RS65526B1 - Supstituisana triciklična jedinjenja - Google Patents

Supstituisana triciklična jedinjenja

Info

Publication number
RS65526B1
RS65526B1 RS20240468A RSP20240468A RS65526B1 RS 65526 B1 RS65526 B1 RS 65526B1 RS 20240468 A RS20240468 A RS 20240468A RS P20240468 A RSP20240468 A RS P20240468A RS 65526 B1 RS65526 B1 RS 65526B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
amino
methyl
ethyl
quinazolin
Prior art date
Application number
RS20240468A
Other languages
English (en)
Inventor
Sachin Sethi
Prathap Sreedharan Nair
Manojkumar Ramprasad Shukla
Milind Dattatraya Sindkhedkar
Venkata P Palle
Rajender Kumar Kamboj
Samiron Phukan
Pradeep Rangrao Patil
Ganesh Kakade
Nilesh Raghunath Khedkar
Dagadu Dube
Vikas Sitaram Tambe
Sudhakar Maruti Balgude
Pradip Balu Wagh
Original Assignee
Lupin Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lupin Ltd filed Critical Lupin Ltd
Publication of RS65526B1 publication Critical patent/RS65526B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje opšte formule (I),
njegovu tautomernu formu, njegov stereoizomer, njegovu farmaceutski prihvatljivu so, njegov polimorf, njegov solvat, njegovu kombinaciju sa pogodnim medikamentom, njegovu farmaceutsku kompoziciju, postupak pravljenja jedinjenja, njegovu upotrebu kao SOS1 inhibitor, i njegovu terapeutsku korisnost kod različitih patoloških stanja.
UNAKRSNA REFERENCA NA SRODNE APLIKACIJE
[0002] Predmetna aplikacija zahteva korist Indijske privremene patentne prijave broj IN 201921049157, podnete 29. novembra 2019. godine i IN 202021035414, podnete 17. avgusta 2020. godine.
POZADINA PRONALASKA
[0003] Višestruke signalne putanje kontrolišu inicijaciju, progresiju, širenje, metastazu, imuno evaziju raka. Ključne signalne putanje uključuju RTK/RAS putanju, PI3K putanju, Wnt putanju, Myc putanju i putanju ćelijskog ciklusa (Francisco Sanchez-Vega et al., Cell, 2018, 173(2):321-337.e10). Proteini RAS familije (KRAS, HRAS i NRAs i njihovi respektivni mutanti) su male GTPaze koje postoje u ćelijama ili u GTP-vezanim (neaktivni) ili GDP-vezanim (aktivni) stanjima (Siqi Li et al, Nat. Rev. Cancer, 2018, 18(12):767-777). Aktivnost RAS proteina je modulisana proteinima poznatim kao GTPaza aktivirajući proteini (GAP) ili faktori razmene gvanin nukleotida (GEF). GAP proteini koji pripadaju RAS familiji uključuju članove kao što su NF1, TSC2, IQGAP1, itd. koji aktiviraju funkciju GTPaze RAS proteina i time prekidaju signaliranje katalizovanjem hidrolize GTP ka GDP. Nasuprot tome, GEF RAS familije uključuju proteine kao što su SOS1, SOS2, RASGRP, RASGRF2, itd. koji aktiviraju RAS proteine razmenom GTP za GDP (Johannes L. Bos et al, Cell, 2007, 129(5):865-77).
[0004] Ras-GTP se vezuje za efektorske proteine kao što su Raf i PI3K što zauzvrat dovodi do aktivacije RAF-MEK-ERK (MAPK) i PI3K-mTOR-AKT (PI3K) signalirajućih putanja (Suzanne Schubbert et al., Nat. Rev. Cancer, 2007, 7(4):295-308). Pokretanje jedne ili više ovih ćelijskih signalirajućih putanja dovodi do inicijacije i održavanja onkogenog fenotipa uključujući pojačanu ćelijsku proliferaciju, povećano ćelijsko preživljavanje, izmenjen metabolizam, angiogenezu, migratorni potencijal i imuno evaziju što na kraju dovodi do uspostavljanja i metastaze kancera (Yousef Ahmed Fouad et al., Am. J. Cancer Res., 2017, 1;7(5):1016-1036; Douglas Hanahan et al., Cell, 2011, 4;144(5):646-74). RAS proteini podležu mutacijama tačke na nekoliko aminokiselinskih ostataka – ključne glavne tačke su pozicije G12, G13 i Q61. Ove mutacije čine RAS proteine konstitutivno aktivnim jer su proteini pretežno u aktivnoj GTP-vezanoj formi (Ian A. Prior et al., Cancer Res. 2012, 15; 72(10): 2457-2467; Adrienne D. Cox, et al., Nat. Rev. Drug. Discov., 2014, 13(11):828-51). Interakcija RAS proteina sa GEF kao što je Son Sevenless 1 (SOS1) ima ključnu ulogu u prenošenju signala ka donjim efektorima. SOS1 protein štiti nekoliko domena kao što su Dbl homološki domen (DH), Pleckstrin homološki domen (PH), motiv RAS izmenjivača (REM), CDC25 homološki domen i C-terminalni domen bogat prolinom (PxxP) (Pradeep Bandaru et al., Cold Spring Harb Perspect Med., 2019, 1;9(2). pii: a031534). Pokazalo se da SOS1 ima katalitičko mesto kao i alosterno mesto. Katalitičko mesto je preferencijalno vezano za RAS-GDP dok se RAS-GTP vezuje sa alosternim mestom sa boljim afinitetom u odnosu na RAS-GDP (S. Mariana Margarit et al., Cell, 2003, 7;112(5):685-95; Hao-Hsuan Jeng et al., Nat. Commun., 2012; 3:1168). Dalje, vezivanje onkogenog KRAS za SOS1 promoviše aktivaciju divljeg tipa HRAS i NRAS (Hao-Hsuan Jeng et al., Nat. Commun., 2012;3:1168). Katalitička (razmena gvanin nukleotida) funkcija SOS1 je ključna za KRAS onkogenu aktivnost u ćelijama raka (You X et al., Blood. 2018, 13;132(24):2575-2579; Erin Sheffels et al., Sci Signal. 2018, 4;11(546). pii: eaar8371). SOS1 ima ključnu ulogu u signalnoj transmisiji nakon ćelijske aktivacije pomoću receptorskih tirozin kinaza (RTK) (Frank McCormick et al., Nature, 1993, 6;363(6424):45-51; Stephane Pierre et al., Biochem Pharmacol. 2011, 1;82(9):1049-56). Dodatno, receptori na limfocitima (B ćelijski i T ćelijski receptor) (Mateusz Poltorak et al., Eur J Immunol.
2014, 44(5):1535-40; Stephen R. Brooks et al., J Immunol. 2000, 15;164(6):3123-31) i hematopoetske ćelije (Mario N. Lioubin et al., Mol Cell Biol., 1994, 14(9):5682-91).
[0005] Uloga SOS1 kod singalirajućih putanja posredovanih sa RAS ga čini atraktivnom metom za terapiju raka. Pokazalo se da farmakološka intervencija sa inhibitorima SOS1 umanjuje ili eliminiše nizvodne efektorske događaje putanja posredovanih sa RAS (Roman C. Hillig et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA.2019, 12;116(7):2551-2560; Chris R. Evelyn et al., J Biol Chem., 2015, 15; 290(20): 12879-98).
[0006] Pored raka, nasledne SOS1 mutacije su implicirane u patogenezi RASopatija kao što su, na primer, Nunanov sindrom (NS), kardio-facio-kutani sindrom (CFC) i nasledna fibromatoza gingive tip 1 (Pierre et al., Biochem. Pharmacol., 2011,82(9):1049-56).
[0007] Dodatno, druge bolesti povezane sa hSOS1 ekspresijom su značajno pojačane u ćelijskim ekstraktima ukupne krvi pedijatrijskih pacijenata sa akutnom infekcijom Staphylococcus aureus stečenom u zajednici i kod pacijenata sa akutnim respiratornim distres sindromom (ARDS)/akutnom plućnom povredom (ALI) i sepsom (F.C. Baltanás, et al. BBA – Reviews on Cancer 1874 (2020) 188445).
[0008] Dodatno, objavljeno je nekoliko patentnih aplikacija povezanih sa SOS1 koje su kao što sledi: WO2004003152, WO2014144148, WO2016077793, WO2018115380, WO2018172250, WO2019122129, WO2019201848, WO2020180768 i WO2020180770.
[0009] Prethodno navedeno pokazuje da postoji nezadovoljena potreba za SOS1 inhibitornim jedinjenjima za tretiranje bolesti ili poremećaja koji uključuju SOS1, naročito raka koji je zavisan od SOS1.
[0010] Bilo koje reference na postupke tretmana se odnose na jedinjenja, farmaceutske kompozicije i medikamente predmetnog pronalaska za upotrebu u postupku tretmana ljudskog (ili životinjskog) tela terapijom (ili za dijagnozu).
KRATAK REZIME PRONALASKA
[0011] Predmetni pronalazak pruža jedinjenja opšte formule (I), njihove farmaceutski prihvatljive soli, tautomerne forme, stereoizomere, polimorfe, solvate, kombinacije sa pogodnim drugim medikamentom ili medikamentima i njihovim farmaceutskim kompozicijama i njihovom upotrebom u tretiranju različitih bolesti ili poremećaja uključujući kancere,
pri čemu, prsten A, R<1>do R<5>, X, Y, m i n su detaljno opisani u nastavku. Jedinjenja predmetnog pronalaska su potentni inhibitori SOS1.
[0012] Prema jednom aspektu predmetnog pronalaska, dato je jedinjenje predstavljeno opštom formulom (I), njegova tautomerna forma, njegov stereoizomer, njegov polimorf, njegov solvat, njegova farmaceutski prihvatljiva so, njegova kombinacija sa pogodnim medikamentom i njegove farmaceutske kompozicije, pri čemu, prsten A, R<1>do R<5>, X, Y, m i n su detaljno opisani u nastavku.
[0013] U sledećem aspektu predmetni pronalazak pruža farmaceutsku kompoziciju, koja sadrži jedinjenje opšte formule (I) kao što je ovde definisano, njegovu tautomernu formu, i njegov stereoizomer, njegov polimorf, njegov solvat ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u kombinaciji sa uobičajenim farmaceutski korišćenim nosačima, diluentima i slični su korisni za tretman bolesti ili poremećaja posredovanog preko SOS1.
[0014] U sledećem aspektu predmetni pronalazak pruža farmaceutsku kompoziciju, koja sadrži jedinjenje opšte formule (I) kao što je definisano u tekstu, njegovu tautomernu formu, njegov stereoizomer, njegov polimorf, njegov solvat ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u kombinaciji sa uobičajenim farmaceutski korišćenim nosačima, diluentima, i sličnim je korisno za tretman bolesti ili poremećaja kao što je rak, infektivna bolest ili poremećaj, ili RASopatija bolest ili poremećaj.
[0015] U još jednom aspektu predmetni pronalazak pruža jedinjenje formule I, njegov tautomerni oblik, njegov stereoizomer, njegovu farmaceutski prihvatljivu so, njegov polimorf, njegov solvat, njegovu kombinaciju sa pogodnim medikamentom, ili njegovu farmaceutsku kompoziciju za tretiranje bolesti karakterisane prekomernom ili abnormalnom ćelijskom proliferacijom kao što je rak.
[0016] U sledećem aspektu predmetni pronalazak pruža jedinjenje formule I, njegovu tautomernu formu, njegov stereoizomer, njegovu farmaceutski prihvatljivu so, njegov polimorf, njegov solvat, njegovu kombinaciju sa pogodnim medikamentom, ili njegovu farmaceutsku kompoziciju za tretiranje bolesti kao što je rak pankreasa, rak pluća, kolorektalni kancer, mutantni kanceri klase 3 BRAF, hematološki rak, holangiokarcinom, multipli mijelom, melanom, rak materice, rak endometrijuma, rak štitne žlezde, akutna mijeloidna leukemija, rak bešike, urotelijalni rak, rak želuca, rak grlića materice, karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata, difuzni B-krupnoćelijski limfom, rak jednjaka, hronična limocitna leukemija, hepatocelularni rak, rak dojke, rak jajnika, rak prostate, glioblastom, rak bubrega, sindrom čistog mukozalnog neuroma, fibrozni epulis i sarkomi.
[0017] U sledećem aspektu predmetni pronalazak pruža jedinjenje formule I, njegovu tautomernu formu, njegov stereoizomer, njegovu farmaceutski prihvatljivu so, njegov polimorf, njegov solvat, njegovu kombinaciju sa pogodnim medikamentom, ili njegovu farmaceutsku kompoziciju za tretiranje bolesti kao što su neurofibromatoza tip 1 (NF1), Nunanov sindrom sa višestrukim lentiginima (NSML), sindrom višestruke lezije gigantskih ćelija/sličan Nunanovom, nasleda fibromatoza gingive (HGF), kapilarna malformacija-sindrom arteriovenske malformacije (CM-AVM), Legius sindrom, akutna infekcija Staphylococcus aureus (pedijatrijski pacijenti), sindrom čistog mukozalnog neuroma, fibrozni epulis, akutni respiratorni distres sindrom/akutna povreda pluća i sepsa, Kostelo sindrom (CS) i kardio-facio-kutani sindrom (CFC sindrom).
[0018] U sledećem aspektu predmetni pronalazak pruža jedinjenje formule I, njegovu tautomernu formu, njegov stereoizomer, njegovu farmaceutski prihvatljivu so, njegov polimorf, njegov solvat, njegovu kombinaciju sa pogodnim medikamentom ili njegovu farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u terapeutskim režimima u kontekstu prve linije, druge linije ili bilo koje dodatne linije tretmana.
[0019] U sledećem aspektu predmetni pronalazak pruža jedinjenje formule I, njegovu tautomernu formu, njegov stereoizomer, njegovu farmaceutski prihvatljivu so, njegov polimorf, njegov solvat, njegovu kombinaciju sa pogodnim medikamentom, ili njegovu farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u prevenciji, kratkoročnom ili drugoročnom tretmanu prethodno pomenutih bolesti opciono u kombinaciji sa radioterapijom i/ili operacijom.
[0020] U sledećem aspektu predmetni pronalazak pruža jedinjenje formule I, njegovu tautomernu formu, njegov stereoizomer, njegovu farmaceutski prihvatljivu so, njegov polimorf, njegov solvat, njegovu kombinaciju sa pogodnim medikamentom, ili njegovu farmaceutsku kompoziciju za tretiranje različitih prethodno pomenutih kancera koji sadrže hiperaktivne ili aberantno aktivirane signalne putanje uključujući RAS i ili SOS1 proteine.
[0021] U sledećem aspektu predmetni pronalazak pruža upotrebu jedinjenja formule I, njegovu tautomernu formu, njegov stereoizomer, njegovu farmaceutski prihvatljivu so, njegov polimorf, ili njegov solvat u kombinaciji sa drugim agensima kao što je radijacija, hemoterapeutski agensi i/ili ciljani agensi kod višestrukih kancera i njihovi podtipovi kao što je prethodno navedeno. Agensi koji se mogu koristiti za kombinacionu terapiju uključuju ciljane agense kao što su inhibitori RTK, inhibitori kinaze zavisni od ciklina (CDK), inhibitori kinaze Ser-Thr, nereceptorski inhibitori tirozin kinaze, inhibitori epigenetskog mehanizma kao što su histon metiltransferaze (HMT), DNK metiltransferaze (DNMT), proteinske arginin metiltransferaze (PRMT), RAS inhibitori, KRAS inhibitori, MEK inhibitori, ERK1/2 inhibitori, inhibitori fokalne adhezione kinaze (FAK), PI3K inhibitori, AKT inhibitori i mTOR inhibitori.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0022] Predmetni pronalazak je povezan sa jedinjenjem opšte formule (I), njegovom tautomernom formom, njegovim stereoizomerom, njegovom farmaceutski prihvatljivoj soli, njegovim polimorfom, njegovim solvatom, njegovoj kombinaciji sa pogodnim jednim ili više drugih medikamenata, njegovom farmaceutskom kompozicijom, postupkom pravljenja jedinjenja, njegovom upotrebom kao inhibitorom SOS1, i njegovom terapeutskom korisnošću u tretiranju, ili ublažavanju različitih patoloških stanja. Jedinjenje formule (I) je kao što je prikazano u nastavku:
[0023] Pri čemu,
Prsten A je odabran od arila, heteroarila i heterociklila;
’----’ je ili pojedinačna veza ili dvostruka veza;
X i Y su nezavisno izabrani od C, O i NR<c>, pod uslovom da X i Y ne mogu biti O u isto vreme;
R<1>je odabrano od vodonika i supstituisanog ili nesupstituisanog alkila;
R<2>je odabrano od vodonika, halogena, alkila i cikloalkila;
R<3>je odabrano od -OR<6>, -NR<a>R<b>, supstituisanog ili nesupstituisanog alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkila, alkila supstituisanog sa supstituisanim ili nesupstituisanim heterociklilom, supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila i supstituisanog ili nesupstituisanog heterociklila;
R<4>je odabrano od okso i supstituisanog ili nesupstituisanog alkila;
R<5>je odabrano od halo, cijano, -NR<c>R<d>, supstituisanog ili nesupstituisanog alkila, -C(=O) supstituisanog ili nesupstituisanog alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog arila, i supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila; opciono dve R<5>grupe prikačene za susedne atome ugljenika formiraju supstituisani ili nesupstituisani heterocikl;
R<6>je odabrano od supstituisanog ili nesupstituisanog alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog heterociklila, i alkila supstituisanog sa supstituisanim heterociklilom;
R<a>i R<b>su nezavisno izabrani od vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog alkila, i supstituisanog ili nesupstituisanog heterociklila;
R<c>i R<d>su nezavisno izabrani od vodonika i alkila;
m je ceo broj odabran od 0, 1, 2 i 3;
n je ceo broj odabran od 0, 1, 2, 3 i 4;
kada je alkil grupa supstituisana, supstituisana je sa 1 do 5 supstituenata nezavisno izabranih od okso (=O), halogena, cijano, cikloalkila, arila, heteroarila, heterociklila, -OR<7>, - C(=O)OH, -C(=O)O(alkil), -NR<8>R<8a>, -NR<8>C(=O)R<9>, i -C(=O)NR<8>R<8a>; kada je cikloalkil grupa supstituisana, supstituisana je sa 1 do 4 supstituenta nezavisno izabrana od okso (=O), halogena, alkila, hidroksialkila, cijano, arila, heteroarila, heterociklila, - OR<7>, -C(=O)OH, -C(=O)O(alkil), -NR<8>R<8a>, -NR<8>C(=O)R<9>i -C(=O)NR<8>R<8a>;
kada je aril grupa supstituisana, supstituisana je sa 1 do 4 supstituenta nezavisno izabrana od halogena, nitro, cijano, alkila, haloalkila, perhaloalkila, cikloalkila, heterociklila, heteroarila, -OR<7>, -NR<8>R<8a>, -NR<8>C(=O)R<9>, -C(=O)R<9>, -C(=O)NR<8>R<8a>, -SO2-alkila, -C(=O)OH i -C(=O)O-alkila;
kada je heteroaril grupa supstituisana, supstituisana je sa 1 do 4 supstituenta nezavisno izabrana od halogen, nitro, cijano, alkila, haloalkila, perhaloalkila, cikloalkila, heterociklila, arila, heteroarila, -OR<7>, -NR<8>R<8a>, -NR<7>C(=O)R<9>, -C(=O)R<9>, -C(=O)NR<8>R<8a>, -SO2-alkila, - C(=O)OH i -C(=O)O-alkila;
kada je heterocikl grupa supstituisana, supstituisana je ili na prstenu atoma ugljenika ili na prstenu hetero atoma, a kada je supstituisana na prstenu atoma ugljenika, supstituisana je sa 1 do 4 supstituenta nezavisno izabrana od okso (=O), halogen, cijano, alkila, haloalkila, alkoksialkila, hidroksialkila, cikloalkila, perhaloalkila, -OR<7>, -C(=O)NR<8>R<8a>, -C(=O)OH, -C(=O)O-alkila, -N(H)C(=O)(alkil), -N(H)R<8>i -N(alkil)2; a kada je heterocikl grupa supstituisana na prstenu azota, supstituisana je supstituentima nezavisno izabranim od alkila, haloalkila, cikloalkila, arila, heteroarila, -SO2(alkil), -C(=O)R<9>i -C(=O)O(alkil); kada je heterocikl grupa supstituisana na prstenu sumpora, supstituisana je sa 1 ili 2 okso (=O) grup(e); R<7>je izabrano od vodonika, alkila, perhaloalkila i cikloalkila;
R<8>i R<8a>su svako nezavisno izabrano od vodonika, alkila i cikloalkila; i
R<9>je izabrano od alkila i cikloalkila.
[0024] U skladu sa izvedbom pronalaska, A je izabrano od arila i heteroarila.
[0025] U određenim izvedbama, A je izabrano od fenila i piridila.
[0026] U bilo kojoj od prethodno pomenutih izvedbi, R<1>je supstituisani ili nesupstituisani alkil.
[0027] U određenim izvedbama, R<1>je metil.
[0028] U bilo kojoj od prethodno pomenutih izvedbi, R<2>je vodonik.
[0029] U bilo kojoj od prethodno pomenutih izvedbi, R<3>je izabrano iz grupe koja se sastoji od -OR<6>, -NR<a>R<b>, supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkila, alkila supstituisanog sa supstituisanim ili nesupstituisanim heterociklilom, supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila i supstituisanog ili nesupstituisanog heterociklila.
[0030] U određenim izvedbama, R<3>je izabrano iz grupe koja se sastoji od
-OCH3,
[0031] U bilo kojoj od prethodno pomenutih izvedbi, R<4>je izabrano od okso i metila.
[0032] U bilo kojoj od prethodno pomenutih izvedbi, R<5>je izabrano iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, -NR<c>R<d>, supstituisanog ili nesupstituisanog alkila, i -C(=O) supstituisanog ili nesupstituisanog alkila; dve R<5>grupe susedne atomu ugljenika za koji su prikačene formiraju supstituisani ili nesupstituisani heterociklil.
[0033] U određenim izvedbama, R<5>je izabrano iz grupe koja se sastoji od fluorine, -CH3, -CF3, -NH2, -CHF2, -CN, -COCF3,
dve R<5>grupe susedne atomu ugljenika za koji su prikačene formiraju
[0034] U bilo kojoj od prethodno navedenih izvedbi, R<6>je izabrano iz grupe koja se sastoji od metila, tetrahidrofuran-3-ila i
[0035] U bilo kojoj od prethodno navedenih izvedbi, R<a>i R<b>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, metila,
[0036] U bilo kojoj od prethodno navedenih izvedbi, R<c>i R<d>su nezavisno izabrani od vodonika i metila.
[0037] Kada god je naznačen opseg brojeva atoma u strukturi (na primer, C1do C20alkil itd.), specifično je razmatrano da se bilo koji podopseg ili pojedinačni broj atoma ugljenika koji spada unutar naznačenog opsega takođe može koristiti. Stoga, na primer, recitacija opsega 1-6 atoma ugljenika (na primer, C1do C6), 2-6 atoma ugljenika (na primer, C2do C6), 3-6 atoma ugljenika (na primer, C3do C6), kako se koristi u odnosu na bilo koju hemijsku grupu (na primer, alkil itd.) referisanu u tekstu obuhvata i specifično opisuje 1, 2, 3, 4, 5 i/ili 6 atoma ugljenika, prema potrebi, kao i bilo koji njihov podopseg (na primer, 1-2 atoma ugljenika, 1-3 atoma ugljenika, 1-4 atoma ugljenika, 1-5 atoma ugljenika, 1-6 atoma ugljenika, 2-3 atoma ugljenika, 2-4 atoma ugljenika, 2-5 atoma ugljenika, 2-6 atoma ugljenika, 3-4 atoma ugljenika, 3-5 atoma ugljenika, 3-6 atoma ugljenika, 4-5 atoma ugljenika, 4-6 atoma ugljenika, po potrebi).
[0038] Opšti pojmovi korišćeni u formuli se mogu definisati kao što sledi; ipak, navedeno značenje ne treba interpetirati kao ograničavanje obima pojma per se.
[0039] Pojam „alkil“, kao što je korišćeno u tekstu, znači pravolančani ili razgranat ugljovodonik koji sadrži od 1 do 20 atoma ugljenika. Preferirano, alkilni lanac može sadržati 1 do 10 atoma ugljenika. Preferiranije, alkilni lanac može sadržati do 6 atoma ugljenika. Reprezentativni primeri alkila uključuju, ali se ne ograničavaju na, metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, sekbutil, izo-butil, terc-butil, n-pentil, izopentil, neopentil i n-heksil.
[0040] Pojam „haloalkil“, kao što je ovde korišćeno znači alkil grupa kao što je definisano u tekstu gde je najmanje jedan od atoma vodonika pomenute alkil grupe supstituisan halogenom. Haloalkil grupa je prikazana kao primer hlorometilom, 1-hloroetilom i slično.
[0041] Pojam „perhaloalkil“, kao što je ovde korišćeno, znači alkil grupa kao što je definisano u tekstu gde su svi atomi vodonika pomenute alkil grupe supstituisani halogenom. Perhaloalkil grupa je prikazana kao primer trifluorometilom, pentafluoroetilom i slično.
[0042] Pojam „cikloalkil“ kao što je ovde korišćeno, znači monociklični, biciklični ili triciklični nearomatični prstenasti sistem koji sadrži od 3 do 14 atoma ugljenika, preferirano monociklični cikloalkil prsten koji sadrži 3 do 6 atoma ugljenika. Primeri monocikličnih prstenastih sistema uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i ciklooktil. Biciklični prstenasti sistemi uključuju monociklični prstenasti sistem fuzionisan preko veze sa drugim cikličnim sistemom koji može biti aliciklični prsten ili aromatični prsten. Biciklični prstenovi takođe uključuju spirociklične sisteme pri čemu se drugi prsten anulira na jednom atomu ugljenika. Biciklični prstenasti sistemi su takođe dati kao primer premošćenim monocikličnim prstenastim sistemom u kom su dva nesusedna atoma ugljenika monocikličnog prstena povezana alkilenskim mostom. Reprezentativni primeri bicikličnog prstenastih sistema uključuju, ali se ne ograničavaju na, biciklo[3.1.1]heptan, biciklo[2.2.1]heptan, biciklo[2.2.2]oktan, biciklo[3.2.2]nonan, biciklo[3.3.1]nonan i biciklo[4.2.1]nonan, biciklo[3.3.2]dekan, biciklo[3.1.0]heksan, biciklo[4.1.0]heptan, biciklo[3.2.0]heptani, oktahidro-1H-inden, spiro[2.5]oktan, spiro[4.5]dekan, spiro[biciklo[4.1.0]heptan-2,1’-ciklopentan], heksahidro-2’H-spiro[ciklopropan-1,1’-pentalen]. Triciklični prstenasti sistemi su sistemi gde su prethodno opisani biciklični sistemi dodatno anulirani trećim prstenom, koji može biti aliciklični prsten ili aromatični prsten. Triciklični prstenasti sistemi su takođe dati kao primer bicikličnim prstenastim sistemom u kom su dva nesusedna atoma ugljenika bicikličnog prstena povezana vezom ili alkilenskim mostom. Reprezentativni primeri tricikličnih prstenastih sistema uključuju, ali se ne ograničavaju na, triciklo[3.3.1.03.7]nonan i triciklo[3.3.1.13.7]dekan (adamantan).
[0043] Pojam „cikloalkenil“, kao što je ovde korišćeno, znači cikloalkil grupa kao što je prethodno definisano u tekstu koja sadrži najmanje jednu dvostruku vezu.
[0044] Pojam „aril“, kao što je ovde korišćeno, se odnosi na monovalentni monociklični, biciklični ili triciklični aromatični ugljovodonični prstenasti sistem. Primeri aril grupa uključuju fenil, naftil, antracenil, fluorenil, indenil, azulenil i slične. Aril grupa takođe uključuje delimično zasićene biciklične i triciklične aromatične ugljovodonike, na primer, tetrahidro-naftalen. Aril grupa takođe uključuje biciklične sisteme kao što su 2,3-dihidro-inden-5-il i 2,3-dihidro-1-indenon-5-il.
[0045] Pojam „heteroaril“, kao što je ovde korišćeno, se odnosi na petočlani do četrnaestočlani monociklični, biciklični ili triciklični prstenasti sistem koji ima 1-4 heteroatoma prstena izabrana od O, N ili S, a preostali atomi prstena su ugljenik (sa odgovarajućim atomima vodonika osim ukoliko nije drugačije naznačeno), pri čemu najmanje jedan prsten u prstenastom sistemu je aromatični. Pojam „heteroaril“ kao što je ovde korišćeno, takođe uključuje delimično zasićeni biciklični i triciklični aromatični prstenasti sistem, na primer, 2,3-dihidro-izobenzofuran-5-il, 2,3-dihidro-1-izobenzofuranon-5-il, 2,3-dihidro-1H-indol-4-il, 2,3-dihidro-1H-indol-6-il i 2,3-dihidro-1-izoindolinon-5-il. Heteroaril grupe mogu biti opciono supstituisane jednim ili više supstituenata. U jednoj izvedbi, 0, 1, 2, 3 ili 4 atoma svakog prstena heteroaril grupe mogu biti supstituisana supstituentom. Primeri heteroaril grupa uključuju, ali se ne ograničavaju na, 1H-1,2,3-triazolil, 2H-1,2,3-triazolil, piridil, 1-okso-piridil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, oksadiazolil, imidazolil, tiazolil, izoksazolil, hinolinil, pirazolil, izotiazolil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, triazolil, tiadiazolil, izohinolinil, benzoksazolil, benzofuranil, indolizinil, imidazopiridil, imidazolil, tetrazolil, benzimidazolil, benzotiazolil, benzotiadiazolil, benzoksadiazolil, indolil, azaindolil, imidazopiridil, hinazolinil, purinil, pirolo[2,3]pirimidinil, pirazolo[3,4]pirimidinil i benzo(b)tienil, 2,3-tiadiazolil, 1H-pirazolo[5,1-c]-1,2,4-triazolil, pirolo[3,4-d]-1,2,3-triazolil, ciklopentatriazolil, 3H-pirolo[3,4-c] izoksazolil, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-5-il, 2,3-dihidro-benzofuran-5-il, 2,3-dihidro-benzofuran-4-il, 2,3-dihidro-benzofuran-6-il, 2,3-dihidro-benzofuran-6-il, 2,3-dihidro-izobenzofuran-5-il, 2,3-dihidro-1-izobenzofuranon-5-il, 2,3-dihidro-1H-indol-5-il, 2,3-dihidro-1H-indol-4-il, 2,3-dihidro-1H-indol-6-il, 2,3-dihidro-1H-indol-7-il, 2,3-dihidro-1-izoindolinon-5-il, benzo[1,3]dioksol-4-il, benzo[1,3]dioksol-5-il, 1,2,3,4-tetrahidrohinolinil, 1,2,3,4-tetrahidroizohinolinil, 2,3-dihidrobenzotien-4-il, 2-oksoindolin-5-il i slični.
[0046] Pojam „heterocikl“ ili „heterociklični“ ili „heterociklil“ kao što je ovde korišćeno, znači „cikloalkil“ ili „cikloalkenil“ grupa pri čemu jedan ili više atoma ugljenika je zamenjeno heteroatomima/grupama izabranim od N, S, SO2i O. Heterocikl može biti povezan sa matičnom molekularnom funkcionalnom grupom preko bilo kog atoma ugljenika ili bilo kog atoma azota sadržanog unutar heterocikla. Reprezentativni primeri monocikličnog heterocikla uključuju, ali se ne ograničavaju na, azetidinil, azepanil, aziridinil, diazepanil, 1,3-dioksanil, 1,3-dioksolanil, 1,3-ditiolanil, 1,3-ditianil, imidazolinil, imidazolidinil, izotiazolinil, izotiazolidinil, izoksazolinil, izoksazolidinil, morfolinil, oksadiazolinil, oksadiazolidinil, oksazolinil, oksazolidinil, piperazinil, piperidinil, piranil, pirazolinil, pirazolidinil, pirolinil, pirolidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotienil, tiadiazolinil, tiadiazolidinil, tiazolinil, tiazolidinil, tiomorfolinil, 1.1-dioksidotiomorfolinil (tiomorfolin sulfon), tiopiranil i tritianil. Reprezentativni primeri bicikličnog heterocikla uključuju, ali se ne ograničavaju na, 1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-il, 1,2,3,4-tetrahidrohinolin-1-il, 1,3-benzodioksolil, 1,3-benzoditiolil, 2,3-dihidro-1,4-benzodioksinil, 2,3-dihidro-1-benzofuranil, 2,3-dihidro-1-benzotienil, 2,3-dihidro-1H-indolil i 1,2,3,4-tetrahidrohinolinil. Pojam heterocikl takođe uključuje premošćene i spiro heterociklične sisteme kao što su azabiciklo[3.2.1]oktan, azabiciklo[3.3.1]nonan, 8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il, 3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il, 6-oksa-3-azabiciklo[3.1.1]heptan-3-il, 8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il, 3azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il, 3-azabiciklo[3.1.0]heksan-3-il, 6-azaspiro[2.5]oktan-6-il, 5-azaspiro[2.5]oktan-5-il, 4-azaspiro[2.4]heptan-4-il, 2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il, tetrahidrofuran-3-il, oksetan-3-il, 1-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-il, 8-oksa-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il, tetrahidro-2H-piran-4-il, 2-azaspiro[3.3]heptan-6-ol-2-il, morfolin-3-on-4-il, 1-metilpiridin-2(1H)-on-5-il, 1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il, 3,6-dihidro-2H-piran-4-il, piridin-2(1H)-on-5-il, piridin-2(1H)-on-4-il i slični.
[0047] „Halogen“ znači fluorin, hlorin, bromin ili jodin.
[0048] Pojam „okso“ znači dvovalentni kiseonik (=O) prikačen za matičnu grupu. Na primer, okso prikačen za ugljenik formira karbonil, okso supstituisan na cikloheksanu formira cikloheksanon i slično.
[0049] Pojam „anuliran“ znači da je prstenasti sistem koji se razmatra ili anuliran sa drugim prstenom na atomu ugljenika cikličnog sistema ili preko veze cikličnog sistema kao u slučaju fuzionisanih ili spiro prstenastih sistema.
[0050] Pojam „premošćen“ znači da prstenasti sistem koji se razmatra sadrži alkilenski most koji sadrži 1 do 4 metilen jedinice koje spajaju dva nesusedna atoma prstena.
[0051] Jedinjenje, njegova tautomerna forma, njegov stereoizomer, njegova farmaceutski prihvatljiva so, njegov polimorf, njegov solvat, njegova kombinacija sa pogodnim medikamentom, njegova farmaceutska kompozicija istih kao što je opisano u tekstu pri čemu jedinjenje opšte formule (I), je izabrano iz grupe koja se sastoji od:
(R)-N-(1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-6-(4-metoksipiperidin-1-il)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-amin (Jedinjenje - 1);
(R)-N-(1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-2-metil-6-morfolino-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-amin (Jedinjenje - 2); 2-(2-fluoro-3-(1-((2-metil-6-(2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-il)amino)etil)fenil)propan-2-ol (Jedinjenje - 3);
2-(2-fluoro-3-(1-((2-metil-6-morfolino-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-il)amino)etil) fenil)propan-2-ol (Jedinjenje - 4); N-(1-(5-amino-2-fluoro-3-metilfenil)etil)-2-metil-6-morfolino-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h] hinazolin-4-amin (Jedinjenje - 5); 2-metil-2-(3-(1-((2-metil-6-(2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h] hinazolin -4-il)amino)etil)fenil)propan-1-ol (Jedinjenje - 6);
1,1-difluoro-2-metil-1-(3-(1-((2-metil-6-morfolino-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-il) amino)etil)fenil) propan-2-ol-(Jedinjejne - 7);
N-(1-(2-amino-6-(trifluorometil) piridin-4-il)etil)-2-metil-6-(2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-amin (Jedinjenje - 8);
(R)-2,2-difluoro-2-(2-fluoro-3-(1-((6-(3-(metoksimetil)azetidin-1-il)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-il)amino)etil)fenil)etan-1-ol (Jedinjenje – 9);
(R)-1,1-difluoro-1-(2-fluoro-3-(1-((2-metil-6-(2-oksa-6-azaspiro[33]heptan-6-il)-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-il)amino)etil)fenil)-2-metilpropan-2-ol (Jedinjenje - 10);
2,2-difluoro-2-(2-fluoro-3-((R)-1-((2-metil-6-(((S)-tetrahidrofuran-3-il)amino)-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-il)amino)etil)fenil)etan-1-ol (Jedinjenje - 11);
(R)-N4-(1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-N<6>,2-dimetil-N<6>-(oksetan-3-il)-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4,6-diamin (Jedinjenje - 12);
(R)-N-(1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-2-metil-6-(1-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-amin (Jedinjenje - 13);
N-(1-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)etil)-6-((R)-2-(metoksimetil)morfolino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-amin (Jedinjenje - 14);
(S)-1-(4-((1-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-6-il)pirolidin-3-ol (Jedinjenje - 15);
(R)-1-(4-((1-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-6-il)pirolidin-3-ol (Jedinjenje - 16);
N-((R)-1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-6-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-amin (Jedinjenje - 17);
(R)-N-(1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-2-metil-6-(8-oksa-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il)-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-amin (Jedinjenje - 18);
N<4>-((R)-1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-2-metil-N<6>-((S)-tetrahidrofuran-3-il)-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4,6-diamin (Jedinjenje - 19);
N-(1-(3-amino-5-metilfenil)etil)-2-metil-6-(2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-amin (Jedinjenje - 20);
(R)-N<4>-(1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-2-metil-N<6>-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4,6-diamin (Jedinjenje - 21);
(S)-1-(4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksietil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-6-il)pirolidin-3-ol (Jedinjenje - 22);
(R)-2,2-drifluoro-2-(2-fluoro-3-(1-((2-metil-6-(2-oksa-6-azaspiro[33]heptan-6-il)-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-il)amino)etil)fenil)etan-1-ol (Jedinjenje - 23);
(R)-N-(1-(3-(1,1-difluoro-2-metoksietil)-2-fluorofenil)etil)-2-metil-6-(2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-amin (Jedinjenje - 24);
(S)-1-(4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-metoksietil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-6-il)pirolidin-3-ol (Jedinjenje - 25);
(R)-N-(1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-6-(3-(metoksimetil)azetidin-1-il)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-amin (Jedinjenje - 26);
N-((R)-1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-6-((R)-2-(metoksimetil)morfolino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-amin (Jedinjenje - 27);
(R)-N<4>-(1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-2-metil-N<6>-(oksetan-3-il)-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4,6-diamin (Jedinjenje - 28);
(R)-2,2-difluoro-2-(2-fluoro-3-(1-((2-metil-6-(oksetan-3-ilamino)-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-il)amino)etil)fenil)etan-1-ol (Jedinjenje - 29);
(R)-1-(4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksietil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-6-il)pirolidin-3-ol (Jedinjenje - 30);
(R)-N-(1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-6-(4-izopropilpiperazin-1-il)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-amin (Jedinjenje - 31);
N-((R)-1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-6-((S)-2-(metoksimetil)morfolino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-amin (Jedinjenje - 32);
(R)-N-(1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-2-metil-6-(2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-amin (Jedinjenje - 33);
N-(1-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)etil)-2-metil-6-(2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-amin (Jedinjenje - 34);
2,2-difluoro-2-(2-fluoro-3-((R)-1-((6-((R)-2-(metoksimetil)morfolino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-il)amino)etil)fenil)etan-1-ol (Jedinjenje - 35);
(R)-N-(1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-6-(3-metoksiazetidin-1-il)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-amin (Jedinjenje - 36);
1’-metil-4’-(1-((2-metil-6-(2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-il)amino)etil)spiro[ciklopropan-1,3’-indolin]-2’-on (Jedinjenje - 37);
N-(1-(3-(difluoro(tetrahidrofuran-2-il)metil)fenil)etil)-2-metil-6-(2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-amin (Jedinjenje - 38);
N-((S/R) 1-(3-(difluoro((S/R)-tetrahidrofuran-2-il)metil)fenil)etil)-2-metil-6-(2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-amin (Jedinjenje - 39);
2,2-difluoro-2-(2-fluoro-5-(1-((2-metil-6-(2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-il)amino)etil)fenil)etan-1-ol (Jedinjenje - 40);
2,2-difluoro-2-(2-metil-3-(1-((2-metil-6-(2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-il)amino)etil)fenil)etan-1-ol (Jedinjenje - 41);
2,2-difluoro-2-(3-(1-((6-((R)-2-(metoksimetil)morfolino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-il)amino)etil)-2-metilfenil)etan-1-ol (Jedinjenje - 42);
(R)-N<4>-(1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-N<6>-(2-metoksietil)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4,6-diamin (Jedinjenje - 43);
(R)-1-(4-(((R)-1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-6-il)pirolidin-3-ol (Jedinjenje - 44);
2,2-difluoro-2-(2-metil-3-(1-((2-metil-6-morfolino-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-il)amino)etil)fenil)etan-1-ol (Jedinjenje - 45);
(R)-N-(1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-2-metil-6-(4-metilpiperazin-1-il)-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-amin (Jedinjenje - 46);
(R)-1-(4-((1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-6-il)-4-(metoksimetil)piperidin-4-ol (Jedinjenje - 47);
(R)-1-(4-((1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-6-il)piperidin-4-ol (Jedinjenje - 48);
(R)-(1-(4-((1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-6-il)piperidin-4-il)metanol (Jedinjenje - 49);
(R)-1-(4-((1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-6-il)-4-metilpiperidin-4-ol (Jedinjenje - 50);
(R)-2-(1-(4-((1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-6-il)piperidin-4-il)propan-2-ol (Jedinjenje - 51);
(R)-2-(4-((1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-6-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-6-ol (Jedinjenje - 52);
(R)-4-(4-((1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-6-il)piperazin-2-on (Jedinjenje - 53);
(R)-N-(1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-6-(4-(metoksimetil)piperidin-1-il)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-amin (Jedinjenje - 54);
1-(4-(((R)-1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta [h]hinazolin-6-il)-3-metilpirolidin-3-ol (Jedinjenje - 55);
(R)-4-(4-((1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-6-il)-1-metilpiperazin-2-on (Jedinjenje - 56);
(R)-1,1-difluoro-1-(2-fluoro-3-(1-((6-(4-(metoksimetil)piperidin-1-il)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-il)amino)etil)fenil)-2-metilpropan-2-ol (Jedinjenje - 57);
1,1-difluoro-1-(2-fluoro-3-((R)-1-((6-((1R,SS,6R)-6-(hidroksimetil)-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-3-il)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-il)amino)etil)fenil)-2-metilpropan-2-ol (Jedinjenje - 58);
(R)-1,1-difluoro-1-(2-fluoro-3 -(1-((2-metil-6-morfolino-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-il)amino)etil)fenil)-2-metilpropan-2-ol (Jedinjenje - 59);
(R)-1,1-difluoro-1-(2-fluoro-3-(1-((6-(4-(hidroksimetil)-4-metilpiperidin-1-il)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-il)amino)etil)fenil)-2-metilpropan-2-ol (Jedinjenje - 60);
1-(4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-6-il)-3-metilpirolidin-3-ol (Jedinjenje - 61);
1,1-difluoro-1-(2-fluoro-3-((R)-1-((6-((R)-2-(metoksimetil)morfolino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-il)amino)etil)fenil)-2-metilpropan-2-ol (Jedinjenje - 62);
(R)-1-(4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-6-il)-4-(metoksimetil)piperidin-4-ol (Jedinjenje - 63);
(R)-1,1-difluoro-1-(2-fluoro-3-(1-((6-(4-(hidroksimetil)piperidin-1-il)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-il)amino)etil)fenil)-2-metilpropan-2-ol (Jedinjenje - 64);
(R)-1-(4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-6-il)piperidin-4-ol (Jedinjenje - 65);
(R)-4-(4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-6-il)piperazin-2-on (Jedinjenje - 66);
1-(4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksietil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-6-il)-3-metilpirolidin-3-ol (Jedinjenje - 67);
(R)-1-(4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksietil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-6-il)-4-(metoksimetil)piperidin-4-ol (Jedinjenje - 68);
(R)-1-(4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-metoksietil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-6-il)-4-(metoksi metil) piperidin-4-ol (Jedinjenje - 69);
(R)-3,3-difluoro-3-(2-fluoro-3-(1-((2-metil-6-(2-oksa-6-azaspiro[33]heptan-6-il)-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-il)amino) etil)fenil) propan-1-ol (Jedinjenje - 70);
(R)-1-(4-((1-(3-(1,1-difluoro-3-hidroksipropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-6-il)-4-(metoksimetil) piperidin-4-ol (Jedinjenje - 71);
1-(4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksipropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-6-il)-4-(metoksimetil)piperidin-4-ol (Jedinjenje - 72);
1,1-difluoro-1-(2-fluoro-3-((R)-1-((2-metil-6-(2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-il)amino)etil)fenil)propan-2-ol (Jedinjenje - 73);
1-(1-(4-(((R)-1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-6-il)etil)azetidin-3-karbonitril (Jedinjenje - 74);
(R)-2,2-difluoro-2-(2-fluoro-3-(1-((2-metil-6-morfolino-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-il)amino)etil)fenil)etan-1-ol (Jedinjenje - 75);
N-(1-(3-amino-5-fluorofenil)etil)-2-metil-6-morfolino-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-amin (Jedinjenje - 76);
N-(1-(3-amino-5-(difluorometil)fenil)etil)-2-metil-6-morfolino-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-amin (Jedinjenje - 77); N-(1-(3-amino-5-(difluorometil)fenil)etil)-2-metil-6-(2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-amin (Jedinjenje - 78);
3-(1-((2-metil-6-morfolino-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-il)amino)etil)benzonitril (Jedinjenje - 79);
N-(1-(3-amino-5-metilfenil)etil)-2-metil-6-morfolino-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-amin (Jedinjenje - 80);
N-(1-(indolin-4-il)etil)-2-metil-6-morfolino-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-amin (Jedinjenje - 81);
3,3-difluoro-3-(2-fluoro-3-(1-((2-metil-6-morfolino-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-il)amino)etil)fenil)-2-metilpropan-1,2-diol (Jedinjenje - 82);
(R)-4-(4-((1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-6-il) morfolin-3-on (Jedinjenje - 83);
(R)-1-(4-((1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-6-il)-4-(hidroksimetil) piperidin-4-ol (Jedinjenje - 84);
(R)-1-(4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-6-il)- 4-(hidroksimetil) piperidin-4-ol (Jedinjenje - 85);
2,2-difluoro-2-(2-fluoro-3-((R)-1-((6-((R)-2-(hidroksimetil)morfolino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-il)amino)etil)fenil)etan-1-ol (Jedinjenje - 86);
(R)-5-(4-((1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-6-il)-1-metilpiridin-2(1H)-on (Jedinjenje - 87);
(R)-5-(4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksietil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-6-il)-1-metilpiridin-2(1H)-on (Jedinjenje - 88);
1-metil-5-(2-metil-4-((1-(3-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h] hinazolin-6-il)piridin-2(1H)-on (Jedinjenje - 89);
(R)-1-(4-(4-((1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-6-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etan-1-on (Jedinjenje - 90);
(R)-N-(1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-2-metil-6-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-amin (Jedinjenje - 91);
1-(4-(2-metil-4-((1-(3-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-8,9-dihidro-7H-ciklopenta [h]hinazolin-6-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etan-1-on (Jedinjenje - 92);
(R)-N-(1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-amin (Jedinjenje - 93);
(R)-5-(4-((1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-6-il)piridin-2(1H)-on (Jedinjenje - 94);
(R)-4-(4-((1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-6-il)piridin-2(1H)-on (Jedinjenje - 95);
(R)-1-(4-(4-((1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2-metil-7,8,9,10-tetrahidrobenzo[h]hinazolin-6-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etan-1-on (Jedinjenje - 96);
(R)-5-(4-((1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2-metil-7,8,9,10-tetrahidrobenzo[h]hinazolin-6-il)-1-metilpiridin-2(1H)-on (Jedinjenje - 97);
(R)-N-(1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-6-(1-izopropil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-amin (Jedinjenje - 98);
terc-butil-(R)-4-(4-((1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-6-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat (Jedinjenje - 99);
(R)-(4-(4-((1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-6-il)piperidin-1-il) (ciklopropil)metanon (Jedinjenje - 100);
(R)-N-(1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-2-metil-6-(1-metilpiperidin-4-il)-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-amin (Jedinjenje - 101);
(R)-1-(4-(4-((1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-6-il)piperidin-1-il)etan-1-on (Jedinjenje - 102);
(R)-N-(1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-6-(1-izopropilpiperidin-4-il)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-amin (Jedinjenje - 103);
(R)-N-(1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-2-metil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-amin (Jedinjenje - 104);
(R)-1-(4-(4-((1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2-metil-7,8,9,10-tetrahidrobenzo[h] hinazolin-6-il)piperidin-1-il)etan-1-on (Jedinjenje - 105);
(R)-N<4>-(1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-N<6>-(4,5-dihidrooksazol-2-il)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4,6-diamin (Jedinjenje - 106);
(R)-N-(1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-2-metil-6-((3-metiloksetan-3-il)metoksi)-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-amin (Jedinjenje - 107);
(R)-N-(1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-6-metoksi-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-amin (Jedinjenje -108);
N-((R)-1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-2-metil-6-(((S)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-amin (Jedinjenje - 109);
(R)-N-(1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-6-metoksi-2,8-dimetilfuro[2,3-h]hinazolin-4-amin (Jedinjenje - 110);
N-((R)-1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-2,8-dimetil-6-(((S)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)furo[2,3-h]hinazolin-4-amin (Jedinjenje - 111);
N-((R)-1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-2,8,8-trimetil-6-(((S)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)-8,9-dihidrofuro[2,3-h]hinazolin-4-amin (Jedinjenje - 112);
(R)-N-(1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-2,8,8-trimetil-6-morfolino-8,9-dihidrofuro[2,3-h]hinazolin-4-amin (Jedinjenje -113);
(R)-N-(1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-2,8,8-trimetil-6-(2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)-8,9-dihidrofuro[2,3-h]hinazolin-4-amin (Jedinjenje - 114);
(R)-N-(1-(3-amino-5-(difluorometil)fenil)etil)-2,8,8-trimetil-6-morfolino-8,9-dihidrofuro[2,3-h]hinazolin-4-amin (Jedinjenje -115);
N-(1-(3-amino-5-(difluorometil)fenil)etil)-2,8,8-trimetil-6-(2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)-8,9-dihidrofuro[2,3-h]hinazolin-4-amin (Jedinjenje - 116);
N-((R)-1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-2,8-dimetil-6-morfolino-8,9-dihidrofuro[2,3-h]hinazolin-4-amin (Jedinjenje - 117); N-((R)-1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-2,8-dimetil-6-(((S)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)-8,9-dihidrofuro[2,3-h]hinazolin-4-amin (Jedinjenje - 118);
(R)-4-(4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-6-il)tetrahidro-2H-piran-4-ol (Jedinjenje - 119);
2,2,2-trifluoro-1-(3-(1-((2-metil-6-morfolino-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-il)amino)etil)fenil)etan-1-on (Jedinjenje -120);
(R)-2,2-difluoro-2-(2-fluoro-3-(1-((6-metoksi-2,7-dimetil-8,9-dihidro-7H-[1,4]oksazino[3,2-h]hinazolin-4-il)amino)etil)fenil)etan-1-ol (Jedinjenje - 121);
(R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,8,8,10-tetrametil-6-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-8H-[1,4]oksazino[2,3-h]hinazolin-9 (10H)-on (Jedinjenje -122);
(R)-4-(4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-6-il)morfolin-3-on (Jedinjenje - 123);
(R)-4-(4-((1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-6-il)cikloheksan-1-on (Jedinjenje - 124); i
(R)-4-(4-((1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-6-il)cikloheksan-1-ol (Jedinjenje - 125).
