RS65537B1 - Sastavi, postupci i sistemi za isporuku aerosolnog leka - Google Patents

Sastavi, postupci i sistemi za isporuku aerosolnog leka

Info

Publication number
RS65537B1
RS65537B1 RS20240576A RSP20240576A RS65537B1 RS 65537 B1 RS65537 B1 RS 65537B1 RS 20240576 A RS20240576 A RS 20240576A RS P20240576 A RSP20240576 A RS P20240576A RS 65537 B1 RS65537 B1 RS 65537B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
active agent
particles
budesonide
pharmaceutical composition
mdi
Prior art date
Application number
RS20240576A
Other languages
English (en)
Inventor
Vidya Joshi
James Archbell
Kellisa Lachacz
Charina Lampa
Lauren Mello
Gertrude Gutierrez
David Lechuga-Ballesteros
Penny Tan
Michael RIEBE
Original Assignee
Astrazeneca Pharmaceuticals Lp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=82748203&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS65537(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Pharmaceuticals Lp filed Critical Astrazeneca Pharmaceuticals Lp
Publication of RS65537B1 publication Critical patent/RS65537B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/136—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline having the amino group directly attached to the aromatic ring, e.g. benzeneamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/16—Fluorine compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/0001—Details of inhalators; Constructional features thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/0001—Details of inhalators; Constructional features thereof
    • A61M15/0013—Details of inhalators; Constructional features thereof with inhalation check valves
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opis
POZADINA
[0001] Postupci ciljane isporuke leka koji isporučuju aktivno sredstvo na mestu delovanja su često poželjni. Na primer, ciljana isporuka aktivnih sredstava može smanjiti neželjene nuspojave, smanjiti zahteve za doziranje i smanjiti terapijske troškove. U kontekstu respiratorne isporuke, inhalatori su dobro poznati uređaji za primenu aktivnog sredstva u respiratorni trakt ispitanika, a trenutno je komercijalno dostupno nekoliko različitih inhalatorskih sistema. Tri uobičajena sistema inhalatora uključuju inhalatore suvog praha, nebulizatore i inhalatore sa odmerenom dozom (MDI), takođe poznati kao inhalatori sa odmerenom dozom pod pritiskom (pMDI).
[0002] MDI se mogu koristiti za isporuku lekova u rastvorenom obliku ili kao suspenzija. Tipično, MDI koriste pokretač sa relativno visokim pritiskom pare da izbacaju aerosolizovane kapljice koje sadrže aktivno sredstvo u respiratorni trakt kada se MDI aktivira. Inhalatori sa suvim prahom se uglavnom oslanjaju na pacijentove inspiratorne napore da uvedu lek u obliku suvog praha u respiratorni trakt. Nebulizatori formiraju aerosol leka koji se udiše davanjem energije tečnom rastvoru ili suspenziji. MDI je obezbedio pouzdan, trenutno dostupan i lak za upotrebu sistem za isporuku medicinskog aerosola više od šezdeset godina. Dok inhalatori suvog praha i nebulizatori imaju važnu ulogu u upravljanju bolestima disajnih puteva i parenhima, još uvek ne postoji sistem za stvaranje i isporuku aerosola za sve namene koji bi zamenio MDI.
[0003] MDI su aktivni uređaji za isporuku koji koriste pritisak koji stvara pokretač. Pokretač mora biti bezbedan za upotrebu od strane pacijenata i farmaceutski prihvatljiv. Aktivno sredstvo koje se isporučuje pomoću MDI se obično obezbeđuje kao suspenzija finih čestica dispergovanih unutar pokretača ili kombinacije dva ili više pokretača (tj. pogonskog „sistema“). Međutim, fine čestice aktivnog sredstva suspendovane u pokretaču ili pogonskom sistemu imaju tendenciju da se brzo nagomilaju ili flokuliraju. Zauzvrat, nagomilavanje ili flokulacija ovih finih čestica može da zakomplikuje isporuku aktivnog sredstva. Drugi problem povezan sa ovakvim suspenzijskim MDI formulacijama odnosi se na rast kristala u leku tokom skladištenja, što dovodi do smanjenja tokom vremena svojstava aerosola i ujednačenosti isporučene doze takvih MDI. Stoga je kritično da se aktivna sredstva pravilno formulišu sa ekscipijensima i pokretačima da bi se formirala stabilna suspenzija pogodna za MDI. Osobine pokretača igraju važnu ulogu u performansama formulacije suspenzije za MDI. Na primer, gustina tečnosti, pritisak pare i rastvorljivost pokretača u vodi utiču na stabilnost suspenzije, ujednačenost doze, performanse aerosola i ulazak vlage. Druga svojstva pokretača, kao što su dipolni moment, površinski napon, tačka ključanja, viskozitet tečnosti, latentna toplota, itd., takođe su faktori koje treba uzeti u obzir pri formulisanju formulacije suspenzije. Istorijski gledano, postepeno ukidanje pokretača hlorofluorougljenika (CFC), koji su sredstva koja oštećuju ozonski omotač, zahtevalo je preformulisanje MDI sa hidrofluoroalkanskim (HFA) pokretačima. Iako ne oštećuju ozon, HFA pokretači su gasovi staklene bašte sa visokim potencijalom globalnog zagrevanja (GVP) i stoga ostaje potreba za alternativnim MDI pokretačom sa smanjenim uticajem na životnu sredinu.
Međutim, preformulisanje MDI pokretača nije jednostavan zadatak - morala je biti razvijena značajna nova tehnologija da bi se omogućio prelazak sa CFC-a na HFA u MDI-ima zbog razmatranja fizičko-hemijskih svojstava različitih ekscipijenasa i načina na koji dodavanje ovih ekscipijenasa može uticati na ukupni MDI performanse. Na primer, jedan od glavnih izazova bio je da konvencionalni surfaktanti koji se koriste za MDI na bazi CFC-a nisu bili pogodni za HFA.
[0004] Pošto postoji želja za razvojem novih ekološki prihvatljivih MDI, ostaje potreba za istraživanjem i razvojem inovativnih suspenzijskih MDI formulacija.
KRATAK REZIME
[0005] Predmetni pronalazak je definisan patentnim zahtevima.
[0006] Predmetno obelodanjivanje obezbeđuje sastave i sisteme za respiratornu isporuku jednog ili više aktivnih sredstava.
[0007] U nekim otelotvorenjima, ovde opisani sastavi su formulisani za plućnu isporuku jednog ili više aktivnih sredstava preko MDI. U drugim otelotvorenjima, ovde opisani sastavi mogu biti formulisani za nazalnu isporuku preko MDI. Sastavi pronalaska sadrže pokretač farmaceutskog kvaliteta (1E)-1,3,3,3-tetrafluoropropena (HFO-1234ze(E)) čistoće od najmanje 99,90%, više jednog ili više vrsta aktivnog sredstva čestice, i mnoštvo fosfolipidnih čestica koje sadrže perforirane mikrostrukture. Jedan ili više aktivnih sredstava se bira između dugodelujućeg muskarinskog antagonista (LAMA), dugodelujućeg β2-agonista (LABA), kratkodelujućeg beta-agonista (SABA), inhalacionog kortikosteroida (ICS) i nekortikosteroidnog antiinflamatornog sredstva.
[0008] U nekim otelotvorenjima, sastavi sadrže pokretač farmaceutskog kvaliteta (1E)-1,3,3,3-tetrafluoropropena (HFO-1234ze(E)), mnoštvo LAMA čestica i mnoštvo fosfolipidnih čestica koje sadrže perforirane mikrostrukture. U nekim otelotvorenjima, sastavi sadrže pokretač farmaceutskog kvaliteta (1E)-1,3,3,3-tetrafluoropropena (HFO-1234ze(E)), mnoštvo LABA čestica i mnoštvo fosfolipidnih čestica koje sadrže perforirane mikrostrukture. U nekim otelotvorenjima, sastavi sadrže pokretač farmaceutskog kvaliteta (1E)-1,3,3,3-tetrafluoropropena (HFO-1234ze(E)), mnoštvo SABA čestica i mnoštvo fosfolipidnih čestica koje sadrže perforirane mikrostrukture. U nekim otelotvorenjima, sastavi sadrže pokretač farmaceutskog kvaliteta (1E)-1,3,3,3-tetrafluoropropena (HFO-1234ze(E)), mnoštvo ICS čestica i mnoštvo fosfolipidnih čestica koje sadrže perforirane mikrostrukture. U nekim otelotvorenjima, sastavi sadrže pokretač farmaceutskog kvaliteta (1E)-1,3,3,3-tetrafluoropropena (HFO-1234ze(E)), više jednog ili više vrsta čestice aktivnog sredstva i mnoštvo fosfolipidnih čestica koje sadrže perforirane mikrostrukture.
[0009] Sastavi pronalaska sadrže pokretač čistoće od najmanje 99,90%, farmaceutskog kvaliteta (1E)-1,3,3,3-tetrafluoropropen (HFO-1234ze(E))/ više jednog ili više vrsta čestice aktivnog sredstva i mnoštvo fosfolipidnih čestica koje sadrže perforirane mikrostrukture. U nekim otelotvorenjima, sastavi sadrže pokretač farmaceutskog kvaliteta (1E)-1,3,3,3-tetrafluoropropen (HFO-1234ze(E)), mnoštvo prve vrste čestica aktivnog sredstva, mnoštvo druge vrste čestica aktivnog sredstva, i mnoštvo fosfolipidnih čestica koje sadrže perforirane mikrostrukture. U nekim otelotvorenjima, prva vrsta čestica aktivnog sredstva sadrži prvo aktivno sredstvo, a druga vrsta čestica aktivnog sredstva sadrži drugo aktivno sredstvo. U nekim otelotvorenjima, ovde opisani sastavi dalje sadrže mnoštvo trećih vrsta čestica aktivnog sredstva, gde treća vrsta čestica aktivnog sredstva sadrži treće aktivno sredstvo. U nekim otelotvorenjima, ovde opisani sastavi dalje sadrže mnoštvo četvrtih vrsta čestica aktivnog sredstva, gde četvrta vrsta čestica aktivnog sredstva sadrži četvrto aktivno sredstvo. Aktivna sredstva pronalaska se biraju između dugodelujućeg muskarinskog antagonista (LAMA), dugodelujućeg β2-agonista (LABA), kratkodelujućeg beta-agonista (SABA), inhalacionog kortikosteroida (ICS) i nekortikosteroidnog antiinflamatornog sredstva. U nekim otelotvorenjima, prvo i drugo aktivno sredstvo se biraju između dugodelujućeg muskarinskog antagonista (LAMA), dugodelujućeg β2-agonista (LABA), kratkodelujućeg beta-agonista (SABA), inhalacionog kortikosteroida (ICS) i nekortikosteroidnog antiinflamatornog sredstva. U daljim otelotvorenjima, treće aktivno sredstvo se bira između muskarinskog antagonista dugog dejstva (LAMA), dugodelujućeg β2-agonista (LABA), kratkodelujućeg beta-agonista (SABA), inhalacionog kortikosteroida (ICS), i nekortikosteroidnog antiinflamatornog sredstva. U daljim otelotvorenjima, četvrto aktivno sredstvo je izabrano između dugodelujućeg muskarinskog antagonista (LAMA), dugodelujućeg β2-agonista (LABA), kratkodelujućeg beta-agonista (SABA), inhalacionog kortikosteroida (ICS) i nekortikosteroidnog antiinflamatornog sredstva.
[0010] Ovde opisani postupci obuhvataju postupke lečenja plućne bolesti ili poremećaja kod pacijenta aktiviranjem inhalatora sa odmerenom dozom koji sadrži sastav kako je ovde opisano.
[0011] Ovde su takođe opisani sistemi za plućnu isporuku jednog ili više aktivnih sredstava. U nekim otelotvorenjima, takvi sistemi uključuju MDI koji sadrži kanister sa izlaznim ventilom koji uključuje aktuator (npr., potisni klip ventila) za doziranje odmerene količine sastava prema patentnim zahtevima. U nekim otelotvorenjima, izlazni ventil je bar delimično sastavljen od bromobutil materijala. Na primer, unutrašnja zaptivka klipa izlaznog ventila može sadržati ili se sastojati od bromobutil materijala. Pored toga, jedna ili više unutrašnjih zaptivki ležišta izlaznog ventila mogu sadržati ili se sastojati od bromobutil materijala.
[0012] Pronalazak obezbeđuje farmaceutski sastav koji se može isporučiti iz inhalatora sa odmerenom dozom, gde farmaceutski sastav sadrži: pogonsko gorivo farmaceutskog kvaliteta (1E)-1,3,3,3-tetrafluoro-1-propen (HFO-1234ze(E)) čistoće od najmanje 99,90%; mnoštvo jedne ili više vrsta čestica aktivnog sredstva; i mnoštvo fosfolipidnih čestica koje sadrže perforirane mikrostrukture; gde se jedan ili više aktivnih sredstava biraju između dugodelujućeg muskarinskog antagonista (LAMA), dugodelujućeg β2-agonista (LABA), kratkodelujućeg beta-agonista (SABA), inhalacionog kortikosteroida (ICS) i nekortikosteroidnog antiinflamatornog sredstva.
[0013] U jednom otelotvorenju, farmaceutski sastav sadrži mnoštvo prve vrste čestica aktivnog sredstva; gde je aktivno sredstvo ICS izabrano između beklometazona, budesonida, ciklesonida, flunisolida, flutikazona, metilprednizolona, mometazona, prednizona i triamcinolona, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata; i mnoštvo drugih vrsta čestica aktivnog sredstva; gde je aktivno sredstvo SABA izabrano između bitolterola, karbuterola, fenoterola, heksoprenalina, izoprenalina (izoproterenol), levosalbutamola, orciprenalina (metaproterenol), pirbuterola, prokaterola, rimiterola, albuterola (salbutamola), terbutalina, tulobuterola, reproterola i epinefrina; ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvata navedenog.
[0014] U farmaceutskim sastavima koji su ovde obelodanjeni, ICS može biti budesonid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat; a SABA može biti albuterol ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
[0015] U jednom otelotvorenju, farmaceutski sastav sadrži mnoštvo prve vrste čestica aktivnog sredstva; gde je aktivno sredstvo ICS izabrano između beklometazona, budesonida, ciklesonida, flunisolida, flutikazona, metilprednizolona, mometazona, prednizona i triamcinolona; ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat navedenog; i mnoštvo drugih vrsta čestica aktivnog sredstva; gde je aktivno sredstvo LABA izabrano između bambuterola, klenbuterola, formoterola, salmeterola, karmoterola, milveterola, indakaterola, vilanterola i β2agonista koji sadrže saligenin ili indol i adamantil; ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat navedenog.
[0016] U farmaceutskim sastavima koji su ovde obelodanjeni, ICS može biti budesonid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat; a LABA može biti formoterol ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
[0017] U jednom otelotvorenju farmaceutskog sastava, SABA je prisutna u koncentraciji u opsegu od 0,04 mg/mL do 2,25 mg/mL.
[0018] U jednom otelotvorenju farmaceutskog sastava, LABA je prisutna u koncentraciji u opsegu od 0,01 mg/mL do 1 mg/mL.
[0019] U jednom otelotvorenju farmaceutskog sastava, ICS je prisutna u koncentraciji u opsegu od 0,1 mg/mL do 20 mg/mL.
[0020] U jednom otelotvorenju farmaceutskog sastava, perforirane mikrostrukture sadrže 1,2-Distearoil-snglicero-3-fosfoholin (DSPC) i kalcijum hlorid.
[0021] U jednom otelotvorenju farmaceutskog sastava, čestice fosfolipida su prisutne u koncentraciji u opsegu od 0,1 mg/mL do 10 mg/mL.
[0022] Farmaceutski sastavi koji su ovde obelodanjeni mogu sadržati: pokretač farmaceutskog kvaliteta HFO-1234ze(E) čistoće od najmanje oko 99,90%; mnoštvo čestica budesonida; mnoštvo čestica albuterola; i mnoštvo fosfolipidnih čestica koje sadrže perforirane mikrostrukture.
[0023] Farmaceutski sastavi koji su ovde obelodanjeni mogu sadržati: pokretač farmaceutskog kvaliteta HFO-1234ze(E) čistoće od najmanje oko 99,90%; mnoštvo čestica budesonida; mnoštvo čestica formoterol fumarata; i mnoštvo fosfolipidnih čestica koje sadrže perforirane mikrostrukture.
[0024] U farmaceutskom sastavu, čestice albuterola mogu biti u pokretaču u koncentraciji dovoljnoj da obezbedi isporučenu dozu glikopirolata po aktiviranju inhalatora sa odmerenom dozom odabranom između oko 5 µg i oko 50 µg po aktiviranju, između oko 2 µg i oko 25 µg po aktiviranju, i između oko 6 µg i oko 15 µg po aktiviranju.
[0025] U farmaceutskom sastavu, čestice albuterola mogu da sadrže mikronizovani i kristalni albuterol sulfat.
[0026] U farmaceutskom sastavu, čestice formoterola mogu biti uključene u sastav u koncentraciji dovoljnoj da obezbedi isporučenu dozu formoterola izabranu između oko 1 µg i oko 30 µg, između oko 0,5 µg i oko 10 µg, između oko 2 µg i 5 µg, između oko 3 µg i oko 10 µg, između oko 5 µg i oko 10 µg, i između 3 µg i oko 30 µg po aktiviranju inhalatora sa odmerenom dozom.
[0027] U farmaceutskom sastavu, čestice formoterola mogu da sadrže mikronizovani i kristalni formoterol fumarat.
[0028] U farmaceutskom sastavu, čestice budesonida mogu biti uključene u sastav u koncentraciji dovoljnoj da obezbedi isporučenu dozu budesonida izabranu između oko 50 µg i oko 400 µg, između oko 20 µg i oko 600 µg, između oko 30 µg i 100 µg, između oko 50 µg i oko 200 µg, i između oko 150 µg i oko 350 µg po aktiviranju inhalatora odmerene doze.
[0029] U farmaceutskom sastavu, čestice budesonida mogu da sadrže mikronizovani budesonid.
[0030] U farmaceutskom sastavu, fosfolipidne čestice mogu biti uključene u sastav u koncentraciji dovoljnoj da obezbedi isporučenu dozu fosfolipidnih čestica odabranih između oko 50 µg i oko 400 µg.
[0031] Farmaceutski sastav može da pokaže Cmax, AUCinf ili AUClast bilo kog ili više aktivnih sredstava, što je oko 80% do oko 125% Cmax, AUCinf ili AUClast jednog ili više aktivnih sredstava referentnog farmaceutskog sastava koji sadrži pogonsko gorivo farmaceutskog kvaliteta HFA-134a.
[0032] Pronalazak obezbeđuje inhalator sa odmerenom dozom koji sadrži komoru sa izlaznim ventilom uključujući aktuator za izdavanje odmerene količine farmaceutskog sastava prema patentnim zahtevima, gde komora sadrži farmaceutski sastav.
[0033] U jednom otelotvorenju inhalatora sa odmerenom dozom, izlazni ventil sadrži zaptivku za grlo i najmanje jednu zaptivku ležišta; a zaptivka za grlo ili najmanje jedna zaptivka ležišta je sastavljena od bromobutil materijala.
[0034] U jednom otelotvorenju , inhalator sa odmerenom dozom pokazuje manje od 10%, 9%, 8%, 7%, 6% ili 5% smanjenu jačinu udarca po aktiviranju tokom pražnjenja kanistera.
[0035] U jednom otelotvorenju , inhalator sa odmerenom dozom pokazuje manje od 1,0%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2% ili 0,1% gubitka mase na 25°C/60% RH godišnje.
[0036] U jednom otelotvorenju, inhalator sa odmerenom dozom pokazuje uniformnost isporučene doze (DDU) za farmaceutsku formulaciju izabranu između DDU od ± 20%, ili bolje, DDU od ± 15%, ili bolje, i DDU od ± 10%, ili bolje, tokom pražnjenja kanistera.
[0037] Ovde je obelodanjen postupak lečenja plućne bolesti ili poremećaja kod pacijenta, koji se sastoji od davanja farmaceutskog sastava prema bilo kojem od iznad pomenutih otelotvorenja pacijentu aktiviranjem inhalatora sa odmerenom dozom u skladu sa bilo kojem od iznad navedenih otelotvorenja; gde inhalator sa odmerenom dozom sadrži farmaceutski sastav.
[0038] U jednom primeru postupka, plućna bolest ili poremećaj je astma ili COPD.
[0039] Ovde je obelodanjen farmaceutski sastav prema bilo kojem od iznad navedenih otelotvorenja za upotrebu u proizvodnji leka za lečenje plućne bolesti ili poremećaja.
[0040] Pronalazak obezbeđuje farmaceutski sastav prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9 za upotrebu u lečenju plućne bolesti ili poremećaja.
KRATAK OPIS NEKOLIKO PRIKAZA CRTEŽA
[0041]
Sl. 1 je izometrijski prikaz jedinice za isporuku aerosola u obliku MDI, u skladu sa jednim primerom otelotvorenja.
Sl. 2 je razbijeni izometrijski prikaz jedinice za isporuku aerosola na Sl.1.
Sl. 3A je bočni pogled na jedinicu za isporuku aerosola Sl.1 sa delom ilustrovanim u poprečnom preseku, koji prikazuje jedinicu u stanju pripravnosti ili konfiguraciji za skladištenje u kojoj je kanal za pražnjenje izložen materijalu za sušenje.
Sl. 3B je bočni pogled na jedinicu za isporuku aerosola Sl.1 sa delom ilustrovanim u poprečnom preseku, koji prikazuje jedinicu u konfiguraciji za pražnjenje u kojoj je kanal za pražnjenje privremeno izolovan od materijala za sušenje dok se aerosolizovana materija ispušta iz kanistera u inhalacioni prolaz za isporuku korisniku.
Sl. 4 je pogled u perspektivi na izlazni ventil kanistera koji je pogodan za upotrebu u vezi sa jedinicom za isporuku aerosola sa Sl.1 do 3B.
Sl. 5 je CT skeniranje kanala za pražnjenje MDI-a u skladu sa određenim aspektima predmetnog obelodanjivanja, koji pokazuje otvor za pražnjenje MDI-a u suštini bez nataloženih ili akumuliranih materija uprkos ponovljenoj upotrebi MDI-a za doziranje ovde opisanih formulacija.
Sl. 6 je grafik koji ilustruje gubitak mase formulacije tokom vremena za različite MDI kanistere, uključujući izlazni ventil sa unutrašnjim zaptivkama od različitih materijala, kada su napunjeni formulacijom koja sadrži HFO pokretač.
Sl. 7 prikazuje pojedinačne distribucije taloženja za čestice aktivnog sredstva koje se distribuiraju iz MDI koji sadrži trostruku ko-suspenziju čestica aktivnog sredstva glikopirolata, budesonida i formoterola suspendovanih u HFO-1234ze(E) pokretaču sa suspendovanim česticama fosfolipida.
Sl. 8 prikazuje raspodelu taloženja čestica aktivnog sredstva formoterola koji se distribuira iz MDI koji sadrži trostruku ko-suspenziju čestica aktivnog sredstva glikopirolata, budesonida i formoterola suspendovanih u HFO-1234ze(E) pokretaču sa suspendovanim česticama fosfolipida, na nekoliko različitih nivoa relativne vlažnosti.
Sl. 9 prikazuje raspodelu taloženja čestica aktivnog sredstva formoterola koji se distribuira iz MDI koji sadrži trostruku ko-suspenziju čestica aktivnog sredstva glikopirolata, budesonida i formoterola suspendovanih u HFO-1234ze(E) pokretaču sa suspendovanim česticama fosfolipida, na nekoliko različitih nivoa relativne.
Sl. 10A pokazuje frakciju finih čestica (FPF) prisutnu u isporučenoj dozi nakon aktiviranja MDI koji sadrži čestice budesonida, formoterola ili glikopirolata aktivnog sredstva i čestice fosfolipida, mereno nakon skladištenja MDI na 25°C i 60% relativnoj vlažnosti za naznačene vremenske periode.
Sl. 10B pokazuje frakciju finih čestica (FPF) prisutnu u isporučenoj dozi nakon aktiviranja MDI koji sadrži čestice aktivnog sredstva budesonida, formoterol ili glikopirolat i čestice fosfolipida, mereno nakon skladištenja MDI na 40°C i 75% relativnoj vlažnosti za naznačene vremenske periode.
Sl. 10C pokazuje frakciju finih čestica (FPF) prisutnu u isporučenoj dozi nakon aktiviranja MDI koji sadrži čestice aktivnog sredstva budesonida, formoterol ili glikopirolat i čestice fosfolipida, kao što je izmereno nakon skladištenja MDI na 30°C i 65% relativne vlažnosti za naznačene vremenske periode.
Sl. 11A prikazuje masu finih čestica (FPM) prisutnu u isporučenoj dozi nakon aktiviranja MDI koji sadrži budesonid i fosfolipidne čestice, izmerenu nakon skladištenja MDI na 25°C i 60% relativnoj vlažnosti tokom naznačenih vremenskih perioda.
Sl. 11B prikazuje masu finih čestica (FPM) prisutnu u isporučenoj dozi nakon aktiviranja MDI koji sadrži budesonid i fosfolipidne čestice, izmerenu nakon skladištenja MDI na 40°C i 75% relativnoj vlažnosti tokom naznačenih vremenskih perioda.
Sl. 11C prikazuje masu finih čestica (FPM) prisutnu u isporučenoj dozi nakon aktiviranja MDI koji sadrži budesonid i fosfolipidne čestice, izmerenu nakon skladištenja MDI na 30°C i 65% relativnoj vlažnosti tokom naznačenih vremenskih perioda.
Sl. 12A prikazuje merenja degradacije čestica aktivnog sredstva budesonida u kanisteru MDI koji sadrži čestice aktivnog sredstva i čestice fosfolipida nakon skladištenja MDI na 25°C i 60% relativnoj vlažnosti tokom naznačenih vremenskih perioda.
Sl. 12B prikazuje merenja degradacije čestica aktivnog sredstva budesonida u kanisteru MDI koji sadrži čestice aktivnog sredstva i čestice fosfolipida nakon skladištenja MDI na 40°C i 75% relativnoj vlažnosti tokom naznačenih vremenskih perioda.
Sl. 12C prikazuje merenja degradacije čestica aktivnog sredstva budesonida u kanisteru MDI koji sadrži čestice aktivnog sredstva i čestice fosfolipida nakon skladištenja MDI na 30°C i 65% relativnoj vlažnosti tokom naznačenih vremenskih perioda.
Sl. 13A prikazuje merenja degradacije čestica aktivnog sredstva glikopirolata u kanisteru MDI koji sadrži čestice aktivnog sredstva i čestice fosfolipida nakon skladištenja MDI na 25°C i 60% relativnoj vlažnosti tokom naznačenih vremenskih perioda.
Sl. 13B prikazuje merenja degradacije čestica aktivnog sredstva glikopirolata u kanisteru MDI koji sadrži čestice aktivnog sredstva i čestice fosfolipida nakon skladištenja MDI na 40°C i 75% relativnoj vlažnosti tokom naznačenih vremenskih perioda.
Sl. 13C prikazuje merenja degradacije čestica aktivnog sredstva glikopirolata u kanisteru MDI koji sadrži čestice aktivnog sredstva i čestice fosfolipida nakon skladištenja MDI na 30°C i 65% relativnoj vlažnosti tokom naznačenih vremenskih perioda.
Sl. 14A prikazuje ujednačenost isporučene doze (DDU) nakon aktiviranja MDI koji sadrži čestice aktivnog sredstva budesonida i čestice fosfolipida nakon skladištenja MDI na 25°C i 60% relativnoj vlažnosti tokom naznačenih vremenskih perioda.
Sl. 14B prikazuje ujednačenost doze (DDU) nakon aktiviranja MDI koji sadrži čestice aktivnog sredstva budesonida i čestice fosfolipida nakon skladištenja MDI na 40°C i 75% relativnoj vlažnosti tokom naznačenih vremenskih perioda.
Sl. 14C ujednačenost isporučene doze (DDU) nakon aktiviranja MDI koji sadrži čestice aktivnog sredstva budesonida i čestice fosfolipida nakon skladištenja MDI na 30°C i 65% relativnoj vlažnosti tokom naznačenih vremenskih perioda.
Sl. 15 prikazuje BD, FF i DSPC aerodinamičku distribuciju veličine čestica prema NGI od BFF-1234ze.
Sl. 16 prikazuje raspodelu aerodinamičke veličine čestica prema NGI od BD upoređujući formulacije BFF-1234ze i BFF-134a.
Sl. 17 prikazuje raspodelu aerodinamičke veličine čestica prema NGI od FF upoređujući formulacije BFF-1234ze i BFF-134a.
Sl. 18 prikazuje BD aerodinamičku distribuciju veličine čestica prema podacima o stabilnosti NGI za BFF-1234ze, 25°C/60% relativne vlažnosti - ventil dole, zaštićen na početku, 6 meseci i 12 meseci.
Sl. 19 prikazuje FF aerodinamičku distribuciju veličine čestica prema podacima o stabilnosti NGI za BFF-1234ze, 25°C/60% relativne vlažnosti - ventil dole, zaštićen na početku, 6 meseci i 12 meseci.
Sl. 20 prikazuje DSPC aerodinamičku distribuciju veličine čestica prema podacima o stabilnosti NGI za BFF-1234ze, 25°C/60% relativne vlažnosti - ventil dole, zaštićen na početku, 6 meseci i 12 meseci.
Sl. 21 prikazuje BD i FF podatke o stabilnosti ujednačenosti doze za BFF-1234ze, 25°C/60% relativne vlažnosti - ventil dole, zaštićen.
Sl. 22 prikazuje BD, AB i DSPC aerodinamičku distribuciju veličine čestica prema NGI od BDA-1234ze.
Sl. 23 prikazuje raspodelu aerodinamičke veličine čestica prema NGI od BD upoređujući formulacije BDA-1234ze i BDA-134a.
Sl. 24 prikazuje raspodelu aerodinamičke veličine čestica prema NGI od AB upoređujući formulacije BDA-1234ze i BDA-134a.
Sl. 25 prikazuje BD aerodinamičku distribuciju veličine čestica prema podacima o stabilnosti NGI za BDA-1234ze, 25°C/60% relativne vlažnosti - ventil dole, zaštićen na početku, 6 meseci i 12 meseci.
Sl. 26 prikazuje AB aerodinamičku distribuciju veličine čestica prema podacima o stabilnosti NGI za BDA-1234ze, 25°C/60% relativne vlažnosti - ventil dole, zaštićen na početku, 6 meseci i 12 meseci.
Sl. 27 prikazuje BD i AB podatke o stabilnosti ujednačenosti doze za BDA-1234ze, 25°C/60% relativne vlažnosti - ventil dole, zaštićen.
Sl. 28 prikazuje GP i FF aerodinamičku distribuciju veličine čestica prema NGI od GFF-1234ze. Sl. 29 prikazuje BD, GP, FF i RF aerodinamičku distribuciju veličine čestica prema NGI od BGFR-1234ze.
Sl. 30 pokazuje raspodelu taloženja čestica aktivnog sredstva budesonida, glikopirolata, formoterola i roflumilasta izdatih iz MDI koji sadrži četvorostruku ko-suspenziju čestica glikopirolata, budesonida, formoterola i roflumilasta suspendovanih u HFO-1234lipu suspendovanog u HFO-1234spellalip čestice.
Sl. 31A prikazuje raspodelu taloženja čestica aktivnog sredstva roflumilasta izbačenih iz MDI koji sadrži četvorostruku ko-suspenziju glikopirolata, budesonida i čestica aktivnog sredstva formoterola i roflumilasta suspendovanih u HFO-1234ze(E) pokretaču sa delom suspendovanja fosfolipida nakon 3 meseca nakon suspendovanja dela fosfolipida u uslovima stabilnog skladištenja koji predstavljaju ubrzanu stabilnost (40°C/75% relativne vlažnosti - ventil dole, zaštićen) i 3 meseca u uslovima stabilnog skladištenja koji predstavljaju stabilnost u realnom vremenu (25°C/60% relativne vlažnosti - ventil dole, zaštićen).
Sl. 31B prikazuje raspodelu taloženja čestica aktivnog sredstva budesonida izbačenih iz MDI koji sadrži četvorostruku ko-suspenziju glikopirolata, budesonida i čestica aktivnog sredstva formoterola Budesonid suspendovanih u HFO-1234ze(E) pokretaču sa delom suspendovanja fosfolipida nakon 3 meseca nakon suspendovanja dela fosfolipida u uslovima stabilnog skladištenja koji predstavljaju ubrzanu stabilnost (40°C/75% relativne vlažnosti - ventil dole, zaštićen) i 3 meseca u uslovima stabilnog skladištenja koji predstavljaju stabilnost u realnom vremenu (25°C/60% relativne vlažnosti - ventil dole, zaštićen).
Sl. 31C prikazuje raspodelu taloženja čestica aktivnog sredstva glikopirolata izbačenih iz MDI koji sadrži četvorostruku ko-suspenziju glikopirolata, budesonida i čestica aktivnog sredstva formoterola i roflumilasta suspendovanih u HFO-1234ze(E) pokretaču sa delom suspendovanja fosfolipida nakon 3 meseca nakon suspendovanja dela fosfolipida u uslovima stabilnog skladištenja koji predstavljaju ubrzanu stabilnost (40°C/75% relativne vlažnosti - ventil dole, zaštićen) i 3 meseca u uslovima stabilnog skladištenja koji predstavljaju stabilnost u realnom vremenu (25°C/60% relativne vlažnosti - ventil dole, zaštićen).
Sl. 31D prikazuje raspodelu taloženja čestica aktivnog sredstva formoterola izbačenih iz MDI koji sadrži četvorostruku ko-suspenziju glikopirolata, budesonida i čestica aktivnog sredstva formoterola i roflumilasta suspendovanih u HFO-1234ze(E) pokretaču sa delom suspendovanja fosfolipida nakon 3 meseca nakon suspendovanja dela fosfolipida u uslovima stabilnog skladištenja koji predstavljaju ubrzanu stabilnost (40°C/75% relativne vlažnosti - ventil dole, zaštićen) i 3 meseca u uslovima stabilnog skladištenja koji predstavljaju stabilnost u realnom vremenu (25°C/60% relativne vlažnosti - ventil dole, zaštićen).
Sl. 32 prikazuje ujednačenost isporučene doze (DDU) čestica aktivnog sredstva roflumilasta, formoterola, budesonida i glikopirolata koji se isporučuju na početku i životnom i na kraju životnog veka iz MDI koji sadrži četvorostruku ko-suspenziju glikopirolata, budesonida i formoterola i roflumilasta čestice aktivnog sredstva suspendovane u HFO-1234ze(E) pokretaču sa suspendovanim česticama fosfolipida.
Sl. 33A prikazuje ujednačenost isporučene doze (DDU) čestica aktivnog sredstva roflumilasta izdatih na početku životnog veka i na kraju životnog veka iz MDI koji sadrži četvorostruku kosuspenziju glikopirolata, budesonida i formoterola i čestica aktivnog sredstva roflumilasta suspendovanih u HFO-1234ze(E) pokretača sa suspendovanim česticama fosfolipida nakon 3 meseca u stabilnim uslovima skladištenja koji predstavljaju ubrzanu stabilnost (40°C/75% RH -ventil dole, zaštićen) i 3 meseca u stabilnim uslovima skladištenja koji predstavljaju stabilnost u realnom vremenu (25 °C/60% RH - ventil dole, zaštićen).
Sl. 33B pokazuje ujednačenost isporučene doze (DDU) čestica aktivnog sredstva formoterola datih na početku života i na kraju životnog veka iz MDI koji sadrži četvorostruku ko-suspenziju glikopirolata, budesonida i čestica aktivnog sredstva formoterola i roflumilasta suspendovanih u HFO-1234ze(E) pogonsko gorivo sa suspendovanim česticama fosfolipida nakon 3 meseca u stabilnim uslovima skladištenja koji predstavljaju ubrzanu stabilnost (40°C/75% RH -ventil dole, zaštićen) i 3 meseca u stabilnim uslovima skladištenja koji predstavljaju stabilnost u realnom vremenu (25 °C/60% RH - ventil dole, zaštićen).
Sl. 31C prikazuje ujednačenost isporučene doze (DDU) čestica aktivnog sredstva budesonida datih na početku i životnom dobu i na kraju životnog veka iz MDI koji sadrži četvorostruku ko-suspenziju čestica glikopirolata, budesonida i formoterola i roflumilasta suspendovanih u HFO-1234ze(E) pogonsko gorivo sa suspendovanim česticama fosfolipida nakon 3 meseca u stabilnim uslovima skladištenja koji predstavljaju ubrzanu stabilnost (40°C/75% RH - ventil dole, zaštićen) i 3 meseca u stabilnim uslovima skladištenja koji predstavljaju stabilnost u realnom vremenu (25 °C/60% RH -ventil dole, zaštićen).
Sl. 33D prikazuje ujednačenost isporučene doze (DDU) čestica aktivnog sredstva glikopirolata izdatih na početku životnog veka i na kraju životnog veka iz MDI koji sadrži četvorostruku kosuspenziju glikopirolata, budesonida i formoterola i čestica aktivnog sredstva roflumilasta suspendovanih u HFO-1234ze(E) pokretača sa suspendovanim česticama fosfolipida nakon 3 meseca u stabilnim uslovima skladištenja koji predstavljaju ubrzanu stabilnost (40°C/75% RH ventil dole, zaštićen) i 3 meseca u stabilnim uslovima skladištenja koji predstavljaju stabilnost u realnom vremenu (25 °C/60% RH - ventil dole, zaštićen).
