RS65497B1 - Nova farmaceutska supstanca - Google Patents

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Ovaj se pronalazak odnosi na čvrste oblike farmaceutske doze za unos oralnim putem, pogodno tablete, pogodno kapsule, koje obuhvataju N-{3-[3-ciklopropil-5-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-triokso-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]fenil}acetamid dimetil sulfoksid solvat, predstavljene sledećom formulom (I) i ovde u daljem tekstu se odnose na Jedinjenje A:

(Jedinjenje A).

OBLAST TEHNIKE

[0002] N-{3-[3-ciklopropil-5-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-triokso-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]fenil}acetamid, kao nesolvatirano jedinjenje (ovde u daljem tekstu Jedinjenje B) jeste jedinjenje koje je opisano i za koje se traži zaštita patentom, uz farmaceutski prihvatljive soli i njihove solvate, kao korisno kao inhibitor MEK aktivnosti, naročito za terapiju kancera, u međunarodnoj prijavi br. PCT/JP2005/011082, nosi 10. june 2005, kao datum međunarodnog podnošenja; međunarodna objava broj WO 2005/121142 i međunarodna objava od 22. decembra, 2005. Jedinjenje B je jedinjenje iz Primera 4-1. Jedinjenje B može da se pripremi kako je opisano u međunarodnoj prijavi broj PCT/JP2005/011082. Jedinjenje B može da se pripremi kako je opisano u objavi patenta u SAD br. US 2006/0014768, objavljenoj 19. januara 2006.

[0003] Jedinjenje B je jedinjenje iz Primera 4-1.

[0004] Pogodno, Jedinjenje B je oblik dimetil sulfoksid solvata, ili Jedinjenje A kako je definisano ovde. Pogodno, Jedinjenje B je u obliku solvata izabranog iz: hidrata, sirćetne kiseline, etanola, nitrometana, hlorobenzena, 1-pentanola, izopropil alkohola, etilen glikola i 3-metil-1-butanola. Solvati i oblici soli mogu da budu pripremljeni od strane stručnjaka u ovoj oblasti, na primer iz opisa u međunarodnoj prijavi broj PCT/JP2005/011082 ili objavi patenta u SAD broj US 2006/0014768. Jedinjenje A je pripremljeno na Primeru 4-149 iz objave patenta u SAD broj US 2006/0014768. Jedinjenje B je takođe opisano kao MEK inhibitor u EP 2125 810 A2.

[0005] Čvrsti oblici farmaceutske doze za unos oralnim putem su popularni i korisni oblici lekova za doziranje farmaceutski aktivnih jedinjenja. Raznorazni takvi oblici su poznati, uključujući tablete, kapsule, pelete, lozenge, i praškaste oblike.

[0006] Međutim, formulacija prihvatljivog čvrstog oblika farmaceutske doze za unos oralnim putem na komercijalnom nivou nije tako nekomplikovana. Kada se isporuči in vivo, svako farmaceutsko jedinjenje deluje jedinstveno u pogledu terapijskih nivoa leka. Dalje, farmaceutski aktivna jedinjenja, posebno antineoplastična jedinjenja, se često dovode u vezu sa neželjenim pratećim dejstvima kao što je; toksičnost (npr. genotoksičnost, teratogenost) Pored balansiranja jedinstvenih hemijskih svojstava leka sa svojstvima ekscipijenasa, lek mora biti isporučen u specifičnoj količini koja je dovoljna da obezbedi željeni terapijski nivo leka ali manje od količine koja pokazuje profil neprihvatljivog pratećeg dejstva, ili u okviru terapijskog prozora za specifičan lek. Pored toga, formulacija i postupak proizvodnje mora da bude takav da obezbedi integralno čvrst oblik doze koji zadržava svoj integritet sve do upotrebe. Čvrst oblik doze mora takođe da poseduje prihvatljiva svojstva rastvaranja i razgradnje tako da obezbedi željeni profil pri upotrebi. Farmaceutski aktivna jedinjenja sa malom rastvorljivošću i/ili u obliku solvata mogu da predstave specifične izazove za pripremanje visokokvalitetnih čvrstih oblika doze. Ovi izazovi obuhvataju nedovoljno i nedosledno izlaganje posle in vivo isporuke i desolvataciju koje otpušta nesolvatirano jedinjenje koje može da ispolji slaba farmakodinamička svojstva.

[0007] Bilo bi poželjno obezbediti Jedinjenje A u obliku čvrste farmaceutske doze za isporuku oralnim putem na komercijalnom nivou sa poželjnim farmakodinamičkim profilom.

KRATAK OPIS PRONALASKA

[0008] Ovaj pronalazak se odnosi na čvrste oblike farmaceutske doze za isporuku oralnim putem, pogodno tablete, pogodno kapsule, koje obuhvataju Jedinjenje A u količini izabranoj iz: 0,5 mg, 1 mg, i 2 mg, prema težini Jedinjenja B. Takođe je opisan postupak za pravljenje čvrstih oblika farmaceutske doze za isporuku oralnim putem, pogodno tableta, pogodno kapsula, koji obuhvataju Jedinjenje A.

[0009] Još jedno varijantno rešenje ovog pronalaska se odnosi na čvrste oblike farmaceutske doze za isporuku oralnim putem, pogodno tablete, pogodno kapsule, koje obuhvataju Jedinjenje A u količini izabranoj iz: 0,5 mg, 1 mg, i 2 mg, težine Jedinjenja B koje su formulisane korišćenjem ekscipijenasa, pogodno iz razblažene komponente, koje su pretežno bez vode, koje se ove koriste i u patentnim zahtevima obuhvataju anhidrovane verzije neanhidrovanih ekscipijenasa. Takvi čvrsti oblici farmacutske doze ispoljavaju poboljšana svojstva. Takva poboljšana svojstva pomažu da se osigura bezbedna i delotvorna terapija.

[0010] Još jedno varijantno rešenje ovog pronalaska se odnosi na farmaceutsku tabletu koja obuhvata Jedinjenje A u količini izabranoj iz: 0,5 mg, 1 mg, i 2 mg, prema težini Jedinjenja B, pri čemu je ta tableta pripremljena kompresijom suve mešavine, pogodno direktnom kompresijom ili suvom granulacijom. Takva farmaceutska tableta ispoljava poboljšana svojstva. Takva poboljšana svojstva pomažu da se osigura bezbedna i delotvorna terapija. Ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupak pravljenja direktne kompresije i suve granulacije farmaceutskih tableta koje obuhvata Jedinjenje A.

[0011] Još jedno varijantno rešenje ovog pronalaska se odnosi na farmaceutske tablete sa tankoslojnom oblogom (film) koja obuhvata Jedinjenje A u količini izabranoj iz: 0,5 mg, 1 mg, i 2 mg, težine Jedinjenja B, pogodno ta tankoslojna obloga je supstanca vodenaste tankoslojne obloge koja obuhvata polimer koji formira tanak sloj i vodu kao pomoćno farmaceutsko sredstvo, pogodno obuhvata pigment ili sredstvo za bojenje, pogodno gvožđe oksid koje obuhvata pigment ili sredstvo za bojenje. Takve tablete ispoljavaju poboljšana svojstva. Takva poboljšana svojstva pomažu da se osigura bezbedna i delotvorna terapija.

[0012] Ovaj pronalazak se odnosi na čvrste oblike farmaceutske doze za isporuku oralnim putem, pogodno tablete, pogodno kapsule, koje obuhvataju Jedinjenje A u količini izabranoj iz: 0,5, 1 i 2mg, težine Jedinjenja B. Takvi čvrsti oblici farmaceutske doze za isporuku oralnim putem ispoljavaju poboljšana svojstva. Takva poboljšana svojstva pomažu da se osigura bezbedna i delotvorna terapija.

[0013] Još jedno varijantno rešenje ovog pronalaska se odnosi na čvrste oblike farmaceutske doze za isporuku oralnim putem, pogodno tablete, pogodno kapsule, koje sadrže Jedinjenje A u količini izabranoj iz: 0,5 mg, 1 mg, i 2 mg, težine Jedinjenja B pri čemu je Jedinjenje A u mikronizovanom obliku. Takvi čvrsti oblici farmaceutske doze za unos oralnim putem ispoljavaju poboljšana svojstva. Takva poboljšana svojstva pomažu da se osigura bezbedna i delotvorna terapija.

[0014] Još jedno varijantno rešenje ovog pronalaska se odnosi na čvrste oblike farmaceutske doze za isporuku oralnim putem, pogodno tablete, pogodno kapsule, koje sadrže Jedinjenje A u količini izabranoj iz: 0,5 mg, 1 mg, i 2 mg, težine Jedinjenja B u kom najmanje 50% Jedinjenja A čestice imaju veličinu čestice od 30 mikrona ili manje, pogodno najmanje 50% čestica Jedinjenja A imaju veličinu čestice od 10 mikrona ili manje, pogodno najmanje 50% čestica Jedinjenja A ima veličinu čestica od 5 mikrona ili manje. Takvi čvrsti oblici farmaceutske doze za unos oralnim putem ispoljavaju poboljšana svojstva. Takva poboljšana svojstva pomažu da se osigura bezbedna i delotvorna terapija.

[0015] Još jedno varijantno rešenje ovog pronalaska se odnosi na čvrste oblike farmaceutske doze za isporuku oralnim putem, pogodno tablete, pogodno kapsule, koje sadrže Jedinjenje A u količini izabranoj iz: 0,5 mg, 1 mg, i 2 mg, težine Jedinjenja B u kom količina nesolvatiranog jedinjenja (ili Jedinjenja B kako je ovde korišćeno) ne premašuje oko 20%, pogodno količina nesolvatiranog jedinjenja ne premašuje oko 15%, pogodno količina nesolvatiranog jedinjenja ne premašuje oko 10%, pogodno količina nesolvatiranog jedinjenja ne premašuje oko 5%, pogodno količina nesolvatiranog jedinjenja ne premašuje oko 2%. Takvi čvrsti oblici farmaceutske doze za unos oralnim putem ispoljavaju poboljšana svojstva. Takva poboljšana svojstva pomažu da se osigura bezbedna i delotvorna terapija.

[0016] Još jedno varijantno rešenje ovog pronalaska se odnosi na čvrste oblike farmaceutske doze za isporuku oralnim putem, iz ovog pronalaska koje sadrži količinu Jedinjenja A izabranu iz: 0,5, 1 i 2mg, težine Jedinjenja B za upotrebu za lečenje kancera kod sisara, uključujući čoveka.

[0017] Takođe je opisan postupak inhibiranja MEK, kod čoveka, pri čemu taj postupak obuhvata isporučivanje subjektu kom je potrebno čvrstog oblika farmaceutske doze za isporuku oralnim putem, pogodno tablete, pogodno kapsule, iz ovog pronalaska koje sadrži količinu Jedinjenja A izabranu iz: 0,5, 1 mg, i 2 mg, težine Jedinjenja B.

[0018] Takođe su opisani postupci istovremenog isporučivanja čvrstih oblika farmaceutske doze za isporuku oralnim putem iz ovog pronalaska sa još nekim aktivnim sastojcima, pogodno ti dodatni aktivni sastojci su antineoplastični agensi.

KRATAK OPIS SLIKA

[0019]

Slika - 1 Slika 1 prikazuje podatke izlaganja (AUC) za Jedinjenje A u pretkliničkim studijama na modelu pacova.

Slika - 2 Slika 2 prikazuje podatke stabilnosti za 1 mg tablete koje obuhvataju Jedinjenje A prilikom izlaganja četirima različitih uslova skladištenja.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0020] Jedinjenje A predstavlja formulator sa jedinstvenim pitanjima pri pokušajima da se formuliše ovo jedinjenje u pogodan čvrst oblik farmaceutske doze za upotrebu oralnim putem, pogodno tableta, pogodno kapsula, unutar terapijskog prozora za Jedinjenje A, posebno na komercijalnom nivou. Takva pitanja obuhvataju ali se ne ograničavaju na; tendenciju jedinjenja da se vrati u nerastvorljiv desolvatiran oblik kada je izloženo vlazi tokom postupka formulacije, sporo rastvaranje jedinjenja iz čvrstih oblika doze, i da Jedinjenje A može da pretrpi fotonestabilnost.

[0021] Značajno uviđanje ovih pitanja će imati neželjeno dejstvo na in vivo isporuku Jedinjenja A.

[0022] Bilo bi poželjno obezbediti Jedinjenje A u obliku tablete u komercijalnoj razmeri, pošto tablete pokazuju tendenciju da obezbede veću preciznost doze, praktičnu isporuku, povećana izdržljivost i stabilnost tokom skladištenja, kraće vreme proizvodnje, i ekonomičnost i efikasnost za skladištenje, pakovanje i isporuku. Nažalost, fotonestabilnost Jedinjenja A postaje potencijalan problem u oblicima tablete.

[0023] Ovaj pronalazak je usmeren na čvrste oblike farmaceutske doze za isporuku oralnim putem koje obuhvataju Jedinjenje A u količini izabranoj iz: 0,5 mg, 1 mg, i 2 mg, težine Jedinjenja B, pogodno čvrst oblik doze je tableta, pogodno čvrst oblik doze je kapsula, pogodno ovi čvrsti oblici doze se proizvode na komercijalnom nivou.

[0024] Utvrđeno je da Jedinjenje A može da pretrpi fotonestabilnost. Potencijal za neprihvatljive nivoe fotorazgradnje je od posebnog značaja jer fotokatalizovani proizvodni razgradnje mogu biti potencijalno toksični.

[0025] Sada je otkriveno da tablete Jedinjenja A koje su obložene sa vodenastom obojenom tankoslojnom oblogom, pogodno oksidom gvožđa koje obuhvata tankoslojnu oblogu u boji, na primer žuti ili ružičasti Opadry®,ispoljavaju poboljšanu fotostabilnost. Ova poboljšana stabilnost vodi smanjenju nivoa fotokatalizovanih proizvoda razgradnje koji se formiraju posle izloženosti svetlu. Takva poboljšana stabilnost pomaže da se osigura bezbedna i delotvorna terapija.

[0026] U jednom izvođenju, ovaj pronalazak je usmeren na tablete koje sadrže Jedinjenje A u količini izabranoj iz: 0,5 mg, 1 mg, i 2 mg, težine Jedinjenja B koje su obložene vodenastom tankoslojnom oblogom u boji. Pogodno ovi oblici tablete se proizvode na komercijalnom nivou. Ovi oblici tablete pomažu da se obezbedi bezbedno i delotvorno lečenje.

[0027] Utvrđeno je da Jedinjenje A može da prouzrokuje toksična dejstva kada se isporuči u visokim dozama. Otkriveno je da Jedinjenje A, kada se isporuči u količini izabranoj od oko 0,5 mg, 1 mg i 2 mg, na osnovu količine Jedinjenja B, je dovoljno da obezbedi željeni terapijski nivo leka ali manje od količine predstavlja neprihvatljiv profil pratećeg dejstva, ili unutar terapijskog prozora za Jedinjenje A.

