RS65498B1 - N-metil, n-(6-(metoksi) piridazin-3-il) amin derivati kao autotaksin (atx) modulatori za lečenje upaljenih disajnih puteva ili fibroznih bolesti - Google Patents

N-metil, n-(6-(metoksi) piridazin-3-il) amin derivati kao autotaksin (atx) modulatori za lečenje upaljenih disajnih puteva ili fibroznih bolesti

Info

Publication number
RS65498B1
RS65498B1 RS20240520A RSP20240520A RS65498B1 RS 65498 B1 RS65498 B1 RS 65498B1 RS 20240520 A RS20240520 A RS 20240520A RS P20240520 A RSP20240520 A RS P20240520A RS 65498 B1 RS65498 B1 RS 65498B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
formula
group
mmol
lpa
Prior art date
Application number
RS20240520A
Other languages
English (en)
Inventor
Christian Andreas Kuttruff
Tom Bretschneider
Cédrickx Godbout
Hannes Fiepko Koolman
Domnic Martyres
Gerald Juergen Roth
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Int filed Critical Boehringer Ingelheim Int
Publication of RS65498B1 publication Critical patent/RS65498B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Description

OBLAST PRONALASKA
Predmetni pronalazak se odnosi na nove piridazine, postupke za njihovo dobijanje, farmaceutske kompozicije koje ih sadrže i njihovu upotrebu u terapiji, posebno u lečenju i/ili prevenciji bolesti i poremećaja posredovanih Autotaksinom.
STANJE TEHNIKE
Autotaksin (ATX; ENPP2) je izlučeni enzim odgovoran za hidrolizu lizofosfatidilholina (LPC) u bioaktivnu lipidnu lizofosfatidnu kiselinu (LPA) kroz svoju lizofosfolipaznu D aktivnost. Zauzvrat, LPA ispoljava svoje efekte u interakciji sa šest GPCR (LPA receptori 1-6, LPAR1-6) (Houben AJ, 2011). ATX-LPA signalizacija je umešana na primer u angiogenezi, hroničnoj inflamaciji, autoimunoj bolesti, fibroznoj bolesti, progresiji raka i metastaze tumora. Na primer, LPA, delujući na LPAR1, indukuje migraciju fibroblasta pluća, proliferaciju i diferencijaciju; modulira funkciju epitelne i endotelne barijere; i promoviše apoptozu epitelnih ćelija pluća (Budd, 2013). Pokazalo se da su inhibicija ATX, brisanje LPAR1 gena i selektivni LPAR1 antagonisti efikasni u pre-kliničkim modelima fibroze pluća i kože (Tager AM, 2008; Swaney J, 2010, Casetelino FV, 2016).
Kod pacijenata sa idiopatskom plućnom fibrozom (IPF), nivoi LPA u tečnosti bronhoalveolarnog ispiranja su povećani (Tager et al., 2008, Nat. Med.) a povećane koncentracije ATX su otkrivene u humanom fibrotičnom plućnom tkivu. (Oikonomou et al., 2012, AJRCMB). Nivo LPA je povišen u kondenzatu izdisanog daha kod IPF subjekata (Montesi et al., 2014_BMCPM), a LPC je povećan 2 puta u serumu stabilnih pacijenata sa IPF (Rindlisbacher et al., 2018, Resp. Res.).
Stoga, povećani nivoi ATX i/ili povećani nivoi LPA, izmenjena ekspresija LPA receptora i izmenjeni odgovori na LPA mogu uticati na brojna patofiziološka stanja povezana sa ATX-LPA signalizacijom.
Intersticijalne bolesti pluća (ILD) karakteriše zapaljenje i fibroza intersticijuma, tkiva i prostora između vazdušnih kesa pluća (du Bois, Nat. Rev. Drug Discov. 2010, 9, 129-140). ILD se može pojaviti kada povreda pluća izazove abnormalni odgovor na zarastanje. ILD tako takođe uključuju progresivne fibrozirajuće intersticijalne bolesti pluća (PFILD) pri čemu odgovor na povredu pluća postaje progresivan, samoodrživi i nezavisan od prvobitne kliničke povezanosti ili okidača. Najistaknutiji PF-ILD su idiopatska plućna fibroza (IPF) i sistemska skleroza-ILD (SSc-ILD).
IPF je hronična fibrotična ireverzibilna i na kraju fatalna bolest pluća koju karakteriše progresivna fibroza u intersticijumu u plućima, što dovodi do smanjenja zapremine pluća i progresivne plućne insuficijencije. IPF takođe karakteriše specifičan histopatološki obrazac poznat kao uobičajena intersticijska pneumonija (UIP) (Raghu et al, Am. J. Respir. Crit. Care Med.183: 788–824.).
Sistemska Skleroza (SSc) koja se naziva i skleroderma je imunološki posredovana reumatska bolest složene etiologije. To je multiorganska, heterogena bolest koju karakteriše ekstenzivna fibroza, vaskulopatija i autoantitela protiv različitih ćelijskih antigena sa visokim mortalitetom. To je redak poremećaj, bolest siroče sa velikom nezadovoljenom medicinskom potrebom. Rani klinički znaci SSc mogu biti različiti.
Raynaud-ov fenomen i gastroezofagealni refluks često su prisutni u ranoj fazi bolesti (Rongioletti F, et al., J Eur Acad Dermatol Venereol 2015; 29: 2399–404). Neki pacijenti imaju inflamatornu bolest kože, natečene i otečene prste, mišićno-skeletnu upalu ili konstitucijske manifestacije kao što je umor. Prekomerno taloženje kolagena u koži pacijenata čini kožu debelom i tvrdom. Kod nekih pacijenata primećuju se organske manifestacije bolesti, poput fibroze pluća, plućne arterijske hipertenzije, bubrežne insuficijencije ili gastrointestinalne komplikacije. Pored toga, jedna od najčešćih manifestacija imunološkog zahvata je prisustvo abnormalnih nivoa autoimunih antitela na jezgro sopstvenih ćelija (anti-nuklearna antitela ili ANA) koja se vide kod skoro svih osoba sa SSc (Guiducci S et al., Isr Med Assoc J 2016; 18: 141–43). ILD i plućna arterijska hipertenzija (PAH) su najčešći uzroci smrti kod pacijenata SSc (Tyndall AJ et al. Ann Rheum Dis 2010; 69: 1809–15).
SSc pacijenti su klasifikovani u dve glavne podgrupe bolesti: difuzna kožna sistemska skleroza i ograničena kožna sistemska skleroza (LeRoy EC, et al., J Rheumatol 1988; 15:202-5). Tri klinička obeležja – prekomerna fibroza (ožiljci), vaskulopatija i autoimunost – izgleda da su u osnovi procesa koji rezultiraju različitim manifestacijama koje karakterišu SSc. SSc se trenutno smatra manifestacijom neregulisanog ili nefunkcionalnog popravka vezivnog tkiva do povrede (Denton CP et al., Lancet 2017; 390: 1685–99).
Zbog toga je poželjno obezbediti potentne ATX inhibitore.
ATX inhibitori raznih strukturnih klasa su pregledani u D. Castagna et al. (J.Med.Chem.
2016, 59, 5604-5621). WO 2014/139882 otkriva jedinjenja koja su inhibitori ATX, koja imaju opštu strukturnu formulu
.
Primer 2 u njemu je dalje otkriven u N. Desroy, et al (J.Med.Chem.2017, 60, 3580-3590 as example 11) kao prvi u klasi ATX inhibitora koji je podvrgnut kliničkoj proceni za lečenje idiopatske plućne fibroze. U C. Kuttruff, et al. (ACS Med. Chem. Lett.2017, 8, 1252-1257) ATX inhibitor BI-2545 (primer 19) je otkriven da značajno smanjuje nivoe LPA in vivo. WO 2013/061297 A1 opisuje derivate 6-amino-piridazin-3-il karboksamida kao modulatore autotaksina za lečenje npr. fibrozne bolesti.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
Predmetni pronalazak obezbeđuje nove piridazine koji su iznenađujuće moćni inhibitori autotaksina (Analiza A), koji se dalje karakterišu sa
- visokom potencijom u ljudskoj punoj krvi (test B), i
- značajnim smanjenjem nivoa koncentracije LPA u plazmi in vivo tokom nekoliko sati (Analiza C).
Jedinjenja predmetnog pronalaska su korisna kao agensi za lečenje ili prevenciju bolesti ili stanja u kojima učestvuje ATX aktivnost i/ili LPA signalizacija, uključena je u etiologiju ili patologiju bolesti, ili je na drugi način povezana sa najmanje jednim simptom bolesti. ATX-LPA signalizacija je umešana na primer u angiogenezu, hroničnu upalu, autoimune bolesti, fibrotične bolesti, progresiju raka i metastaze tumora.
Jedinjenja pronalaska su superiornija od onih otkrivenih u prethodnom stanju tehnike u smislu kombinacije sledećih parametara:
- potencija kao inhibitori ATX,
- potencija kao inhibitori ATX u ljudskoj punoj krvi,
- smanjenje nivoa koncentracije LPA u plazmi in vivo tokom nekoliko sati
ATX je rastvorljivi protein plazme, koji je aktivan u heparinizovanoj pune krvi. Njegov supstrat LPC je veoma bogat, njegova koncentracija je u opsegu µM. Stoga je test pune krvi na fiziološkim koncentracijama supstrata veoma relevantan test, koji predviđa efikasnost inhibitora ATX in vivo.
Smanjenje LPA in vivo se određuje merenjem koncentracije LPA u plazmi nakon oralne doze jedinjenja predmetnog pronalaska. LPA je veoma jak bioaktivan lipid, koji efikasno aktivira nizvodne puteve preko LPA-receptora 1-6 na način koji zavisi od koncentracije. Izražena i trajna blokada formiranja LPA putem inhibicije ATX procenjuje se merenjem obima smanjenja LPA 8 sati nakon doziranja jedinjenja. Visoko smanjenje LPA u plazmi na 8 h je stoga veoma indikativno za efikasnost i produženo trajanje delovanja in vivo, kao i za trajno angažovanje LPA receptora na meti.
