RS65524B1 - Višečestični granulat koji sadrži insulin - Google Patents

Description

Opis pronalaska

[0001] Ova prijava zahteva pravo prvenstva u odnosu na Privremenu SAD prijavu br.62/518,271, podnetu 12. juna 2017. godine.

STANJE TEHNIKE PRONALASKA

[0002] Prevremeno rođena deca (nedonoščad) imaju nedovolјno razvijen gastrointestinalni (GI) trakt, što ih svrstava u grupu sa visokim rizikom od crevne malapsorpcije i često dovodi do produžene zavisnosti od podrške parenteralnom ishranom. Ipak, enteralna ishrana tokom ranog života ima važnu ulogu u rastu i razvoju GI trakta i, prema tome, nedonoščad bi trebalo prebaciti na enteralnu ishranu (poželjno isklјučivo enteralno hranjenje) što je pre moguće.

[0003] Slično navedenom, novorođenčad rođena pre i u terminu koja pate od sindroma kratkog creva (SBS), stanja malapsorpcije gde pacijenti nisu u stanju da apsorbuju dovolјno hranlјivih materija i tečnosti iz hrane koju jedu usled hirurške resekcije velikog dela njihovih creva, zahtevaju produženu podršku parenteralnom ishranom. Dokazi ukazuju da stope preživlјavanja novorođenčadi nakon masivne resekcije tankog creva zavise od sposobnosti preostalog creva da se adaptira, uz smanjenje verovatnoće pratećih morbiditeta udruženih sa parenteralnom ishranom. Štaviše, uspešna adaptacija creva omogućava pacijentima sa SBS da rastu i ostanu zdravi dok primaju oralnu ishranu ili enteralnu ishranu. Prema tome, najvažnija terapija za novorođenčad sa SBS je rano uvođenje enteralne ishrane koja potpomaže rast i razvoj GI trakta.

[0004] Insulin ima ulogu u rastu, ćelijskom sazrevanju i diferencijaciji creva, a pokazano je da pobolјšava adaptaciju creva. Novi dokazi ukazuju da oralno i nazogastrično dat insulin ubrzava prirodni tok adaptacije i sazrevanja creva kod nedonoščadi i novorođenčadi sa SBS i da, kao takav, ubrzava prelazak sa parenteralne ishrane na enteralnu ishranu kod takve novorođenčadi.

[0005] Shodno navednom, postoji potreba za kompozicijama koje sadrže insulin i pogodne su za upotrebu kod nedonoščadi i novorođenčadi sa SBS. Predmetni pronalazak se bavi ovim i drugim potrebama.

Štaviše, „History of Changes for Study: NCT02510560” od 26. jula 2015. godine (2015-07-26), XP055742556 opisuje relevantne podatke ranih kliničkih ispitivanja za formulaciju NTRA-2112 zasnovanu na suvoj predsmeši koncentrovanog insulina, koja je dalje pomešana sa maltodekstrinom u odnosu od 1:5 do 1:8, da bi se postigle željene koncentracije insulina po gramu gotovog proizvoda; dok „Nutrinia Announces First Patient Enrolled in Phase III Trial” od 3. novembra 2016. godine (2016-11-03), XP055742562 opisuje dalje podatke ranih kliničkih ispitivanja za pobolјšanu formulaciju NTRA-2112.

KRATKO IZLAGANJE SUŠTINE PRONALASKA

[0006] Pronalazak za koji se traži patentna zaštita obezbeđuje višečestičnu granulatnu kompoziciju koja sadrži granule, od kojih svaka uklјučuje čestice insulina dispergovane na česticama maltodekstrina, pri čemu je težinski odnos maltodekstrin:insulin od oko 140.000:1 do oko 750.000:1, pri čemu je višečestični granulat suštinski bez slojeva insulina i maltodekstrina, i dalje pri čemu višečestični granulat ima ujednačenost sadržaja od oko 90-120% sa relativnom standardnom devijacijom (RSD) ne većom od oko 5%.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0007] Prema jednom aspektu, predmetni opis obezbeđuje višečestični granulat koji sadrži čestice insulina i čestice nutritivnog ekscipijensa za novorođenčad, gde je višečestični granulat suštinski bez slojeva insulina i ekscipijensa.

[0008] Prema jednom aspektu, predmetni opis obezbeđuje postupak za pripremu višečestičnog granulata koji sadrži čestice insulina i čestice nutritivnog ekscipijensa za novorođenčad, pri čemu je višečestični granulat suštinski bez slojeva insulina i ekscipijensa.

[0009] Prema drugom aspektu, predmetni opis obezbeđuje pakovanje ispunjeno višečestičnim granulatom koji sadrži čestice insulina i čestice nutritivnog ekscipijensa za novorođenčad, pri čemu je višečestični granulat suštinski bez slojeva insulina i ekscipijensa.

[0010] Prema još jednom aspektu, predmetni opis obezbeđuje postupak lečenja bolesti ili poremećaja kod novorođenčadi, koji obuhvata davanje terapijski efektivne količine višečestičnog granulata koji sadrži čestice insulina i čestice nutritivnog ekscipijensa za novorođenčad, pri čemu je višečestični granulat suštinski bez slojeva insulina i ekscipijensa.

KRATAK OPIS SLIKA

[0011]

Slika 1 prikazuje mikroskopsku sliku višečestičnog kogranulata predmetnog opisa.

Slika 2 prikazuje monomodalnu distribuciju veličine čestica tri uzorka višečestičnog kogranulata predmetnog opisa.

Slika 3 prikazuje sliku spoljašnjosti višečestičnog kogranulata predmetnog opisa dobijenu skenirajućim elektronskim mikroskopom.

Slika 4 prikazuje sliku unutrašnjosti višečestičnog kogranulata predmetnog opisa dobijenu skenirajućim elektronskim mikroskopom.

DODATAN DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0012] Oralno i nazogastrično dat insulin su obećavajuće terapije za lečenje nedonoščadi i novorođenčadi sa SBS. Ipak, postoje problemi koji su svojstveni razvoju terapija zasnovanih na insulinu, posebno nazogastrične terapije za ove pacijente.

[0013] Najpre, nedonoščad i novorođenčad sa SBS generalno nisu u stanju da progutaju čvrste dozne oblike, tako da, pre oralnog ili nazogastričnog davanja, čvrsta kompozicija koja sadrži insulin mora biti rastvorena u pogodnom rastvaraču. Međutim, insulin je slabo rastvorlјiv u većini vodenih rastvarača koji su poželјni za pacijente koji su novorođenčad, tako da je rekonstitucija čvrstog lekovitog proizvoda za davanje problematična. Sledeće, količina insulina potrebna za lečenje pacijenata koji su novorođenčad je niska i, prema tome, lekoviti proizvod (i njegov proizvodni postupak) mora(ju) dosledno obezbeđivati tačan sadržaj niske doze insulina. Štaviše, u principu je teško obezbediti tačne nazogastrične doze insulina pošto se insulin nespecifično vezuje za plastike (uklјučujući one koji se upotrebljavaju u većini nazogastričnih sondi), što dovodi do razlike u koncentraciji insulina pre i nakon što nazogastrični rastvor prođe kroz nazogastričnu sondu. Konačno, insulin se razgrađuje tokom standardnih farmaceutskih postupaka obrade i tokom skladištenja lekovitog proizvoda, čime se komplikuje dizajn lekovitih proizvoda koji sadrže insulin i njihovih postupaka proizvodnje.

[0014] Shodno navedenom, postoji potreba u oblasti tehike za kompozicijama sa niskim dozama insulina koje obezbeđuju konzistentnu uniformnost sadržaja, lako se rastvaraju u vodenim rastvaračima i stabilne su tokom proizvodnje lekovitog proizvoda i dugotrajnog skladištenja. Predmetni pronalazači su otkrili višečestični granulat koji sadrži insulin i zadovolјava ove potrebe.

Definicije

[0015] Termin „oko“, kada neposredno prethodi numeričkoj vrednosti, označava opseg od plus ili minus 10% od te vrednosti, npr. „oko 50“ označava 45 do 55, „oko 25.000“ označava 22.500 do 27.500 itd., ukoliko kontekst opisa ne ukazuje na drugačije, ili nije u skladu sa takvim tumačenjem. Na primer, u listi numeričkih vrednosti kao što je "oko 49, oko 50, oko 55,...", "oko 50" označava opseg koji se proteže na manje od polovine intervala između prethodnih i narednih vrednosti, npr. na više od 49,5 do manje od 52,5. Štaviše, fraze "manje od oko" vrednosti ili "veće od oko" vrednosti treba razumeti u kontekstu definicije termin "oko" koja je ovde obezbeđena.

[0016] Termini "efektivna količina" i "terapijski efektivna količina" upotrebljavaju se naizmenično u ovom opisu i odnose se na količinu jedinjenja, ili njegove soli, solvata ili estra, koja je, kada se daje pacijentu, u stanju da ostvari predviđeni rezultat. Stvarna količina koja sadrži "efektivnu količinu" ili "terapijski efektivnu količinu" variraće u zavisnosti od brojnih uslova uklјučujući, ali ne ograničavajući se na, ozbilјnost stanja, veličinu pacijenta i način davanja. Iskusan ordinirajući lekar može lako utvrditi odgovarajuću količinu upotrebom postupaka poznatih u medicinskoj oblasti tehnike.

[0017] Termin "nutritivni ekscipijens za novorođenčad" označava bilo koji farmaceutski prihvatlјiv ekscipijens koji je pogodan za davanje pacijentima koji su novorođenčad, posebno nedonoščadi i novorođenčadi sa sindromom kratkog creva.

[0018] Termin "farmaceutski" ili "farmaceutski prihvatlјiv", kada se ovde upotrebljava kao pridev, označava suštinski netoksičan i suštinski onaj koji nije štetan za primaoca. Kao što se ovde upotrebljava, fraza "farmaceutski prihvatlјiv" odnosi se na ona jedinjenja, materijale, kompozicije, nosače i/ili dozne oblike koji su, u okvirima zdrave medicinske procene, pogodni za upotrebu u kontaktu sa tkivima lјudskih bića i životinja bez prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora ili drugih problema ili komplikacija, kao i u skladu sa srazmerno razumnim odnosom koristi i rizika.

[0019] Termin "prolek" ili "farmaceutski prihvatlјiv prolek", kako se ovde upotrebljava, odnosi se na jedinjenje koje se in vivo transformiše tako da se dobije matično jedinjenje, na primer hidrolizom. Kao što se ovde upotrebljava, termin "prolek" je obuhvaćen terminom "derivat". Efikektivne doze insulina i drugih aktivnih sastojaka u ovom opisu mogu biti iste kao one koje su prethodno objavlјene za određeno jedinjenje i modifikovane su u skladu sa uobičajenim iskustvom u oblasti tehnike.

