RS65531B1 - Derivati rapamicina koji sadrže izotiazolidin 1,1-dioksid i 1,4-butan sulton i njihove upotrebe - Google Patents

Derivati rapamicina koji sadrže izotiazolidin 1,1-dioksid i 1,4-butan sulton i njihove upotrebe

Info

Publication number
RS65531B1
RS65531B1 RS20240515A RSP20240515A RS65531B1 RS 65531 B1 RS65531 B1 RS 65531B1 RS 20240515 A RS20240515 A RS 20240515A RS P20240515 A RSP20240515 A RS P20240515A RS 65531 B1 RS65531 B1 RS 65531B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
cancer
disease
liver
pharmaceutically acceptable
disorder
Prior art date
Application number
RS20240515A
Other languages
English (en)
Inventor
Simone Bonazzi
Michael Connolly
David J Glass
Andrew W Patterson
Tea Shavlakadze
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of RS65531B1 publication Critical patent/RS65531B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opis
OBLAST
[0001] Ovo otkrivanje se odnosi na derivate C16- rapamicina koji su inhibitori mTORC1.
POZADINA
[0002] U ćelijama sisara cilj kinaze rapamicina (mTOR) postoji u dva različita multiproteinska kompleksa, opisana kao mTORC1 kompleks i mTORC2 kompleks, pri čemu oba osećaju dostupnost hranjivih sastojaka i energije, i integrišu ulaze faktora rasta i signaliziranje stresa. mTORC1 integriše signale iz faktora rasta i hranjive sastojke i kontroliše rast i metabolizam ćelija (Laplante M. et al. Cell. (2012) 149(2):274-93). mTORC1 predstavlja ključni regulator proteinske translacije i autofagije. mTORC1 je osetljiv na alosterne mTOR inhibitore kao što su rapamicin i analozi rapamicina (takozvani 'rapalozi'). Način dejstvovanja rapamicina i prethodno-proizvedenih rapaloga podrazumeva formiranje intracelularnog kompleksa sa FK506 vezujućim proteinima, kao što su FKBP12, FKBP12.6, FKBP13, FKBP25, FKBP51, ili FKBP52 (ovi FKBP će ovde biti označeni kao "FKBP" ili "FKBP"), nakon čega sledi vezivanje kompleksa GKBP-rapaloga za FRB (FK506-rapamicin vezujući) domen od mTOR. März A.M. et al. Mol Cell Biol. (2013) 33(7): 1357-1367. Takva interakcija kompleksa FKBP-rapaloga sa mTORC1 dovodi do alosterne inhibicije mTORC1. Rapamicin i rapalozi, kao što je RAD001 (everolimus; Afinitor<®>), su stekli kliničku relevantnost inhibiranjem aktivnosti mTORC1, koji je povezan i sa benignim i sa malignim poremećajima proliferacije. Royce M.E. et al. Breast Cancer (Auckl). (2015) 9:73-79; Pleniceanu O. et al. Kidney Int Rep. (2018) 3(1): 155-159, i raznim drugim indikacijama.
[0003] Rapamicin je poznati makrodilni antibiotik koji proizvode Streptomyces hygoscopius, videti npr. McAlpine, J.B., et al., J. Antibiotics (1991) 44:688; Schreiber, S.L.; et al., J. Am. Chem. Soc. (1991) 113:7433; US Pat. br.3,929,992. U nastavku je prikazana numerička konvencija za rapamicin i njegove derivate koja je korišćena u ovom dokumentu:
[0004] Rapamicin je potentan imunosupresiv i za njega se takođe pokazalo da ima antitumorsko i antigljivično dejstvo. Takođe se pokazao kao koristan u sprečavanju ili lečenju sistemskog eritemskog lupusa, zapaljenja pluća, insulinski zavisnog dijabetesa melitusa, kožnih poremećaja kao što je psorijaza, proliferacije ćelija glatkih mišića i intimalnog zadebljanja nakon vaskularne povrede, leukemije/limfoma T ćelija kod odraslih, malignih karcinoma, srčane zapaljenske bolesti, anemije i povećanog rasta neurita, Njegovo korišćenje kao farmaceutskog preparata, je ipak ograničeno veoma sporom i varijabilnom bioraspoloživošću. Štaviše, rapamicin nije lako formulisati, čime se otežava dobijanje stabilnih galenskih kompozicija.
[0005] U životinjskim modelima, rapamicin i rapalozi produžavaju životni vek i/ili odlažu početak bolesti povezanih sa starenjem. Starenje, kao bilo koji drugi biološki procesi, regulišu signalizirajući putevi kao što je TOR put (nazvan "TOR" u ovom slučaju, kako bi obuhvatao kvasac i C elegans sisteme) i, kod sisara, mTORC1 put. Modulacija TOR i mTORC1 signaliziranja produžava životni vek i odlaže početak bolesti povezanih sa starenjem kod širokog spektra organizama, od muva do sisara. Na primer, inhibicija TOR puta genetskom mutacijom je produžila životni vek kvasca, C elegans, i vinske mušice, a inhibicija mTORC1 puta je produžila životni vek kod miševa (Kaeberlein et al., Science (2005) 310:1193-1196; Kapahi et al., Curr Biol (2004) 14:885-890; Selman et al., Science (2009) 326:140-144; Vellai et al., Nature (2003) 426:620; R. A. Miller et al. Aging Cell. (2014) 13(3): 468-477.) Pored toga, rapamicin mTORC1inhibitora je produžio životni vek miševa čak i kada je davan kasnije u životu (Harrison et al., Nature (2009) 460(7253):392-395). Ovi podaci su povećali mogućnost da će lekovi koji ciljaju sisarski TOR (mTOR) put imati terapijske efekte kod starenja i bolesti povezanih sa starenjem kod ljudi. Izveštaj kliničkog ispitivanja korišćenja rapamicina kod starih muškaraca je opisao M. Leslie u Science, 2013, 342. J. Mannick et al. su opisali u Sci Transl Med. (2014) 6(268): 268ra179 da inhibicija mTORC1 poboljšava imunološku funkciju kod starih. Ipak, istraživači su bili oprezni sa korišćenjem trenutno dostupnih inhibitora mTORC1 u ispitivanjima ljudskog starenja zbog njihovih neželjenih dejstava (uključujući imunosupresiju, citopenije, stomatitis, tegobe sa GI i intersticijalni pneumonitis).
[0006] Farmakološka inhibicija mTORC1 puta, pre ili neposredno nakon neuroloških povreda, može da spreči patološke promene u životinjskim mozgovima i razvoj spontanog rekurentnog napada kod modela stečene epilepsije (Zeng et al., The mammalian target of rapamycin signaling pathway mediates epileptogenesis in a model of temporal lobe epilepsy; J. Neurosci., (2009) pp.6964-6972). Za rapamicin i rapaloge se samim tim smatra da su od potencijalne vrednosti kod takvih indikacija.
[0007] Za rapaloge se pokazalo da su efikasni u manjim dozama kod ljudi u uslovima fibroze jetre i bubrega.
[0008] Mitohondrijalna miopatija (MM) je najčešća manifestacija mitohondrijalne bolesti koja se javlja u odrasloj dobi i pokazuje višestruki odgovor na stres specifičan za tkivo: (1) transkripcioni odgovor, uključujući metaboličke citokine FGF21 i GDF15; (2) remodelovanje metabolizma jednog ugljenika; i (3) odgovor mitohondrijalnog neuvijenog proteina. U Cell Metabolism 26, 419-428, August 1, 2017, Khan et al. su opisali da su ovi procesi deo jednog integrisanog odgovora na mitohondrijalni stres (ISRmt), koji kontroliše mTORC1 u skeletnom mišiću. Defekt mtDNK replikacije aktivira mTORC1, koji upravlja integrisanim mitohondrijalnim odgovorom na stres putem ATF4 aktivacije, uključujući de novo sintezu nukleotida i serina, 1C-ciklus, i proizvodnju FGF21 i GDF15. Inhibicija mTORC1 rapamicinom je nishodno regulisala sve komponente ISRmt (integrisani odgovor na mitohondrijalni stres), poboljšala sva MM obeležja, i preokrenula napredovanje čak i MM kasnog stadijuma, bez indukovanja mitohondrijalne biogeneze. Rapamicin i rapalozi se samim tim smatraju da su od potencijalne vrednosti kod takvih indikacija.
[0009] Samim tim, ostaje potreba da se obezbede novi mTORC1 inhibitori koje poboljšavaju kandidate za lekove, koji ispoljavaju ravnotežu odgovarajuće potentnosti, stabilnosti, i bioraspoloživosti.
KRATAK SADRŽAJ
[0010] Jedinjenja formule (I) su mTORC1 inhibitori i korisna su u lečenju poremećaja, naročito povezanih sa starenjem, ili bolesti i poremećaja koji su trenutno odobreni za lečenje rapamicinom ili bilo kojim od rapaloga. Zamena C16 metoksi grupe kao što je ovde opisano, obezbeđuje jedinjenja koja pokazuju ravnotežu odgovarajuće potentnosti, stabilnosti, i bioraspoloživosti. Jedinjenja formule (I) su efektivna u inhibiranju mTORC1 selektivnim vezivanjem za FKBP12 u okruženju gde su FKBP12 nivoi dovoljni da inhibiraju mTORC1. WO2017044720A1 se odnosi na derivate
rapamicina. EP1212331B1 i WO2007096174 se odnose na derivate C16 rapamicina koji mogu biti supstituisani na položaju 40. Luengo et al., (1994), "Manipulation of the rapamycin effector domain. Selective nucleophilic supstitution of the C7 methoxy group", J. Org. Chem., 59(22), 6512-6513 se odnosi na C-16 derivate rapamicina.
[0011] U jednom aspektu, ovo otkrivanje obezbeđuje jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u kojoj:
R<1>je izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, hidroksilC1-6alkil, i heteroC1-6alkil, pri čemu heteroC1-6alkil predstavlja zasićenu grupu sa 1 do 6 atoma ugljenika i 1 ili više heteroatoma izabranih od kiseonika, azota, ili sumpora; i
R<2>je
u kojoj n predstavlja 1.2 ili 3.
[0012] U jednom načinu ostvarivanja, ovo otkrivanje obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata terapijski efektivnu količinu jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača.
[0013] U jednom načinu ostvarivanja, ovo otkrivanje obezbeđuje farmaceutsku kombinaciju koja obuhvata terapijski efektivnu količinu jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i jedan ili više terapijski aktivnih agenasa.
[0014] U drugom aspektu, koji je ovde opisan ali se za njega ne traži zaštita, ovo otkrivanje obezbeđuje postupak za lečenje poremećaja ili bolesti posredovane mTOR putem kod subjekta kojem je to potrebno, pri čemu taj postupak obuhvata davanje subjektu terapijski efektivne količine jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0015] U drugom aspektu, ova prijava obezbeđuje jedinjenje, farmaceutsku kompoziciju i/ili farmaceutsku kombinaciju prema prethodnom aspektu za upotrebu kao lek.
[0016] U drugom aspektu, koji je ovde opisan ali se za njega ne traži zaštita, ovo otkrivanje obezbeđuje postupak za lečenje bolesti ili poremećaja kod subjekta, pri čemu ciljano tkivo, organ, ili ćelije povezane sa patologijom bolesti ili poremećaja ima nivoe FKBP12 dovoljne da inhibiraju mTORC1, pri čemu taj postupak obuhvata davanje subjektu kojem je to potrebno terapijski efektivne količine jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0017] U drugom aspektu, koji je ovde opisan ali se za njega ne traži zaštita, ovo otkrivanje obezbeđuje postupak za lečenje bolesti ili poremećaja kod subjekta koji ima, ili subjekta koji je određen da ima, nivoe FKBP12 dovoljne da inhibiraju mTORC1, pri čemu taj postupak obuhvata davanje subjektu kojem je to potrebno terapijski efektivne količine jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0018] U drugom aspektu, ovo otkrivanje obezbeđuje jedinjenje, kompoziciju, ili kombinaciju prema prvom aspektu za upotrebu u lečenju bolesti ili poremećaja povezanih sa starenjem kod subjekta kojem je to potrebno, pri čemu taj postupak obuhvata davanje subjektu terapijski efektivne količine jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0019] U jednom načinu ostvarivanja, bolest povezana sa starenjem ili poremećaj je izabran iz grupe koju čine sarkopenija, atrofija kože, angiomi trešnje, seboroične keratoze, atrofija mozga (takođe označena kao demencija), ateroskleroza, arterioskleroza, emfizem pluća, osteoporoza, osteoartritis, visok krvni pritisak, katarakte, makularna degeneracija, glaukom, moždani udar, cerebrovaskularna bolest (moždani udari), hronična bolest bubrega, bolest bubrega povezana sa dijabetesom, oštećena funkcija jetre, fibroza jetre, autoimuni hepatitis, endometrijalna hiperplazija, metabolička disfunkcija, renovaskularna bolest, gubitak sluha, nemogućnost kretanja (npr., slabost), kognitivni pad, ukrućenost tetiva, srčana disfunkcija kao što je srčana hipertrofija i/ili sistolna i/ili dijastolna disfunkcija i/ili hipertenzija i/ili dilatirana kardiomiopatija, srčana disfunkcija koja dovodi do pada kod ejekcione frakcije, imunološko starenje, Parkinsonova bolest, Alchajmerova bolest, kancer, imunološko starenje koje dovodi do kancera usled pada imunološkog praćenja, infekcije usled pada imunološke funkcije, hronična opstruktivna bolest pluća (COPD), gojaznost, gubitak čula ukusa, gubitak čula mirisa, artritis, i dijabetes tipa II (uključujući komplikacije koje proističu iz dijabetesa, kao što je disfunkcija bubrega, slepilo i neuropatija).
[0020] U drugom aspektu, ovo otkrivanje obezbeđuje jedinjenje, kompoziciju, ili kombinaciju prema prvom aspektu za upotrebu u lečenju bolesti ili poremećaja kod subjekta kojem je to potrebno, pri čemu taj postupak obuhvata davanje subjektu terapijski efektivne količine jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je ta bolest ili poremećaj izabran iz grupe koju čine:
- Vaskulopatije transplantata;
- Proliferacija ćelija glatkih mišića i migracija koje dovode do intimalnog zadebljanja sudova, opstrukcije krvnih sudova, opstruktivne koronarne ateroskleroze, restenoze;
- Autoimune bolesti i zapaljenska stanja;
- Astma;
- Otpornost na više lekova (MDR);
- Gljivične infekcije;
- Zapaljenje;
- Infekcija;
- Bolesti povezane sa starenjem;
- Neurodegenerativne bolesti;
- Proliferativni poremećaji, npr., kancer;
- Napadi i poremećaji povezani sa napadima; i
- Mitohondrijalna miopatija i mitohondrijalni stres.
[0021] U drugom aspektu, ovo otkrivanje obezbeđuje jedinjenje, kompoziciju, ili kombinaciju prema prvom aspektu za upotrebu u lečenju kancera kod subjekta kojem je to potrebno, pri čemu taj postupak obuhvata davanje subjektu terapijski efektivne količine jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0022] U jednom načinu ostvarivanja, postupak dalje obuhvata PD-1/PDL-1 inhibitor.
[0023] U jednom načinu ostvarivanja, kancer je izabran iz grupe koju čine kancer bubrega, karcinom bubrežnih ćelija, kolorektalni kancer, sarkom materice, endometrijalni kancer materice, endometrijalni kancer, kancer dojke, kancer jajnika, kancer grlića materice, kancer želuca, fibro-sarkom, kancer pankreasa, kancer jetre, melanom, leukemija, multipli mijelom, nazofaringealni kancer, kancer prostate, kancer pluća, glioblastom, astrocitom, adenokarcinom, kancer bešike, mezoteliom, kancer glave, rabdomiosarkom, sarkom, limfom, i kancer vrata.
