RS65387B1 - Farmaceutski proizvodi i stabilne tečne kompozicije il-17 antitela - Google Patents

Farmaceutski proizvodi i stabilne tečne kompozicije il-17 antitela

Info

Publication number
RS65387B1
RS65387B1 RS20240422A RSP20240422A RS65387B1 RS 65387 B1 RS65387 B1 RS 65387B1 RS 20240422 A RS20240422 A RS 20240422A RS P20240422 A RSP20240422 A RS P20240422A RS 65387 B1 RS65387 B1 RS 65387B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
secukinumab
methionine
liquid
composition
months
Prior art date
Application number
RS20240422A
Other languages
English (en)
Inventor
Susanne Joerg
Kathrin Serno-Schersch
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=55135471&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS65387(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of RS65387B1 publication Critical patent/RS65387B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39591—Stabilisation, fragmentation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/24—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
    • C07K16/244—Interleukins [IL]
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04L—TRANSMISSION OF DIGITAL INFORMATION, e.g. TELEGRAPHIC COMMUNICATION
    • H04L5/00—Arrangements affording multiple use of the transmission path
    • H04L5/0001—Arrangements for dividing the transmission path
    • H04L5/0014—Three-dimensional division
    • H04L5/0016—Time-frequency-code
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04L—TRANSMISSION OF DIGITAL INFORMATION, e.g. TELEGRAPHIC COMMUNICATION
    • H04L5/00—Arrangements affording multiple use of the transmission path
    • H04L5/0001—Arrangements for dividing the transmission path
    • H04L5/0014—Three-dimensional division
    • H04L5/0023—Time-frequency-space
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04L—TRANSMISSION OF DIGITAL INFORMATION, e.g. TELEGRAPHIC COMMUNICATION
    • H04L5/00—Arrangements affording multiple use of the transmission path
    • H04L5/003—Arrangements for allocating sub-channels of the transmission path
    • H04L5/0048—Allocation of pilot signals, i.e. of signals known to the receiver
    • H04L5/0051—Allocation of pilot signals, i.e. of signals known to the receiver of dedicated pilots, i.e. pilots destined for a single user or terminal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Signal Processing (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Computer Networks & Wireless Communication (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opis
Oblast tehnike
[0001] Otkriće je usmereno na farmaceutske proizvode koji sadrže stabilne tečne farmaceutske kompozicije IL-17 antitela AIN457 (sekukinumab), i procese dobijanja takvih farmaceutskih proizvoda i tečnih farmaceutskih kompozicija.
Stanje tehnike
[0002] IL-17A je centralni limfokin novo definisane podgrupe inflamatornih T ćelija, Th17 ćelija, koje su ključne u nekoliko autoimunih i inflamatornih procesa. Očekuje se da će neutralizacija IL-17A lečiti osnovnu patofiziologiju imunološki posredovane bolesti i kao posledicu obezbediti olakšanje simptoma. Sekukinumab (AIN457) je potpuno ljudsko monoklonsko anti-humano antitelo visokog afiniteta koje inhibira aktivnost IL-17A, koje se pojavilo kao potencijalni tretman za pacijente sa različitim autoimunim bolestima, na primer, sa reumatoidnim artritisom, ankilozirajućim spondilitisom, psorijazom, artritisom astmom, hroničnom psorijazom tipa plaka i multiplom sklerozom. Nekoliko studija faze II i III pokazalo je da je sekukinumab superiorniji od placeba u postizanju PASI 75 u lečenju hronične psorijaze tipa plaka (npr., sekukinumab 3×150 mg i 3×75 mg su bili bolji od placeba u postizanju PASI 75 na 12 nedelja (81,5% i 57,1%, respektivno, naspram 9,1%) u studiji CAIN457A2220. Sekukinumab se trenutno koristi u globalnim studijama faze III za lečenje hronične psorijaze tipa plaka, i ponovo je pokazao superiornost nad placebom, a odnedavno i u odnosu na etanercept.
[0003] Međunarodna patentna prijava WO2012/059598 obezbeđuje liofilizovane kompozicije sekukinumaba na bazi saharoze, koje su rekonstituisane sa 1 mL vode neposredno pre upotrebe. Međutim, WO2012/059598 ne pruža otkrivanje farmaceutskog proizvoda spremnog za upotrebu ili tečne farmaceutske kompozicije sekukinumaba koji ima dugotrajnu stabilnost. Zaista, marginalna stabilnost proteina u tečnim kompozicijama često sprečava dugotrajno skladištenje na sobnoj temperaturi ili u frižideru. Pored toga, u rastvoru se mogu javiti različite fizičke i hemijske reakcije (agregacija [kovalentna i nekovalentna], deamidacija, oksidacija, kliping, izomerizacija, denaturacija), što dovodi do povećanja nivoa proizvoda razgradnje i/ili gubitka bioaktivnosti. Komercijalna tečna kompozicija antitela spremna za upotrebu treba da obezbedi dovoljnu fizičku i hemijsku stabilnost antitela tokom transporta i rukovanja kako bi se osiguralo da su tvrdnje o dozi i bezbednosti proizvoda ispunjene kada se molekul administrira pacijentu. Konkretno, prihvatljiva tečna kompozicija antitela mora da poboljša stabilnost i degradaciju proteina svede na minimum, posebno agregaciju proteina, kako bi se izbegle ozbiljne imunogene reakcije. Štaviše, kompozicija takođe mora da ima prihvatljivu osmolalnost i pH vrednost za potkožnu primenu i da ima nisku viskoznost kao preduslov za proizvodnju (kombinovanje, filtracija, punjenje) i mogućnost ubrizgavanja. Balansiranje ovih brojnih zahteva je teško, što proizvodnju komercijalno održive vodene biofarmaceutske kompozicije čini tehničkim izazovnom.
[0004] Bez obzira na tehničke izazove koji su gore navedeni, sada smo uspešno razvili nove i korisne farmaceutske proizvode spremne za upotrebu i tečne farmaceutske kompozicije IL-17 antitela i fragmenata koji se vezuju za antigen koji su ovde otkriveni, npr., sekukinumab.
Kratak opis pronalaska
[0005] Pronalazak obezbeđuje farmaceutski proizvod koji sadrži:
a. kontejner koji ima slobodan prostor, pri čemu je sadržaj kiseonika u slobodnom prostoru manji od 12%, i
b. stabilnu tečnu farmaceutsku kompoziciju koja ima pH od 5,2 do 6,2 smeštena u pomenutom kontejneru, gde navedena kompozicija sadrži:
i. 20 mg/ml do 175 mg/ml sekukinumaba;
ii. 2,5 do 20 mM L-metionina, i
iii. nejonski stabilizator, surfaktant odabran od polisorbata i poloksamera, i histidinski pufer.
[0006] Pronalazak dalje obezbeđuje proces za smanjenje oksidacije sekukinumaba, koji obuhvata:
a. pripremu stabilne tečne kompozicije koja ima pH od 5,2 do 6,2 i koja sadrži:
i. 20 mg/ml do 175 mg/ml sekukinumaba;
ii. 2,5 mM do 20 mM metionina; i
iii. nejonski stabilizator, surfaktant odabran od polisorbata i poloksamera, i histidinski pufer,
b. odlaganje pomenute tečne kompozicije u kontejner koji ima slobodan prostor; i
c. prilagođavanje sadržaja kiseonika u slobodnom prostoru iznad na manje od ili jednako 12%.
[0007] Pored toga, pronalazak obezbeđuje stabilnu tečnu farmaceutsku kompoziciju koja sadrži 25 mg/mL do 150 mg/mL sekukinumaba, 10 mM do 30 mM histidina pH 5,2-6,2, 180 mM do 300 mM trehaloze, polisorbat 800.01% do 0,04% i 2,5 mM do 20 mM metionin.
[0008] Pronalazak obezbeđuje farmaceutske proizvode koji uključuju kontejner (npr. olovku, špric, bočicu, autoinjektor) koji ima prostor sa manje od 12% kiseonika (npr. manje od oko 10% kiseonika, manje od oko 8% kiseonika, manje od oko 6% kiseonika, itd.), i tečnu kompoziciju kao što je definisano u priloženim patentnim, a zahtevima koja se nalazi unutar kontejnera. Tečna kompozicija nije rekonstituisana iz liofilizata, već je tečna kompozicija spremna za upotrebu i uglavnom uključuje sekukinumab, pufer, surfaktant, metionin i stabilizator, kao i njihove podkombinacije. Utvrdili smo da kombinovana upotreba određenih stabilizatora sa niskim nivoom kiseonika u slobodnom prostoru kontejnera značajno doprinosi dugoročnoj stabilnosti tečnog farmaceutskog proizvoda i sprečava oksidaciju IL-17 antitela (sekukinumab) uključenog u sastav
Ove tečne kompozicije imaju odlična svojstva, npr.
posle 13 meseci skladištenja na 25° C, formiranje agregata mereno sa SEC od ≤ 3,5 % za 2,5 mM metionina, ≤ 3,0 % za 5 mM; i ≤ 2,2 % za kompozicije koje sadrže 20 mM metionin; i
nakon 13 meseci skladištenja na 25° C, proizvodi razgradnje pomoću RP-HPLC (zbir varijanti pre glavnog pika) od ≤ 39,4 % za 2,5 mM, ≤ 37,8 % za 5,0 mM i ≤ 34,5 % za 20 mM kompoziciju koja sadrži metionin .
[0009] Shodno tome, ovde su otkriveni farmaceutski proizvodi koji sadrže: kontejner koji ima slobodni prostor, pri čemu je sadržaj kiseonika u slobodnom prostoru manji od 12%, i tečnu farmaceutsku kompoziciju koja ima pH od 5,2 do 6,2 smeštenu unutar pomenutog kontejnera, gde pomenuta kompozicija sadrži: 20 mg/ml do 175 mg/ml sekukinumaba; 2,5 do 20 mM L-metionina, pri čemu tečna farmaceutska kompozicija nije rekonstituisana iz liofilizata.
[0010] Ovde su takođe otkriveni farmaceutski proizvodi koji sadrže: kontejner koji ima slobodni prostor, pri čemu je sadržaj kiseonika u slobodnom postoru manji od oko 6%; i tečna farmaceutska kompozicija raspoređena u datom kontejnera, gdpri čemu kompozicija sadrži oko 25 mg/mL do oko 150 mg/mL sekukinumaba, oko 10 mM do oko 30 mM histidina pH 5,8, oko 200 mM do oko 225 mM trehaloze, oko 0,02% polisorbata t80, i oko 2,5 mM do oko 20 mM metionina, pri čemu tečna farmaceutska kompozicija nije rekonstituisana iz liofilizata.
[0011] Ovde su takođe otkriveni procesi za smanjenje oksidacije sekukinumaba, koji obuhvataju: pripremu tečne kompozicije koja ima pH od 5,2 do 6,2 i koja sadrži: oko 25 mg/ml do oko 150 mg/ml sekukinumaba; 2,5 mM do 20 mM metionina; odlaganje date tečne kompozicije u kontejner koji ima slobodan prostor; i podešavanje sadržaja kiseonika u slobodnom prostoru na manje ili jednako 12%.
[0012] Ovde su takođe otkrivene stabilne tečne farmaceutske kompozicije koje sadrže 25 mg/mL do 150 mg/mL sekukinumaba, 10 mM do 30 mM pufera (histidin) pH 5,8, oko 200 mM do oko 225 mM), stabilizator (trehaloza). oko 0,02% surfaktanta (npr. polisorbat 80) i 2,5 mM do 20 mM metionina.
[0013] Ovi farmaceutski proizvodi i stabilne tečne kompozicije mogu se koristiti za lečenje različitih poremećaja posredovanih sa IL-17 (npr. autoimunih poremećaja, kao što su psorijaza, , ankilozirajućim spondilitisom, psorijatični artritis i reumatoidni artritis). Mogu se pripremiti kompleti koji sadrže ove farmaceutske proizvode i stabilne tečne kompozicije.
[0014] Sve reference u opisu na metode lečenja odnose se na jedinjenja, farmaceutske kompozicije i lekove ovog pronalaska za upotrebu u postupku za lečenje ljudskog (ili životinjskog) tela terapijom.
Kratak opis crteža
[0015]
Slika 1A-D prikazuje uticaj različitih antioksidativnih stabilizatora na 150mg/ml tečnog sekukinumaba na stabilnost u špricu: procene parametara za sub-vidljive čestice 1µm svetlosnim zatamnjivanjem (čestice/ml) posle 8 nedelja na 5°C (A) pikovi koji se pojavljuju pre glavnog pika pomoću RP-HPLC (%) posle 8 nedelja na 25°C (B) DP-SEC (%) posle 8 nedelja na 40°C (C) AP-SEC (%) posle 8 nedelja na 40°C (D).
Slika 2 prikazuje efekat koncentracije L-metionina na stabilnost sekukinumaba od 25 mg/ml pri skladištenju na 25°C: pikova koji se pojavljuju pre glavnog pika prema RP-HPLC (%). Siva isprekidana linija: linearno fitovanje podataka 10 mM L-metionina/5 % sadržaj kiseonika od u slobodnom prostoru; crna isprekidana linija: linearno fitovanje podataka 0 mM L-metionina/ 5 % sadržaj kiseonika u slobodnom prostoru.
Slika 3 pokazuje efekat L-metionina, trehaloze i polisorbata 80 na stabilnost 150 mg/ml tečnog sekukinumaba u špricu čuvanom 6 meseci na 25oC: pikovi koji se pojavljuju pre glavnog pika pomoću RP-HPLC (%).
Slike 4A i B pokazuju efekat koncentracije L-metionina na stabilnost 150 mg/ml tečnog sekukinumaba u špricu uskladištenom na 5°C AP-SEC (%) (A) i pikovi koji se pojavljuju pre glavnog pika pomoću RP-HPLC (%) ( B) u prisustvu 5 mM i 0 mM L-metionina.
Slika 5 pokazuje efekat koncentracije L-metionina na stabilnost 150mg/ml tečnog sekukinumaba u špricu nakon 30 meseci na 5°C i 13 meseci na 25°C: AP-SEC (%) (A) i pikovi koji se pojavljuju pre glavnog pika prema RP-HPLC (%) (B).
Slike 6A i B pokazuju efekat koncentracije L-metionina na stabilnost 25 mg/ml tečnog sekukinumaba u bočici (10% sadržaja kiseonika u slobodnom prostoru) nakon 3 meseca skladištenja na 40°C AP-SEC (%) (A) i ukupne nečistoće prema CE-SDS (bez redukcije) (%) (B).
Slika 7 prikazuje efekat sadržaja kiseonika u prostoru na 150 mg/ml tečnog sekukinumaba u špricu čuvanom na 25°C: AP-SEC (%).
Slika 8A-D prikazuje efekat sadržaja kiseonika u slobodnom prostoru i zapremine punjenja na AP-SEC (%) u 150 mg/ml tečnog sekukinumaba u špricu nakon skladištenja na 25°C (A, B) i 5°C (C, D) . Zapremina punjenja za A & C je 0,5 mL. Zapremina punjenja za B & D je 1,0 mL.
Slika 9 pokazuje efekat sadržaja kiseonika u slobodnom prostoru i zapremine punjenja na 150 mg/ml tečnog sekukinumaba u stabilnom špricu posle 6 meseci na 5°C i 25°C: čistoća pomoću RP-HPLC.
Slika 10 prikazuje efekat koncentracije L-metionina i sadržaja kiseonika u prostoru na 150 mg/ml tečnog sekukinumaba na stabilnost u špricu posle 6 meseci skladištenja na 25°C (A): AP-SEC (%);
Slika 11 prikazuje efekat pročišćavanja azotom i koncentracije L-metionina na 150 mg/ml tečnosti sekukinumaba na stabilnost u špricu: pikovi koji se pojavljuju pre glavnog pika pomoću RP-HPLC (%).
Slike 12A i B pokazuju efekat pH na 150 mg/ml tečnog sekukinumaba u špricu nakon 4 nedelje skladištenja na 40°C: procenjene vrednosti/2 (efekat povećanja pH za 0,3 jedinice) na stabilnost pikova koji se pojavljuju pre glavnog pika prema RP-HPLC (% promena) (A) i AP-SEC (% promena) (B).
Slike 13A-D prikazuje efekat pH na stabilnost 150 mg/ml tečnog sekukinumaba u špricu nakon skladištenja na 5°C: zamućenost (NTU) (A), čistoća prema SEC (%) (B), kisele varijante prema CEX (% ) (C), AP-SEC (%) (D).
Slika 14 prikazuje uticaj stabilizatora na 150 mg/ml tečnog sekukinumaba na stabilnost šprica posle 8 nedelja skladištenja na 25°C: procene parametara za AP-SEC.
Slika 15 prikazuje efekat surfaktanta na na stabilnost 150 mg/ml tečnog sekukinumaba u špricu nakon mućkanja: Procene parametara za sub-vidljive čestice ≥ 1 µm svetlosnim zatamnjivanjem (čestice po ml).
Slike 16A-D prikazuje efekat tipa pufera na stabilnost 150 mg/ml tečnog sekukinumaba u špricu: procene parametara za AP-SEC (%) nakon stresa smrzavanja-odmrzavanja (A), AP-SEC (%) nakon stresa mućkanjem (B ), pikova koji se pojavljuju pre glavnog pika pomoću RP-HPLC (%) nakon 8 nedelja skladištenja na 25°C (C), DP-SEC (%) nakon stresa mućkanjem (D).
Detaljan opis pronalaska
[0016] Termin "sastoji" obuhvata "uključujući" kao i "sastoji", npr. kompozicija "koja sadrži" X može se sastojati isključivo od X ili može uključivati nešto dodatno, npr. X Y.
[0017] Termin "oko" u odnosu na numeričku vrednost x znači /-10% osim ako kontekst ne nalaže drugačije.
[0018] Pod "mesečno" se podrazumeva otprilike svake 4 nedelje (npr., svake 4 nedelje), što je otprilike svakih 28 dana (npr., svakih 28 dana).
[0019] Termin "antitelo" kako se ovde pominje uključuje cela antitela i bilo koji antigen vezujući fragment ili njihove pojedinačne lance. Prirodno "antitelo" je glikoprotein koji sadrži najmanje dva teška (H) lanca i dva laka (L) lanca međusobno povezana disulfidnim vezama. Svaki teški lanac se sastoji od varijabilnog regiona teškog lanca (ovde je data skraćenica VH) i konstantnog regiona teškog lanca. Konstantni region teškog lanca se sastoji od tri domena, CH1, CH2 i CH3. Svaki laki lanac se sastoj i od varijabilnog regiona lakog lanca (ovde je skraćeno VL) i konstantnog regiona lakog lanca. Konstantni region lakog lanca se sastoji od jednog domena, CL. VHi VLregioni se mogu dalje podeliti na regione hipervarijabilnosti, nazvane hipervarijabilni regioni ili regioni koji određuju komplementarnost (CDR), ispresecani regionima koji su više konzervirani, nazvanim okvirni regioni (FR). Svaki VHi VLse sastoje od tri CDR-a i četiri FR-a raspoređena od amino-kraja do karboksi-kraja u sledećem redosledu: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. Varijabilni regioni teških i lakih lanaca sadrže vezujući domen koji je u interakciji sa antigenom. Konstantni regioni antitela mogu posredovati u vezivanju imunoglobulina za tkiva ili faktore domaćina, uključujući različite ćelije imunog sistema (npr. efektorske ćelije) i prvu komponentu (C1q) klasičnog sistema komplementa. U opisanim metodama, režimima, kompletima, procesima, upotrebama i kompozicijama, sekukinumab se koristi kao antitelo na IL-17.
[0020] „Izolovano antitelo“, kako se ovde koristi, odnosi se na antitelo koje je u suštini nema druga antitela koja imaju različite antigene specifičnosti (npr., izolovano antitelo koje se specifično vezuje za IL-17 je u suštini bez antitela koja specifično vezuju druge antigene osim IL-17). Izraz "monoklonsko antitelo" ili "kompozicija monoklonskog antitela" kako se ovde koristi odnosi se na preparat molekula antitela jednomolekularne kompozicije. Termin "humano antitelo", kako se ovde koristi, treba da obuhvati antitela koja imaju varijabilne regione u kojima su i okvirni i CDR regioni izvedeni iz sekvenci humanog porekla. "Antitelo čovela/humano antitelo" ne mora da proizvodi čovek, ljudsko tkivo ili ljudska ćelija. Humana antitela iz ovog otkrića mogu uključivati aminokiselinske ostatke koji nisu kodirani humanim sekvencama (npr. mutacije uvedene slučajnom ili specifičnom mutagenezom in vitro, dodavanjem N-nukleotida na spojevima in vivo tokom rekombinacije gena antitela ili in vivo somatskom mutacijom).
[0021] Termin " antigen vezujući fragment " antitela, kako se ovde koristi, odnosi se na fragmente antitela koji zadržavaju sposobnost da se specifično vezuju za antigen (npr. IL-17). Pokazalo se da se funkcija antitela za vezivanje antitela može izvršiti fragmentima antitela pune dužine. Primeri antigen vezujućih fragmenata obuhvaćenih terminom "fragment koji se vezuje za antigen" antitela uključuju Fab fragment, monovalentni fragment koji se sastoji od VL, VH, CL i CH1 domena; F(ab)2 fragment, bivalentni fragment koji sadrži dva Fab fragmenta povezana disulfidnim mostom u zglobnom regionu; Fd fragment koji se sastoji od VHi CH1 domena; Fv fragment koji se sastoji od VLi VHdomena jednog kraka antitela; dAb fragment (Ward et al., 1989 Nature 341:544-546), koji se sastoji od VHdomena; i izolovani CDR.
Primeri mesta vezivanja antigena uključuju CDR sekukinumaba kao što je navedeno u SEQ ID NO: 1-6 i 11-13 (Tabela 1), poželjno CDR3 teškog lanca. Štaviše, iako su dva domena Fv fragmenta, VLi VH,, kodirani odvojenim genima, oni mogu biti spojeni, korišćenjem rekombinantnih metoda, pomoću sintetičkog linkera koji im omogućava da budu u obliku jednog proteinskog lanca u kojem VLi VHregioni se uparuju da bi formirali monovalentne molekule (poznate kao jednolančani Fv (scFv); videti, npr., Bird et al., 1988 Science 242:423-426; and Huston et al., 1988 Proc. Natl. Acad. Sci.85:5879-5883). Ovakva jednolančana antitela takođe treba da budu obuhvaćena terminom "antitelo". Jednolančana antitela i fragmenti koji se vezuju za antigen se dobijaju korišćenjem konvencionalnih tehnika poznatih stručnjacima u ovoj oblasti.
[0022] Izraz "farmaceutski proizvod" označava kontejner (npr. olovku, špric, vreću, pumpu, itd.) koji ima farmaceutsku kompoziciju raspoređenu u datom kontejneru. Pod „kontejnerom“ se podrazumeva bilo koji oblik za držanje tečne farmaceutske kompozicije, na primer, olovka, špric, bočica, autoinjektor, flaster, itd. Svaki kontejner ima „slobodni prostor “, tj. deo u kontejneru koji ne sadrži tečni farmaceutski sastav. Ovaj slobodan prostor sadrži gas, na primer, smešu kiseonika i drugih gasova koji se obično nalaze u vazduhu. Nivo kiseonika u slobodnom prostoru se može regulisati, na primer, uvođenjem inertnog gasa (npr. azota, argona, itd.) u slobodni prostor umesto kiseonika. Ovo se može postići aktivno, na primer, produvavanjem, ili pasivno, na primer, postavljanjem kontejnera u sistem i uklanjanjem kiseonika (npr. vakuumom, itd.). Produvavanje, na primer, korišćenje inertnog gasa, poželjno azota, može se izvesti pre punjenja kompozicije u kontejner, tokom punjenja ili pre i tokom postavljanja zatvarača. Kako se ovde koristi, izraz "sadržaj kiseonika u slobodnom prostoru " odnosi se na procenat kiseonika koji se nalazi u slobodnom prostoru datog kontejnera.
