RS65511B1 - Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje tetrahidropirazolopirimidinon - Google Patents

Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje tetrahidropirazolopirimidinon

Info

Publication number
RS65511B1
RS65511B1 RS20240541A RSP20240541A RS65511B1 RS 65511 B1 RS65511 B1 RS 65511B1 RS 20240541 A RS20240541 A RS 20240541A RS P20240541 A RSP20240541 A RS P20240541A RS 65511 B1 RS65511 B1 RS 65511B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
total
hydrophilic
pharmaceutical composition
excipients
chain
Prior art date
Application number
RS20240541A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Ambuehl
Elvire Fournier
Amandine Fraichard
Sylvie Froidevaux
Oliver Geiseler
Charlyse Herrmann
Francis Hubler
Mark Murphy
Dorte Renneberg
Simon Stamm
Raumer Markus Von
Original Assignee
Idorsia Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Idorsia Pharmaceuticals Ltd filed Critical Idorsia Pharmaceuticals Ltd
Publication of RS65511B1 publication Critical patent/RS65511B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4816—Wall or shell material
    • A61K9/4825—Proteins, e.g. gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Opis
[0001 ] Prikazani pronalazak se odnosi na farmaceutske kompozicije koje su samoemulgujuće, samomikroemulgujuće ili samonanoemulgujuće u vodenom medijumu, koje sadrže kao aktivni sastojak 2-(2,2-difluoro-propil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-on, a pomenuto jedinjenje se nadalje takođe naziva JEDINJENJE:
[0002] Pronalazak se dalje odnosi na kristalni oblik JEDINJENJA u obliku slobodne baze, i njegovu upotrebu u dobijanju prikazanih kompozicija. Pronalazak se dalje odnosi na farmaceutske upotrebe prikazanih kompozicija za prevenciju /profilaksu ili lečenje bolesti i poremećaja u vezi sa patogenim slučajevima u vezi sa povećanim nivoima C5a i/ili sa aktivacijom C5aR.
[0003] JEDINJENJE je BCS klasa II jedinjenja koje ima logP od 6.9 (meren u oktanol/fiziološkom rastvoru sa fosfatnim puferom - pH 7.4). Dobijanje JEDINJENJA, koje je modulator C5a receptora, i njegove upotrebe, naročito u prevenciji / profilaksi ili lečenju i bolesti kao što su vaskulitične bolesti ili poremećaji, inflamatorne bolesti ili poremećaji koju uključuju intravaskularno oslobađanje mikrovezikula, bolesti ili poremećaje u vezi sa imunskim kompleksom (IC), neurodegenerativne bolesti ili poremećaje, komplement u vezi sa inflamatornim bolestima ili poremećajima, bulozne bolesti ili poremećaji, bolesti ili poremećaji u vezi sa ishemijom i/ili ishemijskom reperfuzionom povredom, inflamatorne bolesti ili poremećaji creva, i autoimune bolesti ili poremećaji; kao i kontaktna osetljivost ili zapaljenje izazvano kontaktom sa veštačkim površinama; povećani leukociti i aktivacija trombocita (i infiltracija u njihova tkiva); patološke posledice povezane sa intoksikacijom ili povredom kao što je trauma, krvarenje, šok, ili operacija uključujući transplantaciju, takve posledice uključuju otkazivanje višestrukih organa (MOF- multiple organ failure), septički štok, šok usled intoksikacije, ili akutnu inflamatornu povredu pluća; patološke posledice u vezi sa šećernom bolešću zavisnom od insulina; infarkta miokarda ili tromboze; edema ili porasta kapilarne propustljivosti; smanjenja koronarne endotelijalne disfunkcije izazvane kardiopulmonarnim bajpasom i/ili kardioplegije; ili kancera; je opisano u PCT/EP2019/050372.
[0004] C5aR1 (CD88) je sedam transmembranski receptor spregnut sa G proteinom (GPCR) koji pripada porodici sličnoj genu rodopsina koji je smeštan na hromozom 19. Spregnut je sa Gialfa2, Gialfa3 osetljivim na toksin pertusisa ili Galfa16 neosetljivim na toksin pertusisa i pokreće nekoliko nishodnih signalnih puteva. C5aR1 je eksprimovan u brojim tipovima imunskih ćelija uključujući monocite, neutrofile, mastocite, bazofile i eozinofile. Pored toga, eksprimovan je na mnogo drugih ćelijskih tipova uključujući hepatocite, plućne i endotelijalne ćelije, mikroglije, neurone i bubrežne glomerularne ćelije. Opisan je veliki broj liganada koji se vezuju za C5aR. Oni uključuju C5a, C5adesArg i C5a 1kDa. C5a je centralni efektorski molekul sistema komplementa koji je sam kompleksna enzimska kaskada evolurala da ključno dopuni imunski sistem protiv invazije patogena, međutim, značajan broj dokaza pokazuje da nenamerna aktivacija komplementa dovodi do mnogih akutnih inflamatornih poremećaja i autoimunih bolesti (Ricklin, D., et al. (2010) "Complement: a key system for immune surveillance and homeostasis." Nat Immunol 11(9): 785-797) i posebno se pokazalo da je C5a povišen kod brojnih ovih inflamatornih i autoimunih poremećaja. Sistem komplementa se aktivira kroz četiri puta: Klasični put, i put lektina koji vezuje manozu (MBL) koji je sličan klasičnom putu osim početnih koraka prepoznavanja i aktivacije koji prepoznaju patogene ili komplekse antitela. Alternativni put se aktivira vezivanjem spontano aktiviranog C3 proteina komplementa (C3b fragment) za površinu patogena. Sva ova tri puta vode do konačnog formiranja C3 konvertaza, što je tačka ka kojoj 3 puta konvergiraju (Guo, R. F. and P. A. Ward (2005) Annu Rev Immunol 23: 821-852). Nakon toga C3 konvertaze dovode do formiranja anafalatoksina C3a i C5a, zajedno sa drugim proteinima komplementa potrebnim za proizvodnju kompleksa napada na membranu. Četvrti put, ekstrinzični put uključuje plazma proteaze (npr. elastazu, trombin) koje deluju direktno na C3 ili C5 što dovodi do naknadne proizvodnje C3a i C5a. Anafilatoksin C5a dovodi do regrutovanja i aktivacije inflamatornih ćelija urođenog i adaptivnog sistema, delom kroz pojačavanje ekspresije molekula ćelijske adhezije, oslobađanje enzima zasnovanih na granulama, odloženu ili pojačanu apoptozu, fagocitozu, oksidativno sagorevanje, lučenje i oslobađanje histaimina i hemotaksu. Pored toga, izaziva oslobađanje drugih pro-inflamatornih medijatora, kao što su TNF-a, IL-1, IL-6, IL-8, prostaglandini, i leukotrieni (N.S. Merle et al. (2015) "Complement System Part II: Role in Immunity." Front Immunol 6: 257), aktivacija endotelijalnih ćelija i vaskularna permeabilnost koja može voditi do slučaja u kojima se na kraju može javiti trombotična mikroangiopatija. Prema toma, C5a predstavlja jedan od najjačih inflamatornih molekula koji se dobijaju u toku imunskih odgovora i zbog svoje osnovne biologije potencijalno je uključen u veoma širok spektar patologija (Janeway’s Immunobiology, 8<th>edition (2012), Kenneth Murphy, Garland Science, p.48-72).
[0005 ] C]5a je centralni za imunski sistem i kao takav je važan u ključnim aspektima inflamacije i povrede tkiva. Dodatno, u literaturi postoje značajni eksperimentalni dokazi koji impliciraju na povećanje nivoa C5a kod brojnih bolesti i poremećaja, posebno kod autoimunih i inflamatornih bolesti i poremećaja (Ricklin, D., et al. (2010) Nat Immunol 11(9): 785-797).
[0006 ] Postoji veliki broj dokaza o tome da C5a i njegov receptor C5aR doprinose vaskulitičnim bolestima, koji pokazuju da su nivoi C5a povišeni i dovode do migracije leukocita i naknadne upale koja zatim dovodi do konačnog uništenja zidova krvnih sudova. (Charles J., et al (2013) Semin Nephrol 33(6): 557-564; Vasculitis, 2<nd>Edition (2008), Edited by Ball and Bridges, Oxford University Press, pp 47-53; Huang, Y. M., et al. (2015) Arthritis Rheumatol 67(10): 2780-2790; Kallenberg, C. G. and P. Heeringa (2015) Mol Immunol 68(1): 53-56). Inhibicija C5aR sa antagonistom C5aR bila je efikasna kod poboljšanog NCGN-a izazvanog antimijeloperoksidazom (MPO) kod miševa koji eksprimiraju humani C5a receptor (Xiao, H. et al (2014) J Am Soc Nephrol 25(2): 225-231) i potvrđeno da je efikasna u fazi II ispitivanja na pacijentima sa vaskulitisom povezanim sa anti-neutofilnim citoplazmatskim antitelom (ANCA) (ClinicalTrials.gov Identifier NCT02222155). Prema tome, antagonist C5a može biti koristan u lečenju vaskulitisa kao što su vaskulitis u vezi sa ANCA, leukoklasični vaskulitis, Wegenerova granulomatoza, mikrosckopski poliangiitis, Churg-Strauss-ov sindrom, Henoch-Schönlein-ova purpura, nodozni poliateritis, brzi progresivni glomerulonefritis (RPGN), krioglobulinemija, arteritis gigantskih ćelija (GCA), Behcet-ova bolest i Takayasu arteritis (TAK).
[0007 ] C5a se stvara kada humana krv ostvari kontakt sa veštačkim površinama, kao što je kardiopulmonarni bajpas i postupci hemodijalize, na primer na veštačkoj površini mašine za srce i pluća zajedno sa vaskularnom hirurgijom kao što je premosnica koronarne arterije ili zamena srčanih zalistaka ili na površinama uređaja za dijalizu bubrega (Howard, R. J., et al. (1988) Arch Surg 123(12): 1496-1501; Kirklin, J. K., et al. (1983) J Thorac Cardiovasc Surg 86(6): 845-857; Craddock, P. R., et al. (1977) J Clin Invest 60(1): 260-264; Craddock, P. R., et al. (1977) N Engl J Med 296(14): 769-774) ili u vezi sa kontaktom sa drugim veštačkim sudovima ili površinama kontejnera (npr. ventrikularni pomoćni uređaji, mašine za veštačko srce, transfuzine cevi, vreće za čuvanje krvi, plazmafereza, trombocitafereza, u slično). Kao takv antagonistii C5aR mogu da dokažu korisnost u spečavanj štetnih posledica kontaktne osetljivosti i/ili upale izazvanih kontaktom sa veštačkim površinama. Pored toga, može biti korisno u lečenju inflamatornih poremećaja koju uključuju intravaskularno oslobađanje mikrovezikula kao na primer trombotična mikroangiopatija i bolest srpastih ćelija, (Zecher, D., et al. (2014) Arterioscler Thromb Vasc Biol 34(2): 313-320). C5aR antagonist bi se takođe mogao pokazati korisnim kod određenih hemotoloških oboljenja koja su povezana sa aktivacijom koagulacionih i fibrinolitičkih sistema, diseminiranom intravaskularnom koagulacijom(DIC), pernicioznom anemijom, toplom i hladnom autoimunom hemolitičkom anemijom (AIHA), anti- fofolipodni sindromom i komplikacijama povezanim sa njim, arterijskom i venskom trombozom, komplikacijama u trudnoći kao što su ponavljajući pobačaj i smrt fetusa, preeklampsija, insuficijencija placente, ograničenje rasta fetusa, remodelovanje cerviksa i prevremeni porođaj, idiopatska trombocitopenijska purpura (ITP), atipični hemolitičko uremijski sindrom (aHUS), paroksizmalna noćna hemoglobinuria (PNH) i alergijske reakcije na transfuziju. C5-specifično humanizovano antitelo, ekulizumab je dozvoljeno za paroksizmalnu noćnu hemoglobinuriju i atipični hemolitički uremijski sindrom (aHUS) (Wong EK, Kavanagh D, Transl Res. (2015) 165(2):306-20) i dokazano je da je efikasan kod transplanta bubrega kao što je akutno odbacivanje alografta bubrega posredovano antitelom i bolest hladnog aglutinina koja dodatno podržava potencijalnu ulogu C5aR antagonista u ovim bolestima.
[0008 ] Kod ishemijske i reperfuzijske povrede miokarda opisano je da C5a ima važnu funkciju. Smanjenje komplementa smanjilo je veličinu infarkta miokarda kod miševa (Weisman, H. F., T. et al. (1990) Science 249(4965): 146-151; De Hoog, V. C., et al. (2014) Cardiovasc Res 103(4): 521-529) i tretman anti-C5a antitelima smanjio je povredu u modelu ishemije-reperfuzije zadnjeg ekstremiteta kod pacova (Bless, N. M., et al. (1999) Am J Physiol 276(1 Pt 1): L57-63). Reperfuziona povreda tokom infarkta miokarda takođe je značajno smanjena kod svinja koje su ponovo tretirane monoklonalnim anti-C5a IgG (Amsterdam, E. A., et al. (1995) Am J Physiol 268(1 Pt 2): H448-457). Rekombinantni humani C5aR antagonist smanjuje veličinu infarkta u svinjskom modelu hirurške revaskularizacije (Riley, R. D., et al. (2000) J Thorac Cardiovasc Surg 120(2): 350-358) pružajući dokaze o korisnosti C5aR antagonista u ovim bolestima. Pored toga, bolesti povezane sa ishemijom / povredom reperfuzije, kao što su one koje su rezultat transplantacija, uključujući transplantaciju čvrstog organa, gde se pokazalo da C5a igra važnu ulogu (Farrar, C. A. and S. H. Sacks (2014) Curr Opin Organ Transplant 19(1): 8-13), može imati koristi od C5aR antagonista kao i srodni sindromi kao što su ishemijska reperfuziona povreda, ishemijski kolitis i srčana ishemija (Mueller, M., et al. (2013) Immunobiology 218(9): 1131-1138).
[0009 ] Štaviše, bolesti kod kojih komplement igra ulogu kao što je koronarna tromboza (Distelmaier, K., et al. (2009) Thromb Haemost 102(3): 564-572), vaskularna okluzija, post-hirurška vaskularna reokluzija, ateroskleroza, traumatska povreda centralnog nervnog sistema, aritmogena kardiomiopatija (Mavroidis, M., et al. (2015) Basic Res Cardiol 110(3): 27) i Gaucher-ova bolest (Pandey et al. (2017) Nature 543: 108-112) takođe mogu imati koristi od antagonista C5aR. Prema tome, modulatori C5aR mogu biti korišćeni preventivno kod pacijenta u riziku od infarkta miokarda ili tromboze (tj. pacijent ima jedan ili više prepozantih faktora rizika za infarkt miokarda ili trombozu, kao što je, ali bez ograničenja, gojaznost, pušenje, visok pritisak, hiperholesterolemija, prethodna ili genetska istorija infarkta miokarda ili tromboze) u cilju smanjenja rizika infarkta miokrda ili tromboze.
[0010 ] C5a izaziva povećanu kapilarnu permeabilnost i edem, aktivaciju leukocita i trombocita i infiltraciju u tkiva, kao i bronhokonstrikciju (Sarma, J. V. and P. A. Ward (2012) Cell Health Cytoskelet 4: 73-82; Czermak, B. J., et al. (1998) J Leukoc Biol 64(1): 40-48). Pokazalo se da primena anti-C5a monoklonskog antitela smanjuje kardiopulmonalni bajpas i koronarnu endotelnu disfunkciju izazvanu kardioplegijom (Tofukuji, M., et al. (1998) J Thorac Cardiovasc Surg 116(6): 1060-1068).
[0011 ] C5a i njegovi receptori su takođe uključenu u patogenezu aktutnog respiratornog distres sindroma (ARDS) (Hammerschmidt, D. E., et al. (1980) Lancet 1(8175): 947-949), hronične opstruktivne bolesti pluća (COPD) (Marc, M. M., et al. (2004) Am J Respir Cell Mol Biol 31(2): 216-219), i otkazivanja višestrukih organa (MOF) (Huber-Lang, M., et al. (2001) "Role of C5a in multiorgan failure during sepsa." J Immunol 166(2): 1193-1199; Heideman, M. and T. E. Hugli (1984) J Trauma 24(12): 1038-1043;). C5a povećava proizvodnju monocita dva važna proinflamatorna citokina TNF-α i IL-I koji doprinose patologiji ovih bolesti. Takođe se pokazalo da C5a igra važnu ulogu u razvoju oštećenja tkiva, a posebno povrede pluća, na životinjskim modelima septičkog šoka (Smedegard, G., et al. (1989) Am J Pathol 135(3): 489-497; Unnewehr, H., et al. (2013) J Immunol 190(8): 4215-4225). U modelima sepse koji su koristili pacove, svinje i neljudske primate, anti-C5a antitela davana životinjama pre tretmana endotoksinom ili E. coli dovela su do smanjene povrede tkiva, kao i do smanjene proizvodnje IL-6 (Hopken, U., et al. (1996) Eur J Immunol 26(5): 1103-1109; Stevens, J. H., et al. (1986) J Clin Invest 77(6): 1812-1816). Pokazalo se da inhibicija C5a sa anti-C5a poliklonskim antitelima značajno poboljšava stope preživljavanja na modelu sepse pri ligaciji/punkciji slepog creva kod pacova. (Czermak, B. J., et al. (1999) Nat Med 5(7): 788-792). Na istom modelu sepse, anti-C5a antitela je pokazano da inhibiraju apoptozu timocita (Guo, R. F., et al. (2000) J Clin Invest 106(10): 1271-1280). Anti-C5a antitela su takođe bili zaštitnina modelu faktora otrova kobre kod povrede pluća kod pacova i kod povrede pluća izazvane imunološkim kompleksom (Mulligan, M. S., et al. (1996) J Clin Invest 98(2): 503-512). Važnost C5a kod miševa je takođe pokazana kod povrede pluća posredovane imunološkim kompleksom i (Bozic, C. R., et al. (1996) Science 273(5282): 1722-1725). Prema tome, antagonist C5aR bi bio od koristi kod mnogih inflamatornih bolesti i srodnih stanja uključujući neutropeniju, sepsu, septički šok, sepsu, moždani udar, zapaljenja u vezi sa ozbiljnim opekotinama (Hoesel, L. M., et al. (2007) J Immunol 178(12): 7902-7910), osteoartritis (Yuan, G., et al. (2003) Chin Med J (Engl) 116(9): 1408-1412), kao i akutni respiratorni distres sindrom (kod odraslih) (ARDS), hronični opstuktivni poremećaj pluća (COPD), bronhijalnu astmu (Pandey, M. K. (2013) Curr Allergy Astma Rep 13(6): 596-606), sindrom sistemskog inflamatornog odgovora (SIRS), odbacivanje tkivnog transplanta, hiperakutno odbacivanje presađenih organa, i slično, i sindrom višestruke disfunkcije organa (MODS). Pored toga, antagonisti C5aR mogu biti korisni u lečenju patoloških posledica u vezi sa šećernom bolesti zavisne od insulina kao što je dijabetička bolest bubrega (Li, L., et al. (2015) Metabolism 64(5): 597-610), dijabetičke nefropatije (Cheng, L., et al. (2013). Invest Ophthalmol Vis Sci 54(13): 8191-8198), lupusne nefropatije (Bao, L., et al. (2005) Eur J Immunol 35(8): 2496-2506), Heyman-ovog nefritisa, bolesti gustih depozita (DDD) (Zhang et al., Clin J Am Soc Nephrol (2014) 9: 1876–1882). Dalje, jedinjenje ekulizumab je dokazano da ima potencijalnu upotrebu za lečenje neuromijelitis optike.
[0012 ] Antagonisti C5aR značajno su smanjili priliv izazvanim ovalbumunom (OVA) ukupnih ćelija (60%), neutrofila (66%) i eozinofila (65%) u uzorkovanoj tečnosti za ispitanje što sugeriše da blokada C5aR može predstavljati novo terapeutsko sredstvo za smanjenje ishoda astme (Staab, E. B., et al. (2014) Int Immunopharmacol 21(2): 293-300).
[0013 ] Sistem komplementa i naročito C5a doprinose razvoju mnogih buloznih bolesti između ostalog kroz aktivaciju urođenih ćelija uključujući mastocite i neutrofile (npr. bulozni pemfigoid, bullous acquisita, pemfigus foliaceus i pemfigus vulgaris). Smatra se da je odvajanje epidermalnih bazalnih keratinocita od osnovne bazalne membrane uzrokovano autoantitelima na keratinocite na kožnoj bazalnoj membrani što dovodi do plikova i visokog priliva neutrofila u gornjim slojevima kože i u šupljinama plikova. Na eksperimentalnim modelima smanjenje neutrofila ili odsustvo komplementa (ukupnog ili C5-selektivnog) može inhibirati stvaranje subepidermalnih plikova. (Heimbach, L., et al. (2011) J Biol Chem 286(17): 15003-15009; Gammon, W. R. (1989) Immunol Ser 46: 509-525). Pojavili su se nedavni dokazi koji sugerišu da se inhibicija C5a može pokazati korisnom u lečenju kožnog poremećaja hidradenitis supurativa gde se pokazalo da antitelo protiv humanog C5a poboljšava ishod pacijenata u otvorenom kliničkom ispitivanju faze II. Antagonist C5a receptora stoga može biti koristan kod buloznih bolesti.
[0014 ] Veruje se da je komplement važan u patologiji inflamatorne bolesti creva (IBD), a otkriveno je da je C5aR eksprimiran u epitelnim ćelijama debelog creva (Cao, Q., et al. (2012) Am J Physiol Cell Physiol 302(12): C1731-1740). Pored toga, farmakološka inhibicija aktivnosti C5a od strane PMKS205 peptidnog antagonista C5aR je efikasna u prevenciji kolitisa izazvanog DSS-om, pružajući dodatne dokaze da ciljanje CD88 kod pacijenata sa sindromom iritabilnog creva sa IBD, ulceroznim kolitisom, Kronovom bolešću creva, inflamatornom bolesti creva (IBD) (Johswich, K., et al. (2009) Inflamm Bowel Dis 15(12): 1812-1823) može biti terapeutski korisna (Woodruff, T. M., et al. (2003) J Immunol 171(10): 5514-5520; Jain, U., et al. (2013) Br J Pharmacol 168(2): 488-501).
[0015 ] Postoji niz dokaza koji ukazuju na ulogu C5a i njegovog receptora u patologijama CNS-a. Ekspresija C5aR je pojačana na reaktivnim astrocitima, mikroglijama i endotelnim ćelijama u zapaljenom centralnom nervnom sistemu čoveka. (O'Barr, S. A., et al. (2001) J Immunol 166(6): 4154-4162; Gasque, P., et al. (1997) Am J Pathol 150(1): 31-41) i zabeleženo je da je C5a uključen u patogenezu mnogih neurodegenerativnih bolesti kao što je amiotrofna lateralna skleroza (ALS) (Mantovani, S., et al. (2014) J Neuroimmunol 276(1-2): 213-218; Humayun, S., et al. (2009) J Neuroimmunol 210(1-2): 52-62; Woodruff, T. M., et al. (2008) J Immunol 181(12): 8727-8734), Alchajmerova bolest (Fonseca, M. I., et al. (2013) J Neuroinflammation 10: 25; Ager, R. R., et al. (2010) J Neurochem 113(2): 389-401), Parkinsonova bolest (Wang, X. J., et al. (2007) Neurochem Int 50(1): 39-50) i Huntingtonova bolest (Singhrao et al. (1999) Experimental Neurology 159, 362–376). Pored toga C5a je ustanovljeno da je povišen u CSF kod pacijenta sa Guillain-Barre-ovim sindromom (Hartung, H. P., et al. (1987) Neurology 37(6): 1006-1009; Wakerley, B. R. and N. Yuki (2015) Expert Rev Neurother 15(8): 847-849) i anti C5 antitelo je nađeno da je efikasno u smanjenju nefropatije kod miša (Halstead, S. K., et al. (2008) Brain 131 (Pt 5): 1197-1208; Basta, M. and D. R. Branch (2014) Clin Exp Immunol 178 Suppl 1: 87-88). Takođe, inhibicija C5a receptora ublažava eksperimentalni lupus CNS (Zwirner, J., et al. (1999) Mol Immunol 36(13-14): 877-884; Jacob, A., B. Hack, et al. (2010) J Neuroimmunol 221(1-2): 46-52). Prema tome, antagonisti C5aR koji su ove obezbeđeni mogu biti za lečenje ALS, Alchajmerove bolesti, multiple skleroze, Guillain-Barre-ovog sindroma, Parkinsonove bolesti, Huntingtonove bolesti i takođe opadanja kognitivnih funkcija u vezi sa kardiopulmonarnim bajpasom i sličnim postupcima, pored uključenosti centralnog nervnog sistema u bolesti kao što su SLE, Sjögren-ov sindrom i srodni imunološki profili.
[0016 ] U mnogo autoimunih bolesti nađene su naslage imunog kompleksa koji sadrži imunoglobulin G- (IC). One doprinose patofiziologiji bolesti koje često pokazuju različiti organi uključujući bubrege, srce, pluća, jetru, krvne sudove i nervni sistem i kožu. Postoje brojne takve IC bolesti i primeri su sistemski eritemski lupus (SLE), krioglobulinemija, reumatoidni artritis, Sjögren-ov sindrom (Lawley, T. J., et al. (1979) J Immunol 123(3): 1382-1387), Goodpasture-ov sindrom (bolest antitela na glomerularnu bazalnu membranu), i hiperosetljivost. Imuni kompleksi je poznato da indukuju C5 konvertazu što vodi do proizvodnje C5a koja opet kasnije doprinosi ovim bolestima (Karsten, C. M. and J. Kohl (2012) Immunobiology 217(11): 1067-1079). Na životinjskim modelima koji reprodukuju mehanizme IC aktivacije komplementa, pokazano je da C5aR igra važnu ulogu. Ispitivanja pokazuju da miševi deficijentni u C5aR i upotreba peptidnog antagonista C5aR dovode do zaštite od povrede tkiva izazvane sa ICs. (Strachan, A. J., et al. (2000) J Immunol 164(12): 6560-6565; Kohl, J. and J. E. Gessner (1999) Mol Immunol 36(13-14): 893-903; Baumann, U., et al. (2000) J Immunol 164(2): 1065-1070). Prema tome, inhibitori C5aR bi bili korisni u leženju IC bolesti uključujući autoimune bolesti, reumatoidni artritis (Jose, P. J., et al. (1990) Ann Rheum Dis 49(10): 747-752; Grant, E. P., et al. (2002) J Exp Med 196(11): 1461-1471; Yuan, G., et al. (2003) Chin Med J (Engl) 116(9): 1408-1412), osteoartritis, sistemski eritemski lupus (Porcel, J. M., et al. (1995) Clin Immunol Immunopathol 74(3): 283-288; Pawaria, S., et al. (2014) J Immunol 193(7): 3288-3295), lupusni nefritis (Bao, L., et al. (2005) Eur J Immunol 35(8): 2496-2506), lupusni glomerulonefritis i IgA nefropatiju (Liu, L., et al. (2014) J Clin Immunol 34(2): 224-232), Heyman-ov nefritis, membranski nefritis i druge oblike glomerulonefritisa, vaskulitisa, dermatomijozitisa (Fiebiger, E., et al. (1998) J Clin Invest 101(1): 243-251), pemfigusa, sistemske skleroze (skleroderme) (Sprott, H., et al. (2000) J Rheumatol 27(2): 402-404), brnhijalne astme, autoimunih hemolitičkih i trombocitopeničhih stanja, Goodpasture-ovog sindroma (i srodnog glomerulonefritisa i plučne hemoragije) (Ma, R., et al. (2013) J Clin Immunol 33(1): 172-178), imunovaskulitisa, i trombotičke mikroangiopatije posredovane komplementom uključujući atipični hemolitičko-uremijski sindrom (Song, D., et al. (2015) Am J Reprod Immunol 74(4): 345-356; Davin, J. C., N. C. van de Kar (2015) Ther Adv Hematol 6(4): 171-185), mešovitu krioglobulinemiu, atopijski dermatitis (Neuber, K., R. et al. (1991) Immunology 73(1): 83-87; Dang, L., et al. (2015) Mol Med Rep 11(6): 4183-4189), i hroničnu utrikariju (Kaplan, A. P. (2004) J Allergy Clin Immunol 114(3): 465-474; Yan, S., et al. (2014) J Dermatol Sci 76(3): 240-245). Pored toga, jedinjenje ekulizumab je pokazano da ima potencijalnu upotrebu u lečenju mijastenije gravis i anti-fosfolipidnog sindroma.
[0017 ] C5a je prisutan u psorijatičnom plaku i ekspresija C5aR je takođe zabeležena kod psorijaze gdeT ćelije, neutrofili mastocite i denritske ćelije su uključeni u patogenezu bolesti i hematotaktične su za C5a (Diani, M., G. Altomare and E. Reali (2015) Autoimmun Rev 14(4): 286-292). Akumulacija neutrofila ispod stratum korneuma se primećuje u visoko zapaljenim područjima psorijaznih plakova, i ekstrakti psorijaznih lezija (scale) sadrže visoko povećane nivoe C5a i pokazuju jaku hematotaktičnu aktivnost prema neutrofilima, efekat koji se može inhibirati dodavanjem C5a antitela. Pored toga, T ćelije i neutrofili su hemo-privučeni od strane C5a pod izvesnim uslovima (Nataf, S., et al. (1999) J Immunol 162(7): 4018-4023; Tsuji, R. F., et al. (2000) J Immunol 165(3): 1588-1598; Werfel, T., et al. (1997) Arch Dermatol Res 289(2): 83-86; Mrowietz, U., et al. (2001) Exp Dermatol 10(4): 238-245) što znači da antagonisti C5aR mogu biti od koristi kod lečenja psorijaze.