[0024] U jednom načinu ostvarivanja, taj poremećaj je poremećaj jetre koji uključuje proces fibroze i/ili zapaljenja, npr., fibrozu jetre koja se javlja u krajnjem stadijumu bolesti jetre; cirozu jetre; insuficijenciju jetre usled toksičnosti; nealkoholnu steatozu jetre ili NASH; i alkoholnu steatozu jetre.
[0025] U jednom načinu ostvarivanja, poremećaj je poremećaj bubrega koji uključuje proces fibroze ili zapaljenja u bubregu, npr., fibrozu bubrega, ili glomerulosklerozu, koja se javlja kao rezultat akutne povrede bubrega, što dovodi do hronične bolesti bubrega. U jednom načinu ostvarivanja, poremećaj bubrega je hronična bolest bubrega koja proizilazi iz uslova dijabetesne nefropatije. U jednom načinu ostvarivanja, ta hronična bolest bubrega dovodi do disfunkcije bubrega.
[0026] U jednom načinu ostvarivanja, poremećaj je srčana disfunkcija, npr., infarkt miokarda ili srčana hipertrofija. U jednom načinu ostvarivanja, srčana disfunkcija je sistolna i/ili dijastolna disfunkcija. U jednom načinu ostvarivanja, srčana disfunkcija je hipertenzija. U jednom načinu ostvarivanja, srčana disfunkcija dovodi do pada ejekcione frakcije. U jednom načinu ostvarivanja, srčana insuficijencija može imati očuvanu ejekcionu frakciju. U jednom načinu ostvarivanja, srčana disfunkcija dovodi do dilatirane kardiomiopatije.
[0027] U jednom načinu ostvarivanja, poremećaj je imunološko starenje koje dovodi do kancera usled pada imunološkog praćenja.
[0028] U jednom načinu ostvarivanja, poremećaj je kancer, uključujući tumore koji se tretiraju imunoterapijom. U jednom načinu ostvarivanja, subjekat je prethodno lečen ili rapamicinom, RAD001, ili drugim rapalogom. U jednom načinu ostvarivanja, kancer uključuje tumore u kojima se za mTOR put pokazalo da je aktiviran, uključujući uslove gde postoji mutacija u Tsc1 genu, ili gde je tumorsko mikrookruženje tretirano rapalogom na odgovarajući način.
[0029] Dodatni aspekt ovog pronalaska obezbeđuje upotrebu jedinjenja, farmaceutske kompozicije, i/ili farmaceutske kombinacije prvog aspekta u proizvodnji leka.
[0030] Dodatni aspekt ovog pronalaska obezbeđuje upotrebu jedinjenja, farmaceutske kompozicije, i/ili farmaceutske kombinacije prvog aspekta u proizvodnji leka za upotrebu u lečenju bolesti naznačenih u prethodnim aspektima.
[0031] Detalji jednog ili više načina ostvarivanja ovog otkrivanja su ovde definisani. Druge karakteristike, ciljevi, i prednosti ovog otkrivanja će biti jasni iz crteža, detaljnog opisa, primera i patentnih zahteva.
KRATAK OPIS CRTEŽA
[0032] Fig.1A i 1B prikazuju grafikone na kojima je prikazana inhibicija S6K1(Thr389) kod divljeg tipa (Fig.1A) i FKBP12 nokaut (Fig.1B) 293T ćelija, nakon lečenja Jedinjenjem 1 (puna linija) i RAD001 (isprekidana linija). Ćelije su tretirane trostruko. Y osa predstavlja procentualnu inhibiciju pS6K1(Thr389) u odnosu na nivo u ćelijama koje su tretirane podlogama bez rapaloga (podloge plus DMSO). X osa predstavlja koncentracije Jedinjenja 1 i RAD001.
DETALJAN OPIS
Definicije
[0033] Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, pojam "jedinjenja ovog otkrivanja" ili "jedinjenje ovog otkrivanja" se odnosi na jedinjenja formule (I), i primere jedinjenja, i njihove soli, kao i sve stereoizomere (uključujući dijastereoizomere i enetiomere), rotamere, tautomere i izotopno obeležena jedinjenja (uključujući deuterijumske supstitucije), kao i prirodno obrazovane grupe.
[0034] Pojam "terapijski efektivna količina" jedinjenja ovog otkrivanja se odnosi na količinu jedinjenja ovog otkrivanja koja će kod subjekta izazvati biološku ili medicinsku reakciju, na primer, smanjenje ili inhibiciju dejstva enzima ili proteina, ili će poboljšati simptome, ublažiti stanja, usporiti ili odložiti napredovanje bolesti, ili sprečiti bolest itd. U jednom načinu ostvarivanja, pojam "terapijski efektivna količina" se odnosi na količinu jedinjenja ovog otkrivanja koja, kada se daje subjektu, je efektivna da (1) barem delimično ublaži, ili poboljša stanje, ili poremećaj ili bolest (i) posredovanu mTOR putem, ili (ii) povezanu sa dejstvom mTOR, ili (iii) okarakterisanu dejstvom (normalnim ili abnormalnim) mTOR-a; ili (2) smanji ili inhibira dejstvo mTOR-a; ili (3) smanji ili inhibira eksprimiranje mTOR-a. U jednom načinu ostvarivanja, pojam "terapijski efektivna količina" se odnosi na količinu jedinjenja ovog otkrivanja koja, kada se primenjuje na ćeliju, tkivo, ili nećelijski biološki materijal, ili podlogu, je efektivna da barem delimično smanji ili inhibira dejstvo mTOR-a; ili barem delimično smanji ili inhibira ekspresiju mTOR-a.
[0035] Kako se ovde upotrebljava, pojam "subjekat" se odnosi na primate (npr., ljude, muškarce ili žene), pse, mačke, zečeve, zamorce, svinje, pacove i miševe. U određenim načinima ostvarivanja, taj subjekat je primat. Opet u drugim načinima ostvarivanja, taj subjekat je čovek.
[0036] Pojmovi "daje," "koji se daje," ili "primena," kako se ovde upotrebljavaju se odnose na implantiranje, apsorbovanje, gutanje, ubrizgavanje, udisanje, ili uvođenje inventivnog jedinjenja na neki drugi način, ili njegove farmaceutske kompozicije.
[0037] Kako se ovde upotrebljava, pojam "inhibira," "inhibicija" ili "koji inhibira" se odnosi na smanjenje ili supresiju datog stanja, simptoma, ili poremećaja, ili bolesti, ili značajno smanjenje dejstva na osnovnoj liniji biološkog dejstva ili procesa.
[0038] Kako se ovde upotrebljava, pojam "leče", "koji leče," ili "lečenje" bilo koje bolesti ili poremećaja se odnosi na ublažavanje, odlaganje početka, poboljšavanje bolesti ili poremećaja (tj., usporavanje ili zaustavljanje razvoja bolesti ili barem jednog njenog kliničkog simptoma); ili ublažavanje ili poboljšavanje barem jednog fizičkog parametra ili biomarkera povezanog sa bolešću ili poremećajem, uključujući, uključujući one koji pacijentu nisu uočljivi. U jednom načinu ostvarivanja, "lečenje," "leče," i "koji se leče" zahtevaju da su se znakovi ili simptomi bolesti, poremećaja ili stanja razvili ili da su primećeni. U drugim načinima ostvarivanja, terapija može da se daje u odsustvu znakova ili simptoma bolesti ili stanja. Na primer, terapija može da se daje osetljivom pojedincu pre početka simptoma (npr., u smislu istorije simptoma i/ili u smislu genetskih ili drugih faktora podložnosti). Lečenje takođe može da se nastavi nakon nestanka simptoma, na primer, kako bi se odložilo ili sprečilo ponovno javljanje.
[0039] Kako se ovde upotrebljava, pojam "spreči", "koji sprečava," ili "sprečavanje" bilo koje bolesti ili poremećaja se odnosi na profilaktičko lečenje bolesti ili poremećaja; ili odlaganje početka ili napredovanja bolesti ili poremećaja.
[0040] Kako se ovde upotrebljava, "bolest ili poremećaj povezan sa starenjem" se odnosi na bilo koju bolest ili poremećaj čija je incidenca u populaciji ili ozbiljnost kod pojedinca u korelaciji sa napredovanjem godina. Konkretnije, bolest ili poremećaj povezan sa starenjem je bolest ili poremećaj čija je incidenca barem 1.5 puta veća kod ljudi starijih od 65 godina u odnosu na ljude uzrasta između 25-35 godina. Primeri poremećaja povezanih sa starenjem uključuju, ali bez ograničenja na: sarkopeniju, atrofiju kože, angiome trešnje, seboroičnu keratozu, atrofiju mozga (takođe označenu kao demencija), aterosklerozu, arteriosklerozu, emfizem pluća, osteoporozu, osteoartritis, visok krvni pritisak, katarakte, makularnu degeneraciju, glaukom, moždani udar, cerebrovaskularnu bolest (moždani udari), hroničnu bolest bubrega, bolest bubrega povezanu sa dijabetesom, oštećenu funkciju jetre, fibrozu jetre, autoimuni hepatitis, endometrijalnu hiperplaziju, metaboličku disfunkciju, renovaskularnu bolest, gubitak sluha, nemogućnost kretanja (npr., slabost), kognitivni pad, ukrućenost tetiva, srčanu disfunkciju, kao što je srčana hipertrofija, sistolnu ili dijastolnu disfunkciju, hipertenziju, dilatiranu kardiomiopatiju, srčanu disfunkciju koja dovodi do pada kod ejekcione frakcije, imuno biološko starenje, Parkinsonovu bolest, Alchajmerovu bolest, kancer, imunološko starenje koje dovodi do kancera usled pada imunološkog praćenja, infekcije usled pada imunološke funkcije, hroničnu opstruktivnu bolest pluća (COPD), gojaznost, gubitak čula ukusa, gubitak čula mirisa, artritis, i dijabetes tipa II (uključujući komplikacije koje proističu iz dijabetesa, kao što je disfunkcija bubrega, slepilo i neuropatija).
[0041] Kako se ovde upotrebljava, subjektu je "potrebno" lečenje ako taj subjekat od takvog lečenja ima biološku, medicinsku, ili korist u smislu kvaliteta života.
[0042] Kako se ovde upotrebljava, pojam "neki," "jedan," "taj" i slični pojmovi koji se koriste u kontekstu ovog otkrivanja (naročito u kontekstu patentnih zahteva) bi trebalo da se tumače tako da obuhvataju i jedninu i množinu osim ukoliko ovde nije drugačije naznačeno ili ukoliko su očigledno u suprotnosti sa kontekstom.
[0043] Pojam "alkil" se odnosi na radikal pravog lanca ili razgranate zasićene ugljovodonične grupe sa od 1 do 6 atoma ugljenika ("C1-6alkil"). U nekim načinima ostvarivanja, alkilna grupa ima 1 do 5 atoma ugljenika ("C1-5alkil"). U nekim načinima ostvarivanja, alkilna grupa ima 1 do 4 atoma ugljenika ("C1-
4alkil"). U nekim načinima ostvarivanja, alkilna grupa ima 1 do 3 atoma ugljenika ("C1-3alkil"). U nekim načinima ostvarivanja, alkilna grupa ima 1 do 2 atoma ugljenika ("C1-2alkil"). U nekim načinima ostvarivanja, alkilna grupa ima 1 atom ugljenika ("C1alkil"). U nekim načinima ostvarivanja, alkilna grupa ima 2 do 6 atoma ugljenika ("C2-6alkil"). Primeri C1-6alkilne grupe uključuje metil (C1), etil (C2), propil (C3) (npr., n-propil, izopropil), butil (C4) (npr., n-butil, terc-butil, sec-butil, izo-butil), pentil (C5) (npr., n-pentil, 3-pentanil, amil, neopentil, 3-metil-2-butanil, tercijarni amil), i heksil (C6) (npr., n-heksil).
[0044] "Heteroalkil" se odnosi na alkilnu grupu, koja dodatno uključuje najmanje jedan heteroatom (npr., 1, 2, 3, ili 4 heteroatoma) izabran od kiseonika, azota, ili sumpora unutar (tj., umetnutog između susednih atoma ugljenika) i/ili je postavljen na jednom ili više terminaln(og)ih položaja matičnog lanca. U nekim načinima ostvarivanja, heteroalkilna grupa je zasićena grupa sa 1 do 6 atoma ugljenika i 1 ili više heteroatoma unutar matičnog lanca ("heteroC1-6alkil"). U nekim načinima ostvarivanja, heteroalkilna grupa je zasićena grupa sa 1 do 5 atoma ugljenika i 1 ili 2 heteroatoma unutar matičnog lanca ("heteroC1-5alkil"). U nekim načinima ostvarivanja, heteroalkilna grupa je zasićena grupa sa 1 do 4 atoma ugljenika i 1 ili 2 heteroatoma unutar matičnog lanca ("heteroC1-4alkil"). U nekim načinima ostvarivanja, heteroalkilna grupa je zasićena grupa sa 1 do 3 atoma ugljenika i 1 heteroatom unutar matičnog lanca ("heteroC1-3alkil"). U nekim načinima ostvarivanja, heteroalkilna grupa je zasićena grupa sa 1 do 2 atoma ugljenika i 1 heteroatomom unutar matičnog lanca ("heteroC1-2alkil"). U nekim načinima ostvarivanja, heteroalkilna grupa je zasićena grupa sa 1 atomom ugljenika i 1 heteroatomom ("heteroC1alkil"). U nekim načinima ostvarivanja, heteroalkilna grupa je zasićena grupa sa 2 do 6 atoma ugljenika i 1 ili 2 heteroatoma unutar matičnog lanca ("heteroC2-6alkil").
[0045] "HidroksiC1-6alkil" se odnosi na alkilnu grupu supstituisanu sa jednom ili više –OH grupa. Primeri hidroksiC1-6alkil grupa uključuju HO-CH2-, HO-CH2CH2-, i -CH2-CH(OH)CH3.
[0046] "Hidroksi" ili "hidroksil" se odnosi na -OH.
[0047] "Halo" ili "halogen" se odnosi na fluor (fluoro, -F), hlor (hloro, -Cl), brom (bromo, -Br), ili jod (jodo, -I). U jednom načinu ostvarivanja, halogen se odnosi na fluoro, hloro ili bromo.
[0048] Kako se ovde upotrebljava, definicija svakog izraza, npr., alkil, m, n, itd., kada se javi više od jednog puta u bilo kojoj strukturi, je predviđena da bude nezavisna od njegove definicije bilo gde u istoj strukturi.
[0049] Definicije konkretnih funkcionalnih grupa i hemijski pojmovi su detaljnije opisani u nastavku. Hemijski elementi su identifikovani u skladu sa Periodnim sistemom elemenata, CAS verzija, Handbook of Chemistry and Physics, 75<th>Ed., unutar korica, a specifične funkcionalne grupe su generalno definisane kao što je tamo opisano. Pored toga, opšti principi organske hemije, kao i specifične funkcionalne grupe i reaktivnost, su opisani u Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith i March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; i Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.
[0050] Određena jedinjenja ovog otkrivanja mogu da postoje u određenim geometrijskim ili stereoizomernim oblicima. Ako je, na primer, određeni enantiomer jedinjenja poželjan, može biti
1
pripremljen asimetričnom sintezom, ili izvođenjem sa hiralnim pomoćnim sredstvom, pri čemu se dobijena dijastereomerna smeša razdvaja i pomoćna grupa se cepa kako bi se dobili čisti željeni enantiomeri. Alternativno, gde molekul sadrži baznu funkcionalnu grupu, kao što je amino, ili kiselu funkcionalnu grupu, kao što je karboksil, dijastereomerne soli se obrazuju sa odgovarajućom optičkiaktivnom kiselinom ili bazom, nakon čega sledi ponovno rastvaranje dijastereomera koji su na taj način obrazovani frakcionom kristalizacijom ili hromatografskim sredstvima dobro poznatim u tehnici, i naknadnim ponovnim dobijanjem čistih enantiomera.
