RS65474B1 - Primena riluzola, prolekova riluzola ili analoga riluzola sa imunoterapijama za lečenje kancera - Google Patents

Primena riluzola, prolekova riluzola ili analoga riluzola sa imunoterapijama za lečenje kancera

Info

Publication number
RS65474B1
RS65474B1 RS20240502A RSP20240502A RS65474B1 RS 65474 B1 RS65474 B1 RS 65474B1 RS 20240502 A RS20240502 A RS 20240502A RS P20240502 A RSP20240502 A RS P20240502A RS 65474 B1 RS65474 B1 RS 65474B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
checkpoint inhibitor
riluzole
cancer
prodrug
riluzole prodrug
Prior art date
Application number
RS20240502A
Other languages
English (en)
Inventor
Vladimir Coric
Original Assignee
Biohaven Therapeutics Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biohaven Therapeutics Ltd filed Critical Biohaven Therapeutics Ltd
Publication of RS65474B1 publication Critical patent/RS65474B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/06—Tripeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39566—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against immunoglobulins, e.g. anti-idiotypic antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2818—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2827—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against B7 molecules, e.g. CD80, CD86
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Opis
Oblast pronalaska
[0001] Predmetni pronalazak odnosi se prolek riluzola i inhibitor kontrolne tačke ("checkpoint" inhibitor) za primenu u lečenju kancera.
Stanje tehnike pronalaska
[0002] Riluzol (6-(trifluorometoksi)benzotiazol-2-amin) je farmaceutski proizvod koji se primenjuje za lečenje amiotrofične lateralne skleroze (ALS). Nedavno, pokazalo se da riluzol ima i druge kliničke prednosti. Na primer, oralno administriran riluzol doziran dva puta dnevno u ukupnoj dozi od 100 mg može ublažiti ili lečiti neuropsihijatrijske simptome i poremećaje, kao što su raspoloženje, anksiozni poremećaj, refraktorna depresija, opsesivno-kompulzivna anksioznost i slično. Slično tome, postoje neke indikacije da visoke doze riluzola mogu imati neke efekte protiv kancera ali još nije demonstrirano da sam po sebi ima terapijski efekat protiv kancera.
[0003] Poslednjih godina, brojne terapije protiv kancera koje ciljaju imuni sistem su pokazale snažnu efikasnost kod mnogih tipova tumora. Uprkos ovom novom pristupu za lečenje kancera sa imunoterapijskim agensima koji se pojavljuju, mnogi pacijenti ne pokazuju potpun odgovor ili remisiju na lečenje imunoterapijama. Takođe, određeni kombinovani imunoonkološki agensi imaju značajnu toksičnost (prvenstveno autoimune reakcije). Postoji hitna potreba da se dodatno pojača ili poboljša efekat imunoonkoloških terapija. Primeri terapijskih pristupa kanceru sa imunologijom koja cilja anti-kancer agense uključuju: anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA4 ili druge ciljeve imunoterapije ili inhibitora kontrolne tačake. Drugi primeri imunoonkoloških ciljeva uključuju: CTLA4, citotoksični antigen-4 povezan sa T-limfocitima; Ig, imunoglobulin; LAG3, limfocitni aktivacioni gen 3; mAbs, monoklonska antitela; PD-1, protein programirane ćelijske smrti 1; PDL, PD-1 ligand; TIM3, protein 3 T ćelijske membrane, CD40L, A2aR, adenozin A2a receptor; B7RP1, B7-srodan protein 1; BTLA, atenuator B i T limfocita; GAL9, galektin 9; HVEM, medijator ulaska herpesvirusa; ICOS, inducibilni kostimulator T ćelija; IL, interleukin; KIR, imunoglobulinu slične receptore ćelija ubica; LAG3, limfocitni aktivacioni gen-3; PD-1, protein programirane ćelijske smrti 1; PDL, PD-1 ligand; TGFβ, transformišući faktor rasta-β; TIM3, protein 3 T ćelijske membrane; i CD27. Ostali imunološki ciljevi uključuju: anti-VEGF-2 monoklonsko antitelo (Mab), anti-EGFr Mab, IDO1 inhibitor, anti-B7-H3 Mab, anti-GITR Mab, anti-CD137 Mab, anti-CD20 Mab, IL-15 superagonist/IL-15Rα-Fc fuzioni protein, anti-CXCR4 Mab, interleukin-21, interleukin-21, anti-KIR Mab, anti-CD27 Mab, antiCSF-1R Mab, anti-CTLA-4 MAb GMCSF, anti-CD30 MAb , anti-LAG3 Mab, anti-CD19 Mab, anti-OX40 Mab, antiCD73 Mab, OX40 agonist, ili druge agense uključujući bispecifične molekule, male molekule koji ciljaju imuni sistem ili anti-lek konjugate ili vakcine.
[0004] Programirana smrt 1 (PD-1), inhibitorni molekul kontrolne tačke, eksprimira se na T ćelijama da bi se ograničili periferni imuni odgovori. Pokazalo se da ligacija PD-1 sa odgovarajućim ligandima B7-H1 (PD-L1) ili B7-DC (PD-L2) dovodi do direktne inhibicije aktivacije efektora T-ćelija i "iscrpljivanja" T ćelija. Pokazalo se da su PD-L1 i PD-L2 pojačano regulisani na tumorskim ćelijama u različitim vrstama kancera kod ljudi, što predstavlja potencijalni mehanizam imunološkog bekstva. Štaviše, ekspresija PD-1 je povećana u limfocitima koji infiltriraju tumor. Anti-PD-1 može blokirati povećanje PD-1 ili modifikovati njegove efekte.
[0005] Riluzol ima više načina delovanja, uključujući delovanje kao agens za modulaciju glutamata. Pokazalo se da je glutamin "uslovno" esencijalna amino kiselina najvažniji za makromolekularnu sintezu i metabolizam tumorskih ćelija. Pokazalo se da različiti čvrsti maligni tumori prekomerno eksprimiraju fosfat-zavisnu glutaminazu (GLS), koja pretvara glutamin u glutamat dodatno naglašavajući ulogu glutamina u metabolizmu kancera. Međutim, glutamat je ključna banka "otpada" azota i kritična je u različitim metaboličkim putevima ćelija. Kao takvo, smanjenje nivoa glutamina/glutamata u imunim ćelijama može smanjiti proliferativnu i efektorsku funkciju, ograničavajući antitumorski imuni posrednovani odgovor. Modulatori glutamata kao što je riluzol mogu biti efikasni kao deo kombinovane terapije sa anti-kancer agensima koji ciljaju imuni sistem za lečenje bolesti. Konkretno, modulatori glutamata kao što je riluzol se primenjuju sa imunoterapijskim agensima, kao što su određeni anti-kancer agensi, za lečenje proliferativnih bolesti kao što je kancer. Analozi riluzola takođe mogu imati slične efekte.
[0006] Brojni drugi agensi za modulaciju glutamata su poznati. Oni uključuju, ali nisu ograničeni na memantin, n-acetilcistein, amantadin, topiramat, pregabalin, lamotrigin, ketamin, s-ketamin, AZD8108, AZD 6765, BHV-4157, dekstrometorfan, AV-101, CERC-31, GLY-13, prolekove ili analoge istih. Ovi agensi za modulaciju glutamata takođe uključuju, ali nisu ograničeni na antagoniste NMDA receptora, antagoniste kainit receptora, anatagoniste AMPA receptora, metabotropne glutamatne receptore, ili agense koji ciljaju transportere ekscitatornih aminokiselina ili vezikularni transport glutamata. Ovi modulatori glutamata mogu da izazovu smanjenje nivoa glutamina/glutamata ili da povećaju kruženje glutamata povećanjem ekspresije transportera ekscitatornih aminokiselina, uzrokujući smanjenje redukcije proliferativne i efektorske funkcije.
[0007] Kombinovana terapija koja koristi riluzol (ili srodna jedinjenja) sa agensom za imunoterapiju ili drugim lekom protiv kancera, koja se daje istovremeno ili uzastopno, može imati odlična svojstva za lečenje kancera. U stvari, mogu postojati sinergijski efekti. Shodno tome, predmetni pronalazak se odnosi na kombinaciju proleka riluzola (jedinjenje koje se odnosi na riluzol) i inhibitora kontrolne tačke (imunoterapijski agens) za primenu u lečenju kancera.
Suština pronalaska
[0008] Predmetni pronalazak se odnosi na prolek riluzola i inhibitor kontrolne tačke za primenu u lečenju kancera, pri čemu je prolek riluzola jedinjenje koje ima sledeću formulu;
ili enantiomer, dijastereomer, hidrat, solvat, farmaceutski prihvatljiva so ili kompleks istog; pri čemu R<23>je odabrano iz grupe koja se sastoji od H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2CCH, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2OH, CH2OCH2Ph, CH2CH2OCH2Ph, CH(OH)CH3, CH2Ph, CH2(cikloheksil), CH2(4-OH-Ph), (CH2)4NH2, (CH2)3NHC(NH2)NH, CH2(3-indol), CH2(5-imidazol), CH2CO2H, CH2CH2CO2H, CH2CONH2, i CH2CH2CONH2.
[0009] Prolek riluzola se može davati oralno, sublingvalno, subkutano ili bilo kojim drugim načinom isporuke. Prolek riluzola i inhibitor kontrolne tačke mogu se isporučivati istovremeno ili uzastopno. Ako se agensi isporučuju uzastopno, jedno od njih se može prvo dozirati, a vremensko odvajanje može uključivati potpuno završetak doziranja jednog pre početka doziranja drugog ili se mogu izmešati u vremenu.
[0010] Prolekovi riluzola su opisani u američkoj prijavi patenta sa serijskim br. 14/385,551, američkoj prijavi patenta sa serijskim br.14/410,647, PCT prijavi sa serijskim br.
PCT/US2016/019773 i prijavi sa serijskim br. PCT/US2016/019787, Sublingvalne formulacije riluzola koje obezbeđuju stabilnost i odlična svojstva su opisane u PCT prijavi sa serijskim br. PCT/US2015/061106 i PCT prijavi sa serijskim br. PCT/US2015/061114.
[0011] Sublingvalna formulacija korisna u predmetnom pronalasku sadrži efikasnu količinu proleka riluzola. Formulacija obezbeđuje dovoljnu rastvorljivost da se prolek riluzola ugradi u sublingvalnu formulaciju u relativno velikim dozama i isporuči sublingvalno. Formulacija je poželjno modifikovana oralna dezintegraciona formulacija proleka riluzola. Ekscipijensi, uključujući manitol i želatin, se mešaju, rastvore u vodi i deaerišu pre nego što se pomešaju sa aktivnim farmaceutskim sastojkom (ili "API" - active pharmaceutical ingredient), prolekom riluzola, koji je odvojeno mleven. Veličina čestica API (D50) je manja od oko 2 mikrona. Smeša je liofilizovana brzim zamrzavanjem i zatim osušena zamrzavanjem. Formulacija ima dobru oralnu palatabilnost.
[0012] Efikasna količina proleka riluzola za sublingvalnu formulaciju koja je korisna u predmetnom pronalasku za postizanje niže terapijske doze može biti manja od one oralno administriranog agensa. Štaviše, efikasna doza sublingvalne formulacije proleka riluzola može biti oko 1 do 95% one oralno administriranog agensa. U meri u kojoj se može napraviti sublingvalna formulacija inhibitora kontrolne tačke, ona takođe može imati poboljšana svojstva.
[0013] Prolek riluzola kao deo formulacije za lečenje kancera ili simptoma može se dozirati na ili ispod oko 400 mg/dan, na ili ispod oko 300 mg/dan, na ili ispod oko 150 mg/dan, na ili ispod oko 100 mg/dan, na ili ispod oko 70 mg/dan, na ili ispod oko 60 mg/dan, na ili ispod oko 50 mg/dan, na ili ispod oko 42.5 mg/dan, na ili ispod oko 37.5 mg/dan na ili ispod oko 35 mg/dan, na ili ispod oko 20 mg/dan, na ili ispod oko 17.5 mg/dan, na ili ispod oko 15 mg/dan, na ili ispod oko 10 mg/dan, na ili ispod oko 5 mg/dan, ili na ili ispod oko 1 mg/dan. Dodatno, inhibitor kontrolne tačke treba dozirati pri oko 1-100 mg/kg; na primer, 1 mg/kg, 2 mg, kg, 5 mg/kg, 7.5 mg/kg, 10 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 50 mg/kg, 75 mg/kg, 100 mg/kg, ili bilo koje srednje vrednosti. Poželjan inhibitor kontrolne tačke je anti-PD-1.
[0014] Doziranje može biti dnevno, naizmeničnim danima, nedeljno ili sa još većim vremenskim razmakom. U određenim okolnostima, može se primenjivati češće doziranje. Pored toga, prolek riluzola i inhibitor kontrolne tačke može se isporučivati istovremeno ili uzastopno.
[0015] Ovi i drugi aspekti i karakteristike pronalaska biće očigledni iz slika nacrta i detaljnog opisa.
Opis slika nacrta
[0016] Jedina slika nacrta ilustruje rezultate testa opisanog u primeru 1, testirajući tri nivoa proleka riluzola (BHV-4157), anti-PD-1, različite kombinacije anti-PD-1 i BHV-4157 i kontrole, da bi se videlo da li je kombinacija modifikovala preživljavanje u životinjskom modelu glioblastoma.