Sl. 34 prikazuje aerodinamičku raspodelu veličine čestica budesonida i formoterol fumarata pomoću Impaktora sledeće generacije (NGI) HFA-134a (BFF-134a) i HFO-1234ze (BFF-1234ze).
Sl. 35 prikazuje aerodinamičku raspodelu veličine čestica budesonida i formoterol fumarata pomoću Impaktora sledeće generacije (NGI) HFA-134a (BFF kristal-134a) i HFO-1234ze (BFF-1234ze). Sl. 36 prikazuje aerodinamičku raspodelu veličine čestica budesonida, glikopironijuma i formoterol fumarata pomoću Impaktora sledeće generacije (NGI) HFA-134a (BGF-134a) i HFO-1234ze (BGF-1234ze).
Sl. 37 prikazuje aerodinamičku raspodelu veličine čestica budesonida, glikopironijuma i formoterol fumarata pomoću Impaktora sledeće generacije (NGI) HFA-134a (BGF kristal-134a) i HFO-1234ze (BGF-1234ze).
DETALJNI OPIS
Definicije
[0042] Osim ako nije drugačije definisano, tehnički termini, kako se ovde koriste, imaju svoje normalno značenje kako se razume u stanju tehnike. Sledeći termini su posebno definisani radi jasnoće.
[0043] Termin "aktivno sredstvo" se ovde koristi da uključi bilo koje sredstvo, lek, jedinjenje, sastav ili drugu supstancu koja se može koristiti na, ili davati ljudima ili životinji u bilo koju svrhu, uključujući terapeutsku, farmaceutsku, farmakološku, dijagnostičku, kozmetičku i kao profilaktička sredstva i imunomodulatori. Aktivno sredstvo se može koristiti naizmenično sa terminima lek, farmaceutski, medikament, lekovita supstanca ili terapeutik. Kako se ovde koristi, aktivno sredstvo može takođe da obuhvata prirodne ili homeopatske proizvode koji se generalno ne smatraju terapeutskim.
[0044] Termini „asocijacija“, „veza sa“ ili „asocirati“ odnose se na interakciju ili odnos između hemijskog entiteta, sastava ili strukture u uslovima blizine površine, kao što je površina drugog hemijskog entiteta, sastav, ili struktura. Asocijacija uključuje, na primer, adsorpciju, adheziju, kovalentnu vezu, vodoničnu vezu, jonsku vezu i elektrostatičku privlačnost, Lifšitzvan der Valsove interakcije i polarne interakcije. Termini "adhezija" ili "adhezija" odnose se na oblik asocijacije i koriste se kao generički termini za sve sile koje imaju tendenciju da uzrokuju privlačenje čestice ili mase na površinu. Adhezija se takođe odnosi na dovođenje i održavanje čestica u kontaktu jedna sa drugom, tako da u normalnim uslovima nema vidljivog razdvajanja između čestica zbog njihovog različitog pogona u pokretaču. U jednom otelotvorenju, čestica koja se vezuje za površinu ili se vezuje za površinu je obuhvaćena terminom prianjati. Normalni uslovi mogu uključivati skladištenje na sobnoj temperaturi ili pod silom ubrzanja usled gravitacije. Kao što je ovde opisano, aktivne čestice se mogu povezati sa suspendovanim česticama da bi formirale ko-suspenziju, gde u suštini nema vidljivog razdvajanja između čestica suspendovanja i čestica aktivnog sredstva ili njihovih flokulata zbog razlika u plutanju unutar pokretača.
[0045] "Suspendovane čestice" se odnose na materijal ili kombinaciju materijala koji je prihvatljiv za respiratornu isporuku i deluje kao nosač za čestice aktivnog sredstva. Suspendovane čestice stupaju u interakciju sa česticom aktivnog sredstva da bi olakšale ponovljivo doziranje, isporuku ili transport aktivnog sredstva do ciljanog mesta isporuke, tj., respiratornog trakta. Ovde opisane suspendovane čestice su dispergovane u medijumu za suspenziju uključujući pokretač ili pogonski sistem i mogu se konfigurisati u skladu sa bilo kojim oblikom, veličinom ili površinskom karakteristikom pogodnom za postizanje željene stabilnosti suspenzije ili performansi isporuke aktivnog sredstva. Primeri suspendovanih čestica obuhvataju čestice koje pokazuju veličinu čestica koja olakšava respiratornu isporuku aktivnog sredstva i imaju fizičke konfiguracije pogodne za formulaciju i isporuku stabilizovanih suspenzija kao što je ovde opisano.
[0046] Termin "ko-suspenzija" se odnosi na suspenziju od dva ili više tipova čestica koje imaju različite sastave unutar suspenzijskog medijuma, gde se jedan tip čestica bar delimično povezuje sa jednim ili više drugih tipova čestica. Povezivanje dovodi do vidljive promene u jednoj ili više karakteristika najmanje jednog od pojedinačnih tipova čestica suspendovanih u medijumu za suspenziju. Karakteristike modifikovane asocijacijom mogu uključivati, na primer, jednu ili više od stope agregacije ili flokulacije, brzinu i prirodu razdvajanja, tj. taloženje ili kremasto stanje, gustinu kreme ili sloja sedimenta, prianjanje na zidove ambalaže, adheziju na komponente ventila i brzina i nivo disperzije nakon mešanja. Termin kosuspenzija uključuje delimične ko-suspenzije, gde se većina od najmanje dva tipa čestica povezuje jedna sa drugom, međutim, može se primetiti izvesno razdvajanje (tj. manje od većine) najmanje dva tipa čestica.
[0047] Termin "izmerena doza" ili "aktivirana doza" odnosi se na količinu aktivnog sredstva sadržanu u zapremini formulacije koja izlazi iz kanistera nakon aktiviranja MDI. Termin "isporučena doza" se odnosi na količinu aktivnog sredstva sadržanu u zapremini formulacije koja izlazi iz mlaznice aktuatora i koja je dostupna za uvlačenje u pluća pacijenta. U nekim otelotvorenjima, isporučena doza je oko 85% do oko 95% odmerene doze.
[0048] U kontekstu sastava koji sadrži ili obezbeđuje agregate, čestice, kapi, itd., kao što su sastavi opisani ovde, termin "doza finih čestica" ili "FPD" se odnosi na dozu, bilo u ukupnoj masi ili udelu nominalne doze ili odmerene doze, koja je u opsegu udisanja. Doza koja je u opsegu udisanja u merenom in vitro da predstavlja zbir doze isporučene u fazama 3 preko kolektora sa mikro otvorom u udarnom instrumentu sledeće generacije koji radi pri brzini protoka od 301/min.
[0049] U kontekstu sastava koji sadrži ili obezbeđuje agregate, čestice, kapi, itd., kao što su sastavi opisani ovde, termin "frakcija finih čestica" ili "FPF" odnosi se na proporciju isporučenog materijala u odnosu na isporučenu dozu ( tj., količina koja izlazi iz aktuatora uređaja za isporuku, kao što je MDI) koja je u opsegu udisanja. Količina isporučenog materijala unutar opsega koji se može udahnuti meri se in vitro kao zbir materijala isporučenog u fazama 3 kroz kolektor sa mikro otvorom u udarnom instrumentu sledeće generacije koji radi pri brzini protoka od 301/min.
[0050] Kako se ovde koristi, termin "inhibicija" se odnosi na merljivo smanjenje tendencije pojave, simptoma ili stanja ili stepena do kojeg se taj fenomen, simptom ili stanje javlja. Termin "inhibirati", ili bilo koji njegov oblik, koristi se u svom najširem smislu i uključuje minimiziranje, sprečavanje, smanjenje, potiskivanje, umanjenje, obuzdavanje, restrikciju, ograničavanje, sporo napredovanje i slično.
[0051] „Srednji aerodinamički prečnik mase“ ili „MMAD“ kako se ovde koristi odnosi se na aerodinamički prečnik aerosola ispod kojeg se 50% mase aerosola sastoji od čestica sa aerodinamičkim prečnikom manjim od MMAD, gde se MMAD izračunava prema monografija 601 Farmakopeje Sjedinjenih Država („USP).
[0052] Kada se ovde pominje, termin "optički prečnik" označava veličinu čestice izmerenu Fraunhoferovim difrakcionim režimom korišćenjem laserskog difrakcionog analizatora veličine čestica opremljenog dispanzerom suvog praha (npr., Simpatec GmbH, Clasthal-Zellerfeld, Nemačka).
[0053] Termin "transformacija posredovana rastvorom" odnosi se na fenomen u kojem se rastvorljiviji oblik čvrstog materijala (tj. čestice sa malim radijusom zakrivljenosti (pokretačka sila za Ostvaldovo sazrevanje) ili amorfni materijal) rastvara i rekristalizuje u stabilniji kristalni oblik koji može koegzistirati u ravnoteži sa svojim zasićenim rastvorom pogonskog goriva.
[0054] "Pacijent" se odnosi na životinju kod koje će jedno ili više aktivnih sredstava kako je ovde opisano imati terapeutski efekat. U nekim otelotvorenjima, pacijent je ljudsko biće.
[0055] „Perforirane mikrostrukture“ se odnosi na suspendovane čestice koje uključuju strukturnu matricu koja pokazuje, definiše ili sadrži šupljine, pore, defekte, udubljenja, prostore, međuprostore, otvore, perforacije ili rupe koje omogućavaju da okolni medijum za suspenziju prožima, ispunjava, ili popunjava mikrostrukturu, kao što su oni materijali i preparati opisani u patentu SAD br.6, 309,623 u Weers, i dr., i patentu SAD br.8,815,258, patentu SAD br.9,463,161, i objavi patentne prijave SAD br.2011/0135737. Primarni oblik perforirane mikrostrukture, generalno, nije suštinski, i bilo koja ukupna konfiguracija koja obezbeđuje željene karakteristike formulacije je razmatrana ovde. Shodno tome, u nekim otelotvorenjima, perforirane mikrostrukture mogu da sadrže približno sferične oblike, kao što su šuplje, porozne mikrosfere osušene raspršivanjem. Međutim, urušene, naborane, deformisane ili polomljene čestice bilo kog primarnog oblika ili odnosa mogu takođe biti kompatibilne.
[0056] Kao što je slučaj sa ovde opisanim suspendovanim česticama, perforirane mikrostrukture mogu biti formirane od bilo kog biokompatibilnog materijala koji se suštinski ne razgrađuje ili rastvara u odabranom medijumu za suspenziju. Dok se veliki broj materijala može koristiti za formiranje čestica, u nekim otelotvorenjima, strukturna matrica je povezana sa, ili uključuje surfaktant kao što je fosfolipid ili fluorovani surfaktant.
[0057] Termin "medijum za suspenziju" kako se ovde koristi odnosi se na supstancu koja obezbeđuje kontinuiranu fazu unutar koje čestice aktivnog sredstva i čestice za suspendovanje mogu biti dispergovane da bi se dobila formulacija ko-suspenzije. Medijum za suspenziju koji se koristi u formulacijama opisanim ovde uključuje pokretač. Kako se ovde koristi, termin "pokretač" se odnosi na jednu ili više farmakološki inertnih
1
supstanci koje vrše dovoljno visok pritisak pare na normalnoj sobnoj temperaturi da pokreću lek iz kanistera MDI do pacijenta pri aktiviranju mernog ventila MDI. Prema tome, termin "pokretač" odnosi se i na jedno gorivo i na kombinaciju dva ili više različitih pogonskih goriva koja formiraju "sistem pogonskog goriva".
[0058] Termin "respirabilni" se generalno odnosi na čestice, agregate, kapi, itd. veličine takve da se mogu udahnuti i dospeti u disajne puteve pluća.
[0059] Kada se koriste da se odnose na sastave koji su opisani ovde, termini "fizička stabilnost" i "fizički stabilan" odnose se na sastav koji je otporan na jednu ili više agregacija, flokulacija i promena veličine čestica usled transformacija posredovanih rastvorom i sposobna je da značajno održava MMAD suspendovanih čestica i doze finih čestica. U nekim otelotvorenjima, fizička stabilnost se može proceniti kroz podvrgavanje sastava uslovima ubrzane degradacije, kao što je promena temperature.
[0060] Kada se odnosi na aktivna sredstva, termin "potentan" označava aktivna sredstva koja su terapeutski efikasna u dozama ili ispod njih u rasponu od oko 0,01 mg/kg do oko 1 mg/kg. Tipične doze snažnih aktivnih sredstava se uglavnom kreću od oko 100 µg do oko 100 mg.
[0061] Kada se govori o aktivnim sredstvima, termin "visoko potentan" označava aktivna sredstva koja su terapeutski efikasna u dozama od oko 10 µg/kg ili ispod njih. Tipične doze veoma moćnih aktivnih sredstava se uglavnom kreću do oko 100 µg.
[0062] Termini "stabilnost suspenzije" i "stabilna suspenzija" odnose se na formulacije suspenzije koje su sposobne da održe svojstva ko-suspenzije čestica aktivnog sredstva i suspendovanih čestica tokom određenog vremenskog perioda. U nekim otelotvorenjima, stabilnost suspenzije se može meriti kroz uniformnost isporučene doze koja se postiže ovde opisanim sastavima.
[0063] Termin "suštinski nerastvorljiv" znači da je kompozicija ili potpuno nerastvorljiva u određenom rastvaraču ili je slabo rastvorljiva u tom određenom rastvaraču. U suštini nerastvorljivo znači da određena rastvorena materija ima rastvorljivost manju od jednog dela na 100 delova rastvarača. Termin suštinski nerastvorljiv uključuje definicije „malo rastvorljiv“ (od 100 do 1000 delova rastvarača po jednom delu rastvorene supstance), „veoma slabo rastvorljiv“ (od 1000 do 10000 delova rastvarača po jednom delu rastvora) i „praktično nerastvorljiv“ (više od 10.000 delova rastvarača po jednom delu rastvorene supstance) kao što je dato u tabeli 16-1 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed. Lippincott, Williams & Wilkins, 2006, p.212.
[0064] Termin "surfaktant" kako se ovde koristi odnosi se na bilo koje sredstvo koje se prvenstveno adsorbuje na između dve faze koje se ne mešaju, kao što je interfejs između vode i rastvora organskog polimera, interfejs voda/vazduh ili interfejs organski rastvarač/vazduh. Surfaktanti generalno poseduju hidrofilni deo i lipofilni deo, tako da nakon adsorpcije na mikročestice imaju tendenciju da predstavljaju delove u kontinuiranoj fazi koji ne privlače slično obložene čestice, čime se smanjuje aglomeracija čestica.
[0065] "Terapeutski efikasna količina" je količina jedinjenja koja postiže terapeutski efekat inhibicijom bolesti ili poremećaja kod pacijenta ili profilaktičkim inhibiranjem ili sprečavanjem početka bolesti ili poremećaja. Terapijski efikasna količina može biti količina koja u izvesnoj meri ublažava jedan ili više simptoma bolesti ili poremećaja kod pacijenta; vraća u normalu, delimično ili potpuno, jedan ili više fizioloških ili biohemijskih parametara povezanih sa ili uzročnika bolesti ili poremećaja; i/ili smanjuje verovatnoću pojave bolesti ili poremećaja.
[0066] Termini "hemijski stabilan" i "hemijska stabilnost" odnose se na formulacije u kojima pojedinačni proizvodi razgradnje aktivnog sredstva ostaju ispod granica određenih regulatornim zahtevima tokom roka trajanja proizvoda za ljudsku upotrebu (npr., 1% ukupne površine hromatografskog vrha prema ICH smernicama Q3B(R2)) i postoji prihvatljiva ravnoteža mase (npr., kao što je definisano u ICH smernicama Q1E) između testa aktivnog sredstva i ukupnih produkata razgradnje.
Sastavi
[0067] Ovde opisani sastavi sadrže medijum za suspenziju uključujući pokretač, čestice aktivnog sredstva i čestice za suspendovanje. Ako se želi, ovde opisani sastavi mogu uključivati jedan ili više dodatnih sastojaka. Štaviše, mogu se koristiti varijacije i kombinacije komponenti ovde opisanih sastava. Na primer, čestice aktivnog sredstva uključene u sastave mogu uključivati dva ili više aktivnih sredstava; ili se mogu koristiti dve ili više različitih vrsta čestica aktivnog sredstva, gde svaka različita vrsta čestica aktivnog sredstva sadrži različito aktivno sredstvo. U nekim otelotvorenjima, dve ili više vrsta suspendovanih čestica se mogu koristiti u sastavima za isporuku dva ili više aktivnih sredstava ili čestica aktivnog sredstva. U nekim otelotvorenjima, kada su prisutne dve ili više čestica aktivnog sredstva, sadašnji sastav je u obliku kombinacije fiksne doze. Pod "kombinacijom fiksne doze" podrazumevaju se dva ili više aktivnih sredstava u obliku jedne doze, kao što je formulacija u inhalatoru sa jednom odmerenom dozom.
[0068] Generalno, zbog razlike u gustini između različitih vrsta čestica i medijuma u kome su suspendovane (npr., pogonsko gorivo ili pogonski sistem), sile potiska izazivaju stvaranje kremastih čestica manje gustine od pokretača i sedimentaciju čestica veće gustine od pokretača. Prema tome, u suspenzijama koje se sastoje od mešavine različitih tipova čestica različite gustine ili različitih tendencija flokulacije, očekuje se da će ponašanje sedimentacije ili kreme biti specifično za svaki od različitih tipova čestica i za specifičan korišćeni medijum za suspenziju, i očekuje se da dovede do razdvajanja različitih tipova čestica u medijumu za suspenziju.
[0069] Međutim, ovde opisani sastavi pokretača, čestica aktivnog sredstva i suspendovanih čestica obezbeđuju ko-suspenzije u kojima se čestice aktivnog sredstva i čestice za suspendovanje nalaze zajedno unutar pokretača (tj., čestice aktivnog sredstva se povezuju sa suspendovanim česticama tako da su suspendovane čestice i čestice aktivnog sredstva ne pokazuju značajno razdvajanje jedna u odnosu na drugu, kao što je diferencijalna sedimentacija ili stvaranje kreme, čak i nakon vremena dovoljnog za formiranje kreme ili sloja sedimenta). Konkretno, čestice aktivnog sredstva se povezuju sa suspendovanim česticama tako da ne postoji suštinsko razdvajanje čestica aktivnog sredstva i suspendovanih čestica unutar kontinualne faze koju formira medijum za suspenziju pod tipičnim uslovima upotrebe pacijenata.
[0070] Sastavi pokretača, čestica aktivnog sredstva i suspendujućih čestica prema ovom opisu obezbeđuju željenu hemijsku stabilnost, stabilnost suspenzije i karakteristike isporuke aktivnog sredstva. Na primer, u određenim otelotvorenjima, kada su prisutne u MDI kanisteru, kao što su ovde opisani sastavi mogu inhibirati ili smanjiti jedno ili više od sledećeg: flokulaciju materijala aktivnog sredstva; diferencijalnu sedimentaciju ili kremasto formiranje čestica aktivnog sredstva i suspendovanih čestica; transformaciju materijala aktivnog sredstva posredovanu rastvorom; i gubitak aktivnog sredstva na površinama sistema za zatvaranje ambalaže, posebno na komponente ventila za doziranje. Takvi kvaliteti rade na postizanju i očuvanju performansi aerosola kako se formulacija isporučuje iz MDI-a tako da se postižu željene frakcije finih čestica, doza finih čestica i karakteristike ujednačenosti isporučene doze i u suštini održavaju tokom pražnjenja MDI kanistera u kojem se nalazi formulacija. Pored toga, sastavi prema ovom opisu mogu da obezbede stabilnu formulaciju koja obezbeđuje konzistentne karakteristike doziranja, čak i za moćne i visoko potentna aktivna sredstva, dok se koristi relativno jednostavan medijum za suspenziju HFO koji ne zahteva modifikaciju dodavanjem, na primer, korastvarača, antirastvarači, sredstva za rastvaranje ili pomoćna sredstva. Štaviše, u specifičnim otelotvorenjima, ovde opisani farmaceutski sastavi mogu biti formulisani sa HFO pokretačom ili pogonskim sistemom suštinski bez antirastvarača, sredstava za rastvaranje, korastvarača ili adjuvansa.
[0071] U nekim otelotvorenjima, sastavi formulisani u skladu sa ovim učenjima inhibiraju fizičku i/ili hemijsku degradaciju aktivnih sredstava uključenih u njih. Na primer, u specifičnim otelotvorenjima, ovde opisani sastavi mogu inhibirati jednu ili više hemijskih degradacija, flokulacija, agregacija i transformacija aktivnih sredstava uključenih u sastave. Hemijska stabilnost i stabilnost suspenzije obezbeđena sastavima opisanim ovde obezbeđuje povećanu robusnost u testiranju simulirane upotrebe (SUT) u poređenju sa konvencionalnim preparatima. Testiranje simulirane upotrebe uključuje skladištenje MDI kanistera pet nedelja na 25 °C i 75% relativne vlažnosti (RH), bez nedeljnog čišćenja uređaja, i doziranje sastava iz MDI na 25 °C i 50% relativne vlažnosti. Povećana robusnost može imati oblik konzistentnosti jačine udarca (tj. težine sastava koji se izdaje nakon aktivacije MDI), niskog nivoa curenja pokretača i poželjne ujednačenosti isporučene doze tokom pražnjenja kanistera MDI („DDU“), čak i tamo gde su aktivna sredstva koja se isporučuju veoma moćna i isporučuju se u veoma malim dozama. Na primer, u nekim otelotvorenjima ovde opisani sastavi pokazuju manje od oko 10%, manje od oko 9%, manje od oko 8%, manje od oko 7%, manje od oko 6% ili manje od oko 5% smanjene jačine udarca kada isporučuje MDI u SUT. U daljim otelotvorenjima, sastavi opisane ovde pokazuju manje od oko 1,0%, manje od oko 0,5%, manje od oko 0,4%, manje od oko 0,3%, manje od oko 0,2% ili manje od oko 0,1% gubitka mase u MDI godišnje na 20 °C i 60% RH. U još daljim otelotvorenjima, ovde opisani sastavi pokazuju DDU od ±20% ili bolje, ±15% ili bolje, ili ±10% ili bolje, tokom čitavog pražnjenja MDI kanistera. Štaviše, sastavi prema ovom opisu pokazuju povećanu robusnost tako što značajno čuvaju performanse FPF i FPD tokom pražnjenja MDI kanistera, čak i nakon što su podvrgnute uslovima ubrzane degradacije. Na primer, u nekim otelotvorenjima, ovde opisani sastavi se izdaju iz MDI pri FPF-u koji se održava unutar oko 85% ili unutar oko 95% od početnog FPF-a. Sastavi koji su ovde opisani pružaju dodatnu korist od postizanja takvih performansi dok su formulisane korišćenjem HFO pokretača. U specifičnim otelotvorenjima, sastavi opisani ovde postižu jedan ili više ciljanih DDU, FPF ili FPD, dok su formulisane sa medijumom za suspenziju koji uključuje samo jedno ili više HFO pokretača i bez potrebe za modifikacijom karakteristika pokretača, kao što je dodavanje, na primer, jednog ili više korastvarača, antirastvarača, sredstva za rastvaranje, pomoćnog sredstva ili drugog materijala za modifikaciju pokretača.
Medijum za suspenziju
[0072] Medijum za suspenziju uključen u sastav koji je ovde opisana uključuje jedan ili više pokretača. Uopšteno govoreći, odgovarajući pokretači za upotrebu kao medijumi za suspenziju su oni pokretači koji se mogu napraviti tečnim pod pritiskom na sobnoj temperaturi, a nakon inhalacije ili lokalne upotrebe su bezbedni i toksikološki bezopasni. Dodatno, poželjno je da odabrani pokretač bude relativno nereaktivan sa suspendovanim česticama ili česticama aktivnog sredstva. U prošlosti, sastavi za isporuku MDI su tipično formulisani korišćenjem pokretača hlorofluorougljenika (CFC), hidrofluoralkana (HFA) ili perfluorovanih jedinjenja (PFC). Pokretači koji sadrže hidrofluorolefine (HFO) smatraju se ekološki prihvatljivijim, ali je postojalo nekoliko barijera za upotrebu HFO u formulacijama MDI s obzirom na značajnu razliku između HFO i drugih pokretača. Na primer, 1,1,1,2-tetrafluoroetan (takođe poznat kao norfluran, HFA-134a ili HFC-134a) se široko koristi u industrijskim, potrošačkim i farmaceutskim proizvodima kao rashladno sredstvo ili pogonsko gorivo, međutim, pokazalo se da HFO ne može se koristiti kao dopunska zamena za HFA-134a zbog termodinamičkih razlika između HFO i HFA-134a. Takođe, HFO za industrijsku ili potrošačku upotrebu nisu u skladu sa propisima dobre proizvodne prakse (GMP) i ne smatraju se bezbednim za pacijente. Pored toga, performanse pMDI u velikoj meri zavise od pokretača jer svojstva pokretača utiču na stabilnost suspenzije, atomizaciju suspenzije, prečnik kapljica aerosola, itd. Na primer, nedavno ispitivanje je pokazalo da iste suspendovane čestice imaju manju stabilnost suspenzije u HFO-1234ze u poređenju sa HFA-134a i HFA-227ea (Wang, H., i dr., Respiratory Drug Delivery, Lisbon, Portugal, 2019). Stoga bi bilo potrebno opsežno eksperimentisanje da bi se identifikovala formulacija koja bi isporučila željene doze čestica aktivnog sredstva sa poželjnim DDU i konzistentnim vrednostima FPF. Kao što je prikazano u Tabeli A u nastavku, fizičko-hemijska svojstva variraju u velikoj meri među različitim pokretačima.
Tabela A. Svojstva pokretača:
[0073] Iznenađujuće, obelodanjeno je da su za sastave koji sadrže čestice aktivnog sredstva i suspendovane čestice kao što je ovde opisano, formulacije MDI koje sadrže HFO pokretače pogodne za upotrebu kao lek za inhalaciju, uprkos činjenici da HFO i drugi pokretači, npr., HFA, imaju značajno različite strukture i svojstva.
[0074] U sastavima pronalaska, HFO pokretač je 1,3,3,3-tetrafluoropropen, koji se takođe naziva HFO-1234ze. HFO-1234ze ima trans oblik ((1E)-1,3,3,3-tetrafluoropropen, koji se takođe naziva HFO-1234ze(E)) i cis oblik ((1Z)-1,3,3,3- tetrafluoropropen, takođe poznat kao HFO-1234ze(Z)). U sastavima pronalaska, HFO pokretač je HFO-1234ze(E), takođe poznat kao trans-1,3,3,3-Tetrafluoroprop-1-en. Pokretač prema pronalasku je farmaceutskog kvaliteta HFO-1234ze(E). Termin "farmaceutski pokretač", kako se ovde koristi, označava pokretač koji je u skladu sa GMP propisima za upotrebu kod ljudi. Na primer, pokretač farmaceutskog kvaliteta je u skladu sa smernicama glavnih zdravstvenih institucija, kao što su Smernice FDA ili EMA o farmaceutskom kvalitetu inhalacionih i nazalnih proizvoda, a njegova specifikacija kao
1
ekscipijensa je uspostavljena da bi se obezbedio kvalitet i bezbednost pokretača, npr., HFO-1234ze(E), za upotrebu u farmaceutskim proizvodima. Testovi specifikacije uključuju identitet pokretača, izgled, analizu, kiselost, ukupan ostatak, sadržaj vlage, srodne nečistoće i nepovezane nečistoće. Ispitivanja stabilnosti su takođe u toku kako bi se pokazala dugoročna fizičko-hemijska stabilnost. HFO-1234ze(E) farmaceutskog kvaliteta prema pronalasku ima čistoću od najmanje 99,90%. U nekim otelotvorenjima, pokretač je farmaceutskog kvaliteta HFO-1234ze(E) sa čistoćom od najmanje oko 99,91%, najmanje oko 99,92%, najmanje oko 99,93%, najmanje oko 99,94%, najmanje oko 99,95%. Farmaceutski kvalitet HFO-1234ze(E) je pogodan za upotrebu kao pokretač zbog svoje ukupne čistoće i odsustva ili niske koncentracije specifičnih nečistoća. U nekim otelotvorenjima, HFO-1234ze(E) farmaceutskog kvaliteta sadrži oko 10 ppm ili manje, oko 9 ppm ili manje, oko 8 ppm ili manje, oko 7 ppm ili manje, oko 6 ppm ili manje, ili oko 5 ppm ili manje bilo koje od sledećih nečistoća: HFO-1234yf, HFO-1234ze(Z), HFC-125, CFC-11, HFC-245cb, HFO-1225ye(Z) ili HFO-1225ye(E), CFC-113, i CFC-114. U nekim otelotvorenjima, HFO-1234ze(E) farmaceutskog kvaliteta sadrži oko 10 ppm ili manje, oko 9 ppm ili manje, oko 8 ppm ili manje, oko 7 ppm ili manje, oko 6 ppm ili manje, ili oko 5 ppm ili manje od HFO-1234yf. U nekim otelotvorenjima, HFO-1234ze(E) farmaceutskog kvaliteta sadrži oko 10 ppm ili manje, oko 9 ppm ili manje, oko 8 ppm ili manje, oko 7 ppm ili manje, oko 6 ppm ili manje, ili oko 5 ppm ili manje od HFO-1234ze(Z). U nekim otelotvorenjima, HFO-1234ze(E) farmaceutskog kvaliteta sadrži oko 10 ppm ili manje, oko 9 ppm ili manje, oko 8 ppm ili manje, oko 7 ppm ili manje, oko 6 ppm ili manje, ili oko 5 ppm ili manje od HFC-125. U nekim otelotvorenjima, HFO-1234ze(E) farmaceutskog kvaliteta sadrži oko 10 ppm ili manje, oko 9 ppm ili manje, oko 8 ppm ili manje, oko 7 ppm ili manje, oko 6 ppm ili manje, oko 5 ppm ili manje od CFC-11. U nekim otelotvorenjima, HFO-1234ze(E) farmaceutskog kvaliteta sadrži oko 10 ppm ili manje, oko 9 ppm ili manje, oko 8 ppm ili manje, oko 7 ppm ili manje, oko 6 ppm ili manje, ili oko 5 ppm ili manje od HFC-245cb. U nekim otelotvorenjima, HFO-1234ze(E) farmaceutskog kvaliteta sadrži oko 10 ppm ili manje, oko 9 ppm ili manje, oko 8 ppm ili manje, oko 7 ppm ili manje, oko 6 ppm ili manje, ili oko 5 ppm ili manje od HFO-1225ye(Z). U nekim otelotvorenjima, HFO-1234ze(E) farmaceutskog kvaliteta sadrži oko 10 ppm ili manje, oko 9 ppm ili manje, oko 8 ppm ili manje, oko 7 ppm ili manje, oko 6 ppm ili manje, ili oko 5 ppm ili manje od HFO-1225ye(E). U nekim otelotvorenjima, HFO-1234ze(E) farmaceutskog kvaliteta sadrži oko 10 ppm ili manje, oko 9 ppm ili manje, oko 8 ppm ili manje, oko 7 ppm ili manje, oko 6 ppm ili manje, ili oko 5 ppm ili manje od CFC-113. U nekim otelotvorenjima, HFO-1234ze(E) farmaceutskog kvaliteta sadrži oko 10 ppm ili manje, oko 9 ppm ili manje, oko 8 ppm ili manje, oko 7 ppm ili manje, oko 6 ppm ili manje, ili oko 5 ppm ili manje od CFC-114. U nekim otelotvorenjima, HFO-1243ze(E) farmaceutskog kvaliteta sadrži oko 150 ppm ili manje, oko 140 ppm ili manje, oko 130 ppm ili manje, oko 120 ppm ili manje, oko 110 ppm ili manje, ili oko 100 ppm ili manje od HCFC-124. U nekim otelotvorenjima, HFO-1234ze(E) farmaceutskog kvaliteta sadrži oko 400 ppm ili manje, oko 375 ppm ili manje, oko 350 ppm ili manje, oko 325 ppm ili manje, ili oko 300 ppm ili manje HFC-152a.
[0075] U nekim otelotvorenjima, medijum za suspenziju može biti formiran od jednog pokretača, na primer, farmaceutskog kvaliteta HFO-1234ze(E). U određenim otelotvorenjima, određena jedinjenja za pritisak pare su prisutna na relativno niskom nivou. Takva jedinjenja mogu biti povezana sa suspendovanim česticama.
[0076] U nekim otelotvorenjima, medijum za suspenziju može biti formiran od pokretača ili potisnog sistema koji je u suštini bez dodatnih materijala, uključujući, na primer, antirastvarače, sredstva za rastvaranje, stabilizatore, korastvarače ili pomoćne supstance.
[0077] U nekim otelotvorenjima, ovaj farmaceutski sastav, koji sadrži pokretač farmaceutskog kvaliteta HFO-1234ze(E); mnoštvo čestica aktivnog sredstva; i mnoštvo fosfolipidnih čestica, pokazuje sličnu ili uporedivu biodostupnost aktivnog(ih) agensa (agenasa) u poređenju sa referentnim farmaceutskim sastavom, koji sadrži pokretač farmaceutskog kvaliteta HFA-134a; mnoštvo čestica aktivnog sredstva; i mnoštvo fosfolipidnih čestica. Kako se ovde koristi, "referentni farmaceutski sastav" označava alternativni farmaceutski sastav koja sadrži iste čestice aktivnog sredstva i iste suspendovane čestice kao i sadašnji farmaceutski sastav osim pokretača. Na primer, sadašnji farmaceutski sastav i referentni farmaceutski sastav sadrže iste čestice aktivnog sredstva i iste čestice fosfolipida, ali referentni farmaceutski sastav sadrži pokretač farmaceutskog kvaliteta HFA-134a, dok sadašnji farmaceutski sastav sadrži pokretač farmaceutskog kvaliteta HFO-1234ze(E). HFA-134a je fluorougljenik sa hemijskim imenom: 1,1,1,2-tetrafluoroetan. HFA-134a je korišćen kao pokretač u inhalatorima sa doziranim dozama. Kako se ovde koristi, "bioraspoloživost" označava udeo aktivnog sredstva koji ulazi u cirkulaciju kada se unese u telo kroz pluća. U jednom otelotvorenju, može biti prikazana slična ili uporediva bioraspoloživost, gde je odnos geometrijske sredine logaritamski transformisanog Cmax, AUCinf ili AUClast za dva proizvoda (npr., sadašnji farmaceutski sastav i referentni farmaceutski sastav) oko 0,80 do oko 1,25 sa ili bez granica intervala poverenja (CI) od 90%.
[0078] U nekim otelotvorenjima, ovaj farmaceutski sastav pokazuje Cmax, AUCinf ili AUClast bilo kog ili više aktivnih sredstava, što je oko 80% do oko 125% Cmax, AUCinf ili AUClast jednog ili više aktivnih sredstava referentni farmaceutski sastav sa geometrijskim sredinama. U nekim otelotvorenjima, sadašnji farmaceutski sastav sadrži pokretač farmaceutskog kvaliteta HFO-1234ze(E); mnoštvo čestica aktivnog sredstva; i mnoštvo fosfolipidnih čestica koje sadrže perforirane mikrostrukture, dok referentni farmaceutski sastav sadrži pokretač farmaceutskog kvaliteta HFA-134a; mnoštvo čestica aktivnog sredstva; i mnoštvo fosfolipidnih čestica koje sadrže perforirane mikrostrukture. U nekim otelotvorenjima, sadašnji farmaceutski sastav i referentni farmaceutski sastav se daju aktiviranjem inhalatora sa odmerenom dozom, gde svako aktiviranje sadašnjeg farmaceutskog sastava obezbeđuje istu isporučenu dozu aktivnog(ih) sredstva (sredstava) kao i svako aktiviranje referentnog farmaceutskog sastava radi. U nekim otelotvorenjima, čestice aktivnog sredstva obuhvataju aktivno sredstvo izabrano između muskarinskog antagonista dugog dejstva (LAMA), dugodelujućih β2-agonista (LABA), kratkodelujućih beta-agonista (SABA), inhalacionog kortikosteroida (ICS) i nekortikosteroidnog antiinflamatornog sredstva kao što je ovde opisano.
[0079] Kako se ovde koristi, Cmax, AUCinf i AUClast su farmakokinetičke mere koje se koriste za određivanje doziranja aktivnog sredstva. Kako se ovde koristi, Cmax označava najveću koncentraciju aktivnog sredstva u krvi nakon primene doze, npr., putem inhalacije. Kako se ovde koristi, površina ispod krive (AUC) je definitivni integral krive koja opisuje varijaciju koncentracije aktivnog sredstva u krvnoj plazmi kao funkciju vremena. Kako se ovde koristi, AUCinf označava površinu ispod krive od trenutka doziranja do poslednje merljive koncentracije i ekstrapolirano do beskonačnosti. Kako se ovde koristi, AUClast označava površinu ispod krive od trenutka doziranja do poslednje merljive koncentracije.
[0080] Sadašnji farmaceutski sastav može da pokaže Cmax budesonida, što je oko 80% do oko 125% Cmax budesonida referentnog farmaceutskog sastava. Sadašnji farmaceutski sastav može da pokaže Cmax glikopirolata, što je oko 80% do oko 125% Cmax glikopirolata referentnog farmaceutskog sastava. Sadašnji farmaceutski sastav može da pokaže Cmax formoterola, što je oko 80% do oko 125% Cmax formoterola referentnog farmaceutskog sastava. U nekom otelotvorenju, Cmax budesonida je geometrijska sredina logaritamske transformisane vrednosti. Farmaceutski sastav koji je ovde obelodanjen može da sadrži kombinaciju čestica aktivnog sredstva budesonida i formoterola. Farmaceutski sastav koji je ovde obelodanjen može da sadrži kombinaciju čestica aktivnog sredstva budesonida i albuterola. Farmaceutski sastav koji je ovde obelodanjen može da sadrži kombinaciju čestica aktivnog sredstva glikopirolata i formoterola. Farmaceutski sastav koji je ovde obelodanjen može da sadrži kombinaciju čestica aktivnog sredstva budesonida, glikopirolata i formoterola. Farmaceutski sastav koji je ovde obelodanjen može da sadrži kombinaciju čestica budesonida, glikopirolata, formoterola i roflumilasta.
