RS65638B1 - Unapređene sintetičke metode pravljenja fuzionisanih heterocikličnih jedinjenja kao modulatora receptora oreksina - Google Patents

Unapređene sintetičke metode pravljenja fuzionisanih heterocikličnih jedinjenja kao modulatora receptora oreksina

Info

Publication number
RS65638B1
RS65638B1 RS20240662A RSP20240662A RS65638B1 RS 65638 B1 RS65638 B1 RS 65638B1 RS 20240662 A RS20240662 A RS 20240662A RS P20240662 A RSP20240662 A RS P20240662A RS 65638 B1 RS65638 B1 RS 65638B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
dimethylpyrimidin
pyrrole
dione
compound
benzyl
Prior art date
Application number
RS20240662A
Other languages
English (en)
Inventor
Dominique Paul Michel Depré
Kiran Matcha
Andy Josephina Joannes Huygaerts
Luc Jozef Raphael Moens
Dinesh Gala
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of RS65638B1 publication Critical patent/RS65638B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na metode sinteze za dobijanje (((3aR,6aS)-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H-il))(2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona, jedinjenja korisnog za modulaciju oreksin receptora i za lečenje stanja bolesti, poremeć aja i stanja posredovano aktivnošć u receptora za oreksin.
STANJE TEHNIKE
[0002] Signalizaciju oreksina (ili hipokretina) posreduju dva receptora i dva peptidna agonista. Dva peptida oreksina (oreksin A i oreksin B) koji se ovde pominju kao oreksin, vezuju se za dva receptora visokog afiniteta, nazvana oreksin-1 i oreksin-2 receptori. Receptor za oreksin-1 je selektivan u korist oreksina A, dok receptor za oreksin-2 vezuje oba oreksina sa sličnim afinitetima. Oreksini su proizvodi cepanja istog gena, prepro oreksina. U centralnom nervnom sistemu neuroni koji eksprimiraju preprooreksin, prekursor iz kojeg se proizvodi oreksin, nalaze se u periforničnom jezgru, dorzalnom hipotalamusu i lateralnom hipotalamusu (C. Peiron et al., J. Neurosci., 1998, 18(23) , 9996-10015). Oreksinergične ć elije u ovim jezgrima projektuju se na mnoga područja mozga, protežu ć i se rostralno do mirisnih lukovica i kaudalno do kičmene moždine (van den Pol, A.N. et al., J. Neuroscience., 1999, 19(8), 3171-3182 ).
[0003] Zamenjena diazabiciklična jedinjenja su prijavljena kao aktivni agensi centralnog nervnog sistema (Međunarodna publikacija br. WO2001081347, 1. novembar 2001; US2002/0019388, 14. februar 2002), α7 modulatori acetilholinskih receptora (US2005/101602, 12. maj 2005; US2005/0065178, 24. mart 2005 i Frost et al, Journal of Medicinal Chemistry, 2006, 49(26), 7843-7853), inhibitori prolin transportera kognitivnog ošteć enja (WO2008067121, 5. jun 2008.) i za poboljšanje kognicije (WO 2006 124897, 23. novembar 2006. i US 20060258672, 16. novembar 2006.), kao ligandi receptora androgena za lečenje stanja povezanih sa androgenim receptorom, uključujuć i rak (WO2009081197, 2. jul 2009), i kao inhibitori histon deacetilaze za lečenje kancera, neurodegenerativnih bolesti i autoimunih bolesti (WO20060123121, 20. novembar 2006.).
[0004] Među razvijenim jedinjenjima, utvrđeno je da (((3aR,6aS)-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)fenil)metanon deluje kao inhibitor oreksin-2 receptora i da je koristan za lečenje poremeć aja spavanja i velikih depresivnih bolesti (US 8,653,263 B2) Originalna sinteza je imala linearnu sekvencu od osam koraka od komercijalno dostupnog 1-benzil-1H-pirol-2,5-diona, uključujuć i četiri koraka manipulacije zaštitnim grupama (šema ispod).
[0005] Drugi pokušaji u više koraka da se napravi (3aR,6aS)-2-benziloktahidropirolo[3,4-c]pirol intermedijer,
su prijavljeni (Org. Proc. Res. Dev. 2010, 18, 592, i J. Med. Chem. 2015, 58, 5620). Međutim, potrebna je poboljšana sinteza za ekonomičnu komercijalnu proizvodnju (((3aR,6aS)-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)- il)(2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona.
[0006] Cilj pronalaska je da obezbedi proces za dobijanje (((3aR,6aS)-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona kori šć enjem manjeg broja koraka zaštitnih grupa i krać e celokupne sekvence reakcije u cilju smanjenja tro škova proizvodnje.
SUŠTINA PRONALASKA
[0007] Pronalazak obuhvata postupak dobijanja (((3aR,6aS)-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona
[0008] Pri čemu rano instaliranje 4,6-dimetilpirimid-2-il grupe eliminiše potrebu za tri koraka manipulacije zaštitnom grupom, smanjujuć i linearnu sekvencu sa komercijalno dostupnog 1-benzil-1H-pirol-2,5-diona na četiri stepenice.
[0009] U drugim realizacijama pronalaska, zaštitne grupe su potpuno eliminisane, a linearna sekvenca iz komercijalno dostupnog 1H-pirol-2,5-diona je redukovana na samo tri koraka.
[0010] Pronalazak obuhvata postupak dobijanja (((3aR,6aS)-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)hekshidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-I1) (2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona
navedeni proces obuhvata korake opisane u nastavku:
a) oksazolidinacija (4,6-dimetilpirimidin-2-il)glicina,
pri čemu se navedena oksazolidinacija karakteriše upotrebom formaldehida ili paraformaldehida da se dobije 3-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oksazolidin-5-on
[0011] Pronalazak dalje obuhvata jedinjenje koje je 3-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oksazolidin-5-on,
[0012] Pronalazak dalje obuhvata jedinjenje koje je (3aR,6aS)-2-benzil-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-1,3(2H,3aH)-dion,
[0013] Pronalazak dalje obuhvata jedinjenje koje je (3aR,6aS)-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-1,3(2H,3aH) -dion,
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0014] Pronalazak obuhvata postupak dobijanja (((3aR,6aS)-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona
navedeni postupak obuhvata korake opisane u nastavku:
a) oksazolidinacija (4,6-dimetilpirimidin-2-il)glicina,
pri čemu se navedena oksazolidinacija karakteriše upotrebom formaldehida ili paraformaldehida da se dobije 3-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oksazolidin-5-on
[0015] Još jedna realizacija pronalaska je postupak dobijanja (((3aR,6aS)-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)) -il)(2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona
navedeni postupak koji se sastoji od koraka opisanih u nastavku:
a) oksazolidinacija (4,6-dimetilpirimidin-2-il)glicina,
pri čemu se navedena oksazolidinacija karakteriše upotrebom formaldehida ili paraformaldehida da se dobije 3-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oksazolidin-5-on
b) Reakcija 3-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oksazolidin-5-ona
sa 1-benzil-1H-pirol-2,5-dionom
na temperaturi već oj od 250 °C da bi se formirao (3aR,6aS)-2-benzil-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-1,3(2H ,3aH)-dion
[0016] Druga realizacija pronalaska je postupak dobijanja (((3aR,6aS)-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-i])heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H) )-il)(2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona
navedeni postupak koji se sastoji od koraka opisanih u nastavku:
a) oksazolidinacija (4,6-dimetilpirimidin-2-il)glicina,
pri čemu se navedena oksazolidinacija karakteriše upotrebom formaldehida ili paraformaldehida da se dobije 3-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oksazolidin-5-on
b) Reakcija 3-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oksazolidin-5-ona
sa 1-benzil-1H-pirol-2,5-dionom
na temperaturi već oj od 250 °C da bi se formirao (3aR,6aS)-2-benzil-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-1,3(2H ,3aH)-dion
c) redukcija (3aR,6aS)-2-benzil-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-1,3(2H,3aH)-diona
da formira (3aR,6aS)-2-benzil-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oktahidropirolo[3,4-c]pirol
[0017] Još jedna realizacija pronalaska je postupak dobijanja (((3aR,6aS)-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)) -il)(2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona
navedeni postupak koji se sastoji od koraka opisanih u nastavku:
a) oksazolidinacija (4,6-dimetilpirimidin-2-il)glicina,
pri čemu se navedena oksazolidinacija karakteriše upotrebom formaldehida ili paraformaldehida da se dobije 3-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oksazolidin-5-on
b) Reakcija 3-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oksazolidin-5-ona
sa 1-benzil-1H-pirol-2,5-dionom
na temperaturi već oj od 250 °C da bi se formirao (3aR,6aS)-2-benzil-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)tetrahidropiro-lo[3,4-c]pirol-1,3(2H ,3aH)-dion
c) redukcija (3aR,6aS)-2-benzil-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-1,3(2H,3aH)-diona
da formira (3aR,6aS)-2-benzil-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oktahidropirolo[3,4-c]pirol
1
d) uklanjanje zaštite (3aR,6aS)-2-benzil-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oktahidropirolo[3,4-c]pirola
da formira (3aR,6aS)-2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oktahidropirolo[3,4-c]pirol
pomoć u 10 % (tež/tež) Pd/C i amonijum formata.