[0020] Termin "soli", kako se ovde upotrebljava, obuhvata farmaceutski prihvatlјive soli koje se obično upotrebljavaju za obrazovanje soli alkalnih metala slobodnih kiselina i za obrazovanje adicionih soli slobodnih baza. Priroda soli nije presudna, pod uslovom da je farmaceutski prihvatlјiva. Termin "soli" takođe uklјučuje solvate adicionih soli, kao što su hidrati, kao i polimorfe adicionih soli. Pogodne farmaceutski prihvatlјive kisele adicione soli mogu biti pripremljene od neorganske kiseline ili od organske kiseline. Primeri takvih neorganskih kiselina su hlorovodonična, bromovodonična, jodovodonična, azotna, uglјena, sumporna i fosforna kiselina. Odgovarajuće organske kiseline mogu biti izabrane od alifatičnih, cikloalifatičnih, aromatičnih, arilalifatičnih i heterocikličnih kiselina koje obuhvataju karboksilne kiseline i sulfonske kiseline, kao što su na primer mravlјa, sirćetna, propionska, ćilibarna, glikolna, glukonska, mlečna, jabučna, vinska, limunska, askorbinska, glukuronska, maleinska, fumarna, piruvinska, asparaginska, glutaminska, benzoeva, antranilna, mezilna, stearinska, salicilna, p-hidroksibenzoeva, fenilsirćetna, bademova, embonska (pamoična), metansulfonska, etansulfonska, benzensulfonska, pantoteinska, toluensulfonska, 2-hidroksietansulfonska, sulfanilinska, cikloheksilaminosulfonska, algenska, 3-hidroksibuterna, galaktarna i galakturonska kiselina.

Višečestični granulat

[0021] Predmetni opis obezbeđuje višečestični granulat koji sadrži čestice insulina i čestice nutritivnog ekscipijensa za novorođenčad, pri čemu je višečestični granulat suštinski bez slojeva insulina, a ekscipijens je, na primer farmaceutski prihvatlјiv ekscipijens, nanet u slojevim preko insulinskih čestica. U pojedinim primerima izvođenja, insulin je rekombinantan humani insulin. U kontekstu višečestičnog granulata predmetnog opisa, insulin i nutritivni ekscipijens za novorođenčad obrazuju pre suštinski aglomerisanu strukturu nego slojevitu strukturu.

[0022] Prema pronalasku za koji se traži patentna zaštita, čestice insulina su dispergovane na česticama nutritivnog ekscipijensa za novorođenčad. Na primer, čestice insulina mogu biti deponovane ili dispergovane na relativno veće čestice nutritivnog ekscipijensa za novorođenčad, kao što su one koja su ovde opisane. U drugim primerima izvođenja, čestice insulina mogu biti granulisane sa česticama nutritivnog ekscipijensa za novorođenčad. U još drugim primerima izvođenja, pojedine insulinske čestice su dispergovane na česticama nutritivnih čestica za novorođenčad, dok druge nisu (tj. insulinske čestice su delimično dispergovane na nutritivnim česticama za novorođenčad). Stručnjak će prepoznati da kada su čestice insulina dispergovane na česticama nutritivnog ekscipijensa za novorođenčad, određeni deo insulina u kompoziciji može postojati u vidu zasebnih čestica, koje ne adheriraju za čestice nutritivnog ekscipijensa za novorođenčad.

[0023] U pojedinim slučajevima, nutritivni eksipijens za novorođenčad je modifikovani ili nemodifikovani polisaharid ili šećerni alkohol. U određenim slučajevima, , nutritivni ekscipijens za novorođenčad je izabran iz grupe koju čine maltodekstrin, sorbitol, maltoza, fruktoza, saharoza, laktoza monohidrat, anhidrovana laktoza, skrob, preželatinizovani skrob, celuloza, karboksimetilceluloza, manitol, ksilitol i njihove smeše.

[0024] Prema pronalasku za koji se traži patentna zaštita, nutritivni ekscipijens za novorođenčad je maltodekstrin. U dalјim primerima izvođenja, maltodekstrin ima vrednost ekvivalenta dekstroze (DE) između oko 2 do oko 20, uklјučujući oko 19, oko 18, oko 17, oko 16, oko 15, oko 14, oko 13, oko 12, oko 11, oko 10, oko 9, oko 8, oko 7, oko 6, oko 5, oko 4 i oko 3, uklјučujući sve opsege između njih. U dodatnim dalјim primerima izvođenja, maltodekstrin ima DE vrednost manju od oko 20, manju od oko 19, manju od oko 18, manju od oko 17, manju od oko 16, manju od oko 15, manju od oko 14, manju od oko 13, manju od oko 12, manju od oko 11, manju od oko 10, manju od oko 9, manju od oko 8, manju od oko 7, manju od oko 6, manju od oko 5, manju od oko 4, manju od oko 3 ili manju od oko 2.

[0025] U određenim primerima izvođenja, nutritivni ekscipijens za novorođenčad je maltodekstrin koji ima vrednost ekvivalenta dekstroze (DE) od oko 20, oko 19, oko 18, oko 17, oko 16, oko 15, oko 14, oko 13, oko 12, oko 11, oko 10, oko 9, oko 8, oko 7, oko 6, oko 5, oko 4, oko 3 ili oko 2.

[0026] U pojedinim slučajevima, težinski odnos nutritivnog ekscipijensa za novorođenčad prema insulinu u višečestičnom granulatu je opsega od oko 2.500 prema 1 do oko 750.000 prema 1. U određenim slučajevima, težinski odnos nutritivnog ekscipijensa za novorođenčad prema insulinu u višečestičnom granulatu je oko 700.000 prema 1; oko 650.000 prema 1; oko 600.000 prema 1; oko 550.000 prema 1; oko 500.000 prema 1; oko 450.000 prema 1; oko 400.000 prema 1; oko 350.000 prema 1; oko 300.000 prema 1; oko 250.000 prema 1; oko 200.000 prema 1 oko 150.000 prema 1; oko 140.000 prema 1; oko 100.000 prema 1; oko 50.000 prema 1; i oko 6.000 prema 1, uklјučujući sve opsege između njih. U određenim primerima izvođenja, težinski odnos nutritivnog ekscipijensa za novorođenčad prema insulinu u višečestičnom granulatu je između oko 500.000 prema 1 do oko 700.000 prema 1. U određenim slučajevima, težinski odnos nutritivnog ekscipijensa za novorođenčad prema insulinu u višečestičnom granulatu je između oko 50000 prema 1 do oko 200000 prema 1. Prema pronalasku za koji se traži patentna zaštita, težinski odnos maltodekstrin:insulin je od oko 140.000:1 do oko 750.000:1.

[0027] Alternativno, relativne količine insulina i nutritivnog ekscipijensa za novorođenčad mogu biti izražene kao težinski procenat (tež. %). Na primer, količina insulina može biti opsega od oko 0,0001 tež.% do oko 0,04 tež.%, uklјučujući oko 0,0001, oko 0,00012, oko 0,00014, oko 0,00016, oko 0,00018, oko 0,0002, oko 0,00022, oko 0,00024, oko 0,00026, oko 0,00028, oko 0,0003, oko 0,00032, oko 0,00034, oko 0,00036, oko 0,00038, oko 0,0004, oko 0,00042, oko 0,00044, oko 0,00046, oko 0,00048, oko 0,0005, oko 0,00052, oko 0,00054, oko 0,00056, oko 0,00058, oko 0,0006, oko 0,00062, oko 0,00064, oko 0,00066, oko 0,00068, oko 0,0007, oko 0,00072, oko 0,00074, oko 0,00076, oko 0,00078, oko 0,0008, oko 0,00082, oko 0,00084, oko 0,00086, oko 0,00088, oko 0,0009, oko 0,00092, oko 0,00094, oko 0,00096, oko 0,00098, oko 0,001, oko 0,0012, oko 0,0014, oko 0,0016, oko 0,0018, oko 0,002, oko 0,0022v oko 0,0024, oko 0,0026, oko 0,0028, oko 0,003, oko 0,0032, oko 0,0034, oko 0,0036, oko 0,0038, oko 0,004, oko 0,0042, oko 0,0044, oko 0,0046, oko 0,0048, oko 0,005, oko 0,0052, oko 0,0054, oko 0,0056, oko 0,0058,oko 0,006, oko 0,0062, oko 0,0064, oko 0,0066, oko 0,0068, oko 0,007, oko 0,0072, oko 0,0074, oko 0,0076, oko 0,0078, oko 0,008, oko 0,0082, oko 0,0084, oko 0,0086, oko 0,0088, oko 0,009, oko 0,01, oko 0,012, oko 0,014, oko 0,016, oko 0,018, oko 0,02, oko 0,022, oko 0,024, oko 0,026, oko 0,028, oko 0,03, oko 0,032, oko 0,034, oko 0,036, oko 0,038 ili oko 0,04 tež.%, uklјučujući sve opsege između njih.

[0028] Količina nutritivnog ekscipijensa za novorođenčad je generalno najmanje oko 95% ili, u pojedinim primerima izvođenja, najmanje oko 96 tež.%, najmanje 97 tež.%, najmanje 98 tež.%, najmanje 99 tež.%, uklјučujući sve opsege između njih. U još drugim primerima izvođenja, količina nutritivnog ekscipijensa za novorođenčad je najmanje oko 99,5 tež.%, najmanje oko 99,6 tež.%, najmanje oko 99,7 tež.% ili najmanje 99,8 tež.%, uklјučujući sve opsege između njih.

[0029] U pojedinim primerima izvođenja, višečestični granulat sadrži jedan ili više antioksidanasa. U pojedinim primerima izvođenja, antioksidans je vitamin C.

[0030] U pojedinim primerima izvođenja, višečestični granulat ima veličinu čestica opsega od oko 125 µm do oko 1000 µm, uklјučujući oko 150 µm, oko 175 µm, oko 200 µm, oko 225 µm, oko 250 µm, oko 275 µm, oko 300 µm, oko 325 µm, oko 350 µm, oko 375 µm, oko 400 µm, oko 425 µm, oko 450 µm, oko 475 µm, oko 500 µm, oko 525 µm, oko 550 µm, oko 575 µm, oko 600 µm, oko 625 µm, oko 650 µm, oko 675 µm, oko 700 µm, oko 725 µm, oko 750 µm, oko 775 µm, oko 800 µm, oko 825 µm, oko 850 µm, oko 875 µm, oko 900 µm, oko 925 µm, oko 950 µm i oko 975 µm, uklјučujući sve opsege između njih.

[0031] U pojedinim primerima izvođenja, višečestični granulat ima prosečnu veličinu čestica opsega od oko 200 µm do oko 650 µm, uklјučujući oko 225 µm, oko 250 µm, oko 275 µm, oko 300 µm, oko 325 µm, oko 350 µm, oko 375 µm, oko 400 µm, oko 425 µm, 450 µm, oko 475 µm, oko 500 µm, oko 525 µm, oko 550 µm, oko 575 µm, oko 600 µm i oko 625 µm, uklјučujući sve opsege između njih njih. U posebnim primerima izvođenja, višečestični granulat ima prosečnu veličinu čestica opsega od oko 300 µm do oko 600 µm.

[0032] U pojedinim primerima izvođenja, višečestični granulat ima veličinu čestica koju karakteriše D10opsega od oko 5 µm do oko 250 µm, uklјučujući oko 25 µm, oko 50 µm, oko 75 µm, oko 100 µm, oko 125 µm, oko 150 µm, oko 175 µm, oko 200 µm i oko 225 µm, uklјučujući sve opsege između njih.

[0033] U drugim primerima izvođenja, višečestični granulat ima veličinu čestica koje karakteriše D50opsega od oko 150 µm do oko 450 µm, uklјučujući oko 175 µm, oko 200 µm, oko 225 µm, oko 250 µm, oko 275 µm, oko 300 µm, oko 325 µm, oko 350 µm, oko 375 µm, oko 400 µm i oko 425 µm, uklјučujući sve opsege između njih.

