RS65395B1 - Stabilan tečni farmaceutski preparat - Google Patents

Stabilan tečni farmaceutski preparat

Info

Publication number
RS65395B1
RS65395B1 RS20240425A RSP20240425A RS65395B1 RS 65395 B1 RS65395 B1 RS 65395B1 RS 20240425 A RS20240425 A RS 20240425A RS P20240425 A RSP20240425 A RS P20240425A RS 65395 B1 RS65395 B1 RS 65395B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
liquid pharmaceutical
pharmaceutical formulation
stable liquid
storage
concentration
Prior art date
Application number
RS20240425A
Other languages
English (en)
Inventor
Joon Won Lee
Won Yong Han
Su Jung Kim
Jun Seok Oh
So Young Kim
Su Hyeon Hong
Yeon Kyeong Shin
Original Assignee
Celltrion Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=60787364&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS65395(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Celltrion Inc filed Critical Celltrion Inc
Publication of RS65395B1 publication Critical patent/RS65395B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/24—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
    • C07K16/241—Tumor Necrosis Factors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
    • C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
    • C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Infusion, Injection, And Reservoir Apparatuses (AREA)

Description

Opis
Oblast predmetnog pronalaska
[0001] Ovaj predmetni pronalazak se odnosi na stabilnu tečnu farmaceutsku formulaciju.
Opis srodne struke
[0002] Faktor nekroze tumora-α (TNF-α) je ćelijski signalni protein (citokin) koji je uključen u sistemsko zapaljenje i citokin je koji posreduje u odgovorima akutne faze. TNF-α je povezan sa različitim bolestima i poremećajima, uključujući septikemiju, infekciju, autoimune bolesti i odbacivanje grafta. TNF-α stimuliše imunološke odgovore i izaziva mnoge kliničke probleme povezane sa autoimunim abnormalnostima kao što su reumatoidni artritis, ankilozantni spondilitis, ulcerozni kolitis, Kronova bolest odraslih, pedijatrijska Kronova bolest, psorijaza, psorijatični artritis i slično. Takve abnormalnosti se mogu lečiti TNF-α inhibitorima.
[0003] Infliksimab je vrsta himernog monoklonskog antitela koje može da funkcioniše kao TNF-α inhibitor. Konvencionalne formulacije koje sadrže ovo antitelo pripremaju se kao liofilizirani praškovi, koji se rekonstituišu, razblažuju i ubrizgavaju intravenski koristeći režim doziranja određen prema svakoj bolesti.
[0004] Na primer, etiketa Remicade otkriva liofiliziranu formulaciju koja sadrži infliksimab, saharozu, polisorbat 80 i natrijum fosfat. Za intravensko ubrizgavanje, on otkriva korak rekonstitucije dodavanja vode za ubrizgavanje u liofiliziranu formulaciju i korak razblaživanja rekonstituisane formulacije fiziološkim rastvorom za ubrizgavanje koji sadrži natrijum hlorid.
[0005] Međutim, način primene konvencionalne formulacije kao što je gore opisano (sušenje zamrzavanjem → rekonstitucija → razblaživanje → intravenska primena) ima problema u tome što je skup, komplikovan i izaziva nelagodnost pacijenta zbog česte primene, odbacivanja i neželjenih efekata, i u tome što je osoba koja primenjuje formulaciju ograničena na medicinski obučenu osobu.
[0006] Adalimumab je takođe vrsta humanog monoklonskog antitela koje može funkcionisati kao TNF-α inhibitor. Tečna formulacija koja sadrži adalimumab je navedena na primer na Humira etiketi. Pored toga, publikacija Korejske patentne prijave br.10-2014-0134689 otkriva tečnu formulaciju koja sadrži adalimumab, natrijum fosfat, natrijum citrat, limunsku kiselinu, manitol, natrijum hlorid i polisorbat 80 (primer 1), kao i poboljšanu tečnu formulaciju koja sadrži adalimumab, natrijum fosfat, natrijum citrat, limunsku kiselinu, manitol, arginin, natrijum hlorid i polisorbat 80 (primer 2).
[0007] Međutim, u slučaju gore opisanih tečnih farmaceutskih formulacija koje sadrže NaCl ili KCl kao izotonični agens, mogu se pojaviti problemi kao što su precipitacija i želatinizacija, a kada je koncentracija antitela niska kao oko 50 mg/ml, učestalost primene i ciklus primene mogu biti ograničeni.
[0008] Shodno tome, postoji potreba za stabilnom tečnom farmaceutskom formulacijom koja može prevazići probleme gore opisanih konvencionalnih tečnih farmaceutskih formulacija i koja sadrži antitelo, posebno infliksimab, kao inhibitor TNF-α.
[0009] WO 2015/177057 se odnosi na tečne farmaceutske sastave adalimumaba, koji uključuju adalimumab ili njegov biosličan lek, acetatni puferski agens/sistem kao što je natrijum acetat/sirćetna kiselina i stabilizator šećera kao što je trehaloza.
[0010] WO 2013/164837 otkriva tečne formulacije koje se sastoje od odgovarajuće količine terapeutskih proteina, po mogućnosti monoklonskih antitela, u odgovarajućem puferu, jednom ili više odgovarajućih stabilizatora i drugih pomoćnih supstanci koje se opciono biraju između odgovarajućih surfaktanata i sredstava za toniranje.
[0011] WO 2006/044908 opisuje formulacije antitela, uključujući monoklonska antitela formulisana u histidin-acetatnom puferu, kao i formulaciju koja se sastoji od antitela koje se vezuje za domen II HER2 (na primer, pertuzumab) i formulaciju koja se sastoji od antitela koja se vezuje za DR5 (na primer, apomab).
[0012] WO 2016/066688 otkriva tečne vodene farmaceutske formulacije adalimumaba zasnovane na alternativnim puferskim sistemima za citrat/fosfat.
[0013] WO 2015/151115 se odnosi na tečni farmaceutski sastav koji se sastoji od anti-TNFα antitela, pufera, stabilizatora i surfaktanta.
OTKRIĆE
Tehnički problem
[0014] Cilj ovog predmetnog pronalaska je da obezbedi stabilnu tečnu farmaceutsku formulaciju niske viskoznosti koja sadrži visok sadržaj antitela.
[0015] Drugi cilj ovog predmetnog pronalaska je da obezbedi tečnu farmaceutsku formulaciju koja ima odličnu dugoročnu stabilnost skladištenja na osnovu odlične stabilnosti u ubrzanim uslovima i teškim uslovima.
[0016] Još jedan cilj ovog predmetnog pronalaska je obezbeđivanje stabilne tečne farmaceutske formulacije koja se može primeniti supkutano.
Tehničko rešenje
[0017] Stabilna tečna farmaceutska formulacija prema ovom predmetnom pronalasku sadrži: (A) infliksimab; (B) surfaktant; (C) jedan ili više izabranih iz grupe koja se sastoji od sorbitola, manitola, saharoze ili trehaloze; i (D) pufer koji se sastoji od acetata ili histidina.
[0018] U jednom otelotvorenju ovog predmetnog pronalaska, infliksimab (A) može biti sadržan u koncentraciji od 10 do 200 mg/ml.
[0019] U jednom otelotvorenju ovog predmetnog pronalaska, surfaktant (B) može da sadrži polisorbat, poloksamer ili njihovu smešu.
[0020] U jednom otelotvorenju ovog predmetnog pronalaska, surfaktant (B) može da sadrži polisorbat 20, polisorbat 40, polisorbat 60, polisorbat 80 ili smešu dva ili više njih.
[0021] U jednom otelotvorenju ovog predmetnog pronalaska, surfaktant (B) može da sadrži polisorbat 80.
[0022] U jednom otelotvorenju ovog predmetnog pronalaska, surfaktant (B) može biti sadržan u koncentraciji od 0,02 do 0,1% (w/v).
[0023] U jednom otelotvorenju ovog predmetnog pronalaska, jedan ili više izabranih iz grupe koja se sastoji od sorbitola, manitola, saharoze ili trehaloze (C) mogu biti sadržani u koncentraciji od 1 do 10% (w/v).
[0024] U ovom predmetnom pronalasku, pufer (D) se sastoji od acetata ili histidina.
[0025] U jednom otelotvorenju ovog predmetnog pronalaska, pufer (D) može imati koncentraciju od 1 do 50 mM.
[0026] U jednom otelotvorenju ovog predmetnog pronalaska, formulacija može imati pH od 4,0 do 5,5.
[0027] U jednom otelotvorenju ovog predmetnog pronalaska, formulacija može biti bez asparaginske kiseline, lizina, arginina ili njihovih smeša.
[0028] U jednom otelotvorenju ovog predmetnog pronalaska, formulacija može biti bez NaCl, KCl, NaF, KBr, NaBr, Na2SO4, NaSCN, K2SO4, ili njihovih smeša.
[0029] U jednom otelotvorenju ovog predmetnog pronalaska, formulacija može biti bez helatnog agensa.
[0030] U jednom otelotvorenju ovog predmetnog pronalaska, formulacija može imati viskoznost od 0,5 cp do 10 cp mereno nakon 1 meseca skladištenja na 40°C ± 2°C, ili viskoznost od 0,5 cp do 5 cp mereno nakon 6 meseci skladištenja na 5°C ± 3°C.
[0031] Stabilna tečna farmaceutska formulacija prema jednom otelotvorenju ovog predmetnog pronalaska može da sadrži: (A) 90 do 145 mg/ml infliksimaba; (B) 0,02 do 0,1% (w/v) surfaktanta; (C) 1 do 10% (w/v) jednog ili više izabranih iz grupe koja se sastoji od sorbitola, manitola, saharoze ili trehaloze; i (D) 1 do 50 mM pufera koji se sastoji od acetata ili histidina.
[0032] U jednom otelotvorenju ovog predmetnog pronalaska, stabilna tečna farmaceutska formulacija može biti za supkutanu primenu.
[0033] U jednom otelotvorenju ovog predmetnog pronalaska, stabilna tečna farmaceutska formulacija ne sme biti podvrgnuta koraku rekonstitucije, koraku razblaživanja ili oba, pre upotrebe.
[0034] Napunjeni špric prema jednom otelotvorenju ovog predmetnog pronalaska se puni stabilnom tečnom farmaceutskom formulacijom.
[0035] Autoinjektor prema jednom otelotvorenju ovog predmetnog pronalaska uključuje napunjeni špric u njemu.
Efekti prednosti
[0036] Stabilna tečna farmaceutska formulacija prema ovom predmetnom pronalasku ima nisku viskoznost dok sadrži visok sadržaj antitela, ima odličnu dugotrajnu stabilnost skladištenja zasnovanu na odličnoj stabilnosti u ubrzanim uslovima i teškim uslovima i može se primenjivati supkutano.
OPIS specifičnih otelotvorenja
Stabilna tečna farmaceutska formulacija
[0037] Stabilna tečna farmaceutska formulacija prema ovom predmetnom pronalasku sadrži: (A) infliksimab; (B) surfaktant; (C) jedan ili više izabranih iz grupe koja se sastoji od sorbitola, manitola, saharoze ili trehaloze; i (D) pufer koji se sastoji od acetata ili histidina.
