RS65612B1 - Metodi za osiguravanje resuspenzije formulacija paliperidon palmitata - Google Patents

Metodi za osiguravanje resuspenzije formulacija paliperidon palmitata

Info

Publication number
RS65612B1
RS65612B1 RS20240602A RSP20240602A RS65612B1 RS 65612 B1 RS65612 B1 RS 65612B1 RS 20240602 A RS20240602 A RS 20240602A RS P20240602 A RSP20240602 A RS P20240602A RS 65612 B1 RS65612 B1 RS 65612B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
syringe
paliperidone palmitate
orientation
transport
approximately
Prior art date
Application number
RS20240602A
Other languages
English (en)
Inventor
Peter D'hoore
Ignace Wallaert
Jimmy Nguyen
Frank Meeussen
Srihari Gopal
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=78789763&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS65612(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of RS65612B1 publication Critical patent/RS65612B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm rests
    • A61M5/002—Packages specially adapted therefor, e.g. packages for syringes or needles or kits for diabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2202/00—Special media to be introduced, removed or treated
    • A61M2202/0007—Special media to be introduced, removed or treated introduced into the body
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2205/00—General characteristics of the apparatus
    • A61M2205/21—General characteristics of the apparatus insensitive to tilting or inclination, e.g. spill-over prevention
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2209/00—Ancillary equipment
    • A61M2209/06—Packaging for specific medical equipment