[0034] U još drugim primerima izvođenja, višečestični granulat ima veličinu čestica koje karakteriše D90opsega od oko 500 µm do oko 1000 µm, uklјučujući oko 525 µm, oko 550 µm, oko 575 µm, oko 600 µm, oko 625 µm, oko 650 µm, oko 675 µm, oko 700 µm, oko 725 µm, oko 750 µm, oko 775 µm, oko 800 µm, oko 825 µm, oko 850 µm, oko 875 µm, oko 900 µm, oko 925 µm, oko 950 µm i oko 975 µm, uklјučujući sve opsege između njih.

[0035] U posebnim primerima izvođenja, višečestični granulat ima veličinu čestica koje karakteriše D10opsega od oko 175 µm do oko 225 µm; D50opsega od oko 375 µm do oko 450 µm i D90opsega od oko 675 µm do oko 750 µm.

[0036] U pojedinim primerima izvođenja, distribucija veličine čestica višečestičnog granulata je monomodalna.

[0037] Pojedini primeri izvođenja obezbeđuju višečestični granulat gde je količina insulina po gramu višečestičnog granulata oko 0,04 IU/g, oko 0,2 IU/g, oko 4 IU/g ili oko 8 IU/g.

[0038] Pojedini primeri izvođenja obezbeđuju višečestični granulat, gde je uniformnost sadržaja insulina, ispitivana upotrebom postupaka navedenih u USP <905> Uniformity of Dosage Units monograph, unutar farmaceutski prihvatlјivog opsega. Određeni primeri izvođenja obezbeđuju višečestični granulat, gde ujednačenost sadržaja insulina, testirana upotrebom postupaka navedenih u USP <905> Uniformity of Dosage Units monograph, obezbeđuje prihvatlјivu vrednost koja nije veća od 15, nije veća od 14, nije veća od 13, nije veća od 12, nije veća od 11, nije veća od 10, nije veća od 9, nije veća od 8, nije veća od 7, nije veća 6 ili nije veća od 5, uklјučujući sve opsege između njih. U određenim primerima izvođenja, višečestični granulat obezbeđuje prihvatlјivu vrednost koja nije veća od 15.

[0039] Prema pronalasku za koji se traži patentna zaštita, ujednačenost sastava u masi višečestičnog granulata je opsega od oko 90-120%, sa RSD ne većim od 5,0%.

[0040] U pojedinim primerima izvođenja, višečestični granulati predmetnog opisa se brzo rastvaraju u vodenom medijumu. U određenim primerima izvođenja, najmanje 60% višečestičnih granulata, najmanje 65% višečestičnih granulata, najmanje 70% višečestičnih granulata, najmanje 75% višečestičnih granulata, najmanje 80% višečestičnih granulata, najmanje 85% višečestičnih granulata, najmanje 90% višečestičnih granulata ili najmanje 95% višečestičnih granulata rastvara se u roku od 5 minuta kada se granulati resuspenduju u 0,9% fiziološkom rastvoru (težinski odnos granulata i fiziološkog rastvora od oko 2 do 3) na oko 25°C i kada se suspenzija meša vorteksovanjem na 600 obrt./min.

[0041] U pojedinim primerima izvođenja, višečestični granulati predmetnog opisa se brzo rastvaraju u majčinom mleku. U određenim primerima izvođenja, najmanje 60% višečestičnih granulata, najmanje 65% višečestičnih granulata, najmanje 70% višečestičnih granulata, najmanje 75% višečestičnih granulata, najmanje 80% višečestičnih granulata, najmanje 85% višečestičnih granulata, najmanje 90% višečestičnih granulata ili najmanje 95% višečestičnih granulata rastvara se u roku od 5 minuta kada se granulati resuspenduju u majčinom mleku (težinski odnos granulata i majčinog mleka od oko 2 do 3) na oko 25°C i kada se suspenzija meša vorteksovanjem na 600 obrt./min.

[0042] U pojedinim primerima izvođenja, višečestični granulat ima sadržaj vlage ne veći od oko 7%, ne veći od oko 6,5%, ne veći od oko 6%, ne veći od oko 5,5%, ne veći od oko 5% ili ne veći od oko 4,5% po težini.

[0043] U pojedinim primerima izvođenja, insulin višečestičnog granulata sadrži ne više od oko 5,5%, ne više od oko 5%, ne više od oko 4,5%, ne više od oko 4%, ne više od oko 3,5%, ne više od oko 3%, ne više od oko 2,5%, ne više od oko 2,0%, ne više od oko 1,5%, ne više od oko 1% ili ne više od oko 0,5% A21 dezamido humanog insulina po težini.

[0044] U pojedinom primeru izvođenja, insulin višečestičnog granulata sadrži ne više od oko 16%, ne više od oko 15%, ne više od oko 14%, ne više od oko 13%, ne više od oko 12%, ne više od oko 11 %, ne više od oko 10%, ne više od oko 9%, ne više od oko 8%, ne više od oko 7%, ne više od oko 6% ili ne više od oko 5% ukupnih srodnih proteina po težini.

[0045] U pojedinim primerima izvođenja, aktivnost insulina višečestičnog granulata se smanjuje za ne više od oko 10%, ne više od oko 9%, ne više od oko 8%, ne više od oko 7%, ne više od oko 6%, ne više od oko 5%, ne više od oko 4%, ne više od oko 3% ili ne više od oko 2%, kada se granulat skladišti na 25°C (± 2°C) i relativnoj vlažnosti od 60% (± 5%) tokom 12 meseci. U određenim primerima izvođenja, insulinska aktivnost višečestičnog granulata se smanjuje za ne više od oko 10%, ne više od oko 9%, ne više od oko 8%, ne više od oko 7%, ne više od oko 6%, ne više od oko 5%, ne više od oko 4%, ne više od oko 3% ili ne više od oko 2% kada se granulat skladišti na 25°C (± 2°C) i relativnoj vlažnosti od 60% (± 5% RV) tokom 24 meseca.

Postupci pravljenja višečestičnog granulata

[0046] Predmetni opis obezbeđuje postupak za pripremu višečestičnog granulata koji sadrži čestice insulina i čestice nutritivnog ekscipijensa za novorođenčad, pri čemu je višečestični granulat suštinski bez slojeva insulina i ekscipijensa.

[0047] U pojedinim slučajevima, postupak obuhvata (a) rastvaranje insulina u zakišelјenoj vodi, (b) podešavanje pH dobijenog rastvora insulina sa bazom, (c) spajanje dobijenog rastvora podešenog pH sa fiziološkim rastvorom, da bi se obrazovao rastvor insulina, (d) rastvaranje nutritivnog ekscipijensa za novorođenčad u rastvoru insulina iz (c), (e) granulisanje čestica nutritivnog ekscipijensa za novorođenčad u prisustvu rastvora iz koraka (d); i (f) sušenje granulisanih čestica.

[0048] U pojedinim slučajevima, postupak se sastoji od (a) rastvaranja insulina u zakišelјenoj vodi, (b) podešavanja pH dobijenog rastvora insulina sa bazom, (c) spajanja dobijenog rastvora podešenog pH sa fiziološkim rastvorom, da bi se obrazovao rastvor insulina, (d) rastvaranja nutritivnog ekscipijensa za novorođenčad u rastvoru insulina iz (c), (e) granulisanje čestica nutritivnog ekscipijensa za novorođenčad u prisustvu rastvora iz koraka (d); i (f) sušenje granulisanih čestica.

[0049] U pojedinim slučajevima, postupak se suštinski sastoji od (a) rastvaranja insulina u zakišelјenoj vodi, (b) podešavanja pH dobijenog rastvora insulina sa bazom, (c) spajanja dobijenog rastvora podešenog pH sa fiziološkim rastvorom, da bi se obrazovao rastvor insulina, (d) rastvaranje nutritivnog ekscipijensa za novorođenčad u rastvoru insulina iz (c), (e) granulisanje čestica nutritivnog ekscipijensa za novorođenčad u prisustvu rastvora iz koraka (d); i (f) sušenje granulisanih čestica.

[0050] U pojedinim slučajevima, koncentracija insulina u rastvoru iz koraka (a) je oko 50 IU/g, 75 lU/g, 100 IU/g ili 125 IU/g.

[0051] U pojedinim slučajevima, pH zakišelјene vode u koraku (a) je oko 1,5, oko 2,0, oko 2,5 ili oko 3,0. U određenim slučajevima, pH zakišelјene vode je oko 2,4. U pojedinim dalјim slučajevima, zakišelјena voda je vodeni rastvor hlorovodonične kiseline.

[0052] U pojedinim slučajevima, pH rastvora nakon koraka (b) je oko 7,5, oko 7,75, oko 8,0, oko 8,25, oko 8,5 ili oko 8,75. U određenim slučajevima, pH rastvora nakon koraka (b) je oko 8,25. U određenim dalјim slučajevima, baza iz koraka (b) je vodeni rastvor natrijum hidroksida.

[0053] U posebnim slučajevima, čestice nutritivnog ekscipijensa za novorođenčad iz koraka (e) opsega su veličina od oko 125 µm do oko 500 µm, uklјučujući oko 150 µm, oko 175 µm, oko 200 µm, oko 225 µm, oko 250 µm, oko 275 µm, oko 300 µm, oko 325 µm, oko 350 µm, oko 375 µm, oko 400 µm, oko 425 µm, 450 µm i oko 475 µm, uklјučujući sve opsege između njih.

[0054] U pojedinim slučajevima, korak granulacije (e) se sprovodi na temperaturi ne višoj od oko 25°C; ne višoj od oko 30°C; ne višoj od oko 35°C, ne višoj od oko 37°C, ne višoj od oko 40°C, ne višoj od oko 45°C, ne višoj od oko 50°C ili ne višoj od oko 55°C. U određenim slučajevima, korak granulacije (e) se sprovodi tokom ne više od oko 10 sati, ne više od oko 9 sati, ne više od oko 8 sati, ne više od oko 7 sati, ne više od oko 6 sati, ne više od oko 5 sati, ne više od oko 4 sata, ne više od oko 3 sata ili ne više od oko 2 sata.

[0055] U pojedinim slučajevima, korak sušenja (f) se sprovodi na temperaturi ne višoj od oko 25°C; ne višoj od oko 30°C; ne višoj od oko 35°C, ne višoj od oko 37°C, ne višoj od oko 40°C, ne višoj od oko 45°C, ne višoj od oko 50°C ili ne višoj od oko 55°C. U određenim slučajevima, korak (f) se sprovodi tokom ne više od oko 10 sati, ne više od oko 9 sati, ne više od oko 8 sati, ne više od oko 7 sati, ne više od oko 6 sati, ne više od od oko 5 sati, ne više od oko 4 sata, ne više od oko 3 sata ili ne više od oko 2 sata.

[0056] U određenim slučajevima, , nakon koraka sušenja (f), sadržaj vlage u višečestičnom granulatu nije veći od oko 7%, nije veći od oko 6,5%, nije veći od oko 6%, nije veći od oko 5,5%, nije veći od oko 5% ili nije veći od oko 4,5% po težini.