[0038] Kao što se ovde koristi, termin „bez“ znači da je formulacija potpuno bez odgovarajuće komponente. Pored toga, termin znači da formulacija suštinski ne sadrži odgovarajuću komponentu, odnosno da sadrži odgovarajuću komponentu u količini koja ne utiče na aktivnost antitela i stabilnost i viskoznost tečne farmaceutske formulacije. Na primer, termin znači da formulacija sadrži odgovarajuću komponentu u količini od 0 do 1% (w/v), 0 do 1 ppm (w/v), ili 0 do 1 ppb (w/v), na osnovu ukupne mase tečne farmaceutske formulacije.
(A) Antitelo ili njegov fragment koji se vezuje za antigen
[0039] Termin „antitelo“ se odnosi na molekule imunoglobulina koji se sastoje od četiri polipeptidna lanca, dva teška lanca i dva laka lanca međusobno povezana disulfidnim vezama. Druga prirodna antitela koja imaju izmenjenu strukturu, na primer, antitela kamelida, takođe su uključena u ovu definiciju. Svaki teški lanac se sastoji od promenljivog regiona teškog lanca i konstantnog regiona teškog lanca. Regija konstante teškog lanca sastoji se od tri domena (CH1, CH2 i CH3). Svaki laki lanac se sastoji od promenljivog regiona lakog lanca i konstantnog regiona lakog lanca. Region konstante lakog lanca sastoji se od jednog domena (CL). Varijabilni region teškog lanca i varijabilni region lakog lanca mogu se dalje podeliti na regione hipervarijabilnosti, nazvane regioni koji određuju komplementarnost (CDR), prošarane regionima koji su konzerviraniji, nazvani okvirni regioni (FR). Svaki od varijabilnih regiona teškog lanca i varijabilnog regiona lakog lanca sastoji se od tri CDR-a i četiri FR-a, koji su raspoređeni od amino-terminusa do karboksi-terminusa sledećim redosledom: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4.
[0040] Prema ovom predmetnom pronalasku, farmaceutska formulacija sadrži infliksimab kao antitelo, himerno humano-mišje IgG monoklonsko antitelo. Himerno humano-mišje IgG monoklonsko antitelo sastoji se od varijabilnih regiona teškog lanca i lakog lanca miša i za njih vezanih konstantnih regiona teškog lanca i lakog lanca čoveka. Himerno humano-mišje IgG monoklonsko antitelo može se proizvesti u skladu sa metodom poznatom u struci. Na primer, infliksimab se može proizvesti u skladu sa metodom opisanom u američkom patentu br.
6.284.471.
[0041] Prema ovom predmetnom pronalasku, farmaceutska formulacija sadrži infliksimab kao antitelo, antitelo koje se vezuje za TNF-α ili epitop TNF-α.
[0042] Koncentracija infliksimaba može se slobodno kontrolisati u opsegu koji ne utiče značajno negativno na stabilnost i viskoznost stabilne tečne farmaceutske formulacije u skladu sa ovim predmetnim pronalaskom. U jednom otelotvorenju ovog predmetnog pronalaska, koncentracija infliksimaba može biti 10 do 200 mg/ml. U drugom otelotvorenju ovog predmetnog pronalaska, koncentracija infliksimaba može biti 50 do 200 mg/ml. U još jednom otelotvorenju ovog predmetnog pronalaska, koncentracija infliksimaba može biti 80 do 150 mg/ml. U još jednom otelotvorenju ovog predmetnog pronalaska, koncentracija infliksimaba može biti 90 do 145 mg/ml. U još jednom otelotvorenju ovog predmetnog pronalaska, koncentracija infliksimaba može biti 110 do 130 mg/ml. Ako je koncentracija infliksimaba u gore opisanom opsegu, visok sadržaj infliksimaba omogućava povećanje stepena slobode doziranja i ciklusa primene, a farmaceutska formulacija može pokazati odličnu dugoročnu stabilnost i nisku viskoznost.
(B) Surfaktant
[0043] Primeri surfaktanta uključuju, ali nisu ograničeni na, polioksietilen sorbitan ester masnih kiselina (npr. polisorbat), polioksietilen alkil eter (npr. brij), alkilfenil polioksietilen eter (npr. triton-X), polioksietilen-polioksipropilen kopolimere (npr. poloksamer, pluronski), natrijum dodecil sulfat (SDS) i slično.
[0044] U jednom otelotvorenju ovog predmetnog pronalaska, surfaktant može da sadrži polioksietilen sorbitan estar masnih kiselina (polisorbat). Polisorbat može da sadrži polisorbat 20, polisorbat 40, polisorbat 60, polisorbat 80 ili smešu dva ili više njih. U jednom otelotvorenju ovog predmetnog pronalaska, polisorbat može da sadrži polisorbat 20, polisorbat 80 ili njihovu smešu. U drugom otelotvorenju ovog predmetnog pronalaska, polisorbat može da sadrži polisorbat 80.
[0045] U jednom otelotvorenju ovog predmetnog pronalaska, koncentracija surfaktanta može se slobodno kontrolisati u opsegu koji suštinski ne utiče negativno na stabilnost i viskoznost stabilne tečne farmaceutske formulacije prema ovom predmetnom pronalasku. Na primer, koncentracija surfaktanta može biti 0,001 do 5% (w/v), 0,01 do 1% (w/v), ili 0,02 do 0,1% (w/v). Ako je koncentracija surfaktanta u gore opisanom opsegu, farmaceutski sastav može pokazati odličnu dugoročnu stabilnost i nisku viskoznost.
(C) Šećer ili njegov derivat
[0046] Prema ovom predmetnom pronalasku, (C) je sorbitol, manitol, trehaloza, saharoza ili smeša dva ili više njih.
[0047] U jednom otelotvorenju ovog predmetnog pronalaska, koncentracija jednog ili više izabranih iz grupe koja se sastoji od sorbitola, manitola, saharoze ili trehaloze može se slobodno kontrolisati u opsegu koji ne utiče značajno negativno na stabilnost i viskoznost stabilne tečne farmaceutske formulacije prema ovom predmetnom pronalasku. Na primer, koncentracija šećera ili njegovog derivata može biti 0,1 do 30% (w/v), 1 do 20% (w/v) ili 1 do 10% (w/v). Ako koncentracija jednog ili više izabranih iz grupe koja se sastoji od sorbitola, manitola, saharoze ili trehaloze može biti unutar ovog opsega, farmaceutski sastav može pokazati odličnu dugoročnu stabilnost i nisku viskoznost.
(D) Pufer
[0048] Pufer koji se koristi u ovom predmetnom pronalasku je neutrališuća supstanca koja minimizira promenu pH izazvanu kiselinom ili alkalijama. Primeri pufera uključuju fosfat, acetat, sukcinat, glukonat, glutamat, citrat, histidin i slično. U ovom predmetnom pronalasku, pufer se sastoji od acetata ili histidina. Ako pufer sadrži i acetat i histidin, stabilnost farmaceutske formulacije može biti smanjena.
[0049] U jednom otelotvorenju ovog predmetnog pronalaska, pufer može da sadrži acetat. Primeri acetata uključuju, ali nisu ograničeni na, natrijum acetat, cinkov acetat, aluminijum acetat, amonijum acetat, kalijum acetat i slično. Za podešavanje pH, pufer može dalje da sadrži kiselinu, na primer, sirćetnu kiselinu. Kada pufer sadrži acetat, on može biti najpoželjniji u smislu podešavanja pH i stabilnosti.
[0050] U jednom otelotvorenju ovog predmetnog pronalaska, pufer može da sadrži histidin. Kada pufer sadrži histidin, može da sadrži histidinsku so, na primer, histidin hlorid, histidin acetat, histidin fosfat, histidin sulfat ili slično. Za podešavanje pH, pufer može da sadrži kiselinu, na primer, hlorovodoničnu kiselinu, sirćetnu kiselinu, fosfornu kiselinu, sumpornu kiselinu ili slično.
[0051] U jednom otelotvorenju ovog predmetnog pronalaska, stabilna tečna farmaceutska formulacija može biti bez citrata, fosfata ili njihove smeše.
[0052] U jednom otelotvorenju ovog predmetnog pronalaska, koncentracija pufera (ili anjona pufera) može se slobodno kontrolisati u opsegu koji ne utiče značajno negativno na stabilnost i viskoznost stabilne tečne farmaceutske formulacije prema ovom predmetnom pronalasku. Na primer, koncentracija pufera ili njegovog anjona može biti 1 do 50 mM, 5 do 30 mM ili 10 do 25 mM. Ako je koncentracija pufera ili njegovog anjona unutar ovog opsega, farmaceutski sastav može pokazati odličnu dugoročnu stabilnost i nisku viskoznost.
(E) pH
[0053] U jednom otelotvorenju ovog predmetnog pronalaska, pH stabilnog tečnog farmaceutskog sastava može biti 4,0 do 5,5, ili 4,7 do 5,3. Ako je pH unutar ovog opsega, farmaceutski sastav može pokazati odličnu dugoročnu stabilnost i nisku viskoznost. PH farmaceutske formulacije se može podesiti pomoću pufera. Drugim rečima, ako farmaceutska formulacija sadrži određeni sadržaj pufera, ona može pokazivati pH u gore opisanom opsegu bez potrebe za korišćenjem posebnog sredstva za podešavanje pH. Ako se kao pufer koristi citrat, fosfat ili njihova smeša, može biti teško prikazati pH u gore opisanom opsegu. Ako farmaceutska formulacija dalje sadrži kiselinu (npr. hlorovodoničnu kiselinu) ili bazu (npr. natrijum hidroksid) kao odvojeno sredstvo za podešavanje pH, stabilnost antitela može biti smanjena.
(F) Ostale komponente
[0054] U jednom otelotvorenju ovog predmetnog pronalaska, stabilna tečna farmaceutska formulacija može biti bez asparaginske kiseline, lizina, arginina ili njihovih smeša. Ako stabilna tečna farmaceutska formulacija sadrži ove aminokiseline, može postati čvrsta. U jednom otelotvorenju ovog predmetnog pronalaska, stabilna tečna farmaceutska formulacija može sadržati jednu ili više aminokiselina, isključujući gore opisane tri aminokiseline. U ovom slučaju, stabilna tečna farmaceutska formulacija može sadržati jednu ili više aminokiselina u količini od 5% (w/v) ili manje, na primer, 0,001 do 5% (w/v), 0,001 do 1% (w/v), 0,01 do 5% (w/v), 0,01 do 1% (w/v), 0,1 do 5% (w/v) ili 0,1 do 1% (w/v).
[0055] U drugom otelotvorenju ovog predmetnog pronalaska, stabilna tečna farmaceutska formulacija može da sadrži taurin. U ovom slučaju, taurin može biti sadržan u količini od 5% (w/v) ili manje, na primer, 0,001 do 5% (w/v), 0,001 do 1% (w/v), 0,01 do 5% (w/v), 0,01 do 1% (w/v), 0,1 do 5% (w/v) ili 0,1 do 1% (w/v).
[0056] U jednom otelotvorenju ovog predmetnog pronalaska, stabilna tečna farmaceutska formulacija može biti bez NaCl, KCl, NaF, KBr, NaBr, Na2SO4, NaSCN, K2SO4ili slično, kao metalna so. Ako stabilna tečna farmaceutska formulacija sadrži ove metalne soli, može doći do precipitacije u formulaciji, a formulacija može biti želatinizovana i može imati lošu stabilnost.
[0057] U jednom otelotvorenju ovog predmetnog pronalaska, stabilna tečna farmaceutska formulacija može biti bez helatnog agensa (npr. EDTA). Ako farmaceutska formulacija sadrži helatni agens, brzina njegove oksidacije se može povećati.
