RS65413B1 - Derivati hinazolina kao antitumorski agensi - Google Patents

Derivati hinazolina kao antitumorski agensi

Info

Publication number
RS65413B1
RS65413B1 RS20240267A RSP20240267A RS65413B1 RS 65413 B1 RS65413 B1 RS 65413B1 RS 20240267 A RS20240267 A RS 20240267A RS P20240267 A RSP20240267 A RS P20240267A RS 65413 B1 RS65413 B1 RS 65413B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
triazolo
pyrimidin
yloxy
methylphenyl
amine
Prior art date
Application number
RS20240267A
Other languages
English (en)
Inventor
Ding Zhou
Ziqiang Cheng
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of RS65413B1 publication Critical patent/RS65413B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Description

OPIS
Oblast pronalaska
Predmet za koji se traži zaštita je definisan patentnim zahtevima. Svaka referenca na pronalazak koja ne spada u opseg patentnih zahteva služi u svrhu objašnjenja i ne čini deo predmetnog pronalaska.
Predmetna primena se odnosi na nova jedinjenja hinazolina kao inhibitore receptora tirozinske kinaze tipa I, farmaceutske kompozicije koje sadrže jedno ili više jedinjenja i njihovih soli kao aktivnog sastojka i upotrebu njihovih jedinjenja i soli u lečenju hiperproliferativnih bolesti, kao što su rak i upala, kod sisara, a posebno kod ljudi.
Osnova pronalaska
Porodica receptora tirozinska kinaza tipa I sastoji se od četiri strukturno povezana receptora: EGFR (ErbB1 ili HER1), ErbB2 (HER2), ErbB3 (HER3) i ErbB4 (HER4) (pregledano u Riese i Stem, Bioessays (1998) 20:41-48; Olayioye et ah, EMBO Journal (2000) 19:3159-3167; i Schlessinger, Cell (2002) 110:669-672). Strukture sva četiri člana porodice su skoro iste, sastavljene od ekstracelularnog regiona ili ektodomena ili regiona vezivanja liganda, jednog regiona koji obuhvata transmembrane i intracelularnog citoplazmatskog domena tirozinske kinaze.
Pokazano je da HER2 igra ulogu u razvoju raka. Prekomerna ekspresija HER2 se javlja kod 20-25% pacijenata sa rakom dojke (BC) (Leiland-Jones B, J Clin Oncol.2009, 5278-86). Svake godine se dijagnostikuje oko 1,7 miliona novih slučajeva BC (Cardoso F, et al. Breast 2018, 131-138), a 80% BC su invazivni koji zahtevaju hemioterapiju, zračenje ili ciljnu terapiju pored operacije (Dai X., et al. Am J Cancer Res, 2015, 2929-2943). Metastaze u mozgu su česta pojava kod pacijenata sa metastatskim rakom dojke. Ukupno preživljavanje pacijenata sa metastazama u mozgu kod raka dojke (BCBM) se kreće od 2-25,3 meseca (Leone J.P.Exp. Hematol. Oncol. 2015, 4,33). Hirurgija, terapija zračenjem celog mozga (WBRT) i stereotaktička radiohirurgija (SRS) su tri glavne mogućnosti lečenja BCBM. Hirurgija se koristi za usamljene ili do tri metastaze u mozgu. SRS se može koristiti kod pacijenata sa četiri ili manje intrakranijalnih lezija. WBRT se koristi za tretman više metastaza u mozgu, međutim, može dovesti do značajnog neurokognitivnog pada (Venur V.A. et al. Int. J.Mol. Sci. 2016, 1543).
U poređenju sa drugim tipovima raka dojke, HER2 pozitivni tumori imaju veću učestalost metastaza u mozgu, do 50% pacijenata sa HER2 pozitivnim rakom dojke razvija intrakranijalne metastaze (Leyland-Jones B, J Clin Oncol.2009, 5278-86). Visoka prevalencija BCBM kod HER2 pozitivnih pacijenata se pripisuje inherentnom tropizmu HER2 pozitivnih ćelija raka dojke u mozgu, produženom preživljavanju pacijenata lečenih anti-HER2 terapijom i ograničenoj intrakranijalnoj aktivnosti anti-HER2 terapije (Venur V.A. et al.Int. J.Mol. Sci.2016, 17, 1543).
WO 2007/059257 A2 otkriva „jedinjenja [...] koja su korisna kao inhibitori receptora tirozinska kinaza tipa I i metode njihove upotrebe u lečenju hiperproliferativnih poremećaja kod sisara“.
Nekoliko anti-HER2 agenasa je razvijeno za kliničku upotrebu, ali nijedan od njih nije penetrabilan u centralni nervni sistem (CNS). Krvno-moždana barijera (BBB) je važna za zaštitu CNS-a od potencijalno štetnih agenasa u perifernoj cirkulaciji; međutim, ona takođe sprečava potencijalne terapijske proizvode da dođu do mesta delovanja. Procenjuje se da 98% svih malih molekula i 100% velikih molekula, kao što su antitela i konjugat leka i antitela, ne prelazi BBB (Pardridge W.M. NeuroRx, 2005, 2, 3-14), što predstavlja veliki izazov za otkrivanje lekova za CNS. Efluksni transport je glavna odrednica dispozicije leka u CNS. Nekoliko ATP-zavisnih efluksnih pumpi iz superporodice ABC (P-gp i BCRP) je lokalizovano na luminalnoj strani kapilarnih endotelnih ćelija ljudskog mozga (Giacomini K.M. etal. Nature Reviews Drug Discovery, 2010, 9, 215-236) i pokazalo se da Pgp i BCRP igraju važnu ulogu u ograničavanju ulaska različitih lekova u CNS (Enokizono, J. et al. Drug Metabolism and Disposition, 2008, 36, 995-1002. Zhou, L. et al. Drug Metabolism and Disposition, 2009, 37, 946-955).
Trastuzumab, kao i druga monoklonska antitela, ne prelazi krvno-moždanu barijeru (BBB) sa odnosom u mozgu i krvi (Kp) <0,01 (Kabraji S. et al. Clinical Cancer Research.2018, 3351). T-DM1, konjugat leka i antitela (ADC), ne prelazi BBB ni sa Kp <0,01 (Askoxylakis V., et al. JNCI J Natl Cancer Inst, 2015, 763-763). Odobreni inhibitori tirozinske kinaze (TKI) lapatinib, neratinib i afatinib su jaki Pgp supstrati i imaju lošu penetraciju u mozak sa Kp od 0,04, 0,079 i <0,08, respektivno (Tanaka, Y.et al, Scientific Reports, 2018, 343; Zhang, Shirong, et al, Acta PharmacologicaSinica, 2017, 233-240). Tukatinib, reverzibilni inhibitor HER2 u kliničkom ispitivanju faze 1/2, takođe je jak Pgp supstrat i ne prelazi BBB sa Kp na 0,02-0,05 (Dinkel V, et al. Cancer Research, 2012, 72). Pored toga, procena reseciranih metastaza u mozgu je otkrila da je BBB sačuvana kod pacijenata sa HER2-pozitivnim rakom dojke, uprkos metastazama u mozgu (Yonemori K, et al. Cancer, 2010, 302-308). Ograničena klinička efikasnost primećena prilikom lečenja pacijenata sa BCBM sa gore pomenutim antitelom, ADC i TKI koji nisu penetrabilni u mozak. Shodno tome, ostaje potreba za razvojem novih jedinjenja koja deluju kao HER2 inhibitori koji mogu probiti BBB za lečenje BCBM kod HER2 pozitivnih pacijenata.
Sažetak pronalaska
Ovde su otkrivena nova jedinjenja hinazolina koja inhibiraju receptor tirozinske kinaze tipa I, pokazuju dobru penetraciju u mozak kod životinja i poseduju povoljne profile toksičnosti (na primer, smanjenu aktivnost protiv hERG-a). Kao rezultat toga, jedinjenja predmetne primene su posebno korisna u lečenju bolesti ili stanja posredovanih receptorom tirozinske kinaze tipa I, posebno bolesti ili stanja povezanih sa HER2, uključujući rak (na primer, metastatski rak, kao što su metastaze u mozgu).
U jednom aspektu, predmetni pronalazak daje jedinjenja formule (I):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu:
G je C(R5) ili N;
A je CH ili N;
B je CH ili N;
X1, X2, X3, X4, X5, X6i X7su svaki nezavisno CH ili N, uz uslov da X6i X7nisu svaki CH ili N;
E je O, NH ili S;
L je izabran iz grupe koju čine O, S i N(R6);
R1je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, halogen, cijano, nitro, hidroksil, alkil, alkenil, alkinil, heteroalkil, heteroalkenil, heteroalkinil, zasićeni ili delimično nezasićeni cikloalkil, zasićeni ili delimično nezasićeni heterociklil, aril, N(R7)(R8) i O(R9), pri čemu su navedeni cikloalkil i heterociklil opciono supstituisani sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, cijano, nitro, hidroksil, karboksi, karbamoil, acil, alkil, alkenil, alkinil i haloalkil;
R2je izabran iz grupe koju čine alkil, zasićeni ili delimično nezasićeni cikloalkil, zasićeni ili delimično nezasićeni heterociklil, pri čemu su navedeni alkil, cikloalkil i heterociklil opciono supstituisani sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, cijan, nitro, hidroksil, karboksi, karbamoil, alkil, alkenil, alkinil, haloalkil, zasićeni ili delimično nezasićeni cikloalkil i N(R10)(R11);
R6je vodonik ili alkil; ili
kada L je N(R6), R2i R6zajedno sa atomom azota na koji su vezani formiraju zasićeni ili delimično nezasićeni heterociklilni prsten od 3 do 10 članova koji opciono sadrži jedan ili više dodatnih heteroatoma izabranih između N, O i S, pri čemu je navedeni heterociklilni prsten od 3 do 10 članova opciono supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, cijano, nitro, karboksi, karbamoil, alkil, alkenil, alkinil, haloalkil, zasićeni i delimično nezasićeni cikloalkil i N(R10)(R11);
R3i R4su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, halogen, cijano, nitro, alkil, alkenil, alkinil i alkoksil;
R5je izabran iz grupe koju čine vodonik, halogen i cijano;
R7i R8su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, alkil, alkenil, alkinil, heteroalkil, heteroalkenil, heteroalkinil, acil, zasićeni ili delimično nezasićeni cikloalkil, zasićeni ili delimično nezasićeni heterociklil, cikloalkilalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroaril alkil ili heterociklilalkil, pri čemu su navedeni alkil, alkenil, alkinil, acil, cikloalkil, heterociklil, cikloalkilalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil i heterociklilalkil opciono supstituisani sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih između alkila, alkenila, alkinila, heteroalkila, heteroalkenila, heteroalkinila, alkilamina, zasićenog i delimično nezasićenog cikloalkila, zasićenog i delimično nezasićenog heterociklila opciono supstituisanih alkilom, arilom i heteroarilom; ili
R7i R8zajedno sa atomom na koji su vezani formiraju zasićeni ili delimično nezasićeni heterociklilni prsten od 3 do 10 članova koji opciono sadrži jedan ili više dodatnih heteroatoma izabranih između N, O, S, SO, SO2i NR12, pri čemu je navedeni heterociklilni prsten opciono supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih iz grupe koju čine okso, halogen, alkil, alkenil, alkinil, zasićeni i delimično nezasićeni cikloalkil, zasićeni i delimično nezasićeni heterociklil, cikloalkilalkil, cijano, nitro, haloalkil, haloalkoksi, azido, aril, heteroaril, arilalkil, heteroarilalkil i heterociklil alkil;
R9je izabran iz grupe koju čine alkil, alkenil, alkinil, acil, zasićeni ili delimično nezasićeni cikloalkil, zasićeni ili delimično nezasićeni heterociklil, pri čemu su navedeni alkil, alkenil, alkinil, acil, cikloalkil, heterociklil opciono supstituisani jednom ili više grupa nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, alkil, alkenil, alkinil, alkoksil, acil, zasićeni i delimično nezasićeni cikloalkil, zasićeni i delimično nezasićeni heterociklil, cikloalkilalkil, cijano, nitro, haloalkil, haloalkoksi, azido, aril, heteroaril, arilalkil, heteroaril alkil i heterociklilalkil;
R10i R11su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, alkil, alkenil, alkinil, heteroalkil, heteroalkenil, heteroalkinil, zasićeni ili delimično nezasićeni cikloalkil, zasićeni ili delimično nezasićeni heterociklil, cikloalkilalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroaril alkil ili heterociklilalkil, pri čemu su navedeni alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, cikloalkilalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil i heterociklilalkil opciono supstituisani sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih između alkila, alkenila, alkinila, heteroalkila, heteroalkenila, heteroalkinila, zasićenog i delimično nezasićenog cikloalkila, zasićenog i delimično nezasićenog heterociklila, arila i heteroarila; ili
R10i R11zajedno sa atomom na koji su vezani formiraju zasićeni ili delimično nezasićeni heterociklilni prsten od 3 do 10 članova koji opciono sadrži jedan ili više dodatnih heteroatoma izabranih između N, O, S, SO, SO2i NR12, pri čemu je navedeni heterociklilni prsten opciono supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih iz grupe koju čine okso, halogen, alkil, alkenil, alkinil, zasićeni i delimično nezasićeni cikloalkil, zasićeni i delimično nezasićeni heterociklil, cikloalkilalkil, cijano, nitro, haloalkil, haloalkoksi, azido, aril, heteroaril, arilalkil, heteroarilalkil i heterociklilalkil;
R12je izabran iz grupe koju čine vodonik, alkil, zasićeni ili delimično nezasićeni cikloalkil, zasićeni ili delimično nezasićeni heterociklil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil ili heterociklilalkil, pri čemu su navedeni alkil, cikloalkil, heterociklil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil i heterociklilalkil opciono supstituisani sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih između halogena, alkila, alkenila, alkinila, zasićenog i delimično nezasićenog cikloalkila, zasićenog i delimično nezasićenog heterociklila, cikloalkilalkila, cijano, nitro, arila, heteroarila, arilalkila, heteroarilalkila i heterociklilalkila;
n je 0, 1 ili 2.
U drugom aspektu, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
U daljem aspektu, obezbeđena je metoda lečenja bolesti ili stanja povezanih sa receptorom kinaze tipa I kod ispitanika kome je to potrebno, koja obuhvata davanje ispitaniku terapeutski efektivne količine jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
U daljem aspektu, obezbeđena je metoda lečenja bolesti ili stanja povezanih sa HER2 kod ispitanika kome je to potrebno, koja obuhvata davanje ispitaniku terapeutski efektivne količine jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
U daljem aspektu, obezbeđeno je jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u lečenju bolesti ili stanja povezanih sa receptorom kinaze tipa I, posebno bolesti ili stanja povezanih sa HER2.
U daljem aspektu, obezbeđena je upotreba jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u proizvodnji leka za lečenje bolesti ili stanja povezanih sa receptorom kinaze tipa I, posebno bolesti ili stanja povezanih sa HER2.
U daljem aspektu, obezbeđeno je jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol za upotrebu u lečenju bolesti ili stanja povezanih sa receptorom kinaze tipa I, posebno bolesti ili stanja povezanih sa HER2, pri čemu se jedinjenje formule (I) primenjuje istovremeno, odvojeno ili sekvencijalno sa radioterapijom.
U daljem aspektu, obezbeđeno je jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, primenjena istovremeno, odvojeno ili sekvencijalno sa jednim ili više dodatnih hemoterapijskih agenasa.
U daljem aspektu, obezbeđen je komplet za lečenje ili prevenciju bolesti ili stanja povezanih sa receptorom kinaze tipa I, posebno bolesti ili stanja povezanih sa HER2, gde navedeni komplet sadrži jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, posudu i opciono uputstvo ili etiketu na kojoj se navodi tretman. Komplet može dalje da sadrži drugo jedinjenje ili formulaciju koja sadrži drugi farmaceutski agens koristan za lečenje navedene bolesti ili poremećaja.
Opis crteža
Slika 1 prikazuje ORTEP crtež 4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilanilina dobijenog u koraku 4 primera 1, mereno difrakcijom rendgenskih zraka na monokristalu.
Detaljan opis pronalaska
Sada će biti detaljno reči o nekim realizacijama pronalaska, čiji su primeri ilustrovani pratećim strukturama i formulama. Mada će pronalazak biti opisan u vezi sa nabrojanim realizacijama, treba razumeti da to ne predstavlja ograničavanje pronalaska na te realizacije. Naprotiv, pronalazak pokriva sve alternative, modifikacije i ekvivalente koji mogu biti uključeni u opseg predmetnog pronalaska, kao što je definisano patentnim zahtevima. Stručnjaci iz ove oblasti će prepoznati brojne metode i materijale slične, ili ekvivalentne ovima ovde opisanim, koji se mogu koristiti u praksi predmetnog pronalaska. Predmetni pronalazak ni na koji način nije ograničen na metode i materijale koji su opisani. U slučaju da se jedna ili više upotrebljenih literatura i sličnih materijala razlikuje ili protivreči ovoj primeni, uključujući, ali ne ograničavajući se na definisane pojmove, upotrebu termina, opisane tehnike ili slično, ova primena je primarna.
Podrazumeva se da određene karakteristike predmetnog pronalaska, koje su, radi jasnoće, opisane u kontekstu odvojenih realizacija, takođe se mogu obezbediti u kombinaciji u jednoj realizaciji. Nasuprot tome, različite karakteristike predmetnog pronalaska, koje su, radi sažetosti, opisane u kontekstu jedne realizacije, takođe se mogu obezbediti odvojeno ili u bilo kojoj odgovarajućoj podkombinaciji.
Definicije
Definicije specifičnih funkcionalnih grupa i hemijskih termina detaljnije su opisane u daljem tekstu. Za potrebe predmetnog pronalaska, hemijski elementi su identifikovani u skladu sa periodnim sistemom elemenata, verzijom CAS, priručnikom za hemiju i fiziku, 75. izd., unutrašnja strana korice, a specifične funkcionalne grupe su generalno definisane kao što je u njemu opisano. Pored toga, opšti principi organske hemije, kao i specifični funkcionalni delovi i reaktivnost, opisani su u Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March March’s Advanced Organic Chemistry, 5. izdanje, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3. izdanje, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.
Na različitim mestima u predmetnom pronalasku su opisani supstituenti za povezivanje. Tamo gde struktura jasno zahteva grupu za povezivanje, pod Markušovim promenljivima navedenim za tu grupu se podrazumeva da su grupe za povezivanje. Na primer, ako struktura zahteva grupu za povezivanje i definicija Markuš grupe za tu promenljivu navodi „alkil“, onda se podrazumeva da „alkil“ predstavlja alkilensku grupu za povezivanje.
Kao što se ovde koristi, termin „supstituisan“, kada se odnosi na hemijsku grupu, znači da hemijska grupa ima jedan ili više atoma vodonika koji se uklanjaju i zamenjuju supstituentima. Termin „supstituent“, kao što se ovde koristi, ima uobičajeno značenje poznato u ovoj oblasti i odnosi se na hemijski deo koji je kovalentno vezan za matičnu grupu ili, ako je prikladno, spojen sa njom. Kao što se ovde koristi, termin „opciono supstituisan“ ili „opciono... supstituisan“ znači da hemijska grupa ne mora imati supstituente (tj. nesupstituisana je) ili može imati jedan ili više supstituenata (tj. supstituisana je). Treba razumeti da je supstitucija na datom atomu ograničena valentnošću.
Kao što se ovde koristi, termin označava opseg brojeva atoma ugljenika, pri čemu su i i j celi brojevi, a opseg brojeva atoma ugljenika uključuje krajnje tačke (tj. i i j) i svaku celobrojnu tačku između, i pri čemu je j veće od i. Na primer, označava opseg od jednog do šest atoma ugljenika, uključujući jedan atom ugljenika, dva atoma ugljenika, tri atoma ugljenika, četiri atoma ugljenika, pet atoma ugljenika i šest atoma ugljenika. U nekim realizacijama, termin označava 1 do 12, posebno 1 do 10, posebno 1 do 8, posebno 1 do 6, posebno 1 do 5, posebno 1 do 4, posebno 1 do 3 ili posebno 1 do 2 atoma ugljenika.
Kao što se ovde koristi, termin „alkil“, bilo da je deo drugog termina ili se koristi nezavisno, odnosi se na zasićeni linearni ili razgranati lanac ugljovodoničnog radikala, koji se opciono može nezavisno supstituisati sa jednim ili više supstituenata opisanih u daljem tekstu. Termin alkil“ se odnosi na alkil koji ima i do j atoma ugljenika. U nekim realizacijama, alkil grupe sadrže 1 do 12 atoma ugljenika. U nekim realizacijama, alkil grupe sadrže 1 do 11 atoma ugljenika. U nekim realizacijama, alkil grupe sadrže 1 do 11 atoma ugljenika, 1 do 10 atoma ugljenika, 1 do 9 atoma ugljenika, 1 do 8 atoma ugljenika, 1 do 7 atoma ugljenika, 1 do 6 atoma ugljenika, 1 do 5 atoma ugljenika, 1 do 4 atoma ugljenika, 1 do 3 atoma ugljenika ili 1 do 2 atoma ugljenika. Primeri alkil grupe uključuju, ali nisu ograničeni na metil, etil, 1-propil (n-propil), 2-propil (izopropil), 1-butil (n-butil), 2-metil-1-propil (i-butil), 2-butil (s-butil), 2-metil-2-propil (t-butil), 1-pentil (n-pentil), 2-pentil, 3-pentil, 2-metil-2-butil, 3-metil-2-butil, 3-metil-1-butil, 2-metil-1-butil, 1-heksil, 2-heksil, 3-heksil, 2-metil-2-pentil, 3-metil-2-pentil, 4-metil-2-pentil, 3-metil-3-pentil, 2-metil-3-pentil, 2,3-dimetil-2-butil, 3,3-dimetil-2-butil, 1-heptil, 1-oktil i slično. Primeri za „C1−12alkil“ uključuju, ali nisu ograničeni na metil, etil, propil, butil, pentil, heksil, heptil, oktil, nonil, decil, undecil, dodecil. Primeri za „C1−6alkil“ su metil, etil, propil, izopropil, n-butil, i-butil, s-butil, t-butil, n-pentil, 2-pentil, 3-pentil, 2-metil-2-butil, 3-metil-2-butil, 3-metil-1-butil, 2-metil-1-butil, 1-heksil, 2-heksil, 3-heksil, 2-metil-2-pentil, 3-metil-2-pentil, 4-metil-2-pentil, 3-metil-3-pentil, 2-metil-3-pentil, 2,3-dimetil-2-butil, 3,3-dimetil-2-butil i slično.
Alkil grupe se mogu dalje supstituisati supstituentima koji nezavisno zamenjuju jedan ili više atoma vodonika na jednom ili više ugljenika alkilnih grupa. Primeri takvih supstituenata mogu uključivati, ali nisu ograničeni na acil, alkil, alkenil, halogen, hidroksil, alkoksil, haloalkil, haloalkoksil, alkilkarboniloksi, aril karbonil oksi, alkoksikarboniloksi, aril oksikarboniloksi, karboksilat, alkilkarbonil, arilkarbonil, alkoksikarbonil, aminokarbonil, alkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, alkiltiokarbonil, fosfat, fosfonato, fosfinato, amino (uključujući alkilamino, dialkilamino, arilamino, diarilamino i alkilarilamino), acilamino (uključujući alkilkarbonilamino, arilkarbonilamino, karbamoil i ureido), amidino, imino, sulfhidril, alkiltio, ariltio, tiokarboksilat, sulfati, alkilsulfmil, sulfonat, sulfamoil, sulfonamido, nitro, trifluorometil, cijano, nitro, azido, heterociklil, alkilaril ili aromatični ili heteroaromatični deo. Alkenil, alkinil, zasićene ili delimično nezasićene cikloalkil, heteroalkil, heterociklil, arilalkil, heteroarilalkil, heterociklilalkil, cikloalkilalkil, aril i heteroaril grupe, kao što je opisano u daljem tekstu, takođe mogu biti na sličan način supstituisane.
Kao što se ovde koristi, termin „alkenil“, bilo da je deo drugog termina ili se koristi nezavisno, odnosi se na linearni ili razgranati lanac radikala ugljovodonika koji ima najmanje jednu dvostruku vezu ugljenik-ugljenik, koja se opciono može nezavisno supstituisati sa jednim ili više ovde opisanih supstituenata, i uključuje radikale sa „cis“ i „trans“ orijentacijama, ili alternativno, „E“ i „Z“ orijentacijama. U nekim realizacijama, alkenil grupe sadrže 2 do 12 atoma ugljenika. U nekim realizacijama, alkenil grupe sadrže 2 do 11 atoma ugljenika. U nekim realizacijama, alkenil grupe sadrže 2 do 11 atoma ugljenika, 2 do 10 atoma ugljenika, 2 do 9 atoma ugljenika, 2 do 8 atoma ugljenika, 2 do 7 atoma ugljenika, 2 do 6 atoma ugljenika, 2 do 5 atoma ugljenika, 2 do 4 atoma ugljenika, 2 do 3 atoma ugljenika, a u nekim realizacijama, alkenil grupe sadrže 2 atoma ugljenika. Primeri alkenil grupe uključuju, ali nisu ograničeni na etilenil (ili vinil), propenil, butenil, pentenil, 1-metil-2 buten-1-il, 5-heksenil i slično.
Kao što se ovde koristi, termin „alkinil“, bilo da je deo drugog termina ili se koristi nezavisno, odnosi se na linearni ili razgranati ugljovodonični radikal koji ima najmanje jednu trostruku vezu ugljenik-ugljenik, koja se opciono može nezavisno supstituisati sa jednim ili više ovde opisanih supstituenata. U nekim realizacijama, alkenil grupe sadrže 2 do 12 atoma ugljenika. U nekim realizacijama, alkinil grupe sadrže 2 do 11 atoma ugljenika. U nekim realizacijama, alkinil grupe sadrže 2 do 11 atoma ugljenika, 2 do 10 atoma ugljenika, 2 do 9 atoma ugljenika, 2 do 8 atoma ugljenika, 2 do 7 atoma ugljenika, 2 do 6 atoma ugljenika, 2 do 5 atoma ugljenika, 2 do 4 atoma ugljenika, 2 do 3 atoma ugljenika, a u nekim realizacijama alkinil grupe sadrže 2 atoma ugljenika. Primeri alkinil grupe uključuju, ali nisu ograničeni na etinil, 1-propinil, 2-propinil i slično.
Kao što se ovde koristi, termin „alkoksi“ ili „alkoksil“, bilo da je deo drugog termina ili se koristi nezavisno, odnosi se na alkil grupu, kao što je prethodno definisano, vezanu za matični molekul preko atoma kiseonika. Termin alkoksi“ znači da alkil deo alkoksi grupe ima i do j atoma ugljenika. U nekim realizacijama, alkoksi grupe sadrže 1 do 12 atoma ugljenika. U nekim realizacijama, alkoksi grupe sadrže 1 do 11 atoma ugljenika. U nekim realizacijama, alkoksi grupe sadrže 1 do 11 atoma ugljenika, 1 do 10 atoma ugljenika, 1 do 9 atoma ugljenika, 1 do 8 atoma ugljenika, 1 do 7 atoma ugljenika, 1 do 6 atoma ugljenika, 1 do 5 atoma ugljenika, 1 do 4 atoma ugljenika, 1 do 3 atoma ugljenika ili 1 do 2 atoma ugljenika. Primeri za „C1−12alkoksil“ uključuju, ali nisu ograničeni na metoksi, etoksi, propoksi (npr., npropoksi i izopropoksi), t-butoksi, neopentoksi, n-heksoksi i slično.
Kao što se ovde koristi, termin „acil“ se odnosi na funkcionalnost koja sadrži karbonil, na primer, -C(=O)R, pri čemu je R vodonik ili opciono supstituisana alifatska, heteroalifatska, heterociklična, arilna, heteroarilna grupa, ili je supstituisana (na primer, vodonikom ili alifatskim, heteroalifatskim, arilnim ili heteroarilnim delovima) funkcionalnom grupom koja sadrži kiseonik ili azot (na primer, formiranje funkcionalne grupe karboksilne kiseline, estra ili
1
amida). Primeri „acil“ grupe uključuju, ali nisu ograničeni na, formil grupu, karboksi grupu, C1−6alkil-karbonil grupu, C2−6alkenil-karbonil grupu (na primer, akriloil), C3−10cikloalkilkarbonil grupu (na primer, ciklobutankarbonil, ciklopentankarbonil, cikloheksankarbonil, cikloheptankarbonil), C3−10cikloalkenil-karbonil grupu (na primer, 2-cikloheksenkarbonil), C6−14aril-karbonil grupu, C7−16aralkil-karbonil grupu, 5- do 14-članu heteroaril-karbonil grupu, 3- do 14-članu heterociklil-karbonil grupu (npr., piperzil-karbonil), C1−6alkoksikarbonil grupu, C6−14ariloksi-karbonil grupu (na primer, feniloksikarbonil, naftiloksikarbonil), C7−16aralkiloksi-karbonil grupu (npr., benziloksikarbonil, fenetiloksikarbonil), karbamoil grupu, mono- ili di- alkil-karbamoil grupu, mono- ili di- alkenil-karbamoil grupu (na primer, dialilkarbamoil), mono- ili di-C3−10cikloalkil-karbamoil grupu (na primer, ciklopropilkarbamoil), mono- ili di-C6−14aril-karbamoil grupu (na primer, fenilkarbamoil), mono- ili di-C7−16aralkil-karbamoil grupu, 5- do 14-članu aromatičnu heterociklilkarbamoil grupu (n primer, piridilkarbamoil), tiokarbamoil grupu i slično. Kao što se ovde koristi, termin „aciloksi“ se odnosi na acil grupu vezanu za matični molekul preko atoma kiseonika.
Kao što se ovde koristi, termin „amino“ ili „amin“ se odnosi na delove gde je atom azota kovalentno vezan za najmanje jedan ugljenik ili heteroatom. „Alkilamino“ uključuje grupe jedinjenja u kojima je azot vezan za najmanje jednu alkil grupu. Primeri alkilamino grupa uključuju benzilamino, metilamino, etilamino, fenetilamino itd.
„Dialkilamino“ uključuje grupe u kojima je atom azota vezan za najmanje dve dodatne alkil grupe. Primeri dialkilamino grupa uključuju, ali nisu ograničeni na dimetilamino i dietilamino. „Arilamino“ i „diarilamino“ uključuju grupe u kojima je azot vezan za najmanje jednu ili dve aril grupe, respektivno. „Alkilarilamino“, „alkilaminoaril“ ili „arilaminoalkil“ se odnosi na amino grupu koja je vezana za najmanje jednu alkil grupu i najmanje jednu aril grupu. „Alkaminoalkil“ se odnosi na alkil, alkenil ili alkinil grupu vezanu za atom azota koji je takođe vezan za alkil grupu.
„Acilamino“ uključuje grupe u kojima je azot vezan za acil grupu. Primeri za acilamino uključuju, ali nisu ograničeni na alkil karbonilamino, aril karbonilamino, karbamoil i ureido grupe.
Kao što se ovde koristi, termin „amid“ ili „aminokarboksi“ se odnosi na jedinjenja ili delove koji sadrže atom azota koji je vezan za ugljenik karbonil ili tiokarbonil grupe. Termin obuhvata „alkaminokarboksi“ grupe koje uključuju alkil, alkenil ili alkinil grupe vezane za amino grupu koja je vezana za ugljenik karbonil ili tiokarbonil grupe. Takođe obuhvata
„arilaminokarboksi“ grupe koje uključuju aril ili heteroaril delove vezane za amino grupu koja je vezana za ugljenik karbonil ili tiokarbonil grupe. Termini „alkilaminokarboksi“, „alkenilaminokarboksi“, „alkinilaminokarboksi“ i „arilaminokarboksi“ uključuju delove u kojima su alkil, alkenil, alkinil i aril delovi, respektivno, vezani za atom azota koji je s druge strane vezan za ugljenik karbonil grupe. Amidi se mogu zameniti supstituentima, kao što su alkil ravnog lanca, razgranati alkil, cikloalkil, aril, heteroaril ili heterocikl. Supstituenti na amid grupama mogu biti dalje supstituisani.
Kao što se ovde koristi, termin „aril“, bilo da je deo drugog termina ili se koristi nezavisno, odnosi se na monociklične i policiklične sisteme prstenova koji imaju ukupno 5 do 20 članova prstena, pri čemu je najmanje jedan prsten u sistemu aromatičan i pri čemu svaki prsten u sistemu sadrži 3 do 12 članova prstena. Primeri „arila“ uključuju, ali nisu ograničeni na fenil, bifenil, naftil, antracil i slično, koji mogu nositi jedan ili više supstituenata. U opseg termina „aril“, kao što se ovde koristi, takođe je uključena grupa u kojoj je aromatični prsten spojen sa jednim ili više dodatnih prstenova. U slučaju policikličnog sistema prstenova, samo jedan od prstenova mora biti aromatičan (na primer, 2,3-dihidroindol), iako svi prstenovi mogu biti aromatični (na primer, hinolin). Drugi prsten se takođe može spojiti ili premostiti. Primeri policikličnog arila uključuju, ali nisu ograničeni na benzofuranil, indanil, ftalimidil, naftimidil, fenantridinil ili tetrahidronaftil i slično. Aril grupe se mogu zameniti supstituentima na jednoj ili više pozicija prstena, kao što je opisano u prethodnom tekstu.
Kao što se ovde koristi, termin „arilalkil“, bilo da je deo drugog termina ili se koristi nezavisno, znači da je alkil deo suptituisan sa jednim ili više aril delova. Primeri arilalkil radikala uključuju, ali nisu ograničeni na benzil, feniletil i slično.
Kao što se ovde koristi, termin „azido“, bilo da je deo drugog termina ili se koristi nezavisno, odnosi se na −N3grupu.
Kao što se ovde koristi, termin „karboksi“, bilo da je deo drugog termina ili se koristi nezavisno, odnosi se na grupu predstavljenu formulom -COOH.
Kao što se ovde koristi, termin „karbamoil“, bilo da je deo drugog termina ili se koristi nezavisno, odnosi se na aminokarbonilnu grupu, kao što je definisano u prethodnom tekstu. Primeri za „N-(C1−12alkil)karbamoil“ uključuju, ali nisu ograničeni na metilaminokarbonil i etilaminokarbonil. Primeri za „N,N-(C1−12alkil)2karbamoil“ uključuju, ali nisu ograničeni na dimetilaminokarbonil i metiletilaminokarbonil.
Kao što se ovde koristi, termini „cikloalkil“, „karbociklil“ i „karbocikl“ su zamenljivi i bilo da su deo drugog termina ili se koriste nezavisno, odnose se na monovalentni nearomatični, zasićeni ili delimično nezasićeni monociklični i policiklični sistem prstenova, u kome su svi atomi prstena ugljenik i koji sadrži najmanje tri atoma ugljenika koji formiraju prsten. U nekim realizacijama, cikloalkil može sadržati 3 do 12 atoma ugljenika koji formiraju prsten, 3 do 10 atoma ugljenika koji formiraju prsten, 3 do 9 atoma ugljenika koji formiraju prsten, 3 do 8 atoma ugljenika koji formiraju prsten, 3 do 7 atoma ugljenika koji formiraju prsten, 3 do 6 atoma ugljenika koji formiraju prsten, 3 do 5 atoma ugljenika koji formiraju prsten, 4 do 12 atoma ugljenika koji formiraju prsten, 4 do 10 atoma ugljenika koji formiraju prsten, 4 do 9 atoma ugljenika koji formiraju prsten, 4 do 8 atoma ugljenika koji formiraju prsten, 4 do 7 atoma ugljenika koji formiraju prsten, 4 do 6 atoma ugljenika koji formiraju prsten, 4 do 5 atoma ugljenika koji formiraju prsten. Cikloalkil grupe mogu biti zasićene ili delimično nezasićene. Cikloalkilne grupe mogu biti suptituisane. U nekim realizacijama, cikloalkil grupa može biti zasićena ciklična alkil grupa. U nekim realizacijama, cikloalkil grupa može biti delimično nezasićena ciklična alkil grupa koja sadrži najmanje jednu dvostruku ili trostruku vezu u svom sistemu prstenova.
U nekim realizacijama, cikloalkil grupa može biti zasićeni ili delimično nezasićeni monociklični i karbociklični sistem prstenova, čiji primeri uključuju, ali nisu ograničeni na ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, 1-ciklopent-1-enil, 1-ciklopent-2-enil, 1-ciklopent-3-enil, cikloheksil, 1-cikloheks-1-enil, 1-cikloheks-2-enil, 1-cikloheks-3-enil, cikloheksadienil, cikloheptil, ciklooktil, ciklononil, ciklodecil, cikloundecil i ciklododecil.
U nekim realizacijama, cikloalkil grupa može biti zasićeni ili delimično nezasićeni policiklični (na primer, biciklični i triciklični) karbociklični sistem prstenova, koji može biti raspoređen kao sistem spojenog, spiro ili premošćenog prstena. Kao što se ovde koristi, termin
„spojeni prsten“ se odnosi na sistem prstenova koji ima dva prstena koji dele dva susedna atoma, termin „spiro prsten“ se odnosi na sisteme prstenova koji imaju dva prstena povezana preko jednog zajedničkog atoma, a termin „premošćeni prsten“ se odnosi na sistem prstenova sa dva prstena koji dele tri ili više atoma. Primeri spojenog karbociklila uključuju, ali nisu ograničeni na naftil, benzopirenil, antracenil, acenaftenil, fluorenil i slično. Primeri spiro karbocikilila uključuju, ali nisu ograničeni na spiro[5.5]undekanil, spiro-pentadienil, spiro[3.6]-dekanil i slično. Primeri premošćenog karbociklila uključuju, ali nisu ograničeni na biciklo[1,1,1]pentenil, biciklo[2,2,1]heptenil, biciklo[2.2.1]heptanil, biciklo[2.2.2]oktanil, biciklo[3.3.1]nonanil, biciklo[3.3.3]undekanil i slično.
Kao što se ovde koristi, termin „cikloalkilalkil“ znači da je alkil deo suptituisan cikloalkil delom. Primeri cikloalkilalkila uključuju, na primer, 5- ili 6-člani cikloalkil-
alkil, kao što je, ali nije ograničen na, ciklopropilmetil.
Kao što se ovde koristi, termin „cijano“ se odnosi na −CN.
Kao što se ovde koristi, termin „halo“ ili „halogen“ se odnosi na atom izabran između fluora (ili fluoro), hlora (ili hloro), broma (ili bromo) i joda (ili jodo).
1
Kao što se ovde koristi, termin „haloalkil“ se odnosi na alkil grupu suptituisanu sa jednim ili više atoma halogena.
Kao što se ovde koristi, termin „haloalkoksi“ ili „haloalkoksil“ se odnosi na alkoksil grupu suptituisanu sa jednim ili više atoma halogena.
Kao što se ovde koristi, termin „heteroalkil“ se odnosi na alkil, čiji je bar jedan atom ugljenika zamenjen heteroatomom izabranim između N, O ili S. Heteroalkil može biti ugljenični radikal ili heteroatomski radikal (tj. heteroatom se može pojaviti u sredini ili na kraju radikala) i opciono se može nezavisno supstituisati sa jednim ili više ovde opisanih supstituenata. Termin „heteroalkil“ obuhvata alkoksi i heteroalkoksi radikale.
Kao što se ovde koristi, termin „heteroalkenil“ se odnosi na alkenil, čiji je bar jedan atom ugljenika zamenjen heteroatomom izabranim između N, O ili S. Heteroalkenil može biti ugljenični radikal ili heteroatomski radikal (tj. heteroatom se može pojaviti u sredini ili na kraju radikala) i opciono se može nezavisno supstituisati sa jednim ili više ovde opisanih supstituenata.
Kao što se ovde koristi, termin „heteroalkinil“ se odnosi na alkinil, čiji je bar jedan atom ugljenika zamenjen heteroatomom izabranim između N, O ili S. Heteroalkinil može biti ugljenični radikal ili heteroatomski radikal (tj. heteroatom se može pojaviti u sredini ili na kraju radikala) i opciono se može nezavisno supstituisati sa jednim ili više ovde opisanih supstituenata.
Kao što se ovde koristi, termin „heteroatom“ se odnosi na azot, kiseonik ili sumpor i uključuje bilo koji oksidovani oblik azota ili sumpora i bilo koji kvatenizovani oblik baznog azota.
Kao što se ovde koristi, termin „heteroaril“, bilo da je deo drugog termina ili se koristi nezavisno, odnosi se na aril grupu koja pored atoma ugljenika ima jedan ili više heteroatoma. Primeri heteroarila uključuju, ali nisu ograničeni na tienil, furanil, pirolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, tiazolil, izotiazolil, tiadiazolil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, indolizinil, purinil, naftiridinil, benzofuranil i pteridinil. Heteroaril takođe uključuje grupe u kojima je heteroaromatični prsten spojen sa jednim ili više arilnih, cikloalifatskih ili heterociklilnih prstenova, gde se radikal ili tačka vezivanja nalazi na heteroaromatičnom prstenu. Neograničavajući primeri uključuju indolil, izoindolil, benzotienil, benzofuranil, dibenzofuranil, indazolil, benzimidazolil, benztiazolil, hinolil, izohinolil, cinolinil, ftalazinil, hinazolil, hinoksalinil, 4H-hinolizinil, karbazolil, akridinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksazinil, tetrahidrohinolinil, tetrahidroizohinolinil i pirido[2,3-b]-1,4-oksazin-3(4H)-on. U nekim realizacijama, termin „5- do 10-člani heteroaril“ se odnosi na 5- do 6-člani heteroarilni prsten koji ima 1 do 3 heteroatoma nezavisno izabrana između azota, kiseonika ili sumpora, ili 8- do 10-člani biciklični heteroarilni prsten koji ima 1 do 4 heteroatoma nezavisno izabrana između azota, kiseonika ili sumpora. U određenim realizacijama, termin „5- do 12-člani heteroaril“ se odnosi na 5- do 6-člani heteroarilni prsten koji ima 1 do 3 heteroatoma nezavisno izabrana između azota, kiseonika ili sumpora, ili 8- do 12-člani biciklični heteroarilni prsten koji ima 1 do 4 heteroatoma nezavisno izabrana između azota, kiseonika ili sumpora.
Kao što se ovde koristi, termin „heterocikl“ ili „heterociklil“ se odnosi na zasićenu ili nezasićenu karbociklil grupu u kojoj su jedan ili više atoma prstena heteroatomi nezavisno izabrani između kiseonika, sumpora, azota, fosfora i slično, a preostali atomi prstena su ugljenik, pri čemu se jedan ili više atoma prstena opciono može nezavisno supstituisati sa jednim ili više supstituenata. U nekim realizacijama, heterociklil je zasićeni heterociklil. U nekim realizacijama, heterociklil je delimično nezasićeni heterociklil koji ima jednu ili više dvostrukih veza u svom sistemu prstenova. U nekim realizacijama, heterociklil može da sadrži bilo koji oksidovani oblik ugljenika, azota ili sumpora i bilo koji kvaternizovani oblik baznog azota. „Heterociklil“ takođe uključuje radikale, pri čemu su heterociklilni radikali spojeni sa zasićenim, delimično nezasićenim ili potpuno nezasićenim (tj. aromatičnim) karbocikličnim ili heterocikličnim prstenom. Heterociklilni radikal može biti povezan sa ugljenikom ili azotom gde je to moguće. U nekim realizacijama, heterocikl je vezan za ugljenik. U nekim realizacijama, heterocikl je vezan za azot. Na primer, grupa izvedena iz pirola može biti pirol-1-il (vezana za azot) ili pirol-3-il (vezana za ugljenik). Dalje, grupa izvedena iz imidazola može biti imidazol-1-il (vezana za azot) ili imidazol-3-il (vezana za ugljenik).
U nekim realizacijama, termin „3- do 12-člani heterociklil“ se odnosi na 3- do 12-člani zasićeni ili delimično nezasićeni monociklični ili policiklični heterociklični sistem prstenova koji ima 1 do 3 heteroatoma nezavisno izabrana između azota, kiseonika ili sumpora. Sistemi spojenih, spiro i premošćenih prstenova takođe su uključeni u opseg ove definicije. Primeri monocikličnog heterociklila uključuju, ali nisu ograničeni na oksetanil, 1,1-dioksotietanilpirolidil, tetrahidrofuril, tetrahidrotienil, pirolil, furanil, tienil, pirazolil, imidazolil, triazolil, oksazolil, tiazolil, piperidil, piperazinil, morfolinil, piridinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, triazinil, piridonil, pirimidonil, pirazinonil, pirimidonil, piridazonil, pirolidinil, triazinonil i slično. Primeri spojenog heterociklila uključuju, ali nisu ograničeni na spojeni fenilni prsten ili spojeni piridinilni prsten, kao što su hinolinil, izohinolinil, hinoksalinil, hinolizinil, hinazolinil, azaindolizinil, pteridinil, hromenil, izohromenil, indolil, izoindolil, indolizinil, indazolil, purinil, benzofuranil, izobenzofuranil, benzimidazolil, benzotienil,
1
benzotiazolil, karbazolil, fenazinil, fenotiazinil, fenantridinil, imidazo[1,2-a]piridinil, [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridinil, [1,2,3]triazolo[4,3-a]piridinil grupe i slično. Primeri spiro heterociklila uključuju, ali nisu ograničeni na spiropiranil, spirooksazinil i slično. Primeri premošćenog heterociklila uključuju, ali nisu ograničeni na morfanil, heksametilenetraminil, 3-aza-biciklo[3.1.0]heksan, 8-aza-biciklo[3.2.1]oktan, 1-aza-biciklo[2.2.2]oktan, 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktan (DABCO) i slično.
Kao što se ovde koristi, termin „heteroarilalkil“ znači da je alkil deo supstituisan heteroaril delom. Primeri heteroarilalkila uključuju 5- ili 6-člani heteroaril-C1−3alkil, kao što su, ali nisu ograničeni na, oksazolilmetil, piridiletil i slično.
Kao što se ovde koristi, termin „heterociklalkil“ znači da je alkil deo supstituisan heterociklil delom. Primeri heterociklilalkil radikala uključuju 5- ili 6-člane heterociklil-C1−3alkile, kao što je, ali nisu ograničeni na, tetrahidropiranilmetil.
Kao što se ovde koristi, termin „hidroksi“ se odnosi na −OH grupu.
Kao što se ovde koristi, termin „nitro“ se odnosi na −NO2grupu.
Kao što se ovde koristi, termin „delimično nezasićen“ se odnosi na radikal koji uključuje najmanje jednu dvostruku ili trostruku vezu. Termin „delimično nezasićen“ ima za cilj da obuhvati prstenove koji imaju više mesta nezasićenosti, ali nije namenjen uključivanju aromatičnih (tj. potpuno nezasićenih) delova.
Kao što se ovde koristi, termin „supstituisan“, bilo da li mu prethodi termin „opciono“ ili ne, znači da se jedan ili više vodonika označenog dela zamenjuje odgovarajućim supstituentom. Treba razumeti da „supstitucija“ ili „supstituisano sa“ uključuje implicitni uslov da je takva supstitucija u skladu sa dozvoljenom valencom supstituisanog atoma i da supstitucija rezultira stabilnim ili hemijski izvodljivim jedinjenjem, na primer, koje se spontano ne podvrgava transformaciji kao što je preuređivanje, ciklizacija, eliminacija itd. Osim ako nije drugačije određeno, „opciono supstituisana“ grupa može imati odgovarajući supstituent na svakoj zamenljivoj poziciji grupe i kada više od jedne pozicije u bilo kojoj datoj strukturi može biti zamenjeno sa više od jednog supstituenta izabranog iz određene grupe, pri čemu supstituent može biti isti ili različit na svakoj poziciji. Stručnjaci iz ove oblasti će razumeti da supstituenti mogu i sami biti suptituisani, ako je prikladno. Osim ako nije posebno navedeno kao
„nesupstituisan“, podrazumeva se da reference na hemijske delove ovde uključuju supstituisane varijante. Na primer, referenca na „aril“ grupu ili deo implicitno uključuje i supstituisane i nesupstituisane varijante.
Kada se pokaže da veza sa supstituentom prelazi vezu koja povezuje dva atoma u prstenu, tada se takav supstituent može vezati za bilo koji atom u prstenu. Kada je supstituent
1
naveden bez označavanja atoma preko kojeg je takav supstituent vezan za ostatak jedinjenja date formule, onda se takav supstituent može vezati preko bilo kog atoma u takvoj formuli. Kombinacije supstituenata i/ili promenljivih su dozvoljene, ali samo ako takve kombinacije daju stabilna jedinjenja.
Kada se bilo koja promenljiva (na primer, R<i>) javlja više puta u bilo kom sastojku ili formuli za jedinjenje, njena definicija pri svakoj pojavi je nezavisna od njene definicije pri svakoj drugoj pojavi. Tako, na primer, ako se pokaže da je grupa supstituisana sa 0-2 R<i>dela, onda se grupa može opciono supstituisati sa do dva R<i>dela, a R<i>se pri svakoj pojavi bira nezavisno od definicije R<i>. Takođe, kombinacije supstituenata i/ili promenljivih su dozvoljene, ali samo ako takve kombinacije daju stabilna jedinjenja.
Jedinjenje
Predmetni pronalazak daje nova jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli, sintezne metode pravljenja jedinjenja, farmaceutske kompozicije koje ih sadrže i različite upotrebe otkrivenih jedinjenja.
U jednom aspektu, predmetni pronalazak daje jedinjenje formule (I):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu:
G je C(R5) ili N;
A je CH ili N;
B je CH ili N;
X1, X2, X3, X4, X5, X6i X7su svaki nezavisno CH ili N, uz uslov da X6i X7nisu svaki CH ili N;
E je O, NH ili S;
L je izabran iz grupe koju čine O, S i N(R6);
R1je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, halogen, cijano, nitro, hidroksil, alkil, alkenil, alkinil, heteroalkil, heteroalkenil, heteroalkinil, zasićeni ili delimično nezasićeni cikloalkil, zasićeni ili delimično nezasićeni heterociklil, aril, N(R7)(R8) i O(R9), pri čemu su navedeni cikloalkil i heterociklil opciono supstituisani sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, cijano, nitro, hidroksil, karboksi, karbamoil,
1
acil, alkil, alkenil, alkinil i haloalkil;
R2je izabran iz grupe koju čine alkil, zasićeni ili delimično nezasićeni cikloalkil, zasićeni ili delimično nezasićeni heterociklil, pri čemu su navedeni alkil, cikloalkil i heterociklil opciono supstituisani sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, cijan, nitro, hidroksil, karboksi, karbamoil, alkil, alkenil, alkinil, haloalkil, zasićeni ili delimično nezasićeni cikloalkil i N(R10)(R11);
R6je vodonik ili alkil; ili
kada L je N(R6), R2i R6zajedno sa atomom azota na koji su vezani formiraju zasićeni ili delimično nezasićeni heterociklilni prsten od 3 do 10 članova koji opciono sadrži jedan ili više dodatnih heteroatoma izabranih između N, O i S, pri čemu je navedeni heterociklilni prsten od 3 do 10 članova opciono supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, cijano, nitro, karboksi, karbamoil, alkil, alkenil, alkinil, haloalkil, zasićeni i delimično nezasićeni cikloalkil i N(R10)(R11);
R3i R4su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, halogen, cijano, nitro, alkil, alkenil, alkinil i alkoksil;
R5je izabran iz grupe koju čine vodonik, halogen i cijano;
R7i R8su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, alkil, alkenil, alkinil, heteroalkil, heteroalkenil, heteroalkinil, acil, zasićeni ili delimično nezasićeni cikloalkil, zasićeni ili delimično nezasićeni heterociklil, cikloalkilalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroaril alkil ili heterociklilalkil, pri čemu su navedeni alkil, alkenil, alkinil, acil, cikloalkil, heterociklil, cikloalkilalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil i heterociklilalkil opciono supstituisani sa jednim ili više grupa nezavisno izabranih iz grupe koju čine alkil, alkenil, alkinil, heteroalkil, heteroalkenil, heteroalkinil, alkilamino, zasićeni i delimično nezasićeni cikloalkil, zasićeni i delimično nezasićeni heterociklil opciono supstituisanih alkilom, arilom i heteroarilom; ili R7i R8zajedno sa atomom na koji su vezani formiraju zasićeni ili delimično nezasićeni heterociklilni prsten od 3 do 10 članova koji opciono sadrži jedan ili više dodatnih heteroatoma izabranih između N, O, S, SO, SO2i NR12, pri čemu je navedeni heterociklilni prsten opciono supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih iz grupe koju čine okso, halogen, alkil, alkenil, alkinil, zasićeni i delimično nezasićeni cikloalkil, zasićeni i delimično nezasićeni heterociklil, cikloalkilalkil, cijano, nitro, haloalkil, haloalkoksi, azido, aril, heteroaril, arilalkil, heteroarilalkil i heterociklilalkil;
R9je izabran iz grupe koju čine alkil, alkenil, alkinil, acil, zasićeni ili delimično nezasićeni cikloalkil, zasićeni ili delimično nezasićeni heterociklil, pri čemu su navedeni alkil, alkenil, alkinil, acil, cikloalkil, heterociklil opciono supstituisani jednom ili više grupa
1
nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, alkil, alkenil, alkinil, alkoksil, acil, zasićeni i delimično nezasićeni cikloalkil, zasićeni i delimično nezasićeni heterociklil, cikloalkilalkil, cijano, nitro, haloalkil, haloalkoksi, azido, aril, heteroaril, arilalkil, heteroarilalkil i heterociklilalkil;
R10i R11su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, alkil, alkenil, alkinil, heteroalkil, heteroalkenil, heteroalkinil, zasićeni ili delimično nezasićeni cikloalkil, zasićeni ili delimično nezasićeni heterociklil, cikloalkilalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil ili heterociklilalkil, pri čemu su navedeni alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, cikloalkilalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil i heterociklilalkil opciono supstituisani sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih između alkila, alkenila, alkinila, heteroalkila, heteroalkenila, heteroalkinila, zasićenog i delimično nezasićenog cikloalkila, zasićenog i delimično nezasićenog heterociklila, arila i heteroarila; ili
R10i R11zajedno sa atomom na koji su vezani formiraju zasićeni ili delimično nezasićeni heterociklilni prsten od 3 do 10 članova koji opciono sadrži jedan ili više dodatnih heteroatoma izabranih između N, O, S, SO, SO2i NR12, pri čemu je navedeni heterociklilni prsten opciono supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih iz grupe koju čine okso, halogen, alkil, alkenil, alkinil, zasićeni i delimično nezasićeni cikloalkil, zasićeni i delimično nezasićeni heterociklil, cikloalkilalkil, cijano, nitro, haloalkil, haloalkoksi, azido, aril, heteroaril, arilalkil, heteroarilalkil i heterociklilalkil;
R12je izabran iz grupe koju čine vodonik, alkil, zasićeni ili delimično nezasićeni cikloalkil, zasićeni ili delimično nezasićeni heterociklil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil ili heterociklilalkil, pri čemu su navedeni alkil, cikloalkil, heterociklil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil i heterociklilalkil opciono supstituisani sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih između halogena, alkila, alkenila, alkinila, zasićenog i delimično nezasićenog cikloalkila, zasićenog i delimično nezasićenog heterociklila, cikloalkilalkila, cijano, nitro, arila, heteroarila, arilalkila, heteroarilalkila i heterociklilalkila;
n je 0, 1 ili 2.
U nekim realizacijama, jedinjenja predmetnog pronalaska imaju formulu:
1
pri čemu su G, A, B, X1, X6, X7, E, L, R1, R2, R3i R4definisani kao u prethodnom tekstu.
U nekim realizacijama, X1je CH.
U nekim realizacijama, X1je N.
U nekim realizacijama, jedan od X2, X3, X4i X5je N.
U nekim realizacijama, dva od X2, X3, X4i X5su N.
U nekim realizacijama, tri od X2, X3, X4i X5su N.
U nekim realizacijama, X2, X3, X4i X5su N.
U nekim realizacijama, X6je N, a X7je CH.
U nekim realizacijama, X6je CH, a X7je N.
U nekim realizacijama, G je N.
U nekim realizacijama, A je CH.
U nekim realizacijama, A je N.
U nekim realizacijama, B je CH.
U nekim realizacijama, B je N.
U nekim realizacijama, E je O.
U nekim realizacijama, L je N(R6).
U nekim realizacijama, L je O.
U nekim realizacijama, R1je izabran između vodonika, N(R7)(R8), O(R9) ili zasićenog ili delimično nezasićenog heterciklila opciono supstituisanog acilom.
U nekim realizacijama, R1je N(R7)(R8), a R7i R8su svaki nezavisno izabrani između vodonika, alkila, acila, zasićenog ili delimično nezasićenog cikloalkila, zasićenog ili delimično nezasićenog heterociklila, pri čemu su navedeni alkil, acil cikloalkil i heterociklil opciono supstituisani sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih između alkila, alkenila, alkinila, heteroalkila, heteroalkenila, heteroalkinila, alkilamino, zasićenog i delimično nezasićenog cikloalkila, zasićenog i delimično nezasićenog heterociklila opciono supstituisanog alkilom, arilom i heteroarilom.
U nekim realizacijama, R1je N(R7)(R8), R7je vodonik, a R8je zasićeni ili delimično nezasićeni cikloalkil koji je supstituisan alkilom.
U nekim realizacijama, R1je N(R7)(R8), R7je vodonik, a R8je 4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il.
U nekim realizacijama, R1je N(R7)(R8), R7je vodonik, a R8je acil supstituisan alkilaminom ili zasićenim i delimično nezasićenim heterociklilom supstituisanog alkilom.
U nekim realizacijama, R1je N(R7)(R8), R7je vodonik, a R8je (dimetiamino)but-2-en-
2
karbonil ili (1-metil-pirolidin-2-il)-akriloil.
U nekim realizacijama, R1je O(R9), a R9je izabran iz grupe koju čine alkil, acil, zasićeni ili delimično nezasićeni cikloalkil, zasićeni ili delimično nezasićeni heterociklil, pri čemu su navedeni alkil, cikloalkil i heterociklil opciono supstituisani sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, alkil, alkenil, alkinil, acil i alkoksil.
U nekim realizacijama, R1je O(R9), a R9je izabran iz grupe koju čine C1-6alkil, C1−6acil, zasićeni ili delimično nezasićeni cikloalkil od 3 do 6 članova, zasićeni ili delimično nezasićeni heterociklil od 3 do 6 članova, pri čemu su navedeni alkil, acil, cikloalkil i heterociklil opciono supstituisani sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih između halogena, alkila ili alkoksila.
U nekim realizacijama, R1je O(R9), a R9je izabran između metila, etila, izopropila, piperazinilkarbonila, ciklopropila ili tetrahidrofuranila, od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više fluoro ili metila.
U nekim realizacijama, R1je delimično nezasićen heterociklil opciono supstituisan acilom. U nekim realizacijama, R1je delimično nezasićeni heterociklil supstituisan akriloilom. U nekim realizacijama, R1je tetrahidropiridil supstituisan akriloilom.
U nekim realizacijama, L je N(R6), a R2i R6zajedno sa atomom azota na koji su vezani formiraju zasićeni ili delimično nezasićeni heterociklilni prsten od 3 do 10 članova koji opciono sadrži jedan ili više dodatnih heteroatoma izabranih između N, O i S, pri čemu je navedeni heterociklilni prsten od 3 do 10 članova opciono supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, cijano, nitro, karboksi, karbamoil, alkil, alkenil, alkinil, haloalkil, zasićeni i delimično nezasićeni cikloalkil i N(R10)(R11).
