RS65876B1 - Kompozicije za uklanjanje nekrotičnih ili inficiranih tkiva sa površinskih lezija tela i iz usne duplje - Google Patents

Kompozicije za uklanjanje nekrotičnih ili inficiranih tkiva sa površinskih lezija tela i iz usne duplje

Info

Publication number
RS65876B1
RS65876B1 RS20240933A RSP20240933A RS65876B1 RS 65876 B1 RS65876 B1 RS 65876B1 RS 20240933 A RS20240933 A RS 20240933A RS P20240933 A RSP20240933 A RS P20240933A RS 65876 B1 RS65876 B1 RS 65876B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
composition
use according
composition according
methanesulfonic acid
oral cavity
Prior art date
Application number
RS20240933A
Other languages
English (en)
Inventor
Carlo Alberto Bignozzi
Alberto Cogo
Francesco Carinci
Original Assignee
Debx Medical Holding B V
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Debx Medical Holding B V filed Critical Debx Medical Holding B V
Publication of RS65876B1 publication Critical patent/RS65876B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
    • A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/191—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more hydroxy groups, e.g. gluconic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/695—Silicon compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/765—Polymers containing oxygen
    • A61K31/77—Polymers containing oxygen of oxiranes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0063—Periodont
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Description

Opis
Oblast pronalaska
[0001] Pronalazak se odnosi na kompozicije koje se mogu koristiti za uklanjanje nekrotičnih ili inficiranih tkiva sa lezija na površini tela, posebno hroničnih rana ili čireva, i iz usne duplje, posebno iz periodontalnih džepova, periimplantacionih džepova ili iz rana.
Stanje tehnike
[0002] Poznato je da hronične rane sadrže mikroorganizme, posebno bakterije, koje se razmnožavaju i izazivaju uporni inflamatorni odgovor. Naročito, takozvana inflamatorna kaskada proizvodi vazodilataciju i značajno povećava hematički protok do područja lezije. U hroničnoj leziji, kontinuirano prisustvo virulentnih mikroorganizama dovodi do masivnog i upornog inflamatornog odgovora, koji na kraju doprinosi oštećenju organizma domaćina. U stvari, dolazi do uporne proizvodnje medijatora upale i konstantne migracije neutrofilnih granulocita. Potonji oslobađaju citolitičke enzime i slobodne radikale u rani, koji su glavni krivci za oštećenje tkiva. Dalje, makrofagi su inhibirani sa posledičnom nesposobnošću hronične lezije da se samoregeneriše. Lokalizovana tromboza takođe može da se javi i metaboliti se oslobađaju sa vazokonstriktorskim dejstvom što može izazvati hipoksiju tkiva, izazivajući dalju proliferaciju bakterija i uništavanje tkiva. Zbog značajne invazivnosti nekih infektivnih vrsta bakterija, mikrobna komponenta može doprineti pogoršanju lezija i povećanju sloja biofilma.
[0003] Termin "biofilm" definiše tanak sloj glikoproteičnog materijala koji se proizvodi aktivnom replikacijom bakterija i koji se prijanja uz ležište lezije. Biofilm koji se formira u inficiranoj rani doprinosi odlaganju njenog zarastanja. U prisustvu biofilma, zapravo, stvaraju se uslovi da pojedinačni mikroorganizmi uzajamno deluju razmenom hranljivih materija i metabolita, kako bi se formirale pravilno organizovane bakterijske zajednice. Biofilmovi tako deluju kao zaštićena žarišta infekcije i otpornosti bakterija unutar rane i u stanju su da zaštite bakterije od delovanja antimikrobnih agenasa kao što su antibiotici i antiseptici. Normalno, biofilmovi se sastoje od više slojeva mikroorganizama i komunikacija između mikrobnih ćelija je ključni faktor za svrhe razvoja i održavanja biofilma.
[0004] Termin "hronični kožni čir" definiše lezije kože koje ne napreduju do zarastanja nakon najmanje šest nedelja odgovarajućeg lečenja. Bez obzira na etiologiju (u stvari, postoje dijabetički, venski, arteriopatski, vaskularni i posttraumatski hronični čirevi), hronični kožni čirevi pokazuju neke zajedničke patogene mehanizme, koji ih čine hroničnim. Od ovih patogenih mehanizama najpoznatiji su: prekomerno prisustvo inflamatornih proteina (citokina i proteaza) u eksudatu; uporna kolonizacija dna lezije patogenim mikroorganizmima; razvoj biofilma koji čini dno lezije nedostupnim lekovima. Ove karakteristike hroničnog kožnog čira usporavaju ili zaustavljaju autolitički proces uklanjanja nevitalnog materijala, proliferaciju novih sudova, neophodnih za formiranje granulacionog tkiva, i proliferaciju dermalnih i epidermalnih ćelija.
[0005] Hronični kožni čirevi, kao što su na primer hronični kožni čirevi na donjim udovima, predstavljaju problem širom sveta. U stvari, procenjuje se da je 1.5% svetske populacije pogođeno ovom patologijom. Kako je starost značajan faktor rizika, prevalencija navedenih hroničnih kožnih čireva je niska u dečjem uzrastu, a veoma visoka u starijoj dobi. Takođe socioekonomska klasa, kojoj pacijent pripada, je faktor rizika, tako da je bolest rasprostranjenija u zemljama u razvoju nego u ekonomski naprednijim zemljama. Kako su hronični komorbiditeti prisutni u starijoj populaciji faktor rizika za razvoj hroničnih kožnih ulkusa, a kako se prosečna starost stanovništva konstantno povećava, očekuje se da će incidenca hroničnih kožnih čireva progresivno rasti u narednim godinama.
[0006] Postupci za lečenje hronične rane i postupci za lečenje bakterijskih infekcija su poznate iz prethodnog stanja tehnike i na primer opisane u US2016/0058718A1. Terapeutski tretman hroničnih kožnih čireva zahteva ogromnu finansijsku posvećenost zdravstvenih sistema. U SAD se svake godine izgubi oko 2 miliona radnih dana zbog hroničnih čireva. Pored toga, razvijene zemlje troše oko 3 do 5.5% svog ukupnog zdravstvenog budžeta na lečenje hroničnih kožnih čireva. Hronični kožni čirevi predstavljaju težak događaj za pacijenta, jer su ove patologije povezane sa povećanjem morbiditeta i mortaliteta i često su praćene hroničnim bolom koji zahteva upotrebu glavnih analgetika. Osim toga, pacijent postaje zavisan od medicinske nege koja mu je potrebna, a to sve povlači za sobom značajan pad kvaliteta života pacijenta.
