RS65562B1 - Nrf2 regulatori - Google Patents

Nrf2 regulatori

Info

Publication number
RS65562B1
RS65562B1 RS20240608A RSP20240608A RS65562B1 RS 65562 B1 RS65562 B1 RS 65562B1 RS 20240608 A RS20240608 A RS 20240608A RS P20240608 A RSP20240608 A RS P20240608A RS 65562 B1 RS65562 B1 RS 65562B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methyl
triazol
dimethyl
benzo
methylphenyl
Prior art date
Application number
RS20240608A
Other languages
English (en)
Inventor
Jeffrey K Kerns
James Francis Callahan
Hongxing Yan
Thomas Daniel Heightman
Charlotte Mary Griffiths-Jones
Alison Jo-Anne Woolford
Tindy Li
Shah Ami Lakdawala
Roderick S Davis
David Norton
Nicole Cathleen Goodwin
Yun Jin
Paris L Hamilton
Jeffrey Charles Boehm
Original Assignee
Glaxosmithkline Ip Dev Ltd
Astex Therapeutics Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxosmithkline Ip Dev Ltd, Astex Therapeutics Ltd filed Critical Glaxosmithkline Ip Dev Ltd
Publication of RS65562B1 publication Critical patent/RS65562B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D249/18—Benzotriazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D255/00—Heterocyclic compounds containing rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D249/00 - C07D253/00
    • C07D255/04—Heterocyclic compounds containing rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D249/00 - C07D253/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D267/14—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
    • C07D273/01—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00 having one nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Paper (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na kombinaciju koja sadrži aril analog, farmaceutske kompozicije koje ih sadrže i njihovu upotrebu kao NRF2 regulatora.
STANJE TEHNIKE
[0002] NRF2 (NF-E2 srodni faktor 2) je član porodice transkripcionih faktora cap-n-collar (CNC) koji sadrži karakterističan motiv baznog leucinskog zatvarača. U bazalnim uslovima, nivoi NRF2 su strogo kontrolisani citosolnim represorom vezanim za aktin, KEAP1 (Kelchsličan ECH asocirajući protein 1), koji se vezuje za NRF2 i cilja ga za ubikvitaciju i proteazomalnu degradaciju preko kompleksa E3-ubikvitin ligaze zasnovanog na Cul3. U uslovima oksidativnog stresa, DJ1 (PARK7) se aktivira i stabilizuje NRF2 protein sprečavanjem interakcije NRF2 sa KEAP1. Takođe, modifikacija reaktivnih cisteina na KEAP1 može izazvati konformacionu promenu u KEAP1 koja menja vezivanje NRF2 i promoviše stabilizaciju NRF2. Prema tome, nivoi NRF2 u citosolu su niski u normalnim uslovima, ali sistem je dizajniran da odmah reaguje na stres okoline povećanjem aktivnosti NRF2.
[0003] Čini se da je neodgovarajuće niska aktivnost NRF2 suočena sa tekućim oksidativnim stresom patološki mehanizam koji leži u osnovi hronične opstruktivne bolesti pluća (HOBP). Ovo može biti rezultat izmenjene ravnoteže između NRF2 regulatora kako sa neodgovarajućim nedostatkom pozitivnih regulatora kao što je DJ1, tako i sa prevelikom zastupljenošću negativnih regulatora kao što su Keap1 i Bach1. Stoga, obnavljanje aktivnosti NRF2 u plućima pacijenata sa HOBP treba da rezultuje popravkom neravnoteže i ublažavanjem štetnih procesa kao što su apoptoza strukturnih ćelija (uključujući alveolarne epitelne i endotelne ćelije) i zapaljenje. Rezultati ovih efekata bili bi pojačana citoprotekcija, očuvanje strukture pluća i strukturna popravka u HOBP plućima, čime bi se usporavala progresija bolesti. Stoga, NRF2 modulatori mogu tretirati HOBP (Boutten, A., et al. 2011. Trendovi Mol. Med. 17:363-371) i druge respiratorne bolesti, uključujući astmu i plućnu fibrozu (Cho, H.I. i Kleeberger, S.R. 2010. Tokicol. Appl. Pharmacol.244:43-56).
[0004] Primer neodgovarajuće niske aktivnosti NRF2 nalazi se u plućnim makrofagima pacijenata sa HOBP. Ove ćelije imaju oslabljenu bakterijsku fagocitozu u poređenju sa sličnim ćelijama kontrolnih pacijenata, a ovaj efekat je obrnut dodavanjem NRF2 aktivatora in vitro. Zbog toga, pored gore pomenutih efekata, obnavljanje odgovarajuće aktivnosti NRF2 takođe može da poboljša pogoršanja HOBP smanjenjem plućnih infekcija. Ovo pokazuje aktivator NRF2, sulforafan, koji povećava ekspresiju Makrofag Receptora sa Kolagenskom strukturom (MARCO) od strane makrofaga HOBP i alveolarnih makrofaga miševa izloženih dimu cigareta, čime se poboljšava bakterijska fagocitoza ovih ćelija (Pseudomonas aeruginosa, non-tipizirani Haemophilus influenzae) i klirens bakterija, oba npr ex vivo i in vivo. (Harvey, CJ, et al.2011. Sci. Transl. Med.3:78ra32).
[0005] Terapeutski potencijal ciljanja NRF2 u plućima nije ograničen na HOBP. Umesto toga, ciljanje NRF2 puta bi moglo da obezbedi tretmane za druge humane plućne i respiratorne bolesti koje ispoljavaju komponente oksidativnog stresa kao što su hronična astma i akutna astma, bolest pluća koja je sekundarna izloženosti životnoj sredini uključujući ali ne ograničavajući se na ozon, izduvne gasove dizela i profesionalnu izloženost, fibrozu, akutnu infekciju pluća (npr. virusna (Noa, T.L. et al. 2014. PLoS ONE 9(6): e98671), bakterijska ili gljivična), hroničnu infekciju pluća, α1 antitripsin bolest i cističnu fibrozu (CF, Chen, J. et al.2008. PLoS One, 2008;3(10):e3367).
[0006] Terapija koja cilja NRF2 put takođe ima mnogo potencijalnih upotreba izvan pluća i respiratornog sistema. Mnoge bolesti za koje aktivator NRF2 može biti koristan su autoimune bolesti (psorijaza, IBD, MS), što sugeriše da NRF2 aktivator može biti koristan kod autoimunih bolesti uopšte.
[0007] U klinici, lek koji cilja NRF2 put (bardoksolon metil) pokazao je efikasnost kod pacijenata sa dijabetesom sa dijabetičkom nefropatijom / hroničnom bolešću bubrega (CKD) (Aleksunes, L.M., et al.2010. J. Pharmacol. Exp. Ther.335:2-12), iako su ispitivanja faze III sa ovim lekom kod pacijenata sa najtežim stadijumom CKD prekinuta. Dodatno, postoje dokazi koji izazivaju sumnju da bi takva terapija bila efikasna kod akutne povrede bubrega izazvane sepsom, druge akutne povrede bubrega (AKI) (Shelton, L.M., et al. 2013. Kidney International, 19. jun. doi: 10.1038/ki.2013.248.), i bolesti ili otkazivanje bubrega uočeni tokom transplantacije bubrega.
[0008] U oblasti srca, bardoksolon metil je trenutno pod istragom kod pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom, tako da lek koji cilja NRF2 drugim mehanizmima takođe može biti koristan u ovoj oblasti bolesti. Oksidativni stres se povećava u obolelom miokardu, što dovodi do akumulacije reaktivnih vrsta kiseonika (ROS) koje oštećuju rad srca [Circ (1987) 76(2); 458-468] i povećava podložnost aritmiji [J of Mol & Cell Cardio (1991) 23(8); 899-918] direktnim toksičnim efektom povećane nekroze i apoptoze [Circ Res (2000) 87(12); 1172-1179]. U mišjem modelu preopterećenja pritiskom (TAC), ekspresija NRF2 gena i proteina se povećava tokom rane faze adaptivne hipertrofije srca, ali se smanjuje u kasnijoj fazi maladaptivnog remodeliranja srca povezanog sa sistolnom disfunkcijom [Arterioscler Thromb Vase Biol (2009) 29(11); 1843-1850; PLOS ONE (2012) 7(9); e44899]. Pored toga, pokazalo se da aktivacija NRF2 potiskuje oksidativni stres miokarda, kao i srčanu apoptozu, fibrozu, hipertrofiju i disfunkciju kod mišjih modela preopterećenja pritiskom [Arterioscler Thromb Vase Biol (2009) 29(11); J of Mol & Cell Cardio (2014) 72; 305-315; i 1843-1850; PLOS ONE (2012) 7(9); e44899]. Takođe se pokazalo da aktivacija NRF2 štiti od srčane I/R povrede kod miševa [Circ Res (2009) 105(4); 365-374; J of Mol & Cell Cardio (2010) 49(4); 576-586] i smanjuje oksidativno oštećenje miokarda nakon srčane I/R povrede kod pacova. Prema tome, lek koji cilja NRF2 drugim mehanizmima može biti koristan kod raznih kardiovaskularnih bolesti uključujući, ali ne ograničavajući se na aterosklerozu, hipertenziju i srčanu insuficijenciju (Oxidative Medicine and Cellular Longevity Volume 2013 (2013), Article ID 104308, 10 strana), akutni koronarni sindrom, infarkt miokarda, popravku miokardu, remodelovanje srca, srčanu aritmiju, srčanu insuficijenciju sa očuvanom ejekcionom frakcijom, srčanu insuficijenciju sa smanjenom ejekcionom frakcijom i dijabetičku kardiomiopatiju.
[0009] Lek koji aktivira NRF2 put takođe može biti koristan za tretiranje nekoliko neurodegenerativnih bolesti uključujući Parkinsonovu bolest (PD), Alchajmerovu bolest (AD), amiotrofičnu lateralnu sklerozu (ALS) (Brain Res. 2012. 29. mart;1446:109-18.
2011.12.064; Epub 2012 12. januar.) i multiplu sklerozu (MS). Više in vivo modela je pokazalo da su NRF2 KO miševi osetljiviji na neurotoksične povrede od odgovarajućih jedinki divljeg tipa. Tretman pacova sa NRF2 aktivatorom terc-butilhidrokinonom (tBHK) smanjio je oštećenje kore kod pacova u modelu cerebralne ishemije-reperfuzije, a nivoi kortikalnog glutationa su povećani kod NRF2 divljeg tipa, ali ne i KO miševa nakon primene tBHK (Shih, A.I., et al. 2005. J. Neurosci. 25: 10321-10335). Tecfidera<™>(dimetil fumarat), koji aktivira NRF2 između ostalih ciljeva, odobren je u SAD za tretiranje relapsno-remitentne multiple skleroze (MS). Aktivacija NRF2 takođe može pomoći u lečenju slučajeva Friedreich-ove ataksije, gde je prijavljena povećana osetljivost na oksidativni stres i oštećena aktivacija NRF2 (Paupe V., et al, 2009. PLoS One; 4(1):e4253.
[0010] Postoje pretklinički dokazi o specifičnoj zaštitnoj ulozi NRF2 puta u modelima inflamatorne bolesti creva (IBD, Kronove bolesti i ulceroznog kolitisa) i/ili raka debelog creva (Khor, T.O., et al 2008. Cancer Prev. Res. (Phila) 1:187-191).
[0011] Makularna degeneracija (AMD) povezana sa uzrastom je čest uzrok gubitka vida kod ljudi starijih od 50 godina. Pušenje cigareta je glavni faktor rizika za razvoj neovaskularnog (suvog) AMD, a možda i neovaskularnog (vlažnog) AMD. Nalazi in vitro i kod pretkliničkih vrsta podržavaju ideju da je NRF2 put uključen u antioksidativni odgovor epitelnih ćelija retine i modulaciju upale u pretkliničkim modelima povrede oka (Schimel, et al.2011. Am. J. Pathol. 178:2032-2043). Fuchs endotelna distrofija rožnjače (FECD) je progresivna, zaslepljujuća bolest koju karakteriše apoptoza endotelnih ćelija rožnjače. To je bolest starenja i povećanog oksidativnog stresa povezanog sa niskim nivoom ekspresije i/ili funkcije NRF2 (Bitar, M.S., et al.2012. Invest Oftalmol. Vis. sci., 24. avgust 2012. vol.53 no.9 5806-5813). Pored toga, aktivator NRF2 može biti koristan kod uveitisa ili drugih inflamatornih stanja oka.
[0012] Nealkoholni steatohepatitis (NASH) je bolest taloženja masti, upale i oštećenja jetre koja se javlja kod pacijenata koji piju malo ili nimalo alkohola. U pretkliničkim modelima, razvoj NASH je u velikoj meri ubrzan kod KO miševa kojima nedostaje NRF2 kada su podvrgnuti ishrani sa nedostatkom metionina i holina (Chovdhri S., et al. 2010. Free Rad. Biol. & Med. 48:357-371). Primena NRF2 aktivatora oltipraza i NK-252 kod pacova na ishrani sa nedostatkom holina L-amino kiselina značajno je oslabila progresiju histoloških abnormalnosti, posebno fibroze jetre (Shimozono R. et al.2012. Molekularna farmakologija, 84:62-70). Druge bolesti jetre koje mogu biti podložne modulaciji NRF2 su bolest jetre izazvana toksinom (npr. bolest jetre izazvana acetaminofenom), virusni hepatitis i ciroza (Oksidativna medicina i ćelijska dugovečnost, tom 2013 (2013), ID članka 763257, 9 strana).
[0013] Nedavne studije su takođe počele da razjašnjavaju ulogu ROS u kožnim bolestima kao što je psorijaza. Studija kod pacijenata sa psorijazom pokazala je povećanje u serumu malondialdehida i krajnjih proizvoda azot-oksida i smanjenje aktivnosti eritrocit-superoksid dismutaze, aktivnosti katalaze i ukupnog antioksidativnog statusa koji je u svakom slučaju korelirao sa indeksom težine bolesti (Dipali P.K., et al. Indian J Clin Biochem.2010. oktobar; 25(4): 388-392). Takođe, NRF2 modulator može biti koristan u lečenju dermatitisa/topikalnih efekata zračenja (Schafer, M. et al. 2010. Genes & Devl. 24:1045-1058); i The Immunosuppression due to Radiation Exposure, Kim, J.H. et al, J. Clin. Invest.2014. februar 3:124(2):730-41).
[0014] Postoje i podaci koji ukazuju na to da aktivator NRF2 može biti koristan kod preeklampsije, bolesti koja se javlja u 2-5% trudnoća i uključuje hipertenziju i proteinuriju (Annals of Anatomy - Anatomischer Anzeiger Volume 196, Issue 5, September 2014, Pages 268-277).
[0015] Pretklinički podaci su pokazali da su jedinjenja sa aktivnošću aktiviranja NRF2 bolja u preokretanju oštećenja izazvanih velikim visinama od jedinjenja bez aktivnosti NRF2, koristeći životinjske i ćelijske modele akutne planinske bolesti (Lisk C. et al, 2013, Free Radic Biol Med. oktobar 2013; 63: 264-273.) WO 2014/145642 otkriva inhibitore malih molekula Nrf2. WO 2013/067036 opisuje interakciju korisnih jedinjenja Nrf2 regulatora.
REZIME PRONALASKA
[0016] U jednom aspektu ovaj pronalazak obezbeđuje kombinaciju kao što je definisano u patentnom zahtevu 1.
[0017] Jedinjenja Formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli se koriste u kombinaciji sa jednim ili više drugih agenasa koji mogu biti korisni u prevenciji ili lečenju alergijskih bolesti, inflamatornih bolesti, autoimunih bolesti, na primer; antigenska imunoterapija, antihistaminici, kortikosteroidi, (npr. flutikazon propionat, flutikazon furoat, beklometazon dipropionat, budezonid, ciklezonid, mometazon furoat, triamcinolon, flunizolid), NSAID, leukotrien modulatori (npr., montelukast, zafirlukast, pranlukast), iNOS inhibitori, inhibitori triptaze, IKK2 inhibitori, p38 inhibitori, Syk inhibitori, inhibitori proteaze kao što su inhibitori elastaze, integrin antagonisti (npr., beta-2 integrin antagonisti), adenozin A2a agonisti, medijator oslobađanja inhibitora kao što je natrijum hromoglikate, 5-lipoksigenaza inhibitori (zyflo), DP1 antagonisti, DP2 antagonisti, PI3K delta inhibitori, ITK inhibitori, LP (lizofosfatidinski) inhibitori ili FLAP (5-lipoksigenaza aktivirajući protein) inhibitori (npr., natrijum 3-(3-(terc-butiltio)-1-(4-(6-etoksipiridin-3-il)benzil)-5-((5-metilpiridin-2-il)metoksi)-1H-indol-2-il)-2,2-dimetilpropanoat), bronhodilatatori (npr., muskarinski antagonisti, beta-2 agonisti), metotreksat, i slični agensi; terapija monoklonskim antitelima kao što su anti-IgE, anti-TNF, anti-IL-5, anti-IL-6, anti-IL-12, anti-IL-1 i slični agensi; terapije citokinskog receptora npr. etanercept i slični agensi; antigen nespecifične imunoterapije (npr. interferon ili drugi citokini/hemokini, hemokin receptor modulatori kao što su CCR3, CCR4 ili CXCR2 antagonisti, drugi citokin/hemokin agonisti ili antagonisti, TLR agonisti i slični agensi).
[0018] Jedinjenja se takođe mogu koristiti u kombinaciji sa agensima za pomoć pri transplantaciji uključujući ciklosporin, takrolimus, mikofenolat mofetil, prednizon, azatioprin, sirolimus, daklizumab, baziliksimab ili OKT3.
[0019] Takođe se mogu koristiti u kombinaciji sa agensima za dijabetes: metformin (bigvanidi), meglitinidi, sulfoniluree, inhibitori DPP-4, tiazolidindioni, inhibitori alfaglukozidaze, mimetici amilina, mimetici inkretina i insulin.
[0020] Jedinjenja se mogu koristiti u kombinaciji sa antihipertenzivima kao što su diuretici, ACE inhibitori, ARBS, blokatori kalcijumovih kanala i beta blokatori.
[0021] Drugi aspekti i prednosti ovog pronalaska su dalje opisani u sledećem detaljnom opisu njegovih poželjnih izvođenja.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0022] Ovaj pronalazak obezbeđuje kombinaciju za upotrebu kao što je definisano u patentnom zahtevu 1 uključujući jedinjenja formule (I):
gde:
B je benzotriazolil, fenil, triazolopiridinil ili -(CH2)2triazolil od kojih svaki može biti nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od
-C1-3alkil, -O-C1-3alkil, CN, -(CH2)2-O-(CH2)2-OR4i halo;
D je -C(O)OH, -C(O)NHSO2CH3, -SO2NHC(O)CH3, 5-(trifluorometil)-4H-1,2,4-triazol-2-il, ili tetrazolil;
R1je nezavisno vodonik, C1-3alkil, F, C3-6spirocikloalkil, oksetan ili dve R1grupe zajedno sa ugljenikom za koji su vezane formiraju ciklopropil grupu;
R2je vodonik, metil, CF3, ili halo;
R4je vodonik ili -C1-3alkil;
Linker je -CH2-, -CH2-N(-ciklopropil)-CH2-, -CH2-N(CH3)-CH2- ili -N-(CH3)-CH2-; A je tetrahidrobenzoksazepinil, tetrahidro-pirido-oksazepinil, piperidinil, tetrahidrobenzazepinil, fenil, pirazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, tetrahidropirrolopirazinil, imidazopiridinil, piridil, benzimidazolil, tetrahidrobenzodiazepinil, piperidopirimidinil, dioksidotetrahidrotiofenil, tetrahidroimidazodiazepinil, pirolidinil, oksazepan ili morfolinil; Svi oni mogu biti nesupstituisani ili supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabrana između: -C1-3alkil, C3-6spirocikloalkil, halo, CN, -O-C1-3alkil, -CH2-O-CH3, i OH;
I piperidinil može dodatno biti nezavisno supstituisan sa pirazolil, -CH2pirazolil, ili oksadiazolil, od kojih svaki može biti dalje nezavisno supstituisan sa -C1-3alkil, ili, kada je A piperidinil, može biti supstituisan sa -SO2R, gde je R C1-3alkil, fenil ili C3-7cikloalkil;
I oksazepan može dodatno biti nezavisno supstituisan sa 1 ili 2 od -C1-3alkil ili -C3-7cikloalkil; I morfolinil može dodatno biti supstituisan fenilom koji sam može biti nezavisno supstituisan sa C1-3alkil ili -O-C1-3alkil;
I pirolidinil može biti dodatno supstituisan sa triazolil grupom koja i sama može biti supstituisana sa -C1-3alkil;
I imidazolil, triazolil, pirazolil i tetrazolil grupe mogu biti dodatno nezavisno supstituisane sa -CH2-C4-7cikloalkil, -CH2-C5-7heterocikloalkil, -CH2-azabicikloheptanil, -CH2-oksepan, ili -CH2-azabicikloheksanil, od kojih svi, uključujući -CH2-, može dalje biti nezavisno supstituisan sa 1 ili 2 od -C1-3alkil ili F; i
X je nezavisno CH ili N;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0023] "Alkil" se odnosi na monovalentni zasićeni ugljovodonični lanac koji ima određeni broj atoma ugljenika. Na primer, C1-4alkil se odnosi na alkil grupu koja ima od 1 do 4 atoma ugljenika. Alkil grupe mogu biti prave ili razgranate. Reprezentativne razgranate alkil grupe imaju jednu, dve ili tri grane. Alkil uključuje metil, etil, propil, (n-propil i izopropil) i butil (n-butil, izobutil, s-butil i t-butil).
[0024] "Cikloalkil" se odnosi na monovalentni zasićeni ili nezasićeni ugljovodonični prsten koji ima određeni broj atoma ugljenika. Na primer, C3-6cikloalkil se odnosi na cikloalkil grupu koja ima od 3 do 6 atoma ugljenika. Nezasićene cikloalkil grupe imaju jednu ili više dvostrukih veza ugljenik-ugljenik unutar prstena. Cikloalkil grupe nisu aromatične. Cikloalkil uključuje ciklopropil, ciklopropenil, ciklobutil, ciklobutenil, ciklopentil, ciklopentenil, cikloheksil i cikloheksenil.
[0025] se odnosi na pirolidin, piperidin, morfolin, azepan, 1,4oksazepan, 1,4-tiazepan, 1,4-tiazepan 1-oksid, 1,4-tiazepan 1,1-dioksid, tiomorfomorfomorfolin i tiomorfolin 1,1-dioksid.
[0026] Kada se ovde koriste, termini 'halogen' i 'halo' uključuju fluor, hlor, brom i jod, i fluoro, hloro, brom i jod, respektivno.
[0027] "Supstituisan" u odnosu na grupu označava da je jedan ili više atoma vodonika vezanih za atom člana unutar grupe zamenjeno supstituentom izabranim iz grupe definisanih supstituenata. Podrazumeva se da izraz "supstituisan" uključuje implicitnu odredbu da takva supstitucija bude u skladu sa dozvoljenom valentnošću supstituisanog atoma i supstituenta i da supstitucija rezultuje stabilnim jedinjenjem (tj. onim koje ne prolazi spontano kroz transformaciju kao što je preraspoređivanjem, ciklizacijom ili eliminacijom i koji je dovoljno robustan da preživi izolovanje iz reakcione smeše). Kada je navedeno da grupa može da sadrži jedan ili više supstituenata, jedan ili više (po potrebi) atoma članova unutar grupe mogu biti supstituisani. Pored toga, atom sa jednim članom unutar grupe može biti supstituisan sa više od jednog supstituenta sve dok je takva supstitucija u skladu sa dozvoljenom valencom atoma. Pogodni supstituenti su ovde definisani za svaku supstituisanu ili opciono supstituisanu grupu.
[0028] Izraz "nezavisno" znači da kada je više od jednog supstituenata odabrano iz niza mogućih supstituenata, ti supstituenti mogu biti isti ili različiti. To jest, svaki supstituent se posebno bira iz cele grupe navedenih mogućih supstituenata.
[0029] Pronalazak takođe uključuje različite izomere jedinjenja Formule (I) i njihove smeše. "Izomer" se odnosi na jedinjenja koja imaju isti sastav i molekulsku težinu, ali se razlikuju po fizičkim i/ili hemijskim osobinama. Strukturna razlika može biti u konstituciji (geometrijski izomeri) ili u sposobnosti rotiranja ravni polarizovane svetlosti (stereoizomeri). Jedinjenja prema formuli (I) sadrže jedan ili više asimetričnih centara, koji se takođe nazivaju hiralnim centrima, i stoga mogu postojati kao pojedinačni enantiomeri, dijastereomeri ili drugi stereoizomerni oblici, ili kao njihove smeše. Svi takvi izomerni oblici su uključeni u ovaj pronalazak, uključujući njihove smeše.
[0030] Hiralni centri mogu takođe biti prisutni u supstituentu kao što je alkil grupa. Tamo gde stereohemija hiralnog centra prisutnog u formuli (I), ili u bilo kojoj hemijskoj strukturi koja je ovde ilustrovana, nije specifikovana, struktura je namenjena da obuhvati bilo koji stereoizomer i sve njihove smeše. Prema tome, jedinjenja prema formuli (I) koja sadrže jedan ili više hiralnih centara mogu se koristiti kao racemske smeše, enantiomerno obogaćene smeše ili kao enantiomerno čisti pojedinačni stereoizomeri.
[0031] Pojedinačni stereoizomeri jedinjenja prema formuli (I) koji sadrže jedan ili više asimetričnih centara mogu se razdvojiti postupcima poznatim stručnjacima. Na primer, takvo razdvajanje se može izvesti (1) formiranjem dijastereoizomernih soli, kompleksa ili drugih derivata; (2) selektivnom reakcijom sa reagensom specifičnim za stereoizomer, na primer enzimskom oksidacijom ili redukcijom; ili (3) gasno-tečnom ili tečnom hromatografijom u hiralnoj sredini, na primer, na hiralnoj podlozi kao što je silicijum dioksid sa vezanim hiralnim ligandom ili u prisustvu hiralnog rastvarača. Stručnjak će razumeti da kada se željeni stereoizomer konvertuje u drugi hemijski entitet pomoću jedne od gore opisanih procedura razdvajanja, potreban je dalji korak da bi se oslobodio željeni oblik. Alternativno, specifični stereoizomeri mogu da se sintetišu asimetričnom sintezom korišćenjem optički aktivnih reagensa, supstrata, katalizatora ili rastvarača, ili pretvaranjem jednog enantiomera u drugi asimetričnom transformacijom.
[0032] Kako se ovde koristi, "farmaceutski prihvatljivo" se odnosi na ona jedinjenja, materijale, kompozicije i dozne oblike koji su, u okviru zdrave medicinske procene, pogodni za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudi i životinja bez prekomerne toksičnosti, iritacije, ili drugih problema ili komplikacija, srazmerno razumnom odnosu koristi/rizika.
[0033] Stručnjak će razumeti da se mogu pripremiti farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja prema formuli (I). Ove farmaceutski prihvatljive soli se mogu pripremiti in situ tokom finalne izolacije i prečišćavanja jedinjenja, ili odvojenim tretmanom prečišćenog jedinjenja u obliku slobodne kiseline ili slobodne baze sa odgovarajućom bazom ili kiselinom, respektivno.
[0034] U određenim primerima izvođenja, jedinjenja prema formuli (I) mogu da sadrže kiselu funkcionalnu grupu i stoga su sposobna da formiraju farmaceutski prihvatljive bazne adicione soli tretmanom sa odgovarajućom bazom. Primeri takvih baza uključuju a) hidrokside, karbonate i bikarbonate natrijuma, kalijuma, litijuma, kalcijuma, magnezijuma, aluminijuma i cinka; i b) primarni, sekundarni i tercijarni amini, uključujući alifatične amine, aromatične amine, alifatične diamine i hidroksi alkilamine kao što su metilamin, etilamin, 2-hidroksietilamin, dietilamin, trietilamin, etilendiamin, etanolamin, dietanolamin i cikloheksilamin.
[0035] U određenim primerima izvođenja, jedinjenja prema formuli (I) mogu sadržati baznu funkcionalnu grupu i stoga su sposobna da formiraju farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli tretmanom sa odgovarajućom kiselinom. Pogodne kiseline uključuju farmaceutski prihvatljive neorganske kiseline i organske kiseline. Reprezentativne farmaceutski prihvatljive kiseline uključuju hlorovodonik, bromovodonik, azotnu kiselinu, sumpornu kiselinu, sulfonsku kiselinu, fosfornu kiselinu, sirćetnu kiselinu, hidroksisirćetnu kiselinu, fenilsirćetnu kiselinu, propionsku kiselinu, buternu kiselinu, valerijansku kiselinu, maleinsku kiselinu, akrilnu kiselinu, jantarnu kiselinu, jabučnu kiselinu, malonsku kiselinu, vinsku kiselinu, limunsku kiselinu, salicilnu kiselinu, benzojevu kiselinu, taninsku kiselinu, mravlju kiselinu, stearinsku kiselinu, mlečnu kiselinu, askorbinsku kiselinu, metilsulfonsku kiselinu, p-toluensulfonsku kiselinu, oleinsku kiselinu, laurinsku kiselinu, i slično.
[0036] Kako se ovde koristi, izraz "jedinjenje formule (I)" ili "jedinjenje formule (I)" odnosi se na jedno ili više jedinjenja prema formuli (I). Jedinjenje formule (I) može postojati u čvrstom ili tečnom obliku. U čvrstom stanju, može postojati u kristalnom ili nekristalnom obliku, ili kao njihova smeša. Stručnjak će shvatiti da se farmaceutski prihvatljivi solvati mogu formirati od kristalnih jedinjenja u kojima su molekuli rastvarača inkorporisani u kristalnu rešetku tokom kristalizacije. Solvati mogu uključivati nevodene rastvarače kao što su, ali ne ograničavajući se na, etanol, izopropanol, DMSO, sirćetnu kiselinu, etanolamin ili etil acetat, ili mogu uključivati vodu kao rastvarač koji je ugrađen u kristalnu rešetku. Solvati u kojima je voda rastvarač ugrađen u kristalnu rešetku se obično nazivaju "hidrati". Hidrati uključuju stehiometrijske hidrate kao i kompozicije koje sadrže promenljive količine vode. Pronalazak obuhvata sve takve solvate.
[0037] Stručnjak će dalje shvatiti da određena jedinjenja pronalaska koja postoje u kristalnom obliku, uključujući njihove različite solvate, mogu da ispolje polimorfizam (tj. sposobnost da se javljaju u različitim kristalnim strukturama). Ovi različiti kristalni oblici su obično poznati kao „polimorfi“. Pronalazak obuhvata sve takve polimorfe. Polimorfi imaju isti hemijski sastav, ali se razlikuju po pakovanju, geometrijskom rasporedu i drugim opisnim svojstvima kristalnog čvrstog stanja. Polimorfi, prema tome, mogu imati različita fizička svojstva kao što su oblik, gustina, tvrdoća, deformabilnost, stabilnost i svojstva rastvaranja. Polimorfi obično pokazuju različite tačke topljenja, IR spektre i uzorke difrakcije rendgenskih zraka na prahu, koji se mogu koristiti za identifikaciju. Stručnjak će razumeti da se različiti polimorfi mogu proizvesti, na primer, promenom ili podešavanjem reakcionih uslova ili reagensa, koji se koriste u izradi jedinjenja. Na primer, promene temperature, pritiska ili rastvarača mogu dovesti do polimorfa. Pored toga, jedan polimorf se može spontano pretvoriti u drugi polimorf pod određenim uslovima.
[0038] Predmetni pronalazak takođe uključuje izotopski obeležena jedinjenja, koja su identična onima navedenim u Formuli (I) i sledećim, ali zbog činjenice da su jedan ili više atoma zamenjeni atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se obično nalazi u prirodi. Primeri izotopa koji se mogu ugraditi u jedinjenja pronalaska i njihove farmaceutski prihvatljive soli uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, sumpora, fluora, joda i hlora, kao što su<2>H,<3>H,<11>C,<13>C,<14>C,<15>N,<17>O,<18>O,<31>P,<32>P,<35>S,<18>F,<36>Cl,<123>I i<125>I.
[0039] Jedinjenja ovog pronalaska i farmaceutski prihvatljive soli navedenih jedinjenja koja sadrže gore pomenute izotope i/ili druge izotope drugih atoma su u okviru ovog pronalaska. Izotopski obeležena jedinjenja ovog pronalaska, na primer ona u koja se ubacuju radioaktivni izotopi kao npr.<3>H,<14>C su ugrađeni, korisni su u testovima distribucije leka i/ili supstrata u tkivu. Tricijumovani, tj.<3>H i ugljenik-14, tj.<14>C, izotopi su posebno poželjni zbog njihove lakoće pripreme i detekcije.<11>C i<18>Izotopi F su posebno korisni u PET (pozitronska emisiona tomografija) i<125>I izotopi su posebno korisni u SPECT-u (kompjuterizovana tomografija sa jednom fotonskom emisijom), svi su korisni u snimanju mozga. Dalje, zamena sa težim izotopima kao što je deuterijum, tj.<2>H, može dati određene terapeutske prednosti koje su rezultat veće metaboličke stabilnosti, na primer povećan in vivo poluživot ili smanjena potrebna doza i, stoga, može biti poželjna u nekim okolnostima. Izotopski obeležena jedinjenja Formule (I) i sledećih prema ovom pronalasku se generalno mogu pripremiti sprovođenjem postupaka otkrivenih u Šemama i/ili Primerima u nastavku, zamenom lako dostupnih izotopski obeleženih reagensa za neizotopski obeleženi reagens.
Reprezentativni primeri izvođenja
[0040] U jednom primeru izvođenja:
B je benzotriazolil, fenil, triazolopiridinil ili -(CH2)2triazolil od kojih svaki može biti nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od -C1-3alkil, -O-C1-3alkil, CN, -(CH2)2-O-(CH2)2-OR4i halo;
D je -C(O)OH, -C(O)NHSO2CH3, -SO2NHC(O)CH3, 5-(trifluorometil)-4H-1,2,4-triazol-2-il, ili tetrazolil;
R1je nezavisno vodonik, C1-3alkil, F, C3-6spirocikloalkil, oksetan ili dva R1grupe zajedno sa ugljenikom za koji su vezane formiraju ciklopropil grupu;
R2je vodonik, metil, CF3, ili halo;
R4je vodonik ili -C1-3alkil;
Linker je -CH2-, -CH2-N(-ciklopropil)-CH2-, -CH2-N(CH3)-CH2- ili -N-(CH3)-CH2-;
A je tetrahidrobenzoksazepinil, tetrahidro-pirido-oksazepinil, piperidinil, tetrahidrobenzazepinil, fenil, pirazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, tetrahidropirolopirazinil, imidazopiridinil, piridil, benzimidazolil, tetrahidrobenzodiazepinil, piperidopirimidinil, dioksidotetrahidrotiofenil, tetrahidroimidazodiazepinil, pirolidinil, oksazepan ili morfolinil;
Svi oni mogu biti nesupstituisani ili supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabrana između: -C1-3alkil, C3-6spirocikloalkil, halo, CN, -O-C1-3alkil, -CH2-O-CH3, i OH;
I piperidinil može dodatno biti nezavisno supstituisan sa pirazolil, -CH2pirazolil, ili oksadiazolil, od kojih svaki može biti dalje nezavisno supstituisan sa -C1-3alkil, ili, kada je A piperidinil, može biti supstituisan sa -SO2R, gde R je -C1-3alkil, fenil ili C3-7cikloalkil;
I oksazepan može dodatno da bude nezavisno supstituisan sa 1 ili 2 od -C1-3alkil ili -C3-
7cikloalkil;
I morfolinil može dodatno biti supstituisan fenilom koji sam može biti nezavisno supstituisan sa -C1-3alkil ili -O-C1-3alkil;
I pirolidinil može biti dodatno supstituisan sa triazolil grupom koja i sama može biti supstituisana sa -C1-3alkil;
I imidazolil, triazolil, pirazolil i tetrazolil grupe mogu biti dodatno nezavisno supstituisane sa -CH2-C4-7cikloalkil, -CH2-C5-7heterocikloalkil, -CH2-azabicikloheptanil, -CH2-oksepan, ili -CH2-azabicikloheksanil, od kojih svi, uključujući -CH2-, može dalje biti nezavisno supstituisan sa 1 ili 2 od -C1-3alkil ili F; i
X je nezavisno CH ili N;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0041] U drugom aspektu:
B je benzotriazolil ili -(CH2)2triazolil od kojih svaki može biti nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabrana između: -C1-3alkil i halo;
D je -C(O)OH, -C(O)NHSO2CH3ili tetrazolil;
R1je nezavisno vodonik ili metil ili dve R1grupe zajedno sa ugljenikom za koji su vezane formiraju ciklopropil grupu;
R2je metil ili halo;
Linker je -CH2-;
A je tetrahidrobenzoksazepinil, tetrahidro-pirido-oksazepinil, piperidinil, tetrahidrobenzazepinil, pirazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil ili tetrahidrobenzodiazepinil; Svi oni mogu biti nesupstituisani ili supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od -C1-3alkil, halo, CN ili -OC1-3alkil;
I piperidinil može dodatno biti supstituisan pirazolilom ili oksadiazolilom od kojih svaki može biti dalje supstituisan sa -C1-3alkil ili, kada je A piperidinil, može biti supstituisan sa -SO2R, gde R je -C1-3alkil, fenil ili C3-7cikloalkil;
I imidazolil, triazolil, pirazolil i tetrazolil grupe mogu biti dodatno nezavisno supstituisane sa -CH2-C4-7cikloalkil, -CH2-oksepan ili -CH2-C5-7; i X je nezavisno CH ili N;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0042] U sledećem primeru izvođenja:
B je benzotriazolil, ili -(CH2)2triazolil od kojih svaki može biti nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od -C1-3alkil i halo;
D je -C(O)OH;
R1je nezavisno vodonik ili metil ili dve R1grupe zajedno sa ugljenikom za koji su vezane formiraju ciklopropil grupu;
R2je metil ili halo;
Linker je -CH2-;
A je tetrahidrobenzoksazepinil, tetrahidro-pirido-oksazepinil, piperidinil, tetrahidrobenzazepinil, pirazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil ili tetrahidrobenzodiazepinil; Svi oni mogu biti nesupstituisani ili supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od -C1-3alkil, halo, CN ili -OC1-3alkil;
I piperidinil može dodatno biti supstituisan pirazolilom ili oksadiazolilom od kojih svaki može biti dalje supstituisan sa -C1-3alkil ili, kada je A piperidinil, može biti supstituisan sa -SO2R, gde R je -C1-3alkil, fenil ili C3-7cikloalkil;
I imidazolil, triazolil, pirazolil i tetrazolil grupe mogu biti dodatno nezavisno supstituisane sa -CH2-C4-7cikloalkil, -CH2-oksepan ili -CH2-C5-7; i
X je CH;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0043] U drugom aspektu:
B je benzotriazolil nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od -C1-3alkil i halo;
D je -C(O)OH;
R1je nezavisno vodonik ili C1-3alkil;
R2je metil ili hloro;
Linker je -CH2-;
A je tetrahidrobenzoksazepinil, tetrahidro-pirido-oksazepinil, piperidinil, tetrahidrobenzazepinil, pirazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil ili tetrahidrobenzodiazepinil; Svi oni mogu biti nesupstituisani ili supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od -C1-3alkil, halo, CN ili -OC1-3alkil;
I piperidinil može dodatno biti supstituisan pirazolilom ili oksadiazolilom od kojih svaki može biti dalje supstituisan sa -C1-3alkil ili, kada je A piperidinil, može biti supstituisan sa -SO2R, gde R je -C1-3alkil, fenil ili C3-7cikloalkil;
I imidazolil, triazolil, pirazolil i tetrazolil grupe mogu biti dodatno nezavisno supstituisane sa -CH2-C4-7cikloalkil, -CH2-oksepan ili -CH2-C5-7; i
X je CH;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0044] U sledećoj varijanti:
B je triazolopiridinil koji može biti nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta koji su -C1-3alkil;
D je -C(O)OH;
R1je nezavisno vodonik ili C1-3alkil;
R2je metil ili hloro;
Linker je -CH2-;
A je tetrahidrobenzoksazepinil koji može biti nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta koji su -C1-3alkil; i
X je CH;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0045] U sledećem primeru izvođenja:
B je -(CH2)2triazolil koji može biti nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta koji su -C1-3alkil;
D je -C(O)OH;
R1je nezavisno vodonik ili metil;
R2je metil ili halo;
Linker je -CH2-;
A je tetrahidrobenzoksazepinil ili imidazolil;
Svaki od njih može biti nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta koji su -C1-3alkil;
I imidazolil može biti dodatno supstituisan sa -CH2-C4-7cikloalkil; i
X je CH;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0046] U sledećem primeru izvođenja:
B je benzotriazolil koji može biti nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od -C1-3alkil i halo;
D je -C(O)OH;
R1je nezavisno vodonik ili C1-3alkil;
R2je metil ili hloro;
Linker je -CH2-;
A je tetrahidrobenzoksazepinil, imidazolil ili piperidinil;
Svi oni mogu biti nesupstituisani ili supstituisani sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od -C1-3alkil, halo i OH;
I piperidinil može dodatno biti supstituisan sa pirazolil i -CH2pirazolil;
I imidazolil može biti dodatno izborno supstituisan sa -CH2-C4-7cikloalkil, -CH2-C5-
7heterocikloalkil, od kojih svaki, uključujući -CH2-, može se dalje zameniti sa 1 ili 2 od -C1-3alkil; i
X je CH;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0047] Podrazumeva se da ovaj pronalazak pokriva sve kombinacije određenih grupa koje su ovde opisane.
[0048] Specifični primeri jedinjenja uključenih u kombinaciju ovog pronalaska uključuju sledeće:
3-(3-((2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propionska kiselina, so trifluorosirćetne kiseline;
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil) propionska kiselina, so trifluorosirćetne kiseline;
Etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-metil-2,3-dihidrobenzo) [f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoat, so trifluorosirćetne kiseline;
5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)pentanska kiselina, so trifluorosirćetne kiseline;
(3S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanska kiselina, so trifluorosirćetne kiseline;
(3R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3
dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanska kiselina, so trifluorosirćetne kiseline;
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((7-metoksi-4-metil-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanska kiselina;
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f])
[1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanska kiselina, so mravlje kiseline;
Amonijum 3-(3-((3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat;
amonijum 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-(5-izopropil-4H-1,2), 4-triazol-3-il)pirolidin-1-il)metil)-4-metilfenil)propanoat;
Amonijum 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-izopropil-5,6-dihidropirido[3,4) -d]pirimidin-7(8H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoat;
Amonijum 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-(5-etil-1,2,4-) oksadiazol-3-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)propanoat;
Amonijum 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-5,6-dihidropirido[3,4) -d]pirimidin-7(8H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoat;
Amonijum3-(3-((7-cijano-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil- 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat;
Amonijum 3-(3-(((2-bromobenzil)(metil)amino)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat;
Amonijum 3-(3-(((4-bromobenzil)(metil)amino)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)propanoat
Amonijum 3-(3-(((3-bromobenzil)(metil)amino)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)propanoat;
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-metil-2-(ptolil))morfolino)metil)fenil)propanoat, so mravlje kiseline;
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((1-etil-3,4-dihidropirolo[1,2-)a]pirazin-2(1H)-il)metil)-4-metilfenil)propanska kiselina, so mravlje kiseline;
3-(3-((ciklopropil(4-metoksibenzil)amino)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propionska kiselina, so mravlje kiseline;
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((3-(4-metoksifenil)morfolino)metil)-4-metilfenil)propionska kiselina, so mravlje kiseline;
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3, 4f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanska kiselina, so trifluorosirćetne kiseline;
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanska kiselina, so trifluorosirćetne kiseline;
(S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2, 3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropionska kiselina, so mravlje kiseline;
(S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-9- fluoro-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanska kiselina;
(S)-3-(3-(((R)-8-hloro-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina; (S)-metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3)-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoat, so mravlje kiseline;
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((9-fluoro-2,2-dimetil-2,3-)dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanska kiselina; 3-(3-((6,7-dihidro-5H-imidazo[1,5-a][1,4]diazepin-8(9H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat, natrijumova so;
(S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-9-fluoro-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropionska kiselina, so trifluorosirćetne kiseline;
(S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropionska kiselina, so trifluorosirćetne kiseline;
(R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanska kiselina; 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-6-fluoro-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanska kiselina, so mravlje kiseline;
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-7-fluoro-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanska kiselina, so mravlje kiseline;
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-8-fluoro-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanska kiselina, so mravlje kiseline;
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-9-fluoro-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanska kiselina, so mravlje kiseline;
(2R,3S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanska kiselina, so mravlje kiseline;
(2S,3R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanska kiselina;
(2R,3R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanska kiselina;
(2S,3S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanska kiselina;
(2R,3S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanska kiselina;
(3R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-7-fluoro-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanska kiselina, so trifluorosirćetne kiseline;
(R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanska kiselina, so mravlje kiseline;
3-(3-((2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropionska kiselina, so mravlje kiseline;
3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(7-metoksi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanska kiselina, so mravlje kiseline 3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(7-metoksi-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanska kiselina, so trifluorosirćetne kiseline;
3-(3,7-dimetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-6-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanska kiselina, so trifluorosirćetne kiseline;
3-(3,7-dimetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanska kiselina, so trifluorosirćetne kiseline;
(S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanska kiselina, so mravlje kiseline;
(S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanska kiselina, so mravlje kiseline;
(R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanska kiselina, so mravlje kiseline;
(S)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-9-fluoro-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanska kiselina, so 0,5 mravlje kiseline;
(S)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanska kiselina;
(S)-3-(4-hloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanska kiselina, hidrohlorid; (S)-3-(4-hloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanska kiselina;
(R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((7-fluoro-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanska kiselina, so 0,7 mravlje kiseline;
(S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-9-fluoro-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanska kiselina, natrijumova so;
(R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((8-fluoro-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanska kiselina;
(R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-9-fluoro-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanska kiselina, natrijumova so;
(R)-3-(4-hloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanska kiselina;
(S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((7-fluoro-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanska kiselina, so 1,5 mravlje kiseline;
(S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((8-fluoro-2,2-dimetil-2,3dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanska kiselina;
(S)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[fJ[1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-lH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanska kiselina;
(R) -3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanska kiselina, hidrohlorid;
(S)-3-(4-hloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoat, natrijumova so;
(R)-3-(4-hloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoat, natrijumova so;
(3R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanska kiselina, so trifluorosirćetne kiseline;
(S)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3 -(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanska kiselina, so mravlje kiseline;
3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanska kiselina, so mravlje kiseline;
3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(7-metoksi-1, 4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanska kiselina, so mravlje kiseline
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-propil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanska kiselina, so mravlje kiseline; 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-izopropil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanska kiselina, so mravlje kiseline;
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanska kiselina, so mravlje kiseline;
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-(metoksimetil)-2,3-dihidrobenzo[f]) [1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanska kiselina, so mravlje kiseline;
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanska kiselina, so trifluorosirćetne kiseline;
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-8-fluoro-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanska kiselina, so mravlje kiseline;
Amonijum 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-9-metil-2),3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoat;
Amonijum 3-(3-(((R)-7-hloro-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat;
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-7-fluoro-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanska kiselina, so mravlje kiseline;
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanska kiselina;
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-9-fluoro-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanska kiselina, so mravlje kiseline;
Amonijum 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-7-metil-2),3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoat;
3-(3-((8-bromo-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1, 4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanska kiselina;
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-6-fluoro-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanska kiselina;
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-8-metoksi-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanska kiselina, so mravlje kiseline;
Amonijum 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-8-metil-2),3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoat;
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanska kiselina;
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-7-fluoro-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanska kiselina;
3-(3-((6-hloro-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanska kiselina;
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f])
[1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanska kiselina;
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[4,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanska kiselina;
3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-metil1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanska kiselina;
3-(3-(((S)-8-bromo-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3 -(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanska kiselina, so mravlje kiseline;
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-(((R)-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanska kiselina, so mravlje kiseline; 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-fluoro-3-(((S)-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanska kiselina, so mravlje kiseline; 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanska kiselina;
3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-(((S)-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanska kiselina, so mravlje kiseline; 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-(((S)-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanska kiselina, so mravlje kiseline; 3-(4-hloro-3-((2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo [d][1,2,3]triazol-5-il)propionska kiselina, so mravlje kiseline;
(3S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanska kiselina;
Amonijum (2S,3R)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoat;
(3R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanska kiselina; amonijum 3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2- dimetil-3-(1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat;
3-(3-((4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;
Amonijum 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((4,4-dimetil-4,5-dihidro-1H) -benzo[c]azepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoat;
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((4-etil-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanska kiselina;
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((4-etil-8-fluoro-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanska kiselina;
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2,2,8-trimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanska kiselina, so mravlje kiseline;
(S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-)dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanska kiselina, so mravlje kiseline;
(R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-)dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanska kiselina, so mravlje kiseline;
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((1-etil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanska kiselina, so mravlje kiseline;
(2R)-4-(5-(1-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-(1H-tetrazol-5-il)etil)-2-metilbenzil)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin, so mravlje kiseline;
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanska kiselina;
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanska kiselina, litijumova so;
3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(4-fluoro-2-metilfenil)-2,2-dimetilpropionska kiselina, so mravlje kiseline;
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,2-f]
[1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanska kiselina, so mravlje kiseline;
3-(2,4-difluorofenil)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propionska kiselina, so mravlje kiseline;
5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]) oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanska kiselina;
(S)-3-(3-((2-(cikloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat, natrijumova so;
(S)-3-(3-((2-(azepan-1-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat, natrijumova so;
(S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-)) il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoat, natrijumova so;
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((2-(piperidin)-1-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoat, natrijumova so;
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((2-(pirolidin)-1-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoat, natrijumova so;
(R)-3-(3-((2-(cikloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat, natrijumova so;
3-(3-((2-(cikloheksilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propionska kiselina;
3-(3-((1-(cikloheksilmetil)-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d] [1,2,3]triazol-5-il)propanska kiselina;
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanska kiselina;
3-(3-((2-(cikloheksilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il) pentanska kiselina;
3-(3-((2-(cikloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-((4-etilcikloheksil)metil)-1H-imidazol) -1-il)metil)-4-metilfenil)propanska kiselina;
Amonijum 3-(3-((2-(1-cikloheksiletil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1, 2,3]triazol-5-il)propanoat;
3-(3-((1-(cikloheksilmetil)-1H-tetrazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propionska kiselina, hidrohloridna so;
3-(3-((2-(cikloheksilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il) pentanska kiselina;
3-(3-((2-(cikloheksilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(4-fluoro-2-metilfenil)propanska kiselina;
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanska kiselina;
3-(3-((4-(cikloheksilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propionska kiselina;
3-(3-((3-(cikloheksilmetil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propionska kiselina;
3-(3-((2-((1,4-oksazepan-4-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H -benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((2-((4-metilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanska kiselina;
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanska kiselina, so mravlje kiseline; 3-(3-((2-(azepan-1-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropionska kiselina, so trifluorosirćetne kiseline; 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((2-(morfolinometil))-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propionska kiselina, so trifluorosirćetne kiseline;
3-(3-((2-(cikloheksilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropionska kiselina, so trifluorosirćetne kiseline; 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((2-(((R)-2-metilmorfolino)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanska kiselina, so trifluorosirćetne kiseline;
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanska kiselina, so trifluorosirćetne kiseline;
3-(3-((2-(cikloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propionska kiselina, so mravlje kiseline;
3-(3-((2-(azepan-1-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propionska kiselina, so mravlje kiseline;
3-(3-((2-(ciklopentilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propionska kiselina;
3-(3-((2-((4,4-difluoropiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanska kiselina;
(S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((2-(piperidin-1-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanska kiselina;
3-(3-((2-(azepan-1-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropionska kiselina, so 0,3 mravlje kiseline;
(3R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-))il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanska kiselina, so trifluorosirćetne kiseline; 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-(pirolidin-1-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propionska kiselina, so mravlje kiseline
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-(piperidin-1-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propionska kiselina, so trifluorosirćetne kiseline;
3-(3-((2-(cikloheksilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propionska kiselina, so trifluorosirćetne kiseline;
3-(3-((2-(7-Azabiciklo[2.2.1]heptan-7-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil- 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropionska kiselina, so trifluorosirćetne kiseline;
3-(3-((2-(8-Azabiciklo[3.2.1]oktan-8-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropionska kiselina, so trifluorosirćetne kiseline;
(3R)-3-(3-((3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propionska kiselina (izomer 1);
(3R)-3-(3-((3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propionska kiselina (izomer 2);
(3S)-3-(3-((3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propionska kiselina (izomer 1);
3-(3-((3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-hlorofenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1, 2,3]triazol-5-il)propionska kiselina, so mravlje kiseline;
3-(4-hloro-3-((3-hidroksipiperidin-1-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propionska kiselina;
3-(3-((3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;
3-(3-((3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanska kiselina, so mravlje kiseline;
3-(3-((3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-hlorofenil)-3-(7-metoksi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propionska kiselina, so mravlje kiseline;
3-(3-((6,7-dihidro-5H-imidazo[1,5-a][1,4]diazepin-8(9H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanska kiselina, natrijumova so;
(S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((7-metoksi-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanska kiselina, 0,5 so mravlje kiseline;
(R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((7-metoksi-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanska kiselina;
(R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((8-metoksi-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanska kiselina;
(S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((8-metoksi-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanska kiselina;
(R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-) dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanska kiselina, 0,5 so mravlje kiseline; (S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-)dihidropirido[2,3f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanska kiselina, 0,5 so mravlje kiseline; rel-(R)-3-(3-((7-cijano-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanska kiselina;
rel-(S)-3-(3-((7-cijano-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanska kiselina;
rel-(R)-3-(3-((8-cijano-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanska kiselina;
rel-(S)-3-(3-((8-cijano-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanska kiselina;
(R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2,2,7-)trimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanska kiselina;
(S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2,2,7-)trimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanska kiselina;
(R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((9-fluoro-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanska kiselina;
(S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((9-fluoro-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanska kiselina;
(R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2,2,8-)trimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanska kiselina;
(S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2,2,8-)trimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanska kiselina;
rel-(R)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanska kiselina;
rel-(S)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanska kiselina;
(S)-3-(3-(((S)-3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;
(S)-3-(3-(((R)-3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((3-(fenilsulfonil)piperidin-1-il))metil)fenil)propionska kiselina;
3-(3-((3-(cikloheksilsulfonil)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)propionska kiselina;
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3dihidrobenzo[f])[1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-N-(metilsulfonil)propanamid; (S)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;
(R)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;
(2R,3S)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanska kiselina;
(2R,3S)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanska kiselina;
(2R,3S)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-9-fluoro-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanska kiselina;
(2R,3S)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3 -(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanska kiselina natrijumova so; (2R,3S)-3-(4-hloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanska kiselina; (2R,3S)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanska kiselina;
(2R,3S)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanska kiselina, so trifluorosirćetne kiseline;
(2S,3R)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoat, natrijumova so;
(2S,3R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanska kiselina, so 0,1 mravlje kiseline;
(2S,3R)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil) -3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanska kiselina;
(2S,3R)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3 -(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanska kiselina, so 2-trifluorosirćetne kiseline;
(2S,3R)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metil-3-(4-metil-3- ((2-(piperidin-1-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanska kiselina;
(2R,3S)-3-(4-hloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanska kiselina; (2R,3S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanska kiselina, so 0,2 mravlje kiseline;
(R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanska kiselina, 0,5 etanol; (S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-N-(metilsulfonil)propanamid, so trifluorosirćetne kiseline;
rel-(R)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3 -(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina [enantiomer A (prvi koji se eluira iz SFC)];
rel-(R)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3 -(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;
(2R,3S)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3 -(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanska kiselina, so 2-trifluorosirćetne kiseline;
(2R,3S)-3-(7-hloro-1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanska kiselina; (2R,3S)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metil-3-(4-metil-3- ((2-(piperidin-1-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanska kiselina;
1-((1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)metil)ciklopropankarboksilna kiselina, so trifluorosirćetne kiseline;
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(6-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina, so mravlje kiseline;
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(5-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-6-metilpiridin-3-il)-2,2-dimetilpropionska kiselina, so trifluorosirćetne kiseline;
3-(5-((2-(cikloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-6-metilpiridin-3-il)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropionska kiselina, so trifluorosirćetne kiseline;
(3S)-3-(3-((3-((1H-pirazol-1-il)metil)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propionska kiselina;
5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanska kiselina;
5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanska kiselina;
(S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanska kiselina, trifluoroacetat; (S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[4,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanska kiselina, trifluoroacetat; 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[4,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanska kiselina, 3.2 so trifluorosirćetne kiseline; 3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanska kiselina;
(S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-6-fluoro-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanska kiselina;
3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanska kiselina;
5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanska kiselina, 0,20 so mravlje kiseline;
5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanska kiselina, so trifluorosirćetne kiseline;
5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanska kiselina, so trifluorosirćetne kiseline;
3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpentanska kiselina, so trifluorosirćetne kiseline;
3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpentanska kiselina;
benzil 3-(4-hloro-3-((2-(cikloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4- il)-2,2-dimetilpentanoat;
3-(4-hloro-3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-5-(1-etil-1H-1, 2,3-triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanska kiselina;
3-(4-Hloro-3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)- 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanska kiselina;
5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)pentanska kiselina;
3-(4-Hloro-3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)-5- (1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanska kiselina;
5-(1-etil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f]) [1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-N-(metilsulfonil)pentanamid;
(S)-3-(3-((2-(cikloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;
3-(4-Hloro-3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;
(S)-3-(4-hloro-3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;
(R)-3-(4-hloro-3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;
(S)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin- 1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanska kiselina;
(3S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2-metil-2, 3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanska kiselina; rel-(S)-3-(3-((1-(cikloheptilmetil)-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;
rel-(R)-3-(3-((1-(cikloheptilmetil)-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;
3-(3-((3H-spiro[benzo[f][1,4]oksazepin-2,1'-ciklopropan]-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1, 4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanska kiselina;
3-(3-((3H-spiro[benzo[f][1,4]oksazepin-2,1'-ciklobutan]-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1, 4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanska kiselina;
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((2-(oksepan) -4-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanska kiselina;
3-(3-((7-ciklopropil-2-etil-1,4-oksazepan-4-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina;
3-(3-((2-((4-Etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-5-(1-propil -1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanska kiselina;
3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-5-(1-propil -1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanska kiselina;
5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1- il)metil)4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanska kiselina;
5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanska kiselina;
5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanska kiselina;
5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanska kiselina;
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoat;
(S)-((Difenoksifosforil)oksi)metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)) -2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoat;
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoat;
3-((S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil)-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoil)tiazolidin-2-on, so trifluorosirćetne kiseline ;
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoat;
(S)-etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propionat;
(S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2, 3-dihidropirido[4,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanska kiselina;
(S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2, 3-dihidropirido[4,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-fluorofenil)propanska kiselina;
rel-(R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d]-[1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2) ,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-fluorofenil)-propanska kiselina (izomer 1);
rel-(R)-3-(4-hloro-3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanska kiselina (izomer 1); (S)-3-(4-hloro-3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanska kiselina; i
(S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-) dihidropirido[4,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanska kiselina;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0049] U jednom aspektu, pronalazak je jedinjenje formule (I) koje je (S)-etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propionat, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0050] U drugom aspektu, pronalazak je jedinjenje formule (I) koje je:
(S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[4,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanska kiselina;
(S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[4,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-fluorofenil)propanska kiselina;
rel-(R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d]-[1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2),3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-fluorofenil)-propanska kiselina (izomer 1);
rel-(R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d]-[1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2),3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-fluorofenil)-propanska kiselina (izomer 1);
rel-(R)-3-(4-hloro-3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanska kiselina (izomer 1); (S)-3-(4-hloro-3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanska kiselina; i
(S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-) dihidropirido[4,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanska kiselina,
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
Priprema jedinjenja
[0051] Stručnjak će ceniti da ako supstituent koji je ovde opisan nije kompatibilan sa sintetičkim postupcima opisanim ovde, supstituent može biti zaštićen odgovarajućom zaštitnom grupom koja je stabilna na reakcione uslove. Zaštitna grupa može biti uklonjena na pogodnoj tački u reakcionoj sekvenci da bi se obezbedio željeni intermedijer ili ciljno jedinjenje. Pogodne zaštitne grupe i postupci za zaštitu i uklanjanje zaštite različitih supstituenata korišćenjem takvih pogodnih zaštitnih grupa su dobro poznati stručnjacima; čiji se primeri mogu naći u T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999). U nekim slučajevima, supstituent može biti posebno odabran da bude reaktivan pod upotrebljenim reakcionim uslovima. Pod ovim okolnostima, reakcioni uslovi pretvaraju izabrani supstituent u drugi supstituent koji je ili koristan kao intermedijerno jedinjenje ili je željeni supstituent u ciljnom jedinjenju.
[0052] Sinteza jedinjenja opšte Formule (I) i njihovih farmaceutski prihvatljivih derivata i soli može se izvršiti kao što je dole navedeno u Šemama 1-30. U sledećem opisu, grupe su kao što su definisane gore za jedinjenja Formule (I), osim ako nije drugačije naznačeno. Skraćenice su definisane u odeljku Primeri. Početni materijali su komercijalno dostupni ili su napravljeni od komercijalno dostupnih početnih materijala korišćenjem postupaka poznatih stručnjacima u ovoj oblasti.
Šema 1
Uslovi: a) NBS, TFA, H2SO4; b) i) MeNH2 (ili) EtNH2 THF; ii) Zn, HOAc; iii) NaNO2, H2SO4
[0053] Šema 1 prikazuje opštu šemu za dobijanje 5-bromo-4-metil-1-metil-lH-benzo[d][1,2,3]triazola. Počevši od komercijalno dostupnog 1-fluoro-3-metil-2-nitrobenzena, bromovanje sa NBS daje intermedijer 2. Izmeštanje fluorida korišćenjem odgovarajućeg amina praćeno redukcijom nitro metala cinka u anilin i diazotizacijom i ciklizacijom obezbeđuje potreban triazol 3. Kompletiranje potpuno obrađenog analoga može se postići na način analogan onom prikazanom na šemi 23.
Šema 2
Uslovi: a) K2CO3, Mel, DMF; b) Br2, sirćetna kiselina; c) NaH, Mel, DMF; d) Cink, sirćetna kiselina; e) NaNO2, H2SO4
[0054] Šema 2 prikazuje opštu šemu za dobijanje 5-bromo-7-metoksi-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazola. Počevši od komercijalno dostupnog 2-amino-3-nitrofenola, metilacija fenola pomoću K2CO3i Mel (korak a) daje intermedijer 2 koji se može bromovati sa NBS (korak c). Metilacija anilina (korak d) praćena redukcijom nitro grupe (korak d) i diazotizacijom i ciklizacijom (korak e) daju potreban triazol 5. Kompletiranje potpuno obrađenog analoga može se postići na način analogan onom prikazanom na šemi 23.
Šema 3
Uslovi: a) NalO4/H2SO4, I2, Ac2O/AcOH; b) Cul, Cs2CO3, MeOH;
[0055] Šema 3 prikazuje opštu šemu za dobijanje 5-bromo-7-metoksi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazola. Ovaj proces u dva koraka počinje jodiranjem na C7 5-bromo-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazola. Zamena jodida metanolom posredovana bakrom daje željeni materijal. Kompletiranje potpuno obrađenog analoga može se postići na način analogan onom prikazanom na šemi 23.
Šema 4
Uslovi: a) MsCI, TEA, DCM; b) pirazol, NaH, DMF; c) HCl (4 M u dioksanu), DCM
[0056] Šema 4 predstavlja opštu šemu za dobijanje 3-(1 H-pirazol-1-il)piperidina korišćenog u pronalasku. Ovde, terc-butil 3-hidroksipiperidin-1-karboksilat prikazan kao početni materijal komercijalno je dostupan. Uslovi reakcije su kao što je gore opisano u šemi; međutim, stručnjak će razumeti da su moguće određene modifikacije u reakcionim uslovima i/ili korišćenim reagensima.
[0057] Počevši od komercijalno dostupnih terc-butil 3-hidroksipiperidin-1-karboksilata, mezilacija sa metansulfonil hloridom u prisustvu trietilamina u DCM-u daje mezilat 2.
Izmeštanje mezilata sa pirazolom i NaH u DMF-u je dalo intermedijer 3. Uklanjanje Boc grupe sa HCl (4 M u dioksanu) u DCM dalo je potreban piperidin 4.
Šema 5
Uslovi: Ah2NCH2C(R8)(R9)OH, NaBH4, NaOH, MeOH; b) Cs2CO3, CuI, IPA; ili KOtBu, DMSO; c) Boc anhidrid, Et3N, THF; d) HCl, dioksan
[0058] Šema 5 predstavlja opštu šemu za pripremu 2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepina i 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f] [1,4]oksazepina korišćenih u pronalasku. U šemi 5, R7je -C1-3alkil, halo, CN, -OC1-3alkil, -CH2-O-CH3, ili OH; R8i R9su vodonik, C1-3alkil, ili C3-6spirocikloalkil. Supstituisani 2-bromobenzaldehid ili supstituisani 2-fluorobenzaldehid prikazani kao početni materijal su komercijalno dostupni. Uslovi reakcije su kao što je gore opisano u šemi; međutim, stručnjak će shvatiti da su moguće određene modifikacije u reakcionim uslovima i/ili reagensima.
[0059] Redukciona aminacija početnog aldehida odgovarajućim aminoalkoholom praćena zamenom bromida ili fluora obezbeđuje traženi intermedijer 3. Ovo je zatim zaštićeno kao Boc karbamat da bi se olakšalo prečišćavanje. Stručnjak će razumeti da se mogu koristiti alternativne zaštitne grupe. Deprotekcija daje potreban amin 5.
Šema 6
Uslovi: Ah2NCH2CH(R8)OH, NaBH4, NaOH, MeOH; b) PPh3, DEAD, THF; c) Boc anhidrid, Et3N, THF; d) HCl, dioksan
[0060] Šema 6 predstavlja opštu šemu za pripremu (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepina i 2,2-dimetil-2,3,4,5- tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepina korišćenih u pronalasku. U šemi 6, R7i R8definisani su prethodno. Supstituisani 2-hidroksibenzaldehid prikazan kao početni materijal je komercijalno dostupan. Uslovi reakcije su kao što je gore opisano u šemi; međutim, stručnjak će razumeti da su moguće određene modifikacije u reakcionim uslovima i/ili korišćenim reagensima.
[0061] Redukciona aminacija aldehida odgovarajućim aminoalkoholom praćena Mitsunobo reakcijom obezbeđuje potreban intermedijer 3. Ovo je zatim zaštićeno kao Boc karbamat da bi se olakšalo prečišćavanje. Stručnjak će razumeti da se mogu koristiti alternativne zaštitne grupe. Deprotekcija daje potreban amin 5.
Šema 7
Uslovi: a) K2CO3, THF; b) NaOMe, DMF; c) LAH, THF
[0062] Šema 7 predstavlja opštu šemu za dobijanje supstituisanih tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepina korišćenih u pronalasku. U šemi 7, R8je kao što je prethodno definisano. U ovom slučaju, 2-hidroksibenzamid prikazan kao početni materijal je komercijalno dostupan. Uslovi reakcije su kao što je gore opisano u šemi; međutim, stručnjak će razumeti da su moguće određene modifikacije u reakcionim uslovima i/ili korišćenim reagensima.
[0063] Reakcija 2-hidroksibenzamida sa odgovarajućim bromoacetatom daje intermedijer 3.
Ciklizacija pod baznim uslovima praćena redukcijom rezultujućeg imida sa LAH daje traženi amin 5.
Šema 8
Uslovi: a) LDA, THF; b) LAH, THF; c) Boc anhidrid, DCM; g) MeSO2Cl, Et3N, DCM; (e) Cs2CO3, CuI, IPA
[0064] Šema 8 predstavlja opštu šemu za dobijanje 2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[c]azepina korišćenih u pronalasku. U šemi 8, R7i R8su kao što je prethodno definisano. Supstituisani 2-(bromometil)benzonitril prikazan kao početni materijal je komercijalno dostupan. Uslovi reakcije su kao što je gore opisano u šemi; međutim, stručnjak će razumeti da su moguće određene modifikacije u reakcionim uslovima i/ili korišćenim reagensima.
[0065] Reakcija početnog 2-(bromometil)benzonitrila sa enolatom dobijenim iz odgovarajućeg estra 2 daje nitril 3. Redukcija nitrilnih i estarskih funkcija sa LAH praćena zaštitom aminske grupe i konverzijom alkohola u mezilatnu odlazeću grupu daje intermedijer 6. Kompletiranje željenog 7 se ostvaruje ciklizacijom pod osnovnim uslovima sa Cul.
Šema 9
Uslovi: a) LDA, THF; b) LAH, THF; c) SOCl2, DCE; d) DIPEA, CH3CN; (e) (i) (Boc)2O, ČAJ, DCM; (ii) HCl u dioksanu, THF
[0066] Šema 9 predstavlja opštu šemu za dobijanje 2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[c]azepina korišćenih u pronalasku. U šemi 9, R7i R8su kao što je prethodno definisano. Supstituisani 2-(bromometil)benzonitril prikazan kao početni materijal je komercijalno dostupan. Uslovi reakcije su kao što je gore opisano u šemi; međutim, stručnjak će razumeti da su moguće određene modifikacije u reakcionim uslovima i/ili korišćenim reagensima.
[0067] Reakcija početnog 2-(bromometil)benzonitrila sa enolatom dobijenim iz odgovarajućeg estra 2 daje nitril 3. Redukcija nitrilnih i estarskih funkcija sa LAH. Alkohol je zatim konvertovan kao intermedijer 5 sa tionil hloridom. Izmeštanje hlorida obezbeđuje intermedijer 6 Zatim je zaštićen Boc grupom, a zatim je izvršena deprotekcija da bi se dobio željeni 7 kao hidrohloridna so.
Šema 10
Uslovi: Ah2NCH2C(R6)(R7)OH, NaBH4, NaOH, MeOH; b) Cs2CO3, CuI, IPA; ili KOtBu, DMSO; c) Boc anhidrid, Et3N, THF; d) HCl, dioksan
[0068] Šema 10 predstavlja opštu šemu za dobijanje tetrahidropirido[1,4]oksazepin hidrohlorida korišćenog u pronalasku. U šemi 10, R8i R9su kao što je prethodno definisano. Fluoronikotinaldehid, hloronikotinaldehid ili bromonikotinaldehid prikazani kao početni materijal su komercijalno dostupni. Uslovi reakcije su kao što je gore opisano u šemi; međutim, stručnjak će razumeti da su moguće određene modifikacije u reakcionim uslovima i/ili korišćenim reagensima.
[0069] Redukciona aminacija početnog aldehida odgovarajućim aminoalkoholom praćena zamenom bromida ili fluora obezbeđuje potreban intermedijer 3. Ovo je zatim zaštićeno kao Boc karbamat da bi se olakšalo prečišćavanje. Stručnjak će razumeti da se mogu koristiti alternativne zaštitne grupe. Deprotekcija daje potreban amin 5 kao hidrohloridna so.
Šema 11
Uslovi: Ah2NCH2CH(R8)OH, NaBH4, NaOH, MeOH; b) PPh3, DEAD, THF; c) Boc anhidrid, Et3N, THF; d) HCl, dioksan
[0070] Šema 11 predstavlja opštu šemu za pripremu (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin hidrohlorida i 2,2-dimetil-2,3 ,4,5-tetrahidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin hidrohlorid korišćen u pronalasku. U šemi 11, R8je kao što je prethodno definisano. 3-hidroksipikolinaldehid prikazan kao početni materijal je komercijalno dostupan. Uslovi reakcije su kao što je gore opisano u šemi; međutim, stručnjak će shvatiti da su moguće određene modifikacije u reakcionim uslovima i/ili reagensima.
[0071] Redukciona aminacija komercijalno dostupnog aldehida sa odgovarajućim aminoalkoholom praćena Mitsunobo reakcijom obezbeđuje potreban intermedijer 3. Ovo je zatim zaštićeno kao Boc karbamat da bi se olakšalo prečišćavanje. Stručnjak će razumeti da se mogu koristiti alternativne zaštitne grupe. Deprotekcija daje potreban amin 5.
Šema 12
Uslovi: a) NH4OH; b) (R)-(2)-etiloksiran, EtOH; c) KOtBu, DMF
[0072] Šema 12 predstavlja opštu šemu za dobijanje (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepina korišćenog u pronalasku. U ovom slučaju, 2-bromo-3-(bromometil)piridin prikazan kao početni materijal je komercijalno dostupan. Uslovi reakcije su kao što je gore opisano u šemi; međutim, stručnjak će shvatiti da su moguće određene modifikacije u reakcionim uslovima i/ili reagensima.
[0073] Tretman komercijalno dostupnog 2-bromo-3-(bromometil)piridina sa amonijum hidroksidom daje primarni amin 2. Alkilacija preko otvaranja epoksida praćena izmeštanjem bromida daje intermedijer 4.
Šema 13
Uslovi: a) amin, K2CO3, THF, voda; b) Cs2CO3, CuI, IPA
[0074] Šema 13 predstavlja opštu šemu za pripremu 2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin hidrohlorida i 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin hidrohlorida korišćenih u pronalasku. U šemi 13, R8i R9su kao što je prethodno definisano. Supstituisani 1-bromo-2-(bromometil)benzen prikazan kao početni materijal je komercijalno dostupan. Uslovi reakcije su kao što je gore opisano u šemi; međutim, stručnjak će razumeti da su moguće određene modifikacije u reakcionim uslovima i/ili korišćenim reagensima.
[0075] Alkilacija odgovarajućim aminoalkoholom praćena zamenom bromida obezbeđuje potreban intermedijer 3.
Šema 14
Uslovi: a) POCl3; b) NaOH, DCM; c) boran dimetil sulfid, THF; d) (i) KOtBu, DMSO; (ii) Boc anhidrid, Et3N, THF; d) HCl, dioksan
[0076] Šema 14 predstavlja opštu šemu za dobijanje 2,2,8-trimetil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin hidrohlorida korišćenog u pronalasku. U ovom slučaju, 4-hidroksi-6-metilnikotinska kiselina prikazana kao početni materijal je komercijalno dostupna. Uslovi reakcije su kao što je gore opisano u šemi; međutim, stručnjak će shvatiti da su moguće određene modifikacije u reakcionim uslovima i/ili reagensima.
[0077] Komercijalno dostupna kiselina 1 je pretvorena u kiseli hlorid sa POCl3, nakon čega sledi formiranje amida da bi se dobio intermedijer 3. Redukcija amida boran dimetil sulfidom proizvodi amin 4. Ciklizacija sa kalijumom terc-butoksidom kao bazom, i zatim protekcija amina kao terc-butilkarbamat grupe daje jedinjenje 5. Uklanjanje zaštite u kiselim uslovima daje potreban amin 6.
Šema 15
Uslovi: a) 2-aminoacetat, DIPEA, DMF; b) Boc2O, DMAP, TEA, DCM; c) Pd/C, H2, EtOH; d) HOBt, toluen; (e) NaH, CH3CH2I, DMF; (f) TFA, DCM; (g) LAH, THF
[0078] Šema 15 predstavlja opštu šemu za dobijanje 1-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[e][1,4]diazepina korišćenog u pronalasku. U ovom slučaju, 1-(bromometil)-2-nitrobenzen prikazan kao početni materijal je komercijalno dostupan. Uslovi reakcije su kao što je gore opisano u šemi; međutim, stručnjak će razumeti da su moguće određene modifikacije u reakcionim uslovima i/ili korišćenim reagensima.
[0079] Reakcija početnog 1-(bromometil)-2-nitrobenzena sa 2-aminoacetatom daje intermedijer 2. Boc je zaštitio amin, nakon čega je usledila redukcija nitro u anilin da bi se dobio intermedijer 4. Ciklizacija sa HOBt daje intermedijer 5, praćeno alkilacijom. Uklanjanje zaštite u kiselim uslovima praćeno redukcijom sa LAH da bi se dobio željeni intermedijer 7.
Šema 16
Uslovi: a) sumporna kiselina, metanol; b) LiAlH4, THF; c) PCC, DCM; g) oksaldehid, NH4OH, H2O; e) (i) NaH, DMF (ii) NaOH, MeOH
[0080] Šema 16 predstavlja opštu šemu za pripremu jedinjenja prema formuli (I). U šemi 16 R2je kao u Formuli 1 i R6je C1-3alkil, halo, ili - OC1-3alkil. R10je -C1-3alkil -C4-7cikloalkil -C5-7heterocikloalkil, -CH2-azabicikloheptanil, ili -CH2-azabicikloheksanil. Karboksilna kiselina 1 prikazana kao početni materijal je komercijalno dostupna ili može biti sintetizovana iz lako dostupnih materijala. Uslovi reakcije su kao što je gore opisano u šemi; međutim, stručnjak će razumeti da su moguće određene modifikacije u reakcionim uslovima i/ili korišćenim reagensima.
[0081] Komercijalno dostupna karboksilna kiselina 1 je tretirana sumpornom kiselinom u metanolu da bi se dobio metil estar 2, koji se može redukovati sa LiAlH4u THF i oksiduje sa PCC u DCM da bi se dobio intermedijarni aldehid 4. Jedinjenje 4 tretira se oksaldehidom i NH4OH da bi se dobio željeni imidazol 5. Alkilacija 5 tretmanom sa intermedijerom 6 pod baznim uslovima nakon čega sledi hidroliza sa NaOH u odgovarajućem rastvaraču daje željeni proizvod 7.
Šema 17
Uslovi: a) 1H-1,2,3-triazol, Cs2CO3, Nal, DMF; b) (i) NaH, DMF (ii) NaOH, MeOH/H2O
[0082] Šema 17 predstavlja opštu šemu za pripremu jedinjenja prema formuli (I). U šemi 17, R2i R5su kao što je prethodno definisano. Triazol 1 prikazan kao početni materijal je komercijalno dostupan. Uslovi reakcije su kao što je gore opisano u šemi; međutim, stručnjak će razumeti da su moguće određene modifikacije u reakcionim uslovima i/ili korišćenim reagensima.
[0083] Komercijalno dostupan 1 H-1,2,3-triazol 1 se tretira sa (bromometil)cikloheksanom u prisustvu Cs2CO3i NaI u DMF-u da bi se dobio intermedijer 2. Završetak sinteze se postiže reakcijom sa 3 pod baznim uslovima nakon čega sledi hidroliza sa NaOH u pogodnom rastvaraču da se dobije 4.
Šema 18
Uslovi: a) hidrazin monohidrat, metanol; b) etanetioamid, pirind, 1-butanol; c) (i) NaH, DMF (ii) NaOH, MeOH/H2O
[0084] Šema 18 predstavlja opštu šemu za pripremu jedinjenja prema formuli (I). U šemi 18, R2i R6su kao što je prethodno definisano. Estar karboksilne kiseline 1 prikazan kao početni materijal je komercijalno dostupan. Uslovi reakcije su kao što je gore opisano u šemi; međutim, stručnjak će shvatiti da su moguće određene modifikacije u reakcionim uslovima i/ili reagensima.
[0085] Komercijalno dostupan metil estar 1 se tretira sa hidrazinom u metanolu da bi se dobilo hidrazidno jedinjenje 2. Reakcija sa etantioamidom i piridinom u 1-butanolu proizvodi triazol 3. Alkilacija intermedijera 3 sa hloridom 4 u prisustvu NaH u DMF-u, nakon čega sledi hidroliza sa NaOH u odgovarajućem rastvaraču proizvodi željeni proizvod 5.
Šema 19
Uslovi: a) SOCl2, DCM; b) KCN, etanol/voda; c) NaOH, etanol, HCl; d) oksalil hlorid, acikloheksilmetanamin, TEA, DCM; e) PCl5, TMSN3, toluen; f) dibor, KOAc, PdCl2(dppf)-CH2Cl2 adukt, 1,4-dioksan; g) [RhCl(cod)]2, TEA H2O, 1,4-dioksan; h) NaOH, MeOH/H2O
[0086] Šema 19 predstavlja opštu šemu za pripremu jedinjenja prema formuli (I). U šemi 19, R2i R6su kao što je prethodno definisano. Alkohol 1 prikazan kao početni materijal je komercijalno dostupan ili može biti sintetizovan iz lako dostupnih materijala. Uslovi reakcije su kao što je gore opisano u šemi; međutim, stručnjak će razumeti da su moguće određene modifikacije u reakcionim uslovima i/ili korišćenim reagensima.
[0087] Alkohol 1 se pretvara u kiselinu 4 u sekvenci od 3 koraka koja uključuje konverziju u hlorid sa SOCl2prvo u DCM, nakon čega sledi tretman sa KCN u mešavini etanola i vode da bi se proizveo nitril 3 i hidroliza nitrila 3 sa NaOH u etanolu. Jedinjenje 4 se tretira sa oksalil hloridom, a zatim sa cikloheksilmetanaminom i Et3N za proizvodnju intermedijera 5.
Tetrazol 6 nastaje tretiranjem 5 sa PCl5i TMSN3u toluenu. Pretvaranje bromida u boronat 7 je postignuto tretiranjem sa diborom u prisustvu PdCl2(dppf) i KOAc u 1,4-dioksanu. Sinteza se može završiti dodatkom 7 sa intermedijerom katalizovanim Michael rodijumom 8 nakon čega sledi hidroliza sa NaOH u odgovarajućim rastvaračima.
Šema 20
Uslovi: a) TOSMIC, NH3 u metanolu; b) (i) NaH, DMF, RT (ii) NaOH, MeOH/H2O
[0088] Šema 20 predstavlja opštu šemu za pripremu jedinjenja prema formuli (I). U šemi 20, R2i R6su kao što je prethodno definisano. Aldehid 1 prikazan kao početni materijal je komercijalno dostupan ili može biti sintetizovan iz lako dostupnih materijala. Uslovi reakcije su kao što je gore opisano u šemi; međutim, stručnjak će shvatiti da su moguće određene modifikacije u reakcionim uslovima i/ili reagensima.
[0089] Komercijalno dostupan aldehid 1 tretira se sa TOSMIC i NH3u metanolu da bi se dobio intermedijer 2. Alkilacija intermedijera 2 sa intermedijerom 3 u prisustvu NaH u DMF, praćeno hidrolizom u NaOH i odgovarajućim rastvaračima da bi se dobio željeni proizvod 4.
Šema 21
Uslovi: a) metil akrilat, etil akrilat (ili) benzil akrilat, Pd(OAc)2, DIEA, DMF; b) [RhCl(cod)]2, TEA H2O, 1,4-dioksan; c) SOCl2, DCM
[0090] Šema 21 predstavlja opštu šemu za pripremu jedinjenja prema formuli (I). U šemi 21, R14je C1-3alkil ili benzil, R5je C1-3alkil ili -(CH2)2-O-(CH2)2-OR4(kako je definisano u Formuli 1), R2i R6, su kao što je prethodno definisano. Triazol 1 prikazan kao početni materijal može se sintetisati iz lako dostupnih materijala. Uslovi reakcije su kao što je gore opisano u šemi; međutim, stručnjak će shvatiti da su moguće određene modifikacije u reakcionim uslovima i/ili reagensima.
[0091] Tretiranje triazolom 1 sa etil akrilatom ili benzil akrilatom u prisustvu paladijum (II) acetata i diizopropiletilamina u prisustvu odgovarajućeg rastvarača proizvodi željeni Heckov unakrsno kuplujući proizvod 2. Stručnjak će ceniti da se drugi akrilati mogu koristiti za Heck unakrsno kuplovanje i to jedinjenje 2 se takođe može dobiti putem Wittig reakcije olefinacije počevši od odgovarajućeg aldehida jedinjenja 1. Dalja transformacija olefina 2 može se postići unakrsnim kuplovanjem odgovarajuće borne kiseline ili boron estra posredovanim rodijumom 3 u prisustvu trietilamina. Stručnjak će prepoznati da uslovi za ovu Rh katalizovanu Michael reakciju mogu biti modifikovani odgovarajućim izborom liganada, izvora Rh, rastvarača i temperature da bi se postigla enantioselektivnost pri čemu hiralnost na ugljeniku β prema karboksilatu može da favorizuje jedan ili drugi od mogućih enantiomera. Benzilni alkohol 4 može se transformisati u potreban hlorid 5 koristeći tionil hlorid.
Šema 22
Uslovi: Ah2O2, TFA; b) (ii) KNO3, H2SO4; (ii) CH3NH2; c) Ni, EtOH, 40 psi; g) NaNO2, H2SO4
[0092] Šema 22 prikazuje opštu šemu za dobijanje 6-hloro-3,7-dimetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina. Počevši od komercijalno dostupnog 2-hloro-5-fluoro-3-metilpiridina, oksidacija daje intermedijer 2. Ovo se zatim pretvara u nitro intermedijer 3.
Izmeštanje fluorida korišćenjem odgovarajućeg amina praćeno redukcijom nitro metala nikla u anilin, daje 4. Diazotizacijom i ciklizacijom se dobija potreban triazol 5.
Šema 23
Uslovi: a) Etil akrilat, Pd(OAc)2, DIEA, DMF; b) [RhCl(cod)]2, TEA H2O, 1,4-dioksan; c) SOCl2, DCM; (ili) PBr3 g) (i) R11R12NH, TEA, MeCN; (ii) NaOH, MeOH/H2O
[0093] Šema 23 predstavlja opštu šemu za pripremu jedinjenja prema formuli (I). U šemi 23, R2i R6su kao što je prethodno definisano. R11je metil ili ciklopropil i R12je CH2-A gde je A kao što je definisano u formuli (I). Triazol 1 prikazan kao početni materijal može se sintetisati iz lako dostupnih materijala. Uslovi reakcije su kao što je gore opisano u šemi; međutim, stručnjak će razumeti da su moguće određene modifikacije u reakcionim uslovima i/ili korišćenim reagensima.
[0094] Tretiranje triazolom 1 sa etil akrilatom u prisustvu paladijum (II) acetata i diizopropiletilamina u prisustvu odgovarajućeg rastvarača proizvodi željeni Heckov proizvod unakrsnog kuplovanja 2. Stručnjak će ceniti da se drugi akrilati mogu koristiti za Heck unakrsno kuplovanje i to jedinjenje 2 se takođe može dobiti putem Wittig reakcije olefinacije počevši od odgovarajućeg aldehida jedinjenja 1. Dalja transformacija olefina 2 može se postići unakrsnim kuplovanjem odgovarajuće borne kiseline ili boron estra posredovanim rodijumom 3 u prisustvu trietilamina. Benzilni alkohol 4 može se transformisati u potreban hlorid 5 koristeći tionil hlorid. Kompletiranje željene kiseline 6 se postiže u sekvenci od dva koraka koja uključuje reakciju hlorida sa potrebnim aminom i konverziju estra u kiselinu.
Šema 24
Uslovi: a) Etil akrilat, Pd(OAc)2, DIEA, DMF; b) [RhCl(cod)]2, TEA H2O, 1,4-dioksan; c) SOCl2, DCM; (ili) PBr3 d) (i) A, NaH (ili) A, TEA, MeCN (ili) A, DIPEA, DMF; (ili) A, nBuLi, THF (ii) NaOH, MeOH/H2O
[0095] Šema 24 predstavlja opštu šemu za pripremu jedinjenja prema formuli (I). U šemi 24, R2, R6, i A su kao što je prethodno definisano. Triazol 1 prikazan kao početni materijal može se sintetisati iz lako dostupnih materijala. Uslovi reakcije su kao što je gore opisano u šemi; međutim, stručnjak će razumeti da su moguće određene modifikacije u reakcionim uslovima i/ili korišćenim reagensima.
[0096] Tretiranje triazolom 1 sa etil akrilatom u prisustvu paladijum (II) acetata i diizopropiletilamina u prisustvu odgovarajućeg rastvarača proizvodi željeni Heck proizvod unakrsnog kuplovanja 2. Stručnjak će ceniti da se drugi akrilati mogu koristiti za Heck unakrsno kuplovanje i to jedinjenje 2 se takođe može dobiti preko Wittig reakcije olefinacije počevši od odgovarajućeg aldehida jedinjenja 1. Dalja transformacija olefina 2 može se postići unakrsnim kuplovanjem odgovarajuće borne kiseline ili boron estra posredovanim rodijumom 3 u prisustvu trietilamina. Benzilni alkohol 4 može se transformisati u potreban hlorid 5 koristeći tionil hlorid. Kompletiranje željene kiseline 6 se postiže u sekvenci od dva koraka koja uključuje reakciju hlorida sa potrebnim aminom i konverziju estra u kiselinu.
Šema 25
Uslovi: a) TBSCI, imidazol, DCM; b) LDA, Mel, THF; c) TBAF, THF; g) SOCl2, DCM, e) (i) R11R12NH, TEA, MeCN; (ili) A, TEA, MeCN (ili) A, NaH (ili) DIPEA, DMF; (ili) A, nBuLi, THF (ii) NaOH, MeOH/H2O (ili) H2, Pd/C
[0097] Šema 25 predstavlja opštu šemu za pripremu jedinjenja prema formuli (I). U šemi 25, R2, R5, R6, R11, R12, R14i A su kao što je prethodno definisano. Početni materijal 1 može se sintetisati iz lako dostupnih materijala. Uslovi reakcije su kao što je gore opisano u šemi; međutim, stručnjak će razumeti da su moguće određene modifikacije u reakcionim uslovima i/ili korišćenim reagensima.
[0098] Tretiranje 1 sa t-butildimetilsilil hloridom i imidazolom daje silil etar 2. Formiranje enolata sa litijum diizopropilamidom i reakcija sa metil jodidom daje alfa metilovani proizvod 3. Reakcija sa tetrabutilamonijum fluoridom daje benzil alkohol 4 koji se može konvertovati u hlorid sa tionil hloridom. Sinteza se može završiti kao što je prethodno opisano reakcijom sa odgovarajućim aminom nakon čega sledi konverzija estra u kiselinu.
Šema 26
Uslovi: a) TBSCI, imidazol, DCM; b) NaOH, voda (ili) H2 10% Pd-C, EtOH; c) CDI, DBU, (S)-4-benziloksazolidin-2-on, THF, MeCN; d) NaHMDS, Mel, THF; e) TBAF, THF; f) SOCl2, DCM g) (i) R11R12NH, TEA, MeCN; (ili) A, NaH (ili) DIPEA, DMF; (ili) A, nBuLi, THF (ii) LiOH, H2O2
[0099] Šema 26 predstavlja opštu šemu za pripremu jedinjenja prema formuli (I). U šemi 26, R2, R5, R6, R11, R12, R14i A su kao što je prethodno definisano. Početni materijal 1 može se sintetisati iz lako dostupnih materijala. Uslovi reakcije su kao što je gore opisano u šemi; međutim, stručnjak će razumeti da su moguće određene modifikacije u reakcionim uslovima i/ili korišćenim reagensima.
[0100] Tretman 1 sa t-butildimetilsilil hloridom i imidazolom daju silil etar 2. Konverzija estra u kiselinu može se postići ili hidrolizom pod baznim uslovima kao što su NaOH i voda sa odgovarajućim ko-rastvaračem ili u slučaju kada je R9 benzil grupa hidrogenacijom sa 10% Pd-C da bi se dobila kiselina 3. Tretman karbonil diimidazolom u tetrahidrofuranu praćen reakcijom sa 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-enom i (S)-4-benziloksazolidin-2-on obezbeđuje 4. Formiranje enolata sa natrijum bis(trimetilsilil)amidom i stereoselektivno hvatanje metil jodidom daje 5. Uklanjanje t-butildimetilsilil etra sa tetrabutilamonijum fluoridom daje benzil alkohol 6, koji se sa tionil hloridom pretvara u potreban hlorid. Sinteza se može završiti kao što je prethodno opisano reakcijom sa odgovarajućim aminom nakon čega sledi konverzija estra u kiselinu.
Šema 27
Uslovi: a) oksalil hlorid, DMSO, trietilamin, DCM, -78 °C; b) CO2R14CH=PPh3, DCM, refluks, 16 h; v) R5-I, NaN3, Cul ili R5-N3, CuSO4, natrijum askorbat; d) (Rh[COD]Cl)2, 3-(Hidroksimetil)-fenil borne kiseline; trietilamin, 1,4-dioksan, voda; e) SOCl2, DCM; (ili) PBr3; f) (i) R13H, DIPEA, DMF; ili NaH, DMF (ii) LiOH, MeOH, THF (ili) H210% Pd-C, EtOH
[0101] Šema 27 predstavlja opštu šemu za dobijanje jedinjenja prema formuli I. U šemi 27, R2, R5i R14su kao što je prethodno definisano. R13je A ili A-linker kao u Formuli (I). Prikazani acetilenski alkil alkoholi 1 su komercijalno dostupni. Uslovi reakcije su kao što je gore opisano u šemi; međutim, stručnjak će razumeti da su moguće određene modifikacije u reakcionim uslovima i/ili korišćenim reagensima.
[0102] Aldehid 2 najbolje se dobija iz alkohola 1 Swern oksidacijom. Mogu se takođe primeniti i druge dobro poznate metode za oksidaciju alkil alkohola u aldehide, kao što je oksidacija piridinijum hlorohromata ili upotreba Dess Martin reagensa. Stručnjak će ceniti da se jedinjenje 3 može dobiti bilo Horner Wadsworth Emmons reakcijom ili Wittig reakcijom olefinacije počevši od odgovarajućeg aldehida 2 i stabilizovani fosfonijum ilidom kao što je prikazano na šemi ili nestabilizovanim ilidom. Triazini 4 se pripremaju standardnim klik uslovima bilo korišćenjem komercijalno dostupnih organo-azida, Cu(II) i odgovarajućeg redukcionog agensa kao što je natrijum askorbat za stvaranje Cu(I) katalizatora ili alternativno pomoću in situ formiranja alkil azida reakcijom alkil halida sa natrijum azidom nakon čega sledi reakcija u prisustvu komercijalno dostupnog izvora Cu(I) kao što je CuI. Dalja transformacija olefina 4 može se postići unakrsnim kuplovanjem odgovarajuće borne kiseline ili estra borne kiseline u prisustvu trietilamina da bi se dobio metilfenil alkohol 5.
Stručnjak će takođe prepoznati da uslovi za ovu Rh katalizovanu Michael reakciju mogu biti modifikovani odgovarajućim odabirom liganada, izvora Rh, rastvarača i temperature da bi se postigla enantioselektivnost pri čemu hiralnost na ugljeniku β prema karboksilatu može favorizovati jedan ili drugi od mogućih enantiomera. Završetak analogne sinteze se postiže konverzijom alkohola u hlorid ili bromid. Stručnjak će ceniti da benzil alkohol 5 može biti konvertovan u alternativnu odlazeću grupu kao što su, ali bez ograničenja, mezilat, tozilat ili jodid. Reakcija intermedijera 6 sa R13H praćen konverzijom estra u prisustvu odgovarajućih ko-rastvarača da bi se osigurala adekvatna rastvorljivost reaktanata daje konačne ciljne karboksilne kiseline 7.
Šema 28
[0103] Šema 28 prikazuje postupak za dalju obradu dobijenih jedinjenja alkilacijom α u karboksilat. U šemi 28, R2, R5R13i R14su kao što je prethodno definisano. Kao što je dobro poznato u hemijskoj literaturi, alkilacija estarskog enolata zahteva formiranje kinetičkog enolata sa relativno jakim, nenukleofilnim bazama kao što su litijum diizopropil amid ili litijum bisililamid na niskoj temperaturi da bi se sprečila autoreakcija enolata sa početnim estrom. Međutim, da bi se kontrolisala reakcija u drugim kiselim centrima, baza mora biti pažljivo odabrana da ima dovoljno baznosti da izvrši deprotonaciju metilen alfa u estar uz izbegavanje drugih kiselih centara unutar molekula. Alkilacija dianona gde je R5= H za kiseline se takođe može postići. Za slučajeve gde je podstanje estar, odgovarajući izbor estra može biti povoljan nakon alkilacije zbog potencijala za sterično ometanje normalne hidrolize u vodi nakon dodavanja agensa za alkilovanje, kao što je primer Mel.
Šema 29
[0104] U šemi 29, R2, R5i R13su kao što je prethodno definisano. R101je zaštitna grupa vezana za kiseonik; na primer dimeti-terc-butil-silil ili para-metoksi benzil. Slično hidrolizi estra, može postojati sterički uticaj na dodavanje drugog agensa za alkilovanje estru i može se postići alternativni put kao što je prikazano na šemi 29. Ovom metodom aril halogenid je prikazan kao primer 13 je metalizovan razmenom halogenih metala sa pogodnim organometalom kao što je alkil litijum ili alkil magnezijum. Alternativno, upotreba litijum trialkil magnezijum ate kompleksa (na primer i-PrBu2MgLi) su bili efikasni za razmenu halogenih metala za neke supstrate. Pored toga, neki Grignard reagensi u kompleksu sa jednim ekvivalentom LiCI su identifikovani kao takozvani „turbogrinjardovi reagensi“ zbog njihove korisne reaktivnosti u reakcijama razmene halogen-metal, kao i kompatibilnosti u ovim reakcijama sa funkcionalnim grupama koje imaju reaktivnost prema organolitijum reagensima. Ovi "turbogrinjardovi" reagensi mogu takođe biti korisni za razmenu halogenih metala u određenim slučajevima. Neki od ovih reagenasa, kao što je i-PrMgCl•LiCl su komercijalno dostupni. Nakon stvaranja aril metalnog reagensa dodavanje acetilenskog aldehida 14 će dati sekundarni benzil alkohol 15. Pretvaranje alkohola u benzil bromid 16 se tada može blago postići sa CBr4i trifenil fosfinom, kao i drugim postupcima kao što je PBr3da bi se dobio donekle reaktivan elektrofilni supstrat. Reakcija na 16 sa enolatima kao što je onaj dobijen od izo-butiata kako je prikazano na šemi 29 daje sterički otežane estre 17.
Upotreba aditiva kao što je 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinon (DMPU) može poboljšati efikasnost ove reakcije. Dobijeni dialkilovani estar 17 koji sadrži acetilen zaštićen sa TMS može se desiliirati vodenim karbonatom i podvrgnuti klik reakciji kao što je gore opisano da bi se dobili triazoli kao što su 18 nakon čega sledi uklanjanje hidroksilne zaštitne grupe i zatim aktivacija benzilnog alkohola u benzil hlorid i naknadno zamenjivanje hlorida sa odgovarajućim elektrofilom kao što je sekundarni amin ili sulfonamid da bi se dobilo 19.
Alternativno, benzil alkohol takođe može biti zamenjen odgovarajućim kiselim nukleofilom kao što je sulfonamid da bi se dobio 19 pod Micunobu uslovima. Estar u 19 se zatim uklanja postupcima koji su pogodni za estarsko cepanje visoko sterički otežanog estra, kao što je 19, dajući proizvod karboksilne kiseline 20. Dodatno, u nekim slučajevima može biti korisno pripremiti α-karboksi monoalkilovana jedinjenja na isti način, zamenjujući butirat propionatom. Jedna moguća prednost ovog postupka je da korišćenjem odgovarajuće odabrane hiralne pomoćne supstance za zamenu estra može biti moguće izvršiti dijastereoselektivne dodatke bromidu omogućavajući sintezu poželjnih stereoizomera.
Šema 30
Uslovi: a) n-BuLi, DMF, THF b) NaH, PMBCI, DMF c) t-BuLi ili n-BuLi, THF d) TiCl4, DCM (ili) (i) DBU, Cl3CCN, CH3CN; ii) Tf2NH, iii) DDK, DCM/H2O d) SO2Cl, DCM f) R13H, DIPEA, CH3CN; (ili) R13H, NaH, DMF g) LiOH, MeOH, THF.
[0105] Šema 30 predstavlja opštu šemu za pripremu jedinjenja prema formuli (I). U šemi 30, R2, R6i A su kao što je prethodno definisano. Triazol 1 je ili komercijalno dostupan ili se može sintetisati iz lako dostupnih materijala. Uslovi reakcije su kao što je gore opisano u šemi; međutim, stručnjak će razumeti da su moguće određene modifikacije u reakcionim uslovima i/ili korišćenim reagensima.
[0106] Tretman triazolom 1 sa n-butil litijumom i DMF u prisustvu odgovarajućeg rastvarača proizvodi željeni aldehidni proizvod 2. Kuplujući partner za aldehid 2 se dobija tako što se prvo zaštiti benzil alkohol 3 kao njegov para-metoksibenziletar. Shvatiće se da su alternativne zaštitne grupe moguće. Spajanje aldehida 2 i bromid 4 može se postići tretiranjem bromida prvo sa t-butil litijumom ili n-butil litijumom, a zatim dodavanjem aldehida. Međutim, stručnjak će ceniti da se mogu primeniti i drugi aldehidi, kao što je supstituisani fenil aldehid. Intermedijarni alkohol 6, proizilazi iz tretiranja alkohola 5 sa odgovarajućim sililketen acetalom u prisustvu Lewis kiseline ili preko sistema brφnsted baze/brφnsted kiseline u jednoj posudi, nakon čega sledi uklanjanje zaštite sa DDK. Benzilni alkohol 6 može se transformisati u potreban hlorid 7 koristeći tionil hlorid. Završetak sinteze se može postići zamenom hlorida, nakon čega sledi hidroliza estra da bi se dobio 8
[0107] Kvalifikovani stručnjak će takođe ceniti da se intermedijer 5 može pripremiti kuplovanjem bromida 1 sa aldehidom 9.