Jedinjenja predmetnog pronalaska se strukturno razlikuju od primera 2 i 12 u WO 2014/139882 i primera 19 u ACS Med. Chem. Lett.2017, 8, 1252-1257, po tome što oni sadrže centralno piridazin jezgro sa supstituentima na 3- i 6- položaju. Ova strukturna razlika neočekivano dovodi do superiorne kombinacije (i) inhibicije ATX, (ii) inhibicije ATX u ljudskoj punoj krvi i (iii) smanjenog nivoa koncentracije LPA u plazmi in vivo tokom nekoliko sati.
Shodno tome, jedinjenja predmetnog pronalaska pokazuju visoko in vivo angažovanje cilja i može se očekivati da će imati veću efikasnost kod ljudi.
Predmetni pronalazak obezbeđuje nova jedinjenja prema formuli (I)
gde
A je piridil supstituisan sa jednim ili dva člana grupe koja se sastoji između fluora i F1-7-fluoro-C1-3-alkil;
E je odabran između grupe koja se sastoji od fenila i piridila opciono susptituisan sa jednim ili dva člana grupe koja se sastoji od fluora i F1-7-fluoro-C1-3-alkila;
K je odabran između grupe koja se sastoji od
;
R<3>je odabran između grupe koja se sastoji od R<4>(O)C-, oksetanila, metila, R<5>(O)C(CH3)N-i R<5>(O)CHN-;
R<4>je metil;
R<5>je metil.
Drugo izvođenje predmetnog pronalaska se odnosi na jedinjenje formule (I), gde A je piridil supstituisan sa jednim ili dva člana grupe koju čine F, F1-3-fluoro-C1-alkil; i supstituenti E i K su definisani kao u prethodnom izvođenju.
Drugo izvođenje predmetnog pronalaska se odnosi na jedinjenje formule (I), gde A je piridil supstituisan sa jednim ili dva člana grupe koju čine F, F2HC i F3C; i supstituenti E i K su definisani kao u prethodnom izvođenju.
Drugo izvođenje predmetnog pronalaska se odnosi na jedinjenje formule (I), gde A je odabran između grupe koja se sastoji od
a supstituenti E i K su definisani kao u bilo kom od prethodnih izvođenja.
Drugo izvođenje predmetnog pronalaska se odnosi na jedinjenje formule (I), gde E je odabran između grupe koja se sastoji od fenila i piridila opciono supstituisan sa jednim ili dva člana grupe koja se sastoji od F, F2HC, i F3C;
a supstituenti A i K su definisani kao u bilo kom od prethodnih izvođenja.
Drugo izvođenje predmetnog pronalaska se odnosi na jedinjenje formule (I), gde E je odabran između grupe koja se sastoji od fenila i piridila opciono supstituisan sa jednim ili dva člana grupe koja se sastoji od F i F3C;
a supstituenti A i K su definisani kao u bilo kom od prethodnih izvođenja.
Drugo izvođenje predmetnog pronalaska se odnosi na jedinjenje formule (I), gde E je odabran između grupe koja se sastoji od
;
a supstituenti A i K su definisani kao u bilo kom od prethodnih izvođenja.
Poželjno je jedinjenje formule (I), prema predmetnom pronalasku, odabrano između grupe koja se sastoji od
,
,
,
1
,
.
Dalje izvođenje se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži najmanje jedno jedinjenje formule I prema predmetnom pronalasku ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.
Dalje izvođenje se odnosi na jedinjenje formule (I) prema predmetnom pronalasku, za primenu kao medikament.
KORIŠûENI TERMINI I DEFINICIJE
Termini koji ovde nisu posebno definisani treba dati značenja koja bi im dao stručnjak u ovoj oblasti u svetlu otkrivanja i konteksta. Međutim, kako se koristi u opisu, osim ako nije navedeno suprotno, sledeći termini imaju naznačeno značenje i pridržavaju se sledećih konvencija.
U grupama, radikalima ili delovima definisanim u nastavku, broj atoma ugljenika se često navodi ispred grupe, na primer C1-6-alkil označava alkil grupu ili radikal koji ima 1 do 6 atoma ugljenika. Uopšteno u grupamna kao što su HO, H2N, (O)S, (O)2S, NC (cijano), HOOC, F3C ili slično, iskusan stručnjak može da vidi tačku(e) vezivanja radikala za molekul iz slobodnih valencija same grupe. Za kombinovane grupe koje se sastoje od dve ili više podgrupa, poslednja imenovana podgrupa je tačka vezivanja radikala, na primer, supstituent "aril-C1-3-alkil" označava aril grupu koja je vezana za C1-3-alkil-grupu, od kojih je poslednji vezan za jezgro ili za grupu za koju je vezan supstituent.
U slučaju da je jedinjenje iz predmetnog pronalaska prikazano u obliku hemijskog imena i kao formula u slučaju bilo kakvog neslaganja, formula će prevladati. Zvezdica se može koristiti u podformulama da označi vezu koja je povezana sa jezgrom molekula kako je definisano.
Numeracija atoma supstituenta počinje sa atomom koji je najbliži jezgru ili grupi za koju je supstituent vezan.
Na primer, termin "3-karboksipropil-grupa" predstavlja sledeći supstituent:
gde karboksi grupa je vezana za treći atom ugljenika propil grupe. Termini "1-metilpropil-", "2,2-dimetilpropil-" ili "ciklopropilmetil-" grupa predstavljaju sledeće grupe:
1
Zvezdica se može koristiti u podformulama da označi vezu koja je povezana sa jezgrom molekula kako je definisano.
Termin "supstituisan" kao što je korišćeno ovde, znači da je bilo koji jedan ili više vodonika na naznačenom atomu zamenjeno izborom iz naznačene grupe, pod uslovom da normalna valencija naznačenog atoma nije prekoračena i da supstitucija rezultira stabilnim jedinjenjem.
Termin "C1-n-alkil", pri čemu n je ceo broj odabran između 2, 3, 4, 5 ili 6, poželjno 4 ili 6, bilo sam ili u kombinaciji sa drugim radikalom označava aciklični, zasićeni, razgranati ili linearni ugljovodonični radikal sa 1 do n C atoma. Na primer termin C1-5-alkil obuhvara radikale H3C-, H3C-CH2-, H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH(CH3)-CH2-, H3C-C(CH3)2-, H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-, H3C-CH2-C(CH3)2-, H3C-C(CH3)2-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH(CH3)- i
H3C-CH2-CH(CH2CH3)-.
Termin "halogen" označava hlor, brom, jod i fluor. Pod terminom "halo" dodat "alkil", "alkilen" ili "cikloalkil" grupa (zasićena ili nezasićena) je takva alkil ili cikloalkil grupa u kojoj je jedan ili više atoma vodonika zamenjeno atomom halogena odabranim između fluora, hlor ili brom, poželjno fluor i hlor, posebno poželjan je fluor. Primeri uključuju: H2FC-, HF2C-, F3C-.
Termin fenil se odnosi na radikal sledećeg prstena
.
Termin piridinil se odnosi na radikal sledećeg prstena
Termin piridazin se odnosi na radikal sledećeg prstena
.
Termin oksetanil se odnosi na radikal sledećeg prstena
.
Osim ako nije posebno naznačeno, u celom opisu i priloženim zahtevima, data hemijska formula ili naziv će obuhvatiti tautomere i sve stereo, optičke i geometrijske izomere (npr. enantiomeri, dijastereomeri, E/Z izomeri, itd.) i njihove racemate kao i smeše u različitim proporcijama odvojenih enantiomera, smeše dija-stereomera, ili smeše bilo kog od prethodnih oblika gde takvi izomeri i enantiomeri postoje, kao i soli, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli i njihove solvate, kao što su na primer hidrati uključujući solvate slobodnih jedinjenja ili solvate soli jedinjenja.
Uopšteno, suštinski čisti stereoizomeri se mogu dobiti u skladu sa sintetičkim principima poznatim osobi koja je vešta u ovoj oblasti, npr. razdvajanjem odgovarajućih smeša, upotrebom stereohemijski čistih polaznih materijala i/ili stereoselektivnom sintezom. U struci je poznato kako se pripremaju optički aktivni oblici, kao što je razdvajanje racemskih oblika ili sintezom, npr. polazeći od optički aktivnih početnih materijala i/ili korišćenjem hiralnih reagenasa.
Enantiomerski čista jedinjenja predmetnog pronalaska ili intermedijeri mogu se pripremiti asimetričnom sintezom, na primer pripremanjem i naknadnim odvajanjem odgovarajućih dijastereomernih jedinjenja ili intermedijera koji se mogu razdvojiti poznatim metodama (npr. hromatografskim odvajanjem ili kristalizacijom) i/ili korišćenjem hiralnih reagensa, kao što su hiralni početni materijali, hiralni katalizatori ili hiralne pomoćne supstance. Dalje, stručnjaku je poznato kako da pripremi enantiomerno čista jedinjenja iz odgovarajućih racemskih smeša, kao što je hromatografsko razdvajanje odgovarajućih racemskih smeša na hiralnim stacionarnim fazama; ili razdvajanjem racemske smeše
1
korišćenjem odgovarajućeg agenasa za razdvajanje, npr. formiranjem dijastereomerne soli racemskog jedinjenja sa optički aktivnim kiselinama ili bazama, naknadnim razdvajanjem soli i oslobađanjem željenog jedinjenja iz soli; ili derivatizacijom odgovarajućih racemskih jedinjenja sa optički aktivnim hiralnim pomoćnim reagensima, naknadnim odvajanjem dijastereomera i uklanjanjem hiralne pomoćne grupe; ili kinetičkom rezolucijom racemata (npr. enzimskom rezolucijom); enantioselektivnom kristalizacijom iz konglomerata enantiomorfnih kristala pod pogodnim uslovima; ili (frakcionom) kristalizacijom iz odgovarajućeg rastvarača u prisustvu optički aktivne hiralne pomoćne supstance.
Izraz "farmaceutski prihvatljiv" se ovde koristi kako bi se odnosio na ona jedinjenja, materijale, kompozicije i/ili oblike doziranja koji su, u okviru zdrave medicinske procene, pogodni za upotrebu bez prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora ili drugih problema. ili komplikacija, i srazmerno razumnom odnosu korisnost/rizik.
