoređene u medijumu i razbijene pincetom. (Zbog veoma malog volumena tkiva i njegove fine strukture, zasebno mlevenje se smatra rizičnim u odnosu na potencijalne gubitke na plastiku i medijum. Materijali su po prirodi veoma fini, a čestice kosti su male tako da pružaju samo kratku dodirnu površinu sa medijumom. Odsustvo masti i inkubacija u rastvaraču treba da obezbedi dovoljnu rastvorljivost aktivnog sastojka).

[0202] Acetonitril korišćen u pripremi uzorka za biološku analizu sadržao je interni standard za HPLC-MS analizu.

Plazma iz repa

[0203] 30 µL acetonitrila uključujući interni standard je dodato u svaki uzorak plazme od 10 µL. Nakon dodavanja acetonitrila, uzorci su mešani vorteksom i dodatno centrifugirani. Supernatant je prebačen u staklenu bočicu pogodnu za HPLC-MS auto-sampler.

Plazma iz srca

[0204] Uzorci plazme iz krvi srca se čuvaju na -20°C za buduću opcionu analizu kada je potrebna.

LC-MSIMS aparat

[0205] LC sistem je obuhvatao Agilent 1260 tečni hromatograf opremljene binarnom pumpom i pećnicom na koloni, zajedno sa PAL HTS-xt auto-samplerom. Povezan je sa AB SCIEX TRIPLE QUADTM 4500 (triple-kvadripl) instrumentom sa ESI interfejsom i integrisanim ventilom za prebacivanje (masena spektrometrijska analiza). Sistem za prikupljanje i kontrolu podataka kreiran je pomoću softvera Analyst Software kompanije Applied Biosystems Inc.

[0206] Testirani artikal, azasetron hidrohlorid, koji se koristi za standardnu krivu, obezbedio je sponzor. Voda i acetonitril su bili HPLC kvaliteta. Svi ostali rastvarači i hemikalije su bile analitičkog kvaliteta ili kvalitetnije.

Rezultati

[0207] Kinetika u plazmi i distribucija azasetrona u unutrašnje uho nakon jedne oralne doze racemskog azasetrona, (+)-azasetron hidrohlorida i (-)-azasetron hidrohlorida kod Wistar pacova

[0208] Ova studija je sprovedena da bi se uporedila izloženost azasetronu nakon primene jedne oralne doze (10 mg/kg) racemskog azasetron hidrohlorida, (+)-azasetron hidrohlorida i (-)-azasetron hidrohlorida. Koncentracija proizvoda za testiranje u uzorcima unutrašnjeg uha je analizirana pomoću HPLC-MS i kvantifikovana poređenjem sa poznatom standardnom krivom koncentracije (Tabela 1).

Tabela 1: Koncentracija (ng slobodne baze azasetrona/g tkiva) racemskog azasetrona, (+)-azasetrona i (-)-azasetrona u tkivu unutrašnjeg uha u terminalnoj vremenskoj tački. Srednja vrednost po podgrupama za vremensku tačku unutar grupa sa različitim tretmanim i standardna greška (SE).

[0209] Koncentracija racemskog, i dva enantiomera azasetron hidrohlorida u perilimfi, unutrašnjem uhu i perifernoj plazmi, predstavljena je na slici 1 i u tabeli 2.

Tabela 2: (AUC) Površina ispod krive (nM min) za farmakokinetiku azasetrona u vidu slobodne baze.

[0210] Nakon primene jedne ekvivalentne oralne doze svakog jedinjenja, primećena je veća izloženost (ukupna AUC) azasetronu u perilimfi, unutrašnjem uhu i plazmi nakon primene (+)-azasetrona, od one koja je primećena nakon primene racemskog azasetrona ili (-)-azasetrona.

Primer 2: Delovanje (+)-azasetron besilata na gubitak sluha indukovan bukom Materijali i metode

Životinje

[0211] Svi eksperimenti su izvedeni na mužjacima Wistar pacova starim 7 nedelja (CERJ, Le Genest, Francuska) u skladu sa propisima Ministarstva poljoprivrede Francuske i Direktivom Saveta Evropske zajednice br. 86/609/EEC, OJL 358. Pacovi su hranjeni standardnom hranom ad libitum i održavani su u ciklusu svetlo-mrak sa smenom na 12 sati.

