RS65611B1

RS65611B1 - Polimorfi (r)-n-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1h-inden-1-il)-1-metil-1h- pir azole-4-karboksamida

Info

Publication number: RS65611B1
Application number: RS20240598A
Authority: RS
Inventors: Norma TOM; Matthew Pfeiffer; Denise Andersen; Qi Gao
Original assignee: Cytokinetics Inc
Priority date: 2019-07-17
Filing date: 2020-07-16
Publication date: 2024-07-31
Also published as: EP3999180B1; PL3999180T3; JP2022540668A; SMT202400224T1; IL289875A; EP3999180A1; DK3999180T3; IL289875B1; CN114555590A; PT3999180T; HRP20240713T1; MX2022000504A; KR20220084008A; WO2021011807A1; TWI865562B; CN114555590B; CL2022000054A1; AU2020313965A1; NZ784930A; CN119119018A

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Ovde su dati polimorfi (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, njegove kompozicije, metode njegove pripreme i metode njihove upotrebe.

POZADINA PRONALASKA

[0002] Srčana sarkomera se sastoji od mreže kontraktilnih i strukturnih proteina koji regulišu funkciju srčanog mišića. Komponente srčane sarkomere predstavljaju mete za lečenje različitih srčanih bolesti i stanja, na primer povećanjem kontraktilnosti ili olakšavanjem potpune relaksacije kako bi se modulisala sistolna i dijastolna funkcija, respektivno. Snaga i brzina kontrakcije srčanog mišića je glavna determinanta funkcije organa i modulisana je cikličkim interakcijama aktina i miozina. Regulacija vezivanja aktina i miozina određena je mrežom regulatornih proteina miofilamenta i nivoom intracelularnog Ca<2+>. Troponinski kompleks i tropomiozin su proteini tankih filamenata koji regulišu dostupnost mesta za vezivanje aktina, i esencijalni i regulatorni laki lanci, a protein C koji vezuje miozin moduliše položaj i mehanička svojstva miozina.

[0003] Abnormalnosti u srčanoj sarkomeri su identifikovane kao pokretački uzrok raznih srčanih bolesti i stanja, kao što su hipertrofična kardiomiopatija (HCM) i zatajenje srca sa očuvanom ejekcionom frakcijom (HFpEF). Mutacije u proteinima sarkomera prouzrokuju bolest čineći srčani mišić ili 'hiper' ili 'hipo' kontraktilnim. Modulatori srčanih sarkomera se mogu koristiti za rebalans kontraktilnosti i zaustavljanje ili preokretanje toka bolesti.

[0004] Sadašnji agensi koji ciljaju srčane sarkomere, kao što su inotropi (lekovi koji povećavaju kontraktilnu sposobnost srca) su slabo selektivni za srčano tkivo, što dovodi do poznatih neželjenih efekata koji ograničavaju njihovu upotrebu. Ovi neželjeni efekti uključuju oštećenje ćelija uzrokovano povećanom stopom potrošnje energije, pogoršanje abnormalnosti relaksacije i potencijalne aritmogene nuspojave koje mogu biti rezultat povećanih koncentracijs citosolnog Ca++ i cikličnog AMP u inotropno stimulisanom miokardu. S obzirom na ograničenja postojećih agenasa, potrebni su novi pristupi za poboljšanje srčane funkcije kod HCM i HFpEF.

[0005] Ostaje velika potreba za agensima koji koriste nove mehanizme delovanja i koji mogu imati bolje rezultate u smislu ublažavanja simptoma, sigurnosti i smrtnosti pacijenata, kako kratkoročnih tako i dugoročnih. Novi agensi sa poboljšanim terapijskim indeksom u odnosu na postojeće lekove će obezbediti sredstva za postizanje ovih kliničkih ishoda. Selektivnost agenasa usmerenih na srčanu sarkomeru (na primer, ciljanjem srčanog miozina) je identifikovana kao važno sredstvo za postizanje ovog poboljšanog terapijskog indeksa. (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid je selektivni alosterični inhibitor srčanog miozina koji ima mali ili nikakav uticaj na miozin glatkih mišića. Prednosti ovog jedinjenja uključuju širi terapeutski indeks, manji uticaj na srčanu relaksaciju, bolju farmakokinetiku i bolju sigurnost i stoga pruža potencijalni tretman za srčane bolesti i stanja.

[0006] Da bi se kandidat za lek kao što je (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid preveo u održivi farmaceutski proizvod, može biti važno da se razume da li kandidat za lek ima polimorfne oblike, kao i relativnu stabilnost i međukonverzije ovih oblika u uslovima na koje će verovatno naići pri masovnoj proizvodnji, transportu, skladištenju i pripremi pre upotrebe. Sposobnost za kontrolu i proizvodnju stabilnog polimorfa sa robusnim proizvodnim procesom može biti ključna za regulatorno odobrenje i marketing. Proizvodni procesi velikih razmera za visoke čistoće (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida se mogu poboljšati upotrebom određenih polimorfnih oblika. Prema tome, postoji potreba za raznim novim kristalnim oblicima (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida sa različitim hemijskim i fizičkim stabilnostima, i njihovim formulacijama i upotrebom.

KRATAK REZIME

[0007] U jednom aspektu, ovde su obezbeđeni polimorfi (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida.

[0008] U drugom aspektu, ovde su date metode za pripremu polimorfa (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida.

[0009] U drugom aspektu, ovde su date kompozicije koje sadrže polimorfe (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida kao što je ovde opisano.

[0010] U drugom aspektu, ovde su date metode lečenja srčanih bolesti kod subjekta kojem je to potrebno korišćenjem polimorfa (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida.

OPIS CRTEŽA

[0011]

Sl. 1A prikazuje eksperimentalni difraktogram X-zraka na prahu (XRPD) polimorfnog Oblika I (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida.

Sl. 1B prikazuje dijagrame diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) i termogravimetrijske analize (TGA) polimorfnog Oblika I (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida.

Sl. 1C prikazuje dijagram Dinamičke Sorpcije Pare (DVS) polimorfnog Oblika I (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida.

Sl.2A prikazuje eksperimentalni XRPD difraktogram polimorfnog Oblika II (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida.

Sl. 2B prikazuje DSC i TGA dijagrame polimorfnog Oblika II (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida.

Sl. 3A prikazuje eksperimentalni XRPD difraktogram smeše polimorfnih Oblika I i III (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida.

Sl. 3B prikazuje DSC i TGA dijagrame smeše polimorfnih Oblika I i III (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H -inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida.

Sl. 4A prikazuje eksperimentalni XRPD difraktogram polimorfnog Oblika IV (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida.

Sl. 4B prikazuje DSC i TGA dijagrame polimorfnog Oblika IV (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1- il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida.

Sl. 5 prikazuje eksperimentalni XRPD difraktogram i dva simulirana difraktograma polimorfnog Oblika V (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida (odozgo na dole: simulirano na 223K; simulirano na 273K; eksperimentalno).

Sl. 6A prikazuje dva eksperimentalna XRPD difraktograma polimorfnog Oblika VI (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida: (a) na vrhu, XRPD Oblika VI uzeto pre sušenja; i (b) na dnu, nakon sušenja (peć, vakuum, 24 sata, na 25°C).

Sl. 6B i 6C prikazuju TGA dijagrame polimorfnog Oblika VI (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1- il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida. Sl. 6B prikazuje gubitak težine uzorka osušenog u peći (peć, vakuum, preko noći, na 25°C) Oblika VI u rasponu od 25-300°C. Sl.

6C prikazuje TGA dijagram u rasponu od 25-300°C za uzorak Oblika VI koji je podvrgnut sušenju u peći (peć, vakuum, preko noći, na 25°C) i daljem zagrevanju na 150°C pre termogravimetrijske analize.

Sl. 6D i 6E prikazuju DSC dijagrame polimorfnog Oblika VI (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida. Sl. 6D prikazuje DSC dijagram uzorka osušenog u peći (peć, vakuum, preko noći, na 25°C) Oblika VI u rasponu od 25-300°C.

Sl. 6E prikazuje DSC dijagram u rasponu od 25-300°C za uzorak Oblika VI koji je podvrgnut sušenju u peći (peć, vakuum, preko noći, na 25°C) i daljem zagrevanju na 150°C pre termogravimetrijske analize.

DETALJAN OPIS

Definicije

[0012] Kako se ovde koristi i u priloženim zahtevima, oblici jednine uključuju i oblike množine, osim ako kontekst jasno ne nalaže drugačije.

[0013] Kako se ovde koriste, i ako nije drugačije navedeno, termini "oko" i "približno," kada se koriste u vezi sa dozama, količinama ili težinskim procentima sastojaka kompozicije ili doznog oblika, znače dozu, količinu ili težinski procenat koji stručnjak u ovoj oblasti prepoznaje da obezbeđuje farmakološki efekat ekvivalentan onom koji se dobija od određene doze, količine ili težinskog procenta. Konkretno, termini „oko“ i „približno“, kada se koriste u ovom kontekstu, podrazumevaju dozu, količinu ili težinski procenat u okviru 15%, u okviru 10%, u okviru 5%, u okviru 4%, u okviru 3%, u okviru 2% , u okviru 1% ili u okviru 0.5% navedene doze, količine ili težinskog procenta.

[0014] Kako se ovde koristi, izraz "polimorf" ili "polimorfni oblik" se odnosi na kristalni oblik jedinjenja. Različiti polimorfi mogu imati različita fizička svojstva kao što su, na primer, temperature topljenja, toplote fuzije, rastvorljivosti, brzine rastvaranja, i/ili vibracione spektre kao rezultat rasporeda ili konformacije molekula ili jona u kristalnoj rešetki. Razlike u fizičkim svojstvima koje pokazuju polimorfi mogu uticati na farmaceutske parametre, kao što su stabilnost skladištenja, kompresibilnost, gustina (važno u formulaciji i proizvodnji proizvoda) i brzina rastvaranja (važan faktor za biodostupnost). Razlike u stabilnosti mogu biti rezultat promena u hemijskoj reaktivnosti (npr. diferencijalna oksidacija, tako da oblik doziranja brže gubi boju kada se sastoji od jednog polimorfa nego kada se sastoji od drugog polimorfa), mehaničkih promena (npr. tablete se raspadaju pri skladištenju jer se kinetički favorizovani polimorf pretvara u termodinamički stabilniji polimorf) ili oboje (npr. tablete jednog polimorfa su podložnije razgradnji pri visokoj vlažnosti). Kao rezultat razlika u rastvorljivosti/disoluciji, u ekstremnom slučaju, neki polimorfni prelazi mogu rezultirati nedostatkom potentnosti ili, u drugom ekstremnom slučaju, toksičnošću. Osim toga, fizička svojstva kristalnog oblika mogu biti važna u obradi; na primer, može izgledati da će jedan polimorf formirati solvate ili da će se teško filtrirati i prati od nečistoća (npr. oblik čestica i raspodela veličina mogu biti različiti između polimorfa).

[0015] Kako se ovde koristi, "terapeutski efikasna količina" označava količinu koja rezultira željenim farmakološkim i/ili fiziološkim efektom za stanje. Učinak može biti profilaktički u smislu potpune ili djelimične prevencije stanja ili njegovog simptoma i/ili može biti terapeutski u smislu delimičnog ili potpunog izlečenja stanja i/ili štetnog efekta koji se može pripisati stanju.

[0016] Kako se ovde koristi, izraz "farmaceutski prihvatljiv nosač" i njegovi srodnici se odnosi na ađuvanse, veziva, razređivače, itd. poznate stručnjaku koji su pogodni za primenu na pojedincu (npr. sisaru ili onom koji nije sisar). Takođe se razmatraju kombinacije dva ili više nosača. Farmaceutski prihvatljiv(i) nosač(i) i bilo koje dodatne komponente, kao što je ovde opisano, treba da budu kompatibilne za upotrebu na predviđenom putu administracije (npr. oralno, parenteralno) za određeni dozni oblik, što bi stručnjak prepoznao.

[0017] Izrazi "lečiti", "liječiti" i "tretman" podrazumevaju ublažavanje ili otklanjanje poremećaja, bolesti ili stanja, ili jednog ili više simptoma povezanih sa poremećajem, bolešću ili stanjem; ili usporavanje progresije, širenja ili pogoršanja bolesti, poremećaja ili stanja ili jednog ili više simptoma. Često, korisni efekti koje subjekt ima od terapeutskog agensa ne rezultiraju potpunim izlečenjem bolesti, poremećaja ili stanja.

[0018] Termin "subjekt" se odnosi na životinju, uključujući, ali ne ograničavajući se na, primata (npr. čoveka), majmuna, kravu, svinju, ovcu, kozu, konja, psa, mačku, zeca, pacova ili miša. Izrazi "subjekt" i "pacijent" se ovde koriste naizmenično u vezi, na primer, subjekta sisara, kao što je čovek.

[0019] Kako se ovde koristi, izraz "u suštini kao što je prikazano u" kada se odnosi, na primer, na XRPD difraktogram, DSC dijagram, TGA dijagram ili GVS dijagram, uključuje uzorak ili dijagram koji nije nužno identičan sa onimm koji su ovde prikazani, ali to spada u granice eksperimentalne greške ili odstupanja kada ih razmatra prosečan stručnjak u ovoj oblasti.

[0020] U nekim realizacijama, izraz "u suštini čist" znači da polimorfni oblik sadrži oko manje od 30%, oko manje od 20%, oko manje od 15%, oko manje od 10%, oko manje od 5%, ili oko manje od 1% po masi nečistoća. U drugim realizacijama, "u suštini čist" se odnosi na supstancu bez nečistoća. Nečistoće mogu, na primer, uključivati nusproizvode ili preostale reagense iz hemijskih reakcija, kontaminante, produkte razgradnje, druge polimorfne oblike, vodu i rastvarače.

[0021] Kako se ovde koristi, izraz "u suštini bez" znači da kompozicija koja sadrži polimorfni oblik sadrži manje od 50%, manje od 40%, manje od 30%, manje od 20%, manje od 15%, manje od 10%, manje od 5%, manje od 4%, manje od 3%, manje od 2% ili manje od 1% po masi navedene supstance ili supstanci.

Polimorfi

[0022] U jednom aspektu, ovde su dati polimorfi (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, jedinjenja koje ima strukturu prikazanu ispod,

Polimorfi pod određenim uslovima mogu imati svojstva kao što je bioraspoloživost i stabilnost koja su pogodna za medicinsku ili farmaceutsku upotrebu.

[0023] Polimorf (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid može pružiti prednosti biodostupnosti i stabilnosti i može biti pogodan za upotrebu kao aktivni agens u farmaceutskoj kompoziciji. Varijacije u kristalnoj strukturi farmaceutske lekovite supstance mogu uticati na brzinu rastvaranja (što može uticati na bioraspoloživost, itd.), proizvodnost (npr. jednostavnost rukovanja, lakoća prečišćavanja, sposobnost da se dosledno pripremaju doze poznate jačine, itd.) i stabilnost (npr. termička stabilnost, rok trajanja (uključujući otpornost na razgradnju), itd.) farmaceutskog proizvoda. Takve varijacije mogu uticati na metode pripreme ili formulacije farmaceutskih kompozicija u različitim oblicima doziranja ili isporuke, kao što su čvrsti oralni oblici doziranja uključujući tablete i kapsule. U poređenju sa drugim oblicima kao što su nekristalni ili amorfni oblici, polimorfi mogu da obezbede željenu ili odgovarajuću higroskopnost, kontrolu veličine čestica, brzinu rastvaranja, rastvorljivost, čistoću, fizičku i hemijsku stabilnost, mogućnost proizvodnje, prinos, reproduktivnost i/ili kontrolu procesa. Dakle, polimorfi (R)-N-(5-(5etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida mogu da pruže prednosti poboljšanja procesa proizvodnje aktivnog sredstva ili stabilnosti ili skladištenja oblika aktivnog agensa u obliku leka, ili da kao aktivni agensi imaju odgovarajuću bioraspoloživost i/ili stabilnost.

[0024] Utvrđeno je da upotreba određenih uslova, kao što je upotreba različitih rastvarača i/ili temperatura, produkuje različite polimorfe (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol)-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, uključujući ovde opisane polimorfne Oblike I-VI, koji mogu pokazati jednu ili više povoljnih karakteristika jihe su ovde opisane. Procesi za pripremu ovde opisanih polimorfa i karakterizacija ovih polimorfa su detaljnije opisani u nastavku. Pronalazak se ogleda u patentnim zahtevima. Oblik I

[0025] U nekim realizacijama, ovde je obezbeđen polimorfni Oblik I (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H -inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida.

[0026] U nekim realizacijama, Oblik I ima XRPD difraktogram u suštini kao što je prikazano na Sl.1A. Uglovi 2-teta i relativni intenziteti pikova koji se mogu uočiti za Oblik I korištenjem XRPD su prikazani u Tabeli 1.

TABELA 1

[0027] U nekim realizacijama, polimorfni Oblik I ima XRPD difraktogram koji pokazuje najmanje dva, najmanje tri, najmanje četiri, najmanje pet, najmanje šest, najmanje sedam, najmanje osam, najmanje devet,ili najmanje deset pikova pod uglovima 2-teta sa najvećim intenzitetom u XRPD difraktogramu u suštini kao š to je prikazano na Sl. 1A ili kao što je dato u Tabeli 1. Podrazumeva se da relativni intenziteti mogu varirati u zavisnosti od brojnih faktora, uključujući pripremu uzorka, postavljanje i instrument i analitičku proceduru i postavke koje se koriste za dobijanje spektra. Relativni intenziteti pikova i dodeljivanje pikova mogu varirati u okviru eksperimentalne greške. U nekim realizacijama, dodeljivanje pikova koji su ovde navedeni, uključujući polimorfni Oblik I, može varirati za oko ±0.6 stepeni, ±0.4 stepena, ±0.2 stepena ili ±0.1 stepeni 2-teta.

[0028] U nekim realizacijama, polimorfni Oblik I ima XRPD difraktogram koji sadrži pikove pod uglovima 2-teta od 3.7±0.2, 11.2±0.2, 12.9±0.2, 13.5±0.2, 14.4±0.2, 14.9±0.2, 16.6±0.2, 17.8±0.2, 18.6±0.2, 21.6±0.2, 22.2±0.2, 22.4±0.2, 22.8±0.2, 23.2±0.2, 23.9±0.2, 24.4±0.2, 24.7±0.2, 25.0±0.2, 25.8±0.2, 26.1±0.2, 28.6±0.2, 29.0±0.2, 29.4±0.2, 29.9±0.2, 30.6±0.2, 33.8±0.2, 36.1±0.2, 36.8±0.2, 37.8±0.2, i 39.8±0.2 stepeni. U nekim realizacijama, polimorfni Oblik I ima XRPD difraktogram koji sadrži pikove pod uglovima 2-teta od 3.7±0.2, 11.2±0.2, 12.9±0.2, 13.5±0.2, 14.4±0.2, 18.6±0.2, 22.4±0.2, 24.7±0.2, 25.0±0.2, i 26.1±0.2. U nekim realizacijama, polimorfni Oblik I ima XRPD difraktogram koji sadrži pikove pod uglovima 2-teta od 3.7±0.2, 11.2±0.2, 12.9±0.2, 14.4±0.2 i 22.4±0.2 stepeni. Podrazumeva se da dodatni pikovi u XRPD difraktogramu osim onih prikazanih na Sl. 1 ili kao što je navedeno u Tabeli 1 mogu biti uočeni, na primer, zbog prisustva nečistoća, rastvarača ili drugih polimorfa ili amorfnih oblika prisutnih u ispitnom uzorku .

[0029] U nekim realizacijama, Oblik I ima diferencijalni DSC dijagram u suštini kao što je prikazano na Sl.1B. U nekim realizacijama, Oblik I je okarakterisan kao da ima početak endoterme na oko 199 °C kako je određeno DSC. U nekim realizacijama, Oblik I je okarakterisan kao da ima početak endoterme na 199±2 °C (npr.199±1.9 °C, 199±1.8 °C, 199±1.7 °C, 199±1.6 °C, 199±1.5 °C, 199±1.4, 199±1.3 °C, 199±1.2, °C 199±1 °C, 199±0.9 °C, 199±0.8 °C, 199±0.7 °C, 199±0.6 °C, 199±0.5 °C, 199±0.4 °C, 199±0.3 °C, 199±0.2 °C, 199±0.1 °C), kako je određeno pomoću DSC.

[0030] U nekim realizacijama, Oblik I ima TGA dijagram u suštini kao što je prikazano na Sl.1B.

[0031] U nekim realizacijama, Oblik I ima DVS dijagram u suštini kao što je prikazano na Sl.1C.