[0057] U određenim slučajevima, nakon koraka (f), dobijene osušene, granulisane čestice ne zahtevaju smanjenje veličine (tj. one su suštinski neaglomerisane) i mogu biti direktno upotrebljene za ispunjavanje jednokratnih/jediničnih doznih pakovanja. Nedostatak potrebe za smanjenjem veličine pobolјšava čistoću finalnog proizvoda i izbegava degradaciju insulina.

[0058] U pojedinim dalјim slučajevima, postupak opciono dalјe obuhvata prosejavanje osušenih, granulisanih čestica iz koraka (f), da bi se obezbedio višečestični granulat koji ima veličinu čestica opsega od oko 125 µm do oko 1000 µm, uklјučujući oko 150 µm, oko 175 µm, oko 200 µm, oko 225 µm, oko 250 µm, oko 275 µm, oko 300 µm, oko 325 µm, oko 350 µm, oko 375 µm, oko 400 µm, oko 425 µm, oko 450 µm, oko 475 µm, oko 500 µm, 525 µm, oko 550 µm, oko 575 µm, oko 600 µm, oko 625 µm, oko 650 µm, oko 675 µm, oko 700 µm, oko 725 µm, oko 750 µm, oko 775 µm, oko 800 µm, oko 825 µm, oko 850 µm, oko 875 µm, oko 900 µm, oko 925 µm, oko 950 µm i oko 975 µm, uklјučujući sve opsege između njih.

[0059] Određeni primeri obezbeđuju višečestični granulat pripremlјen prema postupcima koji su ovde opisani.

Farmaceutski rastvori i pakovanje

[0060] U jednom slučaju, predmetni opis obezbeđuje farmaceutski rastvor koji sadrži višečestični granulat predmetnog opisa koji je rekonstituisan u farmaceutski prihvatlјivom vodenom medijumu, majčinom mleku ili formuli za novorođenčad. Farmaceutski prihvatlјivi vodeni medijumi, majčino mleko i formule za novorođenčad su poznati stručnjacima iz oblasti tehnike i bilo koja takva pogodna tečnost može biti upotrebljena u skladu sa ovim opisom. Ipak, u posebnim slučajevima, farmaceutski prihvatlјiv vodeni medijum je fiziološki rastvor. U drugim posebnim slučajevima, majčino mleko je donorsko majčino mleko.

[0061] Pojedini primeri izvođenja obezbeđuju višečestične granulate, pri čemu kada se granulati rekonstituišu, rastvoreni insulin suštinski ne ispoljava nespecifično vezivanje za plastične ili staklene površine. U specifičnim primerima izvođenja, plastika je guma, poliuretan, polipropilen ili silikon.

[0062] U pojedinim primerima izvođenja, ne više od oko 10% insulina u rekonstituisanom uzorku višečestičnog granulata se gubi u studiji ponovne dostupnosti nakon rekonstitucije za nazogastrične sonde i upotrebe poliuretanske ili silikonske sonde (veličine 4, 5, 6 ili 8 Fr).

[0063] Neočekivano je otkriveno da rekonstituisanje višečestičnog granulata u majčinom mleku, pre nego u fiziološkom rastvoru, povećava dostupnost iz plastičnih kontejnera i nazogastričnih sondi koje se obično upotrebljavaju u svrhe skladištenja ili davanje tretmena pacijenatima koji su novorođenčad.

[0064] U pojedinim slučajevima, kada se majčino mleko upotrebljava za pripremu farmaceutskog rastvora, ponovo je dostupno između oko 75% do oko 99%, uklјučujući oko 80%, oko 85%, oko 90% i oko 95%, uklјučujući sve opsege i vrednosti između njih, insulina u rekonstituisanom uzorku višečestičnog granulata u studiji ponovnog izdvajanja nakon rekonstitucije za nazogastrične sonde sa upotrebom poliuretanske ili silikonske sonde (veličine 4, 5, 6 ili 8 Fr).

[0065] U pojedinim slučajevima, kada se majčino mleko upotrebljava za pripremu farmaceutskog rastvora, ponovo je dostupno između oko 75% do oko 99%, uklјučujući oko 80%, oko 85%, oko 90% i oko 95%, uklјučujući sve opsege i vrednosti između, insulina u rekonstituisanom uzorku višečestičnog granulata u studiji ponovnog izdvajanja nakon rekonstitucije za špriceve sa upotrebom polipropilenskog šprica (veličine 1 mL ili 2,5 mL).

[0066] U pojedinim slučajevima, kada se majčino mleko upotrebljava za pripremu farmaceutskog rastvora, gubi se ne više od oko 10%, ne više od oko 9%, ne više od oko 8%, ne više od oko 7%, ne više od oko 6%, ne više od oko 5%, ne više od oko 4%, ne više od oko 3% ili ne više od oko 2% insulina u rekonstituisanom uzorku višečestičnog granulata u studiji ponovnog izdvajanja nakon rekonstitucije za nazogastrične sonde sa upotrebom poliuretanske ili silikonske sonde (veličina 4, 5, 6 ili 8 Fr).

[0067] U pojedinim slučajevima, , kada se majčino mleko upotrebljava za pripremu farmaceutskog rastvora, gubi se ne više od oko 10%, ne više od oko 9%, ne više od oko 8%, ne više od oko 7%, ne više od oko 6%, ne više od oko 5%, ne više od oko 4%, ne više od oko 3% ili ne više od oko 2% insulina u rekonstituisanom uzorku višečestičnog granulata u studiji ponovnog izdvajanja nakon rekonstitucije za špriceve sa upotrebom polipropilenskog šprica (veličine 1 mL ili 2,5 mL).

[0068] Pacijenti koji su novorođenčad i koji su sa nedovoljno razvijenim GI traktom, pod visokim su rizikom od intestinalne malapsorpcije. Prema tome, ova populacija pacijenata je posebno podložna mogućim sporednim efektima povezanim sa oralnim davanjem lekova (kao što su farmaceutski rastvori koji sadrže ovde opisan višečestični granulat). Na primer, rezultat oralnog davanja hipertoničnih rastvora kod lečene novorođenčadi može biti teška dijareja, što je potencijalno efekat opasan po život u tako osetlјivoj populaciji pacijenata. Bez vezivanja za bilo kakvu teoriju, veruje se da bi rekonstituisani rastvori NTRA-2112 koji imaju vrednost osmolalnosti sličnu majčinom mleku (tj. oko izo-osmolarne su) trebali da smanje štetne sporedne efekte u poređenju sa oralnim davanjem tečnosti koje su hipo-osmolarne ili hiperosmolarne u odnosu na majčino mleko.

[0069] U pojedinim slučajevima, predmetni opis obezbeđuje farmaceutski rastvor koji sadrži (a) terapijski efektivnu količinu višečestičnog granulata predmetnog opisa i (b) tečnost za rekonstituisanje, izabranu od farmaceutski prihvatlјivog vodenog medijuma, majčinog mleka ili formule za novorođenčad, pri čemu je farmaceutski rastvor približno izo-osmolaran majčinom mleku. U pojedinim slučajevima, tečnost za rekonstituisanje je majčino mleko.

[0070] U pojedinim slučajevima, predmetni opis obezbeđuje farmaceutski rastvor koji sadrži (a) terapijski efektivnu količinu višečestičnog granulata predmetnog opisa i (b) tečnost za rekonstituisanje izabranu od farmaceutski prihvatlјivog vodenog medijuma, majčinog mleka ili formule za novorođenčad, pri čemu farmaceutski rastvor obezbeđuje osmolalnost između oko 250 mOsmol/kg do oko 370 mOsmol/kg, uklјučujući oko 250 mOsmol/kg, oko 260 mOsmol/kg, oko 270 mOsmol/kg, oko 280 mOsmol/kg, oko 290 mOsmol/kg, oko 300 mOsmol/kg, oko 310 mOsmol/kg, oko 320 mOsmol/kg, oko 330 mOsmol/kg, oko 340 mOsmol/kg, oko 350 mOsmol/kg, oko 360 mOsmol/kg ili oko 370 mOsmol/kg, uključujući sve opsege i vrednosti između njih.

[0071] U pojedinim slučajevima, predmetni opis obezbeđuje farmaceutski rastvor koji sadrži (a) terapijski efektivnu količinu višečestičnog granulata predmetnog opisa i (b) tečnost za rekonstituisanje izabranu od farmaceutski prihvatlјivog vodenog medijuma, majčinog mleka ili formule za novorođenčad, pri čemu farmaceutski rastvor obezbeđuje osmolalnost od između oko 290 mOsmol/kg do oko 340 mOsmol/kg, uklјučujući oko 290 mOsmol/kg, oko 295 mOsmol/kg, oko 300 mOsmol/kg, oko 305 mOsmol/kg, oko 310 mOsmol/kg, oko 315 mOsmol/kg, oko 320 mOsmol/kg, oko 325 mOsmol/kg, oko 330 mOsmol/kg, oko 335 mOsmol/kg, oko 340 mOsmol/kg, uklјučujući sve opsege i vrednosti između njih.

[0072] U pojedinim slučajevima, predmetni opis obezbeđuje farmaceutski rastvor koji sadrži (a) terapijski efektivnu količinu višečestičnog granulata predmetnog opisa i (b) tečnost za rekonstituisanje izabranu od farmaceutski prihvatlјivog vodenog medijuma, majčinog mleka ili formule za novorođenčad, pri čemu farmaceutski rastvor obezbeđuje osmolalnost između 302 mOsmol/kg do oko 330 mOsmol/kg, uklјučujući oko 302 mOsmol/kg, oko 304 mOsmol/kg, oko 306 mOsmol/kg, oko 308 mOsmol/kg, oko 310 mOsmol/kg, oko 312 mOsmol/kg, oko 314 mOsmol/kg, oko 316 mOsmol/kg, oko 318 mOsmol/kg, oko 320 mOsmol/kg, oko 322 mOsmol/kg, oko 324 mOsmol/kg, oko 326 mOsmol/kg, oko 328 mOsmol/kg ili oko 330 mOsmol/kg, uklјučujući sve opsege i vrednosti između njih.

[0073] U pojedinim slučajevima, predmetni opis obezbeđuje farmaceutski rastvor koji sadrži (a) terapijski efektivnu količinu višečestičnog granulata predmetnog opisa i (b) tečnost za rekonstituisanje izabranu od farmaceutski prihvatlјivog vodenog medijuma, majčinog mleka ili formule za novorođenčad, pri čemu farmaceutski rastvor obezbeđuje osmolalnost izabranu od između oko 290 mOsmol/kg, oko 295 mOsmol/kg, oko 300 mOsmol/kg, oko 305 mOsmol/kg, oko 310 mOsmol/kg, oko 315 mOsmol/kg, oko 320 mOsmol/kg, oko 325 mOsmol/kg, oko 330 mOsmol/kg, oko 335 mOsmol/kg ili oko 340. U dalјim slučajevima, osmolalnost farmaceutskog rastvora je oko 300 mOsmol/kg. U dalјim slučajevima, osmolalnost farmaceutskog rastvora je oko 305 mOsmol/kg. U dalјim slučajevima, osmolalnost farmaceutskog rastvora je oko 310 mOsmol/kg. U dalјim slučajevima, osmolalnost farmaceutskog rastvora je oko 315 mOsmol/kg. U dalјim slučajevima, osmolalnost farmaceutskog rastvora je oko 320 mOsmol/kg. U dalјim slučajevima, osmolalnost farmaceutskog rastvora je oko 325 mOsmol/kg. U dalјim slučajevima, osmolalnost farmaceutskog rastvora je oko 330 mOsmol/kg.