[0051] Osim ukoliko nije drugačije navedeno, ovde prikazane strukture su takođe predviđene da obuhvataju geometrijske (ili konformacione)) oblike strukture; na primer, R i S konfiguracije za svaki asimetrični centar, Z i E izomere dvostruke veze, i Z i E konformacione izomere. Samim tim, pojedinačni stereohemijski izomeri kao i enantiomerne, dijastereomerne, i geometrijske (ili konformacione) smeše otkrivenih jedinjenja su u domenu ovog otkrivanja. Osim ukoliko nije drugačije navedeno, svi tautomerni oblici jedinjenja ovog otkrivanja su u domenu ovog otkrivanja. Pored toga, osim ukoliko nije drugačije navedeno, ovde prikazane strukture su predviđene da uključuju jedinjenja koja se razlikuju samo po prisustvu jednog ili više izotopno obogaćenih atoma. Na primer, jedinjenja sa otkrivenom strukturom koja uključuju zamenu atoma vodonika deuterijumom ili tricijumom, ili zamenu ugljenika<13>C- ili<14>C-obogaćenim ugljenikom su u domenu ovog otkrivanja. Takva jedinjenja su korisna, na primer, kao analitički alati, kao probe u biološkim ogledima, ili kao terapijska sredstva u skladu sa ovim otkrivanjem.
[0052] "Enantiomerni višak" ili "% enantiomernog viška" kompozicije može da se izračuna pomoću jednačine prikazane u nastavku. U primeru prikazanom u nastavku kompozicija sadrži 90% jednog enantiomera, npr., S enantiomera, i 10% drugog enantiomera, tj., R enantiomera.
[0053] Samim tim, za kompoziciju koja sadrži 90% jednog enantiomera i 10% drugog enantiomera se kaže da ima enantiomerni višak od 80%. Jedinjenja ili ovde opisane kompozicije mogu da sadrže enantiomerni višak od najmanje 50%, 75%, 90%, 95%, ili 99% jednog oblika jedinjenja, npr., S-enantiomera. Drugim rečima, takva jedinjenja ili kompozicije sadrže enantiomerni višak od S enantiomera u odnosu na R enantiomer.
[0054] Gde je poželjan određeni enantiomer, u nekim načinima ostvarivanja može biti obezbeđen suštinski bez odgovarajućeg enantiomera, i takođe može biti označen kao "optički obogaćen." "Optički obogaćen," kako se ovde upotrebljava, znači da je jedinjenje napravljeno od značajno većeg udela jednog enantiomera. U određenim načinima ostvarivanja, jedinjenje je napravljeno od najmanje oko 90 mas.% poželjnog enantiomera. U drugim načinima ostvarivanja jedinjenje je napravljeno od najmanje oko 95%, 98%, ili 99mas.% poželjnog enantiomera. Poželjni enantiomeri mogu biti izolovani iz racemskih smeša postupkom koji je poznat stručnjacima iz oblasti, uključujući hiralnu tečnu hromatografiju pod visokim pritiskom (HPLC) i obrazovanje i kristalizaciju hiralnih soli ili pripremljeni asimetričnim sintezama. Videti, na primer, Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions strana 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972).
[0055] Svi ovde opisani postupci mogu da se izvedu bilo kojim odgovarajućim redosledom osim ukoliko ovde nije drugačije naznačeno ili je na drugi način očigledno u suprotnosti sa kontekstom. Upotreba bilo kojeg i svih primera, ili ovde datog jezika primera (npr. "kao što je") je predviđena samo da bolje rasvetli ovo otkrivanje i ne predstavlja ograničavanje obima ovog otkrivanja za koje se inače ne traži zaštita.
[0056] Bilo koja nastala smeša izomera može biti razdvojena na osnovu fizičkohemijskih razlika sastojaka, na čiste ili suštinski čiste geometrijske ili optičke izomere, dijastereomere, racemate, na primer, hromatografijom i/ili frakcionom kristalizacijom.
[0057] Bilo koji dobijeni racemati gotovih proizvoda ili intermedijera mogu biti ponovo rastavljeni na optičke antipode poznatim postupcima, npr., razdvajanjem njihovih dijastereomernih soli, dobijenih sa optički aktivnom kiselinom ili bazom, i oslobađanjem optički aktivnog kiselog ili baznog jedinjenja.
Određenije, bazna grupa može da se koristi kako bi se razdvojila jedinjenja ovog otkrivanja na svoje optičke antipode, npr., frakcionom kristalizacijom soli obrazovane sa optički aktivnom
kiselinom, npr., vinskom kiselinom, dibenzoilnom vinskom kiselinom, diacetil vinskom kiselinom, di-O,O'-p-toluoil vinskom kiselinom, mandelinskom kiselinom, jabučnom kiselinom ili kamfor-10-sulfokiselinom. Racemski proizvodi takođe mogu da se razdele hiralnom hromatografijom, npr., tečnom hromatografijom pod visokim pritiskom (HPLC) pomoću hiralnog adsorbensa.
[0058] Ovde otkrivena jedinjenja takođe mogu da sadrže neprirodne udele atomskih izotopa na jednom ili više atoma koji čine takva jedinjenja. Na primer, jedinjenja mogu biti radiološki obeležena radioaktivnim izotopima, kao što je na primer deuterijum (<2>H), tricijum (<3>H), ugljenik-13 (<13>C), ili ugljenik-14 (<14>C). Sve ovde otkrivene izotopne varijacije jedinjenja, bilo da su radioaktivne ili ne, su predviđene da budu obuhvaćene obimom ovog otkrivanja. Pored toga, svi tautomerni oblici ovde opisanih jedinjenja su predviđeni da budu u okviru ovog otkrivanja.
[0059] Pojam "tautomeri" se odnosi na jedinjenja koja predstavljaju naizmenične oblike određene strukture jedinjenja, i koja variraju u razmeštanju atoma ugljenika i elektrona. Samim tim, dve strukture mogu biti u ravnoteži pomeranjem π elektrona i jednog atoma (obično H). Na primer, enoli i ketoni su tauromeri jer se brzo međusobno pretvaraju lečenjem ili kiselinom ili bazom. Drugi primer tautomerizma su aci- i nitro- oblici fenilnitrometana koji se obrazuju na sličan način lečenjem kiselinom ili bazom. Tautomerni oblici mogu biti relevantni za postizanje optimalne hemijske reaktivnosti i biološke aktivnosti jedinjenja od interesa.
Jedinjenja
[0060] U jednom aspektu, ovo otkrivanje obezbeđuje jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u kojoj:
R<1>je izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, hidroksilC1-6alkil, i heteroC1-6alkil pri čemu heteroC1-
6alkil je zasićena grupa sa 1 do 6 atoma ugljenika i 1 ili više heteroatoma izabranih od kiseonika, azota, ili sumpora; i
R<2>je
u kojoj n predstavlja 1, 2 ili 3.
[0061] U jednom načinu ostvarivanja, R<1>je izabran iz grupe koju čini hidroksil i
stvarivanja, R2je
[0063] U jednom načinu ostvarivanja, R2je
[0064] U jednom načinu ostvarivanja, R2je
[0065] U jednom načinu ostvarivanja, R<1>je izabran iz grupe koju čini hidroksil i
1
i R2je
[0066] U jednom načinu ostvarivanja, jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je izabrana iz grupe koju čine:
* Apsolutna stereohemija na C16 neodređena
Farmaceutski prihvatljive soli
[0067] Farmaceutski prihvatljive soli ovih jedinjenja su takođe u razmatranju za ovde opisane upotrebe. Kako se ovde upotrebljavaju, pojmovi "so" ili "soli" se odnose na kiselu adicionu ili baznu adicionu so jedinjenja ovog otkrivanja. "Soli" uključuju naročito "farmaceutski prihvatljive soli." Pojam "farmaceutski prihvatljive soli" se odnosi na soli koje zadržavaju biološku efikasnost i svojstva ovde otkrivenih jedinjenja i, koja su obično biološki ili na drugi način nepoželjna. U mnogim slučajevima, ovde otkrivena jedinjenja mogu da obrazuju kisele i/ili bazne soli u skladu sa prisustvom amino i/ili karboksil grupa ili sličnih grupa.
[0068] Farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli mogu biti obrazovane sa neorganskim kiselinama i organskim kiselinama.
[0069] Neorganske kiseline iz kojih soli mogu da se izvedu uključuju, na primer, hlorovodoničnu kiselinu, bromovodoničnu kiselinu, sumpornu kiselinu, azotnu kiselinu, fosfornu kiselinu, i njima slične.
[0070] U organske kiseline iz kojih soli mogu biti izvedene uključuju, na primer, sirćetnu kiselinu, propionsku kiselinu, glikolnu kiselinu, oksalnu kiselinu, maleinsku kiselinu, ćilibarnu kiselinu, fumarinsku kiselinu, vinsku kiselinu, limunsku kiselinu, benzojevu kiselinu, mandelinsku kiselinu, metansulfonsku kiselinu, etansulfonsku kiselinu, toluensulfonsku kiselinu, sulfosalicijalnu kiselinu, i njima slične.
[0071] Farmaceutski prihvatljive bazne adicione soli mogu biti obrazovane od neorganskih i organskih baza.
[0072] Neorganske baze iz kojih mogu da se izvedu soli uključuju, na primer, soli amonijaka i metala iz kolona I do XII periodnog sistema elemenata. U određenim načinima ostvarivanja, soli su izvedene iz natrijuma, kalijuma, amonijaka, kalcijuma, magnezijuma, gvožđa, srebra, cinka i bakra; naročito pogodne soli uključuju soli amonijaka, kalijuma, natrijuma, kalcijuma i magnezijuma.
[0073] Organske baze iz kojih soli mogu biti izvedene uključuju, na primer, primarne, sekundarne, i tercijarne amine, supstituisane amine koji uključuju supstituisane amine koji se prirodno javljaju, ciklične
1
amine, bazne jono-izmenjivačke smole, i njima slične. Određeni organski amini uključuju izopropilamin, benzatin, holinat, dietanolamin, dietilamin, lizin, meglumin, piperazin i trometamin.
[0074] U drugom aspektu, ovo otkrivanje obezbeđuje jedinjenje formule (I) u obliku soli acetata, askorbata, adipata, aspartata, benzoata, bezilata, bromida/hidrobromida, bikarbonata/karbonata, bisulfata/sulfata, kamforsulfonata, kaprata, hlorida/hidrohlorida, hlorteofilonata, citrata, etandisulfonata, fumarata, glukeptata, glukonata, glukuronata, glutamata, glutarata, glikolata, hipurata, hidrojodida/jodida, izetionata, laktata, laktobionata, lauril sulfata, malata, maleata, malonata, mandelata, mezilata, metilsulfata, mukata, naftoata, napsilata, nikotinata, nitrata, oktadekanoata, oleata, oksalata, palmitata, pamoata, fosfata/vodonik fosfata/dihidrogen fosfata, poligalakturonata, propionata, sebakata, stearata, sukcinata, sulfosalicilata, sulfata, tartrata, tosilat trifenatata, trifluoroacetata ili ksinafoata.
Farmaceutske kompozicije
[0075] U drugom aspektu, ovo otkrivanje obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata jedno ili više jedinjenja formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača. Pojam "farmaceutski prihvatljiv nosač" se odnosi na farmaceutski-prihvatljiv materijal, kompoziciju ili vehikulum, kao što je tečnost ili punilac u čvrstom stanju, razblaživač, ekscipijens, rastvarač ili materijal za enkapsuliranje, koji podrazumeva nošenje ili prenošenje bilo koje predmetne kompozicije ili komponente. Svaki nosač mora biti "prihvatljiv" u smislu kompatibilnosti sa predmetnom kompozicijom i njenim komponentama i ne sme biti škodljiv za pacijenta. Neki primeri materijala koji mogu da služe kao farmaceutski prihvatljivi nosači uključuju: (1) šećere, kao što su laktoza, glukoza i saharoza; (2) skrobovi, kao što je kukuruzni skrob i skrob iz krompira; (3) celuloza, i njeni derivati, kao što je natrijum karboksimetil celuloza, etil celuloza i celuloza acetat; (4) tragakant u prahu; (5) slad; (6) želatin; (7) talk; (8) ekscipijensi, kao što je kako puter i voskovi za supozitorije; (9) ulja, kao što je ulje kikirikija, ulje semena pamuka, ulje šafrana, susamovo ulje, maslinovo ulje, kukuruzno ulje i sojino ulje; (10) glikoli, kao što je propilen glikol; (11) polioli, kao što je glicerin, sorbitol, manitol i polietilen glikol; (12) estri, kao što je etil oleat i etil laurat; (13) agar; (14) sredstva za puferisanje, kao što je magnezijum hidroksid i aluminijum hidroksid; (15) alginska kiselina; (16) voda bez pirogena; (17) izotoničan fiziološki rastvor; (18) Ringerov rastvor; (19) etil alkohol; (20) fosfatom puferisani rastvori; i (21) druge netoksične kompatibilne supstance u farmaceutskim formulacijama.
[0076] Kompozicije ovog otkrivanja mogu da se primenjuju oralno, parenteralno, sprejom za inhalaciju, topikalno, rektalno, nazalno, bukalno, vaginalno ili putem implantiranog suda. Pojam "parenteralni" kako se ovde upotrebljava uključuje supkutanu, intravensku, intramuskularnu, intra-artikularnu, intrtasinovijalnu, intrastemalnu, intratekalnu, intrahepatičku, intralezionalnu i intrakarnijalnu injekciju ili infuzione tehnike. U nekim načinima ostvarivanja, kompozicije ovog otkrivanja se primenjuju oralno, intraperitonealno ili intravenski. Sterilni injektabilni oblici kompozicija ovog otkrivanja može biti vodena
1
ili uljana suspenzija. Ove suspenzije mogu biti formulisane u skladu sa tehnikama poznatim u nauci koje koriste pogodna sredstva za dispergovanje ili ovlaživače i sredstva za suspendovanje. Sterilni injektabilni preparat takođe može biti sterilan injektabilan rastvor ili suspenzija u netoksičnom parenteralnom prihvatljivom razblaživaču ili rastvaraču, na primer u obliku rastvora u 1,3-butanediolu. Među prihvatljivim vehikulumima i rastvaračima koji mogu da se koriste su voda, Ringerov rastvor i izotonični rastvor natrijum-hlorida. Pored toga, sterilna, fiksna ulja se konvencionalno koriste kao rastvarač ili podloga za suspendovanje.
[0077] U tu svrhu može da se koristi bilo koje blago fiksno ulje uključujući sintetičke mono- ili digliceride. Masne kiseline, kao što je oleinska kiselina i njeni gliceridni derivati, su korisne u pripremi injekcija, kao što su prirodna farmaceutski prihvatljiva ulja, kao što je maslinovo ulje ili ricinusovo ulje, posebno u njihovim polioksietilisanim verzijama. Ovi uljani rastvori ili suspenzije mogu takođe da sadrže dugolančani alkoholni razblaživač ili disperzant, kao što je karboksimetil celuloza ili slična sredstva za dispergovanje koja se obično koriste u formulisanju farmaceutski prihvatljivih oblika doziranja uključujući emulzije i suspenzije. Drugi surfaktanti koji se obično koriste, kao što je Tween<®>Spans i drugi emulgatori ili pojačivači bioraspoloživosti koji se obično koriste u proizvodnji farmaceutski prihvatljivih čvrstih, tečnih ili drugih doznih oblika se takođe mogu koristiti za potrebe formulacije.