[0007] Do sada je opšte ubeđenje među stručnjacima da bi se aktivirao proces zarastanja hroničnog kožnog čira neophodan je balans između inflamatornog i regenerativnog procesa, kako bi se čir doveo u stanje slično onom kod akutnog čira. Ovaj efekat se obično postiže poznatim postupkom, odnosno uklanjanjem dna čira. Ovim postupkom se hirurški uklanjaju nevitalna tkiva, slojeviti sekret na dnu lezije i eventualno biofilm koji se u njemu formira.
[0008] Nedostatak debridmana je u tome što da bi poslednji bio efikasan mora da izloži vitalno tkivo na celom dnu čira, što stvara značajan rizik od krvarenja za pacijenta.
[0009] Još jedan nedostatak debridmana je to što je ovaj zahvat hirurškog tipa i stoga zahteva upotrebu odgovarajuće opremljene operacione sale i intervenciju specijalizovanog osoblja (lekara i anesteziologa). Zbog toga je neophodno hospitalizovati pacijenta. Međutim, neophodna hospitalizacija i složenost izvođenja debridmana povećavaju troškove vezane za takav postupak i čine ovaj postupak dostupnim samo za manji broj pacijenata.
[0010] Poznati su nehirurški postupci debridmana, kao što su primena masti na bazi litičkih enzima, terapija negativnim pritiskom i neki napredni lekovi. Nehirurški postupci debridmana, iako su suštinski neinvazivni, jednoglasno su ocenjeni kao teško efikasni ili im je potreban dug period primene da bi bili efikasni. Zbog toga postoji jaka potreba da se lečenje hroničnih kožnih čireva učini efikasnijim i manje nezgodnim, a posebno da se prevaziđu značajna ograničenja koja nameću poznate (hirurške i nehirurške) postupke debridmana.
[0011] Pored onoga što je gore naglašeno sa posebnim osvrtom na problem hroničnih kožnih čireva, treba primetiti da su fenomeni mikrobne proliferacije dalje odgovorni za, ili uključeni u, patologije koje se odnose na usnu duplju, kao što je periodontalna bolest i perimplantitis.
[0012] Termin "periodontalna bolest" definiše grupu inflamatornih patologija koje napadaju sistem zubnih potpornih tkiva ili periodoncijuma, koji se mogu razlikovati u površinskom periodoncijumu (gingiva) i dubokom periodoncijumu (periodontalni ligament, cement korena i alveolarna kost). Najčešći uzrok periodontalne bolesti su mikrobi, posebno bakterijski, a uključeni mikroorganizmi su oni koji su normalno prisutni u bakterijskom plaku. Infekcija nastaje kada se – usled prekomerne proliferacije bakterija i/ili smanjenja odbrambenih mehanizama organizma – izgubi normalna ravnoteža koja održava tkiva zdravim. Kada zapaljenje zahvata samo površinski periodoncijum, klinička slika je gingivitis, kada se sa druge strane (u nedostatku odgovarajućeg lečenja) upala širi izvan gingivalnog regiona, zahvatajući duboke zone (alveolarnu kost, periodontalni ligament i cement) periodoncijuma, klinička slika je periodontitis. Gingivitis napada gingivu blizu zuba (marginalna gingiva), a simptomi (koji su potpuno reverzibilni nakon odgovarajućeg terapijskog tretmana) sadrže crvenilo gingivalnog ruba, edem i krvarenje nakon mehaničke stimulacije. Kod periodontitisa dolazi do uništenja potpornog sistema zuba i to se manifestuje pričvršćivanjem i gubitkom kosti, stvaranjem džepova i skupljanjem gingive. Tipičan znak periodontitisa je formiranje periodontalnog džepa povezanog sa labavošću zuba. Uništavanje potpornih tkiva zuba je u većini slučajeva nepovratno. Periodontitisu uvek prethodi gingivitis, pa je prevencijom gingivitisa moguće sprečiti periodontitis.
[0013] Gingivitis i periodontitis su patologije koje pokazuju suštinski bakterijsku, ali multifaktorsku etiologiju, u kojoj su u interakciji tri kofaktora: osetljivost domaćina, faktori sredine i faktori ponašanja. Na bakterijski plak, iako je neophodan za nastanak periodontalne bolesti, utiču interakcija sa domaćinom i brojni lokalni i sistemski faktori, kao što je na primer dijabetes, koji utiču na klinički tok. U Italiji, periodontalna bolest pogađa oko 60% stanovništva, a posebno su pogođene individue između 35 i 44 godine. Ovaj procenat uključuje i površinski oblik (gingivitis, koji zahvata deo gingive u blizini zuba ili marginalne gingive) i duboki oblik (pravi periodontitis).
[0014] Lečenje periodontalne bolesti mora imati za cilj zaustavljanje napredovanja bolesti i sprečavanje ili smanjenje pojave mogućih recidiva. Posebno, terapija periodontitisa mora uzeti u obzir multifaktorsku prirodu patologije i obezbediti kliničke tretmane koji su u stanju da se suoče sa složenošću problema. Kontrola uzročnika se sprovodi i postiže mehaničkim uklanjanjem (na primer, kiretama ili ultrazvučnim aparatima) supragingivalnog i subgingivalnog bakterijskog plaka, kao i mogućom upotrebom lokalnih ili sistemskih lekova. Među periodontalne patogene mikroorganizme ubrajaju se sledeće vrste: Aggregatibacter actinomycetemcomitans, Porphyromonas gingivalis, Tannerella forsythia i Treponema denticola.
[0015] Iz onoga što je gore istaknuto, jasno je da je za efikasno suprotstavljanje periodontalnoj bolesti neophodno smanjiti bakterijsko opterećenje u usnoj duplji.
[0016] Termin "perimplantitis" definiše inflamatorni proces koji napada tkiva u blizini oseointegrisanog implantata (veštački koren koji deluje kao oslonac za fiksnu zubnu protezu) i dovodi do uništenja i gubitka alveolarnog koštanog tkiva. Uzroci su različiti i mogu se odnositi kako na hirurški zahvat ugradnje proteze, tako i na prateće bakterijske infekcije. Ipak, treba napomenuti da bakterijska etiološka komponenta pogoršava probleme vezane za hirurški implantat proteze. Da bi se obezbedio proces oseointegracije, koristi se primena antibiotika i antiinflamatornih lekova, moguće hirurško lečenje (tzv. kiretaža) zahvaćenog područja, kao i vođena regeneracija kostiju.