Šema 31
Uslovi: a) 1-amino-2-metilbutan-2-ol, NaBH4, NaOH, MeOH; b) Cs2CO3, Cul, izopropanol
[0108] Šema 31 predstavlja opštu šemu za dobijanje 2-etil-2-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepina korišćenog u pronalasku. U šemi 31, supstituisani 2-bromobenzaldehid prikazan kao početni materijal je komercijalno dostupan. Uslovi reakcije su kao što je gore opisano u šemi; međutim, stručnjak će razumeti da su moguće određene modifikacije u reakcionim uslovima i/ili korišćenim reagensima.
[0109] Redukciona aminacija aldehida 1 sa odgovarajućim aminoalkoholom nakon čega sledi reakcija alkilacije obezbeđuje traženi intermedijer 3.
Šema 32
Uslovi: a) LiAlH4, THF; b) IH-imidazol-2-karbaldehid, sirćetna kiselina, NaBH(OAc)3, DCE
[0110] Šema 32 predstavlja opštu šemu za pripremu 1-((lH-imidazol-2-il)metil)azepana korišćenog u pronalasku. Supstituisani 1-azepan-2-on koji je prikazan kao početni materijal je komercijalno dostupan. Uslovi reakcije su kao što je gore opisano u šemi; međutim, stručnjak će razumeti da su moguće određene modifikacije u reakcionim uslovima i/ili korišćenim reagensima.
[0111] Redukcija amida odgovarajućim redukcionim reagensom praćena reakcijom reduktivne aminacije obezbeđuje potreban intermedijer 3.
Šema 33
Uslovi: a) TFA, DCM; b) IH-imidazol-2-karbaldehid, titanijum(IV) izopropoksid, NaCNBH3, etanol
[0112] Šema 33 predstavlja opštu šemu za dobijanje 1-((lH-imidazol-2-il)metil)-4-etilpiperidina korišćenog u pronalasku. Supstituisani 1-terc-butil 4-etilpiperidin-1-karboksilat prikazan kao početni materijal je komercijalno dostupan. Uslovi reakcije su kao što je gore opisano u šemi; međutim, stručnjak će razumeti da su moguće određene modifikacije u reakcionim uslovima i/ili korišćenim reagensima.
[0113] Uklanjanje zaštite u kiselim uslovima praćeno reakcijom reduktivne aminacije daje traženi intermedijer 3.
Šema 34
Uslovi: a) Et3N, TsCl, DCM; b) 1H-1,2,3-triazol, Cs2CO3, DMF; (c) (i) n-butillitijum, THF, -78°C; (ii) LiOH, etilen glikol, THF/H2O
[0114] Šema 34 predstavlja opštu šemu za pripremu jedinjenja prema formuli (I). U šemi 34, R2, R5i R6su kao što je prethodno definisano. Cikloheptilmetanol 1 prikazan kao početni materijal je komercijalno dostupan. Uslovi reakcije su kao što je gore opisano u šemi; međutim, stručnjak će razumeti da su moguće određene modifikacije u reakcionim uslovima i/ili korišćenim reagensima.
[0115] Komercijalno dostupan cikloheptilmetanol 1 se tretira sa TsCI u prisustvu Et3N u DCM da bi se dobio intermedijer 2 praćeno reakcijom reduktivne aminacije obezbeđuje potreban intermedijer 3. Završetak sinteze se postiže reakcijom sa 4 pod baznim uslovima nakon čega sledi hidroliza sa LiOH u odgovarajućem rastvaraču da se dobije 5.
Šema 35
Uslovi: a) 1-(benziloksi)-2-(hlorometil)benzen, Cs2CO3, Nal, DMF; b) Pd/C, H2, MeOH/THF; c) 2,4-dibromobutanoat, Cs2CO3, CH3CN; d) kalijum terc-butoksid, THF; (e) HCl; (f) DIPEA, 1,4-dioksan; (g) LAH, THF
[0116] Šema 35 predstavlja opštu šemu za dobijanje 4,5-dihidro-3H-spiro[benzo[f][1,4]oksazepin-2,1'-ciklopropana] korišćenog u pronalasku. U ovom slučaju, (bis-terc-butoksikarbonil)amin prikazan kao početni materijal je komercijalno dostupan. Uslovi reakcije su kao što je gore opisano u šemi; međutim, stručnjak će razumeti da su moguće određene modifikacije u reakcionim uslovima i/ili korišćenim reagensima.
[0117] Reakcija početnog (bis-terc-butoksikarbonil)amina sa 1-(benziloksi)-2-(hlorometil)benzenom daje intermedijer 2. Uklanjanje zaštite fenola hidrogenacijom, nakon čega sledi reakcija sa 2,4-dibromobutanoatom pod baznim uslovima da bi se dobio intermedijer 4. Tretman intermedijera 4 sa kalijum terc-butoksidom da se dobije intermedijer 5. Uklanjanje zaštite u kiselim uslovima praćeno ciklolizacijom i redukcijom sa LAH daje željeni intermedijer 8.
Šema 36
Uslovi: a) 1-bromociklobutankarboksilat, NaH, KI, DMF; b) hidroksilamin hidrohlorid, amonijum acetat, etanol/voda; v) platina(IV)oksid, H2, sirćetna kiselina; d) DIPEA, 1,4-dioksan; (e) LAH, THF
[0118] Šema 36 predstavlja opštu šemu za pripremu 4,5-dihidro-3H-spiro[benzo[f][1,4]oksazepin-2,1'-ciklobutana] korišćenog u pronalasku. U ovom slučaju, 2-hidroksibenzaldehid prikazan kao početni materijal je komercijalno dostupan. Uslovi reakcije su kao što je gore opisano u šemi; međutim, stručnjak će razumeti da su moguće određene modifikacije u reakcionim uslovima i/ili korišćenim reagensima.
[0119] Reakcija početnog 2-hidroksibenzaldehida 1 sa 1-bromociklobutankarboksilatom obezbeđuje intermedijer 2, praćeno redukcijom aldehida u hidroksi amin da bi se dobio intermedijer 4. Ciklolizacija sa DIPEA da bi se dobio intermedijer 5, praćeno redukcijom sa LAH da bi se dobio željeni intermedijer 6.
Šema 37
Uslovi: a) PCC, DCM; b) oksalaldehid, amonijak hidrat, metanol/voda;
[0120] Šema 37 predstavlja opštu šemu za dobijanje 2-(oksepan-4-ilmetil)-lH-imidazola korišćenog u pronalasku. U ovom slučaju, 2-(oksepan-4-il)etanol prikazan kao početni materijal je komercijalno dostupan. Uslovi reakcije su kao što je gore opisano u šemi; međutim, verzirani stručnjak će shvatiti da su moguće određene modifikacije u reakcionim uslovima i/ili reagensima.
[0121] Komercijalno dostupan 2-(oksepan-4-il)etanol 1 se tretira sa PCC u DCM da bi se proizveo aldehid 2, koji može da reaguje sa oksalaldehidom i amonijačnim hidratom da bi se dobio intermedijer 3.
Šema 38
Uslovi: a) TsCI, NaH, voda; b) N,O-dimetilhidroksilamin, 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-4-ol, N-etil-N-izopropilpropan-2-amin, N1-((etilimino)metilen)-N3, N3-dimetilpropan-1,3-diamin, amonijak hidrat, DCM; c) ciklopropilmagnezijum bromid, THF; g) NaBH4, metanol; e) 1-bromobutan-2-on, K2CO3, aceton; f) trietilsilan, trimetilsilil trifluorometansulfonat, DCM; g) natrijum, naftalen, DME; h) di-terc-butil dikarbonat, voda; i) HCl, etar
[0122] Šema 38 predstavlja opštu šemu za pripremu 7-ciklopropil-2-etil-1,4-oksazepana korišćenog u pronalasku. U ovom slučaju, 3-aminopropionska kiselina prikazana kao početni materijal je komercijalno dostupna. Uslovi reakcije su kao što je gore opisano u šemi; međutim, verzirani stručnjak će shvatiti da su moguće određene modifikacije u reakcionim uslovima i/ili reagensima.
[0123] Zaštita 3-aminopropionske kiseline 1 sa TsCI je praćeno formiranjem N-metoksi-N-metil intermedijera 3. Zatim se tretira sa ciklopropilmagnezijum bromidom da bi se dobio intermedijer 4, praćeno redukcijom sa NaBH4da bi se dobio alkohol 5. Intermedijer 5 je tretiran sa 1-bromobutan-2-onom pod osnovnim uslovima da bi se dobio intermedijer 6, praćeno ciklolizacijom i depretekcijom da bi se dobio intermedijer 8. Nakon toga se štiti sa BOC, nakon čega sledi uklanjanje zaštite da bi se dobio intermedijer 10.
Šema 39
Uslovi: a) SO2Cl, DCM b) Zn, TMSCI, THF c) 1, DDK, DCM, 0 °C; 2. SO2Cl, DCM g) R13H, DIPEA, CH3CN; (ili) R13H, NaH, DMF e) LiOH, MeOH, THF.
[0124] Šema 39 predstavlja opštu šemu za pripremu jedinjenja prema formuli (I). U šemi 39, R2, R6, R13, i A su kao što je prethodno definisano. Alkohol 1 se sintetiše prema šemi 30. Reakcioni uslovi su kao što je prethodno opisano u šemi; međutim, stručnjak će razumeti da su moguće određene modifikacije u reakcionim uslovima i/ili korišćenim reagensima.
[0125] Tretiranje alkohola 1 sa tionil hloridom u DCM daje hloridni intermedijer 2.
Reformatsky reakcija sa Zn daje estar 3. Uklanjanje zaštite PMB grupe sa DDK praćeno tretmanom sa tionil hloridom proizvodi intermedijer 4. Završetak sinteze se može postići zamenom hlorida, nakon čega sledi hidroliza estra da bi se dobio 5
Šema 40
Uslovi: a) m-CPBA, DCM, 0 °C b) POBr3, DCE, 84 °C c) 1, LAH, THF, -45 °C; 2. Imidazol, TBSCI, DCM; d) nBuLi, dietil etar, -78 °C; e) i) DBU, Cl3CCN, CH3CN; ii) Tf2NH, iii) TBAF, THF, 0 °C; e) SO2Cl, DCM; f) R13H, DIPEA, CH3CN; (ili) R13H, NaH, DMF; g) LiOH, MeOH, THF.
[0126] Šema 40 predstavlja opštu šemu za pripremu jedinjenja prema formuli (I). U šemi 40, R13i A su kao što je prethodno definisano. Metil 3-metilpikolinat 1 je komercijalno dostupan. Uslovi reakcije su kao što je gore opisano u šemi; međutim, stručnjak će razumeti da su moguće određene modifikacije u reakcionim uslovima i/ili korišćenim reagensima.
[0127] Tretman metil 3-metilpikolinata 1 sa m-CPBA u DCM proizvodi željeni piridin oksid 2. Bromovanje 2 fosforil tribromidom proizvodi intermedijer bromid 3. Redukcija 3 sa LAH, nakon čega sledi zaštita alkohola pošto TBS etar daje intermedijer 4. Spajanje aldehida 5 i bromida 4 može se postići tretiranjem bromida prvo sa n-butil litijumom, a zatim dodavanjem aldehida. Intermedijer benzil alkohol 7, dobija se iz tretiranja alkohola 6 sa odgovarajućim sililketen acetalom u prisustvu Lewis kiseline ili preko sistema Brφnsted baze/Brφnsted kiseline u jednoj posudi, nakon čega sledi uklanjanje zaštite sa TBAF. Benzilni alkohol 7 može se transformisati u potreban hlorid 8 korišćenjem tionil hlorida. Završetak sinteze se može postići izmeštanjem hlorida, nakon čega sledi hidroliza estra da bi se dobio 9.
Šema 41
Uslovi: a) LAH, THF, 0 °C; b) Imidazol, TBSCI, DCM; c) nBuLi, dietil etar, -78 °C; e) i) DBU, Cl3CCN, CH3CN; ii) Tf2NH, iii) TBAF, THF, 0 °C; e) SO2Cl, DCM; f) R13H, DIPEA, CH3CN; (ili) R13H, NaH, DMF; g) LiOH, MeOH, THF.
[0128] Šema 41 predstavlja opštu šemu za pripremu jedinjenja prema formuli (I). Etil 5-bromo-2-metilnikotinat 1 je komercijalno dostupan. U šemi 41, R13i A su kao što je prethodno definisano. Uslovi reakcije su kao što je gore opisano u šemi; međutim, stručnjak će razumeti da su moguće određene modifikacije u reakcionim uslovima i/ili korišćenim reagensima.
[0129] Redukcija etil 5-bromo-2-metilnikotinata 1 ostvarena je sa LAH. Dobijeni alkohol je zaštićen kao TBS etar da bi se dobio intermedijer 3. Kuplovanje aldehida 4 i bromida 3 može se postići tretiranjem bromida prvo sa n-butil litijumom, a zatim dodavanjem aldehida. Intermedijer benzil alkohol 6, proizilazi iz tretiranja alkohola 5 sa odgovarajućim sililketen acetalom u prisustvu Lewis kiseline ili preko sistema Brφnsted baze/Brφnsted kiseline u jednoj posudi, nakon čega sledi uklanjanje zaštite sa TBAF. Benzilni alkohol 6 može se transformisati u potreban hlorid 7 koristeći tionil hlorid. Završetak sinteze se može postići zamenom hlorida, nakon čega sledi hidroliza estra da bi se dobio 8
Šema 42
Uslovi: a) NaH, DMF, utalasi 100 °C; b) HCl, dioksan
[0130] Šema 42 predstavlja opštu šemu za pripremu 3-((1H-pirazol-1-il)metil)piperidina 4 korišćenog u pronalasku. Terc-butil 3-(bromometil)piperidin-1-karboksilat 1 je komercijalno dostupan. Uslovi reakcije su kao što je gore opisano u šemi; međutim, stručnjak će razumeti da su moguće određene modifikacije u reakcionim uslovima i/ili korišćenim reagensima.
[0131] Počevši od bromida 1, izmeštanje bromida sa pirazolom 2 u prisustvu NaH daje Boc zaštićeni intermedijer 3. Uklanjanje Boc grupe u kiselim uslovima daje proizvod 4.
Šema 43
Uslovi: a) hiralni SFC
[0132] Šema 43 predstavlja opštu šemu za pripremu jedinjenja prema formuli (I). U šemi 43, R2, R5, R6, i R14su kao što je prethodno definisano. Ester 1 je sintetizovan prema Šemi 30. Reakcioni uslovi su kao što je gore opisano u šemi; međutim, stručnjak će razumeti da su moguće određene modifikacije u reakcionim uslovima i/ili korišćenim reagensima.
[0133] Estar 1 je odvojen pomoću Chiral SFC da bi se dobio jedan enantiomerno čist proizvod 2 i jedan enantiomerno čist proizvod 3.
Šema 44
Uslovi: a) NH4OH; b) NaBH4, NaOH, MeOH c) KOtBu, DMSO, 90 °C; d) Boc anhidrid, Et3N, THF; d) HCl, dioksan
[0134] Šema 44 predstavlja opštu šemu za dobijanje (R)-2-etil-9-fluoro-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oksazepina, hidrohlorida koji se koristi u pronalasku. 4-hloro-5-fluoronikotinaldehid kao početni materijal je komercijalno dostupan. Uslovi reakcije su kao što je gore opisano u šemi; međutim, verzirani stručnjak će shvatiti da su moguće određene modifikacije u reakcionim uslovima i/ili reagensima.
[0135] Komercijalno dostupan (R)-2-etiloksiran 1 je otvoren sa amonijum hidroksidom da bi se dobio (R)-1-aminobutan-2-ol 2. Redukciona aminacija komercijalno dostupnog aldehida 3 sa (R)-1-aminobutan-2-olom 2 praćeno izmeštanjem hlorida obezbeđuje potreban intermedijer 5. Ovo je zatim zaštićeno kao Boc karbamat da bi se olakšalo prečišćavanje. Stručnjak će razumeti da se mogu koristiti alternativne zaštitne grupe. Deprotekcija daje potreban amin 7.
Šema 45
Uslovi: a) NH4OH; b) NaBH4, NaOH, MeOH c) Cs2CO3, Cul, IPA
[0136] Šema 45 predstavlja opštu šemu za pripremu (R)-2-etil-6-fluoro-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oksazepina i (R)-6-bromo-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin korišćen u pronalasku. 4-bromo-2-fluoronikotinaldehid kao početni materijal je komercijalno dostupan. Uslovi reakcije su kao što je gore opisano u šemi; međutim, verzirani stručnjak će shvatiti da su moguće određene modifikacije u reakcionim uslovima i/ili reagensima.
[0137] Komercijalno dostupan (R)-2-etiloksiran 1 je otvoren sa amonijum hidroksidom da bi se dobio enantiomerno čist (R)-1-aminobutan-2-ol 2. Reduktivna aminacija komercijalno dostupnog aldehida 3 sa (R)-1-aminobutan-2-olom 2 praćena zamenom halogena daje amin 5 i amin 6.
Šema 46
Uslovi: a) NH4OH; b) PBr3, DCM; c) Et3N, DCM c) KOtBu, DMSO, 65 °C; d) Boc anhidrid, Et3N, THF; d) HCl, dioksan
[0138] Šema 46 predstavlja opštu šemu za dobijanje (R)-8-hloro-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin hidrohlorida korišćenog u pronalasku. (4,6-dihloropiridin-3-il)metanol kao početni materijal je komercijalno dostupan. Uslovi reakcije su kao što je gore opisano u šemi; međutim, verzirani stručnjak će shvatiti da su moguće određene modifikacije u reakcionim uslovima i/ili reagensima.
[0139] Komercijalno dostupan (R)-2-etiloksiran 1 je otvoren sa amonijum hidroksidom da bi se dobio (R)-1-aminobutan-2-ol 2. Bromiranje alkohola 3 sa PBr3u DCM proizvodi intermedijer 4. Alkilacija na 4 sa (R)-1-aminobutan-2-olom 2 praćeno izmeštanjem hlorida obezbeđuje potreban intermedijer 6. Ovo je zatim zaštićeno kao Boc karbamat da bi se olakšalo prečišćavanje. Stručnjak će razumeti da se mogu koristiti alternativne zaštitne grupe. Deprotekcija daje potreban amin 8.
Šema 47
Uslovi: a) EtOH; b) NBS, DMF; c) Raney nikl u vodi, hidrazin hidrat, DCE, EtOH, 0 °C d) NaNO2, H2SO4, H2O, 0 °C
[0140] Šema 47 predstavlja opštu šemu za pripremu triazola 5 koji se koristi u pronalasku. U šemi xx, R5i R6definisani su prethodno. Supstituisani 1-fluoro-2-nitrobenzen prikazan kao početni materijal je komercijalno dostupan. Uslovi reakcije su kao što je gore opisano u šemi; međutim, verzirani stručnjak će shvatiti da su moguće određene modifikacije u reakcionim uslovima i/ili reagensima.
[0141] Počevši sa komercijalno dostupnim supstituisanim 1-fluoro-2-nitrobenzenom 1, izmeštanje fluorida korišćenjem odgovarajućeg amina nakon čega sledi bromovanje sa NBS daje intermedijer 3. Redukcija nitro korišćenjem Raney nikla u vodi obezbeđuje anilin 4.
Diazotizacijom i ciklizacijom se dobija potreban triazol 5. Kompletiranje potpuno obrađenog analoga može se postići na način analogan onom prikazanom na šemi 23.
Šema 48
Uslovi: a) TBSCI, imidazol, DCM; b) NaOH, voda (ili) H210% Pd-C, Et3N, EtOAc; c) CDI, DBU, (R)-4-benziloksazolidin-2-on, THF, MeCN; d) NaHMDS, Mel, THF; e) HCl, MeOH; f) SOCl2, DCM g) (i) R11R12NH, TEA, MeCN; (ili) A, NaH (ii) LiOH, H2O2, THF, H2O
[0142] Šema 48 predstavlja opštu šemu za pripremu jedinjenja prema formuli (I). U šemi 48, R2, R5, R6, R14, A i Z su kao što je prethodno definisano. Početni materijal 1 može se sintetisati iz lako dostupnih materijala. Uslovi reakcije su kao što je gore opisano u šemi; međutim, verzirani stručnjak će shvatiti da su moguće određene modifikacije u reakcionim uslovima i/ili reagensima.
[0143] Tretiranje 1 sa t-butildimetilsilil hlorid i imidazol daju silil etar 2. Konverzija estra u kiselinu može se postići bilo hidrolizom pod baznim uslovima kao što su NaOH i voda sa odgovarajućim ko-rastvaračem ili u slučaju kada R14je benzil grupa hidrogenacijom sa 10% Pd-C da bi se dobila kiselina 3. Tretman karbonil diimidazolom u tetrahidrofuranu praćen reakcijom sa 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-enom i (R)-4-benziloksazolidin-2-on obezbeđuje 4. Formiranje enolata sa natrijum bis(trimetilsilil)amidom i stereoselektivno hvatanje metil jodidom daje 5. Uklanjanje t-butildimetilsilil etra sa HCl daje benzil alkohol 6, koji se sa tionil hloridom pretvara u potreban hlorid. Sinteza se može završiti kao što je prethodno opisano reakcijom sa odgovarajućim aminom nakon čega sledi konverzija estra u kiselinu 8.
Šema 49
Uslovi: a) LiOH, MeOH, H2O; b) NH2SO2I, EDC, DMAP, DIEA, DCM
[0144] Šema 49 predstavlja opštu šemu za pripremu acil sulfonamida 3 koji se koristi u pronalasku. Početni materijal 1 mogu se sintetisati iz lako dostupnih materijala. Uslovi reakcije su kao što je gore opisano u šemi; međutim, stručnjak će razumeti da su moguće određene modifikacije u reakcionim uslovima i/ili korišćenim reagensima.
[0145] Konverzija estra 1 na kiselinu 2 može se postići hidrolizom pod baznim uslovima kao što su LiOH i voda sa odgovarajućim ko-rastvaračem. Sinteza se može završiti kuplovanjem kiseline 2 sa metansulfonamidom u prisustvu EDC i DMAP dati 3. Stručnjak će ceniti da se mogu koristiti alternativni reagensi za kuplovanje.
Šema 50
Uslovi: a) n-BuLi, DMF, THF b) NaH, PMBCI, DMF c) t-BuLi ili n-BuLi, THF d) TiCl4, DCM (ili) (i) DBU, Cl3CCN, CH3CN; ii) Tf2NH, iii) DDK, DCM/H2O e) hiral SFC; f) SO2Cl, DCM g) R13H, DIPEA, CH3CN; (ili) R13H, NaH, DMF h) LiOH, MeOH, THF.
[0146] Šema 50 predstavlja opštu šemu za pripremu jedinjenja prema formuli (I). U šemi 50, R2, R5, R6i A su kao što je prethodno definisano. Triazol 1 je ili komercijalno dostupan ili se može sintetisati iz lako dostupnih materijala. Uslovi reakcije su kao što je gore opisano u šemi; međutim, verzirani stručnjak će shvatiti da su moguće određene modifikacije u reakcionim uslovima i/ili reagensima.
[0147] Tretman triazolom 1 sa n-butil litijumom i DMF u prisustvu odgovarajućeg rastvarača proizvodi željeni aldehidni proizvod 2. Partner za spajanje za aldehid 2 se dobija tako što se prvo zaštiti benzil alkohol 3 kao njegov para-metoksibenziletar. Biće cenjeno da su alternativne zaštitne grupe moguće. Spajanje aldehida 2 i bromid 4 može se postići tretiranjem bromida prvo sa t-butil litijumom ili n-butil litijumom, a zatim dodavanjem aldehida. Međutim, verzirani stručnjak će ceniti da se mogu primeniti i drugi aldehidi, kao što je supstituisani fenil aldehid. Intermedijer benzil alkohol 6, proizilazi iz tretiranja alkohola 5 sa odgovarajućim sililketen acetalom u prisustvu Lewis kiseline ili preko sistema Brφnsted baze/Brφnstedove kiseline u jednoj posudi, nakon čega sledi uklanjanje zaštite sa DDK. Benzilni alkohol 6 je odvojen sa hiral SFC da bi se dobio jedan enantiomerno čist proizvod 7.
Alkohol 7 može se transformisati u potreban hlorid 8 koristeći tionil hlorid. Završetak sinteze se može postići zamenom hlorida, nakon čega sledi hidroliza estra da bi se dobio 9
[0148] Stručnjak će takođe ceniti da se intermedijer 5 može pripremiti kuplovanjem bromida 1 sa aldehidom 10.
Šema 51
Uslovi: a) LiOH, H2O2, THF, H2O, HCl
[0149] Šema 51 predstavlja opštu šemu za pripremu kiseline 2 koji se koristi u pronalasku. Početni materijal 1 mogu se sintetisati iz lako dostupnih materijala. Uslovi reakcije su kao što je gore opisano u šemi; međutim, verzirani stručnjak će shvatiti da su moguće određene modifikacije u reakcionim uslovima i/ili reagensima.
[0150] Hidroliza estra 1 koristeći LiOH i peroksid, a zatim gašenje sa HCl proizvodi kiselinu 2.
Šema 52
Uslovi: a) RSH, NaH, DMF; b) (i) mCPBA, DCM (ii) HCl (4 M u dioksanu), DCM
[0151] Šema 52 predstavlja opštu šemu za dobijanje 3-sulfonom supstituisanog-1-piperidina korišćenog u pronalasku. U ovome se priprema terc-butil 3-mezilpiperidin-1-karboksilat prikazan kao početni materijal je opisan ranije. Uslovi reakcije su kao što je gore opisano u šemi; međutim, verzirani stručnjak će shvatiti da su moguće određene modifikacije u reakcionim uslovima i/ili reagensima.
[0152] Početni terc-butil 3-mezilpiperidin-1-karboksilat 1 je tretiran tiolom pod uslovima NaH da bi se dobio intermedijerni sulfid 2. Dalja oksidacija sulfida u sulfon praćena uklanjanjem zaštite terc-butilkarboksilatne grupe dala je potreban piperidin 3.
Biološka aktivnost
[0153] Kao što je gore navedeno, jedinjenja prema Formuli I su NRF2 regulatori i korisna su u lečenju ili prevenciji ljudskih bolesti koje ispoljavaju komponente oksidativnog stresa kao što su respiratorni i nerespiratorni poremećaji, uključujući HOBP, astmu, fibrozu, hroničnu astmu i akutnu astmu, bolest pluća koja je posledica izloženosti životnoj sredini, akutnu infekciju pluća, hroničnu infekciju pluća, α1 antitripsin bolest, cistična fibroza, autoimune bolesti, dijabetičku nefropatiju, hroničnu bolest bubrega, akutnu povredu bubrega izazvanu sepsom, akutnu povredu bubrega (AKI), ili disfunkciju uočenu tokom transplantacije bubrega, plućnu arterijsku hipertenziju, aterosklerozu, hipertenziju, srčanu insuficijenciju, Parkinsonovu bolest (PD), Alchajmerovu bolest (AD), Fridrihovu ataksiju (FA), amiotrofičnu lateralnu sklerozu (ALS), multiplu sklerozu (MS), inflamatornu bolest creva, rak debelog creva, neovaskularnu (suvu) AMD i neovaskularnu (vlažnu) AMD, povredu oka, Fuchs endotelnu distrofiju rožnjaču (FECD), uveitis ili druga inflamatorna stanja oka, nealkoholni steatohepatitis (NASH), bolest jetre izazvanu toksinom (npr. oboljenje jetre izazvano acetaminofenom), virusni hepatitis, cirozu, psorijazu, dermatitis/lokalne efekte zračenja, imunosupresiju usled izlaganja zračenju, preeklampsiju i visinsku bolest.
[0154] Biološka aktivnost jedinjenja prema Formuli I može se odrediti korišćenjem bilo kog pogodnog testa za određivanje aktivnosti kandidata jedinjenja kao NRF2 antagonista, kao i modela tkiva i in vivo.
[0155] Biološka aktivnost jedinjenja Formule (I) je demonstrirana sledećim testovima.
BEAS-2B NKO1 MTT test
[0156] NAD(P)H:kinon oksidoreduktaza 1 (NKO1), takođe nazvan DT dijaforaza, je homodimerni enzim koji sadrži FAD koji katalizuje obavezne NAD(P)H-zavisne redukcije dva elektrona hinona i štiti ćelije od toksičnih i neoplastičnih efekata slobodnih radikala i reaktivnih vrsta kiseonika koji nastaju redukcijama jednog elektrona. Transkripcija NKO1 je fino regulisana NRF2, i stoga je aktivnost NKO1 dobar marker za aktivaciju NRF2. Prvog dana, zamrznute ćelije BEAS-2B (ATCC) se odmrzavaju u vodenom kupatilu, broje i ponovo suspenduju u koncentraciji od 250.000 ćelija/mL. Pedeset mikrolitara ćelija je postavljeno u crne ploče sa providnim dnom sa 384 bunarčića. Ploče se inkubiraju na 37°C, 5% CO2preko noći. Drugog dana, ploče se centrifugiraju i ćelijama se dodaje 50 nL jedinjenja ili kontrola. Ploče se zatim inkubiraju na 37°C, 5% CO2za 48 sati. Četvrtog dana, medijum se aspirira sa ploče i prave se sirovi ćelijski lizati dodavanjem 13 uL pufera za lizu 1X Cell Signaling Technologies sa 1 kompletnom, mini tabletom inhibitora proteaze bez EDTA (Roche) za svakih 10 mL pufera za lizu. Nakon lize ploče su inkubirane 20 minuta na sobnoj temperaturi. Dva mikrolitra lizata su uklonjena za upotrebu u testu Cell Titer Glo (Promega) i pripremljen je MTT koktel (Prochaska et. al. 1998) za merenje aktivnosti NKO1. U svaki bunarčić se dodaje 50 mikrolitara MTT koktela, ploča se centrifugira i analizira na Envision čitaču ploča (Perkin Elmer) korišćenjem obeleživača za apsorbanciju na 570nm tokom 30 minuta. Formiranje proizvoda se meri kinetički i EC50indukcije specifične aktivnosti NKO1 se izračunava grafikom promene apsorbancije (Delta OD/min) u odnosu na log koncentracije jedinjenja, nakon čega sledi prilagođavanje sa 3 parametra.
[0157] Svi ovde opisani primeri posedovali su specifičnu aktivnost enzima NKO1 u BEAS-2B ćelijama sa EC50s između >10uM-<1nM osim ako nije drugačije naznačeno (pogledajte tabelu ispod). EC50s <1nM (++++++), EC50s 10nM-1nM (++++), EC50s 10-100nM (+++), EC50s 100nM-1uM (++), EC50s 1-10uM (+), EC50s >10uM (-), ili nisu određeni (ND).
NRF2-Keap1 FP test
[0158] Jedan model za interakciju NRF2-Keap1 je kroz dva mesta vezivanja u Neh2 domenu na NRF2. Ova dva mesta se nazivaju motiv vezivanja DLG (domen zaslona, uM afinitet) i ETGE vezujući motiv (domen šarke, nM afinitet). Protein Keap1 se sastoji od N-terminalnog regiona (NTR), širokog kompleksa, tramtrack i brick a' brac domena (BTB), intervencionog regiona (IVR), dvostrukog domena ponavljanja glicina (DGR ili Kelch) i C-terminalnog regiona. DLG i ETGE motivi Neh2 domena NRF2 vezuju se za Kelch domen Keap1 sa različitim afinitetima. U Keap1 Kelch testu polarizacije fluorescencije (FP), korišćen je TAMRA-obeležen 16mer peptid (AFFAKLKLDEETGEFL) koji sadrži ETGE motiv NRF2 i Kelch domen (321-609) Keap1. Test određuje da li jedinjenje ometa vezivanje između Keap1 (361-609) i peptida obeleženog TAMRA. Vezivanje TAMRA-obeleženog NRF2 peptida za Keap1 (321-609) rezultuje visokim FP signalom. Ako jedinjenje ometa vezivanje između peptida i proteina, to će uzrokovati smanjenje signala testa. Dakle, signal analize je obrnuto proporcionalan inhibiciji vezivanja.
FP test:
[0159] 100 nl 100X krive odgovora na dozu jedinjenja (serijska 3-struka razblaženja) u DMSO je utisnuto korišćenjem Echo sistema za rukovanje tečnostima (Labcite) u crne test ploče sa 384 bunarčića (Greiner, #784076), sa DMSO u kolonama 6 i 18 Najviša koncentracija jedinjenja se nalazi u kolonama 1 i 13. Keap1 (321-609) je razblažen do 40 nM (2X) u 1X puferu za ispitivanje (50 mM Tris, pH 8,0, 100 mM NaCl, 5 mM MgCl).2, 1 mM DTT, 2 mM CHAPS i 0,005% BSA) i 5 ul se dodaju korišćenjem Multidrop Combi (Thermo Electron Corporation) opremljenog dozatorom sa metalnim vrhom u sve bunarčiće ploče sa jedinjenjem, osim kolone 18. Kolona 18 prima samo 5 ul test pufera. Odmah, 5 uL od 16 nM (2Ks) Tamra obeleženog peptida (AFFAKLKLDEETGEFL, 21<st>Centuri Biochemicals) se dodaje u sve bunarčiće ploče. Ploče se centrifugiraju na 500 rpm tokom 1 min, inkubiraju 1 sat na sobnoj temperaturi i očitavaju na Analyst GT (Molecular Devices) opremljenim filterima za ekscitaciju (530/25 nm) i emisionim (580/10 nm) dizajniranim za Tamra sonde. Dihroično ogledalo od 561 nm se takođe koristi u Analyst. Konačne koncentracije Keap1 (321-609) i Tamra obeleženog peptida su 20 nM i 8 nM, respektivno. Fluorescentna merenja, predstavljena kao mP, se koriste u transformaciji podataka. Aktivnost jedinjenja se izračunava na osnovu procenta inhibicije, normalizovane u odnosu na kontrole u testu (kontrola 1 sadrži Tamra peptid i Keap1 (321-609) zajedno (0% odgovor) i kontrola 2 sadrži samo Tamra peptid (100% odgovor)). Analiza podataka se obavlja korišćenjem softverskog paketa Abase XE (Surrey, United Kingdom. Vrednosti % inhibicije se izračunavaju po jednačini:
100-(100*((odgovor jedinjenja-prosečna vrednost kontrole 2)/(prosečna vrednost kontrole 1-prosečna vrednost kontrole 2))). Za izračunavanje pIC50s, Abase XE koristi jednačinu sa četiri parametra.
[0160] Svi ovde opisani primeri su posedovali aktivnost u Keap1/NRF2 FP testu.
NRF2-Keap1 TR-FRET test
[0161] U testu NRF2-Keap1 TR-FRET (prenos energije fluorescentne rezonance sa vremenskim razlučivanjem), korišćeni su NRF2 protein pune dužine i Keap1 protein pune dužine (Keap1 postoji kao dimer). Test otkriva sposobnost jedinjenja da zameni vezivanje Keap1 obeleženog FlagHis sa biotinilovanim, Avi obeleženim NRF2 proteinom. Biotin-NRF2 se vezuje za streptavidin-europijum (komponenta smeše za detekciju) i Keap1-FlagHis prepoznaje anti-Flag APC (alofikocijanin) antitelo (takođe komponenta mešavine za detekciju). Ako dođe do vezivanja između dva proteina, doći će do prenosa energije sa Eu+3 (donora) na 615 nm do APC (akceptora) na 665 nm. Potencijalni inhibitor Keap1 će izazvati smanjenje TR-FRET signala ometanjem vezivanja Keap1 za NRF2.
[0162] Sto nanolitara 100X krive odgovora na dozu jedinjenja (serijska trostruka razblaženja) u DMSO se utiskuje korišćenjem Echo sistema za rukovanje tečnostima (Labcite) u crne test ploče sa 384 bunarića male zapremine (Greiner, #784076), sa DMSO u kolone 6 i 18. Najviša koncentracija jedinjenja se nalazi u kolonama 1 i 13. Svi reagensi su razblaženi u puferu za ispitivanje (50 mM Tris, pH 8,0, 5 mM MgCl2, 100 mM NaCl, 0,005% BSA, 1 mM DTT, 2 mM CHAPS). BSA, DTT i CHAPS se dodaju u pufer za analizu na dan analize. Korišćenjem Multidrop Combi (Thermo Electron Corporation) opremljenog dozatorom sa metalnim vrhom, 5 ul 25 nM Keap1-FlagHis proteina je dodato u sve bunarčiće ploče sa jedinjenjem, sa izuzetkom bunarčića u koloni 18. Bunarčići u koloni 18 dobijaju umesto toga, 5 ul test pufera. Ploče su centrifugirane na 500 rpm tokom 1 minuta, pokrivene poklopcem ploče i inkubirane na 37°C tokom 2.25 sata. Ploče se zatim uklanjaju iz inkubatora i ostavljaju da se ohlade na sobnoj temperaturi 15 minuta. Pet mikrolitara 50 nM biotin-NRF2 proteina je zatim dodato u sve bunarčiće ploča i ploče su centrifugirane na 500 rpm tokom 1 minuta, nakon čega je usledila inkubacija na 4°C tokom 1.25 sati. Ploče su zatim ostavljene da se zagreju na sobnoj temperaturi 15 minuta, nakon čega je dodato 10 ul smeše za detekciju (1 nM Streptavidin Eu+ V1024 i 5 ug/ml mišjeg anti-DIKDDDDK IgG konjugovanog sa SureLight APC antitelom; oba iz Columbia Biosciences) na sve bunarčiće. Ploče se centrifugiraju na 500 rpm tokom 1 minuta, inkubiraju 1 sat na sobnoj temperaturi i očitavaju na Envision čitaču ploča korišćenjem ekscitacionog filtera od 320 nm i emisionih filtera od 615 nm i 665 nm. Odgovor jedinjenja (% inhibicije) i potencija (pIC50) se izračunavaju na osnovu odnosa dve emisije (665 nm/615 nm), a zatim se transformisani podaci normalizuju u odnosu na kontrole u testu (kontrola 1 = 1% DMSO u prisustvu proteina NRF2 i Keap1 i kontrola 2 = 1% DMSO u odsustvu proteina). Analiza podataka se vrši korišćenjem softverskog paketa Abase XE (Surrey, United Kingdom). Vrednosti % inhibicije se izračunavaju iz podataka o odnosu (transformisanim) po jednačini:
100-(100*((odgovor jedinjenja-prosečna vrednost kontrole 2)/(prosečna vrednost kontrole 1-prosečna vrednost kontrole 2))).
Za izračunavanje pIC50s, Abase X koristi jednačinu sa četiri parametra.
Postupci upotrebe
[0163] Jedinjenja formule (I) su korisna u lečenju respiratornih i nerespiratornih poremećaja, uključujući HOBP, astmu, fibrozu, hroničnu astmu, akutnu astmu, bolest pluća koja je posledica izloženosti okolini, akutnu infekciju pluća, hroničnu infekciju pluća, α1 antitripsin bolest, cističnu fibrozu, autoimune bolesti, dijabetičku nefropatiju, hroničnu bolest bubrega, akutnu povredu bubrega izazvanu sepsom, akutnu povredu bubrega (AKI), bolest ili disfunkciju bubrega uočenu tokom transplantacije bubrega, plućnu arterijsku hipertenziju, aterosklerozu, hipertenziju, srčanu insuficijenciju, akutni koronarni sindrom, infarkt miokarda, popravku miokarda, remodelovanje srca, srčane aritmije, srčanu insuficijenciju sa očuvanom ejekcionom frakcijom, srčanu insuficijenciju sa smanjenom ejekcionom frakcijom, dijabetičku kardiomiopatiju, Parkinsonovu bolest (PD), Alchajmerovu bolest (AD), Fridrajhovu ataksiju (FA), amiotrofnu lateralnu sklerozu (ALS), multiplu sklerozu (MS), inflamatornu bolest creva, rak debelog creva, neovaskularnu (suvu) AMD i neovaskularnu (vlažnu) AMD, povredu oka, Fuchs endotelnu distrofiju rožnjače (FECD), uveitis ili druga inflamatorna stanja oka, ne-alkoholni steatohepatitis (NASH), toksinom izazvano oboljenje jetre (npr. oboljenje jetre izazvano acetaminofenom), virusni hepatitis, cirozu, psorijazu, dermatitis/lokalne efekte zračenja, imunosupresiju usled izlaganja zračenju, preeklampsiju i visinsku bolest, pri čemu se navedeni poremećaji leče davanjem jedinjenja formule (I) na čoveka kome je to potrebno. Shodno tome, u drugom aspektu pronalazak je usmeren na postupke tretiranja takvih stanja.
[0164] U jednom aspektu, jedinjenja Formule (I) su korisna u lečenju respiratornih poremećaja uključujući COPD, astmu, uključujući hroničnu astmu i akutnu astmu.
[0165] U jednom aspektu, jedinjenja Formule (I) su korisna u lečenju hipertenzije, srčane insuficijencije, akutnog koronarnog sindroma, infarkta miokarda, popravke miokarda, remodelovanja srca, srčanih aritmija, srčane insuficijencije sa očuvanom ejekcionom frakcijom, srčane insuficijencije sa smanjenom ejekcionom frakcijom i dijabetičke kardiomiopatije.
[0166] Ovde otkriveni postupci tretiranja obuhvataju davanje bezbedne i efikasne količine jedinjenja prema Formuli I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli pacijentu kome je to potrebno.
[0167] Kako se ovde koristi, "tretirati" u odnosu na stanje znači: (1) poboljšati ili sprečiti stanje ili jednu ili više bioloških manifestacija stanja, (2) ometati (a) jednu ili više tačaka u biološkoj kaskadi koja dovodi do ili je odgovorna za stanje ili (b) jednu ili više bioloških manifestacija stanja, (3) da ublaži jedan ili više simptoma ili efekata povezanih sa stanjem, ili (4) da uspori napredovanje stanja ili jedne ili više bioloških manifestacija stanja.
[0168] Stručnjak će shvatiti da "prevencija" nije apsolutni pojam. U medicini, podrazumeva se da se "prevencija" odnosi na profilaktičku primenu leka da bi se značajno smanjila verovatnoća ili ozbiljnost stanja ili njegove biološke manifestacije, ili da se odloži početak takvog stanja ili njegove biološke manifestacije.
[0169] Kako se ovde koristi, "bezbedna i efikasna količina" u vezi sa jedinjenjem pronalaska ili drugim farmaceutski aktivnim agensom označava količinu jedinjenja dovoljnu za tretiranje stanja pacijenta, ali dovoljno nisku da izbegne ozbiljne neželjene efekte (uz razuman odnos korist/rizik) u okviru zdrave medicinske procene. Sigurna i efikasna količina jedinjenja će varirati u zavisnosti od odabranog jedinjenja (npr. uzeti u obzir potenciju, efikasnost i poluživot jedinjenja); odabrani put primene; stanje koje se tretira; ozbiljnost stanja koje se tretira; starost, veličinu, težinu i fizičko stanje pacijenta koji se tretira; medicinsku istoriju pacijenta koji treba da se tretira; trajanje tretiranja; priroda istovremene terapije; željeni terapeutski efekat; i slični faktori, ali ih kvalifikovani stručnjak može rutinski odrediti.
[0170] Kako se ovde koristi, "pacijent" se odnosi na čoveka ili drugu životinju.
[0171] Jedinjenja pronalaska mogu se davati na bilo koji pogodan način primene, uključujući i sistemsku i topikalnu primenu. Sistemska primena uključuje oralnu primenu, parenteralnu primenu, transdermalnu primenu, rektalnu primenu i inhalaciju. Parenteralna primena se odnosi na puteve primene koji nisu enteralni, transdermalni ili inhalacioni, i tipično je putem injekcije ili infuzije. Parenteralna primena uključuje intravensku, intramuskularnu i subkutanu injekciju ili infuziju. Udisanje se odnosi na davanje u pluća pacijenta bilo da se udiše kroz usta ili kroz nazalne prolaze. Lokalna primena uključuje nanošenje na kožu, kao i intraokularnu, otičku, intravaginalnu i intranazalnu primenu.
[0172] Jedinjenja pronalaska se mogu davati jednokratno ili prema režimu doziranja gde se određeni broj doza primenjuje u različitim vremenskim intervalima za dati vremenski period. Na primer, doze se mogu davati jedan, dva, tri ili četiri puta dnevno. Doze se mogu davati dok se ne postigne željeni terapeutski efekat ili neograničeno da bi se održao željeni terapeutski efekat. Pogodni režimi doziranja za jedinjenje prema pronalasku zavise od farmakokinetičkih svojstava tog jedinjenja, kao što su apsorpcija, distribucija i poluvreme, koje može odrediti stručnjak. Pored toga, pogodni režimi doziranja, uključujući trajanje primene takvih režima, za jedinjenje pronalaska zavise od stanja koje se tretira, težine stanja koje se tretira, starosti i fizičkog stanja pacijenta koji se tretira, istorije bolesti pacijenta koji se tretira, prirode istovremene terapije, željenog terapeutskog efekta i sličnih faktori u okviru znanja i stručnosti kvalifikovanog stručnjaka. Tako kvalifikovani stručnjaci će dalje razumeti da pogodni režimi doziranja mogu zahtevati prilagođavanje s obzirom na reakciju pojedinačnog pacijenta na režim doziranja ili tokom vremena jer individualnom pacijentu je potrebna promena.
[0173] Tipične dnevne doze mogu da variraju u zavisnosti od odabranog načina primene. Tipične doze za oralnu primenu kreću se od 1 mg do 1000 mg po osobi dnevno. Poželjne doze su 1 - 500 mg jednom dnevno, poželjnije su 1 - 100 mg po osobi dnevno. IV doze su u rasponu od 0,1-000 mg/dan, poželjno je 0,1-500 mg/dan, a poželjnije je 0,1-100 mg/dan. Dnevne doze za inhalaciju kreću se od 10ug-10mg/dan, sa poželjnim 10ug-2mg/dan, a poželjnije 50uug-500ug/dan.
[0174] Dodatno, jedinjenja pronalaska se mogu davati kao prolekovi. Kako se ovde koristi, "prolek" jedinjenja pronalaska je funkcionalni derivat jedinjenja koji, nakon davanja pacijentu, na kraju oslobađa jedinjenje pronalaska in vivo. Primena jedinjenja pronalaska kao proleka može omogućiti stručnjaku da uradi jedno ili više od sledećeg: (a) modifikuje početak delovanja jedinjenja in vivo; (b) modifikuje trajanje delovanja jedinjenja in vivo; (c) modifikuje transport ili distribuciju jedinjenja in vivo; (d) modifikuje rastvorljivost jedinjenja in vivo; i (e) prevazilazi neželjeni efekat ili druge poteškoće sa jedinjenjem. Tipični funkcionalni derivati koji se koriste za pripremu prolekova uključuju modifikacije jedinjenja koje se hemijski ili enzimski razlažu in vivo. Takve modifikacije, koje uključuju dobijanje fosfata, amida, etara, estara, tioestara, karbonata i karbamata, dobro su poznate stručnjacima u ovoj oblasti.
Kompozicije
[0175] Jedinjenja pronalaska će normalno, ali ne nužno, biti formulisana u farmaceutske kompozicije pre davanja pacijentu. Shodno tome, u drugom aspektu pronalazak je usmeren na farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje pronalaska i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata.
[0176] Farmaceutske kompozicije pronalaska se mogu pripremiti i upakovati u rinfuznom obliku pri čemu se bezbedna i efikasna količina jedinjenja pronalaska može ekstrahovati i zatim dati pacijentu kao što su praškovi ili sirupi. Alternativno, farmaceutske kompozicije pronalaska mogu biti pripremljene i upakovane u jedinični dozni oblik pri čemu svaka fizički diskretna jedinica sadrži bezbednu i efikasnu količinu jedinjenja pronalaska. Kada se pripremaju u obliku jedinične doze, farmaceutske kompozicije pronalaska tipično sadrže od 1 mg do 1000 mg.
[0177] Farmaceutske kompozicije pronalaska tipično sadrže jedno jedinjenje pronalaska. Međutim, U određenim primerima izvođenja, farmaceutske kompozicije pronalaska sadrže više od jednog jedinjenja pronalaska. Na primer, u određenim primerima izvođenja, farmaceutske kompozicije pronalaska sadrže dva jedinjenja pronalaska. Pored toga, farmaceutske kompozicije pronalaska mogu izborno da sadrže jedno ili više dodatnih farmaceutski aktivnih jedinjenja.
[0178] Kako se ovde koristi, "farmaceutski prihvatljiv ekscipijent" označava farmaceutski prihvatljiv materijal, kompoziciju ili vehikulum uključen u davanje oblika ili konzistencije farmaceutskoj kompoziciji. Svaki ekscipijens mora biti kompatibilan sa drugim sastojcima farmaceutske kompozicije kada se pomeša tako da se izbegavaju interakcije koje bi značajno smanjile efikasnost jedinjenja pronalaska kada se daje pacijentu i interakcije koje bi rezultovale farmaceutskim kompozicijama koje nisu farmaceutski prihvatljive. Pored toga, svaki ekscipijent mora naravno biti dovoljno visoke čistoće da ga učini farmaceutski prihvatljivim.
[0179] Jedinjenje pronalaska i farmaceutski prihvatljivi ekscipijent ili ekscipijenti će tipično biti formulisani u dozni oblik prilagođen za davanje pacijentu željenim putem primene. Na primer, oblici za doziranje obuhvataju one prilagođene za (1) oralnu primenu kao što su tablete, kapsule, kaplete, pilule, pastile, praškovi, sirupi, elikseri, suspenzije, rastvori, emulzije, kesice i kašete; (2) parenteralno davanje kao što su sterilni rastvori, suspenzije i praškovi za rekonstituciju; (3) transdermalno davanje kao što su transdermalni flasteri; (4) rektalno davanje kao što su supozitorije; (5) inhalacije kao što su suvi praškovi, aerosoli, suspenzije i rastvori; i (6) lokalnu primenu kao što su kreme, masti, losioni, rastvori, paste, sprejevi, pene i gelovi.
[0180] Pogodni farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti će varirati u zavisnosti od izabranog doznog oblika. Pored toga, pogodni farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti mogu biti izabrani za određenu funkciju kojoj mogu služiti u kompoziciji. Na primer, određeni farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti mogu biti izabrani zbog njihove sposobnosti da olakšaju proizvodnju uniformnih doznih oblika. Određeni farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti mogu biti izabrani zbog njihove sposobnosti da olakšaju proizvodnju stabilnih doznih oblika. Određeni farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti mogu biti izabrani zbog njihove sposobnosti da olakšaju nošenje ili transport jedinjenja ili jedinjenja pronalaska kada se jednom daju pacijentu iz jednog organa, ili dela tela, u drugi organ ili deo tela. Određeni farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti mogu biti izabrani zbog njihove sposobnosti da poboljšaju komplijansu pacijenata.
[0181] Pogodni farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti uključuju sledeće tipove ekscipijenata: razblaživače, punila, veziva, dezintegrante, maziva, klizače, granulatore, sredstva za oblaganje, sredstva za vlaženje, rastvarače, ko-rastvarače, sredstva za suspendovanje, emulgatore, zaslađivače, aromatizere, sredstva za maskiranje ukusa, sredstva za bojenje, agense protiv zgrušavanja, humektante, helate, plastifikatore, agense za povećanje viskoznosti, antioksidanse, konzervanse, stabilizatore, surfaktante i puferske agense. Stručnjak će ceniti da određeni farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti mogu da služe više od jedne funkcije i mogu da služe alternativnim funkcijama u zavisnosti od toga koliko je ekscipijenta prisutno u formulaciji i koji drugi sastojci su prisutni u formulaciji.
[0182] Kvalifikovani stručnjaci poseduju znanje i veštinu u ovoj oblasti da im omoguće da izaberu pogodne farmaceutski prihvatljive ekscipijente u odgovarajućim količinama za upotrebu u pronalasku. Pored toga, postoje brojni resursi koji su dostupni stručnjacima koji opisuju farmaceutski prihvatljive ekscipijente i mogu biti korisni u odabiru odgovarajućih farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata. Primeri uključuju Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited), i The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press).
[0183] Farmaceutske kompozicije pronalaska su pripremljene korišćenjem tehnika i postupaka poznatih stručnjacima u ovoj oblasti. Neki od postupaka koji se obično koriste u tehnici opisani su u Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company).
[0184] U jednom aspektu, pronalazak je usmeren na čvrsti oralni dozni oblik kao što su tablete ili kapsule koje sadrže bezbednu i efikasnu količinu jedinjenja pronalaska i razblaživača ili punioca. Pogodni razblaživači i punioci uključuju laktozu, saharozu, dekstrozu, manitol, sorbitol, skrob (npr. kukuruzni skrob, krompirov skrob i preželatinizovani skrob), celulozu i njene derivate (npr. mikrokristalna celuloza), kalcijum sulfat i dvobazni skrob. Oralni čvrsti dozni oblik može dalje da sadrži vezivo. Pogodna veziva uključuju skrob (npr. kukuruzni skrob, krompirov skrob i prethodno želatinizovani skrob), želatin, bagrem, natrijum alginat, alginsku kiselinu, tragant, guar gumu, povidon i celulozu i njene derivate (npr. mikrokristalna celuloza). Oralni čvrsti dozni oblik može dalje da sadrži dezintegrant. Pogodni dezintegranti uključuju krospovidon, natrijum skrob glikolat, kroskarmelozu, alginsku kiselinu i natrijum karboksimetil celulozu. Oralni čvrsti dozni oblik može dalje da sadrži lubrikant. Pogodna maziva uključuju stearinsku kiselinu, magnezijum stearat, kalcijum stearat i talk.
[0185] U drugom aspektu, pronalazak je usmeren na dozni oblik prilagođen za parenteralno davanje pacijentu uključujući subkutano, intramuskularno, intravensko ili intradermalno. Farmaceutske formulacije prilagođene za parenteralnu primenu obuhvataju vodene i nevodene sterilne rastvore za injekcije koji mogu sadržati antioksidante, pufere, bakteriostate i rastvorene supstance koje čine formulaciju izotoničnom sa krvlju predviđenog primaoca; i vodene i nevodene sterilne suspenzije koje mogu uključivati sredstva za suspendovanje i sredstva za zgušnjavanje. Formulacije mogu biti predstavljene u kontejnerima sa jediničnim ili višedoznim kontejnerima, na primer u zapečaćenim ampulama i bočicama, i mogu se čuvati u zamrznutom sušenom (liofilizovanom) stanju koje zahteva samo dodavanje sterilnog tečnog nosača, na primer vode za injekcije, neposredno pre upotrebe. Rastvori i suspenzije za ekstemporalnu injekciju mogu se pripremiti od sterilnih prahova, granula i tableta.
[0186] U drugom aspektu, pronalazak je usmeren na dozni oblik prilagođen za davanje pacijentu inhalacijom. Na primer, jedinjenje pronalaska se može udahnuti u pluća kao suvi prah, aerosol, suspenzija ili rastvor.
[0187] Kompozicije suvog praha za isporuku u pluća inhalacijom tipično sadrže jedinjenje pronalaska kao fino usitnjeni prah zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata kao fino usitnjenih prahova. Stručnjacima su poznati farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti koji su posebno pogodni za upotrebu u suvim praškovima i uključuju laktozu, skrob, manitol i mono-, di- i polisaharide.
[0188] Kompozicije suvog praha za upotrebu u skladu sa ovim pronalaskom daju se preko uređaja za inhalaciju. Kao primer, takvi uređaji mogu da obuhvataju kapsule i kertridže od na primer želatina, ili blistere od, na primer, laminirane aluminijumske folije. U različitim realizacijama, svaka kapsula, kertridž ili blister može da sadrži doze kompozicije u skladu sa podacima koji su ovde predstavljeni. Primeri uređaja za inhalaciju mogu uključiti one koji su namenjeni za isporuku kompozicije u jediničnoj dozi ili više doza, uključujući sve uređaje koji su ovde navedeni. Na primer, u slučaju davanja više doza, formulacija se može prethodno odmeriti (npr., kao u Diskus<®>, vidi GB2242134, U.S. Patent Nos. 6,032,666, 5,860,419, 5,873,360, 5,590,645, 6,378,519 i 6,536,427 ili Diskhaler, vidi GB 2178965, 2129691 i 2169265, US Pat. Nos. 4,778,054, 4,811,731, 5,035,237) ili dozirano u upotrebi (npr. kao u Turbuhaler, vidi EP 69715, ili u uređajima opisanim u U.S. Patent No 6,321,747). Primer uređaja sa jediničnom dozom je Rotahaler (vidi GB 2064336). U jednom primeru izvoeđenja, Diskus<®>uređaj za inhalaciju sadrži izduženu traku formiranu od osnovnog lista koji ima više udubljenja raspoređenih duž svoje dužine i poklopac koji je zapečaćen za nju koji se može skinuti da definiše više kontejnera, pri čemu svaki kontejner ima formulaciju za inhalaciju koja sadrži jedinjenje izborno sa drugim ovde datim ekscipijentima i aditivom. Zaptivka koja se može skinuti je projektovana zaptivka, a u jednom primeru izvođenja projektovana zaptivka je hermetička zaptivka. Poželjno je da je traka dovoljno fleksibilna da se namota u rolnu. Poklopac i osnovni list će poželjno imati prednje krajnje delove koji nisu zaptiveni jedan za drugi i najmanje jedan od vodećih krajnjih delova je konstruisan da bude pričvršćen za sredstvo za namotavanje. Takođe, poželjno je da se projektovana zaptivka između osnove i listova poklopca proteže preko cele njihove širine. Poklopac se poželjno može oljuštiti sa osnovnog lista u uzdužnom pravcu od prvog kraja osnovnog lista.
[0189] Kompozicija suvog praha takođe može biti predstavljena u uređaju za inhalaciju koji dozvoljava odvojeno zadržavanje dve različite komponente kompozicije. Tako, na primer, ove komponente se mogu administrirati istovremeno, ali se čuvaju odvojeno, npr. u odvojenim farmaceutskim kompozicijama, na primer kako je opisano u WO 03/061743 A1 WO 2007/012871 A1 i/ili WO2007/068896. U jednom aspektu inhalacioni uređaj koji dozvoljava odvojeno zadržavanje komponenti je uređaj za inhalaciju koji ima dve blister trake koje se mogu skidati, pri čemu svaka traka sadrži prethodno odmerene doze u džepovima blistera raspoređenim duž svoje dužine, npr., više kontejnera unutar svake blister trake. Navedeni uređaj ima unutrašnji mehanizam za indeksiranje koji, svaki put kada se uređaj aktivira, otvara džep svake trake i postavlja blistere tako da svaka novoizložena doza svake trake bude pored razvodnika koji komunicira sa nastavkom za usta uređaja. Kada pacijent udahne na nastavak za usta, svaka doza se istovremeno izvlači iz svog povezanog džepa u kolektor i uvlači se preko nastavka za usta u pacijentov respiratorni trakt. Još jedan uređaj koji omogućava odvojeno zadržavanje različitih komponenti je DUOHALER<™>od Innovata. Pored toga, različite strukture inhalacionih uređaja obezbeđuju sekvencijalnu ili odvojenu isporuku farmaceutske (farmaceutskih) kompozicije (kompozicija) iz uređaja, pored istovremene isporuke.
[0190] Aerosoli se mogu formirati suspendovanjem ili rastvaranjem jedinjenja pronalaska u tečnom propelantu. Odgovarajući pogonski gasovi uključuju halokarbonate, ugljovodonike i druge tečne gasove. Reprezentativni potisni gasovi uključuju: trihlorofluorometan (pogonsko gorivo 11), dihlorofluorometan (pogonsko gorivo 12), dihlorotetrafluoroetan (pogonsko gorivo 114), tetrafluoroetan (HFA-134a), 1,1-difluoroetan (HFA-15-etanfluoroetan-2), pentfluoroetan (HFA-154etan-32a), -12), heptafluoropropan (HFA-227a), perfluoropropan, perfluorobutan, perfluorpentan, butan, izobutan i pentan. Aerosoli koji sadrže jedinjenje pronalaska će se tipično davati pacijentu preko inhalatora sa odmerenom dozom (MDI). Takvi uređaji su poznati stručnjacima u ovoj oblasti.
[0191] Aerosol može sadržati dodatne farmaceutski prihvatljive ekscipijente koji se tipično koriste sa inhalatorima sa više doza, kao što su surfaktanti, lubrikanti, ko-rastvarači i drugi ekscipijenti za poboljšanje fizičke stabilnosti formulacije, za poboljšanje performansi ventila, za poboljšanje rastvorljivosti ili za poboljšanje ukusa.
[0192] Suspenzije i rastvori koji sadrže jedinjenje pronalaska takođe se mogu davati pacijentu preko nebulizatora. Rastvarač ili agens za suspenziju koji se koristi za nebulizaciju može biti bilo koja farmaceutski prihvatljiva tečnost kao što je voda, fiziološki rastvor, alkoholi ili glikoli, npr., etanol, izopropil alkohol, glicerol, propilen glikol, polietilen glikol, itd. ili njihove smeše. Fiziološki rastvori koriste soli koje pokazuju malu ili nikakvu farmakološku aktivnost nakon primene. Obe organske soli, kao što su soli alkalnih metala ili amonijum halogene soli, na primer, natrijum hlorid, kalijum hlorid ili organske soli, kao što su soli kalijuma, natrijuma i amonijuma ili organske kiseline, na primer, askorbinska kiselina, limunska kiselina, sirćetna kiselina, vinska kiselina, itd., mogu se koristiti za ovu svrhu.
[0193] Drugi farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti se mogu dodati u suspenziju ili rastvor. Jedinjenje pronalaska se može stabilizovati dodavanjem neorganske kiseline, npr., hlorovodonične kiseline, azotne kiseline, sumporne kiseline i/ili fosforne kiseline; organske kiseline, npr., askorbinske kiseline, limunske kiseline, sirćetne kiseline i vinske kiseline, itd., agensa za stvaranje kompleksa kao što je EDTA ili limunska kiselina i njihove soli; ili antioksidansa kao što je antioksidans kao što je vitamin E ili askorbinska kiselina. Oni se mogu koristiti sami ili zajedno za stabilizaciju jedinjenja pronalaska. Mogu se dodati konzervansi kao što su benzalkonijum hlorid ili benzojeva kiselina i njihove soli. Surfaktant se može dodati posebno da bi se poboljšala fizička stabilnost suspenzija. To uključuje lecitin, dinatrijum dioktilsulfosukcinat, oleinsku kiselinu i sorbitan estre.
[0194] Jedinjenja Formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se koristiti u kombinaciji sa jednim ili više drugih agenasa koji mogu biti korisni u prevenciji ili lečenju alergijskih bolesti, inflamatornih bolesti, autoimunih bolesti, na primer; antigenska imunoterapija, antihistaminici, kortikosteroidi, (npr. flutikazon propionat, flutikazon furoat, beklometazon dipropionat, budezonid, ciklesonid, mometazon furoat, triamcinolon, flunisolid), NSAID, modulatori leukotriena (npr. montelukast, zafirlukast, pranlukast), iNOS inhibitori, inhibitori triptaze, inhibitori IKK2, inhibitori p38, inhibitori Sik, inhibitori proteaze kao što su inhibitori elastaze, antagonisti integrina (npr., antagonisti beta-2 integrina), agonisti adenozina A2a, inhibitori oslobađanja medijatora kao što je natrijum hromoglikat, inhibitori 5-lipoksigenaze (zyflo), DP1 antagonisti, DP2 antagonisti, PI3K delta inhibitori, ITK inhibitori, LP (lizofosfatidni) inhibitori ili FLAP (5-lipoksigenaza aktivirajući protein) inhibitori (npr. natrijum 3-(3-(terc-butiltio)-1-(4-(6-etoksipiridin)-3-il)benzil)-5-((5-metilpiridin-2-il)metoksi)-1H-indol-2-il)-2,2-dimetilpropanoat), bronhodilatatori (npr. muskarinski antagonisti, beta-2 agonisti), metotreksat i slični agensi; terapija monoklonskim antitelima kao što su anti-IgE, anti-TNF, anti-IL-5, anti-IL-6, anti-IL-12, anti-IL-1 i slični agensi; terapije citokinskim receptorima npr. etanercept i slični agensi; antigenske nespecifične imunoterapije (npr. interferon ili drugi citokini/hemokini, modulatori hemokinskih receptora kao što su CCR3, CCR4 ili CKSCR2 antagonisti, drugi agonisti ili antagonisti citokina/hemokina, TLR agonisti i slični agensi).
[0195] Jedinjenja se takođe mogu koristiti u kombinaciji sa agensima za pomoć pri transplantaciji uključujući ciklosporine, takrolimus, mikofenolat mofetil, prednizon, azatioprin, sirolimus, daklizumab, baziliksimab ili OKT3.
[0196] Takođe se mogu koristiti u kombinaciji sa lekovima za dijabetes: metformin (biguanidini), meglitinidi, sulfoniluree, inhibitori DPP-4, tiazolidindioni, inhibitori alfaglukozidaze, mimetici amilina, mimetici inkretina, insulin.
[0197] Jedinjenja se mogu koristiti u kombinaciji sa antihipertenzivima kao što su diuretici, ACE inhibitori, ARBS, blokatori kalcijumovih kanala i beta blokatori.
[0198] Jedan primer izvođenja pronalaska obuhvata kombinacije koje sadrže jedno ili dva druga terapeutska sredstva. Stručnjaku će biti jasno da, gde je to prikladno, drugi terapeutski sastojak (sastojci) mogu da se koriste u obliku soli, na primer kao soli alkalnih metala ili amina ili kao kisele adicione soli, ili prolekovi, ili kao estri, na primer niži alkil estri, ili kao solvati, na primer hidrati za optimizaciju aktivnosti i/ili stabilnosti i/ili fizičkih karakteristika, kao što je rastvorljivost, terapeutskog sastojka. Takođe će biti jasno da, gde je prikladno, terapeutski sastojci mogu da se koriste u optički čistom obliku.
[0199] Gore navedene kombinacije mogu se prikladno predstaviti za upotrebu u obliku farmaceutske formulacije i stoga farmaceutske formulacije koje sadrže kombinaciju kao što je gore definisano zajedno sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem predstavljaju dalji aspekt pronalaska.
[0200] Pojedinačna jedinjenja takvih kombinacija mogu se davati bilo sekvencijalno ili istovremeno u odvojenim ili kombinovanim farmaceutskim formulacijama. U jednom aspektu, pojedinačna jedinjenja će se davati istovremeno u kombinovanoj farmaceutskoj formulaciji. Stručnjaci će lako oceniti odgovarajuće doze poznatih terapeutskih agenasa.
[0201] Pronalazak stoga obezbeđuje, u daljem aspektu, farmaceutsku kompoziciju koja sadrži kombinaciju.
PRIMERI
[0202] Pronalazak će sada biti opisan pozivanjem na sledeće primere koji su samo ilustrativni i ne treba da se tumače kao ograničenje obima ovog pronalaska. Sve temperature su date u stepenima Celzijusa, svi rastvarači su najviše dostupne čistoće i sve reakcije se odvijaju u anhidrovanim uslovima u atmosferi argona (Ar) ili azota (N2) gde je potrebno.
[0203] Za tankoslojnu hromatografiju korišćene su tankoslojne ploče Analtech Silica Gel GF i E. Merck Silica Gel 60 F-254. I fleš i gravitaciona hromatografija izvedene su na silika gelu 230-400, 100-200 i 60-120 Cilicant Brand. CombiFlash<®>sistem koji se koristi za prečišćavanje u ovoj prijavi je kupljen od kompanije Isco, Inc. CombiFlash<®>prečišćavanje je sprovedeno korišćenjem prethodno upakovanih kolona silika gela, detektora sa UV talasnom dužinom na 254 nm i raznih rastvarača ili kombinacija rastvarača.
[0204] Preparativna HPLC je izvedena korišćenjem Gilson ili Waters Preparative sistema sa UV detekcijom promenljive talasne dužine ili Agilent Mass Directed AutoPrep (MDAP) sistema ili Shimadzu PREP LC 20AP sa UV detekcijom i mase i promenljive talasne dužine. Različite kolone sa reverznom fazom, na primer, Luna C18(2), SunFire C18, XBridge C18, Atlantics T3, Kromasil C18, Xbridge fenil-heksil kolone su korišćene u prečišćavanju sa izborom nosača kolone u zavisnosti od uslova korišćenih u prečišćavanju. Jedinjenja su eluirana korišćenjem gradijenta CH3CN ili metanola i vode. Neutralni uslovi su koristili CH3CN i gradijent vode bez dodatnog modifikatora, kiseli uslovi koriste modifikator kiseline, obično 0,1% TFA ili 0,1% mravlje kiseline, a bazni uslovi koriste bazni modifikator, obično 0,1% NH4OH (dodat u vodu) ili 10 mM amonijum bikarbonata (dodat u vodu), ili 0,05 % NH4HCO3(dodat u vodu).
[0205] Analitička HPLC je sprovedena korišćenjem Agilent sistema ili Waters Alliance HPLC sa 2996 PDA detektorom, Waters Acquiti UPLC-MS ili Agilent Infinity 1290 sa PDA ili sprovedena na Sunfire C18 koloni, alternativno na XSELECT CSH C18 koloni koristeći hromatografiju reverzne faze sa CH3CN i vodeni gradijent sa 0,1% modifikatorom mravlje kiseline (dodatom svakom rastvaraču) i baznim uslovima korišćen je bazni modifikator, obično 5 mM amonijum bikarbonat ili 10 mM amonijum bikarbonat u vodi podešen pH na 10 sa rastvorom amonijaka. Jedinjenje je analizirano pomoću LCMS koristeći Shimadzu LC sistem sa UV 214 nm detekcijom talasne dužine i H2O-CH3CN gradijent eluiranja (4-95% tokom 1.9 min.) zakiseljen do 0.02% TFA. Kolona reverzne faze je bila 2.1x20 mm Thermo Hypersil Gold C18 (1.9u čestice) na 50°C. Jednostruki kvadrupolni MS detektor je bio Sciek 150EX ili Waters ZQ koji je radio u pozitivnom jonu. Alternativno, LC-MS je određen korišćenjem PE Sciex Single Quadrupole 150EX LC-MS, ili Waters ZQ Single Quadrupole, Waters 3100 Single Quadrupole, Agilent 6130 SQD ili Agilent 6120 Single Quadrupole LC-MS instrumenata. Jedinjenje je analizirano korišćenjem kolone reverzne faze, npr. Thermo Hypersil Gold C18 i/ili Luna C18 eluirano korišćenjem gradijenta CH3CN i vode sa niskim procentom kiseline kao modifikatora kao što je 0,02% ili 0,1% TFA.
[0206] Preparativni hiralni SFC je izveden korišćenjem Thar/Waters Preparative SFC sistema sa jednom talasnom dužinom UV detekcionog sistema. Različite hiralne SFC kolone, npr. Za prečišćavanje su korišćeni Chiralpak IA, IC, AI, AD, IF, OJ. Jedinjenja su eluirana korišćenjem superkritične tečnosti CO2i ko-rastvarači, kao što su MeOH, EtOH, IPA, i kombinacija ovih rastvarača u različitim odnosima na osnovu jedinjenja. Modifikatori (0,1% do 0,4% TFA, NH4OH, DEA, TEA) se mogu koristiti po potrebi. Normalno fazna hromatografija se izvodi korišćenjem gore pomenutih hiralnih kolona i piridil amida, a etil piridin ahiralne kolone se koriste za hiralna i ahiralna prečišćavanja. Modifikatori (0,1% TFA, NH4OH, DEA) su se koristili po potrebi. K PREP Lab 100 G - IMC instrumenti se koriste u normalnim fazama preparativnih prečišćavanja.
[0207] Analitički hiralni SFC je vođen korišćenjem Thar/Waters SFC sistema sa UV detekcijom promenljive talasne dužine. Različite hiralne SFC kolone, npr. U prečišćavanju su korišćeni Chiralpak IA, IB, IC, ID, IF, AI, AD, OD, C2, AS, OJ, CCL4. Jedinjenja su eluirana korišćenjem superkritične tečnosti CO2i ko-rastvarači, kao što su MeOH, EtOH, IPA, i kombinacija ovih rastvarača u različitim odnosima na osnovu selektivnosti jedinjenja. Modifikatori (0,1% do 0,4% TFA, NH4OH, DEA, TEA) su se koristili po potrebi.
[0208] Celite<®>je pomoćni filter koji se sastoji od dijatomejskog silicijum-dioksida ispranog kiselinom i registrovan je zaštitni znak kompanije Manville Corp., Denver, Kolorado.
Isolute<®>je funkcionalizovani sorbent na bazi silika gela i registrovana je robna marka kompanije Biotage AB Corp., Švedska.
[0209] Spektri nuklearne magnetne rezonance su snimljeni na 400 MHz korišćenjem Bruker AVANCE 400 ili Brucker DPKS400 spektrometra ili Varian MR400 spektrometra. CDCl3je deuteriohloroform, DMSO-D6je heksadeuteriodimetilsulfoksid, a MeOD je tetradeuteriometanol, CD2Cl2je deuteriodihlorometan. Hemijski pomaci su prijavljeni u delovima na milion (δ) na niže polje od internog standarda tetrametilsilana (TMS) ili kalibrisani prema zaostalom protonskom signalu u NMR rastvaraču (npr. CHCl3u CDCl3). Skraćenice za NMR podatke su sledeće: s = singlet, d = dublet, t = triplet, k = kvartet, m = multiplet, dd = dublet dubleta, dt = dublet tripleta, app = očigledan, br = širok. J označava NMR konstantu kuplovanja merenu u Hercima.
[0210] Zagrevanje reakcionih smeša mikrotalasnim zračenjem je izvedeno na Biotage Initiator<®>mikrotalasnom reaktoru, koji je obično podešen na visoku apsorbanciju.
[0211] Kertridži ili kolone koje sadrže funkcionalne grupe na bazi polimera (kiseline, baze, helatori metala, itd.) mogu se koristiti kao deo obrade jedinjenja. "Amin" kolone ili kertridži se koriste za neutralizaciju ili baznost kiselih reakcionih smeša ili proizvoda. Ovo uključuje NH2Aminopropil SPE-ed SPE kertridži dostupni od Applied Separations i dietilamino SPE kertridži dostupni od United Chemical Technologies, Inc.
Tabela skraćenica
Intermedijer 1
Terc-butil 3-((metilsulfonil)oksi)piperidin-1-karboksilat
[0212]
[0213] U rastvor terc-butil 3-hidroksipiperidin-1-karboksilata (1.05 g, 5.22 mmol) i trietilamina (0.792 g, 7.83 mmol) u dihlorometanu (DCM) (30 mL), dodat je metansulfonil hlorid (0.657 g, 5.74 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C do 25°C u trajanju od 3 h nakon čega je isprana vodom (3 x 50mL) i HCl (1M, 30 mL), sušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova terc-butil 3-((metilsulfonil)oksi)piperidin-1-karboksilat (1.0 g, 3.44 mmol, 65.9 % prinos) kao žuto ulje. LC-MS m/z 302 (M+Na)<+>'1.54 min (retenciono vreme).
Intermedijer 2
Terc-butil 3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-karboksilat
[0214]
[0215] U rastvor 1H-pirazola (0.487 g, 7.16 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (20mL) dodat je natrijum hidrid (0.258 g, 10.74 mmol) u malim porcijama na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na 25°C u trajanju od 1 h. Dodat je terc-Butil 3-((metilsulfonil)oksi)piperidin-1-karboksilat (1.0 g, 3.58 mmol) i smeša je zagrevana na 100°C u trajanju od 16 h. Reakciona smeša je ugašena zasićenim NH4Cl (10 mL), i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 30 mL). Organski sloj je ispran vodom (2 x 10 mL), fiziološkim rastvorom (2 x 10 mL), sušen preko MgSO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol etar/etil acetat=15 %) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova terc-butil 3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-karboksilat (0.5 g, 1.631 mmol, 45.6 % prinos) kao žuto ulje. LCMS m/z 252.2 (M+H)<+>, 1.61 min (retenciono vreme).
Intermedijer 3
3-(1H-Pirazol-1-il)piperidin
[0216]
[0217] U rastvor terc-butil 3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-karboksilata (900 mg, 3.58 mmol) u 1,4-dioksanu (10 mL) dodat je hlorovodonik (292 mg, 8.00 mmol) u 1,4-dioksanu (705 mg). Reakciona smeša je mešana na 25°C u trajanju od 1 h. Rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen pomoću reverzno-fazne HPLC (MeOH/0.05%NH3H2O/H2O =38%) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 3-(1H-pirazol-1-il)piperidin (190 mg, 1.257 mmol, 35.1 % prinos) kao žuta čvrsta supstanca. LC-MS m/z 152.2 (M+H)<+>, 1.13 min (retenciono vreme)
Intermedijer 4
(5-Bromo-2-metilfenil)metanol
[0218]
[0219] U rastvor 5-bromo-2-metilbenzojeve kiseline (70 g, 326 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (700 mL) mešan pod azotom na 0°C dodat je toluenski rastvor kompleksa boranametil sulfida (244 mL, 488 mmol) ukapavanjem tokom 15 min. Reakciona smeša je mešana 16 h. Reakcija je hlađena do 0°C i ugašena metanolom (500 mL) ukapavanjem. Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 3 h i zatim koncentrovan. Sirovi ostatak je razblažen etil acetatom (1 L) i ispran sa 1N HCl (500 mL), fiziološkim rastvorom (500 mL) i sušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (49 g, 244 mmol, 74.9 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ= 7.52 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 1H), 5.22 (td, J = 5.5, 1.8 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 5.1, 1.8 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H).
Intermedijer 5
4-Bromo-2-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-1-metilbenzen
[0220]
[0221] U mešani rastvor (5-bromo-2-metilfenil)metanola (100 g, 497 mmol) u suvom DMF (800 mL) dodat je NaH (21.88 g, 547 mmol). Pošto je reakciona smeša mešana 30 minuta, 1-(hlorometil)-4-metoksibenzen (82 g, 522 mmol) dodat je na 0°C i reakciona smeša je mešana još 2 h na temperaturi sredine. Reakcija je zatim razblažena sa Et2O (200 mL) i vodom (200 mL). Organska faza je isprana fiziološkim rastvorom (300 mL) i sušena sa Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen preko kolone silika gela da bi se proizveo 4-bromo-2-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-1-metilbenzen (140 g, 436 mmol, 88 % prinos) kao bistro ulje.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 2.27 (s, 3 H) 3.84 (s, 3 H) 4.49 (s, 2 H), 4.54 (s, 2H), 6.92 (d, J = 8.8, 2H), 6.94 (d, J = 8.4, 1H), 7.31-7.35 (m, 3H), 7.54 (d, J = 2, 1H).
Intermedijer 6
3-(4-Metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilbenzaldehid
[0222]
[0223] U mešani rastvor 4-bromo-2-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-1-metilbenzena (80 g, 249 mmol) u THF (800 mL) na -78°C pod N2, pažljivo je dodat 2.5 M n-BuLi u heksanu (120 mL, 299 mmol). Reakciona smeša je mešana na -78°C u trajanju od 65 min, i zatim je dodat DMF (38.6 mL, 498 mmol). Reakciona smeša je mešana na -78°C do 25°C još 30 min. Smeša je ugašena zasićenim NH4Cl (300 mL), i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 500 mL). Organski sloj je ispran vodom (300 mL) i fiziološkim rastvorom (2 x 100 mL), sušen (Na2SO4) i koncentrovan. Ostatak je ispran petrol etrom: EtOAc =10 / 1 (2000 mL) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (50 g, 185 mmol, 74.3 % prinos) kao čvrsta supstanca. LC-MS m/z 288.1 (M+H2O)<+>, 2.04 min (retenciono vreme).
Intermedijer 7
(4-Fluoro-2-metilfenil)(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)metanol
[0225] U rastvor 4-bromo-2-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-1-metilbenzena (16.04 g, 49.9 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (200 mL) dodat je 2.5 M n-BuLi u heksanu (23.98 mL, 59.9 mmol) na -78°C pod atmosferom N2. Reakciona smeša je mešana na -78°C u trajanju od 30 min, zatim je dodat 4-fluoro-2-metilbenzaldehid (6.9 g, 49.9 mmol) u 20 mL THF. Zatim je reakciona smeša mešana na -78°C u trajanju od 1 h i na temperaturi sredine 3 h. Dodato je 100 mL NH4Cl (zasićeni). Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (3 x 100 mL). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (50 mL) i sušen preko Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol etar/etil acetat=5:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4-fluoro-2-metilfenil)(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)metanol (15 g, 39.4 mmol, 79 %). LC-MS m/z 363.1 (M+H-18)<+>, 2.18 min (retenciono vreme)
Intermedijer 8
Metil 3-(4-fluoro-2-metilfenil)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoat
[0226]
[0227] U rastvor (4-fluoro-2-metilfenil)(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)metanola (7.8 g, 20.50 mmol) u dihlorometanu (DCM) (100 mL) dodat je ((1-metoksi-2-metilprop-1-en-1-il)oksi)trimetilsilan (7.15 g, 41.0 mmol), zatim je bor trifluorid dietil eterat (10.09 mL, 82 mmol) lagano sipan u reakciju na 0°C pod zaštitom N2. Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 30 min i na temperaturi sredine 4 h. Zatim je reakciona smeša sipana u 100 mL zasićenog vodenog rastvora NaHCO3na 0°C. Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (3 x 100 mL). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (100 mL) i sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol etar/etil acetat=4:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova metil 3-(4-fluoro-2-metilfenil)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoat (7.0 g, 19.91 mmol, 97 %). LCMS m/z 327.2 (M+H-18)<+>, 367.2 (M+23)<+>, 2.10 min (retenciono vreme)
Intermedijer 9
Pent-4-inal
[0228]
[0229] DMSO (25.3 mL, 357 mmol) dodat je u rastvor oksalil hlorida (15.61 mL, 178 mmol) u CH2Cl2(900 mL) na -78°C. Pošto je mešan u trajanju od 15 min, pent-4-in-1-ol (10 g, 119 mmol) u CH2Cl2(100 mL) dodat je ukapavanjem i reakciona smeša je mešana dodatnih 15 min. Trietilamin (74.6 mL, 535 mmol) je dodat u reakcionu smešu koja je ostavljena da se meša dodatnih 15 min nakon čega je zagrevana do 0°C i ugašena vodom (100 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (3 x 150 mL). Kombinovani organski sloj je ispran vodom (2 x 300 mL), fiziološkim rastvorom (300 mL) i sušen preko Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova pent-4-inal (6.7 g, 82 mmol, 68.6 % prinos).
<1>H NMR (400MHz ,CDCl3) δ = 9.81 (s, 1H), 2.72-2.69 (m, 2H), 2.53-2.50 (m, 2H), 2.00-1.99 (m, 1H).
Intermedijer 10
(E)-Etil hept-2-en-6-inoat
[0230]
[0231] U etil 2-(dietoksifosforil) acetat (24.03 g, 107 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (150 mL) dodat je natrijum hidrid (4.68 g, 117 mmol)) u malim porcijama. Posle 5 min, lagano je dodat pent-4-inal (8.0 g, 97 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 30 min. Zatim je dodat zasićeni NH4Cl (200 mL) i smeša je ekstrahovana sa DCM (200 mL x 3). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (200 mL), sušen preko MgSO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol etar/etil acetat=50:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (E)-etil hept-2-en-6-inoat (12 g, 79 mmol, 81 % prinos) kao ulje.<1>H NMR (400MHz ,CDCl3) δ = 6.96 (m, 1H), 5.9 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.22-4.17 (q, J = 14, 6.8, 1H), 2.45-2.36 (m, 4H), 2.01 (m, 1H), 1.31-1.27 (m, 3H).
Intermedijer 11
(E)-Etil 5-(1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pent-2-enoat
[0232]
[0233] Smeša 1-jodopropana (11.17 g, 65.7 mmol), (E)-etil hept-2-en-6-inoata (5.0 g, 32.9 mmol), natrijum azida (4.27 g, 65.7 mmol) i bakar(I) jodida (2.503 g, 13.14 mmol) u vodi (10 mL) i THF (20 mL) je mešana na 70°C u trajanju od 8 h. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je ekstrahovan etil acetatom (3 x 50mL). Kombinovani organski sloj je sušen preko MgSO4, koncentrovan i prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol etar/etil acetat=1:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (E)-etil 5-(1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pent-2-enoat (2.6 g, 10.41 mmol, 31.7 % prinos) kao ulje. LCMS m/z 238.1 (M+H)+, 1.50 (retenciono vreme)
Intermedijer 12
7-((1H-Imidazol-2-il)metil)-7-azabiciklo[2.2.1]heptan
[0234]
[0235] U rastvor 7-azabiciklo[2.2.1]heptana (860 mg, 8.85 mmol) u 1,2-dihloroetanu (DCE) (10 mL), dodati su 1H-imidazol-2-karbaldehid (851 mg, 8.85 mmol) i sirćetna kiselina (0.5 mL). Pošto je mešan u trajanju od 1 h na temperaturi sredine, dodat je natrijum triacetoksihidroborat (3752 mg, 17.70 mmol). Reakciona smeša je mešana na 25°C u trajanju od 2 h. Rastvarač je isparavan i ostatak je podešen do pH 7 sa rastvorom NH4OH, zatim je ekstrahovan sa etil acetatom (2 x 20 mL). Sirovi proizvod je prečišćen pomoću reverznofazne HPLC (A: 10 mmol/L NH4HCO3, B: MeOH) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 7-((1H-imidazol-2-il)metil)-7-azabiciklo[2.2.1]heptan (103 mg, 0.552 mmol, 6.24 % prinos), kao žuta čvrsta supstanca. LC-MS m/z 178.2 (M+H)<+>, 1.12 min (retenciono vreme).
Intermedijer 13
8-((1H-imidazol-2-il)metil)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan
[0236]
[0237] U rastvor 8-azabiciklo[3.2.1]oktana (860 mg, 7.73 mmol) u 1,2-dihloroetanu (DCE) (10 mL), dodat je 1H-imidazol-2-karbaldehid (743 mg, 7.73 mmol) i sirćetna kiselina (0.5 mL). Pošto je mešan u trajanju od 1 h na temperaturi sredine, dodat je natrijum triacetoksihidroborat (3752 mg, 17.70 mmol). Reakciona smeša je mešana na 25°C u trajanju od 2 h. Rastvarač je isparavan i ostatak je podešen do pH 7 sa rastvorom NH4OH, zatim je ekstrahovan sa etil acetatom (20 mL x 2). Sirovi proizvod je prečišćen pomoću reverznofazne HPLC (A: 10mmol/L NH4HCO3, B: MeOH ) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 8-((1H-imidazol-2-il)metil)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan (300 mg, 1.490 mmol, 19.26 % prinos) kao žuta čvrsta supstanca. LC-MS m/z 192.3 (M+H)<+>, 1.27 min (retenciono vreme).
Intermedijer 14
Etil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)pentanoat
[0238]
[0239] U rastvor (E)-etil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pent-2-enoata (10 g, 44.8 mmol) u 1,4-dioksanu (80 mL) i vodi (40 mL) dodat je (2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)metanol (22.23 g, 90 mmol) i trietilamin (12.49 mL, 90 mmol). Reakciona smeša je mešana u trajanju od 5 min nakon čega je dodat hloro(1,5-ciklooktadien)rodijum(I) dimer (1.104 g, 2.239 mmol) pod zaštitom azota. Reakciona smeša je mešana na 90°C u trajanju od 16 h. Nakon toga, hlađena je do temperature sredine, reakciona smeša je ugašena vodom (10 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 80 mL). Kombinovani organski sloj je ispran vodom (2 x 5 mL) i fiziološkim rastvorom (2 x 5 mL), sušen preko Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol etar/etil acetat=65:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova etil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)pentanoat (5 g, 13.32 mmol, 29.7 % prinos) kao žuto ulje. LC-MS m/z 346.2 (M+H)<+>, 1.73 min (retenciono vreme).
Intermedijer 15
Etil 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoat
[0241] U rastvor etil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)pentanoata (4.65 g, 13.46 mmol) u dihlorometanu (DCM) (60 mL) na 0 °C, dodati su imidazol (1.833 g, 26.9 mmol), DMAP (0.082 g, 0.673 mmol) i terc-butilhlorodimetilsilan (3.04 g, 20.19 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C do 25°C u trajanju od 2 h. Reakciona smeša je ugašena vodom (15 mL) i ekstrahovana sa DCM (3 x 40 mL). Kombinovani organski sloj je ispran vodom (2 x 8 mL), fiziološkim rastvorom (2 x 8 mL), sušen preko Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol etar/etil acetat=30%) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova etil 3-(3-(((tercbutildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoat (4 g, 8.18 mmol, 60.8 % prinos) kao žuto ulje. LC/MS m/z 460.3 (M+H)<+>, 1.98 min (retenciono vreme).
Intermedijer 16
Terc-butil 4-etilidenepiperidin-1-karboksilat
[0242]
[0243] Etiltrifenilfosfonijum bromid (27.9 g, 75 mmol) dodat je u porcijama u LiHMDS (75 mL, 75 mmol) u THF (60 mL) na 0°C. Pošto je reakciona smeša mešana na 0°C u trajanju od 1 h, dodat je rastvor terc-butil 4-oksopiperidin-1-karboksilata (10.0 g, 50.2 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (60 mL) i mešan dodatna 2h na temperaturi sredine. Fiziološki rastvor je dodat da bi se reakcija ugasila i ekstrahovana je sa etil acetat (2 x 200mL). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko MgSO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol etar/etil acetat=10/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova terc-butil 4-etilidenepiperidin-1-karboksilat (6.2 g, 29.3 mmol, 58.5 % prinos) kao ulje. LC-MS m/z 156.2 (M+H-56)<+>, 2.21 min (retenciono vreme).
Intermedijer 17
Terc-Butil-4-etilpiperidin-1-karboksilat
[0244]
[0245] Smeša terc-butil 4-etilidenpiperidin-1-karboksilata (6200 mg, 29.3 mmol) i Pd/C (1561 mg, 14.67 mmol) u metanolu (100 mL) je hidrogenisana sa H2balonom u trajanju od 5 h. Smeša je filtrirana kroz celit i organski sloj je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova terc-butil 4-etilpiperidin-1-karboksilat (6200 mg, 29.1 mmol, 99 % prinos) kao ulje. LC-MS m/z 158.1 (M+H)<+>, 2.28 min (retenciono vreme).
Intermedijer 18
4-Etilpiperidin
[0246]
[0247] Smeša terc-butil 4-etilpiperidin-1-karboksilata (6200 mg, 29.1 mmol), trifluorosirćetne kiseline (2.239 mL, 29.1 mmol) u dihlorometanu (DCM) (50 mL) je mešana na temperaturi sredine 5 h. Rastvarač je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 4-etilpiperidin (2500 mg, 22.08 mmol, 76 % prinos) kao ulje koje je korišćeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. LC-MS m/z 114.2 (M+H)<+>, 1.03 min (retenciono vreme).
Intermedijer 19
1-((1H-Imidazol-2-il)metil)-4-etilpiperidin
[0248]
[0249] U smešu 4-etilpiperidina (1200 mg, 10.60 mmol) i 1H-imidazol-2-karbaldehida (1019 mg, 10.60 mmol) ukapavanjem je dodat titanijum(IV) izopropoksid (3.73 mL, 12.72 mmol). Nakon toga je mešan na 25°C u trajanju od 2 h, dodati su etanol (120 mL) i NaCNBH3(666 mg, 10.60 mmol) i mešani još 8 h. Voda (2mL) je dodata da bi se reakcija ugasila. Rastvarač je koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću reverzno-fazne HPLC (MeOH/0.05%NH3H2O/H2O =50%) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 1-((1H-imidazol-2-il)metil)-4-etilpiperidin (850 mg, 4.18 mmol, 39.4 % prinos) kao čvrsta supstanca. LC-MS m/z 194.2 (M+H)<+>, 1.53 min (retenciono vreme)
Intermedijer 20
1-((1H-imidazol-2-il)metil)piperidin
[0250]
[0251] U rastvor 1H-imidazol-2-karbaldehida (2 g, 20.81 mmol) u 1,2-dihloroetanu (DCE) (100 mL), dodati su piperidin (1.772 g, 20.81 mmol) i sirćetna kiselina (0.5 mL). Posle mešanja na temperaturi sredine 16 h, dodat je NaBH(OAc)3(8.82 g, 41.6 mmol). Reakciona smeša je mešana na 25°C dodatna 2 h. Rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen pomoću reverzno-fazne HPLC (0.05%NH4HCO3/H2O: CH3CN=5%~95%) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 1-((1H-imidazol-2-il)metil)piperidin (1.6 g, 9.68 mmol, 46.5 % prinos) kao žuta čvrsta supstanca. LC-MS m/z 166.2 (M+H)<+>, 1.27 min (retenciono vreme)
Intermedijer 21
Benzil 4-metilenpiperidin-1-karboksilat
[0252]
[0253] Metiltrifenilfosfonijum bromide (18.38 g, 51.4 mmol) dodat je u porcijama u LiHMDS (51.4 mL, 51.4 mmol) u THF (60 mL) na 0 °C. Pošto je mešan u trajanju od 1 h, dodat je rastvor benzil 4-oksopiperidin-1-karboksilat (10.0 g, 42.9 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (60 mL) i mešan dodatna 2h. Zatim je fiziološki rastvor dodat da bi se ugasila reakcija, zatim je izvršena ekstrakcija sa etil acetatom (2 x 200mL). Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol etar/etil acetat=10/1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova benzil 4-metilenpiperidin-1-karboksilat (8.0 g, 34.6 mmol, 81 % prinos) kao ulje. LC-MS m/z 232.2(M+H)<+>, 2.00 min (retenciono vreme)
Intermedijer 22
4-Metilpiperidin
[0254]
[0255] Smeša benzil 4-metilenepiperidin-1-karboksilata (8000 mg, 34.6 mmol) i Pd/C (1840 mg, 17.29 mmol) u metanolu (100 mL) je hidrogenisana na temperaturi sredine 5 h. Smeša je filtrirana kroz celit i filtrat je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 4-metilpiperidin (3000 mg, 30.2 mmol, 87 % prinos) kao ulje. LC-MS: m/z 100.2 (M+H)<+>, 0.32 min (retenciono vreme)
Intermedijer 23
1-((1H-Imidazol-2-il)metil)-4-metilpiperidin
[0256]
[0257] U smešu 4-metilpiperidina (2000 mg, 20.17 mmol) i 1H-imidazol-2-karbaldehida (1938 mg, 20.17 mmol) ukapavanjem je dodat titanijum(IV) izopropoksid (7.09 mL, 24.20 mmol). Posle mešanja na 25°C u trajanju od 2 h, dodati su etanol (120 mL) i NaCNBH3(1267 mg, 20.17 mmol) i reakcija je mešana još 8 h. Voda (2mL) je dodata da bi se reakcija ugasila. Čvrsta supstanca je filtrirana i rastvarač je koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću reverzno-fazne HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 1-((1H-imidazol-2-il)metil)-4-metilpiperidin (1500 mg, 7.95 mmol, 39.4 % prinos) kao čvrsta supstanca. LC-MS m/z 180.2 (M+H)<+>, 1.39 min (retenciono vreme)
Intermedijer 24
4-((1H-Imidazol-2-il)metil)-1,4-oksazepan
[0258]
[0259] U rastvor 1,4-oksazepana (900 mg, 8.90 mmol) u 1,2-dihloroetanu (DCE) (10 mL), dodati su 1H-imidazol-2-karbaldehid (855 mg, 8.90 mmol) i sirćetna kiselina (0.5 mL). Pošto je mešan u trajanju od 1 h, dodat je natrijum triacetoksiborohidrid (3772 mg, 17.80 mmol). Reakciona smeša je mešana na 25°C dodatna 2 h. Rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen pomoću reverzno-fazne HPLC (0.05%NH4HCO3/H2O: CH3CN=5%~95%) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 4-((1H-imidazol-2-il)metil)-1,4-oksazepan (533 mg, 2.88 mmol, 32.4 % prinos) kao žuta čvrsta supstanca. LC-MS m/z 182.1 (M+H)<+>, 1.19 min (retenciono vreme)
Intermedijer 25
2-(Pirolidin-1-ilmetil)-1H-imidazol
[0260]
[0261] U rastvor 1H-imidazol-2-karbaldehida (2 g, 20.81 mmol) u 1,2-dihloroetanu (DCE) (100 mL), dodati su pirolidin (1.480 g, 20.81 mmol) i sirćetna kiselina (0.5 mL). Pošto je mešan u trajanju od 16 h na temperaturi sredine, dodat je NaBH(OAc)3(8.82 g, 41.6 mmol). Reakciona smeša je mešana na 25°C u trajanju od 2 h. Rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen pomoću reverzno-fazne HPLC (0.05%NH4HCO3/H2O: CH3CN=5%~95%) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 2-(pirolidin-1-ilmetil)-1H-imidazol (1 g, 6.48 mmol, 31.1 % prinos) kao žuta čvrsta supstanca. LC-MS m/z 152.3 (M+H)<+>, 1.09 min (retenciono vreme).
Intermedijer 26
4-((1H-Imidazol-2-il)metil)morfolin
[0262]
[0263] U rastvor 1H-imidazol-2-karbaldehida (2 g, 20.81 mmol) u 1,2-dihloroetanu (DCE) (100 mL), dodati su morfolin (1.813 g, 20.81 mmol) i sirćetna kiselina (0.5 mL). Pošto je mešan u trajanju od 16 h na temperaturi sredine, dodat je NaBH(OAc)3(8.82 g, 41.6 mmol). Reakciona smeša je mešana na 25°C u trajanju od 2 h. Rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen pomoću reverzno-fazne HPLC (0.05%NH4HCO3/H2O: CH3CN=5%~95%) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 4-((1H-imidazol-2-il)metil)morfolin (1.2 g, 6.46 mmol, 31.0 % prinos) kao žuta čvrsta supstanca. LC-MS m/z 168.1 (M+H)<+>, 1.09 min (retenciono vreme)
Intermedijer 27
(R)-4-((1H-Imidazol-2-il)metil)-2-metilmorfolin
[0264]
[0265] U rastvor (R)-2-metilmorfolina (860 mg, 8.50 mmol) u 1,2-dihloroetanu (DCE) (10 mL), dodati su H-imidazol-2-karbaldehid (817 mg, 8.50 mmol) i sirćetna kiselina (0.5 mL). Pošto je mešan u trajanju od 1 h, dodat je natrijum triacetoksiborohidrid (3604 mg, 17.00 mmol). Reakciona smeša je mešana na 25°C u trajanju od 2 h. Rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen pomoću reverzno-fazne HPLC (0.05%NH4HCO3/H2O: CH3CN=5%~95%) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (R)-4-((1H-imidazol-2-il)metil)-2-metilmorfolin (930 mg, 5.03 mmol, 59.1 % prinos) kao žuta čvrsta supstanca. LC-MS m/z 182.2 (M+H)<+>,1.21 min (retenciono vreme)
Intermedijer 28
2-Bromo-N-metoksi-N-metilacetamid
[0266]
[0267] U mešani rastvor N,O-dimetilhidroksilamin hidrohlorida (5 g, 51.3 mmol) u dietil etru (65 mL) i vodi (65 mL) na temperaturi sredine dodat je K2CO3(7.08 g, 51.3 mmol). Reakciona smeša je hlađena do 0 °C, lagano je dodat 2-bromoacetil bromid (10.35 g, 51.3 mmol). Mešana je u trajanju od 4 h na temperaturi sredine. Ekstrahovana je sa dietil etrom dva puta. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5 g, 26.0 mmol, 50.8 % prinos) kao tečnost. LC-MS m/z 183.8 (M+H)<+>, 1.43 min (retenciono vreme)
Intermedijer 29
2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-N-metoksi-N-metilacetamid
[0268]
[0269] U rastvor 4,4-difluoropiperidin hidrohlorida (6.93 g, 44.0 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (80 mL) na 0°C dodat je TEA (12.25 mL, 88 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 20 min, i zatim je dodat 2-bromo-N-metoksi-N-metilacetamid (8 g, 44.0 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (80 mL) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 48 h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc dva puta. Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4, filtriran i zatim koncentrovan. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6 g, 27.0 mmol, 61.4 % prinos) kao tečnost.1H NMR (400MHz, cdcl3) δ = 3.71 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.79 (br t, J=5.4 Hz, 4H), 2.16 - 2.02 (m, 4H).
Intermedijer 30
2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)acetaldehid
[0271] U rastvor 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-N-metoksi-N-metilacetamida (6 g, 27.0 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (50 mL) na 0°C dodat je LAH (1N u THF) (25 mL, 27.0 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 90 min. Reakciona smeša je ugašena zasićenim rastvorom Na2SO4na 0 °C. Reakciona smeša je propuštena kroz celit i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 200 mL) i fiziološkim rastvorom (100 mL), sušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2 g, 12.26 mmol, 45.4 % prinos).<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 9.89 - 9.59 (m, 1H), 3.24 (d, J=1.1 Hz, 2H), 2.73 - 2.56 (m, 4H), 2.13 - 1.92 (m, 4H).
Intermedijer 31
1-((1H-Imidazol-2-il)metil)-4,4-difluoropiperidin
[0272]
[0273] U rastvor 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)acetaldehida (2 g, 12.26 mmol) u vodi (50 mL) na temperaturi sredine dodat je glioksal hidrat (0.515 g, 2.452 mmol) i amonijak (0.265 mL, 12.26 mmol). Reakcija je mešana na temperaturi sredine 18 h. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana dva puta sa DCM. Organski sloj je sušen pod anhidrovanim Na2SO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovo jedinjenje je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (300 mg, 1.491 mmol, 12.16 % prinos) kao tečnost. LC-MS m/z 202.35 (M+H)<+>, 2.40 min (retenciono vreme).