[0018 ] Pored toga, komplement je umešan u patogenezu glaukoma (Howell et al. (2011), J. Clin. Invest.121(4): 1429-1444). Pored toga, postoji eksperimentalni dokaz koji sugeriše da korisna uloga antagonista C5aR u lečenju kancera sa blokatorima kontrolnih tačaka. Na primer, antitelo protiv receprotra C5aR (IPH5401) je zabeleženo da je efikasno na mišjim modelima kancera (web trana Innate Pharma – IPH5401, 2018; https://mas.w.innate-pharma.com/en/ pipeline/iph5401-first-class-anti-c5ar-mab; Zah H., et al. (2017) Oncoimmunology 6(10): e1349587; Wang Y., et al., (2016) Kancer Discovery 6(9) 1022-1035).
[0019 ] Stoga postoji zahtev za novim modulatorima malih organskih molekula C5a receptora (C5aR), posebno antagonistima C5aR, koji bi mogli biti korisni za inhibiciju patogenih događaja povezanih sa povišenim nivoima C5a i/ili sa aktivacijom C5aR.
[0020 ] Prikazani pronalazak se odnosi na farmaceutske kompozicije na bazi lipida, koje su samoemulgujuće, samomikroemulgujuće ili samonanoemulgujuće u vodenom medijumu, za oralno davanje JEDINJENJA; prema tome, obrazovanje samoemulgujućih sistema za isporuku leka (SEDDS), samomikroemulgujućih sistema za isporuku leka (SMEDDS), ili samonanoemulgujućih sistema za davanje leka (SNEDDS).
[0021 ] WO 2005/063209 A1 opisuje samomikroemulgujući sisteme za postizanje pogodne oralne biodostupnosti, odgovarajućeg opterećenja lekom i stabilnosti. Sistem za davanje leka obuhvata slabo vodorastvorno jedinjenje (1) etanolat 14%, Polyoksil 40 hidrogenizovano ricinusovo ulje kao hidrofilno površinski aktivno sredstvo 36%, Propilen glikol monokaprilat kao lipofilni ekscipijens 24%, prečišćeni dietillen glikol monoetil etar 25%. Tabela 4 opisuje kompozicije sa Cremophor-om RH40 kao hidrofilnim površinski aktivnim sredstvom i Capryol-om 90 (kao lipofilnim ekscipijensom).
[0022 ] Klasifikacija sistema za isporuku leka zasnovanog na lipidima je bila prvobitno predložena od strane Pouton et al. u 2000 (videti na primer C.W. Pouton, Eur. J. Pharm. Sci.11 (2000) S93–S98; Feeney et al.; Advanced Drug Delivery Reviews 101 (2016) 167-194), i može ukratko biti prikazana kao što sledi:
[0023 ] Nakon razblaživanja u vodenom mediju, kompozicije tipa IIIA tipično pokazuju određeni gubitak u kapacitetu rastvarača, a posebno za kompozicije tipa IIIB i tipa IV mogu se primetiti značajne promene faze i potencijalni gubitak kapaciteta rastvarača. Kapacitet rastvarača nakon razblaženja može, prema tome, biti važan za izbor određenih ekscipijenasa u takvim kompozicijama za dati aktivni sastojak. Tipične kompozicije za različite sisteme isporuke zasnovane na lipidima mogu se sažeti na sledeći način:
[0024 ] Takve farmaceutske kompozicije zasnovane na lipidima generalno obrazuju izotropnu smešu, pri čemu je obično aktivni sastojak rastvoren u tečnim ili polučvrstim ekscipijensima. Stoga se može smatrati važnim dobar profil rastvorljivosti bez taloženja aktivnog sastojka iz ekscipijenasa, kao i dobar profil disperzije i/ili varenja bez taloženja aktivnog sastojka kada se primenjuje u gastrointestinalnom traktu. Takve osobine se mogu testirati korišćenjem dobro poznatih in vitro testova. Pored toga, sastav koji obuhvata JEDINJENJE može biti podložan oksidativnoj degradaciji aktivnog sastojka. Dakle, odgovarajući farmaceutski sastav JEDINJENJA zahteva dobru hemijsku stabilnost jedinjenja u takvoj formulaciji.
[0025 ] Ustanovljeno je da jedinjenje 2-(2,2-difluoro-propil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-on BCS klase II može biti formulisano u kompozicije na bazi lipida koje su samoemulgujući sistemi za isporuku leka (SEDDS), samomikroemulgujući sistemi za isporuku leka (SMEDDS), ili samonanoemulgujući sistemi za isporuku leka (SMEDDS), pogodni za lekoviti proizvod namenjen za prevenciju /profilaksu ili lečenje bolesti i poremećaja u vezi sa patogenim slučajem u vezi sa povećanim nivoima C5a i/ili sa aktivacijom C5aR . Takve samoemulgujuće, samomikroemulgujuće ili samonanoemulgujuće (SEDDS, SMEDDS, ili SNEDDS) farmaceutske kompozicije mogu imati korisne osobine kao što dobra biodostupnost i/ili hemijska stabilnost i/ili fizička stabilnost. Pored toga, ove kompozicije mogu biti pogodne za relativno visoko opetrećenje lekom; i mogu voditi do brze in vivo apsorpcije aktivnih sastojaka koji obezbeđuju kratak početak farmakoloških dejstava, i/ili niske in vivo varjabilnosti apsorpcije među subjektima u poređenju sa alternativnim ili standardnim formulacijama.
[0026 ] Određene kompozicije prema prikazanom pronalasku su SEDDS, SMEDDS, ili SNEDDS kompozicije i slične su određenom podsetu Tipa III sistema klasifikovanih prema Pouton et al.; tj. ove kompozicije sadrže jedan ili više lipofilnih ekscipijenasa , jedan ili više hidrofilnih površinski aktivnih sredstava, i opciono jedan ili više hidrofilnih korastvarača. Izvesne poželjne kompozicije su karakterisane time što sadrže jedan ili više lipofilnih ekscipijensa koji su hidrofobna površinski aktivna sredstva, jedan ili više hidrofilnih površinski aktivnih sredstava i poželjno jedan ili više hidrofilnih korastvarača).
Opis slika nacrta
[0027 ] Slika 1 prikazuje dijagram difrakcije X-zraka na prahu JEDINJENJA u kristalnom obliku 1 kako je dobijeno u primeru 2. Dijagram difrakcije X-zraka pokazuje signale koji imaju relativni intenzitet, u poređenju na najinenzivnijim signalom na dijagramu, sledećih procenata (relativni intenziteti signala su dati u zagradama) pri navedenim uglovima refrakcije 2teta (izabrani signali iz opsega 3-30° 2teta su zabeleženi): 6.2° (22%), 9.5° (100%), 13.9° (16%), 14.4° (42%), 15.3° (13%), 15.7° (35%), 18.4° (15%), 18.6° (28%), 20.0° (15%), 21.5° (8%), 23.6° (37%), 24.9° (13%), i 25.8° (14%).
[0028 ] Da bi se izbegla bilo kakva sumnja, gore navedeni signali opisuju eksperimentalne rezultate difrakcije X-zraka na prahu prikazane na slici 1. Razume se da, nasuprot liste navedenih signala, potrebna je samo selekcija karakterističnih signala da potpuno i nedvosmisleno karakteriše JEDINJENJE u odgovarajućem kristalnom obliku prikazanog pronalaska.
[0029 ] Na dijagramima difrakcije X-zraka sa Sl.1 ugao refrakcije 2teta (2θ) je grafički prikazan na horizontalnoj osi, a intenzitet na vertikalnoj osi.
[0030 ] Slika 2 prikazuje dijagram difrakcije X-zraka JEDINJENJA u amorfnom boliku kako je dobijeno u primeru 1.
Detaljan opis pronalaska
[0031 ]
1) Prvi aspekt pronalaska se odnosi na farmaceutske kompozicije koje su samoemulgujući sistemi za isporuku leka (SEDDS), samomikroemulgujući sistemi za isporuku leka (SMEDDS), ili samo nanoemulgujući sistemi za isporuku leka (SNEDDS), pomenute farmaceutske kompozicije sadrže jedinjenje 2-(2,2-difluoro-propil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-on (JEDINJENJE):
gde je JEDINJENJE u obliku slobodne baze, ili u obliku farmaceutski prihvatljive soli (poželjno u obliku slobodne baze);
gde pomenute farmaceutske kompozicije sadrže smešu ekscipijenasa koja sadrži
● jedan ili više lipofilnih ekscipijenasa (koji su posebno jedno ili više hidrofobnih površinski aktivnih
sredstava i/ili jedan ili više ekscipijenasa sličnih ulju);
● jedan ili više hidrofilnih površinski aktivnih sredstava; i
● opciono jedan ili više hidrofilnih korastvarača.
2) Drugo izvođenje odnosi se na farmaceutske kompozicije prema izvođenju 1), gde pomenuta smeša ekscipijenasa sadrži
● ukupno oko 20 do 50 mas.% jednog ili više lipofilnih ekscipijenasa (koji su posebno jedno ili više
hidrofobnih površinski aktivnih sredstava i/ili jedan ili više ekscipijenasa sličnih ulju);
● ukupno oko 30 do 80 mas.% jedanog ili više hidrofilnih površinski aktivnih sredstava; i
● ukupno oko 0 do 25 mas.% jednog ili više hidrofilnih korastvarača).
gde je ukupan mas.% pomenute smeše ekscipijenasa 100;
gde je poželjno ukupna količina hidrofilnih površinski aktivnih sredstava bar oko 10 mas.% veća od ukune količine lipofilnih ekscipijenasa.
Takve farmaceutske kompozicije iz izvođenja 1) ili 2) poželjno sadrže JEDINJENJE u ukupnoj količini od oko 0.05 mas.% do 5 mas.%, naročito u ukupnoj količini od oko 0.075 mas.% do oko 3 mas.%. Pomenuta smeša ekscipijenasa je poželjno prisutna u pomenutim farmaceutskim kompozicijama u ukupnoj količini od bar oko 80 mas.%, naročito bar oko 90 mas.%, gde ukupni mas.% pomenute farmaceutske kompozicije je 100. Pomenute farmaceutske kompozicije mogu dodatno sadržati konvencionalne sastojke ili aditive, gde pomenuti konvencionalni sastojci ili aditivi su posebno izabrani od jednog ili više polimera uključujući inhibitore polimerne kristalizacije, jedan ili više antioksidanata, jednu ili više aminokiselina, i/ili jedno ili više sredstava za helataciju; naročito jednog ili više antioksidanata. Poželjno, takve farmaceutske kompozicije su hemijski i fizički stabilne u odnosu na izvesni vremenski period kao što je naročito 1 godina ili više.
3) Drugi aspekt pronalaska odnosi se na farmaceutske kompozicije, naročito na farmaceutske kompozicije prema izvođenjima 1) ili 2), koje sadrže
● jedinjenje 2-(2,2-Difluoro-propil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-benzil)-
2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-on:
gde je JEDINJENJE u obliku slobodne baze, ili u obliku farmaceutski prihvatljive soli (poželjno u obliku slobodne baze);
i
● smešu ekscipijenasa koja sadrži:
� ukupno oko 20 do 50 mas.% jednog ili više lipofilnih ekscipijenasa, gde pomenuti lipofilni
ekscipijensi su nezavisno izabrani od
� hidrofobnih površinski aktivnih sredstava izabranih između 1,2-propandiolnih estara mono-
masnih kiselina srednjeg lanca i glicerinskih estara mono-/di- masnih kiselina srednjeg lanca
i; i/ili
� ekscipijenasa sličnih ulju izabranih između trigliceridnih ulja srednjeg lanca i 1,2-
propandiolnih estara di-masnih kiselina srednjeg lanca;
� ukupno oko 30 do 80 mas.% jednog ili više hidrofilnih površinski aktivnih sredstava, gde pomenuto
hidrofilna površinski aktivna sredstva su nezavisno izabrana između polietilenglikolom
derivatizovanih lipida dugog lanca i derivatizovanih polietilenglikolom glicerinskih estara mono-/di-
masnih kiselina srednjeg lanca; i
� ukupno oko 0 do 25 mas.% jednog ili više hidrofilnih korastvarača;
gde ukupni mas.% pomenute smeše ekscipijenasa je 100;
gde poželjno ukopna količina hidrofilne površinski aktivnog sredstva je viša, naročito bar oko 10 mas.% viša, (u odnosu na odgovarajući mas.% u smeši ekscipijenasa) nego ukupna količina odgovarajućih lipofilnih ekscipijenasa.
4) Još jedno izvođenje odnosi se na farmaceutske kompozicije prema bilo kom od izvođenja 1) do 3), pomenutih kompozicija sadrži
● jedinjenje 2-(2,2-Difluoro-propil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-benzil)-
2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-on:
gde je JEDINJENJE u obliku slobodne baze, ili u farmaceutski prihvatljivom obliku soli (poželjno u obliku slobodne baze);
i
● smešu ekscipijenasa koji sadrže:
� oko 20 do 50 mas.% lipofilnog ekscipijensa, gde pomenuti lipofilni ekscipijens je nezavisno izabran
između
� hidrofobnih površinski aktivnih sredstava izabranih između 1,2-propandiolih estara mono-
masnih kiselina srednjeg lanca i i glicerinskih estara mono-/di-masnih kiselina srednjeg lanca;
ili
� ekscipijense slične ulju izabrane između trigliceridnih ulja srednjeg lanca i 1,2-propandiolnih
estara di-masnih kiselina srednjeg lanca i;
� oko 30 do 80 mas.% hidrofilnog površinski aktivnog sredstva, gde pomenuto površinski aktivno
sredstvo je nezavisno izabrana između polietilenglikol derivatizovanih lipida dugih lanaca i
polietilenglikol derivatizovanih glicerinskih estara mono-/di-masnih kiselina srednjeg lanca; i
� ukupno oko 0 do 25 mas.% jednog ili više hidrofilnih korastvarača;
gde je ukupni mas.% pomenute smeše ekscipijensa 100;
gde poželjno ukupna količina hidrofilnog površinski aktivnog sredstva je viša, naročito bar oko 10 mas.% viša, (u odnosu na odgovarajući mas.% u smeši ekscipijenasa) od ukupne količine lipofilnog ekscipijensa.
[0032 ] Kad je oblik množine korišćen za jedinjenja, soli, farmaceutske kompozicije, ekscipijense, bolesti i slično, namera je da se takođe odnose na pojedinačna jedinjenja, soli i slično.
[0033 ] Bilo koje pozivanje na JEDINJENJE treba razumeti da se odnosi takođe na soli (i posebno na farmaceutski prihvatljive soli) takvih jedinjenja, kada je prikladno i svrsishodno. Poželjno, JEDINJENJE odnosi se na slobodnu bazu.
[0034 ] Izraz "farmaceutski prihvatljive soli" odnosi se na soli koje zadržavaju željenu biološku aktivnost predmetnog jedinjenja i pokazuju minimalna neželjena toksikološka dejstva. Takve soli uključuju neorganske ili organske kisele i/ili bazne adicione soli u zavisnosti od prisustva baznih i/ili kiselih grupa u predmetnom jedinjenju. Kao referencu pogledati na primer “Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use.”, P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, 2008; i “Pharmaceutical Salts and Cocrystals”, Johan Wouters and Luc Quéré (Eds.), RSC Publishing, 2012.
[0035 ] Izraz "sadrži" označava u kontekstu prikazanog pronalaska da odgovarajuća kompozicija sadrži sastojke/ekscipijense izvesnog tipa/familije (npr. trigliceridna ulja srednjeg lanca) samo navedene sastojke/ ekscipijense (npr. trigliceridno ulje srednjeg lanca koje je gliceril tri-kaprilat/kaprat) u navedenim relativnim opsezima ili količinama, i bez drugih sastojaka/ ekscipijenasa istog tipa/familije. Takve kompozicije, međutim, mogu sadržati dodatne sastojke/ekscipijense, pri čemu se podrazumeva da takvi dodatni sastojci/ekscipijensi neće biti prisutni u količini koja bi značajno promenila karakteristična svojstva odgovarajuće kompozicije. Tako, na primer, dodavanje dodatnog aktivnog sastojka, ili dodatnih konvencionalnih sastojaka ili aditiva kao što je jedan ili više polimera uključujući polimerne inhibitore kristalizacije, jedan ili više antioksidanasa, jednu ili više kiselina, jedan ili više helatnih agenasa, itd. bilo bi obuhvaćeno. Generalno, izraz "sadrži" treba shvatiti kao da se odnosi na odgovarajuću kompoziciju koja se u suštini sastoji od navedenih sastojka/ekscipijenasa u količinama kako je navedeno; poželjno (za izraz "sadrži") u količini od najmanje 90, posebno od najmanje 95 procenata po masi od ukupnog pomenutog sastava; tj. dodatni sastojci/ekscipijensi ne bi prelazili 10, naročito 5 procenata po masi od ukupne odgovarajuće kompozicije.
[0036 ] Farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku će poželjno biti punjena u kapsule. Bilo koja vrsta kapsule koja se obično koristi za farmaceutske kompozicije u tečnom ili polučvrstom obliku može se koristiti u ovom pronalasku. Takve kapsule mogu biti hidroksipropil metilcelulozne kapsule, ili posebno želatinske kapsule kao što su na primer tvrde želatinske kapsule ili meke želatinske kapsule. Poželjno, takve kapsule su meke želatinske kapsule. Kapsule se mogu puniti u atmosferi inertnog gasa (kao što je pretežno atmosfera azota ili atmosfera argona). Takva atmosfera inertnog gasa može smanjiti oksidativnu degradaciju aktivnog sastojka. Za gore navedene kapsule mogu se koristiti konvencionalna sredstva za pakovanje kao što su aluminijumski blisteri. U jednom aspektu, inertni gas (kao što je azot) se koristi za prečišćavanje kiseonika tokom koraka pakovanja u blistere.
[0037 ] Sadašnje kompozicije su izotropne smeše, koje su obično tečne ili polučvrste, a koje sadrže JEDINJENJE, poželjno u obliku slobodne baze. Takve izotropne smeše su posebno one u kojima je aktivni sastojak rastvoren u smeši ekscipijenasa, pri čemu su ekscipijensi tečni ili polučvrsti. JEDINJENJE ili njegova so se mogu koristiti za pripremu ovih kompozicija u amorfnom obliku, ili u jednom ili više kristalnih oblika, ili u smešama amorfnog i kristalnog oblika. Kristalni oblici slobodne baze JEDINJENJA, JEDINJENJA u obliku soli, ili kokristali slobodne baze JEDINJENJA mogu biti bezvodni, solvatni ili hidratni oblici. Ovakvi oblici soli i morfološki oblici obuhvaćeni su obimom JEDINJENJA. Poželjno je da se JEDINJENJE koristi u kristalnom obliku slobodne baze, posebno u anhidrovanom kristalnom obliku slobodne baze. Sadašnje kompozicije obuhvataju JEDINJENJE u suštinski čistom obliku. Količina mas.% JEDINJENJA će možda morati da se prilagodi kako bi se uzela u obzir stvarna hemijska čistoća, ili prisustvo sredstva za obrazovanje kristala, sredstva za obrazovanje soli kao što je kiselina, solvat ili hidrat.
[0038 ] Izraz "lipofilni ekscipijens" u kontekstu prikazanog pronalaska se odnosi na hidrofobna površinski aktivna sredstva i ekscipijense slične uljima, uključujući njihove smeše; pogodne za obrazovanje SEDDS, SMEDDS, ili SNEDDS. Poželjno izraz se odnosi na hidrofobna površinski aktivnih sredstava, naročito na 1,2-propandiolske estre mono-masnih kiselina srednjeg lanca.
[0039 ] Izraz " hidrofobno površinski aktivno sredstvo" u kontekstu prikazanog pronalaska odnosi se na jedno ili dva hidrofobna površinski aktivna sredstava pogodna za obrazovanje kompozicije SEDDS, SMEDDS, ili SNEDDS; i mogu posebno biti definisana pozivanjem na 1,2-propandiolne estare monomasnih kiselina srednjeg lanca (poželjno), glicerinske estare mono-/di-masnih kiselina srednjeg lanca, ili sorbitanske estre masnih kiselina.
[0040 ] Izraz "ekscipijensi slični ulju" u kontekstu prikazanog pronalaska odnose se na jedno ili više vodonerastvornih ulja / ekscipijense slične ulju pogodne za obrazovanje kompozicije SEDDS, SMEDDS, ili SNEDDS; i mogu posebno biti definisana pozivanjem na trigliceridna ulja srednjeg lanca, ili 1,2-propandiolne estare di-masnih kiselina srednjeg lanca.
[0041 ] Izraz "hidrofilno površinski aktivno sredstvo" u kontekstu prikazanog pronalaska odnosi se na jedan ili više hidrofilnih površinski aktivnih sredstava, pogodnih za obrazovanje kompozicije SEDDS, SMEDDS, ili SNEDDS; i može posebno biti definisana pozivanjem na polietilenglikol derivatizovane lipide dugih lanaca (poželjno), polietilenglikol derivatizovane glicerinske estare mono-/di-masnih kiselina srednjeg lanca, ili polietilenglikol derivatizovane sorbitanske estre masnih kiselina. Poželjno primeri takvih hidrofilnih površinski aktivnih sredstva su polietilenglikol derivatizovani lipidi dugih lanaca kao što su polietilenglikolom derivatizovana hidrogenizovana ricinusova ulja (kao što je posebno Kolliphor® RH40). Drugi primeri polietilenglikolom derivatizovanih lipida dugih lanaca su polietilenglikolom derivatizovana ricinusova ulja (kao što je posebno Kolliphor™ EL), vitamin E TPGS (d-α-tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinat), ili polietilenglikolom derivatizovana hidroksistearinska kiselina (kao što je naročito Solutol® HS15).
[0042 ] Izvesni ekscipijensi koji su korišćeni u okviru prikazanog pronalaska mogu biti definisani kao površinski aktivna sredstva. Takva površinski aktivna sredstva mogu biti dalje definisana njihovom odgovarajućom vrednošću hidrofilno-lipofilne ravnoteže (HLB). HLB vrednost je empirijski parameter koji se uobičajeno koristi za karakterisanje reveltivne hidrofilnosti i hidrofobnosti nejonskih amfifilnih jedinjenja.Površinski aktivna sredstava sa nižim HLB vrednostima (generalno jednakim ili ispod oko 8) su hidrofobnija (hidrofobno površinski aktivno sredstvo), dok površinski aktivna sredstva sa visokim HLB vrednostima (generalno jednakim ili većim od oko 12) su hidrofilnija i pokazuju veću rastvorljivost u vodenom medijumu (hidrofilno površinski aktivno sredstvo).
[0043 ] Posebno, hidrofobna površinski aktivna sredstava pogodna za prikazani pronalazak, kao što su posebno 1,2-propandiolni estri monomasnih kiselina srednjeg lanca (npr. propilen glikol mono-kaprilat), glicerinski estri mono- ili di-masnih kiselina srednjeg lanaca (npr. gliceril mono-/di-kaprilat), ili sorbitanski estri masnih kiselina, imaju HLB vrednost od oko 8 ili ispod, posebno oko 6. Takva hidrofobna površinski aktivna sredstava mogu, prema tome, biti definisana kao lipofilni ekscipijensi.
[0044 ] Slično, hidrofilna površinski aktivna sredstvaa pogodna za prikazani pronalazak, kao što su posebno polietilenglikolom derivatizovani lipidi dugih lanaca, polietilenglikolom derivatizovani glicerinski estari mono-/dimasnih kiselina srednjeg lanca, ili polietilenglikolom derivatizovani sorbitanski estri masnih kiselina, generalno imaju HLB vrednost od 12 ili višu.
[0045 ] Poželjno, za kompozicije prema prikazanom pronalasku, ukupna količina hidrofilnih površinski aktivnih sredstava je viša, posebno viša od oko 10 mas.% (u odnosu na odgovarajući mas.% u smeši ekscipijenasa) od ukupne količine odgovarajućih lipofilnih ekscipijenasa.
[0046 ] Površinski aktivna sredstva, naročito komericajno dostupni površinski aktivni proizvodi, uglavnom nisu čista jedinjenja nego su pre kompleksne smeše jedinjenja koja sadrže jednu primarnu glavnu površinski aktivnu komponentu. Ovi komercijalno dostupni površinski aktivni proizvodi mogu sadržati promenjive količine pomenute primarne glavne površinski aktivne komponente, i preostale količine daljih komponenti kao što su na primer njihovi odgovarajući (poli) estri masnih kiselina, ili masne kiseline; kao i promenjiva količina rastvarača, kao što je voda, ili organski rastvarači kao što je etanol, ili 1,2-propandiol, ili, u slučaju komercijalno dostupnih polietilenglikolom derivatizovanih lipida dugih lanaca, preostali polietilenglikoli (koji mogu poticati iz postupka hemijske proizvodnje). Ako su prisutne, ukupna masa preostale količine drugih komponenti (u odnosu na ukupnu masu odgovarajućeg površinski aktivnog proizvoda) poželjno je ispod oko 55 mas.%, posebno je oko 10 do 30 mas.%, u zavisnosti od odgovarajućeg komercijalnog proizvoda. Gore pomenuta druge preostale komponente su obuhvaćena obimom izraza hidrofilnog površinski aktivnog sredstva, lipofilnog ekscipijensa, hidrofobnog površinski aktivnog sredstva, ulja, ekscipijenasa sličnih ulju, kako je ovde korišćeno.
[0047 ] Ukoliko nije eksplicitno drugačije navedeno, pretpostavlja se da površinski aktivna sredsta koja su korišćena u okviru prikazanog pronalaska poželjno sadrže pomenuti primarnu glavnu komponentu u količini većoj od oko 45 mas.%, naročito većoj od oko 65 mas.%, značajno većoj od oko 90 mas.% u odnosu na ukupnu masu odgovarajućeg površinski aktivnog sredstva. Posebno, površinski aktivna sredstva su suštinski bez slbodnih masnih kiselina (tj. oni sadrže manje od 10 mas.% slobodnih masnih kiselina u odnosu na ukupnu masu odgovarajućeg površinski aktivnog sredstva, značajno manje od 5 mas.%, posebno manje od 1 mas.%) i sadrže manje od15 mas.% (značajno manje od 10 mas.%, posebno manje od 5 mas.%) etanola ili vode u odnosu na ukupnu masu odgovarajućeg površinski aktivnog sredstva.
[0048 ] Izraz "masna kiselina" kako je ovde korišćeno odnosi se na zasićene ili parcijalno nezasićene ravnolančane karboksilne kiseline koje imaju 6 do 28 ugljenikovih atoma, poželjno 8 do 20 ugljenikovih atoma.
[0049 ] Izraz "estar masne kiseline " odnosi se na estar koji se sastoji od alkoholne komponente kako je eksplicitno navedeno [tj. glicerina, ili 1,2-propandiola (propilen glikola)]; i jedne ili više komponenti masnih kiselina kako je ranije definisano i eksplicitno navedeno.
[0050 ] Izraz "srednji lanac" u kontekstu lipida odnosi se na lipide koji imaju ugljenikov lanac dužine od 6 do 12 ugljenikovoh atoma. U okviru masnih kiselina, masne kiseline srednjeg lanca mogu tako biti definisane da imaju 6 do 12 ugljenikovih atoma, poželjno 8 do 10 ugljenikovih atoma. Primeri su kaprilna kiselina, kaprinska kiselina, ili laurinska kiselina, posebno kaprilna kiselina i kaprinska kiselina.
[0051 ] Slično, izraz "dugog lanca" u kontekstu lipida odnosi se na lipide koji imaju razgranati ili prav ugljenikov lanac dužine 14 ili više ugljenikovih atoma, poželjno 14 do 20 ugljenikovih atoma. U okviru masnih kiselina, masne kiseline dugog lanaca mogu biti definisane da imaju 14 ili više ugljenikovih atoma, poželjno 14 do 20 ugljenikovih atoma. Primeri su miristinska kiselina, palmitinska kiselina, stearinska kiselina, 12-hidroksistearinska kiselina, ricinolna kiselina i arahidna kiselina.
[0052 ] Lipidi dugog lanca mogu biti definisani tako da uključuju masne kiseline dugog lanca i njihove unutrašnje estre (kao što je na primer 12-((12-hidroksi-stearoil)oksi)-stearinska kiselina), mono-, di-, i triglicerdne estre masnih kiselina dugog lanca, 1,2-propandiolne estre mono- i di-masnih kiselina dugog lanca, voskove dugog lanca, i vitamine dugog lanca rastvorne u mastima (kao što su naročito vitamin E uključujući vitamin E sukcinat).
[0053 ] Izraz "1,2-propandiolski estar mono-masne kiseline srednjeg lanca" odnosi se na hidrofobno površinski aktivno sredstvo, posebno kao komercijalno dostupan proizvod, koje sadrži kao primarnu glavnu komponentu mono-propilenglikolat koji se sastoji od alkoholne komponente 1,2-propandiol (propilenglikol) i jednog dela masne kiseline srednjeg lanca (tj. druga hidroksi grupa 1,2-propandiola je nesupstituisana). Primer je propilen glikol mono-kaprilat [kao što je Capryol™ (naročito Capryol™ 90)]. Da bi se izbegla bilo koja sumnja, izraz "1,2-propandiolski estar mono-masne kiseline srednjeg lanca" uključuje proizvode koji se sastoje od primene glavne komponente i kao druge komponente male frakcije odgovarajućeg di-estra.1,2-propandiolni estri monomasnih kiselina srednjeg lanca sadrže pomenutu primarnu glavnu komponentu u količini većoj od oko 45%, naročito većoj od oko 75 mas.%, značajno većoj od oko 90 mas.% u odnosu na ukupnu masu ekscipijenasa. Propilen glikol mono-kaprilat, kao dostupan oblik od komercijalnih dobavljača korišćen je za prikazani pronalazak, poželjno Capryol™ (posebno Capryol™ 90) od Gattefossé. Alternativnivni komercijalni proizvodu su na primer Lauroglikol™ iz Gattefossé.