Detaljan opis pronalaska
[0017] Sledeći detaljan opis je dat da pomogne stručnjacima u oblasti tehnike u primeni predmetnog pronalaska. Stručnjaci u oblasti tehnike mogu da naprave modifikacije i varijacije u ovde opisanim tehničkim rešenjima. Osim ako nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni termini korišćeni ovde imaju isto značenje koje uobičajeno razume stručnjak u oblasti kojoj ova objava pripada. Terminologija korišćena u opisu je samo za opisivanje određenih tehničkog rešenja i nije namera da bude ograničavajuća.
[0018] Sledeći termini se koriste da opišu predmetni pronalazak. U slučajevima kada termin nije posebno definisan ovde, tom terminu je dato značenje koje je poznato u struci od strane stručnjaka koji primenjuju taj termin u kontekstu njegove upotrebe u opisivanju predmetnog pronalaska.
[0019] Članovi "a" i "an" kako se koriste ovde i u priloženim zahtevima se ovde koriste da upućuju na jedan ili više od jednog (tj., na najmanje jedan) gramatičkog objekta člana osim ako kontekst jasno ne ukazuje drugačije. Na primer, "element" označava jedan element ili više od jednog elementa.
[0020] Termin "riluzol", kako se koristi ovde, odnosi se na lek koji ima hemijsku strukturu kao što sledi. Trenutno je dostupan na tržištu kao RILUTEK<®>. Termin "riluzol" se takođe odnosi na sve prolekove, enantiomere ili derivate i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
6-(trifluorometoksi)benzotiazol-2-amin.
[0021] Termin "sublingvalno administriranje", kako se koristi ovde, odnosi se na put administriranja hemijskog agensa ili leka stavljanjem pod jezik subjekta.
[0022] Termin "prolek", kako se ovde koristi, je prekursor leka koji se može administrirati u izmenjenom ili manje aktivnom obliku. Prolek se može konvertovati u aktivni oblik leka u fiziološkom okruženju hidrolizom ili drugim metaboličkim putevima.
[0023] Termin "prolek riluzola" se odnosi na jedinjenje koje je derivat riluzola sa modifikacijom u njemu. Prolek riluzola se takođe može odnositi na jedinjenje koje se u telu metaboliše u aktivni oblik riluzola. Prolek riluzola prema predmetnom pronalasku je jedinjenje koje ima sledeću formulu;
ili enantiomer, dijastereomer, hidrat, solvat, farmaceutski prihvatljiva so ili kompleks istog; pri čemu R<23>je odabrano iz grupe koja se sastoji od H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2CCH, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2OH, CH2OCH2Ph, CH2CH2OCH2Ph, CH(OH)CH3, CH2Ph, CH2(cikloheksil), CH2(4-OH-Ph), (CH2)4NH2, (CH2)3NHC(NH2)NH, CH2(3-indol), CH2(5-imidazol), CH2CO2H, CH2CH2CO2H, CH2CONH2, i CH2CH2CONH2.
[0024] Termin "ALS", kako se ovde koristi, označava amiotrofičnu lateralnu sklerozu.
[0025] Termin "imunoterapijski anti-kancer agens" uključuje bilo koji agens koji cilja imuni sistem što rezultuje terapijskim efektom protiv kancera. Takvi ciljevi i agensi uključuju ali nisu ograničeni na: anti-PD-1, anti-PD-L1, antiCTLA4 ili druge ciljeve imunoterapije ili inhibitora kontrolne tačke. Drugi primeri imunoonkoloških ciljeva uključuju: CTLA4, citotoksični antigen-4 povezan sa T-limfocitima; Ig, imunoglobulin; LAG3, limfocitni aktivacioni gen 3; mAbs, monoklonska antitela; PD-1, protein programirane ćelijske smrti 1; PDL, PD-1 ligand; TIM3, protein 3 T ćelijske membrane, CD40L, A2aR, adenozin A2a receptor; B7RP1, By-srodan protein 1; BTLA, atenuator B i T limfocita; GAL9, galektin 9; HVEM, medijator ulaska herpesvirusa; ICOS, inducibilni kostimulator T ćelija; IL, interleukin; KIR, imunoglobulinu slične receptore ćelija ubica; LAG3, limfocitni aktivacioni gen-3; PD-1, protein programirane ćelijske smrti 1; PDL, PD-1 ligand; TGFβ, transformišući faktor rasta- β; TIM3, protein 3 T ćelijske membrane; i CD27. Ostali imunološki ciljevi uključuju: anti-VEGF-2 monoklonsko antitelo (Mab), anti-EGFr Mab, IDOl inhibitor, anti-B7-H3 Mab, anti-GITR Mab, anti-CD137 Mab, anti-CD20 Mab, IL-15 superagonist/IL-15Rα-Fc fuzioni protein, anti-CXCR4 Mab, interleukin-21, interleukin-21, anti-KIR Mab, anti-CD27 Mab, antiCSF-1R Mab, anti-CTLA-4 MAb GMCSF, anti-CD30 MAb , anti-LAG3 Mab, anti-CD19 Mab, anti-OX40 Mab, antiCD73 Mab, OX40 agonist, ili druge agense uključujući bispecifične molekule, male molekule koji ciljaju imuni sistem ili anti-lek konjugate ili vakcine, ili nivolumab (Opdivo), pembrolizumab (Keytruda), pidilizumab, ipilimumab (Yervoy), PDR001, MEDI0680, atezolizumab, durvalumab ili kombinacije istih.
[0026] Termin "kancer" uključuje, ali nije ograničen na, sledeće proliferativne bolesti: akutnu limfoblastnu leukemiju (ALL), akutnu mijeloidnu leukemiju (AML), adrenokortikalne karcinome, kancere u detinjstvu, karcinome povezane sa AIDS-om, Kaposi-jev sarkom, limfom povezan sa AIDS-om, primarni limfom CNS-a, analni kancer, astrocitome, atipični teratoidni/rabdoidni tumor, karcinom bazalnih ćelija, kancer kože (nemelanom), kancer žučnih kanala, kancer mokraćne bešike, kancer kostiju, porodicu tumora Ewing-ovog sarkoma, osteosarkom i maligni fibrozni histiocitom, kancer moždanog stabla, atipični teratoidni/rabdoidni tumor, embrionalne tumore, tumore germinativnih ćelija, kraniofaringiom, ependimom, kancer dojke, bronhijalne tumore, Burkit-ov limfom, ne-Hodgkin-ov limfom, karcinoidni tumor, gastrointestinalni karcinom, kardijalne tumore (srca), primarni limfom, kancer cerviksa, holangiokarcinom, hordom, hroničnu limfocitnu leukemiju (CLL - Chronic Lymphocytic Leukemia), hroničnu mijelogenu leukemiju (CML - Chronic Myelogenous Leukemia), hronične mijeloproliferativne neoplazme, kancer kolona, kolorektalni kancer, kraniofaringiom, kožni T-ćelijski limfom, mikozu fungoides i Sézary-jev sindrom, duktalni karcinom in situ (DCIS – Ductal Carcinoma In Situ), embrionalne tumore, kancer endometrijuma, ependimom, ezofagealni kancer, estezioneuroblastom, ekstrakranijalni tumor geminativnih ćelija, ekstragonadalni tumor geminativnih ćelija, kancer oka, intraokularni melanom, retinoblastom, kancer falopijevih tuba, fibrozni histiocitom kostiju, maligni, i osteosarkom, kancer žučne kese, gastrični kancer (želuca), gastrointestinalni karcinoidni tumor, gastrointestinalni stromalni tumor (GIST - Gastrointestinal Stromal Tumors), tumor germinativnih ćelija, jajnika, testisa, gestacijske trofoblastne bolesti, gliom, leukemiju vlastastih ćelija, kancer glave i vrata, hepatocelularni (jetre) kancer, histiocitozu, Langerhans-ovih ćelija, Hodgkin-ov limfom, hipofaringealni kancer, tumore ćelija ostrvaca, neuroendokrine tumore pankreasa, Kaposi-jev sarkom, bubrega, bubrežnih ćelija, histiocitozu Langerhans-ovih ćelija, kancer larinksa, leukemiju, akutnu limfoblastnu (ALL), akutnu mijeloidnu (AML), hroničnu limfocitnu (CLL), hroničnu mijelogenu (CML), vlastastih ćelija, kancer usne i usne duplje, kancer jetre (primarni), kancer pluća, nesitnoćelijski, sitnoćelijski, limfom, Hodgkin-ov, ne-Hodgkin-ov, makroglobulinemiju, Waldenström-ov, kancer dojke kod muškaraca, melanom, karcinom Merkelovih ćelija, mezoteliom, metastatski skvamozni kancer vrata sa primarnom okultnom bolešću, karcinom srednjeg trakta koji uključuje NUT gen, kancer usta, sindrome multiple endokrine neoplazije, multipli mijelom/neoplazmu plazma ćelija, mikozu, fungoides, mijelodisplastične sindrome, mijelodisplastične/mijeloproliferativne neoplazme, mijelogenu leukemiju, hroničnu (CML), mijeloidnu leukemiju, akutni (AML) mijelom, multiple, mijeloproliferativne neoplazme, kancer nosne šupljine i paranazalnih sinusa, nazofaringealni kancer, neuroblastom, ne-Hodgkinov limfom, nesitnoćelijski kancer pluća, oralni kancer, kancer usne duplje, kancer usne i orofarinksa, osteosarkom i maligni fibrozni histiocitom kostiju, kancer jajnika, tumor sa niskim potencijalom maligniteta, kancer pankreasa, neuroendokrine tumore pankreasa (tumore ćelija ostrvaca), papilomatozu, paragangliom, kancer paranazalnog sinusa i nosne šupljine, kancer paratiroidne žlezde, kancer penisa, faringealni kancer, feohromocitom, tumor hipofize, neoplazmu plazma ćelija/multipli mijelom, pleuropulmonalni blastom, trudnoću i kancer dojke, primarni limfom centralnog nervnog sistema, primarni kancer peritoneuma, kancer prostate, kancer rektuma, kancer renalnih ćelija (bubrega), bubrežne karlice i uretre, kancer prelaznih ćelija, retinoblastom, rabdomiosarkom, kancer pljuvačne žlezde, rabdomiosarkom, materice, kancer tankog creva, sarkom mekog tkiva, karcinom skvamoznih ćelija, skvamozni kancer vrata sa okultnom primarnom bolešću, metastatski, kancer želuca (gastrični), limfom T-ćelija, kancer testisa, kancer grla, timom i karcinom timusa, kancer štitne žlezde, kancer prelaznih ćelija bubrežne karlice i uretera, nepoznat primarni, uretera i bubrežne karlice, kancer prelaznih ćelija, uretralni kancer, kancer materice, endometrijuma, sarkom materice, vaginalni kancer, kancer vulve, Waldenström-ova makroglobulinemija, i Wilms-ov tumor.
[0027] Termin "lečenje" kako se ovde koristi uključuje bilo koje lečenje stanja ili bolesti kod subjekta, ili posebno kod čoveka, i može da uključuje: (i) sprečavanje pojave bolesti ili stanja kod subjekta koji može biti predisponiran za bolest ali još nije dijagnostikovano da je ima; (ii) inhibiranje bolesti ili stanja, tj., zaustavljanje njegovog razvoja; ublažavanje bolesti ili stanja, tj., izazivanje regresije stanja; ili (iii) poboljšanje ili ublažavanje stanja uzrokovanih bolešću, tj., simptoma bolesti. "Lečenje", kako se ovde koristi, može se primeniti u kombinaciji sa drugim standardnim terapijama ili samostalno.
[0028] Termin "efikasna" se koristi da opiše količinu jedinjenja, kompozicije ili komponente koja, kada se primenjuje u kontekstu njene predviđene primene, utiče na predviđeni rezultat.
[0029] Termin "efikasna količina" se odnosi na onu količinu koja je dovoljna da utiče na lečenje, kako je ovde definisano, kada se administrira subjektu kome je takvo lečenje potrebno. Efikasna količina će varirati u zavisnosti od subjekta i stanja bolesti koje se leči, ozbiljnosti bolesti i načina administriranja, i može se rutinski odrediti od strane stručnjaka u oblasti.
[0030] Termin "farmaceutski prihvatljiva so" se koristi u celoj specifikaciji da opiše, gde je primenljivo, oblik soli jednog ili više jedinjenja ili prolekova opisanih ovde koji su predstavljeni da povećaju rastvorljivost jedinjenja u želudačnim ili gastroenteralnim sokovima pacijentovog gastrointestinalnog trakta kako bi se podstaklo rastvaranje i bioraspoloživost jedinjenja. Farmaceutski prihvatljive soli uključuju one izvedene iz farmaceutski prihvatljivih neorganskih ili organskih baza i kiselina, gde je primenljivo. Pogodne soli uključuju one dobijene od alkalnih metala kao što su kalijum i natrijum, zemnoalkalnih metala kao što su kalcijum, magnezijum i amonijum soli, među brojnim drugim kiselinama i bazama dobro poznatih u farmaceutskoj struci. Prema predmetnom pronalasku posebno su poželjne natrijumove i kalijumove soli kao neutralizacione soli fosfata. U poželjnom tehničkom rešenju, opis pruža farmaceutski prihvatljive soli modifikovanih peptida kako je ovde opisano, koje zadržavaju biološku efikasnost i svojstva matičnih jedinjenja i koja nisu biološki ili na drugi način štetna kao administrirana doza. Jedinjenja ovog pronalaska su sposobna da formiraju i kisele i bazne soli na osnovu prisustvo amino i karboksi grupa, redom.
[0031] Termin "Cmax", kako se koristi ovde, odnosi se na maksimalnu koncentraciju leka u krvi, serumu, određenom odeljku ili ispitnom području subjekta između administriranja prve doze i administriranja druge doze. Izraz Cmax se takođe može odnositi na normalizovane odnose doze ako je navedeno.