Intermedijer 32
3-Metil-2-nitrobenzamid
[0274]
[0275] U rastvor 3-metil-2-nitrobenzojeve kiseline (100 g, 552 mmol) u dihlorometanu (DCM) (1000 mL), dodat je oksalil hlorid (72.5 mL, 828 mmol) na 25 °C. Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 1 h. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u CH2Cl2(100mL). Rastvarač je dodat u amonijum hidroksid (1000 mL, 7704 mmol) na temperaturi sredine i mešan 30 minuta. Zatim je reakciona smeša ekstrahovana sa etil acetatom (3x500 mL). Kombinovani organski sloj je sušen preko MgSO4i koncentrovan da bi se dobilo 67 g (60.6%) jedinjenja iz naslova. LC-MS m/z 181.1 (M+H)<+>, 1.40 (retenciono vreme).
Intermedijer 33
3-Metil-2-nitroanilin
[0276]
[0277] U smešu NaOH (2.220 g, 55.5 mmol) u vodi (12 mL), dodat je Br2(0.322 mL, 6.26 mmol) na 0°C. Zatim je dodat 3-metil-2-nitrobenzamid (1g, 5.55 mmol) u jednoj porciji i smeša je lagano zagrevana u vodenom kupatilu. Boja materijla je uskoro potamnela, i na 50-55° C (unutrašnja temperatura) kapi ulja su počele da se odvajaju. Temperatura je postepeno povećana do 70° i održavana na ovoj tački jedan čas. Lagano je dodat rastvor 0.7 g natrijum hidroksida u 4 cc. vode i temperatura je povećana do 80°C tokom dodatnog časa. Reakcija je hlađena do temperature sredine i ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 50 mL). Kombinovani organski sloj je sušen i koncentrovan da bi se dobilo 0.7 g (90%) jedinjenja iz naslova. LC-MS m/z 153.1 (M+H)<+>, 1.65 (retenciono vreme).
Intermedijer 34
4-bromo-3-metil-2-nitroanilin
[0278]
[0279] Smeša NBS (51.5 g, 289 mmol), 3-metil-2-nitroanilina (44 g, 289 mmol) i sirćetne kiseline (450 mL) je mešana na 110°C u trajanju od 1 h. Smeša je hlađena do temperature sredine i sipana u vodu (100 mL). Čvrsta supstanca je sakupljena da bi se dobilo 55 g (78%) jedinjenja iz naslova. LC-MS m/z 230.9 (M+H)<+>, 1.78 (retenciono vreme).
Intermedijer 35
4-Bromo-N,3-dimetil-2-nitroanilin
[0280]
[0281] U rastvor 4-bromo-3-metil-2-nitroanilina (20g, 87 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (200 mL), dodat je NaH (3.81 g, 95 mmol) na 25 °C. Reakciona smeša je mešana na 25°C u trajanju od 30 minuta. Zatim je dodat jodometan (12.90 g, 91 mmol). Reakciona smeša je mešana u trajanju od 12 h. Reakciona smeša je sipana u vodu i čvrsta supstanca je sakupljena da bi se dobilo 18 g (59.4%) jedinjenja iz naslova. LC-MS m/z 247.0 (M+H)<+>, 1.90 (retenciono vreme).
Intermedijer 36
4-Bromo-N<1>,3-dimetilbenzen-1,2-diamin
[0282]
[0283] U rastvor 4-Bromo-N,3-dimetil-2-nitroanilina (30g, 122 mmol) u etanolu (600 mL), dodat je kalaj (II) hlorid (93 g, 490 mmol). Reakciona smeša je mešana na 75°C u trajanju od 2 h. Zatim je rastvarač podešen do pH=14 upotrebom 40% NaOH. Ekstrahovan je sa etil acetatom (3 x 500 mL). Kombinovani organski sloj je sušen preko MgSO4i koncentrovan da bi se dobilo 26 g (39.5%) jedinjenja iz naslova.
Intermedijer 37
5-bromo-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol
[0284]
[0285] U 4-bromo-N<1>,3-dimetilbenzen-1,2-diamin (30 g, 139 mmol) u 17 ml 10 % H2SO4na 0 °C, dodat je natrijum nitrit (13.47 g, 195 mmol) u malim porcijama tokom perioda od 20 minuta. Pošto je reakciona smeša mešana još 30 minuta, dodato je 200 mL vode. Rezultujući talog je sakupljen filtracijom, ispran vodom i sušen. Matična tečnost je ostavljena da odstoji 16 h i formirana je druga serija taloga, koja je sakupljena kao pre. Kombinovane čvrste supstance su prečišćene hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa etil acetatom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 10 g (21.57%). LC-MS m/z 226.0 (M+H)<+>, 1.71 (retenciono vreme).
Intermedijer 38
(E)-etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)akrilat
[0286]
[0287] U rastvor 5-bromo-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazola (10g, 44.2 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (20 mL), dodati su tri-o-tolilfosfin (2.69 g, 8.85 mmol), metil akrilat (7.62 g, 88 mmol) i DIPEA (23.18 mL, 133 mmol). Zatim je dodat Pd(OAc)2(0.993 g, 4.42 mmol). Reakciona smeša je mešana na 100°C u trajanju od 12 h. Smeša je sipana u vodu i ekstrahovana sa etil acetatom (30mL). Organski sloj je sušen i koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod. On je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petrol etar: etil acetat=4:1) da bi se dobilo 8.2 g (76%) jedinjenja iz naslova. LC-MS m/z 246.1 (M+H)<+>, 1.68 (retenciono vreme).
Intermedijer 39
Etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoat
[0288]
[0289] U rastvor (E)-etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)akrilata (1 g, 4.08 mmol) u 1,4-dioksanu (30 mL) i vodi (10 ml) dodati su (3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)boronska kiselina (1.015 g, 6.12 mmol), trietilamin (0.852 mL, 6.12 mmol) i [RhCl(cod)]2(0.113 g, 0.204 mmol). Rezultujuća reakciona smeša je mešana na 90°C u trajanju od 18.5 h. Reakciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 30 mL). Kombinovani organski sloj je sušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom, prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobio željeni proizvod etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoat (1.1954 g, 3.25 mmol, 80 % prinos). LC-MS m/z 368 (M H)<+>, 0.88 (retenciono vreme).
Intermedijer 40
2-metoksi-6-nitroanilin
[0290]
[0291] U rastvor 2-amino-3-nitrofenola (2.55 g, 16.55 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (35 mL) dodat je kalijum karbonat (2.52 g, 18.20 mmol). Smeša je mešana 5 min pre dodavanja jodometana (1.138 mL, 18.20 mmol). Mešana je na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h. Voda (75 mL) je dodata da bi se reakcija ugasila i talog je sakupljen filtracijom, ispran vodom da bi se dobilo 2.26 g 2-metoksi-6-nitroanilina (81 %). LC-MS m/z 168.9 (M+H)<+>, 0.74 (retenciono vreme)
Intermedijer 41
4-bromo-2-metoksi-6-nitroanilin
[0292]
[0293] U rastvor 2-metoksi-6-nitroanilina (2.26 g, 13.44 mmol) u sirćetnoj kiselini (50 mL) dodat je natrijum acetat (1.654 g, 20.16 mmol) i brom (0.762 mL, 14.78 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min. Voda je dodata (75 mL) da bi se ugasila reakcija i istaloženi proizvod je sakupljen filtracijom, ispran vodom i sušen preko vakuuma da bi se dobilo 2.78 g 4-bromo-2-metoksi-6-nitroanilina (84 %). LC-MS m/z 246.9/248.9 (M+H)<+>, 0.93 (retenciono vreme).
Intermedijer 42
4-bromo-2-metoksi-N-metil-6-nitroanilin
[0294]
[0295] U rastvor 4-bromo-2-metoksi-6-nitroanilina (2.76 g, 11.17 mmol) rastvoren u N,N-dimetilformamidu (DMF) (50 mL) dodat je natrijum hidrid (300 mg, 12.50 mmol) lagano na 0°C i reakciona smeša je mešana u trajanju od 30 min. Zatim je dodat metil jodid (0.768 mL, 12.29 mmol). Voda je dodata (60 mL) da bi se ugasila reakcija i istaloženi proizvod je sakupljen filtracijom, ispran vodom i sušen preko vakuuma da bi se dobilo 2.82 g 4-bromo-2-metoksi-N-metil-6-nitroanilina (97 %). LC-MS m/z 260.9/263 (M+H)<+>, 1.03 (retenciono vreme).
Intermedijer 43
5-bromo-7-metoksi-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol
[0296]
[0297] U rastvor 4-bromo-2-metoksi-N-metil-6-nitroanilina (2.82 g, 10.80 mmol) u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (100 ml, 1747 mmol) dodat je cink (4.94 g, 76 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h i 30 min. Još cinka (150 mg, 2.294 mmol) je dodato u smešu i rastvor je mešan sve dok narandžasta boja nije nestala (oko 30 min). Smeša je filtrirana i čvrsta supstanca je isprana etil acetatom. Zatim je filtrat koncentrovan. Sirovi proizvod je rastvoren u sumpornoj kiselini (10 %) (50 mL, 10.80 mmol), dodat je natrijum nitrit (0.745 g, 10.80 mmol) u malim porcijama na 0°C i smeša je mešana na 0°C u trajanju od 1 h i 45 min. Voda (100 mL) je dodata da bi se ugasila reakcija i istaloženi proizvod je sakupljen filtracijom, ispran vodom i sušen pod vakuumom da bi se dobilo 1.28 g 5-bromo-7-metoksi-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazola (49 %). LC-MS m/z 241.9/243.9 (M+H)<+>, 0.83 (retenciono vreme).
Intermedijer 44
(E)-etil 3-(7-metoksi-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)akrilat
[0298]
[0299] U rastvor 5-bromo-7-metoksi-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazola (974 mg, 4.02 mmol) rastvoren u DMF (15 mL) dodati su N,N-diizopropiletilamin (2.108 mL, 12.07 mmol), etil akrilat (4.29 mL, 40.2 mmol), diacetoksipaladijum (271 mg, 1.207 mmol) i tri-otolilfosfin (980 mg, 3.22 mmol). Reakciona smeša je zagrevana u mikrotalasnoj na 150°C u trajanju od 2 h. Voda je dodata (50 mL) da bi se reakcija ugasila. Etil acetat je dodat i slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je zatim ekstrahovan sa etil acetatom dva puta. Kombinovani organski sloj je sušen sa MgSO4, filtriran i koncentrovan. Zatim je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo 820 mg (E)-etil 3-(7-metoksi-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)akrilata (78 %). LC-MS m/z 262 (M+H)<+>, 0.90 (retenciono vreme).
Intermedijer 45
Etil 3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-3-(7-metoksi-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat
[0300]
[0301] U rastvor (E)-etil 3-(7-metoksi-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)akrilata (790 mg, 3.02 mmol) u 1,4-dioksanu (10 mL) i vodi (10 mL) dodat je [RhCl(cod)]2(502 mg, 0.907 mmol), (3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)boronska kiselina (1506 mg, 9.07 mmol) i Et3N (0.969 mL, 6.95 mmol). Smeša je zagrevana u mikrotalasnoj na 150°C u trajanju od 45 min. dodati su voda (25 mL) i etil acetat (25 mL) i slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom dva puta. Kombinovani organski sloj je sušen sa MgSO4, filtriran, koncentrovan i prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo 560 mg etil 3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-3-(7-metoksi-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoata (48 %). LC-MS m/z 384.1 (M+H)<+>, 0.91 (retenciono vreme).
Intermedijer 46
2-Hloro-5-fluoro-3-metilpiridin 1-oksid
[0302]
[0303] U 2-hloro-5-fluoro-3-metilpiridin (100 mg, 0.687 mmol) u trifluorosirćetnoj kiselini (TFA) (10 mL) dodat je H2O2(0.351 mL, 3.43 mmol) lagano pod azotom na 70 °C. Reakciona smeša je mešana na 70°C u trajanju od 16 h i koncentrovana. Dodati su voda (5 mL) i 20 mL DCM. Podešena je do pH 7 sa 28 % rastvorom amonijum hidroksida i zatim ekstrahovana sa DCM (3 x 20 mL). Kombinovani organski sloj je sušen sa MgSO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 2-hloro-5-fluoro-3-metilpiridin 1-oksid (100 mg, 0.532 mmol, 77 % prinos). LC-MS m/z 162.0 (M+H)<+>, 1.11 min (retenciono vreme).
Intermedijer 47
2-Hloro-3-metil-5-(metilamino)-4-nitropiridin 1-oksid
[0304]
[0305] U rastvor 2-hloro-5-fluoro-3-metilpiridin 1-oksida (100 mg, 0.619 mmol) u H2SO4(5 ml, 94 mmol) na temperaturi sredine pod azotom lagano je dodat kalijum nitrat (250 mg, 2.476 mmol). Reakciona smeša je mešana na 110°C u trajanju od 16 h, nakon čega je sipana u 50 mL leda/vode. Čvrsta supstanca je filtrirana i sušena sa visokim vakuumom da bi se dobio 2-hloro-5-fluoro-3-metil-4-nitropiridin 1-oksid (100 mg, 0.339 mmol, 54.8 % prinos) kao žuta čvrsta supstanca. Smeša 2-hloro-5-fluoro-3-metil-4-nitropiridin 1-oksida (100 mg, 0.484 mmol) i metanamina (10 mL, 85 mmol) je mešana na 20°C u trajanju od 4 h. Pošto je koncentrovana, dodato je 10 mL vode. Čvrsta supstanca je filtrirana i sušena sa visokim vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 2-hloro-3-metil-5-(metilamino)-4-nitropiridin 1-oksid (100 mg, 0.409 mmol, 84 % prinos) kao žuta čvrsta supstanca. LC-MS m/z 218.0 (M+H)<+>, 1.36 min (retenciono vreme)
Intermedijer 48
6-Hloro-N3,5-dimetilpiridin-3,4-diamin
[0306]
[0307] U 2-hloro-3-metil-5-(metilamino)-4-nitropiridin 1-oksid (100 mg, 0.460 mmol) u etanolu (10 mL) na 20°C pod azotom lagano je dodat nikl (27.0 mg, 0.460 mmol). Lagano je hidrogenisan na 40 psi u Parr posudi na temperaturi sredine 16 h. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 6-hloro-N3,5-dimetilpiridin-3,4-diamin (80 mg, 0.308 mmol, 66.9 % prinos) kao tamna čvrsta supstanca. LC-MS m/z 172.1 (M+H)<+>, 1.01 min (retenciono vreme).
Intermedijer 49
6-Hloro-3,7-dimetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin
[0308]
[0309] U rastvor 6-hloro-N3,5-dimetilpiridin-3,4-diamina (80 mg, 0.466 mmol) u rastvoru H2SO4(0.5 mL, 9.38 mmol) i 5 mL vode dodat je natrijum nitrit (260 mg, 3.77 mmol) u vodi (5 mL) lagano pod azotom na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 4 h. Čvrsta supstanca je filtrirana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 6-Hloro-3,7-dimetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin (50 mg, 0.137 mmol, 29.4 % prinos). LC-MS m/z 183.0 (M+H)<+>, 1.45 min (retenciono vreme).
Intermedijer 50
(E)-Etil 3-(3,7-dimetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)akrilat
[0310]
[0311] Smeša 6-hloro-3,7-dimetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina (100 mg, 0.548 mmol), (E)-etil 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)akrilata (124 mg, 0.548 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (31.6 mg, 0.027 mmol) i kalijum karbonata (151 mg, 1.095 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (DME) (3 mL) i etanolu (0.3 mL) zagrevana je mikrotalasnoj na 150°C u trajanju od 2 h (visoka apsorpcija). Zatim je reakciona smeša filtrirana i filtrat je prečišćen pomoću reverzno-fazne HPLC (MeOH/0.05%NH3H2O/H2O =50%) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (E)-etil 3-(3,7-dimetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)akrilat (15 mg, 0.059 mmol, 10.59 % prinos). LCMS m/z 247.1 (M+H)<+>, 1.67 min (retenciono vreme).
Intermedijer 51
(R)-Etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoat
[0312]
[0313] U rastvor (E)-etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)akrilata (7.5 g, 30.6 mmol) u 1,4-dioksanu (60 mL) i vodi (30 mL) dodat je (2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)metanol (15.17 g, 61.2 mmol) i TEA (8.52 mL, 61.2 mmol). Reakciona smeša je mešana u trajanju od 10 min i zatim je dodat hloro(1,5-ciklooktadien)rodijum(I) dimer (0.754 g, 1.529 mmol) pod zaštitom azota, nakon čega je mešan na 90°C u trajanju od 16 h. Reakciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 100 mL). Kombinovani organski sloj je sušen preko MgSO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol etar/etil acetat=5 : 4) da bi se dobilo racemsko jedinjenje koje je odvojeno pomoću hiralne SFC hromatografije da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (R)-etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoat (3.2 g, 8.45 mmol, 27.6 % prinos). LC-MS m/z 368.2 (M+H)<+>, 1.53 min (retenciono vreme).
Intermedijer 52
(R)-Etil 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat
[0315] U rastvor (R)-etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoata (3.2 g, 8.71 mmol) u dihlorometanu (DCM) (30 mL) na 0°C dodat je imidazol (1.186 g, 17.42 mmol), DMAP (0.053 g, 0.435 mmol) i terc-butilhlorodimetilsilan (1.969 g, 13.06 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C do 25 ° C u trajanju od 2 h. Smeša je ugašena vodom (10 mL) i ekstrahovana sa DCM (3 x 20 mL). Kombinovani organski sloj je ispran vodom (2 x 8 mL) i fiziološkim rastvorom (2 x 8 mL), sušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol etar/etil acetat = 5%) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (R)-etil 3-(3-(((tercbutildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (3.2 g, 6.44 mmol, 74.0 % prinos) kao žuto ulje. LC-MS m/z 482.2 (M+H)<+>, 1.98 min (retenciono vreme).
Intermedijer 53
(R)-3-(3-(((Terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanska kiselina
[0316]
[0317] U rastvor (R)-etil 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoata (3.1 g, 6.44 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (5.00 mL)/metanolu (10 mL) dodat je LiOH (0.462 g, 19.31 mmol) u vodi (5.00 mL). Reakciona smeša je mešana na 25°C u trajanju od 16 h. Rastvarač je koncentrovan. Ostatak je podešen do pH 5 sa 3M HCl (3.0 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 100 mL). Organska faza je isprana vodom (50 mL), sušena preko natrijum sulfata, filtrirana i isparavana u vakuumu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (R)-3-(3-(((tertbutildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanska kiselina (2.9 g, 4.67 mmol, 72.5 % prinos) kao žuto ulje. LC-MS m/z 454.2 min (M+H)<+>, 1.84 (retenciono vreme).
Intermedijer 54
(R)-Benzil 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat
[0318]
[0319] U rastvor (R)-3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanske kiseline (2.8 g, 6.17 mmol) u acetonitrilu (30 mL) dodati su (bromometil)benzen (1.161 g, 6.79 mmol) i K2CO3(1.706 g, 12.34 mmol). Reakciona smeša je mešana na 25°C u trajanju od 16 h. Rastvarač je isparavan i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol etar/etil acetat=10:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (R)-benzil 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (2.5 g, 3.68 mmol, 59.6 % prinos) kao žuto ulje. LC-MS m/z 544.3 (M+H)<+>, 2.48 min (retenciono vreme).
Intermedijer 55
(3R)-Benzil 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoat
[0320]
[0321] U rastvor (R)-Benzil 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoata (300 mg, 0.552 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (10 mL) na -78°C dodat je rastvor 1 M LDA u THF (118 mg, 1.103 mmol). Rastvior crvenog vina je mešan na -78°C u trajanju od 45 min i zatim je dodat Mel (0.034 mL, 0.552 mmol) u jednoj porciji. Zatim je boja crvenog vina promenjena u svetlo žutu. Reakciona smeša je mešana na -78°C u trajanju od 45 min, nakon čega je razblažena sa EtOAc (75 mL) i vodom (25 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (25 mL). Kombinovani organski sloj je ispran zasićenim NaCl (25 mL), sušen preko Na2SO4i koncentrovan. Ova reakcija je ponovljena 4 puta (Ukupno 1.5 g početnog materijala). Tih pet serija su kombinovane i prečišćene pomoću reverzno-fazne HPLC (0.05%HN4HCO3/H2O: CH3CN=5%~95%) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3R)-benzil 3-(3-(((tertbutildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoat (250 mg, 0.426 mmol, 15.44 % prinos) kao žuto ulje. LC-MS m/z 558.3 (M+H)<+>, 2.50 min (retenciono vreme).
Intermedijer 56
(3R)-Benzil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoat
[0322]
[0323] U rastvor (3R)-benzil 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoata (240 mg, 0.430 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (10 mL) na 0°C dodat je TBAF (124 mg, 0.473 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 1 h. Smeša je ugašena zasićenim NH4Cl (20 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 50 mL). Organski sloj je ispran vodom (30 mL) i fiziološkim rastvorom (30 mL), sušen preko Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću TLC na silika gelu (petrol etar/etil acetat=3:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3R)-benzil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoat (154 mg, 0.330 mmol, 77 % prinos) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS m/z 444.2 (M+H)<+>, 1.90 min (retenciono vreme).
Intermedijer 57
(Z)-((1-(Benziloksi)prop-1-en-1-il)oksi)(terc-butil)dimetilsilan
[0324]
[0325] U rastvor diizopropilamina (19.10 mL, 134 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (200 mL) na 0 ° C dodat je butil litijum (53.6 mL, 134 mmol, 2.5M rastvor u heksanima). Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 30 min. Zatim je hlađena do -78 °C, dodati su benzil propionat (20 g, 122 mmol) u THF (10 mL) i hlorotrimetilsilan (15.88 g, 146 mmol). Reakciona smeša je mešana na -78°C u trajanju od 1 h. Pošto je smeša zagrevana do temperature sredine, rastvarač je uklonjen. Voda (50 mL) je dodata i smeša je ekstrahovana sa petrol etrom (2 x 150 mL), sušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen destilacijom (0.5 Hg, 82 - 90 °C) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400MHz ,CDCl3) δ = 7.18-7.07 (m, 6H), 4.63 (s, 2H), 1.38 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 0.03 (s, 9H).
Intermedijer 58
Benzil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((4-metoksibenzil) oksi)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoat
[0326]
[0327] U rastvor (Z)-((1-(benziloksi)prop-1-en-1-il)oksi)trimetilsilana (6.79 g, 28.7 mmol) u suvom acetonitrilu (40 mL) lagano je dodat DBU (0.029 mL, 0.192 mmol) i 2,2,2-trihloroacetonitril (1.660 g, 11.50 mmol) pod zaštitom N2. Pošto je smeša mešana na temperaturi sredine 30 min, u reakciju je dodat (1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)metanol (4 g, 9.58 mmol) i 1,1,1-trifluoro-N-((trifluorometil)sulfonil)metansulfonamid (0.135 g, 0.479 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 2 h. Voda (20 mL) je dodata da bi se reakcija ugasila. Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 100 mL) i organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova benzil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoat (1.2 g, 2.086 mmol, 21.78 % prinos) koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS m/z 563.8 (M+H)<+>, 1.95 min (retenciono vreme).
Intermedijer 59
3-(((4-Metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilbenzaldehid
[0328]
[0329] U rastvor 4-bromo-2-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-1-metilbenzena (80 g, 249 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (800 mL) na -78°C pod azotom, pažljivo je dodat butil litijum (120 mL, 299 mmol). Reakciona smeša je mešana na -78°C u trajanju od 65 min, i zatim je dodat DMF (38.6 mL, 498 mmol). Reakciona smeša je mešana na -78°C do 25°C još 30 min. Ugašena je zasićenim NH4Cl (300 mL), i ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 500 mL), organski sloj je ispran vodom (300 mL) i fiziološkim rastvorom (2 x 100 mL), sušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je ispran petrol etrom/etil acetatom=10/1 (2000 mL) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilbenzaldehid (50 g, 185 mmol, 74.3 % prinos) kao čvrsta supstanca. LC-MS m/z 288.1 (M+H2O), 2.044 min (retenciono vreme).
Intermedijer 60
(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)metanol
[0330]
[0331] U rastvor 5-bromo-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazola (36 g, 159 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (THF) (500 mL) dodat je terc-butil litijum (147 mL, 191 mmol) na -78°C pod zaštitom azota. On je mešan na -78°C u trajanju od 0.5h. Zatim je u reakcionu smešu dodat rastvor 3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilbenzaldehida (43.0 g, 159 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (THF) (500 mL). Nakon toga je mešana na -78°C u trajanu od 1.5h, reakciona smeša je zagrevana do 25°C i kontinuirano mešana tokom dodatnog 1h. Zasićeni vodeni rastvor NH4Cl (100 mL) je dodat da bi se reakcija ugasila. Zatim je reakciona smeša ekstrahovana sa EtOAc (2 x 300mL). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (2 x 200mL), sušen sa MgSO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (EtOAc:PE=1:5) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)metanol (24 g, 57.5 mmol, 36.1 % prinos) kao bistro ulje. LCMS m/z 418.2 (M+H)<+>, 2.05 min (retenciono vreme).
Intermedijer 61
Metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoat
[0332]
[0333] U rastvor (1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)metanola (15.0g, 35.9 mmol) u dihlorometanu (DCM) (250.0 mL) dodat je ((1-metoksi-2-metilprop-1-en-1-il)oksi)trimetilsilan (12.53 g, 71.9 mmol), zatim titanijum tetrahlorid (3.96 mL, 35.9 mmol) u DCM (20ml) je lagano sipan u reakciju na 0°C pod zaštitom N2. Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 30 min pod zaštitom N2, zatim je zagrevana do temperature sredine i kontinuirano mešana tokom dodatna 4 h. Zatim je reakciona smeša sipana u zasićeni vodeni rastvor NaHCOs (100 mL) na 0 °C. Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (3 x 50 mL). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (100 mL) i sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol etar/etil acetat=1:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova metil 3-(1, 4-dimetil-1H-benzo[d] [1, 2, 3] triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2, 2-dimetilpropanoat (3.0 g, 7.63 mmol, 21.23 % prinos) kao čvrsta supstanca. LCMS m/z 382.2 (M+H)<+>, 1.82 min (retenciono vreme).
Intermedijer 62
(S)-Metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoat i (R)-metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoat
[0335] Metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoat (4.5 g, 11.80 mmol) je odvojen pomoću hiralne SFC hromatografije da bi se dobio izomer 1- (S)-metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoat (1.4 g, 3.49 mmol, 29.6 %) i izomer 2-(R)-metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoat (1.1 g, 2.74 mmol, 23.22 %).
Intermedijer 63
1-((2,3-Difluorobenzil)amino)-2-metilpropan-2-ol
[0336]
[0337] U rastvor 2,3-difluorobenzaldehida (10 g, 70.4 mmol) u metanolu (100 mL) dodat je 1-amino-2-metilpropan-2-ol (6.27 g, 70.4 mmol) i NaOH (7.04 mL, 7.04 mmol). Mešan je pod atmosferom azota u trajanju od 1 h, i zatim je NaBH4(1.065 g, 28.1 mmol) dodat u porcijama tokom 10 min. Reakcija je mešana na temperaturi sredine 24 h. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu. Frakcije su koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (10 g, 44.0 mmol, 62.5 % prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca. LC-MS: m/z: 216.13(M+H)<+>, 1.915min (retenciono vreme).
Intermedijer 64
9-Fluoro-2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin
[0339] U rastvor 1-((2,3-difluorobenzil)amino)-2-metilpropan-2-ola (2 g, 9.29 mmol) u dimetil sulfoksidu (DMSO) (20 mL) dodat je kalijum terc-butoksid (2.085 g, 18.58 mmol) i reakciona smeša je mešana na 80°C u trajanju od 2 h. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu (100 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 100mL). Kombinovani organski sloj je ispran vodom (2 x 100 mL), fiziološkim rastvorom (100 mL) i zatim sušen preko Na2SO4. Filtriran je i koncentrovan. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2 g, 5.77 mmol, 62.1 % prinos) kao gumasta tečnost. LC-MS: m/z:196.09 (M+H)<+>, 1.875 min (retenciono vreme).
Intermedijer 65
Terc-Butil 9-fluoro-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-karboksilat
[0340]
[0341] U rastvor 9-fluoro-2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepina (5 g, 25.6 mmol) u dihlorometanu (DCM) (50 mL) na 0°C dodat je TEA (7.14 mL, 51.2 mmol) i Bocanhidrid (7.73 mL, 33.3 mmol). Reakcija je mešana na temperaturi sredine 3 h, razblažena sa vodom (100 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 100 mL), isprana fiziološkim rastvorom (100 mL), sušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6.5 g, 21.47 mmol, 84 % prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca. LC-MS: m/z: 239.94 (M-56)<+>, 6.256 min (retenciono vreme).
Intermedijer 66
9-Fluoro-2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin hidrohlorid
[0342]
[0343] U rastvor terc-butil 9-fluoro-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-karboksilata (6.5 g, 22.01 mmol) u dihlorometanu (DCM) (20 mL) na 10°C dodat je 4 M HCl u 1,4-dioksanu (16.51 mL, 66.0 mmol). Mešan je u trajanju od 1 h. Dobijeni talog je filtriran i triturisan sa heksanom, dobro osušen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4.47 g, 18.99 mmol, 86 % prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca. LC-MS m/z: 196.0 (M-HCl)<+>, 3.335 min (retenciono vreme).
Intermedijer 67
(R)-1-((2-Bromo-3-fluorobenzil)amino)butan-2-ol
[0344]
[0345] U rastvor 2-bromo-3-fluorobenzaldehida (600 mg, 2.96 mmol) u metanolu (8 mL) dodat je (R)-1-aminobutan-2-ol (263 mg, 2.96 mmol) i 1 N NaOH (0.5 mL, 0.500 mmol) pod atmosferom azota. NaBH4(224 mg, 5.91 mmol) dodat je na 0°C u porcijama tokom 10 min. Reakcija je mešana na temperaturi sredine 72 h. Rezultujuća smeša je koncentrovana i sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (600 mg, 2.173 mmol, 73.5 % prinos) kao bezbojna tečnost. LC-MS: m/z 278.17 (M+H)<+>, 1.307 min (retenciono vreme).
Intermedijer 68
(R)-2-Etil-9-fluoro-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin
[0346]
[0347] U rastvor (R)-1-((2-bromo-3-fluorobenzil)amino)butan-2-ola (600 mg, 2.173 mmol) u izopropanolu (15 mL) dodat je Cs2CO3(601 mg, 4.35 mmol) i bakar (I) jodid (41.4 mg, 0.217 mmol) i reakciona smeša je mešana na 90°C u mikrotalasnom reaktoru u trajanju od 48 h. Reakciona smeša je ugašena hladnom vodom, ekstrahovana dva puta sa EtOAC, zatim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2SO4i filtriran i koncentrovan. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (300 mg, 1.430 mmol, 65.8 % prinos) kao tečnost. LC-MS: m/z 196.21 (M+H)<+>, 1.26 min (retenciono vreme).
Intermedijer 69
(R)-2-Etil-9-fluoro-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin hidrohlorid
[0348]
[0349] U rastvor (R)-2-etil-9-fluoro-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepina (250 mg, 1.281 mmol) u 1,4-dioksanu (10 mL) na 0°C dodat je 4 M HCl u dioksanu (2 mL, 8.00 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 3 h. Reakciona smeša je koncentrovana i triturisana sa heksanom, dietil etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (280 mg, 1.139 mmol, 89 % prinos) kao žuta čvrsta supstanca. LC-MS: m/z 196.1 (M+H)<+>, 3.3 min (retenciono vreme).
[0350] Jedinjenja u Tabeli 1 su pripremljena pomoću postupka sličnog onome opisanom za pripremu (R)-2-Etil-9-fluoro-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin hidrohlorida upotrebom kalijum terc-butoksida za ciklizaciju. Kao što je stručnjacima iz date oblati tehnike jasno, ovi analogni primeri mogu da obuhvataju varijacije u opštim reakcionim uslovima.
Tabela 1
Intermedijer 70
Terc-Butil 7-bromo-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-karboksilat
[0351]
[0352] U rastvor 7-bromo-2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepina (700 mg, 2.73 mmol) u dihlorometanu (DCM) (5 mL) na temperaturi sredine dodat je TEA (0.381 mL, 2.73 mmol). Terc-butil dikarbonat (596 mg, 2.73 mmol) je dodat na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 1 h. Razblažena je vodom i ekstrahovana sa etil acetatom, sušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (900 mg, 2.444 mmol, 89 % prinos) kao tečnost. LC-MS m/z 300.13 (M+H)<+>, 4.23 min (retenciono vreme).
Intermedijer 71
2,2-Dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin-7-karbonitril
[0353]
[0354] U rastvor terc-butil 7-bromo-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-karboksilata (300 mg, 0.842 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (5 mL) na temperaturi sredine dodat je Zn(CN)2(99 mg, 0.842 mmol). Reakciona smeša je degazirana u trajanju od 20 min, zatim je dodat tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (97 mg, 0.084 mmol). Reakciona smeša je zagrevana u mikrotalasnom reaktoru u trajanju od 1 h na 95°C. Reakciona smeša je koncentrovana i prečišćena hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (90 mg, 0.101 mmol, 12.02 % prinos) kao tečnost. LC-MS m/z 203.21 (M+H)<+>, 1.22 min (retenciono vreme).
Intermedijer 72
terc-Butil 7-cijano-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-karboksilat
[0355]
[0356] U rastvor 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin-7-karbonitrila (270 mg, 1.335 mmol) i TEA (0.186 mL, 1.335 mmol) u dihlorometanu (DCM) (5 mL) na 0°C dodat je terc-butil dikarbonat (291 mg, 1.335 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 1 h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom, sušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (300 mg, 0.930 mmol, 69.7 % prinos) kao tečnost. LC-MS m/z 247.15 (M+H)<+>, 2.63 min (retenciono vreme).
Intermedijer 73
2,2-Dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin-7-karbonitril hidrohlorid
[0357]
[0358] U rastvor terc-butil 7-cijano-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-karboksilata (300 mg, 0.992 mmol) u 1,4-dioksanu (5 mL) na 0°C dodat je 4M HCl u dioksanu (1 mL, 4.00 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana i triturisana sa 1:4 dietil etrom : heksanom. Sušena je da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (190 mg, 0.776 mmol, 78 % prinos) kao čvrsta supstanca. LC-MS m/z 203.24 (M+H)<+>, 1.17 min (retenciono vreme).
Intermedijer 74
Terc-Butil 8-bromo-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-karboksilat
[0359]
[0360] U rastvor 8-bromo-2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepina (800 mg, 3.12 mmol) u dihlorometanu (DCM) (15 mL) na 0°C dodat je TEA (0.871 mL, 6.25 mmol) i boc-anhidrid (0.870 mL, 3.75 mmol). Reakcija je mešana na temperaturi sredine 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana, i zatim ugašena ledenom vodom i ekstrahovana sa DCM dva puta. Organski sloj je je sušen sa Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (900 mg, 2.429 mmol, 78 % prinos) kao bezbojna tečnost. LC-MS m/z 255.9 (M-Boc)<+>, 4.33 min (retenciono vreme).
Intermedijer 75
2,2-Dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin-8-karbonitril
[0361]
[0362] U rastvor terc-butil 8-bromo-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-karboksilata (450 mg, 1.263 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (5 mL) dodat je Zn(CN)2(178 mg, 1.516 mmol). Reakciona smeša je degazirana u trajanju od 10 min, zatim je dodat tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (146 mg, 0.126 mmol). Reakciona smeša je zagrevana u mikrotalasnom reaktoru u trajanju od 1 h na 90°C. Reakciona smeša je ugašena ledenom vodom, ekstrahovana dva puta sa EtOAc, isprana vodom i fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2SO4i filtriran i koncentrovan. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (200 mg, 0.989 mmol, 78 % prinos). LC-MS m/z 203.16 (M+H)<+>, 1.30 min (retenciono vreme).
Intermedijer 76
terc-Butil 8-cijano-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-karboksilat
[0363]
[0364] U rastvor 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin-8-karbonitrila (400 mg, 1.978 mmol) u dihlorometanu (DCM) (15 mL) na 0°C dodat je TEA (0.551 mL, 3.96 mmol) i BOC-anhidrid (0.551 mL, 2.373 mmol). Reakcija je mešana na temperaturi sredine 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana i ugašena ledenom vodom i ekstrahovana dva puta sa DCM. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (210 mg, 0.690 mmol, 34.9 % prinos) kao bezbojna tečnost. LC-MS m/z 203.0 (M-BOC)<+>, 3.94 min (retenciono vreme).
Intermedijer 77
2,2-Dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin-8-karbonitril hidrohlorid
[0365]
[0366] U rastvor terc-butil 8-cijano-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-karboksilata (200 mg, 0.661 mmol) u 1,4-dioksanu (5 mL) na 0°C dodat je 4M HCl u dioksanu (1 mL, 4.00 mmol). Reakcija je mešana na temperaturi sredine 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana i triturisana sa dietil etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (130 mg, 0.537 mmol, 81 % prinos) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS: 203.24 m/z: M+H)<+>, 1.17 min (retenciono vreme)
Intermedijer 78
(S)-2-(((2-Hidroksibutil)amino)metil)piridin-3-ol
[0367]
[0368] U rastvor (S)-1-aminobutan-2-ola (0.724 g, 8.12 mmol) u metanolu (10 mL) dodat je NaOH (0.812 mL, 0.812 mmol). Posle 30 min, NaBH4(0.246 g, 6.50 mmol) je dodat na 0 °C. Reakcija je mešana na temperaturi sredine 16 h i zatim koncentrovana. Sirovi ostatak je rastvoren u vodi (5 mL), ekstrahovan sa 10 % MeOH u DCM. Kombinovani organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (800 mg, 3.61 mmol, 44.5 % prinos). LC-MS: m/z 197.0 (M+H)<+>, 2.31 min (retenciono vreme).
Intermedijer 79
(R)-2-Etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin
[0369]
[0370] U rastvor (S)-2-(((2-hidroksibutil)amino)metil)piridin-3-ola (800 mg, 4.08 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (15 mL) na 0°C dodat je trifenilfosfin (1604 mg, 6.11 mmol) i DEAD (0.968 mL, 6.11 mmol). Reakcija je mešana na 25°C u trajanju od 2 h. Sirovi ostatak je koncentrovan i prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (250 mg, 0.711 mmol, 17.44 % prinos). LCMS: m/z-179.0 (M+H)<+>, 2.86 min (retenciono vreme)
Intermedijer 80
(R)-terc-Butil 2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-karboksilat
[0371]
[0372] U rastvor (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[2,3-f][1,4]oksazepina (250 mg, 1.403 mmol) u dihlorometanu (DCM) (5 mL) dodat je TEA (0.293 mL, 2.104 mmol) i BOC-anhidrid (0.326 mL, 1.403 mmol). Reakcija je mešana na 25°C u trajanju od 1 h. Razblažena je sa vodom i ekstrahovana sa DCM (3 x 10 mL). Kombinovani organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (200 mg, 0.533 mmol, 38.0 % prinos). LCMS: m/z-279.29 (M+H)<+>, 2.07 min (retenciono vreme)
Intermedijer 81
(R)-2-Etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin
[0373]
[0374] U rastvor (R)-terc-butil 2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-karboksilata (200 mg, 0.719 mmol) u 1,4-dioksanu (2 mL) na 0°C dodat je 4 M HCl u 1,4dioksanu (0.359 mL, 0.719 mmol). Reakcija je mešana na temperaturi sredine 1 h. Reakciona smeša je koncentrovana i zatim rastvorena u DCM (20 mL), i isprana zasićenim rastvorom NaHCOs (2 x 15 mL). Organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (80 mg, 0.282 mmol, 39.3 % prinos). LCMS: m/z=179.23 (M+H)<+>, 2.66 min (retenciono vreme)
Intermedijer 82
1-((2,4-Dibromobenzil)amino)butan-2-ol
[0375]
[0376] U rastvor 2,4-dibromo-1-(bromometil)benzena (700 mg, 2.129 mmol) i 1-aminobutan-2-ola (190 mg, 2.129 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (20 mL) i vodi (4.00 mL) na temperaturi sredine dodat je K2CO3(441 mg, 3.19 mmol). Reakcija je mešana u trajanju od 15 h, razblažena vodom (20 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 20 mL). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (20 mL) i sušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Sirovi ostatak je koncentrovan i prečišćena hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (400 mg, 0.900 mmol, 42.3 % prinos) kao bela čvrsta supstanca. LCMS: m/z=337.9 (M+H)<+>, 3.699 min (retenciono vreme)
Intermedijer 83
8-Bromo-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin
[0377]
[0378] U rastvor 1-((2,4-dibromobenzil)amino)butan-2-ola (400 mg, 1.187 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (5 mL) u zaptivenoj epruveti na temperaturi sredine dodati su Cs2CO3(773 mg, 2.374 mmol) i bakar (I) jodid (45.2 mg, 0.237 mmol). Zagrevan je na 100°C u trajanju od 30 h. Reakciona smeša je hlađena i razblažena ledenom vodom (30 mL). Ekstrahovana je sa EtOAc (2 x 30 mL). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (30 mL), sušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Sirovi ostatak je koncentrovan i prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (150 mg, 0.471 mmol, 39.7 % prinos). LC-MS: m/z 255.9 (M+H)<+>, 3.585 min (retenciono vreme).
[0379] Jedinjenja u Tabeli 2 su pripremljena pomoću postupka sličnog onome opisanom za pripremu 8-bromo-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepina. Kao što je stručnjacima iz date oblati tehnike jasno, ovi analogni primeri mogu da obuhvataju varijacije u opštim reakcionim uslovima.
Tabela 2
Intermedijer 84
Metil 2-(2-karbamoilfenoksi)pentanoat
[0380]
[0381] U 2-hidroksibenzamidu (500 mg, 3.65 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) dodat je metil 2-bromopentanoat (1067 mg, 5.47 mmol) i kalijum karbonat (504 mg, 3.65 mmol). Rezultujuća reakciona smeša je zagrevana u Biotage mikrotalasnom reaktoru na visokoj apsorpciji u trajanju od 1.5 h na 120 °C. Reakcija je mešana na temperaturi sredine 2 dana i zatim filtrirana. Isprana je etil acetatom. Filtrat je koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu. Željene frakcije su koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (750 mg, 2.98 mmol, 82 % prinos) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS m/z 251.9 (M+H)<+>, 0.78 min (retenciono vreme).
Intermedijer 85
2-Propilbenzo[f][1,4]oksazepin-3,5(2H,4H)-dion
[0382]
[0383] U metil 2-(2-karbamoilfenoksi)pentanoat (300 mg, 1.194 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (3 mL) lagano je dodat natrijum metoksid (2.388 mL, 1.194 mmol). Rezultujuća reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 23 h. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (116 mg, 0.529 mmol, 44.3 % prinos) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS m/z 220.0 (M+H)<+>, 0.87 min (retenciono vreme).
Intermedijer 86
2-Propil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin
[0385] U suspenziju LAH (60.2 mg, 1.587 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (2 mL) dodat je rastvor 2-propilbenzo[f][1,4]oksazepin-3,5(2H,4H)-diona (116 mg, 0.529 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (2 mL). Smeša je zagrevana u Biotage mikrotalasnom reaktoru na visokoj apsorpciji u trajanju od 1.5 h na 100 °C. Ukapavanjem je dodat zasićeni Na2SO4(0.26 mL). Smeša je mešana u trajanju od 30 min. Reakciona smeša je prešla iz sivog u beli rastvor. Čvrsta supstanca je filtrirana i isprana etil acetatom. Filtrat je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (100 mg, 0.523 mmol, 99 % prinos). LC-MS m/z 192.0 (M+H)<+>, 0.54 min (retenciono vreme).
[0386] Jedinjenja u Tabeli 3 su pripremljena pomoću postupka sličnog onome opisanom za pripremu 2-propil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepina. Kao što je stručnjacima iz date oblati tehnike jasno, ovi analogni primeri mogu da obuhvataju varijacije u opštim reakcionim uslovima.
Tabela 3
Intermedijer 87
Bromo-2-(hlorometil)-1-metilbenzen
[0387]
[0388] U rastvor (5-bromo-2-metilfenil)metanola (5 g, 24.87 mmol) u dihlorometanu (DCM) (50 mL) na 10°C dodat je SOCl2(2.72 mL, 37.3 mmol). Reakcija je mešana u trajanju od 3 h. Koncentrovana i zatim razblažena rastvorom NaHCOs i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 20 mL). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (20 mL), sušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5 g, 22.78 mmol, 92 % prinos) kao bezbojna tečnost. 1H NMR (400MHz, dmso) δ = 7.62 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=2.2, 8.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.30 (s, 1H).
Intermedijer 88
(R)-4-(5-Bromo-2-metilbenzil)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin
[0389]
[0390] U rastvor (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepina (2.261 g, 12.76 mmol) u acetonitrilu (20 mL) dodat je 4-bromo-2-(hlorometil)-1-metilbenzen (2 g, 9.11 mmol), zatim je dodat DIPEA (4.77 mL, 27.3 mmol). Reakciona smeša je mešana na 120°C u mikrotalasnom reaktoru u trajanju od 1 h. Hlađena je, razblažena ledenom vodom i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 20 mL). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (30 mL), sušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Sirovi ostatak je koncentrovan i prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6 g, 12.43 mmol, 136 % prinos) kao bezbojna tečnost. LCMS: m/z: 360.22 (M+H)<+>, 2.17 min. (retenciono vreme)
Intermedijer 89
(R)-2-Etil-4-(2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin
[0391]
[0392] U rastvor (R)-4-(5-bromo-2-metilbenzil)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepina (3 g, 8.33 mmol) u 1,4-dioksanu (10 mL) dodati su bis(pinakolato)diboron (2.54 g, 9.99 mmol) i kalijum acetat (1.634 g, 16.65 mmol). Reakciona smeša je degazirana sa argonom u trajanju od 10 min nakon čega je dodat PdCl2(dppf)-CH2Cl2adukt (0.680 g, 0.833 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 90°C u trajanju od 16 h. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit i isprana etil acetatom (100 mL). Filtrat je koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.8 g, 5.31 mmol, 63.8 % prinos) kao guma. LCMS: m/z: 408.42 (M+H)<+>, 2.17 min (retenciono vreme)
[0393] Jedinjenja u Tabeli 4 su pripremljena pomoću postupka sličnog onome opisanom za pripremu 9-Fluoro-2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin hidrohlorida. Kao što je stručnjacima iz date oblati tehnike jasno, ovi analogni primeri mogu da obuhvataju varijacije u opštim reakcionim uslovima.
Tabela 4
Intermedijer 90
(R)-8-Hloro-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin hidrohlorid
[0394]
5-(Bromometil)-2,4-dihloropiridin
[0395]
[0396] U rastvor (4,6-dihloropiridin-3-il)metanola (7 g, 39.3 mmol) u dihlorometanu (100 mL) dodat je PBrs (7.42 mL, 79 mmol) na 0°C i reakcija je mešana na temperaturi sredine 2 h. Reakciona smeša je isparavana pod sniženim pritiskom, ugašena zasićenim rastvorom NaHCOs (50 mL) i ekstrahovana sa DCM (2 x 50 mL). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (40 mL) i sušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (7g, 22.54 mmol, 57.3 % prinos). LCMS: m/z: 240.2 (M+2H)<+>, 2.43 min (retenciono vreme)
(R)-1-(((4,6-Dihloropiridin-3-il)metil)amino)butan-2-ol
[0397]
[0398] U rastvor (R)-1-aminobutan-2-ola (5.18 g, 58.1 mmol) u dihlorometanu (80 mL) dodat je 5-(bromometil)-2,4-dihloropiridin (7 g, 29.1 mmol) i TEA (8.10 mL, 58.1 mmol) i reakcija je mešana u trajanju od 16 h na 25°C. Reakciona smeša je razblažena vodom (40 mL) i ekstrahovana sa DCM (3 x 30 mL). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom solution (30 mL), sušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5 g, 17.64 mmol, 60.7 % prinos). LC-MS: m/z 249.23 (M+H)<+>, 3.55 min (retenciono vreme)
(R)-8-Hloro-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin
[0399]
[0400] U rastvor (R)-1-(((4,6-dihloropiridin-3-il)metil)amino)butan-2-ola (5 g, 20.07 mmol) u dimetil sulfoksidu (50 mL) na 0°C dodat je kalijum terc-butoksid (5.63 g, 50.2 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do 65°C u trajanju od 30 min. Reakcija je ugašena ledenom vodom i ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 50 mL). Kombinovani organski sloj je ispran ledeno hladnom vodom (4 x 50 mL), zatim ispran fiziološkim rastvorom (50 mL). Organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2 g, 8.52 mmol, 42.5 % prinos). LC-MS: m/z: 212.97 (M+H)<+>, 1.834 min (retenciono vreme)
(R)-terc-Butil 8-hloro-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-karboksilat
[0401]
[0402] U rastvor (R)-8-hloro-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oksazepina (2 g, 9.40 mmol) u dihlorometanu (20 mL) dodat je TEA (1.966 mL, 14.11 mmol) i Boc2O (2.183 mL, 9.40 mmol) i reakcija je mešana u trajanju od 1 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Reakcija je ugašena ledenom vodom i ekstrahovana etil acetatom (2 x 5 mL). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (5 mL). Organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi ostatak. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2 g, 6.22 mmol, 66.1 % prinos). LC-MS: m/z: 313.04 (M+H)<+>, 5.76 min (retenciono vreme)
(R)-8-Hloro-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin hidrohlorid
[0403]
[0404] U rastvor (R)-terc-butil 8-hloro-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-karboksilata (1.7 g, 5.43 mmol) u dioksanu (20 mL) na 0°C dodat je 4M HCl u 1,4-dioksanu (4.08 mL, 16.30 mmol). Ostavljen je da se zagreva do 25°C i reakcija je mešana u trajanju od 3 h. Reakciona smeša je koncentrovana. U ostatak je dodat dietil etar (20 mL) i reakcija je mešana 30 min. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana i sušena da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.4 g, 5.50 mmol, 101 % prinos) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS: 213.1 (M-HCl)<+>, 3.877 min (retenciono vreme)
Intermedijer 91
4-Etil-6-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[c]azepin hidrohlorid
[0405]
2-(Bromometil)-3-fluorobenzonitril
[0406]
[0407] U rastvor 3-fluoro-2-metilbenzonitrila (1 g, 7.40 mmol) u CCl4 (10 ml, 104 mmol) dodat je AIBN (0.243 g, 1.480 mmol) i NBS (1.580 g, 8.88 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do refluksa u trajanju od 16 h. Reakciona smeša je ugašena vodom (20 mL), i ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 20 mL). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (80 mL), sušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu upotrebom 5% etil acetata u n-heksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (500 mg, 2.336 mmol, 31.6 % prinos). GC-MS m/z 213.0, 8.036 min (retenciono vreme)
Etil 2-(2-cijano-6-fluorobenzil)butanoat
[0408]
[0409] U rastvor etil butirata (271 mg, 2.336 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) na -78°C dodat je LDA (500 mg, 4.67 mmol) i reakcija je mešana u trajanju od 45 min. Zatim je rastvor 2-(bromometil)-3-fluorobenzonitrila (500 mg, 2.336 mmol) u tetrahidrofuranu (4 mL) dodat na istoj temperaturi i reakcija je mešana u trajanju od 30 min. Ostavljena je da se zagreva do 25°C i reakcija je mešana u trajanju od 2 h. Reakciona smeša je ugašena vodom (20 mL), i ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 20 mL). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (80 mL), sušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu upotrebom 5% etil acetata u nheksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (400 mg, 0.742 mmol, 31.8 % prinos. LC-MS: m/z 250.02 (M+H)<+>, 2.49 min (retenciono vreme)
2-(2-(Aminometil)-6-fluorobenzil)butan-1-ol
[0410]
[0411] U rastvor etil 2-(2-cijano-6-fluorobenzil)butanoata (400 mg, 1.605 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL) na 0°C dodat je LAH (1.605 mL, 1.605 mmol). Reakcija je ostavljena da se meša na 25°C u trajanju od 16 h. Reakciona smeša je ugašena zasićenim rastvorom Na2SO4(20 mL), i ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 10 mL). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (15 mL), sušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (320 mg, 0.905 mmol, 56.4 % prinos). LC-MS: m/z 212.28 (M+H)<+>, 2.99 min (retenciono vreme)
terc-Butil 3-fluoro-2-(2-(hidroksimetil)butil)benzilkarbamat
[0413] U rastvor 2-(2-(aminometil)-6-fluorobenzil)butan-1-ola (320 mg, 1.515 mmol) u dihlorometanu (10 mL) dodat je Boc2O (0.352 mL, 1.515 mmol) i reakcija je mešana u trajanju od 2 h na 25°C. Reakciona smeša je ugašena ledeno hladnom vodom i ekstrahovana sa DCM (3 x 10 mL). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (15 mL), sušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu upotrebom 20 % etil acetata u n-heksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (300 mg, 0.809 mmol, 53.4 % prinos. GC-MS m/z 312.37(M+H)<+>, 5.50 min (retenciono vreme)
2-(2-(((terc-Butoksikarbonil)amino)metil)-3-fluorobenzil)butil metansulfonat
[0414]
[0415] U rastvor terc-butil 2-fluoro-6-(2-(hidroksimetil)butil)benzilkarbamata (300 mg, 0.963 mmol) u dihlorometanu (10 mL) dodat je TEA (0.269 mL, 1.927 mmol). Reakciona smeša je hlađena do 0°C, zatim je dodat mezil hlorid (0.188 mL, 2.409 mmol) i reakcija je mešana u trajanju od 1 h. Reakciona smeša je ugašena ledeno hladnom vodom i ekstrahovana sa DCM (3 x 20 mL). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (20 mL), sušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu upotrebom 15 % etil acetata u n-heksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (280 mg, 0.591 mmol, 61.3 % prinos). LC-MS: m/z 390.06(M+H)<+>, 2.56 min (retenciono vreme)
terc-Butil 4-etil-6-fluoro-4,5-dihidro-1Hbenzo[c]azepin-2(3H)-karboksilat
[0417] U rastvor 2-(2-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-6-fluorobenzil)butil metansulfonata (3.98 g, 10.22 mmol) u izopropanolu (40 mL) dodat je Cs2CO3(8.32 g, 25.5 mmol) i bakar (I) jodid (0.195 g, 1.022 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do 95°C u zaptivenoj epruveti u trajanju od16 h. Reakciona smeša je filtrirana kroz čep od celita, isprana etil acetatom (50 mL) i filtrat je koncentrovan da bi se dobio sirovi ostatak. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu upotrebom 2 % etil acetata u n-heksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.5 g, 7.96 mmol, 78 % prinos). LC-MS: m/z 294.29(M+H)<+>, 6.98 min (retenciono vreme)
4-Etil-6-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[c]azepin hidrohlorid
[0418]
[0419] U rastvor terc-butil 4-etil-6-fluoro-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepin-2(3H)-karboksilata (2.5 g, 8.52 mmol) u 1,4-dioksanu (5 mL) na 0° C dodat je HCl u dioksanu (4 mL, 16.00 mmol, 4M). Reakcija je mešana na 25°C u trajanju od 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana da bi se dobio sirovi ostatak. Dietil etar (20ml) je dodat u ostatak i reakcija je mešana u trajanju od 30 min, zatim je filtrirana. Čvrsta supstanca je sušena pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.5 g, 6.28 mmol, 73.7 % prinos) LC-MS m/z 194.0(M+H)<+>, 3.54 min (retenciono vreme)
Intermedijer 92
Metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoat
(3-((terc-Butildimetilsilil)oksi)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanol
[0421]
[0422] U rastvor 5-bromo-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazole (3.60 g, 15.92 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (100 mL) dodat je terc-butil litijum (13.47 mL, 17.51 mmol) na -78°C pod azotom. Reakciona smeša je mešana na -78°C u trajanju od 1 h, zatim je lagano dodat 3-((tertbutildimetilsilil)oksi)-2,3-dihidro-1H-inden-5-karbaldehid (4.40 g, 15.92 mmol) u THF (20 mL). Reakciona smeša je mešana na -78°C u trajanju od 2 h i na temperaturi sredine 8 h. Reakciona smeša je ugašena zasićenim rastvorom NH4Cl i ekstrahovana sa etil acetatom (3x). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol etar:etil acetat=1:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3-((tertButildimetilsilil)oksi)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanol (2.24 g, 11.76 mmol, 11.08% prinos). LC/MS m/z 424.1 (M+H)<+>, 1.97 (retenciono vreme).
Metil 3-(3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat
[0423]
[0424] U rastvor (3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanola (2 g, 4.72 mmol) u suvom acetonitrilu (40 mL), DBU (0.014 mL, 0.094 mmol) i 2,2,2-trihloroacetonitril (0.818 g, 5.67 mmol) dodati su lagano pod azotom na 25°C. Reakciona smeša je mešana na 25°C u trajanju od pola sata nakon čega je dodat ((1-metoksi-2-metilprop-1-en-1-il)oksi)trimetilsilan (2.057 g, 11.80 mmol), zatim 1,1,1-trifluoro-N-((trifluorometil)sulfonil)metansulfonamid (0.066 g, 0.236 mmol). Reakciona smeša je mešana na 25°C u trajanju od 2 h, nakon čega 40 mL H2O je dodato da bi se ugasila reakcija i ekstrahovana sa etil acetatom (3x). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol etar:etil acetat=4:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova metil 3-(3-((tercbutildimetilsilil)oksi)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat kao žuta čvrsta supstanca. LC/MS m/z 508.2 (M+H)<+>, 2.52 (retenciono vreme).
Metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetilpropanoat
[0425]
[0426] U rastvor metil 3-(3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoata (1.1 g, 2.166 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (15 mL) na 0°C, dodat je TBAF (0.623 g, 2.383 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 1 h nakon čega je smeša ugašena zasićenim rastvorom NH4Cl (20 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (3x). Kombinovani organski sloj je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol etar:etil acetat=1:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetilpropanoat (650 mg, 1.487 mmol, 68.6 % prinos) kao žuto ulje. LC/MS m/z 394.1 (M+H)<+>, 1.88 (retenciono vreme).
Metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoat
[0427]
[0428] U rastvor metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2,2-dimetilpropanoata (650 mg, 1.652 mmol) u dihlorometanu (DCM) (50 mL) dodat je Dess-Martin perjodinan (1401 mg, 3.30 mmol) i jedna kap vode. Reakciona smeša je mešana na 25°C u trajanju od 8 h, nakon čega je smeša filtrirana i filtrat je koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol etar:etil acetat= 1:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(3-okso-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoat (570 mg) kao žuto ulje. LC/MS m/z 392.2 (M+H)<+>, 1.65 (retenciono vreme).
Intermedijer 93
(E)-Benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pent-2-enoat
[0429]
(E)-Benzil hept-2-en-6-inoat
[0430]
[0431] U rastvor 3-((2-(dimetoksifosforil)acetoksi)metil)benzen-1-ilijuma (51.7 g, 201 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (150 mL) dodat je natrijum hidrid (8.04 g, 201 mmol)) u malim porcijama na 0°C. Pošto je mešan u trajanju od 35 min, lagano je dodat pent-4-inal (15.0 g, 183 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 50 min. Dodato je 100mL zasićenog NH4Cl i rastvor je ekstrahovan sa DCM (2x). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol etar:etil acetat= 50:1) da bi se dobio željeni proizvod (E)-benzil hept-2-en-6-inoat (12.0 g, 56.0 mmol, 30.7 % prinos) kao ulje. LC/MS m/z 215.1 (M+H)<+>, 2.00 (retenciono vreme).
(E)-Benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pent-2-enoat
[0433] U rastvor (E)-benzil hept-2-en-6-inoata (10.0 g, 46.7 mmol)u tetrahidrofuranu (THF) (200.0 mL) i vodi (200.0 mL), lagano su dodati natrijum azid (9.10 g, 140 mmol), jodoetan (21.84 g, 140 mmol), bakar (I) jodid (1.778 g, 9.33 mmol) i NaHCOs (11.76 g, 140 mmol) pod azotom. Reakciona smeša je mešana na 70°C u trajanju od 16 h. Reakciona smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (3x). Kombinovani organski sloj je koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol etar:etil acetat= 10:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (E)-benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pent-2-enoat (7.5 g, 24.97 mmol, 53.5 % prinos). LC/MS m/z 286.2 (M+H)<+>, 1.78 (retenciono vreme).
Intermedijer 94
(S)-Benzil 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(4-hloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (R)-Benzil 3-(3-(((tertbutildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(4-hloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat
[0434]
3-Hloro-N-etil-2-nitroanilin
[0435]
[0436] 1-Hloro-3-fluoro-2-nitrobenzen (25 g, 142 mmol) u etanaminu (200 ml, 1198 mmol) je mešan na 40°C u trajanju od 16 h, nakon čega je dodato 300 mL vode i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (3x). Kombinovani organski sloj je sušen preko Na2SO4i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 3-hloro-N-etil-2-nitroanilin (30 g, 139 mmol, 98 % prinos) koji je korišćen us ledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC/MS m/z 201.1 (M+H)<+>, 2.06 (retenciono vreme).
4-Bromo-3-hloro-N-etil-2-nitroanilin
[0437]
[0438] U rastvor 3-hloro-N-etil-2-nitroanilina (30 g, 150 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (200 mL), dodat je NBS (26.6 g, 150 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (200 mL) na 0°C pod azotom. Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 1h i ugašena ledenom vodom uz snažno mešanje. Čvrsta supstanca je filtrirana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 4-bromo-3-hloro-N-etil-2-nitroanilin (40 g, 139 mmol, 93% prinos). LC/MS m/z 278.9 (M+H)<+>, 1.91 (retenciono vreme).
4-Bromo-3-hloro-N1-etilbenzen-1,2-diamin
[0439]
[0440] U rastvor 4-bromo-3-hloro-N-etil-2-nitroanilina (40 g, 143 mmol) u etanolu (200 mL), 1,2-Dihloroetan (DCE) (200 mL) i nikl (8.40 g, 143 mmol) su lagano dodati pod azotom na 0°C nakon čega je ukapavanjem dodat hidrazin (8.42 mL, 172 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 0.5 h. Čvrsta supstanca je filtrirana, 200 mL vode je dodato u čvrstu supstancu i ekstrahovana sa etil acetatom (3x). Kombinovana organska faza je koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 4-bromo-3-hloro-N1-etilbenzen-1,2-diamin (35 g, 126 mmol, 88 % prinos) koji je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. LC/MS m/z 249.0 (M+H)<+>, 1.97 (retenciono vreme).
5-Bromo-4-hloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol
[0441]
[0442] Mešana suspenzija 4-bromo-3-hloro-N1-etilbenzen-1,2-diamina (35 g, 140 mmol) u rastvoru sumporne kiseline (29.9 ml, 561 mmol) u vodi (300 mL) tretirana je rastvorom natrijum nitrita (14.52 g, 210 mmol) u vodi (300 mL). Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 1h nakon čega je čvrsta supstanca filtrirana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 5-bromo-4-hloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol (30 g, 104 mmol, 73.9 % prinos). LC/MS m/z 260.0 (M+H)<+>, 1.89 (retenciono vreme).
(E)-Benzil 3-(4-hloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)akrilat
[0443]
[0444] Smeša 5-bromo-4-hloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazola (10 g, 38.4 mmol), benzil akrilata (8.09 g, 49.9 mmol), 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferocen-paladijum(II)dihlorid dihlorometan kompleksa (3.13 g, 3.84 mmol) i trietilamina (16.05 mL, 115.0 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (100 mL) je mešana na 115°C u trajanju od 12 h. Dodata je voda (100 mL) i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (3x). Kombinovani organski sloj je koncentrovan i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol etar:etil acetat =3:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (E)-benzil 3-(4-hloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)akrilat (7.0 g, 18.43 mmol, 48.0% prinos). LC/MS m/z 342.1 (M+H)<+>, 2.01 (retenciono vreme).
Benzil 3-(4-hloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoat
[0445]
[0446] U rastvor (E)-benzil 3-(4-hloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)akrilata (7 g, 20.48 mmol) u 1,4-dioksanu (80 mL) i vodi (40 mL) dodat je (2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)metanol (12.70 g, 51.2 mmol) i TEA (7.14 mL, 51.2 mmol). Pošto je mešan u trajanju od 5 min, dodat je hloro(1,5-ciklooktadien)rodijum(I) dimer (0.505 g, 1.024 mmol). Reakciona smeša je mešana na 90°C u trajanju od 16 h. Nakon toga, hlađena je do temperature sredine, ekstrahovana je sa EtOAc (3x). Kombinovani organski sloj je koncentrovan i prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol etar: etil acetat=5:4) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova benzil 3-(4-hloro-1-etil-1H-benzo[d] [1, 2, 3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoat (10 g, 18.32 mmol, 89% prinos). LC/MS m/z 464.1 (M+H)<+>, 1.72 (retenciono vreme).
(S)-Benzil 3-(4-hloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoat i (R)-Benzil 3-(4-hloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoat
[0447]
[0448] Benzil 3-(4-hloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoat (10 g, 21.55 mmol) je odvojen pomoću hiralne SFC (kolona: AD IC 20x250mm; ko-rastvarač: CO2/ MEOH (0.2% metanol amin) = 50/50; Stopa protoka: 130 g/min; Povratni pritisak: 100Bar) da bi se dobio jedan enantiomerno čist (S)-benzil 3-(4-hloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoat (3.6 g, 7.45 mmol, 34.6 % prinos) (retenciono vreme hiralne SFC: 1.97 min) i enantiomerno čist (R)-benzil 3-(4-hloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoat (3.5 g, 7.39 mmol, 34.3 % prinos) (retenciono vreme hiralne SFC: 8.13 min).
(S)-Benzil 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(4-hloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat
[0449]
[0450] U rastvor (S)-benzil 3-(4-hloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoata (3.6 g, 7.76 mmol) u dihlorometanu (DCM) (50 mL), dodati su imidazol (0.792 g, 11.64 mmol) i terc-butilhlorodimetilsilan (1.754 g, 11.64 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na 10°C u trajanju od 2 h. Rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol etar:etil acetat=3:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (S)-benzil 3-(3-(((tertbutildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(4-hloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (3.5 g, 5.93 mmol, 76 % prinos) kao žuto ulje. LC/MS m/z 578.3 (M+H)<+>, 2.488 (retenciono vreme).
(R)-Benzil 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(4-hloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat
[0451]
[0452] U rastvor (R)-benzil 3-(4-hloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoata (3.5 g, 7.54 mmol) u dihlorometanu (DCM) (50 mL), dodati su imidazol (0.565 g, 8.30 mmol) i terc-butilhlorodimetilsilan (1.364 g, 9.05 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na 0°C do 10°C u trajanju od 2 h nakon čega je rastvarač uklonjen i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol etar:etil acetat=3:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (R)-benzil 3-(3-(((tertbutildimetilsilil)oksi)metil)-4metilfenil)-3-(4-hloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (3.3 g, 5.59 mmol, 74.1 % prinos) kao žuto ulje. LC/MS m/z 578.3 (M+H)<+>, 2.47 (retenciono vreme).
Intermedijer 95
1-((1H-imidazol-2-il)metil)azepan
[0453]
Azepan N33442-33-A1
[0454]
[0455] Smeša azepan-2-ona (8.0 g, 70.7 mmol) i LiAlH4(5.37 g, 141 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (50 mL) je mešana na ledenom kupatilu u trajanju od 8h pod azotom nakon čega su ukapavanjem dodati 5.3 mL vode, 5.3mL 10%NaOH vodenog rastvora i 16 mL vode, respektivno. Čvrsta supstanca je filtrirana. Filtrat je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova azepan (3.0 g, 30.2 mmol, 42.8 % prinos) kao ulje koji je korišćeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. LC/MS m/z 100.2 (M+H)<+>, 0.48 (retenciono vreme).
1-((1H-imidazol-2-il)metil)azepan
[0456]
[0457] U rastvor azepana (2.0 g, 20.17 mmol) u 1,2-dihloroetanu (DCE) (120 mL), dodati su sirćetna kiselina (1 mL, 17.47 mmol), 1H-imidazol-2-karbaldehid (1.938 g, 20.17 mmol) i NaBH(OAc)3(17.10 g, 81 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na 25°C u trajanju od 16 h. Smeša je ugašena vodenim rastvorom NaHCOs (100 mL) i ekstrahovana sa DCM (2x), Organski sloj je ispran vodom (2x), fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću reverzno-fazne preparativne HPLC (MeOH/0.05%NH3H2O/H2O =50%) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 1-((1H-imidazol-2-il)metil)azepan (1.5 g, 7.95 mmol, 39.4 % prinos) kao čvrsta supstanca. LC/MS m/z 180.2 (M+H)<+>, 1.37 (retenciono vreme).
Intermedijer 96
1-((1H-imidazol-2-il)metil)-4-etilpiperidin
[0458]
terc-Butil 4-etilidenepiperidin-1-karboksilat
[0459]
[0460] Etiltrifenilfosfonijum bromide (27.9 g, 75 mmol) dodat je u LiHMDS (75 mL, 75 mmol) u THF (60 mL) na 0°C. Pošto je reakciona smeša mešana na 0°C u trajanju od 1h, dodat je rastvor terc-butil 4-oksopiperidin-1-karboksilata (10.0 g, 50.2 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (60 mL) i mešan je dodatna 2 h na temperaturi sredine. Fiziološki rastvor je dodat da bi se ugasila reakcija i ekstrahovan sa etil acetatom (2x). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol etar: etil acetat=10:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova terc-butil 4-etilidenepiperidin-1-karboksilat (6.2 g, 29.3 mmol, 58.5 % prinos) kao ulje. LC/MS m/z 156.2 (M+H-56)<+>, 2.21 min (retenciono vreme)
terc-Butil-4-etilpiperidin-1-karboksilat
[0461]
[0462] Smeša terc-butil 4-etilidenepiperidin-1-karboksilata (6200 mg, 29.3 mmol) i Pd/C (10%, 1561 mg, 14.67 mmol) u metanolu (100 mL) je hidrogenisana sa H2balonom u trajanju od 5 h. Smeša je filtrirana kroz celit i organski sloj je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova terc-butil 4-etilpiperidin-1-karboksilat (6200 mg, 29.1 mmol, 99 % prinos) kao ulje. LC-MS m/z 158.1 (M+H)<+>, 2.28 min (retenciono vreme)
4-Etilpiperidin
[0463]
[0464] Smeša terc-butil 4-etilpiperidin-1-karboksilata (6200 mg, 29.1 mmol), trifluorosirćetne kiseline (2.239 mL, 29.1 mmol) u dihlorometanu (DCM) (50 mL) je mešana na temperaturi sredine 5h. Rastvarač je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 4-etilpiperidin (2500 mg, 22.08 mmol, 76 % prinos) kao ulje koje je korišćeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. LC/MS m/z 114.2 (M+H)<+>, 1.03 min (retenciono vreme)
1-((1H-imidazol-2-il)metil)-4-etilpiperidin
[0465]
[0466] U smešu 4-etilpiperidina (1200 mg, 10.60 mmol) i 1H-imidazol-2-karbaldehida (1019 mg, 10.60 mmol) ukapavanjem je dodat titanijum(IV) izopropoksid (3.73 mL, 12.72 mmol). Pošto je mešana na 25°C u trajanju od 2 h, dodati su etanol (120 mL) i NaCNBH3(666 mg, 10.60 mmol) i mešana je još 8 h. Dodata je voda (2mL) i rastvarač je koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću reverzno-fazne HPLC (MeOH/0.05%NH3H2O/H2O =50%) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 1-((1H-imidazol-2-il)metil)-4-etilpiperidin (850 mg, 4.18 mmol, 39.4 % prinos) kao čvrsta supstanca. LC-MS m/z 194.2 (M+H)<+>, 1.53 min (retenciono vreme)
Intermedijer 97
4-Fluoro-3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)benzaldehid
[0467]
(5-Bromo-2-fluorofenil)metanol
[0468]
[0469] Trimetil borat (2.55 mL, 22.83 mmol) dodat je u mešani rastvor 5-bromo-2-fluorobenzojeve kiseline (5.0 g, 22.83 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (60 mL) pod argonom i smeša je mešana na temperaturi sredine. Posle 15 minuta, rastvor DMS (21.69 mL, 43.4 mmol) je dodat u reakcionu smešu na 0°C i mešan na temperaturi sredine 16 h. Metanol (10 mL) je lagano dodat u reakcionu smešu. Posle 30 min, rastvarač je isparavan i etil acetat je dodat u ostatak. Organski sloj je ispran vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i vodom, sušen preko Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol etar:etil acetat=4:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5-bromo-2-fluorofenil)metanol (4.65 g, 19.07 mmol, 84 % prinos) kao bela čvrsta supstanca. LC/MS m/z 189.1 (M+H)<+>, 1.52 (retenciono vreme).
4-Bromo-1-fluoro-2-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)benzen
[0470]
[0471] U rastvor (5-bromo-2-fluorofenil)metanola (9.25 g, 45.1 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (80 mL) na 0°C pod azotom, natrijum hidrid (2.165 g, 54.1 mmol) je dodat u dve porcije. Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 20 min nakon čega je 1-(hlorometil)-4-metoksibenzen (8.48 g, 54.1 mmol) dodat u smešu i mešana je na 0°C do 25°C u trajanju od 1 h. Zatim je ledena voda dodata u reakcionu smešu pod 0°C. Reakciona smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (3x). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol etar:etil acetat= 5:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 4-bromo-1-fluoro-2-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)benzen (13.25 g, 40.7 mmol, 90 % prinos) kao ulje. LC/MS m/z 325.1/326.1 (M+H)<+>, 1.46 (retenciono vreme).
4-Fluoro-3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)benzaldehid
[0472]
[0473] U rastvor 4-bromo-1-fluoro-2-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)benzena (13.25 g, 40.7 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (100 mL) na -78°C pod N2, pažljivo je dodat n-butil litijum (19.56 mL, 48.9 mmol). Reakciona smeša je mešana na -78°C u trajanju od 45 min. Dodat je DMF (15.78 mL, 204 mmol). Reakciona smeša je mešana na -78°C do 25°C u trajanju od dodatnih 30 min. Reakciona smeša je ugašena zasićenim NH4Cl i ekstrahovana sa etil acetatom (3x). Organski sloj je ispran vodom (2x), fiziološkim rastvorom (2x), sušen preko Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol etar:etil acetat= 1:10) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 4-fluoro-3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil) benzaldehid (10.5 g, 37.8 mmol, 93 % prinos) kao ulje. LC/MS m/z 296.9 (M+Na)<+>, 2.03 (retenciono vreme).
Primer 1
3-(3-((2,3-Dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanska kiselina, so trifluorosirćetne kiseline
[0474]
[0475] Smeša etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoata (80 mg, 0.207 mmol), 2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepina (55.7 mg, 0.373 mmol) i DIEA (0.109 mL, 0.622 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (1.5 mL) je zagrevana u Biotage mikrotalasnom reaktoru na visokoj apsorpciji u trajanju od 2 h na 120°C. Reakciona smeša je koncentrovana i dobijena smeša je ponovo rastvorena u metanolu (2 mL), dodat je 2 M LiOH (0.622 mL, 1.244 mmol). Zagrevana je na 85°C u trajanju od 30 min. Dodato je 0.8 mL 1N HCl i 1.5 mL DMSO, rastvarači su uklonjeni i uzorak je prečišćen pomoću reverzno-fazne HPLC (sa uslovima 0.1% TFA) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (107 mg, 0.227 mmol, 110 % prinos) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS: m/z 471.5 (M+H)<+>, 0.66 min (retenciono vreme).
Primer 2
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanska kiselina, so trifluorosirćetne kiseline
[0476]
[0477] Smeša etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoata (70 mg, 0.181 mmol), 2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepina (57.9 mg, 0.327 mmol) i DIEA (0.095 mL, 0.544 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (3 mL) je zagrevana u Biotage mikrotalasnom reaktoru na visokoj apsorpciji u trajanju od 2 h na 120°C. Reakciona smeša je koncentrovana i ponovo rastvorena u metanolu (2 mL). Zagrevana je na 85°C u trajanju od 30 min. Dodato je 0.8 mL 1N HCl i 1.5 mL DMSO, rastvarači su uklonjeni, i uzorak je prečišćen pomoću reverzno-fazne HPLC (sa uslovima 0.1% TFA) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (86.68 mg, 0.174 mmol, 96 % prinos) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS m/z 499.5 (M+H)<+>, 0.85 min (retenciono vreme).
Primer 3
Etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoat, so trifluorosirćetne kiseline
[0478]
2-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin
[0479]
[0480] U rastvor LAH (119 mg, 3.14 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (2 mL) dodat je rastvor 2-metilbenzo[f][1,4]oksazepin-3,5(2H,4H)-diona (200 mg, 1.046 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (2 mL). Smeša je zagrevana u biotage mikrotalasnom reaktoru na visokoj apsorpciji u trajanju od 2 h na 120°C. U reakcionu smešu je dodato 0.52 mL zasićenog Na2SO4. Smeša je mešana u trajanju od 30 min. Reakciona smeša je pretvorena iz sivog u beli rastvor. Čvrsta supstanca je filtrirana i isprana etil acetatom. Filtrat je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (179.5 mg, 1.100 mmol, 105 % prinos) kao ulje. LC-MS m/z 163.9 (M+H)+, 0.42 min (retenciono vreme).
Etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoat, so trifluorosirćetne kiseline
[0481]
[0482] U rastvor 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoata (0.130 mL, 0.302 mmol) i 2-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepina (89 mg, 0.544 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (3 mL) na temperaturi sredine dodat je N,N-diizopropiletilamin (DIEA) (0.158 mL, 0.906 mmol). Reakciona smeša je zagrevana u Biotage mikrotalasnom reaktoru na visokoj apsorpciji u trajanju od 2 h na 180°C. Posle hlađenja, reakciona smeša je koncentrovana da bi se uklonio rastvarač. Sirovi proizvod je ponovo rastvoren u metanolu (3 mL). U reakcionu smešu je dodat 2 M litijum hidroksid (0.453 mL, 0.906 mmol). Reakciona smeša je zagrevana u Viotage mikrotalasnom reaktoru na visokoj apsorpciji u trajanju od 30 min na 80°C. Posle hlađenja, dodat je 1 N HCl (0.8 mL) i DMSO (2 mL) i isparljive materije su uklonjene. Sirovi proizvod je prečišćen preko reverzno-fazne HPLC pod kiselim uslovima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanska kiselina, do trifluorosirćetne kiseline (41.3 mg, 0.085 mmol, 28.2 % prinos). LC-MS m/z 485.5 (M+H)<+>, 0.72 min (retenciono vreme).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.30 (d, J=6.27 Hz, 3 H) 2.27 (br. s., 1 H) 2.36 (br. s., 2 H) 2.79 (s, 3 H) 3.01 - 3.21 (m, 2 H) 3.27 - 3.46 (m, 1 H) 3.53 (br. s., 1 H) 4.12 (br. s., 1 H) 4.25 (s, 3 H) 4.34 - 4.64 (m, 4 H) 4.82 - 4.91 (m, 1 H) 7.07 - 7.63 (m, 9 H) 9.93 (br. s., 1 H)
Primer 4
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)pentanska kielina, so trifluorosirćetne kiseline
[0483]
(2-Metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)metanol
[0484]
[0485] U rastvor (5-bromo-2-metilfenil)metanola (49 g, 244 mmol) u 1,4-dioksanu (600 mL) dodat je kalijum acetat (59.8 g, 609 mmol) i bis(pinakolato)dibor (80 g, 317 mmol). Reakciona smeša je degazirana sa argonom u trajanju od 30 min nakon čega je adukt PdCl2(dppf)-CH2Cl2(19.90 g, 24.37 mmol) dodat u reakcionu smešu i mešan na 100°C u trajanju od 16 h. Posle završetka, reakciona smeša je hlađena i filtrirana kroz celit. Filtrat je koncentrovan i sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gela da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (40g, 159 mmol, 65.2 % prinos) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS m/z 248.1 (M+H)<+>, 3.71 min (retenciono vreme).
Etil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)pentanoat
[0486]
[0487] U suspenziju (E)-etil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pent-2-enoata (500 mg, 2.239 mmol), (2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)metanola (667 mg, 2.69 mmol) i [RhCl(cod)]2(110 mg, 0.224 mmol) u 1,4-dioksanu (2 mL) i vodi (1 mL) na temperaturi sredine dodat je trietilamin (0.936 mL, 6.72 mmol). Dobijena suspenzija je zagrevana na 90°C u trajanju od 1 h. Reakciona smeša je propuštena kroz celit i isprana sa EtOAc. Organski sloj je sakupljen i koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (685 mg, 1.983 mmol, 89 % prinos) kao ulje. LC/MS: m/z 346.1 (M+H)<+>, Rt 0.83 min.
Etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoat
[0489] U rastvor etil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)pentanoata (95 mg, 0.275 mmol) u dihlorometanu (DCM) (2 mL) dodat je SOCl2(0.040 mL, 0.550 mmol). Dobijena reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 40 min. Rastvarač je isparavan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (95 mg, 0.261 mmol, 95 % prinos). LC/MS: m/z 364.4 (M+H)<+>, Rt 1.01 min.
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)pentanska kiselina, so trifluorosirćetne kiseline
[0490]
[0491] Smeša etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoata (95 mg, 0.261 mmol), 2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepina (83 mg, 0.470 mmol) i DIEA (0.137 mL, 0.783 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (3 mL) je zagrevana mikrotalasnim reaktorom u trajanju od 2 h na 120°C. Rastvarač je uklonjen i sirovi ostatak je ponovo rastvoren u metanolu (2 mL). Zagrevan je u Biotage mikrotalasnom reaktoru na visokoj apsorpciji na 80°C u trajanju od 35 min. LC-MS je pokazala da reakcija nije završena. Zagrevana je u Biotage mikrotalasnom reaktoru na visokoj apsorpciji na 80°C u trajanju od 30 min. Dodato je 0.8 mL 1 N HCl i 1.5 mL DMSO. Smeša je koncentrovana i prečišćena pomoću reverzno-fazne HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (132 mg, 0.277 mmol, 106 % prinos). LC-MS m/z 477.1 (M+H)<+>, 0.79 min (retenciono vreme).
Primer 5
(3S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanska kiselina, so trifluorosirćetne kiseline
[0492]
2-Etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin
[0493]
[0494] U suspenziju LAH (294 mg, 7.75 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (2 mL) dodat je rastvor 2-etilbenzo[f][1,4]oksazepin-3,5(2H,4H)-diona (530 mg, 2.58 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (2 mL). Smeša je zagrevana preko mikrotalasnog reaktora u trajanju od 2 h na 120°C nakon kog vremena je ukapavanjem dodato 4.8 mL zasićenog Na2SO4. Smeša je mešana u trajanju od 30 min, čvrsta supstanca je filtrirana i isprana etil acetatom. Filtrat je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (450 mg, 98 %) kao ulje. LC-MS m/z 178.1 (M+H)<+>, 0.58 min (retenciono vreme).
(3S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanska kiselina, so trifluorosirćetne kiseline
[0495]
[0496] Smeša (S)-etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoata (80 mg, 0.207 mmol), 2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepina (55.1 mg, 0.311 mmol) i DIEA (0.109 mL, 0.622 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (3 mL) zagrevana je preko mikrotalasnog reaktora u trajanju od 2 h na 120°C. Rastvarač je uklonjen i dobijeni ostatak je ponovo rastvoren u metanolu (2 mL). Reakciona smeša je zagrevana na 85°C u trajanju od 30 min nakon čega je dodato 0.8 mL 1 N HCl i 1.5 mL DMSO. Većina rastvarača su sušeni i prečišćeni pomoću reverzno-fazne HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (78.8 mg, 0.129 mmol, 62.0 % prinos) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS m/z 499.5 (M+H)<+>, 0.85 min (retenciono vreme).
Primer 6
(3R)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanska kiselina, so trifluorosirćetne kiseline
[0497]
[0498] Smeša (R)-etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoata (90 mg, 0.233 mmol), 2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepina (62.0 mg, 0.350 mmol) i DIEA (0.122 mL, 0.700 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (3 mL) je zagrevana preko mikrotalasnog reaktora u trajanju od 2 h na 120°C. Rastvarač je uklonjen i ostatak je ponovo rastvoren u metanolu (2 mL). Reakciona smeša je zagrevana na 85°C u trajanju od 30 min nakon kog vremena je dodato 0.8 mL 1 N HCl i 1.5 mL DMSO. Isparljivi rastvarači su uklonjeni i sirovi proizvod je prečišćen preko reverzno-fazne HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (67.9 mg, 0.111 mmol, 47.5 % prinos) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS m/z 499.5 (M+H)<+>, 0.85 min (retenciono vreme).
Primer 7
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((8-metoksi-4-metil-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanska kiselina
[0499]
Metil 3-(3-metoksifenil)propanoat
[0500]
[0501] U rastvor 3-(3-metoksifenil)propanske kiseline (5000 mg, 27.7 mmol) u metanolu (50 mL), lagano je dodat SOCl2(2.025 mL, 27.7 mmol) pod azotom na temperaturi sredine. Reakciona smeša je mešana na 65°C u trajanju od 12 h, zatim koncentrovan pod strujom azota na 50°C. Dodat je etil acetat (100 mL) i organska faza je isprana vodenim rastvorom NaHCOs, sušena sa MgSO4i koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova metil 3-(3-metoksifenil)propanoat (5.4 g, 26.7 mmol, 96 % prinos). LC-MS m/z 195.1 (M+H)<+>, 1.67 (retenciono vreme).
3-(3-Metoksifenil)propan-1-ol
[0503] U rastvor metil 3-(3-metoksifenil)propanoata (5 g, 25.7 mmol) u tetrahidrofuranu (50 mL), lagano je dodat LiAlH4(1.172 g, 30.9 mmol) pod azotom na 25°C. Reakciona smeša je mešana na 25°C u trajanju od 16 h i hlađena do 0°C nakon čega je dodato 1.17 mL vode, zatim 1.17 mL 10% NaOH i 3.5 mL vode. Čvrsta supstanca je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod strujom azota na 50°C da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 3-(3-metoksifenil)propan-1-ol (4.1 g, 23.19 mmol, 90 % prinos). LC-MS m/z 167.2 (M+H)<+>, 1.45 (retenciono vreme).
3-(3-Metoksifenil)propanal
[0504]
[0505] U rastvor 3-(3-metoksifenil)propan-1-ola (3500 mg, 21.06 mmol) u dihlorometanu (DCM) (50 mL) na 30°C lagano je dodat PCC (19.500 g, 90 mmol) pod azotom. Reakciona smeša je mešana na 30°C u trajanju od 12 h. U reakcionu smešu je dodata voda (50 mL) i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (3 × 60 mL). Kombinovani organski sloj je sušen sa MgSO4, filtriran i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen preko kolone silika gela (heksan:etil acetat = 20:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 3-(3-metoksifenil)propanal (2000 mg, 10.35 mmol, 49.2 % prinos). LC-MS m/z 165.0 (M+H)+ 1.09 (retenciono vreme).
(S,E)-2-(Metoksimetil)-N-(3-(3-metoksifenil)propiliden)pirolidin-1-amin
[0506]
[0507] U rastvor 3-(3-metoksifenil)propanala (1187 mg, 6.14 mmol) u dihlorometanu (DCM) (20 mL) na 30°C lagano je dodat (S)-2-(metoksimetil)pirolidin-1-amin (800 mg, 6.14 mmol) i MgSO4(740 mg, 6.14 mmol) pod azotom. Reakciona smeša je mešana na 30°C u trajanju od 12 h. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću kolone silika gela (heksan:etil acetat = 4:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (S,E)-2-(metoksimetil)-N-(3-(3-metoksifenil)propiliden)pirolidin-1-amin (1700 mg, 5.54 mmol, 90 % prinos). LC-MS m/z 277.2 (M+H)<+>, 1.50 (retenciono vreme).
(2S,E)-2-(Metoksimetil)-N-(3-(3-metoksifenil)-2-metilpropiliden)pirolidin-1-amin
[0508]
[0509] U rastvor (S,E)-2-(metoksimetil)-N-(3-(3-metoksifenil)propiliden)pirolidin-1-amina (800 mg, 2.89 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (20 mL) na -78°C lagano je dodat 2 M LDA u THF (7.24 mL, 14.47 mmol) pod azotom. Reakciona smeša je mešana na -78°C u trajanju od 30 min, zatim je zagrevana do 0°C i mešana na 0°C u trajanju od 1 h. Hlađena je do -78°C, rastvor jodometana (1.086 mL, 17.37 mmol) u 5 mL THF je dodat ukapavanjem. Reakciona smeša je mešana na -78°C u trajanju od 1 h, zatim je lagano zagrevana do temperature sredine i mešana 12 h. Dodata je voda (50 mL) i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 50 mL). Kombinovani organski sloj je sušen sa MgSO4, filtriran i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativne HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2S,E)-2-(metoksimetil)-N-(3-(3-metoksifenil)-2-metilpropiliden)pirolidin-1-amin (650 mg, 2.126 mmol, 73.5 % prinos). LC-MS m/z 291.2 (M+H)<+>, 1.54 (retenciono vreme).
(2S)-2-(Metoksimetil)-N-(3-(3-metoksifenil)-2-metilpropil)pirolidin-1-amin
[0510]
[0511] U rastvor (2S,E)-2-(metoksimetil)-N-(3-(3-metoksifenil)-2-metilpropiliden)pirolidin-1-amina (1.5 g, 5.17 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (10 mL) na temperaturi sredine lagano je dodat 1M LiAlH4u THF (12.91 mL, 12.91 mmol) pod azotom. Reakciona smeša je mešana na 65°C u trajanju od 10 h. Dodat je 1 N NaOH (5 mL) i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 10 mL). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen sa MgSO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2S)-2-(metoksimetil)-N-(3-(3-metoksifenil)-2-metilpropil)pirolidin-1-amin (1.5 g, 4.10 mmol, 79 % prinos). LC-MS m/z 293.2 (M+H)<+>, 1.63 (retenciono vreme).
7-Metoksi-4-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin
[0512]
[0513] U rastvor 7-metoksi-2-((S)-2-(metoksimetil)pirolidin-1-il)-4-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepina (670 mg, 2.201 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (10 mL) na temperaturi sredine lagano je dodat 1 M BH3u THF (1.642 ml, 1.642 mmol) pod azotom. Reakciona smeša je mešana na 60°C u trajanju od 48 h. Nakon toga, hlađena je do temperature sredine, lagano je dodato 20 mL 4 N NaOH. Zagrevana je na 60°C u trajanju od 4 h, dodato je 10 mL vode i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni sa MgSO4, filtrirani i koncentrovani da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 7-metoksi-4-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin (340 mg, 0.729 mmol, 33.1 % prinos). LC-MS m/z 192.1 (M+H)<+>, 0.88 (retenciono vreme).
Etil 3-(3-(bromometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat
[0514]
[0515] U rastvor etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoata (500 mg, 1.361 mmol) u dihlorometanu (DCM) (5 mL) na 0°C pod azotom lagano je dodat rastvor PBr3(0.513 ml, 5.44 mmol) u dihlorometanu (DCM) (5 mL). Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 30 min nakon čega je dodato 10 mL vode i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni sa MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativne HPLC da bi se dobio etil 3-(3-(bromometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (320 mg, 0.639 mmol, 47.0 % prinos). LC-MS m/z 432.0 (M+H)<+>, 1.26 (retenciono vreme).
Etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((7-metoksi-4-metil-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoat
[0516]
[0517] U smešu 7-metoksi-4-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepina (340 mg, 0.711 mmol) i etil 3-(3-(bromometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoata (200 mg, 0.465 mmol) u dihlorometanu (DCM) (10 mL) dodat je DIPEA (0.081 mL, 0.465 mmol) pod azotom na temperaturi sredine. Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 16 h nakon čega je reakciona smeša koncentrovana u prečišćena pomoću preparativne HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((7-metoksi-4-metil-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoat (230 mg, 0.408 mmol, 88 % prinos). LC-MS m/z 541.3 (M+H)<+>, 1.07 (retenciono vreme).
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((7-metoksi-4-metil-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanska kiselina
[0518]
[0519] U rastvor etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((7-metoksi-4-metil-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoata (230 mg, 0.425 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (5 mL) na 25°C pod azotom lagano je dodat rastvor litijum hidroksida (40.7 mg, 1.702 mmol) u vodi (5.00 mL). Reakciona smeša je mešana na 25°C u trajanju od 16 h.1N HCl dodat je do pH = 3. Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 20 mL) i kombinovani organski slojevi su sušeni sa MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Sirovi proizvod je rekristalizovan iz etil acetata i heksana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((7-metoksi-4-metil-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanska kiselina (100 mg, 0.195 mmol, 45.9 % prinos). LC-MS m/z 513.1 (M+H)<+>, 1.67 (retenciono vreme).
Primer 8
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanska kiselina, so mravlje kiseline
[0521] U rastvor metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoata (50 mg, 0.131 mmol) u dihlorometanu (0.2 mL) dodat je tionil hlorid (0.019 mL, 0.262 mmol). Rezultujuća reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 100 min nakon kog vremena je isparavana pod vakuumom, zatim rastvorena u acetonitrilu (1.5 mL). Dodati su 2,2-Dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin, hidrohlorid (42.0 mg, 0.197 mmol), K2CO3(54.3 mg, 0.393 mmol) i natrijum jodid (3.93 mg, 0.026 mmol). Rezultujuća reakciona smeša je mešana na 40°C u trajanju od 18 h. Ova reakciona smeša je koncentrovana. Rastvorena je u metanolu (1.5 mL) i dodat je NaOH (3 N) (0.218 mL, 0.655 mmol). Rezultujuća reakciona smeša je zagrevana sa mikrotalasnim reaktorom na 80°C u trajanju od 20 min. Ponovo je zagrevana mikrotalasnim reaktorom na 100°C u trajanju od 20 min; ponovo zagrevana mikrotalasnim reaktorom na 120°C u trajanju od 30 min; ponovo zagrevana mikrotalasnim reaktorom na 130°C u trajanju od 90 min. Reakciona smeša je zakiseljena sa HCl (3 N) do pH ~6, isparavana pod vakuumom, prečišćena pomoću reverzno-fazne HPLC da bi se dobio željeni proizvod 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[fJ[1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanska kiselina, so mravlje kiseline (50.9 mg, 0.091 mmol, 69.5 % prinos). LC-MS m/z 527.4 (M+H)<+>, 0.83 min (retenciono vreme).
Primer 9
Amonijum 3-(3-((3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat
[0522]
[0523] Smeša etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoata (0.039 g, 0.1 mmol), 3-(1H-pirazol-1-il)piperidina (0.023 g, 0.15 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (0.07 mL, 0.4mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (0.6 mL) je zagrevana do 70°C u trajanju od 18 h. Ohlađena reakciona smeša je isparavana, ponovo rastvorena u acetonitrilu (0.5 mL) i etanolu (0.15 mL). Dodat je natrijum hidroksid (10 M, 0.1 mL). Rastvor je mešan na 40°C u trajanju od 18 h. Ohlađena reakciona smeša je isparavana, ponovo rastvorena u DMSO:MeOH (1:1, 1 mL) i ostatak je prečišćen pomoću MDAP upotrebom amonijum karbonatnog pufera sa visokim pH (pH 10) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova amonijum 3-(3-((3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (36.6 mg, 69.7% prinos). LC-MS m/z 473.2 (M+H)<+>, 0.67 min (retenciono vreme)
Primer 10
Amonijum 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-(5-izopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)pirolidin-1-il)metil)-4-metilfenil)propanoat
[0524]
[0525] Smeša etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoata (0.0347 g, 0.09 mmol), 3-izopropil-5-(pirolidin-2-il)-4H-1,2,4-triazola (0.0258 g, 0.135 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (0.063 mL, 0.36mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (0.6 mL) je zagrevana do 70°C u trajanju od 18 h. Ohlađena reakciona smeša je isparavana, ponovo rastvorena u acetonitrilu (0.5 mL) i etanolu (0.15 mL) i dodat je natrijum hidroksid (10 M, 0.1 mL). Rastvor je mešan na 40°C u trajanju od 18 h. Ohlađena reakciona smeša je isparavana, ponov orastvorena u DMSO: MeOH (1:1, 1 mL) i vodi (0.1 mL). Ostatak je prečišćen pomoću MDAP upotrebom amonijum karbonatnog pufera sa visokim pH (pH 10) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova amonijum 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-(5-izopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)pirolidin-1-il)metil)-4-metilfenil)propanoat (17.0 mg, 33.9 % prinos). LC-MS m/z 502.24 (M+H)<+>, 0.67 min (retenciono vreme).
[0526] Jedinjenja u Tabeli 5 su pripremljena pomoću postupka sličnog onome opisanom za pripremu amonijum 3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-(5-izopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)pirolidin-1-il)metil)-4-metilfenil)propanoata. Kao što je stručnjacima iz date oblati tehnike jasno, ovi analogni primeri mogu da obuhvataju varijacije u opštim reakcionim uslovima.
Tabela 5
Primer 18
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-metil-2-(ptolil)morfolino)metil)fenil)propanska kiselina, so mravlje kiseline
[0527]
[0528] Smeša etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoata (0.0347 g, 0.09 mmol), 2-metil-2-(p-tolil)morfolina (0.0258 g, 0.135 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (0.063 mL, 0.36mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (0.6 mL) zagrevana je do 70°C u trajanju od 18 h. Ohlađena reakciona smeša je isparavana, ponovo rastvorena u acetonitrilu (0.5 mL) i etanolu (0.15 mL). Dodat je natrijum hidroksid (10 M, 0.1 m L). Rastvor je mešan na 40°C u trajanju od 18 h. Ohlađena reakciona smeša je isparavana, ponovo rastvorena u DMSO: MeOH (1:1, 1 mL) i vodi (0.1 mL). Ostatak je prečišćen pomoću MDAP upotrebom amonijum karbonatnog pufera sa visokim pH (pH 10). Nečisto jedinjenje je ponovo rastvoreno u DMSO (1 mL) i ostatak je prečišćen pomoću MDAP upotrebom modifikatora mravlje kiseline da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-metil-2-(ptolil)morfolino)metil)fenil)propanske kiseline, soli mravlje kiseline (20.8 mg, 40.6 % prinos). LC-MS m/z 513.25 (M+H)<+>, 0.82 min (retenciono vreme).
[0529] Jedinjenja u Tabeli 6 su pripremljena pomoću postupka sličnog onome opisanom za pripremu 3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-(5-izopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)pirolidin-1-il)metil)-4-metilfenil)propanske kiseline, soli mravlje kiseline. Kao što je stručnjacima iz date oblati tehnike jasno, ovi analogni primeri mogu da obuhvataju varijacije u opštim reakcionim uslovima.
Tabela 6
Primer 22
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanska kiselina, trifluorosirćetna kiselina
[0530]
1-(((4-Hloropiridin-3-il)metil)amino)-2-metilpropan-2-ol
[0531]
[0532] U rastvor 4-hloronikotinaldehida (0.425 g, 3 mmol) u metanolu (10 mL) dodat je 1-amino-2-metilpropan-2-ol (0.281 g, 3.15 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 3 h nakon kog vrema je dodat NaBH4(0.057 g, 1.500 mmol). Rezultujuća reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 1 h. Reakciona smeša je koncentrovana i ponovo rastvorena u DCM (15 mL), sušena preko MgSO4, filtrirana, zati isparavana pod vakuumom da bi se dobio proizvod 1-(((4-hloropiridin-3-il)metil)amino)-2-metilpropan-2-ol (0.657 g, 3.06 mmol, 102 % prinos). LC-MS m/z 215.1 (M+H)<+>, 0.19 min (retenciono vreme).
2,2-Dimetil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin
[0533]
[0534] U rastvor 1-(((4-hloropiridin-3-il)metil)amino)-2-metilpropan-2-ola (0.656 g, 3.06 mmol) u dimetil sulfoksidu (8 mL) dodat je KOtBu (0.686 g, 6.11 mmol). Rezultujuća reakciona smeša je mešana na 80°C u trajanju od 20 h. U reakcionu smešu je dodat natrijum bikarbonat (0.513 g, 6.11 mmol) i mešan je na 80°C u trajanju od 2 h. Reakciona smeša je filtrirana, zatim isparavana, nakon kog vremena je ponovo rastvorena u DCM (20 mL), sušena preko K2CO3, filtrirana, koncentrovana da bi se dobio željeni proizvod 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin (0.432 g, 2.424 mmol, 79 % prinos). LC-MS m/z 178.9 (M+H)<+>, 0.25 min (retenciono vreme).
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanska kiselina, trifluorosirćetna kiselina
[0535]
[0536] U rastvor metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoata (76 mg, 0.2 mmol) u dihlorometanu (1 mL) dodat je SOCl2(0.029 mL, 0.400 mmol). Rezultujuća reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 10 min i zatim koncentrovana. U ovaj sirovi proizvod je dodat rastvor 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oksazepina (178 mg, 1.000 mmol) i DIEA (0.140 mL, 0.800 mmol) u tetrahidrofuranu (1 mL) i acetonitrilu (2 mL). Rezultujuća reakciona smeša je zagrevana sa mikrotalasnim reaktorom na 100°C u trajanju od 1 h. Reakciona smeša je isparavana pod vakuumom, ponovo rastvorena u metanolu (3 mL), zatim je dodat NaOH (3.0 N) (0.533 mL, 1.600 mmol). Rezultujuća reakciona smeša je zagrevana sa mikrotalasnim reaktorom na 130°C u trajanju od 60 min. Reakciona smeša je zatim zakiseljena sa HCl (2 N) do pH ~ 6, isparavana pod vakuumom, prečišćena pomoću reverzno-fazne HPLC da bi se dobio željeni proizvod 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanska kiselina, trifluorosirćetna kiselina (18.0 mg, 0.034 mmol, 17.06 % prinos). LC-MS m/z 528.2 (M+H)<+>, 0.88 min (retenciono vreme).