[0054 ] Izraz "glicerinski estar mono-/di-masne kiseline srednjeg lanca" odnosi se na hidrofobno površinski aktivno sredstvo, posebno kao komercijalno dostupan proizvod, koji sadrži kao primarnu glavnu komponentu mono- i/ili di-glicerat koji se sastoji od glicerinske alkoholne komponente (propan-1,2,3-triol) i jedan ili dva dela masne kiseline srednjeg lanca (tj. jedne ili dve hidroksi groupe glicerina su nesupstituisane). Poželjni primeri estara mono-/di-masnih kiselina srednjeg lanca i glicerina su komercijalno dostupni gliceril mono-/di-kaprilati (kao što su Capmul® MCM produced by Abitec). Dok su svi tipovi kvaliteta Capmul® MCM proizvodne linije pogodni za upotrebu u prikazanom pronalasku, mogu biti pogodni za upotrebu prema tipovima kvaliteta Evropske Farmakopeje (EP) jer uključuju 3% gllicerola, gde US National Formulary (NF) tip kvaliteta uključuje 7% glicerola. Alternativni komercijalni proizvodu su na primer Capmul® MCM C8, ili Capmul® MCM C10 proizvedeni u Abitec; Imwitor® 742 ili Imwitor® 988 proizvedeni u Sasol Germany GMBH.
[0055 ] Izraz "sorbitanski estri masnih kiselina" odnose se na hidrofobno površinski aktivno sredstvo, posebno kao komercijalno dostupan proizvod, koji sadrži kao primarnu glavnu komponentu sorbitan, koji je esterifikovan (generalno monoestrifikovani) sa višom masnom kiselinom srednjeg lanca (npr. C12) ili dugog lanca. Sorbitan monolaurat, sorbitan monopalmitat, sorbitan monostearat, sorbitan monooleat su tipični komercijalni proizvodi, npr. proizvedeni od Croda International kao Span® 20, Span® 40, Span® 60, i, tim redom, proizvodi Span® 80 products.
[0056 ] Izraz "trigliceridna ulja srednjeg lanca" (MCT oil), odnosi se na ekscipijense slične ulju, posebno kao komercijalno dostupan proizvod koji sadrži kao primarnu glavnu komponentu glicerinski estar tri-masne kiseline srednjeg lanca, tj. glicerin koji je estrifikovan na svakoj od njegove hidroksi grupe sa masnom kiselinom srednjeg lanca, gde se razume da masne kiseline srednjeg lanca vezane za isti molekul glicerina mogu biti iste ili različite; i gde se razume da izraz obuhvata smeše različitih glicerinskih estara masnih kiselina srednjeg lanca. Takve smeše mogu biti prisutne u izvesnim komercijalnim proizvodima. Poželjni primer takvog glicerinskog estra trimasne kiseline srednjeg lanca je gliceril tri-kaprilat/kaprat. Glicerinski estri tri-masne kiseline srednjeg lanca dostupni kod komercijalnih dobavljača su poželjno Captex® MCT ulja (kao na primer Captex® 300, Captex® 350, Captex® 355 produced by Abitec), Miglyol®810, Miglyol®812, ili Miglyol®8108 proizveden kod Sasol Germany GMBH; Neobee® M5 od Stepan Company; Crodamol® GTC/C proizveden kod Croda Inc; i Labrafac® Lipophile WL 1349 proizvedene od Gattefossé Group. Poželjan je Miglyol®812.
[0057 ] Izraz "1,2-propandiolni estar di-masne kiseline srednjeg lanca” odnosi se na ekscipijense slične ulju, posebno kao komercijalno dostupan proizvod koji sadrži kao primarnu glavnu komponentu di-propilenglikolat sastavljen od alkoholne komponente 1,2-propandiola (propilenglikola) i dva dela masne kiseline srednjeg lanca (tj. obe hidroksi groupe 1,2-propandiola su esterifikovane sa masnom kiselinom dugog lanca, gde se podrazumeva da masne kiseline srednjeg lanca vezane za isti molekul 1,2-propandiola mogu biti iste ili različite; i gde se razume da izraz obuhvata smeše različitih 1,2-propandiolnih estara masnih kiselina srednjeg lanca). Takve smeše mogu biti korišćene u izvesnim komercijalnim proizvodima. Poželjan primer takvih 1,2-propandiolnih estara di-masnih kiselina srednjeg lanca je propilenglikol di-kaprilat/di-kaprat.1,2-propandiolni estar di-masne kiseline srednjeg lanca dostupan od komercijalnih dobavljača su poželjno Labrafac™ PG proizveden od Gattefossé Group iCaptex® 200 proizveden od Abitec Corporation.
[0058 ] Izraz "polietilenglikolom derivatizovani lipidi dugih lanaca" odnosi se na hidrofilno površinski aktivno sredstvo, posebno kao komercijalno dostupan proizvod, koji sadrži kao primarnu glavnu komponentu lipid dugog lanca (kao što su masne kiseline dugog lanca uključujući hidroksi-supstituisane masne kiseline dugog lanca kao što su 12-hidroksi-stearinska kiselina ili smeša 12-hidroksi-stearinske kiseline i 12-((12-hidroksistearoil)oksi)-stearinske kiseline, vitamin E sukcinat, ricinusovo ulje, ili posebno hidrogenizovano ricinusovo ulje), gde pomenuti lipid dugog lanca je zauzvrat derivatizovan (generalno hemijskom reakcijom sa etilen oksidom) na jednoj ili više hidroksi i/ili karboksilnih kiselinskih grupa), kao što može biti slučaj, sa polietilenglikolom. Primeri su polietilenglikolom derivatizovani 12-hidroksi-stearinska kiselina, polietilenglikolom derivatizovani vitamin E sukcinat, polietilenglikolom derivatizovana ricinusova ulja, i, naročito, polietilenglikolom derivatizovana hidrogenizovana ricinusovova ulja. Polietilenglikol derivatizovanih lipidi dugih lanaca pogodni za prikazani pronalazak generalno imaju HLB vrednost od oko 12 ili više, značajno između 12 i 15. Zabaležene HLB vrednosti mogu biti karakterističneza odgovarajući proizvod i uglavnom variraju između različitih komerijalani proizvoda čak kad sadrže istu primarnu glavnu površinski aktivnu komponenetu. Derivatizacija polietilenglikolom poželjno se sastoji od 5 do 60 mola PEG po molu lipida, naročito 10 do 50 mola PEG po molu odgovarajućeg lipida dugog lanca. Generalno, komercijalno dostupni polietilenglikol derivatizovani lipidi dugih lanaca mogu sadržati različite količine slobodnog polietilen glikola.
[0059 ] Poželjni primer takvih polietilenglikol derivatizovanih lipida dugih lanaca je "polietilenglikolom derivatizovani hidrogenizovano ricinusovo ulje", pri čemu se izraz odnosi na nejonsko hidrofilno površinski aktivno sredstvo, naročito komercijalno dostupni površinski aktivan proizvod, koji sadrži kao primarnu glavnu površinski aktivnu komponentu hidrogenizovano ricinusovo ulje, 1,2,3-propantriolni estar (triglicerid) tri-masne kiseline koji se sastoji od alkoholne komponente 1,2,3-propantriola i tri dela ricinolne kiseline koji zauzvrat su hidrogenizovani i čiji triglicerid je derivatizovan sa polietilenglikolom. Derivatizacija polietilenglikolom poželjno sastoji se od 5 do 60 mola PEG po molu triglicerida, naročito 20 do 50, naročito 25 do 45 mola PEG po molu triglicerida. Primeri takvih polietilenglikolom derivatizovani hidrogenizovanih ricinusovih ulja su PEG-20-, PEG-25-, PEG-30-, PEG-40-, PEG-45-, PEG-50-, ili PEG-60 hidrogenizovano ricinusovo ulje; komercijalno dostupno na primer kao Kolliphor® RH, ranije nazvane Cremophor® RH varijante koje sadrže hidrogenizovano ricinusovo ulje kao što je naročito PEG-40 hidrogenizovano ricinusovo ulje: Kolliphor ® RH40, ili njihovi ekvivalenti. Polietilenglikolom derivatizovani hidrogenizovana ricinusova ulja poželjno sadrže pomenutu primarnu glavnu komponentu u količini većoj od oko 45 mas.%, naročito veću od oko 75 mas.%, naročito veću od oko 90 mas.% u odnosu na ukupnu masu ekscipijensa. PEG derivatizovano hidrogenizovano ricinusovo ulje kao što je dostupno kod komercijalnih dobavljača je korišćeno za prikazani pronalazak; poželjno PEG-40 hidrogenizovano ricinusovo ulje (kao što je Kolliphor® RH40, ranije nazvano Cremophor® RH40 od BASF) je korišćeno u prikazanom pronalasku.
[0060 ] Još jedan primer polietilenglikolom derivatizovanih lipida dugih lanaca je "polietilenglikolom derivatizovano ricinusovo ulje" (makrogolglicerol ricinoleat ili polioksil ricinusovo ulje), komercijalno dostupno na primer kao Kolliphor® EL, ranije nazvan Cremophor® EL varijante koje sadrže ricinusovo ulje kao što je naročito PEG-35 ricinusovo ulje: Kolliphor® EL, ili njihovi ekvivalenti.
[0061 ] Još jedan primer polietilenglikolom derivatizovanih lipida dugih lanaca je polietilenglikolom derivatizovana 12-hidroksi-stearinska kiselina. Komercijalno dostupna polietilenglikolom derivatizovana 12-hidroksi-stearinska kiselina sadrži kao primarnu glavnu površinski aktivnu komponentu smeše polietilenglikolnih estara 12-hidroksi-stearinske kiseline i polietilenglikolih estera 12-((12-hidroksi-stearoil)oksi)-stearinske kiseline. Dodatno, takva komercijalna polietilenglikolom derivatizovana 12-hidroksi-stearinska kiselina može sadržati različite količine (npr. oko 30 mas.% u Kolliphor® HS15) slobodnog polietilen glikola. Dodatno male količine 12-hidroksi-stearinske kiseline eterifikovane na 12-hidroksi grupi sa polietilenglikolom mogu biti prisutne. Poželjno je komercijalno dostupan Kolliphor® HS15 (ranije Solutol® HS15) koji je dobijen reagovanjem oko 15 mola etilen oksida sa 1 molom 12-hidroksi-stearinske kiseline.
[0062 ] Još jedan primer polietilenglikolom derivatizovanih lipida dugih lanaca je vitamin E TPGS (d-α-tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinat).
[0063 ] Izraz "polietilenglikolom derivatizovani glicerinski estar mono-/di-masnih kiselina srednjeg lanca " odnosi se na hidrofilno površinski aktivno sredstvo, posebno kao komercijalno dostupan proizvod, koje sadrži kao primarnu glavnu komponentu lipid glicerinski estar mono-/di-masne kiseline srednjeg lanca kao što je gliceril mono-/di-kaprilat/kaprat), gde pomenuti lipid estar mono-/di-masne kiseline srednjeg lanca zauzvrat je derivatizovan (generalno hemijskom reakcijom sa etilen oksidom) na jednoj ili više slobodnih hidroksi i/ili karboksilnih kiselinskih grupa kao što može biti slučaj, sa polietilenglikolom. Polietilenglikolom derivatizovani glicerinski estar mono-/di-masnih kiselina naročito između 12 i 15. Zabeležene HLB vrednosti mogu biti karakteristika odgovarajućeg proizvoda i uglavnom variraju između različitih hemijskih proizvoda čak kad sadrže istu primarnu glavnu površinski aktivnu komponentu. Derivatizacija polietilenglikolom poželjno čini od 5 do 20 mola PEG po molu lipida, naročito 5 do 10 mola PEG po molu odgovarajućeg lipida srednjeg lanca. Generalno, komercijalno dostupni polietilenglikolom derivatizovani estri mono-/di-masnih kiselina srednjeg lanca i glicerina mogu sadržati različite količine slobodnog polietilen glikola. Polietilenglikolom derivatizovani glicerinski estar mono-/di-masnih kiselina srednjeg lanca poželjno sadrži primarnu glavnu površinski aktivnu komponentu u količini većoj od oko 45 mas.%, naaročito većoj od oko 75 mas.%, naročito veće od oko 90 mas.% u odnosu na ukupnu masu ekscipijensa. Takvi polietilenglikolom derivatizovani glicerinski estri mono-/di-masnih kiselina srednjeg lanca su komercijalno dostupni na primer kao proizvodi koji se sastoje uglavnom od PEG-8 glicerinskih mono- i diestara kaprilne (C8) i/ili kaprinske (C10) kiseline, i male frakcija mono-, di- i triglicerida, npr. Labrasol® ALF from Gattefossé, ili njihovih ekvivalentata.
[0064 ] Izraz "polietilenglikolom derivatizovani sorbitanski estri masnih kiselina" odnose se na hidrofilno površinski aktivno sredstvo, posebno kao komercijalno dostupan proizvod, koji sadrži kao primarnu glavnu komponentu polietilen glikol derivatizovan sorbitanom, koji je zauzvrat esterifiikovan (generalno monoesterifikovan) sa višim masnim kiselinama srednjeg lanca (npr. C12) ili dužeg lanca. Derivatizacija polietilenglikolom poželjno se sastoji od ukupno oko 20 mola polietilen glikola po molu sorbitana, gde polisorbat 20 (polioksietilen (20) sorbitan monolaurat), polisorbat 40 (polioksietilen (20) sorbitan monopalmitat), polisorbat 60 (polioksietilen (20) sorbitan monostearat), polisorbat 80 (polioksietilen (20) sorbitan monooleat) su tipični komercijalni proizvodi, npr. kako su dobijeni od Croda International kao Tween® 20, Tween® 40, Tween® 60, i, tim redom, Tween® 80 proizvoda.
[0065 ] Polietilen glikol (PEG) odnosi se na oligomer ili polimer etilen oksida i generalno je pripremljen polimerizacijom etilen oksida. Brojevi generalno uključeni u imena PEGs ukazuju na njihove srednje molekulske mase (npr. PEG sa srednjom molekulskom maso od približno 400 daltona bi bio obležen PEG 400). Generalno, PEGs uključuje molekule sa rasporedom molekulske mase (tj. oni su polidisperzni). Tečni ili polučvrsti polietilenglikoli su generalno niske molekulske mase PEGs kao što je PEG 400 / makrogol 400 i mogu biti korišćeni kao korastvarači.
[0066 ] Ekscipijensi koji su korišćeni u okviru obima prema prikazanom pronalasku su poželjno tečni na temperaturi od oko 40 do 50°C. Naročito, kompozicija prema izvođenju 1) obrazuje tečnu i bistru izotropsku smešu (generalno rastvor) na oko 40 do 50°C. U još jednom izvođenju, u slučaju da je farmaceutska kompozicija napunjena u meke želatinske kapsule, kompozicija prema izvođenju 1) oblikuje tečnu i bistru izotropsku smešu (generalno rastvor) na temperaturi između sobne temperature i oko 40°C (značajno između oko 30°C i oko 38°C, naročito na oko 35°C).
[0067 ] Da bi se izbegla svaka sumnja, mas.% količine odnose se ukupni odgovarjući (komercijalno dostupni) ekscipijens, (komercijalno dostupan) hidrofilni korastvarač, itd. koji je dodat u smešu ekscijenasa / farmaceutska kompozicije; i izračunati su u odnosu na ukupnu masu smeše ekscipijensa / ukupnu masu farmaceutske kompozicije (kao što može biti slučaj). Prema tome, razume se da izračunavanje mas.% količine izvesnog ekscipijensa, bilo kog zaostalog polietilenglikola / rastvarča / drugih hemikalija (kao što je Vitamin E) koji mogu biti prisutni u takvom ekscipijensu (npr. u hidrofilnom površinski aktivnom sredstvu) se smatra da su deo pomenutog ekscipijensa i učestvuju mas.% takvog ekscipijensa. Slično, mas.% količine hidrofilnih korastvarača su izračunate na osnovu izmerene količine hidrofilnog korastvarača kao što je dodato u smešu drugih ekscipijenasa / sastojaka kompozicije.
[0068 ] Da bi se izbegla bilo kakva sumnja, razume se da farmaceutska kompozicija kao što je definisana u bilo kom od izvođenja 1) do 36) može dodatno sadržati dalje konvencionalne ekscipijense, sastojke i/ili aditive, koji se mogu koristiti sami ili u kombinaciji (quantum satis, tj. pri čemu će maksimalne količine navedenih daljih konvencionalnih sastojaka ili aditiva i/ili maksimalne količine odgovarajuće smeše ekscipijenasa možda morati da se smanje da bi se napravila ukupna mas.% od 100).
[0069 ] Dalji ekscipijensi koji se mogu koristiti u ovoj farmaceutskoj kompoziciji su konvencionalni sastojci ili aditivi, kao što su posebno polimeri i/ili antioksidansi i/ili sredstva za helatiranje i/ili kiseline, koji se mogu koristiti sami ili u kombinaciji. Ovde se poziva na obimnu literaturu o ovoj temi za ove i druge farmaceutski prihvatljive ekscipijense i postupke koji su ovde navedeni, vidi npr. R.C. Rowe, P.J. Seskey, S.C. Owen, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th edition, Pharmaceutical Press 2006; Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, “Pharmaceutical Manufacturing” [published by Lippincott Williams & Wilkins]. U kontekstu ovog pronalaska, takvi konvencionalni sastojci ili aditivi se smatraju ekscipijensima, tj. u slučaju da su takvi konvencionalni sastojci ili aditivi prisutni, njihov odgovarajući mas.% generalno treba uzeti u obzir u odnosu na ukupnu težinu smeše ekscipijenasa
[0070 ] U ovom pronalasku, smeša ekscipijenasa naročito sadrži jedan ili više oksidanasa.
[0071 ] Izraz "antioksidans" obuhvata sve tipove farmaceutski prihvatljivih antioksidanasa u stanju da inhibiraju oksidaciju ostalih molekula. Takvi antioksidansi koji su pogodni da budu korišćenu u farmaceutskim kompozicijama su dobro poznati u stanju tehnike. Više od jednog od takvih oksidanasa može biti korišćeno u kombinaciji.
[0072 ] U slučaju da se koristi više od jednog antioksidansa, poželjno je da se koristi smaša jednog hvatača kiseonika i jednog terminatora lanca. Jedan ili više antioksidansa može se koristiti u kombinaciji sa sredstvom za helatiranje. Hvatači kiseonika, terminatori lanca i/ili sredstva za helatiranje mogu se koristiti sami ili u bilo kojoj kombinaciji; a njihova kombinovana upotreba može imati komplementaran efekat.
[0073 ] Podgrupa antioksidansa su hvatači kiseonika. Takvi hvatači kiseonika koji su pogodni za upotrebu u farmaceutskim kompozicijama su dobro poznati u tehnici. Primeri su posebno askorbinska kiselina (E300) i/ili njeni estri. Poželjan primer je askorbil palmitat (AP). Hvatač kiseonika, ako je prisutan, sadržan je u kompoziciji (u odnosu na ukupnu težinu farmaceutske kompozicije) u količini ispod oko 2 mas.% (posebno oko 0,1-1 mas. %, posebno oko 0,5 do 1 mas.%) posebno oko 0,1 mas. %, oko 0,5 mas..%, ili oko 1 mas. %.
[0074 ] Još jedna podgrupa antioksidansa su terminatori lanca (radikala). Takvi terminatori lanca koji su u stanju da zaustave radikalske lančane reakcije i pogodni za korišćenje u farmaceutskim kompozicijama su dorbo poznati u tehnici. Poželjni su oni koji obrazuju izotropsku smešu sa (uglavnom: rastvorljivi su u) smešom ekscipijenasa prema prikazanom pronalasku. Primeri su propil galat (PG, E310), tercijarni butilhidrohinon (TBHQ), butilovani hidroksitoluen, kao što je 2,6-di-terc-butil-4-metilfenol (BHT, E321); i butilovani hidroksianizol, kao što je izomerna smeša 2-terc-butil-4-hidroksianizola i 3-terc-butil-4-hidroksianizola (BHA, E320). Poželjan je propil galat (PG, E310). Drugi poželjni primeri su jedinjenja familije vitamina E / tokoferola kao što su alfa -tokoferol (E306). U izvesnim slučajevima, ekscipijent koji je zasnovan na Vitaminu E (npr. Vitamin E TPGS) može sadržati dovoljne količine slobodnog vitamina E tako da nije potreban dodatni antioksidans/hvatač kiseonika. Poželjan primer takvog terminatora lanca iz familije vitamina E je DL-alfa-Tokoferil acetat (Vitamin E acetat). Poželjni hvatači kiseonika su oni koji obrazuju izotropnu smešu sa (uglavnom: rastvorljivi su u) smešom ekscipijenasa prema prikazanom pronalasku. Takvi terminatori lanca mogu takođe biti korišćeni u kombinaciji. Terminator lanca, ukoliko je prisutan, se nalazi u kompoziciji (u odnosu na ukupnu masu farmaceutske kompozicije) u količini ispod oko 0.3 mas.% (naročito oko 0.01 do 0.2 mas.%, naročito oko 0.05 do 0.1 mas.%, naročito oko 0.1 mas.% (npr. za PG, BHT, ili BHA), ili oko 0.05 mas.% (npr. za DL-alfa-Tokoferil acetat, BHT, ili BHA)).
[0075 ] Sredstva za helatiranje koja su pogodna za korišćene u farmaceutskoj kompoziciji su dobro poznata u tehnici. Poželjni primeri su histidin i etilendiamintetrasirćetna kiselina (EDTA), ili njihove soli, kao na primer dinatrijum EDTA. Takva sredstva za helatiranje mogu takođe biti korišćena u kombinaciji. Sredstvo za helatiranje, ukoliko je prisutno, nalazi se u kompoziciji (u odnosu na ukupnu masu farmaceutske kompozicije) u ukupnoj količini od ispod oko 0.1 mas.%, posebno u ukupnoj količini ispod 0.01 mas.%. Poželjno sredstvo za helatiranje nije prisutno.
[0076 ] Drugi primeri takvih konvencionalnih sastojaka ili aditiva su polimeri. Polimeri mogu biti korišćeni u prikazanim farmaceutskim kompozicijama na primer kao polimerni inhibitori kristalizacije (PCI) da bi se stabilizovalo superzasićeno stanje i usporio postupak precipitacije leka. PCI se adsorbuje na površini nukleusa i sprčava obrazovanje kristalnih nukleusa / rešetke [videti na primer: Simonelli, Mehta, Higuchi; "Inhibition of Sulfathiazole Crystal Growth by Polivinil Pyrrolidone.", J.Pharm.Sci., 59, 633-638 (1970). Umesh S. Kestur, Lynne S. Taylor; "Role of polymer chemistry in influencing crystal growth rates from amorphous felodipine"; CrystEngComm, 2010, 12, 2390 - 2397]. Ukoliko je prisutan, ukupna količina polimera kao što je PCI (u odnosu na ukupnu masu farmaceutske kompozicije) je ispod oko 15 mas.%, značajno je oko 4 do 7 mas.%. Primeri uobičajeno korišćenih inhibitora polimernih inhibitora kristalizacije (PCI) su celulozni derivati sa različitim molekulskim težinama i različitim supstitucijama kao što je hidroksi propil metil celuloza (HPMC), metilceluloza (MC), hidroksipropil metil celuloza acetat sukcinat (HPMC-AS), celulozni acetat butirati (CAB), hidroksipropil celuloza (HPC), polivinil acetat (PVA), ili posebno derivati polivinil piolidona (PVP) sa raličitim molekulskim masama. Poželjno polimeri nisu korišćeni u prikazanim kompozicijama.
[0077 ] Dalji primeri takvih konvencionalnih sastojaka ili aditiva su kiseline. Kiseline se mogu koristiti za (delimično) protonovanje osnovnog azota molekula aktivnog sastojka i na taj način takođe mogu da poboljšaju hemijsku stabilnost aktivnog sastojka u kompoziciji. Primeri takvih kiselina su limunska kiselina, propionska kiselina i mlečna kiselina. Ako su prisutne, ukupna težina kiselina (u odnosu na ukupnu masu smeše ekscipijenasa) je ispod oko 5 mas. %, naročito oko 0 do 2 mas. %. Poželjno je da nije prisutna kiselina.
[0078 ] Apsolutna količina svakog farmaceutski prihvatljivog ekscipijensa i količine u odnosu na druge farmaceutski prihvatljive ekscipijense su zavisne od željenih osobina kapsula i mogu biti izabrane rutinskim eksperimentisanjem.
[0079 ] Izraz "hidrofilni korastvarač" odnosi se na jedan ili više hidrofilnih korastvarača koji mogu biti korišćeni u smeši ekscipijenasa kao što je voda, ili poželjno hidrofilni organski rastvarači kao što je posebno trietil citrat (npr. Citrofol® AI), etanol ili dietilen glikol monoetiletar (npr. Transcutol® HP); ili dodatno, dimetilacetamid (DMA), dimetilsulfoksid (DMSO), gliceril triacetat (triacetin), N-metil-pirolidinon (NMP), dimetilizosorbid (DMI), ili 1,2-propandiol (propilen glikol). Pored toga, prikazane kompozicije mogu sadržati tečne ili polutečne polietilenglikole kao hidrofilne korastvarače [kao na primer PEG 300 ili PEG 400], korišćene same ili u kombinaciji sa jedinim ili više drugih hidrofilnih korastvarača kako je ranije definisano. Poželjni hidrofilni korastvarači su trietil citrat (npr. Citrofol® AI), etanol i dietilen glikol monoetiletar (npr. Transcutol® HP), ili bilo koja njihova smeša. Najpoželjniji je trietil citrat.
[0080 ] Ukupna količina hidrofilnog korastvarača dodatog u kompoziciju je od oko 0 do 25 mas.%. Naročito, ukoliko je hidrofilni korastvarač dodat, oko 10 do 25 mas.% (naročito oko 20 mas.%) hidrofilnog korastvarača je dodato; gde pomenuti hidrofilni korastvarač je organski rastvarač kako je ranije definisano, naročito trietil citrat.
[0081 ] Ako je prisutna, ukupna količina vode i/ili etanola koja je dodata u smešu ekscipijenasa, u ovom konkretnom slučaju akumulirana sa zaostalom vodom i/ili etanolom koji može biti prisutna u delu površinski aktivnih sredstava smeše ekscipijenasa, je ispod oko 20 mas%. Da bi se izbegla bilo kakva sumnja, na primer u određenom slučaju kada su hidrofilni ko-rastvarači voda i/ili etanol prisutni u smeši ekscipijenasa u količini od oko 20 mas.%, površinski aktivna sredstva smeše ekscipijenasa možda ne sadrže dalju preostalu vodu i/ili etanol.
[0082 ] Ukupni maseni procenat (mas.%) farmaceutske kompozicije je 100.
[0083 ] Osim ukoliko se ne koristi u vezi sa temperaturom, izraz “oko” smešten ispred numeričke vrednosti “X” odnosi se u sadašnjoj prijavi na interval koji se proteže od X minus 10% od X do X plus 10% od X, i poželjno na interval koji se proteže od X minus 5% od X do X plus 5% od X (pri čemu se podrazumeva da vrednosti ispod 0%, odnosno manje od 100%, nisu značajne). U slučaju da izraz oko je smešten ispred opsega, odgovarajući interval treba da je primenjen na obe vrednosti opsaga. U posebnom slučaju temperatura, izraz “oko” smeštem ispred temperature “Y” odnosi se u sadašnoj prijavi na interval koji se proteže od temperature Y minus 10 ºC do Y plus 10 ºC; i poželjno, u slučaju temperature je bar 30 ºC do intervala koji se proteže od Y minus 5 ºC do Y plus 5 ºC; ili, u slučaju temperature ispod 30 ºC, do intervala koji se proteže od Y minus 2 ºC do Y plus 2 ºC. U slučaju da se takva temperatura odnosi na tačke topljenja, izraz “oko” odnosi se poželjno na interval koji se proteže od Y minus 3 ºC do Y plus 3 ºC. Sobna temperatura označava temperaturu od oko 25 ºC.
Kada u sadažnoj prijavi izraz n ekvivalenata je korišćen gde n je broj, misli se da i u okviru obima sadašnje prijave je da n se odnosi na oko broja npoželjno n se odnosi na tačan broj n.
[0084 ] Gde god je korišćena reč “između” ili "do" da opiše numerički opseg, treba razumeti da krajnje tačke navedenog opsega su eksplicitno uključene u opseg. Na primer: ukoliko je temperaturni opseg opisan da je između 40ºC i 80ºC (ili 40ºC do 80ºC), ovo označava da krajnje tačke 40ºC i 80ºC su uključene u opseg; ili ukoliko je promenjiva definisana da je ceo broj između 1 i 4 (ili 1 do 4), ovo znači da je promenjiva ceo broj 1, 2, 3, ili 4.
[0085 ] Izraz “koji se sušinski sastoji od” razume se da u kontekstu prema prikazanom pronalasku zanači da se posebno odgovarajuća kompozicija sastoji od najmanje 90, značajno manje 95, naročito bar 99, i poželjno u količini od 100 masenih procenata (tj. u značanju "sastoji se od") odgovarajuće kompozicije u količinama eksplicitno navedenim u određenom izvođenju. Izraz “sadrži” je poželjno razumeti u značenju izraz “sastoji se suštinski od”.
[0086 ] Izraz “suštinski”, na primer kada je korišćen u izrazu kao što je "suštinski čist" razume se u kontekstu prema prikazanom pronalasku da znači da naročito odgovarajuća kompozicija / jedinjenje itd. sastoji se u količini od bar 90, naročito bar 95, i značajno bar 99 masenih procenata odgovarajuće čiste kompozicije / jedinjenja itd..
[0087 ] Kada se definiše prisutnost signala na npr. dijagramu difrakcije X-zraka na prahu, uobičajeni pristup je da se ovo obavlja u smislu odnosa S/N (S = signal, N = noise-šum). Prema ovoj definiciji, kada se kaže da signal treba da bude prisutan na dijagramu difrakcije X-zraka, razume se da signal na dijagramu difrakcije X-zraka na prahu treba da bude definisan odnosom S/N (S = signal, N = noise-šum) većim od x (x je numerička vrednost veća od 1), uglavnom veća od 2, naročito veća od 3.
[0088 ] I U kontekstu sa navodom da kristalni oblik u suštini pokazuje dijagram difrakcije X-zraka na prahu kao što je prikazano na slici 1, tim redom, izraz "u suštini" znači da bar glavni signali dijagrama prikazanog na navedenim slikama, tj. oni koji imaju relativni intenzitet veći od 10%, posebno veći od 20%, u poređenju sa najintenzivnijim vrhom na dijagramu, moraju biti prisutni. Međutim, stručnjak u oblasti difrakcije X-zraka na prahu će prepoznati da relativni intenziteti u dijagramima difrakcije X-zraka na prahu mogu biti podložni jakim varijacijama intenziteta zbog preferiranih efekata orijentacije.