[0028] Ovaj pronalazak je usmeren na tablete koje sadrže Jedinjenje A u količini izabranoj iz: oko 0,5mg, 1mg i 2mg na osnovu količine Jedinjenja B. Ove prednosti tablete pomažu da se obezbedi bezbedno i delotvorno lečenje.

[0029] Utvrđeno je da Jedinjenje A može da prođe desolvataciju tokom obrade i formira se formulacija dobijena kao rezultat nesolvatiranog Jedinjenja B. Jedinjenje B je mnogo manje rastvorljiv nego Jedinjenje A, što negativno utiče na njegovu farmakodinamiku kada se otpusti iz farmaceutske supstance. Utvrđeno je da farmaceutske formulacije, pogodno tablete, pogodno kapsule, u kojima količina desolvatiranog Jedinjenja B ne prekoračuje 20%, pogodno ne prekoračuje 15%, pogodno ne prekoračuje 10%, pogodno ne prekoračuje 5%, pogodno ne prekoračuje 2%, kada se uporedi sa Jedinjenjem A, obezbeđuje prihvatljiv profil otpuštanja/farmakodinamike.

[0030] U jednom izvođenju, ovaj pronalazak je usmeren na tablete koje sadrže Jedinjenje B u količini koja ne premašuje oko 20%, pogodno oko 15%, pogodno oko 10%, pogodno oko 5%, pogodno oko 2% količine Jedinjenja A. Takve tablete pomažu da se obezbedi bezbedna i delotvorna terapija.

[0031] Utvrđeno je da Jedinjenje A može da ispolji slabo izlaganje i apsorpciju posle in vivo isporuke. Utvrđeno je da farmaceutske formulacije, pogodno tablete, pogodno kapsule, u kojima je Jedinjenje A mikronizovano, pogodno pri čemu najmanje 50% ili čestica Jedinjenja A jesu 30 mikrona ili manje, pogodno najmanje 50% čestica Jedinjenja A su 10 mikrona ili manje, pogodno najmanje 50% čestica Jedinjenja A su 5 mikrona ili manje, obezbeđuju prihvatljiv profil izlaganja/apsorpcije.

[0032] U jednom izvođenju, ovaj pronalazak je usmeren na tablete koje sadrže Jedinjenje A u količini izabranoj iz: 0,5 mg, 1 mg, i 2 mg, prema težini Jedinjenja B u mikronizovanom obliku, pogodno pri čemu najmanje 50% čestica Jedinjenja A jeste 30 mikrona ili manje, pogodno najmanje 50% čestica Jedinjenja A jeste 10 mikrona ili manje, pogodno najmanje 50% čestica Jedinjenja A are 5 mikrona ili manje. Takve tablete pomažu da se obezbedi bezbedno i delotvorno lečenje.

[0033] Kako je ovde korišćeno, pojam "poboljšana svojstva" i njihovi derivati, razmatra nekoliko prednosti za farmakokinetički profil in vivo otpuštanja Jedinjenja A iz formulacije, pogodno čvrst oblik farmaceutske doze za primenu oralnim putem, pogodno kapsula, pogodno tableta, koja koristi aspekt ovog pronalaska kada se uporedi sa formulacijom koja ne koristi neko varijantno rešenje iz ovog pronalaska, pogodno formulacija je proizvedena na komercijalnom nivou. Primeri poboljšanih svojstava obuhvataju: povećanu biodostupnost za oralnu primenu, poboljšanu fizičku i hemijsku stabilnost, poboljšanu foto-stabilnost, dosledan farmakokinetički profil, pobljšan farmakokinetički profil i doslednu stopu razgradnje.

[0034] Kako je ovde korišćeno, pojam "lek" ili "aktivni sastojak" i njegovi derivati, osim ako nije drugačije definisano, znači Jedinjenje A ili N-{3-[3-ciklopropil-5-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-triokso-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]fenil}acetamid dimetil sulfoksid.

[0035] Kako je ovde korišćeno, pojam "Jedinjenje B" i njegovi derivati, znači N-{3-[3-ciklopropil-5-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-triokso-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]fenil}acetamid, kao slobodno ili nesoljeno i nesolvatirano jedinjenje. Jedinjenje B takođe se odnosi na količinu slobodnog ili nesoljenog i nesolvatiranog jedinjenja u količini Jedinjenja A.

[0036] Pod pojmom "komercijalna razmera" i njegovi derivati, kako je ovde korišćeno se odnosi na, pripremanje razmere šarže veće od oko 20 kg direktne kompresione mešavine, pogodno veće od 50 kg, pogodno veće od 75 kg ili šarže veličine pogodne da pripremi najmanje oko 50.000 čvrstih oblika farmaceutske doze za oralnu primenu, pogodno tableta, pogodno kapsula, pogodno najmanje 75.000 čvrstih oblika farmaceutske doze za oralnu upotrebu, pogodno tableta, pogodno kapsula, pogodno najmanje 100.000 čvrstih oblika farmaceutske doze za oralnu upotrebu, pogodno tableta, pogodno kapsula.

[0037] Pojam "delotvorna količina" i njeni derivati, znači da je količina leka ili aktivnog sastojka koja će pružiti biološki ili medicinski odgovor tkiva, organizma, životinje ili čoveka koji traži, na primer, istraživač ili kliničar. Pored toga, pojam "terapijski delotvorna količina" znači bilo koju količinu koja, kada se uporedi sa odgovarajućim subjektom koji nije primio takvu količinu, daje kao rezultat poboljšano lečenje, zaceljenje, prevenciju, ili poboljšavanje bolesti, poremećaja, ili pratećeg dejstva, ili smanjenje u pogledu stope napredovanja bolesti ili poremećaja. Pojam takođe obuhvata unutar obima količina delotvornih da pospeše normalnu fiziološku funkciju.

[0038] Kako je ovde korišćeno, pojam "formulacija" i njeni derivati, osim ako nije drugačije definisano se odnosi na čvrste oblike farmaceutske doze za oralnu upotrebu, pogodno tablete, pogodno kapsule, iz ovog pronalaska koje obuhvataju Jedinjenje A.

[0039] Pod pojmom "istovremena isporuka" kako je ovde korišćeno se odnosi bilo na istovremenu isporuku ili na bilo koji način odvojeno isporučivanje pacijentu u sledu čvrstog oblika farmaceutske doze za isporuku oralnim putem koji sadrži Jedinjenje A, i još neki aktivni agens ili agense, poznate kao korisne za lečenje kancera, uključujući hemoterapiju i terapiju zračenjem. Pojam dodatni aktivni agens ili agensi, kako je ovde korišćen, uključuje bilo koje jedinjenje ili terapijski agens poznat ili koji pokazuje pogodna svojstva kada je isporučen pacijentu kom je potrebno lečenje za kancer. Kako je ovde korišćeno, "dodatni aktivni agens ili agensi" se koristi ravnopravno sa dodatnim antineoplastičnim agensom ili agensima. Poželjno, ako isporuka nije istovremena, jedinjenja se isporučuju vremenski veoma blizu jedno za drugim. Pored toga, nije važno da li se jedinjenja isporučuju u istom obliku doze, npr. jedno jedinjenje je moguće isporučiti injekcijom i drugo jedinjenje je moguće isporučiti oralnim putem. Pogodno, ''istovremena isporuka'' se u suštini sastoji od čvrstog oblika farmaceutske doze koja se isporučuje oralnim putem koji sadrži dodatni aktivni agens. Pogodno, ''istovremena isporuka'' se u suštini sastoji od čvrstog oblika farmaceutske doze koja sadrži jedinjenje A, drugog oblika farmaceutske doze koja sadrži dodatni aktivni agens, i trećeg oblika farmaceutske doze koji sadrži još neki dodatni aktivni agens.

[0040] Najčešće, bilo koji antineoplastični agens koji ima aktivnost naspram podložnog tumora koji se leči može da bude istovremeno isporučiti u terapiji kancera iz ovog pronalaska. Primeri takvih agenasa mogu se naći u radu Principi kancera i prakse u onkologiji (Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T. Devita and S. Hellman (editors), 6th edition (February 15, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers.). Stručnjak u ovoj oblasti treba da može da razluči koje bi kombinacije agenasa bile korisne na osnovu specifičnih karakteristika lekova i kancera za koji se primenjuju. Uobičajeni antineoplastični agensi korisni za ovaj pronalazak obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, antimikrotubularne agense kao što su diterpenoidi i vinka alkaloidi; kompleksi koordinacije platine; agensi alkilacije kao što su azotni iperiditi, oksazafosforini, alkilsulfonati, nitrozoureje, i triazeni; antibiotski agensi kao što su antraciklini, aktinomicini i bleomicini; inhibitori topoizomeraze II kao što su epipodofilotoksini; antimetaboliti kao što su analozi purina i pirimidina i jedinjenja antifolata; inhibitori topoizomeraze I kao što su kamptotecini; hormoni i analozi hormona; inhibitori putanje provođenja signala (transdukcije); nereceptorni inhibitori angiogeneze kinaze tirozina; imunoterapijski agensi; proapoptozni agensi; inhibitori signaliziranja ciklusa ćelije; inhibitori proteazoma; i inhibitori metabolizma kancera.

[0041] Primeri dodatnog aktivnog agensa ili agenasa (antineoplastični agens) za upotrebu u kombinaciji ili istovremenu isporuku sa ovde opisanim inovativnim

1

oblikom farmaceutske doze, jesu hemoterapijski agensi.

[0042] Antimikrotubularni ili antimitotički agensi su fazno specifični agensi protiv mikrotubula ćelija tumora tokom faze M ili faze mitoze ciklusa ćelije. Primeri antimikrotubularnih agenasa obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, diterpenoide i vinka alkaloide.

[0043] Diterpenoidi, koji su izvedeni iz prirodnih izvora, i fazno specifični agensi protiv kancera koji rade u fazama G2/M ciklusa ćelije. Veruje se da diterpenoidi stabilizuju β-tubulin podjedinicu mikrotubula, vezivanjem sa ovim proteinom. ’Demontiranje’ proteina se zatim čini da je inhibirano mitozom koja se zaustavlja i nastupa smrt ćelije. Primeri diterpenoida obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, paklitaksel i njegov analog docetaksel.

[0044] Paklitaksel, 5 β,20-epoksi-1,2 α,4,7 β,10 β,13 α-heksa-hidroksitaks-11-en-9-on 4,10-diacetat 2-benzoat 13-estar sa (2R,3S)-N-benzoil-3-fenilizoserin; je prirodan proizvod diterpena izolovan iz drveta Taxus brevifolia(Pacifička tisa) i komercijalno je dostupan kao TAXOL® rastvor koji se ubrizgava. To je član terpena koji pripadaju familiji taksana. Prvi su ga izolovali 1971. Vani i saradnici (Wani et al. J. Am. Chem, Soc., 93:2325. 1971), koji je karakterisao strukturu postupcima hemijske i rendgenske kristalografije. Jedan mehanizam za njegovu aktivnost se odnosi na kapacitet paklitaksela da veže tubulin, čime se inhibira rast ćelije kancera. Schiff et al., Proc. Natl, Acad, Sci. USA, 77:1561-1565 (1980); Schiff et al., Nature, 277:665-667 (1979); Kumar, J. Biol, Chem, 256: 10435-10441 (1981). Za pregled sinteze i antikancerne aktivnosti nekih derivata paklitaksela pogledati: (D. G. I. Kingston et al., Studies in Organic Chemistry vol. 26, entitled "New trends in Natural Products Chemistry 1986 (D.G.I. Kingston i saradnici, Proučavanja u organskoj hemiji sv.26, pod naslovom 'Novi trendovi u hemiji prirodnih proizvoda 1986')", Attaur-Rahman, P.W. Le Quesne, Eds. (Elsevier, Amsterdam, 1986) pp 219-235.

[0045] Paklitaksel je odobren za kliničku upotrebu za lečenje refraktornog kancera jajnika u SAD (Markman et al., Yale Journal of Biology and Medicine (Markman i saradnici, Časopis za biologiju i Medicinu, Univerzitet Jejl), 64:583, 1991; McGuire et al., Ann. Intem, Med., 111:273,1989) i za lečenje kancera dojke (Holmes et al., J. Nat. Cancer Inst., 83:1797,1991.) Potencijalni je kandidat za lečenje neoplazmi u koži (Einzig et. al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20:46) i karcinoma glave i vrata (Forastire et. al., Sem. Oncol., 20:56, 1990).

Jedinjenje takođe pokazuje potencijal za lečenje bolesti policističnog bubrega (Woo et. al.(Vuu i saradnici), Nature, 368:750.1994), kancera pluća i malarije. Lečenje pacijenata paklitakselom daje kao rezultat smanjenje koštane srži (više linija ćelije, Ignoff, R.J. et. al, Cancer Chemotherapy Pocket Guide (Džepni vodič za hemoterapiju kancera), 1998) se odnosi na trajanje doziranja iznad praga vrednosti koncentracije (50nM) (Kearns, C.M. et. al., Seminars in Oncology, 3(6) p.16-23, 1995).

[0046] Docetaksel, (2R,3S)- N-karboksi-3-fenilizoserin,N-tert-butil estar, 13-estar sa 5 β-20-epoksi- 1,2 α,4,7 β,10 β,13 α-heksahidroksitaks-11-en-9-on 4-acetat 2-benzoat, trihidrat; je komercijalno dostupan kao injektibilni rastvor kao TAXOTERE<®>. Docetaksel je indikovan za lečenje kancera dojke. Docetaksel je polusintetički derivat paklitaksela q.v., dobijen korišćenjem prirodnog prekurzora, 10-deacetil-bakatin III, ekstrahovan iz igle drveta Evropske tise. Doza ograničavajuće toksičnosti docetakslea je neutropenija.

[0047] Vinka alkaloidi su za fazu specifični anti-neoplastični agensi izvedeni iz biljke zimzelen. Vinka alkaloidi deluju u M fazi (mitoza) ciklusa ćelije vezivanjem specifično na tubulin. Kao posledica toga, vezani molekul biljke tubulin nije sposoban da se polimerizuje u mikrocevčice. Verzhe se da mitozu treba zaustaviti u metafazi sa smrću ćelije u nastavku. Primeri vinka alkaloida obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, vinblastin, vinkristin, i vinorelbin.

[0048] Vinblastin, vinkaleukoblastin sulfat, je komercijalno dostupan kao VELBAN<®>kao injektibilni rastvor. Iako, ima moguću indikaciju kao terapija drugog reda za različite čvrste tumore, primarno je indikovan za lečenje kancera testisa i različitih limfoma uključujući Hodžkinovu bolest; i limfocitne i histiocitne limfome. Mijelosupresija je dozno ograničavajuće prateće dejstvo vinblastina.

[0049] Vinkristin, vinkaleukoblastin, 22-okso-, sulfat, je komercijalno dostupan kao ONCOVIN<®>kao injektibilni rastvor. Vinkristin je indikovan za lečenje akutnih leukemija i takođe je upotrebljiv za režime lečenja za Hodžkinov maligni limfom i ne-Hodžkinov maligni limfom. Alopecija i neurološka dejstva su najčešće neželjeno dejstvo vinkristina i u manjoj meri se javljaju mijelosupresija i efekti gastrointestinalnog mukozitisa.