[0058] U jednom otelotvorenju ovog predmetnog pronalaska, stabilna tečna farmaceutska formulacija može biti bez konzervansa. Primeri konzervansa uključuju oktadecil dimetilbenzil amonijum hlorid, heksametonijum hlorid, benzalkonijum hlorid, benzetonijum hlorid, fenol, butil alkohol, benzil alkohol, alkil paraben, katehol, resorcinol, cikloheksanol, 3-pentanol, mkrezol i slično. Ako farmaceutska formulacija sadrži konzervans, konzervans možda neće pomoći u poboljšanju stabilnosti farmaceutske formulacije.
[0059] U jednom otelotvorenju ovog predmetnog pronalaska, stabilna tečna farmaceutska formulacija ovog predmetnog pronalaska može dalje da sadrži aditiv poznat u struci, koji ne utiče značajno negativno na aktivnost antitela i stabilnost i nisku viskoznost formulacije. Na primer, farmaceutska formulacija može dalje da sadrži vodeni nosač, antioksidans ili smešu dva ili više njih. Vodeni nosač je nosač koji je farmaceutski prihvatljiv (bezbedan i netoksičan kada se primenjuje kod ljudi) i koristan je za pripremu tečnih farmaceutskih formulacija. Primeri vodenog nosača uključuju, ali nisu ograničeni na, sterilnu vodu za injekcije (SWFI), bakteriostatsku vodu za injekcije (BWFI), sterilni rastvor fiziološkog rastvora, Ringerov rastvor, dekstrozu i slično. Primeri antioksidansa uključuju, ali nisu ograničeni na, askorbinsku kiselinu i slično.
(G) „Stabilna“ tečna farmaceutska formulacija
[0060] Termin „stabilna“ u „stabilnoj“ tečnoj farmaceutskoj formulaciji ovog predmetnog pronalaska znači da infliksimab u suštini zadržava svoju fizičku stabilnost i/ili hemijsku stabilnost i/ili biološku aktivnost tokom proizvodnje i/ili nakon skladištenja. U struci su lako dostupne različite analitičke tehnike za merenje stabilnosti proteina.
[0061] Fizička stabilnost se može proceniti metodama poznatim u struci, koje uključuju merenje očiglednog slabljenja svetlosti uzorka (apsorbancija ili optička gustina). Takvo merenje slabljenja svetlosti vezano je za zamućenost formulacije. Pored toga, za fizičku stabilnost može se izmeriti sadržaj komponenti visoke molekulske mase, sadržaj komponenti niske molekulske mase, količine intaktnih proteina, broj subvidljivih čestica i slično.
[0062] Hemijska stabilnost se može proceniti, na primer, otkrivanjem i kvantifikacijom hemijski izmenjenih oblika antitela. Hemijska stabilnost uključuje promenu naelektrisanja (na primer, koja se javlja kao rezultat deamidacije ili oksidacije) koja se može proceniti, na primer, jonsko-izmenjivačkom hromatografijom. Radi hemijske stabilnosti, mogu se izmeriti varijante punjenja (kiseli ili bazni pikovi).
[0063] Biološka aktivnost se može proceniti metodama poznatim u struci. Na primer, afinitet vezivanja antigena se može meriti Elisa testom.
[0064] U jednom otelotvorenju ovog predmetnog pronalaska, tečna farmaceutska formulacija može biti stabilna tokom dužeg vremenskog perioda.
[0065] U jednom otelotvorenju ovog predmetnog pronalaska, termin „stabilna“ tečna farmaceutska formulacija označava tečnu farmaceutsku formulaciju koja ispunjava jedan ili više sledećih kriterijuma.
Zamućenost
[0066]
● tečna farmaceutska formulacija koja ima apsorbansu A600od 0 do 0,0300, ili 0 do 0,0700, mereno spektrofotometrom nakon 4 nedelje skladištenja na temperaturi od 40°C ± 2°C;
● tečna farmaceutska formulacija koja ima apsorbansu A600od 0 do 0,0300, ili 0 do 0,0700, mereno spektrofotometrom nakon 4 nedelje skladištenja na temperaturi od 40°C ± 2°C i relativnu vlažnost od 75 ± 5% u zatvorenom stanju;
Sadržaj glavne komponente (glavni pik)
[0067]
● tečna farmaceutska formulacija u kojoj je sadržaj sadržaja glavne komponente nakon 4 nedelje skladištenja na temperaturi od 40°C ± 2°C 98% do 100% mereno sa SE-HPLC;
● tečna farmaceutska formulacija u kojoj sadržaj sadržaja glavne komponente nakon 4 nedelje skladištenja na temperaturi od 40°C ± 2°C i relativnoj vlažnosti od 75 ± 5% u zatvorenom stanju iznosi 98% do 100% mereno sa SE-HPLC;
Sadržaj komponenti visoke molekulske mase (pik čije je vreme zadržavanja ranije od glavnog pika (intaktni IgG))
[0068]
● tečna farmaceutska formulacija u kojoj je sadržaj komponenti visoke molekulske mase nakon 12 meseci skladištenja na temperaturi od 5°C ± 3°C od 0 do 1,00% mereno sa SE-HPLC;
● tečna farmaceutska formulacija u kojoj je sadržaj komponenti visoke molekulske mase nakon 12 meseci skladištenja na temperaturi od 5°C ± 3°C u zatvorenom stanju od 0 do 1,00% mereno sa SE-HPLC;
Sadržaj komponenti niske molekulske mase (pik čije je vreme zadržavanja kasnije od vremena glavnog pika (intaktni IgG)
[0069]
● tečna farmaceutska formulacija u kojoj sadržaj komponenti male molekulske mase nakon 12 meseci skladištenja na temperaturi od 5°C ± 3°C iznosi 0 do 0,40% mereno sa SE-HPLC;
● tečna farmaceutska formulacija u kojoj je sadržaj komponenti male molekulske mase nakon 12 meseci skladištenja na temperaturi od 5°C ± 3°C u zatvorenom stanju od 0 do 0,40% mereno sa SE-HPLC;
Sadržaj netaknutog imunoglobulina G
[0070]
● tečna farmaceutska formulacija u kojoj sadržaj intaktnog imunoglobulina G (intaktni IgG %) nakon 12 meseci skladištenja na temperaturi od 5°C ± 3°C iznosi 94,0% do 100% mereno sa nesmanjenim CE-SDS;
● tečna farmaceutska formulacija u kojoj sadržaj intaktnog imunoglobulina G (intaktni IgG %) nakon 12 meseci skladištenja na temperaturi od 5°C ± 3°C u zatvorenom stanju iznosi 94,0% do 100%, mereno sa nesmanjenim CE-SDS;
● tečna farmaceutska formulacija u kojoj sadržaj intaktnog imunoglobulina G (intaktni IgG %) nakon 4 nedelje skladištenja na temperaturi od 40°C ± 2°C iznosi 94,0% do 100% mereno sa nesmanjenim CE-SDS;
● tečna farmaceutska formulacija u kojoj sadržaj intaktnog sadržaja imunoglobulina G (intaktni IgG %) nakon 4 nedelje skladištenja na temperaturi od 40°C ± 2°C i relativnoj vlažnosti od 75 ± 5% u zatvorenom stanju iznosi 94,0% do 100%, mereno sa nesmanjenim CE-SDS;
Sadržaj netaknutog teškog lanca i lakog lanca
[0071]
● tečna farmaceutska formulacija u kojoj je sadržaj netaknutog teškog lanca i lakog lanca (netaknutog HC+LC %) nakon 12 meseci skladištenja na temperaturi od 5°C ± 3°C 99,0% do 100% mereno sa smanjenim CE-SDS;
● tečna farmaceutska formulacija u kojoj sadržaj netaknutog teškog lanca i lakog lanca (netaknutog HC+LC %) nakon 12 meseci skladištenja na temperaturi od 5°C ± 3°C u zatvorenom stanju iznosi 99,0% do 100% mereno sa smanjenim CE-SDS;
● tečna farmaceutska formulacija u kojoj je sadržaj netaknutog teškog lanca i lakog lanca (netaknutog HC+LC %) nakon 4 nedelje skladištenja na temperaturi od 40°C ± 2°C 98,0% do 100% mereno sa smanjenim CE-SDS;
● tečna farmaceutska formulacija u kojoj sadržaj intaktnog teškog lanca i sadržaja lakog lanca (intaktni HC+LC %) nakon 4 nedelje skladištenja na temperaturi od 40°C ± 2°C i relativnoj vlažnosti od 75 ± 5% u zatvorenom stanju iznosi 98,0% do 100% mereno sa smanjenim CE-SDS;
Broj subvidljivih čestica
[0072]
● tečna farmaceutska formulacija u kojoj je broj subvidljivih čestica (>_10,00 µm, <400,00 µm) nakon 12 meseci skladištenja na temperaturi od 5°C ± 3°C od 0 do 1.000, mereno sa HIAC;
● tečna farmaceutska formulacija u kojoj je broj subvidljivih čestica (>_10,00 µm, <400,00 µm) nakon 12 meseci skladištenja na temperaturi od 5°C ± 3°C u zatvorenom stanju od 0 do 1.000, mereno sa HIAC;
● tečna farmaceutska formulacija u kojoj je broj subvidljivih čestica (≥1,00 µm, <100,00 µm) nakon 4 nedelje skladištenja na temperaturi od 40°C ± 2°C 0 do 30.000 mereno sa MFI;
● tečna farmaceutska formulacija u kojoj je broj subvidljivih čestica (≥1,00 µm, <100,00 µm) nakon 4 nedelje skladištenja na temperaturi od 40°C ± 2°C i relativnoj vlažnosti od 75 ± 5% u zatvorenom stanju od 0 do 30.000 mereno sa MFI;
● tečna farmaceutska formulacija u kojoj je broj subvidljivih čestica (>_10,00 µm, <100,00 µm) nakon 4 nedelje skladištenja na temperaturi od 40°C ± 2°C od 0 do 200 mereno sa MFI;
● tečna farmaceutska formulacija u kojoj je broj subvidljivih čestica (>_10,00 µm, <100,00 µm) nakon 4 nedelje skladištenja na temperaturi od 40°C ± 2°C i relativnoj vlažnosti od 75 ± 5% u zatvorenom stanju od 0 do 200 mereno sa MFI;
● tečna farmaceutska formulacija u kojoj je broj subvidljivih čestica (>_10,00 µm, <100,00 µm) nakon 6 nedelje skladištenja na temperaturi od 40°C ± 2°C od 0 do 500 mereno sa MFI;
● tečna farmaceutska formulacija u kojoj je broj subvidljivih čestica (>_10,00 µm, <100,00 µm) nakon 6 nedelje skladištenja na temperaturi od 40°C ± 2°C i relativnoj vlažnosti od 75 ± 5% u zatvorenom stanju od 0 do 500 mereno sa MFI;
Stopa oksidacije
[0073]
● tečna farmaceutska formulacija u kojoj je brzina oksidacije teškog lanca Met 255 nakon 4 nedelje skladištenja na temperaturi od 40°C ± 2°C 0% do 2,5%, mereno sa LC-MS;
● tečna farmaceutska formulacija u kojoj je brzina oksidacije teškog lanca Met 255 nakon 4 nedelje skladištenja na temperaturi od 40°C ± 2°C i relativnoj vlažnosti od 75 ± 5% u zatvorenom stanju 0% do 2,5%, mereno sa LC-MS;
Varijante punjenja
[0074]
● tečna farmaceutska formulacija koja pokazuje kiseli pik od 20% do 35% mereno sa IEC-HPLC nakon 4 nedelje skladištenja na temperaturi od 40°C ± 2°C;
● tečna farmaceutska formulacija koja pokazuje kiseli pik od 20% do 35% mereno sa IEC-HPLC nakon 4 nedelje skladištenja na temperaturi od 40°C ± 2°C i relativnoj vlažnosti od 75 ± 5% u zatvorenom stanju;
● tečna farmaceutska formulacija koja pokazuje bazni pik od 33% do 40% mereno sa IEC-HPLC nakon 4 nedelje skladištenja na temperaturi od 40°C ± 2°C;
● tečna farmaceutska formulacija koja pokazuje bazni pik od 33% do 40% mereno sa IEC-HPLC nakon 4 nedelje skladištenja na temperaturi od 40°C ± 2°C i relativnoj vlažnosti od 75 ± 5% u zatvorenom stanju;
Afinitet vezivanja TNF-α
[0075]
● tečna farmaceutska formulacija sa afinitetom vezivanja TNF-α od 80% do 120% mereno ELISA testom nakon 12 meseci skladištenja na temperaturi od 5°C ± 3°C; i