[0078] Farmaceutski prihvatljive kompozicije ovog otkrivanja mogu da se daju oralno u bilo kom oralno prihvatljivom doznom obliku uključujući, ali ne ograničavajući se na, kapsule, tablete, vodene suspenzije ili rastvore. U slučaju tableta za oralnu upotrebu, nosači koji se obično koriste uključuju laktozu i kukuruzni skrob. Lubrikanti, kao što je magnezijum stearat, se takođe obično daju. Za oralnu primenu u obliku kapsula, korisni razblaživači uključuju laktozu i osušeni kukuruzni skrob. Kada su za oralnu potrebne vodene suspenzije, aktivni sastojak se kombinuje sa emulgatorima i sredstvima za suspendovanje. Po želji mogu da se dodaju i određeni zaslađivači, arome ili boje.
[0079] Alternativno, farmaceutski prihvatljive kompozicije ovog otkrivanja mogu da se primenjuju u obliku supozitorija za rektalnu primenu. One mogu biti pripremljene mešanjem sredstva sa pogodnim neiritirajućim ekscipijensom koji je u čvrstom obliku na sobnoj temperaturi ali u tečnom na temperaturi rektuma i samim tim će se otopiti u rektumu kako bi se lek oslobodio. Takvi materijali uključuju puter od kakaa, pčelinji vosak i polietilenske glikole.
[0080] Farmaceutski prihvatljive kompozicije ovog otkrivanja takođe mogu da se primenjuju topikalno, naročito kada cilj lečenja uključuje delove ili organe koji su lako pristupačni za topikalnu primenu, uključujući bolesti oka, kože, ili donjeg intestinalnog trakta. Pogodne topikalne formulacije se lako pripremaju za svaki od ovih delova ili organa. Topikalna primena za donji intestinalni trakt može da se izvede u obliku formulacije rektalne supozitorije (videti prethodne) ili u pogodnoj klistirnoj formulaciji. Topikalno-transdermalni flasteri takođe mogu da se koriste.
[0081] Za topikalne primene, farmaceutski prihvatljivi kompozicije mogu da se formulišu u obliku odgovarajuće masti koja sadrži aktivnu komponentu suspendovanu ili rastvorenu u jednom ili više
1
nosača. Nosači za topikalnu primenu jedinjenja iz ovog otkrivanja uključuju, ali nisu ograničeni na, mineralno ulje, tečni petrolatum, beli petrolatum, propilen glikol, polioksietilen, polioksipropilensko jedinjenje, emulgirajući vosak i vodu. Alternativno, farmaceutski prihvatljive kompozicije mogu biti formulisani u obliku odgovarajućeg losiona ili krema koji sadrži aktivne komponente suspendovane ili rastvorene u jednom ili više farmaceutski prihvatljivih nosača. Odgovarajući nosači uključuju, ali nisu ograničeni na, mineralno ulje, sorbitan monostearat, polisorbat 60, cetil esterski vosak, cetearil alkohol, 2-oktildodekanol, benzil alkohol i vodu.
[0082] Farmaceutski prihvatljive kompozicije ovog otkrivanja takođe mogu da se primenjuju nazalnim aerosolom ili inhalacijom. Takve kompozicije se pripremaju prema tehnikama koje su dobro poznate u nauci farmaceutskih formulacija i mogu da se pripremaju u obliku rastvora u fiziološkom rastvoru, koji koristi benzil alkohol ili druge pogodne konzervanse, promotere apsorpcije za pojačavanje bioraspoloživosti, fluorougljenike, i/ili druge konvencionalna sredstva za rastvaranje ili dispergovanje. Količina jedinjenja ovog otkrivanja koja može da se kombinuje sa materijalima nosača da bi se proizvela kompozicija u pojedinačnom doznom obliku će varirati u zavisnosti od domaćina koji se leči, određenog načina primene. Poželjno, kompozicije bi trebalo da budu formulisane tako da doza između 0,01-100 mg/kg telesne mase dnevno inhibitora može da se daje pacijentu koji prima takve kompozicije.
Izotopno obeležena jedinjenja
[0083] Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva takođe je predviđeno da predstavlja neobeležene oblike kao i izotopno obeležene oblike jedinjenja. Izotopno obeležena jedinjenja imaju strukture prikazane ovde prikazane formulama osim što su jedan ili više atoma zamenjeni atomom koji ima odabranu atomsku masu ili maseni broj. Primeri izotopa koji mogu da se ugrade u jedinjenja ovog otkrivanja uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, fluora i hlora, kao što je<2>H,<3>H,<11>C,<13>C,<14>C,<15>N,<18>F<31>P,<32>P,<35>S,<36>Cl,<123>I,<124>I,<125>I, tim redom. Ovo otkrivanje uključuje razna izotopno obeležena jedinjenja kao što je ovde definisano, na primer, ona u kojima su prisutni radioaktivni izotopi, kako što su<3>H i<14>C, kao što su<2>H i<13>C. Takva izotopno obeležena jedinjenja su korisna u metaboličkim ispitivanjima (sa<14>C), ispitivanjima kinetike reakcije (sa, na primer<2>H ili 3H), tehnikam detekcije ili slikanja, kao što je pozitronska emisiona tomografija (PET) ili kompjuterizovana emisiona tomografija jednog fotona (SPECT) koja uključuje oglede distribucije leka ili supstrata u tkivu, ili u radioaktivnom lečenju pacijenata. Određenije,<18>F ili obeleženo jedinjenje može naročito biti poželjno za PET ili SPECT ispitivanja. Izotopno-obeležena jedinjenja formule (I), (Ia) ili (Ib) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so generalno mogu da se pripreme konvencionalnim tehnikama poznatim stručnjacima iz oblasti ili postupcima koji su analogni sa onima koji su opisani u pratećim primerima i pripremama pomoću adekvatno izotopno-obeleženih reagenasa umesto prethodno korišćenog neobeleženog reagensa.
[0084] Dalje, supstitucija težim izotopima, naročito deuterijumom (tj.,<2>H ili D) može da obezbedi
1
određene terapijske prednosti koje su rezultat veće metaboličke stabilnosti, na primer, povećanog poluživota in vivo ili smanjenih doznih zahteva ili poboljšanja terapijskog indeksa. Smatra se da je deuterijum u ovom kontekstu supstituent jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Koncentracija takvog težeg izotopa, konkretno deuterijuma, može biti definisana faktorom izotopnog bogaćenja. Pojam "faktor izotopnog bogaćenja" kako se ovde upotrebljava označava odnos između izotopne zastupljenosti i prirodne zastupljenosti konkretnog izotopa. Ako je supstituent u jedinjenju ovog opisa označeni deuterijum, takvo jedinjenje ima izotopni faktor bogaćenja za svaki naznačeni atom deuterijuma od najmanje 3500 (52,5% ugradnje deuterijuma na svakom naznačenom atomu deuterijuma), najmanje 4000 (60% ugradnje deuterijuma) , najmanje 4500 (67,5% ugradnje deuterijuma), najmanje 5000 (75% ugradnje deuterijuma), najmanje 5500 (82,5% ugradnje deuterijuma), najmanje 6000 (90% ugradnje deuterijuma), najmanje 6333,3 (95% ugradnje deuterijuma), najmanje 6466,7 (97% ugradnje deuterijuma), najmanje 6600 (99% ugradnje deuterijuma), ili najmanje 6633,3 (99,5% ugradnje deuterijuma).
Doze
[0085] Toksičnost i terapijska efikasnost jedinjenja ovog otkrivanja, uključujući farmaceutski prihvatljive soli i deuterisane varijante, mogu da se odrede standardnim farmaceutskim postupcima u ćelijskim kulturama ili eksperimentalnim životinjama. LD50je doza koja je smrtonosna za 50% populacije. ED50 je doza terapijski efikasna kod 50% populacije. Odnos doza između toksičnih i terapijskih učinaka (LD50/ ED50) je terapijski indeks. Poželjna su jedinjenja koja pokazuju velike terapijske indekse. Iako mogu da se koriste jedinjenja koja pokazuju toksična neželjena dejstva, potrebno je da se vodi računa o dizajnu sistema isporuke koji cilja takva jedinjenja na mestu pogođenog tkiva kako bi se potencijalna šteta po neinficirane ćelije svela na minimum i, time, se smanjila neželjena dejstva.
[0086] Podaci dobijeni iz ogleda na ćelijskoj kulturi i studija na životinjama mogu da se koriste za formulisanje doznog opsega za upotrebu kod ljudi. Doziranje takvih jedinjenja može da leži u unutar opsega cirkulišućih koncentracija koje uključuju ED50sa malo ili bez toksičnosti. Doziranje može da varira unutar ovog opsega u zavisnosti od korišćenog oblika doziranja i primenjenog načina davanja. Za bilo koje jedinjenje, terapijski efikasna doza se može inicijalno proceniti za ispitivanja ćelijske kulture. Doza može da se formuliše u životinjskim modelima kako bi se postigao opseg koncentracije u cirkulišućoj plazmi koji uključuje IC50(tj. koncentracije ispitivanog jedinjenja koja postiže polovinu maksimalne inhibicije simptoma) kako je utvrđeno u ćelijskoj kulturi. Takve informacije mogu da se koriste za tačnije određivanje korisnih doza kod ljudi. Nivoi u plazmi mogu da se mere, naprimer, tečnom hromatografijom visoke performanse.
[0087] Takođe bi trebalo da se ima na umu da će specifično doziranje i režim lečenja za svakog konkretnog pacijenta zavisiti od raznih faktora, uključujući aktivnost konkretnog jedinjenja koje se koristi, uzrasta, telesne mase, opšteg zdravstvenog stanja, pola, ishrane, vremena primene, brzine
1
izlučivanja, kombinacije lekova, i procene nadležnog lekara i ozbiljnosti određene bolesti koja se leči. Količina jedinjenja ovog otkrivanja u kompoziciji će takođe zavisiti od određenog jedinjenja u kompoziciji.
[0088] Svaki asimetrični atom (npr. ugljenik ili njemu sličan) jedinjenja prema ovom otkrivanju može biti racemski ili enantiomerno obogaćen, na primer (R)-, (S)- ili (R,S)-konfiguracija. U određenim načinima ostvarivanja, svaki asimetrični atom ima najmanje 50 % enantiomernog viška, najmanje 60 % enantiomernog viška, najmanje 70 % enantiomernog viška, najmanje 80 % enantiomernog viška, najmanje 90 % enantiomernog viška, najmanje 95 % enantiomernog viška, ili najmanje 99 % enantiomernog viška u (R)- ili (Y)- konfiguraciji. Supstituenti na atomima sa nezasićenim dvostrukim vezama mogu, ako je moguće, biti prisutni u cis- (Z)- ili trans- (E)- obrascu.
[0089] Shodno tome, kako se ovde koristi, jedinjenje prema ovom otkrivanju može biti u obliku jednog od mogućih stereoizomera, rotamera, atropizomera, tautomera ili njihovih smeša, na primer, kao suštinski čisti geometrijski (cis ili trans) stereoizomeri, dijastereomeri, optički izomeri (antipodi), racemati ili njihove mešavine.
[0090] Sve dobijene smeše stereoizomera mogu da se razdvoje na osnovu fizičko-hemijskih razlika sastojaka na čiste ili uglavnom čiste geometrijske ili optičke izomere, dijastereomere, racemate, na primer, hromatografijom i/ili frakcionom kristalizacijom.
[0091] Svi dobijeni racemati jedinjenja ovog otkrivanja ili intermedijeri mogu da se razdvoje na optičke antipode poznatim postupcima, npr. razdvajanjem njihovih dijastereomernih soli, dobijenih sa optički aktivnom kiselinom ili bazom, i oslobađanjem optički aktivnog kiselog ili baznog jedinjenja. Određenije, bazna grupa se stoga može upotrebljavati za razdvajanje jedinjenja ovog otkrivanja na njihove optičke antipode, npr. frakcionom kristalizacijom soli nastale sa optički aktivnom kiselinom, npr. vinskom kiselinom, dibenzoil vinskom kiselinom, diacetil vinskom kiselinom, di-o, o'-p-toluoil vinskom kiselinom, bademovom kiselinom, jabučnom kiselinom ili kamfor-10-sulfonskom kiselinom. Racemska jedinjenja iz opisa ili racemni intermedijeri takođe mogu da se razdvoje hiralnom hromatografijom, npr. tečnom hromatografijom pod visokim pritiskom (HPLC) uz pomoć hiralnog adsorbensa.
Bolesti i poremećaji
[0092] Jedinjenja formule (I) su korisna u lečenju bolesti ili poremećaja izabranog iz grupe koju čine: Vaskulopatije transplantata;
Proliferacija ćelija glatkih mišića i migracija koje dovode do intimalnog zadebljanja sudova, opstrukcije krvnih sudova, opstruktivne koronarne ateroskleroze, restenoze;
Autoimune bolesti i zapaljenska stanja;
Astma;
Otpornost na više lekova (MDR);
Gljivične infekcije;
2
Zapaljenje;
Infekcija;
Bolesti povezane sa starenjem;
Neurodegenerativne bolesti;
Proliferativni poremećaji, npr., kancer;
Napadi i poremećaji povezani sa napadima; i
Mitohondrijalna miopatija i mitohondrijalni stres.
[0093] U drugom aspektu, ovde otkriveno jedinjenje može da se koristi za lečenje stanja za koja se pokazalo da povećavaju verovatnoću bolesti povezanih sa starenjem, kao što su uslovima gde postoji povećanje citokina koji izazivaju starenje (npr. IL6).
[0094] U drugom aspektu, ovde otkriveno jedinjenje može da se koristi za lečenje poremećaja koji uključuju proces fibroze i/ili zapaljenje, npr., poremećaje jetre ili bubrega. Primeri uključuju, fibrozu jetre, koja se javlja u krajnjem stadijumu bolesti jetre; cirozu jetre; insuficijenciju jetre usled toksičnosti; nealkoholnu steatozu jetre ili NASH; i alkoholnu steatozu jetre. Drugi primer je fibroza bubrega, koja se javlja kao rezultat akutne povrede bubrega, što dovodi do hronične bolesti bubrega. Dijabetesna nefropatija može da uključuje fibrozu bubrega i zapaljenje. Često bolest bubrega uzrokuje srčanu insuficijenciju, kao rezultat povećanja krvnog pritiska; to takođe može da bude povezano sa srčanom fibrozom.
[0095] U drugom aspektu, jedinjenja ovog otkrivanja mogu da se koriste za lečenje srčane insuficijencije. (Buss, S.J. et al. Beneficial effects of Mammalian target of rapamycin inhibition on left ventricular remodeling after myocardial infraction. J Am Coll Cardiol. (2009) 54(25): 2435-46; Buss, S.J. et al.
Augmentation of autophagy by mTOR-inhibition in myocardial infraction: When size matters.
Autophagy. (2010) 6(2):304-6.
[0096] U drugom aspektu, jedinjenja ovog otkrivanja može da se koristi za lečenje fibroza jetre kod pacijenata koji su imali transplantaciju jetre. (Villamil, F.G. et al. Fibrosis progression in maintenance liver transplant patients with hepatitis C recurrence: a randomized study of RAD001 vs. calcineurin inhibitors. Liver Int. (2014) 34(10): 1513-21).
[0097] Vaskulopatije transplantata uključuju aterosklerozu.
[0098] Autoimune bolesti i zapaljenska stanja uključuju naročito zapaljenska stanja sa etiologijom koja uključuje autoimunu komponentu kao što je artritis (na primer reumatoidni artritis, artritis chronica progrediente i artritis deformans) i rheumatološka oboljenja. Specifične autoimune bolesti za koje jedinjenja formule (I) mogu da se koriste uključuju, autoimune hematološke poremećaje (uključujući npr. hemolitičku anemiju, aplastičnu anemiju, anemiju čistih crvenih krvnih zrnaca i idiopatsku trombocitopeniju), sistemski eritemski lupus, polihondritis, sklerodoma, Vegenerova granulamatoza, dermatomiositis, hronični aktivni hepatitis, myasthenia gravis, psorijaza, Steven-Johnsonov sindrom, idiopatski spru, autoimuna zapaljenska bolest creva (koja uključuje npr. ulcerativni kolitis i Kronovu bolest) oftalmopatija endokrine, Graves-ova bolest, sarkodijaza, multipla skleroza, primarna bilijarna ciroza, juvenilni dijabetes (dijabetes melitus tipa I), uveitis (prednji i zadnji), keratokonjunctivitis sika i vernalni keratokonjunktivitis, intersticijalna fibroza pluća, psorijazni artritis, glomerulonefritis (sa i bez nefrotskog sindroma, npr. uključujući idiopatski nefrotski sindrom ili nefropatija minimalnih promena) i juvenilni dermatomiositis.