[0018] Još jedna realizacija pronalaska je postupak pripreme (((3aR,6aS)-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona
navedeni postupak koji se sastoji od koraka opisanih u nastavku:
a) oksazolidinacija (4,6-dimetilpirimidin-2-il)glicina,
pri čemu se navedena oksazolidinacija karakteriše upotrebom formaldehida ili paraformaldehida da se dobije 3-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oksazolidin-5-on
b) Reakcija 3-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oksazolidin-5-ona
sa 1-benzil-1H-pirol-2,5-dionom
na temperaturi već oj od 250 °C da bi se formirao (3aR,6aS)-2-benzil-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-1,3(2H ,3aH)-dion
c) redukcija (3aR,6aS)-2-benzil-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-1,3(2H,3aH)-diona
da formira (3aR,6aS)-2-benzil-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oktahidropirolo[3,4-c]pirol
d) uklanjanje zaštite (3aR,6aS)-2-benzil-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oktahidropirolo[3,4-c]pirola
da formira (3aR,6aS)-2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oktahidropirolo[3,4-c]pirol
pomoć u 10 % (tež/tež) Pd/C i amonijum formata;
e) Amidacija (3aR,6aS)-2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oktahidropirolo[3,4-c]pirola
sa 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzojevom kiselinom
pomoć u SOCl2da bi se formirao (((3aR,6aS)-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirolo [3,4-c]pirol-2(1H)-il)(2-fluoro-6 -(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanon
1
[0019] Još jedna realizacija pronalaska je postupak dobijanja (((3aR,6aS)-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-i])heksahidropirolo[3,4-c]piro]-2( 1H)-il)(2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona
navedeni postupak koji se sastoji od koraka opisanih u nastavku:
a) oksazolidinacija (4,6-dimetilpirimidin-2-il)glicina,
pri čemu se navedena oksazolidinacija karakteriše upotrebom formaldehida ili paraformaldehida da se dobije 3-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oksazolidin-5-on
b) Reakcija 3-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oksazolidin-5-ona
sa 1H-pirol-2,5-dionom
na temperaturi već oj od 250 °C da bi se formirao (3aR,6aS)-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)tetrahidropirolo[3,4-c]piro-1,3(2H,3aH)- dione
[0020] Još jedna realizacija pronalaska je postupak dobijanja (((3aR,6aS)-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)) -il)(2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona
navedeni postupak koji se sastoji od koraka opisanih u nastavku:
a) oksazolidinacija (4,6-dimetilpirimidin-2-il)glicina,
pri čemu se navedena oksazolidinacija karakteriše upotrebom formaldehida ili paraformaldehida da se dobije 3-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oksazolidin-5-on
b) reakcija 3-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oksazolidin-5-ona
sa 1H-pirol-2,5-dionom
1
na temperaturi već oj od 250 °C da bi se formirao (3aR,6aS)-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)tetrahidropirolo[3,4-c]piro-1,3(2H,3aH)- dione
c) redukcija (3aR,6aS)-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-1,3(2H,3aH)-diona
da formira (3aR,6aS)-2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oktahidropirolo[3,4-c]pirol
[0021] Još jedna realizacija pronalaska je postupak pripreme (((3aR,6aS)-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)) -il)(2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona
navedeni postupak koji se sastoji od koraka opisanih u nastavku:
a) oksazolidinacija (4,6-dimetilpirimidin-2-il)glicina,
pri čemu se navedena oksazolidinacija karakteriše upotrebom formaldehida ili paraformaldehida da se dobije 3-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oksazolidin-5-on
1
b) reakcija 3-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oksazolidin-5-ona
sa 1H-pirol-2,5-dionom
na temperaturi već oj od 250 °C da bi se formirao (3aR,6aS)-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)tetrahidropirolo[3,4-c]piro-1,3(2H,3aH)- dion
c) redukcija (3aR,6aS)-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-1,3(2H,3aH)-diona
da formira (3aR,6aS)-2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oktahidropirolo[3,4-c]pirol
e) amidacija (3aR,6aS)-2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oktahidropirolo[3,4-c]pirola
1
sa 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzojevom kiselinom
pomoć u SOCl2da formira (((3aR,6aS)-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)heksaliidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(2-fluoro-6 -(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanon
[0022] Još jedna realizacija pronalaska je postupak dobijanja (((3aR,6aS)-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)) -il)(2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona
navedeni postupak koji se sastoji od koraka opisanih u nastavku:
a) oksazolidinaciju (4,6-dimetilpirimidin-2-il)glicina,
pri čemu se navedena oksazolidinacija karakteriše upotrebom formaldehida ili paraformaldehida da se dobije 3-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oksazolidin-5-on
1
b) reakciju 3-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oksazolidin-5-ona
sa 1-benzil-1H-pirol-2,5-dionom
na temperaturi već oj od 250 °C da bi se formirao (3aR,6aS)-2-benzil-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-1,3(2H ,3aH)-dion
pri čemu navedeni 3-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oksazolidin-5-on nije izolovan pre reakcije sa navedenim 1-benzil-1H-pirol-2,5-dionom.
[0023] Još jedna realizacija pronalaska je postupak dobijanja (((3aR,6aS)-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)) -il)(2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona
navedeni postupak koji se sastoji od koraka opisanih u nastavku:
a) oksazolidinacija (4,6-dimetilpirimidin-2-il)glicina,
pri čemu se navedena oksazolidinacija karakteriše upotrebom formaldehida ili paraformaldehida da se dobije 3-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oksazolidin-5-on
1
b) reakcija 3-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oksazolidin-5-ona
sa 1-benzil-1H-pirol-2,5-dionom
na temperaturi već oj od 250 °C da bi se formirao (3aR,6aS)-2-benzil-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)tetrahidropiro-lo[3,4-c]pirol-1,3(2H ,3aH)-dion
pri čemu je navedeni 3-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oksazolidin-5-on izolovan pre reakcije sa navedenim 1-benzil-1H-pir-rol-2,5-dionom.
[0024] Druga realizacija pronalaska je postupak dobijanja (((3aR,6aS)-5-(4,6-dirmetilpirimidin-2-i])heksahidropirolo[3,4-c]piro]-2( 1H)-il)(2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona
navedeni postupak koji se sastoji od koraka opisanih u nastavku:
a) oksazolidinacija (4,6-dimetilpirimidin-2-il)glicina,
2
pri čemu se navedena oksazolidinacija karakteriše upotrebom formaldehida ili paraformaldehida da se dobije 3-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oksazolidin-5-on
b) reakcija 3-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oksazolidin-5-ona
sa 1H-pirol-2,5-dionom
na temperaturi već oj od 250 °C da bi se formirao (3aR,6aS)-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)tetrahidropirolo[3,4-c]piro-1,3(2H,3aH)- dion
pri čemu navedeni 3-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oksazolidin-5-on nije izolovan pre reakcije sa navedenim 1-benzil-1H-pirol-2,5-dionom.
[0025] Još jedna realizacija pronalaska je postupak dobijanja (((3aR,6aS)-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-i])heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H) )-il)(2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona
navedeni postupak koji se sastoji od koraka opisanih u nastavku:
a) oksazolidinacija (4,6-dimetilpirimidin-2-il)glicina,
pri čemu se navedena oksazolidinacija karakteriše upotrebom formaldehida ili paraformaldehida da se dobije 3-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oksazolidin-5-on
b) reakcija 3-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oksazolidin-5-ona
sa 1H-pirol-2,5-dionom
na temperaturi već oj od 250 °C da bi se formirao (3aR,6aS)-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)tetrahidropirolo[3,4-c]piro-1,3(2H,3aH)-dion
pri čemu je navedeni 3-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oksazolidin-5-on izolovan pre reakcije sa navedenim 1-benzil-1H-pir-rol-2,5-dionom.
[0026] Još jedna realizacija pronalaska je postupak dobijanja (((3aR,6aS)-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)) -il)(2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona
navedeni postupak koji se sastoji od koraka opisanih u nastavku:
a) oksazolidinacija (4,6-dimetilpirimidin-2-il)glicina,
pri čemu se navedena oksazolidinacija karakteriše upotrebom formaldehida ili paraformaldehida da se dobije 3-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oksazolidin-5-on
b) reakcija 3-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oksazolidin-5-ona
sa 1-benzil-1H-pirol-2,5-dionom
na temperaturi već oj od 250 °C da bi se formirao (3aR,6aS)-2-benzil-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-1,3(2H,3aH)-dion
2
c) redukcija (3aR,6aS)-2-benzil-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-1,3(2H,3aH)-diona
da se formira (3aR,6aS)-2-benzil-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oktahidropirolo[3,4-c]pirol
pri čemu navedena redukcija obuhvata upotrebu jednog ili vi še reagenasa izabranih iz grupe koju čine NaBH4, PMHS, TMDS, Et3SiH, Red-Al i BH3.