Audiometrija

[0212] Reakcije slušnog moždanog stabla (ABR) i Otoakustične emisije distorzionih proizvoda (DPOAE) su snimane pomoću instrumenta RZ6 Auditory Workstation (Tucker-Davis Technologies, Alachua, FL, SAD), pri čemu su životinje duboko anestezirane upotrebom 90 mg/kg ketamina i 10 mg/kg ksilazina i stavljene tokom eksperimenta na 35°C, na recirkulišući grejni jastučić unutar kabine za prigušivanje zvuka (Med Associates Inc., St. Albans, VT, SAD).

[0213] Za ABR snimke, tri igličaste elektrode od nerđajućeg čelika su postavljene subdermalno preko temena, desnog mastoida i desne zadnje noge svake životinje. Tonski signali (trajanje od 5 msec predstavljeno brzinom od 21/s) na 8, 16 i 24 kHz isporučeni su do desnog uha pomoću kalibrisanog MF-1 zvučnika u konfiguraciji zatvorenog polja (Tucker-Davis Technologies, Alachua, FL , SAD) pri slabljenju intenziteta sve dok se ne može zabeležiti reproduktivan odgovor. Blizu ABR praga, usrednjeni su odgovori na 1000 akustičnih stimulusa u koracima od 5 dB. Odgovori su propušteni kroz niskopropusni filter na 3 kHz.

[0214] DPOAE su snimljeni i korišćenjem ER10B+ DPOAE mikrofona sa malim šumom (Etimotic Research, Inc., Elk Grove Village, IL, SAD) sa akustičnim stimulansima koje su isporučila dva kalibrisana MF-1 zvučnika u konfiguraciji zatvorenog polja (Tucker-Davis Technologies, Alachua, FL, SAD). DPOAE su zabeleženi na fiksnim nivoima stimulusa (L1=L2=70 dB SPL), sa odnosom f2/f1 od 1,2. Odgovori su zabeleženi na 4, 8, 16, 24 i 32 kHz.

Akustična trauma

[0215] Životinje su bile izložene buci od 120 dB oktavnog opsega (8-16 kHz) tokom 2 sata u grupama od 4 pacova, smeštene u pojedinačne odeljke kružnog kaveza po meri napravljenom na platformi prečnika 30 cm koja se rotirala na 3 okreta/ minut (Aqila Innovation, Valbonne, Francuska). Kalibrisani šum oktavnog opsega koji generiše softver RZ6 SigGen dodatno je pojačan Crown D-75 pojačalom u premošćenom modu (Crown Audio, Elkhart, IN, SAD) i isporučen sa četiri Beyma CP16 kompresijska visokotonca (Acustica Beyma S.L., Moncada, Valencia, Španija) postavljena 39 cm iznad rotirajuće platforme, svaki 10 cm od centra platforme.

Rezultati

[0216] Uporedni efekat intraperitonealne primene racemskog azasetrona, (+)-azasetrona i (-)-azasetrona na poremećaj uha

[0217] Sposobnost racemskog i dva enantiomera azasetron hidrohlorida da smanje SSNHL nakon akustične traume procenjena je u randomizovanoj studiji kontrolisanoj nosačem sa 7 nedelja starim mužjacima Wistar pacova. Pacovi su randomizirani da primaju 4,22 mg/kg racemske, dva enantiomera azasetrona ili kontrolnog nosača (fiziološki rastvor) intraperitonealnom injekcijom neposredno nakon akustične traume, nakon čega je sledila dnevna doza tokom ukupno 14 dana. Dva dana pre akustične traume, za svaku životinju su zabeležena osnovna audiometrijska očitavanja korišćenjem slušnog odgovora moždanog stabla (ABR) (8, 16 i 24 kHz). Životinje su bile izložene buci od 120 dB oktavnog opsega (8-16 kHz) tokom 2 sata kako bi se indukovala akustična trauma.

[0218] Rezultati za pomeranje slušnog praga dati su na slici 2.

[0219] Podaci pokazuju da se (+) enantiomer smanjio ABR prag pomera više od racemskog azasetrona ili (-)-enantiomera preko testiranih frekvencija u poređenju sa kontrolnom grupom vehikuluma.

