RS65651B1 - Inhibitori neutralne endopeptidaze (nep) i humane rastvorive endopeptidaze (hsep) za profilaksu i lečenje očnih bolesti - Google Patents

Inhibitori neutralne endopeptidaze (nep) i humane rastvorive endopeptidaze (hsep) za profilaksu i lečenje očnih bolesti

Info

Publication number
RS65651B1
RS65651B1 RS20240670A RSP20240670A RS65651B1 RS 65651 B1 RS65651 B1 RS 65651B1 RS 20240670 A RS20240670 A RS 20240670A RS P20240670 A RSP20240670 A RS P20240670A RS 65651 B1 RS65651 B1 RS 65651B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
glaucoma
use according
treatment
dystrophies
Prior art date
Application number
RS20240670A
Other languages
English (en)
Inventor
Christopher Turski
Original Assignee
Christopher Turski
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Christopher Turski filed Critical Christopher Turski
Publication of RS65651B1 publication Critical patent/RS65651B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/10—Ophthalmic agents for accommodation disorders, e.g. myopia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D267/14—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Опис
ОБЛАСТ ПРОНАЛАСКА
[0001] Проналазак се односи само на двоструке инхибиторе ензима који конвертује ендотелин-1 (ECE-1) и неутралне ендопептидазе (NEP) и/или хумане растворљиве ендопептидазе (hSEP), за употребу у профилакси и/или лечењу очних болести. Позива се на следећу научну и патентну литературу у вези са ендотелином и наведеним двоструким инхибиторима ECE-1, и NEP и/или hSEP:
─ US 2005/153936 A 1 (IKONOMIOOU HRISSANTHI [NL] ET AL) 14 July 2005 (2005-07-14), одговара EP 1706121 A1;
─ GOOD TRAVIS J ET AL: “The role of endothelin in the pathophysiology of glaucoma”, EXPERT OPINION ON THERAPEUTIC TARGETS, vol. 14, no.
6, 1 June 2010 (2010-06-01), странице 647-654, XP055837598, UK ISSN: 1472-8222, 001: 10.1517/14728222.2010.487065;
─ ROSENTHAL RITA ET AL: “Endothelin antagonism as an active principle for glaucoma therapy: Endothelin antagonism for glaucoma therapy”, BRITISH JOURNAL OF PHARMACOLOGY, vol.162, no.4, 21 January 2011 (2011-01-21), странице 806-816, XP055837628, UK ISSN: 0007-1188, 001: 10.1111/j.1476-5381.2010.01103.x;
─ GANESH PRASANNA ET AL: “Endothelin, astrocytes and glaucoma”, EXPERIMENTAL EYE RESEARCH. ACADEMIC PRESS LTD. LONDON vol. 93, no. 2, 7 September 2010 (2010-09-07), странице 170-177,
XP028290731. ISSN: 0014-4835.001: 10.1016/J.EXER.2010.09.006;
─ TABRIZCHI R: “SLV-306 SLOVAY”. CURRENT OPINION IN INVESTIGATIONAL DRUGS. PHARMAPRESS. US. vol. 4. no. 3. 1 March 2003 (2003-03-01), странице 329-332, XP009029392, ISSN: 1472-4472;
─ US 5 952 327 A (WALOECK HARALO [OE] ET AL) 14 September 1999 (1999-09-14 ), одговара EP 0916679 A1;
─ MEAO BEN ET AL: “Evaluating retinal ganglion cell loss and dysfunction”, EXPERIMENTAL EYE RESEARCH, ACAOEMIC PRESS LTO, LONOON, vol. 151 , 12 August 2016 (2016-08-12), странице 96-106, XP029749514,
ISSN: 0014-4835.001: 10.1016/J.EXER.2016.08.006;
─ SMITH C A ET AL: “Assessing retinal ganglion cell damage”, EYE, vol. 31, no. 2, 1 February 2017 (2017-02-01), странице 209-217, XP055837687, GB ISSN: 0950-222X, 001: 10.1038/eye.2016.295;
─ TORRIGLlA ALlCIA ET AL: “Mechanisms of cell death in neurodegenerative and retinal diseases : common pathway?”, CURRENT OPINION IN NEUROLOGY, vol. 29, no. 1, 1 February 2016 (2016-02-01), странице 55-60, XP055837689, GB ISSN: 1350-7540, 001: 10.1097/WCO.0000000000000272; ─ OIAZ-CORANGUEZ MONICA ET AL: “The inner blood-retinal barrier:
Cellular basis and development”, VISION RESEARCH, ELSEVIER, AMSTEROAM, NL, vol. 139, 27 June 2017 (2017-06-27), странице 123-137,
XP085290685, ISSN: 0042-6989, 001: 10.1016/J.VISRES.2017.05.009;
НАУЧНО СТАЊЕ ПРОНАЛАСКА
[0002] Повећан интраокуларни притисак и смањен очни проток крви су главни фактори ризика за rлауком код људи. Глауком је најчешћа неуропатија главе оптичког нерва и повезана је морфолошки са губитком ретиналних ганглијских ћелија и клинички са погоршањем видног поља. Лечење глаукома заснива се на снижавању интраокуларног притиска и спречавању настанка или прогресије оптичке неуропатије. Тренутно није доступна терапија за ублажавање промена очног крвотока у току глаукома, или за ограничenje смрти ганглијских ћелија ретине путем апоптозе у току глаукома (B.C. Chauhan (2008) Can. J. Ophthalmol.43, 356-360).
[0003] Ендотелин је најмоћнији вазоактивни пептид људског тела до сада познат. Као што је сугерисано термином вазоактивни пептид, овај пептид учествује у регулацији интраокуларног крвног притиска путем вазоконстрикторне активности. Након ослобађања изазива смањење очног крвотока праћеног патологијом у мрежњачи и глави оптичког нерва.
[0004] Ендотелин, поред вазоконстрикторне активности, учествује у регулацији интраокуларног притиска утичући на трабекуларни одлив, који је главни пут за одлив течности из ока. Ендотелин повећава контрактилност трабекуларне мреже и стога смањује одлив течности из ока подижући интраокуларни притисак праћен патологијом у мрежњачи и глави оптичког нерва.
[0005] Ендотелин, осим што утиче на интраокуларни крвни притисак и регулише притисак интраокуларне течности, утиче на апоптозу ретиналних ганглијских ћелија које делују преко ETBрецептора и индукује пролиферацију астроцита главе људског оптичког нерва делујући и преко ЕТАи ЕТBрецептора (G. Prasanna, R. Krishnamoorthy, A.F. Clark, R.J. Wordinger & T. Yorio (2002) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.43, 2704-2713).