[0023] "Stabilna" kompozicija je ona u kojoj protein u njoj suštinski zadržava svoju stabilnost (npr. fizičku, hemijsku i/ili biološku aktivnost) nakon skladištenja. Različite analitičke tehnike za merenje stabilnosti proteina su dostupne u tehnici i analizirane su u Peptide and Protein Drug Delivery, 247-301, Vincent Lee Ed., Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., Pubs. (1991) and Jones, A. Adv. Drug Delivery Rev. 10:29-90 (1993). Stabilnost se može meriti na izabranoj temperaturi za izabrani vremenski period. "Stabilna" tečna kompozicija antitela je tečna kompozicija antitela bez značajnih promena primećenih na temperaturi čuvanja u frižideru (2-8°C) tokom najmanje 6 meseci, 12 meseci, poželjno 2 godine, a poželjnije 3 godine; ili na sobnoj temperaturi (23-27°C) najmanje 3 meseca, poželjno 6 meseci, a poželjnije 1 godinu; ili u uslovima stresa (~40°C) najmanje 1 mesec, poželjno 3 meseca, a poželjnije 6 meseci. Mogu se koristiti različiti kriterijumi stabilnosti, npr., ne više od 10%, poželjno 5% monomera antitela je razgrađeno (npr., kao što je mereno čistoćom SEC, čistoćom RP-HPLC, čistoćom CEX, čistoćom CE-SDS (bez redukcije) , itd.). Alternativno, stabilnost se može pokazati ako rastvor ostane bistar do blago zamućen vizuelnom analizom ili korišćenjem nefelometrije. Alternativno, stabilnost se može pokazati ako koncentracija, pH i osmolalnost kompozicije ne variraju više od /-10% tokom datog vremenskog perioda, npr. najmanje 3 meseca, poželjno 6 meseci, a poželjnije 1 godinu. Alternativno, stabilnost se može pokazati ako je potencija (npr. izmerena biološkom aktivnošću u inhibiciji ili CEX testu, itd.) unutar 70-130% (npr., najmanje 70%, najmanje 75%, najmanje 76%, najmanje 80%, najmanje 90%, najmanje 91%, najmanje 95%), poželjno 80-120% kontrole u datom vremenskom periodu, npr. najmanje 3 meseca, poželjno 6 meseci, a poželjnije 1 godine. Alternativno, stabilnost se može pokazati ako se ne primeti više od 10%, poželjno 5% isecanja (klipinga) antitela (npr., mereno sa DP-SEC, itd.) tokom datog vremenskog perioda, npr. najmanje 3 meseca, poželjno 6 meseci, a poželjnije 1 godinu. Alternativno, stabilnost se može pokazati ako se formira manje od 10%, poželjno manje od 5% agregata (npr., mereno sa AP-SEC, itd.) tokom datog vremenskog perioda, npr. najmanje 3 meseca, poželjno 6 meseci, a poželjnije 1 godinu. Alternativno, stabilnost se može pokazati ako je, nakon 13 meseci skladištenja na 25°C, formiranje agregata mereno sa SEC < oko 3,5 %, < oko 3,0 %; ili < oko 2,2 %. Alternativno, stabilnost se može pokazati ako je, nakon 13 meseci skladištenja na 25 °C, formiranje proizvoda razgradnje (kako je izmereno pomoću RP-HPLC (pikovi koji se pojavljuju pre glavnog pika) < oko 39,4 %, ≤ oko 37,8 % ili < oko 34,5 %.
[0024] Antitelo zadržava svoju fizičku stabilnost u farmaceutskoj kompoziciji ako ne pokazuje značajno povećanje agregacije, precipitacije i/ili denaturacije pri vizuelnom pregledu boje i/ili bistrine (zamućenosti), ili mereno rasejanjem UV svetlosti, isključenjem veličine hromatografija (SEC) i dinamičko rasejanje svetlosti (DLS). Pored toga, konformacija proteina ne bi trebalo da bude značajno promenjena, na primer, kao što je ocenjeno fluorescentnom spektroskopijom (određuje tercijarnu strukturu proteina) ili FTIR spektroskopijom (određuje sekundarnu strukturu proteina).
[0025] Antitelo zadržava svoju hemijsku stabilnost u farmaceutskoj kompoziciji ako ne pokazuje značajnu hemijsku promenu. Hemijska stabilnost se može proceniti otkrivanjem i kvantifikovanjem hemijski izmenjenih oblika proteina. Procesi degradacije koji često menjaju hemijsku strukturu proteina uključuju hidrolizu ili isecanje /kliping (procenjeno metodama kao što su ekskluziona hromatografija [SEC] i SDS-PAGE), oksidaciju (procenjeno metodama kao što je mapiranje peptida u kombinaciji sa masenom spektroskopijom ili MALDI/TOF /MS), deamidacija (procenjena metodama kao što su hromatografija sa izmenom katjona (CEKS), kapilarno izoelektrično fokusiranje, mapiranje peptida, merenje izoasparaginske kiseline) i izomerizacija (procenjena merenjem sadržaja izoasparaginske kiseline, mapiranje peptida itd.).
[0026] Antitelo zadržava svoju biološku aktivnost u farmaceutskoj kompoziciji, ako je biološka aktivnost proteina/antitela u datom trenutku unutar unapred određenog opsega biološke aktivnosti pokazane u vreme kada je farmaceutska kompozicija pripremljena. Biološka aktivnost antitela može se odrediti, na primer, ELISA testom vezivanja antigena, testom određivanja jačine/potencije (npr. procenom sposobnosti IL-17 antitela (npr. sekukinumab) da veže IL-17 i inhibira oslobađanje IL-6 iz hondrocita), ili derivatizacijom cisteamina-CEX.
[0027] Kako se ovde koristi, "čistoća pomoću RP-HPLC" se odnosi na procenat glavnog pika u RP-HPLC i može se koristiti za procenu stabilnosti sekukinumaba. RP-HPLC se koristi za odvajanje sekukinumaba i njegovih varijanti prema njihovoj hidrofobnosti. Pikovi koji se pojavljuju pre glavnog pika pomoću RP-HPLC čine procentualni zbir pikova koji eluiraju pre glavnog pika, koji može sadržati fragmentisane, izomerizovane i oksidovane vrste antitela.
[0028] Kako se ovde koristi, "čistoća prema CEX" se odnosi na procenat glavnog pika u CEX i može se koristiti za procenu stabilnosti sekukinumab antitela. CEX se koristi za procenu heterogenosti punjenja sekukinumaba merenjem procenta kiselih i baznih varijanti.
[0029] Kako se ovde koristi, "čistoća prema SEC" se odnosi na procenat monomera u SEC i može se koristiti za procenu stabilnosti sekukinumaba. SEC se koristi za odvajanje monomernog sekukinumaba od agregata i fragmenata prema njihovoj veličini u uslovima bez denaturacije. Zbir pikova koji eluiraju pre glavnog pika se prijavljuje kao procenat proizvoda agregacije (AP-SEC), zbir pikova koji eluiraju nakon glavnog pika kao procenat proizvoda razgradnje (DP-SEC)
[0030] Kako se ovde koristi, "čistoća prema CE-SDS" se odnosi na procenat intaktnog antitela u CE-SDS i može se koristiti za procenu stabilnosti sekukinumaba. CE-SDS se koristi za odvajanje sporednih proizvoda i proizvoda razgradnje od intaktnog sekukinumaba prema njihovoj molekulskoj veličini u neredukcionim uslovima. Zbir pikova odvojenih od glavnog pika je prikazan kao procenat nečistoća.
[0031] Fraza "tečna farmaceutska kompozicija" kako se ovde koristi odnosi se na vodenu kompoziciju koja nije rekonstituisana iz liofilizata i koja sadrži najmanje jedno IL-17 antitelo ili njegov antigen vezujući fragment (npr. sekukinumab) i najmanje jedan dodatni ekscipijens (npr. pufer). Tečni farmaceutski sastav može uključivati dodatne ekscipijente (stabilizatore, surfaktante) i dodatne aktivne sastojke. Ova vrsta formulacije se takođe naziva formulacijom "spremnom za upotrebu".
[0032] Kako se ovde koristi, termin "liofilizat" se odnosi na osušene (npr., zamrznute) farmaceutske kompozicije koje su uglavnom bez vode. Tehnike za liofilizaciju antitela su dobro poznate u tehnici, npr. videti Rey & May (2004) Freeze-Drying/Lyophilization of Pharmaceutical & Biological Products ISBN 0824748689. Liofilizati se rekonstituišu da bi se obično dobile vodene kompozicije (neposredna upotreba).1-10 dana) – budući da rekonstituisani liofilizati imaju tendenciju da imaju ograničen rok trajanja.
[0033] Termin "visoka koncentracija" odnosi se na kompoziciju koja sadrži više od 50 mg/ml antitela ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta. U poželjnim rešenjima, tečna kompozicija visoke koncentracije sadrži ≥ oko 50 mg/ml, ≥ oko 75 mg/ml, ≥ oko 100 mg/ml, ≥ oko 125 mg/ml, ≥ oko 150 mg/ml, ≥ oko 175 mg/ ml, ≥ oko 200 mg/ml, ili ≥ oko 225 mg/ml.
[0034] Termin "IL-17" se odnosi na IL-17A, ranije poznat kao CTLA8, i uključuje divlji tip IL-17A iz različitih vrsta (npr. ljudi, miša i majmuna), polimorfne varijante IL-17A, i funkcionalne ekvivalente IL-17A. Funkcionalni ekvivalenti IL-17A prema ovom otkriću poželjno imaju najmanje oko 65%, 75%, 85%, 95%, 96%, 97%, 98%, ili čak 99% ukupnu identičnost sekvence sa divljim tipom IL -17A (npr., humani IL-17A), i značajno zadržavaju sposobnost da indukuju proizvodnju IL-6 pomoću humanih dermalnih fibroblasta.
[0035] Termin "KD" je namenjen da se odnosi na brzinu disocijacije određene interakcije antiteloantigen. Termin "KD" , kako se ovde koristi, treba da se odnosi na konstantu disocijacije, koja se dobija iz odnosa Kdprema Ka(i.e. Kd/Ka) i izražava se kao molarna koncentracija (M). KDvrednosti za antitela mogu se odrediti korišćenjem metoda koje su dobro poznate u tehnici. Metoda za određivanje KDantitela je korišćenjem površinske plazmonske rezonance ili korišćenjem biosenzorskog sistema kao što je Biacore® sistem. U nekim realizacijama, IL-17 antitelo vezuje humani IL-17 sa KDod oko 100-250 pM (kako je izmereno sa Biacore®).
[0036] Termin "afinitet" se odnosi na jačinu interakcije između antitela i antigena na pojedinačnim antigenskim mestima. Unutar svakog antigenskog mesta, varijabilni region "krak" antitela interaguje kroz slabe nekovalentne sile sa antigenom na brojnim mestima; što je više interakcija, to je jači afinitet. Standardni testovi za procenu afiniteta vezivanja antitela prema IL-17 različitih vrsta su poznati u tehnici, uključujući, na primer, ELISA, vestern blotove i RIA. Kinetika vezivanja (npr. afinitet vezivanja) antitela se takođe može proceniti standardnim testovima poznatim u tehnici, kao što je Biacore® analiza.
[0037] Kako se ovde koristi, termini "subjekat" i "pacijent" obuhvataju čoveka ili bilo koju životinju. Termin "bilo koja životinja" uključuje sve kičmenjake, na primer, sisare i nesisare, kao što su primati, ovce, psi, mačke, konji, krave, kokoške, vodozemci, gmizavci itd.
[0038] Antitelo koje "inhibira" jedno ili više ovih funkcionalnih svojstava IL-17 (npr., biohemijske, imunohemijske, ćelijske, fiziološke ili druge biološke aktivnosti, ili slično) kako je određeno u skladu sa metodologijama poznatim u struci i opisanim ovde , podrazumevaće se da se odnosi na statistički značajno smanjenje određene aktivnosti u odnosu na onu koja se vidi u odsustvu antitela (ili kada je prisutno kontrolno antitelo irelevantne specifičnosti). Antitelo koje inhibira aktivnost IL-17 utiče na statistički značajno smanjenje, na primer, za najmanje oko 10% izmerenog parametra, za najmanje 50%, 80% ili 90%, i u određenim realizacijama opisanih metoda, upotreba, procesima, kompletima i kompozicijama, korišćeno antitelo na IL-17 može inhibirati više od 95%, 98% ili 99% funkcionalne aktivnosti IL-17.
[0039] "Inhibirati IL-6" kako se ovde koristi odnosi se na sposobnost IL-17 antitela (npr. sekukinumab) da smanji proizvodnju IL-6 iz hondrocita. Biološka aktivnost IL-17 antitela ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta, na primer, sekukinumaba, može se meriti na osnovu njegovog kapaciteta da inhibira oslobađanje IL-6 indukovano sa IL-17 iz besmrtne ćelijske linije humanog hondrocita, npr. -20/A4. Ukratko, prvog dana testa, ćelije C-20/A4 su zasejane u ploče sa 96 ležišta, ostavljene su da se pričvrste, a zatim su inkubirane preko noći u prisustvu fiksne, sub-maksimalne koncentracije IL-17 (npr., na oko 20-200 ng/mL, npr., oko 80 ng/mL, u medijumu kulture) i različitih koncentracija antitela (npr. na oko 0,01 ug/mL - oko 4 ug/mL, npr., oko 0,5 µg/mL - oko 2 µg/mL, na ploči za analizu). TNFalfa, koji olakšava proizvodnju IL-6 izazvanu IL-17, je uključen (npr. na oko 0,01 ng/mL - oko 1 ng/mL, na primer, oko 0,5 ng/mL, u medijumu kulture) da bi se povećao dinamički opseg eseja. Drugog dana, koncentracija IL-6 u ćelijskim supernatantima je kvantifikovana pomoću ELISA. Količina IL-6 u ćelijskim supernatantima je obrnuto proporcionalna aktivnosti IL-17 antitela prisutnog u uzorku. Biološka aktivnost uzorka za testiranje antitela je kvantifikovana upoređivanjem njegove sposobnosti da inhibira oslobađanje IL-6 zavisno od IL-17 sa vrednostima dobijenim za referentni standard antitela. Uzorci i standard su normalizovani na osnovu sadržaja proteina. Relativna jačina je izračunata korišćenjem paralelnog testa prema Evropskoj farmakopeji. Konačni rezultat se izražava kao relativna jačina (u procentima) uzorka u poređenju sa referentnim standardom.
[0040] Termin "derivat", osim ako nije drugačije naznačeno, koristi se za definisanje varijanti sekvence amino kiselina i kovalentnih modifikacija (npr. pegilacija, deamidacija, hidroksilacija, fosforilacija, metilacija, itd.) IL-17 antitela ili njegovog antigen vezujućeg fragmenta, npr., sekukinumab, u skladu sa ovim otkrićem, npr., određene sekvence (npr. varijabilni domen). "Funkcionalni derivat" uključuje molekul koji ima kvalitativnu biološku aktivnost zajedničku sa otkrivenim IL-17 antitelima ili njihovim antigen vezujućim fragmentima. Funkcionalni derivat uključuje fragmente i peptidne analoge IL-17 antitela ili njegov antigen vezujući, kao što je ovde otkriveno. Fragmenti obuhvataju regione unutar sekvence polipeptida u skladu sa ovim otkrićem, npr., određene/specifične sekvence. Funkcionalni derivati IL-17 antitela ili njihovi antigen vezujući fragmenti koji su ovde otkriveni (npr. funkcionalni derivati sekukinumaba) poželjno sadrže VHi/ili VLdomene koji imaju najmanje oko 65%, 75%, 85%, 95%, 96% 97%, 98%, ili čak 99% ukupnog identiteta sekvence sa VHi/ili VLsekvencama IL-17 vezujućih molekula koji su ovde otkriveni (npr. VHi/ili VLsekvence iz Tabele 1), i u suštini zadržavaju sposobnost vezivanja humanog IL-17 ili, npr., inhibiraju proizvodnju IL-6 humanih dermalnih fibroblasta indukovanih sa IL-17.
[0041] Izraz "suštinski identičan" znači da će relevantna aminokiselinska ili nukleotidna sekvenca (npr. VHili VLdomen) biti identična ili imati neznatne razlike (npr. kroz konzervirane aminokiselinske supstitucije) u poređenju sa određenom referentnom sekvencom . Neznačajne razlike uključuju manje promene aminokiselina, kao što su 1 ili 2 supstitucije u sekvenci od 5 aminokiselina određenog regiona (npr. VHili VLdomen). U slučaju antitela, drugo antitelo ima istu specifičnost i ima najmanje 50% afiniteta istog. Identitet sekvence derivata IL-17 antitela (npr. derivata sekukinumaba, npr. biosimilar antitela sekukinumaba) može da iznosi oko 90% ili više, npr. 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ili više u odnosu na otkrivene sekvence.
[0042] "Identitet" u odnosu na nativni polipeptid i njegov funkcionalni derivat je ovde definisan kao procenat aminokiselinskih ostataka u sekvenci kandidata koji su identični sa ostacima odgovarajućeg nativnog polipeptida, nakon poravnanja sekvenci i uvođenja nedostajućeg dela (praznina), ako je potrebno, da bi se postigao maksimalni procenat identiteta, a ne uzimajući u obzir bilo kakve konzervativne zamene kao deo identiteta sekvence. N- ili C-terminalni produžeci kao ni umetnuti elemnti se ne mogu tumačiti kao redukciju identiteta. Metode i kompjuterski programi za poravnanje su dobro poznati. Procenat identiteta se može odrediti standardnim algoritmima poravnanja, na primer, Basic Local Alignment Search Tool (BLAST) koji su opisali Altschul et al. ((1990) J. Mol. Biol., 215: 403410); the algorithm of Needleman et al. ((1970) J. Mol. Biol., 48: 444453); ili algoritam of Meyers et al. ((1988) Comput. Appl. Biosci., 4: 1117). Skup parametara može biti matrica ocenjivanja Blosum 62 sa sankcijom za nedostajući razmaka od 12, sankcijom za proširenje razmaka od 4 i sankcijom za pomeranje okvira od 5. Procenat identičnosti između dve aminokiselinske ili nukleotidne sekvence takođe se može odrediti korišćenjem algoritma E. Meyers and W. Miller ((1989) CABIOS, 4:11-17) koji je ugrađen u ALIGN program (verzija 2.0), koristeći tabelu ostatka težine PAM120, sankciju za dužinu razmaka od 12 i sankciju za prazninu od 4.
[0043] "Aminokiselina (aminokiseline)" se odnosi na sve L- α -amino kiseline koje se javljaju u prirodi, npr., i uključuju D-amino kiseline. Izraz "varijanta aminokiselinske sekvence" odnosi se na molekule sa određenim razlikama u njihovim aminokiselinskim sekvencama u poređenju sa sekvencama prema ovom pronalasku. Varijante aminokiselinske sekvence polipeptida prema ovom pronalasku, npr., određene sekvence, i dalje imaju sposobnost da vežu humani IL-17 ili, npr., inhibiraju proizvodnju IL-6 humanih dermalnih fibroblasta indukovanih sa IL-17. Varijante aminokiselinske sekvence uključuju supstitucione varijante (one koje imaju uklonjen najmanje jedan aminokiselinski ostatak i drugačiju aminokiselinu ubačenu na njeno mesto na istoj poziciji u polipeptidu u skladu sa predmetnim pronalaskom), insercione varijante (one sa jednim ili više aminokiselina kiseline umetnute neposredno pored amino kiseline na određenoj poziciji u polipeptidu u skladu sa predmetnim pronalaskom) i delecione varijante (one sa jednom ili više aminokiselina uklonjenih u polipeptidu u skladu sa predmetnim pronalaskom).
[0044] Termin "farmaceutski prihvatljiv" označava netoksični materijal koji ne ometa efikasnost biološke aktivnosti aktivnogsastojka (aktivnih sastojaka).
[0045] Termin "administriranje" u vezi sa jedinjenjem, npr., molekulom koji se vezuje za IL-17 ili drugim agensom, je korišćen tako da se odnosi na isporuku datog jedinjenja pacijentu na bilo koji način.
[0046] Kao što se ovde koristi, "terapeutski efikasna količina" se odnosi na količinu IL-17 antitela ili njegovog antigen vezujučeg fragmenta, npr. sekukinumaba, koji je efikasan, nakon davanja jedne ili više doza pacijentu (kao što je čovek) za lečenje, prevenciju, sprečavanje početka, lečenje, odlaganje, smanjenje težine simptoma ili poremečaja, ublažavanje najmanje jednog simptoma poremećaja ili poremećaja koji se ponavlja, ili produženje preživljavanja pacijenta iznad očekivanog u odsustvu takvog lečenja. Kada se primenjuje na pojedinačni aktivni sastojak (npr., antitelo na IL-17, na primer, sekukinumab) koji se administrira sâm, termin se odnosi samo na taj sastojak. Kada se primenjuje na kombinaciju, termin se odnosi na kombinovane količine aktivnih sastojaka koje rezultiraju terapeutskim efektom, bilo da se primenjuju u kombinaciji, serijski ili istovremeno.
[0047] Termin "tretman" ili "lečenje" odnosi se i na profilaktički ili preventivni tretman, kao i na kurativni tretman ili tretman koji modifikuje bolest, uključujući lečenje pacijenata sa rizikom da se zarazi bolešću ili za koje se sumnja da je oboleo, kao i pacijenata koji su bolesni ili im je dijagnostikovana bolest ili zdravstveno stanje, i uključuje suzbijanje kliničkog relapsa. Lečenje se može administrirati pacijentu koji ima medicinski poremećaj ili koji na kraju može steći poremećaj, kako bi se sprečio, izlečio, odložio početak, smanjila ozbiljnost ili ublažio jedan ili više simptoma poremećaja ili poremećaja koji se ponavlja, ili da bi se produžilo preživljavanje pacijenta iznad očekivanog u odsustvu takvog lečenja.
[0048] Fraza "sredstvo za administraciju" se koristi da označi bilo koji raspoloživi alat za sistemsku administraciju leka pacijentu, uključujući, ali ne ograničavajući se na, unapred napunjen špric, bočicu i špric, olovku injektiranje, autoinjektor , i.v. drip i vrećica, pumpa, аdhezivna pumpa, itd. Sa takvim sredstvima, pacijent može sâm sebi da administrira lek (tj. da primenjuje lek u svoje ime) ili lekar može da administrira lek. Tipično, doze date u "mg/kg" se primenjuju putem i.v. put, a doze date u "mg" se primenjuju putem i.m. ili s.c. injekcijama. U nekim realizacijama opisanih metoda, kompleta, režima i upotreba, sekukinumab se isporučuje pacijentu putem i.v.. U nekim realizacijama opisanih metoda, kompleta, režima i upotrebe, sekukinumab se isporučuje pacijentu preko s.c..
Antitela na IL-17 i njihovi antigen vezujući fragmenti
[0049] Otkriveni farmaceutski proizvodi, kompozicije, tečne kompozicije, režimi, procesi, upotrebe, metode i kompleti sadrže ili koriste sekukinumab kao IL-17 antitelo.
[0050] Sekukinumab sadrži imunoglobulinski VHdomen koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prikazanu kao SEQ ID NO: 8 i imunoglobulinski VLdomen koji sadrži aminokiselinsku sekvencu prikazanu kao SEQ ID NO: 10.
[0051] Radi lakšeg snalaženja, aminokiselinske sekvence hipervarijabilnih regiona monoklonskog antitela sekukinumaba, zasnovane na Kabat definiciji i kako je utvrđeno rendgenskom analizom i korišćenjem pristupa Chothia i saradnika, date su u tabeli 1, ispod.
Tabela 1: Aminokiselinske sekvence hipervarijabilnih regiona monoklonskih antitela
sekukinumaba.
[0052] DNK koja kodira VL sekukinumaba je navedena u SEQ ID NO:9. DNK koja kodira VH sekukinumaba je navedena u SEQ ID NO:7.
[0053] Sekukinumab obuhvata tri CDR-a SEQ ID NO:10 i tri CDR-a SEQ ID NO:8. CDR-ovi SEQ ID NO:8 i SEQ ID NO:10, prema Chothia i Kabat definiciji, mogu se naći u Tabeli 1.
[0054] Sekukinumab obuhvata laki lanac SEQ ID NO:14 i teški lanac SEQ ID NO:15. Sekukinumab sadrži tri CDR SEQ ID NO:14 i tri CDR SEQ ID NO:15. CDRs SEQ ID NO:14 i SEQ ID NO:15, prema Chothia i Kabat definiciji, mogu se naći u tabeli 1.
Okvir teškog lanca antitela sekukinumaba sastoji se od sekvence FR1 (amino kiselina 1 do 30 SEQ ID NO: 8), FR2 (amino kiselina 36 do 49 SEQ ID NO: 8), FR3 (amino kiselina 67 do 98 od SEQ ID NO:8) i FR4 (amino kiselina 117 do 127 SEQ ID NO:8) regiona. Uzimajući u obzir utvrđene hipervarijabilne regione sekukinumaba rendgenskom analizom, okvir teškog lanca se sastoji od sekvence FR1- x (amino kiselina 1 do 25 SEQ ID NO: 8), FR2- x (amino kiselina 36 do 49 od SEQ ID NO:8), FR3- x (amino kiselina 61 do 95 SEQ ID NO:8) i FR4 (amino kiselina 119 do 127 SEQ ID NO:8) regiona. Na sličan način, okvir lakog lanca sastoji se, u sekvenci, od FR1' (amino kiselina 1 do 23 SEQ ID NO: 10), FR2' (amino kiselina 36 do 50 SEQ ID NO: 10), FR3' ( aminokiselina 58 do 89 SEQ ID NO: 10) i FR4' (amino kiselina 99 do 109 SEQ ID NO: 10) regiona.
[0055] Inhibicija vezivanja IL-17 za njegov receptor može se prikladno testirati u različitim testovima uključujući takve testove kao što je opisano u WO 2006/013107. Pod pojmom "u istoj meri" se podrazumeva da referentni i derivati molekuli pokazuju, na statističkoj osnovi, suštinski identičnu inhibitornu aktivnost IL-17 u jednom od ovde navedenih testova (videti Primer 1 u WO 2006/013107) . Na primer, antitelo na IL-17 ili njegov antigen vezujući fragment, koji je ovde otkriven, tipično ima IC50s za inhibiciju humanog IL-17 na proizvodnju IL-6 indukovanu humanim IL-17 u ljudskim dermalnim fibroblastima koji su ispod oko 10 nM, poželjnije oko 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 ili oko 1 nM od, poželjno suštinski istog kao, IC50odgovarajućeg referentnog molekula kada se analizira kao što je opisano u Primeru 1 iz WO 2006/013107. Alternativno, korišćeni test može biti test kompetitivne inhibicije vezivanja IL-17 rastvorlnim IL-17 receptorima (npr. humani IL-17 R/Fc konstrukti iz Primera 1 u wO 2006/013107) i IL-17 antitela ili njihovi antigen vezujući fragmenti prema pronalasku.