[0081] Sadašnji farmaceutski sastav može da pokaže AUCinf budesonida, što je oko 80% do oko 125% AUCinf budesonida referentnog farmaceutskog sastava. Sadašnji farmaceutski sastav može da pokaže AUCinf formoterola, što je oko 80% do oko 125% AUCinf formoterola referentnog farmaceutskog sastava. U nekom otelotvorenju, AUCinf budesonida je geometrijska sredina logaritamske transformisane vrednosti. Farmaceutski sastav koji je ovde obelodanjen može da sadrži kombinaciju čestica aktivnog sredstva budesonida i formoterola. Farmaceutski sastav koji je ovde obelodanjen može da sadrži kombinaciju čestica aktivnog sredstva budesonida i albuterola. Farmaceutski sastav koji je ovde obelodanjen može da sadrži kombinaciju čestica aktivnog sredstva glikopirolata i formoterola. Farmaceutski sastav koji je ovde obelodanjen može da sadrži kombinaciju čestica aktivnog sredstva budesonida, glikopirolata i formoterola. Farmaceutski sastav koji je ovde obelodanjen može da sadrži kombinaciju čestica budesonida, glikopirolata, formoterola i roflumilasta.
[0082] Sadašnji farmaceutski sastav može da pokaže AUClast budesonida, što je oko 80% do oko 125% AUClast budesonida referentnog farmaceutskog sastava. Sadašnji farmaceutski sastav može da pokaže AUClast glikopirolata, što je oko 80% do oko 125% AUClast glikopirolata referentnog farmaceutskog sastava. Sadašnji farmaceutski sastav može da pokaže AUClast formoterola, što je oko 80% do oko 125% AUClast formoterola referentnog farmaceutskog sastava. Sadašnji farmaceutski sastav može da pokazuje AUClast budesonida i formoterola, što je oko 80% do oko 125% AUClast budesonida i formoterola referentnog farmaceutskog sastava. U nekom otelotvorenju, AUClast budesonida je geometrijska sredina logaritamske transformisane vrednosti. Farmaceutski sastav koji je ovde obelodanjen može da sadrži kombinaciju čestica aktivnog sredstva budesonida i formoterola. Farmaceutski sastav koji je ovde obelodanjen može da sadrži kombinaciju čestica aktivnog sredstva budesonida i albuterola. Farmaceutski sastav koji je ovde obelodanjen može da sadrži kombinaciju čestica aktivnog sredstva glikopirolata i
1
formoterola. Farmaceutski sastav koji je ovde obelodanjen može da sadrži kombinaciju čestica aktivnog sredstva budesonida, glikopirolata i formoterola. Farmaceutski sastav koji je ovde obelodanjen može da sadrži kombinaciju čestica budesonida, glikopirolata, formoterola i roflumilasta.
Čestice aktivnog sredstva
[0083] Čestice aktivnog sredstva uključene u ovde opisane sastave su formirane od materijala koji se može dispergovati i suspendovati u medijumu za suspenziju i veličine su tako da olakšaju oslobađanje čestica koje se mogu udisati iz sastava. U jednom otelotvorenju, stoga, čestice aktivnog sredstva su obezbeđene kao mikronizovane čestice gde najmanje 90% čestica aktivnog sredstva po zapremini pokazuje optički prečnik od oko 7 µm ili manji. U nekim otelotvorenjima, najmanje 90% čestica aktivnog sredstva po zapremini pokazuje optički prečnik od oko 5 µm ili manje. U drugim otelotvorenjima, najmanje 90% čestica aktivnog sredstva po zapremini pokazuje optički prečnik izabran iz opsega od oko 7 µm do oko 1 µm, oko 5 µm do oko 2 µm i oko 3 µm do oko 2 µm. U daljim otelotvorenjima, najmanje 90% čestica aktivnog sredstva po zapremini pokazuje optički prečnik izabran od 6 µm ili manje, 5 µm ili manje, 4 µm ili manje, ili 3 µm ili manje. U drugom otelotvorenju, čestice aktivnog sredstva su obezbeđene kao mikronizovane čestice gde najmanje 50% čestica aktivnog sredstva po zapremini pokazuje optički prečnik od oko 4 µm ili manji. U daljim otelotvorenjima, čestice aktivnog agensa su obezbeđene kao mikronizovane čestice gde najmanje 50% čestica aktivnog sredstva po zapremini pokazuje optički prečnik izabran od oko 3 µm ili manje, oko 2 µm ili manje, oko 1,5 µm ili manje, i oko 1 µm ili manje. U još daljim otelotvorenjima, čestice aktivnog sredstva su obezbeđene kao mikronizovane čestice gde najmanje 50% čestica aktivnog sredstva po zapremini pokazuje optički prečnik izabran u opsegu od oko 4 µm do oko 1 µm, oko 3 µm do oko 1 µm , oko 2 µm do oko 1 µm, oko 1,3 µm i oko 1,9 µm.
[0084] U određenim otelotvorenjima, čestice aktivnog sredstva mogu da sadrže glikopirolat i najmanje 90% čestica aktivnog sredstva po zapremini ima optički prečnik od oko 7 µm ili manje. U određenim otelotvorenjima, čestice aktivnog sredstva mogu da sadrže budesonid i najmanje 90% čestica aktivnog sredstva po zapremini ima optički prečnik od oko 7 µm ili manje. U određenim otelotvorenjima, čestice aktivnog sredstva mogu da sadrže formoterol i najmanje 90% čestica aktivnog sredstva po zapremini ima optički prečnik od oko 5 µm ili manje. U određenim otelotvorenjima, čestice aktivnog sredstva mogu da sadrže albuterol i najmanje 90% čestica aktivnog sredstva po zapremini ima optički prečnik od oko 5 µm ili manje.
[0085] Čestice aktivnog sredstva mogu biti formirane u potpunosti od aktivnog sredstva ili mogu biti formulisane tako da uključuju jedno ili više aktivnih sredstava u kombinaciji sa jednim ili više ekscipijenasa ili pomoćnih sredstava. U specifičnim otelotvorenjima, aktivno sredstvo prisutno u česticama aktivnog sredstva može biti u potpunosti ili suštinski kristalno. U drugom otelotvorenju, čestice aktivnog sredstva mogu uključivati aktivno sredstvo prisutno i u kristalnom i u amorfnom stanju. U još jednom otelotvorenju, čestice aktivnog sredstva mogu uključivati aktivno sredstvo prisutno i u kristalnom i u amorfnom stanju. U još jednom otelotvorenju, gde su dva ili više aktivnih sredstava prisutno u česticama aktivnog sredstva, najmanje jedno takvo aktivno sredstvo može biti prisutno u kristalnom ili suštinski kristalnom obliku i najmanje drugo aktivno sredstvo može biti prisutno u amorfnom stanju. U još jednom otelotvorenju, gde su dva ili više aktivnih sredstava prisutna u česticama aktivnog sredstva, svaki takav aktivni agens može biti prisutan u kristalnom ili suštinski kristalnom obliku. Tamo gde čestice aktivnog sredstva koje su ovde opisane uključuju jedno ili više aktivnih sredstava u kombinaciji sa jednim ili više ekscipijenasa ili pomoćnih sredstava, ekscipijensi i pomoćna sredstva se mogu izabrati na osnovu hemijskih i fizičkih svojstava aktivnog sredstva koje se koristi. Pogodni ekscipijensi za formulaciju čestica aktivnog sredstva uključuju, na primer, lipide, fosfolipide, ugljene hidrate, aminokiseline, organske soli, peptide, proteine, alditole, sintetičke ili prirodne polimere ili površinski aktivne materijale.
[0086] Bilo koji pogodan proces se može koristiti za dobijanje mikronizovanih čestica aktivnog sredstva za uključivanje u ovde opisane sastave. Različiti procesi se mogu koristiti za stvaranje čestica aktivnog sredstva pogodnih za upotrebu u formulacijama opisanim ovde, uključujući, ali ne ograničavajući se na, procese mikronizacije mlevenjem ili drobljenjem, procese kristalizacije ili rekristalizacije, procese koji koriste talog iz superkritičnih ili skoro superkritičnih rastvarača, sušenje raspršivanjem, sušenje zamrzavanjem raspršivanja ili liofilizacija. Patentne reference koje podučavaju prikladne postupke za dobijanje čestica aktivne supstance uključuju, na primer, patent SAD br.6,063,138, patent SAD br.5,858,410, patent SAD br.
5,851,453, patent SAD br.5,833,891, patent SAD br.5,707,634, i međunarodnu patentnu objavu br. WO 2007/009164. Kada čestice aktivnog sredstva uključuju materijal aktivnog sredstva formulisan sa jednim ili više ekscipijensa ili adjuvansa, mikronizovane čestice aktivnog sredstva mogu se formirati korišćenjem
1
jednog ili više prethodnih procesa i takvi procesi se mogu koristiti za postizanje čestica aktivnog sredstva sa željenom distribucijom veličine i konfiguracija čestica.
[0087] Čestice aktivnog sredstva mogu biti obezbeđene u bilo kojoj pogodnoj koncentraciji u medijumu za suspenziju. Aktivno sredstvo uključeno u čestice aktivnog sredstva je suštinski nerastvorljivo u medijumu za suspenziju. U nekim otelotvorenjima, aktivno sredstvo, uprkos tome što je suštinski nerastvorljivo, pokazuje merljivu rastvorljivost u medijumu za suspenziju. Međutim, čak i tamo gde aktivno sredstvo pokazuje merljivu rastvorljivost u medijumu za suspenziju, ovde opisani sastavi rade na očuvanju fizičke stabilnosti takvih aktivnih sredstava. Posebno, u specifičnim otelotvorenjima, aktivno sredstvo uključeno u sastave opisane ovde može da pokaže dovoljnu rastvorljivost u medijumu za suspenziju tako da se čak 5% ukupne mase aktivnog sredstva rastvori u medijumu za suspenziju. Alternativno, rastvorljivost aktivnog sredstva može dovesti do rastvaranja čak 1% ukupne mase aktivnog sredstva u medijumu za suspenziju. U drugom otelotvorenju, rastvorljivost aktivnog sredstva može dovesti do rastvaranja čak 0,5% ukupne mase aktivnog sredstva u medijumu za suspenziju. U još jednom otelotvorenju, rastvorljivost aktivnog sredstva može dovesti do rastvaranja čak 0,05% ukupne mase aktivnog sredstva u medijumu za suspenziju. U još jednom otelotvorenju, rastvorljivost aktivnog sredstva može dovesti do rastvaranja čak 0,025% ukupne mase aktivnog sredstva u medijumu za suspenziju.
[0088] Različiti terapeutski ili profilaktički agensi mogu biti ugrađeni u sastave ko-suspenzije koji su ovde obelodanjeni. Primeri aktivnih sredstava uključuju one koji se mogu davati u obliku lekova u obliku aerosola, a aktivna sredstva pogodna za upotrebu u ovde opisanim sastavima uključuju ona koja mogu biti predstavljena u obliku ili formulisani na način koji se može dispergovati unutar odabranog medijuma za suspenziju (na primer, suštinski je nerastvorljiv ili pokazuje rastvorljivost u medijumu za suspenziju koji suštinski održava formulaciju ko-suspenzije), sposoban je da formira ko-suspenziju sa suspendovanim česticama i podložan je udisanju u fiziološki efikasnim količinama. Aktivna sredstva koja se mogu koristiti u formiranju čestica aktivnog sredstva opisanih ovde mogu imati različite biološke aktivnosti.
[0089] Primeri specifičnih aktivnih sredstava koja mogu biti uključena u sastav prema predmetnom opisu mogu na primer, beta agonisti kratkog dejstva (SABA), na primer, bitolterol, karbuterol, fenoterol, heksoprenalin, izoprenalin (izoproterenol), levosalbutamol, orciprenalin (metaproterenol), pirbuterol, prokaterol, rimiterol, salbutamol (albuterol), terbutalin, tulobuterol, reproterol, ipratropijum i epinefrin; agonist β2 adrenergičkih receptora dugog dejstva ("LABA"), npr., bambuterol, klenbuterol, formoterol i salmeterol; agonisti β2 adrenergičkih receptora sa ultra dugotrajnim dejstvom, npr., karmoterol, milveterol, indakaterol i β2 agonisti koji sadrže saligenin ili indol i adamantil; kortikosteroidi, npr., beklometazon, budesonid, ciklesonid, flunisolid, flutikazon, metil-prednizolon, mometazon, prednizon i triamcinolon; antiinflamatorna sredstva, npr., flutikazon propionat, beklometazon dipropionat, flunisolid, budesonid, tripedan, kortizon, prednizon, prednizolon, deksametazon, betametazon ili triamcinolon acetonid; sredstva protiv kašlja, npr. noskapin; bronhodilatatori, npr., efedrin, adrenalin, fenoterol, formoterol, izoprenalin, metaproterenol, salbutamol, albuterol, salmeterol, terbutalin; i muskarinski antagonisti, uključujući muskarinske antagoniste dugog dejstva ("LAMA"), npr., glikopirolat, dekspironijum, skopolamin, tropikamid, pirenzepin, dimenhidrinat, tiotropijum, darotropijum, aklidinijum, trospijum, ipratropijum, atropin, benzatropin ili oksitropijum.
[0090] Tamo gde je prikladno, aktivna sredstva obezbeđena u sastav, uključujući, ali ne ograničavajući se na one koji su ovde posebno opisani, mogu da se koriste u obliku soli (npr., soli alkalnih metala ili amina ili kao kisele adicione soli) ili kao estri, solvati (npr., hidrati), derivate ili njihove slobodne baze. Dodatno, aktivna sredstva mogu biti u bilo kom kristalnom obliku ili izomernom obliku ili mešavini izomernih oblika, na primer, kao čisti enantiomeri, smeša enantiomera, kao racemati ili kao njihove smeše. U tom pogledu, oblik aktivnih sredstava može biti izabran da se optimizuje aktivnost i/ili stabilnost aktivnog sredstva i/ili da se minimizira rastvorljivost aktivnog sredstva u medijumu za suspenziju.
[0091] Pošto opisani sastavi omogućavaju ponovljenu isporuku veoma niskih doza aktivnih sredstava, u određenim otelotvorenjima, aktivno sredstvo uključeno u ovde opisane sastave može biti izabran između jednog ili više potentnih ili visoko potentnih aktivnih sredstava. Na primer, u određenim otelotvorenjima, ovde opisani sastavi mogu uključivati jedan ili više moćnih aktivnih sredstava koji treba da se isporuče u dozi izabranoj između oko 100 µg i oko 100 mg, oko 100 µg i oko 10 mg i oko 100 µg i 1 mg po aktiviranju MDI. U drugim otelotvorenjima, ovde opisani sastavi mogu uključivati jedan ili više potentnih ili visoko potentnih aktivnih sredstava koji se isporučuju u dozi odabranoj od do oko 80 µg, do oko 40 µg, do oko 20 µg, između oko 10 µg µg i oko 100 µg, između oko 5 µg i oko 50 µg, i između oko 1 µg i oko 10 µg po aktiviranju MDI. Pored toga, u određenim otelotvorenjima, ovde opisani sastavi mogu uključivati jedan ili
1
više visoko potentnih aktivnih sredstava koji treba da se isporuče u dozi izabranoj između oko 0,1 i oko 2 µg, oko 0,1 i oko 1 µg, i oko 0,1 i oko 0,5 µg po aktiviranju MDI.
[0092] Sastav kako je ovde opisan može, ako se želi, da sadrži kombinaciju dva ili više aktivnih sredstava. Na primer, kombinacija dve ili više vrsta čestica aktivnog sredstva može biti kosuspendovana sa jednom vrstom suspendovanih čestica. Alternativno, sastav može uključivati dve ili više vrsta čestica aktivnog sredstva kosuspendovanih sa dve ili više različitih vrsta suspendovanih čestica. Čak šta više, sastav kao što je ovde opisana može uključivati dva ili više aktivnih sredstava kombinovanih unutar jedne vrste čestica aktivnog sredstva. Na primer, gde su čestice aktivnog sredstva formulisane korišćenjem jednog ili više ekscipijenasa ili adjuvansa pored materijala aktivnog sredstva, takve čestice aktivnog sredstva mogu uključivati pojedinačne čestice koje uključuju dva ili više različitih aktivnih sredstava.
[0093] U određenim otelotvorenjima, aktivno sredstvo uključeno u ovde opisane sastave je LAMA aktivno sredstvo. Tamo gde sastavi uključuju LAMA aktivno sredstvo, u posebnim otelotvorenjima, LAMA aktivno sredstvo se može izabrati između, na primer, glikopirolata, dekspironijuma, tiotropijuma, trospijuma, aklidinijuma, umeklidinijuma i darotropijuma, uključujući bilo koje farmaceutski prihvatljive soli, estre, izomere ili njihovi solvati. U nekim otelotvorenjima, LAMA aktivno sredstvo je prisutno u koncentraciji u opsegu od oko 0,04 mg/mL do oko 2,25 mg/mL.
[0094] Glikopirolat se može koristiti za lečenje inflamatornih ili opstruktivnih plućnih bolesti i poremećaja kao što su, na primer, oni koji su ovde opisani. Kao antiholinergik, glikopirolat deluje kao bronhodilatator i pruža antisekretorni efekat, što je pogodno za primenu u terapiji plućnih bolesti i poremećaja koje karakteriše povećano lučenje sluzi. Glikopirolat je kvaternarna amonijumova so. Gde je prikladno, glikopirolat se može koristiti u obliku soli (npr., soli alkalnih metala ili amina, ili kao kisele adicione soli) ili kao estri ili kao solvati (hidrati). Dodatno, glikopirolat može biti u bilo kom kristalnom obliku ili izomernom obliku ili mešavini izomernih oblika, na primer čisti enantiomer, smeša enantiomera, racemat ili njihova smeša. U tom pogledu, oblik glikopirolata se može izabrati da optimizuje aktivnost i/ili stabilnost glikopirolata i/ili da se minimizira rastvorljivost glikopirolata u medijumu za suspenziju. Pogodni kontra joni su farmaceutski prihvatljivi kontra joni uključujući, na primer, fluorid, hlorid, bromid, jodid, nitrat, sulfat, fosfat, format, acetat, trifluoroacetat, propionat, butirat, laktat, citrat, tartarat, malat, maleat, benzoinat, p-hlorobenzoat, difenil-acetat ili trifenilacetat, o-hidroksibenzoat, p-hidroksibenzoat, 1-hidroksinaftalen-2-karboksilat, 3-hidroksinaftalen-2-karboksilat, metansulfonat i benzensulfonat. U posebnim otelotvorenjima sastava opisanih ovde, bromidna so glikopirolata, naime 3-[(ciklopentil-hidroksifenilacetil)oksi]-1,1-dimetilpirolidinijum bromid, koji se takođe naziva (RS)-[3-(SR)-hidroksi-1,1-dimetilpirolidinijum bromid]aciklopentilmandelat, može se koristiti i može se pripremiti prema procedurama navedenim u U.S. Pat. br. 2,956,062.
[0095] Kada sastavi opisani ovde uključuju glikopirolat, u određenim otelotvorenjima, sastavi mogu uključivati dovoljno glikopirolata da obezbede ciljnu isporučenu dozu izabranu između oko 1 µg i oko 200 µg po aktiviranju MDI, oko 5 µg i oko 150 µg po aktiviranju MDI, oko 10 µg i 100 µg po aktiviranju MDI, oko 5 µg i oko 50 µg po aktiviranju MDI, između oko 2 µg i oko 25 µg po aktiviranju MDI, i između oko 6 µg i oko 15 µg po aktiviranju MDI. U drugim takvim otelotvorenjima, formulacije mogu uključivati dovoljno glikopirolata da obezbede dozu izabranu od do oko 200 µg, do oko 150 µg, do oko 75 µg, do oko 40 µg, do oko 20 µg, ili do oko 10 µg po aktiviranju. U daljim otelotvorenjima, formulacije mogu uključivati dovoljno glikopirolata da obezbede dozu odabranu od oko 2 µg po aktiviranju, oko 5 µg po aktiviranju, oko 7 µg po aktiviranju, oko 9 µg po aktiviranju, oko 18 µg po aktiviranju, 36 µg po aktiviranju ili oko 72 µg po aktiviranju. Da bi se postigle ciljane isporučene doze kao što je ovde opisano, gde sastavi opisani ovde uključuju glikopirolat kao aktivno sredstvo, u specifičnim otelotvorenjima, količina glikopirolata uključena u sastave može biti izabrana između, na primer, između oko 0,04 mg/mL i oko 2,25 mg/mL.
[0096] U drugim otelotvorenjima, tiotropijum, uključujući bilo koje njegove farmaceutski prihvatljive soli, estre, izomere ili solvate, može biti izabran kao LAMA aktivno sredstvo za uključivanje u sastav kako je ovde opisano. Tiotropijum je poznati antiholinergički lek dugog dejstva pogodan za upotrebu u lečenju bolesti ili poremećaja povezanih sa plućnom inflamacijom ili opstrukcijom, kao što su oni opisani ovde. Tiotropijum, uključujući kristalne i farmaceutski prihvatljive oblike soli tiotropijuma, opisan je, na primer, u Pat SAD br.5,610,163, Pat SAD br. RE39,820, Pat SAD br.6,777,423, i U.S. Pat. br.6,908,928. Tamo gde sastavi opisani ovde uključuju tiotropijum, u određenim otelotvorenjima, sastavi mogu uključivati dovoljno tiotropijuma da obezbede isporučenu dozu izabranu između oko 2,5 µg i oko 50 µg, oko 4 µg i oko 25 µg po aktiviranju i oko 2,5 µg i oko 20 µg, oko 10 µg i oko 20 µg, i oko 2,5 µg i oko 10 µg po aktiviranju MDI. U drugim takvim otelotvorenjima, formulacije mogu uključivati dovoljno tiotropijuma da obezbede isporučenu
1
dozu izabranu od do oko 50 µg, do oko 20 µg, do oko 10 µg, do oko 5 µg, ili do oko 2,5 µg po aktiviranju MDI. U daljim otelotvorenjima, formulacije mogu da sadrže dovoljno tiotropijuma da obezbede isporučenu dozu izabranu od oko 3 µg, 6 µg, 9 µg, 18 µg i 36 µg po aktiviranju MDI. Da bi se postigle isporučene doze kao što je ovde opisano, gde ovde opisani sastavi uključuju tiotropijum kao aktivno sredstvo, u specifičnim otelotvorenjima, količina tiotropijuma uključena u sastave može biti izabrana između, na primer, između oko 0,01 mg/mL i oko 0,5 mg/mL.
[0097] U određenim otelotvorenjima, ovde opisani sastavi uključuju LABA aktivno sredstvo. U takvim otelotvorenjima, LABA aktivno sredstvo može biti izabrano između, na primer, bambuterola, klenbuterola, formoterola, salmeterola, karmoterola, milveterola, indakaterola, vilanterola i saligenina ili indola koji sadrži i adamantil izveden β2 agonista, i bilo koje njihove farmaceutski prihvatljive soli, estara izomera ili solvata. U nekim otelotvorenjima LABA aktivno sredstvo je prisutno u koncentraciji u opsegu od oko 0,01 mg/mL do oko 1 mg/mL.
[0098] U određenim takvim otelotvorenjima, formoterol može biti izabran kao LABA aktivno sredstvo. Formoterol se može koristiti za lečenje inflamatornih ili opstruktivnih plućnih bolesti i poremećaja kao što su, na primer, oni koji su ovde opisani. Formoterol ima hemijsko ime (±)-2-hidroksi-5-[(1RS)-1-hidroksi-2-[[(1RS)-2-(4-metoksifenil)-1-metiletil]-amino]etil]formanilid i obično se koristi u farmaceutskim sastavima kao racemska so fumarat dihidrata. Gde je prikladno, formoterol se može koristiti u obliku soli (npr. soli alkalnih metala ili amina ili kao kisele adicione soli) ili kao estri ili kao solvati (hidrati). Dodatno, formoterol može biti u bilo kom kristalnom obliku ili izomernom obliku ili mešavini izomernih oblika, na primer čisti enantiomer, smeša enantiomera, racemat ili njihova smeša. S tim u vezi, oblik formoterola se može izabrati da optimizuje aktivnost i/ili stabilnost formoterola i/ili da se minimizira rastvorljivost formoterola u medijumu za suspenziju. Farmaceutski prihvatljive soli formoterola uključuju, na primer, soli neorganskih kiselina kao što su hlorovodonična, bromovodonična, sumporna i fosforna kiselina i organske kiseline kao što su fumarna, maleinska, sirćetna, mlečna, limunska, vinska, askorbinska, jantarna, glutarna, glutarna, trikarbalne, oleinske, benzojeve, p-metoksibenzojeve, salicilne, o- i p-hidroksibenzojeve, p-hlorobenzojeve, metansulfonske, p-toluensulfonske i 3-hidroksi-2-naftalen karboksilne kiseline. Hidrati formoterola su opisani, na primer, u pat SAD br.3,994,974 i U.S. Pat. br.5,684,199. Specifični kristalni oblici formoterola i drugih agonista β2 adrenergičkih receptora su opisani, na primer, u WO95/05805, a specifični izomeri formoterola su opisani u pat. SAD br.6,040,344.
[0099] U specifičnim otelotvorenjima, materijal formoterola koji se koristi za formiranje čestica formoterola može biti formoterol fumarat, a u jednom takvom otelotvorenju, formoterol fumarat može biti prisutan u obliku dihidrata. Formoterol fumarat se može pozvati hemijskim imenom N-[2-hidroksi-5-[(1RS)-1-hidroksi-2-[[(1RS)-2-(4-metoksifenil)-1-metiletil]-amino ]etil]fenil]formamid (E)-2-butendioat dehidrat. Kada ovde opisani sastavi uključuju formoterol, u određenim otelotvorenjima, sastavi opisani ovde mogu uključivati formoterol u koncentraciji koja postiže ciljanu isporučenu dozu izabranu između oko 1 µg i oko 30 µg, oko 0,5 µg i oko 10 µg, oko 1 µg i oko 10 µg, oko 2 µg i 5 µg, oko 2 µg i oko 10 µg, oko 3 µg i oko 10 µg, oko 5 µg i oko 10 µg, i 3 µg i oko 30 µg po aktiviranju MDI. U drugim otelotvorenjima, ovde opisani sastavi mogu uključivati formoterol u količini dovoljnoj da obezbedi ciljanu isporučenu dozu izabranu od do oko 30 µg, do oko 10 µg, do oko 5 µg, do oko 2,5 µg, do oko 2 µg, ili do oko 1,5 µg po aktiviranju. U daljim otelotvorenjima, formulacije mogu uključivati dovoljno formoterol da obezbede dozu odabranu od oko 2 µg po aktiviranju, oko 4,5 µg po aktiviranju, oko 4,8 µg po aktiviranju, oko 5 µg po aktiviranju, oko 10 µg po aktiviranju, 20 µg po aktiviranju ili oko 30 µg po aktiviranju. Da bi se postigle ciljane isporučene doze kao što je ovde opisano, gde ovde opisani sastavi mogu uključivati formoterol kao aktivno sredstvo, u specifičnim otelotvorenjima, količina formoterola uključena u sastave može da se bira između, na primer, između oko 0,01 mg/mL i oko 1 mg/mL, između oko 0,01 mg/mL i oko 0,5 mg/mL, i između oko 0,03 mg/mL i oko 0,4 mg/mL.
[0100] Kada ovde opisani farmaceutski sastavi uključuju LABA aktivno sredstvo, u određenim otelotvorenjima, aktivno sredstvo može biti salmeterol, uključujući bilo koje njegove farmaceutski prihvatljive soli, estre, izomere ili solvate. Salmeterol se može koristiti za lečenje inflamatornih ili opstruktivnih plućnih bolesti i poremećaja kao što su, na primer, oni koji su ovde opisani. Salmeterol, farmaceutski prihvatljive soli salmeterola i postupci za proizvodnju istih opisani su, na primer, u Pat SAD br.
4,992,474, Pat SAD br.5,126,375, i U.S. Pat. br.5,225,445.
[0101] Kada je salmeterol uključen kao LABA aktivno sredstvo, u određenim otelotvorenjima, sastavi opisani ovde mogu uključivati salmeterol u koncentraciji koja postiže isporučenu dozu izabranu između oko 2 µg i oko 120 µg, oko 4 µg i oko 40 µg, oko 8 µg i 20 µg, oko 8 µg i oko 40 µg, oko 20 µg i oko 40 µg, i
1
oko 12 µg i oko 120 µg po aktiviranju MDI. U drugim otelotvorenjima, ovde opisani sastavi mogu uključivati salmeterol u količini dovoljnoj da obezbedi isporučenu dozu izabranu od do oko 120 µg, do oko 40 µg, do oko 20 µg, do oko 10 µg, do oko 8 µg, ili do oko 6 µg po aktiviranju MDI. Da bi se postigle ciljane isporučene doze kao što je ovde opisano, gde ovde opisani sastavi mogu uključivati salmeterol kao aktivno sredstvo, u specifičnim otelotvorenjima, količina salmeterola uključena u sastave može biti izabrana između, na primer, između oko 0,04 mg/mL i oko 4 mg/mL, između oko 0,04 mg/mL i oko 2,0 mg/mL, i između oko 0,12 mg/mL i oko 0,8 mg/mL.
[0102] Tamo gde ovde opisani farmaceutski sastavi uključuju SABA aktivno sredstvo, u određenim otelotvorenjima, aktivno sredstvo može biti bitolterol, karbuterol, fenoterol, heksoprenalin, izoprenalin (izoproterenol), levosalbutamol, orciprenalin (metaproterenol), pirbuterol, prokaterol, rimiterol, albuterol (salbutamol), terbutalin, tulobuterol, reproterol i epinefrin, uključujući sve njihove farmaceutski prihvatljive soli, estre, izomere ili solvate. U određenim takvim otelotvorenjima, albuterol može biti izabran kao SABA aktivno sredstvo. Albuterol ima hemijsko ime α<1>-[(terc-butilamino)metil]4-hidroksi-m-ksilen-α,α'-diol i ima empirijsku formulu C13H21NO3. Albuterol se može koristiti za lečenje inflamatornih ili opstruktivnih plućnih bolesti i poremećaja kao što su, na primer, oni koji su ovde opisani. Albuterol, farmaceutski prihvatljive soli albuterola (kao što je albuterol sulfat) i postupke za proizvodnju istih opisani su, na primer, u U.S. Pat. br.
3,705,233.
[0103] Kada je albuterol uključen kao SABA aktivno sredstvo, u određenim otelotvorenjima, sastavi opisani ovde mogu uključivati albuterol u koncentraciji koja postiže isporučenu dozu izabranu između oko 10 µg i oko 200 µg, oko 20 µg i oko 300 µg, oko 30 µg i 150 µg, oko 50 µg i oko 200 µg, oko 30 µg i oko 100 µg, i oko 1 µg i oko 300 µg po aktiviranju MDI. U drugim otelotvorenjima, ovde opisani sastavi mogu uključivati albuterol u količini dovoljnoj da obezbedi isporučenu dozu izabranu od do oko 300 µg, do oko 200 µg, do oko 150 µg, do oko 100 µg, do oko 50 µg, do oko 30 µg, do oko 20 µg, ili do oko 10 µg po aktiviranju MDI. U daljim otelotvorenjima, formulacije mogu uključivati dovoljnu količinu albuterola da obezbedi dozu odabranu od oko 20 µg, oko 30 µg, oko 40 µg, oko 50 µg, oko 60 µg, oko 70 µg, oko 80 µg, oko 90 µg, 100 µg, oko 110 µg, oko 120 µg, oko 130 µg, oko 140 µg ili oko 150 µg po aktiviranju. Da bi se postigle ciljane isporučene doze kao što je ovde opisano, gde ovde opisani sastavi mogu uključivati albuterol kao aktivno sredstvo, u specifičnim otelotvorenjima, količina albuterola uključena u sastave može biti izabrana između, na primer, između oko 0,1 mg/mL i oko 10 mg/mL, između oko 0,1 mg/mL i oko 5 mg/mL, i između oko 0,3 mg/mL i oko 4 mg/mL.
[0104] U još drugim otelotvorenjima, ovde opisani sastavi mogu uključivati kortikosteroid, kao što je inhalacioni kortikosteroid (ICS). Takva aktivna sredstva mogu biti izabrani između, na primer, beklometazona, budesonida, ciklesonida, flunisolida, flutikazona, metilprednizolona, mometazona, prednizona i triamcinolona, i bilo koje njihove farmaceutski prihvatljive soli, estri, izomeri ili solvati. U nekim otelotvorenjima, ICS aktivno sredstvo može biti prisutan u koncentraciji u opsegu od oko 0,1 mg/mL do oko 10 mg/mL.
[0105] Tamo gde sastavi uključuju ICS aktivno sredstvo, u posebnim otelotvorenjima, može se izabrati mometazon. Mometazon, farmaceutski prihvatljive soli mometazona, kao što je mometazon furoat, i priprema takvih materijala poznati su i opisani, na primer, u pat SAD br.4,472,393, pat SAD br.5,886,200, i pat. SAD br.6,177,560. Mometazon je pogodan za upotrebu u lečenju bolesti ili poremećaja povezanih sa plućnom upalom ili opstrukcijom, kao što su oni opisani ovde (videti, npr., pat SAD br.5,889,015, pat SAD br. 6,057,307, pat SAD br.6,057,581, pat SAD br.6,677,322, pat SAD br.6,677,323 i pat SAD br.
6,365,581).
[0106] Tamo gde sastavi opisani ovde uključuju mometazon, u određenim otelotvorenjima, sastavi mogu uključivati mometazon, uključujući bilo koje njegove farmaceutski prihvatljive soli, estre, izomere ili solvate, u količini dovoljnoj da obezbedi ciljnu isporučenu dozu izabranu između oko 20 µg i oko 400 µg, oko 20 µg i oko 200 µg, oko 50 µg i oko 200 µg, oko 100 µg i oko 200 µg, oko 20 µg i oko 100 µg, i oko 50 µg i oko 10 µg po aktiviranju MDI-a. U još nekim otelotvorenjima, ovde opisani sastavi mogu uključivati mometazon, uključujući bilo koje njegove farmaceutski prihvatljive soli, estre, izomere ili solvate, u količini dovoljnoj da obezbedi ciljanu isporučenu dozu odabranu od do oko 400 µg, do oko 200 µg, ili do oko 100 µg po aktiviranju MDI-a.
[0107] U drugim otelotvorenjima, ovde opisani sastavi mogu uključiti kortikosteroid izabran između flutikazona i budesonida. I flutikazon i budesonid su pogodni za upotrebu u lečenju stanja povezanih sa plućnom inflamacijom ili opstrukcijom, kao što su ona opisana ovde. Flutikazon, farmaceutski prihvatljive
2
soli flutikazona, kao što je flutikazon propionat, i priprema takvih materijala su poznati i opisani, na primer, u Pat SAD br.4,335,121, Pat SAD br.4,187,301, i par. obj. SAD br. US2008125407. Budesonid, koji ima hemijsko ime (RS)-11β, 16α, 17, 21-tetrahidroksipregna-1,4-dien-3,20-dion ciklični 16,17-acetal sa butiraldehidom, takođe je dobro poznat i opisan, npr., u U.S. Pat. br.3,929,768. U određenim otelotvorenjima, ovde opisani sastavi mogu uključivati flutikazon, uključujući bilo koje njegove farmaceutski prihvatljive soli, estre, izomere ili solvate, u količini dovoljnoj da obezbedi ciljnu isporučenu dozu izabranu između oko 20 µg i oko 200 µg, oko 50 µg i oko 175 µg, i između oko 80 µg i oko 160 µg po aktiviranju MDI. U drugim otelotvorenjima, ovde opisani sastavi mogu uključivati flutikazon, uključujući bilo koje njegove farmaceutski prihvatljive soli, estre, izomere ili solvate, u količini dovoljnoj da obezbedi ciljanu isporučenu dozu izabranu od do oko 175 µg, do oko 160 µg, naviše do oko 100 µg, ili do oko 80 µg po aktiviranju MDI. Kada ovde opisani sastavi uključuju budesonid, u određenim otelotvorenjima, sastavi opisani ovde mogu uključivati budesonid, uključujući bilo koje njegove farmaceutski prihvatljive soli, estre, izomere ili solvate, u koncentraciji koja postiže ciljanu isporučenu dozu izabranu između oko 30 µg i oko 240 µg, oko 30 µg i oko 120 µg, između oko 30 µg i oko 100 µg, između oko 50 µg i oko 400 µg, između oko 20 µg i oko 600 µg, između oko 50 µg i oko 200 µg, između oko 150 µg i oko 350 µg, i između oko 30 µg i oko 50 µg po aktiviranju MDI. U drugim otelotvorenjima, ovde opisani sastavi mogu uključiti budesonid, uključujući bilo koje njegove farmaceutski prihvatljive soli, estre, izomere ili solvate, u količini dovoljnoj da obezbedi ciljanu isporučenu dozu izabranu od do oko 240 µg, do oko 160 µg, do oko 120 µg, naviše do oko 80 µg, ili do oko 50 µg po aktiviranju MDI. U daljim otelotvorenjima, formulacije mogu uključivati dovoljno budesonid obezbede dozu odabranu od oko 20 µg po aktiviranju, oko 40 µg po aktiviranju, oko 80 µg po aktiviranju, oko 100 µg po aktiviranju, oko 160 µg po aktiviranju, 200 µg po aktiviranju ili oko 300 µg po aktiviranju. Da bi se postigle ciljane isporučene doze kao što je ovde opisano, gde ovde opisani sastavi mogu uključivati budesonid kao aktivno sredstvo, u specifičnim otelotvorenjima, količina budesonida uključena u sastave može biti izabrana između, na primer, između oko 0,1 mg/mL i oko 20 mg/mL, između oko 0,1 mg/mL i oko 5 mg/mL, i između oko 0,3 mg/mL i oko 6 mg/mL.