[0017] Svi tretmani imaju za cilj eliminaciju bakterija sa površine implantata, kako slepom tehnikom (tj. bez bušenja vidljive gingive) tako i otvorenom hirurgijom (tj. bušenje i podizanje gingive). Tretmani slepom tehnikom su manje invazivni, ali se ne mogu povezati sa regeneracijom kosti, koja uvek zahteva podizanje gingive. Dalje, radi se o tretmanima koji se sprovode na suštinski „slepi“ način, koji ne omogućavaju da se sagleda i proveri da li je mikrobno opterećenje u tretiranim područjima zaista minimizirano.
[0018] Tretmani mehaničkog tipa predviđaju upotrebu kireta, mlaznih uređaja natrijum bikarbonata ili uređaja za mlaz praha, glodalice (za uklanjanje svih površinskih kotura i hrapavosti implantata). Nemehanički tretmani omogućavaju upotrebu antiseptičkih i antibiotskih rastvora, i kao vodice za ispiranje usta i kao kompozicije koje sporo oslobađaju aktivne elemente. Laser se može koristiti za fizičku sterilizaciju površina.
[0019] Nedostatak svih tretmana koji se ograničavaju na eliminaciju bakterija hemijskom dezinfekcijom ili fizičkom sterilizacijom je to što će bakterije ponovo kolonizovati dezinfikovane ili sterilisane zone. To je zato što bakterije nisu samo na implantatima, već su uglavnom sveprisutne u usnoj duplji.
[0020] Takođe treba napomenuti da je, kako kod perimplantitisa, tako i kod periodontopatije srednjeg do teškog stepena, često potrebno izvršiti hiruršku terapiju (debridman u lokalnoj anesteziji) kako bi se uklonilo inficirano tkivo pored implantata ili zuba. Ipak, sam hirurški zahvat nije u stanju da u potpunosti ukloni biofilm koji se formira u leziji, tako da je neophodno povezati primenu antibiotika i dezinfekcionih sredstava sa debridmentom.
[0021] U kontekstu patologija usne duplje treba pomenuti i afte, zbog njihove posebne učestalosti.
[0022] Termin "afta" definiše bolan čir uzrokovan pucanjem sluzokože unutar usne duplje. Ovi čirevi se periodično formiraju i mogu potpuno zaceliti između jedne epizode i sledeće. U većini slučajeva, pojedinačne afte imaju trajanje koje varira između 8 i 10 dana. Većina afti se pojavljuje na površinama ne-keratinizovanog epitela usne duplje i, tačnije, svuda osim na susednoj gingivi, tvrdom nepcu i zadnjem delu jezika. Simptomi afti variraju od blage nelagodnosti do poteškoća u jelu i piću. Stanje je veoma često i pogađa oko 20% populacije. Formiranje afti često ima infantilni ili adolescentni početak i stanje obično traje nekoliko godina pre nego što postepeno nestane.
Trenutno još uvek nije identifikovan konačan tretman za afte, a tretman se fokusira na ublažavanje bola, na smanjenje vremena zarastanja i na smanjenje učestalosti recidiva.
[0023] Iz gore navedenog jasno je da je za optimalan tretman kožnih patologija (hronični kožni čirevi) i patologija usne duplje (periodontalna bolest, perimplantitis, afte) potrebno drastično smanjenje bakterijske kontaminacije, što zauzvrat zahteva efikasno uklanjanje biofilma i nekrotičnih ili inficiranih tkiva. Ipak, najčešće korišćeni hirurški postupak za uklanjanje nekrotičnih ili inficiranih tkiva, odnosno debridman, ima brojne nedostatke (rizik od krvarenja za pacijenta, potreba za hospitalizacijom, složenost i visoki troškovi izvođenja).
[0024] Stoga se oseća jaka potreba za novim kompozicijama koje omogućavaju efikasno uklanjanje biofilma i nekrotičnih ili inficiranih tkiva koji su prisutni u hroničnim kožnim čirevima, u periodontalnim ili periimplantacionim džepovima i u ranama sluzokože uopšte (na primer, afte usne duplje).
Ciljevi pronalaska
[0025] Cilj pronalaska je da se poboljšaju poznati postupci za uklanjanje biofilma, kao i nekrotičnih ili inficiranih tkiva prisutnih u lezijama kože, posebno u hroničnim kožnim čirevima, i u lezijama sluzokože, posebno u lezijama sluzokože usne duplje.
[0026] Drugi cilj je da se obezbede kompozicije koje su upotrebljive za uklanjanje biofilma i nekrotičnih ili inficiranih tkiva prisutnih u hroničnim kožnim čirevima, u periodontalnim ili periimplantacionim džepovima i u ranama sluzokože usne duplje, kao što su na primer afte.
[0027] Dodatni cilj je da se obezbede kompozicije koje se na jednostavan način mogu primeniti na hronične kožne čireve, periodontalne ili periimplantacione džepove i rane sluzokože usne duplje i omogućiti brzo uklanjanje biofilma i nekrotičnih ili inficiranih tkiva.
Kratak opis pronalaska
[0028] Ovaj pronalazak je definisan patentnim zahtevima. Svaki predmet koji ne spada u obim patentnih zahteva je dat samo za informaciju. Postupci lečenja ljudskog tela terapijom, koji se pominju u ovom opisu, nisu deo ovog pronalaska kao takvi, ali su ovde opisani u odnosu na jedinjenja i farmaceutske kompozicije za upotrebu u navedenim postupcima za lečenje ljudskog tela terapijom, prema ovom pronalasku.
[0029] Ovaj pronalazak se odnosi na kompoziciju koja sadrži metansulfonsku kiselinu, za upotrebu u uklanjanju biofilma i nekrotičnih ili inficiranih tkiva sa lezija kože i lezija usne duplje, u kojoj se kompozicija uklanja nakon upotrebe.
[0030] Kompozicija prema pronalasku omogućava postizanje prethodno navedenih ciljeva. U stvari, pronalazači su otkrili i eksperimentalno potvrdili da hemijska kompozicija koja sadrži jako hidrofilnu supstancu može da izvrši snažno dehidrirajuće dejstvo na dnu hroničnog kožnog čira, na periodontalnom ili periimplantacionom džepu ili na generičkoj leziji sluzokože usne duplje, kao što je na primer afta. Navedeno dehidrirajuće dejstvo proizvodi mnoštvo efekata, naime denaturaciju inflamatornih proteina, sušenje i odvajanje nekrotičnih bioloških tkiva i pre svega eliminaciju mikroorganizama, posebno bakterija i gljivica.