[0027] Druga realizacija pronalaska je postupak dobijanja (((3aR,6aS)-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H))-il)(2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona
navedeni postupak koji se sastoji od koraka opisanih u nastavku:
a) oksazolidinacija (4,6-dimetilpirimidin-2-il)glicina,
pri čemu se navedena oksazolidinacija karakteriše upotrebom formaldehida ili paraformaldehida da se dobije 3-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oksazolidin-5-on
b) reakcija 3-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oksazolidin-5-ona
sa 1-benzil-1H-pirol-2,5-dionom
na temperaturi već oj od 250 °C da bi se formirao (3aR,6aS)-2-benzil-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-1,3(2H ,3aH)-dion
c) redukcija (3aR,6aS)-2-benzil-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)tetrahidropirolo[3,4-c] pirol-1,3(2H,3aH)-diona
da se formira (3aR,6aS)-2-benzil-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oktahidropirolo[3,4-c]pirol
pri čemu navedena redukcija obuhvata upotrebu jednog ili vi še reagensa izabranih iz grupe koju čine NaBH4, PMHS, TMDS, Et3SiH, Red-Al i BH3;
d) uklanjanje zaštite (3aR,6aS)-2-benzil-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oktahidropirolo[3,4-c]pirola
2
da se formira (3aR,6aS)-2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oktahidropirolo[3,4-c]pirol
pomoć u 10 % (tež/tež) Pd/C i amonijum formata.
[0028] Još jedna realizacija pronalaska je postupak pripreme (((3aR,6aS)-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona
navedeni postupak koji se sastoji od koraka opisanih u nastavku:
a) oksazolidinacija (4,6-dimetilpirimidin-2-il)glicina,
pri čemu se navedena oksazolidinacija karakteriše upotrebom formaldehida ili paraformaldehida da se dobije 3-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oksazolidin-5-on
b) reakcija 3-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oksazolidin-5-ona
2
sa 1-benzil-1H-pirol-2,5-dionom
na temperaturi već oj od 250 °C da bi se formirao (3aR,6aS)-2-benzil-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-1,3(2H ,3aH)-dion
c) redukcija (3aR,6aS)-2-benzil-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-1,3(2H,3aH)-diona
da bi se formirao (3aR,6aS)-2-benzil-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oktahidropirolo[3,4-c]pirol
pri čemu navedena redukcija obuhvata upotrebu jednog ili vi še reagensa izabranih iz grupe koju čine NaBH4, PMHS, TMDS, Et3SiH, Red-Al i BH3;
d) uklanjanje zaštite (3aR,6aS)-2-benzil-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oktahidropirolo[3,4-c]pirola
da se formira (3aR,6aS)-2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oktahidropirolo[3,4-c]pirol
2
pomoć u 10 % (tež/tež) Pd/C i amonijum formata;
e) amidacija (3aR,6aS)-2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oktahidropirolo[3,4-c]pirola
sa 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzojevom kiselinom
pomoć u SOCl2da bi se formirao (((3aR,6aS)-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(2-fluoro-6 -(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanon
[0029] Još jedna realizacija pronalaska je postupak dobijanja (((3aR,6aS)-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H))-il)(2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona
navedeni postupak koji se sastoji od koraka opisanih u nastavku:
a) oksazolidinacija (4,6-dimetilpirimidin-2-il)glicina,
2
pri čemu se navedena oksazolidinacija karakteriše upotrebom formaldehida ili paraformaldehida da se dobije 3-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oksazolidin-5-on
b) reakcija 3-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oksazolidin-5-ona
sa 1H-pirol-2,5-dionom
na temperaturi već oj od 250 °C da bi se formirao (3aR,6aS)-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)tetrahidropirolo[3,4-c]piro-1,3(2H,3aH)-dion
c) redukcija (3aR,6aS)-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-1,3(2H,3aH)-diona
da formira (3aR,6aS)-2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oktahidropirolo[3,4-c]pirol
pri čemu navedena redukcija obuhvata upotrebu jednog ili vi še reagenasa izabranih iz grupe koju čine NaBH4, PMHS, TMDS, Et3SiH, Red-Al i BH3.
2
[0030] Još jedna realizacija pronalaska je postupak dobijanja (((3aR,6aS)-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)) -il)(2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona
navedeni postupak koji se sastoji od koraka opisanih u nastavku:
a) oksazolidinacija (4,6-dimetilpirimidin-2-il)glicina,
pri čemu se navedena oksazolidinacija karakteriše upotrebom formaldehida ili paraformaldehida da se dobije 3-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oksazolidin-5-on
b) reakcija 3-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oksazolidin-5-ona
sa 1H-pirol-2,5-dionom
na temperaturi već oj od 250 °C da bi se formirao (3aR,6aS)-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)tetrahidropirolo[3,4-c]piro-1,3(2H,3aH)- dion
c) redukcija (3aR,6aS)-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-1,3(2H,3aH)-diona
da se formira (3aR,6aS)-2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oktahidropirolo[3,4-c]pirol
pri čemu navedena redukcija obuhvata upotrebu jednog ili vi še reagenasa izabranih iz grupe koju čine NaBH4, PMHS, TMDS, Et3SiH, Red-Al i BH3.
e) Amidacija (3aR,6aS)-2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oktahidropirolo[3,4-c]pirola
sa 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzojevom kiselinom
pomoć u SOCl2da bi se formirao (((3aR,6aS)-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(2-fluoro-6 -(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanon
[0031] Još jedna realizacija pronalaska je jedinjenje koje je 3-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oksazolidin-5-on
1
[0032] Još jedna realizacija pronalaska je jedinjenje koje je (3aR,6aS)-2-benzil-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-1,3(2H,3aH)-dion
[0033] Još jedna realizacija pronalaska je jedinjenje koje je (3aR,6aS)-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-1,3(2H, 3aH)-dion
[0034] Pronalazak se može potpunije razumeti pozivanjem na sledeć i opis, uključuju ć i slede ć i rečnik pojmova i završne primere.
[0035] Kako se ovde koristi, termini "uključujuć i", "sadrže" i "obuhvataju" se ovde koriste u njihovom pravom, neograničavajuć em smislu.
DEFINICIJE
[0036] Pojam "(((3aR,6aS)-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanon" označava
[0037] Bilo koja formula data ovde treba da predstavlja jedinjenja koja imaju strukture prikazane strukturnom formulom, kao i određene varijacije ili forme.
[0038] Proizvodi hemijskih reakcija opisanih u ovoj specifikaciji mogu direktno reagovati sa dodatnim reagensima ili se mogu razdvojiti pre sledeć e reakcije. Termin "izolovan" označava delimično ili potpuno odvajanje reakcionog proizvoda od drugih materijala u reakcionom sudu. Ovi drugi materijali uklju čuju, ali nisu ograničeni na rastvarače, neizreagovani početni materijal, reagense koji se koriste u reakciji, sporedne proizvode, nečistoć e i proizvode reagensa koji se koriste u reakciji.
[0039] Termin "pripravljanje" označava sintezu pomoć u hemijskih procesa.
[0040] Dodatno, bilo koja formula data ovde je namenjena da se odnosi i na hidrate, solvate i polimorfe takvih jedinjenja, i njihove smeše, čak i ako takvi oblici nisu eksplicitno navedeni.
[0041] Bilo koja formula data ovde je takođe namenjena da predstavlja neobeležene oblike kao i izotopski obeležene oblike jedinjenja. Izotopski obeležena jedinjenja imaju strukture koje su prikazane ovde datim formulama osim što je jedan ili više atoma zamenjeno atomom koji ima odabranu atomsku masu ili maseni broj. Primeri izotopa koji se mogu ugraditi u jedinjenja pronalaska uklju čuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, fluora i hlora, kao što su<2>H,<3>H,<11>C,<13>C,<14>C,<15>N,<18>O,<17>O, respektivno. Takva izotopski obeležena jedinjenja su korisna u metaboličkim studijama (poželjno sa<14>C), studijama kinetike reakcije (sa, na primer<2>H ili<3>H), tehnikama detekcije ili snimanja [kao što je pozitronska emisiona tomografija (PET) ili jednofotonska emisiona kompjuterska tomografija (SPECT)] uključujuć i testove distribucije leka ili supstrata u tkivu, ili u radioaktivnom le čenju pacijenata. Dalje, zamena težim izotopima kao što je deuterijum (tj.,<2>H) može da pruži određene terapeutske prednosti koje su rezultat ve ć e metaboličke stabilnosti, na primer produženog poluživota in vivo ili smanjenih
2
zahteva za dozom. Izotopski obeležena jedinjenja ovog pronalaska i njihovi prolekovi se generalno mogu pripremiti sprovođenjem postupaka otkrivenih u šemama ili u primerima i preparatima opisanim u nastavku zamenom lako dostupnih izotopski obeleženih reagensa za neizotopski obeleženi reagens.
[0042] Stručnjaci ć e prepoznati da jedinjenja i reagensi koji se koriste u reakcijama pronalaska mogu postojati kao soli. Pronalazak razmatra upotrebu svih soli bilo kog jedinjenja kori šć enog u reakciji koja je ovde prikazana kao primer.
[0043] Primeri soli uključuju, bez ograničenja, sulfate, pirosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, fosfate, monohidrogenfosfate, dihidrogenfosfate, metafosfate, pirofosfate, hloride, bromide, jodide, acetate, propionate, dekanoate, kaprilate, akrilate, akrilate, akrilat ksalate, malonate, sukcinate, suberate, sebakate, fumarate, maleate, butin-1,4-dioate, heksin-1,6-dioate, benzoate, hlorobenzoate, metilbenzoate, dinitrobenzoate, hidroksibenzoate, metoksibenzoate, ftalate, sulhenilpropolate, sulhenilpropionate fenilbutirate, citrate, laktate, g-hidroksibutirate, glikolate, tartrate, metan-sulfonate, propansulfonate, naftalen-1-sulfonate, naftalen-2-sulfonate i mandelate.