[0108] U još nekim otelotvorenjima, ovde opisani sastavi mogu uključivati nekortikosteroidno antiinflamatorno sredstvo, kao što je inhibitor fosfodiesteraze-4 (PDE-4) i inhibitor Janus kinaze (JAK). Takva antiinflamatorna sredstva mogu biti izabrani između, na primer, roflumilasta, apremilasta, krisaborola, ruksolitiniba, tofacitiniba, oklacitiniba, baricitiniba, peficitiniba, fedratiniba i upadacitiniba; ili bilo koje njihove farmaceutski prihvatljive soli, estra, izomera ili solvata. Roflumilast, farmaceutski prihvatljive soli roflumilasta i priprema takvih materijala poznati su i opisani, na primer, u pat. SAD br.8,604,064, pat. SAD br. 9,145,365, i pat. SAD br.9,321,726. Roflumilast je pogodan za upotrebu u lečenju bolesti ili poremećaja povezanih sa plućnom inflamacijom ili opstrukcijom, kao što su oni opisani ovde. Roflumilast se ponekad koristi za lečenje HOBP, posebno teške HOBP, i dostupan je kao oralni lek. Gastrointestinalni neželjeni efekti su česti kod oralne primene roflumilasta.
[0109] Kada ovde opisani sastavi uključuju roflumilast, u određenim otelotvorenjima, sastavi opisani ovde mogu uključivati roflumilast, uključujući bilo koje njegove farmaceutski prihvatljive soli, estre, izomere ili solvate, u koncentraciji koja postiže ciljanu isporučenu dozu izabranu između oko 1 µg i oko 100 µg, oko 5 µg i oko 80 µg, oko 5 µg i oko 50 µg, oko 5 µg i oko 25 µg, oko 10 µg i 25 µg, oko 30 µg i oko 240 µg i oko 240 µ0 µg, oko 240 µ0 µg, između oko 30 µg i oko 100 µg, između oko 50 µg i oko 400 µg, između oko 20 µg i oko 600 µg, između oko 50 µg i oko 200 µg, između oko 150 µg i oko 350 µg, između oko 150 µg i oko 350 µg i oko 50 µg po aktiviranju MDI-a. U drugim otelotvorenjima, ovde opisani sastavi mogu uključiti roflumilast, uključujući bilo koje njegove farmaceutski prihvatljive soli, estre, izomere ili solvate, u količini dovoljnoj da obezbedi ciljanu isporučenu dozu izabranu od do oko 240 µg, do oko 160 µg, do oko 120 µg, naviše do oko 80 µg, ili do oko 50 µg po aktiviranju MDI. U daljim otelotvorenjima, formulacije mogu uključivati dovoljno roflumilast obezbede dozu odabranu od oko 20 µg po aktiviranju, oko 40 µg po aktiviranju, oko 80 µg po aktiviranju, oko 100 µg po aktiviranju, oko 160 µg po aktiviranju, 200 µg po aktiviranju ili oko 300 µg po aktiviranju. Da bi se postigle ciljane isporučene doze kao što je ovde opisano, gde ovde opisani sastavi mogu uključivati roflumilast kao aktivno sredstvo, u specifičnim otelotvorenjima, količina roflumilasta uključena u sastave može biti izabrana između, na primer, između oko 0,1 mg/mL i oko 20 mg/mL, između oko 0,1 mg/mL i oko 5 mg/mL, i između oko 0,3 mg/mL i oko 6 mg/mL.
[0110] Sastavi opisani ovde mogu biti formulisani tako da uključuju (i isporučuju) jedno aktivno sredstvo. Alternativno, ovde opisani sastavi mogu uključivati dva ili više aktivnih sredstava. U određenim otelotvorenjima, gde su uključena dva ili više aktivnih sredstava, ovde opisani sastavi mogu uključivati kombinaciju aktivnih sredstava izabranih iz kombinacije LAMA i LABA aktivnih sredstava, kombinacije LAMA i kortikosteroidnih aktivnih sredstava, kombinacije LAMA i SABA aktivnih sredstava, kombinacije LAMA i nekortikosteroidnih antiinflamatornih aktivnih sredstava, kombinacije LABA i SABA aktivnih sredstava, kombinacije LABA i nekortikosteroidnih antiinflamatornih aktivnih sredstava, kombinacije SABA i kortikosteroidnih aktivnih sredstava, kombinacije SABA i nekortikosteroidnih antiinflamatornih aktivnih sredstava, i kombinacije LABA i kortikosteroidnih aktivnih sredstava. U drugim otelotvorenjima, ovde opisani sastavi mogu uključivati tri ili više aktivnih sredstava. U određenim takvim otelotvorenjima, sastav uključuje kombinaciju aktivnih sredstava izabranih iz kombinacije LAMA, LABA, kortikosteroida i nekortikosteroidnih antiinflamatornih aktivnih sredstava. Na primer, sastav kako je ovde opisan može uključivati kombinaciju aktivnih sredstava izabranih iz kombinacije glikopirolata i formoterola, kombinacije formoterola i budesonida, kombinacije budesonida i albuterola, kombinacije glikopirolata, formoterola i budesonida i kombinacije glikopirolata, formoterola, budesonida i roflumilasta.
Suspendovane čestice
[0111] Čestice za suspendovanje uključene u ovde opisane sastave radi na olakšavanju stabilizacije i isporuke aktivnog sredstva uključenog u sastave. Iako se mogu koristiti različiti oblici suspendujućih čestica, suspendovane čestice se tipično formiraju od farmakološki inertnog materijala koji je prihvatljiv za inhalaciju i koji je suštinski nerastvorljiv u odabranom pogonskom gasu. Generalno, većina suspendovanih čestica je veličine unutar opsega koji se može udahnuti. Prema tome, u posebnim otelotvorenjima, MMAD suspendujućih čestica neće preći oko 10 µm, ali nije niži od oko 500 nm. U alternativnom otelotvorenju, MMAD suspendujućih čestica je između oko 5 µm i oko 750 nm. U još jednom otelotvorenju, MMAD suspendujućih čestica je između oko 1 µm i oko 3 µm. Kada se koristi u jednom otelotvorenju za nazalnu isporuku iz MDI, MMAD suspendujućih čestica je između 10 µm i 50 µm.
[0112] Da bi se postigle suspendovane čestice koje se mogu udisati unutar opisanih MMAD opsega, suspendovane čestice će tipično pokazivati srednji optički prečnik zapremine između oko 0,2 µm i oko 50 µm. U jednom otelotvorenju, suspendovane čestice pokazuju srednji optički prečnik zapremine koji ne prelazi oko 25 µm. U drugom otelotvorenju, suspendovane čestice pokazuju srednji optički prečnik zapremine izabran između oko 0,5 µm i oko 15 µm, između oko 1,5 µm i oko 10 µm, i između oko 2 µm i oko 5 µm.
[0113] Koncentracija suspendujućih čestica uključenih u sastav prema ovom opisu može se podesiti, u zavisnosti od, na primer, količine čestica aktivnog sredstva i korišćenog medijuma za suspenziju. U jednom otelotvorenju, suspendovane čestice su uključene u medijum za suspenziju u koncentraciji odabranoj od oko 0,1 mg/mL do oko 15 mg/mL, oko 0,1 mg/mL do oko 10 mg/mL, 1 mg/mL do oko 15 mg /mL, oko 3 mg/mL do oko 10 mg/mL, 5 mg/mL do oko 8 mg/mL i oko 6 mg/mL. U još jednom otelotvorenju, suspendovane čestice su uključene u medijum za suspenziju u koncentraciji do oko 30 mg/mL. U još jednom otelotvorenju, suspendovane čestice su uključene u medijum za suspenziju u koncentraciji do oko 25 mg/mL.
[0114] Relativna količina suspendovanih čestica u odnosu na čestice aktivnog sredstva se bira da bi se postigla ko-suspenzija kako je ovde razmatrano. Sastav ko-suspenzije se može postići tamo gde količina suspendovanih čestica, merena po masi, premašuje količinu čestica aktivnog sredstva. Na primer, u specifičnim otelotvorenjima, odnos ukupne mase suspendujućih čestica prema ukupnoj masi čestica aktivnog sredstva može biti između oko 3:1 i oko 15:1, ili alternativno od oko 2:1 i 8:1. Alternativno, odnos ukupne mase suspendujućih čestica prema ukupnoj masi čestica aktivnog sredstva može biti iznad oko 1, na primer do oko 1,5, do oko 5, do oko 10, do oko 15, do oko 17, do oko 20, do oko 30, do oko 40, do oko 50, do oko 60, do oko 75, do oko 100, do oko 150 i do oko 200, u zavisnosti o prirodi korišćenih suspendujućih čestica i čestica aktivnog sredstva. U daljim otelotvorenjima, odnos ukupne mase suspendujućih čestica prema ukupnoj masi čestica aktivnog sredstva može biti izabran između oko 10 i oko 200, između oko 60 i oko 200, između oko 15 i oko 60, između oko 15 i oko 170, između oko 15 i oko 60, oko 16, oko 60 i oko 170.
[0115] U drugim otelotvorenjima, količina suspendovanih čestica, merena po masi, je manja od količine čestica aktivnog sredstva. Na primer, u određenim otelotvorenjima, masa suspendujućih čestica može biti čak 20% ukupne mase čestica aktivnog sredstva. Međutim, u nekim otelotvorenjima, ukupna masa suspendujućih čestica takođe može biti približna ili jednaka ukupnoj masi čestica aktivnog sredstva.
[0116] Suspendovane čestice pogodne za upotrebu u ovde opisanim sastavima mogu biti formirane od jednog ili više farmaceutski prihvatljivih materijala ili ekscipijenasa koji su pogodni za inhalaciju i ne razgrađuju se ili rastvaraju u medijumu za suspenziju. U jednom otelotvorenju, perforirane mikrostrukture, kao što je ovde definisano, mogu se koristiti kao suspendovane čestice. suspendovane čestice i perforirane mikrostrukture za upotrebu kao suspendovane čestice i postupci za njihovu pripremu su opisani u patentu SAD br.8,815,258 i patentu SAD br.9,463,161, i u objavi patentne prijave SAD br.2011/0135737.
[0117] Fosfolipidi iz prirodnih i sintetičkih izvora mogu se koristiti u pripremanju suspendujućih čestica koje sadrže perforirane mikrostrukture pogodne za upotrebu u ovde opisanim sastavima. U posebnim otelotvorenjima, izabrani fosfolipid će imati fazni prelaz gela u tečni kristal veći od oko 400°C. Primeri fosfolipida su relativno dugolančani (tj., C16-C22) zasićeni lipidi i mogu da sadrže zasićene fosfolipide, kao što su zasićeni fosfatidilholini koji imaju dužinu acilnog lanca od 16 C ili 18 C (palmitoil i stearoil). Primeri fosfolipida uključuju fosfogliceride kao što su dipalmitoilfosfatidilholin, disteroilfosfatidilholin, diarahidoilfosfatidilholin, dibehenoilfosfatidilholin, difosfatidil glicerol, kratkolančani fosfatidilefolin sa dugim lancima, dugolančani zasićeni fosfatidilserini, dugolančani zasićeni fosfatidilgliceroli i dugolančani zasićeni fosfatidilinozitoli. Dodatni ekscipijensi su obelodanjeni u Međunarodnoj patentnoj objavi br. WO 96/32149 i patentima SAD br.6,358,530, 6,372,258 i 6,518,239. U određenim otelotvorenjima, suspendovane čestice su fosfolipidne čestice koje sadrže 1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfoholin (DSPC).
[0118] U drugom aspektu, suspendovane čestice koje se koriste u sastavima opisanim ovde mogu biti odabrane da povećaju stabilnost pri skladištenju izabranog aktivnog sredstva, slično onoj koja je otkrivena u Međunarodnoj patentnoj objavi br. WO 2005/000267. Na primer, u jednom otelotvorenju, suspendovane čestice mogu uključivati farmaceutski prihvatljive ekscipijense za stabilizaciju stakla koji imaju Tg od najmanje 55 °C, najmanje 75 °C ili najmanje 100 °C. Oni koji formiraju staklo pogodni za upotrebu u ovde opisanim sastavima uključuju, ali nisu ograničeni na, jedan ili više od trileucina, natrijum citrata, natrijum fosfata, askorbinske kiseline, inulina, ciklodekstrina, polivinil pirolidona, manitola, saharoze, trehaloze, laktoze i prolina. Primeri dodatnih ekscipijenasa koji formiraju staklo su obelodanjeni u patentima SAD br. RE 37,872, 5,928,469, 6,258,341, i 6,309,671. I u posebnim otelotvorenjima, suspendovane čestice mogu da obuhvataju so kalcijuma, kao što je kalcijum hlorid, kao što je opisano, na primer, u patentu SAD br.
7,442,388.
[0119] U određenim otelotvorenjima, suspendovane čestice su perforirane mikrostrukture koje sadrže DSPC i kalcijum hlorid. U nekim otelotvorenjima, perforirane mikrostrukture sadrže oko 93% ili više DSPC i oko 7% ili manje kalcijum hlorida. U nekim otelotvorenjima, perforirane mikrostrukture sadrže oko 94% DSPC i oko 6% kalcijum hlorida. U nekim otelotvorenjima, perforirane mikrostrukture sadrže oko 95% DSPC i oko 5% kalcijum hlorida.
[0120] Suspendovane čestice mogu biti dizajnirane, veličine i oblikovane po želji da obezbede željenu stabilnost i karakteristike isporuke aktivnog sredstva. U jednom primeru otelotvorenja, suspendovane čestice sadrže perforirane mikrostrukture kao što je ovde opisano. Kada se perforirane mikrostrukture koriste kao suspendovane čestice u sastavima opisanim ovde, one mogu uključivati najmanje jedno od sledećeg: lipide, fosfolipide, nejonske deterdžente, nejonske blok kopolimere, jonske surfaktante, biokompatibilne fluorovane surfaktante i njihove kombinacije, posebno one odobrene za upotrebu u plućnim organima. Specifični surfaktanti koji se mogu koristiti u pripremi perforiranih mikrostruktura uključuju poloksamer 188, poloksamer 407 i poloksamer 338. Drugi specifični surfaktanti uključuju oleinsku kiselinu ili njene alkalne soli. U jednom otelotvorenju, perforirane mikrostrukture uključuju više od oko 10% w/w surfaktanta.
[0121] Štaviše, suspendovane čestice kao što je ovde opisano mogu uključivati sredstva za povećanje zapremine, kao što su polimerne čestice. Polimerni polimeri mogu biti formirani od biokompatibilnih i/ili biorazgradivih polimera, kopolimera ili mešavina. U jednom otelotvorenju, mogu se koristiti polimeri sposobni da formiraju aerodinamički lake čestice, kao što su funkcionalizovani poliestarski graft kopolimeri i biorazgradivi polianhidridi. Na primer, mogu se koristiti erodirajući polimeri na bazi poliestera uključujući poli(hidroksi kiseline). Poliglikolna kiselina (PGA), polimlečna kiselina (PLA) ili njihovi kopolimeri mogu se koristiti za formiranje suspendujućih čestica. Poliestar može uključivati naelektrisanu grupu ili grupu koja se može funkcionalizovati, kao što je aminokiselina. Na primer, suspendovane čestice mogu biti formirane od poli(D, -mlečne kiseline) i/ili poli(D, -mlečne-koglikolne kiseline) (PLGA), koje sadrže surfaktant kao što je DPPC.
[0122] Drugi potencijalni polimeri kandidati za upotrebu u suspenzijskim česticama mogu uključivati poliamide, polikarbonate, polialkilene kao što su polietilen, polipropilen, polietilen glikol), poli(etilen oksid), poli(etilen tereftalat), polivinilna jedinjenja kao što su polivinil alkoholi, polivinil eter i polivinil estri, polimeri akrilne i metakrilne kiseline, celuloze i drugi polisaharidi, i peptidi ili proteini, ili kopolimeri ili njihove mešavine. Polimeri mogu biti odabrani ili modifikovani da bi imali odgovarajuću stabilnost i stope degradacije in vivo za različite primene kontrolisane isporuke lekova.
[0123] U jednom otelotvorenju sastava koja je ovde opisana koja uključuje jedan ili više od glikopirolata, formoterola, budesonida i albuterola kao aktivnog sredstva, može se izabrati odnos ukupne mase
2
suspendujućih čestica prema ukupnoj masi čestica aktivnog sredstva. od oko 1 do oko 20, između oko 1 i oko 15, između oko 1,5 i oko 10, između oko 2,5 i oko 15, između oko 2,5 i oko 10, između oko 2,5 i oko 8, između oko 10 i oko 30, između oko 15 i oko 25, između oko 10 i oko 200, između oko 50 i oko 125, i između oko 5 i oko 50.
[0124] U nekim otelotvorenjima, suspendovane čestice se mogu pripremiti formiranjem emulzije ulje u vodi, korišćenjem ulja od fluorougljenika (npr., perfluoroktil bromid, perfluorodekalin) koje se može emulgovati korišćenjem surfaktanta kao što je dugolančani zasićeni fosfolipidi. Dobijena emulzija perfluorougljenika u vodi može se zatim obraditi korišćenjem homogenizatora visokog pritiska da bi se smanjila veličina kapljica ulja. Emulzija perfluorougljenika može se uneti u sušač za raspršivanje. Kao što je dobro poznato, sušenje raspršivanjem je proces u jednom koraku koji pretvara tečnu hranu u osušeni oblik čestica. Sušenje raspršivanjem je korišćeno da se dobije farmaceutski materijal u prahu za različite administrativne puteve, uključujući inhalaciju. U kontekstu sušenja raspršivanjem, ulje fluorougljenika kao što je iznad opisano može funkcionisati kao sredstvo za duvanje. Radni uslovi raspršivača (kao što su ulazna i izlazna temperatura, brzina dovoda, pritisak atomizacije, brzina protoka vazduha za sušenje i konfiguracija mlaznice) mogu se podesiti da bi se proizvela željena veličina čestica čime se dobija prinos rezultujućih suvih mikrostruktura. Takvi postupci za proizvodnju primernih perforiranih mikrostruktura su obelodanjene u patentu SAD br. 8,815,258, patentu SAD br.9,463,161, i objavi patentne prijave SAD br.2011/0135737,
[0125] Sastavi koji su ovde opisani mogu uključivati dve ili više vrsta suspendovanih čestica. Na primer, ovde opisani sastavi mogu uključiti jednu vrstu čestica aktivnog sredstva i dve ili više vrsta suspendovanih čestica. Alternativno, u drugim otelotvorenjima, ovde opisani sastavi mogu uključivati dve ili više vrsta čestica aktivnog sredstva kombinovane sa dve ili više vrsta suspendujućih čestica.
Otelotvorenja sastava
[0126] U jednom otelotvorenju, ovde opisani sastav koji sadrži kombinaciju dva ili više aktivnih sredstava može sadržati budesonid, glikopirolat i formoterol kao aktivna sredstva. U jednom otelotvorenju sastava kako je ovde opisano, koje uključuje budesonid, glikopirolat i formoterol kao aktivna sredstva, odnos ukupne mase suspendujućih čestica prema ukupnoj masi čestica aktivnog sredstva može se izabrati između oko 1 i oko 20, između oko 1 i oko 15, između oko 1,5 i oko 10, između oko 2,5 i oko 15, između oko 2,5 i oko 10, između oko 2,5 i oko 8, između oko 10 i oko 30, između oko 15 i oko 25, između oko 10 i oko 200, između oko 50 i oko 125 i između oko 5 i oko 50. U svim otelotvorenjima, odnos aktivnih agenasa prema suspendovanim česticama je zasnovan na slobodnom obliku (npr., slobodna kiselina ili slobodna baza) aktivnih sredstava. U jednom otelotvorenju, sastav se primenjuje oralnom inhalacijom. U određenom otelotvorenju, sastav kako je ovde opisan koji uključuje budesonid, glikopirolat i formoterol, kao aktivna sredstva, može biti sadržana u rezervoaru u uređaju za inhalaciju sa odmerenom dozom (MDI). U nekim otelotvorenjima, sastav koji je ovde opisan može uključivati budesonid, uključujući bilo koje njegove farmaceutski prihvatljive soli, estre, izomere ili solvate, u koncentraciji koja postiže ciljanu isporučenu dozu izabranu između oko 70 µg do oko 170 µg, između oko 75 µg do oko 165 µg, i između oko 80 µg do oko 160 µg, budesonida po inhalaciji. U nekim otelotvorenjima, sastav kako je ovde opisano može uključivati glikopirolat, uključujući bilo koje njegove farmaceutski prihvatljive soli, estre, izomere ili solvate, u koncentraciji koja postiže ciljanu isporučenu dozu izabranu između oko 5 µg do oko 10 µg i između oko 5 µg do oko 15 µg glikopirolata po inhalaciji. U nekim otelotvorenjima, sastav koji je ovde opisan može uključivati formoterol, uključujući bilo koje njegove farmaceutski prihvatljive soli, estre, izomere ili solvate, u koncentraciji koja postiže ciljanu isporučenu dozu izabranu između oko 1 µg do oko 5 µg i između oko 2 µg do oko 4 µg formoterola po inhalaciji. U nekim otelotvorenjima, sastav se može primeniti kao dve inhalacije po dozi u dve doze dnevno. U nekim otelotvorenjima, ovde opisan sastav može da sadrži oko 0,240% do oko 0,360% po masi (w/w) budesonida, oko 0,010% do oko 0,016% po masi (w/w) glikopironijum bromida, oko 0,007% do oko 0,011% po masi (w/w) formoterol fumaratu, oko 0,410% do oko 0,615% po masi (w/w) DSPC poroznih čestica, i HFO-1234ze(E). U nekim otelotvorenjima, ovde opisan sastav može da sadrži oko 0,268% do oko 0,328% po masi (w/w) budesonida, oko 0,012% do oko 0,015% po masi (w/w) glikopironijum bromida, oko 0,008% do oko 0,010% po masi (w/w) formoterol fumaratu, oko 0,461% do oko 0,564% po masi (w/w) DSPC poroznih čestica, i HFO-1234ze(E). U nekim otelotvorenjima, ovde opisan sastav može da sadrži oko 0,283% do oko 0,314% po masi (w/w) budesonida, oko 0,013% do oko 0,014% po masi (w/w) glikopironijum bromida, oko 0,008% do oko 0,010% po masi (w/w) formoterol fumaratu, oko 0,487% do oko 0,538% po masi (w/w) DSPC poroznih čestica, i HFO-1234ze(E). Tabela 1 prikazuje primer izvođenja sastava koji sadrži kombinaciju dva ili više aktivnih sredstava koji sadrže glikopirolat, formoterol i budesonid kao aktivna sredstva. U jednom otelotvorenju, primerni sastav iz Tabele 1 može da obezbedi isporučenu dozu od oko 160 µg budesonida, oko 9 µg glikopironijum bromida i oko 4,8 µg formoterol fumarata po aktiviranju inhalatora odmerene doze.
Tabela 1. Budesonid, glikopironijum bromid i formoterol fumarat pod pritiskom, inhalaciona suspenzija sa HFO-1234ze(E) pokretačom
[0127] U jednom otelotvorenju, ovde opisani sastav koji sadrži kombinaciju dva ili više aktivnih sredstava može sadržati glikopirolat i formoterol kao aktivna sredstva. U jednom otelotvorenju sastava kako je ovde opisano, koje uključuje glikopirolat i formoterol kao aktivna sredstva, odnos ukupne mase suspendujućih čestica prema ukupnoj masi čestica aktivnog sredstva može se izabrati između oko 1 i oko 25, između oko 1 i oko 20, između oko 1,5 i oko 10, između oko 2,5 i oko 15, između oko 2,5 i oko 10, između oko 2,5 i oko 8, između oko 10 i oko 30, između oko 15 i oko 25, između oko 10 i oko 200, između oko 50 i oko 125 i između oko 5 i oko 50. U svim otelotvorenjima, odnos aktivnih sredstava prema suspendovanim česticama je zasnovan na obliku slobodne baze aktivnih sredstava. U jednom otelotvorenju, sastav se primenjuje oralnom inhalacijom. U određenom otelotvorenju, sastav kako je ovde opisan koji uključuje glikopirolat i formoterol, kao aktivna sredstva, može biti sadržana u rezervoaru u uređaju za inhalaciju sa odmerenom dozom (MDI). U nekim otelotvorenjima, sastav kako je ovde opisano može uključivati glikopirolat, uključujući bilo koje njegove farmaceutski prihvatljive soli, estre, izomere ili solvate, u koncentraciji koja postiže ciljanu isporučenu dozu izabranu između oko 5 µg do oko 10 µg i između oko 5 µg do oko 15 µg glikopirolata po inhalaciji. U nekim otelotvorenjima, sastav kako je ovde opisano može uključivati formoterol, uključujući bilo koje njegove farmaceutski prihvatljive soli, estre, izomere ili solvate, u koncentraciji koja postiže ciljanu isporučenu dozu izabranu između oko 1 µg do oko 5 µg formoterola po inhalaciji. U nekim otelotvorenjima, sastav se može primeniti kao dve inhalacije po dozi u dve doze dnevno. U nekim otelotvorenjima, ovde opisani sastav može da sadrži oko 0,011% do oko 0,016% po masi (w/w) glikopironijum bromid, oko 0,007% do oko 0,011% po masi (w/w) formoterol fumarata, oko 0,411% do oko 0,617% po masi (w/w) DSPC porozne čestice i HFO-1234ze(E). U nekim otelotvorenjima, ovde opisani sastav može da sadrži oko 0,012% do oko 0,015% po masi (w/w) glikopironijum bromid, oko 0,008% do oko 0,010% po masi (w/w) formoterol fumarata, oko 0,411% do oko 0,617% po masi (w/w) DSPC porozne čestice i HFO-1234ze(E). U nekim otelotvorenjima, ovde opisani sastav može da sadrži oko 0,013% do oko 0,014% po masi (w/w) glikopironijum bromid, oko 0,008% do oko 0,010% po masi (w/w) formoterol fumarata, oko 0,488% do oko 0,540% po masi (w/w) DSPC porozne čestice i HFO-1234ze(E). Tabela 2 prikazuje primer otelotvorenja sastava koji sadrži glikopirolat i formoterol kao aktivna sredstva. U jednom otelotvorenju, primerni sastav iz Tabele 2 može da obezbedi isporučenu dozu od oko 9 µg glikopironijum bromida i oko 4,8 µg formoterol fumarata po aktiviranju inhalatora odmerene doze.
Tabela 2. Glikopironijum bromid i formoterol fumarat pod pritiskom, inhalaciona suspenzija sa HFO-1234ze(E) pokretačom
[0128] U jednom otelotvorenju, ovde opisani sastav koji sadrži kombinaciju dva ili više aktivnih sredstava može da sadrži budesonid i albuterol sulfat kao aktivna sredstva. U jednom otelotvorenju sastava kako je ovde opisano, koji uključuje budesonid i albuterol sulfat kao aktivna sredstva, odnos ukupne mase suspendovanih čestica prema ukupnoj masi čestica aktivnog sredstva može se izabrati između oko 1 i oko 25, između oko 1 i oko 20, između oko 1,5 i oko 10, između oko 2,5 i oko 15, između oko 2,5 i oko 10, između oko 2,5 i oko 8, između oko 10 i oko 30, između oko 15 i oko 25, između oko 10 i oko 200, između oko 50 i oko 125 i između oko 5 i oko 50. U svim otelotvorenjima, odnos aktivnih sredstava prema suspendovanim česticama je zasnovan na obliku slobodne baze aktivnih sredstava. U jednom otelotvorenju, sastav se
2
primenjuje oralnom inhalacijom. U određenom otelotvorenju, sastav kako je ovde opisan koji uključuje budesonid i albuterol sulfat, kao aktivna sredstva, može biti sadržana u rezervoaru u uređaju za inhalaciju sa odmerenom dozom (MDI). U nekim otelotvorenjima, sastav koji je ovde opisan može uključivati budesonid, uključujući bilo koje njegove farmaceutski prihvatljive soli, estre, izomere ili solvate, u koncentraciji koja postiže ciljanu isporučenu dozu izabranu između oko 35 µg do oko 90 µg i između oko 40 µg do oko 85 µg, i između oko 45 µg do oko 80 µg budesonida po inhalaciji. U nekim otelotvorenjima, sastav koji je ovde opisan može uključivati albuterol sulfat, uključujući bilo koje njegove farmaceutski prihvatljive soli, estre, izomere ili solvate, u koncentraciji koja postiže ciljanu isporučenu dozu izabranu između oko 75 µg do oko 95 µg i između oko 80 µg do oko 90 µg albuterol sulfata po inhalaciji. U nekim otelotvorenjima, sastav se može primeniti kao dve inhalacije po dozi u dve doze dnevno. U nekim otelotvorenjima, ovde opisani sastav može da sadrži oko 0,058% do oko 0,088% po masi (w/w) budesonida, oko 0,131% do oko 0,197% po masi (w/w) albuterol sulfata, oko 0,267% do oko 0,401% po masi (w/w) DSPC porozne čestice i HFO-1234ze(E). U nekim otelotvorenjima, ovde opisani sastav može da sadrži oko 0,065% do oko 0,080% po masi (w/w) budesonida, oko 0,147% do oko 0,180% po masi (w/w) albuterol sulfata, oko 0,301% do oko 0,367% po masi (w/w) DSPC porozne čestice i HFO-1234ze(E). U nekim otelotvorenjima, ovde opisani sastav može da sadrži oko 0,069% do oko 0,077% po masi (w/w) budesonida, oko 0,156% do oko 0,172% po masi (w/w) albuterol sulfata, oko 0,317% do oko 0,351% po masi (w/w) DSPC porozne čestice i HFO-1234ze(E). U nekim otelotvorenjima, ovde opisani sastav može da sadrži oko 0,116% do oko 0,175% po masi (w/w) budesonida, oko 0,131% do oko 0,197% po masi (w/w) albuterol sulfata, oko 0,266% do oko 0,400% po masi (w/w) DSPC porozne čestice i HFO-1234ze(E). U nekim otelotvorenjima, ovde opisani sastav može da sadrži oko 0,131% do oko 0,161% po masi (w/w) budesonida, oko 0,147% do oko 0,180% po masi (w/w) albuterol sulfata, oko 0,300% do oko 0,366% po masi (w/w) DSPC porozne čestice i HFO-1234ze(E). U nekim otelotvorenjima, ovde opisani sastav može da sadrži oko 0,138% do oko 0,153% po masi (w/w) budesonida, oko 0,156% do oko 0,172% po masi (w/w) albuterol sulfata, oko 0,316% do oko 0,350% po masi (w/w) DSPC porozne čestice i HFO-1234ze(E). Tabele 3A i 3B prikazuju dva primera otelotvorenja sastava koji sadrži budesonid i albuterol sulfat kao aktivna sredstva. U jednom otelotvorenju, primerni sastav iz Tabele 3A može da obezbedi isporučenu dozu od oko 40 µg budesonida i oko 90 µg albuterol sulfata po aktiviranju inhalatora odmerene doze. U jednom otelotvorenju, primerni sastav iz Tabele 3B može da obezbedi isporučenu dozu od oko 80 µg budesonida i oko 90 µg albuterol sulfata po aktiviranju inhalatora odmerene doze.
Tabela 3A. Budesonid i albuterol sulfat suspenzija za inhalaciju pod pritiskom sa HFO-1234ze(E) pokretačom
Tabela 3B. Budesonid i albuterol sulfat inhalaciona suspenzija pod pritiskom sa pokretačom HFO-1234ze(E), 80/90 µg po aktiviranju
[0129] U jednom otelotvorenju, ovde opisani sastav koji sadrži kombinaciju dva ili više aktivnih sredstava može sadržati budesonid i formoterol kao aktivna sredstva. U jednom otelotvorenju sastava kako je ovde opisano, koji uključuje budesonid i formoterol kao aktivna sredstva, odnos ukupne mase suspendovanih čestica prema ukupnoj masi čestica aktivnog sredstva može se izabrati između oko 1 i oko 25, između oko 1 i oko 20, između oko 1,5 i oko 10, između oko 2,5 i oko 15, između oko 2,5 i oko 10, između oko 2,5 i oko 8, između oko 10 i oko 30, između oko 15 i oko 25, između oko 10 i oko 200, između oko 50 i oko 125 i između oko 5 i oko 50. U svim otelotvorenjima, odnos aktivnih sredstava prema suspendovanim česticama je
2
zasnovan na obliku slobodne baze aktivnih sredstava. U jednom otelotvorenju, sastav se primenjuje oralnom inhalacijom. U određenom otelotvorenju, sastav kako je ovde opisan koji uključuje budesonid i formoterol, kao aktivna sredstva, može biti sadržana u rezervoaru u uređaju za inhalaciju sa odmerenom dozom (MDI). U nekim otelotvorenjima, sastav može uključivati budesonid, uključujući bilo koje njegove farmaceutski prihvatljive soli, estre, izomere ili solvate, u koncentraciji koja postiže ciljanu isporučenu dozu izabranu između oko 70 µg do oko 170 µg, između oko 75 µg do oko 165 µg, i između oko 80 µg do oko 160 µg, budesonida po inhalaciji. U nekim otelotvorenjima, sastav može uključivati formoterol, uključujući bilo koje njegove farmaceutski prihvatljive soli, estre, izomere ili solvate, u koncentraciji koja postiže ciljanu isporučenu dozu izabranu između oko 1 µg do oko 5 µg i između oko 2 µg do oko 4 µg formoterola po inhalaciji. U nekim otelotvorenjima, sastav se može primeniti kao dve inhalacije po dozi u dve doze dnevno. U nekim otelotvorenjima, ovde opisani sastav može da sadrži oko 0,238% do oko 0,358% po masi (w/w) budesonida, oko 0,007% do oko 0,011% po masi (w/w) formoterol fumarata, oko 0,410% do oko 0,615% po masi (w/w) DSPC porozne čestice i HFO-1234ze(E). U nekim otelotvorenjima, ovde opisani sastav može da sadrži oko 0,268% do oko 0,329% po masi (w/w) budesonida, oko 0,008% do oko 0,010% po masi (w/w) formoterol fumarata, oko 0,461% do oko 0,564% po masi (w/w) DSPC porozne čestice i HFO-1234ze(E). U nekim otelotvorenjima, ovde opisani sastav može da sadrži oko 0,283% do oko 0,314% po masi (w/w) budesonida, oko 0,008% do oko 0,010% po masi (w/w) formoterol fumarata, oko 0,487% do oko 0,538% po masi (w/w) DSPC porozne čestice i HFO-1234ze(E). U nekim otelotvorenjima, ovde opisani sastav može da sadrži oko 0,119% do oko 0,180% po masi (w/w) budesonida, oko 0,007% do oko 0,011% po masi (w/w) formoterol fumarata, oko 0,410% do oko 0,616% po masi (w/w) DSPC porozne čestice i HFO-1234ze(E). U nekim otelotvorenjima, ovde opisani sastav može da sadrži oko 0,134% do oko 0,165% po masi (w/w) budesonida, oko 0,008% do oko 0,010% po masi (w/w) formoterol fumarata, oko 0,462% do oko 0,565% po masi (w/w) DSPC porozne čestice i HFO-1234ze(E). U nekim otelotvorenjima, ovde opisani sastav može da sadrži oko 0,142% do oko 0,157% po masi (w/w) budesonida, oko 0,008% do oko 0,010% po masi (w/w) formoterol fumarata, oko 0,487% do oko 0,539% po masi (w/w) DSPC porozne čestice i HFO-1234ze(E). Tabele 4A i 4B prikazuju dva primera otelotvorenja sastava koji sadrži budesonid i formoterol kao aktivna sredstva. U jednom otelotvorenju, primerni sastav iz Tabele 4A može da obezbedi isporučenu dozu od oko 160 µg budesonida i oko 4,8 µg formoterol fumarata po aktiviranju inhalatora odmerene doze. U jednom otelotvorenju, primerni sastav iz Tabele 4B može da obezbedi isporučenu dozu od oko 80 µg budesonida i oko 4,8 µg formoterol fumarata po aktiviranju inhalatora odmerene doze.
Tabela 4A. Budesonid i formoterol fumarat suspenzija za inhalaciju pod pritiskom sa HFO-1234ze(E) pokretačom
Tabela 4B. Budesonid i formoterol fumarat suspenzija za inhalaciju pod pritiskom sa HFO-1234ze(E) pokretačom
[0130] U jednom otelotvorenju, ovde opisani sastav koji sadrži kombinaciju dva ili više aktivnih sredstava može sadržati budesonid, glikopirolat, formoterol i roflumilast kao aktivna sredstva. U jednom otelotvorenju sastav koji je ovde opisan, koji uključuje budesonid, glikopirolat, formoterol i roflumilast kao aktivna sredstva, odnos ukupne mase suspendujućih čestica prema ukupnoj masi čestica aktivnog sredstva može biti izabran između oko 1 i oko 20, između oko 1 i oko 15, između oko 1,5 i oko 10, između oko 2,5 i oko 15, između oko 2,5 i oko 10, između oko 2,5 i oko 8, između oko 10 i oko 30, između oko 15 i oko 25, između oko 10 i oko 200, između oko 50 i oko 125, i između oko 5 i oko 50. U svim otelotvorenjima, odnos aktivnih
2