[0074] U jednom slučaju predmetnog opisa, obezbeđeno je pakovanje ispunjeno višečestičnim granulatom predmetnog opisa.

[0075] U pojedinim slučajevima, , pakovanje je štapićastog oblika. U specifičnim slučajevima, opis obezbeđuje pakovanje štapićastog oblika ispunjeno višečestičnim granulatom koji sadrži oko 0,02 IU (ili 20000 µU) insulina po pakovanju štapićastog oblika (npr.0,5 g/štapićastom pakovanju, sa koncentracijom insulina od oko 0,04 IU/g), oko 0,1 IU (ili 100000 µU) insulina po pakovanju štapićastog oblika (npr.0,5 g/štapićastom pakovanju, sa koncentracijom insulina od oko 0,2 IU/g), oko 4 IU insulina po pakovanju štapićastog oblika (npr.1 g/štapićastom pakovanju, sa koncentracijom insulina od oko 4 IU/g) ili oko 8 IU insulina po pakovanju štapićastog oblika (npr.1 g/štapićastom pakovanju, sa koncentracijom insulina od oko 8 IU/g). U dalјim specifičnim slučajevima, pakovanje štapićastog oblika je ispunjena sa oko 500 mg ili 1 gramom višečestičnog granulata.

[0076] U pojedinim slučajevima, pakovanje je kesica. U specifičnim slučajevima, opis obezbeđuje kesicu ispunjenu višečestičnim granulatom koji sadrži oko 0,02 IU (ili 20000 µU) insulina po kesici (npr. 0,5 g/kesici, sa koncentracijom insulina od oko 0,04 IU/g), oko 0,1 IU ( ili 100000 µU) insulina po kesici (npr.

0,5 g/kesici, sa koncentracijom insulina od oko 0,2 IU/g), oko 4 IU insulina po kesici (npr. 1 g/kesici, sa koncentracijom insulina od oko 4 IU/g) ili oko 8 IU insulina po kesici (npr.1 g/kesici, sa koncentracijom insulina od oko 8 IU/g). U dalјim specifičnim slučajevima, kesica je ispunjena sa oko 500 mg ili 1 gramom višečestičnog granulata.

[0077] U pojedinim slučajevima, pakovanje je kapsula za posipanje. U specifičnim slučajevima, pronalazak obezbeđuje kapsulu za posipanje ispunjenu višečestičnim granulatom koji sadrži oko 0,02 IU (ili 20000 µU) insulina po kapsuli za posipanje (npr.0,5 g/ kapsuli za posipanje, sa koncentracijom insulina od oko 0,04 IU/g), oko 0,1 IU (ili 100000 µU) insulina po kapsuli za posipanje (npr. 0,5 g/ kapsuli za posipanje, sa koncentracijom insulina od oko 0,2 IU/g), oko 4 IU insulina po kapsuli za posipanje (npr. 1 g/ kapsuli za posipanje, sa koncentracijom insulina od oko 4 IU/g) ili oko 8 IU insulina po kapsuli za posipanje (npr.1 g/ kapsuli za posipanje, sa koncentracijom insulina od oko 8 IU/g). U dalјim specifičnim slučajevima, kapsula za posipanje je ispunjena sa oko 500 mg ili 1 gram višečestičnih granulata.

[0078] U pojedinim slučajevima, , pakovanje sadrži foliju u slojevima. U određenim slučajevima, folija u slojevima sadrži polietilen tereftalat/aluminijum/polietilen ili papir/aluminijum/polietilen.

[0079] U pojedinim slučajevima, pakovanje obezbeđuje barijeru za vlagu i/ili kiseonik. U određenim slučajevima, pakovanje obezbeđuje stopu prenosa pare vlage (MVTR) manju od oko 0,1 g/m<2>/24 h i stopu prenosa kiseonika (OTR) manju od oko 0,1 cm<3>/m<2>/24 h.

[0080] Kada su upakovane kao što je ovde opisano, predmetne kompozicije višečestičnog granulata su visoko stabilne i mogu biti skladištene tokom dužeg perioda. U pojedinim slučajevima, zbir insulina i A-21 dezamido insulina upakovanog višečestičnog granulata smanjuje se za ne više od oko 10%, ne više od oko 9%, ne više od oko 8%, ne više od oko 7%, ne više od oko 6%, ne više od oko 5%, ne više od oko 4%, ne više od oko 3% ili ne više od oko 2% kada se upakovani granulat skladišti na između oko 2°C do oko 8°C tokom 12 meseci. U pojedinim slučajevima, zbir insulina i A-21 dezamido insulina upakovanog višečestičnog granulata smanjuje se za ne više od oko 10%, ne više od oko 9%, ne više od oko 8%, ne više od oko 7%, ne više od oko 6%, ne više od oko 5%, ne više od oko 4%, ne više od oko 3% ili ne više od oko 2% kada se upakovani granulat skladišti na između oko 2°C do oko 8°C tokom 24 meseca. U pojedinim slučajevima, zbir insulina i A-21 dezamido insulina upakovanog višečestičnog granulata smanjuje se za ne više od oko 10%, ne više od oko 9%, ne više od oko 8%, ne više od oko 7%, ne više od oko 6%, ne više od oko 5%, ne više od oko 4%, ne više od oko 3% ili ne više od oko 2% kada se upakovani granulat skladišti na oko 23°C tokom 3 meseca.

[0081] Višečestični granulat predmetnog opisa sadrži maltodekstrin, čvrstu supstancu koja lako apsorbuje vlagu. Ukoliko višečestični granulat apsorbuje značajne količine vode, protok višečestičnog granulata iz pakovanja može biti ometen i može doći do rasta mikroba, čime se kontaminira upakovani proizvod. U pojedinim slučajevima, sadržaj vode u upakovanom višečestičnom granulatu se povećava za ne više od oko 3% po težini, ne više od oko 2% po težini ili ne više od oko 1% po težini vode, kada se upakovani granulat skladišti na između oko 2°C do oko 8°C tokom 24 meseca. U pojedinim slučajevima, sadržaj vode u upakovanom višečestičnom granulatu se povećava za ne više od oko 3% po težini, ne više od oko 2% po težini ili ne više od oko 1% po težini vode kada se upakovani granulat skladišti na oko 23°C tokom 3 meseca.

[0082] U pojedinim slučajevima, , sadržaj vode u upakovanom višečestičnom granulatu nije veći od oko 4,5% po težini, nije veći od oko 5,0% po težini, nije veći od oko 5,5% po težini, nije veći od oko 6,0% po težini, nije veći od oko 6,5% po težini ili nije veći od oko 7,0% po težini, kada se upakovani granulat skladišti na između oko 2°C do oko 8°C tokom 24 meseca. U određenim slučajevima, sadržaj vode u upakovanom višečestičnom granulatu nije veći od oko 6,5% po težini kada se upakovani granulat skladišti na temperaturi između oko 2°C do oko 8°C tokom 24 meseca.

[0083] U pojedinim slučajevima, sadržaj vode u upakovanom višečestičnom granulatu nije veći od oko 4,5% po težini, nije veći od oko 5,0% po težini, nije veći od oko 5,5% po težini, nije veći od oko 6,0% po težini, nije veći od oko 6,5% po težini ili nije veći od oko 7,0% po težini, kada se upakovani granulat skladišti na oko 23°C tokom 3 meseca. U određenim slučajevima, sadržaj vode u upakovanom višečestičnom granulatu nije veći od oko 6,5% po težini kada se upakovani granulat skladišti na oko 23°C tokom 3 meseca.

Postupci lečenja

[0084] Opis obezbeđuje postupke za lečenje bolesti ili poremećaja koji utiču na pacijente koji su novorođenčad, rastvaranjem višečestičnog granulata predmetnog opisa u farmaceutski prihvatlјivom vodenom medijumu, majčinom mleku ili formuli za novorođenčad, da bi se obezbedio rastvor koji sadrži insulin, kao i davanjem (npr. oralno) terapijski efektivne količine rastvora novorođenčetu kome je to potrebno.

[0085] U pojedinim slučajevima, koncentracija insulina datog novorođenčetu je od oko 200 µU/mL farmaceutski prihvatlјivog vodenog medijuma, majčinog mleka ili formule za novorođenčad do oko 4.000 µU/mL farmaceutski prihvatlјivog vodenog medijuma, majčinog mleka ili formule za novorođenčad. U dalјim slučajevima, koncentracija insulina datog novorođenčetu je od oko 300 µU/mL farmaceutski prihvatlјivog vodenog medijuma, majčinog mleka ili formule za novorođenčad do oko 3.000 µU/mL farmaceutski prihvatlјivog vodenog medijuma, majčinog mleka ili formule za novorođenčad. U dalјim slučajevima, koncentracija insulina je od oko 400 µU/mL farmaceutski prihvatlјivog vodenog medijuma, majčinog mleka ili formule za novorođenčad do oko 2.000 µU/mL farmaceutski prihvatlјivog vodenog medijuma, majčinog mleka ili formule za novorođenčad. U pojedinim slučajevima, koncentracija insulina je oko 200 µU/mL, oko 300 µU/mL, 400 µU/mL, oko 500 µU/mL, oko 600 µU/mL, oko 700 µU/mL, oko 800 µU/mL, oko 900 µU/mL, oko 1.000 µU/mL, oko 1.100 µU/mL, oko 1.200 µU/mL, oko 1.300 µU/mL, oko 1.400 µU/mL, oko 1.500 µU/mL, oko 1.600 µU/mL, oko 1.700 µU/mL, oko 1.800 µU/mL, oko 1.900 µU/mL, oko 2.000 µU/mL, oko 2.100 µU/mL, oko 2.200 µU/mL, oko 2.300 µU/mL, oko 2.400 µU/mL, oko 2.500 µU/mL, oko 2.600 µU/mL, oko 2.700 µU/mL, oko 2.800 µU/mL, oko 2.900 µU/mL, oko 3.000 µU/mL, oko 3.100 µU/mL, 3.200 µU/mL, oko 3.300 µU/mL, oko 3.400 µU/mL, oko 3.500 µU/mL, oko 3.600 µU/mL, oko 3.700 µU/mL, oko 3.800 µU/mL, oko 3.900 µU/mL ili oko 4.000 µU/mL farmaceutski prihvatlјivog vodenog medijuma, majčinog mleka ili formule za novorođenčad. U pojedinim slučajevima, insulin se daje u kompoziciji koja sadrži navedenu koncentraciju insulina (npr. kompoziciji koja sadrži insulin u koncentraciji od oko 200 µU/mL do oko 4.000 µU/mL u kompoziciji, ili u koncentraciji od oko 400 µU/mL mL ili oko 2.000 µU/mL u kompoziciji). U drugim slučajevima, , insulin se daje u ukupnoj dozi od oko 200 µU/mL farmaceutski prihvatlјivog vodenog medijuma, majčinog mleka ili formule za novorođenčad do oko 4.000 µU/mL farmaceutski prihvatlјivog vodenog medijuma, majčinog mleka ili formule za novorođenčad, pri čemu se koncentracija insulina zasniva na količini insulina datog novorođenčetu u ukupnom farmaceutski prihvatlјivom vodenom medijumu za novorođenče, majčinom mleku ili formuli za novorođenčad tokom sesije doziranja, uklјučujući farmaceutski prihvatlјiv vodeni medijum, majčino mleko ili formulu za novorođenčad date pre, tokom i/ili nakon davanja kompozicije koja sadrži insulin.