[0032] Termin "Tmax", kako se ovde koristi, odnosi se na vreme ili period nakon administriranja leka kada je dostignuta maksimalna koncentracija (Cmax) u krvi, serumu, određenom odeljku ili ispitnom području subjekta.
[0033] Termin "AUC" (površina ispod krive), kako se ovde koristi, odnosi se na ukupnu količinu leka apsorbovanog ili izloženog subjektu. Generalno, AUC se može dobiti matematičkom metodom u dijagramu koncentracije leka u subjektu tokom vremena sve dok koncentracija ne postane zanemarljiva. Termin "AUC" (površina ispod krive) takođe može da se odnosi na delimičnu AUC u određenim vremenskim intervalima (kao što može biti slučaj sa sublingvalnom apsorpcijom koja bi povećala AUC u ranijim vremenskim intervalima).
[0034] Pronalazak se odnosi na kombinovanu terapiju koja koristi prolek riluzola prema predmetnom pronalasku i inhibitor kontrolne tačake. Kombinacija ova dva leka može se administrirati u jednoj dozi kao kombinovani proizvod, istovremeno administrirati korišćenjem istih ili različitih formata, ili administrirati uzastopno primenom istih ili različitih oblika isporuke. Na primer, ako se inhibitor kontrolne tačke i prolek riluzola mogu napraviti u obliku tableta ili kao deo sublingvalnog oblika, mogu se administrirati zajedno. Slično, ako se inhibitor kontrolne tačke može samo administrirati injekcijom (bolus ili intravenozno), a prolek riluzola se može administrirati u istom formatu, ovo se takođe može koristiti za istovremeno ili uzastopno administriranje. Međutim, ako se inhibitor kontrolne tačke može isporučiti samo injekcijom (na primer, ako je u pitanju antitelo), a prolek riluzola se može isporučiti u obliku tableta ili sublingvalno, isporuka dva agensa može se odvijati u različitim formatima.
[0035] Prolek riluzola se može administrirati sublingvalno. PCT prijava br. PCT/US2015/061106 i PCT prijava br. PCT/US2015/061114 opisuju sublingvalnu formulaciju riluzola. Sublingvalna formulacija se može administrirati u efikasnoj količinu subjektu kome je to potrebno. Subjekt može biti životinja ili čovek.
[0036] Za primenu sa trenutnim pronalaskom, prolek riluzola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli mogu biti formulisani u farmaceutskoj kompoziciji pogodnoj za sublingvalno administriranje. U nekim okolnostima, inhibitor kontrolne tačke može se takođe formulisati kao sublingvalno, iako je injekcija standardnija.
[0037] Prolek riluzola se može formulisati korišćenjem farmaceutski prihvatljivih nosača dobro poznatih u oblasti u doze pogodne za sublingvalno ili bukalno administriranje. Takvi nosači omogućavaju da se prolek riluzola za sublingvalno administriranje formuliše u doznim oblicima kao što su tablete, praškovi, pilule, kapsule, tečnosti, gelovi, sirupi, kaše, suspenzije, i slično, za sublingvalnu apsorpciju od strane subjekta koji se leči. Ovi nosači mogu biti, ali ne ograničavajući se na, izabrani između šećera, skrobova, celuloze i njenih derivata, slada, želatina, talka, kalcijum sulfata, biljnih ulja, sintetičkih ulja, poliola, alginske kiseline, fosfatnih puferovanih rastvora, emulgatora, izotoničnih slanih rastvora, voda bez pirogena i njihove kombinacije. Konkretno, bilo koji oblik supstance može biti prihvaćen za sublingvalno administriranje ako se lako rastvara u pljuvački.
[0038] Sublingvalno administriran hemijski agens ili lek može da difunduje u kapilare kroz mukoznu membranu ispod jezika, a zatim da uđe u vensku cirkulaciju subjekta. Kao takvo, sublingvalno administriranje može imati prednosti u odnosu na oralno administriranje jer omogućava direktan ili brži ulazak u vensku cirkulaciju, bez rizika od degradacije u gastrointestinalnom traktu, promene metabolizma leka u jetri i slično. Različiti lekovi na tržištu su dizajnirani za sublingvalno administriranje. Riluzol se generalno koristi za lečenje amiotrofične lateralne skleroze (ALS). Međutim, pronađene su i druge primene, a posebno, riluzol ili prolekovi riluzola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli se podvrgavaju sublingvalnom administriranju za lečenje drugih poremećaja, uključujući kancer.
[0039] Farmaceutska kompozicija može da uključuje odobreni farmaceutski sastojak, tj., prolek riluzola, u efikasnoj količini za postizanje predviđene svrhe istog. Na primer, doza proleka riluzola administrirana subjektu sublingvalno treba da bude dovoljna da obezbedi povoljan odgovor kod subjekta tokom vremena kao što je smanjenje simptoma u vezi sa inhibitorom kontrolne tačke. Kombinacija može imati sinergističke efekte.
[0040] Količina proleka riluzola i količina inhibitora kontrolne tačake koji se administriraju može zavisiti od subjekta koji se leči uključujući starost, pol, težinu i opšte zdravstveno stanje istog. U tom smislu, precizne količine agensa(asa) za administriranje zavisiće od procene lekara. U određivanju efikasne količine proleka riluzola i inhibitora kontrolne tačake koji će se administrirati u lečenju ili smanjenju stanja povezanih sa simptomima i poremećajima, lekar može proceniti kliničke faktore uključujući težinu simptoma ili progresiju poremećaja. U nekim uslovima, brza apsorpcija proleka riluzola ili inhibitora kontrolne tačake može biti poželjna. U svakom slučaju, stručnjaci u ovoj oblasti mogu lako da odrede odgovarajuće doze hemijskih agenasa pronalaska.
[0041] Farmaceutska kompozicija takođe uključuje druge farmaceutski prihvatljive nosače i/ili ekscipijense kao što su vezivna sredstva, maziva, razblaživači, premazi, agensi za raspadanje, komponente barijernog sloja, agensi za klizanje, agensi za bojenje, poboljšivači rastvorljivosti, agensi za geliranje, punioci, proteini, kofaktori, emulgatori, agensi za rastvaranje, agensi za suspendovanje i njihove smeše. Stručnjak u oblasti bi znao šta drugi farmaceutski prihvatljivi nosači i/ili ekscipijensi mogu biti uključeni u formulacije za primenu prema pronalasku. Izbor ekscipijenasa zavisiće od karakteristika kompozicija i od prirode drugih farmakološki aktivnih jedinjenja u formulaciji. Pogodni ekscipijensi su poznati stručnjacima u ovoj oblasti (videti Handbook of Pharmaceutical Excipients, peto izdanje, 2005 izdat od Rove i sar., McGrav Hill) i korišćeni su za dobijanje nove sublingvalne formulacije sa neočekivanim svojstvima.
[0042] Pored toga, farmaceutska kompozicija za sublingvalnu primenu može se dobiti kombinovanjem odobrenog farmaceutskog sastojka, sa drugim ekscipijensima, uz obradu po izboru da bi se dobili dozni oblici kao što su tablete, praškovi, pilule, kapsule, tečnosti, gelovi, sirupi, kaše, suspenzije, i slično, za sublingvalnu apsorpciju od strane subjekta koji se leči. Pogodni ekscipijensi mogu biti, ali bez ograničenja, punioci kao što su šećeri, uključujući laktozu, saharozu, manitol, ili sorbitol; preparati celuloze kao što su kukuruzni skrob, pšenični skrob, pirinčani skrob, krompirov skrob, želatin, tragakant guma, metil celuloza, hidroksipropil metil-celuloza, natrijum karboksimetilceluloza i/ili polivinil-pirolidon (PVP). Po želji, mogu se kombinovati i agensi za raspadanje, a primeri agenasa za raspadanje mogu biti, ali bez ograničenja, umreženi polivinil pirolidon, agar, ili alginska kiselina ili njihova so kao što je natrijum alginat. Kompozicije se mogu pripremiti bilo kojim od farmaceutskih postupaka, ali svi postupci uključuju korak dovođenja u vezu jednog ili više hemijskih agenasa kao što je gore opisano sa nosačem koji čini jedan ili više neophodnih sastojaka. Generalno, farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska mogu se proizvoditi uobičajenim postupcima poznatim u oblasti, na primer, pomoću konvencionalnog mešanja, rastvaranja, granulisanja, pravljenja dražeja, levigacije, emulgovanja, kapsuliranja, hvatanja, procesa liofilizacije i slično.
[0043] Sublingvalna formulacija korisna u kombinovanom proizvodu pronalaska može se pripremiti u obliku tableta za oralno rastvaranje ili raspadanje (ODT - orally dissolving/disintegrating tablet). ODT kako se ovde koristi može se pripremiti mešanjem proleka riluzola i/ili inhibitora kontrolne tačke sa razblaživačima rastvorljivim u vodi i komprimovanim u tabletu. Suspenzija koja sadrži aktivni proizvod može se pripremiti sa odgovarajućim ekscipijensima i suspenzija se može distribuirati u blister pakovanja i osušiti zamrzavanjem. Primer platforme preparata osušenog zamrzavanjem koja bi se mogla koristiti za ODT je ZYDIS® (Catalent, Somerset, NJ, SAD) formulacija. Naročito, mešaju se ekscipijensi, uključujući vodu, a prolek riluzola se posebno melje do veličine i meša sa ekscipijensima. Suspenzija se zatim podvrgava liofilizaciji brzim zamrzavanjem i sušenjem zamrzavanjem. Drugi postupci za pripremu ODT mogu se koristiti bez ograničenja, a detaljan opis njihovih opštih postupaka je stavljen na uvid javnosti, na primer, u U.S. pat. br. 5,631,023; 5,837,287; 6,149,938; 6,212,791; 6,284,270; 6,316,029; 6,465,010; 6,471,992; 6,471,992; 6,509,040; 6,814,978; 6,908,626; 6,908,626; 6,982,251; 7,282,217; 7,425,341; 7,939,105; 7,993,674; 8,048,449; 8, 127,516; 8,158,152; 8,221,480; 8,256,233; i 8,313,768.
[0044] Sublingvalna formulacija korisna u pronalasku sadrži prolek riluzola. U određenim okolnostima, inhibitor kontrolne tačke može da se pretvori u prolek. Prolek može biti sličan ili manje aktivan oblik aktivne supstance. Prolek može imati poboljšane fizičkohemijske, fiziološke farmakokinetičke ili terapijske karakteristike kada se administrira sublingvalno. Prolek može smanjiti neželjene efekte kada se administrira oralno ili sublingvalno.
[0045] Klinički ili terapijski efekat jedinjenja, ili pod-dela konačnog proizvoda, sublingvalno formulisanog može imati poboljšani farmakokinetički profil za farmaceutski agens mereno standardnim parametrima ispitivanja. Kada se prolek riluzola ili celokupna kompozicija administrira sublingvalno, Tmax, Cmax i AUC leka mogu biti poboljšani u poređenju sa istom dozom oralno administrirane verzije istog jedinjenja. Na primer, sublingvalna formulacija proleka riluzola može imati veći Cmax od oralno administriranog proleka riluzola da bi se obezbedio terapijski koristan efekat. Sublingvalna formulacija proleka riluzola može imati raniji ili manji Tmax od oralno administriranog proleka riluzola da bi se obezbedio terapijski koristan efekat a u nekim slučajevima, brži terapijski efekat. Alternativno, sublingvalna formulacija proleka riluzola može imati veću AUC po miligramu agensa nego oralna administriran prolek riluzola. Pored toga, pošto prolek riluzola može učiniti inhibitor kontrolne tačke efikasnijim, manje količine inhibitora kontrolne tačke mogu biti potrebne za postizanje istih rezultata, uz smanjenje inherentnih neželjenih efekata.
[0046] Predmetni pronalazak obezbeđuje prolek riluzola i inhibitor kontrolne tračke premapredmetnom pronalasku za primenu u postupku lečenja kancera. Postupak može da obuhvati administriranje sublingvalne efikasne količine proleka riluzola ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i inhibitora kontrolne tačke, ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli subjektu kome je to potrebno.
[0047] Identifikacija subjekta kome je potrebno takvo lečenje može biti prema proceni subjekta ili zdravstvenog radnika i može biti subjektivna (npr., mišljenje) ili objektivna (npr., merljiva testom ili dijagnostičkom metodom). Identifikovani subjekt može biti životinja ili čovek kome je to potrebno, posebno čovek. Takvo lečenje će biti prikladno administrirano subjektima, posebno ljudima, koji pate od bolesti.