[0056] Sekukinumab se vezuje za epitop IL-17 homodimera koji ima dva zrela humana IL-17 lanca, navedeni epitop koji sadrži Leu74, Tyr85, His86, Met87, Asn88, Val124, Thr125, Pro126, Ile127, Val128, His129 na jednom lancu i Tyr43, Tyr44, Arg46, Ala79, Asp80 na drugom lancu. Šema numerisanja ostataka koja se koristi za definisanje ovih epitopa zasniva se na ostatku jedan koji je prva aminokiselina zrelog proteina (tj., IL-17A kojem nedostaje 23 aminokiseline N-terminalnog signalnog peptida i počinje sa Glicinom). Sekvenca za nezreli IL-17A je navedena u Swiss-Prot entry Q16552. U nekim realizacijama, IL-17 antitelo ima KDod oko 100-200 pM, na primer, kao što je izmereno sa Biacore®. U nekim realizacijama, IL-17 antitelo ima IC50od oko 0,4 nM za in vitro neutralizaciju biološke aktivnosti od oko 0,67 nM humanog IL-17A. U nekim realizacijama, apsolutna biodostupnost supkutano (s.c.) administriranog IL-17 antitela ima opseg od oko 60 - oko 80%, npr., oko 76%. U nekim realizacijama, sekukinumab ima poluvreme eliminacije od oko 4 nedelje (npr. oko 23 do oko 35 dana, oko 23 do oko 30 dana, npr., oko 30 dana). U nekim realizacijama, sekukinumab ima Tmaxod oko 7-8 dana.
[0057] Sekukinumab je opisan u Primerima 1 i 2 u WO 2006/013107 (US 7,807,155). Sekukinumab je rekombinantno visoko afinitetno, potpuno humano monoklonsko anti-humani interleukin-17A (IL-17A, IL-17) antitelo IgG1/kappa izotipa koje je trenutno u kliničkim ispitivanjima za lečenje imunološki posredovanih inflamatornih stanja. Sekukinumab (videti, npr., WO2006/013107 i WO2007/117749) ima veoma visok afinitet prema IL-17, tj. KDod oko 100-200 pM (npr. mereno sa Biacore50®) i KDin vitro neutralizacijom biološke aktivnosti od oko 0,67 nM humanog IL-17A od oko 0,4 nM. Dakle, sekukinumab inhibira antigen u molarnom odnosu od oko 1:1. Ovaj visoki afinitet vezivanja čini antitelo sekukinumaba posebno pogodnim za terapeutske primene. Štaviše, utvrđeno je da sekukinumab ima veoma dug poluživot, odnosno oko 4 nedelje, što omogućava produžene periode između administracije, što je izuzetno svojstvo pri lečenju hroničnih doživotnih poremećaja, kao što je psorijaza.
Farmaceutski proizvodi koji sadrže IL-17 antitela
[0058] Otkrivanje u širem smislu pruža farmaceutski proizvod koji uključuje kontejner koji ima slobodni prostor sa manje od 12% kiseonika u datom slobodnom prostoru, i tečnu kompoziciju raspoređenu unutar kontejnera, pri čemu pomenuta tečna kompozicija sadrži sekukinumab.
Kontejneri
[0059] Farmaceutski proizvodi prema pronalasku koriste primarno pakovanje, tj. kontejnere, za skladištenje, transport i održavanje ovde opisanih tečnih kompozicija. Farmaceutski prihvatljivi kontejneri za upotrebu kao deo ovde opisanih farmaceutskih proizvoda obuhvataju špriceve (npr. dostupne od Beckton Dickinson, Nuova Ompi, et al.), bočice sa zapušačem, patrone, autoinjektore, adhezivne pumpe i injektorske olovke.
Kiseonik u slobodnom prostoru
[0060] Utvrdili smo da stabilnost sekukinumaba u ovde opisanoj tečnoj kompoziciji može da bude poboljšana uključivanjem određenog stabilizatora (npr. metionina) uz istovremeno zamenu kiseonika inertnim gasom (npr. argon, helijum, azot), poželjno N2, u slobodnom prostoru posude farmaceutskog proizvoda. Konkretno, utvrdili smo da farmaceutski proizvodi koji imaju kontejner iz kojeg je istisnut kiseonik, tj. koji imaju manje od oko 12% kiseonika u slobodnom prostoru, imaju poboljšanu stabilnost u odnosu na proizvode kod kojih nije istisnut kiseonik, na primer, mereno pomoću SEC i RP-HPLC.
[0061] Modifikacija sadržaja kiseonika u slobodnom prostoru korišćenjem istisikivanja kiseonika (npr., istisikvanje azotom) može se postići tokom faze punjenja ili tokom faze zatvaranja (ili tokom obe faze). Istisikvanje kiseonika (npr. istisikvanje azotom) se može postići aktivnim uvođenjem inertnog gasa (npr. pomoću igle) ili tokom zatvaranja.
[0062] Sadržaj kiseonika u prostoru iznad je manji od 12% (npr., manje od oko 10%, manje od oko 8%, manje od oko 6%, itd.). U nekim realizacijama, sadržaj kiseonika u slobodnom prostoru je manji od oko 6%. Sadržaj kiseonika u prednjem prostoru može se pratiti laserskom spektroskopijom apsorpcije svetlosti ili gašenjem fluorescencije ili gasnom hromatografijom. Podrazumeva se da sadržaj kiseonika u slobodnom prostoru datog kontejnera može da se poveća tokom vremena, na primer, usled curenja. Prema tome, kako se ovde koristi, fraza "sadržaj kiseonika u slobodnom prostoru " odnosi se na početni nivo kiseonika u slobodnom prostoru kontejnera neposredno nakon zatvaranja (npr. začepljivanjem) proizvoda.
Tečne kompozicije
[0063] Tečna kompozicija prema pronalasku sadrži sekukinumab i najmanje jedan dodatni ekscipijent, npr. pufer, surfaktant i stabilizator(e), itd. U nekim realizacijama, tečna kompozicija sadrži najmanje dva dodatna ekscipijenta, npr. pufer i stabilizator. U nekim realizacijama, tečna kompozicija sadrži pufer, najmanje jedan stabilizator i surfaktant.
[0064] Generalno, farmaceutska kompozicija će biti formulisana sa ekscipijentima koji su kompatibilni sa predviđenim putem administracije (npr. oralne kompozicije generalno uključuju inertni razblaživač ili jestivi nosač). Primeri načina administracije uključuju parenteralni (npr., intravenozni), intradermalni, subkutani, oralni (npr. na usta ili inhalaciju), transdermalni (topikalni), transmukozni i rektalni. Tečne kompozicije antitela prema ovom pronalasku su pogodne za parenteralnu primenu kao što je intravenska, intramuskularna, intraperitonealna ili subkutana injekcija; posebno pogodne za subkutane injekcije.
[0065] U nekim realizacijama, tečna kompozicija predmetnog pronalaska održava najmanje oko 86% čistoće određeno pomoću RP-HPLC nakon skladištenja na 2-8°C tokom 6 meseci, najmanje oko 76% čistoće određeno pomoću RP-HPLC nakon skladištenja na 25 °C/60% RH tokom 6 meseci (poželjno najmanje oko 76%), i/ili najmanje oko 60% čistoće određeno pomoću RP-HPLC nakon skladištenja na 30°C/75% RH tokom 6 meseci. U nekim realizacijama, tečna kompozicija prema pronalasku održava najmanje oko 84% čistoće određeno pomoću RP-HPLC nakon skladištenja na 2-8°C tokom 24 meseca.
[0066] U nekim realizacijama, tečna kompozicija prema otkriću održava najmanje oko 77% čistoće određeno prema CEKS nakon skladištenja na 2-8°C tokom 6 meseci, najmanje oko 62% čistoće određeno prema CEKS nakon skladištenja na 25°C/60 % relativne vlažnosti tokom 6 meseci i/ili najmanje oko 50% čistoće određeno prema CEKS nakon skladištenja na 30°C/75% relativne vlažnosti tokom 6 meseci. U nekim realizacijama, tečna kompozicija prema pronalasku održava najmanje oko 73% čistoće određeno prema CEKS nakon skladištenja na 2-8°C tokom 24 meseca.
[0067] U nekim realizacijama, tečna kompozicija iz otkrića održava najmanje oko 98% čistoće određeno prema SEC nakon skladištenja na 2-8°C tokom 6 meseci, najmanje oko 96% čistoće određeno prema SEC nakon skladištenja na 25°C/60 % RH tokom 6 meseci, i/ili najmanje oko 94% čistoće određeno prema SEC-u nakon skladištenja na 30°C/75% RH tokom 6 meseci. U nekim realizacijama, tečna kompozicija prema pronalasku održava najmanje oko 97% čistoće određeno prema SEC nakon skladištenja na 2-8°C tokom 24 meseca.
[0068] U nekim realizacijama, tečna kompozicija iz otkrića održava najmanje oko 97% čistoće određeno sa CE-SDS (neredukcioni uslovi) nakon skladištenja na 2-8°C tokom 6 meseci, najmanje oko 95% čistoće određeno sa CE -SDS (uslovi bez redukcije) nakon skladištenja na 25°C/60% RH tokom 6 meseci, i/ili najmanje oko 94% (poželjno najmanje oko 92%) čistoće određeno sa CE-SDS (neredukcioni uslovi) nakon skladištenje na 30°C/75% RH tokom 6 meseci. U nekim realizacijama, tečna kompozicija prema pronalasku održava najmanje oko 97% čistoće određeno sa CE-SDS (neredukcioni uslovi) nakon skladištenja na 2-8°C tokom 24 meseca.
[0069] U nekim realizacijama, tečna kompozicija predmetnog pronalask održava manje od oko 0,57% nečistoće određeno pomoću SDS-PAGE (redukcioni uslovi) nakon skladištenja na 2-8°C tokom 6 meseci, manje od oko 1,1% nečistoće prema SDS-PAGE (redukcioni uslovi) nakon skladištenja na 25°C/60% RH tokom 6 meseci, i/ili manje od oko 1,9% nečistoće prema SDS-PAGE (redukcioni uslovi) nakon skladištenja na 30°C/75% RH tokom 6 meseci. U nekim realizacijama, tečna kompozicija prema pronalasku održava manje od oko 0,91% nečistoće prema SDS-PAGE (redukcioni uslovi) nakon skladištenja na 2-8°C tokom 24 meseca.
[0070] U nekim realizacijama, tečna kompozicija ovog otkrića održava najmanje oko 88% relativne biološke aktivnosti inhibicijom oslobađanja IL-6 iz C-20/A4 hondrocita nakon skladištenja na 2-8°C tokom 24 meseca, najmanje oko 94% relativne biološke aktivnosti inhibicijom oslobađanja IL-6 iz hondrocita nakon skladištenja na 25°C/60% RH tokom 6 meseci, i/ili najmanje oko 85% relativne biološke aktivnosti inhibicijom oslobađanja IL-6 iz hondrocita nakon skladištenje na 30°C/75% RH tokom 6 meseci.
Koncentracija antitela
[0071] IL-17 antitelo sekukinumab korišćeno u tečnim kompozicijama predmetnog pronalaska je opisano supra. Utvrdili smo da, barem u opsegu od oko 25 mg/ml do oko 150 mg/ml, koncentracija antitela nije imala značajan uticaj na stabilnost kompozicije. Prema tome, u nekim realizacijama, antitelo u tečnom preparatu je prisutno u koncentraciji od najmanje 25 mg/ml (npr., oko 25 mg/ml do oko 150 mg/ml). U nekim realizacijama, koncentracija antitela u tečnom sastavu je visoka koncentracija od najmanje oko 25 mg/mL, najmanje oko 50 mg/ml, najmanje oko 75 mg/ml, najmanje oko 100 mg/mL, ili najmanje oko 150 mg/ml. U nekim realizacijama, koncentracija antitela u tečnoj kompoziciji je visoka koncentracija od oko 25 mg/mL - oko 150 mg/mL. U jednom aspektu, koncentracija sekukinumaba u tečnom sastavu je oko 25 mg/ml. U jednom aspektu, koncentracija sekukinumaba u tečnom sastavu je oko 150 mg/ml.
Puferi i pH
[0072] Pogodna puferska sredstva za upotrebu sa otkrivenim tečnim kompozicijama uključuju, ali nisu ograničena na, glukonatni pufer, histidinski pufer, citratni pufer, fosfatni [npr. natrijum ili kalijum] pufer, sukcinat [npr. natrijum] pufer, acetatni pufer, Tris pufer, glicin, arginin i njihove kombinacije. Utvrdili smo da nije bilo dobrog uticaja sukcinatnog ili acetatnog pufera na stabilnost tečnih kompozicija sekukinumaba. Citratni pufer je ocenjen kao koristan u kompozicijama u pogledu proizvoda razgradnje premaSEC, CEX-kiseli i proizvoda agregacije prema RP HPLC. Tako, histidinski pufer je pokazao prednosti u proizvodima agregacije i razgradnje prema SEC, CEX- kiseli i RP-B. shodno ovom, histidinski pufer je poželjan pufer za otkrivene stabilne tečne kompozicije sekukinumaba.
[0073] Histidinski pufer (npr., u koncentraciji od oko 5 mM do oko 50 mM, npr., oko 20 mM do oko 50 mM, oko 5 mM, oko 10 mM, oko 15 mM, oko 20 mM, oko 25 mM , oko 30 mM, oko 35 mM, oko 40 mM, oko 45 mM, oko 50 mM) je posebno koristan. U jednom aspektu, stabilna tečna kompozicija sadrži oko 20 mM do oko 50 mM histidinskog pufera. pH tečne kompozicije je u opsegu 5,2-6,2, npr., 5,2 do oko 5,8, na primer, 5,2, oko 5,3, oko 5,4, oko 5,5, oko 5,6, oko 5,7, oko 5,8, oko 5,9, oko 6, 6,2. Utvrdili smo da je povećanjem pH sa 5,2 na 5,8 uočen pozitivan trend stabilnosti (SEC-AP, DLS, SEC-DP, ALP-DP, CEX bazni, RP-HPLC). Celokupno testiranje je pokazalo da pH idealne kompozicije ovde opisanih tečnih kompozicija iznosi 5,8. Tako, u jednom aspektu, pH stabilne tečne kompozicije antitela iznosi oko 5,8.
Surfaktanti
[0074] Pogodni surfaktanti za upotrebu sa otkrivenim tečnim kompozicijama uključuju, ali nisu ograničeni na, nejonske surfaktante, jonske surfaktante, cviterjonske surfaktante i njihove kombinacije. Tipični surfaktanti za upotrebu u pronalasku uključuju, ali nisu ograničeni na, estre sorbitan masnih kiselina (npr. sorbitan monokaprilat, sorbitan monolaurat, sorbitan monopalmitat), sorbitan trioleat, estre glicerin masnih kiselina (npr. glicerin monokaprilat, glicerin monomiristat, glicerin monostearat), estri poliglicerin masnih kiselina (npr. dekagliceril monostearat, dekagliceril distearat, dekagliceril monolinoleat), estri polioksietilen sorbitan masnih kiselina (npr. polioksietilen sorbitan monolaurat, poliokdietilen sorbitan monooleat, polioksietilen sorbitan monostearat, polioksietilen sorbitan monopalmitat, polioksietilen sorbitan trioleat, polioksietilen sorbitan tristearat), estri polioksietilen sorbitol masnih kiselina (npr. polioksietilen sorbitol tetrastearat, polioksietilen sorbitol tetraoleat), estri polioksietilen glicerin masnih kiselina (npr. polioksietilen gliceril monostearat), estri polietilen glikol masnih kiselina (npr., polietilen glikol distearat), polioksietilen alkil etri (npr. , polioksietilen lauril etar), polioksietilen polioksipropilen alkil etri (npr. polioksietilen polioksipropilen glikol, polioksietilen polioksipropilen propil etar, polioksietilen polioksipropilen cetil etar), polioksietilen alkilfenil etri (npr., poloksietilen nonilfenil etar), polioksietilen hidrogenizovana ricinusova ulja (npr. polioksietilen ricinusovo ulje, polioksietilen hidrogenizovano ricinusovo ulje), derivati polioksietilen pčelinjeg voska (npr. polioksietilen sorbitol pčelinji vosak), derivati polioksietilen lanolina (npr polyoxyethylene lanolin), and polioksietilen amidi masnih kiselina (npr., polioksietilen amid stearinske kiseline); (npr. C10-C18 alkil sulfati (npr. natrijum cetil sulfat, natrijum lauril sulfat, natrijum oleil sulfat), polioksietilen C10-C18 alkil etar sulfat sa dodatih u proseku 2 do 4 mola etilen oksidnih jedinica (npr., natrijum polioksietilen lauril sulfat), i soli C1-C18 alkil sulfosukcinat estar (npr., natrijum lauril sulfosukcinat estar); i prirodni surfaktanti kao što su lecitin, glicerofosfolipidi, sfingofosfolipidi (npr. sfingomijelin) i saharozni estri C12-C18 masnih kiselina. Kompozicija može da sadrži jedan ili više ovih surfaktanata. Poželjni surfaktanti su poloksamer (npr. poloksamer 188) ili estri polioksietilen sorbitan masnih kiselina, npr. polisorbat 20, 40, 60 ili 80. Polisorbat 80 (Tween 80) (npr. u koncentraciji od oko 0,01% - oko 0,1% (t/z), npr. oko 0,01% do oko 0,04% (t/e), na primer, oko 0,01%, oko 0,02%, oko 0,04%, oko 0,06%, oko 0,08%, oko 0,1%) je posebno koristan. U jednom aspektu, stabilna tečna kompozicija sadrži oko 0,02% (t/z) polisorbata 80. U jednom aspektu, stabilna tečna kompozicija sadrži oko 0,02% (t/z) polisorbata 20.
[0075] Utvrdili smo da postoji značajno povećanje zamućenosti, kao i povećanje količine vidljivih čestica, u tečnim kompozicijama koje nemaju surfaktant. Međutim, nije otkrivena nikakva prednost Poloksamera 188 u poređenju sa Polisorbatom 20 i 80, osim povećanja ALP-DP i RP.
Polisorbat 20 i 80 su pokazali uporedivu efikasnost u sprečavanju povećanja zamućenosti, okom ne vidljivih čestica i vidljivih čestica. Prema tome, polisorbat 20 i 80 su poželjni surfaktanti za upotrebu u otkrivenim stabilnim tečnim kompozicijama.
Stabilizatori
[0076] Stabilizatori pomažu u sprečavanju oksidacije i agregacije proteina u farmaceutskim kompozicijama, posebno tečnim farmaceutskim kompozicijama, koje imaju kraći rok trajanja zbog sklonosti proteina da oksiduju i/ili formiraju agregate dok su u vodenim rastvorima. Različite analitičke metode mogu da se koriste za procenu stabilnosti date kompozicije, na primer, RP-HPLC se može koristiti za ispitivanje nivoa oksidacionih proizvoda (pre-glavnih pikova) u tečnim kompozicijama koje su ovde opisane, dok se SEC može koristiti za ispitivanje nivoa agregacije u tečnim kompozicijama koje su ovde opisane.
[0077] Pogodni stabilizatori za upotrebu u ovde opisanim tečnim kompozicijama uključuju jonske i nejonske stabilizatore (i njihove kombinacije), na primer, šećere, glicin, natrijum hlorid, arginin, EDTA, natrijum askorbat, cistein, natrijum bisulfat, natrijum citrat, metionin i benzil alkohol. U nekim realizacijama, tečna farmaceutska kompozicija će sadržati najmanje jedan stabilizator iz grupe 1 (npr. šećere [npr. trehaloza, manitol], amino kiseline [npr. glicin, arginin] i natrijum hlorid). U nekim realizacijama, tečna farmaceutska kompozicija će sadržati najmanje jedan stabilizator iz grupe 2 (EDTA, natrijum askorbat, cistein, natrijum bisulfat, natrijum citrat, metionin i benzil alkohol). Stabilizatori grupe 2 imaju tendenciju da imaju antioksidativna svojstva, koja mogu da smanje oksidaciju ostataka u IL-17 antitelima. U poželjnim rešenjima, tečna farmaceutska kompozicija će sadržati dva stabilizatora - jedan iz grupe 1 i jedan iz grupe 2.
[0078] Za stabilizator grupe 1, poželjni su nejonski stabilizatori. Pogodni nejonski stabilizatori uključuju monosaharide, disaharide i trisaharide, npr. trehalozu, rafinozu, maltozu, sorbitol ili manitol. Šećer može biti šećerni alkohol ili amino šećer. Koncentracija stabilizatora grupe 1 može biti oko 175 mM do oko 350 mM, na primer, oko 200 mM do oko 300 mM, na primer, oko 250 mM do oko 270 mM, na primer, oko 180 do oko 300 mM, oko 300 mM oko 225 mM, oko 175 mM, oko 180 mM, oko 185 mM, oko 190 mM, oko 195 mM, oko 200 mM, oko 225 mM, oko 250 mM, oko 270 mM, oko 275 mM, oko 300 mM. Manitol u koncentraciji od oko 200 mM do oko 300 mM (npr. oko 250 mM do oko 270 mM), trehaloza u koncentraciji od oko 180 mM do oko 300 mM, npr. oko 200 mM do oko 225 mM , natrijum hlorid u koncentracija od oko 130 mM do oko 150 mM, arginin u koncentraciji od oko 160 mM, glicin u koncentraciji od oko 270 mM je posebno koristan.
[0079] Utvrdili smo da je glicin kao stabilizator (grupa 1) bio neznatno povoljniji po pitanju SEC-AP i DLS, ali je primećeno povećanje skoro svih proizvoda razgradnje. NaCl kao stabilizator (grupa 1) je doveo do povećanja produkata degradacije i agregacije kod osnovnih varijanti SEC i CEX. Trehaloza i manitol su delovali kao uporedivi korisni stabilizatori, što je potvrđeno skoro svim analitičkim podacima, ali je manitol pokazao neznatno inferiorniji efekat (SEC-AP, DLS), plus manju rastvorljivost u vodi u poređenju sa trehalozom. Prema tome, trehaloza je poželjna grupa 1 stabilizatora zbog pozitivnih efekata na proizvode razgradnje. U jednom aspektu, tečna kompozicija sadrži oko 200 mM do oko 225 mM trehaloze. U jednom aspektu, tečna kompozicija sadrži oko 200 mM trehaloze. U jednom aspektu, tečna kompozicija sadrži oko 225 mM trehaloze.
[0080] Utvrdili smo da postoji značajan uticaj grupe 2 na stabilnost tečnih kompozicija sekukinumaba. Naši eksperimenti su pokazali da upotreba stabilizatora grupe 2 nije bila inferiorna (SEC-AP, DLS, zamućenost, RP-B), u poređenju sa kompozicijama koje sadrže stabilizator grupe 2. Tetranatrijum EDTA i cistein su pokazali povećanje agregacije i razgradnje proizvoda u odgovarajućim analitičkim metodama. Dodatak cisteina kao stabilizatora grupe 2 rezultiralo je zamućenim kompozicijama nakon stresa smrzavanja-odmrzavanja i precipitacije u roku od 4 nedelje na 40°C skladištenja. Međutim, utvrdili smo da je metionin povoljan u svim kompozicijama u pogledu analitike. Zbog toga je za stabilizator grupe 2 poželjan metionin, koji takođe ima antioksidativna svojstva. Koncentracija stabilizatora grupe 2 (npr. metionin) može da iznosi 2,5 do 20 mM (npr.2,5 mM, oko 5 mM, oko 10 mM ili 20 mM). U poželjnim realizacijama, tečna farmaceutska kompozicija će sadržati najmanje jedan stabilizator iz grupe 1 i metionin. U nekim realizacijama, ovde opisane tečne kompozicije sadrže oko 5 mM metionina.
Ostali eksipijenti
[0081] Tečne kompozicije antitela prema pronalasku mogu uključivati dalje ekscipijente, npr. dodatne pufere, soli (npr. natrijum hlorid, natrijum sukcinat, natrijum sulfat, kalijum hlorid, magnezijum hlorid, magnezijum sulfat i kalcijum hlorid), dodatne stabilizatore , modifikatore toničnosti (npr. soli i aminokiseline [npr. prolin, alanin, L-arginin, asparagin, L-asparaginska kiselina, glicin, serin, lizin i histidin]), glicerol, albumin, alkohole, konzervanse, dodatne surfaktante, antioksidanse, itd. Detaljna diskusija o takvim dodatnim farmaceutskim sastojcima dostupna je u Gennaro (2000) Remington: The Science and Practice of Pharmacy. 20th edition, ISBN: 0683306472.
Dodatni aktivni agensi
[0082] Farmaceutski proizvodi i stabilne tečne kompozicije prema pronalasku mogu da sadrže, pored sekukinumaba, jedan ili više drugih aktivnih agenasa (npr. agense za psorijazu, agense za psorijazni artritis, agense za ankilozni spondilitis, agense za reumatoidni artritis). Takvi dodatni faktori i/ili agensi mogu biti uključeni u farmaceutsku kompoziciju da bi proizveli sinergistički efekat sa sekukinumabom ili da bi minimizirali neželjene efekte izazvane sekukinumabom.
[0083] Primeri agenasa za psorijazu koji se mogu koformulisati sa sekukinumabom obuhvataju ciklosporin, metotreksat, mikofenolat mofetil, mikofenolnu kiselinu, sulfasalazin, 6-tioguanin, fumarate (npr., dimetilfumarat i estri fumarne kiseline), azatioprin, kortikosteroide, leflunomide, tacrolimus , blokatore T-ćelija (kao što su Amevive® (alefacept) i Raptiva® (efalizumab), blokatore faktora nekroze tumora-alfa (TNF-alfa) (kao što je Enbrel® (etanercept), Humira® (adalimumab), Remicade® (infliksimab) ) i Simponi® (golimumab)) i blokatori interleukina 12/23 (kao što su Stelara® (ustekinumab), tasocitinib i briakinumab.