[0052] U skladu sa karakteristikama predmetnog pronalaska, jedinjenja opšte formule (I) gde su svi simboli kao što je prethodno definisano, se mogu pripremiti metodama ilustrovanim na šemama i primerima koji su dati u nastavku teksta. Međutim, otkriće ne treba tumačiti tako da ograničava obim pronalaska koji dolazi do jedinjenja formule (I) kao što je otkriveno u prethodnom tekstu.
Šema – A ilustruje sintezu jedinjenja formule (A5)
ŠEMA-A
[0053] Jedinjenje formule (A1) je podvrgnuto metalnom katalizovanom unakrsnom kuplovanju sa alkoksi vinil stananom, na primer, tributil(1-etoksivinil)tin u prisustvu paladijum katalizatora kao što su Pd(Ph3P)2Cl2, Pd2(dba)3i slični; opciono upotrebom baza kao što su trietilamin, N,N-Diizopropiletilamin i slične, u ugljovodoničnim rastvaračima kao što su toluen ili etarski rastvarači kao što je 1,4-dioksan da bi se dobio alkoksi vinil intermedijer koji zauzvrat obezbeđuje jedinjenje formule (A2) u kiselim uslovima korišćenjem vodenih mineralnih kiselina kao što je hlorovodonična kiselina u etarskom rastvaraču kao što je THF, 1,4-dioksan i slični.
[0054] Jedinjenje formule (A2) je nakon toga reagovano sa odgovarajućim hiralno čistim terc-butansulfinamidom u prisustvu Luisove kiseline kao što su titanijum alkoksidi na primer, titanijum tetraetoksid, titanijum izopropoksid i slični, u etarskim rastvaračima kao što su 1,4-dioksan, THF i slični, kako bi se dobilo jedinjenje formule (A3).
[0055] Jedinjenje formule (A3) je reagovalo sa redukujućim agensom kao što su metal hidridi na primer, natrijum borohidrid, L-selektrid i slični, u rastvaračima kao što su THF, 1,4-dioksan, metanol i slični, opciono u prisustvu vode kako bi se dobilo jedinjenje formule (A4). Nakon redukcije glavni dijastereoizomer u jedinjenju formule (A4) je odvojen ili uzet kao takav.
[0056] Jedinjenje formule (A4) je pod kiselim uslovima podvrgnuto cepanju derivata sulfinila kako bi se generisao amin formule (A5) kao slobodna baza ili so. Kiseline korišćene za transformaciju mogu uključivati mineralne kiseline kao što je hlorovodonična kiselina ili organske kiseline kao što je trifluoroacetatna kiselina.
Šema – B ilustruje sintezu jedinjenja formule (I) i (I-A)
[0057] Jedinjenje formule (B1) je ili komercijalno kupljeno ili pripremljeno sledećom procedurom prijavljenom u Russian Journal of Organic Chemistry, 2002, vol. 38, # 12, p. 1764 - 1768. Halogenacija karboksilne kiseline (B1) upotrebom N-halosukcinimid reagensa kao što je, ali bez ograničavanja na NBS, NIS i NCS, daje odgovarajuće dihalo jedinjenje formule (B2), koje pri kuplovanju sa različitim amidinima formule (B3) daje jedinjenje formule (B4) (pri čemu R<1>= alkil).
[0058] Jedinjenje formule (B4) bi moglo biti ili direktno konvertovano u jedinjenje formule (B6) upotrebom različitih benzilnih amina (A5) i kuplujućih reagenasa kao što je, ali bez ograničavanja na, BOP, itd. u polarnim rastvaračima kao što su, ali bez ograničavanja na, ACN, DMF i DMSO, ili bi jedinjenje formule (B4) moglo biti dodatno halogenovano upotrebom reagenasa kao što su, ali bez ograničavanja na, agensi za hlorovanje kao što su POCl3, POBr3, Oksalil hlorid ili SOCl2i baza kao što su, ali bez ograničavanja na, DIPEA, TEA i N,N-dimetil anilin u rastvaračima kao što su, ali bez ograničavanja na, hloroform, dihloroetan i hlorobenzen kako bi se dobilo jedinjenje formule (B5).
[0059] Jedinjenje formule (B5) je podvrgnuto reakciji nukleofilne supstitucije sa različitim benzilnim aminima (A5) što dovodi do jedinjenje formule (B6). Jedinjenje formule (B6) bi moglo biti dodatno acilovano korišćenjem Stille reakcionih uslova u jedinjenje formule (B7) koje bi se moglo dodatno konvertovati u jedinjenje formule (I-A) preko reduktivne aminacije upotrebom odgovarajućeg supstituisanog amina. Jedinjenje formule (B6) se može dodatno funkcionalizovati na primer, C-C kuplovanje katalizovano tranzicionim metalom, formiranje C-N veze ili reakcije formiranja veze C-O kao što su Suzuki ili Buchwald korišćenjem odgovarajućeg duplikata, tj., supstituisanog amina ili supstituisanog boronata kako bi se dobilo jedinjenje formule (I).
Šema – C ilustruje sintezu jedinjenja formule (B4)
[0060] Jedinjenje formule (C1) je dobijeno komercijalno ili se može dobiti preko sledeće procedure prijavljene u WO2017139778 i Helvetica Chimica Acta, 1981, vol.64, # 2, p.572-578.
[0061] Jedinjenje formule (C1) je tretirano sa hloral hidratom i hidroksilaminom kako bi se dobilo jedinjenje formule (C2) na odgovarajućoj temperaturi.
[0062] Jedinjenje formule (C2) koje se nakon tretiranja sa neorganskim kiselinama kao H2SO4cikliše na odgovarajućoj temperaturi što dovodi do derivata izatina kao jedinjenja formule (C3) koje kuplovanjem sa različitim amidinima (B3) korišćenjem baza kao što su K3PO4, K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3itd. u polarnim aprotičnim rastvaračima kao što su DMF, DMSO itd. na odgovarajućoj temperaturi dovodi do jedinjenja formule (B4) (pri čemu R<1>= alkil).
Šema – D ilustruje sintezu jedinjenja formule (I-B)
ŠEMA- D
[0063] Jedinjenje formule (D1) se može sintetisati putem acetilacije odgovarajućeg anilin jedinjenja formule (B6) kao što je pomenuto u prethodno navedenoj Šemi – B.
[0064] Jedinjenje formule (D1) je konvertovano u odgovarajuće karbamatno jedinjenje formule (D2) upotrebom unakrsnog kuplovanja katalizovanog tranzicionim metalom kao što je putem Buchwald Hartwig kuplovanja, koje dalje nakon deprotekcije dovodi do intermedijarnog jedinjenja formule (D3).
[0065] Jedinjenje formule (D3) se može dalje funkcionalizovati u jedinjenje ureje formule (D4) tretiranjem sa odgovarajućim izocijanatima (pri čemu R<h>= R<1>= H, CH3).
[0066] Jedinjenje formule (D4) se može dalje ciklizovati što dovodi do konačnog jedinjenja formule (I-B) upotrebom baza kao što su KO<t>Bu, NaH itd. u polarnom aprotičnom rastvaraču kao što je DMF, DMSO itd. na odgovarajućoj temperaturi.
Šema – E ilustruje sintezu jedinjenja formule (I-C)
[0067] Jedinjenje formule (B6) kako je pripremljeno prema Šemi – B, se može konvertovati u odgovarajući derivat hidroksija jedinjenja formule (E1) putem, na primer, unakrsnog kuplovanja katalizovanog tranzicionim metalom.
[0068] Jedinjenje formule (E1) se može dalje alkilovati korišćenjem baza kao što su K2CO3, Na2CO3, u jedinjenje formule (I-C).
Šema – F ilustruje formaciju jedinjenja formule (I-D) počevši od komercijalno dostupnog jedinjenja formule (F1)
[0069] Jedinjenje formule (F1) nakon alkilacije upotrebom propargil bromida daje odgovarajuće jedinjenje formule (F2).
[0070] Nitracija jedinjenja formule (F2) sa nitrirajućim reagensima kao što su, bez ograničavanja na, azotna kiselina, kalijum nitrat, i slični, u kiselinama kao što su, iako nije ograničeno na, kalaj (IV) hlorid, sumporna kiselina, trifluroacetatna kiselina, acetatna kiselina, i slične, anhidridima kao što su anhidrid acetatne kiseline, anhidrid trifluroacetatne kiseline, i slični, ili njihovim smešama kako bi se dobilo jedinjenje formule (F3), koje nakon Claisen rearanžmana i ciklizacije in situ na odgovarajućoj temperaturi, daje jedinjenje formule (F4). Takve reakcije se mogu izvršiti ili u čistom stanju ili u prisustvu rastvarača sa visokim ključanjem kao što su, bez ograničavanja na, NMP, difenil etar, ksilen, N,N-dietil anilin i slične ili njihove smeše i takođe u kombinaciji sa bazama kao što je, iako nije ograničeno na, cezijum fluorid i rastvarači sa visokim ključanjem kao što su, bez ograničavanja na, N,N-dietil anilin, NMP, difenil etar, ksilen i slični ili njihove smeše.
[0071] Jedinjenje formule (F4) je konvertovano u odgovarajući derivat anilina jedinjenja formule (F5), kroz selektivnu redukciju nitro grupe upotrebom redukujućih agenasa, bez ograničavanja na, takvi redukujući agensi uključuju hidrogenaciju sa paladijumom na ugljeniku, redukcije metala kao što su gvožđe, kalaj ili kalaj hlorid i slične. Takva redukcija bi se mogla izvršiti u jednom ili više rastvarača, na primer, etara kao što su THF, 1,4-dioksan i slični; alkohola kao što su metanol, etanol i slični; pod kiselim uslovima što obuhvata amonijum hlorid, acetatnu kiselinu, hlorovodoničnu kiselinu i slične ili njihove smeše.
[0072] Jedinjenje formule (F5) se može dalje ciklizovati kako bi se dobilo jedinjenje formule (F6) kao triciklični gradivni blok. Takva reakcija se može sprovesti u polarnom rastvaraču kao što je acetonitril upotrebom kiselina kao što su, ali bez ograničavanja na metan sulfonsku kiselinu ili hlorovodoničnu kiselinu na odgovarajućoj temperaturi.
[0073] Jedinjenje formule (F6) je tretirano sa tri-izopropil benzen sulfonil hlorida kako bi se dobio odgovarajući derivat sulfonata jedinjenja formule (F7) u rastvaračima kao što su etri kao THF ili 1,4-dioksan na odgovarajućoj temperaturi.
[0074] Jedinjenje formule (F7) je podvrgnuto reakciji nukleofilne supstitucije sa odgovarajućim hiralnim benzilnim aminima što dovodi do jedinjenja formule (F8) upotrebom organskih baznih reagenasa kao što su, ali bez ograničavanja na, DIPEA ili TEA u polarnom aprotičnom rastvaraču kao što je dioksan ili THF na odgovarajućoj temperaturi.
[0075] Jedinjenje formule (F8) demetilovano u odgovarajući derivat hidroksija jedinjenja formule (F9) upotrebom reagenasa kao što su Luisove kiseline kao što su, ali bez ograničavanja na BBr3, AlCl3, itd. i baznih reagenasa kao što su, ali bez ograničavanja na NaSEt, itd. u polarnim rastvaračima kao što su, bez ograničavanja na DMF, can i slični ili njihove smeše, i halogenisani rastvarači kao što su, bez ograničavanja na hloroform, dihlorometan i slični ili njihove smeše.
[0076] Jedinjenje formule (F9) se može dalje alkilovati upotrebom neorganskih baza kao što su, ali se ne ograničavaju na, K2CO3, Na2CO3i Cs2CO3itd. u polarnim aprotičnim rastvaračima kao što su DMF, DMSO itd. na odgovarajućoj temperaturi što dovodi do konačnog jedinjenja formule (I-D).
Šema – G ilustruje formaciju jedinjenja formule (I-E) počevši od jedinjenja formule (G1) (Referenca: CN105884699)
[0077] Jedinjenje formule (G1) nakon alkilacije upotrebom 3-hloro-2-metilprop-1-ena daje jedinjenje formule (G2). Takva reakcija se može sprovesti korišćenjem neorganskih baza kao što su, bez ograničavanja na K2CO3, Cs3CO3, Na2CO3i organskih baza kao što su, bez ograničavanja na DIPEA, TEA, diizopropil amin i slične itd., i polarnih aprotičnih rastvarača kao što su, bez ograničavanja na, aceton, acetonitril i DMF ili njihovih smeša.
[0078] Jedinjenje formule (G2) nakon Claisen rearanžmana na odgovarajućoj temperaturi da bi se dobilo derivat hidroksila jedinjenja formule (G3). Takve reakcije se mogu sprovesti ili u čistom stanju ili u prisustvu rastvarača sa visokim ključanjem kao što su, ali bez ograničavanja na NMP, difenil etar, ksilen, N,N-dietil anilin, i sličnih ili njihovih smeša.
[0079] Jedinjenje formule (G3) nakon ciklizacije u rastvaračima kao što su, bez ograničavanja na THF, dietil etar, dioksan, i ACN pod kiselim uslovima kao što su, ali bez ograničavanja na, mravlja kiselina, acetatna kiselina, hlorovodonična kiselina, i slične njihove smeše na odgovarajućoj temperaturi kako bi se dobilo jedinjenje formule (G4).
[0080] Jedinjenje formule (G4) dalje konvertovano u odgovarajuće derivate anilina jedinjenja formule (G5) kroz selektivnu redukciju nitro grupe upotrebom redukujućih agenasa kao što su, bez ograničavanja na, takvi redukujući agensi uključuju hidrogenaciju sa paladijumom na ugljeniku, redukcije metala kao što su gvožđe, kalaj ili kalaj hlorid, i slične. Takva redukciona reakcija se može izvršiti u jednom ili više rastvarača, na primer, etara kao što su THF, 1,4-dioksan, i slični; alkohola kao što su metanol, etanol i slični; pod kiselim uslovima uključujući amonijum hlorid, acetatnu kiselinu, hlorovodoničnu kiselinu, i slične ili njihovim smešama.
[0081] Jedinjenje formule (G5) se može dalje ciklizovati da bi se dobilo jedinjenje formule (G6) kao triciklični gradivni blok. Takva reakcija se može izvršiti u polarnom rastvaraču kao što je acetonitril upotrebom kiselina kao što su, ali bez ograničavanja na, metan sulfonska kiselina, hlorovodonična kiselina itd. na odgovarajućoj temperaturi.
[0082] Jedinjenje formule (G6) bi se moglo halogenisati korišćenjem reagenasa kao što su, bez ograničavanja na, POCl3ili POBr3u kombinaciji sa organskim bazama kao što su, bez ograničavanja na, DIPEA, TEA u halogenisanim rastvaračima kao što su, bez ograničavanja na, hlorobenzen, hloroform, DCM itd. na odgovarajućim temperaturama da bi se dobilo jedinjenje formule (G7).
[0083] Jedinjenje formule (G7) je podvrgnuto reakciji nukleofilne supstitucije sa različitim hiralnim benzilnim aminima (A5) što dovodi do jedinjenja formule (G8) upotrebom organskih baznih reagenasa kao što su, bez ograničavanja na, DIPEA, TEA itd. u polarnim aprotičnim rastvaračima kao što su dioksan, THF itd. na odgovarajućoj temperaturi.
[0084] Jedinjenje formule (G8) demetilisano u odgovarajući derivat hidroksija jedinjenja formule (G9) upotrebom reagenasa kao što su, ali bez ograničavanja na, BBr3, NaSEt itd. u polarnim rastvaračima kao što su DMF, ACN i slični; halogenisanim rastvaračima kao što su hloroform, dihlorometan, itd.
[0085] Jedinjenje formule (G9) se može dalje alkilovati kako bi se formiralo etarsko jedinjenje opšte formule (I-E) upotrebom organskih baza kao što su, bez ograničavanja, DIPEA, TEA na odgovarajućoj temperaturi ili pomenuta alkilacija može biti izvršena upotrebom baza kao što su K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3, itd. u polarnim aprotičnim rastvaračima kao što su DMF, DMSO itd. na odgovarajućoj temperaturi. Jedinjenje formule (G9) se takođe može konvertovati u etarsko jedinjenje opšte formule (I-E) putem Mitsunobu reakcije.
[0086] Međutim, jedinjenje formule (G9) se takođe može konvertovati u odgovarajući triflat sa trifličnim anhidridom u halogenisanim rastvaračima kao što su, bez ograničavanja, DCM, CHCl3, itd. i dalje reagovati ovaj triflat intermedijer sa odgovarajućim alifatičnim aminima ili boronskom kiselinom kako bi se dobilo jedinjenje opšte formule (I-E). Ova reakcija može biti posredovana pogodnim katalizatorom kao što je, na primer, Pd(PPh3)2Cl2, Pd2dba3, Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2ili njihovim smešama; pogodnim ligandom kao što je, bez ograničavanja na, ksantofos, BINAP, ru-fos ili njihovim smešama; u prisustvu pogodne baze, preferirano neorganskih baza kao što su, bez ograničavanja na, na primer, K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3, NaOtBu, kalijum fosfat ili njihove smeše. Takve reakcije se mogu izvršiti u rastvaračima kao što su, na primer, etri kao što su THF, dioksan i slični; ugljovodonici, na primer, toluen; amidi kao što su DMF, DMA ili njihove smeše.
Šema – H ilustruje formaciju jedinjenja formule (I-F) počevši od jedinjenja formule (F4)
[0087] Jedinjenje formule (F4) se može redukovati u odgovarajući derivat anilina (H1) preko selektivne redukcije nitro grupe aromatične dvostruke veze upotrebom redukujućih agenasa, kao što su, bez ograničavanja na, takvi redukujući agensi uključuju hidrogenaciju sa paladijumom na ugljeniku, redukcije metala kao što su gvožđe, kalaj ili kalaj hlorid, i slične. Takva redukciona reakcija se može izvršiti u jednom ili više rastvarača, bez ograničavanja na, na primer, etrima kao što su THF, 1,4-dioksan i slični; alkoholima kao što su metanol, etanol i slični; pod ili neutralnim ili kiselim uslovima uključujući amonijum hlorid, acetatnu kiselinu, hlorovodoničnu kiselinu, i slične, ili njihovim smešama.
[0088] Jedinjenje formule (H1) se može dalje ciklizovati da bi se dobilo jedinjenje formule (H2) kao triciklični gradivni blok. Takva reakcija se može izvršiti u polarnom rastvaraču kao što je acetonitril upotrebom kiselina kao što su, bez ograničavanja na, metan sulfonska kiselina, hlorovodonična kiselina itd. na odgovarajućoj temperaturi.
[0089] Jedinjenje formule (H2) se može halogenisati upotrebom reagenasa kao što su, bez ograničavanja, POCl3ili POBr3u kombinaciji sa organskim bazama kao što su, bez ograničavanja, DIPEA, TEA u halogenisanim rastvaračima kao što su hlorobenzen, hloroform, DCM itd. na odgovarajućoj temperaturi kako bi se dobilo jedinjenje formule (H3).
[0090] Jedinjenje formule (H3) je podvrgnuto reakciji nukleofilne supstitucije sa različitim hiralnim benzilnim aminima jedinjenja formule (A5) što dovodi do jedinjenja formule (H4) korišćenjem organskih baznih reagenasa kao što su, bez ograničavanja na, DIPEA, TEA itd. u polarnim aprotičnim rastvaračima kao što su dioksan, THF itd. na odgovarajućoj temperaturi.
[0091] Jedinjenje formule (H4) demetilisano u odgovarajući derivat hidroksija jedinjenja formule (H5) pomoću reagensa Luisovih kiselina kao što su, bez ograničavanja na, BBr3, AlCl3itd. i bazičnih reagenasa kao što su, bez ograničavanja na, NaSEt, itd. u polarnim rastvaračima kao što su, bez ograničavanja na DMF, can i slični; halogenisanim rastvaračima kao što su, bez ograničavanja, hloroform, dihlorometan, itd.
[0092] Jedinjenje formule (H5) se može dalje alkilovati da bi se formiralo etarsko jedinjenje opšte formule (I-F) upotrebom organskih baza kao što su, bez ograničavanja, DIPEA, TEA itd. na odgovarajućoj temperaturi, pomenuta alkilacija se može izvršiti upotrebom baza kao što su K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3, itd. u polarnim aprotičnim rastvaračima kao što su DMF, DMSO itd. na odgovarajućoj temperaturi. Jedinjenje formule (H5) se takođe može konvertovati u etarsko jedinjenje opšte formule (I-F) pomoću Mitsunobu reakcije.
[0093] Međutim, jedinjenje formule (H5) se takođe može konvertovati u odgovarajući triflat sa trifličnim anhidridom u halogenisanim rastvaračima kao što su, bez ograničavanja, DCM, CHCl3, itd. i dalje reagovati ovaj triflat intermedijer sa odgovarajućim alifatičnim aminima ili boronskom kiselinom kako bi se dobilo jedinjenje opšte formule (I-F). Ova reakcija može biti posredovana pogodnim katalizatorom kao što je, na primer, Pd(PPh3)2Cl2, Pd2dba3, Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2, ili njihovim smešama; pogodnim ligandom kao što je, bez ograničavanja na, ksantofos, BINAP, ru-fos ili njihovim smešama; u prisustvu pogodne baze, preferirano neorganskih baza kao što su, bez ograničavanja na, na primer, K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3, NaO<t>Bu, kalijum fosfat, ili njihove smeše. Takve reakcije se mogu izvršiti u rastvaračima kao etri kao što su THF, dioksan i slični; ugljovodonici, na primer, toluen; amidi kao što su DMF, DMA ili njihove smeše.
Šema – I ilustruje sintezu jedinjenja formule (I-G) i (I-H)
[0094] Jedinjenje formule (B5) je podvrgnuto reakciji nukleofilne supstitucije sa jedinjenjem formulu (A5) u prisustvu organske baze kao što je, bez ograničavanja, TEA, piridin, DIPEA ili DMAP što dovodi do jedinjenja formule (I1). Takve reakcije se mogu sprovesti u polarnim protičnim rastvaračima kao što su MeOH, EtOH, IPA i slični; amidima kao što su DMF, DMA i slični; etrima kao što su THF ili 1,4-dioksan i sličnim; halogenisanim rastvaračima kao što su CHCl3, DCE, hlorobenzen i slični; polarnim aprotičnim rastvaračima kao što su DMSO, can i slični.
[0095] Jedinjenje formule (I1) podvrgnuto kontrolisanoj oksidaciji upotrebom reagenasa kao što su, bez ograničavanja, pomenuti reagens je kombinacija oksalil hlorida i DMSO u organskim rastvaračima kao što su DCM, CHCl3, DCE i slični; u prisustvu organske baze kao što je, bez ograničavanja, trietilamin, N,N-diizopropiletilamin kako bi se dobilo jedinjenje aldehida formule (I2).
[0096] Jedinjenje formule (I2) je zatim podvrgnuto reakciji olefinacije upotrebom reagenasa kao što su, bez ograničavanja, alkiltrifenil fosfonijum halid u prisustvu baze kao što je, ali bez ograničavanja na, KHMDS, LDA u prisustvu etarskog rastvarača kao što je, ali bez ograničavanja na, THF, 1,4-dioksan i slični kako bi se dobilo jedinjenje formule (I3).
[0097] Jedinjenje formule (I3) je podvrgnuto reakciji hidroboracije upotrebom reagenasa kao što su, bez ograničavanja na, Boran-THF kompleks, Boran-DMS kompleks ili Per-kiseline kao vodonik peroksid u etarskim rastvaračima kao što su, ali bez ograničavanja na, THF, 1,4-dioksan da bi se dobila dva regioizomera jedinjenja formule (I4) i racemska smeša (I5).
[0098] Jedinjenje formule (I-G) i racemska smeša (I-H) se mogu pripremiti Buchwald kuplovanjem jedinjenja formule (I4) i racemske smeše (I5) respektivno sa odgovarajućim alifatičnim aminima. Ova reakcija bi mogla biti posredovana pogodnim katalizatorom kao što je, bez ograničavanja na, Pd(PPh3)2Cl2, Pd2dba3, Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2, ili njihove smeše; pogodnim ligandom kao što je, ali bez ograničavanja na, 2-di-t-butilfosfino-2’-(N,N-dimetilamino)bifenil, ksantofos, BINAP, Ru-Fos, ili njihove smeše; u prisustvu pogodne baze, preferirano neorganskih baza kao što su, ali bez ograničavanja na, karbonati alkalnih metala, na primer, Na2CO3, K2CO3, Cs3CO3, natrijum terc-butoksid, kalijum fosfat, ili njihovih smeša. Takve reakcije se mogu izvršiti u rastvaračima kao etri kao što su THF, dioksan i slični; ugljovodonicima, na primer, toluenu i sličnim; amidima kao što su DMF, DMA i slični ili njihovim smešama. Konačna separacija pomoću hiralne hromatografije bi obezbedila čiste dijastereomere jedinjenja formule (I-G).
Šema – J ilustruje formaciju jedinjenja formule (I-I) počevši od jedinjenja formule (L1) (Referenca: CN105884699)
[0099] Jedinjenje formule (J1) nakon esterifikacije upotrebom reagenasa hlorinacije kao što su, ali bez ograničavanja na, tionil hlorid, oksalil hlorid u metanolu daje jedinjenje formule (J2).
[0100] Nitracijom jedinjenja formule (J2) sa reagensima za nitriranje kao što su, iako se ne ograničavaju na azotnu kiselinu, kalijum nitrat i slični u kiselinama kao što su, ali bez ograničavanja na, kalaj (IV) hlorid, sumporna kiselina, trifluroacetatna kiselina, acetatna kiselina, i slične, anhidridima kao što je acetatni anhidrid, trifluoroacetatni anhidrid i slični, ili njihovim smešama da bi se dobilo jedinjenje formule (J3).
[0101] Jedinjenje formule (J3) selektivno demetilisano u odgovarajući derivat hidroksija jedinjenja formule (J4) upotrebom reagensa kao što je, ali bez ograničavanja na, AlCl3, BBr3, NaSEt, itd. u polarnim rastvaračima kao što su DMF, can i slični; halogenisanim rastvaračima kao što je hloroform, dihlorometan, itd.
[0102] Jedinjenje formule (J4) nakon formacije etra upotrebom zaštićenih amino alkohola kao što je terc-butil(2-hidroksietil)karbamat daje jedinjenje formule (J5). Takva reakcija se može izvršiti korišćenjem reagenasa kao što su, bez ograničavanja na, DIAD, DEAD, trifenil fosfin itd. i rastvarača kao što su, ali bez ograničavanja na, etri kao što su THF, dioksan i slični; ugljovodonika, na primer, toluen ili njihove smeše.
[0103] Jedinjenje formule (J5) nakon ciklizacije daje jedinjenje formule (J6). Ova reakcija može biti posredovana pogodnim katalizatorom kao što je, ali bez ograničavanja na, Pd(PPh3)2Cl2, Pd2dba3, Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2, ili njihovim smešama; pogodnim ligandom kao što je, bez ograničavanja na, ksantofos, BINAP, Ru-Fos, ili njihove smeše; u prisustvu pogodne baze, preferirano neorganskih baza kao što su, bez ograničavanja na, na primer, K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3, NaO<t>Bu, kalijum fosfat, ili njihovih smeša. Takve reakcije se mogu sprovesti u rastvaračima kao, na primer, etri kao što su THF, dioksan i slične; ugljovodonicima, na primer, toluenu; amidima kao što su DMF, DMA ili njihove smeše.
[0104] Jedinjenje formule (J6) je pod kiselim uslovima podvrgnuto uklanjanju zaštite da bi se generisalo jedinjenje formule (J7). Kiseline upotrebljene za transformaciju mogu obuhvatati mineralne kiseline kao što je hlorovodonična kiselina ili organske kiseline kao što je trifluoroacetatna kiselina.
[0105] Jedinjenje formule (J7) nakon alkilacije ili reduktivne aminacije upotrebom alkil halida ili aldehida respektivno daje jedinjenje formule (J8). Takva reakcija se može izvršiti upotrebom neorganskih baza kao što su, bez ograničavanja na, K2CO3, Cs2CO3i Na2CO3, i polarnih aprotičnih rastvarača kao što su, bez ograničavanja na, aceton, acetonitril i DMF, ili njihovih smeša, za alkilaciju i redukujuće agense kao što su NaCNBH4, Na(CH3COO)3BH itd. u rastvaračima kao polarni protični rastvarači kao što su, bez ograničavanja na, metanol, etanol, acetatna kiselina i DME.
[0106] Jedinjenje formule (J8) dalje konvertovano u odgovarajuće derivate anilina jedinjenja formule (J9) preko selektivne redukcije nitro grupe korišćenjem redukujućih agenasa, bez ograničavanja na, takvi redukujući agensi uključuju hidrogenaciju sa paladijumom na ugljeniku, redukcije metala kao što su gvožđe, kalaj ili kalaj hlorid i slične. Takve redukcione reakcije se mogu sprovesti u jednom ili više rastvarača, na primer, etara kao što su THF, 1,4-dioksan i slični; alkohola kao što su metanol, etanol i slični; pod kiselim uslovima što obuhvata amonijum hlorid, acetatnu kiselinu, hlorovodoničnu kiselinu i slične, ili njihovim smešama.
[0107] Jedinjenje formule (J9) koje pri kuplovanju sa različitim amidinima jedinjenja formule (B3) daje jedinjenje formule (J10) kao triciklični gradivni blok.
[0108] Jedinjenje formule (J10) bi moglo biti halogenisano korišćenjem reagenasa kao što su, bez ograničavanja na, POCl3i POBr3ili kombinacijom sa organskim bazama kao što su, bez ograničavanja na, DIPEA i TEA halogenisanim rastvaračima kao što su, bez ograničavanja na, hlorobenzen, hloroform i DCM na odgovarajućoj temperaturi da bi se dobilo jedinjenje formule (J11).
[0109] Jedinjenje formule (J11) je podvrgnuto reakciji nukleofilne supstitucije sa različitim hiralnim benzilnim aminima jedinjenja formule (A5) što dovodi do jedinjenja formule (I-I) upotrebom organskih baznih reagenasa kao što su, bez ograničavanja na, DIPEA i TEA u polarnim aprotičnim rastvaračima kao što su dioksan i THF na odgovarajućoj temperaturi.
Šema – K ilustruje formaciju jedinjenja formule (I-J) počevši od jedinjenja formule (M1) (Referenca: CN105884699)
[0110] Jedinjenje formule (K1) nakon alkilacije korišćenjem etil 2-bromo-2-metilpropanoat je dalo jedinjenje formule (K2). Takva reakcija bi se mogla sprovesti upotrebom neorganskih baza kao što su, bez ograničavanja na, K2CO3, Cs3CO3i Na2CO3i organskih baza kao što su, bez ograničavanja na, DIPEA, TEA, diizopropil amin, i slične, i polarnih aprotičnih rastvarača kao što su, bez ograničavanja na, aceton, acetonitril i DMF, ili njihovih smeša.
[0111] Jedinjenje formule (K2) dalje konvertovano u odgovarajuće ciklizovane derivate jedinjenja formule (K3) preko selektivne redukcije nitro grupe upotrebom redukujućih agenasa, bez ograničavanja na, takvi redukujući agensi uključuju hidrogenaciju sa paladijumom na ugljeniku, redukcije metala kao što su gvožđe, kalaj ili kalaj hlorid, i slične. Takva redukciona reakcija se može izvršiti u jednom ili više rastvarača, na primer, etara kao što su THF, 1,4-dioksan i slični; alkohola kao što su metanol, etanol i slični; pod kiselim uslovima što obuhvata amonijum hlorid, acetatnu kiselinu, hlorovodoničnu kiselinu i slično, ili njihove smeše.
[0112] Jedinjenje formule (K3) podvrgnuto halogenaciji korišćenjem N-halosukcinimid reagensa kao što je, bez ograničavanja na, NBS, NIS i NCS daje odgovarajuće dihalo jedinjenje formule (K4), koje alkilacijom korišćenjem alkil halida daje jedinjenje formule (K5). Takva reakcija se može izvršiti upotrebom neorganskih baza kao što je, bez ograničavanja na, K2CO3, Cs2CO3i Na2CO3, i polarnih aprotičnih rastvarača kao što su, bez ograničavanja na, aceton, acetonitril i DMF, ili njihove smeše.
[0113] Jedinjenje formule (K5), koje pri kuplovanju sa različitim amidinima jedinjenja formule (B3) daje jedinjenje formule (K6) (pri čemu R<1>= alkil) koje se može halogenisati korišćenjem reagenasa kao što su, bez ograničavanja na, POCl3i POBr3u kombinaciji sa organskim bazama kao što su, bez ograničavanja na, DIPEA i TEA u halogenisanim rastvaračima kao što su, bez ograničavanja na, hlorobenzen, hloroform i DCM na odgovarajućoj temperaturi kako bi se dobilo jedinjenje formule (K7).
[0114] Jedinjenje formule (K7) je podvrgnuto reakciji nukleofilne supstitucije sa različitim hiralnim benzilnim aminima (A5) što dovodi do jedinjenja formule (K8) upotrebom organskih baznih reagenasa kao što su, bez ograničavanja na, DIPEA i TEA u polarnim aprotičnim rastvaračima kao što su dioksan i THF na odgovarajućoj temperaturi.
[0115] Jedinjenje formule (K8) se može dalje funkcionalizovati na primer, C-C ili C-N kuplujućim reakcijama katalizovanim tranzicionim metalom kao što su Suzuki ili Buchwald reakcija korišćenjem odgovarajućeg duplikata, tj., supstituisanog amina ili supstituisanog boronata da bi se dobilo jedinjenje formule (I-J).
[0116] Svi intermedijeri korišćeni za pripremu jedinjenja predmetnog pronalaska, su pripremani pristupima prijavljenim u literaturi ili metodama koje su poznate stručnjacima iz oblasti organske sinteze. Detaljne eksperimentalne procedure za sintezu intermedijera su date u nastavku.
[0117] Intermedijeri i jedinjenja predmetnog pronalaska se mogu dobiti u čistoj formi pomoću bilo koje pogodne metode, na primer, destilovanjem rastvarača u vakuumu i/ili rekristalizovanjem ostatka dobijenog iz pogodnog rastvarača, kao što je pentan, dietil etar, izopropil etar, hloroform, dihlorometan, etil acetat, aceton ili njihove kombinacije ili podvrgavanjem istog jednoj od metoda prečišćavanja, kao što je kolonska hromatografija (na primer, fleš hromatografija) na pogodnom potpornom materijalu kao što je alumina ili silika gel korišćenjem eluenta kao što je dihlorometan, etil acetat, heksan, metanol, aceton i/ili njihove kombinacije. Preparativna LC-MS metoda se takođe može koristiti za prečišćavanje ovde opisanih molekula.
[0118] Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, obrada uključuje distribuciju reakcione smeše između organske i vodene faze naznačene u zagradama, separaciju slojeva i sušenje organskoj sloja preko natrijum sulfata, filtraciju i evaporaciju rastvarača. Prečišćavanje, osim ukoliko nije drugačije pomenuto, uključuje prečišćavanje hromatografskim tehnikama na silika gelu, generalno korišćenjem mobilne faze odgovarajućeg polariteta, i prečišćavanje korišćenjem selektivne kristalizacije.
[0119] Soli jedinjenja formule (I) se mogu dobiti rastvaranjem jedinjenja u odgovarajućem rastvaraču, na primer, u hlorovanom ugljovodoniku, kao što je metil hlorid ili hloroform ili alifatičnom alkoholu male molekularne težine, na primer, etanolu ili izopropanolu, koji je zatim tretiran sa željenom kiselinom ili bazom kao što je opisano u Berge S. M. et al., "Pharmaceutical Salts, a review article in Journal of Pharmaceutical sciences volume 66, page 1-19 (1977)" i u "Handbook of Pharmaceutical Salts - Properties, Selection, and Use," by P. Heinrich Stahland Camille G. Wermuth, Wiley- VCH (2002). Spisak pogodnih soli se takođe može pronaći u Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, p. 1445, and Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977). Na primer, so može biti od alkalnog metala (na primer, natrijum ili kalijum), zemnoalkalnog metala (na primer, kalcijum) ili amonijuma.
[0120] Jedinjenje pronalaska ili njegova kompozicija se potencijalno može primeniti kao farmaceutski prihvatljiva adicija kiseline, bazno neutralizovana ili adiciona so, formirana reakcijom sa neorganskom kiselinom, kao što je hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, perhlorna kiselina, azotna kiselina, tiocijanska kiselina, sumporna kiselina i fosforna kiselina, i organskim kiselinama kao što su mravlja kiselina, acetatna kiselina, propionska kiselina, glikolna kiselina, mlečna kiselina, piruvinska kiselina, oksalna kiselina, malonska kiselina, sukcinska kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina, ili reakcijom sa neorganskom bazom, kao što je natrijum hidroksid ili kalijum hidroksid. Konverzija u so se postiže tretmanom baznog jedinjenja sa najmanje stehiometrijskom količinom odgovarajuće kiseline. Obično, slobodna baza je rastvorena u inertnom organskom rastvaraču kao što je dietil etar, etil acetat, hloroform, etanol, metanol i slični, a kiselina se dodaje u slični rastvarač. Smeša se održava na pogodnoj temperaturi (na primer, između 0°C i 50°C). Dobijena so se taloži spontano ili se može izvaditi iz rastvora sa manje polarnim rastvaračem. Stereoizomeri jedinjenja formule (I) predmetnog pronalaska se mogu pripremiti stereospecifičnom sintezom ili rezolucijom smeše racemskog jedinjenja upotrebom optički aktivnog amina, kiseline ili agensa za formiranje kompleksa, i odvajanjem dijastereomerne soli/kompleksa frakcionom kristalizacijom ili kolonskom hromatografijom.
[0121] Prolekovi mogu biti pripremljeni in situ tokom izolacije i prečišćavanja jedinjenja, ili odvojenim reagovanjem prečišćenog jedinjenja sa pogodnim agensom za derivatizaciju. Na primer, hidroksi grupe se mogu konvertovati u estarske grupe tretmanom sa karboksilnom kiselinom u prisustvu katalizatora. Primeri cepljivih funkcionalnih grupa alkoholnih prolekova uključuju supstituisane ili nesupstituisane, razgranate ili nerazgranate niže funkcionalne grupe alkil estra, na primer, etil estri, niži alkenil estri, di-niži alkilamino niži-alkil estri, na primer, dimetilaminoetil estar, acilamino niži alkil estri, aciloksi niži alkil estri (na primer, pivaloiloksimetil estar), aril estri, na primer, fenil estar, aril-niži alkil estri, na primer, benzil estar, opciono susptituisani, na primer, sa metilom, halo, ili metoksi supstituenti aril i aril-niži alkil estri, amidi, niži-alkil amidi, di-niži alkil amidi i hidroksi amidi. Jedinjenje formule (I) predmetnog pronalaska mogu postojati u tautomernim formama, kao što su keto-enol tautomeri. Takve tautomerne forme su razmatrane kao aspekt predmetnog pronalaska i takvi tautomeri mogu biti u ekvilibrijumu ili predominantni u jednoj od formi.
[0122] Predmetni pronalazak takođe obuhvata izotopski obeležena jedinjenja predmetnog pronalaska koja su identična onima koja su ovde navedena, ali zbog činjenice da je jedan ili više atoma zamenjeno atomom koji ima atomsku masu ili atomski broj različit od atomske mase ili atomskog broja koji se obično pronalazi u abundanciji u prirodi. Primeri izotopa koji se mogu inkorporirati u jedinjenja pronalaska uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, flourina i hlorina i jodina, kao što su<2>H,<3>H,<11>C,<13>C,<14>C,<15>N,<18>O,<17>O,<31>P,<32>P,<35>S,<18>F,<36>Cl i<123>I respektivno.
[0123] Iz tog razloga predmetni pronalazak dodatno pruža farmaceutsku kompoziciju, koja sadrži jedinjenja opšte formule (I) kao što je prethodno definisano, njihovu tautomernu formu, njihov stereoizomer, njihov polimorf, njihov solvat, njihove farmaceutski prihvatjlive soli u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačima, diluentima, ekscipijentima i sličnim.
[0124] Farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijent je preferirano onaj koji je hemijski inertan jedinjenju pronalaska i onaj koji nema štetna sporedna dejstva ili toksičnost pod uslovima upotrebe. Takvi farmaceutsko prihvatljivi nosači ili ekscipijenti uključuju fiziološki rastvor (na primer, 0,9% fiziološkog rastvora), Cremophor EL® (koji je derivat ricinusovog ulja i etilen oksida dostupnog od Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) (na primer, 5% Cremophor EL/5% etanol/90% fiziološki rastvor, 10% Cremophor EL/90% fiziološki rastvor ili 50% Cremophor EL/50% etanol), propilen glikol (na primer, 40% propilen glikol/10% etanol/50% voda), polietilen glikol (na primer, 40% PEG 400/60% fiziološki rastvor) i alkohol (na primer, 40% etanol/60% voda). Preferirani farmaceutski nosač je polietilen glikol, kao što je PEG 400, a naročito kompozicija koja sadrži 40% PEG 400 i 60% vode ili fiziološkog rastvora. Izbor nosača će biti određen delimično konkretnim izabranim jedinjenjem, kao i konkretnom korišćenom metodom za primenu kompozicije. Shodno tome, postoji veliki izbor pogodnih formulacija farmaceutskih kompozicija predmetnog pronalaska.
[0125] Formulacije za oralnu, aerosolnu, parenteralnu, subkutanu, intravenoznu, intraarterijsku, intramuskularnu, intratekalnu, intraperitonealnu, rektalnu i vaginalnu primenu se mogu razviti za jedinjenje formule (I), njegovu tautomernu formu, njegov stereoizomer, njegov polimorf, njegov solvat i njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0126] Farmaceutske kompozicije se mogu primeniti parenteralno, na primer, intravenozno, intraarterijski, subkutano, intradermalno, intratekalno ili intramuskularno. Stoga, pronalazak pruža kompozicije za parenteralnu primenu koje sadrže rastvor jedinjenja pronalaska rastvoren ili suspendovan u prihvatljivom nosaču pogodnom za parenteralnu primenu, uključujući vodene i nevodene, izotonične sterilne injekcione rastvore.
[0127] Sve u svemu, zahtevi za efikasne farmaceutske nosače za parenteralne kompozicije su dobro poznati onima sa uobičajenim znanjem u struci. Pogledati Pharmaceutics and Pharmacy Practice, J.B. Lippincott Company, Philadelphia, PA, Banker i Chalmers, eds., strane 238-250 (1982) i ASHP Handbook on Injectable Drugs, Toissel, 4th ed., strane 622-630 (1986). Takve kompozicije uključuju rastvore koji sadrže antioksidante, pufere, bakteriostate i solute koji čine formulaciju izotoničnom sa krvlju predviđenog primaoca, i vodene i nevodene sterilne suspenzije koje mogu uključivati suspendujuće agense, solubilizatore, agense za zgušnjavanje, stabilizatore i konzervanse. Jedinjenje može biti primenjeno u fiziološki prihvatljivom diluentu u farmaceutskom nosaču, kao što je sterilna tečnost ili mešavina tečnosti, uključujući vodu, fiziološki rastvor, vodenu dekstrozu i povezane šećerne rastvore, alkohol, kao što je etanol, izopropanol (na primer u topikalnim aplikacijama), ili heksadecil alkohol, glikole, kao što su propilen glikol ili polietilen glikol, dimetilsulfoksid, glicerol ketali, kao što su 2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-metanol, etri, kao što su poli(etilenglikol) 400, ulje, masnu kiselinu, estar masne kiseline ili glicerid, ili acetilovani glicerid masne kiseline, sa ili bez dodavanja farmaceutski prihvatljivog surfaktanta, kao što je sapun ili deterdžent, suspendujući agens, kao što je pektin, karbomeri, metilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza ili karboksimetilceluloza, ili agense emulgovanja i ostale farmaceutske ađuvanse.
[0128] Korisna ulja u parenteralnim formulacijama uključuju naftna, životinjska, biljna i sintetička ulja. Specifični primeri ulja korisnih u takvim formulacijama uključuju ulje kikirikija, soje, susama, ulje semena pamuka, kukuruza, maslinovo ulje, petrolatum i mineralno ulje. Pogodne masne kiseline za upotrebu u parenteralnim formulacijama uključuju oleinsku kiselinu, stearinsku kiselinu i izostearinsku kiselinu. Etil oleat i izopropil miristat su primeri pogodnih estara masnih kiselina.
[0129] Pogodni sapuni za upotrebu u parenteralnim formulacijama uključuju soli masnih alkalnih metala, amonijuma i trietanolamina, a pogodni deterdženti uključuju (a) katjonske deterdžente kao što su, na primer, dimetil dialkil amonijum halidi, i alkil piridinijum halidi, (b) anjonski deterdžente, kao što su, na primer, alkil, aril i olefin sulfonati, alkil, olefin, etar i monoglicerid sulfati, i sulfosukcinati, (c) nejonske deterdžente kao što su, na primer, masni amin oksidi, alkanolamidi masne kiseline, i polioksietilen polipropilen kopolimeri, (d) amfoterne deterdžente kao što su, na primer, alkil-β-aminopropionati, i 2-alkil-imidazolin kvaternarne amonijum soli, i (e) njihove smeše.
[0130] Parenteralne formulacije će obično sadržati od približno 0,5% ili manje do približno 25% ili više težinski jedinjenja pronalaska u rastvoru. Mogu se koristiti konzervansi i puferi. Kako bi se minimalizovala ili eliminisala iritacija na mestu injekcije, takve kompozicije mogu sadržati jedan ili više nejonskih surfaktanata koji imaju hidrofil - lipofil ravnotežu (HLB) od približno 12 do približno 17. Kvantitet surfaktanta u takvim formulacijama će obično varirati od približno 5% do približno 15% težinski. Pogodni surfaktanti uključuju polietilen sorbitan estre masnih kiselina, kao što su sorbitan monooleat i adukti visoke molekularne težine etilen oksida sa hidrofobnom bazom, formirani kondenzacijom propilen oksida sa propilen glikolom. Parenteralne formulacije mogu biti predstavljene u zatvorenim kontejnerima sa jediničnom dozom ili višestrukim dozama, kao što su ampule i bočice, i mogu se čuvati u zamrznuto sušenom (liofilizovanom) stanju koje zahteva samo dodavanje sterilnog tečnog ekscipijenta, na primer, vode, za injekcije, neposredno pre upotrebe. Rastvori i suspenzije za ekstemporarnu injekciju se mogu pripremiti od sterilnih prahova, granula i tableta.
[0131] Topikalne formulacije, uključujući one koje su korisne za transdermalno oslobađanje leka, su dobro poznate iskusnim stručnjacima iz oblasti i pogodne su u kontekstu predmetnog pronalaska za primenu na koži.
[0132] Pogodne formulacije za oralnu primenu se mogu sastojati od (a) tečnih rastvora, kao što je efikasna količina jedinjenja pronalaska rastvorena u diluentima, kao što je voda, fiziološki rastvor ili sok od pomorandže; (b) kapsula, kesica, tableta, pastila, od kojih svaka sadrži predodređenu količinu jedinjenja pronalaska, kao čvrstih supstanci ili granula; (c) prahova; (d) suspenzija u odgovarajućoj tečnosti; i (e) pogodnih emulzija. Tečne formulacije mogu uključivati diluente, kao što su voda i alkoholi, na primer, etanol, benzil alkohol i polietilen alkoholi, sa ili bez dodavanja farmaceutski prihvatljivog surfaktanta, suspendujućeg agensa ili emulgujućeg agensa. Kapsulne forme mogu biti uobičajenog tipa tvrdog ili mekog želatinastog omota koje sadrže, na primer, surfaktante, lubrikante, inertne filere, kao što su laktoza, saharoza, kalcijum fosfat i kukuruzni skrob. Tabletne forme mogu uključivati jedno ili više od laktoze, saharoze, manitola, kukuruznog skroba, krompirovog skroba, algininske kiseline, mikrokristalne celuloze, akacije, želatina, guar gume, koloidnog silicijum dioksida, kroskarmeloza natrijuma, talka, magnezijum stearata, kalcijum stearata, cink stearata, stearinske kiseline, i drugih ekscipijenata, bojila, diluenata, puferujućih agenasa, agenasa dezintegracije, agenasa vlaženja, konzervanasa, agenasa arome i farmakološki kompatibilnih ekscipijenata. Forme pastila mogu sadržati sastojak jedinjenja u ukusu, obično saharoze i akacije ili tragakanta, kao i pastile koje sadrže jedinjenje pronalaska u inertnoj bazi, kao što su želatin i glicerin, ili saharoza i akacija, emulzije, gelove, i slično koje sadrže, pored jedinjenja pronalaska, takve ekscipijente koji su poznati u struci.
[0133] Jedinjenje predmetnog pronalaska, samo ili u kombinaciji sa drugim pogodnim komponentama, se može napraviti u aerosolnim formulacijama koje se primenjuju inhalacijom. Jedinjenje pronalaska je preferirano isporučeno u fino podeljenom obliku zajedno sa surfaktantnom i propelantom. Uobičajeni procenti jedinjenja pronalaska mogu biti približno 0,01% do približno 20% težinski, preferirano približno 1% do približno 10% težinski. Surfaktant mora, naravno, biti netoskičan i preferirano rastvorljiv u propelantu. Predstavnici takvih surfaktanata su estri ili parcijalni estri masnih kiselina koji sadrže od 6 do 22 atoma ugljenika, kao što su heksanska, kaprilna, laurinska, palmitinska, stearinska, linolna, linoleinska, olesteric i oleinska kiselina sa alifatičnim polihidričnim alkoholom ili njegovim cikličnim anhidridom. Mešani estri, kao što su mešani ili prirodni gliceridi se mogu koristiti. Surfaktant može činiti od približno 0,1% do približno 20% težine kompozicije, preferirano od približno 0,25% do približno 5%. Ravnoteža kompozicije je obično propelant. Nosač se takođe može uključiti po potrebi, na primer, lecitin, za intranazalnu isporuku. Ove aerosolne formulacije se mogu postaviti u prihvatljive propelante pod pritiskom, kao što su dihlorodifluorometan, propan, azot, i slični. Takođe se mogu formulisati kao farmaceutici za preparate koji nisu pod pritiskom, kao što su nebulizator ili atomizer. Takve formulacije spreja se mogu koristiti za prskanje sluzokože.
[0134] Pored toga, jedinjenje pronalaska se može napraviti u supozitorije mešanjem sa različitim bazama, kao što su emulgujuće baze ili vodeno rastvorljive baze. Pogodne formulacije za vaginalnu primenu se mogu predstaviti kao pesari, tamponi, kreme, gelovi, paste, pene ili formule u spreju koje sadrže, pored sastojka jedinjenja, takve nosače koji su poznati u struci kao odgovarajući.
[0135] Koncentracija jedinjenja u farmaceutskim formulacijama može varirati, na primer, od manje od približno 1% do približno 10%, do čak približno 20% do približno 50% ili više težinski, i mogu se selektovati primarno prema zapremini tečnosti i viskoznosti, u skladu sa konkretnim odabranim načinom primene.
[0136] Na primer, uobičajena farmaceutska kompozicija za intravenoznu infuziju bi se mogla napraviti da sadrži 250 ml sterilnog Ringerovog rastvora, i 100 mg od najmanje jednog jedinjenja pronalaska. Stvarni postupci za pripremanje parenteralno primenjivih jedinjenja pronalaska će biti poznati ili očigledni stručnjacima iz struke i detaljnije su opisani u, na primer, Remington’s Pharmaceutical Science (17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985).
[0137] Za osobe sa uobičajenim veštinama iz struke će se podrazumevati da, pored prethodno pomenutih opisanih farmaceutskih kompozicija, jedinjenje pronalaska se može formulisati kao inkluzioni kompleksi, kao što su ciklodekstrinski inkluzioni kompleksi, ili lipozomi. Lipozomi mogu poslužiti za ciljanje jedinjenje pronalaska na određeno tkivo, kao što je limfoidno tkivo ili kancerogene ćelije jetre. Lipozomi se takođe mogu koristiti za povećanje polu-trajanja jedinjenja pronalaska. Dostupne su mnoge metode za pripremanje lipozoma, kao što je opisano u, na primer, Szoka et al., Ann. Rev. Biophys. Bioeng., 9, 467 (1980) i patentima SAD br: 4235871, 4501728, 4837028 i 5019369.
