RS65867B1 - Ekstrakt ploda masline pogodan za smanjenje indeksa telesne mase i visceralne masti kod subjekata sa prekomernom masom - Google Patents

Description

Opis

[0001] Ovaj pronalazak odnosi se na upotrebu ekstrakta ploda masline, određenije, kod gojaznih pacijenata kojima je cilj da smanje indeks telesne mase i/ili visceralnu mast. Međutim, čini se da je ovaj pronalazak opšte primenljiv kada je u pitanju lečenje subjekata sa prekomernom masom bez obzira na to da li ovo lečenje uzima u obzir pacijente sa teškim stanjima prekomerne mase ili generalno subjekte, kao što su sisari uključujući ljude i životinje koji mogu imati koristi od bilo kakvog smanjenja indeksa telesne mase i/ili visceralne masti.

[0002] Ovaj pronalazak zasnovan je na opažanju da davanje ekstrakta ploda masline koji sadrži hidroksitirozol (HT) u značajnoj količini smanjuje indeks telesne mase i/ili visceralnu mast.

[0003] Hidroksitirozol (HT) je sekoiridoidni glikozid koji se prirodno javlja u plodu maslina i maslinovom ulju. Najpre je otkriven u otpadnoj vodi koja nastaje prilikom ispiranja zelenih maslina u postupku pravljenja maslinovog ulja. Hidroksitirozol se smatra jednim od najmoćnijih hvatača slobodnih radikala, smanjuje oksidativni stres, mlohavost, staračke pege i starenje kože. Takođe sprečava oštećenje proteina izazvano dugotalasnim ultraljubičastim zračenjem u ćelijama melanoma (D'Angelo S. et al. Free Radical Biology & Medicine 2005, 38, 908).

[0004] Prema Uredbi Komisije (EU) br.432/2012 o utvrđivanju liste odobrenih zdravstvenih tvrdnji o hrani, polifenoli maslinovog ulja doprinose zaštiti lipida u krvi od oksidativnog stresa svakodnevnim unosom najmanje 5 mg hidroksitirozola i njegovih derivata (npr. kompleks oleuropeina i tirozol). Ove količine, ako ih obezbeđuju umerene količine maslinovog ulja, mogu se lako konzumirati u kontekstu uravnotežene ishrane (npr.20 g maslinovog ulja dnevno).

[0005] Kliničko ispitivanje zdravih dobrovoljaca otkrilo je da efekat 3-nedeljnog perioda konzumiranja 15 mg/dan hidroksitirozola, može imati pozitivne efekte na ljudsko zdravlje smanjujući oksidativni stres i kardiovaskularni rizik, i poboljšavajući antioksidativni profil lipida i plazme, međutim, nisu primećene značajne promene u parametrima telesne kompozicije (Colica C., et al. Oxidative Medicine and Cellular Longevity, 2017, Article ID 2473495, 14 strana).

[0006] Dvostruko slepo, randomizovano kliničko ispitivanje kod 22 zdrava subjekta starosti između 20 i 40 godina, koji su lečeni dvema različitim dozama hidroksitirozola svakodnevno, posebno 5 mg i 25 mg i placebom tokom 7 dana, nisu pokazali značajnu razliku u antropometrijskim promenljivima subjekata, telesnoj masi, masti i indeksu telesne mase. Takođe nisu primećene promene krvnog pritiska i otkucaja srca ispitivanih subjekata, niti bilo kakve koristi u odnosu na njihov lipidni profil. (Crespo M.S., et al., Pharmacological Research 95-96 (2015) 132-137).

[0007] Nedavni eksperimenti na miševima koji su pratili ishranu sa visokim sadržajem masti sa trenutnom suplementacijom oleuropeinom otkrili su korisna dejstva oleuropeina na smanjenje gojaznosti i doveli su do nivoa telesne mase, potrošnje energije, lipida u serumu, akumulacije lipida u jetri, veličine adipocita i povezanih profila ekspresije gena koji su uporedivi sa onima kod miševa koji su hranjeni ishranom sa normalnim sadržajem masti (Van der Stelt I., et al, Journal of Functional Foods 14 (2015) 702).