[0031] Kompozicija prema pronalasku sadrži metansulfonsku kiselinu kao aktivni element, u kombinaciji sa pogodnim koformulantima (hemijski inertnim supstancama) koji su u stanju da podese, posebno smanje kiselost kompozicije. Kompozicija prema pronalasku može da ukloni biofilm i nekrotična tkiva sa inficiranih zona kože ili sluzokože usne duplje u roku od nekoliko desetina sekundi od nanošenja. Kompozicija se može primeniti direktno na zonu koja se leči (hronični kožni čir, periodontalni ili periimplantacioni džep, afta) bilo kojim sredstvom koje je pogodno za njegovu raspodelu. Nakon što protekne vreme kontakta od nekoliko desetina sekundi, kompozicija se može lako ukloniti sa kože ili sluzokože upotrebom obične gaze ili pranjem tretirane kože ili površine sluzokože fiziološkim rastvorom ili protokom sterilne vode (uklanja se usisavanjem u slučaju tretmana koji se izvodi unutar usne duplje).
[0032] Prema tome, primenom kompozicije prema pronalasku na leziju kože ili na leziju sluzokože usne duplje moguće je postići iste efekte koji se mogu postići hirurškim debridmentom, ali bez dobro poznatih nedostataka povezanih sa poslednjim postupkom. Ova nova i efikasna terapijska mogućnost je upotrebljiva, uz značajnu korist za pacijenta, u slučajevima male, srednje i visoke težine simptoma.
Kratak opis crteža
[0033] Pronalazak se može bolje razumeti i primeniti u vezi sa priloženim crtežima koji ilustruju njegov primer izvođenja putem neograničavajućih primera u kojima:
Slika 1 je fotografija Petrijeve posude koja prikazuje oreol inhibicije rasta mikroba oko zone deponovanja uzorka primera izvođenja kompozicije prema pronalasku;
Slika 2 je fotografija Petrijeve posude koja prikazuje oreol inhibicije rasta mikroba oko zone deponovanja uzorka sledećeg primera izvođenja kompozicije prema pronalasku;
Slika 3 je fotografija Petrijeve posude koja prikazuje oreol inhibicije rasta mikroba oko zone deponovanja uzorka sledećeg primera izvođenja kompozicije prema pronalasku;
Slika 4 je fotografija Petrijeve posude koja prikazuje oreol inhibicije rasta mikroba oko zone deponovanja uzorka sledećeg dodatnog primera izvođenja kompozicije prema pronalasku;
Slika 5 je fotografija Petrijeve posude koja prikazuje oreol inhibicije rasta mikroba oko zone deponovanja uzorka dodatnog sledećeg primera izvođenja kompozicije prema pronalasku;
Slika 6 je fotografija Petrijeve posude koja prikazuje oreol inhibicije rasta mikroba oko zone deponovanja uzorka dodatnog primera izvođenja kompozicije prema pronalasku.
Detaljan opis pronalaska
[0034] Kompozicija prema pronalasku, koja sadrži metansulfonsku kiselinu, može se formulisati kao rastvor, gel ili krema i može se lako primeniti na hronične kožne čireve ili na lezije sluzokože usne duplje, kao što su na primer periodontalni džepovi, perimplantitisi ili afte. Iznenađujuće neočekivano svojstvo kompozicije prema pronalasku je da može da deluje na biofilm i na nekrotična ili inficirana tkiva, izazivajući brzo isušivanje i omogućavajući uklanjanja (pranjem ili sterilnom gazom) samo nekoliko sekundi nakon primene i na taj način izbegavanje komplikovane, bolne i skupe hirurške procedure (debridman).
[0035] Delovanje kompozicije je posledica oslobađanja vodoničnih jona (H<+>) ili protona koji, posedujući veliku entalpiju hidratacije (-1130 KJ/mol), izazivaju dehidraciju mikrobnih vrsta koje čine biofilm ili se razmnožavaju u inficiranim tkivima. Ovaj mehanizam delovanja se postiže bez obzira na prisutne mikrobne vrste i čini kompoziciju prema pronalasku aktivnom protiv bilo koje vrste mikroba, bilo bakterijske, gljivične ili virusne.
[0036] Pronalazači su sproveli istraživanja kako bi identifikovali najpogodniji izvor protona, odnosno izvor koji je takav da omogućava efikasno oslobađanje protona u kontaktu sa kožom ili sluzokožom usne duplje, što rezultira denaturacijom mikrobnih proteina koji su tu prisutni, a da ipak ne uzrokuje oštećenja zdravog tkiva koje okružuje lezije. Ovo zahteva pripremu odgovarajućih formulacija gde je oslobađanje protona optimizovano, na primer variranjem stepena viskoziteta formulacija na osnovu tipa lezije za koju je namenjena upotreba kompozicije prema pronalasku.
[0037] Potencijalno upotrebljivi izvori protona se u suštini sastoje od jakih kiselina (HA), koje se moraju koristiti u koncentrovanom obliku, odnosno u prisustvu najmanje moguće količine vode. Ovo je potrebno jer disocijacija jake kiseline u H<+>protone i A<->anjone mora da nastane u kontaktu sa mikrobnom vrstom, oduzimajući molekule vode od ovih drugih, koji molekuli formiraju hidratacionu sferu H+ protona sa oslobađanjem toplotne energije (- 1130 KJ/mol). Doziranje H+ protona koje oslobađaju kisele vrste u koncentrovanom obliku je problematično jer nije moguće razblažiti vodom, koja ipak predstavlja najbolji rastvarač za solubilizaciju metansulfonske kiseline.
[0038] Kao što je poznato, konstanta disocijacije kiseline (Ka) koji se odnosi na reakciju HA → H<+>+ A<->definisana je sledećom jednačinom:
u kojima su koncentracije u molovima/litru različitih vrsta naznačene u uglastim zagradama. Negativni decimalni logaritam konstante disocijacije kiseline je definisan kao pKa(pKa= - log Ka).