Kao što se ovde koristi, "farmaceutski prihvatljiva so" se odnosi na derivate otkrivenih jedinjenja gde matično jedinjenje formira so ili kompleks sa kiselinom ili bazom.
Primeri kiselina koje formiraju farmaceutski prihvatljivu so sa matičnim jedinjenjem koje sadrži bazni deo uključuju mineralne ili organske kiseline kao što su benzensulfonska kiselina, benzojeva kiselina, limunska kiselina, etansulfonska kiselina, fumarna kiselina, gentizinska kiselina, bromovodonična kiselina, hlorovodonična kiselina, maleinska kiselina, jabučna kiselina, malonska kiselina, bademova kiselina, metanesulfonska kiselina, 4-metil-benzensulfonska kiselina, fosforna kiselina, salicilna kiselina, jantarna kiselina, sumporna kiselina i vinska kiselina.
Primeri za katjone i baze koje formiraju farmaceutski prihvatljivu so sa matičnim jedinjenjem koje sadrži kiseli deo uključuju Na<+>, K<+>, Ca<2+>, Mg<2+>, NH4<+>, L-arginin, 2,2’-iminobisetanol, L-lizin, N-metil-D-glukamin ili tris(hidroksimetil)-aminometan.
Farmaceutski prihvatljive soli predmetnog pronalaska se mogu sintetizovati iz matičnog jedinjenja koje sadrži bazni ili kiseli deo uobičajenim hemijskim metodama. Uopšteno, takve soli se mogu pripremiti reakcijom slobodnih kiselinskih ili baznih oblika ovih jedinjenja sa dovoljnom količinom odgovarajuće baze ili kiseline u vodi ili u organskom
1
razblaživaču kao što je etar, etil acetat, etanol, izopropanol ili acetonitril, ili njihova mešavinasmeša.
Soli drugih kiselina osim onih gore navedenih koje su, na primer, korisne za prečišćavanje ili izolovanje jedinjenja predmetnog pronalaska (npr. trifluoroacetatne soli,) takođe čine deo predmetnog pronalaska.
BILOŠKE ANALIZE
Biološka aktivnost jedinjenja određena je sledećim metodama:
Analiza A: Biohemijska ATX analiza
5 nM rekombinantnog ATX (Cayman Chemicals) je suplementovano u 50 mM Tris pufera (pH 8.0) koji sadrži 3 mM KCl, 1 mM CaCl2, 1 mM MgCl20.14 mM NaCl, i 0.1% goveđeg seruma albumin. Test jedinjenja su rastvorena u DMSO i testirana u opsegu od 0.1 nM do 10 µM. Enzimska reakcija (22.5 µL) je započeta sa dodavanjem 2.5 µL 10 µM 18:1 LPC (Avanti Lipids, Alabaster, AL, USA). Posle 2-h inkubacije na sobnoj temperaturi, reakcija je zaustavljena sa dodavanjem 20 µL vode koja sadrži 500 nM 20:4 LPA kao interni standard i 100 µL 1-butanol za ekstrakciju LPA. Nakon toga, ploče su centrifugirane na 4000 rpm, 4 °C, tokm 2 min. Dobijena gornja faza butanola je direktno korišćena za injekciju na RapidFire sistemu (Agilent).
RapidFire autouzorak je spojen na binarnu pumpu (Agilent 1290) i Triple Quad 6500 (ABSciex, Toronto,Canada). Ovaj sistem je opremljen sa 10-µL loop, 5-µL Waters Atlantis HILIC ketridžom (Waters, Elstree, UK), 90% acetonitrila koji sadrži 10 mM amonijum acetata kao eluent A i 40% acetonitrila koji sadrži 10 mM amonijumacetata kao eluent B. Za detalje videti (Bretschneider et al., SLAS Discovery, 2017).1 MS je radio u negativnom režimu sa temperaturom izvora od 550 °C, zastor gasa = 35, gas 1 = 65, i gas 2 = 80. Sledeći prelazi i MS parametri (DP: potencijal deklasterovanja i CE: energija sudara) za respektivno LPAs je određen:
18:1 LPA na 435.2/152.8, DP = í40, CE = í28 i 20:4 LPA na 457.2/152.8, DP = í100, CE = í27).
1
Formiranje 18:1 LPA je praćeno i procenjeno kao odnos prema 20:4 LPA.
Tabela 1: Biološki podaci za jedinjenja za pronalazak kako su dobijeni u Analizi A.
Tabela 2: Biološki podaci za jedinjenja iz prethodnog stanja tehnike (primeri 2 i 12 u WO2014/139882) kao što je dobijeno u Analizi A.
1
Tabela 3: Biološki podaci za jedinjenja iz prethodnog stanja tehnike (primer 19 u ACS Med. Chem. Lett. 2017, 8, 1252-1257) kao što je dobijeno u Analizi A.
Analiza B: ATX analiza cele krvi
45 µL human cela-krv je dopunjena sa 5 µL test jedinjenja, rastvoren u slanom rastvoru fosfatnog pufera (opseg koncentracije 0.12 nM – 100 µM). Ova smeša je inkubirana za 1 h na 37 °C i zaustavljen dodavanjem od 100 µL 40 mM dinatrijum hidrogen fosfatni pufer koji sadrži 30 mM limunske kiseline (pH 4) i 1 µM 17:0 LPA (interni standard). LPA je ekstrakovan sa dodavanjem 500 µL 1-butanola, praćeno sa 10-min centrifugiranjem na 4000 rpm, 4 °C. Iz dobijenog organskog supernatanta, 200 µL alikvot je prebačen u ploču sa 96 bunarčLća i prebačen u RapidFire-zasnovano MS/MS merenje.
RapidFire autouzorak je spojen na binarnu pumpu (Agilent 1290) i Triple Quad 6500 (ABSciex, Toronto, Canada). Ovaj sistem je opremljen sa 10-µL omče, 5-µL Waters Atlantis HILIC ketridž (Waters, Elstree, UK), 90% acetonitrila koji sadrži 10 mM amonijum acetat kao eluent A i 40% acetonitrila koji sadrži 10 mM amonijumacetata kao eluent B. Za detalje videti (Bretschneider et al., SLAS Discovery, 2017, 22, 425-432). MS je radio u negativnom režimu sa temperaturom izvora od 550 °C, zastor gasa = 35, gas 1 = 65, i gas 2 = 80. Sledeći prelazi i MS parametri (DP: potencijal deklasterovanja i CE: energija sudara) za odgovarajuće LPA su određene: 18:2 LPA na 433.2/152.8, DP = í150, CE = í27 i 17:0 LPA na 423.5/152.8, DP = í100.
Formiranje 18:2 LPA je praćeno i procenjeno kao odnos prema 17:0 LPA.
Tabela 4: Biološki podaci za jedinjenja za pronalazak kako su dobijeni u Analizi B.
1
Tabela 5: Biološki podaci za jedinjenja iz prethodnog stanja tehnike (primeri 2 i 12 u WO2014/139882) kao što je dobijeno u Analizi B.
2
Tabela 6: Biološki podaci za jedinjenja iz prethodnog stanja tehnike (primer 19 u ACS Med. Chem. Lett. 2017, 8, 1252-1257) kao što je dobijeno u Analizi B.
Analiza C: in vivo
Ispitivana supstanca je rastvorena u 0.5% natrosolu sa dodatkom 0.015% Tween 80 za oralnu primenu na pacovima u dozi od 5 mg/kg. Uzorci krvi su sakupljeni pre primene jedinjenja i 8 sati nakon nanošenja na led korišćenjem EDTA kao sredstva za koagulaciju. Nakon toga, plazma je pripremljena centrifugiranjem i čuvana do analize na -20 °C.
LPA iz uzoraka plazme su ekstrahovani korišćenjem postupka opisanog od strane Scherer et al. (Clinical chemistry 2009, 55, 1218-22).35 µL heparinizovane plazme je pomešano sa 200 µL 40 mM dinatrijum hidrogen fosfatnog pufera koji sadrži 30 mM limunske kiseline (pH 4) i 1 µM 17:0 LPA (interni standard). Nakon toga, 500 µL butanol je dodat i snažno izmešan 10 min. Uzorci su potom centrifugirani na 4000 rpm, 4 °C, tokom 10 min.
500 µL organske gornje faze je prebačeno u svežu ploču sa 96 bunarčLća i uparen sa blagim protokom azota od 15 psi tokom 45 min. Dobijeni ostatak je rastvoren u 100 µL etanola pre LC-MS analize.
LC-MS metod za analitiku in vivo uzoraka
A Triple Quad 6500 (ABSciex, Toronto, Canada) je opremljen sa Agilent 1290 LC sistemom (Agilent, Santa Clara, CA) CTC autouzorak i Atlantis 50 × 2.1-mm, 3-µm HILIC LC kolona (Waters, Elstree, UK). Eluent A je sadržao 0.2% mravlje kiseline i 50 mM amonijum formata u vodi, dok se eluent B sastojao od 0.2% mravlje kiseline u acetonitrilu. LC gradijent je počeo od 95% rastvarača B i smanjio se u roku od 1.5 minuta na 75% i u roku od 0.2 minuta do 50% rastvarača B, uz dalje povećanje brzine protoka od 500 do 700 µL · min<–1>. Na 1.8 min, rastvarač B je ponovo podešen na 95% i ostao konstantan 0.7 min za ponovnu ekvilibraciju kolone. Praćene su sledeće vrste LPA (DP: potencijal deklasterovanja i CE: energija sudara): 16:0 LPA na 409.2/152.8, DP = í150, CE = í28; 18:0 LPA na 437.3/152.8, DP = í60, CE = í28; 18:1 LPA na 435.2/152.8, DP = í40, CE = í28; 18:2 LPA na 433.2/152.8, DP = í150, CE = í28; 20:4 LPA na 457.2/152.8, DP = í100, CE = í29 i 17:0 LPA na 423.5/152.8, DP = í100, CE = -36.
Smanjenje LPA u procentima je izračunato na osnovu osnovnih nivoa LPA pre primene test jedinjenja. Zbir LPA se odnosi na vrstu 16:0; 18:0; 18:1; 18:2 i 20:4
Tabela 7: Biološki podaci za jedinjenja za pronalazak dobijeni u Analizi C.