[0050] Vinorelbine, 3’,4’-didehidro -4’-deoksi-C’-norvinkaleukoblastin [R-(R*,R*)-2,3-dihidroksibutandioat (1:2)(so)], komercijalno dostupan kao rastvor vinorelbin tartrata koji se ubrizgava (NAVELBINE®), je polusintetički vinka alkaloid. Vinorelbin je indikovan kao pojedinačni agens ili u kombinaciji sa drugim hemoterapijskim agensima, kao što je cisplatin, za lečenje različitih čvrstih tumora, posebno nesitnoćelijskog tumora pluća, poodmaklih kancera dojke, i hormonalnih refraktornih kanceri prostate. Mijelosupresija je najčešće dozno ograničavajuće prateće dejstvo vinorelbina.

[0051] Kompleksi koordinacije platine su nefazno specifični agensi protiv kancera, koji su interaktivni sa DNK. Kompleksi platine ulaze u ćelije tumora, prolaze, akvaciju i formiraju unakrsne veze (kroslinkove) unutar lanca i između lanaca sa DNK prouzrokujući biološka dejstva na tumor. Primeri kompleksa koordinacije platine obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, cisplatin i karboplatin.

[0052] Cisplatin, cis-diamindihloroplatina, je komercijalno dostupan kao PLATINOL® kao rastvor koji se ubrizgava. Cisplatin je primarno indikovan za lečenje metastaznih kancera testisa i jajnika i uznapredovalog kancera bešike. Primarna prateća dejstva ograničavanja doze cisplatina su nefrotoksičnost, koju je moguće kontrolisati hidracijom i diurezom, i ototoksičnošću.

[0053] Karboplatin, platina, diamin [1,1-ciklobutan-dikarboksilat(2-)-O,O’], je komercijalno dostupan kao PARAPLATIN® kao injektibilni rastvor. Karboplatin je primarno indikovan u prvoj i drugoj liniji terapije uznapredovalog stadijuma karcinoma jajnika. Supresija koštane srži je toksičnost karboplatina koja ograničava dozu.

[0054] Agensi alkilacije su nefazni anti-kancerno specifični agensi i jaki elektrofili. Uobičajeno, agensi alkilacije formiraju kovalentne veze, alkilacijom, u DNK kroz nukleofilne delove DNK molekula kao što su fosfatne, amino, sulfril, hidroksil, karboksil, i imidazol grupe. Takva alkilacija ometa funkciju nukleinske kiseline koja vodi do smrti ćelije. Primeri agensa alkilacije obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, azotne iperite kao što je ciklofosfamid, melfalan, i hlorambucil; sulfonatee alkila kao što je busulfan; nitrozoureje kao što je karmustin; i triazenee kao što je dakarbazin.

[0055] Ciklofosfamid, 2-[bis(2-hloroetil)amino]tetrahidro-2H-1,3,2-oksazafosforin 2-oksid monohidrat, je komercijalno dostupan kao injektibilni rastvor ili tablete kao CYTOXAN<®>. Ciklofosfamid je indikovan kao pojedinačan agens ili u kombinaciji sa drugim hemoterapijskim agensima, za terapiju malignih limfoma, multipli mijelom, i leukemije. Alopecija, mučnina, povraćanje i leukopenija su najčešća prateća dejstva ograničavanja doze ciklofosfamida.

[0056] Melfalan, 4-[bis(2-hloroetil)amino]-L-fenilalanin, je komercijalno

1

dostupan kao injektibilni rastvor ili tablete kao ALKERAN®. Melfalan je indikovan za palijativno lečenje više mijeloma i neresekcioni karcinom epitela jajnika. Supresija koštane srži je najčešće prateće dejstvo ograničavanja doze melfalana.

[0057] Hlorambucil, 4-[bis(2-hloroetil)amino]benzenbutanoinska kiselina, je komercijalno dostupan kao LEUKERAN® tablete. Hlorambucil je indikovan za palijativno lečenje hronične limfne leukemije, i malignih limfoa kao što je limfosarkom, limfom velikih folikula, i Hodžkinova bolest. Supresija koštane srži je najčešće prateće dejstvo ograničavanja doze hlorambucila.

[0058] Busulfan, 1,4-butandiol dimetansulfonat, je komercijalno dostupan kao MYLERAN® TABLETE. Busulfan je indikovan za palijativno lečenje hronične mijelogene leukemije. Supresija koštane srži je najčešće prateće dejstvo ograničavanja doze busulfana.

[0059] Karmustin, 1,3-[bis(2-hloroetil)-1-nitrozoureja, je komercijalno dostupan kao pojedinačne bočice liofilisanog materijala kao BiCNU®. Karmustin je indikovan za palijativno lečenje kao pojedinačan agens ili u kombinaciji sa drugim agensima za tumore mozga, multipli mijelom, Hodžkinovu bolest, i ne-Hodžkinove limfome. Zakasnela mijelosupresija je najčešće prateće dejstvo ograničavanja doze karmustina.

[0060] Dakarbazin, 5-(3,3-dimetil-1-triazeno)-imidazol-4-karboksamid, je komercijalno dostupan kao pojedinačne bočice materijala kao DTIC-Dome®. Dakarbazin je indikovan za lečenje metastaznih malignih melanoma i kombinacije sa drugim agensima za drugu liniju terapije Hodžkinove bolesti. Mučnina, povraćanje, i anoreksija su najčešća prateća dejstva ograničavanja doze dakarbazina.

[0061] Antibiotski antineoplastici su nefazno specifični agensi, koji se vezuju ili interkaliraju sa DNK. Najčešće, takva aktivnost daje kao rezultat stabilne DNK komplekse ili prekid lanca, što ometa uobičajenu funkciju nukleinskih kiselina što dovodi do smrti ćelije. Primeri antibiotskih anti-neoplastičnih agenasa obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, aktinomicine kao što je daktinomicin, antrocikline kao što je daunorubicin i doksorubicin; i bleomicine.

[0062] Daktinomicin, takođe poznat kao Aktinomicin D, je komercijalno dostupan kao injektibilni oblik kao COSMEGEN®. Daktinomicin je indikovan za lečenje Vilmovog (Wilm) tumora i rabdomiosarkoma. Mučnina, povraćanje, i anoreksija su najčešća dozno ograničavajuća prateća dejstva daktinomicina.

[0063] Daunorubicin, (8S-cis-)-8-acetil-10-[(3-amino-2,3,6-trideoksi- α-L-liksoheksopiranozil)oksi]-7,8,9,10-tetrahidro-6,8,11-trihidroksi-1-metoksi-5,12 naftacendion hidrohlorid, je komercijalno dostupan kao lipozomni injektibilni oblik kao DAUNOXOME® ili kao injektibilan oblik kao CERUBIDINE®. Daunorubicin je indikovan za indukovanje remisije za lečenje akutne nelimfocitne leukemije i uznapredovalog Kapošijevog sarkoma povezanog sa HIV. Mijelosupresija je najčešće dozno ograničavajuće prateće dejstvo daunorubicina.

[0064] Doksorubicin, (8S, 10S)-10-[(3-amino-2,3,6-trideoksi- α-L-liksoheksopiranozil)oksi]-8-glikoloil, 7,8,9,10-tetrahidro-6,8,11-trihidroksi-1-metoksi-5,12 naftacendion hidrohlorid, je komercijalno dostupan kao injektibilni oblik kao RUBEX® ili ADRIAMYCIN RDF®. Doksorubicin je primarno indikovan za lečenje akutne limfoblastne leukemije i akutne mijeloblastne leukemije, ali je takođe korisna komponenta za lečenje nekih čvrstih tumora i limfoma. Mijelosupresija je najčešće dozno ograničavajuće prateće dejstvo doksorubicina.

[0065] Bleomicin, mešavina citotoksičnih glikopeptidnih antibiotoka izolovanih iz soja Streptomyces verticillus, je komercijalno dostupna kao BLENOXANE®. Bleomicin je indikovan kao palijativna terapija, kao pojedinačni agens ili u kombinaciji sa drugim agensima, karcinoma skvamozne (sunđeraste) ćelije, limfoma, i karcinoma testisa. Toksičnosti pluća i kože su najčešća dozno ograničavajuća prateća dejstva bleomicina.

[0066] Inhibitori topoizomeraze II obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, epipodofilotoksine.

[0067] Epipodofilotoksini su fazno specifični antineoplastični agensi izvedeni iz biljke mandragore. Epipodofilotoksini uobičajeno utiču na ćelije u fazama S i G2 ciklusa ćelije formiranjem trojnog kompleksa sa topoizomerazom II i DNK koja prouzrokuje prekide DNK lanca. Prekidi lanca se akumuliraju i sledi smrt ćelije. Primeri epipodofilotoksina obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, etopozide i tenipozid.

[0068] Etopozid, 4’-demetil-epipodofilotoksin 9[4,6-0-(R)-etiliden- β-D-glukopiranozid], je komercijalno dostupan kao injektibilni rastvor ili kapsule kao VePESID® i često je poznato kao VP-16. Etopozid je indikovan kao pojedinačan agens ili u kombinaciji sa drugim hemoterapijskim agensima, za lečenju kancera

1

testisa i nesitnoćelijskog kancera pluća. Mijelosupresija je najčešće dozno ograničavajuće prateće dejstvo etopoksida. Učestalost leukopenije nastoji da bude mnogo ozbiljnija od trombocitopenije.

[0069] Tenipozid, 4’-demetil-epipodofilotoksin 9[4,6-0-(R)-teniliden- β-D-glukopiranozid], je komercijalno dostupan kao injektibilni rastvor kao VUMON® i uobičajeno je poznat kao VM-26. Tenopozid je indikovan kao pojedinačan agens ili u kombinaciji sa drugim hemoterapijskim agensima, za lečenje akutne leukemije kod dece. Mijelosupresija je najčešće dozno ograničavajuće prateće dejstvo tenopozida. Tenopozid može da indukuje i leukopeniju i trombocitopeniju.

[0070] Antimetabolitni neoplastični agensi su fazno specifični antineoplastični agensi koji deluju kao S faze (DNK sinteza) ciklusa ćelije inhibiranjem DNK sinteze ili inhibiranjem purina ili sinteze na bazi pirimidina i samim tim ograničavanje DNK sinteze. Kao posledica toga, S faza se ne nastavlja i nastupa smrt ćelije. Primeri antimetabolitnih antineoplastičnih agenasa obuhvataju, ali se ne ograničavaju na fluorouracil, metotreksat, citarabin, mekaptopurin, tioguanin, i gemcitabin.

[0071] 5-fluorouracil, 5-fluoro-2,4-(1H,3H) pirimidindion, je komercijalno dostupan kao fluorouracil. Isporuka 5-fluorouracila dovodi do inhibicije sinteze timidilata i takođe je inkorporirana u RNK i DNK. Uobičajen rezultat je smrt ćelije.

5-fluorouracil je indikovan kao pojedinačni agens ili u kombinaciji sa drugim hemoterapijskim agensim za lečenje karcinoma dojke, kolona, rektuma, želuca i pankreasa. Mijelosupresija i mukozitis su prateća dejstva ograničavanja doze 5-fluorouracila. Drugi analozi fluoropirimidina obuhvataju 5-fluoro deoksiuridin (floksuridin) i 5-fluorodeoksiuridin monofosfat.

[0072] Citarabin, 4-amino-1- β-D-arabinofuranozil-2 (1H)-pirimidinon, je komercijalno dostupan kao CYTOSAR-U® i uobičajeno je poznat kao Ara-C. Veruje se da citarabin ispoljava specifičnost faze ćelije u S-fazi inhibiranjem produžavanja DNK lanca terminalnim inkorporiranjem citarabina u rastući DNK lanac. Citarabin je indikovan kao pojedinačni agens ili u kombinaciji sa drugim hemoterapijskim agensima za lečenje akutne leukemije. Drugi analozi citidina obuhvataju 5-azacitidin i 2’,2’-difluorodeoksicitidin (gemcitabin). Citarabin obuhvata leukopeniju, trombocitopeniju, i mukozitis.

[0073] Merkaptopurin, 1,7-dihidro-6H-purin-6-tion monohidrat, je komercijalno

1

dostupan kao PURINETHOL®. Merkaptopurin ispoljava specifičnost faze ćelije u S fazi inhibiranjem DNK sinteze do sada još uvek nepreciziranim mehanizmom. Merkaptopurin je indikovan kao pojedinačni agens ili u kombinaciji sa drugim hemoterapijskim agensima za lečenje akutne leukemije. Mijelosupresija i gastrointestinalni mukozitis su očekivana prateća dejstva merkaptopurina u visokim dozama. Korisni analog merkaptopurina je azatioprin.

[0074] Tioguanin, 2-amino-1,7-dihidro-6H-purin-6-tion, je komercijalno dostupan kao TABLOID®. Tioguanin ispoljava specifičnost faze ćelije u S fazi inhibiranjem DNK sinteze do sada još uvek nepreciziranim mehanizmom. Tioguanin indikovan kao pojedinačni agens ili u kombinaciji sa drugim hemoterapijskim agensima za lečenje akutne leukemije. Mijelosupresija, uključujući leukopeniju, trombocitopeniju, i anemiju, je najčešće prateće dejstvo ograničenja doze isporuke tioguanina pacijentu. Međutim, gastrointestinalna prateća dejstva nastaju i mogu da budu dozno ograničavajuća. Drugi analozi purina uključujuju pentostatin, eritrohidroksinoniladenin, fludarabin fosfat, i kladribin.

[0075] Gemcitabin, 2’-deoksi-2’, 2’-difluorocitidin monohidrohlorid ( β-izomer), je komercijalno dostupan kao GEMZAR®. Gemcitabin ispoljava specifičnost faze ćelije u S fazi i blokiranjem progesije ćelija kroz G1/S granicu. Gemcitabin je indikovan u kombinaciji sa cisplatinom za lečenje lokalno uznapredovalog nesitnoćelijskog kancera pluća i samo za lečenje lokalno uznapredovalog kancera pankresa. Mijelosupresija, uključujući leukopeniju, trombocitopeniju, i anemiju, je najčešće prateće dejstvo ograničenja doze isporuke gemcitabina pacijentu.

[0076] Metotreksat, N-[4[[(2,4-diamino-6-pteridinil) metil]metilamino] benzoil]-L-glutaminska kiselina, je komercijalno dostupna kao natrijum metotreksat. Metotreksat ispoljava dejstva faze ćelije specifična za S fazu inhibiranjem sinteze DNK, popravkom i/ili replikacijom kroz inhibiciju reduktaze dihidrofolne kiseline koja je neophodna za sintezu nukleotida purina i timidilata. Metotreksat je indikovan kao pojedinačni agens ili u kombinaciji sa drugim hemoterapijskim agensima za lečenje horiokarcinoma, meningealne leukemije, ne-Hodžkinovog limfoma, i karicnoma dojke, glave, vrata, jajnika i bešike. Mijelosupresija (leukopenija, trombocitopenija, i anemija) i mukozitis su očekivana prateća dejstva isporuke metotreksata.