[0039] U sledećoj tabeli 1, prkazane su pKavrednosti (na temperaturi od 25°C) glavnih jakih kiselina, koje se potpuno, ili skoro potpuno, disociraju u vodenoj sredini. Iz tabele 1 može se zaključiti da je trifluorometansulfonska kiselina najjača kiselina (naime, kiselina koja ima najveću pKavrednost), dok je trifluorosirćetna kiselina najslabija kiselina:
Tabela 1
[0040] Imajući u vidu isparljivost jodovodonične, bromovodonične, hlorovodonične i trifluorosirćetne kiseline, kao i oksidaciono dejstvo perhlorne i azotne kiseline, koji mogu izazvati neželjene efekte na kožu i sluzokožu usne duplje, pronalazači su pažnju usmerili na sumpornu i na metansulfonsku kiselinu i smatra da je upotreba ove poslednje poželjnija. U stvari, metansulfonska kiselina (MSA) ima konstantu disocijacije koja je oko šezdeset puta manja od one kod sumporne kiseline, što metansulfonsku kiselinu čini znatno pogodnijom za upotrebu na koži i u usnoj duplji. Metansulfonska kiselina je stabilna jaka kiselina i ključni intermedijer u biogeohemijskom ciklusu sumpora. Metansulfonska kiselina nastaje u velikim količinama u atmosferi hemijskom oksidacijom atmosferskog dimetil sulfida (DMS) (od kojih je većina organogenog porekla) i taloži se na zemlju kroz kišu, sneg kao i suvo taloženje. Stoga se ova kiselina obično definiše kao "zelena kiselina" (M.D. Gernon, M. Wu, T. Buszta, P. Janney, Green Chem.1 (1999) 127-140; S.C. Baker, D.P. Kelly, J.C. Murrell, Nature 350 (1991) 627-628.). Metansulfonska kiselina ima nisku tendenciju oksidacije organskih jedinjenja i visoku termičku stabilnost, što je čini upotrebljivom u tečnom obliku u širokom opsegu temperatura. Metansulfonska kiselina je bez mirisa, zbog veoma niske napetosti pare, i ne proizvodi opasne isparljive materije, što omogućava bezbedno rukovanje njom. Pored toga, metansulfonska kiselina ima veći kapacitet prodiranja u biofilm.
[0041] Pronalazači su dalje obezbedili upotrebu metansulfonske kiseline u kombinaciji sa malim količinama pogodnih akceptora protona (ili protonskih akceptora), koji omogućavaju da se podesi, tačnije da se smanji kiselost kompozicije prema pronalasku. Koncentracija protona se mora smanjiti jer protoni, ako se ispuste u prevelikoj količini, mogu izazvati dehidraciju epitelnih ćelija sa posledičnim edemom, eritemom, deskvamacijom i nekrozom tkiva sa stvaranjem čireva.
Smanjenjem koncentracije protona koje oslobađa metansulfonska kiselina, ova potonja se može efikasno koristiti u lečenju lezija (hronični kožni čirevi, periodontalna bolest, perimplantitis i afte) u kojima je biofilm prisutan za postizanje željenog dehidracionog efekta protiv kontaminirajuće mikrobne vrste bez oštećenja okolnih zdravih tkiva.
[0042] U jednom primeru izvođenja kompozicije prema pronalasku - definisanom u nastavku kao "prva formulacija" - akceptor protona sadrži so slabe kiseline koja je rastvorljiva u koncentrovanoj metansulfonskoj kiselini. Anjon slabe kiseline, hvatanjem dela protona koje oslobađa metansulfonska kiselina, izbegava iritativne pojave, istovremeno omogućavajući da se održi efekat dehidratacije. Ovo omogućava posebno deaktiviranje bilo koje vrste mikroba koja je odgovorna za kožne, gingivalne ili periodontalne infekcije ili afte.
[0043] U sledećoj tabeli 2 prikazane su konstante disocijacije većeg broja slabih kiselina čiji se anjoni (sadržani u odgovarajućim solima koje su rastvorljive u metansulfonskoj kiselini) mogu prikladno koristiti:
Tabela 2
[0044] S obzirom na niske Kavrednosti, anjoni slabih kiselina navedenih u tabeli 1 (odgovarajuće ugrađeni u pogodne soli) mogu da sekvestriraju deo protona metansulfonske kiseline.
[0045] U sledećem primeru izvođenja kompozicije prema pronalasku - definisanoj u nastavku kao "druga formulacija" - akceptor protona dalje sadrži čestice silicijum dioksida, koje se mogu prethodno tretirati amonijum hidroksidom (NH4OH) i zatim podvrgnuti anhidrifikaciji toplotnom obradom na 100°C da bi se povećala efikasnost neutralizacije. Druga formulacija se može smatrati suštinski komplementarnom prvoj formulaciji.
[0046] U dodatnom primeru izvođenja kompozicije prema pronalasku - definisanoj u nastavku kao "treća formulacija" - akceptor protona sadrži tetraetoksisilan, koji deluje kao agens za unakrsno povezivanje, kao i sredstvo za sekvestraciju protona metansulfonske kiseline. Treća formulacija može biti suštinski komplementarna prvoj i drugoj formulaciji.
[0047] U sledećem primeru izvođenja kompozicije prema pronalasku - definisanoj u nastavku kao "četvrta formulacija" - akceptor protona sadrži anhidrovani dimetil sulfoksid (DMSO), koji se dodaje u koncentrovani rastvor metansulfonske kiseline. DMSO omogućava da se smanji kiselost kompozicije prema pronalasku protonacijom njenog atoma kiseonika. Četvrta formulacija može biti suštinski komplementarna prvoj, drugoj i trećoj formulaciji.
[0048] U sledećem dodatnom primeru izvođenja kompozicije prema pronalasku - definisanoj u nastavku kao "peta formulacija" - akceptor protona sadrži polietilen glikol. Ovo omogućava da se smanji kiselost kompozicije prema pronalasku kroz protonaciju kiseonika prisutnog u lancu polimera, kao i da se poveća viskozitet kompozicije prema pronalasku. Peta formulacija može biti suštinski komplementarna prvoj, drugoj, trećoj i četvrtoj formulaciji.
[0049] U dodatnom primeru izvođenja kompozicije prema pronalasku - definisanoj u nastavku kao "šesta formulacija" - akceptor protona sadrži molekularne vrste koje sadrže aminske grupe, ili uopštenije atoma azota, koji mogu da vežu protone.
[0050] Različiti primeri izvođenja kompozicije otkriveni iznad omogućavaju uspostavljanje ravnoteže između metansulfonske kiseline (označene sa HA) i akceptora protona (označenih generalno sa B). Ova ravnoteža je otkrivena reakcijom HA<+>B ↔ A<->+ HB i kao rezultat ima smanjenje koncentracije metansulfonske kiseline bez masovnog unošenja vode za razblaživanje, održavajući antimikrobni efekat kompozicije prema pronalasku i efikasnost ove poslednje u brzom i bezbolnom uklanjanju biofilma i tkiva.