Tabela 8: Biološki podaci za jedinjenja iz prethodnog stanja tehnike (primeri 2 i 12 u WO2014/139882) kao što je dobijeno u Analizi C.
Tabela 9: Biološki podaci za jedinjenja iz prethodnog stanja tehnike (primer 19 u ACS Med. Chem. Lett. 2017, 8, 1252-1257) kao što je dobijeno u Analizi C.
POSTUPAK LEýENJA
Predmetni pronalazak je usmeren na jedinjenja opšte formule (I) koja su korisna u prevenciji i/ili lečenju bolesti i/ili stanja povezanih sa ili modulisanih ATX i/ili biološkom aktivnošću LPA, uključujući, ali ne ograničavajući se na lečenje i/ili prevenciju inflamainflamatornih stanja, fibroznih bolesti, stanja respiratornog sistema, stanja bubrega, stanja jetre, vaskularnih i kardiovaskularnih stanja, raka, očnih stanja, metaboličkih stanja, holestatskog i drugih oblika hroničnog svraba i akutnog i hronično odbacivanje transplantacije organa i stanja nervnog sistema.
Jedinjenja opšte formule (I) su korisna za prevenciju i/ili lečenje inflamatornih stanja uključujući, ali ne ograničavajući se na Sjögrenov sindrom, artritis, osteoartritis, multiplu sklerozu, sistemski eritematozni lupus, inflamatornu bolest creva, inflamatorne bolesti disajnih puteva kao što su hronična opstruktivna bolest pluća (COPD) i hronična astma; fibrotične bolesti uključujući, ali ne ograničavajući se na intersticijske bolesti pluća (ILD) uključujući progresivne fibrozne intersticijalne bolesti pluća (PFILD) kao što su idiopatska plućna fibroza (IPF) i SSC-ILD, porodična intersticijalna bolest pluća, miokardna i vaskularna fibroza, fibroza bubrega , fibroza jetre, plućna fibroza, fibroza kože, kolagena vaskularna bolest uključujući sistemsku sklerozu (SSc) i inkapsulirajući peritonitis; stanja respiratornog sistema uključujući, ali ne ograničavajući se na, difuzne parenhimske bolesti pluća različite etiologije uključujući jetrogenu fibrozu izazvanu lekovima, profesionalnu i/ili indukovanu fibrozu izazvanu životnom sredinom, sistemske bolesti i vaskulitide, granulomatozne bolesti (sarkoidoze, preosetljive pneumonije), bubrežna stanja , ali nije ograničeno na akutnu povredu bubrega i hroničnu bubrežnu bolest sa i bez proteinurije uključujući krajnju bubrežnu bolest (ESRD, fokalna segmentalna glomerularna skleroza, IgA nefropatija, vaskulitidi / sistemske bolesti kao i akutno i hronično odbacivanje transplantata bubrega; jetra stanja uključujući, ali ne ograničavajući se na cirozu jetre, kongestiju jetre, holestatsku bolest jetre uključujući pruritus, primarni bilijarni holangitis, nealkoholni steatohepatitis i akutno i hronično odbacivanje transplantata jetre; vaskularna stanja uključujući, ali ne ograničavajući se na aterosklerozu, trombotičnu vaskularnu bolest kao i trombotičke mikroangiopatije, proliferativnu arteriopatiju (kao što su otečene ćelije miointime okružene mucinoznim ekstracelularnim matriksom i nodularno zadebljanje), endotelna disfunkcija; kardiovaskularna stanja uključujući, ali bez ograničenja na, akutni koronarni sindrom, koronarnu bolest srca, infarkt miokarda, arterijsku i plućnu hipertenziju, srčanu aritmiju kao što je atrijalna fibrilacija, moždani udar i druga vaskularna oštećenja; kancer i metastaze kancera uključujući, ali ne ograničavajući se na rak dojke, rak jajnika, rak pluća, rak prostate, mezoteliom, gliom, karcinom jetre, karcinom
2
gastrointestinalnog trakta i njihovu progresiju i metastatsku agresivnost; očna stanja uključujući, ali ne ograničavajući se na proliferativnu i neproliferativnu (dijabetičku) retinopatiju, suvu i vlažnu degeneraciju makule povezane sa starenjem (AMD), makularni edem, centralnu arterijsku/vensku okluziju, traumatsku povredu, glaukom; metabolička stanja uključujući, ali ne ograničavajući se na gojaznost, dislipidemiju i dijabetes; stanja nervnog sistema uključujući, ali ne ograničavajući se na neuropatski bol, Alchajmerovu bolest, šizofreniju, neuro-inflamaciju (na primer, astrogliozu), periferne i/ili autonomne (dijabetičke) neuropatije.
Shodno tome, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje opšte formule (I) za upotrebu kao lek.
Dalje, predmetni pronalazak se odnosi na upotrebu jedinjenja opšte formule (I) za lečenje i/ili prevenciju bolesti i/ili stanja povezanih sa ili modulisanih sa ATX i/ili biološkom aktivnošću LPA.
Štaviše, predmetni pronalazak se odnosi na upotrebu jedinjenja opšte formule (I) za lečenje i/ili prevenciju bolesti i/ili stanja povezanih sa ili modulisanih sa ATX i/ili biološkom aktivnošću LPA, uključujući ali ne ograničavajući se na inflamatorna stanja, fibrotične bolesti, stanja respiratornog sistema, stanja bubrega, stanja jetre, vaskularna i kardiovaskularna stanja, rak, očna stanja, metabolička stanja, holestatske i druge oblike hroničnog svraba i akutnog i hroničnog odbacivanje transplantata organa i stanja nervnog sistema.
Dalje, predmetni pronalazak se odnosi na upotrebu jedinjenja opšte formule (I) za lečenje i/ili prevenciju inflamatornih stanja uključujući, ali ne ograničavajući se na Sjögrenov sindrom, artritis, osteoartritis, multiplu sklerozu, sistemski eritematozni lupus, inflamatorne bolesti creva, inflamatorne bolesti disajnih puteva kao što su hronična opstruktivna bolest pluća (COPD) i hronična astma; fibrotične bolesti uključujući, ali ne ograničavajući se na intersticijalne bolesti pluća (ILD) uključujući progresivne fibrozne intersticijalne bolesti pluća (PFILD) kao što su idiopatska plućna fibroza (IPF) i SSC-ILD, porodična intersticijalna bolest pluća, miokardna i vaskularna fibroza, fibroza bubrega , fibroza jetre, plućna fibroza, fibroza kože, kolagena vaskularna bolest uključujući sistemsku sklerozu (SSc) i inkapsulirajući peritonitis; stanja respiratornog sistema uključujući, ali ne ograničavajući se na, difuzne parenhimske bolesti pluća različite etiologije uključujući jatrogenu fibrozu izazvanu lekovima, profesionalnu i/ili indukovanu fibrozu izazvanu životnom sredinom, sistemske bolesti i vaskulitise, granulomatozne bolesti (sarkoidoza, preosetljivost), pneumoniju stanja uključujući, ali ne ograničavajući se na akutnu povredu bubrega i hroničnu bubrežnu bolest sa i bez proteinurije, uključujući završnu bubrežnu bolest (ESRD, fokalna segmentna glomerularna skleroza, IgA nefropatija, vaskulitidi / sistemske bolesti kao i akutno i hronično odbacivanje transplantata bubrega; jetra stanja uključujući, ali ne ograničavajući se na cirozu jetre, kongestiju jetre, holestatsku bolest jetre uključujući pruritus, primarni bilijarni holangitis, nealkoholni steatohepatitis i akutno i hronično odbacivanje transplantata jetre uključujući, ali ne ograničavajući se na aterosklerozu, trombotičnu vaskularnu bolest kao i trombotičke mikroangiopatije, proliferativna arteriopatija (kao što su otečene ćelije miointime okružene mucinoznim ekstracelularnim matriksom i nodularno zadebljanje), endotelna disfunkcija; kardiovaskularna stanja uključujući, ali ne ograničavajući se na, akutni koronarni sindrom, koronarnu bolest srca, infarkt miokarda, arterijsku i plućnu hipertenziju, srčanu aritmiju kao što je atrijalna fibrilacija, moždani udar i druga vaskularna oštećenja; kancer i metastaze kancera uključujući, ali ne ograničavajući se na rak dojke, rak jajnika, rak pluća, rak prostate, mezoteliom, gliom, karcinom jetre, karcinom gastrointestinalnog trakta i njihovu progresiju i metastatsku agresivnost; očna stanja uključujući, ali bez ograničenja na, proliferativnu i neproliferativnu (dijabetičku) retinopatiju, suvu i vlažnu degeneraciju makule (AMD), makularni edem, centralnu arterijsku/vensku okluziju, traumatske povrede, glaukom; metabolička stanja uključujući, ali ne ograničavajući se na gojaznost, dislipidemiju i dijabetes; stanja nervnog sistema uključujući, ali ne ograničavajući se na neuropatski bol, Alchajmerovu bolest, šizofreniju, neuro-inflamaciju (na primer, astrogliozu), periferne i/ili autonomne (dijabetičke) neuropatije.
U daljem aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje opšte formule (I) za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji gore navedenih bolesti i stanja.
U daljem aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na upotrebu jedinjenja opšte formule (I) za pripremu leka za lečenje i/ili prevenciju gore navedenih bolesti i stanja.
2
U daljem aspektu predmetnog pronalaska, predmetni pronalazak se odnosi na metode za lečenje ili prevenciju gore navedenih bolesti i stanja, koji metod obuhvata davanje efikasne količine jedinjenja opšte formule (I) ljudskom biću.
FARMACEUTSKE KOMPOZICIJE
Pogodni preparati za davanje jedinjenja formule (I) će biti očigledni onima sa uobičajenim veštinama u ovoj oblasti i obuhvataju na primer tablete, pilule, kapsule, supozitorije, pastile, dražeje, rastvore, sirupe, eliksire, kesice, injekcije, inhalacije i praškovi itd..
Pogodne tablete se mogu dobiti, na primer, mešanjem jednog ili više jedinjenja prema formuli I sa poznatim ekscipijensima, za inertne razblaživače, nosače, dezintegrante, adjuvanse, površinski aktivne supstance, vezivne supstance i/ili lubrikanti.