Primer 23
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanska kiselina, trifluorosirćetna kiselina
[0537]
1-(((2-Hloropiridin-3-il)metil)amino)-2-metilpropan-2-ol
[0538]
[0539] U rastvor 2-hloronikotinaldehida (1.44 g, 10.17 mmol) u metanolu (30 mL) dodat je 1-amino-2-metilpropan-2-ol (0.952 g, 10.68 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 30 min, zatim je dodat NaBH4(0.192 g, 5.09 mmol). Rezultujuća reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 1 h. Dodato je još NaBH4(0.077 g, 2.035 mmol). Rezultujuća reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 17 h i zatim koncentrovana. Rastvorena je u DCM (50 mL), sušena preko MgSO4, filtrirana, zatim isparavana pod vakuumom da bi se dobio proizvod 1-(((2-hloropiridin-3-il)metil)amino)-2-metilpropan-2-ol (2.6017 g, 12.12 mmol, 119 % prinos). LC-MS m/z 215.2 (M+H)<+>, 0.33 min (retenciono vreme).
2,2-Dimetil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin
[0540]
[0541] U rastvor 1-(((2-hloropiridin-3-il)metil)amino)-2-metilpropan-2-ola (0.859 g, 4.0 mmol) u dimetil sulfoksidu (10 mL) dodat je KOtBu (0.898 g, 8.00 mmol). Rezultujuća reakciona smeša je mešana na 80°C u trajanju od 65 h. U reakcionu smešu je dodat natrijum bikarbonat (0.672 g, 8.00 mmol), zatim je mešana na 80°C u trajanju od 1 h. Reakciona smeša je filtrirana, isparavana, ponovo rastvorena u DCM (20 mL), sušena preko K2CO3, filtrirana, isparavana pod vakuumom da bi se dobio željeni proizvod 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin (0.6151 g, 3.45 mmol, 86 % prinos). LC-MS m/z 178.9 (M+H)<+>, 0.20 min (retenciono vreme).
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanska kiselina, trifluorosirćetna kiselina GSK3377037A N34297-62-A1
[0542]
[0543] U rastvor metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoata (76 mg, 0.2 mmol) u dihlorometanu (1 mL) dodat je SOCl2(0.029 mL, 0.400 mmol). Rezultujuća reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 10 min i zatim koncentrovana. Dodat je rastvor 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepina (71.3 mg, 0.400 mmol), DIEA (0.140 mL, 0.800 mmol) u tetrahidrofuranu (1 mL) i acetonitrilu (2 mL). Rezultujuća reakciona smeša je zagrevana mikrotalasnim reaktorom na 100°C u trajanju od 1 h. U reakcionu smešu je dodato još DIEA (0.070 mL, 0.400 mmol) zatim je zagrevana mikrotalasnim reaktorom na 100°C u trajanju od 1 h. Reakciona smeša je isparavana pod vakuumom zatim je ponovo rastvorena u metanolu (3 mL) i dodat je NaOH (3.0 N) (0.533 mL, 1.600 mmol). Rezultujuća reakciona smeša je zagrevana mikrotalasnim reaktorom na 140°C u trajanju od 1 h. Reakciona smeša je zakiseljena sa HCl (2 N) do pH ~ 6, isparavana pod vakuumom, prečišćena pomoću reverzno fazne HPLC da bi se dobio željeni proizvod 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanska kiselina, trifluorosirćetna kiselina (65.1 mg, 0.123 mmol, 61.7 % prinos). LC-MS m/z 528.3 (M+H)<+>, 0.73 min (retenciono vreme).
Primer 24
(S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanska kiselina, so mravlje kiseline
[0544]
(R)-1-Aminobutan-2-ol
[0545]
[0546] U rastvor NH4OH (-28% rastvor u H2O) (36.3 mL, 261 mmol) dodat je (R)-2-etiloksiran (2.246 mL, 26.1 mmol). Rezultujuća reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 18 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio željeni proizvod (R)-1-aminobutan-2-ol (2.488 g, 19.54 mmol, 74.9 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0.97 (t, J=7.53 Hz, 3 H) 1.42 - 1.53 (m, 2 H) 1.71 (br. s., 3 H) 2.47 - 2.59 (m, 1 H) 2.85 (dd, J=12.80, 3.26 Hz, 1 H) 3.39 - 3.49 (m, 1 H).
4-Bromonikotinaldehid
[0547]
[0548] U rastvor 4-bromopiridin hidrohlorida (50 g, 257 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (250 mL) dodat je LDA 2M rastvor u THF (250 mL, 500 mmol) na -78°C i mešan 1 h. DMF (19.91 mL, 257 mmol) je dodat na -78°C. Mešana je u trajanju od 1 h na ovoj istoj temperaturi. Reakciona smeša je zagrevana do temperature sredine i mešana u trajanju od 16 h. Reakciona smeša je hlađena do 0°C, ugašena sa 2 N HCl i ekstrahovana dva puta sa EtOAc. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2SO4i filtriran. Filtrat je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (13 g, 69.9 mmol, 27.2 % prinos) kao tečnost braon boje. GCMS: rt =6.59 mins, M<+>=185.0
(R)-1-(((4-Bromopiridin-3-il)metil)amino)butan-2-ol
[0549]
[0550] U rastvor (R)-1-aminobutan-2-ola (1.677 g, 18.82 mmol) u metanolu (30 mL) i dodat je 4-bromonikotinaldehid (3.5 g, 18.82 mmol) na temperaturi sredine. Zatim je dodat NaOH (18.82 mL, 18.82 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 1 h nakon kog vremena je NaBH4(0.712 g, 18.82 mmol) dodat u porcijama na 0°C. Reakciona smeša je mešana u trajanju od 48 h na temperaturi sredine. Reakciona smeša je koncentrovana i zatim ugašena hladnom vodom, ekstrahovana sa EtOAc i isprana fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen preko Na2SO4, filtriran i zatim koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5 g, 15.58 mmol, 83 % prinos) kao tečnost. LC-MS m/z 261.12 (M+H)<+>, 2.49 min (retenciono vreme).
(R)-2-Etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin
[0551]
[0552] U rastvor (R)-1-(((4-bromopiridin-3-il)metil)amino)butan-2-ola (800 mg, 3.09 mmol) u izopropanolu (30 mL) dodat je Cs2CO3(2012 mg, 6.17 mmol) na temperaturi sredine, zatim bakar (I) jodid (588 mg, 3.09 mmol). Reakciona smeša je zagrevana u mikrotalasnom reaktoru u trajanju od 1 h na 95 °C. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit i isprana etil acetatom. Filtrat je koncentrovan i prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (590 mg, 2.70 mmol, 87 % prinos) kao tečnost. LC-MS m/z 179.26 (M+H)<+>, 2.58 min (retenciono vreme).
(R)-terc-Butil 2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-karboksilat
[0553]
[0554] U rastvor (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oksazepina (2.5 g, 14.03 mmol) u THF (20 mL) dodat je TEA (0.313 mL, 2.244 mmol) na temperaturi sredine. Di-terc-butil dikarbonat (6.51 mL, 28.1 mmol) je dodat na 0°C. Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 2 h. Reakciona smeša je ugašena vodom i ekstrahovana sa etil acetatom, isprana fiziološkim rastvorom, sušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Prečišćena je hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.5 g, 11.53 mmol, 82 % prinos) kao tečnost. LC-MS m/z 279.24 (M+H)<+>, 1.60 min (retenciono vreme).
(R)-2-Etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin hidrohlorid
[0555]
[0556] U rastvor (R)-terc-butil 2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-karboksilata (3.5 g, 12.57 mmol) u 1,4-dioksanu (20 mL) dodat je 4 M HCl u dioksanu (3 mL, 12.00 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 1 h. Reakciona smeša je koncentrovana da bi se dobila čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je isprana dietil etrom i heksanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.1 g, 9.43 mmol, 75 % prinos). LC-MS m/z 179.0 (M+H)<+>, 2.78 min (retenciono vreme).
(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)metanol
[0557]
[0558] terc-Butil litijum (19.52 mL, 33.2 mmol) dodat je ukapavanjem u rastvor 5-bromo-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazola (3.91 g, 17.31 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (108 ml) na -78°C pod atmosferom azota i mešan u trajanju od 30 minuta. Rastvor 3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilbenzaldehid (3.9 g, 14.43 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (36.1 ml) je zatim dodat ukapavanjem i mešan na -78°C u trajanju od 1.5 časa, nakon čega je usledilo zagrevanje do sobne temperature i mešanje tokom dodatnog časa. Zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida (100 mL) dodat je u rastvor. Reakcija istih razmera je izvedena istovremeno. 2 serije su spojene i smeša je ekstrahovana etil acetatom (3 × 100 mL). Spojene organske frakcije su isprane (fiziološkim rastvorom), sušene (natrijum sulfatom), filtrirane i rastvarač je koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (8.8 g, 21.08 mmol, 73.0 % prinos). LC/MS: m/z 418.0 (M+H)<+>, 1.11 min (retenciono vreme). 1H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ = 7.76 -7.69 (m, 1H), 7.34 (s, 2H), 7.24 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.21 - 7.12 (m, 2H), 6.87 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.27 (s, 1H), 4.49 (d, J=5.0 Hz, 4H), 4.29 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.07 (s, 1H)
Metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoat
[0559]
[0560] 2,2,2-trihloroacetonitril (4.23 ml, 42.2 mmol) i DBU (0.146 ml, 1.054 mmol) dodati su uzastopno u rastvor (1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)metanola (8.8 g, 21.08 mmol) u acetonitrilu (263 ml) na temperaturi sredine i mešani u trajanju od 45 minuta. Zatim su dodati ((1-Metoksi-2-metilprop-1-en-1-il)oksi)trimetilsilan (9.19 g, 52.7 mmol), a zatim 1,1,1-trifluoro-N-((trifluorometil)sulfonil)metansulfonamid (0.593 g, 2.108 mmol) i rastvor je mešan na temperaturi sredine 2 h. Reakcija je ugašena zasićenim natrijum bikarbonatom (10 mL) i ekstrahovana sa DCM (3 x 15 mL), sušena preko natrijum sulfate, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je ponovo rastvoren u dihlorometanu (DCM) (263 mL). Voda (15.19 mL, 843 mmol) je dodata i rastvor je hlađen do 0°C, dodat je 4,5-dihloro-3,6-dioksocikloheksa-1,4-dien-1,2-dikarbonitril (9.57 g, 42.2 mmol). Rastvor je mešan na 0°C u trajanju od 1 h. Reakcija je ugašena zasićenim natrijum bikarbonatom (10 mL) i ekstrahovana sa DCM (3 x 15 mL) i sušena preko natrijum sulfata. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na silika gelu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6.9 g, 18.09 mmol, 86 % prinos). LC/MS: m/z 382.0 (M+H)<+>, 1.00 min (retenciono vreme).
Metil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat
[0561]
[0562] U rastvor metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoata (2200 mg, 5.77 mmol) u dihlorometanu (DCM) (10 mL) na 25°C dodat je tionil hlorid (0.842 mL, 11.53 mmol). Smeša je mešana na 25°C u trajanju od 40 min. Reakciona smeša je koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2200 mg, 5.50 mmol, 95 % prinos). LC-MS m/z 399.9 (M)<+>, 1.14 min (retenciono vreme).
Metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoat
[0563]
[0564] U rastvor metil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoata (1380 mg, 3.45 mmol) u acetonitrilu (8 mL) na 25°C dodat je (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin, hidrohlorid (889 mg, 4.14 mmol) i DIEA (2.411 mL, 13.80 mmol). Reakciona smeša je zagrevana u Biotage mikrotalasnom reaktoru na visokoj apsorpciji u trajanju od 1 h na 120 °C. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je zatim prečišćen hromatografijom na silika gelu. Željene frakcije su koncentrovane pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1000 mg, 1.846 mmol, 53.5 % prinos). LC-MS m/z 542.4 (M+H)<+>, 0.82 min (retenciono vreme).
(S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[0565]
[0566] U rastvor metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoata (1000 mg, 1.846 mmol) u metanolu (8 mL) na 25°C dodat je LiOH (5.54 mL, 11.08 mmol). Reakciona smeša je zagrevana u Biotage mikrotalasnom reaktoru na visokoj apsorpciji u trajanju od 2 h na 120°C. Ova reakcija je ponovoljena sa 1.5 g metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoata i 8.3 mL LiOH u 10 mL MeOH. Obe serije su spojene i zatim zakiseljene sa 6 H HCl do pH ~ 1 i ekstrahovane sa etil acetatom dva puta. Vodeni sloj je bazifikovan sa 2M LiOH do pH 5. Ekstrahovana je etil acetatom dva puta. Kombinovani organski sloj je ispran vodom dva puta i zatim fiziološkim rastvorom i koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod (1350 mg). Vodeni sloj je ekstrahovan sa 4:1 DCM i IPA da bi se dobila sledeća nečista serija (900 mg sirovig proizvoda). Nečista serija je prečišćena sa preparativnim HPLC pod kiselim uslovima. Frakcije su koncentrovane i spojene sa serijom od 1.35 g. Kombinovana serija je prečišćena hiralnom SFC (kolona: Chiralpak AD 20x250mm; ko-rastvarač:20% EtOH; Stopa protoka: 50 g/min; Povratni pritisak: 100Bar). (S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanska kiselina (654 mg, 1.239 mmol) je dobijena kao čvrsta supstanca. LC-MS m/z 528.3 (M+H)<+>, 0.83 min (retenciono vreme). (retenciono vreme hiralne SFC: 7.52 min) (S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanska kiselina, so mravlje kiseline
[0567]
[0568] U suspenziju (S)-metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoata (100 mg, 0.262 mmol) u dihlorometanu (DCM) (2 mL) dodat je tionil hlorid (0.038 mL, 0.524 mmol). Smeša je mešana na temperaturi sredine 30 min i rastvarač je uklonjen. Ostatak je ponovo rastvoren u acetonitrilu (2 mL), dodati su DIEA (0.183 mL, 1.049 mmol) i (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin hidrohlorid (56.3 mg, 0.262 mmol). Rezultujuća reakciona smeša je zagrevana u Biotage mikrotalasnom reaktoru na visokoj apsorpciji u trajanju od 1 h na 120 °C, rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobio intermedijer. On je ponovo rastvoren u MeOH (2 mL) i dodat je 2M LiOH (0.786 mL, 1.573 mmol) i reakciona smeša je zagrevana u Biotage mikrotalasnom reaktoru na visokoj apsorpciji u trajanju od 2 h na 120 °C. Zakiseljena je sa 6N HCl i dodat je 0.5 mL DMSO. Koncentrovana je da bi se dobio sirovi materijal. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću reverzno-fazne HPLC (sa uslovima 0.1% mravlje kiseline) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (61 mg, 0.106 mmol, 40.6 % prinos). LC-MS m/z 528.3 (M+H)<+>, 0.77 min (retenciono vreme).
[0569] Jedinjenja u Tabeli 7 su pripremljena pomoću postupka sličnog onome opisanom za pripremu (S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanske kiseline. Kao što je stručnjacima iz date oblati tehnike jasno, ovi analogni primeri mogu da obuhvataju varijacije u opštim reakcionim uslovima.
Tabela 7
Primer 31
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-6-fluoro-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanska kiselina, so mravlje kiseline
[0570]
Metil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat
[0571]
[0572] U rastvor metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoata (500 mg, 1.311 mmol) u dihlorometanu (DCM) (5 mL) dodat je tionil hlorid (0.191 mL, 2.62 mmol). Smeša je mešana na temperaturi sredine 40 min. Reakciona smeša je koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (515 mg, 1.288 mmol, 98 % prinos) kao čvrsta supstanca. LC-MS m/z 400.1 (M+H)<+>, 1.13 min (retenciono vreme).
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-6-fluoro-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanska kiselina, so mravlje kiseline
[0573]
[0574] U suspenziju metil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoata (50 mg, 0.125 mmol) u acetonitrilu (2 mL) dodat je (R)-2-etil-6-fluoro-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin hidrohlorid (29.0 mg, 0.125 mmol) i DIEA (0.066 mL, 0.375 mmol). Rezultujuća reakciona smeša je zagrevana mikrotalasnim reaktorom na 120°C u trajanju od 1 h. Reakciona smeša je koncentrovana i dobijeni ostatak je ponovo rastvoren u MeOH (2 mL) i dodat je 2M LiOH (0.063 mL, 0.125 mmol) i reakciona smeša je zagrevana u Biotage mikrotalasnom reaktoru na visokoj apsorpciji u trajanju od 3 h na 120°C. Zakiseljena je sa 6N HCl i dodat je 0.5 mL DMSO. Koncentrovana je i prečišćena pomoću reverzno-fazne HPLC (sa uslovima 0.1% mravlje kiseline) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (25.6 mg, 0.046 mmol, 36.7 % prinos). LC-MS m/z 545.3 (M+H)<+>, 0.85 min (retenciono vreme).
[0575] Jedinjenja u Tabeli 8 su pripremljena pomoću postupka sličnog onome opisanom za pripremu 3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-6-fluoro-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanske kiseline, soli mravlje kiseline. Kao što je stručnjacima iz date oblati tehnike jasno, ovi analogni primeri mogu da obuhvataju varijacije u opštim reakcionim uslovima.
Tabela 8
Primer 38
(2R,3S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanska kiselina, so mravlje kiseline
[0576]
1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazole-5-karbaldehid
[0578] Rastvor BuLi (1.6 M u heksanima) (9.12 mL, 14.60 mmol) i etilmagnezijum bromida (1.0 M u THF) (6.64 mL, 6.64 mmol) u toluenu (40 mL) je pripremljen na -40 °C. Dobijeni rastvor je mešan na -40°C u trajanju od 40 minuta nakon kog vremena je dodat rastvor 5-bromo-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazola (3000 mg, 13.27 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (15 mL). Dobijeni tamno obojeni rastvor je ostavljen da se meša u trajanju od 1 h tokom kog vremena kupatilo za hlađenje je zagrevano do -15°C. U dobijeni rastvor dodat je DMF (6.16 mL, 80 mmol). U toku dodavanja formiran je težak, viskozni talog. Dobijena suspenzija je mešana na -15°C - -10°C u trajanju od 1 h, zatim uklonjena iz kupatila za hlađenje. Posle dodatnih 2 h, reakcija je ugašena zasićenim rastvorom amonijum hlorida i razblažena vodom i etil acetatom. Dvosloj je razdvojen i vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom (1x). Spojene organske materije su isprane fiziološkim rastvorom (1x), i koncentrovane. Prečišćene su hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.59 g, 9.08 mmol, 68.4 % prinos) kao žuta čvrsta supstanca. LC-MS m/z 176.2 (M+H)<+>, 0.56 min (retenciono vreme).
(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)metanol
[0579]
[0580] U rastvor 4-bromo-2-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-1-metilbenzena (2244 mg, 6.99 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (30 mL) na -78°C lagano je dodat n-butil litijum (4.37 mL, 6.99 mmol). Reakciona smeša je mešana u trajanju od 30 min na -78°C i zatim je lagano dodat rastvor 1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbaldehida (1020 mg, 5.82 mmol) u THF (5 mL). Reakciona smeša je mešana na -78°C u trajanju od 1 h. Reakcija je ugašena zasićenim amonijum hloridom. Organski sloj je koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod. Prečišćen je hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.5 g, 3.59 mmol, 61.7 % prinos). LC-MS m/z 418.1 (M+H)<+>, 1.05 min (retenciono vreme).
Metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoat
[0581]
[0582] U rastvor (1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)metanola (1.5 g, 3.59 mmol) u acetonitrilu (20 mL) lagano je dodat DBU (0.016 mL, 0.108 mmol), zatim je dodat 2,2,2-trihloroacetonitril (0.540 mL, 5.39 mmol). Reakciona smeša je mešana u trajanju od 30 min na temperaturi sredine. Zatim je dodat (E)-((1-metoksiprop-1-en-1-il)oksi)trimetilsilan (1.655 mL, 8.98 mmol), a nakon toga 1,1,1-trifluoro-N-((trifluorometil)sulfonil)metansulfonamid (0.071 g, 0.251 mmol). Smeša je mešana na temperaturi sredine 3 h. Dodati su 1,1,1-trifluoro-N-((trifluorometil)sulfonil)metansulfonamid (0.071 g, 0.251 mmol) i (E)-((1-metoksiprop-1-en-1-il)oksi)trimetilsilan (1.655 mL, 8.98 mmol) i mešani još 19 h. Ugašena je zasićenim NH4Cl, ekstrahovana etil acetatom dva puta. Kombinovani organski sloj je koncentrovan da bi se dobio sirovi ostatak. Prečišćen je hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (766 mg, 1.571 mmol, 43.7 % prinos) LC-MS m/z 488.4 (M+H)+, 1.19, 1.22 min (retenciono vreme).
(2R,3S)-Metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoat i (2S,3R)-metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoat
[0584] Metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoat (766 mg, 1.571 mmol, 43.7 % prinos) je odvojen pomoću preparativne HPLC pod kiselim uslovima da bi se dobio izomer 1 (300 mg) i izomer 2 (280 mg).
[0585] Izomer 2 (280 mg, 0.574 mmol) iz prethodnog teksta je odvojen pomoću hiralne SFC (kolona: Chiral pack AD 20x250mm 5u; ko-rastvarač: 25% EtOH; Stopa protoka: 50g/min; Povratni pritisak: 100Bar) da bi se dobio (2R,3S)-metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoat (93 mg, 0.191 mmol, 33.2 % prinos) (retenciono vreme hiralne SFC: 3.71 min) i (2S,3R)-metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoat (93 mg, 0.191 mmol, 33.2 % prinos). (retenciono vreme hiralne SFC: 6.42)
(2R,3S)-Metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoat
[0586]
[0587] DDQ (47.6 mg, 0.210 mmol) dodat je u snažno mešani, dvofazni rastvor (2R,3S)-metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoata (93 mg, 0.191 mmol) u dihlorometanu (DCM) (2 mL) i vodi (0.200 mL) na temperaturi sredine. Reakciona posuda je pokrivena aluminijumskom folijom. Tokom 2 h, reakciona smeša je prešla iz tamno zelene boje u svetlo sivu. Ugašena je vodom i ekstrahovana sa DCM dva puta (2 x 5 mL). Organski sloj je sušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (71 mg, 0.193 mmol, 101 % prinos). LC-MS m/z 368.2 (M+H)<+>, 0.89 min (retenciono vreme).
(2R,3S)-Metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoat
[0588]
[0589] U suspenziju (2R,3S)-metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoata (70 mg, 0.191 mmol) u dihlorometanu (DCM) (2 mL) dodat je tionil hlorid (0.028 mL, 0.381 mmol). Smeša je mešana u trajanju od 30 min. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je ponovo rastvoren u dihlorometanu (DCM) (2 mL). Dodati su DIEA (0.133 mL, 0.762 mmol) i (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin hidrohlorid (48.9 mg, 0.229 mmol). Rezultujuća reakciona smeša je zagrevana mikrotalasnim reaktorom na 120°C u trajanju od 1 h. Koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (65 mg, 0.123 mmol, 64.8 % prinos). LC-MS m/z 527.6 (M+H)<+>, 0.87 min (retenciono vreme).
(2R,3S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanska kiselina, so mravlje kiseline
[0590]
[0591] U rastvor (3S)-metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoata (30 mg, 0.057 mmol) u metanolu (2 mL) dodat je 2 M LiOH (0.171 mL, 0.342 mmol). Smeša je mešana na temperaturi sredine 3 dana. Dodato je još 2 M LiOH (0.171 mL, 0.342 mmol) i mešana je na temperaturi sredine 8 dana. Zakiseljena je sa 6 N HCl i dodato je 0.5 mL DMSO. Koncentrovana je i prečišćena pomoću reverzno-fazne HPLC (sa uslovima 0.1 % mravlje kiseline) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (15 mg, 0.029 mmol, 51.4 % prinos). LC-MS m/z 513.6 (M+H)<+>, 0.81 min (retenciono vreme).
Primer 39
(2S,3R)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanska kiselina
[0592]
(2R,3S)-Benzil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoat i (2S,3R)-benzil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoat
[0593]
[0594] DDQ (443 mg, 1.951 mmol) dodat je u snažno mešani, dvofazni rastvor racemskog benzil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoata (1000 mg, 1.774 mmol) u dihlorometanu (DCM) (20 mL) i vode (2.000 mL) na temperaturi sredine. Reakciona posuda je pokrivena aluminijumskom folijom. Tokom 2 h, reakciona smeša je prešla iz tamno zelene boje u svetlo sivu. Ugašena je vodom i ekstrahovana sa DCM dva puta (2 x 10 mL). Organski sloj je ispran vodom (3 x 4 mL) i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Prečišćen je pomoću revezno-fazne HPLC (sa uslovima 0.1% TFA) da bi se razdvojila dva diastereomera da bi se dobio pik 1 (337.5 mg) i pik 2 (385.2 mg). S obzirom na to da je sporedni proizvod reverzno-fazne HPLC sa kiselim modifikatorom, benzil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metil-3-(4-metil-3-((2,2,2-trifluoroacetoksi)metil)fenil)propanoat takođe zabeležen sa obe serije pikom 1 i pikom 2.
[0595] U rastvor pika 1 (benzil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoata i benzil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metil-3-(4-metil-3-((2,2,2-trifluoroacetoksi)metil)fenil)propanoata (337 mg, 0.760 mmol) u dihlorometanu (DCM) (8 mL) dodat je Et3N (0.106 mL, 0.760 mmol). Smeša je mešana na temperaturi sredine 1 h. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i uzorak ostatka je odvojen pomoću hiralne SFC (Kolona: Chiralpak IC 20x150mm; Ko-rastvarač: 25% IPA; Stopa protoka: 50 g/min; Povratni pritisak: 100Bar) da bi se dobilo jedan enantiomerno čist (2R,3S)-benzil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoat (144 mg, 0.325 mmol, 42.7 % prinos) (retenciono vreme hiralne SFC: 8.93 min) i jedan enantiomerno čist (2S,3R)-benzil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoat (99.3 mg, 0.224 mmol, 29.5 % prinos) (retenciono vreme hiralne SFC: 11.2 min).
(2R,3R)-Benzil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoat i (2S,3S)-benzil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoat
[0596]
[0597] U rastvor pika 2 (benzil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoata i benzil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metil-3-(4-metil-3-((2,2,2-trifluoroacetoksi)metil)fenil)propanoata (410 mg, 0.920 mmol) u dihlorometanu (DCM) (8 mL) dodat je Et3N (0.128 mL, 0.920 mmol). Smeša je mešana na temperaturi sredine 1 h. Rastvarač je koncentrovan. On je odvojen pomoću hiralne SFC (Kolona: Chiralpak IC 20x150mm; Ko-rastvarač: 20% MeOH; Stopa protoka: 50 mg/min; Povratni pritisak: 100 Bar) da bi se dobio jedan enantiomerno čist diastereomer (2R,3R)-benzil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoat (117 mg, 0.264 mmol, 34.7 % prinos) (retenciono vreme hiralne SFC: 10.08 min) i jedan enantiomerno čist diastereomer (2S,3S)-benzil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoat (199 mg, 0.449 mmol, 59.1 % prinos) (retenciono vreme hiralne SFC: 11.32 min).
(2S,3R)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanska kiselina
[0598]
[0599] U rastvor (2S,3R)-benzil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoata (30 mg, 0.068 mmol) u dihlorometanu (DCM) (1 mL) dodat je tionil hlorid (9.87 µL, 0.135 mmol). Smeša je mešana na temperaturi sredine 40 min. Rastvarač je koncentrovan i dobijeni ostatak je pomovo rastvoren u acetonitrilu (1.000 mL), dodat je (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin hidrohlorid (21.68 mg, 0.101 mmol) i DIEA (0.047 mL, 0.271 mmol). Reakciona smeša je zagrevana u Biotage mikrotalasnom reaktoru na visokoj apsorpciji u trajanju od 1 h na 120 °C. Rastvarač je koncentrovan i dobijeni ostatak je ponovo rastvoren u EtOAc (2 mL). On je propuštan kroz H-Cube (1 mL/min, Pd/C kertridž, 25 °C) u trajanju od 3 h. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen pomoću reverzno-fazne HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (23.4 mg, 0.046 mmol, 67.5 % prinos). LC-MS m/z 513.6 (M+H)<+>, 0.83 min (retenciono vreme).
Primer 40
(2R,3R)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanska kiselina
[0600]
[0601] U rastvor (2R,3R)-benzil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoata (30 mg, 0.068 mmol) u dihlorometanu (DCM) (1 mL) dodat je tionil hlorid (9.87 µl, 0.135 mmol). Smeša je mešana na temperaturi sredine 40 min. Rastvarač je koncentrovan i dobijeni ostatak je ponovo rastvoren u acetonitrilu (1 mL), dodat je (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin hidrohlorid (21.68 mg, 0.101 mmol) i DIEA (0.047 mL, 0.271 mmol). Reakciona smeša je zagrevana u Biotage mikrotalasnom reaktoru na visokoj apsorpciji u trajanju od 1 h na 120 °C. Rastvarač je koncentrovan i dobijeni ostatak je ponovo rastvoren u EtOAc (2 mL). On je propušten kroz H-Cube (1 mL/min, kertridž Pd/C, 25 °C) u trajanju od 3 h. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen pomoću reverzno-fazne HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (22.5 mg, 0.044 mmol, 64.9 % prinos). LC-MS m/z 513.5 (M+H)<+>, 0.83 min (retenciono vreme).
Primer 41
(2S,3S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanska kiselina
[0602]
[0603] U rastvor (2S,3S)-benzil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoata (30 mg, 0.068 mmol) u dihlorometanu (DCM) (1 mL) dodat je tionil hlorid (9.87 µL, 0.135 mmol). Smeša je mešana na temperaturi sredine 40 min. Rastvarač je koncentrovan i dobijeni ostatak je ponovo rastvoren u acetonitrilu (1.000 mL), dodat je (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin hidrohlorid (21.68 mg, 0.101 mmol) i DIEA (0.047 mL, 0.271 mmol). Reakciona smeša je zagrevana u Biotage mikrotalasnom reaktoru na visokoj apsorpciji u trajanju od 1 h na 120 °C. Rastvarač je koncentrovan i dobijeni ostatak je ponovo rastvoren u EtOAc (2 mL). On je propušten kroz H-Cube (1 mL/min, kertridž Pd/C, 25 °C) for 3 h. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen pomoću reverzno-fazne HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (18 mg, 0.035 mmol, 51.9 % prinos). LC-MS m/z 513.5 (M+H)<+>, 0.83 min (retenciono vreme).
Primer 42
(3R)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-7-fluoro-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanska kiselina, so trifluorosirćetne kiseline
[0604]
(3R)-Benzil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoat
[0605]
[0606] U rastvor (3R)-Benzil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoata (150 mg, 0.338 mmol) u dihlorometanu (DCM) (2 mL) dodat je tionil hlorid (0.049 mL, 0.676 mmol). Smeša je mešana na temperaturi sredine 40 min. Reakciona smeša je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (153 mg, 0.331 mmol, 98 % prinos) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS m/z 462.2 (M+H)<+>, 1.23 min (retenciono vreme).
(3R)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-7-fluoro-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanska kiselina, so trifluorosirćetne kiseline
[0607]
[0608] U smešu (3R)-benzil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoata (32 mg, 0.069 mmol) u acetonitrilu (4 mL) dodat je (R)-2-etil-7-fluoro-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin (20.28 mg, 0.104 mmol) i DIEA (0.048 mL, 0.277 mmol). Rezultujuća reakciona smeša je zagrevana mikrotalasnim reaktorom na 120°C u trajanju od 1 h. Reakciona smeša je koncentrovan da bi se dobilo (3R)-benzil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-7-fluoro-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoat. Sirovi materijal je ponovo rastvoren u etil acetatu (4 mL). Rastvor je propušten kroz H-Cube (stopa protoka: 1 mL/min, 25 °C, kertridž: 10 % Pd/C) u trajanju od 1.5 h. Koncentrovana je i prečišćena pomoću reverzno-fazne HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (30.9 mg, 0.058 mmol, 84 % prinos). LC-MS m/z 531.4 (M+H)<+>, 0.87 min (retenciono vreme). 1H NMR (400MHz, METANOL-d4) δ = 7.81 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.62 - 7.47 (m, 3H), 7.37 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J=3.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.68 - 4.45 (m, 3H), 4.41 -4.26 (m, 4H), 4.00 - 3081 (m, 1H), 3.60 - 3.45 (m, 2H), 3.42 - 3.22 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.64 (td, J=7.4, 14.6 Hz, 1H), 1.46 - 1.36 (m, 1H), 1.24 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.13 -0.99 (m, 3H)
Primer 43
(R)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil) propanska kiselina, so mravlje kiseline
[0610] Smeša (R)-etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoata (200 mg, 0.518 mmol) u acetonitrilu (3 mL), DIEA (0.272 mL, 1.555 mmol) i (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin hidrohlorida (134 mg, 0.622 mmol) je zagrevana sa mikrotalasnim reaktorom na 120°C u trajanju od 1 h. Rastvarač je koncentrovan i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu. Željene frakcije su koncentrovane i dobijeni intermedijer je ponovo rastvoren u MeOH (3 mL). Dodat je 2 M LiOH (1.555 mL, 3.11 mmol) i reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 20 h. Zakiseljena je sa 6N HCl i dodato je 0.5 mL DMSO. Koncentrovana je i prečišćena pomoću reverzno-fazne HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (135 mg, 0.270 mmol, 52.1 % prinos) kao čvrsta supstanca. LC-MS m/z 500.3 (M+H)<+>, 0.78 min (retenciono vreme).
Primer 44
3-(3-((2,3-Dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina, so mravlje kiseline
[0611]
[0612] U rastvor metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoata (70 mg, 0.184 mmol) u dihlorometanu (DCM) (2 mL) dodat je tionil hlorid (0.027 mL, 0.367 mmol). Smeša je mešana na temperaturi sredine 40 min. Rastvarač je koncentrovan i dobijeni ostatak je ponovo rastvoren u acetonitrilu (2 mL) nakon čega su dodati 2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin (36.7 mg, 0.246 mmol) i DIEA (0.095 mL, 0.543 mmol). Rezultujuća reakciona smeša je zagrevana mikrotalasnim reaktorom na 120°C u trajanju od 1 h. Rezultujuća smeša je koncentrovana i dobijeni ostatak je ponovo rastvoren u MeOH (2 mL), dodat je 2 M LiOH (0.551 mL, 1.101 mmol) i reakciona smeša je zagrevana mikrotalasnim reaktorom na 80°C u trajanju od 30 min. Zakiseljena je sa 6N HCl i dodato je 0.5 mL DMSO. Koncentrovana je i prečišćena pomoću reverzno-fazne HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (21.8 mg, 0.044 mmol, 23.83 % prinos) kao čvrsta supstanca. LC-MS m/z 500.4 (M+H)<+>, 0.75 min (retenciono vreme).
Primer 45
3-(3-(((R)-2-Etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(7-metoksi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanska kiselina, so mravlje kiseline
[0613]
Metil 3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-3-(7-metoksi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat
[0614]
[0615] U suspenziju (3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)boronske kiseline (152 mg, 0.919 mmol), (E)-metil 3-(7-metoksi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)akrilata (200 mg, 0.765 mmol) i hloro(1,5-ciklooktadien)rodijum(I) dimera (37.7 mg, 0.077 mmol) u vodi (1 mL) i 1,4-dioksanu (3 mL) na temperaturi sredine dodat je trietilamin (0.320 mL, 2.296 mmol). Dobijena suspenzija je zagrevana do 95°C u trajanju od 2 h. Filtrirana je kroz celit i isprana sa etil acetatom. Filtrat je koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću reverzno-fazne HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (109 mg, 0.284 mmol, 37.1 % prinos). LC-MS m/z 384.2 (M+H)<+>, 0.85 min (retenciono vreme).
Metil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(7-metoksi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat
[0616]
[0617] U rastvor metil 3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-3-(7-metoksi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoata (109 mg, 0.284 mmol) u dihlorometanu (DCM) (2 mL) dodat je SOCl2(0.041 mL, 0.569 mmol). Rezultujuća reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 1 h. Rastvarač je uklonjen da bi se dobio željeni proizvod (98 mg, 0.244 mmol, 86 % prinos). LC/MS: m/z 402.0 (M+H)<+>, 1.15 min (retenciono vreme).
3-(3-(((R)-2-Etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(7-metoksi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanska kiselina, so mravlje kiseline
[0618]
[0619] Smeša metil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(7-metoksi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoata (52 mg, 0.129 mmol), (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepina (27.5 mg, 0.155 mmol) i DIEA (0.068 mL, 0.388 mmol) u acetonitrilu (2 mL) je zagrevana u Biotage mikrotalasnom reaktoru na visokoj apsorpciji u trajanju od 1 h na 120 °C. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je ponovo rastvoren u MeOH (2 mL) i dodat je 2M LiOH (0.388 mL, 0.776 mmol) i reakciona smeša je je zagrevana mikrotalasnim reaktorom na 80°C u trajanju od 30 min. Zakiseljena je sa 6N HCl i dodato je 0.5 mL DMSO. Koncentrovana je i prečišćena pomoću reverzno-fazne HPLC (sa uslovima 0.1 % mravlje kiseline) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (55 mg, 0.096 mmol, 74.0 % prinos) kao čvrsta supstanca. LC-MS m/z 529.2 (M+H)<+>, 0.86 min (retenciono vreme).
[0620] Jedinjenja u Tabeli 9 su pripremljena pomoću postupka sličnog onome opisanom za pripremu 3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(7-metoksi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanske kiseline, soli mravlje kiseline. Kao što je stručnjacima iz date oblati tehnike jasno, ovi analogni primeri mogu da obuhvataju varijacije u opštim reakcionim uslovima.
Tabela 9
Primer 47
3-(3,7-Dimetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-6-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanska kiselina, so trifluorosirćetne kiseline
[0621]
5-Bromo-N2,4-dimetilpiridin-2,3-diamin
[0622]
[0623] U rastvor 5-bromo-N,4-dimetil-3-nitropiridin-2-amina (2000 mg, 8.13 mmol) u etanolu (20 mL) na temperaturi sredine dodat je kalaj (II) hlorid dihidrat (7336 mg, 32.5 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 70°C u trajanju od 2 h. Rastvarač je isparavan i (zasićeni) rastvor NaHCOs je dodavan do pH 7. Ekstrahovan je sa EtOAc (3x40 mL). Kombinovana organska faza je sušena sa Na2SO4, filtrirana i koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.53 g, 7.08 mmol, 87 % prinos) kao braon čvrsta supstanca. LC-MS m/z 215.9 (M+H)<+>, 0.41 min (retenciono vreme).
6-Bromo-3,7-dimetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin
[0624]
[0625] U rastvor 5-bromo-N2,4-dimetilpiridin-2,3-diamina (1500 mg, 6.94 mmol) u sumpornoj kiselini (18.500 mL, 34.7 mmol) na temperaturi sredine, dodat je natrijum nitrit (479 mg, 6.94 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 70°C u trajanju od 1 h. Reakciona smeša je hlađena i ekstrahovana sa EtOAc i vodom. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2 x 30 mL). Kombinovana organska faza je sušena i koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1500 mg, 6.61 mmol, 95 % prinos) kao braon čvrsta supstanca. LC-MS m/z 226.9 (M)<+>, 0.71 min (retenciono vreme).
(E)-Metil 3-(3,7-dimetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-6-il)akrilat
[0626]
[0627] U rastvor 6-bromo-3,7-dimetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridina (800 mg, 3.52 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (5 mL) na temperaturi sredine dodat je metil akrilat (1.612 mL, 17.62 mmol) i N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (2.154 mL, 12.33 mmol), tri-otolilfosfin (322 mg, 1.057 mmol), zatim paladijum(II) acetat (103 mg, 0.458 mmol). Reakciona smeša je zagrevana u mikrotalasnom reaktoru pod visokom apsorpcijom na 150°C u trajanju od 1 h. Ona je koncentrovana i sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu. Željene frakcije su koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (279 mg, 1.201 mmol, 34.1 % prinos) i manje čista serija (250 mg, 1.076 mmol, 30.6 % prinos). LC-MS m/z 233.0 (M+H)<+>, 0.68 min (retenciono vreme).
Metil 3-(3,7-dimetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-6-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoat
[0629] U suspenziju (3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)boronske kiseline (214 mg, 1.292 mmol), (E)-metil 3-(3,7-dimetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-6-il)akrilata (250 mg, 1.076 mmol), i hloro(1,5-ciklooktadien)rodijum(I) dimera (53.1 mg, 0.108 mmol) u vodi (1 mL) i 1,4-dioksanu (3 mL) na temperaturi sredine dodat je trietilamin (0.450 mL, 3.23 mmol). Dobijena suspenzija je zagrevana do 95°C u trajanju od 1 h. Koncentrovan je i sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu. Željene frakcije su koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (353 mg, 0.996 mmol, 93 % prinos) kao ulje. LC-MS m/z 355.3 (M+H)<+>, 0.74 min (retenciono vreme).
3-(3,7-Dimetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-6-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanska kiselina, so trifluorosirćetne kiseline
[0630]
[0631] U rastvor metil 3-(3-etil-7-metil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-6-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoata (80 mg, 0.226 mmol) u dihlorometanu (DCM) (2.000 mL) dodat je tionil hlorid (0.033 mL, 0.451 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 1 h. Koncentrovana je i ponovo rastvorena u acetonitrilu (2 mL). Dodati su (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin, hidrohlorid (55.89 mg, 0.271 mmol) i DIEA (0.118 mL, 0.677 mmol). Reakciona smeša je zagrevana u Biotage mikrotalasnom reaktoru na visokoj apsorpciji u trajanju od 1 h na 120 °C. Koncentrovana je i ponovo rastvorena u 1 mL MeOH. Dodat je 2M LiOH (0.651 mL, 1.303 mmol) i zagrevana je u Biotage mikrotalasnom reaktoru na visokoj apsorpciji u trajanju od 30 min na 80°C. Zakiseljena je sa 6N HCl i dodato je 0.5 mL DMSO. Koncentrovana je i prečišćena pomoću reverzno-fazne HPLC (sa uslovima 0.1% TFA) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (79.6 mg, 71.1 %) as clear oil. LC-MS m/z 500.3 (M+H)<+>, 0.77 min (retenciono vreme).
Primer 48
3-(3,7-Dimetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanska kiselina, so trifluorosirćetne kiseline
[0632]
Etil 3-(3,7-dimetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoat
[0633]
[0634] U suspenziju (3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)boronske kiseline (8.09 mg, 0.049 mmol), (E)-etil 3-(3,7-dimetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)akrilata (10 mg, 0.041 mmol) i hloro(1,5-ciklooktadien)rodijum (I) dimera (2.002 mg, 4.06 µmol) u vodi (1 mL) i 1,4-dioksanu (3 mL) na temperaturi sredine dodat je trietilamin (0.017 mL, 0.122 mmol). Dobijena suspenzija je zagrevana do 95°C u trajanju od 2 h. Filtrirana je kroz celit i isprana etil acetatom. Filtrat je koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću reverzno-fazne HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3 mg, 8.14 µmol, 20.05 % prinos). LC-MS m/z 369.2 (M+H)<+>, 0.85 min (retenciono vreme).
3-(3,7-Dimetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanska kiselina, so trifluorosirćetne kiseline
[0635]
[0636] U rastvor etil 3-(3,7-dimetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoata (3 mg, 8.14 µmol) u dihlorometanu (DCM) (1.000 mL) dodat je tionil hlorid (0.594 µL, 8.14 µmol). Smeša je mešana 1 h na temperaturi sredine. Koncentrovana je i ponovo rastvorena u acetonitrilu (1 mL). Dodati su (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin, hidrohlorid (2.088 mg, 9.77 µmol) i DIEA (4.27 µL, 0.024 mmol). Reakciona smeša je zagrevana u Biotage mikrotalasnom reaktoru na visokoj apsorpciji u trajanju od 1 h na 120 °C. Koncentrovana je i ponovo rastvorena u 1 mL MeOH. Dodat je 2M LiOH (0.024 mL, 0.049 mmol) i zagrevana je u Biotage mikrotalasnom reaktoru na visokoj apsorpciji u trajanju od 30 min na 80°C. Zakiseljena je sa 6N HCl i dodato je 0.5 mL DMSO. Koncentrovana je i prečišćena pomoću reverzno-fazne HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.6 mg, 0.052 mmol, 55 %) kao čvrsta supstanca. LC-MS m/z 500.4 (M+H)<+>, 0.76 min (retenciono vreme).
Primer 49
(S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanska kiselina, so mravlje kiseline
(S)-Etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoat i (R)-etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoat
[0638]
[0639] Etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoat (950 mg, 2.59 mmol) je prečišćen sa hiralnom SFC (Kolona: Chiralpak AD, 20x250mm, 5u; Ko-rastvarač: 30% MeOH; Stopa protoka: 50g/min; Povratni pritisak: 100bar da bi se dobio jedan enantiomerno čist (S)-etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoat (475 mg, 1.293 mmol, 50.0 % prinos) (retenciono vreme hiralne SFC: 2.7 min) i jedan enantiomerno čist (R)-etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoat (481 mg, 1.309 mmol, 50.6 % prinos) (retenciono vreme hiralne SFC: 3.41 min) kao ulje.
(S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanska kiselina, so mravlje kiseline
[0640]
[0641] U rastvor (S)-etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoata (60 mg, 0.163 mmol) u dihlorometanu (DCM) (2 mL) dodat je tionil hlorid (0.024 mL, 0.327 mmol). Smeša je mešana na temperaturi sredine 1 h. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je ponovo rastvoren u acetonitrilu (2 mL). Dodati su (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin, hidrohlorid (52.3 mg, 0.245 mmol) i DIEA (0.114 mL, 0.653 mmol). Rezultujuća reakciona smeša je zagrevana mikrotalasnim reaktorom na 120°C u trajanju od 1 h. Reakciona smeša je koncentrovana da bi se dobio (S)-etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoat. On je ponovo rastvoren u metanolu (2 mL) i dodat je 2M LiOH (0.490 mL, 0.980 mmol). Rezultujuća reakciona smeša je zagrevana mikrotalasnim reaktorom na 80°C u trajanju od 30 min. Ugašena je sa 6N HCl i dodato je 0.5 mL DMSO. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen pomoću reverzno-fazne HPLC (sa uslovima 0.1% mravlje kiseline) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (66.7 mg, 0.128 mmol, 78 % prinos). LC-MS m/z 499.5 (M+H)<+>, 0.79 min (retenciono vreme).
[0642] Jedinjenja u Tabeli 10 su pripremljena pomoću postupka sličnog onome opisanom za pripremu (S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanske kiseline. Kao što je stručnjacima iz date oblati tehnike jasno, ovi analogni primeri mogu da obuhvataju varijacije u opštim reakcionim uslovima.
Tabela 10
Primer 64
(S)-3-(3-((2,2-Dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanska kiselina
[0643]
[0644] U rastvor benzil 3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoat (460 mg, 1.028 mmol) u dihlorometanu (5 mL) dodat je tionil hlorid (0.150 mL, 2.056 mmol). Smeša je mešana u trajanju od 40 min, zatim je koncentrovana i ostatak je ponovo rastvoren u acetonitrilu (5 mL). Dodat je 2,2-Dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin hidrohlorid (264 mg, 1.234 mmol). Smeša je zagrevana preko mikrotalasnog reaktora na 120°C u trajanju od 1 h. Rezultujuća smeša je koncentrovana, zatim ponovo rastvorena u MeOH (3 mL). Dodat je 2 M LiOH (3.60 mL, 7.20 mmol) i reakcija je mešana na 60°C u trajanju od 4 h. Reakcija je zakiseljena sa 6N HCl i dodato je 0.5 mL DMSO. Rezultujuća smeša je koncentrovana, filtrirana i prečišćena sa preparativnom HPLC pod kiselim uslovima (sa 0.1 % TFA kao modifikatorom) da bi se dobilo racemsko jedinjenje. Ono je razloženo pomoću hiralne SFC (Kolona: Chiralpak OJ 20x250mm, 5u; Ko-rastvarač: 20% IPA; Stopa protoka: 50 g/min; Povratni pritisak: 100 Bar) da bi se dobila jedna enantiomerno čista (S)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanska kiselina (229.8 mg) (retenciono vreme hiralne SFC: 6.11 min) LC-MS m/z 517.4 (M+H)<+>, 0.86 min (retenciono vreme) i jedna enantiomerno čista (R)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanska kiselina (250 mg) (retenciono vreme hiralne SFC: 7.22 min). Međutim, malo metanola je korišćeno posle hiralnog odvajanja za (R)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propionsku kiselinu što je rezultiralo tako da se formira smeša (R)-metil 3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoata i (R)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanske kiseline (250 mg). LC-MS m/z 517.3 (M+H)<+>, 0.85 min (retenciono vreme). LC-MS m/z 531.1 (M+H)<+>, 0.96 min (retenciono vreme)
Primer 65
(R)-3-(3-((2,2-Dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanska kiselina, Hidrohlorid
[0645]
[0646] U rastvor (R)-metil 3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[fl[1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoata i (R)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanske kiseline (250 mg, 0.471 mmol) u metanolu (5 mL) dodat je 2 M LiOH (1.413 mL, 2.83 mmol). Smeša je mešana na temperaturi sredine 18 h. Rezultujuća smeša je koncentrovana, zatim zakiseljena sa 6N HCl do pH-1, i zatim ekstrahovana sa etil acetatom dva puta. Organski sloj je sušen sa natrijum sulfatom, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (193 mg, 0.349 mmol, 74.1 % prinos). LC-MS m/z 517.4 (M+H)<+>, 0.89 min (retenciono vreme)
(S)-Benzil 3-(4-hloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoat i (R)-benzil 3-(4-hloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoat
[0648] U suspenziju (R)-2-etil-4-(2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepina (626 mg, 1.536 mmol), (E)-benzil 3-(4-hloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)akrilata (500 mg, 1.463 mmol) i [RhCl(cod)]2(72.1 mg, 0.146 mmol) u dioksanu (8 mL) i vodi (2 mL) na temperaturi sredine dodat je trietilamin (0.612 mL, 4.39 mmol). Dobijena suspenzija je zagrevana na 90°C u trajanju od 1 h. Reakciona smeša je propuštena kroz celit i isprana sa EtOAc. Organski sloj je sakupljen i koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobio intermedijer iz naslova benzil 3-(4-hloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoat (300 mg, 0.481 mmol, 32.9 % prinos) i manje čista serija (210 mg). Obe serije su razdvojene pomoću hiralne SFC (Chiralpak IF 20x250 mm, 5 u; Korastvarač: 30% EtOH; Stopa protoka: 50 g/min; Povratni pritisak: 100 Bar) da bi se dobilo jedan enantiomerno čist (S)-benzil 3-(4-hloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoat (190 mg, 0.305 mmol, 20.84 % prinos) (retenciono vreme hiralne SFC: 6.37 min) LC-MS m/z 623.4 (M+H)<+>, 1.06 min (retenciono vreme) i jedan enantiomerno čist (R)-benzil 3-(4-hloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoat (204 mg, 0.327 mmol, 22.38 % prinos) (retenciono vreme hiralne SFC: 7.62 min) LC-MS m/z 623.4 (M+H)<+>, 1.06 min (retenciono vreme)
Primer 66
(S)-3-(4-Hloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoat, natrijumova so
[0650] U rastvor (S)-benzil 3-(4-hloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoata (190 mg, 0.305 mmol) u metanolu (8 mL) na 25°C dodat je 2 M LiOH (0.915 mL, 1.829 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 20 h. Reakcija je zakiseljena sa 6N HCl do pH ~ 1, dodat je 1 mL DMSO i smeša je koncentrovana. Sirovi materijal je prečišćen pomoću reverzno fazne preparativne HPLC upotrebom 0.1 % TFA kao modifikatora rastvarača. Željene frakcije proizvoda su koncentrovane, zatim ponovo rastvorene u etil acetatu, ekstrahovane zasićenim natrijum bikarbonatom. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfate, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (80 mg, 0.144 mmol, 47.3 % prinos) kao čvrsta supstanca. LC-MS m/z 533.2 (M+H)<+>, 0.88 min (retenciono vreme)
Primer 67
(R)-3-(4-Hloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoat, natrijumova so
[0651]
[0652] U rastvor (R)-benzil 3-(4-hloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoata (204 mg, 0.327 mmol) u metanolu (8 mL) na 25°C dodat je 2 M LiOH (0.982 mL, 1.964 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 20 h. Reakcija je zakiseljena sa 6N HCl do pH ~ 1, dodat je 1 mL DMSO i smeša je koncentrovana. Sirovi materijal je prečišćen pomoću reverzno fazne preparativne HPLC upotrebom 0.1% TFA kao modifikatora rastvarača. Željeni proizvod je ponovo rastvoren u etil acetatu i ekstrahovan zasićenim natrijum bikarbonatom. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfate, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (106 mg, 0.191 mmol, 58.3 % prinos) kao čvrsta supstanca. LC-MS m/z 533.2 (M+H)<+>, 0.90 min (retenciono vreme)
Primer 68
(S)-3-(3-(((R)-2-Etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanska kiselina, so mravlje kiseline
[0653]
(S)-Etil 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoat i (R)-etil 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoat
[0654]
[0655] Etil 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil) propanoat (390 mg, 1.022 mmol) je odvojen pomoću postupka hiralne SFC (Kolona: Chiralpak AY, 20x250mm, 5u; Ko-rastvarač: 20% EtOH; Stopa protoka: 55g/min; Povratni pritisak: 100bar) da bi se dobilo jedan enantiomerno čist (S)-etil 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoat (139 mg) (retenciono vreme hiralne SFC: 2.71 min) LC-MS m/z 382.2 (M+H)<+>, 0.91 min (retenciono vreme) i jedan enantiomerno čist (R)-etil 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoat (151 mg) (retenciono vreme hiralne SFC: 4.18 min) LC-MS m/z 382.3 (M+H)<+>, 0.92 min (retenciono vreme).
(S)-3-(3-(((R)-2-Etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanska kiselina, so mravlje kiseline
[0656]
[0657] Smeša (S)-etil 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoata (50 mg, 0.131 mmol), (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepina (27.9 mg, 0.157 mmol) i DIEA (0.069 mL, 0.393 mmol) u acetonitrilu (2 mL) je zagrevana u Biotage mikrotalasnom reaktoru na visokoj apsorpciji u trajanju od 1 h na 120 °C. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je ponovo rastvoren u MeOH (2 mL) i dodat je 2M LiOH (0.393 mL, 0.786 mmol) i reakciona smeša je zagrevana mikrotalasnim reaktorom na 80°C u trajanju od 30 min. Zakiseljena je sa 6N HCl i dodato je 0.5 mL DMSO. Koncentrovana je i prečišćena pomoću reverzno-fazne HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (40.3 mg, 0.079 mmol, 60.0 % prinos) kao čvrsta supstanca. LC-MS m/z 513.4 (M+H)<+>, 0.83 min (retenciono vreme).
Primer 69
3-(3-((2-Etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanska kiselina, so mravlje kiseline
Etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat
[0659]
[0660] U etil 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil) propanoat (120 mg, 0.315 mmol) u dihlorometanu (DCM) (2 mL) dodat je SOCl2(0.046 mL, 0.629 mmol). Rezultujuća reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 1 h. Rastvarač je uklonjen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (126 mg, 0.315 mmol, 100 % prinos). LC/MS m/z 399.9 (M+H)<+>, 1.14 min (retenciono vreme).
3-(3-((2-Etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanska kiselina, so mravlje kiseline
[0661]
[0662] U metil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (70 mg, 0.181 mmol) u acetonitrilu (2 mL) dodat je 2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin (0.056 mL, 0.272 mmol) i DIEA (0.095 mL, 0.544 mmol). Rezultujuća reakciona smeša je zagrevana mikrotalasnim reaktorom na 120°C u trajanju od 1 h. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je ponovo rastvoren u MeOH (2 mL). Dodat je 2M LiOH (0.544 mL, 1.088 mmol). Zagrevana je mikrotalasnim reaktorom na 80°C u trajanju od 60 min. Ugašena je sa 6N HCl i dodato je 0.5 mL DMSO. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen pomoću reverzno-fazne HPLC (sa uslovima 0.1% mravlje kiseline) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (52 mg, 0.093 mmol, 51.3 % prinos) kao čvrsta supstanca. LC-MS m/z 513.5 (M+H)<+>, 0.83 min (retenciono vreme).
Primer 70
3-(3-((2-Etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(7-metoksi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanska kiselina, so mravlje kiseline
[0663]
[0664] U metil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(7-metoksi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (70 mg, 0.174 mmol) u acetonitrilu (6 mL) dodati su 2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin (0.054 mL, 0.261 mmol) i DIEA (0.091 mL, 0.523 mmol). Rezultujuća reakciona smeša je zagrevana mikrotalasnim reaktorom na 120°C u trajanju od 1 h. Reakciona smeša je koncentrovan da bi se dobilo metil 3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(7-metoksi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat. On je ponovo rastvoren u metanolu (2 mL) i dodat je 2M LiOH (0.523 mL, 1.045 mmol). Rezultujuća reakciona smeša je zagrevana mikrotalasnim reaktorom na 80°C u trajanju od 60 min. Ugašena je sa 6N HCl i dodato je 0.5 mL DMSO. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen pomoću reverzno-fazne HPLC (sa uslovima 0.1% mravlje kiseline) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (65 mg, 0.113 mmol, 64.9 % prinos). LC-MS m/z 529.2 (M+H)<+>, 0.82 min (retenciono vreme).
Primer 71
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-propil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanska kiselina, so mravlje kiseline
[0665]
[0666] U etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (80 mg, 0.207 mmol) u acetonitrilu (2 mL) dodati su 2-propil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin (59.5 mg, 0.311 mmol) i DIEA (0.109 mL, 0.622 mmol). Rezultujuća reakciona smeša je zagrevana mikrotalasnim reaktorom na 120°C u trajanju od 1.5 h. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je ponovo rastvoren u MeOH (2 mL) i dodat je 2M LiOH (0.622 mL, 1.244 mmol) i reakciona smeša je zagrevana mikrotalasnim reaktorom na 80°C u trajanju od 30 min. Zakiseljena je sa 6N HCl i dodato je 0.5 mL DMSO. Koncentrovana je i prečišćena pomoću reverzno-fazne HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (55.7 mg, 0.100 mmol, 48.1 % prinos) kao čvrsta supstanca. LC-MS m/z 513.3 (M+H)<+>, 0.87 min (retenciono vreme).
[0667] Jedinjenja u Tabeli 11 su pripremljena pomoću postupka sličnog onome opisanom za pripremu 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-propil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanske kiseline, so mravlje kiseline. Kao što je stručnjacima iz date oblati tehnike jasno, ovi analogni primeri mogu da obuhvataju varijacije u opštim reakcionim uslovima.
Tabela 11
Primer 75
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-8-fluoro-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanska kiselina, so mravlje kiseline
Etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-8-fluoro-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoat
[0669]
[0670] U rastvor (R)-2-etil-8-fluoro-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepina (152 mg, 0.777 mmol) i etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1Hbenzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoata (150 mg, 0.389 mmol) u acetonitrilu (6 mL) dodat je DIPEA (0.136 mL, 0.777 mmol) na temperaturi sredine. Reakciona smeša je je mešana u mikrotalasnom reaktoru na 90°C u trajanju od 1 h. Reakciona smeša je hlađena do 0°C, ugašena hladnom vodom, ekstrahovana dva puta sa EtOAc, zatim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Prečišćen je hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (180 mg, 0.330 mmol, 85 % prinos) kao tečnost. LC-MS m/z 545.42 (M+H)<+>, 2.16 min (retenciono vreme).
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-8-fluoro-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanska kiselina, so mravlje kiseline
[0671]
[0672] U rastvor etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-8-fluoro-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoata (180 mg, 0.330 mmol) u etanolu (10 mL) dodat je 10 % NaOH (10 mL, 0.330 mmol) na 0°C. Reakcija je mešana na temperaturi sredine 16 h. Reakciona smeša je isparavana pod sniženim pritiskom, neutralizovana sa 2N HCl, ekstrahovana dva puta sa DCM, zatim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen (Na2SO4), filtriran i prečišćen pomoću reverzno-fazne HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (80 mg, 0.154 mmol, 46.7 % prinos) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS m/z 517.36 (M+H)<+>, 1.90 min (retenciono vreme).
[0673] Jedinjenja u Tabeli 12 su pripremljena pomoću postupka sličnog onome opisanom za pripremu 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-8-fluoro-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanske kiseline, soli mravlje kiseline. Kao što je stručnjacima iz date oblati tehnike jasno, ovi analogni primeri mogu da obuhvataju varijacije u opštim reakcionim uslovima.
Tabela 12
Primer 93
3-(3-(((S)-8-bromo-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanska kiselina, so mravlje kiseline
[0674]
(S)-8-bromo-2-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin
[0676] U rastvor (S)-1-aminopropan-2-ol (0.079 mL, 1.000 mmol) u metanolu (5 mL) dodat je 2,4-dibromobenzaldehid (0.167 mL, 1 mmol). Rezultujuća reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 20 min. NaBH4(15.13 mg, 0.400 mmol) je lagano dodat. Rezultujuća reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 20 min nakon kog vremena je isparavana pod vakuumom, zatim je ponovo rastvorena u DCM (5 mL), sušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana. Ovaj dobijeni intermedijer je rastvoren u izopropanolu (5.00 mL), dodati su bakar (I) jodid (19.05 mg, 0.100 mmol) i K2CO3(276 mg, 2.000 mmol). Rezultujuća reakciona smeša je zagrevana mikrotalasnim reaktorom na 100°C u trajanju od 30 min. Ova reakciona smeša je isparavana pod vakuumom, ponovo rastvorena u DCM (5 mL), sušena preko MgSO4, filtrirana, isparavana pod vakuumom da bi se dobio proizvod (S)-8-bromo-2-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin (258.9 mg, 1.069 mmol, 107 % prinos). LC-MS m/z 242.0 (M+H)<+>, 0.57 min (retenciono vreme).
3-(3-(((S)-8-bromo-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanska kiselina, so mravlje kiseline
[0677]
[0678] U rastvor (S)-8-bromo-2-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepina (47.1 mg, 0.194 mmol) u tetrahidrofuranu (0.5 mL) i acetonitrilu (1 mL) dodati su DIEA (0.091 mL, 0.518 mmol) i zatim rastvor etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1Hbenzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoata (50 mg, 0.130 mmol) u acetonitrilu (1 mL). Rezultujuća reakciona smeša je zagrevana mikrotalasnim reaktorom na 100°C u trajanju od 1 h. Ona je koncentrovana i ponovo rastvorena u metanolu (2 mL). Dodat je NaOH (3.0 N) (0.346 mL, 1.037 mmol). Rezultujuća reakciona smeša je zagrevana mikrotalasnim reaktorom na 80°C u trajanju od 20 min. Reakciona smeša je zatim neutralizovana sa HCl (2 N) do pH ~ 6, isparavana pod vakuumom, prečišćena pomoću reverzno fazne HPLC da bi se dobio željeni proizvod 3-(3-(((S)-8-bromo-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanska kiselina, so mravlje kiseline (12.1 mg, 0.021 mmol, 16.57 % prinos). LC-MS m/z 563.2 (M+H)<+>, 0.85 min (retenciono vreme).
Primer 94
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-(((R)-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanska kiselina, so mravlje kiseline
[0679]
[0680] U rastvor etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoata (50 mg, 0.130 mmol) u acetonitrilu (1.5 mL) dodati su (R)-2-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin, hidrohlorid (38.8 mg, 0.194 mmol), K2CO3(53.7 mg, 0.389 mmol) i natrijum jodid (3.88 mg, 0.026 mmol). Rezultujuća reakciona smeša je mešana na 40°C u trajanju od 67 h. Reakciona smeša je filtrirana. Filter kolač je ispran sa MeCN (1 mL). Filtrat je koncentrovan. Ovaj intermedijer je rastvoren u metanolu (1.5 mL), dodat je NaOH (3 N) (0.216 mL, 0.648 mmol). Rezultujuća reakciona smeša je zagrevana mikrotalasnim reaktorom na 80°C u trajanju od 20 min. Reakciona smeša je zakiseljena sa HCl (3 N) do pH ~6, isparavana pod vakuumom, prečišćena pomoću reverzno fazne HPLC da bi se dobio željeni proizvod 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-(((R)-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanska kiselina, so mravlje kiseline (47.0 mg, 0.091 mmol, 70.2 % prinos). LC-MS m/z 485.5 (M+H)<+>, 0.70 min (retenciono vreme).
Primer 95
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-fluoro-3-(((S)-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanska kiselina, so mravlje kiseline
[0681]
(S)-1-((2-bromobenzil)amino)propan-2-ol
[0682]
[0683] U rastvor (S)-1-aminopropan-2-ola (0.236 mL, 3.00 mmol) u metanolu (10 mL) dodat je 2-bromobenzaldehid (0.350 mL, 3 mmol). Rezultujuća reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 1 h. Zatim je lagano dodat NaBH4(45.4 mg, 1.200 mmol). Rezultujuća reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 66 h. Rastvarač je isparavan pod vakuumom. Ponovo je rastvorena u DCM (5 mL), sušena preko MgSO4, filtrirana, isparavana pod vakuumom da bi se dobio proizvod (S)-1-((2-bromobenzil)amino)propan-2-ol (710.7 mg, 2.91 mmol, 97 % prinos). LC-MS m/z 244.1 (M+H)<+>, 0.49 min (retenciono vreme).
(S)-2-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin
[0685] U rastvor (S)-1-((2-bromobenzil)amino)propan-2-ola (580 mg, 2.376 mmol) u izopropanolu (10 mL) dodat je bakar (I) jodid (45.2 mg, 0.238 mmol) i K2CO3(657 mg, 4.75 mmol). Dobijena reakciona smeša je zagrevana mikrotalasnim reaktorom na 130°C pod atmosferom N2u trajanju od 1 h. Reakciona smeša je filtrirana. Filter kolač je ispran sa i-PrOH (1 mL). Kombinovani filtrat je isparavan pod vakuumom pre ponovnog rastvaranja u DCM (5 mL), sušen preko MgSO4, filtriran, isparavan pod vakuumom da bi se dobio proizvod (S)-2-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin (393.3 mg, 2.410 mmol, 101 % prinos). LC-MS m/z 164.1 (M+H)<+>, 0.49 min (retenciono vreme).
Etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-fluoro-3-(hidroksimetil)fenil) propanoat
[0686]
[0687] U rastvor (E)-etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)akrilata (490 mg, 1.998 mmol) i (2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)metanola (762 mg, 3.02 mmol) u 1,4-dioksanu (9 mL) i vodi (6 mL) dodat je hloro(1,5-ciklooktadien)rodijum(I) dimer (65 mg, 0.132 mmol) i TEA (0.557 mL, 4.00 mmol). Smeša je zagrevana u mikrotalasnom reaktoru na 100°C u trajanju od 1 h. Rezultujuća smeša je filtrirana, dodati su voda (10 mL) i etil acetat. Slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom dva puta. Kombinovani organski sloj je sušen preko MgSO4, filtriran, koncentrovan i prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo 400 mg etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-fluoro-3-(hidroksimetil)fenil) propanoata (53.9 %). LC-MS m/z 372.2 (M+1)<+>, 0.84 (retenciono vreme).
Etil 3-(3-(hlorometil)-4-fluorofenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat
[0688]
[0689] U rastvor etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-fluoro-3-(hidroksimetil)fenil)propanoata (100 mg, 0.269 mmol) u dihlorometanu (1 mL) dodat je SOCl2(0.039 mL, 0.538 mmol). Rezultujuća reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 1 h. Rastvarač je isparavan pod vakuumom da bi se dobio proizvod etil 3-(3-(hlorometil)-4-fluorofenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (104 mg, 0.267 mmol, 99 % prinos). LC-MS m/z 390.0 (M+H)<+>, 1.70 min (retenciono vreme).
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-fluoro-3-(((S)-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanska kiselina, so mravlje kiseline
[0690]
[0691] U rastvor etil 3-(3-(hlorometil)-4-fluorofenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoata (52 mg, 0.133 mmol) u acetonitrilu (1 mL) dodati su Et3N (0.037 mL, 0.267 mmol) i (S)-2-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin (32.7 mg, 0.200 mmol). Dobijeni rastvor je zagrevan mikrotalasnim reaktorom na 80°C u trajanju od 2 h. Rastvarač je uklonjen i ostatak je razblažen u metanolu (1.5 mL), zatim je dodat NaOH (2 N) (26.7 mg, 0.667 mmol). Dobijena suspenzija je zagrevana mikrotalasnim reaktorom na 80°C u trajanju od 30 min. Reakciona smeša je zakiseljena sa AcOH (2 N) do pH ~5, isparavana pod vakuumom, prečišćena pomoću reverzno fazne HPLC da bi se dobio proizvod 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-fluoro-3-(((S)-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanska kiselina, so mravlje kiseline (39.2 mg, 0.080 mmol, 60.2 % prinos). LC-MS m/z 489.3 (M+H)<+>, 0.74 min (retenciono vreme).
Primer 96
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanska kiselina
[0692]
[0693] U rastvor etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoata (90 mg, 0.233 mmol) u acetonitrilu (1 mL) dodat je 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin (49.9 mg, 0.280 mmol). Dobijeni rastvor je zagrevan mikrotalasnim reaktorom na 80°C u trajanju od 30 min. Reakciona smeša je koncentrovana. Razblažena je metanolom (1.5 mL) zatim je dodat NaOH (2 N) (46.6 mg, 1.166 mmol). Dobijeni rastvor je zagrevan mikrotalasnim reaktorom na 80°C u trajanju od 30 min. Reakciona smeša je zakiseljena sa AcOH (2 N) do pH ~5, isparavana pod vakuumom, prečišćena pomoću reverzno fazne HPLC da bi se dobio proizvod 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanska kiselina (78.7 mg, 0.158 mmol, 67.5 % prinos). LC-MS m/z 500.2 (M+H)<+>, 0.72 min (retenciono vreme).
Primer 97
3-(1-Etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-(((S)-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanska kiselina, so mravlje kiseline
[0694]
N-Etil-3-metil-2-nitroanilin
[0695]
[0696] U rastvor 2-fluoro-6-metilanilina (8.5 g, 67.9 mmol) u 1,2-dihloroetanu (DCE) (150 mL) na temperaturi sredine lagano je dodat m-CPBA (58.6 g, 272 mmol) pod azotom. Reakciona smeša je mešana na 70°C u trajanju od 4 h. Dodat je DCM (500 mL). Ispran je sa 1N NaOH (200 mL x 4). Kombinovani organski slojevi su sušeni i koncentrovani da bi se dobio sirovi proizvod (11.2 g, 72.2 mmol). On je rastvoren u etanolu (80 mL), lagano je dodat etanamin (80 mL, 911 mmol) pod azotom na temperaturi sredine. Reakciona smeša je mešana na 60°C u trajanju od 16 h. Dodata je voda (100 mL). Ekstrahovana je sa etil acetatom (3x80 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni i koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (heksan:etil acetat = 100:1) da bi se dobilo 11.9 g (85%) jedinjenja iz naslova. LC-MS m/z 181.2 (M+H)<+>, 1.81 (retenciono vreme).
4-Bromo-N-etil-3-metil-2-nitroanilin
[0698] U rastvor N-etil-3-metil-2-nitroanilina (11.9 g, 66.0 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (100 mL) ukapavanjem je dodat rastvor NBS (11.75 g, 66.0 mmol) u 100 mL DMF. Zatim je reakciona smeša mešana na temperaturi sredine 16 h. Dodata je voda (800 mL). Čvrsta supstanca je filtrirana i sušena da bi se dobilo 16 g (78%) jedinjenja iz naslova. LC-MS m/z 2.02 (M+H)<+>, 260.9 (retenciono vreme).
4-Bromo-N1-etil-3-metilbenzen-1,2-diamin
[0699]
[0700] U 4-bromo-N-etil-3-metil-2-nitroanilin (16 g, 61.8 mmol) u sirćetnoj kiselini (100 mL) dodat je cink (12.11 g, 185 mmol) u malim porcijama. Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 10 h. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit i čvrsta supstanca je isprana sa EtOAc (3x). Kombinovana organska supstanca je koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (heksan: etil acetat = 10:1) da bi se dobilo 4.0 g (16.96%) jedinjenja iz naslova. LC-MS m/z 231.0 (M+H)<+>, 1.51 (retenciono vreme).
5-Bromo-1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol
[0701]
[0702] U H2SO4(1.954 mL, 36.7 mmol) u vodi (30 mL) dodat je 4-bromo-N1-etil-3-metilbenzen-1,2-diamin (4 g, 10.48 mmol). Zatim je ukapavanjem dodat rastvor natrijum nitrita (1.445 g, 20.95 mmol) u vodi (20 mL) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 16 h. Dodata je voda (200 mL). Čvrsta supstanca je filtrirana. Čvrsta supstanca je zatim rastvorena u 500 mL DCM, isprana vodenim rastvorom NaCl (2 x 50 mL). Organski sloj je sušen sa MgSO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo 2.4 g (76%) jedinjenja iz naslova. LC-MS m/z 242.0 (M+H)<+>, 1.80 (retenciono vreme).
(E)-Etil 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)akrilat
[0703]
[0704] U rastvor 5-bromo-1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazola (2.4 g, 7.00 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (100 mL) dodati su tri-o-tolilfosfin (0.426 g, 1.399 mmol), etil akrilat (1.401 g, 13.99 mmol) i DIPEA (3.67 mL, 20.99 mmol). Zatim je dodat Pd(OAc)2(0.157 g, 0.700 mmol). Reakciona smeša je mešana na 100°C u trajanju od 12 h. Reakciona smeša je sipana u vodu (30 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 30mL). Kombinovanib organski slojevi su sušeni i koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (heksan: etil acetat = 4:1) da bi se dobilo 1.75 g (87%) jedinjenja iz naslova. LC-MS m/z 260.1 (M+H)<+>, 1.75 (retenciono vreme).
Etil 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil) propanoat
[0705]
[0706] U rastvor (E)-etil 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)akrilata (1 g, 3.86 mmol) u 1,4-dioksanu (30 mL) i vodi (10 ml) dodati su (3-(hidroksimetil)-4metilfenil)boronska kiselina (1.280 g, 7.71 mmol), trietilamin (1.613 mL, 11.57 mmol) i zatim [RhCl(cod)]2(0.095 g, 0.193 mmol). Rezultujuća reakciona smeša je mešana na 90°C u trajanju od 2 h. Reakciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 30 mL). Kombinovani organski sloj je sušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Prečišćen je hromatografijom na silika gelu da bi se dobio željeni proizvod etil 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoat (1.3764 g, 3.61 mmol, 94 % prinos). LC-MS m/z 382 (M H)<+>, 0.96 (retenciono vreme).
Etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat
[0707]
[0708] U rastvor etil 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoata (880 mg, 2.307 mmol) u dihlorometanu (4 mL) dodat je SOCl2(0.337 mL, 4.61 mmol). Rezultujuća reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 30 min. Reakcija je isparavana pod vakuumom da bi se dobio proizvod etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat. LC-MS m/z 400.0 (M+H)<+>, 1.16 min (retenciono vreme).
3-(1-Etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-(((S)-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanska kiselina, so mravlje kiseline
[0709]
[0710] U rastvor (S)-2-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepina (30.6 mg, 0.188 mmol) u tetrahidrofuranu (0.5 mL) i acetonitrilu (1 mL) dodat je DIEA (0.087 mL, 0.500 mmol) i zatim rastvor etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoata (50 mg, 0.125 mmol) u acetonitrilu (1 mL). Rezultujuća reakciona smeša je zagrevana mikrotalasnim reaktorom na 100°C u trajanju od 1 h. Reakciona smeša je koncentrovana. Ponovo je rastvorena u metanolu (2 mL), dodat je NaOH (3.0 N) (0.333 mL, 1.000 mmol). Rezultujuća reakciona smeša je zagrevana mikrotalasnim reaktorom na 80°C u trajanju od 20 min. Neutralizovana je sa HCl (2 N) do pH ~ 6, isparavana pod vakuumom, prečišćena pomoću reverzno fazne HPLC da bi se dobio željeni proizvod 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-(((S)-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanska kiselina, so mravlje kiseline (51.6 mg, 0.103 mmol, 82 % prinos). LC-MS m/z 499.5 (M+H)<+>, 0.76 min (retenciono vreme).
Primer 98
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-(((S)-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanska kiselina, so mravlje kiseline
[0711]
[0712] U rastvor (S)-2-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepina (31.7 mg, 0.194 mmol) u tetrahidrofuranu (0.5 mL) i acetonitrilu (1 mL) dodat je DIEA (0.091 mL, 0.518 mmol) i zatim rastvor etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoata (50 mg, 0.130 mmol) u acetonitrilu (1 mL). Rezultujuća reakciona smeša je zagrevana mikrotalasnim reaktorom na 100°C u trajanju od 1 h. Reakciona smeša je koncentrovana. Ponovo je rastvorena u metanolu (2 mL), dodat je NaOH (3.0 N) (0.346 mL, 1.037 mmol). Rezultujuća reakciona smeša je zagrevana mikrotalasnim reaktorom na 80°C u trajanju od 20 min zatim je neutralizovana sa HCl (2 N) do pH ~ 6, isparavana pod vakuumom, prečišćena pomoću reverzno fazne HPLC da bi se dobio proizvod 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-(((S)-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanska kiselina, so mravlje kiseline (48.2 mg, 0.099 mmol, 76 % prinos). LC-MS m/z 485.4 (M+H)<+>, 0.70 min (retenciono vreme).
Primer 99
3-(4-Hloro-3-((2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanska kiselina, so mravlje kiseline
[0713]
[0714] U rastvor etil 3-(4-hloro-3-(hidroksimetil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoata (70 mg, 0.180 mmol) u dihlorometanu (0.5 mL) dodat je SOCl2(0.026 mL, 0.361 mmol). Rezultujuća reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 3 h. Reakciona smeša je isparavana pod vakuumom. Razblažena je acetonitrilom (1 mL), zatim je dodat Et3N (0.050 mL, 0.361 mmol) i 2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin (32.3 mg, 0.217 mmol). Rezultujuća smeša je zagrevana mikrotalasnim reaktorom na 80°C u trajanju od 30 min. Rastvarač je uklonjen i ostatak je razblažen metanolom (1.5 mL), zatim je dodat NaOH (2N) (36.1 mg, 0.902 mmol). Dobijena suspenzija je zagrevana mikrotalasnim reaktorom na 80°C u trajanju od 30 min. Reakciona smeša je zakiseljena sa AcOH (2 N) do pH ~5, isparavana pod vakuumom, prečišćena pomoću reverzno fazne HPLC da bi se dobio proizvod 3-(4-hloro-3-((2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanska kiselina, so mravlje kiseline (78.3 mg, 0.159 mmol, 88 % prinos). LC-MS m/z 500.2 (M+H)<+>, 0.72 min (retenciono vreme).
Primer 100
(3S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanska kiselina
[0715]
(S)-Etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat
[0716]
[0717] U rastvor (S)-etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoata (720 mg, 1.959 mmol) u dihlorometanu (DCM) (10 mL) dodat je tionil hlorid (0.172 mL, 2.351 mmol) i jedna kap DMF. Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 1 h. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (S)-Etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (700 mg, 1.778 mol, 91% prinos). LC-MS m/z 386.1 (M+H)<+>, 2.05 min (retenciono vreme).
(3S)-Etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoat
[0718]
[0719] U rastvor (S)-etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoata (530 mg, 1.373 mmol) u acetonitrilu (20 mL) dodati su 2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin (219 mg, 1.236 mmol) i kalijum karbonat (380 mg, 2.75 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 16 h. Reakciona smeša je ugašena sa H2O (15 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 50 mL). Organska faza je isprana zasićenim fiziološkim rastvorom (50 mL), sušena preko natrijum sulfata i koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3S)-etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoat (500 mg, 0.665 mmol, 48.4 % prinos) kao braon čvrsta supstanca. LC-MS m/z 527.3 (M+H)<+>, 1.44 min (retenciono vreme).
(3S)-etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoat
[0720]
[0721] U rastvor (3S)-etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoata (200 mg, 0.380 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (5 mL) na-78°C, (1.899 mL, 1.899 mmol, 1.0M rastvor u THF) dodat je. Rastvor boje crvenog vina je mešan na -78°C (suvi-led aceton) u trajanju od 45 min i Mel (0.119 mL, 1.899 mmol) je dodat u jednoj porciji. Boja crvenog vina je prešla u svetlo žutu. Reakciona smeša je mešana na -78°C u trajanju od dodatnih 45 min. Reakcija je razblažena sa EtOAc (75 mL) i vodom (25 mL). Vodeni sloj je ponovo ekstrahovana sa EtOAc (25 mL) i kombinovane organske materije su isprane fiziološkim rastvorom (25 mL), sušene preko Na2SO4i koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3S)-etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoat (180 mg, 8.58 mmol, 0.280 mmol, 73.6 % prinos) koji je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. LC-MS m/z 541.3 (M+H)<+>, 1.51 min (retenciono vreme).
(3S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanska kiselina,
[0722]
[0723] U rastvor (3S)-etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoata (25 mg, 0.046 mmol) u smeši tetrahidrofurana (THF) (5 mL)/metanola (1 mL) dodat je LiOH (5.54 mg, 0.231 mmol) u vodi (2.0 mL). Reakciona smeša je mešana na 60°C u trajanju od 24 h. Zatim je organski rastvarač isparavan i ostatak je podešen do pH 5 sa HCl (3M, 1.5 mL). Čvrsta supstanca je filtrirana, isprana sa H2O (10 mL) i Et2O (10 mL) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanska kiselina (100 mg, 0.195 mmol, 58.6 % prinos) kao žuta čvrsta supstanca. LC-MS m/z 513.2 (M+H)<+>, 1.56 min (retenciono vreme).
Primer 101
Amonijum (2S,3R)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanat
[0724]
(R)-Etil 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat
[0725]
[0726] U rastvor (R)-etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoata (800 mg, 2.177 mmol) u dihlorometanu (DCM) (15 mL) na 0 °C, dodati su imidazol (296 mg, 4.35 mmol), DMAP (13.30 mg, 0.109 mmol) i tercbutilhlorodimetilsilan (492 mg, 3.27 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C do 25°C u trajanju od 2 h. Reakciona smeša je ugašena vodom (10 mL) i ekstrahovana sa DCM (3 x 20 mL). Kombinovani organski sloj je ispran vodom (2 x 8 mL) i fiziološkim rastvorom (2 x 8 mL), sušen preko Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol etar/etil acetat=95:5) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (R)-etil 3-(3-(((tercbutildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (1 g, 2.076 mmol, 95 % prinos) kao žuto ulje. LC-MS m/z 482.2 (M+H)<+>, 1.98 (retenciono vreme).
(3R)-Etil 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoat i (3R)-etil 3-(3-(((tertbutildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoat
[0727]
[0728] Rastvor (R)-etil 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoata (1 g, 2.076 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (20 mL) dodat je u rastvor LDA koji je ohlađen kupatilom sa suvim ledom-acetonom (4.15 mL, 4.15 mmol, 1.0M rastvor u THF). Rastvor boje crvenog vina je mešan na -78°C u trajanju od 45 min i dodat je Mel (0.26 mL, 4.15 mmol) u jednoj porciji i boja crvenog vina je prešla u svetlo žutu. Reakciona smeša je mešana na -78°C dodatnih 45 min. Ostatak je razblažen sa EtOAc (100 mL) i vodom (25 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3 x 50 mL) i kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (25 mL), sušen preko Na2SO4i koncentrovan da bi se dobila jedinjenja iz naslova-smeša (3R)-etil 3-(3-(((tercbutildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoata i (3R)-etil 3-(3-(((tertbutildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoata (1.0 g, 1.009 mmol, 48.6%) koja je korišćena u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. LC-MS m/z 496.3 (M+H)<+>, 2.03 (retenciono vreme), 510.2 (M+H)<+>, 2.06 (retenciono vreme).
(3R)-Etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoat
[0729]
[0730] U rastvor smeše (3R)-etil 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoata i (3R)-etil 3-(3-(((tercbutildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoata (980 mg, 1.977 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (20 mL) na 0°C, dodat je TBAF (569 mg, 2.175 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 1 h. Reakciona smeša je ugašena zasićenim rastvorom NH4Cl (20 mL), ekstrahovana sa etil acetatom (3 × 50 mL). Organski sloj je ispran vodom (30 mL) i fiziološkim rastvorom (30 mL), sušen preko Na2SO4i koncentrovan da bi se dobila jedinjenja iz naslova - smeša (3R)-etil 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoata i (3R)-etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoata (800 mg, 0.965 mmol, 48.8%) koja je korišćena u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. LC-MS m/z 382.1 (M+H)<+>, 1.56 (retenciono vreme), 396.2 (M+H)<+>, 1.60 (retenciono vreme).
(3R)-Etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoat
[0731]
[0732] U rastvor smeše (3R)-etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoata i (3R)-etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoata (800 mg, 2.097 mmol) u dihlorometanu (DCM) (10 mL) dodat je tionil hlorid (0.184 mL, 2.52 mmol) i jedna kap DMF. Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 1 h. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobila jedinjenja iz naslova - smeša (3R)-etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoata i (3R)-etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoata (780 mg, 0.936 mmol, 44.6%) koji je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. LC-MS m/z 400.1 (M+H)<+>, 2.03 (retenciono vreme), 414.2 (M+H)<+>, 2.07 (retenciono vreme).
(3R)-Etil 3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoat
[0733]
[0734] U rastvor smeše (3R)-etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoata i (3R)-etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoata (780 mg, 1.950 mmol) u acetonitrilu (20 mL) dodat je (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin (346 mg, 1.950 mmol) i K2CO3(539 mg, 3.90 mmol). Reakciona smeša je mešana na 25°C u trajanju od 24 h. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću reverzno-fazne HPLC (0.05%TFA/H2O:CH3CN=5%~95%) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3R)-etil 3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoat (300 mg, 0.514 mmol, 26.3 % prinos). LC-MS m/z 555.3 (M+H)<+>, 1.51 (retenciono vreme).
Amonijum (2S,3R)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanat
[0735]
[0736] U rastvor (3R)-etil 3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoata (300 mg, 0.541 mmol) u metanolu (12 mL) dodat je LiOH (25.9 mg, 1.082 mmol). Reakcija je zagrevana preko mikrotalasnog reaktora u trajanju od 2 h na 125°C na visokoj apsorpciji. Zatim je organski rastvarač uklonjen. Ostatak je podešen do pH 6 sa 2M HCl (3 mL). Pošto je čvrsta supstanca filtrirana, prečišćena je pomoću revezno-fazne HPLC (0.05%NH4HCO3/H2O:CH3CN=5%-95%) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova amonijum (2R,3R)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1Hbenzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanska kiselina (39 mg, 0.074 mmol, 13.69 % prinos) (LC-MS m/z 527.3 (M+H)+, 1.67 (retenciono vreme)) i jedinjenje iz naslova amonijum (2S,3R)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanska kiselina (40 mg, 0.076 mmol, 14.04 % prinos). LC-MS m/z 527.3 (M+H)<+>, 1.74 (retenciono vreme).
Primer 102
(3R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanska kiselina
(R)-Etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat
[0738]
[0739] U rastvor (R)-etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoata (600 mg, 1.633 mmol) u dihlorometanu (DCM) (10 mL) dodat je tionil hlorid (0.143 mL, 1.959 mmol) i jedna kap DMF. Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 1 h. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (R)-etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (560 mg, 1.451 mmol, 89 %) koji je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. LC-MS m/z 384.7 (M-H)<+>, 2.03 (retenciono vreme).
(3R)-Etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoat
[0740]
[0741] U rastvor (R)-etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoata (530 mg, 1.373 mmol) u acetonitrilu (20 mL) dodat je 2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin (219 mg, 1.236 mmol), kalijum karbonat (380 mg, 2.75 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 16 h. Reakciona smeša je ugašena sa H2O (15 mL), ekstrahovana sa EtOAc (3 × 50 mL). Organska faza je isprana zasićenim fiziološkim rastvorom (50 mL), sušena preko natrijum sulfata i koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3R)-etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoat (480 mg, 0.838 mmol, 61.0 % prinos) kao braon čvrsta supstanca. LCMS m/z 527.3 (M+H)<+>, 1.70 (retenciono vreme).
(3R)-etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoat
[0742]
[0743] U rastvor (3R)-etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoata (200 mg, 0.380 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (5 mL) na -78°C dodat je litijum diizopropilamid (1.899 mL, 1.899 mmol, 1.0M rastvor u THF). Rastvor boje crvenog vina je mešan na -78°C u trajanju od 45 min i jodometan (270 mg, 1.899 mmol) je dodat u u jednoj porciji i boja crvenog vina je prešla u svetlo žutu. Reakciona smeša je mešana dodatnih 45 min na -78°C. Ostatak je razblažen sa EtOAc (75 mL) i vodom (25 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (25 mL) i kombinovani EtOAc sloj je ispran zasićenim NaCl (25 mL), sušen preko Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću reverzno-fazne HPLC (0.05%TFA/H2O:CH3CN=5%~95%) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3R)-etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoat (150 mg, 0.250 mmol, 65.7 % prinos) kao žuto ulje. LC-MS m/z 541.3 (M+H)<+>, 1.47 (retenciono vreme).
(3R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanska kiselina
[0744]
[0745] U rastvor (3R)-etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoata (150 mg, 0.277 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (5 mL)/metanolu (1 mL) dodat je LiOH (33.2 mg, 1.387 mmol) u vodi (2.0 mL). Reakciona smeša je mešana na 60°C u trajanju od 24 h. Zatim je organski rastvarač uklonjen. Ostatak je podešen do pH 5 sa HCl (3M, 1.0 mL). Dodata je voda (10 mL) i reakciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 × 10 m). Organska faza je isprana zasićenim fiziološkim rastvorom (10 mL), sušena preko natrijum sulfata i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanska kiselina (70 mg, 0.131 mmol, 47.3 % prinos) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS m/z 513.2 (M+H)<+>, 1.57 min (retenciono vreme).
Primer 103
Amonijum 3-(3-(((R)-2-Etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat
4-Bromo-2-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-1-metilbenzen
[0747]
[0748] U rastvor (5-bromo-2-metilfenil)metanola (20 g, 99 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (120 mL) na 0°C pod azotom, dodat je natrijum hidrid (4.77 g, 119 mmol) u dve porcije. Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 20 min. Zatim je dodat 1-(hlorometil)-4-metoksibenzen (17.14 g, 109 mmol) i reakciona smeša je mešana na 0°C do 25°C u trajanju od 1 h. Reakciona smeša je ugašena vodom (200 mL) i ekstrahovana etil acetatom (3 × 200 mL). Organski sloj je ispran vodom (2 × 200 mL) i fiziološkim rastvorom (2 × 200 mL), sušen preko Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol etar/etil acetat=4:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 4-bromo-2-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-1-metilbenzen (25 g, 70.0 mmol, 70.4 % prinos) kao žuto ulje. LC/MS m/z 321.7 (M+H)<+>, 1.90 min (retenciono vreme).
(3-(((4-Metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)(1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanol
[0749]
[0750] U rastvor 4-bromo-2-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-1-metilbenzena (642 mg, 1.998 mmol) (322 mg, 1.998 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (50 mL) dodat je butil litijum (0.879 mL, 2.198 mmol) na -78°C. Reakciona smeša je mešana na -78°C u trajanju od 1.5 h pod N2. Zatim je lagano dodat 1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbaldehid u THF (10 mL) na 78°C. Reakciona smeša je mešana na -78°C u trajanju od 2 h. Zatim je reakciona smeša ugašena sa zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (10 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (3 × 40 mL), kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (2 × 10 mL) i sušen preko anhidrovanog Na2SO4. Posle filtracije i koncentrovanja, sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol etar/etil acetat=75%) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)(1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanol (285 mg, 0.678 mmol, 33.9 % prinos) kao bezbojno ulje. LCMS m/z 404.2 (M+H)<+>, 1.87 min (retenciono vreme).
Metil 3-(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat
[0751]
[0752] U rastvor (3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)(1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanola (285 mg, 0.706 mmol) u suvom acetonitrilu (10 mL) was je lagano dodavan DBU (2.129 µL, 0.014 mmol) i 2,2,2-trihloroacetonitril (122 mg, 0.848 mmol) pod zaštitom N2. Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 30 min. Zatim je dodat ((1-metoksi-2-metilprop-1-en-1-il)oksi)trimetilsilan (308 mg, 1.766 mmol), a nakon toga 1,1,1-trifluoro-N-((trifluorometil)sulfonil)metansulfonamid (9.93 mg, 0.035 mmol) pod zaštitom N2. Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 2 h. Voda (20 mL) je dodata da bi se reakcija ugasila. Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (3 × 10 mL) i organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova metil 3-(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(1-metil-1Hbenzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (285 mg, 0.678 mmol, 33 9%) koji je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. LC-MS m/z 487.9 (M+H)<+>, 1.83 (retenciono vreme).
Metil 3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat
[0753]
[0754] U rastvor metil 3-(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoata (320 mg, 0.656 mmol) u dihlorometanu (DCM) (19 mL) i vodi (1 mL) dodat je DDQ (149 mg, 0.656 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 30 min, zatim je mešana u trajanju od dodatna 2 h na temperaturi sredine. Reakciona smeša je ugašena vodom (10 mL), ekstrahovana sa etil acetatom (3 × 30 mL) i kombinovani organski sloj je ispran zasićenim NaHCO3(2 × 10 mL) i fiziološkim rastvorom (2 × 10 mL), sušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol etar: etil acetat= 75%) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova metil 3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (110 mg, 0.296 mmol, 45.2 % prinos) kao bezbojno ulje. LCMS m/z 367.9 (M+H)<+>, 1.54 min (retenciono vreme).
Metil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat
[0755]
[0756] U rastvor metil 3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoata (110 mg, 0.299 mmol) u dihlorometanu (DCM) (10.0 mL), SOCl2(0.026 mL, 0.359 mmol) je dodat na 0°C. Zatim je reakciona smeša mešana u trajanju od 2 h na 0°C. Reakciona smeša je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova metil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (110 mg, 0.279 mmol, 93 % prinos) kao bezbojno ulje. LCMS m/z 385.8 (M+H)+, 1.75 min (retenciono vreme).
Metil 3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat
[0757]
[0758] U rastvor (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepina (50.5 mg, 0.285 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (15 mL) na 0°C pod N2, pažljivo je dodat NaH (12.54 mg, 0.314 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 0.5 h. Zatim je dodat rastvor metil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoata (110 mg, 0.285 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (15 mL) i reakciona smeša je mešana na 0°C do 25°C u trajanju od 16 h. Reakciona smeša je ugašena zasićenim rastvorom NH4Cl (10 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 × 30 mL). Kombinovani organski sloj je ispran vodom (2 × 8 mL) i fiziološkim rastvorom (2 × 8 mL), sušen preko Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (PE:EA= 50%) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova metil 3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (50 mg, 0.093 mmol, 32.6 % prinos) kao bezbojno ulje. LC/MS m/z 526.8 (M+H)<+>, 1.41 min (retenciono vreme).
Amonijum 3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat
[0759]
[0760] U rastvor metil 3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoata (50 mg, 0.095 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (2.0 mL), etilen glikolu (3.0 mL) i vodi (1.0 mL) dodat je litijum hidroksid (6.82 mg, 0.285 mmol). Reakciona smeša je zagrevana u mikrotalasnom reaktoru na 125°C u trajanju od 3 h. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom i ostatak je rastvoren u vodi (2 mL) i zakiseljen do pH 5 sa 1 N HCl uz hlađenje ledenim kupatilom, zatim je prečišćen pomoću revezno-fazne HPLC (CH3CN/0.05%NH3H2O/H2O = 55%) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova amonijum 3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanska kiselina (15 mg, 0.029 mmol, 30.5 % prinos) kao bela čvrsta supstanca. LC/MS m/z 513.2 (M+H)<+>, 1.32 min (retenciono vreme).
Primer 104
3-(3-((4,5-Dihidro-1H-benzo[c]azepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[0761]
[0762] U rastvor metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoata (70 mg, 0.184 mmol) u dihlorometanu (DCM) (2 mL) dodat je tionil hlorid (0.027 mL, 0.367 mmol). Smeša je mešana na temperaturi sredine 40 min. Reakciona smeša je koncentrovana i ponovo rastvorena u acetonitrilu (2 mL), dodati su 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin (36.7 mg, 0.249 mmol) i DIEA (0.095 mL, 0.543 mmol). Rezultujuća reakciona smeša je zagrevana u Biotage mikrotalasnom reaktoru na visokoj apsorpciji u trajanju od 1 h na 120 °C. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je ponovo rastvoren u MeOH (2 mL). Dodat je 2 M LiOH (0.551 mL, 1.101 mmol) i reakciona smeša je zagrevana u Biotage mikrotalasnom reaktoru na visokoj apsorpciji u trajanju od 3 h na 120 °C. Zakiseljena je sa 6N HCl i dodat je 0.5 mL DMSO. Koncentrovana je i prečišćena sa preparativnom HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (53.1 mg, 0.107 mmol, 58.3 % prinos) kao čvrsta supstanca. LC-MS m/z 497.6 (M+H)<+>, 0.79 min (retenciono vreme).
Primer 105
Amonijum 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((4,4-dimetil-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoat
[0763]
Etil 3-(2-cijanofenil)-2,2-dimetilpropanoat
[0765] U rastvor etil izobutirata (1.185 g, 10.20 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (20 mL) na -78°C dodat je LDA (7.65 mL, 15.30 mmol). Mešan je u trajanju od 45 min, nakon čega je lagano dodat rastvor 2-(bromometil)benzonitrila (2 g, 10.20 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (10 mL) i mešan 1 h na -78°C. Zagrevan je do temperature sredine 3 h. Reakciona smeša je ugašena zasićenim rastvorom NH4Cl i ekstrahovana sa DCM (2 × 30 mL). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (50 mL). Organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.6 g, 6.92 mmol, 67.8 % prinos). LC-MS m/z 232.23 (M+H)<+>, 3.72 min (retenciono vreme).
3-(2-(Aminometil)fenil)-2,2-dimetilpropan-1-ol
[0766]
[0767] U rastvor etil 3-(2-cijanofenil)-2,2-dimetilpropanoata (1.6 g, 6.92 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (20 mL) na -78°C dodat je LAH (20.75 mL, 20.75 mmol). Mešana je u trajanju od 30 min na -78°C i zatim ostavljena da se zagreva do 25°C u trajanju od 1 h. Reakciona smeša je ugašena zasićenim rastvorom Na2SO4, čvrsta supstanca je filtrirana i isprana sa etil acetatom (40 mL). Organski sloj je odvojen od filtrata i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (2 × 30 mL). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (30 mL), sušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (900 mg, 4.48 mmol, 64.7 % prinos). LC-MS m/z 194.00 (M+H)<+>, 2.19 min (retenciono vreme).
terc-Butil 2-(3-hidroksi-2,2-dimetilpropil)benzilkarbamat
[0769] U rastvor 3-(2-(aminometil)fenil)-2,2-dimetilpropan-1-ola (500 mg, 2.59 mmol) u dihlorometanu (DCM) (10 mL) dodat je Boc2O (0.601 mL, 2.59 mmol) i reakcija je mešana u trajanju od 16 h na temperaturi sredine. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa DCM (3 × 20 mL). Kombinovani organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (400 mg, 1.362 mmol, 52.6 % prinos). LC-MS m/z 294.23 (M+H)<+>, 2.29min (retenciono vreme).
3-(2-(((terc-Butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2,2-dimetilpropil metansulfonat
[0770]
[0771] U rastvor terc-butil 2-(3-hidroksi-2,2-dimetilpropil)benzilkarbamata (400 mg, 1.363 mmol) u dihlorometanu (DCM) (10 mL) dodat je TEA (0.475 mL, 3.41 mmol) i zatim hlađen do 0°C. Dodat je mezil hlorid (0.212 mL, 2.73 mmol) i reakcija mešana na temperaturi sredine 2 h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa DCM (3 × 20 mL). Kombinovani organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (400 mg, 0.996 mmol, 73.1 % prinos). LC-MS m/z 372.44(M+H)<+>, 2.45 min (retenciono vreme).
4,4-Dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin
[0772]
[0773] U rastvor 3-(2-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenil)-2,2-dimetilpropil metansulfonata (400 mg, 1.077 mmol) u izopropanolu (10 mL) dodat je Cs2CO3(1052 mg, 3.23 mmol) i bakar (I) jodid (20.51 mg, 0.108 mmol). Reakciona smeša je zagrevana u mikrotalasnom reaktoru u trajanju od 3 h na 90 °C. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit i isprana sa etil acetatom (20 mL). Filtrat je koncentrovan i prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (90 mg, 0.353 mmol, 32.7 % prinos) LC-MS m/z 176.13(M+H)<+>, 1.27 min (retenciono vreme).
Etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((4,4-dimetil-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoat
[0774]
[0775] U rastvor etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoata (150 mg, 0.389 mmol) u acetonitrilu (3 mL) dodat je 4,4-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin (90 mg, 0.513 mmol) i DIPEA (0.170 mL, 0.972 mmol). Reakciona smeša je zagrevana u mikrotalasnom reaktoru u trajanju od 30 min na 65°C. Reakciona smeša je ugašena zasićenim rastvorom NH4Cl i ekstrahovana sa DCM (2 × 30 mL). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (50 mL). Organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (120 mg, 0.192 mmol, 83.82 % prinos) LC-MS m/z 525.0 (M+H)<+>, 5.736 min (retenciono vreme).
Amonijum 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((4,4-dimetil-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoat
[0776]
[0777] U rastvor etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((4,4-dimetil-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoata (120 mg, 0.229 mmol) u etanolu (5 mL) dodat je NaOH (0.286 mL, 0.572 mmol). Mešana je u trajanju od 2 h na temperaturi sredine. Reakciona smeša je koncentrovana i zakiseljena sa 1N HCl solution (6 mL) to pH 2. Dobijena suspenzija was filtriran, sušen, and purified with preparativne HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (40 mg, 0.080 mmol, 35.0 % prinos) LC-MS m/z 497.40 (M+H)<+>, 1.75 min (retenciono vreme).
Primer 106
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((4-etil-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanska kiselina
[0778]
Etil 2-(2-cijanobenzil)butanoat
[0779]
[0780] U rastvor etil butirata (0.681 mL, 5.10 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (10 mL) na -78°C, lagano je dodat litijum diizopropilamid (2M u THF) (3.83 mL, 7.65 mmol). Posle 30 min, lagano je dodat rastvor 2-(bromometil)benzonitrila (1 g, 5.10 mmol) u THF (2 mL). On je mešan na -78°C u trajanju od 3 h. Reakciona smeša je ugašena sa rastvorom amonijum hlorida (50 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 × 20 mL). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (20 mL) i sušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (600 mg, 2.360 mmol, 46.3 % prinos) kao bezbojna tečnost. LCMS m/z: 232.17 (M+H)<+>, 3.716 min (retenciono vreme)
2-(2-(Aminometil)benzil)butan-1-ol
[0781]
[0782] U rastvor etil 2-(2-cijanobenzil)butanoata (600 mg, 2.59 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (10 mL) na temperaturi sredine lagano je dodat LAH (7.78 mL, 7.78 mmol). Reakciona smeša je mešana u trajanju od 3 h. Reakciona smeša je ugašena sa rastvorom amonijum hlorida i ekstrahovana sa EtOAc (2 × 50 mL). Kombinovani organski sloj je sušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (400 mg, 2.069 mmol, 80 % prinos). LCMS m/z: 194 (M+H)<+>, 3.036 min (retenciono vreme)
(2-(2-(Hlorometil)butil)fenil)metanamin
[0783]
[0784] U rastvor 2-(2-(aminometil)benzil)butan-1-ola (400 mg, 2.069 mmol) u 1,2-dihloroetanu (DCE) (10 mL) na 5°C lagano je dodat sumpor dihlorid (0.302 mL, 4.14 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se meša na temperaturi sredine 15 h. Koncentrovana je i ugašena zasićenim natrijum bikarbonatom i ekstrahovana sa DCM (2 × 25 mL). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (20 mL), sušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (300 mg, 1.417 mmol, 68.5 % prinos). LCMS m/z: 212 (M+H)<+>, 1.94 min (retenciono vreme)
4-Etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin
[0785]
[0786] U rastvor (2-(2-(hlorometil)butil)fenil)metanamina (300 mg, 1.417 mmol) u acetonitrilu (2 mL) dodat je DIPEA (1.237 mL, 7.08 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 16 h. Koncentrovana je i ekstrahovana sa DCM (2 × 50 mL). Organski sloj je sušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (180 mg, 1.027 mmol, 72.5 % prinos). LCMS m/z:176.22 (M+H)<+>, 1.33 min (retenciono vreme)
Etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((4-etil-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoat
[0787]
[0788] U rastvor 4-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepina (150 mg, 0.856 mmol) u acetonitrilu (5 mL) dodat je DIPEA (0.149 mL, 0.856 mmol) i etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (132 mg, 0.342 mmol). Reakciona smeša je heated na 80°C u trajanju od 1 h. Reakciona smeša je ugašena vodom i ekstrahovana etil acetatom (3 × 20 mL). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (20 mL), sušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (100 mg, 0.191 mmol, 22.27 % prinos) kao guma. LCMS m/z: 524.32(M+H)<+>, 2.017 min (retenciono vreme)
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((4-etil-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanska kiselina
[0789]
[0790] U rastvor etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((4-etil-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoata (100 mg, 0.191 mmol) u etanolu (2 mL) na temperaturi sredine dodat je 2 M NaOH u vodi (0.191 mL, 0.381 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 15 h. Reakciona smeša je koncentrovana i zakiseljena sa 1N HCl do pH 1. Ekstrahovana je sa DCM (2 × 10 mL). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (20 mL), sušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (42 mg, 0.084 mmol, 44.1 % prinos) kao bledo žuta čvrsta supstanca. LCMS: m/z: 497.36 (M+H)<+>, 1.800 min (retenciono vreme)
[0791] Jedinjenja u Tabeli 13 su pripremljena pomoću postupka sličnog onome opisanom za pripremu 3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((4-etil-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepin-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanske kiseline. Kao što je stručnjacima iz date oblati tehnike jasno, ovi analogni primeri mogu da obuhvataju varijacije u opštim reakcionim uslovima.
Tabela 13
Primer 108
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2,2,8-trimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanska kiselina, so mravlje kiseline
[0792]
4-hloro-6-metilnikotinoil hlorid
[0793]
[0794] 4-hidroksi-6-metilnikotinska kiselina (5 g, 32.7 mmol) u fosforil trihloridu (30.4 mL, 327 mmol) je refluksovana na 106°C u trajanju od 3 časa. Rastvor je hlađen i višak fosforil trihlorida je uklonjen in vacuo sa rotacionim isparivačem. Sirovi proizvod je azeotropno sušen sa toluenom (3 × 25 mL) i sušen pod visokim vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6 g, 31.6 mmol, 97 % prinos), koje je korišćeno u sledećem koraku bez prečišćavanja. LC/MS: m/z 189.8, 191.8 (M+H)<+>, 0.89 min (retenciono vreme).
4-hloro-N-(2-hidroksi-2-metilpropil)-6-metilnicotinamide
[0795]
[0796] Natrijum hidroksid (52.3 mL, 105 mmol) je dodat ukapavanjem u rastvor 4-hloro-6-metilnikotinoil hlorida (6.21 g, 32.7 mmol) i 1-amino-2-metilpropan-2-ola (4.37 g, 49.1 mmol) u dihlorometanu (DCM) (54.5 mL) na 0°C i ostavljen da se zagreva do temperature sredine uz snažno mešanje. Reakcija je završena posle 3 časa. DCM i vodeni NaOH slojevi su odvojeni i vodena NaOH frakcija je ekstrahovana sa DCM (3 × 50 mL). Kombinovane organske frakcije su sušene (natrijum sulfatom) i rastvarač je uklonjen in vacuo. Proizvod je prečišćen pomoću „flash“ hromtografije (combiflash 20-100% heksani/EtOAc:EtOH(3:1)) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.9 g, 7.83 mmol, 23.94 % prinos) kroz 2 koraka. LC/MS: m/z 242.9, 244.9 (M+H)<+>, 0.5 min (retenciono vreme).
1-(((4-hloro-6-metilpiridin-3-il)metil)amino)-2-metilpropan-2-ol
[0797]
[0798] Boran dimetil sulfid (6.18 mL, 12.36 mmol) dodat je u rastvor 4-hloro-N-(2-hidroksi-2-metilpropil)-6-metilnikotinamida (500 mg, 2.060 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (41.203 mL) i zagrevan do refluksa. Reakcija je završena posle 5 časova. Reakcija je zatim hlađena do 0°C i ukapavanjem je dodat metanol (MeOH) (20 mL). Rastvarač je zatim uklonjen pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (471 mg, 2.059 mmol, 100 % prinos) koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC/MS: m/z 228.9 (M+H)<+>, 0.49 min (retenciono vreme).
Terc-butil 2,2,8-trimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-karboksilat
[0799]
[0800] 1-(((4-hloro-6-metilpiridin-3-il)metil)amino)-2-metilpropan-2-ol (0.471 g, 2.06 mmol) i kalijum terc-butoksid (0.462 g, 4.12 mmol) u dimetil sulfoksidu (DMSO) (13.73 mL) su zagrevani do 80°C u Biotage mikrotalasnom reaktoru (visok intenzitet) u trajanju od 1 časa. Dodat je čvrsti natrijum bikarbonat i suspenzija je filtrirana. Filtrat je koncentrovan i sirovi materijal je ponovo rastvoren u tetrahidrofuranu (THF) (6.87 mL). Rastvor je hlađen do 0°C i dodat je trietilamin (0.417 g, 4.12 mmol), a zatim di-terc-butil dikarbonat (1.349 g, 6.18 mmol). Rastvor je ostavljen da se zagreva do temperature sredine i reakcija je završena posle 12 časova. Rastvarač je uklonjen in vacuo i proizvod je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na Combiflash instrumentu (0-100% EtOAc/heksani) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (20 mg, 0.068 mmol, 3.32 % prinos). LC/MS: m/z 293.0 (M+H)<+>, 0.70 min (retenciono vreme).
2,2,8-trimetil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin hidrohlorid
[0801]
[0802] terc-Butil 2,2,8-trimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-karboksilat (20 mg, 0.068 mmol) u hidrogen hloridu (4 M u dioksanu) (1026 µl, 4.10 mmol) je mešan na temperaturi sredine 3 časa. Rastvarač je uklonjen pod strujom azota na 50°C da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (15.65 mg, 0.068 mmol, 100 % prinos). LC/MS: m/z 193.0 (M+H)<+>, 0.28min (retenciono vreme).
Etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2,2,8-trimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoat
[0803]
[0804] Etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (18.98 mg, 0.049 mmol), 2,2,8-trimetil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin hidrohlorid (15 mg, 0.066 mmol) i N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (17.18 µl, 0.098 mmol) u acetonitrilu (293 µl) su zagrevani u Biotage mikrotalasnom reaktoru na visokoj apsorpciji u trajanju od 1 h na 120°C. Rastvarač je uklonjen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (35.5 mg, 0.066 mmol, 100 % prinos). LC/MS: m/z 542.3 (M+H)<+>, 0.94 min (retenciono vreme).
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2,2,8-trimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanska kiselina, so mravlje kiseline
[0805]
[0806] Natrijum hidroksid (0.270 mL, 0.539 mmol) dodat je u rastvor etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2,2,8-trimetil-2,3-dihidropirido[3,4-fl[1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanoata (27 mg, 0.049 mmol) u metanolu (0.408 mL) na temperaturi sredine i mešan u trajanju od 18 časova. Dodat je DMSO (3 mL) i metanol je uklonjen in vacuo. Rastvor je zakiseljen sa 1N HCl i vodena frakcija je uklonjena in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću reverzno-fazne HPLC (sa 0.1% mravljom kiselinom) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (19 mg, 0.034 mmol, 69.3 % prinos). LC/MS: m/z 514.4 (M+H)<+>, 0.75 min (retenciono vreme).
Primer 109
(S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanska kiselina, so mravlje kiseline
[0807]
(S)-etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat
[0808]
[0809] Tionil hlorid (0.397 mL, 5.44 mmol) dodat je u rastvor (S)-etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoata (1 g, 2.72 mmol) u dihlorometanu (DCM) (5.44 mL) na temperaturi sredine i mešan u trajanju od 1 h. Rastvarač je koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.050 g, 2.72 mmol, 100 % prinos) LC/MS: m/z 386.1 (M+H)<+>, 1.16 min (retenciono vreme).
(S)-etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoat
[0810]
[0811] (S)-etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (150 mg, 0.389 mmol), 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin hidrohlorid (166 mg, 0.777 mmol) i N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (0.204 mL, 1.166 mmol) u acetonitrilu (2.718 mL) su zagrevani u Biotage mikrotalasnom reaktoru na visokoj snazi u trajanju od 60 minuta na 120°C. Rastvarač je uklonjen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (204.7 mg, 0.389 mmol, 100 % prinos). LC/MS: m/z 527.4 (M+H)<+>, 0.97 min (retenciono vreme).
(S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanska kiselina, so mravlje kiseline
[0812]
[0813] Natrijum hidroksid (2.140 mL, 4.28 mmol) dodat je u rastvor (S)-etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoata (205 mg, .389 mmol) u metanolu (3.242 mL) na temperaturi sredine i mešan u trajanju od 18 časova. Rastvor je zakiseljen sa 1 N HCl i koncentrovan. Rastvor je zakiseljen sa 1N HCl i vodena frakcija je uklonjena in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću reverzno-fazne HPLC (sa 0.1% mravljom kiselinom) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (140.2 mg, 0.257 mmol, 66.2 % prinos). LC/MS: m/z 499.5 (M+H)<+>, 0.74 min (retenciono vreme).
Primer 110
(R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanska kiselina, so mravlje kiseline
[0814]
(R)-etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat
[0815]
[0816] Tionil hlorid (0.397 mL, 5.44 mmol) dodat je u rastvor (R)-etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoata (1 g, 2.72 mmol) u dihlorometanu (DCM) (5.44 mL) na temperaturi sredine i mešan u trajanju od 30 min. Rastvarač je koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.050 g, 2.72 mmol, 100 % prinos. LC/MS: m/z 386.1 (M+H)<+>, 1.15 min (retenciono vreme).
(R)-etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoat
[0817]
[0818] (R)-etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (150 mg, 0.389 mmol), 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin hidrohlorid (166 mg, 0.777 mmol), N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (0.204 mL, 1.166 mmol) u acetonitrilu (2.72 mL) zagrevani su u Biotage mikrotalasnom reaktoru na visokoj snazi u trajanju od 1 časa na 120°C. Rastvarač je uklonjen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (204.7 mg, 0.389 mmol, 100 % prinos). LC/MS: m/z 527.4 (M+H)<+>, 0.95 min (retenciono vreme).
(R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanska kiselina, so mravlje kiseline
[0819]
[0820] Natrijum hidroksid (2.140 mL, 4.28 mmol) dodat je u rastvor (R)-etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoata (205 mg, .389 mmol) u metanolu (3.242 mL) na temperaturi sredine i mešan u trajanju od 18 časova. Rastvor je zakiseljen sa 1N HCl i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću reverzno-fazne HPLC (sa 0.1% mravljom kiselinom) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (153.89 mg, 0.283 mmol, 72.6 % prinos). LC/MS: m/z 499.5 (M+H)<+>, 0.76 min (retenciono vreme).
Primer 111
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((1-etil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanska kiselina, so mravlje kiseline
[0821]
Etil 2-((2-nitrobenzil)amino)acetat
[0822]
[0823] U 1-(bromometil)-2-nitrobenzenu (20 g, 93 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (200 mL) dodat je etil 2-aminoacetat, hidrohlorid (19.38 g, 139 mmol) i DIPEA (48.5 mL, 278 mmol) lagano pod azotom na 25°C. Reakciona smeša je mešana na 25°C u trajanju od 6 h nakon čega je dodato 500 mL vode i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (3 × 200 mL). Kombinovani organski sloj je sušen preko MgSO4i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (heksan:etil acetat = 10:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova etil 2-((2-nitrobenzil)amino)acetat (16 g, 67.2 mmol, 72.5 % prinos) koji je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. LC-MS m/z 239.1 (M+H)<+>, 1.20 min (retenciono vreme).
Etil 2-((terc-butoksikarbonil)(2-nitrobenzil)amino)acetat
[0825] U etil 2-((2-nitrobenzil)amino)acetat (16 g, 67.2 mmol) u dihlorometanu (DCM) (200 mL) lagano je dodat Boc2O (23.39 mL, 101 mmol), DMAP (0.410 g, 3.36 mmol) i TEA (18.72 mL, 134 mmol) pod azotom na 25°C. Reakciona smeša je mešana na 25°C u trajanju od 16 h. Rastvarač je isparavan i sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (heksan:etil acetat = 10:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova etil 2-((tercbutoksikarbonil)(2-nitrobenzil)amino)acetat (16 g, 46.8 mmol, 69.7 % prinos) koji je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. LC-MS m/z 361.1 (M+Na)<+>, 2.06 min (retenciono vreme).
Etil 2-((2-aminobenzil)(terc-butoksikarbonil)amino)acetat
[0826]
[0827] Rastvor etil 2-((terc-butoksikarbonil)(2-nitrobenzil)amino)acetata (16 g, 47.3 mmol) u metanolu (500 mL) je degaziran u trajanju od 10 min sa argonom, dodat je Pd/C (5 g, 4.70 mmol). Zatim je mešan u trajanju od 22 h pod H2balonom. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit i filtrat je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova etil 2-((2-aminobenzil)(tercbutoksikarbonil)amino)acetat (14 g, 45.4 mmol, 96 % prinos) koji je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. LC-MS m/z 309.1 (M+H)<+>, 1.87 min (retenciono vreme).
Terc-butil 2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-4(5H)-karboksilat
[0828]
[0829] U etil 2-((2-aminobenzil)(terc-butoksikarbonil)amino)acetatu (14 g, 45.4 mmol) u toluenu (700 mL) lagano je dodat HOBt (5.56 g, 36.3 mmol) pod azotom na temperaturi sredine. Reakciona smeša je mešana na 110°C u trajanju od 16 h. Rastvarač je isparavan i sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (heksan:etil acetat = 4:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova terc-butil 2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-4(5H)-karboksilat (8.6 g, 31.8 mmol, 70.1 % prinos) koji je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. LC-MS m/z 207.1 (M+H-t-tutyl)<+>1.74 min (retenciono vreme).
terc-Butil 1-etil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-4(5H)-karboksilat
[0830]
[0831] U terc-butil 2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-4(5H)-karboksilat (8.6 g, 32.8 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (200 mL) lagano je dodat NaH (2.229 g, 55.7 mmol) pod azotom na 25°C. Nakon toga je mešan na 25°C u trajanju od 30 min, dodat je rastvor jodoetana (7.67 g, 49.2 mmol) u 1ml DMF. Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 2 h, zatim je dodato 50 mL vode i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (3 × 100 mL). Kombinovani organski sloj je sušen preko MgSO4i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova terc-butil 1-etil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-4(5H)-karboksilat (9 g, 31.0 mmol, 95 % prinos) koji je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. LC-MS m/z 309.1 (M+23)<+>, 1.91 min (retenciono vreme).
1-Etil-4,5-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-on
[0832]
[0833] U terc-butil 1-etil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-4(5H)-karboksilat (9 g, 31.0 mmol) u dihlorometanu (DCM) (150 mL) lagano je dodat TFA (50 ml, 649 mmol) pod azotom na 25°C. Reakciona smeša je mešana na 25°C u trajanju od 16 h. Rastvarač je isparavan. Dodato je 100 mL 20% Na2CO3i ekstrahovan je sa etil acetatom (3 × 100 mL). Kombinovani organski sloj je sušen preko MgSO4i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 1-etil-4,5-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-on (4.2 g, 22.08 mmol, 71.2 % prinos) koji je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. LC-MS m/z 191.1 (M+H)<+>, 1.06 min (retenciono vreme).
1-Etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin
[0834]
[0835] U 1-etil-4,5-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-on (4.2 g, 22.08 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (50 mL) lagano je dodat LiAlH4(1.006 g, 26.5 mmol) pod azotom na 0°C. Reakcija je mešana na 0°C u trajanju od 30 min i mešana na 60°C u trajanju od 6 h. Hlađena je do 0°C, dodati su voda (1 mL) i 1 mL 10% NaOH, zatim dodatna 3 mL vode. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (heksan:etil acetat:trietilamin = 1:4:0.05) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 1-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin (1.6 g, 8.17 mmol, 37.0 % prinos) kao ulje. LC-MS: m/z 177.2 (M+H)<+>, 1.51 min (retenciono vreme).
Metil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat
[0836]
[0837] Tionil hlorid (0.727 mL, 9.96 mmol) dodat je u rastvor metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoata (1.9 g, 4.98 mmol) u dihlorometanu (DCM) (9.96 mL) na temperaturi sredine i mešan u trajanju od 1 časa. Rastvor je koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.99 g, 4.98 mmol, 100 % prinos). LC/MS: m/z 400.1 (M+H)<+>, 1.16 min (retenciono vreme).
Metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((1-etil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoat
[0838]
[0839] Metil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat (60 mg, 0.150 mmol), 1-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin (34.4 mg, 0.195 mmol) i N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (0.081 mL, 0.466 mmol) u acetonitrilu (0.670 mL) zagrevani su Biotage mikrotalasnom reaktoru na visokoj snazi u trajanju od 1 časa na 120°C. Rastvarač je uklonjen in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (81 mg, 0.150 mmol, 100 % prinos). LC/MS: m/z 540.3 (M+H)<+>, 1.01 min (retenciono vreme).
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((1-etil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanska kiselina, so mravlje kiseline
[0840]
[0841] Litijum hidroksid (2.66 mg, 0.111 mmol) je dodat u rastvor metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((1-etil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoata (60 mg, 0.111 mmol) u vodi (285 µl) i metanolu (570 µl) i zagrevan u Biotage mikrotalasnom reaktoru na visokoj snazi na 130°C u trajanju od 2 časa. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću reverzno-fazne HPLC (sa 0.1% mravljom kiselinom) da bi se dobila žuta čvrsta supstanca (40 mg, 0.070 mmol, 62.9 % prinos). LC/MS: m/z 526.5 (M+H)<+>, 0.79 min (retenciono vreme).
Primer 112
(2R)-4-(5-(1-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-(1H-tetrazol-5-il)etil)-2-metilbenzil)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin, so mravlje kiseline
[0842]
(E)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)akrilonitril
[0844] U rastvor 5-bromo-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazola (1.00 g, 4.42 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (11 mL) u 20 mL posudi mikrotalasnog reaktora dodat je akrilonitril (1.747 mL, 26.5 mmol), tri-o-tolilfosfin (0.404 g, 1.327 mmol) i DIEA (3.09 mL, 17.69 mmol). Rastvor je ispran azotom tokom 3 min i zatim je dodat paladijum(II) acetat (0.149 g, 0.664 mmol). Reakcija je zagrevana preko mikrotalasnog reaktora na 150<0>C u trajanju od 2 h. Dodata je dodatna količina paladijum(II) acetata (0.149 g, 0.664 mmol) i reakcija je zagrevana preko mikrotalasnog reaktora na 150<0>C u trajanju od 1.5 h. Reakcija je filtrirana kroz celit i isprana sa EtOAc. Filtrat je ispran vodom (3X). Kombinovane organske materije su isprane fiziološkim rastvorom, sušene sa MgSO4i rastvarači su koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije eluiranjem sa 0-10% EtOAc/DCM i ponovo prečišćen pomoću „flash“ hromatografije eluiranjem sa 0-40% EtOAc/heksanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao smeša cis i trans izomera. (0.583 g, 66% prinos) LC-MS m/z 199 (M+H)<+>, 0.67 min (retenciono vreme).
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propan nitril
[0845]
[0846] U rastvor (E)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)akrilonitrila (0.583 g, 2.94 mmol) i (3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)boronske kiseline (0.586 g, 3.53 mmol) u 1,4-dioksanu (25 mL) i vodi (15 mL) dodat je trietilamin (0.615 mL, 4.41 mmol) i hloro(1,5-ciklooktadien)rodijum(I) dimer (0.145 g, 0.294 mmol). Reakcija je zagrevana na 95<0>C u trajanju od 3.5 h. Reakcija je hlađena i rastvarači su koncentrovani. Ostatak je razblažen sa vodom i ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovane organske materije su isprane vodom (2x) i vodeni slojevi su povratno ekstrahovani sa EtOAc. Kombinovane organske materije su isprane vodom, fiziološkim rastvorom, i sušene sa MgSO4, i rastvarač je koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije eluiranjem sa 0-30% EtOAc/heksanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. (0.62 g, 65% prinos) LC-MS m/z 320.0 (M+H)<+>, 0.74 min (retenciono vreme).
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propan nitril
[0847]
[0848] U rastvor 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propan nitrila (0.275 g, 0.858 mmol) u dihlorometanu (DCM) (8 mL) dodat je tionil hlorid (0.125 mL, 1.717 mmol) i mešana na temperaturi sredine 1 h. Reakcija je isparavana i ostatak je suspendovan u acetonitrilu (8.00 mL). DIEA (0.450 mL, 2.58 mmol) i (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin, hidrohlorid (0.202 g, 0.944 mmol) je dodat u suspenziju i reakcija je mešana na temperaturi sredine 3 h. Rastvarači su koncentrovani i ostatak je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije, eluiranjem sa 0-40% EtOAc/heksanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. (0.087 g, 18% prinos) LC-MS m/z 480 (M+H)<+>, 0.88 min (retenciono vreme).
(2R)-4-(5-(1-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-(1H-tetrazol-5-il)etil)-2-metilbenzil)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin, so mravlje kiseline
[0849]
[0850] Smeša 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propan nitrila (0.087 g, 0.181 mmol), TMS-N3(0.072 mL, 0.544 mmol) i TBAF (0.253 g, 0.907 mmol) je zagrevana u 20mL bočici na 85<0>C u trajanju od 1 h. Nakon čega, dodata je dodatna količina TMS-N3(0.072 mL, 0.544 mmol) i zagrevana na 85<0>C u trajanju od 18.5 h. Zatim je dodata dodatna količina TMS-N3(0.072 mL, 0.544 mmol) i zagrevanje je nastavljeno u trajanju od 18 h. Ostatak je prečišćen pomoću reverzno-fazne preparativne HPLC pod neutralnim uslovima i zatim kiselim uslovima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. (0.025 g, 24% prinos) LC-MS m/z 523 (M+H)<+>, 0.71 min (retenciono vreme).
Primer 113
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[0851]
(2-Bromopiridin-3-il)metanamin
[0852]
[0853] U rastvor 2-bromo-3-(bromometil)piridina, hidrohlorida (1.81 g, 6.30 mmol) u etanolu (4 mL) dodat je amonijum hidroksid (50 mL, 1284 mmol) i mešan na 50<0>C u trajanju od 30 min. Reakcija je razblažena sa vodom i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (12X, 600 mL total). Spojene organske materije su isprane fiziološkim rastvorom i sušene sa MgSO4. Rastvarač je koncentrovan i ostatak je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije eluiranjem sa 0-5% MeOH/DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. (0.750g, 63% prinos) LC-MS m/z 187 (M+H)<+>, 0.10 min (retenciono vreme).
(R)-1-(((2-bromopiridin-3-il)metil)amino)butan-2-ol
[0854]
[0855] Rastvor (2-bromopiridin-3-il)metanamina (1.27 g, 6.79 mmol) i (R)-2-etiloksirana (0.490 g, 6.79 mmol) u etanolu (10 mL) u posudi od 20 mL za mikrotalasni reaktor je zagrevan preko mikrotalasnog reaktora na 150<0>C u trajanju od 2 h. Rastvarač je koncentrovan i ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije eluiranjem sa 0-50-90% (3:1 EtOAc : etanol) / heksanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. (0.934g, 53% prinos) LC-MS m/z 542 (M+H)<+>, 0.83 min (retenciono vreme).
(R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin
[0856]
[0857] U rastvor (R)-1-(((2-bromopiridin-3-il)metil)amino)butan-2-ola (1.365 g, 5.27 mmol) u N,N-Dimetilformamidu (DMF) (20 mL) dodat je kalijum terc-butoksid (1.773 g, 15.80 mmol) i zagrevan do 80<0>C u trajanju od 1.5 h. Reakcija je hlađena, filtrirana i isprana sa DMF. Rastvarač je koncentrovan pod vakuumom i ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije eluiranjem sa 0-5% MeOH / DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. (0.890g, 95% prinos) LC-MS m/z 179 (M+H)+, 0.23 min (retenciono vreme).
Metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoat
[0858]
[0859] U rastvor metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoata (0.075 g, 0.197 mmol) u dihlorometanu (DCM) (2 mL) dodat je tionil hlorid (0.042 mL, 0.575 mmol) i mešan na temperaturi sredine 2 h. Rastvarači su koncentrovani. Ostatak, (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin (0.035 g, 0.197 mmol) i DIEA (0.137 mL, 0.786 mmol) su rastvoreni u acetonitrilu (4 mL) u posudi od 10 mL za mikrotalasni reaktor i zagrevani do 120<0>C u trajanju od 30 min. Rastvarač je koncentrovan i ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije eluiranjem sa 0-60% (3:1 EtOAc : Etanol) / heksanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. (0.075g, 64% prinos) LC-MS m/z 542 (M+H)<+>, 0.83 min (retenciono vreme).
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[0860]
[0861] U rastvor metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoata (75 mg, 0.138 mmol) rastvorrenog u tetrahidrofuranu (THF) (2 mL), vodi (1 mL) i metanolu (0.5 mL) u posudi od 10 mL za mikrotalasni reaktor dodat je litijum hidroksid (16.58 mg, 0.692 mmol) i zagrevan preko mikrotalasnog reaktora na 125<0>C u trajanju od 8 h. Rastvarač je koncentrovan i ostatak je zakiseljen mravljom kiselinom. Ostatak je prečišćen pomoću reverzno-fazne preparativne HPLC pod kiselim uslovima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. (0.037 g, 50% prinos) LC-MS m/z 528 (M+H)<+>, 0.72 min (retenciono vreme).
Primer 114
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanska kiselina, litijumova so
[0862]
Metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-formil-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoat
[0863]
[0864] U rastvor metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoata (75 mg, 0.197 mmol) u dihlorometanu (DCM) (5 mL) dodat je Dess-Martin perjodinan (100 mg, 0.236 mmol) na 0°C i mešan je u trajanju od 2 h. Reakciona smeša je prečišćena pomoću “flash” hromatografije eluiranjem sa 0-100% EtOAc/heksanima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (70 mg, 75 % prinos) kao bela pena. LC-MS m/z 380 (M+H)+, 1.01 min (retenciono vreme).
Metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoat
[0865]
[0866] U rastvor metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-formil-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoata (70 mg, 0.184 mmol) u dihlorometanu (DCM) (3 mL) dodat je (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin hidrohlorid (59.1 mg, 0.277 mmol) pod atmosferom argona. Dva reagensa su mešana zajedno u trajanju od 1.5 h i zatim je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (78 mg, 0.369 mmol) kao čvrsta supstanca u jednoj porciji. Reakcija je mešana u trajanju od 30 min i ugašena vodom (5 mL), razblažena sa CH2Cl2(15 mL) i slojevi su odvojeni. Organski sloj je sušen sa natrijum sulfatom i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije eluiranjem sa 0-100% EtOAc/heksanima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. (0.040 g, 36% prinos) LC-MS m/z 541 (M+H)+, 0.90 min (retenciono vreme).
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanska kiselina, litijumova so
[0867]
[0868] U rastvor metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoata (80 mg, 0.148 mmol) u vodi (2.000 mL) i metanolu (2.000 mL) dodat je litijum hidroksid (3.54 mg, 0.148 mmol) u posudi od 5 mL za mikrotalasni reaktor. Reakcija je mešana na temperaturi sredine 10 min da bi se pripremio homogeni rastvor i zatim zagrevana na mikrotalasnom reaktoru u trajanju od 90 min na 125<0>C. Reakcija je prečišćena pomoću reverzno fazne preparativne HPLC pod neutralnim uslovima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. (0.028 g, 36% prinos) LC-MS m/z 527 (M+H)+, 0.86 min (retenciono vreme).
Primer 115
3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(4-fluoro-2-metilfenil)-2,2-dimetilpropanska kiselina, so mravlje kiseline
[0869]
[0870] U rastvor metil 3-(4-fluoro-2-metilfenil)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoata (110 mg, 0.319 mmol) u dihlorometanu (DCM) (5 mL) dodat je tionil hlorid (0.047 mL, 0.639 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h. Rastvarač je zatim uklonjen isparavanjem i ostatak je ponovo rastvoren u N,N-dimetilformamidu (DMF) (5 mL). U taj rastvor dodat je DIEA (0.223 mL, 1.278 mmol) i R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin hidrohlorid (102 mg, 0.479 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do 75°C i mešana u trajanju od 18 h. U reakcionu smešu je dodat LiOH (38.2 mg, 1.597 mmol) i voda (5.00 mL) i zagrevan je do 60°C u trajanju od 18 h. Reakcija nije napredovala tako da je uzorak zagrevan u Biotage mikrotalasnom reaktoru na 120°C u trajanju od 3 h. Reakciona smeša je zakiseljena mravljom kiselinom i koncentrovana. Uzorak je prečišćen pomoću reverzno fazne preparativne HPLC pod kiselim uslovima da bi se dobio uglavnom metil 3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(4-fluoro-2-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoat. Estar je ponovo rastvoren u vodi (5.00 mL) i N,N-dimetilformamidu (DMF) (5 mL) i ponovo izložen LiOH (38.2 mg, 1.595 mmol) pod mikrotalasnim uslovima kao prethodno. Ostatak je koncentrovan i ponovo rastvoren u minimalnom DMSO i prečišćen pomoću reverzno fazne preparativne HPLC pod kiselim uslovima da bi se proizvela 3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(4-fluoro-2-metilfenil)-2,2-dimetilpropanska kiselina, so mravlje kiseline (45 mg, 0.083 mmol, 26.0 % prinos) kao kestenasto ulje. LC-MS m/z 490 (M+H)+, 0.99 min (retenciono vreme).
Primer 116
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanska kiselina, so mravlje kiseline
[0871]
Etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoat
[0872]
[0873] U rastvor etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)fenil)propanoata (100 mg, 0.272 mmol) u DCM (2 mL) dodat je tionil hlorid (65mg, 0.544 mmol) i mešan u trajanju od 1 h. Rastvarač je koncentrovan i ostatak je ponovo rastvoren u acetonitrilu (4 mL) i dodati su (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin (58 mg, 0.327 mmol) i DIEA (141 mg, 1.089 mmol) i zagrevani preko mikrotalasnog reaktora na 120<0>C. Rastvarač je koncentrovan i ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije eluiranjem sa 0-50-70% (3:1 EtOAc : Etanol) / heksanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (15 mg, 10 % prinos). LC-MS m/z 528 (M+H)+, 0.82 min (retenciono vreme).
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanska kiselina, so mravlje kiseline
[0874]
[0875] U rastvor etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoata (15 mg, 0.028 mmol) u THF (2 mL) /vodi (1 mL) dodat je litijum hidroksid (3 mg, 0.125 mmol) i mešan na temperaturi sredine 18 h. Reakcija je zatim zagrevana na 50<0>C u trajanju od 2 h. Dodata je dodatna količina litijum hidroksida (3 mg, 0.125 mmol) i reakcija je zagrevana u trajanju od 6 h i zatim u trajanju od 18 h na temperaturi sredine. Reakcija je zatim zakiseljena mravljom kiselinom i rastvarači su koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću reverzno-fazne preparativne HPLC pod kiselim uslovima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. (0.006 g, 42% prinos) LC-MS m/z 500 (M+H)+, 0.69 min (retenciono vreme).
Primer 117
3-(2,4-Difluorofenil)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanska kiselina, so mravlje kiseline
[0876]
(E)-Metil 3-(2,4-difluorofenil)akrilat
[0877]
[0878] Trimetil fosfonoacetat (1.425 mL, 8.80 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (30 mL) dodat je KOtBu (0.987 g, 8.80 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 10 min pre dodavanja 2,4-difluorobenzaldehida (0.875 mL, 8 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (5 mL). Rezultujuća reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 160 min. U reakcionu smešu je dodato još trimetil fosfonoacetata (0.648 mL, 4.00 mmol), zatim KOtBu (0.449 g, 4.00 mmol). Rezultujuća reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min. U reakcionu smešu je dodata H2O (20 mL), ekstrahovana je sa EtOAc (3 × 30 mL). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (20 mL), sušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.5710 g, 7.93 mmol, 99 % prinos). LCMS: m/z: 199.1 (M-17)<+>, 0.94 min (retenciono vreme)
Metil 3-(2,4-difluorofenil)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoat
[0879]
[0880] (E)-metil 3-(2,4-difluorofenil)akrilat (396 mg, 2 mmol) u 1,4-dioksanu (10 mL) i vodi (3 ml) tretiran je sa (3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)boronskom kiselinom (664 mg, 4.00 mmol), trietilaminom (1.115 mL, 8.00 mmol) i [RhCl(cod)]2(49.3 mg, 0.100 mmol). Rezultujuća reakciona smeša je mešana na 90°C u trajanju od 19 h. Reakciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 × 15mL). Kombinovani organski sloj je sušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (522.3 mg, 1.631 mmol, 82 % prinos). LCMS: m/z: 303.1 (M-17)<+>, 0.98 min (retenciono vreme)
3-(2,4-Difluorofenil)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanska kiselina, so mravlje kiseline
[0881]
[0882] U rastvor metil 3-(2,4-difluorofenil)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoata (110 mg, 0.223 mmol) u dihlorometanu (DCM) (5 mL) dodat je tionil hlorid (0.033 mL, 0.446 mmol). Dobijena smeša je mešana na temperaturi sredine 1 h. Rastvarač je zatim uklonjen isparavanjem i ostatak je ponovo rastvoren u N,N-dimetilformamidu (DMF) (5 mL). U taj rastvor je dodat DIEA (0.156 mL, 0.893 mmol) i (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin hidrohlorid (71.6 mg, 0.335 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do 75°C i mešana u trajanju od 18 h. Nakon toga, LiOH (26.7 mg, 1.116 mmol) i voda (5.00 mL) su dodati u reakcionu smešu i zagrevani do 60°C u trajanju od 18 h. Reakciona smeša je zakiseljena sa mravljom kiselinom i koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću reverzno-fazne preparativne HPLC pod kiselim uslovima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. (34.7 mg, 31.9 % prinos) LC-MS m/z 466 (M+H)+, 0.96 min (retenciono vreme) kao braon ulje.
Primer 118
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanska kiseelina IZOMER 1
[0883]
Pent-4-Inal
[0884]
[0885] DMSO (5.58 g, 71.4 mmol) dodat je ukapavanjem u rastvor oksalil hlorida (4.53 g, 35.7 mmol) u dihlorometanu (DCM) (80 mL) na -78°C. Smeša je mešana na -78°C u trajanju od 15 min, pent-4-in-1-ol (2.0 g, 23.8 mmol) u DCM (20 mL) dodat je ukapavanjem u reakcionu smešu i smeša je mešana 15 min. Dodat je Et3N (10.84 g, 107.1 mmol) i reakciona smeša je mešana dodatnih 15 min, zatim je reakciona smeša zagrevana do 0°C i ugašena vodom. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM. Kombinovana organska faza je isprana vodom, fiziološkim rastvorom i sušena preko Na2SO4. Organski sloj je koncentrovan, dajući 0.6 g (31%) jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 2.54 (td, J=7.03, 2.51 Hz, 2 H); 2.68 - 2.76 (m, 2 H); 4.72 (s, 1 H); 9.83 (s, 1 H).
(E)-Etil hept-2-en-6-inoat
[0887] NaH (1.056 g, 26.4 mmol) dodat je u malim porcijama u rastvor etil 2-(dietoksifosforil)acetata (3.03 mL, 14.4 mmol) u DCM (15 mL). Smeša je mešana na 23°C u trajanju od 5 min, lagano je dodavan sirovi pent-4-inal (0.985 g, ~1 mL, 12 mmol) u DCM (10 mL) i smeša je mešana na 23°C u trajanju od 30 min. Dodat je NH4Cl (zasićeni vodeni) i rastvor je ekstrahovan sa DCM. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.32 g, 72%). LC-MS m/z 153.0 (M+H)<+>, 0.82 (retenciono vreme).
(E)-etil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pent-2-enoat
[0888]
[0889] NaN3(0.085 g, 1.31 mmol), Cul (0.25 mg, 1.31 umol) i jodoetan (0.090 mL, 1.31 mmol) dodati su u U rastvor (E)-etil hept-2-en-6-inoata (0.2 g, 1.31 mmol) u vodi (5 mL), Smeša je mešana na 70°C u trajanju od 14 h. Smeša je koncentrovana i prečišćena hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (100 mg, 34%). LC-MS m/z 224.1 (M+H)<+>, 0.65 (retenciono vreme).
Etil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)pentanoat
[0890]
[0891] (3-(Hidroksimetil)-4-metilfenil)boronska kiselina (0.11 g, 0.67 mmol), Et3N (0.094 mL, 0.67 mmol) i [RhCl(cod)]2(11 mg, 0.022 mmol) dodati su u rastvor (E)-etil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pent-2-enoata (0.1 g, 0.45 mmol) u 1,4-dioksanu (1 mL) i vodi (0.5 mL). Reakcija je zagrevana u mikrotalasnom reaktoru na 140°C (visoka apsorpcija) u trajanju od 4 h. Smeša je koncentrovana i prečišćena hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (64 mg, 41%) Etil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)pentanoat i 50 mg izolovanog (E)-etil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pent-2-enoata. LC-MS m/z 346.2 (M+H)<+>, 0.81 (retenciono vreme).
Etil 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoat
[0892]
[0893] U rastvor etil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)pentanoata (4.2 g, 7.78 mmol) u N,N-Dimetilformamidu (DMF) (30 mL) na 4°C dodat je imidazol (2.483 g, 36.5 mmol), zatim terc-butildimetilhlorosilan (3.21 g, 21.30 mmol). Reakcija je ostavljena da se meša 2 h uz lagano zagrevanje od 4°C do 23°C. Reakcija je sipana preko ledene vode i ekstrahovana sa DCM. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom pre koncentrovanja. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.07 g, 6.68 mmol, 86 % prinos). LCMS m/z 460.2 [M+H]<+>, 1.45 min (retenciono vreme).
Etil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoat glavni disastereomer
[0894]
Glavni diastereomer
[0895] Diizopropilamine (0.341 mL, 2.393 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (18 mL) je hlađen do - 78°C i zatim je dodat 2M n-butil litijum (1.03 mL, 2.060 mmol) i smeša je mešana na -78°C u trajanju od 45 min. Etil 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoat (1.0 g, 2.175 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (18 mL) dodat je ukapavanjem (T < -70 °C) i dobijena mešavina je održavana na -70°C u trajanju od 45 min i zatim je dodat jodometan (2.72 mL, 43.5 mmol). Reakcija je zagrevana lagano do 23°C i mešana 30 min. Reakcija je razblažena vodom (150 mL) i etil acetatom (EtOAc) (3 × 75 mL). Kombinovani EtOAc je ispran zasićenim vodenim rastvorom NaCl (50 mL), sušen (Na2SO4) i koncentrovan. Sirovi proizvod je rastvoren u THF (16 mL) i dodat je 1 M TBAF u THF (4 mL, 4.00 mmol) i mešan 16 h. Reakcija je razblažena sa EtOAc (200 mL) i isprana vodom (75 mL) i zasićenim vodenim rastvorom NaCl (50 mL), sušena (Na2SO4) i koncentrovana da bi se dobilo žuto ulje kao diastereomerna smeša monometil alkohola i izolovanih početnih materijala. Sirovi proizvod je rastvoren u acetonitrilu (4 mL), filtriran i prečišćen pomoću reverzno-fazne HPLC (sa uslovima 0.1% TFA) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao pretežno glavni diastereomer etil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoat kao ulje. Ovo je ponovo podvrgnuto reverzno-faznoj hromatografiji da bi se dobio čist glavni diastereomer (96 mg). LC-MS m/z = 360.3 (M+H)<+>0.87 (retenciono vreme).
Enantiomer A (prvi će eluirati iz SFC), Etil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoat
[0896]
[0897] Kombinovani uzorci glavnog diastereomera iz gornjeg razdvajanja i 4 reakcije metilacije su testirani pod sličnim uslovima i razdvajanja diastereomera istog supstrata su spojena da bi se dobilo 550mg glavnog diastereomera etil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoata. Oni su razdvojeni u čiste enantiomere pomoću hiralne SFC (Chiralpak IC, 20x150, 5u i ko-rastvarač 25% IPA, ukupna stopa protoka: 50g/min, povratni pritisak: 100 bar). Prvi enantiomer koji će se eluirati je sakupljen i sušen. Sušena jedinjenja su prebačena u prethodno izmerenu bočicu od 20mL sa IPA, i sušena pod strujom N2na 45°C da bi se dobio: Enantiomer A (prvi će eluirati iz SFC), Etil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoat (141 mg). LC-MS m/z = 360.2 (M+H<+>) 0.86 (retenciono vreme). sfc λ = 220 (nm), 2.61 (retenciono vreme).
Enantiomer B (drugi će eluirati iz SFC), Etil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoat.
[0898]
[0899] Enantiomer B (drugi će eluirrati iz SFC), etil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoat (136 mg). LC-MS m/z = 360.2 0.86 (retenciono vreme). SFC λ = 220 (nm), 3.04(retenciono vreme)
Etil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoat enantiomer A konfiguracija)
[0900]
[0901] U rastvor Etil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoata (141 mg, 0.392 mmol) Enantiomer A (prvi će eluirati iz sfc) u dihlorometanu (DCM) (4 mL) dodat je tionil hlorid (0.100 mL, 1.373 mmol). Dobijena smeša je mešana na 23 C u trajanju od 1 h. DCM je uklonjen in vacuo i dodat je N,N-dimetilformamid (DMF) (4.00 mL). (R)-2-Etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin hidrohlorid (126 mg, 0.588 mmol) i DIEA (0.274 mL, 1.569 mmol) su dodati i smeša je zagrevana do 75°C u trajanju od 1.5 h Reakcija je hlađena do 23°C. Reakcija je delimično koncentrovana in vacuo i preostali rastvor je razblažen sa EtOAc (75 mL) i ~ 0.5M vodenim rastvorom NaOH (25 mL) mućkan i razdvojen. Vodena faza je ponovo ekstrahovana sa EtOAc (25 mL) i kombinovani EtOAc je ispran vodom (25 mL) i zasićenim vodenim rastvorom NaCl (25 mL), sušen (Na2SO4) filtriran i koncentrovan. Sirovi proizvod je rastvoren u acetonitrilu (~ 9 .5 mL), filtriran i zatim prečišćen pomoću reverzno-fazne HPLC (sa uslovima 0.1% TFA) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova da bi se dobio etil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoat (225 mg, 0.434 mmol, 111 % prinos) kao svetlo zeleno ulje. LC-MS m/z = 519.3 (M+H)<+>, 0.95 (retenciono vreme).
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanska kiselina IZOMER 1
[0902]
[0903] Etil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoat (225 mg, 0.434 mmol) je rastvorren u tetrahidrofuranu (THF) (4. mL) i dodat je litijum hidroksid (208 mg, 8.68 mmol) rastvoren u vodi (4.00 mL) i zatim je dodat metanol (2 mL). Rezultujuća smeša je zagrevana u mikrotalasnom reaktoru na visokom podešavanju na 100°C u trajanju od 30 min. Hlađena do 23°C, kap je razblažena sa vodom i acetonitrilom da bi se dobio bistar rastvor. Icms je pokazao željeni proizvod, ali samo ~ 2/3 konverzije na osnovu uv214. Reakcija od 90 min na 110°C. Reakcija je sa 100% konverzijom. Isparljiva supstanca je delimično uklonjena in vacuo i preostao bazni vodeni rastvor je razblažen vodom (~ 10 mL) i ispran sa EtOAc (10 mL) i heksanom (10 mL). Vodena faza je spojena sa TFA (~ 0.5 mL), razblažena do ukupne zapremine od 15 mL, filtrirana i zatim prečišćena pomoću reverznofazne HPLC (sa uslovima 0.1% TFA) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanska kiselina (186 mg, 0.379 mmol, 87 % prinos). Diastereoizomeri su razdvojeni pomoću hiralne SFC (Chiralpak AD, 20x250, 5u 20% ko-rastvarač: 20% IPA, ukupna stopa protoka: 50g/min, povratni pritisak: 100 bar) da bi se dobio prvi izomer koji se eluira 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanska kiselina IZOMER 1 (97 mg). LC-MS m/z = 491.4 (MH<+>), 0.82 (retenciono vreme).SFC λ = 220 (nm), 3.99 (retenciono vreme)., Površina % = 100%
Primer 119
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanska kiselina IZOMER 2
[0904] Drugi izomer koji se eluira iz gornjeg sfc razdvajanja je bio 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanska kiselina IZOMER 2 (10 mg). Icms m/z = 491.4 (MH<+>), 0.82 (retenciono vreme). sfc λ = 220 (nm), 5.58 (retenciono vreme).
Primer 120
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanska kiselina IZOMER 3
[0905]
Etil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoat enantiomer B konfiguracija)
[0906]
[0907] U rastvor Etil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoata (136 mg, 0.378 mmol) enantiomera B (drugi koji će se eluirati iz sfc) koji je pripremljen kao što je opisano za etil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoat, u dihlorometanu (DCM) (4 mL) dodat je tionil hlorid (0.097 mL, 1.324 mmol). Dobijena smeša je mešana na 23°C u trajanju od 2.5 h i reakcija je koncentrovana i ostatak je rastvoren u N,N-dimetilformamidu (DMF) (4.00 mL) u koji je dodata DIEA (0.264 mL, 1.513 mmol) i (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin hidrohlorid (121 mg, 0.568 mmol) i smeša je zagrevana do 75°C u trajanju od 1 h. Reakcija je delimično koncentrovana in vacuo i preostali rastvor je razblažen sa EtOAc (75 mL) i ~ 0.5M vodenim rastvorom NaOH (25 mL) , mućkan i razdvojen. Vodena faza je ponovo ekstrahovana sa EtOAc (25 mL) i kombinovani EtOAc je ispran vodom (25 mL) i zasićenim vodenim rastvorom NaCl (25 mL), sušen (Na2SO4) filtriran. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na silika gel hromatografiji da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (158 mg, 0.305 mmol, 81 % prinos). LC-MS m/z = 519.4 (M+H<+>), 0.94 (retenciono vreme).
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanska kiselina IZOMER 3
[0908]
[0909] Etil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoat (158 mg, 0.305 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (THF) (4.0 mL) i LiOH (146 mg, 6.09 mmol) rastvoren u vodi (4.0 mL) i metanolu (2.0 mL) i dobijena smeša je zagrevana u mikrotalasnom reaktoru na visokom podešavanju na 100°C u trajanju od 30 min. Ohlađena, kap je razblažena sa vodom i acetonitrilom da bi se dobio bistar rastvor. Icms je pokazao željeni proizvod, ali samo ~ 2/3 konverzije na osnovu uv - 214. Ponovna reakcija u trajanju od 1 h na 110 C. Isparljiva supstanca je delimično uklonjena in vacuo i preostao bazni vodeni rastvor je razblažen sa vodom (10 mL) i ispran sa EtOAc (10 mL) i heksanom (10 mL). Vodena faza je kombinovana sa TFA (~ 0.5 mL), razblažena sa ukupnom zapreminom od 15 mL, filtrirana kroz 0.45 mm acrodisc, i injektirana u 4 porcije na Gilson HPLC (Sunfire C18, 5 m 30 × 250 mm), eluiranjem na 30 mL/min sa linearnim gradijentom od 10% CH3CN/H2O (0.1% TFA) do 90% CH3CN/H2O (0.1% TFA) tokom 10 min da bi se dobila 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanska kiselina (63 mg, 0.128 mmol, 42.2 % prinos). Izomeri su razdvojeni pomoću hiralne SFC (Chiralpak AD, 20x250, 5u 20% ko-rastvarač: 20% IPA, ukupna stopa protoka: 50g/min, Povratni pritisak: 100 bar) da bi se dobio prvi izomer koji će se eluirati 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanska kiselina IZOMER 3 (28 mg). LC-MS m/z = 491.4 (M+H<+>), 0.82 (retenciono vreme).sfc λ = 220 (nm), 5.17 (retenciono vreme)
Primer 121
(S)-3-(3-((2-(Cikloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat, natrijumova so
Metil 2-cikloheptilacetat
[0911]
[0912] U rastvor 2-cikloheptilsirćetne kiseline (4.76g, 30.5 mmol) u metanolu (50mL) lagano je dodata sumporna kiselina (2.99 g, 30.5 mmol). Zatim je mešana na 70°C u trajanju od 16 h. Nakon toga, hlađena je do temperature sredine, reakciona smeša je dodata u 50 mL vode i ekstrahovana sa etil acetatom (3 × 50 mL), isprana fiziološkim rastvorom, koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova metil 2-cikloheptilacetat (5.18 g, 28.3 mmol, 92.9 % prinos). LCMS m/z 171.2 (M+H)<+>, 1.82 min (Retenciono vreme)
2-Cikloheptiletanol
[0913]
[0914] U rastvor metil 2-cikloheptilacetata (4.33 g, 25.4 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (20 mL) lagano je dodat litijum aluminum hidrid (1.931 g, 50.9 mmol) pod azotom na 0°C i mešan je u trajanju od 1 časa. Zatim je reakciona smeša mešana na 25°C u trajanju od 16 časova. Zatim je dodato 30mL HCl (3 M), ekstrahovana je sa EtOAc (3 × 30mL), isprana fiziološkim rastvorom, sušena preko MgSO4i koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 2-cikloheptiletanol (3.28 g, 20.75 mmol, 82 % prinos) kao belo ulje.<1>H NMR (400MHz, OMSO-d6) □ = 4.26 (t, J=4.9 Hz, 1H), 3.41 (q, J=5.9 Hz, 2H), 1.73 - 1.29 (m, 13H), 1.22 - 1.08 (m, 2H)
2-Cikloheptilacetaldehid
[0915]
[0916] U rastvor 2-cikloheptiletanola (3.28 g, 23.06 mmol) u dihlorometanu (DCM) (50 mL) dodat je PCC (7.46g, 34.65mmol) i silika gel (15 g). Reakciona smeša je mešana na 25°C u trajanju od 16h. Zatim je filtrirana kroz čep od celita. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (EtOAC:heksan=1:5) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 2-cikloheptilacetaldehid (1.30 g, 8.81 mmol, 38.2 % prinos) kao žuto ulje.<1>H NMR (400MHz ,CDCl3) δ = 9.74 (s, 1 H), 2.32-1.28 (m, 15H).
2-(Cikloheptilmetil)-1H-imidazol
[0917]
[0918] U rastvor 2-cikloheptilacetaldehida (1.2 g, 8.56 mmol) u metanolu (36 mL) i vodi (36mL) dodat je oksaldehid (0.993 g, 17.12 mmol) i amonijum hidrat (2.189 g, 62.5 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 2 h, zatim je mešana na temperaturi sredine 18 h. Čvrsta supstanca je filtrirana i sušena pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 2-(cikloheptilmetil)-1H-imidazol (680 mg, 3.43 mmol, 40.1 % prinos) kao bela čvrsta supstanca. LCMS m/z 179.2 (M+H)<+>, 1.22 min (retenciono vreme)
(S)-3-(3-((2-(Cikloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat, natrijumova so
[0919]
[0920] U rastvor 2-(cikloheptilmetil)-1H-imidazola (145 mg, 0.813 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (5 mL) dodat je NaH (62.5 mg, 1.563 mmol). Smeša je mešana na 25°C u trajanju od 40 min. Dodat je rastvor (S)-metil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoata (250 mg, 0.625 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (3 mL). Smeša je mešana na temperaturi sredine 20 h. Ugašena je zasićenim NH4Cl, ekstrahovana sa etil acetatom dva puta. Kombinovani organski sloj je koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod. Prečišćen je hromatografijom na silika gelu. Željene frakcije su koncentrovane i ponovo rastvorene u metanolu (5.00 mL). Dodat je LiOH (1.875 mL, 3.75 mmol) i smeša je zagrevana u Biotage mikrotalasnom reaktoru na visokoj apsorpciji u trajanju od 6 h na 120 °C. Zakiseljena je sa 1N HCl do pH ~ 1. Dodato je 5 mL DMSO i rastvarač je koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću reverzno-fazne HPLC (sa uslovima 0.1% TFA) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao TFA so. Ona je ponovo rastvorena u etil acetatu (10 mL), ekstrahovana sa zasićenim NaHCOs. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom. Kombinovani organski sloj je sušen preko natrijum sulfata, filtriran i zatim koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (142 mg, 0.258 mmol, 41.3 % prinos) kao čvrsta supstanca. LC-MS m/z 528.3 (M+H)<+>, 0.87 min (retenciono vreme)
[0921] Jedinjenja u Tabeli 14 su pripremljena pomoću postupka sličnog onome opisanom za pripremu (S)-3-(3-((2-(cikloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoata, natrijumove soli. Kao što je stručnjacima iz date oblati tehnike jasno, ovi analogni primeri mogu da obuhvataju varijacije u opštim reakcionim uslovima.
Tabela 14
Primer 127
3-(3-((2-(Cikloheksilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanska kiselina
[0922]
2-Cikloheksilacetaldehid
[0923]
[0924] U rastvor 2-cikloheksiletanola (1.0 g, 7.80 mmol) u dihlorometanu (DCM) (50 mL), dodat je PCC (2.52 g, 11.70 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 2 h nakon čega je razblažena sa dietil etrom (500 mL) i mešana na temperaturi sredine 1 h i filtrirana kroz čep od celita i silika gel (1:1). Filtrat je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 2-cikloheksilacetaldehid (570 mg, 4.52 mmol, 57.9 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, CHCL3-d) □ ppm 1.15 (m, 2H), 1.28 (m, 3H), 1.73 (m, 5H), 1.91 (m, 1H), 2.30 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 9.75 (s, 1H).
2-(Cikloheksilmetil)-1H-imidazol
[0926] U rastvor oksalaldehid (3.22 g, 22.19 mmol) u vodi (30 mL) dodat je 2-cikloheksilacetaldehid (2.8g, 22.19 mmol). Pošto je rezultujući rastvor hlađen do 10°C u ledenom/vodenom kupatilu, dodat je amonijum hidroksid (0.4 ml, 2.88 mmol) i reakcija mešana u trajanju od 18 h. Dobijeni talog je filtriran i sušen pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 2-(cikloheksilmetil)-1H-imidazol (520 mg, 3.17 mmol, 14.27 % prinos). LC-MS m/z 165.2 (M+H)<+>, 1.16 (retenciono vreme).
3-(3-((2-(Cikloheksilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanska kiselina
[0927]
[0928] U rastvor 2-(cikloheksilmetil)-1H-imidazola (200 mg, 1.218 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (30 mL) dodat je NaH (73.1 mg, 1.827 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 1h, nakon čega je etil 3-(3-(bromometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (210 mg, 0.487 mmol) dodat u reakcionu smešu. Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju 4 h. Dodata je voda (20 mL) i reakcija je ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 30 mL). Kombinovani organski sloj je ispran vodom i fiziološkim rastvorom, sušen sa MgSO4i koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen pomoću preparativne HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 3-(3-((2-(cikloheksilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1Hbenzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanska kiselina (75 mg, 0.151 mmol, 12.42 % prinos). LC-MS m/z 486.4 (M+H)<+>, 1.43 (retenciono vreme).
Primer 128
3-(3-((1-(Cikloheksilmetil)-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanska kiselina
[0929]
1-(Cikloheksilmetil)-1H-1,2,3-triazol
[0930]
[0931] U rastvor 1H-1,2,3-triazola (2.5 g, 36.2 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (30 mL), dodati su (bromometil)cikloheksan (7.69 g, 43.4 mmol), Cs2CO3(23.59 g, 72.4 mmol) i natrijum jodid (5.43 g, 36.2 mmol). Reakciona smeša je mešana na 100°C u trajanju od 2 h nakon čega reakciona smeša je hlađena do temperature sredine i filtrirana. Filtrat je koncentrovan i prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol etar: etil acetat= 2:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 1-(cikloheksilmetil)-1H-1,2,3-triazole (1.0g, 6.05 mmol, 16.72 % prinos). LC-MS m/z 166.1 (M+H)<+>, 1.52 (retenciono vreme).
Etil 3-(3-((1-(cikloheksilmetil)-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat
[0933] U rastvor 1-(cikloheksilmetil)-1H-1,2,3-triazola (110 mg, 0.666 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (20 mL) dodat je nBuLi (0.250 mL, 0.599 mmol) ukapavanjem na -70°C. Reakciona smeša je mešana na toj temperaturi u trajanju od 30 min nakon čega je dodat etil 3-(3-(bromometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (100 mg, 0.232 mmol) u THF (2ml) na -70°C. Reakciona smeša je mešana u trajanju od dodatnih 1 h. Pošto je reakciona smeša zagrevana do temperature sredine, dodato je 20 mL vode i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 30 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom i fiziološkim rastvorom, sušeni sa MgSO4i koncentrovani da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen pomoću preparativne HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova etil 3-(3-((1-(cikloheksilmetil)-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (87 mg, 0.169 mmol, 25.4 % prinos). LC-MS m/z 515.2 (M+H)<+>, 2.72 (retenciono vreme).
3-(3-((1-(Cikloheksilmetil)-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanska kiselina
[0934]
[0935] U rastvor etil 3-(3-((1-(cikloheksilmetil)-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoata (79 mg, 0.153 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (10 mL) i vodi (4 mL) dodat je LiOH (160 mg, 6.68 mmol). Reakciona smeša je mešana na 40°C u trajanju od 20 h. Reakciona smeša je zakiseljena sa HCl (1 N) i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 20 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni sa MgSO4i koncentrovani da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen pomoću preparativne HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 3-(3-((1-(cikloheksilmetil)-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanska kiselina (32 mg, 0.066 mmol, 42.8 % prinos). LC-MS m/z 487.3 (M+H)<+>, 1.62 (retenciono vreme).
Primer 129
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanska kiselina
[0936]
2-((Tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazol
[0937]
[0938] U rastvor oksalaldehida (340 mg, 2.341 mmol) u vodi (3.6 mL) dodat je 2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetaldehid (300 mg, 2.341 mmol). Dobijeni rastvor je hlađen do 10°C u ledenom/vodenom kupatilu, nakon čega je dodat amonijum hidroksid (0.4 ml, 2.88 mmol). Reakciona smeša je mešana u trajanju od 18 h i dobijeni talog je filtriran i sušen pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1Himidazol (150 mg, 0.902 mmol, 38.6 % prinos). LC-MS m/z 167.2 (M+H)<+>, 0.32 (retenciono vreme).
Etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoat
[0939]
[0940] U rastvor 2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazola (57.9 mg, 0.349 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (3.0 mL) dodat je DIPEA (0.183 mL, 1.046 mmol) i etil 3-(3-(bromometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (150 mg, 0.349 mmol). Reakciona smeša je mešana na 100°C u trajanju od 4 h, nakon čega je reakciona smeša koncentrovana pod sniženim pritiskom i prečišćena pomoću preparativne HPLC (50% MeOH/H2O) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoat (100 mg, 0.194 mmol, 55.6 % prinos). LC-MS m/z 516.3 (M+H)<+>, 1.42 (retenciono vreme).
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanska kiselina
[0941]
[0942] U rastvor etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoata (85 mg, 0.165 mmol) u metanolu (5 mL) dodat je rastvor NaOH (19.78 mg, 0.495 mmol) u H2O (1mL). Reakciona smeša je mešana na 20°C u trajanju od 4 h. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je zakiseljen sa 1N HCl do pH = 3. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativne HPLC (50% MeOH/H2O) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanska kiselina (45mg, 0.090 mmol, 54.3 % prinos). LC-MS m/z 488.3 (M+H)<+>, 1.18 (retenciono vreme).
Primer 130
3-(3-((2-(Cikloheksilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanska kiselina
[0943]
(E)-Etil hept-2-en-6-inoat
[0944]
[0945] U rastvor etil 2-(dietoksifosforil)acetata (24.03 g, 107 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (150 mL) dodat je natrijum hidrid (4.68 g, 117 mmol)) u malim porcijama. Pošto je reakciona smeša mešana 5 min, lagano je dodat pent-4-inal (8.0 g, 97 mmol) i smeša je mešana na temperaturi sredine 30 min nakon čega je dodat NH4Cl (zasićeni vodeni) i reakciona smeša je ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen sa MgSO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu sa PE/EA = 50/1 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (E)-etil hept-2-en-6-inoat (12 g, 79 mmol, 81 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.29 (t, 3H), 2.01 (s, 1H), 2.41 (m, 4H), 4.21 (q, 2H), 5.87 (d, 1H), 6.96 (m, 1H).
(E)-Etil 5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pent-2-enoat
[0946]
[0947] Smeša metil jodida (4.93 mL, 79 mmol), (E)-etil hept-2-en-6-inoata (4.0 g, 26.3 mmol), natrijum azida (5.13 g, 79 mmol), DIPEA (4.59 mL, 26.3 mmol) i bakar (I) jodida (0.050 g, 0.263 mmol) u vodi (10 mL) i THF (20 mL) je mešana na 70°C u trajanju od 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je ekstrahovan etil acetatom (3 x 50 mL). Kombinovani organski sloj je sušen sa MgSO4i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativne HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (E)-etil 5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pent-2-enoat (3.0 g, 13.62 mmol, 51.8 % prinos). LC-MS m/z 210.1 (M+H)<+>, 1.35 (retenciono vreme).
Etil 3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoat
[0948]
[0949] U suspenziju (E)-etil 5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pent-2-enoata (200 mg, 0.956 mmol), (2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)metanola (711 mg, 2.87 mmol) i Et3N (0.799 mL, 5.73 mmol) u smeši 1,4-dioksana (5 mL) i vode (2 mL) na temperaturi sredine dodat je hloro(1,5-ciklooktadien)rodijum(I) dimer (23.56 mg, 0.048 mmol). Dobijena suspenzija je zagrevana na 95°C u trajanju od 10 h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom (30 mL) i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 30 mL). Kombinovane organske faze su isprane vodom, fiziološkim rastvorom, sušene preko MgSO4i koncentrovane. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol etar : etil acetat=2:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova etil 3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoat (120 mg, 0.362 mmol, 37.9 % prinos). LC-MS m/z 322.3 (M+H)<+>, 1.13 (retenciono vreme).
Etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoat
[0950]
[0951] Smeša etil 3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoata (120 mg, 0.362 mmol) i SOCl2(0.032 mL, 0.435 mmol) u dihlorometanu (DCM) (2.0 mL) je mešana naledenom kupatilu u trajanju od 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana da bi se dobilo sirovo jedinjenje iz naslova etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoat (140 mg, 0.400 mmol, 111 % prinos). LC-MS m/z 350.1 (M+H)<+>, 1.26 (retenciono vreme).
Etil 3-(3-((2-(cikloheksilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoat
[0952]
[0953] U rastvor 2-(cikloheksilmetil)-1H-imidazola (46.9 mg, 0.286 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (3.0 mL) dodat je DIPEA (0.150 mL, 0.857 mmol) i etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoat (100 mg, 0.286 mmol). Pošto je reakciona smeša mešana na 100°C u trajanju od 4 h, koncentrovana je. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativne HPLC (50% MeOH/H2O) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova etil 3-(3-((2-(cikloheksilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoat (110 mg, 0.23 mmol, 81 % prinos). LC-MS m/z 478.4 (M+H)<+>, 1.48 (retenciono vreme).
3-(3-((2-(Cikloheksilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanska kiselina
[0954]
[0955] U rastvor etil 3-(3-((2-(cikloheksilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoata (110 mg, 0.230 mmol) u metanolu (5 mL) dodat je rastvor NaOH (27.6 mg, 0.691 mmol) u H2O (1mL). Reakciona smeša je mešana na 20°C u trajanju od 4 h, zatim je koncentrovana. Ostatak je zakiseljen sa 1N HCl do pH = 3 i sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativne HPLC (50% MeOH/H2O) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 3-(3-((2-(cikloheksilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanska kiselina (70 mg, 0.148 mmol, 64.2 % prinos). LC-MS m/z 450.3 (M+H)<+>, 1.44 (retenciono vreme).
Primer 131
3-(3-((2-(Cikloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
Metil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat
[0957]
[0958] U rastvor metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoata (400 mg, 1.049 mmol) u dihlorometanu (DCM) (10.0 mL), dodat je SOCl2(0.092 mL, 1.258 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 2 h. Zatim je reakciona smeša koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova metil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat (400 mg, 0.960 mmol, 92 % prinos) kao bezbojno ulje koje je korišćeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. LCMS m/z 400.1 (M+H)<+>, 1.77 min (retenciono vreme)
Metil 3-(3-((2-(cikloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat
[0959]
[0960] U rastvor 2-(cikloheptilmetil)-1H-imidazola (134 mg, 0.750 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (10 mL) dodat je natrijum hidrid (45.0 mg, 1.875 mmol) i mešan je u trajanju od 30 min na 0°C. Metil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat (150 mg, 0.375 mmol) u DMF(10 mL) dodat je u reakcionu smešu lagano i mešana je u trajanju od 1 h na 0°C. Zatim je dodat zasićeni rastvor NH4Cl i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 20 mL). Organski sloj je ispran vodom (2 x 20 mL) i fiziološkim rastvorom (2 x 20 mL), sušen preko Na2SO4i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova metil 3-(3-((2-(cikloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat (190 mg, 0.333 mmol, 89 % prinos) kao žuto ulje. LCMS m/z 542.3 (M+H)<+,>1.36 min (retenciono vreme)
3-(3-((2-(Cikloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[0961]
[0962] U rastvor metil 3-(3-((2-(cikloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoata (200 mg, 0.369 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (3 mL) dodat je litijum hidroksid (88 mg, 3.69 mmol) u vodi (1 mL) i etilen glikol (2 mL). Reakcija je zagrevana u mikrotalasnom reaktoru na 125°C u trajanju od 4 h. Zatim je organski rastvarač uklonjen. Ostatak je prečišćen pomoću reverzno-fazne HPLC (0.05%NH4HCO3/H2O: CH3CN=5~95%) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 3-(3-((2-(cikloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina (12 mg, 0.022 mmol, 5.97 % prinos) kao bela čvrsta supstanca. LCMS m/z 528.3 (M+H)<+>, 1.62 min (retenciono vreme)
Primer 132
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-((4-etilcikloheksil)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)propanska kiselina
[0963]
Etil 2-(4-etilcikloheksilidene)acetat
[0964]
[0965] Rastvor trietil fosfonoacetata (9.52 mL, 47.5 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (100 mL) na 0°C je tretiran sa NaH (1.521 g, 38.0 mmol) pod azotom. Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 1 h. Zatim je rastvor 4-etilcikloheksanona (4.0g, 31.7 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (100 mL) dodat u reakcionu smešu. Mešana je na temperaturi sredine 4 h. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom (100 mL) i isprana vodom (2 x 100 mL). Organski sloj je sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol etar/etil acetat=10:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova etil 2-(4-etilcikloheksilidene)acetat (3.8 g, 19.36 mmol, 61.1 % prinos) kao ulje.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 5.61 (s, 1H), 4.16-4.11 (q, 2H), 3.76 (m, 1H), 2.29-2.13 (m, 2H), 1.93-1.89 (m, 3H), 1.41 (m, 1H), 1.28-1.23 (m, 5H), 1.07 (m, 2H), 0.89 (t, 3H).
Etil 2-(4-etilcikloheksil)acetat
[0966]
[0967] Smeša etil 2-(4-etilcikloheksilidene)acetata (3.3 g, 16.81 mmol) i Pd/C (10%) (1.789 g, 16.81 mmol) u etanolu (10 mL) je hidrogenisana sa H2balonom u trajanju od 8 h. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit i koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova etil 2-(4-etilcikloheksil)acetat (2.5 g, 12.61 mmol, 75.0 % prinos) kao ulje.<1>H NMR (400MHz ,CDCl3) δ = 4.13 (q, 2H), 2.17-2.16 (m, 2H), 1.75-1.73 (m, 4H), 1.5 (m, 1H), 1.26-1.20 (m, 6H), 0.93-0.84 (m, 7H).
2-(4-Etilcikloheksil)etanol
[0968]
[0969] U rastvor etil 2-(4-etilcikloheksil)acetata (2200 mg, 11.09 mmol) rastvoren u tetrahidrofuranu (THF) (8.0 mL) na 0°C dodat je LiAlH4(1053 mg, 27.7 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 8 h. Zatim je 1 M hlorovodonična kiselina dodata u reakcionu smešu i ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 50 mL). Organski sloj je ispran zasićenim rastvorom natrijum hlorida, sušen preko magnesium sulfata i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 2-(4-etilcikloheksil)etanol (1500 mg, 9.60 mmol, 87 % prinos) kao ulje.<1>H NMR (400MHz ,CDCl3) δ = 3.69 (q, 2H), 1.75 (m, 3H), 1.48-1.40 (m, 4H), 1.32-1.18 (m, 4H), 0.91-0.85 (m, 6H).
2-(4-Etilcikloheksil)acetaldehid
[0970]
[0971] U rastvor 2-(4-etilcikloheksil)etanola (1500 mg, 9.60 mmol) u dihlorometanu (DCM) (15.0 mL), dodat je PCC (3104 mg, 14.40 mmol). Reakciona smeša je mešana na 10°C u trajanju od 2h. Reakciona smeša je razblažena dietil etrom (500 mL) i mešana na temperaturi sredine 1 h. Zatim je filtrirana kroz čep od celita i silika gel (1 :1). Filtrat je pažljivo koncentrovan do sušenja da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 2-(4-etilcikloheksil)acetaldehid (750 mg, 4.86 mmol, 50.7 % prinos).<1>H NMR (400MHz ,CDCl3) δ = 9.75 (s, 1H), 2.30-2.28 (m, 2H), 1.77-1.74 (m, 4H), 1.5 (m, 1H), 1.22-1.29 (m, 4H), 1.0-1.85 (m, 6H).
2-((4-Etilcikloheksil)metil)-1H-imidazol
[0972]
[0973] U rastvor 2-(4-etilcikloheksil)acetaldehida (750 mg, 4.86 mmol) u vodi (2ml), dodati su oksaldehid (282 mg, 4.86 mmol) i amonijum hidroksid (3.0 mL, 21.57 mmol). Reakciona smeša je mešana na 10°C u trajanju od 2h. Čvrsta supstanca je filtrirana i sušena da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 2-((4-etilcikloheksil)metil)-1H-imidazol (100 mg, 0.520 mmol, 10.70 % prinos). LCMS m/z 193.2 (M+H)<+>, 1.23 min (retenciono vreme).
Etil 3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-((4-etilcikloheksil)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)propanoat
[0974]
[0975] U rastvor 2-((4-etilcikloheksil)metil)-1H-imidazola (50 mg, 0.260 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (3.0 mL), dodat je DIPEA (0.045 mL, 0.260 mmol). Zatim je u reakciju dodat etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (100 mg, 0.260 mmol). Reakciona smeša je mešana na 100°C u trajanju od 4 h. Zatim je prečišćena pomoću revezno-fazne HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-((4-etilcikloheksil)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)propanoat (85 mg, 0.157 mmol, 60.3 % prinos) kao čvrsta supstanca. LC-MS m/z 542.2 (M+H)<+>, 1.48 min (retenciono vreme)
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-((4-etilcikloheksil)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)propanska kiselina
[0976]
[0977] U rastvor etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-((4-etilcikloheksil)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)propanoata (85 mg, 0.157 mmol) u metanolu (5 mL), dodat je NaOH (18.83 mg, 0.471 mmol) u H2O (1mL). Reakciona smeša je mešana na 20°C u trajanju od 4 h. Rastvarač je isparavan i ostatak je neutralizovan sa 1N HCl do pH 3. Proizvod je prečišćen pomoću reverzno-fazne HPLC (50% MeOH/H2O) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-((4-etilcikloheksil)metil)-1 H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)propanska kiselina (40 mg, 0.074 mmol, 47.1 % prinos) kao čvrsta supstanca. LC-MS m/z 514.3 (M+H)<+>, 1.35 min (retenciono vreme).
Primer 133
Amonijum 3-(3-((2-(1-cikloheksiletil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat
[0978]
Etil 2-cikloheksilpropanoat
[0979]
[0980] U rastvor etil 2-cikloheksilacetata (10 g, 58.7 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (100 mL) lagano je dodat LiHMDS (70.5 mL, 70.5 mmol) pod azotom na -78°C. Reakciona smeša je mešana na -78°C u trajanju od 1 h. Dodat je rastvor jodometana (10.00 g, 70.5 mmol) u 50 ml THF i reakcija je mešana na temperaturi sredine 1 h. Dodata je voda (30 mL) i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 30 mL). Kombinovani organski sloj je sušen preko MgSO4i koncentrovan pod strujom azota na 50°C da bi se dobilo jedinjenje iz naslova etil 2-cikloheksilpropanoat (10 g, 48.8 mmol, 83 % prinos) koji je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. LC-MS m/z 185.1 (M+H)<+>, 2.28 min (retenciono vreme).
2-Cikloheksilpropan-1-ol
[0981]
[0982] U rastvor etil 2-cikloheksilpropanoata (10 g, 54.3 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (10 mL) lagano je dodat LiAlH4(4.12 g, 109 mmol) pod azotom na 0°C. Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 0.5 h i ostavljena da se zagreva do temperature sredine 2 h. U reakciju je dodato 30 mL vode i ekstrahovana je sa etil acetatom (3 x 30 mL). Kombinovani organski sloj je sušen preko MgSO4i koncentrovan pod strujom azota na 50 °C. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (heksan:etil acetat = 10:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 2-cikloheksilpropan-1-ol (7.2 g, 45.6 mmol, 84 % prinos) koji je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.<1>H NMR (400MHz ,CDCl3) δ = 3.64-3.63 (m, 1H), 3.61-3.48 (m, 1H), 1.77-1.65 (m, 4H), 1.51 (m, 1H), 1.36-1.13 (m, 10H).
2-Cikloheksilpropanal
[0983]
[0984] U rastvor 2-cikloheksilpropan-1-ola (1 g, 7.03 mmol) u dihlorometanu (DCM) (40 mL), dodato je 200 mg silika gela, suspenzija je mešana na 25°C u trajanju od 5 min, zatim je dodat PCC (3.03 g, 14.06 mmol). Reakciona smeša je mešana na 25°C u trajanju od 4 h. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit i isprana sa etil acetatom (3 x 20 mL). Kombinovani filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol etar/etil acetat=22%) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 2-cikloheksilpropanal (850 mg, 5.58 mmol, 79 % prinos) kao žuto ulje.<1>H NMR (400MHz ,CDCl3) δ = 9.65 (s, 1H), 2.23-2.21 (m, 1H), 2.20-1.60 (m, 6H), 1.30-1.14 (m, 8H).
2-(1-Cikloheksiletil)-1H-imidazol
[0985]
[0986] U rastvor 2-cikloheksilpropanala (800 mg, 5.71 mmol) u metanolu (12 mL) i vodi (3.00 mL), dodati su oksaldehid (331 mg, 5.71 mmol) i amonijum hidrat (400 mg, 11.41 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C do temperature sredine 16 h. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol etar/etil acetat= 48%) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 2-(1-cikloheksiletil)-1H-imidazol (900 mg, 4.75 mmol, 83 % prinos) kao žuta čvrsta supstanca. LC-MS m/z 179.1 (M+H)<+>, 1.15 min (retenciono vreme).
Etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat
[0987]
[0988] U rastvor etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoata (1000 mg, 2.72 mmol) u dihlorometanu (DCM) (2.0 mL), dodat je SOCl2(0.238 mL, 3.27 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (1000 mg, 2.59 mmol, 95 % prinos) kao ulje koje je korišćeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. LC-MS m/z 386.1 (M+H)<+>, 1.98 min (retenciono vreme)
Amonijum 3-(3-((2-(1-cikloheksiletil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat
[0990] U rastvor 2-(1-cikloheksiletil)-1H-imidazola (39.3 mg, 0.220 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (10 mL) na 0°C pod N2, pažljivo je dodat NaH (10.57 mg, 0.264 mmol). Pošto je reakciona smeša mešana na 0°C u trajanju od 0.5 h, dodat je rastvor etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoata (85 mg, 0.220 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (10 mL) i reakciona smeša je mešana na 0°C do 25°C u trajanju od 16 h. Rastvarač je isparavan i ostatak je rastvoren u 2 mL vode, zakiseljen do pH 5 sa 2N HCl u ledenom kupatilu. Pošto je deo vode koncentrovan, ostatak je prečišćen pomoću reverzno-fazne HPLC (CH3CN/NH4HCO3/H2O= 50%) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 3-(3-((2-(1-cikloheksiletil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanska kiselina (38 mg, 0.076 mmol, 34.5 % prinos) kao svetlo žuta čvrsta supstanca. LC-MS m/z 500.2 (M+H)<+>, 1.35 min (retenciono vreme).
Primer 134
3-(3-((1-(Cikloheksilmetil)-1H-tetrazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanska kiselina, hidrohloridna so
[0991]
4-Bromo-2-(hlorometil)-1-metilbenzen
[0992]
[0993] U rastvor (5-bromo-2-metilfenil)metanola (5.4 g, 26.9 mmol) u dihlorometanu (DCM) (50 mL) lagano je dodat SOCl2(3.92 mL, 53.7 mmol) pod azotom na 25°C. Reakciona smeša je mešana na 25°C u trajanju od 4 h. Zatim je koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 4-bromo-2-(hlorometil)-1-metilbenzen (5.45 g, 22.35 mmol, 83 % prinos) koji je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. LC-MS m/z 241.1 (M+Na)<+>, 1.84 min (retenciono vreme).
2-(5-Bromo-2-metilfenil)acetonitril
[0994]
[0995] U rastvor 4-bromo-2-(hlorometil)-1-metilbenzena (4.3 g, 19.59 mmol) u etanolu (20 mL) i vodi (5 mL) lagano je dodat kalijum cijanid (1.913 g, 29.4 mmol) pod azotom na temperaturi sredine. Reakciona smeša je mešana na 90°C u trajanju od 16 h. Dodata je voda (10 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 30 mL). Kombinovani organski sloj je sušen preko MgSO4i koncentrovan pod strujom azota na 50°C da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 2-(5-bromo-2-metilfenil)acetonitril (4.3 g, 14.12 mmol, 72.1 % prinos) koji je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. LC-MS m/z 210.0 (M+H)<+>, 1.66 min (retenciono vreme)
2-(5-Bromo-2-metilfenil)sirćetna kiselina
[0996]
[0997] U rastvor 2-(5-bromo-2-metilfenil)acetonitrila (5 g, 23.80 mmol) u etanolu (50 mL) lagano je dodat NaOH (23.80 mL, 143 mmol) pod azotom. Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 18 h. Rastvarač je isparavan i zakiseljen do pH 2 sa 6 N HCl. Čvrsta supstanca je filtrirana i sušena sa visokim vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 2-(5-bromo-2-metilfenil)sirćetna kiselina (4.9 g, 19.25 mmol, 81 % prinos) koja je korišćena u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[0998] LC-MS m/z 230.0 (M+H)<+>, 1.54 min (retenciono vreme)
2-(5-Bromo-2-metilfenil)-N-(cikloheksilmetil)acetamid
[0999]
[1000] U rastvor 2-(5-bromo-2-metilfenil)sirćetne kiseline (4.1 g, 17.90 mmol) u dihlorometanu (DCM) (40 mL) lagano je dodat oksalil hlorid (4.70 mL, 53.7 mmol) pod azotom na 0°C. Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 2 h. Zatim je koncentrovana i rastvorena u 10 mL DCM i dodata u cikloheksilmetanamin (3.04 g, 26.8 mmol) i rastvor TEA (7.48 mL, 53.7 mmol) u 20 mL DCM. Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 4 h, nakon čega je dodato 10 mL vode i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 30 mL). Kombinovani organski sloj je ispran sa 1 N HCl, fiziološkim rastvorom i sušen preko MgSO4, koncentrovan under pod strujom azota na 50°C da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 2-(5-bromo-2-metilfenil)-N-(cikloheksilmetil)acetamid (4.1 g, 12.01 mmol, 67.1 % prinos) koji je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. LC-MS m/z 324.1 (M+H)<+>, 1.79 min (retenciono vreme)
5-(5-Bromo-2-metilbenzil)-1-(cikloheksilmetil)-1H-tetrazol
[1002] Rastvor 2-(5-bromo-2-metilfenil)-N-(cikloheksilmetil)acetamida (3.1 g, 9.56 mmol) u toluenu (50 mL) je tretiran sa PCl5(3.98 g, 19.12 mmol) lagano pod azotom na 20°C. Pošto je reakciona smeša mešana na 20°C u trajanju od 4 h, dodat je TMSN3(3.17 mL, 23.90 mmol) i smeša je mešana na 20°C u trajanju od 16 h. Dodata je voda (100 mL) i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 100 mL). Kombinovani organski sloj je ispran zasićenim NaHCOs, fiziološkim rastvorom i sušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (heksan:etil acetat= 4:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 5-(5-bromo-2-metilbenzil)-1-(cikloheksilmetil)-1H-tetrazol (1.5 g, 4.12 mmol, 43.1 % prinos) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS m/z 351.1 (M+H)<+>, 1.83 min (retenciono vreme)
1-(Cikloheksilmetil)-5-(2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzil)-1H-tetrazol
[1003]
[1004] U rastvor 5-(5-bromo-2-metilbenzil)-1-(cikloheksilmetil)-1H-tetrazola (1.5 g, 4.29 mmol) u 1,4-dioksanu (50 mL) dodat je 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolana) (1.309 g, 5.15 mmol), kalijum acetat (0.632 g, 6.44 mmol) i PdCl2(dppf)-CH2Cl2adukt (0.175 g, 0.215 mmol) lagano pod azotom na temperaturi sredine. Reakciona smeša je mešana na 90°C u trajanju od 16 h. Dodata je voda (50 mL) i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 50 mL). Kombinovani organski sloj je sušen preko MgSO4, koncentrovan pod strujom azota na 50°C. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (heksan:etil acetat=4:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 1-(cikloheksilmetil)-5-(2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzil)-1H-tetrazol (1.1 g, 2.498 mmol, 58.2 % prinos). LC-MS m/z 397.3 (M+H)<+>1.90 min (retenciono vreme)
Etil 3-(3-((1-(cikloheksilmetil)-1H-tetrazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat
[1005]
[1006] U rastvor (E)-etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)akrilata (300 mg, 1.223 mmol) u 1,4-dioksanu (30 mL) dodat je (2R,3R)-butan-2,3-diylbis(difenilfosfin) (57.4 mg, 0.135 mmol), 1-(cikloheksilmetil)-5-(2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzil)-1H-tetrazol (970 mg, 2.446 mmol), (Rh(nbd)Cl)2(56.4 mg, 0.122 mmol) i KOH (3.67 mL, 3.67 mmol) lagano pod azotom na 25°C. Reakciona smeša je mešana na 25°C u trajanju od 16 h. Dodata je voda (30 mL) i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 60 mL). Kombinovani organski sloj je sušen preko MgSO4i koncentrovan pod strujom azota na 50 °C. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (heksan:etil acetat=1:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova etil 3-(3-((1-(cikloheksilmetil)-1H-tetrazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (350 mg, 0.645 mmol, 52.7 % prinos) kao ulje. LC-MS m/z 516.3 (M+H)<+>, 1.75 min (retenciono vreme)
3-(3-((1-(Cikloheksilmetil)-1H-tetrazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanska kiselina, hidrohloridna so
[1007]
[1008] U rastvor etil 3-(3-((1-(cikloheksilmetil)-1H-tetrazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoata (350 mg, 0.679 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (5 mL) dodat je LiOH (65.0 mg, 2.72 mmol) u vodi (5.00 mL) lagano pod azotom na 50°C. Reakciona smeša je mešana na 50°C u trajanju od 16 h. Zatim je zakiseljena do pH 3 sa 1 N HCl i ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 10 mL). Kombinovana organska faza je sušena preko MgSO4i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (heksan:etil acetat=4:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 3-(3-((1-(cikloheksilmetil)-1H-tetrazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanska kiselina (150 mg, 0.292 mmol, 43.1 % prinos) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS m/z 488.3 (M+H)<+>,1.60 min (retenciono vreme)
Primer 135
3-(3-((2-(Cikloheksilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(4-fluoro-2-metilfenil)propanska kiselina
[1009]
(E)-Etil 3-(4-fluoro-2-metilfenil)akrilat
[1010]
[1011] U rastvor etil 2-(dietoksifosforil)acetata (19.48 g, 87 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (100 mL) na 0°C dodat je natrijum hidrid (3.47 g, 87 mmol)) u malim porcijama. Posle 15 min, lagano je dodat 4-fluoro-2-metilbenzaldehid (10 g, 72.4 mmol) u THF (20 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min. Zatim je dodat NH4Cl (zasićeni vodeni) i rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (50 mLx3). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (10 mLx3), sušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen sa Combiflash (PE:EA= 10%) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (E)-etil 3-(4-fluoro-2-metilfenil)akrilat (13 g, 58.7 mmol, 81 % prinos) kao bezbojno ulje. LCMS m/z: 209 (M+H)<+>, 1.78 min (retenciono vreme),
Etil 3-(4-fluoro-2-metilfenil)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoat
[1012]
[1013] U rastvor (E)-etil 3-(4-fluoro-2-metilfenil)akrilata (5.8 g, 27.9 mmol) u 1,4-dioksanu (60 mL) i vodi (30 mL) dodat je (2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)metanol (13.82 g, 55.7 mmol), TEA (7.76 mL, 55.7 mmol). Mešana je u trajanju od 5 min i zatim je dodat hloro(1,5-ciklooktadien)rodijum(I) dimer (0.687 g, 1.393 mmol) pod zaštitom azota. Reakciona smeša je mešana na 90°C u trajanju od 2 h. Posle hlađenja do 25°C, smeša je ugašena vodom (10 mL), ekstrahovana sa EtOAc (3 x 80 mL). Kombinovani organski sloj je ispran vodom (2 x 5 mL) i fiziološkim rastvorom (2 x 5 mL), sušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen sa Combiflash (sillika gel kolona, 40 g, PE:EA= 15%) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5.9 g, 16.43 mmol, 59.0 % prinos) kao bezbojno ulje. LCMS m/z 353 (M+Na)<+>2.04 min (retenciono vreme)
Etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(4-fluoro-2-metilfenil)propanoat
[1015] U rastvor etil 3-(4-fluoro-2-metilfenil)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoata (330 mg, 0.999 mmol) u dihlorometanu (DCM) (6.0 mL), dodat je SOCl2(0.087 mL, 1.199 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je mešana u trajanju od 2h na 0°C. Zatim je koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(4-fluoro-2-metilfenil)propanoat (300 mg, 0.826 mmol, 83 % prinos) kao bezbojno ulje koje je korišćeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. LC-MS m/z 371.1 (M+Na)<+>, 1.88 min (retenciono vreme)
Etil 3-(3-((2-(cikloheksilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(4-fluoro-2-metilfenil)propanoat
[1016]
[1017] U rastvor 2-(cikloheksilmetil)-1H-imidazola (141 mg, 0.860 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (3 mL) na 0°C pod N2, pažljivo je dodat NaH (34.4 mg, 0.860 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 0.5 h. Zatim je dodat rastvor etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(4-fluoro-2-metilfenil)propanoata (300 mg, 0.860 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (3 mL) i smeša je mešana na 0 do 25°C u trajanju od 16 h. Reakciona smeša je ugašena zasićenim rastvorom NH4Cl (10 mL), i ekstrahovana sa etil acetatom (3 × 30 mL). Kombinovani organski sloj je ispran vodom (2 × 8 mL) i fiziološkim rastvorom (2 × 8 mL), sušen preko (Na2SO4) i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol etar/etil acetat=5%) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova etil 3-(3-((1-(cikloheksilmetil)-1H-imidazol-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(4-fluoro-2-metilfenil)propanoat (160 mg, 0.302 mmol, 35.1 % prinos) kao bezbojno ulje. LC/MS m/z 477.2 (M+H)<+>1.53 min (retenciono vreme)
3-(3-((2-(Cikloheksilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(4-fluoro-2-metilfenil)propanska kiselina
[1018]
[1019] U rastvor etil 3-(3-((2-(cikloheksilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(4-fluoro-2-metilfenil)propanoata (160 mg, 0.336 mmol) u metanolu (4 mL) i vodi (1.000 mL) na 25 °C, dodat je natrijum hidroksid (26.9 mg, 0.671 mmol). Reakciona smeša je mešana na 25°C u trajanju od 1 h. Rastvarač je uklonjen i ostatak je rastvoren u 2 mL vode, zakiseljen do pH 4 sa 2 N HCl na 0°C da bi se istaložila bela čvrsta supstanca. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću reverzno-fazne HPLC (CH3CN/H2O sa 0.05% NH3H2O) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 3-(3-((2-(cikloheksilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(4-fluoro-2-metilfenil)propanska kiselina (70 mg, 0.156 mmol, 46.5 % prinos) kao bledo bela čvrsta supstanca. LC-MS m/z 449.2 (M+H)<+>, 1.44 min (retenciono vreme)
Primer 136
3-(3-((4-(Cikloheksilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanska kiselina
[1020]
5-(Cikloheksilmetil)-1H-imidazol
[1021]
[1022] TOSMIC (696 mg, 3.57 mmol) je dodat u zasićeni rastvor amonijaka u metanolu (2.0ml). Posle mešanja na temperaturi sredine 1 h, 2-cikloheksilacetaldehid (300 mg, 2.377 mmol) je dodat tokom 2 min. Pošto je reakciona smeša mešana na refluksovanoj temperaturi u trajanju od 3 h, sipana u je hlanu 1 N hlorovodoničnu kiselinu (10 mL) i isprana heksanom. Vodeni sloj je bazifikovan sa 1.0 N vodenim rastvorom natrijum hidroksida i ekstrahovan sa etrom (3 x 50 mL). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (10 mL), sušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 5-10 % metanolom u metilen hloridu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 5-(cikloheksilmetil)-1H-imidazol (60 mg, 0.365 mmol, 15.37 % prinos). LC-MS m/z 165.2 (M+H)<+>, 1.17min (retenciono vreme).
Etil 3-(3-((4-(cikloheksilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat
[1023]
[1024] U rastvor 5-(cikloheksilmetil)-1H-imidazola (50 mg, 0.304 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (3.0 mL), dodat je DIPEA (0.053 mL, 0.304 mmol). Zatim je u reakciju dodat etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (117 mg, 0.304 mmol). Reakciona smeša je mešana na 100°C u trajanju od 4 h. Zatim je prečišćen pomoću revezno-fazne HPLC (50%MeOH/H2O) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova etil 3-(3-((4-(cikloheksilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (85 mg, 0.165 mmol, 54.4 % prinos) kao čvrsta supstanca. LC-MS m/z 514.3 (M+H)<+>, 1.42 min (retenciono vreme)
3-(3-((4-(Cikloheksilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanska kiselina
[1025]
[1026] U rastvor etil 3-(3-((4-(cikloheksilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoata (85 mg, 0.165 mmol) u metanolu (5 mL), dodat je NaOH (19.86 mg, 0.496 mmol) u H2O (1ml). Reakciona smeša je mešana na 20°C u trajanju od 4h. Rastvarač je isparavan i ostatak je neutralizovana sa 1N HCl do pH 3. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću reverzno-fazne HPLC (50% MeOH/H2O) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 3-(3-((4-(cikloheksilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanska kiselina (50 mg, 0.098 mmol, 59.1 % prinos) kao čvrsta supstanca. LCMS m/z 486.2 (M+H)<+>, 1.34min (retenciono vreme)
Primer 137
3-(3-((3-(Cikloheksilmetil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanska kiselina
2-Cikloheksilacetohidrazid
[1028]
[1029] U rastvor metil 2-cikloheksilacetata (10 g, 64.0 mmol) u metanolu (60 mL) dodat je hidrazin monohidrat (12.44 mL, 256 mmol). Reakciona smeša je mešana na 70°C u trajanju od 20 h. Nakon toga, hlađena je do temperature sredine, dodato je 200 mL vode. Čvrsta supstanca je filtrirana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 2-cikloheksilacetohidrazid (6.8 g, 42.3 mmol, 66.0 % prinos) kao bela čvrsta supstanca. LCMS m/z 157.2 (M+H)<+>, 1.47min (retenciono vreme)
3-(Cikloheksilmetil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol
[1030]
[1031] Smeša 2-cikloheksilacetohidrazida (1 g, 6.40 mmol), etantioamida (1.924 g, 25.6 mmol), piridina (10 mL) i 1-butanola (50.0 mL) je mešana na 130°C u trajanju od 20 h. Reakciona smeša je koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću reverzno-fazne HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 3-(cikloheksilmetil)-5-metil-4H-1,2,4-triazol (400 mg, 2.072 mmol, 32.4 % prinos). LC-MS m/z 180.2 (M+H)<+>, 1.43 min (retenciono vreme) Etil 3-(3-((3-(cikloheksilmetil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat
[1032]
[1033] U rastvor 3-(cikloheksilmetil)-5-metil-4H-1,2,4-triazola (55.7 mg, 0.311 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (2 mL) dodat je natrijum hidrid (12.44 mg, 0.311 mmol) pod zaštitom azota na 0°C. Reakciona smeša je mešana u trajanju od 20 min na 0°C i etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (100 mg, 0.259 mmol) je dodat u smešu. Zatim je smeša mešana na 10°C u trajanju od 1 h. Dodata je voda (20 mL) i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 20mL). Kombinovani organski sloj je sušen preko MgSO4i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova etil 3-(3-((3-(cikloheksilmetil)-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (115 mg, 0.183 mmol, 70.6 % prinos) koji je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. LC-MS m/z 529.3 (M+H)<+>, 1.96 (retenciono vreme)
3-(3-((3-(Cikloheksilmetil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanska kiselina
[1034]
[1035] U rastvor etil 3-(3-((3-(cikloheksilmetil)-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoata (110 mg, 0.208 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (2 mL) dodat je rastvor natrijum hidroksida (33.3 mg, 0.832 mmol) u vodi (2.0 mL). Reakciona smeša je mešana na 10°C u trajanju od 16 h. 1N HCl dodat je do pH 3. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću reverzno-fazne HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 3-(3-((3-(cikloheksilmetil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanska kiselina (20 mg, 0.039 mmol, 18.54 % prinos). LC-MS m/z 501.0 (M+H)<+>, 1.66 (retenciono vreme)
Primer 138
3-(3-((2-((1,4-Oksazepan-4-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[1036]
[1037] U rastvor 4-((1H-imidazol-2-il)metil)-1,4-oksazepana (43.5 mg, 0.240 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (1 mL) na 25°C dodat je NaH (16.00 mg, 0.400 mmol). Smeša je mešana na 25°C u trajanju od 40 min. Dodat je Metil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat (80 mg, 0.200 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (1 mL) i smeša je mešana u trajanju od 21 h. Ugašena je zasićenim NH4Cl i ekstrahovana sa etil acetatom dva puta. Kombinovani organski sloj je koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod. Reakciona smeša je prečišćena hromatografijom na silika gelu (proizvod je eluiran na 100 % etil acetata). Željene frakcije su koncentrovane i ponovo rastvorene u MeOH (2 mL). Dodat je LiOH (0.600 mL, 1.200 mmol) i reakcija je zagrevana u Biotage mikrotalasnom reaktoru na visokoj apsorpciji u trajanju od 3 h na 120 °C. Zakiseljena je sa 6 N HCl do pH ~ 1. Dodato je 0.5 mL DMSO i koncentrovana je. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću reverzno-fazne HPLC (sa uslovima 0.1% TFA) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (53 mg, 0.100 mmol, 49.9 % prinos) (69-B1). LC-MS m/z 531.1 (M+H)<+>, 0.66 min (retenciono vreme)
[1038] Jedinjenja u Tabeli 15 su pripremljena pomoću postupka sličnog onome opisanom za pripremu 3-(3-((2-((1,4-oksazepan-4-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina. Kao što je stručnjacima iz date oblati tehnike jasno, ovi analogni primeri mogu da obuhvataju varijacije u opštim reakcionim uslovima.
Tabela 15
Primer 152
(3R)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanska kiselina, so trifluorosirćetne kiseline
[1039]
(3R)-Benzil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoat
[1040]
[1041] U rastvor 1-((1H-imidazol-2-il)metil)-4-etilpiperidina (36.8 mg, 0.190 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (1 mL) na 0°C dodat je NaH (8.31 mg, 0.208 mmol). Smeša je mešana na 0°C u trajanju od 40 min. Dodat je (3R)-benzil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoat (74 mg, 0.120 mmol, 69.1 % prinos) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (1 mL) i smeša je mešana u trajanju od 21 h. Dodato je još NaH (8.31 mg, 0.208 mmol) i smeša je mešana u trajanju od 5 h. Ugašena je zasićenim NH4Cl, ekstrahovana sa etil acetatom dva puta. Kombinovani organski sloj je koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu. Željene frakcije su koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (74 mg, 0.120 mmol, 69.1 % prinos). LC-MS m/z 619.4 (M+H)<+>, 1.06 min (retenciono vreme)
(3R)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanska kiselina, so trifluorosirćetne kiseline
[1042]
[1043] Rastvor (3R)-benzil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoata (74 mg, 0.120 mmol) u etil acetatu (6 mL) je propušten kroz H-Cube (kertridž: Pd/C, 1 mL/min, 25 °C) u trajanju od 2 h. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i uzorak je prečišćen pomoću reverzno-fazne HPLC (sa uslovima 0.1% TFA) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (26.2 mg, 0.050 mmol, 41.4 % prinos). LC-MS m/z 529.3 (M+H)<+>, 0.77 min (retenciono vreme
Primer 153
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-(pirolidin-1-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanska kiselina, so mravlje kiseline
[1044]
2-Ciklopentiletanol
[1045]
[1046] U rastvor 2-ciklopentilsirćetne kiseline (5 g, 39.0 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (10 mL) na 0°C dodat je rastvor BH3•DMS (39.0 mL, 78 mmol) u toluenu ukapavanjem. Smeša je mešana na temperaturi sredine 16 h. Reakciona smeša je hlađena do 0°C i ugašena metanolom (10 mL) ukapavanjem. Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 3 h i zatim koncentrovana. Sirovi ostatak je razblažen etil acetatom (50 mL) i ispran sa 1N HCl (10 mL), fiziološkim rastvorom (10 mL) i sušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4 g, 35.0 mmol, 90 % prinos). 1H NMR (400MHz, cdcl3) δ = 3.66 (t, J=6.9 Hz, 2H), 1.91 - 1.72 (m, 3H), 1.64 - 1.45 (m, 6H), 1.19 -1.03 (m, 2H).