U nekim realizacijama, L je N(R6), a R2i R6zajedno sa atomom azota na koji su vezani formiraju zasićeni heterociklilni prsten od 4 do 9 članova koji opciono sadrži jedan ili više dodatnih heteroatoma izabranih između N, O i S, pri čemu je navedeni zasićeni heterociklilni prsten od 4 do 9 članova opciono supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, alkil, haloalkil, zasićeni i delimično nezasićeni cikloalkil i N(R10)(R11).
U nekim realizacijama, fraza „R2i R6zajedno sa atomom azota na koji su vezani formiraju zasićeni heterociklilni prsten od 4 do 9 članova“ odnosi se na monociklični heterociklični prsten od 4 do 9 članova formiran od R2i R6zajedno sa atomom azota na koji su vezani. U određenim realizacijama, takva fraza se odnosi na spirociklički prsten od 4 do 9 članova formiran od R2i R6zajedno sa atomom azota na koji su vezani. U određenim realizacijama, takva fraza se odnosi na spojeni prsten od 4 do 9 članova formiran od R2i R6zajedno sa atomom azota na koji su vezani.
U nekim realizacijama, L je N(R6), a R2i R6zajedno sa atomom azota na koji su vezani formiraju:
svaka od njih je opciono supstituisana sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, alkil i N(R10)(R11), pri čemu je p 1, 2 ili 3, a q je 1, 2 ili 3.
U određenim realizacijama, p je 1 ili 2.
U određenim realizacijama, p je 1.
U određenim realizacijama, p je 2.
U određenim realizacijama, q je 1 ili 2.
U određenim realizacijama, q je 1.
U određenim realizacijama, q je 2.
U nekim realizacijama, heterociklilni prsten formiran od R2i R6zajedno sa atomom azota na koji su vezani je supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih između fluoro, metila, 2-fluoroetila, 2,2-difluoroetila, ciklopropila ili dimetilamino. U određenim realizacijama, navedeni heterociklilni prsten je supstituisan sa jednom ili više fluoro grupa. U određenoj realizaciji, navedeni heterociklilni prsten je supstituisan sa jednom ili više metil grupa. U određenim realizacijama, navedeni heterociklilni prsten je supstituisan sa jednim ili više 2-fluoroetila. U određenim realizacijama, navedeni heterociklilni prsten je supstituisan sa jednim ili više 2,2-difluoroetila. U određenim realizacijama, navedeni heterociklilni prsten je supstituisan sa jednim ili više ciklopropila. U određenim realizacijama, navedeni heterociklilni prsten je supstituisan sa jednim ili više dimetilamino. U određenoj realizaciji, navedeni heterociklilni prsten je supstituisan fluorom i metilom.
U nekim realizacijama, L je O, a R2je izabran između zasićenog ili delimično nezasićenog cikloalkila i zasićenog ili delimično nezasićenog heterociklila, pri čemu su navedeni cikloalkil i heterociklil opciono supstituisani sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, alkil, zasićeni ili delimično nezasićeni cikloalkil i N(R10)(R11).
U nekim realizacijama, L je O, a R2je izabran između zasićenog cikloalkila ili zasićenog heterociklila od 5 do 6 članova, pri čemu su navedeni zasićeni cikloalkil i zasićeni heterociklil od 5 do 6 članova opciono supstituisani sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, alkil, zasićeni ili delimično nezasićeni cikloalkil i N(R10)(R11).
U nekim realizacijama, L je O, a R2je izabran između ciklobutila, ciklopentila, cikloheksila, pirolidinila ili piperidinila, od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, alkil, zasićeni ili delimično nezasićeni cikloalkil i N(R10)(R11).
U nekim realizacijama, R2je opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih između metila, fluoro, ciklopropila i dimetilamina. U određenim realizacijama, R2je supstituisan sa jednom ili više metil grupa. U određenim realizacijama, R2je supstituisan sa jednom ili više fluoro grupa. U određenim realizacijama, R2je supstituisan sa jednom ili više ciklopropil grupa. U određenim realizacijama, R2je supstituisan sa jednom ili više dimetilamino grupa. U određenim realizacijama, R2je supstituisan sa jednom ili više metil grupa i jednom ili više fluoro grupa.
U nekim realizacijama, R3je halogen.
U određenim realizacijama, R3je hloro.
U nekim realizacijama R3je C1-6alkil.
U određenim realizacijama, R3je metil.
U nekim realizacijama, R4je vodonik.
U daljem aspektu, predmetni pronalazak daje jedinjenje formule (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (IVe) ili (IVf):
2
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, a G, E, R1, R2, R3i R4su definisani kao u prethodnom tekstu.
U nekim realizacijama, L je N(R6), R1je izabran iz grupe koju čine halogen, cijano, nitro, hidroksil, alkil, alkenil, alkinil, heteroalkil, heteroalkenil, heteroalkinil, zasićeni ili delimično nezasićeni cikloalkil, zasićeni ili delimično nezasićeni heterociklil, aril, N(R7) (R8), i O(R9), i R2i R6zajedno sa atomom azota na koji su vezani formiraju zasićeni heterociklilni prsten od 4 do 9 članova koji opciono sadrži jedan ili više dodatnih heteroatoma izabranih između N, O i S, pri čemu je navedeni zasićeni heterociklilni prsten od 4 do 9 članova opciono supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, alkil, haloalkil, zasićeni i delimično nezasićeni cikloalkil i N(R10)(R11).
U određenim realizacijama, L je N(R6), R1je N(R7)(R8), a R2i R6zajedno sa atomom azota na koji su vezani formiraju zasićeni heterociklilni prsten od 4 do 9 članova koji opciono sadrži jedan ili više dodatnih heteroatoma izabranih između N, O i S, pri čemu je navedeni zasićeni heterociklilni prsten od 4 do 9 članova opciono supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, alkil, haloalkil, zasićeni i delimično nezasićeni cikloalkil i N(R10)(R11). U određenim realizacijama, R7je vodonik, a R8je zasićeni ili delimično nezasićeni cikloalkil koji je supstituisan alkilom. U određenim realizacijama, R7je vodonik, a R8je 4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il.
U određenim realizacijama, L je N(R6), R1je O(R9), R9je izabran iz grupe koju čine alkil, zasićeni ili delimični nezasićeni cikloalkil od 3 do 6 članova, zasićeni ili delimično nezasićeni heterociklil od 3 do 6 članova, pri čemu su navedeni alkil, cikloalkil i heterociklil opciono supstituisani jednom ili više grupa nezavisno izabranih između halogena, alkila ili alkoksila, a R2i R6zajedno sa atomom azota na koji su vezani formiraju zasićeni heterociklilni prsten od 4 do 9 članova koji opciono sadrži jedan ili više dodatnih heteroatoma izabranih između N, O i S, pri čemu je navedeni zasićeni heterociklilni prsten od 4 do 9 članova opciono supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, alkil, haloalkil, zasićeni i delimično nezasićeni cikloalkilai N(R10)(R11).
U određenim realizacijama, L je N(R6), R1je O(R9), R9je izabran između metila, etila, izopropila, ciklopropila ili tetrahidrofuranila, od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više fluoro, a R2i R6zajedno sa atomom azota na koji su vezani formiraju zasićeni heterociklilni prsten od 4 do 9 članova koji opciono sadrži jedan zasićeni heterociklilni prsten ili više dodatnih heteroatoma izabranih između N, O i S, pri čemu je navedeni zasićeni heterociklilni prsten od 4 do 9 članova opciono supstituisani sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, alkil, haloalkil, zasićeni i delimično nezasićeni cikloalkil i N(R10)(R11).
U nekim realizacijama, L je O, a R2je izabran između zasićenog ili delimično nezasićenog cikloalkila i zasićenog ili delimično nezasićenog heterociklila, pri čemu su navedeni cikloalkil i heterociklil opciono supstituisani sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, alkil, zasićeni ili delimično nezasićeni cikloalkil i N(R10)(R11).
U nekim realizacijama, L je O, a R2je izabran između zasićenog cikloalkila ili zasićenog heterociklila od 5 do 6 članova, pri čemu su navedeni zasićeni cikloalkil i zasićeni heterociklil od 5 do 6 članova opciono supstituisani sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, alkil, zasićeni ili delimično nezasićeni cikloalkil i N(R10)(R11).
U nekim realizacijama, L je O, a R2je izabran između ciklobutila, ciklopentila, cikloheksila, pirolidinila ili piperidinila, od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, alkil, zasićeni ili delimično nezasićeni cikloalkil i N(R10)(R11).
U daljem aspektu, predmetni pronalazak daje jedinjenje formule (Va), (Vb), (Vc), (Vd), (Ve) ili (Vf):
2
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, a G, E, R1, R2, R3i R4su definisani kao u prethodnom tekstu.
U nekim realizacijama, R1je O(R9), R9je izabran iz grupe koju čine C1−6alkil, zasićeni ili delimično nezasićeni cikloalkil od 3 do 6 članova, zasićeni ili delimično nezasićeni heterociklil od 3 do 6 članova, pri čemu su navedeni alkil, cikloalkil i heterociklil opciono supstituisani jednom ili više grupa nezavisno izabranih između halogena, alkila ili alkoksila, L je O, a R2je izabran između zasićenog ili delimično nezasićenog cikloalkila i zasićenog ili delimično nezasićenog heterociklila, pri čemu su navedeni cikloalkil i heterociklil opciono supstituisani sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, alkil, zasićeni ili delimično nezasićeni cikloalkil i N(R10)(R11).
U određenim realizacijama, R1je O(R9), R9je alkil, L je O, a R2je izabran između zasićenog cikloalkila ili zasićenog heterociklila od 5 do 6 članova, pri čemu su navedeni zasićeni cikloalkil i zasićeni heterociklil od 5 do 6 članova opciono supstituisani sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, alkil, zasićeni ili delimično nezasićeni cikloalkil i N(R10)(R11).
U daljem aspektu, predmetni pronalazak daje jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so izabranu iz grupe koju čine:
N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)-6-metoksihinazolin-4-amin;
(R)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-(3-(dimetilamino)pirolidin-1-il)-6-metoksihinazolin-4-amin;
2
(S)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-(3-(dimetilamino)pirolidin-1-il)-6-metoksihinazolin-4-amin;
N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-6-metoksi-5-morfolinohinazolin-4-amin;
N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-6-metoksi-5-((1-metilpiperidin-4-il)oksi)hinazolin-4-amin;
N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-6-metoksi-5-((1-metilpirolidin-3-il)oksi)hinazolin-4-amin;
N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-(3-(dimetilamino)ciklobutoksi)-6-metoksihinazolin-4-amin;
N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((3-(dimetilamino)ciklopentil)oksi)-6-metoksihinazolin-4-amin;
N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((4-(dimetilamino)cikloheksil)oksi)-6-metoksihinazolin-4-amin;
N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-6-metoksi-5-(4-metilpiperazin-1-il)hinazolin-4-amin;
N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)-6-etoksihinazolin-4-amin;
N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)-6-(2-fluoroetoksi)hinazolin-4-amin;
N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-6-(difluormetoksi)-5-((1S,5S)-2-metil-2,6-diazabiciklo[3.2.0]heptan-6-il)hinazolin-4-amin;
N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((1R,5R)-2-metil-2,6-diazabiciklo[3.2.0]heptan-6-il)-6-(((S)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)hinazolin-4-amin;
cis-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((3-fluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-6-metoksihinazolin-4-amin;
trans-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((3-fluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-6-metoksihinazolin-4-amin;
(R)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-6-(difluormetoksi)hinazolin-4-amin;
(S)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-6-(difluormetoksi)hinazolin-5-amin;
N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((1S,5S)-2-metil-2,6-diazabiciklo[3.2.0]heptan-6-il)-6-(((S)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)hinazolin-4-amin;
2
N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((1R,5R)-2-metil-2,6-diazabiciklo[3.2.0]heptan-6-il)-6-(((S)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)hinazolin-4-amin;
N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-(((R)-3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-6-(((S)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)hinazolin-4-amin;
N-(4-([1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-(((S)-3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-6-(((S)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)hinazolin-4-amin;
N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-6-ciklopropoksi-5-((1S,5S)-2-metil-2,6-diazabiciklo[3.2.0]heptan-6-il)hinazolin-4-amin;
N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-6-ciklopropoksi-5-((1R,5R)-2-metil-2,6-diazabiciklo[3.2.0]heptan-6-il)hinazolin-4-amin;
N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-6-izopropoksi-5-((1S,5S)-2-metil-2,6-diazabiciklo[3.2.0]heptan-6-il)hinazolin-4-amin;
N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-6-izopropoksi-5-((1S,5S)-2-metil-2,6-diazabiciklo[3.2.0]heptan-6-il)hinazolin-4-amin;
(R)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-6-ciklopropoksi-5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)hinazolin-4-amin;
(S)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-6-ciklopropoksi-5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)hinazolin-4-amin;
(R)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-6-izopropoksihinazolin-4-amin;
(S)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-6-izopropoksihinazolin-4-amin;
(R)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-6-metoksihinazolin-4-amin;
(S)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-6-metoksihinazolin-4-amin;
(R)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-hlorofenil)-5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-6-metoksihinazolin-4-amin;
(S)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-hlorofenil)-5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-6-metoksihinazolin-4-amin;
N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((3,3-difluor-1-(metild3)piperidin-4-il) oksi)-6-metoksihinazolin-4-amin;
(R)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-6-(metoksi-d3)hinazolin-4-amin;
2
(S)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-6-(metoksi-d3)hinazolin-4-amin;
N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-6-metoksi-5-(8-metil-5-oksa-2,8-diazaspiro[3,5]nonan-2-il)hinazolin-4-amin;
N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((3R,4S)-3-(dimetilamino)-4-fluorpirolidin-1-il)-6-metoksihinazolin-4-amin;
N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((3R,4R)-3-(dimetilamino)-4-fluorpirolidin-1-il)-6-metoksihinazolin-4-amin;
N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-6-metoksi-5-(5-metil-8-oksa-2,5-diazaspiro[3,5]nonan-2-il)hinazolin-4-amin;
N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-6-metoksi-5-(4-metilheksahidropirolo[3,4-b][1,4]oksazin-6(2H)-il)hinazolin-4-amin;
(S)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-(7-fluor-5-metil-2,5-diazaspiro[3.4]oktan-2-il)-6-metoksihinazolin-4-amin;
(R)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-(7-fluor-5-metil-2,5-diazaspiro[3.4]oktan-2-il)-6-metoksihinazolin-4-amin;
N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-6-metoksi-5-((1S,5S)-2-metil-2,6-diazabiciklo[3.2.0]heptan-6-il)hinazolin-4-amin;
N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-6-metoksi-5-((1S,5S)-2-metil-2,6-diazabiciklo[3.2.0]heptan-6-il)hinazolin-4-amin;
(R)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-(8-fluor-5-metil-2,5-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-6-metoksihinazolin-4-amin;
(S)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-(8-fluor-5-metil-2,5-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-6-metoksihinazolin-4-amin;
N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-6-metoksi-5-(6-metil-2,6-diazaspiro[3.4]oktan-2-il)hinazolin-4-amin;
N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-6-metoksi-5-(7-metil-2,7-diazaspiro[3,5]nonan-2-il)hinazolin-4-amin;
(S)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-7-metoksihinazolin-4-amin;
(R)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-7-metoksihinazolin-4-amin;
N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-7-metoksi-5-((1-metilpiperidin-4-il)oksi)hinazolin-4-amin;
2
N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)-5-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)hinazolin-4,6-diamin;
N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-(8-metil-5-oksa-2,8-diazaspiro[3,5]nonan-2-il)hinazolin-4-amin;
N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-6-(metoksi-d3)-5-((1S,5S)-2-metil-2,6-diazabiciklo[3.2.0]heptan-6-il)hinazolin-4-amin;
N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-6-(metoksi-d3)-5-((1S,5S)-2-metil-2,6-diazabiciklo[3.2.0]heptan-6-il)hinazolin-4-amin;
N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-(7,7-difluor-5-metil-2,5-diazaspiro[3.4]oktan-2-il)-6-metoksihinazolin-4-amin;
N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-(7,7-difluor-5-metil-2,5-diazaspiro[3.4]oktan-2-il)-6-(difluormetoksi)hinazolin-4-amin;
N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-(7,7-difluor-5-metil-2,5-diazaspiro[3.4]oktan-2-il)-6-(metoksi-d3)hinazolin-4-amin;
(S)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-(7,7-difluor-5-metil-2,5-diazaspiro[3.4]oktan-2-il)-6-((tetrahidrofuran-3-il)oksi)hinazolin-4-amin;
N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-6-metoksi-5-(6-metil-2,6-diazabiciklo[3.2.0]heptan-2-il)hinazolin-4-amin;
N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-6-metoksi-5-(5-metilheksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)hinazolin-4-amin;
N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-6-metoksi-5-(4-metiloktahidro-1H-pirolo[3,2-b]piridin-1-il)hinazolin-4-amin;
N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-6-metoksi-5-(3-metil-3,7-diazabiciklo[4.2.0]oktan-7-il)hinazolin-4-amin;
N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-6-metoksi-5-(3-metil-3,6-diazabiciklo[3.2.0]heptan-6-il)hinazolin-4-amin;
N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-(2-ciklopropil-2,6-diazabiciklo[3.2.0]heptan-6-il)-6-metoksihinazolin-4-amin;
N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-(2-(2,2-difluoretil)-2,6-diazabiciklo[3.2.0]heptan-6-il)-6-metoksihinazolin-4-amin;
N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-6-metoksi-5-((1S,5S)-2-(metil-d3)-2,6-diazabiciklo[3.2.0]heptan-6-il)hinazolin-4-amin;
N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((1S,5S)-2-(2-fluoretil)-2,6-diazabiciklo[3.2.0]heptan-6-il)-6-metoksihinazolin-4-amin;
N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-6-metoksi-5-((1S,5S)-2-(2,2,2-trifluoretil)-2,6-diazabiciklo[3.2.0]heptan-6-il)hinazolin-4-amin;
(R)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil))-5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-6-(trifluormetoksi)hinazolin-4-amin;
(S)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-6-(trifluormetoksi)hinazolin-4-amin;
(R)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((4,4-difluor-1-metilpirolidin-3-il)oksi)-6-metoksihinazolin-4-amin;
(S)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((4,4-difluor-1-metilpirolidin-3-il)oksi)-6-metoksihinazolin-4-amin;
(R)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((3,3-difluorpiperidin-4-il)oksi)-6-metoksihinazolin-4-amin;
(R)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((3,3-difluor-1-(metil-d3)piperidin-4-il)oksi)-6-(metoksi-d3)hinazolin-4-amin;
(R)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((3,3-difluor-1-izopropilpiperidin-4-il)oksi)-6-metoksihinazolin-4-amin;
(R)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((1-ciklopropil-3,3-difluorpiperidin-4-il)oksi)-6-metoksihinazolin-4-amin;
1-(4-(4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)amino)-5-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)hinazolin-6-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)prop-2-en-1-on;(R)-1-(4-(4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)amino)-5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)kinazolin-6-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)prop-2-en-1-on;
1-(5-(4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)amino)-5-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)hinazolin-6-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)prop-2-en-1-on;
1-(4-(4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)amino)-5-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)hinazolin-7-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)prop-2-en-1-on;
1-(5-(4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)amino)-5-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)hinazolin-7-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)prop-2-en-1-on;
1-(4-((4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)amino)-5-(3-(dimetilamino)pirolidin-1-il)hinazolin-6-il)oksi)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on;
(R)-4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)amino)-5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-6-metoksihinolin-3-karbonitril;
(R)-4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)amino)-5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-7-metoksihinolin-3-karbonitril;
1
4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)amino)-5-(((R)-3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)hinazolin-6-il 2,4-dimetilpiperazin-1-karboksilat;
(R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)amino)-3-cijano-5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)kinolin-6-il)-4-(dimetilamino)but-2-enamid;
(R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)amino)-3-cijano-5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-7-etoksihinolin-6-il)-4-(dimetilamino)but-2-enamid;
(R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)amino)-5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-7-etoksihinazolin-6-il)-4-(dimetilamino)but-2-enamid;
(R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)amino)-5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)hinazolin-6-il)-4-(dimetilamino)but-2-enamid;
(E)-N-(4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)amino)-3-cijano-5-(((R)-3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)hinolin-6-il)-3-((R)-1-metilpirolidin-2-il)akrilamid;
(E)-N-(4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)amino)-3-cijano-5-(((R)-3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-7-etoksihinolin-6-il)-3-((R)-1-metilpirolidin-2-il)akrilamid
(E)-N-(4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)amino)-5-(((R)-3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)hinazolin-6-il)-3-((R)-1-metilpirolidin-2-il)akrilamid;
(E)-N-(4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)amino)-5-(((R)-3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-7-etoksihinazolin-6-il)-3-((R)-1-metilpirolidin-2-il)akrilamid;
(E)-N-(4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)amino)-5-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)hinazolin-6-il)-4-(dimetilamino)but-2-enamid;
(R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)amino)-5-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)hinazolin-6-il)-3-(1-metilpirolidin-2-il)akrilamid; i
(R)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-6,7-dimetoksihinazolin-4-amin.
Primeri jedinjenja predmetnog pronalaska navedeni su u tabeli 1 u nastavku.
Tabela 1
2
4
4
4
4
4
4
4
4
1
2
4
Ovde navedena jedinjenja su opisana s referencom na generičke formule i specifična jedinjenja. Pored toga, jedinjenja predmetnog pronalaska mogu postojati u više različitih oblika ili derivata, a sve u opsegu predmetnog pronalaska.
To uključuje, na primer, tautomere, stereoizomere, racemske smeše, regioizomere, soli, predlekove, solvatirane oblike, različite kristalne oblike ili polimorfe i aktivne metabolite.
Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu da obuhvataju jedan ili više asimetričnih centara i stoga mogu postojati u različitim stereoizomernim oblicima, na primer, enantiomeri i/ili dijastereomeri. Dakle, pronađena jedinjenja i njihove kompozicije mogu biti u obliku pojedinačnog enantiomera, dijastereomera ili geometrijskog izomera, ili mogu biti u obliku smeše stereoizomera. U određenim realizacijama, jedinjenja predmetnog pronalaska su čista enantna jedinjenja. U određenim realizacijama, obezbeđene su smeše enantiomera ili dijastereomera.
Termin „enantiomer“ se odnosi na dva stereoizomera jedinjenja koja se odnose kao predmet i lik u ogledalu i ujedno se ne mogu međusobno preklopiti. Izraz „dijastereomer“ se odnosi na par optičkih izomera koji se ne odnose kao predmet i lik u ogledalu. Dijastereomeri imaju različita fizička svojstva, npr. tačke topljenja, tačke ključanja, spektralne osobine i reaktivnosti.
Osim toga, određena jedinjenja, kao što su ovde opisana, mogu imati jednu ili više dvostrukih veza koje mogu postojati ili kao Z ili E izomer, osim ako nije drugačije određeno. Predmetni pronalazak dodatno obuhvata jedinjenja kao pojedinačne izomere koja su u suštini oslobođena drugih izomera i alternativno, kao smeše različitih izomera, na primer, racemske smeše enantiomera. Pored gorepomenutih jedinjenja samih po sebi, ovaj pronalazak obuhvata i kompozicije koje sadrže jedno ili više jedinjenja.
Kao što se ovde koristi, termin „izomeri“ uključuje sve geometrijske izomere i stereoizomere. Na primer, „izomeri“ uključuju cis- i trans-izomere, E- i Z- izomere, R- i S-enantiomere, dijastereomere, (D)-izomere, (L)-izomere, njihove racemske smeše i druge njihove smeše, koje spadaju u opseg pronalaska. Na primer, stereoizomer može, u nekim realizacijama, biti u osnovi oslobođen jednog ili više odgovarajućih stereoizomera, a može se nazvati i „stereohemijski obogaćen“.
Tamo gde je poželjan određeni enantiomer, on može, u nekim realizacijama, biti u osnovi oslobođen suprotnog enantiomera, a može se nazvati i „optički obogaćen“. „Optički obogaćen“, kao što se ovde koristi, znači da se jedinjenje sastoji od znatno većeg udela jednog enantiomera. U određenim realizacijama, jedinjenje se sastoji od najmanje oko 90% masenog udela željenog enantiomera. U drugim realizacijama, jedinjenje se sastoji od najmanje oko 95%, 98% ili 99% masenog udela željenog enantiomera. Poželjni enantiomeri mogu se izolovati iz racemskih smeša bilo kojom metodom poznatoj stručnjacima iz ove oblasti, uključujući hiralnu tečnu hromatografiju visokog pritiska (HPLC) i stvaranje i kristalizaciju hiralnih soli ili pripremljeni asimetričnim sintezama. Videti, na primer, Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S.H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972).
Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu takođe postojati u različitim tautomernim oblicima, i svi takvi oblici su obuhvaćeni opsegom predmetnog pronalaska. Termin „tautomer“ ili „tautomerni oblik“ se odnosi na strukturne izomere različitih energija koji mogu da prelaze jedni u druge putem niske energetske barijere. Na primer, protonski tautomeri (poznati i kao prototropni tautomeri) uključuju interkonverzije putem migracije protona, kao što su keto-enol, amid-imidinska kiselina, laktam-laktim, imin-enamin izomerizacije i prstenasti oblici gde proton može zauzeti dve ili više pozicija heterocikličnog sistema (na primer, 1H- i 3H-imidazol, 1H-, 2H- i 4H- 1,2,4-triazol, 1H- i 2H- izoindol i 1H- i 2H- pirazol). Valentni tautomeri uključuju interkonverzije preko reorganizacije nekih od vezujućih elektrona. Tautomeri mogu biti u ravnoteži ili sterički zaključani u jedan oblik odgovarajućom supstitucijom. Jedinjenja predmetnog pronalaska identifikovana po nazivu ili strukturi kao jedan određeni tautomerni oblik imaju za cilj da uključe druge tautomerne oblike, osim ako nije drugačije određeno.
Jedinjenja predmetnog pronalaska takođe uključuju predlekove, aktivne metaboličke derivate (aktivni metaboliti), aktivne intermedijere i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Kao što se ovde koristi, termin „predlekovi“ se odnosi na jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli koje, kada se metabolišu u fiziološkim uslovima ili kada se konvertuju solvolizom, daju željeno aktivno jedinjenje. Predlekovi uključuju, bez ograničenja, estre, amide, karbamate, karbonate, ureide, solvate ili hidrate aktivnog jedinjenja. Tipično, predlek je neaktivan ili manje aktivan od aktivnog jedinjenja, ali može pružiti jedno ili više povoljnih svojstava rukovanja, primene i/ili metaboličkih svojstava. Na primer, neki predlekovi su estri aktivnog jedinjenja; tokom metabolizma esterska grupa se cepa da bi se dobio aktivni lek. Takođe, neki predlekovi se aktiviraju enzimski da bi se dobilo aktivno jedinjenje ili jedinjenje koje, nakon dalje hemijske reakcije, daje aktivno jedinjenje. Predlekovi mogu preći iz oblika predleka u aktivni oblik u jednom koraku ili mogu imati jedan ili više intermedijarnih oblika koji sami mogu imati aktivnost ili mogu biti neaktivni. Priprema i upotreba predlekova su obrađeni u delu T. Higuchi i V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, i u delu Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
Kao što se ovde koristi, termin „metabolit“, na primer, aktivni metabolit se preklapa sa predlekom, kao što je opisano u prethodnom tekstu. Dakle, takvi metaboliti su farmakološki aktivna jedinjenja ili jedinjenja koja se dalje metabolišu u farmakološki aktivna jedinjenja koja su derivati nastali metaboličkim procesom u telu ispitanika. Na primer, takvi metaboliti mogu biti rezultat oksidacije, redukcije, hidrolize, amidacije, deamidacije, esterifikacije, deesterifikacije, enzimskog cepanja i slično, primenjenog jedinjenja ili soli ili predleka. Od njih, aktivni metaboliti su takva farmakološki aktivna derivativna jedinjenja. Za predlekove, jedinjenje predleka je generalno neaktivno ili manje aktivnosti od metaboličkog proizvoda. Za aktivne metabolite, matično jedinjenje može biti ili aktivno jedinjenje ili može biti neaktivni predlek.
Predlekovi i aktivni metaboliti mogu se identifikovati korišćenjem rutinskih tehnika poznatih u ovoj oblasti. Videti, na primer, Bertolini et al, 1997, J Med Chem 40:2011-2016; Shan et al., J Pharm Sci 86:756-757; Bagshave, 1995, DrugDev Res 34:220-230; Vermuth, prethodni tekst.
Kao što se ovde koristi, termin „aktivni intermedijer“ odnosi se na intermedijarno jedinjenje u sinteznom procesu, koje pokazuje istu ili u suštini istu biološku aktivnost kao i konačno sintetizovano jedinjenje.
Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti formulisana kao ili biti u obliku farmaceutski prihvatljivih soli. Osim ako nije navedeno suprotno, ovde navedeno jedinjenje uključuje farmaceutski prihvatljive soli takvog jedinjenja.
Termin „farmaceutski prihvatljiv” označava da supstanca ili kompozicija moraju biti hemijski i/ili toksikološki kompatibilni sa ostalim sastojcima koji sadrže formulaciju i/ili ispitanikom koji se sa njom tretira.
Kao što se ovde koristi, termin „farmaceutski prihvatljiva so“, osim ako nije drugačije određeno, uključuje soli koje zadržavaju biološku efektivnost slobodnih kiselina i baza navedenog jedinjenja i koje nisu biološki ili na drugi način nepoželjne. Razmatrani farmaceutski prihvatljivi oblici soli uključuju, ali nisu ograničeni na mono, bis, tris, tetrakis i tako dalje. Farmaceutski prihvatljive soli nisu toksične u količinama i koncentracijama u kojima se daju. Priprema takvih soli može olakšati farmakološku upotrebu promenom fizičkih karakteristika jedinjenja bez sprečavanja njegovog fiziološkog dejstva. Korisne promene u fizičkim svojstvima uključuju snižavanje tačke topljenja kako bi se olakšala transmukozna primena i povećanje rastvorljivosti kako bi se olakšalo davanje viših koncentracija leka.
Farmaceutski prihvatljive soli uključuju adicione soli sa kiselinama, kao što su one koje sadrže sulfat, hlorid, hidrohlorid, fumarat, maleat, fosfat, sulfamat, acetat, citrat, laktat, tartrat, metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat, cikloheksilsulfamat i hinat. Farmaceutski prihvatljive soli mogu se dobiti iz kiselina, kao što su hlorovodonična kiselina, maleinska kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, sulfaminska kiselina, sirćetna kiselina, limunska kiselina, mlečna kiselina, vinska kiselina, malonska kiselina, metansulfonska kiselina, etanesulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, ptoluenheksulfonska kiselina, cikloheksilsulfaminska kiselina, fumarna kiselina, i hininska kiselina.
Farmaceutski prihvatljive soli takođe uključuju adicione soli sa bazama, kao što su one koje sadrže benzatin, hloroprokain, holin, dietanolamin, etanolamin, t-butilamin, etilendiamin, meglumin, prokain, aluminijum, kalcijum, litijum, magnezijum, kalijum, natrijum, amonijum, alkilamin i cink, kada su prisutne kisele funkcionalne grupe, kao što je karboksilna kiselina ili fenol. Na primer, videti Remington's Pharmaceutical Sciences, 19. izd., Mack Publishing Co., Easton, PA, Vol.2, str.1457, 1995; “Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth, Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002. Takve soli se mogu pripremiti pomoću odgovarajućih pripadajućih baza.
Farmaceutski prihvatljive soli se mogu pripremiti standardnim tehnikama. Na primer, oblik jedinjenja sa slobodnom bazom može se rastvoriti u odgovarajućem rastvaraču, kao što je vodeni ili vodeno-alkoholni rastvor koji sadrži odgovarajuću kiselinu, a zatim izolovati uparivanjem rastvora. Dakle, ako je određeno jedinjenje baza, željena farmaceutski prihvatljiva so može se pripremiti bilo kojom pogodnom metodom koja je dostupna u ovoj oblasti, na primer, tretmanom slobodne baze neorganskom kiselinom, kao što je hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina i slično, ili organskom kiselinom, kao što je sirćetna kiselina, maleinska kiselina, ćilibarna kiselina, bademova kiselina, fumarna kiselina, malonska kiselina, piruvinska kiselina, oksalna kiselina, glikolna kiselina, salicilna kiselina, piranozidna kiselina, kao što je glukuronska kiselina ili galakturonska kiselina, alfa hidroksi kiselina, kao što je limunska kiselina ili vinska kiselina, aminokiselina, kao što je asparaginska kiselina ili glutaminska kiselina, aromatična kiselina, kao što je benzojeva kiselina ili cimetna kiselina, sulfonska kiselina kao što je ptoluensulfonska kiselina ili etansulfonska kiselina, ili slično.
Na sličan način, ako je određeno jedinjenje kiselina, željena farmaceutski prihvatljiva so se može pripremiti bilo kojom pogodnom metodom, na primer, tretiranjem slobodne kiseline
1
neorganskom ili organskom bazom, kao što je amin (primarni, sekundarni ili tercijarni), hidroksid alkalnog metala ili hidroksid zemnoalkalnog metala, ili slično. Ilustrativni primeri prikladnih soli uključuju organske soli dobijene iz aminokiselina, kao što su L-glicin, L-lizin i L-arginin, amonijak, primarni, sekundarni i tercijarni amini i ciklični amini, kao što su hidroksietilpirolidin, piperidin, morfolin ili piperazin, i neorganske soli dobijene iz natrijuma, kalcijuma, kalijuma, magnezijuma, mangana, gvožđa, bakra, cinka, aluminijuma i litijuma.
Takođe treba razumeti da jedinjenja predmetnog pronalaska mogu postojati u nesolvatiranim oblicima, solvatiranim oblicima (na primer, hidriranim oblicima) i čvrstim oblicima (na primer, kristalnim ili polimorfnim oblicima), pri čemu predmetni pronalazak ima za cilj da obuhvati sve takve oblike.
Kao što se ovde koristi, termin „solvat“ ili „solvatirani oblik“ se odnosi na adicione oblike sa rastvaračima koji sadrže ili stehiometrijske ili nestehiometrijske količine rastvarača. Neka jedinjenja imaju tendenciju da zadržavaju fiksni molarni odnos molekula rastvarača u kristalnom čvrstom stanju, formirajući tako solvat. Ako je rastvarač voda, formirani solvat je hidrat; a ako je rastvarač alkohol, formirani solvat je alkoholat. Hidrati se formiraju kombinacijom jednog ili više molekula vode sa jednim molekulom supstance u kojoj voda zadržava svoje molekularno stanje kao H2O. Primeri rastvarača koji formiraju solvate uključuju, ali nisu ograničeni na vodu, izopropanol, etanol, metanol, DMSO, etilacetat, sirćetnu kiselinu i etanolamin.
Kao što se ovde koristi, termini „kristalni oblik“, „kristalični oblik“, „polimorfni oblici“ i „polimorfi“ mogu se koristiti naizmenično i znače kristalne strukture u kojima se jedinjenje (ili njegova so ili solvat) može kristalizovati u različitim rasporedima kristalnog pakovanja, od kojih svi imaju isti elementarni sastav. Različiti kristalni oblici obično imaju različite obrasce difrakcije rendgenskih zraka, infracrveni spektar, tačke topljenja, tvrdoću i gustinu, oblik kristala, optička i električna svojstva, stabilnost i rastvorljivost. Rastvarač za rekristalizaciju, brzina kristalizacije, temperatura skladištenja i drugi faktori mogu uzrokovati da dominira jedan kristalni oblik. Kristalni polimorfi jedinjenja mogu se pripremiti kristalizacijom pri različitim uslovima.
Predmetni pronalazak takođe ima za cilj da uključi sve izotope atoma u jedinjenjima. Izotopi atoma uključuju atome koji imaju isti atomski broj, ali različite masene brojeve. Na primer, ako nije drugačije određeno, vodonik, ugljenik, azot, kiseonik, fosfor, sumpor, fluor, hlor, bromid ili jod u jedinjenjima predmetnog pronalaska takođe treba da uključuju njihove izotope, kao što su, ali ne ograničavajući se na<1>H,<2>H,<3>H,<11>C,<12>C,<13>C,<14>C,<14>N,<15>N,<16>O,<17>O,<18>O,<31>P,<32>P,<32>S,<33>S,<34>S,<36>S,<17>F,<19>F,<35>Cl,<37>Cl,<79>Br,<81>Br,<127>I i<131>I. U nekim realizacijama,
2
vodonik uključuje protijum, deuterijum i tritijum. U nekim realizacijama, ugljenik uključuje<12>C i<13>C.
Sinteza jedinjenja
Sinteza ovde navedenih jedinjenja, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli, ilustrovana je u šemama sinteze u primerima. Ovde navedena jedinjenja mogu se pripremiti korišćenjem bilo koje poznate tehnike organske sinteze i mogu se sintetizovati shodno bilo kom od brojnih mogućih sinteznih načina, pa su stoga ove šeme samo ilustrativne i nisu namenjene ograničavanju drugih mogućih metoda koje se mogu koristiti za pripremu ovde navedenih jedinjenja. Pored toga, koraci u šemama služe za bolju ilustraciju i mogu se menjati po potrebi. Realizacije jedinjenja u primerima sintetizovane su u svrhu istraživanja i potencijalnog podnošenja regulatornim agencijama.
Reakcije za pripremu jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se izvesti u odgovarajućim rastvaračima, koje može lako izabrati stručnjak iz oblasti organske sinteze. Pogodni rastvarači mogu biti u osnovi nereaktivni sa početnim materijalima (reaktantima), intermedijerima ili proizvodima na temperaturama na kojima se reakcije izvode, na primer, temperaturama koje se mogu kretati od temperature mržnjenja rastvarača do temperature ključanja rastvarača. Data reakcija se može izvesti u jednom rastvaraču ili smeši više od jednog rastvarača. U zavisnosti od određenog koraka reakcije, pogodne rastvarače za određeni korak reakcije može izabrati stručnjak iz ove oblasti.
Priprema jedinjenja predmetnog pronalaska može uključivati protekciju i deprotekciju različitih hemijskih grupa. Potreba za protekcijom i deprotekcijom, kao i izbor odgovarajućih protektivnih grupa, može lako odrediti stručnjak iz ove oblasti. Hemija protektivnih grupa može se naći, na primer, u delu T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. izd., Wiley & Sons, Inc., New York (1999).
Reakcije se mogu pratiti shodno bilo kojoj pogodnoj metodi poznatoj u ovoj oblasti. Na primer, formiranje proizvoda može se pratiti spektroskopskim sredstvima, kao što su spektroskopija nuklearne magnetne rezonance (npr.<1>H ili<13>C), infracrvena spektroskopija, spektrofotometrija (na primer, UV-vidljiva), masena spektrometrija ili hromatografskim metodama, kao što su tečna hromatografija visokih performansi (HPLC), tečna hromatografija sa masenom spektroskopijom (LCMS) ili tankoslojna hromatografija (TLC). Jedinjenja se mogu prečistiti od strane stručnjaka iz ove oblasti različitim metodama, uključujući tečnu hromatografiju visokih performansi (HPLC) („Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization” Karl F. Blom, Brian Glass, Richard Sparks, Andrew P. Combs J. Combi. Chem.2004, 6(6), 874-883) i silicijum-hromatografiju normalne faze.
Strukture jedinjenja u primerima karakteriše nuklearna magnetna rezonanca (NMR) ili/i tečna hromatografija sa masenom spektrometrijom (LC-MS). NMR hemijski pomeraj (δ) dat je u jedinici od 10<-6>(ppm).<1>H-NMR spektri su snimljeni u rastvorima CDCl3, CD3OD ili DMSO-d6(prikazani u ppm) na Varian instrumentu (400 MHz), koristeći tetrametilsilan (TMS) kao referentni standard (0,0 ppm).
MS merenje se vrši pomoću masenog spektrometra Shimadzu 2010 ili Agilent 6110A MSD ili 1969A TOF masenog spektrometra koristeći elektrosprej, metode hemijske i elektronske udarne jonizacije iz niza instrumenata.
TLC merenja se vrše pomoću Yantai Huanghai HSGF254 silika gela ili Anhui Liang Chen Gui Yuan pločica. Pločice sa silika gelom koje se koriste za TLC su 0,15 mm ~ 0,2 mm. Pločice sa silika gelom koje se koriste za odvajanje i prečišćavanje proizvoda pomoću TLC-a su 0,4 mm ~ 0,5 mm.
Hromatografija na koloni je obavljena na sistemu Biotage (proizvođač: Dyax Corporation) koji ima kolonu od silika gela ili na silika patroni SepPak (Waters).
Poznati polazni materijali predmetnog pronalaska mogu se sintetizovati korišćenjem ili shodno poznatim metodama u ovoj oblasti, ili se mogu kupiti od komercijalnih dobavljača kao što su Aldrich Chemical Company, Adamas-beta, TCI ili Accela ChemBio Co., Ltd, i korišćeni su bez daljeg prečišćavanja osim ako nije drugačije naznačeno. Tetrahidrofuran (THF), N,N-dimetilformamid (DMF), dihlorometan (DCM), dihloroetan (DCE), dioksan i 1,1,2,2-tetrahloroetan kupljeni su od proizvođača Aldrich u bocama Sure Seal i korišćeni kako su dobijeni.
Osim ako nije drugačije određeno, sve reakcije predmetnog pronalaska su obavljene pod pozitivnim pritiskom azota ili argona ili sa epruvetom za sušenje u bezvodnim rastvaračima, a reakcijske tikvice su obično opremljene gumenim pregradama za unošenje supstrata i reagenasa putem šprica. Stakleno posuđe je sušeno u rerni i/ili je sušeno toplotom.
U ilustrativne svrhe, u nastavku je prikazan opšti sintezni način pripreme jedinjenja predmetnog pronalaska, kao i ključnih intermedijera. Za detaljniji opis pojedinačnih koraka reakcije, videti odeljak Primeri u daljem tekstu. Stručnjaci iz ove oblasti će razumeti da se drugi sinteznii načini mogu koristiti za sintezu pronađenih jedinjenja. Iako se u šemama opisuju i u daljem tekstu razmatraju specifični polazni materijali i reagensi, drugi polazni materijali i reagensi se lako mogu zameniti, kako bi se obezbedili razni derivati i/ili reakcioni uslovi. Pored toga, mnoga jedinjenja koja su pripremljena metodama opisanim u daljem tekstu mogu se dalje modifikovati u svetlu ovog pronalaska, koristeći konvencionalnu hemiju dobro poznatu
4
stručnjacima iz ove oblasti.
Opšti sintezni način
U nekim realizacijama, jedinjenja formule (I) koja su ovde navedena mogu se pripremiti reakcijom jedinjenja formule (II):
pri čemu je X odlazeća grupa (na primer, atom halogena) sa jedinjenjem formule (IIIa) ili (IIIb) (slobodna baza, kada se želi dobiti slobodna baza iz soli, so se može tretirati odgovarajućom bazom, na primer, karbonatom ili hidroksidom alkalnog ili zemnoalkalnog metala, na primer, natrijum karbonatom, kalijum karbonatom, kalcijum karbonatom, natrijum hidroksidom ili kalijum hidroksidom) u prisustvu pogodne kiseline. R1, R2, R3i L imaju bilo koje od ovde definisanih značenja, osim da je bilo koja funkcionalna grupa po potrebi protektivna. Pogodna kiselina je, na primer organska kiselina kao što je pTSOH. Reakcija se pogodno izvodi u prisustvu odgovarajućeg rastvarača, na primer, alkohola kao što je izopropanol na odgovarajućoj temperaturi (na primer, temperatura u opsegu od oko 20-100 °C).
U određenim realizacijama, jedinjenje formule (II), pri čemu je X atom halogena, može reagovati sa jedinjenjem formule (IIIa) ili (IIIb) u odsustvu bilo kog rastvarača i kiseline ili baze. U takvoj reakciji, istiskivanje halogena odlazeće grupe X rezultira stvaranjem kiseline HX in situ i autokatalizom reakcije. Pogodno je da se reakcija može izvesti u odgovarajućem inertnom organskom rastvaraču, na primer, izopropanolu, dioksanu ili N,N-dimetilacetamidu. Pogodni uslovi za ovu reakciju su opisani u prethodnom tekstu.
Protektivne grupe se generalno mogu birati iz bilo koje od grupa opisanih u literaturi ili poznate kvalifikovanom hemičaru kao odgovarajuće za protekciju dotične grupe i mogu se uvesti konvencionalnim metodama. Protektivne grupe se mogu ukloniti bilo kojom pogodnom metodom, kao što je opisano u literaturi ili poznatoj kvalifikovanom hemičaru, koja je prikladna za uklanjanje dotične protektivne grupe, kao što su metode koje se biraju tako da se vrši uklanjanje protektivne grupe uz minimalni poremećaj grupa na drugom mestu u molekulu.
Šema 1 ilustruje sintezu nekih eterski povezanih hinazolina formule (Ia) (kada je R1u jedinjenjima formule (I) predmetnog pronalaska O(R9)), pri čemu je PG pogodna protektivna grupa (kao što je MOM). Shodno šemi 1, 4-hloro-6-oksi-hinazolin formule (IIa) (gde je X hloro) može reagovati sa odgovarajućim anilinom formule (IIIa) ili (IIIb) pri standardnim uslovima spajanja, kao što je opisano u prethodnom tekstu, da bi se dobilo jedinjenje formule (B7). Nakon reakcije sa anilinom, opciona protektivna grupa se može ukloniti pod odgovarajućim uslovima, kao što je u prisustvu TFA, da bi se dobilo jedinjenje formule (B8). Hidroksilna grupa jedinjenja formule (B8) može se spojiti sa pogodnim alkil halidom R9-X u prisustvu odgovarajuće baze, kao što su K2CO3, CS2CO3ili C<S>(OH)2u organskom rastvaraču (kao što je DMF ili aceton) da bi se dobilo jedinjenje formule (Ia). Alternativno, R9-OH se može koristiti umesto R9-X ako je alkohol pretvoren u aktiviranu odlazeću grupu, kao što je tosilat. U još jednom pristupu, hidroksilna grupa jedinjenja formule (B8) može se spojiti sa alkoholom R9-OH pod standardnim Mitsunobu uslovima, kao što je DIAD/PPh3u THF-u, da bi se dobilo jedinjenje formule (Ia).
Šema 1
U nekim realizacijama, jedinjenje formule (II) može se dobiti konvencionalnim postupcima. Šema 2 ilustruje sintezu jedinjenja formule (II). Kao što je prikazano na šemi 2, jedinjenje formule (A9) gde R1, R2i L imaju bilo koje od ovde definisanih značenja, osim da je bilo koja funkcionalna grupa po potrebi protektivna, može reagovati sa halogeniranim agensom, kao što su tionil hlorid, fosforil hlorid ili smeša ugljenik tetrahlorida i trifenilfosfina, nakon čega se svaka protektivna grupa koja je prisutna uklanja konvencionalnim sredstvima. Reakcija se pogodno izvodi u odgovarajućem inertnom rastvaraču, na primer, 1,2-dihloroetanu ili N,N-dimetilformamidu u prisustvu baze, kao što je organska baza, na primer, diizopropiletilamin. Reakcija se pogodno izvodi na temperaturi u opsegu, na primer, od 0 do 150 °C, poželjno na ili blizu temperature refluksa reakcionog rastvarača.
Šema 2
Korak 1:
Polazni materijal formule (A6) je komercijalno dostupan ili se može pripremiti konvencionalnim metodama, na primer, kao što je opisano u J. Org. Chem.1952, 17, 164-176 i J. Med. Chem.1996, 39, 1823-1835.
Polazni materijal formule (A6) zaštićen je odgovarajućom amino protektivnom grupom, na primer, SEM u prisustvu pogodne baze.
Korak 2:
Reakcija se prikladno izvodi u prisustvu pogodne baze. Pogodne baze su, kao što je ovde opisano, na primer, natrijum hidrid. Reakcija se pogodno izvodi u odgovarajućem inertnom rastvaraču, na primer N,N-dimetilacetamidu. Šema 1 je posebno pogodna za pripremu jedinjenja formule II u kojoj L je O.
Korak 3:
Opciona protektivna grupa u jedinjenju formule (A9) može se ukloniti pod pogodnim uslovima, kao što je TFA za SEM deprotekciju.
U nekim realizacijama, jedinjenje formule (IIIa) pogodno za upotrebu na šemi 1 može se pripremiti shodno metodi prikazanoj u šemi 3. Pogodan di-hloro-supstituisani pirimidin može reagovati sa NH2NH2·H2O u EtOH da bi obezbedio intermedijer hidrazinilpirimidin. Konverzija ovog intermedijera u 7-hloro-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin može se postići tretmanom HC(OMe)3na povišenim temperaturama, na primer, na 90 °C. Fenol reaguje sa opciono supstituisanim 7-hloro-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidinom u prisustvu CS2CO3u MeCN-u na 60 °C. Nitro grupa 4-nitrofenoksi)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin se može redukovati na željeno anilinsko jedinjenje formule (IIIa) korišćenjem standardnih metoda redukcije, kao što su Fe/NH4Cl.
Prethodno se verovalo da reakcija ciklizacije intermedijera hidrazinilpirimidina sa HC(OMe)3proizvodi 7-hloro-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin, kao što je prikazano na šemi 3 PCT prijave PCT/CN2018/106098, koja je dodeljena istom podnosiocu zahteva i otkriva predmetni pronalazak. Međutim, pronalazači su iznenađujuće otkrili da je, u stvari, 7-hloro-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin proizveden iz gorepomenute reakcije ciklizacije, umesto 7-hloro-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina, kao rezultat preuređenja spontano nastalog tokom reakcije ciklizacije (videti šemu 3 u nastavku).
Konkretno, kao što je prikazano na šemi 3, u ovom slučaju se pretpostavlja da je jedinjenje a protonirano da bi se stvorila amonijumova so, olakšavajući otvaranje prstena dajući iminijumovu so b koja je u rezonanciji sa nitrilijumovoj soli c. Nakon toga, pomeranje vodonika rezultira stvaranjem vinilimijumove soli vezane triazolom d. Reciklizacija intramolekularnim nukleofilnim napadom na drugi atom azota triazolnog prstena daje, nakon deprotonizacije f, izolovani [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin g. Pokretačka sila za posmatrano preuređenje oslanja se na činjenicu da je [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidinski sistem prstenova termodinamički stabilniji od njegovog izomera, naime, [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina.
Ovo neočekivano spontano preuređenje potvrđeno je rastom i karakterizacijom pojedinačnih kristala intermedijera formule (IIIa), koji su precizno odredili ispravnu hemijsku strukturu (videti sliku 1). Takođe je potvrđeno da je reakcija intermedijera hidrazinilpirimidina sa HC(OMe)3,kao što je ilustrovano na šemi 3 PCT/CN2018/106098, nužno dala 7-hloro-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin, pa su tako sva jedinjenja dobijena u narednim koracima zasnovana na intermedijerima koji sadrže [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-il umesto [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-7-il, kao što je ispravljeno u predmetnom pronalasku.
U nekim realizacijama, jedinjenja formule (I) mogu se pripremiti shodno metodi prikazanoj na šemi 4.
Korak 1:
Polazni materijal formule (C1) je komercijalno dostupan ili se može pripremiti konvencionalnim metodama, na primer, kao što je opisano u J. Org. Chem.1952, 17, 164-176. Selektivna redukcija jedinjenja formule (C1) izvršena je korišćenjem odgovarajućeg reduktanta, na primer, H2sa Pd/C u rastvaračima kao što su THF ili metanol.
Korak 2:
Reakcija jedinjenja formule (C2) sa DMF-DMA može se izvesti u odgovarajućem rastvaraču (kao što je THF) na temperaturi u opsegu, na primer, od 50-100 °C da bi se dobila jedinjenja formule (C3).
Korak 3:
Reakcija zatvaranja hinazolinskog prstena izvedena je sa jedinjenjima formule (IIIa) ili (IIIb) u prisustvu kiseline (kao što su AcOH, pTSOH) na temperaturi od 50-120 °C.
Upotreba jedinjenja
U određenom aspektu, predmetni pronalazak daje jedinjenja formule (I) (ili formule (I'), formule (IVa), formule (IVb), formule (IVc), formule (IVd), formule (IVe), formule (IVf), formule (Va), formule (Vb), formule (Vc), formule (Vd), formule (IVe), formule (Vf)) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, koji pokazuju visoku inhibitornu aktivnost protiv receptora tirozinska kinaza tipa I, posebno HER2.