[0051] Hemijske komponente koje su pogodnije za pripremu različitih primera izvođenja kompozicije prema pronalasku su navedene u nastavku. Od njih, metansulfonska kiselina je aktivni element, dok su sve ostale navedene komponente pogodni akceptori protona:
Metansulfonska kiselina 99.0%; CAS N.75-75-2
Anhidrovani natrijum karbonat ili Na2CO3; CAS br.497-19-8
5-amino-2-merkaptobenzimidazol; CAS br.2818-66-8
tetranatrijumova so etilendiamintetrasirćetne kiseline ili EDTANa4; CAS br.13235-34-4
natrijum glukonat; CAS br.527-07-1
natrijum tartarat dihidrat; CAS br.6106-24-7
2-merkapto-5-benzimidazol natrijum sulfonat; CAS br.207511-11-3
Dimetil sulfoksid ili DMSO ili (CH3)2SO, CAS br.67-68-5
Polietilen glikol 400 ili PEG 400 (prosečna molekulska težina: 400 Da), CAS. 25322-68-3; polietilen glikol 600 ili PEG 600 (prosečna molekulska težina: 600 Da), CAS 9004-74-4
Silicijum dioksid ili SiO2; CAS 112945-52-5
Tetraetil ortosilikat ili tetraetoksisilan ili TEOS ili Si(OC2H5)4; CAS br.78-10-4
[0052] U sledećim tabelama 3 - 8, moguće kvalitativne i kvantitativne kompozicije prve, druge, treće, četvrte, pete i šeste formulacije kompozicije prema pronalasku su detaljnije opisane kao neograničavajući primer. Izraz "moguće kvalitativne i kvantitativne kompozicije" treba razumeti u smislu da stručnjak iz date oblasti tehnike može lako i na odgovarajući način da modifikuje svaku od formulacija kompozicije prema pronalasku (na primer, dodavanjem farmakološki prihvatljivih ekscipijenasa) na osnovu fizičkog oblika primene (rastvor, krem ili gel), pod uslovom da kompozicija uvek sadrži metansulfonsku kiselinu kao aktivni element i najmanje jedan pogodan akceptor protona.
[0053] Tabele 3-8 otkrivaju kvalitativni i kvantitativni sastav šest tečnih (rastvora) ili gel primera izvođenja kompozicije prema pronalasku:
Tabela 3
Tabela 4
Tabela 6
Tabela 7
Tabela 8
[0054] Postupak za pripremu šest formulacija navedenih u prethodnim tabelama 3-8 nije detaljno opisan u nastavku, jer se hemijske komponente različitih formulacija mogu dodati metansulfonskoj kiselini prema promenljivom redosledu i pored toga bez promene svojstava konačnog rastvora. U stvari, različite hemijske komponente se rastvaraju bez intervencija reakcija koje su u stanju da ometaju fenomen protonovanja akceptora protona.
[0055] Kao neograničavajući primer pronalaska, dva testa in vitro i in vivo antimikrobne aktivnosti kompozicije prema pronalasku (Primer 1; Primer 2) i dva postupka za lečenje lezija (lezije kože i lezije sluzokože usne duplje) koje se zasnivaju na upotrebi kompozicije prema pronalasku (Primer 3; Primer 4) su otkriveni u nastavku.
Primer 1 - Test in vitro antimikrobne aktivnosti
[0056] Antimikrobna aktivnost prve, druge, treće, četvrte, pete i šeste formulacije kompozicije prema pronalasku je testirana protiv sledećih sojeva mikroorganizama (kupljenih od Diagnostic International Distribution S.p.A.): Pseudomonas aeruginosa ATCC 15442, Staphylococcus aureus ATCC 6538, Escherichia coli ATCC 10536, Enterococcus hirae ATCC 10541, Candida albicans ATCC 10231. Pripremljene su smeše različitih sojeva mikroorganizama, čije su koncentracije izražene kao jedinice koje formiraju kolonije (CFU) bile između 1.5 × 10<12>- 5.5 × 10<12>za svaku vrstu. 100 µl uzoraka smeše je inokulisano na Petrijeve posude koje sadrže TSA (Trypton Soya Agar) čvrstu podlogu za kulturu. Inokulacija je sprovedena prema poznatoj i standardizovanoj analitičkoj metodi, odnosno nanošenjem tečnog uzorka na površinu agara mikropipetom i distribucijom tečnog uzorka po površini agara korišćenjem sterilnih staklenih perli. Nakon toga, alikvoti od 50 µl šest formulacija kompozicije prema pronalasku su deponovani u centralnu zonu agara svake Petrijeve posude. Posude su zatim inkubirane na 37°C tokom 24 h.
[0057] Na slikama 1 do 6 prikazano je šest Petrijevih posuda označenih od 1 do 6, u svakoj od kojih je stavljen alikvot od 50 µl prve, druge, treće, četvrte, pete i šeste formulacije kompozicije prema pronalasku.
[0058] Nakon inkubacije posude su pregledane kako bi se procenila mikrobna proliferacija (formiranje kolonija) i širina inhibicionog oreola (odnosno širina dela medijuma u kome je inhibirana mikrobna proliferacija) koji okružuje zonu agara na koji su deponovani uzorci šest formulacija. Kao što je prikazano na slikama 1-6, u svim Petrijevim posudama uočene su jasne zone inhibicije mikrobnog rasta, koje okružuju zone deponovanja preparata prema pronalasku. Dobijeni analitički rezultat ukazuje da šest različitih formulacija kompozicije prema pronalasku mogu da inhibiraju rast 10<11>CFU gram-pozitivnih bakterija, gram-negativnih bakterija i gljivične vrste Candida albicans.