[0006] Ендотелин је пептид састављен од 21 аминокиселине коју синтетише и ослобађа ендотел. Ендотелин се производи цепањем Тrp-Val везе у прекурсорском пептиду Big ендотелин (Big ET-1). Ензим који конвертује ендотелин-1 (ECE-1), металопротеаза везана за мембрану, катализује протеолитичку активацију Вig ендотелина-1 у ЕТ-1 и представља регулаторно место које контролише производњу активног пептида.
[0007] Неутрална ендопептидаза (NEP), металопептидаза цинка, разграђује атријални натриуретски пептид (ANP) и чини регулаторно место које контролише концентрацију активног пептида. У ћелијама феохромоцитома лишених серума, ANP инхибира апоптозу изазивајући повећање cGMP. Ширење депресије у кортексу праћено је дуготрајним повећањем експресије ANP и интрацелуларне концентрације cGMP. Натриуретски пептидни рецептор NPrA регулише интрацелуларну концентрацију cGMP стимулишући партикуларне гванилил циклазе (pGC), која активира пут Г протеин киназе зависне од cGMP.
[0008] Пошто је описано да се појачана регулација ЕТ-1 рецептора и снижена регулација ANP рецептора јављају у ћелијама подвргнутим метаболичким или оксидативним povredama, то нас је подстакло да истражимо ефекте двоструке ECE/NEP инхибиције на ћелије глодара које пролазе кроз апоптозу слично као они описани код људи у току офталмолошких болести као што je нпр. глауком.
ИНДУСТРИЈСКО СТАЊЕ ПРОНАЛАСКА
[0009] Проналазак се односи на нову употребу деривата бензазепина, бензоксазепина, бензотиазепин-N-сирћетне киселине и фосфоно-супституисаних деривата бензазепинона који испољавају инхибиторну активност na неутралне ендопептидазе (NEP) и/или хумане растворљиве ендопептидазе (hSEP). Једињења проналаска су корисна за припрему фармацеутских композиција за профилаксу и лечење офталмолошких болести.
[0010] Открићe, које није део захтеваног проналаска, односи се на употребу једињења откривених у патенту EP1706121 B1 (видети такође US 2005/153936 А1) за производњу лекова са благотворним дејствоm. Повољан ефекат је овде откривен или је очигледан стручњаку у овој области из спецификације и општег знања у овој области. Открићe, које није део захтеваног проналаска, такође се односи на употребу једињења проналаска за производњу лекова за лечење или превенцију болести или стања. Тачније, oткрићe, које није део захтеваног проналаска, односи се на нову употребу за лечење болести или стања које је овде откривено или је очигледно стручњаку из спецификације и општег знања у овој области. У отеловлењу открића, специфична једињења која су овде откривена која нису део захтеваног проналаска се користе за производњу лекова.
[0011] EP1706121 B1 (видети такође US 2005/153936 А1) се односи на употребу одређених једињења са комбинованом инхибиторном активношћу на неутралну ендопептидазу и/или хуману растворљиву ендопептидазу (hSEP) и ензим који конвертује ендотелин (ECE) за лечење и/или профилаксу неуродегенеративних болести као што су трауматске повреде мозга, акутни дисеминовани енцефаломијелитис, оштећење мозга повезано са епилепсијом, повреда кичмене мождине, бактеријски или вирусни менингитис и менингоенцефалитис, прионска обољења, тровања неуротоксичним једињењима и оштећења мозга изазвана зрачењем и за профилаксу исхемијски мождани удар, с тим да поменуте фармацеутске композиције не садрже антагонист рецептора алдостерона.
[0012] WO 2004/082637, поднет 18. марта 2004. и објављен 30. септембра 2004., открива метод за профилаксу или лечење веома великог броја патолошких стања, који обухвата примену антагониста алдостеронског рецептора и инхибитора ЕЦЕ. Међу наведеним патолошким стањима су глауком, хипертензивна или дијабетичка ретинопатија и повишен интраокуларни притисак. Међутим, oткрићe није објављено у вези са предностима преферираних једињења у овим индикацијама.
[0013] Циљ овог проналаска је био да се идентификују специфични инхибитори металопротеазе који су од терапеутске вредности у профилакси и/или лечењу очних болести.
[0014] Предмет овог проналаска је решен обезбеђивањем једињења опште формуле (1),
,
за употребу у профилакси и/или лечењу оптичких и/или очних болести одабраних из групе коју чине: сви облици примарног и секундарног глаукома; (ii) стечени макуларни поремећаји; (iii) оптичка неуропатија; (iv) оптички неуритис; (v) увеитис; (vi) наследне дистрофије фундуса; (vii) васкуларне болести мрежњаче; (viii) склеритис и еписклеритис; (ix) одвајање мрежњаче; (x) траума очне јабучице; (xi) замућења стакластог тела; (xii) миопија и дегенеративна миопија; (xiii) постхируршка траума; (xiv) болест сувог ока; (xv) поремећаји рожњаче;
и где у једињењу опште формуле (1)
R1 означава групу са формулом (2) или (3):
А представља CH2, О или S,
R2 и R3 независно представљају водоник или халоген,
R4 и R6 независно представљају водоник или групу која формира биолабилни карбоксилни естар;
R5 се бира из групе коју чине (C1-C6)-алкокси-(C1-C6)-алкил који може бити супституисан са (C1-C6)-алкокси, фенил-(C1-C6)-алкил и фенилокси-( C1-C6)-алкил при чему фенил група може бити супституисана са (C1-C6)-алкил, (C1-C6)-алкокси или халоген, и нафтил-(C1-C6)-алкил,
R7 и R8 независно представљају водоник или групу која формира биолабилни естар фосфонске киселине, и
сви стереоизомери, као и њихове фармацеутски прихватљиве соли.