[0086] U pojedinim slučajevima, bolest ili poremećaj je enteropatija ili crevna malapsorpcija kod nedonoščadi. U određenim slučajevima, postupak lečenja enteropatije ili crevne malapsorpcije kod nedonoščadi je rastvaranjem višečestičnog granulata predmetnog opisa u farmaceutski prihvatlјivom vodenom medijumu, majčinom mleku ili formuli za novorođenčad, da bi se obezbedila doza od najmanje oko 400 µU insulina/mL, a obezbeđeno je i davanje rastvorenog insulina prevremeno rođenom detetu. U posebnim slučajevima, , doza je oko 400 µU insulina/mL ili 2000 µU insulina/mL.

[0087] U drugim slučajevima, bolest ili poremećaj je neonatalni sindrom kratkog creva. U određenim slučajevima, postupak lečenja neonatalnog sindroma kratkog creva kod novorođenčadi podrazumeva rastvaranje višečestičnog granulata predmetnog opisa u farmaceutski prihvatlјivom vodenom medijumu, majčinom mleku ili formuli za novorođenčad, da bi se obezbedila doza od najmanje oko 4 U insulina/mL, a obezbeđeno je i davanje rastvorenog insulina novorođenčetu. U posebnim slučajevima, doza je oko 4 U insulina/mL ili 8 U insulina/mL.

[0088] U pojedinim slučajevima, farmaceutski prihvatlјiv vodeni medijum je fiziološki rastvor ili duplo razblažen fiziološki rastvor. U drugim posebnim slučajevima, majčino mleko je donorsko majčino mleko.

[0089] U pojedinim slučajevima, višečestični granulat je obezbeđen u pakovanjima štašićastog oblika koja su ovde opisana.

[0090] U pojedinim slučajevima, doza se daje nazogastričnim davanjem. U drugim slučajevima, doza se daje oralnim davanjem.

Istovremena terapija

[0091] Dok se kompozicije insulina predmetnog opisa mogu davati kao jedini aktivni farmaceutski sastojak u postupcima koji su ovde opisani, u drugim slučajevima, one mogu biti upotrebljene u kombinaciji sa jednim ili više sastojaka ili aktivnih agenasa za koje je poznato da se upotrebljavaju u lečenju nedonoščadi. Na primer, takvi dodatni sastojci ili aktivni agensi mogu uklјučivati probiotike kao što su oni poznati u oblasti tehnike, prebiotike kao što su oligosaharidi i inhibitore protonske pumpe (kao što su omeprazol, lanzoprazol, dekslanzoprazol, ezomeprazol, pantoprazol, rabeprazol i ilaprazol) koji su poznati u oblasti tehnike.

[0092] Na primer, u pojedinim slučajevima, predmetni postupci mogu koristiti kompoziciju zajedno sa jednim ili više probiotika ili prebiotika. U pojedinim slučajevima, dodatni aktivni agensi u kombinaciji sa insulinom uklјučuju inhibitore protonske pumpe, kao što je ovde opisano.

Primeri

Primer 1: Priprema višečestičnog granulata:

[0093] Preduzete su studije optimizacije, da bi se uspostavio postupak za pravlјenje višečestičnog granulata (NTRA-2112) predmetnog opisa. Preciznije, procenjivani su postupci koji upotrebljavaju različite sekvence granulacije i sušenja, da bi se pobolјšala ukupna efikasnost postupka (na primer, smanjenjem vremena ciklusa postupka) uz obezbeđivanje višečestičnog granulata koji ispunjava kliničke standarde kvaliteta (na primer, svođenjem na minimum razgradnje proizvoda uzrokovane izlaganjem insulina visokim temperaturama). U nastavku je navedeno poređenje tri varijante postupaka, kao i podaci dobijeni iz uzoraka višečestičnog granulata proizvedenih svakim od postupaka. Sve varijante postupaka su upotrebljavale podni uređaj za nanošenje raspršivanjem (Wurster coater) u koracima granulacije.

Postupak 1:

[0094] Postupak 1 je koristio dva odvojena koraka granulacije (Koraci 2 i 3, navedeni ispod) i dva koraka sušenja (Koraci 2 i 3). Postupak je sproveden upotrebom vremena ciklusa od 10 h.

[0095] Korak 1: Priprema tečnosti za granulisanje insulina: Insulin je rastvoren u vodenom rastvoru hlorovodonične kiseline (0,1 N), da bi se obezbedio kiseli rastvor insulina (100 IU insulina/g rastvora). pH kiselog rastvora insulina je podešen do oko 8,25, upotrebom vodenog rastvora natrijum hidroksida (0,5 N). Tečnost za granulisanje insulina je pripremana dodavanjem rastvora sa podešenim pH u rastvor natrijum hlorida, a zatim je u rastvor dodat maltodekstrin, što obezbeđuje rastvor koji je pogodan kao tečnost za granulisanje.

[0096] Korak 2: Granulacija sa tečnošću za granulisanje insulina: Čestice maltodekstrina su propuštene kroz sito, da bi se obezbedile čestice sa veličinom čestica opsega od oko 125 µm do oko 500 µm. Prosejane čestice maltodekstrina su zatim granulisane sa tečnošću za granulisanje koja je obezbeđena Korakom 1, nakon čega je dobijeni granulat osušen.

[0097] Korak 3: Granulacija sa tečnošću za granulisanje maltodekstrina: Osušeni granulat iz Koraka 2 je granulisan sa tečnošću za granulisanje koja je sadržavala vodu, maltodekstrin i natrijum hlorid, a dobijeni višečestični granulat je sušen da bi se obezbedio sadržaj vlage koji nije veći od 6,5% po težini.

[0098] Korak 4: Prosejavanje i pakovanje: Osušeni višečestični granulat iz Koraka 3 je propušten kroz sito da bi se obezbedile čestice sa veličinom čestica opsega od oko 125 µm do oko 850 µm. Pakovanje štapićastog oblika je zatim ispunjeno sa jednim ili 0,5 grama prosejanog višečestičnog granulata i pakovanje je zaptiveno upotrebom standardnih postupaka. Uobičajeno je da se veće jačine insulina kao što su 4 i 8 IU/g pakuju u pakovanja štapićastog oblika od 1 grama, dok se niže jačine insulina, kao što su 0,04 i 0,2 IU/g, pakuju u pakovanja štapićastog oblika od 0,5 g.

[0099] Temperatura tokom celog postupka je održavana na ne više od 37°C.

[0100] Mikroskopska slika višečestičnog granulata pripremlјenog prema ovom postupku prikazana je na Slici 1. Raspodela veličine čestica višečestičnog granulata pripremlјenog prema ovom postupku je prikazana na Slici 2. Slika spolјašnjosti i unutrašnjosti višečestičnog granulata pripremlјenog prema ovom postupku, dobijena skenirajućim elektronskom mikroskopom, prikazana je na Slikama 3 i 4, tim redom. Slike pokazuju da je proizvod višečestični granulat i da nije formulacija sa slojevima.

Postupak 2:

[0101] Postupak 2 je koristio dva odvojena koraka granulacije (Koraci 2 i 3, navedeni ispod) i jedan korak sušenja (Korak 3). Postupak je sproveden upotrebom vremena ciklusa od 2,5 h (Kratak Postupak 2) i vremena ciklusa od 3,5 h (Dugi Postupak 2).

[0102] Korak 1: Priprema tečnosti za granulisanje insulina: Insulin je rastvoren u vodenom rastvoru hlorovodonične kiseline (0,1 N), da bi se obezbedio kiseli rastvor insulina (100 IU insulina/g rastvora). pH kiselog rastvora insulina je podešen do oko 8,25, upotrebom vodenog rastvora natrijum hidroksida (0,5 N). Tečnost za granulisanje insulina je pripremana dodavanjem rastvora sa podešenim pH u rastvor natrijum hlorida, a zatim je u rastvor dodat maltodekstrin, čime je obezbeđen rastvor koji je pogodan kao tečnost za granulisanje.

[0103] Korak 2: Granulacija sa tečnošću za granulisanje insulina: Čestice maltodekstrina su propuštene kroz sito, da bi se obezbedile čestice sa veličinom čestica opsega od oko 125 µm do oko 500 µm. Prosejane čestice maltodekstrina su zatim granulisane sa tečnošću za granulisanje koja je obezbeđena Korakom 1 i upotrebljene su direktno u sledećem koraku bez sušenja.

[0104] Korak 3: Granulacija sa tečnošću za granulisanje maltodekstrina: Neosušeni granulat iz Koraka 2 je granulisan sa tečnošću za granulisanje koja je sadržavala vodu, maltodekstrin i natrijum hlorid, a dobijeni višečestični granulat je sušen, da bi se obezbedio sadržaj vlage koji nije veći od 6,5% po težini.

[0105] Korak 4: Prosejavanje i pakovanje: Osušeni višečestični granulat iz Koraka 3 je propušten kroz sito, da bi se obezbedile čestice sa veličinom čestica opsega od oko 125 µm do oko 850 µm. Pakovanje štapićastog oblika je zatim ispunjeno sa jednim ili 0,5 grama prosejanog višečestičnog granulata i pakovanje je zaptiveno upotrebom standardnih postupaka. Uobičajeno je da se veće jačine insulina kao što su 4 i 8 IU/g pakuju u pakovanja štapićastog oblika od 1 grama, dok se niže jačine insulina, kao što su 0,04 i 0,2 IU/g, pakuju u pakovanja štapićastog oblika od 0,5 g.

Postupak 3:

[0106] Postupak 3 je koristio jedan korak granulacije (Korak 2, naveden ispod) i jedan korak sušenja (Korak 2). Postupak je sproveden upotrebom vremena ciklusa od 1,5 h (Postupak 3, Kratak), vremena ciklusa od 2 h (Postupak 3, Srednjeg trajanja) i vremena ciklusa od 3,5 h (Postupak 3, Dug).

[0107] Korak 1: Priprema tečnosti za granulisanje insulina: Insulin je rastvoren u vodenom rastvoru hlorovodonične kiseline (0,1 N), da bi se obezbedio kiseli rastvor insulina (100 IU insulina/g rastvora). pH kiselog rastvora insulina je podešen do oko 8,25, upotrebom vodenog rastvora natrijum hidroksida (0,5 N). Tečnost za granulisanje insulina je pripremana dodavanjem rastvora sa podešenim pH u rastvor natrijum hlorida, a zatim je u rastvor dodat maltodekstrin, čime je obezbeđen rastvor koji je pogodan kao tečnost za granulisanje. Ukupna količina maltodekstrina i natrijum hlorida upotrebljenih u Koraku 1 bila je ekvivalentna ukupnim spojenim količinama upotrebljenim u Koracima 1 i 3 Postupaka 1 i 2.

[0108] Korak 2: Granulacija sa tečnošću za granulisanje insulina: Čestice maltodekstrina su propuštene kroz sito, da bi se obezbedile čestice sa veličinom čestica opsega od oko 125 µm do oko 500 µm. Prosejane čestice maltodekstrina su zatim granulisane sa tečnošću za granulisanje obezbeđenom Korakom 1, a dobijeni granulat je sušen, da bi se obezbedio sadržaj vlage koji nije veći od 6,5% po težini.