KOMBINOVANA TERAPIJA
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku se mogu kombinovati sa drugim opcijama lečenja za koje je poznato da se koriste u tehnici, tako da se najmanje dva aktivna jedinjenja u efektivnim količinama koriste za lečenje indikacija za koje je predmetni pronalazak koristan u isto vreme. Iako kombinovana terapija poželjno uključuje davanje dva aktivna jedinjenja pacijentu u isto vreme, nije neophodno da se jedinjenja daju pacijentu u isto vreme, iako će efektivne količine pojedinačnih jedinjenja biti prisutne u pacijent u isto vreme. Jedinjenja prema predmetnom pronalasku se mogu davati sa jednim ili više kombinacionih partnera kako je drugačije opisano ovde.
Shodno tome, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) prema bilo kom od prethodnih izvođenja, naznačeno time što se jedinjenje formule (I) primenjuje kao dodatak lečenju sa jednim ili više antiinflamatornih molekula sa liste koja se sastoji od modulatora IL6, anti-IL6R modulatora i IL13/IL-4 JAKi modulatora.
Prema drugom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) prema bilo kom od prethodnih izvođenja, naznačeno time što se jedinjenje formule (I) primenjuje kao dodatak lečenju sa jednim ili više anti-fibrotičnih molekula sa liste koju čine CB2
2
agonisti, TGF modulatori, FGFR modulatori, VEGFR inhibitori, PDGFR inhibitori, FGF modulatori, ĮYȕ6 integrin modulatori, anti-CTGF antitela, ROCK2 inhibitori, rhPTX-2 (Pentraxin-2), JNK1 inhibitori, LOXL2 inhibitori, Galectin3 inhibitori, MK2 inhibitori, Wnt pathway inhibitori, TGFR inhibitori, PDE4 modulatori, TRPA1 inhibitori and mikroRNA modulatori.
Prema drugom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) prema bilo kom od prethodnih izvođenja, naznačeno time što se jedinjenje formule (I) primenjuje kao dodatak nintedanibu.
Prema drugom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) prema bilo kom od prethodnih izvođenja, naznačeno time što se jedinjenje formule (I) primenjuje kao dodatak pirfenidonu.
PRIPREMA
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku se mogu dobiti korišćenjem metoda sinteze koje su poznate stručnjaku i opisane u literaturi organske sinteze. Poželjno je da se jedinjenja dobijaju analogno metodama pripreme koje su detaljnije objašnjene u daljem tekstu, posebno kako je opisano u eksperimentalnom delu.
Opšti postupci za dobijanje jedinjenja prema pronalasku će postati očigledni stručnjaku koji proučava sledeće šeme. Početni materijali mogu biti pripremljeni metodama koje su opisane u literaturi ili ovde, ili se mogu pripremiti na analogan ili sličan način. Bilo koje funkcionalne grupe u početnim materijalima ili intermedijerima mogu biti zaštićene korišćenjem uobičajenih zaštitnih grupa. Ove zaštitne grupe se mogu ponovo odcepiti u odgovarajućoj fazi unutar reakcione sekvence korišćenjem metoda poznatih stručnjaku.
Jedinjenja opšte formule (I) se mogu dobiti sa paladijum posredovanim Buchvaldovim reakcijama ili bakar posredovanimUlmann-ovim reakcijama piridazinil halogenida ili
2
triflata (II) sa aminima (III) gde je X odlazeća grupa koja na primer označava Cl, Br, I ili OTf (triflat).
Jedinjenja opšte formule (I) se alternativno mogu dobiti sa paladijum posredovanim Buchvaldovim reakcijama ili bakar posredovanimUlmann-ovim reakcijama piridazinil halogenida ili triflata (VIII) sa alkoholima (VII) gde je X odlazeća grupa koja na primer označava Cl, Br, I ili OTf (triflat).
PRIMERI
Eksperimentalni Deo
Primeri koji slede imaju za cilj da ilustruju predmetni pronalazak bez ograničenja. Termini "temperatura okoline" i "sobna temperatura" se koriste naizmenično i označavaju temperaturu od oko 20°C.
Skraćenice:
2
2
1
Dobijanje Polaznih Jedinjenja
Primer I
Primer I.1
3-{[6-(Difluorometil) piridin-3-il] metoksi}-6-jodopiridazin
17.70 g (53.33 mmol) 3,6-Dijodopiridazina (CAS-No.20698-04-8) i 8.50 g (53.41 mmol) [6-(difluorometil) piridin-3-il] metanola (CAS-No.946578-33-2) u 25 mL THF je ohlađeno do 0 °C i 2.33 g (53.33 mmol) natrijum hidrida (55% čistoće) je dodat.
Reakciona smeša je međana na RT preko noći i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rezblažen sa vodom (400 mL). Talog je filtriran, ispran sa vodom i tBME i osušen na 50 °C in vacuo preko noći kako bi se dobilo 17.50 g proizvoda.
C11H8F2IN3O (M = 363.1 g/mol)
ESI-MS: 364 [M+H]<+>
Rt(HPLC): 0.90 min (metod A)
2
Sledeća jedinjenja su dobijena prema opštem postupku (primer I.1) prethodno opisanim:
Primer II
Primer II.1
4-(4-Acetilpiperazin-1-il)-3-fluorobenzonitril
U rastvor 0.40 g (1.95 mmol) 3-fluoro-4-piperazin-1-il-benzonitrila (CAS-No.182181-38-0) i 0.60 ml (4.30 mmol) trietilamina u 7 mL DCM dodat je 0.14 mL (1.95 mmol) acetil hlorid i smeša je mešana na RT preko noći. Reakciona smeša je tretirana sa 0.09 mL (1.25 mmol) trietilamina i mešana je na RT tokom 2 h. Organski sloj je ispran sa vodom, osušen sa PTK i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo 0.5 g sirovog proizvoda koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
C13H14FN3O (M = 247.3 g/mol)
ESI-MS: 248 [M+H]<+>
Rt(HPLC): 0.82 min (metod B)
Sledeća jedinjenja su dobijena prema opštem postupku (primer II.1) prethodno opisanim:
4
Primer III
Primer III.1
1-{4-[4-(aminometil)-2-fluorofenil] piperazin-1-il}etan-1-on
Smeša 550 mg (2.22 mmol) 4-(4-acetilpiperazin-1-il)-3-fluorobenzonitrila (primer II.1), 55.0 mg Raney-Nickla i 15 mL 7 N amonijaka u MeOH je mešana pod atmosferom vodonika (50 psi) na 50 °C preko noći, filtrirana i redukovana in vacuo kako bi se dobilo 0.51 g proizvoda.
C13H18FN3O (M = 251.3 g/mol)
ESI-MS: 252 [M+H]<+>
Rt(HPLC): 0.68 min (metod A)
Sledeća jedinjenja su dobijena prema opštem postupku (primer III.1) prethodno opisanim:
Primer IV
Primer IV.1
4-(4-Acetilpiperazin-1-il)-2-fluorobenzonitril
Smeša 0.50 g (2.50 mmol) 4-bromo-2-fluorobenzonitrila (CAS-No.105942-08-3), 0.32 g (2.50 mmol) 1-(piperazin-1-il) etan-1-ona (CAS No.13889-98-0), 1.63 g (5.00 mmol) cezijum karbonata i 0.05 g (0.06 mmol) XPhos Pd G3 (CAS-No.1445085-55-1) u 2 mL 1,4-dioksana je mešano na 80 °C preko noći. Razblažena je sa vodom. Preostala čvrsta supstanca je filtrirana, isprana sa vodom i osušena pod atmosferom vazduha kako bi se dobilo 0.57 g proizvoda.
C13H14FN3O (M = 247.3 g/mol)
ESI-MS: 248 [M+H]<+>
Rt(HPLC): 0.79 min (metod A)
Sledeće jedinjenje je dobijeno prema opštem postupku (primer IV.1) prethodno opisanim:
Primer V
Primer V.1
4-{6-Metil-7-okso-2,6-diazaspiro[3.4] oktan-2-il} benzonitril
222 mg (1.81 mmol) 4-Fluorobenzonitrila (CAS No.1194-02-1) i 320 mg (1.81 mmol) 6-metil-2,6-diazaspiro[3.4] oktan-7-on hidrohlorida (CAS No.2097951-61-4) razblaženog sa 1.6 mL DMSO su tretirani sa 790 mg (5.62 mmol) K2CO3i mešani na 120 °C tokom 3 h i na RT prkeo noći. Reakciona smeša je ohlađena i razblažena je sa vodom. Talog je filtriran, ispran je sa vodom i osušem in vacuo na 50 °C kako bi se dobilo 340 mg proizvoda.
C14H15N3O (M = 241.3 g/mol)
ESI-MS: 242 [M+H]<+>
Rt(HPLC): 0.79 min (metod B)
4
Sledeća jedinjenja su dobijena prema opštem postupku (primer V.1) prethodno opisanim:
4
Primer VI
Primer VI.1
4-{2,7-Diazaspiro[3.5] nonan-2-il} benzonitril; trifluorosirćetna kiselina
255 mg (0.78 mmol) terc-Butil 2-(4-cijanofenil)-2,7-diazaspiro[3.5] nonan-7-karboksilat (primer V.2) je razblažen sa 5 mL DCM i 300 µL (3.89 mmol) TFA je dodat. Reakciona smeša je mešana na RT tokom 2 h i koncentrovana pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo 0.26 g proizvoda.