[0008] Još jedno nedavno ispitivanje u modelu metaboličkog sindroma kod pacova izazvanog ishranom otkrilo je da je lečenje sa HT (20 mg/kg/d tokom 8 nedelja) smanjilo gojaznost, poboljšalo pogoršanu toleranciju na glukozu i insulin, poboljšalo endotelnu funkciju uz niži sistolni krvni pritisak, smanjilo fibrozu leve komore i rezultujuću dijastolnu krutost i smanjilo markere oštećenja jetre. Ovi rezultati praćeni su smanjenom infiltracijom monocita/makrofaga u srcu sa smanjenim biomarkerima oksidativnog stresa (Poudyal, H. et al, Pharmacological Research 117 (2017) 32).

[0009] US 2011/0142973 A1 opisuje postupak za upotrebu u lečenju ljudi koji boluju od gojaznosti, koji suštinski obuhvata davanje terapijski efektivne količine ekstrakta maslinovog lista pomenutim ljudima radi lečenja pomenute gojaznosti kod ljudi.

[0010] Kliničko ispitivanje ocenilo je efekat suplementacije hidroksitirozolom na telesnu masu i pokazalo je da 12-nedeljna suplementacija hidroksitirozolom (9.67 mg/dan) povezana sa oleuropeinom (51.1 mg/dan) nije imala nikakvo dejstvo na telesnu masu kod muškaraca sa prekomernom masom (De Bock, M. et al, PLoS ONE 8 (2013) e57622).

[0011] Nedavni pregledni članak izveštava o korisnim efektima hidroksitirozola na smanjenje metaboličkog sindroma. Međutim, nisu prijavljeni značajni rezultati u pogledu mase i gojaznosti (Peyro, J. et al, Nutrients 9 (2017) 306).

[0012] Iako je antioksidativna uloga hidroksitirozola dobro ustanovljena, međutim, postoje zbunjujući rezultati u vezi dejstva konzumiranja hidroksitirozola na telesnu masu i visceralnu mast. U istom kontekstu, ne postoji ispitivanje koje pokazuje značajno smanjenje antropometrijskih parametara kao što su masa, obim struka, telesni indeks mase i visceralna mast nakon konzumiranja određenih količina hidroksitirozola.

[0013] Ovaj pronalazak odnosi se na kompoziciju koja obuhvata hidroksitirozol (HT). Ova kompozicija može se dobiti od ekstrakta plodova masline (tj. Olea Europaea iz Grčke). Ova kompozicija je za upotrebu u lečenju subjekata sa prekomernom masom. Takvi subjekti mogu biti ili muškarci ili žene. Određenije, u ovom pronalasku razmatrani su odrasli subjekti stariji od 21 godine.

[0014] U kontekstu ovog pronalaska, prekomerna masa je medicinsko stanje u kojem se višak telesnih masti akumulirao u meri da može negativno da utiče na zdravlje tog subjekta. Generalno, osoba se smatra gojaznom kada njen indeks telesne mase (BMI), mera dobijena deljenjem mase te osobe sa kvadratom visine te osobe, iznosi preko 30 kg/m<2>. Tako se BMI preko 25-30 kg/m<2>definiše kao prekomerna masa. Neke istočnoazijske države, međutim, koriste niže vrednosti.

[0015] Gojaznost povećava verovatnoću raznih bolesti i stanja, posebno kardiovaskularnih bolesti, dijabetesa tipa 2, opstruktivne sleep apnee, određenih vrsta kancera, osteoartritisa i depresije.

[0016] Gojaznost je najčešće uzrokovana kombinacijom prekomernog uzimanja hrane, nedostatka fizičke aktivnosti i genetske podložnosti.

[0017] Gojaznost je glavni uzrok smrti širom sveta, sa sve većim stopama kod odraslih i dece.

[0018] Upotreba prema ovom pronalasku leči subjekta sa prekomernom masom dnevnom dozom od 15 do 20 mg HT. Davanje se može izvoditi oralno tokom dana i obično se sprovodi pre bilo kakvog uzimanja hrane (tj. doručka, ručka, večere). Poželjno, pacijent prima 15 mg HT dnevno.