[0138] Jedinjenja pronalaska se mogu primeniti u dozi dovoljnoj za tretiranje bolesti, stanja ili poremećaja. Takve doze su poznate u struci (pogledati, na primer, Physicians’ Desk Reference (2004)). Jedinjenja se mogu primeniti tehnikama kao što su one opisane u, na primer, Wasserman et al., Cancer, 36, pp. 1258-1268 (1975) i Physicians’ Desk Reference, 58th ed., Thomson PDR (2004).
[0139] Pogodne doze i dozni režimi se mogu odrediti konvencionalnim tehnikama za određivanje opsega koje su poznati stručnjacima iz struke. Generalno, tretman se inicira manjim dozama koje su manje od optimalnih doza jedinjenja predmetnog pronalaska. Nakon toga, doza se povećava u malim koracima dok se ne postigne optimalni efekat u datim okolnostima. Predmetna metoda može uključivati primenu od približno 0,1 ug do približno 50 mg najmanje jednog jedinjenja pronalaska po kg telesne težine pojedinca. Za pacijenta od 70 kg, češće bi se koristile doze od približno 10 ug do približno 200 mg jedinjenja pronalaska, u zavisnosti od fiziološkog odgovora pacijenta.
[0140] Primera radi i bez namere da se ograniči pronalazak, ovde opisana doza farmaceutski aktivnog agensa za metode tretiranja bolesti ili stanja kao što je prethodno opisano može biti približno 0,001 do približno 1 mg/kg telesne težine subjekta dnevno, na primer, približno 0,001 mg, 0,002 mg, 0,005 mg, 0,010 mg, 0,015 mg, 0,020 mg, 0,025 mg, 0,050 mg, 0,075 mg, 0,1 mg, 0,15 mg, 0,2 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 0,75 mg ili 1 mg/kg telesne težine dnevno. Doza ovde opisanog farmaceutski aktivnog agensa za opisane metode može biti približno 1 do približno 1000 mg/kg telesne težine tretiranog subjekta dnevno, na primer, približno 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mg ili 1000 mg/kg telesne težine dnevno.
[0141] Pojam „tretirati“, „poboljšati“ i „inhibirati“, kao i reči koje od njih proističu, kao što je u tekstu korišćeno, ne podrazumevaju nužno 100% ili kompletan tretman, poboljšanje ili inhibiciju. Umesto toga, postoje različiti stepeni tretmana, poboljšanja i inhibicije za koje stručnjak iz oblasti prepoznaje da imaju potencijalnu korist ili terapeutski efekat. U tom pogledu, otkrivene metode mogu pružiti bilo koju količinu bilo kog nivoa tretmana, poboljšanja ili inhibicije poremećaja kod sisara. Na primer, poremećaj, uključujući njegove simptome ili stanja, može biti redukovan za, na primer, 100%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20% ili 10%. Osim toga, tretman, poboljšanje ili inhibicija koje pruža inventivna metoda može uključivati tretman, poboljšanje ili inhibiciju jednog ili više stanja ili simptoma poremećaja, na primer, kancera. Takođe, za svrhu u ovom tekstu, „tretman“, „poboljšanje“ ili „inhibicija“ mogu obuhvatati odlaganje nastanka poremećaja, ili njegovog simptoma ili stanja.
[0142] U skladu sa pronalaskom, pojam subjekt uključuje „životinju“ koja dalje obuhvata sisara kao što je, bez ograničavanja, red glodara, kao što su miševi, i red paglodara, kao što su zečevi. U jednom aspektu, sisari su iz reda mesoždera, uključujući feline (mačke) i kanine (pse). U sledećem aspektu, sisari su iz reda papkara, uključujući goveda (krave) i svinje (svinje) ili reda neparnoprstih kopitara, uključujući ekvine (konje). U sledećem aspektu, sisari su iz reda primata, ceboida ili simoida (majmuni) ili iz reda antropoida (ljudi i majmuni). U sledećem aspektu, sisar je čovek.
[0143] Jedinjenja koja pripadaju pronalasku se mogu koristiti za tretman različitih kancera pomenutih u nastavku teksta koji sadrže hiperaktivne ili aberantno aktivirane signalirajuće putanje uključujući SOS1 proteine.
[0144] Jedinjenja koja pripadaju pronalasku se mogu koristiti za tretman različitih kancera pomenutih u nastavku teksta koji sadrže hiperaktivne ili aberantno aktivirane signalirajuće putanje uključujući RAS i ili SOS1 proteine.
[0145] Jedinjenja, njihove tautomerne forme, njihov stereoizomer, njihova farmaceutski prihvatljiva so, njihov polimorf ili njihov solvat njihova kombinacija sa pogodnim medikamentom, njihova farmaceutska kompozicija kao što je opisano u nastavku teksta mogu biti pogodni za tretiranje bolesti karakterisanih prekomernom ili abnormalnom ćelijskom proliferacijom kao što je kancer.
[0146] Kancer, tumor i druge proliferativne bolesti se mogu tretirati jedinjenjima predmetnog pronalaska su ali se ne ograničavaju na:
1. Kancere glave i vrata, na primer, kancere nosne duplje, paranazalnih sinusa, nazofarinska, usne duplje (uključujući usnu, desni, alveolarni greben, retromolarni trigon, dno usta, jezik, tvrdo nepce, bukalnu sluzokožu), orofarinksa (uključujući bazu jezika, krajnik, stub krajnika, meko nepce, tonzilarnu jamu, zid ždrela), srednje uvo, larinks (uključujući supraglotis, glotis, subglotis, glasne žice, hipofarinks, pljuvačne žlezde (uključujući manje pljuvačne žlezde)).
2. Kancere pluća, na primer, nesitnoćelijski kancer pluća (NSCLC) (karcinom skvamoznih ćelija, karcinom vretenastih ćelija, adenokarcinom, karcinom velikih ćelija, karcinom bistrih ćelija, bronhoalveolarni), sitnoćelijski kancer pluća (SCLC) (sitnoćelijski kancer pluća, kancer intermedijernih ćelija, kombinovani sitnoćelijski kancer), mutantni kancer pluća klase 3 BRAF.
3. Neoplazme medijastinuma, na primer, neurogeni tumori (uključujući neurofibrom, neurilemom, maligni švanom, neurosarkom, ganglioneuroblastom, ganglioneurom, neuroblastom, feohromocitom, paragangliom), tumori zametnih ćelija (uključujući seminom, teratom, neseminom), tumori timusa (uključujući timom, timolipom, karcinom timusa, karcinoid timusa), mezenhimalni tumori (uključujući fibrom, fibrosarkom, lipom, liposarkom, miksom, mezotelijom, leiomiom, leiomiosarkom, rabdomiosakrom, ksantogranulom, mezenhimom, hemangiom, hemangioendotelijom, hemangiopericitom, limfangiom, limfangiopericitom, limfangiomiom).
4. Kanceri gastrointestinalnog (GI) trakta, na primer, kanceri jednjaka, stomaka (kancer želuca), ezofagiogastrični adenokarcinom pankreasa, jetre i bilijarnog stabla (uključujući hepatocelularni karcinom (HCC), na primer, HCC detinjstva, fibrolamelarni HCC, kombinovani HCC, HCC vretenastih ćelija, HCC bistrih ćelija, HCC gigantskih ćelija, karcinosarkom HCC, sklerozirajući HCC; hepatoblastom; holangiokarcinom.
5. Holangiocelularni karcinom; cistadenokarcinom jetre; angiosarkom, hemangioendoteliom, lejomiosakrom, maligni švanom, fibrosarkom, Klatskinov tumor), žučne kese, ekstrahepatitičnih žučnih puteva, tankog creva (uključujući duodenum, jejunum, ileum), debelog creva (uključujući cekum, debelo crevo, rektum, anus; kolorektalni kancer, tumor gastrointestinalne strome (GIST)), genitourinarnog sistema (uključujući bubrege, na primer, bubrežne karlice, karcinom bubrežnih ćelija (RCC), nefroblastom (Vilmsov tumor), hipernefroma, Gravicov tumor, uretera; mokraćne bešike, na primer, kancer urahala, urotelni kancer; uretre, na primer, distalni, bulbomembranozni, prostatski; prostate (zavisan od androgena, nezavisan od androgena, rezistentan na kastraciju, hormonski nezavisan, hormonski refraktoran), penisa).
6. Kanceri testisa, na primer, seminomi, neseminomi.
7. Ginekološki kanceri, na primer kanceri jajnika, jajovoda, peritoneuma, grlića materice, vulve, vagine, tela materice (uključujući endometrijum, fundus).
8. Kanceri dojke, na primer, mamarni karcinom (infiltrirajući duktalni, koloidni, lobularni invazivni, tubularni, adenocisti, papilarni, medularni, mucinozni), kancer dojke pozitivan na hormonski receptor (kancer dojke pozitivan na estrogenski receptor, kancer dojke pozitivan na progesteronski receptor), kancer dojke pozitivan na Her2, trostruki negativni kancer dojke, Padžetova bolest dojke.
9. Kanceri endokrinog sistema, na primer, kanceri endokrinih žlezda, štitne žlezde (tiroidni karcinomi/tumori; papilarni, folikularni, anaplastični, medularni), paraštitne žlezde (paratiroidni karcinom/tumor), adrenalnog korteksa (adrenalni kortikalni karcinomaltumori), hipofizne žlezde (uključujući prolaktinom, kraniofaringiom), timusa, nadbubrežne žlezde, pinealne žlezde, kartoidnog tela, islet ćelijski tumori, paraganglion, endokrini tumori pankreasa (PET; nefunkcionalni PET, PPoma, gastrinoma, insulinoma, VIPoma, glukagonoma, somatostatinoma, GRFoma, ACTHoma), karcinoidni tumori.
10. Sarkomi mekih tkiva, na primer, fibrosarkom, fibrozni histiocitom, liposarkom, leiomiosarkom, rabdomisarkom, angiosarkom, limfangiosarkom, Kapošijev sarkom, glomusni tumor, hemangiopericitom, sinovijalni sarkom, tumor gigantskih ćelija ovojnice tetive, solitarni fibrozni tumor pleure i peritoneuma, difuzni mezoteliom, maligni tumor ovojnice perifernih nerava (MPNST), tumor granularnih ćelija, sarkom bistrih ćelija, melanocitni švanom, pleksosarkom, neuroblastom, ganglioneuroblastom, neuroepiteliom, ekstraskeletni Juingov sarkom, paragangliom, ekstraskeletalni hondrosarkom, ekstraskeletalni osteosarkom, mezenhimom, alveolarni sarkom mekog dela, epiteloidni sarkom, ekstrarenalni rabdoidni tumor, dezmoplastični sitnoćelijski tumor.
11. Sarkomi kostiju, na primer, mijelom, sarkom ćelija retikuluma, hondrosarkom (uključujući centralni, periferni, bistrih ćelija, mezenhimalni hondrosarkom), osteosarkom (uključujući parostealni, periostealni, površinski osteosarkom visokog stepena, sitnoćelijski, osteosarkom indukovan radijacijom, Padžetov sarkom), Juingov tumor, maligni tumor gigantskih ćelija, adamantinom, (fibrozni) histiocitom, fibrosarkom, hordom, sarkom malih okruglih ćelija, hemangioendoteliom, hemangiopericitom, osteohondrom, osteoidni osteom, osteoblastom, eozinofilni granulom, hondroblastom;
12. Mezoteliom, na primer, pleuralni mezoteliom, peritonealni mezoteliom.
13. Kanceri kože, na primer, bazocelularni karcinom, karcinom skvamoznih ćelija, karcinom Merkelovih ćelija, melanom (uključujući kutani, superficijalno šireći, lentigo maligna, akralni lentiginozni, nodularni, intraokularni melanom), aktinična keratoza, kancer očnog kapka, mutantni melanom klase 3 BRAF.
14. Neoplazme centralnog nervnog sistema i mozga, na primer, astrocitom (cerebralni, cerebelarni, difuzni, fibrilarni, anaplastični, pilocitni, protoplazmični, gemistocitarni), glioblastom, gliomi, oligodendrogliomi, oligoastrocitomi, ependimomi, ependimoblastomi, tumori horoidnog pleksusa, meduloblastomi, meningiomi, švanomi, hemangioblastomi, hemangiomi, hemangiopericitomi, neuromi, ganglioneuromi, neuroblastomi, retinoblastomi, neurinomi (na primer, akustični), tumori osovine kičme.
15. Limfome i leukemije, na primer, B-ćelijski ne-Hočkinovi limfomi (NHL) (uključujući mali limfocitni limfom (SLL), limfoplasmacitoidni limfom (LPL), limfom plaštanih ćelija (MCL), folikularni limfom (FL), difuzni limfom velikih ćelija (DLCL), Burkitov limfom (BL)), T-ćelijski ne-Hočkinovi limfomi (uključujući anaplastični limfom velikih ćelija (ALCL), T-ćelijska leukemija/limfom kod odraslih (ATLL), kutani T-ćelijski limfom (CTCL), periferni T-ćelijski limfom (PTCL)), limfoblastni T-ćelijski limfom (T-LBL), T-ćelijski limfom kod odraslih, limfoblastni B-ćelijski limfom (B-LBL), imunocitom, hronična B-ćelijska limfocitna leukemija (B-CLL), hronična T-ćelijska limfocitna leukemija (T-CLL) B-ćelijski mali limfocitni limfom (B-SLL), kutani T-ćelijski limfom (CTLC), primarni limfom centralnog nervnog sistema (PCNSL), imunoblastom, Hočkinova bolest (HD) (uključujući predominanciju nodularnog limfocita HD (NLPHD), nodularna skleroza HD (NSHD), pomešana-celularnost HD (MCHD), klasični HD bogat limfocitom, HD sa depletovanim limfocitom (LDHD)), leukemija velikih granularnih limfocita (LGL), hronična mijelogena leukemija (CML), akutna mijelogena/mijeloidna leukemija (AML), akutna limfatična/limfoblastna leukemija (ALL), akutna promijelocitna leukemija (APL), hronična limfocitna/limfatična leukemija (CLL), prolimfocitna leukemija (PLL), leukemija vlasastih ćelija, hronična mijelogena/mijeloidna leukemija (CML), mijelom, plazmacitom, multipli mijelom (MM), plazmacitom, mijelodisplastični sindromi (MDS), hronična mijelomonocitna leukemija (CMML).
16. Kanceri nepoznate primarne lokacije (CUP).
17. Epitelni kanceri, na primer, karcinom skvamoznih ćelija (SCC) (karcinom in situ, superficijalno invazivni, verukozni karcinom, pseudosarkom, anaplastični, tranziciono ćelijski, limfoepitelijalni), adenokarcinom (AC) (dobro-diferencirani, mucinozni, papilarni, pleomorfni gigantskih ćelija, duktalni, sitnoćelijski, singet-prsten ćelije, vretenaste ćelije, bistre ćelije, oat ćelije, koloidni, adenoskvamozni, mukoepidermoidni, adenoidni cistični), mucinozni cistadenokarcinom, karcinom acinarnih ćelija, karcinom velikih ćelija, sitnoćelijski karcinom, neuroendokrini tumori (sitnoćelijski karcinom, paragangliom, karcinoidni), onkocitni karcinom. I
18. Neepitelijalni kanceri, na primer sarkomi (fibrosarkom, hondrosarkom, rabdomiosarkom, lejomiosarkom, hemangiosarkom, sarkom gigantskih ćelija, limfosarkom, fibrozni histiocitom, liposarkom, angiosarkom, limfangiosarkom, neurofibrosarkom), limfom, melanom, tumori zametnih ćelija, hematološke neoplazme, mešani i nediferencirani karcinomi.
[0147] Svi prethodno pomenuti kanceri koji su karakterisani njihovom specifičnom lokacijom ili poreklom u telu podrazumevano uključuju i primarne tumore i metastatske tumore nastale od njih.
[0148] Svi prethodno pomenuti kanceri se mogu dodatno diferencirati njihovom histopatološkom klasifikacijom.
[0149] Jedinjenje formule I, njegova tautomerna forma, njegov stereoizomer, njegova farmaceutski prihvatljiva so, njegov polimorf, njegov solvat, njegova kombinacija sa pogodnim medikamentom, ili njegova farmaceutska kompozicija kao što je prethodno opisano može biti pogodno za tretiranje bolesti kao što su neurofibromatoza tip 1 (NF1), Nonanov sindrom sa multipli lentiginima (NSML), sličan Noonanovom/sindrom višestruke lezije gigantskih ćelija, nasledna fibromatoza gingive (HGF), kapilarna malformacija-sindrom arteriovenske malformacije (CM-AVM), legijus sindrom, akutna infekcija staphylococcus aureus (pedijatrijski pacijenti), čisti mukozalni neuromski sindrom, fibrozni epulis, akutni respiratorni distres sindrom/akutna povreda pluća i sepsa, Kostelo sindrom (CS) i kardio-facio-kutani sindrom (CFC sindrom).
[0150] Jedinjenje formule I, njegova tautomerna forma, njegov steroizomer, njegova farmaceutski prihvatljiva so, njegov polimorf, njegov solvat, njegova kombinacija sa pogodnim medikamentom, ili njegova farmaceutska kompozicija kao što je prethodno opisano se može koristiti u terapeutskim režimima u kontekstu prve linije, druge linije ili bilo koje sledeće linije tretmana.
[0151] Jedinjenje formule I, njegova tautomerna forma, njegov stereoizomer, njegova farmaceutski prihvatljiva so, njegov polimorf, njegov solvat, njegova kombinacija sa pogodnim medikamentom, ili njegova farmaceutka kompozicija kao što je prethodno opisano se može koristiti za prevenciju, kratkoročni ili dugoročni tretman prethodno pomenutih bolesti, opciono takođe u kombinaciji sa radioterapijom i/ili operacijom.
[0152] Jedinjenje formule I, njegova tautomerna forma, njegov steroizomer, njegova farmaceutski prihvatljiva so, njegov polimorf, njegov solvat, koji pripadaju predmetnom pronalasku se mogu kombinovati sa drugim agensima kao što je radijacija, hemoterapeutski agensi i/ili ciljani agensi u višestrukim kancerima i njihovim podtipovima kao što je pomenuto u prethodnom tekstu. Agensi koji se mogu koristiti za kombinacionu terapiju uključuju ciljane agense kao što su inhibitori RTK, inhibitori kinaze zavisne od ciklina (CDK), inhibitori Ser-Thr kinaze, nereceptorski inhibitori tirozin kinaze, inhibitori epigenetskog mehanizma kao što su histon metil transferaze (HMT), DNK metil transferaze (DNMT), proteinske arginin metil transferaze (PRMT), inhibitori RAS, inhibitori KRAS, inhibitori MEK, inhibitori ERK1/2, inhibitori fokalne adhezione kinaze (FAK), inhibitori PI3K, inhibitori AKT i inhibitori mTOR.
[0153] Sledeći primeri su dati kako bi dodatno ilustrovali predmetni pronalazak i ne treba ih konstruisati na bilo koji način da ograničavaju opseg predmetnog pronalaska.
[0154] Svi<1>HNHR spektri su određeni u naznačenom rastvaraču i hemijske promene su prijavljene u δ jedinicama niže od internog standarda tetrametilsilana (TMS) a konstante interprotonskog kuplovanja su prijavljene u hercima (Hz).
[0155] Neki od reprezentativnih primera predmetnog pronalaska su pripremljeni praćenjem jedne ili više reakcionih šema kao što je opisano u prethodnom tekstu.
[0156] Pronalazak je dodatno ilustrovan sledećim primerima koji su dati samo kao primer pronalaska i ne ograničavaju obim pronalaska. Primeri navedeni u nastavku teksta pokazuju sintetičke procedure za pripremu relativnih jedinjenja. Određene modifikacije i ekvivalenti će biti jasni stručnjacima iz oblasti i treba da budu uključeni unutar opsega pronalaska.
[0157] Oznake „or1“, „or2“ i „or3“ u strukturnim formulama označavaju da je utvrđeno da je hiralni centar ili R ili S, pri čemu apsolutna konfiguracija nije određena. Intermedijarna sinteza:
Intermedijer – 1: (R/S)-4’-(1-aminoetil)-1’-metilspiro[ciklopropan-1,3’-indolin]-2’-on hidrohlorid
[0158]
Korak - 1: 4’-bromo-1’-metilspiro[ciklopropan-1,3’-indolin]-2’-on
[0159] Mešanom rastvoru 4’-bromospiro[ciklopropan-1,3’-indolin]-2’-on (10 g, 42,0 mmol) (komercijalno dostupan) u suvom DMF (100 ml) je dodat NaH (1,210 g, 50,4 mmol) na 0°C i mešan 15 minuta, nakon čega je dodato MeI (3,94 ml, 63,0 mmol) na 0°C, reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 sata. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je ugašena rastvorom ledene vode. Formirana čvrsta supstanca je filtrirana i osušena pod vakuumom čime je dobijen 4’-bromo-1’-metilspiro[ciklopropan-1,3’-indolin]-2’-on (9,0 g, 85% prinos) kao čvrsta supstanca braon boje.
[0160] MS (ES+) m/z = 254,21 (M+2).
[0161]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,25 -7,10 (m, 3H), 3,21 (s, 3H), 2,17 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 1,40 (q, J = 3,9 Hz, 2H).
Korak - 2: 4’-acetil-1’-metil spiro[ciklopropan-1,3’-indolin]-2’-on
[0162] Smeša 4’-bromo-1’-metilspiro[ciklopropan-1,3’-indolin]-2’-on (9,0 g, 35,7 mmol), tributil(1-etoksivinil)stanan (16,76 g, 46,4 mmol), PdCl2(PPh3)2(2,506 g, 3,57 mmol) i trietilamin (9,95 ml, 71,4 mmol) u 1,4-dioksanu (50 ml) je mešana na 100°C tokom 16 sati. Nakon završetka reakcije, smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i filtrirana kroz jastuče celita. Filtrat je koncentrovan i ostatak je suspendovan u 2N HCl (20 ml) i THF (50 ml) i mešan 30 minuta a zatim ekstraktovan etil acetatom (500 ml x 2). Spojeni organski sloj je ispran slanim rastvorom (100 ml), osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu čime je dobijena sirova supstanca (7,3 g). Sirov ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom korišćenjem eluenta (0 – 30%) etil acetata u heksanu čime je dobijen 4’-acetil-1’-metilspiro[ciklopropan-1,3’-indolin]-2’-on (5,1 g, 66,4% prinos) kao svetlo braon čvrsta supstanca.
[0163] MS (ES+) m/z = 216,45 (M+).
[0164]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,57 (dd, J = 7,9, 1,1 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 7,8, 1,1 Hz, 1H), 3,23 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,17 - 2,05 (m, 2H), 1,35 - 1,38 (m, 2H).
Korak - 3: (R)-2-metil-N-((R/S)-1- metil-2’-oksospiro[ciklopropan-1,3’-indolin]-4’-il)etil)propan-2-sulfinamid
[0165] Mešanom rastvoru 4’-acetil-1’-metilspiro[ciklopropan-1,3’-indolin]-2’-on (5,0 g, 23,23 mmol) i (R)-2-metilpropan-2-sulfinamid (3,38 g, 27,9 mmol) u THF (50 ml) je dodat titanijum (IV) izopropoksid (17,02 ml, 58,1 mmol) pod atmosferom azota. Dobijena reakciona masa je zagrevana do 80°C tokom 16 sati. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je ohlađena -78°C, nakon čega je dodat natrijum borohidrid (3,08 g, 81 mmol) a zatim je temperatura smeše postepeno podizana na sobnu temperaturu i mešana 2 sata. Nakon toga reakciona masa je sipana u ledenu vodu (50 ml), nakon čega je dodat etil acetat (500 ml) i mešana je 30 minuta. Ostatak je filtriran i ispran etil acetatom, organski sloj je razdvojen i osušen anhidrovanim Na2SO4i koncentrovan pod redukovanim pritiskom čime je dobijen sirov proizvod. Sirov proizvod je prečišćen kolonskom hromatografijom korišćenjem eluenta 60% etil acetata u heksanu čime je dobijen (R)-2-metil-N-((R/S)-1-(1’-metil-2’-oksospiro[ciklopropan-1,3’-indolin]-4’-il)etil)propan-2-sulfinamid (1,9 g, 25,5% prinos) kao lepljiva tečnost.
[0166] MS (ES+) m/z = 320,53 (M+).
[0167]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,31 - 7,26 (m, 1H), 7,20 (dd, J = 8,1, 1,1 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 7,6, 1,1 Hz, 1H), 5,53 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,07 - 4,01 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 2,11 - 2,04 (m, 1H), 1,69 - 1,74 (m, 1H), 1,55 - 1,46 (m, 2H), 1,36 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,09 (s, 9H).
Korak - 4: (R/S)-4’-(1-aminoetil)-1’-metilspiro[ciklopropan-1,3’-indolin]-2’-on hidrohlorid
[0168] Mešanom rastvoru (R)-2-metil-N-((R/S)-1- metil-2’-oksospiro[ciklopropan-1,3’-indolin]-4’-il)etil)propan-2-sulfinamid (1,9 g, 5,93 mmol) u DCM (20 ml) je ukapavanjem dodat rastvor 4M HCl u dioksanu (7,41 ml, 29,6 mmol) na 0°C, pod atmosferom azota i mešanje je nastavljeno tokom 3 sata. Nakon završetka reakcije rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom na 35°C, dobijeni ostatak je trituriran dietil etrom (15 ml), filtriran i čvrsta supstanca je osušena u vakuumu čime je dobijen (R/S)-4’-(1-aminoetil)-1’-metilspiro[ciklopropan-1,3’-indolin]-2’-on hidrohlorid (0,5 g, 33,4% prinos) kao čvrsta supstanca žute boje.
[0169]<1>H NMR (400 MHz, DMSO - d6) δ 8,54 (s, 2H), 7,39 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,13 - 7,08 (m, 1H), 3,84 - 3,88 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 2,10 - 2,05 (m, 1H), 1,71 - 1,73 (m, 1H), 1,50 - 1,56 (m, 2H), 1,48 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Intermedijer - 2: (R/S)-2-(3-(1-aminoetil)-2-fluorofenil) propan-2-ol hidrohlorid
[0170]
Korak - 1: 2-(3-bromo-2-fluorofenil)propan-2-ol
[0171] Uzeti metil 3-bromo-2-fluorobenzoat (9,5 g, 40,8 mmol) (komercijalno dostupan) u THF (40 ml) ohlađen u ledenoj kadi i metil magnezijum hlorid (40,8 ml, 122 mmol) u dietil etru je u njega dodat ukapavanjem. Nakon mešanja tokom sat i po vremena na sobnoj temperaturi, reakcionoj smeši su sekvencijalno dodati zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida (5 ml) i vode (20 ml) i ekstraktovani etil acetatom (40 ml), organski sloj je osušen anhidrovanim natrijum sulfatom, filtriran i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Sirova masa je prečišćena fleš kolonskom hromatografijom korišćenjem eluenta 0 - 10% etil acetata u heksanu čime je dobijen 2-(3-bromo-2-fluorofenil)propan-2-ol (7,0 g, 73,7% prinos) kao bezbojna tečnost.
[0172]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,65-7,60 (m, 1H), 7,59-7,54 (m, 1H), 5,42 (s, 1H), 1,48 (d, J = 1,4 Hz, 6H).
Korak - 2: 1-(2-fluoro-3-(2-hidroksipropan-2-il)fenil)etan-1-on
[0173] Naslovno jedinjenje je sintetizovano korišćenjem 2-(3-bromo-2-fluorofenil)propan-2-ola i praćenjem analognog reakcionog protokola kao što je opisano u Koraku – 2 intermedijera – 1.
[0174]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,90 - 7,83 (m, 1H), 7,70 - 7,61 (m, 1H), 7,27 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 5,41 (s, 1H), 2,58 (s, 3H), 1,52 (d, J = 1,4 Hz, 6H).
Korak - 3: (R)-N-(1-(2-fluoro-3-(2-hidroksipropan-2-il)fenil)etiliden)-2-metilpropan-2-sulfinamid
[0175] Mešanom rastvoru 1-(2-fluoro-3-(2-hidroksipropan-2-il)fenil)etan-1-on (3,9 g, 19,88 mmol) i (R)-2-metilpropan-2-sulfinamid (3,13 g, 25,8 mmol) u THF (30 ml) je dodat titanijum(IV) izopropoksid (14,56 ml, 49,7 mmol) pod atmosferom azota. Dobijena reakciona smeša je zagrevana na 80°C tokom 16 sati. Nakon potpune potrošnje polaznog materijala, reakciona smeša je ostavljena na sobnu temperaturu i razblažena etil acetatom (100 ml). Voda (10 ml) je dodata ukapavanjem, dobijeni beli precipitat je filtriran kroz celit, ostatak je ispran etil acetatom (30 ml X 2). Filtrat je ispran vodom (50 ml), osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Sirova masa je prečišćena fleš kolonskom hromatografijom korišćenjem 0 do 30% etil acetata u heksanu čime je dobijen (R)-N-(1-(2-fluoro-3-(2-hidroksipropan-2-il)fenil)etiliden)-2-metilpropan-2-sulfinamid (5 g, 84%) kao bezbojna tečnost.
Korak - 4: (R)-N-((R/S)-1-(2-fluoro-3-(2-hidroksipropan-2-il)fenil)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamid
[0176] Rastvoru (R)-N-(1-(2-fluoro-3-(2-hidroksipropan-2-il)fenil)etiliden)-2-metilpropan-2-sulfinamid (5 g, 16,70 mmol) u MeOH (30 ml) je dodato NaBH4(0,634 g.16,70 mmol) na 0°C i mešano na 27°C tokom 1 sata. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu i ekstraktovana etil acetatom (50 x 2 ml). Spojeni organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Dobijeni sirov proizvod je prečišćen fleš kolonskom hromatografijom (0 - 40% etil acetata u heksanu) čime je dobijen (R)-N-((R/S)-1-(2-fluoro-3-(2-hidroksipropan-2-il)fenil)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (2,3 g, 45,7% prinos) kao lepljiva čvrsta supstanca braon boje.
[0177] MS (ES+) m/z = 324,15 (M+Na).
[0178]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,54 - 7,47 (m, 1H), 7,43 - 7,36 (m, 1H), 7,17 - 7,09 (m, 1H), 5,75 (s, 1H), 5,23 (s, 1H), 4,72 - 4,63 (m, 1H), 1,48 (s, 6H), 1,39 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,09 (s, 9H).
Korak - 5: (R/S)-2-(3-(1-aminoetil)-2-fluorofenil) propan-2-ol hidrohlorid
[0179] Naslovno jedinjenje je sintetizovano korišćenjem (R)-N-((R/S)-1-(2-fluoro-3-(2-hidroksipropan-2-il)fenil)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamida i praćenjem analognog reakcionog protokola kao što je opisano u Koraku – 4 Intermedijera – 1.
[0180]<1>H NMR (400 MHz, DMSO - d6) δ 8,36 (s, 2H), 7,69 - 7,62 (m, 1H), 7,50 - 7,43 (m, 1H), 7,29 - 7,23 (m, 1H), 5,36 (s, 1H), 4,72 - 4,56 (m, 1H), 1,56 - 1,44 (m, 9H).
Intermedijer - 3: (R/S)-3-(1-aminoetil)-5-metilanilin
[0181]
Korak - 1: (R)-2-metil-N-((R/S)-1-(3-metil-5-nitrofenil)etil)propan-2-sulfinamid
[0182] Naslovno jedinjenje je sintetizovano korišćenjem 1-(3-metil-5-nitrofenil)etan-1-ona (komercijalno dostupan) i praćenjem analognog reakcionog protokola kao što je opisano u Koraku – 3 Intermedijera – 1.
[0183]<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 8,06 - 8,01 (m, 1H), 8,00 - 7,97 (m, 1H), 7,52 - 7,50 (m, 1H), 4,66 -4,57 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 1,57 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,26 (s, 9H).
Korak - 2: (R/S)-1-(3-metil-5-nitrofenil)etan-1-amin hidrohlorid
[0184] Naslovno jedinjenje je sintetizovano korišćenjem (R)-2-metil-N-((R/S)-1-(3-metil-5-nitrofenil)etil)propan-2-sulfinamida i praćenjem analognog reakcionog protokola kao što je opisano u Koraku – 4 Intermedijera – 1.
[0185]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,72 (s, 3H), 8,29 - 8,26 (m, 1H), 8,10 - 8,07 (m, 1H), 7,88 - 7,85 (m, 1H), 4,60 - 4,51 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 1,55 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Korak - 3: (R/S)-3-(1-aminoetil)-5-metilanilin
[0186] Smeša (R/S)-1-(3-metil-5-nitrofenil)etan-1-amin hidrohlorid (4,6 g, 21,23 mmol) 10% vlažnog Pd-C (0,226 g, 2,123 mmol) i MeOH (50 ml) je mešana u Parr šejkeru u prisustvu atmosfere vodonika (40 psi) na 27°C tokom 5 sati. Reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana. Dobijeni ostatak je rastvoren u vodi i bazifikovan natrijum karbonatom i ekstraktovan sa DCM (100 ml x 2). Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan čime je dobijen (R/S)-3-(1-aminoetil)-5-metilanilin (2,8 g, 88% prinos) kao tečnost crvene boje.
[0187]<1>H NMR (400 MHz, DMSO - d6) δ 6,36 - 6,34 (m, 1H), 6,33 - 6,31 (m, 1H), 6,22 - 6,20 (m, 1H), 4,83 (s, 2H), 3,76 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 2,13 (s, 3H), 1,17 (d, J= 6,6 Hz, 3H).
Intermedijer - 4: (R/S)-4-(1-aminoetil)-6-(trifluorometil)piridin-2-amin
[0188]
Korak - 1: terc-butil(4-acetil-6-(trifluorometil)piridin-2-il)karbamat
[0189] Smeša 1-(2-hloro-6-(trifluorometil)piridin-4-il)etan-1-on (2,8 g, 12,52 mmol) (komercijalno dostupno), terc-butil karbamat (1,761 g, 15,03 mmol), Pd2(dba)3(1,147 g, 1,252 mmol), Cs2CO3(8,16 g, 25,05 mmol) i ksantfos (1,449 g, 2,505 mmol) u 1,4-dioksanu (4 ml) je mešana na 90°C tokom 12 sati. Nakon završetka, reakciona smeša je koncentrovana i prečišćena kolonskom hromatografijom korišćenjem eluenta 0 - 20% etil acetata u heksanu čime je dobijen terc-butil(4-acetil-6-(trifluorometil)piridin-2-il)karbamat (1,4 g, 36,7% prinos) kao čvrsta supstanca žute boje.
[0190]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,60 (s, 1H), 8,52 - 8,50 (m, 1H), 7,95 - 7,72 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 1,49 (s, 9H). Korak - 2: t-butil(4-((R/S)-1-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)etil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il)karbamat
[0191] Naslovno jedinjenje je sintetizovano korišćenjem terc-butil(4-acetil-6-(trifluorometil)piridin-2-il)karbamata praćenjem analognog reakcionog protokola kao što je opisano u Koraku – 3 Intermedijera – 1.
[0192] MS (ES+) m/z = 410,3 (M+1).
Korak - 3: (R/S)-4-(1-aminoetil)-6-(trifluorometil)piridin-2-amin
[0193] Mešanom rastvoru t-butil (4-((R/S)-1-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)etil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il)karbamat (1,0 g, 5,50 mmol) u DCM (20 ml) je ukapavanjem dodato 4M HCl u dioksanu (5 ml) na 0°C i mešanje je nastavljeno na istoj temperaturi sat vremena. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana na 35 °C. Dobijeni ostatak je rastvoren u vodi bazifikovanoj natrijum karbonatom i ekstraktovan etil acetatom (100 ml x 2). Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan čime je dobijen (R/S)-4-(1-aminoetil)-6-(trifluorometil)piridin-2-amin (0,4 g, 80,0% prinos) kao tečnost žute boje.
[0194]<1>H NMR (400 MHz, DMSO - d6) δ 6,95 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 6,42 (s, 2H), 3,87 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 3,34 (s, 2H), 1,20 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Intermedijer - 5: (R/S)-2-(3-(1-aminoetil)fenil)-2-metilpropan-1-ol hidrohlorid
[0195]
Korak - 1: Metil 2-(3-acetilfenil)-2-metilpropanoat
[0196] Naslovno jedinjenje je sintetizovano korišćenjem metil 2-(3-bromofenil)-2-metilpropanoata (Journal of Medicinal Chemistry, 51(3), 392-395; 2008) praćenjem analognog reakcionog protokola kao što je opisano u Koraku – 2 Intermedijera – 1.
[0197] MS (ES+) m/z = 221,2 (M+1).
Korak - 2: Izopropil 2-(3-((R/S)-1-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)etil)fenil)-2-metilpropanoat
[0198] Naslovno jedinjenje je sintetizovano korišćenjem metil 2-(3-acetilfenil)-2-metilpropanoata i praćenjem analognog reakcionog protokola kao što je opisano u Koraku – 3 Intermedijera – 1.
[0199] MS (ES+) m/z = 354,3 (M+1).
Korak - 3: (R)-N-((R/S)-1-(3-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)fenil)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamid
[0200] Rastvoru izopropil 2-(3-((R/S)-1-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)etil)fenil)-2-metilpropanoat (3 g, 8,49 mmol) u MeOH (30 ml) je dodato LAH (0,322 g, 8,49 mmol) na 0°C i mešan na 27°C tokom 2 sata. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je ugašena vodenim rastvorom natrijum hidroksida (50 ml) i ekstraktovana etil acetatom (100 ml x 2). Spojeni organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran, koncentrovan čime je dobijen (R)-N-((R/S)-1-(3-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)fenil)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (1,9 g, 75% prinos) kao bezbojna tečnost.
[0201] MS (ES+) m/z = 298,3 (M+1).
Korak - 4: (R/S)-2-(3-(1-aminoetil)fenil)-2-metilpropan-1-ol hidrohlorid
[0202] Naslovno jedinjenje je sintetizovano korišćenjem (R)-N-((R/S)-1-(3-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)fenil)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamida i praćenjem analognog reakcionog protokola kao što je opisano u Koraku – 4 Intermedijera – 1.
[0203]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,51 (s, 2H), 7,57 - 7,53 (m, 1H), 7,47 - 7,22 (m, 3H), 4,48 - 4,26 (m, 1H), 3,44 (s, 2H), 1,57 - 1,46 (m, 3H), 1,24 (s, 6H).
Intermedijer - 6: (R)-1-(3-(1-aminoetil)-2-fluorofenil)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol
[0204]
Korak - 1: Etil 2-(3-bromo-2-fluorofenil)-2,2-difluoroacetat
[0205] Suspenzija etil 2-bromo-2,2-difluoroacetat (33,7 g, 166 mmol) (komercijalno dostupan) i bakar (10,56 g, 166 mmol) u DMSO (200 ml) je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta pod atmosferom azota. Reakcionoj smeši je ukapavanjem dodat 1-bromo-2-fluoro-3-jodobenzen (20 g, 66,5 mmol) u DMSO (50 ml) nakon čega je reakcija mešana na 50°C tokom 15 minuta. Nakon završetka reakcije, reakcija je ugašena vodom (100 ml) i ekstraktovana dietil etrom (500 ml). Organski sloj je razdvojen, filtriran na celitu, osušen preko natrijum sulfata i uparen čime je dobijena sirova supstanca (16 g) jedinjenja. Sirovo jedinjenje je prečišćeno kolonskom hromatografijom korišćenjem eluenta 5% etil acetata u heksanu čime je dobijen etil 2-(3-bromo-2-fluorofenil)-2,2-difluoroacetat (12 g, 60,8% prinos) kao bezbojna tečnost.
[0206]<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 7,77 - 7,70 (m, 1H), 7,65 - 7,59 (m, 1H), 7,21 - 7,15 (m, 1H), 4,39 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Korak - 2: 1-(3-bromo-2-fluorofenil)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol
[0207] Naslovno jedinjenje je sintetizovano korišćenjem etil 2-(3-bromo-2-fluorofenil)-2,2-difluoroacetata i praćenjem analognog reakcionog protokola kao što je opisano u Koraku – 1 Intermedijera – 2.
[0208]<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 7,70 - 7,65 (m, 1H), 7,45 - 7,40 (m, 1H), 7,14 - 7,08 (m, 1H), 1,38 - 1,36 (m, 6H). Korak - 3: 1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etan-1-on
[0209] Naslovno jedinjenje je sintetizovano korišćenjem 1-(3-bromo-2-fluorofenil)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ola i praćenjem analognog reakcionog protokola kao što je opisano u Koraku – 2 Intermedijera – 1.
[0210]<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 7,99 - 7,94 (m, 1H), 7,68 - 7,63 (m, 1H), 7,34 - 7,27 (m, 1H), 2,68 (d, J = 5,3 Hz, 3H), 1,40 - 1,36 (m, 6H).
Korak - 4: (R)-N-(1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etiliden)-2-metilpropan-2-sulfinamid
[0211] Naslovno jedinjenje je sintetizovano korišćenjem 1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etan-1-ona i praćenjem analognog reakcionog protokola kao što je opisano u Koraku – 3 Intermedijera – 2.
[0212] MS (ES+) m/z = 372,28 (M+23).
[0213]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,77 - 7,70 (m, 1H), 7,61 - 7,55 (m, 1H), 7,41 - 7,34 (m, 1H), 5,41 (s, 1H), 2,80 - 2,57 (m, 3H), 1,22 (s, 15H).
Korak - 5: (R)-N-((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamid
[0214] Mešanom rastvoru (R)-N-(1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etiliden)-2-metilpropan-2-sulfinamid (29 g, 83 mmol) u THF (450 ml) i etanolu (45 ml) je u delovima dodat NaBH4(6,28 g, 166 mmol) na -40°C. Dobijena reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi sat vremena nakon čega je polako vraćena na sobnu temperaturu a zatim ponovo mešana 3 sata na 25°C. Nakon potpune potrošnje polaznog materijala, reakciona masa je razblažena etil acetatom (200 ml) i ugašena zasićenim rastvorom amonijum hlorida (50 ml). Organski sloj je ispran vodom (100 ml) i slanim rastvorom (100 ml). Razdvojen organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Sirova masa je prečišćena fleš kolonskom hromatografijom korišćenjem 0 - 70% etil acetata u heksanu čime je dobijen (R)-N-((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (10,5 g, 29,9 mmol, 36,0% prinos) kao lepljiva bezbojna čvrsta supstanca.
[0215] MS (ES+) m/z = 352,28 (M+1).
[0216]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,70 - 7,63 (m, 1H), 7,37 - 7,31 (m, 1H), 7,30 - 7,25 (m, 1H), 5,84 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,33 (s, 1H), 4,74-4,62 (m, 1H), 1,40 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,20 (s, 6H), 1,10 (s, 9H).
Korak - 6: (R)-1-(3-(1-aminoetil)-2-fluorofenil)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol
[0217] Naslovno jedinjenje je sintetizovano korišćenjem (R)-N-((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamida i praćenjem analognog reakcionog protokola kao što je opisano u Koraku – 3 Intermedijera – 4.
[0218]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,73 - 7,67 (m, 1H), 7,36 - 7,19 (m, 2H), 5,30 (s, 1H), 4,28 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 1,25 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,22 - 1,18 (m, 6H).
Intermedijer - 7: (R/S)-2-(3-(1-aminoetil)-2-metilfenil)-2,2-difluoroetan-1-ol hidrohlorid
[0219]
Korak - 1: Etil 2-(3-acetil-2-metilfenil)-2,2-difluoroacetat
[0220] Naslovno jedinjenje je sintetizovano korišćenjem 1-(3-jodo-2-metilfenil)etan-1-ona (komercijalno dostupan) i praćenjem analognog reakcionog protokola kao što je opisano u Koraku – 1 Intermedijera – 6.
[0221] MS (ES+) m/z = 257,2 (M+1).
Korak - 2: (R)-N-((R/S)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksietil)-2-metilfenil)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamid
[0222] Naslovno jedinjenje je sintetizovano korišćenjem etil 2-(3-acetil-2-metilfenil)-2,2-difluoroacetata i praćenjem analognog reakcionog protokola kao što je opisano u Koraku – 3 Intermedijera – 1.
[0223] MS (ES+) m/z = 320,03 (M+1).
[0224]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,64 - 7,59 (m, 1H), 7,40 - 7,35 (m, 1H), 7,30 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 5,75 - 5,63 (m, 2H), 4,77 - 4,65 (m, 1H), 3,95 - 3,83 (m, 2H), 2,40 - 2,37 (m, 3H), 1,38 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,09 (s, 9H).
Korak - 3: (R/S)-2-(3-(1-aminoetil)-2-metilfenil)-2,2-difluoroetan-1-ol hidrohlorid
[0225] Naslovno jedinjenje je sintetizovano korišćenjem (R)-N-((R/S)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksietil)-2-metilfenil)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamida i praćenjem analognog reakcionog protokola kao što je opisano u Koraku – 4 Intermedijera – 1.
[0226]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,72 - 8,58 (m, 3H), 7,86 - 7,73 (m, 1H), 7,53 - 7,45 (m, 1H), 7,44 - 7,36 (m, 1H), 4,72 - 4,54 (m, 1H), 3,90 (t, J = 14,5 Hz, 2H), 2,43 - 2,39 (m, 3H), 1,49 - 1,46 (m, 3H).
Intermedijer - 8: (R)-2-(3-(1-aminoetil)-2-fluorofenil)-2,2-difluoroetan-1-ol
[0227]
Korak - 1: Etil 2-(3-acetil-2-fluorofenil)-2,2-difluoroacetat
[0228] Naslovno jedinjenje je sintetizovano korišćenjem etil 2-(3-bromo-2-fluorofenil)-2,2-difluoroacetata i praćenjem analognog reakcionog protokola kao što je opisano u Koraku – 2 Intermedijera – 1.
[0229] GCMS (m/z) = 260,20 (M+).
[0230]<1>H NMR (400 MHz, hloroform - d) δ 8,09 - 8,00 (m, 1H), 7,91 - 7,79 (m, 1H), 7,38 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 4,40 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,67 (d, J = 5,1 Hz, 3H), 1,37 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Korak - 2: izopropil (R)-2-(3-(1-((terc-butilsulfinil)imino)etil)-2-fluorofenil)-2,2-difluoroacetat
[0231] Naslovno jedinjenje je sintetizovano korišćenjem etil 2-(3-acetil-2-fluorofenil)-2,2-difluoroacetata i praćenjem analognog reakcionog protokola kao što je opisano u Koraku – 3 Intermedijera – 2.
[0232]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,97 - 7,90 (m, 1H), 7,88 - 7,82 (m, 1H), 7,54 - 7,46 (m, 1H), 5,24 - 5,06 (m, 1H), 2,70 (d, J = 2,2 Hz, 3H), 1,25 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 1,21 (s, 9H).
Korak - 3: (R)-N-((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksietil)-2-fluorofenil)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamid
[0233] Naslovno jedinjenje je sintetizovano korišćenjem izopropil (R)-2-(3-(1-((terc-butilsulfinil)imino)etil)-2-fluorofenil)-2,2-difluoroacetata i praćenjem analognog reakcionog protokola kao što je opisano u Koraku – 5 Intermedijera – 6.
[0234] MS (ES+) m/z = 324,34 (M+1).
[0235]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,71 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,47 - 7,41 (m, 1H), 7,31 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 5,87 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,71 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 4,74 - 4,63 (m, 1H), 3,97 - 3,84 (m, 2H), 1,41 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,11 (s, 9H).
Korak - 4: (R)-2-(3-(1-aminoetil)-2-fluorofenil)-2,2-difluoroetan-1-ol
[0236] Naslovno jedinjenje je sintetizovano korišćenjem (R)-N-((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksietil)-2-fluorofenil)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamida i praćenjem analognog reakcionog protokola kao što je opisano u Koraku – 3 Intermedijera – 4.
[0237]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,80 - 7,71 (m, 1H), 7,43 - 7,37 (m, 1H), 7,31 - 7,27 (m, 1H), 5,69 (brs, 1H), 4,36 -4,27 (m, 1H), 3,91 (t, J = 14,4 Hz, 2H), 1,33 - 1,19 (m, 3H).
Intermedijer - 9: (R/S)-2-(5-(1-aminoetil)-2-fluorofenil)-2,2-difluoroetan-1-ol hidrohlorid
Korak - 1: Etil 2-(5-bromo-2-fluorofenil)-2,2-difluoroacetat
[0239] Naslovno jedinjenje je sintetizovano korišćenjem 4-bromo-1-fluoro-2-jodobenzena (komercijalno dostupan) i praćenjem analognog reakcionog protokola kao što je opisano u Koraku – 1 Intermedijera – 6.
[0240]<1>H NMR (400 MHz, DMSO - d6) δ 7,97 - 7,83 (m, 2H), 7,49 - 7,42 (m, 1H), 4,36 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,23 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Korak - 2: Etil 2-(5-acetil-2-fluorofenil)-2,2-difluoroacetat
[0241] Naslovno jedinjenje je sintetizovano korišćenjem etil 2-(5-bromo-2-fluorofenil)-2,2-difluoroacetata i praćenjem analognog reakcionog protokola kao što je opisano u Koraku – 2 Intermedijera – 1.
[0242] GCMS (m/z) = 260,13.
[0243]<1>H NMR (400 MHz, DMSO - d6) δ 8,32 - 8,26 (m, 1H), 8,19 (dd, J = 7,1, 2,3 Hz, 1H), 7,65 - 7,85 (m, 1H), 4,37 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Korak - 3: izopropil (R)-2-(5-(1-((terc-butilsulfinil)imino)etil)-2-fluorofenil)-2,2-difluoroacetat
[0244] Naslovno jedinjenje je sintetizovano korišćenjem etil 2-(5-acetil-2-fluorofenil)-2,2-difluoroacetata i praćenjem analognog reakcionog protokola kao što je opisano u Koraku – 3 Intermedijera – 2.
[0245] MS (ES+) m/z = 378,22 (M+1).
[0246]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,24 - 8,19 (m, 1H), 8,18 - 8,14 (m, 1H), 7,61 - 7,56 (m, 1H), 5,20 - 5,10 (m, 1H), 2,77 (s, 3H), 1,26 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,23 (s, 9H).
Korak - 4: (R)-N-((R/S)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksietil)-4-fluorofenil)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamid
[0247] Naslovno jedinjenje je sintetizovano korišćenjem izopropil (R)-2-(5-(1-((terc-butilsulfinil)imino)etil)-2-fluorofenil)-2,2-difluoroacetata i praćenjem analognog reakcionog protokola kao što je opisano u Koraku – 5 Intermedijera – 6.
[0248] MS (ES+) m/z = 324,03 (M+1).
[0249]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,63 - 7,55 (m, 2H), 7,34 - 7,25 (m, 1H), 5,79 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,71 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 4,45 (p, J = 6,9 Hz, 1H), 3,97 - 3,83 (m, 2H), 1,40 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,12 (s, 9H).
Korak - 5: (R/S)-2-(3-(1-aminoetil)fenil)-2,2-difluoroetan-1-ol hidrohlorid
[0250] Naslovno jedinjenje je sintetizovano korišćenjem (R)-N-((R/S)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksietil)-4-fluorofenil)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamida i praćenjem analognog reakcionog protokola kao što je opisano u Koraku – 4 Intermedijera – 1.
[0251]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,66 (s, 3H), 7,86 - 7,71 (m, 2H), 7,45 - 7,40 (m, 1H), 5,82 - 5,79 (m, 1H), 4,55 - 4,44 (m, 1H), 3,95 - 3,92 (m, 2H), 1,52 (d, J= 6,8 Hz, 3H).