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Opis
OBLAST TEHNIKE
[0001] Predmetno otkriće se odnosi na metode koje utiču na kvalitet primene farmaceutske suspenzije.
POZADINA
[0002] Antipsihotički medikamenti su glavni oslonac u lečenju š izofrenije, š izoafektivnog poremećaja i šizofreniformnih poremećaja. Antipsihotici su prvi put uvedeni sredinom 1950-ih. Ovi uobičajeni ili prvo generacioni lekovi su obično efikasni u kontrolisanju pozitivnih simptoma šizofrenije ali su manje efikasni u ublažavanju negativnih simptoma ili kognitivnih oštećenja povezanih sa bolešću. Atipični antipsihotici ili lekovi druge generacije, tipa risperidon i olanzapin, su razvijeni u 1990-tim, i generalno ih karakteriše efikasnost u odnosu i na pozitivne i na negativne simptome povezane sa šizofrenijom.
[0003] Paliperidon palmitat je palmitatni estar paliperidona (9-hidroksirisperidon), monoaminergični antagonist koji ispoljava karakteristični dopamin tip 2 (D2) i serotonin (5-hidroksitriptamin tip 2A) antagonizam druge generacije, atipičnih antipsihotičkih lekova. Paliperidon (9-OH risperidon) je glavni aktivni metabolit risperidona. Paliperidon sa produženim oslobađanjem (ER) oralne isporuke osmotski kontrolisanog oslobađanja (OROS), kao formulacija tablete, se prodaje u Sjedinjenim Američkim Državama (SAD) za lečenje šizofrenije i održavanje dejstva.
[0004] Paliperidon palmitat je razvijen kao dugodelujuća, instramuskularna (i.m.), injektabilna vodena nanosuspenzija za lečenje š izofrenije i drugih povezanih bolesti koje se obično tretiraju antipsihotičkim medikamentima. Zbog ekstremno niske vodene rastvorljivosti, estri paliperidona kao što je paliperidon palmitat se rastvaraju polako nakon instramuskularne injekcije pre nego š to se hidroliziraju u paliperidon i postanu dostupni u sistemskoj cirkulaciji.
[0005] Jednomesečna injekcija paliperidon palmitata je razvijena kako bi se obezbedile stalne koncentracije paliperidona u plazmi, š to može u velikoj meri povećati usklađenost sa doziranjem. Paliperidon palmitat formulisan kao vodena nano-suspenzija je opisan u patentima SAD broj 6.077.843 i 6.555.544. Pored toga, dozni režimi paliperidon palmitata za tretiranje pacijenata su opisani u patentima SAD broj 9.439.906 i 10.143.693.
[0006] Paliperidon je trenutno dostupan za terapeutsku upotrebu u tri formulacije: oralna formulacija sa produženim oslobađanjem (INVEGA® tablete sa produženim oslobađanjem [ER]; takođe pod nazivom INVEGA® tablete sa prolongiranim oslobađanjem [PR]), i dve dugodelujuće injektabilne (LAI) formulacije (paliperidon palmitat jednomesečna injekcija [INVEGA SUSTENNA® ili XEPLION®] i paliperidon palmitat tromesečna injekcija [INVEGA TRINZA® ili TREVICTA®]). Još jedan proizvod paliperidon palmitata namenjen za primenu jednom u 6 meseci (paliperidon palmitat šestomesečna injekcija) je odobren u Sjedinjenim Američkim Državama [INVEGA HAFYERA™] i Evropi [BYANNLI®], sa ciljem daljeg poboljšavanja pridržavanja i pogodnosti.
[0007] Formulacije suspenzije paliperidon palmitata su obično visoko koncentrovani proizvodi. Kao rezultat, važno je uzeti u obzir da se obezbedi kompletna suspenzija/resuspenzija prozivoda pre primene. Kako bi se minimizovale šanse za nekompletnu primenu, neophodno je da primenu sprovede zdravstveni radnik i da se pridržava specifičnih smernica u pripremi i tokom primene. Na primer, na oznaci INVEGA TRINZA® je naznačeno da se špric koji sadrži formulaciju treba snažno protresti tokom najmanje 15 sekundi pre primene kako bi se osigurala homogenost suspenzije (što odgovara uputstvu za upotrebu, IFU). Takođe je neophodno da se ubrizgavanje izvrši polako, na primer, tokom perioda od 20-30 sekundi. Takođe je preporučeno da se protresanje sprovede dok je špric u poziciji sa vrhom prema gore. Oznaka INVEGA HAFYERA™ naznačava da bi špric koji sadrži formulaciju trebalo protresti (sa kapicom vrha u poziciji prema gore) veoma brzo tokom najmanje 15 sekundi, nakon čega se pravi kratka pauza a zatim ponovo protresa tokom 15 sekundi.
[0008] Moguće je da postoje neki slučajevi odstupanja od protokola resuspenzije usled ljudske greške što može dovesti do nedovoljne resuspenzije i, posledično, nekompletne primene suspenzije paliperidon palmitata. Postoji potreba za dodatnim strategijama kako bi se osiguralo da dođe do neophodne resuspenzije paliperidon palmitata.
[0009] Janssen Pharmaceuticals et al.: "INVEGA TRINZA®", 15. mart 2016., strane 1-6, preuzeto sa interneta: URL: https://web.archive.org/web/20160315102845if / https://www.ianssenmd.com/pdf/invegatrinza/INVEGA-TRINZA _PI.pdf se odnosi na informacije o propisivanju za FDA odobreni PP3M proizvod.
[0010] Anonimno: "INVEGA SUSTENNA® (paliperidone palmitate) extended-release injectable suspension, for intramuscular uses", 1. jun 2017., preuzeto sa interneta: URL: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda docs/label/2017/022264s023lbl.pdf se odnosi na informacije o propisivanju za FDA odobreni PP1M proizvod.
[0011] SAD 10.143.693 B2 se odnosi na metodu za tretiranje pacijenata koji su propustili tretman tromesečne formulacije injektabilne suspenzije sa produženim oslobađanjem paliperidon palmitata.
[0012] EP 3311374 B1 se odnosi na spravu za obuku ili pomoć korisnicima u pravilnom mešanju farmaceutskih komponenti.
[0013] WO 2016/199170 A2 se odnosi na čestice paliperidon palmitata i proces za njihovu proizvodnju.
[0014] Srihari Gopal et al.: "Practical guidance for dosing and switching from paliperidone palmitate 1 monthly to 3
monthly formulation in schizophrenia", TRENUTNO MEDICINSKO ISTRAŽIVANJE I MIŠLJENJE, vol. 31, br.
11, 2. oktobar 2015., strane 2043-2054 se odnosi na praktične smernice za doziranje i prelazak sa jednomesečne formulacije paliperidon palmitata na tromesečnu formulaciju kod šizofrenije.
REZIME
[0015] Pronalazak je definisan u priloženim patentnim zahtevima i odnosi se na metode za poboljšavanje resuspendabilnosti injektabilne suspenzije paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem unutar šprica, koje obuhvataju održavanje šprica u željenoj orijentaciji tokom transporta šprica koja varira od orijentacije šprica tokom predtransportnog skladištenja, pri čemu orijentacija tokom predtransportnog skladištenja je bila sa vrhom prema dole, a orijentacija tokom transporta je suštinski horizontalna. Preferirane izvedbe pronalaska su definisane u zavisnim patentnim zahtevima.
[0016] U izvedbama predmetnog pronalaska, injektabilna suspenzija paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem je izabrana iz grupe koja se sastoji od PP3M i PP6M. U jednoj izvedbi, injektabilna suspenzija paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem je PP3M. U jednoj izvedbi, injektabilna suspenzija paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem je PP6M.
KRATAK OPIS CRTEŽA
[0017]
CRTEŽI 1A-1F prikazuju profile sile ubrizgavanja za serije kvalifikacija performansi procesa (PPQ) PP6M koji su bili respektivno skladišteni u jednoj od pet različitih spacijalnih orijentacija.
CRTEŽI 2A-2D prikazuju krive sile ubrizgavanja za špriceve podvrgnute vibracionim eksperimentima dok su u horizontalnoj orijentaciji ili orijentaciji sa vrhom prema dole.
DETALJAN OPIS ILUSTRATIVNIH IZVEDBI
[0018] Predmet otkrivenog pronalaska se može lakše razumeti referencom na sledeći detaljni opis uzet u vezi sa pratećim primerima, koji čine deo ovog otkrića.
[0019] Kao što je primenjeno u prethodnom tekstu i kroz otkriće, sledeći pojmovi i skraćenice, osim ukoliko nije drugačije naznačeno, se treba shvatiti da imaju sledeća značenja.
[0020] U predmetnom otkriću singularne forme „a“, „an“ i „the“ uključuju pluralnu referencu, a referenca na određenu numeričku vrednost uključuje najmanje tu određenu vrednost, osim ukoliko kontekst jasno ne ukazuje drugačije. Stoga, na primer, referenca na „formulaciju“ je referenca na jednu ili više takvih formulacija i njihove ekvivalente koji su poznati stručnjacima, i tako dalje. Dalje, kada se naznači da određeni element „može biti“ X, Y ili Z, takva upotreba nema nameru da u svim slučajevima isključi druge izbore za element.
[0021] Kada su vrednosti izražene kao aproksimacije, korišćenjem prethodnog „približno“, razumeće se da određena vrednost formira drugu izvedbu. Generalno, upotreba pojma „približno“ ukazuje na aproksimacije koje mogu varirati u zavisnosti od željenih svojstava koja se žele postići otkrivenom tematikom i treba da se tumače u specifičnom kontekstu u kom se koriste, na osnovu njegove funkcije. U nekim izvedbama, „približno X“ (pri čemu X je numerička vrednost) se odnosi na - 10% izrečene vrednosti, unkluzivno. Na primer, fraza „približno 8“ se može odnositi na vrednost od 7,2 do 8,8, inkluzivno. Ova vrednost može uključivati „tačno 8“. Tamo gde su prisutni, svi opsezi su inkluzivni i mogu se kombinovati. Na primer, kada je izrečen opseg „1 do 5“, izrečeni opseg treba da se tumači kao da opciono uključuje opsege „1 do 4“, „1 do 3“, „1-2“, „1-2 & 4-5“, „1-3 & 5“, i slično. Pored toga, kada je lista alternativa pozitivno obezbeđena, takva lista može takođe uključivati izvedbe gde bilo koja od alternativa može biti isključena. Na primer, kada je opisan opseg „1 do 5“, takav opis može podržati situacije gde je bilo koja od 1, 2, 3, 4 ili 5 isključena; stoga, recitacija „1 do 5“ može podržati „1 i 3-5, ali ne 2“ ili jednostavno „pri čemu 2 nije uključeno“.
[0022] Trebalo bi razumeti da reference na metode tretmana (na primer, metode tretiranja šizofrenije) koji koriste jedno ili više jedinjenja ili njihovih formulacija (na primer, injektabilna suspenzija paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem) takođe treba tumačiti kao reference na:
- jedno ili više jedinjenja ili njihovih formulacija (na primer, injektabilna suspenzija paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem) za upotrebu u metodama tretiranja, na primer, š izofrenije; i/ili
- upotrebu jednog ili više jedinjenja ili njihovih formulacija (na primer, injektabilna suspenzija paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem) u proizvodnji medikamenta za tretiranje, na primer, šizofrenije.
[0023] Kao što je opisano u prethodnom tekstu, protokoli resuspenzije postoje kako bi se osigurala potpuna primena injektabilne suspenzije paliperidon palmitata. Iako prepisane formulacije paliperidon palmitata uključuju jasne instrukcije na etiketi koje se odnose na ispravnu proceduru za pripremanje formulacija za primenu i za način na koji sama injekcija treba da se ubrizga, moguće je da zdravstveno osoblje koje je zaduženo da sledi naznačene procedure ne uradi to na način koji osigurava adekvatnu resuspenziju paliperidon palmitata i posledično isporuku prepisane doze nad pacijentom sa takvom potrebom.
[0024] Predmetni pronalazači su iznenađujuće otkrili da varijacije orijentacije špriceva koji sadrže suspenziju paliperidon palmitata tokom procesa transporta u odnosu na orijentaciju š priceva tokom skladištenja pre transporta utiču na resuspendabilnost leka u pripremi za primenu. Konkretno, otkriveno je da održavanje š priceva u orijentaciji tokom transporta koja varira od orijentacije š prica tokom predtransportnog skladištenja, kao što je suštinski horizontalna orijentacija tokom transporta, na primer, za razliku od tradicionalne orijentacije sa vrhom prema dole kada su špricevi takođe bili predtransportno skladišteni u orijentaciji sa vrhom prema dole, poboljšava resuspendabilnost paliperidon palmitata, i time povećava verovatnoću da se dogodi kompletna primena prepisane doze. Prema tome, predmetno otkriće ima efekat ublažavanja ljudske greške ili drugih uzroka odstupanja od prepisanog protokola resuspenzije (na primer, koji reguliše tip i trajanje protresanja) koji ima za cilj da osigura adekvatnu resuspenziju paliperidon palmitata. Kao rezultat poboljšanja resuspenzije leka, dešavaju se određeni benefiti, kao š to je redukcija količine sile neophodne za primenu, i, generalno, šanse za nepotpunu primenu su redukovane. To takođe može poboljšati resuspenziju redukovanjem sile protresanja koja je neophodna za resuspenziju. Činjenica da su šanse za nepotpunu primenu redukovane znači, zauzvrat, da je rizik da će pacijent primiti manju dozu paliperidon palmitata od nameravane takođe redukovan. To znači da je u slučajevima odstupanja od prepisanog protokola resuspenzije, pacijent koji boluje od š izofrenije nad kojim je primenjena injektabilna suspenzija paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem iz š prica koji je, na primer, održavan u orijentaciji tokom transporta koja varira od orijentacije šprica tokom predtransportnog skladištenja, kao što je suštinski horizontalna orijentacija tokom transporta, manja verovatnoća da primi dozu koja je niža od nameravane u odnosu na pacijenta nad kojim je primenjena injektabilna suspenzija paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem iz šprica koji je, na primer, održavan u tradicionalnoj orijentaciji sa vrhom prema dole tokom transporta. Iz tog razloga, primena injektabilne suspenzije paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem iz šprica koji je, na primer, održavan u orijentaciji tokom transporta koja varira od orijentacije šprica tokom predtransportnog skladištenja, kao što je suštinski horizontalna orijentacija tokom transporta, predstavlja značajan doprinos oblasti terapije šizofrenije.
[0025] Shodno tome, pronalazak se odnosi na postupke poboljšanja resuspendabilnosti injektabilne suspenzije paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem unutar š prica koji obuhvataju održavanje šprica u orijentaciji tokom transporta koja varira od orijentacije šprica tokom predtransportnog skladištenja, pri čemu u predtransportnom skladištenju je bila sa vrhom prema dole, a orijentacija tokom transporta je suštinski horizontalna.