● tečna farmaceutska formulacija koja ima afinitet vezivanja TNF-α od 80% do 120% mereno ELISA testom nakon 12 meseci skladištenja na temperaturi od 5°C ± 3°C u zatvorenom stanju.
[0076] U jednom otelotvorenju ovog predmetnog pronalaska, farmaceutska formulacija može imati viskoznost od 0,5 cp do 10,0 cp mereno nakon 1 meseca skladištenja na temperaturi od 40°C ± 2°C. U drugom otelotvorenju ovog predmetnog pronalaska, farmaceutska formulacija može imati viskoznost od 0,5 cp do 5,0 cp izmerenu nakon 6 meseci skladištenja na temperaturi od 5°C ± 3°C.
Metoda pripreme stabilne tečne farmaceutske formulacije
[0077] Stabilna tečna farmaceutska formulacija ovog predmernog pronalaska može se pripremiti korišćenjem bilo koje poznate metode koja nije ograničena na određenu metodu. Na primer, stabilna tečna farmaceutska formulacija može se pripremiti dodavanjem pufera rastvoru koji sadrži surfaktant i šećer ili njegov derivat uz prilagođavanje pH rastvora, a zatim dodavanjem antitela u mešani rastvor. Alternativno, tečna farmaceutska formulacija se može pripremiti pripremom rastvora koji sadrži neke ekscipijente u završnom koraku procesa prečišćavanja, a zatim dodavanjem preostale komponente u rastvor. Na primer, tečna farmaceutska formulacija se može pripremiti pripremom rastvora koji sadrži antitelo, pufer i šećer ili njegov derivat, a zatim dodavanjem površinski aktivne supstance u rastvor.
[0078] Pored toga, metoda pripreme formulacije može da sadrži ili ne sadrži korak liofilizacije.
[0079] Kada metoda pripreme ne obuhvata korak liofilizacije, na primer, tečna farmaceutska formulacija pripremljena u skladu sa ovim predmetnim pronalaskom može se tretirati sterilizacijom, a zatim odmah staviti u zatvorenu posudu.
[0080] Kada metoda pripreme obuhvata korak liofilizacije, na primer, tečna farmaceutska formulacija pripremljena u skladu sa ovim predmetnim pronalaskom može se liofilizirati ili liofilizirati i skladištiti, a zatim se komponente uklonjene ili modifikovane liofilizacijom i/ili skladištenjem mogu dopuniti ili zameniti, čime se priprema tečna farmaceutska formulacija u skladu sa ovim predmetnim pronalaskom. Alternativno, samo komponente tečne farmaceutske formulacije ovog predmetnog pronalaska, isključujući komponente koje se mogu ukloniti ili modifikovati liofilizacijom i/ili skladištenjem, mogu se liofilizirati ili liofilizirati i skladištiti, a zatim im se mogu dodati isključene komponente, čime se priprema tečna farmaceutska formulacija u skladu sa ovim predmetnim pronalaskom.
Metoda korišćenja stabilne tečne farmaceutske formulacije
[0081] Stabilna tečna farmaceutska formulacija prema ovom predmetnom pronalasku može se koristiti za lečenje bolesti kod kojih aktivnost TNF-α deluje kao štetan faktor. Primeri bolesti kod kojih aktivnost TNF-α deluje kao štetan faktor uključuju, ali nisu ograničeni na, septikemiju, autoimune bolesti, zarazne bolesti, odbacivanje grafta, maligni rak, poremećaje pluća, poremećaje creva, poremećaje srca i slično.
[0082] U jednom otelotvorenju ovog predmetnog pronalaska, bolesti kod kojih aktivnost TNF-α deluje kao štetan faktor mogu se izabrati između reumatoidnog artritisa, ankilozantnog spondilitisa, ulceroznog kolitisa, Kronove bolesti kod odraslih, pedijatrijske Kronove bolesti, psorijaze i psorijatičnog artritisa.
[0083] Stabilna tečna farmaceutska formulacija prema ovom predmetnom pronalasku može se obezbediti kao oblik sa jednom dozom, oblik sa više doza ili oblik za supkutano samoinjektiranje.
[0084] Koncentracije drugih komponenti, uključujući antitelo, u tečnoj farmaceutskoj formulaciji su kao što je gore opisano, a ukupna zapremina tečne farmaceutske formulacije može biti 0,2 do 2,0 ml.
[0085] Doza i vreme primene tečne farmaceutske formulacije mogu se razlikovati u zavisnosti od vrste bolesti, težine i toka bolesti, zdravlja pacijenta i odgovora na lečenje i procene lekara koji leči, i nisu ograničeni na određenu dozu i vreme primene. Na primer, jedan ili više proizvoda koji sadrže tečnu farmaceutsku formulaciju mogu se primenjivati u dozi od 1 do 10 mg/kg na osnovu koncentracije antitela, a zatim se iste ili različite doze mogu primenjivati u intervalima od jedne nedelje, dve nedelje, tri nedelje, jednog meseca, dva meseca ili tri meseca.
[0086] U jednom otelotvorenju ovog predmetnog pronalaska, stabilna tečna farmaceutska formulacija ne sme biti podvrgnuta koraku rekonstitucije, koraku razblaživanja ili oba, pre upotrebe.
Upotreba stabilne tečne farmaceutske formulacije u medicini i metodi stabilizacije
[0087] Ovaj predmetni pronalazak takođe obezbeđuje stabilnu tečnu farmaceutsku formulaciju koja sadrži: (A) infliksimab; (B) surfaktant; (C) jedan ili više izabranih iz grupe koja se sastoji od sorbitola, manitola, saharoze ili trehaloze; i (D) pufer za upotrebu u lečenju pacijenta koji ima bolest u kojoj aktivnost TNF-α deluje kao štetan faktor.
[0088] Ovaj predmetni pronalazak takođe pruža metodu stabilizacije infliksimaba u tečnoj farmaceutskoj formulaciji, metodu koja se sastoji od pripreme stabilne tečne farmaceutske supstance koja sadrži: (A) infliksimab; (B) surfaktant; (C) jedan ili više izabranih iz grupe koja se sastoji od sorbitola, manitola, saharoze ili trehaloze; i (D) pufer koji se sastoji od acetata ili histidina.
[0089] U jednom otelotvorenju stabilne tečne farmaceutske formulacije kako je gore definisano, za upotrebu u lečenju bolesti kod koje aktivnost TNF-α deluje kao štetan faktor ili metoda stabilizacije, infliksimab (A) može biti sadržan u koncentraciji od 10 do 200 mg/ml.
[0090] U jednom otelotvorenju stabilne tečne farmaceutske formulacije kako je gore definisano za upotrebu u lečenju bolesti u kojoj aktivnost TNF-α deluje kao štetan faktor ili metoda stabilizacije, surfaktant (B) može da sadrži polisorbat, poloksamer ili njihovu smešu.
[0091] U jednom otelotvorenju stabilne tečne farmaceutske formulacije kako je gore definisano za upotrebu u lečenju bolesti u kojoj aktivnost TNF-α deluje kao štetan faktor ili metoda stabilizacije, surfaktant (B) može da sadrži polisorbat 20, polisorbat 40, polisorbat 60, polisorbat 80 ili smešu dva ili više njih.
[0092] U jednom otelotvorenju stabilne tečne farmaceutske formulacije kako je gore definisano za upotrebu u lečenju bolesti kod koje aktivnost TNF-α deluje kao štetan faktor ili metoda stabilizacije, surfaktant (B) može da sadrži polisorbat 80.
[0093] U jednom otelotvorenju stabilne tečne farmaceutske formulacije kako je gore definisano za upotrebu u lečenju bolesti u kojoj aktivnost TNF-α deluje kao štetan faktor ili metoda stabilizacije, surfaktant (B) može biti sadržan u koncentraciji od 0,02 do 0,1% (w/v).
[0094] U jednom otelotvorenju stabilne tečne farmaceutske formulacije kako je gore definisano za upotrebu u lečenju bolesti u kojoj aktivnost TNF-α deluje kao štetan faktor ili metoda stabilizacije, ona ili više izabranih iz grupe koja se sastoji od sorbitola, manitola, saharoze ili trehaloze (C) mogu se sadržati u koncentraciji od 1 do 10% (w/v).
[0095] U jednom otelotvorenju stabilne tečne farmaceutske formulacije kako je gore definisano, za upotrebu u lečenju bolesti kod koje aktivnost TNF-α deluje kao štetan faktor ili metoda stabilizacije, pufer (D) može da sadrži acetat ili histidin.
[0096] U jednom otelotvorenju stabilne tečne farmaceutske formulacije kako je gore definisano za upotrebu u lečenju bolesti kod koje aktivnost TNF-α deluje kao štetan faktor ili metoda stabilizacije, pufer (D) može imati koncentraciju od 1 do 50 mM.
[0097] U jednom otelotvorenju stabilne tečne farmaceutske formulacije kako je gore definisano za upotrebu u lečenju bolesti kod koje aktivnost TNF-α deluje kao štetan faktor ili metoda stabilizacije, stabilna tečna farmaceutska formulacija može imati pH od 4,0 do 5,5.
[0098] U jednom otelotvorenju stabilne tečne farmaceutske formulacije kako je gore definisano za upotrebu u lečenju bolesti kod koje aktivnost TNF-α deluje kao štetan faktor ili stabilizaciona metoda, stabilna tečna farmaceutska formulacija može biti bez asparaginske kiseline, lizina, arginina ili njihovih smeša.
[0099] U jednom otelotvorenju stabilne tečne farmaceutske formulacije kako je gore definisano za upotrebu u lečenju bolesti u kojoj aktivnost TNF-α deluje kao štetan faktor ili metoda stabilizacije, stabilna tečna farmaceutska formulacija može biti bez NaCl, KCl, NaF, KBr, NaBr, Na2SO4, NaSCN, K2SO4, ili njihovih smeša.
[0100] U jednom otelotvorenju stabilne tečne farmaceutske formulacije kako je gore definisano za upotrebu u lečenju bolesti kod koje aktivnost TNF-α deluje kao štetan faktor ili stabilizaciona metoda, stabilna tečna farmaceutska formulacija može biti bez helatnog agensa.
[0101] U jednom otelotvorenju stabilne tečne farmaceutske formulacije kako je gore definisano, za upotrebu u lečenju bolesti kod koje aktivnost TNF-α deluje kao štetan faktor ili metoda stabilizacije, stabilna tečna farmaceutska formulacija može biti bez konzervansa.
[0102] U jednom otelotvorenju stabilne tečne farmaceutske formulacije kako je gore definisano, za upotrebu u lečenju bolesti kod koje aktivnost TNF-α deluje kao štetan faktor ili metoda stabilizacije, stabilna tečna farmaceutska formulacija može dalje da sadrži vodeni nosač, antioksidans ili smešu dva ili više njih.
[0103] U jednom otelotvorenju stabilne tečne farmaceutske formulacije kako je gore definisano za upotrebu u lečenju bolesti u kojoj aktivnost TNF-α deluje kao štetan faktor ili metoda stabilizacije, stabilna tečna farmaceutska formulacija može imati viskoznost od 0,5 cp do 10 cp mereno nakon 1 meseca skladištenja na temperaturi od 40°C ± 2°C, ili viskoznost od 0,5 cp do 5 cp mereno nakon 6 meseci skladištenja na temperaturi od 5°C ± 3°C.