1

[0077] Kamptotecini, uključujući, kamptotecin i derivate kamptotecina su dostupni ili pod razvojem kao inhibitori Topoizomeraze I. Veruje se da je citotoksična aktivnost kamptotecina povezana sa njenom inhibitornom aktivnošću Topoizomeraze I. Primeri kamptotecina obuhvataju, ali se ne ograničavaju na irinotekan, topotekan, i različite optičke oblike 7-(4-metilpiperazino-metilen) -10,11-etilendioksi-20-kamptotecin opisan u daljem tekstu.

[0078] Irinotekan HCl, (4S)-4,11-dietil-4-hidroksi-9-[(4-piperidinopiperidino) karboniloksi]-1H-pirano[3’,4’,6,7]indolizino[1,2-b]hinolin-3,14(4H,12H)-dion hidrohlorid, je komercijalno dostupan kao injektibilni rastvor CAMPTOSAR®.

[0079] Irinotekan je derivat kamptotecina koji se vezuje, zajedno sa svojim aktivnim metabolitom SN-38, na kompleks topoizomeraze I - DNK. Veruje se da citotoksičnost nastaje kao rezultat nepopravljivih prekida dvostrukog lanca prouzrokovan interakcijom topoizomeraze I : DNK : irintekana ili SN-38 trojnim kompleksom sa enzimima replikacije. Irinotekan je indikovan za lečenje metastaznog kancera kolona ili rektuma. Dozno ograničavajuća prateća dejstva irinotekana HCl su mijelosupresija, uključujući neutropeniju, i GI dejstva, uključujući dijareju.

[0080] Topotekan HCl, (S)-10-[(dimetilamino)metil]-4-etil-4,9-dihidroksi-1H-pirano[3’,4’,6,7]indolizino[1,2- b]hinolin-3,14-(4H,12H)-dion monohidrohlorid, je komercijalno dostupan kao injektibilni rastvor HYCAMTIN®. Topotekan je derivat kamptotecina koji se vezuje na kompleks topoizomeraze I - DNK i sprečava ponovnu hemijsku ligaciju pojedinačnih prekida lanaca prouzrokovanih Topoizomerazom I kao odgovor na torzioni stres molekula DNK. Topotekan je indikovan za drugu liniju terapije metastaziranih karcinoma jajnika i stinoćelijskog kancera pluća. Prateće dejstvo ograničenja doze HCl topotekana je mijelosupresija, primarno neutropenija.

[0081] Takođe je od interesa, derivat kamptotecina iz Formule A posle, uključujući oblik racemijske mešavine (R, S) kao i enantiomere R i S:

1

poznate pod hemijskim nazivom "7-(4-metilpiperazino-metilen)-10,11-etilendioksi-20(R,S)-kamptotecin (racemijska mešavina) ili "7-(4-metilpiperazino-metilen)-10,11-etilendioksi-20(R)-kamptotecin (R enantiomer) ili "7-(4-metilpiperazino-metilen)-10,11-etilendioksi-20(S)-kamptotecin (S enantiomer). Takvo jedinjenje kao i srodna jedinjenja su opisani, uključujući postupke pravljenja, u američkim patentima koji nose brojeve U.S. 6,063,923; 5,342,947; 5,559,235; 5,491,237 i prijavi patenta u obradi pod brojem U.S.

08/977,217 podnetoj 24. novembra 1997.

[0082] Hormoni i hormonalni analozi su korisna jedinjenja za lečenje kancera kod kojih postoji uslovljenost odnosa između hormona i rasta i/ili izostanka rasta kancera. Primeri hormona i analoga hormona korisni za lečenje kancera obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, adrenokortikosteroide kao što su prednizon ili prednizolon koji su korisni za lečenje malignog limfoma i akutne leukemije kod dece; aminoglutetimida i drugih inhibitora aromataze kao što je anastrozol, letrazol, vorazol, i eksemestan koristan za lečenje adrenokortikalnih karcinoma i karcinoma dojke zavisnog od hormona koji sadrže receptore estrogena; progestrine kao što je megestrol acetat koristan za lečenje od hormona zavisnog kancera dojke i karcinoma endometrijuma; estrogena, androgena, i antiandrogena kao što je flutamid, nulitamid, bikalutamid, ciproteron acetat i 5 α-reduktaze kao što je finasterid i dutasterid, koristan za lečenje karcinoma prostate i benigne hipertrofije prostate; anti-estrogena kao što je tamoksifen, toremifen, raloksifen, droloksifen, jodoksifen, kao i selektivne modulatore receptora estrogena (SERMS) kao što su oni koji su opisani u američkim patentima sa brojevima U.S. 5,681,835, 5,877,219, i 6,207,716, i korisni su za lečenje karcinoma dojke zavisnog od hormona a i drugih kancera na koje se sumnja; i hormona otpuštanja gonadotropina (GnRH) i njihovih

1

analoga koji stimulišu otpuštanje leutinizirajućeg hormona (LH) i/ili hormon stimulacije folikula (FSH) za lečenje karcinoma prostate, na primer, LHRH agonista i antagagonista kao što je goserelin acetat i luprolid.

[0083] Inhibitor putanje provođenja signala su oni inhibitori, koji blokiraju ili inhibiraju hemijski proces koji izaziva promenu unutar ćelije. Kako je ovde korišćeno ta promena je proliferacija ili diferencijacija ćelije. Inhibitori transdukcije signala korisni u ovom pronalasku obuhvataju inhibotore receptora kinaza tirozina, nereceptora kinaza tirozina, blokatore SH2/SH3 domena, kinaze serina/treonina, kinaze fosfotidilinozitola 3, signaliziranja mio-inozitola, i Ras onkogene.

[0084] Nekoliko proteina kinaza tirozina katalizuje fosforilaciju specifičnih ostataka tirozila u različitim proteinima uključenim u regulaciju rasta ćelije. Takve proteine kinaza tirozina moguće je šire klasifikovati kao receptorske ili nereceptorske kinaze.

[0085] Receptorske kinaze tirozina su proiteini transmembrana koji imaju vanćelijski domen vezivanja liganda, domen transmembrane, i domen kinaze tirozina. Kinaze tirozina receptora su uključene u regulaciju rasta ćelije i generalno su poznate pod nazivom receptori faktora rasta. Neodgovarajuća ili nekontrolisana aktivacija velikog broja ovih kinaza, t.j. nepravilna aktivnost receptora faktora rasta kinaze, na primer prekomerna ekspresija ili mutacija, je pokazala da daje kao rezultat nekontrolisani rast ćelije. Sa tim u skladu, nepravilna aktivnost takvih kinaza je povezana sa malignim rastom tkiva. Shodno tome, inhibitori takvih kinaza bi mogli obezbediti postupke lečenja kancera. Receptori faktora rasta obuhvataju, na primer, receptor epidermalnog faktora rasta (EGFr), receptor faktora rasta izveden iz pločica (megakariocita) (PDGFr), erbB2, erbB4, receptor faktora rasta vaskularnog endotela (VEGFr), kinaza tirozina sa imunoglobulinu sličnim i homolognim domenima faktora rasta endotela (TIE-2), receptor faktora I (IGFI) rasta insulina, faktor stimulacije kolonije makrofaga (cfms), BTK, ckit, cmet, receptori faktora rasta fibroblasta (FGF), Trk receptori (TrkA, TrkB, i TrkC), receptori efrina (eph), i RET protoonkogen. Nekoliko inhibitora receptora rasta se razvija i obuhvataju antagoniste liganda, antitela, inhibitore kinaze tirozina i antisens oligonukleotide. Receptore faktora rasta i agense koji inhibiraju funkciju receptora faktora rasta su opisali u patentima, na primer Kath, Hohn C., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(6):803-818; Shawver et al DDT Vol 2, No. 2

2

February 1997; and Lofts, F. J. et al, "Growth factor receptors as targets (Receptori faktora rasta kao ciljevi)", New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy (Novi molelkularni ciljevi za hemoterapiju kancera), ed. Workman, Paul and Kerr, David, CRC press 1994, London.

[0086] Kinaze tirozina, koje nisu receptor kinaze tirozina faktora rasta su poznate kao nereceptorske kinaze tirozina. Nereceptorske kinaze tirozina za upotrebu u ovom pronalasku, koje su ciljevi ili potencijalni ciljevi lekova protiv kancera, obuhvataju cSrc, Lck, Fyn, Yes, Jak, cAbl, FAK (kineza prianjanja fokusno), Brutonova kinaza tirozina koja je poznata i kao BTK kinaze tirozina, i Bcr-Abl. Takve nereceptorske kinaze i agensi koji inhibiraju funkciju nereceptorske kinaze tirozina kao što je opisano u časopisu za hematoterapiju i istraživanje matične ćelije Sinh, S. and Corey, S.J., (1999) Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research 8 (5): 465 - 80; i u godišnjaku za imunologiju Bolen, J.B., Brugge, J.S., (1997) Annual review of Immunology.15: 371-404.

[0087] SH2/SH3 blokatori domena su agensi koji ometaju vezivanje SH2 ili SH3 domena u raznim enzimima ili proteinima adaptera uključujući, PI3-K p85 podjedinicu, Src familiju kinaza, molekule adaptere (Shc, Crk, Nck, Grb2) i Ras-GAP. SH2/SH3 domeni su ciljevi za lekove protiv kancera koje su razmatrali Smithgall, T.E. (1995), Journal of Pharmacological and Toxicological Methods.

34(3) 125-32.

[0088] Inhibitori kinaza serina/treonina uključujući blokatore kaskade MAP kinaze koji obuhvataju blokatore Raf kinaza (rafk), mitogeno ili vanćelijski regulisane kineze (MEK), i ekstracelularnim signalom regulisane kinaze (ERK); i blokatore člana familije C kinaza proteina uključujući blokatore PKC (alfa, beta, gama, epsilon, mu, lambda, jota, zeta). IkB familija kinaza (IKKa, IKKb), kinaze PKB familije, članovi familije akt kinaze, PDK1 i TGF kinaze beta receptora. Takve kinaze serina / treonina i njihovi inhibitori su opisali u radovima Yamamoto, T., Taya, S., Kaibuchi, K., (1999), Journalof Biochemistry.126 (5) 799-803; Brodt,P, Samani, A., and Navab, R. (2000), Biochemical Pharmacology, 60.1101-1107; Massague, J., Weis-Garcia, F. (1996) Cancer Surveys. 27:41-64; Philip, P.A., and Harris, A.L. (1995), Cancer Treatment and Research.78: 3-27, Lackey, K. et al Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, (10), 2000, 223-226; U.S. Patent No. 6,268,391; Pearce, L.R et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology (2010) 11, 9-22. and Martinez-Iacaci, L., et al, Int. J. Cancer (2000), 88(1), 44-52.

[0089] Pogodno, farmaceutski aktivno jedinjenje iz ovog pronalaska se koristi u kombinaciji sa B-Raf inhibitorom. Pogodno, N-{3-[5-(2-amino-4-pirimidinil)-2-(1,1-dimetiletil)-1,3-tiazol-4-il]-2-fluorofenil}-2,6-difluorobenzensulfonamid, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, koja je opisana i za koju se traži zaštita patentom u međunarodnoj prijavi br. PCT/US2009/042682, ima međunarodni datum od 4. maja 2009. N-{3-[5-(2-amino-4-pirimidinil)-2-(1,1- dimetiletil)-1,3-tiazol-4-il]-2-fluorofenil}-2,6-difluorobenzensulfonamid može da se pripremi kako je opisano u međunarodnoj prijavi broj PCT/US2009/042682.

[0090] Pogodno, farmaceutski aktivno jedinjenje iz ovog pronalaska se koristi u kombinaciji sa Akt inhibitoromPogodno, N-{(1S)-2-amino-1-[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-5-hloro-4-(4-hloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-furankarboksamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, koja je opisana i za koju se zaštita patentom traži u međunarodnoj prijavi broj PCT/US2008/053269, ima međunarodni datum podnošenja od 7. februara 2008; broj međunarodne objave WO 2008/098104 i datum međunarodne objave od 14. avgusta 2008. N-{(1S)-2-amino-1-[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-5-hloro-4-(4-hloro-1-metil-1 H-pirazol-5-il)-2-furankarboksamid je jedinjenje iz primera 224 i može se pripremiti kako je opisano u međunarodnoj prijavi broj PCT/US2008/053269.

[0091] Pogodno, farmaceutski aktivno jedinjenje iz ovog pronalaska se koristi u kombinaciji sa Akt inhibitorom. Pogodno, N-{(1S)-2-amino-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-5-hloro-4-(4-hloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenkarboksamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, koje je opisano i za koje se zaštita traži u međunarodnoj prijavi broj PCT/US2008/053269, sa međunarodnim datumom podnošenja od 7. februara 2008; međunarodna objava broj WO 2008/098104 i međunarodna objava od 14. avgusta 2008. N-{(1S)-2-amino-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}- 5-hloro-4-(4-hloro-1-metil1H-pirazol-5-il)-2-tiofenkarboksamid je jedinjenje iz primera 96 i može se pripremiti kao što je opisano u međunarodnoj prijavi broj PCT/US2008/053269. Pogodno, N-{(1S)-2-amino-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-5-hloro-4-(4-hloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenkarboksamid je u obliku soli hidrohlorida. Oblik soli je moguće pripremiti za stručnjaka u ovoj oblasti iz opisa u međunarodnoj prijavi broj PCT/US2010/022323, koja ima međunarodnu objavu od 28. januara 2010.

[0092] Inhibitori članova familije fosfotidilinozitol-3 kinaze uključujući blokatore PI3-kinaze, ATM, DNA-PK, i Ku mogu takođe da budu korisni u ovom pronalasku. Takve kinaze se razmatraju u radovima Abraham, R.T. (1996), Current Opinion in Immunology. 8 (3) 412-8; Canman, C.E., Lim, D.S. (1998), Oncogene 17 (25) 3301-3308; Jackson, S.P. (1997), International Journal of Biochemistry and Cell Biology. 29 (7):935-8; and Zhong, H. et al, Cancer res, (2000) 60(6), 1541-1545.

[0093] Takođe su od interesa u ovom pronalasku i inhibitori signaliziranja Mioinozitola kao što su blokator fosfolipaze C i analozi Mioinozitola. Takve signalne inhibitore su opisali u radovima Powis, G., and Kozikowski A., (1994) New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy ed., Paul Workman and David Kerr, CRC press 1994, London.

[0094] Još jedna grupa inhibitora putanje provoda signala su inhibotori onkogena Ras. Takvi inhibitori uključuju inhibitore farneziltransferaze, geranilgeranil transferaze, i CAAX proteaze kao i antisens oligonukleoitide, ribozime i imunoterapiju. Takvi inhibitori su pokazali da blokiraju aktivaciju ras-a u ćelijama koje sadrže divlji tip mutiranog ras-a, čime deluju kao agensi protiv proliferacije. Inhibicija ras onkogena se razmatra u radu Scharovsky, O.G., Rozados, V.R., Gervasoni, S.I. Matar, P. (2000), Journal of Biomedical Science. 7(4) 292-8; Ashby, M.N. (1998), Current Opinion in Lipidology.9 (2) 99- 102; and BioChim. Biophys. Acta, (19899) 1423(3):19-30.