2-Ciklopentilacetaldehid
[1048] U rastvor 2-ciklopentiletanola (4 g, 35.0 mmol) u dihlorometanu (DCM) (50 mL) na 0°C dodat je Dess-Martin perjodinan (22.29 g, 52.5 mmol). Smeša je mešana na temperaturi sredine 4 h. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit. Filtrat je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2 g, 17.83 mmol, 50.9 % prinos) kao tečnost. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 9.76 (t, J=2.2 Hz, 1H), 2.44 (dd, J=2.1, 7.1 Hz, 2H), 2.34 - 2.22 (m, 1H), 1.95 -1.80 (m, 2H), 1.71 - 1.45 (m, 4H), 1.23 - 1.07 (m, 2H).
2-(Ciklopentilmetil)-1H-imidazol
[1049]
[1050] U rastvor 2-ciklopentilacetaldehida (2 g, 17.83 mmol) u vodi (20 mL) na temperaturi sredine dodat je glioksal hidrat (0.749 g, 3.57 mmol) i amonijak (0.386 mL, 17.83 mmol). Reakcija je mešana na temperaturi sredine 18 h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa dva puta DCM. Organski sloj je sušen pod anhidrovanim Na2SO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo sirovo jedinjenje. Ono je prečišćeno hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (400 mg, 2.428 mmol, 13.62 % prinos) kao tečnost. LC-MS m/z 151.15 (M+H)<+>, 2.386 min (retenciono vreme)
Etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-(pirolidin-1-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoat
[1051]
[1052] U rastvor 2-(pirolidin-1-ilmetil)-1H-imidazola (37.6 mg, 0.249 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (1 mL) na 25°C dodat je NaH (10.78 mg, 0.270 mmol). Smeša je mešana na 25°C u trajanju od 40 min. Dodat je Etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (80 mg, 0.207 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (1 mL) i smeša je mešana u trajanju od 21 h. Ugašena je zasićenim NH4Cl i ekstrahovana sa etil acetatom dva puta. Kombinovani organski sloj je koncentrovan i prečišćen pomoću reverzno-fazne HPLC (sa uslovima 0.1% TFA) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (80 mg, 0.160 mmol, 77 % prinos). LC-MS m/z 501.4 (M+H)<+>, 0.75 min (retenciono vreme)
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-(pirolidin-1-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanska kiselina, so mravlje kiseline
[1053]
[1054] Smeša etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-(pirolidin-1-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoata (77 mg, 0.154 mmol) i 2M LiOH (0.461 mL, 0.923 mmol) u metanolu (2 mL) je zagrevana u Biotage mikrotalasnom reaktoru na visokoj apsorpciji u trajanju od 30 minuta na 80°C. Zakiseljena je sa 6N HCl i dodato je 0.5 mL DMSO. Koncentrovana je i prečišćena sa preparativnom HPLC pod kiselim uslovima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (29.6 mg, 0.057 mmol, 37.1 % prinos). LC-MS m/z 473.4 (M+H)<+>, 0.61 min (retenciono vreme)
Primer 154
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-(piperidin-1-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanska kiselina, so trifluorosirćetne kiseline
[1055]
Etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat
[1056]
[1057] Tionil hlorid (0.397 mL, 5.44 mmol) dodat je u rastvor etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoata (1 g, 2.72 mmol) u dihlorometanu (DCM) (5.44 mL) na temperaturi sredine i smeša je mešana u trajanju od 1 časa. Rastvor jee koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.1 g, 2.85 mmol, 105 % prinos). LC/MS: m/z 386.1 (M+H)<+>, 1.13 min (retenciono vreme).
3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2-(piperidin-1-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanska kiselina, so trifluorosirćetne kiseline
[1058]
[1059] Natrijum hidrid (24.88 mg, 0.622 mmol) dodat je u rastvor 1-((1H-imidazol-2-il)metil)piperidina (34.3 mg, 0.207 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (4.146 mL) na 0°C. Rastvor je ostavljen da se meša u trajanju od 30 minuta pre dodavanja rastvora etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoata (80 mg, 0.207 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (4.146 mL). Reakcija je završena posle 48 časova. Rastvor je ugašen zasićenim amonijum hloridom (5 mL) i ekstrahovan sa etil acetatom (3x10 mL), ispran (fiziološkim rastvorom) i rastvarač je uklonjen in vacuo. Vodena frakcija je koncentrovana i ponovo rastvorena u 4:1 izopropanolu/dihlorometanu i filtrirana. Filtrat je koncentrovan i sirovi proizvod je prečišćen pomoću reverzno-fazne HPLC (sa 0.1% TFA) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (26.2 mg, 0.044 mmol, 21.04 % prinos). LC/MS: m/z 487.1 (M+H)<+>, 0.7 min (retenciono vreme).
Primer 155
3-(3-((2-(7-Azabiciklo[2.2.1]heptan-7-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina, so trifluorosirćetne kiseline
[1060]
[1061] U rastvor metil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoata (0.100 g, 0.195 mmol) u acetonitrilu (4 mL) dodat je 7-((1H-imidazol-2-il)metil)-7-azabiciklo[2.2.1]heptan (0.035 g, 0.195 mmol) i DIEA (0.136 mL, 0.780 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 h. Reakcija je zagrevana do 55<0>C u trajanju od 4 h. Rastvarač je koncentrovan i ostatak je ponovo rastvoren u N,N-dimetilformamidu (DMF) (4.00 mL). Dodat je natrijum hidrid (0.023 g, 0.585 mmol) i mešan na 45<0>C u trajanju od 18 h. Rastvarač je zatim koncentrovan. Ostatak je ponovo rastvoren u metanolu (1 mL), tetrahidrofuranu (THF) (1 mL) i vodi (1 mL) i dodat je LiOH (0.019 g, 0.780 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 22 h. Reakcija je zagrevana do 45<0>C nakon čega je dodata nova količina LiOH (0.023 g, 0.975 mmol) i zagrevanje je nastavljeno u trajanju od 6 h. Reakciona smeša je zatim prebačena u reakcionu bočicu za mikrotalasni reaktor i zagrevana do 150<0>C u trajanju od 1 časa. Rastvarač je zatim koncentrovan, ostatak je ponovo rastvoren u DMSO i zakiseljen sa TFA. Ostatak je prečišćen pomoću reverzno-fazne preparativne HPLC pod neutralnim uslovima i zatim kiselim uslovima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. (0.045g, 35% prinos) LC-MS m/z 526 (M+H)<+>, 0.68 min (retenciono vreme).
Primer 156
3-(3-((2-(8-Azabiciklo[3.2.1]oktan-8-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina, so trifluorosirćetne kiseline
[1062]
[1063] U rastvor metil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoata (0.100 g, 0.195 mmol) u acetonitrilu (4 mL) dodat je 8-((1H-imidazol-2-il)metil)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan (0.037 g, 0.195 mmol) i DIEA (0.136 mL, 0.780 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 h. Rastvarač je koncentrovan i ostatak je ponovo rastvoren u N,N-dimetilformamidu (DMF) (4.00 mL). Dodat je natrijum hidrid (0.023 g, 0.585 mmol) i mešan na 45<0>C u trajanju od 18 h. Rastvarač je zatim koncentrovan. Ostatak je ponovo rastvoren u metanolu (1 mL), tetrahidrofuranu (THF) (1 mL), i vodi (1 mL) i dodat je LiOH (0.019 g, 0.780 mmol) i zagrevan do 45<0>C u trajanju od 25 h. Reakciona smeša je zatim prebačena u reakcionu posudu za mikrotalasni rekator i zagrevana do 150<0>C u trajanju od 1 časa. Rastvarač je zatim koncentrovan, ostatak je ponovo rastvoren u DMSO i zakiseljen sa TFA. Ostatak je prečišćen pomoću reverzno-fazne preparativne HPLC pod neutralnim uslovima i zatim kiselim uslovima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. (0.065g, 50 prinos%) LC-MS m/z 541 (M+H)<+>, 0.71 min (retenciono vreme).
Primer 157
(3R)-3-(3-((3-(1H-Pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanska kiselina (izomer 1)
[1064]
Izomer 1
terc-Butil 3-((metilsulfonil)oksi)piperidin-1-karboksilat
[1065]
[1066] terc-Butil 3-hidroksipiperidin-1-karboksilat (5 g, 24.84 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (83 mL). Zatim, dodat je trietilamin (5.17 mL, 37.3 mmol) i smeša je hlađena do 0°C (ledeno/vodeno kupatilo). Nakon ovoga, dodat je metansulfonil hlorid (2.115 mL, 27.3 mmol) i reakcija je ostavljena da se meša u trajanju od 16 h kako je ledeno kupatilo isteklo. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (2 x 10 mL), vodom (10 mL), zasićenim rastvorom NaCl (2 x 10 mL), sušen (MgSO4), filtriran i koncentrovan da bi se proizvelo sirovo jedinjenje iz naslova kao žuto ulje (6.6521 g, 96 %) koje je korišćeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. LC-MS m/z 280.1 (M+H)<+>, 0.80 (retenciono vreme).
terc-Butil 3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-karboksilat
[1067]
[1068] 1 H-Pirazol (0.975 g, 14.32 mmol) je rastvoren u DMF (35.8 mL). Smeša je hlađena do 0°C (ledeno/vodeno kupatilo). Nakon ovoga, dodat je natrijum hidrid (60 % u mineralnom ulju) (0.573 g, 14.32 mmol). Smeša je mešana na temperaturi sredine 15 min nakon čega je dodat terc-butil 3-((metilsulfonil)oksi)piperidin-1-karboksilat (2 g, 7.16 mmol) u DMF (5 mL). Reakciona smeša je ostavljena da se meša na temperaturi sredine 72 h. Deo (približno polovina) reakcione smeše je zagrevan u mikrotalasnom reaktoru na 100°C (visoka apsorpcija) u trajanju od 1 h. Dve reakcione smeše (uslovi temperature sredine i mikrotalasni uslovi) su spojene i ugašene dodavanjem zasićenog vodenog rastvora NH4Cl (5 mL). Reakciona smeša je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u etilacetatu (50 mL) i vodi (10 mL). Organski sloj je ispran vodom (3 x 10 mL), zasićenim rastvorom NaCl (10 mL) i sušen (MgSO4) da bi se dobio sirovi materijal. Sirovi materijal je spojen sa sirovim materijalom iz druge serije pripremljene na sličan način onome koji je objavljen ovde (druga serija je izvedena na 1 g skali mezilata). Spojeni sirovi proizvodi su prečišćeni na silika kertridžu (40 g) sa Combiflash Companion, eluirajem na 40 mL/min sa gradijentom od 100 % heksana do 100 % etil acetata tokom 45 min da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje (0.5808 g, 21.5 % ukupno). LC-MS m/z 252.1 (M+H)<+>, 0.85 (retenciono vreme).
3-(1H-Pirazol-1-il)piperidin, hidrohlorid
[1069]
[1070] terc-Butil 3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-karboksilat (0.5808 g, 2.311 mmol) je rastvoren u 1,4-dioksanu (5 mL). Nakon ovoga, dodat je 4 M HCl u dioksanu (3.47 mL, 13.87 mmol) i reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine. Posle 2 h, dodata je nova količina 4 M HCl u dioksanu (3 mL, 12.00 mmol) i 1,4-dioksan (3 mL) i reakcija je mešana temperaturi sredine dodatnih 16 h (ukupno 18 h mešanja). Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi 3-(1H-pirazol-1-il) piperidin, hidrohlorid kao bela čvrsta supstanca (0.3727 g, 86 % prinos) koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS m/z 151.9 (M+H)<+>, 0.30 (retenciono vreme).
(3R)-Etil 3-(3-((3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat
[1071]
[1072] 3-(1H-Pirazol-1-il) piperidin, hidrohlorid (0.099 g, 0.527 mmol) dodat je u acetonitril (2.174 mL). Zatim, dodat je DIEA (0.608 mL, 3.48 mmol). Nakon ovoga, dodat je (R)-etil 3(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il) propanoat (0.1678 g, 0.435 mmol). Reakciona smeša je zagrevana u mikrotalasnom reaktoru na 80°C (visoka apsorpcija) u trajanju od 1 h. Rastvarač je uklonjen da bi se proizveo sirovi (3R)-etil 3-(3-((3-(1H-pirazol-1-il) piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il) propanoat (0.4632 g, 213 %) koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS m/z 501.3 (M+H)<+>, 0.77 (retenciono vreme).
(3R)-3-(3-((3-(1H-Pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanska kiselina (izomer 1)
[1073]
Izomer 1
[1074] (3R)-Etil 3-(3-((3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (0.4632 g, 0.925 mmol) je rastvoren u metanolu (3.08 mL). Zatim, dodat je 1 M NaOH (3.70 mL, 3.70 mmol) i reakciona smeša je zagrevana u mikrotalasnom reaktoru na 80°C (visoka apsorpcija) u trajanju od 20 min. Smeša je zakiseljena do pH 4-5 (1 M HCl). Sirova smeša diastereomera je prečišćena pomoću ahiralne reverzno-fazne preparativne HPLC pod uslovima mravlje kiseline (0.1 %). Relevantne frakcije su sakupljene i koncentrovane. Prečišćena smeša diastereomera je zatim razdvojena pomoću hiralne SFC (superkritična tečna hromatografija). Relevantne frakcije su koncentrovane da bi se proizveo izomer 1 (0.0447 g, 10.22 % prinos). LC-MS m/z 473.4 (M+H)<+>, 0.63 (retenciono vreme).
Primer 158
(3R)-3-(3-((3-(1H-Pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanska kiselina (izomer 2)
[1075]
Izomer 2
[1076] Ovo je drugi izomer (izomer 2) dobijen iz diastereomernog razdvajanja (3R)-3-(3-((3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanske kiseline. Relevantne frakcije koje nastaju iz gornjeg SFC razdvajanja su spojene da bi se proizveo izomer 2 (0.0402 g, 9.19 %). LC-MS m/z 473.4 (M+H)<+>, 0.61 (retenciono vreme).
[1077] Jedinjenje u Tabeli 16 je pripremljeno pomoću postupka sličnog onome opisanom za pripremu (3R)-3-(3-((3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanske kiseline (izomer 1) od (S)-etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenila). Kao što je jasno stručnjacima iz date oblasti tehnike, ovaj analogan Primer može da obuhvata varijacije u opštim reakcionim uslovima.
Tabela 16
Primer 160
3-(3-((3-(1H-Pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-hlorofenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanska kiselina, so mravlje kiseline
[1078]
(5-Bromo-2-hlorofenil)metanol
[1079]
[1080] 5-bromo-2-hlorobenzojeva kiselina (2.5 g, 10.62 mmol) je rastvorena u THF (53.1 mL) i smeša je mešana na temperaturi sredine pod azotom. Zatim, lagano je dodat BH3.THF (1.0 M u THF) (26.5 mL, 26.5 mmol) i svetlo žuta reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 22 h. Etanol (2 mL) je dodat je lagano u reakcionu smešu, zatim je dodata voda (4 mL). Smeša je razblažena sa vodom (20 mL) i etil acetatom (35 mL). Dodato je još vode (10 mL; 30 mL ukupno). Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (2 x 20 mL). Spojeni organski ekstrakti su isprani zasićenim vodenim rastvorom NaHCOs (2 x 10 mL), zasićenim vodenim rastvorom NaCl (10 mL), sušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se proizveo sirovi proizvod. Ovaj sirovi materijal je rekristalizovan iz dihlorometana i filtrat koji je rezultat rekristalizacije je koncentrovan i prečišćen na silika kertridžu (40 g) sa Combiflash Companion, eluiranjem sa 40 mL/min sa gradijentom od 100 % heksana do 40 % etil acetata tokom 20 min. Čisti proizvodi koji su rezultat rekristalizacije i prečišćavanja na silika gelu su spojeni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (1.6319 g, 69.4 %). LC-MS m/z 203.0 (M-OH)<+>, 0.79 (retenciono vreme).
(2-Hloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)metanol
[1081]
[1082] (5-bromo-2-hlorofenil) metanol (0.5 g, 2.258 mmol) je rastvoren u DMF (9 mL). Zatim, bis(pinakolato)diboron (0.688 g, 2.71 mmol) je dodat i smeša je mešana. Kalijum acetat (0.665 g, 6.77 mmol) je brzo dodat, zatim PdCl2(dppf) (0.050 g, 0.068 mmol). Reakciona smeša je zagrevana preko mikrotalasnog reaktora na 100°C (visoka apsorpcija) u trajanju od 1 h. Ovaj postupak je izveden još dva puta da bi se dobile dve dodatne serije na sličan način onome objavljenom ovde. Materijal iz sve tri serije su spojene i kombinovana reakciona smeša je koncentrovana. Ostatak je preuzet u etil acetat (100 mL) i filtriran kroz kratak čep od celita (1.5 g). Rezultujuće crne čvrste supstance su odbačene. Filtrat je prebačen u levak za odvajanje i ispran vodom (4 x 10 mL pažljivo). Organski sloj je zatim ispran zasićenim rastvorom NaCl (10 mL), sušen (MgSO4) i filtriran. Početni pokušaj da se prečisti kombinovani sirovi materijal na silika gelu sa Combiflash Companion (40 g kolona, 40 mL/min stopa protoka, gradijent 100 % heksana do 50 % etil acetata tokom 23 min) nije proizveo čisti proizvod. Frakcije su rekombinovane i sirovi materijal je adsorbovan na izolutu i ponovo prečišćen na silica kertridžu (40 g) sa Combiflash Companion, eluiranjem sa 40 mL/min sa gradijentom od 100 % heksana do 60 % acetona tokom 45 min da bi se proizvelo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (0.6382 g, 40.2 %). LC-MS m/z 251.0 (M-OH)<+>, 0.97 (retenciono vreme).
Etil 3-(4-hloro-3-(hidroksimetil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat
[1083]
[1084] U suspenziju (2-hloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)metanola (1.098 g, 4.09 mmol), (E)-etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)akrilata (3.31 g, 13.49 mmol) i hloro(1,5-ciklooktadien)rodijum(I)dimera (0.202 g, 0.409 mmol) u vodi (24 mL) i 1,4-dioksanu (9 mL) na temperaturi sredine dodat je trietilamin (1.140 mL, 8.18 mmol). Smeša je zagrevana do 75°C u trajanju od 2 h, zatim 95°C u trajanju od 2.5 h. Reakciona smeša je ostavljena da se hladi do temperature sredine. Smeša je razblažena sa etil acetatom (40 mL) i vodom (10 mL). Organski sloj je ispran pažljivo vodom (10 mL), zasićenim rastvorom NaCl (10mL), sušen (MgSO4), filtriran i koncentrovan. Početni pokušaj za prečišćavanje sirovog materijala na silika gelu sa Combiflash Companion (40 g kolona, 40 mL/min stopa protoka, gradijent 100 % heksana do 100 % etil acetata tokom 80 min) nije proizveo čist proizvod. Frakcije su ponovo spojene i sirovi materijal je adsorbovan na izolutu i ponovo prečišćen na silika kertridžu (24 g) sa Combiflash Companion, eluiranjem na 30 mL/min sa gradijentom od 100 % heksana do 50 % 3:1 etil acetata:etanola tokom 65 min da bi se proizvelo jedinjenje iz naslova kao svetlo braon čvrsta supstanca (0.6382 g, 40.2 %). LC-MS m/z 388.2 (M+H)<+>, 0.87 (retenciono vreme).
Etil 3-(4-hloro-3-(hlorometil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat
[1085]
[1086] Etil 3-(4-hloro-3-(hidroksimetil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il) propanoat (0.3 g, 0.773 mmol) je rastvoren u DCM (2.5 mL). Tionil hlorid (0.113 mL, 1.547 mmol) je sipan i reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 20 minuta. Dodata je nova količina tionil hlorida (0.052 mL, 0.712 mmol) u reakcionu smešu koja je mešana u trajanju od dodatnih 20 minuta. Reakcija je koncentrovana da bi se proizveo sirovi etil 3-(4-hloro-3-(hlorometil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il) propanoat) (0.3545 g, 113 % prinos) koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS m/z 406.2 (M+H)<+>, 1.12 (retenciono vreme).
Etil 3-(3-((3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-hlorofenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat
[1087]
[1088] 3-(1H-Pirazol-1-il) piperidin, hidrohlorid (0.02 g, 0.106 mmol) je rastvoren u acetonitrilu (2 mL). U ovu smešu je dodat DIEA (0.060 mL, 0.345 mmol), zatim etil 3-(4-hloro-3-(hlorometil) fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (0.035 g, 0.086 mmol). Rezultujuća reakciona smeša je zagrevana na mikrotalasnom reaktoru na 90°C (visoka apsorpcija) u trajanju od 30 min. Dodata je nova količina 3-(1H-pirazol-1-il)piperidina, hidrohlorida (0.005 g, 0.026 mmol) i reakcija je zagrevana u mikrotalasnom reaktoru na 80°C (visoka apsorpcija) u trajanju od 30 min. Reakciona smeša je koncentrovana da bi se proizveo sirovi etil 3-(3-((3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-hlorofenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (0.0861 g, 192 % prinos) koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS m/z 521.4 (M+H)<+>, 0.75 (retenciono vreme).
3-(3-((3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-hlorofenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanska kiselina, so mravlje kiseline
[1089]
[1090] Etil 3-(3-((3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-hlorofenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (0.0861 g, 0.165 mmol) je rastvoren u metanolu (2 mL). Zatim je dodat 2.5 M NaOH (0.276 mL, 0.689 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na mikrotalasnom reaktoru na 80°C (visoka apsorpcija) u trajanju od 20 min. Smeša je zakiseljena do pH = 3 sa 1M HCl, zatim koncentrovana. Ostatak je rastvoren u DMSO (1 mL), filtriran i prečišćen pomoću reverzno fazne preparativne HPLC pod uslovima mravlje kiseline (0.1 %). Ovo je proizvelo jedinjenje iz naslova (0.01652 g, 37.5 % prinos). LC-MS m/z 493.3 (M+H)<+>, 0.65 (retenciono vreme).
Primer 161
3-(4-hloro-3-((3-hidroksipiperidin-1-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanska kiselina
[1091]
Etil 3-(4-hloro-3-((3-hidroksipiperidin-1-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat
[1092]
[1093] Piperidin-3-ol (0.025 g, 0.246 mmol) je rastvoren u acetonitrilu (2 mL). U ovu smešu je dodat DIEA (0.086 mL, 0.492 mmol). Zatim, dodat je etil 3-(4-hloro-3-(hlorometil) fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (0.05 g, 0.123 mmol). Rezultujuća reakciona smeša je zagrevana preko mikrotalasnog reaktora na 80°C (visoka apsorpcija) u trajanju od 1 h. Smeša je koncentrovana da bi se proizveo sirovi etil 3-(4-hloro-3-((3-hidroksipiperidin-1-il)metil) fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (0.0898 g, 155 % prinos) koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS m/z 471.5 (M+H)<+>, 0.67 (retenciono vreme).
3-(4-hloro-3-((3-hidroksipiperidin-1-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanska kiselina
[1094]
[1095] Etil 3-(4-hloro-3-((3-hidroksipiperidin-1-il)metil) fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (0.0898 g, 0.184 mmol) je rastvoren u metanolu (2 mL). Zatim, dodat je 2.5 M NaOH (0.394 mL, 0.984 mmol) i reakciona smeša je zagrevana preko mikrotalasnog reaktora na 80°C (visoka apsorpcija) u trajanju od 20 min. Smeša je zakiseljena do pH = 3 sa 1 M HCl, zatim koncentrovana. Ostatak je rastvoren u 1 mL DMSO, filtriran i prečišćen pomoću reverzno fazne preparativne HPLC pod neutralnim uslovima da bi se proizvelo jedinjenje iz naslova (0.0181 g, 33.2 % prinos). LC-MS m/z 443.5 (M+H)<+>, 0.58 (retenciono vreme).
Primer 162
3-(3-((3-(1H-Pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
Terc-butil 3-((metilsulfonil)oksi)piperidin-1-karboksilat
[1097]
[1098] U rastvor terc-butil 3-hidroksipiperidin-1-karboksilata (1.05 g, 5.22 mmol) i trietilamina (0.792 g, 7.83 mmol) u dihlorometanu (DCM) (50 mL), dodat je metansulfonil hlorid (0.657 g, 5.74 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C do 25°C u trajanju od 3 h. Zatim je isprana vodom (3 x 50 mL) i HCl (1M), (50 mL), sušena preko MgSO4i koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova terc-butil 3-((metilsulfonil)oksi)piperidin-1-karboksilat (1.20 g, 3.87 mmol, 74.1 % prinos) kao žuto ulje. LC-MS m/z 302.1 (M+Na)<+>, 1.54 min (Retenciono vreme)
Terc-butil 3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-karboksilat
[1099]
[1100] U rastvor 1H-pirazola (0.585 g, 8.59 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (10mL) dodat je natrijum hidrid (0.309 g, 12.89 mmol) u malim porcijama na 0°C. Pošto je zagrevan do temperature sredine i mešan u trajanju od 1h, dodat je terc-butil 3-((metilsulfonil)oksi)piperidin-1-karboksilat (1.20 g, 4.30 mmol). Reakciona smeša je mešana na 100°C u trajanju od 18 h. Zatim je ugašena zasićenim NH4Cl, i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 30 mL). Kombinovani organski sloj je ispran vodom (2 x 30 mL), fiziološkim rastvorom (2 x 30 mL), sušen preko MgSO4i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (EtOAc:petrol etar =1:5) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova terc-butil 3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-karboksilat (222 mg, 0.786 mmol, 18.30 % prinos) kao žuto ulje. LCMS m/z 252.2 (M+H)<+>, 1.61 min (retenciono vreme)
3-(1H-Pirazol-1-il)piperidin hidrohlorid
[1101]
[1102] U rastvor terc-butil 3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-karboksilata (222 mg, 0.883 mmol) u 1,4-dioksanu (10 mL) dodat je hidrogen hlorid (292 mg, 8.00 mmol) u 1,4-dioksanu (705 mg). Reakciona smeša je mešana na 25°C pod zaštitom N2u trajanju od 2 h. Čvrsta supstanca je filtrirana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 3-(1H-pirazol-1-il)piperidin hidrohlorid (160 mg, 0.836 mmol, 95 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.
Metil 3-(3-((3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat
[1103]
[1104] U rastvor 3-(1H-pirazol-1-il)piperidin hidrohlorida (100 mg, 0.535 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (10 mL) dodat je N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (323 mg, 2.501 mmol), zatim je dodat rastvor metil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoata (100 mg, 0.250 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (10 mL). Reakciona smeša je mešana na 90°C u trajanju od 16 h. Zatim je sipana u zasićeni rastvor NH4Cl (10 mL), ekstrahovana sa EtOAc (3 x 20 mL), isprana vodom (2 x 20 mL), zasićenim rastvorom NaCl (20 mL), sušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova metil 3-(3-((3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat (85 mg, 0.149 mmol, 59.4 % prinos) kao žuto ulje koje je korišćeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. LCMS m/z 515.2 (M+)<+>, 1.54 min (retenciono vreme).
3-(3-((3-(1H-Pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[1105]
[1106] U rastvor metil 3-(3-((3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoata (85 mg, 0.165 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (3 mL) dodat je litijum hidroksid (39.6 mg, 1.652 mmol) u vodi (1 mL) i etilen glikol (3.00 mL). Reakcija je zagrevana u mikrotalasnom reaktoru na 125°C (visoka apsorpcija) u trajanju od 4 h. Zatim je organski rastvarač uklonjen. Ostatak je prečišćen pomoću reverzno-fazne HPLC (0.05%NH4HCO3/H2O: CH3CN=5~95%) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 3-(3-((3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina (15 mg, 0.029 mmol, 17.60 % prinos) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS m/z 501.3 (M+H)<+>, 1.56 min (retenciono vreme).
Primer 163
3-(3-((3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanska kiselina, so mravlje kiseline
[1107]
Etil 3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-5-(1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoat
[1108]
[1109] U rastvor (E)-etil 5-(1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pent-2-enoata (300 mg, 1.264 mmol) u 1,4-dioksanu (3 mL) i vodi (2 mL) dodat je trietilamin (0.264 mL, 1.896 mmol), (2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)metanol (314 mg, 1.264 mmol) i hloro(1,5-ciklooktadien)rodijum(l) dimer (34.9 mg, 0.071 mmol). Reakcija je zatim zagrevana do 75<0>C i mešana u trajanju od 2 h. Reakcija je uklonjena sa zagrevanja i filtrirana kroz čep od celita. Filtrat je zatim koncentrovan in vacuo i prečišćen pomoću reverzno fazne preparativne HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto ulje. (340 mg, 45.6 % prinos) LC-MS m/z 360 (M+H)<+>, 0.90 min (retenciono vreme).
3-(3-((3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanska kiselina, so mravlje kiseline
[1110]
[1111] U rastvor etil 3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-5-(1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoata (170 mg, 0.288 mmol) u dihlorometanu (DCM) (5 mL) dodat je tionil hlorid (0.042 mL, 0.577 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h. Rastvarač je zatim uklonjen isparavanjem i ostatak je ponovo rastvoren u N,N-dimetilformamidu (DMF) (5 mL). U taj rastvor je dodat DIEA (0.202 mL, 1.154 mmol) i 3-(1H-pirazol-1-il)piperidin (65.4 mg, 0.433 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do 75<0>C i mešana u trajanju od 18 h. U reakcionu smešu je dodat LiOH (34.5 mg, 1.442 mmol) i voda (5.00 mL) i zagrevana je do 60<0>C u trajanju od 18 h. Reakciona smeša je koncentrovana i zakiseljena sa mravljom kiselinom. Ostatak je prečišćen pomoću reverzno-fazne preparativne HPLC pod kiselim uslovima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetlo braon ulje. (91.7 mg, 66.3 % prinos) LC-MS m/z 465 (M+H)<+>, 0.68 min (retenciono vreme).
Primer 164
3-(3-((3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-hlorofenil)-3-(7-metoksi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanska kiselina, so mravlje kiseline
[1112]
5-Bromo-7-jodo-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol
[1113]
[1114] Natrijum perjodat (0.378 g, 1.769 mmol) je suspendovan u mešanu smešu sirćetne kiseline (2 mL) sa Ac2O (2.98 mL, 31.5 mmol) hlađen do 5-10 °C. Koncentrovana H2SO4(1.792 mL, 33.6 mmol) je veoma sporo dodavana ukapavanjem. Zatim je dodat 5-bromo-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol (1 g, 4.42 mmol) i mešanje je nastavljeno u trajanju od 16 h na temperaturi sredine. Reakciona smeša je sipana u ledenu-vodu koja sadrži prethodno rastvoreni Na2SO3. Posle 15 minuta, sakupljeni talog je obrađen sa EtOAc i rastvorom Na2SO3. Sirovi proizvod je zatim prečišćen na silika kertridžu (40 g) sa Combiflash Companion, eluiranjem na 40 mL/min sa gradijentom od 100% heksana do 80% EtOAc/heksana tokom 35 min) da bi se dobilo 286 mg (18.34 %) jedinjenja iz naslova. LC-MS m/z 351.9, 353.9 (M+H)<+>, 1.03 (retenciono vreme).
5-Bromo-7-metoksi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol
[1115]
[1116] U rastvor 5-bromo-7-jodo-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazola (286 mg, 0.813 mmol) u metanolu (5 mL) na temperaturi sredine, dodati su bakar (I) jodid (77 mg, 0.406 mmol) i Cs2CO3(530 mg, 1.625 mmol). Zatim je reakciona smeša mešana na 110°C u trajanju od 40 minuta. Rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je zatim prečišćen na silika kertridžu (12 g) sa Combiflash Companion, eluiranjem na 20 mL/min sa gradijentom od 100% heksana do 80% EtOAc/heksana tokom 35 min) da bi se dobilo 68 mg (32.7%) jedinjenja iz naslova. LC-MS m/z 256.1, 258.0 (M+H)<+>, 0.91 (retenciono vreme).
(E)-Etil 3-(7-metoksi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)akrilat,
[1118] U rastvor 5-bromo-7-metoksi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazola (1000 mg, 3.90 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (20 mL), dodati su etil akrilat (2346 mg, 23.43 mmol), trio-tolilfosfin (357 mg, 1.171 mmol), N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (2019 mg, 15.62 mmol) i paladijum(II) acetat (131 mg, 0.586 mmol). Reakciona smeša je zagrevana u mikrotalasnom reaktoru na 110°C u trajanju od 1 h. Voda je dodata da bi se reakcija ugasila. Dodat je etil acetat i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan jednom sa etil acetatom i kombinovani organski slojevi su isprani jednom fiziološkim rastvorom. Organski sloj je koncentrovan. Sirovi proizvod je zatim prečišćen na silika kertridžu (40 g) sa Combiflash Companion, eluiranjem na 30 mL/min sa gradijentom od 100% heksana do 80% EtOAc/heksana tokom 35 min) da bi se dobilo 950 mg (88%) jedinjenja iz naslova. LC-MS m/z 276.0 (M+H)<+>, 0.97 (retenciono vreme).
Metil 3-(4-hloro-3-(hidroksimetil)fenil)-3-(7-metoksi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat
[1119]
[1120] U rastvor (E)-metil 3-(7-metoksi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)akrilata (261 mg, 1 mmol) u 1,4-dioksanu (6 mL) i vodi (2 ml) dodat je (2-hloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)metanol (403 mg, 1.500 mmol), trietilamin (0.558 mL, 4.00 mmol) i [Rh(cod)Cl]2(24.65 mg, 0.050 mmol). Rezultujuća reakciona smeša je mešana na 90°C i na temperaturi sredine 16 h. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi proizvod je prečišćen preko „flash“ hromatografije na bi se dobio proizvod metil 3-(4-hloro3-(hidroksimetil)fenil)-3-(7-metoksi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (119.9 mg, 0.297 mmol, 29.7 % prinos). LC-MS m/z 404.3 (M+H)<+>, 0.88 min (retenciono vreme).
3-(3-((3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-hlorofenil)-3-(7-metoksi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanska kiselina, so mravlje kiseline
[1121]
[1122] U rastvor metil 3-(4-hloro-3-(hidroksimetil)fenil)-3-(7-metoksi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoata (60.6 mg, 0.15 mmol) u dihlorometanu (0.50 mL) dodat je SOCl2 (0.022 mL, 0.300 mmol). Rezultujuća reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 15 min i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u acetonitrilu (1.5 mL), zatim je dodat 3-(1H-pirazol-1-il)piperidin (34.0 mg, 0.225 mmol), natrijum jodid (11.24 mg, 0.075 mmol) i K2CO3(41.5 mg, 0.300 mmol). Rezultujuća reakciona smeša je zagrevana na 40°C u trajanju od 21 h i zatim je filtrirana. Filter kolač je ispran sa MeCN (2 mL). Kombinovani filtrat je isparavan pod vakuumom, zatim je rastvoren u metanolu (1.5 mL) pre dodavanja NaOH (3 N) (0.250 mL, 0.750 mmol). Rezultujuća reakciona smeša je zagrevana mikrotalasnim reaktorom na 80°C u trajanju od 20 min i zatim je zakiseljena sa HCl (3 N) do pH 4-5, isparavana pod vakuumom i prečišćena pomoću reverzno fazne HPLC da bi se dobio proizvod 3-(3-((3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-hlorofenil)-3-(7-metoksi-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanska kiselina, so mravlje kiseline (53.1 mg, 0.094 mmol, 62.9 % prinos). LC-MS m/z 523.3 (M+H)<+>, 0.76 min (retenciono vreme).
Primer 165
(S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((7-metoksi-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanska kiselina, 0.5 So mravlje kiseline
[1123]
[1124] U smešu 7-metoksi-2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepina, hidrohlorida (0.133 g, 0.544 mmol) u metanolu (4 mL) dodat je K2CO3(0.075 g, 0.544 mmol). Rezultujuća reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 17 h, zatim je filtrirana i koncentrovana, zatim je filtrirana, dodat je acetonitril (4 mL) i filtrirana da bi se dobio rastvor intermedijera.
[1125] U smešu (S)-etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoata (0.100 g, 0.272 mmol) u dihlorometanu (1 mL) dodat je SOCl2 (0.040 mL, 0.544 mmol). Rezultujuća reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 20 min i zatim koncentrovana, zatim filtrirana, dodat je gornji rastvor intermedijera i DIEA (0.190 mL, 1.089 mmol). Rezultujuća reakciona smeša je zagrevana preko mikrotalasnog reaktora na 100°C u trajanju od 1 h. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je rastvoren u metanolu (4 mL). Dodat je NaOH (3.0 N) (0.726 mL, 2.177 mmol). Rezultujuća reakciona smeša je zagrevana preko mikrotalasnog reaktora na 80°C u trajanju od 20 min i zatim neutralizovana sa HCl (2 N) do pH ~ 6, zatim koncentrovana i prečišćena pomoću reverznofazne HPLC (modifikator mravlje kiseline) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (69.5 mg, 0.126 mmol, 46.3 % prinos). LC/MS: m/z 529.2 (M+H)<+>, 0.86 min (retenciono vreme).
[1126] Jedinjenja u Tabeli 17 su pripremljena pomoću postupka sličnog onome opisanom za pripremu (S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((7-metoksi-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanske kiseline. Kao što je stručnjacima iz date oblati tehnike jasno, ovi analogni primeri mogu da obuhvataju varijacije u opštim reakcionim uslovima.
Tabela 17
Primer 171
rel-(R)-3-(3-((7-Cijano-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanska kiselina
[1127]
[1128] U smešu 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin-7-karbonitrila, hidrohlorida (107 mg, 0.450 mmol) u metanolu (5 mL) dodat je K2CO3(83 mg, 0.600 mmol). Rezultujuća reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 30 min, zatim je koncentrovana. Rezultujući ostatak je preuzet u acetonitril (4 mL) i tetrahidrofuran (1 mL) i mešan na temperaturi sredine 10 min i filtriran da bi se dobio rastvor intermedijera.
[1129] U smešu etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoata (110 mg, 0.3 mmol) u dihlorometanu (1.5 mL) dodat je SOCl2 (0.044 mL, 0.600 mmol). Rezultujuća reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 10 min, zatim koncentrovana i zatim je dodat gornji rastvor intermedijera i DIEA (0.210 mL, 1.200 mmol). Rezultujuća reakciona smeša je zagrevana preko mikrotalasnog reaktora na 100°C u trajanju od 1 h, zatim je dodato još DIEA (0.105 mL, 0.600 mmol), zatim je zagrevana preko mikrotalasnog reaktora na 100°C u trajanju od 1 h. Reakciona smeša je koncentrovana, zatim rastvorena u metanolu (5 mL), zatim je dodat NaOH (3 N) (0.800 mL, 2.400 mmol). Rezultujuća reakciona smeša je zagrevana preko mikrotalasnog reaktora na 60°C u trajanju od 20 min. Reakciona smeša je zakiseljena sa HCl (3 N) do pH 4-5, koncentrovana, prečišćena sa reverzno-faznom HPLC (modifikator mravlje kiseline), zatim sa hiralnom SFC (Kolona: Chiralpak AD 20x250mm, 5u; Ko-rastvarač: 25% EtOH; Stopa protoka: 50 g/min; Povratni pritisak: 100Bar) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (31.8 mg, 0.061 mmol, 20.24 % prinos). LC/MS: m/z 524.5 (M+H)<+>, 0.90 min (retenciono vreme).
[1130] Jedinjenja u Tabeli 18 su pripremljena pomoću postupka sličnog onome opisanom za pripremu rel-(R)-3-(3-((7-cijano-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanske kiseline. Kao što je stručnjacima iz date oblati tehnike jasno, ovi analogni primeri mogu da obuhvataju varijacije u opštim reakcionim uslovima.
Tabela 18
Primer 175
(R)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2,2,7-trimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanska kiselina
[1131]
[1132] U smešu 2,2,7-trimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepina, hidrohlorida (0.044 g, 0.194 mmol) u acetonitrilu (2.59 ml) dodat je DIEA (0.181 ml, 1.037 mmol) i (R)-etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (0.05 g, 0.130 mmol). Rezultujuća reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 12 h, zatim zagrevana preko mikrotalasnog reaktora na 80°C u trajanju od 60 min. Reakciona smeša je koncentrovana, zatim rastvorena u metanolu (3 mL) i dodat je NaOH (6 M) (0.166 ml, 1.037 mmol). Rezultujuća reakciona smeša je zagrevana preko mikrotalasnog reaktora na 90°C u trajanju od 30 min i zakišeljena do pH 4-5 sa HCl (1 N), zatim koncentrovana i prečišćena sa reverzno-faznom HPLC (neutral) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (20.2 mg, 0.039 mmol, 30.4 % prinos). LC/MS: m/z 513.5 (M+H)<+>, 0.94 min (retenciono vreme).
[1133] Jedinjenja u Tabeli 19 su pripremljena pomoću postupka sličnog onome opisanom za pripremu (R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((2,2,7-trimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)propanske kiseline. Kao što je stručnjacima iz date oblati tehnike jasno, ovi analogni primeri mogu da obuhvataju varijacije u opštim reakcionim uslovima.
Tabela 19
Primer 181 rel-(R)-3-(3-(((R)-2-Etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanska kiselina
[1134]
3-(3-(((R)-2-Etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanska kiselina
[1135]
[1136] U suspenziju (E)-benzil 3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)akrilata (500 mg, 1.537 mmol), (R)-2-etil-4-(2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepina (657 mg, 1.614 mmol) i [RhCl(cod)]2(76 mg, 0.154 mmol) u 1,4-dioksanu (8 mL) i vodi (2 mL) na temperaturi sredine dodat je trietilamin (0.643 mL, 4.61 mmol). Dobijena suspenzija je zagrevana na 90°C u trajanju od 1 h. Reakciona smeša je propuštena kroz celit i isprana sa EtOAc. Organski sloj je sakupljen i koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod. Prečišćen je hromatografijom na silika gelu. Ovaj intermedijer je ponovo rastvoren u MeOH (8 mL). Dodat je LiOH (221 mg, 9.22 mmol) i zagrevan na 60°C u trajanju od 1.5 h. Rastvarač je uklonjen. 6 N HCl je dodavan do pH ~ 1. Dodat je 1 mL DMSO. Reakciona smeša je koncentrovana i zatim prečišćena sa preparativnom HPLC pod kiselim uslovima (upotrebom 0.1 % TFA kao modifikator) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (400 mg, 0.774 mmol, 50.4 % prinos). LC/MS: m/z 517.4 (M+H)<+>, 0.86 min (retenciono vreme).
Metil rel-(R)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat
[1137]
[1138] U smešu 3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanske kiseline (400 mg, 0.774 mmol) u metanolu (8 mL) dodat je H2SO4(konc.) (0.413 mL, 7.74 mmol). Rezultujuća reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 23 h, zatim ugašena sa Na2CO3(615 mg, 5.81 mmol), razblažena sa EtOAc (20 mL) i filtrirana. Filtrat je sušen preko Na2SO4, filtriran, koncentrovan, zatim prečišćen sa hiralnom SFC (Kolona: Chiralpak IA 20x250mm, 5u; Korastvarač: 30% MeOH:IPA 1:1; Stopa protoka: 50 g/min; Povratni pritisak: 100Bar) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (112.4 mg, 0.212 mmol, 27.4 % prinos). LC/MS: m/z 531.3 (M+H)<+>, 1.01 min (retenciono vreme).
rel-(R)-3-(3-(((R)-2-Etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanska kiselina
[1139]
[1140] U rastvor metil rel-(R)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoata (110 mg, 0.207 mmol) u metanolu (2 mL) dodat je NaOH (3.0 N) (0.345 mL, 1.036 mmol). Reakciona smeša je zagrevana preko mikrotalasnog reaktora na 80°C u trajanju od 20 min, zatim je zakiseljena sa HCl (3.0 N) (0.345 mL, 1.036 mmol), koncentrovana i ekstrahovana sa DCM (3 x 3 mL). Kombinovani organski sloj je sušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (106.8 mg, 0.207 mmol, 100 % prinos). LC/MS: m/z 517.3 (M+H)<+>, 0.86 min (retenciono vreme).
[1141] Jedinjenja u Tabeli 20 su pripremljena pomoću postupka sličnog onome opisanom za pripremu rel-(R)-3-(3-(((R)-2-Etil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanske kiseline. Kao što je stručnjacima iz date oblati tehnike jasno, ovi analogni primeri mogu da obuhvataju varijacije u opštim reakcionim uslovima.
Table 20
Primer 183
(S)-3-(3-(((S)-3-(1 H-Pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[1142]
(S)-Metil 3-(3-(((S)-3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat
[1143]
[1144] U smešu 3-(1H-pirazol-1-il)piperidina, hidrohlorida (0.2645 g, 1.409 mmol) u acetonitrilu (10.38 ml) dodat je DIEA (1.450 ml, 8.30 mmol), i (S)-metil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat (0.415 g, 1.038 mmol). Rezultujuća reakciona smeša je zagrevana preko mikrotalasnog reaktora na 80°C u trajanju od 1 h. Reakciona smeša je koncentrovana, zatim prečišćena sa reverznofaznom HPLC (neutralna), zatim dalje prečišćena sa hiralnom SFC (Kolona: Chiralpak IA 20x250mm, 5u; Ko-rastvarač: 20% IPA; Stopa protoka: 50 g/min; Povratni pritisak: 100Bar) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.124 g, 0.241 mmol, 23.22 % prinos). LC/MS: m/z 515.4 (M+H)<+>, 0.89 min (retenciono vreme).
(S)-3-(3-(((S)-3-(1H-Pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[1145]
[1146] Smeša (S)-metil 3-(3-(((S)-3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoata (0.124 g, 0.241 mmol) u metanolu (4.82 ml) i natrijum hidroksidu (2 N) (0.602 ml, 1.205 mmol) je zagrevana preko mikrotalasnog reaktora na 130°C u trajanju od 3 h. U reakcionu smešu je dodato još natrijum hidroksida (2 N) (0.361 ml, 0.723 mmol), zatim je zagrevana preko mikrotalasnog reaktora na 135°C u trajanju od 1 h dva puta. Reakciona smeša je zakiseljena sa HCl (1 N) do pH 4-5, zatim koncentrovana. Dobijeni ostatak je ekstrahovan sa etil acetatom (4 x 2 mL) i filtriran. Kombinovani organski sloj je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (88.3 mg, 0.176 mmol, 73.2 % prinos). LC/MS: m/z 501.3 (M+H)<+>, 0.86 min (retenciono vreme).
[1147] Jedinjenja u Tabeli 21 su pripremljena pomoću postupka sličnog onome opisanom za pripremu (S)-3-(3-(((S)-3-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropansku kiselinu. Kao što je stručnjacima iz date oblati tehnike jasno, ovi analogni primeri mogu da obuhvataju varijacije u opštim reakcionim uslovima.
Tabela 21
Primer 185
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((3-(fenilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)propanska kiselina
[1148]
terc-Butil 3-(feniltio)piperidin-1-karboksilat
[1149]
[1150] U smešu NaH (0.042 g, 1.038 mmol) u DMF (2.5 mL) pod azotom dodat je benzentiol (0.085 ml, 0.830 mmol). Smeša je mešana na temperaturi sredine 5 min, zatim je dodat tercbutil 3-((metilsulfonil)oksi)piperidin-1-karboksilat (0.29 g, 1.038 mmol) u DMF (2.5 mL). Rezultujuća reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 2 h, zatim zagrevana preko mikrotalasnog reaktora na 100°C u trajanju od 1 h. Reakciona smeša je ugašena sa NH4Cl (2 mL, zasićeni), zatim koncentrovana. Ostatak je preuzet u EtOAc (35 mL) i vodu (5 mL). Posle uklanjanja vodenog sloja, organski sloj je ispran vodom (2 x 10 mL), fiziološkim rastvorom (10 mL) i filtriran kroz izolut IST (70 mL) fazni separator. Filtrat je koncentrovan i prečišćen pomoću „flash“ hromatografije da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.1201 g, 0.409 mmol, 39.4 % prinos). LC/MS: m/z 294.1 (M+H)<+>, 1.30 min (retenciono vreme).
3-(Fenilsulfonil)piperidin, hidrohlorid
[1151]
[1152] U smešu terc-butil 3-(fenilthio)piperidin-1-karboksilata (0.1201 g, 0.409 mmol) u dihlorometanu (2.047 ml) dodat je mCPBA (0.229 g, 1.023 mmol). Rezultujuća reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 30 min, zatim je dodat NaOH (1 N) (3 mL), nakon toga DCM (30 mL) i ispran sa 1 M NaOH (2 x 5 mL). Organski sloj je filtriran kroz izolut IST (70 mL) fazni separator. Filtrat je koncentrovan i ostatak je rastvoren u dihlorometanu (2.047 ml), zatim je dodat HCl (4 M u dioksanu) (1.023 ml, 4.09 mmol). Rezultujuća reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 1 h, zatim isparavana pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.1116 g, 0.426 mmol, 104 % prinos). LC/MS: m/z 226.1 (M+H)<+>, 0.55 min (retenciono vreme).
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((3-(fenilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)propanska kiselina
[1153]
[1154] U smešu 3-(fenilsulfonil)piperidin, hidrohlorida (0.044 g, 0.168 mmol) u acetonitrilu (2.59 ml) dodat je DIEA (0.181 ml, 1.037 mmol) i etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (0.05 g, 0.130 mmol). Rezultujuća reakciona smeša je zagrevana preko mikrotalasnog reaktora na 80°C u trajanju od 1 h, zatim koncentrovana. Dobijeni ostatak je rastvoren u metanolu (2.5 mL), zatim je dodat NaOH (6 N) (0.124 ml, 0.777 mmol). Rezultujuća reakciona smeša je zagrevana preko mikrotalasnog reaktora na 90°C u trajanju od 30 min, zatim zakseljena do pH ~ 4 sa HCl (1 N), koncentrovana i prečišćena preko reverzno-fazne HPLC (neutralna) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (36.9 mg, 0.067 mmol, 52.1 % prinos). LC/MS: m/z 547.5 (M+H)<+>, 0.79 min (retenciono vreme).
[1155] Jedinjenja u Tabeli 22 su pripremljena pomoću postupka sličnog onome opisanom za pripremu 3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((3-(fenilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)propanske kiseline. Kao što je stručnjacima iz date oblati tehnike jasno, ovi analogni primeri mogu da obuhvataju varijacije u opštim reakcionim uslovima.
Tabela 22
Primer 187
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-N-(metilsulfonil)propanamid
[1156]
[1157] U smešu 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepina, hidrohlorida (0.055 g, 0.259 mmol) u acetonitrilu (2 mL) dodat je DIEA (0.362 ml, 2.073 mmol), zatim etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (0.1 g, 0.259 mmol). Rezultujuća reakciona smeša je zagrevana preko mikrotalasnog reaktora na 100°C u trajanju od 1 h, zatim koncentrovana i prečišćena pomoću „flash“ hromatografije da bi se dobio intermedijer etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoat (0.0833 g, 0.158 mmol, 61.0 % prinos). Ovaj intermedijer je rastvoren u metanolu, zatim je dodat NaOH (6 N) (0.332 ml, 2.073 mmol). Rezultujuća reakciona smeša je zagrevana preko mikrotalasnog reaktora na 80°C u trajanju od 1 h, zatim zakiseljena sa HCl (1 N) do pH 4-5 i zatim koncentrovana. Ostatak je rastvoren u EtOAc i DCM (po 4 mL) i zatim filtriran. Filtrat je koncentrovan, zatim rastvoren u DCM (3 mL), zatim su dodati EDC (0.04 g, 0.209 mmol), DMAP (0.022 g, 0.180 mmol) i DIEA (0.068 ml, 0.389 mmol) pod atmosferom azota. Ova reakciona smeša je mešana u trajanju od 15 minuta, zatim je dodat metansulfonamid (0.0283 g, 0.298 mmol). Rezultujuća reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 48 h pod azotom, zatim je dodat HCl (1 N) (2 mL). Organski sloj je razdvojen i filtriran kroz izolut IST (70 mL) zfazni separator. Filtrat je isparavan i prečišćen sa reverzno-faznom HPLC (neutralna) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (16 mg, 0.028 mmol, 10.72 % prinos). LC/MS: m/z 576.4 (M+H)<+>, 0.84min (retenciono vreme).
Primer 188
(S)-3-(3-(((R)-2-Etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[1158]
Primer 189
(R)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[1159]
(S)-Metil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat
[1161] U rastvor (S)-metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoata (710 mg, 1.861 mmol) u dihlorometanu (10 mL) na temperaturi sredine dodat je tionil hlorid (0.272 mL, 3.72 mmol). Reakcija je mešana u trajanju od 40 min. Rezultujuća smeša je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (750 mg, 1.875 mmol, 101 % prinos). LC-MS m/z 400.2 (M+H)<+>, 1.21 min (retenciono vreme)
3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina N36149-12
[1162]
[1163] Metil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat (414 mg, 1 mmol), (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin hidrohlorid (215 mg, 1.000 mmol) i N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (0.699 ml, 4.00 mmol) u acetonitrilu (2 mL) su zagrevani do 120°C Biotage initiator mikrotalasnom reaktoru (visoka snaga) u trajanju od 1 h. Rastvarač je zatim uklonjen pod strujom azota na 50 C. Sirovi proizvod je ponovo rastvoren u metanolu (2 mL) i vodi (1 mL) i dodat je litijum hidroksid (479 mg, 20.00 mmol). Rastvor je zagrevan do 130°C u Biotage initiator mikrotalasnom reaktoru (visoka snaga) u trajanju od 3 h. DMSO (2 mL) je dodat u rastvor i metanol i voda su uklonjeni sa V-10 vorteks isparivačem. DMSO rastvor je zatim zakiseljen sa 1 N HCl do pH od 2. voda je uklonjena sa V-10 vorteks isparivačem i DMSO je filtriran i prečišćen na Gilson HPLC sa modifikatorom mravlje kiseline da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (250 mg, 0.462 mmol, 46.2 % prinos). LC/MS: m/z 123.4 (M+H)<+>, 0.12 min (retenciono vreme)
(S)-3-(3-(((R)-2-Etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina i (R)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[1164]
[1165] 3-(3-(((R)-2-Etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina (250 mg, 0.462 mmol) je razdvojena pomoću Chiral SFC (Kolona: Chiralpak IA 20x250mm, 5u; Korastvarač: 20% EtOH; Stopa protoka: 50 g/min; Povratni pritisak: 100 Bar) da bi se dobilo jedan enantiomerno čist diastereomer (S)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-fl[1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina (63 mg, 0.116 mmol, 25.2 % prinos) (retenciono vreme hiralne SFC: 4.75 min) i (R)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina (74 mg, 0.137 mmol, 29.6 % prinos) (retenciono vreme hiralne SFC: 6.07 min) LC-MS m/z 542.4 (M+H)<+>, 0.88 min (retenciono vreme). Međutim, (S)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina nije bila dovoljno čista. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću reverzno fazne preparativne HPLC upotrebom 0.1 % mravlje kiseline kao modifikatora rastvarača da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (S)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina, so mravlje kiseline (55 mg, 0.094 mmol, 20.28 % prinos) kao čvrsta supstanca. LC-MS m/z 542.6 (M+H)<+>, 0.93 min (retenciono vreme)
Primer 190
(2R,3S)-3-(3-((2,2-Dimetil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanska kiselina
[1166]
N-Etil-3-fluoro-2-nitroanilin
[1167]
[1168] U rastvor 1,3-difluoro-2-nitrobenzena (10 g, 62.9 mmol) u etanolu (300 mL) lagano je dodat etanamin (47.2 g, 314 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 0.5 h i zatim zagrevana do 25°C u trajanju od još 4 h. Posle uklanjanja rastvarača, ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (80 g, PE/EA= 5%) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (8.0 g, 43.4 mmol, 69.1 % prinos) kao čvrsta supstanca. LC/MS: m/z 185 (M+H)<+>, 1.70 min (retenciono vreme)
4-Bromo-N-etil-3-fluoro-2-nitroanilin
[1169]
[1170] U rastvor N-etil-3-fluoro-2-nitroanilina (8.0 g, 43.4 mmol) u DMF (100mL) na 0°C ukapavanjem je dodat rastvor N-bromosukcinimida (6.19 g, 34.8 mmol). Smeša je mešana na 0°C u trajanju od 6 h. Smeša je ugašena vodom (500 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 400 mL). Kombinovani organski sloj je ispran vodom (2 x 100 mL), fiziološkim rastvorom (2 x 100 mL), sušen (Na2SO4) i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (PE/EA =12 %) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (8.2 g, 31.2 mmol, 71.8 % prinos) kao žuto ulje. LCMS : m/z 263 (M+H)<+>1.80 min (retenciono vreme)
4-Bromo-N1-etil-3-fluorobenzen-1,2-diamin
[1171]
[1172] U rastvor 4-bromo-N-etil-3-fluoro-2-nitroanilina (8000 mg, 30.4 mmol) u etanolu (100 mL) i 1,2-dihloroetana (DCE) (100 mL) pod azotom na 0°C lagano je dodat Raney nikl (1983 mg, 30.4 mmol, 90 % u vodi). Hidrazin hidrat (2.237 mL, 45.6 mmol) je dodat ukapavanjem. Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 1 h, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (heksan: etil acetat = 4:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6500 mg, 27.9 mmol, 92 % prinos). LC-MS m/z 233.0 (M+H)<+>1.90 (retenciono vreme)
5-Bromo-1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol
[1173]
[1174] Mešana suspenzija 4-bromo-N1-etil-3-fluorobenzen-1,2-diamina (6.5 g, 27.9 mmol) i sumporne kiseline (5.95 mL, 112 mmol) u vodi (300 mL) na 0°C tretirana je rastvorom natrijum nitrita (2.89 g, 41.8 mmol) u vodi (50 mL). Smeša je mešana na 0°C u trajanju od 2 h. Smeša na 0°C je bazifikovana do pH 8 upotrebom 2 N NaOH i ekstrahovana sa DCM (3 x 200 mL). Kombinovane organske materije su isprane vodom (2 x 80 mL), fiziološkim rastvorom (2 x 80 mL), sušene (Na2SO4) i koncentrovane. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (120 g, PE/EA = 60%) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5.2 g, 21.31 mmol, 76 % prinos) kao bezbojno ulje. LCMS: m/z 243.9 (M+H)<+>1.63 min (retenciono vreme)
(E)-Benzil 3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)akrilat
[1175]
[1176] Smeša 5-bromo-1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazola (5.2 g, 21.31 mmol), benzil akrilata (6.91 g, 42.6 mmol), diacetoksipaladijuma (0.239 g, 1.065 mmol), tri-otolilfosfina (0.648 g, 2.131 mmol) i trietilamina (14.85 ml, 107 mmol) je zagrevana do 120°C u trajanju od 6 h pod N2. Reakciona smeša je ugašena sa 200 mL etil acetata, i zatim isprana vodom (3 x 100 mL). Organske materije su sušene preko Na2SO4i rastvarač je uklonjen. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (120g, eluiran sa PE:EA=2:1~1:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.7 g, 8.30 mmol, 39.0 % prinos) kao čvrsta supstanca. LCMS m/z 326.3 (M+H)<+>, 2.02 min (retenciono vreme)
Benzil 3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metil fenil)propanoat
[1178] U rastvor (E)-benzil 3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)akrilata (2.7 g, 8.30 mmol) u dioksanu (40 mL) i vodi (20 mL) dodat je (2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)metanol (6.18 g, 24.90 mmol) i TEA (3.47 mL, 24.90 mmol). Reakcija je mešana u trajanju od 5 min, zatim je dodat hloro(1,5-ciklooktadien)rodijum(l) dimer (0.205 g, 0.415 mmol) pod azotom. Reakciona smeša je mešana na 90°C u trajanju od 16 h. Rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (PE:EtOAc=6:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.0 g, 4.47 mmol, 53.9 % prinos) kao žuto ulje. LC-MS m/z 448.1 (M+18)<+>, 2.10(retenciono vreme)
(S)-Benzil 3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoat i (R)-benzil 3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoat
[1179]
[1180] Benzil 3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoat (2 g, 4.47 mmol) je razdvojen pomoću hiralne SFC (Kolona: AS-H 20*250mm, 5um; Ko-rastvarač: CO2/MeOH(0.1DEA) =85/15; Stopa protoka: 80 g/min; Povratni pritisak: 100Bar) da bi se dobilo jedan enantiomerno čist (S)-benzil 3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoat (0.9 g, 2.011 mmol, 45 %) (retenciono vreme hiralne SFC: 2.4 min). LCMS m/z 448.1 (M+H)<+>, 1.69 (retenciono vreme) i (R)-benzil 3-(1-etil-4-fluoro-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoat (0.8 g, 1.788 mmol, 40 %) (retenciono vreme hiralne SFC: 5.43 min) LCMS m/z 448.1 (M+H)<+>, 1.69 (retenciono vreme)
(S)-benzil 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat
[1181]
[1182] U rastvor (S)-benzil 3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoata (4000 mg, 8.94 mmol) u dihlorometanu (50 mL) na ledenom kupatilu dodati su imidazol (669 mg, 9.83 mmol) i terc-butilhlorodimetilsilan (1617 mg, 10.73 mmol). Reakciona smeša je mešana na 10°C u trajanju od 2 h. Smeša je ugašena vodom (10 mL) i ekstrahovana sa DCM (3 x 20 mL). Kombinovani organski sloj je ispran vodom (2 x 10 mL) i fiziološkim rastvorom (2 x 8 mL), sušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (80g, PE:EA=3:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4100 mg, 6.93 mmol, 78 % prinos) kao čvrsta supstanca. LCMS m/z 562.1 (M+H)<+>, 2.12 (retenciono vreme)
(R)-4-benzil-3-((S)-3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoil)oksazolidin-2-on
[1183]
[1184] (S)-Benzil 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (640 mg, 1.139 mmol) i Et3N (0.476 mL, 3.42 mmol) u etil acetatu (20 mL) je propušten kroz 10 % Pd-C kertridž na 1 mL/minuti na H-cube protočnom hidrogenacionom instrumentu podešenom na puni H2. Posle 40 min, rastvarač je uklonjen i ostatak je rastvoren u tetrahidrofuranu (10.00 mL). Dodat je di(1H-imidazol-1-il)metanon (CDI) (277 mg, 1.709 mmol) i reakcija je mešana u trajanju od 16 h. Potrošnja početnog materijala je praćena pomoću TLC. Rastvor je zatim razblažen sa etil acetatom (10 mL) i ispran fiziološkim rastvorom (2 mL) i sušen (natrijum sulfat). Rastvor je koncentrovan in vacuo i rastvoren u acetonitrilu (10 mL). Dodati su 2,3,4,6,7,8,9,10-Oktahidropirimido[1,2-a]azepin (0.034 mL, 0.228 mmol) i (R)-4-benziloksazolidin-2-on (222 mg, 1.253 mmol) i rastvor je mešan na temperaturi sredine 16 h. Reakcija je ugašena vodom, koncentrovana, zatim je ekstrahovana sa etil acetatom (3X). Kombinovane organske frakcije su isprane (fiziološkim rastvorom) i koncentrovane. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (Combiflash) (proizvod je izašao na 30 % etil acetata u heksanu). Željene frakcije su koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (509 mg, 0.807 mmol, 70.8 % prinos). LC/MS: m/z 631.5 (M+H)<+>, 1.64 min (retenciono vreme)
(R)-4-Benzil-3-((2R,3S)-3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoil)oksazolidin-2-on
[1185]
[1186] U smešu (R)-4-benzil-3-((2R,3S)-3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoil)oksazolidin-2-ona (400 mg, 0.620 mmol) u dihlorometanu (2 mL) dodat je tionil hlorid (0.091 mL, 1.241 mmol). Reakcija je mešana na temperaturi sredine 7 h. Rezultujuća smeša je koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (393 mg, 0.716 mmol, 115 % prinos) kao čvrsta supstanca. LC/MS: m/z 549.4 (M+H)<+>, 1.37 min (retenciono vreme)
(R)-4-Benzil-3-((2R,3S)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoil)oksazolidin-2-on
[1187]
[1188] U smešu (R)-4-benzil-3-((2R,3S)-3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoil)oksazolidin-2-ona (100 mg, 0.182 mmol) u acetonitrilu (3 mL) dodat je 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin hidrohlorid (78 mg, 0.364 mmol) i N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (0.095 mL, 0.546 mmol). Reakcija je zagrevana preko mikrotalasnog reaktora na 120°C u trajanju od 1 h. Rastvarač je uklonjen. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (107 mg, 0.155 mmol, 85 % prinos). LC/MS: m/z 691.6 (M+H)<+>, 1.17 min (retenciono vreme)
(2R,3S)-3-(3-((2,2-Dimetil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanska kiselina
[1189]
[1190] U smešu (R)-4-benzil-3-((2R,3S)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoil)oksazolidin-2-ona (107 mg, 0.155 mmol) u tetrahidrofuranu (2 mL) i vodi (0.5 mL) THF/vodi (4:1) dodat je vodonik peroksid (0.127 mL, 1.239 mmol) i 2 M litijum hidroksid (0.232 mL, 0.465 mmol). Reakcija je mešana u trajanju od 2 h. Reakcija je ugašena zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida (5 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom dva puta. Kombinovani organski sloj je koncentrovan, zatim prečišćen sa preparativnom HPLC pod kiselim uslovima (sa 0.1 % TFA kao modifikatorom). Frakcije proizvoda su spojene i koncentrovane i ponovo rastvorene u etil acetatu (10 mL), i isprane zasićenim NaHCOs dva puta. Organski sloj je sušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (42 mg, 0.079 mmol, 51.0 % prinos). LC/MS: m/z 532.4 (M+H)<+>, 0.90 min (retenciono vreme)
[1191] Jedinjenja u Tabeli 23 su pripremljena pomoću postupka sličnog onome opisanom za pripremu (2R,3S)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[2,3-fl[1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanske kiseline. Kao što je stručnjacima iz date oblati tehnike jasno, ovi analogni primeri mogu da obuhvataju varijacije u opštim reakcionim uslovima.
Tabela 23
Primer 197
(2S,3R)-3-(3-(((R)-2-Etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoat, natrijumova so
[1192]
(R)-Etil 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat
[1193]
[1194] U rastvor (R)-etil 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoata (5 g, 13.11 mmol) u dihlorometanu (100 mL) dodati su imidazol (0.892 g, 13.11 mmol) i terc-butilhlorodimetilsilan (2.173 g, 14.42 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C do 25°C u trajanju od 2 h. Smeša je ugašena vodom (100 mL) i ekstrahovana sa DCM (3 x 150 mL). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (200 mL), sušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (PE:EA=5:1) da bi se dobilo (5.2 g, 9.44 mmol, 72.0 % prinos) kao žuto ulje. LC-MS m/z 496.3 (M+H)<+>, 2.39 (retenciono vreme)
(R)-3-(3-(((terc-Butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanska kiselina
[1195]
[1196] U rastvor (R)-etil 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoata (5.2 g, 10.49 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) / metanolu (5 mL) dodat je LiOH (0.462 g, 19.31 mmol) u vodi (8 mL). Reakciona smeša je mešana na 25°C u trajanju od 4 h. Organski rastvarač je uklonjen. Ostatak je podešen do pH 5 sa HCl (3 M, 5 mL) i ekstrahovan sa etil acetatom (2 x 100 mL). Organski sloj je ispran vodom (50 mL), sušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4.8 g, 6.26 mmol, 59.7 % prinos) kao žuto ulje. LC-MS m/z 468.3 (M+H)<+>, 1.73 (retenciono vreme)
(R)-Benzil 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat
[1197]
[1198] U rastvor (R)-3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanske kiseline (4.8 g, 10.26 mmol) u acetonitrilu (30 mL) dodat je (bromometil)benzen (1.931 g, 11.29 mmol) i K2CO3(2.84 g, 20.53 mmol). Rastvor je mešan na 25°C u trajanju od 4 h. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (PE:EtOAc=10:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4 g, 5.59 mmol, 54.5 % prinos) kao žuto ulje. LC-MS m/z 558.3 (M+H)<+>, 2.54 (retenciono vreme)
(2S,3R)-Benzil 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoat
[1199]
[1200] Serija 1:U rastvor (R)-benzil 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoata (500 mg, 0.896 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) dodat je LDA (1.569 mL, 3.14 mmol) na -78°C. Reakcija je mešana u trajanju od 45 min i Mel (0.112 mL, 1.793 mmol) je dodat na -78°C. Boja crvenog vina je prešla u svetlo žutu. Reakcija je mešana u trajanju od 45 min. Ostatak je razblažen sa EtOAc (75 mL) i vodom (25 mL). Vodeni sloj je ponovo ekstrahovan sa EtOAc (25 mL) i kombinovani EtOAc je ispran zasićenim NaCl (25 mL), sušen (Na2SO4) i koncentrovan. Za seriju 2 do 8 je bio isti postupak kao za seriju 1. Osam serija je spojeno. Ostatak je prečišćen pomoću reverzno-fazne preparativne HPLC upotrebom 0.05 % TFA kao modifikatora rastvarača da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (koje je sadržalo 55% jedinjenja iz naslova i 38% (2S,3R)-benzil 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoata) kao žuto ulje. LC-MS m/z 571.8 (M+H)<+>, 2.32 (retenciono vreme)
(3R)-Benzil 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoat
[1201]
[1202] U rastvor (3R)-benzil 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoata (1.1 g, 1.924 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL) na 0 °C, dodat je TBAF (0.604 g, 2.308 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 1 h. Smeša je ugašena zasićenim rastvorom NH4Cl (20 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 100 mL). Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (100 mL), sušen (Na2SO4) i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (PE:EtOAc=1:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (740 mg, 1.503 mmol, 78 % prinos) kao bezbojno ulje. LC-MS m/z 457.9 (M+H)<+>, 1.75 (retenciono vreme)
(3R)-Benzil 3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoat
[1203]
[1204] U rastvor (3R)-benzil 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoata (200 mg, 0.437 mmol) u dihlorometanu (3 mL) dodat je tionil hlorid (0.064 mL, 0.874 mmol). Smeša je mešana u trajanju od 40 min. Rezultujuća smeša je koncentrovan da bi se dobio (2S,3R)-benzil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoat. On je ponovo rastvoren u acetonitrilu (3 mL). Dodat je (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin hidrohlorid (113 mg, 0.525 mmol). Smeša je zagrevana preko mikrotalasnog reaktora na 120°C u trajanju od 1 h. Rezultujuća smeša je koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (Combiflash) (proizvod je izašao na 50 % etil acetata u heksanu). Željene frakcije su koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (101 mg, 0.163 mmol, 37.4 % prinos) LC-MS m/z 618.6 (M+H)<+>, 1.02 min (retenciono vreme)
(2S,3R)-3-(3-(((R)-2-Etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanska kiselina
[1205]
[1206] Rastvor (3R)-benzil 3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoata (100 mg, 0.162 mmol) u etil acetatu (5 mL) je propušten kroz H-Cube (1 mL/min, 25 °C, Pd/C kertridž, 1 bar) u trajanju od 3 h. Rezultujuća smeša je koncentrovana i prečišćena pomoću reverzno fazne preparativne HPLC upotrebom 0.1 % TFA kao modifikatora rastvarača da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (88 mg, 0.073 mmol, 44.9 %). LC-MS m/z 528.3 (M+H)<+>, 0.80 min (retenciono vreme)
(2S,3R)-3-(3-(((R)-2-Etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoat, natrijumova so
[1207]
[1208] 48.5 mg (2S,3R)-3-(3-(((R)-2-Etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanske kiseline (6:1 TFA naspram matičnog) je rastvoreno u etil acetatu (8 mL) i isprano zasićenim NaHCO3. Vodeni sloj je ponovo ispran etil acetatom. Kombinovani organski sloj je sušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (23 mg, 0.042 mmol, 45.5 % prinos) kao čvrsta supstanca. LC-MS m/z 528.3 (M+H)<+>, 0.80 min (retenciono vreme)
[1209] Jedinjenja u Tabeli 24 su pripremljena pomoću postupka sličnog onome opisanom za pripremu (2S,3R)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-fl[1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanske kiseline. Kao što je stručnjacima iz date oblati tehnike jasno, ovi analogni primeri mogu da obuhvataju varijacije u opštim reakcionim uslovima.
Tabela 24
Primer 200
(2S,3R)-3-(3-((2,2-Dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanska kiselina, 2 So trifluorosirćetne kiseline
[1210]
(R)-3-(3-(((terc-Butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanska kiselina
[1211]
[1212] (R)-Benzil 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (200 mg, 0.359 mmol) u metanolu (17.928 mL) je propušten kroz H-cube protočni reaktor sa 10 % Pd-C kertridžom u trajanju od 1.5 h na 1 mL/min na punom režimu H2. Metanol je zatim uklonjen. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu upotrebom 0-10% MeOH/DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (138 mg, 0.295 mmol, 82 % prinos). LC/MS: m/z 468.2 (M+H)<+>, 1.41 min (retenciono vreme)
(S)-4-Benzil-3-((R)-3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoil)oksazolidin-2-on
[1213]
[1214] CDI (71.8 mg, 0.443 mmol) dodat je u rastvor (R)-3-(3-(((tertbutildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanske kiseline (138 mg, 0.295 mmol) u tetrahidrofuranu (2.95 mL) na temperaturi sredine i reakcija je mešana u trajanju od 16 h. Potrošnja početnog materijala je praćena pomoću TLC. Rastvor je zatim razblažen sa DCM (10 mL) i ispran vodom (2 mL) i sušen (natrijum sulfat). Rastvor je koncentrovan i rastvoren u acetonitrilu (2.95 mL). Dodati su (S)-4-benziloksazolidin-2-on (57.5 mg, 0.325 mmol) i DBU (8.90 µL, 0.059 mmol) i rastvor je mešan na temperaturi sredine 16 h. Reakcija je ugašena zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahovana sa etil acetatom (3X). Spojene organske frakcije su isprane (fiziološkim rastvorom), sušene (natrijum sulfatom) i rastvarač je uklonjen in vacuo. Proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (EtOAc/heksani 0-100%) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (767 mg, 1.224 mmol, 84 % prinos). LC/MS: m/z 627.2 (M+H)<+>, 1.59 min (retenciono vreme)
(S)-4-Benzil-3-((2S,3R)-3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoil)oksazolidin-2-on
[1215]
[1216] Natrijum bis(trimetilsilil)amid (1.346 mL, 1.346 mmol) dodat je ukapavanjem u rastvor (S)-4-benzil-3-((R)-3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoil)oksazolidin-2-ona (767 mg, 1.224 mmol) u tetrahidrofuranu (12.236 mL) na -78°C i reakcija je mešana u trajanju od 60 minuta. Zatim je dodat metil jodid (3.06 mL, 6.12 mmol) i rastvor je mešan u trajanju od 1 h na -78°C i zatim zagrevan do temperature sredine. Reakcija je ugašena zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahovana sa etil acetatom (3X). Spojene organske frakcije su isprane (fiziološkim rastvorom), sušene (natrijum sulfatom) i rastvarač je uklonjen in vacuo. Proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (EtOAc/heksani 0-100%) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (591 mg, 0.922 mmol, 75 % prinos). LC/MS: m/z 641.2 (M+H)<+>, 1.68 min (retenciono vreme)
(S)-4-Benzil-3-((2S,3R)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoil)oksazolidin-2-on
[1217]
[1218] TBAF (2.029 mL, 2.029 mmol) dodat je ukapavanjem u rastvor (S)-4-benzil-3-((2S,3R)-3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoil)oksazolidin-2-ona (591 mg, 0.922 mmol) u tetrahidrofuranu (18.856 mL) na 0°C i reakcija je mešana u trajanju od 30 minuta. Željeni proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (157 mg, 0.298 mmol, 32.3 % prinos). LC/MS: m/z 527.6 (M+H)<+>, 1.16 min (retenciono vreme)
(S)-4-Benzil-3-((2S,3R)-3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoil)oksazolidin-2-on
[1219]
[1220] Tionil hlorid (0.022 mL, 0.298 mmol) dodat je u rastvor (S)-4-benzil-3-((2S,3R)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoil)oksazolidin-2-ona (157 mg, 0.298 mmol) u dihlorometanu (2.379 mL) na temperaturi sredine. Rastvor je mešan u trajanju od 30 minuta, zatim koncentrovan. Višak tionil hlorida je uklonjen pod sniženim pritiskom upotrebom V-10 vorteks isparivača da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (162 mg, 0.298 mmol, 100 % prinos). Proizvod je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC/MS: m/z 545.3 (M+H)<+>, 1.39 min (retenciono vreme)
(2S,3R)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanska kiselina, 2 So trifluorosirćetne kiseline
[1221]
[1222] (S)-4-Benzil-3-((2S,3R)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoil)oksazolidin-2-on (70 mg, 0.133 mmol), 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin hidrohlorid (56.8 mg, 0.266 mmol) i N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (69.6 µl, 0.399 mmol) u acetonitrilu (1.2 mL) su zagrevani u Biotage mikrotalasnom reaktoru (visoka snaga) na 120°C u trajanju od 2.5 h. Rastvarač je uklonjen i sirovi proizvod je rastvoren u THF/vodi (4:1). Dodati su vodonik peroksid (0.109 mL, 1.063 mmol) i litijum hidroksid (9.55 mg, 0.399 mmol) i rastvor je mešan u trajanju od 16 h. Reakcija je ugašena zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida (5 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (5 x 20 mL). Kombinovane organske frakcije su isparavane i rastvorene u DMSO. Ostatak je prečišćen pomoću reverzno-fazne preparativne HPLC upotrebom 0.1 % TFA kao modifikatora rastvarača da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (50 mg, 0.066 mmol, 49.8 % prinos). LC/MS: m/z 527.4 (M+H)+, .92 min (retenciono vreme)
Primer 201
(2S,3R)-3-(1-Etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metil-3-(4-metil-3-((2-(piperidin-1-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanska kiselina
[1223]
Benzil 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoat
[1224]
[1225] U rastvor (3R)-benzil 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoata (600 mg, 1.049 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) na 0°C dodat je TBAF (329 mg, 1.259 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 1 h. Smeša je ugašena zasićenim rastvorom NH4Cl (20 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 100 mL). Organski sloj je ispran with fiziološkim rastvorom (100 mL), sušen (Na2SO4) i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću reverznofazne preparativne HPLC upotrebom 0.05 % TFA kao modifikatora rastvarača da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (400 mg, 0.857 mmol, 82 % prinos) kao žuto ulje. LC-MS m/z 458.0 (M+H)<+>, 1.77 (retenciono vreme)
(2S,3R)-Benzil 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoat i (2R,3R)-benzil 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoat
[1226]
[1227] (3R)-Benzil 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoat (420 mg, 0.918 mmol) je razdvojen sa preparativnom HPLC pod kiselim uslovima (sa 0.1 % TFA kao modifikatorom). Frakcije svakog pika su spojene i isprane zasićenim NaHCOs i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom. Kombinovani organski sloj je sušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2S,3R)-benzil 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoat (185 mg, 0.404 mmol, 44.0 % prinos) LC-MS m/z 458.4 (M+H)<+>, 1.06 min (retenciono vreme) i (2R,3R)-benzil 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoat (195 mg, 0.426 mmol, 46.4 % prinos) LC-MS m/z 458.5 (M+H)<+>, 1.10 min (retenciono vreme)
(2S,3R)-Benzil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoat
[1228]
[1229] Tionil hlorid (46.8 mg, 0.393 mmol) dodat je u rastvor (2S,3R)-benzil 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoata (180 mg, 0.393 mmol) u dihlorometanu (0.787 mL) na temperaturi sredine i reakcija je mešana u trajanju od 1 h. Rastvarač i višak tionil hlorida su uklonjeni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (184 mg, 0.386 mmol, 98 % prinos). LC/MS: m/z 476.0 (M+H)<+>, 1.32 min (retenciono vreme)
(2S,3R)-3-(1-Etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metil-3-(4-metil-3-((2-(piperidin-1 -ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanska kiselina
[1230]
[1231] [(2S,3R)-Benzil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3] triazol-5-il)-2-metilpropanoat (150 mg, 0.315 mmol), 1-((1H-imidazol-2-il)metil)piperidin (78 mg, 0.473 mmol) i Hunig-ova baza (0.165 mL, 0.945 mmol) u acetronitrilu (2.86 mL) su zagrevani u Biotage Initiator mikrotalasnom reaktoru na 120°C u trajanju od 1 h. Rastvarač je uklonjen i sirovi materijal je ponovo rastvoren u metanolu (28.6 mL). Proizvod je propušten kroz H-cube protočni hidrogenacioni instrument na 1 mL/min kroz 10 % Pd/C kertridž u trajanju od 2 h. Rastvarač je uklonjen i proizvod je prečišćen pomoću reverzno fazne preparativne HPLC upotrebom neutralnih uslova da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (30 mg, 0.058 mmol, 18.50 % prinos). LC/MS: m/z 515.4 (M+H)<+>, 0.84 min (retenciono vreme)
Primer 202
(2R,3S)-3-(4-hloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanska kiselina
[1232]
(R)-4-Benzil-3-((S)-3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(4-hloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoil)oksazolidin-2-on
[1233]
[1234] (S)-Benzil 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(4-hloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (2000 mg, 3.46 mmol) i Et3N (1.446 mL, 10.38 mmol) u etil acetatu (30 mL) je propuštan kroz 10% Pd-C kertridž na 1 mL/minuti na H-cube protočnom hidrogenacionom instrumentu podešenom na puni vodonik. Posle 5 h, rezultujuća smeša je koncentrovana, zatim ponovo rastvorena u tetrahidrofuranu (30.00 mL). Dodat je di(1H-Imidazol-1-il)metanon (CDI) (841 mg, 5.19 mmol) i reakcija je mešana u trajanju od 16 h. Rastvor je zatim razblažen sa etil acetatom (20 mL) i ispran fiziološkim rastvorom (4 mL) i sušen (natrijum sulfat). Rastvor je koncentrovan in vacuo i rastvoren u acetonitrilu (30.00 mL). Dodati su 2,3,4,6,7,8,9,10-Oktahidropirimido[1,2-a]azepin (0.103 mL, 0.692 mmol) i (R)-4-benziloksazolidin-2-on (919 mg, 5.19 mmol) i rastvor je mešan na temperaturi sredine 18 h. Reakcija je ugašena vodom i ekstrahovana sa etil acetatom (3 X 20 mL). Kombinovane organske frakcije su isprane fiziološkim rastvorom i koncentrovane. Proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1502 mg, 2.320 mmol, 67.1 % prinos). LC/MS: m/z 647.6 (M+H)<+>, 1.61 min (retenciono vreme)
(R)-4-Benzil-3-((2R,3S)-3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(4-hloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoil)oksazolidin-2-on
[1235]
[1236] (R)-4-benzil-3-((S)-3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(4-hloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoil)oksazolidin-2-on (1500 mg, 2.317 mmol) je sušen pod vakuumom u trajanju od 19 h, zatim naizmenični ispražnjen i punjen azotom tri puta. Dodat je tetrahidrofuran (50 mL) i ispražnjen i punjen azotom dva puta. Rastvor je hlađen do -78 °C, dodat je natrijum bis(trimetilsilil)amid (1M u THF) (2.55 mL, 2.55 mmol) i reakcija je mešana na -78°C u trajanju od 20 minuta. Dodat je metil jodid (1.449 mL, 23.17 mmol) i reakcija je mešana na -78°C u trajanju od 30 min. Reakcija je ugašena zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahovana sa etil acetatom (3X). Spojene organske frakcije su isprane (fiziološkim rastvorom), sušene (natrijum sulfatom) i rastvarač je uklonjen. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu (Combiflash) (prethodno navlažena kolona sa 0.1 % Et3N u heksanu pre sipanja sirovog materijala, proizvod je izašao na 40 % etil acetata u heksanu). Željene frakcije su koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1330 mg, 2.011 mmol, 87 % prinos). LC/MS: m/z 661.6 (M+H)<+>, 1.70 min (retenciono vreme)
(R)-4-Benzil-3-((2R,3S)-3-(4-hloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoil)oksazolidin-2-on
[1237]
[1238] HCl u dioksanu (4N) (0.603 mL, 2.413 mmol) dodat je u rastvor (R)-4-benzil-3-((2R,3S)-3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(4-hloro-1-etil-1Hbenzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoil)oksazolidin-2-ona (1330 mg, 2.011 mmol) u metanolu (20 mL). Reakcija je mešana u trajanju od 20 minuta kada je reakcija završena. Reakciona smeša je koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (Combiflash) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.07 g, 1.956 mmol, 97 % prinos). LC/MS: m/z 547.4 (M+H)<+>, 1.18 min (retenciono vreme)
(R)-4-Benzil-3-((2R,3S)-3-(4-hloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoil)oksazolidin-2-on
[1239]
[1240] U smešu (R)-4-benzil-3-((2R,3S)-3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoil)oksazolidin-2-ona (120 mg, 0.186 mmol) u dihlorometanu (3.00 mL) dodat je tionil hlorid (0.027 mL, 0.372 mmol). Smeša je mešana na temperaturi sredine 1 h. Rezultujuća smeša je koncentrovana da bi se dobio (R)-4-benzil-3-((2R,3S)-3-(4-hloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoil)oksazolidin-2-on. Ovo je ponovo rastvoreno u acetonitrilu (3 mL), dodati su 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin (66.3 mg, 0.372 mmol) i N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (0.098 mL, 0.558 mmol). Reakcija je zagrevana preko mikrotalasnog reaktora na 120°C u trajanju od 1 h. Rastvarač je uklonjen. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (Combiflash) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (81 mg, 0.115 mmol, 78 % prinos). LC/MS: m/z 707.7 (M)<+>, 1.15 min (retenciono vreme)
(2R,3S)-3-(4-hloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanska kiselina
[1241]
[1242] U smešu (R)-4-benzil-3-((2R,3S)-3-(4-hloro-1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoil)oksazolidin-2-ona (81 mg, 0.115 mmol) u tetrahidrofuranu (2 mL) i vodi (0.5 mL) THF/vodi (4:1) dodat je vodonik peroksid (0.094 mL, 0.916 mmol) i 2M litijum hidroksid (0.172 mL, 0.344 mmol). Reakcija je mešana u trajanju od 2 h. Reakcija je ugašena zasićenim amonijum hloridom (5 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom dva puta. Kombinovani organski sloj je koncentrovan, zatim prečišćen sa preparativnom HPLC pod neutralnim uslovima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (11 mg, 0.020 mmol, 17.52 % prinos) kao čvrsta supstanca. LC/MS: m/z 548.3 (M+H)+, 0.86 min (retenciono vreme)
Primer 203
(2R,3S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanska kiselina, 0.2 so mravlje kiseline
[1243]
[1244] Smeša 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oksazepina (43.4 mg, 0.243 mmol) i DIEA (0.142 mL, 0.812 mmol) u acetonitrilu (3 mL) je zagrevana preko mikrotalasnog reaktora u trajanju od 1 h na 120°C. Rezultujuća smeša je koncentrovan i zatim prečišćen hromatografijom na silika gelu (proizvod je izašao na 80 % etil acetata u heksanu). Željene frakcije su koncentrovane pod sniženim pritiskom da bi se dobio (2R,3S)-benzil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoat. Ovo je rastvoreno u etil acetatu (5 mL) i propušteno kroz H-Cube (10 % Pd/C kertridž; 1 mL/min stopa protoka; 25 stepeni) u trajanju od 1 h.
[1245] Rezultujuća smeša je koncentrovana i prečišćena pomoću reverzno fazne preparativne HPLC upotrebom mravlje kiseline kao modifikatora rastvarača da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (13 mg, 0.025 mmol, 12.25 % prinos). LC/MS: m/z 514.5 (M)<+>, 0.94 min (retenciono vreme)
Primer 204
(R)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanska kiselina, 0.5 Etanol
[1246]
[1247] U rastvor metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoata (2.89 g, 5.34 mmol) u metanolu na 25°C dodat je 2M LiOH (16.01 ml, 32.0 mmol). Reakciona smeša je zagrevana preko mikrotalasnog reaktora u trajanju od 2 h na 120°C. Reakcija je zakišeljena sa 6 N HCl (pH ~ 1). Ekstrahovana je sa etil acetatom dva puta. Vodeni sloj je zatim bazifikovan sa zasićenim NaHCOs do pH 5. Ekstrahovan je sa etil acetatom dva puta.
Organski sloj je ispran vodom dva puta i zatim fiziološkim rastvorom. Rezultujuća smeša je koncentrovana da bi se dobio sirovi proizvod. Vodeni sloj je ekstrahovan sa 4:1 DCM i IPA da bi se dobila sledeća serija. Obe serije su prečišćene pomoću reverzno fazne preparativne HPLC upotrebom mravlje kiseline kao modifikatora rastvarača da bi se dobio racemski materijal. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću hiralnog prečišćavanja (Kolona: Chiralpak AD 20x250mm, 5u; Ko-rastvarač: 20 % EtOH; Stopa protoka: 50 g/min; Povratni pritisak: 100Bar) da bi se dobila (S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanska kiselina, 0.3 Etanol (783 mg, 1.446 mmol, 27.1 % prinos) (retenciono vreme hiralne SFC: 7.52 min) LC-MS m/z 528.3 (M+H)<+>, 0.83 min (retenciono vreme) i (R)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanska kiselina (562 mg, 1.065 mmol, 19.96 % prinos) (retenciono vreme hiralne SFC: 10.26 min) LC-MS m/z 528.3 (M+H)<+>, 0.83 min (retenciono vreme).
Primer 205
(S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-N-(metilsulfonil)propanamid, So trifluorosirćetne kiseline
[1248]
[1249] U rastvor (S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanske kiseline (60 mg, 0.114 mmol) u dihlorometanu (3 mL) na temperaturi sredine dodat je EDC (65.4 mg, 0.341 mmol), DMAP (41.7 mg, 0.341 mmol) i DIEA (0.119 mL, 0.682 mmol). Reakciona smeša je mešana pod azotom 15 minuta nakon čega je dodat metansulfonamid (54.1 mg, 0.569 mmol) u DCM (0.5 mL). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 72 h. Dodao je još metansulfonamida (54.1 mg, 0.569 mmol), EDC (65.4 mg, 0.341 mmol), DMAP (41.7 mg, 0.341 mmol) i DIEA (0.119 mL, 0.682 mmol) i reakcija je mešana na 50°C u trajanju od 4 dana. Reakcija je ugašena zasićenim NH4Cl i ekstrahovana sa DCM dva puta. Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom i koncentrovan. Reakciona smeša je prečišćena sa preparativnom HPLC pod kiselim uslovima (0.1 % TFA kao modifikator) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (15 mg, 0.021 mmol, 18.35 % prinos) kao čvrsta supstanca. LC-MS m/z 605.7 (M+H)<+>, 0.67 min (retenciono vreme)
Primer 206
rel-(R)-3-(3-((2,2-Dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina [enantiomer A (prvi koji će se eluirati iz SFC)]
[1250]
Primer 207
rel-(R)-3-(3-((2,2-Dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina [enantiomer B (drugi koji će se eluirati iz SFC)]
[1251]
[1252] Metil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat (414 mg, 1 mmol), 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin (266 mg, 1.500 mmol)i N-etil-N-izopropilpropan-2-amina (0.699 ml, 4.00 mmol) u acetonitrilu (2 ml) su zagrevani do 120°C preko mikrotalasnog reaktora u trajanju od 1 h. Rastvarač je zatim uklonjen pod strujom azota na 50°C. Sirovi proizvod je ponovo rastvoren u vodi (1 mL) i metanolu (2 mL) i dodat je litijum hidroksid (479 mg, 20.00 mmol). Rastvor je zagrevan do 130°C u Biotage Initiator mikrotalasnom reaktoru u trajanju od 3 h. DMSO (2 mL) je dodat u rastvor i metanol i voda su uklonjeni sa V-10 vorteks isparivačem. DMSO rastvor je zatim zakiseljen sa 1 N HCl do pH 2. Voda je uklonjena i DMSO je filtriran i prečišćen pomoću reverzno fazne preparativne HPLC upotrebom 0.1 % TFA kao modifikatora rastvarača da bi se obezbedilo racemsko jedinjenje (450 mg). Zatim je razložen pomoću SFC (Kolona: Chiralpak IF 20x250mm, 5u; Ko-rastvarač: 25 % MeOH; Stopa protoka: 50 g/min; Povratni pritisak: 100Bar) da bi se dobila rel-(R)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina (144 mg, 0.266 mmol, 26.6 % prinos) [enantiomer A (prvi koji će se eluirati iz SFC)] LC/MS: m/z 541.3 (M+H)<+>, 0.94 min (retenciono vreme) (retenciono vreme hiralne SFC: 6.02 min) i rel-(R)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina (177 mg, 0.327 mmol, 32.7 % prinos) [enantiomer B (drugi koji će se eluirati iz SFC)] LC/MS: m/z 541.3 (M+H)<+>, 0.93 min (retenciono vreme) (retenciono vreme hiralne SFC: 7.47 min).
Primer 208
(2R,3S)-3-(3-((2,2-Dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanska kiselina, 2 So trifluorosirćetne kiseline
[1253]
(E)-Etil 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)akrilat
[1254]
[1255] Smeša tri-o-tolilfosfina (1.724 g, 5.66 mmol), etil akrilata (7.09 g, 70.8 mmol), 5-bromo-1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazola (8.5 g, 35.4 mmol), PdOAc2(0.636 g, 2.83 mmol), K2CO3(9.79 g, 70.8 mmol) i N,N-dimetilformamida (200 mL) je mešana na 120°C u trajanju od 12 h. Smeša je sipana u vodu i ekstrahovana sa etil acetatom (3 × 30 mL). Organski sloj je sušen i koncentrovan. Izolut-adsorbovani sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (heksan : etil acetat = 4:1). Željene frakcije su koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (7.24 g, 27.9 mmol, 79 % prinos) kao čvrsta supstanca. LC-MS: 262.0 (M+H)<+>, 1.71 min (retenciono vreme).
Benzil 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoat
[1256]
[1257] (3-(Hidroksimetil)-4-metilfenil)boronska kiselina (3.49 g, 21.05 mmol) dodata je u rastvor (E)-benzil 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)akrilata (6.15 g, 19.14 mmol) i trietilamina (8.00 mL, 57.4 mmol) u dioksanu (144 mL) i vodi (47.8 mL). Rastvor je degaziran sa argonom u trajanju od 30 minuta. Hloro(1,5-ciklooktadien)rodijum(I) dimer (0.472 g, 0.957 mmol) je zatim dodat i rastvor je mešan na 90°C pod azotom u trajanju od 5 h. Rastvor je zatim ekstrahovan sa etil acetatom (3 × 50 mL). Kombinovana organska frakcija je isprana fiziološkim rastvorom, sušena preko natrijum sulfate, filtrirana i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6.15 g, 13.87 mmol, 72.5 % prinos). LC/MS: m/z 444.0 (M+H)<+>, 1.12 min (retenciono vreme) 1H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) d = 7.36 (s, 1H), 7.30 - 7.18 (m, 5H), 7.14 - 7.03 (m, 4H), 5.01 (s, 3H), 4.68 - 4.59 (m, 4H), 3.27 - 3.06 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.74 (br. s., 1H), 1.61 (t, J=7.3 Hz, 3H).