[0109] Korak 3: Prosejavanje i pakovanje: Osušeni višečestični granulat iz Koraka 2 je propušten kroz sito, da bi se obezbedile čestice sa veličinom čestica opsega od oko 125 µm do oko 850 µm. Pakovanje štapićastog oblika je zatim ispunjeno sa jednim ili 0,5 grama prosejanog višečestičnog granulata i pakovanje je zaptiveno upotrebom standardnih postupaka. Uobičajeno je da se veće jačine insulina kao što su 4 i 8 IU/g pakuju u pakovanja štapićastog oblika od 1 grama, dok se niže jačine insulina, kao što su 0,04 i 0,2 IU/g, pakuju u pakovanja štapićastog oblika od 0,5 g.

[0110] Višečestični granulat pripremlјen prema postupcima 1, 2 i 3 ispitivan je zatim u testu za insulin, sadržaj A21-dezamida, srodne supstance nastale razlaganjem, sadržaj vode, ujednačenost i stabilnost sadržaja (što je utvrđeno ICH studijama stabilnosti) u pogledu ispunjavanja standarda kvaliteta za kliničke proizvode. Podaci su prikazani u nastavku, u Tabeli 1.

[0111] Analiza: Sadržaj vode je meren upotrebom Glatt PV 1553 ili Analyst uređaja (SOP 09.570). Svi ostali testovi su sprovedeni na Heppeler HPLC DAD/FLD (SOP 0772) ili Analyst uređajima (SOP 09.654).

Poređenje specifikacija postupaka

[0112]

Tabela 1. Rezultati testiranja za Postupke 1-3

[0113] Rezultati: Višečestični granulat pripremlјen prema Postupcima 1, 2 i 3 pokazao je karakteristike u testu za insulin, sadržaj A21-dezamida, srodne supstance nastale razlaganjem, sadržaj vode, ujednačenost i stabilnost sadržaja (što je utvrđeno ICH studijama stabilnosti) koje ispunjavaju standarde kvaliteta za kliničke proizvode. Prema tome, Postupci 2 i 3 smanjuju vreme obrade, bez štetnog uticaja na parametre kvaliteta proizvoda opisane u Tabeli 1.

Primer 2: Studije ponovne dostupnosti

[0114] Studije su urađene da bi se odredila stabilnost farmaceutskih rastvora koji sadrže višečestične granulate predmetnog opisa upotrebom fiziološkog rastvora i majčinog mleka kao tečnosti za rekonstituisanje. Studije su procenjivale procenat ponovne dostupnosti insulina iz rekonstituisanih uzoraka uskladištenih u kontejnerima koji su klinički relevantni za upotrebu kompozicija predmetnog opisa. Preciznije, testirani kontejneri su uključivali polipropilenske epruvete, špriceve i nazogastrične sonde za hranjenje.

[0115] Primer 2a - Studije ponovne dostupnosti iz fiziološkog rastvora: Ispitivana je ponovna dostupnost humanog insulina u NTRA-2112 tokom upotrebe, a koji je bio rekonstituisan u fiziološkim rastvorima u koncentracijama od 0,01 IU/mL i 0,05 IU/mL. Svrha je bila da se odredi količina humanog insulina koja je ponovno dostupna u različitim vremenskim tačkama tokom skladištenja u plastičnim špricevima (Vygon nutrisafe2 špricevi - kat. br. 1015.012). Ovi špricevi mogu biti upotrebljeni za davanje rekonstituisanog NTRA-2112 kroz nazogastričnu sondu prema postupcima lečenja koji su ovde opisani. Prema tome, da bi se obezbedilo tačno doziranje, važno je utvrditi koliko se insulina, ukoliko postoji, gubi zbog nespecifičnog vezivanja (npr. površinske adsorpcije) i/ili razgradnje u plastičnim kontejnerima koji se obično upotrebljavaju za skladištenje. Studije koje slede porede stabilnost tokom skladištenja za kompozicije višečestičnih granulata rekonstituisanih u fiziološkom rastvoru.

Priprema uzoraka

[0116]

1. Rastvor koncentracije 0,01 IU/mL: NTRA-2112 je rekonstituisan u polipropilenskim epruvetama za testiranje, upotrebom fiziološkog rastvora, do koncentracije od 0,01 IU/mL, razblaživanjem 3 pakovanja štapićastog oblika (0,02 IU/STP) u 4,5 mL fiziološkog rastvora.

2. Rastvor koncentracije 0,05 IU/mL: NTRA-2112 je rekonstituisan u polipropilenskim epruvetama za testiranje, upotrebom fiziološkog rastvora, do koncentracije od 0,05 IU/mL, razblaživanjem 3 pakovanja štapićastog oblika (0,1 IU/STP) u 4,5 mL fiziološkog rastvora.

Analiza uzoraka:

[0117]

1. Tri rastvora iz svake koncentracije su pripremana, sačuvana i direktno analizirana u polipropilenskim epruvetama za testiranje od 50 mL (Tabela 2).

2. Za nulto vreme, tri šprica od 1 mL su napunjena sa po 1 mL svake koncentracije, a zatim je ceo sadržaj dekantovan i sačuvan u polipropilenskoj epruveti za testiranje od 50 mL.

3. Za test stabilnosti tokom 4 sata, tri šprica od 1 mL su napunjena sa po 1 mL svake koncentracije, pa su stavlјeni na 5°C. Nakon ~4 sata, celokupan sadržaj je dekantovan i sačuvan u polipropilenskoj epruveti za testiranje od 50 mL.

4. Za test stabilnosti tokom 16 sati, tri šprica od 1 mL su napunjena sa po 1 mL svake koncentracije, pa su stavlјeni na 5°C. Nakon ~16 sati, celokupan sadržaj je dekantovan i sačuvan u polipropilenskoj epruveti za testiranje od 50 mL.

5. Za test stabilnosti tokom 24 sata, tri šprica od 1 mL su napunjena sa po 1 mL svake koncentracije, pa su stavlјeni na 5°C. Nakon ~24 sata, celokupan sadržaj je dekantovan i sačuvan u polipropilenskoj epruveti za testiranje od 50 mL.

[0118] Kvantitativni postupak: Ponovno izdvajanje humanog insulina iz fizioloških rastvora skladištenih u špricevima od 1 mL (nakon dekantovanja i vraćanja u polipropilenske epruvete od 50 mL) izračunavan je u odnosu na rastvor koji je samo sačuvan. U Tabeli 3 je predstavljena srednja vrednost ponovno izdvojenog humanog insulina iz eksperimenata izvedenih u triplikatu. Izračunat procenat ponovne dostupnosti humanog insulina, koji je sumiran u Tabeli 3, izračunavan je iz odnosa srednje vrednosti dobijene za špriceva od 1 mL u odnosu na bazalnu vrednost srednjeg ponovnog izdvajanja obezbeđenog u Tabeli 2 za fiziološke rastvore humanog insulina koji su skladišteni u polipropilenskim epruvetama.

Tabela 2. Količina humanog insulina koji je ponovno izdvojen iz 0,01 IU/mL i 0,05 IU/mL NTRA-2112 rekonstituisanog u fiziološkom rastvoru i direktno čuvanog u polipropilenskim epruvetama za testiranje

(kontrola).

Tabela 3. Količina i procenat humanog insulina koji je ponovno izdvojen iz 0,01 IU/mL i 0,05 IU/mL NTRA-2112 rekonstituisanog u fiziološkom rastvoru i skladištenog u špricevima od 1 mL.

[0119] Rezultati: Rezultati ponovnog izdvajanja za fiziološke rastvore od 0,01 IU/mL ukazuju da dolazi do brze adsorpcije humanog insulina, tako da se nakon 4,5 h ponovno izdvoji samo 67% humanog insulina. Ponovno izdvajanje se dalјe smanjivalo za svaki naredni vremenski period, sa niskim nivoom od 39% dobijenim nakon 24 h (Tabela 3).

[0120] Rezultati ponovnog izdvajanja za fiziološke rastvore koncentracije 0,05 IU/mL bili su niži od vrednosti za fiziološke rastvore koncentracije 0,01 IU/mL. Pri ovoj koncentraciji, srednja vrednost ponovne dostupnosti je nakon 4,5 h iznosila 28%. Nakon 24 h, srednja vrednost ponovne dostupnosti je iznosila 17% (Tabela 3).

Primer 2b - Studije ponovne dostupnosti upotrebom majčinog mleka:

[0121] Ispitivana je ponovna dostupnost humanog insulina tokom upotrebe u NTRA-2112 koji je bio rekonstituisan u majčinom mleku, u koncentraciji od 0,0094 IU/mL i 0,047 IU/mL, nakon čega su rezultati upoređeni sa rezultatima ostvarenim upotrebom fizioloških rastvora. Ponovno izdvajanje je beleženo u 0 h, 24 h, 48 h i 72 h, iz rastvora skladištenih u polipropilenskim epruvetama za testiranje od 50 mL, kao i u špricevima od 1 mL i 2,5 mL ohlađenim do 5°C.

[0122] Svrha studije bila je da se utvrdi količina humanog insulina koja je ponovno dostupna u raznim vremenskim tačkama tokom skladištenja u plastičnim špricevima (Vygon nutrisafe2 špricevi - kat. br.

1015.012) i/ili prolaska kroz nazogastrične sonde za hranjenje, pri čemu oba načina mogu upotrebljena za davanje rastvora višečestičnih granulata koji su ovde opisani pacijentima koji su novorođenčad. Ipak, obezbeđivanje tačne doze insulina kroz nazogastrične sonde je izazov pošto se, kao što je prethodno opisano, insulin nespecifično vezuje za površinu takvih plastičnih materijala. Prema tome, farmaceutski rastvor koji obezbeđuje visok nivo ponovne dostupnosti insulina nakon skladištenja u i/ili nakon kontakta sa plastičnim kontejnerima bilo bi velika prednost. Studije ponovnog izdvajanja koje slede pokazuju da farmaceutski rastvori koji upotrebljavaju majčino mleko kao tečnost za rekonstituisanje pokazuju značajno veću ponovnu dostupnost insulina u poređenju sa farmaceutskim rastvorima koji upotrebljavaju fiziološki rastvor kao tečnost za rekonstituisanje.

[0123] Priprema uzoraka: Priprema štok rastvora male zapremine (lv) i velike zapremine (hv) u polipropilenskim epruvetama za testiranje od 50 mL koji su u skladu sa testiranjem tokom uporebe (Tabele 4 i 5) bila je sledeća: Svaki rastvor koji je prethodno naveden pripreman je dodavanjem određene količine majčinog mleka i potom dodavanjem određenog broja pakovanja štapićastog oblika. Uzorci su zatim mešani na rotacionom šejkeru i vorteksovani do potpunog rastvaranja. Ukupna zapremina uzoraka u tabeli koja je prethodno navedena, bila je zasnovana na prosečnoj upotrebljenoj težini punjenja lekom, uzimajući u obzir gustinu majčinog mleka (1,025 g/mL) i ukupnu gustinu uzorka (1,106 g/mL). Gustine su merene piknometrom; pretpostavlјeno je da varijacije težine u odnosu na nominalni lekoviti proizvod od 0,5 g nemaju značajan uticaj na gustinu i iste su stoga zanemarene.