[0095] Kao što je pomenuto gore u tekstu, antagonisti antitela receptora vezivanja liganda kinaze mogu da služe kao inhibitori provođenja signala. Ova grupa inhibitora putanje provođenja signala obuhvata upotrebu humanizovanih antitela na vanćelijskom domenu vezivanja liganda receptor kinaze tirozina. Na primer za Imklon C225 EGFR specifično antitelo (videti Green, M.C. et al, Monoclonal Antibody Therapy for Solid Tumors, Cancer Treat. Rev., (2000), 26(4), 269-286); Herceptin ® erbB2 antitelo (videti Tyrosine Kinase Signalling in Breast cancer:erbB Family Receptor Tyrosine Kniases (Signaliziranje kinaze tirozina u kanceru dojke: erB familija receptora kinaza tirozina), Breast cancer Res., 2000, 2(3), 176-183); i 2CB VEGFR2 specifično antitelo (videti Brekken, R.A. et al, Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by a monoclonal Anti-VEGF antibody blocks tumor growth in mice (Selektivna inhibicija aktivnosti VEGFR2 pomoću anti-VEGF monoklonalnog antitela blokira rast tumora kod miševa), Cancer Res. (2000) 60, 5117-5124).

[0096] Inhibitori angiogeneze nereceptorske kinaze mogu biti korisni u ovom pronalasku. Inhibitori sa angiogenezom povezanih VEGFR i TIE2 se razmatraju u gornjem tekstu u vezi sa inhibitorima transdukcije (prenosa) signala (oba

2

receptora su receptor kinaza tirozina). Angiogeneza se generalno povezuje na erbB2/EGFR signaliziranje pošto inhibitori erbB2 i EGFR pokazuju da inhibiraju angiogenezu, prvenstveno VEGF ekspresiju. Prema tome, inhibitori nereceptorne kinaze tirozina mogu da se koriste u kombinaciji sa jedinjenjima iz ovog pronalaska. Na primer, anti-VEGF antitela, koja ne prepoznaju VEGFR (receptor kinaze tirozina), ali se vežu na ligand, inhibitori malog molekula integrina (alfav betas) koji će inhibirati angiogenezu; endostatin i angiostatin (ne-RTK) mogu takođe da se pokažu korisnim u kombinaciji sa opisanim jedinjenjima. (Videti: Bruns CJ et al (2000), Cancer Res., 60: 2926-2935; Schreiber AB, Winkler ME, and Derynck R. (1986), Science, 232: 1250-1253; Yen L et al. (2000), Oncogene 19: 3460-3469).

[0097] Agensi korišćeni u imunoterapijskim režimima mogu takođe da budu korisni u kombinaciji sa jedinjenjima iz formule (I). Postoji nekoliko imunoloških strategija za generisanje odgovora imunog sistema. Ove strategije su generalno u području vakcinacije tumora. Efikasnost imunoloških pristupa može biti u velikoj meri pospešena kombinovanom inhibicijom putanja signaliziranja korišćenjem inhibitora malog molekula. Razmatranje imunološko/tumorskog pristupa vakcinom protiv erbB2/EGFR se može naći u raduovima Reilly RT et al. (2000), Cancer Res.60: 3569-3576; and Chen Y, Hu D, Eling DJ, Robbins J, and Kipps TJ. (1998), Cancer Res.58: 1965-1971.

[0098] Agensi korišćeni u proapoptotskim režimima (npr., bcl-2 antisens oligonukleotidima) mogu da se koriste i u kombinaciji iz ovog pronalaska. Članovi Bcl-2 familije proteina blokiraju apoptozu. Povišena regulacija bcl-2 je dakle povezana sa hemootpornošću. Studije su pokazale da epidermalni faktor rasta (EGF) stimuliše antiapoptozne elemente bcl-2 familije (t.j., mcl-1). Dakle, projetkovane su strategije da bi smanjeno regulisale ekspresiju bcl-2 u tumorima pokazuju kliničku korist i sada su u ispitivanjima faze II/III, naime Genta’s G3139 bcl-2 antisens oligonukleotid. Takve proapoptozne strategije korišćenja antisens strategije oligonukleotida za bcl-2 se razmatraju u Water JS et al. (2000), J. Clin. Oncol.18: 1812-1823; and Kitada S et al. (1994), Antisense Res. Dev. 4: 71-79.

[0099] Inhibitori signaliziranja ciklusa ćelije inhbiraju molekule uključene u regulaciju ciklusa ćelije. Familija kinaza proteina koja se zove kinaze zavisne od ciklina (CDK) i njihova interakcija sa familijom proteina pod nazivom ciklini kontroliše napredovanje kroz ciklus eukariotske ćelije. Aktivacija koordinata i inaktivacija različitih kompleksa ciklina /CDK (kinaza zavisnih od ciklina) je neophodna za normalno napredovanje kroz ciklus ćelije. U toku je razvoj nekoliko inhibitora signaliziranja ciklusa ćelije. Na primer, primeri od ciklina zavisnih kinaza, uključujući CDK2, CDK4, i CDK6 i inhibitora za iste su opisani u, na primer, radu Rosania et al, Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(2):215-230. Pored toga, p21WAF1/CIP1 se opisuje kao snažan i univerzalni inhibitor od ciklina zavisnih kinaza (Cdks) (Ball et al., Progress in Cell Cycle Res., 3: 125 (1997)). Jedinjenja koja su poznata da indukuju ekspresiju p21WAF1/CIP1 se pominju i na njih se ukazuje u potiskivanju proliferacije ćelije i kao jedinjenja koja imaju aktivnost supresije potiskivanja tumora (Richon et al., Proc. NatAcad. Sci.U.S.A. 97(18): 10014-10019 (2000)), i uključeni su u inhibitore signaliziranja ciklusa ćelije. Inhibitori deacetilaze histona (HDAC) se impliciraju u transkripcionoj aktivaciji p21WAF1/CIP1 (Vigushin et al., Anticancer Drugs, 13(1): 1-13 (Jan 2002)), i pogodni su inhibitori signaliziranja ciklusa ćelije za upotrebu ovde. Primeri takvih inhibitora HDAC obuhvataju:

1. Vorinostat, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli. Marks et al., Nature Biotechnology 25, 84 to 90 (2007); Stenger, Community Oncology 4, 384-386 (2007).

Vorinostat ima sledeću hemijsku strukturu i naziv:

N-hidroksi-N’-fenil-oktandiamid

2. Romidepsin, uključujući njegove farmaceutski prihvatljive soli.

Vinodhkumar et al., Biomedicine & Pharmacotherapy 62 (2008) 85-93. Romidepsin, ima sledeću hemijsku strukturu i naziv:

2

(1S,4S,7Z,10S,16E, 21 R)-7-etiliden-4,21-di(propan-2-il)-2-oksa-12,13-ditia-5,8,20,23-tetrazabiciklo[8.7.6]tri-kos-16-en-3,6,9,19,22-penton

3. Panobinostat, uključujući njegove farmaceutski prihvaljive soli. Drugs of the Future 32(4): 315-322 (2007).

Panobinostat, ima sledeću hemijsku strukturu i naziv:

(2E)-N-hidroksi-3-[4-({[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil]amino}metil)fenil]akrilamid

4. Valproinska kiselina (valproat), uključujući njene farmaceutski prihvatljive soli. Gottlicher, et al., EMBO J.20(24): 6969-6978 (2001).

Valproinska kiselina, ima sledeću hemijsku strukturu i naziv:

2-propilpentanoinska kiselina

5. Mocetinostat (MGCD0103), uključujući njegove farmaceutski prihvatljive soli. Balasubramanian et al., Cancer Letters 280: 211-221 (2009).

Mocetinostat, ima sledeću hemijsku strukturu i naziv:

2

N-(2-aminofenil)-4-[[(4-piridin-3-ilpirimidin-2-il)amino]metil] benzamid [0100] Dalji primeri takvih HDAC inhibitora su uključeni u Bertrand European Journal of Medicinal Chemistry 45, (2010) 2095-2116, specifično jedinjenja iz Tabele 3 kao što je ovde naznačeno u daljem tekstu.

2

Hidroksamske kiseline; 1,Trihostatin A (TSA); 3,Tubacin; 5,Sulfonamid; 6, Skriptaid; 8,Oksamflatin; Ciklični tetrapeptidi; Karboksilne kiseline kratkog lanca; 11, Valproinska kiselina; 12, Fenilbutirna kiselina; Benzamidi; Keto derivati; 15, Trifluorometil keton; 16, alfaketoamid

[0101] Inhibitori proteazome su lekovi koji blokiraju dejstvo proteazoma, ćelijskih kompleksa koji prekidaju proteine, kao što je p53 protein. Nekoliko inhibitora proteazoma se reklamira ili proučava za lečenje kancera. Pogodni inhibitori proteazoma za upotrebu ovde obuhvataju:

1. Bortezomib (Velcade<®>), uključujući njegove farmaceutski prihvatljive soli. Adams J, Kauffman M (2004), Cancer Invest 22 (2): 304-11.

Bortezomib ima sledeću hemijsku strukturu i naziv.

[(1R)-3-metil-1-({(2S)-3-fenil-2-[(pirazin-2-ilkarbonil)amino]propanoil}amino)butil]boronska kiselina

2. Disulfiram, uključujući njegove farmaceutski prihvatljive soli. Bouma et al. (1998). J. Antimicrob. Chemother.42 (6): 817-20.

Disulfiram ima sledeću hemijsku strukturu i naziv.

1,1’,1",1"’-[disulfandiilbis(karbonotioilnitrilo)]tetraetan

3. Epigalokatehin galat (EGCG), uključujući njegove farmaceutski prihvatljive soli. Williamson et al., (December 2006), The Journal of Allergy and Clinical Immunology 118 (6): 1369-74.

2

Epigalokatehin galat ima sledeću hemijsku strukturu i naziv.

[(2R,3R)-5,7-dihidroksi-2-(3,4,5-trihidroksifenil)hroman-3-il]3,4,5-trihidroksibenzoat

4. Salinosporamid A, uključujući njegove farmaceutski prihvatljive soli. Feling et at., (2003), Angew. Chem. Int. Ed. Engl.42 (3): 355-7.

Salinosporamid A ima sledeću hemijsku strukturu i naziv.

(4R,5S)-4-(2-hloroetil)-1-((1S)-cikloheks-2-enil(hidroksi)metil)-5-metil-6-oksa-2-azabiciklo3.2.0heptan-3,7-dion

[0102] Inhibitori metabolizma kancera – Veliki broj ćelija tumora pokazuje značajno drugačiji metabolizam od onog u normalnim tkivima. Na primer, odnos glikolize, metabolički proces koji pretvara glukozu u piruvat, je povećan, i piruvat je generisan smanjen na laktat, pre nego što je dalje oksidirao u mitohondrije preko ciklusa trikarboksilne kiseline (TCA). Ovo dejstvo se često vidi čak i pod aerobnim uslovima i poznato je kao Varburgov efekat (Warburg Effect).

[0103] Laktat dehidrogenaze A (LDH-A), izoform laktat dehidrogenaza eksprimovan u ćelijama mišića, igra ključnu ulogu u metabolizmu ćelije tumora izvođenjem smanjenja piruvata u laktat, što može zatim da se izveze u ćeliju. Enzim je pokazao da se pojačano reguliše u brojnim tipovima tumora. Alteracija

2

metabolizma glukoze opisana u Varburgovom efekatu je ključna za rast i proliferaciju ćelija kancera i pravljenje laboratorijskih LDH-A korišćenjem RNK-i se pokazalo da vodi smanjenju proliferacije ćelije u rastu tumora na modelima ksenografta.

D. A. Tennant et. al., Nature Reviews, 2010, 267.

P. Leder, et. al., Cancer Cell, 2006, 9, 425.

[0104] Inhibitori metabolizma kancera, uključujući inhibitore LDH-A, su pogodni za upotrebu u kombinaciji sa jedinjenjima iz ovog pronalaska.

[0105] Pod pojmom "suva mešavina" i njeni derivati, kako je ovde korišćeno se odnosi na formulisane čestice koje obuhvataju Jedinjenje A i/ili razblaživače i/ili vezivna srdstva i/ili lubrikanse i/ili razgrađivače (dezintegranse) tako da su takve čestice pogodne za korišćenje za dobijanje čvrstih oblika farmaceutske doze za oralnu primenu, pogodno tableta, pogodno kapsula i proizvode se suvim blendiranjem ili suvom granulacijom. Moguće je isporučiti suvu mešavinu direktno subjektu kom je potrebno kao lek. Međutim, pretpostavlja se da se suva mešavina najpogodnije koriste za dobijanje čvrstih oblika farmaceutske doze za oralnu primenu, pogodno tablete, pogodno kapsule, kao što je naznačeno gore u tekstu.

[0106] Pod pojmom ''čvrsti oblik farmaceutske doze za oralnu primenu" i "čvrsti oblik doze" i njegovi derivati, kako je ovde korišćeno, osim ako je drugačije definisano, se odnosi na krajnji farmaceutski preparat koji obuhvata Jedinjenje A, kao: tablete, kapsule, pelete, lozenge, sašei i praškovi (uključujući obložene verzije bilo kog od takvih preparata), pogodno tablete, pogodno kapsule, koje su pogodne za in vivo.

[0107] Kada se naznači da je ekscipijens za upotrebu ovde pretežno bez vode, razmatra se da bi taj ekscipijens mogao da sadrži manje količine vode, na primer: oko 5% težine ili manje, pogodno oko 2,5% težine ili manje, pogodno oko 1% težine ili manje. U jednom varijantnom rešenju, veruje se da mnogo manje količine vode mogu da budu u komponenti ekscipijensa bez neželjenog uticaja na učinak čvrstog oblika doze, pogodno tablete, pogodno kapsule.

[0108] Pogodno, čvrsti oblici farmaceutske doze za oralnu primenu iz ovog pronalaska, pogodno tablete, pogodno kapsule, obuhvata Jedinjenje A u količini izabranoj iz: 0,5 mg, 1 mg, i 2 mg, težine Jedinjenja B, razblaživača (takođe poznato kao punilac ili agens u rasutom stanju), i pogodno takođe vezivno sredstvo i/ili lubrikans i/ili razgrađivač. Stručnjaci u ovoj oblasti će uvideti da dati materijal može da obezbedi jednu ili više funkcija u formulaciji tablete, iako je materijal obično uključen za primarnu funkciju. Procenti razblaživača, vezivnog sredstva, lubrikansa i razgrađivača ovde dati i u patentnim zahtevima su prema težini tablete.