[0032] U nekim realizacijama Oblika I primenjuje se najmanje jedno, najmanje dva, najmanje tri, najmanje četiri, najmanje pet, ili sve od sledećeg (a)-(f):

(a) Oblik I ima XRPD difraktogram koji sadrži pikove pod uglovima 2-teta od 3.7±0.2, 11.2±0.2, 12.9±0.2, 12.9±0.2, 14.4±0.2, i 22.4±0.2 stepeni; XRPD difraktogram koji sadrži pikove pod uglovima 2-teta od 3.7±0.2, 11.2±0.2, 12.9±0.2, 13.5±0.2, 14.4±0.2, 18.6±0.2, 22.4±0.2, 24.7±0.2, 25.0±0.2, i 26.1±0.2 stepena; ili XRPD difraktogram koji sadrži pikove pod uglovima 2-teta od 3.7±0.2, 11.2±0.2, 12.9±0.2, 13.5±0.2, 14.4±0.2, 14.9±0.2, 16.6±0.2, 17.8±0.2, 18.6±0.2, 21.6±0.2, 22.2±0.2, 22.4±0.2, 22.8±0.2, 23.2±0.2, 23.9±0.2, 24.4±0.2, 24.7±0.2, 25.0±0.2, 25.8±0.2, 26.1±0.2, 28.6±0.2, 29.0±0.2, 29.4±0.2, 29.9±0.2, 30.6±0.2, 33.8±0.2, 36.1±0.2, 36.8±0.2, 37.8±0.2, i 39.8±0.2 stepeni;

(b) Oblik I ima XRPD difraktogram u suštini kao što je prikazano na Sl.1A;

(c) Oblik I ima DSC dijagram u suštini kao što je prikazano na Sl.1B;

(d) Oblik I je okarakterisan da ima početak endoterme na oko 199 °C kako je utvrđeno DSC;

(e) Oblik I ima TGA dijagram u suštini kao što je prikazano na Sl.1B; i

(f) Oblik I ima DVS dijagram u suštini kao što je prikazano na Sl.1C.

Oblik II

[0033] U nekim realizacijama, ovde je dat polimorfni Oblik II (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H -inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid.

[0034] U nekim realizacijama, Oblik II ima XRPD difraktogram u suštini kao što je prikazano na Sl.

2A. Uglovi 2-teta i relativni intenziteti pikova koji se mogu uočiti za Oblik II korišćenjem XRPD su prikazani u Tabeli 2.

TABELA 2

[0035] U nekim realizacijama, polimorfni Oblik II ima XRPD difraktogram koji prikazuje najmanje dva, najmanje tri, najmanje četiri najmanje šest, najmanje sedam, najmanje osam, najmanje devet, ili najmanje deset pikova pod uglovima 2-teta sa najvećim intenzitetom na XRPD difraktogramu su u suštini kao š to je prikazano na Sl. 2A ili kao što je dato u Tabeli 2. Podrazumeva se da relativni intenziteti mogu varirati u zavisnosti od brojnih faktora, uključujući pripremu uzorka, montažu i instrument i analitičku proceduru i postavke koje se koriste za dobijanje spektra. Relativni intenziteti pikova i dodeljivanje pikova mogu varirati u okviru eksperimentalne greške. U nekim realizacijama, dodeljivanje ovde navedenih pikova, uključujući polimorfni Oblik II, može varirati za oko ±0.6 stepeni, ±0.4 stepena, ±0.2 stepena ili ±0.1 stepen 2-teta.

[0036] U nekim realizacijama, polimorfni Oblik II ima XRPD difraktogram koji sadrži pikove pod uglovima 2-teta od 3.7±0.2, 7.4±0.2, 9.8±0.2, 11.1±0.2, 12.8±0.2, 13.5±0.2, 14.4±0.2, 14.7±0.2, 16.1±0.2, 17.0±0.2, 18.5±0.2, 20.4±0.2, 21.6±0.2, 22.3±0.2, 23.3±0.2, 24.0±0.2, 24.3±0.2, 24.8±0.2, 25.8±0.2, 27.4±0.2, 28.8±0.2, 29.5±0.2 i 30.5±0.2 stepeni. U nekim realizacijama, polimorfni Oblik II ima XRPD difraktogram koji sadrži pikove pod uglovima 2-teta od 3.7±0.2, 9.8±0.2, 11.1±0.2, 12.8±0.2, 14.7±0.2, 16.1±0.2, 18.5±0.2, 20.4±0.2, 22.3±0.2, i 23.3±0.2 stepeni. U nekim realizacijama, polimorfni Oblik II ima XRPD difraktogram koji sadrži pikove pod uglovima 2-teta od 3.7±0.2, 9.8±0.2, 11.1±0.2, 12.8±0.2 i 20.4±0.2 stepeni. Podrazumeva se da se mogu uočiti dodatni pikovi u XRPD difraktogramu osim onih prikazanih na Sl. 2A ili kako je dato u Tabeli 2, na primer, zbog prisustva nečistoća, rastvarača ili drugih polimorfa ili amorfnih oblika prisutnih u ispitnom uzorku .

[0037] U nekim realizacijama, Oblik II ima DSC dijagram u suštini kao što je prikazano na Sl. 2B. U nekim realizacijama, Oblik II je okarakterisan kao da ima početak endoterme na oko 199 °C kako je određeno pomoću DSC. U nekim realizacijama, Oblik II je karakterisan kao da ima početak endoterme na oko 199±2 °C (npr. 199±1.9 °C, 199±1.8 °C, 199±1.7 °C, 199±1.6 °C, 199±1.5 °C, 199±1.4 °C, 199±1.3 °C, 199±1.2 °C, 199±1°C, 199±0.9 °C, 199±0.8 °C, 199±0.7 °C, 199±0.6 °C, 199±0.5 °C, 199±0.4 °C, 199±0.3 °C, 199±0.2 °C i 199±0.1 °C kako je određeno pomoću DSC.

[0038] U nekim realizacijama, Oblik II ima TGA dijagram u suštini kao što je prikazano na Sl.2B.

[0039] U nekim realizacijama Oblika II, primenjuje se najmanje jedno, najmanje dva, najmanje tri, najmanje četiri ili sve od sledećeg (a)-(e):

(a) Oblik II ima XRPD difraktogram koji sadrži pikove pod uglovima 2-teta od 3.7±0.2, 9.8±0.2, 11.1±0.2, 12.8±0.2 i 20.4±0.2 stepeni; XRPD difraktogram koji sadrži pikove pod uglovima 2-teta od 3.7±0.2, 9.8±0.2, 11.1±0.2, 12.8±0.2, 14.7±0.2, 16.1±0.2, 18.5±0.2, 20.4±0.2, 22.3±0.2, i 23.3±0.2 stepena; ili XRPD difraktogram koji sadrži pikove pod uglovima 2-teta od 3.7±0.2, 7.4±0.2, 9.8±0.2, 11.1±0.2, 12.8±0.2, 13.5±0.2, 14.4±0.2, 14.7±0.2, 16.1±0.2, 17.0±0.2, 18.5±0.2, 20.4±0.2, 21.6±0.2, 22.3±0.2, 23.3±0.2, 24.0±0.2, 24.3±0.2, 24.8±0.2, 25.8±0.2, 27.4±0.2, 28.8±0.2, 29.5±0.2, i 30.5±0.2 stepeni;

(b) Oblik II ima XRPD difraktogram u suštini kao što je prikazano na Sl.2A;

(c) Oblik II ima DSC dijagram u suštini kao što je prikazano na Sl.2B;

(d) Oblik II je okarakterisan kao da ima početak endoterme topljenja na oko 199 °C kako je utvrđeno pomoću DSC; i

(e) Oblik II ima TGA dijagram u suštini kao što je prikazano na Sl.2B.

Oblik III

[0040] U nekim realizacijama, ovde je dat polimorfni Oblik III (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H -inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida.

[0041] U nekim realizacijama, smeša Oblika I i III ima XRPD difraktogram u suštini kao što je prikazano na Sl. 3A. Uglovi 2-teta i relativni intenziteti pikova koji se mogu uočiti za smešu Oblika I i III korišćenjem XRPD su prikazani u Tabeli 3.

TABELA 3

[0042] U nekim realizacijama, polimorfni Oblik III ima XRPD difraktogram koji sadrži pikove pod uglovima 2-teta od 9.6±0.2, 10.9±0.2, 15.8±0.2 i 18.1±0.2 stepeni. U nekim realizacijama, polimorfni Oblik III ima XRPD difraktogram koji sadrži pikove pod uglovima 2-teta od 9.6±0.2, 10.9±0.2, 14.5±0.2, 15.8±0.2 i 18.1±0.2 stepeni. U nekim realizacijama, polimorfni Oblik III ima XRPD difraktogram koji sadrži pikove pod uglovima 2-teta od 9.6±0.2, 10.9±0.2, 14.5±0.2, 15.8±0.2, 18.1±0.2 i 20.2±0.2 stepeni. Podrazumeva se da relativni intenziteti mogu varirati u zavisnosti od brojnih faktora, uključujući pripremu uzorka, montažu i instrument i analitičku proceduru i postavke koje se koriste za dobijanje spektra. Relativni intenziteti pikova i dodeljivanje pikova mogu varirati u okviru eksperimentalne greške. U nekim realizacijama, dodeljivanje ovde navedenih pikova uključujući polimorfni Oblik III, može varirati za oko ±0.6 stepeni, ±0.4 stepena, ±0.2 stepena ili ±0.1 stepen 2-teta.

[0043] U nekim realizacijama, smeša polimorfnih Oblika I i III ima DSC dijagram u suštini kao što je prikazano na Sl.3B.

[0044] U nekim realizacijama, smeša polimorfnih Oblika I i III ima TGA dijagram u suštini kao što je prikazano na Sl.3B.

Oblik IV

[0045] U nekim realizacijama, ovde je dat polimorfni Oblik IV (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H -inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida.

[0046] U nekim realizacijama, Oblik IV ima XRPD difraktogram u suštini kao što je prikazano na Sl.

4A. Uglovi 2-teta i relativni intenziteti pikova koji se mogu uočiti za Oblik IV korišćenjem XRPD su prikazani u Tabeli 4.

TABELA 4

[0047] U nekim realizacijama, polimorfni Oblik IV ima XRPD difraktogram koji prikazuje najmanje dva, najmanje tri, najmanje četiri, najmanje pet, najmanje šest, najmanje sedam, najmanje osam,najmanje devet, ili najmanje deset pikova pod uglovima 2-teta sa najvećim intenzitetom u XRPD difraktogramu u suštini kao što je prikazano na Sl. 4A ili kao što je dato u Tabeli 4. Podrazumeva se da relativni intenziteti mogu varirati u zavisnosti od brojnih faktora, uključujući pripremu uzorka, montažu i instrument i analitičku proceduru i postavke koje se koriste za dobijanje spektra. Relativni intenziteti pikova i dodeljivanje pikova mogu varirati u okviru eksperimentalne greške. U nekim realizacijama, dodeljivanje ovde navedenih pikova, uključujući polimorfni Oblik IV, može varirati za oko ±0.6 stepeni, ±0.4 stepena, ±0.2 stepena ili ±0.1 stepen 2-teta.

[0048] U nekim realizacijama, polimorfni Oblik IV ima XRPD difraktogram koji sadrži pikove pod uglovima 2-teta od 3.7±0.2, 7.7±0.2, 11.1±0.2, 12.4±0.2, 12.8±0.2, 13.5±0.2, 14.3±0.2, 15.5±0.2, 16.6±0.2, 17.9±0.2, 18.5±0.2, 18.6±0.2, 19.1±0.2, 19.9±0.2, 20.9±0.2, 21.5±0.2, 21.6±0.2, 21.9±0.2, 22.3±0.2, 22.4±0.2, 22.8±0.2, 23.1±0.2, 23.5±0.2, 23.9±0.2, 24.4±0.2, 24.8±0.2, 25.0±0.2, 25.3±0.2, 25.8±0.2, 26.2±0.2, 27.1±0.2, 27.4±0.2, 28.0±0.2, 28.6±0.2, 29.0±0.2, 30.0±0.2, 30.5±0.2, 30.8±0.2, 31.0±0.2, 31.4±0.2, 33.8±0.2, 35.0±0.2, 35.7±0.2, 36.1±0.2, 36.7±0.2, 37.9±0.2, 38.1±0.2, i 39.8±0.2 stepeni. U nekim realizacijama, polimorfni Oblik IV ima XRPD difraktogram koji sadrži pikove pod uglovima 2-teta od 3.7±0.2, 11.1±0.2, 12.8±0.2, 13.5±0.2, 21.9±0.2, 22.8±0.2, 23.1±0.2, 23.5±0.2, 24.4±0.2 i 24.8±0.2 stepeni. U nekim realizacijama, polimorfni Oblik IV ima XRPD difraktogram koji sadrži pikove pod uglovima 2-teta od 11.1±0.2, 12.8±0.2, 13.5±0.2, 22.8±0.2 i 24.4±0.2 stepeni. Podrazumeva se da se mogu uočiti dodatni pikovi u XRPD difraktogramu osim onih prikazanih na Sl.

4A ili kao što je dato u Tabeli 4, na primer, zbog prisustva nečistoća, rastvarača ili drugih polimorfa ili amorfnih oblika prisutnih u ispitnom uzorku .

[0049] U nekim realizacijama, Oblik IV ima DSC dijagram u suštini kao što je prikazano na Sl. 4B. U nekim realizacijama, Oblik IV je okarakterisan kao da ima početak endoterme na oko 200 °C kako je utvrđeno pomoću DSC. U nekim realizacijama, Oblik IV je okarakterisan kao da ima početak endoterme topljenja na oko 200±2 °C (npr. 200±1.9 °C, 200±1.8 °C, 200±1.7 °C, 200±1.6 °C, 200±1.5 °C, 200±1.4 °C, 200±1.3 °C, 200±1.2 °C, 200±1, 200±0.9 °C, 200±0.8 °C, 200±0.7 °C, 200±0.6 °C, 200±0.5 °C, 200±0.4 °C, 200±0.3 °C, 200±0.2 °C, ili 200±0.1 °C) kako je određeno pomoću DSC.

[0050] U nekim realizacijama, Oblik IV ima TGA dijagram u suštini kao što je prikazano na Sl.4B.

[0051] U nekim realizacijama Oblika IV se primenjuje najmanje jedno, najmanje dva, najmanje tri, najmanje četiri ili sve od sledećeg (a)-(e):

(a) Oblik IV ima XRPD difraktogram koji se sastoji pikova pod uglovima 2-teta od 11.1±0.2, 12.8±0.2, 13.5±0.2, 22.8±0.2 i 24.4±0.2 stepeni; XRPD difraktogram koji sadrži pikove pod uglovima 2-teta od 3.7±0.2, 11.1±0.2, 12.8±0.2, 13.5±0.2, 21.9±0.2, 22.8±0.2, 23.1±0.2, 23.1±0.2, 23.1±0.2, 23.5±0.2, 24.4±0.2, i 24.8±0.2 stepena; ili XRPD difraktogram koji sadrži pikove pod uglovima 2-teta od 3.7±0.2, 7.7±0.2, 11.1±0.2, 12.4±0.2, 12.8±0.2, 13.5±0.2, 14.3±0.2, 15.5±0.2, 16.6±0.2, 17.9±0.2, 18.5±0.2, 18.6±0.2, 19.1±0.2, 19.9±0.2, 20.9±0.2, 21.5±0.2, 21.6±0.2, 21.9±0.2, 22.3±0.2, 22.4±0.2, 22.8±0.2, 23.1±0.2, 23.5±0.2, 23.9±0.2, 24.4±0.2, 24.8±0.2, 25.0±0.2, 25.3±0.2, 25.8±0.2, 26.2±0.2, 27.1±0.2, 27.4±0.2, 28.0±0.2, 28.6±0.2, 29.0±0.2, 30.0±0.2, 30.5±0.2, 30.8±0.2, 31.0±0.2, 31.4±0.2, 33.8±0.2, 35.0±0.2, 35.7±0.2, 36.1±0.2, 36.7±0.2, 37.9±0.2, 38.1±0.2, 39.8±0.2 stepeni;

(b) Oblik IV ima XRPD difraktogram u suštini kao što je prikazano na Sl.4A;

(c) Oblik IV ima DSC dijagram u suštini kao što je prikazano na Sl.4B;

(d) Oblik IV je karakterisan kao da ima početak endoterme topljenja na oko 200 °C kako je utvrđeno pomoću DSC; i

(e) Oblik IV ima TGA dijagram u suštini kao što je prikazano na Sl.4B.

Oblik V

[0052] U nekim realizacijama, ovde je dat polimorfni Oblik V (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H -inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida.

[0053] U nekim realizacijama, Oblik V ima XRPD difraktogram u suštini kao što je prikazano na Sl. 5. Uglovi 2-teta i relativni intenziteti pikova koji se mogu uočiti za Oblik V upotrebom XRPD su prikazani u Tabeli 5.

TABELA 5

[0054] U nekim realizacijama, polimorfni Oblik V ima XRPD difraktogram koji pokazuje najmanje dva, najmanje tri, najmanje četiri, najmanje pet, najmanje šest, najmanje sedam, najmanje osam, najmanje devet, ili najmanje deset pikova pod uglovima 2-teta sa najvećim intenzitetom u XRPD difraktogramu u suštini kao što je prikazano na Sl. 5 ili kao što je dato u Tabeli 5. Podrazumeva se da relativni intenziteti mogu varirati u zavisnosti od brojnih faktora, uključujući pripremu uzorka, montažu i instrument i analitičku proceduru i postavke koje se koriste za dobijanje spektra. Relativni intenziteti pikova i dodeljivanje pikova mogu varirati u okviru eksperimentalne greške. U nekim realizacijama, dodeljivanje ovde navedenih pikova, uključujući polimorfni Oblik V, mogu varirati za oko ±0.6 stepeni, ±0.4 stepena, ±0.2 stepena ili ±0.1 stepen 2-teta.

[0055] U nekim realizacijama, polimorfni Oblik V ima XRPD difraktogram koji sadrži pikove pod uglovima 2-teta od 5.7±0.2, 8.3±0.2, 11.5±0.2, 13.8±0.2, 15.5±0.2, 15.5±0.2, 15.8±0.2, 16.3±0.2, 16.6±0.2, 17.2±0.2, 17.8±0.2, 18.5±0.2, 18.9±0.2, 19.1±0.2, 19.8±0.2, 20.0±0.2, 20.2±0.2, 20.7±0.2, 21.2±0.2, 21.6±0.2, 23.0±0.2, 23.1±0.2, 23.3±0.2, 24.0±0.2, 24.2±0.2, 24.3±0.2, 24.6±0.2, 24.7±0.2, 25.2±0.2, 25.6±0.2, 26.7±0.2, 27.1±0.2, 27.3±0.2, 27.5±0.2, 27.9±0.2, 28.1±0.2, 28.4±0.2, 28.9±0.2, 29.2±0.2, 29.7±0.2, 29.8±0.2, 29.9±0.2, 30.4±0.2, 30.6±0.2, 31.1±0.2, 31.3±0.2, 31.5±0.2, 32.0±0.2, 32.9±0.2, 33.0±0.2, 33.2±0.2, 33.5±0.2, 34.4±0.2, 34.6±0.2, 34.9±0.2, 35.3±0.2, 35.7±0.2, 36.0±0.2, 36.2±0.2, 36.5±0.2, 36.6±0.2, 37.0±0.2, 37.1±0.2, 37.5±0.2, 37.8±0.2, 37.9±0.2, 38.3±0.2, 38.4±0.2, 38.7±0.2, 38.8±0.2, 39.3±0.2, 39.4±0.2, 39.6±0.2, i 39.9±0.2 stepeni. U nekim realizacijama, polimorfni Oblik V ima XRPD difraktogram koji sadrži pikove pod uglovima 2-teta od 5.7±0.2, 8.3±0.2, 11.5±0.2, 16.3±0.2, 17.2±0.2, 19.1±0.2, 20.0±0.2, 20.7±0.2, 21.2±0.2, 23.3±0.2, 24.0±0.2, 24.7±0.2, 25.6±0.2, 26.7±0.2, 28.1±0.2, 29.2±0.2, 29.7±0.2, i 31.1±0.2. U nekim realizacijama, polimorfni Oblik V ima XRPD difraktogram koji sadrži pikove pod uglovima 2-teta od 11.5±0.2, 16.3±0.2, 19.1±0.2, 20.0±0.2, 20.2±0.2, 21.2±0.2, 24.0±0.2, 24.7±0.2, 25.6±0.2 i 26.7±0.2 stepeni. U nekim realizacijama, polimorfni Oblik V ima XRPD difraktogram koji sadrži pikove pod uglovima 2-teta od 11.5±0.2, 16.3±0.2, 20.0±0.2, 21.2±0.2 i 24.7±0.2 stepeni. Podrazumeva se da se mogu uočiti dodatni pikovi u XRPD difraktogramu osim onih prikazanih na Sl. 5 ili kao što je navedeno u Tabeli 5, na primer, zbog prisustva nečistoća, rastvarača ili drugih polimorfa ili amorfnih oblika prisutnih u ispitnom uzorku .