Kao što se ovde koristi, termin „inhibitorna aktivnost protiv receptora tirozinska kinaza tipa I“ odnosi se na smanjenje aktivnosti receptora tirozin kinaza tipa I kao direktan ili indirektan odgovor na prisustvo jedinjenja formule (I) (ili formule (I'), formule (IVa), formule (IVb), formule (IVc), formule (IVd), formule (IVe), formule (IVf), formule (Va), formule (Vb), formule (Vc), formule (Vd), formule (Ve), formule (Vf)) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u odnosu na aktivnost receptora tirozinska kinaza tipa I u odsustvu jedinjenja formule (I) (ili formule (I'), formule (IVa), formule (IVb), formule (IVc), formule (IVd), formule (IVe), formule (IVf), formule (Va), formule (Vb), formule (Vc), formule (Vd), formule (Ve), formule (Vf)), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Takvo smanjenje aktivnosti može biti posledica direktne interakcije jedinjenja formule (I) (ili formule (I'), formule (IVa), formule (IVb), formule (IVc), formule (IVd), formule (IVe), formule (IVf), formule (Va), formule (Vb), formule (Vc), formule (Vd), formule (Ve), formule (Vf)) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa receptorom tirozinska kinaza tipa I, ili usled interakcije jedinjenja formule (I) (ili formule (I'), formule (IVa), formule (IVb), formule (IVc), formule (IVd), formule (IVe), formule (IVf), formule (Va), formule (Vb), formule (Vc), formule (Vd), formule (Ve), formule (Vf)) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa jednim ili više drugih faktora koji s druge strane utiču na aktivnost receptora tirozinska kinaza tipa I. Na primer, jedinjenje formule (I) (ili formule (I'), formule (IVa), formule (IVb), formule (IVc), formule (IVd), formule (IVe), formule (IVf), formule (Va), formule (Vb), formule (Vc), formule (Vd), formule (Ve), formule (Vf)) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so može da smanji aktivnost receptora tirozinska kinaza tipa I direktnim vezivanjem za receptor tirozin kinaza tipa I, uzrokujući (direktno ili indirektno) drugi faktor koji smanjuje aktivnost receptora tirozin kinaza tipa I, ili (direktno ili indirektno) smanjenjem količine receptora tirozinska kinaza tipa Iprisutne u ćeliji ili organizmu.
U nekim realizacijama, jedinjenja predmetnog pronalaska su selektivni inhibitori za HER2 u odnosu na druge receptore tirozinske kinaze tipa I, kao što je divlji tip EGFR (wt-EGFR).
Kao što se ovde koristi, termin „selektivni inhibitor HER2“ ili „selektivno inhibira HER2“ znači da obezbeđeno jedinjenje inhibira HER2 u najmanje jednom ovde opisanom testu (npr. biohemijskom ili ćelijskom) u odnosu na druge receptore tirozinske kinaze tipa I, kao što je wt-EGFR. U nekim realizacijama, termin „selektivni inhibitor HER2 preko EGFR“ ili
„selektivno inhibira HER2 preko EGFR“ znači da obezbeđeno jedinjenje ima IC50za wt-EGFR najmanje 10 puta više, najmanje 20 puta više, najmanje 30 puta više, najmanje 40 puta više, najmanje 50 puta više, najmanje 60 puta više, najmanje 70 puta više, najmanje 80 puta više, najmanje 90 puta više, najmanje 100 puta više, najmanje 200 puta više, najmanje 300 puta više, najmanje 400 puta više, najmanje 500 puta više, najmanje 600 puta više, najmanje 700 puta više, najmanje 800 puta više, najmanje 900 puta više, najmanje 1000 puta više, najmanje 2000 puta više od IC50za HER2, kao što je utvrđeno ovde opisanim testovima.
Shodno tome, obezbeđena su jedinjenja formule I (ili formule (I'), formule (IVa), formule (IVb), formule (IVc), formule (IVd), formule (IVe), formule (IVf), formule (Va), formule (Vb), formule (Vc), formule (Vd), formule (Ve), formule (Vf)) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, koji su veoma moćni inhibitori HER2 i veoma su selektivni za HER2 u odnosu na EGFR. Takva jedinjenja bi omogućila lečenje karcinoma koji se mogu lečiti inhibiranjem HER2, na primer karcinoma koji eksprimiraju ili prekomerno eksprimiraju HER2, na relativno selektivan način, čime se minimiziraju potencijalna neželjena dejstva povezana sa inhibicijom drugih kinaza kao što je EGFR.
U nekim realizacijama, jedinjenja predmetnog pronalaska nisu supstrati P-glikoproteina (Pgp) niti ATP-vezujući kasetni supstrati podporodice G člana 2 (ABCG2 ili BCRP). Kao što se ovde koristi, termin „Pgp supstrat“ znači da je dato jedinjenje podložno transportovanju nazad u intestinalni lumen (u slučaju Pgp distribuiranog u intestinalnom epitelu), žučne kanale (u slučaju Pgp distribuiranog u ćelijama jetre), urinarni filtrat (u slučaju Pgp distribuiranog u ćelijama proksimalnog tubula bubrega), kapilare (u slučaju Pgp distribuiranog u kapilarne endotelne ćelije koje čine krvno-moždanu barijeru i krvno-testisnu barijeru) i slično, pomoću Pgp. Kao što se ovde koristi, izraz „BCRP supstrat“ znači da je dato jedinjenje blokirano od apsorpcije na apikalnoj membrani creva, krvno-testisnoj barijeri, krvno-moždanoj barijeri i membranama hematopoetskih progenitora i drugih matičnih ćelija, posebno krvno-moždane barijere, pomoću BCRP-a. Stoga su obezbeđena jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, koji pokazuju dobru penetraciju u mozak kod ispitanika, omogućavajući primenu u lečenju i ekstrakranijalnog karcinoma i metastatskog karcinoma, kao što su metastaze u mozgu.
U nekim realizacijama, osetljivost jedinjenja na Pgp i BCRP može se proceniti testom propusnosti MDCK-MDR1 Pgp i testom propusnosti Caco-2 BCRP, respektivno, kao što je detaljno opisano u odeljku Primeri u daljem tekstu. U nekim realizacijama, jedinjenja predmetnog pronalaska pokazuju nisku osetljivost na Pgp sa odnosom efluksa MDCK-Pgp (MDCK-Pgp ER) manjim od oko 5, manjim od oko 4, manjim od oko 3, manjim od oko 2, manjim od oko 1.
U nekim realizacijama, jedinjenja predmetnog pronalaska su sposobna za in vivo penetraciju u mozak, kao što je određeno SOA studijom na miševima detaljno opisane u odeljku Primeri u daljem tekstu. U nekim realizacijama, jedinjenja predmetnog pronalaska pokazuju odnos koncentracije u mozgu i krvi Kpveći od oko 0,1, veći od oko 0,15, veći od oko 0,2, veći od oko 0,25, veći od oko 0,3, veći od oko 0,35, veći od oko 0,4, veći od oko 0,45, veći od oko 0,5.
Shodno tome, obezbeđena jedinjenja formule (I) (ili formule (I'), formule (IVa), formule (IVb), formule (IVc), formule (IVd), formule (IVe), formule (IVf), formule (Va),
1
formule (Vb), formule (Vc), formule (Vd), formule (Ve), formule (Vf)) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, sposobni su da pređu krvno-moždanu barijeru, bez potrebe za bilo kojim agensom za olakšavanje ulaska kroz krvno-moždanu barijeru. Takva jedinjenja bi omogućila lečenje metastatskog karcinoma, kao što su metastaze u mozgu, posebno metastaze u mozgu kod raka dojke.
U nekim realizacijama, jedinjenja predmetnog pronalaska pokazuju nisku inhibiciju hERG-a, kao što je određeno testom inhibicije hERG-a detaljno opisanog u odeljku Primeri u daljem tekstu. U nekim realizacijama, jedinjenja predmetnog pronalaska pokazuju inhibiciju hERG IC50veću od oko 2 µM, veću od oko 3 µM, veću od oko 4 µM, veću od oko 5 µM, veću od oko 6 µM, veću od oko 7 µM, veće od oko 8 µM, veće od oko 9 µM, veće od oko 10 µM. Ovo ukazuje da ovde navedena jedinjenja imaju nizak rizik od srčane toksičnosti in vivo.
Kao rezultat njihove inhibitorne aktivnosti protiv receptora tirozinska kinaza tipa I (opciono selektivna inhibitorna HER2 aktivnost), jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli korisne su u terapiji, na primer, u lečenju bolesti ili medicinskih stanja posredovanih barem delimično jednim ili više receptora tirozinske kinaze tipa I, uključujući rak.
Kao što se ovde koristi, termin „rak“ ima za cilj da obuhvati i nemetastatski rak i metastatski rak. U tom kontekstu, lečenje raka uključuje lečenje i primarnih tumora i tumorskih metastaza.
Kao što se ovde koristi, termin „terapija“ ima svoje normalno značenje lečenja bolesti kako bi se u potpunosti ili delimično ublažio jedan, neki ili svi njeni simptomi, ili kako bi se ispravila ili nadoknadila osnovna patologija, čime se postižu korisni ili željeni klinički rezultati. U svrhu ovog pronalaska, korisni ili željeni klinički rezultati uključuju, ali nisu ograničeni na ublažavanje simptoma, smanjenje obima bolesti, stabilizovano (tj. koje se ne pogoršava) stanje bolesti, odlaganje ili usporavanje progresije bolesti, poboljšanje ili ublažavanje stanja bolesti i remisiju (delimičnu ili totalnu), bilo da može ili ne može da se detektuje. „Terapija“ može takođe da znači produžavanje preživljavanja u poređenju sa očekivanim preživljavanjem ako se ona ne prima. Oni kojima je terapija neophodna obuhvataju one koji već imaju stanje ili poremećaj, kao i one koji su skloni tome da imaju stanje ili poremećaj, ili one kod kojih stanje ili poremećaj treba sprečiti. Termin „terapija“ takođe podrazumeva profilaksu, osim ako ne postoje specifične indikacije za suprotno. Termine „terapijski“ i „terapeutski“ treba tumačiti na odgovarajući način.
Kao što se ovde koristi, termin „profilaksa“ ima svoje normalno značenje i uključuje primarnu profilaksu za sprečavanje razvoja bolesti i sekundarnu profilaksu, pri čemu se bolest
2
već razvila i pacijent je privremeno ili trajno zaštićen od egzacerbacije ili pogoršanja bolesti ili razvoja novih simptoma povezanih sa bolešću.
Termin „lečenje“ se koristi kao sinonim za „terapiju“. Slično tome, termin „lečenje“ može se smatrati „primenom terapije“ gde je „terapija“ onakva kao što je ovde definisana.
U nekim realizacijama, jedinjenja predmetnog pronalaska poseduju svojstva protiv proliferacije ćelija, za koja se veruje da proizilaze iz njihove inhibitorne aktivnosti receptora tirozinska kinaza tipa I. Shodno tome, očekuje se da će jedinjenja predmetnog pronalaska biti korisna u lečenju bolesti ili stanja posredovanih samostalno ili delimično receptorom tirozinske kinaze tipa I, tj. jedinjenja se mogu koristiti za stvaranje antiproliferativnog dejstva posredovanog samostalno ili delimično inhibiranjem receptora tirozinske kinaze tipa I. U nekim realizacijama, takva bolest ili stanje koje se leči pružanjem antiproliferativnog dejstva su karcinomi osetljivi na receptor tirozinska kinaza tipa I, uključujući, ali ne ograničavajući se na rak dojke, rak pluća, rak debelog creva, rak rektuma, rak želuca, rak prostate, rak bešike, rak pankreasa i rak jajnika, ili druge bolesti proliferacije ćelija kao što je psorijaza.
Stoga, u jednom aspektu, predviđeno je jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u terapiji.
U nekim realizacijama, obezbeđeno je jedinjenje formule (I) (ili formule (I'), formule (IVa), formule (IVb), formule (IVc), formule (IVd), formule (IVe), formule (IVf), formule (Va), formule (Vb), formule (Vc), formule (Vd), formule (Ve), formule (Vf)) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu kao lek.
U nekim realizacijama, obezbeđeno je jedinjenje formule (I) (ili formule (I'), formule (IVa), formule (IVb), formule (IVc), formule (IVd), formule (IVe), formule (IVf), formule (Va), formule (Vb), formule (Vc), formule (Vd), formule (Ve), formule (Vf)) ili a njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju bolesti ili stanja posredovanih samostalno ili delimično receptorom tirozinske kinaze tipa I.
U nekim realizacijama, obezbeđeno je jedinjenje formule (I) (ili formule (I'), formule (IVa), formule (IVb), formule (IVc), formule (IVd), formule (IVe), formule (IVf), formule (Va), formule (Vb), formule (Vc), formule (Vd), formule (Ve), formule (Vf)) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u proizvodnji leka za lečenje bolesti ili stanja povezanih sa receptorom tirozinska kinaza tipa I.
U nekim realizacijama, obezbeđeno je jedinjenje formule (I) (ili formule (I'), formule (IVa), formule (IVb), formule (IVc), formule (IVd), formule (IVe), formule (IVf), formule (Va), formule (Vb), formule (Vc), formule (Vd), formule (Ve), formule (Vf)) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u proizvodnji leka za lečenje bolesti ili stanja povezanih sa HER2.
U nekim realizacijama, obezbeđeno je jedinjenje formule (I) (ili formule (I'), formule (IVa), formule (IVb), formule (IVc), formule (IVd), formule (IVe), formule (IVf), formule (Va), formule (Vb), formule (Vc), formule (Vd), formule (Ve), formule (Vf)) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u proizvodnji leka za lečenje raka.
Farmaceutska kompozicija
Predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže jedno ili više jedinjenja predmetnog pronalaska ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U nekim realizacijama, farmaceutska kompozicija sadrži jedno ili više jedinjenja predmetnog pronalaska ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
„Farmaceutska kompozicija“, kao što se ovde koristi, je formulacija koja sadrži jedinjenja predmetnog pronalaska u obliku pogodnom za davanje ispitaniku. U nekim realizacijama, farmaceutska kompozicija je u rasutom ili u jediničnom obliku doziranja. Jedinični oblik doziranja je bilo koji od različitih oblika, uključujući, na primer, tablete, kapsule, pilule, praškove, granule, kesice, presovane tablete, pastile, suspenzije, emulzije, rastvore, sirupe, aerosole (kao čvrsta supstanca ili u tečnom medijumu), sprej, mast, pasta, krema, losion, gel, flaster, inhalator ili supozitorij. Količina aktivnog sastojka (na primer, formulacija otkrivenog jedinjenja ili njegove soli, hidrata, solvata ili izomera) u jediničnoj dozi kompozicije je terapeutski efektivna količina i varira u zavisnosti od konkretnog lečenja koje je uključeno. Stručnjak iz ove oblasti će razumeti da je ponekad potrebno napraviti rutinske varijacije doze u zavisnosti od starosti i stanja pacijenta. Doziranje će takođe zavisiti od načina primene. Razmatraju se različiti načini, uključujući oralne, plućne, rektalne, parenteralne, transdermalne, subkutane, intravenske, intramuskularne, intraperitonealne, inhalacione, bukalne, sublingvalne, intrapleuralne, intratekalne, intranazalne i slično. Oblici doziranja za lokalnu ili transdermalnu primenu jedinjenja ovog pronalaska uključuju praškove, sprejeve, masti, paste, kreme, losione, gelove, rastvore, flastere i inhalante. U nekim realizacijama, jedinjenje predmetnog pronalaska se meša u sterilnim uslovima sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom i sa svim potrebnim konzervansima, puferima ili propelantima.
Kao što se ovde koristi, termin „farmaceutski prihvatljiv ekscipijens“, znači ekscipijens koji je koristan za pripremu farmaceutske kompozicije, koja je generalno bezbedna, netoksična, i nije ni biološki ni na drugi način nepoželjna, i uključuje ekscipijens koji je prihvatljiv za veterinarsku primenu, kao i za farmaceutsku primenu kod ljudi. „Farmaceutski prihvatljiv ekscipijens“, kao što se koristi u specifikaciji i patentnim zahtevima, uključuje i jedan i više od
4
jednog takvog ekscipijensa. Termin „farmaceutski prihvatljiv ekscipijens“ takođe obuhvata
„farmaceutski prihvatljiv nosač“ i „farmaceutski prihvatljiv razblaživač“.
Određeni ekscipijens, nosač ili razblaživač koji će se koristiti zavisi od načina i svrhe za koju se primenjuju jedinjenja predmetnog pronalaska. Rastvarači se generalno biraju na osnovu rastvarača koje stručnjaci iz ove oblasti prepoznaju kao sigurne (GRAS) za davanje sisarima. Uopšteno, sigurni rastvarači su netoksični vodeni rastvarači, kao što su voda i drugi netoksični rastvarači koji su rastvorljivi ili se mešaju u vodi. Pogodni vodeni rastvarači uključuju vodu, etanol, propilen-glikol, polietilen-glikole (npr. PEG 400, PEG 300), itd. i njihove smeše. Prihvatljivi ekscipijensi, razblaživači, nosači i stabilizatori su netoksični za primaoca u primenjenim dozama i koncentracijama, i uključuju pufere, kao što je fosfatni, citratni i puferi drugih organskih kiselina; antioksidanse, uključujući askorbinsku kiselinu i metionin; konzervanse (kao što je oktadecildimetilbenzil amonijum-hlorid; heksametonijumhlorid; benzalkonijum-hlorid, benzetonijum-hlorid; fenol, butil ili benzil alkohol; alkil parabene, kao što je metil ili propil paraben; katehol; rezorcinol; cikloheksanol; 3-pentanol i m-krezol); polipeptide male molekulske mase (manje od 10 ostataka); proteine, kao što je serum albumin, želatin ili imunoglobulini; hidrofilne polimere, kao što je polivinilpirolidon; aminokiseline, kao što je glicin, glutamin, asparagin, histidin, arginin ili lizin; monosaharide, disaharide i druge ugljene hidrate, uključujući glukozu, manozu ili dekstrine; helatne agense, kao što je EDTA; šećere, kao što je saharoza, manitol, trehaloza ili sorbitol; kontra-jone koji grade soli, kao što je natrijum; metalne komplekse (npr. kompleksi Zn-protein); i/ili nejonske surfaktante, kao što je TWEEN™, PLURONICS™ ili polietilen glikol (PEG). Kompozicija može takođe sadržati jedan ili više stabilizatora, surfaktanata, agenasa za vlaženje, lubrikanata, emulgatora, agenasa za suspendovanje, konzervanasa, antioksidanasa, agenasa za zamućivanje, glidanasa, agenasa za preradu, boja, zaslađivača, mirisa, aroma i drugih poznatih aditiva koji obezbeđuju elegantnu prezentaciju leka (tj. jedinjenja predmetnog pronalaska ili njegove farmaceutske kompozicije) ili pomažu u proizvodnji farmaceutskog proizvoda (tj. leka). Aktivni farmaceutski sastojci mogu takođe da se nalaze u mikrokapsulama pripremljenim, na primer, tehnikama koacervacije ili interfacijalne polimerizacije, na primer, mikrokapsule od hidroksimetilceluloze, odnosno želatinske mikrokapsule i mikrokapsule od poli-(metilmetakrilata), u koloidnim sistemima za isporuku leka (na primer, lipozomi, albuminske mikrosfere, mikroemulzije, nanočestice i nanokapsule), ili u makroemulzijama. Takve tehnike su objavljene u Remington’s Pharmaceutical Sciences 16. izd, Osol, A. izd. (1980). „Lipozom“ je mala vezikula sastavljena od različitih vrsta lipida, fosfolipida i/ili surfaktanta koja je korisna za isporuku leka sisaru (kao što su ovde otkrivena jedinjenja i, opciono, hemoterapeutski agensi). Komponente lipozoma su obično raspoređene u dvoslojnu formaciju, slično lipidnom rasporedu bioloških membrana.
Farmaceutske kompozicije jedinjenja formule I mogu biti u obliku sterilnog injekcijskog preparata, kao što je sterilna vodena ili uljasta suspenzija za injektiranje. Ova suspenzija se može formulisati prema poznatoj upotrebi u struci, uz upotrebu odgovarajućih agenasa za dispergovanje ili vlaženje i agenasa za suspendovanje koji su gore pomenuti. Sterilni preparat za injektiranje takođe može biti sterilni rastvor ili suspenzija za injektiranje u netoksičnom parenteralno prihvatljivom razblaživaču ili rastvaraču, kao što je rastvor u 1,3-butandiolu ili pripremljen kao liofilizovani prah. Među prihvatljivim nosačima i rastvaračima koji se mogu koristiti su voda, Ringerov rastvor i izotonični rastvor natrijum-hlorida. Pored toga, sterilna fiksirana ulja se mogu uobičajeno koristiti kao rastvarač ili suspendirajući medij. U tu svrhu se može koristiti bilo koje blago masno ulje, uključujući sintetičke mono- ili digliceride. Pored toga, masne kiseline kao što je oleinska kiselina mogu se takođe koristiti u pripremi injekcija.
Kompozicije pogodne za parenteralnu primenu uključuju vodene i nevodene sterilne rastvore za injekcije koji mogu da sadrže anti-oksidante, pufere, bakteriostate i rastvorene supstance koji formulaciju čine izotoničnom sa krvlju predviđenog primaoca; i vodene i nevodene sterilne suspenzije koje mogu da sadrže agense za suspendovanje i zgušnjavanje.
Farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska takođe mogu biti u obliku pogodnom za oralnu upotrebu (na primer, kao tablete, pastile, tvrde ili meke kapsule, vodene ili uljne suspenzije, emulzije, disperzibilni praškovi ili granule, sirupi ili eliksiri), za lokalnu upotrebu (na primer, kao kreme, masti, gelovi ili vodeni ili uljni rastvori ili suspenzije), za primenu inhalacijom (na primer, kao fino podeljeni jednodozni prah ili tečni aerosol), za primenu infuzijom (na primer, kao fino podeljeni jednodozni prah)
Pogodni farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi za tabletiranu formulaciju uključuju, na primer, inertne razblaživače, kao što su laktoza, natrijum karbonat, kalcijum fosfat ili kalcijum karbonat, agense za granulaciju i dezintegraciju, kao što su kukuruzni skrob ili algenska kiselina; vezivne agense, kao što su skrob; lubrikante, kao što su magnezijum stearat, stearinska kiselina ili talk; konzervanse, kao što su etil ili propil p-hidroksibenzoat i antioksidanse, kao što su askorbinska kiselina. Tabletirane formulacije mogu biti neobložene ili obložene bilo da bi se modifikovala njihova dezintegracija i naknadna apsorpcija aktivnog sastojka u gastrointestinalnom traktu bilo da bi se poboljšala njihova stabilnost i/ili izgled, u oba slučaja korišćenjem konvencionalnih agenasa za oblaganje i postupaka dobro poznatih u ovoj oblasti.
Formulacije za oralnu upotrebu mogu biti u obliku tvrdih želatinskih kapsula u kojima se aktivni sastojak meša sa inertnim čvrstim razblaživačem, na primer, kalcijum karbonatom, kalcijum fosfatom ili kaolinom, ili kao meke želatinske kapsule u kojima se aktivni sastojak meša sa vodom ili uljem, kao što je ulje kikirikija, tečni parafin ili maslinovo ulje.
Vodene suspenzije uglavnom sadrže aktivni sastojak u fino praškastom obliku zajedno sa jednim ili više agenasa za suspendovanje, kao što su natrijum karboksimetilceluloza, metilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, natrijum alginat, polivinil-pirolidon, tragakant guma i bagremova guma; agenasa za dispergovanje ili vlaženje, kao što su lecitin ili kondenzacioni proizvodi alkilen oksida sa masnim kiselinama (na primer, polioksetilen stearat), ili kondenzacione proizvode etilen oksida sa dugolančanim alifatskim alkoholima, na primer, heptadekaetilenoksicetanol, ili kondenzacione proizvode etilen oksida sa parcijalnim estrima dobijenim iz masnih kiselina i heksitola, kao što je polioksietilen sorbitol monooleat, ili kondenzacione proizvodi etilen oksida sa parcijalnim estrima dobijenim iz masnih kiselina i heksitol anhidrida, na primer, polietilen sorbitan monooleat. Vodene suspenzije takođe mogu da sadrže jedan ili više konzervanasa (kao što su etil ili propil p-hidroksibenzoat, antioksidanti (kao što je askorbinska kiselina), sredstava za bojenje, sredstava za aromatizovanje i/ili zaslađivača (kao što su saharoza, saharin ili aspartam).
Uljne suspenzije se mogu formulisati suspendovanjem aktivnog sastojka u biljnom ulju (kao što je ulje kikirikija, maslinovo ulje, susamovo ulje ili kokosovo ulje) ili u mineralnom ulju (kao što je tečni parafin). Uljne suspenzije takođe mogu sadržati agens za zgušnjavanje kao što je pčelinji vosak, tvrdi parafin ili cetil alkohol. Zaslađivači, kao što su gore navedeni, i sredstva za aromatizovanje mogu se dodati kako bi se obezbedio ukusan oralni preparat. Ove kompozicije se mogu sačuvati dodavanjem antioksidansa. kao što je askorbinska kiselina.
Disperzibilni praškovi i granule pogodni za pripremu vodene suspenzije dodavanjem vode uglavnom sadrže aktivni sastojak zajedno sa agensom za dispergovanje ili vlaženje, agensom za suspendovanje i jednim ili više konzervanasa. Pogodni agensi za dispergovanje ili vlaženje i agensi za suspendovanje ilustrovani su onim koji su već gore pomenuti. Dodatni ekscipijensi, kao što su zaslađivači, sredstva za aromatizovanje i boje, takođe mogu biti prisutni.
Farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska takođe mogu biti u obliku emulzija ulja u vodi. Uljna faza može biti biljno ulje, kao što je maslinovo ulje ili ulje kikirikija ili mineralno ulje, kao što je, na primer, tečni parafin ili smeša bilo kog od ovih. Pogodni emulgatori mogu biti, na primer, prirodne gume, kao što su bagremova guma ili tragakant guma, prirodni fosfatidi, kao što su soja, lecitin, estri ili parcijalni estri dobijeni iz masnih kiselina i heksitol anhidrida (na primer, sorbitan monooleat) i kondenzacioni proizvodi navedenih parcijalnih estera sa etilen oksidom, kao što je polioksietilen sorbitan monooleat. Emulzije takođe mogu da sadrže zaslađivače, sredstva za aromatizovanje i konzervanse.
Sirupi i eliksiri mogu biti formulisani sa zaslađivačima, kao što su glicerol, propilen glikol, sorbitol, aspartam ili saharoza, a takođe mogu sadržati demulcentno sredstvo, konzervans, sredstvo za aromatizovanje i/ili bojenje.
Formulacije supozitorija mogu se pripremiti mešanjem aktivnog sastojka sa odgovarajućom neiritantnim ekscipijensom koji je čvrsta supstanca na uobičajenim temperaturama, ali tečna supstanca na rektalnoj temperaturi i stoga će se rastopiti u rektumu da bi se oslobodio lek. Pogodni ekscipijensi uključuju, na primer, kakao maslac i polietilen glikole. Formulacije pogodne za vaginalnu primenu mogu se predstaviti kao pesari, tamponi, kreme, gelovi, paste, pene ili formulacije u spreju koji pored aktivnog sastojka sadrže i one nosače za koje je poznato u struci da su prikladni.
Lokalne formulacije, kao što su kreme, masti, gelovi i vodeni ili uljni rastvori ili suspenzije, uglavnom se mogu dobiti formulisanjem aktivnog sastojka sa konvencionalnim, lokalno prihvatljivim, nosačem ili razblaživačem korišćenjem konvencionalnih postupaka dobro poznatih u ovoj oblasti.
Formulacije za transdermalnu primenu mogu biti u obliku onih transdermalnih kožnih flastera koji su dobro poznati stručnjacima u ovoj oblasti.
Formulacije pogodne za intrapulmonalnu ili nazalnu primenu imaju veličinu čestica, na primer, u opsegu od 0,1 do 500 mikrona (uključujući veličine čestica u opsegu između 0,1 i 500 mikrona sa povećanjem mikrona od, na primer, 0,5, 1, 30 mikrona, 35 mikrona itd.), koja se primenjuje brzim udisanjem kroz nazalni prolaz ili udisanjem kroz usta, tako da se dođe do alveolarnih kesa. Pogodne formulacije uključuju vodene ili uljne rastvore aktivnog sastojka. Formulacije pogodne za primenu aerosola ili suvog praha mogu se pripremiti u skladu sa konvencionalnim postupcima i mogu se isporučiti sa drugim terapijskim agensima, kao što su jedinjenja do sada korišćena u lečenju ili profilaksi poremećaja, kao što je opisano u daljem tekstu.
Farmaceutska kompozicija (ili formulacija) za primenu može biti spakovana na razne načine, u zavisnosti od metode primene leka. Na primer, artikal za distribuciju uključuje posudu u kojoj se nalazi farmaceutska kompozicija u odgovarajućem obliku. Pogodne posude su dobro poznate stručnjacima u ovoj oblasti i uključuju materijale kao što su boce (plastične i staklene), kesice, ampule, plastične kese, metalni cilindri, i slično. Posuda takođe može da sadrži neprobojnu zaštitu da se spreči neželjeni pristup sadržaju pakovanja. Pored toga, posuda ima na sebi etiketu koja opisuje sadržaj posude. Etiketa takođe može da sadrži odgovarajuća upozorenja. Kompozicije takođe mogu da se pakuju u monodozne ili višedozne posude, na primer, u zapečaćene ampule i bočice, i mogu se skladištiti u liofilizovanom stanju (osušene u smrznutom stanju), koje zahteva samo dodavanje sterilnog tečnog nosača, na primer, vode, za injekciju neposredno pre upotrebe. Nepripremljeni rastvori za injekcije i suspenzije se pripremaju iz sterilnih praškova, granula i tableta prethodno opisane vrste.
U drugom aspektu, takođe su obezbeđene veterinarske kompozicije koje sadrže jedinjenje formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli zajedno sa veterinarskim nosačem. Veterinarski nosači su materijali korisni za primenu kompozicije i mogu biti čvrste, tečne ili gasovite supstance, koje su inače inertne ili prihvatljive u veterinarskoj struci, i kompatibilni su sa aktivnom supstancom. Ove veterinarske kompozicije se mogu primeniti parenteralno, oralno ili bilo kojim drugim željenim putem.
Kao što se ovde koristi, termin „terapeutski efektivna količina“ se odnosi na količinu farmaceutskog agensa za lečenje, ublažavanje ili sprečavanje identifikovane bolesti ili stanja, ili za pokazivanje detektabilnog terapijskog ili inhibitornog dejstva. Dejstvo se može detektovati bilo kojom metodom ispitivanja poznatoj u ovoj oblasti. Precizna efektivna količina za ispitanika zavisiće od telesne težine, veličine i zdravlja ispitanika; prirode i obima stanja; brzine primene; terapijske ili kombinacije lekova izabranih za primenu; i diskrecije lekara koji ih propisuje. Terapeutski efektivne količine za datu situaciju mogu se odrediti rutinskim eksperimentisanjem koje je u okviru veštine i procene kliničara.
U nekim realizacijama, farmaceutske kompozicije se mogu formulisati tako da se doza između 0,001-500 mg/kg telesne težine/dan, na primer, 0,01-400 mg/kg telesne težine/dan, 0,01-300 mg/kg telesne težine/dan, 0,1-200 mg/kg telesne težine/dan, 0,1-150 mg/kg telesne težine/dan, 0,1-100 mg/kg telesne težine/dan, 0,5-100 mg/kg telesne težine/dan, 0,5-80 mg/kg telesne težine/dan, 0,5-60 mg/kg telesne težine/dan, 0,5-50 mg/kg telesne težine/dan, 1-50 mg/kg telesne težine/dan, 1-40 mg/kg telesne težine/dan jedinjenja predmetnog pronalaska ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, može primeniti. U nekim slučajevima, nivoi doziranja ispod donje granice gore navedenog opsega mogu biti više nego adekvatni, dok se u drugim slučajevima mogu koristiti još veće doze bez izazivanja štetnog neželjenog dejstva, pod uslovom da se takve veće doze prvo podele u nekoliko malih doza za primenu tokom dana. Za dodatne informacije o načinima primene i režimima doziranja, videti poglavlje 25.3 u Vol.5 Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990.
U nekim realizacijama, farmaceutske kompozicije sadrže jedno ili više jedinjenja predmetnog pronalaska ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kao prvi aktivni sastojak, i dalje sadrže drugi aktivni sastojak.
U nekim realizacijama, drugi aktivni sastojak farmaceutski kombinovane formulacije ili režima doziranja ima komplementarne aktivnosti jedinjenja formule I, tako da ne deluju štetno jedni na druge. Takvi sastojci su pogodno prisutni u kombinaciji u količinama koje su efektivne za nameravane svrhe.
U određenim realizacijama, drugi aktivni sastojak može biti bilo koji antitumorski agens poznat u ovoj oblasti. Antitumorski agens se može izabrati iz sledećih kategorija:
(i) antiproliferativni/anti-neoplastični lekovi i njihove kombinacije, kao što su TKI (kao što su lapatinib, neratinib i afatinib); agensi za alkiliranje DNK (na primer, cisplatin, oksaliplatin, karboplatin, ciklofosfamid, azotni mustardi, kao što su ifosfamid, bendamustin, melfalan, hlorambucil, busulfan, temozolamid i nitrozoureje poput karmustina); antimetaboliti (na primer, kapecitabin, gemcitabin i antifolati, kao što su fluoropirimidini poput 5-fluorouracila i tegafura, raltitreksed, metotreksat, citozin arabinozid i hidroksiurea); antitumorski antibiotici ( na primer, antraciklini poput adriamicina, bleomicina, doksorubicina, lipozomskog doksorubicina, pirarubicina, daunomicina, valrubicina, epirubicina, idarubicina, mitomicin-C, daktinomicina, amrubicina i mitramicina); antimitotički agensi (na primer, vinka alkaloidi poput vinkristina, vinblastina, vindezina i vinorelbina i taksoidi poput taksola i taksotera i inhibitora polokinaze); i inhibitori topoizomeraze (na primer, epipodofilotoksini poput etopozida i tenipozida, amsakrina, irinotekana, topotekana i kamptotecina); inhibitori mehanizama popravke DNK, kao što je CHK kinaza; inhibitori protein kinaze zavisni od DNK; inhibitori poli (ADP-riboza) polimeraze (inhibitori PARP, uključujući olaparib); i inhibitori Hsp90, kao što su tanespimicin i retaspimicin, inhibitori ATR kinaze (kao što je AZD6738); i inhibitori WEE 1 kinaze (kao što su AZD1775/MK-1775);
(ii) citostatski agensi, kao što su antiestrogeni (na primer, tamoksifen, toremifen, raloksifen, droloksifen i jodoksifen); regulatori smanjenja estrogenskih receptora (na primer, fulvestratrant); antiandrogeni (na primer, bikalutamid, flutamid, nilutamid, ciprokseron acetat i CASODEKS™ (4'-cijano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroksi-2-metil-3'-(trifluorometil)propionanilid)); antagonisti LHRH ili agonisti LHRH (na primer, goserelin, leuporelin i buserelin); progestogeni (na primer, megestrol acetat); inhibitori aromataze (na primer, asanastrozol, letrozol, vorazol i eksemestan); inhibitori 5α-reduktaze, kao što je finasterid; i inhibitori p38, kao što su oni objavljeni u SAD publikacijama br.2004/0176325, 2004/0180896 i 2004/0192635;
(iii) agensi koji inhibiraju invaziju ćelija raka (na primer, inhibitori metaloproteinaze poput marimastata i inhibitori funkcije receptora urokinaznog plazminogenskog aktivatora); (iv) inhibitori funkcije faktora rasta, kao što su antitela na faktor rasta, antitela receptora faktora rasta (na primer, anti-ErbB2 antitelo kao što je trastumuzab [HERCEPTIN™] i anti-ErbB1 antitelo cetuksimab [C225]), konjugati lekova antitela (na primer, T-DM1), inhibitori farnezil transferaze, inhibitori tirozinske kinaze i inhibitori serin-treonin kinaze (na primer, inhibitori porodice epidermalnog faktora rasta tirozinske kinaze, kao što su N-(3-hloro-4-fluorofenil)-7-metoksi-6-(3-morfolinopropoksi)hinazolin-4-amin (gefitinib, ZD1839), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoksietoksi)hinazolin-4-amin (erlotinib, OSI-774) i 6-akrilamido-N-(3-hloro-4-fluorofenil)-7-(3-mofolinopropoksi)hinazolin-4-amin (CI 1033)); inhibitori porodice faktora rasta izvedenog iz trombocita; inhibitori porodice faktora rasta hepatocita; i MEK inhibitori, kao što su PD325901 i jedinjenja poput onih objavljenih u SAD publikaciji patenta 2004/0116710;
(v) antiangiogeni agensi, kao što su oni koji inhibiraju dejstva vaskularnog endotelnog faktora rasta, kao što su, ali ne ograničavajući se na antitelo faktora rasta anti-vaskularnih endotelnih ćelija bevacizumab, inhibitor tirozinske kinaze VEGF receptora, kao što je vandetanib (ZD6474), sorafenib, vatalanib (PTK787), sunitinib (SU11248), aksitinib (AG-013736), pazopanib (GW 786034) i cediranib (AZD2171); jedinjenja kao što su ona objavljena u međunarodnim patentnim prijavama W097/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 i WO 98/13354; i jedinjenja koja deluju drugim mehanizmima (na primer, linomid, inhibitori funkcije integrina ανβ3 i angiostatin), ili inhibitori angiopoietina i njihovih receptora (Tie-1 i Tie-2), inhibitori PLGF, inhibitori delta-sličnog liganda (DLL-4);
(vi) agensi za vaskularno oštećenje, kao što su Combretastatin A4 i jedinjenja objavljena u PCT publikacijama br. WO 99/02166, WO 0/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 i WO 02/08213;
(vii)antisensne terapije (na primer, one koje su usmerene na gore navedene ciljeve, kao što su ISIS 2503 i anti-ras antisens);
(viii) pristupi genskoj terapiji, uključujući na primer GVAKS™, pristupi zameni aberantnih gena, kao što su aberantni p53 ili aberantni BRCAI ili BRCA2, GDEPT (genski usmerena enzimska terapija predlekom), pristupi kao što su oni koji koriste citozin deaminazu, timidin kinazu ili enzim bakterijske nitroreduktaze i pristupi za povećanje tolerancije pacijenta na hemioterapiju ili radioterapiju, kao što je genska terapija rezistencijom na više lekova;
(ix) interferon;
(x) pristupi imunoterapiji, uključujući, ali ne ograničavajući se na ex-vivo i in-vivo pristupe za povećanje imunogenosti tumorskih ćelija pacijenta, kao što su transfekcija citokinama, kao što su interleukin 2, interleukin 4 ili faktor stimulacije kolonije granulocita-
1
makrofaga; pristupi smanjenju anergije T-ćelija ili funkcije regulatorne T-ćelije; pristupi koji pojačavaju T-ćelijske reakcije na tumore, kao što je blokiranje antitela na CTLA4 (na primer, ipilimumab i tremelimumab), B7H1, PD-1 (na primer, BMS-936558 ili AMP-514), PD-L1 (na primer, MEDI4736) i agonistička antitela na CD137; pristupi koji koriste transfektovane imune ćelije, kao što su dendritične ćelije transficirane citokinom; pristupi koji koriste ćelijske linije tumora transficirane citokinom, pristupi koji koriste antitela na antigene povezane sa tumorom i antitela koja iscrpljuju ciljne tipove ćelija (npr. nekonjugirana anti-CD20 antitela kao što je Rituksimab, radioaktivno obeležena anti-CD20 antitela Bexxar i Zevalin, i anti-CD54 antitelo Campath); pristupi koji koriste anti-idiotipska antitela; pristupi koji poboljšavaju funkciju prirodne ćelije ubice; i pristupi koji koriste konjugate antitelo-toksin (na primer, anti- CD33 antitelo Mylotarg); imunotoksini ,kao što je moksetumumab pasudotoks; agonisti toličnog receptora 7 ili toličnog receptora 9;
(xi) pojačivači efikasnosti, kao što je leukovorin.
Shodno tome, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i najmanje jedan dodatni antitumorski agens. U nekoj realizaciji, dodatni antitumorski agens je izabran iz grupe koja se sastoji od TKI (kao što su lapatinib, neratinib i afatinib), anti-HER2 agenasa (na primer, monoklonska antitela kao što je Trastuzumab, ADC kao što je T-DM1) i njihove kombinacije. U nekim realizacijama, dodatni antitumorski agens uključuje kapecitabin, anti-HER2 antitela i T-DM1. U nekim realizacijama, postoji jedan dodatni antitumorski agens. U nekim realizacijama, postoje dva dodatna antitumorska agensa. U nekim realizacijama, postoje tri ili više dodatnih antitumorskih agenasa.
U nekim realizacijama, količina dodatnog antitumorskog agensa prisutnog u kompoziciji predmetnog pronalaska ne može biti veća od količine koja bi se obično primenjivala u kompoziciji koja sadrži taj antitumorski agens kao jedini aktivni agens. U određenim realizacijama, količina dodatnog antitumorskog agensa u kompoziciji predmetnog pronalaska kreće se od oko 50% do 100% količine koja je normalno prisutna u kompoziciji koja sadrži taj antitumorski agens kao jedini terapeutski aktivni agens.
Jedinjenje(a) formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i drugi aktivni sastojak(ci) mogu se davati zajedno u jedinstvenoj farmaceutskoj kompoziciji ili odvojeno, a kada se primenjuju odvojeno, to se može dogoditi istovremeno ili sekvencijalno bilo kojim redosledom. Takva sekvencijalna primena može biti vremenski bliska ili vremenski udaljena. Količine jedinjenja formule (I) i drugog(ih) agensa(asa) i relativno vreme primene biće odabrane tako da se postigne željeno kombinovano terapijsko dejstvo
2
Pogodne doze za bilo koje od gore primenjenih agenasa su one koje se trenutno koriste i mogu se smanjiti zahvaljujući kombinovanom delovanju (sinergiji) novootkrivenog agensa i drugih hemoterapijskih agenasa ili tretmana.
Kao što se ovde koristi, termin „kombinacija“ se odnosi na istovremenu, odvojenu ili sekvencijalnu primenu. U nekim realizacijama, „kombinacija“ se odnosi na istovremenu primenu. U nekim realizacijama, „kombinacija“ se odnosi na odvojenu primenu. U nekim realizacijama, „kombinacija“ se odnosi na sekvencijalnu primenu. Tamo gde je primena sekvencijalna ili odvojena, kašnjenje u primeni druge komponente ne bi trebalo da bude toliko da se izgubi korisno dejstvo kombinacije.
Stoga, u drugom aspektu, predviđeno je jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so u kombinaciji sa jednim ili više aktivnih sastojaka, kao što su gore navedeni antitumorski agensi.
U daljem aspektu, predviđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u kombinaciji sa jednim ili više aktivnih sastojaka, kao što su gore navedeni antitumorski agensi, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom.
U daljem aspektu, obezbeđen je komplet koji sadrži jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u kombinaciji sa jednim ili više gore navedenih antitumorskih agenasa.
U daljem aspektu, obezbeđen je komplet koji sadrži:
(a) jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u prvom jediničnom obliku doziranja;
(b) antitumorski agens izabran od gore navedenih u drugom jediničnom obliku doziranja;
i
(c) posudu za čuvanje prvog i drugog jediničnog oblika doziranja.
Metoda lečenja
U daljem aspektu, obezbeđena je metoda lečenja bolesti ili stanja povezanih sa receptorom tirozinska kinaza tipa I kod ispitanika kome je to potrebno, koja obuhvata davanje ispitaniku terapeutski efektivne količine jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska, koja poseduje inhibitornu aktivnost receptora tirozinska kinaza tipa I, ne-Pgp i ne-BCRP osetljivost i sposobnost penetracije u mozak jedinjenja predmetnog pronalaska.
Kao što se ovde koristi, termin „ispitanik kome je to potrebno“ je ispitanik koji ima bolest ili stanje povezano sa receptorom tirozinska kinaza tipa I (na primer, rak) ili ispitanik koji ima povećan rizik od razvoja bolesti ili stanja povezanog sa receptorom tirozinska kinaza tipa I (na primer, rak) u odnosu na populaciju u celini. U slučaju raka, ispitanik kome je to potrebno može imati prekancerozno stanje. „Ispitanik“ uključuje toplokrvnu životinju. U nekim realizacijama, toplokrvna životinja je čovek.
U ovom kontekstu, termin „terapeutski efektivna količina“ se odnosi na količinu jedinjenja formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so koja je efektivna za pružanje „terapije“ kod ispitanika ili za „lečenje“ bolesti ili poremećaja povezanih sa receptorom tirozinska kinaza tipa I kod ispitanika. U slučaju raka, terapeutski efektivna količina može izazvati bilo koju od uočljivih ili merljivih promena kod ispitanika, kao što je opisano u gore datoj definiciji „terapije“, „lečenja“ i „profilakse“. Na primer, efektivna količina može smanjiti broj ćelija raka ili tumora; smanjiti ukupnu veličinu tumora; inhibirati ili zaustaviti infiltraciju tumorskih ćelija u periferne organe, uključujući, na primer, meko tkivo i kost; inhibirati i zaustaviti tumorske metastaze; inhibirati i zaustaviti rast tumora; ublažiti u određenoj meri jedan ili više simptoma povezanih sa rakom; smanjiti morbiditet i mortalitet; poboljšati kvalitet života; ili kombinacija takvih dejstava. Efektivna količina može biti količina dovoljna da smanji simptome bolesti koja reaguje na inhibiciju aktivnosti receptora tirozinska kinaza tipa I. Za terapiju kancera, efikasnost in vivo može se, na primer, meriti procenom trajanja preživljavanja, vremena do progresije bolesti (TTP), stope odgovora (RR), trajanja odgovora i/ili kvaliteta života. Kao što prepoznaju stručnjaci u ovoj oblasti, efektivne količine mogu varirati u zavisnosti od načina primene, upotrebe ekscipijensa i istovremene upotrebe sa drugim agensima. Na primer, gde se koristi kombinovana terapija, količina jedinjenja formule (I) ili farmaceutski prihvatljive soli opisane u ovoj specifikaciji i količina drugog farmaceutski aktivnog agensa(asa) su, kada se kombinuju, zajednički efektivni za lečenje ciljanog poremećaja kod životinje kao pacijenta. U ovom kontekstu, kombinovane količine su u „terapeutski efektivnoj količini“ ako su, kada se kombinuju, dovoljne da smanje simptome bolesti koja reaguje na inhibiciju aktivnosti receptora tirozinska kinaza tipa I, kao što je opisano u prethodnom tekstu.
Uopšteno, „terapeutski efektivnu količinu“ može odrediti stručnjak iz ove oblasti tako što će, na primer, početi sa opsegom doziranja opisanog u ovoj specifikaciji za jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i odobrenog ili na drugi način objavljenog opsega doziranja drugog(ih) farmaceutski aktivnog(ih) jedinjenja.
4
U nekim realizacijama, bolest ili stanje povezano sa receptorom tirozinska kinaza tipa I je abnormalan rast ćelija ili hiperproliferativni poremećaj. Termini „abnormalni rast ćelija“ i „hiperproliferativni poremećaj“ koriste se naizmenično u ovoj primeni. „Abnormalni rast ćelija“, kao što se ovde koristi, odnosi se na rast ćelija koji je nezavisan od normalnih regulatornih mehanizama (npr. gubitak kontaktne inhibicije). Ovo uključuje, na primer, abnormalni rast: (1) tumorskih ćelija (tumora) koje se razmnožavaju ekspresijom mutirane tirozinske kinaze ili prekomernom ekspresijom receptora tirozinska kinaza; (2) benignih i malignih ćelija drugih proliferativnih bolesti kod kojih dolazi do aberantne aktivacije tirozinske kinaze; (3) bilo kojih tumora koji proliferiraju pomoću receptora tirozinske kinaze; (4) bilo kojih tumora koji proliferiraju aberantnom aktivacijom serin/treonin kinaze; i (5) benignih i malignih ćelija drugih proliferativnih bolesti kod kojih dolazi do aberantne aktivacije serin/treonin kinaze.
U određenim realizacijama, abnormalni rast ćelija kod raka. Shodno tome, predviđene su metode lečenja raka kod ispitanika kome je to potrebno, koje obuhvataju davanje ispitaniku terapeutski efektivne količine jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska.
U nekoj realizaciji, rak je rak koji eksprimira HER2, rak koji prekomerno eksprimira HER2 ili rak koji prekomerno eksprimira HER ligand.
„Rak koji eksprimira HER2“ je onaj koji uključuje ćelije raka ili tumorske ćelije koje imaju HER2 protein koji se nalazi na njihovoj površini ćelija. „Rak koji prekomerno eksprimira HER2“ je onaj koji ima značajno veće nivoe HER receptora, kao što je HER2, na površini ćelije kod ćelije raka ili tumora, u poređenju sa nekanceroznom ćelijom istog tipa tkiva. Takva prekomerna ekspresija može biti uzrokovana amplifikacijom gena ili povećanom transkripcijom ili translacijom.
„Rak koji prekomerno eksprimira HER-ligand“ je onaj koji proizvodi značajno veće nivoe HER2 liganda u poređenju sa nekanceroznom ćelijom istog tipa tkiva. „HER ligand“, kao što se ovde koristi, odnosi se na polipeptid koji se vezuje za HER receptor i/ili ga aktivira. Primeri uključuju, bez ograničenja, epidermalni faktor rasta (EGF), transformirajući faktor rasta alfa (TGF-alfa); amfiregulin; betacelulin; epidermalni faktor rasta koji vezuje heparin (HB-EGF); heregulin; epiregulin; neuregulin-2 (NRG-2); NRG-3; NRG-4 ili kripto (CR-1). HER ligandi koji vezuju EGFR uključuju EGF, TGF-alfa, amfiregulin, betacelulin, HB-EGF i epiregulin.
Ekspresija ili prekomerna ekspresija HER receptora ili HER liganda može se odrediti dijagnostičkim ili prognostičkim testiranjem putem procene povećanih nivoa HER proteina koji se nalazi na površini ćelije (npr. putem imunohistohemijskog testa; IHC). Alternativno, ili dodatno, mogu se meriti nivoi nukleinske kiseline koja kodira HER u ćeliji, npr. putem fluorescentne in situ hibridizacije (FISH; videti WO98/45479 objavljeno oktobra 1998), južnog blotinga ili tehnika lančane reakcije polimeraze (PCR), kao što je kvantitativni PCR u realnom vremenu (RT-PCR). Takođe se može proučiti prekomerna ekspresija HER receptora merenjem izlučenog antigena (na primer, ekstracelularnog domena HER) u biološkoj tečnosti, kao što je serum (videti, na primer, SAD pat. br.4.933.294 izdat 12. juna 1990; WO91/05264 objavljen 18. aprila 1991; SAD pat. br.5.401.638 izdat 28. marta 1995; i Sias et al. J. imunol. Methods 132: 73-80 (1990)). Pored prethodnih testova, stručno lice može koristiti različite dostupne in vivo testove. Na primer, ćelije organizma pacijenta mogu da se izlože antitelu koje je eventualno obeleženo sa detektabilnim obeleživačem, na primer. radioaktivnim izotopom, a ispitivanje vezivanja antitela za ćelije u pacijentu se može izvesti, na primer, spoljnim skeniranjem na radioaktivnost ili analiziranjem biopsije, uzete od pacijenta koji je prethodno izložen antitelu.
Ekspresija ili prekomerna ekspresija HER receptora ili HER liganda može se odrediti dijagnostičkim ili prognostičkim testom putem procene povećanih nivoa HER ili nivoa HER liganda u biološkom uzorku (kao što je ćelija raka) uzetom od ispitanika koji se leči. Mogu se koristiti različite metode. Na primer, ispitni biološki uzorak se može izložiti anti-HER2 antitelu koje se vezuje za eksprimirani HER2 protein i detektuje ga. Alternativno, HER2 se takođe može detektovati na nivou ekspresije nukleinske kiseline, korišćenjem metoda kao što su kPCR, PCR reverzne transkriptaze, mikroniz, SAGE, FISH i slično. Takođe se može proučiti prekomerna ekspresija HER receptora merenjem izlučenog antigena (na primer, ekstracelularnog domena HER) u biološkoj tečnosti, kao što je serum (videti, na primer, SAD pat. br.4,933,294; WO91/05264, SAD pat. br.5.401.638; i Sias et al. J. imunol. Methods 132: 73-80 (1990)). U nekim realizacijama, ispitni uzorak je dobijen iz ćelije ili tkiva raka ili imunoloških ćelija koje infiltriraju u tumor.
U nekim realizacijama, rak je izabran iz grupe koju čine rak pluća, rak kostiju, rak pankreasa, rak kože, rak glave ili vrata, kutani ili intraokularni melanom, rak uterusa, rak ovarijuma, rak rektuma, rak analnog regiona, rak želuca, rak debelog creva, rak dojke, rak uterusa, rak jajovoda, rak endometrijuma, rak cerviksa, rak vagine, rak vulve, Hodžkinova bolest, rak ezofagusa, rak tankog creva, rak endokrinog sistema, rak tiroidne žlezde, rak paratiroidne žlezde, rak nadbubrežne žlezde, sarkom mekog tkiva, rak uretre, rak penisa, rak prostate, hronična ili akutna leukemija, limfocitni limfomi, rak bešike, rak bubrega ili uretera, rak bubrežnih ćelija, rak bubrežne karlice, neoplazme centralnog nervnog sistema (CNS), primarni limfom CNS-a, tumori kičmenog stuba, gliom moždanog stabla,adenom hipofize ili kombinacija jednog ili više gorenavedenih kancera.
U nekim realizacijama, rak je metastatski rak. U nekim realizacijama, metastatski rak obuhvata metastaze centralnog nervnog sistema. U nekim realizacijama, metastaze centralnog nervnog sistema obuhvataju metastaze u mozgu. U nekim realizacijama, metastaze centralnog nervnog sistema obuhvataju leptomeningealne metastaze. „Leptomeningealne metastaze“ nastaju kada se rak širi na moždane ovojnice, slojeve tkiva koji pokrivaju mozak i kičmenu moždinu. Metastaze se mogu proširiti na moždane ovojnice kroz krv ili mogu putovati iz metastaza u mozgu, koje prenosi cerebrospinalna tečnost (CSF) koja teče kroz moždane ovojnice. U određenim realizacijama, metastatski karcinom su metastaze u mozgu kod raka dojke.
Shodno tome, u daljem aspektu, predviđena je metoda lečenja metastaza u mozgu kod raka dojke kod ispitanika kome je to potrebno, koja obuhvata davanje ispitaniku terapeutski efektivne količine jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska.
Metoda lečenja bolesti ili stanja povezanih sa receptorom tirozinska kinaza tipa I opisanih u ovoj specifikaciji može se koristiti kao monoterapija. Kao što se ovde koristi, termin
„monoterapija“ se odnosi na primenu jednog aktivnog ili terapijskog jedinjenja ispitaniku kome je to potrebno. U nekim realizacijama, monoterapija će uključivati primenu terapeutski efektivne količine jednog od jedinjenja predmetnog pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ispitaniku kome je potreban takav tretman.
U zavisnosti od određenih bolesti ili stanja koja se leče, metoda lečenja bolesti ili stanja povezanih sa receptorom tirozinska kinaza tipa I opisanih u ovoj specifikaciji može uključivati, pored primene jedinjenja formule (I), jednu ili više dodatnih terapija, na primer, konvencionalna hirurgija, radioterapija, hemioterapija ili kombinacija takvih dodatnih terapija. Kao što se ovde koristi, termin „kombinovana terapija“ se odnosi na primenu kombinacije više aktivnih jedinjenja.
Dodatne terapije, kao što su dodatni antitumorski agensi, mogu se primenjivati odvojeno od jedinjenja predmetnog pronalaska, kao deo režima višestrukog doziranja. Alternativno, ove dodatne terapije mogu biti deo jednog oblika doziranja, pomešanog sa jedinjenjima predmetnog pronalaska u jednoj kompoziciji.
U nekim realizacijama, jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se primenjivati istovremeno, sekvencijalno ili odvojeno od lečenja konvencionalnom hirurgijom, radioterapijom ili hemioterapijom.
Radioterapija može uključivati jednu ili više sledećih kategorija terapije: (i) spoljna zračna terapija primenom elektromagnetnog zračenja i intraoperativna zračna terapija primenom elektromagnetnog zračenja; (ii) unutrašnja zračna terapija ili brahiterapija; uključujući intersticijsku zračnu terapiju ili intraluminalnu zračnu terapiju; ili (iii) sistemska zračna terapija, uključujući, ali ne ograničavajući se na jod 131 i stroncijum 89.
Hemioterapija može uključivati antitumorske agense poznate u ovoj oblasti, na primer, antineoplastični agensi, citostatski agensi, antiangiogeni agensi, pristupe imunoterapiji, pojačivače efikasnosti i slično opisano u ovoj specifikaciji.
Stoga, u jednom aspektu, predviđena je metoda za lečenje bolesti ili stanja povezanih sa receptorom tirozinska kinaza tipa I kod ispitanika kome je to potrebno, pri čemu se jedinjenje formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli primenjuju istovremeno, odvojeno ili sekvencijalno sa jednim ili više dodatnih antitumorskih agenasa.
U nekim realizacijama, jedan ili više dodatnih antitumorskih agenasa uključuju kapecitabin, anti-HER2 antitela i T-DM1.
U nekim realizacijama, bolest ili stanje povezano sa receptorom tirozinska kinaza tipa I je bolest ili stanje povezano sa HER2. U nekim realizacijama, bolest ili stanje povezano sa receptorom tirozinska kinaza tipa I je rak. U nekim realizacijama, bolest ili stanje povezano sa HER2 uključuje rak dojke, rak želuca, mCRC, NSCLC ili njihove metastaze. U određenim realizacijama, količine jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i jedno ili više dodatnih antitumorskih agenasa zajednički su efektivni u stvaranju antikancerogenog dejstva.
U daljem aspektu, predviđena je metoda lečenja metastaza u mozgu kod raka dojke kod ispitanika kome je to potrebno, pri čemu se jedinjenje formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli primenjuje istovremeno, odvojeno ili sekvencijalno sa jednim ili više dodatnih antitumorskih agenasa.
Primeri
U svrhu ilustracije uključeni su sledeći primeri. Međutim, treba razumeti da ovi primeri ne ograničavaju pronalazak i imaju za cilj samo da predlože metodu praktikovanja predmetnog pronalaska. Osobe sa znanjem u struci će prepoznati da se opisane hemijske reakcije mogu lako prilagoditi za pripremu niza drugih jedinjenja predmetnog pronalaska i smatra se da su alternativne metode za pripremu jedinjenja predmetnog pronalaska u opsegu predmetnog pronalaska. Na primer, sinteza neilustrovanih jedinjenja shodno predmetnom pronalasku može se uspešno izvršiti modifikacijama koje su jasne stručnjacima iz ove oblasti, na primer, odgovarajućom zaštitom interferentnih grupa, korišćenjem drugih pogodnih reagensa poznatih u ovoj oblasti osim onih koji su navedeni, i/ili rutinskim modifikacijama uslova reakcije. Alternativno, druge reakcije ovde otkrivene ili poznate u ovoj oblasti biće priznate kao primenljive za pripremu drugih jedinjenja predmetnog pronalaska.
U primerima su korišćene sledeće skraćenice:
Primer 1