sredstava prema suspendovanim česticama je zasnovan na obliku slobodne baze aktivnih sredstava. U nekim otelotvorenju, sastav se primenjuje oralnom inhalacijom. U određenom otelotvorenju, sastav kako je ovde opisan koji uključuje budesonid, glikopirolat, formoterol i roflumilast, kao aktivna sredstva, može biti sadržana u rezervoaru u uređaju za inhalaciju sa odmerenom dozom (MDI). U nekim otelotvorenjima, sastav može uključivati budesonid, uključujući bilo koje njegove farmaceutski prihvatljive soli, estre, izomere ili solvate, u koncentraciji koja postiže ciljanu isporučenu dozu izabranu između oko 70 µg do oko 170 µg, između oko 75 µg do oko 165 µg, i između oko 80 µg do oko 160 µg, budesonida po inhalaciji. U nekim otelotvorenjima, sastav kako je ovde opisano može uključivati glikopirolat, uključujući bilo koje njegove farmaceutski prihvatljive soli, estre, izomere ili solvate, u koncentraciji koja postiže ciljanu isporučenu dozu izabranu između oko 5 µg do oko 10 µg i između oko 5 µg do oko 15 µg glikopirolata po inhalaciji. U nekim otelotvorenjima, sastav koji je ovde opisan može uključivati formoterol, uključujući bilo koje njegove farmaceutski prihvatljive soli, estre, izomere ili solvate, u koncentraciji koja postiže ciljanu isporučenu dozu izabranu između oko 1 µg do oko 5 µg i između oko 2 µg do oko 4 µg formoterola po inhalaciji. U nekim otelotvorenjima, sastav koji je ovde opisan može uključivati roflumilast, uključujući bilo koje njegove farmaceutski prihvatljive soli, estre, izomere ili solvate, u koncentraciji koja postiže ciljanu isporučenu dozu izabranu između oko 1 µg do oko 25 µg, između oko 5 µg do oko 20 µg, i između oko 10 µg do oko 15 µg, budesonida po inhalaciji. U nekim otelotvorenjima, sastav se može primeniti kao dve inhalacije po dozi u dve doze dnevno. U nekim otelotvorenjima, ovde opisan sastav može da sadrži oko 0,024% do oko 0,036% po masi (w/w) roflumilasta, oko 0,238% do oko 0,358% po masi (w/w) budesonida, oko 0,010% do oko 0,016% po masi (w/w) glikopironijum bromida, oko 0,007% do oko 0,011% po masi (w/w) formoterol fumarata, oko 0,410% do oko 0,615% po masi (w/w) DSPC porozne čestice, i HFO-1234ze(E). U nekim otelotvorenjima, ovde opisan sastav može da sadrži oko 0,026% do oko 0,033% po masi (w/w) roflumilasta, oko 0,268% do oko 0,329% po masi (w/w) budesonida, oko 0,012% do oko 0,015% po masi (w/w) glikopironijum bromida, oko 0,008% do oko 0,010% po masi (w/w) formoterol fumarata, oko 0,461% do oko 0,564% po masi (w/w) DSPC porozne čestice, i HFO-1234ze(E). U nekim otelotvorenjima, ovde opisan sastav može da sadrži oko 0,028% do oko 0,031% po masi (w/w) roflumilasta, oko 0,283% do oko 0,314% po masi (w/w) budesonida, oko 0,013% do oko 0,014% po masi (w/w) glikopironijum bromida, oko 0,008% do oko 0,010% po masi (w/w) formoterol fumarata, oko 0,486% do oko 0,538% po masi (w/w) DSPC porozne čestice, i HFO-1234ze(E). Tabela 5 prikazuje primer otelotvorenja sastava koji sadrži budesonid, glikopirolat, formoterol i roflumilast kao aktivna sredstva.
Tabela 5. Budesonid, glikopironijum bromid, formoterol fumarat i roflumilast inhalaciona suspenzija pod pritiskom sa HFO-1234ze(E) pokretačom
[0131] U jednom otelotvorenju, ovde opisani sastav koji sadrži kombinaciju dva ili više aktivnih sredstava može da sadrži umeklidinijum bromid, vilanterol trifenatat i flutikazon furoat kao aktivna sredstva. U jednom otelotvorenju, ovde opisani sastav koji sadrži kombinaciju dva ili više aktivnih sredstava može sadržati umeklidinijum bromid i vilanterol trifenatat kao aktivna sredstva. U jednom otelotvorenju, ovde opisani sastav koji sadrži kombinaciju dva ili više aktivnih sredstava može da sadrži glikopironijum bromid, indakaterol acetat i mometazon furoat kao aktivna sredstva. U jednom otelotvorenju, ovde opisani sastav koji sadrži kombinaciju dva ili više aktivnih sredstava može sadržati glikopironijum bromid i indakaterol acetat kao aktivna sredstva. U jednom otelotvorenju, ovde opisani sastav koji sadrži kombinaciju dva ili više aktivnih sredstava može da sadrži glikopironijum bromid, formoterol i beklometazon dipropionat kao aktivna sredstva. Sastavi formulisani prema ovom učenju mogu inhibirati razgradnju aktivnog sredstva uključenog u njih. Na primer, u specifičnim otelotvorenjima, ovde opisani sastavi inhibiraju jednu ili više od flokulacije, agregacije i transformacije posredovane rastvorom materijala aktivnog sredstva uključenog u sastave.
Farmaceutski sastavi opisani ovde su pogodne za respiratornu isporuku putem MDI na način koji postiže željenu ujednačenost isporučene doze („DDU“) svakog aktivnog sredstva uključenog u kombinaciju dva ili više aktivnih sredstava, čak i sa kombinacijama koje uključuju potentne i visoko potentne aktive. Kao što je detaljno ilustrovano u Primerima uključenim ovde, čak i kada se isporučuju veoma niske doze dva ili više
2
aktivnih sredstava, ovde opisani sastavi mogu postići DDU od ± 30%, ili bolje, za svako aktivno sredstvo tokom pražnjenja MDI kanistera. U jednom takvom otelotvorenju, ovde opisani sastavi postižu DDU od ± 25%, ili bolje, za svako aktivno sredstvo tokom pražnjenja MDI kanistera. U drugom takvom otelotvorenju, ovde opisani sastavi postižu DDU za aktivno sredstvo od ± 20%, ili bolje, za svako aktivno sredstvo tokom pražnjenja MDI kanistera. U daljim otelotvorenjima, ovde opisani sastavi postižu DDU za aktivno sredstvo od ± 15%, ili bolje, za svako aktivno sredstvo tokom pražnjenja MDI kanistera. U još daljim otelotvorenjima, ovde opisani sastavi postižu DDU za aktivno sredstvo od ±10%, ili bolje, za svako aktivno sredstvo tokom pražnjenja MDI kanistera.
[0132] Farmaceutski sastavi opisani ovde takođe služe za značajno očuvanje performansi FPF i FPD tokom pražnjenja MDI kanistera, čak i nakon što su podvrgnuti uslovima ubrzane degradacije. Na primer, sastavi prema sadašnjem opisu održavaju čak 80%, 85%, 90%, 95% ili više originalnih FPF i FPD performansi tokom pražnjenja MDI kanistera, čak i nakon što su podvrgnuti uslovima ubrzane degradacije. Sastavi koji su ovde opisani obezbeđuju dodatnu korist od postizanja takvih performansi dok su formulisani korišćenjem ne-CFC i ne-HFA pokretača i eliminišu ili suštinski izbegavaju kombinovane efekte koji se često doživljavaju sa sastavima koji sadrže više aktivnih sredstava. U specifičnim otelotvorenjima, ovde opisani sastavi postižu jednu ili sve ciljane performanse DDU, FPF i FPD dok su formulisane sa medijumom za suspenziju koji uključuje samo jedno ili više HFO pokretača i bez potrebe za modifikacijom karakteristika HFO pokretača, kao što je dodavanje, na primer, jednog ili više korastvarača, antirastvarača, sredstva za rastvaranje, pomoćnog sredstva ili drugog materijala za modifikaciju pokretača.
Postupci
[0133] Sastavi formulisani prema ovom učenju mogu inhibirati razgradnju aktivnog sredstva uključenog u njih. Na primer, u specifičnim otelotvorenjima, ovde opisani sastavi inhibiraju jednu ili više flokulacije, agregacije i Ostvaldovog sazrevanja aktivnog(ih) sredstva (sredstava) uključenih u sastave. Stabilnost koju obezbeđuju ovde opisani sastavi omogućava da se sastavi daju na način koji postiže željenu ujednačenost isporučene doze tokom pražnjenja MDI kanistera („DDU“), čak i kada je aktivno sredstvo koje treba da se isporuči veoma moćan i isporučena doza aktivnog sredstva se bira između, na primer, manje od jednog od 100 µg, 80 µg, 40 µg, 20 µg, 10 µg, 9 µg, 8 µg, 7 µg, 6 µg, 5 µg, 4 µg, 2 µg, 1 µg, 0,5 µg i 0,1 µg po aktiviranju MDI. Kao što je detaljno opisano u Primerima koji su ovde uključeni, čak i pri malim dozama visoko potentnih aktivnih sredstava, ovde opisani sastavi mogu postići DDU od ± 30%, ili bolje, za svaki od aktivnih sredstava uključenih u sastav. U alternativnom otelotvorenju, ovde opisani sastavi postižu DDU od ± 25%, ili bolje, za svaki od aktivnih sredstava uključenih u sastav. U daljim otelotvorenju, ovde opisani sastavi postižu DDU od ± 20%, ili bolje, ±15%, ili bolje, ili ±10% ili bolje, za svaki od aktivnih sredstava uključenih u sastav.
[0134] Štaviše, sastavi prema sadašnjem opisu služe da značajno očuvaju FPF i FPD performanse tokom pražnjenja MDI kanistera, čak i nakon što su podvrgnute uslovima ubrzane degradacije. Na primer, sastavi prema sadašnjem opisu održavaju čak 80%, 85%, 90%, 95%, ili više, originalne FPF i FPD performanse, čak i kada sadrže više aktivnih sredstava. Sastavi koji su ovde opisani pružaju dodatnu korist od postizanja takvih performansi dok su formulisane korišćenjem pokretača bez CFC i HFA. U specifičnim otelotvorenjima, sastavi opisani ovde postižu željeni jedan ili sve ciljane performanse DDU, FPF i FPD dok su formulisane sa medijumom za suspenziju koji uključuje samo jedno ili više HFO pokretača i bez potrebe za modifikacijom karakteristika HFO pokretača, kao što je npr., dodavanjem, na primer, jednog ili više ko-rastvarača, antirastvarača, sredstva za rastvaranje, pomoćnog sredstva ili drugog materijala za modifikaciju pokretača.
[0135] Stabilnost i fizičke karakteristike sastava opisanih ovde podržavaju nekoliko postupaka. Na primer, u jednom otelotvorenju, ovde je opisan postupak formulisanja farmaceutskog sastava za respiratornu isporuku aktivnog sredstva. Postupak uključuje korake obezbeđivanja medijuma za suspenziju koji sadrži HFO pokretač, jednu ili više vrsta čestica aktivnog sredstva i jednu ili više vrsta suspendujućih čestica, kao što je ovde opisano, i kombinovanje takvih sastojaka da bi se formirao sastav u kojem se čestice aktivnog sredstva povezuju sa suspendovanim česticama tako da se formira ko-suspenzija kao što je ovde opisano. U jednom takvom otelotvorenju, asocijacija čestica aktivnog sredstva i suspendujućih čestica je takva da se one ne odvajaju zbog njihovog različitog potiska u pokretaču. Kao što će biti cenjeno, postupak formulisanja farmaceutskog sastava kao što je ovde opisan može uključiti obezbeđivanje dve ili više vrsta čestica aktivnog sredstva u kombinaciji sa jednom ili više vrsta suspendovanih čestica. Alternativno, postupak može uključiti obezbeđivanje dve ili više suspendovanih čestica u kombinaciji sa jednom ili više vrsta čestica aktivnog sredstva.
2
[0136] U daljim otelotvorenjima ovde opisani sastavi podržavaju, na primer, postupke za formiranje stabilizovanih formulacija aktivnih sredstava za plućnu isporuku, postupke za očuvanje FPF i/ili FPD tokom pražnjenja MDI kanistera, postupke za plućnu isporuku snažnog ili visoko potentnog aktivnog sredstva i postupke za postizanje DDU odabrane između ± 30%, ili bolje, ± 25%, ili bolje, ± 20% ili bolje, ± 15% ili bolje, i ± 10% ili bolje, za moćne i visoko moćne lekove koji se primenjuju putem plućne isporuke.
[0137] U postupcima koji uključuju plućnu isporuku aktivnih sredstava koristeći sastave opisane ovde, sastavi se mogu isporučiti pomoću MDI. Prema tome, u posebnim otelotvorenjima takvih postupaka, dobija se MDI napunjen ovde opisanim sastavom, a željeno aktivno sredstvo se daje pacijentu putem plućne isporuke aktiviranjem MDI. Na primer, u jednom otelotvorenju, nakon protresanja MDI uređaja, usnik se ubacuje u usta pacijenta između usana i zuba. Pacijent obično duboko izdiše da bi ispraznio pluća, a zatim polako duboko udahne dok aktivira kertridž MDI. Kada se aktivira, određena zapremina formulacije putuje u ekspanzionu komoru, izlazi iz mlaznice aktuatora i u sprej velike brzine koji se uvlači u pluća pacijenta. U nekim otelotvorenjima doza aktivnog sredstva koje se isporučuje tokom pražnjenja MDI kanistera nije više od 20% veća od srednje isporučene doze i nije manja od 20% manja od srednje isporučene doze. U nekim otelotvorenjima , doza aktivnog sredstva koja se isporučuje tokom pražnjenja MDI kanistera nije više od 15% veća ili manja od srednje isporučene doze. U nekim otelotvorenjima , doza aktivnog sredstva koja se isporučuje tokom pražnjenja MDI kanistera nije više od 10% veća ili manja od srednje isporučene doze.
[0138] U specifičnim otelotvorenjima postupaka za obezbeđivanje stabilizovane formulacije aktivnog sredstva za plućnu isporuku, predmetno obelodanjivanje opisuje postupke za inhibiciju transformacije aktivnog sredstva posredovane rastvorom u farmaceutskoj formulaciji za plućnu isporuku. U jednom otelotvorenju, dobija se medijum za suspenziju kao što je ovde opisan, kao što je medijum za suspenziju formiran od HFO pokretača. Suspendovane čestice se takođe dobijaju ili pripremaju kako je ovde opisano. Takođe se dobija jedna ili više vrsta čestica aktivnog sredstva kako je ovde opisano, a medijum za suspenziju, čestice za suspendovanje i čestice aktivnog sredstva se kombinuju da formiraju ko-suspenziju u kojoj se čestice aktivnog sredstva povezuju sa suspendovanim česticama unutar kontinualne faze formirane od strane suspenzija medijuma. U poređenju sa aktivnim sredstvom sadržanim u istom medijumu za suspenziju u odsustvu suspendovanih čestica, nađeno je da kosuspenzije prema predmetnom opisu pokazuju veću toleranciju na transformaciju posredovanu rastvorom i ireverzibilnu agregaciju kristala, i na taj način mogu dovesti do poboljšanja stabilnost i ujednačenost doziranja, omogućavajući formulaciju aktivnih sredstava koja su donekle fizički nestabilna samo u medijumu za suspenziju.
[0139] U specifičnim otelotvorenjima postupaka za očuvanje FPF-a i/ili FPD-a koje daje farmaceutska formulacija za plućnu isporuku respirabilne ko-suspenzije, kako je ovde opisano, koja je sposobna da održi FPD i/ili FPF u granicama ± 20%, ± 15%, ± 10%, ili čak ± 5% početnog FPD i/ili FPF, respektivno, tokom pražnjenja MDI kanistera. Takve performanse se mogu postići čak i nakon što je ko-suspenzija podvrgnuta uslovima ubrzane degradacije. U jednom otelotvorenju, dobija se medijum za suspenziju kao što je ovde opisan, kao što je medijum za suspenziju formiran od HFO pokretača. Suspendovane čestice se takođe dobijaju ili pripremaju kako je ovde opisano. Takođe se dobija jedna ili više vrsta čestica aktivnog sredstva kao što je ovde opisano, a medijum za suspenziju, čestice za suspendovanje i čestice aktivnog sredstva se kombinuju da bi se formirala ko-suspenzija u kojoj se čestice aktivnog sredstva povezuju sa česticama za suspenziju u medijumu za suspenziju. Čak i nakon izlaganja takvog sastava jednom ili više temperaturnih ciklusa, ko-suspenzija održava FPD ili FPF unutar ± 20%, ± 15%, ± 10%, ili čak ± 5% odgovarajućih vrednosti izmerenih pre izlaganja sastava jednom ili više događaja ciklusa temperature.
[0140] Farmaceutski sastavi prema patentnim zahtevima za upotrebu u lečenju plućne bolesti ili poremećaja su ovde dati. Tretman može da obuhvata postupak lečenja plućne bolesti ili poremećaja kod pacijenta. Takvi postupci mogu uključiti plućnu isporuku terapeutski efikasne količine ovde opisanih farmaceutskih sastava, a u određenim takvim otelotvorenjima, plućna primena farmaceutskog sastava se postiže davanjem sastava korišćenjem MDI. U određenim otelotvorenjima, farmaceutski sastavi za upotrebu prema patentnim zahtevima mogu da se koriste za lečenje pacijenata koji pate od bolesti ili poremećaja odabranih od astme, hronične opstruktivne plućne bolesti (COPD), pogoršanja hiperreaktivnosti disajnih puteva kao posledica terapije drugim lekovima, alergijskog rinitisa, sinusitisa, plućne vazokonstrikcije, upale, alergije, otežanog disanja, sindroma respiratornog distresa, plućne hipertenzije, plućne vazokonstrikcije i bilo kojeg drugog respiratornog oboljenja, stanja, osobine, genotipa ili fenotipa koji može reagovati na davanje, na primer, LAMA LABA, SABA, ICS, nekortikosteroidnog antiinflamatornog sredstva ili drugog aktivnog sredstva kao što je ovde opisano, bilo sam ili u kombinaciji sa drugim terapijama. U određenim otelotvorenjima, farmaceutski sastavi za upotrebu prema patentnim zahtevima mogu se koristiti za lečenje plućne inflamacije i opstrukcije povezane sa cističnom fibrozom. U specifičnim otelotvorenjima farmaceutskih sastava prema patentnim zahtevima za upotrebu u postupcima za lečenje pacijenata koji pate od inflamatorne ili opstruktivne plućne bolesti ili stanja, plućna bolest se bira između onih koje su ovde posebno opisane, a postupak uključuje isporuku sastava u pluća prema sadašnjem opisu pacijentu putem MDI, gde plućna isporuka takvog sastava uključuje primenu jednog ili više aktivnih sredstava u dozi ili opsegu doza kao što je opisano u vezi sa sastavima koji su ovde obelodanjeni.
Sistemi inhalatora sa izmerenim dozama
[0141] Kao što je opisano u vezi sa postupcima datim ovde, sastavi koji su ovde obelodanjeni mogu se koristiti u MDI sistemu. MDI su konfigurisani da isporuče određenu količinu leka u obliku aerosola. U jednom otelotvorenju, MDI sistem uključuje kanister pod pritiskom, tečne faze napunjen formulacijom, smešten u aktuator formiran sa usnikom. MDI sistem može uključiti formulacije koje su ovde opisane, koje uključuju medijum za suspenziju koji sadrži HFO pokretač, najmanje jednu vrstu čestica aktivnog sredstva i najmanje jednu vrstu suspendovanih čestica. Kanister koji se koristi u MDI može biti bilo koje pogodne konfiguracije, a u jednom primernom otelotvorenju, kanister može imati zapreminu u rasponu od oko 5 ml do oko 25 ml, kao što je, na primer, kanister koji ima zapreminu od 19 ml. Nakon protresanja uređaja, usnik se ubacuje u usta pacijenta između usana i zuba. Pacijent obično duboko izdiše da bi ispraznio pluća, a zatim polako duboko udahne dok pokreće kertridž.
[0142] Unutar primernog kertridža nalazi se merni ventil koji uključuje komoru za merenje koja može da drži definisanu zapreminu formulacije (npr., 63 µl ili bilo koju drugu odgovarajuću zapreminu koja je dostupna u komercijalno dostupnim mernim ventilima), koja se pušta u ekspanzionu komoru na distalnom kraju klipa ventila kada se aktivira. Pogon zadržava kanister i može takođe da sadrži otvor sa mlaznicom aktuatora za prijem klipa ventila mernog ventila. Kada se aktivira, određena zapremina formulacije putuje u ekspanzionu komoru, izlazi iz mlaznice aktuatora i u sprej velike brzine koji se uvlači u pluća pacijenta.
[0143] Primeri odgovarajućih MDI su prikazani i opisani u objavi međunarodne prijave br. WO 2019/074799. Pogodan MDI može uključivati, na primer, jedinicu za isporuku aerosola 100 za selektivno isporuku doze aerosolizovane materije prikazane na Sl.1-3B, koja uključuje strukture i povezane funkcije za izlaganje ispusnog kanala inhalatora materijalu za sušenje najmanje tokom skladištenje inhalatora.
[0144] Pozivajući se na Sl.1 do 3B, jedinica za isporuku aerosola 100 uključuje osnovno kućište 104 i kanister 110 koji se nalazi u osnovnom kućištu 104, gde se kanister 110 može pomeriti iz početne pozicije I, kao što je prikazano na Sl.3A, do položaja pražnjenja D, kao što je prikazano na Sl.3B, za selektivno ispuštanje doze aerosolizovane materije za inhalaciju od strane korisnika. Kanister 110 sadrži telo kanistera 116, koje sadrži materiju koja se ispušta, i izlazni ventil 112, koji uključuje pokretni klip ventila 114 koji se proteže od tela kanistera 116. Klip ventila 114 definiše deo kanala za pražnjenje 120 koji se proteže od tela kanistera 116 do otvora za pražnjenje 122 koji se nalazi unutar jedinice za isporuku aerosola 100, što zauzvrat vodi do kanala za inhalaciju 126 kroz koji aerosolizovana materija prolazi pre nego što se ispusti kroz otvor usnika 128 za inhalaciju od strane korisnika tokom inhalacije. Kanal za pražnjenje 120 i kanal za inhalaciju 126 mogu se zajedno nazvati trakt za isporuku leka. Kao što će razumeti stručnjaci u relevantnoj oblasti tehnike, kada se klip ventila 114 pomeri u odnosu na telo kanistera 116, kao što je prikazano na Sl.
3B, odmerena doza materije koja se nalazi u telu kanistera 116 biće ispuštena kroz otvor za pražnjenje 122 za inhalaciju od strane korisnika kroz inhalacioni prolaz 126.
[0145] Pozivajući se na Sl.1, jedinica za isporuku aerosola 100 može dalje da sadrži sklop brojača doze 107 pričvršćen za gornji donji deo kanistera 110 da obezbedi funkciju brojanja doze i da obezbedi korisnički interfejs za pritiskanje kanistera 110. Jedinica za isporuku aerosola 100 takođe može da sadrži poklopac 105 za pokrivanje otvora usnika 128 jedinice za isporuku aerosola 100 kada se jedinica 100 skladišti. Poklopac 105 može biti potpuno odvojiv od osnovnog kućišta 104, ili može biti spojen sa osnovnim kućištem 104 pomoću priveska 106, što omogućava da se poklopac 105 ukloni sa otvora usnika 128 dok i dalje ostaje povezan sa kućištem osnove 104.
[0146] Pozivajući se na Sl.3A i 3B, jedinica za isporuku aerosola 100 dalje uključuje komoru za sušenje 150 koja sadrži materijal za sušenje 152 koji je u fluidnoj komunikaciji sa kanalom za pražnjenje 120 barem kada je jedinica za isporuku aerosola 100 u konfiguraciji za skladištenje i nije aktivno ispuštanje aerosolizovanih materija. Na primer, u skladu sa primerom otelotvorenja prikazanim na Sl.3A i 3B, komora za sušenje 150 je obezbeđena na kraju kanistera 110 između donjeg kraja tela kanistera 116 i odvojenog kućišta za sušenje 154 i zaptivke 156 koji su spojeni sa krajem kanistera 110. Materijal za sušenje 152 može biti obezbeđen u poluprstenastom obliku (kao što je prikazano na Sl.2) i može uključivati centralni prolaz 153 kroz koji se
1
proteže klip ventila 114 kanistera 110. Zaptivka klipa 156 može biti prstenasta zaptivka formirana kao integralni deo sa kućištem sredstva za sušenje 154, kao što je, na primer, procesom višestrukog ubrizgavanja, ili može na drugi način biti obezbeđena kao zasebna komponenta zaptivke spojena sa kućištem sredstva za sušenje 154. U nekim slučajevima, zaptivka klipa 156 može biti obezbeđena kao zaptivka tipa meha koja je pričvršćena između klipa ventila 114 i kućišta sredstva za sušenje 154 da bi se obezbedila komora za sušenje 150 koja ima zapreminu koja varira kako se zaptivka klipa 156 deformiše kao kanister 110 se pomera tokom inhalacije. U drugim slučajevima, kao što je primer otelotvorenja prikazan na Sl.3A i 3B, komora za sušenje 150 može imati fiksnu zapreminu.
[0147] Kao što se može oceniti sa Sl.3A, materijal za sušenje 152 unutar komore za sušenje 150 je u tečnoj komunikaciji sa kanalom za pražnjenje 120 kroz otvor 124 na strani klip ventila 114 koji se inače koristi za prolazak materije sadržane u telu kanistera 116 prema otvoru za pražnjenje 122 kada je klip ventila 114 pomeren tokom inhalacije. Na ovaj način, kanal za pražnjenje 120 ostaje izložen materijalu za sušenje 152 kada je kanister 110 u početnoj poziciji I, kao što je pri skladištenju jedinice 100. U nekim slučajevima, materijal za sušenje može biti dovoljan da održi kanal za pražnjenje suvim (npr., < 25% relativne vlažnosti) između upotreba u suštini tokom celog veka trajanja kanistera sa materijalom koji se ispušta.
[0148] Poželjno, kućište sredstva za sušenje 154 može biti spojeno na kraj ili kragnu kanistera 110 da bi se formirao kertridž 160 (Sl.2) koji se lako uklanja sa kućišta osnove 104. Na ovaj način, kućište sredstva za sušenje 154 i kanister 110 mogu se lako ukloniti iz osnovnog kućišta 104 da bi se zamenio kanister 110 kada se iscrpi i/ili da bi se zamenio materijal za sušenje 152 po želji. Kućište sredstva za sušenje 154 može biti spojeno na kraj ili kragnu kanistera 110 preko elastične trake, kopči, držača ili drugih uređaja ili tehnika za pričvršćivanje, uključujući frikciono pričvršćivanje ili aranžmane za pričvršćivanje sa smetnjama. Iako je komora za isušivanje 150 prikazana u primeru otelotvorenja na Sl.3A i 3B kao spojena na donji kraj ili kragnu kanistera 110, uvažava se da u drugim otelotvorenjima komora za sušenje može biti obezbeđena u zasebnom kućištu za sušenje koje je spojeno sa osnovnim kućištem 104 odvojeno od kanistera 110, komora za sušenje može biti formirana integralno u samom osnovnom kućištu, ili komora za isušivanje može biti obezbeđena u zasebnoj komponenti koja je pričvršćena za osnovno kućište 104. Pored toga, materijal za sušenje može se obezbediti u različitim oblicima, kao što je oblik gela, oblik praha, granulirani ili oblikovani oblik, i može se sastojati od ili sadržati različite materijale, kao što su silicijum dioksid, aktivni ugalj, kalcijum sulfat ili kalcijum hlorid.
[0149] U skladu sa primerom otelotvorenja Sl.1 do 3B, kućište sredstva za sušenje 154 može biti spojeno na kraj ili kragnu kanistera 110 da bi formirao kertridž 160 koji se može ugraditi u osnovno kućište 104 kako bi zahvatio ležište/blok mlaznica 132 koji je tamo obezbeđen. Dalji detalji o komponentama kertridža 160 i ležišta stabla/bloka mlaznice 132 mogu se videti na razbijenom prikazu na Sl.2. Kao što je prikazano na Sl.
2, kućište sredstva za sušenje 154 može da formira strukturu nalik čaši sa uglavnom cilindričnom bočnom stranom koja je veličine i oblikovana da primi donji kraj kanistera 110. Materijal za sušenje 152 može se obezbediti u izlivenom obliku. Materijal za sušenje 152 može biti konfigurisan da bude pozicioniran u donjem kraju kućišta sredstva za sušenje 154. Kućište sredstva za sušenje 154 može da sadrži jednu ili više funkcija za lociranje ili spajanje koje pomažu u spajanju ili na drugi način pozicioniranju materijala za sušenje 152 unutar kućišta sredstva za sušenje 154. Materijal za sušenje 152 može biti oblikovan tako da ne ometa otvor osovine ventila zaptivača 156 koji se nalazi u kućištu sredstva za sušenje 154 za prihvatanje klipa ventila 114 kanistera 110. Na primer, materijal za sušenje 152 može imati poluprsten oblik sa centralnim prolazom 153 ili drugim zazorom za klip ventila 114. U nekim slučajevima, kao što je primer otelotvorenja prikazanog na Sl.1 do 3B, materijal za sušenje 152 može biti oblikovan tako da delimično okružuje klip ventila 114 i može da se proteže izvan krajnjeg kraja klipa ventila 114. Kućište sredstva za sušenje 154 i materijal za sušenje 152 takođe mogu biti odgovarajućeg oblika, i svaki može da se proteže izvan zadnjeg kraja klipa ventila 114. Na ovaj način, materijal za sušenje 152 može suštinski ispuniti komoru za sušenje 150 i obezbediti relativno veliku zapreminu materijala za sušenje koji je pogodan da kontinuirano uklanja vlagu najmanje iz prolaza klipa ventila 114 tokom celog upotrebnog veka materijala (npr., formulacije leka) koji se nalazi u kanisteru 110.
[0150] Pozivajući se na Sl.3A i 3B, zaptivka kanistera 117 može biti postavljena oko tela kanistera 116, kao što je oko njegovog donjeg dela klipa, kako bi se obezbedio elastični element između tela kanistera 116 i kućišta sredstva za sušenje 154 koji može biti komprimovan kada kanister 110 i kućište sredstva za sušenje 154 su spojeni zajedno. Zaptivka kanistera 117 može da obezbedi lokaciju zaptivke koja pomaže u izolovanju komore za isušivanje 150 kada je jedinica za isporuku aerosola 100 potpuno sastavljena i u sprečavanju ulaska vlage u pomenutu komoru za sušenje 150 osim kroz kanal za ispuštanje 120. Na sličan
2
način, zaptivka 156 može da obezbedi mesto zaptivke koja pomaže u izolovanju komore za isušivanje 150 kada je jedinica za isporuku aerosola 100 potpuno sastavljena i u sprečavanju ulaska vlage u pomenutu komoru za sušenje 150. Na ovaj način, komora za sušenje 150 je efikasno izolovana od spoljašnjeg okruženja, osim kanala za pražnjenje 120, koji može biti izložen spoljašnjem okruženju kroz inhalacioni prolaz 126 kada se poklopac usnika 105 ukloni sa osnovnog kućišta 104.
[0151] Kao što se može zaključiti iz pregleda Sl.3A i 3B, kada je klip ventila 114 u proširenom položaju, deo ispusnog prolaza 120 definisan klipom ventila 114 je u fluidnoj komunikaciji sa komorom za sušenje 152 preko otvora 124 na strani klipa ventila 114. Suprotno tome, kada je klip ventila 114 kanistera 110 potpuno pritisnuto, komora za sušenje 152 je privremeno izolovana od ispusnog prolaza 120 definisanog klipom ventila 114.
[0152] Ponovo, sa kanisterom 100 napunjenim u kućište sredstva za sušenje 154, klip ventila 114 viri iz njegovog donjeg kraja da bi se naknadno primio u ležište/blok mlaznice 132 koji se nalazi u kućištu osnove 104. U skladu sa primerom otelotvorenja na Sl.2, ležište/blok mlaznice 132 može biti obezbeđen u jedinici usnika 131 koja se može spojiti sa kućištem osnove 104 i uključuje prolaz za inhalaciju 126 i otvor za usnik 128 za isporuku aerosolizovane materije korisniku. Kao što je ilustrovano, kada je uložak 160 instaliran, materijal za sušenje 152 može da se proteže od mesta iznad otvora za pražnjenje 122 bloka ležišta/mlaznice stabla 132 do mesta ispod otvora za pražnjenje 122 i može suštinski da ispuni komoru za sušenje 150 unutar kućišta sredstva za sušenje 154 da obezbedi relativno veliku zapreminu materijala za sušenje koji je pogodan da kontinuirano uklanja vlagu najmanje iz prolaza klipa ventila 114 tokom upotrebnog veka materijala (npr., formulacije leka) koji se nalazi u kanisteru 110. Na ovaj način, otelotvorenja mogu biti posebno pogodna da eliminišu, smanje ili minimiziraju prisustvo vlage u kanalu za pražnjenje 120 i da eliminišu, smanje ili minimiziraju bilo kakvo zaprljanje povezano sa njim, čak i kada nije potpuno izolovan odvodni prolaz 120 od spoljašnje sredine nakon ispuštanje materijala tokom inhalacije.
[0153] Prema nekim otelotvorenjima, obezbeđen je MDI, kao što je jedinica za isporuku aerosola 100 prikazana na Sl.1-3B, gde je jedna ili više unutrašnjih komponenti izlaznog ventila 112 bar delimično sastavljena od bromobutil materijala (npr., bromobutil guma).
[0154] Na primer, Sl.4 ilustruje izlazni ventil 200 kanistera 201 MDI koji sadrži formulaciju koja se ispušta, gde je izlazni ventil 200 opremljen sa jednom ili više unutrašnjih komponenti koje sadrže ili se sastoje od bromobutil materijala (npr., brombutil guma). Na primer, izlazni ventil 200 uključuje unutrašnje jezgro 202 i klip ventila 204 koji se mogu pomerati u odnosu na telo ventila 206 i na komoru za merenje 208 da doziraju odmerenu količinu formulacije kroz ispusni prolaz 205 izlaznog ventila 200 tokom rada MDI uređaja.
Unutrašnje jezgro 202 i klip ventila 204 su nagnuti ka izduženom položaju pomoću opružnog elementa 207 i selektivno se mogu pritisnuti da bi se dozirala odmerena doza formulacije.
[0155] Da bi se pomoglo u uspostavljanju konzistentne odmerene doze formulacije koja se ispušta, izlazni ventil 200 dalje sadrži više zaptivki za zaptivanje i izolaciju unutrašnje šupljine merne komore 208 u odnosu na telo ventila 206 i kanister 201 i za zaptivanje i izolovati unutrašnju formulacionu šupljinu kanistera 201 od spoljašnje sredine. Tačnije, obezbeđene su gornje i donje zaptivke ležišta 212a,b koje klizno spajaju unutrašnje jezgro 202 i klip ventila 204 da zaptivke i izoluju unutrašnju šupljinu merne komore 208 u odnosu na telo ventila 206 i kanister 201. Kao što je prikazano na Sl.4, gornja zaptivka ležišta 212a je obezbeđena između merne komore 208 i tela ventila 206 i okružuje i zaptiva deo unutrašnjeg jezgra 202 koji se može pomeriti. Donja zaptivka ležišta 212b je obezbeđena između komore za doziranje 208 i kanistera 201 i okružuje i zaptiva deo pomerajućeg klipa ventila 204, koji izlazi iz kanistera 201. Povoljno, jedna ili više zaptivki ležišta 212a,b mogu da sadrže ili da se sastoje od bromobutil materijala (npr., brombutil gume). Pored toga, kao što je dalje prikazano na Sl.4, zaptivka za grlo 214 je obezbeđena između tela ventila 206 i kanistera 201 kako bi se dodatno pomoglo u zaptivanje i izolovanju unutrašnje šupljine formulacije od spoljašnjeg okruženja. Povoljno, zaptivka za grlo 214 može sadržati ili se sastojati od bromobutil materijala (npr., brombutil gume).
[0156] Pokazalo se da formiranjem jedne ili više unutrašnjih zaptivki izlaznog ventila 200, naime, jedne ili više zaptivki ležišta 212a,b i/ili ležišta grla 214, sadrže ili se sastoje od bromobutil materijala (npr., bromobutil guma), izlazni ventil 200 je posebno efikasan u pražnjenju i održavanju konzistentne odmerene doze formulacije tokom vremena tokom rada i u izbegavanju zaprljanja ili začepljenja otvora za pražnjenje MDI uređaja. Pored toga, izlazni ventil 200 je posebno efikasan u izbegavanju gubitka mase formulacije tokom vremena u poređenju sa drugim odgovarajućim materijalima zaptivke. Shodno tome, tako konfigurisani MDI je posebno pogodan za isporuku formulacije korisniku.
[0157] Kao primer, Sl.5 pokazuje CT skeniranje ispusnog prolaza MDI koji ima kanister za formulaciju sa izlaznim ventilom koji uključuje unutrašnje zaptivke za ležište i grlo sačinjene od bromobutil materijala (npr., bromobutil guma), gde je MDI korišćen za višestruko ispuštanje formulacije pod kontrolisani uslovi okoline (25°C / 60% RH). Posebno, Sl.5 pokazuje ispusni otvor MDI-a u suštini bez taloženih ili akumuliranih materija uprkos ponovljenoj upotrebi MDI-a za doziranje formulacija opisanih ovde.