Protektivni efekat oralne primene (+)-azasetrona nakon traume

[0220] Sposobnost (+)-enantiomera azasetron hidrohlorida da smanji SSNHL nakon akustične traume procenjena je u randomizovanoj, vehikulum kontrolisanoj studiji na mužjacima Wistar pacova, starosti 7 nedelja. Pacovi su randomizirani da primaju 5, 10 ili 20 mg/kg (+)-enantiomera azasetron hidrohlorida ili kontrolnog nosača (fiziološki rastvor) oralnom gavažom odmah nakon akustične traume, nakon čega je sledilo dnevno doziranje tokom ukupno 14 dana. Dva dana pre akustične traume, snimljena su osnovna audiometrijska očitavanja pomoću slušnog odgovora moždanog stabla (ABR) (8, 16 i 24 kHz) i otoakustične emisije proizvoda distorzije (DPOAE) (4, 8, 16, 24 i 32 kHz). za svaku životinju. Audiometrijski snimci nakon traume su rađeni nakon 14 dana.

[0221] Rezultati za pomeranje slušnog praga dati su na slici 3.

[0222] Podaci pokazuju da je 10 i 20 mg/kg (+) enantiomera značajno smanjilo pomeranje ABR praga u proseku za 35,1% i 30,5%, respektivno, od početne vrednosti do 14. dana, što ukazuje na prosečno poboljšanje sluha od 22,3 i 19,4 dB, redom. U poređenju sa kontrolnom grupom sa vehikulumom, doze od 10 i 20 mg/kg (+) enantiomera pokazuju efekat lečenja koji smanjuje gubitak sluha (prosečan) sa umereno teškog (56 do 70 dB) do blagog/umerenog (26 do 40 dB/41 do 55 dB) na osnovu kriterijuma Američke asocijacije za govor jezik i sluh (ASLHA) (ASLHA, 2015).

[0223] Otoakustične emisije su procenjene da bi se dalje razumeo efekat (+) enantiomera na gubitak sluha. Korišćenjem životinja iz studije akustične traume, otoakustične emisije su procenjene nakon primene 5, 10 ili 20 mg/kg (+) enantiomera.

[0224] (+) enantiomer (20 mg/kg) značajno je smanjio gubitak amplitude DPOAE od početne vrednosti do 14. dana u proseku za 51,2%, što sugeriše značajno smanjen gubitak spoljašnjih vlatastih ćelija u kohlei ( slika 3).

Efekat oralne primene racemskog azasetrona

[0225] Takođe je procenjena sposobnost racemskog azasetron hidrohlorida oralnom primenom da smanji SSNHL nakon akustične traume. 10 mg/kg azasetrona ili kontrolnog nosača (fiziološki rastvor) dato je pacovima oralnom gavažom odmah nakon akustične traume (isti protokol kao gore), nakon čega je sledilo dnevno doziranje tokom ukupno 14 dana.

[0226] Mala tendencija ka zaštitnom efektu racemskog azasetron hidrohlorida je primećena na ABR pragovima i gubitku amplitude DPOAE (slika 4), ali za razliku od tretmana sa istom dozom (+)- azasetrona (slika 3), nije dostigla statistički značaj.

Primer 3: Aktivnost (+)-azasetron besilata na gubitak sluha i ototoksičnost indukovanu cisplatinom

[0227] Aktivnost (+)-azasetron besilata u zaštiti od gubitka sluha izazvanog ototoksičnošću cisplatinom procenjena je procenom efekata na pomeranje praga ABR i gubitak amplitude DPOAE nakon spore intravenske infuzije cisplatina kod ženki Wistar pacova (8 mg/kg cisplatina, 30-minutna infuzija ). Nakon osnovne audiometrije, pacovi su nasumično raspoređeni da primaju dnevni placebo ili (+)-azasetron besilat tretman tokom 14 dana započet 15 minuta pre primene cisplatina. Pomeranje praga ABR i gubitak amplitude DPOAE procenjeni su 14. dana (D14).

[0228] U početnoj studiji, životinje su podeljene u 2 grupe: placebo (n=4) i 26,4 mg/kg (+)-azasetron besilata (što odgovara 18,2 mg/kg (+)-azasetron slobodne baze, n= 5), oba davana oralnom gavažom ukupno 14 dana. Dva dana nakon početne audiometrije (ABR i DPOAE merenja), oralni tretman je započet u obe grupe 15 minuta pre infuzije 8 mg/kg cisplatina tokom 30 minuta pod anestezijom izofluranom. Na D14, merenja ABR i DPOAE su izvršena da bi se procenila pomeranja praga ABR i gubitak amplitude DPOAE u odnosu na početnu liniju, a temporalne kosti svake životinje su naknadno sačuvane sa PFA fiksiranjem za histologiju (slika 5).