[0048] Efikasna količina tretmana će varirati u zavisnosti od subjekta i bolesnog stanja koje se leči, težine tegobe i načina administriranja, i može se rutinski odrediti od strane stručnjaka u oblasti.
[0049] Terapijski efekat kombinovanog proizvoda, posebno kada se odnosi na lečenje simptoma, može biti očigledan da se javi u roku od nekoliko minuta do oko sat vremena nakon njegovog administriranja. Konkretno, terapijski efekat može početi u roku od oko 1 minuta, u roku od oko 2 minuta, u roku od oko 3 minuta, u roku od oko 4 minuta, u roku od oko 5 minuta, u roku od oko 6 minuta, u roku od oko 7 minuta, u roku od oko 8 minuta, u roku od oko 9 minuta, u roku od oko 10 minuta, u roku od oko 11 minuta, u roku od oko 12 minuta, u roku od oko 13 minuta, u roku od oko 14 minuta, u roku od oko 15 minuta, u roku od oko 16 minuta, u roku od oko 17 minuta, u roku od oko 18 minuta, u roku od oko 20 minuta, u roku od oko 60 minuta, ili u roku od oko 90 minuta nakon administriranja. Međutim, dugoročno izlečenje ili poboljšanje bolesti se možda neće pojaviti nedeljama ili mesecima nakon administriranja.
[0050] Efekti na simptome mogu se održati oko 1 sat, oko 2 sata, oko 3 sata, oko 4 sata, oko 5 sati, oko 6 sati, oko 7 sati, oko 8 sati, oko 9 sati, oko 10 sati, oko 12 sati, oko 14 sati, oko 16 sati, oko 18 sati, oko 20 sati, oko 22 sata, oko 24 sata, oko 2 dana, ili oko 3 dana ili više nakon administriranja. Nadajmo se, kada se postignu dugoročni efekti na stanje bolesti, bolest, i simptomi, će biti trajno eliminisani.
[0051] Efikasna količina ili doza proleka riluzola za sublingvalno administriranje može biti manja od one oralno administriranog agensa. Posebno, efikasna doza pri sublingvalnom administriranju proleka riluzola može biti oko 1-95% doze samog oralno administriranog agensa. Pored toga, slično smanjenje količine inhibitora kontrolne tačke može se postići administriranjem samog proleka riluzola, bilo kojim načinom administriranja.
[0052] Opcione učestalosti doziranja uključuju jednom dnevno, dva puta dnevno, tri puta dnevno, četiri puta dnevno, jednom svaki drugi dan, jednom nedeljno, dva puta nedeljno, tri puta nedeljno, četiri puta nedeljno, jednom u dve nedelje, jednom ili dvaput mesečno. i slično.
[0053] Prolekovi riluzola su opisani u američkoj prijavi patenta sa serijskim br.
14/385,551, američkoj prijavi patenta sa serijskim br. 14/410,647, PCT prijavi sa serijskim br. PCT/US2016/019773 i PCT prijavi sa serijskim br. PCT/US2016/019787. Prolekovi riluzola prema predmetnom pronalasku imaju strukturu:
uključujući enantiomere, dijasteroemere, hidrate, solvate, farmaceutski prihvatljive soli, i komplekse istog, pri čemu:
R<23>je odabrano iz grupe koja se sastoji od H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2CCH, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2OH, CH2OCH2Ph, CH2CH2OCH2Ph, CH(OH)CH3, CH2Ph, CH2(cikloheksil), CH2(4-OH-Ph), (CH2)4NH2, (CH2)3NHC(NH2)NH, CH2(3-indol), CH2(5-imidazol), CH2CO2H, CH2CH2CO2H, CH2CONH2, i CH2CH2CONH2.
[0054] Poželjan prolek riluzola ima sledeću formulu:
[0055] Stručnjaci će prepoznati da se mogu napraviti slični ili varijantni prolekovi.
PRIMER
[0056] Sledeći primer ilustruje pronalazak i nema nameru da ograniči obim zaštite pronalaska.
[0057] U ovom primeru, efekti kombinacije modulatora glutamata, BHV-4157, u kombinaciji sa imunoterapijskim agensom, anti-PD-1, upoređeni su sa bilo kojim samim u modelu glioma u suštini kao što je opisano u Zeng, J., i sar., Int J Radiat Oncol Biol Phys., 1. jun 2013.; 86(2):343-349, čiji su delovi reprodukovani u nastavku.
Ćelije
[0058] GL261-Luc ćelije se uzgajaju u Dulbeko modifikaciji Iglovog medijuma (DMEM) 10% fetalnog goveđeg seruma 1% penicilinstreptomicina na 37°C u vlažnom inkubatoru koji se održava na 5% CO i 5% O2(Gibco).
Tumorski model
[0059] Ženke C57BL/6J miševa (Harlan), stare 4 do 6 nedelja ili 6 do 8 nedelja, korišćene su za eksperimente sa ortotopskim gliomom kao što je opisano u Sonabend AM, Velicu S, Ulasov IV, i sar. Studija bezbednosti i efikasnosti lokalne isporuke interleukin12 transgena pomoću PPC polimera u modelu eksperimentalnog glioma. Anticancer Drugs. 2008;19:133-142. Da bi se ustanovili singeni gliomi, 130,000 GL261-Luc ćelija se stereotaktički ubrizgava u zapremini od 1 µL u levi strijatum tokom 1 minuta u sledećim koordinatama: 1 mm napred, 1 mm lateralno od bregme, i 3 mm duboko od kortikalne površine. Opterećenje tumorom se prati snimanjem luciferaze 7, 21. i 35. dana nakon implantacije, a miševi su nasumično raspoređeni u ogranke lečenja na osnovu zračenja tumora, tako da je prosečno zračenje tumora u svakoj grupi približno ekvivalentno. Životinje su eutanazirane kada pokažu unapred određene znake neuroloških deficita (nemogućnost kretanja, gubitak težine >20% telesne mase, letargija, pogrbljeno držanje). Stopa zahvatanja tumora je 100%. Svaki ogranak ima 6 do 10 miševa u eksperimentima preživljavanja. Svi eksperimenti se ponavljaju najmanje u tri primerka.
Anti-PD-1 antitela
[0060] Antimurinsko PD-1 monoklonsko antitelo koje proizvodi hibridom G4 je korišćeno za proizvodnju antitela kao što je opisano u Hirano F, Kaneko K, Tamura H, i sar. Blockade of B7-H1 and PD-1 by monoclonal antibodies potentiates cancer therapeutic immunity. Cancer Res.
2005;65:1089-1096.
Specifični protokol
[0061] Ženke C57BL/6J miševa, stare 4 do 6 nedelja, implantirane su intrakranijalno u levi strijatum sa 130,000 GL261 ćelija svaka. Miševi su smešteni i održavani u skladu sa protokolom institucionalnog odbora za negu i upotrebu životinja u objektu za životinje Univerziteta Džon Hopkins. Miševi su snimljeni bioluminiscentnim IVIS® snimanjem (Perkin Elmer) 7, 21, i 35. dana da bi se procenilo opterećenje tumorom i nasumično raspoređeni u grupe, 10 miševa po ogranku, kako sledi:
1. Kontrola
2. anti-PD-1
3. Trigriluzol 15 mg/kg
4. Trigriluzol 30 mg/kg
5. Trigriluzol 45 mg/kg
6. anti-PD-1 trigriluzol 15 mg/kg
7. anti-PD-1 trigriluzol 30 mg/kg
8. anti-PD-1 trigriluzol 45 mg/kg
[0062] Protokol je prikazan sledećom ilustracijom:
[0063] Dan 0 predstavlja datum intrakranijalne implantacije. Kontrolni ogranak 1 nije bio tretiran. Kontrolni ogranak 2 primao je samoOPD-1 u dozi od 200 µg/životinji putem intraperitonealne injekcije 10, 12, 14. dana. Kontrolni ogranci 3, 4 i 5 primali su samo BHV-4157 u dozama od 15, 30 i 45 mg/kg (redom) putem intraperitonealne injekcije dnevno počevši od 10. dana. Kontrolni ogranci 6, 7 i 8 su primali BHV-4157 u dozama od 15, 30 i 45 mg/kg (redom) putem intraperitonealne injekcije dnevno počevši od 10. dana i αPD-1 u dozi od 200 (µg/životinji putem intraperitonealne injekcije 10, 12, 14. dana.
[0064] Tretman je prekinut kada miševi nisu pokazali opterećenje tumorom putem IVIS snimanja. Životinje su eutanazirane prema humanim krajnjim tačkama uključujući poremećaje centralnog nervnog sistema, pogrbljeno držanje, letargiju, gubitak težine, i nemogućnost kretanja.
[0065] Svrha eksperimenta je bila da se vidi da li je kombinovana terapija obezbedila prednost u odnosu na bilo koju terapiju pojedinačno. Rezultati su prikazani na slici 1. Kao što je vidljivo sa slike 1, kombinovana terapija je znatno bolja od bilo koje pojedinačne terapije i efekti nisu samo aditivni već izgledaju sinergijski. Stoga, čini se da efekat modulatora glutamata na metabolizam glutamata/glutamina slabi tumorske ćelije i čini antiPD-1 antitelo efikasnijim. Sasvim iznenađujuće, u skladu sa predmetnim pronalaskom, procenat preživljavanja miševa na oko 30, 40 i 60 dana nakon implantacije bio je oko 2 puta, ili veći, procenat preživljavanja za miševe tretirane modulatorom glutamata u kombinaciji sa imunoterapijskim anti-kancer agensom u poređenju sa samim imunoterapijskim anti-kancer agensom. Tabela 1 ispod prikazuje podatke iz primera 1.
TABELA 1
PROCENAT PREŽIVLJAVANJA MIŠEVA NAKON IMPLANTACIJE TUMORA
Ogranak Ogranak Ogranak Ogranak Ogranak Ogranak Ogranak Ogranak
[0066] Termin "odnos preživljavanja miševa“, koji se takođe naziva "MSRx" (Mouse Survival Ratio) odnosi se na vrednost izračunatu deljenjem: (i) procenta preživljavanja miševa tretiranih imunoterapijskim anti-kancer agensom plus agensom za modulaciju glutamata, (ii) procenatom preživljavanja miševa tretiranih samo imunoterapijskim anti-kancer agensom, u skladu sa procedurom koja je navedena u primeru 1 u vremenskom periodu od "x" broja dana nakon implantacije tumora u miševe. Stoga, MSR60se odnosi na odnos preživljavanja miša u vremenu od 60 dana nakon implantacije tumora.
[0067] Iz tabele 1, može se uočiti da su do 26. dana, miševi u ogranku 1 (kontrola) imali preživljavanje 0%, miševi u ogranku 2 (PD-1) imali su preživljavanje 50% a miševi u ograncima 6, 7 i 8 imali su preživljavanja najmanje 70 do 80%. Shodno tome, 26. dana, odnos preživljavanja miševa (MSR26) je bio oko 1.4 do 1.6 (tj., 70/50 i 80/50).28. dana, miševi u ogranku 1 (kontrola) imali su preživljavanje 0%, miševi u ogranku 2 (PD-1) imali su preživljavanje 30% a miševi u ograncima 6, 7 i 8 imali su preživljavanje najmanje 60 do 80%. Shodno tome, 28. dana, odnos preživljavanja miševa (MSR28) je bio oko 2.0 do 2.6 (tj., 60/30 i 80/30).60. dana, miševi u ogranku 1 (kontrola) imali su preživljavanje 0%, miševi u ogranku 2 (PD-1) imali su preživljavanje 30% a miševi u ograncima 6, 7 i 8 imali su preživljavanje 60 do 70%. Shodno tome, 60. dana, odnos preživljavanja miševa (MSR60) je bio oko 2.0 do 2.3 (tj., 60/30 i 70/30). Poželjno, odnos preživljavanja miševa je najmanje 1.4, poželjnije najmanje 1.6 kada se meri 26 dana nakon implantacije tumora (MSR26). Poželjno, odnos preživljavanja miševa je najmanje 2.0, poželjnije najmanje 2.6 kada se meri 28 dana nakon implantacije tumora (MSR28). Poželjno, odnos preživljavanja miševa je najmanje 2.0, poželjnije najmanje 2.3 kada se meri 60 dana nakon implantacije tumora (MSR60). Poželjno, odnos preživljavanja miševa meren u vreme kada netretirani miševi dostignu preživljavanje od 0%, ili nakon toga do vremena od 60 dana nakon implantacije tumora, iznosi najmanje 1.4, najmanje 1.6, najmanje 2.0 , najmanje 2.3 ili najmanje 2.6.
[0068] Tipično, kombinovana terapija, tj., inhibitor kontrolne tačke i proleka riluzola, u skladu sa predmetnim pronalaskom će obezbediti odnos preživljavanja miševa od najmanje 2.0, tipičnije najmanje 2.3 (mereno 60. dana, MSR60).
[0069] Rezultati su prikazani na slici 1. Kao što je vidljivo sa slike 1, kombinovana terapija je znatno bolja od bilo koje pojedinačne terapije i efekti nisu samo aditivni već izgledaju sinergijski. Stoga, čini se da efekat proleka riluzola na metabolizam glutamata/glutamina slabi tumorske ćelije i čini anti-PD-1 efikasnijim.
[0070] Pokazalo se da niz čvrstih maligniteta prekomerno eksprimira fosfat-zavisnu glutaminazu (GLS), koja konvertuje glutamin u glutamat dodatno naglašavajući ulogu glutamina u metabolizmu kancera. Međutim, glutamat je ključna banka "otpada" azota i kritična je u različitim metaboličkim putevima ćelija. Kao takvo, smanjenje nivoa glutamina/glutamata u imunim ćelijama može smanjiti proliferativnu i efektorsku funkciju, ograničavajući antitumorski imuni odgovor. Iako je ovaj efekat jasan za tumorske ćelije koje proizvode GLS, glutamatni receptori se nalaze na brojnim drugim tumorskim ćelijama i veruje se da bi ova kombinovana terapija mogla biti efikasna i za te ćelije.
[0071] Stručnjaci u oblasti će prepoznati, ili moći da utvrde koristeći samo rutinsko eksperimentisanje, brojne ekvivalente specifičnim procedurama opisanim ovde.