[0158] Sl.6 pruža poređenje gubitka mase formulacije tokom vremena za različite materijale zaptivke ležišta ventila i zaptivke grla ventila. Kao što se može oceniti sa Sl.6, konfiguracije u kojima je zaptivka grla ventila sastavljena od bromobutil materijala (npr., bromobutil guma) dosledno su pokazivale značajno smanjenje gubitka mase tokom vremena u poređenju sa kontrolnom konfiguracijom (krajnja leva kolona na grafiku). Dalje, kada su zaptivke ležišta ventila takođe sačinjavale bromobutil materijal, npr., bromobutil guma, (krajnje desne kolone na grafiku), gubitak mase tokom vremena se približio 0%. Kao takvo, obezbeđivanje unutrašnjih zaptivki sastavljenih od bromobutil materijala (npr., bromobutil guma) pokazalo je neočekivane performanse.
[0159] Sledeće skraćenice se koriste u predmetnom pronalasku uključujući crtež i primere:
• AB: Albuterol
• AS: Albuterol Sulfat
• BD: Budesonid
• FF: Formoterol Fumarat
• GP: Glikopirolat
• RF: Roflumilast
• BDA: budesonid/albuterol (kombo)
• BGF: budesonid/glikopirolat/formoterol (kombo)
• GFF: glikopirolat/formoterol fumarat (kombo)
• BFF: budesonid/formoterol fumarat (kombo)
• BGFR: budesonid/glikopirolat/formoterol fumarat/roflumilast (kombo)
• BDA-1234ze: budesonid/albuterol (kombo) u HFO-1234ze(E) formulaciji
• BDA-134a: budesonid/albuterol (kombo) u HFA-134a formulaciji
• BFF-1234ze: budesonid/formoterol fumarat (kombo) u HFO-1234ze(E) formulaciji
• BFF-134a: budesonid/formoterol fumarat (kombo) u HFA-134a formulaciji
• CFC-11: Trihlorofluorometan
• CFC-113: 1,1,2-Trihloro-1,2,2-trifluoroetan
• CFC-114: 1,2-Dihlorotetrafluoroetan
• HCFC-124: 1-Hloro-1,2,2,2-tetrafluoroetan
• HFA-227ea: 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluoropropan
• HFC-125: Pentafluoroetan, takođe poznat kao 1,1,1,2,2-Pentafluoroetan
• HFC-152a: 1,1-Difluoroetan
• HFC-245cb: 1,1,1,2,2-Pentafluoropropan
• HFO-1225ye(Z): cis-1,2,3,3,3-Pentafluoropropen
• HFO-1225ye(E): trans-1,2,3,3,3- Pentafluoropropen
• HFO-1234yf: 2,3,3,3-Tetrafluoropropen
• HFO-1234ze(Z): cis-1,3,3,3-Tetrafluoroprop-1-en
• PP: Porozne čestice fosfolipida
[0160] Sva aktivna sredstva i reagensi korišćeni u sledećim primerima su ili komercijalno dostupni ili, uz korist ovde datih učenja, mogu biti pripremljeni prema standardnim literaturnim procedurama od strane stručnjaka.
PRIMERI
Primer 1
[0161] Suspendovane čestice su proizvedene sušenjem raspršivanjem emulzije PFOB (perfluoroktil bromida) i vode stabilizovane pomoću DSPC (1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfoholin). Detaljne procedure pripreme mogu se naći u WO 2010/138862, WO 2010/138868, i WO 2010/138884. Raspodela veličine čestica suspendovanih čestica je određena laserskom difrakcijom.50% zapremine suspendovanih čestica bilo je manje od 2,9 µm, geometrijska standardna devijacija distribucije je bila 1,8.
[0162] Čestice aktivnog sredstva formirane od glikopirolata (pirolidinijum, 3-
4
((ciklopentilhidroksifenilacetil)oksi)-1,1-dimetil-, bromid) formirane su mikronizacijom glikopirolata korišćenjem mlaznog mlina. Raspodela veličine čestica mikronizovanog glikopirolata (GP) određena je laserskom difrakcijom.50% zapremine mikronizovanih čestica imalo je optički prečnik manji od 2,1 µm, 90% zapremine je bilo manje od 5 µm.
[0163] Formoterol fumarat, (±)-2-hidroksi-5-[(1RS)-1-hidroksi-2-[[(1RS)-2-(4-metoksifenil)-1-metiletil]-amino]etil]formanilid fumarat, takođe poznat kao (±)-2'-hidroksi-5-[(RS)-1-hidroksi-2-[[RS)-p-metoksi-ametilfenetil]-amin]etil]formanilid fumarat, dihidrat je primljen mikronizovan od strane proizvođača (Inke) i koriste se kao čestice aktivnog sredstva. Raspodela veličine čestica mikronizovanog formoterol fumarata (FF) određena je laserskom difrakcijom.50% zapremine mikronizovanih čestica ima optički prečnik manji od 1,6 µm, a 90% zapremine ima optički prečnik manji od 3,9 µm.
[0164] Formirane su čestice aktivnog sredstva od budesonida, 16,17-(butilidenbis(oksi))-11,21-dihidroksi-(11-β,16-α)-pregna-1,4-dien-3,20-dion mikronizacijom budesonida pomoću mlaznog mlina. Raspodela veličine čestica budesonida (BD) određena je laserskom difrakcijom.50% zapremine mikronizovanih čestica ima optički prečnik manji od 1,9 µm, 90% zapremine ima optički prečnik manji od 4,3 µm.
[0165] Čestice aktivnog sredstva formirane od albuterola su formirane mikronizacijom albuterol sulfata korišćenjem mlaznog mlina. Raspodela veličine čestica albuterol sulfata (AS) određena je laserskom difrakcijom.50% zapremine mikronizovanih čestica ima optički prečnik manji od 1,5 µm, 90% zapremine ima optički prečnik manji od 3,3 µm.
[0166] Čestice aktivnog sredstva formirane od roflumilasta su formirane mikronizacijom roflumilasta korišćenjem mlaznog mlina. Raspodela veličine čestica roflumilasta (RF) određena je laserskom difrakcijom.
50% zapremine mikronizovanih čestica ima optički prečnik manji od 1,0 µm, 90% zapremine ima optički prečnik manji od 2,4 µm.
[0167] Inhalatori sa doziranim dozama su pripremljeni tako što su se odgovarajuće količine suspendovanih čestica i čestica aktivnog sredstva prvo dozirale u posudu za dodavanje (AV) i dodavala odgovarajuća količina HFO-1234ze(E) (1,3,3,3-tetrafluoropropena) pokretača. Smeša se meša da bi se olakšalo vlaženje praha i zatim se prebacuje u posudu pod pritiskom gde se suspenzija meša. Ventili koji se sastoje od mernih komora od 50 µL (BK357, Bespak, King's Linn, UK) su presvučeni na aluminijumske limenke obložene fluorovanim etilen polimerom (FEP) (Presspart, Blackburn, UK) i suspenzija se zatim puni pritiskom kroz ventil. Kanisteri su bili opremljeni polipropilenskim aktuatorima sa otvorom od 0,32 mm (# 10024269, Bespak, King's Lynn, UK).
Primer 2
[0168] Pripremljeni su inhalatori sa doziranim dozama koji sadrže sastav trostruke ko-suspenzije koji sadrži glikopirolat, budesonid i čestice aktivnog sredstva formoterola, gde je svaki tip čestica aktivnog sredstva obezbeđen kao mikronizovani, kristalni API materijal. Čestice aktivnog sredstva su suspendovane u HFO-1234ze(E) pokretaču , bilo sa ili bez čestica fosfolipida. U formulaciji koja sadrži fosfolipidne čestice, tri tipa čestica aktivnog sredstva su pokazale ujednačene distribucije taloženja kao što je prikazano na Sl.7. Tri tipa čestica aktivnog sredstva su pokazale pojedinačne raspodele taloženja u formulaciji bez fosfolipidnih čestica.
Primer 3
[0169] Pripremljeni su inhalatori sa doziranim dozama koji sadrže sastav trostruke ko-suspenzije koji sadrži glikopirolat, budesonid i čestice aktivnog sredstva formoterola, gde je svaki tip čestica aktivnog sredstva obezbeđen kao mikronizovani, kristalni API materijal. Čestice aktivnog sredstva su suspendovane u HFA-134a pokretaču ili u HFO-1234ze(E) pokretaču , bez fosfolipidnih čestica. Raspodela taloženja budesonida u svakoj formulaciji je testirana pri 0% i 50% relativne vlažnosti. Formulacija pokretača HFA-134 pokazala je veći uticaj relativne vlažnosti na raspodelu taloženja nego pokretač HFO-1234ze(E).
Primer 4
[0170] Pripremljeni su inhalatori sa doziranim dozama koji sadrže sastav dvostruke ko-suspenzije koji sadrži čestice aktivnog sredstva budesonida i formoterola, gde je svaki tip čestica aktivnog sredstva obezbeđen kao mikronizovani, kristalni API materijal. Čestice aktivnog sredstva su suspendovane u HFO-1234ze(E) pokretaču , bilo sa ili bez čestica fosfolipida. Kao što je prikazano na Sl.15, dve vrste čestica aktivnog sredstva i suspendovane čestice su pokazale ujednačenu distribuciju taloženja. Tabela 6 daje FPF (frakcija finih čestica), FPD (doza finih čestica), MMAD (srednji aerodinamički prečnik mase) i taloženje u grlu koje karakteriše NGI (uticaj sledeće generacije). Kao što je prikazano na Sl.16 i 17, budesonid i formoterol fumarat, respektivno, proizveli su sličan aPSD (aerodinamička raspodela veličine čestica) od strane NGI u HFO-1234ze(E) kao u HFA-134a. Tabela 7 daje FPF (frakcija finih čestica), FPD (doza finih čestica), MMAD (srednji aerodinamički prečnik mase) i taloženje u grlu koje karakteriše NGI (uticaj sledeće generacije). Kao što je prikazano na Sl.18, 19 i 20, aPSD budesonida, formoterol fumarata i suspendovane čestice prikazane kao DSPC, respektivno, bio je stabilan dvanaest meseci kada je uskladišten ventilom na dole i zaštićen na 25°C/60% relativne vlažnosti. Tabela 8 daje FPF (frakcija finih čestica), FPD (doza finih čestica), MMAD (srednji aerodinamički prečnik mase) i taloženje u grlu koje karakteriše NGI (uticaj sledeće generacije). Kao što je prikazano na Sl.21, budesonid i formoterol fumarat su pokazali doslednu isporučenu dozu predstavljenu kao %LC (procenat tvrdnje na etiketi) i bili su stabilni dvanaest meseci kada su čuvani ventilom na dole i zaštićeni na 25°C/60% relativne vlažnosti.
Tabela 6. BD, FF i DSPC frakcija finih čestica (FPF), doza finih čestica (FPD), srednji aerodinamički prečnik (MMAD) i taloženje u grlu BFF-1234ze
Tabela 7. BD i FF frakcija finih čestica (FPF), doza finih čestica (FPD), srednji aerodinamički prečnik mase (MMAD) i taloženje u grlu formulacija BFF-1234ze i BFF-134a kako ih karakteriše NGI
Tabela 8. BD, FF i DSPC frakcija finih čestica (FPF), doza finih čestica (FPD), srednji aerodinamički prečnik mase (MMAD) i podaci o stabilnosti taloženja u grlu za BFF-1234ze
[0171] U formulaciji bez fosfolipidnih čestica, dve vrste čestica aktivnog sredstva su pokazale pojedinačnu distribuciju taloženja, dok su u formulaciji koja sadrži čestice fosfolipida, dve vrste čestica aktivnog sredstva pokazale ujednačenu distribuciju taloženja.
Primer 5
[0172] Pripremljeni su inhalatori sa doziranim dozama koji sadrže sastav dvostruke ko-suspenzije koja sadrži čestice aktivnog sredstva budesonida i albuterola, gde je svaki tip čestica aktivnog sredstva obezbeđen kao mikronizovani, kristalni API materijal. Čestice aktivnog sredstva su suspendovane u HFO-1234ze(E) pokretaču , bilo sa ili bez čestica fosfolipida. Kao što je prikazano na Sl.22, dve vrste čestica aktivnog sredstva i suspendovane čestice su pokazale ujednačenu distribuciju taloženja. Tabela 9 daje FPF (frakcija finih čestica), FPD (doza finih čestica), MMAD (srednji aerodinamički prečnik mase) i taloženje u grlu koje karakteriše NGI (uticaj sledeće generacije). Kao što je prikazano na Sl.23 i 24, budesonid i albuterol, respektivno, proizveli su sličan aPSD (aerodinamička raspodela veličine čestica) od strane NGI u HFO-1234ze(E) kao u HFA-134a. Tabela 10 daje FPF (frakcija finih čestica), FPD (doza finih čestica), MMAD (srednji aerodinamički prečnik mase) i taloženje u grlu koje karakteriše NGI (uticaj sledeće generacije). Kao što je prikazano na Sl.25, i 26, aPSD budesonida i albuterola, respektivno, bio je stabilan dvanaest meseci kada je ventil spušten i zaštićen na 25°C/60% relativne vlažnosti. Tabela 11 daje FPF (frakcija finih čestica), FPD (doza finih čestica), MMAD (srednji aerodinamički prečnik mase) i taloženje u grlu koje karakteriše NGI (uticaj sledeće generacije). Kao što je prikazano na Sl.27, budesonid i albuterol su pokazali doslednu isporučenu dozu predstavljenu kao %LC (procenat tvrdnje na etiketi) i bili su stabilni dvanaest meseci kada su čuvani ventilom dole i zaštićeni na 25°C/60% relativne vlažnosti.
Tabela 9. BD, AB i DSPC frakcija finih čestica (FPF), doza finih čestica (FPD), srednji aerodinamički prečnik (MMAD) i taloženje u grlu BDA-1234ze
Tabela 10. BD i AB frakcija finih čestica (FPF), doza finih čestica (FPD), srednji aerodinamički prečnik mase (MMAD) i taloženje u grlu formulacija BDA-1234ze i BDA-134a kako ih karakteriše NGI
Tabela 11. BD i AB frakcija finih čestica (FPF), doza finih čestica (FPD), srednji aerodinamički prečnik mase (MMAD) i podaci o stabilnosti taloženja u grlu za BDA-1234ze
[0173] U formulaciji bez fosfolipidnih čestica, dve vrste čestica aktivnog sredstva su pokazale pojedinačnu distribuciju taloženja, dok su u formulaciji koja sadrži čestice fosfolipida, dve vrste čestica aktivnog sredstva pokazale ujednačenu distribuciju taloženja.
Primer 6
[0174] Pripremljeni su inhalatori sa doziranim dozama koji sadrže sastav dvostruke ko-suspenzije koji sadrži čestice aktivnog sredstva glikopirolata i formoterola, gde je svaki tip čestica aktivnog sredstva obezbeđen kao mikronizovani, kristalni API materijal. Čestice aktivnog sredstva su suspendovane u HFO-1234ze(E) pokretaču , bilo sa ili bez čestica fosfolipida. Kao što je prikazano na Sl.28, dve vrste čestica aktivnog sredstva i suspendovane čestice su pokazale ujednačenu distribuciju taloženja u formulaciji koja sadrži fosfolipidne čestice.
Primer 7
[0175] Pripremljeni su inhalatori sa doziranim dozama koji sadrže sastav trostruke ko-suspenzije koji sadrži glikopirolat, budesonid i čestice aktivnog sredstva formoterola, gde je svaki tip čestica aktivnog sredstva obezbeđen kao mikronizovani, kristalni API materijal. Čestice aktivnog sredstva su suspendovane ili u HFA-134a ili HFO-1234ze(E) pokretaču i formulisane sa ili bez fosfolipidnih čestica.
[0176] Raspodela taloženja čestica aktivnog sredstva formoterola je testirana na nekoliko različitih nivoa vlažnosti životne sredine (RV), u rasponu od 0% do 100%. Čestice aktivne supstance formoterola u formulacijama bez fosfolipidnih čestica pokazale su povećano taloženje u grlu i stadijum 3 u HFO-1234ze(E) u poređenju sa HFA-134a. Ova razlika, međutim, nije primećena u formulacijama koje su uključivale fosfolipidne čestice, koje su pokazale slične raspodele taloženja formoterola u HFO-1234ze(E) (Sl.8, donji panel) i u HFA-134a (Sl.8, gornji panel).
[0177] Raspodela taloženja čestica aktivnog sredstva budesonid je testirana na nekoliko različitih nivoa vlažnosti životne sredine (RV), u rasponu od 0% do 100%. Raspodela taloženja budesonida u formulacijama HFA-134a bez fosfolipidnih čestica je osetljivija na nivoe RV nego u formulacijama HFO-1234ze(E) bez fosfolipidnih čestica. U prisustvu fosfolipidnih čestica, i formulacije HFA-134a i HFO-1234ze(E) su osetljivije na RV u poređenju sa formulacijama bez fosfolipidnih čestica, a obe formulacije su pokazale slične promene u distribuciji taloženja na osnovu nivoa RH (Sl.9).
[0178] Raspodela taloženja čestica aktivnog sredstva glikopirolata testirana na nekoliko različitih nivoa vlažnosti životne sredine (RV), u rasponu od 0% do 100%. U prisustvu fosfolipidnih čestica, i formulacije HFA-134a i HFO-1234ze(E) su osetljivije na RV u poređenju sa formulacijama bez fosfolipidnih čestica, a obe formulacije su pokazale slične promene u distribuciji taloženja na osnovu nivoa RH.
Primer 8
[0179] Frakcija finih čestica (FPF) prisutna u isporučenoj dozi nakon aktiviranja MDI koji sadrži čestice aktivnog sredstva budesonida, formoterola ili glikopirolata i čestica fosfolipida je merena nakon skladištenja MDI pod različitim uslovima temperature i relativne vlažnosti u različitim vremenskim periodima. (Sl. 10A, 10B, 10C)
[0180] Masa finih čestica (FPM) prisutna u isporučenoj dozi nakon aktiviranja MDI koji sadrži budesonid i fosfolipidne čestice je izmerena nakon skladištenja MDI pod različitim uslovima temperature i relativne vlažnosti u različitim vremenskim periodima. (Sl.11A, 11B, 11C)
Primer 9
[0181] Degradacija budesonida (Sl.12A, 12B, 12C) i glikopirolata (Sl.13A, 13B, 13C) čestica aktivnog sredstva u kanisteru MDI koji sadrži čestice aktivnog sredstva i čestice fosfolipida je merena nakon skladištenja MDI pod različitim temperaturnim i relativnim uslovima vlažnosti u različitim vremenskim periodima.
Primer 10
[0182] Ujednačenost isporučene doze nakon aktiviranja MDI koji sadrži čestice aktivnog sredstva budesonid i čestice fosfolipida merena je nakon skladištenja MDI pod različitim uslovima temperature i relativne vlažnosti u različitim vremenskim periodima. (Sl.14A, 14B, 14C)
Primer 11
[0183] Pripremljeni su inhalatori sa doziranim dozama koji sadrže četvorostruki kosuspendovani sastav koja sadrži glikopirolat, budesonid, formoterol i čestice aktivnog sredstva roflumilasta, gde je svaki tip čestica aktivnog sredstva obezbeđen kao mikronizovani, kristalni API materijal. Čestice aktivnog sredstva su suspendovane u HFO-1234ze(E) pokretaču i formulisane sa česticama fosfolipida. Raspodela taloženja svake vrste čestica aktivnog sredstva je testirana za sveže pripremljen MDI, nakon tri meseca skladištenja na 25°C i 75% relativne vlažnosti, i nakon tri meseca skladištenja na 40°C i 75% relativne vlažnosti.
Četvorostruka formulacija pokazuje konzistentnu distribuciju aerosola za svaki od četiri tipa čestica aktivnog sredstva, a ova distribucija je konzistentna nakon tri meseca skladištenja na testiranim temperaturama i nivoima relativne vlažnosti.
Primer 12
[0184] Sprovedena je nasumična, pojedinačna, slepa, 3 perioda, 3 tretmana, jednokratna, unakrsna studija da bi se procenila relativna bioraspoloživost BGF MDI HFO-1234ze(E) i BGF MDI HFC-152a u poređenju sa BGF MDI HFA-134a u zdravim ispitanicima.
[0185] Medicinski proizvodi koji se ispituju uključuju (1) Test proizvod inhalatora sa odmerenom dozom budesonid/glikopironijum/formoterol (BGF) formulisan sa pokretačom HFO-1234ze(E) i (2) referentni proizvod odmerenog budesonida/glikopironijum/formoterola (BGF) dozni inhalator (MDI) formulisan sa pokretačom HFA-134a. Indikacija koja se proučava je hronična opstruktivna plućna bolest (HOBP), a faza razvoja je faza 1.
CILJEVI ISPITIVANJA:
Primarni cilj:
[0186] Za procenu relativne bioraspoloživosti između test formulacija i referentne formulacije za kombinacije fiksnih doza (FDCs) budesonida, glikopironijuma i formoterola kada se primenjuju kao inhalator sa odmerenom dozom budesonida, glikopironijuma i formoterola (BGF) sa 3 različita pokretača. Sekundarni ciljevi:
[0187] Odrediti farmakokinetičke (PK) parametre BGF-a kada se primenjuje kao 3 različite formulacije pokretača. Za procenu bezbednosti i podnošljivosti kombinacije BGF-a kada se primenjuje kao pojedinačna doza u 3 različite formulacije pokretača kod zdravih ispitanika.
DIZAJN ISPITIVANJA:
[0188] Ovo ispitivanje je bilo nasumično, jednostruko slepo, 3 perioda, 3 tretmana, jedna doza, jednocentrično, unakrsno ispitivanje. Ispitivanje je uključivalo procenu PK svojstava BGF MDI formulisanog sa 3 različita pokretača: hidrofluorolefin (HFO-1234ze(E)) - Tretman A (test), hidrofluorougljenik (HFC-152a) - Tretman B (test) i hidrofluoralkan (HFA-134a) - Tretman C (referenca).
[0189] Ispitivanje se sastojalo od:
• Period skrininga: do 28 dana pre prve doze.
• Tri perioda lečenja od maksimalno 3 dana svako: ispitanici su boravili od jutra dana pre prve doze BGF MDI (dan -1) u periodu lečenja 1, tokom svih perioda lečenja i ispiranja do otpuštanja 2. dana 3. perioda lečenja.
• Nastavak: u roku od 3 do 7 dana nakon poslednje davanja BGF MDI. Između svake doze postojao je period ispiranja od 3 do 7 dana. Svaki ispitanik je primio 3 tretmana sa jednom dozom BGF MDI (1 doza HFO-1234ze(E) [Tretman A]; 1 doza HFC-152a [Tretman B] i 1 doza HFA-134a [Tretman C]), nakon gladovanja preko noći od najmanje 8 sati.
GLAVNI KRITERIJUMI UKLJUČIVANJA:
[0190] Zdravi, nepušači muški ispitanici starosti od 18 do 60 godina sa odgovarajućim venama za kaniliranje ili ponovljene venepunkcije. Ispitanici su morali da imaju indeks telesne mase (BMI) između 18 i 30 kg/m2, uključujući, i da imaju najmanje 50 kg i ne više od 100 kg, uključujući. Ispitanici su morali da imaju zapreminu forsiranog izdisaja u jednoj sekundi (FEV1) ≥ 80% od predviđene vrednosti u pogledu starosti, visine i etničke pripadnosti tokom posete skriningu.
LEKOVI KOJI SE ISPITUJU:
[0191]
Tretman A (test): BGF MDI HFO-1234ze(E) sa jačinom/koncentracijom od 160/7,2/4,8 µg po aktiviranju.
Tretman B (test): BGF MDI HFC-152a sa jačinom/koncentracijom od 160/7,2/4,8 µg po aktiviranju. Tretman C (referenca): BGF MDI HFA-134a sa jačinom/koncentracijom od 160/7,2/4,8 µg po aktiviranju.
TRAJANJE ISPITIVANJA:
[0192] Svaki ispitanika je trebalo da bude uključen u ispitivanje do 53 dana.
USKLAĐENOST TRETMANA:
[0193] Doziranje je obavljeno u kliničkoj jedinici Parexel Early Phase Clinical Unit u Los Anđelesu.
Davanje svih ispitivanih medicinskih proizvoda (IMP) je zabeležen u Parekelovom sistemu za prikupljanje podataka i upravljanje informacijama iz elektronskog izvora (CLINBASE™). Usklađenost je obezbeđena direktnim nadzorom i svedočenjem davanja IMP.
KRITERIJUMI ZA OCENJIVANJE:
Farmakokinetički parametar:
[0194]
• Primarni parametar PK: Cmax, AUCinf i AUClast za test i referentni tretman.
• Sekundarni parametar PK: tmax, t1⁄2λz, MRT, λz, CL/F, Vz/F, TRCmax, TRAUCinf i TRAUClast.
Bezbednosne varijable:
[0195]
• Neželjeni događaji (AEs)/ozbiljni neželjeni događaji (SAEs).
• Vitalni znaci (sistolni i dijastolni krvni pritisak, puls, telesna temperatura, zasićenost kiseonikom i brzina disanja).
• Sigurnosni i digitalni elektrokardiogrami (EKG) sa dvanaest elektroda, kao i kardijalna telemetrija • Fizički pregled.
• Laboratorijske procene (hematologija, klinička hemija i analiza urina)
• Spirometrija.
• Procena ukusa.
STATISTIČKI POSTUPCI:
Određivanje veličine uzorka:
[0196] Ovo je bilo pilot ispitivanje PK za određivanje relativne bioraspoloživosti između 2 test formulacije BGF MDI u poređenju sa konvencionalnom formulacijom. Zbog toga nije izvršeno računanje veličine uzorka.
[0197] Očekivalo se da 48 zdravih ispitanika (broj ispitanika je povećan sa 24 na 48 prema amandmanu 2 protokola da bi se uračunali ispitanici za zamenu zbog devijacije doze koja uključuje prva 23 ispitanika) bude nasumično postavljeno na 6 sekvenci Villiamsovog dizajna za 3 perioda i 3 lečenja: ABC, BCA, CAB, ACB, BAC i CBA, kako bi se obezbedilo najmanje 20 procenjivih ispitanika na kraju poslednjeg perioda lečenja.
[0198] Ispitanici su se smatrali sposobnim za procenu ako su imali procenjiv PK profil, tj. (1) primali aktivni tretman, (2) nisu značajno prekršili kriterijume za uključivanje ili isključenje protokola, ili značajno odstupali od protokola, i (3) nisu imali nedostupan ili nepotpuni podaci koji su mogli da utiču na PK analizu, prezentaciju i analizu farmakokinetičkih podataka:
Sve PK koncentracije, rezimei parametara i statističke analize su predstavljeni za set za PK analizu, osim ako nije drugačije naznačeno. Koncentracija PK i lista parametara su predstavljeni za skup bezbednosnih analiza i uključivali su sve pojedinačne PK rezultate o kojima se izveštava. Individualna koncentracija PK i podaci o parametrima za sve ispitanike koji nisu uključeni u skup PK analize ili isključeni iz deskriptivnih tabela sažetka, slika i/ili inferencijalnih statističkih analiza uključeni su u spisak i označeni odgovarajućom fusnotom.
[0199] Test tretmani, tretmani A i B (BGF MDI HFO i BGF MDI HFC, respektivno), upoređeni su sa referentnim tretmanom, Tretmanom C (BGF MDI HFA), za svaki analit. Statističke analize su obavljene korišćenjem linearne analize mešovitih efekata modela varijanse, koristeći prirodni logaritam Cmax, AUCinf i AUClast kao promenljive odgovora, sa sekvencom i periodom, tretmanom kao fiksnim efektima i ispitanikom ugnežđenim unutar sekvence kao slučajnim efektom. Transformisane nazad sa logaritamske skale, procenjene su i predstavljene geometrijske sredine zajedno sa intra-subjektnim koeficijentom varijacije intervala poverenja (CI) (dvostrano 95%) za Cmax, AUCinf i AUClast. Pored toga, procenjeni su i predstavljeni odnosi geometrijskih sredina zajedno sa CI (dvostrano 90%).
4
[0200] Pored toga, srednja razlika u netransformisanom tmax između test tretmana i referentnog tretmana za svaki analit i odgovarajućih 90% CI za srednje razlike, za svaki analit su izračunati korišćenjem neparametarske Hodges Lehmann metode.
[0201] Prezentacija i analiza podataka o bezbednosti i podobnosti:
Bezbednosni podaci (planirani i neplanirani) predstavljeni su u listama podataka. Kontinuirane varijable su sumirane korišćenjem deskriptivne statistike (n, srednja vrednost, standardna devijacija [SD], minimum, medijana, maksimum) prema tretmanu. Kategoričke varijable su sažete u tabelama učestalosti (učestalost i proporcija) prema tretmanu, ako je primenjivo. Analiza bezbednosnih varijabli je zasnovana na skupu bezbednosnih analiza.
[0202] Neželjeni događaji su sumirani po željenom terminu (PT) i klasu organskih sistema (SOC) korišćenjem rečnika Medicinskog rečnika za regulatorne aktivnosti (MedDRA). Štaviše, napravljen je spisak SAE i AE koji su doveli do povlačenja i sumiran je broj ispitanika koji su imali bilo kakve AE, SAE, AE koji su doveli do povlačenja i AE sa teškim intenzitetom. Neželjeni događaji koji su se javili pre doziranja prijavljeni su odvojeno.
[0203] Prikazane su tabele i spiskovi podataka za vitalne znakove, kliničke laboratorijske testove, digitalne EKG i sigurnosne EKG sa 12 odvoda (samo na listi), telemetriju (samo za liste) i spirometriju. Rezultati procene ukusa su predstavljeni odvojeno samo u listama. Svaki novi ili pogoršani klinički relevantni abnormalni nalaz medicinskog fizičkog pregleda u poređenju sa osnovnom procenom prijavljen je kao neželjena reakcija. Podaci su sumirani za posmatrane vrednosti pri svakoj planiranoj proceni, zajedno sa odgovarajućim promenama u odnosu na početnu liniju kada je osnovna linija definisana. Podaci o kliničkim laboratorijama su prijavljeni u jedinicama koje je klinička laboratorija obezbedila za sastanak Komiteta za reviziju bezbednosti (SRC), i u jedinicama međunarodnog sistema (SI) u Izveštaju o kliničkom ispitivanju (CSR).
[0204] Vrednosti van opsega za bezbednosne laboratorijske procene su označene u pojedinačnim listama, kao i sažete opisno korišćenjem dogovorenih standardnih referentnih opsega i/ili proširenih referentnih opsega (npr., AstraZeneca, program ili laboratorijski opseg).
ODSTUPANJA OD PROTOKOLA:
[0205] Ukupno, značajna odstupanja od protokola su prijavljena za 26 (55,3%) ispitanika tokom ispitivanja:
• Za tretman A (HFO pokretač): 23 (48,9%) ispitanika prijavljeno je sa drugim važnim odstupanjima od protokola (ispitanik nije sam dozirao inhalator kao što je navedeno u protokolu. Dozu je dala medicinska sestra).
• Za tretman B (HFC pokretač): 23 (48,9%) ispitanika prijavljeno je sa drugim važnim odstupanjima od protokola (ispitanik nije sam dozirao inhalator kao što je navedeno u protokolu. Medicinska sestra je dala dozu) i dva (4,3%) ispitanika nisu primila punu očekivanu dozu zbog problema tokom inhalacije.
• Za tretman C (HFA pokretač): 23 (48,9%) ispitanika prijavljeno je sa drugim važnim odstupanjima od protokola (ispitanik nije sam dozirao inhalator kao što je navedeno u protokolu. Medicinska sestra je dala dozu) i jedan (2,1%) ispitanik nije primio punu očekivanu dozu zbog problema tokom inhalacije.
[0206] Broj ispitanika je povećan sa 24 na 48 prema amandmanu 2 protokola kako bi se uračunali ispitanici za zamenu zbog odstupanja u doziranju kod prva 23 ispitanika.
[0207] 23 ispitanika isključena su iz skupa PK analize zbog prijavljenih odstupanja u protokolu. Tokom ispitivanja nisu prijavljena značajna odstupanja od protokola u vezi sa COVID-19.
FARMAKOKINETIČKI REZULTATI:
[0208]
• Sistemska izloženost budesonidu iz BGF MDI HFO bila je uporediva sa BGF MDI HFA, sa GMR i 90% CI od 111,7% (91,01%, 137,1%), 104,7% (91,95%, 119,2%) i 107,5% (941,9%) ) za Cmax, AUCinf i AUClast, respektivno
• Sistemska izloženost glikopironijumu iz BGF MDI HFO bila je uporediva sa BGF MDI HFA, sa GMR i 90% CI od 108,3% (85,50%, 137,3%) i 106,1% (86,18%, 130,6%) za Cmax i AUC, respektivno.
• Sistemska izloženost formoterolu iz BGF MDI HFO bila je uporediva sa BGF MDI HFA, sa GMR i 90% CI od 109,1% (97,02%, 122,7%), 96,00% (70,33%, 131,0%) i 98,13% (86,13% (8,13%) ) za Cmax, AUCinf i AUClast, respektivno.
BEZBEDNOSNI REZULTATI:
[0209]
• Tokom ovog ispitivanja nije bilo smrtnih slučajeva, SAE ili AE koji su doveli do prekida IMP-a. • Nisu primećeni novi bezbednosni signali, nisu primećeni klinički relevantni trendovi za vitalne znakove, fizički pregled, laboratorijske rezultate, spirometriju i procenu ukusa, i nisu prijavljeni abnormalni klinički značajni bezbednosni 12-odvodi i digitalni EKG, kao ni nalazi kardijalne telemetrije.
• Kombinacija budesonida, glikopironijuma i formoterola kada se daju kao pojedinačne doze u 3 različite formulacije pokretača pokazala je prihvatljiv bezbednosni profil i dobro se podnosila u ispitivanoj populaciji.
[0210] S obzirom na ovo kliničko ispitivanje, sistemska izloženost budesonidu, glikopironijumu i formoterolu bila je slična za BGF MDI HFO-1234ze(E) u poređenju sa referentnim proizvodom, BGF MDI HFA-134a. Nije bilo naznaka značajnih razlika između proizvoda u ovoj proceni ukusa. Kombinacija budesonida, glikopironijuma i formoterola kada se daju kao pojedinačne doze u formulacijama HFO-1234ze(E) i HFA-134a pokazala je prihvatljiv bezbednosni profil i dobro se tolerisala u ispitivanoj populaciji.
Primer 13
[0211] Sl.34 oslikava raspodelu veličine čestica aerosola (aPSD) merenu pomoću Impaktora sledeće generacije (NGI), izraženu kao procenat ukupne prikupljene mase, za čestice aktivnog sredstva budesonida (BD) i formoterol fumarata (FF) aktivirane iz MDI koji sadrži kombinovana dvostruka fiksna doza kosuspenzija čestica aktivnog sredstva budesonida i formoterol fumarata suspendovanih u HFA-134a (formulacija koja se naziva BFF-134a) ili HFO-1234ze(E) (formulacija koja se naziva BFF-1234ze) pokretaču sa suspendovanim fosfolipidom. Profili pokazuju sličnu distribuciju aerosola između HFA-134a i HFO-1234ze(E) za obe čestice aktivne supstance.
[0212] Sl.35 oslikava aPSD izmeren NGI, izražen kao procenat ukupne oporavljene mase, za čestice aktivnog sredstva budesonida (BD) i formoterol fumarata (FF) aktivirane iz MDI koji sadrži kombinaciju trostruke fiksne doze ko-suspenzije budesonida i formoterol fumarata čestice aktivnog sredstva suspendovane u HFA-134a (formulacija koja se naziva BFF kristal-134a) ili HFO-1234ze(E) (formulacija koja se naziva BFF kristal-1234ze) pokretaču bez fosfolipidnih suspendovanih čestica. Profili pokazuju jedinstvenu distribuciju aerosola između HFA-134a i HFO-1234ze(E) za obe čestice aktivne supstance.
[0213] Tabela 12 daje rezime frakcije finih čestica, <6,4 µm (FPF), doze finih čestica, <6,4 µm (FPD), medijanalnog aerodinamičkog prečnika (MMAD) i taloženja budesonida i formoterol fumarata u grlu izračunate iz NGI skupova podataka od BFF-134a, BFF-1234ze, BFF kristal-134a i BFF kristal-1234ze. Tabela 12. BD i FF frakcija finih čestica (FPF), doza finih čestica (FPD), srednji aerodinamički prečnik mase (MMAD) i taloženje u grlu BFF-134a, BFF-1234ze, BFF kristal-134a i BFF kristal-1234ze
Primer 14
[0214] Sl.36 oslikava raspodelu veličine čestica aerosola (aPSD) merenu pomoću Impaktora sledeće generacije (NGI), izraženu kao procenat ukupne prikupljene mase, za čestice aktivnog sredstva budesonida (BD), glikopironijum (GP) i formoterol fumarata (FF) aktivirane iz MDI koji sadrži kombinovana trostruka fiksna doza ko-suspenzija čestica aktivnog sredstva budesonida, glikopironijuma i formoterol fumarata suspendovanih u HFA-134a (formulacija koja se naziva BGF-134a) ili HFO-1234ze(E) (formulacija koja se naziva BGF-1234ze) pokretaču sa suspendovanim fosfolipidom. Profili pokazuju sličnu distribuciju aerosola između HFA-134a i HFO-1234ze(E) za sve čestice aktivne supstance.
[0215] Sl.37 oslikava aPSD izmeren NGI, izražen kao procenat ukupne oporavljene mase, za čestice aktivnog sredstva budesonida (BD), glikopironijuma (GP) i formoterol fumarata (FF) aktivirane iz MDI koji sadrži kombinaciju trostruke fiksne doze ko-suspenzija čestica aktivnog sredstva budesonida, glikopironijuma i formoterol fumarata suspendovanih u HFA-134a (formulacija koja se naziva BGF kristal-134a) ili HFO-1234ze(E) (formulacija koja se naziva BGF kristal-1234ze) pokretač bez suspendovanog folipida. Profili pokazuju jedinstvenu distribuciju aerosola između HFA-134a i HFO-1234ze(E) za sve čestice aktivne supstance.
[0216] Tabela 13 daje rezime frakcije finih čestica, <6,4 µm (FPF), doze finih čestica, <6,4 µm (FPD), srednjeg aerodinamičkog prečnika (MMAD) i taloženja budesonida, glikopironijuma i formoterol fumarata u grlu izračunato iz NGI skupovi podataka BGF-134a, BGF-1234ze, BGF kristal-134a i BGF kristal-1234ze.
Tabela 13. BD, GP i FF frakcija finih čestica, <6,4 µm (FPF), doza finih čestica, <6,4 µm (FPD), srednji aerodinamički prečnik (MMAD) i taloženje u grlu BGF-134a, BGF-1234ze, BGF kristala -134a i BGF kristal-1234ze
4