[0019] Osoba sa prekomernom masom koja se leči kompozicijom prema ovom pronalasku može, na početku lečenja, da ima indeks telesne mase iznad 25 kg/m<2>, ili iznad 30 kg/m<2>, ili iznad 35 kg/m<2>, ili čak iznad 40 kg/m<2>.

[0020] Poželjno, subjekt sa prekomernom masom je žena srednjih godina (tj.30-50 godina).

[0021] U nekom drugom aspektu, ovaj pronalazak, dok se uopšteno odnosi na lečenje gojaznosti, obezbeđuje sredstva za sprečavanje neželjenih efekata i stanja koji su obično povezani sa gojaznošću, kao što su kardiovaskularne bolesti, dijabetes tipa 2, opstruktivna sleep apnea, određene vrste kancera ili osteoartritis i depresija.

[0022] U nekom drugom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje kapsulu neke veličine ovalnog ili duguljastog ili okruglog oblika sa zapreminom do 2.50 ml, poželjno od 0.20 do 1.20 ml, koja obuhvata spoljašnji omotač i 100 mg do 2000 mg tečne kompozicije jezgra koja sadrži ekstrakt iz plodova masline, npr. Olea Europaea. Takve kapsule mogu da se koriste u lečenju gojaznosti radi smanjenja mase subjekta kao što je prethodno navedeno. Takav subjekt može da bude bilo koja vrsta sisara, uključujući ljude, poželjno žene, i životinje. Kapsula može poželjno da obuhvata 200 mg do 1000 mg, a čak poželjnije 300 mg do 500 mg tečne kompozicije jezgra. Tečna kompozicija jezgra može, pored ekstrakta plodova masline, da uključuje dodatne ekscipijense i/ili aktivne agense uobičajene za formulisanje kapsula, uključujući jestiva ulja.

[0023] Kapsula može da uključuje u svojoj tečnoj kompoziciji jezgra poželjno 2 mg do 10 mg hidroksitirozola (HT), posebno 2.5 mg ili 5 mg hidroksitirozola.

[0024] Prema nekom daljem aspektu ovog pronalaska, ovaj pronalazak odnosi se na neterapijsku upotrebu dodatka ishrani ili dijetetskog suplementa koji sadrži ili se sastoji od bilo koje kompozicije kao što je prethodno navedeno za smanjenje indeksa telesne mase i/ili visceralne masti, npr. sisara. Ova upotreba posebno se odnosi na nemedicinsku primenu ovog pronalaska gde tokom normalne primene suplementa ni u jednom trenutku nije neophodan ili potreban nikakav nadzor lekara.

[0025] Kliničko ispitivanje sprovedeno je kod subjekata sa prekomernom masom.

[0026] Ekstrakt ploda masline prema ovom pronalasku i kao što se koristi u ovom ispitivanju je standardizovan u hidroksitirozolu, u ukupnom sadržaju polifenola i u antioksidativnoj aktivnosti.

Ispitivanje hidroksitirozola u ekstraktu ploda masline određuje se pomoću HPLC i kreće se u opsegu između 5 % i 15 % ukupne mase ekstrakta ploda masline. Ukupni sadržaj polifenola u ekstraktu ploda masline u ovom ispitivanju određen je spektrofotometrijski prema dobro utvrđenoj Folin-Ciocalteu metodi i u opsegu je između 100 mg i 400 mg galne kiseline po kilogramu ekstrakta. Antioksidativna aktivnost ekstrakta ploda masline ocenjena je u odnosu na IC50vrednost testa uklanjanja radikala 2,2-difenil-1-pikrilhidrazila (DPPH) i određena je između 80 i 100 µg/mL.

[0027] U svakom slučaju, krajnja kompozicija standardizovana je u količini ekstrakta ploda masline da bi se obezbedila stabilna količina hidroksitirozola u svakom trenutku davanja, na primer 2.5 mg ili 5 mg hidroksitirozola po kapsuli, ili po 5 ml sirupa.

[0028] Ispitivanje je randomizovano, dvostruko slepo, placebom kontrolisano kliničko ispitivanje koje uključuje trideset (30) žena sa prekomernom masom i ima za cilj da ispita efekat konzumiranja ekstrakta ploda masline standardizovanog u hidroksitirozolu i ukupnim polifenolima (15 mg hidroksitirozola dnevno) tokom perioda od šest meseci.