[0044] Kada jedinjenje ili reagens koji se koristi u reakciji pronalaska sadr ži bazni azot, so se mogu pripremiti bilo kojim pogodnim metodom dostupnim u stanju tehnike, na primer, tretmanom slobodne baze sa neorganskom kiselinom, kao što je hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, sulfaminska kiselina, azotna kiselina, borna kiselina, fosforna kiselina i slično, ili sa organskom kiselinom, kao što su sirć etna kiselina, fenilsir ć etna kiselina, propionska kiselina, stearinska kiselina, mlečna kiselina, askorbinska kiselina, maleinska kiselina, hidroksimaleinska kiselina, izetionska kiselina, jantarna kiselina, valerinska kiselina, fumarna kiselina, malonska kiselina, pirogrožđana kiselina, oksalna kiselina, glikolna kiselina, salicilna kiselina, oleinska kiselina, palmitinska kiselina, laurinska kiselina, piranozidil kiselina, kao što je glukuronska kiselina ili galakturonska kiselina, alfa-hidroksi kiselina, kao što je mandelna kiselina, limunska kiselina ili vinska kiselina, amino kiselina, kao što je asparaginska kiselina, glutarna kiselina ili glutaminska kiselina, aromatična kiselina, kao što je benzojeva kiselina, 2-acetoksibenzojeva kiselina, naftoična kiselina, ili cimetna kiselina, sulfonska kiselina, kao što je laurilsulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, bilo koja kompatibilna smeša kiselina kao što su one date kao primeri ovde, i bilo koja druga kiselina i njihove smeše koje se smatraju kao ekvivalenti ili prihvatljive zamene u svetlu uobičajenih u ovoj tehnologiji.
[0045] Stručnjacić e prepoznati da se mnogi reagensi mogu koristiti za uklanjanje benzil za štitne grupe
a reagensi koji se koriste u takvom uklanjanju su različiti i poznati stručnjacima. Pronalazak razmatra upotrebu svih uobičajenih sredstava za uklanjanje benzil grupe, uključujuć i one opisane u Protective Groups in Organic Synthesis, by T. W. Green, and P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience, New York, 1999, 579-580, 744-747.
[0046] Primeri reagenasa za uklanjanje zaštite uključuju, ali nisu ograničeni na, amonijum format u prisustvu paladijumskog katalizatora, gas vodonik u prisustvu paladijumskog katalizatora, mravlju kiselinu, mešavinu mravlje kiseline i trietilamina, natrijum format, kalijum format, cikloheksen ili cikloheksadien.
[0047] Primeri reakcija korisnih u postupcima pronalaska ć e sada biti opisani pozivanjem na ilustrativne sintetičke šeme za njihovu opštu pripremu u nastavku i na specifične primere koji slede. Stručnjaci ć e prepoznati da se reakcije mogu izvesti u bilo kojem pogodnom rastvaraču. Stručnjacić e takođe prepoznati da, osim tamo gde je posebno ograničeno, reakcije mogu da se izvode u širokom opsegu temperatura. Osim ako nije drugačije naznačeno, reakcije se mogu izvoditi između tačke topljenja i temperature refluksa rastvarača, a poželjno između 0 °C i temperature refluksa rastvarača. Reakcije se mogu zagrejati korišć enjem konvencionalnog ili mikrotalasnog zagrevanja. Reakcije se takođe mogu izvoditi u zatvorenim posudama pod pritiskom iznad normalne temperature refluksa rastvarača.
SKRAĆ ENICE
[0048] Ovde i u celoj specifikaciji se mogu koristiti kratke skrać enice.
PRIMERI
[0049] U dobijanju jedinjenja opisanih u primerima ispod i odgovarajuć im analiti čkim podacima, poštovani su sledeć i eksperimentalni i analitički protokoli osim ako nije drugačije naznačeno.
[0050] Osim ako nije drugačije navedeno, reakcione smeše su mešane na sobnoj temperaturi (rt) u atmosferi azota. Tamo gde su smeše, rastvori i ekstrakti bili "koncentrisani", oni su obično koncentrovani pod sniženim pritiskom. Reakcije pod uslovima mikrotalasnog zračenja su sprovedene u Biotage Initiator-u ili CEM Discover instrumentu.
[0051] Fleš kolonska hromatografija normalne faze (FCC) je izvedena na silika gelu (Si02) korišć enjem prethodno upakovanih kertridža, eluiranjem sa naznačenim rastvaračima.
[0052] Maseni spektri (MS) su dobijeni na instrumentima Bruker QTOF, Waters QTOF Ultima kori šć enjem jonizacije elektrosprejom (ESI) u pozitivnom režimu, osim ako nije drugačije naznačeno, ili na Waters GC-TOF koristeć i elektronski udar (EI). Izračunata (izračunata) masa odgovara tačnoj masi.
[0053] Spektri nuklearne magnetne rezonance (NMR) su dobijeni na Brukerovim spektrometrima. Format<1>H NMR podataka u nastavku je: hemijski pomak u ppm niže od referentnog tetrametilsilana (višestrukost, konstanta kuplovanja J u Hz, integracija).
[0054] Hemijska imena su generisana korišć enjem ChemDraw Ultra 6.0.2 (CambridgeSoft Corp., Cambridge, MA) ili ACD/Name Version 9 (Advanced Chemistry Development, Toronto, Ontario, Kanada).
4
Primer 1: Formiranje jedinjenja 3 iz jedinjenja 2
[0055]
Primer 1a: šaržni režim u toluenu korišć enjem paraformaldehida sa izolacijom
[0056] U reaktor sa omotačem od 10 L dodato je jedinjenje 2 (496,10 g) i toluen (7,44 L). Reakciona smeša je zagrejana do 65 °C i zatim napunjena paraformaldehidom (1,2 ekviv., 98,65 g). Uz me šanje uz jak protok azota, konverziju je pratio FTIR. Posle 23 sata reakcija je stala. Dodato je jo š paraformaldehida (0,45 ekviv., 36,99 g). Posle 20 sati reakcija je završena prema FTIR. Reakciona smeša je filtrirana da bi se uklonilo neizreagovano jedinjenje 2 i ostaci paraformaldehida. Matična tečnost je destilisana do suve da bi se dobilo jedinjenje 3 (528,97 g, prinos: 99 %).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,48 (s, 1H), 5,64 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 2,33 (s, 6H);<13>C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 171,5 (C), 167,95 (2 x C), 158,76 (CO), 111,78 (CH), 80,29 (CH2), 45,01 (CH2), 24,0 (2 x CH3). MS visoke rezolucije (EI, m/z): izračunato za C9H11N3O2(M)+°: 193,0851; pronađeno: 193.0847. t.t. 130-135 °C (razgr.).
Primer 1b: alternativna sinteza - sa vodenim rastvorom formaldehida
[0057]
[0058] Reaktor od 25 mL je napunjen sa jedinjenjem 2 (500 mg), toluenom (5 mL) i vodenim rastvorom formaldehida (13,31 mol/L, 4 ekviv.) na sobnoj temperaturi. Na reaktor je pričvršć en Dean-Stark aparat i rastvor je zagrejan na 120 °C. Posle 1 h reakciona smeša je postala homogeni rastvor iz heterogene smeše i ohlađena je na 25 °C. Sadržaj reaktora je prebačen u levak za odvajanje i razblažen etil acetatom (30 mL). Organski sloj je ispran vodom i rastvorom soli, a zatim je osušen na MgS04. Uklanjanje rastvarača u vakuumu dalo je proizvod 3 u prinosu od 80 %.
Primer 2: Formiranje jedinjenja 5b (R = Bn) iz jedinjenja 3
[0059]
Primer 2a: Skrining u toluenu pod različitim uslovima protoka
[0060] Rastvor jedinjenja 3 i jedinjenja 4b (po 1 ekv.) u toluenu (4L/mol) je stavljen u protok koji je podešen pomoć u špric pumpe (Isco 250D).
[0061] Rastvor je prethodno zagrejan u kalemu od 1,7 mm id. i reakcija se odvija u kalemu od 4 mm i.d sa dužinom i brzinom protoka da bi se postiglo vreme zadržavanja od 5 minuta. Reakciona temperatura je kontrolisana izmenjivačem toplote. Jedinica za prethodno zagrevanje i kalem reaktora su napravljeni od nerđajuć eg čelika i smešteni u izmenjivač toplote da bi se dobila ujednačena reakciona temperatura. Procesni pritisak je podešen na 10 bara iznad pritiska pare toluena sa regulatorom povratnog pritiska (Swagelock). Na izlazu reakciona smeša je ohlađena u cevi od nerđajuć eg čelika u cevi (id. od 1,7 mm) na 60 °C i smanjena na atmosferski pritisak pre UPLC analize. Brzi temperaturni skrining pokazuje da se reakcija ne dešava pre 200 °C i potrebna je temperatura iznad 250 °C (pogledajte grafikon ispod). Kinetika je veoma brza na 300 °C (< 2 min) i proizvod je stabilan najmanje 5 min.