Claims (17)

Patentni zahtevi
1. Farmaceutski sastav koji se može isporučiti iz inhalatora sa odmerenom dozom, gde farmaceutski sastav sadrži:
pokretač farmaceutskog kvaliteta (1E)-1,3,3,3-tetrafluoro-1-propen (HFO-1234ze(E)) čistoće od najmanje 99,90%;
mnoštvo jedne ili više vrsta čestica aktivnog sredstva; i
mnoštvo fosfolipidnih čestica koje sadrže perforirane mikrostrukture;
gde se jedno ili više aktivnih sredstava biraju između dugodelujućeg muskarinskog antagonista (LAMA), dugodelujućeg β2-agonista (LABA), kratkodelujućeg beta-agonista (SABA), inhalacionog kortikosteroida (ICS) i nekortikosteroidnog antiinflamatornog sredstva.
2. Farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 1, koji sadrži
mnoštvo prve vrste čestica aktivnog sredstva; gde je aktivno sredstvo ICS izabrano između beklometazona, budesonida, ciklesonida, flunisolida, flutikazona, metilprednizolona, mometazona, prednizona i triamcinolona; ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvata navedenog; i mnoštvo drugih vrsta čestica aktivnog sredstva; gde je aktivno sredstvo SABA izabrano između bitolterola, karbuterola, fenoterola, heksoprenalina, izoprenalina (izoproterenol), levosalbutamola, orciprenalina (metaproterenol), pirbuterola, prokaterola, rimiterola, albuterola (salbutamola), terbutalina, tulobuterola, reproterola i epinefrina; ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvata navedenog.
3. Farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 1, koji sadrži
mnoštvo prve vrste čestica aktivnog sredstva; gde je aktivno sredstvo ICS izabrano između beklometazona, budesonida, ciklesonida, flunisolida, flutikazona, metilprednizolona, mometazona, prednizona i triamcinolona; ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvata navedenog; i mnoštvo drugih vrsta čestica aktivnog sredstva; gde je aktivno sredstvo LABA izabrano između bambuterola, klenbuterola, formoterola, salmeterola, karmoterola, milveterola, indakaterola, vilanterola i β2agonista koji sadrže saligenin ili indol i adamantil; ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvata navedenog.
4. Farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 1, koji sadrži:
mnoštvo prve vrste čestica aktivnog sredstva; gde je aktivno sredstvo LAMA izabrano između glikopirolata, dekspironijuma, tiotropijuma, trospijuma, aklidinijuma, umeklidinijuma i darotropijuma; ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvata navedenog; i
mnoštvo drugih vrsta čestica aktivnog sredstva; gde je aktivno sredstvo LABA izabrano između bambuterola, klenbuterola, formoterola, salmeterola, karmoterola, milveterola, indakaterola, vilanterola i β2agonista koji sadrže saligenin ili indol i adamantil; ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvata navedenog.
5. Farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 1, koji sadrži:
mnoštvo prve vrste čestica aktivnog sredstva; gde je aktivno sredstvo LAMA izabrano između glikopirolata, dekspironijuma, tiotropijuma, trospijuma, aklidinijuma, umeklidinijuma i darotropijuma; ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvata navedenog;
i mnoštvo drugih vrsta čestica aktivnog sredstva; gde je aktivno sredstvo LABA izabrano između bambuterola, klenbuterola, formoterola, salmeterola, karmoterola, milveterola, indakaterola, vilanterola i β2 agonista koji sadrže saligenin ili indol i adamantil; ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvata navedenog i
i mnoštvo trećih vrsta čestica aktivnog sredstva; gde je aktivno sredstvo ICS izabrano između beklometazona, budesonida, ciklesonida, flunisolida, flutikazona, metilprednizolona, mometazona, prednizona i triamcinolona; ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvata navedenog.
6. Farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 1, koji sadrži:
mnoštvo prve vrste čestica aktivnog sredstva; gde je aktivno sredstvo LAMA izabrano između glikopirolata, dekspironijuma, tiotropijuma, trospijuma, aklidinijuma, umeklidinijuma i darotropijuma; ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvata navedenog;
i mnoštvo drugih vrsta čestica aktivnog sredstva; gde je aktivno sredstvo LABA izabrano između bambuterola, klenbuterola, formoterola, salmeterola, karmoterola, milveterola, indakaterola, vilanterola i β2 agonista koji sadrže saligenin ili indol i adamantil; ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvata navedenog
i mnoštvo trećih vrsta čestica aktivnog sredstva; gde je aktivno sredstvo ICS izabrano između beklometazona, budesonida, ciklesonida, flunisolida, flutikazona, metilprednizolona, mometazona, prednizona i triamcinolona; farmaceutski prihvatljive soli ili solvata navedenog; i i mnoštvo četvrtih vrsta čestica aktivnog sredstva; gde je aktivno sredstvo nekortikosteroidno antiinflamatorno sredstvo, kao što je roflumilast ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
7. Farmaceutski sastav prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6, gde je (i) SABA prisutan u koncentraciji u opsegu od 0,04 mg/mL do 2,25 mg/mL, (ii) LABA je prisutan u koncentraciji u opsegu od 0,01 mg/mL do 1 mg/mL, (iii) ICS je prisutan u koncentraciji u opsegu od 0,1 mg/mL do 20 mg/mL, (iv) LAMA je prisutan u koncentraciji u opsegu od 0,04 mg/mL do 2,25 mg/mL i/ili (v) nekortikosteroidno antiinflamatorno sredstvo je prisutno u opsegu koncentracija od 0,1 mg/mL do 20 mg/mL.
8. Farmaceutski sastav prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7, gde perforirane mikrostrukture sadrže 1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfoholin (DSPC) i kalcijum hlorid.
9. Farmaceutski sastav prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 8, gde su fosfolipidne čestice prisutne u koncentraciji u opsegu od 0,1 mg/mL do 10 mg/mL.
10. Inhalator sa odmerenom dozom koji sadrži kanister sa izlaznim ventilom uključujući aktuator za izdavanje odmerene količine farmaceutskog sastava prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9, gde kanister sadrži farmaceutski sastav.
11. Inhalator sa odmerenom dozom prema patentnom zahtevu 10, gde izlazni ventil sadrži zaptivku za grlo i najmanje jednu zaptivku ležišta; a zaptivka za grlo ili najmanje jedna zaptivka ležišta je sastavljena od bromobutil materijala.
12. Inhalator sa odmerenom dozom prema patentnom zahtevu 10 ili 11, koji pokazuje manje od 10%, 9%, 8%, 7%, 6% ili 5% smanjenu jačinu udarca po aktiviranju tokom pražnjenja komore i/ili pokazuje manje od 1,0% , 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2% ili 0,1% gubitak mase na 25°C/60% RH godišnje.
13. Inhalator sa odmerenom dozom prema bilo kom od patentnom zahteva 10 do 12, koji pokazuje ujednačenost isporučene doze (DDU) za farmaceutsku formulaciju izabranu između DDU od ± 20% ili bolje, DDU od ± 15% ili bolje, i DDU od ± 10%, ili bolje, tokom pražnjenja komore.
14. Farmaceutski sastav prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9 za upotrebu u lečenju plućne bolesti ili poremećaja.
15. Farmaceutski sastav za upotrebu prema patentnom zahtevu 14, gde lečenje obuhvata postupak lečenja plućne bolesti ili poremećaja kod pacijenta, gde postupak obuhvata davanje farmaceutskog sastava pacijentu aktiviranjem inhalatora sa odmerenom dozom; gde inhalator sa odmerenom dozom sadrži farmaceutski sastav.
16. Farmaceutski sastav za upotrebu prema patentnom zahtevu 14 ili 15, gde je plućna bolest ili poremećaj astma ili COPD.
17. Farmaceutski sastav za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 14 do 16, gde je inhalator sa odmerenom dozom opisan prema bilo kom od patentnih zahteva 10 do 13.
4
RS20240576A 2021-07-09 2022-07-08 Sastavi, postupci i sistemi za isporuku aerosolnog leka RS65537B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202163220362P 2021-07-09 2021-07-09
US202163282356P 2021-11-23 2021-11-23
EP22748656.0A EP4175619B1 (en) 2021-07-09 2022-07-08 Compositions, methods and systems for aerosol drug delivery
PCT/US2022/036543 WO2023283439A1 (en) 2021-07-09 2022-07-08 Compositions, methods and systems for aerosol drug delivery