Claims (11)

  1. Patentni zahtevi 1. Prolek riluzola i inhibitor kontrolne tačke za primenu u lečenju kancera, pri čemu je prolek riluzola jedinjenje koje ima sledeću formulu;
    ili enantiomer, dijastereomer, hidrat, solvat, farmaceutski prihvatljiva so ili kompleks istog; pri čemu R<23>je odabrano iz grupe koja se sastoji od H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2CCH, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2OH, CH2OCH2Ph, CH2CH2OCH2Ph, CH(OH)CH3, CH2Ph, CH2(cikloheksil), CH2(4-OH-Ph), (CH2)4NH2, (CH2)3NHC(NH2)NH, CH2(3-indol), CH2(5-imidazol), CH2CO2H, CH2CH2CO2H, CH2CONH2, i CH2CH2CONH2.
  2. 2. Prolek riluzola i inhibitor kontrolne tačke za primenu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu su prolek riluzola i inhibitor kontrolne tačke administrirani bilo istovremeno bilo uzastopno tokom vremena.
  3. 3. Prolek riluzola i inhibitor kontrolne tačke za primenu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu inhibitor kontrolne tačke cilja PD-1 ili PD-L1.
  4. 4. Prolek riluzola i inhibitor kontrolne tačke za primenu prema patentnom zahtevu 3, pri čemu inhibitor kontrolne tačke cilja PD-1.
  5. 5. Prolek riluzola i inhibitor kontrolne tačke za primenu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je inhibitor kontrolne tačke odabran iz grupe koja se sastoji od nivolumaba, pembrolizumaba, pidilizumaba, ipilimumaba, PDR001, MEDI0680, atezolizumaba, durvalumaba i kombinacija istih.
  6. 6. Prolek riluzola i inhibitor kontrolne tačke za primenu prema patentnom zahtevu 5, pri čemu je inhibitor kontrolne tačke kombinacija inhibitora kontrolne tačke odabranih iz grupe koja se sastoji od nivolumaba, pembrolizumaba, pidilizumaba, ipilimumaba, PDR001, MEDI0680, atezolizumaba i durvalumaba.
  7. 7. Prolek riluzola i inhibitor kontrolne tačke za primenu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu se prolek riluzola i inhibitor kontrolne tačke administriraju u kombinaciji ili uzastopno sa drugim standardnim tretmanima nege protiv kancera.
  8. 8. Prolek riluzola i inhibitor kontrolne tačke za primenu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu inhibitor kontrolne tačke sadrži anti-PD1 ili anti-PD-L1 i kancer je glioblastom.
  9. 9. Prolek riluzola i inhibitor kontrolne tačke za primenu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu inhibitor kontrolne tačke sadrži anti-PD1 ili anti-PD-L1 i kancer je melanom.
  10. 10. Prolek riluzola i inhibitor kontrolne tačke za primenu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu inhibitor kontrolne tačke sadrži anti-PD1 ili anti-PD-L1 i kancer je limfom u vezi sa AIDS-om, primarni CNS limfom, Burkitov limfom, ne-Hodgkin-ov limfom, primarni limfom, kožni T-ćelijski limfom, Hodgkin-ov limfom, primarni limfom centralnog nervog sistema (CNS) i limfom T-ćelija.
  11. 11. Prolek riluzola i inhibitor kontrolne tačke za primenu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu prolek riluzola je:
    ili hidrat, solvat, farmaceutski prihvatljiva so ili kompleks istog.
RS20240502A 2016-05-20 2017-05-19 Primena riluzola, prolekova riluzola ili analoga riluzola sa imunoterapijama za lečenje kancera RS65474B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662339433P 2016-05-20 2016-05-20
EP21207246.6A EP4019019B1 (en) 2016-05-20 2017-05-19 Use of riluzole, riluzole prodrugs or riluzole analogs with immunotherapies to treat cancers