[0084] Dodatni agensi za psorijazu koji se mogu koformulisati sa sekukinumabom za lečenje psorijaze uključuju apremilast, mometazom, voklosporin, ketokonazol, Neuroskin Forte, rekombinantni humani interleukin-10, voclosporin, MK-32222, tofacitinib, VX-765, MED-I545 VFA -I545, flufenazin dekanoat, acetomuinophn, bimoziamose krema, doksiciklin, vankomicin, AbCm168, vitamin D3, RO5310074, fludarabin kalcipotriol i hidrokortizon (LEO 80190), Focetria (Monovalentni MF59-Adjuvantna vakcina,vektor tgAAC94 genska terapija, kapsaicin, Psirelaks, ABT- 874 (anti IL-12), IDEC-114, MEDI-522, LE29102, BMS 587101, CD 2027, CRk-191, 8-metoksipsoralen ili 5-metoksipsoralen, Bicilin L-A LY2525623, INCB018424, LY2439821, CEP-701, CC-10004, certolizumab (CZP), GW786034 (pazopanib), doksiciklin Curcuminoid C3 Kompleks, NYC 0462, RG3421, hOKT3gamma 1(Ala-Ala), BT061, teplizumab, hondroilon sulfat, CNTO 1275, monoklonsko antitelo na IL-12p40 i IL-23 p40 podjedinice, BMS-582949, MK0873, MEDI-507, M518101, ABT-874, AMG 827, AN2728, AMG714, AMG 139, PTH (1-34), U0267 pena, CNTO 1275, QRX-101, CNTO 1959, LEO 22811, Imiquimod, CTLA4Ig, Alga Dunaliella Bardavil, pioglitazon, pimekrolimus, ranibizumab, Zidovudin CDP870 (Certolizumab pegol), Onercept (r-hTBP-1), ACT-1284800, ACT-1284800, 4,4-dimetil-benzizo2H-selenazin, CRx-191, CRx-197, dokserkalciferol, LAS 41004, WBI-1001, takrolimus, RAD001, rapamicin, rosiglitazon, pioglitazon, ABT-874, Aminopterin, AN2728, CD2027, ACT-128800, mometasone furoate, CT 327, clobetasol LCD, BTT1023, E6201, topikalni vitamin B12, IP10.C8, BFH772, LEO 22811, flufenazin, MM-093, Clobex, SCH 527123, CF101, SRT2104, BIRT2584, CC10004, Tetrathiomolibdat, CP-690,550, U0267, ASP015K, VB-201, Acitretin (takođe poznat i kao U0279), RWJ-445380, Clobetasol propionat, botulinum toksin tip A, alefacept, erlotinib, BCT194, Roflumilast, CNTO 1275, halobetasol, ILV-094, CTA018 cream, COL-121, MEDI-507, AEB071.
[0085] Dodatni agensi za psorijazu koji se mogu koformulisati sa sekukinumabom uključuju antagoniste IL-6, antagoniste CD20, antagoniste CTLA4, antagoniste IL-17, antagoniste IL-8, antagoniste IL-21, antagoniste IL-22, antagoniste VGEF, antagoniste VGEF, antagoniste MMP, antagoniste defenzina, antagoniste IL-1beta i antagoniste IL-23 (npr. virtuelni (mamac) receptora, antagonistička antitela, itd.). Poželjni agensi za psorijazu koji se mogu koformulisati sa sekukinumabom su DMARD (npr. MTX i ciklosporin), antagonisti IL-12/-23 (npr. ustekinumab), CTLA-4 antagonisti (npr. CTLA4-Igfa) i TNF-alfa antagonisti.
[0086] Uopšteno govoreći, agensi za reumatoidni artritis, agensi za psorijatični artritis i agensi za ankilozirajući spondilitis koji se mogu koformulisati sa sekukinumabom mogu biti, između ostalog, imunosupresivni agens, DMARD, lek za kontrolu bola, steroid, ne-steroidni antiinflamatorni lek (NSAID), antagonist citokina, anabolik za kosti, antiresorptivni lek za kosti i njihove kombinacije. Reprezentativni agensi uključuju ciklosporin, retinoide, kortikosteroide, derivat propionske kiseline, derivat sirćetne kiseline, derivate enolne kiseline, derivate fenaminske kiseline, inhibitore Cox-2, lumirakoksib, ibuprofen, holin magnezijum salicilat, fenoprofen, salsalat, difunisal, tolmetin, ketoprofen, fluprotorbifen, oksaprozin, indometacin, sulindak, etodolak, ketorolak, nabumeton, naproksen, valdekoksib, etorikoksib, MK0966; rofekoksib, acetominofen, celekoksib, diklofenak, tramadol, piroksikam, meloksikam, tenoksikam, droksikam, lornoksikam, izoksikam, mefanaminska kiselina, meklofenamska kiselina, flufenaminska kiselina, tolfenamik, valdekoksib, parektokoksib, etodolac, indometacin, aspirin, ibuprofen, firocoksib, metotreksat (MTX), antimalarijski lekovi (npr. hidroksihlorokin i hlorokin), sulfasalazin, leflunomid, azatioprin, ciklosporin, soli zlata, minociklin, ciklofosfamid, D-penicilamin, minociklin, auranofin, takrolimus, miokriscilin, hlorambucil, antagonisti TNF alfa (npr., antagonisti TNF alfa ili TNF alfa receptor antagonisti), npr., ADALIMUMAB (Humira<®>), ETANERCEPT (Enbrel<®>), INFLIXIMAB (Remicade<®>; TA-650), CERTOLIZUMAB PEGOL (Cimzia<®>; CDP870), GOLIMUMAB (Simpom<®>; CNTO148), ANAKINRA (Kineret<®>), RITUXIMAB (Rituxan<®>; MabThera<®>), ABATACEPT (Orencia<®>), TOCILIZUMAB (RoActemra /Actemra<®>), antagonisti integrina (TYSABRI<®>(natalizumab)), antagonisti IL-1 (ACZ885 (Ilaris)), Anakinra (Kineret<®>)), antagonisti CD4, antagonisti IL-23, antagonisti IL-20, antagonisti IL-6, antagonisti BLyS (e.g., Atacicept, Benlysta<®>/LymphoStat-B<®>(belimumab)), p38 Inhibitori, antagonisti CD20 (Ocrelizumab, Ofatumumab (Arzerra<®>)), interferon gama antagonisti (Fontolizumab), prednizolon, Prednizon, dekametazon, kortizol, kortizon, hidrokortizon, metilprednizolon, betametazon, triamcinolon, beclometazom, fludrokortizon, dezoksikortikosteron, aldosteron, SB-681323, Rob 803, AZD5672, AD 452, SMP 114, HZT-501, CP-195,543, Doksiciklin, vankomicin, CRx-102, AMG108, pioglitazon, SBI-087, SCIO-469, Cura-100, Onkoksin Viusid, TwHF, PF-04171327, AZD5672, Metoksalen, ARRY-438162, Vitamin D - ergokalciferol, Milnacipran, Paclitaksel, GW406381, rosiglitazon, SC12267 (4SC-101); LY2439821, BTT-1023, ERB-041, ERB-041, KB003, CF101, ADL5859, MP-435, ILV-094, GSK706769, GW856553, ASK8007, MOR103, HE3286, CP-690,550 (tasocitinib), REGN88 (SAR153191), TRU-015, BMS-582949, SBI-087, LY2127399, E-551S-551, H-551, GSK3152314A, RWJ-445380, Tacrolimus (Prograf<®>), RAD001, rapamun, rapamicin, fostamatinib, Fentanil, XOMA 052, CNTO 136, JNJ 38518168, Imatinib, ATN-103, ISIS 104838, folna kiselina, folat, TNFa kinoid, MM-093, tip II kolagen, VX-509, AMG 827 70, masitinib (AB1010), LY2127399, ciklosporin, SB-681323, MK0663, NNC 0151-0000-0000, ATN-103, CCX 354-C, CAM3001, LX3305, Cetrorelix, MDX-1342, TMI-005, MK0873, CDP870, Tranilast, CF101, mikofenolna kiselina (i njeni estro), VX-702, GLPG0259, SB-681323, BG9924, ART621, LX3305, T-614, Fostamatinib dinatrijum (R935788), CCI-779, ARRY-371797, CDP6038, AMG719, BMS-582949, GW856553, rosiglitazon, CH-4051, CE-224,535, GSK1827771, GW274150, BG9924, PLX3397, TAK-783, INCB028050, LY2127399, LY3009104, R788, Curcumin (Longvida<™>), Rosuvastatin, PRO283698, AMG 714, MTRX1011A, Maraviroc, MEDI-522, MK0663, STA 5326 mesylate, CE-224,535, AMG108, BG00012 (BG-12; Biogen), ramipril, VX-702, CRx-102, LY2189102, SBI-087, SB-681323, CDP870, Milnacipran, PD 0360324, PH-797804, AK106-001616, PG-760564, PLA-695, MK0812, ALD518, kobiproston, somatropin, vektor tgAAC94 genske terapije, MK0359, GW856553, esomeprazol, everolimus, trastuzumab, anabolici za kosti i anti-resorptivi za kosti (e.g., PTH, bisfosfonati (e.g., zoledronska kiselina), inhibitori JAK1 i JAK2, pan JAK inhibitori, e.g., tetraciklični piridon 6 (P6), 325, PF-956980, antagonisti sklerostina (npr., opisani u WO09047356, WO2000/32773, WO2006102070, US20080227138, US20100028335, US 20030229041, WO2005003158, WO2009039175 WO2009079471, WO03106657, WO2006119 062, WO08115732, WO2005/014650, WO2005/003158, WO2006/119107, WO2008/061013, W O2008/133722, WO2008/115732, US7592429, US7879322, US7744874 [poželjna antisklerostin antitela i njihovi delovi koji se vezuju za antigen za upotrebu u opisanim metodama, farmaceutske kompozicije, kompleti i upotreba se nalaze u WO09047356 (ekvivalent US7879322), WO06119107 (ekvivalent US7872106 i US 7592429) i WO08115732 (ekvivalent US7744874]), denosumab, IL-6 antagonisti, CD20 antagonisti, CTLA4 antagonisti, IL-8 antagonisti, IL-21 antagonisti, IL-22 antagonist, integrin antagonisti (Tysarbri<®>(natalizumab)), VEGF antagonisti, CXCL antagonisti, MMP antagonisti, defensin antagonisti, IL-1 antagonisti (uključujući IL-1 beta antagoniste), i IL-23 antagonisti (npr., lažni ili mamac receptori, antagonistička antitela, itd.). Poželjni agensi za reumatoidni artritis koji može da bude ko-formulisan sa secukinumabom su DMARD, kao što je metotreksat, i TNF alda antagonisti. Poželjni agensi za ankilozni spondilitis koji mogu da budu ko-formulaisani sa secukinumabom su NSAID, DMARDS, kao što je sulfasalazin, i TNF alfa antagonisti. Poželjni agensi za psorijazni artritis koji mogu da budu ko -formulaisani sa secukinumabom su DMARD, kao što je ciklosporin, blokatori CTLA-4 (npr., CLTA4-Ig), alefacept, i TNF alfa antagonisti.
[0087] Prosečan stručnjak će moći da razazna odgovarajuće doze prethodno navedenih agenasa za ko-kompoziciju sa sekukinumabom.
[0088] Ovde su otkrivene stabilne tečne farmaceutske kompozicije koje sadrže 20 mg/ml do 175 mg/ml (npr., oko 25 mg/ml do oko 150 mg/ml) sekukinumaba, oko 10 mM do oko 30 mM pH pufera (histidin). 5,2 - oko 6,0, oko 200 mM do oko 225 mM stabilizatora (npr. trehaloza), oko 0,02% surfaktanta (npr. polisorbat 80) i 2,5 mM do 20 mM metionina.
[0089] U nekim realizacijama, koncentracija metionina u tečnoj farmaceutskoj kompoziciji ovde opisanog farmaceutskog proizvoda je 2,5 mM, oko 5 mM, oko 10 mM ili 20 mM, poželjno oko 5 mM. U nekim realizacijama, pH tečne farmaceutske kompozicije je oko 5,8. U nekim realizacijama, koncentracija sekukinumaba opisane kompozicije je oko 25 mg/ml ili oko 150 mg/ml. Tečna farmaceutska kompozicija sadrži histidinski pufer. Ovde je takođe otkrivena tečna farmaceutska kompozicija koja sadrži pufer izabran iz grupe koju čine histidinski pufer, citratni pufer, acetatni pufer i sukcinatni pufer. U nekim realizacijama, tečna farmaceutska kompozicija koristi histidinski pufer u koncentraciji od oko 20 mM. Tečna farmaceutska kompozicija sadrži surfaktant odabran od polisorbata i poloksamera. U nekim realizacijama, tečna farmaceutska kompozicija dalje sadrži surfaktant izabran od polisorbata 80, polisorbata 20 i poloksamera 188. U nekim realizacijama, tečni farmaceutski sastav sadrži polisorbat 80 u koncentraciji od oko 0,01% (tež./zapr.) do % (tež./zapr), poželjno na oko 0,02 % (tež./zapr). U nekim realizacijama, tečna farmaceutska kompozicija sadrži polisorbat 20 u koncentraciji od oko 0,02% (tež./zapr). U nekim realizacijama, tečna farmaceutska kompozicija sadrži stabilizator izabran iz grupe koju čine manitol, natrijum hlorid, trehaloza, arginin HCL i glicin. U nekim realizacijama, tečna farmaceutska kompozicija sadrži trehalozu u koncentraciji od oko 180 mM do oko 300 mM, poželjno oko 200 mM ili oko 225 mM.
[0090] Ovde su otkriveni farmaceutski proizvodi koji se sastoje od: kontejnera koji ima slobodan prostor, pri čemu je sadržaj kiseonika u slobodnom prostoru manji od 12%, i tečnu farmaceutsku kompoziciju koja ima pH od 5,2 do 6,2 smeštenu unutar pomenutog kontejnera, gde pomenuta kompozicija sadrži: 20 mg/ml do 175 mg/ml (npr. oko 25 mg/ml do oko 150 mg/ml) sekukinumaba; 2,5 do 20 mM L-metionina, pri čemu tečna farmaceutska kompozicija nije rekonstituisana iz liofilizata.
[0091] U nekim realizacijama, koncentracija metionina u tečnom farmaceutskom sastavu otkrivenog farmaceutskog proizvoda je 2,5 mM, oko 5 mM, oko 10 mM ili 20 mM, poželjno oko 5 mM. U nekim realizacijama, sadržaj kiseonika u slobodnom prostoru ovde opisanog farmaceutskog proizvoda je manji od oko 10%, npr. manji od oko 8%, poželjno manji od oko 6%. U nekim realizacijama, tečna farmaceutska kompozicija otkrivenog farmaceutskog proizvoda ima pH od oko 5,8. U nekim realizacijama, koncentracija sekukinumaba opisanog farmaceutskog proizvoda je oko 25 mg/ml ili oko 150 mg/ml. Tečna farmaceutska kompozicija ovde opisanog farmaceutskog proizvoda dalje sadrži histidinski pufer. Ovde je takođe opisana tečna farmaceutska kompozicija farmaceutskog proizvoda predmetnog pronalaska koja dalje sadrži pufer izabran iz grupe koju čine histidinski pufer, citratni pufer, acetatni pufer i sukcinatni pufer. U nekim realizacijama, tečna farmaceutska kompozicija ovde opisanog farmaceutskog proizvoda koristi pufer u koncentraciji od oko 10 mM do oko 30 mM. U nekim realizacijama, tečna farmaceutska kompozicija ovde opisanog farmaceutskog proizvoda koristi histidinski pufer u koncentraciji od oko 20 mM. Tečna farmaceutska kompozicija ovde opisanog farmaceutskog proizvoda dalje sadrži surfaktant odabran od polisorbata i poloksamera. U nekim realizacijama, tečna farmaceutska kompozicija ovde opisanog farmaceutskog proizvoda dalje sadrži surfaktant odabran od polisorbata 80, polisorbata 20 i poloksamera 188. U nekim realizacijama, tečna farmaceutska kompozicija ovde opisanog farmaceutskog posorbovanog proizvoda dalje sadrži 80 oko 0,01% (tež./zapr.)) do oko 0,04% (tež./zapr.), poželjno oko 0,02% (tež./zapr.). U nekim realizacijama, tečna farmaceutska kompozicija ovde opisanog farmaceutskog proizvoda dalje sadrži polisorbat 20 u koncentraciji od oko 0,02% (tež./zapr.)). U nekim realizacijama, tečna farmaceutska kompozicija ovde opisanog farmaceutskog proizvoda dalje sadrži stabilizator izabran iz grupe koju čine manitol, natrijum hlorid, trehaloza, arginin HCl i glicin. U nekim realizacijama, tečna farmaceutska kompozicija ovde opisanog farmaceutskog proizvoda dalje sadrži trehalozu u koncentraciji od oko 180 mM do oko 300 mM, poželjno oko 200 mM ili oko 225 mM. U nekim realizacijama, kontejner ovde opisanog farmaceutskog proizvoda je patrona, špric, olovka ili bočica.
[0092] Ovde su otkriveni farmaceutski proizvodi koji sadrže: kontejner koji ima slobodan prostor, pri čemu je sadržaj kiseonika u slobodnom prostoru manji od oko 6%; i tečnu farmaceutsku kompoziciju smeštenu unutar pomenutog kontejnera, pri čemu navedena kompozicija sadrži 20 mg/ml do 175 mg/ml (npr. oko 25 mg/ml do oko 150 mg/ml) sekukinumaba, 10 mM do 30 mM histidina pH 5,8, oko 200 mM do oko 225 mM trehaloze, oko 0,02% polisorbata 80 i 2,5 mM do 20 mM metionina, pri čemu tečna farmaceutska kompozicija nije rekonstituisana iz liofilizata.
[0093] U nekim realizacijama, farmaceutski proizvod sadrži oko 25 mg/ml sekukinumaba i oko 225 mM trehaloze. U nekim realizacijama, farmaceutski proizvod sadrži oko 150 mg/ml sekukinumaba i oko 200 mM trehaloze. U nekim realizacijama, kontejner otkrivenog farmaceutskog proizvoda je patrona, špric, olovka ili bočica.
[0094] U nekim realizacijama, farmaceutski proizvod ima dovoljnu količinu sekukinumaba da omogući isporuku od najmanje oko 75 mg - oko 300 mg sekukinumaba po jediničnoj dozi. U nekim realizacijama, farmaceutski proizvod ima dovoljnu količinu sekukinumaba da omogući isporuku od najmanje oko 10 mg/kg po jediničnoj dozi. U nekim realizacijama, farmaceutski proizvod je formulisan u dozi koja omogućava intravensku isporuku od oko 10 mg/kg sekukinumaba po jediničnoj dozi. U nekim realizacijama, farmaceutski proizvod je formulisan u dozi koja omogućava subkutanu isporuku od oko 75 mg - oko 300 mg sekukinumaba po jediničnoj dozi.
Postupci dobijanja tečnih kompozicija i farmaceutskih proizvoda
[0095] Ovde su takođe opisani procesi dobijanja farmaceutskih proizvoda i tečnih kompozicija prema pronalasku. Ovi procesi pomažu u smanjenju oksidacije opisanih IL-17 antitela. Ukratko, tečna kompozicija se priprema kombinovanjem željenih ekscipijenata (npr. stabilizatora grupe 1 (npr. trehaloza), stabilizatora grupe 2 (metionin), surfaktanta (npr. PS80), pufera (npr. histidina)) sa sekukinumabom do željene koncentracije (npr., oko 25 do oko 150 mg/ml sekukinumaba, oko 20 mM histidina pH 5,8, oko 200 mM do oko 225 mM trehaloze, oko 0,02% polisorbata 80, i 2,5 mM do 20 mM metionina) i pH (oko pH 5,8). Ova tečna kompozicija se zatim odlaže u kontejner po izboru (npr. bočica, špric, patrona [npr. za upotrebu sa autoinjektorom]). Sadržaj kiseonika u slobodnom prostoru je podešen na željeni nivo (npr. manje od 12%, manje od 10%, manje od oko 8%, manje od oko 6%, itd.), koji se može pojaviti pre punjenja kontejnera tečnom kompozicijom, tokom punjenja posude tečnom kompozicijom, ili tokom zatvaranja/zatvaranja kontejnera.
[0096] Ovde su otkriveni procesi za smanjenje oksidacije sekukinumaba, koji obuhvataju: pripremu tečne kompozicije koja ima pH od 5,2 do 6,2 i koja sadrži: 20 mg/ml do 175 mg/ml (npr. oko 25 mg/ml do oko 150 mg/ml). mg/ml) sekukinumaba; i 2,5 mM do 20 mM metionina; odlaganje pomenute tečne kompozicije u kontejner koji ima slobodan prostor; i prilagođavanje sadržaja kiseonika u slobodnom prostoru na manje ili jednako 12%.
[0097] U nekim realizacijama ovde opisanih procesa, korak podešavanja c) se izvodi produvavanjem inertnog gasa u slobodni prostor. U nekim realizacijama ovde opisanih procesa, inertni gas je azot ili argon. U nekim realizacijama ovde opisanih procesa, koncentracija metionina u tečnoj kompoziciji iznosi 2,5 mM, oko 5 mM, oko 10 mM ili 20 mM, poželjno oko 5 mM. U nekim realizacijama ovde opisanih procesa, sadržaj kiseonika u slobodnom prostoru je podešen na manje od oko 10%, npr., manje od oko 8%, poželjno manje od oko 6%. U nekim realizacijama opisanih procesa, tečna kompozicija ima pH od oko 5,8. U nekim realizacijama ovde opisanih procesa, koncentracija sekukinumaba u tečnom preparatu je oko 25 mg/ml ili oko 150 mg/ml. U nekim realizacijama opisanih procesa, kontejner je patrona, špric, olovka ili bočica.
Metode upotrebe farmaceutskih proizvoda i tečnih kompozicija
[0098] Opisani farmaceutski proizvodi i tečne kompozicije će se koristiti za lečenje pacijenata, npr., koji imaju autoimune bolesti (npr. psorijaza, reumatoidni artritis, ankilozantni spondilitis, psorijatični artritis, itd.). Odgovarajuća doza sekukinumaba će, naravno, varirati u zavisnosti od, na primer, domaćina, načina primene i prirode i težine stanja koje se leči, kao i od prirode prethodnih tretmana kojima je pacijent bio podvrgnut. Na kraju, zdravstveni radnik će odlučiti o količini IL-17 antitela sa kojom će lečiti svakog pojedinačnog pacijenta. U nekim realizacijama, zdravstveni radnik može da daje male doze IL-17 antitela i posmatra odgovor pacijenta. U drugim realizacijama, početne doze IL-17 antitela koje se primenjuju pacijentu su visoke, a zatim se titriraju naniže dok se ne pojave znaci relapsa. Veće doze IL-17 antitela se mogu davati sve dok se ne postigne optimalni terapeutski efekat za pacijenta, a doza se generalno dalje ne povećava.
[0099] Vreme doziranja se generalno meri od dana prve doze aktivnog jedinjenja (npr. sekukinumab), koja je takođe poznata kao "osnovna ". Međutim, različiti pružaoci zdravstvenih usluga koriste različite konvencije imenovanja, kao što je prikazano u tabeli 2 u nastavku.
Tabela 2 – Uobičajene konvencije o imenovanju režima doziranja. Podebljane stavke se odnose na konvenciju imenovanja koja se koristi ovde.
[0100] Posebno, nulta nedelja se može nazvati prvom nedeljom od strane nekih zdravstvenih radnika, dok se nulti dan može nazvati prvim danom od strane nekih zdravstvenih radnika. Stoga je moguće da će različiti lekari odrediti, na primer, dozu koja se daje tokom 3. nedelje / 21. dana, tokom 3. nedelje / 22. dana, tokom 4. nedelje / 21. dana, tokom 4. nedelje / 22. dana dok se poziva na isti raspored doziranja. Zbog doslednosti, prva nedelja doziranja će se ovde označavati kao nedelja 0, dok će se prvi dan doziranja označavati kao dan 1. Međutim, stručnjak će razumeti da se ova konvencija o označavanju jednostavno koristi za doslednost i ne treba se tumačiti kao ograničavajuće, tj. nedeljno doziranje je obezbeđivanje nedeljne doze sekukinumaba, bez obzira na to da li lekar na određenu nedelju naziva „nedelja 1“ ili „nedelja 2“. Kao primer označavanja korišćenjem konvencije koja je ovde naznačena, pet doza sekukinumaba koje se primenjuju nedeljno može da se obezbedi tokom nedelje 0 (npr., oko prvog dana), tokom 1. nedelje (npr., oko 8. dana), tokom nedelje 2 (npr. oko 15. dana), tokom 3. nedelje (npr. oko 22. dana) i tokom 4. nedelje (npr. oko 29. dana). Podrazumeva se da doza ne mora da bude obezbeđena u tačno određenom vremenskom trenutku, na primer, doza koja treba da bude približno 29. dana može biti obezbeđena, na primer, od 24. do 34. dana, na primer, 30. dana, sve dok je obezbeđena u odgovarajućoj nedelji.