Primer 2 - Test in vivo antimikrobne aktivnosti
[0059] Ispitana je in vivo antimikrobna aktivnost kompozicije prema pronalasku, čija je kompozicija pripremljena u obliku gela prema četvrtoj formulaciji, u kojoj je metansulfonska kiselina položena na silicijum. Šest dobrovoljaca, odnosno (šest) pacijenata sa dijagnozom hronične periodontalne bolesti (periodontitis) izabrano je nasumično. Izabrani pacijenti su bili starosti između 35 i 55 godina i ranije nisu primali nikakvu hiruršku ili nehiruršku periodontalnu terapiju. Nijedan od pomenutih patenata nije bio trudan, nije uzimao antibiotike, koristio antibakterijsku vodicu za ispiranje usta u prethodnih šest meseci, nije imao zube sa furkacijom ili je imao priču o zloupotrebi alkohola ili droga. Pre bilo kakvog tretmana, u početno vreme (dan) T1, svaki od šest pacijenata je podvrgnut subgingivnom mikrobiološkom uzorkovanju korišćenjem četiri sterilna papirna vrha (onog tipa koji se koriste za sušenje endodontskih kanala), koji su ubačeni u periodontalne džepove u četiri kvadranta (desni maksilarni kvadrant, levi maksilarni kvadrant, desni mandibularni kvadrant, levi mandibularni kvadrant) i ostavljeni u njima 20 sekundi. Mesto umetanja svakog vrha papira je izolovano korišćenjem cilindričnih pamučnih štapića. Gel koji sadrži kompoziciju prema pronalasku je nanet malom četkicom u svaki periodontalni džep i ostavljen u njemu na period od 15 sekundi. Nakon ovog vremena, gel je uklonjen obilno ispiranjem fiziološkim rastvorom u trajanju od 30 sekundi i istovremenim usisavanjem tečnosti.
[0060] Nakon završenog postupka i podvrgavanja sušenju mlazom vazduha, izvršeno je drugo subgingivalno mikrobiološko uzorkovanje (korišćenjem sterilnih papirnih vrhova), u vreme T2, u istim periodontalnim džepovima koji su pregledani u početnom trenutku T1. Drugo subgingivalno mikrobiološko uzorkovanje je sprovedeno istim postupkom koji je korišćen u početnom vremenu T1. Vrhovi papira koji su korišćeni za svakog pacijenta u vreme T1 i u vreme T2 su prebačeni u sterilne epruvete i poslati u mikrobiološku laboratoriju, na naknadnu ekstrakciju DNK i PCR analizu (lančana reakcija polimeraze). Broj bakterija putem PCR-a bio je usmeren uglavnom na Tannerella forsythia (TF), Treponema denticola (TD), Fusobacterium nucleatum (FN) i Campylobacter rectus (CR), koje su vrste bakterija koje su više uključene u periodontitis. Ukupno bakterijsko opterećenje (TBL) je takođe određeno PCR-om.
[0061] U PCR analizi, prajmeri i oligonukleotidne probe su zasnovane na sekvencama gena 16S rRNK iz baze podataka humanog oralnog mikrobioma (HOMD 16S rRNA RefSeq Version 10.1), koja broji 845 jedinica. Apsolutni kvantifikacioni testovi su sprovedeni putem PCR-a korišćenjem sistema za detekciju sekvenci 7500 (Applied Biosystems). Profil amplifikacije je započet sa periodom inkubacije od 10 minuta na 95°C da bi se aktivirala polimeraza, nakon čega je usledila amplifikacija u dva koraka od 15 sekundi do 95°C i 60 sekundi na 57°C tokom 40 ciklusa. Svi ovi koraci su sprovedeni uključivanjem kontrola bez amplifikacionih sondi da bi se isključila kontaminacija reagenasa. Za kvantitativnu procenu korišćeni su plazmidi koji sadrže specifične DNK sekvence (kupljene od Eurofins MWG Operon, Ebersberg, Germany). Ove pozitivne kontrole su korišćene za crtanje standardnih krivih (prikazujući na dekartovskim osama vrednosti praga ciklusa u odnosu na logaritam broja kopija), koje su korišćene za proveru efikasnosti amplifikacije i za kvantitativno određivanje ciljeva u svakom uzorku (J Biol Regul Homeost Agents, 2017, 31(1): 257-262; J Biol. Regular. Homeost. Agents, 2016, 30 (2 Suppl 1): 87-97; J Biol Regul Homeost Agents, 2015, 29(3 Suppl 1): 101-10.).
[0062] Apsolutne količine različitih vrsta bakterija u periodontalnim džepovima pacijenata obolelih od periodontitisa, otkrivene na osnovu broja bakterija u početno vreme T1 i u vreme T2, prikazane su u sledećoj tabeli 9:
Tabela 9
(1: početno uzorkovanje; 2: uzorkovanje nakon tretmana; TF: Tannerella forsythia; TD: Treponema denticola; FN: Fusobacterium nucleatum; CR: Campylobacter rectus; TBL: ukupna koncentracija bakterija).
[0063] Rezultati mikrobiološke analize su obrađeni statistički, posebno sprovođenjem Wilcoxonovog neparametarskog testa povezanih uzoraka pomoću SPSS softvera. Wilcoxon-ov test je pokazao statistički značajno smanjenje (p ≤ 0.05) količine svake bakterijske vrste nakon lokalnog tretmana gelom koji sadrži kompoziciju prema pronalasku. Rezultati Wilcoxon-ovog testa su prikazani u sledećoj tabeli 10:
Tabela 10
[0064] Dalje treba napomenuti da nisu primećeni (odmah ili nakon proteka vremena) neželjeni efekti ili neželjene reakcije nakon lokalne primene gela koji sadrži kompoziciju prema pronalasku. U stvari, pacijenti nisu prijavili nikakve senzacije bola, pečenja, peckanja i/ili utrnulosti tokom čitavog perioda lečenja.
Primer 3 - Lečenje pacijenata obolelih od hroničnih kožnih čireva
[0065] Kompozicija prema pronalasku je testirana na preko 20 pacijenata koji su bili volonteri, primenom protokola lečenja koji sadrži sledeće korake:
- Uklanjanje sterilnom gazom lako uklonjivih nekrotičnih materijala koji se nalaze na dnu čira;
- Potpuno sušenje dna čira;
- Samo kod posebno osetljivih pacijenata, za koje se očekuje bolan odgovor, prethodno tretiranje dna čira u trajanju od oko 5 minuta pakovanjem masti koja sadrži 5% lidokaina; - Uklanjanje pakovanja, pranje čira za uklanjanje lidokainske masti i sušenje;
- Nanošenje kompozicije prema pronalasku na dno čira i na okolnu kožu oko 1 cm iznad ivice čira, prstom ruke prekrivenom sterilnom rukavicom za jednokratnu upotrebu;
- Ostavljanje kompozicije prema pronalasku da deluje oko 20 - 30 sekundi;
- Obilno pranje sterilnim fiziološkim rastvorom;
- Sušenje sterilnom gazom;
- Trljanje dna čira sterilnom gazom da bi se uklonio isušeni materijal;
- Ostavljanje na dnu čira mogućeg isušenog materijala koji se nije odvojio od efekta trljanja gazom;
- Pokrivanje čira sterilnom masnom gazom ili drugom vrstom odgovarajućeg leka (po izboru operatera);
- Previjanje zone prema poznatom postupku;
- Izvođenje naknadnih provera u intervalima od 7 dana ili u kraćim intervalima ako se smatra potrebnim.