N-(4-([1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)-6-metoksihinazolin-4-amin
Korak 1: 4-hlor-6-hidrazinilpirimidin
U rastvor 4,6-dihlorpirimidina (100 g, 675,7 mmol) u EtOH (900 ml) dodat je kap po kap vodeni rastvor hidrazina (130 ml) masenog udela 50% na 45 °C tokom 2 sata. Zatim je reakcija mešana na 45-50 °C tokom 2 sata. Sirova smeša je filtrirana i čvrsta supstanca je isprana vodom dajući željeni proizvod (91 g, 94%) u obliku žute čvrste supstance. MS (ESI) m/z: 145,1 (M+H)<+>.
Korak 2: 7-hlor-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin
1
Rastvor 4-hlor-6-hidrazinilpirimidina (91 g, 632 mmol) u HC(OMe)3je mešan na 90 °C preko noći. Sirova smeša je koncentrovana i razblažena vodenim rastvorom NaHCO3(500 ml). Dobijena smeša je ekstrahovana pomoću EtOAc (500 ml x2). Organska faza je isprana vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušena iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (PE:EtOAc=5:1) dajući željeni proizvod (70 g, 72%) u obliku žute čvrste supstance. MS (ESI) m/z: 155,1.
Korak 3: 7-(2-metil-4-nitrofenoksi)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin
U rastvor 2-metil-4-nitrofenola (30 g, 196 mmol) u MeCN-u (500 ml) dodat je K2CO3(67,6 g, 490 mmol) na 0 °C i sirova smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 min. Zatim je smeši dodat 7-hloro-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin (33 g, 214 mmol). Reakcija je mešana na 60 °C tokom 72 sata. Sirova smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan. Ostatak je trituriran sa MeOH (50 ml) i filtriran dajući željeni proizvod (13 g, 24%) u obliku smeđe čvrste supstance. MS (ESI) m/z: 272,1 (M+H)<+>.
Korak 4: 4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilanilin
U rastvor 7-(2-metil-4-nitrofenoksi)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina (13 g, 48 mmol) u propan-2-olu (200 ml) dodat je Fe (53,7 g, 960 mmol), NH4Cl (25,7 g, 480 mmol) i voda (20 ml). Reakcija je mešana na 120 °C tokom 1 sata. Sirova smeša je ohlađena i filtrirana. Filtrat je koncentrovan i razblažen vodenim rastvorom NaHCO3(200 ml). Dobijena smeša je ekstrahovana DCM-om (200 ml x2). Organska faza je isprana vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušena iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela(DCM:MeOH=20:1) dajući željeni proizvod (8,3 g, 72%) u obliku žute čvrste supstance. MS (ESI) m/z: 242,2 (M+H)<+>.
Rastvor 4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilanilina (25 mg) u DCM-u (2 ml) dodat je u jednu čistu i suvu epruvetu (15 mm x 105 mm) i zapečaćen parafilmom. Epruveta je stavljena na senovito mesto na sobnoj temperaturi tokom 3 dana da bi se formirali kristali. Dobijen je jedan kristal dovoljne veličine za analizu difrakcije rendgenskih zraka na monokristalu.
2
Analiza dobijenog jednog kristala jedinjenja, kao što je prikazano na slici 1, pokazuje prisustvo [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidinskog prstena u jedinjenju. Podaci o jednom kristalu i parametri preciziranja strukture za dobijeno jedinjenje prikazani su u tabeli 2.
Tabela 2. Podaci o kristalu i preciziranje strukture za dobijeno jedinjenje
Korak 5: 6-brom-2-fluor-3-metoksibenzojeva kiselina
U rastvor 2-fluor-3-metoksibenzojeve kiseline (90,0 g, 529,4 mmol) je dodata CH3COOH/H2O (300 ml/300 ml). Smeša je mešana na 0 °C, a zatim joj je dodat Br2(41 ml, 794,12 mmol) kap po kap u CH3COOH (50 ml). Reakciona smeša je mešana od 0 °C do sobne temperature 1 h. Kada je LCMS pokazala da je reakcija završena, dodat je H2O (2,5 l). Precipitat je filtriran i filter pogača je isprana vodom. Sirovi proizvod je preciptiran u petrol etru da bi se dobilo jedinjenje (110g, prinos 84%) u obliku bele čvrste supstance. MS (ESI) m/z: 247,1 (M+H)<+>.
Korak 6: metil 6-brom-2-fluor-3-metoksibenzoat
U mešani rastvor 6-brom-2-fluor-3-metoksibenzojeve kiseline (90 g, 361,4 mmol) u 1,05 l MeCN/MeOH (6/1) dodat je TMS-CHN2(450 ml, 904,0 mmol) na 0 °C pod zaštitom Ar2. Zatim je rastvor ostavljen da se zagreje na sobnu temperaturu i mešan 1 h. Kada je LCMS pokazala da je reakcija završena, dodat je H2O (1,5 l) i smeša je ekstrahovana pomoću EtOAc (800 mlx3). Organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, koncentrovani i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (PE: EtOAc = 20:1) dajući naslovno jedinjenje (75 g, prinos 79%) u obliku bele čvrste supstance. MS (ESI) m/z: 263,0 (M+H)<+>.
Korak 7: metil 6-((terc-butoksikarbonil) amino)-2-fluor-3-metoksibenzoat
4
U rastvor metil 6-brom-2-fluor-3-metoksibenzoata (75 g, 284,1 mmol) i terc-butil karbamata u 1,4-dioksanu (2000 ml) dodati su Pd(OAc)2(4,45 g 19,8 mmol), ksantfos (32,84 g, 56,8 mmol) i Cs2CO3(185,23 g, 568,2 mmol). Smeša je mešana na 100 °C tokom 4 h pod zaštitom Ar2. Kada je LCMS pokazala da je reakcija završena, smeša je filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (PE:EtOAc = 25:1), dajući naslovno jedinjenje (70 g, prinos 82%) u obliku bele čvrste supstance. MS (ESI) m/z: 200,2 (M+H-100)<+>.
Korak 8: metil 6-amino-2-3-metoksibenzoat hidrohlorid
U rastvor metil 6-((terc-butoksikarbonil) amino)-2-fluor-3-metoksibenzoata (70 g, 234,1 mmol) u metanolu (1,5 l) je dodat rastvor HCl/dioksana (4 M, 200ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Kada je LCMS pokazao da je reakcija završena, reakciona smeša je koncentrovana do suvog stanja dajući sirov proizvod (55 g, prinos 100%) u obliku bele čvrste supstance. MS (ESI) m/z: 199,9 (M+H)<+>.
Korak 9: 5-fluor-6-metoksihinazolin-4(3H)-on
U rastvor metil 6-amino-2-fluor-3-metoksibenzoat hidrohlorida (55 g, 234 mmol) u 2-metoksietanolu (300 ml) dodat je formamidin acetat (36,5 g, 351 mmol). Smeša je mešana na 100 °C preko noći. Kada je LCMS pokazala da je reakcija završena, reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i razblažena sa H2O (1,5 l). Precipitat je filtriran i filter pogača je isprana sa H2O (100 ml) i PE (200 ml). Čvrsta materija je sakupljena i osušena u vakuumu radi dobijanja naslovnog jedinjenja (42g, prinos 92%) u obliku smeđe čvrste supstance. MS (ESI) m/z: 195,1 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,12 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,72-7,68 (t, J = 8,48 Hz, 1H), 7,49-7,46 (m, 1H), 3,92 (s, 3H).
Korak 10: 5-fluor-6-metoksi-3-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)hinazolin-4(3H)-on
U rastvor 5-fluor-6-metoksihinazolin-4(3H)-on (42 g, 216,5 mmol) u suvom DMF-u (300 ml) dodat je 60%-tni NaH (12,98 g, 324,7 mmol) u serijama na 0 °C. Smeša je mešana na ovoj temperaturi 0,5 h, a zatim je dodat SEMCl (54,2 g, 324,7 mmol) kap po kap. Posle mešanja na ovoj temperaturi tokom 0,5 h, smeša je razblažena vodom (200 ml) i ekstrahovana pomoću EtOAc (200 ml x3). Organski slojevi su isprani vodom (150 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (100 ml), osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani. Filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (EtOAc:PE = 1:50) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (40 g, prinos 60%) u obliku bele čvrste supstance. MS (ESI) m/z: 325,1 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,01 (s, 1H), 7,51-7,42 (m, 2H), 5,40 (s, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,71-3,67 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 0,98-0,94 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 0,00 (s, 9H).
Korak 11: 5-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)-6-metoksi-3-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)hinazolin-4(3H)-on
U rastvor 5-fluor-6-metoksi-3-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)hinazolin-4(3H)-ona (3,2 g, 10 mmol) i Cs2CO3(9,8 g, 30 mmol) u DMF-u (200 ml), koji je mešan na sobnoj temperaturi, dodat je N,N-dimetilazetidin-3-aminedihidrohlorid (2 g, 12 mmol). Dobijena smeša je mešana na 90 °C tokom 16 sati. Sirova smeša je filtrirana i isprana pomoću EtOAc (100 ml). Filtrat je sipan u ledenu vodu i ekstrahovan pomoću EtOAc (300 ml). Organski sloj je odvojen, ispran vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela dajući željeni proizvod (1,8 g, prinos 45%) u obliku ulja. MS (ESI) m/z: 405 (M+H)<+>.
Korak 12: 5-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)-6-metoksihinazolin-4(3H)-on
U rastvor 5-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)-6-metoksi-3-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)hinazolin-4(3H)-ona (1,1 g, 2,7 mmol) u DCM-u (50 ml), koji je mešan na sobnoj temperaturi, dodata je TFA (10 ml). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 sata, a zatim koncentrovana do suvog stanja. Ostatak je baziran vodenim rastvorom NaHCO3do regulisanog pH = 9, ekstrahovan DCM-om (100 ml), osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan dajući željeni proizvod (0,7 g, prinos 94%) u obliku ulja. MS (ESI) m/z: 275 (M+H)<+>.
Korak 13: 1-(4-hlor-6-metoksihinazolin-5-il)-N,N-dimetilazetidin-3-amin
U rastvor 5-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)-6-metoksihinazolin-4(3H)-ona (100 mg, 0,36 mmol) i trifenilfosfina (191 mg, 0,73 mmol) u 1,2-dihloroetanu (5 ml), koji je mešan na sobnoj temperaturi, dodat je ugljenik tetrahlorid (167 mg, 1,10 mmol). Dobijena smeša je zagrevana na 70 °C preko noći. Nakon hlađenja, rastvarač je uparen do suvog stanja, a sirovi proizvod je prečišćen preparativnom TLC da bi se dobio željeni proizvod (82 mg, prinos 75%) u obliku žute čvrste supstance. MS (ESI) m/z: 293 (M+H)<+>.
Korak 14: N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)-6-metoksihinazolin-4-amin
Smeša 1-(4-hlor-6-metoksihinazolin-5-il)-N,N-dimetilazetidin-3-amina (82 mg, 0,27 mmol) i 4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilanilina (66 mg, 0,27 mmol) u propan-2-olu (20 ml) je zagrevana na 70 °C preko noći. Sirova smeša je ohlađena i ugašena vodenim rastvorom NaHCO3(10 ml). Dobijena smeša je ekstrahovana DCM-om (20 ml). Organska faza je isprana vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušena iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen preparativnom TLC da bi se dobio željeni proizvod u obliku bele čvrste materije (32 mg, prinos 23%). MS (ESI) m/z: 498 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 14,40 (br, 0,5H), 14,00 (br, 0,5H), 9,20 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,26 (d, J = 44,7 Hz, 2H), 7,97-7,63 (m, 1H), 7,47 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,70-4,41 (m, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,90-3,64 (m, 2H), 3,36-3,14 (m, 1H), 2,44-2,20 (m, 9H).
Primer 2
(R)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-(3-(dimetilamino)pirolidin-1-il)-6-metoksihinazolin-4-amin
Naslovno jedinjenje je pripremljeno sličnim postupkom kao u primeru 1, da bi se dobio željeni proizvod u obliku bele čvrste supstance. MS: m/z 512 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13,66 (d, J = 24,1 Hz, 1H), 9,20 (dd, J = 3,6, 1,2 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,32 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 8,06-7,63 (m, 4H), 7,49 (dd, J = 9,2, 4,3 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 13,5, 8,7 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 16,3, 1,3 Hz, 1H), 4,01 (d, J = 3,7 Hz, 3H), 3,69-3,24 (m, 4H), 3,02 (d, J = 33,0 Hz, 1H), 2,44-2,20 (m, 11H).
Primer 3
(S)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-(3-(dimetilamino)pirolidin-1-il)-6-metoksihinazolin-4-amin
Naslovno jedinjenje je pripremljeno sličnim postupkom kao u primeru 1, da bi se dobio željeni proizvod u obliku žute čvrste supstance. MS: 512 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13,68 (d, J = 23,0 Hz, 1H), 9,20 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,32 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,07-7,63 (m, 4H), 7,48 (dd, J = 9,2, 4,0 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 13,9, 8,7 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 4,01 (d, J = 2,7 Hz, 3H), 3,70-3,22 (m, 4H), 3,12-2,89 (m, 1H), 2,59-2,03 (m, 11H).
Primer 4
N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-6-metoksi-5-morfolinohinazolin-4-amin
Naslovno jedinjenje je pripremljeno sličnim postupkom kao u primeru 1, da bi se dobio željeni proizvod u obliku bele čvrste supstance. MS: m/z 485 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13,60 (s, 1H), 9,20 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,90 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,86-7,68 (m, 2H), 7,49 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 4,17-3,84 (m, 9H), 2,93 (d, J = 10,6 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H).
Primer 5
N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-6-metoksi-5-((1-metilpiperidin-4-il)oksi)hinazolin-4-amin
Naslovno jedinjenje je pripremljeno sličnim postupkom kao u primeru 1, da bi se dobio željeni proizvod u obliku bele čvrste supstance. MS: m/z 513 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10,26 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,85 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,72-7,69 (m, 1H) 7,66 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 4,57-4,51 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 2,91-2,88 (m, 2H), 2,27 (s, 6H), 2,13-2,04 (m, 2H), 2,01-1,94 (m, 2H), 1,94-1,81 (m, 2H).
Sledeća jedinjenja su pripremljena sličnim postupkom kao u primeru 1, ali sa različitim polaznim materijalima.
Primer 11
N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)-6-etoksihinazolin-4-amin
1
Korak 1: 5-fluor-6-hidroksihinazolin-4(3H)-on
U rastvor 5-fluor-6-metoksihinazolin-4(3H)-ona (1 g, 5,15 mmol) u anhidrovanom DCM-u (15 ml), koji je mešan na sobnoj temperaturi u atmosferi N2, dodat je BBr3(6,5 g, 25,8 mmol) kap po kap na 0 °C. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 48 sati i reakcija je ugašena MeOH na 0 °C. Rastvarač je uparen do suvog stanja dajući sirovi proizvod (1 g) u obliku smeđe čvrste supstance, koja se koristila za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. MS: 181 (M+H)<+>.
Korak 2: 5-fluor-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-6-il acetat
U rastvor 5-fluor-6-hidroksihinazolin-4(3H)-ona (1 g, 5,5 mmol) u Ac2O (10 ml), koji je mešan na sobnoj temperaturi, dodat je piridin (1 ml). Dobijena smeša je mešana na 110 °C tokom 2 sata. Nakon hlađenja, sirova smeša je sipana u ledenu vodu i ekstrahovana DCM-om (50 ml). Organski sloj je odvojen, ispran vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela dajući željeni proizvod (560 mg, prinos 45% za dva koraka) u obliku žute čvrste supstance. MS: 223 (M+H)<+>.
Korak 3: 5-fluor-4-okso-3-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-3,4-dihidrohinazolin-6-il acetat
1 1
U rastvor 5-fluor-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-6-il acetata (560 mg, 2,52 mmol) u anhidrovanom DMF-u (10 ml), koji je mešan na 0 °C u atmosferi azota, dodat je NaH (151 mg, 3,78 mmol) u porcijama. Dobijena smeša je mešana na 0 °C tokom 10 minuta, a zatim je dodat SEMCl (549 mg, 3,28 mmol) kap po kap na 0 °C. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi još 30 minuta, a zatim sipana u ledenu vodu. Dobijena smeša je ekstrahovana pomoću EtOAc (20 ml). Organska faza je odvojena, isprana vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušena iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana dajući sirovi 5-fluor-4-okso-3-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-3,4-dihidrohinazolin-6-il acetat (1 g) u obliku žute čvrste supstance. MS: 353 (M+H)<+>.
Korak 4: 5-fluor-6-hidroksi-3-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)hinazolin-4(3H)-on
U rastvor 5-fluor-4-okso-3-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-3,4-dihidrohinazolin-6-il acetata (1 g, 2,84 mmol) u MeOH (15 ml), koji je mešan na sobnoj temperaturi, dodat je K2CO3(1,2 g, 8,52 mml) .Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Sirova smeša je filtrirana, filtrat je zatim koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela dajući željeni proizvod (500 mg, prinos 57% za dva koraka) u obliku sivobele čvrste supstance. MS: 311 (M+H)<+>.
Korak 5: 6-etoksi-5-fluor-3-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)hinazolin-4(3H)-on
U smešu 5-fluor-6-hidroksi-3-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)hinazolin-4(3H)-ona (500 mg, 1,61 mmol) i Cs2CO3(1,55 g, 4,83 mmol) u MeCN-u (10 ml), koja je mešana na sobnoj temperaturi, dodat je EtI (502 mg, 3,22 mmol). Dobijena smeša je mešana na 60 °C 16 sati. Sirova smeša je filtrirana, isprana pomoću EtOAc (10 ml). Filtrat je sipan u ledenu vodu, ekstrahovan pomoću EtOAc (30 ml). Organska faza je odvojena, isprana vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušena iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i
1 2
koncentrovana dajući željeni proizvod (400 mg, prinos 54%) u obliku sivobele čvrste supstance. MS: 339 (M+H)<+>.
Korak 6: 5-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)-6-etoksi-3-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)hinazolin-4(3H)-on
U smešu N,N-dimetilazetidin-3-amin dihidrohlorida (264 mg, 1,53 mmol) i Cs2CO3(1,54 g, 4,72 mmol) u DMF-u (5 ml), koja je mešana na sobnoj temperaturi, dodat je 6-etoksi-5-fluor-3-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)hinazolin-4(3H)-on (400 mg, 1,18 mmol). Dobijena smeša je mešana na 90 °C tokom 16 sati. Sirova smeša je filtrirana, isprana pomoću EtOAc (10 ml). Filtrat je sipan u ledenu vodu i ekstrahovan pomoću EtOAc (30 ml). Organska faza je odvojena, isprana vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušena iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela dajući željeni proizvod (300 mg, prinos 61%) u obliku ulja. MS: 419 (M+H)<+>.
Korak 7: 5-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)-6-etoksihinazolin-4(3H)-on
U rastvor 5-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)-6-etoksi-3-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)hinazolin-4(3H)-ona (300 mg, 0,718 mmol) u DCM-u (4 ml), koji je mešan na sobnoj temperaturi, dodat je u TFA (2 ml). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 sata. Sirova smeša je koncentrovana do suvog stanja, a ostatak je baziran vodenim rastvorom NaHCO3do regulisanog pH = 9. Dobijena smeša je ekstrahovana DCM-om (15 ml), osušena iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana dajući željeni proizvod (200 mg, sirovo, prinos 98%) u obliku ulja. MS: 289 (M+H)<+>.
Korak 8: 1-(4-hlor-6-etoksihinazolin-5-il)-N,N-dimetilazetidin-3-amin
1
U rastvor 5-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)-6-etoksihinazolin-4(3H)-ona (100 mg, 0,35 mmol) i trifenilfosfina (184 mg, 0,70 mmol) u 1,2-dihloretanu (5 ml), koji je mešan na sobnoj temperaturi, dodat je ugljenik tetrahlorid (267 mg, 1,75 mmol). Dobijena smeša je zagrevana na 70 °C preko noći. Nakon što je reakcija ohlađena i koncentrovana, ostatak je prečišćen preparativnom TLC da bi se dobio željeni proizvod (82 mg, prinos 76%) u obliku žute čvrste supstance. LCMS: 307 (M+H)<+>.
Korak 9: N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)-6-etoksihinazolin-4-amin
Smeša 1-(4-hlor-6-etoksihinazolin-5-il)-N,N-dimetilazetidin-3-amina (50 mg, 0,16 mmol) i 4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilanilina (39 mg, 0,16 mmol) u propan-2-olu (5 ml) je zagrevana na 80 °C preko noći. Nakon hlađenja, sirova smeša je ugašena vodenim rastvorom NaHCO3(10 ml) i ekstrahovana DCM-om (20 ml). Organska faza je isprana vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušena iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen preparativnom TLC, dajući željeni proizvod (32 mg, prinos 35%) u obliku bele čvrste supstance. MS: 511 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,20 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,30 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 8,20 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,46 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 4,56 (q, J = 11,3, 7,3 Hz, 2H), 4,35 - 4,25 (m, 2H), 3,79 (d, J = 32,2 Hz, 2H), 3,17 (s, 1H), 2,27 (s, 9H), 1,60 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Primer 12
N-(4-([1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)-6-(2-fluoretoksi)hinazolin-4-amin
1 4
Korak 1: 5-fluor-6-(2-fluoretoksi)-3-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)hinazolin-4(3H)-on
U rastvor 5-fluor-6-hidroksi-3-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)hinazolin-4(3H)-ona (140 mg, 0,45 mmol) i 2-fluoretil 4-metilbenzensulfonata (196 mg, 0,9 mmol) u MeCN-u (5 ml), koji je mešan na sobnoj temperaturi, dodat je Cs2CO3(440 mg, 1,36 mmol). Dobijena smeša je mešana na 60 °C tokom 16 sati. Sirova smeša je filtrirana, isprana pomoću EtOAc (10 ml). Filtrat je sipan u ledenu vodu i ekstrahovan pomoću EtOAc (20 ml). Organska faza je odvojena, isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušena iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela dajući željeni proizvod (140 mg, prinos 87%) u obliku sivobele čvrste supstance. MS: 357 (M+H)<+>.
Korak 2: 5-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)-6-(2-fluoretoksi)-3-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)hinazolin-4(3H)-on
U rastvor 5-fluor-6-(2-fluoretoksi)-3-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)hinazolin-4(3H)-ona (140 mg, 0,39 mmol) i N,N-dimetilazetidin-3-amin dihidrohlorida (88 mg, 0,51 mmol) u DMF-u (5 ml), koji je mešan na sobnoj temperaturi, dodat je Cs2CO3(512 mg, 2,16 mmol). Dobijena smeša je mešana na 90 °C tokom 16 sati. Sirova smeša je zatim filtrirana i isprana pomoću EtOAc. Filtrat je sipan u ledenu vodu i ekstrahovan pomoću EtOAc (20 ml). Organska faza je odvojena, isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušena iznad
1
anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela dajući željeni proizvod (100 mg, prinos 58%) u obliku ulja. MS: 437 (M+H)<+>.
Korak 3: 5-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)-6-(2-fluoretoksi)hinazolin-4(3H)-on
U rastvor 5-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)-6-(2-fluoretoksi)-3-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)hinazolin-4(3H)-ona (100 mg, 0,23 mmol) u DCM-u (4 ml), dodata je TFA (2 ml) .Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Sirova smeša je koncentrovana do suvog stanja. Ostatak je baziran vodenim rastvorom NaHCO3do regulisanog pH = 9 i ekstrahovan DCM-om (15 ml). Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan, dajući željeni proizvod (70 mg, prinos 98%) u obliku ulja. MS: 307(M+H)<+>.
Korak 4: 1-(4-hlor-6-(2-fluoretoksi)hinazolin-5-il)-N,N-dimetilazetidin-3-amin
U rastvor 5-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)-6-(2-fluoretoksi)hinazolin-4(3H)-ona (70 mg, 0,227 mmol) i trifenilfosfina (119 mg, 0,454 mmol) u 1,2-dihloretanu (5 ml), koji je mešan na sobnoj temperaturi, dodat je ugljenik tetrahlorid (174 mg, 1,14 mmol). Dobijena smeša je zagrevana na 70 °C preko noći. Nakon što je reakcija uparena do suvog stanja, ostatak je prečišćen preparativnom TLC da bi se dobio željeni proizvod (50 mg, prinos 65%) u obliku žute čvrste supstance. LCMS: 325 (M+H)<+>.
Korak 5: N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)-6-(2-fluoretoksi)hinazolin-4-amin
1
Smeša 1-(4-hlor-6-(2-fluoretoksi)hinazolin-5-il)-N,N-dimetilazetidin-3-amina (50 mg, 0,154 mmol) i 4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilanilina (37mg, 0,154 mmol) u propan-2-olu (5 ml) je zagrevana na 80 °C preko noći. Nakon hlađenja, sirova smeša je ugašena vodenim rastvorom NaHCO3(10 ml) i ekstrahovana DCM-om (20 ml). Organski sloj je odvojen, ispran vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen preparativnom TLC, dajući željeni proizvod (30 mg, prinos 35%) u obliku bele čvrste supstance. MS: 530 (M+H)<+>.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,20 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,26 (d, J = 44,0 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,93 (d, J = 47,8 Hz, 2H), 4,66-4,33 (m, 4H), 3,75 (s, 2H), 3,17 (s, 1H), 2,30 (d, J = 20,1 Hz, 9H).
Primer 17
(R)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-6-(difluormetoksi)hinazolin-4-amin
Primer 18
(S)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-6-(difluormetoksi)hinazolin-4-amin
Racemski proizvod je pripremljen sličnim postupkom kao u primerima 29 i 30, da bi se dobio željeni proizvod u obliku bele čvrste materije, koja je kasnije odvojena hiralnim SFC-om dajući dva izomera.
(S)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-6-(difluormetoksi)hinazolin-4-amin u obliku bele čvrste supstance. MS (ESI) m/z: 585 (M+H)+.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,87 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,70-7,59 (m, 2H), 7,53 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,8 Hz,
1
1H), 6,82 (s, 1H), 6,54 (t, 1H), 4,80-4,58 (m, 1H), 3,25-3,04 (m, 1H), 2,96-2,69 (m, 2H), 2,39-2,22 (m, 4H), 2,18 (s, 3H), 2,15-1,94 (m, 2H).
(R)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-6-(difluormetoksi)hinazolin-4-amin u obliku bele čvrste supstance. MS (ESI) m/z: 585 (M+H)+.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,89 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,71-7,61 (m, 2H), 7,54 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,54 (t, 1H), 4,87-4,52 (m, 1H), 3,21-3,08 (m, 1H), 2,98-2,58 (m, 2H), 2,37-2,21 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 2,14-2,08 (m, 2H).
Primer 21
N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-(((R)-3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-6-(((S)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)hinazolin-4-amin
Primer 22
N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-(((S)-3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-6-(((S)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)hinazolin-4-amin
Korak 1: (S)-6-brom-2-fluor-3-((tetrahidrofuran-3-il)oksi)benzonitril
U rastvor 6-brom-2-fluor-3-hidroksibenzonitrila (600 mg, 2,79 mmol) u DMF-u (8 ml) dodat je Cs2CO3(1,82 g, 5,58 mmol), zatim (R)-3-toziltetrahidrofuran (810 mg, 3,34 mmol) na 0 °C. Nakon dodavanja, smeša je mešana na 80 °C tokom 3 sata. Reakciona smeša je razblažena pomoću EtOAc (20 ml) i isprana vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušena iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana do suvog stanja. Ostatak je
1
prečišćen hromatografijom na silika gelu (PE: EtOAc = 10:1) dajući željeni proizvod (600 mg, prinos 75%) u obliku bezbojnog ulja.
Korak 2: terc-butil 4-(3-brom-2-cijano-6-(((S)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)fenoksi)-3,3-difluorpiperidin-1-karboksilat
U smešu terc-butil 3,3-difluor-4-hidroksipiperidin-1-karboksilata (598 mg, 2,52 mmol) u DMF-u (10 ml) dodat je NaH (118 mg, 2,95 mmol, 60%-tna disperzija u mineralnom ulju) na 0 °C, i smeša je mešana na 0 °C tokom 20 min. Gore navedenoj smeši dodat je (S)-6-brom-2-fluor-3-((tetrahidrofuran-3-il)oksi)benzonitril (600 mg, 2,1 mmol) i dobijena smeša je mešana preko noći. Smeša je razblažena vodom i ekstrahovana pomoću EtOAc (30 ml x2). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani do suvog stanja. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (PE: EtOAc = 3:1) dajući željeni proizvod (800 mg, prinos 76%) u obliku sivobele čvrste supstance. MS (ESI) m/z: 503 (M+H)<+>.
Korak 3: 6-brom-2-((3,3-difluorpiperidin-4-il)oksi)-3-(((S)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)benzonitril
U rastvor terc-butil 4-(3-brom-2-cijano-6-(((S)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)fenoksi)-3,3-difluorpiperidin-1-karboksilat (800 mg, 1,59 mmol) u DCM-u (4 ml) dodata je TFA (2 ml, 26,3 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. LCMS je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je koncentrovana dajući sirovo jedinjenje (800 mg) u obliku viskoznog ulja, koje se direktno koristilo za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI) m/z: 403 (M+H)<+>.
Korak 4: 6-brom-2-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-3-(((S)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)benzonitril
1
U rastvor 6-brom-2-((3,3-difluorpiperidin-4-il)oksi)-3-(((S)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)benzonitril TFA soli (800 mg, 1,99 mmol) u DCE/THF-u (16/0,8 ml) dodat je formalin (2,3 ml). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Zatim joj je dodat NaBH(OAc)3(843 mg, 3,98 mmol). Smeša je mešana još 2 sata. LCMS je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je razblažena vodom (10 ml) i ekstrahovana sa DCM/MeOH (10 ml x3, 10/1 v/v). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani do suvog stanja. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (DCM: MeOH = 30:1) dajući naslovno jedinjenje (700 mg, prinos 84% za dva koraka) u obliku žute čvrste supstance. MS (ESI) m/z: 417 (M+H)<+>.
Korak 5: terc-butil (2-cijano-3-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-4-(((S)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)fenil)karbamat
U smešu 6-brom-2-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-3-(((S)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)benzonitrila (700 mg, 1,68 mmol) i terc-butil karbamata (398 mg, 3,36 mmol) u 1,4-dioksanu (15 ml) dodat je Cs2CO3(1,09 g, 3,36 mmol). Smeša je tri puta degasirana u atmosferi N2i dodat je Pd(OAc)2(19 mg, 0,08 mmol) i ksantfos (97 mg, 0,16 mmol). Nakon dodavanja, smeša je dva puta degasirana u atmosferi N2i mešana na 90 °C u atmosferi N2preko noći. Smeša je razblažena pomoću EtOAc (10 ml) i isprana vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušena iznad Na2SO4, filtrirana i koncentrovana da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na silika gelu (DCM: MeOH = 30:1) dajući željeni proizvod (602 mg, prinos 78%) u obliku bele čvrste supstance. MS (ESI) m/z: 454 (M+H)<+>.
Korak 6: 6-amino-2-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-3-(((S)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)benzonitril
11
U rastvor terc-butil (2-cijano-3-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-4-(((S)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)fenil)karbamata (520 mg, 1,14 mmol) u DCM-u (3 ml) dodata je TFA (1 ml, 13,4 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Smeša je koncentrovana do suvog stanja, a ostatak je alkalizovan dodavanjem zasićenog vodenog rastvora NaHCO3do pH = 8. Smeša je ekstrahovana DCM-om (10 ml x2) i kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani do suvog stanja dajući željeni proizvod (320 mg, prinos 79%) u obliku žutog ulja. MS (ESI) m/z: 354 (M+H)<+>.
Korak 7: (E)-N'-(2-cijano-3-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-4-(((S)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)fenil)-N,N-dimetilformimidamid
U rastvor 6-amino-2-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-3-(((S)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)benzonitrila (320 mg, 0,91 mmol) u THF-u (2 ml) dodat je DMF-DMA (2 ml) i smeša je mešana na 70 °C tokom 2 sata. Smeša je razblažena pomoću EtOAc (10 ml), isprana vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušena iznad Na2SO4, filtrirana i koncentrovana da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na silika gelu (DCM: MeOH = 20:1) dajući željeni proizvod (180 mg, prinos 49%) u obliku žute čvrste supstance. MS (ESI) m/z: 409 (M+H)<+>.
Korak 8: N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-(((R)-3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-6-(((S)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)hinazolin-4-amin i N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-(((S)-3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-6-(((S)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)hinazolin-4-amin
U rastvor (E)-N'-(2-cijano-3-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-4-(((S)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)fenil)-N,N-dimetilformimidamida (180 mg, 0,44 mmol) u AcOH (2 ml) dodat je 4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilanilin (160 mg, 0,66 mmol) i smeša je mešana na 100 °C tokom 5 sati. Smeša je razblažena DCM-om (6 ml) i alkalizovana dodavanjem zasićenog vodenog rastvora NaHCO3do pH = 8. Smeša je ekstrahovana DCM-om (5 ml x2), a kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani do suvog stanja. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (DCM: MeOH = 40:1 do 15:1) da bi se dobio racemski proizvod (90 mg, prinos 34%) u obliku bele čvrste materije, koja je kasnije odvojena hiralnim SFC-om dajući dva dijastereomera:
N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-(((S)-3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-6-(((S)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)hinazolin-4-amin (30 mg, 67%) u obliku svetlo-žute čvrste supstance.<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9,43 (s, 1H), 8,42 (d, J = 3,4 Hz, 2H), 7,76 (dd, J = 13,2, 10,8 Hz, 3H), 7,61 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 5,32 (s, 1H), 4,99 (s, 1H), 4,13-4,04 (m, 2H), 3,98-3,90 (m, 2H), 3,20 (s, 1H), 2,92 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 2,50-2,31 (m, 5H), 2,30-2,20 (m, 6H), 2,08 (t, J = 12,0 Hz, 1H). MS (ESI) m/z: 605 (M+H)<+>.
N-(4-([1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-(((R)-3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-6-(((S)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)hinazolin-4-amin (35 mg, 78%) u obliku svetložute čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9,44 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 7,83-7,71 (m, 3H), 7,61 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,34 (s, 1H), 4,93 (s, 1H), 4,13-4,03 (m, 2H), 4,02-3,91 (m, 2H), 3,17 (s, 1H), 2,94 (s, 1H), 2,45-2,30 (m, 6H), 2,28-2,18 (m, 5H), 2,06-2,04 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 605 (M+H)<+>.
SFC uslov: Kolona: ChiralPak IA 250×21,2 mm, 5 µm; Mobilna faza: A za CO2 i B za metanol (0,1%-tni NH4OH); Gradijent: B 40%; Protok: 55 ml/min; Temperatura kolone: 35 °C.
Primer 29
(R)-N-(4-([1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-6-izopropoksihinazolin-4-amin
Primer 30
(S)-N-(4-([1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-6-izopropoksihinazolin-4-amin
Korak 1: 5-fluor-6-izopropoksi-3-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)hinazolin-4(3H)-on
U rastvor 5-fluor-6-hidroksi-3-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)hinazolin-4(3H)-on (450 mg, 1,45 mmol) u MeCN-u (6 ml) dodat je K2CO3(600 mg, 4,35 mmol), a zatim 2-jodpropan (0,43 ml, 4,35 mmol) na 0 °C. Nakon dodavanja, smeša je mešana na 90 °C tokom 12 sati. Reakciona smeša je razblažena pomoću EtOAc (10 ml) i isprana vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušena iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana do suvog stanja. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (PE: EtOAc= 4: 1) dajući željeni proizvod (380 mg, prinos 75%) u obliku sivobele čvrste supstance. LC/MS (ESI) m/z: 353 (M+H)<+>.
Korak 2: terc-butil 3,3-difluor-4-((6-izopropoksi-4-okso-3-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-3,4-dihidrohinazolin-5-il)oksi)piperidin-1-karboksilat
U rastvor terc-butil 3,3-difluor-4-hidroksipiperidin-1-karboksilata (307 mg, 1,29 mmol) u suvoj THF (8 ml) u atmosferi N2dodat je NaH (60 mg, 1,51 mmol, 60%-tna disperzija u mineralnom ulju) u porcijama na 0 °C. Nakon dodavanja, smeša je mešana na ovoj temperaturi 0,5 sata. Zatim je u gorenavedeni rastvor dodat 5-fluor-6-izopropoksi-3-((2-
11
(trimetilsilil)etoksi)metil)hinazolin-4(3H)-on (380 mg, 1,08 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je razblažena vodom i ekstrahovana pomoću EtOAc (10 ml x 2). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani do suvog stanja. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (PE: EtOAc= 3: 1) dajući željeni proizvod (550 mg, prinos 89%) u obliku sivo-bele čvrste supstance. MS (ESI) m/z: 570 (M+H)<+>.
Korak 3: 5-((3,3-difluropiperidin-4-il)oksi)-6-izopropoksihinazolin-4(3H)-on
U rastvor terc-butil 3,3-difluor-4-((6-izopropoksi-4-okso-3-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-3,4-dihidrohinazolin-5-il) oksi)piperidin-1-karboksilat (550 mg, 0,96 mmol) u DCM-u (4 ml) dodata je TFA (2 ml, 26,9 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. LCMS je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je koncentrovana dajući sirovo jedinjenje (500 mg) u obliku viskoznog ulja, koje se direktno koristilo za sledeće korake bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI) m/z: 340 (M+H)<+>.
Korak 4: 5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-6-izopropoksihinazolin-4(3H)-on
U rastvor 5-((3,3-difluorpiperidin-4-il)oksi)-6-izopropoksihinazolin-4(3H)-ona TFA soli (500 mg, 1,47 mmol) u DCE/THF (10/0,5 ml) dodat je formalin (1,45 ml). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Zatim joj je dodat NaBH(OAc)3(623 mg, 2,94 mmol). Smeša je mešana još 2 sata. LCMS je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je razblažena vodom (10 ml) i ekstrahovana sa DCM/MeOH (10 ml x3, 10/1 v/v). Organski slojevi su osušeni i filtrirani. Filtrat je koncentrovan i prečišćen hromatografijom na silika gelu (DCM: MeOH = 30: 1) dajući naslovno jedinjenje (270 mg, 50% prinosa za dva koraka) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z: 372 (M+H)<+>.
Korak 5: 4-hlor-5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-6-izopropoksikinazolin
U smešu 5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-6-izopropoksihinazolin-4(3H)-ona (230 mg, 0,65 mmol) u DCE-u (4 ml) dodat je DIPEA (0,54 ml, 3,25 mmol) i fosfor oksihlorid (0,3 ml, 3,25 mmol) na 0 °C. Smeša je mešana na 90 °C tokom 4 sata u atmosferi N2. LCMS je pokazala da je reakcija završena. Dobijena smeša je ohlađena na 0 °C, sipana u ledenu vodu i neutralisana zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3. Vodena faza je ekstrahovana DCM-om (10 mlx3). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani do suvog stanja dajući željeni proizvod (230 mg, prinos 95%) u obliku smeđe čvrste supstance. MS (ESI) m/z: 372 (M+H)<+>.
Korak 6: (R)-N-(4-([1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-6-izopropoksihinazolin-4-amin i
(S)-N-(4-([1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-6-izopropoksihinazolin-4-amin
U rastvor 4-hlor-5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-6-izopropoksihinazolina (230 mg, 0,62 mmol) u propan-2-olu (4 ml) dodat je 4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilanilin (165 mg, 0,68 mmol). Reakciona smeša je mešana na 90 °C u atmosferi N2. LCMS je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je koncentrovana da bi se uklonio propan-2-ol. Ostatak je rastvoren u DCM-u (10 ml), baziran zasićenim vodenim NaHCO3do pH = 8, ekstrahovan DCM-om: MeOH = 10: 1 (10 mlx3). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani do suvog stanja. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (DCM: MeOH = 40: 1 do 15: 1) dajući racemski proizvod (190 mg, prinos 54%) u obliku bele čvrste supstance, koja je kasnije odvojena hiralnim SFC-om dajući dva enantiomera:
11
(S)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-6-izopropoksihinazolin-4-amin(50 mg, 53%) u obliku svetložute čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9,43 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 3,2 Hz, 2H), 7,84-7,71 (m, 3H), 7,58 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,06-4,93 (m, 1H), 4,84 (dt, J = 12,0, 6,0 Hz, 1H), 3,26-3,15 (m, 1H), 2,94 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 2,44 (dd, J = 29,0, 12,0 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,15-2,03 (m, 1H), 1,44 (dd, J = 13,6, 6,0 Hz, 6H), 1,20 (dd, J = 30,8, 12,0 Hz, 2H). MS (ESI) m/z: 577 (M+H)<+>.
(R)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-6-izopropoksihinazolin-4-amin(60 mg, 63%) u obliku svetložute čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9,44 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 2,8 Hz, 2H), 7,82-7,70 (m, 3H), 7,59 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,99 (dd, J = 12,4, 8,1 Hz, 1H), 4,86-4,81 (m, 1H), 3,19 (s, 1H), 2,94 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 2,45 (dd, J = 28,9, 12,3 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,09 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 1,44 (dd, J = 13,7, 6,0 Hz, 6H), 1,26-1,14 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 577 (M+H)<+>.
SFC uslov: Kolona: ChiralPak IA 250×21,2 mm ID., 5 µm; Mobilna faza: A za CO2i B za metanol (0,1%-tni NH4OH); Gradijent: B 40%; Protok: 55 ml/min; Temperatura kolone: 35 °C.
Primer 72
(R)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-6-(trfluormetoksi)hinazolin-4-amin
Primer 73
(S)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-6-(trifluormetoksi)hinazolin-4-amin
Racemski proizvod je pripremljen sličnim postupkom kao u primerima 21 i 22, da bi se dobio željeni proizvod u obliku žute čvrste materije, koja je kasnije odvojena hiralnim SFC-om dajući dva izomera.
(R)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-6-(triluormetoksi)hinazolin-4-amin u obliku svetložute čvrste
11
supstance.<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9,43 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,91-7,73 (m, 3H), 7,69 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,87 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 2,49 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,26 (s, 4H), 2,18 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 604 (M+H)<+>.
(S)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-6-(triluorometoksi)hinazolin-4-amin u obliku svetložute čvrste supstance.<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9,43 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,83 (m, 3H), 7,69 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,86 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 2,93 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 2,49 (dm, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,24 (m, 4H), 2,22-2,12 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 604 (M+H)<+>.
Primer 74
(R)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((4,4-difluor-1-metilpirolidin-3-il)oksi)-6-metoksihinazolin-4-amin
Primer 75
(S)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((4,4-difluor-1-metilpirolidin-3-il)oksi)-6-metoksihinazolin-4-amin
Racemski proizvod je pripremljen sličnim postupkom kao u primerima 21 i 22, da bi se dobio željeni proizvod u obliku žute čvrste materije, koja je kasnije odvojena hiralnim SFC-om dajući dva izomera.
(S)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((4,4-difluor-1-metilpirolidin-3-il)oksi)-6-metoksihinazolin-4-amin u obliku žute čvrste supstance.<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9,43 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,39 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,85-7,76 (m, 2H), 7,74 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,20-7,13 (m, 1H), 6,92 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 5,52 - 5,40 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,30-3,14 (m, 2H), 2,89-2,70 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,24 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 535 (M+H)<+>.
(R)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((4,4-difluor-1-metilpirolidin-3-il)oksi)-6-metoksihinazolin-4-amin.<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9,33 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,72-7,61 (m, 3H), 7,49 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,10-7,01
11
(m, 1H), 6,82 (d, J =1,0Hz, 1H), 5,40-5,31 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,20-3,04 (m, 2H), 2,77-2,62 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,15 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 535 (M+H)<+>.
SFC uslov: Kolona: ChiralPak OD, 250x21.2mm I.D., 5µm; Mobilna faza: A za CO2i B za metanol (0,1%-tni NH4OH); Gradijent: B 40%; Protok: 50 ml/min; Temperatura kolone: 35 °C.
Sledeća jedinjenja su pripremljena prema gore opisanim metodama koristeći različite polazne materijale.
11
11
Primer 31
(R) N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-6-metoksihinazolin-4-amin
Primer 32
(S)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-6-metoksihinazolin-4-amin
Korak 1: terc-butil 3,3-difluor-4-((6-metoksi-4-okso-3-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-3,4-dihidrohinazolin-5-il)oksi)piperidin-1-karboksilat:
U rastvor terc-butil 3,3-difluor-4-hidroksipiperidin-1-karboksilata (11,38 g, 48,0 mmol) u suvoj THF (200 ml) pod zaštitom Ar2dodat je 60%-tni NaH (2,24 g, 56,0 mmol) u serijama na 0 °C. Nakon dodavanja, smeša je mešana na ovoj temperaturi 0,5 h. Zatim je u gorenavedeni rastvor dodat 5-fluor-6-metoksi-3-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)hinazolin-4(3H)-on (13 g, 40,0 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Nakon gašenja sa H2O (100 ml), reakcija je ekstrahovana sa CH2Cl2(150 mlx3). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4i
12
filtrirani. Filtrat je koncentrovan u vakuumu i prečišćen hromatografijom na koloni (PE:EtOAc = 10:1) dajući naslovno jedinjenje (20 g, prinos 92%) u obliku bele čvrste supstance. MS (ESI) m/z: 542,2 (M+H)<+>.
Korak 2: Sinteza 5-((3,3-difluorpiperidin-4-il)oksi)-6-metoksihinazolin-4(3H)-on TEA soli:
U rastvor terc-butil 3,3-difluor-4-((6-metoksi-4-okso-3-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-3,4-dihidrohinazolin-5-il)oksi)piperidin-1-karboksilata (20 g, 36,97 mmol) u DCM-u (150 ml) dodata je TFA (42,1 g, 369,7 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 h. Kada je LCMS pokazala da je reakcija završena, reakciona smeša je koncentrovana dajući sirovo jedinjenje (12 g) u obliku žute čvrste supstance, koja se koristila za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI) m/z: 312,1 (M+H)<+>.
Korak 3: Sinteza 5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-6-metoksihinazolin-4(3H)-ona:
U rastvor 5-((3,3-difluorpiperidin-4-il)oksi)-6-metoksihinazolin-4(3H)-ona TFA soli (12 g, 29,0 mmol) u DCE/THF (200 ml/10 ml) dodat je formalin (60 ml). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h, zatim joj je dodat NaBH(OAc)3(18,4 g, 86,8 mmol). Smeša je mešana još 2 h. Reakciona smeša je razblažena vodom (200 ml) i ekstrahovana pomoću EtOAc (200 mlx3). Organski slojevi su isprani vodom (100 ml), osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4i filtrirani. Filtrat je koncentrovan i prečišćen hromatografijom na koloni (CH2Cl2:MeOH = 20:1) dajući naslovno jedinjenje (8 g, prinos 84% za dva koraka) u obliku žute čvrste supstance. MS (ESI) m/z: 326,1 (M+H)<+>.
Korak 4: Sinteza 4-hlor-5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-6-metoksihinazolina:
U rastvor 5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-6-metoksihinazolin-4(3H)-ona (4,5 g, 13,8 mmol) i DIEA (8,9 g, 69 mmol) u DCE-u (120 ml) dodat je POCl3(8,5 g, 55,4 mmol) kap po kap pod zaštitom Ar2. Reakciona smeša je mešana na 95 °C tokom 3 h. Zatim je reakciona smeša ohlađena na sobnu temperaturu i sipana u ledenu vodu. Dobijena smeša je polako regulisana na pH = 7-8 sa NaHCO3. Nakon ekstrakcije sa CH2Cl2:MeOH= 20:1 (150 mlx2), kombinovani organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4i filtrirani. Filtrat je koncentrovan do suvog stanja dajući naslovno jedinjenje (4,3g, prinos 91%) u obliku smeđe čvrste supstance. MS (ESI) m/z: 344,1 (M+H)<+>.
Korak 5: (R) N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-6-metoksihinazolin-4-amin i
(S)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-6-metoksihinazolin-4-amin
U rastvor 4-hlor-5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-6-metoksihinazolina (410 mg, 1,19 mmol) u propan-2-ola (60 ml) dodat je TsOH.H2O (68 mg, 0,36 mmol) i 4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilanilin (259 mg, 1,07 mmol). Dobijena smeša je mešana na 100 °C pod zaštitom Ar2i koncentrovana. Ostatak je rastvoren u H2O (100 ml), baziran vodenim rastvorom NaHCO3do pH = 7-8, ekstrahovan sa DCM:MeOH = 20:1 (100 mlx3). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (DCM/MeOH=30/1) dajući proizvod (300 mg, prinos 46%) u obliku bele čvrste supstance. Racemski materijal je naknadno odvojen hiralnim SFC-om dajući dva izomera:
(R)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-6-metoksihinazolin-4-amin (maksimum 1, vreme zadržavanja 6,241 min, ee: >99%) (100 mg, 67%) u obliku bele čvrste supstance. MS (ESI) m/z: 549,2 (M+H)<+>.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10,04 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,88 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,79-7,76 (m, 1H) 7,69 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 9,2Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,8Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 4,84-4,79 (m, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,22-3,21 (m, 1H), 2,93 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,41-2,34 (m, 1H), 2,34-2,27 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,16-2,10 (m, 2H).
(S)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-6-metoksihinazolin-4-amin (maksimum 2, vreme zadržavanja 7,573 min, ee: > 99%) (105 mg, 70%) u obliku bele čvrste supstance. MS (ESI) m/z: 549,2 (M+H)<+>.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10,04 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,88 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,79-7,77 (m, 1H) 7,69 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 4,86-4,79 (m, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,24-3,19 (m, 1H), 2,93 (d, J = 7,6Hz, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,41-2,27 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,19-2,11 (m, 3H).
SFC uslov: Kolona: AD 4,6x250 5µm Mobilna faza: A: CO2B: metanol (0,03%-tni DEA) Gradijent: zadržavanje 30% B tokom 25 minuta Brzina protoka: 2,8 ml/min Temperatura kolone: 35 °C.
Primer 33
(R)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-hlorofenil)-5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-6-metoksihinazolin-4-amin
Primer 34
(S)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-hlorofenil)-5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-6-metoksihinazolin-4-amin
Racemat se može sintetizovati prema opisu postupka u primerima 31 i 32, koji je naknadno odvojen hiralnim SFC-om dajući dva izomera:
(R)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-hlorfenil)-5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-6-metoksihinazolin-4-amin (maksimum 1, vreme zadržavanja 6,633 min) u obliku bele čvrste supstance. MS (ESI) m/z: 569,0 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6,) δ 10,12 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,33-8,32 (m, 1H), 7,86-7,84 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,73-7,65 (m, 2H), 7,47-7,42 (m, 2H), 4,92-4,84 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,18-3,13 (m, 2H), 2,82-2,79 (m, 1H), 3,23 (s, 3H), 2,16-2,09 (m, 2H), 1,98-1,92 (m, 1H).
12
(S)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-hlorfenil)-5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-6-metoksihinazolin-4-amin (maksimum 2, vreme zadržavanja 7,309 min) u obliku bele čvrste supstance. MS (ESI) m/z: 569,0 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,12 (s, 1H), 9,70-9,69 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,33-8,32 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,86-7,84 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,73-7,70 (m, 1H),7,67-7,65 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,47-7,45 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,43-7,42 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 4,93-4,82 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,18-3,14 (m, 2H), 2,82-2,79 (d, J =11,6Hz, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,19-2,08 (m, 2H), 1,98-1,91 (m, 1H).
SFC uslov: Kolona: AD-H 0,46 cm I.D. x 15 cm L 254 nm Mobilna faza: A: HEP B: EtOH (0,1%-tni DEA): zadržavanje 40% B tokom 15 minuta Brzina protoka: 0,5 ml/min Temperatura kolone: 25 °C
Sledeća jedinjenja su pripremljena prema gore opisanim metodama koristeći različite polazne materijale.
Primer 15
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,04 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,79-7,78 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,73-7,70 (d, J = 8,8Hz, 1H), 7,20-7,18 (m, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,96-6,95 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,86-6,85 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,23-5,10 (m, 1H), 5,05-4,99 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,15-3,09 (m, 1H), 2,80-2,77 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 2,43-2,30 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,17 s, 3H), 2,04-2,00 (m, 2H).
Primer 16
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,82 (s, 1H), 9,67-9,66 (d, J = 1,2 Hz 1H), 8,58 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,79-7,78 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,73-7,70 (m, 1H), 7,20-7,18 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,14-7,13 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,92-6,91 (d, J =2,0Hz, 1H), 6,85-6,84 (d, J =2,4Hz, 1H), 5,16-4,99 (m, 1H), 4,89-4,83 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,19-3,14 (m, 1H), 2,76-2,73 (m, 1H), 2,35-2,30 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,24 (m, 1H), 2,19 (s, 3H).1,91-1,83 (m, 1H).