Intermedijer - 10: (R)-3-(1-aminoetil)-5-(trifluorometil)anilin
[0252]
Korak - 1: (R)-2-metil-N-((R)-1-(3-nitro-5-(trifluorometil)fenil)etil)propan-2-sulfinamid
[0253] Naslovno jedinjenje je sintetizovano korišćenjem 1-(3-nitro-5-(trifluorometil)fenil)etan-1-ona (komercijalno dostupan) i praćenjem analognog reakcionog protokola kao što je opisano u Koraku – 3 Intermedijera – 1.
[0254]<1>H NMR (400 MHz, DMSO - d6) δ 8,66 - 8,62 (m, 1H), 8,43 - 8,37 (m, 1H), 8,32 - 8,29 (m, 1H), 6,09 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,74 - 4,66 (m, 1H), 1,46 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,14 (s, 9H).
Korak - 2: (R)-1-(3-nitro-5-(trifluorometil)fenil)etan-1-amin hidrohlorid
[0255] Naslovno jedinjenje je sintetizovano korišćenjem (R)-2-metil-N-((R)-1-(3-nitro-5-(trifluorometil)fenil)etil)propan-2-sulfinamida i praćenjem analognog reakcionog protokola kao što je opisano u Koraku – 4 Intermedijera – 1.
[0256]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,99 (s, 3H), 8,81 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 8,63 - 8,40 (m, 2H), 4,82 - 4,69 (m, 1H), 1,60 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Korak - 3: (R)-3-(1-aminoetil)-5-(trifluorometil)anilin
[0257] Mešanom rastvoru (R)-1-(3-nitro-5-(trifluorometil)fenil)etan-1-amin hidrohlorid (14 g, 51,7 mmol) u MeOH (100 ml) je dodato 10% vlažnog Pd-C (1,101 g, 10,35 mmol) u Parr šejkeru. Dobijena reakciona smeša je mešana 3 sata na sobnoj temperaturi pod pritiskom vodonika (40 psi). Reakciona smeša je filtrirana, filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom čime je dobijen sirov proizvod. Ostatak je rastvoren u dihlorometanu (200 ml) i ispran zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (100 ml). Organski sloj je isušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod redukovanim pritiskom čime je dobijen (R)-3-(1-aminoetil)-5-(trifluorometil)anilin (6 g, 56,8% prinos).
[0258] MS (ES+) m/z = 205,82, (M+1).
[0259]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,83 - 6,78 (m, 2H), 6,69 - 6,65 (m, 1H), 5,45 (bs, 2H), 3,93 - 3,86 (m, 1H), 1,79 (bs, 2H), 1,20 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Intermedijer - 11: (R/S)-1-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)etan-1-amin hidrohlorid
[0260]
Korak - 1: (R)-2-metil-N-((R/S)-1-(2-metil-3-(trifluorometil)fenil)etil)propan-2-sulfinamid
[0261] Naslovno jedinjenje je sintetizovano korišćenjem 1-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)etan-1-ona (WO200740382007) i praćenjem analognog reakcionog protokola kao što je opisano u Koraku – 3 Intermedijera – 1.
[0262]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,93 - 7,87 (m, 1H), 7,71 - 7,65 (m, 1H), 7,46 - 7,40 (m, 1H), 5,92 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,79 - 4,67 (m, 1H), 1,44 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,11 (s, 9H).
Korak - 2: (R/S)-1-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)etan-1-amin hidrohlorid
[0263] Naslovno jedinjenje je sintetizovano korišćenjem (R)-2-metil-N-((R/S)-1-(2-metil-3-(trifluorometil)fenil)etil)propan-2-sulfinamida i praćenjem analognog reakcionog protokola kao što je opisano u Koraku – 4 Intermedijera – 1.
[0264]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,94 (s, 3H), 8,21 - 8,09 (m, 1H), 7,90 - 7,75 (m, 1H), 7,52 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,74 -4,64 (m, 1H), 1,58 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Intermedijer - 12: (R/S)-3-(1- amino etil)-5-(difluorometil)anilin
[0265]
Korak - 1: 3-bromo-5-nitrobenzaldehid
[0266] Eksperimentalni i analitički podaci su prijavljeni u Journal of Medicinal Chemistry, 2018, vol.61, # 12, p.5235 - 5244 i WO201175515.
Korak - 2: 1-bromo-3-(difluorometil)-5-nitrobenzen
[0267] 3-bromo-5-nitrobenzaldehid (35 g, 152 mmol) je rastvoren u DCM (350 ml), ukapavanjem je dodat DAST (101 ml, 761 mmol) na 0°C i reakcija je vraćena na sobnu temperaturu i mešanje je nastavljeno tokom 18 sati. Nakon završetka reakcije, dobijeni rastvor je sipan preko leda i ekstraktovan dihlorometanom (400 ml). Organski sloj je ispran vodom (500 ml x 2) i slanim rastvorom (300 ml). Razdvojeni organski sloj je isušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod redukovanim pritiskom čime je dobijeno sirovo jedinjenje. Sirova masa je prečišćena fleš kolonskom hromatografijom korišćenjem eluenta 0 -5% etil acetata u heksanu čime je dobijen 1-bromo-3-(difluorometil)-5-nitrobenzen (36,0 g, 94% prinos) kao ulje braon boje.
[0268]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,59 - 8,57 (m, 1H), 8,42 - 8,39 (m, 1H), 8,31 - 8,28 (m, 1H), 7,20 (t, J = 55,0 Hz, 1H).
Korak - 3: 1-(3-(difluorometil)-5-nitrofenil)etan-1-on
[0269] Naslovno jedinjenje je sintetizovano korišćenjem 1-bromo-3-(difluorometil)-5-nitrobenzena i praćenjem analognog reakcionog protokola kao što je opisano u Koraku – 2 Intermedijera – 1.
[0270]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,78 - 8,76 (m, 1H), 8,66 - 8,63 (m, 1H), 8,55 - 8,53 (m, 1H), 7,27 (t, J = 55 Hz, 1H), 2,74 (s, 3H).
Korak - 4: (R)-N-(1-(3-(difluorometil)-5-nitrofenil)etiliden)-2-metilpropan-2-sulfinamid
[0271] Naslovno jedinjenje je sintetizovano korišćenjem 1-(3-(difluorometil)-5-nitrofenil)etan-1-ona i praćenjem analognog reakcionog protokola kao što je opisano u Koraku – 3 Intermedijera – 2.
[0272]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,76 - 8,74 (m, 1H), 8,57 - 8,54 (m, 1H), 8,49 - 8,46 (m, 1H), 7,30 (t, J = 55,1 Hz, 1H), 2,84 (s, 3H), 1,26 (s, 9H).
Korak - 5: (R)-N-((R/S)-1-(3-(difluorometil)-5-nitrofenil)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamid
[0273] Naslovno jedinjenje je sintetizovano korišćenjem (R)-N-(1-(3-(difluorometil)-5-nitrofenil)etiliden)-2-metilpropan-2-sulfinamida i praćenjem analognog reakcionog protokola kao što je opisano u Koraku – 4 Intermedijera – 2.
[0274]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,53 - 8,51 (m, 1H), 8,29 - 8,31 (m, 1H), 8,12 - 8,10 (m, 1H), 7,22 (t, J = 55,3 Hz, 1H), 6,05 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,70 - 4,58 (m, 1H), 1,45 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,14 (s, 9H).
Korak - 6: (R/S)-1-(3-(difluorometil)-5-nitrofenil)etan-1-amin hidrohlorid
[0275] Naslovno jedinjenje je sintetizovano korišćenjem proizvoda (R)-N-((R/S)-1-(3-(difluorometil)-5-nitrofenil)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamida i praćenjem analognog reakcionog protokola kao što je opisano u Koraku – 5 Intermedijera – 2.
[0276]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,89 (s, 3H), 8,69 - 8,66 (m, 1H), 8,45 - 8,41 (m, 1H), 8,30 - 8,28 (m, 1H), 7,26 (t, J = 55,1 Hz, 1H), 4,75 - 4,66 (m, 1H), 1,58 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Korak - 7: (R/S)-3-(1-aminoetil)-5-(difluorometil)anilin
[0277] Mešanom rastvoru (R/S)-1-(3-(difluorometil)-5-nitrofenil)etan-1-amin hidrohlorid (2 g, 7,92 mmol) u EtOH (25 ml) : voda (5 ml) su dodati gvožđe (0,884 g, 15,83 mmol) i amonijum hlorid (0,847 g, 15,83 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijena reakciona smeša je zagrevana na 95°C tokom sat vremena. Nakon potpune potrošnje polaznog materijala, reakciona smeša je vraćena na sobnu temperaturu, magnetno bid je uklonjeno snagom gvožđa. Reakciona smeša je razblažena vodom (50 ml) i proizvod je ekstraktovan etil acetatom (100 ml x 2). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Sirova masa je prečišćena fleš kolonskom hromatografijom korišćenjem 0 do 70% etil acetat u heksanu kao eluent čime je dobijen (R/S)-3-(1-aminoetil)-5-(difluorometil)anilin (1,4 g, 95% prinos) kao gusto ulje braon boje.
[0278]<1>H NMR (400 MHz, DMSO - d6) δ 6,80 (t, J = 55 Hz, 1H), 6,71 - 6,67 (m, 2H), 6,57 - 6,54 (m, 1H), 5,28 (s, 2H), 3,91 -3,83 (m, 1H), 1,92 - 1,71 (m, 2H), 1,20 (d, J= 6,5 Hz, 3H).
Intermedijer - 13: (R/S)-1-(3-(difluoro(tetrahidrofuran-2-il)metil)fenil)etan-1-amin hidrohlorid
[0279]
Korak - 1: 3-Bromofenil(tetrahidrofuran-2-il)metanon
[0280] Mešanom rastvoru 1,3-dibromobenzen (6,45 ml, 53,4 mmol) u THF (50,0 ml) je polako dodat nBuLi (21,36 ml, 53,4 mmol) na -78°C i mešan je 30 minuta na -78°C. Dodat mu je polako rastvor N-metoksi-N-metiltetrahidrofuran-2-karboksamid (5,0 g, 31,4 mmol) u THF (30,0 ml) na -78°C. Mešanje je nastavljeno sat vremena dok reakciona smeša nije došla do sobne temperature. Reakciona smeša je ugašena zasićenim rastvorom amonijum hlorida i ekstraktovana je etil acetatom (200 ml). Organski sloj je ispran vodom (50 ml), slanim rastvorom (50 ml), osušen nad anhidrovanim natrijum sulfatom i koncentrovan pod redukovanim pritiskom čime je dobijen sirov ostatak. Sirov ostatak je prečišćen fleš hromatografijom korišćenjem eluenta 0 - 5% etil acetata u heksanu čime je dobijeno naslovno jedinjenje 3-bromofenil(tetrahidrofuran-2-il)metanon (2,0 g, 24,96%).
[0281] MS (ES+) m/z = 255,51.
Korak - 2: 2-((3-Bromofenil)difluorometil)tetrahidrofuran
[0282] Mešanom rastvoru 3-bromofenil)(tetrahidrofuran-2-il)metanon (2,00 g, 7,84 mmol) je dodato DAST (10,36 ml, 78 mmol) i zagrevan je na 50°C tokom 48 sati. Reakciona smeša je polako ugašena u ledenoj vodi a zatim bazifikovana vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, ekstraktovana etil acetatom (75,0 ml x 2). Spojeni organski sloj je ispran slanim rastvorom (50 ml), isušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod redukovanim pritiskom čime je dobijen sirov ostatak (2,3 g). Sirov ostatak je prečišćen fleš hromatografijom korišćenjem eluenta 0 - 5% etil acetata u n-heksanu čime je dobijen 2-((3-bromofenil)difluorometil)tetrahidrofuran (1,5 g, 69%).
[0283]<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 7,72 - 7,69 (m, 1H), 7,62 - 7,57 (m, 1H), 7,51 - 7,46 (m, 1H), 7,35 - 7,30 (m, 1H), 4,38 - 4,27 (m, 1H), 3,88 - 3,82 (m, 2H), 2,10 - 2,02 (m, 2H), 1,94 - 1,82 (m, 2H).
Korak - 3: 1-(3-(Difluoro(tetrahidrofuran-2-il)metil)fenil)etan-1-on
[0284] Naslovno jedinjenje je sintetizovano korišćenjem 2-((3-bromofenil)difluorometil)tetrahidrofurana i praćenjem analognog reakcionog protokola kao što je opisano u Koraku – 2 Intermedijera – 1.
[0285]<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 8,16 - 8,12 (m, 1H), 8,08 - 8,04 (m, 1H), 7,79 - 7,74 (m, 1H), 7,60 - 7,54 (m, 1H), 4,45 - 4,28 (m, 1H), 3,91 - 3,80 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,14 - 2,05 (m, 2H), 1,93 - 1,83 (m, 2H).
Korak - 4: (R)-N-(1-(3-(difluoro(tetrahidrofuran-2-il)metil)fenil)etiliden)-2-metilpropan-2-sulfinamid
[0286] Naslovno jedinjenje je sintetizovano korišćenjem 1-(3-(difluoro(tetrahidrofuran-2-il)metil)fenil)etan-1-ona i praćenjem analognog reakcionog protokola kao što je opisano u Koraku – 3 Intermedijera – 2.
[0287]<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 8,06 - 8,03 (m, 1H), 8,01 - 7,95 (m, 1H), 7,70 - 7,65 (m, 1H), 7,54 - 7,48 (m, 1H), 4,42 - 4,40 (m, 1H), 3,87 - 3,81 (m, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,11 - 2,02 (m, 2H), 1,97 - 1,79 (m, 2H), 1,35 (s, 9H).
Korak - 5: (R)-N-((R/S)-1-(3-(difluoro(tetrahidrofuran-2-il)metil)fenil)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamid
[0288] Naslovno jedinjenje je sintetizovano korišćenjem (R)-N-(1-(3-(difluoro(tetrahidrofuran-2-il)metil)fenil)etiliden)-2-metilpropan-2-sulfinamida i praćenjem analognog reakcionog protokola kao što je opisano u Koraku – 4 Intermedijera – 2.
[0289] MS (ES+) m/z = 346,2.
[0290]<1>H NMR (400 MHz, hloroform - d) δ 7,53 - 7,50 (m, 1H), 7,50 - 7,41 (m, 3H), 4,66 - 4,56 (m, 1H), 4,41 - 4,28 (m, 1H), 3,89 - 3,79 (m, 2H), 3,48 - 3,44 (m, 1H), 2,10 - 2,01 (m, 2H), 1,92 - 1,79 (m, 2H), 1,55 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,26 (s, 9H). Korak - 6: (R/S)-1-(3-(difluoro(tetrahidrofuran-2-il)metil)fenil)etan-1-amin hidrohlorid
[0291] Naslovno jedinjenje je sintetizovano korišćenjem (R)-N-((R/S)-1-(3-(difluoro(tetrahidrofuran-2-il)metil)fenil)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamida i praćenjem analognog reakcionog protokola kao što je opisano u Koraku – 4 Intermedijera – 1.
[0292]<1>H NMR (400 MHz, DMSO - d6) δ 8,55 (s, 2H), 7,73 - 7,63 (m, 2H), 7,55 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 4,54 - 4,32 (m, 2H), 3,78 - 3,65 (m, 2H), 2,05 - 1,89 (m, 2H), 1,85 - 1,65 (m, 3H), 1,52 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Intermedijer - 14: (R/S)-3-(1-aminoetil)-4-fluoro-5-metilanilin hidrohlorid
[0293]
Korak - 1: 1-(2-fluoro-3-metil-5-nitrofenil)etan-1-on
[0294] Naslovno jedinjenje je sintetizovano korišćenjem 1-bromo-2-fluoro-3-metil-5-nitrobenzena (komercijalno dostupan) i praćenjem analognog reakcionog protokola kao što je opisano u Koraku – 2 Intermedijera – 1.
[0295]<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 8,67 - 8,54 (m, 1H), 8,35 - 8,21 (m, 1H), 2,72 (d, J = 5,0 Hz, 3H), 2,48 -2,45 (m, 3H).
Korak - 2: (R)-N-((R/S)-1-(2-fluoro-3-metil-5-nitrofenil)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamid
[0296] Naslovno jedinjenje je sintetizovano korišćenjem 1-(2-fluoro-3-metil-5-nitrofenil)etan-1-ona i praćenjem analognog reakcionog protokola kao što je opisano u Koraku – 3 Intermedijera – 1.
[0297]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,36 (dd, J = 6,0, 2,9 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 6,4, 2,9 Hz, 1H), 6,06 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,79 - 4,61 (m, 1H), 2,36 (d, J = 2,2 Hz, 3H), 1,43 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,12 (s, 9H).
Korak - 3: (R/S)-1-(2-fluoro-3-metil-5-nitrofenil)etan-1-amin hidrohlorid
[0298] Naslovno jedinjenje je sintetizovano korišćenjem (R)-N-((R/S)-1-(2-fluoro-3-metil-5-nitrofenil)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamida praćenjem analognog reakcionog protokola kao što je opisano u Koraku – 4 Intermedijera – 1.
[0299]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,76 (s, 2H), 8,49 (dd, J = 6,0, 2,9 Hz, 1H), 8,37 - 8,21 (m, 1H), 4,70 (s, 1H), 2,38 (d, J = 2,2 Hz, 3H), 1,55 (d, J= 6,8 Hz, 3H).
Korak - 4: (R/S)-3-(1-aminoetil)-4-fluoro-5-metilanilin hidrohlorid
[0300] Mešanom rastvoru (R/S)-1-(2-fluoro-3-metil-5-nitrofenil)etan-1-amin hidrohlorid (2,2 g, 9,38 mmol) u metanolu (80 ml) je dodato Pd-C (0,998 g, 0,938 mmol) i mešan je pod atmosferom vodonika pri 60 psi tokom 6 sati na sobnoj temperaturi. Nakon završetka reakcije, reakciona masa je filtrirana kroz celit i uparena čime je dobijen (R/S)-3-(1-aminoetil)-4-fluoro-5-metilanilin hidrohlorid (1,8 g, 94% prinos) kao beličasta čvrsta supstanca.
[0301]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,34 (s, 3H), 6,61 - 6,40 (m, 2H), 5,47 (s, 2H), 4,54 - 4,36 (m, 1H), 2,13 (d, J = 2,0 Hz, 3H), 1,46 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
[0302] Sledeći intermedijeri prikazani u Tabeli – 1 su pripremljeni prema prethodno pomenutoj proceduri u intermedijeru – 1 i korišćenjem odgovarajućeg sirovog materijala.
Tabela – I
Intermedijer - 17: (R/S)-1-(indolin-4-il)etan-1-amin hidrohlorid
[0303]
Korak - 1: 1-(1H-indol-4-il)etan-1-on
[0304] Naslovno jedinjenje je sintetizovano korišćenjem komercijalno dostupnog 4-bromo-1H-indola praćenjem analognog reakcionog protokola kao što je opisano u Koraku – 2 Intermedijera – 1.
[0305] MS (ES+) m/z = 160,2 (M+1).
[0306]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,46 (bs, 1H), 7,78 - 7,75 (m, 1H), 7,72 - 7,68 (m, 1H), 7,57 - 7,52 (m, 1H), 7,24 -7,17 (m, 1H), 7,13 - 7,07 (m, 1H), 2,65 (s, 3H).
Korak - 2: (R)-N-(1-(1H-indol-4-il)etiliden)-2-metilpropan-2-sulfinamid
[0307] Naslovno jedinjenje je sintetizovano korišćenjem 1-(1H-indol-4-il)etan-1-ona i praćenjem analognog reakcionog protokola kao što je opisano u Koraku – 3 Intermedijera – 2.
[0308] MS (ES+) m/z = 263,15 (M+1).
[0309] 1H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 8,67 (s, 1H), 7,81 - 7,77 (m, 1H), 7,66 - 7,62 (m, 1H), 7,60 - 7,55 (m, 2H), 7,27 -7,25 (m, 1H), 2,92 (s, 3H), 1,39 (s, 9H).
Korak - 3: (R)-N-((R/S)-1-(1H-indol-4-il)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamid
[0310] Naslovno jedinjenje je sintetizovano korišćenjem (R)-N-(1-(1H-indol-4-il)etiliden)-2-metilpropan-2-sulfinamida i praćenjem analognog reakcionog protokola kao što je opisano u Koraku – 3 Intermedijera – 1.
[0311] MS (ES+) m/z = 265,21 (M+1).
[0312]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,34 - 7,27 (m, 2H), 7,09 - 7,04 (m, 2H), 6,56 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 5,45 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,83 - 4,70 (m, 1H), 3,45 - 3,37 (m, 1H), 1,49 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,11 (s, 9H).
Korak - 4: (R)-N-((R/S)-1-(indolin-4-il)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamid
[0313] Mešanom rastvoru (R)-N-((R/S)-1-(1H-indol-4-il)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (1,3 g, 4,92 mmol) u acetatnoj kiselini (15 ml) je polako dodat natrijum cijanoborohidrid (0,618 g, 9,83 mmol) na sobnoj temperaturi i mešanje je nastavljeno sat i po vremena. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana i rastvarač je uparen pod redukovanim pritiskom čime je dobijen sirov ostatak (1,7 g). Sirov ostatak je prečišćen fleš kolonskom hromatografijom korišćenjem eluenta 0-60% etil acetata u heksanu čime je dobijen (R)-N-((R/S)-1-(indolin-4-il)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (1 g, 76% prinos).
[0314]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,89 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = 7,7, 0,9 Hz, 1H), 6,38 (dd, J = 7,7, 0,9 Hz, 1H), 5,46 (s, 1H), 5,38 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,32 (p, J = 6,6 Hz, 1H), 3,44 - 3,45(m, 2H), 2,97 - 2,88 (m, 2H), 1,34 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,10 (s, 9H).
Korak - 5: (R/S)-1-(indolin-4-il)etan-1-amin hidrohlorid
[0315] Naslovno jedinjenje je sintetizovano korišćenjem (R)-N-((R/S)-1-(indolin-4-il)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamida i praćenjem analognog reakcionog protokola kao što je opisano u Koraku – 4 Intermedijera – 1.
[0316]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,69 - 8,64 (m, 2H), 7,58 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,47 - 4,34 (m, 1H), 3,69 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 3,41 -3,21 (m, 2H), 1,52 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Intermedijer - 18: 6-bromo-2-metil-3,7,8,9-tetrahidro-4H-ciklopenta[h]hinazolin-4-on
[0317]
Način – I:
Korak - 1: 4,7-dibromo-2,3-dihidro-1H-inden-5-karboksilna kiselina
[0318] NBS (5,49 g, 30,8 mmol) je iz delova dodat rastvoru 2,3-dihidro-1H-inden-5-karboksilna kiselina (komercijalno dostupno) (2,00 g, 12,33 mmol) u kone. H2SO4(20 ml) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana tokom noći na sobnoj temperaturi, a zatim je reakciona masa sipana na drobljeni ledeni vodeni rastvor. Rastvor je mešan 30 minuta, čvrsta supstanca je filtrirana, osušena vazduhom precipitirana sa EtOAc i heksanom čime je dobijena 4,7-dibromo-2,3-dihidro-1H-inden-5-karboksilna kiselina (3,81 g, 97% prinos (sirovo)) kao čvrsta supstanca braon boje.
[0319] MS (ES+) m/z = 319,94 (M+).
[0320]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,49 (s, 1H, D2O exchangeable), 7,71 (s, 1H), 3,11 - 3,96 (m, 4H), 2,15 - 2,04 (m, 2H).
Korak - 2: 6-bromo-2-metil-3,7,8,9-tetrahidro-4H-ciklopenta [h]hinazolin-4-on
[0321] Smeša 4,7-dibromo-2,3-dihidro-1H-inden-5-karboksilna kiselina (70 g, 219 mmol), acetamidamid hidrohlorid (31,0 g, 328 mmol), bakar(I)jodid (8,33 g, 43,8 mmol) i cezijum karbonat (143 g, 438 mmol) u DMF (500 ml) je zagrevana na 70°C tokom 16 sati. Nakon završetka reakcije, reakciona masa je sipana u vodu i ekstraktovana sa EtOAc, organski sloj je ispran vodom (100 ml), slanim rastvorom (50 ml) i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod redukovanim pritiskom čime je dobijeno sirovo jedinjenje (45,2 g). Sirovo jedinjenje je prečišćeno kolonskom hromatografijom korišćenjem 20-30% etil acetata u heksanu čime je dobijeno naslovno jedinjenje 6-bromo-2-metil-3,7,8,9-tetrahidro-4H-ciklopenta[h]hinazolin-4-on (27 g, 44,2% prinos) kao čvrsta supstanca bele boje.
[0322] MS (ES+) m/z = 279,15 (M+).
[0323]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,27 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 3,20 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,01 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,20 - 2,09 (m, 2H).
Način – II:
Korak - 1: N-(7-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-2-(hidroksiimino)acetamid
[0324] Rastvor 2,2,2-trihloroetan-1,1-diol (4,29 g, 25,9 mmol) i natrijum sulfat (26,8 g, 189 mmol) u DM vodi (140 ml) je zagrevan do 40°C. Sekvencijalno je dodata suspenzija 7-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-4-amin (5 g, 23,57 mmol) (WO2017/139778A1), DM voda (38 ml) i HCl (3,93 ml, 47,1 mmol). Ovoj reakcionoj smeši je dodat rastvor hidroksilamin hidrohlorid (4,91 g, 70,7 mmol) u DM vodi (21 ml). Reakciona smeša je zatim mešana na 80°C tokom sat vremena. Nakon završetka reakcije, ohlađena je na 10°C, precipitati su filtrirani, isprani vodom, heksanom i osušeni čime je dobijen N-(7-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-2-(hidroksiimino)acetamid (6 g, 90% prinos).
[0325] MS (ES+) m/z = 283,09 (M+).
[0326]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,23 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 2,99 - 2,86 (m, 4H), 2,10- 1,98 (m, 2H).
Korak - 2: 5-bromo-1,6,7,8-tetrahidrociklopenta[g]indol-2,3-dion
[0327] Sumpornoj kiselini (3,77 ml, 70,6 mmol) je na sobnoj temperaturi u malim porcijama dodat N-(7-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-2-(hidroksiimino)acetamid (1 g, 3,53 mmol) nakon čega je reakciona smeša zagrevana na 60°C tokom sat vremena bez dopuštanja unutrašnjoj temperaturi da pređe 60°C. Reakciona smeša je nakon toga sipana u ledeni vodeni rastvor i filtrirana je precipitirana čvrsta supstanca. Rezidualna čvrsta supstanca je rastvorena u 10% MeOH/DCM i smeša je evakuisana pod vakuumom. Ostatak je zatim mešan u etil acetatu i filtriran, ispran etil acetatom čime je dobijen željeni proizvod (900 mg, 96% prinos).
[0328] MS (ES+) m/z = 265,90 (M+).
[0329]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,22 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 2,89 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 2,16 - 2,04 (m, 2H).
Korak - 3: 6-bromo-2-metil-3,7,8,9-tetrahidro-4H-ciklopenta[h]hinazolin-4-on
[0330] Rastvoru 5-bromo-1,6,7,8-tetrahidrociklopenta[g]indol-2,3-dion (100 mg, 0,376 mmol) u DMSO (10 ml) su dodati acetamid hidrohlorid (42,6 mg, 0,451 mmol), terc-butil hidroperoksid (0,102 ml, 0,564 mmol) i natrijum karbonat (119 mg, 1,127 mmol) na sobnoj temperaturi, mešanje je nastavljeno tokom 16 sati. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je razblažena vodom, ekstraktovana etil acetatom (20 ml x 2). Spojeni organski sloj je ispran vodom (20 ml), slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan čime je dobijen sirovi ostatak (130 mg). Ovaj ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom (Rf200, Teledin/Isco) instrumentom na redisep® Rf koloni sa gradijentom elucije (0 do 40%) etil acetata u heksanu čime je dobijen 6-bromo-2-metil-3,7,8,9-tetrahidro-4H-ciklopenta[h]hinazolin-4-on (90 mg, 86%).
[0331] MS (ES+) m/z = 279,02 (M+).
[0332]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,25 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 3,20 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,06 - 2,97 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,25 - 2,02 (m, 2H).
Intermedijer - 19: 6-bromo-4-hloro-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin
[0333]
[0334] Mešanom rastvoru 6-bromo-2-metil-3,7,8,9-tetrahidro-4H-ciklopenta[h]hinazolin-4-on (0,290 g, 1,039 mmol) u hlorobenzenu (10 ml) je dodato DIPEA (0,272 ml, 1,558 mmol) a zatim POCl3(0,116 ml, 1,247 mmol) na 0°C i mešan je na sobnoj temperaturi 30 minuta. Reakciona smeša je nakon toga zagrevana do 90°C tokom 2 sata. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom čime je dobijena sirova supstanca (0,41 g). Sirov ostatak je prečišćen biotage prečišćivačem korišćenjem eluenta 0-5% etil acetata u heksanu čime je dobijen 6-bromo-4-hloro-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin (130 mg, 42,0% prinos) kao bledo žuta čvrsta supstanca.
[0335] MS (ES+) m/z = 299,21 (M+1).
[0336]<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 8,27 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 3,59 - 3,44 (m, 2H), 3,26 - 3,15 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,35-2,28 (m, 2H).
Intermedijer - 20: (R)-N-(1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-6-bromo-2-metil-7,8,9,10-tetrahidrobenzo[h]hinazolin-4-amin [0337]
Korak - 1: N-(4-bromo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)-2-(hidroksiimino)acetamid
[0338] Naslovno jedinjenje je sintetizovano korišćenjem 4-bromo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-amina (komercijalno dostupno) praćenjem analognog reakcionog protokola kao što je opisano u Koraku – 1 Načina – II Intermedijera – 18.
[0339]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,22 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 2,69 - 2,66 (m, 2H), 2,61 - 2,58 (m, 2H), 1,74 - 1,69 (m, 4H).
Korak - 2: 5-bromo-6,7,8,9-tetrahidro-1H-benzo[g]indol-2,3-dion
[0340] Naslovno jedinjenje je sintetizovano korišćenjem N-(4-bromo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)-2-(hidroksiimino)acetamida i praćenjem analognog reakcionog protokola kao što je opisano u Koraku – 2 Načina – II Intermedijera – 18.
[0341]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,10 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 2,75 - 2,57 (m, 4H), 1,76 - 1,71 (m, 4H).
Korak - 3: 6-bromo-2-metil-7,8,9,10-tetrahidrobenzo[h]hinazolin-4(3H)-on
[0342] Naslovno jedinjenje je sintetizovano korišćenjem 5-bromo-6,7,8,9-tetrahidro-1H-benzo[g]indol-2,3-diona i praćenjem analognog reakcionog protokola kao što je opisano u Koraku – 3 Načina – II Intermedijera – 18.
[0343] MS (ES+) m/z = 293,1 (M+).
[0344]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,30 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 3,02 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,76 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,79 - 1,63 (m, 4H).
Korak - 4: 6-bromo-2-metil-7,8,9,10-tetrahidrobenzo[h]hinazolin-4-il-2,4,6-triizopropilbenzensulfonat
[0345] Mešanoj suspenziji 6-bromo-2-metil-7,8,9,10-tetrahidrobenzo[h]hinazolin-4(3H)-on (0,3 g, 1,023 mmol) u tetrahidrofuranu ( 60 mL) su dodati kalijum karbonat (0,424 g, 3,07 mmol), DMAP (0,125 g, 1,023 mmol) a zatim 2,4,6-triizopropilbenzensulfonil hlorid (0,682 g, 2,251 mmol) na 25°C. Reakciona smeša je mešana na 80°C tokom 2 sata. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana, filtrat je koncentrovan čime je dobijen sirov ostatak (0,41 g). Sirovo jedinjenje je prečišćeno fleš kolonskom hromatografijom korišćenjem gradijentnog eluenta 0 - 15% etil acetata u heksanu čime je dobijen 6-bromo-2-metil-7,8,9,10-tetrahidrobenzo[h]hinazolin-4-il 2,4,6-triizopropilbenzensulfonat (0,26 g, 45,4% prinos) kao beličasta čvrsta supstanca.
[0346]<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 8,23 (s, 1H), 7,22 (s, 2H), 4,40 - 4,27 (m, 2H), 3,30 - 3,17 (m, 2H), 2,97 - 2,88 (m, 3H), 2,61 (s, 3H), 1,92 - 1,82 (m, 4H), 1,28 (d, J= 6,8 Hz, 18H).
Korak - 5: (R)-N-(1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-6-bromo-2-metil-7,8,9,10-tetrahidrobenzo[h]hinazolin-4-amin [0347] Mešanom rastvoru 6-bromo-2-metil-7,8,9,10-tetrahidrobenzo[h]hinazolin-4-il 2,4,6-triizopropilbenzensulfonat (0,25 g, 0,447 mmol) u DMSO (2,5 mL) je dodat (R)-3-(1-aminoetil)-5-(trifluorometil)anilin (0,109 g, 0,536 mmol) a zatim trietilamin (0,498 mL, 3,57 mmol) na 25°C. Reakciona smeša je mešana na 90°C tokom 16 sati. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je stavljena na sobnu temperaturu i razblažena sa DCM (50 ml), isprana zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata. Razdvojeni organski sloj je ispran vodom (20 ml), slanim rastvorom (20 ml), osušen preko anhidrovnog Na2SO4, filtriran i koncentrovan čime je dobijen sirov ostatak (0,321 g). Sirov ostatak je prečišćen fleš kolonskom hromatografijom korišćenjem eluenta 0 – 0,5% metanola u DCM čime je dobijen (R)-N-(1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-6-bromo-2-metil-7,8,9,10-tetrahidrobenzo[h]hinazolin-4-amin (0,14 g, 65,4% prinos).
[0348]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,57 (s, 1H), 8,32 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,83 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 5,54 (s, 2H), 5,50 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,11 - 3,02 (m, 2H), 2,81 - 2,72 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,83 - 1,71 (m, 4H), 1,53 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Intermedijer - 21: (R)-6-bromo-2-metil-N-(1-(3-nitro-5-(trifluorometil)fenil)etil)-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-amin [0349]
[0350] Mešanom rastvoru 6-bromo-4-hloro-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin (1 g, 3,36 mmol) (Intermedijer - 19) u 1,4-dioksanu (30 ml) su dodati (R)-1-(3-nitro-5-(trifluorometil) fenil) etan-1-amin hidrohlorid (0,909 g, 3,36 mmol) i diizopropilamin (1,761 ml, 10,08 mmol) u mikrotalasnoj bočici na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zagrevana na 120°C tokom 16 sati. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom čime je dobijeno 2,0 g sirovog jedinjenja. Ovaj sirov ostatak je prečišćen fleš hromatografijom sa gradijentom elucije (0 - 50%) etil acetata u heksanu čime je dobijen (R)-6-bromo-2-metil-N-(1-(3-nitro-5-(trifluorometil)fenil)etil)-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-amin (1,5 g, 90% prinos) kao lepljiva čvrsta supstanca žute boje.
[0351]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,61 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,36 - 8,30 (m, 2H), 5,73 - 5,55 (m, 1H), 3,29 - 3,13 (m, 2H), 3,13 - 2,85 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,19 - 2,08 (m, 2H), 1,66 (d, J = 7,1 Hz, 3H), MS (m/z) = 495,10 (M+1).
Intermedijer - 22: (R)-N-(1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-6-bromo-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-amin
[0352]
[0353] Rastvoru 6-bromo-2-metil-3,7,8,9-tetrahidro-4H-ciklopenta[h]hinazolin-4-on (Intermedijer - 18) (2,0 g, 7,16 mmol) (Intermedijer - 18) i benzotriazol-1-iloksitris(dimetilamino)-fosfonijum heksafluorofosfat (4,75 g, 10,75 mmol) u DMF (60 ml) je dodato DBU (5,40 ml, 35,8 mmol) a zatim (R/S)-3-(1-aminoetil)-5-(trifluorometil)anilin (1,975 g, 9,67 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijena reakciona smeša je mešana na 120°C tokom 2 sata. Reakciona smeša je ugašena ledenom vodom (50 ml) i ekstraktovana etil acetatom (60 ml x 3), isprana vodom (30 ml) i slanim rastvorom (30 ml). Sloj etil acetata je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan čime je dobijen sirov ostatak (3,1 g). Sirova masa je prečišćena fleš kolonskom hromatografijom korišćenjem gradijenta elucije 0 - 30% etil acetata u heksanu čime je dobijen (R)-N-(1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-6-bromo-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h] hinazolin-4-amin (1,5 g, 45,0% prinos) kao bezbojno ulje.
[0354] MS (ES+) m/z = 465,1 (M+).
[0355]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,52 (s, 1H), 8,35 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,91 - 6,81 (m, 2H), 6,70 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 5,53 (d, J = 11,8 Hz, 3H), 3,23 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 3,03 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,19 - 2,09 (m, 2H), 1,54 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
[0356] Sledeći intermedijari otkriveni u Tabeli – II su pripremani korišćenjem intermedijera 18 i odgovarajućeg amina sličnom procedurom opisanom u prethodnom tekstu za Intermedijer – 22.
Tabela–II
Intermedijer - 25: (R)-4-(2-metil-4-((1-(3-nitro-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-6-il)morfolin-3-on
[0357]
[0358] Uzeti rastvor (R)-6-bromo-2-metil-N-(1-(3-nitro-5-(trifluorometil)fenil)etil)-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-amin (Intermedijer - 21) (500 mg, 1,009 mmol), morfolin-3-on (306 mg, 3,03 mmol), K2CO3(279 mg, 2,019 mmol) u dioksanu (20 ml) je degaziran sa N2u mikrotalasnoj bočici tokom 5 minuta nakon čega je dodato Cu(I)I (19,23 mg, 0,101 mmol). Dobijena reakciona smeša je zagrevana na 95°C tokom 16 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom čime je dobijena sirova supstanca (0,9 g). Ovaj sirovi ostatak je prečišćen fleš kolonskom hromatografijom sa gradijentom elucije (0 - 60%) etil acetata u heksanu čime je dobijen (R)-4-(2-metil-4-((1-(3-nitro-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-6-il)morfolin-3-on (450 mg, 86% prinos) kao beličasta čvrsta supstanca.
[0359] MS (ES+) m/z= 516,0 (M+1).
[0360]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,62 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,37 - 8,30 (m, 2H), 8,12 (s, 1H), 5,73 - 5,64 (m, 1H), 4,09 - 4,00 (m, 2H), 3,77 - 3,68 (m, 4H), 3,28 - 3,19 (m, 3H), 3,19 - 3,11 (m, 2H), 2,95 - 2,85 (m, 2H), 2,17 - 2,04 (m, 2H), 1,67 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
Intermedijer - 26: (R)-2-(3-(1-((6-bromo-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-il)amino)etil)-2-fluorofenil)-2,2-difluoroetan-1-ol
[0361]
[0362] Mešanom rastvoru 6-bromo-4-hloro-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin (Intermedijer - 19) (200 mg, 0,672 mmol) u dioksanu (5,0 ml) su dodati (R)-2-(3-(1-aminoetil)-2-fluorofenil)-2,2-difluoroetan-1-ol (Intermedijer - 8) (147 mg, 0,672 mmol) i DIPEA (0,352 ml, 2,016 mmol) u mikrotalasnoj bočici. Dobijena reakciona smeša je zagrevana na 100°C tokom 16 sati. Nakon potpune potrošnje polaznog materijala, reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom čime je dobijen sirov proizvod (371 mg). Sirov proizvod je prečišćen fleš kolonskom hromatografijom korišćenjem eluenta 0 - 40% etil acetata u heksanu čime je dobijen (R)-2-(3-(1-((6-bromo-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-il)amino)etil)-2-fluorofenil)-2,2-difluoroetan-1-ol (300 mg, 93% prinos).
[0363] MS (ES+) m/z = 481,11 (M+1).
[0364]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,55 (s, 1H), 8,45 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,68 - 7,60 (m, 1H), 7,45 - 7,37 (m, 1H), 7,25 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 5,84 - 5,76 (m, 1H), 4,84 - 4,73 (m, 1H), 4,00 - 3,87 (m, 2H), 3,29 - 3,16 (m, 2H), 3,03 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,20 - 2,07 (m, 2H), 1,58 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
[0365] Sledeći primeri otkriveni u Tabeli – III su pripremani korišćenjem slične procedure opisane iznad Intermedijera – 26 i korišćenjem Intermedijera – 19 i odgovarajućeg amina.
Tabela–III
Intermedijer - 35: (R)-6-bromo-N-(1-(3-(1,1-difluoro-2-metoksietil)-2-fluorofenil)etil)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-amin
[0366]
[0367] Mešanom rastvoru (R)-2-(3-(1-((6-bromo-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-il)amino)etil)-2-fluorofenil)-2,2-difluoroetan-1-ol (300 mg, 0,625 mmol) (Intermedijer - 26) u DCM (10 ml) su dodati 1,8-bis(dimetilamino)naftalen (361 mg, 1,686 mmol), trimetiloksonijum tetrafluoroborat (231 mg, 1,561 mmol) na 0°C. Dobijena heterogena reakciona masa je mešana na sobnoj temperaturi 20 sati. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je razblažena sa DCM (50 ml), filtrirana kroz celit i filtrat je ispran sa 10% vodenog rastvora HCl. Razdvojeni organski sloj je ponovo ispran sa vodom (20 ml), slanim rastvorom (30 ml), osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom čime je dobijen sirov proizvod (500 mg). Sirov proizvod je prečišćen fleš kolonskom hromatografijom sa gradijentom elucije 20% etil acetata u heksanu čime je dobijen (R)-6-bromo-N-(1-(3-(1,1-difluoro-2-metoksietil)-2-fluorofenil)etil)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-amin (120 mg, 38,83% prinos) kao bezbojna tečnost.
[0368] MS (ES+) m/z = 496,05 (M+2).
[0369]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,56 (s, 1H), 8,47 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,65 - 2,60 (m, 1H), 7,46 - 7,40 (m, 1H), 7,28 -7,23 (m, 1H), 5,81 - 5,73 (m, 1H), 4,05 - 3,93 (m, 2H), 3,26 - 3,29 (m, 1H), 3,03 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,17 - 1,99 (m, 2H), 1,58 (d, J= 7,1 Hz, 3H).
Intermedijer - 36: (R)-1-(4-((1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-6-il)etan-1-on
[0370]
[0371] Smeši (R)-N-(1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-6-bromo-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-amin (1,8 g, 3,87 mmol) (Intermedijer - 22), tributil(1-etoksivinil)stanan (1,075 ml, 5,03 mmol) i PdCl2(PPh3)2(0,272 g, 0,387 mmol) u toluenu (20 ml) je zagrevana na 100°C tokom 16 sati. Nakon završetka reakcije, reakciona masa je ohlađena na sobnu temperaturu, filtrirana kroz jastuče celita, rastvarač je uklonjen pod vakuumom i ostatak je suspendovan u 2N HCl (10 ml) i THF (30 ml). Dobijena smeša je mešana 2 sata na sobnoj temperaturi, bazifikovana vodenim NaHCO3a zatim ekstraktovana sa EtOAc (3 x 50 ml). Organska faza je razdvojena, osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod vakuumom čime je dobijeno 5,5 g sirovog jedinjenja. Sirovo jedinjenje je prečišćeno fleš kolonskom hromatografijom korišćenjem gradijenta elucije 20 - 30% etil acetata u heksanu čime je dobijen (R)1-(4-((1-(3-amino-5(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-6-il)etan-1-on (1,2 g, 72,4% prinos) kao bezbojno ulje.
[0372] MS (ES+) m/z = 429,1 (M+1).
[0373]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,81 (s, 1H), 8,64 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,90 - 6,88 (m, 1H), 6,87 - 6,85 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,73 - 6,70 (m, 1H), 5,68 - 5,61 (m, 1H), 5,57 (s, 2H), 3,29 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,09 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,13 - 2,04 (m, 2H), 1,60 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
Intermedijer - 37: (R)-3-(3-(1-((6-bromo-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-il) amino)etil)-2-fluorofenil)-3,3-difluoropropan-1-ol
[0374]
Korak - 1: (R)-2-(3-(1-((6-bromo-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-il)amino)etil)-2-fluorofenil)-2,2-difluoroacetaldehid
[0375] Uzet je rastvor oksalil hlorida (0,087 ml, 0,999 mmol) u dihlorometanu (20 ml) na - 78°C i anhidrovani DMSO (0,136 ml, 1,915 mmol) je dodat u njega. Smeša je održavana na -60°C tokom 30 minuta. Reakcionoj smeši je dodat rastvor ((R)-2-(3-(1-((6-bromo-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h] hinazolin-4-il)amino)etil)-2-fluorofenil)-2,2-difluoroetan-1-ol) (400 mg, 0,833 mmol) (Intermedijer - 26) u dihlorometanu (10 ml) i mešano snažno na - 60°C tokom 30 minuta. Reakcionoj smeši je zatim dodat trietilamin (0,522 ml, 3,75 mmol) i mešana je na sobnoj temperaturi 6 sati. Nakon završetka, reakciona smeša je razblažena dihlorometanom (100 ml), isprana vodom (50 ml) i slanim rastvorom (50 ml). Razdvojeni organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i uparen čime je dobijen sirov (R)-2-(3-(1-((6-bromo-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-il)amino)etil)-2-fluorofenil)-2,2-difluoroacetaldehid. Sirov proizvod je kao takav korišćen u sledećem koraku.
[0376] MS (ES+) m/z = 478,05 (M+).
Korak - 2: (R)-6-bromo-N-(1-(3-(1,1-difluoroalil)-2-fluorofenil)etil)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-amin
[0377] Suspenziji metil trifenil fosfonijum bromid (892 mg, 2,496 mmol)) u THF (20 ml) je dodato KHMDS (2,496 ml, 2,496 mmol) na 0°C. Žuta smeša je mešana na 0°C tokom 30 minuta. Reakcionoj smeši je dodat rastvor (R)-2-(3-(1-((6-bromo-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-il)amino)etil)-2-fluorofenil)-2,2-difluoroacetaldehid (398 mg, 0,832 mmol) u 5 ml THF. Žuta suspenzija je ponovo mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Nakon završetka, reakciona smeša je razblažena vodom i ekstraktovana etil acetatom (50 ml x 2). Spojen organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Dobijeni sirovi prozivod je prečišćen fleš hromatografijom sa gradijentom elucije (0 - 30%) etil acetata u heksanu čime je dobijen (R)-6-bromo-N-(1-(3-(1,1-difluoroalil)-2-fluorofenil)etil)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-amin (140 mg, 35,3% prinos) kao lepljiva bezbojna čvrsta supstanca.
[0378] MS (ES+) m/z = 476,1 (M+).
[0379]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,57 - 8,54 (m, 1H), 8,48 - 8,45 (m, 1H), 7,67 - 7,59 (m, 1H), 7,49 - 7,41 (m, 1H), 7,29 - 7,22 (m, 1H), 6,47 - 6,34 (m, 1H), 5,78 - 5,68 (m, 1H), 5,67 - 5,54 (m, 2H), 3,24 - 3,17 (m, 2H), 3,07 - 2,98 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,17 - 2,06 (m, 2H), 1,57 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Korak - 3: (R)-3-(3-(1-((6-bromo-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-il)amino)etil)-2-fluorofenil)-3,3-difluoropropan-1-ol
[0380] BH3.THF (1,491 ml, 1,491 mmol) je dodat rastvoru (R)-6-bromo-N-(1-(3-(1,1-difluoroalil)-2-fluorofenil)etil)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-amin (142 mg, 0,298 mmol) u THF (10 ml) na 0°C. Dobijeni rastvor je ostavljen da se ugreje na sobnu temperaturu i nakog toga mešan tokom 3 sata. Rastvor je ponovo ohlađen na 0°C i tretiran ukapavanjem sa 10 N NaOH (0,298 ml, 1,49 mmol), nakon čega je polako dodat H2O2(0,304 ml, 2,98 mmol). Dobijena smeša je ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu i ponovo mešana sat vremena. Reakciona smeša je razblažena sa 10% HCI (10 ml) i ekstraktovana etil acetatom (20 ml x 3). Spojene organske faze su osušene preko Na2SO4, filtrirane i koncentrovane čime je dobijen sirov (R)-3-(3-(1-((6-bromo-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-il)amino)etil)-2-fluorofenil)-3,3-difluoropropan-1-ol (70 mg) kao lepljiva čvrsta supstanca zelene boje koja je kao takva korišćena u sledećem koraku.
[0381] MS (ES+) m/z = 494,11 (M+).
Intermedijer - 38: 1-(3-((R)-1-((6-bromo-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-il) amino)etil)-2-fluorofenil)-1,1-difluoropropan-2-ol
[0382]
[0383] BH3.THF (8,40 ml, 8,40 mmol) je dodat rastvoru (R)-6-bromo-N-(1-(3-(1,1-difluoroalil)-2-fluorofenil)etil)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h] hinazolin-4-amin (800 mg, 1,679 mmol) u THF (20 ml) na 0°C. Rastvoru je omogućeno da se zagreje do sobne temperature nakon čega je mešan 3 sata. Rastvor je ponovo ohlađen na 0°C i ukapavanjem tretiran sa 10 N NaOH (2,0 ml), nakon čega je polako dodato H2O2(1,715 ml, 16,79 mmol). Dobijenoj reakcionoj smeši je omogućeno da se zagreje na sobnu temperaturu i mešana je sat vremena. Reakciona smeša je razblažena sa 10% vodenog HCl (10 ml) i ekstraktovana etil acetatom (60 ml x 3). Spojene organske faze su osušene preko Na2SO4, filtrirane i koncentrovane i prečišćene fleš hromatografijom sa gradijentom elucije (0 do 30%) etil acetata u heksanu čime je dobijen 1-(3-((R)-1-((6-bromo-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-il)amino)etil)-2-fluorofenil)-1,1-difluoropropan-2-ol (360 mg, 43,4% prinos) kao čvrsta supstanca bele boje.
[0384] MS (ES+) m/z = 494,17 (M+).
[0385]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,56 (s, 1H), 8,49 - 8,41 (m, 1H), 7,66 - 7,56 (m, 1H), 7,41 - 7,32 (m, 1H), 7,27 - 7,17 (m, 1H), 5,85 - 5,75 (m, 1H), 5,60 - 5,55 (m, 1H), 4,20 (s, 1H), 3,27 - 3,18 (m, 2H), 3,03 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,40 - 2,28 (m, 3H), 2,18 - 2,08 (m, 2H), 1,62 - 1,54 (m, 3H), 1,17 - 1,12 (m, 3H).
Intermedijer - 39: 3-(3-((R/S)-1-((6-bromo-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4) amino) etil)-2-fluorofenil)-3,3-difluoro-2-metilpropan-1,2-diol (Jedinjenje - 39a) i 3-(3-((S/R)-1-((6-bromo-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4)amino)etil)-2-fluorofenil)-3,3-difluoro-2-metilpropan-1,2-diol (Jedinjenje - 39b)
Korak - 1: 1-bromo-3-(1,1-difluoro-2-metilalil)-2-fluorobenzen
[0387] Rastvoru 1-(3-bromo-2-fluorofenil)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol (12,5 g, 44,2 mmol) u dihlorometanu (130 ml) je dodat Martinov sulfuran (29,7 g, 44,2 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi 30 minuta. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom čime je dobijen 21,0 g sirovog ostatka. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom sa gradijentom elucije (0 - 2%) etil acetata u heksanu čime je dobijen 1-bromo-3-(1,1-difluoro-2-metilalil)-2-fluorobenzen (8,1 g, 69,2% prinos) kao bezbojna tečnost.
[0388]<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 7,72 - 7,64 (m, 1H), 7,55 - 7,47 (m, 1H), 7,17 - 7,08 (m, 1H), 5,36 - 5,21 (m, 2H), 1,91 - 1,84 (m, 3H). GCMS (m/z) = 264,10 (M+).