C14H17N3*C2HF3O2(M = 341.3 g/mol) ;;ESI-MS: 228 [M+H]<+>;;Rt(HPLC): 0.69 min (metod B) ;;;4 ;Sledeća jedinjenja su dobijena prema opštem postupku (primer VI.1) prethodno opisanim: ; ;;; 4 ; ;; Primer VII ;Primer VII.1 ;4-{2,6-Diazaspiro[3.3] heptan-2-il} benzonitril ;;4 ; ;;; Rastvor 0.90 g (3.01 mmol) terc-butil 6-(4-cijanofenil)-2,6-diazaspiro[3.3] heptan-2-karboksilata (primer V.3) u 8 mL ACN je tretiran sa 1.14 g (6.01 mmol) monohidratom ptoluensulfonske kiseline i mešan na RT tokom 24 h. Reakciona smeša je razblažena sa DCM i ekstrakovana sa zasi. NaHCO3- rastvorom. Kombinovani organski slojevi su osušeni sa MgSO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo 0.6 g proizvoda. ;;C12H13N3(M = 199.3 g/mol) ;;ESI-MS: 200 [M+H]<+>;;Rt(HPLC): 0.62 min (metod B) ;;Sledeće jedinjenje je dobijeno prema opštem postupku (primer VII.1) prethodno opisanim: ;; ;;; Primer VIII ;;N-[(4-bromofenil) metil]-6-{[6-(trifluorometil) piridin-3-il] metoksi} piridazin-3-amin ;;;4 ; ;;; 1000 mg (2.62 mmol) 3-Jodo-6-{[6-(trifluorometil) piridin-3-il] metoksi} piridazinea (primer I.2), 586 mg (3.15 mmol) 4-Bromobenzilamina, 50 mg (0.26 mmol) bakar jodida, 88 mg (0.52 mmol) 2-(2-metil-1-oksopropil) cikloheksanona i 2.56 g (7.87 mmol) cezijum karbonata u 10 mL DMF sumešani na 60 °C preko noći. Reakciona smeša je prečišćena sa HPLC kako bi se dobilo 850 mg proizvoda. ;;C18H14BrF3N4O (M = 439.2 g/mol) ;;ESI-MS: 439/441 [M+H]<+>;;Rt (HPLC): 1.08 min (metod A) ;;Primer IX ;;Primer IX.1 ;;5-(4-Acetilpiperazin-1-il) piridin-2-karbonitril ;;; ;;; Smeša 250 mg (2.05 mmol) 5-fluoropiridin-2-karbonitrila (CAS No.327056-62-2), 310 mg (2.46 mmol) 1-acetilpiperazina (CAS No.13889-98-0) i 700 µL (4.10 mmol) DIPEA u 3 mL DMSO je mešana na 80 °C 45 min i zaustavljena sa polu konc. ;NaCl/rastvorom. Vodena faza je ekstrakovana sa EtOAc. Kombinovane organske faze su osušene preko PTK i koncentrovane in vacuo kako bi se dobilo 0.57 g proizvoda. ;;C12H14N4O (M = 230.3 g/mol) ;;;4 ;ESI-MS: 231 [M+H]<+>;;Rt(HPLC): 0.67 min (metod A) ;;Sledeća jedinjenja su dobijena prema opštem postupku (primer IX.1) prethodno opisanim: ;; ;;; Primer X ;;Primer X.1 ;;4-(4-Acetil-3,3-dimetilpiperazin-1-il) benzonitril ;;; ;;; 800 mg (1.21 mmol) 4-(3,3-Dimetilpiperazin-1-il) benzonitril trifluorosirćetne kiseline (primer VI.3) je rastvoreno u 3 mL piridina i 2.00 mL (21.2 mmol) anhidrida sirćetne kiseline je dodato. Reakciona smeša je refluksovana preko noći u uparena je pod sniženim pritiskom. Ostatk je sipan u zasi. NaHCO3-rastvor i ekstrakovan sa EtOAc. Organski sloj je osušen, koncentrovan je in vacuo i prečišćen sa kolonskom hromatografijom (silika gel; gradient: DCM/MeOH = 98:2 do 9:1) kako bi se dobio proizvod. ;;C15H19N3O (M = 257.3 g/mol) ;;ESI-MS: 258 [M+H]<+>;Rt(HPLC): 0.85 min (metod A) ;Sledeća jedinjenja su dobijena prema opšten postupku (primer X.1) prethodno opisanim: ; ;;; 1 ; ;;; 2 ;;; Primer XI ;;Metil 6-(difluorometil)-5-fluoropiridin-3-karboksilat ;; ;;; 800 mg (3.54 mmol) 5-bromo-2-(difluorometil)-3-fluoropiridina [dobijenog iz komercionalno dostupnog 5-bromo-3-fluoropiridine-2-karboksaldehida (1 eq.), CAS-Nr. ;669066-93-7, kroz reakciju sa deoksofluorom (2 eq.) u DCM preko noći] u 40 mL MeOH je tretiran sa 154.8 mg (0.28 mmol) 1,1`-Bis-(difenilfosfino)-ferocena, 63.5 mg (0.28 mmol) Paladijum(II)-acetata i 1.5 mL (10.79 mmol) TEA. Reakciona smeša je mešana pod atmosferom ugljenik monokisida (5 bar) na 50 °C tokom 15 h. Reakciona smeša je filtrirana, a filtrat je uparen in vacuo kako bi se dobio proizvod. Ostatak je prečišćen sa kolonskom hromatografijom (silika gel; gradient: Cy/EE = 100:0 do 60:40) kako bi se dobilo 460 mg proizvoda. ;;C8H6F3NO2(M = 205.1 g/mol) ;;ESI-MS: 206 [M+H]<+>;;Rt(HPLC): 0.88 min (metod B) ;;Primer XII ;;[6-(difluorometil)-5-fluoropiridin-3-il] metanol ;; ; 98 mg (4.49mmol) litijum borohidrida u 10 mL THF je tretiran sa 460 mg (2.42 mmol) Metil 6-(difluorometil)-5-fluoropiridin-3-karboksilata (primer XI) rastvorenog u 10 mL THF pod atmosferom azota.0.2 mL MeOH je dodat i reakciona smeša je mešana na 50 °C 2 h. Reakciona smeša je razblažena sa 5mL 1 M hlorovodoničnom kiselinom posle uvođenja gasa THF je uparen. Ostatak je baziran sa 4M NaOH i vodeni rastvor je ekstrakovan sa DCM. Organska faza je uparena in vacuo kako bi se dobio proizvod. Ostatak je prečišćen sa kolonskom hromatografijom (silika gel; gradient: Cy/EE = 80:20 do 20:80) kako bi se dobilo 290 mg proizvoda. ;;C7H6F3NO (M = 177.1 g/mol) ;;ESI-MS: 178 [M+H]<+>;;Rt(HPLC): 0.64 min (metod B) ;;Primer XIII ;;1-[(3aR,8aS)-dekahidropirolo[3,4-d] azepin-6-il] etan-1-on hidrohlorid ;;; ;;; 2.64 g (9.3 mmol) terc-butil (3aR,8aS)-6-acetil-dekahidropirolo[3,4-d] azepin-2-karboksilata (primer X.2) je razblaženo sa 30 mL 1,4-dioksana, 9.3 mL (37.4 mmol) 4 M hidrogenhlorida u 1,4-dioksanu je dodato i reakciona smeša je mešana na RT tokom 4h. Reakciona smeša je dodata 1eq 4 M hidrogen hloridu u 1,4-dioksanu i mešana je na RT preko noći. Smeša je uparena in vacuo, ostatak je tretiran sa dietiletrom i talog je filtriran. Filtraciona pogača je razblažena sa MeOH o uparena je kako bi se dobio proizvod. ;;C10H18N2O*HCl (M = 182.3 g/mol)
ESI-MS: 183 [M+H]<+>
Rt(HPLC): 0.50 min (metod A)
4
Primer XIV
N-(4-((3aR,3bS,6aR,6bS)-oktahidrociklobuta[1,2-c:3,4-c'] dipirol-2(1H)-il) benzil)-6-((6-(trifluorometil) piridin-3-il) metoksi) piridazin-3-amin
59.7 mg (0.27 mmol) (3aR,3bR,6aS,6bS)-dekahidrociklobuta[1,2-c:3,4-c']dipirola, 120.0 mg (0.27 mmol) N-[(4-bromofenil) metil]-6-{[6-(trifluorometil) piridin-3-il] metoksi} piridazin-3-amina (primer VIII), 3.07 mg (0.01 mmol) Paladijum(II)acetata, 6.5 mg (0.01 mmol) X-phos i 89.0 mg (0.27 mmol) cezijum karbonata je rastvoreno u 2.00 mL toluena i 0.50 mL terc-butanol pod atmosferom argona. Rastvor je degasiran nekoliko puta. Reakcioni rastvor je mešan na 80 °C preko noći. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrakovana je sa EE. Organski sloj je osušen sa MgSO4, filtriran je preko uglja i uapren je. Ostatak je prečišćen sa HPLC kako bi se dobilo 15 mg proizvoda.
C28H31F3N6O2(M = 496.5 g/mol)
ESI-MS: 497 [M+H]<+>
Rt(HPLC): 0.98 min (metod A)
Dobijanje Finalnih Jedinjenja
Primer 1.1
1-(6-(4-(((6-((6-(trifluorometil) piridin-3-il) metoksi) piridazin-3-il) amino) metil) fenil)-2,6-diazaspiro[3.3] heptan-2-il) etan-1-on
Rastvoru 163 mg (0.43 mmol) 3-jodo-6-((6-(trifluorometil) piridin-3-il) metoksi) piridazina (primer I.2) i 150 mg (0.43 mmol) 1-(6-(4-(aminometil) fenil)-2,6-diazaspiro[3.3] heptan-2-il) etan-1-on (primer III.6) u 2 mL dimetilacetamidu je dodato 418 mg (1.28 mmol) cezijum karbonata, 8.1 mg (0.04 mmol) bakar (I) jodida i 14.4 mg (0.09 mmol) 2-(2-Metil-1-oksopropil) cikloheksanona i smeša je mešana na 50 °C preko noći. Smeša je razblažena sa acetonitrilom, filtrirana i filtrat je prečišćen sa HPLC kako bi se dobilo 43 mg željenog proizvoda.