[0104] U jednom otelotvorenju stabilne tečne farmaceutske formulacije kako je gore definisano za upotrebu u lečenju bolesti u kojoj aktivnost TNF-α deluje kao štetan faktor ili metoda stabilizacije, stabilna tečna farmaceutska formulacija može da sadrži: (A) 90 do 145 mg/ml infliksimaba; (B) 0,02 do 0,1% (w/v) surfaktanta; (C) 1 do 10% (w/v) jednog ili više izabranih iz grupe koja se sastoji od sorbitola, manitola, saharoze ili trehaloze; i (D) 1 do 50 mM pufera koji se sastoji od acetata ili histidina.
[0105] U jednom otelotvorenju stabilne tečne farmaceutske formulacije kako je gore definisano za upotrebu u lečenju bolesti kod koje aktivnost TNF-α deluje kao štetan faktor, stabilna tečna farmaceutska formulacija može se primeniti supkutano.
[0106] U jednom otelotvorenju stabilne tečne farmaceutske formulacije kako je gore definisano za upotrebu u lečenju bolesti kod koje aktivnost TNF-α deluje kao štetan faktor ili metoda stabilizacije, stabilna tečna farmaceutska formulacija ne sme biti podvrgnuta koraku rekonstitucije, koraku razblaživanja ili oba, pre upotrebe.
[0107] U jednom otelotvorenju stabilne tečne farmaceutske formulacije kako je gore definisano, za upotrebu u lečenju bolesti kod koje aktivnost TNF-α deluje kao štetan faktor ili kao metoda stabilizacije, stabilna tečna farmaceutska formulacija može se napuniti u napunjeni špric pre upotrebe.
[0108] U jednom otelotvorenju stabilne tečne farmaceutske formulacije kako je gore definisano za upotrebu u lečenju bolesti kod koje aktivnost TNF-α deluje kao štetan faktor ili metoda stabilizacije, napunjeni špric može biti uključen u autoinjektor pre upotrebe.
Proizvod
[0109] Ovaj predmetni pronalazak takođe obezbeđuje proizvod koji se sastoji od: stabilne tečne farmaceutske formulacije; i posude koja prima stabilnu tečnu farmaceutsku formulaciju u zatvorenom stanju.
[0110] Stabilna tečna farmaceutska formulacija je kao što je gore opisano.
[0111] U jednom otelotvorenju ovog predmetnog pronalaska, posuda može biti formirana od materijala kao što su staklo, polimer (plastika), metal ili slično, ali nije ograničena na to. U jednom otelotvorenju ovog predmetnog pronalaska, posuda je boca, bočica, kertridž, špric (prethodno napunjeni špric, auto-injektor) ili epruveta, ali nije ograničena na to. U jednom otelotvorenju ovog predmetnog pronalaska, posuda može biti staklena ili polimerna bočica, ili stakleni ili polimerni napunjeni špric.
[0112] Specifični oblici proizvoda gore opisane bočice, kertridža, prethodno napunjenog šprica ili auto-injektora i metode punjenja stabilne tečne farmaceutske formulacije u bočicu, kertridž, prethodno napunjeni špric ili auto-injektor mogu biti lako dostupni ili implementirani od strane bilo koje osobe stručne u tehničkoj oblasti na koju se odnosi ovaj predmetni pronalazak. Na primer, američki patentni br.4.861.335 i 6.331.174, itd., otkrivaju specifičan oblik proizvoda prethodno napunjenog šprica i način punjenja. Na primer, američki patenti br. 5,085,642 i 5,681,291, itd., otkrivaju specifičan oblik proizvoda auto-injektora i metoda sastavljanja. Gore opisana bočica, kertridž, prethodno napunjeni špric ili auto-injektor koji se koriste u ovom predmetnom pronalasku mogu biti komercijalno dostupan proizvod ili proizvod koji se proizvodi odvojeno uzimajući u obzir fizička svojstva stabilne tečne farmaceutske formulacije, područje na koje se formulacija primenjuje, dozu formulacije i slično.
[0113] U jednom otelotvorenju ovog predmetnog pronalaska, unutrašnjost posude ne sme biti obložena silikonskim uljem. Ako je premazana silikonskim uljem, stabilnost formulacije može biti smanjena. Posuda može biti jednodozna ili višedozna.
[0114] U jednom otelotvorenju ovog predmetnog pronalaska, proizvod može dalje da sadrži uputstva koja pružaju metodu korišćenja stabilne tečne farmaceutske formulacije, metodu skladištenja formulacije ili obe. Metoda korišćenja formulacije uključuje metodu za lečenje bolesti kod koje aktivnost TNF-α deluje kao štetan faktor, a može uključivati put primene, dozu formulacije i vreme primene.
[0115] U jednom otelotvorenju ovog predmetnog pronalaska, proizvod može da sadrži drugi potreban pribor (npr. iglu, špric itd.) sa komercijalnog stanovišta i stanovišta korisnika.
Primeri
[0116] Antitelo korišćeno u sledećim eksperimentalnim primerima bilo je infliksimab prečišćen iz komercijalno dostupnog leka Remsima (proizvođača Celltrion).
[0117] Fizička stabilnost, hemijska stabilnost i biološka aktivnost tečnih farmaceutskih formulacija koje se koriste u sledećim eksperimentalnim primerima merene su sledećim metodama.
- Zamućenost
[0118] Apsorbancija na 600 nm izmerena je pomoću UV-VIS spektrofotometra.
- Sadržaj glavne komponente
[0119] Sadržaj glavne komponente (% glavnog pika) meren je tečnom hromatografijom visokih performansi (HPLC) koja isključuje veličinu.
- Sadržaj komponenti visoke molekulske mase
[0120] Sadržaj komponenti visoke molekulske mase (% pre pika) izmeren je korišćenjem tečne hromatografije visokih performansi (HPLC) sa isključenjem veličine.
- Sadržaj komponenti male molekulske mase
[0121] Sadržaj komponenti niske molekulske mase (% posle pika) izmeren je korišćenjem tečne hromatografije visokih performansi (HPLC).
- Sadržaj intaktnog imunoglobulina G (intaktni IgG %)
[0122] Sadržaj intaktnog imunoglobulina G (%) meren je korišćenjem kapilarne elektroforeze bez redukcije - natrijum dodecil sulfata (NR CE-SDS).
- Sadržaj netaknutog teškog lanca i lakog lanca (netaknuti HC+LC %)
[0123] Sadržaj netaknutog teškog lanca i lakog lanca (%) meren je korišćenjem redukovane kapilarne elektroforeze - natrijum dodecil sulfata (R CE-SDS).
- Broj subvidljivih čestica
[0124] Eksperimentalni primeri 1 do 4: broj subvidljivih čestica izmeren je pomoću mikroprotočnog snimanja (MFI).
[0125] Eksperimentalni primer 5: broj subvidljivih čestica izmeren je pomoću brojača tečnih čestica koji štiti od svetlosti (model: HIAC 9703).
- Oksidacija
[0126] Oksidacija (%) teškog lanca Met 255 izmerena je peptidnim mapiranjem pomoću tečne hromatografije-masene spektrometrije (LC-MS).
- Varijante punjenja
[0127] Kiseli i bazni pikovi (%) mereni su tečnom hromatografijom jonske razmene i tečnom hromatografijom visokih performansi (IEC-HPLC).
- Afinitet vezivanja TNF-α
[0128] Afinitet vezivanja TNF-α (%) meren je testom imunosorbenta vezanog za enzime (Elisa).
- Viskoznost
[0129] Koristeći mikrokapilarni sistem protoka (prividna brzina smicanja: 10<3>do 10<5>s<-1>) opremljen ćelijom protoka (tip senzora B05; dubina ćelije 50 µm), viskoznost je izmerena u špricu od 500 µL na 25°C ± 0,1°C.
Eksperimentalni primer 1: Poređenje šećernog alkohola sa NaCl; Poređenje acetatnog/histidinskog pufera sa citratnim/fosfatnim puferom; Poređenje pH 4-5,5 sa pH 6-7
[0130] Za pripremu tečnih farmaceutskih formulacija koje će se koristiti u eksperimentalnom primeru 1, svaki pufer je pripremljen tako da ima željeni pH, a u njega je dodat sorbitol ili NaCl. Zatim mu je dodato antitelo i dodat je surfaktant, čime su pripremljeni uzorci prikazani u tabeli 1 u nastavku. Specifičan sadržaj svake komponente prikazan je u tabeli 1 u nastavku. Koncentracija pufera označava molekularnu/anjonsku koncentraciju odgovarajućeg jedinjenja. Ukupna zapremina je bila 1 ml.
Tabela 1
[0131] Tečne farmaceutske formulacije pripremljene u skladu sa primerima 1 do 3 i uporednim primerima 1 do 8 čuvane su 2 nedelje na temperaturi od 40 ± 2°C i relativnoj vlažnosti od 75 ± 5%. Kao rezultat toga, sve formulacije koje sadrže NaCl (uporedni primeri 1, 2, 4, 5 i 7) pokazale su precipitaciju i oblik poput želatina. Pored toga, uporedni primer 3, koji sadrži sorbitol, ali sadrži i natrijum citrat, i uporedni primer 8, koji sadrži sorbitol, ali sadrži i natrijum fosfat, takođe su pokazali oblik poput želatina.
[0132] Među formulacijama koje sadrže sorbitol, samo formulacije iz primera 1, 2 i 3 i uporedni primer 6 nisu pokazale želatinski oblik. Formulacije su izmerene za njihovu stabilnost nakon 0, 2 i 4 nedelje skladištenja na temperaturi od 5 ± 3°C i njihovu stabilnost nakon 2 i 4 nedelje skladištenja na temperaturi od 40 ± 2°C i relativnoj vlažnosti od 75 ± 5%. Rezultati merenja prikazani su u tabelama 2 do 9 u nastavku.
Zamućenost
[0133]
Tabela 2
[0134] Kao što se može videti u tabeli 2 iznad, formulacija primera 1, koja ima pH 4 i sadrži acetat kao pufer, bila je najbolja u pogledu zamućenosti, a posebno je pokazala apsorbanciju od 0,0300 ili nižu nakon 4 nedelje skladištenja na 40°C. Dalje, može se videti da su formulacije iz primera 2 i 3, koje imaju pH od 5,5 i sadrže histidin kao pufer, takođe pokazale apsorbanciju od 0,0700 ili nižu nakon 4 nedelje skladištenja na 40°C.
[0135] Međutim, može se videti da je formulacija uporednog primera 6, koja ima pH 6 i sadrži fosfat kao pufer, pokazala značajno povećanu zamućenost nakon 2 i 4 nedelje skladištenja na 40°C.
Sadržaj komponenti visoke molekulske mase
[0136]
Tabela 3
[0137] Kao što se može videti u tabeli 3 iznad, formulacija primera 1 pokazala je najniži sadržaj komponenti visoke molekulske mase u svim uslovima. Konkretno, formulacija primera 1 pokazala je sadržaj komponente visoke molekularne mase od 1,0% ili manje nakon 4 nedelje skladištenja na temperaturi od 40°C. Štaviše, može se videti da su formulacije iz primera 2 i 3 pokazale sadržaj komponenti visoke molekulske mase od 1,5% ili manje nakon 4 nedelje skladištenja na temperaturi od 40°C.
Sadržaj intaktnog imunoglobulina G (intaktni IgG %)
[0138]
Tabela
[0139] Kao što se može videti u gornjoj tabeli 4, sadržaj netaknutog imunoglobulina u formulacijama iz primera 1 do 3 nakon 4 nedelje skladištenja na temperaturi od 40°C bio je 94,0% ili više, što je bilo više od sadržaja iz uporednog primera 6.
Sadržaj netaknutog teškog lanca i lakog lanca (netaknut HC+LC %)
[0140]
Tabela
[0141] Kao što se može videti u gornjoj tabeli 5, sadržaj netaknutog teškog lanca i svetlosti u formulacijama iz primera 1 do 3 nakon 4 nedelje skladištenja na temperaturi od 40°C bio je 98,0% ili više, što je bilo više od sadržaja iz uporednog primera 6.
Brzina oksidacije (teški lanac Met 255)