[0089 ] Izraz mas.% odnosi se na maseni procenat u odnosu na ukupnu masu kompozicije uzete u obzir. Osim ako nije izričito navedeno drugačije (npr. pozivanje na ukupnu masu smeše ekscipijenasa koje su u kompoziciji bez aktivnog sastojka), ukupna masa uzeta u obzir je ukupna masa farmaceutske kompozicije koja je kompozicija koja uključuje aktivni sastojak. Izraz (mas/mas) kada se odnosi na odnos odnosi se na masu odgovarajućih komponenti. Razume se da ukupna količina izražena u “mas.%” izvesne kompozicije je 100.
[0090 ] Izraz (mas/mas) odnosi se na odnos koji se odnosi na masu odgovarajućih komponenti.
[0091 ] U slučaju da je izvesna vrednost data kao % vrednosti, u nedostatku daljeg navođenja takva vrednost se odnosi na mas.%, ili ukoliko u kontekstu čistoće, površina % merena pomoću HPLC.
[0092 ] Slično, izraz v/v odnosi se na odnos u odnosu na zapreminu dve razmatrane komponente. Izraz "vol" označava zapreminu (u L, npr. rastvarača) po masi (u kg, npr. reaktanata). Na primer, 7 vol znači 7 litara (rastvarača) po kg (npr. reaktanta).
[0093 ] Izraz "odvajanje čvrste supstance od tečnosti" odnosi se na rutinske tehnike odvajanja čvrste supstance od tečnosti poznate osobi iz struke (videti na primer Perry’s Chemical Engineers’ Handbook, 7<th>edition, Perry, R.H.; Green, D. W. McGraw-Hill 1997). Naročito, izraz uključuje tehnike kao što su ceđenje, centrifuga i gravitaciona sedimentacija; naročito ceđenje.
[0094 ] Dalja izvođenja pronalaska su dole prikazana:
5) Još jedno izvođenje odnosi se na farmaceutsku kompoziciju prema bilo kom od izvođenja 1) do 4), gde ● pomenuti lipofilni ekscipijensi su nezavisno izabrani između hidrofobnih površinski aktivnih sredstava izabranih između 1,2-propandiolnih estra mono-masnih kiselina srednjeg lanca; i
pomenuta hidrofilna površinski aktivna sredstva su nezavisno izabrana između polietilenglikolom derivatizovanih lipida dugih lanaca i polietilenglikolom derivatizovanih estara mono-/di-masnih kiselina srednjeg lanca i glicerina; ili
● pomenuti lipofilni ekscipijensi su nezavisno izabrani između ekscipijenasa sličnih ulju izabranih između trigliceridnih ulja srednjeg lanca i 1,2-propandiolnih estara di-masnih kiselina srednjeg lanca; i pomenuta hidrofilna površinski aktivna sredstva su nezavisno izabrana između polietilenglikolom derivatizovanih lipida dugih lanaca.
6) Još jedno izvođenje odnosi se na farmaceutsku kompoziciju prema bilo kom od izvođenja 1) do 4), gde ● pomenuti lipofilni ekscipijensi su nezavisno izabrani između hidrofobnih površinski aktivnih sredstava izabranih između 1,2-propandiolnih estara mono-masnih kiselina srednjeg lanca; i
pomenuta hidrofilna površinski aktivna sredstva su nezavisno izabrana između polietilenglikolom derivatizovanih lipida dugih lanaca; ili
● pomenuti lipofilni ekscipijensi su nezavisno izabrani između ekscipijensa sličnih ulju izabranih između trigliceridnih ulja srednjeg lanca; i
pomenuta hidrofilna površinski aktivnog sredstva su nezavisno izabrana između polietilenglikolom derivatizovanih lipida dugih lanaca;
● pomenuti lipofilni ekscipijensi su nezavisno izabrani između hidrofobnih površinski aktivnih sredstava izabranih između 1,2-propandiolnih estara mono-masnih kiselina srednjeg lanca; i
pomenuta hidrofilna površinski aktivna sredstva su nezavisno izabrana između polietilenglikolom derivatizovanig estara mono-/di-masnih kiselina srednjeg lanca i glicerina; ili
● pomenuti lipofilni ekscipijensi su nezavisno izabrani između ekscipijensa sličnih ulju izabranih između 1,2-propandiolnih estara di-masnih kiselina srednjeg lanca; i
pomenuta hidrofilna površinski aktivna sredstva su nezavisno izabrana između polietilenglikolom derivatizovanih lipida dugih lanaca.
7) Još jedno izvođenje odnosi se na farmaceutsku kompoziciju prema izvođenjima 4), gde
● pomenuti lipofilni ekscipijens je hidrofobno površinski aktivno sredstvo koje je 1,2-propandiolni estar mono-masne kiseline srednjeg lanca (naročito propilen glikol mono-kaprilat, posebno Capryol™ 90); i pomenuto hidrofilno površinski aktivno sredstvo je polietilenglikolom derivatizovano hidrogenizovano ricinusovo ulje (naročito PEG-40 hidrogenizovano ricinusovo ulje, naročito Kolliphor® RH40); ili ● pomenuti lipofilni ekscipijens je hidrofobno površinski aktivno sredstvo koje je 1,2-propandiolni estar mono-masne kiseline srednjeg lanca (posebno propilen glikol mono-kaprilat, naročito Capryol™ 90); i pomenuto hidrofilno površinski aktivno sredstvo je polietilenglikolom derivatizovano ricinusovo ulje (posebno PEG-35 ricinusovo ulje, naročito Kolliphor® EL); or
● pomenuti lipofilni ekscipijens je hidrofobno površinski aktivno sredstvo koje je 1,2-propandiolni estar mono-masne kiseline sednjeg lanca (posebno propilen glikol mono-kaprilat, naročito Capryol™ 90); i pomenuto hidrofilno površinski aktivno sredstvo je polietilenglikolom derivatizovani glicerinski estar mono-/di-masne kiseline srednjeg lanca (posebno PEG-8 glicerin mono- i diester kaprilne i/ili kaprinske kiseline, naročito Labrasol® ALF); or
● pomenuti lipofilni ekscipijens je nalik ulju kao što je glicerinski estar tri-masne kiseline srednjeg lanca (posebno gliceril tri-kaprilat/kaprat, naročito Miglyol®812); i
pomenuto hidrofilno površinski aktivno sredstvo je polietilenglikolom derivatizovano hidrogenizovano ricinusovo ulje (posebno PEG-40 hidrogenizovano ricinusovo ulje, naročito Kolliphor® RH40);
● pomenuti lipofilni ekscipijens je nalik ulju kao što je glicerinski estar tri-masne kiseline srednjeg lanca (posebno gliceril tri-kaprilat/kaprat, naročito Miglyol®812); i
pomenuto hidrofilno površinski aktivno sredstvo je polietilenglikolom derivatizovano ricinusovo ulje (posebno PEG-35 ricinusovo ulje, naročito Kolliphor® EL); ili
● pomenuti lipofilni ekscipijens je nalik ulju kao što je 1,2-propandiolni estar di-masne kiseline srednjeg lanca (posebno propilenglikol di-kaprilat/di-kaprat, naročito Labrafac™ PG); i
pomenuto hidrofilno površinski aktivno sredstvo je polietilenglikolom derivatizovano ricinusovo ulje (posebno PEG-35 ricinusovo ulje, naročito Kolliphor® EL).
8) Još jedno izvođenje odnosi se na farmaceutsku kompoziciju prema izvođenjima 4), gde pomenuti lipofilni ekscipijens je hidrofobno površinski aktivno sredstvo koje je 1,2-propandiolni estar mono-masne kiseline srednjeg lanca (posebno propilen glikol mono-kaprilat, naročito Capryol™ 90); i pomenuto hidrofilno površinski aktivno sredstvo je polietilenglikolom derivatizovano hidrogenizovano ricinusovo ulje (posebno PEG-40 hidrogenizovano ricinusovo ulje, naročito Kolliphor® RH40).
9) Treći aspect pronalaska odnosi se na farmaceutske kompozicije prema bilo kom od izvođenja 1) do 8), koje sadrže:
● ukupnu količinu od oko 0.05 do 5 mas.% (naročito ukupnu količinu od oko 0.075 do 4.5 mas.%, posebno oko 0.075 do 3 mas.%, naročito oko 0.075 mas.%, 0.15 mas.%, 0.75 mas.%, 1.5 mas.%, ili 3 mas.%) (na osnovu ukupne mase farmaceutske kompozicije) JEDINJENJA; gde JEDINJENJE je poželjno u obliku slobodne baze; ili u farmaceutski prihvatljivom obliku soli; i
● ukupnu količinu bar oko 80 mas.% (naročito bar oko 90 mas.%) [na osnovu ukupne mase farmaceutske kompozicije] smeše ekscipijenasa definisane u bilo kom od izvođenja 1) do 8); gde ukupna mas.% farmaceutske kompozicije je 100.
[0095 ] Da bi se izbegla svaka sumnja, mas.% aktivnog sastojka datog za farmaceutski kompoziciju prema izvođenju 9) (i mutatis mutandis za donja izvođenja 10) do 36)) odgovaraju naročito količini leka od 0.5 mg do 30 mg, poželjno 0.5 mg do 20 mg JEDINJENJA u obliku slobodne baze (npr. JEDINJENJE može biti korišćeno u anhidrovanom kristalnom ili amorfnom obliku), po kapsuli (npr. želatinska kapsula veličine 5 do 16, posebno veličine 8.5, 10 ili 12) (naročito 0.5 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, ili 20 mg). U slučaju da je JEDINJENJE korišćeno u obliku soli ili u obliku solvata ili kokristala, mas.% aktivnog sastojka treba razumeti da se odnose na aktivni sastojak u odgovarajućem obliku koji je ustvari korišćen, tj. na so, na hidratni kristalni oblik, na kokristalni oblik.
Odgovarajući mas.% potreban da bi se dostigla odgovarajuća količina leka (0.5 mg, 1 mg, itd.) može prema tome varirati u zavisnosti od oblika u kome je korišćen aktivni sastojak. Poželjno, korišćeno je JEDINJENJE u (anhidrovanom) obliku slobodne baze.
[0096 ] Dalje se razume da farmaceutske kompozicije kako je ovde definisano mogu, ukoliko nije eksplicitno navedeno drugačije, dodatno sadržati konvencionalne sastojke ili aditive (quantum satis, tj. gde količine smeše ekscipijenasa možda će biti potrebno prilagoditi količini pomenutih konvencionalnih sastojaka ili aditiva prisutnih u farmaceutskoj kompoziciji da čine ukupno 100 mas.% farmaceutske kompozicije). Poželjno ukupna količina takvih dodatnih konvencionalnih sastojaka ili aditiva je 0 mas.% do ukupnog maksimuma od 5 mas.% (posebno 0 mas.% do ukupno oko 2 mas.%), ili, u slučaju da je polimer kao PCI prisutan, 0 mas.% do ukupnog maksimuma od oko 20 mas.%.
[0097 ] Prema tome, gde takve farmaceutske kompozicije iz izvođenja 9) [i slično, dole 10) do 36) ] sadrže ukupnu količinu od oko 0.05 do 5 mas.% (naročito ukupnu količinu od oko 0.075 do 4.5 mas.%, posebno oko 0.075 do 3 mas.%, naročito oko 0.075 mas.%, 0.15 mas.%, 0.75 mas.%, 1.5 mas.%, ili 3 mas.%) (na osnovu ukupne mase farmaceutske kompozicije) JEDINJENJA, poželjno zbir mas.% ukupne količine pomenute smeše ekscipijenasa, i, ukoliko su prisutni, ukupne količine pomenutih dodatnih konvencionalnih sastojaka ili aditiva u mas.% je 100 mas.% minus odgovarajući mas.% JEDINJENJA [naročito oko 95 do 99.95 mas.% (naročito oko 94.5 do 99.925 mas.%, posebno oko 97 do 99.925 mas.%, naročito oko 99.925 mas.%, 99.85 mas.%, 99.25 mas.%, 98.5 mas.%, ili 97 mas.%); gde ukupna mas.% farmaceutske kompozicije je 100].
[0098 ] U ilustrativnom primeru, takva farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku sadrži ukupnu količinu od oko 0.75 mas.% JEDINJENJA, hvatača kiseonika u ukupnoj količini od oko 1 mas.%, i terminatora lanca u ukupnoj količini od oko 0.05 mas.% (i bez drugih prisutnih dodatnih konvencionalnih sastojaka ili aditiva, prema tome, ukupna količina pomenutih dodatnih konvencionalnih sastojaka ili aditiva je oko 1.05 mas.%). Posledično, dobijena ukupna količina pomenute smeše ekscipijensata prema izvođenju 9) je oko (100 - 0.75) -1.05)) mas.% = 98.2 mas.%.
[0099 ] 10) Još jedno izvođenje odnosi se na farmaceutsku kompoziciju prema izvođenju 1), koja sadrži:
● ukupnu količinu od oko 0.05 do 5 mas.% (naročito ukupnu količinu od oko 0.075 do 4.5 mas.%,
posebno oko 0.075 do 3 mas.%, naročito oko 0.075 mas.%, 0.15 mas.%, 0.75 mas.%, 1.5 mas.%, ili
3 mas.%) (na osnovu ukupne mase farmaceutske kompozicije) JEDINJENJA; gde je JEDINJENJE
poželjno u obliku slobodne baze; ili u farmaceutski prihvatljivom obliku soli; i
● ukupnu količinu od bar oko 80 mas.% (naročito bar oko 90 mas.%) (na osnovu ukupne mase
farmaceutske kompozicije) smeše ekscipijenasa; gde pomenuta smeša ekscipijenasa obuhvata:
� ukupno oko 20 do 50 mas.% lipofilnog ekscipijensa, gde pomenuti lipofilni ekscipijens je 1,2-
propandiolni ester mono-masne kiseline srednjeg lanca (posebno propilen glikol mono-kaprilat,
naročito Capryol™ 90);
ukupno oko 30 do 80 mas.% hidrofilnog površinski aktivnog sredstva, gde pomenuto površinski aktivno sredstvo je polietilenglikolom derivatizovano hidrogenizovano ricinusovo ulje (posebno PEG-40 hidrogenizovano ricinusovo ulje, naročito Kolliphor® RH40); i
ukupno oko 0 do 25 mas.% jednog ili dva hidrofilna korastvarača;
� ukupno oko 20 do 50 mas.% lipofilnog ekscipijensa, gde pomenuti lipofilni ekscipijens je 1,2-
propandiolni estar mono-masne kiseline srednjeg lanca (posebno propilen glikol mono-kaprilat,
naročito Capryol™ 90);
ukupno oko 30 do 80 mas.% hidrofilnog površinski aktivnog sredstva, gde pomenuto površinski aktivno sredstvo je polietilenglikolom derivatizovano ricinusovo ulje (posebno PEG-35 ricinusovo ulje, naročito Kolliphor® EL); i
ukupno oko 0 do 25 mas.% jednog ili dva hidrofilna korastvarača;
� ukupno oko 20 do 50 mas.% lipofilnog ekscipijensa, gde pomenuti lipofilni ekscipijens je 1,2-
propandiolni estar mono-masne kiseline srednjeg lanca (posebno propilen glikol mono-kaprilat,
naročito Capryol™ 90);
ukupno oko 30 do 80 mas.% hidrofilnog površinski aktivnog sredstva, gde pomenuto površinski aktivno sredstvo je polietilenglikolom derivatizovani glicerinski estar mono-/di-masne kiseline srednjeg lanca (posebno PEG-8 glicerin mono- i diester kaprilne i/ili kaprinske kiseline, naročito Labrasol® ALF); i
ukupno oko 0 do 25 mas.% jednog ili dva hidrofilna korastvarača;
� ukupno oko 20 do 50 mas.% lipofilnog ekscipijensa, gde pomenuti lipofilni ekscipijens je glicerinski
estar tri-masne kiseline srednjeg lanca (posebno gliceril tri-kaprilat/kaprat, naročito Miglyol®812);
ukupno oko 30 do 80 mas.% hidrofilnog površinski aktivnog sredstva, gde je pomenuto površinski aktivno sredstvo polietilenglikolom derivatizovano hidrogenizovano ricinusovo ulje (posebno PEG-40 hidrogenizovano ricinusovo ulje, naročito Kolliphor® RH40); i
ukupno oko 0 do 25 mas.% jednog ili dva hidrofilna korastvarača;
� ukupno oko 20 do 50 mas.% lipofilnog ekscipijensa, gde pomenuti lipofilni ekscipijens je glicerinski
estar tri-masne kiseline srednjeg lanca (posebno gliceril tri-kaprilat/kaprat, naročito Miglyol®812);
ukupno oko 30 do 80 mas.% hidrofilnog površinski aktivnog sredstva, gde pomenuto površinski aktivno sredstvo je polietilenglikolom derivatizovano ricinusovo ulje (posebno PEG-35 ricinusovo ulje, naročito Kolliphor® EL); i
ukupno oko 0 do 25 mas.% jednog ili dva hidrofilna korastvarača; ili
� ukupno oko 20 do 50 mas.% lipofilnog ekscipijensa, gde pomenuti lipofilni ekscipijens je 1,2-
propandiolni estar di-masne kiseline srednjeg lanca (posebno propilenglikol di-kaprilat/di-kaprat,
naročito Labrafac™ PG);
ukupno oko 30 do 80 mas.% hidrofilnog površinski aktivnog sredstva, gde pomenuto površinski aktivno sredstvo je polietilenglikolom derivatizovano ricinusovo ulje (posebno PEG-35 ricinusovo ulje, naročito Kolliphor® EL); i
ukupno oko 0 do 25 mas.% jednog ili dva hidrofilna korastvarača;
gde ukupni mas.% pomenute smeše ekscipijenasa je 100; i
gde ukupni mas.% farmaceutske kompozicije je 100.
[0100 ] 11) Još jedno izvođenje odnosi se na farmaceutsku kompoziciju prema izvođenju 1), koja sadrži:
● ukupnu količinu od oko 0.075 do 4.5 mas.% (posebno ukupnu količinu od oko 0.075 do 3 mas.%,
naročito oko 0.075 mas.%, 0.15 mas.%, 0.75 mas.%, 1.5 mas.%, ili 3 mas.%) (na osnovu ukupne
mase farmaceutske kompozicije) JEDINJENJA; gde je JEDINJENJE poželjno u obliku slobodne baze;
ili u farmaceutski prihvatljivom obliku soli; i
ukupnu količinu bar oko 80 mas.% (naročito bar oko 90 mas.%) (na osnovu ukupne mase
farmaceutske kompozicije) smeše ekscipijenasa; gde pomenuta smeša ekscipijenasa obuhvata:
� ukupno oko 20 do 40 mas.% lipofilnog ekscipijensa, gde pomenuti lipofilni ekscipijens je 1,2-
propandiolni estar mono-masne kiseline srednjeg lanca (posebno propilen glikol mono-kaprilat,
naročito Capryol™ 90);
ukupno oko 40 do 70 mas.% hidrofilnog površinski aktivnog sredstva, gde pomenuto površinski aktivno sredstvo je polietilenglikolom derivatizovano hidrogenizovano ricinusovo ulje (posebno PEG-40 hidrogenizovano ricinusovo ulje, naročito Kolliphor® RH40); i
bez hidrofilnog korastvarača; ili poželjno ukupno oko 10 do 20 mas.% jednog ili dva hidrofilna korastvarača; posebno izabranih između trietil citrata, etanola i dietilen glikol monoetiletra; � ukupno oko 20 do 40 mas.% lipofilnog ekscipijensa, gde pomenuti lipofilni ekscipijens je 1,2-
propandiolni estar mono-masne kiseline srednjeg lanca (posebno propilen glikol mono-kaprilat,
naročito Capryol™ 90);
ukupno oko 40 do 70 mas.% hidrofilnog površinski aktivnog sredstva, gde pomenuto površinski aktivno sredstvo je polietilenglikolom derivatizovano ricinusovo ulje (posebno PEG-35 ricinusovo ulje, naročito Kolliphor® EL); i
bez hidrofilnog korastvarača; ili poželjno ukupno oko 10 do 20 mas.% jednog ili dva hidrofilna korastvarača; posebno izabranih između trietil citrata, etanola i dietilen glikol monoetiletra; � ukupno oko 20 do 40 mas.% lipofilnog ekscipijensa, gde pomenuti lipofilni ekscipijens je 1,2-
propandiolni estar mono-masne kiseline srednjeg lanca (posebno propilen glikol mono-kaprilat,
naročito Capryol™ 90);
ukupno oko 40 do 70 mas.% hidrofilnog površinski aktivnog sredstva, gde pomenuto površinski aktivno sredstvo je polietilenglikolom derivatizovani glicerinski estar mono-/di-masne kiseline srednjeg lanca (posebno PEG-8 glicerin mono- i diestar kaprilne i/ili kaprinske kiseline, naročito Labrasol® ALF); i
bez hidrofilnog korastvarača; ili poželjno ukupno oko 10 do 20 mas.% jednog ili dva hidrofilna korastvarača; posebno izabranih između trietil citrata, etanola i dietilen glikol monoetiletra; � ukupno oko 30 do 50 mas.% lipofilnog ekscipijensa, gde pomenuti lipofilni ekscipijens je glicerinski
estar tri-masne kiseline srednjeg lanca (posebno gliceril tri-kaprilat/kaprat, naročito Miglyol®812);
ukupno oko 40 do 70 mas.% hidrofilnog površinski aktivnog sredstva, gde pomenuto površinski aktivno sredstvo je polietilenglikolom derivatizovano ricinusovo ulje (posebno PEG-35 ricinusovo ulje, naročito Kolliphor® EL); i
bez hidrofilnog korastvarača; ili poželjno ukupno oko 10 do 20 mas.% jednog ili dva hidrofilna korastvarača; posebno izabranih između trietil citrata, etanola i dietilen glikol monoetiletra; ili � ukupno oko 35 do 45 mas.% lipofilnog ekscipijensa, gde pomenuti lipofilni ekscipijens je 1,2-
propandiolni estar di-masne kiseline srednjeg lanca (posebno propilenglikol di-kaprilat/di-kaprat,
naročito Labrafac™ PG);
ukupno oko 40 do 60 mas.% hidrofilnog površinski aktivnog sredstva, gde pomenuto površinski aktivno sredstvo je polietilenglikolom derivatizovano ricinusovo ulje (posebno PEG-35 ricinusovo ulje, naročito Kolliphor® EL); i
bez hidrofilnog korastvarača; ili poželjno ukupno oko 10 do 20 mas.% jednog ili dva hidrofilna korastvarača; posebno izabranih između trietil citrata, etanola i dietilen glikol monoetiletra; gde ukupni mas.% pomenute smeše ekscipijenasa je 100; i
gde ukupni mas.% faramceutske kompozicije je 100.
0101 ] 12) Još jedno izvođenje odnosi se na farmaceutsku kompoziciju prema izvođenju 1), koja sadrži: ● ukupnu količinu od oko 0.075 do 4.5 mas.% (posebno ukupnu količinu od oko 0.075 do 3 mas.%,
naročito oko 0.075 mas.%, 0.15 mas.%, 0.75 mas.%, 1.5 mas.%, ili 3 mas.%) (na osnovu ukupne
mase farmaceutske kompozicije) JEDINJENJA; gde je JEDINJENJE poželjno u obliku slobodne baze;
ili u farmaceutski prihvatljivom obliku soli; i
● ukupna količina bar oko 80 mas.% (naročito bar oko 90 mas.%) (na osnovu ukupne mase
farmaceutske kompozicije) smeše ekscipijenasa; gde pomenuta smeša ekscipijenasa obuhvata:
� ukupno oko 20 do 40 mas.% lipofilnog ekscipijensa, gde pomenuti lipofilni ekscipijens je 1,2-
propandiolni estar mono-masne kiseline srednjeg lanca (posebno propilen glikol mono-kaprilat,
naročito Capryol™ 90);
ukupno oko 40 do 70 mas.% hidrofilnog površinski aktivnog sredstva, gde pomenuto površinski aktivno sredstvo je polietilenglikolom derivatizovano hidrogenizovano ricinusovo ulje (posebno PEG-40 hidrogenizovano ricinusovo ulje, naročito Kolliphor® RH40); i
bez hidrofilnog korastvarača; ili poželjno ukupno oko 10 do 20 mas.% jednog ili dva hidrofilna korastvarača izabrana između trietil citrata, etanola i dietilen glikol monoetiletra (posebno 10 do 20 mas.% trietil citrata ili etanola);
� ukupno oko 20 do 40 mas.% lipofilnog ekscipijensa, gde pomenuti lipofilni ekscipijens je 1,2-
propandiolni estar mono-masne kiseline srednjeg lanca (posebno propilen glikol mono-kaprilat,
naročito Capryol™ 90);
ukupno oko 40 do 70 mas.% hidrofilnog površinski aktivnog sredstva, gde pomenuto površinski aktivno sredstvo je polietilenglikolom derivatizovani glicerinski estar mono-/di-masne kiseline srednjeg lanca (posebno PEG-8 glicerin mono- i diester kaprilne i/ili kaprinske kiseline, naročito Labrasol® ALF); i
bez hidrofilnog korastvarača; ili poželjno ukupno oko 10 do 20 mas.% jednog ili dva hidrofilna korastvarača izabranih između trietil citrata, etanola i dietilen glikol monoetiletra (posebno 10 do 20 mas.% trietil citrata ili etanola);
� ukupno oko 30 do 50 mas.% lipofilnog ekscipijensa, gde pomenuti lipofilni ekscipijens je glicerinski
estar tri-masne kiseline srednjeg lanca (posebno gliceril tri-kaprilat/kaprat, naročito Miglyol®812);
ukupno oko 40 do 70 mas.% hidrofilnog površinski aktivnog sredstva, gde pomenuto površinski aktivno sredstvo je polietilenglikolom derivatizovano ricinusovo ulje (posebno PEG-35 ricinusovo ulje, naročito Kolliphor® EL); i
bez hidrofilnog korastvarača; ili poželjno ukupno oko 10 do 20 mas.% jednog ili dva hidrofilna korastvarača izabranih između trietil citrata, etanola i dietilen glikol monoetiletra (posebno bez hidrofilnog korastvarača, ili 10 do 20 mas.% dietilen glikol monoetiletra); ili
� ukupno oko 35 do 45 mas.% lipofilnog ekscipijensa, gde pomenuti lipofilni ekscipijens je 1,2-
propandiolni estar di-masne kiseline srednjeg lanca (posebno propilenglikol di-kaprilat/di-kaprat,
naročito Labrafac™ PG);
ukupno oko 40 do 60 mas.% hidrofilnog površinski aktivnog sredstva, gde pomenuto površinski aktivno sredstvo je polietilenglikolom derivatizovano ricinusovo ulje (posebno PEG-35 ricinusovo ulje, naročito Kolliphor® EL); i
bez hidrofilnog korastvarača; ili poželjno ukupno oko 10 do 20 mas.% jednog ili dva hidrofilna korastvarača izabranih između trietil citrata, etanola i dietilen glikol monoetiletra (posebno bez hidrofilnog korastvarača, ili 10 do 20 mas.% etanola ili dietilen glikol monoetiletra); gde ukupni mas.% pomenute smeše ekscipijenasa je 100; i
gde ukupni mas.% faramceutske kompozicije je 100.
[0102 ]13) Još jedno izvođenje odnosi se na farmaceutsku kompoziciju prema izvođenju 1), koja sadrži:
● ukupnu količinu od oko 0.075 do 4.5 mas.% (posebno ukupnu količinu od oko 0.075 do 3 mas.%,
naročito oko 0.075 mas.%, 0.15 mas.%, 0.75 mas.%, 1.5 mas.%, ili 3 mas.%) (na osnovu ukupne
mase farmaceutske kompozicije) JEDINJENJA; gde je JEDINJENJE poželjno u obliku slobodne baze;
ili u farmaceutski prihvatljivom obliku soli; i
● ukupna količina od bar oko 80 mas.% (naročito bar oko 90 mas.%) (na osnovu ukupne mase
farmaceutske kompozicije) smeše ekscipijenasa; gde pomenuta smeša ekscipijenasa obuhvata:
� ukupno oko 20 do 40 mas.% lipofilnog ekscipijensa, gde pomenuti lipofilni ekscipijens je 1,2-
propandiolni estar mono-masne kiseline srednjeg lanca (posebno propilen glikol mono-kaprilat,
naročito Capryol™ 90);
ukupno oko 40 do 70 mas.% hidrofilnog površinski aktivnog sredstva, gde pomenuto površinski aktivno sredstvo je polietilenglikolom derivatizovano hidrogenizovano ricinusovo ulje (posebno PEG-40 hidrogenizovano ricinusovo ulje, naročito Kolliphor® RH40); i
bez hidrofilnog korastvarača; ili poželjno ukupno oko 10 do 20 mas.% jednog ili dva hidrofilna korastvarača izabrana između trietil citrata, etanola i dietilen glikol monoetiletra (posebno 10 do 20 mas.% trietil citrata ili etanola); ili
� ukupno oko 20 do 40 mas.% lipofilnog ekscipijensa, gde pomenuti lipofilni ekscipijens je 1,2-
propandiolni estar mono-masne kiseline srednjeg lanca (posebno propilen glikol mono-kaprilat,
naročito Capryol® 90);
ukupno oko 40 do 70 mas.% hidrofilnog površinski aktivnog sredstva, gde pomenuto površinski aktivno sredstvo je polietilenglikolom derivatizovani glicerinski estar mono-/di-masne kiseline srednjeg lanca (posebno PEG-8 glicerin mono- i diester kaprilne i/ili kaprinske kiseline, naročito Labrasol® ALF); i
bez hidrofilnog korastvarača; ili poželjno ukupno oko 10 do 20 mas.% jednog ili dva hidrofilna korastvarača izabrana između trietil citrata, etanola i dietilen glikol monoetiletra (posebno 10 do 20 mas.% trietil citrata ili etanola);
gde ukupni mas.% pomenute smeše ekscipijenasa je 100; i
gde ukupni mas.% faramceutske kompozicije je 100.