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS65474B1 true RS65474B1 (sr) 2024-05-31

Family

ID=60326148

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20220165A RS62935B1 (sr) 2016-05-20 2017-05-19 Primena riluzola, prolekova riluzola ili analoga riluzola sa imunoterapijama za lečenje kancera
RS20240502A RS65474B1 (sr) 2016-05-20 2017-05-19 Primena riluzola, prolekova riluzola ili analoga riluzola sa imunoterapijama za lečenje kancera

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20220165A RS62935B1 (sr) 2016-05-20 2017-05-19 Primena riluzola, prolekova riluzola ili analoga riluzola sa imunoterapijama za lečenje kancera

Country Status (26)

Country Link
US (4) US12383619B2 (sr)
EP (3) EP3458053B1 (sr)
JP (4) JP7169195B2 (sr)
KR (2) KR102369735B1 (sr)
CN (2) CN109890387B (sr)
AU (2) AU2017266951B2 (sr)
CA (1) CA3025019A1 (sr)
CY (1) CY1124999T1 (sr)
DK (2) DK4019019T3 (sr)
EA (1) EA201892587A1 (sr)
ES (3) ES2981830T3 (sr)
FI (1) FI4019019T3 (sr)
HR (2) HRP20240617T1 (sr)
HU (2) HUE058184T2 (sr)
IL (2) IL292302B2 (sr)
LT (2) LT3458053T (sr)
MX (2) MX2018013868A (sr)
PH (1) PH12018502409A1 (sr)
PL (2) PL4019019T3 (sr)
PT (2) PT4019019T (sr)
RS (2) RS62935B1 (sr)
SG (1) SG11201809669RA (sr)
SI (2) SI4019019T1 (sr)
SM (1) SMT202400174T1 (sr)
WO (2) WO2017201501A1 (sr)
ZA (1) ZA201807398B (sr)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9725427B2 (en) * 2012-03-16 2017-08-08 Biohaven Pharmaceutical Holding Company Limited Prodrugs of riluzole and their method of use
WO2016140879A1 (en) * 2015-03-03 2016-09-09 Biohaven Pharmaceutical Holding Company Ltd. Riluzole prodrugs and their use
MA53355A (fr) 2015-05-29 2022-03-16 Agenus Inc Anticorps anti-ctla-4 et leurs procédés d'utilisation
MX383464B (es) 2015-07-13 2025-03-14 Cytomx Therapeutics Inc Anticuerpos anti-pd-1, anticuerpos anti-pd-1 activables, y métodos de uso de los mismos.
EP3359150A4 (en) 2015-10-05 2019-11-06 Calithera Biosciences, Inc. COMBINATION THERAPY WITH GLUTAMINASE INHIBITORS AND IMMUNO-ONCOLOGICAL AGENTS
LT3458053T (lt) * 2016-05-20 2022-02-25 Biohaven Pharmaceutical Holding Company Ltd. Riluzolo, rilizolo provaistų arba riluzolo analogų panaudojimas kartu su imunoterapijomis vėžio formų gydymui
JP7158104B2 (ja) 2016-07-15 2022-10-21 ビラクタ セラピューティクス，インク． Ｎｋ細胞ベースの療法で使用するためのｈｄａｃ阻害剤
JP7066696B2 (ja) 2016-10-11 2022-05-13 アジェナス インコーポレイテッド 抗ｌａｇ－３抗体及びその使用方法
JP7258747B2 (ja) * 2016-10-28 2023-04-17 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 抗ｐｄ－１抗体を用いた尿路上皮癌の処置方法
DK3551660T5 (da) 2016-12-07 2024-09-02 Agenus Inc Anti-ctla-4-antistoffer og fremgangsmåder til anvendelse deraf
CN110914302A (zh) 2017-06-01 2020-03-24 赛托姆克斯治疗学股份有限公司 可活化抗pdl1抗体及其使用方法
US11306144B2 (en) 2017-08-25 2022-04-19 Five Prime Therapeutics, Inc. B7-H4 antibodies and methods of use thereof
US20210177841A1 (en) * 2017-11-03 2021-06-17 Calithera Biosciences, Inc. Conjoint therapy with glutaminase inhibitors
US12589097B2 (en) 2018-02-21 2026-03-31 OrphAl Therapeutics Inc. Apilimod compositions and methods of use
BR112020016986A2 (pt) 2018-02-21 2021-03-02 Five Prime Therapeutics, Inc. formulações de anticorpo contra b7-h4
TW202000205A (zh) 2018-02-21 2020-01-01 美商Ａｉ治療公司 使用阿吡莫德與麩胺酸性劑的組合治療
KR20200144094A (ko) 2018-03-02 2020-12-28 파이브 프라임 테라퓨틱스, 인크. B7-h4 항체 및 이의 사용 방법
MX2021000515A (es) * 2018-07-22 2021-06-08 Biohaven Therapeutics Ltd Uso de profarmacos de riluzol para tratar enfermedad de alzheimer.
EP3914266A4 (en) * 2019-01-24 2022-12-07 University of Cincinnati AUTOLOGOUS TUMORORGANOID AND IMMUNE CELL COCULTURES AND METHODS FOR USE AS PREDICTIVE MODELS FOR TREATMENT OF PANCREA CANCER
CA3141405A1 (en) * 2019-06-12 2020-12-17 H. Charles Manning Amino acid transport inhibitors and the uses thereof
CN110646557A (zh) * 2019-10-12 2020-01-03 北京航空航天大学 携带idh基因突变的胶质母细胞瘤患者的尿液代谢标志物及其用途
EP4121117B1 (en) * 2020-03-17 2025-10-08 Ohio State Innovation Foundation Designer extracellular vesicles for treating excitotoxicity
KR102441650B1 (ko) * 2020-07-31 2022-09-08 서울대학교병원 다중약물 화학요법에 있어서 항암제의 유효 용량 정보의 제공 방법
WO2022197767A1 (en) * 2021-03-17 2022-09-22 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Methods for improving survival in lung cancer patients via ketamine oncoprotection
WO2023003972A1 (en) * 2021-07-21 2023-01-26 Viracta Subsidiary, Inc. Cancer treatment combinations
TW202406539A (zh) * 2022-04-21 2024-02-16 大陸商北京加科思新藥研發有限公司 藥物組合及其用途
CN116492322A (zh) * 2023-05-10 2023-07-28 徐州医科大学 小分子阻滞剂mem在制备治疗肿瘤药物的应用
CN119174765A (zh) * 2024-09-04 2024-12-24 复旦大学附属中山医院 Gsdme蛋白的小分子抑制剂在肿瘤及其免疫治疗中的作用