[0109] Razblaživači obezbeđuju rasut sadržaj, na primer, da bi se napravila tableta praktične veličine za procesiranje. Razblaživači mogu takođe da potpomognu obradu, na primer, obezbeđivanjem poboljšanih fizičkih svojstava kao što je protok, kompresivnost, i tvrdoća tablete. Zbog relativno visokog procenta razblaživača i količine direktnog kontakta između razblaživača i aktivnog jedinjenja u uobičajenoj farmaceutskoj formulaciji, interakcija razblaživača sa aktivnim jedinjenjem je od posebnog interesa za formulatora. Primeri razblaživača pogodni za upotrebu u ovom pronalasku obuhvataju bilo u nastavku naveden ili njegovu anhidrovanu verziju razblaživača: punioce rastvorljive u vodi i punioce nerastvorljive u vodi, kao što je kalcijum fosfat (npr., dibazni i tribazni, hidrirani ili anhidrovani), kalcijum sulfat, kalcijum karbonat, magnezijum karbonat, kaolin, laktoza koji je pretežno bez vode, pogodno osušen sprejem ili anhidrovanom laktozom (kolektivno laktoza kako je ovde korišćeno), celuloza (npr., mikrokristalna celuloza, praškasta celuloza), preželetiniziran skrob, skrob, laktitol, manitol, sorbitol, maltodekstrin, praškasti šećer, kompresibilni šećer, saharoza, dekstroza, i inozitol. Razblaživači koji su pretežno bez vode su pogodni za tablete iz ovog pronalaska. U jednom izvođenju ovog pronalaska, razblaživač je sastavljen od jednog ili oba iz grupe manitola i mikrokristalne celuloze.

[0110] Čvrsti oblici farmaceutske doze za oralnu primenu iz ovog pronalaska, pogodno tablete, pogodno kapsule, uobičajeno obuhvataju od oko 25% do oko 89%, jednog ili više razblaživača.

[0111] Jedno varijantno rešenje ovog pronalaska obuhvata čvrste oblike farmaceutske doze za oralnu primenu, pogodno tablete, pogodno kapsule, pri čemu se čvrsti oblici doze formulišu korišćenjem jednog ili više razblaživača koji su pretežno bez vode.

[0112] Jedno varijantno rešenje ovog pronalaska obuhvata farmaceutske tablete, pri čemu se te tablete formulišu korišćenjem razblaživača ili više razblaživača koji su pretežno bez vode.

1

[0113] Jedno varijantno rešenje ovog pronalaska obuhvata farmaceutske kapsule, pri čemu se te kapsule formulišu korišćenjem razblaživača ili više razblaživača koji su pretežno bez vode.

[0114] Vezivna sredstva učestvuju u kohezivnim svojstvima na praškasti materijal. Primeri vezivnih sredstava pogodnih za upotrebu u ovom pronalasku obuhvataju bilo u nastavku navedeno ili njegovu anhidrovanu verziju: hidroksipropil metil celulozu (HPMC), hidroksipropil celulozu (HPC), hidroksietil celulozu (HEC) i etil celulozu (EC)], polivinilpirolidon. Vezivna sredstva koja su pretežno bez vode su pogodna za tablete iz ovog pronalaska. U jednom izvođenju ovog pronalaska, vezivno sredstvo je hidroksipropil metil celuloza (HPMC) ili Hipromeloza.

[0115] Čvrsti oblici farmaceutske doze za oralnu primenu iz ovog pronalaska, pogodno tablete, pogodno kapsule, obično obuhvataju do oko 2 - 8% vezivnog sredstva kao što je oko 2%, oko 3%, oko 4%, oko 5%, oko 6% oko 7%, i oko 8% tež/tež. Formulacije pogodno obuhvataju do oko 5% vezivnog sredstva.

[0116] Jedno varijantno rešenje ovog pronalaska obuhvata čvrste oblike farmaceutske doze za oralnu primenu, pogodno tablete, pogodno kapsule, pri čemu se čvrsti oblici doze formulišu korišćenjem vezivnog sredstva ili više vezivnih sredstava koji su pretežno bez vode.

[0117] Jedno varijantno rešenje ovog pronalaska obuhvata farmaceutske tablete, pri čemu se te tablete formulišu korišćenjem vezivnog sredstva ili više vezivnih sredstava koja su pretežno bez vode.

[0118] Jedno varijantno rešenje ovog pronalaska obuhvata farmaceutske kapsule, pri čemu se te kapsule formulišu korišćenjem vezivnog sredstva ili više vezivnih sredstava koji su pretežno bez vode.

[0119] Sredstva za podmazivanje se generalno koriste da pospeše obradu, na primer, da spreče prianjanje materijala formulacije na proizvodnu opremu, smanjuje trenje između čestica, poboljšaju stopu protoka formulacije, i/ili da pomognu izbacivanje formulacija iz proizvodne opreme. Primeri lubrikanasa pogodnih za upotrebu u ovom pronalasku obuhvataju bilo sledeći ili njegovu anhidrovanu verziju: talk, stearate (npr., magnezijum stearat, kalcijum stearat, cink stearat, palmitostearat), stearinsku kiselinu, hidrogenisana biljna ulja, gliceril behanat, polietilen glikol, polimere etilen oksida (npr., CARBOWAX(ov)e), tečni parafin, natrijum lauril sulfat, magnezijum lauril sulfat, natrijum oleat, natrijum stearil fumarat, DL leucin, i derivate silike (npr.,

2

koloidni silicijum (silikon) dioksid, koloidna silika, pirogena silika, i natrijum silikoaluminat). Lubrikansi koji su pretežno bez vode su pogodni za tablete iz ovog pronalaska. U jednom izvođenju ovog pronalaska, lubrikans je magnezijum stearat.

[0120] Čvrsti oblici farmaceutske doze za oralnu primenu iz ovog pronalaska, pogodno tablete, pogodno kapsule, uobičajeno obuhvataju do oko 2% lubrikansa. Formulacije pogodno obuhvataju najviše do oko 1 %, pogodno i do oko 0,75% lubrikansa.

[0121] Jedno varijantno rešenje ovog pronalaska obuhvata čvrste oblike farmaceutske doze za oralnu primenu, pogodno tablete, pogodno kapsule, pri čemu se ti čvrsti oblici doze formulišu korišćenjem jednog ili više lubrikanasa koji su pretežno bez vode.

[0122] Jedno varijantno rešenje ovog pronalaska obuhvata farmaceutske tablete, pri čemu se te tablete formulišu korišćenjem lubrikansa ili više lubrikanasa koji su pretežno bez vode.

[0123] Jedno varijantno rešenje ovog pronalaska obuhvata farmaceutske kapsule, pri čemu se te kapsule formulišu korišćenjem jednog ili više lubrikanasa koji su pretežno bez vode.

[0124] Razgrađivači se koriste da olakšaju prekid ili razgradnju formulacije posle isporuke pacijentu. Primeri razgrađivača pogodnih za upotrebu u ovom pronalasku obuhvataju bilo sledeći ili njegovu anhidrovanu verziju: skrobove, celuloze, gume, unakrsno povezane polimere, i šumeće agense, kao što je kukurzuni skrob, krompirov skrob, preželatinizirani skrob, modifikovani kukuruzni skrob, kroskarmelozni natrijum, krospovidon, natrijum skrob glikolat, Veegum HV, metil celulozu, mikrokristalnu celulozu, celulozu, koloidni silicijum dioksid, modifikovanu celuloznu gumu (npr., Ac-Di-Sol R), agar, bentonit, montmorilonit glinu, prirodni sunđer, katjon izmenjivačke smole, jon izmenjivačke smole (npr., poliakrin kalijum), algininsku kiselinu i alginate, guar gumu, citrus pulpa, karboksimetilcelulozu i njene soli kao što je natrijum lauril sulfat, magnezijum aluminijum silikat, hidrirani aluminijum silikat, natrijum bikarbonat u mešavini sa acidulantom kao što je tartarna kiselina ili limunska kiselina. Razgrađivači koji su pretežno bez vode su pogodni za tablete iz ovog pronalaska. U jednom izvođenju ovog pronalaska, razgrađivač je sastavljen od jednog ili više od: kroskarmelozni natrijum, natrijum lauril sulfati koloidni silicijum (silikon) dioksid.

[0125] Čvrsti oblici farmaceutske doze za oralnu primenu iz ovog pronalaska, pogodno tablete, pogodno kapsule, uobičajeno obuhvataju količinu od 2 % do oko 5% razgrađivača, pogodno oko 2%, oko 3%, oko 4%, i oko 5% tež/tež. Formulacije pogodno obuhvataju oko 3% razgrađivača.

[0126] Jedno varijantno rešenje ovog pronalaska obuhvata čvrste oblike farmaceutske doze za oralnu primenu, pogodno tablete, pogodno kapsule, pri čemu se čvrsti oblici doze formulišu korišćenjem jednog ili više razgrađivača koji su pretežno bez vode.

[0127] Jedno varijantno rešenje ovog pronalaska obuhvata farmaceutske tablete, pri čemu se te tablete formulišu korišćenjem jednog ili više razgrađivača koji su pretežno bez vode.

[0128] Jedno varijantno rešenje ovog pronalaska obuhvata farmaceutske kapsule, pri čemu se te kapsule formulišu korišćenjem jednog ili više razgrađivača koji su pretežno bez vode.

[0129] Kada se isporuči in vivo, svako farmaceutsko jedinjenje deluje jedinstveno u pogledu terapijskih nivoa leka. Dalje, farmaceutski aktivna jedinjenja se često dovode u vezu sa neželjenim pratećim dejstvima kao što je; toksičnost (npr. genotoksičnost, teratogenost i neželjenim fizičkim ili fiziološkim manifestacijama. Pored balansiranja hemijskih svojstava leka sa svojstvima ekscipijenasa, lek mora da bude isporučen u specifičnoj količini koja je dovoljna daobezbedi željeni terapijski nivo leka ali manje od količine prikazuje neprihvatljiv profil pratećeg dejstva, ili u okviru terapijskog prozora za specifičan lek.

Jačina doze

[0130] Brojne studije korišćenja N-{3-[3-ciklopropil-5-(2-fluoro-4-jodofenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-triokso- 3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]fenil}acetamida su izvedene na modelima životinja u pokušaju da se uspostavi opseg odabira doze za studije na ljudima. Modeli životinja su uključili sledeće.

Farmakokinetika i metabolizam u životinjama

[0131] Farmakokinetika, apsorpcija, raspodela, metabolizam i eliminacija N-{3-

4

[3-ciklopropil-5-(2-fluoro- 4-jodo-fenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-triokso-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]fenil}acetamid i njihovi solvati, uključujući solvat dimetil sulfoksida (kolektivno se pominje kao "Jedinjenje" kada je korišćen u vezi (sa kliničkim ispitivanjima) sa modelima životinja ili kliničkim ispitivanjima sa ljudima), su istraženi u serijama u in vitro ispitivanjima i sa in vivo oralnom (gavažom) i IV studijama na Balb/c miševima, Sprague Dawley (Sprag-Doli) pacovima (osim ako nije drugačije navedeno), bigl psom i makaki majmunom korišćenjem Jedinjenja bez oznake i Jedinjenja sa [14C] oznakom. Spisak ovih studija je uključen, zajedno sa nakandno dobijenim kliničkim rezultatima na ljudma, u Tabeli 1 u nastavku. Za in vivo studije su korišćene razne formulacije. Za oralno doziranje, isporučuju se rastvori ili suspenzije. Pored toga, neki farmakokinetici i studije toksičnosti su koristili mikronizovano Jedinjenje, uključujući 13-nedeljne studije toksičnosti na pacovima i psima.

Tabela 1 S isak farmakokinetike i studia metabolizma roizvoda sa ’’Jedinenem’’

Farmakokinetika i toksikologija ponovljene doze

[0132] Uporedno sistemsko izlaganje (AUC0-t i Cmaks) za 13-nedeljne studije na pacovima i psima su predstavljene u Tabeli 2. Studije opsega doze na pacovima u dozama od do 1 mg/kg/dan tokom 14 dana i na psima u dozama od najviše 0,5 mg/kg/dan (ili 10 mg/m2/dan) tokom 10 dana su sprovedene pre tih studija.

Tabela 2 Uporedna procena srednje sistematske izloženosti posle oralne isporuke jedinjenja pacovima, psima i ljudima

Tabela 2 Uporedna procena srednje sistematske izloženosti posle oralne isporuke jedinjenja pacovima, psima i ljudima

[0133] In vivo studije toksikologije su sprovedene na Sprague Dawley (Sprag-Doli) pacovima i psima rase bigl oralnom gavažom (Tabela 3). Studije su sprovedene korišćenjem DMSO solvata Jedinjenja formulisanog kao suspenzija u 1,5% hidroksipropil- metilceluloze, 5% manitola, i 0,2% natrijum lauril sufata. Za sve toksikološke studije, doze su izražene na osnovu područja površine tela (mg/m2).

Generalno, da bi se pretvorile mg/m2 doze u mg/kg, podelite doze na 8 za pacove i 20 za pse.

Tabela 3 Toksikološke studije su sprovedene sa jedinjenjem

[0134] U svetlu primećenih rezultata na modelima životinja, su izvedene studije opsega doze za pojedinačnu dozu i za više doza na kiliničkim ispitivanjima na ljudima.

Farmakokinetika, metabolizam proizvoda, i farmakodinamika na ljudima

[0135] Preliminarni farmakokinetički (PK) podaci su dobijeni na subjektima sa čvrstim tumorima posle isporuke oralnim putem pojedinačne i ponovljene doze tableta sa Jedinjenjem. Deo sa eskalacijom doze iz studije prvi put na ljudima (FTIH), je obuhvatio isporuku Jedinjenjenja u jednom od 3 glavna režima doziranja:

<•>QD doziranje sa naznačenom dozom tokom 21 dana, posle čega je usledilo 7 dana bez leka;

<•>Isporuka prve jače doze (LD) i 1. i 2. dana, ili samo 1. dana, posle čega je usledilo kontinualno QD doziranje sa naznačenom dozom; ili

<•>Isporuka kontinualnog QD doziranjem bez prvobitne udarne doze.

Farmakokinetici pojedinačne doze

[0136] Farmakokinetika pojedinačne doze (1. dan) Jedinjenja su procenjen posle oralne isporuke tableta Jedinjenja u uslovima uzdržavanja od hrane i pića u tekućoj FTIH studiji i preliminarni rezultati su prikazani u Tabeli 4. Koncentracije plazme za Jedinjenje nisu merljive za sve subjekte tokom vremenskog perioda od 24-sata, posebno za subjekte kojima su isporučene male doze u opsezima od 0,125-0,50 mg. Generalno, AUC (0-24) i Cmaks vrednosti su bile proporcionalne dozi do najviše 6 mg, manje od proporcionalne doze sledi 8 mg i više od proporcionalne dozi sledi 10-mg doza. Većina subjekata je imala uzorke uzete u roku od 24 sata od pojednačne doze i vek poluraspada i AUC(0-inf) nisu mogli biti izračunati. Srednje Tmaks je bilo u opsegu od 1,0 do 3,0 sata. Srednja varijabilnost (CV%) za izlaganje u opsegu od 13 do 68% za Cmaks i 12 do 56% za AUC(0-24) obuhvata sve režime doziranja.