[0142]
Tabela 6
[0143] Kao što se može videti u tabeli 6 iznad, stope oksidacije teškog lanca Met 255 u formulacijama primera 1 do 3 nakon 4 nedelje skladištenja na temperaturi od 40°C bile su 2,5% ili manje, što je bilo niže od stope oksidacije u uporednom primeru 6.
Varijante punjenja (kiseli pikovi)
[0144]
Tabela
[0145] Kao što se može videti u tabeli 7, kiseli pikovi formulacija iz primera 1 do 3 nakon 4 nedelje skladištenja na temperaturi od 40°C bili su 35% ili manje, što je bilo niže od onog iz uporednog primera 6. Ukazuje na to da su formulacije iz primera 1 do 3 stabilne formulacije u kojima dolazi do deamidacije koja je glavni uzrok smanjenja povećanja kiselih pikova.
Varijante punjenja (bazni pikovi)
Tabela
[0147] Kao što se može videti u tabeli 8 gore, bazni pikovi formulacija iz primera 1 do 3 nakon 4 nedelje skladištenja na temperaturi od 40°C bili su 33% ili više, što je bilo više od onog iz uporednog primera 6.
Broj subvidljivih čestica (≥1,00 µm, <100,00 µm)
[0148]
Tabela 9
[0149] Kao što se može videti u tabeli 9, broj subvidljivih čestica (≥1,00 µm, <100,00 µm) u formulacijama primera 1 do 3 nakon 4 nedelje skladištenja na temperaturi od 40°C bio je 30.000 ili manje, što je bilo manje od uporednog primera 6.
Eksperimentalni primer 2: Efekat aminokiseline
[0150] Za pripremu tečnih farmaceutskih formulacija koje će se koristiti u eksperimentalnom primeru 2, pripremljen je pufer koji sadrži natrijum acetat tako da ima željeni pH, a u njega je dodat sorbitol. Zatim mu je dodato antitelo i dodat je surfaktant i aminokiselina/taurin, čime su pripremljeni uzorci prikazani u tabeli 10 u nastavku. Koncentracija svake komponente prikazana je u tabeli 10 u nastavku. Koncentracija pufera označava koncentraciju acetatnog anjona. Ukupna zapremina je bila 1 ml.
Tabela 10
[0151]<1)>Aminokiselina ili taurin su dodati u količini od 5% (w/v) ili manje.
[0152] Formulacije uporednih primera 9, 10, 11 i 12, koje sadrže asparaginsku kiselinu, histidin, lizin i arginin, postale su čvrste nakon 24 sata skladištenja na 50 ± 2°C.
[0153] Za formulacije koje sadrže druge aminokiseline ili taurin, izmerena je stabilnost nakon 24 sata skladištenja na 5±3°C i 50±2°C, ali nije bilo značajne razlike između ovih formulacija i između ovih formulacija i formulacije iz primera 1.
Eksperimentalni primer 3: Koncentracija proteina; Koncentracija površinski aktivne supstance; i vrsta šećera
[0154] Za pripremu tečnih farmaceutskih formulacija koje će se koristiti u eksperimentalnom primeru 3, pripremljen je pufer koji sadrži natrijum acetat tako da ima željeni pH, a u njega su dodati sorbitol, manitol, trehaloza ili saharoza. Zatim mu je dodato antitelo i dodat je surfaktant, čime su pripremljeni uzorci prikazani u tabeli 11 u nastavku. Sadržaj svake komponente prikazan je u tabeli 11 u nastavku. Koncentracija pufera označava koncentraciju acetatnog anjona. Ukupna zapremina je bila 1 ml.
Tabela 11
[0155] Formulacije su izmerene za njihovu stabilnost nakon 0, 2 i 4 nedelje skladištenja na temperaturi od 5 ± 3°C i za njihovu stabilnost nakon 2 i 4 nedelje skladištenja na temperaturi od 40 ± 2°C i relativnoj vlažnosti od 75 ± 5%. Rezultati merenja prikazani su u tabelama 12 do 17 u nastavku.
Koncentracija proteina
Sadržaj komponenti visoke molekulske mase
[0156]
Tabela 12
[0157] Kao što se može videti u gornjoj tabeli 12, sadržaj komponenti visoke molekularne težine povećao se sa povećanjem koncentracije antitela. Međutim, pri koncentraciji antitela u rasponu od 90 do 145 mg/ml, sadržaj komponenti visoke molekularne težine nakon 4 nedelje skladištenja na 5°C i 40°C bio je generalno nizak.
Koncentracija surfaktanta
Broj subvidljivih čestica (≥1,00 µm, <100,00 µm)
[0158]
Tabela
[0159] Kao što se može videti u tabeli 13 iznad, pri koncentraciji surfaktanta u rasponu od 0,02 do 0,1% (w/v), broj subvidljivih čestica (>_1.00 µm, <100.00 µm) nakon 4 nedelje skladištenja na 40°C bio je 10.000 ili manje.
Vrsta šećera
Sadržaj glavne komponente (glavni pik)
[0160]
Tabela 14
Šećer Nakon 0 Nakon 2 nedelje na Nakon 4 nedelje na
Šećer Nakon 0 Nakon 2 nedelje na Nakon 4 nedelje na
[0161] Kao što se može videti u gornjoj tabeli 14, formulacije koje sadrže sorbitol, manitol, trehalozu ili saharozu kao šećer pokazale su sadržaj glavne komponente od 98% ili više nakon 4 nedelje skladištenja na 40°C.
Varijante punjenja (kiseli pikovi)
[0162]
Tabela 15
[0163] Kao što se može videti u tabeli 15 iznad, formulacije koje sadrže sorbitol, manitol, trehalozu ili saharozu kao šećer pokazale su kiseli pik od 35% ili manje nakon 4 nedelje skladištenja na 40°C.
Broj subvidljivih čestica (≥1,00 µm, <100,00 µm)
[0164]
Tabela 16
Šećer Nakon 0 Nakon 2 nedelje na Nakon 4 nedelje na
Broj subvidljivih čestica (≥10,00 µm, <100,00 µm)
[0165]
Tabela 17
Šećer Nakon 0 Nakon 2 nedelje na Nakon 4 nedelje na
[0166] Kao što se može videti u gornjim tabelama 16 i 17, u formulacijama koje sadrže sorbitol, manitol, trehalozu ili saharozu kao šećer, broj subvidljivih čestica (>_1.00 µm, <100.00 µm) nakon 4 nedelje skladištenja na 40°C bio je 15.000 ili manje, a broj subvidljivih čestica (>_10.00 µm, <100.00 µm) nakon 4 nedelje skladištenja na 40°C bio je 200 ili manje.
Eksperimentalni primer 4: Vrsta surfaktanta i efekat helatnog agensa
[0167] Za pripremu tečnih farmaceutskih formulacija koje će se koristiti u eksperimentalnom primeru 4, pripremljen je pufer koji sadrži natrijum acetat tako da ima željeni pH, a u njega je dodat sorbitol. Zatim mu je dodato antitelo i dodat je surfaktant ili smeša surfaktanta i helatnog agensa, čime su pripremljeni uzorci prikazani u tabeli 18 u nastavku. Sadržaj svake komponente prikazan je u tabeli 18 u nastavku. Koncentracija pufera označava koncentraciju acetatnog anjona. Ukupna zapremina je bila 1 ml.
Tabela 18
[0168] Formulacije prikazane u tabeli 18 gore izmerene su za njihovu stabilnost nakon 0, 3 i 6 nedelja skladištenja na temperaturi od 5 ± 3°C, temperaturi od 25 ± 2°C i relativnoj temperaturi od 60 ± 5%, i temperaturi od 40 ± 2°C i relativnoj vlažnosti od 75 ± 5% u zatvorenom stanju. Rezultati merenja prikazani su u tabelama 19 i 20 u nastavku.
Vrsta surfaktanta
Broj subvidljivih čestica (≥10,00 µm, <100,00 µm)
[0169]
Tabela 19
[0170] Kao što se može videti u gornjoj tabeli 19, u formulaciji primera 13, koja sadrži polisorbat 80 kao površinski aktivnu supstancu, broj subvidljivih čestica (>_10,00 µm, <100,00 µm) nakon 6 nedelja skladištenja na 40°C bio je 100 ili manje (najmanji), a u formulaciji primera 15, koji sadrži poloksamer 188 kao površinski aktivnu supstancu, broj subvidljivih čestica (>_10,00 µm, <100,00 µm) nakon 6 nedelja skladištenja na 40°C bio je 2.000 ili više (najveći).
Efekat helatnog agensa (EDTA)
Brzina oksidacije (teški lanac Met 255)
[0171]
Tabela
[0172] Kao što se može videti u gornjoj tabeli 20, u formulacijama uporednih primera 13 do 15, koje sadrže helatni agens (EDTA), brzina oksidacije teškog lanca Met 255 nakon 6 nedelja skladištenja na 40°C povećala se u poređenju sa onom u formulacijama primera 13 do 15, koje ne sadrže helatni agens (EDTA).
Eksperimentalni primer 5: Dugoročna stabilnost
[0173] Za pripremu tečne farmaceutske formulacije koja će se koristiti u eksperimentalnom primeru 5, pripremljen je pufer koji sadrži natrijum acetat tako da ima pH od 5,0, a u njega je dodat sorbitol. Zatim mu je dodato antitelo i dodat je surfaktant, čime je pripremljen uzorak prikazan u tabeli 21 u nastavku. Sadržaj svake komponente prikazan je u tabeli 21 u nastavku. Koncentracija pufera označava koncentraciju acetatnog anjona. Ukupna zapremina je bila 1 ml.
Tabela 21
[0174] Formulacija prikazana u tabeli 21 izmerena je po svojoj stabilnosti nakon 0, 3 i 6 meseci skladištenja na temperaturi od 5 ± 3°C u zatvorenom stanju. Rezultati merenja prikazani su u tabelama 22 do 27 u nastavku.
Broj subvidljivih čestica (≥10,00 µm, <400,00 µm)
[0175]
Tabela 22
[0176] Kao što se može videti u Tabeli 22 iznad, broj subvidljivih čestica (≥10,00 µm, <400,00 µm) u formulaciji primera 16 nakon 12 meseci skladištenja na 5°C bio je samo 100 ili manje.
Sadržaj intaktnog imunoglobulina (intaktni IgG %)
[0177]
Tabela 23
[0178] Kao što se može videti u tabeli 23 iznad, sadržaj netaknutog imunoglobulina G u formulaciji iz primera 16 nakon 12 meseci skladištenja na 5°C bio je čak 94% ili više.
Sadržaj netaknutog teškog lanca i lakog lanca (netaknut HC+LC %)
[0179]
Tabela 24
[0180] Kao što se može videti u tabeli 24 iznad, sadržaj netaknutog teškog lanca i lakog lanca u formulaciji iz primera 16 nakon 12 meseci skladištenja na 5°C bio je čak 99% ili više.
Sadržaj komponenti visoke molekulske mase
[0181]
Tabela 25
[0182] Kao što se može videti u tabeli 25 iznad, sadržaj komponenti visoke molekulske težine u formulaciji iz primera 16 nakon 12 meseci skladištenja na 5°C bio je samo 1,0% ili manje.
Sadržaj komponenti male molekulske mase
[0183]
Tabela 26
[0184] Kao što se može videti u tabeli 26 iznad, sadržaj komponenti niske molekulske težine u formulaciji iz primera 16 nakon 12 meseci skladištenja na 5°C bio je samo 0,4% ili manje.
Afinitet vezivanja TNF-α
Tabela
[0186] Kao što se može videti u tabeli 27 iznad, afinitet vezivanja TNF-α formulacije iz primera 16 nakon 12 meseci skladištenja na 5°C bio je čak 95% ili više.
[0187] Formulacija primera 16 izmerena je za viskoznost nakon 0, 0,5, 1, 2 i 3 meseca skladištenja na temperaturi od 40 ± 2°C u zatvorenom stanju i za viskoznost nakon 6 meseci skladištenja na temperaturi od 5 ± 3°C u zatvorenom stanju. Rezultati merenja prikazani su u tabeli 28 u nastavku.
Viskoznost (cP)
[0188]
Tabela 28
[0189] Kao što se može videti u tabeli 28 iznad, viskoznost formulacije iz primera 16 održavana je na niskom nivou (8,0 cp) nakon 1 meseca skladištenja na temperaturi od 40°C ± 2°C i održavana na niskom nivou (4,0 cp) nakon 6 meseci skladištenja na temperaturi od 5°C ± 3°C.