[0026] U izvedbama predmetnog pronalaska, injektabilna suspenzija paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem je izabrana iz grupe koja se sastoji od PP3M i PP6M. U jednoj izvedbi, injektabilna suspenzija paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem je PP3M. U jednoj izvedbi, injektabilna suspenzija paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem je PP6M.
[0027] Estri paliperidona su antipsihotički agensi koji pripadaju hemijskoj klasi derivata benzisoksazola, koji sadrže racemsku smešu (+)- i (-)-paliperidon, koji su opisani u Patentu SAD br: 5.254.556. Hemijski naziv za paliperidon palmitat je (+-)-3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoksazol-3-il)-1-piperidinil]etil]-6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-4-okso-4H-pirido[1,2-c]pirimidin-9-il heksadekanoat. Strukturna formula je:
[0028] Estri paliperidona se mogu formulisati sa farmaceutskim ekscipijentima u injektabilne dozne forme kao što je opisano u patentima SAD br: 5.254.556 i 6.077.843. Injektabilne formulacije se mogu formulisati u vodenim nosačima.
[0029] Injektabilna suspenzija paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem može biti, na primer, komercijalno dostupna formulacija koja je namenjena za primenu nad subjektom jednom u tri meseca, jednom u šest meseci ili u nekom drugom intervalu.
[0030] Komercijalno dostupne formulacije koje su za primenu jednom u tri meseca uključuju INVEGA TRINZA® ili TREVICTA®. Pogledati takođe Patent SAD br: 10.143.693. U predmetnom otkriću, „PP3M“ se odnosi na injektabilnu suspenziju paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem ili drugi tip formulacije koji ima pogodnu količinu paliperidon palmitata za dozni interval od približno tri meseca. Na primer, „PP3M“ se može odnositi na injektabilnu suspenziju paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem koja ima dozni interval od približno tri meseca.
[0031] Komercijalno dostupne formulacije koje su za primenu jednom u š est meseci uključuju INVEGA HAFYERA™ u Sjedinjenim Američkim Državama. Formulacija za primenu jednom u š est meseci je dobila dozvolu za stavljanje u promet u Evropi pod trgovačkim nazivom BYANNLI<®>. U predmetnom otkriću, „PP6M“ se odnosi na injektabilnu suspenziju paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem ili drugi tip formulacije koji ima pogodnu količinu paliperidon palmitata za dozni interval od približno šest meseci. Na primer, „PP6M“ se može odnositi na injektabilnu suspenziju paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem koja ima dozni interval od približno šest meseci. PP6M će obično biti obezbeđena sa dozom u opsegu od približno 1000 mg do približno 1600 mg paliperidon palmitata kako bi se obezbedila neprekidna terapeutska koncentracija paliperidona tokom šestomesečnog doznog intervala. Preferirano, PP6M će biti obezbeđena u doznim jačinama od približno 1092 mg ili približno 1560 mg paliperidon palmitata. Proizvod leka hidrolizuje u aktivnu funkcionalnu grupu, paliperidon, rezultirajući u doznim jačinama od približno 700 mg ekv. ili 1000 mg ekv. paliperidona, respektivno.
[0032] PP6M je preferirano obezbeđena u prethodno napunjenom š pricu (ciklični-olefin-kopolimer) prethodno napunjenom sa ili 700 mg ekv. (3,5 mL) ili 1000 mg ekv. (5,0 mL) paliperidona (kao 1092 mg ili 1560 mg paliperidon palmitata, respektivno) sa zaustavljivačem klipa, klipom šprica i poklopcem igle (bromobutil guma), povratni graničnikom, iglom, preferirano sa tankim zidom 20 gauge (G), sigurnosna igla od 1,5 inča.
[0033] PP3M će obično biti obezbeđena sa dozom u opsegu od približno 270 mg do približno 825 mg paliperidon palmitata kako bi se obezbedila održana terapeutska koncentracija paliperidona tokom tromesečnog doznog intervala. Preferirano, PP3M će biti obezbeđena u doznim jačinama od približno 273, 410, 546 ili 819 mg paliperidon palmitata. Proizvod leka hidrolizuje u aktivnu funkcionalnu grupu, paliperidon, što rezultira doznim jačinama od približno 175, 263, 350 ili 525 mg ekv. paliperidona, respektivno.
[0034] PP3M je preferirano obezbeđena u prethodno napunjenom špricu (ciklični-olefin-kopolimer) prethodno napunjenom sa približno 175 mg ekv. do približno 525 mg ekv. zaustavljivačem klipa, klipom šprica i poklopcem igle (bromobutil guma), povratni graničnikom, iglom, preferirano sa tankim zidom 20 gauge (G), sigurnosna igla od 1,5 inča, ili sa tankim zidom 22 gauge (G), sigurnosnom iglom od 1 inča.
[0035] U određenim izvedbama, PP3M i PP6M mogu imati istu formulaciju, a razlikovati se u smislu ukupne zapremine formulacije suspenzije koja je smeštena u odgovarajućim špricevima. Suspenzija paliperidon palmitata koja se koristi u skladu sa predmetnim postupcima može sadržati, u apsolutnim količinama, približno 250 do približno 1600 mg paliperidon palmitata. Količina paliperidon palmitata u suspenziji može biti, na primer, 273, 410, 546 ili 819 mg. U određenim izvedbama, količina paliperidon palmitata u suspenziji može biti 1092 ili 1560 mg.
[0036] U određenim izvedbama, tromesečna (PP3M) formulacija ima prosečnu veličinu čestica manju od približno 20 um do približno 1 um. U drugim izvedbama, čestice imaju prosečnu veličinu čestice (d50) od približno 5 um do približno 15 um; od približno 3 um do približno 10 um; ili od približno 5 um do približno 9 um. d90 može biti približno 50 um; od približno 10 um do približno 30 um; ili od približno 10 um do približno 20 um. d10 može biti od približno 1 um do približno 10 um ili približno 1 um do približno 5 um.
[0037] U određenim izvedbama, šestomesečna (PP6M) formulacija ima prosečnu veličinu čestice manje od približno 30 um do približno 1 um; ili približno 20 um do približno 1 um. U drugim izvedbama, čestice imaju prosečnu veličinu čestice (d50) od približno 3 um do približno 25 um; od približno 5 um do približno 15 um; od približno 3 um do približno 10 um; ili od približno 5 um do približno 9 um. d90 može biti 60 um; ili približno 50 um; od približno 10 um do približno 30 um; od približno 10 um do približno 20 um. d10 može biti od približno 1 um do približno 15 um; od približno 1 um do približno 10 um; ili približno 1 um do približno 5 um.
[0038] Kao što je korišćeno u tekstu, d10: deo čestica sa prečnicima manjim od ove vrednosti je 10%; d50: deo čestica sa prečnicima majnim od ove vrednosti je 50%; d90: deo čestica sa prečnicima manjim od ove vrednosti je 90%; kada se meri konvencionalnim tehnikama poznatim u struci, kao što su sedimentaciona frakcionacija polja protoka, fotonska korelaciona spektroskopija ili centrifugacija diska.
[0039] Pogodne vodene nanočestične formulacije su opisane u Patentu SAD br: 6.555.544. U nekim izvedbama, formulacija sadrži mikročestice, surfaktant, suspendujući agens, i opciono jedan ili više dodatnih sastojaka izabranih iz grupe koja se sastoji od konzervanasa, pufera i izotonizujućeg agensa.
[0040] Veruje se da korisni modifikatori površine za formulacije paliperidon palmitata uključuju one koji fizički prijanjaju za površinu aktivnog agensa ali se ne vezuju hemijski za njega. Pogodni modifikatori površine se mogu izabrati od poznatih organskih i neorganskih ekscipijenata. Takvi ekscipijenti uključuju različite polimere, oligomere niske molekularne težine, prirodne proizvode i surfaktante. Preferirani modifikatori površine uključuju nejonske i anjonske surfaktante. Reprezentativni primeri ekscipijenata uključuju želatin, kazein, lecitin (fosfatidi), gumu bagrema, holesterol, tragakant, stearinsku kiselinu, benzalkonijum hlorid, kalcijum stearat, gliceril monostearat, cetostearil alkohol, cetomakrogol emulgirajući vosak, estre sorbitana, polioksietilen alkil etre, na primer, makrogol etre kao š to su cetomakrogol 1000, derivati polioksietilen ricinusovog ulja, polioksietilen sorbitan estri masne kiseline, na primer, komercijalno dostupno TWEENs™, polietilen glikoli, polioksietilen stearati, koloidni silicijum dioksid, fosfate, natrijum dodecil sulfat, karboksimetilceluloza kalcijum, karboksimetilceluloza natrijum, metilceluloza, hidroksietilceluloza, hidroksipropilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza ftalat, nekristalna celuloza, magnezijum aluminat silikat, trietanolamin, polivinil alkohol (PVA), poloksameri, tiloksapol i polivinilpirolidon (PVP). Većina ovih ekscipijenata je detaljno opisana u Priručniku farmaceutskih ekscipijenata, objavljenom zajednički od strane Američke farmaceutske asocijacije i Farmaceutskog društva Velike Britanije, Farmaceutska štampa, 1986. Površinski modifikatori su komercijalno dostupni i/ili se mogu pripremiti poznatim tehnikama u struci. Dva ili više modifikatora površine se mogu koristiti u kombinaciji.
[0041] Naročito preferirani površinski modifikatori uključuju polivinilpirolidon; tiloksapol; poloksamere, kao što su PLURONIC™ F68, F108 i F 127 koji su blok kopolimeri etilen oksida i propilen oksida dostupni od BASF; poloksamini, kao š to je TETRONIC™ 908 (T908) koji je tetrafunkcionalni blok kopolimer dobijen iz sekvencijalne adicije etilen oksida i propilen oksida etilendiaminu dostupan od BASF; dekstran; lecitin; Aerosol OT™ (AOT) koji je dioktil estar natrijum sulfosukcinske kiseline dostupan od Cytec Industries; DUPONOL™ P koji je natrijum lauril sulfat dostupan od DuPont; TRITON™ X-200 koji je alkil aril polietar sulfonat dostupan od Rohm and Haas; TWEEN™ 20, 40, 60 i 80 koji su polioksietilen sorbitan estri masne kiseline dostupni od ICI Speciality Chemicals; SPAN™ 20, 40, 60 i 80 koji su sorbitan estri masnih kiselina; ARLACEL™ 20, 40, 60 i 80 koji su sorbitan estri masnih kiselina dostupni od Hercules, Inc.; CARBOWAX™ 3550 i 934 koji su polietilen glikoli dostupni od Union Carbide; CRODESTA™ F110 koji je smeša saharoza stearata i saharoza distearata dostupan od Croda Inc.; CRODESTA™ SL-40 koji je dostupan od Croda, Inc.; heksildecil trimetil amonijum hlorid (CTAC); albumin goveđeg seruma, i SA90HCO koji ima formulu kao što<sledi: C>18H17CH2(CON(CH3)CH2(CHOH)4CH2OH)2. Površinski modifikatori za koje se otkrilo da su naročito korisni uključuju tiloksapol i poloksamer, preferirano, Pluronic™ F108 i Pluronic™ F68.
[0042] Pluronic™ F108 odgovara poloksameru 338 i jeste polioksietilen, polioksipropilen blok kopolimer koji je generalno u skladu sa formulom HO[CH2CH2O]x[CH(CH3)CH2O]y[CH2CH2O]zH u kojoj su prosečne vrednosti x, y i z respektivno 128, 54 i 128. Drugi komercijalni nazivi za poloksamer 338 su Hodag NONIONIC™ 1108- F dostupan od Hodag i SYNPERONIC™ PE/F108 dostupan od ICI Americas.
[0043] Optimalna relativna količina paliperidon palmitata i površinskog modifikatora zavisi od raznih parametara. Optimalna količina površinskog modifikatora može zavisiti, na primer, od određenog površinskog modifikatora koji je izabran, kritične koncentacije micela površinskog modifikatora ukoliko formira micele, površine antipsihotičkog agensa, itd. Određeni modifikator površine je preferirano prisutan u količini od približno 0,1 do približno 1 mg po kvadratnom metru površine oblasti paliperidon palmitata. U slučaju paliperidon palmitata (9-hidroksirisperidon palmitat) preferirano je koristiti PLURONIC™ F108 kao površinski modifikator, preferirana je relativna količina (w/w) oba sastojka od aproksimativno 6:1.
[0044] Čestice suspenzije paliperidon palmitata se mogu pripremiti postupkom koji obuhvata korake dispergovanja paliperidon palmitata u tečnom disperzionom medijumu i primenu mehaničkih sredstava u prisustvu medijuma za mlevenje kako bi se redukovala veličina čestice antipsihotičkog agensa na efektivnu prosečnu veličinu č estice. Čestice mogu biti redukovane u veličini u prisustvu površinskog modifikatora. Alternativno, čestice se mogu kontaktovati sa površinskim modifikatorom nakon atricije.
[0045] Opšta procedura za pripremu čestica suspenzije paliperidon palmitata može uključivati (a) dobijanje paliperidon palmitata; (b) dodavanje paliperidon palmitata tečnom medijumu kako bi se formirao premiks; i (c) podvrgavanje premiksa mehaničkim sredstvima u prisustvu medijuma za mlevenje kako bi se redukovala efektivna prosečna veličina čestice.
[0046] Paliperidon palmitat se može pripremiti upotrebom tehnika poznatih u struci. Preferirano je da veličina čestice paliperidon palmitata bude manja od približno 100 um kao što je utvrđeno analizom sita. Ukoliko je veličina čestice paliperidon palmitata veća od približno 100 um, onda je preferirano da č estice paliperidon palmitata budu redukovane u veličini na manje od 100 um.
[0047] Paliperidon palmitat može zatim biti dodat tečnom medijumu u kom je esencijalno nerastvorljiv kako bi se formirao premiks. Koncentracija paliperidon palmitata u tečnom medijumu (težina po procentu težine) može veoma varirati i zavisi od izabranog antipsihotičkog agensa, izabranog modifikatora površine i drugih faktora. Pogodne koncentracije paliperidon palmitata u kompozicijama variraju od približno 0,1% do približno 60%, preferirano od približno 0,5% do približno 30%, i još preferiranije, je približno 7% (w/v). Kod PP3M, preferirano je koristiti koncentraciju od približno 200 mg ekv. paliperidona po mL ili približno 312 mg paliperidon palmitata po mL. Kod PP6M, preferirano je koristiti koncentraciju od približno 200 mg ekv. paliperidona po mL ili približno 312 mg paliperidon palmitata po mL.
[0048] Sledeća primerna procedura obuhvata dodavanje modifikatora površine premiksu pre njegovog podvrgavanja mehaničkim sredstvima kako bi se redukovala efektivna prosečna veličina č estice. Koncentracija površinskog modifikatora (težina po procentu težine) može varirati od približno 0,1% do približno 90%, preferirano od približno 0,5% do približno 80%, i još preferiranije je aproksimativno 7% (w/v).