Family Cites Families (105)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA209066A (en) 1921-03-01 Tschirner Frederick Conversion of potassium to soluble state
US135A (en) 1837-03-03 Jesse j
US7812A (en) 1850-12-03 Nail-plate feeder and turner
US6355476B1 (en) 1988-11-07 2002-03-12 Advanced Research And Technologyinc Nucleic acid encoding MIP-1α Lymphokine
US6303121B1 (en) 1992-07-30 2001-10-16 Advanced Research And Technology Method of using human receptor protein 4-1BB
US6362325B1 (en) 1988-11-07 2002-03-26 Advanced Research And Technology Institute, Inc. Murine 4-1BB gene
EP1400536A1 (en) 1991-06-14 2004-03-24 Genentech Inc. Method for making humanized antibodies
US5851795A (en) 1991-06-27 1998-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Soluble CTLA4 molecules and uses thereof
ATE208615T1 (de) 1993-07-09 2001-11-15 Scherer Corp R P Verfahren zur herstellung von gefriergetrockneten arzneistoffdosierungsformen
US5457895A (en) 1993-10-01 1995-10-17 R. P. Scherer Corporation Method of identifying freeze-dried dosage forms
US5837287A (en) 1994-10-28 1998-11-17 R P Scherer Corporation Process for preparing solid pharmaceutical dosage forms
US6051227A (en) 1995-07-25 2000-04-18 The Regents Of The University Of California, Office Of Technology Transfer Blockade of T lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling
US7423125B2 (en) 1995-08-01 2008-09-09 Vegenics Limited Antibodies to VEGF-C
US6100071A (en) 1996-05-07 2000-08-08 Genentech, Inc. Receptors as novel inhibitors of vascular endothelial growth factor activity and processes for their production
RU2192281C2 (ru) 1996-10-11 2002-11-10 Бристол-Маерс Сквибб Компани Способы и композиции для иммуномодуляции
WO1998036738A1 (en) 1997-02-20 1998-08-27 Therics, Inc. Dosage form exhibiting rapid disperse properties, methods of use and process for the manufacture of same
US20020032315A1 (en) 1997-08-06 2002-03-14 Manuel Baca Anti-vegf antibodies
KR100816621B1 (ko) 1997-04-07 2008-03-24 제넨테크, 인크. 항-ｖｅｇｆ 항체
PT1001748E (pt) 1997-07-25 2006-08-31 Alpex Pharma Sa Um processo para a preparacao de um granulado adequado para a preparacao de comprimidos rapidamente desintegraveis na boca
IL143197A0 (en) 1998-11-20 2002-04-21 Rtp Pharma Inc Dispersible phospholipid stabilized microparticles
US6682736B1 (en) 1998-12-23 2004-01-27 Abgenix, Inc. Human monoclonal antibodies to CTLA-4
BR0012196A (pt) 1999-06-25 2002-03-19 Genentech Inc Método de tratamento de um tumor em mamìferos através do uso de conjugados de maitansinóide e anticorpo receptor anti-erbb e artigo industrializado
US6284270B1 (en) 1999-08-04 2001-09-04 Drugtech Corporation Means for creating a mass having structural integrity
US7605238B2 (en) 1999-08-24 2009-10-20 Medarex, Inc. Human CTLA-4 antibodies and their uses
EP1212422B1 (en) 1999-08-24 2007-02-21 Medarex, Inc. Human ctla-4 antibodies and their uses
JP2003520828A (ja) 2000-01-27 2003-07-08 ジェネティクス インスティテュート，エルエルシー Ｃｔｌａ４（ｃｄ１５２）に対する抗体、これを含む結合体、およびその使用
US6316029B1 (en) 2000-05-18 2001-11-13 Flak Pharma International, Ltd. Rapidly disintegrating solid oral dosage form
US6982251B2 (en) 2000-12-20 2006-01-03 Schering Corporation Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
US6814978B2 (en) 2000-12-29 2004-11-09 Mcneil-Ppc, Inc. Process for preparing a soft tablet
US6509040B1 (en) 2001-06-22 2003-01-21 R.P. Scherer Corporation Fast dispersing dosage forms essentially free of mammalian gelatin
ES2292848T3 (es) 2001-10-12 2008-03-16 Elan Pharma International Limited Composiciones que tienen una combinacion de caracteristicas de liberacion inmediata y liberacion controlada.
AU2003211051A1 (en) 2002-02-13 2003-09-04 Michael K. Weibel Drug dose-form and method of manufacture
EP2298346A3 (en) 2002-03-04 2011-11-16 Imclone LLC Human antibodies specific to kdr and uses thereof
JP2006500921A (ja) 2002-07-30 2006-01-12 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー ヒト４−１ｂｂに対するヒト化抗体
HRP20120845T1 (hr) 2003-07-02 2012-11-30 Innate Pharma Protutijela za pan-kir2dl nk-receptor i njihova uporaba u dijagnostici i lijeäśenju
HRP20170342T1 (hr) 2003-07-24 2017-05-19 Innate Pharma S.A. Metode i sastavi za povećanje učinkovitosti terapijskih protutijela koristeći tvari koje potenciraju nk stanice
US7282217B1 (en) 2003-08-29 2007-10-16 Kv Pharmaceutical Company Rapidly disintegrable tablets
US7288638B2 (en) 2003-10-10 2007-10-30 Bristol-Myers Squibb Company Fully human antibodies against human 4-1BB
WO2006003179A2 (en) 2004-07-01 2006-01-12 Novo Nordisk A/S Antibodies binding to receptors kir2dl1, -2, 3 but not kir2ds4 and their therapeutic use
ES2355923T3 (es) 2004-08-26 2011-04-01 Pfizer, Inc. Compuestos de aminoheteroarilo sustituidos con pirazol como inhibidores de proteina quinasa.
DE602005020465D1 (de) 2004-08-26 2010-05-20 Pfizer Enantiomerenreine aminoheteroaryl-verbindungen als proteinkinasehemmer
CN101102791B (zh) 2004-11-18 2011-12-14 英克隆有限责任公司 抗血管内皮生长因子受体-1的抗体
CN101103043A (zh) 2005-01-06 2008-01-09 诺和诺德公司 Kir结合剂和使用其的方法
US20090196850A1 (en) 2005-01-06 2009-08-06 Novo Nordisk A/S Anti-Kir Combination Treatments and Methods
PT2343320T (pt) 2005-03-25 2018-01-23 Gitr Inc Anticorpos anti-gitr e as suas utilizações
DK2439273T3 (da) 2005-05-09 2019-06-03 Ono Pharmaceutical Co Humane monoklonale antistoffer til programmeret død-1(pd-1) og fremgangsmåder til behandling af cancer ved anvendelse af anti-pd-1- antistoffer alene eller i kombination med andre immunterapeutika
PT1907424E (pt) 2005-07-01 2015-10-09 Squibb & Sons Llc Anticorpos monoclonais humanos para o ligando 1 de morte programada (pd-l1)
EP1744020A1 (de) 2005-07-14 2007-01-17 Siemens Aktiengesellschaft Verfahren zum Starten einer Dampfturbinenanlage
CN101300272B (zh) 2005-10-14 2013-09-18 依奈特制药公司 用于治疗增生性病症的组合物和方法
US8158152B2 (en) 2005-11-18 2012-04-17 Scidose Llc Lyophilization process and products obtained thereby
DK1963302T3 (da) 2005-12-05 2013-04-02 Pfizer Prod Inc Polymorfer af en C-MET/HGFR-inhibitor
PL1959955T3 (pl) 2005-12-05 2011-04-29 Pfizer Prod Inc Sposób traktowania nieprawidłowego wzrostu komórek
BRPI0620578A2 (pt) 2005-12-27 2011-12-06 Jubilant Organosys Ltd composição farmacêutica que dissolve na boca e processo para o preparo da mesma
WO2007113648A2 (en) 2006-04-05 2007-10-11 Pfizer Products Inc. Ctla4 antibody combination therapy
DK2526933T3 (en) 2006-09-22 2015-05-18 Pharmacyclics Inc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
CN105037549B (zh) 2007-01-11 2018-09-28 诺和诺德公司 抗-kir抗体、制剂及其应用
JP2008278814A (ja) 2007-05-11 2008-11-20 Igaku Seibutsugaku Kenkyusho:Kk アゴニスティック抗ヒトｇｉｔｒ抗体による免疫制御の解除とその応用
BR122017025062B8 (pt) 2007-06-18 2021-07-27 Merck Sharp & Dohme anticorpo monoclonal ou fragmento de anticorpo para o receptor de morte programada humano pd-1, polinucleotídeo e composição compreendendo o referido anticorpo ou fragmento
EP2170282A4 (en) 2007-06-27 2014-11-05 Hanmi Pharm Ind Co Ltd METHOD FOR PRODUCING A QUICKLY CRUSHING FORMULATION FOR ORAL ADMINISTRATION AND DEVICE FOR PREPARING AND PACKAGING THE FORMULATION
US8591886B2 (en) 2007-07-12 2013-11-26 Gitr, Inc. Combination therapies employing GITR binding molecules
ES2526355T3 (es) 2007-10-01 2015-01-09 Bristol-Myers Squibb Company Anticuerpos humanos que se adhieren a mesotelina, y usos de los mismos
CA2705152C (en) 2007-11-09 2016-10-11 Peregrine Pharmaceuticals, Inc. Anti-vegf antibody compositions and methods
CL2008003526A1 (es) 2007-11-30 2010-01-11 Medarex Inc Conjugado de anticuerpo-molécula asociada que comprende un anticuerpo monoclonal humano anti b7-h4/08e/b7x/b7s1/bl-cam/b3/leu-14/lyb-8 humana; composición que lo comprende; método in vitro de inhibición de célula tumoral que expresa b7-h4/08e/b7x/b7s1/bl-cam/b3/leu-14/lyb-8; y uso para tratar cancer.
AR072999A1 (es) 2008-08-11 2010-10-06 Medarex Inc Anticuerpos humanos que se unen al gen 3 de activacion linfocitaria (lag-3) y los usos de estos
US8613937B2 (en) 2008-10-31 2013-12-24 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for biological remodeling with frozen particle compositions
US8414356B2 (en) 2008-10-31 2013-04-09 The Invention Science Fund I, Llc Systems, devices, and methods for making or administering frozen particles
EP2367553B1 (en) 2008-12-05 2017-05-03 Novo Nordisk A/S Combination therapy to enhance nk cell mediated cytotoxicity
EP3255060A1 (en) 2008-12-09 2017-12-13 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-pd-l1 antibodies and their use to enhance t-cell function
KR101790802B1 (ko) 2009-09-03 2017-10-27 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 항-ｇｉｔｒ 항체
US8313768B2 (en) 2009-09-24 2012-11-20 Mcneil-Ppc, Inc. Manufacture of tablet having immediate release region and sustained release region
FR2957077B1 (fr) * 2010-03-02 2012-04-13 Univ Dauvergne Clermont I Utilisation du riluzole pour traiter ou prevenir les effets indesirables d'agents anti-cancereux
EA201690310A1 (ru) 2010-04-13 2016-12-30 Селлдекс Терапьютикс Инк. Антитела, связывающие cd27 человека, и их применение
TWI500617B (zh) 2010-05-31 2015-09-21 Ono Pharmaceutical Co Purine ketone derivatives
BR112013009086A2 (pt) * 2010-10-13 2016-07-26 Mustafa Bilgin Ali Djamgoz tratamento de câncer/inibição de metástase
EP2643350A4 (en) 2010-11-22 2015-01-07 Innate Pharma Sa TREATMENTS WITH NK CELL MODULATION AND METHOD FOR THE TREATMENT OF HEMATOLOGICAL MALIGNOMES
CA2828940C (en) 2011-03-10 2024-04-16 Provectus Pharmaceuticals, Inc. Combination of local and systemic immunomodulative therapies for enhanced treatment of cancer
ES2765874T3 (es) 2011-05-25 2020-06-11 Innate Pharma Sa Anticuerpos anti-KIR para el tratamiento de trastornos inflamatorios
RU2014102935A (ru) 2011-08-02 2015-09-10 Пфайзер Инк. Кризотиниб для применения в лечении рака
WO2013039954A1 (en) 2011-09-14 2013-03-21 Sanofi Anti-gitr antibodies
US9041556B2 (en) 2011-10-20 2015-05-26 Apple Inc. Method for locating a vehicle
CN104039320B (zh) 2011-11-09 2019-10-15 百时美施贵宝公司 血液恶性肿瘤用抗-cxcr4抗体的治疗
US10864271B2 (en) * 2012-02-15 2020-12-15 Rutgers, The State University Of New Jersey Combination therapy using riluzole to enhance tumor sensitivity to ionizing radiation
US9725427B2 (en) * 2012-03-16 2017-08-08 Biohaven Pharmaceutical Holding Company Limited Prodrugs of riluzole and their method of use
HK1203971A1 (en) 2012-05-15 2015-11-06 Bristol-Myers Squibb Company Cancer immunotherapy by disrupting pd-1/pd-l1 signaling
KR101566539B1 (ko) 2012-06-08 2015-11-05 국립암센터 신규한 Ｔｈ2 세포 전환용 에피토프 및 이의 용도
US10357497B2 (en) * 2012-06-23 2019-07-23 Biohaven Pharmaceutical Holding Company Limited Pro-drugs of riluzole and their method of use for the treatment of amyotrophic lateral sclerosis
UY34887A (es) 2012-07-02 2013-12-31 Bristol Myers Squibb Company Una Corporacion Del Estado De Delaware Optimización de anticuerpos que se fijan al gen de activación de linfocitos 3 (lag-3) y sus usos
PL2904011T3 (pl) 2012-10-02 2018-01-31 Bristol Myers Squibb Co Połączenie przeciwciał anty-kir i przeciwciał anty-pd-1 w leczeniu raka
AR097306A1 (es) 2013-08-20 2016-03-02 Merck Sharp & Dohme Modulación de la inmunidad tumoral
TW201605896A (zh) 2013-08-30 2016-02-16 安美基股份有限公司 Gitr抗原結合蛋白
JP6595458B2 (ja) 2013-09-20 2019-10-23 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 腫瘍を処置するための抗ｌａｇ−３抗体と抗ｐｄ−１抗体との組合せ
CN103536594A (zh) * 2013-10-21 2014-01-29 江苏亚虹医药科技有限公司 G蛋白偶联受体拮抗剂在用于制备治疗谷氨酸受体高表达肿瘤药物中的用途
EA201690746A1 (ru) 2013-10-25 2016-12-30 Фармасайкликс Элэлси Лечение с применением ингибиторов тирозинкиназы брутона и иммунотерапии
SI3148579T1 (sl) 2014-05-28 2021-07-30 Agenus Inc. Proti GITR antitelesa in postopki z njihovo uporabo
RU2715038C2 (ru) 2014-07-11 2020-02-21 Дженентек, Инк. Антитела анти-pd-l1 и способы их диагностического применения
US10392444B2 (en) * 2014-08-08 2019-08-27 Oncoquest, Inc. Tumor antigen specific antibodies and TLR3 stimulation to enhance the performance of checkpoint interference therapy of cancer
US20160073759A1 (en) * 2014-09-15 2016-03-17 Beauty Solutions Agency Inc. Nail covering
US11236139B2 (en) * 2014-11-05 2022-02-01 The Regents Of The University Of California Combination immunotherapy
ES2843324T3 (es) * 2014-11-18 2021-07-16 Maximum Fidelity Surgical Simulations Llc Reconstitución de la circulación post mortem
US20160140879A1 (en) * 2014-11-19 2016-05-19 David Hananel Anatomically correct movement or deformation of simulated bodily structures
US11911369B2 (en) * 2015-03-03 2024-02-27 Biohaven Therapeutics Ltd. Prodrugs of riluzole and their method of use
WO2016140879A1 (en) * 2015-03-03 2016-09-09 Biohaven Pharmaceutical Holding Company Ltd. Riluzole prodrugs and their use
KR20250004095A (ko) 2015-04-17 2025-01-07 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 항-pd-1 항체 및 또 다른 항체의 조합물을 포함하는 조성물
US20190054090A1 (en) 2015-10-01 2019-02-21 Gilead Sciences, Inc. Combination of a btk inhibitor and a checkpoint inhibitor for treating cancers
LT3458053T (lt) 2016-05-20 2022-02-25 Biohaven Pharmaceutical Holding Company Ltd. Riluzolo, rilizolo provaistų arba riluzolo analogų panaudojimas kartu su imunoterapijomis vėžio formų gydymui