Korak - 2: 3-(3-bromo-2-fluorofenil)-3,3-difluoro-2-metilpropan-1,2-diol
[0389] Rastvoru 1-bromo-3-(1,1-difluoro-2-metilalil)-2-fluorobenzen (7,0 g, 26,4 mmol) u acetonu (60 ml) i vodi (15 ml) su dodati N-Metilmorfolin N-oksid (6,19 g, 52,8 mmol) i kalijum osmat dihidrat (0,584 g, 1,584 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi 24 sata. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je razblažena hladnom vodom (70 ml) i jedinjenje je ekstraktovano etil acetatom (70 ml x 3). Spojeni organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod redukovanim pritiskom čime je dobijeno 14,0 g sirovog proizvoda. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom sa gradijentom elucije (0 - 60%) etil acetata u heksanu čime je dobijen 3-(3-bromo-2-fluorofenil)-3,3-difluoro-2-metilpropan-1,2-diol (6,7 g, 85% prinos) kao tečnost braon boje.
[0390]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,90 - 7,79 (m, 1H), 7,54 - 7,42 (m, 1H), 7,31 - 7,20 (m, 1H), 4,07 - 3,98 (m, 1H), 3,57 - 3,55 (m, 1H), 3,46 - 3,40 (m, 1H), 3,38 - 3,30 (m, 1H), 1,18 (s, 3H).
Korak - 3: (R/S)-1-(3-(1,1-difluoro-2,3-dihidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etan-1-on (Pik-1) i (S/R)-1-(3-(1,1-difluoro-2,3-dihidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etan-1-on (Pik-2)
[0391]
Pik-1 Pik-2
[0392] Naslovna jedinjenja su sintetizovana korišćenjem 3-(3-bromo-2-fluorofenil)-3,3-difluoro-2-metilpropan-1,2-diola i praćenjem analognog reakcionog protokola kao što je opisano u Koraku – 2 Intermedijera – 1 i dodatno razdvojeno hiralnom hromatografijom (metoda instrumenta: MEOH_0,1%DEA_100_B_1,0ML_8MIN protok: 1,00 ml/min) čime su dobijena dva izomera kao Pik – 1 i Pik – 2, respektivno.
[0393] Pik - 1:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,98 - 7,83 (m, 1H), 7,73 - 7,62 (m, 1H), 7,45 - 7,34 (m, 1H), 5,35 (s, 1H), 4,74 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,52 - 3,36 (m, 2H), 2,59 (d, J = 4,3 Hz, 3H), 1,21 (s, 3H).
[0394] Hiralna čistoća – 99,93%, (RT – 3,75).
[0395] Pik - 2:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,95 - 7,84 (m, 1H), 7,72 - 7,64 (m, 1H), 7,44 - 7,35 (m, 1H), 5,35 (s, 1H), 4,74 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 3,50 - 3,33 (m, 2H), 2,59 (d, J = 4,3 Hz, 3H), 1,21 (s, 3H).
[0396] Hiralna čistoća – 93,76%, (RT – 4,28).
Korak - 4: (R)-N-(1-(3-((R/S)-1,1-difluoro-2,3-dihidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etiliden)-2-metilpropan-2-sulfinamid (Pik -1) i (R)-N-(1-(3-((S/R)-1,1-difluoro-2,3-dihidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etiliden)-2-metilpropan-2-sulfinamid (Pik - 2)
[0397]
[0398] Naslovna jedinjenja su sintetizovana korišćenjem (R/S)-1-(3-(1,1-difluoro-2,3-dihidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etan-1-ona (Pik - 1) i (S/R)-1-(3-(1,1-difluoro-2,3-dihidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil) etan-1-ona (Pik - 2) (Pik - 1 i Pik - 2 nošeni prosleđeni razdvojeni) praćenjem analognog reakcionog protokola kao što je opisano u Koraku – 3 Intermedijera – 1 čime su dobijeni Pik – 1 i Pik – 2, respektivno.
Pik - 1:
[0399] MS (ES+) m/z = 366,35 (M+1).
[0400]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,79 - 7,68 (m, 1H), 7,64 - 7,55 (m, 1H), 7,42 - 7,32 (m, 1H), 5,33 (s, 1H), 4,73 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,48 - 3,36 (m, 2H), 2,68 (d, J = 2,5 Hz, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,08 (s, 9H).
Pik – 2:
[0401] MS (ES+) m/z = 366,35 (M+1).
[0402]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,78 - 7,68 (m, 1H), 7,63 - 7,54 (m, 1H), 7,42 - 7,31 (m, 1H), 5,33 (s, 1H), 4,73 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,50 - 3,38 (m, 2H), 2,68 (d, J = 2,6 Hz, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,08 (s, 9H).
Korak - 5: (R)-N-((R/S)-1-(3-((R/S)-1,1-difluoro-2,3-dihidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (Pik - 1) i (R)-N-((S/R)-1-(3-((S/R)-1,1-difluoro-2,3-dihidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (Pik - 2)
[0403]
[0404] Naslovna jedinjenja su sintetizovana korišćenjem (R)-N-(1-(3-((R/S)-1,1-difluoro-2,3-dihidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etiliden)-2-metilpropan-2-sulfinamid (Pik - 1) i (R)-N-(1-(3-((S/R)-1,1-difluoro-2,3-dihidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etiliden)-2-metilpropan-2-sulfinamid (Pik - 2) (Pik - 1 i Pik - 2 nošeni prosleđeni razdvojeni) i praćenjem analognog reakcionog protokola kao što je opisano u Koraku – 4 Intermedijera – 2 čime je dobijen glavni izomer Pika – 1 i Pika – 2, respektivno.
Pik - 1:
[0405] MS (ES+) m/z = 368,35 (M+1).
[0406]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,69 - 7,63 (m, 1H), 7,38 - 7,31 (m, 1H), 7,31 - 7,23 (m, 1H), 5,85 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,23 (s, 1H), 4,71 - 4,65 (m, 2H), 3,48 - 3,35 (m, 2H), 1,40 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,11 (s, 9H).
Pik - 2:
[0407] MS (ES+) m/z = 368,35 (M+1).
[0408]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,69 - 7,63 (m, 1H), 7,38 - 7,31 (m, 1H), 7,30 - 7,23 (m, 1H), 5,85 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,24 (s, 1H), 4,76 - 4,61 (m, 2H), 3,44 - 3,38 (m, 2H), 1,40 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,11 (s, 9H).
Korak - 6: (R/S)-3-(3-((R/S)-1-aminoetil)-2-fluorofenil)-3,3-difluoro-2-metilpropan-1,2-diol hidrohlorid (Pik - 1) i (S/R)-3-(3-((S/R)-1-aminoetil)-2-fluorofenil)-3,3-difluoro-2-metilpropan-1,2-diol hidrohlorid (Pik - 2)
[0409]
[0410] Naslovna jedinjenja su sintetizovana korišćenjem (R)-N-((R/S)-1-(3-((R/S)-1,1-difluoro-2,3-dihidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (pik - 1) i (R)-N-((S/R)-1-(3-((S/R)-1,1-difluoro-2,3-dihidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (pik - 2) i praćenjem analognog reakcionog protokola kao što je opisano u Koraku – 4 Intermedijera – 1.
Pik – 1:
[0411] MS (ES+) m/z = 263,95 (M+1).
[0412]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,62 (s, 2H), 7,84 - 7,76 (m, 1H), 7,52 - 7,45 (m, 1H), 7,41 - 7,34 (m, 1H), 5,43 - 5,21 (m, 1H), 4,77 - 4,55 (m, 1H), 3,46 - 3,37 (m, 2H), 1,53 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,20 (s, 3H).
Pik – 2:
[0413] MS (ES+) m/z = 364,15 (M+1).
[0414]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,60 (s, 2H), 7,81 - 7,74 (m, 1H), 7,53 - 7,45 (m, 1H), 7,41 - 7,33 (m, 1H), 5,37 - 5,28 (m, 1H), 4,77 - 4,55 (m, 1H), 3,46 - 3,37 (m, 2H), 1,53 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,20 (s, 3H).
Korak - 7: (R/S)-3-(3-((R/S)-1-((6-bromo-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-il)amino) etil)-2-fluorofenil)-3, 3-difluoro-2-metilpropan-1,2-diol (Pik-1) (39a) i (S/R)-3-(3-((S/R)-1-((6-bromo-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-il)amino)etil)-2-fluorofenil)-3,3-difluoro-2-metilpropan-1,2-diol (Pik-2) (39b)
[0415]
[0416] Naslovna jedinjenja su sintetizovana korišćenjem Intermedijera - 19 i (R/S)-3-(3-((R/S)-1-aminoetil)-2-fluorofenil)-3,3-difluoro-2-metilpropan-1,2-diol hidrohlorida (Pik - 1) i (S/R)-3-(3-((S/R)-1-aminoetil)-2-fluorofenil)-3,3-difluoro-2-metilpropan-1,2-diol hidrohlorida (Pik - 2) i praćenjem analognog reakcionog protokola kao što je opisano u sintezi Intermedijera – 21.
Intermedijer - 39a: MS (ES+) m/z = 526,32 (M+2),
Intermedijer - 39b: MS (ES+) m/z = 526,30 (M+2).
Intermedijer - 40: (R/S)-N-(3-(1-aminoetil)-5-fluorofenil)acetamid hidrohlorid
[0417]
Korak - 1: N-(3-bromo-5-fluorofenil)acetamid
[0418] U RB koje sadrži rastvor 1,3-dibromo-5-fluorobenzen (25 g, 98 mmol) (komercijalno dostupno) i acetamid (7,56 g, 128 mmol) u dioksanu (200 ml) je dodato Cs2CO3(48,1 g, 148 mmol). Smeša je temeljno deoksigenirana produvavanjem azota tokom 15 minuta nakon čega su dodati Pd2(dba)3(1,803 g, 1,969 mmol) i ksantfos (1,140 g, 1,969 mmol). Dobijena reakciona smeša je mešana na 80°C tokom 16 sati. Nakon završetka reakcije, reakciona masa je ohlađena na sobnu temperaturu, razblažena etil acetatom (500 ml) i filtrirana kroz celit. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom i sirov proizvod (30 g) je prečišćen fleš kolonskom hromatografijom gradijentom elucije 30% etil acetata u heksanu čime je dobijen N-(3-bromo-5-fluorofenil)acetamid (15 g, 65,6% prinos).
[0419] MS (ES+) m/z = 234,1 (M+2).
[0420]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,29 (s, 1H), 7,64 - 7,61 (m, 1H), 7,51 - 7,45 (m, 1H), 7,21 - 7,18 (m, 1H), 2,07 (s, 3H).
Korak - 2: N-(3-acetil-5-fluorofenil)acetamid
[0421] Naslovno jedinjenje je sintetizovano korišćenjem N-(3-bromo-5-fluorofenil)acetamida i praćenjem analognog reakcionog protokola kao što je opisano u Koraku – 2 Intermedijera – 1.
[0422] GCMS (m/z) = 195,15 (M+).
[0423]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,36 (s, 1H), 7,88 - 7,81 (m, 2H), 7,45 - 7,35 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,08 (s, 3H). Korak - 3: (R)-N-(3-(1-((terc-butilsulfinil)imino)etil)-5-fluorofenil)acetamid
[0424] Naslovno jedinjenje je sintetizovano korišćenjem N-(3-acetil-5-fluorofenil)acetamida i praćenjem analognog reakcionog protokola kao što je opisano u Koraku – 3 Intermedijera – 2.
[0425] MS (ES+) m/z = 299,34 (M+1).
[0426]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,34 (s, 1H), 7,87 - 7,84 (m, 1H), 7,83 - 7,79 (m, 1H), 7,39 - 7,32 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,24 (s, 9H).
Korak - 4: N-(3-((R/S)-1-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)etil)-5-fluorofenil)acetamid
[0427] Naslovno jedinjenje je sintetizovano korišćenjem (R)-N-(3-(1-((terc-butilsulfinil)imino)etil)-5-fluorofenil)acetamida i praćenjem analognog reakcionog protokola kao što je opisano u Koraku – 4 Intermedijera – 2.
[0428] MS (ES+) m/z = 301,28 (M+1).
[0429]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,14 (s, 1H), 7,52 - 7,45 (m, 1H), 7,25 - 7,21 (m, 1H), 6,96 - 6,92 (m, 1H), 5,71 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,38 - 7,28 (m, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,38 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,12 (s, 9H).
Korak - 5: (R/S)-N-(3-(1-aminoetil)-5-fluorofenil)acetamid hidrohlorid
[0430] Naslovno jedinjenje je sintetizovano korišćenjem N-(3-((R/S)-1-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)etil)-5-fluorofenil)acetamida i praćenjem analognog reakcionog protokola kao što je opisano u Koraku – 5 Intermedijera – 2.
[0431] MS (ES+) m/z = 301,28 (M+1).
[0432]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,49 (s, 1H), 8,71 - 8,47 (m, 3H), 7,59 - 7,52 (m, 1H), 7,46 - 7,43 (m, 1H), 7,18 -7,13 (m, 1H), 4,42 - 4,23 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 1,50 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Intermedijer - 41: (R/S)-N-(3-(1-aminoetil)-5-(difluorometil)fenil)acetamid hidrohlorid
[0433]
Korak - 1: 3-amino-5-bromo-N-metoksi-N-metilbenzamid
[0434] Mešanom rastvoru 3-amino-5-bromobenzoeva kiselina (24 g, 111 mmol) (komercijalno dostupno) u DMF (10 ml) su dodati N,O-dimetilhidroksilamin hidrohlorid (108 g, 1111 mmol) i DIPEA (233 ml, 1333 mmol). Ova smeša je mešana 15 minuta nakog čega je dodato HATU (46,5 g, 122 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijena reakciona masa je mešana na 25°C tokom 16 sati. Nakon potpune potrošnje polaznog materijala, reakciona masa je ohlađena na 0°C, dodata je hladna voda, čvrsti proizvod je precipitiran. Čvrsti proizvod je filtriran i osušen pod vakuumom čime je dobijen 3-amino-5-bromo-N-metoksi-N-metilbenzamid (28 g, 97% prinos) kao beličasta čvrsta supstanca.
[0435] MS (ES+) m/z = 260,96 (M+2).
[0436]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,83 - 6,81 (m, 1H), 6,78 - 6,73 (m, 1H), 6,73 - 6,70 (m, 1H), 5,61 (s, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,21 (s, 3H).
Korak - 2: 3-acetamido-5-bromo-N-metoksi-N-metilbenzamid
[0437] Mešanom rastvoru 3-amino-5-bromo-N-metoksi-N-metilbenzamid (28 g, 108 mmol) u DCM (200 ml) su dodati DIPEA (37,7 ml, 216 mmol) i katalitička količina DMAP (0,660 g, 5,40 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona masa je ohlađena na 0°C nakog čega je ukapavanjem dodat acetil hlorid (9,22 ml, 130 mmol). Dobijena reakciona smeša je vraćena na sobnu temperaturu i mešana tokom 16 sati. Dodato je DCM (500 ml) i isprana vodom (200 ml) i slanim rastvorom (200 ml). Razdvojeni organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Sirova masa (32 g) je prečišćena fleš kolonskom hromatografijom korišćenjem 0 do 30% etil acetata u heksanu kao gradijent elucije čime je dobijen 3-acetamido-5-bromo-N-metoksi-N-metilbenzamid (12 g, 36,9% prinos) kao čvrsta supstanca bele boje.
[0438] MS (ES+) m/z = 303,21 (M+2).
[0439]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,25 (s, 1H), 8,01 - 8,00 (m, 1H), 7,75 - 7,73 (m, 1H), 7,40 - 7,38 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 2,07 (s, 3H).
Korak - 3: N-(3-bromo-5-formilfenil)acetamid
[0440] Mešanom rastvoru 3-acetamido-5-bromo-N-metoksi-N-metilbenzamid (12 g, 39,8 mmol) u THF (100 ml) je ukapavanjem dodavan 1M DIBAL-H u toluenu (47,8 ml, 47,8 mmol) na -78°C tokom 30 minuta. Dobijena reakciona masa je mešana 3 sata na istoj temperaturi. Nakon potpune potrošnje polaznog materijala, reakciona masa je sipana u ledeni zasićeni rastvor amonijum hlorida i razblažena etil acetatom (900 ml). Slojevi su razdvojeni, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom. Sirova masa (18 g) je prečišćena fleš kolonskom hromatografijom korišćenjem 0 do 50% EtOAc u heksanu kao gradijent elucije čime je dobijen N-(3-bromo-5-formilfenil)acetamid (6 g, 62,2% prinos) kao čvrsta supstanca bele boje.
[0441] MS (ES+) m/z = 244,1 (M+2).
[0442]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,38 (s, 1H), 9,93 (s, 1H), 8,18 - 8,15 (m, 1H), 8,07 - 8,02 (m, 1H), 7,77 - 7,75 (m, 1H), 2,09 (s, 3H).
Korak - 4: N-(3-bromo-5-(difluorometil)fenil)acetamid
[0443] DAST (13,64 ml, 103 mmol) je dodato ukapavanjem u ohlađeni (-15 °C) rastvor N-(3-bromo-5-formilfenil)acetamid (5 g, 20,66 mmol) u DCM (100 ml). Smeša je mešana 15 minuta nakon čega je vraćena na sobnu temperaturu. Nakon završetka reakcije, smeša je sipana u ledeni zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata (100 ml) i ekstraktovan je proizvod u DCM (100 ml x 2). Spojeni organski slojevi su isprani vodom (100 ml) i slanim rastvorom (100 ml). Razdvojeni organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i uparen pod vakuumom. Sirova masa je prečišćena fleš kolonskom hromatografijom korišćenjem 0 do 10% etil acetata u heksanu kao gradijent elucije čime je dobijen N-(3-bromo-5-(difluorometil)fenil)acetamid (0,7 g, 12,83% prinos).
[0444] MS (ES+) m/z = 266,1 (M+2).
[0445]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,31 (s, 1H), 8,02 - 8,00 (m, 1H), 7,79 - 7,76 (m, 1H), 7,44 - 7,42 (m, 1H), 7,03 (t, J = 55,6 Hz, 1H), 2,08 (s, 3H).
Korak - 5: N-(3-acetil-5-(difluorometil)fenil)acetamid
[0446] Naslovno jedinjenje je sintetizovano korišćenjem N-(3-bromo-5-(difluorometil)fenil)acetamida i praćenjem analognog reakcionog protokola kao što je opisano u Koraku – 2 Intermedijera – 1.
[0447] MS (ES+) m/z = 228,2 (M+1).
[0448]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,37 (s, 1H), 8,25 - 8,20 (m, 1H), 8,18 - 8,14 (m, 1H), 7,83 - 7,81 (m, 1H), 7,12 (t, J = 55,6 Hz, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,09 (s, 3H).
Korak - 6: (R)-N-(3-(1-((terc-butilsulfinil)imino)etil)-5-(difluorometil)fenil)acetamid
[0449] Naslovno jedinjenje je sintetizovano korišćenjem N-(3-acetil-5-(difluorometil)fenil)acetamida i praćenjem analognog reakcionog protokola kao što je opisano u Koraku – 3 Intermedijera – 2.
[0450] MS (ES+) m/z = 331,34 (M+1).
[0451]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,33 (s, 1H), 8,24 - 8,21 (m, 1H), 8,12 - 8,10 (m, 1H), 7,74 - 7,71 (m, 1H), 7,11 (t, J = 55,7 Hz, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,24 (s, 9H).
Korak - 7: N-(3-((R/S)-1-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)etil)-5-(difluorometil)fenil)acetamid
[0452] Naslovno jedinjenje je sintetizovano korišćenjem (R)-N-(3-(1-((terc-butilsulfinil)imino)etil)-5-(difluorometil)fenil)acetamida i praćenjem analognog reakcionog protokola kao što je opisano u Koraku – 4 Intermedijera – 2.
[0453] MS (ES+) m/z = 333,40 (M+1).
[0454]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,14 (s, 1H), 7,81 - 7,79 (m, 1H), 7,63 - 7,61 (m, 1H), 7,29 - 7,27 (m, 1H), 7,00 (t, J = 55,9 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,40 - 4,37 (m, 1H), 2,06 (s, 3H), 1,40 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,12 (s, 9H).
Korak - 8: (R/S)-N-(3-(1-aminoetil)-5-(difluorometil)fenil)acetamid hidrohlorid
[0455] Naslovno jedinjenje je sintetizovano korišćenjem N-(3-((R/S)-1-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)etil)-5-(difluorometil)fenil)acetamida i praćenjem analognog reakcionog protokola kao što je opisano u Koraku – 4 Intermedijera – 1.
[0456]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,38 (s, 1H), 8,53 - 8,36 (m, 3H), 7,85 - 7,79 (m, 2H), 7,43 - 7,41 (m, 1H), 7,05 (t, J = 55,7 Hz, 1H), 4,55 - 4,31 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,51 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Intermedijer - 42: (R/S)-N-(3-fluoro-5-(1-((2-metil-6-morfolino-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-il)amino)etil)fenil)acetamid
[0457]
Korak - 1: 2-metil-6-morfolino-3,7,8,9-tetrahidro-4H-ciklopenta[h]hinazolin-4-on
[0458] Mešanom rastvoru 6-bromo-2-metil-3,7,8,9-tetrahidro-4H-ciklopenta[h]hinazolin-4-on (5 g, 17,91 mmol) (Intermedijer - 18) u NMP (200 ml) su dodati Pd2(dba)3(1,640 g, 1,791 mmol), BINAP (2,231 g, 3,58 mmol) i natrijum terc-butoksid (3,44 g, 35,8 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na 120°C tokom 16 sati. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz celit i filtrat je razblažen vodom (100 ml) i ekstraktovan etil acetatom (150 ml x 2). Organski sloj je ispran vodom (100 ml), slanim rastvorom (100 ml). Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod vakuumom čime je dobijen sirov proizvod (5,4 g). Sirov proizvod je prečišćen fleš kolonskom hromatografijom korišćenjem gradijenta elucije od 0 do 80% etil acetata u heksanu čime je dobijen 2-metil-6-morfolino-3,7,8,9-tetrahidro-4H-ciklopenta[h]hinazolin-4-on (1,8 g, 35,2% prinos) kao čvrsta supstanca sive boje.
[0459] MS (ES+) m/z = 286,34 (M+1).
[0460]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,01 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 3,79 - 3,74 (m, 4H), 3,07 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,00 - 2,91 (m, 6H), 2,32 (s, 3H), 2,12 - 2,04 (m, 2H).
Korak - 2: (R/S)-N-(3-fluoro-5-(1-((2-metil-6-morfolino-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-il)amino)etil)fenil)acetamid [0461] Mešanom rastvoru 2-metil-6-morfolino-3,7,8,9-tetrahidro-4H-ciklopenta[h]hinazolin-4-on (0,25 g, 0,876 mmol) u DMF (10 ml) su sekvencijalno dodati DBU (1,321 ml, 8,76 mmol) i BOP (0,581 g, 1,314 mmol) i mešan je 15 minuta na sobnoj temperaturi nakon čega je dodat (R/S)-N-(3-(1-aminoetil)-5-fluorofenil)acetamid hidrohlorid (0,306 g, 1,314 mmol) (Intermedijer - 40). Dobijena smeša je zagrevana na 120°C tokom 2 sata. Reakciona masa je vraćena na sobnu temperaturu i sipana u ledenu vodu (20 ml). Čvrsta supstanca žute boje je precipitirana, filtrirana i osušena. Ostatak je rastvoren u DCM (50 ml), osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Sirova masa (300 mg) je prečišćena fleš kolonskom hromatografijom korišćenjem 0 do 100% etil acetata u heksanu kao gradijent elucije čime je dobijen (R/S)-N-(3-fluoro-5-(1-((2-metil-6-morfolino-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4il)amino)etil)fenil)acetamid (0,2 g, 49,2% prinos) kao čvrsta supstanca braon boje.
[0462] MS (ES+) m/z = 464,23 (M+1).
Intermedijer - 43: (R/S)-N-(3-(difluorometil)-5-(1-((2-metil-6-morfolino-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-il) amino) etil)fenil)acetamid
[0464] Naslovno jedinjenje je sintetizovano korišćenjem 2-metil-6-morfolino-3,7,8,9-tetrahidro-4H-ciklopenta[h]hinazolin-4-ona i praćenjem analognog reakcionog protokola kao što je opisano u Koraku – 2 Intermedijera – 42.
[0465] MS (ES+) m/z = 496,24 (M+1).
Intermedijer - 44: 1-(3-((R/S)-1-aminoetil) fenil)-2,2,2-trifluoroetan-1-ol hidrohlorid
[0466]
Korak - 1: 1-(3-bromofenil)-2,2,2-trifluoroetan-1-ol
[0467] Mešanom rastvoru 3-bromobenzaldehid (12 g, 64,9 mmol) u tetrahidrofuranu (100 ml) su dodati (trifluorometil)trimetilsilan (13,83 g, 97 mmol) i katalitička količina TBAF (12,97 ml, 12,97 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je vraćena na sobnu temperaturu i mešana tokom 16 sati. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je razblažena sa 3 N HCl rastvorom (30 ml) nakon čega je mešana 30 minuta. Reakciona smeša je razblažena vodom (30 ml) i ekstraktovana etil acetatom (100 ml x 3). Spojene organske materije su isprane slanim rastvorom (100 ml), osušene preko Na2SO4, filtrirane i koncentrovane čime je dobijena sirova supstanca (22 g). Sirov ostatak je prečišćen fleš kolonskom hromatografijom korišćenjem 0 – 20% etil acetata u heksanu kao eluent čime je dobijen 1-(3-bromofenil)-2, 2, 2-trifluoroetan-1-ol (13 g, 79% prinos) kao svetlo braon tečnost.
[0468] GCMS (m/z) = 255,97 (M+).
[0469]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,72 - 7,67 (m, 1H), 7,63 - 7,59 (m, 1H), 7,54 - 7,49 (m, 1H), 7,43 - 7,37 (m, 1H), 7,00 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 5,29 - 5,21 (m, 1H).
Korak - 2: 1-(3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroksietil)fenil)etan-1-on
[0470] Naslovno jedinjenje je sintetizovano korišćenjem 1-(3-bromofenil)-2,2,2-trifluoroetan-1-ola i praćenjem analognog reakcionog protokola kao što je opisano u Koraku – 2 Intermedijera – 1.
[0471] GCMS (m/z) = 218,13 (M+).
[0472]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,11 - 8,05 (m, 1H), 8,04 - 7,97 (m, 1H), 7,79 - 7,72 (m, 1H), 7,63 - 7,55 (m, 1H), 6,99 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 5,36 - 5,24 (m, 1H), 2,60 (s, 3H).
Korak - 3: (R/S)-2-metil-N-(1-(3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroksietil)fenil)etiliden)propan-2-sulfinamid
[0473] Naslovno jedinjenje je sintetizovano korišćenjem 1-(3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroksietil)fenil)etan-1-ona i praćenjem analognog reakcionog protokola kao što je opisano u Koraku – 3 Intermedijera – 2.
[0474] MS (ES+) m/z = 321,28 (M+).
Korak - 4: (R/S)-2-metil-N-(1-(3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroksietil)fenil)etiliden)propan-2-sulfinamid
[0475] Naslovno jedinjenje je sintetizovano korišćenjem (R/S)-2-metil-N-(1-(3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroksietil)fenil) etiliden)propan-2-sulfinamida i praćenjem analognog reakcionog protokola kao što je opisano u Koraku – 4 Intermedijera – 2.
[0476] MS (ES+) m/z = 323,97 (M+).
[0477]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,52 - 7,47 (m, 1H), 7,45 - 7,40 (m, 1H), 7,38 - 7,33 (m, 2H), 6,89 - 6,76 (m, 1H), 5,74 - 5,67 (m, 1H), 5,18 - 5,05 (m, 1H), 4,46 - 4,33 (m, 1H), 1,40 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,11 (s, 9H).
Korak - 5: 1-(3-((R/S)-1-aminoetil) fenil)-2,2,2-trifluoroetan-1-ol hidrohlorid
[0478] Naslovno jedinjenje je sintetizovano korišćenjem (R/S)-2-metil-N-(1-(3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroksietil)fenil)etiliden)propan-2-sulfinamidai praćenjem analognog reakcionog protokola kao što je opisano u Koraku – 4 Intermedijera – 1.
[0479]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,57 - 8,26 (m, 3H), 7,64 - 7,61 (m, 1H), 7,56 - 7,52 (m, 1H), 7,51 -7,47 (m, 2H), 6,99 (s, 1H), 5,18 (s, 1H), 4,44 (s, 1H), 1,50 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Intermedijer - 45: (R/S)-1-(3-(1-((6-bromo-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta [h] hinazolin-4-il)amino)etil)fenil)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol
[0480]
Korak - 1: 1-(3-Bromofenil)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol
[0481] Naslovna jedinjenja su sintetizovana od komercijalno dostupnog etil 2-(3-bromofenil)-2,2-difluoroacetata praćenjem analognog reakcionog protokola kao što je opisano u Koraku – 1 Intermedijera – 2.
[0482]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,73 - 7,69 (m, 1H), 7,64 - 7,61 (m, 1H), 7,52 - 7,41 (m, 2H), 5,41 (s, 1H), 1,18 (s,3H) ,1,15 (s, 6H).
Korak - 2: 1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)fenil)etan-1-on
[0483] Naslovno jedinjenje je sintetizovano korišćenjem 1-(3-bromofenil)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ola i praćenjem analognog reakcionog protokola kao što je opisano u Koraku – 2 Intermedijera – 2.
[0484]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,13 - 8,07 (m, 1H), 8,04 - 7,99 (m, 1H), 7,76 - 7,72 (m, 1H), 7,67 -7,60 (m, 1H), 5,41 (s, 1H), 2,62 (s, 3H), 1,21 (s,3H), 1,14 (s, 6H).
Korak - 3: (R/S)-N-(1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)fenil)etiliden)-2-metilpropan-2-sulfinamid
[0485] Naslovno jedinjenje je sintetizovano korišćenjem 1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)fenil)etan-1-ona i praćenjem analognog reakcionog protokola kao što je opisano u Koraku – 3 Intermedijera – 2.
[0486] LCMS m/z = 332,28 (M+1).
Korak - 4: (R/S)-2-metil-N-((R/S)-1-(3-(1,1,2,2-tetrafluoro-2-hidroksietil)fenil)etil)propan-2-sulfinamid
[0487] Naslovno jedinjenje je sintetizovano korišćenjem (R/S)-N-(1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)fenil)etiliden)-2-metilpropan-2-sulfinamida i praćenjem analognog reakcionog protokola kao što je opisano u Koraku – 4 Intermedijera – 2.
[0488] LCMS m/z = 334,11 (M+1).
Korak - 5: (R/S)-1-(3-(1-aminoetil)fenil)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol hidrohlorid
[0489] Naslovno jedinjenje je sintetizovano korišćenjem (R/S)-2-metil-N-((R/S)-1-(3-(1,1,2,2-tetrafluoro-2-hidroksietil)fenil)etil)propan-2-sulfinamida i praćenjem analognog reakcionog protokola kao što je opisano u Koraku – 5 Intermedijera – 2.
[0490]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,68 - 8,53 (m, 3H), 7,69 - 7,64 (m, 1H), 7,63 - 7,59 (m, 1H), 7,55 - 7,45 (m, 2H), 5,32 (s, 1H), 4,57 - 4,38 (m, 1H), 1,53 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,22 - 1,13 (m, 6H).
Korak - 6: (R/S)-1-(3-(1-((6-bromo-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-il)amino)etil)fenil)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol
[0491] Naslovno jedinjenje je sintetizovano korišćenjem (R/S)-1-(3-(1-aminoetil)fenil)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol hidrohlorida i Intermedijera - 19 i praćenjem analognog reakcionog protokola kao što je opisano u Intermedijeru – 21.
[0492] LCMS m/z = 492,11 (M+2).
Primer - 1: (R)-N-(1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-6-(4-metoksipiperidin-1-il)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-amin (Jedinjenje - 1)
[0493]
[0494] Rastvoru (R)-N-(1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-6-bromo-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-amin (200 mg, 0,430 mmol) (Intermedijer - 22), 4-metoksipiperidin (49,5 mg, 0,430 mmol), natrijum terc-butoksid (83 mg, 0,860 mmol) i 2-Di-t-butilfosfino-2’-(N,N-dimetilamino)bifenil (29,4 mg, 0,086 mmol) u dioksanu (10 ml) je degaziran sa N2tokom 15 minuta nakon čega je dodato Pd2(dba)3(79 mg, 0,086 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijena reakciona smeša je zagrevana na 100°C tokom sat vremena. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je razblažena etil acetatom (40 ml) i filtrirana kroz celit, ostatak je ispran etil acetatom (20 ml x 2). Filtrat je koncentrovan pod vakuumom čime je dobijen sirov proizvod (291 mg). Sirov proizvod je prečišćen fleš kolonskom hromatografijom korišćenjem gradijenta elucije od 0 do 0,5% MeOH u DCM čime je dobijen (R)-N-(1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-6-(4-metoksipiperidin-1-il)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-amin (21 mg, 9,78% prinos).
[0495] MS (ES+) m/z = 500,24 (M+1).
[0496]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,12 (s, 1H), 7,54 (bs, 1H), 6,88 - 6,87 (m, 1H), 6,86 - 6,83 (s, 1H), 6,71 - 6,68 (m, 1H), 5,63 - 5,56 (m, 1H), 5,54 (s, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,27 - 3,17 (m, 2H), 3,10 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,95 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,85 - 2,78 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,13 - 2,04 (m, 2H), 2,03 - 1,91 (m, 3H), 1,75 -1,65 (m, 2H), 1,56 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
[0497] Primeri otkriveni u Tabeli – IV su pripremani korišćenjem slične procedure koja je opisana u prethodnom tekstu za Primer – 1 i korišćenjem komercijalno dostupnog odgovarajućeg amina.
Tabela – IV
Primer - 74: 1-((R/S)-1-(4-(((R)-1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2-metil-8,9 -dihidro-7H-ciklopenta [h]hinazolin-6-il)etil)azetidin-3-karbonitril (Jedinjenje - 74a) i 1-((S/R)-1-(4-(((R)-1-) (3-amino-5-(trifluorometil) fenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-6-il)etil)azetidin-3-karbonitril (Jedinjenje - 74b)
[0498]
[0499] U mešani rastvor ((R)1-(4-((1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2-metil-8,9- dihidro-7Hciklopenta[h]hinazolin-6-il)etan-1-ona) (0.2 g, 0.467 mmol) (Intermedijer - 36) i azetidin-3-karbonitril hidrohlorida (0.077 g, 0.654 mmol) u MeOH (15 ml) je dodata sirćetna kiselina (0.053 ml, 0.934 mmol) na sobnoj temperaturi i reakciona smeša je mešana 10min. Zatim je dodat NaCNBH3(0-059 g, 0.934 mmol) na sobnoj temperaturi i reakciona smeša je zagrevana na 75°C tokom 16 h u zatvorenoj epruveti. Nakon završetka reakcije, reakciona masa je destilovana pod sniženim pritiskom da bi se dobila braon polučvrsta materija, koja je zatim izlivena u vodu (50 ml) i bazifikovana sa 10% aq. NaHCO3(50 ml). Produkt je ekstrahovan u etil acetatu (100 ml x 3). Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno fleš hromatografijom na koloni korišćenjem eluenta 0 - 3% MeOH u DCM praćeno prečišćavanjem pomoću Reverzno Prep HPLC da bi se dobila dva dijastereomera.
Pik-1: 1-((R/S)-1-(4-(((R)-1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklo-penta[h]hinazolin-6-il)etil)azetidin-3-karbonitril (Jedinjenje - 74a)
[0500]
MS (ES+) m/z = 495.24 (M+1), RT: 2.37 min, [GENERIC_BASIC _CT_aghp_ 5 minIW, brzina protoka: 0.60 ml/min]
<1>H NMR (400 MHz, d6) δ 8.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.72 - 6.69 (m, 1H), 5.62 -5.56 (m, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.64 - 3.54 (m, 1H), 3.55 - 3.34 (m, 3H), 3.26 - 3.17 (m, 2H), 3.16 - 3.06 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.16 - 2.04 (m, 2H), 1.56 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
Pik-2: 1-((S/R)-1-(4-(((R)-1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2-metil-8,9 -dihidro-7H-ciklo-penta[h]hinazolin-6-il)etil)azetidin-3-karbonitril (Jedinjenje - 74b).
[0501] MS (ES+) m/z = 495.24 (M+1), RT: 2.40 min, [GENERIC_BASIC_CT_aghp_4.5minIW, Brzina protoka: 0.60 ml/min].
[0502]<1>H NMR (400 MHz, d6) δ 8.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.72 – 6.69 (m, 1H), 5.62 – 5.56 (m, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.64 – 3.54 (m, 1H), 3.55 – 3.34 (m, 3H), 3.26 – 3.17 (m, 2H), 3.16 – 3.06 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.16 – 2.04 (m, 2H), 1.56 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
Primer - 75: (R)-2,2-difluoro-2-(2-fluoro-3-(1-((2-metil-6-morfolino-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h] hinazolin-4-il)amino)etil)fenil)etan-1-ol (Jedinjenje - 75)
[0503]
[0504] Naslovno jedinjenje je sintetisano korišćenjem 2-metil-6-morfolino-3,7,8,9-tetrahidro -4H-ciklopenta[h]hinazolin-4-ona i Intermedijera - 8 i prema analognom reakcionom protokolu kako je opisano u Koraku - 2 za Intermedijer - 42.
[0505] MS (ES+) m/z = 487.17 (M+1).
[0506]<1>H NMR (400 MHz, d6) δ 8.19 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 5.88 - 5.80 (m, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.00 - 3.88 (m, 2H), 3.83 - 3.76 (m, 4H), 3.14 - 3.02 (m, 6H), 2.97 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.14 - 2.02 (m, 2H), 1.60 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
Primer - 76: (R/S)-N-(1-(3-amino-5-fluorofenil)etil)-2-metil-6-morfolino-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h] hinazolin-4 -amin (Jedinjenje - 76)
[0507]
[0508] U miješanu rastvor
(R/S)-N-(3-fluoro-5-(1-((2-metil-6-morfolino)) -8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-il)amino)etil)fenil)acetamid (0.2 g, 0.431 mmol) (Intermedijer - 42) u MeOH (2 ml) je dodata Konc. HCl (0.360 ml, 4.31 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijena reakciona smeša je zagrevana na 50°C tokom 16 h. Potrošnja polaznog materijala je praćena pomoću TLC i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je neutralisan zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, proizvod je ekstrahovan u etil acetatu (50 ml), ispran vodom (20 ml) i slanim rastvorom (20 ml). Odvojeni organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod vakuumom. Sirovi proizvod (100 mg) je prečišćen hromatografijom na koloni koristeći 0 do 5% MeOH u EtOAc kao gradijent eluent da se dobije (R/S)-N-(1-(3-amino-5-fluorofenil)etil)-2-metil-6-morfolino-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-amin (0.095 g, prinos 52.2%).
[0509] MS (ES+) m/z = 422.04 (M+1).
[0510]<1>H NMR (400 MHz, d6) δ 8.03 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.44 - 6.42 (m, 1H), 6.36 - 6.33 (m, 1H), 6.20 - 6.12 (m, 1H), 5.62 - 5.52 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.80 - 3.76 (m, 4H), 3.11 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.05 - 3.00 (m, 4H), 2.97 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.12 - 2.03 (m, 2H), 1.53 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
Primer - 77: (R/S)-N-(1-(3-amino-5-(difluorometil)fenil)etil)-2-metil-6-morfolino-8,9-dihidro-7H-ciklo-penta[h] hinazolin-4-amin (Jedinjenje - 77)
[0511]
Jedinjenje - 77
[0512] Naslovno jedinjenje je sintetisano korišćenjem intermedijera - 43 i prema analognom reakcionom protokolu kao što je opisano u Primeru - 76.
[0513] MS (ES+) m/z = 454.17 (M+1).
[0514]<1>H NMR (400 MHz, d6) δ 8.27 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.83 (t, J = 56 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.64 (p, J = 7.4 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.80 - 3.77 (m, 4H), 3.11 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.06 - 3.00 (m, 4H), 2.98 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.14 - 2.05 (m, 2H), 1.59 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
Primer - 78: (R/S)-N-(1-(3-amino-5-(difluorometil)fenil)etil)-2-metil-6-(2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan-6 -il)-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-amin (Jedinjenje - 78)
[0515]
Korak - 1: (R/S)-6-bromo-N- (1-(3-(difluorometil)-5-nitrofenil)etil)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h] hinazolin-4-amin [0516] Naslovno jedinjenje je sintetisano korišćenjem intermedijera - 19 i proizvoda iz koraka-6 intermedijera 12 i prema analognom reakcionom protokolu kao što je opisana sinteza intermedijera - 21.
[0517] MS (ES+) m/z = 479.11 (M+2).
[0518]<1>H NMR (400 MHz, d6) δ 8.53 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.51 - 8.47 (m, 2H), 8.29 - 8.25 (m, 1H), 8.15 - 8.12 (m, 1H), 7.22 (t, J = 55.3 Hz, 1H), 5.71 - 5.59 (m, 1H), 3.28 - 3.16 (m, 2H), 3.09 - 2.99 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.20 - 2.05 (m, 2H), 1.65 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
Korak - 2: (R/S)-N-(1-(3-(difluorometil)-5-nitrofenil)etil)-2-metil-6-(2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan-6- il)-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-amin
[0519] Naslovno jedinjenje je sintetisano korišćenjem (R/S)-6-bromo-N-(1-(3-(difluorometil)-5-nitrofenil)etil)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-amina i prema analognom reakcionom protokolu kako je opisana sinteza Primera -1.
[0520] MS (ES+) m/z = 496.24 (M+1).
[0521]<1>H NMR (400 MHz, d6) δ 8.52 - 8.45 (m, 1H), 8.31 - 8.24 (m, 1H), 8.15 - 8.12 (m, 1H), 8.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.04 (m, 1H), 6.96 - 6.90 (m, 1H), 5.73 - 5.59 (m, 1H), 4.76 (s, 4H), 4.16 (s, 4H), 3.10 - 2.99 (m, 2H), 2.98 - 2.88 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.13 - 2.01 (m, 2H), 1.67 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
Korak - 3: (R/S)-N-(1-(3-amino-5-(difluorometil)fenil)etil)-2-metil-6-(2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan-6 -yl)-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-amin
[0522] Naslovno jedinjenje je sintetisano korišćenjem (R/S)-N-(1-(3-(difluorometil)-5-nitrofenil)etil)- 2-metil-6-(2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-amina i prema analognom reakcionom protokolu kako je opisano u koraku - 7 od intermedijera - 12.
[0523] MS (ES+) m/z = 466.23 (M+1).
[0524]<1>H NMR (400 MHz, d6) δ 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.82 (t, J = 54 Hz, 1H), 6.77 - 6.75 (m, 1H), 6.74 -6.73 (m, 1H), 6.58 - 6.56 (m, 1H), 5.63 - 5.53 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.75 (s, 4H), 4.13 (s, 4H), 3.05 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.13 - 2.02 (m, 2H), 1.54 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
[0525] Primeri otkriveni u Tabeli - V sintetisani su korišćenjem 2-metil-6-morfolino-3,7,8,9-tetrahidro-4Hciklopenta[h]hinazolin-4-ona i odgovarajućeg amina i sledeći protokol reakcije analoga kako je opisano u Koraku - 2 od Intermedijera - 42.
Tabela – V
Primer - 82: (R/S)-3,3-difluoro-3-(2-fluoro-3-((R/S)-1-( (2-metil-6-morfolino-8,9-dihidro-7H-ciklopenta [h]hinazolin-4-il)amino)etil)fenil)-2-metilpropan-1,2-diol (Jedinjenje - 82a) i ( S/R)-3,3-difluoro-3-(2-fluoro-3-((S/R)-1-((2-metil-6-morfolino-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h) ]hinazolin-4-il)amino)etil)fenil)-2-metilpropan-1,2-diol (Jedinjenje - 82b)
Intermedijar-39b Primer 82-b
[0527] Jedinjenja iz naslova su pripremljena korišćenjem morfolina i intermedijera-39a i 39b respektivno sledeći uslove analogne reakcije kako je spomenuto u primeru 1.
[0528] (R/S)-3,3-difluoro-3-(2-fluoro-3-((R/S)-1-((2-metil-6-morfolino-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h] hinazolin-4-il)amino)etil)fenil) -2-metilpropan-1,2-diol (Jedinjenje - 82a)
[0529] MS m/z = 531.44 (M+1).
[0530]<1>H NMR (400 MHz, d6) δ 8.19 (bs, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 2H), 7.34 - 7.25 (m, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 5.89 - 5.78 (m, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.69 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.83 - 3.77 (m, 4H), 3.52 - 3.43 (m, 2H), 3.14 - 3.07 (m, 2H), 3.08 - 3.01 (m, 4H), 3.00 - 2.94 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.12 - 2.01 (m, 2H), 1.59 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.20 (s, 3H).
(S/R)-3,3-difluoro-3-(2-fluoro-3-((S/R)-1-((2-metil-6-morfolino-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[ h] hinazolin-4-il)amino)etil)fenil)-2-metilpropan-1,2-diol (Jedinjenje - 82b)
[0531] MS m/z = 531.43 (M+1).
[0532]<1>H NMR (400 MHz, d6) δ 8.19 (bs, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 2H), 7.34 - 7.25 (m, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 5.89 - 5.78 (m, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.69 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.83 - 3.77 (m, 4H), 3.52 - 3.43 (m, 1H), 3.41 - 3.36 (m, 1H), 3.14 - 3.07 (m, 2H), 3.08 - 3.01 (m, 4H), 3.00 - 2.94 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.12 - 2.01 (m, 2H), 1.59 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.22 (s, 3H).
Primer - 83: (R)-4-(4-((1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta
[h] hinazolin-6-il)morfolin-3-on (Jedinjenje - 83)
[0533]
Jedinjenje-83
[0534] Naslovno jedinjenje je sintetisano korišćenjem Intermedijera - 25 i prema analognom reakcionom protokolu kako je opisano u Koraku - 7 za Intermedijer - 12.
[0535] MS (ES+) m/z = 486.2 (M+1).
[0536]<1>H NMR (400 MHz, d6) δ 8.21 - 8.17 (m, 2H), 6.90 - 6.87 (m, 1H), 6.86 - 6.83 (m, 1H), 6.72 - 6.69 (m, 1H), 5.60 -5.50 (m, 3H), 4.25 (s, 2H), 4.09 - 3.96 (m, 3H), 3.80 - 3.65 (m, 1H), 3.21 - 3.13 (m, 2H), 2.91 - 2.86 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.18 - 2.06 (m, 2H), 1.54 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
Primer - 84: (R)-1-(4-((1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta [h]hinazolin-6-il)-4-(hidroksimetil)piperidin-4-ol (Jedinjenje - 84)
[0537]
[0538] U rastvor ((R)-1-(4-((1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h] hinazolin-6-il)-4-(metoksimetil)piperidin-4-ola) (100 mg , 0.189 mmol) u dihlorometenu (5 ml) ohlađenom u kupatilu led-voda, polako je dodat 1M rastvor bor tribromida (0.283 ml, 0.283 mmol) u dihlorometenu, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Reakciona smeša je ugašena ledenom vodom i ekstrahovana sa dihlorometanom (50 ml x 2). Odvojeni organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio sirovi ostatak (72 mg). Ovaj sirovi ostatak je prečišćen preparativnom HPLC da se dobije (R)-1-(4-((1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil) amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-6-il)-4-(hidroksimetil)piperidin-4-ol (27 mg, 27.7% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
[0539] MS m/z = 515.57 (M+).
[0540]<1>H NMR (400 MHz, d6) δ 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.92 - 6.83 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.62 - 5.55 (m, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.66 - 4.57 (m, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.28 (s, 2H), 3.14 - 2.98 (m, 6H), 2.97 - 2.91 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.12 - 2.02 (m, 2H), 1.83 - 1.72 (m, 2H), 1.60 - 1.48 (m, 5H).
[0541] Sledeća jedinjenja su pripremljena korišćenjem gore pomenute procedure date u Primeru - 63 i Primeru - 35, respektivno.
Primer - 87: (R)-5-(4-((1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta [h]hinazolin-6-il)-1-metilpiridin-2(1H)-on (Jedinjenje - 87)
[0542]
Korak - 1: 2-metil-6-(1-metil -6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-3,7,8,9-tetrahidro-4Hciklopenta[h] hinazolin-4-on
[0543] U mešani rastvor 6-bromo-2-metil-3,7,8,9-tetrahidro-4H-ciklopenta[h]hinazolin-4-ona (1.0 g, 3.58 mmol) (Intermedijer - 18) u 1,4-dioksanu (10 ml) i vodi (2 ml) dodat je 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2(1H)-on (1.263 g, 5.37 mmol) (komercijalno dostupan), cezijum karbonat (3.50 g, 10.75 mmol) i PdCl2(dppf).DCM adukt (0.146 g, 0.179 mmol) na sobnoj temperaturi. Rezultujuća reakciona smeša je prečišćena azotom 15 minuta i zagrevana na 80°C 3 h u zatvorenom vialu. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je uparena da se dobije sirovina (1.9 g) koja je prečišćena fleš hromatografijom na koloni korišćenjem gradijentnog eluiranja 0-1% MeOH u DCM da bi se dobio 2-metil-6-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-3,7,8,9-tetrahidro-4Hciklopenta[h]hinazolin-4-on (prinos 0.780 g, 70.8%) kao svetložuta čvrsta supstanca.
[0544] MS (ES+) m/z = 308.09 (M+1).
[0545]<1>H NMR (400 MHz, d6) δ 12.12 (s, 1H), 7.94 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 1H), 6.50-6.44 (m,1H), 3.51 (s, 3H), 3.14 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.16 - 2.02 (m, 2H).
Korak - 2: (R)-5-(4-((1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h] hinazolin-6-il)-1-metilpiridin-2(1H)-on
[0546] U rastvor 2-metil-6-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-3,7,8,9-tetrahidro-4H-ciklopenta [h]hinazolin-4-ona (150 mg, 0.488 mmol) i (R)-3-(1-aminoetil)-5-(trifluorometil)anilina (149 mg , 0.732 mmol) (Intermedijer - 10) u ACN (15 ml) dodat je benzotriazol-1-iloksitris(dimetilamino)-fosfonijum heksafluorofosfat (324 mg, 0.732 mmol) i DBU (0.368 ml, 2.440 mmol) na 0<o>C i ostavljen da se meša na 100°C 16 h. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana i prečišćena fleš hromatografijom na koloni korišćenjem gradijentnog eluiranja od 0 - 5% MeOH u DCM da bi se dobio (R)-5-(4-((1-(3-amino-5-(1-(3-amino-5)-trifluorometil)fenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklo-penta[h]hinazolin-6-il)-1-metilpiridin-2(1H)-on (10 mg, prinos 4.15%).
[0547] MS (ES+) m/z = 494.17 (M+1).
[0548]<1>H NMR (400 MHz, d6) δ 8.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.94 - 7.90 (m, 1H), 7.74 - 7.69 (m, 1H), 6.91 - 6.88 (m, 1H), 6.87 - 6.84 (m, 1H), 6.71 - 6.68 (m, 1H), 6.55 - 6.50 (m, 1H), 5.64 - 5.48 (m, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.20-3.13 (m, 2H), 3.12-3.01 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.18 - 2.03 (m, 2H), 1.55 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
[0549] Primer otkriven u Tabeli - VI je pripremljen pomoću slične procedure opisane u Primeru - 87 koristeći 2-metil-6-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-3, 7,8,9-tetrahidro-4Hciklopenta[h]hinazolin-4-on i odgovarajući amin.
Tabela – VI
Primer - 90: (R)-1-(4-(4-((1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklo-penta[h]hinazolin-6-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etan-1-on (Jedinjenje - 90)
[0550]
Korak - 1: 6-(1-acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-metil-3,7,8,9-tetrahidro-4H-ciklopenta[h] hinazolin-4-on [0551] Naslovno jedinjenje je sintetisano korišćenjem Intermedijera - 18 i (1-acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)borne kiseline prema analognom reakcionom protokolu kako je opisano u Koraku - 1 iz Primera - 87.