[0049] Premiks se može koristiti direktno podvrgavanjem mehaničkim sredstvima kako bi se redukovala efektivna prosečna veličina čestice u disperziji na željenu veličinu čestice. Poželjno je da se premiks koristi direktno kada se mlin sa kuglicama upotrebljava za atriciju. Alternativno, antipsihotički agens i, opciono, modifikator površine, se mogu dispergovati u tečnom medijumu upotrebom pogodne agitacije kao što je, na primer, mlin sa valjcima ili misker tipa Cowles, sve dok se ne postigne homogena disperzija.
[0050] Mehanička sredstva primenjena za redukovanje efektivne prosečne veličine čestice antipsihotika prikladno mogu biti u obliku mlina za disperziju. Pogodni disperzioni mlinovi uključuju mlin sa kuglicama, atritor mlin, vibracioni mlin, planetarni mlin, mlinove za medijume – kao što je mlin za pesak i mlin za perle. Preferiran je mlin za medijum usled relativno kraćeg vremena mlevenja neophodnog za obezbeđivanje željene redukcije veličine čestice. Kod mlevenja medijuma, u nekim izvedbama, aparentni viskozitet premiksa je preferirano bilo gde između približno 0,1 Pa·s i približno 1 Pa·s. U nekim izvedbama, kod mlevenja kuglicama, aparentni viskozitet premiksa je preferirano bilo gde između približno 1 mPa·s i približno 100 mPa·s.
[0051] Medijum za mlevenje za korak redukcije veličine č estice se može izabrati od rigidnog medijuma preferirano sfernog ili partikulatnog u formi koja ima prosečnu veličinu manju od približno 3 mm i, preferiranije, manje od približno 1 mm. Takav medijum poželjno može obezbediti čestice pronalaska uz kraća vremena obrade i manje habanja opreme za mlevenje. Veruje se da selekcija materijala za medijum za mlevenje nije ključna. Ipak, približno 95% ZrO stabilizovano sa magnezijumom, cirkonijum silikatom i medijumom za mlevenje stakla pruža čestice koje su prihvatljive za pripremu farmaceutskih kompozicija. Dalje, korisni su i drugi medijumi, poput polimernih perli, nerđajućeg čelika, titanijuma, alumina i približno 95% ZrO stabilizovano sa itrijumom. Preferirani medijum za mlevenje ima gustinu veću od približno 2,5 g/cm<3>i uključuje približno 95% ZrO stabilizovano sa magnezijumom i polimernim perlama.
[0052] Vreme atricije može veoma varirati i primarno zavisi od konkretnih mehaničkih sredstava i uslova obrade koji su izabrani. Kod mlinova sa valjkom, može biti potrebno do dva dana ili duže vremena za obradu za čestice manjih dimenzija.
[0053] Čestice bi trebalo redukovati u veličini na temperaturi koja ne degradira značajno antipsihotički agens. Obično su preferirane temperature obrade koje su manje od približno 30° C do približno 40° C. Po potrebi, oprema za obradu se može hladiti konvencionalnom opremom za hlađenje. Postupak se konvencionalno izvodi pod uslovima temperature okruženja i pri pritiscima obrade koji su bezbedni i efikasni za postupak mlevenja.
[0054] Modifikator površine, ukoliko nije bio prisutan u premiksu, se obično dodaje disperziji nakon atricije u količini, na primer, kao što je opisano za prethodno pomenuti premiks. Stoga, disperzija se može izmešati, na primer, snažnim protresanjem. Opciono, disperzija može biti podvrgnuta koraku sonikacije upotrebom, na primer, ultrazvučnog napajanja.
[0055] Vodene kompozicije mogu dodatno sadržati suspendujući agens i pufer, i opciono jedan ili više konzervanasa i izotonizujući agens. Određeni sastojci mogu funkcionisati kao dva ili više ovih agenasa simultano, na primer, ponašati se kao konzervans i pufer, ili ponašati se kao pufer i izotonizujući agens.
[0056] Pogodni suspendujući agensi (takođe se nazivaju fizički stabilizatori) za upotrebu u vodenim suspenzijama prema predmetnom pronalasku su derivati celulolze, na primer, metil celuloza, natrijum karboksimetil celuloza i hidroksipropil metil celuloza, polivinilpirolidon, alginati, hitozan, dekstrani, želatin, polietilen glikoli, polioksietilen- i polioksi-propilen etri. Preferirano se koristi natrijum karboksimetil celuloza u koncentraciji od približno 0,5 do približno 2%, najpoželjnije približno 1% (w/v).
[0057] Pogodni agensi za vlaženje preferirani od navedenog surfaktanta za upotrebu u vodenim suspenzijama prema predmetnom pronalasku su polioksietilen derivati sorbitan estara, na primer polisorbat 20 i polisorbat 80, lecitin, polioksietilen- i polioksipropilen etri, natrijum deoksiholat. Preferirano se koristi polisorbat 20 u koncentraciji od približno 0,5% do približno 3%, još preferiranije približno 0,5% do približno 2%, najpreferiranije približno 1,1% (w/v).
[0058] Pogodni agensi za puferovanje su soli slabih kiselina i trebali bi se koristiti u količini dovoljnoj da dovede disperziju od približno pH 6,0 na bazičnu. Preferirano, pH je u opsegu od približno 6,0 do približno 9,0; ili u opsegu od približno 6,0 do približno 8,0; ili približno 6,5 do približno 7,5. Na primer, pH je u opsegu od približno 6,0 do približno 6,5; ili od približno 6,5 do približno 7,0; ili od približno 7,0 do približno 7,5; ili od približno 7,5 do približno 8,0; ili od približno 8,0 do približno 8,5; ili od približno 8,5 do približno 9,0. Naročito preferirana je upotreba smeše dinatrijum vodonik fosfat (anhidrovani) (obično približno 0,9% (w/v)) i natrijum dihidrogen fosfat monohidrat (obično približno 0,6% (w/v)). Ovaj pufer takođe čini disperziju izotoničnom i, pored toga, manje sklonom flokulaciji estra suspendovanog u njoj.
[0059] Konzervansi mogu uključivati antimikrobe i anti-oksidanse koji mogu biti izabrani iz grupe koja se sastoji od benzoeve kiseline, benzil alkohola, butilovanog hidroksianizola, butilovanog hidroksitoluena, hlorbutola, galata, hidroksibenzoata, EDTA, fenola, hlorokrezola, metakrezola, benzetonijum hlorida, miristilgama-pikolinijum hlorida, fenilživinog acetata i timerozala. Konkretno, benzil alkohol je to što se može koristiti u koncentraciji do približno 2% (w/v), preferirano do približno 1,5% (w/v).
[0060] Izotonizujući agensi su, na primer, natrijum hlorid, dekstroza, manitol, sorbitol, laktoza, natrijum sulfat. Suspenzije obično sadrže od približno 0% do približno 10% (w/v) izotonizujućeg agensa. Manitol se može koristiti u koncentraciji od približno 0% do približno 7% preferiranije, međutim, od približno 1% do približno 3% (w/v), naročito od približno 1,5% do približno 2% (w/v) jednog ili više elektrolita se koristi da suspenzija postane izotonična, očigledno zato š to joni pomažu u sprečavanju flokulacije suspendovanog estra. Konkretno, elektroliti pufera služe kao izotonizujući agens.
[0061] Naročito poželjna karakteristika za injektabilnu formulaciju se odnosi na lakoću sa kojom se može primeniti. Konkretno, takva injekcija bi trebala da bude izvodljiva upotrebom š to finije igle u što kraćem vremenskom periodu. To se može postići vodenim suspenzijama predmetnog pronalaska održavanjem određenih viskoziteta koji se lako mogu uzeti u š pric (na primer, iz bočice) i ubrizgati kroz finu iglu. Na primer, u nekim izvedbama viskoznost je ispod približno 75 mPa·s, ili ispod približno 60 mPa·s na sobnoj temperaturi. Kod PP3M, obično se koristi 22G, igla od 1,5 inča ili 22G, igla od 1 inča. Kod PP6M, obično se koristi 20G, igla od 1,5 inča.
[0062] Idealno, vodene suspenzije za upotrebu u skladu sa predmetnim postupcima uključuju onoliko proleka koliko se može tolerisati kako bi se injektirana zapremina održala na minimumu, i š to je manje moguće ostalih sastojaka.
[0063] Konkretno kod PP3M ili PP6M, kompozicija može sadržati, ili se suštinski sastojati od, (a) od približno 200 do približno 500 mg/mL proleka; (b) od približno 2 do približno 25 mg/mL agensa za vlaženje; (c) od približno 2,5 do približno 50 mg/mL jednog ili više puferujućih agenasa; (d) od približno 25 do približno 150 mg/mL suspendujućeg agensa; (e) opciono do približno 2% (w/v) konzervanasa; i (f) vode q.s. ad 100%.
Obično, PP3M ili PP6M kompozicije imaju pH od približno 6,0 do približno 8,0, preferirano pH približno od 6,5 do približno 7,5.
[0064] U drugim izvedbama, kod PP3M ili PP6M, kompozicija može sadržati ili se suštinski sastojati od, (a) od približno 250 do približno 400 mg/mL proleka; (b) od približno 5 do približno 20 mg/mL agensa za vlaženje; (c) od približno 5 do približno 25 mg/mL jednog ili više puferujućih agenasa; (d) od približno 50 do približno 100 mg/mL suspendujućeg agensa; (e) opciono do približno 2% (w/v) konzervanasa; i (f) voda q.s. ad 100%.
[0065] U drugim izvedbama, kod PP3M ili PP6M, kompozicija može sadržati, ili se suštinski sastojati od, (a) od približno 280 do približno 350 mg/mL proleka; (b) od približno 8 do približno 12 mg/mL agensa za vlaženje; (c) od približno 5 do približno 15 mg/mL jednog ili više puferujućih agenasa; (d) od približno 65 do približno 85 mg/mL suspendujućeg agensa; (e) opciono do približno 2% (w/v) konzervanasa; i (f) vode q.s. ad 100%.
[0066] Aktivni sastojak kod PP3M ili PP6M sadrži paliperidon palmitat (približno 312 mg/mL). U određenim preferiranim izvedbama, neaktivni sastojci kod PP3M ili PP6M ć e biti polisorbat 20 (približno 10 mg/mL), polietilen glikol 4000 (približno 75 mg/mL), monohidrat limunske kiseline (približno 7,5 mg/mL), natrijum dihidrogen fosfat monohidrat (približno 6 mg/mL), natrijum hidroksid (približno 5,4 mg/mL) i voda za injekciju. Primerno PP3M je otkriveno u Primeru 1. Primerno PP6M je otkriveno u Primeru 2.
[0067] Predmetne metode uključuju održavanje šprica koji sadrži injektabilnu suspenziju paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem u suštinski horizontalnoj orijentaciji tokomo transporta šprica. Predmetne metode takođe obuhvataju održavanje šprica koji sadrži injektabilnu suspenziju paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem u orijentaciji tokom transporta koja varira od orijentacije š prica tokom predtransportnog skladištenja, kao što je suštinski horizontalna orijentacija tokom transporta šprica dok je orijentacija tokom predtransportnog skladištenja bila sa vrhom prema dole.
[0068] U skladu sa predmetnim metodama, promena orijentacije šprica tokom transporta nakon takvog predtransportnog skladištenja može značiti održavanje šprica u transportnoj orijentaciji koja predstavlja ugaono odstupanje od orijentacije tokom skladištenja od približno 45 do približno 135 stepeni. Na primer, orijentacija šprica tokom transporta može varirati od orijentacije šprica tokom predtransportnog skladištenja za približno 45, 50, 55, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130 ili 135 stepeni.
[0069] Orijentacija šprica tokom transporta je suštinski horizontalna. Ovo je naročito pogodno kada je orijentacija šprica tokom predtransportnog skladištenja bila sa vrhom prema dole (pri čemu „vrh“ šprica se odnosi na deo šprica za koji je igla prikačena za svrhu injekcije). Suštinski horizontalna orijentacija se može odnositi na orijentaciju u kojoj je špric pod uglom koji je bliži 0° nego 90° u odnosu na primenljivu referentnu tačku, kao što je tlo, normalno na silu gravitacije, ili pod prevoznog sredstva kojim se špric transportuje. Na primer, suštinski horizontalna orijentacija se može odnositi na orijentaciju koja je 0, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 3, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43 ili 44 stepena u odnosu na odgovarajuću referentnu tačku.
[0070] U drugim izvedbama koja nisu u okviru priloženih patentnih zahteva, orijentacija š prica tokom transporta može biti suštinski sa vrhom prema gore. To predstavlja pogodnu orijentaciju za transport kada je orijentacija šprica tokom predtransportnog skladištenja bila sa vrhom prema dole ili suštinski horizontalna. Orijentacija sa vrhom prema gore se može odnositi na orijentaciju u kojoj je špric pod uglom tako da je vrh bliži 90° nego 0° u odnosu na primenjivu referentnu tačku, kao što je tlo, normalno na silu gravitacije, ili pod prevoznog sredstva kojim se š pric transportuje. Na primer, orijentacija sa vrhom prema gore se može odnositi na orijentaciju koja je 90, 89, 88, 87, 86, 85, 84, 83, 82, 81, 80, 79, 78, 77, 76, 75, 74, 73, 72, 71, 70, 69, 68, 67, 66, 65, 64, 63, 62, 61, 60, 59, 58, 57, 56, 55, 54, 53, 52, 51, 50, 49, 48, 47 ili 46 stepeni u odnosu na odgovarajuću referentnu tačku.
[0071] Orijentacija sa vrhom prema dole se može odnositi na orijentaciju pri čemu špric je okrenut 180° u odnosu na ovde opisane orijentacije sa vrhom prema gore.
[0072] Bez obzira na konkretnu orijentaciju tokom transporta, „održavanje“ orijentacije preferirano znači da se prihvatljivi uglovi primenjuju većinu vremena tokom procesa transporta. Idealno, kada je preferirana suštinski horizontalna orijentacija tokom transporta, špric se održava tokom transporta pod uglom koji je uvek normalan na silu gravitacije, ali, u praksi, javljaju se neizbežne varijacije u orijentaciji tokom transporta usled promena u orijentaciji transportnog sredstva u kom se špric transportuje. Na primer, orijentacija šprica može biti normalna na silu gravitacije kada kamion u koji je špric utovaren radi transporta miruje na ravnoj topografiji, ali ova orijentacija se menja kada se kamion penje ili spušta niz brdo tokom procesa transporta. Stoga, korisna referentna tačka može biti pod transportnog sredstva pre nego sila gravitacije, i preferirano špric je održavan u orijentaciji koja je suštinski paralelna podu transportnog sredstva tokom transporta.