[0229] Dnevni oralni tretman sa 26,4 mg/kg značajno je smanjio oba pomeranja ABR praga (~10-23 dB, smanjenje do 79%) (slika 5A) i gubitak amplitude DPOAE (~3,5-15 dB, smanjenje do 78%) ) (slika 5B) na D14 nakon infuzije cisplatina u poređenju sa grupom koja je primala placebo.

[0230] U studiji praćenja sa nižim dozama (+)-azasetron besilata, životinje su podeljene u 3 grupe: placebo (n=6), 6,6 mg/kg (+)-azasetron besilata (što odgovara 5 mg/kg (+)-azasetron slobodne baze, n=7) i 13,2 mg/kg (+)-azasetron besilata (što odgovara 10 mg/kg (+)-azasetron slobodne baze, n=5), oba oralno davana gavaža ukupno 14 dana. Dva dana nakon početne audiometrije (ABR i DPOAE merenja), oralni tretman je započet u obe grupe 15 minuta pre 8 mg/kg infuzije cisplatina u trajanju od 30 minuta pod anestezijom izofluranom. Na D14, merenja ABR i DPOAE su izvršena da bi se procenili ABR pragovi i gubitak amplitude DPOAE u odnosu na osnovnu liniju (slika 7).

[0231] I 6,6 mg/kg (+)-azasetron besilata (~23-29 dB, smanjenje do 65%) i 13,2 mg/kg (+)-azasetron besilata (22-29 dB, smanjenje do 73%) dnevni oralni tretman značajno je smanjio promene praga ABR u poređenju sa placebom (slika 7A), a smanjenje gubitka amplitude DPOAE za 6,6 mg/kg (+)-azasetron besilata (1,5-19 dB, smanjenje do 78%) takođe je dostiglo statistički značaj (slika 7B).

[0232] Da bi se procenio efekat (+) azasetrona na preživljavanje spoljašnjih vlatastih ćelija (OHC) nakon primene cisplatina u ototoksičnoj dozi, kohleogrami preživelih OHC su konstruisani od fiksiranih kohlea na celoj površini. Kod životinja tretiranih placebom, 14 dana nakon primene cisplatina, srednji broj preživelih OHC po segmentu od 200 µm se značajno smanjio, počevši od 40-60% udaljenosti od vrha i pao na ~10 ćelija ili manje u bazalnom krugu. Broj preživelih OHC je bio značajno veći kod životinja koje su primale 14 dana (+) tretmana azasetronom (p < 0,001; slike 6 i 8) i dok je gubitak vlatastih ćelija i dalje uočavan, bio je postepeniji tokom medijalnog i bazalnog okreta, sa očuvanjem do 11 puta više OHC u bazalnom preokretu kohlee, gde je apoptotički efekat bio najizraženiji.

[0233] Ovi podaci podržavaju kapacitet (+)-azasetron besilata da pruži značajnu korist kao tretman protiv ototoksičnosti izazvane cisplatinom, kao što je pokazano korišćenjem funkcionalnih audiometrijskih mera sluha (smanjenje pomeranja praga ABR, smanjenje gubitka amplitude DPOAE) koje odgovaraju priznatim klinički ishodi (audiogrami čistog tona, otoakustične emisije) podržani histološkom demonstracijom poboljšanog preživljavanja spoljašnjih senzornih kohlearnih vlatastih ćelija u kohleogramima konstruisanim od fiksnih uzoraka tkiva.

Primer 4: Aktivnost (+)-azasetron besilata na vestibularnu disfunkciju

[0234] Kapacitet (+)-azasetron besilata da zaštiti od lezija u perifernom vestibularnom sistemu je procenjen korišćenjem kainatnog modela periferne ekscitotoksične povrede. Nakon unilateralne, transtimpanske injekcije ekscitotoksične kainske kiseline koja dovodi do oticanja, povlačenja i razdvajanja sinapsi između vestibularnih senzornih vlatastih ćelija i primarnih aferentnih neurona, osnovni snimci spontanog nistagmusa (patološki pokreti očiju uzrokovani deficitom vestibulokulomotornog refleksa) i post-refleksa odstupanja se vrše pre randomizacije u grupe za tretman. Snimanje se ponavljalo svakodnevno tokom 3 dana, zatim ponovo na D6 i D13 nakon indukcije lezije.