Benzil 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat
[1258]
[1259] 1H-Imidazol (1.477 g, 21.69 mmol) i terc-butilhlorodimetilsilan (3.02 g, 20.02 mmol) dodati su u rastvor benzil 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)propanoata (7.4 g, 16.68 mmol) u dihlorometanu (33.4 mL) na temperaturi sredine. Rastvor je mešan u trajanju od 2 h i zatim ugašen vodom, ekstrahovan sa DCM (3x), ispran (fiziološkim rastvorom) i sušen (natrijum sulfatom). Proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (8.38 g, 15.02 mmol, 90 % prinos). LC/MS: m/z 558.2 (M+H)<+>, 1.71 min (retenciono vreme)
(S)-Benzil 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat i (R)-benzil 3-(3-(((tercbutildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat
[1260]
[1261] Benzil 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (10 g, 17.93 mmol) je razdvojen pomoću Chiral SFC (Kolona: Chiralpak IA 20x250mm, 5u; Ko-rastvarač: 20 % EtOH; Stopa protoka: 50 g/min; Povratni pritisak: 100Bar) da bi se dobio jedan enantiomerno čist (S)-benzil 3-(3-(((tertbutildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (3.7 g, 6.63 mmol, 46.3 %) (retenciono vreme hiralne SFC: 3.42 min). LC/MS: m/z 558.3 (M+H)<+>, 1.70 min (retenciono vreme) i (R)-benzil 3-(3-(((tercbutildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (3.77 g, 6.76 mmol, 47.1 %) (retenciono vreme hiralne SFC: 6.18 min). LC/MS: m/z 558.4 (M+H)<+>, 1.71 min (retenciono vreme)
(S)-3-(3-(((terc-Butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanska kiselina
[1262]
[1263] (S)-Benzil 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (3.7 g, 6.63 mmol) u metanolu (221 mL) je propušten kroz H-cube protočni reaktor sa 10 % Pd-C kertridžom u trajanju od 7 h na 1 mL/min na punom režimu H2. Metanol je uklonjen in vacuo i proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.1 g, 4.49 mmol, 67.7 % prinos). LC/MS: m/z 468.3 (M+H)<+>, 1.38 min (retenciono vreme)
(R)-4-Benzil-3-((S)-3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoil)oksazolidin-2-on
[1264]
[1265] Di(1H-lmidazol-1-il)metanon (1.092 g, 6.74 mmol) dodat je u rastvor (S)-3-(3-(((tercbutildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanske kiseline (2.1 g, 4.49 mmol) u tetrahidrofuranu (112 mL) i reakcija je mešana na temperaturi sredine 16 h. Dodata je voda i rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom (3X). Spojene organske frakcije su isprane (fiziološkim rastvorom), sušene (natrijum sulfatom), filtrirane i koncentrovane. Sirovi Intermedijer je ponovo rastvoren u acetonitrilu (112 mL), dodati su (R)-4-benziloksazolidin-2-on (0.875 g, 4.94 mmol) i 2,3,4,6,7,8,9,10-oktahidropirimido[1,2-a]azepin (0.135 ml, 0.898 mmol) i rastvor je mešan na temperaturi sredine 16 h. Reakcija je ugašena vodom i ekstrahovana sa etil acetatom (3x). Spojene organske frakcije su isprane (fiziološkim rastvorom), sušene (natrijum sulfatom), filtrirane i koncentrovane. Proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.43 g, 2.281 mmol, 50.8 % prinos). LC/MS: m/z 627.2 (M+H)<+>, 1.62 min (retenciono vreme)
(R)-4-Benzil-3-((2R,3S)-3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoil)oksazolidin-2-on
[1266]
[1267] Natrijum bis(trimetilsilil)amid (2.457 ml, 2.457 mmol) dodat je ukapavanjem u rastvor (R)-4-benzil-3-((S)-3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoil)oksazolidin-2-ona (1.4 g, 2.233 mmol) u tetrahidrofuranu (22.33 mL) na -78°C i reakcija je mešana u trajanju od 30 minuta. Metil jodid (5.58 mL, 11.17 mmol) je zatim dodat i rastvor je mešan u trajanju od 3 h na -78°C i zatim zagrevan do temperature sredine. Reakcija je ugašena zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahovana sa etil acetatom (3x). Spojene organske frakcije su isprane (fiziološkim rastvorom), sušene (natrijum sulfatom), filtrirane i koncentrovane. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.22 g, 1.904 mmol, 85 % prinos). LC/MS: m/z 641.1(M+H)<+>, 1.70 min (retenciono vreme)
(R)-4-Benzil-3-((2R,3S)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoil)oksazolidin-2-on
[1268]
[1269] HCl (234 µL, 1.404 mmol) dodat je u rastvor (R)-4-benzil-3-((2R,3S)-3-(3-(((tertbutildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoil)oksazolidin-2-ona (300 mg, 0.468 mmol) u metanolu (4.68 mL) i reakcija je mešana u trajanju od 5 minuta kada je reakcija završena. Rastvor je filtriran preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (247 mg, 0.468 mmol, 100 % prinos). LC/MS: m/z 527.4 (M+H)<+>, 1.19 min (retenciono vreme)
(R)-4-Benzil-3-((2R,3S)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoil)oksazolidin-2-on
[1270]
[1271] Tionil hlorid (41.6 µL, 0.570 mmol) dodat je u rastvor (R)-4-benzil-3-((2R,3S)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoil)oksazolidin-2-ona (100 mg, 0.190 mmol) u dihlorometanu (1.9 mL) i reakcija je mešana u trajanju od 30 minuta. Rastvarač i višak tionil hlorida su uklonjeni. Sirovi hlorid Intermedijer je zatim dodat u rastvor 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin hidrohlorida (82 mg, 0.380 mmol) i N-etil-N-izopropilpropan-2-amina (99 µL, 0.570 mmol) u acetonitrilu (1.9 mL) i zagrevan u Biotage Initiator mikrotalasnom reaktoru na 120°C u trajanju od 1 h. Rastvarač je uklonjen i prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (66 mg, 0.096 mmol, 50.6 % prinos). LC/MS: m/z 687.6 (M+H), 1.19 min (retenciono vreme)
(2R,3S)-3-(3-((2,2-Dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanska kiselina, 2 So trifluorosirćetne kiseline
[1272]
[1273] U rastvor (S)-4-benzil-3-((2R,3R)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoil)oksazolidin-2-ona (100 mg, 0.146 mmol) u tetrahidrofuranu (1.67 mL) i vodi (417 µl) na temperaturi sredine dodati su vodonik peroksid (119 µL, 1.166 mmol), zatim litijum hidroksid (0.437 mL, 0.437 mmol). Reakcija je mešana u trajanju od 2 h. Reakcija je ugašena zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida (2 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 5 mL). Kombinovani organski sloj je sušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću reverzno fazne preparativne HPLC upotrebom 0.1 % TFA kao modifikatora rastvarača da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (35 mg, 0.046 mmol, 31.8 % prinos). LC/MS: m/z 527.4 (M+H)<+>, 0.89 min (retenciono vreme)
Primer 209
(2R,3S)-3-(7-Hloro-1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanska kiselina
[1274]
[1275] U rastvor (S)-4-benzil-3-((2R,3S)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoil)oksazolidin-2-ona (80 mg, 0.116 mmol) u tetrahidrofuranu (1.86 mL) i vodi (466 µL) na temperaturi sredine dodati su vodonik peroksid (47.6 µL, 0.466 mmol), zatim litijum hidroksid (0.175 mL, 0.175 mmol). Reakcija je mešana u trajanju od 2 h. Reakcija je ugašena sa 4 N HCl u dietil etru. Jedinjenje je prečišćeno pomoću reverzno fazne preparativne HPLC upotrebom 0.1 % TFA kao modifikatora rastvarača. Dobijeno je jedinjenje iz naslova (13 mg, 0.023 mmol, 19.86 % prinos). LC/MS: m/z 562.2 (M+H)<+>, 0.99 min (retenciono vreme)
Primer 210
(2R,3S)-3-(1-Etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metil-3-(4-metil-3-((2-(piperidin-1-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanska kiselina
[1276]
[1277] [(R)-4-Benzil-3-((2R,3S)-3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-metilpropanoil)oksazolidin-2-on (200 mg, 0.367 mmol), 1((1H-imidazol-2-il)metil)piperidin (91 mg, 0.550 mmol) i Hunig-ova baza (96 µL, 0.550 mmol) u acetonitrilu (4 mL) su zagrevani u Biotage Initiator mikrotalasnom reaktoru na 120°C u trajanju od 1 h. Rastvarač je uklonjen i sirovi materijal je ponovo rastvoren u tetrahidrofuranu (4.1 mL) i vodi (1 mL). Rastvor je hlađen do 0°C i dodati su vodonik peroksid (0.150 mL, 1.468 mmol), zatim litijum hidroksid (0.55 mL, 0.550 mmol) i rastvor je mešan na 0°C u trajanju od 2 h. Reakcija je ugašena zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida (5 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 15 mL). Kombinovane organske frakcije su sušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. Proizvod je prečišćen pomoću reverzno-fazne HPLC i hromatografije na silika gelu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (7 mg, 0.014 mmol, 3.71 % prinos). LC/MS: m/z 515.5 (M+H)<+>, 0.79 min (retenciono vreme)
Primer 211
1-((1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)metil)ciklopropankarboksilna kiselina, So trifluorosirćetne kiseline
[1278]
5-(Hloro(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)metil)-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol
[1279]
[1280] Tionil hlorid (114 µl, 1.557 mmol) dodat je u rastvor (1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)metanola (500 mg, 1.198 mmol) u dihlorometanu (12 mL) na temperaturi sredine i reakcija je mešana u trajanju od 30 minuta. Tionil hlorid je uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (522 mg, 1.198 mmol, 100 % prinos). LC/MS: m/z 418.0(M+H)<+>, 1.12 min (retenciono vreme)
Metil 1-((1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)metil)ciklopropankarboksilat
[1281]
[1282] Hlorotrimetilsilan (34.4 µL, 0.034 mmol) dodat je u suspenziju cinka (67.5 mg, 1.032 mmol) u tetrahidrofuranu (1.75 µL) pod atmosferom azota i reakcija je mešana u trajanju od 15 minuta na temperaturi sredine. Dodat je metil 1-bromociklopropankarboksilat (110 µL, 0.860 mmol) i reakcija je mešana na temperaturi sredine 2 h. Ovaj rastvor je zatim dodat pomoću šprica u rastvor 5-(hloro(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)metil)-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazola (150 mg, 0.344 mmol) u tetrahidrofuranu (1.75 µL) i reakcija je mešana u trajanju od 45 minuta. Reakcija je ugašena zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida (2 mL) i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (3 × 5 mL). Kombinovane organske frakcije su isprane fiziološkim rastvorom i sušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (100 mg, 0.200 mmol, 58.2 % prinos). LC/MS: m/z 500.4 (M+H)<+>, 1.31 min (retenciono vreme)
Metil 1-((3-(hlorometil)-4-metilfenil)(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metil)ciklopropankarboksilat
[1284] DDQ (91 mg, 0.400 mmol) dodat je u rastvor metil 1-((1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)metil)ciklopropankarboksilata (100 mg, 0.200 mmol) u dihlorometanu (2 mL) na 0°C i reakcija je mešana u trajanju od 2 h. Reakcija je ugašena zasićenim natrijum bikarbonatom (5 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (4 x 15 mL). Spojene organske frakcije su isprane (fiziološkim rastvorom), sušene (natrijum sulfatom), filtrirane i koncentrovane. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobio intermedijer. Ovaj Intermedijer je rastvoren u dihlorometanu (2 mL) i dodat je tionil hlorid (29.2 µL, 0.400 mmol) i reakcija je mešana u trajanju od 30 minuta. Rastvarač i višak tionil hlorida su uklonjeni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (35 mg, 0.088 mmol, 43.9 % prinos). LC/MS: m/z 398.2 (M+H)<+>, 1.19 min (retenciono vreme)
1-((1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)metil)ciklopropankarboksilna kiselina, So trifluorosirćetne kiseline
[1285]
[1286] Metil 1-((3-(hlorometil)-4-metilfenil)(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metil)ciklopropankarboksilat (35 mg, 0.088 mmol), 2,2-dimetil-2,3,4,5tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin hidrohlorid (37.8 mg, 0.176 mmol) i N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (46.0 µL, 0.264 mmol) u acetonitrilu (1.2 mL) su zagrevani u Biotage Initiator mikrotalasnom reaktoru na 120°C u trajanju od 1 h. Rastvarač je isparavan i sirovi proizvod je ponovo rastvoren u metanolu (1.17 mL) i vodi (0.6 mL). Rastvor je zagrevan u Biotage Initiator mikrotalasnom reaktoru na 130°C u trajanju od 1.5 h. Rastvor je zatim zakišeljen sa 6 N HCl i rastvarač je uklonjen. Sirovi materijal je rastvoren u DMSO i prečišćen pomoću reverzno fazne preparativne HPLC upotrebom 0.1 % TFA kao modifikatora rastvarača da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (11.4 mg, 0.018 mmol, 20.26 % prinos). LC/MS: m/z 526.3 (M+H)<+>, 1.01 min (retenciono vreme)
Primer 212
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(6-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina, so mravlje kiseline
[1287]
2-(Metoksikarbonil)-3-metilpiridin 1-oksid
[1288]
[1289] 3-Hlorobenzoperoksoična kiselina (685 mg, 3.97 mmol) dodata je u rastvor metil 3-metilpikolinata (500 mg, 3.31 mmol) u dihlorometanu (8.269 mL) na 0°C. Rastvor je ostavljen da se zagreva do temperature sredine stirring ukupno 12 h. Proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (538 mg, 3.22 mmol, 97 % prinos). LC/MS: m/z 167.8 (M+H)<+>, 0.43 min (retenciono vreme).<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 8.14 - 8.10 (m, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 7.17 - 7.12 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)
Metil 6-bromo-3-metilpikolinat
[1290]
[1291] Fosforil tribromid (17.15 g, 59.8 mmol) dodat je u rastvor 2-(metoksikarbonil)-3-metilpiridin 1-oksida (5 g, 29.9 mmol) u 1,2-dihloroetanu (100 mL) i zagrevan do 84°C u trajanju od 4 h. Rastvor je hlađen do 0°C i lagano ugašen vodom (50 mL) i ekstrahovan sa DCM (3 × 100 mL). Kombinovane organske frakcije su isprane vodom (50 mL), zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (50 mL), sušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (600 mg, 2.61 mmol, 8.72 % prinos). LC/MS: m/z 229.8, 231.8 (M+H)<+>, 0.82 min (retenciono vreme).<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 7.58 - 7.44 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.55 (s, 3H)
6-Bromo-2-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-3-metilpiridin
[1292]
[1293] Diizobutilaluminijum hidrid (6.520 mL, 6.52 mmol) dodat je ukapavanjem u rastvor metil 6-bromo-3-metilpikolinata (600 mg, 2.61 mmol) u tetrahidrofuranu (13.04 mL) na -45°C. Posle 1 h, reakcija je ugašena metanolom (5 mL) i rastvarač je uklonjen in vacuo. Sirovi proizvod je rastvoren u dihlorometanu (13.04 mL), terc-butildimetil hlorosilan (786 mg, 5.22 mmol) i imidazol (391 mg, 5.74 mmol) dodati su na temperaturi sredine. Reakcija je završena za 1 h i ugašena vodom (5 mL) i ekstrahovana sa DCM (3 × 10 mL). Kombinovane organske frakcije su isprane (fiziološkim rastvorom) i sušene preko natrijum sulfata. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (200 mg, 0.632 mmol, 24.24 % prinos).<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ 7.33 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.11 (s, 6H)
(6-(((terc-Butildimetilsilil)oksi)metil)-5-metilpiridin-2-il)(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanol
[1294]
[1295] n-Butil litijum (543 µL, 0.869 mmol) dodat je u rastvor 6-bromo-2-(((tertbutildimetilsilil)oksi)metil)-3-metilpiridina (250 mg, 0.790 mmol) u dietil etru (7.9 mL) na -78°C i reakcija je mešana u trajanju od 20 minuta. Zatim je pomoću šprica dodat 1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazole-5-karbaldehid (152 mg, 0.869 mmol) u dietil etru (8 mL) i rastvor je mešan na -78°C u trajanju od 30 minuta pre ostavljanja da se zagreje do temperature sredine. Reakcija je ugašena zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida i rastvor je ekstrahovan sa dihlorometanom (3 × 25 mL). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (10 mL), sušen (natrijum sulfatom), filtriran i koncentrovan. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (163 mg, 0.395 mmol, 50 % prinos). LC/MS: m/z 413.1 (M+H)<+>, 0.99 min (retenciono vreme)
Metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(6-(hidroksimetil)-5-metilpiridin-2-il)-2,2-dimetilpropanoat
[1296]
[1297] 2,2,2-Trihloroacetonitril (77 µL, 0.771 mmol) i 2,3,4,6,7,8,9,10-oktahidropirimido[1,2-a]azepin (2.66 µL, 0.019 mmol) dodati su uzastpno u rastvor (6-(((tertbutildimetilsilil)oksi)metil)-5-metilpiridin-2-il)(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanola (159 mg, 0.385 mmol) u acetonitrilu (0.3 mL) na temperaturi sredine i reakcija je mešana u trajanju od 45 minuta. Dodati su ((1-Metoksi-2-metilprop-1-en-1-il)oksi)trimetilsilan (0.157 mL, 0.771 mmol), zatim 1,1,1-trifluoro-N-((trifluorometil)sulfonil)metansulfonamid (10.83 mg, 0.039 mmol) i rastvor je mešan na temperaturi sredine 2 h. Reakcija je ugašena zasićenim natrijum bikarbonatom (10 mL) i ekstrahovana sa DCM (3 x 15 mL), sušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je ponovo rastvoren u tetrahidrofuranu (0.3 mL). Rastvor je hlađen do 0°C i dodat je TBAF (771 µL, 0.771 mmol). Rastvor je mešan na 0°C u trajanju od 1 h kada je LC-MS pokazala da je reakcija završena. Reakcija je ugašena zasićenim natrijum bikarbonatom (10 mL) i ekstrahovana sa DCM (3 × 15 mL) i sušena preko natrijum sulfata. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (103 mg, 0.270 mmol, 70 % prinos). LC/MS: m/z 383.0 (M+H)<+>, 0.83 min (retenciono vreme)
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(6-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina, so mravlje kiseline
[1298]
[1299] Tionil hlorid (8.02 µL, 0.110 mmol) dodat je u rastvor metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(6-(hidroksimetil)-5-metilpiridin-2-il)-2,2-dimetilpropanoata (21 mg, 0.055 mmol) u dihlorometanu (0.39 mL) na temperaturi sredine i reakcija je mešana u trajanju od 30 minuta. Rastvarač i višak tionil hlorida su uklonjeni da bi se dobio benzil hlorid intermedijer. On je rastvoren u acetonitrilu (0.392 mL), dodati su (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin hidrohlorid (17.68 mg, 0.082 mmol) i Hunig-ova baza (29 µL, 0.165 mmol) i smeša je zagrevana preko mikrotalasnog reaktora na 120°C u trajanju od 2 h. Rezultujuća smeša je koncentrovana. Sirovi proizvod je ponovo rastvoren u metanolu (0.392 mL) i vodi (0.196 mL). Dodat je litijum hidroksid (26.3 mg, 1.098 mmol) i rastvor je zagrevan preko mikrotalasnog reaktora na 130°C u trajanju od 1.5 h. Reakcija je zakiseljena sa 6N HCl i rastvarač je uklonjen. Sirovi proizvod je rastvoren u DMSO (1 mL), filtriran i prečišćena pomoću reverzno fazne preparativne HPLC upotrebom mravlje kiseline kao modifikatora rastvarača da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (16 mg, 0.028 mmol, 50.7 % prinos). LC/MS: m/z 529.3 (M+H)<+>, 0.72 min (retenciono vreme)
Primer 213
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(5-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-6-metilpiridin-3-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina, So trifluorosirćetne kiseline
[1300]
(5-Bromo-2-metilpiridin-3-il)metanol
[1301]
[1302] U rastvor etil 5-bromo-2-metilnikotinata (5 g, 20.48 mmol) u tetrahidrofuranu (50 mL) dodat je LAH (0.855 g, 22.53 mmol) na 0 °C. Smeša je mešana na 0°C u trajanju od 1 h, i zatim je dodato 0.63 mL vode. Zatim je dodato 0.63 ml 10 % NaOH i 1.89 mL vode. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (PE:EA=1:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3 g, 14.85 mmol, 72.5 % prinos) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS: m/z 203.9 (M+H)<+>, 1.17 min (zadržavanje)
5-Bromo-3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-2-metilpiridin
[1303]
[1304] Terc-butildimetilhlorosilan (746 mg, 4.95 mmol) i imidazol (371 mg, 5.44 mmol) dodati su u rastvor (5-bromo-2-metilpiridin-3-il)metanola (500 mg, 2.475 mmol) u dihlorometanu (4.949 mL) na temperaturi sredine i reakcija je mešana u trajanju od 1 h. Reakcija je ugašena vodom (5 mL) i ekstrahovana sa DCM (3 × 10 mL). Kombinovana organska frakcija je isprana (fiziološkim rastvorom), sušena (natrijum sulfatom), filtrirana i koncentrovana. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (758 mg, 2.396 mmol, 97 % prinos). LC/MS: m/z 315.9, 317.9 (M+H)<+>, 1.39 min (retenciono vreme)
(5-(((terc-Butildimetilsilil)oksi)metil)-6-metilpiridin-3-il)(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanol
[1305]
[1306] n-Butil litijum (1.498 mL, 2.397 mmol) dodat je u rastvor 5-bromo-3-(((tercbutildimetilsilil)oksi)metil)-2-metilpiridina (758 mg, 2.397 mmol) u tetrahidrofuranu (11.416 mL) na -78°C i reakcija je mešana u trajanju od 30 minuta. 1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-karbaldehid (280 mg, 1.598 mmol) u tetrahidrofuranu (2.0 mL) dodat je ukapavanjem i reakcija je mešana u trajanju od 30 minuta pre ostavljanja da se zagreje do temperature sredine. Reakcija je ugašena zasićenim amonijum hloridom (5 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 10 mL). Kombinovana organska frakcija je isprana (fiziološkim rastvorom), sušena (natrijum sulfatom), filtrirana i koncentrovana. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (519 mg, 1.258 mmol, 79 % prinos). LC/MS: m/z 413.1 (M+H)<+>, 0.94 min (retenciono vreme)
Metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(5-(hidroksimetil)-6-metilpiridin-3-il)-2,2-dimetilpropanoat
[1307]
[1308] 2,2,2-Trihloroacetonitril (252 µl, 2.52 mmol) i 2,3,4,6,7,8,9,10-oktahidropirimido[1,2-a]azepin (8.70 µL, 0.063 mmol) dodati su uzastopno u rastvor (5-(((tertbutildimetilsilil)oksi)metil)-6-metilpiridin-3-il)(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanola (519 mg, 1.258 mmol) u acetonitrilu (1.3 mL) na temperaturi sredine i reakcija je mešana u trajanju od 45 minuta. Zatim su dodati ((1-Metoksi-2-metilprop-1-en-1-il)oksi)trimetilsilan (511 µL, 2.52 mmol), a nakon toga 1,1,1-trifluoro-N-((trifluorometil)sulfonil)metansulfonamid (35.4 mg, 0.126 mmol) i rastvor je mešan na temperaturi sredine 2 h. LC-MS je pokazala da je početni materijal potrošen, pri čemu je glavni proizvod TBS zaštićeni Intermedijer (LC-MS: m/z 497.2 (M+H)+, 1.08 min (retenciono vreme)). Reakcija je ugašena zasićenim natrijum bikarbonatom (10 mL) i ekstrahovana sa DCM (3 × 15 mL), sušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana, zatim ponovo rastvorena u tetrahidrofuranu (1.3 mL). Rastvor je hlađen do 0°C i dodat je TBAF (2.5 mL, 2.52 mmol). Rastvor je mešan na 0°C u trajanju od 2 h. Reakcija je ugašena zasićenim natrijum bikarbonatom (10 mL) i ekstrahovana sa DCM (3 x 15 mL), sušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (182 mg, 0.476 mmol, 37.8 % prinos). LC/MS: m/z 383.1 (M+H)<+>, 0.63 min (retenciono vreme)
Metil 3-(5-(hlorometil)-6-metilpiridin-3-il)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat
[1309]
[1310] Tionil hlorid (0.069 mL, 0.952 mmol) dodat je u rastvor metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(5-(hidroksimetil)-6-metilpiridin-3-il)-2,2-dimetilpropanoata (182 mg, 0.476 mmol) u dihlorometanu (2.379 mL) na temperaturi sredine. Rastvor je mešan u trajanju od 30 minuta i DCM je koncentrovan. Višak tionil hlorida je uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (191 mg, 0.476 mmol, 100 % prinos). LC/MS: m/z 401.0 (M+H)+, 0.77 min (retenciono vreme)
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(5-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-6-metilpiridin-3-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina, so trifluorosirćetne kiseline
[1311]
[1312] Smeša metil 3-(5-(hlorometil)-6-metilpiridin-3-il)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoata (60 mg, 0.150 mmol), (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin hidrohlorida (48.2 mg, 0.224 mmol) i Hunig-ove baze (105 µl, 0.599 mmol) u acetonitrilu (1497 µL) je zagrevana preko mikrotalasnog reaktora na 120°C u trajanju od 2 h. Rastvarač je uklonjen i ostatak je ponovo rastvoren u metanolu (1497 µL) i vodi (748 µL). Dodat je litijum hidroksid (71.7 mg, 2.99 mmol) i reakcija je zagrevana preko mikrotalasnog reaktora na 120°C u trajanju od 1 h. Rastvor je zakiseljen sa 6N HCl i rastvarač je uklonjen. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću reverzno fazne preparativne HPLC upotrebom 0.1 % TFA kao modifikatora rastvarača da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (26 mg, 0.040 mmol, 27.0 % prinos). LC/MS: m/z 529.2 (M+H)<+>, 0.60 min (retenciono vreme)
Primer 214
3-(5-((2-(Cikloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-6-metilpiridin-3-il)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina, So trifluorosirćetne kiseline
[1313]
[1314] Rastvor natrijum hidrida (14.37 mg, 0.599 mmol), metil 3-(5-(hlorometil)-6-metilpiridin-3-il)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoata (60 mg, 0.150 mmol) i 2-(cikloheptilmetil)-1H-imidazola (40.0 mg, 0.224 mmol) u N,N-dimetilformamidu (1497 µL) je održavan na temperaturi sredine 2 h. Reakcija je ugašena sa metanolom i zatim je uklonjen rastvarač. Sirovi materijal je ponovo rastvoren u metanolu (1497 µL) i vodi (748 µL). Dodat je litijum hidroksid (143 mg, 5.99 mmol) i rastvor je zagrevan preko mikrotalasnog reaktora reactor na 120°C u trajanju od 1 h. Rastvor je zakiseljen sa 6N HCl i rastvarač je koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću reverzno fazne preparativne HPLC upotrebom 0.1 % TFA kao modifikatora rastvarača da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (17.5 mg, 0.027 mmol, 18.19 % prinos). LC/MS: m/z 529.1 (M+H)<+>, 0.73 min (retenciono vreme).
Primer 215
(3S)-3-(3-((3-((1H-Pirazol-1-il)metil)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanska kiselina
[1315]
terc-Butil 3-((1H-pirazol-1-il)metil)piperidin-1-karboksilat
[1316]
[1317] U rastvor terc-butil 3-(bromometil)piperidin-1-karboksilata (680 mg, 2.444 mmol) i 1H-pirazola (183 mg, 2.69 mmol) u N,N-dimetilformamidu (5 mL) dodat je NaH (196 mg, 4.89 mmol) u porcijama uz snažno mešanje. Reakciona smeša je zagrevana u Biotage mikrotalasnom reaktoru na visokoj apsorpciji u trajanju od 5 h na 100 °C. Reakciona smeša je ugašena vodom i ekstrahovana sa EtOAc, isprana fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen preko MgSO4i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (600 mg, 2.261 mmol, 93 %prinos). LC/MS: m/z 266.1 (M+H)<+>, 0.94 min (retenciono vreme).
3-((1H-Pirazol-1-il)metil)piperidin, 2Hidrohlorid
[1318]
[1319] Rastvoriti terc-butil 3-((1H-pirazol-1-il)metil)piperidin-1-karboksilat (600 mg, 2.261 mmol) u HCl u dioksanu (4 M) (5 mL, 165 mmol). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h. Rastvarač je uklonjen i ostatak je ispran sa EtOAc da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (539 mg, 2.261 mmol, 100 % prinos). LC/MS: m/z 166.0 (M+H)<+>, 0.41 min (retenciono vreme).
(3S)-3-(3-((3-((1H-Pirazol-1-il)metil)piperidin-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanska kiselina
[1320]
[1321] U rastvor (S)-etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoata (100 mg, 0.259 mmol) i 3-((1H-pirazol-1-il)metil)piperidina, 2Hidrohlorida (185 mg, 0.777 mmol) u acetonitrilu (3 mL) dodat je DIEA (0.362 mL, 2.073 mmol). Reakciona smeša je zagrevana u Biotage mikrotalasnom reaktoru na visokoj apsorpciji u trajanju od 1 h na 120°C. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom i ostatak je rastvoren u etanolu (3.00 mL). Dodat je NaOH (6M) (0.432 mL, 2.59 mmol). Smeša je zagrevana u Biotage mikrotalasnom reaktoru na visokoj apsorpciji u trajanju od 20 min na 120°C. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću reverzno fazne preparativne HPLC upotrebom 0.1 % mravlje kiseline kao modifikatora rastvarača da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (90 mg, 0.176 mmol, 67.8 % prinos). LC/MS: m/z 487.4 (M+H)<+>, 0.68 min (retenciono vreme).
Primer 216
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanska kiselina
[1322]
Benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoat
[1323]
[1324] U rastvor benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoata (0.050 g, 0.115 mmol) u dihlorometanu (DCM) (2.00 mL) dodat je tionil hlorid (0.017 mL, 0.230 mmol) i reakcija je mešana na temperaturi sredine 30 min. Rastvarač je uklonjen i ostatak u acetonitrilu (1.00 mL), dodat je u rastvor (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[2,3-f][1,4]oksazepina (0.023 g, 0.115 mmol) i DIEA (0.080 mL, 0.459 mmol) u acetonitrilu (2.00 mL) u reakcionoj posudi od 10 mL za mikrotalasni reaktor. Reakcija je zagrevana u mikrotalasnom reaktoru do 120°C u trajanju od 1 h nakon čega je dodata nova količina (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[2,3-f][1,4]oksazepina (0.005 g, 0.028 mmol) i rastvor je zagrevan preko mikrotalasnog reaktora na 120°C u trajanju od 20 min. Izolut je dodat u reakciju i rastvarač je uklonjen. Ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije eluiranjem sa 0-40-50% (3:1 EtOAc:EtOH) / heksanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. (0.035 g, 44% prinos) LC/MS m/z = 596 (M+H)<+>, 1.07 min (retenciono vreme).
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanska kiselina
[1325]
[1326] Rastvor benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-fl[1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoata (0.035 g, 0.051 mmol) u metanolu (10 mL) je hidrogenisan na H-Cube upotrebom 10% Pd/C kertridža i punog pritiska H2u trajanju od 1 h. Rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen pomoću reverzno-fazne preparativne HPLC pod neutralnim uslovima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. (0.009 g, 35% prinos) LC/MS m/z = 506 (M+H)<+>, 0.84 min (retenciono vreme).
Primer 217
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanska kiselina
[1327]
(2-Bromopiridin-3-il)metanamin
[1328]
[1329] U rastvor 2-bromo-3-(bromometil)piridina, hidrohlorida u etanolu (20 mL) zagrevan na 50°C, dodat je amonijum hidroksid ukapavanjem i mešan na 50°C u trajanju od 2 h Rastvarač je uklonjen i ostatak je pumpan na visokom vakuumu. Ostatak je zatim triturisan sa dihlorometanom i čvrsta supstanca je filtrirana. Filtrirana čvrsta supstanca je prečišćena pomoću “flash” hromatografije eluiranjem sa 0-50% (10% NH4OH-MeOH/DCM) / DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. (1.32 g, 59% prinos) LC/MS m/z = 187 (M+H)<+>, 0.16 min (retenciono vreme).
(R)-1-(((2-Bromopiridin-3-il)metil)amino)butan-2-ol
[1330]
[1331] Rastvor (2-bromopiridin-3-il)metanamina (1.27 g, 6.79 mmol) i (R)-2-etiloksirana (0.490 g, 6.79 mmol) u etanolu (10 mL) u reakcionoj posudi od 20 mL za mikrotalasni reaktor je zagrevan preko mikrotalasnog reaktora na 150°C u trajanju od 2 časa. Rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije eluiranjem sa 0-50-90% (3:1 EtOAc:EtOH) / heksanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. (0.934 g, 53% prinos) LC/MS m/z = 259 (M+H)<+>, 0.42 min (retenciono vreme).
(R)-2-Etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin
[1332]
[1333] U rastvor (R)-1-(((2-bromopiridin-3-il)metil)amino)butan-2-ola (1.365 g, 5.27 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (20 mL) dodat je kalijum terc-butoksid (1.773 g, 15.80 mmol) i reakcija je zagrevana do 80°C u trajanju od 1.5 h. Reakcija je hlađena, čvrste supstance su filtrirane i isprane sa DMF i zatim je rastvarač uklonjen. Ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije eluiranjem sa 0-5% MeOH/DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. (0.89 g, 95% prinos) LC/MS m/z = 179 (M+H)<+>, 0.23 min (retenciono vreme).
Benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoat
[1334]
[1335] U rastvor benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoata (0.041 g, 0.094 mmol) u dihlorometanu (DCM) (2.00 mL) dodat je tionil hlorid (0.014 mL, 0.188 mmol) i reakcija je mešana na temperaturi sredine 30 min. Rastvarač je uklonjen i ostatak, u acetonitrilu (1.00 mL), dodat je u rastvor (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepinu (0.019 g, 0.094 mmol) i DIEA (0.066 mL, 0.377 mmol) u acetonitrilu (2.000 mL) u reakcionoj posudi od 10 mL za mikrotalasni reaktor. Reakcija je zagrevana u mikrotalasnom reaktoru do 120°C u trajanju od 1 h. Rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije eluiranjem sa 0-40-50% (3:1 EtOAc:EtOH) / heksanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. (0.038 g, 67% prinos) LC/MS m/z = 596 (M+H)<+>, 1.03 min (retenciono vreme).
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanska kiselina
[1336]
[1337] Rastvor benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,2-fl[1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoata (0.038 g, 0.064 mmol) u metanolu (10 mL) je hidrogenisan na H-Cube upotrebom 10% Pd/C kertridža i punog pritiska H2, u trajanju od 1.5 h. Rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen pomoću reverzno-fazne preparativne HPLC pod neutralnim uslovima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. (0.008 g, 24% prinos) LC/MS m/z = 506 (M+H)<+>, 0.77 min (retenciono vreme).
Primer 218
(S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanska kiselina, Trifluoroacetat
[1338]
(S)-Metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoat
[1339]
[1340] U rastvor (S)-metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoata (0.100 g, 0.262 mmol) u dihlorometanu (DCM) (3.00 mL) dodat je tionil hlorid (0.040 mL, 0.546 mmol) i reakcija je mešana na temperaturi sredine 30 min. Rastvarač je uklonjen i ostatak, u acetonitrilu (2.00 mL), dodat je u rastvor (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[2,3-f][1,4]oksazepina (0.054 g, 0.273 mmol) i DIEA (0.183 mL, 1.049 mmol) u acetonitrilu (3.00 mL) u reakcionoj posudi od 10 mL za mikrotalasni reaktor. Reakcija je zagrevana u mikrotalasnom reaktoru do 120°C u trajanju od 1 h. Izolut je dodat u reakciju i rastvarač je uklonjen. Ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije eluiranjem sa 0-30% (3:1 EtOAc:EtOH) / heksanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. (0.087 g, 61% prinos) LC/MS m/z = 542 (M+H)<+>, 1.02 min (retenciono vreme).
(S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanska kiselina, Trifluoroacetat
[1341]
[1342] U rastvor (S)-metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoata (0.087 g, 0.161 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (2 mL), metanolu (2.000 mL) i vodi (2.000 mL) u reakcionoj posudi od 10 mL za mikrotalasni reaktor dodat je litijum hidroksid (0.038 g, 1.606 mmol) i rastvor je zagrevan preko mikrotalasnog reaktora na 150°C u trajanju od 1 h. Reakcija je zakiseljena sa trifluorosirćetnom kiselinom i rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen pomoću reverzno-fazne preparativne HPLC upotrebom TFA kao modifikatora rastvarača da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. (0.097 g, 94% prinos) LC/MS m/z = 528 (M+H)<+>, 0.88 min (retenciono vreme).
Primer 219
(S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[4,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanska kiselina, Trifluoroacetat
[1343]
(S)-Metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[4,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoat
[1344]
[1345] U rastvor (S)-metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoata (0.100 g, 0.262 mmol) u dihlorometanu (DCM) (3.00 mL) dodat je tionil hlorid (0.038 mL, 0.524 mmol) i reakcija mešana na temperaturi sredine 30 min. Rastvarač je uklonjen i ostatak, u acetonitrilu (2.00 mL), dodat je u rastvor (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[4,3-f][1,4]oksazepina (0.052 g, 0.262 mmol) i DIEA (0.183 mL, 1.049 mmol) u acetonitrilu (3.00 mL) u reakcionoj posudi od 10 mL za mikrotalasni reaktor. Reakcija je zagrevana u mikrotalasnom reaktoru do 120°C u trajanju od 1 h. Izolut je dodat u reakciju i rastvarač je uklonjen. Ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije eluiranjem sa 0-30% (3:1 EtOAc:EtOH) / heksanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. (0.057 g, 39% prinos) LC/MS m/z = 542 (M+H)<+>, 0.98 min (retenciono vreme).
(S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[4,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanska kiselina, Trifluoroacetat
[1346]
[1347] U rastvor (S)-metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[4,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoata (0.057 g, 0.105 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (2 mL), metanolu (2.000 mL) i vodi (2.000 mL) u reakcionoj posudi od 10 mL za mikrotalasni reaktor dodat je litijum hidroksid (0.025 g, 1.052 mmol) i rastvor je zagrevan preko mikrotalasnog reaktora na 150°C u trajanju od 1 h. Reakcija je zakiseljena sa trifluorosirćetnom kiselinom i rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen pomoću reverzno-fazne preparativne HPLC upotrebom TFA kao modifikatora rastvarača da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. (0.054 g, 80% prinos) LC/MS m/z = 528 (M+H)<+>, 0.85 min (retenciono vreme).
Primer 220
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[4,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanska kiselina, 3.2 So trifluorosirćetne kiseline
[1348]
Benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[4,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoat
[1349]
[1350] U rastvor benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoata (0.100 g, 0.230 mmol) u dihlorometanu (DCM) (3 mL) dodat je tionil hlorid (0.034 mL, 0.459 mmol) i reakcija je mešana na temperaturi sredine 30 min. Rastvarač je uklonjen i ostatak, u acetonitrilu (2 mL), dodat je u rastvor (R)-2-etil-2,3,4,5tetrahidropirido[4,3-f][1,4]oksazepina (0.045 g, 0.230 mmol) i DIEA (0.160 mL, 0.918 mmol) u acetonitrilu (3 mL) u reakcionoj posudi od 10 mL za mikrotalasni reaktor. Reakcija je zagrevana u mikrotalasnom reaktoru do 120°C u trajanju od 1 h. Izolut je dodat u reakciju i rastvarač je uklonjen. Ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije eluiranjem sa 0-40-50% (3:1 EtOAc:EtOH) / heksanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. (0.058 g, 41% prinos) LC/MS m/z = 596 (M+H)<+>, 1.07 min (retenciono vreme).
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[4,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanska kiselina, 3.2 So trifluorosirćetne kiseline
[1351]
[1352] Rastvor benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[4,3-fl[1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoata (0.054 g, 0.091 mmol) u metanolu (10 mL) je hidrogenisan na H-Cube upotrebom 10% Pd/C kertridža i 50 bara pritiska H2, u trajanju od 5.5 h. Rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen pomoću reverznofazne preparativne HPLC upotrebom TFA kao modifikatora rastvarača da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. (0.038 g, 48% prinos) LC/MS m/z = 506 (M+H)<+>, 0.82 min (retenciono vreme).
Primer 221
3-(3-((2,2-Dimetil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanska kiselina
[1353]
Benzil 3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanoat
[1354]
[1355] U rastvor benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoata (0.050 g, 0.115 mmol) u dihlorometanu (DCM) (3 mL) dodat je tionil hlorid (0.017 mL, 0.230 mmol) i reakcija je mešana na temperaturi sredine 30 min. Rastvarač je uklonjen i ostatak je rastvoren u acetonitrilu (5 mL) u reakcionoj posudi od 10 mL za mikrotalasni reaktor. U ovaj rastvor je dodat 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin, hidrohlorid (0.027 g, 0.126 mmol) i DIEA (0.080 mL, 0.459 mmol). Reakcije su zagrevane preko mikrotalasnog reaktora do 120°C u trajanju od 1 h. Rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije eluiranjem sa 0-40% (3:1 EtOAc:EtOH) / heksanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. (0.051 g, 60% prinos) LC/MS m/z = 596 (M+H)<+>, 1.12 min (retenciono vreme).
3-(3-((2,2-Dimetil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanska kiselina
[1356]
[1357] Rastvor benzil 3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[2,3-fl[1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanoata (0.051 g, 0.069 mmol) u metanolu (10 mL) je hidrogenisan na H-Cube upotrebom 10% Pd/C kertridža i punog pritiska H2, u trajanju od 30 min. Rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen pomoću reverzno-fazne preparativne HPLC pod neutralnim uslovima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. (0.011 g, 31% prinos) LC/MS m/z = 506 (M+H)<+>, 0.89 min (retenciono vreme).
Primer 222
(S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-6-fluoro-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[1358]
(S)-Metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-6-fluoro-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoat
[1359]
[1360] U rastvor (R)-2-etil-6-fluoro-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oksazepina (0.030 g, 0.153 mmol) u acetonitrilu (10.00 mL) u reakcionoj posudi od 5 mL za mikrotalasni reaktor dodat je (S)-metil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat (0.061 g, 0.153 mmol) i DIEA (0.080 mL, 0.459 mmol) i zagrevan na 120°C u trajanju od 1 h. Rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije eluiranjem sa 0-25-40% (3:1 EtOAc:EtOH) / heksanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. (0.056 g, 65% prinos) LC/MS m/z = 560 (M+H)<+>, 1.01 min (retenciono vreme).
(S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-6-fluoro-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[1361]
[1362] U rastvor (S)-metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-6-fluoro-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoata (56 mg, 0.100 mmol) u metanolu (4 mL) i vodi (2 mL) u reakcionoj posudi od 10 mL za mikrotalasni reaktor, dodat je LiOH (11.98 mg, 0.500 mmol) i rastvor je zagrevan preko mikrotalasnog reaktora na 120°C u trajanju od 7 h. Reakcija je zakiseljena sa mravljom kiselinom i rastvarač je uklonjen. Ostatak je prečišćen pomoću reverzno-fazne preparativne HPLC upotrebom mravlje kiseline kao modifikatora rastvarača da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. (0.004 g, 6.6% prinos) LC/MS m/z = 546 (M+H)<+>, 0.92 min (retenciono vreme).
Primer 223
3-(3-((2,2-Dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanska kiselina
[1363]
Benzil 3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanoat
[1364]
[1365] U rastvor benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoata (0.050 g, 0.115 mmol) u dihlorometanu (DCM) (3 mL) dodat je tionil hlorid (0.017 mL, 0.230 mmol) i reakcija je mešana na temperaturi sredine 30 min. Rastvarač je uklonjen i ostatak je rastvoren u acetonitrilu (5 mL) u reakcionoj posudi od 10 mL za mikrotalasni reaktor. U ovaj rastvor je dodat 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin (0.045 g, 0.126 mmol) i DIEA (0.080 mL, 0.459 mmol). Reakcije su zagrevane preko mikrotalasnog reaktora do 120°C u trajanju od 1.5 h. Rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije eluiranjem sa 0-40% (3:1 EtOAc:EtOH) / heksanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. (0.055 g, 80% prinos) LC/MS m/z = 596 (M+H)<+>, 1.06 min (retenciono vreme).
3-(3-((2,2-Dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanska kiselina
[1366]
[1367] Rastvor benzil 3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-fl[1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanoata (0.047 g, 0.079 mmol) u metanolu (10 mL) je hidrogenisan na H-Cube upotrebom 10% Pd/C kertridža i punog pritiska H2, u trajanju od 20 min. Rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen pomoću reverzno-fazne preparativne HPLC upotrebom mravlje kiseline kao modifikatora rastvarača da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. (0.014 g, 35% prinos) LC/MS m/z = 506 (M+H)<+>, 0.81 min (retenciono vreme).
Primer 224
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanska kiselina, 0.20 so mravlje kiseline
[1368]
terc-Butil 3-(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)-2-metil-7-(trimetilsilil)hept-6-inoat
[1369]
[1370] -70°C rastvor diizopropilamina (0.643 mL, 4.52 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (4.5 mL) je tretiran sa 1.6 M n-butil litijumom (1.693 mL, 2.71 mmol) i mešan na -70°C u trajanju od 1h. Reakcija je zagrevana do -40°C (suvi-led acetonitril) u trajanju od 10 min, i zatim ponovo hlađena do - 70°C. Terc-butil propionat (0.544 mL, 3.61 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (4.50 mL) dodat je u -70°C rastvor ukapavanjem. Reakcija je mešana na -70°C u trajanju od 45 min, zagrevana do -50°C kratko, i zatim rehlađena do -70°C. Nakon toga, ukapavanjem je dodat (5-bromo-5-(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)pent-1-in-1-il)trimetilsilan (0.415 g, 0.903 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (0.5 mL) u enolat, zatim je dodat suvi DMPU (2.178 mL, 18.06 mmol) i reakcija je mešana na -70°C u trajanju od 2h. Reakcija je zatim zagrevana do -40°C i mešana u trajanju od 2h (suvi-led acetonitril). Reakcija je ugašena sa 5 mL zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl, razblažena sa vodom (20 mL) i EtOAc (75 mL). Faze su razdvojene i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (3 x 25 mL), zasićenim NaCl (25 mL) i zatim sušeni sa Na2SO4. Rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije eluiranjem sa 0-10% EtOAc / heksanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. (0.189 g, 41% prinos) LC/MS m/z = 531 (M+Na)<+>, 1.75 min (retenciono vreme).
terc-Butil 3-(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)-2-metilhept-6-inoat
[1371]
[1372] U rastvor terc-butil 3-(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)-2-metil-7-(trimetilsilil)hept-6-inoata (0.628 g, 1.234 mmol) u metanolu (6.17 mL) dodat je K2CO3(0.853 g, 6.17 mmol) i reakcija je mešana na temperaturi sredine 2 časa. Reakcija je razblažena vodom i ekstrahovana 3X sa DCM. Kombinovane organske supstance su isprane vodom, fiziološkim rastvorom i sušene sa MgSO4. Ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije eluiranjem sa 0-10% EtOAc/heksanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao smeša diasteriomera. (0.313 g, 55% prinos) LC/MS m/z = 459 (M+Na)<+>, 1.51,1.54 min (retenciono vreme).
terc-Butil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoat
[1373]
[1374] U rastvor terc-butil 3-(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)-2-metilhept-6-inoata (0.331 g, 0.758 mmol) u terc-butanolu (2.00 mL) i vodi (1.50 mL) u reakcionoj posudi od 10 mL za mikrotalasni reaktor dodat je jodoetan (0.153 mL, 1.895 mmol), bakar (I) jodid (0.022 g, 0.114 mmol), natrijum azid (0.123 g, 1.895 mmol) i DIEA (0.026 mL, 0.152 mmol). Smeša je zagrevana preko mikrotalasnog reaktora na 70°C u trajanju od 1h. Reakcija je razblažena sa vodom i EtOAc i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa 2X EtOAc. Kombinovane organske materije su isprane vodom and fiziološkim rastvorom i sušene sa MgSO4. Ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije eluiranjem sa 0-70% EtOAc / heksanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao smeša diasteriomera. (0.270 g, 70% prinos) LC/MS m/z = 508 (M+H)<+>, 1.34, 1.38 min (retenciono vreme)
terc-Butil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoat
[1375]
[1376] U rastvor terc-butil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoata (0.270 g, 0.532 mmol) u dihlorometanu (DCM) (10.00 mL) i vodi (1.00 mL) dodat je DDQ (0.145 g, 0.638 mmol). Smeša je mešana na temperaturi sredine 3h. Rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije eluiranjem sa 0-5% MeOH/DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao smeša stereoizomera Stereoizomerna smeša je razdvojena pomoću reverzno fazne preparativne HPLC pod neutralnim uslovima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao smeša enantionmera. (0.124 g, 60% prinos) LC/MS m/z = 388 (M+H)<+>, 1.01 min (retenciono vreme)
terc-Butil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoat
[1377]
[1378] U rastvor terc-butil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoata (0.062 g, 0.160 mmol) u dihlorometanu (DCM) (3 mL) dodat je tionil hlorid (0.023 mL, 0.320 mmol) i reakcija mešana na temperaturi sredine 30 min. Rastvarač je uklonjen i ostatak je rastvoren u acetonitrilu (4 mL). U ovaj rastvor je dodat (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin, hidrohlorid (0.041 g, 0.192 mmol) i DIEA (0.112 mL, 0.640 mmol). Reakcija je zagrevana preko mikrotalasnog reaktora do 120°C u trajanju od 1 h. Rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije eluiranjem sa 0-40% (3:1 EtOAc:EtOH) / heksanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. (0.068 g, 78% prinos) LC/MS m/z = 548 (M+H)<+>, 1.02 min (retenciono vreme).
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanska kiselina, 0.20 so mravlje kiseline
[1379]
[1380] Rastvor terc-butil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoata (0.065 g, 0.114 mmol) u mravljoj kiselini (1.00 mL, 22.94 mmol) je mešana na temperaturi sredine 1 čas i reakcija je zagrevana do 50°C u trajanju od 8 h. Reakcija je zatim mešana na temperaturi sredine 14 h. Reakcija je koncentrovana i ostatak je prečišćen pomoću reverzno-fazne preparativne HPLC upotrebom mravlje kiseline kao modifikatora rastvarača da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. (0.039 g, 69% prinos) LC/MS m/z = 492 (M+H)<+>, 0.80 min (retenciono vreme).
Šema A
Šema B
Šema D
Primer 225
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanska kiselina, so trifluorosirćetne kiseline (Jedinjenje 9, Izomer 1, Šema A)
[1381]
(E)-Benzil hept-2-en-6-inoat
[1382]
[1383] U rastvor 3-((2-(dimetoksifosforil)acetoksi)metil)benzen-1-iliuma (51.7 g, 201 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (150 mL) dodat je dium hidrid (8.04 g, 201 mmol)) u malom delu na 0 °C. Pošto je mešan u trajanju od 35 min na 0°C, polako je dodat pent-4-inal (15.0 g, 183 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 50 min. Zatim je dodato 100 mL zasićenog NH4Cl i rastvor je ekstrahovan sa DCM(2x). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (etil acetat : petroleum etar =1:50) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (E)-benzil hept-2-en-6-inoat (12.0 g, 56.0 mmol, 30.7 % prinos) kao ulje. LC/MS m/z 215.1 (M+H)<+>, 2.00 min (retenciono vreme)
(E)-Benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pent-2-enoate
[1384]
[1385] U rastvor (E)-benzil hept-2-en-6-inoata (10.0 g, 46.7 mmol)u tetrahidrofuranu (THF) (200.0 mL) i vodi (200.0 mL) dodat je natrijum azid (9.10 g, 140 mmol), jodoetan (21.84 g, 140 mmol), bakar (I) jodid (1.778 g, 9.33 mmol) i NaHCOs (11.76 g, 140 mmol) polako pod azotom. Reakciona smeša je mešana na 70°C u trajanju od 16 h. Reakciona smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (3x). Organski sloj je koncentrovan i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (etil acetat : petroleum etar =1:10) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (E)-benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pent-2-enoat (7.5 g, 24.97 mmol, 53.5 % prinos). LC/MS m/z 286.2 (M+H)<+>, 1.78 min (retenciono vreme)
Benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)pentanoat (Jedinjenje (±)-1, Šema A)
[1386]
[1387] U rastvor (E)-benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pent-2-enoata (3.0 g, 10.51 mmol) u 1,4-dioksanu (28 mL) i vodi (11.20 mL) dodat je (2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)metanol (3.91 g, 15.77 mmol), [Rh(COD)Cl]2(0.518 g, 1.051 mmol), i trietilamin (4.37 mL, 31.5 mmol). Struja argona je propuštena kroz smešu 5 min i zatim je reakcija zagrevana pod Ar na 90°C u trajanju od 1.5 h. Reakciona smeša je ohlađena i filtrirana kroz jastučić od celita, i razblažena sa EtOAc i vodom. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa 3X EtOAc. Kombinovani organski slojevi su koncentrovani i ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije eluiranjem sa 0-40% (3:1 EtOAc:EtOH) / heksan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. (2.66 g, 62% prinos) LC/MS m/z = 408 (M+H)<+>, 1.05 min (retenciono vreme).
Benzil 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoat (Jedinjenje (±)-2, Šema A)
[1388]
[1389] U rastvor benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)pentanoata (Jedinjenje 1, Šema A) (2.65 g, 6.50 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (25 mL) na 0°C dodat je imidazol (2.214 g, 32.5 mmol) praćeno sa tercbutildimetilhlorosilanom (2.94 g, 19.51 mmol). Dozvoljeno je da se rakcija meša 2 h dok se polako zagrevala od 0°C do temperature sredine. Reakcija je sipana preko ledene vode i ekstrahovana sa DCM. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije eluiranjem sa 0-100% EtOAc / heksan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. (3.23 g, 95% prinos) LC/MS m/z = 522 (M+H)<+>, 1.54 min (retenciono vreme).
Benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)pentanoat (Jedinjenje 3A, Šema A)
[1390]
[1391] U rastvor benzil 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoat (Jedinjenje 2, Šema A) (3.45 g, 6.61 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (30 mL) dodat je TBAF (13.22 mL, 13.22 mmol). Dozvoljeno je da se reakciona smeša meša 20 h. Reakcija je zatim razblažena sa EtOAc i isprana sa 2X vodom i zasićenim rastvorom NaCl. Organski sloj je koncentrovan i ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije eluiranjem sa 0-90% (3:1 EtOAc:EtOH) / heksan da bi se dobilo 3.23 g smeše stereoizomera jedinjenja iz naslova. Ovo jedinjenje je kombinovano sa drugom serijom istog jedinjenja pripremljenog po postupku sličnom onom koji je ovde opisan. Kombinovani materijal je prečišćen sa hiralnom SFC hromatografijom (Kolona: Chiralpak AY 20x250mm; ko-rastvarač: 25% EtOH; Stopa protoka: 50 mg/min; Povratni pritisak: 100Bar) da bi se dobili čisti enantiomeri jedinjenja iz naslova sa nepoznatom apsolutnom konfiguracijom. (Jedinjenje 3A, Šema A) (1.48 g) (retenciono vreme hiralne SFC: 3.82 min) LC/MS m/z = 408 (M+H)<+>, 1.02 min (retenciono vreme). (Jedinjenje 3B, Šema A) (1.51 g) (retenciono vreme hiralne SFC: 5.63 min) LC/MS m/z = 408 (M+H)+, 1.01 min (retenciono vreme). Benzil 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoat (Jedinjenje 4A, Šema A)
[1392]
[1393] U rastvor benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)pentanoat (Jedinjenje 3A, Šema A) (1.484 g, 3.64 mmol) u N,N-dimetilformamid (DMF) (20 mL) na 0°C dodat je imidazol (1.240 g, 18.21 mmol) praćeno sa tercbutildimetilhlorosilanom (1.647 g, 10.93 mmol). Dozvoljeno je da se reakcija meša 4 h dok se polako zagrevala od 0°C do temperature sredine. Reakcija je sipana preko ledene vode i ekstrahovana sa DCM. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije eluiranjem sa 0-100% EtOAc / heksan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. (1.55 g, 82% prinos) LC/MS m/z = 522 (M+H)<+>, 1.60 min (retenciono vreme).
Benzil 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpentanoat (Jedinjenje 5A, Izomeri 1 i 2, Šema A)
[1394]
[1395] U rastvor benzil 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoata (Jedinjenje 4A, Šema A) (1.031 g, 1.976 mmol) i 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (0.238 mL, 1.976 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (20 mL) na -78°C pod argonom dodat je 1M LiHMDS (4.94 mL, 4.94 mmol) i dozvoljeno je da se reakcija meša 50 min. U reakcionu smešu je dodato 2M metil jodida (6.92 mL, 13.83 mmol) i i dozvoljeno je da se reakciona smeša meša na 25 min na -78°C pre gašenja sa MeOH i vodom. Sirovi proizvod je ekstrahovan sa DCM i kombinovani organski slojevi su koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije eluiranjem sa 0-70% EtOAc / heksan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao smeša izomera. (0.810 g, 77% prinos) LC/MS m/z = 536 (M+H)<+>, 1.65, 1.69 min (retenciono vreme).
Benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoat (Jedinjenje 6A, Izomeri 1 i 2, Šema A)
[1396]
[1397] U rastvor benzil 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpentanoat (Jedinjenje 5A, Izomeri 1 i 2, Šema A) (0.810 g, 1.512 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (15 mL) dodat je TBAF (3.02 mL, 3.02 mmol). Reakciona smeša je mešana u trajanju od 21 h. Reakcija je zatim razblažena sa EtOAc i isprana sa 2X vodom i zasićenim rastvorom NaCl. Organski sloj je koncentrovan i ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije eluiranjem sa 0-90% (3:1 EtOAc:EtOH) / heksan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao smeša diastereoizomera. (0.490 g, 77% prinos) LC/MS m/z = 422 (M+H)<+>, 1.06,1.08 min (retenciono vreme).
Benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoat (Jedinjenje 7A, Izomeri 1 i 2, Šema A)
[1398]
[1399] U rastvor benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoat (Jedinjenje 6A, Izomeri 1 i 2, Šema A) (266 mg, 0.631 mmol) u dihlorometanu (DCM) (3 mL), dodat je DIEA (0.331 mL, 1.893 mmol) praćeno sa dodatkom SOCl2(0.092 mL, 1.262 mmol) i mešana u trajanju od 1.5 h na 0°C rastvarač je uklonjen i ostatak je ponovo rastvoren u N,N-dimetilformamidu (DMF) (3.00 mL). U reakcionu smešu je dodato 1-((1H-imidazol-2-il)metil)-4-etilpiperidin, so trifluorosirćetne kiseline (388 mg, 1.262 mmol) i reakcija zagrevana u mikrotalasnom reaktoru na 120°C u trajanju od 1h 45 min. Reakcija je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa DCM. Organski slojevi su kombinovani i koncentrovani pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije eluiranjem sa 0-100% (3:1 EtOAc:EtOH) / heksan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao sirova smeša sa DMF. LC/MS m/z = 597 (M+H)<+>, 1.10 min (retenciono vreme). Jedinjenje je preneseno u sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja.
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanska kiselina, so trifluorosirćetne kiseline (Jedinjenje 8A, Izomer 1, Šema A)
[1400]
[1401] Smeša benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoat (Jedinjenje 7, Izomeri 1 i 2, Šema A) (120 mg, 0.099 mmol), i 5% Pd-C (105 mg, 0.049 mmol) u metanolu (30 mL) je hidrogenovan na sobnoj atmosferi 5 h. Reakcija je filtrirana i rastvarač je uklonjen. Ostatak je rastvoren u metanolu i podvrgnut H2na H-cube 2 h na 25°C upotrebom 10% Pd-C kertridža i stopi protoka od 1 mL/min. Nakon toga rastvor litijum hidroksida (35.4 mg, 1.478 mmol) u vodi (5 mL) je dodat rastvoru u metanolu (30 mL). Dotzvoljeno je da se reakciona smeša meša 48 h na temperaturi sredine. Reakcija je koncentrovana i ostatak je prečišćen pomoću reverznofazne preparativne HPLC upotrebom TFA kao modifikatora rastvarača da bi se dobila dva enantiomerno čista jedinjenja iz naslova. (Jedinjenje 8A, Izomer 1, Šema A):(0.038 g, 62% prinos) LC/MS m/z 507 (M+H)<+>, 0.86 min (retenciono vreme). (Jedinjenje 8A, Izomer 2, Šema A):(0.006 g, 10% prinos) LC/MS m/z = 507 (M+H)+, 0.84 min (retenciono vreme) Primer 226
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanska kiselina, So trifluorosirćetne kiseline (Jedinjenje 8B, Izomeri 1 i 2, Šema B)
[1402]
Benzil 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoat (Jedinjenje 4B, Izomer 2, Šema A)
[1403]
[1404] U rastvor benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)pentanoata (Jedinjenje 3B, Šema A) (1.511 g, 3.71 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (20 mL) na 0°C dodat je imidazol (1.262 g, 18.54 mmol) praćeno sa terc-butildimetilhlorosilanom (1.677 g, 11.12 mmol). Dozvoljeno je da se reakcija polako meša 4 h uz zagrevanje od 0°C do temperature sredine. Reakcija je sipana preko ledene vode i ekstrahovana sa DCM. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom pre koncentrovanja. Ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije eluiranjem sa 0-100% EtOAc / heksan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. (1.418 g, 73% prinos) LC/MS m/z = 522 (M+H)<+>, 1.63 min (retenciono vreme).
Smeša benzil 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpentanoata (Jedinjenje 5B, Izomeri 1 i 2, Šema B) i metil 3-(3-(((tercbutildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpentanoata (Jedinjenje 9B, Izomeri 1 i 2, Šema B)
[1405]
[1406] U rastvor benzil 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoata (Jedinjenje 4B, Šema B) (1.5 g, 2.87 mmol) i 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (0.347 mL, 2.87 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (20 mL) na -78°C pod argonom dodat je 1M LiHMDS (7.19 mL, 7.19 mmol) i dozvoljeno je da se reakcija meša 50 min. U reakcionu smešu je dodat 2M metil jodid (10.06 mL, 20.12 mmol) i dozvoljeno je da se reakciona smeša meša 25 min na -78°C pre gašenja sa MeOH. Reakcija je koncentrovana i ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije eluiranjem sa 0-100% EtOAc / heksan da bi se dobila sirova smeša koja sadrži jedinjenje iz naslova. Ovaj sirovi materijal je ponovo prečišćen pomoću “flash” hromatografije eluiranjem sa 0-55% EtOAc / heksan da bi se dobila smeša jedinjenja iz naslova (0.901 g) Ova smeša je preneta dalje bez dodatnog prečišćavanja. LC/MS [Benzil ester (Jedinjenje 5B, Izomeri 1 i 2, Šema B)] m/z 536.3 [M+H]+, 1.68 min (retenciono vreme). [Metil ester (Jedinjenje 9B, Izomeri 1 i 2, Šema B)] m/z = 460.3 (M+H)<+>, 1.48 min i 1.53 min (retenciono vreme)
Benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoat (Jedinjenje 6B, Izomeri 1 i 2, Šema B)
[1407]
Metil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoat (Jedinjenje 13B, Izomeri 1 i 2, Šema D)
[1408]
[1409] Smeša benzil 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpentanoata (Jedinjenje 5B, Izomeri 1 i 2, Šema B) i metil 3-(3-(((tercbutildimetilsilil)oksi)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpentanoata (Jedinjenje 9B, Izomeri 1 i 2, Šema B) (901 mg) rastvorena je u tetrahidrofuranu (THF) (15 mL) praćeno dodavanjem TBAF (1.196 mL, 1.196 mmol). Dozvoljeno je da se reakciona smeša meša 19 h. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u EtOAc i ispran sa 2X vodom i zasićenim rastvorom NaCl. Organski sloj je koncentrovan i ostatak je prečišćen pomoću reverzno-fazne preparativne HPLC pod neutralnim uslovima da bi se dobilo benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoat (Jedinjenje 6B, Izomeri 1 i 2, Šema B) (0.091 g) LC/MS m/z 422 (M+H)+, 1.06 min (retenciono vreme), i metil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoat (Jedinjenje 13B, Izomeri 1 i 2, Šema D) (0.459 g) LC/MS m/z = 346 (M+H)<+>, 0.78 min i 0.82 min (retenciono vreme)
Benzil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpentanoat (Jedinjenje 10B, Izomeri 1 i 2, Šema B)
[1410]
[1411] U rastvor benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoata (Jedinjenje 6B, Izomeri 1 i 2, Šema B) (95 mg, 0.225 mmol) u dihlorometanu (DCM) (3 mL), dodat je DIEA (0.118 mL, 0.676 mmol) praćeno sa dodavanjem SOCl2(0.033 mL, 0.451 mmol) i mešan u trajanju od 1.5 h u ledeno vodenom kupatilu. Rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije eluiranjem sa 0-10% MeOH / DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao sirova smeša. Ova smeša je preneta dalje bez dodatnog prečišćavanja. (0.079 g) LC/MS m/z = 440 (M+H)<+>, 1.30 min (retenciono vreme).
Benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoat (Jedinjenje 7B, Izomeri 1 i 2, Šema B)
[1412]
[1413] U rastvor 1-((1H-imidazol-2-il)metil)-4-etilpiperidina, soli trifluorosirćetne kiseline (110 mg, 0.359 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (3 mL) dodat je 1M LiHMDS (0.539 mL, 0.539 mmol) i dozvoljeno je da se reakcija meša 30 min na 0 °C. Ovoj reakcionoj smeši dodat je benzil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpentanoat (Jedinjenje 10B, Izomeri 1 i 2, Šema B) (79 mg, 0.180 mmol). Ovoj reakcionoj smeši je dozvoljeno da se meša 1h. Reakcionoj smeši na 0°C dodat je još jedan deo LiHMDS (0.539 mL, 0.539 mmol). Ovoj reakcionoj smeši je dozvoljeno da se meša dodatnih 1h. Reakcionoj smeši, na temperaturi sredine, dodat je još jedan deo LiHMDS (0.539 mL, 0.539 mmol). Dozvoljeno je da se ova reakciona smeša meša dodatnih 1h. Reakcija je ugašena zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida, razblažena sa vodom i ekstrahovana sa DCM. Organski slojevi su kombinovani i koncentrovani pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije eluiranjem sa 0-100% (3:1 EtOAc:EtOH) / heksan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. (0.045 g, 42% prinos) LC/MS m/z = 597 (M+H)<+>, 1.10 min (retenciono vreme).
(2S,3R)-5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanska kiselina, so trifluorosirćetne kiseline (Jedinjenje 8B, Izomeri 1 i 2, Šema B)
[1414]
[1415] Rastvor benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoata (Jedinjenje 16, Izomeri 1 i 2, Šema A) (45 mg, 0.037 mmol), u metanolu (10 mL) je hidrogenovan u H-cube 2 h na 40°C upotrebom 10% Pd-C kertridža i stopi protoka od 1 mL/min. Rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen pomoću reverzno-fazne preparativne HPLC upotrebom TFA kao modifikatora rastvarača da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao smeša izomera. (0.028 g) LC/MS m/z = 507 (M+H)<+>, 0.76 min (retenciono vreme).
Primer 227
3-(3-((2,2-Dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpentanska kiselina, so trifluorosirćetne kiseline (Jedinjenje 12B, Izomeri 1 i 2, Šema D)
[1416]
Metil 3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpentanoat (Jedinjenje 14B, Izomeri 1 i 2, Šema D)
[1417]
[1418] U rastvor metil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoata (Jedinjenje 13B, Izomeri 1 i 2, Šema B) (202 mg, 0.585 mmol) u dihlorometanu (DCM) (3 mL), dodat je DIEA (0.306 mL, 1.754 mmol) praćeno sa dodavanjem SOCl2(0.085 mL, 1.170 mmol). Dozvoljeno je da se ova reakciona smeša meša 1.5 h u ledeno vodenom kupatilu. Rastvarač je uklonjen i ponovo rastvoren u N,N-dimetilformamidu (DMF) (3.00 mL). U reakcionu smešu je dodat 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin hidrohlorid (251 mg, 1.170 mmol) i reakcija je zagrevana u mikrotalasnom reaktoru na 120°C u trajanju od 1 h. Reakcija je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa DCM. Organski slojevi su kombinovani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije eluiranjem sa 0-80% (3:1 EtOAc:EtOH) / heksan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao sirova smeša sa DMF (0.314 g) LC/MS m/z = 506 (M+H)<+>, 0.91 min i 0.93 min (retenciono vreme). Jedinjenje je preneto u sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja.
(2S,3R)-3-(3-((2,2-Dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpentanska kiselina, so trifluorosirćetne kiseline (Jedinjenje 12B, Izomeri 1 i 2, Šema D)
[1419]
[1420] U rastvor metil 3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpentanoat (Jedinjenje 14B, Izomeri 1 i 2, Šema D) (310 mg, 0.613 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (6 mL) dodat je rastvor LiOH (147 mg, 6.13 mmol) u vodi (2 mL), praćeno sa dodavanjem metanola (1 mL). Dozvoljeno je da se reakcija meša na temperaturi sredine 19 h. Rastvarači su usparavani i vodeni sloj je acidifikovan pre ekstrakcije sa DCM. Rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen pomoću reverzno-fazne preparativne HPLC upotrebom TFA kao modifikatora rastvarača da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao smeša izomera. (0.094 g, 25% prinos) LC/MS m/z = 492 (M+H)<+>, 0.80 min (retenciono vreme).
Primer 228
3-(3-((2,2-Dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpentanska kiselina (Jedinjenje 12A, Izomeri 1 i 2, Šema C)
[1421]
Benzil 3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpentanoat (Jedinjenje 11, Izomeri 1 i 2, Šema C)
[1422]
[1423] U rastvor benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2-metilpentanoat (Jedinjenje 6A, Izomeri 1 i 2, Šema C) (159 mg, 0.377 mmol) u dihlorometanu (DCM) (3 mL), dodat je DIEA (0.198 mL, 1.132 mmol) praćeno sa dodavanjem SOCl2(0.055 mL, 0.754 mmol). Dozvoljeno je da se ova reakciona smeša meša 1.5 h u ledeno vodenom kupatilu. Rastvarač je uklonjen i ostatak je ponovo rastvoren u N,N-dimetilformamidu (DMF) (3.00 mL). U reakcionu smešu je dodat 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin hidrohlorid (162 mg, 0.754 mmol) i reakcija je zagrevana u mikrotalasnom reaktoru na 120°C u trajanju od 1 h. Reakcija je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa DCM. Organski slojevi su kombinovani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije eluiranjem sa 0-90% (3:1 EtOAc:EtOH) / heksan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao sirova smeša sa DMF (0.245 g) LC/MS m/z = 582 (M+H)<+>, 1.00 min. Jedinjenje je preneto u sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja.
3-(3-((2,2-Dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpentanska kiselina (Jedinjenje 12A, Izomeri 1 i 2, Šema C)
[1424]
[1425] Rastvor benzil 3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpentanoata (Jedinjenje 11A, Izomeri 1 i 2, Šema C) (245 mg, 0.379 mmol) u metanolu (15 mL) je hidrogenovano u H-cube 2 h na 30°C i 20 bara (pritisak) upotrebom 10% Pd-C kertridža i stope protoka od 1 mL/min. Rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen pomoću reverzno-fazne preparativne HPLC upotrebom TFA kao modifikatora rastvarača da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. (0.028 g, 15% prinos) LC/MS m/z = 492 (M+H)<+>, 0.89 min (retenciono vreme).
Primer 229
Benzil 3-(4-hloro-3-((2-(cikloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanoat
[1426]
(5-Bromo-2-hlorofenil)metanol
[1428] Rastvor 5-bromo-2-hlorobenzojeve kiseline (5 g, 21.23 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (THF) (10 mL) na 0 °C, zatim je reakcionoj smeši dodat 10M boran-metil sulfid kompleks (1.062 mL, 10.62 mmol). Reakcija je zagrejana do 23°C i mešana u trajanju od 14h. Reakcija je ohlađena na ledeno vodenom kupatilu i polako je dodat metanol (2.00 mL). Kada je završeno isparavanje gasa u najvećem delu isparljivi rastvarači su uklonjen in vacuo. Ostatak je rastvoren u EtOAc (10 mL) i ispran sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3. Vodeni sloj je ponovo ekstrahovan sa EtOAc (50 mL) i kombinovani EtOAc je ispran vodom (5 mL), zasićenim vodenim rastvorom NaCl, sušen sa Na2SO4i koncentrovan da bi se dobio proizvod iz naslova. (4.624 g, 20.88 mmol, 98 % prinos) LC/MS m/z= 219 (M+H)<+>, 0.79 min (retenciono vreme).
4-Bromo-1-hloro-2-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)benzen
[1429]
[1430] 5-bromo-2-hlorofenil)metanol (5.361g, 24.21 mmol) je rastvoren u N,N-dimetilformamidu (DMF) (40 mL) pod argonom i ohlađen u ledenom kupatilu na 0 °C.60% natrijum hidrid (1.936 g, 48.4 mmol) dodat je pažljivo u nekoliko delova. Reakcija je mešana na 23°C u trajanju od 1h zatim hlađena do 10 °C, i dodat je 1-(hlorometil)-4-metoksibenzen (4.92 mL, 36.3 mmol). Reakcija je mešana na 23°C u trajanju od 14h. Reakcija je pažljivo ugašena vodom (25 mL) i mešana u trajanju od 5 min. Reakcija je razblažena sa vodom (100 mL) i EtOAc (300 mL). Slojevi su razdvojeni i proizvod je ekstrahovan sa dodatnim EtOAc (2 × 200 mL). Kombinovane organske materije su isprana vodom (4 × 100 mL), zasićenim vodenim rastvorom NaCl (2 × 100 mL), i sušeni sa Na2SO4. Rastvarač je koncentrovan i ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije eluiranjem sa 0-100% acetone/heksani da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5.81 g, 15.48 mmol, 63.9 % prinos) LC/MS m/z = 339 (M+H)+, 1.40 min. (retenciono vreme).
5-(Trimetilsilil)pent-4-inal
[1431]
[1432] 5-(Trimetilsilil)pent-4-in-1-ol (6.81 mL, 37.5 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (DCM) (30 mL) i dodat je u delovima u rastvor Dess-Martin perjodinana (19.54 g, 46.1 mmol) u DCM (30mL) na 0 °C. Reakcija je razblažena sa dodatnim dihlorometanom (DCM) (10.0 mL) i mešana na temperaturi sredine 1 h. Reakcija je ugašena sa rastvorom natrijum tiosulfata (10g) koji sadrži NaHCOs. Vodeni sloj je ispran sa DCM (30 mL). Organski slojevi su kombinovani, sušeni preko Na2SO4, i isparavani. Rastvarač je koncentrovan i ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije eluiranjem sa 0-25% aceton/heksani da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4.78 g, 31.0 mmol, 83 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) d ppm 0.14 (s, 9 H) 2.50 - 2.57 (m, 2 H) 2.63 - 2.70 (m, 2 H) 9.79 (s, 1 H)
1-(4-Hloro-3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)fenil)-5-(trimetilsilil)pent-4-in-1-ol
[1433]
[1434] 5-(Trimetilsilil)pent-4-inal (4.22 g, 27.4 mmol) je rastvoren u suvom tetrahidrofuranu (THF) (81 mL), i mešan sa aktiviranim molekulskim sitima 2h. U zasebnoj boci, 4-bromo-1-hloro-2-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)benzen (4.45 g, 13.03 mmol) je rastvoren u suvom tetrahidrofuranu (THF) (81 mL) i mešan sa aktiviranim molekulskim sitima 2h. Ovaj rastvor je hlađen do -78°C i reakcionoj smeši je dodat 1.6M n-butillitijum (9.77 mL, 15.63 mmol). Sledeće, 5-(trimetilsilil)pent-4-inal (4.22 g, 27.4 mmol) u THF je polako dodat i reakcija je mešana na -78°C u trajanju od 2 h. Reakcija je razblažena sa vodom (25 mL) i EtOAc (75 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa dodatnim delom EtOAc (50 mL) i kombinovane organske materije su isprana vodom (50 mL), zasićenim vodenim rastvorom NaCl (50 mL) i sušeni sa Na2SO4. Rastvarač je koncentrovan i ostatak je prečišćen pomoću reverzno-fazne preparativne HPLC pod neutralnim uslovima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1 g, 2.398 mmol, 18.41 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) d ppm 0.11 - 0.25 (m, 9 H) 2.79 (s, 1 H) 3.84 (s, 4 H) 4.61 (s, 2 H) 4.65 (s, 2 H) 4.88 (dd, J=7.53, 5.02 Hz, 1 H) 6.93 (d, J=8.03 Hz, 3 H) 7.24 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.32 - 7.39 (m, 3 H) 7.52 (s, 1 H)
(5-Bromo-5-(4-hloro-3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)fenil)pent-1-in-1-il)trimetilsilan
[1435]
[1436] 1-(4-Hloro-3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)fenil)-5-(trimetilsilil)pent-4-in-1-ol (1 g, 2.398 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (DCM) (48.0 mL). Trifenilfosfin (polimer vezani, 2.26mmol/g) (3.18 g, 7.19 mmol) dodat je sa perbromometanom (0.954 g, 2.88 mmol) i dozvoljeno je da se meša na temperaturi sredine 1h. Rastvarač je koncentrovan i ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije eluiranjem sa 0-25% aceton/heksani da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.830 g, 1.729 mmol, 72.1 % prinos). LC/MS m/z = 479 (M+H)<+>, 1.76 min (retenciono vreme).
Benzil 3-(4-hloro-3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)fenil)-2,2-dimetil-7-(trimetilsilil)hept-6-inoat
[1437]
[1438] Diizopropilamin (2.424 mL, 17.29 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (THF) (25.8 mL) i hlađen do -70 °C. Reakciona smeša je tretirana sa 1.6M n-butillitijumom (u heksanima) (6.49 mL, 10.38 mmol) i mešana na -70°C u trajanju od 15 min, zagrejana do 0°C u trajanju od 15 min, i zatim ponovo hlađena do - 70 °C. Reakciji je u kapima dodat benzil izobutirat (1.967 mL, 11.07 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (25.8 mL) i reakcija je mešana na -70°C u trajanju od 45 min, zagrejana do -50°C u trajanju od 15 min i ponovo hlađena do -70 °C. (5-bromo-5-(4-hloro-3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)fenil)pent-1-in-1-il)trimetilsilan (.830 g, 1.729 mmol), rastvoren u tetrahidrofuranu (THF) (25.8 mL), dodat je reakciji u kapima praćen sa suvim 1,3-dimetiltetrahidropirimidin-2(1H)-onom (4.18 mL, 34.6 mmol). Reakcija je mešana u trajanju od 1h na -70°C i zatim zagrejana do -45 °C. Reakcija je razblažena sa EtOAc (30 mL) i vodne faze su ekstrahovane sa EtOAc (2x). Kombinovane organske materije su isprane vodom, zasićenim vodenim rastvorom NaCl, i sušeni sa Na2SO4. Rastvarač je koncentrovan i ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije eluiranjem sa 0-30% acetone/heksani da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (600 mg, 1.039 mmol, 60.1 % prinos). LC/MS m/z= 578 (M+H)<+>, 1.83 min (retenciono vreme).
Benzil 3-(4-hloro-3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)fenil)-2,2-dimetilhept-6-inoat
[1439]
[1440] Benzil 3-(4-hloro-3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)fenil)-2,2-dimetil-7-(trimetilsilil)hept-6-inoat (600 mg, 1.039 mmol) je rastvoren u metanolu (5.547 mL). Kalijum karbonat (718 mg, 5.20 mmol) je dodat i mešano je u trajanju od 2h. Nakon toga, rastvarač je kondnezovan, i rezidualno ulje je razblaženo sa vodom, i ekstrahovano sa DCM (3x). Organski slojevi su sušeni sa MgSO4, i rastvarači su uklonjeni in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova(400 mg, 0.792 mmol, 76 % prinos). LC/MS m/z = 527 (M+H)<+>, 1.56 min (retenciono vreme).
Benzil 3-(4-hloro-3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanoat
[1441]
[1442] Natrijum azid (129 mg, 1.980 mmol), jodoetan (146 µl 1.822 mmol), bakar (I) jodid (22.63 mg, 0.119 mmol), i Hunig baza (27.7 µl 0.158 mmol) dodati su u rastvor benzil 3-(4-hloro-3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)fenil)-2,2-dimetilhept-6-inoata (400 mg, 0.792 mmol) u terc-butanolu (1.9 mL)) i vodi (1.9 mL) i zatim zagrevani preko mikrotalasnog reaktora na 70°C u trajanju od 1 h. Reakcija je ohlađena, razblažena sa EtOAc (150 mL) i vodom (50 mL). Vodeni deo je ekstrahovan ponovo sa EtOAc (75 mL) i kombinovane organske materije su isprana vodom (50 mL), zasićenim vodenim rastvorom NaCl (25 mL), i sušeni sa Na2SO4. Rastvarač je koncentrovan i ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije eluiranjem sa 0-70% aceton/heksani da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (400 mg, 0.597 mmol, 75 % prinos). LC/MS m/z = 576 (M+H)<+>, 1.48 min (retenciono vreme).
Benzil 3-(4-hloro-3-(hidroksimetil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanoat
[1443]
[1444] Benzil 3-(4-hloro-3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanoat (810 mg, 1.406 mmol) je rastvoren u acetonitrilu (6.5 mL) i kombinovan je sa cernim amonijum nitratom (2312 mg, 4.22 mmol) i vodom (0.725 mL) i mešan 1 h. Reakcija je razblažena sa EtOAc (100 mL) i vodi (50 mL), i faze su razdvojene. Vodena faza je ponovo ekstrahovana sa EtOAc (50 mL) i kombinovane organske materije su isprane vodom (50 mL), zasićenim vodenim rastvorom NaCl i sušene sa Na2SO4. Rastvarač je koncentrovan i ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije eluiranjem sa 0-30% aceton/heksani da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (510 mg, 1.051 mmol, 74.8 % prinos). LC/MS m/z = 456 (M+H)<+>, 1.11 min (retenciono vreme)
Benzil 3-(4-hloro-3-((2-(cikloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanoat
[1445]
[1446] U rastvor benzil 3-(4-hloro-3-(hidroksimetil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanoat (40 mg, 0.088 mmol) u dihlorometanu (DCM) (6 mL) dodat je tionil hlorid (0.016 mL, 0.219 mmol) i mešan na temperaturi sredine 30 min. Rastvarač je uklonjen i ostatak je rastvoren u acetonitrilu (6.00 mL). DIEA (0.115 mL, 0.658 mmol) i yatim je dodat 2-(cikloheptilmetil)-1H-imidazol (39 mg, 0.219 mmol) i reakcija je zagrevana preko mikrotalasnog reaktora do 120°C u trajanju od 2.5 h. Rastvarač je zatim koncentrovan i ostatak je prečišćen pomoću reverzno-fazne preparativne HPLC pod neutralnim uslovima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. (45 mg, 0.073 mmol, 83 % prinos) LC/MS m/z = 616 (M+H)<+>, 1.2 min (retenciono vreme).
Benzil 3-(4-hloro-3-((2-(cikloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanoat
[1447]
[1448] Benzil 3-(4-hloro-3-((2-(cikloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanoat (40 mg, 0.065 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (THF) (2.000 mL), vodi (1.000 mL) i metanolu (2 mL) u 2.5 mL Biotage mikrotalasnoj reakcionoj boci. Dodat je litijum hidroksid (7.77 mg, 0.325 mmol) i reakciona smeša je zagrevana preko mikrotalasnog reaktora na 100°C u trajanju od 2h. Reakcija je zakiseljena upotrebom 10% mravlje kiseline. Rastvarač je koncentrovan i ostatak je prečišćen pomoću reverzno-fazne preparativne HPLC upotrebom mravlje kiseline kao modifikatora rastvarača da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (12 mg, 0.022 mmol, 34.4 %prinos). LC/MS m/z = 575 (M+H)<+>, 0.93 min (retenciono vreme).
Primer 230
3-(4-Hloro-3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanska kiselina
[1449]
Benzil 3-(4-hloro-3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanoat
[1450]
[1451] U rastvor benzil 3-(4-hloro-3-(hidroksimetil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanoata (85 mg, 0.186 mmol) u dihlorometanu (DCM) (6 mL) dodat je tionil hlorid (0.016 mL, 0.219 mmol). Rezultujući reakcioni rastvor je mešan na temperaturi sredine 30 min. Rastvarač je uklonjen i ostatak je rastvoren u acetonitrilu (6.00 mL) i DIEA (0.160 mL, 0.916 mmol) i dodat je 1-((1H-imidazol-2-il)metil)-4-etilpiperidin (48.0 mg, 0.248 mmol). Reakcija je zagrevana preko mikrotalasnog reaktora do 120°C u trajanju od 2 h. Rastvarač je koncentrovan i ostatak je prečišćen pomoću reverzno-fazne preparativne HPLC upotrebom mravlje kiseline kao modifikatora rastvarača da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (112 mg, 0.177 mmol, 95 %prinos). LC/MS m/z = 631 (M+H)<+>, 1.09 min (retenciono vreme).
3-(4-Hloro-3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanska kiselina.
[1452]
[1453] Benzil 3-(4-hloro-3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2,2-dimetilpentanoat (112 mg, 0.177 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (THF) (1.000 mL), vodi (1.000 mL) i MeOH (2 mL). Litijum hidroksid (21.25 mg, 0.887 mmol) dodat je reakcionoj smeši i smeša je zagrevana preko mikrotalasnog reaktora na 100°C u trajanju od 1h. Reakcija je ugašena upotrebom 10% mravlje kiseline. Rastvarač je koncentrovan i ostatak je prečišćen pomoću reverzno-fazne preparativne HPLC upotrebom mravlje kiseline kao modifikatora rastvarača da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (13 mg , 0.024 mmol, 13.54 %). LC/MS m/z = 541 (M+H)<+>, 0.86 min (retenciono vreme).
Primer 231
3-(4-Hloro-3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanska kiselina.
[1454]
Benzil 3-(4-hloro-3-(hidroksimetil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoat
[1455]
[1456] (E)-Benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pent-2-enoat (0.5 g, 1.752 mmol), (2-hloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)metanol (1.035 g, 3.86 mmol), i hloro(1,5-ciklooktadien)rodijum(l) dimer (0.086 g, 0.175 mmol) su rastvoreni u 1,4-dioksanu (10.00 mL) i vodi (5 mL). Smeša je degazirana sa argonom, nakon čega je dodat trietilamin (1.465 mL, 10.51 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do 90°C i mešana preko noći. Zatim je dodato još (2-hloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)metanola (1.035 g, 3.86 mmol), hloro(1,5-ciklooktadien)rodijum(l) dimer (0.086 g, 0.175 mmol) i trietilamina (1.465 mL, 10.51 mmol) i zagrevanje je nastavljeno na 90°C u trajanju od 3h . Rastvarač je koncentrovan i ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije eluiranjem sa 0-90% aceton/heksani da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. (40mg, 0.080mol, 4.59% prinos) LC/MS m/z =427 (M+H)<+>, 1.05 min (retenciono vreme).
Benzil 3-(4-hloro-3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoat
[1457]
[1458] U rastvor benzil 3-(4-hloro-3-(hidroksimetil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoata (0.080 g, 0.187 mmol) u dihlorometanu (DCM) (6mL) dodat je tionil hlorid (0.027 mL, 0.374 mmol) i mešan na temperaturi sredine 30 min. Rastvarač je uklonjen i ostatak je rastvoren u acetonitrilu (10.00 mL). (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[2,3f][1,4]oksazepin (0.037 g, 0.206 mmol) i DIEA (0.131 mL, 0.748 mmol) dodati su u rastvor i rastvor je zagrevan preko mikrotalasnog reaktora do 120°C u trajanju od 1.5 h. Rastvarač je koncentrovan i ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije eluiranjem sa 0-40% aceton/heksani da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.075 g, 68.2% prinos). LC/MS m/z = 588(M+H)<+>, 1.05 min (retenciono vreme).
3-(4-Hloro-3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanska kiselina.
[1459]
[1460] U rastvor benzil 3-(4-hloro-3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-fl[1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoata (75 mg, 0.128 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (2.0 mL) i vodi (1 mL) dodat je litijum hidroksid (15.27 mg, 0.638 mmol). Rezultujuća reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 1h. Reakcija je zakiseljena sa 10% mravljom kiselinom, rastvarač je koncentrovan i ostatak je prečišćen pomoću reverzno-fazne preparativne HPLC upotrebom mravlje kiseline kao modifikatora rastvarača da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (25 mg, 0.050 mmol, 39.4 % prinos). LC/MS m/z=498(M+H)<+>, 0.84 min (retenciono vreme).
Primer 232
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-fJ[1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)pentanska kiselina
[1461]
Etil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)pentanoat
[1462]
[1463] U rastvor etil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)pentanoata (60 mg, 0.174 mmol) u dihlorometanu (DCM) (6 mL) dodat je tionil hlorid (0.025 mL, 0.347 mmol) i dobijeni rastvor je mešan na temperaturi sredine 30 min. Rastvarač je uklonjen i ostatak je rastvoren u acetonitrilu (10.00 mL). Ovom rastvoru je dodat (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin (49.5 mg, 0.278 mmol) i DIEA (0.182 mL, 1.042 mmol). Reakcija je zagrevana preko mikrotalasnog reaktora do 120°C u trajanju od 2 h. Rastvarač je koncentrovan i ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije eluiranjem sa 0-75% aceton/heksani da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (25 mg, 0.046 mmol, 26.5 % prinos). LC/MS m/z = 506 (M+H)<+>, 0.86 min (retenciono vreme)
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)pentanska kiselina
[1464]
[1465] U rastvor etil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-fl[1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)pentanoata (20 mg, 0.040 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (2.000 mL) i vodi (1 mL) dodat je litijum hidroksid (4.74 mg, 0.198 mmol) i reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 1h nakon čega je u reakcionu smešu dodato još litijum hidroksida (0.947 mg, 0.040 mmol). Reakcija je zagrevana preko mikrotalasnog reaktora do 120°C u trajanju od 2h rastvarač je koncentrovan i ostatak je prečišćen pomoću reverzno-fazne preparativne HPLC upotrebom mravlje kiseline kao modifikatora rastvarača da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1 g, 2.398 mmol, 18.41 % prinos). LC/MS m/z =478 (M+H)<+>, 0.72 min (retenciono vreme).
Primer 233
3-(4-Hloro-3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanska kiselina
[1466]
Benzil 3-(4-hloro-3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoat
[1467]
[1468] U rastvor benzil 3-(4-hloro-3-(hidroksimetil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoata (80 mg, 0.187 mmol) u dihlorometanu (DCM) (5.00 mL) dodat je tionil hlorid (0.027 mL, 0.374 mmol) i rastvor je mešan na temperaturi sredine 30 min. Rastvarač je uklonjen i ostatak je rastvoren u acetonitrilu (10 mL). 2,2-dimetil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin (36.7 mg, 0.206 mmol) i DIEA (0.033 mL, 0.187 mmol) dodat je u smešu i reakcija je zagrevana preko mikrotalasnog reaktora do 120°C u trajanju od 1.5 h. Rastvarač je koncentrovan i ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije eluiranjem sa 0-40% aceton/heksani da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.043g, 35.6% prinos). LC/MS m/z = 588 (M+H)<+>, 1.05 min (retenciono vreme).
3-(4-Hloro-3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanska kiselina
[1469]
[1470] U rastvor benzil 3-(4-hloro-3-((2,2-dimetil-2,3-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)fenil)-5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoata (75 mg, 0.128 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (2.0 mL) i vodi (1mL) dodat je litijum hidroksid (15.27mg, 0.638 mmol) i mešan na temperaturi sredine 2h. Reakcija je zakiseljena sa 10% mravlje kiseline. Rastvarač je koncentrovan i ostatak je prečišćen pomoću reverzno-fazne preparativne HPLC upotrebom mravlje kiseline kao modifikatora rastvarača da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (18 mg, 0.036 mmol, 28.3 % prinos). LC/MS m/z = 498 (M+H)<+>, 0.74 min (retenciono vreme).
Primer 234
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-N-(metilsulfonil)pentanamid.
[1471]
Etil 5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)pentanoat
[1472]
[1473] U rastvor etil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)pentanoata (60 mg, 0.135 mmol) u dihlorometanu (DCM) (6 mL) dodat je tionil hlorid (0.020 mL, 0.271 mmol) i mešan na temperaturi sredine 30 min. Rastvarač je uklonjen i ostatak je rastvoren u acetonitrilu (10.00 mL). (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin (38.6 mg, 0.217 mmol) i DIEA (0.142 mL, 0.813 mmol) dodati su reakcionoj smeši koja je zagrevana preko mikrotalasnog reaktora do 120°C u trajanju od 2h. Rastvarač je koncentrovan i ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije eluiranjem sa 0-75% aceton/heksani da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (48 mg, 0.095 mmol, 70.1 % prinos). LC/MS m/z = 506 (M+H)<+>, 0.88 min (retenciono vreme).
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)pentanska kiselina
[1474]
[1475] U rastvor etil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)pentanoata (48 mg, 0.095 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (2.000 mL) i vodi (1 mL), dodat je litijum hidroksid (11.37 mg, 0.475 mmol) i mešan na temperaturi sredine nakon čega je reakciona smeša zagrevana preko mikrotalasnog reaktora na 70°C u trajanju od 1h. Rastvarač je koncentrovan i ostatak je prečišćen pomoću reverzno-fazne preparativne HPLC upotrebom mravlje kiseline kao modifikatora rastvarača da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (20 mg, 0.042 mmol, 44.1 % prinos). LC/MS m/z = 478 (M+H)<+>, 0.71 min (retenciono vreme).
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-N-(metilsulfonil)pentanamid.
[1476]
[1477] 5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-fJ[1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)pentanska kiselina (20 mg, 0.042 mmol) je rastvorena u dihlorometanu (DCM) (2 mL) i dodata u rastvor EDC (24.08 mg, 0.126 mmol), DMAP (15.35 mg, 0.126 mmol), TEA (0.035 mL, 0.251 mmol) u dihlorometanu (DCM) (2 mL). Dozvoljeno je da se reakciona smeša meša 20 min na temperaturi sredine. Metansulfonamid (19.92 mg, 0.209 mmol) je zatim dodat i dozvoljeno je da se reakcija meša dodatnih 43h na temperaturi sredine. Rastvarač je koncentrovan i ostatak je prečišćen pomoću reverzno-fazne preparativne HPLC upotrebom mravlje kiseline kao modifikatora rastvarača da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (10 mg, 0.018 mmol, 43.0 % prinos). LC/MS m/z = 555 (M+H)<+>, 0.7 min (retenciono vreme).
Primer 235
(S)-3-(3-((2-(Cikloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[1478]
Metil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat
[1479]
[1480] U rastvor metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoata (4.0 g, 10.49 mmol) u dihlorometanu (DCM) (20 mL) polako je dodat SOCl2(1.531 mL, 20.97 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 1 h i 15 min. Rastvarač je uparavan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova metil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimethypropanoat (4.0 g, 95 % prinos) koji je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. LC/MS m/z 400.0 (M+H)<+>, 1.23 (retenciono vreme).
(S)-Metil 3-(3-((2-(cikloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat
[1481]
[1482] U rastvor 2-(cikloheptilmetil)-1H-imidazola (2.67 g, 15.00 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (10 mL), NaH (0.720 g, 30.0 mmol) metil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat (4.0 g, 10.00 mmol) dodat je polako na temperaturi sredine. Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 16 h. Reakciona smeša je podeljena između etil acetata i vode. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (2x). Kombinovana organska faza je isprana sa fiziološkim rastvorom i sušena preko MgSO4i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (heksan:etil acetat u EtOH=3:1) da bi se dobio metil 3-(3-((2-(cikloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat (5.2 g, 96% prinos) koji je razdvojen sa Chiral SFC (Kolona: Chiralpak AD 20×150mm; ko-rastvarač: 20% MeOH:IPA (1:1); Stopa protoka: 50 g/min; Povratni pritisak: 100Bar) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (S)-Metil 3-(3-((2-(cikloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat (2.3 g, 42.4% prinos) (retenciono vreme hiralne SFC: 4.32 min). LC/MS m/z 542.4 (M+H)<+>, 1.03 (retenciono vreme).
(S)-3-(3-((2-(Cikloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[1483]
[1484] U rastvor (S)-metil 3-(3-((2-(cikloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoata (2.3 g, 4.25 mmol) dodat je LiOH (2M, 12.74 mL, 25.5 mmol). Reakciona smeša je zagrevana preko mikrotalasnog reaktora na 120°C u trajanju od 2 h 15 min. Rastvarač je uparavan i ostatak je podeljen između 1 N HCl i etil acetata. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (2x). Kombinovana organska faza je sušena preko MgSO4i koncentrovana da bi se dobilo 1.930 g sirovog proizvoda koji je kristalizovan iz EtOH da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (S)-3-(3-((2-(cikloheptilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina (1.0965 g, 48.1%prinos). LC/MS m/z 528.3 (M+H)<+>, 0.91 (retenciono vreme).
Primer 236
3-(4-Hloro-3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[1485]
((5-Bromo-2-hlorobenzil)oksi)(terc-butil)dimetilsilan
[1486]
[1487] U rastvor (5-bromo-2-hlorofenil)metanola (12 g, 54.2 mmol) u dihlorometanu (DCM) (150 mL), dodati su terc-butilhlorodimetilsilan (12.25 g, 81 mmol) i 1H-imidazol (7.38 g, 108 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C to 25°C u trajanju od 2 h. Reakciona smeša je ugašena vodom i ekstrahovana sa DCM (3x). Kombinovani organski sloj je ispran vodom (2x), fiziološkim rastvorom (2x), sušen preko Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol etar:etil acetat=1:10) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova ((5-bromo-2-hlorobenzil)oksi)(terc-butil)dimetilsilan (16 g, 39.1 mmol, 72.1 % prinos) as a colorless oil.<1>H NMR (CDCl3, 500 MHz): 7.72-7.71 (m, 1H), 7.35-7.33 (m, 1H), 7.20-7.18 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 1.00 (s, 9H), 0.17 (s, 6H).
3-(((Terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-hlorobenzaldehid
[1488]
[1489] U rastvor ((5-bromo-2-hlorobenzil)oksi)(terc-butil)dimetilsilana (16.0 g, 47.7 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (150 mL) dodat je n-butillitijum (22.87 mL, 57.2 mmol, 2.5 M rastvor u THF) na -78°C pod azotom. Nakon toga je reakciona smeša mešana na -78°C u trajanju od 30 min, DMF (18.45 mL, 238 mmol) je polako dodat. Reakciona smeša je kontinuirano mešana u trajanju od 2 h na -78°C i ugašena zasićenim rastvorom NH4CL i ekstrahovana sa etil acetatom (3x). Kombinovani organski sloj je ispran vodom, fiziolškim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol etar:etil acetat= 4:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 3-(((tertbutildimetilsilil)oksi)metil)-4-hlorobenzaldehid (9.0 g, 30.0 mmol, 63.0 % prinos) as a light yellow oil.<1>H NMR (CDCl3, 500 MHz): 10.03 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.77-7.75 (m, 1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 4.85 (s, 2H), 1.01 (s, 9H), 0.19 (s, 6H).
(3-(((Terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-hlorofenil)(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanol
[1490]
[1491] U rastvor 5-bromo-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazola (6 g, 26.5 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (100 mL) dodat je terc-butillitijum (20.42 mL, 26.5 mmol, 1.3 M rastvor u heksanu) na -78°C pod azotom. Nakon toga je reakciona smeša mešana na -78°C u trajanju od 30 min, 3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-hlorobenzaldehid (7.94 g, 27.9 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (100 mL) dodat je u kapima i kontinuirano je mešano u trajanju od 2 h na -78 °C. Reakciona smeša je polako zagrevana do temperature sredine i mešana u trajanju od dodatna 2 h. Reakciona smeša je ugašena zasićenim rastvorom NH4Cl i ekstrahovana sa etil acetatom (3x). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol etar:etil acetat=3:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3-(((tertbutildimetilsilil)oksi)metil)-4-hlorofenil)(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanol (3.8g, 6.42 mmol, 24.19 % prinos) kao svetlo žuto ulje. LC/MS m/z 432.1 (M+H)<+>, 1.97 (retenciono vreme).
Metil 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-hlorofenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3] triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat
[1493] U rastvor (3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-hlorofenil)(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanola (1.4 g, 3.24 mmol) u suvom acetonitrilu (30 mL) polako je dodat DBU (9.77 µL, 0.065 mmol) i 2,2,2-trihloroacetonitril (0.561 g, 3.89 mmol) pod azotom na 25 °C. Nakon toga je reakciona smeša mešana na 25°C u trajanju od 30 min, ((1-metoksi-2-metilprop-1-en-1-il)oksi)trimetilsilan (1.412 g, 8.10 mmol) dodat je praćeno sa 1,1,1-trifluoro-N-((trifluorometil)sulfonil)metansulfonamidom (0.046 g, 0.162 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 2 h nakon čega je dodato 30 mL vode ad bi se ugasila reakcija. Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (3x). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol etar:etil acetat=4:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova metil 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-hlorofenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat (1.2 g, 2.209 mmol, 68.2 % prinos) kao žuta čvrsta supstanca. LC/MS m/z 516.1 (M+H)<+>, 2.19 (retenciono vreme).
Metil 3-(4-hloro-3-(hidroksimetil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat
[1494]
[1495] U rastvor metil 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-4-hlorofenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoata (2.8 g, 4.88 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (20 mL) dodat je TBAF (5.86 mL, 5.86 mmol) polako pod azotom na 25 °C. Reakciona smeša je mešana na 25°C u trajanju od 16 h. Voda (30 mL) je dodata i reakciona smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (3x). Kombinovani organski sloj je koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (heksan:etil acetat = 1:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova metil 3-(4-hloro-3-(hidroksimetil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat (1.67 g, 3.95 mmol, 81 % prinos) kao bela čvrsta supstanca. LC/MS m/z 402.1 (M+H)<+>, 1.99 (retenciono vreme).
Metil 3-(4-hloro-3-(hlorometil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat
[1496]
[1497] U rastvor metil 3-(4-hloro-3-(hidroksimetil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoata (500 mg, 1.244 mmol) u dihlorometanu (DCM) (20 mL) polako je dodat tionil hlorid (296 mg, 2.488 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 1 h. Rastvarač je uparavan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova metil 3-(4-hloro-3-(hlorometil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat (500 mg, 96% prinos) koji je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. LC/MS m/z 420.1 (M+H)<+>, 1.21 (retenciono vreme).
Metil 3-(4-Hloro-3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat
[1498]
[1499] U rastvor 1-((1H-imidazol-2-il)metil)-4-etilpiperidina (345 mg, 1.784 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (20 mL) polako je dodat natrijum hidrid (190 mg, 4.76 mmol) na temperaturi sredine pod azotom. Reakciona smeša je mešana u trajanju od 30 min nakon čega je dodat metil 3-(4-hloro-3-(hlorometil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat (500 mg, 1.190 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 16 h. Reakciona smeša je podeljena između etil acetata i vode. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (2x). Kombinovana organska faza je isprana sa fiziološkim rastvorom i sušena preko MgSO4i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (heksan:etil acetat u EtOH=3:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova metil 3-(4-hloro-3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat (650 mg, 95% prinos). LC/MS m/z 577.5 (M+H)<+>, 1.05 (retenciono vreme).
3-(4-Hloro-3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[1500]
[1501] U rastvor metil 3-(4-hloro-3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat (65 mg, 0.113 mmol) u metanolu (5 mL) dodat je LiOH (2M, 0.338 mL, 0.676 mmol). Reakciona smeša je zagrevana preko mikrotalasnog reaktora na 120°C u trajanju od 2 h 30 min.
Rastvarač je uparavan i podeljen između etil acetata i 1 N HCl nakon čega je vodeni sloj podešen do pH 5, ekstrahovan sa etil acetatom (3x). Kombinovana organska faza je sušena preko MgSO4i koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (40 mg, 63.1% prinos). LC/MS m/z 563.4 (M+H)<+>, 0.98 (retenciono vreme).
Primer 237
(S)-3-(4-Hloro-3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[1502]
(S)-Metil 3-(4-hloro-3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat
[1503]
[1504] Metil 3-(4-hloro-3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat (650 mg) je razdvojen sa Chiral SFC (Kolona: Chiralpak AD 20x150mm; Ko-rastvarač: 20% MeOH:IPA (1:1); Stopa protoka: 50 g/min; Povratni pritisak: 100Bar) da bi se dobilo jedan enantiomerno čist (S)-metil 3-(4-hloro-3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat (221 mg, 0.383 mmol, 32.2 % prinos) (retenciono vreme hiralne SFC: 3.62 min) i jedan enantiomerno čist (R)-metil 3-(4hloro-3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat (196 mg, 0.340 mmol, 28.5 % prinos) (retenciono vreme hiralne SFC: 5.19 min).
(S)-3-(4-Hloro-3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[1505]
[1506] U rastvor (S)-metil 3-(4-hloro-3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoata (221 mg, 0.383 mmol) u metanolu (6 mL) dodat je LiOH (2M, 1.915 mL, 3.83 mmol). Reakcija je zagrevana preko mikrotalasnog reaktora na 120°C u trajanju od 2 h. Rastvarač je upravan i podeljen između etil acetata i 1N HCl. Vodeni sloj je podešen do pH 5 i ekstrahovan sa etil acetatom (3x). Kombinovani organski sloj je sušen preko MgSO4i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (S)-3-(4-Hloro-3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina (145.1 mg, 67.3% prinos). LC/MS m/z 563.4 (M+H)<+>, 0.86 (retenciono vreme).
Primer 238
(R)-3-(4-Hloro-3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[1507]
[1508] U rastvor (R)-metil 3-(4-hloro-3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoata (196 mg, 0.340 mmol) u metanolu (5 mL), dodat je LiOH (2M, 1.698 mL, 3.40 mmol). Reakcija je zagrevana preko mikrotalasnog reaktora na 120°C u trajanju od 2 h. Rastvarač je je upravan i podeljen između etil acetata i 1 N HCl. Vodeni sloj je podešen do pH 5 i ekstrahovan sa etil acetatom (3x). Kombinovana organska faza je sušena preko MgSO4i koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (R)-3-(4-hloro-3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina (163.6 mg, 71.4% prinos ). LC/MS m/z 563.3 (M+H)<+>, 0.86 (retenciono vreme).
Primer 239
(S)-3-(1-Etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[1509]
(S)-Metil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat
[1510]
[1511] U rastvor (S)-metil 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoata (103 mg, 0.260 mmol) u dihlorometanu (DCM) (5 mL), dodat je tionil hlorid (0.038 mL, 0.521 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 30 min. Rastvarač je uparavan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (S)-metil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat koji je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. LC/MS m/z 414.3 (M+H)<+>, 1.25 (retenciono vreme).