[0552] MS (ES+) m/z = 324.15(M+1).
Korak - 2: (R)-1-(4-(4-((1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta [h]hinazolin-6-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etan-1-on
[0553] Naslovno jedinjenje je sintetisano korišćenjem 6-(1-acetil-1,2,3) ,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-metil-3,7,8,9-tetrahidro-4H-ciklopenta[h]hinazolin-4-ona i intermedijera - 10 i prema analognom reakcionom protokolu kako je opisano u koraku - 2 iz Primera - 87.
[0554] MS (ES+) m/z = 510.5 (M+1).
[0555]<1>H NMR (400 MHz, d6) δ 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.06 - 8.01 (m, 1H), 6.90 - 6.88 (m, 1H), 6.86 - 6.83 (m, 1H), 6.71 - 6.68 (m, 1H), 5.91 - 6.84 (m, 1H), 5.61 - 5.50 (m, 3H), 4.21 - 4.08 (m, 2H), 3.76 -3.61 (m, 2H), 3.17 - 2.96 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.13 - 2.03 (m, 5H), 1.55 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
Primer - 91: (R)-N-(1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-2-metil-6-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4 -il)-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-amin (Jedinjenje - 91)
[0556]
[0557] U rastvor (R)-N-(1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-6-bromo-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-amin (100 mg, 0.215 mmol) (Intermedijer - 22) u 1,4-Dioksanu (50 ml) su dodati 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin (57.5 mg, 0.258 mmol), cezijum karbonat (210 mg, 0.645 mmol) i PdCl2(dppf).DCM (8.77 mg, 10.75 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijena reakciona smeša je zagrevana na 80°C tokom 3 h u zatvorenom vialu. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana i uparena da se dobije sirovi proizvod (195 mg). Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem eluenta 22-40% etil acetata u heksanu da se dobije željeni (R)-N-(1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-2-metil-6-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-amin (10 mg, prinos 9.66%) kao bela čvrsta supstanca.
[0558] MS (ES+) m/z = 481.3 (M+).
[0559]<1>H NMR (400 MHz, d6) δ 8.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.92 - 6.87 (m, 1H), 6.86 - 6.82 (m, 1H), 6.73 - 6.67 (m, 1H), 5.84 - 5.78 (m, 1H), 5.64 - 5.50 (m, 3H), 3.15 - 3.08 (m, 2H), 3.07 - 3.00 (m, 3H), 2.63 - 2.58 (m, 2H), 2.57 -2.54 (m, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.00 - 2.12 (m, 2H), 1.55 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
[0560] Primer otkriven u Tabeli - VII je pripremljen korišćenjem slične procedure opisane gore koristeći odgovarajuće polazne materijale i intermedijere.
Tabela – VII
Primer - 100: (R)-(4-(4-((1-)) (3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-6-il)piperidin-1-il)(ciklopropil)metanon (Jedinjenje - 100)
[0561]
Korak - 1: (R)-N-(1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil) etil)-2-metil-6-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-8,9-dihidro-7Hciklopenta[h]hinazolin-4-amin hidrohlorid
[0562] U mešani rastvor terc-butil (R)-4-(4-((1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-6-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilata (1.1 g, 1.938 mmol) (Jedinjenje - 99) u 1,4-dioksanu (10 ml) dodata je 4M HCl u dioksanu (24.22 ml, 97) mmol) na 25°C, a zatim je reakciona smeša mešana na istoj temperaturi 1.5 h u atmosferi N2. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je uparena da bi se dobio sirovi proizvod (1.56 g). Sirovi materijal je mešan u etil acetatu i filtriran da se dobije željeno jedinjenje (R)-N-(1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-2-metil-6-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-amin hidrohlorid (700 mg, prinos 77%) kao bela čvrsta supstanca.
[0563] MS (ES+) m/z = 468.3 (M+1).
Korak - 2: (R)-(4-(4-((1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h ]hinazolin-6-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)(ciklopropil)metanon
[0564] U mešani rastvor ciklopropankarboksilne kiseline (0.025 g, 0.286 mmol) u DMF (5 ml) je dodat HATU (0.109 g, 0.286 mmol) i DIPEA (0.055 ml, 0.317 mmol) na sobnoj temperaturi i dobijena smeša je mešana 15 min. U međuvremenu, u posebnom RB rastvoru (R)-N-(1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil) etil)-2-metil-6-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h] hinazolin-4-amin hidrohlorida (0.16 g, 0.317 mmol) (Korak - 1 proizvod iz Primera - 100) u DMF (5 ml) je dodat DIPEA (0.055 ml, 0.317 mmol) na sobnoj temperaturi i ohlađen na 0 °C. Gore pripremljeni rastvor aktivnog estra ciklopropil karboksilne kiseline je dodavan u kapima na 0°C i mešan 2h na istoj temp. Nakon završetka reakcije, dodata je ledeno hladna voda, čvrsti precipitirani proizvod je odfiltriran i osušen. Ovaj ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni koristeći gradijent eluiranja 0 do 80% etil acetata u heksanu da se dobije (R)-(4-(4-((1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil) amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h] hinazolin-6-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il) (ciklopropil)metanon (0.1 g, prinos 58.8%).
[0565] MS (ES+) m/z = 536.20 (M+1).
Korak - 3: (R)-(4-(4-((1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h ]hinazolin-6-il)piperidin-1-il)(ciklopropil)metanon
[0566] Smeša (R)-(4-(4-((1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-6-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)(ciklopropil)metanona (0.1 g, 0.187 mmol), AMONIJUM FORMATA (0.082 g, 1.307 mmol) i PALLADIUM HIDROKSIDA NA UGLJENIKU (0.026 g, 0.187 mmol) u etanolu (10 ml) i vodi (1 ml) su mešani na 80°C 1 h. Reakciona smeša je filtrirana kroz sloj celita, isprana etil acetatom (50 ml x 2) i kombinovani filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Sirova masa (90 mg) je prečišćena pomoću RP prep do (R)-(4-(4-((1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-6-il)piperidin-1-il) (ciklopropil) metanona (0.012 g, 0.022 mmol, prinos 11.96%) kao sivobele čvrste supstance.
[0567] MS (ES+) m/z = 538.20 (M+1).
[0568]<1>H NMR (400 MHz, d6) δ 8.23 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.63 - 5.54 (m, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.66 - 4.62 (m, 1H), 4.47 - 4.43 (m, 1H), 3.26 - 3.20 (m, 1H), 3.19 - 3.11 (m, 2H), 3.10 - 3.06 (m, 2H), 3.02 - 2.84 (m, 1H), 2.75 - 2.63 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.18 - 2.01 (m, 3H), 1.94 - 1.86 (m, 1H), 1.79 - 1.76 (m, 1H), 1.74 - 1.66 (m, 2H), 1.56 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.78 - 0.70 (m, 4H).
[0569] Primer otkriven u Tabeli - VIII je pripremljen korišćenjem procedure slične gornjoj korišćenjem odgovarajućih polaznih materijala
Tabela – VIII
Primer - 106: (R)-N4-(1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil) -N6-(4,5-dihidrooksazol-2-il)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4,6-diamin (Jedinjenje - 106)
[0570]
Korak - 1: (R)-N-(3-(1-((6-bromo-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-il)amino)etil)-5-(tri-fluorometil) fenil)acetamid
[0571] U mešani rastvor (R)-N-(1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-6-bromo-2-metil-8,9-dihidro-7H ciklopenta[h]hinazolin-4-amin (0.3 g, 0.645 mmol) (Intermedijer - 22) u CH2Cl2(15 ml), dodat je DIPEA (0.338 ml, 1.934 mmol) nakon čega sledi dodatak acetil hlorida (0.055 ml, 0.774 mmol) na 0°C pod atmosferom azota i nastavljeno je mešanje 3 sata na istoj temperaturi. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je izlivena u vodu (10 ml) i ekstrahovana sa CH2Cl2(3 x 50 ml), ispran organski sloj sa vodom (20 ml), slanim rastvorom (15 ml) i osušen preko anhidrovanog Na2SO4. Rastvarač je koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno fleš hromatografijom na koloni koristeći gradijent eluiranja 0-40% etil acetata u heksanu da bi se dobilo naslovno jedinjenje (R)-N-(3-(1-((6-bromo-2-metil-8,9)-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-il)amino)etil)-5-(trifluorometil) fenil)acetamid (0.279 g, prinos 85%) kao bela čvrsta supstanca.
[0572] MS (ES+) m /z = 507.2 (M+1).
[0573]<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 8.28 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 5.88 - 5.63 (m, 2H), 3.36 - 3.21 (m, 2H), 3.13 - 3.04 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.19 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.72 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
Korak - 2: terc-butil (R)-(4-((1-(3-acetamido-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino )-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta [h]hinazolin-6-il)karbamat
[0574] U epruvetu je dodat terc-butil karbamat (4.39 g, 37.4 mmol), Pd2(dba)3(0.686 g, 0.749 mmol), cezijum karbonat (6.10 g, 18.72 mmol), ksantfos (0.867 g, 1.498 mmol), (R)-N-(3-(1-((6-bromo-2-metil)-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-il)amino)etil)-5-(trifluorometil)fenil)acetamid (1.9 g, 3.74 mmol) i toluen (30 ml). Nakon zatvaranja epruvete, reakciona smeša je mešana na 110°C 5 h. Nakon hlađenja reakcione mase na sobnoj temperaturi, dodati su etil acetat (100 ml) i voda (50 ml). Organski sloj je odvojen, a vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (100 ml). Kombinovani organski sloj je ispran vodom (100 ml), slanim rastvorom (50 ml) i osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo sirovo jedinjenje (3.4 g). Sirovo jedinjenje je prečišćeno fleš hromatografijom na koloni koristeći gradijent eluiranja od 0-7% MeOH u CH2Cl2da bi se dobio terc-butil (R)-(4-((1-(3-acetamido-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h] hinazolin-6-il)karbamat (2.01 g, prinos 99%) kao bela čvrsta supstanca.
[0575] MS (ES+) m/z = 544.2 (M+1).
[0576]<1>H NMR (400 MHz, d6) δ 10.24 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.56 - 7.33 (m, 1H), 5.59 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.13 (t, J = 9.5 Hz, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.14 - 2.02 (m, 5H), 1.60 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.49 (s, 9H).
Korak - 3: (R)-N-(3-(1-((6-amino-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-il)amino)etil)-5-(tri-fluorometil) fenil)acetamid
[0577] U miješanu rastvor terc-butil (R)-(4-((1-(3-acetamido-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2-metil- 8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h] hinazolin-6-il)karbamat (0.04 g, 0.074 mmol) u CH2Cl2(2.00 ml) je dodavan TFA (1.5 ml) u kapima na 0°C u atmosferi N2. Reakciona masa je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Nakon završetka reakcije, reakciona masa je destilovana pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi proizvod, razblažen sa 10% aq. NaHCO3i ekstrahovan sa etil acetatom (25 ml x 3). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je istaloženo u (20%) etil acetatu u pentanu da bi se dobio (R)-N-(3-(1-((6-amino-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]) hinazolin-4-il)amino)etil)-5-(trifluorometil)fenil)acetamid (0.03 g, prinos 92%) kao bela čvrsta supstanca.
[0578] MS (ES+) m/z = 444.29 (M+1).
[0579]<1>H NMR (400 MHz, d6) δ 10.24 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.61 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.09 (s, 2H), 2.85 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.11 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.60 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
Korak - 4: (R)-N-(3-(1-((6-(3-(2-hloretil) ureido)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4)-il) amino)etil)-5-(trifluorometil)fenil)acetamid
[0580] U mešani rastvor (R)-N-(3-(1-((6-amino-2-metil-8,9-) dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-il) amino)etil)-5-(trifluorometil)fenil)acetamid (0.05 g, 0.113 mmol) u THF (10 ml) je dodat 1-hloro-2-izocijanatoetan (0.029 g, 0.271 mmol) u kapima na sobnoj temperaturi u atmosferi N2. Zatim je reakciona masa mešana na 50°C 5 h. Reakciona masa je destilovana pod sniženim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje (86 mg). Sirovo jedinjenje je prečišćeno fleš hromatografijom na koloni koristeći gradijent eluiranja 0 - 6% MeOH u DCM da bi se dobilo naslovno jedinjenje (R)-N-(3-(1-((6-(3-(2-hloretil)ureido)) -2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-il)amino)etil)-5-(trifluorometil)fenil)acetamid (0.055 g, prinos 89%) kao smeđa čvrsta supstanca.
[0581] MS (ES+) m/z = 549.07 (M+1).
[0582]<1>H NMR (400 MHz, d6) δ 10.26 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.63 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.70 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.52 - 3.46 (m, 2H), 3.18 - 3.11 (m, 2H), 2.96 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.20 - 2.10 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.62 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
Korak - 5: (R)-N-(3-(1-((6-((4,5-dihidrooksazol-2-il)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h] hinazolin-4-il)amino)etil)-5-(trifluorometil)fenil)acetamid
[0583] U mešani rastvor (R)-N-(3-(1-((6-(3-(2-hloretil)ureido)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h] hinazolin-4-il)amino)etil)-5-(trifluorometil) fenil) acetamida (0.025 g, 0.046 mmol) u DMF (2.0 ml), dodat je kalijum terc-butoksid (0.015 g, 0.137 mmol) u porcijama na sobnoj temperaturi u atmosferi N2. Zatim je reakciona masa zagrevana na 70°C 7 sati. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je ostavljena na sobnoj temperaturi, a zatim izlivena u vodu (5 ml) i ekstrahovana etil acetatom (15 ml), organski sloj je ispran vodom (15 ml), slanim rastvorom (10 ml) i osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno fleš hromatografijom na koloni koristeći gradijent eluiranja 0 - 6% MeOH u DCM da bi se dobilo naslovno jedinjenje (R)-N-(3-(1-((6-((4,5-dihidrooksazol-2-il)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4)-il)amino)etil)-5-(trifluorometil)fenil)acetamid (0.019 g, prinos 81%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.
[0584] MS (ES+) m/z = 513.2 (M+1).
[0585]<1>H NMR (400 MHz, d6) δ 10.24 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.49 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.66 - 5.56 (m, 1H), 3.96 - 3.82 (m, 2H), 3.47 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.19 -3.08 (m, 2H), 3.05 - 2.95 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.14 - 2.04 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.60 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
Korak - 6: (R)-N4-(1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-N6-(4,5-dihidrooksazol-2-il)-2-metil-8,9- dihidro-7H-ciklopenta [h]hinazolin-4,6-diamin
[0586] U jedinjenje (R)-N-(3-(1-((6-((4,5-dihidrooksazol-2-il))amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta [h]hinazolin-4-il)amino)etil)-5-(trifluorometil)fenil)acetamid (0.035 g, 0.068 mmol), dodata je 4M HCl (0.341 ml, 1.366 mmol) u MeOH (1 ml) i reakciona masa je zagrevana na 60°C tokom 7 h. Nakon završetka reakcije, reakciona masa je destilovana pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi ostatak. Ostatak je neutralisan sa 10% aq. NaHCO3i ekstrahovan sa etil acetatom (15 ml). Organski sloj je ispran vodom (30 ml), slanim rastvorom (10 ml), osušen sa anhidrovanim Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo sirovo jedinjenje (0.057 g). Sirovo jedinjenje je prečišćeno fleš hromatografijom na koloni koristeći gradijent eluiranja od 0-7% MeOH u DCM da bi se dobilo naslovno jedinjenje (R)-N4-(1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-N6-(4,5-dihidrooksazol-2-il)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4,6-diamin (0.027 g, prinos 84%) kao sivobela čvrsta supstanca.
[0587] MS (ES+) m/z = 471.1 (M+1).
[0588]<1>H NMR (400 MHz, d6) δ 8.07 (s, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 6.89 - 6.87 (m, 1H), 6.85 - 6.83 (m, 1H), 6.82 - 6.80 (s, 1H), 6.71 - 6.68 (m, 1H), 5.60 - 5.50 (m, 3H), 3.96 - 3.82 (m, 2H), 3.46 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.19 -3.10 (m, 2H), 3.05 - 2.98 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.12 - 2.04 (m, 2H), 1.55 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
Primer - 107: (R)-N-(1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-2-metil-6-((3-metiloksetan-3-il)metoksi)-8,9 -dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-amin (Jedinjenje - 107)
Korak - 1: (R)-4-((1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil) amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta [h] hinazolin-6-ol [0590] U rastvor (R)-N-(1-(3-amino-5-(trifluorometil)) fenil)etil)-6-bromo-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-amina (0.220 g, 0.473 mmol) (Intermedijer - 22) u 1,4 Dioksanu (2 ml) i vodi (0.5 ml), dodat je KOH (0.080 g, 1.418 mmol). Smeša je temeljno deoksigenizovana pročišćavanjem azotom 15 minuta, a zatim su dodati Pd2(dba)3 (0.043 g, 0.047 mmol) i di-terv-butil(2',4',6'-triizopropil-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfan (0.020 g, 0.047 mmol). Dobijena smeša je zagrevana na 80°C tokom 17 h u zatvorenoj cevi. Nakon završetka reakcije, reakciona masa je ohlađena na sobnoj temperaturi i koncentrovana pod vakuumom da se dobije uljasti ostatak (0.37 g), koji je rastvoren u vodi (20 ml) i neutralisan upotrebom 2N rastvora HCl. Vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (30 ml). Organski sloj je ispran vodom (20 ml), slanim rastvorom (10 ml), osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo sirovo jedinjenje (0.150 g). Sirovo jedinjenje je prečišćeno fleš hromatografijom na koloni koristeći gradijent eluiranja 0-30% etil acetata u heksanu da bi se dobilo naslovno jedinjenje (R)-4-((1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-6-ol (0.070 g, prinos 36.80%) kao bela čvrsta supstanca.
[0591] MS (ES+) m/z = 403.16 (M+1).
Korak - 2: (R)-N-(1-(3) -amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-2-metil-6-((3-metiloksetan-3-il)metoksi)-8,9-dihidro-7Hciklopenta[h]hinazolin-4-amin
[0592] U mešani rastvor (R)-4-((1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin- 6-ola (70 mg, 0.174 mmol) u DMF (2 ml), dodat je 3-(bromometil)-3-metiloksetan (37.3 mg, 0.226 mmol) nakon čega je dodat K2CO3(48.1 mg, 0.348 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana na 80°C tokom 17 h. Nakon završetka reakcije, reakciona masa je ohlađena na sobnoj temperaturi i ugašena vodom (15 ml), vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (20 ml), kombinovani organski sloj je ispran vodom (30 ml), slanim rastvorom (10 ml) i osušen preko bezvodnog natrijum sulfata, filtriran. Organski sloj je koncentrovan da se dobije sirovo jedinjenje (65 mg). Sirovo jedinjenje je prečišćeno fleš hromatografijom na koloni koristeći gradijent eluiranja 0-60% etil acetata u heksanu da bi se dobilo naslovno jedinjenje (R)-N-(1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-2 -metil-6-((3-metiloksetan-3-il)metoksi)-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-amin (0.015 g, prinos 17.72%) kao bela čvrsta supstanca.
[0593] MS (ES+) m/z = 487.24 (M+1).
[0594]<1>H NMR (400 MHz, d6) δ 8.10 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.01 - 6.83 (m, 2H), 6.74 - 7.69 (m, 1H), 5.70 - 5.44 (m, 3H), 4.59 - 4.51 (m, 2H), 4.39 - 4.34 (m, 2H), 4.30 - 4.12 (m, 2H), 3.14 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.16 - 2.10 (m, 2H), 1.58 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.43 (s, 3H).
Primer - 108: (R)-N-(1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-6-metoksi-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklo-penta[h]hinazolin- 4-amin (Jedinjenje - 108)
[0595]
[0596] U mešani rastvor rastvora (R)-4-((1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-6-ola (250 mg, 0.621 mmol) u DMF (10 ml) su dodati jodometan (106 mg, 0.745 mmol) i Cs2CO3(304 mg, 0.932 mmol) na sobnoj temperaturi. Rezultujuća reakciona smeša je mešana na 80°C 1 h u zatvorenom vialu. Reakciona smeša je ostavljena na sobnoj temperaturi, razblažena etil acetatom (50 ml), isprana vodom (30 ml x 2). Odvojeni organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom.Sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem 0-90% etil acetata u heksanu kao eluenta, nakon čega je usledilo prečišćavanje pomoću RP prep da se dobije (R)-N-(1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil )-6-metoksi-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h] hinazolin-4-amin (14 mg, prinos 5.41%).
[0597] MS (ES+) m/z = 416.41 (M+).
[0598]<1>H NMR (400 MHz, d6) δ 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.90 - 6.84 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.66 - 5.45 (m, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.12 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.16 - 2.04 (m, 2H), 1.57 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
Primer - 109: N-((R)-1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-2-metil-6-(((S)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-amin (Jedinjenje - 109)
[0599]
[0600] U mešani rastvor R)-4-((1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-6-ola (170 mg, 0.422 mmol) u DMF (10 ml) su dodati (R)-tetrahidrofuran-3-il 4-metilbenzensulfonat (123 mg, 0.507 mmol) i Cs2CO3(206 mg, 0.634 mmol) na sobnoj temperaturi, a zatim je reakciona smeša zagrevana na 80 °C 1 h u zatvorenom vialu. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je ostavljena na sobnoj temperaturi i razblažena je etil acetatom (50 ml). Organski sloj je ispran vodom (20 ml x 2) i slanim rastvorom (20 ml). Odvojeni organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Sirova masa je prečišćena fleš hromatografijom na koloni upotrebom 80-90% etil acetata u heksanu kao eluenta da se dobije N-((R)-1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-2-metil -6-((S)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-amin (10 mg, prinos 5.01%).
[0601] MS (ES+) m/z = 473.23 (M+1).
[0602]<1>H NMR (400 MHz, d6) δ 8.03 - 7.98 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.86 - 6.84 (m, 1H), 6.71 - 6.68 (m, 1H), 5.64 - 5.57 (m, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.25 - 5.20 (m, 1H), 4.05 - 4.00 (m, 1H), 3.93 - 3.86 (m, 1H), 3.85 - 3.78 (m, 2H), 3.16 -3.09 (m, 2H), 2.95 - 2.88 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.35 - 2.28 (m, 1H), 2.15 - 1.98 (m, 3H), 1.57 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
Primer - 110: (R)-N-(1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-6-metoksi-2,8-dimetilfuro[2,3-h]hinazolin-4-amin (Jedinjenje - 110)
[0603]
Korak - 1: Metil 3-metoksi-4-(prop-2-in-1-iloksi)benzoat
[0604] U mešani rastvor metil 4-hidroksi-3-metoksibenzoata (70 g, 384 mmol) (komercijalno dostupan) u DMF (500 ml) je dodat je K2CO3(80 g, 576 mmol) i mešan 30 minuta nakon čega je dodat 80% 3-bromoprop-1-in u toluenu (43.6 ml, 384 mmol) u kapima na temperaturi okoline. Dobijena smeša je mešana 2 h na 25°C. Nakon završetka reakcije, reakciona masa je ohlađena na 0°C i polako je dodavana ledeno hladna voda (1000 ml), istaloženo je čvrsto jedinjenje filtrirano, ostatak je ispran vodom (500 ml x 2) i osušen pod vakuumom da bi se dobio metil 3-metoksi-4-(prop-2-in-1-iloksi)benzoat (80 g, prinos 95%) kao sivobela čvrsta supstanca.
[0605]<1>H NMR (400 MHz, d6) δ 7.59 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.83 (s, 6H), 3.62 (t, J = 2.4 Hz, 1H).
Korak - 2: Metil 5-metoksi-2-nitro-4-(prop-2-in-1-iloksi)benzoat
[0606] U mešani rastvor metil 3-metoksi-4-(prop-2-in-1 -iloksi)benzoat (79 g, 359 mmol) u DCM (1000 ml) na -15°C dodani su u kapima kalaj(IV) hlorid (63.1 ml, 538 mmol) i pušljiva azotna kiselina (16.03 ml, 359 mmol) istovremeno. Nakon 10 minuta rastvor je ostavljen da se zagreje na sobnoj temperaturi, mešan je 2 h. Smeša je polako sipana u hladnu vodu (1000 ml), razblažena dihlorometanom (1000 ml). Organska faza je odvojena, isprana slanim rastvorom (300 ml x 2), osušena preko natrijum sulfata, filtrirana. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom. Sirova masa (98 g) je rekristalizovana iz metanola (500 ml) da bi se dobio metil 5-metoksi-2-nitro-4-(prop-2-in-1-iloksi)benzoat (90 g, prinos 95%) kao bledo žuta čvrsta supstanca.
[0607]<1>H NMR (400 MHz, d6) δ 7.76 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 5.02 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.70 (t, J = 2.4 Hz, 1H).
Korak - 3: Metil 7-metoksi-2-metil-4-nitrobenzofuran-5-karboksilat
[0608] Smeša metil 5-metoksi-2-nitro-4-(prop-2-in-1-iloksi)benzoata (20 g, 75 mmol), cezijum fluorida (11.45 g, 75 mmol) i N,N-dietil anilina (320 ml) je zagrevana na 210°C tokom 6 h. Nakon završetka, reakciona smeša je ostavljena na sobnoj temperaturi, razblažena etil acetatom (1000 ml) i filtrirana kroz celit. Filtrat je ispran sa 6 M HCl (5 x 300 ml) i slanim rastvorom (300 ml). Odvojeni organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ovaj ostatak (18 g) je prečišćen fleš hromatografijom na koloni sa gradijentom eluiranja (0 - 30%) etil acetata da bi se dobio metil 7-metoksi-2-metil-4-nitrobenzofuran-5-karboksilat (9 g, prinos 45.0%).
[0609]<1>H NMR (400 MHz, d6) δ 7.21 (s, 1H), 7.02 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.54 (d, J =1.0 Hz, 3H). Korak - 4: Metil 4-amino-7-metoksi-2-metilbenzofuran-5-karboksilat
[0610] U mešani rastvor metil 7-metoksi-2-metil-4-nitrobenzofuran-5-karboksilata (24 g, 90 mmol ) u EtOH (250 ml): Vodi (30 ml) dodaju se gvožđe (25.3 g, 452 mmol) i amonijum hlorid (24.20 g, 452 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana na 85°C 1 h. Reakciona masa je koncentrovana i razblažena etil acetatom (1000 ml), formirana suspenzija je filtrirana kroz sloj celita i filtrat je ispran vodom (500 ml) i slanim rastvorom (500 ml). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirova čvrsta supstanca (24 g) je kristalizovana u dietil etru (200 ml) da bi se dobio metil 4-amino-7-metoksi-2-metilbenzofuran-5-karboksilat (20 g, prinos 94%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.
[0611]<1>H NMR (400 MHz, d6) δ 7.09 (s, 1H), 6,86 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 6,81 (s, 2H, D2O izmenjiv), 3,81 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 2,42 (d, J = 1,1 Hz, 3H).
Korak - 5: 6-metoksi-2,8-dimetilfluoro[2,3-h]hinazolin-4(3H)-on
[0612] U mešani rastvor metil 4-amino-7-metoksi-2-metilbenzofuran-5 -karboksilat (20 g, 85 mmol) u acetonitrilu (200 ml) dodata je metan sulfonska kiselina (33,1 ml, 510 mmol) na 25°C. Dobijena reakciona smeša je mešana na 100°C tokom 16 h. Nakon završetka reakcije, acetonitril je uparen; ostatak je razblažen vodom (200 ml) i neutralizovan sa zasićenim vodenim 20% rastvorom natrijum hidroksida. Formirani precipitat je odfiltriran, ostatak ispran vodom (30 ml x 2) i osušen pod vakuumom da se dobije 6-metoksi-2,8-dimetilfuro[2,3-h]hinazolin-4(3H)-on (15 g, 72.2% prinos).
[0613] MS (ES+) m/z = 245.1 (M+1).
[0614]<1>H NMR (400 MHz, d6) δ 12.22 (s, 1H, D2O izameniv), 7.36 (s, 1H), 6.94 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
Korak - 6: 6-metoksi-2,8-dimetilfuro[2,3-h]hinazolin-4-il-2,4,6-triizopropilbenzensulfonat
[0615] U mešanu suspenziju 6-metoksi-2,8-dimetilfuro[2,3-h]hinazolin-4(3H)-on (2 g, 8.19 mmol) u THF (250 ml) su dodati kalijum karbonat (3.39 g, 24.56 mmol), DMAP (1.100 g, 9.01 mmol) i 2,4,6-triizopropilbenzensulfonil hlorid (3.72 g, 12.28 mmol) sekvencijalno na 25°C. Dobijena reakciona smeša je mešana na 75°C tokom 6 h. Nakon potpune potrošnje polaznog materijala, reakciona smeša je ostavljena na sobnoj temperaturi, razblažena etil acetatom (500 ml). Suspendovana čvrsta so je odfiltrirana i filtrat koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ovaj ostatak (6.5 g) je prečišćen hromatografijom na koloni koristeći gradijent eluiranja (0 - 20%) etil acetata u heksanu da bi se dobio 6-metoksi-2,8-dimetilfuro[2,3-h]hinazolin-4-il- 2,4,6-triizopropilbenzensulfonat (2.7 g, prinos 64.6%).
[0616] MS (ES+) m/z: 511.06 (M+1).
Korak - 7: (R)-N-(1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-6-metoksi-2,8-dimetilfuro[2,3-h]hinazolin-4-amin
[0617] U mešani rastvor 6-metoksi-2,8-dimetilfuro[2,3-h]hinazolin-4-il 2,4,6-triizopropilbenzensulfonata (2.7 g, 5.29 mmol) u DMSO (25 ml) dodati su (R)-3-(1-aminoetil)-5-(trifluorometil) anilin (1.080 g, 5.29 mmol) i TEA (7.39 mmol, 7.39 mmol) sekvencijalno na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana na 90°C tokom 16 h. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je ostavljena na sobnoj temperaturi, razblažena etil acetatom (200 ml) i isprana vodom (100 ml x 2) i slanim rastvorom (100 ml). Odvojeni organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak (5.2 g). Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni koristeći gradijent eluiranja (0-20%) etil acetata u heksanu da se dobije (R)-N-(1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-6- metoksi-2,8-dimetilfuro[2,3-h]hinazolin-4-amin (1.2 g, prinos 52.7%).
[0618] MS (ES+) m/z: 431.08 (M+1).
[0619]<1>H NMR (400 MHz, d6) δ 8.07 (d, J = 7.9 Hz, 1H, D2O exchangeable), 7.62 (s, 1H), 6.98 (d, J = 1.2 Hz,
1H), 6.91 (s, 1H), 6.88 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.62 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H, D2O izmenjivi), 4.05 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.58 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
Primer - 111: N-(R)-1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-2,8-dimetil-6-(((S)-tetrahidrofuran-3-il) oksi)furo[2,3-h]hinazolin-4-amin (Jedinjenje - 111)
[0620]
Korak - 1: (R)-4-((1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino) -2,8-dimetilfuro[2,3-h]hinazolin-6-ol
[0621] U mešani rastvor (R)-N-(1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)- 6-metoksi-2,8-dimetilfuro[2,3-h]hinazolin-4-amina (1.2 g, 2.79 mmol) u DMF (50 ml) je dodat natrijum etan tiolat (2.345 g, 27.9 mmol) na 25°C. Dobijena reakciona smeša je mešana na 100°C tokom 16 h. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je ostavljena na sobnoj temperaturi i razblažena vodom (10 ml) i neutralisana sa 10% rastvorom HCl (PH: 7) na 0 °C. Produkt je ekstrahovan etil acetatom (120 ml), organski sloj je ispran vodom (20 ml x 2) i slanim rastvorom (20 ml). Odvojeni organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Ovaj ostatak (1.5 g) je prečišćen fleš hromatografijom na koloni koristeći gradijent eluiranja (0 - 15%) metanola u dihlorometanu da se dobije (R)-4-((1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil) amino)-2,8-dimetilfuro[2,3-h]hinazolin-6-ol (1 g, prinos 86%).
[0622] MS (ES+) m/z: 416.41 (M+).
[0623]<1>H NMR (400 MHz, d6) δ 10.37 (s, 1H, D2O exchangeable), 8.20 (s, 1H, D2O izmenjiv), 7.52 (s,
1H), 7.03 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.59 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 5.54 (bs, 2H, D2O izmenjiv), 2.54 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.56 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
Korak - 2: N-(R)-1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-2,8-dimetil-6-(((S)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)furo [2,3-h]hinazolin-4-amin
[0624] U mešani rastvor (R)-4-((1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2,8-dimetilfuro[2,3-h]kinolin-6-ola (0.2 g, 0.481 mmol) u DMF (10 ml) su dodati Cs2CO3(0.173 g, 0.530 mmol) i (R)-tetrahidrofuran-3-il 4-metilbenzensulfonat (0.128 g, 0.530 mmol) na sobnoj temperaturi i zagrevani na 90°C 1 h. Nakon završetka reakcije, reakciona masa je ostavljena na sobnoj temperaturi i razblažena etil acetatom (60 ml), isprana vodom (30 ml x 2) i slanim rastvorom (30 ml). Odvojeni organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Ovaj ostatak (200 mg) je prečišćen fleš hromatografijom na koloni koristeći gradijent eluiranja (0 - 5%) metanola u dihlorometanu da bi se dobio N-((R)1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-2,8-dimetil-6-(((S)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)furo[2,3-h]hinazolin-4-amin (0,15 g, prinosa 64.0%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.
[0625] MS (ES+) m/z: 487.17 (M+1).
[0626]<1>H NMR (400 MHz, d6) δ 8.04 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.99 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.71 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.64 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 5.42 - 5.38 (m, 1H), 4.06 - 4.02 (m, 1H), 3.99 - 3.89 (m, 2H), 3.87 -3.82 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.41 - 2.32 (m, 1H), 2.18 - 2.09 (m, 1H), 1.58 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
Primer - 112: N-((R)-1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-2,8,8-trimetil-6-(((S)-tetrahidrofuran-3-il) oksi)-8,9-dihidrofuro[2,3-h]hinazolin-4-amin (Jedinjenje - 112)
Korak - 1: Metil 5-metoksi-4- ((2-metilalil)oksi)-2-nitrobenzoat
[0628] U mešani rastvor komercijalno dostupnog metil 4-hidroksi-5-metoksi-2-nitrobenzoata (26 g, 114 mmol) u DMF (200 ml) je dodat K2CO3(23.73 g, 172 mmol) i 3-hloro-2-metilprop-1-en (13,.7 g, 149 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana 3 h na 85 °C. Reakciona masa je ostavljena na sobnoj temperaturi i razblažena etil acetatom (500 ml), isprana vodom (300 ml x 3) i slanim rastvorom (300 ml). Odvojeni organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Ovaj ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni sa gradijentom eluiranja 10 do 20% etil acetata u heksanu da bi se dobio metil 5-metoksi-4-((2-metilalil)oksi)-2-nitrobenzoat (30 g, 93% prinos) kao braon ulje koje nakon dužeg stajanja postaje čvrsto.
[0629] MS (ES+) m/z = 281.59 (M+).
[0630]<1>H NMR (400 MHz, d6) δ 7.65 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 5.09 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 5.01 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 1.77 (s, 3H).
Korak - 2: Metil 4-hidroksi-5-metoksi-3-(2-metilalil)-2-nitrobenzoat
[0631] Smeša metil 5-metoksi-4-((2-metilalil)oksi)-2-nitrobenzoata ( 30 g, 107 mmol) i NMP (300 ml) je zagrevana na 210°C 3 h. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je ostavljena na sobnoj temperaturi i razblažena etil acetatom (1000 ml), organski sloj ispran vodom (500 ml x 5), slanim rastvorom (500 ml). Odvojeni organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ovaj ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni sa gradijentom eluiranja (20 do 30%) etil acetata u heksanu da bi se dobio metil 4-hidroksi-5-metoksi-3-(2-metilalil)-2-nitrobenzoat (8.5 g, prinos 28.3%).
[0632] MS (ES+) m/z = 282.1 (M+1).
[0633]<1>H NMR (400 MHz, d6) δ 10.47 (s, 1H, D2O izmenjiv), 7.40 (s, 1H), 4.70 - 4.66 (m, 1H), 4.35 -4.26 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.23 (s, 2H), 1.67 (s, 3H).
Korak - 3: Metil 7-metoksi-2,2-dimetil-4-nitro-2,3-dihidrobenzofuran-5-karboksilat
[0634] Smeša metil 4-hidroksi-5-metoksi-3-(2-metilalil)-2-nitrobenzoata (8.5 g, 30.2 mmol) u mravljoj kiselini (100 ml) je zagrevana na 110°C tokom 2 h. Nakon završetka reakcije, reakciona masa je ostavljena na sobnoj temperaturi i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirova masa je razblažena etil acetatom (500 ml), isprana sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (200 ml x 2), vodom (200 ml) i slanim rastvorom (200 ml). Odvojeni organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Ovaj ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni koristeći gradijent eluiranja (0 do 30%) etil acetata u heksanu da bi se dobio metil 7-metoksi-2,2-dimetil-4-nitro-2,3-dihidrobenzofuran-5-karboksilat (6.2 g, prinos 72.9%) kao bela čvrsta supstanca.
[0635] MS (ES+) m/z = 282.09 (M+1).
[0636]<1>H NMR (400 MHz, d6) δ 7.26 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.31 (s, 2H), 1.47 (s, 6H).
Korak - 4: Metil 4-amino-7-metoksi-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-5-karboksilat
[0637] Naslovno jedinjenje je sintetisano korišćenjem metil 7-metoksi-2,2-dimetil-4 -nitro-2,3-dihidrobenzofuran-5-karboksilata i prema analognom reakcionom protokolu kako je opisano u Koraku - 4 primera - 110.
[0638] MS (ES+) m/z = 252.21 (M+1).
[0639]<1>H NMR (400 MHz, d6) δ 7.14 (s, 1H), 6.21 (s, 2H, D2O izmenjiv), 3.75 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.84
(s, 2H), 1.43 (s, 6H).
Korak - 5: 6-metoksi-2,8,8-trimetil-8,9-dihidrofuro[2,3-h]hinazolin-4-(3H)-on
[0640] Naslovno jedinjenje je sintetisano korišćenjem Metil 4-amino-7-metoksi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-5-karboksilata i prema analognom reakcionom protokolu kako je opisano u Koraku-5 Primera - 110.
[0641]<1>H NMR (400 MHz, d6) δ 11.95 (s, 1H, D2O izmenjiv), 7.36 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.18 (s, 2H),
2.30 (s, 3H), 1.47 (s, 6H). MS (ES+) m/z = 261.02 (M+1).
Korak - 6: 4-hloro-6-metoksi-2,8,8-trimetil-8,9-dihidrofuro[2,3-h]hinazolin
[0642] U mešani rastvor 6-metoksi-2,8,8 -trimetil-8,9-dihidrofuro[2,3-h]hinazolin-4(3H)-on (4.5 g, 17.29 mmol) u hlorobenzenu (100 ml) je dodat DIPEA (7.85 ml, 44.9 mmol), a zatim u kapima POCl3(3.54 ml, 38.0 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijena reakciona smeša je zagrevana na 90°C 16 h. Nakon završetka reakcije, reakciona masa je ostavljena na sobnoj temperaturi i koncentrovana pod vakuumom. Sirova masa je razblažena etil acetatom (500 ml), isprana vodom (100 ml x 2) i slanim rastvorom (100 ml). Odvojeni organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni koristeći gradijent eluiranja od 0 do 40% etil acetata u heksanu da bi se dobio 4-hloro-6-metoksi-2,8,8-trimetil-8,9-dihidrofuro[2,3-h ]hinazolin (4 g, prinos 83%) kao braonkasta čvrsta supstanca.
[0643] MS (ES+) m/z = 279.27 (M+1).
[0644]<1>H NMR (400 MHz, d6) δ 7.33 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.35 (s, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.54 (s, 6H).
Korak - 7: (R)-N-(1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-6-metoksi-2,8,8-trimetil-8,9-dihidrofuro[2,3- h]hinazolin-4-amin [0645] U rastvor koji se meša 4-hloro-6-metoksi-2,8,8-trimetil-8,9-dihidrofuro[2,3-h]hinazolina (3 g, 10.76 mmol) u EtOH (50 ml) su dodati (R)-3-(1-aminoetil)-5-(trifluorometil)anilin (1.978 g, 9.69 mmol) (Intermedijer - 10) i TEA (15.00 ml, 108 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijena reakciona smeša je zagrevana na 100°C 64 h. Nakon završetka reakcije, ostavljena je na sobnoj temperature i koncentrovana pod vakuumom. Ovaj ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni koristeći gradijent eluiranja od 0 do 5% MeOH u DCM da bi se dobio (R)-N-(1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-6-metoksi-2 ,8,8-trimetil-8,9-dihidrofuro[2,3-h]hinazolin-4-amin (3,5 g, 72,8% prinos) kao svetlobraon čvrsta supstanca.
[0646] MS (ES+) m/z = 447.17 (M+1).
[0647]<1>H NMR (400 MHz, d6) δ 9.19 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 6.91 - 6.89 (m, 1H), 6.88 - 6.85 (m, 1H), 6.75 - 6.71 (m, 1H), 5.68 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.28 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.62 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.50 (s, 3H).
Korak - 8: (R)-4-((1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2,8,8-trimetil-8,9-dihidrofuro [2,3-h ] hinazolin-6-ol [0648] Naslovno jedinjenje je sintetisano upotrebom (R)-N-(1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-6-metoksi-2,8,8-trimetil-8,9-dihidrofuro[2,3-h]hinazolin-4-amina i prema analognom reakcionom protokolu kako je opisano u Koraku - 1 iz Primera - 111.
[0649] MS (ES+) m/z = 433.17 (M+1).
[0650]<1>H NMR (400 MHz, d6) δ 9.54 (s, 1H, D2O izmenjiv), 7.92 (s, 1H, D2O izmenjiv), 7.54 (s, 1H), 6.90 – 6.88 (m, 1H), 6.84 – 6.82 (m, 1H), 6.69 – 6.67 (m, 1H), 5.56 – 5.47 (m, 3H), 3.20 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.54 – 1.47 (m, 9H).
Korak - 9: N-((R)-1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-2,8,8-trimetil-6-(((S)-tetrahidrofuran-3-il) oksi)-8,9-dihidrofuro[2,3-h]hinazolin-4-amin
[0651] Naslovno jedinjenje je sintetisano korišćenjem (R)-4-((1-(3-amino-5-(trifluorometil)) fenil)etil)amino)-2,8,8-trimetil-8,9-dihidrofuro[2,3-h]hinazolin-6-ola i prema analognom reakcionom protokolu kako je opisano u Koraku - 2 iz Primera - 111.
[0652] MS (ES+) m/z = 503.30 (M+1).
[0653]<1>H NMR (400 MHz, d6) δ 7.96 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.88 - 6.86 (m, 1H), 6.85 - 6.83 (m, 1H), 6.71 - 6.68 (m, 1H), 5.62 - 5.55 (m, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.22 - 5.17 (m, 1H), 3.99 - 3.76 (m, 4H), 3.19 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.32 - 2.23 (m, 1H), 2.09 - 1.98 (m, 1H), 1.55 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.47 (s, 3H).
Primer - 113: (R)-N-(1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-2,8,8-trimetil-6-morfolino-8,9-dihidrofuro [2,3-h]hinazolin-4-amin (Jedinjenje - 113)
[0654]
Korak-1: (R)-N-(3-(1-((6-metoksi-2,8,8-trimetil-8,9-dihidrofuro) [2,3-h]hinazolin-4-il)amino)etil)-5-(tri-fluorometil) fenil)acetamid
[0655] U rastvor koji se meša (R)-N-(1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-6-metoksi-2,8,8-trimetil-8,9-dihidrofuro[2,3-h]hinazolin-4-amina (1.34 g, 3.00 mmol) u dihlorometanu (20 ml) su dodati DIPEA (2,097 ml, 12.01 mmol) i DMAP (0.037 g, 0.300 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je ohlađena na 0°C, a zatim je u kapima dodavan acetil hlorid (0.256 ml, 3.60 mmol). Dobijena reakciona smeša je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu i mešana je 16 h. Nakon završetka reakcije je razblažena dihlormetanom (100 ml), isprana vodom (50 ml) i slanim rastvorom (50 ml). Odvojeni organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ovaj ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni koristeći gradijent eluacije od 1 do 5% MeOH u DCM da bi se dobio (R)-N-(3-(1-((6-metoksi-2,8,8-trimetil-8, 9-dihidrofuro[2,3-h]hinazolin-4-il)amino)etil)-5-(tri-fluorometil)fenil)-acetamid (1.4 g, prinos 95%) kao braon čvrsta supstanca.
[0656] MS (ES+) m/z = 489.17 (M+1).
Korak - 2: (R)-N-(3-(1-((6-hidroksi-2,8,8-trimetil-8,9-dihidrofuro[2,3-h]hinazolin-4-il)amino)etil)-5-(tri-fluorometil) fenil)acetamid
[0657] Naslovno jedinjenje je sintetisano korišćenjem (R)-N-(3-(1-((6-metoksi-2,8,8-trimetil-8,9- dihidrofuro[2,3-h]hinazolin-4-il)amino)etil)-5-(trifluorometil)fenil)acetamida i prema analognom reakcionom protokolu kako je opisano u Koraku – 1 iz Primera - 111.
[0658] MS (ES+) m/z = 475.17 (M+1).
Korak - 3: (R)-4-((1-(3-acetamido-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2,8,8-trimetil-8,9-dihidrofuro[2,3-h ] hinazolin-6-il trifluorometansulfonat
[0659] Smeša (R)-N-(3-(1-((6-hidroksi-2,8,8-trimetil-8,9-dihidrofuro[2,3-h) ]hinazolin-4-il)amino)etil)-5-(trifluorometil)fenil)acetamida (0.271 g, 0.571 mmol) i DIPEA (0.120 ml, 0.685 mmol) u dihlorometanu (10 ml) je ohlađena na -15 °C, u nju je polako dodat trifluorometansulfonski anhidrid (0.115 ml, 0.685 mmol) u atmosferi azota. Dobijena smeša je mešana 3 sata na istoj temperaturi. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je ugašena metanolom (1.0 ml) i mešana 5 minuta na sobnoj temperaturi, razblažena je dihlorometanom (100 ml) i isprana zasićenim rastvorom NaHCO3(50 ml) i slanim rastvorom (50 ml). Organska faza je osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Ovaj ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni koristeći gradijent eluiranja (1 do 5%) MeOH u dihlorometanu da se dobije (R)-4-((1-(3-acetamido-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)- 2,8,8-trimetil-8,9-dihidrofuro[2,3-h]hinazolin-6-il trifluorometansulfonat (0.33 g, 95%) kao svetlo braon ulje.
[0660] MS (ES+) m/z = 606.83 (M+1).
Korak - 4: (R)-N-(3-(trifluorometil)-5-(1-((2,8,8-trimetil-6-morfolino-8,9-dihidrofuro[2,3-h]hinazolin- 4-il)amino)etil) fenil)acetamid
[0661] U zatvorenu epruvetu koja sadrži rastvor (R)-4-((1-(3-acetamido-5-(trifluorometil)fenil)etil) amino)-2 ,8,8-trimetil-8,9-dihidrofuro[2,3-h]hinazolin-6-il trifluorometansulfonat (0.32 g, 0.528 mmol) i Cs2CO3(0.516 g, 1.583 mmol) u toluenu (14 ml) je dodat morfolin (0.460 g, 5.28 mmol). Smeša je temeljito deoksigenizovana produvavanjem azota u trajanju od 15 minuta, a zatim su dodati paladijum(II) acetat (0.012 g, 0.053 mmol) i 2-(dicikloheksilfosfino)-2',4',6'-tri-ipropil-1,1'-bifenil (X-Phos) (0.050 g, 0.106 mmol). Dobijena reakciona smeša je mešana na 120°C tokom 8 h. Nakon završetka reakcije, reakciona masa je ostavljena na sobnoj temperaturi, razblažena etil acetatom (50 ml) i filtrirana kroz celit. Kolač je ispran etil acetatom (20 ml x 2). Kombinovani organski sloj je koncentrovan pod vakuumom. Ovaj ostatak (0.32 g) je prečišćen fleš hromatografijom na koloni korišćenjem gradijentne eluacije sa (1 do 5%) MeOH u DCM da bi se dobilo (R)-N-(3-(trifluorometil)-5-(1-((2,8,8-trimetil-6-morfolino-8,9-dihidrofuro[2,3-h]hinazolin-4-il)amino)etil)fenil)acetamid (0.1 g, 34.9%) kao sivobela čvrsta supstanca.
[0662] MS (ES+) m/z = 543.87 (M+1).
Korak - 5: (R)-N-(1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-2,8,8-trimetil-6-morfolino-8,9-dihidrofuro[2,3- h]hinazolin-4-amin
[0663] U mešani rastvor (R)-N-(3-(trifluorometil)-5-(1-((2,8,8-trimetil-6-morfolino-8,9) -dihidrofuro[2,3-h]hinazolin-4-il)amino)etil)fenil)acetamida (0.1 g, 0.184 mmol) u metanolu (5 ml) je dodata konc. HCl (0.153 ml, 1.840 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijena reakciona smeša je zagrevana na 60°C tokom 6 h. Nakon završetka reakcije, reakciona masa je koncentrovana pod vakuumom. Dobijena čvrsta supstanca je isprana dietil etrom (10 ml x 3). Čvrsto jedinjenje je dodato u zasićeni rastvor natrijum bikarbonata (10 ml), proizvod je ekstrahovan u etil acetatu (30 ml x 3). Kombinovani organski sloj je ispran vodom (10 ml) i slanim rastvorom (20 ml). Odvojeni organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i uparen da se dobije (R)-N-(1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-2,8,8-trimetil-6-morfolino-8,9-dihidrofuro[2,3-h] hinazolin-4-amin (0.030 g, 32.5%) kao svetlobraon čvrsta supstanca.
[0664]<1>H NMR (400 MHz, d6) δ 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.86 - 6.84 (m, 1H), 6.70 - 6.68 (m, 1H), 5.64 - 5.55 (m, 1H), 5.54 (s, 2H), 3.81 - 3.76 (m, 4H), 3.17 (s, 2H), 3.16 - 3.12 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 1.55 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.47 (s, 3H).
[0665] MS (ES+) m/z = 502.24 (M+1).
Primer - 114: (R)-N-(1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-2,8,8-trimetil-6-(2-oksa-6-azaspiro[3.3] heptan-6-il)-8,9-dihidrofuro[2,3-h]hinazolin-4-amin (Jedinjenje - 114)
[0666]
Korak - 1: (R)-4-((1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2,8,8-trimetil-8,9-dihidrofuro[2,3-h] hinazolin-6-il trifluorometansulfonat
[0667] Naslovno jedinjenje je sintetisano korišćenjem (R)-4-((1-(3-acetamido-5-(trifluorometil)fenil) etil)amino)-2,8,8-trimetil-8,9-dihidrofuro[2,3-h]hinazolin-6-il trifluorometansulfonata i prema analognom reakcionom protokolu kako je opisano u Koraku - 5 iz Primera - 113.
[0668] MS (ES+) m/z = 565.10 (M+1).
Korak - 2: (R)-N-(1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-2,8,8-trimetil-6-(2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan -6-il)-8,9-dihidrofuro[2,3-h]hinazolin-4-amin
[0669] Naslovno jedinjenje je sintetisano upotrebom (R)-4-((1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil) amino)-2,8,8-trimetil-8,9-dihidrofuro[2,3-h]hinazolin-6-il trifluorometansulfonata prema analognom protokolu reakcije kako je opisano u Koraku – 4 iz Primera - 113.
[0670] MS (ES+) m/z = 513.24 (M+).
[0671]<1>H NMR (400 MHz, d6) δ 7.93 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.85 - 6.83 (m, 1H), 6.67 - 6.68 (m, 1H), 5.61 -5.55 (m, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.74 (s, 4H), 4.09 (s, 4H), 3.13 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.54 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.45 (s, 3H).