Primer 2b: Kinetika reakcije sa 1,5 ekviv. jedinjenja 4b
[0062] Druga serija eksperimenata korišć enjem istog uređaja od onog opisanog u primeru 2a pokazuje da je reakcija završena za oko 4 minuta na 275 °C, i za manje od 2 minuta na 300 °C. Jedinjenje 5b je stabilno pod ovim uslovima na 300 °C najmanje 5 minuta (pogledajte grafikone ispod).
Primer 2c: režim protoka u toluenu sa izolacijom
[0063] Rastvor jedinjenja 3 (1 mol) i jedinjenja 4b (1,5 ili 1,25 ekviv.) u toluenu (4L/mol) je upumpan kroz sistem protoka opisan u primeru 2a sa protokom koji je dostigao željeno vreme u željenu temperaturu opisanu u tabeli ispod. Posle hlađenja, rastvor je sakupljen, delimično uparen pod redukovanim pritiskom do konačne koncentracije od 0.8L/mol i kristalizovan na 0 °C tokom 5 sati. Čvrsta supstanca (jedinjenje 5b) je filtrirana, isprana i osušena.
[0064]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,27-7,29 (m, 2H), 7,22-7,26 (m, 3H), 6,35 (s, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,41-4,44 (m, 2H), 3,56-3,62 (m, 2H), 3,42-3,44 (m, 2H), 2,288 (s, 6H);<13>C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 178,18 (2 x CO), 167,36 (2 x C), 161,08 (C), 135,58 (C), 128,74 (2 x CH), 128,55 (2 x CH), 127,98 (CH), 110,47 (CH), 48,88 (2 x CH2), 44,61 (2 x CH), 42,85 (CH2), 24,08 (2 x CH3). MS visoke rezolucije (ES, m/z): izračunato za C19H21N4O2(M H)+: 337,1665; pronađeno: 337.1666. t.t. = 162 °C.
Primer 3: Formiranje jedinjenja 5a iz jedinjenja 3 i jedinjenja 4a
[0065]
[0066] 1,00 g (5,18 mmol) jedinjenja 3, 777 mg (7,76 mmol) jedinjenja 4a i 12 ml toluena-ds stavljeno je u mikrotalasnu bočicu. Bočica je zatvorena i zagrevana na 250 °C oko sat vremena pre nego što je ohlađena na sobnu temperaturu. NMR analiza reakcione smeše korišć enjem 1,3,5-trimetoksibenzena kao unutrašnjeg standarda otkriva da je jedinjenje 5a formirano u prinosu od 45 %. Jedinjenje 5a je izolovano i prečiš ć eno kao čvrsta supstanca fleš hromatografijom.<1>H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 6,47 (s, 1H), 4,83 (br s, 1H), 4,29 (d, J=10,1 Hz, 2H), 3,59 - 3,47 (m, 4H), 2,29 (s , 6H).<13>C NMR (101MHz, METHANOL-d4) δ = 182,26 (2 x C), 169,15 (2 x C), 162,62 (C), 111,33 (CH), 50,04 (2 x CH2), 47,24 (2 x CH), 23,91 (2 x CH3). MS visoke rezolucije (ES, m/z): izračunato za C12H15N4O2(M H)+: 247,1195; pronađeno: 247.1189.
Primer 4: Formiranje jedinjenja 5b iz jedinjenja 2
[0067]
Primer 4a: reakcija u jednoj posudi u mikrotalasnoj (MW) bočici
[0068] U mikrotalasnu bočicu (10 mL) dodato je jedinjenje 2 (250 mg), jedinjenje 4b, paraformaldehid i toluen-ds i 1,4-dihlorobenzen (51 mg, 0,25 ekviv.); količine jedinjenja 4b, paraformaldehida i toluena-ds prikazane su u tabeli ispod. Epruveta je zatvorena poklopcem, stavljena u Biotage mikrotalasnu peć nicu i zagrevana na 250 °C tokom 1 sata uz mešanje. Posle 1 h reakciona bočica je ohlađena na sobnu temperaturu i uzorak je analiziran pomo ć u<1>H NMR da bi se izračunao in situ prinos. Slede rezultati različitih eksperimenata.
Primer 4b: reakcija u jednoj posudi u režimu protoka
[0069]
[0070] Mešovita suspenzija jedinjenja 2 (1 mol), paraformaldehida (1,3 mol/mol) i jedinjenja 4b (1,4 mol/mol) u toluenu (4 L/mol) je isporučena u protok podešen pomoć u pumpe za špric (Isco 250D).
[0071] Suspenzija je prethodno zagrejana u kalemu (1,7 mm id.) i teleskopska reakcija se odvijala u kalemu (1,7 mm i.d.) dužine definisane željenim vremenom zadržavanja i brzinama protoka. Temperatura za prvu reakciju (formiranje jedinjenja 3) je kontrolisana pomoć u prvog izmenjivača toplote, a temperatura za drugu reakciju (formiranja jedinjenja 5b) je kontrolisana drugim izmenjivačem toplote. Jedinica za predgrevanje i reaktorski namotaji su svi napravljeni od ner đajuć eg čelika i smešteni u dve zagrejane zone da bi se dobila ujednačena reakciona temperatura. Procesni pritisak je pode šen na 10 bara iznad pritiska pare toluena pomoć u regulatora protiv pritiska (Swagelock). Na izlazu reakciona sme ša je ohlađena u cevi od nerđajuć eg čelika u cevi sa id. od 1,7 mm do 60 °C i bez pritiska na atmosferski pritisak. Proizvod je razblažen i analiziran pomoć u UPLC.
[0072] Konverzija jedinjenja 2 u jedinjenje 5b je prikazana u tabeli.
Primer 4c: reakcija u jednoj posudi u režimu protoka
[0073]
[0074] Suspenzija jedinjenja 2 (1 mol), paraformaldehida (1,5 ekviv.) i jedinjenja 4b (1,4 mol/mol) u toluenu (4 L/mol) je zagrejana u zatvorenom sudu do 85 °C (nadpritisak od 0,5 bara) i me šana dva sata da se postigne potpuna konverzija 2 u 3 (pogledajte tabelu ispod). Posle hlađenja, dobijeni rastvor (25 °C) je osušen preko MgS04. Zatim se koristi u sledeć em koraku.
[0075] Dobijeni rastvor jedinjenja 3 je isporučen u protok postavljen pomoć u pumpe za špric (Isco 250D). Suspenzija je prethodno zagrejana u kalemu (1,7 mm id.) i reakcija se odvijala u kalemu (1,7 mm i.d.) dužine definisane željenim vremenom zadržavanja od 3 minuta i brzinama protoka. Temperatura reakcije je kontrolisana na 300 °C pomoć u izmenjivača toplote. Jedinica za prethodno zagrevanje i kalem reaktora su napravljeni od nerđajuć eg čelika i smešteni u izmenjivač toplote da bi se dobila ujednačena reakciona temperatura. Procesni pritisak je podešen na 10 bara iznad pritiska pare toluena pomoć u regulatora protiv pritiska (Swagelock). Na izlazu reakciona smeša je ohlađena u cevi od nerđajuć eg čelika u cevi (id. od 1,7 mm) na 60 °C i smanjen je pritisak do atmosferskog pritiska. Jedinjenje 5b je dobijeno u prinosu od 66 %.
[0076] Reakcija u hlorobenzenu daje jedinjenje 5b u sličnom prinosu kao u toluenu.
Primer 5: Formiranje jedinjenja 5a iz jedinjenja 2 i jedinjenja 4a
[0077]
[0078] 250 mg (1,38 mmol) jedinjenja 2, 62 mg (2,07 mmol) paraformaldehida, 207 mg (2,07 mmol) jedinjenja 4a i 4 ml toluena stavljeno je u mikrotalasnu bočicu. Bočica je zatvorena i zagrevana na 250 °C oko sat vremena pre nego što se ohladi na sobnu temperaturu. NMR analiza reakcione sme še korišć enjem 1,3,5-trimetoksibenzna kao unutrašnjeg standarda otkriva da je jedinjenje 5a formirano u prinosu od 28 %.
[0079] Jedinjenje 5a je izolovano i prečišć eno kao čvrsta supstanca fleš hromatografijom.