[0099] Jedinjenja ovog otkrivanja takođe mogu biti korisna u lečenju otpornosti na više lekova (MDR), što podrazumeva pojačavanje efikasnosti drugi hemoterapijskih sredstava u lečenju i kontrolisanju uslova otpornih na više lekova kao što je kancer koji je otporan na više lekova ili AIDS otporan na više lekova. MDR je naročito problematičan kod pacijenata sa kancerom i pacijenata sa AIDS-om koji neće reagovati na konvencionalnu hemoterapiju zato što taj lek ispumpavaju ćelije putem Pgp.
[0100] Jedinjenja ovog otkrivanja takođe mogu biti korisna u lečenju infekcije, koja podrazumeva infekciju patogenima sa Mip ili faktorima poput Mip-a.
[0101] Bolesti povezane sa starenjem takođe uključuju: sarkopeniju, atrofiju kože, angiome trešnje, seboroičnu keratozu, atrofiju mozga (takođe označenu kao demenciju), aterosklerozu, arteriosklerozu, emfizem pluća, osteoporozu, osteoartritis, visok krvni pritisak, katarakte, makularnu degeneraciju, glaukom, moždani udar, cerebrovaskularnu bolest (moždani udari), hroničnu bolest bubrega, bolest bubrega povezanu sa dijabetesom, oštećenu funkciju jetre, fibrozu jetre, autoimuni hepatitis, endometrijalnu hiperplaziju, metaboličku disfunkciju, renovaskularnu bolest, gubitak sluha, nemogućnost kretanja (npr., slabost), kognitivni pad, ukrućenost tetiva, srčanu disfunkciju kao što je srčana hipertrofija i/ili sistolna i/ili dijastolna disfunkcija i/ili hipertenzija i/ili dilatirana kardiomiopatija, srčanu disfunkciju koja dovodi do pada kod ejekcione frakcije, imunološko starenje, Parkinsonovu bolest, Alchajmerovu bolest, kancer, imunološko starenje koje dovodi do kancera usled pada imunološkog praćenja, infekcije usled pada imunološke funkcije, hroničnu opstruktivnu bolest pluća (COPD), gojaznost, gubitak čula ukusa, gubitak čula mirisa, artritis, i dijabetes tipa II (uključujući komplikacije koje proističu iz dijabetesa, kao što je disfunkcija bubrega, slepilo i neuropatija).
[0102] Neurodegenerativne bolesti uključuju Hantingtonovu bolest, Parkinsonovu bolest, spinocerebelarnu ataksiju tipa 3, Alchajmerovu bolest, bolest motornih neurona i perifernu neuropatiju.
[0103] Proliferativni poremećaji uključuju kancer. Takva stanja uključuju ona navedena u US Pat. No. 9,669,032, npr., kancer bubrega, karcinom bubrežnih ćelija, kolorektalni kancer, sarkom materice, endometrijalni kancer materice, endometrijalni kancer, kancer dojke, kancer jajnika, kancer grlića materice, kancer želuca, fibro- sarkom, kancer pankreasa, kancer jetre, melanom, leukemija, multipli mijelom, nazofaringealni kancer, kancer prostate, kancer pluća, glioblastom, astrocitom, adenokarcinom, kancer bešike, mezoteliom, kancer glave, rabdomiosarkom, sarkom, limfom, i kancer vrata.
[0104] Napadi i poremećaji povezani sa napadima uključuju Vestov sindrom, fokalnu kortikalnu displaziju (FCD), tuberozni sklerozni kompleks (TSC), apsansnu epilepsiju detinjstva , benigne fokalne epilepsije detinjstva, juvenilnu miokloničnu epilepsiju (JME), epilepsiju temporalnog režnja, eplepsiju prednjeg režnja, refraktornu epilepsiju, Lenoks-Gastautov sindrom, epilepsiju potiljačnog režnja, Proteusov sindrom, hemi-megalencefalni sindorm (HMEG), sindrom megalencefalije (MEG), deformaciju megalencefalije kapilara (MCAP) i sindrom megaloencefalija-polimikrogirija-polidaktilija-hidrocefalus (MPPH).
[0105] Mitohondrijalna miopatija i mitohondrijalni stres su mitohondrijalni poremećaji kao što je opisano kod Chinnery, P.F. (2015); EMBO Mol. Med.7, 1503-1512; Koopman, W.J. et al., (2016); EMBO Mol. Med.8, 311-327 i Young, M.J., and Yound and Copeland, W.C. (2016); Curr. Opin. Genet. Dev.38, 52-62.
[0106] Stanja koja mogu da se leče za koja se pokazalo da povećavaju verovatnoću bolesti povezanih sa starenjem uključuju starenje, npr., imunološko starenje. Ono se dijagnostikuje (i) povećanjem cirkulišućih citokina, kao što je IL-6, ali takođe i (ii) starim ćelijama koje su pronađene u mišićima, bubrezima, jetri, mozgu, neuronima, jetri, pankreasu, ili srcu; ili takođe (iii) padom efikasnosti popravke DNK, što može biti prikazano povećanjem transkripcije ponavljajućih elemenata, uključujući gene kodirane transpozonima.
Postupci upotrebe
[0107] Ovo otkrivanje obezbeđuje jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za lečenje ovde opisanih bolesti i poremećaja, npr., poremećaja povezanih sa starenjem, ili bolesti i poremećaja trenutno odobrenih za lečenje pomoću rapaloga, kao što je RAD001.
[0108] U jednom ovde opisanom aspektu ali za koji se ne traži zaštita, ovo otkrivanje obezbeđuje postupak za lečenje poremećaja ili bolesti posredovane mTOR putem kod subjekta kojem je to potrebno, pri čemu taj postupak obuhvata davanje subjektu terapijski efektivne količine jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0109] U drugom ovde opisanom aspektu ali za koji se ne traži zaštita, ovo otkrivanje obezbeđuje postupak za lečenje bolesti ili poremećaja kod subjekta, pri čemu ciljano tkivo, organ, ili ćelije povezane sa patologijom bolesti ili poremećaja imaju nivoe FKBP12 dovoljne da inhibiraju mTORC1, pri čemu taj postupak obuhvata davanje subjektu kojem je to potrebno terapijski efektivne količine jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0110] U drugom ovde opisanom aspektu ali za koji se ne traži zaštita, ovo otkrivanje obezbeđuje postupak za lečenje bolesti ili poremećaja kod subjekta sa, ili subjekta koji određen da ima, nivoe FKBP12 dovoljne da inhibiraju mTORC1, pri čemu taj postupak obuhvata davanje subjektu kojem je to potrebno terapijski efektivne količine jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0111] U jednom načinu ostvarivanja, bolest ili poremećaj je izabran iz grupe koju čine sarkopenija, atrofija kože, angiomi trešnje, seboroične keratoze, atrofija mozga, ateroskleroza, arterioskleroza, emfizem pluća, osteoporoza, osteoartritis, visok krvni pritisak, katarakte, makularna degeneracija,
2
glaukom, moždani udar, cerebrovaskularna bolest (moždani udari), hronična bolest bubrega, bolest bubrega povezana sa dijabetesom, oštećena funkcija jetre, fibroza jetre, autoimuni hepatitis, endometrijalna hiperplazija, metabolička disfunkcija, renovaskularna bolest, gubitak sluha, nemogućnost kretanja, kognitivni pad, ukrućenost tetiva, srčana disfunkcija, kao što je srčana hipertrofija, sistolna ili dijastolna disfunkcija, hipertenzija, dilatirana kardiomiopatija, srčana disfunkcija koja dovodi do pada kod ejekcione frakcije, imunološko starenje, Parkinsonova bolest, Alchajmerova bolest, kancer, imunološko starenje koje dovodi do kancera usled pada imunološkog praćenja, infekcije usled pada imunološke funkcije, hronična opstruktivna bolest pluća (COPD), gojaznost, gubitak čula ukusa, gubitak čula mirisa, artritis, i dijabetes tipa II uključujući komplikacije koje proističu iz dijabetesa, kao što je disfunkcija bubrega, slepilo i neuropatija.
[0112] U jednom načinu ostvarivanja, taj poremećaj je fibroza jetre.
[0113] U drugom aspektu, ovo otkrivanje obezbeđuje jedinjenje, kompoziciju, i/ili kombinaciju prema prethodnim aspektima za upotrebu u postupku lečenja bolesti ili poremećaja kod subjekta kojem je to potrebno, pri čemu taj postupak obuhvata davanje subjektu terapijski efektivne količine jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutske kompozicije koja obuhvata jedinjenje formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili farmaceutske kombinacije koja obuhvata jedinjenje formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je taj poremećaj ili bolest izabran iz grupe koju čine:
- Vaskulopatije transplantata;
- Proliferacija ćelija glatkih mišića i migracija koje dovode do intimalnog zadebljanja sudova, opstrukcije krvnih sudova, opstruktivne koronarne ateroskleroze, restenoze;
- Autoimune bolesti i zapaljenska stanja;
- Astma;
- Otpornost na više lekova (MDR);
- Gljivične infekcije;
- Zapaljenje;
- Infekcija;
- Bolesti povezane sa starenjem;
- Neurodegenerativne bolesti;
- Proliferativni poremećaji, kod određenog kancera;
- Napadi i poremećaji povezani sa napadima; i
- Mitohondrijalna miopatija i mitohondrijalni stres.
[0114] U jednom načinu ostvarivanja, taj poremećaj je poremećaj koji uključuje proces fibroze i/ili zapaljenje.
[0115] U jednom načinu ostvarivanja, taj poremećaj je izabran iz grupe koju čine poremećaji jetre i bubrega.
[0116] U jednom načinu ostvarivanja, poremećaj jetre je izabran iz grupe koju čine: fibroza jetre, koja se javlja u krajnjem stadijumu bolesti jetre; ciroza jetre; insuficijencija jetre usled toksičnosti; nealkoholna steatoza jetre ili NASH; i alkoholna steatoza jetre.
[0117] U jednom načinu ostvarivanja, taj poremećaj bubrega je fibroza bubrega.
[0118] U jednom načinu ostvarivanja, ta fibroza bubrega se javlja kao rezultat akutne povrede bubrega.
[0119] U jednom načinu ostvarivanja, taj poremećaj bubrega predstavlja hronični poremećaj bubrega.
[0120] U jednom načinu ostvarivanja, taj poremećaj bubrega je dijabetesna nefropatija.
[0121] U drugom aspektu, ovo otkrivanje obezbeđuje jedinjenje, kompoziciju, i/ili kombinaciju prema prethodnim aspektima za upotrebu u postupku lečenja poremećaja ili bolesti povezane sa starenjem kod subjekta kojem je to potrebno, pri čemu taj postupak obuhvata davanje subjektu terapijski efektivne količine jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutske kompozicije koja obuhvata jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili farmaceutske kombinacije koja obuhvata jedinjenje formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu taj poremećaj ili bolest je izabrana iz grupe koju čine: sarkopenija, atrofija kože, angiomi trešnje, seboroične keratoze, atrofija mozga, ateroskleroza, arterioskleroza, emfizem pluća, osteoporoza, osteoartritis, visok krvni pritisak, katarakte, makularna degeneracija, glaukom, moždani udar, cerebrovaskularna bolest (moždani udari), hronična bolest bubrega, bolest bubrega povezana sa dijabetesom, oštećena funkcija jetre, fibroza jetre, autoimuni hepatitis, endometrijalna hiperplazija, metabolička disfunkcija, renovaskularna bolest, gubitak sluha, nemogućnost kretanja, kognitivni pad, ukrućenost tetiva, srčana disfunkcija kao što je srčana hipertrofija i/ili sistolna i/ili dijastolna disfunkcija i/ili hipertenzija, srčana disfunkcija koja dovodi do pada kod ejekcione frakcije, imunološko starenje, Parkinsonova bolest, Alchajmerova bolest, kancer, imunološko starenje koje dovodi do kancera usled pada imunološkog praćenja, infekcije usled pada imunološke funkcije, hronična opstruktivna bolest pluća (COPD), gojaznost, gubitak čula ukusa, gubitak čula mirisa, artritis, i dijabetes tipa II uključujući komplikacije koje proističu iz dijabetesa, kao što je disfunkcija bubrega, slepilo i neuropatija.
[0122] U drugom aspektu, ovo otkrivanje obezbeđuje jedinjenje, kompoziciju, i/ili kombinaciju prema prethodnim aspektima za upotrebu u postupku lečenja kancera kod subjekta, pri čemu taj postupak obuhvata davanje subjektu terapijski efektivne količine jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutske kompozicije koja obuhvata jedinjenje formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili farmaceutske kombinacije koja obuhvata jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0123] U jednom načinu ostvarivanja, postupak dalje obuhvata PD-1/PDL-1 inhibitor.
[0124] U jednom načinu ostvarivanja, kancer je izabran iz grupe koju čine kancer bubrega, karcinom bubrežnih ćelija, kolorektalni kancer, sarkom materice, endometrijalni kancer materice, endometrijalni kancer, kancer dojke, kancer jajnika, kancer grlića materice, kancer želuca, fibro- sarkom, kancer pankreasa, kancer jetre, melanom, leukemija, multipli mijelom, nazofaringealni kancer, kancer prostate,
2
kancer pluća, glioblastom, kancer bešike, mezoteliom, kancer glave, rabdomiosarkom, sarkom, limfom, i kancer vrata.
[0125] U drugom aspektu, ovo otkrivanje obezbeđuje jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili farmaceutsku kombinaciju koja obuhvata jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu kao lek.
[0126] U drugom ovde opisanom aspektu ali koji se ovde konkretno ne štiti, ovo otkrivanje obezbeđuje jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili farmaceutsku kombinaciju koja obuhvata jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u sprečavanju ili lečenju poremećaja ili bolesti posredovane mTOR putem.
[0127] U drugom aspektu, ovo otkrivanje obezbeđuje jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,ili farmaceutsku kombinaciju koja obuhvata jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u sprečavanju ili lečenju poremećaja ili bolesti izabrane iz grupe koju čine:
- Vaskulopatije transplantata;
- Proliferacija ćelija glatkih mišića i migracija koje dovode do intimalnog zadebljanja sudova, opstrukcije krvnih sudova, opstruktivne koronarne ateroskleroze, restenoze;
- Autoimune bolesti i zapaljenska stanja;
- Astma;
- Otpornost na više lekova (MDR);
- Gljivične infekcije;
- Zapaljenje;
- Infekcija;
- Bolesti povezane sa starenjem;
- Neurodegenerativne bolesti;
- Proliferativni poremećaji, kod određenog kancera;
- Napadi i poremećaji povezani sa napadima; i
- Mitohondrijalna miopatija i mitohondrijalni stres.
[0128] U drugom aspektu, ovo otkrivanje obezbeđuje jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili farmaceutsku kombinaciju koja obuhvata jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u sprečavanju ili lečenju poremećaja ili bolesti koja uključuje proces fibroze i/ili zapaljenje.
[0129] U jednom načinu ostvarivanja, taj poremećaj je izabran iz grupe koju čine poremećaj jetre i bubrega.