Изненађујуће, proнађено је да такви деривати бензазепина, бензоксазепина, бензотиазепин-N-сирћетне киселине и фосфоно-супституисаним дериватима бензазепинона опште формуле (1) који имају неутралну ендопептидазу (NEP) и/или хуману растворљиву ендопептидазу (hSEP) спречавају активност инхибитора апoптозе у моделима глодара слични онима уоченим у току очних болести код људи. Ово својство чини једињења опште формуле (1) корисним за лечење и/или профилаксу оптичких и/или очних болести изабраних из групе коју чине болести као што су (и) сви облици примарног и секундарног глаукома, пожељно примарни глауком отвореног угла , глауком нормалне напетости, примарни глауком затвореног угла, синдром псеудоексфолијације и глауком, синдром дисперзије пигмента и глауком, неоваскуларни глауком, инфламаторни глауком, глауком повезан са сочивом, трауматична глаукома и примарни глауком и малигни глауком; (ии) стечени поремећаји макуле, пожељно макуларна дегенерација повезана са узрастом, идиопатска хороидална неоваскуларизација, централна серозна хориоретинопатија, поремећаји витреомакуларног интерфејса, идиопатска макуларна телангиектазија, цистоидни макуларни едем и микроцистични макуларни едем; (iii) оптичка неуропатија, пожељно предња или задња исхемијска оптичка неуропатија; (iv) оптички неуритис; (v) увеитис, пожељно предњи увеитис, средњи увеитис, задњи увеитис и панувеитис; (vi) наследне дистрофије фундуса, пожељно конусна дистрофија, дистрофија конусних штапића, дистрофија штапића, Старгардова болест, Биетијева кристална корнеоретинална дистрофија, породична бенигна мрља мрежњаче, најбоља вителиформна макуларна дистрофија, кармилионска вителидистрофија са почетком у одраслом добу, северна вителлидистрофија са почетком доминантног друсена и концентрична ануларна макуларна дистрофија; (vii) васкуларне болести мрежњаче, пожељно дијабетичка ретинопатија, недијабетичка ретинопатија, ретинална венска оклузивна болест, артеријска оклузивна болест мрежњаче, окуларни исхемијски синдром, хипертензивна болест ока, ретинопатија српастих ћелија, ретинопатија таласемије, ретинопатија примарне ретинопатије недоношчади, ретинопатија превремено рођених ретинална телангиектазија, Еалесова болест и радијациона ретинопатија; (viii) склеритис и еписклеритис; (ix) одвајање мрежњаче; (x) траума очне јабучице; (xi) замућења стакластог тела, пожељно крварење у стакласто тело и астероидна хијалоза; (xii) миопија и дегенеративна миопија; (xiii) постхируршке трауме, пожељно механичке трауме услед конвенционалне хирургије, термотрауме услед ласерске хирургије и трауме изазване криохирургијом; (xiv) болест сувог ока; (xv) поремећаји рожњаче, пожељно абразије, лацерације, улцерације, дистрофије, опацитети, ендотелна и епителна декомпензација, пост-хируршки едем, дегенерације рожњаче, васкуларизација рожњаче; и ектазије рожњаче, пожељно кератоконус.
[0015] Једињења проналаска су позната из европских патената EP 0733642, EP 0916679 и EP 1468010, који такође садрже њихове детаљне синтезе.
[0016] Проналаску припадају сва једињења за употребу која имају формулу (1), рацематa, мешавине дијастереомера и појединачних стереоизомера, и такође укључују њихове фармацеутски прихватљиве соли. Тако, једињења за употребу у којима су супституенти на потенцијално асиметричним атомима угљеника у R-конфигурацији или S-конфигурацији припадају проналаску.
[0017] Фармацеутски прихватљиве соли се могу добити коришћењем стандардних процедура добро познатих у техници, на пример мешањем једињења овог проналаска са погодним металним катјоном или органском базом, на пример амином.
[0018] Ово се може постићи припремањем соли метала једињења за употребу са општом формулом (1) као што је горе поменуто где је метални јон литијум јон или двовалентни метални јон. Пожељне соли бивалентних метала су соли калцијума, магнезијума и цинка. Најпожељнија је калцијумова со.
[0019] Проналазак се односи на једињење опште формуле (1), како је горе дефинисано, за употребу у лечењу и/или профилакси оптичких и/или очних болести изабраних из групе коју чине (i) сви облици примарног и секундарног глаукома, пожељно примарни глауком отвореног угла, глауком нормалног напона, примарни глауком затвореног угла, синдром псеудоексфолијације и глауком, синдром дисперзије пигмента и глауком, неоваскуларни глауком, инфламаторни глауком, примарни глауком повезан са глаукомом индуковани глауком, и малигни глауком; (ii) стечени макуларни поремећаји, пожељно макуларна дегенерација повезана са узрастом, идиопатска хороидална неоваскуларизација, централна серозна хориоретинопатија, поремећаји витреомакуларног интерфејса, идиопатска макуларна телангиектазија, цистоидни макуларни едем и микроцистични макуларни едем; (iii) оптичка неуропатија, пожељно предња или задња исхемијска оптичка неуропатија; (iv) оптички неуритис; (v) увеитис, пожељно предњи увеитис, средњи увеитис, задњи увеитис и панувеитис; (vi) наследне дистрофије фундуса, пожељно конусна дистрофија, дистрофија конусних штапића, дистрофија штапића, Старгардова болест, Биетијева кристална корнеоретинална дистрофија, породична бенигна мрља мрежњаче, најбоља вителиформна макуларна дистрофија, кармилиона вителиформна дистрофија са почетком у одраслом добу, северна вителидистрофија са почетком доминантна друсена и концентрична ануларна макуларна дистрофија; (vii) васкуларне болести мрежњаче, пожељно дијабетичка ретинопатија, недијабетичка ретинопатија, ретинална венска оклузивна болест, артеријска оклузивна болест мрежњаче, окуларни исхемијски синдром, хипертензивна болест ока, ретинопатија српастих ћелија, ретинопатија таласемије, ретинопатија примарне ретинопатије недоношчади, ретинопатија превремено рођених ретинална телангиектазија, Еалесова болест и радијациона ретинопатија; (viii) склеритис и еписклеритис; (ix) одвајање мрежњаче; (x) траума очне јабучице; (xi) замућења стакластог тела, пожељно крварење у стакласто тело и астероидна хијалоза; (xii) миопија и дегенеративна миопија; (xiii) постхируршке трауме, пожељно механичке трауме услед конвенционалне хирургије, термотрауме услед ласерске хирургије и трауме изазване криохирургијом; (xiv) болест сувог ока; (xv) поремећаји рожњаче, пожељно абразије, лацерације, улцерације, дистрофије, опацитети, ендотелна и епителна декомпензација, пост-хируршки едем, дегенерације рожњаче, васкуларизација рожњаче; и ектазије рожњаче, пожељно кератоконус, под условом да поменуте фармацеутске композиције не садрже антагонист рецептора алдостерона.
[0020] Даље реализације проналаска су дефинисане у зависним захтевима.