Primer 6: Formiranje jedinjenja 6b (R = Bn) iz jedinjenja 5b (R = Bn)
[0079]
4
Primer 6a: redukcija sa NaBH4+ BF3-THF
[0080] 1-L reaktor je napunjen sa jedinjenjem 5b (75 g), NaBH4(19,4 g, 2,25 ekviv.) i THF (375 mL). Reakciona smeša je zagrejana na 50 °C uz mešanje. Ovome je dodat BF3·THF (78,1 mL, 3,1 ekviv.) tokom 2 h (oprez: veoma egzotermno u početku i intenzitet se smanjuje tokom vremena dok se dodavanje nastavlja). Posle potpunog dodavanja BF3·THF, reakcija je nastavljena 1 h. Metanol (108 mL, 12 ekviv.) je polako dodat u reakcionu smešu tokom 2.5 h. Posle mešanja dodatnih 12 h, rastvarači (THF i trimetil borat) su oddestilovani da bi se smanjila zapremina na 1/3 i polako su dodavani voda (560 mL), a zatim vodeni NaOH (47,2 mL, 4 ekviv., 18,8 M) tako da je pH reakcione smeše dostigao ~9,6. Ovome je dodat MTBE (225 mL) i vodena faza je odbačena nakon razdvajanja faza. Nešto MTBE je oddestilisano (150 mL) i etanol (203 mL) je stavljen u reaktor nakon čega je usledila dalja destilacija uklonila još MTBE. Posle destilacije, reakciona smeša je ohlađena na 30 °C i zasijana je nekim proizvodom i čekano je 30 minuta da bi započela kristalizacija. Kada je kristalizacija počela, dodavana je voda (450 mL) tokom 4 h i reakciona smeša je zatim ohlađena na 10 °C. Posle mešanja dodatnih 6 h, čvrsta supstanca je filtrirana korišć enjem levka i vlažni proizvod je sušen u peć nici na 50 °C tokom 12 h. Dobijeno je jedinjenje 5 (63.3 g, 91 % prinos) u obliku čvrste supstance bele boje.<1>H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ = 7.32 - 7.25 (m, 4H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.67 (dd, J=8.1, 11.5 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.38 (dd, J=3.4, 11.3 Hz, 2H), 2.88 - 2.81 (m, 2H), 2.60 (dd, J=7.0, 9.3 Hz, 2H), 2.43 (dd, J=3.0, 9.4 Hz, 2H), 2.21 (s, 6H).<13>C NMR (DMSO-d6) δ: 166.4, 160.3, 139.1, 128.3, 128.1, 126.7, 108.3, 60.0, 58.8, 52.3, 41.0, 23.7. mp: 80°C. MS visoke rezolucije (ES, m/z): izračunato za C19H25N4 (M H)<+>: 309,2079; pronađeno: 309.2080.
Primer 6b: redukcija sa NaBH4+ H2SO4
[0081] Reaktor od 500 ml je napunjen sa jedinjenjem 5b (30 g), NaBH4(14,5 g, 4,2 ekviv.) i THF (210 mL). Reakciona smeša je zagrejana na 50 °C uz mešanje. Ovome je dodat H2SO4(10,5 mL, 2,1 ekviv.) tokom 2 h (oprez: veoma egzotermno u početku i intenzitet se smanjuje tokom vremena dok se dodavanje nastavlja). Nakon što je dodavanje H2SO4završeno, reakcija je nastavljena 0,5 h. Metanol (73 mL, 20 ekviv.) je polako dodat u reakcionu smešu tokom 2 h. Posle mešanja dodatnih 12 h, rastvarači (THF i trimetilborat) su oddestilovani da bi se smanjila zapremina na 1/3 i polako su dodavani voda (120 mL), a zatim vodeni NaOH (2,4 mL, 0,5 ekviv., 18,8 M) tako da je pH reakcione smeše dostigao ~9,6. Ovome je dodat MTBE (210 mL) i vodena faza je odbačena nakon razdvajanja faza. Nešto MTBE je oddestilisano (150 mL) i etanol (69 mL) je stavljen u reaktor nakon čega je usledila dalja destilacija koja je uklonila još MTBE. Posle destilacije, reakciona smeša je ohlađena na 30 °C i zasijana sa nekim proizvodom i čekano 30 minuta da bi započela kristalizacija. Kada je kristalizacija počela, dodavana je voda (207 mL) tokom 4 h i reakciona smeša je zatim ohlađena na 10 °C. Posle mešanja tokom dodatnih 6 h, čvrsta supstanca je filtrirana korišć enjem levka i vlažni proizvod je sušen u pe ć nici na 50 °C tokom 12 h. Dobijeno je jedinjenje proizvoda 6b (23,7 g, 82 % prinosa) kao sivobela čvrsta supstanca.
Primer 6c: redukcija sa BH3-THF
[0082] Reaktor od 100 mL je napunjen sa jedinjenjem 5b (10 g) i THF (60 mL). Reakciona smeša je ohlađena na 10 °C uz mešanje. Ovome je dodat BH3·THF (89,2 mL, 3 ekviv., 1 M u THF) tokom 1 h. Posle mešanja tokom 3 dana na toj temperaturi, dodat je metanol (60 mL) tokom 2 h, a zatim je temperatura podignuta na 40 °C i mešano je 24 h. Sav rastvarač je uklonjen in vacuo i sirovi materijal je rastvoren u etil acetatu i vodi. Posle odvajanja faza, organski sloj je koncentrovan in vacuo da bi se dobio željeni proizvod 6b (9 g, 98 % prinosa).
Primer 6d: redukcija sa Red-Al
[0083] Reaktor od 25 ml je napunjen sa jedinjenjem 5b (500 mg) i toluenom (4 mL). Reakciona smeša je zagrejana na 60 °C uz mešanje. U drugom reaktoru i Red-Al (1,45 mL, 3 ekviv., 60 % rastvora u toluenu) i toluen (5 mL) su zagrejani na 60 °C uz mešanje. Vruć i rastvor Red-Al je zatim dodat u gornji vru ć i rastvor jedinjenja 5b tokom 5 min. Reakciona temperatura je zatim podignuta na 100 °C i me šana 2 h. Posle hlađenja do 20°C, u kapima je dodat vodeni rastvor NaOH i mešan 2 h. Razdvajanje faza prać eno uklanjanjem rastvarača u vakuumu dalo je jedinjenje 6b (480 mg, 56,7 % testa mase, 59 % prinosa).
Primer 6e: redukcija silanima (tabela)
Redukcija sa B(C6F5)3/TMDS procedurom:
[0084] Reaktor od 50 ml je napunjen sa jedinjenjem 5b (2 g), 1,1,3,3-tetrametildisiloksanom (TMDS - 6,3 mL, 6 ekviv.) i toluenom (20 mL). Reakciona smeša je zagrejana na 60 °C uz mešanje. Ovome je dodat rastvor B(C6F5)3(152 mg, 5 mol %) u toluenu (1 mL) i temperatura je podignuta na 100 °C. Posle mešanja tokom 1 h, reakciona smeša je ohlađena na 25°C i sadržaj je prebačen u balon sa okruglim dnom. Uklanjanje rastvarača u vakuumu dalo je sirovo jedinjenje 6b (2,07 g, 88,6 % testa, 95 % prinosa).
Redukcija sa skriningom silana (izvor katalizatora/hidrida):
[0085] Prateć i napred opisanu proceduru, koriš ć eni su različiti katalizatori i silanski reagensi za redukciju jedinjenja 5b (500 mg) na 6b.
Primer 7: Formiranje jedinjenja 6a iz jedinjenja 5a, gde je R H
[0086]
[0087] Cevasti reaktor od 10 mL je napunjen sa jedinjenjem 5a (75 mg) i THF (2 mL). Reakciona smeša je ohlađena na 0 °C uz mešanje. Ovome je polako dodat BH3·THF (0,91 mL, 3 ekviv., 1 M u THF). Reakciona smeša je polako zagrejana do 50 °C uz mešanje i ostavljena 4 h na toj temperaturi. Ovome je polako dodat metanol (0,3 mL) i mešan 2 h. Posle hlađenja do sobne temperature, sirova smeša je koncentrovana pod vakuumom, a ostatak je ponovo rastvoren u 2-metiltetrahidrofuramu (3 mL) i zagrejan na 50 °C, prać eno dodavanjem vodenog H2SO4(0,5 mL, 4 ekviv, 2,28 M u vodi). Posle 2 h, rastvor je neutralizovan dodavanjem vode. NaOH (0,35 mL, 4,5 ekviv., 12,5 % mase u vodi) nakon čega je usledilo odvajanje faza i koncentracija u vakuumu što je dalo proizvod 6a (60 mg, 80 % test, 72 % prinosa).
Primer 8: Formiranje jedinjenja 6a iz jedinjenja 6b
[0088]
[0089] 5,8 g 10 % mase Pd/C (vlažnog) je dodato u rastvor od 58 g (188 mmol) jedinjenja 6b u 406 ml metanola. Dobijena suspenzija je zagrevana na 60 °C pre nego što je tokom jednog sata dodat rastvor od 13 g (206 mmol) amonijum formata u 174 ml metanola. Reakciona smeša je zatim mešana 3 sata na 60 °C pre nego što je ohlađena do sobne temperature. Katalizator je odfiltriran i filtrat je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo 40,7 g jedinjenja 6a kao blago žute čvrste supstance. Prinos: 97 %.<1>H NMR (DMSO-d6) δ 6,35 (s, 1H), 3,68 (dd, J=11,3, 7,9 Hz, 2H), 3,32 (dd, J=11,3, 3,4 Hz, 2H), 2,93 (br dd, J =10,2, 6,0 Hz, 2H), 2,76 (br s, 2H), 2,61 (br d, J=9,4 Hz, 2H), 2,21 (s, 6H).<13>C NMR (DMSO-d6) δ 166.1, 160.2, 107.9, 53.1, 51.6, 42.9, 23.4. MS visoke rezolucije (ES, m/z): izračunato za C12H19N4(M H)+: 219,1610; pronađeno: 219.1624. t.t.: 99-100 °C.