[0056] U nekim realizacijama Oblika V, primenjuje se najmanje jedno ili oba od sledećeg (a)-(b):

(a) Oblik V ima XRPD difraktogram koji sadrži pikove pod uglovima 2-teta od 11.5±0.2, 16.3±0.2, 20.0±0.2, 21.2±0.2 i 24.7±0.2 stepeni; XRPD difraktogram koji sadrži pikove pod uglovima 2-teta od 11.5±0.2, 16.3±0.2, 19.1±0.2, 20.0±0.2, 20.2±0.2, 21.2±0.2, 24.0±0.2, 24.7±0.2, 25.6±0.2, i 26.7±0.2 stepeni; ili XRPD difraktogram koji sadrži pikove pod uglovima 2-teta od 5.7±0.2, 8.3±0.2, 11.5±0.2, 16.3±0.2, 17.2±0.2, 19.1±0.2, 20.0±0.2, 20.2±0.2, 20.7±0.2, 21.2±0.2, 23.3±0.2, 24.0±0.2, 24.7±0.2, 25.6±0.2, 26.7±0.2, 28.1±0.2, 29.2±0.2, 29.7±0.2, 29.9±0.2, i 31.1±0.2 stepeni; i

(b) Oblik V ima XRPD difraktogram u suštini kao što je prikazano na Sl.5.

Oblik VI

[0057] U nekim realizacijama, ovde je dat polimorfni Oblik VI (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro -1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida

[0058] U nekim realizacijama, Oblik VI ima XRPD difraktogram u suštini kao što je prikazano na Sl.

6A. Uglovi 2-teta i relativni intenziteti pikova koji se mogu uočiti za Oblik VI korišćenjem XRPD su prikazani u Tabeli 6.

TABELA 6

[0059] U nekim realizacijama, polimorfni Oblik VI ima XRPD difraktogram koji pokazuje najmanje tri, najmanje četiri, najmanje pet, najmanje šest, najmanje sedam, najmanje osam, najmanje devet, ili najmanje deset pikova pod uglovima 2-teta sa najvećim intenzitetom u XRPD difraktogramu u suštini kao što je prikazano na Sl. 6A ili kao što je dato u Tabeli 6. Podrazumeva se da relativni intenziteti mogu varirati u zavisnosti od brojnih faktora, uključujući pripremu uzorka, postavljanje, i instrument i analitičku proceduru i postavke koje se koriste za dobijanje spektra. Relativni intenziteti pikova i dodeljivanje pikova mogu varirati u okviru eksperimentalne greške. U nekim realizacijama, dodeljivanje ovde navedenih pikova, uključujući polimorfni Oblik VI, može varirati za oko ±0.6 stepeni, ±0.4 stepena, ±0.2 stepena ili ±0.1 stepen 2-teta.

[0060] U nekim realizacijama,polimorfni Oblik VI ima XRPD difraktogram koji sadrži pikove pod uglovima 2-teta od 3.0±0.2, 5.0±0.2, 5.4±0.2, 5.9±0.2, 7.2±0.2, 8.1±0.2, 8.9±0.2, 9.6±0.2, 9.9±0.2, 10.6±0.2, 12.1±0.2, 13.3±0.2, 14.0±0.2, 14.4±0.2, 14.7±0.2, 15.0±0.2,15.4±0.2, 16.1±0.2, 16.5±0.2, 17.8±0.2, 18.9±0.2, 19.0±0.2, 19.2±0.2, 19.6±0.2, 20.0±0.2, 20.3±0.2, 20.7±0.2, 21.1±0.2, 21.9±0.2, 22.6±0.2, 22.9±0.2, 23.6±0.2, 23.8±0.2, 24.4±0.2, 24.8±0.2, 25.5±0.2, 26.4±0.2, 26.7±0.2, 27.3±0.2, 27.6±0.2, 28.2±0.2, 28.5±0.2, 29.0±0.2, 29.6±0.2, 29.9±0.2, 30.4±0.2, 30.9±0.2, 31.6±0.2, 32.2±0.2, 32.6±0.2, 33.1±0.2, 33.3±0.2, 34.5±0.2, 35.0±0.2, 35.5±0.2, i 38.5±0.2 stepeni. U nekim realizacijama, polimorfni Oblik VI ima XRPD difraktogram koji sadrži pikove pod uglovima 2-teta od 5.4±0.2, 5.9±0.2, 8.1±0.2, 9.6±0.2, 10.6±0.2, 12.1±0.2, 14.0±0.2, 15.0±0.2, 16.1±0.2, i 17.8±0.2 stepeni. U nekim realizacijama, polimorfni Oblik VI ima XRPD difraktogram koji sadrži pikove pod uglovima 2-teta od 10.6±0.2, 12.1±0.2, 15.0±0.2, 16.1±0.2 i 17.8±0.2 stepeni. Podrazumeva se da se mogu uočiti dodatni pikovi u XRPD difraktogramu osim onih prikazanih na Sl. 6A ili kao što je navedeno u Tabeli 6, na primer, zbog prisustva nečistoća, rastvarača ili drugih polimorfa ili amorfnih oblika prisutnih u ispitnom uzorku .

[0061] U nekim realizacijama, Oblik VI ima TGA dijagram u suštini kao što je prikazano na Sl. 6B ili TGA dijagram u suštini kao što je prikazano na Sl. 6C. U nekim realizacijama, Oblik VI pokazuje gubitak težine od oko 2% ±0.5% između 25°C i 200°C kako je utvrđeno pomoću TGA.

[0062] U nekim realizacijama, Oblik VI ima DSC dijagram u suštini kao što je prikazano na Sl. 6D ili DSC dijagram u suštini kao što je prikazano na Sl. 6E. U nekim realizacijama, Oblik VI je okarakterisan kao da ima početak endoterme topljenja na oko 200±2 °C (npr. 200±1.9 °C, 200±1.8 °C, 200±1.7 °C, 200±1.6 °C, 200±1.5 °C, 200±1,4 °C, 200±1,3 °C, 200±1.2 °C, 200±1°C, 200±0.9 °C, 200±0.8 °C, 200±0.7 °C, 200±0.6 °C, 200±0.5 °C, 200±0.4 °C, 200±0.3 °C, 200±0.2 °C, ili 200±0.1 °C), kako je utvrđno pomoću DSC. U nekim realizacijama, Oblik VI je okarakterisan kao da ima početak endoterme na oko 200±2 °C (npr. 200±1.9 °C, 200±1.8 °C, 200±1.7 °C, 200±1.6 °C, 200±1.5 °C, 200±1.4 °C, 200±1.3 °C, 200±1.2 °C, 200±1, 200±0.9 °C, 200±0.8 °C, 200±0.7 °C, 200±0.6 °C, 200±0.5 °C, 200±0.4 °C, 200±0.3 °C, 200±0.2 °C, 200±0.1 °C), početak egzoterme na oko 115±2 °C (npr. 115±1.9 °C, 115±1.8 °C, 115±1.7 °C, 115±1.6 °C, 115±1.5 °C, 115±1.4 °C, 115±1.3 °C, 115±1.2 °C, 115±1 °C, 115±0.9 °C, 115±0.8 °C 15±0.7 °C, 115±0.6 °C, 115±0.5 °C, 115±0.4 °C, 115±0.3 °C, 115±0.2 °C, ili 115±0.1 °C), ili početak endoterme na oko 41±2 °C (npr. 41±1.9 °C, 41±1.8 °C, 41±1.7 °C, 41±1.6 °C, 41±1.5 °C, 41±1.4 °C, 41±1.3 °C, 41±1.2 °C, 41±1, 41±0.9 °C, 41±0.8 °C, 41±0.7 °C, 41±0.6 °C, 41±0.5 °C, 41±0.4 °C, 41±0.3 °C, 41±0.2 °C ili 41±0.1 °C), ili bilo koju njihovu kombinaciju.

[0063] U nekim realizacijama Oblika VI, se primenjuje najmanje jedno, najmanje dva, najmanje tri, najmanje četiri, najmanje pet, najmanje šest ili sve od sledećeg (a)-(g):

(a) Oblik VI ima XRPD difraktogram koji sadrži pikove pod uglovima 2-teta od 10.6±0.2, 12.1±0.2, 15.0±0.2, 16.1±0.2, i 17.8±0.2 stepeni; XRPD difraktogram koji sadrži pikove pod uglovima 2-teta od 5.4±0.2, 5.9±0.2, 8.1±0.2, 9.6±0.2, 10.6±0.2, 12.1±0.2, 14.0±0.2, 15.0±0.2, 16.1±0.2, i 17.8±0.2 stepeni; ili XRPD difraktogram koji sadrži pikove pod uglovima 2-teta od 3.0±0.2, 5.0±0.2, 5.4±0.2, 5.9±0.2, 7.2±0.2, 8.1±0.2, 8.9±0.2, 9.6±0.2, 9.9±0.2, 10.6±0.2, 12.1±0.2, 13.3±0.2, 14.0±0.2, 14.4±0.2, 14.7±0.2, 15.0±0.2,15.4±0.2, 16.1±0.2, 16.5±0.2, 17.8±0.2, 18.9±0.2, 19.0±0.2, 19.2±0.2, 19.6±0.2, 20.0±0.2, 20.3±0.2, 20.7±0.2, 21.1±0.2, 21.9±0.2, 22.6±0.2, 22.9±0.2, 23.6±0.2, 23.8±0.2, 24.4±0.2, 24.8±0.2, 25.5±0.2, 26.4±0.2, 26.7±0.2, 27.3±0.2, 27.6±0.2, 28.2±0.2, 28.5±0.2, 29.0±0.2, 29.6±0.2, 29.9±0.2, 30.4±0.2, 30.9±0.2, 31.6±0.2, 32.2±0.2, 32.6±0.2, 33.1±0.2, 33.3±0.2, 34.5±0.2, 35.0±0.2, 35.5±0.2, i 38.5±0.2 stepeni;

(b) Oblik VI ima XRPD difraktogram u suštini kao što je prikazano na Sl.6A;

(c) Oblik VI ima TGA dijagram u suštini kao što je prikazano na Sl.6B ili Sl.6C.

(d) Oblik VI ima gubitak težine od oko 2%±0.5% između 25°C i 200°C kako je utvrđeno pomoću TGA;

(e) Oblik VI ima DSC dijagram u suštini kao što je prikazano na Sl.6D ili Sl.6E; i

(f) Oblik IV je okarakterisan kao da ima početak endoterme topljenja na oko 200 °C kako je utvrđeno pomoću DSC; i

(g) Oblik VI je karakterisan kao da ima početak endoterme na oko 200 °C, početak egzoterme na oko 115 °C, ili početak endoterme na oko 41 °C, ili bilo koju njihovu kombinaciju, kako je utvrđeno pomoću DSC.

Kompozicije

[0064] Ovde su takođe date kompozicije koje sadrže ovde opisane polimorfe, kao što su Oblik I, Oblik II, Oblik III, Oblik IV, VI Oblik V ili njihova smeša. U nekim realizacijama, kompozicija sadrži Oblik I. U nekim realizacijama, kompozicija sadrži Oblik II. U nekim realizacijama, kompozicija sadrži Oblik III. U nekim realizacijama, kompozicija sadrži mešavinu Oblika I i III. U nekim realizacijama, kompozicija sadrži Oblik IV. U nekim realizacijama, kompozicija sadrži Oblik V. U nekim realizacijama, kompozicija sadrži Oblik VI. U nekim realizacijama, kompozicija sadrži i farmaceutski prihvatljiv nosač.

[0065] U nekim realizacijama, obezbeđena je kompozicija koja sadrži Oblik I (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida. U nekim realizacijama, kompozicija je u suštini bez najmanje jednog, najmanje dva, najmanje tri ili svih polimorfnih Oblika II-VI (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4)-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida. U nekim realizacijama, kompozicija je uglavnom bez amorfnog ili nekristalnog oblika (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro- 1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida. U nekim realizacijama, kompozicija je uglavnom bez soli (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)- 1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida.

[0066] U nekim realizacijama kompozicije koja sadrži Oblik I (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, najmanje oko 0..1%, najmanje oko 0.3%, najmanje oko 0.5%, najmanje oko 0.8%, najmanje oko 1.0%, najmanje oko 5.0%, najmanje oko 10%, najmanje oko 20%, najmanje oko 30%, najmanje oko 40%, najmanje oko 50%, najmanje oko 60%, najmanje oko 70%, najmanje oko 80%, najmanje oko 85%, najmanje oko 90%, najmanje oko 95%, najmanje oko 96%, najmanje oko 97%, najmanje oko 98%, najmanje oko 99%, ili najmanje 99.9% težinskih od ukupne kompozicije je Oblik I. U nekim realizacijama kompozicije koja sadrži Oblik I (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, najmanje oko 0.1%, najmanje oko 0.3%, najmanje oko 0.5%, najmanje oko 0.8%, najmanje oko 1.0 %, najmanje oko 5.0%, najmanje oko 10%, najmanje oko 20%, najmanje oko 30%, najmanje oko 40%, najmanje oko 50%, najmanje oko 60%, najmanje oko 70%, najmanje oko 80%, najmanje oko 85%, najmanje oko 90%, najmanje oko 95%, najmanje oko 96%, najmanje oko 97%, najmanje oko 98%, najmanje oko 99%, ili na najmanje 99.9% težinskog udela (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1- metil-1H-pirazol-4-karboksamida egzistira kao Oblik I.

[0067] U nekim realizacijama, obezbeđena je kompozicija koja sadrži Oblik II (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazola)-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid. U nekim realizacijama, kompozicija je u suštini bez najmanje jednog, najmanje dva, najmanje tri ili svih polimorfnih Oblika I, III, IV, V i VI (R)-N-(5-(5-etil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida. U nekim realizacijama, kompozicija je uglavnom bez amorfnog ili nekristalnog oblika (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida. U nekim realizacijama, kompozicija je uglavnom bez soli (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1 -il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida.

[0068] U nekim realizacijama kompozicije koja sadrži Oblik II (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, najmanje oko 0.1%, najmanje oko 0.3%, najmanje oko 0.5%, najmanje oko 0.8%, najmanje oko 1.0%, najmanje oko 5.0%, najmanje oko 10%, najmanje oko 20%, najmanje oko 30%, najmanje oko 40%, najmanje oko 50%, najmanje oko 60%, najmanje oko 70%, najmanje oko 80% , najmanje oko 85%, najmanje oko 90%, najmanje oko 95%, najmanje oko 96%, najmanje oko 97%, najmanje oko 98%, najmanje oko 99%, ili najmanje 99.9% od ukupne težine kompozicije je Oblik II. U nekim realizacijama kompozicije koja sadrži Oblik II (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid, najmanje oko 0.1%, najmanje oko 0.3%, najmanje oko 0.5%, najmanje oko 0.8%, najmanje oko 1,0%, najmanje oko 5,0%, najmanje oko 10%, najmanje oko 20%, najmanje oko 30%, najmanje oko 40%, najmanje oko 50%, najmanje oko 60%, najmanje oko 70%, najmanje oko 80%, najmanje oko 85%, najmanje oko 90%, najmanje oko 95%, najmanje oko 96%, najmanje oko 97%, najmanje oko 98%, najmanje oko 99%, ili najmanje 99.9% po masi (R )-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida egzistira kao Oblik II.

[0069] U nekim realizacijama, obezbeđena je kompozicija koja sadrži Oblik III (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida. U nekim realizacijama, kompozicija je u suštini bez najmanje jednog, najmanje dva, najmanje tri ili svih polimorfnih Oblika I, II, IV, V i VI (R)-N-(5-(5-etil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida. U nekim realizacijama, kompozicija je uglavnom bez amorfnog ili nekristalnog oblika (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida. U nekim realizacijama, kompozicija je uglavnom bez soli (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida.

[0070] U nekim realizacijama kompozicije koja sadrži Oblik III (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, najmanje oko 0.1%, najmanje oko 0.3%, najmanje oko 0.5%, najmanje oko 0.8%, najmanje oko 1,0%, najmanje oko 5,0%, najmanje oko 10%, najmanje oko 20%, najmanje oko 30%, najmanje oko 40%, najmanje oko 50%, najmanje oko 60%, najmanje oko 70%, najmanje oko 80% , najmanje oko 85%, najmanje oko 90%, najmanje oko 95%, najmanje oko 96%, najmanje oko 97%, najmanje oko 98%, najmanje oko 99%, ili najmanje 99.9% težine ukupne kompozicije je Oblik III. U nekim realizacijama kompozicije koja sadrži Oblik III {R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, najmanje oko 0.1%, najmanje oko 0.3%, najmanje oko 0.5%, najmanje oko 0.8%, najmanje oko 1.0%, najmanje oko 5,0%, najmanje oko 10%, najmanje oko 20%, najmanje oko 30%, najmanje oko 40%, najmanje oko 50%, najmanje oko 60%, najmanje oko 70%, najmanje oko 80%, najmanje oko 85%, najmanje oko 90%, najmanje oko 95%, najmanje oko 96%, najmanje oko 97%, najmanje oko 98%, najmanje oko 99%, ili najmanje 99.9% po masi (R )-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida egzistira kao Oblik III.

[0071] U nekim realizacijama, obezbeđena je kompozicija koja sadrži Oblik IV (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H- inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida. U nekim realizacijama, kompozicija je u suštini najmanje bez jednog, najmanje dva, najmanje tri ili svih polimorfnih Oblika I-III, V i VI (R)-N-(5-(5-etil-1),2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida. U nekim realizacijama, kompozicija je uglavnom bez amorfnog ili nekristalnog oblika (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida. U nekim realizacijama, kompozicija je uglavnom bez soli (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1 -il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida.

[0072] U nekim realizacijama kompozicije koja sadrži Oblik IV (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden- 1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, najmanje oko 0.1%, najmanje oko 0.3%, najmanje oko 0.5%, najmanje oko 0.8%, najmanje oko 1.0%, najmanje oko 5,0%, najmanje oko 10%, najmanje oko 20%, najmanje oko 30%, najmanje oko 40%, najmanje oko 50%, najmanje oko 60%, najmanje oko 70%, najmanje oko 80% , najmanje oko 85%, najmanje oko 90%, najmanje oko 95%, najmanje oko 96%, najmanje oko 97%, najmanje oko 98%, najmanje oko 99%, ili najmanje 99.9% težinskih od ukupne kompozicije je Oblik IV. U nekim realizacijama kompozicije koja sadrži Oblik IV (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, najmanje oko 0.1%, najmanje oko 0.3%, najmanje oko 0.5%, najmanje oko 0.8%, najmanje oko 1.0%, najmanje oko 5.0%, najmanje oko 10%, najmanje oko 20%, najmanje oko 30%, najmanje oko 40%, najmanje oko 50%, najmanje oko 60%, najmanje oko 70%, najmanje oko 80%, najmanje oko 85%, najmanje oko 90%, najmanje oko 95%, najmanje oko 96%, najmanje oko 97%, najmanje oko 98%, najmanje oko 99%, ili najmanje 99.9% težinskih (R )-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida egzistira kao Oblik IV.