[0073] Održavanje određene orijentacije šprica tokom transporta može obuhvatati utovaranje šprica na transportno vozilo u željenoj orijentaciji, praćenje šprica tokom transporta kako bi se potvrdilo održavanje željene orijentacije, ili oba. Utovaranje šprica na transportno vozilo u željenoj orijentaciji se odnosi na način na koji se paket koji sadrži š pric postavlja u transportno vozilo sa namerom da se orijentacija u vreme postavljanja paketa na transportno vozilo ne promeni namerno tokom procesa transporta. Praćenje šprica tokom transporta kako bi se potvrdilo održavanje željene orijentacije može uključivati direktnu ili indirektnu opservaciju od strane osobe, od strane automatskog sistema koji je programiran da potvrdi usaglašenost sa željenom orijentacijom, ili kombinacija obe. Direktna opservacija od strane osobe može uključivati vizuelni pregled pakovanja koje sadrži š pric od strane osobe. Indirektna opservacija može uključivati upotrebu senzora koji je prikačen ili na drugi način omogućuje praćenje šprica, pakovanja koje sadrži špric, ili oba. Senzor može, na primer, imati mogućnost sakupljanja i prenošenja informacija koje se tiču orijentacije šprica i/ili paketa prema osobi koja posmatra, koja utvrđuje da li prenesena informacija ukazuje na to da je špric održavan u zahtevanoj orijentaciji tokom procesa transporta. Senzori takođe mogu imati mogućnost da prenesu alarm ili neko drugo obaveštenje ukoliko je orijentacija kontejnera ili paketa odstupila od odgovarajuće orijentacije, na primer, ukoliko se kontejner / paket pomerio tokom transporta. U jednoj izvedbi, konkretna orijentacija, ili željena orijentacija, je suštinski horizontalna.
[0074] Ljudski monitori ili senzori koji mogu detektovati informaciju koja se tiče orijentacije šprica mogu pružiti direktno određivanje orijentacije š prica, ili to mogu uraditi indirektno, utvrđivanjem orijentacije pakovanja koje sadrži špric. Na primer, oznake na spoljašnjoj strani pakovanja mogu pružiti vizuelni znak senzoru ili ljudskom monitoru koji ukazuje na odgovarajuću orijentaciju š prica koji se nalazi unutar pakovanja. Shodno tome, špric može biti spakovan u kontejneru (paketu) koji sadrži spoljašnju površinu koja nosi instrukcije ili oznake koje omogućavaju održavanje kontejnera tokom transporta u orijentaciji koja odgovara poželjnoj orijentaciji š prica (na primer, suštinski horizontalna orijentacija). U nekim izvedbama, instrukcije mogu biti obezbeđene na odgovarajućim jezicima, u zavisnosti od porekla, osoblja koje sprovodi transport, i destinacije šprica. U nekim izvedbama, oznake na spoljašnjoj površini kontejnera mogu biti strelice koje ukazuju na to koja strana kontejnera bi trebala biti orijentisana ka vrhu, ka dnu, ili ka strani, po potrebi. Kada postoji usklađenost sa instrukcijama ili oznakama, špric koji je spakovan unutar kontejnera će biti orijentisan ispravno u skladu sa predmetnim metodama.
[0075] Isporuka šprica se može izvršiti putem bilo kog zahtevanog načina transporta, kao š to je vazdušni transport (avion, helikopter ili slično), kamion, čamac, pruga, ili bilo koja kombinacija ovih načina koja se može dogoditi od tačke otpremanja iz fabrike za proizvodnju lekova do zdravstvene ustanove gde će se primena izvršiti. Ukupno trajanje isporuke može biti bilo koji period koji je potreban da se špric prenese sa početne lokacije skladišta do druge lokacije, kao š to je zdravstvena ustanova. Na primer, trajanje isporuke može biti približno 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ili 15 sati. Proces isporuke može obuhvatati vremenske periode tokom kojih se špric transportuje, uz jedan ili više intervala tokom kojih se špric ne transportuje, kao što je depo privremenog skladišta pre sledećeg intervala transporta. Za svrhe predmetnog otkrića, trajanje isporuke se može, ali se ne mora nužno, odnositi na ukupnu količinu vremena koje prođe od uklanjanja šprica iz početnog objekta skladištenja nakon proizvodnje, do pristizanja u ustanovu gde će se sprovesti primena.
[0076] Predmetne metode mogu dalje obuhvatati, nakon isporuke šprica a pre primene suspenzije leka, održavanje šprica na lokaciji skladištenja u namerno odabranoj poziciji, kao što je suštinski horizontalna orijentacija. U ovom kontekstu, iz razloga š to je pod skladišta verovatno ravan i time normalan na silu gravitacije, suštinski horizontalna orijentacija se preferirano može odnositi na ugao koji je suštinski paralelan sa podom skladišta. Ovo može značiti da je ugao između duge ose šprica i poda skladišta preferirano manje od približno 20, 15, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 ili 1 stepen.
[0077] Kao što je opisano u prethodnom tekstu, predmetne metode olakšavaju i poboljšavaju resuspenziju sadržaja šprica paliperidon palmitata. Jedan planirani ishod resuspendovanja čestica paliperidon palmitata je redukcija ili uklanjanje ostatka koji predstavlja neresuspendovani paliperidon palmitat unutar vrha šprica. U meri u kojoj je resuspenzija nepotpuna, neresuspendovani paliperidon palmitat može ostati unutar vrha šprica nakon primene, i time predstavlja neisporučeni lek i pokazatelj je nepotpune administracije. Minimizovanje količine ostatka koji predstavlja neresuspendovani paliperidon palmitat koji ostaje unutar vrha šprica nakon primene predstavlja sledeći korisni rezultat predmetno otkrivenih metoda. Na primer, u skladu sa predmetnim metodama, vrh šprica može sadržati ne više od približno 3, 2,5, 2, 1,5, 1 ili 0,5 mm ostatka koji predstavlja neresuspendovani paliperidon palmitat nakon administracije. U nekim izvedbama, vrh šprica sadrži približno 3, 2,8, 2,6, 2,5, 2,4, 2,2,, 2,1, 2, 1,9, 1,8, 1,7, 1,6, 1,5, 1,4, 1,3, 1,2, 1,1, 1, 0,9, 0,8, 0,7, 0,6, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2, 0,1 ili nula mm ostatka koji predstavlja neresuspendovani paliperidon palmitat nakon administracije.
[0078] Špric može biti bilo kog tipa i opremljen sa bilo kojom iglom koja je pogodna za skladištenje i primenu injektabilne suspenzije paliperidon palmitata. Na primer, špric može imati kapacitet 1, 1,25, 1,5, 1,75, 2,0, 2,25, 2,5, 2,75, 2,8, 3, 3,25, 3,5, 3,75, 4, 4,25, 4,5, 4,75, 5, 5,25, 5,5, 5,75, 6, 6,25, 6,5, 6,75 ili 7 mL. U nekim izvedbama, špric ima kapacitet 1, 2,25, 2,8 ili 3 mL, i uključuje 22 gauge iglu koja je dugačka 1 ili 1,5 inča. U nekim izvedbama, špric ima kapacitet 5 mL i uključuje 20 gauge iglu koja je dugačka 1,5 inča. U odnosu na bilo koji od predmetno otkrivenih pronalazaka, zapremina injektabilne suspenzije paliperidon palmitata sa špricom može biti, na primer, 1, 1,25, 1,5, 1,75, 2,0, 2,25, 2,5, 2,75, 2,8, 3, 3,25, 3,5, 3,75, 4, 4,25, 4,5, 4,75, 5, 5,25, 5,5, 5,75, 6, 6,25, 6,5, 6,75 ili 7 mL.
[0079] Predmetne metode mogu dalje obuhvatati korak primene suspenzije iz šprica (tj., koji je održavan u željenoj orijentaciji tokom isporuke) nad pacijentom. Željena orijentacija je suštinski horizontalna. Primena suspenzije bi se trebala sprovesti, na primer, u skladu sa protokolima koji su opisani na etiketi prethodno pomenutog komercijalno dostupnog proizvoda injektabilne suspenzije paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem. Iako sadašnje metode ublažavaju određene slučajeve neuspeha zdravstvenog osoblja da se precizno pridržavaju preporučenih koraka pre i tokom primene injektabilne suspenzije paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem, i dalje je preporučljivo za administraciju suspenzije iz š prica u skladu sa predmetnim metodama da se pridržava označenih protokola.
[0080] U isto vreme, predmetne metode omogućavaju redukciju sile neophodne za ubrizgavanje injektabilne suspenzije paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem iz šprica koji je održavan u suštinski horizontalnoj orijentaciji tokom transporta šprica. Na primer, neophodna sila za ubrizgavanje iz šprica može biti približno 5-60% manja u odnosu na neophodnu silu za ubrizgavanje injektabilne suspenzije paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem iz š prica koji nije održavan u suštinski horizontalnoj orijentaciji tokom transporta šprica. Sila neophodna za ubrizgavanje iz šprica može biti, na primer, približno 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55 ili 60% manja u odnosu na silu neophodnu za ubrizgavanje injektabilne suspenzije paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem iz šprica koji nije održavan u suštinski horizontalnoj orijentaciji tokom transporta š prica. U nekim izvedbama, sila neophodna za ubrizgavanje iz šprica može biti približno 10-55, 15-50, 20-50, 25-45 ili 30-40% manja u odnosu na silu neophodnu za ubrizgavanje injektabilne suspenzije paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem iz šprica koji nije održavan u suštinski horizontalnoj orijentaciji tokom transporta šprica. Pored toga, i u isto vreme, predmetne metode omogućavaju redukciju sile neophodne za ubrizgavanje injektabilne suspenzije paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem iz š prica koji je održavan u orijentaciji tokom transporta koja varira od orijentacije šprica tokom predtransportnog skladištenja, pri č emu tokom predtransportnog skladištenja je bila sa vrhom prema dole, a orijentacija tokom transporta je suštinski horizontalna. Na primer, sila neophodna za ubrizgavanje iz š prica može biti približno 5-60% manja u odnosu na silu neophodnu za ubrizgavanje injektabilne suspenzije paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem iz šprica koji nije održavan u orijentaciji tokom transporta koja varira od orijentacije š prica tokom predtransportnog skladištenja. Sila neophodna za ubrizgavanje iz šprica može biti, na primer, približno 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55 ili 60% manja u odnosu na silu neophodnu za ubrizgavanje injektabilne suspenzije paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem iz šprica koji nije održavan tokom transporta u orijentaciji koja varira od orijentacije šprica tokom predtransportnog skladištenja. U nekim izvedbama, sila neophodna za ubrizgavanje iz š prica može biti približno 10-55, 15-50, 20-50, 25-45, or 30-40% manja u odnosu na silu neophodnu za ubrizgavanje injektabilne suspenzije paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem iz šprica koji nije održavan tokom transporta u orijentaciji koja varira od orijentacije š prica tokom predtransportnog skladištenja.
[0081] U apsolutnim iznosima, sila neophodna za ubrizgavanje injektabilne suspenzije paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem iz šprica može biti približno 10-25 Njutna manja u odnosu na silu neophodnu za ubrizgavanje injektabilne suspenzije paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem iz šprica koji nije održavan u suštinski horizontalnoj orijentaciji tokom transporta šprica. Sila neophodna za ubrizgavanje iz šprica može biti, na primer, približno 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 ili 25 Njutna manja u odnosu na silu neophodnu za ubrizgavanje injektabilne suspenzije paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem iz š prica koji nije održavan u suštinski horizontalnoj orijentaciji tokom transporta š prica. Količina sile koja je zapravo potrebna za ubrizgavanje injektabilne suspenzije paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem iz šprica može biti, na primer, približno 10-25 Njutna. Stoga, sila neophodna za ubrizgavanje iz šprica može biti, na primer, približno 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 ili 25 Njutna. Pored toga, u apsolutnim iznosima, sila neophodna za ubrizgavanje injektabilne suspenzije paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem iz šprica može biti približno 5-25 Njutna manja u odnosu na silu neophodnu za ubrizgavanje injektabilne suspenzije paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem iz šprica koji nije održavan u orijentaciji tokom transporta koja varira od orijentacije šprica tokom predtransportnog skladištenja. Sila neophodna za ubrizgavanje iz šprica može biti, na primer, približno 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 ili 25 Njutna manja u odnosu na silu neophodnu za ubrizgavanje injektabilne suspenzije paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem iz šprica koji nije održavan u orijentaciji tokom transporta koja varira od orijentacije šprica tokom predtransportnog skladištenja. Količina sile koja je zapravo potrebna za ubrizgavanje injektabilne suspenzije paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem iz š prica može biti, na primer, približno 10-25 Njutna. Stoga, sila neophodna za ubrizgavanje iz šprica može biti, na primer, približno 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 ili 25 Njutna.
[0082] Pronalazak se odnosi na metode za poboljšavanje resuspendabilnosti injektabilne suspenzije paliperidon palmitata sa produženim oslobađenjem unutar š prica koji obuhvataju održavanje š prica u orijentaciji tokom transporta koja varira od orijentacije šprica tokom predtransportnog skladištenja, pri čemu orijentacija tokom predtransportnog skladištenja je bila sa vrhom prema dole, a orijentacija tokom transporta je suštinski horizontalna. Skladištenje šprica se može dogoditi pre, ili nakon, transporta šprica. U određenim izvedbama, skladištenje šprica se dešava nakon transporta šprica, na primer, na lokaciji koja odgovara zdravstvenoj ustanovi gde se administracija paliperidon palmitata sprovodi. Ove metode mogu biti sprovedene nezavisno od ili u konjunkciji sa prethodno opisanim metodama poboljšavanja resuspendabilnosti koje obuhvataju održavanje šprica tokom transporta u orijentaciji koja varira od orijentacije š prica tokom predtransportnog skladištenja. Drugim rečima, š pric može biti transportovan u suštinski horizontalnoj orijentaciji, i kasnije skladišten u suštinski horizontalnoj orijentaciji, ili i transportovan i skladišten u suštinski horizontalnoj orijentaciji. Skladištenje šprica u određenoj orijentaciji može biti olakšano oznakama ili drugim instrukcijama na pakovanju ili kontejneru koji sadrži špric, i takve oznake mogu biti iste, ili različite od, oznaka ili instrukcija koje su namenjene da osiguraju održavanje željene orijentacije tokom transporta. Kao u slučaju metoda koje obuhvataju održavanje određene orijentacije tokom transporta, predmetne metode mogu dodatno obuhvatati praćenje sa ciljem kako bi se osiguralo održavanje željene orijentacije tokom skladištenja. Pristupi za praćenje mogu biti isti kao oni opisani u prethodnom tekstu u vezi sa održavanjem željene orijentacije tokom transporta.