[0021] Проналазак се посебно односи на једињење за употребу, као што је горе дефинисано, које има општу формулу (4):
при чему симболи имају значења као што је дато горе за једињење опште формуле (1).
[0022] Тачније, проналазак се односи на једињење за употребу, како је дефинисано горе, које има општу формулу (5):
при чему симболи имају значења као што је дато горе за једињење опште формуле (1).
[0023] Најпожељније активне супстанце за употребу у складу са овим проналаском се карактеришу по томе што су једињења опште формуле (1) за употребу:
• (2R)-2-{[1-({[(3S)-1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрахидро-1H-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-фенилбутанска киселина (6):
• (2R)-2-{[1-({[(3S)-1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрахидро-1H-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-(1-нафтил)бутанска киселина (7);
• терц-бутил-((3S)-3-{[(1-{[(бензилокси)(етокси)фосфорил]метил)циклопентил) карбонил]амино}-2-оксо-2,3,4,5-тетрахидро- 1H-1-бензазепин-1-ил)ацетат (8):
ФАРМАЦЕУТСКЕ КОМПОЗИЦИЈЕ
[0024] Једињења опште формуле (1) за употребу према проналаску могу да се доведу у облике погодне за примену помоћу уобичајених процеса коришћењем помоћних супстанци као што су течности или материјали за носаче. Фармацеутске композиције проналаска могу се давати било локално и/или системски, а посебно нпр. локално у око, периокуларно на начин као што је субкоњунктивално, субтенонско, ретробулбарно или перибулбарно, интраокуларно у око, али и ентерално, орално, парентерално (интрамускуларно или интравенозно), субкутано или ректално. Могу се давати у облику раствора, суспензија, масти (креме, гелови, раствори за формирање гела, спрејеви, окуларни уметци/депозити, контактна сочива), очних имплантата али и таблета, капсула, меких гелова, прахова, супозиторија, нано- формулације или јонтофорезом, или помоћу фармацеутских композиција заснованих на системима носача наночестица. Погодни ексципијенти за такве формулације су фармацеутски уобичајени течни или чврсти пуниоци и пуниоци, растварачи, емулгатори, лубриканти, ароме, боје и/или пуферске супстанце. Често коришћене помоћне супстанце које се могу поменути су магнезијум карбонат, титанијум диоксид, лактоза, манитол и други шећери, талк, лактопротеин, желатин, скроб, целулоза и његови деривати, животињска и биљна уља као што су уље рибље јетре, сунцокрет, кикирики или сусам. уље, полиетилен гликол и растварачи као што је, на пример, стерилна вода и моно- или полихидрични алкохоли као што је глицерол.
[0025] Једињења опште формуле (1) за употребу према овом проналаску се генерално примењују као фармацеутске композиције. Типови фармацеутских композиција који се могу користити укључују, али нису ограничени на растворе, суспензије, масти (креме, гелови или спрејеви), али и таблете, таблете за жвакање, капсуле, меке гелове, парентералне растворе, супозиторије и друге типове који су овде откривени или очигледни на особу која је вешта у уметности од спецификације и општег знања у уметности. Ове фармацеутске композиције које садрже једињење опште формуле (1) за употребу према проналаску, у једном аспекту не садрже антагонист рецептора алдостерона. Ови фармацеутски производи од наведених двоструких инхибитора ензима који конвертује ендотелин-1 (ЕЦЕ-1) и неутралне ендопептидазе (НЕП) и/или хумане растворљиве ендопептидазе (хСЕП) сами, с тим да поменуте фармацеутске композиције могу опционо да садрже један или више од инхибитори карбоанхидразе као што је нпр. бринзоламид, α2-адренергички агонисти као што је нпр. бримонидин, β-блокатори као што је нпр. тимолол, аналози простагландина као што је нпр. биматопрост, инхибитори рхо киназе као што је нпр. нетарсудил, агонисти аденозин А1 рецептора као што је нпр. трабоденозон, антагонисти рецептора ЕТА ендотелина као што је нпр. ситаксентан, двоструки антагонисти рецептора ендотелина као што је нпр. босентан, донори азотног оксида као што је нпр. бутандиол, парасимпатомиметици као што је нпр. пилокарпин, ацетилхолин, катехоламини као што је нпр. адреналин, антагонисти мускаринских рецептора као што је нпр. атропин, инхибитори фактора раста васкуларног ендотела као што је нпр. ранибизумаб, кортикостероиди као што је нпр. дексаметазон, антибиотици као што је нпр. ванкомицин, средства за регенерацију ткива као што је нпр. поликарбоксиметилглукоза, витамини и провитамини као што је нпр. пантенол и ретинил палмитат, хемотерапеутска средства као што је нпр. митомицин, нестероидни антиинфламаторни лекови као што је нпр. кеторолак, антагонисти H1 рецептора као што је нпр. цетиризин, моноклонска антитела као што је нпр. адалимумаб, протеазе као што је нпр. окриплазмин, имуносупресивна средства као што је нпр. циклоспорин, или ниједан.
[0026] У реализацијама, које садрже једињење опште формуле (1) за употребу према проналаску, обезбеђено је фармацеутско паковање или комплет који садржи један или више контејнера напуњених једним или више састојака фармацеутске композиције проналаска. Уз такве контејнере могу бити повезани различити писани материјали, као што су упутства за употребу, или обавештење у форми коју прописује владина агенција која регулише производњу, употребу или продају фармацеутских производа, која означава одобрење агенције за производњу, употребу или продају за људску или ветеринарску администрацију. [0027] Very specific formulations suitable for the compounds of the invention have been described in the patent applications WO 03/068266 and WO 04/062692.
[0028] Следећи експериментални модели и примери имају за циљ да даље илуструју проналазак детаљније, и стога се сматра да не ограничавају обим проналаска на било који начин.