C25H25F3N6O2(M = 498.5 g/mol)
ESI-MS: 499 [M+H]<+>
Rt(HPLC): 0.93 min (metod A)
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) į 8.84 (d, J=1.52 Hz, 1H), 8.13 (dd, J=1.39, 8.11 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.11 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.49 Hz, 2H), 6.89-7.03 (m, 2H), 6.84 (t, J=5.64 Hz, 1H), 6.40 (d, J=8.49 Hz, 2H), 5.48 (s, 2H), 4.33 (d, J=5.58 Hz, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.89 (s, 4H), 1.74 (s, 3H)
Sledeća jedinjenja su dobijena prema opštem postupku (primer 1.1) prethodno opisanim:
Primer 2.1
N-metil-N-[1-(4-{[(6-{[6-(trifluorometil) piridin-3-il] metoksi} piridazin-3-il) amino] metil} fenil) piperidin-4-il] acetamid
Smeša 50.0 mg (0.13 mmol) 3-jodo-6-{[6-(trifluorometil) piridin-3-il] metoksi}-piridazina (primer I.2), 45.20 mg (0.14 mmol) 1-{4-[4-(1-aminociklopropil) fenil]-piperazin-1-il} etan-1-ona (primer III.7), 6.2 mg (32.8 µmol) bakar jodida, 13.2 mg (0.07 mmol) [(2,6-difluorofenil) karbamoil] mravlje kiseline (CAS No.1018295-42-5) i 85.5 mg (0.39 mmol) kalijum fosfata u 2 mL DMSO je mešana na 80 °C tokom 1.5 h, potom na 100 °C tokom 1 h. Reakciona smeša je direktno prečišćena sa HPLC kako bi se dobilo 54 mg proizvoda.
C26H29F3N6O2(M = 514.5 g/mol)
ESI-MS: 515 [M+H]<+>
Rt(HPLC): 0.60 min (metod C)
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) į 8.84 (d, J=1.14 Hz, 1H), 8.14 (dd, J=1.39, 8.11 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.11 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.24 Hz, 2H), 6.84-7.05 (m, 5H), 5.49 (s, 2H), 4.29-4.46 (m, 3H), 3.64-3.82 (m, 3H), 2.59-2.87 (m, 5H), 1.94-2.11 (m, 3H), 1.45-1.92 (m, 4H)
Sledeća jedinjenja su dobijena prema opštem postupku (primer 2.1) prethodno opisanim:
1
2
4
Primer 3
1-[4-(4-{[(6-{[6-(Difluorometil) piridin-3-il] metoksi} piridazin-3-il) amino] metil}-fenil) piperazin-1-il]etan-1-on
Smeša 80.0 mg (0.22 mmol) 3-{[6-(difluorometil) piridin-3-il] metoksi}-6-jodo-piridazina (primer I.1), 61.7 mg (0.26 mmol) 1-{4-[4-(aminometil) fenil] piperazin-1-il} etan-1-ona (primer III.5), 260 µL (0.66 mmol) natrijum terc-pentoksida (2.5 mol/L u metil-THF) i 2.0 mg (2.20 µmol) JOSIPHOS SL-J009-1 Pd G3 (MDL No. MFCD27978424) u 0.4 mL terc-amilalkoholu je mešana na 35 °C preko noći. Reakciona smeša je razblažena sa ACN i DMF, filtrirana i prečišćena sa prep. HPLC kako bi se dobilo 12 mg proizvoda.
C24H26F2N6O2(M = 468.5 g/mol)
ESI-MS: 469 [M+H]<+>
Rt(HPLC): 0.88 min (metod A)
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) į 8.76 (d, J=1.39 Hz, 1H), 8.05 (dd, J=1.90, 7.98 Hz, 1H), 7.71 (d, J=7.98 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.62 Hz, 2H), 6.97-7.12 (m, 1H), 6.83-6.97 (m, 5H), 5.44 (s, 2H), 4.37 (d, J=5.58 Hz, 2H), 3.50-3.60 (m, 4H), 3.00-3.20 (m, 4H), 2.03 (s, 3H)
Primer 4
1-[(3aR,8aS)-2-(4-{[(6-{[6-(trifluorometil) piridin-3-il] metoksi} piridazin-3-il) amino] metil} fenil)-dekahidropirolo[3,4-d] azepin-6-il] etan-1-on
59.7 mg (0.27 mmol) 1-[(3aR,8aS)-dekahidropirolo[3,4-d] azepin-6-il] etan-1-on hidrohlorida (primer XIII), 100.0 mg (0.23 mmol) N-[(4-bromofenil) metil]-6-{[6-(trifluorometil) piridin-3-il] metoksi} piridazin-3-amina (primer VIII), 17.7 mg (0,02mmol) 2. generacija Ruphos prekatalizatora i 48.1 mg (0.50 mmol) natrijum-tercbutoksida su rastvoreni u 1.00 mL metil-THF pod atmosferom argona. Ratsvor je degasiran nekoliko puta. Reakcioni rastvor je mešan na 80°C for 2h. Potom drugih 481 mg (0.50 mmol) natrijum-terc-butoksida je dodato i reakcioni rastvor je mešan na 100°C preko noći. Reakcioni rastvor je filtriran i prečišćen sa HPLC kako bi se dobilo 14 mg proizvoda.
C28H31F3N6O2(M = 540.6 g/mol)
ESI-MS: 541 [M+H]<+>
Rt(HPLC): 0.81 min (metod F)
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) į 8.84 (d, J=1.27 Hz, 1H), 8.13 (dd, J=1.46, 8.05 Hz, 1H), 7.92 (d, J=7.98 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.49 Hz, 2H), 6.90-7.05 (m, 2H), 6.79 (t, J=5.64 Hz, 1H), 6.47 (d, J=8.62 Hz, 2H), 5.49 (s, 2H), 4.31 (d, J=5.58 Hz, 2H), 3.57-3.80 (m, 2H), 3.33-3.46 (m, 4H), 3.20-3.30 (m, 2H), 2.93 (td, J=6.23, 9.35 Hz, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.53-1.89 (m, 4H)
Primer 5
1-((3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(4-(((6-((6-(trifluorometil) piridin-3-il) metoksi) piridazin-3-il) amino) metil) fenil) oktahidrociklobuta[1,2-c:3,4-c'] dipirol-2(1H)-il) etan-1-on
15 mg (0.03 mmol) N-(4-((3aR,3bS,6aR,6bS)-oktahidrociklobuta[1,2-c:3,4-c'] dipirol-2(1H)-il) benzil)-6-((6-(trifluorometil) piridin-3-il) metoksi) piridazin-3-amina (primer XIV) je rastvoreno u 0.5 mL DCM i dodato je 2.86 µL mL (0.03 mmol) sirćetnog anhidrida. Reakciona smeša je mešana 1h na RT. Reakcioni rastvor je razblažen sa 0.5 mL MeOH i prečišćen je sa HPLC kako bi se dobilo 7 mg proizvoda.
C28H29F3N6O2(M = 538.564 g/mol)
ESI-MS: 539 [M+H]<+>
Rt(HPLC): 0.99 min (metod A)
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) į 9.12 (s, 1H), 8.89 (d, J=1.14 Hz, 1H), 8.19 (dd, J=1.52, 8.11 Hz, 1H), 7.94 (d, J=8.24 Hz, 1H), 7.85 (d, J=9.50 Hz, 1H), 7.41 (d, J=9.38 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.49 Hz, 2H), 6.65 (d, J=8.62 Hz, 2H), 5.63 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 3.79 (d, J=12.17 Hz, 1H), 3.66 (d, J=11.15 Hz, 1H), 3.54 (dd, J=1.90, 9.89 Hz, 2H), 3.35 (br dd, J=6.78, 11.22 Hz, 2H), 3.06 (dd, J=6.84, 12.29 Hz, 1H), 2.82 (br dd, J=6.97, 9.51 Hz, 2H), 2.55-2.64 (m, 1H), 2.44-2.49 (m, 2H), 2.02-2.06 (m, 3H)
Analitičke HPLC metode
Metod A
Analitička kolona: XBridge C18 (Vodas) 2.5 µm; 3.0 x 30 mm; temperatura kolone: 60 °C
1
Metod B
Analitička kolona: Stabela Bond (Agilent) 1.8 µm; 3.0 x 30 mm; temperatura kolone:
60 °C
Metod C
Analitička kolona: XBridge (Vodas) C18_3.0 x 30 mm_2.5 µm; temperatura kolone: 60 °C
2
Metod D
Analitička kolona: XBridge C18_3.0 x 30 mm_2.5 µm (Vodas); temperatura kolone: 60 °C Metod E

Claims (21)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje prema formuli (I)
  2. pri čemu A je piridil supstituisan sa jednim ili dva člana grupe koja se sastoji od fluora i F1-7-fluoro-C1-3-alkila; E je odabran između grupe koja se sastoji od fenila i piridila opciono supstituisan sa jednim ili dva člana grupe koja se sastoji od fluora i F1-7-fluoro-C1-3-alkila; K je odabran između grupe koja se sastoji od
  3. ; R<3>je odabran između grupe koja se sastoji od R<4>(O)C-, oksetanila, metila, 4 R<5>(O)C(CH3)N-i R<5>(O)CHN-; R<4>je metil; R<5>je metil. 2. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1, pri čemu A je piridil supstituisan sa jednim ili dva člana grupe koja se sastoji od F, F1-3-fluoro-C1-alkila. 3. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1, pri čemu A je odabran između grupe koja se sastoji od
  4. 4. Jedinjenje formule (I) prema bilo kom od zahteva 1 do 3, pri čemu E je odabran između grupe koja se sastoji od fenila i piridila opciono supstituisan sa jednim ili dva člana grupe koja se sastoji od F, F2HC, i F3C.
  5. 5. Jedinjenje formule (I) prema bilo kom od zahteva 1 do 3, pri čemu E je odabran između grupe koja se sastoji od
    .
  6. 6. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1, odabrano između grupe koja se sastoji od
    ,
    ,
    ,
    ,
    .
  7. 7. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1, sa strukturom
    .
  8. 8. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1, sa strukturom
    .
  9. 9. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1, sa strukturom
    .
  10. 10. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1, sa strukturom
    .
  11. 11. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1, sa strukturom
    .
  12. 12. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1, sa strukturom
    .
  13. 13. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1, sa strukturom
    .
  14. 14. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1, sa strukturom
    .
  15. 15. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1, sa strukturom 1
  16. 16. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1, sa strukturom
    .
  17. 17. So, naročito farmaceutski prihvatljiva so, jedinjenja prema bilo kom od zahteva 6 do 16.
  18. 18. Farmaceutska kompozicija koja sadrži najmanje jedno jedinjenje formule I prema bilo kom od zahteva 1 do 17 ili njegovu farmacutski prihvatljivu so i jedan ili više farmaceutskih prihvatljivih ekscipijenasa.
  19. 19. Jedinjenje formule (I) prema jednom ili više zahteva 1 do 17, za primenu kao medikament.