[0083] Injektabilna suspenzija paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem unutar š prica može sadržati približno 273, 410, 546 ili 819 mg paliperidon palmitata. U drugim izvedbama, suspenzija sadrži približno 1092 ili 1560 mg paliperidon palmitata.
[0084] Orijentacija tokom transporta može varirati od orijentacije š prica tokom predtransportnog skladištenja za približno 45 stepeni do približno 135 stepeni. Na primer, orijentacija šprica tokom transporta može varirati od orijentacije šprica tokom predtransportnog skladištenja za približno 45, 50, 55, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130 ili 135 stepeni.
PRIMERI
[0085] Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, reference na PP6M u primerima se odnose na formulaciju u Primeru 2.
Primer 1 – Tromesečna formulacija sa produženim oslobađanjem (PP3M)
[0086] Tabela 1 u nastavku uključuje primernu tromesečnu formulaciju sa produženim oslobađanjem (PP3M) od 200 mg/mL ekv. paliperidona pogodnu za intramuskularnu (IM) injekciju.
Tabela 1 – PP3M
[0087] PP3M može biti obezbeđena u prethodno napunjenom špricu, sa doznim jačinama u opsegu od 175 mg ekv. do 525 mg ekv. dobijeno punjenjem špriceva različitim zapreminama od 200 mg/mL ekv. bulk suspenzije. Tabela 2 prikazuje različite dozne jačine, uključujući veličinu š prica i nominalnu zapreminu punjenja.
Tabela 2 – PP3M dozne jač ine sa velič inom šprica i zapreminom punjenja
[0088] Tabela 3 opisuje komponente šprica korišćene u pakovanju PP3M.
Tabela 3 – Komponente šprica za PP3M
Primer 2 – Šestomesečna formulacija sa produženim oslobađanjem (PP6M)
[0089] Tabela 4 u nastavku obuhvata primernu š estomesečnu formulaciju sa produženim oslobađanjem (PP6M) od 200 mg/mL ekv. paliperidon palmitata pogodnu za intramuskularnu (IM) injekciju.
Tabela 4 – PP6M
[0090] PP6M može biti obezbeđena u prethodno napunjenom špricu, sa doznim jačinama u opsegu od 700 mg ekv. do 1000 mg ekv. dobijenim punjenjem š priceva različitim zapreminama od 200 mg/mL ekv. bulk suspenzije. Tabela 5 prikazuje različite dozne jačine, uključujući veličinu š prica i nominalnu zapreminu punjenja.
Tabela 5 – PP6M dozne jač ine sa velič inom šprica i zapreminom punjenja
[0091] Tabela 6 opisuje komponente šprica korišćene za pakovanje šestomesečne formulacije sa produženim oslobađanjem.
Tabela 6 – Komponente šprica za PP6M
Primer 3 – Uslovi skladištenja pre transporta
[0092] Sprovedene su studije stabilnosti sa serijama PP6M za kvalifikaciju performansi procesa (PPQ) sa pet različitih orijentacija pre transporta: horizontalna (referenca), vrh prema dole 45 stepeni, vrh prema gore -45 stepeni (referenca), vrh prema dole 45 stepeni i vrh prema dole -45 stepeni. U nastavku su dobijeni rezultati testa u odnosu na špriceve koji su bili skladišteni nakon proizvodnje, ali koji nisu transportovani pre testiranja. Sprovedeno je senzorno testiranje sa 5 sekundi protresanja na dve različite temperature: 25°C i 30°C. Rezultati ovog eksperimenta su dati u Tabeli 7:
Tabela 7
Napomena: PPQ III horizontalni uzorci su blisterovani (nalaze se u blister pakovanju), PPQII i PPQI horizontalni uzorci nisu blisterovani.9M = devet meseci period skladištenja. NT = nije testirano.
[0093] Testiranje injektabilnosti je sprovedeno ručnim ubrizgavanjem, upotrebom senzora na jastučiću palca tela klipa kako bi se zabeležila sila (Njutn) tokom vremenskog perioda (sekunde). Injekcioni profili sile za uzorke u PPQ I i PPQ II nakon 5 sekundi snažnog protresanja su ilustrovani na crtežima 1A-1F.
[0094] Rezultati ukazuju da bi proizvod skladišten u bilo kojoj poziciji pre transporta mogao biti resuspendovan uz normalnu količinu sile, tj., da neophodna sila za izbacivanje sadržaja šprica nije povezana sa pozicijom skladištenja pre nego š to dođe do transporta. Različite pozicije skladištenja daju uporedive rezultate koji ukazuju na to da pozicija u kojoj se špric skladišti pre transporta nije ključna kada je protrešen tokom barem 5 sekundi. Kompletno ubrizgavanje bi se moglo sprovesti uz prihvatljive sile ubrizgavanja.
[0095] Nakon ovog eksperimenta, postalo je očigledno da pozicija skladištenja prozivoda tokom testiranja stabilnosti i pre transporta nije bila važna determinanta resuspendabilnosti. Kao što je opisano u nastavku u Primeru 4, otkriveno je da je orijentacija tokom transporta mnogo važnija u odnosu na orijentaciju predtransportnog skladištenja.
Primer 4 – Orijentacija tokom simuliranog transporta
[0096] Nakon perioda skladištenja u orijentaciji sa vrhom prema dole u proizvodnom pogonu, špricevi koji sadrže PP6M formulacije su podvrgnuti simuliranom eksperimentu transporta sa vibracijama koje odgovaraju nivu I i nivou II vibracija kao što je definisano od strane ASTM D4169-16 za simulirane vazdušne isporuke. To su najviši nivoi vibracije tokom vazdušnog transporta i premašuju nivoe vibracije koji su definisani za pošiljke kamionom. Resuspendabilnost i injektabilnost PP6M formulacije je testirana nakon simuliranog transporta bez ili sa samo 5 sekundi protresanja (kraće nego što je definisano instrukcijama za upotrebu (IFU), koje su konzistentne sa instrukcijama datim na etiketi za INVEGA TRINZA® (PP3M proizvod); IFU za PP6M je 2 x 15 sekundi protresanja, a IFU za PP3M je 1 x 15 sekundi protresanja)) kako bi se povećala senzitivnost testa za detektovanje razlika. Rezime ostatka ostavljenog u š pricevima, i maksimalna neophodna sila za pražnjenje špriceva do te tačke su dati u Tabeli 8 u nastavku:
Tabela 8 – Ostatak nakon pripreme u skladu sa instrukcijama za upotrebu (sa povlačenjem i odzrač ivanjem)
[0097] Crteži 2A-2D prikazuju krive sile ubrizgavanja za špriceve podvrgnute vibracionim eksperimentima dok su u horizontalnoj ili orijentaciji sa vrhom prema dole (referenca). Testiranje injektabilnosti je izvršeno ručnim ubrizgavanjem, upotrebom senzora na jastučiću palca tela klipa kako bi se zabeležila sila (Njutn) tokom vremenskog perioda (sekunde). Uslovi vibracije su obuhvatali dva sata simulirane vazdušne isporuke nivoa II i tri sata simulirane vazdušne isporuke nivoa I u skladu sa ASTM D4169. Crtež 2A odgovra špricu koji je bio u orijentaciji sa vrhom prema dole (referenca) i nije podvrgnut protresanju pre ubrizgavanja. Crtež 2B odgovara špricu koji je bio u orijentaciji sa vrhom prema dole (referenca) i koji je podvrgnut protresanju u trajanju od pet sekundi pre ubrizgavanja. Crtež 2C odgovara špricu koji je bio u horizontalnoj orijentaciji i nije podvrgnut protresanju pre ubrizgavanja. Crtež 2D odgovara špricu koji je bio u horizontalnoj orijentaciji i koji je podvrgnut protresanju u trajanju od pet sekundi pre ubrizgavanja.
[0098] Rezultati ovog eksperimenta potvrđuju da transport špriceva u poziciji sa vrhom prema dole nakon skladištenja u orijentaciji sa vrhom prema dole može rezultirati zahtevom za veoma visokim silama kako bi se izbacio sadržaj šprica, i da sastojci takvih špriceva nisu u potpunosti resuspendovani nakon 5 sekundi protresanja. U praksi, zdravstveni radnici neće pritiskati silom od 30 do 35N, pogotovo kada ubrizgavaju pacijentu.
[0099] Međutim, kad su špricevi transportovani na horizontalni način nakon što su bili skladišteni u orijentaciji sa vrhom prema dole, sile ubrizgavanja su varirale između 10-20 Njutna, što ukazuje na to da je proizvod zahtevao manje protresanja kako bi se dogodila dobra resuspenzija. Poređenja radi, sile neophodne kako bi se istisnula jednomesečna injektabilna suspenzija paliperidon palmitata, koja predstavlja mnogo manje koncentrovanu formulaciju (a time i preparat koji je mnogo manje podložan udarima i samim tim ima niže zahteve za resuspenziju) su u opsegu od 7 – 12 Njutna.
Primer 5 – Varirajuća orijentacija špriceva tokom transporta u odnosu na orijentaciju tokom predtransportnog skladištenja redukuje sile ubrizgavanja i ostatak nakon ubrizgavanja
[0100] Nakon inicijalnog dokaza da horizontalna orijentacija PP6M špriceva tokom transporta dovodi do poboljšanih svojstava resuspendabilnosti i injektabilnosti u poređenju sa orijentacijom sa vrhom prema dole dodatna studija je pokrenuta kako bi se detaljnije procenio potencijalni uticaj različitih tipova i trajanja transporta i kako bi se posmatralo ponašanje PP6M špriceva do tri meseca nakon simuliranog transporta.
[0101] Za ovu studiju, izabrani su PP6M špricevi od 5 mL iz komora za stabilnost. Punjenje od 5 mL je izabrano pre nego punjenje od 3,5 mL kao najgori slučaj za resuspendabilnost zbog veće količine proizvoda u istom špricu od 5 mL.
[0102] Pre nego što su izloženi simuliranim uslovima transporta, uzorci iz različitih serija, skladišteni u različitim orijentacijama u komorama stabilnosti ali još uvek nepodvrgnuti uslovima transporta, su testirani na resuspendabilnost/injektabilnost ručnim ubrizgavanjem š prica u kontejner nakon 5 sekundi slabog protresanja. Sile ubrizgavanja su zabeležene senzorom prikačenim za jastuče palca, i izmerena je visina rezidualnog proizvoda u špricu. Svi uzorci su za rezultat imali potpuna ubrizgavanja bez ili sa prihvatljivim ostatkom proizvoda u š pricu, š to dovodi do zaključka da različite postavke orijentacije predtransportnog skladištenja nisu same po sebi uticale na svojstva suspenzije, i da je proizvod bio lako resuspendabilan i injektabilan nakon 9 meseci skladištenja.
[0103] Nakon inicijalnog testiranja, špricevi su transportovani automobilom iz Beerse, Belgija u ustanovu za testiranje u Diepenbeek, Belgiji i podvrgnuti su različitim simulacijama transporta u opsegu od blage izloženosti (1h kamion blago) do teške izloženosti (4h vazdušno teško). Simulirano testiranje transporta je izvršeno po ASTM D4169-16. Tokom ovih simulacija transporta, špricevi su pozicionirani ili horizontalno ili sa vrhom prema dole (referenca). Tokom rutinske proizvodnje, špricevi se skladište sa vrhom prema dole u kadama nakon punjenja obično mesec dana ili više. Kada se izda nalog za pakovanje, špricevi se pakuju u blister komplet i otpremaju nakon puštanja. U roku od dana nakon simulacije transporta, uzorci izloženi različitim simuliranim uslovima transporta u različitim orijentacijama se resuspenduju brzim protresanjem tokom 5 sekundi, i ručno ubrizgavaju proizvod u kontejner, dok se sile ubrizgavanja mere senzorom prikačenim za jastučić palca š prica. Za analizu je korišćeno kraće vreme za resuspenziju proizvoda (5 sekundi umesto 2 x 15 sekundi po IFU) kako bi se povećala senzitivnost testa.
[0104] Preostali špricevi su skladišteni horizontalno ili sa vrhom prema dole kao po protokolu i resuspendabilnost/injektabilnost špriceva je dodatno procenjena nakon jednog meseca, dva meseca ili tri meseca skladištenja.
[0105] Kao što je takođe opisano u nastavku, analiza je prikazala da je orijentacija šprica pre transporta u odnosu na orijentaciju tokom transporta, važan faktor u resuspenziji proizvoda.
[0106] I kod pojedinačnih isporuka i kombinovanih kamionskim/vazdušnim isporukama, održavanje iste orijentacije špriceva tokom inicijalnog skladištenja i transporta dovodi do težeg resuspendovanja špriceva što ima za rezultat više rezidualnog proizvoda nakon samo 5 sekundi brzog protresanja.
[0107] Pozicija skladištenja nakon transporta i vreme skladištenja su predstavljali faktore sa samo ograničenim uticajem na resuspendabilnost proizvoda.
[0108] Podaci dati u tabelama 9 – 11, infra, pokazuju da kada su špricevi transportovani horizontalno nakon horizontalnog skladištenja pre transporta, ima više rezidualnog proizvoda nakon 5 sekundi brze resuspendabilnosti i ubrizgavanja, u poređenju sa špricevima koji su bili skladišteni sa vrhom prema dole.
[0109] Slično tome, špricevi skladišteni sa vrhom prema gore pre transporta i orijentisani sa vrhom prema dole tokom transporta su sadržali veoma malo ili nisu sadržali rezidualni proizvod nakon 5 sekundi brze resuspendabilnosti i ubrizgavanja.
[0110] I kod pojedinačnog transporta i kod kombinovanog transporta, održavanje iste orijentacije špriceva tokom inicijanog skladištenja i transporta dovodi do toga da su špricevi mnogo teži za resuspendovanje, što rezultira sa više rezidualnog proizvoda nakon 5 sekundi brze resuspendabilnosti i ručnog ubrizgavanja.
[0111] Tabele 9 – 11 daju rezultate za skupove uzoraka i dozvoljavaju uporedno poređenje između špriceva kod kojih je orijentacija inicijalnog skladištenja varirala od one tokom transporta, u poređenju sa špricevima koji su imali istu orijentaciju tokom predtransportnog skladištenja i transporta.
[0112] Eksperimenti 1 i 2 predstavljaju dva skupa podataka iz testiranja koje je uključivalo pojedinačni tip simuliranog transporta, dok Eksperiment 3 daje podatke od testa kombinovanog transporta (tj., simuliran vazdušni transport a zatim simuliran kamionski transport).
[0113] Ovi podaci su pokazali da špricevi transportovani u orijentaciji koja je varirala od orijentacije tokom skladištenja pre isporuke su bili lakši za resuspendovanje u odnosu na š priceve koji su održavani u orijentaciji tokom transporta koja nije varirala od predtransportne orijentacije tokom skladištenja.