ОЧНЕ БОЛЕСТИ: ОДЛОЖЕНА СМРТ ЋЕЛИЈА РЕТИНЕ КОД ЉУДИ И ЕКСПЕРИМЕНТАЛНИ МОДЕЛИ
[0029] Апоптоза је значајна компонента ћелијске смрти код оптичких и/или очних болести укључујући (i) све облике примарног и секундарног глаукома, пожељно примарни глауком отвореног угла, глауком нормалне напетости, примарни глауком затвореног угла, синдром псеудоексфолиације и глауком, синдром дисперзије пигмента и глауком, неоваскуларни глауком, инфламаторни глауком, глауком повезан са сочивом, трауматски глауком, примарни конгенитални глауком, јатрогени глауком и малигни глауком (R. Agarwal, S.K. Gupta, P. Agarwal, R. Saxena & S.S. Agrawal (2009) Indian J. Ophthalmol. 57, 257-266); (ii) стечени поремећаји макуле, пожељно макуларна дегенерација повезана са узрастом, идиопатска хороидална неоваскуларизација, централна серозна хориоретинопатија, поремећаји витреомакуларног интерфејса, идиопатска макуларна телеангиектазија, цистоидни макуларни едем и микроцистични макуларни едем (J.L. Dunaief, T. Dentchev, G.-S. Ying & A.H. Milam (2002) Arch. Ophthalmol. 120, 1435-1442); (iii) оптичка неуропатија, пожељно предња или задња исхемијска оптичка неуропатија (B.J. Slater, Z. Mehrabian, Y. Guo, A. Hunter & S.L. Bernstein (2008) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 49, 3671-3676); (iv) оптички неуритис (K.S. Shindler, E. Ventura, M. Dutt & A. Rostami (2008) Exp.Eye Res. 87, 208-213); (v) увеитис, пожељно предњи увеитис, средњи увеитис, задњи увеитис и панувеитис (C.-C. Chan, D.M. Matteson, Q. Li, S.M. Whitcup & R.B. Nussenblatt (1997) Arch. Ophthalmol. 115, 1559-1567); (vi) наследне дистрофије фундуса, пожељно конусна дистрофија, дистрофија конусних штапића, дистрофија штапића, Старгардова болест, Биетијева кристална корнеоретинална дистрофија, породична бенигна мрља мрежњаче, најбоља вителиформна макуларна дистрофија, кармилиона вителиформна дистрофија са почетком у одраслом добу, северна вителидистрофија са почетком доминантна друсена и концентрична ануларна макуларна дистрофија (H. Zhang, X. Li, X. Dai, J. Han, Y. Zhang, Y. Qi, Y. He, Y. Liu, B. Chang & J.J. Pang (2017) J. Ophthalmol. 2017, 1-13 9721362); (vii) васкуларне болести мрежњаче, пожељно дијабетичка ретинопатија, недијабетичка ретинопатија, ретинална венска оклузивна болест, артеријска оклузивна болест мрежњаче, окуларни исхемијски синдром, хипертензивна болест ока, ретинопатија српастих ћелија, ретинопатија таласемије, ретинопатија примарне ретинопатије недоношчади, ретинопатија превремено рођених телеангиектазија мрежњаче, Еалесова болест и радијациона ретинопатија прстенаста макуларна дистрофија (G. Donati, A. Kapetanios, M. Dubois-Dauphin & C.J. Pournaras (2008) Acta Ophthalmol. 86, 302-306); (viii) склеритис или еписклеритис (C. Heinz, N. Bograd, J. Koch & A. Heiligenhaus (2013) Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 251, 139-142); (ix) одвајање мрежњаче (J.G. Arroyo, L. Yang, D. Bula & D.F. Chen (2005) Am. J. Ophthalmol.
139, 605-610); (x) траума очне кугле (H.-C.H. Wang, J.-H. Choi, W.A. Greene, M.L. Plamper, H.E. Cortez, M. Chavko, Y. Li, J.J. Dalle Lucca & A.J. Johnson (2014) Military Med.179, S34-S40); (xi) замућења стакластог тела, крварење у стакленом телу и астероидна хијалоза (A. Alamri, H. Alkatan & I. Aljadaan (2016) Middle East African J. Ophthalmol.23, 271-273); (xii) миопија и дегенеративна миопија (G.Z. Xu, W.W. Li & M.O. Tso (1996) Trans. Am. Ophthalmol. Soc. 94, 411-431); (xiii) постхируршка траума, пожељно механичка траума услед конвенционалне хирургије, термотраума услед ласерске хирургије и траума изазвана криохирургијом (A. Barak, T. Goldkorn & L.S. Morse (2005) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 46, 2587-2591; X. Liu, S. Ling, X. Gao, C. Xu & F.Wang (2013) JAMA Ophthalmol.
131, 1070-1072; D. Reichstein (2015) Curr. Opin. Ophthalmol. 26, 157-166); (xiv) болест сувог ока (S. Yeh, X.J. Song, D.Q. Li, W. Farley, M.E. Stern & S.C. Pflugfelder (2003) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 43, 124-129); (xv) поремећаји рожњаче, пожељно као што су абразије, лацерације, улцерације, дистрофије, опацитети, ендотелна и епителна декомпензација, пост-хируршки едем, дегенерације рожњаче, васкуларизација рожњаче и ектазије рожњаче, пожељно као што је кератоконус (R.M. Kaldawy, J. Wagner, S. Ching & G.M. Seigel (2002) Cornea 21, 206-209; N. Szentmary, B. Szende & I. Suveges (2005) Eur. J. Ophthalmol. 15, 17-22). Код људи је показано да се апоптоза јавља током глаукома у ганглијским ћелијама мрежњаче помоћу снимања у реалном времену коришћењем анексина 5 обележеног флуоресцентном бојом DY-776 (M.F. Cordeiro, E.M. Normando, M.J. Cardoso, S. Miodragovic, S. Jeylani, B.M. Davis, L. Guo, S. Ourselin, R. A'Hern & P.A.
Bloom (2017) Brain 140, 1757-1767). Да би се моделирала ова врста апоптозе у експерименту који није на људима, пацови су подвргнути системској примени доксорубицина и апоптоза се процењује у великим органима као што су јетра или срце (R. Gillet, G. Grimber, M. Bennoun, C. Caron de Fromentel, P. Briand & V. Joulin (2000) Oncogene 19, 3498-3507; L.L. Fan, G.P. Sun, W. Wei, Z.G. Wang, L. Ge, W.Z. Fu & H. Wang (2010) World J. Gastroenterol. 16, 1473-1481), или су пацови подвргнути дејству доксорубицина у оку и апоптози се процењује у ганглијским ћелијама мрежњаче (I.M. Parhad, J.W. Griffin, A.W. Clark & J.F. Koves (1984) J. Neuropathol. Exp. Neurol. 43, 188-200). Користили смо доксорубицином индуковану апоптозу код пацова да проценимо да ли системска примена једињења, пример, то спречава.