Tabela 4 Preliminarni farmakokinetički parametri posle isporuke pojedinačne doze jedinjenja (1. dan)

Farmakokinetici višestruke doze

[0137] Farmakokinetike ponovljene doze (15. dan) Jedinjenja su procenjena posle oralne isporuke tableta Jedinjenja u uslovima uzdržavanja od hrane i pića u FTIH studiji i preliminarni rezultati su prikazani u Tabeli 5. Jedinjenje je akumulirano sa ponovoljenim dnevnim doziranjem sa srednjim odnosom akumulacije u preporučenoj dozi od 2 mg QD od 6,6. Srednje AUC(0- tau) i Cmaks vrednosti 15. dana su generalno povećane na dozno-proporcionalan način (t.j., 2-struko povećanje doze je dalo kao rezultat 2-struko povećanje izlaganja). Usled duge faze eliminacije, efektivni vek poluraspada (T1/2, eff) od približno 5 dana je izračunat na osnovu odnosa akumulacije. Varijabilnost između subjekata (CV%) i izlaganje se kretalo u opsegu od 27 do 50% za Cmaks i 20 do 41% za AUC (0-24) obuhvata sve režime doziranja.

4

Tabela 5 Preliminarni farmakokinetički parametri posle isporuke ponovljene doze jedinjenja (15. dan)

[0138] Dodatni uzorci krvi su uzeti pre doze 15. dana 1. ciklusa i 1. dana narednih ciklusa u delu 2 i delu 3 da bi se procenilo postojano stanje kroz nivoe Jedinjenja. Srednje koncentracije korita posle ponovljenog doziranja i do 10 ciklusa u opsegu od 10,0 do 18,9 ng/mL posle čega je usledilo 2,0 mg dnevno i od 7,8 do 17,3 ng/mL posle čega je usledilo 2,5 mg. Srednje (CV%) koncentracije korita 15. dana posle ponovljene doze od 2,5mg Jedinjenja su bile 16,8ng/mL (54%) i bile su u opsegu od0,68 do 49,0 ng/mL.

[0139] Posle pregledanja svih dostupnih podataka, doza od 2 mg isporučena jednom dnevno je izabrana na osnovu mogućnosti tolerancije, odnos odgovora na izloženost sa farmakodinamičkim markerima u biopsijama tumora, i kliničkom aktivnošću. Doza od 0,5 mg je takođe izabrana da smesti doze manje jačine, na primer kada se koristi u kombinaciji sa drugim antineoplastičnim jedinjenjem ili kada je neophodno smanjenje doze usled toksičnosti.

Fotostabilnost proizvoda leka

[0140] Tokom razvoja formulacije Jedinjenja A, utvrđeno je da je nivo kod dva proizvoda razgradnje primećen pri RRT=0,81 i RRT=0,87 (prema HPLC analizi) prekoračio ICH granicu za nekvalifikovane nečistoće od 0,5 % kada je izloženo direktno za ICH Q1B uslovima svetlosti.

Efekat nanošenja obloge na izloženost svetlosti

[0141] Neobložene tablete, 0,5, 1 i 2 mg su izložene uslovima ICH fotostabilnosti i testirane da obezbede informaciju o polaznoj nečistoći radi poređenja. Podaci u Tabeli 6 pokazuju da su nečistoće RRT=0,81 i RRT=0,87 veće od 0,5% za jezgra tablete pre nanošenja obloge.

[0142] Supstanca proučavanih obloga je data u Tabeli 7. Među pet formulacija nanošenja obloge koje su ispitivane, Opadry® bela je obezbedila najmanju količinu zaštite za 1mg jačine, kako se činilo da su primećeni nivoi nečistoće bili slični neobloženim tabletama. Dve različite formulacije ružičasta Opadry® i žuta Opadry® su testirane i sve su dale odgovarajuću zaštitu od svetla.

[0143] Podaci iz 1mg su pokazali da su obe formulacije i ružičasta i žuta za Opadry® dale odgovarajuću zaštitu od svetla. Ova zaštita se ne menja kada je nivo boje smanjen od 4 do 2% tež/tež. Sa zaštitom ružistog ili žutog Opadry®, sve obložene tablete su pokazale dobru fotosenzibilnost čak i pod direktnom izloženošću svetlu (tablete u Petrijevoj posudi).

Tabela 6 Izloženost svetlu jezgra (neobloženo) tableta u Petrijevoj posudi

Tabela 7 Obloge supstance

Tabela 8 Izloženost svetlu obložene tablete u Petrijevoj posudi

Karakterizacija nečistoće

[0144] Iako su tri nečistoće primećene tokom studija fotostabilnosti, nečistoće RRT=0,81 i RRT=0,87 su prisutne u značajnim nivoima, pri čemu je nivo nečistoće RRT=0,89 ispod ICH praga identifikacije. Strukture RRT=0,81 i RRT=0,87 su određene i date u Tabeli 9. One se ovde pominju kao Nečistoća I i Nečistoća II, prema navedenom redosledu.

4

Tabela 9 Strukture nečistoća

[0145] U svetlu prikazanih rezultata u Tabelama 6, 7 i 8, boja sloja obloge tablete po svoj prilici igra važnu ulogu u zaštiti Jedinjenja A od razgradnje svetlom. Obloge u boji mogu da spreče svetlom indukovane nečistoće da se formiraju bilo fizičkim blokiranjem i oštete talasne dužine ili obezbeđivanjem hemijske zaštite (čišćenje radikala oksidacije).

[0146] Kako i ružičasta i žuta Opadry® sadrži gvožđe oksid a beli Opadry® ne sadrži; tankoslojne obloge sa bojom koja sadrži gvožđe oksid jesu uzete u obzir da bi sprečile nečistoće indukovane svetlom u tabletama koje su sadržale Jedinjenje A.

[0147] Kao alternativa slojevima obloge koje su sadržale kolorans (sredstvo za bojenje) (koje nije bela) neobložene tablete, voskom obložene tablete, belo obložene tablete i slično, mogu da se postave u zaštitno na svetlo otporno blister pakobanje i u bocu otpornu na svetlo da bi čuvale lek od uticaja svetla.

Veličina čestice

[0148] Korist od mikronizacije supstance leka i upotreba preciziranih razgrađivača da bi se poboljšala izloženost su potvrđeni pretkliničkom DMPK studijom. Varijabilnost podataka pretkliničke izloženosti korišćenjem nemikronizovane supstance leka držane u suspenziji u 0,5 % metil celuloze (''nemikronizovano'' u Tabeli 10 dole u tekstu) je smatrana neprihvatljivom (i unutar i između studija). Da bi se testiralo da li je varijabilnost u izlaganju bila usled varijabilnosti u pogledu jednoobraznosti doze kao i područja površine čvrstih supstanci u suspenziji, eksperiment je izveden da bi se odredila fizička stabilnost suspenzija napravljenih sa nemikronizovanom i mikronizovanom supstancom leka; i sa i bez preciziranih razgrađivača. Rezultati ovog eksperimenta su nagovestili da bi da bi se osigurala odgovarajuća reproduktivnost doze suspenzije neophodno je koristiti mikronizovanu supstancu leka. Pogodno, mikronizovana supstanca leka se koristi sa preciziranim razgrađivačem ili preciziranim razgrađivačima. Suspenzija napravljena od nemikronizovane supstance leka i bez preciziranog razgrađivača je pokazala brzu sedimentaciju i povećanje veličine čestice.

[0149] Formulacija suspenzije je pripremljena iz mikronizovane supstance leka držane u suspenziji u pomoćnom farmaceutskom sredstvu koju čini 5 % manitola, 1,5 % hipromeloze i 0,2 % natrijum lauril sulfata ("mikronizovano" u Tabeli 10 dole u tekstu). Dve koncentracije su pripremljene: 26,9 mcg/mL i 134,4 mcg/mL i dozirane istog dana. Trećeg dana 134,4 mcg/mL suspenzija je ponovo dozirana zajedno sa sveže pripremljenom suspenzijom slične koncentracije; Tabela 10 sažeto prikazuje podatke izloženosti (AUC) i Slika 1 predstavlja rezultate pretkliničkih studija.

Tabela 10 Izloženost u pretkliničkim studijama na pacovima

Slika 1 - Podaci izloženosti za jedinjenje A u pretkliničkim studijama.

[0150] Podaci u Tabeli 10 i na Slici 1 ukazuju da su i srednja izloženost i reproduktibilnost bile značajno poboljšane korišćenjem mikronizovane suspenzije, napravljene iz mikronizovane supstance leka. Pogodno, mikronizovana supstanca leka je u formulaciji sa preciziranim razgrađivačem ili preziranih više razgrađivača, pogodno izabrano iz jednog ili više od: natrijum lauril sulfata, koloidnog silicijum (silikon) dioksida i kroskarmeloznog natrijuma.

4

[0151] Pod pojmom mikronizovan, kako je ovde korišćen, podrazumeva se standardna upotreba u ovoj oblasti da se čestice leka prerađuju, na primer mlevenjem, jakim trešenjem i/ili mrvljenjem, da bi se značajno smanjila veličina čestice u odnosu na one proizvedene prirodno tokom hemijske sinteze. Pogodno za upotrebu ovde, najmanje 50% predmetnih čestica su 30 mikrona ili manje, pogodno najmanje 50% čestica su 10 mikrona ili manje, pogodno najmanje 50% čestica su 5 mikrona ili manje.

[0152] Pogodna raspodela veličine čestica za čestice leka iz ovog pronalaska jesu kao u nastavku.

X10 : NLT 0,46µm

X50 : 1,0 - 4,2 µm

X90 : NMT 10,6 µm

[0153] U jednom izvođenju iz ovog pronalaska, otkriveno je da je vlažna granulacija ili tehnika tabletiranja koja koristi značajnu koncentraciju vode nepogodna za dobijanje tableta iz Jedinjenja A, posebno na komercijalnom nivou, zbog toga što posle kontakta sa vodom tokom postupka formulacije, Jedinjenje A može da se vrati u Jedinjenje B koje je značajno manje rastvorljivo. Preduzeti su eksperimenti da odrede prihvatljiv nivo desolvatiranog Jedinjenja B u obliku farmaceutske doze i odgovarajućim tehnikama formulacije.

Desolvatacija

DMSO sadržaj pomoću HPLC

[0154] HPLC gradijentna eluacija je postupak korišćen da bi se utvrdio sadržaj DMSO u Tabletama koje sadrže Jedinjenje A. Najčešći hromatografski uslovi su sažeto dati u Tabeli 11.

4

Tabela 11 – Najčešći DMSO sadržaj HPLC instrumentalni/hromatografski uslovi

[0155] Podaci stabilnosti za 1 mg tablete koje sadrže Jedinjenje A, su urađeni generalno prema Primeru 2, izloženo četiri različita uslova skladištenja (30 broj u HDPE bocama sa sredstvom za isušivanje) je prikazano u Tabeli 12 i na Slici 2.

4

Tabela 12

% desolvatacije =(Početni sadržaj DMSO – postojeći sadržaj DMSO) x 100

Početni sadržaj DMSO

Slika 2 - Podaci stabilnosti za tablete od 1 mg koje sadrže Jedinjenje A

[0156] Ekstrapolirani rezultati pokazuju da donja granica sadržaja DMSO odgovara desolvataciji do oko 20%. Incijalni sadržaj DMSO je bio do oko 0%. Pogodno, inicijalni sadržaj DMSO će biti manji od oko 2% desolvatacije, pogodno manje od oko 4% desolvatacije, pogodno manje od oko 8% desolvatacije. Pogodno, sadržaj DMSO neće biti manji od ili jednak sa oko 5% desolvatacije tokom skladištenja na polici te tablete, pogodno oko 10% desolvatacije pogodno oko 15% desolvatacije, pogodno oko 20% desolvatacije. Kao posledica, suva direktna kompresija i suva granulacija su utvrđene kao pogodne tehnike formulacije.

[0157] Tablete iz ovog pronalaska će najčešće biti dimenzionirane do 1 gram, pogodno od oko 140 mg do oko 175mg. Ove tablete će sadržati Jedinjenje A u količini izabranoj iz: 0,5mg, 1mg i 2mg, težine Jedinjenja B. Formulacije iz ovog pronalaska mogu imati raznovrsne oblike, uključujući: okrugli, modifikovano okrugli, dijamantski, modifikovana kapsula, modifikovani ovalni, ovalni i šestougaoni, i mogu opciono imati kosinu.

Tablete

[0158] Izbor korišćenih specifičnih tipova i količina ekscipijenasa, i tehnika tabletiranja zavisi

4

od daljih svojstava Jedinjenja A i ekscipijenasa, npr., komresibilnosti, tečljivosti, veličine čestice, kompatibilnosti, i gustine. Tablete je moguće pripremiti prema postupcima poznatim u ovoj oblasti, uključujući suvu direktnu kompresiju i suvu granulaciju, i tip korišćenog ekscipijenasa će zavisiti zavisno od tačnog korišćenog postupka. Utvrđeno je da suva direktna kompresija je specifično pogodna za obezbeđivanje visoke čvrstoće, tablete slabe lomljivosti obuhvataju relativno niske koncentracije Jedinjenja A (npr., manje od oko 1,5%, pogodno manje od 1 %), u razmeri pogodnoj za komercijalnu proizvodnju. Pogodne tablete suve direktne kompresije iz ovog pronalaska obuhvataju suvu mešavinu koja obuhvata Jedinjenje A i jedan ili više punilaca, vezivnih sredstava i razgrađivača, mešanih sa dodatnim puniocem, vezivnim sredstvom, razgrađivačem i/ili lubrikansom da bi se formirala kompresiona mešavina koja je sabijena da bi se formirale tablete.

[0159] Uključene u ovaj pronalazak su farmaceutske supstance u obliku tablete, pogodno pripremljene za komercijalnu namenu, koje obuhvataju Jedinjenje A, pri čemu je tableta napravljena postupkom suve direktne kompresije korišćenjem jednog razblaživača ili više razblaživača koji su pretežno bez vode. Takođe su obuhvaćene ovim pronalaskom takve tablete koje obuhvataju tankoslojnu oblogu, pri čemu tankoslojna obloga sadrži obojeni pigment.

[0160] Takođe su obuhvaćene ovim pronalaskom tablete koje obuhvataju Jedinjenje A, pri čemu je tableta napravljena postupkom suve direktne kompresije, pogodno na komercijalnoj razmeri, korišćenjem razblaživača ili više razblaživača koji su pretežno bez vode i čestice Jedinjenja A su mikronizovane.

[0161] Mikronizacija jedinjenja A pospešuje biološku izgloženost povećanjem specifičnog područja površine čestica, kao i obezbeđivanjem odgovarajuće jednoobraznosti sadržaja male jačine u obliku čvrste doze.

[0162] Dodatno, upotreba surfaktanta kako je ovde opisano još pospešuje biološko izlaganje povećavanjem vlažnosti mikronizovanog jedinjenja A.