Primer 9: Formiranje (((3aR,6aS)-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(2-fluoro-6- (2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona (1) iz jedinjenja 6a i jedinjenja 7
[0090]
4
[0091] 4,3 ml (60 mmol) tionil hlorida je dodato u suspenziju od 9,5 g (46 mmol) jedinjenja 7 u 110 ml toluena pre nego što je suspenzija zagrevana na 55 °C tokom 2,5 sata, a zatim koncentruje pod vakuumom do preostale zapremine od oko 100 ml (oko 20 ml destilovanog rastvarača). Dobijeni rastvor intermedijera acil hlorida u toluenu je dodat u dobro mešanu dvofaznu smešu od 10,2 g (45,7 mmol) jedinjenja 6a u 44 ml toluena i 7,26 g (68,5 mmol) natrijum karbonata u 44 ml vode. Dobijena dvofazna smeša je mešana na 30 °C tokom 3,5 sata pre zagrevanja na 70 °C. Vodeni sloj je odbačen, a organski je dva puta ispran sa 57 ml vode i koncentrovan pod vakuumom do preostale zapremine od oko 64 ml. Koncentrovana sme ša je zagrejana na 90 °C da bi se dobio rastvor pre hlađenja do sobne temperature i dodavanja 64 ml cikloheksana. Dobijena suspenzija je mešana preko noć i. 18,1 g (((3aR,6aS)-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(2-fluoro-6-(2H) -1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona (1) je dobijena kao čvrsta supstanca nakon filtracije, isprana sa 12 ml cikloheksana i 11 ml vode i sušena pod vakuumom. Prinos: 97 %.<1>H NMR (400 MHz, pyridine-d5) δ ppm 2.33 (s, 12 H) 2.81 - 2.97 (m, 4 H) 3.27 (dd, J=10.6, 5.0 Hz, 1 H) 3.33 (dd, J=10.5, 4.7 Hz, 1 H) 3.57 (br t, J=7.1 Hz, 1 H) 3.59 (br t, J=7.0 Hz, 1 H) 3.67 (dd, J=11.7, 4.5 Hz, 1 H) 3.70 - 3.75 (m, 1 H) 3.75 - 3.82 (m, 2 H) 3.82 - 3.98 (m, 7 H) 4.11 (dd, J=12.4, 7.6 Hz, 1 H) 6.29 (s, 1 H) 6.29 (s, 1 H) 7.19 (td, J=8.7, 1.0 Hz, 1 H) 7.26 (td, J=8.6, 0.9 Hz, 1 H) 7.46 (td, J=8.3, 6.2 Hz, 1 H) 7.46 (td, J=8.3, 6.0 Hz, 1 H) 7.90 (dt, J=8.2, 0.8 Hz, 1 H) 7.90 (s, 2 H) 7.98 (dt, J=8.2, 0.8 Hz, 1 H) 8.04 (s, 2 H).<13>C NMR (101 MHz, piridin-d5) δ ppm 24.47, 24.48, 41.74, 41.82, 42.71, 42.93, 50.76, 50.82, 50.90, 51.03, 51.43, 51.62, 51.87, 52.06, 109.27, 109.44, 115.88 (br d, J=22.4 Hz), 115.89 (br d, J=22.4 Hz), 118.82 (br d, J=3.3 Hz), 118.97 (br d, J=3.3 Hz), 120.48 (d, J=24.9 Hz), 120.55 (d, J=24.6 Hz), 131.53 (br d, J=9.2 Hz), 131.54 (d, J=9.2 Hz), 137.33, 137.47, 138.04 (d, J=7.0 Hz), 138.07 (br d, J=7.0 Hz), 159.71 (d, J=245.8 Hz), 159.81 (d, J=245.4 Hz), 161.53, 161.61, 162.99 (d, J=7.3 Hz), 162.99 (d, J=7.3 Hz), 167.61, 167.63. MS visoke rezolucije (ES, m/z): izračunato za C21H23FN7O (M H)+: 408,1943; pronađeno: 408.1946.
[0092] Dok prethodna specifikacija podučava principe ovog pronalaska, sa primerima datim u svrhu ilustracije, bić e razumljivo da primena pronalaska obuhvata sve uobičajene varijacije, adaptacije i/ili modifikacije koje dolaze u okvir sledeć ih patentnih zahteva i njihovih ekvivalenata.

Claims (15)

  1. Patentni zahtevi 1. Postupak dobijanja (((3aR,6aS)-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona
    navedeni postupak obuhvata korake opisane u nastavku: a) oksazolidinacija (4,6-dimetilpirimidin-2-il)glicina,
    pri čemu je navedena oksazolidinacija naznačena upotrebom formaldehida ili paraformaldehida da se dobije 3-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oksazolidin-5-on
  2. 2. Postupak prema patentnom zahtevu 1, navedeni postupak dalje obuhvata reakciju 3-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oksazolidin-5-ona
    sa 1-benzil-1H-pirol-2,5-dionom
    na temperaturi već oj od 250 °C da bi se formirao (3aR,6aS)-2-benzil-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)tetrahidropiro-lo[3,4-c]pirol-1,3(2H,3aH)-dion 4
  3. 3. Postupak prema patentnom zahtevu 2, navedeni postupak dalje obuhvata redukciju (3aR,6aS)-2-benzil-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)tetrahidropirolo[3,4-c]pirola-1,3 (2H,3aH)-diona
    da se formira (3aR,6aS)-2-benzil-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oktahidropirolo[3,4-c]pirol
  4. 4. Postupak prema patentnom zahtevu 3, navedeni postupak dalje obuhvata uklanjanje za štite (3aR,6aS)-2-benzil-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oktahidropirolo[3,4-c]pirola
    da se formira (3aR,6aS)-2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oktahidropirolo[3,4-c]pirol
    pomoć u 10 % (tež/tež) Pd/C i amonijum formata.
  5. 5. Postupak prema patentnom zahtevu 4, navedeni postupak dalje obuhvata amidaciju (3aR,6aS)-2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oktahidropirolo[3,4-c]pirola 4
    sa 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzojevom kiselinom
    pomoć u SOCl2da bi se formirao (((3aR,6aS)-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2-(1H)-il)(2-fluoro- 6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanon
  6. 6. Postupak prema patentnom zahtevu 1, navedeni postupak dalje obuhvata reakciju 3-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oksazolidin-5-ona
    sa 1H-pirol-2,5-dionom
    na temperaturi već oj od 250°C da bi se formirao (3aR,6aS)-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)tetrahidropirolo[3,4-c]piro-1,3(2H,3aH)-dion
    4
  7. 7. Postupak prema patentnom zahtevu 6, navedeni postupak dalje obuhvata redukciju (3aR,6aS)-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)tetrahidropirolo[3,4-c]pirola-1,3(2H) ,3aH)-diona
    da se formira (3aR,6aS)-2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oktahidropirolo[3,4-c]pirol
  8. 8. Postupak prema patentnom zahtevu 7, navedeni postupak dalje obuhvata amidaciju (3aR,6aS)-2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oktahidropirolo[3,4-c]pirola
    sa 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoevom kiselinom
    pomoć u SOCl2da bi se formirao (((3aR,6aS)-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il)(2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metlianon
  9. 9. Postupak prema patentnom zahtevu 2, pri čemu navedeni 3-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oksazolidin-5-on nije izolovan pre reakcije sa navedenim 1-benzil-1H-pirol-2,5-dionom.
  10. 10. Postupak prema patentnom zahtevu 2, pri čemu je navedeni 3-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oksazolidin-5-on izolovan pre reakcije sa navedenim 1-benzil-1H-pirol-2,5-dionom.
  11. 11. Postupak prema patentnom zahtevu 6, pri čemu navedeni 3-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oksazolidin-5-on nije izolovan pre reakcije sa navedenim 1H-pirol-2,5-dionom.
  12. 12. Postupak prema patentnom zahtevu 6, pri čemu je navedeni 3-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oksazolidin-5on izolovan pre reakcije sa navedenim 1H-pirol-2,5-dionom.