ПРИМЕРИ
[0030] Методе: Вистар пацови, 200-250 г, анестезирани су хлорал хидратом, 400 мг/кг, а осмотске минипумпе, напуњене пре имплантације, напуњене су или носачем или једињењем (6), репрезентативним за једињења проналаска, у дози од 60 мг/кг/д, и имплантирани су субкутано. Затим су пацови (н=7) примали доксорубицин у дози од 5 мг/кг и.п. т.и.д. дана 1, 2 и 3, или пацови (н=8) примили су доксорубицин у дози од 5 µг или вехикулум у запремини од 5 µл у стакласто тело ока помоћу Хамилтон микрошприца током 5 минута на дан 1. Пацови су еутаназирани 5 дана након прве и.п. ињекцијом доксорубицина, или 5 дана након примене доксорубицина у стакласто тело, и транскардијално су перфундирани раствором који садржи 4% параформалдехида у фосфатном пуферу. Јетра и очи су накнадно уклоњене и стављене у парафин. Да би се визуелизовала апоптоза, извршено је бојење засновано на dUTP ницк енд-лабел (TUNEL) посредовано терминалном деоксинуклеотид трансферазом на парафинским пресецима од 10 µм. За квантификацију апоптозе коришћен је метод стереолошког дисектора (L.M. Cruz-Orive & E.R. Weibel (1990) Am. J. Physiol. 258, L148-L156). Непристрасан оквир за бројање (0,05 к 0,05 мм, висина дисектора 0,01 мм) је коришћен за јетру и (0,10 к 0,025 мм, висина дисектора 0,01 мм) за слој ганглијских ћелија ретине за узорковање. NvTUNEL позитивних ћелија је одређен са 8-10 дисектора и изражен је као број TUNEL позитивних ћелија к 10<2>/мм<3>за јетру и као број TUNEL позитивних ћелија к 10<3>/мм<3>за ганглијске ћелије ретине. Статистичка евалуација је извршена помоћу Студентов т-теста (Табела 1).
[0031] Резултати: Доксорубицин је изазвао апоптозу или у јетри или у ретини, што се види у присуству TUNEL позитивних ћелија (Табела 1). Једињење (6) је пружило значајну заштиту од доксорубицином изазване апоптозе у јетри и ретини, што је доказано смањењем, што је доказано смањењем Nv TUNEL позитивних ћелија у односу на субјекте третиране носачем (Табела 1).
[0032] Закључци: Једињење (6) је смањило густину апоптотичких ћелија у јетри пацова за 23,46 % и у ретини за 8,21 % (Табела 1). Апоптоза индукована доксорубицином у јетри је била окарактерисана многим морфолошким карактеристикама сличним онима код апоптозе уочених у ретиналним ганглијским ћелијама.
Табела 1. Ефекат на апоптозу изазвану доксорубицином.
<*>П<0,05,<*>П<0,01 вс доксорубицин носач; Студентов т-тест; РГЦ, ретиналне ганглијске ћелије; Nv, број TUNEL-позитивних ћелија/мм<3>± SEM.

Claims (15)

  1. Захтеви 1. Једињење опште формуле (1),
    , за употребу у профилакси и/или лечењу оптичких и/или очних болести изабраних из групе коју чине: (i) сви облици примарног и секундарног глаукома; (ii) стечени макуларни поремећаји; (iii) оптичка неуропатија; (iv) оптички неуритис; (v) увеитис; (vi) наследне дистрофије фундуса; (vii) васкуларне болести мрежњаче; (viii) склеритис и еписклеритис; (ix) одвајање мрежњаче; (x) траума очне јабучице; (xi) замућења стакластог тела; (xii) миопија и дегенеративна миопија; (xiii) постхируршка траума; (xiv) болест сувог ока; (xv) поремећаји рожњаче; и где у једињењу опште формуле (1) Р1 означава групу са формулом (2) или (3):
    А представља CH2, О или S, R2 и R3 независно представљају водоник или халоген, R4 и R6 независно представљају водоник или групу која формира биолабилни карбоксилни естар; R5 је изабран из групе коју чине (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкил који може бити супституисан са (C1-C6) алкокси, фенил-(C1-C6)-алкил и фенилокси-(C1-C6) -алкил при чему фенил група може бити супституисана са (C1-C6)алкил, (C1-C6)-алкокси или халоген, и нафтил-(C1-C6)-алкил, R7 и R8 независно представљају водоник или групу која формира биолабилни естар фосфонске киселине, и сви стереоизомери, као и њихове фармацеутски прихватљиве соли.
  2. 2. Једињење за употребу према захтеву 1, окарактерисано тиме што је једињење за употребу једињење опште формуле (4),
    , при чему симболи А, и R2до R6имају значења као што је дато у захтеву 1, сви стереоизомери, као и њихове фармацеутски прихватљиве соли.
  3. 3. Једињење за употребу према захтеву 1, окарактерисано тиме што је једињење за употребу једињење опште формуле (5),
    при чему симболи R4, и R7до R8имају значења као што је дато у захтеву 1, сви стереоизомери, као и њихове фармацеутски прихватљиве соли.
  4. 4. Једињење за употребу према захтеву 1, окарактерисано тиме што је једињење за употребу (2R)-2-{[1-({[(3S)-1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрахидро-1H-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопент-ил]метил}-4-фенилбутанска киселина која има формулу (6):
    као и њене фармацеутски прихватљиве соли.
  5. 5. Једињење за употребу према захтеву 1, okarakterisano тиме што је једињење за употребу (2R)-2-{(1-({[(3S)-1(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрахидро-1H-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопент-ил]метил}-4-(1-нафтил)бутанска киселина која има формулy (7):
    као и њене фармацеутски прихватљиве соли.
  6. 6. Једињење за употребу према захтеву 1, окарактерисано тиме што је једињење за употребу терц-бутил-((3S)-3-{[(1-{[(бензилокси)(етокси) фосфорил]-метил}циклопентил)-карбонил]амино)-2-оксо-2,3,4,5-тетрахидро -1H-1-бензазепин-1-ил)ацетат формуле (8):
    као и њене фармацеутски прихватљиве соли.
  7. 7. Једињење за употребу према било ком од патентних захтева 1-6, окарактерисано тиме што је фармацеутски прихватљива со изабрана из групе коју чине литијумова со, калцијумова со, магнезијумова со и со цинка, пожељно је да је фармацеутски прихватљива со калцијумова со.
  8. 8. Једињење за употребу према било ком од захтева 1-7, окарактерисано тиме што је једињење за употребу у профилакси и/или лечењу (i) свих облика примарног и секундарног глаукома, пожељно примарног глаукома отвореног угла, нормалног глаукома, тензионог глаукомa, примарног глаукомa затвореног угла, синдромa псеудоексфолијације и глаукомa, синдромa дисперзије пигмента и глаукомa, неоваскуларни глаукомa, инфламаторни глаукомa, глаукомa повезан са сочивом, трауматског глаукомa или малигног глаукомa, примарног глаукомa, малигног глаукомa.