[0073] U nekim realizacijama, obezbeđena je kompozicija koja sadrži Oblik I i Oblik IV (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida. U nekim realizacijama, Oblik I i Oblik IV su prisutni u težinskom odnosu od 99 prema 1, 90 prema 10, 80 prema 20, 70 prema 30, 60 prema 40, 50 prema 50, 40 prema 60, 30 prema 70, 20 prema 80, 10 prema 90 ili 1 prema 99. U nekim realizacijama, težinski odnos Oblika I prema Obliku IV je između 90 prema 10 i 99 prema 1. U nekim realizacijama kompozicije koja sadrži Oblik I i Oblik IV, najmanje oko 0.1%, najmanje oko 0.3%, najmanje oko 0.5%, najmanje oko 0.8%, najmanje oko 1.0%, najmanje oko 5.0%, najmanje oko 10%, najmanje oko 20%,najmanje oko 30%, najmanje oko 40%, najmanje oko 50%, najmanje oko 60%, najmanje oko 70%, najmanje oko 80%, najmanje oko 85%, najmanje oko 90%, najmanje oko 95%, najmanje oko 96%, najmanje oko 97%, najmanje oko 98%, najmanje oko 99%, ili najmanje 99.9% težinskih je Oblik I. U nekim realizacijama kompozicije koja sadrži Oblik I i Oblik IV, najmanje oko 0.1%, najmanje oko 0.3%, najmanje oko 0.5%, najmanje oko 0.8%, najmanje oko 1.0%, najmanje oko 5.0%, najmanje oko 10%, najmanje oko 20%, najmanje oko 30%, najmanje oko 40%, najmanje oko 50%, najmanje oko 60%, najmanje oko 70%, najmanje oko 80%, najmanje oko 85%, najmanje oko 90 %, najmanje oko 95%, najmanje oko 96%, najmanje oko 97%, najmanje oko 98%, najmanje oko 99%, ili najmanje 99.9% težinskih (R)-N-(5-( 5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida je u Obliku I. U nekim realizacije kompozicije koja sadrži Oblik I i Oblik IV, najmanje oko 0.1%, najmanje oko 0.3%, najmanje oko 0.5%, najmanje oko 0.8%, najmanje oko 1.0%, najmanje oko 5.0%, najmanje oko 10%, najmanje oko 20%, najmanje oko 30%, najmanje oko 40%, najmanje oko 50%, najmanje oko 60%, najmanje oko 70%, najmanje oko 80%, najmanje oko 85% , najmanje oko 90%, najmanje oko 95%, najmanje oko 96%, najmanje oko 97%, najmanje oko 98%, najmanje oko 99%, ili najmanje 99.9% težinskih od ukupne kompozicije je u Obliku IV. U nekim realizacijama kompozicije koja sadrži Oblik I i Oblik IV, najmanje oko 0.1%, najmanje oko 0.3%, najmanje oko 0.5%, najmanje oko 0.8%, najmanje oko 1.0%, najmanje oko 5,0%, na najmanje oko 10%, najmanje oko 20%, najmanje oko 30%, najmanje oko 40%, najmanje oko 50%, najmanje oko 60%, najmanje oko 70%, najmanje oko 80%, najmanje oko 85%, najmanje oko 90%, najmanje oko 95%, najmanje oko 96%, najmanje oko 97%, najmanje oko 98%, najmanje oko 99%, ili najmanje 99.9% težinskih (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida je u Obliku IV.

[0074] U nekim realizacijama, obezbeđena je kompozicija koja sadrži Oblik V (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida. U nekim realizacijama, kompozicija je u suštini bez najmanje jednog, najmanje dva, najmanje tri ili bez svih polimorfnih Oblika I-IV i VI (R)-N-(5-(5-etil-1,2),4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol4-karboksamida. U nekim realizacijama, kompozicija je uglavnom bez amorfnog ili nekristalnog oblika (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid. U nekim realizacijama, kompozicija je uglavnom bez soli (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1 -il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida.

[0075] U nekim realizacijama kompozicije koja sadrži Oblik V (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, najmanje oko 0.1%, najmanje oko 0.3%, najmanje oko 0.5 %, najmanje oko 0.8%, najmanje oko 1.0%, najmanje oko 5.0%, najmanje oko 10%, najmanje oko 20%, najmanje oko 30%, najmanje oko 40%, najmanje oko 50%, najmanje oko 60%, najmanje oko 70%, najmanje oko 80%, najmanje oko 85%, najmanje oko 90%, najmanje oko 95%, najmanje oko 96%, najmanje oko 97%, najmanje oko 98%, najmanje oko 99%, ili najmanje 99.9% od ukupne težine kompozicije je Oblik V. U nekim realizacijama kompozicije koja sadrži Oblik V (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, najmanje oko 0.1%, najmanje oko 0.3% , najmanje oko 0.5%, najmanje oko 0.8%, najmanje oko 1.0%, najmanje oko 5.0%, najmanje oko 10%, najmanje oko 20%, najmanje oko 30%, najmanje oko 40%, na najmanje oko 50%, najmanje oko 60%, najmanje oko 70%, najmanje oko 80%, najmanje oko 85%, najmanje oko 90%, najmanje oko 95%, najmanje oko 96%, najmanje oko 97%, najmanje oko 98%, najmanje oko 99%, ili najmanje 99.9% po masi (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida egzistira kao Oblik V.

[0076] U nekim realizacijama, obezbeđena je kompozicija koja sadrži Oblik VI (R)- N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida. U nekim realizacijama, kompozicija je u suštini bez najmanje jednog, najmanje dva, najmanje tri ili svih polimorfnih Oblika IV (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazola)-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid. U nekim realizacijama, kompozicija je uglavnom bez amorfnog ili nekristalnog oblika (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida. U nekim realizacijama, kompozicija je uglavnom bez soli (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida.

[0077] U nekim realizacijama kompozicije koja sadrži Oblik VI (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, najmanje oko 0.1%, najmanje oko 0.3%, najmanje oko 0.5%, najmanje oko 0.8%, najmanje oko 1.0%, najmanje oko 5.0%, najmanje oko 10%, najmanje oko 20%, najmanje oko 30%, najmanje oko 40%, najmanje oko 50%, najmanje oko 60%, najmanje oko 70%, najmanje oko 80% , najmanje oko 85%, najmanje oko 90%, najmanje oko 95%, najmanje oko 96%, najmanje oko 97%, najmanje oko 98%, najmanje oko 99%, ili najmanje 99.9% težinskih od ukupnog kompozicije je Oblik VI. U nekim realizacijama kompozicije koja sadrži Oblik VI (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, najmanje oko 0.1%, najmanje oko 0.3%, najmanje oko 0.5%, najmanje oko 0.8%, najmanje oko 1.0%, najmanje oko 5.0%, najmanje oko 10%, najmanje oko 20%, najmanje oko 30%, najmanje oko 40%, najmanje oko 50%, najmanje oko 60%, najmanje oko 70%, najmanje oko 80%, najmanje oko 85%, najmanje oko 90%, najmanje oko 95%, najmanje oko 96%, najmanje oko 97 %, najmanje oko 98%, najmanje oko 99%, ili najmanje 99.9% težinskih (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida egzistira kao Oblik VI.

[0078] U nekim realizacijama, obezbeđena je tableta ili kapsula koja sadrži jedan ili više ovde opisanih polimorfnih oblika (npr. Oblici I, II, III, IV, V, VI ili njihova smeša), i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača. U nekim realizacijama, obezbeđena je tableta ili kapsula koja sadrži u suštini čist polimorfni Oblik I (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača. U nekim realizacijama, obezbeđena je tableta ili kapsula koja sadrži u suštini čist polimorfni Oblik II (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača. U nekim realizacijama, obezbeđena je tableta ili kapsula koja sadrži u suštini čist polimorfni Oblik III (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1Hpirazol-4-karboksamida i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača. U nekim realizacijama, obezbeđena je tableta ili kapsula koja sadrži u suštini čist polimorfni Oblik IV (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača. U nekim realizacijama, obezbeđena je tableta ili kapsula koja sadrži u suštini čist polimorfni Oblik V (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača. U nekim realizacijama, obezbeđena je tableta ili kapsula koja sadrži u suštini čist polimorfni Oblik VI (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro- 1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača.

Metoda pripreme

Oblik I

[0079] U nekim realizacijama, obezbeđena je metoda pripreme polimorfnog Oblika I (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, koja uključuje: (1) formiranje smeše (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida i rastvarača; i (2) hlađenje smeše iz koraka (1) ili uklanjanje rastvarača iz smeše iz koraka (1). U nekim realizacijama, rastvarač sadrži alkohol (npr. metanol, etanol ili propanol), acetat (npr. izopropil acetat ili etil acetat), etar (npr. metil t-butil etar, dietil etar ili 2-metil tetrahidrofuran), keton (npr. metil etil keton ili metil izobutil keton), nitril (npr. acetonitril), amid (npr. N,N-Dimetilformamid), nearomatični ugljovodonik (npr. heksan), aromatični ugljovodonik (npr. toluen) ili vodu, ili njihovu smešu. U nekim realizacijama, rastvarač sadrži aceton, acetonitril (ACN), dihlorometan (DCM), 1,4-dioksan, N,N-Dimetilformamid (DMF), etanol (EtOH), metanol (MeOH), 2-Metiltetrahidrofuran (2-MeTHF), 2-propanol (IPA), tetrahidrofuran (THF), vodu, dietil etar (Et2O), metil etil keton (MEK), toluen, vodu, etil acetat ili heksan, ili njihova smešu. U nekim realizacijama, rastvarač sadrži DCM. U nekim realizacijama, korak (1) uključuje zagrevanje smeše na povišenu temperaturu (npr. temperaturu višu od sobne temperature) od oko 80 °C, oko 75 °C, oko 70 °C, oko 65 °C, oko 60 °C, oko 55 °C, oko 50 °C, oko 45 °C, oko 40 °C ili oko 35 °C. U nekim realizacijama, korak (1) se izvodi na sobnoj temperaturi. U nekim realizacijama, korak (2) uključuje uklanjanje rastvarača iz smeše iz koraka (1). Podrazumeva se da se Oblik I takođe može pripremiti korišćenjem odgovarajuće metode kao što je opisano u Primeru 6 u nastavku.

[0080] U nekim realizacijama, metoda pripreme polimorfnog Oblika I (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida dalje obuhvata metodu pripreme (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4karboksamida, koja obuhvata: (1) reakciju terc-butil N-[(1R)-5-(N-hidroksikarbamimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il] karbamata sa propanoil propanoatom, čime se formira terc-butil N-[(1R)-5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]karbamat; (2) reakciju terc-butil N-[(1R)-5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]karbamata sa trifluorosirćetnom kiselinom (TFA), čime se formira (1R)-5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-amin; i (3) reakciju (1R)-5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina sa 1-metil-1H-pirazolom-4-karboksilnom kiselinom, čime se formira (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid.

Oblik II

[0081] U nekim realizacijama je data metoda za pripremu polimorfnog Oblika II (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, koja uključuje mlevenje polimorfnog Oblika I (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol)-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida u vodi. U nekim realizacijama, obezbeđena je metoda pripreme polimorfnog Oblika II (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, koja uključuje (1) formiranje smeše polimorfnog Oblika I (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4- oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida i rastvarača, pri čemu rastvarač sadrži alkohol (npr. metanol, etanol, ili propanol); i (2) hlađenje smeše iz koraka (1). U nekim realizacijama, rastvarač sadrži etanol. U nekim realizacijama, korak (1) uključuje zagrevanje smeše na povišenu temperaturu kao što je oko 80 °C, oko 75 °C, oko 70 °C, oko 65 °C, oko 60 °C, oko 55 °C, oko 50 °C, oko 45 °C, oko 40 °C ili oko 35 °C. U nekim realizacijama, korak (1) uključuje zagrevanje smeše na oko 60 °C. U nekim realizacijama, anti-rastvarač se dodaje pre nego što se izvede korak (2). U nekim realizacijama, anti-rastvarač je voda. U nekim realizacijama, korak (2) uključuje hlađenje smeše iz koraka (1) na temperaturu nižu od temperature na kojoj se izvodi korak (1), kao što je hlađenje smeše iz koraka (1) na oko 20 °C, oko 15 °C, oko 10 °C, oko 5 °C, oko 0 °C, oko -5 °C, oko -10 °C, oko -15 °C ili oko -20 °C. Podrazumeva se da se Oblik II takođe može pripremiti korišćenjem odgovarajuće metode kao što je opisano u Primeru 6 u nastavku.

Smeša Oblika I i III

[0082] U nekim realizacijama je data metoda pripreme smeše polimorfnih Oblika I i III (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, koja uključuje (1) formiranje smeše polimorfnog Oblika I (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida i rastvarača, pri čemu rastvarač sadrži etar (npr. metil t-butil etar, dietil etar, 2-metil tetrahidrofuran ili dioksan) ili nearomatski ugljovodonik (npr. heksan), ili njihovu smešu; (2) hlađenje smeše iz koraka (1). U nekim realizacijama, rastvarač sadrži heksan ili dioksan ili njihovu smešu. U nekim realizacijama, korak (1) uključuje zagrevanje smeše na povišenu temperaturu kao što je oko 80 °C, oko 75 °C, oko 70 °C, oko 65 °C, oko 60 °C, oko 55 °C, oko 50 °C, oko 45 °C, oko 40 °C ili oko 35 °C. U nekim realizacijama, korak (1) se izvodi na oko 60 °C. U nekim realizacijama se dodaje anti-rastvarač pre nego što se izvede korak (2). U nekim realizacijama, anti-rastvarač je voda. U nekim realizacijama, korak (2) uključuje hlađenje smeše iz koraka (1) na temperaturu nižu od temperature na kojoj se izvodi korak (1), kao što je hlađenje smeše iz koraka (1) na oko 20 °C, oko 15 °C, oko 10 °C, oko 5 °C, oko 0 °C, oko -5 °C, oko -10 °C, oko -15 °C ili oko -20 °C. Podrazumeva se da se smeša Oblika I i III takođe može pripremiti korišćenjem odgovarajuće metode kao što je opisano u Primeru 6 u nastavku.

Oblik IV

[0083] U nekim realizacijama, obezbeđena je metoda za pripremu polimorfnog Oblika IV (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3- dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, koji sadrži: (1) formiranje smeše (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida i rastvarača, pri čemu rastvarač sadrži nitril (npr. acetonitril (ACN)) ili vodu ili njihovu smešu; i (2) hlađenje smeše iz koraka (1). U nekim realizacijama, rastvarač sadrži ACN ili vodu ili njihovu smešu. U nekim realizacijama, rastvarač sadrži ACN ili smešu ACN i vode. U nekim realizacijama, korak (1) uključuje zagrevanje smeše ili rastvarača na povišenu temperaturu kao što je oko 80 °C, oko 75 °C, oko 70 °C, oko 65 °C, oko 60 °C, oko 55 °C, oko 50 °C, oko 45 °C, oko 40 °C ili oko 35 °C. U nekim realizacijama, korak (1) uključuje zagrevanje smeše ili rastvarača na oko 80 °C. U nekim realizacijama, korak (2) uključuje hlađenje smeše iz koraka (1) na temperaturu nižu od temperature na kojoj se izvodi korak (1), kao što je hlađenje smeše iz koraka (1) na oko 20 °C, oko 15 °C, oko 10 °C, oko 5 °C, oko 0 °C, oko -5 °C, oko -10 °C, oko -15 °C ili oko -20 °C. U nekim realizacijama, korak (2) uključuje hlađenje smeše iz koraka (1) na oko 20 °C.

[0084] U nekim realizacijama,metoda pripreme polimorfnog Oblika IV (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida sadrži dalje dobijanje (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, koji obuhvata: (1) reakciju 1-metil-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline sa (R)-1-amino-2,3- dihidro-1H-inden-5-karbonitril hidrohloridom, čime se formira (R)-N-(5-cijano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid; (2) reakciju (R)-N-(5-cijano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida sa hidroksilaminom, pri čemu nastaje (R,Z )-N-(5-(N'-hidroksikarbamimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid; i (3) reakciju R,Z)-N-(5-(N'-hidroksikarbamidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida sa propionskom kiselinom.

Oblik V

[0085] U nekim realizacijama, obezbeđena je metoda za pripremu polimorfnog Oblika V (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, koja obuhvata: (1) formiranje smeše (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida i rastvarača, pri čemu rastvarač sadrži acetat (npr. izopropil acetat ili etil acetat); i (2) hlađenje smeše iz koraka (1). U nekim realizacijama, rastvarač sadrži etil acetat. U nekim realizacijama, korak (1) uključuje mešanje (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il )-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida i rastvarača na sobnoj temperaturi. U nekim realizacijama, korak (2) uključuje hlađenje smeše iz koraka (1) na temperaturu nižu od temperature na kojoj se izvodi korak (1), kao što je hlađenje smeše iz koraka (1) na oko 15 °C, oko 10 °C, oko 5 °C, oko 0 °C, oko -5 °C, oko -10 °C, oko -15 °C ili oko -20 °C. U nekim realizacijama, korak (2) uključuje hlađenje smeše iz koraka (1) na oko 5 °C. U nekim realizacijama, metoda dalje uključuje odvajanje polimorfa koji postoji u oblicima dugih iglica. U nekim realizacijama, metoda uključuje: (1) formiranje smeše (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H- inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4karboksamid i rastvarač, pri čemu rastvarač sadrži etil acetat; (2) hlađenje smeše iz koraka (1) na oko 5 °C; i (3) odvajanje polimorfa koji egzistira u oblicima dugih iglica.

Oblik VI

[0086] U nekim realizacijama, obezbeđena je metoda za pripremu polimorfnog Oblika VI (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, koja obuhvata: (1) formiranje smeše (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida i rastvarača, pri čemu rastvarač sadrži nitril (npr. acetonitril ( ACN)) i vodu; i (2) mešanje smeše iz koraka (1). U nekim realizacijama, rastvarač sadrži ACN i vodu. U nekim realizacijama, smeša pripremljena u koraku 1 je skoro zasićen rastvor, zasićeni rastvor ili suspenzija. U nekim realizacijama, smeša pripremljena u koraku 1 uključuje kombinovanje čvrstog oblika (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida i rastvarača, pri čemu čvrsti oblik (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida sadrži Oblik I, Oblik IV, Oblik V ili bilo koju njihovu kombinaciju. U nekim realizacijama, čvrsti oblik sadrži Oblik VI u kombinaciji sa drugim čvrstim oblikom (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida (npr. Oblici I, IV ili V). U nekim realizacijama, čvrsti oblik (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)- 1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida sadrži kombinaciju Oblika IV i Oblika VI. U nekim realizacijama, korak (2) uključuje mešanje smeše na temperaturi između oko 0°C i oko 30°C, između oko 0°C i oko 25°C, između oko 0°C i oko 20°C, između oko 0°C i oko 15°C, ili između oko 0°C i oko 10°C. U nekim realizacijama, korak (2) uključuje hlađenje smeše iz koraka (1) na temperaturu nižu od temperature na kojoj se izvodi korak (1), kao što je hlađenje smeše iz koraka (1) na između oko 0°C i oko 20°C, između oko 0°C i oko 15°C, ili između oko 0°C i oko 10°C. U nekim realizacijama, korak (2) uključuje hlađenje smeše iz koraka (1) na temperaturu od oko 20 °C, oko 15 °C, oko 12 °C, oko 10 °C, oko 8 °C, oko 5 °C, oko 2°C ili oko 0°C.

Metode Upotrebe

[0087] pozivanje na metode lečenja terapijom ili operacijom ili in vivo metode dijagnoze u ovom opisu treba tumačiti kao pozivanje na jedinjenja, farmaceutske kompozicije i lekove za upotrebu u tim metodama.

[0088] Polimorfni oblici i kompozicije koje su ovde date se mogu koristiti za lečenje ili prevenciju bolesti ili stanja kod pojedinca ili subjekta.

[0089] Bez vezivanja za teoriju, veruje se da polimorfni oblici i kompozicije deluju tako što inhibiraju miozin. Ova inhibicija potencijalno smanjuje broj nezavisnih miozinskih glava koje stupaju u interakciju sa aktinskim filamentima smanjujući iznos kontrakcije. Smanjenje kontrakcije srčanog mišića može biti važno za lečenje srčanih bolesti kod kojih je prekomerna kontrakcija problem. U nekim realizacijama su date metode lečenja ili prevencije srčanih bolesti kod pojedinca ili subjekta, koje se sastoje od administriranja pojedincu ili subjektu kome je to potrebno polimorfnog oblika ili kompozicije koji su ovde dati. U nekim realizacijama, date su metode lečenja ili prevencije srčanih bolesti kod subjekta kome je to potrebno, koje se sastoje od administriranja subjektu terapeutski efikasne količine polimorfnog oblika ili kompozicije koji su ovde dati. U nekim realizacijama su date metode lečenja srčanih bolesti kod subjekta kome je to potrebno, koje se sastoje od administriranja subjektu terapeutski efikasne količine polimorfnog oblika ili kompozicije koji su ovde dati. U nekim realizacijama, date su metode lečenja utvrđene ili dijagnostikovane srčane bolesti kod subjekta kome je to potrebno, koje se sastoje od administriranja subjektu terapeutski efikasne količine polimorfnog oblika ili kompozicije koji su ovde dati. U nekim realizacijama, date su metode prevencije srčanih bolesti kod subjekta kome je to potrebno koje se sastoje od administriranja subjektu terapeutski efikasne količine polimorfnog oblika ili kompozicije koji su ovde dati.