Claims (16)

Patentni zahtevi
1. Metod za poboljšanje resuspendabilnosti injektabilne suspenzije paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem unutar šprica koja obuhvata održavanje šprica u željenoj orijentaciji tokom transporta šprica koja varira od orijentacije š prica tokom predtransportnog skladištenja, pri č emu tokom predtransportnog skladištenja orijentacija je bila sa vrhom prema dole, i transportna orijentacija je suštinski horizontalna.
2. Metod prema patentnom zahtevu 1, pri č emu održavanje šprica u željenoj orijentaciji tokom transporta obuhvata utovaranje šprica na transportno sredstvo u željenoj orijentaciji, praćenje šprica tokom transporta kako bi se potvrdilo održavanje željene orijentacije, ili oba.
3. Metod prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 2, dalje obuhvata smeštanje š prica unutar posude koja obuhvata spoljašnju površinu na kojoj se nalaze instrukcije za održavanje posude tokom transporta u orijentaciji koja odgovara željenoj orijentaciji šprica.
4. Metod prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-3, dalje obuhvata smeštanje šprica unutar posude koja obuhvata spoljašnju površinu na kojoj se nalaze oznake koje ukazuju na orijentaciju posude koja odgovara održavanju željene orijentacije.
5. Metod prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-4, pri čemu se špric transportuje avionom, kamionom, čamcem ili železnicom.
6. Metod prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-5, pri č emu, nakon transporta, špric ne sadrži više od približno 1,5 mm ostatka koji predstavlja neresuspendovani paliperidon palmitat nakon administracije.
7. Metod prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-6, pri č emu, nakon transporta, špric ne sadrži više od približno 1 mm ostatka koji predstavlja neresuspendovani paliperidon palmitat nakon administracije.
8. Metod prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-7, pri čemu špric ima kapacitet od 1 mL, 2,25 mL, 2,8 mL ili 3 mL i uključuje iglu kalibra 22 koja je 1 ili 1,5 inča dužine.
9. Metod prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-7, pri čemu špric ima kapacitet od 5 mL, i uključuje iglu kalibra 20 koja je 1,5 inča dužine.
10. Metod prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-9, pri čemu suspenzija sadrži približno 273, 410, 546 ili 819 mg paliperidon palmitata.
11. Metod prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-9, pri čemu suspenzija sadrži približno 1092 ili 1560 mg paliperidon palmitata.
12. Metod prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-11, pri č emu suspenzija sadrži približno 312 mg/mL paliperidon palmitata.
13. Metod prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-11, pri čemu injektabilna suspenzija paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem sadrži:
približno 200 mg/mL do približno 500 mg/mL paliperidon palmitata;
približno 2 mg/mL do približno 25 mg/mL agensa za vlaženje;
približno 2,5 mg/mL do približno 50 mg/mL puferujućeg agensa;
približno 25 mg/mL do približno 150 mg/mL suspendujućeg agensa; i
vode q.s. ad 100%.
14. Metod prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-11, pri čemu injektabilna suspenzija paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem sadrži:
približno 250 mg/mL do približno 400 mg/mL paliperidon palmitata;
približno 5 mg/mL do približno 20 mg/mL agensa za vlaženje;
približno 5 mg/mL do približno 25 mg/mL puferujućeg agensa;
približno 50 mg/mL do približno 100 mg/mL suspendujućeg agensa; i
vode q.s. ad 100%.
15. Metod prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-11, pri čemu injektabilna suspenzija paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem sadrži:
približno 280 mg/mL do približno 350 mg/mL paliperidon palmitata;
približno 8 mg/mL do približno 12 mg/mL agensa za vlaženje;
približno 5 mg/mL do približno 15 mg/mL puferujućeg agensa;
približno 65 mg/mL do približno 85 mg/mL suspendujućeg agensa; i
vode q.s. ad 100%.
16. Metod prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-11, pri čemu injektabilna suspenzija paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem sadrži:
približno 312 mg/mL paliperidon palmitata;
približno 10 mg/mL polisorbata 20;
približno 75 mg/mL polietilen glikola 4000;
približno 7,5 mg/mL monohidrata limunske kiseline;
približno 6 mg/mL natrijum dihidrogen fosfat monohidrata;
približno 5,4 mg/mL natrijum hidroksida; i
vodu za injekciju.
RS20240602A 2020-11-30 2021-11-24 Metodi za osiguravanje resuspenzije formulacija paliperidon palmitata RS65612B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063119305P 2020-11-30 2020-11-30
US202163237883P 2021-08-27 2021-08-27
EP21210307.1A EP4005555B1 (en) 2020-11-30 2021-11-24 Methods for ensuring resuspension of paliperidone palmitate formulations