Tabela 4. Priprema rastvora u polipropilenskim epruvetama za testiranje iz NTRA-2112 (0,02 IU/STP).

50 mL PP epruvete (LV) 50 mL PP epruvete (HV)

Br. replikata: 12 12

Lekoviti proizvod: 0,02 IU/stp 0,02 IU/stp

Br. pakovanja štapićastog oblika: 4 7

Humano majčino mleko (mL): 7,2 12,6

Ukupna zapremina (mL): 8,5 14,8

LV- Mala zapremina; HV- velika zapremina

Tabela 5. Priprema rastvora u polipropilenskim epruvetama iz NTRA-2112 (0,01 IU/STP).

50 mL PP epruvete (LV) 50 mL PP epruvete (HV)

Br. replikata: 12 12

Lekoviti proizvod: 0,1 IU/stp 0,1 IU/stp

Br. pakovanja štapićastog oblika: 4 7

Humano majčino mleko (mL): 7,2 12,6

Ukupna zapremina (mL): 8,4 14,8

LV- Mala zapremina; HV- velika zapremina

Priprema uzorka za upotrebu u špricevima od 1 i 2,5 mL:

[0124] Svaki od pojedinačnih štok rastvora koji je sadržavao 25 pakovanja štapićastog oblika NTRA-2112 koncentracije 0,1 IU/STP i NTRA-2112 koncentracije 0,02 IU/STP pripreman je u 45 mL majčinog mleka. Rastvori su zatim mešani na rotacionom šejkeru i vortekovani su do rastvaranja. Nakon toga, dvanaest špriceva od 1 mL i dvanaest špriceva od 2, 5 mL napunjeno je sa po 1 mL i 2,5 mL rastvora svake koncentracije, tim redom. U svakom ispitivanom intervalu, špricevi su pražnjeni u polipropilenske epruvete za testiranje od 50 mL, a težina sadržaja je merana da bi se zabeležila tačna isporučena količina. Napomena: špricevi nisu bili prajmovani pre upotrebe.

Tabela 6. Količina i procenat ponovno dostupnog humanog insulina za koncentracije NTRA-2112 od 0,0094 IU/mL i 0,047 IU/mL koji je bio rekonstituisan u majčinom mleku i skladišten u polipropilenskim epruvetama za testiranje od 50 mL (mala u odnosu na veliku zapreminu) ili plastičnim špricevima od 1 mL i 2,5 mL.

[0125] Rezultati: Ponovne dostupnosti dobijene za rastvore koncentracija od 0,0094 i 0,047 IU/mL ukazuju da je formulacija u majčinom mleku stabilna tokom 72 h na 5°C (nominalna vrednost) u polipropilenskoj epruveti za testiranje od 50 mL sa ponovnim izdvajanjem ≥ 87% (Tabela 6, unosi 1-4).

[0126] Utvrđeno je takođe da su formulacije koncentracija 0,0094 i 0,047 IU/mL stabilne kada se skladište tokom 72 h na 5°C u špricevima od 1 mL i 2,5 mL sa ponovnim izdvajanjem ≥ 94% (Tabele 6, unosi 5-8). Rezultati u intervalu testiranje od 48 sati su procenjene vrednosti, koje su za ~5% niže od očekivanih, na osnovu podataka u drugim vremenskim tačkama. Navedeno je posledica aberacije u pripremi standardne kalibracione krive. Ipak, podaci jasno pokazuju da nije bilo gubitka u ponovnom izdvajanju od 0 - 24 h, od 24 - 48 h i od 48 - 72 h.

[0127] Prema podacima u Tabeli 6, rekonstituisanje NTRA-2112 u majčinom mleku je neočekivano pokazalo značajno pobolјšanje u ponovnoj dostupnosti insulina u poređenju sa istim u fiziološkom rastvoru. Bez vezivanja za bilo koju određenu teoriju, deluje da upotreba majčinog mleka značajno smanjuje količinu insulina koja se gubi usled adsorpcije na plastičnoj površini i šprica i nazogastrične sonde za hranjenje koje su upotrebljavani za davanje tretmana. Utvrđeno je takođe da su kompozicije stabilne tokom celog trajanja testa.

[0128] Priprema uzoraka za upotrebu u nazogastričnim sondama za hranjenje: Jedan štok rastvor je sadržavao 10 pakovanja štapićastog oblika NTRA-2112 koncentracije 0,1 IU/STP i NTRA-2112 koncentracije 0,02 IU/STP u 18 mL majčinog mleka. Rastvori su mešani na rotacionom šejskeru i vorteksu do rastvaranja. Nakon toga, tri šprica od 5 mL su ispunjena sa po ~5 mL svake koncentracije, pa su montirani su na nazogastričnu cev za hranjenje i rastvor je polako izbacivan u prethodno izmerenu polipropilensku epruvetu za testiranje. Epruveta za testiranje je ponovo izmerena da bi se zabeležila tačna količina isporučene formule. Špricevi i nazogastrične sonde nisu bili prajmovani pre upotrebe. Svi uzorci su obrađivani u svakom intervalu testiranja, razblaživanjem rastvora NTRA-2112 koncentracije 0,02 IU/stp za 20 puta u razblaživaču pre injeciranja i razblaženjem svakog rastvora pripremlјenog u NTRA-2112 koncentracije 0,1 IU/stp za 100 puta pre injeciranja. Nominalna koncentracija injeciranja je tada iznosila 0,0005 IU/mL humanog insulina.

Tabela 7. Količina i procenat ponovnog izdvajanja humanog insulina za NTRA-2112 koncentracija 0,0094 IU/mL i 0,047 IU/mL, rekonstituisanih u majčinom mleku i injeciranih iz špriceva od 5 mL kroz nazogastrične sonde za hranjenje.

[0129] Rezultati: Utvrđeno je da je ponovna dostupnost iz forumulacija sa koncentracijama od 0,0094 i 0,047 IU/mL koje su bile dekantovane (alikvoti od 5 mL) kroz sonde za hranjenje iznosio 98%, što ukazuje da nema značajnih gubitaka humanog insulina usled adsorpcije na površini sonde (Tabela 7). Ovo iznenađujuće otkriće bi trebalo da obezbedi tačnije i doslednije davane doze kada se NTRA-2112 rekonstituiše u majčinom mleku.

Primer 3: Studije osmolalnosti

[0130] Bez vezivanja za bilo kakvu teoriju, veruje se da će farmaceutski rastvori koji su blizu izoosmolarnosti sa majčinim mlekom svesti na minimum moguće gastrointestinalne sporedne efekte kod pacijenata koji su novorođenčad i kojima se oralno daju ove izo-osmolarne tečnosti, u poređenju sa pacijentima kojima se daju hipo- ili hiper-osmolarne tečnosti. Nisu sprovedene studije kojima bi se odredila osmolalnost farmaceutskih rastvora koji sadrže višečestične granulate predmetnog opisa. Studije koje slede pokazuju da rekonstituisanje NTRA-2112 u majčinom mleku obezbeđuje vrednosti osmolalnosti koje su suštinski slične (tj. približno izo-osmolarne) štok rastvoru u majčinom mleku.

[0131] Opšti postupak: Jedno pakovanje štapićastog oblika (0,02 IU/STP ili 0,1 IU/STP) je rekonstituisano u 1,8 mL fiziološkog rastvora. Osmolalnost je izmerena u vreme = 0 i nakon 24 h, pa je upoređena sa 0,9% w/v fiziološkim rastvorom koji je predstvljao kontrolu, upotrebom postupka opisanog u Ph. Eur. 9.2 (01/2012:20235).

Tabela 8. Osmolalnost insulina rekonstituisanog u fiziološkom rastvoru

[0132] Rezultati: Podaci u Tabeli 8 pokazuju da NTRA-2112 koji je rekonstituisan u fiziološkom rastvoru pokazuje značajno povećanje osmolalnosti u poređenju sa referentnim rastvorom u fiziloškom rastvoru od 0,9% w/v. Osmolalnost je bila nezavisna od koncentracije insulina, pošto su slični rezultati dobijeni i za 0,02 IU/STP i 0,1 IU/STP.

[0133] Opšti postupak: Jedno pakovanje štapićastog oblika (0,02 IU/STP ili 0,1 IU/STP) je rekonstituisano u 1,8 mL fiziološkog rastvora ili majčinog mleka, tim redom. Po 200 µL rekonstituisanog rastvora je razblaženo do 5,0 mL sa majčinim mlekom, a osmolalnost je izmerena upotrebom postupka opisanog u Ph. Eur.9.4, (01/2012:20235).

Tabela 9. Osmolalnost insulina rekonstituisanog u majčinom mleku (ili fiziološkom rastvoru) i razblaženog sa majčinim mlekom.

[0134] Rezultati: NTRA-2112 lekoviti proizvod je rekonstituisan bilo u fiziološkom rastvoru ili u majčinom mleku i razblaživan je prema priručniku za farmaciju (1:25) da bi se imitirao scenario lečenja iz stvarnog života. Poređenja radi, pripremlјena su i dva kontrolna rastvora - humano mleko, kao i fiziološki rastvor/humano mleko. Nezavisno od rastvarača za rekonstituciju i pakovanja štapićastog oblika koji su upotrebljavani, izmerena osmolalnost je održavana u uskom opsegu od 321-329 mOsmol/kg (Tabela 9). Štaviše, utvrđeno je da kontrole imaju sličnu osmolalnost opsega od 303-308. Navedeno pokazuje da proizvod nakon rekonstituisanja nema značajno veću ili drugačiju osmolalnost u poređenju sa humanim majčinim mlekom.

Claims (9)

Patentni zahtevi

1. Kompozicija višečestičnog granulata koja sadrži granule, od kojih svaka uklјučuje čestice insulina dispergovane na česticama maltodekstrina, pri čemu je težinski odnos maltodekstrin:insulin od oko 140.000:1 do oko 750.000:1, gde je višečestični granulat suštinski bez slojeva insulina i maltodekstrina, i dalje gde višečestični granulat ima ujednačenost sadržaja od oko 90-120%, sa relativnom standardnom devijacijom (RSD) ne većom od oko 5%.

2. Kompozicija prema patentnom zahtevu 1, koja ima veličinu čestica opsega od oko 125 µm do oko 1000 µm i prosečnu veličinu čestica opsega od oko 200 µm do oko 600 µm, monomodalne distribucije.

3. Kompozicija prema patentnom zahtevu 1 ili 2, gde je količina insulina u česticama insulina opsega od oko 0,0001 tež.% do oko 0,04 tež.%.

4. Kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3, koja ima sadržaj vlage ne veći od oko 6,5 tež. %.

5. Kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4, gde čestice insulina ne uklјučuju više od oko 5 tež. % A-21 dezamido humanog insulina.

6. Kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1-5, gde čestice insulina ne uklјučuju više od oko 15 tež.% ukupnih srodnih proteina.

7. Kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1-6, pri čemu se najmanje 80% kompozicije materije rastvara u roku od 5 minuta kada se disperguje u 2/30,9% fiziološkog rastvora po težini, na 25°C uz mešanje vorteksom na 600 obrt./min.

8. Kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1-7, gde je koncentracija insulina u gotovom proizvodu 0,04-8 IU/g.

9. Kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1-8, koja ima indeks protoka od 10-30 sekundi na 100 g prilikom propuštanja kroz otvor od 10 mm.