Primer - 115: (R)-N-(1-(3-amino-5-(difluorometil)fenil)etil)-2,8,8-trimetil-6-morfolino-8,9-dihidrofuro [2,3-h]hinazolin-4-amin (Jedinjenje - 115)
[0672]
Korak - 1: (R/S)-N-(1-(3-(difluorometil)-5-nitrofenil)etil)-6-metoksi-2,8,8-trimetil-8,9-dihidro-furo[2,3-h] hinazolin-4-amin [0673] Naslovno jedinjenje je sintetisano upotrebom 4-hloro-6-metoksi-2,8,8-trimetil-8,9-dihidrofuro [2,3-h] hinazolina i prema analognom reakcionom protokolu kako je opisano u Koraku – 7 iz Primera - 112.
[0674] m/z = 459.17 (M+1).
Korak - 2: (R/S)-N-(1-(3-amino-5-(difluorometil)fenil)etil)-6-metoksi-2,8,8-trimetil-8,9-dihidrofuro [2,3-h]hinazolin-4-amin [0675] Naslovno jedinjenje je sintetisano upotrebom (R/S)-N-(1-(3-(difluorometil)-5-nitrofenil)etil)-6-metoksi-2,8,8-trimetil-8,9-dihidrofuro[2,3-h]hinazolin-4-amina i prema analognom reakcionom protokolu kako je opisano u Koraku - 4 iz Primera - 110.
[0676] MS (ES+) m/z = 429.17 (M+1).
Korak - 3: (R/S)-N-(3-(difluorometil)-5-(1-((6-metoksi-2,8,8-trimetil-8,9-dihidrofuro[2,3-h)) hinazolin-4-il)amino) etil)fenil)acetamid
[0677] Naslovno jedinjenje je sintetisano korišćenjem (R/S)-N-(1-(3-amino-5-(difluorometil)fenil)etil)-6-metoksi-2,8,8-trimetil-8,9-dihidrofuro[2,3-h]hinazolin-4-amina i prema analognom reakcionom protokolu kako je opisano u Koraku – 1 iz Primera - 113.
[0678] MS (ES+) m /z = 471.17 (M+1).
Korak - 4: (R/S)-N-(3-(difluorometil)-5-(1-((6-hidroksi-2,8,8-trimetil-8,9-dihidrofuro[2,3-h]) hinazolin-4-il)amino)etil) fenil)acetamid
[0679] Naslovno jedinjenje je sintetisano (R/S)-N-(3-(difluorometil)-5-(1-((6-metoksi-2, 8,8-trimetil-8,9-dihidrofuro[2,3-h]hinazolin-4-il)amino)etil)fenil)acetamida i prema analognom reakcionom protokolu kako je opisano u Koraku – 1 iz Primera - 111.
[0680] MS (ES+) m/z = 457.17 (M+1).
Korak - 5: (R/S)-4-((1-(3-acetamido-5-(difluorometil)fenil)etil)amino)-2,8,8-trimetil-8,9-dihidrofuro[2,3 -h]hinazolin-6-il trifluorometansulfonat
[0681] Naslovno jedinjenje je sintetisano korišćenjem (R/S)-N-(3-(difluorometil)-5-(1-((6-hidroksi-2,8,8-trimetil-8,9-dihidrofuro[2,3-h]hinazolin-4-il)amino)etil)fenil)acetamida i prema analognom reakcionom protokolu kako je opisano u Koraku – 3 iz Primera - 113.
[0682] MS (ES+) m/z = 589.13 (M+1).
Korak - 6: (R/S)-N-(3-(difluorometil)-5-(1-((2,8,8-trimetil-6-morfolino-8,9-dihidrofuro[2,3-h)) hinazolin-4-il)amino) etil)fenil)acetamid
[0683] Naslovno jedinjenje je sintetisano korišćenjem (R/S)-4-((1-(3-acetamido-5-(difluorometil)fenil) etil)amino)-2,8,8-trimetil-8,9-dihidrofuro[2,3-h]hinazolin-6-il trifluoro-metansulfonata i prema analognom reakcionom protokolu kako je opisano u Koraku - 4 iz Primera - 113.
[0684] MS (ES+) m/z = 526.24 (M+1).
Korak - 7: (R/S)-N-(1-(3-amino-5-(difluorometil)fenil)etil)-2,8,8-trimetil-6-morfolino-8,9-dihidrofuro[2, 3-h]hinazolin-4-amin
[0685] Naslovno jedinjenje je sintetisano korišćenjem (R/S)-N-(3-(difluorometil)-5-(1-((2,8,8-trimetil-6- morfolino-8,9-dihidrofuro[2,3-h]hinazolin-4-il)amino)etil)fenil)acetamida i prema analognom reakcionom protokolu kako je opisano u Koraku – 5 iz Primera - 113.
[0686] MS (ES+) m/z = 483.99 (M+1).
[0687]<1>H NMR (400 MHz, d6) δ 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H) 6.82 (t, J = 54 Hz, 1H), 6.77 - 6.72 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 5.71 - 5.57 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.81 - 3.75 (m, 4H), 3.18 (s, 2H), 3.17 - 3.11 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.55 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.49 (s, 3H).
Primer - 116: (R/S)-N-(1-(3-amino-5-(difluorometil)fenil)etil)-2,8,8-trimetil-6-(2-oksa-6-azaspiro[3.3 ] heptan-6-il)-8,9-dihidrofuro[2,3-h]hinazolin-4-amin (Jedinjenje - 116)
[0688]
Korak - 1: (R/S)-4-((1-(3-amino-5-(difluorometil)fenil)etil)amino)-2,8,8-trimetil-8,9-dihidrofuro[2,3-h] hinazolin-6-il trifluorometansulfonat
[0689] Naslovno jedinjenje je sintetisano korišćenjem (R/S)-4-((1-(3-acetamido-5-(difluorometil)-fenil)etil)amino)-2,8,8-trimetil-8,9-dihidrofuro[2,3-h]hinazolin-6-il trifluorometansulfonata i prema analognom reakcionom protokolu kako je opisano u Koraku – 5 iz Primera - 113.
[0690] MS (ES+) m/z = 547.2 (M+1).
Korak - 2: (R/S)-N-(1-(3-amino-5-(difluorometil)fenil)etil)-2,8,8-trimetil-6-(2-oksa-6-azaspiro[3.3] heptan-6-il)-8,9-dihidrofuro[2,3-h]hinazolin-4-amin
[0691] Naslovno jedinjenje je sintetisano korišćenjem (R/S)-4-((1-(3-amino)-5-(difluorometil) fenil) etil)amino)-2,8,8-trimetil-8,9-dihidrofuro[2,3-h]hinazolin-6-il trifluorometansulfonata i prema analognom reakcionom protokolu kako je opisano u Koraku – 4 iz Primera - 113.
[0692] MS (ES+) m/z = 496.3 (M+1).
[0693]<1>H NMR (400 MHz,d6) δ 7.85 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.82 (t, J = 56 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.58 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.73 (s, 4H), 4.08 (s, 4H), 3.13 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.53 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.45 (s, 3H).
Primer - 117: (R/S)-N-((R)-1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-2,8-dimetil-6-morfolino-8,9-dihidro-furo[2,3-h]hinazolin-4-amin (Jedinjenje - 117a) i (S/R)-N-((R)-1-(3-amino-5-(trifluorometil) fenil)etil)-2,8-dimetil-6-morfolino-8,9-dihidrofuro[2,3-h]hinazolin-4-amin (Jedinjenje - 117b)
[0694]
Korak 1: Metil 4-amino-7-metoksi-2-metil-2,3-dihidrobenzofuran-5-karboksilat
[0695] U mešani rastvor metil 7-metoksi-2-metil-4-nitrobenzofuran-5-karboksilata (5 g, 18.85 mmol) u EtOH (50 ml) je dodato 10% vlažni Pd-C (2.006 g, 1.885 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana 64 h u atmosferi H2(64 psi). Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je razblažena sa MeOH (100 ml) i filtrirana kroz celitni jastučić, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi ostatak (2.3 g). Sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni sa gradijentom eluiranja (0 do 30%) etil acetata u heksanu da bi se dobio metil 4-amino-7-metoksi-2-metil-2,3-dihidrobenzofuran-5-karboksilat (1.3 g, prinos 29.1%).
[0696]<1>H NMR (400 MHz, d6) δ 7.15 (s, 1H), 6.23 (s, 2H), 5.07 – 4.98 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.28 – 3.06 (m, 1H), 2.64 – 2.53 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
Korak - 2: 6-metoksi-2,8-dimetil-8,9-dihidrofuro[2,3-h]hinazolin-4(3H)-on
[0697] Naslovno jedinjenje je sintetisano korišćenjem metil 4-amino-7- metoksi-2-metil-2,3-dihidrobenzofuran-5-karboksilata i prema analognom reakcionom protokolu kako je opisano u Koraku - 5 iz Primera - 110.
[0698] MS (ES+) m/z = 247.33 (M+1).
Korak - 3: 4-hloro-6-metoksi-2,8-dimetil-8,9-dihidrofuro[2,3-h]hinazolin
[0699] Naslovno jedinjenje je sintetisano korišćenjem 6-metoksi-2,8-dimetil-8,9-dihidrofuro[2,3-h]hinazolin-4(3H)-ona i prema analognom reakcionom protokolu kako je opisano u Koraku - 6 primera - 112.
[0700] MS (ES+) m/z = 265.1 (M 1).
Korak - 4: 6-metoksi-2,8-dimetil-N-((R)1-(3-nitro-5-(trifluorometil)fenil)etil)-8,9-dihidrofuro[2,3-h] hinazolin-4-amin [0701] Naslovno jedinjenje je sintetisano korišćenjem 4-hloro-6-metoksi-2,8-dimetil-8, 9-dihidrofuro [2,3-h]hinazolina i prema analognom reakcionom protokolu kako je opisano u Koraku - 7 iz Primera - 112.
[0702] .MS (ES+) m/z = 463.17 (M+1).
Korak - 5: N-(R)-1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-6-metoksi-2,8-dimetil-8,9-dihidrofuro[2,3-h] hinazolin -4-amin [0703] Naslovno jedinjenje je sintetisano upotrebom 6-metoksi-2,8-dimetil-N-((R)1-(3-nitro-5-(trifluorometil)fenil)etil) -8,9 - dihidrofuro [2,3-h] hinazolin-4-amin i prema analognom reakcionom protokolu kako je opisano u Koraku - 2 iz Primera - 115.
[0704] MS (ES+) m/z = 433.2 (M+1).
Korak - 6: N-(3-((R)-1-((6-metoksi-2,8-dimetil-8,9-dihidrofuro[2,3-h]hinazolin-4-il)amino)etil)-5-(tri-fluorometil)fenil) acetamid
[0705] Naslovno jedinjenje je sintetisano N-(R)-1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-6-metoksi-2,8-dimetila -8,9-dihidrofuro[2,3-h]hinazolin-4-amina i prema analognom reakcionom protokolu kako je opisano u Koraku - 1 iz Primera -113.
[0706] MS (ES+) m/z = 475.17 (M+1).
Korak - 7: N-(3-((R)-1-((6-hidroksi-2,8-dimetil-8,9-dihidrofuro[2,3-h]hinazolin-4-il)amino)etil)-5-(tri-fluorometil)fenil) acetamid
[0707] Naslovno jedinjenje je sintetisano korišćenjem N-(3-((R)-1-((6-metoksi-2,8-dimetil-8,9-dihidrofuro[2,3-h]hinazolin-4-il)amino)etil)-5-(trifluorometil)fenil)acetamida i prema analognom reakcionom protokolu kako je opisano u Koraku - 1 iz Primera - 111.
[0708] MS (ES+) m/z = 461.17 (M+1).
Korak - 8: 4-(((R)1-(3-acetamido-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2,8-dimetil-8,9-dihidrofuro[2,3-h] hinazolin- 6-il trifluorometansulfonat
[0709] Naslovno jedinjenje je sintetisano korišćenjem N-(3-((R)-1-((6-hidroksi-2,8-dimetil-8,9-dihidrofuro[2,3-h]hinazolina)-4-il)amino)etil)-5-(trifluorometil)fenil)acetamida i prema analognom reakcionom protokolu kako je opisano u Koraku - 3 iz Primera - 113.
[0710] MS (ES+) m/z = 593.83 (M+1).
Korak - 9: N-(3-((R)-1-(((R/S)-2,8-dimetil-6-morfolino-8,9-dihidrofuro[2,3-h]hinazolin-4-il)amino)etil)-5-(trifluorometil) fenil)acetamid (Pik - 1) i N-(3-((R)-1-(((S/R)-2,8-dimetil-6-morfolino)-8,9-dihidro-furo[2,3-h]hinazolin-4-il)amino)etil)-5-(trifluorometil)fenil)acetamid (Pik - 2)
[0711] Naslovno jedinjenje je sintetisano korišćenjem 4-(((R)1-(3-acetamido-5-(trifluoro-metil)fenil)etil)amino)-2,8-dimetil-8,9-dihidrofuro[2,3-h]hinazolin-6-il trifluorometansulfonata i prema analognom reakcionom protokolu kako je opisano u Koraku - 4 iz Primera - 113.
[0712] Pik-1: Hiralno RT: 8.02 min, čistoća: 100%. MS (ES+) m/z = 530.2 (M+1).
[0713] Pik-2: Hiralno RT: 8.89 min, čistoća: 98.72%. MS (ES+) m/z = 530.2 (M+1).
Korak - 10: (R/S)-N-((R)-1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-2,8-dimetil-6-morfolino-8,9-dihidro-furo[2,3-h]hinazolin-4-amin (Jedinjenje - 117a) i (S/R)-N-((R)-1-(3-amino-5-(trifluorometil) fenil)etil)-2,8-dimetil-6-morfolino-8,9-dihidrofuro[2,3-h]hinazolin-4-amin (Jedinjenje - 117b)
[0714] Naslovna jedinjenja su sintetisana korišćenjem N-(3-((R)-1-(((R/S)-2,8-dimetil-6-morfolino-8,9-dihidrofuro[2,3-h]hinazolin-4-il)amino)etil)-5-(trifluorometil)fenil)acetamida (Pik - 1) i N-(3-((R)-1-(((S/R)-2,8-dimetil-6-morfolino-8,9-dihidrofuro[2,3-h]hinazolin-4) -il)amino)etil)-5-(trifluorometil)fenil)
acetamida (Pik - 2) i prema analognom reakcionom protokolu kako je opisano u Koraku - 5 iz Primera - 113.
Pik - 1 (Jedinjenje - 117a):
[0715] MS (ES+) m/z = 488.3 (M+1).
[0716]<1>H NMR (400 MHz, d6) δ 13.71 (s, 1H), 9.88 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.76 (p, J= 7.2 Hz, 1H), 5.35 - 5.28 (m, 1H), 3.82 - 3.74 (m, 4H), 3.70 - 3.56 (m, 1H), 3.27 - 3.18 (m, 4H), 3.13 - 3.02 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.66 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.49 (d, J= 6.2 Hz, 3H).
Pik-2 (Jedinjenje - 117b):
[0717] MS (ES+) m/z = 488.3 (M+1).
[0718]<1>H NMR (400 MHz, d6) δ 13.71 (s, 1H), 9.88 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.76 (p, J= 7.2 Hz, 1H), 5.35 - 5.28 (m, 1H), 3.82 - 3.74 (m, 4H), 3.70 - 3.56 (m, 1H), 3.27 - 3.18 (m, 4H), 3.13 - 3.02 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.66 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.49 (d, J= 6.2 Hz, 3H).
Primer - 118: (R/S)-N-((R)-1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-2,8-dimetil-6-(((S)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)-8,9-dihidrofuro[2,3-h]hinazolin-4-amin (Jedinjenje - 118a) i (S/R)-N-((R)-1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-2,8-dimetil-6-(((S)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)-8,9-dihidrofuro[2,3-h]hinazolin-4-amin (Jedinjenje - 118b)
[0719]
Korak - 1: (((R)-1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2,8-dimetil-8,9-dihidrofuro[2,3-h] hinazolin-6-ol [0720] Naslovno jedinjenje je sintetisano korišćenjem N-(R)-1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-6-metoksi-2,8-dimetil-8,9-dihidrofuro[2,3-h]hinazolin-4-amina i prema analognom reakcionom protokolu kako je opisano u Koraku – 1 iz Primera 111.
[0721] MS (ES+) m/z = 418.35 (M+ 1).
Korak - 2: (R/S)-N-((R)-1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-2,8-dimetil-6-(((S)-tetrahidrofuran- 3-il) oksi)-8,9-dihidrofuro[2,3-h]hinazolin-4-amin (Pik-1) (Jedinjenje-118a) i (S/R)-N-((R)-1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-2,8-dimetil-6-(((S)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)-8,9-dihidrofuro[2,3-h] hinazolin-4-amin (Pak - 2) (Jedinjenje - 118b)
[0722] Naslovno jedinjenje je sintetisano korišćenjem (((R)-1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil) amino)-2,8-dimetil-8,9-dihidrofuro[2,3-h]hinazolin-6-ola i prema analognom reakcionom protokolu kako je opisano u Koraku – 2 iz Primera -111.
Pik - 1: (Jedinjenje 118a): Hiralna RT: 3.86 min, čistoća: 99.56%
[0723] MS (ES+) m/z = 489.24 (M+1).
[0724]<1>H NMR (400 MHz, d6) δ 8,00 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,62 - 5,57 (m, 1H), 5,56 (s, 2H), 5,24 - 5,17 (m, 1H), 5,18 - 5,08 (m, 1H), 3,99 - 3,76 (m, 4H), 3,55 - 3,48 (m, 1H) , 3,03 - 2,89 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,25 - 2,70 (m, 1H), 2,06 - 1,96 (m, 1H), 1,56 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,45 (d , J = 6,3 Hz, 3H).
Pik - 2: (Jedinjenje - 118b): Hiralno RT: 4.98 min, čistoća: 97.63%.
[0725] MS (ES+) m/z = 489.24 (M+1).
[0726]<1>H NMR (400 MHz, d6) d 8.00 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.62 - 5.57 (m, 1H), 5.56 (s, 2H), 5.24 - 5.17 (m, 1H), 5.18 - 5.08 (m, 1H), 3.99 - 3.76 (m, 4H), 3.55 - 3.48 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.25 - 2.70 (m, 1H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.56 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.45 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
Primer - 119: (R)-4-(4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-6-il)tetrahidro-2H-piran- 4-ol (Jedinjenje - 119)
[0727]
[0728] U rastvor (R)-1-(3-(1-((6-bromo-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-il)amino)etil)-2-fluorofenil)-1,1-difluoro-2-metilpropan-2-ol (Intermedijer - 30) (200 mg, 0.393 mmol) u THF (2 ml) je dodat n-butil litijum (0.787 ml, 1.967 mmol) na -78°C. Dobijeni rastvor je mešan 30 minuta na -78°C. Zatim je dodat rastvor tetrahidro-4H-piran-4-ona (komercijalno dostupan) (47.3 mg, 0.472 mmol) u THF (0.5 mL) na -78°C i dobijeni rastvor je ostavljen da se meša 3 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena vod. rastvorom amonijum hlorida (3 ml) i ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 10 ml). Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni korišćenjem eluenta 0-50% etil acetata u heksanu, nakon čega je usledilo prečišćavanje sa Prep-HPLC da bi se dobio (R)-4-(4-((1-(3-(1,1-difluoro-))2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h] hinazolin-6-il)tetrahidro-2H-piran-4-ol ( 20 mg, prinos 9.60%) kao sivobela čvrsta supstanca.
[0729] MS (ES+) m/z = 530.19 (M+1).
[0730]<1>H NMR (400 MHz, d6) δ 8.47 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.68 - 7.56 (m, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 1H), 7.24 - 7.08 (m, 1H), 5.89 - 5.77 (m, 1H), 5.12 (bs, 1H), 3.93 - 3.82 (m, 2H), 3.81 - 3.72 (m, 2H), 3.34 - 3.24 (m, 2H), 3.11 - 2.99 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.26 - 2.13 (m, 2H), 2.07 - 1.97 (m, 2H), 1.80 - 1.70 (m, 2H), 1.60 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.21 (s, 3H).
Primer - 120: (R/S)-2,2,2-trifluoro-1-(3-(1-((2-metil-6-morfolino-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin- 4-il)amino) etil)fenil)etan-1-on (Jedinjenje - 120)
[0731]
Korak - 1: 1-(3-((R/S)-1-((6-bromo-2-metil) -8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-il)amino)etil) fenil)-2,2,2-trifluoroetan-1-ol
[0732] Naslovno jedinjenje je sintetisano korišćenjem Intermedijera - 19 i Intermedijera - 44 i prema analognom reakcionom protokolu kako je opisano u Intermedijeru - 21.
[0733] MS (ES+) m/z = 481.24 (M+1)
[0734]<1>H NMR (400 MHz, d6) δ 8.53 (s, 1H), 8.42 - 8.35 (m, 1H), 7.59 (d, J= 11.9 Hz, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 1H), 7.39 - 7.25 (m, 2H), 6.85 - 6.73 (m, 1H), 5.66 - 5.49 (m, 1H), 5.22 - 5.02 (m, 1H), 3.27 - 3.19 (m, 2H), 3.11 - 2.93 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.20 - 2.07 (m, 2H), 1.57 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
Korak - 2: 2,2,2-trifluoro-1-(3-((R/S)-1-((2-metil-6-morfolino-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-il) amino)etil) fenil)etan-1-ol
[0735] Naslovno jedinjenje je sintetisano upotrebom 1-(3-((R/S)-1-((6-bromo-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-il)amino)etil)fenil)-2,2,2-trifluoroetan-1-ola i morfolina, prema analognom reakcionom protokolu kako je opisano u Primeru -1.
[0736] MS (ES+) m/z = 487.36 (M+1).
[0737]<1>H NMR (400 MHz, d6) δ 8.18 - 8.10 (m, 1H), 7.60 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.50 -7.44 (m, 1H), 7.38 -7.30 (m, 2H), 6.80 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 5.72 - 5.62 (m, 1H), 5.18 - 5.03 (m, 1H), 3.87 - 3.72 (m, 4H), 3.13 - 3.06 (m, 2H), 3.06 -3.00 (m, 4H), 2.99 - 2.93 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.13 - 2.03 (m, 2H), 1.60 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
Korak - 3: (R/S)-2,2,2-trifluoro-1-(3-(1-((2-metil-6-morfolino-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-il) amino)etil) fenil)etan-1-on
[0738] U mešani rastvor 2,2,2-trifluoro-1-(3-((R/S)-1-((2-metil-6-morfolino-8,9-dihidro-7H-ciklopenta [h]hinazolin-4-il)amino)etil)fenil)etan-1-ola (350 mg, 0.719 mmol) u DCM (5 ml) je dodat Dess-Martin Perjodinan (610 mg, 1.439 mmol) na 0°C i mešan na 25°C tokom 3 sata. Nakon završetka, reakciona smeša je filtrirana kroz sloj celita, filtrat je razblažen sa DCM (70 ml), ispran vodom (50 ml) i slanim rastvorom (50 ml). Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen pomoću reverzno fazne prep-HPLC da se dobije (R/S)-2,2,2-trifluoro-1-(3-(1-((2-metil-6-morfolino-8,9-dihidro-7H)-ciklopenta[h]hinazolin-4-il)amino)etil)fenil)etan-1-on (14 mg, prinos 4.02%) kao svetlobraon čvrsta supstanca.
[0739] MS (ES+) m/z = 485.36 (M+1).
[0740]<1>H NMR (400 MHz, d6) δ 8.25 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03 - 7.93 (m, 1H), 7.93 - 7.87 (m, 1H), 7.71 - 7.58 (m, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 1H), 5.71 - 5.68 (m, 1H), 3.83 - 3.75 (m, 4H), 3.18 - 3.07 (m, 2H), 3.06 - 3.00 (m, 4H), 3.00 - 2.91 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.17 - 1.98 (m, 2H), 1.65 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
Primer - 121: (R)-2,2-difluoro-2-(2-fluoro-3-(1-((6-metoksi-2,7-dimetil-8,9-dihidro-7H-[1,4) ]oksazino [3,2-h]hinazolin-4-il)amino)etil)fenil)etan-1-ol (Jedinjenje-121)
[0741]
Korak - 1: metil 4-bromo-3,5-dimetoksibenzoat
[0742] U mešani rastvor 4-bromo-3,5-dimetoksibenzojeve kiseline (125 g, 479 mmol) u metanolu (600 ml) u kapima je dodat tionil hlorid (41.9 ml, 575 mmol) na 0 - 5°C. Smeša je zatim zagrevana na 65 °C tokom 6 h. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je uparena pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen etil acetatom (1000 ml) i organski sloj je ispran rastvorom bikarbonata (300 ml x 2). Odvojeni organski sloj je ispran slanim rastvorom (300 ml), osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio metil 4-bromo-3,5-dimetoksibenzoat (130 g, prinos 99%) kao bezbojno ulje.
[0743]<1>H NMR (400 MHz, d6) δ 7.23 (s, 2H), 3.91 (s, 6H), 3.88 (s, 3H).
Korak - 2: metil 4-bromo-3,5-dimetoksi-2-nitrobenzoat
[0744] Rastvor metil 4-bromo-3,5-dimetoksibenzoata (130 g, 473 mmol) u sirćetnom anhidridu (2000 ml) je ohlađen na temperaturu od 0°C.70% azotna kiselina (45.3 ml, 709 mmol) je uvedena u kapima i sledeća smeša je zagrejana na sobnu temperaturu. Dobijena reakciona smeša je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu i mešana je 16 h. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana i razblažena etil acetatom (2 lit), isprana vodom (500 ml x 2) i slanim rastvorom (500 ml). Odvojeni organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobio metil 4-bromo-3,5-dimetoksi-2-nitrobenzoat (151 g, prinos 100%) kao žuta čvrsta supstanca.
[0745]<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 7.29 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.93 (s, 3H).
Korak - 3: Metil 4-bromo-3-hidroksi-5-metoksi-2-nitrobenzoat
[0746] U mešani rastvor metil 4-bromo-3,5-dimetoksi-2-nitrobenzoata (25.00 g, 78 mmol) u dihlorometanu (200 ml) u porcijama je dodavan aluminijum hlorid (41.7 g, 312 mmol) na 0°C tokom 20 minuta. Dobijeni krvnocrveni rastvor je zagrevan na sobnoj temperaturi i mešan na 25°C tokom 1 h. Reakciona smeša je izlivena u suspenziju od 1N HCl (1000 ml) i leda (1000 g), a vodena faza je ekstrahovana sa DCM (3 x 300 ml). Organski slojevi su kombinovani, isprani slanim rastvorom (200 ml) i osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom. Sirova masa je prečišćena fleš hromatografijom na koloni upotrebom 0 do 20% etil acetata u petrolej etru kao eluenta da se dobije metil 4-bromo-3-hidroksi-5-metoksi-2-nitrobenzoat (14.2 g, prinos 59%) kao braon čvrsta supstanca.
[0747]<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 11.13 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.97 (s, 3H).
Korak - 4: metil 4-bromo-3-(2-((terc-butoksikarbonil)amino)etoksi)-5-metoksi-2-nitrobenzoat
[0748] U mešani rastvor metil 4-bromo-3-hidroksi-5 -metoksi-2-nitrobenzoata (14 g, 45.7 mmol) u THF (140 ml) su dodati terc-butil (2-hidroksietil)karbamat (14.75 g, 91 mmol) i trifenilfosfin (18.00 g, 68.6 mmol) nakon čega je usledilo dodavanje DIAD (13.34 ml, 68.6 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijena masa je mešana 1 h na sobnoj temperaturi. Nakon završetka, reakciona smeša je koncentrovana i dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni korišćenjem eluenta 0 do 40% etil acetata u heksanu da bi se dobio metil 4-bromo-3-(2-((tertbutoksikarbonil)amino)etoksi)-5-metoksi-2-nitrobenzoat (14.3 g, prinos 69.6%) kao bela čvrsta supstanca.
[0749]<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 7.29 (s, 1H), 4.28 – 4.11 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.56 – 3.46 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
Korak - 5: 4-(terc-butil)7-metil-5-metoksi-8-nitro-2,3-dihidro-4H-benzo[b] [1,4]oksazin-4,7-dikarboksilat
[0750] U zatvorenu epruvetu koja sadrži rastvor metil 4-bromo-3-(2-((terc-butoksikarbonil)amino)etoksi)-5-metoksi-2-nitrobenzoata (14 g, 31.2 mmol) i Cs2CO3(20.31 g, 62.3) mmol) u toluenu (160 ml) je dodat ksantfos (3.61 g, 6.23 mmol). Smeša je temeljno deoksigenizovana produvavanjem azotom u trajanju od 15 minuta, a zatim je dodat paladijum (II) acetat (0.700 g, 3.12 mmol). Dobijena smeša je mešana na 120°C 1 h. Reakciona masa je ohlađena na sobnoj temperaturi, razblažena etil acetatom (200 ml) i filtrirana kroz celit. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod. Ovaj ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni sa gradijentom eluiranja od 0 do 40% etil acetata u petrolej etru da bi se dobio 4-(terc-butil)7-metil-5-metoksi-8-nitro-2,3-dihidro-4H-benzo[b][1,4]oksazin-4,7-dikarboksilat (5.6 g, prinos 48.8%) kao bledo žuta čvrsta supstanca.
[0751]<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 7.06 (s, 1H), 4.39 – 4.35 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.86 – 3.73 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
Korak - 6: metil 5-metoksi-8-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-7-karboksilat
[0752] U mešani rastvor 4-(tert-butil)7-metil 5-metoksi-8-nitro-2,3-dihidro-4H-benzo[b][1,4]oksazin-4,7-dikarboksilata (5.0 g, 13.57 mmol) u DCM (100 ml) je dodat TFA (10.46 ml, 136 mmol) na sobnoj temperaturi i mešan 5 h. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom. Sirovi ostatak je ispran pentanom (30 ml x 2), zatim dietil etrom (30 ml x 2) i dekantovan. Čvrsta supstanca je filtrirana i osušena da bi se dobio metil 5-metoksi-8-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4] oksazin-7-karboksilat (3.1 g, prinos 85%) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.
[0753] MS (ES+) m/z = 269.2 (M+1).
[0754]<1>H NMR (400 MHz, d6) δ 7.02 (s, 1H), 4.26 – 4.12 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.45 – 3.35 (m, 2H).
Korak - 7: metil 5-metoksi-4-metil-8-nitro-3, 4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-7-karboksilat
[0755] U mešanu suspenziju metil 5-metoksi-8-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-7-karboksilat (2.9 g, 10.81 mmol) u sirćetnoj kiselini (90 ml) je dodat paraformaldehid (3.25 g, 108 mmol) na 25°C u atmosferi N2. Nakon 1 h mešanja na 25°C, dodavan je natrijum cijanoborhidrid (3.26 g, 51.9 mmol) u porcijama tokom 10 minuta i dobijena smeša je mešana na 25°C tokom 14 h. Reakciona smeša je ugašena ledenom vodom, neutralisana na pH~7 upotrebom 6N rastvora NaOH i ekstrahovana sa etil acetatom (100 ml x 2). Slojevi su razdvojeni, kombinovani organski sloj je ispran slanim rastvorom (50 ml), osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan u vakuumu da bi se dobilo 3.5 g sirovog jedinjenja. Ovaj ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni sa gradijentom eluiranja 50 do 60% etil acetata u petrolej etru da bi se dobio metil 5-metoksi-4-metil-8-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-7-karboksilat (2.7 g, 88% prinos).
[0756] MS (ES+) m/z = 283.34 (M+1).
[0757]<1>H NMR (400 MHz, d6) δ 7.06 (s, 1H), 4.23 – 4.15 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.26 – 3.19 (m, 2H), 2.96 (s, 3H).
Korak - 8: metil 8-amino-5-metoksi-4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-7-karboksilat
[0758] Naslovno jedinjenje je sintetisano sledeći analogni protokol reakcije kako je opisano u Koraku - 7 za Intermedijer - 12 koristeći odgovarajuće reagense.
[0759]<1>H NMR (400 MHz, d6) δ 6.81 (s, 1H), 5.93 (s, 2H), 4.15 - 4.07 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.13 - 3.06 (m, 2H), 2.85 (s, 3H).
Korak - 9: 6-metoksi-2,7-dimetil-8,9-dihidro-3H-[1,4]oksazino[3,2-h]hinazolin-4(7H)-on
[0760] Naslovno jedinjenje je sintetisano sledeći analogni protokol reakcije kako je opisano u Koraku - 5 za Primer - 110 koristeći odgovarajuće reagense.
[0761] MS (ES+) m/z = 262.15 (M+1).
[0762]<1>H NMR (400 MHz, d6) δ 11.98 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.19 - 4.10 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.14 - 3.06 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
Korak - 10: 4-hloro-6-metoksi-2,7-dimetil-8,9-dihidro-7H-[1,4]oksazino[3,2-h]hinazolin
[0763] Naslovno jedinjenje je sintetisano sledećim analogni reakcioni protokol kao što je opisano u Intermedijeru - 19 koristeći odgovarajuće reagense.
[0764] MS (ES+) m/z = 280.27 (M+).
[0765]<1>H NMR (400 MHz, d6) δ 6.97 (s, 1H), 4.28 – 4.20 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.23 - 3.16 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.65 (s, 3H).
Korak - 11: (R)-2,2-difluoro-2-(2-fluoro-3-(1-((6-metoksi-2,7-dimetil-8,9-dihidro-7H-[1,4]oksazino[3,2-h]hinazolin-4-il)amino)etil)fenil)etan-1-ol
[0766] Naslovno jedinjenje je sintetisano korišćenjem 4-hloro-6-metoksi-2,7-dimetil-8,9-dihidro-7H-[1,4]oksazino[3,2-h]hinazolina i Intermedijer - 8 i prema analognom reakcionom protokolu kao što je opisano u Intermedijeru - 21.
[0767] MS (ES+) m/z = 463,18 (M+1).
[0768]<1>H NMR (400 MHz, d6) δ 7.98 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 5.81 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 5.75 - 5.68 (m, 1H), 4.23 - 4.08 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.93 - 3.90 (m, 2H), 3.12 - 3.01 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.59 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
Primer - 122: (R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,8,8,10- tetrametil-6-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-8H-[1,4]oksazino[2,3-h]hinazolin-9(10H)-on (Jedinjenje - 122)
[0769]
Korak - 1: metil 4-((1-etoksi-2-metil-1-oksopropan-2-il)oksi 3-nitrobenzoat
[0770] U rastvor metil 4-hidroksi-3-nitrobenzoata (20 g, 101 mmol) u DMF je dodat K2CO3(29.4 g, 213 mmol), KI (0.337 g, 2.029 mmol) nakon čega je dodat etil 2-bromo-2-metilpropanoat (komercijalno dostupan) (21.77 g, 112 mmol) u inertnoj atmosferi i nastavljeno zagrevanje na 80°C tokom 16 sati. Nakon završetka, reakciona smeša je razblažena sa vodom (500 ml) i ekstrahovana sa etil acetatom (500 ml). Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom upotrebom eluenta 0-30% etil acetata u heksanu da se dobije metil 4-((1-etoksi-2-metil-1-oksopropan-2-il)oksi)-3-nitrobenzoat (22 g, 70.7 mmol, prinos 69.7%) kao bela čvrsta supstanca.
[0771]<1>H NMR (400 MHz, d6) δ 8.36 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.16 - 8.10 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.23 - 4.16 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 1.63 (s, 6H), 1.15 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
Korak - 2: metil 2,2-dimetil-3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-6-karboksilat
[0772] U mešani rastvor metil 4-(( 1-etoksi-2-metil-1-oksopropan-2-il)oksi)-3-nitrobenzoata (14 g, 45.0 mmol) u sirćetnoj kiselini je dodato gvožđe (12.56 g, 225 mmol) i reakciona masa je zagrevana na 90°C tokom 1 h. Nakon završetka, reakciona smeša je ohlađena na sobnoj temperaturii filtrirana kroz sloj celita, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je razblažen vodom (200 ml) i zalužen sa zasićenim vodenim rastvorom. NaHCO3. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (500 ml), ispran slanim rastvorom i osušen iznad anhidrovanog Na2SO4. Dobijeno jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni korišćenjem kao eluenta 0-70% etil acetata u heksanu da bi se dobio metil 2,2-dimetil-3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin- 6-karboksilat (9 g, 85% prinos) kao sivobela čvrsta supstanca.
[0773] MS (ES+) m/z = 236.14 (M+1).
[0774]<1>H NMR (400 MHz, d6) δ 10.83 (s, 1H), 7.61 - 7.44 (m, 2H), 7.04 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.43 (s, 6H). Korak - 3: metil 5,8-dibromo-2,2-dimetil-3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-6-karboksilat
[0775] U mešani rastvor metil 2,2-dimetil-3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-6-karboksilata (6.5 g, 27.6 mmol) u H2SO4je dodavan NBS (10.82 g, 60.8 mmol) u porcijama na sobnoj temperaturi tokom perioda od 15 min i nastavljeno je mešanje 24 sata. Reakciona smeša je polako izlivena u ledeno hladnu vodu, a istaložena čvrsta supstanca je filtrirana i osušena pod vakuumom. Dobijeni ostatak je mešan u etil acetatu (60 ml) 15 min. Odvojena čvrsta supstanca je filtrirana i osušena pod vakuumom da bi se dobio metil 5,8-dibromo-2,2-dimetil-3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-6-karboksilat (3.7 g, 9.41 mmol, prinos 34.1%).
[0776] MS (ES+) m/z = 393.97 (M+1).
[0777]<1>H NMR (400 MHz, d6) δ 11.05 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 1.47 (s, 6H).
Korak - 4: metil 5,8-dibromo-2,2,4-trimetil-3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-6-karboksilat
[0778] U mešani rastvor metil 5,8-dibromo-2,2-dimetil-3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-6-karboksilata (2.0 g, 5.09 mmol), KI (0.084 g, 0.509 mmol) i K2CO3(1.407 g, 10.18 mmol) u DMF su dodati Mel (0.477 ml, 7.63 mmol) u kapima na sobnoj temperaturi i nastavljeno je mešanje 16 sati. Nakon završetka, reakciona smeša je sipana polako u ledeno hladnu vodu i istaložena čvrsta supstanca je filtrirana i osušena pod vakuumom da se dobije metil, dibromo 5-2,8 4-trimetil-3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-6-karboksilat (2 g, 4.91 mmol, prinos 97%).
[0779]<1>H NMR (400 MHz, d6) δ 7.51 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 1.47 (s, 6H).
Korak - 5: 6-bromo-2,8,8,10-tetrametil-3,10-dihidro-4H-[1,4]oksazino[2,3-h]hinazolin-4,9(8H)-dion
[0780] Smeša metil 5,8-dibromo-2,2,4-trimetil-3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-6-karboksilata (700 mg, 1.720 mmol), acetimidamid hidrohlorida (244 mg, 2.58 mmol), bakar (I) jodida (65.5 mg, 0.344 mmol) i cezijum karbonata (1121 mg, 3.44 mmol) u DMF-u je zagrevana na 120°C tokom 12 sati. Nakon završetka, reakciona smeša je izlivena u vodu i ekstrahovana sa etil acetatom (200 ml). Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom upotrebom eluenta 0-70% etil acetata u heksanu da se dobije 6-bromo-2,8,8,10-tetrametil-3,10-dihidro-4H-[1,4]oksazino[2,3-h] hinazolin-4,9 (8H)-dion (270 mg, 0.767 mmol, prinos 44.6%) kao žuta čvrsta supstanca.
[0781] MS (ES+) m/z = 354.22 (M+2).
Korak - 6: 6-bromo-4-kloro-2,8,8,10-tetrametil-8H-[1,4]oksazino[2,3-h]hinazolin-9(10H)-on
[0782] Naslovno jedinjenje je sintetisano upotrebom 6-bromo-2,8,8,10-tetrametil-3,10-dihidro-4H-[1,4] oksazino[2,3-h]hinazolin-4,9(8H)-diona i odgovarajuće reagense, prema analognom reakcionom protokolu kao što je opisano u Intermedijeru -19.
[0783] MS (ES+) m/z = 372,16 (M+2). Korak - 7: (R)-6-bromo-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,8, 8,10-tetrametil-8H-[1,4]oksazino[2,3-h]hinazolin-9(10H)-on
[0784] Naslovno jedinjenje je sintetisano upotrebom 6-bromo-4-hloro-2,8 ,8,10-tetrametil-8H-[1,4]oksazino[2,3-h]hinazolin-9(10H)-ona i Intermedijera - 6, prema analognom reakcionom protokolu kao što je opisano u Intermedijeru -21.
[0785] MS (ES+) m/z = 583.08 (M+2).
Korak - 8: (R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,8,8,10-tetra-metil-6-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-8H-[1,4]oksazino[2,3-h]hinazolin-9(10H)-on
[0786] Naslovno jedinjenje je sintetisano korišćenjem (R)-6-bromo-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,8,8,10-tetrametil-8H-[1,4]oksazino[2,3-h]hinazolin-9(10H)-ona i 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2(1H)-ona (komercijalno dostupan), prema analognom reakcionom protokolu kako je opisano u Koraku - 1 iz Primera - 87.
[0787] MS (ES+) m/z = 610.34 (M+1).
[0788]<1>H NMR (400 MHz, d6) δ 8.48 - 8.37 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.73 - 7.65 (m, 1H), 7.65 - 7.54 (m, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 1H), 7.27 - 7.12 (m, 1H), 6.49 - 6.35 (m, 1H), 5.90 - 5.74 (m, 1H), 3.51 - 3.47 (m, 6H), 2.25 (s, 3H), 1.61 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.20 (s, 3H).
Primer - 123: (R)-4 -(4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-6-il)morfolin-3-on (Jedinjenje-123)
[0789]
[0790] Jedinjenje iz naslova je sintetisano korišć enjem Intermedijera - 30 i morfolin-3-ona (komercijalno dostupan) prateć i analogni reakcioni protokol kao što je opisano u Intermedijeru - 25.
[0791] MS (ES+) m/z = 529.44 (M+l).
[0792]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.65 - 7.53 (m, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 1H), 7.25 - 7.13 (m, 1H), 5.89 - 5.71 (m, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.09 - 3.97 (m, 2H), 3.86 - 3.53 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 3.20 -3.03 (m, 2H), 2.97 - 2.79 (m, 2H), 2.17 - 1.98 (m, 2H), 1.57 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.21 (s, 3H).
Primer - 124: (R)-4-(4-((1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklo-penta[h]hinazolin-6-il)cikloheksan-1-on (Jedinjenje - 124)
[0793]
Korak 1: (R)-N-(1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-2-metil-6-(1,4-dioksaspiro[4.5]dec-7-en-8-il)-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-amin
[0794] Naslovno jedinjenje je sintetisano korišćenjem Intermedijera - 22 i 4,4,5,5-tetrametil-2-(1,4-dioksaspiro[4.5]dec-7-en-8-il)-1,3,2-dioksaborolana (komercijalno dostupan) prema analognom reakcionom protokolu kako je opisano u Koraku - 1 iz Primera - 87.
[0795] MS (ES+) m/z = 525.1 (M+).
Korak 2: (R)-N-(1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-2-metil-6-(1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-il)- 8,9-dihidro-7Hciklopenta[h]hinazolin-4-amin
[0796] Naslovno jedinjenje je sintetisano prema analognom reakcionom protokolu kako je opisano u Koraku-4 za Intermedijer - 14.
[0797] MS (ES+) m/z = 527.2 (M+1).
Korak 3: (R)-4-(4-((1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h] hinazolin-6-il) cikloheksan-1-on
[0798] U rastvor (R)-N-(1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-2-metil-6-(1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-il)-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-amin (2g, 3.80 mmol) u dihlorometanu (30 ml) je dodata TFA (0.585 ml, 7.60 mmol) i reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 15 sati. Reakciona smeša je zatim koncentrovana i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni korišćenjem eluenta 0-50% etil acetata u Heksanu i dalje pomoću prep-HPLC da se dobije (R)-4-(4-((1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-6-il)cikloheksan-1-on (500 mg, prinos 27.3%) kao žuta čvrsta supstanca .
[0799] MS (ES+) m/z = 482.86 (M+).
[0800]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15-8.09 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.71 - 6.68 (m, 1H), 5.62 - 5.52 (m, 3H), 3.29 - 3.21 (m, 1H), 3.18 - 3.09 (m, 4H), 2.74 - 2.63 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.36 - 2.27 (m, 2H), 2.13 - 2.08 (m, 4H), 2.07 - 1.94 (m, 2H), 1.55 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
Primer - 125: (R)-4-(4-((1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklo-penta[h] hinazolin-6-il)cikloheksan-1-ol (Jedinjenje - 125)
[0801]
[0802] Naslovno jedinjenje je sintetisano upotrebom (R)-4-(4-((1-(3-amino-5-(trifluorometil) fenil)etil) amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-6-il)cikloheksan-1-on (Jedinjenje - 124), prema analognom reakcionom protokolu kako je opisano u Koraku – 4 za Intermedijer - 2.
[0803] MS (ES+) m/z = 485.24 (M+1).
[0804]<1>H NMR (400 MHz, d6) δ 8.19 (bs, 1H), 7.96 (s, 1H), 6.91 - 6.87 (m, 1H), 6.87 - 6.81 (m, 1H), 6.73 - 6.65 (m, 1H), 5.60 (p, J = 7.4 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.62 (bs, 1H), 3.58 - 3.48 (m, 1H), 3.12 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.72 - 2.54 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.15 - 2.03 (m, 2H), 2.05 - 1.92 (m, 2H), 1.86 - 1.77 (m, 2H), 1.72 - 1.60 (m, 2H), 1.57 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.42 - 1.26 (m, 2H).
Primer - 126: Ispitivanje interakcije KRAS-SOS1
[0805] Test interakcije je izveden da se proceni sposobnost jedinjenja da naruše protein-protein interakcije između hSOS1 i hKRASG12C. Inhibitorni efekat jedinjenja na GST-hSOS1, 564-1049aa eksprimirane i prečišćene “in-house” metodom i interakcija HIS-hKRASG12C (R06-32DH, SignalChem) je procenjena korišćenjem HTRF tehnologije detekcije u biohemijskom testu. Jedinjenja su prethodno inkubirana sa 10-50 nM radnim rastvorom hSOS1 po bunarčiću ploče sa 384 bunarčića (Perkin Elmer, Cat #6007290) 10 minuta na 20°C u puferu za ispitivanje koji sadrži 5 mM HEPES, pH 7.4, 150 mM NaCl, 10 mM EDTA, 1 mM DTT, 0.05% BSA frakcija V i 0.0025% Igepal. Reakcija je pokrenuta dodavanjem 100-300 nM radnog rastvora hKRASG12C u pufer za ispitivanje. Ukupna zapremina testa je bila 15 mL. Reakcija je nastavljena 30-60 min na 200C. Zatim je dodat rastvor za detekciju koji sadrži MAb Anti-GST-d2 (# 61GSTDLA, Cisbio BioAssays) i MAb Anti-HIS-Tb (# 61HISTLA, Cisbio BioAssays), sve pripremljeno u HTRF puferu za detekciju (#61DB10RDF, Cisbio BioAssays) i dalje inkubirano 30-60 min na 200C. HTRF signal je snimljen u PHERAStar čitaču mikroploča. Odnos signala dobijenog na 665 nm i 620 nm je korišćen za izračunavanje procenta inhibicije jedinjenja korišćenjem sledeće formule:
[0806] Gde,
[0807] KRAS-SOS1 inhibicija interakcije IC50vrijednosti jedinjenja u skladu sa realizacijama pronalaska date su u Tabeli 1 ispod: Jedinjenja sa IC501 nM do 10 nM su grupisana u grupu A, jedinjenja sa IC50između 11 nM i 20 nM su grupisana u grupu B.
Tabela 1
Primer - 127: Analiza razmene nukleotida gvanina (GNEA)
[0808] GNEA analiza je sprovedena kako bi se procenili uticaji jedinjenja na razmenu nukleotida u hKRASG12C1 posredovani pomoću hSOS1. Inhibitorni uticaj jedinjenja na HIS-hSOS1, 564-1049aa posredovano GTP povećanje na GSThKRASG12C, 1-169aa, oba eksprimirana i prečišćena “in-house” metodama, je procenjen korišćenjem HTRF tehnologije detekcije u biohemijskom testu. Jedinjenja su preinkubirana radnim rastvorom hSOS1 koji sadrži 10-50 nM hSOS1 i 200 nM EDA-GTP-DY-647P1 (izrađeno po narudžbi, Jena Biosciences) po bunarčiću ploče sa 384 bunarčića (Perkin Elmer,Cat #6007290) tokom 10 minuta na 20°C u puferu za analizu koji sadrži 10 mM HEPES, pH 7.4, 150 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 1 mM DTT, 0.05% BSA frakciju V i 0.0025% Igepal. Reakcija je pokrenuta dodavanjem radnog rastvora hKRASG12C koji sadrži 25-125 nM hKRASG12C i MAb Anti-GST-Tb (#61GSTTLA, Cisbio BioAssays) u puferu za analizu. Ukupna zapremina testa je bila 15 µL. Reakcija je nastavljena 30-60 min na 20<o>C. HTRF signal je snimljen u PHERAStar čitaču mikroploča. Odnos signala dobijenog na 665 nm i 620 nm je korišćen za izračunavanje procenta inhibicije jedinjenja na sledeći način.
[0809] Gde,
[0810] IC50vrednosti inhibicije izmene nukleotida gvanina za jedinjenja iz pronalaska su date u Tabeli 2 ispod: Jedinjenja sa IC50od 1 nM do 30 nM su grupisana u grupu A, jedinjenja sa IC50između 31 nM i 70 nM su grupisana u grupu B, a jedinjenja sa IC50između 71 nM i 130 nM su grupisana u grupu C.
Tabela 2
Primer - 128: Protokol za ispitivanje ERK fosforilacije
[0811] Jedinjenja su testirana za njihovu sposobnost da inhibiraju pERK nakon EGF stimulacije u DLD1 ćelijama. Ćelije su zasejane u količini od 0.2 miliona ćelija po bunarčiću u ploče sa 96 bunarčića za kulturu tkiva koje vezuju ćelije u kompletnom medijumu od 100 µL i ostavljene su da adheriraju preko noći (16 do 20 h). Sledećeg dana, ćelije su tretirane različitim koncentracijama testnih jedinjenja tokom 2 h, nakon čega je usledila stimulacija sa 200 ng/ml hEGF (razblaženog u PBS) tokom 5 minuta. Ćelije su zatim jednom isprane sa PBS-om i lizirane u sveže pripremljenom puferu za lizu (obezbeđene sa alfascreen surefire ERK1/2 p-T202/ Y204 kompletom za ispitivanje, kat. br.: TGRESB10K, Perkin Elmer). Liza je izvedena u šejkeru za ploče 10-15 minuta. Lizat je prebačen na 386 belu opti-plate (Perkin Elmer) i alfascreen za pERK je obavljen prema uputstvima proizvođača. Ploča je očitana nakon 2 h inkubacije u šejkeru za ploče na h na 300 RPM, 25-28°C. Razlika između nestimulisane i stimulisane vehikulum kontrole se smatra kao 100% ERK fosforilacije, i % inhibicije jedinjenja se izračunava u skladu sa tim.
[0812] IC50vrijednosti ERK inhibicije fosforilacije jedinjenja iz pronalaska su date u Tabeli 3 ispod: Jedinjenja sa IC50od 1 nM do 200 nM su grupisana u grupu A, jedinjenja sa IC50između 201 nM i 500 nM su grupisana u grupu B.