2
[0130] U jednom načinu ostvarivanja, taj poremećaj jetre je izabran iz grupe koju čine: fibroza jetre, koja se javlja u krajnjem stadijumu bolesti jetre; ciroza jetre; insuficijenciju jetre usled toksičnosti; nealkoholna steatoza jetre ili NASH; i alkoholnu steatozu jetre.
[0131] U jednom načinu ostvarivanja, taj poremećaj bubrega je fibroza bubrega, koja se javlja kao rezultat akutne povrede bubrega.
[0132] U jednom načinu ostvarivanja, taj poremećaj bubrega je hronični poremećaj bubrega.
[0133] U jednom načinu ostvarivanja, taj poremećaj bubrega je dijabetesna nefropatija.
[0134] U drugom aspektu, ovo otkrivanje obezbeđuje jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili farmaceutsku kombinaciju koja obuhvata jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u lečenju poremećaja ili bolesti povezane sa starenjem izabrane iz grupe koju čine sarkopenija, atrofija kože, angiomi trešnje, seboroične keratoze, atrofija mozga (takođe označena kao demencija), ateroskleroza, arterioskleroza, emfizem pluća, osteoporoza, osteoartritis, visok krvni pritisak, katarakte, makularna degeneracija, glaukom, moždani udar, cerebrovaskularna bolest (moždani udari), hronična bolest bubrega, bolest bubrega povezana sa dijabetesom, oštećena funkcija jetre, fibroza jetre, autoimuni hepatitis, endometrijalna hiperplazija, metabolička disfunkcija, renovaskularna bolest, gubitak sluha, nemogućnost kretanja (npr., slabost), kognitivni pad, ukrućenost tetiva, srčana disfunkcija kao što je srčana hipertrofija i/ili sistolna i/ili dijastolna disfunkcija i/ili hipertenzija i/ili dilatirana kardiomiopatija, srčana disfunkcija koja dovodi do pada kod ejekcione frakcije, imunološko starenje, Parkinsonova bolest, Alchajmerova bolest, kancer, imunološko starenje koje dovodi do kancera usled pada imunološkog praćenja, infekcije usled pada imunološke funkcije, hronična opstruktivna bolest pluća (COPD), gojaznost, gubitak čula ukusa, gubitak čula mirisa, artritis, i dijabetes tipa II (uključujući komplikacije koje proističu iz dijabetesa, kao što je disfunkcija bubrega, slepilo i neuropatija).
[0135] U drugom aspektu, ovo otkrivanje obezbeđuje jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili farmaceutsku kombinaciju koja obuhvata jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u lečenju kancera.
[0136] U drugom aspektu, ovo otkrivanje obezbeđuje jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili farmaceutsku kombinaciju koja obuhvata jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u lečenju kancera bubrega, karcinoma bubrežnih ćelija, kolorektalnog kancera, sarkoma materice, endometrijalnog kancera materice, endometrijalnog kancera, kancera dojke, kancera jajnika, kancera grlića materice, kancera želuca, fibro- sarkoma, kancera pankreasa, kancera jetre, melanoma, leukemije, multiplpg mijeloma, nazofaringealnog kancera, kancera prostate, kancera pluća, glioblastoma, kancera bešike, mezotelioma, kancera glave, rabdomiosarkoma, sarkoma,
2
limfoma, ili kancera vrata.
[0137] U drugom aspektu, ovo otkrivanje obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju leka.
[0138] U drugom aspektu koji je ovde opisan ali se za njega konkretno ne traži zaštita, ovo otkrivanje obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju leka za lečenje poremećaja ili bolesti posredovane mTOR putem.
[0139] U drugom aspektu, ovo otkrivanje obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju leka za lečenje poremećaja ili bolesti izabrane iz grupe koju čine:
- Vaskulopatije transplantata;
- Proliferacija ćelija glatkih mišića i migracija koje dovode do intimalnog zadebljanja sudova, opstrukcije krvnih sudova, opstruktivne koronarne ateroskleroze, restenoze;
- Autoimune bolesti i zapaljenska stanja;
- Astma;
- Otpornost na više lekova (MDR);
- Gljivične infekcije;
- Zapaljenje;
- Infekcija;
- Bolesti povezane sa starenjem;
- Neurodegenerativne bolesti;
- Proliferativni poremećaji, npr., kancer;
- Napadi i poremećaji povezani sa napadima; i
- Mitohondrijalna miopatija i mitohondrijalni stres.
[0140] U drugom aspektu, ovo otkrivanje obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za proizvodnju leka za lečenje poremećaja ili bolesti koji uključuje proces fibroze ili zapaljenja.
[0141] U jednom načinu ostvarivanja, poremećaj je izabran iz grupe koju čine poremećaj jetre i bubrega.
[0142] U jednom načinu ostvarivanja, taj poremećaj jetre je izabran iz grupe koju čine: fibroza jetre, koja se javlja u krajnjem stadijumu bolesti jetre; ciroza jetre; insuficijencija jetre usled toksičnosti; nealkoholna steatoza jetre ili NASH; i alkoholna steatoza jetre.
[0143] U jednom načinu ostvarivanja, taj poremećaj bubrega je fibroza bubrega, koja se javlja kao rezultat akutne povrede bubrega.
[0144] U jednom načinu ostvarivanja, poremećaj bubrega je hronični poremećaj bubrega.
[0145] U jednom načinu ostvarivanja, poremećaj bubrega je dijabetesna nefropatija.
[0146] U drugom aspektu, ovo otkrivanje obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za proizvodnju leka za proizvodnju leka za sprečavanje ili lečenje
2
poremećaja ili bolesti povezane sa starenjem izabrane iz grupe koju čine sarkopenija, atrofija kože, angiomi trešnje, seboroične keratoze, atrofija mozga (takođe označena kao demencija), ateroskleroza, arterioskleroza, emfizem pluća, osteoporoza, osteoartritis, visok krvni pritisak, katarakte, makularna degeneracija, glaukom, moždani udar, cerebrovaskularna bolest (moždani udari), hronična bolest bubrega, bolest bubrega povezana sa dijabetesom, oštećena funkcija jetre, fibroza jetre, autoimuni hepatitis, endometrijalna hiperplazija, metabolička disfunkcija, renovaskularna bolest, gubitak sluha, nemogućnost kretanja, kognitivni pad, ukrućenost tetiva, srčana disfunkcija kao što je srčana hipertrofija i/ili sistolna i/ili dijastolna disfunkcija i/ili hipertenzija i/ili dilatirana kardiomiopatija, srčana disfunkcija koja dovodi do pada kod ejekcione frakcije, imunološko starenje, Parkinsonova bolest, Alchajmerova bolest, kancer, imunološko starenje koje dovodi do kancera usled pada imunološkog praćenja, infekcije usled pada imunološke funkcije, hronična opstruktivna bolest pluća (COPD), gojaznost, gubitak čula ukusa, gubitak čula mirisa, artritis, i dijabetes tipa II (uključujući komplikacije koje proističu iz dijabetesa, kao što je disfunkcija bubrega, slepilo i neuropatija).
[0147] U drugom aspektu, ovo otkrivanje obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju leka za proizvodnju leka za sprečavanje ili lečenje kancera.
[0148] U drugom aspektu, ovo otkrivanje obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju leka za proizvodnju leka za lečenje kancera bubrega, karcinoma bubrežnih ćelija, kolorektalnog kancera, sarkoma materice, endometrijalnog kancera materice, endometrijalnog kancera, kancera dojke, kancera jajnika, kancera grlića materice, kancera želuca, fibro- sarkoma, kancera pankreasa, kancera jetre, melanoma, leukemije, multiplog mijeloma, nazofaringealnog kancera, kancera prostate, kancera pluća, glioblastoma, kancera bešike, mezotelioma, kancera glave, rabdomiosarkoma, sarkoma, limfoma, ili kancera vrata.
Postupci pravljenja jedinjenja formule (I)
[0149] U drugom aspektu koji je ovde opisan ali se za njega konkretno ne traži zaštita, ovo otkrivanje obezbeđuje postupak pravljenja jedinjenja ovog otkrivanja prema Šemama 1 i 2.
2
[0150] Jedinjenje formule (I), u kojoj je R<1>vodonik, a R<2>je definisan prema formuli (I), može da se dobije reagovanjem rapamicina sa R<2>-H, pri čemu je R<2>definisan prema formuli (I), u prisustvu odgovarajućeg reagensa za supstitucionu reakciju, npr. p-toluensulfonske kiseline, u prisustvu odgovarajućeg rastvarača, npr. dihlorometana. Na primer, pogodni uslovi su sledeći:
1) R<2>-H, p-toluensulfonska kiselina-H2O, dihlorometan, sobna temperatura
2) R<2>-H, trifluorosirćetna kiselina, -40°C, dihlorometan (videti EP1212331B1)
3) R<2>-H, 5M LiClO4, Et2O (0.1M), sobna temperatura (videti TL, 1995, 43, 7823)
4) R<2>-H, Cp2HfCl2-AgClO4(Suzukijev katalizator), 4A MS, dihlorometan, sobna temperatura (videti TL, 1995, 43, 7823)
5) R<2>-H, BF3-OEt2ili Zn(OTf)2, THF, 0°C (videti TL, 1994, 37, 6835)
6) R<2>-H, ZnCl2, dihlorometan, 0°C (videti JOC, 1994, 59, 6512).
[0151] Jedinjenje formule (I), u kojoj je R<1>izabran iz grupe koju čine C1-6alkil, hidroksilC1-6alkil, i heteroC1-
6alkil; i R<2>je kao što je definisan prema formuli (I), može da se dobije reagovanjem rapamicina sa R<1>-H ili R<1>-X kako bi se dobio Intermedijer 1 nakon čega sledi reakcija sa R<2>-H. U jednom načinu ostvarivanja, rapamicin reaguje sa R<1>-H ili R<1>-X u uslovima alkilacije kako bi se obezbedio Intermedijer 1. U jednom načinu ostvarivanja, Intermedijer 1 reaguje sa R<2>-H u uslovima reakcije supstitucije, npr., kao što je ovde obezbeđeno, kako bi se dobilo jedinjenje formule (I).
PRIMERI
[0152] Ovo otkrivanje se odnosi na sledeće primere. Sintetički i biološki primeri opisani u ovoj prijavi su dati kako bi se ilustrovala ovde obezbeđena jedinjenja, farmaceutske kompozicije, i postupci i ni na koji način ne bi trebalo da se tumače u smislu ograničavanja njihovog opsega.
[0153] Ovde obezbeđena jedinjenja mogu biti pripremljena od lako dostupnih početnih materijala upotrebom modifikacija specifičnih protokola sinteze navedenih u nastavku koji bi bili dobro poznati stručnjacima iz ove oblasti. Trebalo bi da se ima u vidu da se tamo gde su dati uobičajeni ili poželjni uslovi procesa (tj. reakcione temperature, vremena, molarni odnosi reaktanata, rastvarači, pritisci, itd.) mogu koristiti i drugi uslovi procesa osim ako nije drugačije navedeno. Optimalni reakcioni uslovi mogu da variraju sa određenim reaktantima ili rastvaračima koji se koriste, ali takve uslove mogu da odrede stručnjaci iz ove oblasti postupcima rutinske optimizacije.
[0154] Pored toga, kao što će i stručnjacima iz oblasti biti očigledno, konvencionalne zaštitne grupe mogu biti neophodne kako bi se sprečilo da određene funkcionalne grupe ne budu podvrgnute neželjenim reakcijama. Izbor pogodne zaštitne grupe za određene funkcionalne grupe kao i pogodnih uslova za zaštitu i otklanjanje zaštite je dobro poznat u ovoj oblasti. Na primer, brojne zaštitne grupe, i njihovo uvođenje i uklanjanje, su opisani u Greene et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991, i ovde navedenim referencama.
[0155] Rapamicin i njegovi derivati, na primer, jedinjenja formule (I), postoje kao rastvarač i pH zavisna ravnoteža šestočlanih i sedmočlanih hemi-ketalnih oblika prikazanih u nastavku kao A, B, i C (Šema 3). Videti The Journal of Antibiotics (Tokyo) (1991) 44(6):688-90; i Tetrahedron Letters (1992) 33(33):4139-4142. Rapamicin i njegovi derivati takođe postoje kao mešavina cis- i trans- amida prikazanih u nastavku kao A i C. [Videti Mierke, D. F., Schmieder, P., Karuso, P. and Kessler, H. (1991), Conformational Analysis of the cis- and trans-Isomers of FK506 by NMR and Molecular Dynamics. Helvetica Chimica Acta, 74: 1027-1047.] Podaci NMR karakterizacije prikazani u primerima odgovaraju samo glavnom ravnotežnom obliku posmatranom u prijavljenim uslovima deutero rastvarača.
1
u kojoj:
R<1>je izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, hidroksilC1-6alkil, i heteroC1-6alkil; i
R<2>je
u kojoj n predstavlja 1, 2 ili 3.
Priprema jedinjenja
[0156] Jedinjenja ovog otkrivanja mogu biti pripremljena kao što je opisano u primerima koji slede.
Lista skraćenica
[0157] Sledeće skraćenice koje se koriste u nastavku imaju odgovarajuća značenja:
A angstrom
Cat. katalitički
CAN acetonitril
D duplikat
dd duplikat duplikata
2
DCM dihlorometan
DMSO dimetilsulfoksid
ESIMS masena spktrometrija elektrosprej jonizacije
EtOAc etilacetat
eq ekvivalent
FA mravlja kiselina
HSQC NMR nuklearna magnetna rezonanca heteronuklearne pojedinačne kvantne koherencije HPLC tečna hromatografija visokih performansi
HRMS masena spektrometrija visoke rezolucije
H sati
Hz herc
MeCN acetonitril
MeOH metanol
M molar
M multiplet
mg miligram
MHz megaherc
mL mililitar(i)
min. minuti
mmol milimolar
NMR nuklearna magnetna rezonanca
PEI Polietilenimin
PPU Propil-piridil-urea
Q kvartet
rt sobna temperatura
µL mikrolitar(i)
µM mikromolar
s singlet
SFC Superkritična fluidna hromatografija
TLC hromatografija tankog sloja
t triplet
TsOH monohidrat para-toluensulfonske kiseline
Postupci koji se koriste u prečišćavanju primera
[0158] Prečišćavanje intermedijera i gotovih proizvoda je izvedeno ili normalnom ili reverznom hromatografijom.
Fleš hromatografija
[0159] Hromatografija normalne faze je izvedena pomoću prepakovanih SiO2kertridža (npr., RediSep<®>Rf kolone od Teledyne Isco, Inc.) koji eluiraju sa gradijentima odgovarajućih sistema rastvarača
(npr., heksana i etil acetata; DCM i MeOH; ili ukoliko je drugačije naznačeno).
Primer 1. Sinteza jedinjenja 1
[0160]
[0161] Rapamicin (0.549 g, 0.601 mmol) je kombinovan sa izotiazolidin 1,1-dioksidom (0.728 g, 6.01 mmol) u bezvodnom acetonitrilu (3.0 mL) u reakcionoj bočici. TsOH (0.011 g, 0.060 mmol) je dodat i reakciona mešavina je umešavana na sobnoj temperaturi tokom 50 minuta. Reakciona mešavina je razblažena fiziološkim rastvorom i ekstrahovana je tri puta sa EtOAc. Organski ekstrakti su kombinovani, osušeni preko Na2SO4, dekantovani i koncentrovani da bi se dobio žuti uljani sirovi proizvod (~1 g). Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni sa silika gelom (0 do 50% aceton-heptan, elucija ISCO combiflash gradijenta, 40g Silicycle silika gela 15-40 um FLH-R10017B-ISO40, TLC 40% acetonheptan, vizualizovanje pod UV). Proizvod koji sadrži frakcije se proverava pomoću LCMS, i te frakcije najveće čistoće su kombinovane i koncentrovane da bi se dobilo Jedinjenje 1 (0.315 g, 0.298 mmol, 49.7 % prinosa) u obliku bele čvrste materije
Jedinjenje 1: ESIMS [M+NH4]<+>1020.7, [M-H]<->1001.8
HRMS: [M+Na]+ 1025.5367.