[0090] Ovde je takođe obezbeđena upotreba polimorfnog oblika ili kompozicije koji su ovde dati u proizvodnji leka za lečenje srčane bolesti kod subjekta. U nekim aspektima, dat je polimorfni oblik kako je ovde opisano za upotrebu u metodi lečenja ljudskog ili ž ivotinjskog tela pomoću terapije. U nekim realizacijama, ovde je obezbeđen polimorfni oblik, kao što je Oblik I, II, III, IV, V ili VI, ili njegova kompozicija, za upotrebu u metodi lečenja ljudskog ili životinjskog tela terapijom. U nekim realizacijama, ovde je obezbeđen polimorfni oblik, kao što je Oblik I, II, III, IV, V ili VI, ili njegova kompozicija, za upotrebu u lečenju ili prevenciji bolesti srca. U nekim realizacijama, ovde je obezbeđen polimorfni oblik, kao što je Oblik I, II, III, IV, V ili VI, ili njegova kompozicija, za upotrebu u lečenju srčanih bolesti. U nekim realizacijama, ovde je obezbeđen polimorfni oblik, kao što je Oblik I, II, III, IV, V ili VI, ili njegova kompozicija, za upotrebu u lečenju utvrđene ili dijagnostikovane bolesti srca. U drugim realizacijama, ovde je obezbeđen polimorfni oblik, kao što je Oblik I, II, III, IV, V ili VI, ili njegova kompozicija, za upotrebu u prevenciji bolesti srca. U nekim realizacijama, ovde je obezbeđen polimorfni oblik, kao što je Oblik I, II, III, IV, V ili VI, ili njegova kompozicija, za upotrebu u lečenju bolesti ili stanja povezanih sa HCM. U nekim realizacijama, ovde je obezbeđen polimorfni oblik, kao što je Oblik I, II, III, IV, V ili VI, ili njegova kompozicija, za upotrebu u lečenju bolesti ili stanja povezanih sa sekundarnim zadebljanjem zida leve komore. U nekim realizacijama, ovde je obezbeđen polimorfni oblik, kao što je Oblik I, II, III, IV, V ili VI, ili njegova kompozicija, za upotrebu u ublažavanju simptoma povezanog sa srčanom bolešću. U drugim realizacijama, ovde je obezbeđen polimorfni oblik, kao što je Oblik I, II, III, IV, V ili VI, ili njegova kompozicija, za upotrebu u smanjenju rizika od simptoma povezanog sa srčanom bolešću. U drugim realizacijama, ovde je dat polimorfni oblik, kao što je Oblik I, II, III, IV, V ili VI, ili njegova kompozicija, za upotrebu u lečenju bolesti ili stanja povezanog sa malim volumenom leve komore, obliteracijom komore, hiperdinamičkom kontrakcijom leve komore, opstrukcijom protoka krvi iz leve komore, hipertrofijom srca, malim srčanim udarnim volumenom, poremećenom relaksacijom leve komore, visokim pritiskom punjenja leve komore, ishemijom miokarda ili fibrozom srca. U određenim realizacijama, ovde je dat polimorfni oblik, kao što je Oblik I, II, III, IV, V ili VI, ili njegova kompozicija, za upotrebu u lečenju bolesti ili stanja povezanog sa malim volumenom leve komore i obliteracijom komore, hiperdinamičkom kontrakcijom leve komore, ishemijom miokarda ili fibrozom srca. U nekim realizacijama, ovde je obezbeđen polimorfni oblik, kao što je Oblik I, II, III, IV, V ili VI, ili njegova kompozicija, za upotrebu u lečenju mišićnih distrofija. U nekim realizacijama, ovde je obezbeđen polimorfni oblik, kao što je Oblik I, II, III, IV, V ili VI, ili njegova kompozicija, za upotrebu u lečenju bolesti skladištenja glikogena. U drugim realizacijama, ovde je obezbeđen polimorfni oblik, kao što je Oblik I, II, III, IV, V ili VI, ili njegova kompozicija, za upotrebu u modulaciji srčanih sarkomera, kao što je inhibicija srčanih sarkomera. U još drugim realizacijama, ovde je obezbeđen polimorfni oblik, kao što je Oblik I, II, III, IV, V ili VI, ili njegova kompozicija, za upotrebu u potencijaciji srčanog miozina.

[0091] U nekim realizacijama, subjekt je sisar. U nekim realizacijama, subjekt je miš, pacov, pas, mačka, svinja, ovca, konj, krava ili čovek. U nekim realizacijama, subjekt je čovek. U nekim realizacijama, subjekt ima utvrđenu ili dijagnostikovanu bolest srca. U nekim realizacijama, subjekt je uspostavio ili dijagnostikovao hipertrofičnu kardiomiopatiju (HCM). U nekim realizacijama, subjekt je izložen riziku od razvoja srčanih bolesti. U nekim realizacijama, subjekt ima mutaciju koja povećava rizik od srčanih bolesti. U nekim realizacijama, subjekt ima mutaciju koja povećava rizik od hipertrofične kardiomiopatije (HCM). U nekim realizacijama, mutacija je sarkomerna mutacija. U nekim realizacijama, mutacija je mutacija teškog lanca miozina β (MHC-β), troponina T srčanog mišića (cTnT), alfa-1 lanca tropomiozina (TPM1), srčanog tipa proteina C koji vezuje miozin (MYBPC3), srčanog troponina I (cTnI), esencijalnog lakog lanca miozina (ELC), titina (TTN), regulatornog lakog lanca miozina 2 ventrikularna/izoforma srčanog mišića (MLC-2), alfa aktina srčanog mišića, mišićnog LIM proteina (MLP), ili gama 2 subjedinice adenozin monofosfat aktivirane protein kinaze (PRKAG2). U nekim realizacijama, mutacija je mutacija u MHC-β. U nekim realizacijama, subjekt je uspostavio ili dijagnostikovao hipertrofičnu kardiomiopatiju bez potvrđene genetske etiologije.

[0092] U nekim realizacijama, subjekt ima visok rizik od progresivnih simptoma. U nekim realizacijama, subjekt ima visok rizik od atrijalne fibrilacije, ventrikularnih tahiaritmija, moždanog udara i/ili iznenadne smrti. U nekim realizacijama, subjekt ima smanjeni kapacitet vežbanja. U nekim realizacijama smanjeni kapacitet vežbanja je u poređenju sa kontrolnom populacijom odgovarajućeg uzrasta. U nekim realizacijama, subjekt je podoban za hiruršku intervenciju ili perkutanu ablaciju za lečenje bolesti srca.

[0093] U nekim realizacijama, bolest srca je hipertrofična kardiomiopatija (HCM). U nekim realizacijama, bolest srca je opstruktivna HCM. U nekim realizacijama, bolest srca je neopstruktivna HCM. U nekim realizacijama, HCM je povezana sa sarkomernom mutacijom. U nekim realizacijama, HCM je povezana sa nesarkomernom mutacijom. U nekim realizacijama, bolest srca je opstruktivna ili neopstruktivna HCM uzrokovana sarkomernim i/ili nesarkomernim mutacijama. U nekim realizacijama, sarkomerna mutacija je mutacija u teškom lancu miozina β (MHC-β), troponinu T srčanog mišića (cTnT), alfa-1 lancu tropomiozina (TPM1), srčanom tipu proteina C koji vezuje miozin (MYBPC3), srčanom troponinu I (cTnI), esencijalnom lakom lancu miozina (ELC), titinu (TTN), regulatornom lakom lancu miozina 2 ventrikularna/izoforma srčanog mišića (MLC-2), alfa aktin srčanog mišića ili mišićni LIM protein (MLP). U nekim realizacijama, sarkomerna mutacija je mutacija u MHC-β. U nekim realizacijama, ne-sarkomerna mutacija je mutacija u nekatalitičkoj podjedinici gama 2 (PRKAG2) aktiviranoj protein kinazom AMP.

[0094] U nekim realizacijama, ovde su date metode lečenja bolesti ili stanja povezanih sa HCM, koje se sastoje od administriranja pojedincu ili subjektu kome je to potrebno, polimorfnog oblika ili kompozicije koji su ovde dati. U nekim realizacijama, bolest ili stanje je Fabrijeva bolest, Danonova bolest, mitohondrijalne kardiomiopatije ili Nunanov sindrom.

[0095] Ovde je takođe obezbeđena upotreba polimorfnog oblika ili kompozicije koji su ovde dati u proizvodnji leka za lečenje bolesti ili stanja povezanih sa HCM.

[0096] U nekim realizacijama, bolest srca je zatajenje srca sa očuvanom frakcijom istiskivanja (HFpEF). U nekim realizacijama, bolest srca je dijastolna disfunkcija. U nekim realizacijama, bolest srca je kardiomiopatija. U nekim realizacijama, bolest srca je primarna ili sekundarna restriktivna kardiomiopatija. U nekim realizacijama, bolest srca je stanje ili simptomi uzrokovani bolešću koronarne arterije. U nekim realizacijama, bolest srca je infarkt miokarda ili angina pektoris. U nekim realizacijama, bolest srca je opstrukcija izlaznog trakta leve komore. U nekim realizacijama, bolest srca je hipertenzivna bolest srca. U nekim realizacijama, bolest srca je urođena bolest srca. U nekim realizacijama, bolest srca je ishemija srca i/ili koronarna bolest srca. U nekim realizacijama, bolest srca je dijabetička bolest srca. U drugim realizacijama, bolest srca je kongestivna srčana insuficijencija. U nekim realizacijama, bolest srca je zatajenje desnog srca. U drugim realizacijama, bolest srca je kardiorenalni sindrom. U nekim realizacijama, bolest srca je infiltrativna kardiomiopatija. U nekim realizacijama, bolest srca je stanje koje je ili je povezano sa srčanom senescencijom ili dijastolnom disfunkcijom zbog starenja. U nekim realizacijama, bolest srca je stanje koje je ili je povezano sa hipertrofijom leve komore i/ili koncentričnim remodeliranjem leve komore.

[0097] U nekim realizacijama, date su metode lečenja bolesti ili stanja povezanih sa sekundarnim zadebljanjem zida leve komore kod pojedinca ili subjekta, koje se sastoje od administriranja pojedincu ili subjektu kome je to potrebno polimorfnog oblika ili kompozicije koji su ovde dati. U nekim realizacijama, bolest je hipertenzija, valvularne bolesti srca (stenoza aorte, regurgitacija mitralne valvule), metabolički sindromi (dijabetes, gojaznost), poslednji stadijum bolesti bubrega, skleroderma, apneja u snu, amiloidoza, Fabrijeva bolest, Fridrihova ataksija, Danonova bolest, Nunanov sindrom ili Pompeova bolest.

[0098] Ovde je takođe obezbeđena upotreba polimorfnog oblika ili kompozicije koji su ovde dati u proizvodnji leka za lečenje bolesti ili stanja povezanih sa sekundarnom hipertrofijom miokarda leve komore.

[0099] U nekim realizacijama su date metode za ublažavanje simptoma povezanog sa bolešću srca kod subjekta, koje se sastoje od administriranja pojedincu ili subjektu kojem je to potrebno polimorfnog oblika ili kompozicije koji su ovde dati, pri čemu je simptom jedno ili više od sledećeg slaba ili smanjena srčana elastičnost, slaba ili smanjena dijastolna relaksacija leve komore, abnormalni pritisak u levoj pretkomori (npr. abnormalno visok pritisak u levoj pretkomori), paroksizmalna ili trajna atrijalna fibrilacija, povećani pritisak u levom atriju i plućnim kapilarima, povećani dijastolni pritisak leve komore, sinkopa, relaksacija komora tokom dijastole, ventrikularna fibroza, hipertrofija leve komore, masa leve komore, hipertrofija leve komore, midventrikularna opstrukcija, povećan sistolni prednji pokret mitralnog zaliska, opstrukcija izlaznog trakta leve komore, bol u grudima, presinkopa, abnormalni kapacitet vežbanja i zamor.

[0100] U nekim realizacijama su date metode lečenja bolesti ili stanja povezanih sa malim volumenomom leve komore, obliteracijom komore, hiperdinamičkom kontrakcijom leve komore, opstrukcijom protoka krvi iz leve komore, hipertrofijom srca, malim udarnim volumenom srca, oštećenom relaksacijom leve komore, visokim pritiskom punjenja leve komore, ishemijom miokarda ili fibrozom srca kod pojedinca ili subjekta, koje uključuju administriranje pojedincu ili subjektu kome je to potrebno polimorfnog oblika ili kompozicije koji su ovde dati.

[0101] U nekim realizacijama, date su metode lečenja bolesti ili stanja povezanih sa malim volumenom leve komore i obliteracijom komore, hiperdinamičkom kontrakcijom leve komore, ishemijom miokarda ili fibrozom srca kod pojedinca ili subjekta, koje uključuju administriranje pojedincu ili subjektu kome je to potrebno, polimorfnog oblika ili kompozicije koji su ovde dati.

[0102] Ovde je takođe predviđena upotreba polimorfnog oblika ili kompozicije koji je ovde dat u proizvodnji leka za lečenje bolesti ili stanja povezanog sa malim volumenom leve komore i obliteracijom komore, hiperdinamičkom kontrakcijom leve komore, ishemijom miokarda ili fibrozom srca.

[0103] U nekim realizacijama, date su metode lečenja mišićnih distrofija kod pojedinca ili subjekta (npr. Duchenneova mišićna distrofija), koje se sastoje od administriranja pojedincu ili subjektu kome je to potrebno polimorfnog oblika ili kompozicije koji su ovde dati. Ovde je takođe predviđena upotreba polimorfnog oblika ili kompozicije koji su ovde dati u proizvodnji leka za lečenje mišićnih distrofija (npr. Duchenneova mišićna distrofija).

[0104] U nekim realizacijama, date su metode lečenja bolesti skladištenja glikogena kod pojedinca ili subjekta, koje se sastoje od administriranja pojedincu ili subjektu kome je to potrebno polimorfnog oblika ili kompozicije koji su ovde dati. Ovde je takođe predviđena upotreba polimorfnog oblika ili kompozicije koji su ovde dati u proizvodnji leka za lečenje bolesti skladištenja glikogena.

[0105] Takođe su obezbeđene metode za modulisanje srčanih sarkomera kod pojedinca ili subjekta koje uključuju administriranje pojedincu ili subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine najmanje jednog hemijskog entiteta kako je ovde opisano. U nekim realizacijama su date metode inhibicije srčanih sarkomera, koje uključuju dovođenje u kontakt srčanih sarkomera sa najmanje jednim hemijskim entitetom kako je ovde opisano, kao što je polimorfni oblik ili kompozicija koja je ovde data. Ovde je dodatno predviđena upotreba najmanje jednog hemijskog entiteta kako je ovde opisano, kao što je polimorfni oblik ili kompozicija koji su ovde dati u proizvodnji leka za inhibiciju srčanih sarkomera kod pojedinca ili subjekta.

[0106] Takođe su date metode za potenciranje srčanog miozina kod pojedinca ili subjekta koje se sastoje od administriranja pojedincu ili subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine najmanje jednog hemijskog entiteta kako je ovde opisano, kao što je polimorfni oblik ili kompozicija koja je ovde data. Ovde je dodatno predviđena upotreba najmanje jednog hemijskog entiteta kako je ovde opisano, kao što je polimorfni oblik ili kompozicija koja je ovde data u proizvodnji leka za potenciranje srčanog miozina kod pojedinca ili subjekta.

[0107] U nekim realizacijama, metode koje su ovde date dalje obuhvataju praćenje efikasnosti tretmana. Primeri indikatora uključuju, ali nisu ograničeni na poboljšanje u jednom ili više od sledećeg: Funkcionalna klasifikacija New York Heart Association (NYHA), kapacitet vežbanja, elastičnost srca, dijastolna relaksacija leve komore, pritisak u levom atriju, paroksizmalna ili trajna atrijalna fibrilacija, pritisci u levom atriju i plućnim kapilarima, dijastolni pritisci leve komore, sinkopa, relaksacija komore tokom dijastole, ventrikularna fibroza, hipertrofija leve komore, masa leve komore, debljina zida leve komore, opstrukcija srednje šupljine leve komore, sistolni prednji pokret mitralne valvule, opstrukcija izlaznog trakta leve komore, bol u grudima, dispneja pri naporu, presinkopa, abnormalni kapacitet opterećenja i zamor. Ovi indikatori se mogu pratiti tehnikama poznatim u struci, uključujući samoizveštavanje; EKG, uključujući ambulantni EKG; ehokardiografija; MRI srca; CT; biopsija; kardiopulmonalni test fizičkim opterećenjem (CPET); i aktigrafija.

[0108] U nekim realizacijama, polimorfni oblici ili kompozicije opisane u njima smanjuju kontraktilnost kardiomiocita. U nekim realizacijama, polimorfni oblici ili kompozicije smanjuju kontraktilnost kardiomiocita za više od 40%, kao što je više od 45%, 50%, 60%, 70%, 80% ili 90%. U nekim realizacijama, polimorfni oblici ili kompozicije smanjuju kontraktilnost kardiomiocita 40%-90%, kao što je 40%-80%, 40-70%, 50%-90%, 50%-80% ili 50%-70 %. U nekim realizacijama, polimorfni oblici ili kompozicije ne menjaju značajno tranzijente kalcijuma u kardiomiocitu. U nekim realizacijama, polimorfni oblici ili kompozicije smanjuju aktivnost ATPaze u kardiomiocitu. Metode merenja kontraktilnosti, aktivnosti ATPaze i tranzijenta kalcijuma su poznate u struci, na primer, obeležavanjem kalcijuma, elektrofiziološkim snimcima i mikroskopskim imidžingom. U nekim realizacijama, polimorfni oblici ili kompozicije ne inhibiraju značajno ili ne indukuju protein citohroma P450 (CYP).

[0109] U nekim realizacijama, subjekt pre tretmana ima zid leve komore koji je deblji od normalnog. U nekim realizacijama, subjekt pre tretmana ima debljinu zida leve komore koja je veća od 15 mm, kao što je veća od 18 mm, 20 mm, 22 mm, 25 mm ili 30 mm. U nekim realizacijama, debljina zida leve komore nakon tretmana je smanjena za više od 5%, kao š to je više od 8%, 10%, 12%, 15%, 20% ili 30%. Debljina zida leve komore se može izmeriti metodama poznatim u struci, kao što su ehokardiografija, CT skeniranje ili MR srca.

[0110] U nekim realizacijama, subjekat pre lečenja ima abnormalnu srčanu fibrozu. U nekim realizacijama, abnormalna srčana fibroza je smanjena za više od 5%, kao što je više od 8%, 10%, 12%, 15%, 20% ili 30% nakon tretmana. Srčana fibroza se može meriti metodama poznatim u struci, kao što su biopsija ili MR srca.

[0111] U nekim realizacijama, subjekt pre tretmana ima smanjen kapacitet vežbanja. U nekim realizacijama, kapacitet vežbanja subjekta nakon tretmana je povećan za više od 5%, kao što je više od 8%, 10%, 12%, 15%,20% ili 30%. U nekim realizacijama, kapacitet vežbanja se meri kardiopulmonalnim testom opterećenja (CPET). CPET meri promene u potrošnji kiseonika (VO2max). Metode merenja CPET i VO2max su dobro poznate u struci (Malhotra et al., JACC: Heart Failure, 2016, 4(8): 607-616; Guazzi et al., J Amer College Cardiol, 2017, 70 (13): 1618-1636; Rowin et al., JACC: Cariovasc Imaging, 2017, 10(11):1374-1386). U nekim realizacijama, VO2max je poboljšan za više od 1 mL/kg/m<2>, kao što je više od 1.2 mL/kg/m<2>, 1.4 mL/kg/m<2>, 1.5 mL/kg/m<2>, 1.7 mL/kg/m<2>, 2 mL/kg/m<2>, 2.2 mL/kg/m<2>, 2.5 mL/kg/m<2>, 3 mL/kg/m<2>, 3.2 mL/kg/m<2>ili 3.5 mL/kg/m<2>nakon tretmana.

[0112] U nekim realizacijama, subjekt pre tretmana ima funkcionalnu klasifikaciju II, III ili IV prema New York Heart Association (NYHA). U nekim realizacijama, subjekt ima funkcionalnu klasifikaciju III ili IV prema New York Heart Association (NYHA) pre lečenja. U nekim realizacijama, subjekt pre lečenja ima funkcionalnu klasifikaciju IV prema New York Heart Association (NYHA). U nekim realizacijama, subjekt nakon tretmana ostaje u istoj NYHA funkcionalnoj klasi ili ima smanjenu NYHA funkcionalnu klasu.

[0113] U nekim realizacijama, VO2max je poboljšan za više od 1 mL/kg/m<2>, kao što je više od 1.2 mL/kg/m<2>, 1.4 mL/kg/m<2>, 1.5 mL/kg/m<2>, 1.7 mL/kg /m<2>ili 2 mL/kg/m<2>i subjekt nakon tretmana ima smanjenu NYHA funkcionalnu klasu. U nekim realizacijama, VO2max je poboljšan za više od 2.5 mL/kg/m<2>, 3 mL/kg/m<2>, 3.2 mL/kg/m<2>ili 3.5 mL/kg/m<2>i subjekt nakon tretmana ostaje u istoj NYHA funkcionalnoj klasi ili ima smanjenu NYHA funkcionalnu klasu.