  9. 9. Једињење за употребу према било ком од захтева 1-7, окарактерисано тиме што је једињење за употребу у профилакси и/или лечењу (ii) стечених макуларних поремећаја, пожељно макуларне дегенерације повезане са узрастом, идиопатске хороидалне неоваскуларизације, централне серозе хориоретинопатијe, поремећајa витреомакуларнe интерфејса, идиопатскe макуларнe телеангиектазијe, цистоидног макуларног едемa или микроцистичног макуларног едемa.
  10. 10. Једињење за употребу према било ком од захтева 1-7, окарактерисано тиме што је једињење за употребу у профилакси и/или лечењу (iii) оптичке неуропатије, пожељно предње или задње исхемијске оптичке неуропатије; или (iv) оптичког неуритиса; или (v) увеитиса, пожељно предњег увеитиса, средњег увеитиса, задњег увеитиса или панувеитиса; или (viii) склеритисa или еписклеритисa.
  11. 11. Једињење за употребу према било ком од захтева 1-7, окарактерисано тиме што је једињење за употребу у профилакси и/или лечењу (vi) наследних дистрофија фундуса, пожељно дистрофије конуса, дистрофије конусних штапића, дистрофије штапића, Старгардове болести. Биетијевe кристалнe корнеоретиналнe дистрофијe, породичнe бенигнe мрљe мрежњаче, Бестове вителиформнe макуларнe дистрофијe, вителиформнe макуларнe дистрофијe код одраслих, макуларнe дистрофијe Северне Каролине, породичнog доминантнog друзена или концентричнe ануларнe макуларнe дистрофијe.
  12. 12. Једињење за употребу према било ком од захтева 1-7, окарактерисано тиме што је једињење за употребу у профилакси и/или лечењу (vii) ретиналних васкуларних болести, пожељно дијабетичке ретинопатије, недијабетичке ретинопатије, ретиналне венске оклузивне болести, артеријскe оклузивнe болести мрежњаче, окуларног исхемијског синдромa, хипертензивнe болести ока, ретинопатијe српастих ћелија, ретинопатије таласемији, ретинопатијe недоношчади, макроанеуризмe ретиналне артерије, примарнe телеангиектазијe мрежњаче, Еалесовe болести или радијационe ретинопатијe.
  13. 13. Једињење за употребу према било ком од захтева 1-7, окарактерисано тиме што је једињење за употребу у профилакси и/или лечењу (xii) миопије, или дегенеративне миопије; или (xiv) болести сувог ока.
  14. 14. Једињење за употребу према било ком од захтева 1-7, окарактерисано тиме што је једињење за употребу у лечењу (x) трауме очне јабучице; или (xiii) постхируршке трауме, пожељно механичке трауме изазване конвенционалном хирургијом, термотрауме изазване ласерском хирургијом, или трауме изазване криохирургијом; или (xi) замућења стакластог тела, пожељно крварења у стакластом телу, или астероидне хијалозе; или (ix) одвајања мрежњаче.
  15. 15. Једињење за употребу према било ком од захтева 1-7, окарактерисано тиме што је једињење за употребу у профилакси и/или лечењу (xv) поремећаја рожњаче, пожељно абразија, лацерација, улцерација, дистрофија, замућења, ендотелних и епителних декомпензација, пост-хируршког едемa, дегенерације рожњаче или васкуларизацијe рожњаче; или ектазијe рожњаче, пожељно кератоконуса. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Kneginje Ljubice 5, 11000 Beograd 21
RS20240670A 2018-01-31 2019-01-31 Inhibitori neutralne endopeptidaze (nep) i humane rastvorive endopeptidaze (hsep) za profilaksu i lečenje očnih bolesti RS65651B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL424452A PL424452A1 (pl) 2018-01-31 2018-01-31 Inhibitory obojętnej endopeptydazy (NEP) i ludzkiej rozpuszczalnej endopeptydazy (hSEP) do profilaktyki i leczenia chorób oczu
EP19747023.0A EP3746106B1 (en) 2018-01-31 2019-01-31 Neutral endopeptidase (nep) and human soluble endopeptidase (hsep) inhibitors for prophylaxis and treatment of eye diseases
PCT/PL2019/000012 WO2019151882A1 (en) 2018-01-31 2019-01-31 Neutral endopeptidase (nep) and human soluble endopeptidase (hsep) inhibitors for prophylaxis and treatment of eye diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS65651B1 true RS65651B1 (sr) 2024-07-31

Family

ID=67478423

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20240670A RS65651B1 (sr) 2018-01-31 2019-01-31 Inhibitori neutralne endopeptidaze (nep) i humane rastvorive endopeptidaze (hsep) za profilaksu i lečenje očnih bolesti

Country Status (16)

Country Link
US (1) US20210046097A1 (sr)
EP (1) EP3746106B1 (sr)
KR (1) KR102867067B1 (sr)
CN (2) CN111757750A (sr)
CA (1) CA3088966C (sr)
ES (1) ES2983982T3 (sr)
HR (1) HRP20240728T1 (sr)
HU (1) HUE067550T2 (sr)
IL (1) IL275984B2 (sr)
MX (1) MX2020007989A (sr)
PL (2) PL424452A1 (sr)
RS (1) RS65651B1 (sr)
RU (1) RU2758771C1 (sr)
TW (1) TWI762760B (sr)
WO (1) WO2019151882A1 (sr)
ZA (1) ZA201905959B (sr)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL424453A1 (pl) 2018-01-31 2019-08-12 Forty-Four Pharmaceuticals Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością Sposoby zmniejszania szkodliwego działania niedoboru perfuzji narządów miąższowych przez inhibitory obojętnej endopeptydazy (NEP) i ludzkiej rozpuszczalnej endopeptydazy (hSEP)
KR102647920B1 (ko) 2021-10-13 2024-03-13 영남대학교 산학협력단 거짓비늘 녹내장 바이오 마커
CN117100845A (zh) * 2022-10-24 2023-11-24 景泽生物医药(合肥)股份有限公司 重组人奥克纤溶酶在制备治疗脉络膜血管疾病药物中的用途