Claims (19)

Patentni zahtevi
1. Stabilna tečna farmaceutska formulacija, koja se sastoji od:
(A) infliksimaba;
(B) surfaktanta;
(C) jednog ili više izabranih iz grupe koja se sastoji od sorbitola, manitola, saharoze ili trehaloze; i
(D) pufera koji se sastoji od acetata ili histidina.
2. Stabilna tečna farmaceutska formulacija iz patentnog zahteva 1, pri čemu je infliksimab (A) sadržan u koncentraciji od 10 do 200 mg/ml.
3. Stabilna tečna farmaceutska formulacija iz patentnih zahteva 1 ili 2, pri čemu je infliksimab (A) sadržan u koncentraciji od 80 do 150 mg/ml.
4. Stabilna tečna farmaceutska formulacija iz bilo kog od patentnih zahteva 1 do 3, pri čemu je infliksimab (A) sadržan u koncentraciji od 90 do 145 mg/ml.
5. Stabilna tečna farmaceutska formulacija iz bilo kog od patentnih zahteva 1 do 4, pri čemu surfaktant (B) sadrži polisorbat, poloksamer ili njihovu smešu.
6. Stabilna tečna farmaceutska formulacija iz bilo kog od patentnih zahteva 1 do 5, pri čemu surfaktant (B) obuhvata polisorbat 20, polisorbat 40, polisorbat 60, polisorbat 80 ili smešu dva ili više njih.
7. Stabilna tečna farmaceutska formulacija iz bilo kog od patentnih zahteva 1 do 6, pri čemu surfaktant (B) sadrži polisorbat 80.
8. Stabilna tečna farmaceutska formulacija iz bilo kog od patentnih zahteva 1 do 7, pri čemu je surfaktant (B) sadržan u koncentraciji od 0,02 do 0,1% (w/v).
9. Stabilna tečna farmaceutska formulacija iz bilo kog od patentnih zahteva 1 do 8, pri čemu je jedna ili više izabranih iz grupe koja se sastoji od sorbitola, manitola, saharoze ili trehaloze (C) sadržana u koncentraciji od 1 do 10% (w/v).
10. Stabilna tečna farmaceutska formulacija iz bilo kog od patentnih zahteva 1 do 9, pri čemu pufer (D) sadrži acetat.
11. Stabilna tečna farmaceutska formulacija iz bilo kog od patentnih zahteva 1 do 10, pri čemu pufer (D) ima koncentraciju od 1 do 50 mM.
12. Stabilna tečna farmaceutska formulacija iz bilo kog od patentnih zahteva 1 do 11, pri čemu pufer (D) ima koncentraciju od 5 do 30 mM.
13. Stabilna tečna farmaceutska formulacija iz bilo kog od patentnih zahteva 1 do 12, koja ima pH od 4,0 do 5,5.
14. Stabilna tečna farmaceutska formulacija iz bilo kog od patentnih zahteva 1 do 13, pri čemu formulacija ne sadrži:
(A) asparaginsku kiselinu, lizin, arginin ili njihove smeše;
(B) NaCl, KCl, NaF, KBr, NaBr, Na2SO4, NaSCN, K2SO4, ili njihove smeše; ili
(C) helatni agens.
15. Stabilna tečna farmaceutska formulacija iz bilo kog od patentnih zahteva 1 do 14, koja ima viskoznost od 0,0005 Pas do 0,01 Pas nakon 1 meseca skladištenja na 40°C ± 2°C, ili viskoznost od 0,0005 Pas do 0,005 Pas nakon 6 meseci skladištenja na 5°C ± 3°C.
16. Stabilna tečna farmaceutska formulacija prema patentnom zahtevu 1, koja se sastoji od: (A) 90 do 145 mg/ml infliksimaba;
(B) 0,02 do 0,1% (w/v) surfaktanta;
(C) 1 do 10% (w/v) jednog ili više izabranih iz grupe koja se sastoji od sorbitola, manitola, saharoze ili trehaloze; i
(D) 1 do 50 mM pufera koji se sastoji od acetata ili histidina.
17. Stabilna tečna farmaceutska formulacija iz bilo kog od patentnih zahteva 1 do 16, koja je za supkutanu primenu.
18. Prethodno napunjeni špric napunjen stabilnom tečnom farmaceutskom formulacijom iz bilo kog od patentnih zahteva 1 do 17.
19. Auto-injektor uključujući prethodno napunjeni špric iz patentnog zahteva 18.
Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Kneginje Ljubice 5, 11000 Beograd
53
RS20240425A 2016-06-30 2017-06-28 Stabilan tečni farmaceutski preparat RS65395B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20160083039 2016-06-30
EP17820536.5A EP3479819B1 (en) 2016-06-30 2017-06-28 Stable liquid pharmaceutical preparation
PCT/KR2017/006855 WO2018004260A1 (ko) 2016-06-30 2017-06-28 안정한 액체 약제학적 제제