<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 6.39 (dd, J = 14.7, 10.7 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 14.7, 10.6 Hz, 1H), 6.07 (dd, J = 14.9, 10.6 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 14.8, 9.8 Hz, 1H), 5.24 - 5.17 (m, 1H), 5.00 (td, J = 5.9, 3.5 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 10.8, 2.4 Hz, 2H), 4.27 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.05 - 3.94 (m, 2H), 3.63 - 3.48 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.33 (s, 4H), 3.30 - 3.16 (m, 2H), 3.11 - 2.98 (m, 2H), 2.98 - 2.85 (m, 2H), 2.68 (dd, J = 17.5, 6.5 Hz, 1H), 2.52 (dd, J= 17.3, 5.4 Hz, 1H), 2.47 - 2.38 (m, 2H), 2.38 - 2.31 (m, 1H), 2.31 - 2.25 (m, 2H), 2.23 - 2.15 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 1.92 - 1.85 (m, 1H), 1.82 (m, 5H), 1.76 - 1.70 (m, 6H), 1.64 (m, 4H), 1.58 - 1.43 (m, 3H), 1.40 (m, 1H), 1.34 (m, 1H), 1.25 (m, 2H), 1.18 -1.11 (m, 1H), 1.11 - 1.00 (m, 10H), 1.00 - 0.84 (m, 7H), 0.57 (q, J= 11.9 Hz, 1H).
4
Primer 2. Sinteza jedinjenja 2 i 3
[0162]
[0163] RAD001 (Everolimus, 1.0 g, 1.044 mmol) je kombinovan sa izotiazolidin 1,1-dioksidom (1.264 g, 10.44 mmol) u bezvodnom dihlorometanu (5.2 mL) u reakcionoj bočici. TsOH (0.020 g, 0.104 mmol) je dodat u jednoj porciji. Ta reakcija je umešavana na sobnoj temperaturi 22 minuta.
[0164] Reakciona mešavina je razblažen zasićenom vodenom NaHCO3 i zatim je četiri puta ekstrahovana sa EtOAc. Organski ekstrakti su kombinovani, osušeni preko Na2SO4, dekantovani i koncentrovani da bi se dobio narandžasti terni sirovi proizvod (2.181 g).
[0165] Deo (1.436 g) tog sirovog proizvoda je prečišćen fleš hromatografijom na koloni sa silika gelom (15 do 50% aceton-heptana, ISCO combiflash gradijentnom elucijom, 40g Silicycle silika gela 15-40 um FLH-R10017B-ISO40, TLC 40% aceton-heptan, vizualizovanje pod UV). Primećene su dve mrlje koje eluiraju preko TLC.
[0166] Proizvod koji sadrži frakcije je proveren putem LCMS, i frakcije iz prvog eluirajućeg pika najveće čistoće su kombinovane i koncentrovane da bi se dobilo Jedinjenje 2 (0.080 g, 0.073 mmol, 6.95% prinosa) u obliku bele čvrste materije.
[0167] Jedinjenje 2: ESIMS [M+NH4]<+>1064.8, [M-H]<->1046.3.
[0168] HRMS: Eksperimentalna vrednost od C55H86N2O15SNa: 1069.5248.
[0169]<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 6.45 - 6.24 (m, 2H), 6.13 (dd, J = 15.1, 9.7 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 15.1, 8.6 Hz, 1H), 5.48 - 5.37 (m, 1H), 5.30 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 5.14 (q, J = 5.9 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.88 - 3.72 (m, 3H), 3.72 - 3.65 (m, 2H), 3.62 - 3.56 (m, 2H), 3.50 - 3.47 (m, 1H), 3.45 - 3.38 (m, 5H), 3.33 (s, 3H), 3.28 - 3.04 (m, 6H), 3.04 - 2.89 (m, 2H), 2.89 - 2.71 (m, 1H), 2.71 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.34 - 2.21 (m, 4H), 2.14 - 2.08 (m, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 2H), 1.97 - 1.83 (m, 3H), 1.82 (m, 1H), 1.77 - 1.69 (m, 7H), 1.63 - 1.48 (m, 4H), 1.44 - 1.37 (m, 3H), 1.34 - 1.18 (m, 5H), 1.14 - 1.09 (dd, J = 6.8, 2.9 Hz, 4H), 1.08 - 0.83 (m, 14H), 0.75 - 0.64 (m, 1H).
[0170] Proizvod koji sadrži frakcije je proveren putem LCMS, i frakcije od drugog eluirajućeg pika najveće čistoće su kombinovane i koncentrovane da bi se dobilo Jedinjenje 3 (0.085 g, 0.077 mmol, 7.39%) u obliku bele čvrste materije.
[0171] Jedinjenje 3: ESIMS [M+NH4]<+>1064.7, [M-H]<->1046.1.
[0172] HRMS: Eksperimentalna vrednost od C55H86N2O15SNa: 1069.5630.
[0173]<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 6.39 (dd, J = 14.7, 10.8 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 14.7, 10.6 Hz, 1H), 6.07 (dd, J = 14.9, 10.6 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.41 (dt, J = 10.0, 1.5 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 14.9, 9.8 Hz, 1H), 5.23 - 5.17 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.59 - 4.51 (m, 2H), 4.27 (m, 1H), 4.04 - 3.94 (m, 2H), 3.81 -3.72 (m, 1H), 3.69 (m, 2H), 3.63 - 3.49 (m, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.28 - 2.89 (m, 6H), 2.68 (dd, J = 17.4, 6.4 Hz, 1H), 2.55 - 2.23 (m, 8H), 2.19 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.05 - 1.97 (m, 2H), 1.92 - 1.77 (m, 5H), 1.76 - 1.68 (m, 6H), 1.68 - 1.58 (m, 4H), 1.57 - 1.47 (m, 2H), 1.47 - 1.34 (m, 2H), 1.33 - 1.20 (m, 3H), 1.16 -1.10 (m, 1H), 1.04 (t, J = 6.5 Hz, 7H), 0.99 - 0.84 (m, 11H), 0.64 (q, J = 12.0 Hz, 1H).
Primer 3. Sinteza jedinjenja 4
[0174]
[0175] Rapamicin (0.464 g, 0.508 mmol) je kombinovan sa 1,4-butan sultamom (0.892 g, 6.60 mmol) u reakcionoj bočici. Čvrste materije su rastvorene u bezvodnom dihlorometanu (2.5 mL). TsOH (9.65 mg, 0.051 mmol) je dodat u jednoj porciji. Reakcija je umešavana na sobnoj temperaturi tri sata.
[0176] Reakcija je razblažena zasićenom vodenom NaHCO3 i ekstrahovana četiri puta sa EtOAc. Organski ekstrakti su kombinovani, osušeni preko Na2SO4, vakuumski filtrirani kroz celit, i koncentrovani kako bi se dobio narandžasto-žuti čvrsti sirovi proizvod (~1.2 g).
[0177] Taj sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni sa silika gelom (0-70% acetonheptana, Isco CombiFlash gradijentna elucija, 40g RediSep GOLD kolona sa silikom, TLC u 50% acetonheptanu, vizualizovanje pod UV) da bi se dobilo Jedinjenje 4 (0.060 g, 0.056 mmol, 11.0 % prinosa) u obliku žute čvrste materije.
[0178] Jedinjenje 4: ESIMS [M+NH4]<+>1037.7, [M-H]<->1015.7.
[0179] HRMS: eksperimentalna vrednost od C54H84N2O14SNa: 1039.5544.
[0180]<1>H NMR (600 MHz, Hloroform-d) δ 6.38 (dd, J = 14.8, 10.8 Hz, 1H), 6.22 (dd, J= 14.8, 10.6 Hz, 1H), 6.07 (dd, J = 15.0, 10.6 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 15.0, 9.9 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.06 (dt, J = 9.7, 4.4 Hz, 1H), 4.84 - 4.78 (m, 1H), 4.30 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 4.18 (s, 1H), 4.07 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.66 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.37 - 3.29 (m, 5H), 3.22 (dq, J = 10.1, 6.6 Hz, 1H), 3.16 - 3.12 (m, 1H), 3.09 - 3.04 (m, 1H), 3.02 - 2.97 (m, 2H), 2.96 - 2.89 (m, 1H), 2.69 (dd, J = 17.7, 5.5 Hz, 1H), 2.45 - 2.38 (m, 2H), 2.33 - 2.16 (m, 5H), 2.04 - 1.94 (m, 2H), 1.82 (s, 3H), 1.81 - 1.68 (m, 8H), 1.65 - 1.59 (m, 7H), 1.56 - 1.42 (m, 4H), 1.41 - 1.20 (m, 5H), 1.13 - 0.96 (m, 9H), 0.93 (dd, J = 8.9, 6.6 Hz, 6H), 0.88 (m, 3H), 0.57 (q, J = 11.9 Hz, 1H).
Primer 4. Biološki ogledi i podaci
[0181] Dejstvo jedinjenja prema ovom otkrivanju je ocenjeno sledećim in vitro postupcima.
Farmakološka karakterizacija
Materijali i postupci
[0182] Ogled na bazi ćelija za određivanje potentnosti rapaloga. Potentnost rapaloga je određena pomoću ogleda baziranog na MEF TSC1-/- ćeliji. MEF TSC1-/- ćelijama nedostaju mišji embrionski fibroblasti u kompleksu 1 tuberozne skleroze - TSC1, koji negativno regulišu mTORC1 signaliziranje i samim tim pokazuju konstitutivnu mTORC1 aktivaciju, što dovodi do fosforilacije (aktivacije) nishodnih molekula. Ovaj ogled baziran na ćelijama se koristi za merenje inhibicije (de-fosforilacije) S6 i 4EBP1 rapalozima ili drugim mTOR inhibitorima.
[0183] MEF TSC1-/- ćelije su postavljene na Griener providne ploče sa dnom obložene poli-D-lizinom sa 384 bunarčića i inkubirane preko noći na 37°C, 5%CO2. Sledećeg dana, ćelije su oprane 8 puta "Hard starve" rastvorom (1L DPBS 1g D - (+) glukoza 10ml 7.5% natrijum-bikarbonata 20ml 1M HEPES-a) i inkubirane dodatno 2 sata u istom rastvoru. Ćelije su zatim tretirane jedinjenjima sve manjih koncentracija (8 tačaka na 3.16 struka razblaženja) i inkubirane tokom 2 sata na 37°C, 5% CO2. Ćelije su fiksirane sa 4% paraformaldehidom tokom 30 min i oprane 5 puta sa TBS-EDTA nakon čega je usledilo imunobojenje sa antitelima obeleženim fluorescentnom oznakom za pS6 (Ser240/244) (Cell Signaling #9468) i p4EBP1 (Thr 37/46) (Cell Signaling #5123). Jezgra su vizualizovana Hoechst (ThermoFisher Scientific #H3570) bojenjem. Ćelije su slikane (InCell 600) pomoću odgovarajućih fluorescentnih kanala, a potentnost mTOR inhibitora je definisana pomoću pS6 IC50(nM).
[0184] Generisanje FKPB12 nokaut 293T ćelija. A CRISPR/Cas9 sistem je korišćen za isporuku ribonukleoproteinskih kompleksa koji sadrže vodeću RNK (gRNK) sekvencu koja cilja FKBP12 (GCCACTACTCACCGTCTCCT) u 293T ćelije, pomoću Amaxa<®>4D-Nucleofector<™>X Kit (Lonza, V4XC-2032). Ćelijski klonovi su pregledani imunoblotiranjem sa anti-FKBP12 antitelom (Novus, NB300-508) i izabrani su pojedinačni klonovi koji pokazuju kompletni FKBP12 nokaut (FKBP12 koji nije moguće izmeriti).
[0185] Lečenje ćelija divljeg tipa (WT) i nokaut FKBP12293T ćelija sa RAD001 i Jedinjenjem 1. WT i FKBP12 nokaut 293T ćelije su postavljene u ploče obložene poli-D-lizinom sa 96 bunarčića pri gustini od 30,000 ćelija po bunarčiću (Corning, #354461) u Dulbekovoj modifikovanoj “Eagle” podlozi (ThermoFisher, #11995-065) dopunjenoj sa 10% fetalnim goveđim serumom (ThermoFisher, #16140-071). Ćelije su inkubirane na 37°C, 5% CO2tokom 48 sati do postizanja -80% konfluentnosti. Ćelije su tretirane sa RAD001 i Jedinjenjem 1 upotrebom doznog režima od 12 tačaka od 1000nM do 0.0033nM tokom 2 sata na 37°C u duplikatima. Podloge dopunjene slepim dimetil sulfoksidom (DMSO) su korišćene kao kontrola za oba jedinjenja. Fosforilisane količine S6K1 (Thr389) su detektovane sendvič ELISA kompletom (Cell signaling, #7063C) u skladu sa protokolom proizvođača.
[0186] SPR ogled za određivanje afiniteta vezivanja za FK506-vezujuće proteine (FKBP).
[0187] N-terminalne avi-his6 označene FKBP fuzije za FKBP12, FKBP51 i FKBP52 su eksprimirane u E. coli i prečišćene standardnom hromatografijom. Svaki protein je naknadno imobilisan na streptavidinskom čipu u Biacore 8K SPR instrumentu (GE Healthcare). Upotrebom jednociklične kinetike, titracije jedinjenja su proticale pri 45 uL/min preko svake površine pomoću 2-minutne faze asocijacije i 30-minutne faze disocijacije u puferu koji sadrži 50 mM Tris pH 7.5/150 mM NaCl/0.01% Tween 20/1 mM DTT/2% DMSO. Podaci su uklopljeni pomoću jednociklične kinetike male molekulske mase.
Prijavljene su ravnotežne konstante disocijacije (KD).
[0188] Različita farmakologija rapaloga može da se postigne u različitim tipovima ćelija ili tkiva u zavisnosti od 1) relativne zastupljenosti FKBP homologa u ovim ćelijama/tkivima i 2) specifičnosti rapaloga za vezivanje za ove različite FKBP homologe (Mol. Cell Biol. (2013) 33:1357-1367).
Rezultati
[0189] In vitro potentnost mTOR inhibitora je definisana pS6 IC50(nM) u MEF TSC1-/- ćelijama za jedinjenja ovog otkrivanja (Table 1).
Tabela 1
[0190] IC50 vrednosti su izračunate kao prosek višestrukih ogleda.
[0191] Ravnotežne konstante disocijacije (KD) do FKBP12, FKBP51, i FKBP52 su navedene u tabeli 2 za jedinjenje ovog otkrivanja.
Tabela 2
Jedinjenje FKBP12 KDnM FKBP12.6 KDnM FKBP25 KDnM FKBP51 KDnM FKBP52 KDnM
mTORC1 inhibicija Jedinjenjem 1 je specifično zavisna od FKBP12, dok drugi FKBP pored FKBP12 mogu da potenciraju efekat RAD001.
[0192] Fosforilisane količine S6K1 (Thr389) su merene kod divljeg tipa i FKBP12 nokaut 293T ćelija, tretiranih Jedinjenjem 1 ili RAD001. S6K1 je nishodni cilj mTORC1 i fosforilacija njegovog Thr389 mesta osetljivog na rapalog se koristi kao funkcionalno očitavanje mTORC1 aktivnosti (Lee, C. H., Inoki, K. and Guan, K. L. (2007). mTOR pathway as a target in tissue hypertrophy. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol.47, 443-467). Kod 293T ćelija divljeg tipa, i Jedinjenje 1 i RAD001 su bili efikasni u postizanju -70-80% inhibicije S6K1(Thr389) fosforilacije (Fig.1A). U odsustvu FKBP12, Jedinjenje 1 više nije inhibiralo fosforilaciju S6K1(Thr389) u bilo kojoj ispitivanoj koncentraciji, dok je do ~50% inhibicije S6K1(Thr389) postignuto sa RAD001, čime je pokazano da RAD001 može da deluje putem drugih FKBP pored FKBP1, dok Jedinjenje 1 zahteva FKBP12 zbog njegove aktivnosti (Fig.1B).