[0101] U nekim realizacijama, otkrivene metode i upotrebe koriste početni (ponekad nazvan "indukcija") režim koji traje 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 , 14, 15 ili 16 nedelja. U nekim realizacijama, početni režim koristi doziranje tokom nedelja 0, 1, 2 i 3. U drugim realizacijama, početni režim koristi doziranje tokom nedelja 0, 1, 2, 3, 4, 8 i 12. U nekim realizacijama, početni režim obuhvata primenu nekoliko (npr.1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, poželjno 4 ili 5) doza od oko 150 mg -300 mg, na primer, oko četiri ili pet doza od 150 mg ili 300 mg ( poželjno pet doza od oko 150 mg - oko 300 mg) sekukinumaba. U daljim realizacijama, početne doze se daju nedeljno, dvonedeljno, svake druge nedelje ili mesečno [svake 4 nedelje], poželjno nedeljno. U nekim realizacijama, 150 mg ili 300 mg sekukinumaba se daje subkutanom injekcijom, sa početnim dozama u nedeljama 0, 1, 2 i 3.
[0102] Za režim održavanja, doza se može obezbediti svakog meseca (takođe nazvana "mesečno" doziranje) (tj., svake 4 nedelje, tj., otprilike svakih 28 dana), svaka dva meseca (tj., svakih 8 nedelja, tj. otprilike svakih 56 dana) ili svaka tri meseca (tj. svakih 12 nedelja, tj. otprilike svaka 84 dana). U nekim realizacijama, režim održavanja počinje posle 12. nedelje. U nekim realizacijama, režim održavanja počinje nakon 3. nedelje. Prva doza režima održavanja će biti primenjena na datum koji se obično meri od konačne doze indukcionog režima. Tako, na primer, ako se konačna doza indukcionog režima obezbedi tokom 12. nedelje, onda će prva doza kao deo mesečnog [svake 4 nedelje] režima održavanja biti isporučena tokom 16. nedelje, a prva doza kao deo svakog dvomesečnog a ežim održavanja će se primenjivati tokom 20. nedelje, prva doza kao deo režima održavanja na svaka tri meseca biće isporučena tokom 24. nedelje, itd. U nekim realizacijama, režim održavanja obuhvata administraciju doze sekukinumaba nedeljno, svake dve nedelje, mesečno [svake 4 nedelje], svakog drugog meseca, kvartalno, dvogodišnje ili godišnje. U nekim realizacijama, režim održavanja koristi mesečno doziranje (svake 4 nedelje). U nekim realizacijama, prva doza režima održavanja se daje tokom 4. ili 16. nedelje. U nekim realizacijama, režim održavanja obuhvata administriranje doze od oko 150 mg - 300 mg, npr. oko 150 mg ili oko 300 mg sekukinumaba .
[0103] Isporuka sekukinumaba tokom režima nanošenja, režima indukcije i/ili režima održavanja može biti subkutanim putem, npr., isporukom doza od oko 75 mg - oko 300 mg (npr. oko 50 mg, oko 75 mg, oko 100 mg, oko 125 mg, oko 150 mg, oko 175 mg, oko 200 mg, oko 225 mg, oko 250 mg, oko 275 mg, oko 300 mg, oko 325 mg), intravenskim putem, npr. od oko 1 mg/kg, - oko 50 mg/kg (npr. oko 1 mg/kg, oko 3 mg/kg, oko 10 mg/kg, oko 30 mg/kg, oko 40 mg/kg, oko 50 mg/ kg, itd.) ili bilo koji drugi način primene (npr. intramuskularno, i.m.). U poželjnim realizacijama, doza sekukinumaba se daje s.c.
[0104] U poželjnim izvođenjima, pacijentu se daje doza od oko 150 mg - oko 300 mg (npr. oko 150 mg ili oko 300 mg) sekukinumaba subkutanom injekcijom, sa početnim doziranjem u nedeljama 0, 1, 2 i 3, nakon čega sledi mesečno doziranje održavanja, počevši od 4. nedelje. U ovom režimu, doziranje se javlja tokom svake nedelje 0, 1, 2, 3, 4, 8, 12, 16, 20, itd. Doza od 300 mg se može dati kao dve subkutane injekcije od 150 mg.
[0105] Ovde su opisani postupci za lečenje autoimune bolesti (npr. psorijaza, reumatoidni artritis, ankilozni spondilitis, psorijatični artritis), koji obuhvataju administriranje pacijentu kome je to potrebno doze od oko 150 mg - oko 300 mg (npr. mg ili oko 300 mg) sekukinumaba subkutanom injekcijom, sa početnim doziranjem u nedeljama 0, 1, 2 i 3, nakon čega sledi mesečno doziranje održavanja, počevši od 4 nedelje, pri čemu se sekukinumab obezbeđuje kao deo farmaceutske kompozicije koja sadrži: 20 mg /ml do 175 mg/ml (npr. oko 25 mg/ml do oko 150 mg/ml) sekukinumaba; pufer koji sa pH od 5,2 do 6,2; i 2,5 do 20 mM metionina, pri čemu tečna farmaceutska kompozicija nije rekonstituisana iz liofilizata.
[0106] Ovde je otkrivena upotreba sekukinumaba za proizvodnju leka za lečenje autoimune bolesti (npr. psorijaze, reumatoidnog artritisa, ankilozirajućeg spondilitisa, psorijaznog artritisa) kod pacijenata, pri čemu je lek formulisan tako da obuhvata kontejner, gde svaki kontejner koji ima slobodni prostor sa sadržajem kiseonika manjim od 12% (npr. manje od oko 10%, manje od oko 8%, manje od oko 7%, manje od oko 6%, itd.) i tečnu farmaceutsku kompoziciju koja se nalazi unutar datog kontejnera, gde pomenuta kompozicija sadrži: 20 mg/ml do 175 mg/ml (npr. oko 25 mg/ml do oko 150 mg/ml) sekukinumaba; pufer koji ima pH od 5,2 do 6,2; i 2,5 do 20 mM metionina, pri čemu tečna farmaceutska kompozicija nije rekonstituisana iz liofilizata Kompleti koji se sastoje od farmaceutskih proizvoda i tečnih kompozicija
[0107] Mogu se pripremiti kompleti za lečenje različitih autoimunih bolesti (npr. psorijaza). Takvi kompleti uglavnom uključuju najmanje jedan od ovde opisanih farmaceutskih proizvoda ili tečnih kompozicija i uputstva za upotrebu. Uputstva će otkriti pacijentu odgovarajuće tehnike za obezbeđivanje stabilne tečne kompozicije kao deo režima doziranja. Ovi kompleti mogu takođe da sadrže dodatna sredstva (opisana supra) za lečenje autoimunih bolesti, npr., psorijaze, za isporuku u kombinaciji sa (tj. istovremeno ili uzastopno [pre ili posle]) priloženom tečnom kompozicijom.
[0108] Kompleti se mogu koristiti za lečenje pacijenata koji boluju od autoimune bolesti (npr. psorijaze), pri čemu navedeni kompleti sadrže: a) kontejner koji ima slobodni prostor, pri čemu je sadržaj kiseonika u slobodnom prostoru manji od 12% (npr. manje od oko 10%, manje od oko 8%, manje od oko 7%, manje od oko 6%, itd.), b) tečnu farmaceutsku kompoziciju smeštenu u pomenutom kontejneru, gde data kompozicija sadrži: i) oko 20 mg/ml do oko 175 mg/ml (npr., oko 25 mg/ml do oko 150 mg/ml) sekukinumaba; ii) pufer koji ima pH od 5,2 do 6,2; i iii) 2,5 do 20 mM metionina, pri čemu tečna farmaceutska kompozicija nije rekonstituisana iz liofilizata; i c) uputstva za administraciju tečne farmaceutske kompozicije pacijentu. U nekim realizacijama, kontejner je olovka, napunjeni špric, autoinjektor ili bočica.
Opšte
[0109] Detalji jedne ili više realizacija pronalaska su izloženi u propratnom prethodno datom opisu. Ostale karakteristike, predmeti i prednosti pronalaska biće očigledni iz opisa i iz patentnih zahteva. U opisu i priloženim zahtevima, oblici jednine uključuju množinu, osim ako kontekst jasno ne nalaže drugačije. Osim ako nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni termini korišćeni ovde imaju isto značenje koja su poznata prosečnom stručnjaku u oblasti kojoj ovaj pronalazak pripada. Primeri koji slede su predstavljeni da bi se potpunije ilustrovale poželjne realizacije pronalaska.
Primeri:
[0110] Podrazumeva se da su ovde opisani primeri i realizacije samo u ilustrativne svrhe i da će različite modifikacije i promene u njihovom svetlu biti predložene prosečnim strulnjacima u ovoj oblasti tehnike i treba da budu uključene u duh i delokrug ove prijave i obim izmenjenih zahteva.
[0111] Ovi primeri opisuju razvoj stabilnih tečnih kompozicija sekukinumaba. Podaci pokazuju da su pH kompozicije i izbor stabilizatora grupe 2 imali veliki uticaj na stabilnost tečne kompozicije. Podaci takođe pokazuju uticaj sadržaja kiseonika u slobodnom prostoru koji utiče na stabilnost tečne kompozicije. Koncentracija antitela, izbor surfaktanta, izbor stabilizatora grupe 1 i izbor puferskog sistema imali su manji uticaj na stabilnost. Prema tome, kada se razmatraju varijable koje imaju veći uticaj na stabilnost, otkriveni farmaceutski proizvodi obuhvataju kontejner (npr. PFS ili bočicu) koji ima slobodni prostor, pri čemu je sadržaj kiseonika u gornjem prostoru manji od oko 12%, i tečnu farmaceutsku kompoziciju koje se nalazi unutar navedenog kontejnera, gde pomenuta kompozicija ima pH od oko 5,2 do oko 6,2 i sadrži sekukinumab u koncentraciji od oko 20 mg/mL do 175 mg/mL i oko 2,5 do oko 20 mM L-metionina. Kada se razmatraju varijable koje imaju i veliki i mali uticaj na stabilnost, otkriveni farmaceutski proizvodi obuhvataju kontejner (npr. PFS ili bočicu) koji ima slobodan prostor, pri čemu je sadržaj kiseonika u slobodnom prostoru je manji od oko 12%, i tečnu farmaceutsku kompoziciju smeštenu unutar pomenutog kontejnera, gde pomenuta kompozicija ima pH od oko 5,2 do oko 6,2 i sadrži sekukinumab; a buffer; surfaktant, stabilizator i oko 2,5 do oko 20 mM L-metionina.
[0112] Na osnovu podataka otkrivenih u nastavku, poželjne tečne kompozicije sadrže oko 25 mg/mL - oko 165 mg/mL sekukinumaba, oko 185 mM - oko 225 mM trehaloze, oko 0,01 % - oko 0,03 % polisorbata 80, oko mM -2. oko 20 mM L-metionina i oko 10-30 mM histidinskog pufera (npr. oko 20 mM histidinskog pufera) sa pH oko 5,8.
[0113] Poželjna tečna kompozicija I sadrži oko 150 mg/mL sekukinumaba, oko 200 mM trehaloze, oko 0,02 % polisorbata 80, oko 5 mM L-metionina i oko 20 mM histidinskog pufera na pH oko 5,8. Poželjni farmaceutski proizvod I obuhvata gore pomenutu tečnu kompoziciju 1 koja se nalazi u prethodno napunjenom špricu (PFS).
[0114] Druga poželjna tečna kompozicija II sadrži oko 25 mg/mL sekukinumaba, oko 225 mM trehaloze, oko 0,02 % polisorbata 80, oko 5 mM L-metionina i oko 20 mM histidinskog pufera na pH oko 5,8. Poželjni farmaceutski proizvod II obuhvata gore pomenutu tečnu kompoziciju II koja se nalazi u bočici.
Tabela 3: Skraćenice koje se koriste u primerima
Tabela 4: Analize upotrebljene u primerima.
1.1 Deo I – Detaljna analiza varijabli sa većim uticajem na stabilnost stanja tečnog sekukinumaba (kiseonik, pH i L-metionin)
1.1.1 Primer 1: L-metionin
[0115] Efekat nekoliko antioksidativnih stabilizatora na stabilnost sekukinumaba je okarakterisan korišćenjem širokog skupa analitičkih tehnika.
[0116] U ranim studijama, procenjen je niz antioksidativnih stabilizatora, koji obuhvataju tetra natrijum EDTA natrijum askorbat, cistein, natrijum bisulfit i natrijum citrat. Iako nijedan od njih nije adekvatno stabilizovao molekul, primećen je mali efekat stabilizacije na proizvode agregacije pomoću SEC tetra natrijum EDTA i natrijum citrata u poređenju sa kompozicijama koje ne sadrže antioksidativne stabilizatore (podaci nisu prikazani).
[0117] U daljim studijama, stabilizatori cistein, tetra natrijum EDTA i L-metionin su procenjeni u koncentraciji od 10 mM i upoređeni sa bez stabilizatora korišćenjem koncentracije sekukinumaba od 150 mg/mL sa DoE pristupom. Kompozicije su napunjene u PFS i podvrgnute dvomesečnom ispitivanju stabilnosti pri dugotrajnim (5°C), ubrzanim (25°C) i stresnim (40°C) uslovima i izvršena je procenjena njihove fizičke stabilnosti (AP-SEC , DLS, zamućenost, vidljive i subvidljive čestice zatamnjivanjem), hemijska stabilnost (čistoća prema CEX, čistoća prema RP-HPLC, boja) i indikatori biološke aktivnosti (aktivnost prema Cis-CEX, slobodne SH-grupe). Pored toga, zamrzavanje-odmrzavanje (5 ciklusa od -20 °C do sobne temperature) i stres trešenja (150 rpm tokom jedne nedelje) primenjeni su na kompozicije napunjene u bočice od 2 mL.
[0118] Utvrđeno je da je L-metionin najbolji stabilizator grupe 2 za sekukinumab. Ovo je pokazano višim nivoima čistoće merenim čistoćom pomoću CEX i čistoćom pomoću RP-HPLC i nižim nivoima zamućenosti i broja vidljivih čestica. Značajno bolja stabilnost je pokazana u prisustvu L-metionina u poređenju sa kompozicijom bez stabilizatora. Kompozicije sa L-metioninom su imale niže nivoe AP-SEC, konzistentnije DLS podatke, nižu zamućenost i niže količine pikova koji se pojavljuju pre glavnog pika pomoću RP-HPLC posle 8 nedelja stabilnosti pri ubrzanim uslovima od 25 °C i 40 °C. EDTA je bila nepovoljna zbog povećanja AP-SEC, DLS, osnovnih varijanti pomoću CEX-a i pikova koji se pojavljuju pre glavnog pika pomoću RP-HPLC. Cistein dovodi do povećanja skoro svih proizvoda agregacije i razgradnje, što je naznačeno raznim analitičkim metodama.
[0119] Slika 1 navodi odabrane atribute kvaliteta nakon skladištenja pod različitim uslovima. Primećeno je da samo L-metionin ima konzistentan stabilizujući efekat na sekukinumab. Efekat stabilizacije je posebno primećen na pikovima koji se pojavljuju pre glavnog pika pomoću RP-HPLC (Slika 1 B) i AP-SEC (Slika 1 D). Dalji efekti su takođe primećeni u zamućenju i hidrodinamičkom radijusu pomoću DLS-a. Efekat različitih koncentracija L-metionina na atribute kvaliteta sekukinumaba je procenjen u narednim studijama.
[0120] Slika 2 prikazuje promenu pikova (vrsta) koji se pojavljuju pre glavnog pika pomoću RP-HPLC tokom skladištenja na 25 °C pri koncentraciji sekukinumaba od 25 mg/mL i koncentraciji trehaloze od 225 mM i koncentraciji polisorbata 80 od 0,02% u histidinskom pufer od pH 5,8 u prisustvu i odsustvu L-metionina. Kompozicije su punjene u bočice od 2 mL i čuvane do 3 meseca pod stresnim uslovima. Crna isprekidana linija predstavlja linearno odgovaranje vrednostima dobijenim za kompoziciju koja sadrži 0 mM L-metionina, siva isprekidana linija predstavlja linearno podudaranje sa vrednostima dobijenim za kompoziciju koja sadrži 10 mM L-metionina. Jasno je da je smanjena kinetika razgradnje primećena u prisustvu L-metionina.
[0121] Efekat zavisan od koncentracije je takođe primećen za kompozicije koje sadrže 150 mg/mL sekukinumaba. Studija je sprovedena sa kompozicijama koje sadrže trehalozu u koncentracijama između 200 mM i 300 mM, polisorbat 80 između 0,01 % i 0,04 % kao i L-metionin od 0 mM do 10 mM. Kompozicije su punjene u PFS od 1 mL i čuvane do tri meseca u dugotrajnim, ubrzanim i stresnim uslovima. Praćene su fizička (AP-SEC, DLS, sub-vidljive čestice po zatamnjenju i vidljive čestice, zamućenost) i hemijska (čistoća prema CEX, čistoća prema RP-HPLC, boja) stabilnost kao i biološka aktivnost
[0122] Slika 3 prikazuje pikove koji se pojavljuju pre glavnog pika pomoću RP-HPLC nakon 6 meseci skladištenja na 25 °C. Dok je efekat trehaloze i polisorbata 80 na razgradnju bio zanemarljiv, primećeni su jasno smanjeni nivoi degradacije u prisustvu L-metionina. Ovaj efekat je bio izraženiji u poređenju sa stabilnošću sekukinumaba sa i bez L-metionina, ali je primećena i koncentracijska zavisnost u opsegu od 2,5 - 10 mM L-metionina.
[0123] Isti stabilizujući efekat L-metionina primećen je nakon dugotrajnog skladištenja (do 30 meseci) u kompozicijama koje sadrže 150 mg/mL sekukinumaba, 200 mM trehaloze, 0,02% polisorbata 80 u histidinskom puferu pH 5,8 napunjenim u PFS od 1 mL. Slika 4 prikazuje AP-SEC (A) i pikove (vrste) koji se pojavljuju pre glavnog pika pomoću RP-HPLC (B) tokom skladištenja do 30 meseci na 5 °C. Crna isprekidana linija predstavlja linearno odgovaranje vrednostima dobijenim za kompoziciju koja sadrži 5 mM L-metionina, siva isprekidana linija predstavlja linearno podudaranje sa vrednostima dobijenim za kompoziciju koja sadrži 0 mM L-metionina. Jasno je da je smanjena kinetika razgradnje primećena u prisustvu L-metionina.
[0124] Zavisnost koncentracije je dalje potvrđena u studiji koja je procenila uticaj koncentracije L-metionina (0 - 20 mM) na stabilnost sekukinumaba (150 mg/mL, trehaloza 200 mM, polisorbat 80 0,02 %, histidinski pufer pH 5,8) . Različiti sastavi su punjeni u PFS i čuvani u dugotrajnim i ubrzanim uslovima tokom 13 meseci i 30 meseci (samo na 5 °C). Stabilnost sekukinumaba je procenjena skupom odabranih analitičkih tehnika za koje je primećeno da pokazuju stabilnost u prethodnim skrininzima (čistoća pomoću RP-HPLC, čistoća prema SEC, zamućenost). Iz merenja zamućenosti nije se mogao zaključiti jasan trend. Međutim, AP-SEC i pikove (vrste) koji se pojavljuju pre glavnog pika pomoću RP-HPLC su pokazale jasnu zavisnost od koncentracije L-metionina. Ovaj efekat je bio mali u uslovima skladištenja u realnom vremenu, ali su uočene jasne razlike na 25 °C (Slika 5).
[0125] Posle skladištenja u trajanju od13 meseci na 25°C, nivoi agregata prema SEC u kompoziciji bez L-metionina su porasli za 4,5 % sa početnog nivoa od < 1 % na t0. Dodatkom L-metionina u kompoziciju, ovo povećanje formiranja agregata je smanjeno na 3,5 % za 2,5 mM, 3,0 % za 5 mM i 2,2 % za 20 mM L-metionin. Na 5 °C, razlika između kompozicije bez L-metionina i kompozicije sa 20 mM L-metionina bila je samo 0,3 %. Pikovi (vrste) koji se pojavljuju pre glavnog pika pomoću RP-HPLC porasli su sa 9,1% na 42,7% tokom skladištenja u trajanju od 13 meseci na 25°C u uzorku koji sadrži 0 mM L-metionina. Ovo povećanje pikova (vrsta) koji se pojavljuju pre glavnog pika pomoću RP-HPLC smanjeno je na 39,4 % za 2,5 mM, 37,8 % za 5,0 mM i 34,5 % za uzorke koji sadrže 20 mM L-metionina. Ukratko, smanjeni nivoi AP-SEC i pikova (vrsta) koji se pojavljuju pre glavnog pika pomoću RP-HPLC primećeni su u prisustvu L-metionina tokom skladištenja na 5°C i 25°C u PFS. Primećeno je da su razlike izraženije nakon skladištenja na 25°C, ali su takođe bile uočljive nakon skladištenja na 5°C.
[0126] Već na nivou od 2,5 mM L-metionina, brzine razgradnje su značajno smanjene u poređenju sa kompozicijama bez L-metionina. Ovo je takođe potvrđeno u daljoj studiji koja je upoređivala stabilnost sekukinumaba u prisustvu 0, 2,5 i 5,0 mM L-metionina. Nije primećena razlika između kompozicije koja sadrži 2,5 mM i 5,0 mM L-metionina u čistoći pomoću RP-HPLC, čistoći prema SEC-u, kao i zamućenosti nakon 24 meseca skladištenja u predviđenim uslovima skladištenja.
[0127] Dodavanje L-metionina tečnim kompozicijama antitela u bočicama je takođe smanjilo AP-SEC i nečistoće pomoću CE-SDS (neredukcionog) (Slika 6). Zanimljivo je da je smanjena zavisnost koncentracije L-metionina uočena za tečne kompozicije antitela u bočicama koje imaju 25 mg/mL sekukinumaba (Slika 6), što sugeriše da je niža koncentracija L-metionina dovoljna da održi integritet i stabilnost antitela u kompozicijama sa nižim koncentracijama antitela.
[0128] Na osnovu kombinovanih podataka iz gornjih eksperimenata, koncentracija metionina od najmanje 2,5 mM (poželjno oko 5 mM) je idealna za tečne kompozicije sekukinumaba, i superiorna je u odnosu na druge stabilizatore grupe 2.
1.1.2.1 Primarno pakovanje - PFS:
[0129] Efekat sadržaja kiseonika u slobodnom prostoru na stabilnost sekukinumaba je procenjen pri koncentraciji od 150 mg/mL sekukinumaba iu kompoziciji sa 200 mM trehaloze, 5 mM L-metionina, 0,02 % polisorbata 80 u histidinskom puferu pH 5,8. Kompozicije su punjene u PFS od 1 mL od različitih dobavljača PFS. Izmeren je sadržaj kiseonika u prostoru između 13 % i 15 % (zapremina punjenja 0,5 mL) ili između 3-4 % (zapremina punjenja od 0,5 mL)/ 7-8 % (zapremina punjenja 1,0 mL), respektivno. Uzorci su čuvani do šest meseci u dugotrajnim, ubrzanim i stresnim uslovima. Odabrane kompozicije su čuvane do 24 meseca pod dugotrajnim uslovima. Stabilnost sekukinumaba je praćena čistoćom pomoću SEC-a, čistoće pomoću RP-HPLC, čistoće sa CEX, čistoće sa CE-SDS (bez redukcije), zamućenja, boje, slobodnih SH-grupa, biološke aktivnosti, sub-vidljivo po zatamnjenju svetlosti i vidljivosti čestica.
[0130] Uticaj sadržaja kiseonika u slobodnom prostoru primećen je na pikovima (vrstama) koji se pojavljuju pre glavnog pika pomoću RP-HPLC i AP-SEC u dugotrajnim, ubrzanim i stresnim uslovima. Slika 7 prikazuje AP-SEC tokom skladištenja do 9 meseci na 25 °C. Jasno je da je PFS sa sadržajem kiseonika u prostoru između 13-15 % pokazao povećanu agregaciju na 25 °C. Međutim, postojala je mala apsolutna razlika u nivou agregata u odnosu na sadržaj kiseonika u prostoru u uslovima skladištenja na 2-8°C (podaci od 6 meseci) (podaci nisu prikazani).
[0131] Uticaj različitih nivoa sadržaja kiseonika u prostoru koji se kreće u rasponu od 6% do 21% (tj. nije produvavan gas) na atribute kvaliteta sekukinumaba (zamućenje, čistoća prema SEC, čistoća prema RP-HPLC, čistoća prema CE-SDS (bez redukcije) , slobodne SH grupe, biološka aktivnost, sub-vidljive čestice svetlom zatamnjivanjem, vidljive čestice, boja) je dalje procenjeno tokom skladištenja na 5°C tokom 12 meseci, kao i u ubrzanim uslovima (25°C) tokom 6 meseci i pod stresom uslovima (40°C) tokom 3 meseca. Studija je izvedena pri 150 mg/mL sekukinumaba iu kompoziciji sa 200 mM trehaloze, 5 mM L-metionina, 0,02 % polisorbata 80 u histidinskom puferu pH 5,8. Uzorci su punjeni u PFS i pročišćeni sertifikovanim smešama kiseonika da bi se dobio ciljani sadržaj kiseonika u slobodnom prostoru.
[0132] Tokom vremena skladištenja nije primećena promena u zamućenosti; nije primećen nikakav izrazit efekat sadržaja kiseonika u slobodnom prostoru na sub-vidljivim česticama zatamnjivanjem svetlosti, bojom i slobodnim SH-grupama, a razlike između različitih uzoraka sadržaja kiseonika u slobodnom prostoru su bile unutar same metode. Koncentracija metionina se nije značajno promenila tokom skladištenja na 5 °C ili 25 °C i primećeno je da iznosi 4,9 mM (početna vrednost 4,9 - 5,0 mM) nakon 12 meseci na 5 °C bez obzira na sadržaj kiseonika u slobodnom prostoru.