[0114] U nekim realizacijama, dnevna funkcija i/ili nivo aktivnosti subjekta se poboljšava nakon tretmana. Poboljšana dnevna funkcija i/ili nivo aktivnosti se može meriti, na primer, vođenjem dnevnika ili aktigrafijom, kao što su FITBIT® ili njima slični monitori.

[0115] U nekim realizacijama, subjekt ima jedno ili više od smanjene kratkoće daha, smanjenog bola u grudima, smanjenog opterećenja aritmijom, kao š to su atrijalna fibrilacija i ventrikularne aritmije, smanjenu incidencu srčane insuficijencije i smanjenu opstrukciju ventrikularnog odliva nakon tretmana.

Doziranja

[0116] Polimorfni oblici i kompozicije koje su ovde otkrivene i/ili opisane se administriraju u terapeutski efikasnoj dozi, npr. doza koja je dovoljna da obezbedi lečenje bolesnog stanja. Dok nivoi doze za ljude tek treba da budu optimizovani za ovde opisane hemijske entitete, generalno, dnevna doza se kreće od oko 0.01 do 100 mg/kg telesne težine; u nekim realizacijama, od oko 0.05 do 10.0 mg/kg telesne težine, a u nekim realizacijama, od oko 0.10 do 1.4 mg/kg telesne težine. Dakle, za administraciju osobi od 70 kg, u nekim realizacijama, raspon doziranja bi bio oko 0.7 do 7000 mg dnevno; u nekim realizacijama, oko 3.5 do 700.0 mg dnevno, a u nekim realizacijama, oko 7 do 100.0 mg dnevno. Količina primenjenog hemijskog entiteta će zavisiti, na primer, od subjekta i stanja bolesti koja se leči, ozbiljnosti bolesti, načina i rasporeda administracije i ocene lekara koji je prepisao lek. Na primer, primer raspona doziranja za oralnu primenu je od oko 5 mg do oko 500 mg dnevno, a primer doze za intravenoznu primenu je od oko 5 mg do oko 500 mg dnevno, svaka zavisno od farmakokinetike.

[0117] Dnevna doza je ukupna količina administrirana u jednom danu. Dnevna doza se, ali bez ograničenja, može administrirati svaki dan, svaki drugi dan, svake sedmice, svake 2 sedmice, svakog meseca ili u različitim intervalima. U nekim realizacijama, dnevna doza se administrira tokom perioda u rasponu od jednog dana do tokom celog života subjekta. U nekim realizacijama, dnevna doza se administrira jednom dnevno. U nekim realizacijama, dnevna doza se administrira u više podeljenih doza, kao što su 2, 3 ili 4 podeljene doze. U nekim realizacijama, dnevna doza se administrira u 2 podeljene doze.

[0118] Administracija ovde opisanih polimorfnih oblika i kompozicija može biti putem bilo kojeg prihvaćenog načina primene terapeutskuh sredstava uključujući, ali ne ograničavajući se na, oralnu, sublingvalnu, supkutanu, parenteralnu, intravenoznu, intranazalnu, topikalnu, transdermalnu, intraperitonealnu, intramuskularnu, intrapulmonalnu, vaginalnu, rektalnu ili intraokularnu primenu. U nekim realizacijama, polimorfni oblik ili kompozicija se administrira oralno ili intravenozno. U nekim realizacijama, polimorfni oblik ili kompozicija koja je ovde otkrivena i/ili opisana se administrira oralno.

[0119] Farmaceutski prihvatljive kompozicije uključuju čvrste, polučvrste, tečne i aerosolne oblike doziranja, kao što su tablete, kapsule, prah, tečnosti, suspenzije, supozitorije i aerosolne oblike. Polimorfni oblici koji su ovde otkriveni i/ili opisani takođe se mogu administrirati u oblicima doziranja sa produženim ili kontrolisanim oslobađanjem (npr. pilula za kontrolisano/odloženo oslobađanje, depo injekcija, osmotska pumpa ili transdermalni (uključujući elektrotransport) oblici flastera) za produženo vreme i/ili pulsno administriranje unapred određenom brzinom. U nekim realizacijama, kompozicije su obezbeđene u jediničnim doznim oblicima pogodnim za jednokratnu primenu precizne doze.

[0120] Ovde opisani polimorfni oblici se mogu administrirati sami ili u kombinaciji sa jednim ili više konvencionalnih farmaceutskih nosača ili ekscipijenata (npr. manitol, laktoza, skrob, magnezijum stearat, natrijum saharin, talk, celuloza, natrijum kroskarmeloza, glukokoza, želatin, saharoza, magnezijum karbonat). Po želji, farmaceutska kompozicija može sadržati i manje količine netoksičnih pomoćnih supstanci kao što su sredstva za vlaženje, emulgatori, sredstva za solubilizaciju, pH puferska sredstva i slično (npr. natrijum acetat, natrijum citrat, derivati ciklodekstrina, sorbitan monolaurat, trietanolamin oleat). Generalno, u zavisnosti od nameravanog načina administracije, farmaceutska kompozicija će sadržati oko 0.005% do 95%, ili oko 0.5% do 50% težinskih, jedinjenja koje je ovde otkriveno i/ili opisano. Stvarne metode pripreme takvih doznih oblika su poznate, ili će biti očigledne, stručnjacima u ovoj oblasti; na primer, pogledajte Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania.

[0121] U nekim realizacijama, kompozicije će imati oblik pilule ili tablete i stoga kompozicija može sadržati, zajedno sa polimorfnim oblikom koji je ovde otkriven i/ili opisan, jedan ili više diluenata (npr. laktoza, saharoza, dikalcijum fosfat), lubrikant (npr. magnezijum stearat) i/ili vezivo (npr. skrob, guma akacija, polivinilpirolidin, želatin, celuloza, derivati celuloze). Ostali čvrsti oblici doziranja uključuju prah, marume, rastvor ili suspenziju (npr. u propilen karbonatu, biljnim uljima ili trigliceridima) inkapsulirane u želatinskoj kapsuli.

[0122] Tečne farmaceutski primenjive kompozicije se mogu pripremiti, na primer, rastvaranjem, dispergovanjem ili suspendovanjem itd. polimorfnog oblika koji je ovde otkriven i/ili opisan i opcionih farmaceutskih aditiva u nosaču (npr. voda, fiziološki rastvor, vodena dekstroza, glicerol, glikoli, etanol ili slično) da bi se formirao rastvor ili suspenzija. Injekcije se mogu pripremiti u konvencionalnim oblicima, bilo kao tečni rastvori ili suspenzije, kao emulzije, ili u čvrstim oblicima pogodnim za rastvaranje ili suspendovanje u tečnosti pre injekcije. Procenat polimorfnog oblika sadržan u takvim parenteralnim kompozicijama zavisi, na primer, od fizičke prirode polimorfnog oblika, aktivnosti polimorfnog oblika i potreba subjekta. Međutim, procenti aktivnog sastojka od 0.01% do 10% u rastvoru su upotrebljivi i mogu biti veći ako je kompozicija čvrsta supstanca koja ć e se naknadno razblažiti do druge koncentracije. U nekim realizacijama, kompozicija će sadržati od oko 0.2 do 2% polimorfnog oblika koji je ovde otkriven i/ili opisan u rastvoru.

[0123] Farmaceutske kompozicije polimorfnih oblika i ovde opisanih kompozicija takođe se mogu administrirati u respiratorni trakt kao aerosol ili rastvor za nebulizator, ili kao mikrofini prah za insuflaciju, sam ili u kombinaciji sa inertnim nosačem kao š to je laktoza. U tom slučaju, čestice farmaceutske kompozicije mogu imati prečnik manji od 50 mikrona, ili u nekim realizacijama manji od 10 mikrona.

[0124] Osim toga, farmaceutske kompozicije mogu uključivati polimorfni oblik koji je ovde otkriven i/ili opisan i jedan ili više dodatnih medicinskih agenasa, farmaceutskih agenasa, adjuvansa i slično. Pogodna medicinska i farmaceutska sredstva uključuju ona koja su ovde opisana.

Kompleti

[0125] Takođe su obezbeđeni proizvodi i kompleti koji sadrže bilo koji od polimorfnih oblika ili ovde opisanih kompozicija. Proizvedeni artikal može sadržati kontejner sa etiketom. Pogodni kontejneri uključuju, na primer, boce, bočice i epruvete. Kontejneri mogu biti napravljeni od raznih materijala kao što su staklo ili plastika. Kontejner može sadržati farmaceutsku kompoziciju koja je ovde data. Oznaka na kontejneru može ukazivati da se farmaceutska kompozicija koristi za prevenciju, lečenje ili suzbijanje stanja koje je ovde opisano, a takođe može ukazivati na uputstva za in vivo ili in vitro upotrebu.

[0126] U jednom aspektu, ovde su obezbeđeni kompleti koji sadrže polimorfni oblik ili ovde opisanu kompoziciju i uputstva za upotrebu. Kompleti mogu sadržati uputstva za upotrebu u lečenju srčanih bolesti kod pojedinca ili subjekta kojem je to potrebno. Komplet može dodatno sadržati bilo koji materijal ili opremu koja se može koristiti u primeni polimorfnih oblika ili kompozicije, kao što su bočice, špricevi ili IV kese. Komplet može sadržati i sterilno pakovanje.

Kombinacije

[0127] Ovde opisani polimorfni oblici i kompozicije se mogu administrirati sami ili u kombinaciji sa drugim terapijama i/ili terapijskim agensima korisnim u lečenju gore navedenih poremećaja, bolesti ili stanja.

[0128] Ovde opisani polimorfni oblici i kompozicije se mogu kombinovati sa jednom ili više drugih terapija za lečenje srčanih bolesti, kao što su HCM ili HFpEF. U nekim realizacijama, jedna ili više terapija uključuju terapije koje usporavaju napredovanje srčane insuficijencije smanjenjem neurohormonske stimulacije srca i pokušavaju sa preveniraju remodeliranje srca (npr. ACE inhibitori, blokatori angiotenzinskih receptora (ARB), β-blokatori, antagonisti receptora aldosterona ili inhibitori neuralne endopeptidaze). U nekim realizacijama, jedna ili više terapija uključuju terapije koje poboljšavaju srčanu funkciju stimulacijom kontraktilnosti srca (npr. pozitivni inotropni agensi, kao što je β -adrenergički agonist dobutamin ili inhibitor fosfodiesteraze milrinon). U drugim realizacijama, jedna ili više terapija uključuju terapije koje smanjuju predopterećenje srca (npr. diuretici, kao što je furosemid) ili naknadno opterećenje (vazodilatatori bilo koje klase, uključujući, ali ne ograničavajući se na blokatore kalcijumovih kanala, inhibitore fosfodiesteraze, antagoniste endotelinskih receptora, inhibitore renina ili modulatore miozina glatkih mišića).

[0129] Ovde opisani polimorfni oblici i kompozicije se mogu kombinovati sa jednom ili više drugih terapija za lečenje HCM ili HFpEF. U nekim realizacijama, polimorfni oblici i/kompozicije se mogu kombinovati sa β-blokatorom, verapamilom i/ili dizopiramidom.

[0130] Sledeći primeri su dati da dodatno pomognu razumevanje realizacija otkrivenih u prijavi, i pretpostavljaju razumevanje konvencionalnih metoda dobro poznatih prosečnim stručnjacima u oblasti na koju se primeri odnose. Određeni materijali i uslovi opisani u nastavku imaju za cilj da ilustruju određene aspekte ovde otkrivenih realizacija i ne treba ih tumačiti kao ograničavanje njihovog razumskog obima.

[0131] Ovde se mogu koristiti sledeće skraćenice:

[0132] Polimorfni oblici (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida su okarakterisani pomoću različitih analitičkih tehnika, uključujući XRPD, DSC i TGA, koristeći procedure opisane u nastavku.

XRPD

[0133] Rigaku Smart-Lab sistem difrakcije rendgenskih zraka je konfigurisan za refleksijsku Bragg-Brentano geometrije korišćenjem linijskog izvora rendgenskog snopa. Izvor rendgenskih zraka je cev Cu Long Fine Focus koja je radila na 40 kV i 44 ma. Taj izvor obezbeđuje profil upadnog snopa na uzorku koji se menja od uske linije pod velikim uglovima do širokog pravougaonika pod malim uglovima. Na linijskom izvoru X-zraka se koriste prorezi za kondicioniranje zraka se kako bi se osiguralo da je maksimalna veličina zraka manja od 10 mm i duž linije i normalno na liniju. Geometrija Bragg-Brentano je para-fokusirajuća geometrija kontrolisana pasivnom divergencijom i prijemnim prorezima sa samim uzorkom koji deluje kao komponenta fokusiranja za optiku. Inherentna rezolucija Bragg-Brentano geometrije delom je vođena radijusom difraktometra i širinom korišćenog prijemnog proreza. Tipično, Rigaku Smart-Lab daje pikove širine od 0.1 °2θ ili manje. Aksijalnu divergenciju rendgenskog snopa kontrolišu Sollerovi prorezi od 5.0 stepeni na putanji upadnog i difraktovanog snopa.

[0134] Uzorci praha su pripremljeni u Si držaču sa niskim pozadinskim signalom koristeći blagi pritisak rukom kako bi se površine uzorka održale ravnim i u ravni sa referentnom površinom držača uzorka. Svaki uzorak je analiziran od 2 do 40 °2θ kontinuiranim skeniranjem od 6 °2θ u minuti sa efektivnom veličinom koraka od 0.02 °2θ.

DSC

[0135] DSC analize su sprovedene korišćenjem instrumenta TA Instruments Q2000. Kalibracija temperature instrumenta je izvršena korištenjem indijuma. DSC ćelija je produvavana azotom od ~50 mL u minuti tokom svake analize. Uzorak je postavljen u standardnu, krimpovanu, aluminijumsku posudu i zagrevan od 25 °C do 350 °C brzinom od 10 °C u minuti.

TGA

[0136] TGA je izvedena pomoću instrumenta TA Instruments Q50.Vaga instrumenta je kalibrisana korišćenjem tega klase M, a kalibracija temperature je izvršena pomoću alumela. Produvavanje azotom je iznosilo ~40 mL u minuti na vagi i ~60 mL u minuti u peći. Svaki uzorak je stavljen u prethodno tariranu platinsku posudu i zagrevan od 20 °C do 350 °C brzinom od 10 °C u minuti.

DVS

[0137] DVS analize su izvedene na TA Instruments Q5000 Dynamic Vapor Sorption analizatoru. Instrument je kalibrisan sa standardnim tegovima i standardom natrijum bromida za vlažnost. Uzorci su analizirani na 25 °C sa maksimalnim vremenom ekvilibracije od 60 minuta sa koracima od 10% relativne vlažnosti (RH) od 5 do 95% RH (ciklus adsorpcije) i od 95 do 5% RH (ciklus desorpcije).

Primer 1. Priprema Oblika I

[0138] Polimorfni Oblik I (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida je pripremljen prema donjoj šemi.

[0139] Korak 1: priprema terc-butil N-[(1R)-5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1- il] karbamata: U rastvor terc-butil N-[(1R)-5-(N-hidroksikarbamimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il] karbamata (16 g, 54.9 mmol, 1.0 ekv.) u dioksanu (300 mL) je dodat propanoil propanoat (8.4 g, 64.5 mmol, 1.2 ekviv.). Smeša je mešana 8 h na 105 °C, ohlađena do sobne temperature, koncentrovana pod sniženim pritiskom i prečišćena hromatografijom na silika gelu (EA/PE, 1/9) da bi se dobilo 17.5 g (97%) terc-butil N-[(1R)-5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]karbamata kao bela čvrsta supstanca.

[0140] Korak 2: priprema (1R)-5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina: U rastvor terc-butil N-[(1R)-5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]karbamata (17.6 g, 53.4 mmol, 1.0 ekviv.) u DCM (120 mL) je dodata TFA (24 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Smeša je zatim izlivena u etanol (50 mL) i vodu (5 mL) i pH je podešen na 12 sa rastvorom natrijum hidroksida (2 N). Smeša je zatim ekstrahovana dihlorometanom (200 mL) tri puta. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 11.2 g (1R)-5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina kao braon ulje.

[0141] Korak 3: priprema polimorfnog Oblika I (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida. U rastvor 1-metil-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (27.1 g, 214.55 mmol, 1.05 ekviv.) i EDCI (58.8 g, 306.50 mmol, 1.5 ekviv.) u DMF-u (540 mL) uz mešanje su dodati HOAt (41.7 g, 306.50 mmol, 1.5 ekviv.) i DIPEA (105.6 g, 817.34 mmol, 4 ekviv.) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana 5 minuta na sobnoj temperaturi, a zatim je dodat (1R)-5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-amin hidrohlorid (54.3 g, 204.34 mmol, 1 ekv.). Dobijena smeša je mešana još 2 h na sobnoj temperaturi. Reakcija je sipana u vodu/led na sobnoj temperaturi. Čvrsti precipitati su sakupljeni filtracijom i isprani vodom (1000 mL) tri puta. Čvrsta supstanca je rastvorena u DCM (1500 mL). Organska faza je isprana tri puta sa NH4Cl (500 mL zas. aq) i tri puta slanim rastvorom (500 mL), osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi proizvod, koji je prečišćen trituracijom sa EtOAc/nheksan=1/2(600 mL) da bi se dobio Oblik I (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida (62.0704 g, 89.14%) kao sivo-bela čvrsta supstanca. LRMS (ES) m/z 338 [M+H].<1>H NMR: (DMSO, 300MHz, ppm): δ 8.41 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.16 (1H, s), 7.91-7.79 (3H, m), 7.34 (1H, d, J=7.9 Hz), 5.53 (1H, q, J=8.3 Hz), 3.84 (3H, s), 3.13-2.81 (4H, m), 2.44 (1H, dd, J=7.9, 4.7 Hz), 1.95 (1H, m), 1.33 (3H, t, J=7.5 Hz).

[0142] Polimorfni Oblik I (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1 -metil-1H-pirazol-4-karboksamida je analiziran pomoću XRPD, DSC, TGA i DVS. Sl. 1A prikazuje XRPD difraktogram Oblika I. Sl.1B prikazuje DSC i TGA dijagrame za Oblik I. Kao što je prikazano na DSC dijagramu, uočen je početak endoterme na oko 199 °C. Kao što je prikazano na TGA dijagramu, uočen je gubitak težine od 0.2 % ispod 200 °C. Sl. 1C prikazuje DVS dijagram za Oblik I. Kao što je prikazano na Sl. 1C, uočeno je upijanje vlage od 0.60% tež/tež u rasponu od 5-90% relativne vlažnosti (RH), kako je utvrđeno pomoću DVS.

Primer 2. Priprema Oblika II

[0143] Polimorfni Oblik II (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden -1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida je pripremljen prema dole navedenim metodama.

Metoda 1

[0144] 18.2 mg polimorfnog Oblika I (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida je stavljeno u PEEK čašu za mlevenje sa kuglom od nerđajućeg čelika i dodato je 10 µL vode. Čaša za mlevenje je stavljena na Retsch mlin 20 minuta pri 100% snage. Čvrste materije su sastrugane iz čaše za mlevenje lopaticom i analizirane pomoću XRPD. Čvrste materije su određene kao Oblik II.

Metoda 2

[0145] 19.5 mg polimorfnog Oblika I (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida je stavljeno u stakleni vial od 20 mL i zagrejan na ploči od 60 °C uz magnetno mešanje. Etanol je dodavan u stakleni vial sve dok čvrste supstance nisu rastvorene (dodato je 4 mL etanola). Vial je zatim uklonjen sa ploče i dodato je 16 mL hladne vode (ohlađene u frižideru). Vial je zatim ostavljen u frižideru 4 dana. Nakon 4 dana, vial je centrifugiran, tečnost je dekantovana, a nastale čvrste materije su osušene na vazduhu i analizirane pomoću XRPD. Čvrste materije su određene kao Oblik II.

[0146] Polimorfni Oblik II (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida je analiziran pomoću XRPD, DSC i TGA. Sl. 2A prikazuje XRPD difraktogram Oblika II. Sl. 2B prikazuje DSC i TGA dijagrame Oblika II. Kao što je prikazano na DSC dijagramu, uočen je početak endoterme na oko 199 °C. Kao što je prikazano na TGA dijagramu, uočen je gubitak težine od oko 0.18% od početka do 200 °C.

Primer 3. Priprema smeše Oblika I i III

[0147] 19.1 mg polimorfnog Oblika I (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida je suspendovano u 1 mL heksana u staklenom vialu od 1 dram. Uz magnetsko mešanje na ploči od 60°C, dioksan je polako dodavan dok se čvrsta supstanca ne rastvori (dodato je 2.2 mL dioksana). Vial je zatim zatvoren i isključeno je grejanje. Vial je ostavljen u zamrzivaču (oko -15 °C) 2 dana. Nakon 2 dana vial je zatim držan u frižideru 4 dana. Nakon 4 dana, vial je centrifugiran, tečnost je dekantovana, nastala č vrsta supstanca je osušena na vazduhu i analizirana pomoću XRPD i određena kao mešavina Oblika I i III.