[0029] Standardizovan ekstrakt ploda masline u ovom ispitivanju inkapsuliran je u mekim želatinskim kapsulama, gde svaka kapsula sadrži 2.5 mg hidroksitirozola i 5 mg ukupnih polifenola, pri čemu dalje sadrži lecitin kao emulgator i maslinovo ulje kao lipidni nosač. Placebo kapsule formirane su na isti način kao prethodne ali bez standardizovanog ekstrakta ploda masline.

[0030] Subjekti su podeljeni u tri grupe kao što sledi:

Grupa A: 10 subjekata uzimalo je 2 kapsule sa standardizovanim ekstraktom ploda masline pre tri glavna obroka, svakodnevno (15 mg hidroksitirozola i 30 mg ukupnih polifenola, ukupno). Grupa B: 10 subjekata uzimalo je 2 kapsule sa standardizovanim ekstraktom ploda masline i 4 kapsule sa placebom pre tri glavna obroka, svakodnevno (5 mg hidroksitirozola i 10 mg ukupnih polifenola, ukupno).

Grupa C: 10 subjekata uzimalo je 6 kapsula sa placebom pre tri glavna obroka svakodnevno.

[0031] Grupe su regulisane u pogledu starosti, indeksa telesne mase i obima struka. Svi učesnici u ovom ispitivanju odobrili su svoje učešće nakon što su pročitali i potpisali informisani pristanak sa odredbama ovog ispitivanja.

[0032] Kriterijumi za uključivanje su sledeći:

• Subjekt mora da bude odrasla žena sa indeksom telesne mase između 27 kg/m<2>i 35 kg/m<2>i obimom struka do 130 cm.

• Subjekat može da ima stabilnu telesnu masu do 3 meseca pre početka ispitivanja (variranje ± 5%).

• Subjekt mora biti pod redovnom hipolipidemijskom medicinskom terapijom pre ulaska u studiju.

[0033] Kriterijumi za isključivanje obuhvatali su neoplastične, autoimune, bolesti jetre i bubrega, dijabetes tipa 1 i tipa 2, srčanu insuficijenciju, disfunkciju jetre, trudnoću, neregulisanu hipo- ili hipertireozu, medicinsko lečenje gojaznosti.

[0034] Antropometrijski parametri (telesna masa, masa masti i visceralna mast) subjekata praćeni su i zabeleženi na početku ispitivanja i potom 1., 3. i 6. meseca ispitivanja. Sedam od trideset subjekata koji su započeli ispitivanje isključeni su zbog neusaglašenosti (2 iz Grupe A, 1 iz Grupe B i 4 iz Grupe C). Nisu primećena neželjena dejstva kod subjekata vezana za HT konzumiranje. Rezultati su sumirani u sledećim Tabelama.

Tabela 1: Prosečni gubitak telesne mase tokom kliničkog ispitivanja

Tabela 2: Prosečni gubitak mase masti tokom kliničkog ispitivanja

Tabela 3: Prosečni gubitak visceralne masti tokom kliničkog ispitivanja

Claims (8)