Primer 35
N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((3,3-difluor-1-(metil-d3)piperidin-4-il) oksi)-6-metoksihinazolin-4-amin
Korak 1: terc-butil 3,3-difluor-4-((6-metoksi-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-5-il)oksi)piperidin-1-karboksilat:
U rastvor 5-((3,3-difluorpiperidin-4-il)oksi)-6-metoksihinazolin-4(3H)-ona (1,4 g, 4,50 mmol) u DCM-u (20 ml) dodat je Et3N (909 mg, 9,0 mmol) i Boc2O (1,08 g, 4,95 mmol) na 0 °C, a zatim je dobijena smeša mešana na sobnoj temperaturi 18 h. Kada je LCMS pokazala da je reakcija završena, reakciona smeša je razblažena DCM-om (50 ml) i isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (20 ml). Organski sloj je odvojen i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je trituriran n-heksanom na 0 °C i precipitat je filtriran dajući željeni proizvod u obliku snežnobele čvrste materije (1,2 g, prinos 64%). MS (ESI) m/z: 412,1 (M+H)<+>.
Korak 2: terc-butil 4-((4-hlor-6-metoksihinazolin-5-il)oksi)-3,3-difluorpiperidin-1-karboksilat:
12
U rastvor terc-butil 3,3-difluor-4-((6-metoksi-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-5-il)oksi)piperidin-1-karboksilata (1,2 g, 2,92 mmol) u DCE-u (20 ml) dodat je Et3N (3767 mg, 29,2 mmol) i POCl3(1,12 g, 7,30 mmol) na sobnoj temperaturi, a zatim je dobijena smeša mešana na 90 °C tokom 4 h pod zaštitom Ar2.Kada je LCMS pokazala da je reakcija završena, reakciona smeša je ohlađena na 0 °C, sipana u ledenu vodu i neutralisana zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3.Vodena faza je ekstrahovana DCM-om (50 ml x 3) i kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(20 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (20 ml). Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan u vakuumu dajući željeni proizvod u obliku smeđe čvrste materije (0,8 g, prinos 63%).MS (ESI) m/z: 430,0 (M+H)<+>.
Korak 3: N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((3,3-difluorpiperidin-4-il)oksi)-6-metoksihinazolin-4-amin (primer 76)
Smeša terc-butil 4-((4-hlor-6-metoksihinazolin-5-il)oksi)-3,3-difluorpiperidin-1-karboksilata (200 mg, 0,47 mmol), 4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilanilina (112 mg, 0,47 mmol) i TsOH.H2O (18 mg, 0,09 mmol) u IPA (10 ml) je mešana na 100 °C tokom 16 h pod zaštitom Ar2.Kada je LCMS pokazala da je reakcija završena, reakciona smeša je ohlađena na 0 °C. zatim joj je dodat 4M HCl-dioksan (1 ml) i smeša je mešana na 0 °C tokom 2 h i neutralisana zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3.Vodena faza je ekstrahovana DCM-om (30 ml × 3). Kombinovani organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (20 ml). Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC, dajući željeni proizvod u obliku bele čvrste materije (100 mg, prinos 38%). MS (ESI) m/z: 535 (M+H)<+>.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,07 (s, 1H), 9,66 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,80 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,71 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 9,2 Hz, 1H),
12
5,04-4,91 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,16 (t, J = 11,3 Hz, 1H), 2,94 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 2,82 (dd, J =32,6, 14,0 Hz, 1H), 2,56 (t, J = 12,5 Hz, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,09 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 1,78 (dt, J = 11,8, 8,1 Hz, 1H).
Korak 4: N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((3,3-difluor-1-(metil-d3)piperidin-4-il) oksi)-6-metoksihinazolin-4-amin
U rastvor N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((3,3-difluorpiperidin-4-il)oksi)-6-metoksihinazolin-4-amin (100 mg, 0,18 mmol) u THF-u (5 ml) dodat je Et3N (36 mg, 0,36 mmol) i CD3I (130 mg, 0,90 mmol) na sobnoj temperaturi, a zatim je dobijena smeša mešana na sobnoj temperaturi 4 h u atmosferi Ar2.LCMS je pokazala da je reakcija završena, zatim je reakciona smeša sipana u ledenu vodu i neutralisana zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3. Vodena faza je ekstrahovana DCM-om (50 ml x 2) i kombinovani organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (20 ml). Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC, dajući željeni proizvod u obliku bele čvrste materije (20 mg, prinos 20%). MS (ESI) m/z: 552,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:10,03 (s, 1H), 9,20 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,75-7,78 (m, 1H), 7,68 (d, J = 92 Hz, 1H), 7,51 (d, J =92 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,77-4,84 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,17-3,23 (m, 1H), 2,91-2,93 (m, 1H), 2,28-2,39 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,13 (d, J =6,4 Hz, 3H).
Sledeća jedinjenja su pripremljena prema gore opisanim metodama koristeći različite polazne materijale.
12
Primer 78
Žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9,43 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 7,81-7,74 (m, 3H), 7,61 (d, J = 92 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,97-4,88 (m, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,21-3,13 (m, 1H), 2,97-2,82 (m, 2H), 2,64-2,51 (m, 1H), 2,47-2,39 (m, 1H), 2,25 (s, 4H), 2,06-1,95 (m, 1H), 1,05 (t, J = 6,8 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 577 (M+H)<+>.
Primer 79
Žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9,43 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 7,80-7,70 (m, 3H), 7,61 (d, J = 92 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,01-4,90 (m, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,29-3,25 (m, 1H), 3,13-3,07 (m, 1H), 2,72-2,59 (m, 1H), 2,52-2,43 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,23-2,18 (m, 1H), 2,03-1,92 (m, 1H), 1,81-1,75 (m, 1H), 0,52-0,39 (m, 4H). MS (ESI) m/z: 575 (M+H)<+>.
Primer 36
(R)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-6-(metoksi-d3)hinazolin-4-amin
Primer 37
(S)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-6-(metoksi-d3)hinazolin-4-amin
12
Korak 1:4-brom-2-fluor-1-(metoksi-d3)-benzen
U rastvor 4-brom-2-fluorfenola (6 g, 31,6 mmol) u acetonu (60 ml) dodat je K2CO3(8,72 g, 63,2 mmol) na 0 °C, a zatim CD3I (5,5 g, 37,9 mmol). Nakon dodavanja, smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Reakciona smeša je razblažena pomoću EtOAc (100 ml) i isprana vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušena iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana do suvog stanja. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (PE:EtOAc = 50:1) dajući željeni proizvod (6 g, prinos 92%) u obliku bezbojnog ulja.
Korak 2:6-brom-2-fluor-3-(metoksi-d3)-benzaldehid
U rastvor 4-brom-2-fluor-1-(metoksi-d3)-benzena (6 g, 29,1 mmol) u THF-u (60 ml) dodat je LDA (18,9 ml, 37,83 mmol, 2 M u THF-u) kap po kap na -78 °C u atmosferi N2i smeša je mešana na -78 °C tokom 0,5 sata. DMF (4,14 g, 56,7 mmol) je dodat smeši kap po kap na -70 °C i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat u atmosferi N2. Smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (10 ml) na 0 °C i ekstrahovana pomoću EtOAc (30 ml x2). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani do suvog stanja. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (PE: EtOAc = 30: 1) dajući željeni proizvod (2,8 g, prinos 41%) u obliku žute čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,18 (s, 1H),
12
7,57 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 8,8 Hz, 1H).
Korak 3: (E)-6-brom-2-fluor-3-(metoksi-d3)-benzaldehid oksim
U smešu 6-brom-2-fluor-3-(metoksi-d3)-benzaldehida (2,65 g, 11,2 mmol) u EtOH (3 ml) dodat je piridin (1,15 g, 14,6 mmol), a zatim hidroksilamin hidrohlorid (938 mg, 13,5 mmol) na 0 °C. Nakon dodavanja, smeša je mešana na 80 °C tokom 1 sata. Smeša je razblažena vodom (30 ml), i ekstrahovana pomoću EtOAc (50 ml x2). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušeni anhidrovanim Na2SO4, filtrirani i koncentrovani do suvog stanja dajući željeni proizvod (2,5 g, prinos 89%) u obliku bele čvrste supstance. MS (ESI) m/z: 251/253 (M+H)<+>.
Korak 4: 6-brom-2-fluor-3-(metoksi-d3)-benzonitril
U smešu (E)-6-brom-2-fluor-3-(metoksi-d3)-benzaldehid oksima (2,5 g, 10,0 mmol) u MeCN-u (30 ml) dodat je Cu(OAc)2(200 mg, 1,0 mmol) i reakcija je mešana na 85 °C tokom 16 sati.Smeša je razblažena vodom i ekstrahovana pomoću EtOAc (20 mlx2). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani do suvog stanja. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (PE: EtOAc = 20: 1) dajući željeni proizvod (2,2 g, prinos 96%) u obliku žute čvrste supstance.
Korak 5: terc-butil 4-(3-brom-2-cijano-6-(metoksi-d3)-fenoksi)-3,3-difluoropiperidin-1-karboksilat
U smešu terc-butil 3,3-difluor-4-hidroksipiperidin-1-karboksilata (1,02 g, 4,3 mmol) u DMF-u (20 ml) dodat je NaH (224 mg, 5,59 mmol, 60%-tna disperzija u mineralnom ulju) na
1
0 °C i smeša je mešana na 0 °C 10 minuta. Gorenavedenoj smeši je dodat 6-brom-2-fluor-3-(metoksi-d3)-benzonitril (1 g, 4,3 mmol) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 sata. Smeša je razblažena vodom i ekstrahovana pomoću EtOAc (30 ml x 2). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani do suvog stanja. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluiran sa PE: EtOAc= 10: 1) dajući željeni proizvod (1,3 g, prinos 67%) u obliku žute čvrste supstance.MS (ESI) m/z: 450/452 (M+H)<+>.
Korak 6: 6-brom-2-((3,3-difluropiperidin-4-il)oksi)-3-metoksibenzonitril hidrohlorid
Rastvor terc-butil 4-(3-brom-2-cijano-6-(metoksi-d3)-fenoksi)-3,3-difluorpiperidin-1-karboksilata (1,3 g, 2,9 mmol) u HCl/1,4-dioksanu (10 ml, 4 M) mešan je na sobnoj temperaturi 1 sat. Smeša je koncentrovana do suvog stanja dajući 6-brom-2-((3,3-difluorpiperidin-4-il)oksi)-3-metoksibenzonitril hidrohlorid (1,3 g, prinosa 100% ) u obliku bele čvrste materije, koja se direktno koristila za sledeći korak bez prečišćavanja. MS (ESI) m/z: 350/352 (M+H)<+>.
Korak 7: 6-brom-2-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-3-(metoksi-d3)-benzonitril
U smešu 6-brom-2-((3,3-difluorpiperidin-4-il)oksi)-3-metoksibenzonitril hidrohiorida (650 mg, 1,43 mmol) u MeOH (10 ml) dodat je paraformaldehid (429 mg, 14,3 mmol), a zatim AcOH (26 mg, 0,43 mmol) i natrijum cijanoborhidrid (270 mg, 4,29 mmol) na 0 °C. Nakon dodavanja, smeša je mešana na 70 °C preko noći. Smeša je razblažena vodom i ekstrahovana
1 1
pomoću EtOAc (20 ml x2). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani do suvog stanja. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (PE: EtOAc= 6: 1) dajući željeni proizvod (500 mg, prinos 96%) u obliku žute čvrste supstance. MS (ESI) m/z: 364/366 (M+H)<+>.
Korak 8: terc-butil (2-cijano-3-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-4-(metoksi-d3)-fenil)karbamat
U smešu 6-brom-2-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-3-(metoksi-d3)-benzonitrila (500 mg, 1,38 mmol) i terc-butil karbamata (71 mg, 2,75 mmol) u 1,4-dioksanu (5 ml) dodat je Cs2CO3(1,35 g, 4,14 mmol). Smeša je tri puta degasirana u atmosferi N2i dodat je Pd(OAc)2(31,4 mg, 0,14 mmol) i ksantfos (133,3 mg, 0,28 mmol). Nakon dodavanja, smeša je tri puta degasirana u atmosferi N2i mešana na 90 °C preko noći. Smeša je razblažena pomoću EtOAc (10 ml) i isprana vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida osušena iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na silika gelu (PE:EtOAc = 5:1) dajući željeni proizvod (380 mg, prinos 69%) u obliku žute čvrste supstance. MS (ESI) m/z: 401 (M+H)<+>.
Korak 9: 6-amino-2-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-3-(metoksi-d3)-benzonitril
Rastvor terc-butil (2-cijano-3-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-4-(metoksi-d3)-fenil)karbamata (380 mg, 0,95 mmol) u HCl/1,4-dioksanu (5 ml, 4 M) mešan je na sobnoj temperaturi 1 sat. Smeša je koncentrovana do suvog stanja, a ostatak je alkalizovan dodavanjem zasićenog vodenog rastvora NaHCO3do pH = 8. Smeša je ekstrahovana DCM-om (10 ml x2)
1 2
i kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani do suvog stanja dajući željeni proizvod (280 mg, prinos 98%) u obliku žutog ulja. MS (ESI) m/z: 301 (M+H)<+>.
Korak 10: (E)-N'-(2-cijano-3-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-4-(metoksid3)-fenil)-N,N-dimetilformimidamid
U rastvor 6-amino-2-((3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-3-(metoksi--d3)-benzonitrila (280 mg, 0,93 mmol) u THF-u (3 ml) dodat je DMF-DMA (3 ml) i smeša je mešana na 70 °C tokom 2 sata. Smeša je razblažena pomoću EtOAc (10 ml), isprana vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušena iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na silika gelu (PE:EtOAc = 2:1) dajući željeni proizvod (300 mg, prinos 91%) u obliku žutog ulja. MS (ESI) m/z: 356 (M+H)<+>.
Korak 11: (R)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-6-(metoksi-d3)hinazolin-4-amin i
(S)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-6-(metoksi-d3)hinazolin-4-amin
U rastvor (E)-N'-(2-cijano-3-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-4-(metoksi-d3)-fenil)-N,N-dimetilformimidamida (150 mg, 0,42 mmol) u AcOH (3 ml) dodat je 4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilanilin (152 mg, 0,63 mmol) i smeša je mešana na 100 °C tokom 5 sati. Smeša je razblažena pomoću EtOAc (10 ml) i alkalizovana dodavanjem zasićenog vodenog rastvora NaHCO3do pH = 8. Smeša je ekstrahovana pomoću EtOAc (20 mlx2), a kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum
1
hlorida, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani do suvog stanja. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (DCM: MeOH = 40:1 do 15:1) da bi se dobio racemski proizvod (90 mg, prinos 38,9%) u obliku bele čvrste supstance, koja je kasnije odvojena hiralnim SFC-om dajući dva enantiomera:
(R)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-6-(metoksi-d3)hinazolin-4-amin (maksimum 1, vreme zadržavanja: 5,41 min) (28 mg, prinos 12%) u obliku svetložute čvrste supstance.<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9,43 (s, 1H), 8,41 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 7,77 (dd, J = 9,6, 4,6 Hz, 3H), 7,61 (d, J = 92 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 5,00-4,91 (m, 1H), 3,21-3,12 (m, 1H), 2,99-2,85 (m, 1H), 2,46 (dd, J = 29,6, 13,0 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,32-2,27 (m, 1H), 2,25 (s, 4H), 2,14-2,06 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 552 (M+H)<+>.
(S)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-6-(metoksi-d3)hinazolin-4-amin (maksimum 2, vreme zadržavanja: 6,32 min) (30 mg, prinos 13%) u obliku svetložute čvrste supstance.<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9,43 (s, 1H), 8,41 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 7,77 (dd, J = 9,6, 4,4 Hz, 3H), 7,61 (d, J = 92 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 5,05-4,89 (m, 1H), 3,16 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,92 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 2,46 (dd, J = 29,5, 12,7 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,29 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,08 (t, J = 14,1 Hz, 1H). MS (ESI) m/z: 552 (M+H)<+>.
SFC uslov: Kolona: ChiralPak AS, 250x21,2 mm I.D., 5µm; Mobilna faza: A za CO2i B za metanol (0,1%-tni NH4OH); Gradijent: B 40%; Protok: 50 ml/min; Temperatura kolone: 35 °C.
Primer 77
(R)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((3,3-difluor-1-(metil-d3)piperidin-4-il)oksi)-6-(metoksi-d3)hinazolin-4-amin
Naslovno jedinjenje se može sintetizovati prema opisu postupka u primerima 36 i 37, u obliku bele čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9,43 (s, 1H), 8,41 (d, J = 3,8 Hz, 2H), 7,77 (m, 3H), 7,62 (d, J = 92 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 5,01-4,90 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 2,92 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,36-2,16 (m, 5H), 2,07 (m,
1 4
1H). MS (ESI) m/z: 555 (M+H)<+>.
Primer 38
N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-6-metoksi-5-(8-metil-5-oksa-2,8-diazaspiro[3,5]nonan-2-il)hinazolin-4-amin
Korak 1: terc-butil 3-hidroksi-3-(nitrometil)azetidin-1-karboksilat
U rastvor terc-butil 3-oksoazetidin-1-karboksilata (16,0 g, 0,09 mol) u EtOH (15 ml) dodat je Et3N (0,95 g, 9,40 mmol) i nitrometan (21,7 g, 0,36 mol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati i koncentrovana do suvog stanja dajući željeni proizvod (20 g, sirov) u obliku žutog ulja, koje se direktno koristilo za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja MS (ESI) m/z: 233 (M+H)<+>.
Korak 2: terc-butil 3-(aminometil)-3-hidroksiazetidin-1-karboksilat
U rastvor terc-butil 3-hidroksi-3-(nitrometil)azetidin-1-karboksilata (20g, 0,09 mol) u EtOH (200ml) dodat je Pd/C (2 g, masenog udela 10%) i reakciona smeša je degasirana u atmosferi N2tri puta i mešana u atmosferi H2na 50 °C tokom 16 sati. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan do suvog stanja. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (DCM: MeOH = 50: 1) dajući željeni proizvod (13,0 g, prinos 75%) u obliku bezbojnog ulja. MS (ESI) m/z: 103 (M+H-100)<+>.
Korak 3: terc-butil 3-((2-hloracetamido)metil)-3-hidroksiazetidin-1-karboksilat
1
U rastvor terc-butil 3-(aminometil)-3-hidroksiazetidin-1-karboksilata (13,0 g, 0,06 mol) u DCM-u (150 ml) dodat je Et3N (8,5 g, 0,08 mol), nakon čega je usledilo dodavanje kap po kap 2-hloracetil hlorida (8,7 g, 0,07 mol) na 0 °C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata i ugašena vodom. Dobijena smeša je ekstrahovana DCM-om (150 ml), isprana vodenim rastvorom NH4Cl i vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušena iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana do suvog stanja. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (DCM: MeOH= 50:1) dajući željeni proizvod (14,0 g, prinos 79%) u obliku žutog ulja. MS (ESI) m/z: 279 (M+H)<+>.
Korak 4: terc-butil 7-okso-5-oksa-2,8-diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksilat
U rastvor terc-butil 3-((2-hloracetamido)metil)-3-hidroksiazetidin-1-karboksilata (7,0 g, 25,2 mmol) u 1,4-dioksanu (100 ml) dodat je NaH (1,76 g, 44,1 mmol, 60%-tna disperzija u mineralnom ulju) u porcijama na 0 °C. Smeša je mešana na 80 °C tokom 16 sati i ugašena ledenom vodom. Smeša je ekstrahovana pomoću EtOAc (50 ml), isprana zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušena iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana do suvog stanja. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (DCM: MeOH = 100: 1) dajući željeni proizvod (2,7 g, prinos 44%) u obliku žutog ulja. MS (ESI) m/z: 243 (M+H)<+>.
Korak 5: Sinteza terc-butil 5-oksa-2,8-diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksilata
U rastvor terc-butil 7-okso-5-oksa-2,8-diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksilata (2,7 g, 11,2 mmol) u THF-u (30 ml) dodat je kompleks boran-tetrahidrofuran (33,6 ml, 33,6 mmol) kap po kap na 0 °C i smeša je mešana na 25 °C tokom 16 sati. Smeša je ugašena sa MeOH (10 ml) na 0 °C i mešana na 70 °C tokom 5 sati. Dobijena smeša je koncentrovana do suvog stanja, a ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (DCM: MeOH = 25: 1) dajući željeni
1
proizvod (2,3 g, prinos 90%) u obliku žutog ulja. MS (ESI) m/z: 229 (M+H)<+>.
Korak 6: Sinteza terc-butil 8-metil-5-oksa-2,8-diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksilata
U degasiranu smešu terc-butil 5-oksa-2,8-diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksilata (2,3 g, 10,1 mmol) i paraformaldehida (1,52 g, 50,5 mmol) u MeOH (25ml) dodat je Pd/C (150 mg, masenog udela 10%) i smeša je tri puta degasirana u atmosferi N2i mešana pod balonom sa H2na 25 °C tokom 16 sati. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan do suvog stanja dajući željeni proizvod (2,0 g, prinos 82%) u obliku bezbojnog ulja. MS (ESI) m/z: 243 (M+H)<+>.
Korak 7: Sinteza 8-metil-5-oksa-2,8-diazaspiro[3.5]nonan hidrohlorida
Rastvor terc-butil 8-metil-5-oksa-2,8-diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksilata (1,3 g, 5,3 mmol) u HCl/1,4-dioksanu (10 ml, 4M) mešan je na sobnoj temperaturi 1 sat. Smeša je koncentrovana do suvog stanja dajući željeni proizvod (1,1 g, prinos 100%) u obliku svetložute čvrste materije, koja se direktno koristila za sledeći korak bez prečišćavanja. MS (ESI) m/z: 143 (M+H)<+>.
Korak 8: 3-metoksi-6-((4-metoksibenzil)amino)-2-nitrobenzonitril
U rastvor 6-fluor-3-metoksi-2-nitrobenzonitrila (5,4 g, 27,5 mmol) u DMSO-u (50 ml) dodat je 4-metoksibenzilamin (4,5 g, 33 mmol), a zatim DBU (5,86 g, 38,5 mmol) na 0 °C Nakon dodavanja, smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Smeša je razblažena pomoću EtOAc (100 ml), isprana vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušena iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana do suvog stanja. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (PE: EtOAc = 5:1 do 3:1) dajući željeni proizvod (4,5 g, prinos 52%) u obliku narandžaste čvrste supstance. MS (ESI) m/z: 314 (M+H)<+>.<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,25-7,27 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,17-7,19 (d, J = 92 Hz, 1H), 6,91-6,93 (d, J = 8,8 Hz,
1
2H), 6,79-6,82 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,83 (s, 3H).
Korak 9: 2-amino-3-metoksi-6-((4-metoksibenzil)amino)benzonitril
U rastvor 3-metoksi-6-((4-metoksibenzil)amino)-2-nitrobenzonitrila (3,5 g, 11,2 mmol) u THF-u (50 ml) dodat je Pd/C (500 mg, masenog udela 10%) i smeša je degasirana u atmosferi N2tri puta i mešana pod balonom sa H2na sobnoj temperaturi 5 sati. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan dajući željeni proizvod (2,3 g, prinos 73%) u obliku smeđe čvrste supstance, koja se direktno koristila za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI) m/z: 284 (M+H)<+>.
Korak 10: 2-brom-3-metoksi-6-((4-metoksibenzil)amino)benzonitril
U rastvor 2-amino-3-metoksi-6-((4-metoksibenzil)amino)benzonitrila (2,2 g, 7,77 mmol) u vodenom rastvoru HBr (20 ml, masenog udela 40%) dodat je NaNO2(805 mg, 11,7 mmol) u vodi (2ml) na 0 °C. Nakon mešanja na 0 °C tokom 1 sata, smeša je dodata kap po kap u rastvor CuBr (2,2 g, 15,55 mmol) u HBr (20 ml, masenog udela 40%) na 10 °C i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Smeša je bazirana sa NH4OH i ekstrahovana pomoću EtOAc (20 ml x2). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i upareni do suvog stanja. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (PE:EtOAc = 10:1 do 2:1) dajući željeni proizvod (700mg, prinos 26%) u obliku žute čvrste supstance. MS (ESI) m/z: 347/349 (M+H)<+>.
Korak 11: 6-amino-2-brom-3-metoksibenzonitril
U rastvor 2-brom-3-metoksi-6-((4-metoksibenzil)amino)benzonitrila (700 mg, 2,02 mmol) u DCM-u (3 ml) dodat je TFA (3 ml) na 0 °C i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Smeša je koncentrovana do suvog stanja, a ostatak je rastvoren u DCM-u (10 ml), ispran zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i zasićenim vodenim rastvorom natrijum
1
hlorida, osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran i uparen do suvog stanja dajući željeni proizvod (500 mg, sirov) u obliku crvene čvrste materije, koja se direktno koristila za sledeću reakciju bez prečišćavanja. MS (ESI) m/z: 227/229 (M+H)<+>.
Korak 12: (E)-N'-(3-brom-2-cijano-4-metoksifenil)-N,N-dimetilformimidamid
U rastvor 6-amino-2-brom-3-metoksibenzonitrila (500 mg, 2,02 mmol) u THF-u (5 ml) dodat je DMF-DMA (5 ml) i smeša je mešana na 70 °C tokom 16 sati. Smeša je razblažena pomoću EtOAc (10 ml) i sukcesivno isprana vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušena iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na silika gelu (PE:aceton = 5:1) dajući željeni proizvod (390 mg, prinos 69% za dva koraka) u obliku žutog ulja. MS (ESI) m/z: 282/284 (M+H)<+>.
Korak 13: (E)-N'-(2-cijano-4-metoksi-3-(8-metil-5-oksa-2,8-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)fenil)-N,N-dimetilformimidamid
U smešu (E)-N'-(3-brom-2-cijano-4-metoksifenil)-N,N-dimetilformimidamida (300 mg, E07 mmol) i 8-metil-5-oksa-2,8-diazaspiro[3,5]nonana (227 mg, 1,60 mmol) u 1,4-dioksanu (10 ml) dodat je CS2CO3(1,04 g, 3,20 mmol) Pd2(dba)3 (98 mg, 0,11 mmol) i rufos (100 mg, 0,21 mmol). Nakon dodavanja, smeša je tri puta degasirana u atmosferi N2i mešana na 100 °C u atmosferi N2tokom 16 sati. Smeša je razblažena pomoću EtOAc (10 ml) i isprana vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušena iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana do suvog stanja. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (PE: aceton = 1: 1) dajući željeni proizvod (260 mg, prinos 71%) u obliku žute čvrste supstance. MS (ESI) m/z: 344 (M+H)<+>.
Korak 14: N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-6-metoksi-
1
5-(8-metil-5-oksa-2,8-diazaspiro[3,5]nonan-2-il)hinazolin-4-amin
U rastvor (E)-N'-(2-cijano-4-metoksi-3-(8-metil-5-oksa-2,8-diazaspiro[3,5]nonan-2-il)fenil)-N,N-dimetilformimidamida (260 mg, 0,76 mmol) u CH3CN (3 ml) dodat je AcOH (3 ml) i 4-([1,2,4]triazolo[1,5-c] pirimidin-7-iloksi)-3-metilanilin (183 mg, 0,76 mmol). Nakon dodavanja, smeša je mešana na 100 °C u atmosferi N2tokom 8 sati. Smeša je uparena do suvog stanja. Ostatak je rastvoren u DCM-u (10 ml), ispran zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan do suvog stanja. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (10%~100% acetonitrila u vodi sa 0,1%-tnom mravljom kiselinom) dajući željeni proizvod (37 mg, prinos 9,1%) u obliku bele čvrste supstance. MS (ESI) m/z: 540 (M+H)<+>.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9,66 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,75-7,70 (m, 2H), 7,22-7,20 (m, 1H), 7,11 (s, 1H), 4,18 (m, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,82-3,80 (m, 4H), 2,62 (s, 2H), 2,35 (s, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,19 (s, 3H).
Primer 39
N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((3R,4S)-3-(dimetilamino)-4-fluorpirolidin-1-il)-6-metoksihinazolin-4-amin
Korak 1: (3R,4S)-terc-butil 3-(dimetilamino)-4-hidroksipirolidin-1-karboksilat
14
U degasiranu smešu terc-butil (3R,4S)-3-amino-4-hidroksipirolidin-1-karboksilata (1g, 4,95 mmol) i paraformaldehida (1,49 g, 49,5 mmol) u MeOH (25 ml) dodat je Pd(OH)2(500mg, masenog udela 10%) i smeša je tri puta degasirana u atmosferi N2i mešana pod balonom sa H2na 25 °C tokom 16 sati. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan do suvog stanja dajući željeni proizvod (950 mg, prinos 84%) u obliku bezbojnog ulja. MS (ESI) m/z: 231 (M+H)<+>.
Korak 2: (3R,4S)-terc-butil 3-(dimetilamino)-4-fluorpirolidin-1-karboksilat
U smešu (3R,4S)-terc-butil 3-(dimetilamino)-4-hidroksipirolidin-1-karboksilata (500 mg, 2,17 mmol) u DCM-u (3 ml) dodat je DAST (83 mg, 3,26 mmol) kap po kap na -78 °C. Nakon dodavanja, smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati i ugašena vodenim rastvorom NaHCO3(10 ml). Dobijena smeša je ekstrahovana DCM-om (10 ml x2). Organske faze su isprane vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušene iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrirane i koncentrovane do suvog stanja. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (DCM:MeOH = 60:1) dajući željeni proizvod (460 mg, prinos 92%) u obliku svetložutog ulja. MS (ESI) m/z: 233 (M+H)<+>.
Korak 3: (3R,4S)-4-fluoro-N,N-dimetilpirolidin-3-amin hidrohlorid
Rastvor (3R,4S)-terc-butil 3-(dimetilamino)-4-fluorpirolidin-1-karboksilata (460 mg, 1,98 mmol) u HCl/1,4-dioksanu (10 ml, 4M) mešan je na sobnoj temperaturi 1 sat. Smeša je koncentrovana do suvog stanja dajući željeni proizvod (430 mg, prinos 100%) u obliku bele čvrste materije, koja se direktno koristila za sledeću reakciju bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI) m/z: 133 (M+H)<+>.
Korak 4: 2-brom-3-metil-4-nitrofenol
U rastvor 3-metil-4-nitrofenola (25 g, 0,149 mol) u AcOH (200 ml) dodat je rastvor Br2(26,3 g, 0,164 mol) u AcOH (50 ml) kap po kap na 15 °C. Nakon dodavanja, smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Kada je TLC (PE:DCM = 1:1) pokazala da je reakcija završena, reakciona smeša je sipana u ledenu vodu i kaša je filtrirana. Filter pogača je dva puta isprana vodom i osušena pod sniženim pritiskom dajući smešu 2-brom-3-metil-4-nitrofenola i 2-brom-5-metil-4-nitrofenola (28 g, prinos 76%) u obliku smeđe čvrste supstance, koja se direktno koristila za sledeću reakciju bez prečišćavanja.
Korak 5: 2-brom-1-metoksi-3-metil-4-nitrobenzen (3)
U smešu 2-brom-3-metil-4-nitrofenola i 2-brom-5-metil-4-nitrofenola (28 g, 0,114 mol) u acetonu (300 ml) dodat je K2CO3(23,6 g, 0,171 mol), a zatim MeI (19,4 g, 0,136 mol) na 0 °C. Nakon dodavanja, reakcija je mešana na 35 °C tokom 3 sata. Smeša je filtrirana i filtrat je razblažen pomoću EtOAc, isprana vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušena i koncentrovana do suvog stanja. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (PE:EtOAc= 15:1 do 5:1) dajući smešu 2-brom-1-metoksi-3-metil-4-nitrobenzena i 1-brom-2-metoksi-4-metil-5-nitrobenzena (12,3 g, prinos 44%) u obliku žute čvrste supstance.
Korak 6: (E)-2-(2-brom-3-metoksi-6-nitrofenil)-N,N-dimetiletenamin
U smešu 2-brom-1-metoksi-3-metil-4-nitrobenzena i 1-brom-2-metoksi-4-metil-5-nitrobenzena (12 g, 48,8 mmol) u DMF-u (100 ml) dodat je pirolidin (3,5 g, 48,8 mmol), a zatim DMF-DMA (17,4 g, 0,15 mol) i dobijena smeša je mešana na 100 °C u atmosferi N2tokom 16 sati. Smeša je koncentrovana do suvog stanja, a ostatak je razblažen pomoću EtOAc, ispran vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen i koncentrovan do suvog stanja dajući smešu (E)-2-(2-brom-3-metoksi-6-nitrofenil)-N,N-dimetiletenamina i (E)-2-(4-brom-5-metoksi-2-nitrofenil)-N,N-dimetileten-1-amina (15,5 g, sirov) u obliku tamnog ulja, koje se direktno koristilo za sledeću reakciju bez prečišćavanja.
Korak 7: 2-brom-3-metoksi-6-nitrobenzaldehid
U mešani rastvor NaIO4(31,2 g, 0,146 mol) u vodi/DMF-u (300 ml/100 ml) dodata je smeša (E)-2-(2-brom-3-metoksi-6-nitrofenil)-N,N-dimetiletenamina i (E)-2-(4-brom-5-metoksi-2-nitrofenil)-N,N-dimetileten-1-amina (15,5 g, 48,8 mmol) u DMF-u (50 ml) kap po kap na 0 °C. Nakon dodavanja, smeša je mešana na 0 °C tokom 3 sata. Smeša je razblažena pomoću EtOAc i isprana vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušena iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana do suvog stanja. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (PE:EtOAc= 10:1 do 5:1) do željenog proizvoda (4,6 g, prinos 36%) u obliku žute čvrste supstance.
Korak 8: (E/Z)-2-brom-3-metoksi-6-nitrobenzaldehid oksim
U rastvor 2-brom-3-metoksi-6-nitrobenzaldehida (4 g, 15.4 mmol) u AcOH (30 ml) dodat je hidroksilamin hidrohlorid (1,28 g, 18,4 mmol) i AcONa (1,64 g, 20 mmol). Smeša je mešana na 100 °C tokom 2 sata, a zatim koncentrovana do suvog stanja. Ostatak je rastvoren u EtOAc, ispran vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen i koncentrovan do suvog stanja dajući željeni proizvod (4,3 g, prinos 100%) u obliku žutog ulja. MS (ESI) m/z: 275/277(M+H)<+>.
Korak 9: 2-brom-3-metoksi-6-nitrobenzonitril
U rastvor (E/Z)-2-brom-3-metoksi-6-nitrobenzaldehid oksima (4,3 g, 15,4 mmol) u DMSO-u (100 ml) dodat je K2CO3(4,25 g, 30,8 mmol), zatim Ac2O (3,1 g, 30,8 mmol) i smeša je mešana na 60 °C u atmosferi N2tokom 16 sati.Smeša je razblažena pomoću EtOAc, isprana vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušena i koncentrovana do suvog stanja. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (PE:EtOAc= 10:1 do 3:1) dajući
14
željeni proizvod (3,8 g, prinos 91%) u obliku žute čvrste supstance.
Korak 10: 2-((3R,4S)-3-(dimetilamino)-4-fluorpirolidin-1-il)-3-metoksi-6-nitrobenzonitril
U smešu 2-brom-3-metoksi-6-nitrobenzonitrila (150 mg, 0,59 mmol) i (3R,4S)-4-fluor-N,N-dimetilpirolidin-3-amin hidrohlorida (178 mg, 0,77 mmol) u 1,4-dioksanu (5 ml) dodat je Cs2CO3(587 mg, 1,77 mmol), a zatim Pd2(dba)3(54,9 mg, 0,06 mmol) i rufos (55,9 mg, 0,12 mmol) u atmosferi N2. Nakon dodavanja, smeša je tri puta degasirana u atmosferi N2i mešana na 90 °C u atmosferi N2preko noći. Smeša je razblažena pomoću EtOAc (20 ml) i isprana vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušena iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na silika gelu (PE:EtOAc = 3:1) dajući željeni proizvod (160 mg, prinos 88%) u obliku žutog ulja. MS (ESI) m/z: 309 (M+H)<+>.
Korak 11: 6-amino-2-((3R,4S)-3-(dimetilamino)-4-fluorpirolidin-1-il)-3-metoksibenzonitril
U smešu 2-((3R,4S)-3-(dimetilamino)-4-fluorpirolidin-1-il)-3-metoksi-6-nitrobenzonitrila (160mg, 0,52mmol) u MeOH (3ml) i EtOAc (3ml) dodat je Pd/C (30 mg, masenog udela 10%). Smeša je tri puta degasirana u atmosferi N2i mešana pod balonom sa H2na 25 °C tokom 2 sata. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan do suvog stanja dajući željeni proizvod (100 mg, prinos 69%) u obliku žutog ulja. MS (ESI) m/z: 279 (M+H)<+>.
Korak 12: (E)-N'-(2-cijano-3-((3R,4S)-3-(dimetilamino)-4-fluorpirolidin-1-il)-4-metoksifenil)-N,N-dimetilformimidamid
Rastvoru 6-amino-2-((3R,4S)-3-(dimetilamino)-4-fluorpirolidin-1-il)-3-metoksibenzonitrila (100 mg, 0,36 mmol) u THF-u (2 ml) dodat je DMF-DMA (2 ml) i smeša je mešana na 70 °C tokom 2 sata. Smeša je razblažena pomoću EtOAc (20 ml), isprana vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušena iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na silika gelu (PE:EtOAc = 1:1) dajući željeni proizvod (100 mg, prinos 83%) u obliku žutog ulja. MS (ESI) m/z: 334 (M+H)<+>.
Korak 13: N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((3R,4S)-3-(dimetilamino)-4-fluorpirolidin-1-il)-6-metoksihinazolin-4-amin
U rastvor (E)-N'-(2-cijano-3-((3R,4S)-3-(dimetillamino)-4-fluorpirolidin-1-il)-4-metoksifenil)-N,N-dimetilformimidamida (100 mg, 0,30 mmol) u AcOH (3 ml) dodat je 4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilanilin (108 mg, 0,45 mmol) i smeša je mešana na 100 °C tokom 16 sati. Smeša je razblažena pomoću EtOAc (10 ml) i alkalizovana dodavanjem zasićenog vodenog rastvora NaHCO4do pH = 8. Smeša je ekstrahovana pomoću EtOAc (10 ml x2) i kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, i filtrirani i koncentrovani do suvog stanja. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (DCM:MeOH = 50:1 do 15:1) dajući željeni proizvod (30 mg, prinos 19%) u obliku bele čvrste supstance. MS (ESI) m/z: 530 (M+H)<+>.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,25 (s, 1H), 9,43 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,81-7,87 (m, 2H), 7,75-7,77 (m, 2H), 7,18-7,20 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,12 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 5,32-5,56 (m, 1H), 3,94-4,04 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,38-3,53 (m, 4H), 2,26-2,29 (br, 6H), 2,17 (s, 3H).
14
Primer 40
N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((3R,4S)-3-(dimetilamino)-4-fluorpirolidin-1-il)-6-metoksihinazolin-4-amin
Ovaj materijal se može sintetizovati prema opisu postupka u primeru 39, dajući željeni proizvod u obliku bele čvrste supstance. MS (ESI) m/z: 530 (M+H)<+>.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,15 (s, 1H), 9,66 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,45 (d, J= 5,4 Hz, 1H), 7,87 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,85-7,78 (m, 1H), 7,76 (d, J= 5,9 Hz, 2H), 7,20-7,06 (m, 2H), 5,50-5,35 (m, 1H), 4,12-3,90 (m, 4H), 3,57-3,39 (m, 2H), 3,28-3,09 (m, 1H), 2,30 (t, J= 13,0 Hz, 6H), 2,17 (s, 3H).
Primer 41
N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-6-metoksi-5-(5-metil-8-oksa-2,5-diazaspiro[3,5]nonan-2-il)hinazolin-4-amin
Ovaj materijal se može sintetizovati prema opisu postupka u primeru 39 dajući željeni proizvod u obliku svetložute čvrste supstance. MS (ESI) m/z: 540 (M+H)<+>.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,29 (s, 1H), 9,67 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,79 (d, J= 9,3 Hz, 1H), 7,72-7,67 (m, 3H), 7,21-7,18 (m, 1H), 7,16 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 4,59-4,21 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,86-3,83 (m, 2H), 3,82-3,65 (m, 2H), 3,65-3,61 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,54-2,51 (m, 2H), 2,18 (s, 3H).
Primer 42
N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-6-metoksi-5-(4-metilheksahidropirolo[3,4-b][1,4]oksazin-6(2H)-il)hinazolin-4-amin
14
Ovaj materijal se može sintetizovati prema opisu postupka u primeru 39 dajući željeni proizvod u obliku žute čvrste supstance. MS (ESI) m/z: 540 (M+H)<+>.<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9,43 (s, 1H), 8,39-8,41 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,99-8,02 (dd, J= 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,94-7,95 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,73 (s, 2H), 7,14-7,16 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 4,31-4,33 (m, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,98-4,01 (m, 1H), 3,76-3,81 (m, 2H), 3,67-3,72 (m, 1H), 3,60-3,66 (m, 2H), 3,25-3,27 (m, 1H), 2,80-2,87 (m, 1H), 2,54-2,57 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,24 (s, 3H).
Primer 43
(S)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-(7-fluor-5-metil-2,5-diazaspiro[3.4]oktan-2-il)-6-metoksihinazolin-4-amin
Primer 44
(R)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-(7-fluor-5-metil-2,5-diazaspiro[3.4]oktan-2-il)-6-metoksihinazolin-4-amin
Korak 1: (2S)-1-terc-butil 2-metil 4-fluorpirolidin-1,2-dikarboksilata
U rastvor 1-(terc-butil) 2-metil (2S)-4-hidroksipirolidin-1,2-dikarboksilata (8g, 32,7
14
mmol) u DCE-u (100 ml) dodat je DAST (7,89 g, 48,9 mmol) kap po kap na 0 °C i smeša je mešana na 25 °C tokom 5 sati. Smeša je ugašena ledom hlađenim zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i ekstrahovana DCM-om (100 ml). Organska faza je isprana vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušena iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana do suvog stanja. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (DCM: MeOH = 60:1) dajući željeni proizvod (6,0 g, prinos 74%) u obliku svetložutog ulja. MS (ESI) m/z: 248 (M+H)<+>.
Korak 2: 2-(benzilamino)acetonitril
U rastvor 2-hloracetonitrila (15 g, 0,2 mol) u EtOAc (60 ml) dodat je benzilamin (43,9 g, 0,4 mol) i smeša je mešana na 45 °C 0,5 sata. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan do suvog stanja. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (PE:EtOAc = 5:1) dajući 2-(benzilamino)acetonitril (29 g, prinos 99%) u obliku svetložutog ulja. MS (ESI) m/z: 147 (M+H)<+>.
Korak 3: terc-butil 2-benzil-7-fluor-1-okso-2,5-diazaspiro[3.4]oktan-5-karboksilat.
U rastvor 2-(benzilamino)acetonitrila (2 g, 13,7 mmol) u anhidrovanom THF-u (20 ml) dodat je LDA (23,9 ml, 47,9 mmol, 1M) kap po kap na -78 °C. Nakon dodavanja, reakciona smeša je mešana na ovoj temperaturi 60 minuta, nakon čega je usledilo dodavanje rastvora 1-(terc-butil)-2-metil (2S)-4-fluorpirolidin-1,2-dikarboksilata (6,76 g, 27,4 mmol) u THF-u (20 ml). Reakciona smeša je mešana na -78 °C do sobne temperature preko noći. Dobijena smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (40 ml) i ekstrahovana pomoću EtOAc (30 ml x2). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu da bi se dobio sirov proizvod, koji je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel, 0-20%-tni EtOAc u PE-u) dajući željeni proizvod (2,4 g, prinos 53%) u obliku žute čvrste supstance. MS (ESI) m/z 335 (M+H)<+>.
Korak 4: 2-benzil-7-fluor-5-metil-2,5-diazaspiro[3.4]oktan
14
U suspenziju LiAlH4(816 mg, 21,5 mmol) u anhidrovanom THF-u (50 ml) dodat je aluminijum trihlorid (2,83 g, 21,5 mmol) u porcijama na 0 °C. Nakon dodavanja, smeša je mešana na ovoj temperaturi 30 minuta, nakon čega je usledilo dodavanje terc-butil 2-benzil-7-fluor-1-okso-2,5-diazaspiro[3.4]oktan-5-karboksilata (2,4 g, 7,16 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Dobijena smeša je ugašena vodenim rastvorom NaOH (1 ml, masenog udela 15%) i vodom (1 ml, 3 ml). Kaša je filtrirana i filter pogača je dva puta isprana dihlorometanom, kombinovani filtrat je osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan dajući željeni proizvod (700 mg, prinos 42%) u obliku žutog ulja. MS (ESI) m/z: 235 (M+1)<+>.
Korak 5: 2-benzil-7-fluor-5-metil-2,5-diazaspiro[3.4]oktan
Rastvor 2-benzil-7-fluor-5-metil-2,5-diazaspiro[3,4]oktana (700 mg, 2,97 mmol) i kat. HOAc (0,1 ml) u metanolu (20 ml) je tri puta degasiran u atmosferi N2, i dodat je Pd(OH)2(100 mg, masenog udela 10%). Smeša je ponovo degasirana i mešana pod balonom sa H2na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je filtrirana i filtrat je koncentrovan do suvog stanja dajući željeni proizvod (350 mg, prinos 81%) u obliku svetložutog ulja. MS (ESI) m/z: 145 (M+1)<+>.
Korak 6-9: (S)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-(7-fluor-5-metil-2,5-diazaspiro[3.4]oktan-2-il)-6-metoksihinazolin-4-amin i
(R)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-(7-fluor-5-metil-2,5-diazaspiro[3.4]oktan-2-il)-6-metoksihinazolin-4-amin
Racemski N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-(7-fluor-5-metil-2,5-diazaspiro[3.4]oktan-2-il)-6-metoksihinazolin-4-amin (60 mg) u obliku bele čvrste materije pripremljen je na sličan način kao u primeru 39, koji je odvojen hiralnim SFC-om
14
dajući proizvoljno dobijen:
(S)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-(7-fluor-5-metil-2,5-diazaspiro[3.4]oktan-2-il)-6-metoksihinazolin-4-amin (maksimum 1, vreme zadržavanja: 4,02 min) (22 mg, prinos 9,4%) u obliku svetložute čvrste supstance. MS (ESI) m/z: 542 (M+H)<+>.<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9,42 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,67-7,74 (m, 5H), 7,18-7,20 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 5,14-5,28 (m, 1H), 4,09-4,29 (m, 2H), 4,11 (s, 3H), 3,41-3,69 (m, 2H), 2,91-3,16 (m, 2H), 2,56-2,71 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,25 (s, 3H).
(R)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-(7-fluor-5-metil-2,5-diazaspiro[3.4]oktan-2-il)-6-metoksihinazolin-4-amin (maksimum 2, vreme zadržavanja: 4,51 min) (9 mg, prinos 3,8%) u obliku svetložute čvrste supstance. MS (ESI) m/z: 542 (M+H)<+>.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,43 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,67-7,74 (m, 4H), 7,21-7,23 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 5,14-5,28 (m, 1H), 4,10-4,31 (m, 2H), 4,13 (s, 3H), 3,42-3,70 (m, 2H), 2,91-3,12 (m, 2H), 2,56-2,71 (m, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,26 (s, 3H).
SFC uslov: Kolona: ChiralPak AS, 250×21.2mm I.D., 5µm; Mobilna faza: A za CO2 i B za metanol (0,1%-tni NH4OH); Gradijent: B 30%; Protok: 55 ml/min; Temperatura kolone: 35 °C.
Primer 45
N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-6-metoksi-5-((1S,5S)-2-metil-2,6-diazabiciklo[3.2.0]heptan-6-il)hinazolin-4-amin
Primer 46
N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-6-metoksi-5-((1S,5S)-2-metil-2,6-diazabiciklo[3.2.0]heptan-6-il)hinazolin-4-amin
Korak 1: terc-butil6-(2-cijano-6-metoksi-3-nitrofenil)-2,6-diazabiciklo[3.2.0]heptan-2-karboksilat
1
U smešu 2-brom-3-metoksi-6-nitrobenzonitrila (1,5 g, 5,83 mmol) i terc-butil 2,6-diazabiciklo[3.2.0]heptan-2-karboksilata (1,3 g, 6,55 mmol) u degasiranom 1,4-dioksanu (30 ml) dodat je Cs2CO3(3,3 g, 10 mmol), a zatim Pd2(dba)3(320 mg, 0,35 mmol) i rufos (196 mg, 0,52 mmol) u atmosferi N2. Nakon dodavanja, smeša je tri puta degasirana u atmosferi N2i mešana u atmosferi N2na 100 °C tokom 16 sati. TLC (PE:EtOAc= 2:1) je pokazala da je reakcija završena. Smeša je razblažena pomoću EtOAc (50 ml) i isprana vodom (30 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (20 ml), osušena iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na silika gelu (PE: EtOAc = 5:1 do 3:1) dajući željeni proizvod (1,6 g, prinos 73%) u obliku narandžaste čvrste supstance. MS (ESI) m/z: 375 (M+H)<+>.
Korak 2: 2-(2,6-diazabiciklo[3.2.0]heptan-6-il)-3-metoksi-6-nitrobenzonitril TEA so
U rastvor terc-butil 6-(2-cijano-6-metoksi-3-nitrofenil)-2,6-diazabiciklo[3.2.0]heptan-2-karboksilat (1,6 g, 4,27 mmol) u DCM-u (10 ml) dodat je TFA (10 ml) na 0 °C i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Smeša je koncentrovana do suvog stanja, a ostatak je tri puta uparen zajedno sa toluenom. Ostatak je osušen u vakuumu dajući željeni proizvod (2,4 g) u obliku smeđeg ulja, koje se direktno koristilo za sledeću reakciju bez prečišćavanja. MS (ESI) m/z: 275 (M+H)<+>.
Korak 3: 3-metoksi-2-(2-metil-2,6-diazabiciklo[3.2.0]heptan-6-il)-6-nitrobenzonitril
1 1
Kao rastvor 2-(2,6-diazabiciklo[3.2.0]heptan-6-il)-3-metoksi-6-nitrobenzonitril TFA soli (1,6 g, 2,84 mmol) u MeOH (20 ml) je dodata para. HCHO (430 mg, 14,2 mmol), a zatim NaBH3CN (536 mg, 8,52 mmol) na 0 °C i smeša je mešana na 50 °C tokom dva sata. Reakcija je ugašena sa 1N vodenim rastvorom HCl (10 ml) i razblažena pomoću EtOAc (30 ml). Smeša je isprana vodom (20 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (20 ml), osušena iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana do suvog stanja. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (DCM:MEOH = 40:1) dajući željeni proizvod (760 mg, prinos 93%) u obliku žutog sirupa. MS (ESI) m/z: 289 (M+H)<+>.
Korak 4-6: N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-6-metoksi-5-((1S,5S)-2-metil-2,6-diazabiciklo[3.2.0]heptan-6-il)hinazolin-4-amin i
N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-6-metoksi-5-((1S,5S)-2-metil-2,6-diazabiciklo[3.2.0]heptan-6-il)hinazolin-4-amin
Racemski N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-6-metoksi-5-(2-metil-2,6-diazabiciklo[3.2.0]heptan-6-il)hinazolin-4-amin (95 mg) u obliku žute čvrste materije pripremljen je na sličan način kao u primeru 39, koji je odvojen hiralnim SFC-om dajući enantiomere:
N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-6-metoksi-5-((1S,5S)-2-metil-2,6-diazabiciklo[3.2.0]heptan-6-il)hinazolin-4-amin (maksimum 1, vreme zadržavanja: 6,86 min) (35 mg, prinos 4,8%) u obliku svetložute čvrste supstance. MS (ESI) m/z: 510 (M+H)<+>.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,69 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,82-7,84 (m, 2H), 7,78-7,80 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,69-7,72 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,20-7,22 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 4,90-4,93 (t, 1H), 4,10-4,11 (m, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,98-4,01 (m, 1H), 3,83-3,88 (m, 2H), 3,07-3,13 (m, 1H), 2,96-3,01 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,22 (s, 3H),
1 2
1,90-1,94 (m, 1H), 1,71-1,75 (m, 1H).
N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-6-metoksi-5-((1R,5R)-2-metil-2,6-diazabiciklo[3.2.0]heptan-6-il)hinazolin-4-amin (maksimum 2, vreme zadržavanja: 8,31 min) (35 mg, prinos 4,8%) u obliku svetložute čvrste supstance. MS (ESI) m/z: 510 (M+H)<+>.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,69 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,81-7,84 (m, 2H), 7,78-7,80 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,69-7,72 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,20-7,22 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 4,90-4,93 (t, 1H), 4,10-4,11 (m, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,98-4,01 (m, 1H), 3,84-3,88 (m, 2H), 3,07-3,11 (m, 1H), 2,97-3,01 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,90-1,94 (m, 1H), 1,71-1,75 (m, 1H).
SFC uslov: Kolona: ChiralPak AS, 250×21.2mm I.D., 5µm; Mobilna faza: A za CO2i B za metanol (0,1% NH4OH); Gradijent: B 40%; Protok: 50 ml/min; Temperatura kolone: 35 °C.
Primer 47
(R)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-(8-fluor-5-metil-2,5-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-6-metoksihinazolin-4-amin
Primer 48
(S)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-(8-fluor-5-metil-2,5-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-6-metoksihinazolin-4-amin
Korak 1: terc-butil 3-(2-etoksi-2-oksoetiliden)azetidin-1-karboksilat
U rastvor terc-butil 3-oksoazetidin-1-karboksilata (15 g, 87,6 mmol) u toluenu (300 ml)
1
dodat je etil 2-(trifenil-λ-fosfaniliden)acetat (33,5 g, 96,4 mmol) i dobijena smeša je mešana na 110 °C tokom 5 sati. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je koncentrovana na oko 50 ml i filtrirana. Filtrat je koncentrovan do suvog stanja, a ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel, 0-30%-tni EtOAc u PE-u) dajući željeni proizvod (20 g, prinos 95%) u obliku bezbojne tečnosti. MS (ESI) m/z: 242 (M+H)<+>.
Korak 2: terc-butil 3-amino-3-(2-etoksi-2-oksoetil)azetidin-1-karboksilat
U rastvor terc-butil 3-(2-etoksi-2-oksoetiliden)azetidin-1-karboksilata (20 g, 82,9 mmol) u EtOH (130 ml) dodat je NH4OH (130 ml, masenog udela 30%) i smeša je mešana na 60 °C tokom 16 sati.Smeša je koncentrovana do suvog stanja, a ostatak je razblažen pomoću EtOAc (100 ml x2), ispran vodom (100 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (100 ml), osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan do suvog stanja. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel, 50%-100%-tni EtOAc u PE-u) dajući željeni proizvod (15 g, prinos 70%) u obliku svetložute tečnosti. MS (ESI) m/z: 259 (M+H)<+>.
Korak 3: terc-butil 3-(2-etoksi-2-oksoetil)-3-(3-etoksi-3-oksopropanamido)azetidin-1-karboksilat
U rastvor terc-butil 3-amino-3-(2-etoksi-2-oksoetil)azetidin-1-karboksilata (18,6 g, 72 mmol) u anhidrovanom DCM-u (300 ml) dodat je TEA (15 ml 110 mmol), nakon čega je usledilo dodavanje rastvora etil 3-hlor-3-oksopropanoata (14,4 g, 95,62 mmol) u DCM-u (50 ml) na 0 °C i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 sata. Reakcija je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(100 ml) na 0 °C i slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan DCM-om (100 ml x2) i kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani do suvog stanja dajući željeni proizvod (26 g, prinos 97%) u obliku svetložutog ulja, koje se direktno koristilo za sledeći korak bez prečišćavanja. MS (ESI) m/z: 373 (M+H)<+>.
Korak 4: 2-(terc-butil) 7-metil(S)-6,8-diokso-2,5-diazaspiro[3.5]nonan-2,7-
1 4
dikarboksilata
U rastvor terc-butil 3-(2-etoksi-2-oksoetil)-3-(3-etoksi-3-oksopropanamido)azetidin-1-karboksilata (26 g, 69,86 mmol) u MeOH (100 ml) dodat je natrijum metanolat (100 ml, 5,4 M u MeOH) i reakciona smeša je mešana na 80 °C tokom 4 sata. Smeša je koncentrovana do suvog stanja, a ostatak je sipan u ledom hlađeni zasićeni vodeni rastvor NH4Cl i ekstrahovana pomoću EtOAc (150 ml x2). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani do suvog stanja. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel, 0%-70%-tni EtOAc u PE-u) dajući željeni proizvod (18,6 g, prinos 85%) u obliku svetložutog ulja. MS (ESI) m/z: 313 (M+H)<+>.
Korak 5: terc-butil 6,8-diokso-2,5-diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksilat
Rastvor (S)-2-terc-butil 7-metil 6,8-diokso-2,5-diazaspiro[3.5]nonan-2,7-dikarboksilata (18,6 g, 59,59 mmol) u MeCN-u (304 ml) i vodi (34 ml) mešan je na 100 °C tokom 4 sata. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom dajući željeni proizvod (14,5 g, prinos 96%) u obliku svetložutog ulja. MS (ESI) m/z: 255 (M+H)<+>.
Korak 6: terc-butil 8-hidroksi-2,5-diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksilat
U rastvor terc-butil 6,8-diokso-2,5-diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksilat (14,5 g, 57 mmol) u anhidrovanom THF-u (150 ml) dodat je kompleks boran-tetrahidrofuran (228 ml, 1M u THF-u) kap po kap na 0 °C i dobijena smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Smeša je ugašena pomoću MeOH (100 ml) na 0 °C i smeša je mešana do suvog stanja. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel, 0-30%-tni MeOH u DCM-u) dajući željeni proizvod (4,5 g, prinos 33%) u obliku svetložutog ulja. MS (ESI) m/z: 243 (M+H)<+>.
1
Korak 7: 5-benzil 2-(terc-butil) 8-hidroksi-2,5-diazaspiro[3.5]nonan-2,5-dikarboksilat
U rastvor terc-butil 8-hidroksi-2,5-diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksilata (2,7 g, 11,14 mmol) u anhidrovanom DCM-u (120 ml) dodat je TEA (3,1 ml, 22,28 mmol), nakon čega je usledilo dodavanje benzil hloroformata (2,85 g, 16,71 mmol) na 0 °C i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 sata. Reakcija je ugašena ledenom vodom i organski slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan pomoću DCM-a (100 ml x2) i kombinovani organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan do suvog stanja. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel, 0-100%-tni EtOAc u PE-u), dajući željeni proizvod (1,5 g, prinos 36%) u obliku bezbojnog ulja. MS (ESI) m/z: 377 (M+H)<+>.
Korak 8: 5-benzil 2-(terc-butil) 8-fluor-2,5-diazaspiro[3.5]nonan-2,5-dikarboksilat