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS65395B1 true RS65395B1 (sr) 2024-04-30

Family

ID=60787364

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20240425A RS65395B1 (sr) 2016-06-30 2017-06-28 Stabilan tečni farmaceutski preparat

Country Status (40)

Country Link
US (3) US11951207B2 (sr)
EP (2) EP4338752A3 (sr)
JP (2) JP7082070B2 (sr)
KR (3) KR20180003452A (sr)
CN (1) CN109310628A (sr)
AU (2) AU2017287743C1 (sr)
CA (1) CA3028238C (sr)
CL (1) CL2018003662A1 (sr)
CO (1) CO2018013689A2 (sr)
CR (1) CR20180599A (sr)
CU (1) CU24561B1 (sr)
DK (1) DK3479819T5 (sr)
DO (1) DOP2018000290A (sr)
EA (1) EA201892653A1 (sr)
EC (1) ECSP18093651A (sr)
ES (1) ES2975782T3 (sr)
FI (1) FI3479819T3 (sr)
GE (1) GEP20217249B (sr)
HR (1) HRP20240426T1 (sr)
HU (1) HUE066142T2 (sr)
IL (1) IL263630B2 (sr)
JO (1) JOP20180125B1 (sr)
LT (1) LT3479819T (sr)
MA (1) MA45562B1 (sr)
MD (1) MD3479819T2 (sr)
MX (1) MX2018015960A (sr)
NI (1) NI201800139A (sr)
PE (1) PE20190448A1 (sr)
PH (1) PH12018502670B1 (sr)
PL (1) PL3479819T3 (sr)
PT (1) PT3479819T (sr)
RS (1) RS65395B1 (sr)
SG (1) SG11201811320YA (sr)
SI (1) SI3479819T1 (sr)
SM (1) SMT202400143T1 (sr)
TN (1) TN2018000443A1 (sr)
TW (1) TWI736643B (sr)
UA (1) UA122610C2 (sr)
WO (1) WO2018004260A1 (sr)
ZA (1) ZA201808476B (sr)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8883146B2 (en) 2007-11-30 2014-11-11 Abbvie Inc. Protein formulations and methods of making same
CN110167531B (zh) * 2017-01-11 2025-06-03 赛特瑞恩股份有限公司 稳定的液体调配物
KR20190024572A (ko) * 2017-08-30 2019-03-08 (주)셀트리온 TNFα 관련 질환을 치료하기 위한 피하 투여 요법
WO2020060192A1 (ko) * 2018-09-18 2020-03-26 삼성바이오에피스 주식회사 고농도의 계면활성제를 포함하는 트라스투주맙 안정화 액체 제제
MY205764A (en) * 2018-10-10 2024-11-12 Astellas Pharma Inc Pharmaceutical composition containing tagged site-antihuman antibody fab fragment complex
SG11202108627SA (en) 2019-02-18 2021-09-29 Lilly Co Eli Therapeutic antibody formulation
AR118191A1 (es) * 2019-02-28 2021-09-22 Celltrion Inc MÉTODOS PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES RELACIONADAS CON TNFa
CN111686247B (zh) * 2019-03-13 2022-07-29 苏州康乃德生物医药有限公司 包含人白介素-4受体α的抗体的液体组合物
CN113727730A (zh) * 2019-03-18 2021-11-30 阿尔沃科技Hf公司 高浓度TNFα抗体的含水制剂
TWI878289B (zh) * 2019-04-23 2025-04-01 法商賽諾菲公司 抗ｃｄ３８抗體和調配物
CN110095615A (zh) * 2019-05-27 2019-08-06 山东艾科达生物科技有限公司 一种测定超敏c反应蛋白含量的试剂盒
CN110585430B (zh) * 2019-09-29 2023-09-08 华博生物医药技术（上海）有限公司 一种人源化抗人il-17a单克隆抗体的药物组合物
WO2021182874A1 (ko) * 2020-03-13 2021-09-16 삼성바이오에피스 주식회사 안정성이 증진된 액상 약제학적 조성물
US20230081265A1 (en) * 2020-04-06 2023-03-16 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Antibody formulation
KR20230019145A (ko) * 2020-05-29 2023-02-07 암젠 인크 항체 제형 및 이의 용도
CN114099424B (zh) * 2020-08-25 2025-03-14 越海百奥药业(绍兴)有限公司 一种重组免疫细胞因子的制剂
US20250144022A1 (en) * 2021-09-16 2025-05-08 Aprogen Inc. PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING ANTI-TNFAlpha ANTIBODY
CN113940997B (zh) * 2021-12-21 2022-04-08 迈威(上海)生物科技股份有限公司 一种双特异性抗体的稳定制剂
WO2023125483A1 (zh) * 2021-12-28 2023-07-06 山东先声生物制药有限公司 一种抗tnfr2抗体药物组合物
CN120322247A (zh) * 2022-12-09 2025-07-15 辛特里亚公司 用TNFα抗体治疗结节病的方法以及相关组合物和方法

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4861335A (en) 1985-07-26 1989-08-29 Duoject Medical Systems Inc. Syringe
US5085642A (en) 1989-07-17 1992-02-04 Survival Technology, Inc. Conveniently carried frequent use autoinjector
US6284471B1 (en) 1991-03-18 2001-09-04 New York University Medical Center Anti-TNFa antibodies and assays employing anti-TNFa antibodies
EP0768902B1 (en) 1992-11-19 1998-07-15 Tebro S.A. Disposable auto-injector for prefilled syringes
DE4438360C2 (de) 1994-10-27 1999-05-20 Schott Glas Vorfüllbare partikelarme, sterile Einmalspritze für die Injektion von Präparaten und Verfahren zu ihrer Herstellung
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
CN101233154B (zh) * 2005-06-07 2015-09-09 艾斯巴技术-诺华有限责任公司 抑制TNFα的稳定和可溶的抗体
HRP20241467T1 (hr) 2008-06-25 2025-01-03 Novartis Ag Stabilna i topljiva protutijela koja inhibiraju vegf
NZ595694A (en) 2009-05-04 2013-09-27 Abbvie Biotechnology Ltd Stable high protein concentration formulations of human anti-tnf-alpha-antibodies
US9345661B2 (en) 2009-07-31 2016-05-24 Genentech, Inc. Subcutaneous anti-HER2 antibody formulations and uses thereof
NZ627859A (en) * 2012-01-23 2015-09-25 Regeneron Pharma Stabilized formulations containing anti-ang2 antibodies
ES2732243T3 (es) * 2012-02-16 2019-11-21 Santarus Inc Composiciones farmacéuticas de anticuerpos ANTI-VLA1 (CD49A)
US10093728B2 (en) * 2012-03-07 2018-10-09 Cadila Healthcare Limited Pharmaceutical formulations of TNF-alpha antibodies
US20150150982A1 (en) 2012-06-12 2015-06-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical formulation for a therapeutic antibody
FR2994390B1 (fr) 2012-08-10 2014-08-15 Adocia Procede d'abaissement de la viscosite de solutions de proteines a concentration elevee
US9592297B2 (en) 2012-08-31 2017-03-14 Bayer Healthcare Llc Antibody and protein formulations
MX2015003007A (es) 2012-09-07 2015-06-05 Coherus Biosciences Inc Formulaciones acuosas estables de adalimumab.
FR2995214B1 (fr) 2012-09-10 2014-11-21 Adocia Solution a viscosite reduite de proteine a concentration elevee
WO2014058389A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Agency For Science, Technology And Research Optimised heavy chain and light chain signal peptides for the production of recombinant antibody therapeutics
CN104768578A (zh) * 2012-10-25 2015-07-08 米迪缪尼有限公司 稳定的低粘度抗体配制品
WO2014078866A2 (en) 2012-11-19 2014-05-22 Xencor, Inc. Engineered immunoglobulins with extended in vivo half-life
CN105051064A (zh) 2013-01-24 2015-11-11 葛兰素史克知识产权开发有限公司 抗TNF-α抗原结合蛋白
JP6526025B2 (ja) 2013-10-16 2019-06-05 オンコバイオロジクス，インコーポレイティド 抗体安定性を増強する緩衝液製剤
CN104666242B (zh) 2013-11-26 2018-01-02 信达生物制药(苏州)有限公司 一种稳定的抗TNF‑α抗体制剂及其用途
CN104707146B (zh) 2013-12-16 2019-04-16 浙江海正药业股份有限公司 一种含有阿达木单抗的药物组合物
EP3125928A4 (en) 2014-04-02 2017-11-29 Intas Pharmaceuticals Ltd. Liquid pharmaceutical composition of adalimumab
PL2946765T3 (pl) * 2014-05-23 2017-08-31 Ares Trading S.A. Ciekła kompozycja farmaceutyczna
HUP1400510A1 (hu) * 2014-10-28 2016-05-30 Richter Gedeon Nyrt Gyógyászati TNFalfa ellenes antitest készítmény
EP3237000A1 (en) 2014-12-23 2017-11-01 Pfizer Inc Stable aqueous antibody formulation for anti tnf alpha antibodies
US20180008707A1 (en) 2015-02-13 2018-01-11 Sanofi Stable liquid formulation for monoclonal antibodies
AR118191A1 (es) 2019-02-28 2021-09-22 Celltrion Inc MÉTODOS PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES RELACIONADAS CON TNFa

Also Published As

Publication number Publication date
EP4338752A3 (en) 2024-04-03
HUE066142T2 (hu) 2024-07-28
AU2017287743C1 (en) 2020-10-01
EP3479819B1 (en) 2024-01-24
FI3479819T3 (fi) 2024-04-17
ES2975782T3 (es) 2024-07-15
KR102397713B1 (ko) 2022-05-13
BR112018076377A2 (pt) 2019-03-26
NI201800139A (es) 2019-03-25
NZ748101A (en) 2020-11-27
DK3479819T3 (da) 2024-04-15
LT3479819T (lt) 2024-04-25
UA122610C2 (uk) 2020-12-10
HRP20240426T1 (hr) 2024-06-21
IL263630A (en) 2019-01-31
TWI736643B (zh) 2021-08-21
DOP2018000290A (es) 2019-02-15
PH12018502670A1 (en) 2019-10-07
JP2022122941A (ja) 2022-08-23
PT3479819T (pt) 2024-04-15
US20240269071A1 (en) 2024-08-15
SG11201811320YA (en) 2019-01-30
AU2017287743A1 (en) 2018-11-22
CO2018013689A2 (es) 2019-01-18
JP7082070B2 (ja) 2022-06-07
EA201892653A1 (ru) 2019-05-31
SMT202400143T1 (it) 2024-05-14
AU2020201249A1 (en) 2020-03-12
GEP20217249B (en) 2021-04-26
NZ770076A (en) 2025-03-28
WO2018004260A1 (ko) 2018-01-04
CU24561B1 (es) 2022-01-13
TW201806617A (zh) 2018-03-01
SI3479819T1 (sl) 2024-06-28
TN2018000443A1 (en) 2020-06-15
JP7405324B2 (ja) 2023-12-26
PE20190448A1 (es) 2019-03-29
AU2020201249B2 (en) 2021-07-15
MA45562A (fr) 2019-05-08
US20240269069A1 (en) 2024-08-15
US20210000743A1 (en) 2021-01-07
IL263630B2 (en) 2023-06-01
CA3028238C (en) 2024-01-02
EP3479819A1 (en) 2019-05-08
ZA201808476B (en) 2020-08-26
JP2019525902A (ja) 2019-09-12
JOP20180125B1 (ar) 2022-09-15
MA45562B1 (fr) 2024-05-31
MX2018015960A (es) 2019-03-21
ECSP18093651A (es) 2019-01-31
CN109310628A (zh) 2019-02-05
AU2017287743B2 (en) 2020-01-30
EP4338752A2 (en) 2024-03-20
CR20180599A (es) 2019-04-09
US11951207B2 (en) 2024-04-09
MD3479819T2 (ro) 2024-07-31
JOP20180125A1 (ar) 2019-01-30
DK3479819T5 (da) 2024-09-09
KR20180097471A (ko) 2018-08-31
KR20180003452A (ko) 2018-01-09
CA3028238A1 (en) 2018-01-04
KR102229274B1 (ko) 2021-03-18
CU20180154A7 (es) 2019-08-06
PL3479819T3 (pl) 2024-07-01
PH12018502670B1 (en) 2023-03-24
KR20210042052A (ko) 2021-04-16
CL2018003662A1 (es) 2019-03-15
EP3479819A4 (en) 2020-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2020201249B2 (en) Stable liquid pharmaceutical preparation
KR102667484B1 (ko) 안정한 항체 제형
US11986523B2 (en) Stable liquid formula comprising anti-TNFa antibody, acetate buffer, and glycine
CA3049857C (en) Stable liquid formulation
NZ748101B2 (en) Stable liquid pharmaceutical preparation
HK40129161A (zh) 稳定的液体调配物
KR20250106231A (ko) 안정한 약제학적 제제
BR112018076377B1 (pt) Formulação farmacêutica líquida estável
BR122024008718A2 (pt) Formulação farmacêutica líquida estável
HK40003220A (en) Stable liquid pharmaceutical preparation