  20. 20. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 17, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za primenu u lečenju ili prevenciji inflamatornih bolesti disajnih puteva ili fibroznih bolesti.
  21. 21. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 17, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za primenu u lečenju ili prevenciji idiopatske bolesti pluća (IPF) ili sistemske skleroze (SSc). Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 2
RS20240520A 2019-07-22 2020-07-21 N-metil, n-(6-(metoksi) piridazin-3-il) amin derivati kao autotaksin (atx) modulatori za lečenje upaljenih disajnih puteva ili fibroznih bolesti RS65498B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP19187617 2019-07-22
PCT/EP2020/070547 WO2021013830A1 (en) 2019-07-22 2020-07-21 N-methyl, n-(6-(methoxy)pyridazin-3-yl) amine derivatives as autotaxin (atx) modulators for the treatment of inflammatory airway or fibrotic diseases
EP20743687.4A EP4003998B1 (en) 2019-07-22 2020-07-21 N-methyl, n-(6-(methoxy)pyridazin-3-yl) amine derivatives as autotaxin (atx) modulators for the treatment of inflammatory airway or fibrotic diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS65498B1 true RS65498B1 (sr) 2024-06-28

Family

ID=67438402

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20240520A RS65498B1 (sr) 2019-07-22 2020-07-21 N-metil, n-(6-(metoksi) piridazin-3-il) amin derivati kao autotaksin (atx) modulatori za lečenje upaljenih disajnih puteva ili fibroznih bolesti

Country Status (33)

Country Link
US (3) US11485727B2 (sr)
EP (2) EP4003998B1 (sr)
JP (3) JP2022541065A (sr)
KR (1) KR20220038438A (sr)
CN (2) CN118666853A (sr)
AR (1) AR119453A1 (sr)
AU (1) AU2020316643A1 (sr)
BR (1) BR112021026887A2 (sr)
CA (1) CA3145868A1 (sr)
CL (1) CL2022000112A1 (sr)
CO (1) CO2022000243A2 (sr)
CR (1) CR20220022A (sr)
DK (1) DK4003998T3 (sr)
DO (1) DOP2022000008A (sr)
EC (1) ECSP22003856A (sr)
ES (1) ES2977909T3 (sr)
FI (1) FI4003998T3 (sr)
HR (1) HRP20240697T1 (sr)
HU (1) HUE066770T2 (sr)
IL (1) IL289788A (sr)
JO (1) JOP20220012B1 (sr)
LT (1) LT4003998T (sr)
MA (1) MA56631B1 (sr)
MX (2) MX2022000958A (sr)
PE (1) PE20220964A1 (sr)
PH (1) PH12022550154A1 (sr)
PL (1) PL4003998T3 (sr)
PT (1) PT4003998T (sr)
RS (1) RS65498B1 (sr)
SI (1) SI4003998T1 (sr)
TW (2) TWI858098B (sr)
UA (1) UA128544C2 (sr)
WO (1) WO2021013830A1 (sr)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112021005445A2 (pt) * 2018-10-29 2021-06-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh piridazinas
US11465982B2 (en) 2019-07-22 2022-10-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridazines
US11485727B2 (en) * 2019-07-22 2022-11-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh N-methyl, n-(6-(methoxy)pyridazin-3-yl) amine derivatives as autotaxin (ATX) modulators
CN114127054B (zh) 2019-07-22 2024-04-09 勃林格殷格翰国际有限公司 作为用于治疗炎性气道或纤维化疾病的自分泌运动因子(atx)调节剂的n-甲基、n-(6-(甲氧基)哒嗪-3-基)胺衍生物
TW202309035A (zh) * 2021-04-14 2023-03-01 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 作為TRPA1抑制劑之咪唑并[4,5-d]噠嗪酮基衍生物
KR102587919B1 (ko) * 2022-07-22 2023-10-11 주식회사 넥스트젠바이오사이언스 신규한 헤테로사이클릭 화합물 및 이를 포함하는 오토탁신 저해용 약학 조성물
CN120917018A (zh) * 2023-03-31 2025-11-07 株式会社次代生物科学 新的氮杂双环衍生物和包含其的用于抑制自分泌运动因子的药物组合物

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008071646A1 (en) * 2006-12-11 2008-06-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh New pyridazine derivatives with mch antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
TW200944520A (en) * 2008-01-29 2009-11-01 Glaxo Group Ltd Spiro compounds as NPY Y5 receptor antagonists
WO2013061297A1 (en) * 2011-10-28 2013-05-02 Pfizer Limited Pyridazine Derivatives Useful in Therapy
RU2675818C2 (ru) 2013-03-14 2018-12-25 Галапаго Нв Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
EP3010922B1 (en) 2013-06-19 2017-03-15 Galapagos NV Novel compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders
GB201503141D0 (en) * 2015-02-03 2015-04-08 Fosbel Inc Integral self-supporting refractory checker brick modules for glass furnace regenerator structures, and methods of forming same
GB201603745D0 (en) * 2016-03-04 2016-04-20 Galapagos Nv Novel compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of fibrosis
WO2017192304A1 (en) * 2016-05-02 2017-11-09 Inception 1, Inc. Arylcarboxamides and uses thereof
KR101798840B1 (ko) * 2017-05-17 2017-11-17 주식회사 레고켐 바이오사이언스 신규 오토탁신 저해 화합물 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
IL279702B2 (en) * 2018-07-27 2024-05-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 3, 5-disubstituted pyridine and 3, 5-disubstituted pyridazine derivatives and pharmaceutical use of same
BR112021005445A2 (pt) 2018-10-29 2021-06-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh piridazinas
US11485727B2 (en) * 2019-07-22 2022-11-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh N-methyl, n-(6-(methoxy)pyridazin-3-yl) amine derivatives as autotaxin (ATX) modulators
CN114127054B (zh) 2019-07-22 2024-04-09 勃林格殷格翰国际有限公司 作为用于治疗炎性气道或纤维化疾病的自分泌运动因子(atx)调节剂的n-甲基、n-(6-(甲氧基)哒嗪-3-基)胺衍生物
US11465982B2 (en) 2019-07-22 2022-10-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridazines

Also Published As

Publication number Publication date
LT4003998T (lt) 2024-05-10
TW202120492A (zh) 2021-06-01
HUE066770T2 (hu) 2024-09-28
JP7559131B2 (ja) 2024-10-01
TWI858098B (zh) 2024-10-11
DK4003998T3 (da) 2024-06-10
JOP20220012B1 (ar) 2024-12-22
CN114206876B (zh) 2024-05-14
JP2025011093A (ja) 2025-01-23
US20230100516A1 (en) 2023-03-30
MX2025000985A (es) 2025-03-07
TW202523660A (zh) 2025-06-16
FI4003998T3 (fi) 2024-04-24
PE20220964A1 (es) 2022-06-10
CL2022000112A1 (es) 2022-10-21
EP4364805A2 (en) 2024-05-08
EP4003998A1 (en) 2022-06-01
IL289788A (en) 2022-03-01
ECSP22003856A (es) 2022-02-25
PH12022550154A1 (en) 2022-11-21
MA56631B1 (fr) 2024-05-31
AR119453A1 (es) 2021-12-22
BR112021026887A2 (pt) 2022-04-26
SI4003998T1 (sl) 2024-06-28
DOP2022000008A (es) 2022-03-15
PL4003998T3 (pl) 2024-07-08
US20210024495A1 (en) 2021-01-28
US20260001863A1 (en) 2026-01-01
CO2022000243A2 (es) 2022-01-17
JP7797590B2 (ja) 2026-01-13
AU2020316643A1 (en) 2022-02-17
KR20220038438A (ko) 2022-03-28
WO2021013830A1 (en) 2021-01-28
HRP20240697T1 (hr) 2024-08-16
JP2023116436A (ja) 2023-08-22
US11485727B2 (en) 2022-11-01
UA128544C2 (uk) 2024-08-07
MX2022000958A (es) 2022-02-14
PT4003998T (pt) 2024-04-26
JOP20220012A1 (ar) 2023-01-30
JP2022541065A (ja) 2022-09-21
CR20220022A (es) 2022-03-02
ES2977909T3 (es) 2024-09-02
CN118666853A (zh) 2024-09-20
EP4003998B1 (en) 2024-03-27
EP4364805A3 (en) 2024-08-21
CN114206876A (zh) 2022-03-18
CA3145868A1 (en) 2021-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS65498B1 (sr) N-metil, n-(6-(metoksi) piridazin-3-il) amin derivati kao autotaksin (atx) modulatori za lečenje upaljenih disajnih puteva ili fibroznih bolesti
JP7617165B2 (ja) 炎症性気道疾患の治療のためのオートタキシン（ａｔｘ）モジュレーターとしての１－（６－（メトキシ）ピリダジン－３－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド誘導体
KR102813583B1 (ko) 염증성 기도 질환 또는 섬유성 질환의 치료를 위한 오토탁신 (atx) 조절제로서의 n-메틸, n-(6-(메톡시)피리다진-3-일) 아민 유도체
IL282425B2 (en) New pyridazines
RU2830122C2 (ru) Производные 1-(6-(метокси)пиридазин-3-ил)циклопропан-1-карбоксамида в качестве модуляторов аутотаксина (atx) для лечения воспалительных заболеваний дыхательных путей
EA046174B1 (ru) Производные n-метил, n-(6-(метокси)пиридазин-3-ил)амина в качестве модуляторов аутотаксина (atx) для лечения воспалительных заболеваний дыхательных путей или фиброзных заболеваний
HK40106371A (en) Novel pyridazines
HK40071733A (en) N-methyl, n-(6-(methoxy)pyridazin-3-yl) amine derivatives as autotaxin (atx) modulators for the treatment of inflammatory airway or fibrotic diseases
HK40071733B (en) N-methyl, n-(6-(methoxy)pyridazin-3-yl) amine derivatives as autotaxin (atx) modulators for the treatment of inflammatory airway or fibrotic diseases
EA045768B1 (ru) Производные n-метил, n-(6-(метокси)пиридазин-3-ил)амина в качестве модуляторов аутотаксина (atx) для лечения воспалительных заболеваний дыхательных путей или фиброзных заболеваний
EA042646B1 (ru) Пиридазины