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19510566A1 (de) 1995-03-23 1996-09-26 Kali Chemie Pharma Gmbh Benzazepin-, Benzoxazepin- und Benzothiazepin-N-essigsäurederivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE19750002A1 (de) * 1997-11-12 1999-05-20 Solvay Pharm Gmbh Phosphonsäure-substituierte Benzazepinon-N-essigsäurederivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
AU2745599A (en) * 1998-03-05 1999-09-20 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition for prophylaxis and therapy of diseases associated with ocular fundus tissue cytopathy
JP2004536063A (ja) * 2001-05-18 2004-12-02 ゾルファイ　ファーマスーティカルズ　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフツング 医薬の製造における組み合わせたｎｅｐ／ｍｐ−抑制活性を有する化合物の使用
RU2303041C2 (ru) 2002-01-16 2007-07-20 Солвей Фармасьютикалс Б.В. Твердые соли бензазепиновых соединений и их применение при получении фармацевтических соединений
AR038681A1 (es) 2002-02-14 2005-01-26 Solvay Pharm Bv Formulacion oral de solucion solida de una sustancia activa pobremente soluble en agua
WO2004062692A1 (en) 2003-01-13 2004-07-29 Solvay Pharmaceuticals B.V. Formulation of poorly water-soluble active substances
CL2004000545A1 (es) 2003-03-18 2005-01-28 Pharmacia Corp Sa Organizada B Uso de un antagonista de los receptores de aldosterona y un antagonista de receptores de endotelina para el tratamiento o profilaxis de una condicion patologica relacionada con hipertension, disfuncion renal, insulinopatia y enfermedades cardiovascul
SA04250283B1 (ar) * 2003-09-26 2008-05-26 سولفاي فارماسيتيكالز جي أم بي أتش مشتقات من amidomethy1-substituted1-(carboxyalkyl)-cyclopentylcarbonylamino-benzazepine-N-acetic acid
KR101137084B1 (ko) * 2003-10-10 2012-04-24 애보트 프러덕츠 게엠베하 셀렉티브 ⅰ１ 이미다졸린 수용체 작용제 및 엔지오텐신 ⅱ수용체 차단제를 포함하는 약학적 조성물
US7232813B2 (en) * 2004-01-12 2007-06-19 Solvay Pharmaceuticals B.V. Neutral endopeptidase (NEP) and human soluble endopeptidase (hSEP) inhibitors for prophylaxis and treatment of neuro-degenerative disorders
PT1706121E (pt) * 2004-01-12 2008-12-04 Solvay Pharm Bv Inibidores de endopeptidase neutra (nep) e endopeptidase humana solúvel (hsep) para profilaxia e tratamento de distúrbios neurodegenerativos
RU2008122547A (ru) * 2005-11-07 2009-12-20 Айрм Ллк (Bm) Соединения и композиции как модуляторы арпп (активированных рецепторов пролифератора пероксисом)
ES2964555T3 (es) * 2009-08-24 2024-04-08 Stealth Biotherapeutics Inc Péptido para uso en la prevención o tratamiento de la degeneración macular

Also Published As

Publication number Publication date
IL275984B1 (en) 2025-04-01
CA3088966C (en) 2025-06-03
IL275984A (en) 2020-08-31
IL275984B2 (en) 2025-08-01
WO2019151882A1 (en) 2019-08-08
HUE067550T2 (hu) 2024-10-28
TWI762760B (zh) 2022-05-01
HRP20240728T1 (hr) 2024-08-30
CA3088966A1 (en) 2019-08-08
CN111757750A (zh) 2020-10-09
TW201934536A (zh) 2019-09-01
MX2020007989A (es) 2020-09-09
EP3746106C0 (en) 2024-03-27
ES2983982T3 (es) 2024-10-28
US20210046097A1 (en) 2021-02-18
PL3746106T3 (pl) 2024-06-24
EP3746106A4 (en) 2021-11-03
EP3746106B1 (en) 2024-03-27
ZA201905959B (en) 2021-07-28
EP3746106A1 (en) 2020-12-09
PL424452A1 (pl) 2019-08-12
KR20200116145A (ko) 2020-10-08
WO2019151882A4 (en) 2019-09-26
CN118948867A (zh) 2024-11-15
RU2758771C1 (ru) 2021-11-01
KR102867067B1 (ko) 2025-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102867067B1 (ko) 안 질환의 예방 및 치료를 위한 중성 엔도펩티다제 (NEP) 및 사람 용해성 엔도펩티다제 (hSEP) 억제제
JP2017520569A (ja) 様々な疾患の処置のためのｊｎｋ阻害剤分子の新規使用
KR20220058577A (ko) 포도막염 치료를 위한 안과용 조성물
KR20240108412A (ko) 안과 병태를 치료하거나, 예방하거나, 억제하거나, 경감하거나 발병을 지연시키기 위한 방법 및 펩타이드 모방체를 포함하는 조성물
US10688113B2 (en) Methods of treating eye pain with aminophosphinic derivatives
EP3618850A1 (en) Compositions and methods for treating ocular pathologies
US9415031B2 (en) D-serine transporter inhibitors as pharmaceutical compositions for the treatment of visual system disorders
US20230118503A1 (en) NEUTRAL ENDOPEPTIDASE (NEP) AND HUMAN SOLUBLE ENDOPEPTIDASE (hSEP) INHIBITORS FOR PROPHYLAXIS AND TREATMENT OF EYE DISEASES
WO2011097577A2 (en) Compositions and methods for treating or preventing retinal degeneration
EP1058553A2 (en) Pharmaceutical composition for prophylaxis and therapy of diseases associated with ocular fundus tissue cytopathy
CA2819616A1 (en) Methods for treating diseases of the retina
Esaki et al. Ocular tolerability of preservative-free tafluprost and latanoprost: in vitro and in vivo comparative study
HK40034199A (en) Neutral endopeptidase (nep) and human soluble endopeptidase (hsep) inhibitors for prophylaxis and treatment of eye diseases
HK40120172A (zh) 用於预防和治疗眼病的中性内肽酶(nep)及人类可溶性内肽酶(hsep)的抑制剂
US20150284393A1 (en) Methods for treating eye disorders
Roddy et al. 7. Stanniocalcin-1, a novel ocular hypotensive agent with capacity for sustained intraocular pressure reduction
CA2645171A1 (en) Prenyltransferase inhibitors for ocular hypertension control and the treatment of glaucoma
CA3243814A1 (en) Peptides and their methods of use in the treatment of eye disorders
CN118434434A (zh) 用于治疗、预防、抑制、改善眼科病状或延缓其发作的方法和包括肽模拟物的组合物
HK1259181B (en) Aminophosphinic derivatives for preventing and treating eye pain