[0103 ] 14) Još jedno izvođenje odnosi se na farmaceutsku kompoziciju prema izvođenju 1), koja sadrži:
● ukupnu količinu od oko 0.075 do 4.5 mas.% (posebno ukupnu količinu od oko 0.075 do 3 mas.%,
naročito oko 0.075 mas.%, 0.15 mas.%, 0.75 mas.%, 1.5 mas.%, ili 3 mas.%) (na osnovu ukupne mase farmaceutske kompozicije) JEDINJENJA; gde je JEDINJENJE poželjno u obliku slobodne baze;
ili u farmaceutski prihvatljivom obliku soli; i
● ukupna količina od bar oko 80 mas.% (naročito bar oko 90 mas.%) (na osnovu ukupne mase
farmaceutske kompozicije) smeše ekscipijenasa; gde pomenuta smeša ekscipijenasa obuhvata:
� ukupno oko 20 do 40 mas.% lipofilnog ekscipijensa, gde pomenuti lipofilni ekscipijens je 1,2-
propandiolni estar mono-masne kiseline srednjeg lanca (posebno propilen glikol mono-kaprilat,
naročito Capryol™ 90);
ukupno oko 40 do 70 mas.% hidrofilnog površinski aktivnog sredstva, gde pomenuto površinski aktivno sredstvo je polietilenglikolom derivatizovano hidrogenizovano ricinusovo ulje (posebno PEG-40 hidrogenizovano ricinusovo ulje, naročito Kolliphor® RH40); i
bez hidrofilnog korastvarača; ili poželjno ukupno oko 10 do 20 mas.% jednog ili dva hidrofilna korastvarača izabrana između trietil citrata, etanola i dietilen glikol monoetiletra (posebno 10 do 20 mas.% trietil citrata ili etanola);
gde ukupni mas.% pomenute smeše ekscipijenasa je 100; i
gde ukupni mas.% faramceutske kompozicije je 100.
[0104 ] 15) Još jedno izvođenje odnosi se na farmaceutsku kompoziciju prema bilo kom od izvođenja 1) do 11), gde pomenuta smeša ekscipijenasa ne obuhvata hidrofilne korastvarače, ili pomenuta smeša ekscipijenasa obuhvata jedan, ili dva hidrofilna korastvarača, gde pomenuti hidrofilni korastvarači su nezavisno izabrani između trietil citrata, etanol dietilen glikol monoetiletra, dimetilacetamida (DMA), dimetilsulfoksida (DMSO), gliceril triacetata (triacetina), N-metil-pirolidinona (NMP), dimetilizosorbida (DMI), 1,2-propandiola (propilen glikola) i tečnog ili polučvrstog polietilenglikola.
[0105 ] 16) Još jedno izvođenje odnosi se na farmaceutsku kompoziciju prema bilo kom od izvođenja 1) do 11), gde pomenuta smeša ekscipijenasa ne obuhvata hidrofilne korastvarače, ili pomenuta smeša ekscipijenasa obuhvata jedan ili dva hidrofilna korastvarača (posebno jedan hidrofilni korastvarač), gde pomenuti hidrofilni korastvarači su nezavisno izabrani između trietil citrata, etanola i dietilen glikol monoetiletra.
[0106 ] 17) Još jedno izvođenje odnosi se na farmaceutsku kompoziciju prema bilo kom od izvođenja1) do 14), gde pomenuta smeša ekscipijenasa ne obuhvata hidrofilne korastvarače.
[0107 ] 18) Još jedno izvođenje odnosi se na farmaceutsku kompoziciju prema bilo kom od izvođenja 1) do 14), gde pomenuta smeša ekscipijenasa obuhvata jedan hidrofilni korastvarač koji je trietil citrat, etanol ili dietilen glikol monoetiletar; posebno trietil citrat.
[0108 ] 19) Još jedno izvođenje odnosi se na farmaceutsku kompoziciju prema izvođenju 1), koja se suštinski sastoji od:
● ukupne količine od oko 0.075 do 4.5 mas.% (posebno ukupne količine od oko 0.075 do 3 mas.%,
naročito oko 0.075 mas.%, 0.15 mas.%, 0.75 mas.%, 1.5 mas.%, ili 3 mas.%) (na osnovu ukupne
mase farmaceutske kompozicije) JEDINJENJA; gde je JEDINJENJE poželjno u obliku slobodne baze;
ili u farmaceutski prihvatljivom obliku soli; i
● ukupna količina od bar oko 80 mas.% (naročito bar oko 90 mas.%) (na osnovu ukupne mase
farmaceutske kompozicije) smeše ekscipijenasa; gde pomenuta smeša ekscipijenasa obuhvata: � ukupno oko 20 do 40 mas.% lipofilnog ekscipijensa, gde pomenuti lipofilni ekscipijens je 1,2-
propandiolni estar mono-masne kiseline srednjeg lanca (posebno propilen glikol mono-kaprilat,
naročito Capryol™ 90);
ukupno oko 40 do 70 mas.% hidrofilnog površinski aktivnog sredstva, gde pomenuto površinski aktivno sredstvo je polietilenglikolom derivatizovano hidrogenizovano ricinusovo ulje (posebno PEG-40 hidrogenizovano ricinusovo ulje, naročito Kolliphor® RH40); i
bez hidrofilnog korastvarača; ili poželjno ukupno oko 10 do 20 mas.% jednog ili dva hidrofilna korastvarača izabranih između trietil citrata, etanola i dietilen glikol monoetiletra (posebno 10 do 20 mas.% trietil citrata ili etanola); ili
� ukupno oko 20 do 40 mas.% lipofilnog ekscipijensa, gde pomenuti lipofilni ekscipijens je 1,2-
propandiolni estar mono-masne kiseline srednjeg lanca (posebno propilen glikol mono-kaprilat,
naročito Capryol™ 90);
ukupno oko 40 do 70 mas.% hidrofilnog površinski aktivnog sredstva, gde pomenuto površinski aktivno sredstvo je polietilenglikolom derivatizovani glicerinski estar mono-/di-masne kiseline srednjeg lanca (posebno PEG-8 glicerin mono- i diester kaprilne i/ili kaprinske kiseline, naročito Labrasol® ALF); i
bez hidrofilnog korastvarača; ili poželjno ukupno oko 10 do 20 mas.% jednog ili dva hidrofilna korastvarača izabranih između trietil citrata, etanola i dietilen glikol monoetiletra (posebno 10 do 20 mas.% trietil citrata ili etanola);
gde ukupni mas.% pomenute smeše ekscipijenasa je 100; i
● opciono jedan ili više dodatnih konvencionalnih sastojaka ili aditiva izabranih između jednog ili više
antioksidanasa, jednog ili više polimernih inhibitora kristalizacje, jedne ili više kiseline, i/ili jednog ili
više sredstva za helatiranje (posebno jednog ili dva antioksidansa, jednog polimernog inhibitora
kristalizacije, i/ili jednog sredstva za helatiranje, naročito jednog ili dva antioksidanasa koji su jedan
hvatač kiseonika i/ili jedan terminator lanca);
gde je ukupni mas.% faramceutske kompozicije 100;
[gde poželjno zbir (ukupne količine pomenute smeše ekscipijensa u mas.% i, ukoliko je prisutna, ukupna količina pomenutih konvencionalnij sastojaka ili aditiva u mas.%) je jednaka (100 mas.% minus odgovarajuća mas.% JEDINJENJA); prema tome, zbir ukupne količine pomenute smeše ekscipijenasa i ukupne količine pomenutog jednog ili dva antioksidansa je naročito oko 95.5 do 99.925 mas.%; posebno oko 97 do 99.925 mas.%, naročito oko 99.925 mas.%, 99.85 mas.%, 99.25 mas.%, 98.5 mas.%, ili 97 mas.%].
[0109 ] 20) Još jedno izvođenje odnosi se na farmaceutsku kompoziciju prema izvođenju 1), koja se suštinski sastoji od:
● ukupne količine od oko 0.075 do 4.5 mas.% (posebno ukupne količine od oko 0.075 do 3 mas.%,
naročito oko 0.075 mas.%, 0.15 mas.%, 0.75 mas.%, 1.5 mas.%, ili 3 mas.%) (na osnovu ukupne
mase farmaceutske kompozicije) JEDINJENJA; gde je JEDINJENJE poželjno u obliku slobodne baze;
ili u farmaceutski prihvatljivom obliku soli; i
● ukupna količina od bar oko 80 mas.% (naročito bar oko 90 mas.%) (na osnovu ukupne mase
farmaceutske kompozicije) smeše ekscipijenasa; gde pomenuta smeša ekscipijenasa obuhvata: � ukupno oko 20 do 40 mas.% lipofilnog ekscipijensa, gde je pomenuti lipofilni ekscipijens 1,2-
propandiolni estar mono-masne kiseline srednjeg lanca (posebno propilen glikol mono-kaprilat,
naročito Capryol™ 90);
ukupno oko 40 do 70 mas.% hidrofilnog površinski aktivnog sredstva, gde je pomenuto površinski aktivno sredstvo polietilenglikolom derivatizovano hidrogenizovano ricinusovo ulje (posebno PEG-40 hidrogenizovano ricinusovo ulje, naročito Kolliphor® RH40); i
bez hidrofilnog korastvarača; ili poželjno ukupno oko 10 do 20 mas.% jednog ili dva hidrofilna korastvarača izabranih između trietil citrata, etanola i dietilen glikol monoetiletra (posebno 10 do 20 mas.% trietil citrata ili etanola);
gde ukupni mas.% pomenute smeše ekscipijenasa je 100; i
● opciono jedan ili više dodatnih konvencionalnih sastojaka ili aditiva izabranih između jednog ili više
antioksidanasa, jednog ili više polimernih inhibitora kristalizacije, jedne ili više kiselina, i/ili jednog ili
više sredstva za helatiranje (posebno jednog ili više antioksidanasa, jednog poliimernog inhibitora
kristalizacije, i/ili jednog sredstva za helatiranje, naročito jedan ili dva antioksidanasa koji su jedan
hvatač kiseonika i/ili jedan terminator lanca);
gde ukupni mas.% faramceutske kompozicije je 100;
[gde poželjno zbir (ukupna količina pomneute smeše ekscipijenasa u mas.% i, ukoliko je prisutna, ukupna količina pomenutih konvencionalnih sastojaka ili aditiva u mas.%) je jednaka (100 mas.% minus odgovarajući mas.% JEDINJENJA); prema tome, zbir ukupne količine pomenute smeše ekscipijensa i ukupne količine pomenutog jednog ili dva antioksidanasa je naročito oko 95.5 do 99.925 mas.%; posebno od oko 97 do 99.925 mas.%, naročito oko 99.925 mas.%, 99.85 mas.%, 99.25 mas.%, 98.5 mas.%, ili 97 mas.%].
[0110 ] 21) Još jedno izvođenje odnosi se na farmaceutsku kompoziciju prema izvođenju 1), koja se u suštini sadrži:
● ukupnu količinu od oko 0.075 do 4.5 mas.% (posebno ukupnu količinu od oko 0.075 do 3 mas.%,
naročito oko 0.075 mas.%, 0.15 mas.%, 0.75 mas.%, 1.5 mas.%, ili 3 mas.%) (na osnovu ukupne
mase farmaceutske kompozicije) JEDINJENJA; gde je JEDINJENJE poželjno u obliku slobodne baze;
ili u farmaceutski prihvatljivom obliku soli; i
● ukupna količina od bar oko 90 mas.% (na osnovu ukupne mase farmaceutske kompozicije) smeše
ekscipijenasa; gde pomenuta smeša ekscipijenasa obuhvata:
� ukupno oko 20 do 40 mas.% lipofilnog ekscipijensa, gde pomenuti lipofilni ekscipijens je 1,2-
propandiolni estar mono-masne kiseline srednjeg lanca (posebno propilen glikol mono-kaprilat,
naročito Capryol™ 90);
ukupno oko 40 do 70 mas.% hidrofilnog površinski aktivnog sredstva, gde pomenuto površinski aktivno sredstvo je polietilenglikolom derivatizovano hidrogenizovano ricinusovo ulje (posebno PEG-40 hidrogenizovano ricinusovo ulje, naročito Kolliphor® RH40); i
bez hidrofilnog korastvarača; ili poželjno ukupno oko 10 do 20 mas.% jednog ili dva hidrofilna korastvarača izabranih između trietil citrata, etanola i dietilen glikol monoetiletra (posebno 10 do 20 mas.% trietil citrata ili etanola);
gde ukupni mas.% pomenute smeše ekscipijenasa je 100; i
● opciono jedan ili dva konvencionalna sastojka ili aditiva izabrana između jednog ili dva antioksidanasa
izabranih između
� jednog hvatača kiseonika u količini ispod oko 2 mas.% (na osnovu ukupne mase
farmaceutske kompozicije) (naročito oko 0.1-1 mas.%, posebno oko 0.5 do 1 mas.%, naročito
oko 1 mas.%), i/ili
� jednog terminatora lanca u količini ispod oko 0.3 mas.% (na osnovu ukupne mase
farmaceutske kompozicije) (naročito oko 0.05-0.2 mas.%, posebno oko 0.05 do 0.1 mas.%,
naročito oko 0.05 mas.% ili 0.1 mas.%);
[gde poželjno zbir (ukupna količina pomenute smeše ekscipijenasa u mas.% i, ukoliko je prisutna, ukupne količine pomenutih konvencionalnih sastojaka ili aditiva u mas.%) je jednaka (100 mas.% minus odgovarajući mas.% JEDINJENJA); prema tome, zbir ukupne količine pomenute smeše ekscipijenasa i ukupne kočičine pomenutog jednog ili dva antioksidanasa je naročito oko 95.5 do 99.925 mas.%; posebno od oko 97 do 99.925 mas.%, naročito oko 99.925 mas.%, 99.85 mas.%, 99.25 mas.%, 98.5 mas.%, ili 97 mas.%];
gde ukupni mas.% faramceutske kompozicije je 100.
[0111 ] 22) U još jednom izvođenju, pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju prema bilo kom od izvođenja 1) do 21), gde pomenute faramceutske kompozicije se sastoje od
● JEDINJENJA,
● pomenute smeše ekscipijenasa (prema bilo kom od izvođenja 1) do 21)), i
● opciono jednog ili više konvencionalnih sastojaka ili aditiva (prema bilo kom od izvođenja 1) do 21) ili
prema bilo kom od donjih izvođenja 23) do 28));
gde
� ukupna količina JEDINJENJA je oko 0.07 – 0.08 mas.%; ili
� ukupna količina JEDINJENJA je oko 0.14 – 0.16 mas.%; ili
� ukupna količina JEDINJENJA je oko 0.7 – 0.8 mas.%; ili
� ukupna količina JEDINJENJA je oko 1.4 – 1.6 mas.%; ili
� ukupna količina JEDINJENJA je oko 2.8 – 3.2 mas.%;
[gde se podrazumeva da, posledično, zbir u mas.% :
i. ukupne količine pomenute smeše ekscipijenasa u mas.%, i
ii. ukoliko je prisutna, ukupna količina pomenutog jednog ili više konvencionalnih sastojaka ili
aditiva je100 mas.% minus odgovarajući mas.% JEDINJENJA kako je definisano u ovom
izvođenju 22); prema tome, pomenuti zbir je, tim redom, oko 99.92 – 99.93 mas.%; ili oko
99.84 – 99.86 mas.%; ili oko 99.2 – 99.3 mas.%; ili oko 98.4 – 98.6 mas.%; ili oko 96.8 –
97.2 mas.%];
gde ukupni mas.% faramceutske kompozicije je 100.
[0112 ] Količine date u izvođenju 22) je namera da postignu opterećenje lekom od 0.5 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, ili, tim redom, 20 mg JEDINJENJA u obliku slobodne baze, gde je posebno JEDINJENJE u obliku kristala slobodne baze prema bilo kom od donjih izvođenja 37) do 42) je korišćeno za dobijanje takve kompozicije.
[0113 ] Nadalje, data su druga izvođenja u vezi sa kompozicijama iz izvođenja 1) do 22). Da bi se izbegla svaka sumnja, razume se da farmaceutske kompozicije kako su definisane u izvođenjima 1) do 22) mogu dodatno sadržati konvencionalne sastojke ili aditive, gde pomenuti konvencionali sastojci ili aditivu su izabrani između jednog ili više polimera uključujući polimerne inhibitore kristalizacije, jedan ili više antioksidanasa, jednu ili više kiselina, i/ili jedno ili više sredstava za helatiranje osim ako eksplicitno nije drugačije navedeno (quantum satis, tj. gde maksimalne količine smeše ekscipijenana možda će biti potrebno da se prilagode količini pomenutih polimera, kiselina, i/ili antioksidanasa da bi ukupno činili 100 mas.% farmaceutske kompozicije, analgno datom primeru u izvođenja 9)).
[0114 ] 23) Još jedno izvođenje odnosi se na farmaceutsku kompoziciju prema bilo kom od izvođenja 1) do 22), gde pomenuta farmaceutska kompozicija dalje sadrži dodatne konvencionalne sastojke ili aditive, gde pomenuti konvencionalni sastojci ili aditivi su posebno izabrani između jednog ili više polimera koji su polimerni inhibitori kristalizacije, jedan ili više antioksidanasa, jedna ili više kiselina, i/ili jedno ili više sredstava za helatiranje.
[0115 ] U podizvođenjima pomenuta farmaceutska kompozicija sastoji se suštinski od JEDINJENJA, smeše ekscipijenasa eksplicitno definisanih (tj. ne sadrži bilo koje konvencionalne sastojke ili aditive). U drugom podizvođenju pomenuta farmaceutska kompozicija poželjno se sastoji suštinki od JEDINJENJA, smeše ekscipijenasa posebno definisanih, i dodatno, konvencionalnih sastojaka ili aditiva izabranih između jednog ili više polimera koji su polimerni inhibitori kristalizacije, jednog ili više antioksidanasa, jedne ili više kiselina, i/ili jednog ili više sredstava za helatiranje (posebno jednog ili dva antioksidanasa i opciono sredstva za helatiranje) (tj. drugačijeg od pomenuthi konvencionalnih sastojaka ili aditiva, posebno jednog ili dva antioksidanasa i opciono sredstva za helatiranje, pomenuta farmaceutska kompozicija ne sadrži bilo koje druge konvencionalne sastojke ili aditive).
[0116 ] 24) U još jednom izvođenju, pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju prema bilo kom od izvođenja 1) do 22), gde pomenuta farmaceutska kompozicija ne sadrži
● sredstvo za helatiranje; kiselinu; polimer; i polimerni inhibitor kristalizacije (PCI); i
● antioksidanse, jedan ili dva antioksidansa.
[0117 ] 25) Još jedno izvođenje odnosi se na farmaceutsku kompoziciju prema bilo kom od izvođenja 1) do 24), gde pomenuta farmaceutska kompozicija sadrži maksimalno jedan ili dva antioksidansa (posebno jedan hvatač kiseonika i/ili jedan terminator lanaca).
[0118 ] U podizvođenjima pomenuta farmaceutska kompozicija se sastoji od JEDINJENJA, smeše ekscipijenasa naročito definisanih i pored toga, jednog ili dva antioksidansa (posebno jednog hvatača kiseonika i/ili jednog terminatora lanca); tj. drugačijih od pomenutih antioksidanasa, ne sadrže bili koje druge konvencionalne sastojke ili aditive.
[0119 ] 26) U još jednom izvođenju, pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju prema bilo kom od izvođenja 1) do 25), gde pomenuta farmaceutska kompozicija sadrži
● jedan hvatač kiseonika; ili
● smešu jednog hvatača kiseonika i jednog terminatora lanca.
[0120 ] 27) U još jednom izvođenju, pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju prema bilo kom od izvođenja 1) do 26), gde, ukoliko je prisutan, pomenuti hvatač kiseonika (koji je poželjno askorbil palmitat) je prisutan u odnosu na ukupnu masu farmaceutske kompozicije u količini ispod oko 2 mas.% (naročito oko 0.1-1 mas.%, posebno oko 0.5 do 1 mas.%, naročito oko 1 mas.%).
[0121 ] 28) U još jednom izvođenju, pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju prema bilo kom od izvođenja 1) do 27), gde, ukoliko je prisutan, terminator lanca (koji je poželjno DL-alfa-Tokoferil acetat, propil galat, BHT, ili BHA, posebno propil galat ili DL-alfa-Tokoferil acetat) je prisutan u odnosu na ukupnu masu farmaceutske kompozicije u količini od ispod oko 0.3 mas.% (naročito oko 0.05-0.2 mas.%, posebno oko 0.05 do 0.1 mas.%, naročito oko 0.05 mas.% ili 0.1 mas.%).
[0122 ] 29) U još jednom izvođenju, pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju prema bilo kom od izvođenja 1) do 28), koja je napunjena u kapsulu (posebno mekane želatinske kapsule, naročito meke želatinske kapsule veličine 5 do 16, naročito veličine 8.5, 10, ili 12).
[0123 ] 30) U još jednom izvođenju, pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju prema izvođenju 29), gde pomenute kapsule su napunjene u atmosferi inertnog gasa (kao što je posebno atmosfera azota, ili atmosfera argona).
[0124 ] 31) U još jednom izvođenju, pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju prema izvođenju 29) ili 30), gde farmaceutska kompozicija je napunjana u kapsule, posebno u meke želatinske kapsule, na temepraturi između sobne temperature i oko 50 °C (naročito između oko 30 do 40 °C, posebnot oko 35 °C).
[0125 ] 32) U još jednom izvođenju, pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju prema bilo kom od izvođenja 1) do 28), gde faramcetuska kompozicija je tečna na temperaturi između sobne temperature i oko 60 °C (naročito između oko 30 do 50 °C, posebno na oko 35 °C).
[0126 ] 33) U još jednom izvođenju, pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju prema bilo kom od izvođenja 1) do 32), gde, u slučaju da je farmaceutska kompozicija napunjena u mekane želatinske kapsule, pomenuta farmaceutska kompozicija je napunjena u pomenute meke želatinske kapsule na temperaturi između sobne temperature i oko 40°C (posebno između oko 30°C i 38°C, naročito na oko 35°C); i farmaceutska kompozicija je tečna na temperaturi između sobne temperatura i oko 40°C (naročito između oko 30°C i 38°C, posebno na oko 35°C).
[0127 ] 34) U četvrtom aspektu, pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju prema bilo kom od izvođenja 1) do 33), gde je pomenuto JEDINJENJE je korišćeno u kristalnom obliku, posebno suštinski čistom kristalnom obliku, za dobijanje pomenute kompozicije.
[0128 ] Razume se da, kristalni oblik korišćen prema izvođenju 34) sadrži JEDINJENJE u kristalnom obliku koje može biti kristalni oblik JEDINJENJA u obliku slobodne baze; kristalni oblik JEDINJENJA u obliku slobodne baze gde je pomenuti kristalni oblik kokristal, ili kristalni oblik JEDINJENJA u obliku farmaceutski prihvatljive soli, ili solvata bilo kojih takvih oblika. Pored toga, pomenuti kristalni oblici mogu sadržati nekoordinacione i/ili koordinacione rastvarače. Koordinacioni rastvarač je korišćen ovde kao izraz za kristalni solvat. Slično, nekoordinacioni rastvarač je ovde korišćen u smislu fiziosorbnog ili fizički zarobljenog rastvarača (definicije prema i Polymorphism in the Pharmaceutical Industry (Ed. R. Hilfiker, VCH, 2006), Chapter 8: U.J. Griesser: The Importance of Solvates). Takva kristalni oblik može biti posebnno anhidrat, tj. da ne sadži značajne količine koordinacione vode; ili hidrat (kao što je hemihidrat, mono-hidrat, ili dihidrat), tj. sadrži na pr. oko 0.5 do 2 ekvivalenata koordinacione vode (kao što je naročito 0.5, 1, ili 2 ekv. vode), i može sadržati dodatni nekoordinacioni rastvarač kao što je izopropanol, etanol i/ili vodu, posebno vodu.
[0129 ] 35) U još jednom izvođenju, pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju prema bilo kom od izvođenja 1) do 34), gde JEDINJENJE u obliku slobodne baze je korišćeno za dobijanje pomenute kompozicije.
[0130 ] 36) U još jednom izvođenju, pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju prema bilo kom od izvođenja 1) do 34), gde pomenuto JEDINJENJE u obliku slobodne baze je korišćeno u kristalnom obliku, posebno u suštinski čistom kristalni obliku, za dobijanje pomenute kompozicije.
[0131 ] U poželjnom podizvođenju, takav kristalni oblik JEDINJENJA u obliku slobodne baze prema izvođenju 36) je anhidrid.
[0132 ] U još jednom podizvođenju, takav kristalni oblik JEDINJENJA u obliku slobodne baze prema izvođenju 36) je hidrat koji sadrži oko 0.5 do 2 ekv. (posebno oko 1 ekv.) koordinacione vode.
[0133 ] 37) U četvrtom aspektu, pronalazak se odnosi na kristalni oblik JEDINJENJA, karakterisan prisustvom signala na dijagramu difrakcije X-zraka na prahu na sledećim uglovima refrakcije 2θ: 6.2°, 9.5°, i 14.4°.
[0134 ] 38) Još jedno izvođenje odnosi se na kristalni oblik JEDINJENJA prema izvođenju 37), karakterisanog prisustvom signala na dijagramu difrakcije X-zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2θ: 6.2°, 9.5°, 14.4°, 15.7°, i 18.6°.
[0135 ] 39) Još jedno izvođenje odnosi se na kristalni oblik JEDINJENJA prema izvođenju 37), karakterisanog prisustvom signala na dijagramu difrakcije X-zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2θ: 6.2°, 9.5°, 13.9°, 14.4°, 15.3°, 15.7°, 18.6°, 20.0°, 21.5°, i 23.6°.
[0136 ] Da bi se izbegla svaka sumnja, gde god jedno od gornjih izvođenja se odnosi na "signale na dijagramu difrakcije X-zraka na prahu pri sledećim uglovima refrakcije 2θ", pomenuti dijagram difrakcije X-zraka na prahu je dobijen pomoću kombinovanog zračenja Cu Kα1 i Kα2 r, bez Kα2 striping; i treba razumeti da je tačnost vrednosti 2θ kako je ovde obezbeđeno u opsegu /- 0.1-0.2°. Naročito, kada se odredi ugao refrakcije 2teta (2θ) za signal u izvođenjima pronalaska i patentnim zahtevima, data vrednost 2θ se razume da je interval od pomenute vrednosti minus 0.2° do pomenute vrednosti plus 0.2° (2θ+/- 0.2°); i poželjno od pomenute vrednosti minus 0.1° do pomenute vrednosti plus 0.1° (2θ /- 0.1°).
[0137 ] 40) Još jedno izvođenje odnosi se na kristalni oblik JEDINJENJA prema bilo kom od izvođenja 37) do 39), koji suštinski pokazuje uzorak difrakcije X-zraka na prahu kako je prikazano na slici 1.
[0138 ] 41) Još jedno izvođenje odnosi se na kristalni oblik JEDINJENJA prema bilo kom od izvođenja 37) do 40), koje ima tačku topljenja od oko 163°C kako je određeno diferncijalnom skanirajućom kalorimerijom npr. pomoću postupka kako je ovde opisano (gde se razume da izraz “tačka topljenja” odnosi se na temperaturni signal kako je primećeno na DSC).
[0139 ] 42) Još jedno izvođenje odnosi se na kristalni oblik JEDINJENJA prema bilo kom od izvođenja 37) do 41), gde pomenuti oblik je dobijen pomoću:
a) mešanje JEDINJENJA kao amorfnog materijala sa oko 7 vol etanola;
b) zagrevanja do IT od oko 78 °C (da bi se obrazovao bistar rastvor);
c) hlađenje na IT od oko 0°C i mešanje u toku bar 1 h (posebno bar oko 10 h) na 0 °C;
d) ceđenje i ispiranje kolača sa 2 zapremine hladnog etanola; i
e) sušenje proizvoda (posebno na oko 40 °C) pri sniženom pritisku (posebno od oko 10 mbar).
[0140 ] 43) Drugi aspekt pronalaska se odnosi na kristalni oblik JEDINJENJA prema bilo kom od izvođenja 37) do 42), za upotrebu u proizvodnji farmaceutske kompozicije, gde pomenuta farmaceutska kompozicija sadrži kao aktivni sastojak JEDINJENJE, i bar jedan farmaceutski prihvatljiv materijal nosača. Posebno, ovo izvođenje 43) se odnosi na kristalni oblik JEDINJENJA prema bilo kom od izvođenja 37) do 42), za upotrebu u proizvodnji farmaceutske kompozcije prema bilo kom od izvođenjas 1) do 36).
[0141 ] Da bi se izbegla svaka sumnja, aspekti izvođenja 43) odnose se na kristalni oblik prema bilo kom od izvođenju 37) do 42) koje je pogodno za proizvodnju farmaceutske kompozcije / koje je korišćeno kao kranji korak izolacije JEDINJENJA (npr. u cilju da bi se ispunili zahtevi čistoće farmaceutske proizvodnje), gde krajnja farmaceutska kompozicija prema izvođenju 43) ne sadrži pomenuti kristalni oblik (jer originalni kristalni oblik JEDINJENJA je rastvoren u farmaceutski prihvatljivim materijalima nosača; prema tome, u krajnjoj farmaceutskoj kompoziciji, JEDINJENJE je prisutno u rastvorenom obliku). Bilo koje pozivanje na kristalni oblik JEDINJENJA za upotrebu u proizvodnji izvesne farmaceutske kompozicije treba razumeti da se takođe odnosi na upotrebu pomenutog kristalnog oblika u proizvodnji pomenute farmaceutske kompozicije, u postupku proizvodnje pomenute farmaceutske kompozicije koja sadrži upotrebu pomenuog kristalnog oblika JEDINJENJA.