[0163] U jednom izvođenju iz ovog pronalaska, tablete iz ovog pronalaska obuhvataju:

(i) od oko 0,3 % do 1,5 % Jedinjenja A;

(ii)od oko 25% do oko 89% razblaživača;

(iii)do oko 8% vezivnog sredstva, pogodno do oko 5%;

(iv) do oko 2% lubrikansa, pogodno do oko 0,75%;

(v) od 2% do oko 8% razgrađivača, pogodno 3%;

[0164] U prethodnim izvođenjima, razblaživač je pogodno kombinacija manitola i

4

mikrokristalne celuloze, vezivno sredstvo je pogodno HPMC, lubrikans je pogodno magnezijum stearat, i razgrađivač je pogodno kombinacija natrijum lauril sulfata, koloidnog silikon dioksida i kroskarmeloznog natrijuma.

[0165] U jednom izvođenju ovog pronalaska, tablete se oblažu tankoslojnom oblogom formiranom iz vodenaste supstance za tankoslojnu oblogu. Supstance od kojih je sastavljena vodenasta tankoslojna obloga je čine pogodnom za upotrebu u ovom pronalasku jer obuhvataju polimer koji formira tanak sloj obloge, vodu kao farmaceutsko sredstvo, i opciono jedan ili više adjuvanasa kao što su oni koji su poznati u oblasti nanošenja tankoslojne obloge. Pogodno, tankoslojna obloga će sadržati obojen pigment.

[0166] Pogodno, obojeni pigment sadrži gvožđe oksid.

[0167] Polimer koji formira tankoslojnu oblogu se bira da bi formirao obloge sa mehaničkim svojstvima (npr., mehanička čvrstoća, elastičnost) pogodne da zadovolje zahteve učinkovitosti, kao što su oni koji su neophodni za predviđeno okruženje upotrebe (npr., profil rastvaranja u gastrointestinalnim fluidima), i/ili upotrebi (npr. viskoznost rastvora). Primeri pogodnih polimera koji formiraju tankoslojnu oblogu obuhvataju celulozne polimere (npr., celulozne etre kao što je HPMC, HPC, MC, EC, HEC, CAP, natrijum etil celuloza sulfat, karboksimetil celuloza i slične); polivinilpirolidon; zein; i akrilne polimere (npr., metakrilnu kiselinu/kopolimere estra metakrilne kiseline kao što je metakrilna kiselina/kopolimeri metilmetakrilata i slični). Celulozni polimeri su poželjni u ovom pronalasku, posebno celulozni etri i preciznije HPMC i HPC. Polimeri su obično dati u rastvorima na bazi bilo vodenastog ili organskog rastvarača ili vodenastim disperzijama. Međutim, polimere je moguće dobiti u suvom obliku, same ili u praškastoj mešavini sa drugim komponentama (npr. plastifikatorom i/ili koloransom), koji korisnik napravi kao rastvor ili disperziju mešanjem sa vodenastim pomoćnim farmaceutskim sredstvom.

[0168] Supstanca vodenaste tankoslojne obloge još obuhvata vodu kao pomoćno sredstvo za druge komponente, da bi olakšala njihovu isporuku na površinu tablete. Pomoćno farmaceutsko sredstvo može još opciono da obuhvati jedan ili više rastvarača rastvorljivih u vodi, npr., alkohole (npr., metanol, izopropanol, propanol) i ketone (npr., aceton). Stručnjak u ovoj oblasti može izabrati odgovarajuće komponente pomoćnog farmaceutskog sredstva da bi obezbedio dobru interakciju između polimera koji formira tanak sloj i pomoćnog farmaceutskog sredstva da bi osigurao dobra svojstva tankoslojnog filma. Generalno, interakcija polimer - pomoćno sredstvo je zamišljena da doprinese maksimalno produženju lanca polimera da bi se proizveli tanki slojevi obloga koji imaju najveću kohezivnu čvrstoću i samim tim mehanička svojstva. Komponente se takođe biraju da obezbede dobro taloženje polimera koji formira tanak sloj obloge na površini tablete, tako da se dobije koherentna i prianjajuća tankoslojna obloga.

[0169] Supstanca vodenaste tankoslojne obloge može opciono da sadrži jedan ili više adjuvanasa poznatih u ovoj oblasti, kao što su plastifikatori, koloransi, sredstva za odlepljivanje, sekundarni polimeri za formiranje tankoslojne obloge, tečljiva pomoćna sredstva, surfaktansi (npr., da bi se pomogla razmazivost), maltodekstrin, i polidekstroza.

[0170] Plastifikatori obezbeđuju elastičnost tankoslojne obloge, koja može smanjiti pucanje te tankoslojne obloge i poboljšati prianjanje na tabletu. Pogodni plastifikatori će generalno imati visok stepen kompatibilnosti sa polimerom koji formira tanak sloj obloge i dovoljnu postojanost tako da su svojstva obloge generalno stabilna. Primeri pogodnih plastifikatora obuhvataju glicerin, propilen glikol, polietilen glikole (npr., molekularnu težinu od 200 do 20.000, uključujući i Union karbidni (Union Carbide) PEG 400, 4000, 6000, 8000, i 20.000), glicerin triacetat (aka triacetin), acetilisani monoglicerid, citrat estre (npr., trietil citrat, acetil trietil citrat, tributil citrat, acetil tributil citrat), estre ftalata (npr., dietil ftalat), mineralno ulje i hidrogenisani glukozni sirup. U jednom izvođenju ovog pronalaska, plastifikator se bira iz polietilen glikola, triacetina, propilen glikola, glicerina, i njihovih mešavina.

[0171] Jedinjenje A se pokazalo osetljivo na foto-indukovanu razgradnju. Tankoslojna obloga, pogodno obloga tankog sloja u boji, je pogodna da bi poboljšala stabilnost.

[0172] Supstanca vodenaste tankoslojne obloge će najčešće obuhvatiti od oko 5% do oko 25%, pogodno oko 5% do oko 20%, čvrstih supstanci obloge u pomoćnom sredstvu. U pogodnim izvođenjima, čvrste supstance obično obuhvataju od oko 25% do oko 70%, pogodno oko 60% do oko 70% polimera koji formira tankoslojnu oblogu, oko 5% do oko 10%, pogodno oko 6% do oko 8%, plastifikator, i oko 20% do oko35% pigment i kolorans, prema težini. U pogodnim izvođenjima, kolorans obuhvata od oko 0,5 do 3% težine.

[0173] Neke supstance pogodne vodanaste tankoslojne obloge su komercijalno dostupne. Supstanca vodenaste tankoslojne obloge može da bude obezbeđena u obliku rastvora ili disperzije. Alternativno, supstancu je moguće obezbediti u suvom obliku koji je moguće kombinovati sa komponentama pomoćnog sredstva prema uputstvima isporučioca pre nanošenja obloge na tabletu. Pogodno, supstance vodenaste tankoslojne obloge su te komercijalno dostupne iz kompanije Kolorkon (Colorcon, Inc. of West Point, PA), pod trgovačkim nazivom OPADRY i OPADRY II (neograničavajući primeri obuhvataju ružičasti, Opadry Pink YS-1-14762-A ili 03B140009, žuti Opadry Yellow YS-1-12525-A ili 03B120006). Ove supstance su dostupne kao supstance suve tankoslojne obloge koje mogu da budu razblažene u vodi kratko pre upotrebe.

[0174] Tablete su takođe pogodno obložene da bi obezbedile ujednačenu oblogu bez mrljica. Tablete su najčešće obložene da bi obezbedile dobijanje suve težine tablete od oko 2 do oko

1

5%, pogodno oko 2,5 do 4%.

[0175] Neobložena jezgra tablete se oblažu supstancom vodenaste tankoslojne obloge postupcima dobro poznatim u ovoj oblasti korišćenjem komercijalno dostupne opreme (npr., Thomas Accela-Cota, Vector Hi-Coater, Compu-Lab 36). Generalno, postupak obično obuhvata valjanje ili prevrtanje tableta u tiganjastoj posudi, ili kačenje tableta na jastuk od vazduha (fluidizovano ležište), i neprekidno ili kontinualno (poželjno kontinualno) prskanje fine magle atomizovanih kapi supstance obloge na tablete, vlaženje kapi, razmazivanje i kombinovanje u masi za celinu na površini tableta da bi se formirao sloj tankoslojne obloge koji prianja i koherentan je. Tablete se najčešće zagrevaju do oko 40 do 50°C, pogodno oko 45 do 50 °C, npr., vazduhom uz to što postoji temperatura od najviše do oko 85 °C, pogodno oko 65 do 80 °C.

[0176] Tablete koje su nove ovde u pronalasku mogu da budu isporučene u terapijski delotvornim količinama za lečenje ili sprečavanje stanja bolesti, npr., kako je opisano u gore neavdenoj menunarodnoj prijavi broj PCT/JP2005/011082, i objavi patenta u SAD broj. US 2006/0014768.

[0177] Takođe je opisan postupak inhibiranja aktivnosti MEK kod ljudi koji obuhvata isporučivanje subjektu kom je potrebno takva aktivnost terapijski delotvorne količine čvrstog oblika farmaceutske doze za oralnu primenu iz ovog pronalaska.

[0178] Takođe je opisana upotreba Jedinjenja A za proizvodnju čvrstog oblika farmaceutske doze za oralnu primenu iz ovog pronalaska.

[0179] Takođe je opisana upotreba Jedinjenja A za proizvodnju čvrstog oblika farmaceutske doze za oralnu primenu iz ovog pronalaska za upotrebu za lečenje kancera.

[0180] Takođe je opisana upotreba Jedinjenja A za proizvodnju čvrstog oblika farmaceutske doze za oralnu primenu iz ovog pronalaska.

[0181] Takođe je opisana kao čvrst oblik farmaceutske doze za oralnu primenu za upotrebu kao MEK inhibitor koji obuhvata Jedinjenje A i farmaceutski prihvatljiv nosač iz ovog pronalaska.

[0182] farmaceutske doze za oralnu primenu za upotrebu za lečenje kancera koji obuhvata Jedinjenje A i farmaceutski prihvatljiv nosač iz ovog pronalaska.

[0183] Takođe je opisana kao čvrst oblik farmaceutske doze za oralnu primenu za upotrebu kao MEK obuhvata Jedinjenje A i farmaceutski prihvatljiv nosač iz ovog pronalaska.

[0184] Svi ekscipijensi korišćeni ovde su standardni ekscipijensi farmaceutske klase dostupni kod brojnih proizvođača dobro poznatih stručnjacima u ovoj oblasti.

2

Primeri

Primeri 1 do 3 -- Priprema tablete

[0185] Suva direktna kompresija, pripreme se tablete koje obuhvataju Jedinjenje A i sastojke u Tabeli 13.

Tabela 13

Sjedinjavanje mešavine

[0186] Mikronizovana supstanca leka, natrijum lauril sulfat, silicijum dioksid, natrijum kroskarmeloza, mikrokristalna celuloza i hipromeloza se pregledaju, po potrebi, i prenose u pogodni kutijasti blender i blendiraju. Magnezijum stearat se pregleda, ako je potrebno, prenese na kutijasti blender i meša još neko vreme.

Kompresija

[0187] Podmazana mešavina je sabijena na rotacionu tabletnu presu na ciljnu težinu za svaku jačinu (145 mg, 155 mg i 165 mg koja odgovara 0,5 mg, 1 mg i 2 mg, prema opisanom redosledu). Sabijene tablete se uzorkuju za nadzor tokom postupka pojedinačne varijacije težine, izgleda, tvrdoće, debljine, lomljivosti i vremena razgradnje.

Obloga

[0188] Jezgra tablete se prskaju vodenastom suspenzijom roze Opadry® Pink YS-1-14762-A) (za 2 mg jačine), žute Opadry® Yellow YS-1-12525-A (za 0,5 mg jačine) ili bele Opadry® White OY-S-28876 (za 1 mg jačina). Nanošenje obloge se nastavlja sve dok se ne dobije ciljna težina približno 3%. Tablete se zatim suše i rasuti materijal se pakuje u HDPE posude sa plastičnim slojem i vrećice za isušivanje i skladišti se do raspakivanja.

4

Claims (14)

Patentni zahtevi

1. Čvrsti oblik farmaceutske doze za oralnu primenu, izabran iz grupe koja se sastoji od tableta i kapsula, koja obuhvata lek koji je N-{3-[3-ciklopropil-5-(2-fluoro-4-jodofenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-triokso-3,4,6,7-tetrahidro-2H- pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]fenil}acetamid dimetil sulfoksid solvat je količina izabrana iz: 0,5 mg, 1 mg, i 2 mg, težine N-{3-[3-ciklopropil-5-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-triokso-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]fenil}acetamid.

2. Čvrsti oblik oralne doze prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je pomenuti oblik doze pripremljen korišćenjem suvog blendiranja ili suve granulacije.

3. Čvrsti oblik farmaceutske doze za oralnu primenu prema patentnom zahtevu 2, pri čemu pomenuti oblik doze jeste tableta pripremljena direktnim sabijanjem ili suvom granulacijom.

4. Čvrsti oblik farmaceutske doze za oralnu primenu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu oralni oblik doze obuhvata od oko 25% do oko 89% težine jednog ili više razblaživača.

5. Čvrsti oblik farmaceutske doze za oralnu primenu prema patentnom zahtevu 4, pri čemu pomenuti jedan ili više razblaživača jesu pretežno bez vode.

6. Čvrsti oblik farmaceutske doze za oralnu primenu prema patentnom zahtevu 5, pri čemu je razblaživač sastavljen od jednog ili oba iz grupe manitola i mikrokristalne celuloze.

7. Čvrsti oblik farmaceutske doze za oralnu primenu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu oblik doze još obuhvata 2 - 8 % težine vezivnog sredstva.

8. Čvrsti oblik farmaceutske doze za oralnu primenu prema patentnom zahtevu 7, pri čemu je vezivno sredstvo izabrano iz grupe koja se sastoji od hidroksipropil metil celuloze (HPMC), hidroksipropil celuloze (HPC), hidroksietil celuloze (HEC) i etil celuloze (EC), polivinilpirolidona.

9. Čvrsti oblik farmaceutske doze za oralnu primenu prema patentnom zahtevu 8, pri čemu je to vezivno sredstvo HPMC.

10. Čvrsti oblik farmaceutske doze za oralnu primenu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva koji još obuhvata 2% težine lubrikansa.

11. Čvrsti oblik farmaceutske doze za oralnu primenu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva koji još obuhvata od 2 do 5% težine razgradnog sredstva.

12. Čvrsti oblik farmaceutske doze za oralnu primenu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva za upotrebu u lečenju kancera kod sisara.

13. Čvrsti oblik farmaceutske doze za oralnu primenu za upotrebu prema patentnom zahtevu 12, pri čemu je taj sisar čovek.

14. Čvrsti oblik farmaceutske doze za oralnu primenu za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 12 i 13, pri čemu se N-{3-[3- ciklopropil-5-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-triokso-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]fenil}acetamid dimetil sulfoksid solvat koristi u kombinaciji sa N-{3-[5-(2-amino-4-pirimidinil)-2-(1,1-dimetiletil)-1,3-tiazol-4-il]-2-fluorofenil}-2,6-difluorobenzen sulfonamidom, ili farmaceutski prihvatljivom soli.