1. [0035] Neočekivano je otkriveno da konzumiranje 15 mg hidroksitirozola na dnevnom nivou tokom šest meseci (Grupa A) ima korisno dejstvo na telesnu masu i, stoga, na smanjenje indeksa telesne mase, osim toga, na masu masti i visceralnu mast kod žena sa prekomernom masom. Važno je napomenuti da je ovo dejstvo moglo da se primeti od prvog meseca i nastavilo je da se povećava do 6. meseca za ispitivanu Grupu A. Za razliku od ovoga, konzumiranje 5 mg hidroksitirozola na dnevnom nivou kod Grupe B nije pokazalo nikakvo značajno dejstvo na prosečnu masu i, shodno tome, na bilo koji od gorepomenutih antropometrijskih parametara. Pored toga, nisu primećene nikakve značajne razlike između rezultata za Grupu B (grupa sa 5 mg hidroksitirozola) i Grupu C (placebo grupa). [0036] Sveukupno, redovno uzimanje kompozicije koja sadrži ekstrakt ploda masline standardizovan u hidroksitirozolu i ukupnim polifenolima, koja obezbeđuje konzumiranje 15 mg hidroksitirozola i 60 mg ukupnih polifenola svakodnevno, može da bude efektivno lečenje radi smanjenja indeksa telesne mase i visceralne masti ljudskih subjekata sa prekomernom masom. [0037] Ekstrakt ploda masline, koji je standardizovan u sadržaju hidroksitirozola i ukupnih polifenola može da se formuliše u čvrstim ili tečnim kompozicijama nekoliko jačina prema standardnim procedurama. U nekom poželjnom načinu ostvarivanja, čvrste kompozicije koje su pogodne za oralno davanje sadrže standardizovan ekstrakt ploda masline i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens uključujući polisaharide, skrob i celuloza. Čvrste kompozicije standardizovanog ekstrakta ploda masline mogu da se formulišu u raznim oblicima, uključujući tablete, lozenge, praškove ili granule. U nekom poželjnom načinu ostvarivanja, čvrsta kompozicija koja sadrži standardizovan ekstrakt ploda masline je inkapsulirana u tvrde kapsule. [0038] U nekom poželjnom načinu ostvarivanja, standardizovan ekstrakt ploda masline raspršen je u jednom ili više farmaceutski prihvatljivih tečnih ekscipijenasa kao što je neko jestivo ulje kao što je maslinovo ulje, susamovo ulje, suncokretovo ulje, palmino ulje, ulje kikirikija, ulje semena pamuka, kukuruzovo ulje, kokosovo ulje, sojino ulje i šafranovo ulje. Tečna kompozicija koja sadrži standardizovan ekstrakt ploda masline je inkapsulirana u meke kapsule od želatina ili biljnog porekla ili se daje u obliku sirupa ili eliksira. Patentni zahtevi 1. Farmaceutska kompozicija, koja se dobija od ekstrakta plodova masline (Olea Europaea) koji sadrže hidroksitirozol (HT), za upotrebu u lečenju subjekata sa prekomernom masom koji imaju indeks telesne mase iznad 25 kg/m<2>, radi smanjenja indeksa telesne mase, mase masti i visceralne masti, pri čemu subjekt prima dnevnu dozu između 15 i 20 mg HT.
2. 2. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 1, pri čemu je subjekt žena, poželjno žena srednjih godina (30-50 godina).
3. 3. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 1 ili 2, koja je u obliku tableta, lozengi, praha ili granula, ili inkapsulirana u tvrde kapsule, ili inkapsulirana u meke kapsule od želatina ili biljnog porekla, ili se daje u obliku sirupa ili eliksira.
4. 4. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 3, pri čemu dnevna doza HT je 15 mg i obezbeđena je za 1 mesec, 3 meseca ili 6 meseci.
5. 5. Meka kapsula ovalnog ili duguljastog ili okruglog oblika sa zapreminom do 2.50 ml, koja obuhvata spoljašnji omotač i 100 mg do 2000 mg tečne kompozicije jezgra koja obuhvata farmaceutsku kompoziciju koja se dobija od ekstrakta plodova masline (Olea Europaea) koji sadrže hidroksitirozol (HT), za upotrebu u lečenju subjekata sa prekomernom masom koji imaju indeks telesne mase iznad 25 kg/m<2>, radi smanjenja indeksa telesne mase, mase masti i visceralne masti, pri čemu subjekt prima dnevnu dozu između 15 i 20 mg HT.
6. 6. Kapsula za upotrebu prema zahtevu 5, koja obuhvata 300 mg do 500 mg tečne kompozicije jezgra.
7. 7. Kapsula za upotrebu prema zahtevu 5 ili 6, pri čemu dnevna doza HT je 15 mg i obezbeđena je za 1 mesec, 3 meseca ili 6 meseci.
8. 8. Neterapijska upotreba dodatka ishrani ili dijetetskog suplementa za ljude koji imaju indeks telesne mase iznad 25 kg/m<2>, koji obuhvata kompoziciju prema bilo kom od prethodnih zahteva 1 do 4 ili kapsulu prema zahtevima 5 do 7, radi smanjenja indeksa telesne mase, mase masti i visceralne masti, pri čemu čovek prima dnevnu dozu između 15 i 20 mg HT. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Kneginje Ljubice 5, 11000 Beograd 8