[0148] Smeša polimorfnih Oblika I i III (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1 -il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida je analizirana pomoću XRPD, DSC i TGA. Sl. 3A prikazuje XRPD difraktogram smeše Oblika I i III. Sl. 2B prikazuje DSC i TGA dijagrame smeše Oblika I i III. Kao što je prikazano na DSC dijagramu, uočen je početak egzoterme na oko 107 °C i početak endoterme na oko 196 °C. Kao što je prikazano na TGA dijagramu, uočen je gubitak težine od oko 18.89% od početka do 125 °C.

Primer 4. Priprema Oblika IV

[0149] Polimorfni Oblik IV (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden -1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida je pripremljen prema donjoj šemi.

[0150] Korak 1: priprema (R)-N-(5-cijano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida. Smeša 1-metil-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (10.5 g, 0.0833 mol, 1.00 ekviv.) i N,N-dimetilformamida (0.054 g, 0.057 mL, 0.00074 mol, 0.0089 ekviv.) u 2-MeTHF (71.6 g, 83.3 mL, 7.93 vol) je mešana na 20 ± 5 °C. Rastvor oksalil hlorida (9.98 g, 0.0786 mol, 0.945 ekviv.) je dodavan tokom najmanje 45 minuta i ostavljen da reaguje na 30 ± 5 °C dok nije ostalo ≤ 15% polaznog materijala 1-metil-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline. Smeša je ohlađena na 20 ± 5 °C (Posuda 1). Smeša (R)-1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-5-karbonitril hidrohlorida (15.4 g, 0.0791 mol, 0.95 ekviv.) u 2-MeTHF (66.1 mL, 4.3 vol u odnosu na (R)-1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-5-karbonitril hidrohlorid) je tretirana sa 4N rastvorom natrijum hidroksida (79 mL, 0.316 mol, 3.8 ekv.) na 20 ± 5 °C. Rezultujuća smeša je mešana na 20 ± 5 °C najmanje 30 minuta (Posuda 2). Sveže pripremljen rastvor hlorida 1-metil-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline je dodat u reakcionu smešu uz održavanje temperature < 30 °C. Nakon kompletnog dodavanja, smeša je ostavljena da reaguje na 20 ± 5 °C sve dok nije ostalo ≤ 5% intermedijera (R)-1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-5-karbonitril hidrohlorida. Smeša je zatim filtrirana. Dobijeni filterski kolač je ispran sa 2-MeTHF (25 mL), a zatim vodom sve dok pH filtrata nije bio 8.5 ± 1.5. Zatim je čvrsta supstanca osušena i izolovana. Dobijeno je 18.9 g (89.6%) (R)-N-(5-cijano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida u obliku svetlosive čvrste supstance.

[0151] Korak 2: priprema (R,Z)-N-(5-(N'-hidroksikarbamimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazola-4-karboksamida. Rastvor (R)-N-(5-cijano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida (15.0 g, 0.0563 mol, 1.00 ekv.) u NMP (77.3 g, 75.1 mL, 5.0 vol) je ohlađen na 5 ± 5 °C i polako je dodat vodeni hidroksilamin (50% vode. 11.2 g, 0.169 mol, 3.00 ekviv.) uz održavanje temperature ≤ 15 ° C. Rezultujuća smeša je mešana na 20 ± 5 °C najmanje 16 sati, sve dok nije ostalo ≤ 2% (R)-N-(5-cijano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida. Reakciona smeša je zagrejana na 65 ± 5 °C i tretirana sa izopropil acetatom (150 mL, 10 vol) uz održavanje temperature ≥ 50 °C. Dobijena smeša je polako ohlađena na 20 ± 5 °C i mešana najmanje 2 sata. Zatim je smeša ohlađena na 15 ± 5 °C i mešana najmanje 1 sat. Čvrsti proizvod je sakupljen filtracijom. Vlažan filterski kolač je ispran izopropil acetatom (2 x 70 mL) i čvrsta supstanca je osušena. Materijal je potom upakovan. Dobijeno je 14.62 g (86.7%) (R,Z)-N-(5-(N'-hidroksikarbamimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida kao beličasta čvrsta supstanca.

[0152] Korak 3: priprema polimorfnog Oblika IV (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida. Smeša Propionske kiseline (4.25 g, 0.057 mol, 1.10 ekviv.) i 1,1'-Karbonildiimidazola (CDI) (8.87 g, 0.0547 mol, 1.05 ekviv.) u acetonitrilu (105.1 g, 133 ekviv.) je mešana na 20 ± 5 °C sve dok nije ostalo manje od 20% neizreagovale propionske kiseline kako je određeno pomoću<1>H NMR. Aktivirani rastvor propionske kiseline je prebačen u (R,Z)-N-(5-(N'-hidroksikarbamimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid (15.6 g, 0.0521 mol, 1.00 ekviv.) u acetonitrilu (45.0 g, 57.3 mL). Temperatura reakcione smeše je podešena na 50 ± 5 °C i smeša je mešana na 50 ± 5 °C dok ostatak (R,Z)-N-(5-(N'-hidroksikarbamimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida nije bio ≤2 %. Kada je završetak reakcije potvrđen, u reakcionu smešu je dodat 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en (DBU) (15.87 g, 0.104 mol, 2.00 ekviv.). Temperatura smeše je podešena na 70 ± 5 °C i smeša je mešana na 70 ± 5 °C sve dok nije ostalo manje od 2% neciklizovanog intermedijera. Nakon potvrde da je reakcija završena reakciona smeša je ugašena vodom (48 mL). Temperatura šarže je podešena na 55 ± 5 °C i rastvor je filtriran. Dobijeni filtrat je koncentrovan na približno 10 zapremina. Smeša je podešena na 80 ± 5 °C i polako je sipana voda (310 mL) tokom perioda od najmanje 1 sat uz održavanje temperature ≥ 70 °C. Smeša je podešena na 80 ± 5 °C i rezultujuća suspenzija je mešana na 80 ± 5 °C najmanje 2 sata. Smeša je polako hlađena na 20 ± 5 °C tokom perioda od najmanje 4 sata i mešana na 20 ± 5 °C najmanje 2 sata. Smeša je filtrirana. Dobijeni filterski kolač je ispran vodom (3 x 120 mL) i osušen u vakuumskoj peći do postizanja LOD ≤ 1%. Materijal je potom upakovan. Ukupno 16.32 g polimorfnog Oblika IV (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida je dobijeno kao beličasta čvrsta supstanca u prinosu od 92.8%.

[0153] Polimorfni Oblik IV (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida je analiziran pomoću XRPD, DSC i TGA. Sl. 4A prikazuje XRPD difraktogram Oblika IV. Sl. 4B prikazuje DSC i TGA dijagrame Oblika IV. Kao što je prikazano na DSC dijagramu, uočen je početak endoterme na oko 200 °C. Kao što je prikazano na TGA dijagramu, uočen je gubitak težine od oko 0.003% od početka do 200 °C.

Primer 5. Priprema Oblika V

[0154] Polimorfni Oblik V (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida je pripremljen prema metodi datoj u nastavku.

[0155] (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid je pomešan sa etil acetatom na sobnoj temperaturi. Smeša je ohlađena na 5 °C. Generisane su dve vrste polimorfnih oblika. Tip koji egzistira u sitnoigličastim oblicima poput vlakana je izdvojen i pomoću XRPD je potvrđeno da se radi o polimorfnom Obliku IV. Tip koji egzistira u dugoigličastim oblicima je izdvojen i pomoću XRPD je potvrđeno da se radi o polimorfnom Obliku V. Sl. 5 prikazuje eksperimentalne i simulirane XRPD difraktograme Oblika V.

Primer 6: Priprema Oblika VI

[0156] Polimorfni Oblik VI (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il) )-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida je pripremljen prema dole navedenim metodama.

Metoda 1

[0157] U (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid (Oblik VI) (500 mg) je dodat 60:40 acetonitril:voda (8 mL) i mešan mešalicom na sobnoj temperaturi 48 h. Čvrste materije su izolovane vakuum filtracijom i analizirane pomoću XRPD, DSC i TGA.

[0158] Polimorfni Oblik VI (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida je analiziran pomoću XRPD, DSC i TGA. Sl. 6A prikazuje eksperimentalni XRPD difraktogram Oblika VI. Sl. 6B i 6D prikazuju TGA i DSC dijagrame, respektivno, Oblika VI, uzeto nakon sušenja u peći (25°C tokom 24 sata). Kao što je prikazano na TGA dijagramu na Sl. 6B, gubitak težine od oko 2.185% je uočen između 25-65°C. Kao što je prikazano na DSC dijagramu na Sl.

6D, uočen je širok početak endoterme na oko 41°C, mali početak egzoterme na oko 115°C i oštar početak endoterme na 200°C.

[0159] Sl.6C i 6E prikazuju i TGA i DSC dijagrame Oblika VI, respektivno, snimljene nakon sušenja u peći i zagrevanja (sušenje u peći na 25°C tokom 24 sata; zagrevanje na 150°C). Kao što je prikazano na TGA dijagramu na Sl. 6C, zanemarljiv gubitak je uočen do 200°C. Kao što je prikazano na DSC dijagramu na Sl.6E, uočen je oštar početak endoterme na 200°C.

Metoda 2

[0160] Suspenzija je pripremljena sa čvrstim česticama (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida (Oblik I, IV ili V) (30 mg) u 10-90% acetonitrila u vodi (1 mL), suspenzija je zatim mešana š tapićem za mešanje na 2-8°C tokom 24 h. Čvrste materije su izolovane vakuum filtracijom i identifikovane kao polimorfni Oblik VI pomoću

XRPD

Primer 7. Skrining polimorfa

[0161] Polimorfni Oblik I (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida je pomešan sa različitim rastvaračima pod različitim uslovima. Generisani uzorci su analizirani pomoću XRPD. Rezultati su dati u Tabeli 6.

TABELA 6

Primer 8. Kompetitivni eksperimenti između Oblika I i Oblika IV u suspenziji

[0162] Pre nego što su pripremljenni Oblici I i IV (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, izvedeni su eksperimenti kompeticije u suspenziji da bi se odredio najstabilniji oblik u rasponu temperatura (2-60 °C). Utvrđeno je da je Oblik IV stabilniji od Oblika I u celom testiranom temperaturnom rasponu. Rezultati kompetitivnih eksperimenata u suspenziji su dati ispod u Tabeli 7.

TABELA 7

Primer 9. Testovi miofibrila

[0163] Za procenu uticaja (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida na ATPaznu aktivnost srčanog miozina pune dužine u kontekstu nativne sarkomere, izvedeni su testovi golih miofibrila. Goveđi srčani miofibrili su dobijeni homogenizacijom goveđeg srčanog tkiva leve komore u prisustvu deterdženta kao što je triton X-100. Takav tretman uklanja membrane i većinu rastvorljivih citoplazmatskih proteina, ali ostavlja netaknutim srčani sarkomerni akto-miozinski aparat. Preparati miofibrila zadržavaju sposobnost hidrolize ATP-a na način regulisan pomoću Ca<2+>. ATPazne aktivnosti takvih preparata miofibrila u prisustvu i odsustvu jedinjenja su analizirane pri koncentracijama Ca<2+>koje aktiviraju do definisanog dela maksimalne stope (tj. 25%, 75%). Agensi malih molekula su procenjeni za sposobnost da u stanju dinamičke ravnoteže inhibiraju ATPaznu aktivnost srčanih miofibrila goveda korišćenjem enzimskog sistema vezanog za piruvat kinazu i laktat dehidrogenazu (PK/LDH). Ovaj test regeneriše miozinom proizveden ADP u ATP oksidacijom NADH, proizvodeći promenu apsorbance na 340 nm. Pre testiranja agenasa malih molekula, goveđi srčani miofibrili su testirani za responsivnost na kalcijum, a koncentracija kalcijuma koja postiže ili 50% (pCa50) ili 75% (pCa75) aktivacije miofibrilnog sistema je odabrana kao finalni uslov za procenu inhibitorne aktivnosti agenasa malih molekula. Sve enzimska aktivnost je merena u puferisanom rastvoru koji sadrži 12 mM PIPES (piperazin-N,N'-bis(2-etansulfonska kiselina), 2 mM magnezijum hlorid sa pH 6.8 (PM 12 pufer). Finalni uslovi analize su bili 1 mg/mL goveđih srčanih miofibrila, 4 U/mL piruvat kinaze, 6 U/mL laktat dehidrogenaze, 50 µM ATP, 0.1 mg/mL BSA (goveđi serumski albumin), 10 ppm antipenušavca, 1 mM DTT, 0.5 mM NADH, 1.5 mM PEP, 0.6 mM EGTA, i količina CaCl2koja je dovoljna za postizanje 50% ili 75% aktivacije od ATPazne aktivnosti miofibrile. IC15(CDMF75) za (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid je 0.4 µM i IC50(CDMF75) za (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid je 1.4 µM.

Primer 10. Testovi miocita

[0164] Odrasli mužjaci Sprague-Dawley pacova su anestezirani i srca su brzo ekscizirana, isprana i uzlazna aorta je kanulirana. Kontinuirana retrogradna perfuzija je inicirana na srcima pri perfuzionom pritisku od 60 cm H2O. Srca su prvo perfuzirana sa modifikovanim nominalno bez Ca<2+>Krebsovim rastvorom sledećeg sastava: 113 mM NaCl, 4.7 mM KCl, 0.6 mM KH2PO4, 0.6 mM Na2HPO4, 1.2 mM MgSO4, 12 mM NaHCO3, 10 mM KHCO3, 30 mM taurin, 5.5 mM glukoza i 10 mM Hepes (sve Sigma). Ovaj medijum nije recirkulisan i kontinuirano je aeriran smešom 95% O2/5% CO2. Nakon oko 3 minuta srce je perfundirano modifikovanim Krebsovim puferom obogaćenim kolagenazom (Worthington) i finalnom koncentracijom kalcijuma od 12.5 mM. Srce je uklonjeno sa kanile nakon što je po izgledu postalo bledo i mekano. Predkomora i krvni sudovi su uklonjeni, a komore su pincetom lagano sekcirane na manje delove. Tkivo je homogenizovano ponovljenom trituracijom pipetom, a reakcija kolagenaze je zaustavljena pomoću 10% telećeg seruma (BCS), sedimentacijom i resuspendovanjem u perfuzionom puferu sa 5% BCS i 12.5 uM CaCl2. Miociti su učinjeni tolerantnim na kalcijum postupnim dodavanjem rastvora CaCl2do finalne koncentracije od 1.2 mM. Ćelije su zatim isprane i resuspendovane u Tyrodeovom puferu (137 mM NaCl, 3.7 mM KCl, 0.5 mM MgCl2, 11 mM glukoze, 4 mM Hepes i 1.2 mM CaCl2, pH 7.4). Ćelije su držane 60 minuta na 37°C pre početka eksperimenata i korišćene su u roku od 5 sati od izolacije. Preparati ćelija su korišćeni samo ako su ćelije prvo prošle QC kriterijume demonstrirajući kontraktilni odgovor na standardni tretman (> 150% bazalnog) i izoproterenol (ISO; > 250% bazalnog). Osim toga, u narednim eksperimentima sa jedinjenjima su korišćene samo ćelije čija je bazalna kontraktilnost bila između 3 i 8 %.

[0165] Alikvoti miocita u Tyrodeovom puferu su stavljeni u perfuzione komore (serija 20 RC-27NE; Warner Instruments) u kompletu sa grejnim platformama. Miociti su ostavljeni da se vežu, komore su zagrejane na 37°C, a ćelije su perfundirana sa Tyrodeovim puferom na 37°C. Miociti su stimulisani na 1 Hz sa platinskim elektrodama (20% iznad praga). Za eksperimente kontraktilnosti su korišćene samo ćelije koje su imale jasne strijacije i koje su bile kviescentne pre pejsinga. Da bi se odredila bazalna kontraktilnost, miociti su snimljeni kroz objektiv 40x. Koristeći kameru uređaja sa varijabilnom brzinom kadrova (60-240 Hz), slike su digitalizovane i prikazane na ekranu računara pri brzini uzorkovanja od 240 Hz (IonOptix Milton, MA). Kada je kontrakcija ćelija bila stabilna tokom vremena, testna jedinjenja (0.01 - 15 µM) su perfundirana u komore na miocite tokom 5 minuta. Kontraktilnost miocita i brzine kontrakcije i relaksacije su zatim snimljene tehnikom detekcije ivica (rubova).

[0166] Pet ili više pojedinačnih miocita je testirano po jedinjenju iz dva ili više različitih preparata miocita. Za svaku ćeliju, dvadeset ili više tranzienata kontraktilnosti na bazalnoj (definisanoj kao 1 min pre infuzije jedinjenja) i nakon dodavanja jedinjenja (definisano kao 5 minuta nakon početne perfuzije jedinjenja), je uprosečeno i upoređeno. Ovi prosečni tranzijenti su analizirani korišćenjem softvera IonWizard (lonOptix) kako bi se odredile promene dijastoličke dužine i frakcionog skraćivanja. Frakciono skraćivanje je izračunato kao: ((dužina mirovanja - dužina pri vršnoj kontrakciji) podeljeno sa dužinom mirovanja). Procenat promene frakcionog skraćivanja u odnosu na početnu vrednost je izračunat kao: ((frakciono skraćivanje posle doze/bazno frakciono skraćivanje)* 100). Procenat redukcije frakcionog skraćivanja u odnosu na bazalnu liniju je izračunat kao: (100-postotna promena u frakcionom skraćivanju u odnosu na baznu liniju). Određene su i maksimalne brzine kontrakcije i relaksacije (um/sec). Rezultati pojedinačnih ćelija su uprosečeni i izračunata je SEM (Standard Error of Mean). Uticaj (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboks-amida je dat u nastavku.

Primer 11. Ehokardiografsko ispitivanje akutnog farmakodinamičkog uticaja na kontraktilnost srca pacova

[0167] Ispitivanje in vivo srčane funkcije ehokardiografijom je izvršeno kod mužjaka Sprague Dawley pacova pod izofluranskom (1-3%) anestezijom. 2-D M-mode snimci leve komore su dobijeni u parasternalnom uzdužnom prikazu pre, tokom i nakon primene jedinjenja kontinuiranom IV infuzijom ili oralnom gavažom. In vivo frakciono skraćivanje je određeno analizom slike u M-modu sa sledećim proračunom: ((Krajnji dijastolni prečnik - krajnji sistolni prečnik)/krajnji dijastolni prečnik x 100). Za kontinuirane eksperimente IV infuzije, u M-modu su pre doze, kao bazna linija, snimljene tri slike u intervalima od 1 minut pre infuzije jedinjenja. Jedinjenja su formulisana u 50% propilen glikola (PG): 16% Captisol: 10% dimetilacetamid (DMA) i isporučena preko katetera jugularne vene brzinom od 1 mL/kg/h. Tokom infuzije, slike u M-modu su snimane u intervalima od 5 minuta. Infuzija je prekinuta kada je frakciono skraćivanje doseglo smanjenje do 60% u odnosu na baznu vrednost. Uzeti su uzorci krvi da bi se odredila koncentracija jedinjenja u plazmi. Podaci su prikazani kao procenjena vrednost IC50, koja predstavlja koncentraciju pri kojoj je frakciono skraćivanje 50% kontraktilnosti predozne bazne linije. IC50vrednost dobijena za (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil -1H-pirazol-4-karboksamid je 7.2 ± 0.20 µM (srednja vrednost ± SD).

[0168] Za studije oralnog doziranja, su pre doze, kao bazna linija, napravljena tri snimka u M-Modu u intervalima od 1 minut pre administracije jedinjenja. (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid je formulisan u suspenziji 0.5% hidroksipropil metilceluloze 2910 (HPMC 2910): 0.1% Tween 80 i primenjen kao pojedinačna doza (5 mL/kg) oralnom sondom. Pacovi su lagano anestezirani za M-Mode ehokardiografska merenja u odabranim vremenskim tačkama tokom perioda od 24 sata. Procenjene su različite doze. Uticaj jedinjenja na srčano frakciono skraćivanje pri najvišoj procenjenoj dozi je predstavljen u nastavku kao procentualno smanjenje baznog frakcionog skraćivanja (=100%).

[0169] Paralelno sa ehokardiografskim merenjima, uzeti su uzorci krvi da bi se odredila koncentracija odgovarajućeg jedinjenja u plazmi. Procenjene vrednosti IC50i IC10, koje predstavljaju koncentracije pri kojima je frakciono skraćivanje 50% odnosno 10% kontraktilnosti pre doze, respektivno su 7.9 µM (IC50) i 0.8 µM (IC10).