(S)-3-(1-Etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[1512]
[1513] U rastvor 1-((1H-imidazol-2-il)metil)-4-etilpiperidina (117 mg, 0.604 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (5 mL) dodat je NaH (19.50 mg, 0.488 mmol). Pošto je mešan u trajanju od 30 min, dodat je (S)-metil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat (100 mg, 0.242 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 2 h. Reakciona smeša je podeljena između etil acetata i vode. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (2x). Kombinovani organski sloj je sušen preko MgSO4i koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na silika gelu (heksan/etil acetat) da bi se dobio (S)-metil 3-(1-etil-4-metil-1Hbenzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoat (120 mg, 87 % prinos).
[1514] (S)-metil3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoatu (120 mg, 0.210 mmol) u metanolu (5.00 mL) dodat je LiOH (1.208 mL, 2.416 mmol). Reakcija je zagrevana preko mikrotalasnog reaktora na 120°C u trajanju od 2 h.. Rastvarač je je upravan i podeljen između etil acetata i 1N HCl. Vodeni sloj je podešen do pH 5 i ekstrahovana sa etil acetatom (3x). Kombinovana organska faza je sušena preko MgSO4i koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (S)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanska kiselina (96 mg, 71.4% prinos). LC/MS m/z 557.7 (M+H)<+>, 0.88 (retenciono vreme).
Primer 240
(3S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[1515]
1-((2-Bromobenzil)amino)-2-metilbutan-2-ol
[1516]
[1517] U rastvor 2-bromobenzaldehid (200 mg, 1.081 mmol) u metanolu (5 mL) dodati su 1-amino-2-metilbutan-2-ol (134 mg, 1.297 mmol) i natrijum hidroksid (4.32 mg, 0.108 mmol).
Reakciona smeša je mešana u trajanju od 8 h nakon čega je dodat NaBH4(40.9 mg, 1.081 mmol) i reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 16 h. Nakon uparavanja rastvarača, ostatak je podeljen između etil acetata i water. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (2x). Kombinovana organska faza je sušena preko MgSO4i koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 1-((2-bromobenzil)amino)-2-metilbutan-2-ol (275 mg, 93% prinos) koji je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. LC/MS m/z 274.0 (M+H)<+>, 0.62 (retenciono vreme).
2-Etil-2-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin
[1518]
[1519] U rastvor 1-((2-bromobenzil)amino)-2-metilbutan-2-ola (275 mg, 1.010 mmol) u izopropanolu (5 mL) dodati su cezijum karbonat (658 mg, 2.021 mmol) i bakar (l) jodid (96 mg, 0.505 mmol). Reakciona smeša je mešana uz refluksovanje od 46 h. Nakon toga, hlađena je do temperature sredine, čvrsta supstanca je filtrirana preko celita. Filtrat je uparavan i prečišćen pomoću reverzno fazne preparativne HPLC upotrebom TFA kao modifikatora rastvarača da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 2-Etil-2-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepin (88 mg, 45.5% prinos). LC/MS m/z 192.6 (M+H)<+>, 0.66 (retenciono vreme).
(3S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[1520]
[1521] U rastvor 2-etil-2-metil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oksazepina (78 mg, 0.406 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (5 mL) dodat je NaH (19.50 mg, 0.488 mmol). Pošto je mešan u trajanju od 30 min, dodat je (S)-metil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat (65 mg, 0.163 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 18 h i podeljena između etil acetata i vode. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (2x). Kombinovani organski sloj je sušen preko MgSO4i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (heksan/etil acetat) da bi se dobio (3S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoat (34 mg, 37.7% prinos).
[1522] U rastvor (3S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoata (34 mg, 0.061 mmol) u metanolu (5.00 mL) dodat je LiOH (0.813 mL, 1.625 mmol). Reakcija je zagrevana preko mikrotalasnog reaktora na 120°C u trajanju od 3 h. Rastvarač je uparavan. Ostatak je zakiseljen sa 1N HCl, zatim je koncentrovan što je prečišćeno pomoću reverzno fazne preparativne HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((2-etil-2-metil-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanska kiselina (12.2 mg, 12.88% prinos). LC/MS m/z 541.4 (M+H)<+>, 0.95 (retenciono vreme).
Primer 241
rel-(S)-3-(3-((1-(Cikloheptilmetil)-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[1523]
Primer 242
rel-(R)-3-(3-((1-(Cikloheptilmetil)-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[1524]
Cikloheptilmetil 4-metilbenzensulfonat
[1525]
[1526] Smeša cikloheptilmetanol (3200mg, 24.96 mmol) i trietilamin (5.22 mL, 37.4 mmol) u DCM (50.0 mL) je mešana na 0°C pod azotom, dodat je TsCI (4996 mg, 26.2 mmol) i mešana na 0°C u trajanju od 12 h i filtrirana i koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova cikloheptilmetil 4-metilbenzensulfonat (3200 mg, 11.33 mmol, 45.4 % prinos) kao ulje.
[1527] LC/MS m/z 300.2 (M+H2O)<+>, 2.20 (retenciono vreme).
1-(Cikloheptilmetil)-1H-1,2,3-triazol
[1528]
[1529] Smeša cikloheptilmetil 4-metilbenzensulfonata (3200mg, 11.33 mmol), 1H-1,2,3-triazola (783 mg, 11.33 mmol) i Cs2CO3(3692 mg, 11.33 mmol) u DMF (50.0 mL) je mešana na 0°C pod azotom 2 h i mešana na 100°C u trajanju od 8 h. Nakon toga, hlađena je do temperature sredine, čvrsta supstanca je filtrirana i filtrat je prečišćen pomoću reverzno fazne preparativne HPLC (50% MeOH/H2O) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 1-(cikloheptilmetil)-1H-1,2,3-triazol (1500 mg, 8.37 mmol, 73.8 % prinos) kao čvrsta supstanca. LC/MS m/z 180.1 (M+H)<+>, 1.80 (retenciono vreme).
Metil 3-(3-((1-(cikloheptilmetil)-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat
[1530]
[1531] U rastvor 1-(cikloheptilmetil)-1H-1,2,3-triazola (242 mg, 1.350 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (10 mL) dodat je n-butillitijum (0.540 mL, 1.350 mmol) na -78°C pod azotom. Smeša je mešana na -78°C u trajanju od 30 min, zatim je u kapima dodat metil 3-(3-(bromometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat (200mg, 0.450 mmol) u THF (10 mL) i kontinuirano je mešan u trajanju od 2 h na -78 °C. Smeša je polako zagrevana do temperature sredine i mešana u trajanju od dodatna 2 h. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl i ekstrahovana sa etil acetatom (3x). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen preko hromatografije na silika gelu (petrol etar:etil acetat=1:3) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova metil 3-(3-((1-(cikloheptilmetil)-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat (120mg, 0.219 mmol, 48.6 % prinos). LC/MS m/z 543.2 (M+H)<+>, 1.88 (retenciono vreme).
3-(3-((1-(Cikloheptilmetil)-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[1532]
[1533] U rastvor metil 3-(3-((1-(cikloheptilmetil)-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoata (200 mg, 0.369 mmol) u etilen glikolu (4 mL) dodat je litijum hidroksid (17.65 mg, 0.737 mmol) u smeši vode (1 mL) i tetrahidrofurana (THF) (2 mL). Reakcija je zagrevana preko mikrotalasnog reaktora na 125°C u trajanju od 2 h nakon čega je uklonjen organski rastvarač pod sniženim pritiskom i ostatak je zakiseljen sa 1N HCl do pH 5. Bela čvrsta supstanca je filtrirana, sakupljena i sušena da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 3-(3-((1-(cikloheptilmetil)-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina (180 mg, 0.323 mmol, 88 % prinos). LC/MS m/z 529.2(M+H)<+>, 1.76 (retenciono vreme).
rel-(S)-3-(3-((1-(Cikloheptilmetil)-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina (izomer 1)
rel-(R)-3-(3-((1-(Cikloheptilmetil)-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina (izomer 2) N35469-69-A2
[1534]
[1535] 3-(3-((1-(Cikloheptilmetil)-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina (480 mg, 0.908 mmol) je prečišćena sa Chiral SFC (Kolona: AS-H (4.6*250mm, 5um); Ko-rastvarač MeOH(1%Metanol amonijak); Stopa protoka: 50 g/min; Povratni pritisak: 100Bar) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (S)-3-(3-((1-(cikloheptilmetil)-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina (retenciono vreme hiralne SFC: 3.45 min) (200 mg, 38.8%) & (R)-3-(3-((1-(cikloheptilmetil)-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina (retenciono vreme hiralne SFC: 4.15 min) (200 mg, 39.6%). LC-MS m/z 529.2 (M+H)<+>, 1.76 min (retenciono vreme)
Primer 243
3-(3-((3H-Spiro[benzo[f][1,4]oksazepin-2,1'-ciklopropan]-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanska kiselina
[1536]
1-Benzoksi-2-((bis-terc-butoksikarbonil)amino)metil-benzen
[1537]
[1538] U rastvor (bis-terc-butoksikarbonil)amina (8 g, 36.8 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (200 mL), dodati su Cs2CO3(13.27 g, 40.7 mmol) i natrijum jodid (0.509 g, 3.39 mmol) na temperaturi sredine. Nakon toga je reakciona smeša mešana na temperaturi sredine 70 min, i dodat je rastvor 1-(benziloksi)-2-(hlorometil)benzena (7.9 g, 33.9 mmol) u DMF (50 mL) je i dobijena smeša je mešana na temperaturi sredine 20 h. Reakciona smeša je ugašena vodom i ekstrahovana sa etil acetatom (3x). Kombinovani organski sloj je ispran sa vodom, fiziološkim rastvorom (2x), sušen preko Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu ( EA:PE=1:2) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 1-benzoksi-2-((bis-terc-butoksikarbonil)amino)metil-benzen (11.6 g, 26.7 mmol, 79 % prinos) kao bela čvrsta supstanca. LC/MS m/z 436.2 (M+Na)<+>, 2.29 min (retenciono vreme)
1-Hidroksi-2-((bis-terc-butoksikarbonil)amino)metil-benzen
[1539]
[1540] U rastvor 1-benzoksi-2-((bis-terc-butoksikarbonil)amino)metil-benzena (11.6 g, 28.1 mmol) u smeši metanola (100 mL) i tetrahidrofurana (THF) (100 mL), dodat je paladijum/C (10%, 2.99 g, 28.1 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 6 h pod parr šejkerom na 2 atm. Reakciona smeša je filtrirana preko celita. Filtrat je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 1-hidroksi-2-((bis-terc-butoksikarbonil)amino)metil-benzen (8.9 g, 26.4 mmol, 94 % prinos) koji je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. LC/MS m/z 346.2 (M+Na)<+>, 2.05 min (retenciono vreme)
Metil 4-bromo-2-(2-(((bis-terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenoksi)butanoat
[1541]
[1542] U rastvor 1-hidroksi-2-((bis-terc-butoksikarbonil)amino)metil-benzena (8.9 g, 27.5 mmol) u acetonitrilu (100 mL) dodat je metil 2,4-dibromobutanoat (7.87 g, 30.3 mmol) i Cs2CO3(8.97 g, 27.5 mmol). Reakciona smeša je mešana na 60°C u trajanju od 3 h. Reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (heksan:etil acetat = 20:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova metil 4-bromo-2-(2-(((bis-terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenoksi)butanoat (2.6 g, 4.14 mmol, 15.04 % prinos) kao ulje. LC/MS m/z 524.1 (M+Na)<+>, 1.96 min (retenciono vreme)
Metil 1-(2-(((bis-terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenoksi)ciklopropankarboksilat
[1543]
[1544] U rastvor metil 4-bromo-2-(2-(((bis-terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenoksi) butanoata (1.6 g, 3.18 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (25 mL), kalijum terc-butoksid (4.78 mL, 4.78 mmol) dodat je polako pod azotom na 25 °C. Reakciona smeša je mešana na 25°C u trajanju od 16 h nakon čega je dodato 10 mL vodenog rastvora NH4Cl i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (3x), sušena preko Na2SO4i koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova metil 1-(2-(((bis-tercbutoksikarbonil)amino)metil)fenoksi)ciklopropankarboksilat (800 mg, 0.949 mmol, 29.8% prinos) koji je prenet u sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja. LC/MS m/z 444,0 (M+Na)<+>, 1.60 min (retenciono vreme)
Metil 1-(2-(aminometil)fenoksi)ciklopropankarboksilat
[1546] Rastvor metil 1-(2-(((bis-terc-butoksikarbonil)amino)metil)fenoksi)ciklopropan karboksilata (800 mg, 1.898 mmol) u HCl (10 ml, 20.00 mmol) je mešana na 25°C u trajanju od 16 h. Reakciona smeša je koncentrovana i prečišćena pomoću reverzno fazne preparativne HPLC (rastvarač:H2O/MeCN) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova metil 1-(2-(aminometil)fenoksi)ciklopropankarboksilat (400 mg, 1.627 mmol, 86 % prinos) kao bela čvrsta supstanca. LC/MS m/z 222.2 (M+H)<+>, 1.48 min (retenciono vreme)
4,5-Dihidro-3H-spiro[benzo[f][1,4]oksazepin-2,1'-ciklopropan]-3-on
[1547]
[1548] Rastvor metil 1-(2-(aminometil)fenoksi)ciklopropankarboksilata (570 mg, 2.58 mmol) i DIPEA (0.450 mL, 2.58 mmol) u 1,4-dioksanu (5 mL) je zagrevan preko mikrotalasnog reaktora na 140°C u trajanju od 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana i prečišćena pomoću reverzno fazne preparativne HPLC (rastvarač:H2O/MeCN) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 4,5-dihidro-3H-spiro[benzo[f][1,4]oksazepin-2,1'-ciklopropan]-3-on (150 mg, 0.713 mmol, 27.7 % prinos) kao čvrsta supstanca. LC/MS m/z 190.1 (M+H)<+>, 1.42 min (retenciono vreme)
4,5-Dihidro-3H-spiro[benzo[f][1,4]oksazepin-2,1'-ciklopropan]
[1549]
[1550] U rastvor 4,5-dihidro-3H-spiro[benzo[f][1,4]oksazepin-2,1'-ciklopropan]-3-ona (70 mg, 0.370 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (50 mL) dodat je LiAlH4(14.04 mg, 0.370 mmol) polako pod azotom na 20 °C. Reakciona smeša je mešana na 20°C u trajanju od 4 h nakon čega je dodato 10 g Na2SO410H2O. Čvrsta supstanca je filtrirana i koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 4,5-dihidro-3H-spiro[benzo[f][1,4]oksazepin-2,1'-ciklopropan] (60 mg, 0.243 mmol, 65.7 % prinos) koji je prenet u sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja. LC/MS m/z 176.1 (M+H)<+>, 1.07 min (retenciono vreme)
Metil 3-(3-((3H-spiro[benzo[f][1,4]oksazepin-2,1'-ciklopropan]-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat
[1551]
[1552] U rastvor etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoata (100 mg, 0.259 mmol) u acetonitrilu (5 mL), 4,5-dihidro-3H-spiro[benzo[f][1,4]oksazepin-2,1'-ciklopropan] (60 mg, 0.342 mmol) i K2CO3(95 mg, 0.685 mmol) dodati su polako pod azotom na 25 °C. Reakciona smeša je mešana na 70°C u trajanju od 16 h nakon čega je dodato 20 mL vode i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (3x). Kombinovana organska faza je koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću reverzno fazne preparativne HPLC (rastvarač:H2O/MeCN) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova etil 3-(3-((3H-spiro[benzo[f][1,4]oksazepin-2,1'-ciklopropan]-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (45 mg, 0.080 mmol, 23.30 % prinos). LC/MS m/z 525.3 (M+H)<+>, 2.19 min (retenciono vreme)
3-(3-((3H-Spiro[benzo[f][1,4]oksazepin-2,1'-ciklopropan]-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanska kiselina
[1554] U rastvor etil 3-(3-((3H-spiro[benzo[f][1,4]oksazepin-2,1'-ciklopropan]-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoata (45 mg, 0.086 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (2 mL) dodat je rastvor LiOH (8.22 mg, 0.343 mmol) u vodi (2.000 mL) polako pod azotom na 25 °C. Reakciona smeša je mešana na 25°C u trajanju od 16 h i podešena do pH 6 sa 0.1 N HCl i ekstrahovana sa etil acetatom (3x). Kombinovana organska faza je koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 3-(3-((3H-spiro[benzo[f][1,4]oksazepin-2,1'-ciklopropan]-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanska kiselina (30 mg, 0.059 mmol, 69.0 % prinos). LC/MS m/z 497.2 (M+H)<+>, 1.33 min (retenciono vreme)
Primer 244
3-(3-((3H-Spiro[benzo[f][1,4]oksazepin-2,1'-ciklobutan]-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanska kiselina
[1555]
Etil 1-(2-formilfenoksi)ciklobutankarboksilat
[1556]
[1557] U rastvor 2-hidroksibenzaldehida (5.3 g, 43.4 mmol) u N,N-Dimetilformamidu (DMF) (100 mL) dodat je NaH (2.60 g, 65.1 mmol) polako pod azotom na 25 °C. Reakciona smeša je mešana na 25°C u trajanju od 0.5 h nakon čega su dodati etil 1-bromociklobutankarboksilat (8.99 g, 43.4 mmol) rastvor u 5 mL DMF i KI (0.720 g, 4.34 mmol). Reakciona smeša je zagrevna na 130°C u trajanju od 6 h. Nakon toga, hlađena je do temperature sredine, 100 mL vode je dodato i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (3x). Kombinovani organski sloj je koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (heksan:etil acetat = 20:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova etil 1-(2-formilfenoksi)ciklobutankarboksilat (3.4 g, 11.64 mmol, 26.8 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.44 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.62 - 7.51 (m, 1H), 7.09 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 6.55 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 3H), 2.78 - 2.67 (m, 2H), 1.27 - 1.15 (m, 4H), 1.10 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
(E)-Etil 1-(2-((hidroksiimino)metil)fenoksi)ciklobutankarboksilat
[1558]
[1559] U rastvor etil 1-(2-formilfenoksi)ciklobutankarboksilata (3300 mg, 13.29 mmol) u smeši etanola (15 mL) i vode (5 mL) dodat je hidroksilamin hidrohlorid (1847 mg, 26.6 mmol) i amonijum acetat (3074 mg, 39.9 mmol) polako pod azotom na 25 °C. Reakciona smeša je mešana na 25°C u trajanju od 12 h nakon čega je dodato 30 mL vode i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (3x). Kombinovana organska faza je koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (heksan:etil acetat = 10:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (Z)-etil 1-(2-((hidroksiimino)metil)fenoksi)ciklobutankarboksilat (1.4 g, 4.79 mmol, 36.0 % prinos). LC/MS m/z 264.1 (M+H)<+>, 1.57 min (retenciono vreme)
Etil 1-(2-(aminometil)fenoksi)ciklobutankarboksilat
[1560]
[1561] U rastvor (E)-etil 1-(2-((hidroksiimino)metil)fenoksi)ciklobutankarboksilat (100 mg, 0.380 mmol) u sirćetnoj kiselini (5 mL), platina(IV) oksid (86 mg, 0.380 mmol) dodat je polako na 25 °C. Reakciona smeša je hidrogenovana na 2 atm 6 h i filtrirana i koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova etil 1-(2-(aminometil)fenoksi)ciklobutankarboksilat (80 mg, 0.263 mmol, 69.3 % prinos) koji je prenet u sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja. LC/MS m/z 250.2 (M+H)<+>, 1.56 min (retenciono vreme)
4,5-Dihidro-3H-spiro[benzo[f][1,4]oksazepin-2,1'-ciklobutan]-3-on
[1562]
[1563] Rastvor etil 1-(2-(aminometil)fenoksi)ciklobutankarboksilata (30 mg, 0.120 mmol) i DIPEA (0.021 mL, 0.120 mmol) u 1,4-dioksanu (5 mL) je zagrevan preko mikrotalasnog reaktora na 140°C u trajanju od 2h i koncentrovan i prečišćen pomoću reverzno fazne preparativne HPLC (H2O/MeCN) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 4,5-dihidro-3H-spiro[benzo[f][1,4]oksazepin-2,1'-ciklobutan]-3-on (5 mg, 0.023 mmol, 19.42 % prinos) kao čvrsta supstanca. LC/MS m/z 204.1 (M+H)<+>, 1.39 min (retenciono vreme)
4,5-Dihidro-3H-spiro[benzo[f][1,4]oksazepin-2,1'-ciklobutan]
[1565] U rastvor 4,5-dihidro-3H-spiro[benzo[f][1,4]oksazepin-2,1'-ciklobutan]-3-ona (5 mg, 0.025 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (5 mL), LiAlH4(0.934 mg, 0.025 mmol) dodat je polako pod azotom na 20 °C. Reakciona smeša je mešana na 20°C u trajanju od 4 h. Dodato je 2 g Na2SO410H2O i filtrirano i koncentrovano da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 4,5-dihidro-3H-spiro[benzo[f][1,4]oksazepin-2,1'-ciklobutan] (3 mg, 0.014 mmol, 58.0 % prinos) koji je prenet u sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja. LC/MS m/z 190.2 (M+H)<+>, 1.43 min (retenciono vreme)
Etil 3-(3-((3H-spiro[benzo[f][1,4]oksazepin-2,1'-ciklobutan]-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat
[1566]
[1567] U rastvor etil 3-(3-(hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoata (100 mg, 0.259 mmol) u acetonitrilu (5 mL), 4,5-dihidro-3H-spiro[benzo[f][1,4]oksazepin-2,1'-ciklobutan] (45 mg, 0.238 mmol) i K2CO3(65.7 mg, 0.476 mmol) dodati su polako pod azotom na 25 °C. Reakciona smeša je mešana na 70°C u trajanju od 16 h nakon čega je dodato 20 mL vode i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (3x). Kombinovana organska faza je koncentrovan i sirovi proizvod je prečišćen pomoću reverzno fazne preparativne HPLC (H2O/MeCN) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova etil 3-(3-((3H-spiro[benzo[f][1,4]oksazepin-2,1'-ciklobutan]-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoat (40 mg, 0.070 mmol, 29.4 % prinos). LC/MS m/z 539.2 (M+H)<+>, 1.52 min (retenciono vreme)
3-(3-((3H-Spiro[benzo[f][1,4]oksazepin-2,1'-ciklobutan]-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanska kiselina
[1568]
[1569] U rastvor etil 3-(3-((3H-spiro[benzo[f][1,4]oksazepin-2,1'-ciklobutan]-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoata (40 mg, 0.074 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (2 mL), polako je dodat rastvor LiOH (7.11 mg, 0.297 mmol) u vodi (2.0 mL) pod azotom na 25 °C. Reakciona smeša je mešana na 25°C u trajanju od 16 h i podešen na pH = 6 sa 0.1 N HCl i ekstrahovan sa etil acetatom (3x). Kombinovana organska faza je koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 3-(3-((3H-spiro[benzo[f][1,4]oksazepin-2,1'-ciklobutan]-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanska kiselina (34 mg, 0.063 mmol, 85 % prinos) kao čvrsta supstanca. LC/MS m/z 511.2 (M+H)<+>, 1.66 min (retenciono vreme)
Primer 245
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((2-(oksepan-4-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanska kiselina
[1570]
2-(Oksepan-4-il)acetaldehid
[1571]
[1572] U rastvor 2-(oksepan-4-il)etanola (700 mg, 4.85 mmol) u dihlorometanu (DCM) (10 mL), dodat je PCC (2093 mg, 9.71 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 12 h. Reakciona smeša je filtrirana. Filtrat je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 2-(oksepan-4-il)acetaldehid (660 mg, 4.18 mmol, 86 % prinos) koji je prenet u sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja. LC/MS m/z 143.1 (M+H)<+>, 1.36 min (retenciono vreme)
2-(Oksepan-4-ilmetil)-1H-imidazol
[1573]
[1574] U rastvor 2-(oksepan-4-il)acetaldehida (660 mg, 4.64 mmol) u metanolu (5 mL) i vodi (5 mL), dodati su oksalaldehid (1347 mg, 9.28 mmol) i amonijum hidroksid (4555 mg, 32.5 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 2 h i na temperaturi sredine 18 h. Rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen pomoću reverzno-fazne preparativne HPLC (0.05%NH4HCO3/H2O: CH3CN=5%~95%) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 2-(oksepan-4-ilmetil)-1H-imidazol (500 mg, 2.64 mmol, 56.8 % prinos) kao braon čvrsta supstanca. LC/MS m/z 181.2 (M+H)<+>, 1.07 min (retenciono vreme)
Metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((2-(oksepan-4-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoat
[1575]
[1576] U rastvor 2-(oksepan-4-ilmetil)-1H-imidazola (81 mg, 0.450 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (5 mL) dodat je natrijum hidrid (27.0 mg, 1.125 mmol). Nakon toga je mešan na 0°C u trajanju od 30 min, metil 3-(3-(bromometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat (100 mg, 0.225 mmol) u DMF(2 mL) dodat je u smešu polako i mešan u trajanju od 1 h na 0 °C. Dodat je zasićeni rastvor NH4Cl i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3x). Kombinovani organski sloj je ispran vodom (2x), fiziološkim rastvorom (2x), sušen preko Na2SO4i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((2-(oksepan-4-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoat (35 mg, 0.061 mmol, 27.2 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.. LC/MS m/z 544.0 (M+H)<+>, 1.87 min (retenciono vreme)
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((2-(oksepan-4-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanska kiselina
[1577]
[1578] U rastvor metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((2-(oksepan-4-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanoata (35 mg, 0.064 mmol) u etilen glikolu (2 mL) dodat je rastvor litijum hidroksida (3.08 mg, 0.129 mmol) u vodi (0.5 mL) i tetrahidrofuran (THF) (1 mL). Reakciona smeša je zagrevana preko mikrotalasnog reaktora na 125°C u trajanju od 2 h nakon čega je organski rastvarač uklonjen. Ostatak je zakiseljen sa 1N HCl do pH 6 i beli talog je filtriran da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((2-(oksepan-4-ilmetil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenil)propanska kiselina (25 mg, 0.045 mmol, 69.7 % prinos). LC/MS m/z 530.3 (M+H)<+>, 1.58 min (retenciono vreme)
Primer 246
3-(3-((7-Ciklopropil-2-etil-1,4-oksazepan-4-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[1579]
3-(4-Metilfenilsulfonamido)propanska kiselina
[1580]
[1581] Rastvor 3-aminopropanske kiseline (9.0 g, 101 mmol) i natrijum hidroksida (8.08 g, 202 mmol) u vodi (40 mL) je zagrejan do 65 °C, zatim je dodat 4-metilbenzen-1-sulfonil hlorid (19.26 g, 101 mmol) u porcijama tokom perioda od 0.5 h. Zatim je reakciona smeša mešana na 65°C u trajanju od sledećih1 h. Reakciona smeša je podešena do pH=1 sa HCl (1N). Čvrsta supstanca je filtrirana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 3-(4-metilfenilsulfonamido)propanska kiselina (20 g, 82 mmol, 81 % prinos) koje je preneta u sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja. LC/MS m/z 244.0 (M+H)<+>, 1.35 min (retenciono vreme)
N-Metoksi-N-metil-3-(4-metilfenilsulfonamido)propanamid
[1582]
[1583] Rastvor 3-(4-metilfenilsulfonamido)propanske kiseline (5.0 g, 20.55 mmol) i N,O-dimetilhidroksilamina (2.51 g, 41.1 mmol), 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-4-ola (2.78 g, 20.55 mmol) i N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamina (6.38 g, 41.1 mmol) i N-etil-N-izopropilpropan-2-amina (13.28 g, 103 mmol) u dihlorometanu (DCM) (100 mL) je mešana na 20°C u trajanju od 3 h. Reakciona smeša je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u etil acetatu i ispran sa 1 N HCl (2x), zasićenim rastvorom NaHCOs (2x), vodom, fiziološkim rastvorom (2x), sušen preko Na2SO4i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova N-metoksi-N-metil-3-(4-metilfenilsulfonamido)propanamid (5.0 g, 17.46 mmol, 85 % prinos) kao bela čvrsta supstanca. LC/MS m/z 287.1 (M+H)<+>, 1.44 min (retenciono vreme)
N-(3-Ciklopropil-3-oksopropil)-4-metilbenzensulfonamid
[1584]
[1585] U rastvor N-metoksi-N-metil-3-(4-metilfenilsulfonamido)propanamida (3.0 g, 10.48 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (30 mL), ciklopropilmagnezijum bromida (3.04 g, 20.95 mmol) dodat je na 0°C , i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h. Smeša je ugašena zasićenim rastvorom NH4Cl i ekstrahovana sa etil acetatom (3x). Kombinovani organski sloj je ispran vodom, fiziološkim rastvorom (2x), sušen preko Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (etil acetat : petroleum etar =1:5) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova N-(3-ciklopropil-3-oksopropil)-4metilbenzensulfonamid (2.15 g, 7.64 mmol, 72.9 % prinos) kao bela čvrsta supstanca. LC/MS m/z 268.1 (M+H)<+>, 1.87 min (retenciono vreme)
N-(3-Ciklopropil-3-hidroksipropil)-4-metilbenzensulfonamid
[1586]
[1587] U rastvor N-(3-ciklopropil-3-oksopropil)-4-metilbenzensulfonamida (2.0 g, 7.48 mmol) u metanolu (20 mL), NaBH4(0.425 g, 11.22 mmol) je dodat u porcijama. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h. Smeša je sipana u ledenu vodu i zatim ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Kombinovani organski sloj je ispran vodom, fiziološkim rastvorom (2x), sušen preko Na2SO4i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova N-(3-ciklopropil-3-hidroksipropil)-4-metilbenzensulfonamid (2.0 g, 7.05 mmol, 94 % prinos) kao bela čvrsta supstanca. LC/MS m/z 292.2 (M+H)<+>, 1.79 min (retenciono vreme)
N-(3-Ciklopropil-3-hidroksipropil)-4-metil-N-(2-oksobutil)benzensulfonamid
[1588]
[1589] U rastvor N-(3-ciklopropil-3-hidroksipropil)-4-metilbenzensulfonamida (2.0 g, 7.43 mmol) u acetonu (5 mL), dodat je K2CO3(2.052 g, 14.85 mmol), zatim je dodat 1-bromobutan-2-on (1.233 g, 8.17 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Smeša je filtrirana. Filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (etil acetat : petroleum etar = 0 to 30%) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova
[1590] N-(3-ciklopropil-3-hidroksipropil)-4-metil-N-(2-oksobutil)benzensulfonamid (2.5 g, 7.00 mmol, 94 % prinos) kao bela čvrsta supstanca. LC/MS m/z 362.1 (M+Na)<+>, 1.78 min (retenciono vreme)
7-Ciklopropil-2-etil-4-tozil-1,4-oksazepan
[1591]
[1592] U rastvor N-(3-ciklopropil-3-hidroksipropil)-4-metil-N-(2-oksobutil)benzensulfonamida (7.7 g, 22.68 mmol) u dihlorometanu (DCM) (100 mL), trietilsilan (2.90 g, 24.95 mmol) i trimetilsilil trifluorometansulfonat (5.55 g, 24.95 mmol) dodati su na -78 °C. Reakciona smeša je mešana na -78°C u trajanju od 10 min. Smeša je ugašena zasićenim rastvorom NaHCOs, zatim ekstrahovana sa CH2Cl2(3x). Kombinovana organska faza je isprana fiziološkim rastvorom, sušena preko Na2SO4i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (heksan : etil acetat= 10:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 7-ciklopropil-2-etil-4-tozil-1,4-oksazepan (6.1 g, 17.92 mmol, 79 % prinos) kao bela čvrsta supstanca. LC/MS m/z 324.3 (M+H)<+>, 2.21 min (retenciono vreme) 7-Ciklopropil-2-etil-1,4-oksazepan
[1593]
[1594] Smeša natrijumа (2.452 g, 107 mmol) i naftalena (16.64 g, 130 mmol) u DME (20 mL) je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h. U rastvor 7-ciklopropil-2-etil-4-tozil-1,4-oksazepana (3.0 g, 9.27 mmol) u DME (20 mL) na -78 °C, rastvor natrijum naftalenida dodat je u kapima dok je postojala svetlo zelena boja. Zatim je smeša ugašena zasićenim NaHCO3(20 mL) i DME je uklonjen. Ostatak je razblažena sa vodom i pH = 1 je podešena sa HCl (1N). Zatim je ekstrahovana sa etil acetatom (3x). Vodeni sloj je podešen na pH = 8 sa zasićenim rastvorom NaHCO3i ekstrahovan je sa etil acetatom (3x). Kombinovana organska faza je isprana sa fiziološkim rastvorom i koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 7-ciklopropil-2-etil-1,4-oksazepan (1.5 g, 7.98 mmol, 86 %) koji je prenet u sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja. LC/MS m/z 170.1 (M+H)<+>, 1.08 min (retenciono vreme)
Terc-Butil 7-ciklopropil-2-etil-1,4-oksazepan-4-karboksilat
[1595]
[1596] U rastvor 7-ciklopropil-2-etil-1,4-oksazepana (1.5 g, 8.86 mmol) u vodi (50 mL) dodat je di-terc-butil dikarbonat (3.87 g, 17.72 mmol) na temperaturi sredine. Reakciona smeša je mešana u trajanju od 18 h. Reakciona smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (3x). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (etil acetat : petroleum etar =10:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova terc-butil 7-ciklopropil-2-etil-1,4-oksazepan-4-karboksilat (2.17 g, 7.65 mmol, 86 % prinos) kao svertlo žuto ulje. LC/MS m/z 214.2 (M-56+H)<+>, 1.91 min (retenciono vreme)
7-Ciklopropil-2-etil-1,4-oksazepan
[1597]
[1598] U rastvor terc-butil 7-ciklopropil-2-etil-1,4-oksazepan-4-karboksilata (2.17 g, 8.06 mmol) u dietil etru (10 mL) dodat je hlorovodonik (0.587 g, 16.11 mmol) na temperaturi sredine. Reakciona smeša je mešana u trajanju od 18 h. Reakciona smeša je koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 7-ciklopropil-2-etil-1,4-oksazepan, hidrohlorid (1.3 g, 6.00 mmol, 74.5 % prinos) kao žuto ulje. LC/MS m/z 170.3 (M+H)<+>, 1.22 min (retenciono vreme) Metil 3-(3-((7-ciklopropil-2-etil-1,4-oksazepan-4-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat
[1599]
[1600] U rastvor metil 3-(3-(bromometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoata (70 mg, 0.158 mmol) i 7-ciklopropil-2-etil-1,4-oksazepana (32.0 mg, 0.189 mmol) u dihlorometanu (DCM) (2 mL) dodat je N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (102 mg, 0.788 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 2 h i koncentrovana i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (etil acetat : petroleum etar =3:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova metil 3-(3-((7-ciklopropil-2-etil-1,4-oksazepan-4-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat (60 mg, 0.107 mmol, 67.9 % prinos) kao svetlo žuta čvrsta supstanca. LC/MS m/z 533.3 (M+H)<+>, 1.51 min (retenciono vreme)
3-(3-((7-Ciklopropil-2-etil-1,4-oksazepan-4-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[1601]
[1602] Rastvoru metil 3-(3-((7-ciklopropil-2-etil-1,4-oksazepan-4-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoata (60 mg, 0.113 mmol) u etilen glikolu (2 mL) dodat je rastvor litijum hidroksida (13.49 mg, 0.563 mmol) u vodi (0.5 mL) i tetrahidrofuranu (THF) (1 mL). Reakcija je zagrevana preko mikrotalasnog reaktora na 125°C u trajanju od 10 h nakon čega je organski rastvarač uklonjen. Ostatak je zakiseljen sa 1N HCl do pH 6 i beli talog je filtriran i sušen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 3-(3-((7-ciklopropil-2-etil-1,4-oksazepan-4-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina ((38 mg, 0.07 mmol, 61.8 % prinos). LC/MS m/z 519.4 (M+H)<+>, 1.74 min (retenciono vreme)
Primer 247
3-(3-((2-((4-Etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-5-(1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanska kiselina
[1603]
5-(Trimetilsilil)pent-4-inal (Intermedijer E)
[1604]
[1605] Oksalil hloridu (7.09 ml, 81 mmol) u DCM (100 mL) na - 78°C dodat je u kapima DMSO (9.58 ml, 135 mmol) u DCM (60 mL) i mešan na - 78°C u trajanju od 5 min i zatim je u kapima dodat 5-(trimetilsilil)pent-4-in-1-ol (4.22 g, 27 mmol) u DCM (35 mL). Mešanje je nastavljeno 30 min i zatim dodatnih 30 min na - 40 C zatim je brzo dodat trietilamin (30.1 ml, 216 mmol) i mešani rastvor je zagrejan do 0 C i zatim sipan u zasićeni rastvor NaHCOs. Faze se razdvajaju i DCM se ispira sa vodom (2X) i ponovo sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i sušen (Na2SO4) i koncentrovan do ulja. Sirovi proizvod je prečišćan na silika kertridžu (80 g) sa Combiflash Companion, eluiranjem na 60 mL/min sa gradijentom koji teče od heksana do 20% EtOAc/heksani tokom 25 min. Željene frakcije su pulovane na osnovu tlc 95% heksan i EtOAc da bi se dobio 5-(trimetilsilil)pent-4-inal (3.15 g, 20.42 mmol, 76 % prinos).
[1606]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) □ 9.82 (s, 1H), 2.64-2.75 (m, 2H), 2.51-2.62 (m, 2H), 0.17 (s, 9H)
1-(3-(((4-Metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)-5-(trimetilsilil)pent-4-in-1-ol (Intermedijer A)
[1607]
[1608] Reakcija je bila pod inertnom atmosferom (Ar) u Aldrich anhidrovanom THF (bez stabilizatora) upotrebom staklene posude sušen na 130°C u trajanju od > 16 h.
[1609] 4-Bromo-2-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-1-metilbenzen (Intermedijer 5) (3.28 g, 10.22 mmol) je rastvoren u anhidrovanom tetrahidrofuranu (THF) (65 mL) i hlađen do - 65 °C. Dodat je 2M butillitijum u THF (6.39 mL, 12.78 mmol) i reakcija je mešana na - 65°C do - 75°C u trajanju od 0.5 h.5-(trimetilsilil)pent-4-inal (Intermedijer E) (3.15 g, 20.44 mmol) u THF (6 mL) dodat je u kapima i reakcija je mešana na - 65°C do - 75°C u trajanju od 2 h. Reakcija je razblažena sa vodom (25mL) i EtOAc (75 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa dodatnim delom EtOAc (50 mL) i kombinovani EtOAc je ispran vodom (50 mL) i zasićenim vodenim rastvorom NaCl (50 mL), sušen preko Na2SO4i koncentrovan. Sirovi proizvod je rastvoren u acetonitrilu (15 mL) filtriran preko 0.45 µm akrodiska, i prečišćen na Gilson HPLC (Sunfire Prep C18 OBD 5 mm 30 x 250 mm preparativna kolona), pod neutralnim uslovima da bi se dobio 1-(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)-5-(trimetilsilil)pent-4-in-1-ol (3.17 g, 7.99 mmol, 78 % prinos).
[1610]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ 7.26-7.41 (m, 5H), 7.13-7.23 (m, 2H), 6.80-6.97 (m, 2H), 4.76-4.89 (m, 1H), 4.47-4.61 (m, 4H),3.77-3.93 (m, 3H), 2.25-2.48 (m, 5H), 1.83-2.10 (m, 3H), 0.10-0.25 (m, 9H).
(5-Bromo-5-(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)pent-1-in-1-il)trimetilsilan (Intermedijer B)
[1611]
[1612] 1-(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)-5-(trimetilsilil)pent-4-in-1-olu (Intermedijer A) (4.3 g, 10.8 mmol) rastvorenom u dihlorometanu (DCM) (300mL) dodat je perbromometan (4.31 g, 13.00 mmol) i zatim je dodat polistiren-PPh3(1.4 mmol/g) (23.21g, 32.5 mmol). Reakcija je polako spontano zagrevana do 30°C i mešana bez spoljašnjeg hlađenja ili zagrevanja 1.5 h. Reakcija je filtrirana, koncentrovana i ostatak je rastvoren u heksanu, filtriran preko akrodisk filtera i injektiran u ISCO 120 g gold kolonu eluiranjem sa Combiflash Rf200 na 85 mL/min sa gradijentom od 0 do 10% EtOAc u heksanu da bi se dobio (5-bromo-5-(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)pent-1-in-1-il)trimetilsilan (4.8159 g, 10.48 mmol, 97 % prinos).
[1613]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ7.07-7.52 (m, 6H), 6.80-6.99 (m, 2H), 5.02-5.21 (m, 1H), 4.41-4.69 (m, 4H), 3.65-3.95 (m, 3H),2.10-2.66 (m, 7H), 0.19 (s, 9H) Icms (1.67 min).
Benzil 3-(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-7-(trimetilsilil)hept-6-inoat (Intermedijer C)
[1614]
[1615] Reakcija je bila pod inertnom atmosferom (Ar) u Aldrich anhidrovanom THF (bez stabilizatora) upotrebom staklene posude sušen na 130°C u trajanju od > 16 h.
[1616] Rastvor diizopropilamina (12.51 mL, 89 mmol)) u tetrahidrofuranu (THF) (38 mL) na -70°C tretiran je sa 1.6 M n-butillitijumom u heksanima (33.5 mL, 53.5 mmol) dodat na stopi koja je održavala temperaturu < - 60 °C. Dobijeni rastvor je mešan na -70°C 15 min, zagrejan do 0°C tokom 15 minuta i hlađen do - 70°C nakon čega benzil izobutirat (9.45 mL, 53.5 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (38.0 mL) je dodat u kapima uz održavanje temperature < -65 °C. Reakcija je mešana na - 70°C 45 min, zagrejana do - 50°C u trajanju od 15 min i zatim ponovo hlađena do - 70 °C. (5-bromo-5-(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)pent-1-in-1-il)trimetilsilan (Intermedijer B) (4.1 g, 8.92 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (38.0 mL) dodat je u kapima enolatu uz održavanje temperature < -60 °C. Ovo je odmah praćeno sa dodavanjem 1,3-dimetiltetrahidropirimidin-2(1H)-ona (21.58 mL, 178 mmol) T < -°60. Mešano je 1h na - 70°C 1h i zatim zagrejano do - 45°C i mešano u trajanju od 2 h. Dodata je voda (25 mL) i smeša je zagrejana do 23 °C. Dodat je etil acetat (200 mL) i dodatna voda (50 mL) i faze su razdvojene. Vodeni sloj je ponovo ekstrahovan sa EtOAc (75 ml) i kombinovani ekstrakt je ispran vodom (50 mL) i zasićenim vodenim rastvorom NaCl (50 mL) sušen (Na2SO4), koncentrovan i ostatak je injektiran kao rastvor heksana u 120 g gold ISCO kolonu eluiranjem sa Combiflash Rf200, na 85 mL/min sa gradijentom koji teče od heksana do 10% EtOAc/heksani tokom 30 min. Željene frakcije su pulovane i koncentrovane da bi se dobio benzil 3-(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-7-(trimetilsilil)hept-6-inoat (4.86 g, 8.73 mmol, 98 % prinos).
[1617]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ7.23-7.47 (m, 11H), 7.04-7.17 (m, 2H), 6.80-7.02 (m, 3H), 4.91-5.17 (m, 2H), 4.41-4.61 (m, 4H), 3.67-3.94 (m, 3H), 2.95-3.13 (m, 1H), 2.19-2.40 (m, 3H), 1.64-2.16 (m, 4H), 1.03-1.24 (m, 7H), 0.76-0.94 (m, 1H), 0.15 (s, 9H). LC/MS (ES+) [M+Na+] = 579.2 (1.74 min)
Benzil 3-(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilhept-6-inoat (Intermedijer D)
[1618]
[1619] Benzil 3-(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-7-(trimetilsilil)hept-6-inoat (Intermedijer C) (2.03 g, 3.65 mmol) rastvoren u metanolu (18mL) kombinovan je sa kalijum karbonatom (2.52 g, 18.23 mmol) i mešan u trajanju od 2h. Reakcija je razblažena sa vodom i ekstrahovana 3x sa DCM. Oranski slojevi su sušeni sa MgSO4, i isparljive supstance su uparavane in vacuo da bi se dobio benzil 3-(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilhept-6-inoat (1.67g, 3,45 mmol, 95%) LC/MS (ES+) [M+Na]+ = 507.6 (1.54 min)
Benzil 3-(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-5-(1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoat
[1620]
[1621] Natrijum azid (0.431 g, 6.63 mmol), 1-jodopropan (0.594 mL, 6.10 mmol), bakar (I) jodid (0.076 g, 0.398 mmol), i Hunig baza (0.093 mL, 0.530 mmol) dodati su u rastvor benzil 3-(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilhept-6-inoata (1.284 g, 2.65 mmol) u terc-butanolu (6.50 mL) i vodi (6.5 mL) i zagrevano je preko mikrotalasnog reaktora na 70°C u trajanju od 1 h. Ovo je ponovljeno za drugi jednaki deo benzil 3-(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilhept-6-inoat benzil 3-(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilhept-6-inoata za ukupno 2.57 g (5.3 mmol) početnog acetilena. Obe reakcije su ohlađene i kombinovane, razblažene sa EtOAc (150 mL) i vodom (50 mL). Vodeni sloj je ponovo ekstrahovan sa EtOAc (75 mL) i kombinovani EtOAc je ispran vodom (50 mL) i zasićenim vodenim rastvorom NaCl (25 mL), sušen (Na2SO4) i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen na ISCO 80 g gold koloni sa Combiflash Rf200 sa 0 - 70% EtOAc u heksanu na 60 mL/min da bi se dobio benzil 3-(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-5-(1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoat (2.21 g, 3.88 mmol, 73 % prinos). LC/MS (ES+) [M+H]+ = 570.7 (1.43 min).
Benzil 3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-5-(1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoat
[1622]
[1623] Benzil 3-(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-5-(1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoat (2.28 g, 4.00 mmol) u acetonitrilu (18.0 mL) kombinovan je sa cernim amonijum nitratom (4.39 g, 8.00 mmol) i vodom (2mL) i mešan 90 min. Reakcija je razblažena sa EtOAc (150 mL) i vodom (50 mL) šejkirana i faze su razdvojene. Vodeni sloj je ponovo ekstrahovan sa EtOAc (100 mL) i kombinovani EtOAc je ispran vodom (50 mL) i zasićenim vodenim rastvorom NaCl (50 mL), sušen (Na2SO4) filtriran i reakcija je koncentrovana i hromatografisana na 40 g gold koloni sa ISCO Rf200 na 40ml/min sa gradijentom od heksana do 100% EtOAc da bi se dobio benzil3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-5-(1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoat (1.63 g, 3.63 mmol, 91 % prinos). LC/MS (ES+) [M+H]+ = 450.6 (1.14 min).
Benzil 3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-5-(1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoat (propil izomer P1)
Benzil 3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-5-(1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoat (propil izomer P2)
[1624]
[1625] U 25 mL boci sa 2 vrata pod Ar, 1-((1H-imidazol-2-il)metil)-4-etilpiperidin (156 mg, 0.809 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (4.60 mL) je tretiran u porcijama dodavanjem 60% natrijum hidrida u ulju (108 mg, 2.70 mmol) i mešan u trajanju od 30 min da bi se formirao rastvor A.
[1626]U zasebnoj vijalici, benzil 3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-5-(1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoat (303 mg, 0.674 mmol) u dihlorometanu (DCM) (4.6 mL) tretiran je sa tionil hloridom (0.098 mL, 1.348 mmol) i smeša je mešana na 23°C u trajanju od 30 min. Rastvarač je uklonjen in vacuo i ostatak je ponovo rastvoren u N,N-Dimetilformamidu (DMF) (4.60 mL) i dobijeni rastvor dodat je rastvoru A koji je opisan prethodno, i rezultujuća smeša je mešana u trajanju od ukupno 20 h. Reakcija je kombinovana sa dodatnim 1-((1H-imidazol-2-il)metil)-4-etilpiperidinom (156 mg, 0.809 mmol) i natrijum hidridom (64.7 mg, 2.70 mmol) i mešana 1 h. Reakcija je razblažena sa EtOAc (100 mL) i vodom (50 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa drugim delom EtOAc (100 mL) i kombinovani EtOAc je ispran vodom (2 x 75 mL) i zasićenim vodenim rastvorom NaCl, i sušen (Na2SO4) i koncentrovan da bi se dobilo svetlo zeleno ulje koje je rastvoreno u DMSO (4 mL) i prečišćeno na Gilson HPLC (Sunfire Prep C18 OBD 5 µm 30 x 250 mm preparativnoj kolona), eluiranjem na 30 mL/min sa linearnim gradijentom koji teče od 10% CH3CN/H2O/0.1%TFA do 95% acetonitril/H2O/ 0.1%TFA tokom 15 min da bi se dobio prečišćeni materijal kao smeša izomera (357 mg).
[1627] Razdvajanje enantiomera je postignuto hiralnom SFC , Chiralpak AD 20x250mm, 5u, ko-rastvarač: 20% MeOH, ukupna stopa protoka: 50 g/min, povratni pritisak: 100Bar da bi se dobio benzil 3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-5-(1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoat (propil izomer P1) (101 mg, 0.162 mmol, 23.98 % prinos) LC/MS (ES+) [M+H]+ = 625.7 (1.15 min).sfc Rf = 4.44 min i benzil 3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-5-(1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoat (propil izomer P2) (82mg, 0.131 mmol, 19.47 % prinos) LC/MS (ES+) [M+H]+ = 625.7 (1.16 min) sfc Rf = 5.43 min.
3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-5-(1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanska kiselina (propil
[1628]
[1629] Benzil 3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-5-(1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoat (propil izomer P2) (80 mg, 0.128 mmol) je rastvoren u metanolu (10 mL) i hidrogenovan na H-cube (protočni hidrogenator) sa 20% Pd(OH)2kertridžem na 1 atm 80 min. Rastvor je koncentrovan da bi se dobilo 59.8 mg penaste čvrste susptance. Rezultujući proizvod je prečišćen pomoću reverzno fazne preparativne HPLC upotrebom neutralnih uslova da bi se dobila 3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-5-(1-propil-1H-1,2,3-triazol-4il)pentanska kiselina (propil izomer 2) (32 mg, 0.060 mmol, 47% prinos) ) kao bela čvrsta supstanca. LC/MS (ES+) [M+H]+ = 535.5 (0.90 min).
Primer 248
3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-5-(1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanska kiselina (propil izomer 1)
[1630]
[1631] Benzil 3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-5-(1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanoat(propil izomer P1) (101 mg, 0.162 mmol) je rastvoren u metanolu (10 mL) i hidrogenovan na H-cube (protočni hidrogenator) sa 20% Pd(OH)2 kertridžem na 1 atm 50 min. Rastvarač je uklonjen in vacuo da bi se dobilo bistro ulje koje je prečišćeno pomoću reverzno fazne preparativne HPLC upotrebom neutralnih uslova da bi se dobila čisto bela penasta čvrsta susptanca. 3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-5-(1-propil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pentanska kiselina (propil izomer 1) (48 mg, 0.090 mmol, 57%) LC/MS (ES+) [M+H]+ = 535.5 (0.90 min).
Primer 249
5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanska kiselina
Benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoat
[1633]
[1634] Natrijum azid (0.553 g, 8.51 mmol), jodoetan (0.684 ml, 8.51 mmol), bakar (I) jodid (0.097 g, 0.511 mmol) i N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (0.119 ml, 0.681 mmol) dodati su U rastvor benzil 3-(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilhept-6-inoata (1.65 g, 3.40 mmol) (Intermedijer D) u terc-butanolu (8.51 ml) i vodi (8.51 ml). Ova smeša je zagrevana preko mikrotalasnog reaktora do 70°C u trajanju od 1 sata. Reakcija je razblažena sa vodom i EtOAc. Vodeni sloj je ekstrahovan 3x sa EtOAc, i kombinovani organski slojevi su sušeni preko MgSO4koncentrovani i sirovo ulje je prečišćeno na silika kertridžu (24 g) sa Combiflash Rf200, eluiranjem na 35 mL/min sa gradijentom koji teče od heksana do 90% EtOAc/heksani tokom 20 min da bi se dobio benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoat (1.57 g, 2.83 mmol, 83 % prinos) kao žuto ulje. LC/MS (ES+) [M+H]+ = 535.5 (0.98 min).
Benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoat
[1635]
[1636] Cerni amonijum nitrat (3.08 g, 5.61 mmol) dodat je u rastvor benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((4-metoksibenzil)oksi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoata (1.56 g, 2.81 mmol) u acetonitrilu (12.63 ml) i vodi (1.404 ml). Nakon 40 min reakcija je razblažena sa DCM i vodom. Vodeni slojevi su ekstrahovani 3x sa DCM. Kombinovani organski slojevi su sušeni sa MgSO4i koncentrovani. Sirovo ulje je prečišćeno na silika kertridžu (12 g) sa Combiflash Rf200, eluiranjem na 30 mL/min sa gradijentom koji teče od heksana do EtOAc tokom 25 min. Željene frakcije su izolovane da bi se dobio benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoat (1.06 g, 2.44 mmol, 87 % prinos). LC/MS (ES+) [M+H]+ = 436.5 (1.09 min).
Benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoat (etil izomer P1)
Benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoat (etil izomer P2)
[1637]
[1638] Natrijum hidrid (55.1 mg, 1.378 mmol) dodat je u rastvor 1-((1H-imidazol-2-il)metil)-4-etilpiperidin (80 mg, 0.413 mmol) u N,N-Dimetilformamidu (DMF) (2.296 mL) na 23°C sa bi se dobio rastvor A.
[1639] Tionil hlorid (0.050 mL, 0.689 mmol) dodat je u rastvor benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoata (150mg, 0.344 mmol) u dihlorometanu (DCM) (2.296 mL) na 23 °C. Nakon 30min, ispraljivi delovi su uklonjeni in vacuo. Sirovi hlorid je rastvoren u DMF i dodat rastvoru 1-((1H-imidazol-2-il)metil)-4-etilpiperidina (80 mg, 0.413 mmol) i natrijum hidrida (55.1 mg, 1.378 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (2.296 mL), rastvoru A, opisanom u prethodnom pasus. Dobijena smeša je mešana na 23°C u trajanju od 2 sata. Reakcija je ugašena sa NH4Cl (vodeni sloj), i vodeni sloj je ekstrahovan 3x sa EtOAc. Organski slojevi su kombinovani, sušeni sa MgSO4, filtrirani i koncentrovani i ostatak je rastvoren u MeCN, filtriran preko 0.45 µm akrodiska, i prečišćen na Gilson HPLC (YMC C18 5 mm/12 nm 50 x 20 mm preparativnoj koloni), eluiranjem na 20 mL/min sa linearnim gradijentom koji teče od 5% CH3CN/H2O do 65% CH3CN/H2O tokom 10 min. Željene frakcije su koncentrovane pod strujom azota na 50 °C, dajući smešu izomera (110 mg, 0.180 mmol). Uzorak je kombinovan sa drugim lotom smeše izomera (100 mg) pripremljenih na isti način.
[1640] Ovaj prečišćeni materijal je prečišćen sa hiralnom SFC, Kolona: Chiralpak AD 20x250mm, 5u, ko-rastvarač: 25% IPA, totalna stopa protoka: 50 g/min, povratni pritisak: 100Bar da bi se dobio Benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoat (etil izomer P1) (SFC retenciono vreme 12.19) i Benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoat (etil izomer P2) (SFC retenciono vreme 14.12)
Benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoat (etil izomer P1)
[1641]
(49 mg, 23%).. LC/MS (ES+) [M+H]+ = 611.4 (1.13 min). Analytical SFC retenciono vreme 12.19.
Benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoat (etil izomer P2)
[1642]
[1643] (48 mg, 23%) LC/MS (ES+) [M+H]+ = 611.4 (1.13 min). Analytical SFC retenciono vreme 14.12
5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanska kiselina (etil izomer 2) G
[1644]
[1645] Benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoat (etil izomer P2) (50 mg, 0.082 mmol) je rastvoren u MeOH (10 mL), i propušten kroz H-cube (protočni hidrogenator) na 1mL/min i 25°C upotrebom 10% Pd/C kertridža 1 sat. Metanol je uklonjen in vacuo i ostatak je prečišćen pomoću reverzno-fazne preparativne HPLC upotrebom neutralnih uslova da bi se dobila 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanska kiselina (etil izomer 2) (20 mg, 0.038 mmol, 46.9 % prinos). LC/MS (ES+) [M+H]+ = 521.5 (0.89 min).
Primer 250
5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanska kiselina (etil izomer 1)
[1646]
[1647] Benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoat (etil izomer P1) (50 mg, 0.082 mmol) je rastvoren u MeOH (10 mL), i propušten kroz H-cube (protočni hidrigenator) na 1mL/min i 25C upotrebom 10% Pd/C kertridža 1 sat. Metanol je uklonjen in vacuo i ostatak je prečišćen pomoću reverzno-fazne preparativne HPLC upotrebom neutralnih uslova da bi se cobila -(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-((2-((4-etilpiperidin-1-il)metil)-1H-imidazol-1-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanska kiselina (etil izomer 1) (20 mg, 0.038 mmol, 46.9 % prinos). LC/MS (ES<+>) [M+H]<+>521.5 (0.90 min).
Primer 251
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanska kiselina
[1648]
5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanska kiselina
[1649]
Benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoat (enantiomerA1) i
[1650] Benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoat (enantiomer A2) benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoat (998 mg, 2.29mmol) podvrgnut je preparativnoj SFC Chiralpak AY 20x250mm, ko-rastvarač: 25% EtOH, ukupna stopa protoka: 50 g/min, povratni pritisak: 100Bar da bi se dobio benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoat (enantiomer A1) 301 mg (30%)g. SFC Rf = 1.5 min. LC/MS (ES<+>) [M+H]<+>436.5 (1.09 min) i zatim eluting benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoat(enantiomer A2) to afford 303 mg, (30%) SFC Rf = 2.42 min. LC/MS (ES<+>) [M+H]<+>= 436.5 (1.08 min).
Benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoat (izomer 1)
[1651]
[1652] U rastvor benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoata (enantiomer A1) (273 mg, 0.627 mmol) u dihlorometanu (DCM) (10.0 mL) dodat je tionil hlorid (0.183 mL, 2.507 mmol) i smeša je mešana na temperaturi sredine 30 min da bi se dobio hlorovani proizvod. Rastvarač je uklonjen i ostatak je rastvoren u acetonitrilu (5.000 mL) i rastvor je podeljen u dva jednaka dela i 1/2 ((R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[2,3-f][1,4]oksazepina, hidrohlorid (161 mg, 0.752 mmol) (81 mg u svakom delu) i 1/2 Hunig baze (0.876 mL, 5.01 mmol) (0.438 mL u svakom delu) svaki u acetonitrilu (5.000 mL) dodat je svakom od rastvora prethodnog hloridnog proizvoda. Svaka od smeša je zagrevana u mikrotalasnoj vijalici na 120°C u trajanju od 1h. Reakcija je koncentrovana i ostatak je šejkiran sa EtOAc (150 mL) i vodom (50 mL). Vodeni sloj je ponovo ekstrahovan sa EtOAc (50 mL) i kombinovani EtOAc je ispran vodom (50 mL) i zatim zasićenim vodenim rastvorom NaCl zatim sušen (Na2SO4) i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen na ISCO gold silika kertridžu (12 g) sa Combiflash Rf200, eluiranjem na 30 mL/min sa tekućim gradijentom od heksana do 100% EtOAc tokom 25 min. Željene frakcije su pulovane i koncentrovane da bi se dobio benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoat (izomer 1) (283 mg, 0.475 mmol, 76 % prinos) kao bezbojno ulje. LC/MS (ES<+>) [M+H]<+>596.8 (1.08 min).
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanska kiselina (izomer 1B)
[1653]
[1654] Rastvor benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoata (izomer 1) (283 mg, 0.475 mmol) u metanolu (10 ml) hidrogenovan na H-cube (protočni hidrogenator) upotrebom 10% Pd-C H cube kertridža i punog H2pritiska 45 min. Kertridž je ispran sa 10 mL metanola i ovo je kombinovano sa reakcionim rastvorom i koncentrovano da bi se dobio sirovi proizvod kao bela pena. Uzorak je prečišćen sa neutralnim Gilson da bi se dobilo 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-fl[1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanska kiselina (izomer 1B)(140 mg, 0.277 mmol, 58.3 % prinos). LC/MS (ES<+>) [M+H]<+>= 506.3 (0.86 min).
Primer 252
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanska kiselina (izomer 2B)
[1655]
Benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoat (izomer 2)
[1656]
[1657] U rastvor benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(hidroksimetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoata (enantiomer A2) (0.232 g, 0.533 mmol) u dihlorometanu (DCM) (10 mL) dodat je tionil hlorid (0.078 mL, 1.065 mmol) i mešan na temperaturi sredine 30 min. Rastvarač je uklonjen i ostatak je rastvoren u acetonitrilu (5.00 mL). Ovo je podeljeno podjednako u dve mirotalasne reakcione posude od 20 mL. Svakom od ovih rastvora dodata je jedna polovina rastvora (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin, hidrohlorida (0.114 g, 0.531 mmol) i DIEA (0.372 mL, 2.131 mmol) u acetonitrilu (10.00 mL). Reakcije su zagrevane preko mikrotalasnog reaktora do 120°C u trajanju od 1 h. Dodatni (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin, hidrohlorid (0.057 g, 0.266 mmol) i DIEA (0.093 mL, 0.533 mmol) je podeljen podjednako između svake posude i oba su zagrevana mikrotalasno na 120°C u trajanju od 20 min. reakcije su kombinovane i rastvarač je koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije eluiranjem sa 0-40% (3:1 EtOAc:EtOH) / heksan da bi se dobilo benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-fl[1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoat (izomer 2). (0.233 g, 73% prinos) LC/MS m/z = 596 (M+H)<+>, 1.11 min (retenciono vreme).
5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanska kiselina (izomer 2B)
[1658]
[1659] Rastvor benzil 5-(1-etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanoata (izomer 2) (0.233 g, 0.336 mmol) u metanolu (10 mL) je hidrogenovan na H-Cube upotrebom 10% Pd/C kertridža i punog H2pritiska, 1.5 h. Rastvarač je koncentrovan i ostatak je prečišćen pomoću reverznofazne preparativne HPLC pod neutralnim uslovima da bi se dobila 5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanska kiselina (izomer 2B). (0.126 g, 74% prinos) LC/MS m/z 506 (M+H)<+>, 0.85 min (retenciono vreme).
Primer 253
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoat
[1660]
[1661] (S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-fl[1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanska kiselina (100 mg, 0.190 mmol) i cezijum karbonat (185 mg, 0.569 mmol) su preneti u DMF (1.7 mL) na 0 °C. Dodat je jodometil pivalat (138 mg, 0.569 mmol). Reakcija je mešana na temperaturi sredine 18 h. Reakcija je ugašena sa fiziološkim rastvorom i ekstrahovana tri puta sa EtOAc. Organski slojevi su sušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani, i koncentrovani in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (gradijent 0 - 5% MeOH/DCM). (S)-(Pivaloiloksi)metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoat (69.8 mg, 0.109 mmol, 57.4 % prinos) nakon liofilizacije.
[1662]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0.95 (t, J=7.28 Hz, 3 H) 1.07 (s, 9 H) 1.32 (s, 3 H) 1.39 (s, 3 H) 1.33 - 1.44 (m, 1 H) 1.59 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 2.24 (s, 3 H) 2.76 (s, 3 H) 2.79 - 2.87 (m, 2 H) 3.53 (s, 2 H) 3.74 (s, 2 H) 3.80 - 3.94 (m, 1 H) 4.25 (s, 3 H) 4.85 (s, 1 H) 5.49 - 5.65 (m, 2 H) 6.89 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 7.03 (s, 3 H) 7.27 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.60 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 8.11 (s, 1 H) 8.37 (d, J=5.52 Hz, 1 H)
[1663] LC/MS (ES+): m/z 642.5 (M+H)<+>
Primer 254
(S)-((Difenoksifosforil)oksi)metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoat
[1664]
Hlorometil difenil fosfat
[1665]
[1666] Mešanom rastvoru difenil hidrogen fosfata na 0°C (10.0 g, 40.0 mmol), tetrabutilamonijum hidrogensulfat (13.4 g, 160 mmol) u vodi (200 mL) dodat je DCM (100 mL). Dobijena smeša je mešana na 0°C u trajanju od 10 min i zatim je dodat hlorometil sulfohloridat (7.91 g, 48.0 mol) u DCM (100 mL). Dobijeni rastvor je mešan u trajanju od 3 dana na temperaturi sredine. Organski sloj je razdvojen i ispran sa fiziološkim rastvorom, sušen preko magnezijum sulfata, filtriran, i koncentrovan in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen sa fleš hromatografijom (gradijent 0 - 50% EtOAc/heksans) da bi se dobio hlorometil difenil fosfat (10.37g, 34.7 mmol, 87% prinos) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.07 (d, J = 16.6 Hz, 2 H) 7.21 - 7.36 (m, 6 H) 7.41 - 7.51 (m, 4 H) LC/MS (ES+): m/z 299.0 (M+H)<+>
(S)-((Difenoksifosforil)oksi)metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoat
[1667]
[1668] (S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanska kiselina (100 mg, 0.190 mmol) i cezijum karbonat (185 mg, 0.569 mmol) su preneti u DMF (1.7 mL) na 0 °C. Dodat je hlorometil difenil fosfat (170 mg, 0.569 mmol). Reakcija je mešana na temperaturi sredine 18 h, kada je početni materijal bio potrošen (>95%). Proizvod monohidrolize bio je glavni proizvod. Reakcija je ugašena sa fiziološkim rastvorom i ekstrahovana tri puta sa DCM. Organski slojevi su sušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani, i koncentrovani in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen sa prep HPLC (20x100mm Sunfire, 0.1% vodeni rastvor TFA/CH3CN). Zasićeni vodeni rastvor NaHCO3dodat je frakcijama proizuvoda da bi se stvorila slobodna baza proizvoda. Proizvod je ekstrahovan sa DCM (3x) iz ovog vodenog sloja. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani, koncentrovani in vacuo, i liofilizovani da bi se dobilo (S)-((difenoksifosforil)oksi)metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoat na 77% čistoće. Proizvod je smeša diastereomera na fosforu, diastereomerni pikovi su obeleženi u parovima, gde je primenjivo, u NMR karakterizaciji.
[1669]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0.94 (t, J=7.53 Hz, 3 H) 1.01/1.13 (s, 3 H) 1.08/1.18 (s, 3 H) 1.27 - 1.45 (m, 1H) 1.58 - 1.62 (m, 1 H) 1.95 (br.s. 1H) 2.18/2.23 (s, 3 H) 2.65/2.73 (s, 3 H) 2.79 - 2.86 (m, 2 H) 3.45/3.53 (s, 2 H) 3.73/3.86 (s, 2 H) 3.80 - 3.94 (m, 1 H) 4.10/4.22 (s, 3 H) 4.66/4.76 (s, 1 H) 5.17 - 5.34 (m, 2 H) 6.75 - 7.07 (m, 9 H) 7.15/7.24 (d, J=7.78 i 8.78 Hz, respectively, 1 H) 7.42/7.57 (d, J=both 8.53 Hz, 1 H) 8.04/8.11 (s, 1 H) 8.22/8.37 (d, J=3.26 i 5.27 Hz, respectively, 1 H)
[1670] LC/MS (ES+): m/z 714.2 (M+H)<+>
Primer 255
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoat
[1671]
Hlorometil fenil metilfosfat
[1672]
[1673] Metilfosfonski dihlorid (15.3 g, 115 mmol) je odmeren u suvu bocu sa okruglim dnom od 500 mL. Dodati su fenol (21.7 g, 230 mmol) i DCM (209 mL). Rezultujuća smeša je mešana dok je hlađena do 0 °C. Trietilamin (64.2 mL, 460 mmol) je dodat u kapima tokom 1 h formirajući bezbojni talog. Dozvoljeno je da se smeša zagreje do temperature sredine i mešana je u trajanju od dodatna 2 h. Smeša je pažljivo sipana u ledenu vodu (100 mL) Organski delovi su ekstrahovani sa DCM (2x), sušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani, i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom (gradijent 0-50% EtOAc/heksani) da bi se dobio difenil metilfosfonat (24.6 g, 99.0 mmol, 86% prinos) kao viskozno ulje. LC/MS (ES+): m/z 249.0 (M+H)<+>
[1674] Difenil metilfosfonat (24.6 g, 99.0 mmol) je rastvoren u vodi (150 mL). Dodat je vodeni rastvor natrijum hidroksida (2N, 74.4 mL, 149 mmol). Dobijena smeša je mešana na refluksu 30 minuta dokse organska faza nije pomešala sa vodenim rastvaračem. Smeša je zatim hlađena do 0°C i koncentrovana HCl (16.53 mL, 99.0 mol) je pažljivo dodata da se neutrališe rastvor do približno pH = 7. Vodena faza je isprana sa DCM da bi se uklonio fenol međuproizvod. Vodena faza je dovedena do pH = 1 upotrebom koncentrovane HCl. Vodena faza je ekstrahovana sa DCM (3x) i kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom i zatim sušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani, i koncentrovani da bi se dobio fenil hidrogen metilfosfonat (7.17 g, 35.4 mmol, 35.7% prinos) kao narandžasto ulje, koje je preneto u sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja. LC/MS (ES+): m/z 172.9 (M+H)<+>
[1675] Mešanom rastvoru fenil hidrogen metilfosfonat na 0°C (7.17 g, 41.7 mmol), tetrabutilamonijum hidrogensulfat (1.41 g, 4.17 mmol) i NaHCOs (14.0 g, 167 mmol) u vodi (208 mL) dodat je DCM (100 mL) Dobijena smeša je mešana na 0°C u trajanju od 10 min i zatim je dodat rastvor hlorometil sulfohloridata (8.25 g, 50.0 mmol) u DCM (100 mL) i reakcija je mešana u trajanju od 18 h na temperaturi sredine. Reakcija je ponovo napunjena sa hlorometil sulfohloridatom (8.25 g, 50.0 mmol). Nakon 2 h, reakcija je bila na pH = 1, tako da je dodat natrijum karbonat (8.83 g, 83 mmol). Nije primećena dalja progresija tako da je dodat hlorometil sulfohloridat (8.25 g, 50.0 mmol) i smeša je mešana u trajanju od 18 h na temperaturi sredine. Finalno dodavanje natrijum karbonata (8.83 g, 83 mmol) praćeno sa hlorometil sulfohloridatom (8.25 g, 50.0 mmol) je izvedeno i smeša je mešana na temperaturi sredine 1 hr. Organski sloj je razdvojen i koncentrovan in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (gradijent 0 - 50% EtOAc/heksani) da bi se dobio hlorometil fenil metilfosfonat (3.36 g, 15.23 mmol, 36.6% prinos) kao žuto ulje. Proizvod je smeša diastereomera na fosforu, diastereomerni pikovi su obeleženi u parovima, gde je primenjivo, u NMR karakterizaciji.
[1676]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.77/1.81 (s, 3 H) 5.90/5.94 (m, 2 H) 7.17 -7.30 (m, 3 H) 7.37 - 7.46 (m, 2 H)
[1677] LC/MS (ES+): m/z 220.9 (M+H)<+>
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoat
[1678]
[1679] (S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-fl[1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanska kiselina (100 mg, 0.190 mmol) i cezijum karbonat (185 mg, 0.569 mmol) su preneti u DMF (1.7 mL) na 0 °C. Dodat je hlorometil fenil metilfosfonat (125 mg, 0.569 mmol). Reakcija je mešana na temperaturi sredine preko noći, kada je početni materijal bio potrošen po LC/MS analizi. Reakcija je ugašena sa fiziološkim rastvorom i ekstrahovana sa DCM (3x). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani, i koncentrovani in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćena pomoću reverzno fazne kisele prep HPLC da bi se čisto odvojio međuproizvod (Sunfire, TFA modifikator). Prečišćene frakcije su isprane sa zasićenim rastvorom NaHCO3da bi se uklonila TFA so i proizvod je ekstrahovan sa DCM. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani, i koncentrovani da bi se dobio (3S)-((metil(fenoksi)fosforil)oksi)metil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoat (20.3 mg, 0.029 mmol, 15.05 % prinos) nakon liofilizacije.
[1680]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0.96/0.97 (t, J=7.30 Hz, 3 H) 1.31/1.34 (s, 3 H) 1..39/1.40 (s, 3 H), 1.36-1.42 (m, 1 H), 1.48/1.52 (d, J=6.15 Hz, 3 H) 1.56 - 1.67 (m, 1 H) 2.26 (s, 2 x 3 H, preklapanje) 2.77/2.78 (s, 3 H) 2.81 - 2.91 (m, 2 H, preklapanje) 3.54 (s, 2 x 2 H, preklapanje) 3.75 (s, 2 x 2 H, preklapanje) 3.83 - 3.96 (m, 1 H, preklapanje) 4.24/4.25 (s, 3 H) 4.84/4.87 (s, 2 H) 5.39 - 5.62 (m, 2 H, preklapanje) 6.91 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 6.99 - 7.10 (m, 3 H) 7.11 - 7.23 (m, 3 H) 7.26 (m, 1 H) 7.30 - 7.38 (m, 2 H) 7.57/7.63 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=3.01 Hz, 1 H) 8.39 (d, J=5.02 Hz, 1 H)
[1681] LC/MS (ES+): m/z 712.2 (M+H)<+>
Primer 256
3-((S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoil)thiazolidin-2-on, so trifluorosirćetne kiseline
[1682]
[1683] Oksalil hlorid (0.166 mL, 1.895 mmol) dodat je u rastvor (S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanske kiselinе (100 mg, 0.190 mmol) u DCM (2 mL). Dodat je katalitički DMF (2 kapi). Dodato je još oksalil hlorida (0.166 mL, 1.895 mmol) da bi se završilo formiranje intermedijernog hlorida kiseline, kada je reakcija koncentrovana in vacuo da bi se dobilo hlorid kiseline hidrohloridna so kao bela pena. Sirovi materijal je ponovo rastvoren u DCM (2 mL). Dodat je DIPEA (0.331 mL, 1.895 mmol) praćeno sa dodavanjem tiazolidin-2-ona (98 mg, 0.948 mmol). Reakcija je mešana na temperaturi sredine 15 minuta, tokom kojih je reakcija dobila tamno braon boju. Reakcija je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NaHCOs i ekstrahovana sa DCM (3x). Organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani, i koncentrovani in vacuo. Sirovi ostatak je prvo prečišćen fleš hromatografijom (100% DCM) i zatim dodatno prečišćen pomoću reverzno fazne kisele prep HPLC (Sunfire, TFA modifier) da bi se dobila so trifluorosirćetne kiseline 3-((S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoil)thiazolidin-2-ona (61.6 mg, 0.080 mmol, 42.0 % prinos) kao bela čvrsta supstanca nakon liofilizacije.
[1684]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.00 (t, J=7.40 Hz, 3 H) 1.43 (s, 3 H) 1.53 (s, 3 H) 1.55 - 1.67 (m, 1 H) 1.67 - 1.80 (m, 1 H) 2.23 (s, 3 H) 2.53 - 2.67 (m, 1 H) 2.69 - 2.78 (m, 1 H) 2.80 (s, 3 H) 3.00 - 3.13 (m, 2 H) 3.77 (s, 2 H) 3.79 - 3.91 (m, 4 H) 4.26 (s, 3 H) 4.23 (d, J=15.31 Hz, 2 H) 4.44 - 4.51 (m, 1 H) 5.65 (s, 1 H) 7.03 - 7.18 (m, 3 H) 7.23 (d, J=6.02 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 8.40 (s, 1 H) 8.53 (d, J=6.27 Hz, 1 H)
[1685]<19>F NMR (376 MHz, HLOROFORM-d) □ ppm -75.72
[1686] LC/MS (ES+): m/z 613.4 (M+H)<+>
Primer 257
3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoat
[1687]
[1688] (S)-3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanska kiselina (86 mg, 0.163 mmol) je preneta u DCM (2 mL). Oksalil hlorid (0.16 mL, 1.828 mmol) zajedno sa katalitičkim DMF (1 kap) je dodat i reakcija je mešana u trajanju od 90 minuta. Ovoj reakcionoj smeši dodat je višak etanola (2 mL). Reakcija je zatim razblažena sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCOs i ekstrahovana sa DCM (3x). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani, i koncentrovani in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen pomoću reverzno fazne kisele prep HPLC (Sunfire, TFA modifikator). Prečišćene frakcije proizvoda su pretvorene u slobodne baze sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCOs da bi se uklonila TFA so i proizvod je ekstrahovan iz vodenog sloja sa DCM. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani, i koncentrovani in vacuo da bi se dobio (S)-etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[3,4-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoat (13.4 mg, 0.024 mmol, 14.8 % prinos) kao bela čvrsta supstanca nakon liofilizacije.
[1689]<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0.95 (q, J=7.28 Hz, 6 H) 1.31 (s, 3 H) 1.38 (s, 3 H) 1.55 - 1.65 (m, 1 H) 2.25 (s, 3 H) 2.78 (s, 3 H) 2.79 - 2.90 (m, 2 H) 3.54 (s, 2 H) 3.76 (s, 2 H) 3.83 - 4.00 (m, 3 H) 4.25 (s, 3 H) 4.83 (s, 1 H) 6.90 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 7.00 -7.09 (m, 3 H) 7.27 (d, J=8.60 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 8.16 (s, 1 H) 8.39 (d, J=5.02 Hz, 1 H)
[1690] LC/MS (ES+): m/z 556.2 (M+H)<+>
Primer 258
(S)-etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2.3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propionat
[1691]
[1692] U rastvor (S)-etil 3-(3-hlorometil)-4-metilfenil)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoata (119 mg, 0.308 mmol) i DIEA (0.164 mL, 0.939 mmol) u acetonitrilu (2.0 mL) dodat je (R)-2-etil-2,3,4,5-tetrahidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin, hidrohlorid (101 mg, 0.469 mmol) i reakciona smeša je mešana na 60°C u trajanju od 4 h. Reakciona smeša je ohlađena, rastvarač je uparavan, i sirovi ostatak podeljen između DCM i H2O, slojevi su razdvojeni i organska faza je sušena preko Na2SO4, filtrirana i rastvarač je uparavan pod sniženim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (SiO2; 24g) eluiranjem sa 100% heksana do 60% EtOAc-heksani gradijent tokom 15 min da bi se dobilo 101.3 mg (61%) jedinjenja iz naslova kao bela pena. LC-MS m/z 528.4.
(S)-3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2.3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propionska kiselina
[1693]
[1694] U rastvor (S)-etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2.3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propionata (101 mg, 0.191 mmol) u etanolu (2.0 mL) dodat je 2N NaOH (0.782 mL, 1.56 mmol) i reakciona smeša je mešana na 60°C u trajanju od 18 h. Reakciona smeša je ohlađena i rastvarač je uparavan upotrebom azotnog evaporatora na 50 °C. Sirovi ostatak je podeljen između EtOAc i H2O, pH vodenog rastvora je podešena na ~ pH 6 sa 1N HCl, slojevi su razdvojeni, vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (2X), organski delovi su kombinovani, isprani sa H2O, fiziološkim rastvorom, sušeni preko Na2SO4, filtrirani i rastvarač uparavan pod sniženim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (SiO2; 12g) eluiranjem sa 100% CH2Cl2do 10% MeOH-CH2Cl2gradijenta tokom 15 min da bi se dobilo 73.8 mg (77%) jedinjenja iz naslova kao bela čvrsta supstanca. LC-MS m/z 503.2.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.93 (t, J=7.4 Hz, 3H),1.31 (ddd, J=13.9, 7.3, 4.1 Hz, 1H), 1.42-1.59 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.64-2.92 (m, 5H), 3.04 (d, J=7.8 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.73-3.98 (m, 3H), 4.24 (s, 3H), 4.78 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.02-7.07 (m, 1H), 7.08-7.14 (m, 2H), 7.27 (dd, J=8.0, 4.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.45-7.57 (m, 2H), 8.18 (dd, J=4.6, 1.4 Hz, 1H), 12.14 (br. s., 1H).
[1695] Jedinjenja u Tabeli 25 su pripremljena pomoću postupka sličnog onome opisanom za pripremu (S)-etil 3-(1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2.3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propionata. Kao što je stručnjacima iz date oblati tehnike jasno, ovi analogni primeri mogu da obuhvataju varijacije u opštim reakcionim uslovima.
Table 25

Claims (8)

  1. Patentni zahtevi 1. Kombinacija koja sadrži jedinjenje Formule (I)
    gde, B je benzotriazolil, fenil, triazolopiridinil, ili -(CH2)2 triazolil od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od -C 1-3alkil, -O-C1-3alkil, CN, -(CH2)2-O-(CH2)2-OR4 i halo; D je -C(O)OH, -C(O)NHSO2CH3, -SO2NHC(O)CH3, 5-(trifluorometil)-4H-1,2,4-triazol-2-il, ili tetrazolil; R1 je nezavisno vodonik, C1-3alkil, F, C3-6spirocikloalkil, oksetan, ili dve R1 grupe zajedno sa ugljenikom za koji su vezane formiraju ciklopropil grupu; R2 je vodonik, metil, CF3, ili halo; R4 je vodonik ili -C1-3alkil; Linker je -CH2-, -CH2-N(-ciklopropil)-CH2-, -CH2-N(CH3)-CH2- ili -N-(CH3)-CH2-; A je tetrahidrobenzoksazepinil, tetrahidro-pirido-oksazepinil, piperidinil, tetrahidrobenzazepinil, fenil, pirazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, tetrahidropirolopirazinil, imidazopiridinil, piridil, benzimidazolil, tetrahidrobenzodiazepinil, piperidopirimidinil, dioksidotetrahidrotiofenil, tetrahidroimidazodiazepinil, pirolidinil, oksazepan ili morfolinil; Pri čemu su svi nesupstituisani ili supstituisani sa 1, 2, ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od -C1-3alkil, C3-6spirocikloalkil, halo, CN, -O-C1-3alkil, -CH2-O-CH3, i OH; I piperidinil je dodatno nezavisno supstituisan sa pirazolil, -CH2pirazolil, ili oksadiazolil od kojih svaki može dalje biti nezavisno supstituisan sa -C1-3alkil, ili, kada A je piperidinil, on je izborno supstituisan sa -SO2R, gde R je -C1-3alkil, fenil ili C3-7cikloalkil; I oksazepan je dodatno izborno nezavisno supstituisan sa 1 ili 2 od -C1-3alkil ili -C3-7cikloalkil; I morfolinil je dodatno izborno supstituisan sa fenil koji sam po sebi može biti nezavisno supstituisan sa C1-3 alkil ili -O- C1-3 alkil; I pirolidinil je dodatno izborno supstituisan sa triazolil grupom koja sama po sebi može biti supstituisana sa -C1-3alkil; I imidazolil, triazolil, pirazolil, i tetrazolil grupa je dodatno nezavisno izborno supstituisana sa sa -CH2-C4-7 cikloalkil, -CH2-C5-7heterocikloalkil, -CH2-azabicikloheptanil, -CH2-oksepan, ili-CH2-azabicikloheksanil, pri čemu svi, uključujući - CH2-, je dodatno nezavisno izborno supstituisana sa 1 ili 2 od -C1-3 alkil ili F; i X je nezavisno CH ili N; ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, i jedan ili više aktivnih agenasa, za upotrebu u tretiranju respiratornih i ne-respiratornih poremećaja, uključujući COPD, astmu, fibrozu, hroničnu astmu, akutnu astmu, bolest pluća sekundarnu u odnosu na sredinsku izloženost, akutnu infekciju pluća, hroničnu infekciju pluća, a1 antitripsin bolest, cističnu fibrozu, autoimune bolesti, dijabetičku nefropatiju, hroničnu bolest bubrega, sepsom indukovanu akutnu povredu bubrega, akutnu povredu bubrega (AKI), bolest bubrega ili poremećaj funkcije uočen tokom transplantacije bubrega, pulmonalnu arterijalnu hipertenziju, aterosklerozu, hipertenziju, srčanu insuficijenciju, akutni koronarni sindrom, infarkt miokarda, popravku miokarda, kardijalno remodelovanje, kardijalne aritmije, srčanu insuficijenciju sa očuvanom ejekcionom frakcijom, srčanu insuficijenciju bez očuvane ejekcione frakcije, dijabetičku kardiomiopatiju, Parkinsonovu bolest (PD), Alchajmerovu bolest (AD), Friedreich-ovu ataksiju (FA), amiotrofnu lateralnu sklerozu (ALS), multiplu sklerozu (MS), inflamatornu bolest creva, kancer debelog creva, neovaskularnu (suvu) AMO i neovaskularnu (vlažnu) AMO, povredu oka, Fuchs endotelnu kornealnu distrofiju (FECD), uveitis ili druga inflamatorna stanja, ne-alkoholni steatohepatitis (NASH), toksin-indukovanu bolest jetre (npr., acetaminofen-indukovana bolest jetre), visrusni hepatitis, cirozu, psorijazu, dermatitis/topikalne efekte zračenja, imunosupresiju usled izloženosti zračenju, preeklampsiju, i bolest na visokoj nadmorskoj visini.
  2. 2. Kombinacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačena time da je ne-respiratorni poremećaj hipertenzija i jedan ili više aktivnih agenasa je izabran od diuretika, ACE inhibitora, blokatora kalcijumovih kanala, ili beta blokatora.
  3. 3. Kombinacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačena time da je ne-respiratorni poremećaj dijabetes i jedan ili više dodatnih aktivnih agenasa je izabran od metformina, meglitinida, sulfoniluree, DPP-4 inhibitora, tiazolidindiona, inhibitora alfa-glukozidaze, amilin mimetika, inkretin mimetika ili insulina.
  4. 4. Kombinacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 2, naznačeno time da jedinjenje je 3-(1,4-Dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-fl[1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanska kiselina, ili njena farmaceutski prihvatljiva so.
  5. 5. Kombinacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 2, naznačeno time da jedinjenje je 3-(1,4-Dimetil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)propanska kiselina.
  6. 6. Kombinacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 2, naznačeno time da jedinjenje je 5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3- (3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanska kiselina, ili njena farmaceutski prihvatljiva so.
  7. 7. Kombinacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 2, naznačeno time da jedinjenje je 5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanska kiselina (Izomer 1), ili njena farmaceutski prihvatljiva so.
  8. 8. Kombinacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 2, naznačeno time da jedinjenje je 5-(1-Etil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-3-(3-(((R)-2-etil-2,3-dihidropirido[2,3-f][1,4]oksazepin-4(5H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpentanska kiselina, (izomer 1B) ili njena farmaceutski prihvatljiva so. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Kneginje Ljubice 5, 11000 Beograd 579
RS20240608A 2015-06-15 2016-06-15 Nrf2 regulatori RS65562B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562175510P 2015-06-15 2015-06-15
EP20200207.7A EP3782996B1 (en) 2015-06-15 2016-06-15 Nrf2 regulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS65562B1 true RS65562B1 (sr) 2024-06-28

Family

ID=57545504

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20240608A RS65562B1 (sr) 2015-06-15 2016-06-15 Nrf2 regulatori
RS20210012A RS61302B1 (sr) 2015-06-15 2016-06-15 Nrf2 regulatori

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210012A RS61302B1 (sr) 2015-06-15 2016-06-15 Nrf2 regulatori

Country Status (31)

Country Link
US (3) US10604509B2 (sr)
EP (2) EP3782996B1 (sr)
JP (1) JP6789995B2 (sr)
KR (1) KR102675041B1 (sr)
CN (1) CN108112251B (sr)
AU (1) AU2016279388B2 (sr)
CA (1) CA2988338C (sr)
CL (1) CL2017003226A1 (sr)
CO (1) CO2017012995A2 (sr)
CY (1) CY1123853T1 (sr)
DK (2) DK3307739T3 (sr)
DO (1) DOP2017000298A (sr)
EA (1) EA035864B1 (sr)
ES (2) ES2841574T3 (sr)
FI (1) FI3782996T3 (sr)
HR (2) HRP20202036T1 (sr)
HU (2) HUE066668T2 (sr)
IL (1) IL256297B (sr)
LT (2) LT3307739T (sr)
MA (1) MA52309B1 (sr)
MX (1) MX375352B (sr)
MY (1) MY207356A (sr)
PE (1) PE20180799A1 (sr)
PH (1) PH12017502255B1 (sr)
PL (2) PL3782996T3 (sr)
PT (2) PT3307739T (sr)
RS (2) RS65562B1 (sr)
SI (2) SI3782996T1 (sr)
SM (1) SMT202400207T1 (sr)
WO (1) WO2016202253A1 (sr)
ZA (1) ZA201708145B (sr)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3766878B1 (en) 2015-06-15 2022-03-16 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Nrf2 regulators
US10364256B2 (en) 2015-10-06 2019-07-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Biaryl pyrazoles as NRF2 regulators
WO2017060855A1 (en) * 2015-10-06 2017-04-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Arylcyclohexyl pyrazoles as nrf2 regulators
EP3555068B1 (en) * 2016-12-14 2020-12-02 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited 3-oxo-1,4-diazepinyle compounds as nrf2 activators
JP2020502123A (ja) 2016-12-14 2020-01-23 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｎｒｆ２アクチベーターとしてのビスアリール複素環
JP2020502136A (ja) 2016-12-14 2020-01-23 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｎｒｆ２レギュレーターとしてのビスアリールアミド
CA3044773A1 (en) * 2016-12-15 2018-06-21 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Nrf2 activators
US11059816B2 (en) 2016-12-15 2021-07-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Ether linked triazoles as NRF2 activators
CA3063934A1 (en) 2017-05-17 2018-11-22 Denali Therapeutics Inc. Kinase inhibitors and uses thereof
WO2019116231A1 (en) 2017-12-11 2019-06-20 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Nrf2 activator for the treatment of acute lung injury, acute respiratory distress syndrome and multiple organ dysfunction syndrome
CN112367983A (zh) * 2018-04-06 2021-02-12 伊利诺伊大学评议会 Keap1/nrf2蛋白-蛋白相互作用的1,4取代的异喹啉抑制剂
HUE065501T2 (hu) 2018-08-20 2024-05-28 Janssen Pharmaceutica Nv A KEAP1-NRF2 protein-protein kölcsönhatás inhibitorok
NZ776102A (en) 2018-12-05 2024-12-20 Scohia Pharma Inc Macrocyclic compound and use thereof
JP7602469B2 (ja) * 2019-02-15 2024-12-18 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド Ｎｒｆ２活性剤としてのヒドロキシピリドキシアゼピン
MX2021014680A (es) * 2019-05-31 2022-04-06 Ube Corp Derivado de benzotriazol.
CN114080389B (zh) 2019-07-03 2024-08-30 千寿制药株式会社 Nrf2活性化化合物
CN110845435B (zh) 2019-11-28 2021-06-08 中国药科大学 一种过氧化氢响应型Keap1-Nrf2 PPI抑制剂前药、制备方法及其医药用途
KR102590444B1 (ko) * 2020-10-16 2023-10-18 김홍렬 Pmca 억제제를 포함하는 코로나바이러스 감염 또는 감염 질환의 치료용 조성물
KR102590438B1 (ko) * 2020-10-16 2023-10-18 김홍렬 Pmca 억제제를 포함하는 코로나바이러스 감염 또는 감염 질환의 예방 또는 소독용 조성물
CN114539085B (zh) * 2020-11-26 2023-10-20 山东诚创蓝海医药科技有限公司 一种脲基衍生物的制备
US20240132519A1 (en) 2020-12-28 2024-04-25 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Nrf2-activating compound
US20250296939A1 (en) 2022-04-28 2025-09-25 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzothiophene compound
JP7605446B2 (ja) 2022-04-28 2024-12-24 第一三共株式会社 ベンゾトリアゾール化合物

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2064336B (en) 1979-12-06 1984-03-14 Glaxo Group Ltd Device for dispensing medicaments
DE3274065D1 (de) 1981-07-08 1986-12-11 Draco Ab Powder inhalator
GB2129691B (en) 1982-10-08 1987-08-05 Glaxo Group Ltd Devices for administering medicaments to patients
US4778054A (en) 1982-10-08 1988-10-18 Glaxo Group Limited Pack for administering medicaments to patients
GB2169265B (en) 1982-10-08 1987-08-12 Glaxo Group Ltd Pack for medicament
AU591152B2 (en) 1985-07-30 1989-11-30 Glaxo Group Limited Devices for administering medicaments to patients
GB9004781D0 (en) 1990-03-02 1990-04-25 Glaxo Group Ltd Device
US6536427B2 (en) 1990-03-02 2003-03-25 Glaxo Group Limited Inhalation device
SK280968B6 (sk) 1990-03-02 2000-10-09 Glaxo Group Limited Balenie medikamentu na použite v inhalačnom prístroji
IL99537A (en) 1990-09-27 1995-11-27 Merck & Co Inc Fibrinogen receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them
US5217994A (en) 1991-08-09 1993-06-08 Merck & Co., Inc. Method of inhibiting osteoclast-mediated bone resorption by administration of aminoalkyl-substituted phenyl derivatives
EP0570594B1 (en) 1991-12-10 1997-07-30 Shionogi & Co., Ltd. Hydroxamic acid derivative based on aromatic sulfonamide
DE4220983A1 (de) * 1992-06-26 1994-01-05 Bayer Ag Imidazolyl-substituierte Phenylpropion- und -zimtsäurederivate
JPH10501222A (ja) 1994-05-27 1998-02-03 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 破骨細胞仲介骨吸収を抑制するための化合物
GB9700226D0 (en) 1997-01-08 1997-02-26 Glaxo Group Ltd Inhalation device
TWI262185B (en) 1999-10-01 2006-09-21 Eisai Co Ltd Carboxylic acid derivatives having anti-hyperglycemia and anti-hyperlipemia action, and pharmaceutical composition containing the derivatives
TWI284639B (en) 2000-01-24 2007-08-01 Shionogi & Co A compound having thrombopoietin receptor agonistic effect
US6656971B2 (en) 2001-01-25 2003-12-02 Guilford Pharmaceuticals Inc. Trisubstituted carbocyclic cyclophilin binding compounds and their use
WO2002080899A1 (fr) 2001-03-30 2002-10-17 Eisai Co., Ltd. Agent de traitement de maladie digestive
TWI311133B (en) 2001-04-20 2009-06-21 Eisai R&D Man Co Ltd Carboxylic acid derivativeand the salt thereof
TWI320039B (en) 2001-09-21 2010-02-01 Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor xa inhibitors
CN104744461A (zh) 2001-09-21 2015-07-01 百时美施贵宝公司 含有内酰胺的化合物及其衍生物作为Xa因子的抑制剂
GB0201677D0 (en) 2002-01-25 2002-03-13 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
US20040157919A1 (en) 2002-01-25 2004-08-12 Yong-Qian Wu Trisubstituted carbocyclic cyclophilin binding compounds and their use
JPWO2004007464A1 (ja) 2002-07-10 2005-11-10 住友製薬株式会社 イミダゾール誘導体
US7589116B2 (en) 2003-04-03 2009-09-15 Merck & Co. Inc. Biaryl substituted pyrazoles as sodium channel blockers
WO2006044133A1 (en) 2004-09-24 2006-04-27 Axys Pharmaceuticals, Inc. Active ketone inhibitors of tryptase
JP5000490B2 (ja) 2005-04-28 2012-08-15 武田薬品工業株式会社 チエノピリミドン化合物
GB0515584D0 (en) 2005-07-28 2005-09-07 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
AR058289A1 (es) 2005-12-12 2008-01-30 Glaxo Group Ltd Colector para ser usado en dispensador de medicamento
WO2008002490A2 (en) 2006-06-23 2008-01-03 Radius Health, Inc. Treatment of vasomotor symptoms with selective estrogen receptor modulators
BRPI0816382A2 (pt) 2007-09-06 2015-02-24 Merck Sharp & Dohme Composto, composição, e, métodos para ativar a guanilato ciclase solúvel e para tratar ou previnir doenças
CA2729767A1 (en) 2008-07-07 2010-01-14 Fasgen, Inc. Novel compounds, pharmaceutical compositions containing same, methods of use for same, and methods for preparing same
KR20110133034A (ko) 2009-02-26 2011-12-09 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 가용성 구아닐레이트 시클라제 활성화제
WO2011094890A1 (en) 2010-02-02 2011-08-11 Argusina Inc. Phenylalanine derivatives and their use as non-peptide glp-1 receptor modulators
US20130310379A1 (en) 2010-11-19 2013-11-21 Constellation Pharmaceuticals Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
US20140256767A1 (en) 2011-10-31 2014-09-11 The Broad Institute, Inc. Direct inhibitors of keap1-nrf2 interaction as antioxidant inflammation modulators
WO2013122028A1 (ja) 2012-02-13 2013-08-22 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
WO2013155528A2 (en) 2012-04-13 2013-10-17 Fasgen, Inc. Methods for reducing brain inflammation, increasing insulin sensitivity, and reducing ceramide levels
US20160046616A1 (en) 2013-03-15 2016-02-18 The Johns Hopkins University Nrf2 small molecule inhibitors for cancer therapy
KR102301867B1 (ko) * 2013-12-18 2021-09-15 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 Nrf2 조절제
CA2988373A1 (en) 2015-06-15 2016-12-22 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Nrf2 regulators
EP3766878B1 (en) 2015-06-15 2022-03-16 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Nrf2 regulators
WO2017060855A1 (en) 2015-10-06 2017-04-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Arylcyclohexyl pyrazoles as nrf2 regulators
US10364256B2 (en) 2015-10-06 2019-07-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Biaryl pyrazoles as NRF2 regulators

Also Published As

Publication number Publication date
PT3307739T (pt) 2021-01-04
MY207356A (en) 2025-02-21
EP3307739A1 (en) 2018-04-18
AU2016279388A1 (en) 2017-12-21
DK3782996T3 (da) 2024-04-22
ES2980945T3 (es) 2024-10-03
IL256297A (en) 2018-02-28
ES2841574T3 (es) 2021-07-08
PE20180799A1 (es) 2018-05-09
KR20180018683A (ko) 2018-02-21
MX375352B (es) 2025-03-06
PL3782996T3 (pl) 2024-07-15
LT3307739T (lt) 2021-03-10
CO2017012995A2 (es) 2018-05-10
US20180179187A1 (en) 2018-06-28
ZA201708145B (en) 2020-01-29
PH12017502255B1 (en) 2022-07-22
DOP2017000298A (es) 2018-02-28
US20200079759A1 (en) 2020-03-12
CL2017003226A1 (es) 2018-07-20
HRP20202036T1 (hr) 2021-02-19
EP3782996B1 (en) 2024-04-10
CA2988338A1 (en) 2016-12-22
MA52309A (fr) 2021-02-24
US20230047296A1 (en) 2023-02-16
PH12017502255A1 (en) 2018-06-11
HUE052919T2 (hu) 2021-05-28
SMT202400207T1 (it) 2024-07-09
KR102675041B1 (ko) 2024-06-12
NZ738253A (en) 2024-05-31
EA201890052A1 (ru) 2018-08-31
DK3307739T3 (da) 2020-12-14
SI3782996T1 (sl) 2024-06-28
CN108112251B (zh) 2021-03-05
EP3307739B1 (en) 2020-10-07
MX2017016405A (es) 2018-05-22
PT3782996T (pt) 2024-05-27
EP3307739A4 (en) 2019-01-23
HUE066668T2 (hu) 2024-08-28
HRP20240666T1 (hr) 2024-08-16
SI3307739T1 (sl) 2021-03-31
US10604509B2 (en) 2020-03-31
JP2018517731A (ja) 2018-07-05
IL256297B (en) 2020-08-31
CN108112251A (zh) 2018-06-01
FI3782996T3 (fi) 2024-06-26
WO2016202253A1 (en) 2016-12-22
AU2016279388B2 (en) 2019-01-17
CY1123853T1 (el) 2022-03-24
RS61302B1 (sr) 2021-02-26
EP3782996A1 (en) 2021-02-24
CA2988338C (en) 2024-05-14
BR112017027132A2 (pt) 2018-08-14
PL3307739T3 (pl) 2021-05-31
MA52309B1 (fr) 2024-06-28
JP6789995B2 (ja) 2020-11-25
EA035864B1 (ru) 2020-08-21
LT3782996T (lt) 2024-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS65562B1 (sr) Nrf2 regulatori
US10485806B2 (en) Nrf2 regulators
WO2018104766A1 (en) 3-(2,3-dihydro-1h-inden-5-yl)propanoic acid derivatives and their use as nrf2 regulators
WO2018109642A1 (en) N-aryl pyrazoles as nrf2 regulators
HK40045853B (en) Nrf2 regulators
HK40045853A (en) Nrf2 regulators
BR112017027132B1 (pt) Composto regulador do nrf2, composição farmacêutica compreendendo o dito composto e uso do mesmo para o tratamento de transtornos associados com a regulação de nrf2
HK40034594B (en) Nrf2 regulators
HK40034594A (en) Nrf2 regulators
HK1245767B (en) Nrf2 regulators
HK1245767A1 (en) Nrf2 regulators
BR112017027137B1 (pt) Compostos análogos de aril, composição farmacêutica compreendendo os mesmos e uso dos mesmos para o tratamento de desordens respiratórias ou não-respiratórias