U rastvor 5-benzil 2-(terc-butil) 8-hidroksi-2,5-diazaspiro[3.5]nonan2,5-dikarboksilata (1,5 g, 3,98 mmol) u anhidrovanom DCM-u (150 ml) dodat je DAST (964 mg, 5,98 mmol) u anhidrovanom DCM-u (7 ml) kap po kap na 0 °C i smeša je mešana na 0 °C 1 sat. Reakcija je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(100 ml) na 0 °C i slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan pomoću DCM-a (50 ml x2) i kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani do suvog stanja. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel, 0-40%-tni EtOAc u PE-u), dajući željeni proizvod (600 mg, prinos 40%) u obliku bezbojnog ulja. MS (ESI) m/z: 379 (M+H)<+>.
Korak 9: terc-butil 8-fluor-5-metil-2,5-diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksilat
1
U smešu 5-benzil 2-(terc-butil) 8-fluor-2,5-diazaspiro[3.5]nonan-2,5-dikarboksilata (590 mg, 1,56 mmol) i paraformaldehida (1,4 g, 15.6 mmol) u MeOH (50 ml) dodat je Pd/C (100 mg, masenog udela 5%). Smeša je tri puta degasirana u atmosferi N2i mešana pod balonom sa H2na sobnoj temperaturi 16 sati. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan do suvog stanja. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel, 0-15%-tni MeOH u DCM-u), dajući željeni proizvod (300 mg, prinos 75%) u obliku bezbojnog ulja. MS (ESI) m/z: 259 (M+H)<+>.
Korak 10: 8-fluor-5-metil-2,5-diazaspiro[3.5]nonantrifluor so sirćetne kiseline
U rastvor terc-butil 8-fluor-5-metil-2,5-diazaspiro[3.5]nonan-2-karboksilata (258 mg, 1 mmol) u anhidrovanom DCM-u (5 ml) dodat je TFA (1 ml) i smeša je mešana na 0 °C tokom 2 sata. Smeša je koncentrovana do suvog stanja, a ostatak je dva puta uparen zajedno sa toluenom, osušen u vakuumu dajući željeni proizvod (380 mg, prinos 98%) u obliku žute čvrste supstance. LC-MS (ESI) m/z: 159 (M+H)<+>.
Korak 11-14: (R)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-(8-fluor-5-metil-2,5-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-6-metoksihinazolin-4-amin i
(S)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-(8-fluor-5-metil-2,5-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-6-metoksihinazolin-4-amin
Racemski N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-(8-fluor-5-metil-2,5-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-6-metoksihinazolin-4-amin (49 mg) u obliku svetložute čvrste supstance pripremljen je na sličan način kao u primeru 39, koji je odvojen hiralnim SFC-
1
om dajući proizvoljno dobijen:
(R)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-(8-fluor-5-metil-2,5-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-6-metoksihinazolin-4-amin (maksimum 1, vreme zadržavanja: 15,71 min) (11 mg, prinos 22%) u obliku svetložute čvrste supstance. MS (ESI) m/z: 556 (M+H)<+>.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,67 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,07-8,08 (m, 1H), 7,77-7,79 (m, 1H), 7,75-7,77 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,69-7,71 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,17-7,20 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 4,75-4,80 (br, 1H), 4,01-4,14 (m, 4H), 4,06 (s, 3H), 2,91-2,95 (m, 1H), 2,66-2,71 (m, 1H), 2,28-2,33 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,09-2,14 (m, 1H), 1,66-1,88 (m, 2H).
(S)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-(8-fluor-5-metil-2,5-diazaspiro[3,5]nonan-2-il)-6-metoksihinazolin-4-amin (maksimum 2, vreme zadržavanja: 18,43 min) (12 mg, prinos 24%) u obliku svetložute čvrste supstance. MS (ESI) m/z: 556 (M+H)<+ 1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,67 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,07-8,08 (m, 1H), 7,77-7,79 (m, 1H), 7,76-7,78 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,69-7,71 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,18-7,20 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 4,75-4,80 (br, 1H), 4,02-4,13 (m, 4H), 4,06 (s, 3H), 2,91-2,95 (m, 1H), 2,66-2,71 (m, 1H), 2,28-2,33 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,09-2,14 (m, 1H), 1,84-1,91 (m, 1H), 1,68-1,73 (m, 1H).
SFC uslov: Kolona: ChiralPak AS, 250×21.2mm I.D., 5µm; Mobilna faza: A za CO2i B za metanol (0,1%-tni NH4OH); Gradijent: B 35%; Protok: 55 ml/min; Temperatura kolone: 35 °C.
Sledeća jedinjenja su pripremljena prema gore opisanim metodama koristeći različite polazne materijale.
1
1
1
Primer 67
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9,44 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 2,8 Hz, 2H), 7,82-7,70 (m, 3H), 7,59 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,99 (dd, J = 12,4, 8,1 Hz, 1H), 4,86-4,81 (m, 1H), 3,19 (s, 1H), 2,94 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 2,45 (dd, J = 28,9, 12,3 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,09 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 1,44 (dd, J = 13,7,
1 1
6,0 Hz, 6H), 1,26-1,14 (m, 2H).
Primer 68
Žuta čvrsta supstanca.<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9,44 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,81-7,70 (m, 3H), 7,21 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,17-5,81 (m, 1H), 5,06 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,28 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,14 (s, 3H), 4,10 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,04-3,92 (m, 1H), 3,25-2,99 (m, 4H), 2,27 (s, 3H), 2,11-1,99 (m, 1H), 1,90-1,79 (m, 1H).
Primer 70
Svetložuta čvrsta supstanca.<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9,44 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,89-7,67 (m, 4H), 7,20 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,05 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,66 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,54 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,14 (s, 3H), 4,10-3,96 (m, 2H), 3,28-3,17 (m, 2H), 3,13-2,98 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,07 (dd, J = 13,6, 4,8 Hz, 1H), 1,90-1,81 (m, 1H).
Primer 51
(S)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-7-metoksihinazolin-4-amin
Primer 52
(R) N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-7-metoksihinazolin-4-amin
Korak 1: 2,6-difluor-4-metoksibenzojeva kiselina
U rastvor 1,3-difluor-5-metoksibenzena (40,0 g, 277,7 mmol) u THF-u (250 ml) dodat je n-BuLi (120 ml, 361,1 mmol) kap po kap na -78 °C pod zaštitom N2.Nakon dodavanja,
1 2
dobijena smeša je mešana 1 h na -78 °C. Zatim je dodat suvi led (61 g, 1,39 mol) i reakciona smeša je ostavljena na sobnu temperaturu i mešana 10 min. Zatim je reakcionoj smeši dodat 1 N HCl na 0 °C i ekstrahovana pomoću EA/THF (200 ml x3). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani, dajući sirovi proizvod. Sirovi proizvod je trituriran u PE/EA=25:1 i filtriran da bi se dobio proizvod (40 g, prinos 77%) u obliku sivobele čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,42 (brs, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,80 (s, 1H),3,80 (s, 3H).
Korak 2: 2,6-difluor-4-metoksibenzamid
U rastvor 2,6-difluor-4-metoksibenzojeve kiseline (45,0 g, 240 mmol) u CH2Cl2(120ml) dodat je DMF (0,1 ml) i oksalil hlorid (50 ml, 840 mmol) kap po kap. Reakciona smeša je mešana 30 minuta, a zatim koncentrovana da bi se dobio ostatak. Ostatak je rastvoren u DCM-u (120 ml), a zatim je polako dodat u smešu NH4OH/THF (200ml/200ml). Nakon dodavanja, dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana, ponovo rastvorena u vodi i ekstrahovana DCM-om (300 mlx3). Kombinovane organske faze su isprane zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušene iznad anhidrovanog Na2SO4i filtrirane. Filtrat je koncentrovan. Ostatak je trituriran u PE/EA (20:1, 500 ml) i filtriran dajući proizvod (32 g, prinos 72%) u obliku žute čvrste supstance. MS (ESI) m/z: 188,2 (M+H)<+>.
Korak 3: 2,6-difluor-4-metoksibenzonitril
U rastvor 2,6-difluor-4-metoksibenzamida (55 g, 294,1 mmol) u DMF-u (300 ml) dodata je smeša SOCl2(350 g) u DMF-u na 0 °C. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu (1 l) i ekstrahovana pomoću EtOAc (1 l x3). Kombinovani organski sloj je osušen iznad anhidrovanog Na2SO4i filtriran. Filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (PE/EtOAc = 5/1) dajući proizvod (45 g, prinos 91%) u obliku bele čvrste supstance. MS (ESI) m/z: 170,1 (M+H)<+>.
1
Korak 4: 2-amino-6-fluor-4-metoksibenzonitril
U rastvor 2,6-difluor-4-metoksibenzonitrila (45 g, 266,3 mmol) u DMSO-u (400 ml) dodat je DHP (1,0 ml, 12,40 mmol). Zatim je amonijak propušten kroz reakcionu smešu oko 10 minuta, a zatim je reakciona smeša zapečaćena. Nakon mešanja na 80 °C preko noći, reakciona smeša je razblažena vodom (300 ml) i ekstrahovana pomoću EtOAc (300 ml x3). Kombinovani organski sloj je ispran vodom (300 ml x3) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (300 ml), osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobio ostatak. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (PE/EtOAc = 1/3) dajući proizvod (40 g, prinos 91%) u obliku bele čvrste supstance. MS (ESI) m/z: 167,1 (M+H)<+>.
Korak 5: 5-fluor-7-metoksihinazolin-4(3H)-on
U rastvor 2-amino-6-fluor-4-metoksibenzonitrila (60 g, 361,1 mmol) u HCOOH-u (500 ml) dodat je H2SO4(3,0 g, 27,6 mmol) u atmosferi N2. Reakciona smeša je mešana na 100 °C tokom 3 sata. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, smeša se sipa u ledenu vodu (2 l) i pH smeše je regulisan na 5-6. Precipitat je filtriran i ispran vodom i EtOAc. Čvrsta supstanca je triturirana u EtOAc i filtrirana dajući proizvod (55 g, prinos 78%) u obliku žute čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, CdCl3) δ 12,13 (brs, 1H), 8,03 (d, J= 3,2 Hz, 1H), 6,96-6,90 (m, 2H), 3,89 (s, 3H).
Korak 6: 5-fluor-7-metoksi-3-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)hinazolin-4(3H)-on
U suspenziju NaH (17,0 g, 425,2 mmol) u DMF-u (600 ml) dodat je 5-fluor-7-metoksihinazolin-4(3H)-on (55,0 g, 283,5 mmol) na 0 °C u atmosferi N2.Smeša je mešana na 0 °C tokom 30 min. Zatim je smeši dodat (2-(hlormetoksi)etil)trimetilsilan (71,0 g, 425,2 mmol) na 0 °C. Dobijena smeša je zagrejana na sobnu temperaturu i mešana preko noći. LCMS je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je ugašena ledenom vodom (500 ml) i
1 4
ekstrahovana pomoću EtOAc (500 ml x 3). Kombinovani organski sloj je ispran vodom (500 ml x3) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (500 ml), osušen iznad anhidrovanog Na2SO4,filtriran i koncentrovan da bi se dobio ostatak. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (PE/EtOAc = 3/1) dajući proizvod (47,0 g, prinos 58%) u obliku bele čvrste supstance. MS (ESI) m/z: 325,1 (M+H)<+>.
Korak 7: terc-butil 3,3-difluor-4-((7-metoksi-4-okso-3-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-3,4-dihidrohinazolin-5-il)oksi)piperidin-1-karboksilat
U suspenziju NaH (60%, 3,44 g, 86,1 mmol) u THF-u (250 ml) dodat je terc-butil 3,3-difluor-4-hidroksipiperidin-1-karboksilat (16,8 g, 70,7 mmol) na 0 °C u atmosferi N2.Smeša je mešana na 0 °C tokom 30 min. Zatim je smeši dodat 5-fluor-7-metoksi-3-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)hinazolin-4(3H)-on (20,0 g, 61,5 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana 4 h. LCMS je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je ugašena ledenom vodom i ekstrahovana pomoću EtOAc (200 ml x2). Kombinovani organski sloj je osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobio ostatak. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (PE/EtOAc = 2/1) dajući proizvod (30,0 g, prinos 90%) u obliku bele čvrste supstance. MS (ESI) m/z: 542,3 (M+H)<+>.
Korak 8: 5-((3,3-difluorpiperidin-4-il)oksi)-7-metoksihinazolin-4(3H)-on
U rastvor terc-butil 3,3-difluor-4-((7-metoksi-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-5-il)oksi)piperidin-1-karboksilata (30,0 g, 55,4 mmol) u DCM-u (150 ml) dodat je TFA (63 g, 554 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. LC-MS je pokazao da je reakcija završena. Reakciona smeša je koncentrovana radi dobijanja sirovog proizvoda. Ostatak je rastvoren u DCM-u (300 ml), ispran zasićenim vodenim rastvorom Na2SO3, a zatim je organski sloj odvojen. Vodeni sloj je ekstrahovan pomoću DCM/MeOH (20/1, 50 ml x3). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušeni iznad
1
anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani, dajući sirovi proizvod (17 g, prinos 99%) u obliku smeđe čvrste supstance. MS (ESI) m/z: 312,1 (M+H)<+>.
Korak 9: 5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-7-metoksihinazolin-4(3H)-on
U rastvor 5-((3,3-difluorpiperidin-4-il)oksi)-7-metoksihinazolin-4(3H)-ona (1,66 g, 4,04 mmol) u smeši DCE-a (30 ml) i THF-a (5 ml) dodat je vodeni rastvor HCHO (1,5 ml) na 0 °C i mešana 2 sata. Zatim je dodat NaBH(AcO)3(2,0 g, 9,54 mmol) na 0 °C i smeša je mešana na 0 °C još 2 h. LC-MS je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je koncentrovana i razblažena vodom (100 ml). Smeša je ekstrahovana pomoću DCM:MeOH (10:1, 200 ml x5). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim rastvorom natrijum hlorida (300 ml), osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4i filtrirani. Filtrat je koncentrovan do suvog stanja, a ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (DCM/MeOH= 10/1) dajući proizvod u obliku bele čvrste materije (1,15 g, prinos 74%). MS (ESI) m/z: 326,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10,98 (br, 1H), 7,92 (s, 1H), 6,82 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,60 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 4,66-4,62 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,14-3,04 (m, 1H), 2,90-2,83 (m, 1H), 2,73-2,66 (m, 1H), 2,59-2,56 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,18-2,16 (m, 2H).
Korak 10: (S)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-7-metoksihinazolin-4-amin i
(R) N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-7-metoksihinazolin-4-amin
U rastvor 4-hlor-5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-7-metoksihinazolina (130 mg, 0,38 mmol) i 4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilanilina (74 mg, 0,30 mmol) u iProH (15 ml) dodat je TsOH (66 mg, 0,38 mmol). Reakciona smeša je mešana na 90 °C tokom 5 sati. LC-MS je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je koncentrovana da bi se uklonio iPrOH. Ostatak je rastvoren u DCM-u (50 ml) i ispran zasićenim vodenim
1
rastvorom NaHCO3i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobio ostatak. Ostatak je dva puta prečišćen preparativnom TLC (DCM/MeOH=20/1) da bi se dobio proizvod (65 mg, prinos 39%) u obliku bele čvrste materije, koja je odvojena hiralnim SFC-om dajući enantiomere:
(S)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-7-metoksihinazolin-4-amin (maksimum 1, vreme zadržavanja 6,339 min, ee: 91,43%) (9 mg, prinos 5,35%) u obliku bele čvrste supstance. MS (ESI) m/z: 549,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9,82(s, 1H), 9,20(s, 1H), 8,60(s,1H), 8,32-8,27(m,1H), 7,79-7,73(m, 2H), 7,10(d, J=8,8Hz,1H), 6,98(s,1H), 6,90(s, 1H), 6,52(s,1H), 4,59-4,65(m, 1H), 3,94(s, 3H), 3,27-3,24(m, 1H), 2,98-2,95(m, 1H), 2,58-2,48(m, 1H), 2,43(s, 3H), 2,37-2,25(m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,19-2,13(m, 1H).
(R)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-7-metoksihinazolin-4-amin (maksimum 2, vreme zadržavanja 9,068min, ee: 100%) (9 mg, prinos 5,35%) u obliku bele čvrste supstance. MS (ESI) m/z: 549,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ9,74(s, 1H), 9,11(s, 1H), 8,51(s,1H), 8,23-8,16(m,1H), 7,69(d, J=2,0Hz, 1H), 7,65-7,62(m, 1H), 7,04-6,99(m,1H), 6,91(d, J=2,0Hz,1H), 6,81(s, 1H), 6,43(d, J=2,0Hz,1H), 4,57-4,50(m, 1H), 3,84(s, 3H), 3,17-3,12(m, 1H), 2,88-2,85(m, 1H), 2,49-2,39(m, 1H), 2,33(s, 3H), 2,27-2,16(m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,15-2,03(m, 1H).
SFC uslov: Kolona: OD 4,6 x 2505 µm; Mobilna faza: A: CO2B: metanol Gradijent: zadržavanje 40% B tokom 15 minuta Brzina protoka: 1,8 ml/min Temperatura kolone: 35 °C.
Sledeće jedinjenje je pripremljeno prema gore opisanim metodama koristeći različite polazne materijale.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,88 (s, 1H), 9,19 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,72 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,63-7,66 (m, 1H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 0,8
1
Hz, 1H), 6,84 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,57-4,61 (m, 1H), 4,03 (s, 3H), 2,83-2,86 (m, 2H), 2,17-2,38 (m, 12H).
Primer 54
N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)-5-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)hinazolin-4,6-diamin
Korak 1: 6-hlor-2-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)-3-nitrobenzonitril
U rastvor 2,6-dihlor-3-nitrobenzonitrila (5,0 g, 23,0 mmol) u MeCN-u (40 ml) koji je mešan na 0 °C, dodat je rastvor N,N-dimetilazetidin-3-amin dihidrohlorida (2,1 g, 21,0 mmol) i DIPEA (7,8 g, 63,0 mmol) u MeCN-u (40 ml) kap po kap u toku 20 min. Dobijena smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi 4 sata, a zatim sipana u ledenu vodu. Precipitat je sakupljen filtracijom. Čvrsta supstanca je isprana vodom i osušena u vakuumu da bi se dobio željeni proizvod (5 g, prinos 98%) u obliku žute čvrste supstance. MS: m/z 281 (M+H)<+>.
Korak 2: 6-amino-2-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)-3-nitrobenzonitril
U rastvor 6-hlor-2-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)-3-nitrobenzonitrila (5 g, 17,9 mmol) u EtOH (100 ml), koji je mešan na sobnoj temperaturi, dodat je 37%-tni amonijak (30 ml),
1
dobijena smeša je mešana na 120 °C tokom 12 sati. Nakon hlađenja, sirova smeša je uparena do suvog stanja, ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (EtOAc:PE = 1:2) dajući željeni proizvod (2 g, prinos 43%) u obliku žute čvrste supstance. MS: m/z 262 (M+H)<+>.
Korak 3: (Z)-N'-(2-cijano-3-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)-4-nitrofenil)-N,N-dimetilformimidamid
Smeša 6-amino-2-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)-3-nitrobenzonitrila (300 mg, 1,1 mmol) i DMF-DMA (3 ml) u EtOH (30 ml) je mešana na 80 °C tokom 4 sata. Nakon hlađenja, sirova smeša je uparena do suvog stanja dajući željeni proizvod (310 mg) u obliku žute čvrste supstance, koja se koristila za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. MS: m/z 317 (M+H)<+>.
Korak 4: N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)-6-nitrohinazolin-4-amin
U rastvor (Z)-N'-(2-cijano-3-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)-4-nitrofenil)-N,N-dimetilformimidamida (300mg, 1 mmol) u HOAc (10 ml), koji je mešan na sobnoj temperaturi, dodat je 4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilanilin (241 mg, 1 mmol), dobijena smeša je mešana na 50 °C tokom 12 sati. Sirova smeša je zatim koncentrovana do suvog stanja, ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (DCM:MeOH = 20:1) dajući željeni proizvod (220 mg, prinos 45% za dva koraka) u obliku žute čvrste supstance. MS: m/z 513 (M+H)<+>.
Korak 5: N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)hinazolin-4,6-diamin
1
U rastvor N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-(3-(dimetilamino) azetidin-1-il)-6-nitrohinazolin-4-amina (220 mg, 0,4 mmol) u MeOH (50 ml), dodat je 10%-tni Pd/C (20 mg). Dobijena smeša je mešana u atmosferi H2na sobnoj temperaturi 12 sati. Katalizator je isfiltriran kroz Celite filter i filtrat je uparen do suvog stanja dajući željeni proizvod (190 mg, prinos 92%) u obliku žute čvrste supstance, koja se koristila za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. MS: m/z 483 (M+H)<+>.
Korak 6: N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)-6-izotiocijanatohinazolin-4-amin
U rastvor N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)hinazolin-4,6-diamina (110 mg, 0,2 mmol) i Et3N (41 mg, 0,4 mmol), koji je mešan u PhMe (10 ml) na sobnoj temperaturi u atmosferi azota, dodat je 1,1'-tiokarbonilbis(piridin-2(1H)-on) (47 mg, 0,2 mmol). Dobijena smeša je zagrevana na 110 °C u atmosferi azota tokom 2 sata. Nakon hlađenja, sirova smeša je razblažena pomoću EtOAc (20 ml), isprana vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, filtrirana i koncentrovana dajući željeni proizvod (70 mg, prinos 59%). LCMS: m/z 525 (M+H)<+>.
Korak 7: 1-(4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)amino)-5-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)hinazolin-6-il)-3-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)tiourea
U rastvor N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-(3-
1
(dimetilamino) azetidin-1-il)-6-izotiocijanatohinazolin-4-amina (70 mg, 0,1 mmol) u 1,4-dioksanu (20 ml), koji je mešan na sobnoj temperaturi, dodat je 2-amino-2-metilpropan-1-ol (18 mg, 0,2 mmol). Dobijena smeša je mešana na 60 °C tokom 2 sata. Sirova smeša je zatim sipana u ledenu vodu, ekstrahovana pomoću EtOAc (100 ml). Organski sloj je odvojen, ispran vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (DCM:MeOH = 20:1) dajući željeni proizvod (40 mg, prinos 49%) u obliku svetložute čvrste supstance. MS: m/z 614 (M+H)<+>.
Korak 8: N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)-5-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)hinazolin-4,6-diamin
U rastvor 1-(4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)amino)-5-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)hinazolin-6-il)-3-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)tiouree (20 mg, 0,03 ml) u THF-u (3 ml) dodati su TsCl (6 mg, 0,03 mmol) i NaOH (3 mg, 0,06 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u atmosferi azota tokom 16 sati, a zatim filtrirana. Nakon koncentrovanja filtrata, ostatak je prečišćen preparativnom TLC dajući željeni proizvod (10 mg, prinos 53%) u obliku žute čvrste supstance. MS: 580 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9,43 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,95 (d, J = 19,3 Hz, 2H), 7,53 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,23 (s, 6H), 3,51 (s, 1H), 2,38 (s, 6H), 2,26 (s, 3H), 1,40 (s, 6H).
Primer 55
N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-(8-metil-5-oksa-2,8-diazaspiro[3,5]nonan-2-il)hinazolin-4-amin
Korak 1: (E)-N'-(3-brom-2-cijanofenil)-N,N-dimetilformimidamid
1 1
U rastvor 2-amino-6-brombenzonitrila (2,0 g, 10,2 mmol) u THF-u (10 ml) dodat je DMF-DMA (10 ml) i smeša je mešana na 70 °C tokom 2 sata. Smeša je razblažena pomoću EtOAc (10 ml) i isprana vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušena iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na silika gelu (PE:EtOAc = 2:1) dajući željeni proizvod (2,0 g, prinos 78%) u obliku žutog ulja. MS (ESI) m/z: 252/254 (M+H)<+>.
Korak 2: (E)-N'-(2-cijano-3-(8-metil-5-oksa-2,8-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)fenil)-N,N-dimetilformimidamid
U smešu (E)-N'-(3-brom-2-cijanofenil)-N,N-dimetilformimidamida (150 mg, 0,60 mmol) i 8-metil-5-oksa-2,8-diazaspiro[3,5]nonan hidrohlorida (127,8 mg, 0,90 mmol) u 1,4-dioksanu (5 ml) dodat je Cs2CO3(587 mg, 1,80 mmol), a zatim Pd2(dba)3(54,9 mg, 0,06 mmol) i rufos (55,9 mg, 0,12 mmol). Smeša je tri puta degasirana u atmosferi N2i mešana na 90 °C u atmosferi N2preko noći. Smeša je razblažena pomoću EtOAc (10 ml) i isprana vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida osušena iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na silika gelu (PE:EtOAc = 5:1) dajući sirovi proizvod (150 mg, prinos 80%) u obliku žutog ulja. MS (ESI) m/z: 314 (M+H)<+>.
Korak 3: N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-(8-metil-5-oksa-2,8-diazaspiro[3,5]nonan-2-il)hinazolin-4-amin
1 2
U rastvor (E)-N'-(2-cijano-3-(8-metil-5-oksa-2,8-diazaspiro[3,5]nonan-2-il)fenil)-N,N-dimetilformimidamida (50 mg, 0,16 mmol) u i-PrOAc (3 ml) i AcOH (1 ml) dodat je 4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilanilin (38,7 mg, 0,16 mmol) i smeša je mešana na 100 °C tokom 16 sati. Smeša je razblažena pomoću EtOAc (10 ml) i alkalizovana dodavanjem zasićenog vodenog rastvora NaHCO3do pH = 8. Smeša je ekstrahovana pomoću EtOAc (20 mlx2), a kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani do suvog stanja. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (DCM:MeOH= 80:1 do 20:1) dajući željeni proizvod (80,0 mg, prinos 34%) u obliku bele čvrste supstance. MS (ESI) m/z: 510 (M+H)<+>.<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9,42 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,92-7,92 (m, 2H), 7,75 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,45 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,33 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,18 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 6,93 (d, J=1,1 Hz, 1H), 3,94 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 3,89-3,73 (m, 4H), 2,74 (s, 3H), 2,49-2,42 (m, 2H), 2,32 (d, J= 8,6 Hz, 3H), 2,25 (s, 3H).
Primer 80
1-(4-(4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)amino)-5-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)hinazolin-6-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)prop-2-en-1-on
Korak 1: terc-butil 4-(4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)amino)-5-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)hinazolin-6-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat
1
U rastvor terc-butil (E)-4-(3-cijano-2-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)-4-(((dimetilamino)metilen)amino)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilata (300 mg, 0,66 mmol) u AcOH (5 ml) dodat je 4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilanilin (240 mg, 1,00 mmol) i smeša je mešana na 100 °C tokom 5 sati. Smeša je koncentrovana do suvog stanja, a ostatak je rastvoren u EtOAc i ispran vodenim rastvorom NaHCO3i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan do suvog stanja. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (DCM:MeOH= 60:1 do 20:1) dajući željeni proizvod (260 mg, prinos 61%) u obliku žute čvrste supstance. MS (ESI) m/z: 649 (M+H)<+>.
Korak 2: N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)-6-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)hinazolin-4-amin
U rastvor terc-butil 4-(4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)amino)-5-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)hinazolin-6-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilata (260mg, 0,40 mmol) u DCM-u (4 ml) dodata je TFA (2 ml) na 0 °C i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Smeša je koncentrovana do suvog stanja, a ostatak je rastvoren u DCM-u (10 ml), ispran zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen iznad Na2SO4, filtriran i uparen do suvog stanja dajući željeni proizvod (190 mg, prinos 86%) u obliku crvene čvrste supstance, koja se direktno koristila za sledeći korak bez prečišćavanja. MS (ESI) m/z: 549 (M+H)<+>.
Korak 3: 1-(4-(4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)amino)-5-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)hinazolin-6-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)prop-2-en-1-on
1 4
U rastvor N-(4-([1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)-6-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)hinazolin-4-amina (100 mg, 0,18 mmol) u DCM-u (5 ml) dodat je TEA (55 mg, 0,55 mmol) na 0 °C, nakon čega sledi dodavanje akriloil hlorida kap po kap (13 mg, 0,15 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat, ugašena vodom, ekstrahovana DCM-om (10 ml x3), isprana zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušena iznad Na2SO4, filtrirana i uparena do suvog stanja. Ostatak je prečišćen preparativnom TLC (DCM:MeOH= 10:1) dajući željeni proizvod (20,0 mg, prinos 18%) u obliku žute čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9,44 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 7,93-7,75 (m, 2H), 7,54 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,02-6,64 (m, 2H), 6,27 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 5,81 (m, 2H), 4,39 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 3,96 (m, 2H), 3,79 (m, 2H), 3,10 (m, 1H), 2,73 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,16 (s, 6H). MS (ESI) m/z: 603 (M+H)<+>.
Sledeća jedinjenja su pripremljena prema gore opisanim metodama koristeći različite polazne materijale.
1
Primer 82
Žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,14 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,89 (s, 2H), 7,43 - 7,29 (m, 2H), 7,07 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,65 - 6,55 (m, 1H), 6,31 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 5,82 (s, 1H), 5,71 (dd, J = 10,5, 1,7 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 37,7 Hz, 2H), 4,05 (s, 2H), 3,94 - 3,57 (m, 5H), 2,94 (s, 1H), 2,39 (s, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,09 (s, 6H).
Primer 83
Žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9,43 (s, 1H), 8,44 (d, J = 15,6 Hz, 2H), 7,85 (m, 2H), 7,55 - 7,36 (m, 2H), 7,20 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,98 - 6,70 (m, 2H), 6,49 (m, 1H), 6,27 (m, 1H), 5,80 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,39 (m, 2H), 4,10 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,93 (m, 2H), 3,83 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,36 (m, 1H), 2,74 (m, 2H), 2,28 (m, 9H).
Primer 84
Žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9,44 (s, 1H), 8,43 (m, 2H), 8,00 - 7,77 (m, 2H), 7,43 (m, 2H), 7,21 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,01 - 6,77 (m, 2H), 6,64 (m, 1H), 6,33
1
- 6,19 (m, 1H), 5,80 (m, 1H), 4,60 (m, 3H), 4,11 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,84 (m, 4H), 2,51 (m, 2H), 2,28 (m, 9H).
Primer 81
(R)-1-(4-(4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)amino)-5-((3,3-diflur-1-metilpiperidin-4-il)oksi)hinazolin-6-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)prop-2-en-1-on
Korak 1: (R,E)-N'-(4-brom-2-cijano-3-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)fenil)-N,N-dimetilformimidamid
U rastvor (R)-3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-ola (337 mg, 2,2 mmol) u suvoj THF (1 ml) dodat je NaH (103 mg, 2,55 mmol, 60%-tna disperzija u mineralnom ulju) na 0 °C i smeša je mešana na 0 °C tokom 30 min. U gorenavedenu smešu je dodat (E)-N'-(4-brom-2-cijano-3-fluorofenil)-N,N-dimetilformimidamid (460 mg, 1,7 mmol) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je razblažena vodom i ekstrahovana pomoću EtOAc (10 ml x2). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani do suvog stanja. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (PE: EtOAc= 10: 1) dajući željeni proizvod (524 mg, prinos 76%) u obliku bele čvrste supstance. MS (ESI) m/z: 401 (M+H)<+>.
Korak 2: terc-butil (R,E)-4-(3-cijano-2-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-4-(((dimetilamino)metilen)amino)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat
1
U rastvor (R,E)-N'-(4-brom-2-cijano-3-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)fenil)-N,N-dimetilformimidamida (524 mg, 1,3 mmol) u degasiranom 1,4-dioksanu (10 ml) i vodi (2 ml) dodat je terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat (526 mg, 1,7 mmol), a zatim K3PO4(555 mg, 2,6 mmol) i Pd(PPh3)4(151 mg, 0,13 mmol) u atmosferi N2, nakon dodavanja, smeša je tri puta degasirana u atmosferi N2i mešana u atmosferi N2na 90 °C tokom 2 sata. Smeša je razblažena pomoću EtOAc i isprana vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušena iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana do suvog stanja. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (PE: EtOAc= 10: 1) dajući željeni proizvod (611 mg, prinos 93%) u obliku bele čvrste supstance. MS (ESI) m/z: 504 (M+H)<+>.
Koraci 3-5: (R)-1-(4-(4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)amino)-5-((3,3-diflur-1-metilpiperidin-4-il)oksi)hinazolin-6-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)prop-2-en-1-on
Naslovni proizvod je pripremljen na sličan način kao u primeru 80 u obliku bele čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9,43 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,84-7,70 (m, 3H), 7,60 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,93-6,78 (m, 1H), 6,33-6,24 (m, 1H), 6,15 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 5,82 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 4,66-4,51 (m, 1H), 4,43-4,31 (m, 2H), 4,04-3,84 (m, 2H), 3,21-3,15 (m, 1H), 2,95-2,78 (m, 2H), 2,59-2,50 (m, 1H), 2,46-2,33 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,12-1,98 (m, 2H), 1,84-1,75 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 654 (M+H)<+>.
Primer 86
(R)-4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)amino)-5-((3,3-
1
difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-6-metoksihinolin-3-karbonitril
Korak 1: (R)-5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-4-hidroksi-6-metoksihinolin-3-karbonitril
U rastvor CH3CN (177 mg, 4,3 mmol) u THF-u (3 ml) dodat je n-BuLi (2,1 ml, 3,6 mmol) kap po kap na -78 °C i smeša je mešana na ovoj temperaturi 20 minuta. U gorenavedenu suspenziju dodat je rastvor (R)-(6-amino-2-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-3-metoksifenil)(11-oksidanil)metanona (600 mg, 1,54 mmol) u THF-u (6 ml) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Dodat je AcOH (0,1 ml) i smeša je mešana još 1 sat. Smeša je razblažena pomoću EtOAc (10 ml), isprana vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušena iznad Na2SO4, filtrirana i koncentrovana da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na silika gelu (DCM: MeOH = 20:1) dajući željeni proizvod (400 mg, prinos 74%) u obliku žutog ulja. MS (ESI) m/z: 350 (M+H)<+>.
Koraci 2-3: (R)-4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)amino)-5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-6-metoksihinolin-3-karbonitril
Sirovi proizvod je pripremljen na sličan način kao u primerima 31 i 32, koji je prečišćen hromatografijom na koloni (DCM:MeOH = 30:1) dajući naslovni proizvod u obliku bele čvrste supstance.<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9,46 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,74 (s, 2H), 7,41 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,93 (m, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,22-3,11 (m, 1H), 2,97-2,87 (m, 1H), 2,45 (m,1H),
1
2,33 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,22-2,27(m, 2H), 2,10-1,98 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 573 (M+H)<+>. Sledeća jedinjenja su pripremljena prema gore opisanim metodama koristeći različite polazne materijale.
1
Primer 87
Bela čvrsta supstanca.<1>H-NMR (400 MHz, CD30D) δ 9,47 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,01 - 6,93 (m, 3H), 5,17 - 5,03 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,14 (t, J = 10,5 Hz, 1H), 2,87 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 2,61 (dd, J = 28,0, 11,4 Hz, 1H), 2,43 (t, J = 10,2 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,01 (d, J = 11,4 Hz, 1H).
Primer 92
(R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)amino)-5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)hinazolin-6-il)-4-(dimetilamino)but-2-enamid
Korak 1: (R)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-6-brom-5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)hinazolin-4-amin
U rastvor (R,E)-N'-(4-brom-2-cijano-3-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)fenil)-
1 1
N,N-dimetilformimidamida (5,0 g, 12,5 mmol) u AcOH (50 ml) dodat je 4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilanilin (4,5 g, 18,7 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 50-55 °C i mešana 3 sata. TLC je pokazala većinu potrošenog reaktanta. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, i ostatak je razblažen u EA (100 ml). Rastvor je ispran rastvorom NaHCO3(50 ml). Zatim je organski sloj uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (MeOH/DCM=1/20) dajući željeni proizvod (3,2 g, prinos 43%). MS (ESI) m/z: 597 (M+H)<+>.
Korak 2: (R)-terc-butil(4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)amino)-5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)hinazolin-6-il)karbamat
Smeša (R)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-6-brom-5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)hinazolin-4-amina (3,0 g, 5,0 mmol), NH2BOC (1,18 g, 10,0 mmol), Cs2CO3(3,28 g, 10 mmol), ksantfosa (1,74 g, 3,0 mmol) i Pd(OAc)2 (0,68 g, 3,0 mmol) u dioksanu (60 ml) je 3 puta degasirana u atmosferi N2i mešana na 80-90 °C tokom 2 sata u atmosferi N2.TLC je pokazala većinu potrošenog reaktanta. Smeša je ohlađena do sobne temperature. Čvrsta supstanca je filtrirana, a filtrat je razblažen pomoću EA (100 ml). Ispran je vodom (50 mlx2), osušen anhidrovanim Na2SO4.Zatim je rastvarač uklonjen, čime se dobija sirovi željeni proizvod (4,3 g) u obliku čvrste supstance. MS (ESI) m/z: 634 (M+H)<+>.
Korak 3: (R)-N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)hinazolin-4,6-diamin
U rastvor sirovog (R)-terc-butil(4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)amino)-5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)hinazolin-6-il)karbamata (3,9 g) u DCM-u (100 ml) u ledenoj vodi je dodata TFA (25 ml). Stalno je mešan na sobnoj temperaturi tokom 2-3 h TLC je pokazala da je reakcija završena. Rastvarač je uklonjen, a ostatak je
1 2
razblažen zasićenim NaHCO3(50 ml). Ekstrahovan je pomoću EA (100 mlx2), a rastvarač je uklonjen. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (DCM/MeOH=50/1) dajući željeni proizvod (1,0 g, prinos 30%) u obliku žute čvrste supstance. MS (ESI) m/z: 534 (M+H)<+>.
Korak 4: (R,E)-N-(4-((-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)amino)-5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4il)oksi)hinazolin-6-il)-4-(dimetillamino)but-2-enamid
U rastvor hidrohlorida 4-(dimetilamino)-2-butenojske kiseline (100 mg, 0,6 mmol) u THF-u (3 ml) dodat je DMF (0,1 ml) i oksalil hlorid (76 mg, 0,5 mmol na 0 °C. Smeša je mešana na 20 °C tokom 1,5 sata. Smeša je koncentrovana dajući 4-(dimetilamino)but-2-enoil hlorid (130 mg). U rastvor (R)-N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)hinazolin-4,6-diamina (100 mg, 0,19 mmol) u THF-u (3 ml) dodati su DIPEA (129 mg, 1 mmol) i gorenavedena suspenzija 4-(dimetilamino)but-2-enoil hlorida (130 mg) u THF-u (3 ml) na 0 °C. Smeša je mešana na 20 °C tokom 1 sata, zatim ugašena vodenim rastvorom NaHCO3(10 ml). Ekstrahovana je pomoću EtOAc (10 mlx2), isprana vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušena iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana dajući sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (MeOH: DCM = 1:20) dajući željeni proizvod (28 mg, prinos 22%) u obliku žute čvrste supstance. MS (ESI) m/z: 645(M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,06 (s, 1H), 9,90 (s, 1H), 9,66 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,58 (s, 2H), 7,90 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 19,5, 4,9 Hz, 2H), 6,82 (dt, J = 15,4, 6,0 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,46 (s, 1H), 3,11 (s, 2H), 2,89 - 2,64 (m, 2H), 2,25 - 2,14 (m, 14H), 1,98 (d, J = 8,6 Hz, 2H).
Sledeća jedinjenja su pripremljena prema gore opisanim metodama koristeći različite polazne materijale.
1
Primer 99
(R)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-6,7-dimetoksihinazolin-4-amin
1 4
Korak 1: 1-fluor-2,3-dimetoksibenzen
Nakon rastvaranja 3-fluorobenzen-1,2-diola (20,0 g, 156,1 mmol) u DMF-u (200 ml), dodati su metil jodid (55,4 g, 390,3 mmol) i kalijum karbonat (54,0 g, 390,3 mmol) uz mešanje pod ledom. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Zatim je dodata voda (600 ml) i izvršena je ekstrakcija dietil etrom (400ml x2). Zatim su kombinovani organski slojevi isprani zasićenim rastvorom natrijum hlorida (400 ml) i osušeni anhidrovanim Na2SO4, filtrirani i koncentrovani do suvog stanja dajući željeni proizvod (23 g, prinos 94%) u obliku svetložute tečnosti.
Korak 2: 2-fluor-3,4-dimetoksibenzaldehid
Na 0 °C, rastvor titan tetrahlorida (23,3 ml, 211,2 mmol) u anhidrovanom DCM-u (40 ml) dodat je kap po kap tokom 30 minuta u rastvor 1-fluor-2,3-dimetoksibenzena (20,0 g, 128,1 mmol) u anhidrovanom DCM-u (120 ml) u atmosferi azota. Dobijenom rastvoru je dodat rastvor dihlorometil metil etra (12,8 ml, 140,8 mmol) u anhidrovanom DCM-u (20 ml) kap po kap tokom 15 minuta, nakon čega je reakciona smeša postala crvena. Mešanje na 0 °C je nastavljeno još 30 minuta nakon čega je reakcioni rastvor ostavljen da se zagreje na sobnu temperaturu. Nakon mešanja još 5 h, reakciona smeša je sipana na 200 g zdrobljenog leda. Organski sloj je odvojen, a vodena faza ekstrahovana DCM-om, osušena anhidrovanim Na2SO4, filtrirana i koncentrovana do suvog stanja. Ostaci su prečišćeni hromatografijom na
1
koloni silika gela (PE:EtOAc = 20: 1) dajući željeni proizvod (16,05 g, prinos 70%) u obliku žute čvrste supstance. MS (ESI) m/z: 185 (M+H)<+>.
Korak 3: 2-fluor-3,4-dimetoksi-6-nitrobenzaldehid
Kalijum nitrat (2,8 g, 27,4 mmol) je dodat kap po kap u 2-fluor-3,4-dimetoksibenzaldehid (4,2 g, 22,8 mol) u koncentrovanoj sumpornoj kiselini (30 ml, 562,9 mmol) na 0 °C. Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 18 sati. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu. Precipitat je sakupljen filtracijom, ispran ledenom vodom (75 ml) i osušen u vakuumu dajući naslovno jedinjenje u obliku smeđe čvrste supstance (3,2 g, prinos 61%). MS (ESI) m/z: 230 (M+H)<+>.
Korak 4: 2-fluor-3,4-dimetoksi-6-nitrobenzojeva kiselina
Natrijum perborat (4,3 g, 27,9 mmol) je dodat u porcijama 2-fluor-3,4-dimetoksi-6-nitrobenzaldehidu (3,2 g, 14,0 mmol) u sirćetnoj kiselini (45 ml) tokom perioda od 2 min. Dobijena smeša je mešana na 50 °C tokom 2 dana. Reakciona smeša je uparena do suvog stanja, a ostatak je rastvoren u DCM-u (200 ml) i sekvencijalno ispran vodom (200 ml x2). Vodeni sloj je odvojen, zamrznut i liofilizovan dajući naslovno jedinjenje u obliku žute čvrste supstance (3,0 g, prinos 85%).
Korak 5: 6-amino-2-fluor-3,4-dimetoksibenzojeva kiselina
Pd/C (0,3 g, 5% na ugljeniku) dodat je 2-fluor-3,4-dimetoksi-6-nitrobenzojevoj kiselini (3,0 g, 12,2 mmol) u MeOH (30 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi sa H2(balon, 1 atm) tokom 15 h. Reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana do suvog stanja. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (DCM: MeOH= 20:1) dajući željeni proizvod (2,2 g, prinos 83%) u obliku čvrste supstance.
Koraci 6-9: (R)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((3,3-
1
difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-6,7-dimetoksihinazolin-4-amin
Sirovi proizvod je pripremljen na sličan način kao u primerima 31 i 32, koji je prečišćen hromatografijom na koloni (DCM/MeOH=30/1) dajući željeni proizvod (80 mg, prinos 74%) u obliku bele čvrste supstance. MS (ESI) m/z: 579 (M+H)<+>.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10,31 (s, 1H), 9,19 (d,J = 1,2 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,74 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 7,70 - 7,57 (m, 2H), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,07 - 4,87 (m, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,22 (d, J = 2,3 Hz, 2H), 2,94 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,16 (s, 2H).
Primer 100
Biološki testovi
Test a) Ćelijski test BT474 (inhibicija HER2)
Inhibicija fosfornog HER2 je određena enzimski povezanim imunosorbentnim testom (ELISA) u ćelijama BT474. Ćelijska linija BT474 je kupljena od ATCC centra (kataloški broj HTB-20). Humani fosfo-ErbB2 ELISA komplet je kupljen od sistema za istraživanje i razvoj (kataloški broj DYC1768).
1. dan:
Kada ćelije dostignu konfluenciju od 70-90%, ćelije su tripsinizovane i ponovo suspendovane. 5000 ćelija po otvoru je zasejano na mikrotitarskoj ploči sa 384 otvora. Mikrotitarska ploča je inkubirana na 37 °C sa 5%-tnim CO2tokom 24 sata. ELISA mikrotitarska ploča je obložena antitelom za hvatanje od 2 µg/ml, koja je inkubirana na 4 °C preko noći.
2. dan:
Pomoću Echo-a je dozirano 25 nl jedinjenja sa izvorne mikrotitarske ploče, a mikrotitarska ploča sa 384 otvora je inkubirana na 37 °C tokom 2 sata. U svaki otvor je dodato 30 µl pufera za lizu i mikrotitarska ploča sa 384 otvora je lagano protresana na 4 °C tokom 30 minuta. ELISA mikrotitarska ploča je isprana, blokirana i inkubirana na sobnoj temperaturi 1-2 sata. Blokirana ELISA mikrotitarska ploča je isprana i 20 µl ćelijskog lizata je prebačeno sa mikrotitarske ploče sa 384 otvora na ELISA mikrotitarsku ploču, koja je inkubirana preko noći
1
na 4 °C.
3. dan:
ELISA mikrotitarska ploča je isprana 3 puta. Dodato je 25 µl/otvoru antitelo za detekciju (razblaženo 1 prema 2000 u 1%-tnom BSA u PBS-u). Nakon 2 sata inkubacije sa antitelom za detekciju, ELISA mikrotitarska ploča je isprana 3 puta, dodat je 25 µl/otvoru supstrat TMB i inkubirana 10-15 minuta pre nego što je dodat rastvor za zaustavljanje. Apsorbancija na 450 nm i 570 nm je očitana u periodu od 30 minuta nakon dodavanja rastvora za zaustavljanje.
Jedinjenja sintetizovana u primerima 1-68 su testirana u ćelijskom testu BT474, kao što je opisano u prethodnom tekstu. Rezultati IC50vrednosti su dati u Tabeli 1 za neka primerna jedinjenja. Za druge primere jedinjenja za koja rezultati nisu prikazani, svi imaju rezultat IC50vrednosti ne veći od 1000 nM. Neki imaju rezultat IC50vrednosti ne veći od 300 nM, neki ne veći od 200 nM, ili ne veći od 100 nM, ili čak ne veći od 50 nM.
Test b) Ćelijski test NCl H838 (inhibicija wt-EGFR)
Inhibicija fosfornog wt-EGFR je određena enzimski povezanim imunosorbentnim testom (ELISA) u ćelijama NCl H838 (ATCC, kataloški broj CRL-5844). Humani fosfo-EGFR DuoSet IC ELISA komplet je kupljen od sistema za istraživanje i razvoj (kataloški broj DYC1095).
1. dan:
Kada ćelije dostignu konfluenciju od 70-90%, ćelije su tripsinizovane i ponovo suspendovane. 5000 ćelija po otvoru je zasejano na mikrotitarskoj ploči sa 384 otvora. Mikrotitarska ploča je inkubirana na 37 °C sa 5%-tnim CO2tokom 24 sata.
2. dan:
Medijum ćelijske kulture je zamenjen sa 40 µL RPMI1640 bez FBS. Nakon 2 sata gladovanja, mikrotitarska ploča sa 384 otvora je dozirana sa 40 nl jedinjenja pomoću Echo-a sa izvorne mikrotitarske ploče, a mikrotitarska ploča sa 384 otvora je inkubirana na 37 °C sa 5%-tnim CO2tokom 2 sata. Nakon 2 sata inkubacije sa jedinjenjima, EGF (konačna koncentracija na 100 ng/ml) je dodat na mikrotitarsku ploču koja je inkubirana na 37 °C sa 5%-tnim CO2tokom 5-10 minuta. Medijum je odbačen sa mikrotitarske ploče i na mikrotitarsku ploču je dodato 30 µl/otvoru pufera za lizu koja je inkubirana na 4 °C tokom 10 minuta. Ćelijski lizati se mogu čuvati na -80 °C u ćelijskim mikrotitarskim pločama, ali se moraju odmrzavati na sobnoj temperaturi najmanje 30 minuta pre upotrebe i nastavka testa. ELISA mikrotitarska ploča je obložena razblaživanjem antitela za hvatanje na 4 µg/ml pomoću PBS-a, a 25 µl/otvoru je raspoređeno na UltraCruz® ELISA mikrotitarsku ploču sa 384 otvora, koja je inkubirana na
1
4 °C preko noći.
3. dan:
Nakon što su mikrotitarske ploče tri puta isprane sa 100 µl/otvoru pufera za ispiranje, mikrotitarske ploče su blokirane dodavanjem 75 µl pufera za blokiranje u svaki otvor i inkubirane na sobnoj temperaturi 3 sata. Nakon što su mikrotitarske ploče tri puta isprane sa 100 µl/otvoru pufera za ispiranje, 20 µl ćelijskog lizata je prebačeno na blokiranu ELISA mikrotitarsku ploču koja je inkubirana 2 sata na sobnoj temperaturi. Nakon što su mikrotitarske ploče tri puta isprane sa 100 µl/otvoru pufera za ispiranje, 25 µl/otvoru antitela za detekciju(razblaženo 1 prema 900 u puferu za ispitivanje) dodato je u mikrotitarsku ploču koja je inkubirana 2 sata, zaštićena od svetlosti. Nakon ispiranja tri puta, dodat je 25 µl/otvoru supstrat TMB na ELISA mikrotitarsku ploču koja je inkubirana oko 10-15 minuta, zaštićena od svetlosti pre dodavanja rastvora za zaustavljanje od 25 µl/otvoru. Apsorbancija je očitana na 450 nm i 570 nm u periodu od 30 minuta.
Rezultati primernih jedinjenja predmetnog pronalaska u testovima a) i b) prikazani su u tabeli 1. Iz Tabele 1 se može utvrditi da jedinjenja predmetnog pronalaska ne samo da imaju dobru inhibiciju HER2, već su i veoma selektivna za HER2 u odnosu na wt-EGFR. Za druge primere jedinjenja za koja rezultati nisu prikazani, sva imaju IC50vrednost protiv HER2 ne veću od 1000 nM. Neka od ovih jedinjenja imaju IC50vrednost protiv HER2 ne veću od 500 nM, neka ne veću od 400 nM, neka ne veću od 300 nM, neka ne veću od 200 nM, ili ne veću od 100 nM, ili ne veću od 50 nM, ili ne veću od 40 nM, ili ne veću od 30 nM, ili ne veću od 20 nM, ili ne veću od 10 nM, ili čak ne veću od 5 nM. Pored toga, neki od primera jedinjenja za koja rezultati nisu prikazani pokazuju IC50vrednost protiv wt-EGFR veću od 0,5 µM, veću od 1 µM, neka veću od 2 µM, veću od 3 µM, veću od 4 µM, veću od 6 µM, veću od 8 µM, ili čak veću od 10 µM.
Tabela 1: Podaci o inhibiciji HER2 i wt-EGFR za primerna jedinjenja u testovima a)-b)
1
1
Primer 101
Studije inhibicije DMPK i hERG
Studije inhibicije DMPK i hERG sprovedene su sa jedinjenjima predmetnog pronalaska, kao i sa referentnim jedinjenjem 1 (2-hlor-N<4>-(5-((1-metilpiperidin-4-il)oksi)hinazolin-4-il)-N<1>-(piridin-2-ilmetil)benzen-1,4-diamin), referentnim jedinjenjem 2 (Neratinib) i referentnim jedinjenjem 3 (ARRY-380, N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)hinazolin-4,6-diamin) korišćenjem sledećih testova: c): procena Pgp MDCK-MDR1, d) procena Caco-2 BCRP, e) SOA studija na miševima za penetraciju u mozak (Kp u mozgu) i f) procena inhibicije hERG.
1 1
Test c): procena Pgp MDCK-MDR1
Efluksni transport posredovan P-glikoproteinom (Pgp) procenjen je ćelijama MDCK-MDR1. Konačne koncentracije ispitnih jedinjenja i kontrolnog jedinjenja bile su na 1 µM. Mikrotitraciona ploča za umetanje sa više otvora inkubirana je na 37 °C tokom 2 sata.
Test d): procena Caco-2 BCRP
CaCO-2 ćelije su korišćene za proučavanje efluksnog transporta posredovanog BCRP-om. Brzina transporta leka pomoću BCRP-a određena je u prisustvu i odsustvu novobiocina, jakog inhibitora BCRP-a, koji je dodat i u apikalni i bazolateralni odeljak u konačnoj koncentraciji od 30 µM. Konačne koncentracije ispitnih jedinjenja i kontrolnog jedinjenja bile su na 1 µM. Mikrotitraciona ploča za umetanje sa više otvora inkubirana je na 37 °C tokom 2 sata. Odnos efluksa (-inhibitor/+inhibitor)>2 se smatrao supstratom BCRP-a.
Test e) SOA studija na miševima za penetraciju u mozak
Šest mužjaka balb/c miševa koji nisu postili (6-8 nedelja, 20-25 g) je oralno primilo u dozi od 10 mg/kg, koristeći formulaciju suspenzije od 1%-tne metilceluloze (MC) u dejonizovanoj vodi. Uzorci mozga i krvi su prikupljeni na 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 7 sati nakon doze. Plazma je dobijena centrifugiranjem uzoraka krvi tokom 5 minuta na 4000g i 4 °C. Moždano tkivo je homogenizovano nakon dodavanja četiri puta veće zapremine fiziološkog rastvora puferiranog fosfatom (pH 7,4). Kvantifikacija jedinjenja u plazmi i mozgu je sprovedena pomoću LC-MS/MS.
Površina ispod krive (AUC) određena je od 0 do 7 sati u moždanom tkivu i plazmi. Ukupni odnos koncentracije u mozgu i plazmi Kpodređen je pomoću jednačine:
Mozak Kp=AUC0-7h mozak/ AUC0-7h plazma
Nevezani odnos mozga i plazme određen je pomoću jednačine:
Mozak Kp,uu=Kp*fu, mozak/fu, plazma
Nevezana frakcija (fu, plazma) i nevezana frakcija (fu, mozak) dobijene su iz in vitro ravnotežne dijalize korišćenjem plazme i homogenata mozga, respektivno.
Test f): inhibicija hERG
Inhibicija hERG kanala je sprovedena u ćelijskoj liniji HEK 293 koja stabilno eksprimira hERG kanal ručnom flaster stezaljkom.
Jedinjenja sintetizovana u primerima 1-99 su testirana u gore navedenim testovima c)-f) za studije inhibicije DMPK i hERG. Rezultati primernih jedinjenja iz primera 17, 31 i 45 i referentnih jedinjenja 1-3 u testu a), b), c) i d) prikazani su u tabeli 3.
Tabela 3: Rezultati primernih jedinjenja iz primera 31, 33 i 36 i referentnih jedinjenja 1-3 u testu a)-d)
1 2
Iz Tabele 3 je pokazano da je referentno jedinjenje 1 jak inhibitor hERG sa IC50<2 µM. Nasuprot tome, jedinjenja iz primera 31,33 i 36 ne pokazuju hERG sposobnost. Osim toga, referentna jedinjenja 2 i 3 su jaki Pgp supstrati i nisu penetrabilni u mozak in vivo sa Kpu,ukoji su preniski za izračunavanje. Nasuprot tome, jedinjenja iz primera 31,33 i 36 nisu Pgp ili BCRP supstrati, i dodatno je potvrđeno da su penetrabilni u mozak u SOA studiji na miševima.
Za druga primerna jedinjenja za koja rezultati nisu prikazani, očekuje se da će svi biti sposobni za penetraciju u mozak, da nisu Pgp ili BCRP supstrati i da nisu hERG inhibitor. Za neka od primernih jedinjenja, rezultati za PgpER, BCRP ER, mišji Kpu,ui hERG su uporedivi ili čak nešto bolji od rezultata primernih jedinjenja iz primera 31, 33 i 36.
Prethodni opis se smatra samo ilustrativnim za principe predmetnog pronalaska. Dalje, pošto će brojne modifikacije i promene biti očigledne stručnjacima iz ove oblasti, nije poželjno ograničiti pronalazak na tačnu konstrukciju i proces koji je prikazan, kao što je opisano u prethodnom tekstu. Shodno tome, može se smatrati da sve odgovarajuće modifikacije i ekvivalenti spadaju u opseg pronalaska, kao što je definisano patentnim zahtevima koji slede.
Reči „sadrže“, „obuhvata“, „uključuju“, „uključujući“ i „uključuje“ kada se koriste u ovoj specifikaciji i u sledećim patentnim zahtevima imaju za cilj da specificiraju prisustvo navedenih karakteristika, celih brojeva, komponenti ili koraka, ali one ne isključuju prisustvo ili dodavanje jedne ili više drugih karakteristika, celih brojeva, komponenti, koraka ili njihovih grupa.
1