[0133] Za razliku od naših ranijih nalaza, koji su pokazali relativno veliki uticaj sadržaja kiseonika u slobodnom prostoru na proizvode agregacije od strane SEC, u ovom eksperimentu su uočene samo male promene tokom skladištenja do 12 meseci u predviđenim uslovima skladištenja (5°C) , čak i u referentnom uzorku kroz koji nije produvavan gas. Nisu primećene nikakve relevantne razlike u čistoći i agregatima prema SEC-u između uzoraka sa različitim nivoima kiseonika u slobodnom prostoru iznad za različite testirane tačke stabilnosti (do 12 meseci skladištenja na 2-8 °C i do 6 meseci skladištenja na 25 °C) ( Figura 8). Nasuprot tome, primetili smo povećanje glavne čistoće pomoću RP-HPLC sa povećanjem sadržaja kiseonika u prostoru. Ovo je primećeno na 5°C (posle 12 meseci skladištenja) (podaci nisu prikazani) i na 25°C (posle 6 meseci skladištenja) (Slika 9). Nisu se pojavili novi pikovi.
1.1.2.2 Primarno pakovanje – bočice:
[0134] Kompozicije su punjene u bočice od 2 mL i čuvane 12 meseci u frižideru i do 3 meseca pod ubrzanim i stresnim uslovima. Tabele 5-7 sumiraju promene u pikovima (vrstama) koji se pojavljuju pre glavnog pika pomoću RP-HPLC i SEC-AP tokom skladištenja na 5°C, 25°C i 40°C pri koncentraciji sekukinumaba od 25 mg/mL i koncentraciji trehaloze od 225 mM i polisorbat 80
koncentracija od 0,02 % u histidinskom puferu pH 5,8 u prisustvu i odsustvu 5 mM L-metionina.
Tabela 5: rezultati RP-HPLC i SEC za 25 mg/ml tečnosti sekukinumaba u bočici nakon 6 i 12 meseci skladištenja na 5°C. Sastav kompozicije 25 mg/ml sekukinumaba, 225 mM trehaloze, 5 mM L-metionina, 0,02% PS80.
Tabela 6: rezultati RP-HPLC i SEC za 25 mg/ml tečnosti sekukinumaba u bočici nakon 3 meseca skladištenja na 25°C i 40°C. Sastav kompozicije 25 mg/ml sekukinumaba, 225 mM trehaloze, 5 mM L-metionina, 0,02% PS80.
Tabela 7: rezultati RP-HPLC i SEC za 25 mg/ml tečnosti sekukinumaba u bočici nakon 6 i 12 meseci skladištenja na 5°C. Sastav kompozicije25 mg/ml sekukinumaba, 225 mM trehaloze, 0 mM L-metionina, 0,02% PS80.
Tabela 8: rezultati RP-HPLC i SEC za 25 mg/ml tečnosti sekukinumaba u bočici nakon 3 meseca skladištenja na 25°C i 40°C. Sastav kompozicije 25 mg/ml sekukinumaba, 225 mM trehaloze, 0 mM L-metionina, 0,02% PS80.
[0135] Uticaj sadržaja kiseonika u slobodnom prostoru na 25 mg/ml tečnosti sekukinumaba na stabilnost bočice je primećen kod pikova koji se pojavljuju pre glavnog pika pomoću RP-HPLC nakon 12 meseci na 5°C (4,5% pri 5% sadržaja kiseonika u prostoru u odnosu na 7,1 % pri 20% sadržaja kiseonika u slobodnom prostoru, videti tabelu 5), nakon 3 meseca na 25°C (17,9% pri 5% sadržaja kiseonika u slobodnom prostoru u odnosu na 20,6% pri 20% kiseonika, videti tabelu 6) i posle 3 meseca na 40°C (40,6% pri 5% sadržaja kiseonika u slobodnom prostoru u odnosu na 46,2% pri 20% sadržaja kiseonika u slobodnom prostoru, videti tabelu 6). Isti trend se može odbiti za AP-SEC nakon 3 meseca na 40°C (1,8% pri 5% sadržaja kiseonika u slobodnom prostoru u odnosu na 2,5% pri 20% sadržaja kiseonika u slobodnom prostoru, videti tabelu 6). Dodatno, koncentracija L-metionina ima dalji uticaj kada se kombinuje sa nižim sadržajem kiseonika u prostoru. Na primer, poređenjem pikova (vrsta) koji se pojavljuju pre glavnog pika pomoću RP-HPLC u kompozicijama koje sadrže 5% podataka o sadržaju kiseonika nakon 12 meseci skladištenja na 5°C, pronađeno je 6,1% (Tabela 7) za kompoziciju koja ne sadrži L-metionin u poređenju do 4,5% (Tabela 5) za kompoziciju sa 5 mM L-metionina. Ista razlika je primećena za pikove koji se pojavljuju pre glavnog pika pomoću RP-HPLC nakon 3 meseca na 25°C (5% -20% kiseonika: 20,9-25,5% u odsustvu L-metionina (Tabela 8) naspram 17,9-25,5% u prisustvu 5 mM L-metionina (Tabela 6)), i nakon 3 meseca na 40°C (5% -20% kiseonika: 44,6-50,9% u odsustvu L-metionina (Tabela 8) vs.40,6-46,2% u prisustvo 5 mM L-metionina (Tabela 6)).
[0136] Na osnovu gornjih eksperimenata, smatra se korisnim produvavanje azotom da bi se smanjio sadržaj kiseonika u prostoru na manje od oko 12% u cilju poboljšanja stabilnosti tečnog sastava i u PFS i u bočicama (kako je procenjeno prema pikovima (vrstama) koji se pojavljuju pre glavnog pika pomoću RP-HPLC).
1.1.3 Primer 3: Interakcija koncentracije L-metionina i sadržaja kiseonika u slobodnom prostoru
[0137] Dalja studija je procenila interakciju između koncentracije L-metionina i sadržaja kiseonika u slobodnom prostoru. Pripremljene su kompozicije koje sadrže L-metionin u opsegu od 2,5 - 7,5 mM i sadržaj kiseonika u prostoru između 3 i 9 %. Kompozicije su punjene u PFS i čuvane u dugotrajnim i ubrzanim uslovima 6 meseci. Relevantni atributi kvaliteta sekukinumaba (čistoća prema SEC, čistoća prema RP-HPLC; čistoća prema CEX, slobodne SH-grupe, biološka aktivnost, sub-vidljive i vidljive čestice po zatamnjenju, zamućenost i boja rastvora) su praćeni nakon 3 i 6 meseci skladištenja. Slika 10 prikazuje čistoću prema AP-SEC nakon 6 meseci skladištenja na 25°C kao funkciju L-metionina i sadržaja kiseonika u slobodnom prostoru. Nije primećena interakcija u testiranom opsegu kada se analizira korišćenjem čistoće pomoću AP-SEC.
[0138] U drugoj studiji, efekat smanjenog sadržaja kiseonika u slobodnom prostoru i koncentracije L-metionina je procenjen pri koncentraciji sekukinumaba od 150 mg/mL. Kompozicije su sadržavale 270 mM manitola, 0,04 % polisorbata 80 i različite koncentracije L-metionina u rasponu od 0,15 % do 2 %. Kompozicije su punjene u staklene bočice od 2 mL, ili produvavane azotom ili ne i čuvane u dugotrajnim, ubrzanim i stresnim uslovima do 6 meseci.
[0139] Slika 11 prikazuje pikove (vrste) koji se pojavljuju pre glavnog pika na RP-HPLC nakon skladištenja do 36 meseci u kompozicijama koje sadrže 0,15 % (10 mM), 1 % (67 mM) ili 2 % (134 mM) L-metionina i bilo azot ili vazdušni prostor. Kao što je ranije primećeno, pikovi (vrste) koji se pojavljuju pre glavnog pika na RP-HPLC bile su na nižem nivou u kompozicijama koje sadrže veće količine L-metionina. Ista kompozicija je pokazala niže nivoe pikova (vrsta) koji se pojavljuju pre glavnog pika na RP-HPLC kada je slobodni prostor produvavan azotom.
[0140] Na osnovu kombinovanih podataka iz različitih eksperimenata koji koriste i bočice i PFS kao primarno pakovanje, sadržaj kiseonika u slobodnom prostoru ispod 12% u kombinaciji sa koncentracijom L-metionina od najmanje oko 2,5 mM je idealan za tečne kompozicije sekukinumab.
1.1.4 Primer 4: pH
[0141] Efekat pH na stabilnost sekukinumaba je inicijalno procenjen pri koncentraciji od 10 mg/ml u 100 mM puferu limunske kiseline/natrijum fosfata koji sadrži 90 mM natrijum hlorida u pH opsegu između 4,0 i 7,5. Uzorci su čuvani 3 nedelje na 5°C i 40°C. Paralelno, praćena je stabilnost sekukinumaba nakon pet ciklusa zamrzavanja od ≤ -60°C do sobne temperature.
[0142] Optimalno pH za sekukinumab varirao je u zavisnosti od analiziranog puta razgradnje. Agregacija i proteoliza određene čistoćom pomoću SEC, čistoće pomoću SDS-PAGE (redukcija) i prosečna molekulska težina pomoću LLS su minimalne na pH 5,7 do 6,2, dok je optimalni pH za čistoću pomoću CEC bio pH 5,3. Aktivni sekukinumab sadrži jedan slobodni cisteinski ostatak na svakom lakom lancu, tako da se očekuju 2 mol tiolne grupe / mol sekukinumaba. Pošto je smanjen nivo slobodnih SH-grupa u korelaciji sa gubitkom biološke aktivnosti u sekukinumabu, slobodne SH-grupe su kvantifikovane korišćenjem metode zasnovane na Elmanovom reagensu. Samo pri pH 4,3 primećena je nešto niža vrednost od 1,94 Mol/Mol. Otpornost na odmrzavanje sekukinumaba praćena čistoćom pomoću SEC i prosečnom molekulskom težinom pomoću LLS bila je maksimalna pri pH 5,3 do 5,7. Odabran je pH 5,8 za dalje formulisanje sekukinumaba.
[0143] Dalje studije o uticaju pH na stabilnost sekukinumaba su sprovedene u PFS koristeći DoE pristup. Efekat pH vrednosti u opsegu od 5,2 - 5,8 je procenjen pri koncentraciji sekukinumaba od 150 mg/mL. Kompozicije su izložene dvomesečnom ispitivanju stabilnosti u dugotrajnim (5°C), ubrzanim (25°C) i stresnim (40°C) uslovima i procenjene su u pogledu fizičke stabilnosti (AP-SEC, DLS, zamućenost, vidljive čestice i sub-vidljive čestice svetlosnim zatamnjivanjem), hemijsku stabilnost (čistoća prema CEX, čistoća prema RP-HPLC, boja) i indikatori biološke aktivnosti (aktivnost prema Cis-CEX, slobodne SH-grupe). Dodatno, zamrzavanje-odmrzavanje (5 ciklusa od - 20°C do sobne temperature) i stres trešenja (150 rpm tokom jedne nedelje) primenjeni su na kompozicije napunjene u bočice od 2 mL. Utvrđeno je da pH-vrednosti u ispitivanom opsegu značajno utiču na stabilnost sekukinumaba (AP-SEC, DP-SEC, DLS, osnovne varijante prema CEX, čistoća prema RP-HPLC). Rezultati ranijih studija su potvrđeni u pogledu pH 5,8 kao idealnog (AP-SEC, DP-SEC i vrste pre-glavnog pika pomoću RP-HPLC) (Slika 12).
[0144] Efekat pH je dalje procenjen u kompozicijama koje sadrže sekukinumab u koncentraciji od 150 mg/mL, trehalozu 200 mM, L-metionin u opsegu od 2,5 - 7,5 mM i sadržaj kiseonika u prostoru između 3 i 9 %. pH histidinskog pufera varirao je između 5,4 i 6,2. Kompozicije su punjene u PFS i čuvane u dugotrajnim i ubrzanim uslovima 6 meseci. Relevantni atributi kvaliteta sekukinumaba (čistoća prema SEC, čistoća prema RP-HPLC; čistoća prema CEX, slobodne SH-grupe, biološka aktivnost, sub-vidljive čestice po zatamnjivanju svetlosti, vidljive čestice, zamućenost i boja rastvora) su praćeni nakon 3 i 6 meseci skladištenja. Slika 13 prikazuje uticaj pH vrednosti na atribute kvaliteta sekukinumaba nakon skladištenja na 5 °C. Povećana zamućenost, AP-SEC i kisele varijante prema CEX, kao i smanjena čistoća prema SEC, primećeni su pri višim pH vrednostima, dodatno potvrđujući zapažanja sa početnog skrina.
[0145] Na osnovu kombinovanih podataka iz različitih eksperimenata, pH opseg od oko 5,2 do oko 6,2 je idealan za tečne kompozicije sekukinumaba.
1.2 Deo 2 – Detaljna analiza ekscipijenata sa manjim uticajem na stabilnost tečnog stanja sekukinumaba (stabilizator, surfaktant i pufer)
1.2.1 Primer 5: Izbor stabilizatora ima mali uticaj na stabilnost
[0146] Početni razvoj kompozicije za tečni dozni oblik fokusiran je na procenu različitih stabilizatora u pogledu formiranja rastvorljivih i nerastvorljivih agregata sekukinumaba (AP-SEC, čistoća prema SDS-PAGE, tehnike raspršenja svetlosti), hemijska stabilnost (čistoća prema RP-HPLC, čistoća prema CEX, boja) i biološka aktivnost (aktivnost prema Cis-CEX, slobodne SH-grupe, biološka aktivnost) tokom skladištenja u uslovima dugotrajnog skladištenja, kao i u ubrzanim i stresnim uslovima.
[0147] Stabilizatori su podeljeni u tri različite klase: Grupa I je sadržala nejonske (manitol, trehaloza dihidrat) i jonske (natrijum hlorid i arginin hidrohlorid) stabilizatore. Svi stabilizatori grupe 1 su imali prednost u odnosu na nijedan stabilizator. Međutim, primećeno je da nejonski stabilizatori (trehaloza i manitol) bolje stabilizuju molekul kao što je primećeno nižim nivoima agregata i višom aktivnošću prema Cis-CEX.
[0148] Na osnovu zaključaka iz inicijalnih studija razvoja sastava, dalje studije su sprovedene u PFS koristeći DoE pristup. Ocenjen je efekat I grupe stabilizatora (glicin, manitol, trehaloza dihidrat, natrijum hlorid). Kompozicije su napunjene u špriceve za prethodno punjenje i stavljene na dvomesečnu studiju stabilnosti u dugotrajnim, ubrzanim i stresnim uslovima i procenjene u pogledu fizičke stabilnosti (AP-SEC, DLS, zamućenost, vidljive i sub-vidljive čestice od strane zatamnjenje svetlosti), hemijsku stabilnost (čistoća prema CEX, čistoća prema RP-HPLC, boja) i indikatori biološke aktivnosti (aktivnost prema Cis-CEX, slobodne SH-grupe). Pored toga, zamrzavanje-odmrzavanje (5 ciklusa od -20 °C do sobne temperature) i stres trešenja (150 rpm tokom jedne nedelje) primenjeni su na kompozicije napunjene u bočice od 2 mL. Što se tiče stabilizatora klase I, potvrđena su zapažanja iz ranijih pregleda: 1) svi stabilizatori grupe 1 su imali prednost u odnosu na nijedan stabilizator; i 2) utvrđeno je da su nejonski stabilizatori bolji stabilizatori za protein sekukinumab (Slika 14). Ovo je bilo posebno istaknuto u čistoći prema SEC, čistoći prema RP-HPLC i polidisperznosti prema DLS. Upoređujući različite nejonske stabilizatore, nije primećen relevantan efekat.
[0149] Zatim smo identifikovali idealnu koncentraciju stabilizatora klase I (trehaloza dihidrat, 200-300 mM). Uzorci su punjeni u PFS i čuvani do tri meseca u dugotrajnim, ubrzanim i stresnim uslovima. Praćene su fizička (AP-SEC, DLS, sub-vidljive čestice po zatamnjenju svetlosti, vidljive čestice, zamućenost) i hemijska (čistoća prema CEX, čistoća prema RP-HPLC, boja) stabilnost kao i biološka aktivnost. Nije primećena relevantna razlika u atributima kvaliteta sekukinumaba sa različitim koncentracijama trehaloze (Slika 3).
1.2.2 Primer 6: Izbor surfaktanta ima mali uticaj na stabilnost
[0150] Početni razvoj kompozicije za tečnu kompoziciju od 150 mg/ml fokusiran je na procenu različitih ekscipijenata (npr. stabilizatora i surfaktanata) u pogledu formiranja rastvornih i nerastvornih agregata u sekukinumabu (AP-SEC, čistoća prema SDS-PAGE, rasejanje svetlosti tehnike), hemijsku stabilnost (čistoća prema RP-HPLC, čistoća prema CEX, boja) i biološka aktivnost (aktivnost prema Cis-CEX, slobodne SH-grupe, biološka aktivnost) tokom skladištenja u uslovima dugotrajnog skladištenja, kao i pod ubrzanim i stresnim uslovima. Ekscipijenti su podeljeni u tri različite klase: Grupa III je obuhvatala surfaktante polisorbat 20 i 80. Nije primećena razlika između polisorbata 20 i 80 u koncentraciji od 0,04 % u poređenju sa odsustvom surfaktanta tokom skladištenja u mirovanju.
[0151] Na osnovu zaključaka iz inicijalnih studija razvoja sastava, sprovedene su dalje studije u PFS koristeći DoE pristup. Procenjeno je dejstvo surfaktanta (polisorbat 20, polisorbat 80, poloksamer 188, nema). Kompozicije su popunjene u PFS i stavljene na dvomesečnu studiju stabilnosti u dugotrajnim, ubrzanim i stresnim uslovima i procenjene su u pogledu fizičke stabilnosti (AP-SEC, DLS, zamućenost, vidljive i sub-vidljive čestice svetlom zatamnjenjem) , hemijska stabilnost (čistoća prema CEX, čistoća prema RP-HPLC, boja) i indikatori biološke aktivnosti (aktivnost prema Cis-CEX, slobodne SH-grupe). Pored toga, zamrzavanje-odmrzavanje (5 ciklusa od -20 °C do sobne temperature) i stres trešenja (150 rpm tokom jedne nedelje) primenjeni su na kompozicije napunjene u bočice od 2 mL. Prisustvo surfaktanta je bilo korisno kao što je primećeno nižim nivoima zamućenosti i vidljivim i sub-vidljivim česticama pomoću broja zatamnjenja svetlosti. Međutim, postojao je samo slab uticaj tipa surfaktanta (Slika 15).
[0152] Zatim smo identifikovali idealnu koncentraciju surfaktanta III grupe (polisorbat 800,01-0,04 (v/v) %). Uzorci su punjeni u PFS i čuvani do tri meseca u dugotrajnim, ubrzanim i stresnim uslovima. Praćene su fizička (AP-SEC, DLS, sub-vidljive čestice po zatamnjenju svetlosti, vidljive čestice, zamućenost) i hemijska (čistoća prema CEX, čistoća prema RP-HPLC, boja) stabilnost kao i biološka aktivnost. Nije primećen nikakav izrazit efekat koncentracija polisorbata 80 na atribute kvaliteta sekukinumaba tokom skladištenja u mirovanju (Slika 3), kao ni posle 1 nedelje mućkanja na 150 o/min. Polidisperznost pomoću DLS-a i sub-vidljive čestice usled zatamnjenja svetlosti su blago povećane pri višim koncentracijama surfaktanta; stoga je koncentracija polisorbata 80 definisana kao 0,02 %, kako bi se zadržala sigurnosna granica za najnižu procenjenu koncentraciju.
1.2.3 Primer 5: Izbor pufera ima mali uticaj na stabilnost
[0153] Efekat puferskih vrsta (citrat, histidin, sukcinat, acetat) je procenjen u PFS korišćenjem DOE pristupa. Kompozicije su napunjene u PFS i stavljene na dvomesečnu studiju stabilnosti u dugotrajnim, ubrzanim i stresnim uslovima i procenjene su u pogledu fizičke stabilnosti (AP-SEC, DLS, zamućenost, vidljive i sub-vidljive čestice svetlom zatamnjenjem) , hemijska stabilnost (čistoća prema CEX, čistoća prema RP-HPLC, boja) i indikatori biološke aktivnosti (aktivnost prema Cis-CEX, slobodne SH-grupe). Pored toga, zamrzavanje-odmrzavanje (5 ciklusa od -20 °C do sobne temperature) i stres mućkanja (150 rpm tokom jedne nedelje) primenjeni su na kompozicije napunjene u bočice od 2 mL. Nije primećen relevantan uticaj tipa pufera. Slika 16 prikazuje odabrane atribute kvaliteta.
1.2.4 Primer 6: Koncentracija antitela u testiranom opsegu ima mali uticaj na stabilnost
[0154] Efekat koncentracije sekukinumaba na atribute kvaliteta tečne kompozicije je procenjen u opsegu od 124,5 - 175,5 mg/mL. Kompozicije su takođe sadržale 200 mM trehaloze, 5 mM L-metionina i 0,02 % polisorbata 80 u histidinskom puferu pH 5,8. Kompozicije su punjene u PFS i čuvane u dugotrajnim i ubrzanim uslovima 6 meseci. Relevantni atributi kvaliteta sekukinumaba (čistoća prema SEC, čistoća prema RP-HPLC; čistoća prema CEX, slobodne SH-grupe, biološka aktivnost, sub-vidljive čestice po zatamnjenju svetlosti, vidljive čestice, zamućenost i boja rastvora) praćeni su nakon 3 i 6 meseci skladištenja. Nije primećen relevantan uticaj koncentracije sekukinumaba na atribute kvaliteta tečne kompozicije u opsegu od 25 mg/ml do 150 mg/ml (podaci nisu prikazani).
1.3 Deo 3 – Osobine finalne željene kompozicije namenjene za tržište
[0155] Poželjni farmaceutski proizvod sekukinumaba sadrži tečni sastav od 150 mg/ml sekukinumaba u 20 mM histidinskom puferu, pH 5,8, 200 mM trehaloze, 0,02% polisorbata 80 i 5 mM L-metiona, koji je obezbeđen u PFS. Pri početnom punjenju i završnoj obradi, prostor iznad PFS-a ima sadržaj kiseonika manji od 12%. Ovi farmaceutski proizvodi imaju odličan rok trajanja i svukupnu stabilnost.
[0156] Ispitivanje stabilnosti različitih serija proizvoda leka sekukinumab (150 mg/ml sekukinumaba, 200 mM trehaloze dihidrata, 20 mM L-histidin/L-histidin hidrohlorid monohidrata, 5 mM L-metionina, 0,02% tež. /z), pH 5,8) u PFS. Rezultati ispitivanja u uslovima dugotrajnog skladištenja (2-8°C) do 24 meseca skladištenja, u ubrzanim uslovima skladištenja (25°C) do 6 meseci skladištenja, i pod temperaturnim stresnim uslovima (30°C) do 6 meseci skladištenja prikazani su u tabelama 9-11, u nastavku. Na osnovu predstavljenih podataka o stabilnosti, podaci o stabilnosti do 24 meseca u realnom vremenu za sekukinumab 150 mg / 1 ml tečnost u napunjenom špricu (PFS) i podaci o stabilnosti do 36 meseci generisani tokom razvoja (bulkšpric), rok trajanja od Predloženo je 24 meseca za sekukinumab 150 mg / 1 ml tečnosti u PFS komercijalnom proizvodu kada se čuva u dugotrajnim uslovima od 5°C ± 3°C, zaštićeno od svetlosti i sprečavanje smrzavanja.
Tabela 9 Čistoća prema SEC, CEXS i RP-HPLC. *Ova viša vrednost se odnosi na pojavu malog pika neposredno pre glavnog pika. Kako je ovaj novi pikintegrisan odvojeno od glavnog, zbir vari anti re lavno ika osta e veći. ;; ; ;; Tabela 10 Čistoća prema CE-SDS ne redukujuća) i nečistoće prema SDS-PAGE redukuuća. ; ; ;; Tabela 11 Jačina i količina. *uzorci su testirani > 30 dana nakon datuma povlačenja, ovo odstuane nema uticaa na rezultate testa ačine.

Claims (18)

Patentni zahtevi
1. Farmaceutski proizvod koji sadrži:
a) kontejner koji ima slobodan prostor, pri čemu je sadržaj kiseonika u gornjem prostoru manji od 12%, i
b) stabilnu tečnu farmaceutsku kompoziciju koja ima pH od 5,2 do 6,2 smeštena u dati kontejner, pri čemu data kompozicija sadrži:
i. 20 mg/ml do 175 mg/ml sekukinumaba;
ii. 2,5 do 20 mM L-metionina, i
iii. nejonski stabilizator, surfaktant odabran od polisorbata i poloksamera i histidinskog pufera.
2. Farmaceutski proizvod prema zahtevu 1, naznačen time, što koncentracija metionina je 2,5 mM, 5 mM, 10 mM ili 20 mM.
3. Farmaceutski proizvod prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačen time, što je sadržaj kiseonika u slobodnom prostoru ispod 10%, manji od 8% ili manji od 6%.
4. Farmaceutski proizvod prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačen time, što tečna farmaceutska kompozicija ima pH od 5,8.
5. Farmaceutski proizvod prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačen time, što koncentracija sekukinumaba je 150 mg/ml.