[0193] Bez želje za vezivanjem za teoriju, ovi rezultati znače da mTORC1 inhibitorni efekat Jedinjenja 1 je posredovan preko samog FKBP12; tj. Jedinjenje 1 je izuzetno selektivno za FKBP12, i samim tim se zahteva za inhibiciju mTORC1. Nasuprot tome, u slučaju RAD001, drugi FKBP pored FKBP12 potenciraju svoju mogućnost da se inhibira mTORC1. Na osnovu izuzetne specifičnosti Jedinjenja 1 za FKBP12, farmakološki efekti Jedinjenja 1 može biti selektivan za ćelije gde FKBP12 predstavlja predominantni homolog i gde je FKBP12 eksprimiran na dovoljnim nivoima, pri čemu se izbegava mTORC1 inhibicija u ćelijama sa (nedovoljnom) FKBP12 ekspresijom.

Claims (16)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kojoj:
    R<1>je izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-6alkil, hidroksilC1-6alkil, i heteroC1-6alkil, pri čemu je heteroC1-6alkil zasićena grupa sa 1 do 6 atoma ugljenika i 1 ili više heteroatoma izabranih od kiseonika, azota, ili sumpora; i R<2>je
    pri čemu n predstavlja 1, 2 ili 3.
  2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je R<1>hidroksil ili
  3. 3. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 2 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je R<2>
  4. 4 4. Jedinjenje prema zahtevu 1 strukturne formule:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  5. 5. Jedinjenje prema zahtevu 1 strukturne formule:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  6. 6. Jedinjenje prema zahtevu 1 strukturne formule:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  7. 7. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata terapijski efektivnu količinu jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 6 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača.
  8. 8. Farmaceutska kombinacija koja obuhvata terapijski efektivnu količinu jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 6, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i jedan ili više terapijski aktivnih agenasa.
  9. 9. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 6 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija prema zahtevu 7 ili farmaceutska kombinacija prema zahtevu 8, za upotrebu kao lek.
  10. 10. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 6 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija prema zahtevu 7 ili farmaceutska kombinacija prema zahtevu 8, za upotrebu u lečenju poremećaja ili bolesti izabrane iz grupe koju čine: - Vaskulopatije transplantata; - Proliferacija ćelija glatkih mišića i migracija koje dovode do intimalnog zadebljanja sudova, opstrukcije krvnih sudova, opstruktivne koronarne ateroskleroze, restenoze; - Autoimune bolesti i zapaljenska stanja; - Astma; - Otpornost na više lekova (MDR); - Gljivične infekcije; - Zapaljenje; - Infekcija; - Bolesti povezane sa starenjem; - Neurodegenerativne bolesti; - Proliferativni poremećaji, npr., kancer; - Napadi i poremećaji povezani sa napadima; i - Mitohondrijalna miopatija i mitohondrijalni stres.
  11. 11. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 6 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija prema zahtevu 7 ili farmaceutska kombinacija prema zahtevu 8, za upotrebu u lečenju poremećaja ili bolesti koja uključuje proces fibroze ili zapaljenja, opciono pri čemu je taj poremećaj izabran iz grupe koju čine poremećaji jetre i bubrega, dalje opciono pri čemu je poremećaj jetre izabran iz grupe koju čine: fibroza jetre, koja se javlja u krajnjem stadijumu bolesti jetre; ciroza jetre; insuficijencija jetre usled toksičnosti; nealkoholna steatoza jetre ili NASH; i alkoholna steatoza jetre, dalje opciono pri čemu je taj poremećaj bubrega fibroza bubrega, koja se javlja kao rezultat akutne povrede bubrega; ili pri čemu je taj poremećaj bubrega hroničan poremećaj bubrega, opciono pri čemu taj poremećaj bubrega predstavlja dijabetesnu nefropatiju.
  12. 12. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 6 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija prema zahtevu 7 ili farmaceutska kombinacija prema zahtevu 8, za upotrebu u lečenju poremećaja ili bolesti povezane sa starenjem izabrane iz grupe koju čine sarkopenija, atrofija kože, angiomi trešnje, seboroične keratoze, atrofija mozga, ateroskleroza, arterioskleroza, emfizem pluća, osteoporoza, osteoartritis, visok krvni pritisak, katarakte, makularna degeneracija, glaukom, moždani udar, cerebrovaskularna bolest (moždani udari), hronična bolest bubrega, bolest bubrega povezana sa dijabetesom, oštećena funkcija jetre, fibroza jetre, autoimuni hepatitis, endometrijalna hiperplazija, metabolička disfunkcija, renovaskularna bolest, gubitak sluha, nemogućnost kretanja, kognitivni pad, ukrućenost tetiva, srčana disfunkcija kao što je srčana hipertrofija i/ili sistolna i/ili dijastolna disfunkcija i/ili hipertenzija i/ili dilatirana kardiomiopatija, srčana disfunkcija koja dovodi do pada kod ejekcione frakcije, imunološko starenje, Parkinsonova bolest, Alchajmerova bolest, kancer, imunološko starenje koje dovodi do kancera usled pada imunološkog praćenja, infekcije usled pada imunološke funkcije, hronična opstruktivna bolest pluća (COPD), gojaznost, gubitak čula ukusa, gubitak čula mirisa, artritis, i dijabetes tipa II; ili za upotrebu u lečenju kancera; ili za upotrebu u lečenju kancera bubrega, karcinoma bubrežnih ćelija, kolorektalnog kancera, sarkoma materice, endometrijalnog kancera materice, endometrijalnog kancera, kancera dojke, kancera jajnika, kancera grlića materice, kancera želuca, fibro- sarkoma, kancera pankreasa, kancera jetre, melanoma, leukemije, multiplog mijeloma, nazofaringealnog kancera, kancera prostate, kancera pluća, glioblastoma, kancera bešike, mezotelioma, kancera glave, rabdomiosarkoma, sarkoma, limfoma, ili kancera vrata.
  13. 13. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 6 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili farmaceutske kompozicije prema zahtevu 7 ili farmaceutske kombinacije prema zahtevu 8, za proizvodnju leka.
  14. 14. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 6 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili farmaceutske kompozicije prema zahtevu 7 ili farmaceutske kombinacije prema zahtevu 8, za proizvodnju leka za lečenje poremećaja ili bolesti izabrane iz grupe koju čine: - Akutno ili hronično odbacivanje transplantata organa ili tkiva; - Vaskulopatije transplantata; - Proliferacija ćelija glatkih mišića i migracija koje dovode do intimalnog zadebljanja sudova, opstrukcije krvnih sudova, opstruktivne koronarne ateroskleroze, restenoze; - Autoimune bolesti i zapaljenska stanja; - Astma; - Otpornost na više lekova (MDR); - Gljivične infekcije; - Zapaljenje; - Infekcija; - Bolesti povezane sa starenjem; - Neurodegenerativne bolesti; - Proliferativni poremećaji, npr., kancer; - Napadi i poremećaji povezani sa napadima; i - Mitohondrijalna miopatija i mitohondrijalni stres.
  15. 15. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 6 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili farmaceutske kompozicije prema zahtevu 7 ili farmaceutske kombinacije prema zahtevu 8, za proizvodnju leka za lečenje poremećaja ili bolesti koja uključuje proces fibroze ili zapaljenja, opciono pri čemu je taj poremećaj izabran iz grupe koju čine poremećaji jetre i bubrega, dalje opciono pri čemu je taj poremećaj jetre izabran iz grupe koju čine: fibroza jetre, koja se javlja u krajnjem stadijumu bolesti jetre; ciroza jetre; insuficijencija jetre usled toksičnosti; nealkoholna steatoza jetre ili NASH; i alkoholna steatoza jetre; ili pri čemu je taj poremećaj bubrega fibroza bubrega, koja se javlja kao rezultat akutne povrede bubrega; ili pri čemu taj poremećaj bubrega predstavlja hroničan poremećaj bubrega; ili pri čemu taj poremećaj bubrega predstavlja dijabetesnu nefropatiju.
  16. 16. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 6 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili farmaceutske kompozicije prema zahtevu 7 ili farmaceutske kombinacije prema zahtevu 8, za proizvodnju leka za lečenje poremećaja ili bolesti povezane sa starenjem izabrane iz grupe koju čine sarkopenija, atrofija kože, angiomi trešnje, seboroične keratoze, atrofija mozga, ateroskleroza, arterioskleroza, emfizem pluća, osteoporoza, osteoartritis, visok krvni pritisak, katarakte, makularna degeneracija, glaukom, moždani udar, cerebrovaskularna bolest (moždani udari), hronična bolest bubrega, bolest bubrega povezana sa dijabetesom, oštećena funkcija jetre, fibroza jetre, autoimuni hepatitis, endometrijalna hiperplazija, metabolička disfunkcija, renovaskularna bolest, gubitak sluha, nemogućnost kretanja, kognitivni pad, ukrućenost tetiva, srčana disfunkcija kao što je srčana hipertrofija i/ili sistolna i/ili dijastolna disfunkcija i/ili hipertenzija i/ili dilatirana kardiomiopatija, srčana disfunkcija koja dovodi do pada kod ejekcione frakcije, imunološko starenje, Parkinsonova bolest, Alchajmerova bolest, kancer, imunološko starenje koje dovodi do kancera usled pada imunološkog praćenja, infekcije usled pada imunološke funkcije, hronična opstruktivna bolest pluća (COPD), gojaznost, gubitak čula ukusa, gubitak čula mirisa, artritis, i dijabetes tipa II; ili za lečenje kancera; ili za lečenje kancera bubrega, karcinoma bubrežnih ćelija, kolorektalnog kancera, sarkoma materice, endometrijalnog kancera materice, endometrijalnog kancera, kancera dojke, kancera jajnika, kancera grlića materice, kancera želuca, fibro- sarkoma, kancera pankreasa, kancera jetre, melanoma, leukemije, multiplog mijeloma, nazofaringealnog kancera, kancera prostate, kancera pluća, glioblastoma, kancera bešike, mezotelioma, kancera glave, rabdomiosarkoma, sarkoma, limfoma, ili kancera vrata. 4
RS20240515A 2019-03-26 2020-03-25 Derivati rapamicina koji sadrže izotiazolidin 1,1-dioksid i 1,4-butan sulton i njihove upotrebe RS65531B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962824190P 2019-03-26 2019-03-26
EP20717312.1A EP3947392B1 (en) 2019-03-26 2020-03-25 Isothiazolidine 1,1-dioxide and 1,4-butan sultone containing rapamycin derivatives and uses thereof
PCT/IB2020/052825 WO2020194209A1 (en) 2019-03-26 2020-03-25 Isothiazolidine 1,1-dioxide and 1,4-butan sultone containing rapamycin derivatives and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS65531B1 true RS65531B1 (sr) 2024-06-28

Family

ID=70190042

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20240515A RS65531B1 (sr) 2019-03-26 2020-03-25 Derivati rapamicina koji sadrže izotiazolidin 1,1-dioksid i 1,4-butan sulton i njihove upotrebe

Country Status (20)

Country Link
US (1) US20220202787A1 (sr)
EP (1) EP3947392B1 (sr)
JP (1) JP7461369B2 (sr)
KR (1) KR20210142689A (sr)
CN (1) CN113614090B (sr)
AU (1) AU2020250026B2 (sr)
BR (1) BR112021018692A2 (sr)
CA (1) CA3134653A1 (sr)
DK (1) DK3947392T3 (sr)
ES (1) ES2987625T3 (sr)
FI (1) FI3947392T3 (sr)
HR (1) HRP20240633T1 (sr)
HU (1) HUE067396T2 (sr)
LT (1) LT3947392T (sr)
MX (1) MX2021011376A (sr)
PL (1) PL3947392T3 (sr)
PT (1) PT3947392T (sr)
RS (1) RS65531B1 (sr)
SI (1) SI3947392T1 (sr)
WO (1) WO2020194209A1 (sr)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR112834A1 (es) 2017-09-26 2019-12-18 Novartis Ag Derivados de rapamicina
WO2019241789A1 (en) 2018-06-15 2019-12-19 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Rapamycin analogs and uses thereof
HRP20250197T1 (hr) 2018-12-18 2025-04-11 Novartis Ag Derivati rapamicina
AU2020397938A1 (en) 2019-12-05 2022-06-23 Janssen Pharmaceutica Nv Rapamycin analogs and uses thereof
JP2023028473A (ja) * 2021-08-19 2023-03-03 日本マイクロバイオファーマ株式会社 エベロリムスの製造方法
GB202415232D0 (en) 2024-10-16 2024-11-27 Nacamed As Composition

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA737247B (en) 1972-09-29 1975-04-30 Ayerst Mckenna & Harrison Rapamycin and process of preparation
ZA935112B (en) * 1992-07-17 1994-02-08 Smithkline Beecham Corp Rapamycin derivatives
CA2257803C (en) * 1996-07-12 2008-12-02 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Non immunosuppressive antifungal rapalogs
ATE264863T1 (de) * 1999-08-24 2004-05-15 Ariad Gene Therapeutics Inc 28-epirapaloge
US20090023768A1 (en) * 2006-02-24 2009-01-22 Novartis Ag Rapamycin derivatives for treating neuroblastoma
JP6130391B2 (ja) 2011-11-23 2017-05-17 インテリカイン， エルエルシー Ｍｔｏｒ阻害剤を使用する強化された治療レジメン
US10683308B2 (en) * 2015-09-11 2020-06-16 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Rapamycin analogs and uses thereof
AR112834A1 (es) * 2017-09-26 2019-12-18 Novartis Ag Derivados de rapamicina

Also Published As

Publication number Publication date
JP7461369B2 (ja) 2024-04-03
MX2021011376A (es) 2021-10-13
KR20210142689A (ko) 2021-11-25
EP3947392B1 (en) 2024-02-28
CN113614090A (zh) 2021-11-05
SI3947392T1 (sl) 2024-07-31
EP3947392A1 (en) 2022-02-09
HUE067396T2 (hu) 2024-10-28
PT3947392T (pt) 2024-05-14
AU2020250026B2 (en) 2023-08-10
AU2020250026A1 (en) 2021-09-23
LT3947392T (lt) 2024-05-27
BR112021018692A2 (pt) 2021-11-23
WO2020194209A1 (en) 2020-10-01
JP2022527270A (ja) 2022-06-01
US20220202787A1 (en) 2022-06-30
HRP20240633T1 (hr) 2024-08-02
FI3947392T3 (fi) 2024-05-08
CA3134653A1 (en) 2020-10-01
PL3947392T3 (pl) 2024-07-15
CN113614090B (zh) 2026-04-28
ES2987625T3 (es) 2024-11-15
DK3947392T3 (da) 2024-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12091424B2 (en) Rapamycin derivatives
RS65531B1 (sr) Derivati rapamicina koji sadrže izotiazolidin 1,1-dioksid i 1,4-butan sulton i njihove upotrebe
ES3014225T3 (en) Rapamycin derivatives
RU2836680C2 (ru) Производные рапамицина, содержащие изотиазолидин-1,1-диоксид и 1,4-бутансультон, и пути их применения
HK40069425A (en) Isothiazolidine 1,1-dioxide and 1,4-butan sultone containing rapamycin derivatives and uses thereof
HK40069425B (en) Isothiazolidine 1,1-dioxide and 1,4-butan sultone containing rapamycin derivatives and uses thereof
HK40060059A (en) Rapamycin derivatives
HK40060059B (en) Rapamycin derivatives