[0235] Nakon indukcije lezije i početne evidencije u t=1h, ženske Long-Evans su randomizirane da primaju intraperitonealne injekcije placeba (n=18) ili 5,6 mg/kg (+)-azasetron besilata dnevno tokom 3 dana (t=1 /24/25h). Snimanje spontanog nistagmusa i posturalnih devijacija je ponovljeno na 2/4/6/24/25/48/49 sati i D6/D 13 nakon inicijalne indukcije lezije (slika 9).

[0236] Tretman (+)-azasetron besilatom je značajno poboljšao spontani nistagmus nakon ekscitotoksične periferne vestibularne lezije (p=0,048, poboljšanje od 6-48%), posebno u ranoj fazi pre centralne kompenzacije deficita vestibulookulomotornog refleksa, već nakon prve primene. Rani i trajni značajan efekat terapije primenom (+)-azasetron besilata (p < 0,001, 30-62% poboljšanje) primećen je u smanjenju devijacije ugla obrtanja (posturalnog nagiba glave) posle ekscitotoksične periferne vestibularne lezije.

[0237] Ovi podaci demonstriraju korist lečenja (+)-azasetron besilata za smanjenje deficita perifernog vestibularnog sistema unutrašnjeg uha izazvanog lezijom.

Claims (16)

1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Kompozicija za upotrebu u lečenju poremećaja uha koja sadrži (+)-azasetron, formule (R)-I:

   ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat; i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens, naznačena time što kompozicija sadrži najmanje 90: 10 tež./tež. smešu (+)-azasetron formule (R)-I:(-)-azasetron, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i/ili solvate.
2. 2. Kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što, farmaceutski prihvatljiva so (+)-azasetrona je izabrana od (+)-azasetron besilata, (+)-azazetron malata i (+)-azasetron hidrohlorida.
3. 3. Kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 1 ili 2, naznačena time što, kompozicija se primenjuje u dozi koja se kreće od oko 0,01 mg do oko 100 mg.
4. 4. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, naznačena time što, kompozicija se primenjuje sistemski, poželjno oralno.
5. 5. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, naznačena time što, kompozicija se primenjuje lokalno, poželjno direktno u uho, poželjnije, kompozicija stavlja na sredstvo koji se ubacuje u kohlearni kanal ili bilo koji drugi deo kohlee.
6. 6. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, naznačena time što, poremećaj uha je izabran iz grupe koja obuhvata: poremećaj unutrašnjeg uha, poremećaj srednjeg uha, poremećaj spoljašnjeg uha, infekciju uha, upalu uha i autoimuni poremećaj uha.
7. 7. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6, naznačena time što, poremećaj uha je izabran od gubitka sluha, tinitusa i vestibularnog poremećaja.
8. 8. Kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 7, naznačena time što, gubitak sluha je senzorno-neuralni gubitak sluha.
9. 9. Kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 8, naznačena time što, senzorno-neuralni gubitak sluha je senzorno-neuralni gubitak sluha izazvan ototoksičnim jedinjenjem, poželjno senzorno-neuralni gubitak sluha izazvan platinom, poželjnije senzorno-neuralni gubitak sluha izazvan cisplatinom.
10. 10. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9, naznačena time što, kompozicija se primenjuje kod subjekta sa dijagnozom kancera.
11. 11. Kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 10, naznačena time što, subjekt sa dijagnozom kancera čeka na primanje ili prima hemioterapiju na bazi platine, poželjno na bazi cisplatine, karboplatine, oksaliplatine ili njihove kombinacije.
12. 12. Kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 11, naznačena time što, kompozicija se primenjuje pre, tokom i/ili posle hemioterapije na bazi platine, poželjno hemioterapije na bazi cisplatine, karboplatine ili oksaliplatine ili njihove kombinacije.
13. 13. Kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 8, naznačena time što, senzorno-neuralni gubitak sluha je iznenadni senzorno-neuralni gubitak sluha ili senzornoneuralni gubitak sluha izazvan bukom.
14. 14. Kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 7, naznačena time što, vestibularni poremećaj je lezioni vestibularni poremećaj.
15. 15. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 14, naznačena time što, kompozicija je kompozicija sa trenutnim oslobađanjem ili kompozicija sa produženim oslobađanjem.
16. 16. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 15, naznačena time što, kompozicija je orodisperzibilna kompozicija.