Also Published As

Publication number Publication date
AU2017266951A1 (en) 2018-11-22
AU2017266951B2 (en) 2021-05-27
CA3025019A1 (en) 2017-11-23
KR102369735B1 (ko) 2022-03-02
LT4019019T (lt) 2024-06-25
BR112018073781A2 (pt) 2019-02-26
PT4019019T (pt) 2024-05-13
ZA201807398B (en) 2020-05-27
ES2981830T3 (es) 2024-10-10
CN109890387B (zh) 2022-06-14
HUE066655T2 (hu) 2024-08-28
JP2019516712A (ja) 2019-06-20
IL262849B (en) 2022-05-01
SI3458053T1 (sl) 2022-04-29
SI4019019T1 (sl) 2024-07-31
PL4019019T3 (pl) 2024-07-01
DK3458053T3 (da) 2022-02-21
MX2018013868A (es) 2019-02-21
SG11201809669RA (en) 2018-11-29
EP4019019A1 (en) 2022-06-29
EP3458053A4 (en) 2019-11-20
US20250360208A1 (en) 2025-11-27
JP2023012508A (ja) 2023-01-25
JP2022191256A (ja) 2022-12-27
KR102525527B1 (ko) 2023-04-24
ES2912131T3 (es) 2022-05-24
FI4019019T3 (fi) 2024-05-14
WO2017201502A1 (en) 2017-11-23
IL292302B2 (en) 2023-10-01
US20190175731A1 (en) 2019-06-13
AU2021221560A1 (en) 2021-09-16
IL292302B1 (en) 2023-06-01
JP7653398B2 (ja) 2025-03-28
ES2905823T3 (es) 2022-04-12
US20190290619A1 (en) 2019-09-26
US12383619B2 (en) 2025-08-12
JP2019516711A (ja) 2019-06-20
HRP20240617T1 (hr) 2024-07-19
IL292302A (en) 2022-06-01
JP7169195B2 (ja) 2022-11-10
SMT202400174T1 (it) 2024-07-09
HRP20220237T1 (hr) 2022-04-29
DK4019019T3 (da) 2024-05-06
EP3458053A1 (en) 2019-03-27
EA201892587A1 (ru) 2019-04-30
RS62935B1 (sr) 2022-03-31
PH12018502409A1 (en) 2019-04-08
JP7224186B2 (ja) 2023-02-17
HUE058184T2 (hu) 2022-07-28
CN109890387A (zh) 2019-06-14
EP3458054A4 (en) 2019-10-02
LT3458053T (lt) 2022-02-25
US11400155B2 (en) 2022-08-02
CN115350263A (zh) 2022-11-18
PT3458053T (pt) 2022-02-01
CY1124999T1 (el) 2023-01-05
US20230310595A1 (en) 2023-10-05
EP4019019B1 (en) 2024-02-07
EP3458054A1 (en) 2019-03-27
PL3458053T3 (pl) 2022-04-25
EP3458054B1 (en) 2022-02-23
KR20220029772A (ko) 2022-03-08
IL262849A (en) 2018-12-31
WO2017201501A1 (en) 2017-11-23
MX2022010377A (es) 2022-09-21
EP3458053B1 (en) 2021-12-08
AU2021221560B2 (en) 2023-10-26
JP7493569B2 (ja) 2024-05-31
KR20190009334A (ko) 2019-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7493569B2 (ja) 癌を処置するためのリルゾール、リルゾールプロドラッグまたはリルゾール類似体と免疫療法との併用
JP2021183650A (ja) 治療用組成物、組合せ物および使用の方法
CN113395967A (zh) 包含tno155和pd-1抑制剂的药物组合
US20240066040A1 (en) Ep4 inhibitors and use thereof
JP2020520921A (ja) 癌を処置する併用療法
AU2020267222B2 (en) Benzamide and active compound compositions and methods of use
CN113993537A (zh) 治疗癌症的方法
CN108137690A (zh) 治疗过度表达生长抑素受体的神经内分泌肿瘤的方法
KR20170137717A (ko) 암의 치료를 위한 방법, 조성물, 및 키트
TWI747868B (zh) 含有免疫調節劑之抗腫瘤劑及抗腫瘤效果增強劑
WO2015085289A1 (en) Combination of aurora kinase inhibitors and anti-cd30 antibodies
JP2022500485A (ja) グラピプラント単位剤形
TW202038942A (zh) 使用先天性免疫修飾劑及ox40促效劑治療疾病之組合療法
CN121079314A (zh) 用于组合疗法的方法和组合物
HK40075828A (en) Use of riluzole, riluzole prodrugs or riluzole analogs with immunotherapies to treat cancers
HK40075828B (en) Use of riluzole, riluzole prodrugs or riluzole analogs with immunotherapies to treat cancers
TWI671072B (zh) 曲氟尿苷(trifluridine)/替匹拉希(tipiracil)鹽酸鹽、抗腫瘤鉑錯合物及免疫檢查點調節子之間的新穎組合
WO2020128054A1 (en) Combination therapy for treatment of cancer
WO2025223372A1 (en) Combination comprising a pd-1 inhibitor and a pyridine compound for use in treating solid tumors
WO2025021587A1 (en) Combination of a mps1 inhibitor and immune checkpoint inhibitors, uses and pharmaceutical compositions thereof
HK40015395A (en) Combination between trifluridine/tipiracil hydrochloride, an anti-tumor platinum complex, and an immune checkpoint modulator