Claims (15)

  1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Jedinjenje formule (I):
  2. ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: G je C(R5) ili N; A je CH ili N; B je CH ili N; X1, X2, X3, X4, X5, X6i X7su svaki nezavisno CH ili N, uz uslov da X6i X7nisu svaki CH ili N; E je O, NH ili S; L je izabran iz grupe koju čine O, S i N(R6); R1je svaki nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, halogen, cijano, nitro, hidroksil, alkil, alkenil, alkinil, heteroalkil, heteroalkenil, heteroalkinil, zasićeni ili delimično nezasićeni cikloalkil, zasićeni ili delimično nezasićeni heterociklil, aril, N(R7)(R8) i O(R9), pri čemu su navedeni cikloalkil i heterociklil opciono supstituisani sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, cijano, nitro, hidroksil, karboksi, karbamoil, acil, alkil, alkenil, alkinil i haloalkil; R2je izabran iz grupe koju čine alkil, zasićeni ili delimično nezasićeni cikloalkil, zasićeni ili delimično nezasićeni heterociklil, pri čemu su navedeni alkil, cikloalkil i heterociklil opciono supstituisani sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, cijan, nitro, hidroksil, karboksi, karbamoil, alkil, alkenil, alkinil, haloalkil, zasićeni ili delimično nezasićeni cikloalkil i N(R10)(R11); R6je vodonik ili alkil; ili kada L je N(R6), R2i R6zajedno sa atomom azota na koji su vezani formiraju zasićeni ili delimično nezasićeni heterociklilni prsten od 3 do 10 članova koji opciono sadrži jedan ili više dodatnih heteroatoma izabranih između N, O i S, pri čemu je navedeni heterociklilni prsten od 3 do 10 članova opciono supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, cijano, nitro, karboksi, karbamoil, alkil, alkenil, alkinil, haloalkil, zasićeni i delimično nezasićeni cikloalkil i N(R10)(R11); R3i R4su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, halogen, cijano, nitro, alkil, alkenil, alkinil i alkoksil; R5je izabran iz grupe koju čine vodonik, halogen i cijano; R7i R8su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, alkil, alkenil, alkinil, heteroalkil, heteroalkenil, heteroalkinil, acil, zasićeni ili delimično nezasićeni cikloalkil, zasićeni ili delimično nezasićeni heterociklil, cikloalkilalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil ili heterociklilalkil, pri čemu su navedeni alkil, alkenil, alkinil, acil, cikloalkil, heterociklil, cikloalkilalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil i heterociklilalkil opciono supstituisani sa jednim ili više grupa nezavisno izabranih iz grupe koju čine alkil, alkenil, alkinil, heteroalkil, heteroalkenil, heteroalkinil, alkilamino, zasićeni i delimično nezasićeni cikloalkil, zasićeni i delimično nezasićeni heterociklil opciono supstituisanih alkilom, arilom i heteroarilom; ili R7i R8zajedno sa atomom na koji su vezani formiraju zasićeni ili delimično nezasićeni heterociklilni prsten od 3 do 10 članova koji opciono sadrži jedan ili više dodatnih heteroatoma izabranih između N, O, S, SO, SO2i NR12, pri čemu je navedeni heterociklilni prsten opciono supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih iz grupe koju čine okso, halogen, alkil, alkenil, alkinil, zasićeni i delimično nezasićeni cikloalkil, zasićeni i delimično nezasićeni heterociklil, cikloalkilalkil, cijano, nitro, haloalkil, haloalkoksi, azido, aril, heteroaril, arilalkil, heteroarilalkil i heterociklilalkil; R9je izabran iz grupe koju čine alkil, alkenil, alkinil, acil, zasićeni ili delimično nezasićeni cikloalkil, zasićeni ili delimično nezasićeni heterociklil, pri čemu su navedeni alkil, alkenil, alkinil, acil, cikloalkil, heterociklil opciono supstituisani jednom ili više grupa nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, alkil, alkenil, alkinil, alkoksil, acil, zasićeni i delimično nezasićeni cikloalkil, zasićeni i delimično nezasićeni heterociklil, cikloalkilalkil, cijano, nitro, haloalkil, haloalkoksi, azido, aril, heteroaril, arilalkil, heteroarilalkil i heterociklilalkil; R10i R11su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, alkil, alkenil, alkinil, heteroalkil, heteroalkenil, heteroalkinil, zasićeni ili delimično nezasićeni cikloalkil, zasićeni ili delimično nezasićeni heterociklil, cikloalkilalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil ili heterociklilalkil, pri čemu su navedeni alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, cikloalkilalkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil i heterociklilalkil opciono supstituisani sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih između alkila, alkenila, alkinila, heteroalkila, heteroalkenila, heteroalkinila, zasićenog i delimično nezasićenog cikloalkila, zasićenog i delimično nezasićenog heterociklila, arila i heteroarila; ili 1 R10i R11zajedno sa atomom na koji su vezani formiraju zasićeni ili delimično nezasićeni heterociklilni prsten od 3 do 10 članova koji opciono sadrži jedan ili više dodatnih heteroatoma izabranih između N, O, S, SO, SO2i NR12, pri čemu je navedeni heterociklilni prsten opciono supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih iz grupe koju čine okso, halogen, alkil, alkenil, alkinil, zasićeni i delimično nezasićeni cikloalkil, zasićeni i delimično nezasićeni heterociklil, cikloalkilalkil, cijano, nitro, haloalkil, haloalkoksi, azido, aril, heteroaril, arilalkil, heteroarilalkil i heterociklilalkil; R12je izabran iz grupe koju čine vodonik, alkil, zasićeni ili delimično nezasićeni cikloalkil, zasićeni ili delimično nezasićeni heterociklil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil ili heterociklilalkil, pri čemu su navedeni alkil, cikloalkil, heterociklil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil i heterociklilalkil opciono supstituisani sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih između halogena, alkila, alkenila, alkinila, zasićenog i delimično nezasićenog cikloalkila, zasićenog i delimično nezasićenog heterociklila, cikloalkilalkila, cijano, nitro, arila, heteroarila, arilalkila, heteroarilalkila i heterociklilalkila; n je 0, 1 ili 2. 2. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, kao što se zahteva u patentnom zahtevu 1, pri čemu jedinjenje ima formulu:
  3. 3. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, kao što se zahteva u patentnom zahtevu 1 ili 2, pri čemu X1je CH.
  4. 4. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, kao što se zahteva u patentnom zahtevu 1, pri čemu jedan od X2, X3, X4i X5je N; ili pri čemu dva od X2, X3, X4i X5su N.
  5. 5. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, kao što se zahteva u patentnom zahtevu 1, pri čemu X6je N i X7je CH; ili pri čemu X6je CH i X7je N.
  6. 6. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, kao što se zahteva u bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time da G je N, pri čemu je opciono A je CH i B je N; i/ili pri čemu E je O.
  7. 7. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, kao što se zahteva u bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu je R1izabran između vodonika, N(R7)(R8), O(R9), ili 1 zasićenog ili delimično nezasićenog heterociklila opciono supstituisanog acilom, pri čemu je opciono R3izabran između halogena ili alkila; i/ili pri čemu je R4vodonik.
  8. 8. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, kao što se zahteva u bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu L je N(R6), a R2i R6zajedno sa atomom azota na koji su vezani formiraju zasićeni ili delimično nezasićeni heterociklilni prsten od 3 do 10 članova koji opciono sadrži jedan ili više dodatnih heteroatoma izabranih između N, O i S, pri čemu je navedeni heterociklilni prsten od 3 do 10 članova opciono supstituisan jednom ili više grupa nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, alkil, haloalkil, zasićeni i delimično nezasićeni cikloalkil, i N(R10)(R11), pri čemu je poželjno da R2i R6zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju zasićeni heterociklilni prsten od 4 do 9 članova koji opciono sadrži jedan ili više dodatnih heteroatoma izabranih između N, O i S, pri čemu je navedeni zasićeni heterociklilni prsten od 4 do 9 članova opciono supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, alkil, haloalkil, zasićeni i delimično nezasićeni cikloalkil, i N(R10)(R11); i/ili pri čemu R2i R6zajedno sa atomom azota na koji su vezani formiraju:
    svaka od njih je opciono supstituisana sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, alkil, haloalkil, zasićeni i delimično nezasićeni cikloalkil, N(R10)(R11), pri čemu je p 1, 2 ili 3, a q je 1, 2 ili 3.
  9. 9. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, kao što se zahteva u bilo kom od 1 patentnih zahteva 1 do 7, pri čemu L je O, a R2je izabran između zasićenog ili delimično nezasićenog cikloalkila i zasićenog ili delimično nezasićenog heterociklila, pri čemu su navedeni cikloalkil i heterociklil opciono supstituisani sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, alkil i N(R10)(R11), pri čemu je poželjno da je R2izabran između zasićenog cikloalkila ili zasićenog heterociklila od 5 do 6 članova, pri čemu su navedeni zasićeni cikloalkil i zasićeni heterociklil od 5 do 6 članova opciono supstituisani sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, alkil i N(R10)(R11).
  10. 10. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, kao što se zahteva u patentnom zahtevu 1 ili 2, pri čemu: G je N; A je CH; B je N; X1je CH; X6je N; X7je CH; E je O; L je izabran između O ili N(R6); R1je O(R9), N(R7)(R8), ili delimično nezasićeni heterociklil koji je opciono supstituisan acilom; R2je izabran između zasićenog cikloalkila ili zasićenog heterociklila od 5 do 6 članova, pri čemu su navedeni zasićeni cikloalkil i zasićeni heterociklil od 5 do 6 članova opciono supstituisani sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, alkil i N(R10)(R11), ili; R2i R6zajedno sa atomom azota na koji su vezani formiraju zasićeni heterociklilni prsten od 4 do 9 članova koji opciono sadrži jedan ili više dodatnih heteroatoma izabranih između N, O i S, pri čemu je navedeni zasićeni heterociklilni prsten od 4 do 9 članova opciono supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, alkil, haloalkil, zasićeni i delimično nezasićeni cikloalkil i N(R10)(R11); R3je izabran između halogena ili alkila; R4i R5su vodonik; R7i R8su svaki nezavisno izabrani između vodonika, acila ili zasićenog ili delimično nezasićenog heterociklila, pri čemu su navedeni acil i heterociklil opciono supstituisani sa jednom ili više grupa izabranih između alkila, alkilamino, zasićenog i delimično nezasićenog heterociklila; 1 R9je izabran iz grupe koju čine alkil, acil, zasićeni ili delimično nezasićeni cikloalkil i zasićeni ili delimično nezasićeni heterociklil od 4 do 6 članova, pri čemu su navedeni alkil, acil, cikloalkil i heterociklil opciono supstituisani sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih između halogena, alkila, acila i alkoksila; R10i R11su alkil; i n je 1.
  11. 11. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, kao što se zahteva u patentnom zahtevu 1 ili 2, pri čemu jedinjenje ima formulu izabranu iz grupe koju čine:
    pri čemu je poželjno da L je N(R6); R1je izabran iz grupe koju čine halogen, cijano, nitro, hidroksil, alkil, alkenil, alkinil, heteroalkil, heteroalkenil, heteroalkinil, zasićeni ili delimično nezasićeni cikloalkil, zasićeni ili delimično nezasićeni heterociklil, aril, N(R7)(R8) i O(R9); i R2i R6zajedno sa atomom azota na koji su vezani formiraju zasićeni heterociklilni prsten od 4 do 9 članova koji opciono sadrži jedan ili više dodatnih heteroatoma izabranih između N, O i S, pri čemu je navedeni zasićeni heterociklilni prsten od 4 do 9 članova opciono supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, alkil, haloalkil, zasićeni i delimično nezasićeni cikloalkil i N(R10)(R11).
  12. 12. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, kao što se zahteva u patentnom zahtevu 1 ili 2, pri čemu jedinjenje ima formulu izabranu iz grupe koju čine: 1
  13. 13. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, kao što se zahteva u bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu je jedinjenje izabrano iz grupe koju čine: N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)-6-metoksihinazolin-4-amin; (R)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-(3-(dimetilamino)pirolidin-1-il)-6-metoksihinazolin-4-amin; (S)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-(3-(dimetilamino)pirolidin-1-il)-6-metoksihinazolin-4-amin; N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-6-metoksi-5-morfolinohinazolin-4-amin; N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-6-metoksi-5-((1-metilpiperidin-4-il)oksi)hinazolin-4-amin; N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-6-metoksi-5-((1-metilpirolidin-3-il)oksi)hinazolin-4-amin; N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-(3-(dimetilamino)ciklobutoksi)-6-metoksihinazolin-4-amin; N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((3-(dimetilamino)ciklopentil)oksi)-6-metoksihinazolin-4-amin; N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((4- 2 (dimetilamino)cikloheksil)oksi)-6-metoksihinazolin-4-amin; N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-6-metoksi-5-(4-metilpiperazin-1-il)hinazolin-4-amin; N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)-6-etoksihinazolin-4-amin; N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)-6-(2-fluoroetoksi)hinazolin-4-amin; N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-6-(difluormetoksi)-5-((1S,5S)-2-metil-2,6-diazabiciklo[3.2.0]heptan-6-il)hinazolin-4-amin; N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((1R,SR)-2-metil-2,6-diazabiciklo[3.2.0]heptan-6-il)-6-(((S)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)hinazolin-4-amin; cis-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((3-fluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-6-metoksihinazolin-4-amin; trans-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((3-fluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-6-metoksihinazolin-4-amin; (R)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-6-(difluormetoksi)hinazolin-4-amin; (S)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-6-(difluormetoksi)hinazolin-5-amin; N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((1S,5S)-2-metil-2,6-diazabiciklo[3.2.0]heptan-6-il)-6-(((S)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)hinazolin-4-amin; N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((1R,5R)-2-metil-2,6-diazabiciklo[3.2.0]heptan-6-il)-6-(((S)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)hinazolin-4-amin; N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-(((R)-3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-6-(((S)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)hinazolin-4-amin; N-(4-([1,2,4]triazol[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-(((S)-3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-6-(((S)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)hinazolin-4-amin; N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-6-ciklopropoksi-5-((1S,5S)-2-metil-2,6-diazabiciklo[3.2.0]heptan-6-il)hinazolin-4-amin; N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-6-ciklopropoksi-5-((1R,SR)-2-metil-2,6-diazabiciklo[3.2.0]heptan-6-il)hinazolin-4-amin; N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-6-izopropoksi-5-((1S,5S)-2-metil-2,6-diazabiciklo[3.2.0]heptan-6-il)hinazolin-4-amin; N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-6-izopropoksi-5- 2 1 ((1R,5R)-2-metil-2,6-diazabiciklo[3.2.0]heptan-6-il)hinazolin-4-amin; (R)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-6-ciklopropoksi-5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)hinazolin-4-amin; (S)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-6-ciklopropoksi-5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)hinazolin-4-amin; (R)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-6-izopropoksihinazolin-4-amin; (S)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-6-izopropoksihinazolin-4-amin; (R)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-6-metoksihinazolin-4-amin; (S)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-6-metoksihinazolin-4-amin; (R)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-hlorofenil)-5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-6-metoksihinazolin-4-amin; (S)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-hlorofenil)-5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-6-metoksihinazolin-4-amin; N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((3,3-difluor-1-(metild3)piperidin-4-il) oksi)-6-metoksihinazolin-4-amin; (R)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-6-(metoksi-d3)hinazolin-4-amin; (S)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-6-(metoksi-d3)hinazolin-4-amin; N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-6-metoksi-5-(8-metil-5-oksa-2,8-diazaspiro[3,5]nonan-2-il)hinazolin-4-amin; N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((3R,4S)-3-(dimetilamino)-4-fluorpirolidin-1-il)-6-metoksihinazolin-4-amin; N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((3R,4R)-3-(dimetilamino)-4-fluorpirolidin-1-il)-6-metoksihinazolin-4-amin; N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-6-metoksi-5-(5-metil-8-oksa-2,5-diazaspiro[3,5]nonan-2-il)hinazolin-4-amin; N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-6-metoksi-5-(4-metilheksahidropirolo[3,4-b][1,4]oksazin-6(2H)-il)hinazolin-4-amin; (S)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-(7-fluor-5-metil- 2 2 2,5-diazaspiro[3.4]oktan-2-il)-6-metoksihinazolin-4-amin; (R)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-(7-fluor-5-metil-2,5-diazaspiro[3.4]oktan-2-il)-6-metoksihinazolin-4-amin; N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-6-metoksi-5-((1S,SS)-2-metil-2,6-diazabiciklo[3.2.0]heptan-6-il)hinazolin-4-amin; N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-6-metoksi-5-((1R,SR)-2-metil-2,6-diazabiciklo[3.2.0]heptan-6-il)hinazolin-4-amin; (R)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-(8-fluor-5-metil-2,5-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-6-metoksihinazolin-4-amin; (S)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-(8-fluor-5-metil-2,5-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-6-metoksihinazolin-4-amin; N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-6-metoksi-5-(6-metil-2,6-diazaspiro[3.4]oktan-2-il)hinazolin-4-amin; N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-6-metoksi-5-(7-metil-2,7-diazaspiro[3,5]nonan-2-il)hinazolin-4-amin; (S)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-7-metoksihinazolin-4-amin; (R)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-7-metoksihinazolin-4-amin; N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-7-metoksi-5-((1-metilpiperidin-4-il)oksi)hinazolin-4-amin; N4-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-N6-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooksazol-2-il)-5-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)hinazolin-4,6-diamin; N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-(8-metil-5-oksa-2,8-diazaspiro[3,5]nonan-2-il)hinazolin-4-amin; N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-6-(metoksi-d3)-5-((1S,5S)-2-metil-2,6-diazabiciklo[3.2.0]heptan-6-il)hinazolin-4-amin; N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-6-(metoksi-d3)-5-((1R,5R)-2-metil-2,6-diazabiciklo[3.2.0]heptan-6-il)hinazolin-4-amin; N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-(7,7-difluor-5-metil-2,5-diazaspiro[3.4]oktan-2-il)-6-metoksihinazolin-4-amin; N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-(7,7-difluor-5-metil-2,5-diazaspiro[3.4]oktan-2-il)-6-(difluormetoksi)hinazolin-4-amin; N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-(7,7-difluor-5-metil- 2 2,5-diazaspiro[3.4]oktan-2-il)-6-(metoksi-d3)hinazolin-4-amin; (S)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-(7,7-difluor-5-metil-2,5-diazaspiro[3.4]oktan-2-il)-6-((tetrahidrofuran-3-il)oksi)hinazolin-4-amin; N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-6-metoksi-5-(6-metil-2,6-diazabiciklo[3.2.0]heptan-2-il)hinazolin-4-amin; N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-6-metoksi-5-(5-metilheksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)hinazolin-4-amin; N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-6-metoksi-5-(4-metiloktahidro-1H-pirolo[3,2-b]piridin-1-il)hinazolin-4-amin; N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-6-metoksi-5-(3-metil-3,7-diazabiciklo[4.2.0]oktan-7-il)hinazolin-4-amin; N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-6-metoksi-5-(3-metil-3,6-diazabiciklo[3.2.0]heptan-6-il)hinazolin-4-amin; N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-(2-ciklopropil-2,6-diazabiciklo[3.2.0]heptan-6-il)-6-metoksihinazolin-4-amin; N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-(2-(2,2-difluoretil)-2,6-diazabiciklo[3.2.0]heptan-6-il)-6-metoksihinazolin-4-amin; N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-6-metoksi-5-((1S,5S)-2-(metil-d3)-2,6-diazabiciklo[3.2.0]heptan-6-il)hinazolin-4-amin; N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((1S,5S)-2-(2-fluoretil)-2,6-diazabiciklo[3.2.0]heptan-6-il)-6-metoksihinazolin-4-amin; N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-6-metoksi-5-((1S,5S)-2-(2,2,2-trifluoretil)-2,6-diazabiciklo[3.2.0]heptan-6-il)hinazolin-4-amin; (R)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil))-5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-6-(trifluormetoksi)hinazolin-4-amin; (S)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-6-(trifluormetoksi)hinazolin-4-amin; (R)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((4,4-difluor-1-metilpirolidin-3-il)oksi)-6-metoksihinazolin-4-amin; (S)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((4,4-difluor-1-metilpirolidin-3-il)oksi)-6-metoksihinazolin-4-amin; (R)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((3,3-difluorpiperidin-4-il)oksi)-6-metoksihinazolin-4-amin; (R)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((3,3-difluor-1- 2 4 (metil-d3)piperidin-4-il)oksi)-6-(metoksi-d3)hinazolin-4-amin; (R)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((3,3-difluor-1-izopropilpiperidin-4-il)oksi)-6-metoksihinazolin-4-amin; (R)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((1-ciklopropil-3,3-difluorpiperidin-4-il)oksi)-6-metoksihinazolin-4-amin; 1-(4-(4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)amino)-5-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)hinazolin-6-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)prop-2-en-1-on; (R)-1-(4-(4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)amino)-5-((3,3-diflur-1-metilpiperidin-4-il)oksi)hinazolin-6-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)prop-2-en-1-on; 1-(5-(4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)amino)-5-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)hinazolin-6-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)prop-2-en-1-on; 1-(4-(4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)amino)-5-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)hinazolin-7-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)prop-2-en-1-on; 1-(5-(4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)amino)-5-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)hinazolin-7-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)prop-2-en-1-on; 1-(4-((4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)amino)-5-(3-(dimetilamino)pirolidin-1-il)hinazolin-6-il)oksi)piperidin-1-il)prop-2-en-1-on; (R)-4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)amino)-5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-6-metoksihinolin-3-karbonitril; (R)-4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)amino)-5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-7-metoksihinolin-3-karbonitril; 4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)amino)-5-(((R)-3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)hinazolin-6-il 2,4-dimetilpiperazin-1-karboksilat; (R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)amino)-3-cijano-5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)hinolin-6-il)-4-(dimetilamino)but-2-enamid; (R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)amino)-3-cijano-5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-7-etoksihinolin-6-il)-4-(dimetilamino)but-2-enamid; (R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)amino)-5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-7-etoksihinazolin-6-il)-4-(dimetilamino)but-2-enamid; (R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)amino)-5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)hinazolin-6-il)-4-(dimetilamino)but-2-enamid; (E)-N-(4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)amino)-3-cijano-5-(((R)-3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)hinolin-6-il)-3-((R)-1-metilpirolidin-2- 2 il)akrilamid; (E)-N-(4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)amino)-3-cijano-5-(((R)-3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-7-etoksihinolin-6-il)-3-((R)-1-metilpirolidin-2-il)akrilamid; (E)-N-(4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)amino)-5-(((R)-3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)hinazolin-6-il)-3-((R)-1-metilpirolidin-2-il)akrilamid; (E)-N-(4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)amino)-5-(((R)-3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-7-etoksihinazolin-6-il)-3-((R)-1-metilpirolidin-2-il)akrilamid; (E)-N-(4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)amino)-5-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)hinazolin-6-il)-4-(dimetilamino)but-2-enamid; (R,E)-N-(4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)amino)-5-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)hinazolin-6-il)-3-(1-metilpirolidin-2-il)akrilamid; i (R)-N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-iloksi)-3-metilfenil)-5-((3,3-difluor-1-metilpiperidin-4-il)oksi)-6,7-dimetoksihinazolin-4-amin.
  14. 14. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kao što se zahteva u bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens, pri čemu opciono farmaceutska kompozicija ne sadrži agens za olakšavanje ulaska kroz krvno-moždanu barijeru.
  15. 15. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, kao što se zahteva u bilo kom od patentnih zahteva 1-13, za upotrebu u postupku lečenja bolesti ili stanja povezanih sa HER2 kod ispitanika kome je to potrebno, koja obuhvata davanje ispitaniku terapeutski efektivne količine jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je poželjno da su bolesti ili stanja povezana sa HER2 - rak, kao što su rak dojke, rak želuca, mCRC, NSCLC ili njihove metastaze, pri čemu je poželjnije da su metastaze u mozgu, pri čemu je poželjnije da jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so može ući kroz krvno-moždanu barijeru u odsustvu agensa za olakšavanje ulaska kroz krvno-moždanu barijeru; i/ili jedinjenje se primenjuje istovremeno, odvojeno ili sekvencijalno sa jednim ili više hemoterapijskih agenasa, kao što su kapecitabin, T-DM1, radioterapija i anti-HER2 antitelo. 2
RS20240267A 2018-09-18 2019-09-17 Derivati hinazolina kao antitumorski agensi RS65413B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2018106098 2018-09-18
CN2019091078 2019-06-13
PCT/CN2019/106233 WO2020057511A1 (en) 2018-09-18 2019-09-17 Quinazoline derivatives as antitumor agents
EP19862146.8A EP3853220B1 (en) 2018-09-18 2019-09-17 Quinazoline derivatives as antitumor agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS65413B1 true RS65413B1 (sr) 2024-05-31