[0142 ] 44) Drugo izvođenje pronalaska takođe se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži kao aktivnu supstancu JEDINJENJE [posebno farmaceutsku kompoziciju prema bilo kom od izvođenja 1) do 36)], gde pomenuta farmaceutska kompozicija je proizvedena pomoću kristalnog oblika JEDINJENJA prema bilo kom od izvođenja 37) do 42), i bar jednog farmaceutski prihvatljivog materijala nosača. Ukupna mas.% farmaceutske kompozicije kako su definisani u bilo kom od izvođenja 1) do 36) i 44) je 100.
[0143 ] Izraz “farmaceutska kompozicija” se može zameniti izrazima “formulacija”, ili “kompozicija”.
[0144 ] Farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku se smatra fizički “stabilnom”, ukoliko je u toku izvesnog vremenskog perioda bar 70%, poželjno bar 80% i najpoželjnije bar 95% početnog sadržaja JEDINJENJA održavano u toku pomenutog vremenskog perioda u solubilizovanom stanju. Dodatno, izgled može biti uzet u obzir kao kriterijum za određivanje fizičke stabilnosti kompozicije. Fizička stabilnost farmaceutske kompozicije može biti testirana na konvencionalni način, npr. merenjem izgleda kompozicije i/ili njegovog sadržaja vode; npr. posle skladištenja na izvesnoj temepraturi i relativnoj vlažnosti za definisani vremenski period.
[0145 ] Hemijska stabilnost farmaceutske kompozicije može biti testirana na konvencionalni način, npr. merenjem JEDINJENJA i njegovih degradacionih proizvoda. Sadržaj JEDINJENJA i njegovih proizvoda degradacije mogu biti procenjeni pomoću konvencionalne HPLC.
[0146 ] Farmaceutska kompozicija se smatra hemijski “stabilnom”, ukoliko u toku izvednog vremenskog perioda bar 80%, naročito bar 95%, posebno bar 98%, i poželjno bar 99% početnog sadržaja JEDINJENJA je održavano u toku pomenutog vremenskog perioda bez degradacije .
[0147 ] Poželjno, farmaceutske kompozicije prema pronalsku će biti hemijski i fizički “stabilne” u toku bar 6, poželjno bar 12 meseci kada se drže na temperaturi od 5 ºC do 50 ºC i rH od oko 75 % ili ispod. Poželjnije, one će takođe biti stabilne u toku bar 6 ili poželjno u toku 12 meseci kada su održavane na temperaturi od 15 ºC do 45 °C i rH od oko 75 % ili ispod. Najpoželjnije, one će biti stabilne u toku bar 6 ili poželjno u toku 12 meseci kada se drže na temperaturi od 25 ºC do 40 ºC i rH od oko 75 % ili isto, posebno 40 °C i 75 % rH.
[0148 ] U poželjnijim izvođenjima, farmaceutske kompozicije su hemijski i fizički stabilne u odosu na izvesni vremenski period kao što je 1 godina, i poželjno 2 godine.
[0149 ] Hemijska i fizička stabilnost farmaceutske kompozicije mogu biti testirane na konvencionalni način, npr. merenjem JEDINJENJA i njegovih degradacionih proizvoda; rastvaranja; vremena dezintegracije; izgleda i/ili mikroskopije, npr. posle skladištenja na 25 ºC i 60% relativne vlažnosti (RH), i/ili skladištenja na 40 ºC i 75% relativne vlažnosti (RH) za definisani vremenski period; i merenjem sposobnosti formulacije za održavanje solubilizacije leka i sprečavanja taloženja u disperziji i varenju. Sadržaj JEDINJENJA i njegovi degradacioni proizvodi mogu biti procenjivani pomoću konvencionalne HPLC.
[0150 ] Farmaceutske kompozicije prema prikazanom pronalasku mogu biti dobijene pomoću konvencionalnih postupaka. Postupaci za enkapsulaciju u mekane ili tvrde kapsule su poznate u tehnici. Postupci koji mogu bti korišeni su konvencionalni i dobro poznati u tehnici ili zasnovani na takvim dobro poznatim postupcima npr. onm opisanim u USP 23, General Information, Pharmaceutical Dosage Forms 1151: 1942-1943 (1995); E.T. Cole, “Liquid Filled Hard Gelatin Capsules”, Pharm. Technol. Int., Sept./Oct. 1989; H. Seager, Soft Gelatin Capsules: a Solution to Many Tableting Problems, Pharm. Tech.9 (1985).
[0151 ] Kapsule mogu varirati u veličini i mogu imati, u zavisnosti od ciljanog opterećenja lekom i dobijene količine potrebne kompozicije bilo koju veličinu od 2 do 16. Poželjne su veličine 7,5, 8,5, 10 i veličina 12 kapsula, npr. u obliku ovalnih kapsula. Kapsule prema pronalsku mogu biti obojene i/ili označene tako da doprinesu pojedinačnom izgledu i učine ih trenutno prepoznatljivim.
[0152 ] Farmaceutske kompozicije prema pronalsku mogu biti korišćene kao lek.
[0153 ] 45) Šesti aspekt pronalaska, prema tome, odnosi se na farmaceutske kompozicije prema bilo kom od izvođenja 1) do 36) ili 44), za prevenciju / profilaksu ili lečenje bolesti i poremećaja u vezi sa patogenim slučajevima u vezi sa povećanim nivoima C5a i/ili sa aktivacijom C5aR .
[0154 ] Takve bolesti i poremećaji u vezi sa patogenim slučajevima u vezi sa povećanim nivoima C5a i/ili sa aktivacijom C5aR su posebno:
● vaskularne bolesti ili poremećaji,
● inflamatorne bolesti ili poremećaji ukljulujuči intravaskularno oslobađanje mikrovezikula,
● bolesti i poremećaji imunskih kompleksa (IC),
● neurodegenerativne bolesti i poremećaji,
● inflamatorne bolesti i poremećaji u vezi sa komplementom,
● bulozne bolesti i poremećaji,
● bolesti ili poremećaji povezani sa ishemijom i/ili ishemijskom reperfuzionom povredom,
● inflamatorne bolesti ili poremećaji creva,
● autoimune bolesti ili poremećaji, ili, pored gore navedenih,
● kancer.
[0155 ] Pored gore navedenih bolesti i poremećaja, druge bolesti i poremećaji u vezi sa patogenskim slučajevima u vezi sapovećanim nivoima C5a i/ili sa aktivacijom C5aR su:
● druge inflamatorne bolesti ili poremećaji u vezi sa povećanim nivoima C5a i/ili sa aktivacijom C5aR
kao što su posebno neutropenija, sepsa, septički šok, moždani udar, zapaljenja u vezi sa teškim
opekotinama, osteoartritis, akutni respiratorni distres sindrom (odraslih) (ARDS), hronična opstruktivna
bolest pluća (COPD), astma (posebno bronhijalna astma), sindrom sistemskom inflamatornog
odgovora (SIRS), odbacivanje transplanta tkiva, hiperakutno odbacivanje presađenih organa, sindrom višestruke disfunkcije organa (MODS), dijabetička retinopatija, neuromijelitis optika, i glomerulonefritis
uključujući Heyman-ov nefritis / membranski glomerulonefritis, Bergerovu bolest (IgA nefropatija), i
druge oblike glomerulonefritisa kao što su C3 glomerulopatija uključujući bolest gustih depozita;
kao što su
● hematološke bolesti koje su u vezi sa aktivacijom koagulacije i fibrinolitičkim sistemima, diseminovana
intravaskularna koagulacija (DIC), perniciozna anemija, topla i hladna autoimuna anemija (AIHA),
antifosfolipidni sindrom i s njim u vezi komplikacije, arterijska ili venska tromboza, komplikacije u
trudnoći kao što su ponavljajuči poremećaji i smrt fetusa, preeklampsija, insuficijecija placente,
ograničenja rasta fetusa, remodeliranje grlića materice i prevremeni porođaj, idiopatska
trombocitopenična purpura (ITP), atipični hemolitičko-uremijski sindrom (aHUS), paroksizmalna noćna
hemoglobinurija (PNH), alergijske reakcije usled transfzije, akutno odbacivanje alografta bubrega
posredovano antitelima, bolest hladne aglutinacije i glaukom .
[0156 ] Prikazana jedinjenja mogu biti dodatno korisna kod
● prevencije ili lečenja štetnih posledica kontaktne osetljivosti i upale izazvanih kontaktom sa veštačkim
površinama;
● prevencije ili lečenja povećane aktivacije lukocita i krvnih pločica (i infiltracije u njihova tkiva);
● prevencije ili lečenja patoloških posledica (kao što je posebno prevencija ili lečenje razvoja povrede tkiva,
posebno povrede plućnog tkiva) povezane sa intoksikacijom ili povredom kao što je trauma, krvarenje, šok,
ili operacija uključujući transplantaciju, uključujući višestruko otkazivanje organa (MOF), septički šok, štok
od intoksikacije (kao što je šok usled zmijskog otrova), ili akutna inflamatorna povreda pluća;
● prevencije ili lečenja patoloških posledica u vezi sa dijabetes melitusom zavisnim od insulina;
● prevencija / smanjenje rizika od infarkta miokarda ili tromboze; prevencija ili lečenje edema ili povećane
propustljivosti kapilara;
● prevencija/smanjenje koronarne endotelne disfunkcije izazvane kardiopulmonalnim bajpasom i/ili
kardioplegijom.
[0157 ] Vaskularne bolesti ili poremećaji uključuju posebno vaskulitis, vaskulitis u vezi sa ANCA i glomerulonephritis (GN, posebno brzi progresivni GN) povezan sa vaskulitisom u vezi sa ANCA , leukocitoklastični vaskulitis, granulomatoza sa poliangiitisom (GPA, koja se takođe naziva Wegener-ova granulomatoza), mikroskopski poliangiitis, Churg-Strauss-ov sindrom, Henoch-Schönlein-ova purpura, poliateritis nodoza, krioglobulinaemika, arteritis gigantskih ćelija (GCA), Behcet-ova bolest, i Takayasu-ov arteritis (TAK).
[0158 ] Inflamatorne bolesti ili poremećaji uključujući intravaskularno oslobađanje mikrovezikula uključuje posebno trombotičku mikroangiopatiju, i bolest srpastih ćelija.
[0159 ] Bolesti i poremećaji imunskih kompleksa (IC) uključuju posebno krioglobulinemiju, Sjögrenov sindrom (i imunološke profile sa njima u vezi), Goodpastur-ov sindrom (bolest antitela protiv glomerularne i bazalne membrane) i glomerulonefritis (GN, posebno brzi progresivni GN) ili plućna hemoragija u vezi sa Goodpastureovim sindromo i hpersenzitivnost.
[0160 ] Neurodegenerativne bolesti i poremećaji koji uključuju posebno amiotrofičnu lateralnu sklerozu (ALS), Alchajmerovu bolest, Parkinsonovu bolest, Huntingtonovu bolest, Guillain-Barre-ov sindrom, neuropatiju, i pad kognitivnih funkcija povezan sa kardiopulmonalnim bajpasom i srodnim procedurama.
[0161 ] Inflamatorne bolesti i poremećaji u vezi sa komplementom uključuju posebno koronarnu trombozu, vaskularnu okulziju, post-hiruršku vaskularnu reokluziju, aterosklerozu, traumatsku povredu centralnog nervnog sistema, aritmogenu kardiomiopatiju, bronhokonstrikciju, akutni respiratorni distres sindrom (ARDS), hroničnu opstruktivnu bolest pluća (COPD), trombotičke mikroangiopatije posredovane komplementom uključujući atipični hemolitični uremiski sindrom, i Gaucher-ovu bolest.
[0162 ] Bulozne bolesti ili poremećaji uključuju posebno bulozni pemfigoid, bullous acquisita, pemfigus foliaceus, pemfigus vulgaris, sub-epidermalne plikove, i hidradenitis suppurativa.
[0163 ] Bolesti ili poremećaji povezani sa ishemijom i/ili ishemijskom reperfuzionom povredom uključuju posebno ishemijskom reperfuzionom povredom (uključujući miokardijalnu ishemijsku-reperfuzionu povredu, i ishemijsku / reperfuzionu povredu koja nastaje od transplantacije, uključujući transplantaciju solidnih organa), ishemijski kolitis, i srčanu ishemiju.
[0164] Inflamatorne bolesti ili poremećaji creva uključuju posebno sindrom iritabilnog creva, ulcerozni kolitis, Kronovu bolest creva, i inflamatornu bolest creva (IBD).
[0165] Autoimune bolesti ili poremećaji uključuju posebno reumatoidni artritis, osteoartritis, sistemski eritemski lupus (SLE) i glomerulonefritis (GN, posebno brzi progresivni GN) povezan sa eritemskim lupusom (lupus nefritisom), lupus centralnog nervnog sistema (CNS), dermatomiozitis, pemfigus, sistemsku sklerozu (skleroderma), autoimuna hemolitička i trombocitopenična stanja, imunovaskulitis, mešovitu krioglobulinemiju, atopijski dermatitis, hroničnu utrikariju, psorijazu, mijasteniju gravis, i anti-fosfolipidni sindrom.
[0166] Druge inflamatorne bolesti ili poremećaji u vezi sa povećanim nivoima C5a i/ili sa aktivacijom C5aR uključuju posebno neutropeniju, sepsu, septički šok, moždani udar, zapaljenja u vezi sa teškim opekotinama, osteoartritis, akutni respiratorni distres sindrom (odraslih) (ARDS), hroničnu opstruktivnu bolest pluća (COPD), astmu, posebno bronhijalnu astmu, sindrom sistemskom inflamatornog odgovora (SIRS), odbacivanje transplanta tkiva, hiperakutno odbacivanje presađenih organa, sindrom višestruke disfunkcije organa (MODS), dijabetičku retinopatiju, neuromijelitis optika, i glomerulonefritis uključujući Heyman-ov nefritis / membranozni glomerulonefritis, Bergerovu bolest (IgA nefropatija), i druge oblike glomerulonefritisa kao što je C3 glomerulopatija uključujući bolest gustih depozita.
[0167] Izraz “kancer” naročito se odnosi na kancer kože uključujući melanom uključujući metastatski melanom; lung kancer uključujući nemikrocelularni kancer pluća; kancer bešike uključujući kancer mokraćne bešike, karcinom urotelnih ćelija; karciomi bubrega uključujući karcinome bubrežnih ćelija, metastatski karcinom bubrežnih ćelija, metastatski karcinom bistrih ćelija bubrega; gastro-intestinalni kanceri uključujući kolorektalni kancer, metastatski kolorektalni kancer, porodičnu adenomatoznu polipozu (FAP), kancer jednjaka, kancer želudca, kancer žučne kese, holangiokarcinom, hepatocelularni karcinom, i kancer pankreasa kao što je adenokarcinom pankreasa ili duktalni karcinom pankreasa; kancer endometrijuma; kancer jajnika; kancer grlića materice; neuroblastom; kancer prostate uključujući kancer prostate otporan na kastraciju; tumore mozga uključujući metastaze na mozgu, maligne gliome, glioblastoma multiforme, meduloblastom, meningiome; kancer dojke uključujući trostrostruko negativni karcinom dojke; oralne tumore; nazofaringealne tumore; kancer grudnog koša; kancer glave i vrata; leukemije uključujući akutnu mijeloidnu leukemiju, leukemiju T ćelija odraslih; karcinome; adenokarcinome; karcinom tiroidee uključujuči papilarni karcinom tiroidee; horiokarcinom; Ewing-ov sarkom; osteosarkom; rabdomiosarkom; Kapošijev sarkom; limfom uključujući Burkitov limfom, Hodčkinov limfom, MALT limfom; multipli mijelomi; ili tumore indukovane virusima.
[0168] Kada se koristi za prevenciju / profilaksu ili lečenje kancera, takva upotreba uključuje upotrebu predmetnih jedinjenja kao pojedinačnih terapeutskih agenasa i njihovu upotrebu u kombinaciji sa jednim ili više hemoterapeutskih agenasa i / ili terapijom zračenja i / ili ciljanom terapijom (posebno u kombinaciji sa ciljanom terapijom).
[0169] Izrazi "radioterapija" ili "terapija zračenjem" ili "radijaciona onkologija", se odnosi na medicinsku upotrebu jonizujućeg zračenja u prevenciji / profilaksi (terapija pomoćnim sredstvom) i / ili tretman kancera; uključujući spoljašnju i unutrašnju radioterapiju.
[0170] Izraz "ciljana terapija" se odnosi na prevenciju / profilaksu (terapiju pomoćnim sredstvom) i / ili tretman kancera sa jednim ili više anti-neoplastičnih agenada kao što su mali molekuli ili antitela koji deluju na specifične tipove ćelija kancera ili stromalne ćelije. Neke ciljane terapije blokiraju delovanje određenih enzima, proteina, ili drugih molekula uključenih u rast i širenje ćelija kancera. Drugi tipovi ciljanih terapija pomažu imunom sistemu da ubije ćelije kancera (imunoterapije); ili inhibiraju angiogenezu, rast i obrazovanje novih krvnih sudova u tumoru; ili isporuči toksične supstance direktno u ćelije kancera i ubije ih. Primer ciljane terapije koja je naročito pogodna da se kombinuje sa jedinjenjima prema prikazanom pronalasku je imunoterapija, posebno imunoterapija koja cilja receptor 1 programirane ćelijske smrti (PD-1 receptor) ili njegov ligand PD-L1.
[0171] Kada se koriste u kombinaciji sa predmetnim jedinjenjima, izraz "ciljana terapija" posebno se odnosi na agense kao što su:
a) Inhibitori receptora epidermalnog faktora rasta (EGFR) ili blokirajuća antitela (na primer Gefitinib,
Erlotinib, Afatinib, Icotinib, Lapatinib, Panitumumab, Zalutumumab, Nimotuzumab, Matuzumab i
Cetuksimab);
b) inhibitori RAS/RAF/MEK puta (na primer Vemurafenib, Sorafenib, Dabrafenib,GDC-0879, PLX-4720,
LGX818, RG7304, Trametinib (GSK1120212), Cobimetinib (GDC-0973/XL518), Binimetinib (MEK162,
ARRY-162), Selumetinib (AZD6244));
c) inhibitori aromataze (na primer Eksemestan, Letrozol, Anastrozol, Vorozol, Formestan, Fadrozol);
d) inhibitori angiogeneze, posebno inhibitori signalizacije VEGF kao što su Bevacuzimab (Avastin),
Ramucirumab, Sorafenib ili Aksitinib;
e) inhibitori imunskih kontrolnih tačaka (na primer: anti-PD1 antitela kao što su Pembrolizumab
(Lambrolizumab, MK-3475), Nivolumab, Pidilizumab (CT-011), AMP-514/MED10680, PDR001, SHR-
1210; REGN2810, BGBA317; fuzioni proteini koji ciljaju PD-1 kao što su AMP-224; mali molekuli anti-
PD1 agenasa kao na primer jedinjenja prikazana u WO2015/033299, WO2015/044900 i
WO2015/034820; anti-PD1L antitela, kao što su BMS-936559, atezolizumab (MPDL3280A, RG7446),
MEDI4736, avelumab (MSB0010718C), durvalumab (MEDI4736); anti-PDL2 antitela, kao što su
AMP224; anti-CTLA-4 antitela, kao što su ipilimumab, tremilmumab; anti-Limfocit-aktivacioni gen 3
(LAG-3) antitela, kao što su BMS-986016, IMP701, MK-4280, ImmuFact IMP321; anti T ćelijski
imunoglobulin mucin-3 (TIM-3) antitela, kao što su MBG453; anti-CD137/4-1BB antitela, kao što su BMS-663513 / urelumab, PF-05082566; anti T ćelijski imunoreceptor sa antitelima Ig i ITIM domenima (TIGIT), kao što su RG6058 (anti-TIGIT, MTIG7192A);
f) pristupci vakcinaciji (na primer vakcinacija dendritičnih ćelija, vakcinacija peptidom ili proteinom (na primer sa gp100 peptidom ili MAGE-A3 peptidom);
g) Ponovno uvođenje pacijentovih ili alogenih (ne-sopstvenih) ćelija kancera genski modifikovanih da luče imunomodulatorne faktore kao što su faktor stimulacije kolonija granulocita i makrofaga (GMCSF) genom-transfektovana tumorska ćelija vakcine (GVAX) ili Fms-srodan tirozin kinazni 3 (Flt-3) ligand genom-transfektovana tumorska ćelija vakcine (FVAX), ili receptor sličan Tolu pojačan GM-CSF tumor zasnovana vakcina (TEGVAX);
h) Adoptivne imunoterapije zasnova na T-ćelijama, uključujuću himerni antigenski receptor (CAR) modifikovanih T-ćelija (na primer CTL019);
i) Terapija zasnovana na citokinu ili imunocitokinu (na primer Interferon alfa, interferon beta, interferon gama, interleukin 2, interleukin 15);
j) Agonisti receptora sličnih Tolu (TLR) (na primer resikvimod, imikvimod, glukopiranozil lipid A, CpG oligodezoksinukleotidi);
k) Analozi talidomina (na primer Lenalidomid, Pomalidomid);
l) Inhibitor Indolamin-2,3-Dioksigenaze (IDO) i/ili Triptofan-2,3-Dioksigenaze (TDO) (na primer RG6078 / NLG919 / GDC-0919; Indoksimod / 1MT (1-metiltriptofan), INCB024360 / Epacadostat, PF-06840003 (EOS200271), F001287);
m) Aktivatori kostimulatornih receptora T-ćelija (na primer anti-OX40/CD134 (superfamilija receptora faktora nekroze tumora, član 4, kao što su RG7888 (MOXR0916), 9B12; MEDI6469, GSK3174998, MEDI0562), anti OX40-Ligand/CD252; anti-glukokortikoid-indukovani gen vezan za TNFR familiju (GITR) (kao što su TRX518, MEDI1873, MK-4166, BMS-986156), anti-CD40 (TNF receptor superfamilje član 5) antitela (kao što su Dacetuzumab (SGN-40), HCD122, CP-870,893, RG7876, ADC-1013, APX005M, SEA-CD40); anti-CD40-Ligand antitela (kao što je BG9588); anti-CD27 antitela kao što je Varlilumab);
n) Molekuli koji vezuju tumor specifični antigen kao i T-ćelijski površinski marker kao što su bispecifična antitela (na primer RG7802 koji cilja CEA i CD3) ili fragmenti antitela, mimetični proteini antitela kao što su dizajnirani proteini ponavljanja ankirina (DARPINS), bispecifični uključivač T-ćelija (BITE, na primer AMG103, AMG330);
o) Antitela ili inhibitori male molekulske težine koji ciljaju 1 receptor faktora stimulacije kolonije (CSF-1R) (na primer Emactuzumab (RG7155), Cabiralizumab (FPA-008), PLX3397);
p) Agensi koji ciljaju kontrolne tačke imunskih ćelija na ćelije prirodne ubice kao što su antitela protiv receptori slični imunoglobulinu ćelija ubice (KIR) na primer Lirilumab (IPH2102/BMS-986015); q) Agensi koji ciljaju receptore adenozina ili ektonukleaze CD39 i CD73 koji konvertuju ATP u Adenozin, kao što su MEDI9447 (anti-CD73 antitelo), PBF-509; CPI-444 (antagonist adenozin A2a receptora).
[0172] Kada se koriste u kombinaciji sa predmetnim jedinjenjima, inhibitori imunskih kontrolnih tačaka, i posebno onih koji ciljaju receptor PD-1 ili njegov ligand PD-L1, su poželjni.
[0173] Pronalazak se dalje odnosi na postupak modulisanja (posebno smanjene regulacije) posledica aktivacije komplementa (posebno aktivacijom urođenih ćelija) kod subjekta kome je potrebno [posebno kod subjekta koji ima bolest ili poremećaj u vezi sa patogenim događajima u vezi sa povećanim nivoima C5a i/ili sa aktivacijom C5aR; naročito kod subjekta kojim ima bolest ili poremećaj vaskulitisa, inflamatornu bolest ili poremećaj koji uključuje intravaskularno oslobađanje mikrovezikula, bolest ili poremećaj imunskog kompleksa (IC), neurodegenerativna bolest ili poremećaj, inflamatornu bolest ili poremeća u vezi sa komplementom, bulozna bolest ili poremećaj, bolest ili poremećaj u vezi sa ishemijom i/ili ishemijska reperfuziona povreda, inflamatorna bolest ili poremećaj creva, ili autoimunska bolest ili poremećaj; ili kod subjekta koji ima kontaktnu osetljivost ili inflamaciju izazvanu dovođenjem u kontakt sa veštačkim površinama; povećanu aktivaciju leukocita i pločica (i infiltriranja u njihova tkiva); patološke posledice povezane sa intoksikacijom ili povredom kao što je trauma, hemoragija, šok, ili operacija uključujući transplantaciju, uključujući otkazivanje više organa (MOF), septički šok, šok usled intoksikacije (kao što je šok usled zmijskog otrova), ili akutna inflamatorna povreda pluća; patološke posledice povezane sa dijabetes melitus povezanim sa insulinom; infarkt miokarda ili tromboza; edem ili povećana propustljivost kapilara; ili smanjenje koronarne endotelne disfunkcije izazvane kardiopulmonarnim bajpasom i/ili kardioplegijom], koji obuhvata davanje pomenutom subjektu farmaceutski aktivne količine jedinjenja formule (I) kao što je definisano u bilo kom od izvođenja 1) do 50). Radi izbegavanja sumnje, izraz "modulisanje aktivnosti komplementa" treba shvatiti da smanjeno reguliše / smanjuje umnožavanje imunskog odgovora i smanjene regulacije / smanjenja aktivnosti kompleksa koji napada membranu za ubijanje ćelija, posebno aktivacijom urođenih ćelija.
[0174] Da bi se izbegla svaka sumnja, ukoliko jedinjenja / kompozicije su opisani kao korisna za prevencije ili lečenja određenih bolesti ili poremećaja, takva jedinjenja / kompozicije su slično tome pogodne za upotrebu u dobijanju leka za prevenciju ili lečenja pomenutih bolesti; i pogodne za upotrebu u postupku prevencije ili lečenja pomenutih bolesti koji sadrže davanje subjektu (naročito sisaru, posebno čoveku) kome je potrebno farmaceutski aktivne količine pomenutog jedinjenja / kompozicije.
[0175] Izraz “sprečiti” ili “prevencija” ili “sprečavanje” upotrebljeno u odnosu na bolest znači ili da se pomenuta bolest ne pojavljuje u pacijentu ili životinji, ili da, iako je životinja ili pacijent pogođen bolešću, deo ili svi simptomi bolesti su ili smanjeni ili odsutni. Izraz “prevencija” takođe se može razumeti da znači “profilaksu”.
[0176] Izraz “lečiti” ili “tretman" ili “lečenje” koji je upotrebljen u odnosu na bolest znači ili da je pomenuta bolest izlečena u pacijentu ili životinji, ili da, iako životinja ili pacijent ostaje pogođena bolešću, deo ili svi simptomi bolesti su ili smanjeni ili eliminisani.
[0177] Farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku može biti formulisana kao kapsula. Kapsule jačine 0.5 mg do 20 mg (na primer (meke želatinske) kapsule (oval, veličina 12) 667 mg po kapsuli) mogu se pripremiti kao što sledi:
[0178] Određeni primer (meke želatinske) kapsule (oval, veličina 12) 667 mg po kapsuli sa opterećenjem lekom od oko 5 mg mogu se pripremiti kao što sledi:
[0179] Određeni primer (meke želatinske) kapsule (oval, veličina 12) 667 mg po kapsuli sa opterećenjem lekom od oko 10 mg mogu se pripremiti kao što sledi:
[0180] Količine eskcipijenata se mogu podesiti za čistoću aktivnog sastojka, što može dovesti do povećanih količina JEDINJENJA. Postupak za dobijanje farmaceutske kompozicije u obliku kapsula prema ovom pronalasku može se naročito sprovesti po analogiji sa Primerima. Može sadržati sledeće korake: korak 0 (priprema), korak 1 (priprema mase rastvora za punjenje), korak 2 (postupak za punjenje kapsule), korak 3 (postupak zatvaranja kapsule), korak 4 (sortiranje kapsula po težini), i korak 5 (pakovanje); i može se izvesti na primer prema sledećem dijagramu toka procesa:
[0181] Sledeći primeri su dati dalje da iliustruju pronalazak. Ovi primeri su samo ilustrativni i ne treba ih tumačiti kao ograničavanje pronalaska na bilo koji drugi način.
PRIMERI
[0182] Sirovi materijali se mogu kupiti od komercijalnih dobavljača: Naročito: PEG 40 hidrogenizovano ricinusovo ulje (Kolliphor® RH 40) može se kupiti od BASF. Propilen glikol monokaprilat (Capryol™ 90), Gelucire® 48/16, Labrafac™ PG, Labrasol® ALF, Dietilen glikol monoetiletar (Transcutol®): Gattefossé. Trigliceridi srednjeg lanca (Miglyol® 812): Hanseler AG. BHA (Butilovani Hidroksi Anisol): Merck. Trietilcitrat: Jungbunzlauer.: Gattefossé. Kolliphor® EL, Vitamin E TPGS, Etanol Propil galat, EDTA (Etilendiamintetrasirćetna kiselina), Askorbil palmitat i Tokoferil acetat: Sigma.
[0183] Sve temperature su naznačene u °C. Komercijalno dostupni polazni materijali mogu se koristiti onako kako je primljeno bez daljeg prečišćavanja.
Karakterizacija jedinjenja
[0184] Jedinjenja opisana u pronalasku mogu se karakterisati LC-MS podacima (retenciono vreme tRje dato min) i/ili NMR upotrebom dole opisanih uslova.
Analitička LC-MS:
[0185] LC-MS (Postupak I): Waters Acquity UPLC i-Class sistem sa Waters i-Class BSM binarna pumpa, Thermo MSQ Plus MS detektor i Waters Acquity PDA detektor.
Eluenti (kiseli uslovi): A: H2O 0.04% TFA; B: MeCN; gradijent: 5% B → 95% B; dužina trajanja: 1.2 min; protok: 0.8 mL/min; detekcija: UV/Vis MS
Kolona Agilent Zorbax RRHD SB-aq, 2.1 x 50 mm, 1.8 μm
LC-MS (Postupak II): Dionex Ultimate 3000 sistem sa Dionex HPG-3200RS binarna pumpa, Thermo MSQ Plus MS detektor i Dionex DAD-3000RS PDA detektor.