6. Farmaceutski proizvod prema zahtevu 1, naznačen time, što sadrži:
a) kontejner koji ima slobodni prostor, pri čemu je sadržaj kiseonika u slobodnom prostoru manji od 6%; i
b) stabilna tečna farmaceutska kompozicija raspoređena unutar datog kontejnera, pri čemu kompozicija sadrži 25 mg/mL do 150 mg/mL sekukinumaba, 10 mM do 30 mM histidina pH 5,2-6,2, 180 mM do 300 mM, trehaloze, 0,01% do 0,04% polisorbata 80 i 2,5 mM do 20 mM metionina.
7. Farmaceutski proizvod prema zahtevu 6, naznačen time, što sadrži 150 mg/ml sekukinumaba i 200 mM trehaloze.
8. Postupak za smanjenje oksidacije sekukinumaba, koji obuhvata:
a) pripremu stabilne tečne kompoziciju koja ima pH od 5,2 do 6,2 i koja sadrži:
i. 20 mg/ml do 175 mg/ml sekukinumaba;
ii. 2,5 mM do 20 mM metionina; i
iii. nejonski stabilizator, surfaktant odabran od polisorbata i poloksamera, i histidinski pufer,
b) odlaganje pomenute tečne kompozicije u kontejner koji ima slobodan prostor; i
c) podešavanje sadržaja kiseonika u slobodnom prostoru na 12% ili niži.
9. Postupak prema zahtevu 8, naznačen time, što se korak podešavanja c) izvodi produvavanjem inertnog gaa u slobodni prostor.
10. Postupak prema zahtevu 9, naznačen time, što inertni gas je azot ili argon.
11. Postupak prema zahtevu 8 ili zahtevu 9, naznačen time, što koncentracija metionina iznosi 2,5 mM, 5 mM, 10 mM ili 20 mM.
12. Postupak prema zahtevu 8 ili zahtevu 9, naznačen time, što je sadržaj kiseonika u prednjem prostoru podešen na manje od 10%, manje od 8% ili manje od 6%.
13. Postupak prema zahtevu 8 ili zahtevu 9, naznačen time, što tečna kompozicija ima pH od 5,8.
14. Postupak prema zahtevu 8 ili zahtevu 9, naznačen time, što koncentracija sekukinumaba iznosi 150 mg/ml.
15. Stabilna tečna farmaceutska kompozicija, naznačena time, što sadrži 25 mg/mL do 150 mg/mL sekukinumaba, 10 mM do 30 mM histidina pH 5,2-6,2, 180 mM do 300 mM trehaloze, 0,01% do 0,04% polisorbata 80 i 2,5 mM do 20 mM metionina.
16. Tečna farmaceutska kompozicija prema zahtevu 15, naznačena time, što sadrži 25 mg/mL do 150 mg/mL sekukinumaba, 10 mM do 30 mM histidina pH 5,8, 200 mM do 225 mM trehaloze, 0,02% polisorbata 80 i 2,5 mM do 20 mM metionina.
17. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 15 ili zahtevu 16, naznačena time, što sadrži 150 mg/ml sekukinumaba, 20 mM histidina pH 5,8, 200 mM trehaloze, 0,02% polisorbata 80 i 5 mM L-metionina.
18. Farmaceutski proizvod prema bilo kom od zahteva 1-7, naznačen time, što je kontejner izabran iz grupe koju čine patrona, špric, olovka, prethodno napunjeni špric, autoinjektor i bočica.
RS20240422A 2014-12-22 2015-12-21 Farmaceutski proizvodi i stabilne tečne kompozicije il-17 antitela RS65387B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462095210P 2014-12-22 2014-12-22
PCT/IB2015/059836 WO2016103153A1 (en) 2014-12-22 2015-12-21 Pharmaceutical products and stable liquid compositions of il-17 antibodies
EP15823805.5A EP3237001B1 (en) 2014-12-22 2015-12-21 Pharmaceutical products and stable liquid compositions of il-17 antibodies

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS65387B1 true RS65387B1 (sr) 2024-04-30

Family

ID=55135471

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20240422A RS65387B1 (sr) 2014-12-22 2015-12-21 Farmaceutski proizvodi i stabilne tečne kompozicije il-17 antitela

Country Status (31)

Country Link
US (8) US11801300B2 (sr)
EP (5) EP3237001B1 (sr)
JP (5) JP6770974B2 (sr)
KR (4) KR102614921B1 (sr)
CN (5) CN113855800A (sr)
AR (1) AR103173A1 (sr)
AU (1) AU2015370522B2 (sr)
BR (1) BR112017013240A2 (sr)
CA (3) CA2971800C (sr)
CL (1) CL2017001638A1 (sr)
CO (1) CO2017005950A2 (sr)
DK (1) DK3237001T5 (sr)
EA (1) EA033824B1 (sr)
EC (1) ECSP17047155A (sr)
ES (1) ES2976305T3 (sr)
FI (1) FI3237001T3 (sr)
HR (1) HRP20240253T1 (sr)
HU (1) HUE066126T2 (sr)
IL (4) IL322000A (sr)
LT (1) LT3237001T (sr)
MX (1) MX2017008412A (sr)
PE (1) PE20170952A1 (sr)
PH (1) PH12017500966A1 (sr)
PL (1) PL3237001T3 (sr)
PT (1) PT3237001T (sr)
RS (1) RS65387B1 (sr)
SG (1) SG11201703828VA (sr)
SI (1) SI3237001T1 (sr)
TN (1) TN2017000181A1 (sr)
TW (1) TW201641104A (sr)
WO (1) WO2016103153A1 (sr)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX356279B (es) 2010-10-08 2018-05-22 Novartis Ag Star Métodos para el tratamiento de soriasis usando antagonistas de il-17.
AR103173A1 (es) 2014-12-22 2017-04-19 Novarits Ag Productos farmacéuticos y composiciones líquidas estables de anticuerpos il-17
AR103172A1 (es) * 2014-12-22 2017-04-19 Novartis Ag Reducción selectiva de residuos de cisteina en anticuerpos il-17
EP3487881B1 (en) * 2016-07-19 2024-08-21 Novartis AG Methods of treating new-onset plaque type psoriasis using il-17 antagonists
TWI865430B (zh) * 2017-07-24 2024-12-11 美商再生元醫藥公司 穩定化之抗體組合物及其製法
AU2018361975A1 (en) * 2017-11-02 2020-05-07 Novartis Ag Method of treating tendinopathy using interleukin-17 (IL-17) antagonists
GB201719447D0 (en) * 2017-11-23 2018-01-10 Ucb Biopharma Sprl Pharmaceutical composition
MX2020005630A (es) * 2017-11-30 2020-08-20 Bio Thera Solutions Ltd Formulacion liquida de anticuerpos humanizados para el tratamiento de enfermedades relacionadas con il-6.
CN111303283A (zh) * 2018-12-12 2020-06-19 上海君实生物医药科技股份有限公司 抗il-17a抗体及其应用
US20210346380A1 (en) * 2018-12-25 2021-11-11 Sol-Gel Technologies Ltd. Treatment of skin disorders with compositions comprising an egfr inhibitor
PE20212185A1 (es) 2019-02-18 2021-11-11 Lilly Co Eli Formulacion de anticuerpos terapeuticos
RU2754760C2 (ru) * 2019-04-02 2021-09-07 Закрытое Акционерное Общество "Биокад" Водная фармацевтическая композиция анти-il17a антитела и ее применение
CN110179746A (zh) * 2019-05-17 2019-08-30 通化东宝生物科技有限公司 一种稳定的苏金单抗注射剂及其制备方法
CN110124030A (zh) * 2019-06-10 2019-08-16 通化东宝生物科技有限公司 一种苏金单抗注射液及其制备方法
EP4031570A1 (en) 2019-09-20 2022-07-27 Novartis AG Methods of treating autoimmune diseases using interleukin-17 (il-17) antagonists
CN110585430B (zh) * 2019-09-29 2023-09-08 华博生物医药技术（上海）有限公司 一种人源化抗人il-17a单克隆抗体的药物组合物
WO2021099924A1 (en) 2019-11-19 2021-05-27 Novartis Ag Methods of treating lupus nephritis using interleukin-17 (il-17) antagonists
CN112915201B (zh) 2019-12-06 2023-06-27 珠海市丽珠单抗生物技术有限公司 包含抗il-17抗体的液体制剂
WO2021195877A1 (en) * 2020-03-30 2021-10-07 Sichuan Luzhou Buchang Bio-Pharmaceutical Co., Ltd. Formulations of human parathyroid hormone (pth) and methods for producing same
US20240101659A1 (en) * 2020-11-25 2024-03-28 Dr. Reddy’S Laboratories Limited Stable therapeutic protein formulation and methods of making the same
US20240052026A1 (en) * 2020-12-22 2024-02-15 Bio-Thera Solutions, Ltd. Stable antibody formulation, preparation method therefor, and applications thereof
CN114681592A (zh) * 2020-12-31 2022-07-01 天境生物科技(杭州)有限公司 包含可溶性gp130二聚体的制剂和使用方法
CN117529506A (zh) * 2021-06-11 2024-02-06 海南先声药业有限公司 抗人il-17抗体和taci的双功能融合蛋白分子
CN113999300B (zh) * 2021-12-13 2022-09-13 青岛润达生物科技有限公司 一种高效提取卵黄抗体的复合沉降剂及方法
CN114452383B (zh) * 2022-02-17 2023-06-06 中国中医科学院中药研究所 司库奇尤单抗在治疗糖尿病溃疡中的用途
WO2024156841A1 (en) 2023-01-27 2024-08-02 Fresenius Kabi Deutschland Gmbh Biopharmaceutical composition
EP4406553A1 (en) 2023-01-27 2024-07-31 Fresenius Kabi Deutschland GmbH Stable secukinumab biopharmaceutical composition
KR20240141083A (ko) 2023-03-17 2024-09-25 (주)셀트리온 안정한 약제학적 제제 및 완제의약품의 제조공정
KR20260089897A (ko) * 2023-09-27 2026-06-16 삼성바이오에피스 주식회사 항-il-17 항체의 안정한 액상 제형
CN117883376B (zh) * 2024-03-14 2024-06-25 北京四环生物制药有限公司 含重组人白细胞介素-2的药物制剂及其制备方法
WO2026060350A1 (en) * 2024-09-13 2026-03-19 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of improving photo stability and controlling formation of hmw species in biologic formulations, and biologic formulations produced by the methods

Family Cites Families (256)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
JPH0779694B2 (ja) 1985-07-09 1995-08-30 カドラント バイオリソ−シズ リミテツド 蛋白質および同類品の保護
HUT60768A (en) 1990-03-16 1992-10-28 Sandoz Ag Process for producing cd25 fixing molecules
US5272135A (en) 1991-03-01 1993-12-21 Chiron Ophthalmics, Inc. Method for the stabilization of methionine-containing polypeptides
US5736137A (en) 1992-11-13 1998-04-07 Idec Pharmaceuticals Corporation Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma
US5358708A (en) 1993-01-29 1994-10-25 Schering Corporation Stabilization of protein formulations
US5250442A (en) 1993-04-08 1993-10-05 Orestes Cabezas Method of treating rheumatoid arthritis using tetracycline
IL109403A0 (en) 1993-04-22 1994-07-31 Emisphere Tech Inc Oral drug delivery compositions and methods
US6461643B2 (en) 1993-04-22 2002-10-08 Emisphere Technologies, Inc. Oral drug delivery compositions and methods
JP4142095B2 (ja) 1994-06-02 2008-08-27 クアドラント・ドラツグ・デリバリー・リミテツド 各種物質の再水和または融解時の凝集を防止する方法及び該方法により得られる組成物
US6309636B1 (en) 1995-09-14 2001-10-30 Cancer Research Institute Of Contra Costa Recombinant peptides derived from the Mc3 anti-BA46 antibody, methods of use thereof, and methods of humanizing antibody peptides
FR2732221B1 (fr) 1995-03-28 1997-04-25 Oreal Utilisation d'un antagoniste de cgrp pour traiter les rougeurs cutanees d'origine neurogene et composition obtenue
FR2732222B1 (fr) 1995-03-28 1997-04-25 Oreal Utilisation d'un antagoniste de cgrp pour le traitement des prurits et des dysesthesies oculaires et palpebraux
FR2732220B1 (fr) 1995-03-28 1997-04-25 Oreal Utilisation d'un antagoniste de cgrp pour traiter les lichens et les prurits et composition obtenue
AU706195B2 (en) 1995-04-14 1999-06-10 Inhale Therapeutic Systems Powdered pharmaceutical formulations having improved dispersibility
CA2226575C (en) 1995-07-27 2011-10-18 Genentech, Inc. Stabile isotonic lyophilized protein formulation
DE19539574A1 (de) 1995-10-25 1997-04-30 Boehringer Mannheim Gmbh Zubereitungen und Verfahren zur Stabilisierung biologischer Materialien mittels Trocknungsverfahren ohne Einfrieren
EP0852951A1 (de) 1996-11-19 1998-07-15 Roche Diagnostics GmbH Stabile lyophilisierte pharmazeutische Zubereitungen von mono- oder polyklonalen Antikörpern
TW518235B (en) 1997-01-15 2003-01-21 Akzo Nobel Nv A gonadotropin-containing pharmaceutical composition with improved stability on prolong storage
DE69829891T2 (de) 1997-04-07 2005-10-06 Genentech, Inc., South San Francisco Anti-VEGF Antikörper
US6235883B1 (en) 1997-05-05 2001-05-22 Abgenix, Inc. Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor
US20050147609A1 (en) 1998-05-15 2005-07-07 Genentech, Inc. Use of anti-IL-17 antibody for the treatment of cartilage damaged by osteoarthritis
JP2000186046A (ja) 1998-10-14 2000-07-04 Snow Brand Milk Prod Co Ltd 慢性関節リウマチ治療剤及び診断方法
US20040009535A1 (en) 1998-11-27 2004-01-15 Celltech R&D, Inc. Compositions and methods for increasing bone mineralization
ES2639020T3 (es) 1998-11-27 2017-10-25 Ucb Pharma S.A. Composiciones y métodos para incrementar la mineralización de la substancia ósea
JP4159682B2 (ja) 1998-12-22 2008-10-01 株式会社クラレ 止血材
EP1152749B1 (en) 1999-02-08 2006-04-12 ALZA Corporation Stable non-aqueous single phase viscous vehicles and formulations utilizing such vehicles
JP2000247903A (ja) 1999-03-01 2000-09-12 Chugai Pharmaceut Co Ltd 長期安定化製剤
BR0009323A (pt) 1999-03-25 2002-01-08 Knoll Gmbh Anticorpos humanos que ligam a il-12 humana e métodos para a produção
US7883704B2 (en) 1999-03-25 2011-02-08 Abbott Gmbh & Co. Kg Methods for inhibiting the activity of the P40 subunit of human IL-12
US8119101B2 (en) 1999-05-10 2012-02-21 The Ohio State University Anti-CD74 immunoconjugates and methods of use
US8383081B2 (en) 1999-05-10 2013-02-26 Immunomedics, Inc. Anti-CD74 immunoconjugates and methods of use
EP1053751A1 (en) 1999-05-17 2000-11-22 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Compositions and methods for treating cell proliferation disorders
CZ305123B6 (cs) 1999-10-04 2015-05-13 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Způsob výroby kapalného farmaceutického prostředku
US20030203451A1 (en) 2000-08-24 2003-10-30 Genentech, Inc. IL-17 homologous polypeptides and therapeutic uses thereof
US6923962B2 (en) 2000-04-10 2005-08-02 Dennis Cvitkovitch Signal peptides, nucleic acid molecules and methods for treatment of caries
US7871598B1 (en) 2000-05-10 2011-01-18 Novartis Ag Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use
MEP90708A (hr) 2000-05-15 2011-12-20 Nova farmaceutska smješa
WO2002002642A2 (de) 2000-07-05 2002-01-10 Bergter, Wolfgang Zusammensetzung für pharmaka und kosmetika
AU2001276737A1 (en) 2000-08-04 2002-02-18 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Protein injection preparations
US20070160576A1 (en) 2001-06-05 2007-07-12 Genentech, Inc. IL-17A/F heterologous polypeptides and therapeutic uses thereof
US20030104996A1 (en) * 2001-08-30 2003-06-05 Tiansheng Li L-methionine as a stabilizer for NESP/EPO in HSA-free formulations
US7060270B2 (en) 2001-11-02 2006-06-13 Diagenics International Corporation Methods and compositions of monoclonal antibodies specific for beta-amyloid proteins
US20030138417A1 (en) 2001-11-08 2003-07-24 Kaisheva Elizabet A. Stable liquid pharmaceutical formulation of IgG antibodies
WO2003048357A1 (fr) 2001-12-04 2003-06-12 Mitsubishi Pharma Corporation Procede d'activation de proteine
WO2003073991A2 (en) 2002-03-01 2003-09-12 Celltech R & D, Inc. Methods to increase or decrease bone density
JP2006512102A (ja) 2002-04-11 2006-04-13 メディミューン・ヴァクシンズ・インコーポレーテッド 噴霧乾燥による生物活性材料の防腐
US20040023356A1 (en) 2002-06-14 2004-02-05 Robb Krumlauf Wise/Sost nucleic acid sequences and amino acid sequences
US20040022792A1 (en) 2002-06-17 2004-02-05 Ralph Klinke Method of stabilizing proteins at low pH
WO2004007520A2 (en) 2002-07-12 2004-01-22 Medarex, Inc. Methods and compositions for preventing oxidative degradation of proteins
US20040033228A1 (en) 2002-08-16 2004-02-19 Hans-Juergen Krause Formulation of human antibodies for treating TNF-alpha associated disorders
AU2003293543A1 (en) 2002-12-13 2004-07-09 Abgenix, Inc. System and method for stabilizing antibodies with histidine
KR20050088175A (ko) 2002-12-17 2005-09-02 메드이뮨 백신즈 인코포레이티드 생물활성 물질의 고압 분무 건조
EP1574521B1 (en) 2002-12-20 2009-05-20 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Method of protecting of thiol groups in antibodies
WO2004060343A1 (en) 2002-12-31 2004-07-22 Nektar Therapeutics Antibody-containing particles and compositions
ES2321297T3 (es) 2003-01-08 2009-06-04 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Composiciones acuosas estabilizadas que comprenden inhibidor de la via del factor tisular (ivft) o variante del inhibidor de la via del factor tisular.
KR20060080535A (ko) 2003-05-14 2006-07-10 이뮤노젠 아이엔씨 약물 콘쥬게이트 조성물
CN1835974A (zh) 2003-06-16 2006-09-20 细胞技术研究与发展公司 对硬化素特异的抗体和用于增加骨矿化的方法
DK1641822T3 (da) 2003-07-08 2013-07-22 Genentech Inc Heterologe il-17-a/f-polypeptider og terapeutiske anvendelser deraf.
AR046071A1 (es) 2003-07-10 2005-11-23 Hoffmann La Roche Anticuerpos contra el receptor i del factor de crecimiento de tipo insulinico y los usos de los mismos
UA97086C2 (uk) 2003-07-15 2012-01-10 Емджен, Інк. Виділене людське антитіло, яке специфічно зв'язується з фактором росту нервової тканини (ngf)
US8461155B2 (en) 2003-09-22 2013-06-11 University Of Connecticut Sclerostin and the inhibition of WNT signaling and bone formation
EP1532983A1 (en) 2003-11-18 2005-05-25 ZLB Bioplasma AG Immunoglobulin preparations having increased stability
DE10355251A1 (de) 2003-11-26 2005-06-23 Merck Patent Gmbh Pharmazeutische Zubereitung enthaltend einen Antikörper gegen den EGF-Rezeptor
US8039642B2 (en) 2003-12-09 2011-10-18 Life Technologies Corporation Pyrenyloxysulfonic acid fluorescent agents
WO2005063291A1 (ja) 2003-12-25 2005-07-14 Kirin Beer Kabushiki Kaisha 抗体を含有する安定な水性医薬製剤
EP1713502A1 (de) 2004-02-12 2006-10-25 MERCK PATENT GmbH Hochkonzentrierte, flüssige formulierungen von anti-egfr-antikörpern
GB0417487D0 (en) 2004-08-05 2004-09-08 Novartis Ag Organic compound
WO2006039704A2 (en) 2004-09-30 2006-04-13 Janssen Pharmaceutica, N.V. Pharmaceutical composition and method for treating a joint capsule arthropathy
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
EP1805320B1 (en) 2004-10-22 2014-09-03 Amgen Inc. Methods for refolding of recombinant antibodies
GB0425569D0 (en) 2004-11-19 2004-12-22 Celltech R&D Ltd Biological products
EP1671642A1 (en) 2004-12-15 2006-06-21 Universite D'angers Compositions comprising (ant)agonists of oncostatin M (OSM), IL-31 and IFN-gamma for modulating keratinocyte migration and functions via a receptor containing OSMRbeta as a subunit, and applications thereof.
PA8661401A1 (es) * 2005-01-28 2006-09-08 Wyeth Corp Formulaciones del liquido polipeptido estabilizado
GT200600031A (es) 2005-01-28 2006-08-29 Formulacion anticuerpo anti a beta
CN101218254A (zh) 2005-02-14 2008-07-09 惠氏公司 白介素-17f抗体及其它il-17f信号传递拮抗剂和它们的用途
WO2006088925A2 (en) 2005-02-14 2006-08-24 Wyeth Use of il17-f in diagnosis and therapy of airway inflammation
US20080267946A1 (en) 2005-03-08 2008-10-30 Medigenes Co., Ltd Pharmaceutical Composition for Treating Avellino Cornea Dystrophy Comprising an Antibody Against Tgf-Beta
EP1865986B1 (en) 2005-03-08 2016-02-17 Pfizer Products Inc. Anti-ctla-4 antibody compositions
US7592429B2 (en) 2005-05-03 2009-09-22 Ucb Sa Sclerostin-binding antibody
US8003108B2 (en) 2005-05-03 2011-08-23 Amgen Inc. Sclerostin epitopes
JP2008543839A (ja) 2005-06-14 2008-12-04 アムジェン インコーポレーテッド 自己緩衝タンパク質製剤
US8633300B2 (en) 2005-06-17 2014-01-21 Novo Nordisk Healthcare Ag Selective reduction and derivatization of engineered proteins comprising at least one non-native cysteine
KR20080025174A (ko) 2005-06-23 2008-03-19 메디뮨 인코포레이티드 응집 및 단편화 프로파일이 최적화된 항체 제제
GB0513852D0 (en) 2005-07-06 2005-08-10 Celltech R&D Ltd Biological products
DE602006009834D1 (de) 2005-09-01 2009-11-26 Schering Corp Verwendung von il-23 und il-17-antagonisten zur behandlung von autoimmuner entzündlicher augenerkrankung
KR101363777B1 (ko) 2005-09-30 2014-02-14 메디뮨 리미티드 인터루킨―１３ 항체 조성물
MY149159A (en) 2005-11-15 2013-07-31 Hoffmann La Roche Method for treating joint damage
PL1963368T6 (pl) 2005-12-13 2021-02-08 Eli Lilly And Company Przeciwciała anty-IL-17
JP5405122B2 (ja) 2005-12-21 2014-02-05 ワイス・エルエルシー 低粘度のタンパク質製剤およびその用途
CA2637166A1 (en) 2006-01-31 2007-10-18 Novartis Ag Il-17 antagonistic antibodies for treating cancer
ES2391657T3 (es) 2006-02-07 2012-11-28 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Composiciones estabilizadas de proteínas que tienen un resto tiol libre
WO2007095288A2 (en) 2006-02-13 2007-08-23 Nektar Therapeutics Methionine-containing protein or peptide compositions and methods of making and using
WO2007095337A2 (en) 2006-02-15 2007-08-23 Imclone Systems Incorporated Antibody formulation
JP2009534297A (ja) 2006-03-10 2009-09-24 ザイモジェネティクス， インコーポレイテッド Ｉｌ−１７ａおよびｉｌ−１７ｆの両方に結合する抗体ならびにその使用方法
TW200806317A (en) 2006-03-20 2008-02-01 Wyeth Corp Methods for reducing protein aggregation
CA2647111A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-igf-1r human monoclonal antibody formulation
SMP200800064B (it) 2006-04-21 2009-11-06 Novartis Ag Composizioni farmaceutiche di anticorpi anti-cd40 antagonista
WO2007143701A2 (en) 2006-06-06 2007-12-13 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Monoclonal antibodies that potently neutralize hepatitis c virus (hcv) of diverse genotypes
JP2009540018A (ja) 2006-06-13 2009-11-19 ザイモジェネティクス， インコーポレイテッド Ｉｌ−１７およびｉｌ−２３アンタゴニストならびにその使用方法
CN101472611A (zh) 2006-06-19 2009-07-01 惠氏公司 调节il-22和il-17的方法
TW200815469A (en) 2006-06-23 2008-04-01 Astrazeneca Ab Compounds
US20080038258A1 (en) 2006-07-21 2008-02-14 Amgen Inc. Polypeptides with Reduced Susceptibility to Oxidation and Methods of Making
NZ574804A (en) 2006-08-11 2012-02-24 Schering Corp Antibodies to il-17a
CN101627055A (zh) 2006-09-05 2010-01-13 梅达雷克斯公司 骨形成蛋白及其受体的抗体以及它们的使用方法
TW200826974A (en) 2006-09-07 2008-07-01 Kirin Pharma Kk Stable lyophilized pharmaceutical preparation comprising antibody
US7767206B2 (en) 2006-10-02 2010-08-03 Amgen Inc. Neutralizing determinants of IL-17 Receptor A and antibodies that bind thereto
GB0620729D0 (en) 2006-10-18 2006-11-29 Ucb Sa Biological products
US7705132B2 (en) 2006-10-20 2010-04-27 Amgen Inc. Stable polypeptide formulations
US20100036091A1 (en) 2006-11-10 2010-02-11 Amgen Inc. Antibody-based diagnostics and therapeutics
WO2008133722A2 (en) 2006-11-10 2008-11-06 Ucb Pharma S.A. Anti human sclerostin antibodies
FR2908999B1 (fr) 2006-11-29 2012-04-27 Biomerieux Sa Nouveau medicament destine a l'inhibition, la prevention ou le traitement de la polyarthrite rhumatoide.