Family

ID=69888359

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20241396A RS66314B1 (sr) 2018-09-18 2019-09-17 Derivati hinazolina kao antitumorski agensi
RS20240267A RS65413B1 (sr) 2018-09-18 2019-09-17 Derivati hinazolina kao antitumorski agensi

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20241396A RS66314B1 (sr) 2018-09-18 2019-09-17 Derivati hinazolina kao antitumorski agensi

Country Status (19)

Country Link
US (2) US11723908B2 (sr)
EP (3) EP4523755A3 (sr)
JP (3) JP7546550B2 (sr)
KR (2) KR102889933B1 (sr)
CN (2) CN118255772A (sr)
AU (2) AU2019341273B2 (sr)
CA (1) CA3099776A1 (sr)
DK (2) DK4360713T3 (sr)
ES (2) ES3007082T3 (sr)
FI (2) FI4360713T3 (sr)
HR (2) HRP20241743T1 (sr)
HU (2) HUE069764T2 (sr)
LT (2) LT4360713T (sr)
PL (2) PL3853220T3 (sr)
PT (2) PT3853220T (sr)
RS (2) RS66314B1 (sr)
SI (2) SI3853220T1 (sr)
SM (1) SMT202400524T1 (sr)
WO (1) WO2020057511A1 (sr)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110357858B (zh) 2018-04-09 2022-02-18 威尚（上海）生物医药有限公司 具有穿过血脑屏障能力的5取代二氟哌啶化合物
WO2019196622A1 (zh) * 2018-04-09 2019-10-17 威尚（上海）生物医药有限公司 具有穿过血脑屏障能力的5取代二氟哌啶化合物
EP4523755A3 (en) * 2018-09-18 2025-06-11 F. Hoffmann-La Roche AG Quinazoline derivatives as antitumor agents
CN111377850B (zh) * 2018-12-31 2022-10-18 艾琪康医药科技（上海）有限公司 一种手性n-取代-3,3-二氟-4-羟基哌啶衍生物及其制备方法
WO2021209039A1 (zh) * 2020-04-17 2021-10-21 北京赛特明强医药科技有限公司 一种喹唑啉类化合物、制备方法及其应用
CN113527215B (zh) * 2020-04-17 2023-12-05 北京赛特明强医药科技有限公司 一种喹唑啉类化合物、制备方法及其应用
TW202214641A (zh) 2020-06-30 2022-04-16 美商艾瑞生藥股份有限公司 Ｈｅｒ２突變抑制劑
CN115109036B (zh) * 2021-03-19 2024-06-11 北京赛特明强医药科技有限公司 一种喹唑啉类化合物、组合物及其应用
TW202309022A (zh) 2021-04-13 2023-03-01 美商努法倫特公司 用於治療具egfr突變之癌症之胺基取代雜環
CN117940424A (zh) * 2021-06-22 2024-04-26 缆图药品公司 Egfr抑制剂
CN117858872A (zh) * 2021-06-22 2024-04-09 缆图药品公司 用于治疗癌症的杂环egfr抑制剂
WO2022271613A1 (en) * 2021-06-22 2022-12-29 Blueprint Medicines Corporation Heterocyclic egfr inhibitors for use in the treatment of cancer
US20240299387A1 (en) * 2021-06-22 2024-09-12 Blueprint Medicines Corporation Heterocyclic egfr inhibitors for use in the treatment of cancer
CN121135654A (zh) * 2021-09-30 2025-12-16 北京赛特明强医药科技有限公司 一种喹唑啉类化合物、组合物及其应用
CN115894455B (zh) * 2021-09-30 2024-04-19 北京赛特明强医药科技有限公司 一种喹唑啉类化合物、组合物及其应用
IL312004A (en) * 2021-10-20 2024-06-01 Hoffmann La Roche Crystalline forms of quinazoline derivatives, their preparation, assembly and use
WO2023138675A1 (zh) * 2022-01-21 2023-07-27 默达药物（香港）有限公司 喹啉化合物及其用途
CA3245866A1 (en) * 2022-03-14 2023-09-21 Huyabio International, Llc BLOOD-BRAIN BARRIER CROSSING PROTEIN-PROTEIN INTERACTION INHIBITORS (MLL1-WDR5) AND THEIR USES
CN118715216A (zh) * 2022-03-28 2024-09-27 江苏恒瑞医药股份有限公司 含氮杂环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用
CN115650977A (zh) * 2022-10-09 2023-01-31 广东润兴生物科技有限公司 一种妥卡替尼的合成方法
TW202446386A (zh) * 2023-04-14 2024-12-01 大陸商迪哲（江蘇）醫藥股份有限公司 喹唑啉ＥｒｂＢ抑制劑的藥物形式
WO2024249642A1 (en) * 2023-06-02 2024-12-05 Acerand Therapeutics (Hong Kong) Limited Egfr inhibitors
CN121969632A (zh) * 2023-09-27 2026-05-01 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种喹唑啉衍生物的可药用盐、其结晶形式及用途
WO2025195333A1 (en) 2024-03-19 2025-09-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical formulation of erbb2 inhibitors

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0171407B1 (en) 1984-01-30 1993-11-18 Imperial Cancer Research Technology Limited Improvements relating to growth factors
US5401638A (en) 1986-06-04 1995-03-28 Oncogene Science, Inc. Detection and quantification of neu related proteins in the biological fluids of humans
US6743782B1 (en) 1987-10-28 2004-06-01 Wellstat Therapeutics Corporation Acyl deoxyribonucleoside derivatives and uses thereof
WO1991005264A1 (en) 1989-09-29 1991-04-18 Oncogenetics Partners Detection and quantification of neu related proteins in the biological fluids of humans
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
DE69720965T2 (de) 1996-02-13 2004-02-05 Astrazeneca Ab Chinazolinderivate und deren verwendung als vegf hemmer
NZ331191A (en) 1996-03-05 2000-03-27 Zeneca Ltd 4-anilinoquinazoline derivatives and pharmaceutical compositions thereof
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
US5994071A (en) 1997-04-04 1999-11-30 Albany Medical College Assessment of prostate cancer
GB9714249D0 (en) 1997-07-08 1997-09-10 Angiogene Pharm Ltd Vascular damaging agents
GB9900334D0 (en) 1999-01-07 1999-02-24 Angiogene Pharm Ltd Tricylic vascular damaging agents
GB9900752D0 (en) 1999-01-15 1999-03-03 Angiogene Pharm Ltd Benzimidazole vascular damaging agents
AU2001258628A1 (en) 2000-05-31 2001-12-11 Astrazeneca Ab Indole derivatives with vascular damaging activity
EP1292591B1 (en) 2000-06-22 2005-02-02 Pfizer Products Inc. Substituted bicyclic derivatives for the treatment of abnormal cell growth
MXPA02012905A (es) 2000-07-07 2004-07-30 Angiogene Pharm Ltd Derivados de colquinol como agentes de dano vascular..
MXPA02012903A (es) 2000-07-07 2004-07-30 Angiogene Pharm Ltd Derivados de colquinol como inhibidores de angiogenesis.
US20050043336A1 (en) 2001-11-03 2005-02-24 Hennequin Laurent Francois Andre Quinazoline derivatives as antitumor agents
US7235537B2 (en) 2002-03-13 2007-06-26 Array Biopharma, Inc. N3 alkylated benzimidazole derivatives as MEK inhibitors
WO2004000529A1 (de) 2002-06-24 2003-12-31 Fagerdala Deutschland Gmbh Verfahren zur herstellung von bauteilen aus hochgradig lignocellulosefaser-gefüllten thermoplasten
US7135575B2 (en) 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
DK1660090T3 (da) 2003-08-14 2012-12-17 Array Biopharma Inc Quinazolin-analoger som receptor-tyrosinkinase-inhibitorer
ATE446294T1 (de) 2005-11-15 2009-11-15 Array Biopharma Inc N4-phenyl-chinazolin-4-aminderivate und verwandte verbindungen als inhibitoren der erbb-typ-i- rezeptortyrosinkinase zur behandlung hyperproliferativer krankheiten
US20100004238A1 (en) 2006-12-12 2010-01-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound
WO2017148391A1 (zh) * 2016-03-01 2017-09-08 上海医药集团股份有限公司 一种含氮杂环化合物、制备方法、中间体、组合物和应用
EP3516071B1 (en) 2016-09-22 2021-02-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of lung cancer
JP7333313B2 (ja) 2017-09-01 2023-08-24 シャンハイ ファーマシューティカルズ ホールディング カンパニー，リミティド 窒素含有複素環化合物、製造方法、中間体、組成物および使用
WO2019120213A1 (zh) 2017-12-19 2019-06-27 南京明德新药研发股份有限公司 喹唑啉衍生物及其应用
WO2019214651A1 (zh) 2018-05-08 2019-11-14 南京明德新药研发有限公司 作为选择性HER2抑制剂的吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪类衍生物及其应用
TWI858848B (zh) * 2018-05-08 2024-10-11 大陸商迪哲（江蘇）醫藥股份有限公司 ＥｒｂＢ受體抑制劑
EP4523755A3 (en) * 2018-09-18 2025-06-11 F. Hoffmann-La Roche AG Quinazoline derivatives as antitumor agents

Also Published As

Publication number Publication date
JP2026009898A (ja) 2026-01-21
EP4523755A3 (en) 2025-06-11
KR102889933B1 (ko) 2025-11-24
US20230293533A1 (en) 2023-09-21
HUE065578T2 (hu) 2024-06-28
AU2019341273B2 (en) 2024-09-26
DK3853220T3 (da) 2024-03-04
EP3853220B1 (en) 2024-01-03
JP2024164018A (ja) 2024-11-26
EP3853220A4 (en) 2022-06-22
CN112654612A (zh) 2021-04-13
EP4523755A2 (en) 2025-03-19
DK4360713T3 (da) 2025-01-06
KR20250171398A (ko) 2025-12-08
HRP20240293T1 (hr) 2024-05-24
WO2020057511A1 (en) 2020-03-26
JP7546550B2 (ja) 2024-09-06
LT4360713T (lt) 2025-01-10
LT3853220T (lt) 2024-03-12
HUE069764T2 (hu) 2025-04-28
FI3853220T3 (fi) 2024-02-22
PT4360713T (pt) 2025-01-07
JP2022501338A (ja) 2022-01-06
EP4360713A3 (en) 2024-05-22
EP4360713B1 (en) 2024-10-30
HRP20241743T1 (hr) 2025-02-28
SMT202400524T1 (it) 2025-01-14
RS66314B1 (sr) 2025-01-31
EP3853220A1 (en) 2021-07-28
FI4360713T3 (fi) 2024-12-27
ES3007082T3 (en) 2025-03-19
PT3853220T (pt) 2024-02-22
CN118255772A (zh) 2024-06-28
SI4360713T1 (sl) 2025-02-28
CA3099776A1 (en) 2020-03-26
ES2971927T3 (es) 2024-06-10
US11723908B2 (en) 2023-08-15
PL4360713T3 (pl) 2025-06-23
KR20210061329A (ko) 2021-05-27
US20210386742A1 (en) 2021-12-16
EP4360713A2 (en) 2024-05-01
PL3853220T3 (pl) 2024-09-02
SI3853220T1 (sl) 2024-04-30
AU2024204847A1 (en) 2024-08-01
AU2019341273A1 (en) 2020-11-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20230293533A1 (en) Quinazoline derivatives as antitumor agents
WO2020253862A1 (zh) 含氮芳基磷氧化物类衍生物、其制备方法和应用
JP2019518059A (ja) ＰＩ３Ｋβ阻害剤としてのアザベンゾイミダゾール誘導体
CN112375077A (zh) 四氢-吡啶并[3,4-b]吲哚雌激素受体调节剂及其用途
JP7706585B2 (ja) 毛細血管拡張性運動失調症変異（ＡＴＭ）キナーゼの選択的調節物質としての１－イソプロピル－３－メチル－８－（ピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］シンノリン－２－オンおよびその使用
CN103987700A (zh) 4-喹唑啉胺类衍生物及其用途
AU2025203211A1 (en) ErbB RECEPTOR INHIBITORS AS ANTI-TUMOR AGENTS
HK40108721A (zh) 作为抗肿瘤剂的喹唑啉衍生物
TW202545531A (zh) 氮—喹唑啉化合物之使用方法
TW202506680A (zh) 作為ｐａｒｐ１抑制劑之雜環化合物