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS65537B1 true RS65537B1 (sr) 2024-06-28

Family

ID=82748203

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20240576A RS65537B1 (sr) 2021-07-09 2022-07-08 Sastavi, postupci i sistemi za isporuku aerosolnog leka
RS20240629A RS65597B1 (sr) 2021-07-09 2022-07-08 Sastavi, postupci i sistemi za isporuku aerosolnog leka
RS20240630A RS65598B1 (sr) 2021-07-09 2022-07-08 Sastavi, postupci i sistemi za isporuku aerosolnog leka

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20240629A RS65597B1 (sr) 2021-07-09 2022-07-08 Sastavi, postupci i sistemi za isporuku aerosolnog leka
RS20240630A RS65598B1 (sr) 2021-07-09 2022-07-08 Sastavi, postupci i sistemi za isporuku aerosolnog leka

Country Status (28)

Country Link
US (5) US20230026203A1 (sr)
EP (6) EP4197528B1 (sr)
JP (3) JP2024527348A (sr)
KR (3) KR20240042436A (sr)
AU (3) AU2022308837A1 (sr)
CA (3) CA3226155A1 (sr)
CL (3) CL2024000039A1 (sr)
CO (3) CO2024000631A2 (sr)
CR (3) CR20240064A (sr)
DK (3) DK4175620T3 (sr)
DO (3) DOP2024000004A (sr)
EC (1) ECSP24011022A (sr)
ES (3) ES2981709T3 (sr)
FI (3) FI4175620T3 (sr)
HR (3) HRP20240753T1 (sr)
HU (3) HUE067281T2 (sr)
IL (3) IL309907A (sr)
LT (3) LT4175619T (sr)
MA (3) MA61888B1 (sr)
MX (3) MX2024000467A (sr)
PE (3) PE20241067A1 (sr)
PL (3) PL4175619T3 (sr)
PT (3) PT4197528T (sr)
RS (3) RS65537B1 (sr)
SI (3) SI4175619T1 (sr)
SM (3) SMT202400368T1 (sr)
TW (3) TW202317080A (sr)
WO (3) WO2023283441A1 (sr)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2025518628A (ja) * 2022-04-28 2025-06-18 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 喘息の治療のための医薬組成物及び方法
CN116270464B (zh) * 2023-03-01 2025-09-30 深圳市贝美药业有限公司 一种克立硼罗气雾剂及其制备方法
FR3150798B1 (fr) 2023-07-07 2025-11-21 Aptar France Sas Dispositif de distribution de produit fluide
US12545493B2 (en) 2024-02-23 2026-02-10 Marcelo Lazaro Zelicovich Aerosol delivery system with enhanced air suspension
WO2025179179A1 (en) * 2024-02-23 2025-08-28 Astrazeneca Ab Triple combination therapy for copd
WO2026006658A1 (en) * 2024-06-27 2026-01-02 Lupin Inc. Stable pharmaceutical compositions for pressurized metered dose inhalers
WO2026011141A1 (en) * 2024-07-05 2026-01-08 Honeywell International Inc. Compositions, devices and methods for respritory delivery of active pharmaceutical ingredients
GB202410910D0 (en) * 2024-07-25 2024-09-11 Bespak Europe Ltd Method of filling a pressurised dispensing container and filled pressurised dispensing container
US12496272B1 (en) 2024-07-31 2025-12-16 Amphastar Pharmaceuticals, Inc. Stable epinephrine suspension formulation for inhalation with HFO propellant
US12383516B1 (en) 2025-01-06 2025-08-12 Amphastar Pharmaceuticals, Inc. Albuterol aerosol suspension formulation for oral inhalation with high amount of green propellant hydrofluoroolefin (HFO) and free of co-solvent

Family Cites Families (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US37872A (en) 1863-03-10 Improved mast-hoop
US2956062A (en) 1959-02-26 1960-10-11 Robins Co Inc A H Esters of amino alcohols
GB1200886A (en) 1966-09-23 1970-08-05 Allen & Hanburys Ltd Phenylaminoethanol derivatives
US3994974A (en) 1972-02-05 1976-11-30 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. α-Aminomethylbenzyl alcohol derivatives
SE378109B (sr) 1972-05-19 1975-08-18 Bofors Ab
US4187301A (en) 1978-04-05 1980-02-05 Syntex (U.S.A.) Inc. 17 Beta-thiocarboxylic acid esters of 6 alpha, 6 beta-difluoro-3-oxoandrost-4-enes
JPS56138200A (en) 1980-02-15 1981-10-28 Glaxo Group Ltd Androstane carbothioate compound
CY1359A (en) 1981-02-02 1987-08-07 Schering Corp Aromatic heterocyclic esters of steroids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ZW6584A1 (en) 1983-04-18 1985-04-17 Glaxo Group Ltd Phenethanolamine derivatives
US5707634A (en) 1988-10-05 1998-01-13 Pharmacia & Upjohn Company Finely divided solid crystalline powders via precipitation into an anti-solvent
GB8903593D0 (en) 1989-02-16 1989-04-05 Pafra Ltd Storage of materials
US5610163A (en) 1989-09-16 1997-03-11 Boehringer Ingelheim Gmbh Esters of thienyl carboxylic acids and amino alcohols and their quaternization products
DE3931041C2 (de) 1989-09-16 2000-04-06 Boehringer Ingelheim Kg Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
SE9302777D0 (sv) 1993-08-27 1993-08-27 Astra Ab Process for conditioning substances
AU659645B2 (en) 1991-06-26 1995-05-25 Inhale Therapeutic Systems Storage of materials
US6582728B1 (en) 1992-07-08 2003-06-24 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders
GB9313642D0 (en) 1993-07-01 1993-08-18 Glaxo Group Ltd Method and apparatus for the formation of particles
SE9404080L (sv) 1993-12-28 1995-06-29 Ciba Geigy Ag Förfarande för framställning av en optiskt ren enantiomer av formoterol
US5837699A (en) 1994-01-27 1998-11-17 Schering Corporation Use of mometasone furoate for treating upper airway passage diseases
GB9413202D0 (en) 1994-06-30 1994-08-24 Univ Bradford Method and apparatus for the formation of particles
DE4440337A1 (de) 1994-11-11 1996-05-15 Dds Drug Delivery Services Ges Pharmazeutische Nanosuspensionen zur Arzneistoffapplikation als Systeme mit erhöhter Sättigungslöslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit
US6309671B1 (en) 1995-04-14 2001-10-30 Inhale Therapeutic Systems Stable glassy state powder formulations
US6258341B1 (en) 1995-04-14 2001-07-10 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Stable glassy state powder formulations
ES2237767T3 (es) 1995-04-14 2005-08-01 Nektar Therapeutics Composiciones farmaceuticas en polvo que tienen una dispersabilidad mejorada.
US5833891A (en) 1996-10-09 1998-11-10 The University Of Kansas Methods for a particle precipitation and coating using near-critical and supercritical antisolvents
US5886200A (en) 1996-07-01 1999-03-23 Schering Corporation Process for the preparation of 17-esters of 9 α, 21-dihalo-pregnane-11 β, 17 α-diol-20-ones
US6040344A (en) 1996-11-11 2000-03-21 Sepracor Inc. Formoterol process
US6010935A (en) 1997-08-21 2000-01-04 Micron Technology, Inc. Self aligned contacts
US6309623B1 (en) 1997-09-29 2001-10-30 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Stabilized preparations for use in metered dose inhalers
NZ500555A (en) 1999-08-02 2000-11-24 Hovione Int Ltd Process for the preparation of mometasone furoate
CN1188111C (zh) 1999-10-29 2005-02-09 耐科塔医药公司 分散性得到改进的干粉组合物
DK1280520T4 (en) 2000-05-10 2018-06-25 Novartis Ag Phospholipid based powders for drug delivery
US6908928B2 (en) 2000-10-12 2005-06-21 Bi Pharma Kg. Crystalline tiotropium bromide monohydrate, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions
JP2006503961A (ja) 2002-10-25 2006-02-02 ハネウェル・インターナショナル・インコーポレーテッド ペンタフルオロプロペンに基づく組成物
US7550133B2 (en) * 2002-11-26 2009-06-23 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Respiratory drug condensation aerosols and methods of making and using them
AU2004220357B2 (en) 2003-03-10 2010-09-30 Astrazeneca Ab Novel process for the preparation of roflumilast
US7862834B2 (en) 2003-05-28 2011-01-04 Novartis Pharma Ag Pharmaceutical formulation comprising a water-insoluble active agent
US9308199B2 (en) 2004-04-29 2016-04-12 Honeywell International Inc. Medicament formulations
EP1904219A4 (en) 2005-07-15 2011-07-27 Map Pharmaceuticals Inc METHOD FOR FORMING PARTICLES
CN100560598C (zh) 2005-07-26 2009-11-18 上海奥锐特国际贸易有限公司 氟替卡松丙酸酯的合成方法
AU2007324375A1 (en) * 2006-11-20 2008-05-29 Cipla Limited An aerosol device
EP3111926B1 (en) 2009-05-29 2019-12-11 Pearl Therapeutics, Inc. Compositions, methods & systems for respiratory delivery of two or more active agents
US8815258B2 (en) * 2009-05-29 2014-08-26 Pearl Therapeutics, Inc. Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents
UA106098C2 (uk) * 2009-12-23 2014-07-25 К'Єзі Фармачеутічі С.П.А. Аерозольна композиція для хозл
AU2011368334A1 (en) * 2011-05-17 2013-11-21 Pearl Therapeutics, Inc. Compositions, methods & systems for respiratory delivery of two or more active agents
EP2776395A2 (en) 2011-11-09 2014-09-17 Mylan Laboratories, Limited Process for the preparation of roflumilast
CA2865972C (en) * 2012-02-29 2022-01-04 Pulmatrix, Inc. Inhalable dry powders
ES2625417T3 (es) 2012-10-17 2017-07-19 Interquim, S.A. Procedimiento para preparar roflumilast
DK2948148T3 (da) * 2013-01-28 2020-10-26 Incozen Therapeutics Pvt Ltd Metoder til behandling af autoimmune, åndedræts- og betændelsesforstyrrelser ved inhalation af roflumilast n-oxid
PE20160155A1 (es) * 2013-05-22 2016-04-01 Pearl Therapeutics Inc Composiciones, metodos y sistemas para el suministro por via respiratoria de tres o mas agentes activos
SG11202003062QA (en) 2017-10-09 2020-04-29 Pearl Therapeutics Inc Drug delivery systems and related methods

Also Published As

Publication number Publication date
EP4175619A1 (en) 2023-05-10
SMT202400368T1 (it) 2024-11-15
KR20240042437A (ko) 2024-04-02
FI4175620T3 (fi) 2024-06-25
CA3226557A1 (en) 2023-01-12
MX2024000465A (es) 2024-04-05
ES2981514T3 (es) 2024-10-09
JP2024527348A (ja) 2024-07-24
RS65597B1 (sr) 2024-06-28
LT4197528T (lt) 2024-06-10
PE20240807A1 (es) 2024-04-18
US20240325298A1 (en) 2024-10-03
CL2024000037A1 (es) 2024-08-16
EP4175620B1 (en) 2024-04-10
PT4197528T (pt) 2024-06-06
DOP2024000004A (es) 2024-04-15
JP2024525567A (ja) 2024-07-12
HRP20240716T1 (hr) 2024-08-30
SMT202400370T1 (it) 2024-11-15
CL2024000039A1 (es) 2024-08-16
IL309908A (en) 2024-03-01
EP4175620A1 (en) 2023-05-10
PL4175620T3 (pl) 2024-08-05
PT4175619T (pt) 2024-06-06
PE20241067A1 (es) 2024-05-13
FI4197528T3 (fi) 2024-05-24
IL309888A (en) 2024-03-01
JP2024525555A (ja) 2024-07-12
TW202317079A (zh) 2023-05-01
PL4175619T3 (pl) 2024-08-05
EP4393478A3 (en) 2024-09-11
MA60224B1 (fr) 2024-06-28
SI4175619T1 (sl) 2024-08-30
CO2024000742A2 (es) 2024-02-26
HUE067547T2 (hu) 2024-10-28
HRP20240725T1 (hr) 2024-08-30
SI4197528T1 (sl) 2024-08-30
KR20240042438A (ko) 2024-04-02
EP4393477A3 (en) 2024-09-11
CA3226155A1 (en) 2023-01-12
HRP20240753T1 (hr) 2024-09-13
PL4197528T3 (pl) 2024-08-12
KR20240042436A (ko) 2024-04-02
US20240252440A1 (en) 2024-08-01
PT4175620T (pt) 2024-06-21
US20240358662A1 (en) 2024-10-31
MX2024000468A (es) 2024-04-05
CR20240063A (es) 2024-04-25
EP4197528B1 (en) 2024-04-03
TW202317080A (zh) 2023-05-01
WO2023283439A1 (en) 2023-01-12
EP4366695A1 (en) 2024-05-15
PE20240808A1 (es) 2024-04-18
DK4175619T3 (da) 2024-05-06
CO2024000748A2 (es) 2024-02-26
US20230026203A1 (en) 2023-01-26
EP4175619B1 (en) 2024-04-10
EP4197528A1 (en) 2023-06-21
EP4393477A2 (en) 2024-07-03
HUE067281T2 (hu) 2024-10-28
CR20240064A (es) 2024-09-02
DK4175620T3 (da) 2024-06-03
LT4175619T (lt) 2024-06-10
CL2024000041A1 (es) 2024-08-16
CR20240066A (es) 2024-04-12
ES2981709T3 (es) 2024-10-10
DOP2024000005A (es) 2024-04-15
DOP2024000006A (es) 2024-04-15
WO2023283438A1 (en) 2023-01-12
ES2983201T3 (es) 2024-10-22
AU2022306682A1 (en) 2024-01-25
MX2024000467A (es) 2024-04-05
TW202317081A (zh) 2023-05-01
MA61888B1 (fr) 2024-06-28
SMT202400312T1 (it) 2024-09-16
US20240252432A1 (en) 2024-08-01
ECSP24011022A (es) 2024-03-01
CA3226153A1 (en) 2023-01-12
WO2023283441A1 (en) 2023-01-12
DK4197528T3 (da) 2024-05-06
LT4175620T (lt) 2024-06-25
CO2024000631A2 (es) 2024-02-15
SI4175620T1 (sl) 2024-08-30
EP4393478A2 (en) 2024-07-03
FI4175619T3 (fi) 2024-05-28
RS65598B1 (sr) 2024-06-28
IL309907A (en) 2024-03-01
AU2022305962A1 (en) 2024-01-25
HUE067283T2 (hu) 2024-10-28
MA60223B1 (fr) 2024-06-28
AU2022308837A1 (en) 2024-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP4175620B1 (en) Compositions, methods and systems for aerosol drug delivery
CN117940115A (zh) 用于气溶胶药物递送的组合物、方法和系统
HK40109490A (en) Compositions, methods and systems for aerosol drug delivery
HK40110160A (en) Compositions, methods and systems for aerosol drug delivery
HK40096570A (en) Compositions, methods and systems for aerosol drug delivery
HK40096570B (en) Compositions, methods and systems for aerosol drug delivery
HK40093100B (en) Compositions, methods and systems for aerosol drug delivery
HK40093100A (en) Compositions, methods and systems for aerosol drug delivery
HK40091516B (en) Compositions, methods and systems for aerosol drug delivery
JP2024545816A (ja) エアロゾル薬物送達のための組成物、方法及びシステム
BR112024000138B1 (pt) Composições e inaladores para liberação de fármaco por aerossol
BR122025013449B1 (pt) Composições, inaladores para liberação de fármaco por aerossol, e usos
BR122025013470A2 (pt) Composições, inaladores para a aplicação de fármaco via aerossol, e usos