CN101553504A (zh) 2006-12-11 2009-10-07 豪夫迈·罗氏有限公司 Aβ抗体胃肠外制剂
CA2672229A1 (en) 2006-12-14 2008-06-19 Actogenix N.V. Delivery of binding molecules to induce immunomodulation
WO2008079890A1 (en) 2006-12-20 2008-07-03 Progenics Pharmaceuticals (Nevada), Inc. Hepatitis c virus (hcv) inhibitory monoclonal antibody and bindable ligand thereof
FR2910324B1 (fr) 2006-12-21 2009-03-06 Biomerieux Sa Nouveau medicament pour le traitement d'un cancer gastrique
EP2129401B8 (en) 2006-12-21 2020-01-15 Amgen Inc. Stable buffered formulations containing polypeptides
JP5419709B2 (ja) 2007-01-09 2014-02-19 ワイス・エルエルシー 抗ｉｌ−１３抗体製剤およびその使用
EP2114435A1 (en) 2007-02-02 2009-11-11 Novartis AG Modulators of sclerostin binding partners for treating bone-related disorders
EP2131860B1 (en) 2007-03-20 2013-12-18 Eli Lilly & Company Anti-sclerostin antibodies
TW200902064A (en) 2007-03-28 2009-01-16 Wyeth Corp Methods and compositions for modulating IL-17F/IL-17A biological activity
KR101540823B1 (ko) 2007-03-30 2015-07-30 메디뮨 엘엘씨 항체 제제
GB0707938D0 (en) 2007-04-25 2007-05-30 Univ Strathclyde Precipitation stabilising compositions
ES2465223T3 (es) 2007-04-27 2014-06-05 Zymogenetics, Inc. Antagonistas de IL-17A, IL-17F e IL-23P19 y procedimientos de uso
EP2150537A4 (en) 2007-06-01 2010-09-22 Acologix Inc STABLE PEPTIDE FORMULATION AT HIGH TEMPERATURE
CA2688434A1 (en) 2007-06-06 2008-12-11 Domantis Limited Polypeptides, antibody variable domains and antagonists
GB0724331D0 (en) 2007-12-13 2008-01-23 Domantis Ltd Compositions for pulmonary delivery
CA2683801A1 (en) 2007-06-06 2008-12-11 Domantis Limited Polypeptides, antibody variable domains and antagonists
BRPI0813262A2 (pt) 2007-06-20 2015-04-14 Schering Corp Biomarcadores de destruição de articulação para terapia de doença inflamatória de articulação anti-il-17a
WO2009003096A2 (en) 2007-06-26 2008-12-31 Centocor, Inc. Il-17 mutein proteins, antibodies, compositions, methods and uses
WO2009006301A2 (en) 2007-06-29 2009-01-08 Battelle Memorial Institute Protein stabilization
JP2010531340A (ja) 2007-07-10 2010-09-24 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 新規処方物
EP2182943B1 (en) 2007-07-23 2016-10-26 Janssen Biotech, Inc. Methods and compositions for treating fibrosis related disorders using il-17 antagonists
EP2187900B1 (en) 2007-08-16 2016-11-09 The Schepens Eye Research Institute, Inc. Therapeutic compositions for treatment of inflammation of ocular and adnexal tissues
CL2008002775A1 (es) 2007-09-17 2008-11-07 Amgen Inc Uso de un agente de unión a esclerostina para inhibir la resorción ósea.
WO2009037190A2 (en) 2007-09-21 2009-03-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical formulation for il-ir antibody
AR068767A1 (es) 2007-10-12 2009-12-02 Novartis Ag Anticuerpos contra esclerostina, composiciones y metodos de uso de estos anticuerpos para tratar un trastorno patologico mediado por esclerostina
RU2010120674A (ru) 2007-10-22 2011-11-27 Шеринг Корпорейшн (US) Полностью человеческие анти-vegf-антитела и способы их применения
US8796206B2 (en) 2007-11-15 2014-08-05 Amgen Inc. Aqueous formulation of erythropoiesis stimulating protein stabilised by antioxidants for parenteral administration
EP2220115A2 (en) 2007-12-13 2010-08-25 Glaxo Group Limited Polypeptides, antibody variable domains & antagonists
AU2008338464A1 (en) 2007-12-14 2009-06-25 Amgen Inc. Method for treating bone fracture with anti-sclerostin antibodies
WO2009080541A1 (en) 2007-12-21 2009-07-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibody formulation
PE20091174A1 (es) * 2007-12-27 2009-08-03 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Formulacion liquida con contenido de alta concentracion de anticuerpo
CA2711696C (en) 2008-01-09 2021-10-26 Reza Dana Therapeutic compositions for treatment of ocular inflammatory disorders
KR20100107501A (ko) 2008-01-18 2010-10-05 메디뮨 엘엘씨 부위 특이적 접합을 위한 시스테인 조작 항체
AR070316A1 (es) 2008-02-07 2010-03-31 Merck & Co Inc Antagonistas de pcsk9 (proproteina subtilisina-kexina tipo 9)
GB0807413D0 (en) 2008-04-23 2008-05-28 Ucb Pharma Sa Biological products
CA2717987C (en) 2008-04-29 2018-11-13 Micromet Ag Inhibitors of gm-csf and il-17 for therapy
BRPI0908312A2 (pt) 2008-05-05 2015-08-18 Novimmune Sa '' anticorpo monoclonal totalmente humano isolado, composição farmacêutica, método de alívio de um sintoma de uma indicação clínica e método de alívio de um sintoma de uma doença autoimune, distúrbio inflamatório ou distúrbio da proliferação celular''
WO2009141239A1 (en) 2008-05-20 2009-11-26 F. Hoffmann-La Roche Ag A pharmaceutical formulation comprising an antibody against ox40l, uses thereof
EP2297209A4 (en) 2008-06-03 2012-08-01 Abbott Lab IMMUNOGLOBULINS WITH TWO VARIABLE DOMAINS AND USES THEREOF
US20090301682A1 (en) 2008-06-05 2009-12-10 Baker Hughes Incorporated Casting furnace method and apparatus
US8822645B2 (en) 2008-07-08 2014-09-02 Abbvie Inc. Prostaglandin E2 dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
JP5785077B2 (ja) 2008-08-05 2015-09-24 ワイス・エルエルシー 崩壊温度より高温での凍結乾燥
US8790642B2 (en) 2008-08-29 2014-07-29 Genentech, Inc. Cross-reactive and bispecific anti-IL-17A/F antibodies
EP2684570A1 (en) 2008-09-10 2014-01-15 F. Hoffmann-La Roche AG Compositions and methods for the prevention of oxidative degradation of proteins
SI2331090T1 (en) 2008-09-19 2018-04-30 Pfizer Inc. Stable liquid antibody formulation
CA2737636A1 (en) 2008-09-29 2010-04-01 Roche Glycart Ag Antibodies against human il17 and uses thereof
WO2010042705A1 (en) 2008-10-09 2010-04-15 Medimmune, Llc Antibody formulation
CN104013569A (zh) 2008-10-15 2014-09-03 精达制药公司 高浓缩药物颗粒、制剂、混悬剂及其应用
WO2010056804A1 (en) 2008-11-12 2010-05-20 Medimmune, Llc Antibody formulation
US20110223169A1 (en) 2008-11-26 2011-09-15 Stern Michael E Il-17 antibody inhibitor for treating dry eye
CA2744055A1 (en) 2008-11-26 2010-06-03 Glaxo Group Limited Polypeptides, antibody variable domains & antagonists
MX2011005672A (es) 2008-11-28 2011-06-20 Abbott Lab Composiciones de anticuerpo estables y metodos para estabilizar a las mismas.
WO2010065491A2 (en) 2008-12-01 2010-06-10 Carolus Therapeutics, Inc. Methods of treating inflammatory disorders
EP2196476A1 (en) 2008-12-10 2010-06-16 Novartis Ag Antibody formulation
WO2010069858A1 (en) 2008-12-19 2010-06-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical composition
EP2385839B1 (en) 2009-01-09 2014-11-26 The Schepens Eye Research Institute, Inc. Therapeutic compositions for treatment of corneal disorders
US20110311517A1 (en) 2009-02-10 2011-12-22 Shenogen Pharma Group, Ltd. Antibodies and methods for treating estrogen receptor-associated diseases
WO2010100179A2 (en) 2009-03-05 2010-09-10 Novartis Ag Self-forming gel system for sustained drug delivery
NZ594514A (en) 2009-03-05 2013-06-28 Abbott Lab Interleukin-17 BINDING PROTEINS
PE20120359A1 (es) 2009-03-06 2012-04-13 Genentech Inc Formulacion con anticuerpo
RU2537142C2 (ru) 2009-04-01 2014-12-27 Дженентек, Инк. Лечение нарушений, связанных с инсулинорезистентностью
EP2421952B1 (en) 2009-04-20 2016-03-30 Galen Bio, Inc. Compositions for transfection of biomolecules into cells
WO2010124009A2 (en) 2009-04-21 2010-10-28 Schering Corporation Fully human anti-vegf antibodies and methods of using
US9539233B2 (en) 2009-05-04 2017-01-10 Aridis Pharmaceuticals Inc. Gallium formulation for the treatment and prevention of infectious diseases
EP2427203B1 (en) 2009-05-05 2018-10-17 Novimmune S.A. Anti-il-17f antibodies and use thereof
EP2437785B1 (en) 2009-06-04 2015-02-25 Novartis AG METHODS FOR IDENTIFICATION OF SITES FOR IgG CONJUGATION
MX2011013722A (es) 2009-06-18 2012-05-08 Wyeth Llc Formulaciones liofilizadas para inmunofarmaceuticos modulares pequeños.
WO2011008770A2 (en) 2009-07-14 2011-01-20 Biogen Idec Ma Inc. Methods for inhibiting yellow color and peroxide formation in a composition
US9345661B2 (en) 2009-07-31 2016-05-24 Genentech, Inc. Subcutaneous anti-HER2 antibody formulations and uses thereof
CA2772162C (en) 2009-08-27 2018-05-22 Covagen Ag Anti-il-17a fynomers and medical uses thereof
WO2011028962A1 (en) 2009-09-04 2011-03-10 Xoma Technology Ltd. Antibody coformulations
WO2011028961A2 (en) 2009-09-04 2011-03-10 Xoma Technology Ltd. Anti-botulism antibody coformulations
AR078161A1 (es) 2009-09-11 2011-10-19 Hoffmann La Roche Formulaciones farmaceuticas muy concentradas de un anticuerpo anti cd20. uso de la formulacion. metodo de tratamiento.
PT2477603E (pt) 2009-09-17 2016-06-16 Baxalta Inc Co-formulação estável de hialuronidase e imunoglobulina e métodos para a sua utilização
WO2011044563A2 (en) 2009-10-10 2011-04-14 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Il-17 family cytokine compositions and uses
WO2011053763A2 (en) 2009-10-30 2011-05-05 Centocor Ortho Biotech Inc. Il-17a antagonists
SG10201500871TA (en) 2009-11-13 2015-04-29 Sanofi Aventis Deutschland Pharmaceutical composition comprising a glp-1 agonist and methionine
GB0920127D0 (en) 2009-11-17 2009-12-30 Ucb Pharma Sa Antibodies
US10087236B2 (en) 2009-12-02 2018-10-02 Academia Sinica Methods for modifying human antibodies by glycan engineering
EP2513148B1 (en) 2009-12-16 2016-08-31 AbbVie Biotherapeutics Inc. Anti-her2 antibodies and their uses
US20110152188A1 (en) 2009-12-23 2011-06-23 Hanns-Christian Mahler Pharmaceutical compositions of igf/i proteins
US20110158987A1 (en) 2009-12-29 2011-06-30 F. Hoffmann-Laroche Ag Novel antibody formulation
SI2523688T1 (en) 2010-01-15 2018-03-30 Kirin-Amgen, Inc. Formulation of antibodies and therapeutic regimes
US20130011413A1 (en) 2010-02-03 2013-01-10 The University Of Tokyo Method and Pharmaceutical Composition for Treatment of Intestinal Disease
EP2361636A1 (en) * 2010-02-26 2011-08-31 CSL Behring AG Immunoglobulin preparation and storage system for an immunoglobulin preparation
US20110223208A1 (en) 2010-03-09 2011-09-15 Beth Hill Non-Aqueous High Concentration Reduced Viscosity Suspension Formulations
WO2011112669A1 (en) 2010-03-09 2011-09-15 Centocor Ortho Biotech Inc. Non-aqueous high concentration reduced viscosity suspension formulations
BR112012027828A2 (pt) 2010-05-03 2016-08-09 Genentech Inc composição de matéria, artigo de fabricação e método de redução da viscosidade de uma formulação contendo proteína e de preparação de uma formulação aquosa contendo proteína
WO2011141823A2 (en) 2010-05-14 2011-11-17 Orega Biotech Methods of treating and/or preventing cell proliferation disorders with il-17 antagonists
WO2011163452A2 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Eleven Biotherapeutics, Inc. Treating surface of the eye disorders
EP2399604A1 (en) 2010-06-25 2011-12-28 F. Hoffmann-La Roche AG Novel antibody formulation
WO2012018767A2 (en) 2010-08-05 2012-02-09 Anaptysbio, Inc. Antibodies directed against il-17
WO2012028683A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Novartis Ag Antibody gel system for sustained drug delivery
MX356279B (es) 2010-10-08 2018-05-22 Novartis Ag Star Métodos para el tratamiento de soriasis usando antagonistas de il-17.
AU2011325134B2 (en) 2010-11-05 2014-10-23 Novartis Ag Methods of treating rheumatoid arthritis using IL-17 antagonists
KR101933197B1 (ko) 2010-11-08 2018-12-27 제넨테크, 인크. 피하 투여용 항―ｉｌ―6 수용체 항체
TW201307845A (zh) 2010-12-13 2013-02-16 Novartis Ag 預測方法及利用ｉｌ－１７拮抗劑治療關節炎的方法
TW201242976A (en) 2011-01-07 2012-11-01 Abbott Lab Anti-IL-12/IL-23 antibodies and uses thereof
PH12013501435B1 (en) 2011-01-14 2019-02-01 UCB Biopharma SRL Antibody molecules which bind il-17a and il-17f
JP5782279B2 (ja) 2011-01-20 2015-09-24 株式会社Ｓｃｒｅｅｎホールディングス 基板処理方法および基板処理装置
TW201309330A (zh) 2011-01-28 2013-03-01 Abbott Lab 包含糖基化抗體之組合物及其用途
UY34054A (es) 2011-05-02 2012-11-30 Millennium Pharm Inc FORMULACIÓN PARA ANTICUERPO ANTI-a(alfa)4B(Beta)7
AU2012250924B2 (en) 2011-05-02 2017-05-25 Immunomedics, Inc. Ultrafiltration concentration of allotype selected antibodies for small-volume administration
UA117218C2 (uk) 2011-05-05 2018-07-10 Мерк Патент Гмбх Поліпептид, спрямований проти il-17a, il-17f та/або il17-a/f
JOP20200043A1 (ar) 2011-05-10 2017-06-16 Amgen Inc طرق معالجة أو منع الاضطرابات المختصة بالكوليسترول
EP2768859B1 (en) 2011-10-19 2018-02-21 MorphoSys AG Antagonists of il17c for the treatment of inflammatory disorders
IN2014CN03887A (sr) 2011-10-27 2015-10-16 Genmab As
AU2012328524B2 (en) 2011-10-28 2017-05-18 Excelse Bio, Inc. Protein formulations containing amino acids
RU2014125071A (ru) * 2011-11-21 2015-12-27 Новартис Аг Способы лечения псориатического артрита (psa) с использованием антагонистов il-17 и аллелей ответа psa или отсутствия ответа psa
EP2788024A1 (en) 2011-12-06 2014-10-15 F.Hoffmann-La Roche Ag Antibody formulation
WO2013087914A1 (en) 2011-12-16 2013-06-20 Synthon Biopharmaceuticals B.V. EXPRESSION OF SECRETORY IgA ANTIBODIES IN DUCKWEED
KR20160105535A (ko) 2012-03-07 2016-09-06 카딜라 핼쓰캐어 리미티드 TNF-α 항체의 약제학적 제형
CA2866128C (en) * 2012-03-07 2017-02-28 Eli Lilly And Company Il-17 antibody formulation
CN104244979A (zh) 2012-04-20 2014-12-24 诺华股份有限公司 使用il-17拮抗剂治疗强直性脊柱炎的方法
US20130281355A1 (en) 2012-04-24 2013-10-24 Genentech, Inc. Cell culture compositions and methods for polypeptide production
US20140004131A1 (en) 2012-05-04 2014-01-02 Novartis Ag Antibody formulation
WO2013186236A1 (en) 2012-06-12 2013-12-19 Orega Biotech Antagonists of il-17 isoforms and their uses
WO2014001368A1 (en) 2012-06-25 2014-01-03 Orega Biotech Il-17 antagonist antibodies
US8613919B1 (en) 2012-08-31 2013-12-24 Bayer Healthcare, Llc High concentration antibody and protein formulations
US8883979B2 (en) 2012-08-31 2014-11-11 Bayer Healthcare Llc Anti-prolactin receptor antibody formulations
US9592297B2 (en) 2012-08-31 2017-03-14 Bayer Healthcare Llc Antibody and protein formulations
EP2711016A1 (en) 2012-09-21 2014-03-26 Covagen AG Novel IL-17A binding molecules and medical uses thereof
EP2920202B1 (en) 2012-11-19 2018-08-29 Pieris Pharmaceuticals GmbH Novel specific-binding polypeptides and uses thereof
US20140147556A1 (en) 2012-11-27 2014-05-29 Elwha Llc Edible or inhalable compositions having antibodies and methods of use
EP2742855A1 (en) 2012-12-11 2014-06-18 Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Brain functional magnetic resonance activity is associated with response to tumor necrosis factor inhibition
EP2931749B1 (fr) 2012-12-17 2019-04-24 Laboratoire Francais du Fractionnement et des Biotechnologies Societe Anonyme Utilisation d'anticorps monoclonaux pour le traitement de l'inflammation et d'infections bacteriennes
MX367748B (es) 2012-12-21 2019-09-04 Glenmark Pharmaceuticals Sa Formulación de anticuerpo anti her2.
WO2014114651A1 (en) 2013-01-24 2014-07-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Tnf-alpha antigen-binding proteins
LT2953969T (lt) 2013-02-08 2019-12-10 Novartis Ag Anti-il-17a antikūnai ir jų panaudojimas autoimuninių ir uždegiminių ligų gydymui
US20140314778A1 (en) 2013-03-13 2014-10-23 Genentech, Inc. Formulations with reduced oxidation
SG11201507043SA (en) 2013-03-13 2015-10-29 Genentech Inc Formulations with reduced oxidation
AU2014229282B2 (en) 2013-03-15 2017-02-02 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Low concentration antibody formulations
UY35460A (es) 2013-03-15 2014-10-31 Bayer Healthcare Llc Formulaciones de anticuerpos anti-receptor de prolactina
US10233249B2 (en) 2013-03-19 2019-03-19 Beijing Shenogen Pharma Group Ltd. Antibodies and methods for treating estrogen receptor-associated diseases
WO2014155278A2 (en) 2013-03-26 2014-10-02 Novartis Ag Methods of treating autoimmune diseases using il-17 antagonists
KR20240122922A (ko) 2013-03-27 2024-08-13 세다르스-신나이 메디칼 센터 Tl1a 기능 및 관련된 신호전달 경로의 저해에 의한 섬유증 및 염증의 완화 및 반전
WO2014161570A1 (en) 2013-04-03 2014-10-09 Roche Glycart Ag Antibodies against human il17 and uses thereof
US9707154B2 (en) 2013-04-24 2017-07-18 Corning Incorporated Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients
EP2996717A4 (en) 2013-05-17 2016-11-23 Cedars Sinai Medical Center DIFFERENT EFFECTS OF IFN-GAMMA AND IL-17 ON TL1A-MODULATED INFLAMMATION AND FIBROSIS
WO2015049519A2 (en) 2013-10-02 2015-04-09 Vectura Limited Method and apparatus
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
AR103173A1 (es) 2014-12-22 2017-04-19 Novarits Ag Productos farmacéuticos y composiciones líquidas estables de anticuerpos il-17
RU2728710C2 (ru) 2015-10-19 2020-07-30 Новартис Аг Способы лечения нерентгенографического аксиального спондилоартрита, используя антагонисты интерлейкина-17 (il-17)
US11280479B2 (en) 2017-10-18 2022-03-22 The Sloan Company Sign box light module

Also Published As

Publication number Publication date
JP2020011963A (ja) 2020-01-23
CN107257692A (zh) 2017-10-17
KR102506173B1 (ko) 2023-03-07
US20250276062A1 (en) 2025-09-04
ES2976305T3 (es) 2024-07-29
US20250295769A1 (en) 2025-09-25
HUE066126T2 (hu) 2024-07-28
CO2017005950A2 (es) 2017-08-31
ECSP17047155A (es) 2019-02-28
EP4372005A3 (en) 2024-07-31
IL252141B (en) 2021-12-01
EP4559934A2 (en) 2025-05-28
EA201791422A1 (ru) 2017-10-31
JP6770974B2 (ja) 2020-10-21
JP2023113906A (ja) 2023-08-16
US12544438B2 (en) 2026-02-10
AU2015370522B2 (en) 2018-05-10
JP6878524B2 (ja) 2021-05-26
CN114452381A (zh) 2022-05-10
DK3237001T3 (da) 2024-04-15
US11801300B2 (en) 2023-10-31
CN113855800A (zh) 2021-12-31
KR20170095878A (ko) 2017-08-23
PL3237001T3 (pl) 2024-06-24
DK3237001T5 (da) 2024-10-14
IL287328A (en) 2021-12-01
JP2021119165A (ja) 2021-08-12
KR102749243B1 (ko) 2025-01-03
PE20170952A1 (es) 2017-07-13
WO2016103153A1 (en) 2016-06-30
IL310604B2 (en) 2026-03-01
CN107257692B (zh) 2021-11-19
IL310604A (en) 2024-04-01
CN113876947A (zh) 2022-01-04
IL252141A0 (en) 2017-07-31
EP4559934A3 (en) 2025-08-20
IL322000A (en) 2025-09-01
EP4372005A2 (en) 2024-05-22
TN2017000181A1 (en) 2018-10-19
IL287328B2 (en) 2024-07-01
LT3237001T (lt) 2024-04-25
PT3237001T (pt) 2024-04-16
CN114452380A (zh) 2022-05-10
EP4559935A3 (en) 2025-08-20
BR112017013240A2 (en) 2018-02-06
HRP20240253T1 (hr) 2024-05-10
CN114452380B (zh) 2025-10-17
SI3237001T1 (sl) 2024-06-28
US12485172B2 (en) 2025-12-02
CA3294538A1 (en) 2026-02-16
KR20250008977A (ko) 2025-01-16
CL2017001638A1 (es) 2018-04-13
TW201641104A (zh) 2016-12-01
EP4751780A2 (en) 2026-06-03
US12485173B2 (en) 2025-12-02
US12702711B2 (en) 2026-08-11
PH12017500966A1 (en) 2017-10-18
KR102614921B1 (ko) 2023-12-19
EA033824B1 (ru) 2019-11-29
IL287328B1 (en) 2024-03-01
EP4751780A3 (en) 2026-07-15
MX2017008412A (es) 2017-10-19
US20260053919A1 (en) 2026-02-26
CA3306297A1 (en) 2026-05-13
US20170368174A1 (en) 2017-12-28
US20250279860A1 (en) 2025-09-04
EP3237001B1 (en) 2024-02-07
KR20230037677A (ko) 2023-03-16
SG11201703828VA (en) 2017-07-28
CA2971800C (en) 2026-05-05
JP7851889B2 (ja) 2026-04-27
IL310604B1 (en) 2025-11-01
FI3237001T3 (fi) 2024-03-22
US20240415961A1 (en) 2024-12-19
EP4559935A2 (en) 2025-05-28
AR103173A1 (es) 2017-04-19
KR20230173742A (ko) 2023-12-27
US20240173404A1 (en) 2024-05-30
CA2971800A1 (en) 2016-06-30
US12296008B2 (en) 2025-05-13
EP3237001A1 (en) 2017-11-01
JP2026120711A (ja) 2026-07-22
US12599664B2 (en) 2026-04-14
AU2015370522A1 (en) 2017-06-01
US20260083842A1 (en) 2026-03-26
JP2018502910A (ja) 2018-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12485173B2 (en) Pharmaceutical products and stable liquid compositions of IL-17 antibodies
HK40108489A (en) Pharmaceutical products and stable liquid compositions of il-17 antibodies
HK1237260B (en) Pharmaceutical products and stable liquid compositions of il-17 antibodies
HK1237260A1 (en) Pharmaceutical products and stable liquid compositions of il-17 antibodies