[0170] Iako prethodni pisani opis jedinjenja, upotreba i metoda koje su ovde opisane omogućava prosečnom stručnjaku da napravi i primeni ovde opisana jedinjenja, upotrebe i metode, prosečan stručnjak će razumeti i ceniti da postoje varijacije, kombinacije i ekvivalentne specifične realizacije, metoda i ovde opisanih primera. Jedinjenja, upotrebe i metode koje su ovde date stoga ne treba da budu ograničene gore opisanim realizacijama, metodama ili primerima, već radije obuhvataju sve realizacije i metode u okviru delokruga jedinjenja, upotrebe i metoda koji su definisani u patentnim zahtevima.

Claims

Patentni zahtevi

1. Farmaceutska kompozicija koja sadrži polimorf (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid i farmaceutski prihvatljiv ekscipijent; naznačeno time što polimorf je polimorfni Oblik IV, pri čemu polimorfni Oblik IV ima XRPD difraktogram koji sadrži pikove pod uglovima 2-teta od 11.1±0.2, 12.8±0.2, 13.5±0.2, 22.8±0.2 i 22.4±0.2 stepeni.

2. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1, pri čemu polimorfni Oblik IV ima XRPD difraktogram koji sadrži pikove pod uglovima 2-teta od 3.7±0.2, 11.1±0.2, 12.8±0.2, 13.5±0.2, 21.9±0.2, 22.8±0.2, 23.1±0.2, 23.5±0.2, 24.4±0.2 i 24.8±0.2 stepeni.

3. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1 ili 2, pri čemu polimorfni Oblik IV ima XRPD difraktogram koji sadrži pikove pod uglovima 2-teta od 3.7±0.2, 7.7±0.2, 11.1±0.2, 12.4±0.2, 12.8±0.2, 13.5±0.2, 14.3±0.2, 15.5±0.2, 16.6±0.2, 17.9±0.2, 18.5±0.2, 18.6±0.2, 19.1±0.2, 19.9±0.2, 20.9±0.2, 21.5±0.2, 21.6±0.2, 21.9±0.2, 22.3±0.2, 22.4±0.2, 22.8±0.2, 23.1±0.2, 23.5±0.2, 23.9±0.2, 24.4±0.2, 24.8±0.2, 25.0±0.2, 25.3±0.2, 25.8±0.2, 26.2±0.2, 27.1±0.2, 27.4±0.2, 28.0±0.2, 28.6±0.2, 29.0±0.2, 30.0±0.2, 30.5±0.2, 30.8±0.2, 31.0±0.2, 31.4±0.2, 33.8±0.2, 35.0±0.2, 35.7±0.2 , 36.1±0.2, 36.7±0.2, 37.9±0.2, 38.1±0.2, 39.8±0.2 stepeni.

4. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-3, pri čemu polimorfni Oblik IV ima početak endoterme na 200±2 °C kako je utvrđeno pomoću DSC.

5. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-4, pri čemu polimorfni Oblik IV ima gubitak težine od 0.003% od početka do 200 °C, kako je prikazano na TGA dijagramu.

6. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-5, pri čemu kompozicija sadrži 0.5% do 50% težinskih (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida.

7. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-6, pri čemu najmanje 90% težinskih (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida egzistira kao Oblik IV.

8. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-7, pri čemu najmanje 5.0% ili najmanje 10% težinskog udela ukupne kompozicije je polimorfni Oblik IV.

9. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-8, pri čemu je kompozicija u suštini bez amorfnih ili nekristalnih oblika (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida.

10. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-9, pri čemu je farmaceutski prihvatljiv ekscipijent izabran između jednog ili više od manitola, celuloze, natrijum kroskarmeloze i magnezijum stearata.

11. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-10, pri čemu je kompozicija tableta ili kapsula i time što sadrži manje od 5% težinskih nečistoća.

12. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-10, pri čemu je kompozicija tableta ili kapsula i time što sadrži manje od 1% težinski nečistoća.

13. Polimorf (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid; pri čemu je polimorf polimorfni Oblik I, pri čemu polimorfni Oblik I ima:

a) XRPD difraktogram koji sadrži pikove pod uglovima 2-teta od 3.7±0.2, 11.2±0.2, 12.9±0.2, 14.4±0.2 i 22.4±0.2 stepeni; i/ili

b)XRPD difraktogram koji sadrži pikove pod uglovima 2-teta od 3.7±0.2, 11.2±0.2, 12.9±0.2, 13.5±0.2, 14.4±0.2, 18.6±0.2, 22.4±0.2, 24.7±0.2, 25.0±0.2, i 26.1±0.2 stepeni; i/ili

c) XRPD difraktogram koji sadrži pikove pod uglovima 2-teta od 3.7±0.2, 11.2±0.2, 12.9±0.2, 13.5±0.2, 14.4±0.2, 14.9±0.2, 16.6±0.2, 17.8±0.2, 18.6±0.2, 21.6±0.2, 22.2±0.2, 22.4±0.2, 22.8±0.2, 23.2±0.2, 23.9±0.2, 24.4±0.2, 24.7±0.2, 25.0±0.2, 25.8±0.2, 26.1±0.2, 28.6±0.2, 29.0±0.2, 29.4±0.2, 29.9±0.2, 30.6±0.2, 33.8±0.2, 36.1±0.2, 36.8±0.2, 37.8±0.2 i 39.8±0.2 stepeni.

14. Polimorf prema patentnom zahtevu 13, pri čemu polimorfni Oblik I ima početak endoterme na 199±2 °C kako je određeno pomoću DSC.

15. Polimorf prema patentnom zahtevu 13 ili zahtevu 14, pri čemu polimorfni Oblik I ima gubitak težine od 0.2 % ispod 200 °C, kao što je prikazano na TGA dijagramu.

16. Polimorf prema bilo kojem od patentnih zahteva 13-15, pri čemu polimorfni Oblik I ima upijanje vlage od 0.60% tež/tež u rasponu od 5-90% relativne vlažnosti (RH) kako je određeno pomoću DVS.

17. Polimorf (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid; pri čemu polimorf je polimorfni Oblik II, pri čemu polimorfni Oblik II ima:

a) XRPD difraktogram koji sadrži pikove pod uglovima 2-teta od 3.7±0,2, 9.8±0.2, 11.1±0.2, 12.8±0.2, i 20.4±0.2 stepeni. i/ili

b) XRPD difraktogram koji sadrži pikove pod uglovima 2-teta od 3.7±0.2, 9.8±0.2, 11.1±0.2, 12.8±0.2, 14.7±0.2, 16.1±0.2, 18.5±0.2, 20.4±0.2, 22.3±0.2 i 23.3±0.2 stepeni; i/ili

c) XRPD difraktogram koji sadrži pikove pod uglovima 2-teta od 3.7±0.2, 7.4±0.2, 9.8±0.2, 11.1±0.2, 12.8±0.2, 13.5±0.2, 14.4±0.2, 14.7±0.2, 16.1±0.2, 17.0±0.2, 18.5±0.2, 20.4±0.2, 21.6±0.2, 22.3±0.2, 23.3±0.2, 24.0±0.2, 24.3±0.2, 24.8±0.2, 25.8±0.2, 27.4±0.2, 28.8±0.2, 29.5±0.2 i 30.5±0.2 stepeni.

18. Polimorf prema zahtevu 17, pri čemu polimorfni Oblik II ima početak endoterme na 199±2 °C kako je određeno pomoću DSC.

19. Polimorf prema zahtevu 17 ili zahtevu 18, pri čemu polimorfni Oblik II ima gubitak težine od 0.18% od početka do 200 °C, kao što je prikazano na TGA dijagramu.

20. Polimorf (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid; pri čemu polimorf je polimorfni Oblik III, naznačen time što polimorfni Oblik III ima XRPD difraktogram koji sadrži pikove pod uglovima 2-teta od 9.6±0.2, 10.9±0.2, 15.8±0.2 i 18.1±0.2 stepeni.

21. Polimorf (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid; pri čemu polimorf je polimorfni Oblik V, pri čemu polimorfni Oblik V ima:

a) XRPD difraktogram koji sadrži pikove pod uglovima 2-teta od 11.5±0.2, 16.3±0.2, 20.0±0.2, 21.2±0.2 i 24.7±0.2 stepeni; i/ili

b) XRPD difraktogram koji sadrži pikove pod uglovima 2-teta od 11.5±0.2, 16.3±0.2, 19.1±0.2, 20.0±0.2, 20.2±0.2, 21.2±0.2, 24.0±0.2, 24.7±0.2, 25.6±0.2 i 26.7±0.2 stepeni; i/ili

c) XRPD difraktogram koji sadrži pikove pod uglovima 2-teta od 5.7±0.2, 8.3±0.2, 11.5±0.2, 16.3±0.2, 17.2±0.2, 19.1±0.2, 20.0±0.2, 20.2±0.2, 20.7±0.2, 21.2±0.2, 23.3±0.2, 24.0±0.2, 24.7±0.2, 25.6±0.2, 26.7±0.2, 28.1±0.2, 29.2±0.2, 29.7±0.2, 29.9±0.2, i 31.1±0.2 i/ili

d) XRPD difraktogram koji sadrži pikove pod uglovima 2-teta od 5.7±0.2, 8.3±0.2, 11.5±0.2, 13.8±0.2, 15.5±0.2, 15.8±0.2, 16.3±0.2, 16.6±0.2, 17.2±0.2, 17.8±0.2, 18.5±0.2, 18.9±0.2, 19.1±0.2, 19.8±0.2, 20.0±0.2, 20.2±0.2, 20.7±0.2, 21.2±0.2, 21.6±0.2, 23.0±0.2, 23.1±0.2, 23.3±0.2, 24.0±0.2, 24.2±0.2, 24.3±0.2, 24.6±0.2, 24.7±0.2, 25.2±0.2, 25.6±0.2, 26.7±0.2, 27.1±0.2, 27.3±0.2, 27.5±0.2, 27.9±0.2, 28.1±0.2, 28.4±0.2, 28.9±0.2, 29.2±0.2, 29.7±0.2, 29.8±0.2, 29.9±0.2, 30.4±0.2, 30.6±0.2, 31.1±0.2, 31.3±0.2, 31.5±0.2, 32.0±0.2, 32.9±0.2, 33.0±0.2, 33.2±0.2, 33.5±0.2, 34.4±0.2, 34.6±0.2, 34.9±0.2, 35.3±0.2, 35.7±0.2, 36.0±0.2, 36.2±0.2, 36.5±0.2, 36.6±0.2, 37.0±0.2, 37.1±0.2, 37.5±0.2, 37.8±0.2, 37.9±0.2, 38.3±0.2, 38.4±0.2, 38.7±0.2, 38.8±0.2, 39.3±0.2, 39.4±0.2, 39.6±0.2, i 39.9±0.2 stepeni.

22. Polimorf (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil -1H-pirazol-4-karboksamid; pri čemu polimorf je polimorfni Oblik VI, pri čemu polimorfni Oblik VI ima:

a) XRPD difraktogram koji sadrži pikove pod uglovima 2-teta od 10.6±0.2, 12.1±0.2, 15.0±0.2, 16.1±0.2 i 17.8±0.2 stepeni; i/ili

b) XRPD difraktogram koji sadrži pikove pod uglovima 2-teta od 5.4±0.2, 5.9±0.2, 8.1±0.2, 9.6±0.2, 10.6±0.2, 12.1±0.2, 14.0±0.2, 15.0±0.2 i 16.1±0.2, 17.8±0.2 stepeni; i/ili

c) XRPD difraktogram koji sadrži pikove pod uglovima 2-teta od 3.0±0.2, 5.0±0.2, 5.4±0.2, 5.9±0.2, 7.2±0.2, 8.1±0.2, 8.9±0.2, 9.6±0.2. 9.9±0.2, 10.6±0.2, 12.1±0.2, 13.3±0.2, 14.0±0.2, 14.4±0.2, 14.7±0.2, 15.0±0.2, 15.4±0.2, 16.1±0.2, 16.5±0.2, 17.8±0.2, 18.9±0.2, 19.0±0.2, 19.2±0.2, 19.6±0.2, 20.0±0.2, 20.3±0.2, 20.7±0.2, 21.1±0.2, 21.9±0.2, 22.6±0.2, 22.9±0.2, 23.6±0.2, 23.8±0.2, 24.4±0.2, 24.8±0.2, 25.5±0.2, 26.4±0.2, 26.7±0.2, 27.3±0.2, 27.6±0.2, 28.2±0.2, 28.5±0.2, 29.0±0.2, 29.6±0.2, 29.9±0.2, 30.4±0.2, 30.9±0.2, 31.6±0.2, 32.2±0.2, 32.6±0.2, 33.1±0.2, 33.3±0.2, 34.5±0.2, 35.0±0.2, 35.5±0.2 i 38.5±0.2 stepeni.

23. Polimorf prema patentnom zahtevu 22, pri čemu polimorfni Oblik VI ima gubitak težine od 2% ±0.5% između 25°C i 200°C kako je utvrđeno pomoću TGA.

24. Polimorf prema patentnom zahtevu 22 ili zahtevu 23, pri čemu polimorfni Oblik VI ima početak endoterme na 200±2 °C kako je utvrđeno pomoću DSC.

25. Polimorf prema bilo kojem od patentnih zahteva 22-24, pri čemu polimorfni Oblik VI ima početak endoterme na 200±2 °C, početak egzoterme na 115±2 °C, ili početak endoterme na 41±2 °C, ili bilo koju njihovu kombinaciju, kako je utvrđeno pomoću DSC.

26. Metod za pripremu polimorfa prema bilo kojem od patentnih zahteva 13-16, koji uključuje:

(1) formiranje smeše (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida i rastvarača; i

(2) hlađenje smeše iz koraka (1) ili uklanjanje rastvarača iz smeše iz koraka (1); opciono pri čemu:

a) rastvarač sadrži dihlorometan (DCM); i/ili

b) korak (2) uključuje uklanjanje rastvarača.

27. Metod za pripremu polimorfa prema bilo kojem od patentnih zahteva 17-19, koji uključuje:

a) mlevenje Oblika I prema bilo kojem od patentnih zahteva 13-16 u vodi; ili

b)

(1) formiranje smeše Oblika I prema patentnim zahtevima 13-16 i etanola; i

(2) hlađenje smeše iz koraka (1); opciono pri čemu:

i) korak (1) uključuje zagrevanje smeše na 60 °C; i/ili

ii) korak (2) uključuje hlađenje smeše iz koraka (1) na -5 °C, -10 °C, -15 °C, ili -20 °C.

28. Metod za pripremu polimorfa (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida; pri čemu polimorf je polimorfni Oblik IV, pri čemu polimorfni Oblik IV ima XRPD difraktogram koji sadrži pikove pod uglovima 2-teta od 11.1±0.2, 12.8±0.2, 13.5±0.2, 22.8±0.2 i 24.4±0.2 stepeni, pri čemu metod uključuje:

(1) formiranje smeše (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida i rastvarača, pri čemu rastvarač sadrži acetonitril (ACN) ili mešavinu ACN i vode; i

(2) hlađenje smeše iz koraka (1); opciono pri čemu:

A) korak (1) uključuje zagrevanje smeše (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida i rastvarača na 80 °C; i/ili

B) korak (2) uključuje hlađenje smeše (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida i rastvarača na 20 °C.

29. Metod prema patentnom zahtevu 28, pri čemu polimorfni Oblik IV ima XRPD difraktogram koji sadrži pikove pod uglovima 2-teta od 3.7±0.2, 11.1±0.2, 12.8±0.2, 13.5±0.2, 21.9±0.2, 22.8±0.2, 23.1±0.2, 23.5±0.2, 24.4±0.2 i 24.8±0.2 stepeni.

30. Metod prema patentnom zahtevu 28 ili 29, pri čemu polimorfni Oblik IV ima XRPD difraktogram koji sadrži pikove pod uglovima 2-teta od 3.7±0.2, 7.7±0.2, 11.1±0.2, 12.4±0.2, 12.8±0.6, 13.5±0.2,

14.3±0.2, 15.5±0.2, 16.6±0.2, 17.9±0.2, 18.5±0.2, 18.6±0.2, 19.1±0.2, 19.9±0.2, 20.9±0.2,

21.5±0.2, 21.6±0.2, 21.9±0.2, 22.3±0.2, 22.4±0.2, 22.8±0.2, 23.1±0.2, 23.5±0.2, 23.9±0.2,

24.4±0.2, 24.8±0.2, 25.0±0.2, 25.3±0.2, 25.8±0.2, 26.2±0.2, 27.1±0.2, 27.4±0.2, 28.0±0.2,

28.6±0.2, 29.0±0.2, 30.0±0.2, 30.5±0.2, 30.8±0.2, 31.0±0.2, 31.4±0.2, 33.8±0.2, 35.0±0.2,

35.7±0.2, 36.1±0.2, 36.7±0.2, 37.9±0.2, 38.1±0.2, 39.8±0.2 stepeni.

31. Metod prema bilo kojem od patentnih zahteva 28-30, pri čemu polimorfni Oblik IV ima početak endoterme na 200±2 °C kako je određeno pomoću DSC.

32. Metod prema bilo kojem od patentnih zahteva 28-31, pri čemu polimorfni Oblik IV ima gubitak težine od 0.003% od početka do 200 °C, kao što je prikazano na TGA dijagramu.

33. Metod za pripremu polimorfa prema patentnom zahtevu 21, koji uključuje:

(1) formiranje smeše (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida i rastvarača, pri čemu rastvarač sadrži acetat; i

(2) hlađenje smeše iz koraka (1); opciono:

a) pri čemu rastvarač sadrži etil acetat; i/ili

b) pri čemu korak (2) uključuje hlađenje smeše iz koraka (1) na 5 °C; i/ili

c) dalje obuhvata odvajanje polimorfa koji je u oblicima dugih iglica.

34. Metod za pripremu polimorfa prema bilo kojem od patentnih zahteva 22-25, koji uključuje:

(1) formiranje smeše (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-)il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid i rastvarač, pri čemu rastvarač sadrži nitril i vodu; i

(2) mešanje smeše iz koraka (1); opciono pri čemu:

a) rastvarač sadrži acetonitril; i/ili

b) korak (2) uključuje hlađenje smeše iz koraka (1) na između 0°C i 10°C.

35. Farmaceutska kompozicija koja sadrži polimorf prema bilo kojem od patentnih zahteva 13-25 i farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.

36. Polimorf prema bilo kojem od patentnih zahteva 13-25, ili farmaceutska kompozicija prema bilo kojem od patentnom zahteva 1-12 ili 35, za upotrebu u metodu lečenja srčanih bolesti kod subjekta kojem je to potrebno, uključujući administriranje subjektu navedenog polimorfa ili farmaceutske kompozocije.

37. Polimorf ili kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 36, pri čemu je bolest srca hipertrofična kardiomiopatija (HCM).

38. Polimorf ili kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 37, pri čemu je HCM opstruktivna ili neopstruktivna ili je povezana sa sarkomernom i/ili nesarkomernom mutacijom.

39. Polimorf ili kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 36, pri čemu je bolest srca srčana insuficijencija sa očuvanom ejekcionom frakcijom (HFpEF).

40. Polimorf ili kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 36, pri čemu je bolest srca izabrana iz grupe koju čine dijastolna disfunkcija, primarna ili sekundarna restriktivna kardiomiopatija, infarkt miokarda i angina pektoris, opstrukcija izlaznog trakta leve komore, hipertenzivna bolest srca, kongenitalna bolest srca, ishemija srca, koronarna bolest, dijabetička bolest srca, kongestivno zatajenje srca, zatajenje desnog dela srca, kardiorenalni sindrom i infiltrativna kardiomiopatija.

41. Polimorf ili kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 36, pri čemu bolest srca je ili je povezana sa jednim ili više stanja odabranih iz grupe koju čine starenje srca, dijastolna disfunkcija zbog starenja, hipertrofija leve komore i koncentrično remodelovanje leve komore.

42. Polimorf prema bilo kojem od patentnih zahteva 13-25 ili farmaceutska kompozicija prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-12 ili 35, za upotrebu u metodu lečenja bolesti ili stanja koje je povezano sa malim volumenom leve komore i obliteracijom komore, hiperdinamičkom kontrakcijom leve komore, ishemijom miokarda ili srčanom fibrozom kod subjekta kojem je to potrebno, koja se sastoji od administriranja subjektu navedenog polimorfa ili farmaceutske kompozicije.

43. Polimorf prema bilo kojem od patentnih zahteva 13-25 ili farmaceutska kompozicija prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-12 ili 35, za upotrebu u metodu inhibicije srčanih sarkomera, koji uključuje dovođenje u kontakt srčanih sarkomera sa navedenim polimorfom ili farmaceutskom kompozicijom.