Tabela 3
Primer - 129: Protokol za analizu formiranja kolonija (aktivnost pojedinačnog agensa)
[0813] DLD-1 / MIA PaCa-2 ćelije su zasejane u gustini od 300/500 ćelija po bunarčiću, respektivno, u ploču za kulturu tkiva sa 48 bunarčić i ćelije su ostavljene da adheriraju preko noći (16 do 20 sati). Sledećeg dana, ćelije su tretirane različitim koncentracijama testnog ili referentnog jedinjenja, a ploče za analizu su inkubirane u standardnim uslovima ćelijske kulture (37°C sa 5% CO2). Nakon 7 dana od tretmana lekom, medijum je uklonjen iz svakog bunarčića i ploče su isprane sa PBS. Kolonije su bojene kristal-violetnim rastvorom 2-5 min. Ploča je zatim pažljivo isprana pod vodom iz slavine i osušena na vazduhu. Za kvantifikaciju, 200 µL rastvora za odbojavanje koji sadrži 10% glacijalnu sirćetnu kiselinu je dodato u svaki bunarčić i kristal-violet iz kolonija je ostavljen da se rastvori 20-30 minuta na šejkeru za ploče. Nakon solubilizacije, apsorbancija ekstrahovane mrlje je snimljena na BioTek Synergy Neo II čitaču ploča na 590 nm. Vrednosti apsorpcije su bile direktno proporcionalne rastu kolonije.
Napomena: Slepa proba (Blank) sadrži samo rastvor za odbojavanje
[0814] Jedinjenje 87 i 82a je pokazalo IC50vrednosti u rasponu od 0.5 - 6 mM u ćelijskoj liniji DLD-1.
Primer - 130: Protokol analize formiranja kolonija (Kombinovana studija)
[0815] Test formiranja kolonija je izveden kako bi se istražili kombinatorički uticaji inhibitora SOS1 sa inhibitorom KRAS<G12C>, inhibitorom EGFR ili inhibitorom ERK u smanjenju klonogene aktivnosti MIA PaCa-2 ćelija in vitro. MIA PaCa-2 ćelije su zasejane sa 500 ćelija po bunarčiću u ploče za kulturu tkiva sa 48 bunarčića i ćelije su ostavljene da adheriraju preko noći (16 do 20 h). Sledećeg dana, ćelije su tretirane različitim koncentracijama ciljanih agenasa kako bi se stvorio IC50sa ili bez povećanja koncentracije SOS1i, a ploče za analizu su inkubirane u normalnim uslovima ćelijske kulture. Nakon 7 dana tretmana lekom, medijum je uklonjen iz svakog bunarčića i ploče su isprane sa PBS. Ćelijske kolonije su obojene kristalvioletnim rastvorom 2-5 min. Ploča je zatim pažljivo isprana pod vodom iz slavine i osušena na vazduhu. Za kvantifikaciju, 200 µL rastvora za uklanjanje boje koji sadrži 10% glacijalnu sirćetnu kiselinu je dodato u svaki bunarčić i obojene kolonije su ostavljene da se rastvore tokom 20-30 minuta na šejkeru za ploče. Nakon solubilizacije, apsorbancija ekstrahovane mrlje je snimljena na BioTek Synergy Neo II čitaču ploča na 590 nm. Vrednosti apsorbance su bile direktno proporcionalne rastu kolonije.
[0816] Potencijal kombinacije je istražen određivanjem IC50pojedinačnog agensa ciljanih agenasa u odnosu na IC50ciljanih agenasa kada se koriste u kombinaciji sa SOS1i. Smanjenje IC50vrednosti ciljanih agenasa u prisustvu SOS1i ukazuje na potenciranje antiproliferativne aktivnosti ciljanih agenasa od strane SOS1i.
Napomena: Slepa proba sadrži samo rastvor za obezbojavanje Tabela 3:
Primer - 131: Test antikancerogene aktivnosti u 3D sferoidima
[0817] MIA PaCa2 ćelije su snimljene sa 2000 ćelija po bunarčiću u ploči za kulturu tkiva sa 96 bunarčića ultra niskog vezivanja u kompletnom medijumu od 100 µL i ćelije su ostavljene da adheriraju preko noći (16 do 20 h). Sledećeg dana, ćelije su tretirane različitim koncentracijama testnog ili referentnog jedinjenja, a ploča za analizu je inkubirana u standardnim uslovima kulture ćelija kao što je gore pomenuto. Petog dana tretmana ploča je centrifugirana 5 min na 1000 rpm, a medijum je dopunjen svežim tretmanima. Ploča je inkubirana u standardnim uslovima ćelijske kulture još 5 dana. Nakon 10 dana tretmana lekom, 100 µL medijuma je uklonjeno iz svakog bunarčića, nakon čega je dodato 100 µL/ bunarčiću reagensa Cell Titer Glo (CTG) po bunarčiću. Ploča je umotana u aluminijsku foliju i držana 3 minuta na šejkeru (700 RPM) nakon čega je usledila dodatna inkubacija 10 minuta u mraku. 100 µL rastvora iz svakog bunarčića je prebačeno na belu neprozirnu ploču za kulturu tkiva sa 96 bunarčića i očitano na BioTek Synergy Neo II čitaču ploča. RLU (relativne svetlosne jedinice) su bile direktno proporcionalne broju ćelija koje se aktivno razmnožavaju.
Napomena: Slepa proba sadrži samo CTG i medijum (bez ćelija)
Eksperimenti in vivo:
[0818] In vivo efikasnost jedinjenja 87 procenjena je u MIA PaCa-2 modelu humanog ksenotransplantata karcinoma pankreasa kod golih miševa.
[0819] 20 x 106 MIA PaCa-2 ćelije je ubrizgano supkutano u prisustvu PBS i matrigela u odnosu 1:1 golim miševima. Miševi sa tumorom su randomizirani kada su tumori dostigli prosečnu zapreminu od približno 154-159 mm<3>(Opseg zapremine tumora 107-248 mm<3>). Miševi su podeljeni u sledeće grupe (n=7-8/grupi): Vehikulum kontrola i jedinjenje 87 (50 mg/kg; b.i.d.).
[0820] Jedinjenje 87 je testirano za inhibiciju rasta tumora u ksenograft modelu subhroničnog humanog MIA PaCa-2 karcinoma pankreasa kod golih miševa korišćenjem gore navedene procedure ispitivanja; utvrđeno je da je % inhibicije rasta tumora pri dozi od 50 mg/kg više od 70%.

Claims (27)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje opšte formule (I), njegov tautomerni oblik, njegov stereoizomer, njegova farmaceutski prihvatljiva so, njegov polimorf ili njihov solvat,
    Pri čemu Prsten A se bira između arila, heteroarila i heterociklila; '----' je jednostruka ili dvostruka veza; X i Y se nezavisno biraju između C, O i NR<c>, pod uslovom da i X i Y ne mogu biti O u isto vreme; R<1>se bira između vodonika i supstituisanog ili nesupstituisanog alkila; R<2>se bira između vodonika, halogena, alkila i cikloalkila; R<3>se bira između -OR<6>, -NR<a>R<b>, supstituisanog ili nesupstituisanog alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkila, alkila supstituisanog sa supstituisanim ili nesupstituisanim heterociklilom, supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila, i supstituisanog ili nesupstituisanog heterociklila; R<4>se bira između okso i supstituisanog ili nesupstituisanog alkila; R<5>se bira između halogena, cijano, -NR<c>R<d>, supstituisanog ili nesupstituisanog alkila, -C(=O) supstituisanog ili nesupstituisanog alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog arila i supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila; opciono dve R<5>grupe vezane za susedne atome ugljenika koje formiraju supstituisani ili nesupstituisani heterocikl; R<6>se bira između supstituisanog ili nesupstituisanog alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog heterociklila i alkila supstituisanog sa supstituisanim heterociklilom; R<a>i R<b>se nezavisno biraju između vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog alkila i supstituisanog ili nesupstituisanog heterociklila; R<c>i R<d>se nezavisno biraju između vodonika i alkila; m je ceo broj izabran između 0, 1, 2 i 3; n je ceo broj odabran između 0, 1, 2, 3 i 4; kada je alkil grupa supstituisana, ona je supstituisana sa 1 do 5 supstituenata nezavisno izabranih između okso(=O), halogena, cijano, cikloalkila, arila, heteroarila, heterociklila, -OR<7>, - C(=O)OH, -C(=O)O(alkil), -NR<8>R<8a>, -NR<8>C(=O)R<9>i -C(=O)NR<8>R<8a>; kada je cikloalkil grupa supstituisana, ona je supstituisana sa 1 do 4 supstituenta nezavisno odabrana između okso (=O), halogena, alkila, hidroksialkila, cijano, arila, heteroarila, heterociklila, -OR<7>, -C(=O)OH, -C(=O)O(alkil), -NR<8>R<8a>, -NR<8>C(=O)R<9>i -C(=O)NR<8>R<8a>; kada je aril grupa supstituisana, ona je supstituisana sa 1 do 4 supstituenta nezavisno odabrana između halogena, nitro, cijano, alkila, haloalkila, perhaloalkila, cikloalkila, heterociklila, heteroarila, -OR<7>, -NR<8>R<8a>, -NR<8>C(=O)R<9>, -C(=O)R<9>, -C(=O)NR<8>R<8a>, -SO2-alkil, -C(=O)OH i -C(=O)O-alkil; kada je heteroaril grupa supstituisana, ona je supstituisana sa 1 do 4 supstituenta nezavisno odabrana između halogena, nitro, cijano, alkila, haloalkila, perhaloalkila, cikloalkila, heterociklila, arila, heteroarila, -OR<7>, -NR<8>R<8a>, -NR<7>C(=O)R<9>, -C(=O)R<9>, -C(=O)NR<8>R<8a>, -SO2-alkil, -C(=O)OH i -C(=O)O-alkil; kada je heterociklična grupa supstituisana, ona je supstituisana ili na atomu ugljenika u prstenu ili na heteroatomu u prstenu, a kada je supstituisana na atomu ugljenika u prstenu, supstituisana je sa 1 do 4 supstituenta nezavisno odabrana od okso (=O), halogen, cijano, alkil, haloalkil, alkoksialkil, hidroksialkil, cikloalkil, perhaloalkil, -OR<7>, -C(=O)NR<8>R<8a>, -C(=O)OH, - C(=O)O-alkil, -N(H) C(=O)(alkil), -N(H)R<8>i -N(alkil)2; i kada je heterociklična grupa supstituisana na azotu u prstenu, ona je supstituisana sa supstituentima koji se nezavisno biraju između alkila, haloalkila, cikloalkila, arila, heteroarila, -SO2(alkila), -C(=O)R<9>i -C(=O)O(alkil); kada je heterociklična grupa supstituisana na sumporu u prstenu, ona je supstituisana sa 1 ili 2 okso (=O) grupe; R<7>se bira između vodonika, alkila, perhaloalkila i cikloalkila; R<8>i R<8a>se svaki nezavisno bira između vodonika, alkila i cikloalkila; i R<9>se bira između alkila i cikloalkila.
  2. 2. Jedinjenje opšte formule (I), njegov tautomerni oblik, njegov stereoizomer, njegova farmaceutski prihvatljiva so, njegov polimorf ili njihov solvat, prema patentnom zahtevu 1, pri čemu se A bira između arila i heteroarila.
  3. 3. Jedinjenje opšte formule (I), njegov tautomerni oblik, njegov stereoizomer, njegova farmaceutski prihvatljiva so, njegov polimorf ili njihov solvat, prema patentnom zahtevu 1 ili 2, pri čemu se A bira između fenila i piridila.
  4. 4. Jedinjenje opšte formule (I), njegov tautomerni oblik, njegov stereoizomer, njegova farmaceutski prihvatljiva so, njegov polimorf ili njihov solvat, prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 3, pri čemu R<1>je supstituisani ili nesupstituisani alkil.
  5. 5. Jedinjenje opšte formule (I), njegov tautomerni oblik, njegov stereoizomer, njegova farmaceutski prihvatljiva so, njegov polimorf ili njihov solvat, prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 4, pri čemu R<1>je metil.
  6. 6. Jedinjenje opšte formule (I), njegov tautomerni oblik, njegov stereoizomer, njegova farmaceutski prihvatljiva so, njegov polimorf ili njihov solvat, prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 5, pri čemu R<2>je vodonik.
  7. 7. Jedinjenje opšte formule (I), njegov tautomerni oblik, njegov stereoizomer, njegova farmaceutski prihvatljiva so, njegov polimorf ili njihov solvat, prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 6, pri čemu R<3>se bira između -OR<6>, -NR<a>R<b>, supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkila, alkila supstituisanog sa supstituisanim ili nesupstituisanim heterociklilom, supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila i supstituisanog ili nesupstituisanog heterociklila.
  8. 8. Jedinjenje opšte formule (I), njegov tautomerni oblik, njegov stereoizomer, njegova farmaceutski prihvatljiva so, njegov polimorf ili njihov solvat, prema jednom od patentnih zahteva od 1 do 7, pri čemu se R<3>bira između -OCH3,
  9. 9. Jedinjenje opšte formule (I), njegov tautomerni oblik, njegov stereoizomer, njegova farmaceutski prihvatljiva so, njegov polimorf ili njihov solvat, prema jednom od patentnih zahteva od 1 do 8, pri čemu R<4>se bira između okso i metil.
  10. 10. Jedinjenje opšte formule (I), njegov tautomerni oblik, njegov stereoizomer, njegova farmaceutski prihvatljiva so, njegov polimorf ili njihov solvat, prema jednom od patentnih zahteva od 1 do 9, pri čemu R<5>se bira iz grupe koju čine halogen, cijano, -NR<c>R<d>, supstituisani ili nesupstituisani alkil i -C(=O) supstituisani ili nesupstituisani alkil; opciono dve R<5>grupe vezane za susedne atome ugljenika koje formiraju supstituisani ili nesupstituisani heterocikl.
  11. 11. Jedinjenje opšte formule (I), njegov tautomerni oblik, njegov stereoizomer, njegova farmaceutski prihvatljiva so, njegov polimorf ili njihov solvat, prema jednom od patentnih zahteva od 1 do 10, pri čemu R<5>se bira između fluora, -CH3, -CF3, -NH2, -CHF2, -CN, -COCF3,
    opciono dve R<5>grupe vezane za susedne atome ugljenika koje formiraju
  12. 12. Jedinjenje opšte formule (I), njegov tautomerni oblik, njegov stereoizomer, njegova farmaceutski prihvatljiva so, njegov polimorf ili njihov solvat, prema jednom od od patentnih zahteva od 1 do 11, naznačeno time što R<6>se bira između metil, tetrahidrofuran-3-il i
  13. 13. Jedinjenje opšte formule (I), njegov tautomerni oblik, njegov stereoizomer, njegova farmaceutski prihvatljiva so, njegov polimorf ili njihov solvat, prema jednom od od patentnih zahteva 1 do 12, naznačeno time što R<a>i R<b>se nezavisno biraju između vodonika, metila,
  14. 14. Jedinjenje opšte formule (I), njen tautomerni oblik, stereoizomer, njegova farmaceutski prihvatljiva so, njegov polimorf ili njihov solvat, prema jednom od patentnih zahteva od 1 do 13, pri čemu se R<c>i R<d>nezavisno biraju između vodonika i metila.
  15. 15. Jedinjenje opšte formule (I), njegov tautomerni oblik, njegov stereoizomer, njegova farmaceutski prihvatljiva so, njegov polimorf ili njihov solvat, prema jednom od patentnih zahteva od 1 do 14, pri čemu A se bira između arila i heteroarila; '----' je jednostruka ili dvostruka veza; X i Y se nezavisno biraju između C, O i NR<c>, pod uslovom da i X i Y ne mogu biti O u isto vreme; R<1>je supstituisani ili nesupstituisani alkil; R<2>je vodonik; R<3>se bira između -OR<6>, -NR<a>R<b>, supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkila, alkila supstituisanog sa supstituisanim ili nesupstituisanim heterociklilom, supstituisanpg ili nesupstituisanog heteroarila i supstituisanog ili nesupstituisanog heterociklila; R<4>se bira između okso i supstituisanog ili nesupstituisanog alkila; R<5>se bira između halogena, cijano, -NR<c>R<d>, supstituisanog ili nesupstituisanog alkila i -C(=O)supstituisanog ili nesupstituisanog alkila; opciono dve R<5>grupe vezane za susedne atome ugljenika koje formiraju supstituisani ili nesupstituisani heterocikl; R<6>se bira između supstituisanog ili nesupstituisanog alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog heterociklila i alkila supstituisanog sa supstituisanim heterociklilom; R<a>i R<b>se nezavisno biraju između vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog alkila i supstituisanog ili nesupstituisanog heterociklila; R<c>i R<d>se nezavisno biraju između vodonika i alkila; m je ceo broj izabran između 0, 1, 2 i 3; n je ceo broj izabran između 0, 1, 2, 3 i 4.
  16. 16. Jedinjenje opšte formule (I), njegov tautomerni oblik, njegov stereoizomer, njegova farmaceutski prihvatljiva so, njegov polimorf ili njihov solvat, prema jednom od patentnih zahteva od 1 do 15, pri čemu A se bira između fenila i piridila; '----' je jednostruka ili dvostruka veza; X i Y se nezavisno biraju između C, O i NR<c>, pod uslovom da i X i Y ne mogu biti O u isto vreme; R<1>je metil; R<2>je vodonik; R se bira između -OCH3,
    R<4>se bira između okso i metila; R<5>se bira iz grupe koju čine fluor, -CH3, -CF3, -NH2, -CHF2, -CN, -COCF3,
    opciono dve R<5>grupe vezane za susedne atome ugljenika koje formiraju
    R<6>se bira između metila, tetrahidrofuran-3-ila, i
    R<a>i R<b>se nezavisno biraju između vodonika, metila,
    R<c>i R<d>se nezavisno biraju između vodonika i metila; m je ceo broj izabran između 0, 1, 2 i 3; n je ceo broj izabran između 0, 1, 2, 3 i 4.
  17. 17. Jedinjenje opšte formule (I), njegov tautomerni oblik, njegov stereoizomer, njegova farmaceutski prihvatljiva so, njegov polimorf ili njihov solvat, prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 16, naznačeno time što se jedinjenje bira između: (R)-N-(1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-6-(4-metoksipiperidin-1-il)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-amin (Jedinjenje - 1); (R)-N-(1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-2-metil-6-morfolino-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h] hinazolin-4-amin (jedinjenje - 2); 2-(2-fluoro-3-(1-((2-metil-6-(2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]) hinazolin-4-il)amino)etil)fenil)propan-2-ol (Jedinjenje - 3); 2-(2-fluoro-3-(1-((2-metil-6-morfolino-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-il)amino) etil)fenil) propan-2-ol (Jedinjenje - 4); N-(1-(5-amino-2-fluoro-3-metilfenil)etil)-2-metil-6-morfolino-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h] hinazolin-4-amin (Jedinjenje - 5); 2-metil-2-(3-(1-((2-metil-6-(2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]) hinazolin-4-il)amino)etil)fenil)propan-1-ol (Jedinjenje - 6); 1,1-difluoro-2-metil-1-(3-(1-((2-metil-6-morfolino-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-il)amino) etil) fenil)propan-2-ol-(Jedinjenje - 7); N-(1-(2-amino-6-(trifluorometil)piridin-4-il)etil)-2-metil-6-(2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)-8, 9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-amin (Jedinjenje - 8); (R)-2,2-difluoro-2-(2-fluoro-3-(1-((6-(3-(metoksimetil)azetidin-1-il)-2-metil-8,9-dihidro-7H)-ciklopenta[h]hinazolin-4-il)amino)etil)fenil)etan-1-ol (Jedinjenje - 9); (R)-1,1-difluoro-1-(2-fluoro-3-(1-((2-metil-6-(2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-il)amino)etil)fenil)-2-metilpropan-2-ol (Jedinjenje - 10); 2,2-difluoro-2-(2-fluoro-3-((R)-1-((2-metil-6-(((S)-tetrahidrofuran-3-il)amino)-8,9-dihidro) -7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-il)amino)etil)fenil)etan-1-ol (Jedinjenje - 11); (R)-N4-(1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-N6,2-dimetil-N6-(oksetan-3-il)-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[ h]hinazolin-4,6-diamin (Jedinjenje - 12); (R)-N-(1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-2-metil-6-(1-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-il)-8, 9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-amin (Jedinjenje - 13); N-(1-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)etil)-6-((R)-2-(metoksimetil)morfolino)-2-metil-8,9-dihidro-7Hciklopenta[h]hinazolin -4-amini (Jedinjenje - 14); (S)-1-(4-((1-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h] hinazolin-6-il)pirolidin-3-ol (Jedinjenje - 15); (R)-1-(4-((1-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h] hinazolin-6-il)pirolidin-3-ol (Jedinjenje - 16); N-((R)-1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-6-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-amin (Jedinjenje - 17); (R)-N-(1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-2-metil-6-(8-oksa-2-azaspiro[4.5]dekan-2-il)-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-amin (Jedinjenje - 18); N4-((R)-1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-2-metil-N6-((S)-tetrahidrofuran-3-il)-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4,6-diamin (Jedinjenje - 19); N-(1-(3-amino-5-metilfenil)etil)-2-metil-6-(2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-amin (Jedinjenje - 20); (R)-N4-(1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-2-metil-N6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-8,9-dihidro-7Hciklopenta[h]hinazolin-4,6-diamin (Jedinjenje - 21); (S)-1-(4-(((R)-1-(3-(1,1-difuoro-2-hidroksietil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro -7H-ciklopenta[h]hinazolin-6-il)pirolidin-3-ol (Jedinjenje - 22); (R)-2,2-difluoro-2-(2-fluoro-3-(1-((2-metil-6-(2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)-8, 9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-il)amino)etil)fenil)etan-1-ol (Jedinjenje - 23); (R)-N-(1-(3-(1,1-difluoro-2-metoksietil)-2-fluorofenil)etil)-2-metil-6-(2-oksa-6-azaspiro[3.3] heptan-6-il)-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-amin (Jedinjenje - 24); (S)-1-(4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-metoksietil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro -7H-ciklopenta[h]hinazolin-6-il)pirolidin-3-ol (Jedinjenje - 25); (R)-N-(1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-6-(3-(metoksimetil)azetidin-1-il)-2-metil-8,9-dihidro-7H -ciklopenta[h]hinazolin-4-amin (Jedinjenje - 26); N-((R)-1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-6-((R)-2-(metoksimetil)morfolino)-2-metil-8,9-dihiEP 4065575 B1 dro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-amin (Jedinjenje - 27); (R)-N4-(1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-2-metil-N6-(oksetan-3-il)-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4,6-diamin (Jedinjenje - 28); (R)-2,2-difluoro-2-(2-fluoro-3-(1-((2-metil-6-(oksetan-3-ilamino)-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h])hinazolin-4-il)amino)etil)fenil)etan-1-ol (Jedinjenje - 29); (R)-1-(4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksietil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro -7H-ciklopenta[h]hinazolin-6-il)pirolidin-3-ol (Jedinjenje - 30); (R)-N-(1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-6-(4-izopropilpiperazin-1-il)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-amin (Jedinjenje - 31); N-((R)-1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-6-((S)-2-(metoksimetil)morfolino)-2-metil-8,9-dihidro-7H -ciklopenta[h]hinazolin-4-amin (Jedinjenje - 32); (R)-N-(1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-2-metil-6-(2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)-8, 9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-amin (Jedinjenje - 33); N-(1-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)etil)-2-metil-6-(2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)-8,9-dihidro-7Hciklopenta[h]hinazolin-4-amin (Jedinjenje - 34); 2,2-difluoro-2-(2-fluoro-3-((R)-1-((6-((R)-2-(metoksimetil)morfolino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-il)amino)etil)fenil)etan-1-ol (Jedinjenje - 35); (R)-N-(1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-6-(3-metoksiazetidin-1-il)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-amin (Jedinjenje - 36); 1'-metil-4'-(1-((2-metil-6-(2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h] hinazolin)-4-il)amino)etil)spiro[ciklopropan-1,3'-indolin]-2'-on (Jedinjenje - 37); N-(1-(3-(difluoro(tetrahidrofuran-2-il)metil)fenil)etil)-2-metil-6-(2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)-8, 9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-amin (Jedinjenje - 38); N-((S/R) 1-(3-(difluoro((S/R)-tetrahidrofuran-2-il)metil)fenil)etil)-2-metil-6-(2-oksa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-il)-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-amin (Jedinjenje - 39); 2,2-difluoro-2-(2-fluoro-5-(1-((2-metil-6-(2-oksa-6-azaspiro[3.3)heptan-6-il)-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-il)amino)etil)fenil)etan-1-ol (Jedinjenje - 40); 2,2-difluoro-2-(2-metil-3-(1-((2-metil-6-(2-oksa-6-azaspiro[3.3)heptan-6-il)-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-il)amino)etil)fenil)etan-1-ol (Jedinjenje - 41); 2,2-difluoro-2-(3-(1-((6-((R)-2-(metoksimetil)morfolino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h] hinazolin-4)-il)amino)etil)-2-metilfenil)etan-1-ol (Jedinjenje - 42); (R)-N4-(1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-N6-(2-metoksietil)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4,6-diamini (Jedinjenje - 43); (R)-1-(4-(((R)-1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h] hinazolin-6-il)pirolidin-3-ol (Jedinjenje - 44); 2,2-difluoro-2-(2-metil-3-(1-((2-metil-6-morfolino-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-il)amino)etil) fenil)etan-1-ol (Jedinjenje - 45); (R)-N-(1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-2-metil-6-(4-metilpiperazin-1-il)-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-amin (Jedinjenje - 46); (R)-1-(4-((1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h] hinazolin-6- il)-4-(metoksimetil)piperidin-4-ol (Jedinjenje - 47); (R)-1-(4-((1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h] hinazolin-6-il)piperidin-4-ol (Jedinjenje - 48); (R)-(1-(4-((1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h] hinazolin-6 -il)piperidin-4-il)metanol (Jedinjenje - 49); (R)-1-(4-((1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h] hinazolin-6- il)-4-metilpiperidin-4-ol (Jedinjenje - 50); (R)-2-(1-(4-((1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h] hinazolin -6-il)piperidin-4-il)propan-2-ol (Jedinjenje - 51); (R)-2-(4-((1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h] hinazolin-6- il)-2-azaspiro[3.3]heptan-6-ol (Jedinjenje - 52); (R)-4-(4-((1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h] hinazolin-6-il)piperazin-2-on (Jedinjenje - 53); (R)-N-(1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-6-(4-(metoksimetil)piperidin-1-il)-2-metil-8,9-dihidro-7H -ciklopenta[h]hinazolin-4-amin (Jedinjenje - 54); 1-(4-(((R)-1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta [h]hinazolin-6- il)-3-metilpirolidin-3-ol (Jedinjenje - 55); (R)-4-(4-((1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h] hinazolin-6-il)-1-metilpiperazin-2-on (Jedinjenje - 56); (R)-1,1-difluoro-1-(2-fluoro-3-(1-((6-(4-(metoksimetil)piperidin-1-il)-2-metil-8,9-dihidro-7H)-ciklopenta[h]hinazolin-4-il)amino)etil)fenil)-2-metilpropan-2-ol (Jedinjenje - 57); 1,1-difluoro-1-(2-fluoro-3-((R)-1-((6-((1R,5S,6R)-6-(hidroksimetil)-3-azabiciklo[3.1.0]heksan)-3-il)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-il)amino)etil)fenil)-2-metilpropan-2-ol (Jedinjenje - 58); (R)-1,1-difluoro-1-(2-fluoro-3-(1-((2-metil-6-morfolino-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-il) amino)etil)fenil)-2-metilpropan-2-ol (Jedinjenje - 59); (R)-1,1-difluoro-1-(2-fluoro-3-(1-((6-(4-(hidroksimetil)-4-metilpiperidin-1-il)-2-metil-8,9- dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-il)amino)etil)fenil)-2-metilpropan-2-ol (Jedinjenje - 60); 1-(4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro -7Hciklopenta[h]hinazolin-6-il)-3-metilpirolidin-3-ol (Jedinjenje - 61); 1,1-difluoro-1-(2-fluoro-3-((R)-1-((6-((R)-2-(metoksimetil)morfolino)-2-metil-8,9-dihidro-7H)-ciklopenta[h]hinazolin-4-il)amino)etil)fenil)-2-metilpropan-2-ol (Jedinjenje - 62); (R)-1-(4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro -7Hciklopenta[h]hinazolin-6-il)-4-(metoksimetil)piperidin-4-ol (Jedinjenje - 63); (R)-1,1-difluoro-1-(2-fluoro-3-(1-((6-(4-(hidroksimetil)piperidin-1-il)-2-metil-8,9-dihidro-7H)-ciklopenta[h]hinazolin-4-il)amino)etil)fenil)-2-metilpropan-2-ol (Jedinjenje - 64); (R)-1-(4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro -7Hciklopenta[h]hinazolin-6-il)piperidin-4-ol (Jedinjenje - 65); (R)-4-(4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro -7Hciklopenta[h]hinazolin-6-il)piperazin-2-on (Jedinjenje - 66); 1-(4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksietil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta [h] hinazolin-6-il)-3-metilpirolidin-3-ol (Jedinjenje - 67); (R)-1-(4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksietil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta [h]hinazolin-6-il)-4-(metoksimetil)piperidin-4-ol (Jedinjenje - 68); (R)-1-(4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-metoksietil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta [h]hinazolin-6-il)-4-(metoksi metil)piperidin-4-ol (Jedinjenje - 69); (R)-3,3-difluoro-3-(2-fluoro-3-(1-((2-metil-6-(2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-il)amino)etil)fenil)propan-1-ol (Jedinjenje - 70); (R)-1-(4-((1-(3-(1,1-difluoro-3-hidroksipropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta [h]hinazolin-6-il)-4-(metoksimetil)piperidin-4-ol (Jedinjenje - 71); 1-(4-(((R)-1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksipropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta [h]hinazolin-6-il)-4-(metoksimetil)piperidin-4-ol (Jedinjenje - 72); 1,1-difluoro-1-(2-fluoro-3-((R)-1-((2-metil-6-(2-oksa-6-azaspiro[3.3)heptan-6-il)-8, 9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-il)amino)etil)fenil)propan-2-ol (Jedinjenje - 73); 1-(1-(4-(((R)-1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h] hinazolin -6-il)etil)azetidin-3-karbonitril (Jedinjenje - 74); (R)-2,2-difuoro-2-(2-fluoro-3-(1-((2-metil-6-morfolino-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-il) amino)etil)fenil)etan-1-ol (Jedinjenje - 75); N-(1-(3-amino-5-fluorofenil)etil)-2-metil-6-morfolino-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-amin (Jedinjenje -76); N-(1-(3-amino-5-(difluorometil)fenil)etil)-2-metil-6-morfolino-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h] hinazolin-4-amin (Jedinjenje - 77); N-(1-(3-amino-5-(difluorometil)fenil)etil)-2-metil-6-(2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)-8,9-dihidro-7Hciklopenta[h]hinazolin-4-amin (Jedinjenje - 78); 3-(1-((2-metil-6-morfolino-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-il)amino)etil)benzonitril (Jedinjenje - 79); N-(1-(3-amino-5-metilfenil)etil)-2-metil-6-morfolino-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-amin (Jedinjenje -80); N-(1-(indolin-4-il)etil)-2-metil-6-morfolino-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-amin (Jedinjenje - 81); 3,3-difluoro-3-(2-fluoro-3-(1-((2-metil-6-morfolino-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-il) amino)etil)fenil)-2-metilpropan-1,2-diol (Jedinjenje - 82); (R)-4-(4-((1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h] hinazolin-6- il) morfolin-3-on (Jedinjenje - 83); (R)-1-(4-((1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h] hinazolin-6- il)-4-(hidroksimetil)piperidin-4-ol (Jedinjenje - 84); (R)-1-(4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro -7H ciklopenta[h]hinazolin-6-il)-4-(hidroksimetil)piperidin-4-ol (Jedinjenje - 85); 2,2-difluoro-2-(2-fluoro-3-((R)-1-((6-((R)-2-(hidroksimetil)morfolino)-2-metil-8,9-dihidro-7H) -ciklopenta[h]hinazolin-4-il)amino)etil)fenil)etan-1-ol (Jedinjenje - 86); (R)-5-(4-((1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h] hinazolin-6- il)-1-metilpiridin-2(1H)-on (Jedinjenje - 87); (R)-5-(4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksietil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta [h]hinazolin-6-il)-1-metilpiridin-2(1H)-on (Jedinjenje - 88); 1-metil-5-(2-metil-4-((1-(3-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-6-il)piridin-2(1H)-on (Jedinjenje - 89); (R)-1-(4-(4-((1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h] hinazolin -6-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etan-1-on (Jedinjenje - 90); (R)-N-(1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-2-metil-6-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)- 8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-amin (Jedinjenje - 91); 1-(4-(2-metil-4-((1-(3-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-6-il)-3, 6-dihidropiridin-1(2H)-il)etan-1-on (Jedinjenje - 92); (R)-N-(1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-metil-8,9- dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-amin (Jedinjenje - 93); (R)-5-(4-((1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta [h]hinazolin-6- il)piridin-2(1H)-on (Jedinjenje - 94); (R)-4-(4-((1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h] hinazolin-6- il)piridin-2(1H)-on (Jedinjenje - 95); (R)-1-(4-(4-((1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2-metil-7,8,9,10-tetrahidrobenzo[h] hinazolin-6-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etan-1-on (Jedinjenje - 96); (R)-5-(4-((1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2-metil-7,8,9,10-tetrahidrobenzo[h] hinazolin-6- il)-1-metilpiridin-2(1H)-on (Jedinjenje - 97); (R)-N-(1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-6-(1-izopropil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-metil- 8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-amin (Jedinjenje - 98); terc-butil-(R)-4-(4-((1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h] hinazolin-6-il)-3,6-dihidropiridin-1 (2H)-karboksilat (Jedinjenje - 99); (R)-(4-(4-((1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h] hinazolin-6 -il)piperidin-1-il)(ciklopropil)metanon (Jedinjenje - 100); (R)-N-(1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-2-metil-6-(1-metilpiperidin-4-il)-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[ h]hinazolin-4-amin (Jedinjenje - 101); (R)-1-(4-(4-((1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h] hinazolin -6-il)piperidin-1-il)etan-1-on (Jedinjenje - 102); (R)-N-(1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-6-(1-izopropilpiperidin-4-il)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-amin (Jedinjenje - 103); (R)-N-(1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-2-metil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-amin (Jedinjenje - 104); (R)-1-(4-(4-((1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2-metil-7,8,9,10-tetrahidrobenzo[h] hinazolin -6-il)piperidin-1-il)etan-1-on (Jedinjenje - 105); (R)-N4-(1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-N6-(4,5-dihidrooksazol-2-il)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4,6-diamin (Jedinjenje - 106); (R)-N-(1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-2-metil-6-((3-metiloksetan-3-il)metoksi)-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-amin (Jedinjenje - 107); (R)-N-(1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-6-metoksi-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h] hinazolin-4-amin ( jedinjenje - 108); N-((R)-1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-2-metil-6-(((S)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)-8,9-dihidro -7Hciklopenta[h]hinazolin-4-amin (Jedinjenje - 109); (R)-N-(1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-6-metoksi-2,8-dimetilfuro[2,3-h]hinazolin-4-amin (Jedinjenje - 110); N-((R)-1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-2,8-dimetil-6-(((S)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)furo[2, 3-h]hinazolin-4-amin (Jedinjenje - 111); N-((R)-1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-2,8,8-trimetil-6-(((S)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)-8 ,9-dihidrofuro[2,3-h]hinazolin-4-amin (Jedinjenje - 112); (R)-N-(1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-2,8,8-trimetil-6-morfolino-8,9-dihidrofuro[2,3-h] hinazolin- 4-amini (Jedinjenje - 113); (R)-N-(1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-2,8,8-trimetil-6-(2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)-8,9-dihidrofuro[2,3-h]hinazolin-4-amin (Jedinjenje - 114); (R)-N-(1-(3-amino-5-(difluorometil)fenil)etil)-2,8,8-trimetil-6-morfolino-8,9-dihidrofuro[2,3-h] hinazolin- 4-amin (Jedinjenje - 115); N-(1-(3-amino-5-(difluorometil)fenil)etil)-2,8,8-trimetil-6-(2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)-8, 9-dihidrofuro[2,3-h]hinazolin-4-amin (Jedinjenje - 116); N-((R)-1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-2,8-dimetil-6-morfofino-8,9-dihidrofuro[2,3-h] hinazolin-4- amini (Jedinjenje - 117); N-((R)-1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)-2,8-dimetil-6-(((S)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)-8,9 -dihidrofuro[2,3-h]hinazolin-4-amin (Jedinjenje - 118); (R)-4-(4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro -7Hciklopenta[h]hinazolin-6-il)tetrahidro-2H-piran-4-ol (Jedinjenje - 119); 2,2,2-trifluoro-1-(3-(1-((2-metil-6-morfolino-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h]hinazolin-4-il) amino)etil) fenil) etan-1-on (Jedinjenje - 120); (R)-2,2-difluoro-2-(2-fluoro-3-(1-((6-metoksi-2,7-dimetil-8,9-dihidro-7H-[1,4]oksazino[3),2-h] hinazolin-4-il)amino)etil)fenil)etan-1-ol (Jedinjenje - 121); (R)-4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2,8,8,10-tetrametil-6- (1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-8H-[1,4]oksazino[2,3-h]hinazolin-9 (10H)-on (Jedinjenje -122); (R)-4-(4-((1-(3-(1,1-difluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-2-fluorofenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7Hciklopenta[h]hinazolin-6-il)morfolin-3-on (Jedinjenje - 123); (R)-4-(4-((1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h] hinazolin-6-il)cikloheksan-1-on (Jedinjenje - 124); i (R)-4-(4-((1-(3-amino-5-(trifluorometil)fenil)etil)amino)-2-metil-8,9-dihidro-7H-ciklopenta[h] hinazolin-6-il)cikloheksan-1-ol (Jedinjenje - 125).
  18. 18. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje opšte formule (I), njegov tautomerni oblik, njegov stereoizomer, njegovu farmaceutski prihvatljivu so, njegov polimorf ili njihov solvat, prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 17 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
  19. 19. Jedinjenje opšte formule (I), njegov tautomerni oblik, njegov stereoizomer, njegova farmaceutski prihvatljiva so, njegov polimorf ili njihov solvat, prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 17, za upotrebu u lečenju i/ ili prevenciju bolesti, poremećaja i/ili stanja inhibicijom SOS1 kod subjekta, što uključuje administriranje subjektu terapeutski efikasne količine navedenog jedinjenja.
  20. 20. Jedinjenje opšte formule (I), njegov tautomerni oblik, njegov stereoizomer, njegova farmaceutski prihvatljiva so, njegov polimorf ili njihov solvat, prema bilo kojem od od patentnih zahteva od 1 do 17, za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji bolesti, poremećaja i/ili stanja inhibiranjem interakcije proteina porodice SOS1 i RAS kod subjekta, što uključuje administriranje subjektu terapeutski efikasne količine navedenog jedinjenja.
  21. 21. Jedinjenje za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji bolesti, poremećaja i/ili stanja prema patentnom zahtevu 19 ili 20, pri čemu je navedena bolest, poremećaj i/ili stanje rak.
  22. 22. Jedinjenje za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji bolesti, poremećaja i/ili stanja prema patentnom zahtevu 21, pri čemu je rak odabran iz grupe koju čine rak pankreasa, rak pluća, rak debelog creva, karcinomi sa BRAF mutacijama klase 3, hematološki karcinom, holangiokarcinom, multipli mijelom, melanom, rak materice, rak endometrijuma, rak štitne žlezde, akutna mijeloidna leukemija, rak mokraćne bešike, rak urotela, rak želuca, rak grlića materice, karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata, Difuzni B-krupnoćelijski limfom, rak jednjaka, hronična limfocitna leukemija, hepatocelularni karcinom, rak dojke, rak jajnika, rak prostate, glioblastom, rak bubrega, sindrom mukoznih neuroma, fibrozni epulis i sarkomi.
  23. 23. Jedinjenje za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji bolesti, poremećaja i/ili stanja prema patentnom zahtevu 19 ili 20, pri čemu je navedena bolest akutna Staphylococcus aureus infekcija (pedijatrijski pacijenti), akutni respiratorni distresni sindrom/akutna trauma pluća i sepsa.
  24. 24. Jedinjenje za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji bolesti, poremećaja i/ili stanja prema patentnom zahtevu 19 ili 20, pri čemu je navedena bolest RASopatija.
  25. 25. Jedinjenje za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji bolesti, poremećaja i/ili stanja prema patentnom zahtevu 24, pri čemu je RASopatija odabrana iz grupe koju čine neurofibromatoza tip 1 (NF1), Nunanov sindrom (NS), Nunanov sindrom sa višestrukim lentiginima (NSML), sindrom kapilarne malformacije-arteriovenske malformacije (CM-AVM), Kostelov sindrom (CS), kardiofaciokutani sindrom (CFC), Legiusov sindrom, sindrom sličan Nunanovom sindromu višestrukih lezija gigantskih ćelija i nasledna fibromatoza gingive (HGF).
  26. 26. Jedinjenje opšte formule (I), njegov tautomerni oblik, njegov stereoizomer, njegova farmaceutski prihvatljiva so, njegov polimorf ili njihov solvat, prema bilo kojem od od patentnih zahteva od 1 do 17, za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji raka, pri čemu se navedeno jedinjenje primenjuje u kombinaciji sa najmanje još jednom farmakološki aktivnom supstancom.
  27. 27. Jedinjenje opšte formule (I), njegov tautomerni oblik, njegov stereoizomer, njegova farmaceutski prihvatljiva so, njegov polimorf ili njihov solvat, prema bilo kojem od od patentnih zahteva od 1 do 17, za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji raka, pri čemu se jedinjenje primjenjuje pre, posle ili zajedno sa najmanje jednom drugom farmakološki aktivnom supstancom. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20240468A 2019-11-29 2020-11-28 Supstituisana triciklična jedinjenja RS65526B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN201921049157 2019-11-29
IN202021035414 2020-08-17
PCT/IB2020/061248 WO2021105960A1 (en) 2019-11-29 2020-11-28 Substituted tricyclic compounds
EP20828308.5A EP4065575B1 (en) 2019-11-29 2020-11-28 Substituted tricyclic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS65526B1 true RS65526B1 (sr) 2024-06-28

Family

ID=73856201

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20240468A RS65526B1 (sr) 2019-11-29 2020-11-28 Supstituisana triciklična jedinjenja

Country Status (29)

Country Link
US (1) US12435066B2 (sr)
EP (1) EP4065575B1 (sr)
JP (1) JP7629922B2 (sr)
KR (1) KR20220110241A (sr)
CN (1) CN114746411B (sr)
AU (1) AU2020393205A1 (sr)
BR (1) BR112022010383A2 (sr)
CA (1) CA3154914A1 (sr)
CL (1) CL2022001392A1 (sr)
CO (1) CO2022008997A2 (sr)
CR (1) CR20220312A (sr)
DK (1) DK4065575T3 (sr)
EC (1) ECSP22050936A (sr)
ES (1) ES2982576T3 (sr)
FI (1) FI4065575T3 (sr)
HR (1) HRP20240547T1 (sr)
HU (1) HUE066732T2 (sr)
IL (1) IL292721A (sr)
LT (1) LT4065575T (sr)
MX (1) MX2022006475A (sr)
PE (1) PE20221336A1 (sr)
PH (1) PH12022551014A1 (sr)
PL (1) PL4065575T3 (sr)
PT (1) PT4065575T (sr)
RS (1) RS65526B1 (sr)
SI (1) SI4065575T1 (sr)
SM (1) SMT202400273T1 (sr)
WO (1) WO2021105960A1 (sr)
ZA (1) ZA202206253B (sr)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW202214654A (zh) * 2020-06-10 2022-04-16 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 稠合喹唑啉類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
CA3194067A1 (en) 2020-09-15 2022-03-24 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
CR20230402A (es) * 2021-01-19 2023-11-21 Lupin Ltd Combinaciones farmacéuticas de inhibidores de sos1 para tratar o prevenir cancer
WO2022187236A1 (en) * 2021-03-02 2022-09-09 Viva Star Biosciences (Suzhou) Co., Ltd. Novel substituted tricyclic aza-heterocycles as sos1 inhibitors
EP4313151A1 (en) 2021-03-31 2024-02-07 Sevenless Therapeutics Limited Sos1 inhibitors and ras inhibitors for use in the treatment of pain
TWI807787B (zh) * 2021-04-19 2023-07-01 大陸商昆藥集團股份有限公司 苯並嘧啶三環衍生物及製備方法和應用
CN115490699B (zh) * 2021-06-19 2024-08-09 成都海博为药业有限公司 一种稠环化合物及其药物组合物和用途
WO2023287730A1 (en) * 2021-07-13 2023-01-19 Recurium Ip Holdings, Llc Tricyclic compounds
CN115677699B (zh) * 2021-07-23 2024-11-22 武汉誉祥医药科技有限公司 三并环化合物及其药物组合物和应用
WO2023030216A1 (zh) * 2021-08-30 2023-03-09 浙江海正药业股份有限公司 喹唑啉类衍生物、或其制备方法和用途
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
CA3240780A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Zhenyu Wang Heterocyclic compound having anti-tumor activity and use thereof
CN119212994A (zh) 2021-12-17 2024-12-27 建新公司 作为shp2抑制剂的吡唑并吡嗪化合物
CN116425796A (zh) * 2022-01-12 2023-07-14 如东凌达生物医药科技有限公司 一类嘧啶并杂环类化合物、制备方法和用途
US20250154147A1 (en) 2022-01-14 2025-05-15 Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited Novel amine-substituted phthalazines and derivatives as sos1 inhibitors
US20250230159A1 (en) * 2022-01-21 2025-07-17 Shenzhen Ionova Life Science Co., Ltd. Fused heterocyclic compounds as modulators of ras signalling
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
GB202203976D0 (en) 2022-03-22 2022-05-04 Jazz Pharmaceuticals Ireland Ltd Tricyclic phthalazines and derivatives as sos1 inhibitors
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
CN116969944A (zh) * 2022-08-02 2023-10-31 北京福元医药股份有限公司 乙氨基取代的三环杂环化合物及其组合物、制剂和用途
AR132338A1 (es) 2023-04-07 2025-06-18 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
CR20250420A (es) 2023-04-07 2025-11-20 Revolution Medicines Inc Inhibidores macrocíclicos de ras
CN121464140A (zh) 2023-04-14 2026-02-03 锐新医药公司 Ras抑制剂的结晶形式、含有其的组合物及其使用方法
CN121100123A (zh) 2023-04-14 2025-12-09 锐新医药公司 Ras抑制剂的结晶形式
AU2024359022A1 (en) * 2023-10-10 2026-04-09 Jazz Pharmaceuticals Research Uk Limited Cannabinoid compounds and uses thereof

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4235871A (en) 1978-02-24 1980-11-25 Papahadjopoulos Demetrios P Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles
US4501728A (en) 1983-01-06 1985-02-26 Technology Unlimited, Inc. Masking of liposomes from RES recognition
US5019369A (en) 1984-10-22 1991-05-28 Vestar, Inc. Method of targeting tumors in humans
US4837028A (en) 1986-12-24 1989-06-06 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
IL112248A0 (en) * 1994-01-25 1995-03-30 Warner Lambert Co Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them
WO1999043679A1 (en) * 1998-02-27 1999-09-02 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Imidazoquinazoline derivatives
AU2003256323A1 (en) 2002-06-26 2004-01-19 Chiron Corporation Sos1 inhibitors
US20070065622A1 (en) 2005-09-22 2007-03-22 Scientific Technologies Incorporated Safety Mat Active Joining Trim
KR101445012B1 (ko) 2009-12-17 2014-09-26 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 Ｓｙｋ 억제제로서의 아미노피리미딘
AU2014227824B2 (en) * 2013-03-15 2018-09-27 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Stabilized SOS1 peptides
WO2016077793A1 (en) 2014-11-14 2016-05-19 Children's Hospital Medical Center Sos1 inhibitors for cancer treatment
CA3014192A1 (en) 2016-02-12 2017-08-17 Forma Therapeutics, Inc. Thienopyridine carboxamides as ubiquitin-specific protease inhibitors
EP3558979B1 (en) * 2016-12-22 2021-02-17 Boehringer Ingelheim International GmbH Novel benzylamino substituted quinazolines and derivatives as sos1 inhibitors
WO2018172250A1 (en) 2017-03-21 2018-09-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2-methyl-quinazolines
HRP20230400T1 (hr) 2017-12-21 2023-06-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzilamino supstituirani piridopirimidinoni i derivati kao inhibitori sos1
US20220274979A1 (en) 2018-04-18 2022-09-01 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2-methyl-aza-quinazolines
MX2021010319A (es) 2019-03-01 2021-12-10 Revolution Medicines Inc Compuestos biciclicos de heteroarilo y usos de estos.
MX2021010323A (es) 2019-03-01 2021-12-10 Revolution Medicines Inc Compuestos bicíclicos de heterociclilo y usos de este.

Also Published As

Publication number Publication date
EP4065575A1 (en) 2022-10-05
CN114746411A (zh) 2022-07-12
PT4065575T (pt) 2024-05-03
BR112022010383A2 (pt) 2022-08-23
US12435066B2 (en) 2025-10-07
WO2021105960A1 (en) 2021-06-03
KR20220110241A (ko) 2022-08-05
FI4065575T3 (fi) 2024-05-02
PH12022551014A1 (en) 2023-03-13
US20230013778A1 (en) 2023-01-19
HUE066732T2 (hu) 2024-09-28
ZA202206253B (en) 2023-01-25
PL4065575T3 (pl) 2024-06-24
ES2982576T3 (es) 2024-10-16
MX2022006475A (es) 2022-09-07
HRP20240547T1 (hr) 2024-07-05
IL292721A (en) 2022-07-01
ECSP22050936A (es) 2022-07-29
CL2022001392A1 (es) 2023-03-17
DK4065575T3 (da) 2024-04-15
CA3154914A1 (en) 2021-06-03
CO2022008997A2 (es) 2022-07-19
PE20221336A1 (es) 2022-09-13
JP2023504113A (ja) 2023-02-01
SMT202400273T1 (it) 2024-09-16
JP7629922B2 (ja) 2025-02-14
EP4065575B1 (en) 2024-01-31
CR20220312A (es) 2022-08-05
SI4065575T1 (sl) 2024-06-28
AU2020393205A1 (en) 2022-06-30
LT4065575T (lt) 2024-05-27
CN114746411B (zh) 2024-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2982576T3 (es) Compuestos tricíclicos sustituidos
JP7642647B2 (ja) 置換三環式化合物
TWI714567B (zh) 作為lsd1抑制劑之雜環化合物
JP2024502886A (ja) がんを処置及び／又は予防するためのｓｏｓ１阻害薬の医薬組合せ
JP2021100960A (ja) 肺がん、膵臓がん、または大腸がんを治療するためのＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤としての、ベンズイソチアゾール、イソチアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、キナゾリン、フタラジン、ピリド［２，３−ｄ］ピリダジンおよびピリド［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体
CN114901662A (zh) 双环杂芳基化合物及其用途
CN111372932A (zh) 作为sos1抑制剂的新颖苄氨基取代吡啶并嘧啶酮及衍生物
CA3142239A1 (en) Anticancer combination therapy
WO2015017610A1 (en) Syk inhibitors
CA3190172A1 (en) Salt inducible kinase inhibitors
JP6900491B2 (ja) ピラゾロピリミジン化合物及びその使用方法
EP3347353A1 (en) Pyrazolyl-substituted heteroaryls and their use as medicaments
HK40079526A (en) Substituted tricyclic compounds
RU2827641C1 (ru) Замещенные трициклические соединения
HK40085881A (zh) 取代的三环化合物
HK40085881B (zh) 取代的三环化合物
HK40097417A (en) Benzylamino substituted pyridopyrimidinones and derivatives as sos1 inhibitors
HK40039222A (en) Benzylamino substituted pyridopyrimidinones and derivatives as sos1 inhibitors
HK40039222B (en) Benzylamino substituted pyridopyrimidinones and derivatives as sos1 inhibitors
HK1177743A (en) Pyrido[3,2-d]pyrimidine pi3k delta inhibitor compounds and methods of use