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS65612B1 true RS65612B1 (sr) 2024-07-31

Family

ID=78789763

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20240602A RS65612B1 (sr) 2020-11-30 2021-11-24 Metodi za osiguravanje resuspenzije formulacija paliperidon palmitata

Country Status (19)

Country Link
US (2) US11666697B2 (sr)
EP (2) EP4005555B1 (sr)
JP (2) JP7839162B2 (sr)
KR (1) KR20230116008A (sr)
CN (1) CN116528837B (sr)
AU (1) AU2021388842A1 (sr)
CA (1) CA3203567A1 (sr)
DK (1) DK4005555T3 (sr)
ES (1) ES2983033T3 (sr)
FI (1) FI4005555T3 (sr)
HR (1) HRP20240689T1 (sr)
HU (1) HUE067584T2 (sr)
IL (1) IL303254A (sr)
LT (1) LT4005555T (sr)
MX (1) MX2023006369A (sr)
PL (1) PL4005555T3 (sr)
PT (1) PT4005555T (sr)
RS (1) RS65612B1 (sr)
WO (1) WO2022112367A1 (sr)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI4025187T1 (sl) 2020-11-30 2024-03-29 Janssen Pharmaceutica Nv Režimi odmerjanja, povezani s formulacijami paliperidona za injiciranje s podaljšanim sproščanjem
CN116528836A (zh) 2020-11-30 2023-08-01 詹森药业有限公司 与延长释放帕潘立酮可注射制剂相关的给药方案
MX2024002215A (es) 2021-08-20 2024-05-10 Janssen Pharmaceutica Nv Regímenes de dosificación asociados con formulaciones inyectables de paliperidona de liberación prolongada.

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5254556A (en) 1988-11-07 1993-10-19 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-piperidinyl-1,2-benzisoxazoles
TW487572B (en) 1996-05-20 2002-05-21 Janssen Pharmaceutica Nv Aqueous suspensions of 9-hydroxyrisperidone fatty acid esters
UA72189C2 (uk) 1997-11-17 2005-02-15 Янссен Фармацевтика Н.В. Фармацевтична композиція, що містить водну суспензію субмікронних ефірів 9-гідроксирисперидон жирних кислот
CA2655335C (en) 2007-12-19 2016-09-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Prolonged-release injectable suspensions of paliperidone palmitate, and dosage forms and delivery systems incorporating same
DK3744326T3 (da) 2015-04-07 2024-02-05 Janssen Pharmaceutica Nv Doseringsregime for glemte doser til langtidsvirkende injicerbare paliperidonestere
WO2016199170A2 (en) * 2015-06-10 2016-12-15 Cipla Limited Paliperidone palmitate particles and compositions thereof
CN114783258A (zh) * 2015-06-19 2022-07-22 詹森药业有限公司 用于药物施用和混合的系统及用于所述系统的适当技术的训练
WO2022049006A1 (en) 2020-09-02 2022-03-10 Janssen Pharmaceutica Nv Pre-filled syringe with optimized stopper placement
EP4025188B1 (en) 2020-11-30 2024-01-10 Janssen Pharmaceutica NV Dosing regimens associated with extended release paliperidone injectable formulations
SI4025187T1 (sl) 2020-11-30 2024-03-29 Janssen Pharmaceutica Nv Režimi odmerjanja, povezani s formulacijami paliperidona za injiciranje s podaljšanim sproščanjem
CN116528836A (zh) 2020-11-30 2023-08-01 詹森药业有限公司 与延长释放帕潘立酮可注射制剂相关的给药方案

Also Published As

Publication number Publication date
PT4005555T (pt) 2024-05-23
WO2022112367A1 (en) 2022-06-02
HRP20240689T1 (hr) 2024-08-30
ES2983033T3 (es) 2024-10-21
LT4005555T (lt) 2024-06-25
JP7839162B2 (ja) 2026-04-01
CA3203567A1 (en) 2022-06-02
KR20230116008A (ko) 2023-08-03
FI4005555T3 (fi) 2024-06-18
AU2021388842A9 (en) 2025-03-13
MX2023006369A (es) 2023-08-09
JP2023551007A (ja) 2023-12-06
US20230241304A1 (en) 2023-08-03
US20220168497A1 (en) 2022-06-02
AU2021388842A1 (en) 2023-07-13
US11666697B2 (en) 2023-06-06
CN116528837B (zh) 2025-03-14
HUE067584T2 (hu) 2024-10-28
JP2026048703A (ja) 2026-03-17
EP4005555B1 (en) 2024-05-15
IL303254A (en) 2023-07-01
EP4424369A3 (en) 2024-12-11
EP4005555A1 (en) 2022-06-01
CN116528837A (zh) 2023-08-01
EP4424369A2 (en) 2024-09-04
PL4005555T3 (pl) 2024-09-02
DK4005555T3 (da) 2024-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20230241304A1 (en) Methods For Ensuring Resuspension Of Paliperidone Palmitate Formulations
AU2022221405B2 (en) Dosing regimen for missed doses for long-acting injectable paliperidone esters
US20230105276A1 (en) Dosing Regimens Associated With Extended Release Paliperidone Injectable Formulations
RS65178B1 (sr) Režimi doziranja povezani sa injekcionim formulacijama paliperidona sa produženim oslobađanjem
RS65815B1 (sr) Režimi doziranja povezani sa formulacijama za injektovanje paliperidona sa produženim oslobađanjem
US12472184B2 (en) Dosing regimens associated with extended release paliperidone injectable formulations
EA049682B1 (ru) Способы обеспечения ресуспендирования составов на основе палиперидона пальмитата
HK40090871A (en) Methods for ensuring resuspension of paliperidone palmitate formulations
HK40090871B (en) Methods for ensuring resuspension of paliperidone palmitate formulations
HK40044495A (en) Dosing regimen for missed doses for long-acting injectable paliperidone esters
HK1249047B (en) Dosing regimen for missed doses for long-acting injectable paliperidone esters