Eluenti (kiseli uslovi): A: H2O 0.04% TFA; B: MeCN; gradijent: 5% B → 95% B; dužina trajanja: 1.5 min; protok: 4.5 mL/min; detekcija: UV/Vis MS
Kolona Agilent Zorbax SB-aq, 4.6 x 50 mm, 3.5 μm
HPLC 1
[0186] Uzorci su analizirani direktno sa HPLC bez razblaženja (očekivana koncentracija 1000 μg/mL). HPLC površina svakog tretiranog uzorka je upoređena sa površinom HPLC referentnih uzoraka.
[0187] HPLC sistem: Mešanje visokog pritiska Shimadzu Prominence (HPLC_08_DAD); Protok: 1.5 mL/min; Temperatura kolone: 50°C; Temperatura automatskog uzorkovanja: 25°C; Ubrizgana zapremina: 3.0 μL; Kolona: Waters XBridge BEH C182.5 μm 2.1*50 mm Kolona XP; Talasna dužina: DAD 260 nm Rastvarač A: Voda 0.05% mravlja kiselina (v/v) Rastvarač B: Acetonitril 0.05% mravlja kiselina (v/v) ;Gradijent: ;[0188] ;Vreme (min) % rastvarač A % rastvarač B Vreme (min) % rastvarač A % rastvarač B 0.0 80 20 2.5 36 64 ;3.5 33 67 4.5 2 98 ;4.9 2 98 5.0 80 20 ;5.2 80 20 ;;NMR spektroskopija: ;;[0189] Bruker Avance HD spektrometar opremljen sa 500 MHz Ultrashield™ Magnetom i 5 mm DCH kriosondom ili Bruker Avance II spektrometar opremljen sa 400 MHz Ultrashield™ Magnetom i BBO 5mm glavom sonde. Hemijski pomaci (δ) su prikazani u delovima na milion (ppm) u odnosu na protonske rezonancije koje su rezulat nepoptpune deuteracije NMR rastvarača, npr. za dimetilsulfoksid δ (H) 2.49 ppm, za hloroform δ(H) 7.24 ppm. Skraćenice s, d, t, q i m odnose se na singlet, dublet, triplet, kvartet, multiplet, redom i br na širok. Konstante kuplovanja J su prikazane u Hz. ;;Analiza difrakcije X-zraka na prahu (XRPD) ;;[0190] Obrasci difrakcije X-zraka na prahu su sakupljeni na Bruker D8 Advance difraktometru X-zraka opremljenom sa Lynxeye detektorom koji radi sa CuKα-zračenjem u refleksionom modu (spojeno dva Teta/Teta). Obično, cev X-zračenja je radila na 40kV/40mA. Primenjena je veličina koraka od 0.02° (2θ) i vreme koraka od 76.8 sek u opsegu skeniranja od 3 - 50° u 2θ. Prorezi divergencije su postavljeni na fiksni 0.3°. Prahovi su blago utisnuti u silicijumski monokristalni držač uzorka dubine 0.5 mm i tokom merenja uzorci su rotirani u sopstvenoj ravni. Podaci o difrakciji su prijavljeni bez primene uklanjanja Kα2. Tačnost 2θ vrednosti kako su ovde date u opsegu od /- 0.1-0.2° kao što je generalno slučaj za konvencionalno snimljene obrasce difrakcije X-zraka na prahu. ;Gravimetrijska analiza sorpcije pare (GVS) ;;[0191] Merenja su sprovedena na instumentu sa više uzoraka SPS-100n (ProUmid, Ulm, Nemačka) koji radi u režimu u koracima (steping) na 25°C. Uzorku je dozvoljeno da se uravnoteži na 40% RV pre početka unapred definisanog programa vlažnosti (40-0-95-0-95-40% RV, koraci 5% ΔRV sa maksimum vremenom ravnoteže od 24 h po koraku se primenjuje). Koristi se oko 20 do 30 mg od svakog uzorka. Higroskopska klasifikacija je urađena na osnovu tehničkog vodiča evropske Farmakopeje (1999, strana 86), npr., nehigroskopno: povećanje mase je manje od 0.2% mas/mas; blago higroskopno: povećanje mase je manje od 2% i jednako ili veće od 0.2% mas/mas; higroskopno: povećanje mase je manje od 15% i jednako ili veće od 2% mas/mas. Razmatra se promena u masi između 40% relativne vlažnosti i 80% relativne vlažnosti u prvom skeniranju adsorpcije. ;Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija (DSC) ;;[0192] DSC podaci su sakupljeni na Mettler Toledo STARe Sistemu (DSC822e modulu, merenjem ćelija sa keramičkim senzorom i STAR softverom verzija 13.00) opremljenim sa 34 pozicije za automatsko uzorkovanje. Instrument je kalibrisan za energiju i temperature korišćenjem sertifikovanog indijuma. Obično 2 mg svakog uzorka, u automatski probušenoj Mettlerovoj aluminijumskoj posudi od 40µL, zagrevano je na 10 ̊C min<-1>, od -20°C do 320°C. Preko uzorka je održavano prečišćavanje azotom na 20 ml min<-1>. ;;Prečišćavanje jedinjenja ;;[0193] Jedinjenja se mogu prečistiti ili hromatografijom na koloni na silika-gelu i/ili prep. LC-MS korišćenjem dole opisanih uslova. ;;Hromatografija na koloni ;;[0194] Hromatografija na koloni (CC) može se izvršiti korišćenjem unapred upakovanih ketridža (SNAP Ultra<TM>, SNAP KP-SIL<TM>, SNAP KP-NH<TM>, Isolute<TM>Silica II ili Isolute<TM>NH2) od Biotage. ;;Preparativna LC-MS: ;;[0195] Gilson 333/334 Prep-Scale HPLC pumpa opremljena sa Gilson LH215 autosampler, Dionex SRD-3200 degasser, Dionex ISO-3100A make-up pumpom, Dionex DAD-3000 DAD detektorom i Thermo MSQ Plus Single Quadrupole MS detektorom. Protok: 75 mL/min. Detekcija: UV/Vis i/ili MS. ;Dodatna informacija za prečišćavanje je predstavljena u tabeli ispod sa sledećim definicijama: ;XBridge: kolona Waters XBridge C18, 10 μm, 30 x 75 mm ;Zorbax: kolona Agilent Zorbax SB-aq, 5 μm, 30 x 75 mm ;Atlantis: kolona Waters Atlantis T3, 10 μm, 30 x 75 mm ;Kiseli: eluent: A = H2O with 0.5% HCOOH, B = MeCN ;Bazni: eluent: A = H2O with 0.125% NH4OH, B = MeCN ;Veoma lipofilni gradijent: 50% B → 95% B tokom 4 min zatim 95%B tokom 2 min ;Lipofilni gradijent: 30% B → 95% B tokom 4 min zatim 95%B tokom 2 min ;Normalni gradijent: 20% B → 95% B tokom 4 min zatim 95%B tokom 2 min ;Polarni gradijent: 10% B → 95% B tokom 4 min zatim 95%B tokom 2 min ;Veoma polarni gradijent: 5% B → 50% B tokom 3 min zatim 50% B → 95% B tokom 1 min i na kraju 95%B tokom 2 min ;XBridge Zorbax Atlantis kiseli bazni kiseli bazni Veoma lipofilni gradijent Postupak 10 Postupak 8 Postupak 9 Postupak 6 Lipofilni gradijent Postupak 4 Postupak 5 Postupak 2 ;Normalni gradijent Postupak 3 Postupak 1 Postupak 11 ;Polarni gradijent Postupak 7 ;Veoma polarni gradijent Postupak 12 ;;Sastav digestivnog medijuma: ;[0196] ;; ;;; Skraćenice (kao što je ovde korišćeno ranije ili u daljem tekstu): ;[0197] ;;Ac acetil ;AcOH sirćetna kiselina ;aq. vodeni ;Boc terc.-butiloksikarbonil ;CC hromatografija na koloni ;CDI karbonil diimidazol ;CDT 1,1′-karbonil-di-(1,2,4-triazol) ;DCM dihlorometan ;dioksan 1,4-dioksan ;DIPEA diizopropiletilamin ;DMA dimetilacetamid ;DMF dimetilformamid ;DMSO dimetilsulfoksid ;DSC Diferencijalna Skenirajuća Kalorimetrija ;ekv ekvivalenti ;Et etil ;EtOAc etil acetat ;EtOH etanol ;Et2O dietiletar ;g grami) ;IT unutrašnja temperatura ;h sati ;Hept heptan ;HPLC tečna hromatografija visokih performansi ;io jonizacija ;LC-MS tečna hromatografija – masena spektrometrija MeCN acetonitril ;MeOH metanol ;mg miligrami ;min minuti ;mL mililitari ;mmol milimoli ;MS masena spektrometrija ;NaBH(OAc)3natrijum triacetoksiborohidrid ;NMR nuklearno magnetno rezonantna spektroskopija OAc acetat ;org. organski ;ON prekonoćni ;prep. preparativni ;QuadraPure<®>MPA merkaptofenil amino functionalizovane polistirenske kuglice rac racemska ;RT sobna temperatura ;rxn reakcija ;sat. zasićen ;SEM 2-(trimetilsilil)etoksimetil ;soln. rastvor ;TEA trietilamin ;TFA trifluorosirćetna kiselina ;;TFE trifluoroetanol ;;THF tetrahidrofuran ;;tRretenciono vreme ;;XRPD difrakcija X-zraka na prahu ;;I. Hemija ;;[0198] Sinteza JEDINJENJA i njegova biološka aktivnost kao modulatora receptora C5a je opisana u ;PCT/EP2019/050372. ;;[0199] Kada nije komercijalno dostupan (na primer 2-(Trifluorometil) benzil bromid), gradivni blokovi su ;pripremljeni prema dole opisanim postupcima. ;;Sinteza metil estra 5-Nitro-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline ili metil estra 3-Nitro-1H-pirazol-4-karboksilne ;kiseline ;;[0200] U rastvor 3-Nitro-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (1 ekv) u anh. MeOH (4 mL/mmol) se dodaje AcCl (3 ekv) i reakciona smeša je mešana tokom 2.5 h na 80°C. MeOH je uparen i ostatak je podeljen između zas. vod. rast. NaHCO3i EtOAc. Organska faza je isprana sa 10% vod. rast. Na2CO3i slanim rastvorom, osušena preko MgSO4i koncentrovana u vakuumu. ;[0201] tR[min] (LC/MS postupak): 0.55 (I); m/z [M+H]<+>bez jonizacije. ;[0202] 1H NMR (500 MHz,DMSO-d6) δ: 14.34 (s, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 3.79 (s, 3 H). ;;Sinteza metil estra 3-Nitro-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline ;;[0203] U suspenziju metil estra 5-Nitro-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline ili 3-Nitro-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (1 ekv) i SEM-Cl (1.3 ekv) u DCM (3.5 mL/mmol) se dodaje u kapima DIPEA (1.5 ekv) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 0.5 h i zaustavljena je sa zas. vod. rast. NaHCO3. Ekstrahuje se sa DCM, organska faza je isprana sa zas. vod. rast. NaHCO3, osušena preko MgSO4i koncentrovana u vakuumu. Sirova supstanca je prečišćena CC korišćenjem Hept/EtOAc. ;[0204] tR[min] (LC/MS postupak): 1.00 (I); m/z [M+H]<+>302.15. ;[0205] 1H NMR (500 MHz,DMSO-d6) δ: 8.80 (s, 1 H), 5.54 (s, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.61 (m, 2 H), 0.87 (m, 2 H), -0.03 (s, 9 H). ;;Sinteza [3-Nitro-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-pirazol-4-il]-metanol ;;[0206] U rastvor metil estra 3-Nitro-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (1 ekv) u smeši THF (6.3 mL/mmol) i MeOH (0.8 mL/mmol) se dodaje u kapima NaBH4(4 do 8 ekv) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 3.5 h, sipa se u vod. zas. rast. NH4Cl i ekstrahuje sa EtOAc. Organska faza je isprana slanim rastvorom, osušena preko MgSO4i koncentrovana u vakuumu. Sirova supstanca je prečišćena CC korišćenjem Hept/EtOAc. ;[0207] tR[min] (LC/MS postupak): 0.89 (I); m/z [M+H]<+>bez jonizacije. ;[0208] 1H NMR (500 MHz,DMSO-d6) δ: 8.06 (s, 1 H), 5.51 (s, 2 H), 5.39 (t, J = 5.4 Hz, 1 H), 4.66 (dd, J = 5.4 Hz, 2 H), 3.59 (m, 2 H), 0.87 (m, 2 H), -0.03--0.01 (m, 9 H). ;Sinteza 3-Nitro-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-pirazol-4-karbaldehida ;;[0209] U rast. [3-Nitro-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-pirazol-4-il]-metanola (1 ekv) u anh. DCM (10 mL/mmol) se dodaje MnO2u kapima (9 do 10 ekv) na ST i reakciona smeša je mešana na ST tokom 18 h. Procenjen je preko sloja celita i filtrat je koncentrovan u vakuumu. ;[0210] tR[min] (LC/MS method): 1.00 (I); m/z [M+H]<+>nema jonizacije. ;[0211] 1H NMR (500 MHz,DMSO-d6) δ: 10.14 (s, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 5.58 (s, 2 H), 3.62 (m, 2 H), 0.88 (m, 2 H), -0.02 (m, 9 H). ;;Sinteza terc-butil estar [1-(2-Fluoro-6-formil-fenil)-piperidin-4-il]-karbaminska kiselina ;;[0212] U rast. 4-(Boc-amino) piperidin (1 ekv) i 2,3-Difluoro-benzaldehida (1.1 ekv) u DMSO (0.9 do 1.5 mL/mmol) je dodat K2CO3(2 ekv) i smeša se zagreje do 100 °C i meša tokom 18h. Zaustavljena je sa vodom i ekstrahuje sa DCM. Organska faza je isprana vodom i slanim rastvorom, osušena preko MgSO4i koncentrovana u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen CC korišćenjem DCM/MeOH. ;[0213] tR[min] (LC/MS postupak): 0.93 (II); m/z [M+H]<+>323.20. ;;Sinteza terc-butil estra [1-(2-Fluoro-6-hidroksimetil-fenil)-piperidin-4-il]-karbaminske kiseline ;;[0214] Suspenzija terc-butil estra [1-(2-Fluoro-6-formil-fenil)-piperidin-4-il]-karbaminske kiseline (1 ekv) u anh. MeOH (2 mL/mmol) je ohlađena do 0°C i NaBH4(1.2 do 1.3 ekv) je dodavan u delovima na 0°C. Reakciona smeša je mešana 1h na 0°C do završetka reakcije. Pažljivo je zaustavljena dodavanjem vode u kapima na 0°C i ekstrahovana sa EtOAc. Organska faza je isprana vodom i slanim rastvorom, osušena preko MgSO4i koncentrovana u vakuumu. ;[0215] tR[min] (LC/MS postupak): 0.82 (II); m/z [M+H]<+>325.24. ;;Sinteza 2-(4-terc-butoksikarbonilamino-piperidin-1-il)-3-fluoro-benzil estra sirćetne kiseline ;;[0216] Rastvor terc-butil estra [1-(2-Fluoro-6-hidroksimetil-fenil)-piperidin-4-il]-karbaminske kiseline (1 ekv) i TEA (1.5 ekv) u DCM (0.5 do 5 mL/mmol) je ohlađen do 0°C i AcCl (1.5 ekv) je dodat u kapima na 0°C. Reakciona smeša je mešana 1h na 0°C do završetka reakcije. Razblažena je sa DCM i isprana sa 10% vodenim rastvorom limunske kiseline, sa zas. vod. rastvorom NaHCO3i slanim rastvorom. Organska faza je osušena preko MgSO4i koncentrovana u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen CC korišćenjem Hept/EtOAc. ;[0217] tR[min] (LC/MS postupak): 0.97 (II); m/z [M+H]<+>367.25. ;;Sinteza terc-butil estra [1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-karbaminske kiseline ;;[0218] 2-(4-terc-butoksikarbonilamino-piperidin-1-il)-3-fluoro-benzil estar sirćetne kiseline (1 ekv) je rastvoren u smeši MeOH (6 mL/mmol) i EtOAc (2 mL/mmol) i balon se evakuiše tri puta i ponovo napuni azotom. Vlažni Pd/C (0.08 ekv) se dodaje i balon se evakuiše tri puta i ponovo napuni sa vodonikom. Suspenzija je hidrogenizovana pod atmosferskim pritiskom 3h i proceđena preko sloja od Celita. Kolač se ispira sa EtOAc i MeOH i filtrat je koncentrova u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen CC korišćenjem Hept/EtOAc. ;[0219] tR[min] (LC/MS postupak): 1.00 (II); m/z [M+H]<+>309.16. ;;Sinteza 1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-ilamina ;;[0220] U rastvoru terc-butil estra [1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-karbaminske kiseline (1 ekv) u DCM (4 mL/mmol) se dodaje u kapima TFA (1 mL/mmol) i reakciona smeša je mešana u trajanju od 1h do 18h na ST. Bazifikuje se sa 1M vod. rast. NaOH do pH 12-13 i ekstrahuje sa DCM. Kombinovane organske faze su osušene preko MgSO4i koncentrovane u vakuumu. ;[0221] tR[min] (LC/MS postupak): 0.62 (I); m/z [M+H]<+>209.21. ;Sinteza [1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-[3-nitro-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-pirazol-4-ilmetil]- ;amina ;;[0222] U rastvor 3-Nitro-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-pirazol-4-karbaldehida (1 ekv) i 1-(2-Fluoro-6-metilfenil)-piperidin-4-ilamina (1 do 1.15 ekv) u THF-u (4 do 8 mL/mmol) se dodaju AcOH (1.5 ekv) i reakciona smeša je mešana tokom 20 min na ST. NaBH(OAc)3(1.5 ekv) se dodaje u kapima i reakciona smeša je mešana na ST tokom 2 h. Kada je potrebno da se postigne završetak reakcije, dodatni deo NaBH(OAc)3(1 ekv) je dodat na ST. Podeljen je između EtOAc i zas. vod. rast. NaHCO3. Organska faza je isprana slanim rastvorom, osušena preko MgSO4i koncentrovana u vakuumu. Sirova supstanca je prečišćena CC upotrebom Hept/EtOAc/MeOH. ;[0223] tR[min] (LC/MS postupak): 0.94 (I); m/z [M+H]<+>464.25. ;;Sinteza [3-Amino-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-pirazol-4-ilmetil]-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]- ;amin ;;[0224] U rastvor [1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-[3-nitro-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-pirazol-4-ilmetil]-amina (1 ekv) u EtOH (3.5 do 7.4 mL/mmol) se dodaje 10% Pd/C navlaženo sa ~50% vodom (0.02 ekv) i reakciona smeša je hidrogenizovana na ST pod atmosferskim pritiskom u tranju od 18 h. Proceđen je preko sloja od celulita i filtrat je koncentovan u vakuumu. Kada je neophodno, sirova supstanca se prečišćava CC korišćenjem ;[0225] DCM/MeOH. ;[0226] tR[min] (LC/MS postupak): 0.85 (I); m/z [M+H]<+>434.10. ;;Sinteza 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4- ;d]pirimidin-6-ona ;;[0227] U rastv. [3-Amino-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-pirazol-4-ilmetil]-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-amina (1 ekv) u MeCN (3.7 do 10 mL/mmol) je dodat CDI (1.2 do 2 ekv) i reakciona smeša je mešana na ST tokom 1.5 h. Kada je potrebno da se postigne završetak reakcije dodaje se dodatna količina CDI (0.5 do 1 ekv). Rastvarač je uklonjen i ostatak je podeljen između EtOAc ili DCM i vodi. Organska faza je isprana sa slanim rastvorom, osušena preko MgSO4i koncentrovana u vakuumu. Sirovi materijal je prečišćen CC korišćenjem Hept/EtOAc. ;[0228] tR[min] (LC/MS postupak): 1.16 (I); m/z [M+H]<+>460.26. ;;Sinteza 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-benzil)-2-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)- ;2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona ;;[0229] U rastv. 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-2-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona (1 ekv) u smeši anh. THF (3 do 7.3 mL/mmol) i anh. DMF (0 do 0.7 mL/mmol) se dodaje NaH (1.5 do 10 ekv, kao 60% disperzije u mineralnom ulju) na 0°C. Suspenzija je mešana tokom 10 min i dodaje se 2-(Trifluorometil) benzil bromid (1.1 do 1.5 ekv) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na ST tokom 24 h. Kada je potrebno da se postigne završetak reakcije dodata je dodatna količina NaH (0.5 ekv, kao 60% disperzija u mineralnom ulju) i/ili bromida (0.5 ekv). Smeša je zaustavljena sa vodom ili zas. vod. rastv. NaHCO3i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovane organske faze su isprane sa slanim rastvorom, osušene preko MgSO4i koncentruju u vakuumu. Sirovi materijal je prečišćen CC korišćenjem Hept/EtOAc. ;[0230] tR[min] (LC/MS postupak): 1.31 (I); m/z [M+H]<+>618.38. ;Sinteza 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4- ;d]pirimidin-6-ona ;;Korak A (TFA tretman): ;;[0231] U rastvor SEM-zaštićenog intermedijera 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometilbenzil)-2-(2-trimetilsilanil-ethoksimetil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona (1 ekv) u DCM (2 do 4 mL/mmol) u kapima je dodavan TFA (4 do 6 mL/mmol). Rastvor je mešan na ST tokom 2.5 h, zaustavljen na 0°C sa 32% ili 1M vod. rast. NaOH do pH 7-8 i ekstrahovan sa DCM. Kombinovane organske faze su osušene preko MgSO4i koncetrovane u vakuumu. ;;Korak B (dodatni tretman): ;;[0232] Sirova supstanca je rastvorena u THF (5 do 10 mL/mmol) i tretirana sa etilendiaminom (3 ekv) tokom 30 min do 1h na 60°C. Reakciona smeša je podeljena između DCM i vode i organska faza je isprana sa slanim rastvorom, osušena preko MgSO4i koncentrovana u vakuumu. Kada je potrebno, sirova supstanca je prečišćena sa CC korišćenjem Hept/EtOAc. ;;[0233] tR[min] (LC/MS postupak): 1.14 (I); m/z [M+H]<+>488.24. ;;Primer 1: Sinteza 2-(2,2-Difluoro-propil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil- ;benzil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona (JEDINJENJE u amorfnom obliku) ;;[0234] U smešu 5-[1-(2-Fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona (1 ekv) i 2,2-Difluoro propanola (1.5 do 2 ekv) u toluenu (6 do 12 mL/mmol) je dodat 1M rastvora (tributilfosforaniliden)acetonitrila u toluenu (2 ekv) pod argonom. Reakciona smeša je zagrajana do 110 °C i mešana tokom 5 h. Zaustavljena je vodom i ekstrahovana sa EtOAc ili DCM. Kombinovane organske faze su isprane slanim rastvorom, osušene preko MgSO4i koncentrovane u vakuumu. SIrovi proizvod je prečišćen CC korišćenjema Hept/EtOAc. ;[0235] tR[min] (LC/MS postupak): 1.24 (I); m/z [M+H]<+>566.14. ;;[0236] XRPD obrazac: vidi Sl.2. ;;Primer 2: Sinteza 2-(2,2-Difluoro-propil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil- ;benzil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona u kristalnom obliku 1 ;;JEDINJENJE u amorfnom obliku je dobijeno iz Primera 1 (20 g) je suspendovano u EtOH (7 vol) i suspenzija je zagrevana do IT=78°C da se dobije bistri rastvor. Rastvor je ohlađen do IT=0°C i mešan na IT=0°C tokom 11h. Proizvod je proceđen, ispran sa 2 vol hladnog EtOH i osušen pod vakuumom na 40°C.16.5 g 2-(2,2-Difluoropropil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-on u kristalnom obliku 1 su dobijeni u 82 % prinosu. Tačka topljenja: 163°C. ;;[0237] XRPD obrazac: vidi Sl.1. ;[0238] Higroskopnost JEDINJENJA u kristalnom obliku 1 kao što je mereno GVS: ne-higroskopna. ;[0239] Testiranje stabilnosti JEDINJENJA u kristalnom obliku 1: ; ;;; II. Biološki esej ;;Primer 3: In vitro esej ;;[0240] Adherentne ćelije (CHO-K1 C5AR1 beta-arestin ćelijska linija, DiscoverX, CA USA) su isprane sa PBS, odvojene inkubacijom sa puferom za disocijaciju (Gibco Cat# 13151-014, 2 ml po 165 cm2 posuda) tokom 3 minuta, zatim isprane sa 10 ml PBS (bez Mg++ i Ca++) i izbrojane.7'500 ćelija/384-bunarčića je zasejano na ploče sa 384-bunarčića (Ploča ćelijske kulture MTP384 beli polistiren, Corning, Cat# 3570) u 20 μl/bunarčiću medijuma ćelijskog zasejavanja (F12 HAMs/10% FCS/1% P/S) i inkubirane na 37°C / 5% CO2 / 24h. ;;[0241] 5 μl Antagonista u 6-strukoj krajnjoj koncentraciji ili kontroli DMSO se dodaje u medijum za ispitivanje iz zatim 5 μl 1 - 10 nM C5a agonista u 6 strukoj krajnjoj koncentraciji. Ćelije su centrifugirane 1 min na 1000 oum i inkubirane 1.5 h na 37°C. Ploče su ekvilibrisane na sobnoj temperaturi tokom nekoliko minuta pre dodavanja 12 μl/bunariću reagensa za detekciju (PathHunter kit za detekciju, DiscoverX, Cat# 93-0001). Ploče su centrifugirane 1 min na 1000 oum i inkubirane 45 minuta na ST pre merenja na Fluostar Optima, BMG Labtech. IC50vrednosti su izračunate iz opsega serijskog razblaženja antagonista korišćenjem internog softvera i date su u nmol/l. ;;[0242] Izračunate vrednosti IC50mogu da variraju u zavisnosti od dnevne performanse ćelijskog testa. Fluktuacije ove vrste su poznate stručnjacima u oblasti tehnike. Prosečne IC50vrednosti iz nekoliko vremena su date kao srednje geometriijske vrednosti. ;;[0243] Antagonistička aktivnost JEDINJENJA je testirana u ovom eseju na 11 nM. ;;III. Priprema farmaceutskih kompozicija ;;[0244] JEDINJENJE je korišćeno u sledećim Primerima u kristalnom obliku 1 Primera 2. ;;[0245] Vlažni želatinski omotač za gore navedene kapsule može se na primer sastaviti na sledeći način, pri čemu je jasno da se male promene u odgovarajućim količinama mogu javiti od serije do serije: ;;; ;; [0246] Pomoćna sredstva u procesu su trigliceridi srednjeg lanca i lecitin, koji se koriste kao lubrikanti. ;[0247] Odgovarajući suvi želatinski omotač je na primer sastavljen kao što sledi u nastavku: ;; ;; [0248] Alternativno, vlažna želatinski omotač za kore naznačene kapsule može na primer biti sastavljen kao što sledi u nastavku: ;; ;; [0249] Pomoćna sredstva u procesu su trigliceridi srednjeg lanca i lecitin, koji se koriste kao lubrikanti. ;[0250] Odgovarajući suvi želatinski omotač je na primer sastavljen kao što sledi u nastavku: ;; ;; Primer 4: ;[0251] Meke želatinske kapsule (oval, veličina 12) 667 mg po kapsuli su pripremljene kao što sledi: ;; ; ;;; Primer 4a: ;;[0252] Alternativno, meke želatinske kapsule (oval, veličine 12) 667 mg po kapsuli su pripremljene kao što sledi: ;;; ;;; [0253] Kapsule iz Primera 4 ili Primera 4a pripremaju se prema sledećem postupku: ;Sirovine potrebne za pripremu su izmerene. Svaki ekscipijens je izmeren u jednom ili više odvojenih i identifikovanih kontejnera. Kolliphor® RH40, čvrst na sobnoj temperaturi se tečni u zagrejanom tunelu na 55°C do njegovog potpunog rastapanja pre merenja. ;;[0254] Zatim, priprema punjenja se vrši na zatvorenom sistemu miksera homogenizatora (Becomix RW15) prema sledećim koracima: ;● Kolliphor® RH40, Trietil citrat i Capryol™ 90 prenose se aspiracijom u prethodno zagrejani zatvoreni sistem mešanja homogenizatora. ;● Mešanje ekscipijensa pod vakuumom na 45°C do vizuelne homogenosti. Vrši se vizuelna provera za homogenost smeše ekscipijensa. ;● Hlađenje punjenja na 35°C. ;● Dobijanje premiksa antioksidans / trietil citrat. ;● Vakuum transfer antioksidansa / trietil citrat premiksa u zatvoreni sistem mešanja homogenizatora. ● Mešanje formulacije u vakuumu na 35°C do vizuelne homogenosti. Blokirajuća mikroskopska provera se vrši nakon 1h mešanja da se potvrdi rastvorljivost antioksidanasa. ;● Merenje JEDINJENJA se vrši u zaštitnoj opremi (izolatoru ili ekvivalentu), pomešanoj sa delom alikvota Capryol™ 90. Ova smeša se meša sa lopaticom za jednokratnu upotrebu da se dobije homogena smeša vlažnog praha. ;● Transfer premiksa JEDINJENJE/Capryol™ 90 aspiracijom u zatvoreni sistem miksera homogenizatora i ispitanje recipijenta premiksa sa preostalim delom Capryol™ 90. Vrši se vizuelna provera za potpuni transfer JEDINJENJA u zatvoreni sistem miksera homogenizatora. ;● Transfer Capryol™ 90 za ispiranje u zatvoreni sistem miksera homogenizatora. ;● Transfer Capryol™ 90 u zatvoreni sistem miksera homogenizatora aspiracijom da se isperu savitljive cevi. ;● Mešanje formulacije za punjenje dok se JEDINJENJE potpuno ne rastvori. Vrši se vizuelna provera odsustva kristala u materijalu za punjenje i sprovedeno je blokirajući IPC da se potvrdi testom rastvaranje JEDINJENJA. ;● Deaeracija rastvora za punjenje u vakuumu. Vrši se vizuelna provera za odsustvo mehurića vazduha u materijalu za punjenje. ;● Ispuštanje smeše za punjenje u prijemnik kroz filter od 100 m. ;● Pokrivač posude za skladištenje sa azotom čeka enkapsulaciju. ;;Korak enkapsulacije ;[0255] ;;● Mašina za enkapsulaciju je tipa rotacione matrice. Obezbeđuje kontinuirani oblik, punjenje, i operaciju zatvaranja. ;● Mašina se napaja sa dva prijemnika. Jedan sadrži rastopljenu gel masu koja se koristi za obrazovanje kapsule, druga sadrži