  13. 13. Jedinjenje koje je 3-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oksazolidin-5-on
  14. 14. Jedinjenje koje je (3aR,6aS)-2-benzil-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-1,3(2H,3aH)-dion
  15. 15. Jedinjenje koje je (3aR,6aS)-5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)tetrahidropirolo[3,4-c]pirol-1,3(2H,3aH)-dion
    Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 4
RS20240662A 2018-11-14 2019-11-11 Unapređene sintetičke metode pravljenja fuzionisanih heterocikličnih jedinjenja kao modulatora receptora oreksina RS65638B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862760995P 2018-11-14 2018-11-14
PCT/IB2019/059677 WO2020100011A1 (en) 2018-11-14 2019-11-11 Improved synthetic methods of making fused heterocyclic compounds as orexin receptor modulators
EP19885791.4A EP3880204B1 (en) 2018-11-14 2019-11-11 Improved synthetic methods of making fused heterocyclic compounds as orexin receptor modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS65638B1 true RS65638B1 (sr) 2024-07-31

Family

ID=70730771

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20240662A RS65638B1 (sr) 2018-11-14 2019-11-11 Unapređene sintetičke metode pravljenja fuzionisanih heterocikličnih jedinjenja kao modulatora receptora oreksina

Country Status (26)

Country Link
US (1) US12030887B2 (sr)
EP (2) EP3880204B1 (sr)
JP (1) JP7398452B2 (sr)
KR (1) KR102777062B1 (sr)
CN (1) CN113038952B (sr)
AR (1) AR117074A1 (sr)
AU (1) AU2019380072B2 (sr)
BR (1) BR112021009211A2 (sr)
CR (1) CR20210240A (sr)
EA (1) EA202191356A1 (sr)
EC (1) ECSP21034253A (sr)
ES (2) ES3060483T3 (sr)
HR (1) HRP20240743T1 (sr)
HU (1) HUE066708T2 (sr)
IL (1) IL283067A (sr)
JO (1) JOP20210110A1 (sr)
MA (2) MA54250A (sr)
MX (1) MX2021005698A (sr)
PE (1) PE20211470A1 (sr)
PH (1) PH12021551054A1 (sr)
PL (1) PL3880204T3 (sr)
RS (1) RS65638B1 (sr)
SG (1) SG11202104886YA (sr)
SM (1) SMT202400265T1 (sr)
TW (1) TW202039452A (sr)
WO (1) WO2020100011A1 (sr)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022194122A1 (zh) * 2021-03-16 2022-09-22 上海翰森生物医药科技有限公司 含氮杂环的多环化合物及其制备方法和应用
AU2023340064A1 (en) * 2022-09-14 2025-03-20 Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co., Ltd. Free base crystal form of polycyclic compound of nitrogen-containing heterocycle, and preparation method therefor
TW202440545A (zh) * 2022-12-12 2024-10-16 大陸商江蘇恩華藥業股份有限公司 取代四氫環戊基〔ｃ〕吡咯衍生物、製備方法、中間體及其用途
WO2024189472A1 (en) 2023-03-14 2024-09-19 Janssen Pharmaceutica Nv Improved synthetic methods of making substituted pyrimidine intermediates for synthesis of orexin receptor modulators
AU2024305901A1 (en) 2023-06-29 2026-02-12 Janssen Pharmaceutica Nv Method of treating depression using seltorexant
WO2025242852A1 (en) 2024-05-24 2025-11-27 Janssen Pharmaceutica Nv Seltorexant for use in treating major depressive disorder with insomnia symptoms
CN118598880B (zh) * 2024-08-07 2024-11-26 艾斯拓康生物医药(天津)有限公司 一类含氮桥环化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4341403A1 (de) 1993-12-04 1995-06-08 Basf Ag N-substituierte 3-Azabicycloalkan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
US6809105B2 (en) 2000-04-27 2004-10-26 Abbott Laboratories Diazabicyclic central nervous system active agents
MY145722A (en) 2000-04-27 2012-03-30 Abbott Lab Diazabicyclic central nervous system active agents
US20050065178A1 (en) 2003-09-19 2005-03-24 Anwer Basha Substituted diazabicycloakane derivatives
US7399765B2 (en) 2003-09-19 2008-07-15 Abbott Laboratories Substituted diazabicycloalkane derivatives
ES2434467T3 (es) 2005-05-13 2013-12-16 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Compuestos multicíclicos y métodos para su uso
US20060258691A1 (en) 2005-05-13 2006-11-16 Joseph Barbosa Methods and compositions for improving cognition
GB0510204D0 (en) 2005-05-19 2005-06-22 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme inhibitors
CA2668811A1 (en) 2006-11-07 2008-06-05 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cognitive impairment and dementia
CA2709514A1 (en) 2007-12-21 2009-07-02 Astrazeneca Ab Bicyclic derivatives for use in the treatment of androgen receptor associated conditions
WO2011050202A1 (en) * 2009-10-23 2011-04-28 Janssen Pharmaceutica Nv Fused heterocyclic compounds as orexin receptor modulators
ME03452B (me) 2009-10-23 2020-01-20 Janssen Pharmaceutica Nv Disupstituisani oktahi-dropirolo[3,4-c]piroli kao modulatori oreksin receptora
WO2012145581A1 (en) * 2011-04-20 2012-10-26 Janssen Pharmaceutica Nv Disubstituted octahy-dropyrrolo [3,4-c] pyrroles as orexin receptor modulators
WO2015150252A1 (en) 2014-04-01 2015-10-08 Bayer Cropscience Ag Use of heterocyclic compounds for controlling nematodes
WO2016100157A2 (en) * 2014-12-19 2016-06-23 Merck Sharp & Dohme Corp. 6,5-bicyclic octahydropyrrolopyridine orexin receptor antagonists
EP3287454B1 (en) * 2015-04-24 2020-09-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
MD3426251T2 (ro) 2016-03-10 2022-09-30 Janssen Pharmaceutica Nv Metode de tratament al depresiei utilizând antagoniști ai receptorului orexină-2
GB201702174D0 (en) 2017-02-09 2017-03-29 Benevolentai Bio Ltd Orexin receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
EP4428136A3 (en) 2024-11-06
US12030887B2 (en) 2024-07-09
AR117074A1 (es) 2021-07-07
CN113038952A (zh) 2021-06-25
ES3060483T3 (en) 2026-03-26
PL3880204T3 (pl) 2024-09-09
KR102777062B1 (ko) 2025-03-05
WO2020100011A1 (en) 2020-05-22
IL283067A (en) 2021-06-30
JOP20210110A1 (ar) 2021-05-16
MA71707A (fr) 2025-05-30
EP4428136C0 (en) 2025-11-26
TW202039452A (zh) 2020-11-01
EP3880204A1 (en) 2021-09-22
CR20210240A (es) 2021-06-08
SMT202400265T1 (it) 2024-07-09
EP3880204B1 (en) 2024-05-15
JP7398452B2 (ja) 2023-12-14
EP3880204C0 (en) 2024-05-15
EP3880204A4 (en) 2022-08-17
BR112021009211A2 (pt) 2021-08-03
CN113038952B (zh) 2024-08-23
KR20210091726A (ko) 2021-07-22
CA3118734A1 (en) 2020-05-22
JP2022507361A (ja) 2022-01-18
AU2019380072B2 (en) 2025-03-27
US20220009932A1 (en) 2022-01-13
MX2021005698A (es) 2021-07-07
ES2988132T3 (es) 2024-11-19
MA54250A (fr) 2022-02-23
EP4428136A2 (en) 2024-09-11
HUE066708T2 (hu) 2024-09-28
EP4428136B1 (en) 2025-11-26
EA202191356A1 (ru) 2021-08-11
HRP20240743T1 (hr) 2024-08-30
AU2019380072A1 (en) 2021-05-27
SG11202104886YA (en) 2021-06-29
ECSP21034253A (es) 2021-06-30
PH12021551054A1 (en) 2021-12-06
PE20211470A1 (es) 2021-08-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS65638B1 (sr) Unapređene sintetičke metode pravljenja fuzionisanih heterocikličnih jedinjenja kao modulatora receptora oreksina
Gilman et al. Atropisomers of 1, 4-benzodiazepines. Synthesis and resolution of a diazepam-related 1, 4-benzodiazepine
CN112088003B (zh) 制备嘧啶基-4-氨基吡唑化合物的工艺
Cheetham et al. Atroposelective formation of dibenz [c, e] azepines via intramolecular direct arylation with centre-axis chirality transfer
CN1900075A (zh) 一类四氢原小檗碱类化合物、其制备方法及其组合物和用途
CA3118734C (en) Improved synthetic methods of making fused heterocyclic compounds as orexin receptor modulators
EA045257B1 (ru) Усовершенствованные способы синтеза для получения конденсированных гетероциклических соединений в качестве модуляторов рецептора орексина
HK40060444B (en) Improved synthetic methods of making fused heterocyclic compounds as orexin receptor modulators
HK40060444A (en) Improved synthetic methods of making fused heterocyclic compounds as orexin receptor modulators
JP7653458B2 (ja) ＣＡＶ１．２活性化物質としてのメチル２－メチル－５－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート化合物
US12570658B2 (en) Synthetic methods of making (2H-1, 2, 3-triazol-2-yl) phenyl compounds as orexin receptor modulators
WO2024189472A1 (en) Improved synthetic methods of making substituted pyrimidine intermediates for synthesis of orexin receptor modulators
TW201625632A (zh) Ｐｉ３ｋ抑制劑及其鹽之合成
CN107973800B (zh) 扎来普隆的制备方法
JPH10287644A (ja) 高温熱水中におけるラクタムの製造方法
EA046399B1 (ru) Усовершенствованные синтетические способы получения (2h-1,2,3-триазол-2-ил)фенильных соединений в качестве модуляторов рецепторов орексина
AU2023232386A1 (en) Pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives
TW202530208A (zh) 用於調節亨丁頓氏舞蹈症之方法及化合物
Walker et al. A practical and stereoselective synthesis of (+/−)‐trans‐4‐benzyloctahydropyrrolo [3, 4‐b][1, 4] oxazine
Rowland I. Studies of the Reactions of Substituted Diketopiperazines. II. A Study of the Berlinerblau Indole Synthesis
Bhavaraju Preparation of E-1, 3-diaminoethenyl functional groups by the reaction of enol tosylate of alpha-formylglycine with primary and secondary amines