punjenje. Temperatura prijemnika želatina je održavana između 50 i 65°C. ● Otopljena masa gela teče gravitacijom kroz zagrejane cevi do dve zagrejane kutije za raspršivanje (otopljena masa gela je filtrirana kroz najlonski filter od 200 μm). Kutije za rasprišivanje istovremeno izlivaju želatinsku masu u dve trake, koje su podmazane trigliceridom srednjeg lanca (0.3% lecitin soje je dodat u MCT za podmazivanje spoljašnje strane trake) i isporučuje se u rotirajuće matrice. ;● Dve (2) gel take se uvlače između dve (2) rotirajuće matrice. Matrice sadrže uparene džepove (12 Ovalnih), koji obrazuju oblik kapsule i obezbeđuju mehanizam zatvaranja. ;● U određenom trenutku kada se dva polu džepa matrice poravnaju, materijal za punjenje se ubrizgava kroz klin za enkapsulaciju između želatinskih traka (materijal za punjenje gravitacijom teče u rezervoar do ulaza u pumpu za enkapsulaciju. Materijal za punjenje je isporučen do tačke punjenja pozitivnim izmeštanjem klipne pumpe). Punjenje se održava pod azotom u posudi i rezervoaru tokom cele enkapsulacije. ;● Zatvaranje nastaje kao rezultat pritiska između matrica i toplote koja se primenjuje za enkapsulaciju utiskivanjem. ;● Prvo sušenje se dešava odmah nakon enkapsulacije u rotacionom sistemu za sušenje koji je fizički pričvršćen za mašinu za enkapsulaciju na 32°C ± 5°C (suv vazduh). Kapsule se suše u mašini za sušenje tokom unapred određenog vremenskog perioda. ;[0256] Po analogiji sa Primerom 4, meke želatinske kapsule (ovalne, veličine 12) 667 mg po kapsuli su pripremljene kao što sledi: ;Primer 5: ;[0257] ;;; ;;; Primer 6: ;[0258] ;;; ; Primer 7: ;[0259] ;; ;; Primer 7a: ;[0260] Alternativno, meke želatinske kapsule (ovalne, veličine 12) 667 mg po kapsuli su pripremljene kao što sledi: ;; ; Primer 8: ;[0261] ;;; ;;; Primer 9: ;[0262] ;;; ;; Primer 10: ;[0263] ;;; ; Primer 11: ;[0264] ;;; ;;; Primer 12: ;[0265] ;;; ;;; Primer 13: ;[0266] ;;; ; Primer 14: ;;[0267] ;;; ;;; Primer 15: ;;[0268] ;;; ;;; IV. Fizička i hemijska karakterizacija Primera komozicija: ;;Testovi izazova ;;[0269] Za sve testove izazova, početna vremenska tačka se primenjuje nakon potpune solubilizacije JEDINJENJA. ;;Studije o disperziji ;;[0270] Studije o disperziji su sprovedene da se proveri ponašanje formulacija pod rastvaranjem (odsustvo taloženja JEDINJENJA). Studije o disperziji sa odabranim formulacijama JEDINJENA je sprovedena u FaSSGF (pH1.6), FaSSIF (pH6.5) i FeSSIF (pH5.0). Približno 5 mL medijuma je postavljeno u bočici i oko 200 mg formulacije punjenja je dodato u medijum na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je vorteks u početnoj vremenskoj tački i zatim se periodično invertuje. Precipitacija leka se proverava tokom šest (6) sati mikroskopskim posmatranjem. ;Studija temperaturnog ciklusa ;;[0271] Studija temperaturnog ciklusa je sprovedena da bi se u ubrzanim uslovima, procenilo, taloženje JEDINJENJA i razdvajanje formulacije faze pod temperaturnom varijacijom. Približno 5g odabranih fomulacija punjenja JEDINJENJA su alternativno skladištene 24h na 2-8 °C i 37 °C, tokom poslednjih (6) dana. Uzorci se vizuelno posmatraju za bistrinu, čestice i ovajanje faza. ;;Studija vremena zadržavanja ;;[0272] Studija vremena zadržavanja je izvedena da proveri bilo kakvu fizičku promenu aspekta formulacije tokom vremena na sobnoj temeperaturi. Odabrane formulacije punjenja JEDINJENJA su skladištena na sobnoj temperaturi tokom, bar, sedam (7) dana. Uzorci se posmatraju najmanje jednom dnevno npr. za bistrinu, taloženje leka, kristalizaciju leka, i odvajanje faza. Ovaj test ukazuje na kratkoročnu fizičku stabilnost formulacije. Dodatno, fizički aspekti sadržaja punjenja kapsule mogu se vizuelno proveriti. ;;Izazov vodom ;;[0273] Test izazova vodom je izveden za proveru odsustva taloženja JEDINJENJA pri maksimalnom sadržaju vode koji bi mogao biti prisutan u formulaciji punjenja tokom proizvodnje i skladištenja proizvoda (u formulaciju se ne dodaje voda kao sastojak, iako omotač kapsule može da sadrži do 8 mas. % vode, od kojih bi neki potencijalno mogli da migriraju u formulaciju za punjenje). Odabrane formulacije JEDINJENJA za punjenje su izazvane dodavanjem približno oko 6.5 mas. % do 10 mas. % vode u formulaciju u zavisnosti od ponašanja JEDINJENJA u formulaciji. Približno 2.7 g punjenja se odmeri u bočicu i približno 0.3 g vode se doda da se dostigne 10 mas. % vode u punjenju. Bočica se meša na vortekstu tokom (10) sekundi i ostavi u uslovima sredine da se slegne tokom perioda do 10 dana. Vrše se vizuelna i mikroskopska posmatranja (taloženje leka, razdvajanje faza, fizički aspekt). ;;Izazov za plastifikator ;;[0274] Test izazova plastifikatornom je izveden da se proveri odsustvo taloženja JEDINJENJA u najgorem slučaju sadržaja plastifikatora koji bi mogao biti prisutan u formulaciji za punjenje usled njihovog prodiranja iz omotača kapsule. Odabrane formulacije JEDINJENJA za punjenje su izazvane dodavanjem približno 3 mas. % plastifikatora u formulaciju. Približno 2.9 g punjenja je izmereno u bočicu i dodato je približno 0.1 g plastifikatora. Procenjenji su glicerol i polisorb. Bočica se meša na vortekstu tokom deset (10) sekundi a i ostavi u uslovima sredine da se slegne tokom perioda do 10 dana. Vrše se vizuelna i mikroskopska posmatranja (taloženje leka, razdvajanje faza, fizički aspekt). ;;Test digestije ;;[0275] In vitro eksperimenti digestije se mogu sprovesti analogno procedure opisanoj u literaturi (Cuiné J. et al. ;2008. Evaluation of the impact of surfactant digestion on the bioavailability of danazol after oral administration of lipidic self-emulsifying formulations to dogs. J. Pharm. Sci.97 (2), 995-1012). Test digestije je izveden da se proveri odsustvo taloženja JEDINJENJA nakon “in-vitro” digestije formulacije. Približno 0.5 g odabrane formulacije JEDINJENJA za punjenje je rastvoreno u 50 mL SIF rastvora. Dobijena smeša je magnetno mešana na 37°C tokom 3h. Mikroskopska posmatranja su izvedena da se proveri taloženje JEDINJENJA. Test digestije je takođe izveden na placebo formulaciji (bez JEDINJENJA) paralelno kao referenca. Procenat JEDINJENJA solubilizovanog u vodenoj fazi alikvota digestije uzetih tokom eksperimenata digestije može se odrediti pomoću HPLC. ;Procena stabilnosti rastvora ekscipijensa ;;[0276] Uzorci formulacije za studiju fizičke i hemijske stabilnosti može se pripremiti praćenje i testirati na hemijsku i fizičku stabilnost pri skladištenju, npr. na 40°C / 75% relativne vlažnosti u staklenim bočicama boje ćilibara tokom 1 meseca, 3 meseca, ili 12 meseci; korišćenjem kontrolisanih mikroskopskih pregleda i HPLC testova. ;;Procena stabilnosti mekih želatinskih kapsula ;;[0277] Stabilnost 25°C/60%RV i 40°C/75%RV kapsula koje sadrže Primere serija je procenjen HPLC za sadržaj i srodne supstance korišćenjem sledećeg analitičnog postupka: ;;HPLC sistem: Waters UPLC Acquity H-Class ili ekvivalent; Protok: 1.5 mL/min; Temperatura kolone: 50°C; Temperatura autosamplera : 25°C; Injektovana zapremina: 3.0 μL; Kolona: Waters Cortecs Shield RP181.6 μm 2.1*150 mm; Talasna dužina: 250 nm; Koncentracija uzorka 20 μg/mL; Rastvarač A: Voda 0.05% TFA (v/v); Rastvarač B: Acetonitril 0.05% TFA (v/v); Gradijent:
Vreme (min) % rastvarač A % rastvarač B
0.0 98 2
20.0 5 95
20.5 0 100
27.0 0 100
27.5 98 2
32.0 98 2
[0278] Kompozicije iz Primera 7, 7a, i 8 pokazale su manje od 0.1 % mas/mas povećanja nečistoća na 25 °C / 60 %RV u vremenskim tačkama 1, 3, 6, 9 i 12 meseci.
[0279] Kompozicije iz Primera 7, 7a, i 8 pokazale su manje od 0.1 % mas/mas povećanja nečistoća na 40 °C / 75 %RV u vremenskim tačkama 1, 3, i 6 meseci.
[0280] Kompozicije iz Primera 7, 7a, i 8 pokazale su stabilne rezultate za sadržaj na 25 °C / 60 %RV u vremenskim tačkama 1, 3, 6, 9 i 12 meseci.
[0281] Kompozicije iz Primera 7, 7a, i 8 pokazale su stabilne rezultate za sadržaj na 40 °C / 75 %RV u vremenskim tačkama 1, 3, i 6 meseci.
[0282] Prema tome, kapsule iz svih testiranih serija se mogu smatrati stabilnim najmanje 12 meseci na 25 °C / 60 %RV i bar 6 meseci na 40 °C / 75 %RV.

Claims (15)

  1. Patentni zahtevi 1. Farmaceutska kompozicija koja je samoemulgujući sistem za isporuku leka (SEDDS), samomikroemulgujući sistem za isporuku leka (SMEDDS), ili samonanoemulgujući sistem za isporuku leka (SNEDDS); pomenuta farmaceutska kompozicija sadrži jedinjenje 2-(2,2-difluoro-propil)-5-[1-(2-fluoro-6-metilfenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona:
    gde je navedeno jedinjenje u obliku slobodne baze, ili u obliku farmaceutski prihvatljive soli; pri čemu navedena farmaceutska kompozicija sadrži smešu ekscipijenasa koja sadrži: • jedan ili više lipofilnih ekscipijenasa; • jedan ili više hidrofilnih površinski aktivnih sredstava; i • opcionalno jedno ili više hidrofilnih ko-rastvarača.
  2. 2. Farmaceutska kompozicija patentnom zahtevu 1, koja sadrži • jedinjenje 2-(2,2-difluoro-propil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-on:
    pri čemu je navedeno jedinjenje u obliku slobodne baze, ili u obliku njegove farmaceutski prihvatljive soli; i • smešu ekscipijenasa koja sadrži: > ukupno 20±2 do 50±5 mas.% jednog ili više lipofilnih supstituenata, pri čemu su navedeni lipofilni ekscipijensi nezavisno odabrani od: ∎ hidrofobnih površinski aktivnih sredstava koja su izabrana od 1,2-propandiolnih estra mono-masnih kiselina srednjeg lanca i glicerinskih estara mono-/di-masnih kiselina srednjeg lanca; i/ili ∎ ekscipijenasa sličnih ulju odabranih od trigliceridnih ulja srednjeg lanca i 1,2-propandiolnih estara dimasnih kiselina srednjeg lanca; > ukupno 30±3 do 80±8 mas.% jednog ili više hidrofilnih površinski aktivnih sredstava, pri čemu se navedena hidrofilna površinski aktivna sredstva nezavisno biraju od polietilenglikolom derivatizovanih lipida dugog lanaca i polietilenglikolom derivatizovanih glicerinskih estara mono-/di-masnih kiselina srednjeg lanca; i > ukupno 0 do 25±2,5 mas.% jednog ili više hidrofilnih ko-rastvarača; gde ukupni mas.% navedene smeše ekscipijenasa iznosi 100.
  3. 3. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1, koja sadrži ● ukupnu količinu od 0,05±0,005 do 5±0,5 mas.% 2-(2,2-difluoro-propil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)- piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona u obliku slobodne baze; i ● ukupnu količinu od najmanje 80±8 mas.% smeše ekscipijenasa; pri čemu navedena smeša ekscipijenasa sadrži: > ukupno 20±2 do 50±5 mas.% lipofilnog ekscipijensa, gde je navedeni lipofilni ekscipijens 1,2-propandiolni estar mono-masnih kiselina srednjeg lanca; ukupno 30±3 do 80±8 mas.% hidrofilnog površinski aktivnog sredstva, gde navedeno hidrofilno površinski aktivno sredstvo je polietilenglikolom derivatizirano hidrogenizovano ricinusovo ulje; i ukupno 0 do 25±2,5 mas.% jednog ili dva hidrofilna ko-rastvarača; > ukupno 20±2 do 50±5 mas.% lipofilnog ekscipijensa, gde je navedeni lipofilni ekscipijens 1,2-propandiolni estar mono-masnih kiselina srednjeg lanca; ukupno 30±3 do 80±8 mas.% hidrofilnog površinski aktvnog sredstva, gde navedeno hidrofilno površinski aktivno sredstvo je polietilenglikolom derivatizirano ricinusovo ulje; i ukupno 0 do 25±2,5 mas.% jednog ili dva hidrofilna ko-rastvarača; > ukupno 20±2 do 50±5 mas.% lipofilnog ekscipijensa, gde je navedeni lipofilni ekscipijens 1,2-propandiolni ester mono-masnih kiselina srednjeg lanca; ukupno 30±3 do 80±8 mas.% hidrofilnog površinski aktivnog sredstva, gde je navedeno hidrofilno površinski aktivno sredstvo polietilenglikolom derivatizirani glicerinski estar mono-/di-masnih kiselina srednjeg lanca; i ukupno 0 do 25±2,5 mas.% jednog ili dva hidrofilna ko-rastvarača; > ukupno 20±2 do 50±5 mas.% lipofilnog ekscipijensa, gde je navedeni lipofilni ekscipijens glicerinski estar tri-masnih kiselina srednjeg lanca; ukupno 30±3 do 80±8 mas.% hidrofilnog površinski aktivnog sredstva, gde je navedeno hidrofilno površinski aktivno sredstvo polietilenglikolom derivatizirano hidrogenizovano ricinusovo ulje; i ukupno 0 do 25±2,5 mas.% jednog ili dva hidrofilna ko-rastvarača; > ukupno 20±2 do 50±5 mas.% lipofilnog ekscipijensa, gde je navedeni lipofilni ekscipijens glicerinski estar tri-masnih kiselina srednjeg lanca; ukupno 30±3 do 80±8 mas.% hidrofilnog površinski aktivnog sredstva, gde je navedeno hidrofilno površinski aktivno sredstvo polietilenglikolom derivatizirano ricinusovo ulje; i ukupno 0 do 25±2,5 mas.% jednog ili dva hidrofilna ko-rastvarača; ili > ukupno 20±2 do 50±5 mas.% lipofilnog ekscipijensa, gde je navedeni lipofilni ekscipijens 1,2-propandiolni estar di-masnih kiselina srednjeg lanca; ukupno 30±3 do 80±8 mas.% hidrofilnog površinski aktivnog sredstva, gde je navedeno hidrofilno površinski aktivno sredstvo polietilenglikolom derivatizirano ricinusovo ulje; i ukupno 0 do 25±2,5 mas.% jednog ili dva hidrofilna ko-rastvarača; gde ukupni mas.% navedene smeše ekscipijenasa iznosi 100; i pri čemu ukupni mas.% farmaceutske kompozicije iznosi 100.
  4. 4. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1, koja sadrži ● ukupnu količinu od 0,075±0,0075 do 4,5±0,45 masenih% 2-(2,2-difluoro-propil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil- fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona u obliku slobodne baze; i ● ukupnu količinu od najmanje 80±8 mas.% smeše ekscipijenasa; pri čemu navedena smeša ekscipijenasa sadrži: > ukupno 20±2 do 40±4 mas.% lipofilnog ekscipijensa, gde je navedeni lipofilni ekscipijens 1,2-propandiolni estar mono-masnih kiselina srednjeg lanca; > ukupno 40±4 do 70±7 mas.% hidrofilnog površinski aktivnog sredstva, gde je navedeno hidrofilno površinski aktivno sredstvo polietilenglikolom derivatizirano hidrogenizovano ricinusovo ulje; i > nehidrofilni ko-rastvarač; ili ukupno 10±1 do 20±2 mas.% jednog ili dva hidrofilna ko-rastvarača odabrana od trietil citrata, etanola, i dietilen glikol monoetiletera; gde ukupni mas.% navedene smeše ekscipijenasa iznosi 100; i pri čemu ukupni mas.% farmaceutske kompozicije iznosi 100.
  5. 5. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1, koja se u suštini sastoji od ● ukupne količine od 0,075±0,0075 do 4,5±0,45 mas.% 2-(2,2-Difluoro-propil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil- fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona u obliku slobodne baze; i ● ukupne količine od najmanje 90±9 mas.% na osnovu ukupne mase farmaceutske kompozicije od smeše ekscipijenasa; pri čemu navedena smeša ekscipijenasa sadrži: > ukupno 20±2 do 40±4 mas.% lipofilnog ekscipijensa, gde je navedeni lipofilni ekscipjens 1,2-propandiolni estar mono-masnih kiselina srednjeg lanca; > ukupno 40±4 do 70±7 mas.% hidrofilnog površinski aktivnog sredstva, gde je navedeno hidrofilno površinski aktivno sredstvo polietilenglikolom derivatizirano hidrogenizovano ricinusovo ulje; i > nehidrofilni ko-rastvarač; ili ukupno 10±1 do 20±2 mas.% jednog ili dva hidrofilna ko-rastvarača odabrana od trietil citrata, etanola, i dietilen glikol monoetiletera; pri čemu ukupni mas.% od navedene smeše ekscipijenasa iznosi 100; i ● opciono jednog ili dva konvencionalna sastojka ili aditiva odabrana od jednog ili dva antioksidansa koji se biraju od sledećih: > jedan hvatač kiseonika u količini koja je ispod 2±0,2 mas.% na osnovu ukupne mase farmaceutske kompozicije, i/ili > jedan terminator lanca u količini koja je ispod 0,3±0,03 mas.% na osnovu ukupne mase farmaceutske kompozicije; pri čemu ukupni mas.% farmaceutske kompozicije iznosi 100.
  6. 6. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 5, gde se navedeni hvatač kiseonika nalazi u odnosu na ukupnu masu od farmaceutske kompozicije u količini od oko 0,1 do 1 mas.%.
  7. 7. Farmaceutska kompozicija prema patentnim zahtevima 5 ili 6, gde navedeni terminator lanca nalazi u odnosu na ukupnu masu od farmaceutske kompozicije u količini od oko 0,05 do 0,2 mas.%.
  8. 8. Farmaceutska kompozija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7, gde se pomenuta farmaceutska kompozicija puni u mekane želatinske kapsule.
  9. 9. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 8, gde se 2-(2,2-Difluoro-propil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-on u kristalnom obliku koristi za dobijanje pomenute kompozije.
  10. 10. Kristalni oblik 2-(2,2-Difluoro-propil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona, naznačen time, da sadrži dijagram difrakcije X-zraka prahu gde se maksimumi nalaze pod sledećim uglovima refrakcije 2θ: 6,2°, 9,5°, i 14,4°; pri čemu se navedeni dijagram difrakcije X-zraka na prahu dobija korišćenjem kombinovanog Cu Kα1 i Kα2 zračenja, bez Kα2 stripinga; i preciznost vrednosti 2θ je u rasponu od 2θ /- 0,2°.
  11. 11. Kristalni oblik 2-(2,2-Difluoro-propil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona prema patentnom zahtevu 10, naznačen time, da sadrži dijagram difrakcije X-zraka na prahu gde se maksimumi nalaze pod uglovima refrakcije 2θ: 6,2°, 9,5°, 14,4°, 15,7°, i 18,6°; pri čemu se navedeni dijagram difrakcije X-raka na prahu dobija korišćenjem kombinovanog Cu Kα1 i Kα2 zračenja, bez Kα2 stripinga; i preciznost vrednosti 2θ je u rasponu od 2θ /- 0,2°.
  12. 12. Kristalni oblik 2-(2,2-Difluoro-propil)-5-[1-(2-fluoro-6-metil-fenil)-piperidin-4-il]-7-(2-trifluorometil-benzil)-2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ona prema patentnom zahtevu 11, koji ima tačku topljenja oko 163°C kao što je utvrđeno pomoću diferencijalne skenirajuće kalorimetrije.
  13. 13. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9, za upotrebu kao lek.
  14. 14. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9, za upotrebu u prevenciji / profilaksi ili lečenju bolesti i poremećaja koji se odnose na patogene pojave povezane s povišenim nivoima C5a i/ili sa C5aR aktivacijom.
  15. 15. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9, za upotrebu u prevenciji / profilaksi ili lečenju bolesti i poremećaja odabranih od vaskulitične bolesti ili poremećaja, inflamatorne bolesti ili poremećaja koju uključuju intravaskularno oslobađanje mikrovezikula, bolesti ili poremećaja u vezi sa imunskim kompleksom (IC), neurodegenerativnih bolesti ili poremećaja, komplementa u vezi sa inflamatornim bolestima ili poremećajima, bulozne bolesti ili poremećaji, bolesti ili poremećaja u vezi sa ishemijom i/ili ishemijskom reperfuzionom povredom, inflamatornih bolesti ili poremećaja creva, i autoimune bolesti ili poremećaja; i kancera;
RS20240541A 2019-07-09 2020-07-08 Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje tetrahidropirazolopirimidinon RS65511B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP2019068419 2019-07-09
EP20735633.8A EP3996682B1 (en) 2019-07-09 2020-07-08 Pharmaceutical composition comprising a tetrahydropyrazolopyrimidinone compound
PCT/EP2020/069230 WO2021005101A1 (en) 2019-07-09 2020-07-08 Pharmaceutical composition comprising a tetrahydropyrazolopyrimidinone compound

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS65511B1 true RS65511B1 (sr) 2024-06-28

Family

ID=71409436

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20240541A RS65511B1 (sr) 2019-07-09 2020-07-08 Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje tetrahidropirazolopirimidinon

Country Status (23)

Country Link
US (1) US20220265658A1 (sr)
EP (1) EP3996682B1 (sr)
JP (1) JP2022540780A (sr)
KR (1) KR20220034821A (sr)
CN (1) CN114096252A (sr)
AU (1) AU2020312183A1 (sr)
BR (1) BR112021024038A2 (sr)
CA (1) CA3146386A1 (sr)
CL (1) CL2022000040A1 (sr)
ES (1) ES2974660T3 (sr)
HR (1) HRP20240381T1 (sr)
HU (1) HUE066112T2 (sr)
IL (1) IL289619A (sr)
MA (1) MA56330B1 (sr)
MX (1) MX2022000411A (sr)
MY (1) MY205685A (sr)
PH (1) PH12022550034A1 (sr)
PL (1) PL3996682T3 (sr)
RS (1) RS65511B1 (sr)
SG (1) SG11202113254PA (sr)
TW (1) TWI867008B (sr)
UA (1) UA128440C2 (sr)
WO (1) WO2021005101A1 (sr)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019137927A1 (en) 2018-01-10 2019-07-18 Idorsia Pharmaceuticals Ltd 2,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-one derivatives and related compounds as c5a receptor modulators for treating vasculitis and inflammatory diseases
WO2022259205A1 (en) * 2021-06-11 2022-12-15 Universidade Da Beira Interior Self-emulsifying composition, production methods and uses thereof
NL2028762B1 (en) * 2021-07-16 2023-01-23 Seranovo Holding B V Micelle-generating formulations for enhanced bioavailability
KR102810804B1 (ko) * 2023-01-20 2025-05-26 중앙대학교 산학협력단 소라페닙을 포함하는 자가나노유화 약물 전달 시스템 및 이의 제조방법

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070104740A1 (en) * 2003-12-23 2007-05-10 Voorspoels Jody Firmin M Self-microemulsifying drug delivery systems of a hiv protease inhibitor
CN105705489B (zh) 2013-09-04 2019-04-26 百时美施贵宝公司 用作免疫调节剂的化合物
HUE038169T2 (hu) 2013-09-06 2018-09-28 Aurigene Discovery Tech Ltd 1,2,4-Oxadiazol származékok mint immunomodulátorok
WO2015044900A1 (en) 2013-09-27 2015-04-02 Aurigene Discovery Technologies Limited Therapeutic immunomodulating compounds
WO2019137927A1 (en) * 2018-01-10 2019-07-18 Idorsia Pharmaceuticals Ltd 2,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-one derivatives and related compounds as c5a receptor modulators for treating vasculitis and inflammatory diseases

Also Published As

Publication number Publication date
EP3996682A1 (en) 2022-05-18
JP2022540780A (ja) 2022-09-20
CL2022000040A1 (es) 2022-11-11
ES2974660T3 (es) 2024-07-01
TW202116323A (zh) 2021-05-01
MX2022000411A (es) 2022-02-10
MA56330B1 (fr) 2024-04-30
PL3996682T3 (pl) 2024-06-03
TWI867008B (zh) 2024-12-21
UA128440C2 (uk) 2024-07-10
HUE066112T2 (hu) 2024-07-28
EP3996682C0 (en) 2024-02-28
CN114096252A (zh) 2022-02-25
HRP20240381T1 (hr) 2024-06-07
MY205685A (en) 2024-11-06
WO2021005101A1 (en) 2021-01-14
EP3996682B1 (en) 2024-02-28
SG11202113254PA (en) 2021-12-30
US20220265658A1 (en) 2022-08-25
IL289619A (en) 2022-03-01
CA3146386A1 (en) 2021-01-14
PH12022550034A1 (en) 2022-11-21
KR20220034821A (ko) 2022-03-18
BR112021024038A2 (pt) 2022-01-18
AU2020312183A1 (en) 2022-01-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3996682B1 (en) Pharmaceutical composition comprising a tetrahydropyrazolopyrimidinone compound
AU2020270457B2 (en) Solid forms of (z)-4-(5-((3-benzyl-4-oxo-2-thioxothiazolidin-5-ylidene)methyl)furan-2-yl)benzoic acid
EP3119397B1 (en) Heterocyclic compounds for use in the treatment of pi3k-gamma mediated disorders
TW202304877A (zh) 內醯胺作為ｃｂｌ—ｂ抑制劑
KR20180002741A (ko) 키나제를 조절하는 화합물의 고형 형태
WO2002087619A1 (en) Preventive/therapeutic method for cancer
JP7281469B2 (ja) Ｃ５ａ受容体調節剤
AU2017298035B2 (en) Succinate forms and compositions of Bruton&#39;s tyrosine kinase inhibitors
BR112019017701A2 (pt) Formas cristalinas de 1-(4-{[6-amino-5-(4-fenóxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-metil}piperidin-1-il)-propenona
JP7014914B2 (ja) 血管炎及び炎症性疾患を治療するためのｃ５ａ受容体調節剤としての２，４，６，７－テトラヒドロ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５－オン誘導体及び関連化合物
CA3178415A1 (en) Salt and crystal forms of 4-amino-5-(6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1h-benzo[d]imidazol-2-yl)thieno[2,3-b]pyridin-6(7h)-one
RU2745548C1 (ru) Соединения на основе 7-замещенного пирролотриазина или их фармацевтически приемлемые соли и способы их получения и применения
JP7281470B2 (ja) Ｃ５ａ受容体調節剤
HK40075428B (en) Pharmaceutical composition comprising a tetrahydropyrazolopyrimidinone compound
HK40075428A (en) Pharmaceutical composition comprising a tetrahydropyrazolopyrimidinone compound
KR20190111035A (ko) 퀴놀린 유도체의 에탄술폰산염
EA046898B1 (ru) Фармацевтическая композиция, содержащая тетрагидроизохинолиновое соединение
TWI920085B (zh) 4-胺基-5-(6-(4-甲基哌-1-基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7h)-酮之鹽及晶形
RU2786994C2 (ru) Фармацевтическое соединение
WO2025094035A1 (en) Toll-like receptor agonists and conjugates thereof
WO2025101588A1 (en) Tetrahydroisoquinoline heterobifunctional bcl-xl degraders
HK1177743A (en) Pyrido[3,2-d]pyrimidine pi3k delta inhibitor compounds and methods of use
EA042931B1 (ru) 2,4,6,7-ТЕТРАГИДРОПИРАЗОЛО[4,3-d]ПИРИМИДИН-5-ОНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ И РОДСТВЕННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРА C5A ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВАСКУЛИТА И ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
BR112019015352B1 (pt) Composto etanossulfonato de derivado de quinolina, cristal do dito composto, composição farmacêutica compreendendo os mesmos e uso da dita composição para prevenir e/ou tratar câncer, doença do sistema imune ou do sistema circulatório
HK1233186A1 (en) Heterocyclic compounds for use in the treatment of pi3k-gamma mediated disorders