[0066] Prilikom svake provere, navedenim protokolom je predviđeno da se postupa na sledeći način:
- Uklanjanje zavoja i lekova;
- Postepeno uklanjanje, korišćenjem običnih klešta i makaza i počevši od ivica lezije, isušenog materijala koji je ostao na dnu čira;
- Pokrivanje čira sterilnom masnom gazom ili drugom vrstom odgovarajućeg leka (po izboru operatera);
- Previjanje zone prema poznatom postupku.
Kada je dno čira prekriveno granulacionim tkivom, nakon potpune granulacije i po izboru operatera, moguće je presađivanje kože i/ili kožne zamene u leziji da bi se završio proces zarastanja.
[0067] Protokol lečenja koji je gore otkriven je pokazao da je efikasan u isušivanju dna čireva kod svih lečenih pacijenata. Nisu se pojavile komplikacije i/ili neželjeni efekti na sistemskom ili lokalnom nivou ili na perilezijskoj koži. Kod svih lečenih pacijenata rezidualni isušeni materijal je progresivno nestajao na kraju zahvata bez potrebe za dodatnom intervencijom i ostavljao granulaciono tkivo na dnu lezije.
[0068] Stoga je primena kompozicije prema pronalasku (koja sadrži metansulfonsku kiselinu zajedno sa akceptorima protona) u svim slučajevima dovela do potpune restauracije tkiva u leziji, podstičući njeno zarastanje. Gore opisani protokol lečenja može se primeniti na sve pacijente, čime se izbegavaju komplikovane, skupe i potencijalno rizični hirurški postupci. Dalje, tretman sa kompozicijom prema pronalasku može smanjiti potrebu za upotrebom antibiotskih terapija, koje su značajno skupe i povezane sa sve većim fenomenom rezistencije na antibiotike.
Primer 4 - Lečenje pacijenata pogođenih lezijama sluzokože usne duplje
[0069] Protokol nehirurškog lečenja i protokol hirurškog lečenja su otkriveni u nastavku.
[0070] Protokol nehirurškog lečenja sadrži sledeće korake:
- Izolacija pogođenog dela cilindričnim pamučnim tamponima;
- Sušenje mlazom vazduha u trajanju od 10 sekundi;
- Korišćenjem male četkice, nanošenjem kompozicije prema pronalasku u periodontalni džep oko zuba (u slučaju periodontalne bolesti), oko implantata (u slučaju perimplantitisa) ili na aftu;
- Ostaviti kompoziciju da deluje 20 sekundi;
- Pranje tretirane zone protokom sterilne vode i istovremeno usisavanje tečnosti, tako da se kompozicija potpuno ukloni;
[0071] Protokol nehirurškog lečenja sadrži sledeće korake:
- Izvođenje lokalne anestezije;
- Nastavak sa periodontalnim zaliskom, koji se sastoji od podizanja dela gingive u periodontalnom džepu;
- Izvođenje hirurškog debridmana periodonta ili periimplantata;
- Sušenje mlazom vazduha 10 sekundi;
- Korišćenjem male četkice, nanošenje kompozicije prema pronalasku na oko zuba (u slučaju periodontalne bolesti) ili oko implantata (u slučaju perimplantitisa);
- Ostaviti kompoziciju da deluje 20 sekundi;
- Pranje tretirane zone protokom sterilne vode i istovremeno usisavanje tečnosti, tako da se kompozicija potpuno ukloni;
- Uklanjanje mogućih ostataka gnojnog tkiva.
[0072] Rezultat dobijen kroz gore opisane protokole lečenja može se potvrditi i klinički (naime, merenjem dubine periodontalnog džepa kod nehirurški lečenih pacijenata) i izvođenjem mikrobioloških testova pre i posle tretmana. Iznenađujuće, kod 20 pacijenata koji nisu lečeni hirurški, primećeno je trenutno smanjenje periodontalnog džepa za oko 50% nakon primene kompozicije prema pronalasku.
[0073] Kao što će stručnjak u ovoj oblasti razumeti, moguće su varijacije i/ili dodaci onome što je gore otkriveno. Na primer, iako su prethodno otkrivene kompozicije pripremljene u laboratorijskim razmerama, stručnjak u ovoj oblasti je u stanju da obezbedi postupke pripreme koji su pogodni za proizvodnju u industrijskim razmerama.

Claims (12)

  1. Patentni zahtevi 1. Kompozicija koja sadrži metansulfonsku kiselinu za upotrebu u uklanjanju biofilma i nekrotičnih ili inficiranih tkiva sa lezija kože i lezija usne duplje, u kome se kompozicija uklanja nakon upotrebe.
  2. 2. Kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što pomenuta metansulfonska kiselina je 99.0% metansulfonska kiselina.
  3. 3. Kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 1 ili 2, koja dalje sadrži akceptor protona.
  4. 4. Kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 3, naznačena time što je pomenuti akceptor protona izabran iz grupe koja se sastoji od: anhidrovanog natrijum karbonata, 5-amino-2-merkaptobenzimidazola, tetranatrijum soli etilendiamintetrasirćetne kiseline, natrijum glukonata, natrijum tartarat dihidrata, 2-merkapto-5-benzimidazol natrijum sulfonata, dimetil sulfoksida, polietilen glikola 400, polietilen glikola 600, silicijum dioksida, tetraetoksisilana i njihovih smeša.
  5. 5. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, pripremljena u obliku izabranom iz grupe koja se sastoji od: rastvora, gela i kreme.
  6. 6. Kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 4 ili 5, koja ima sledeću formulaciju:
  7. 7. Kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 4 ili 5, koja ima sledeću formulaciju:
  8. 8. Kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 4 ili 5, koja ima sledeću formulaciju:
  9. 9. Kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 4 ili 5, koja ima sledeću formulaciju:
  10. 10. Kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 4 ili 5, koja ima sledeću formulaciju:
  11. 11. Kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 4 ili 5, koja ima sledeću formulaciju:
  12. 12. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 11, naznačena time što je upotreba u lečenju patologije izabrane iz grupe koja se sastoji od: hroničnog kožnog čira, periodontalne bolesti, perimplantitisa i afti.
RS20240933A 2019-02-13 2019-02-13 Kompozicije za uklanjanje nekrotičnih ili inficiranih tkiva sa površinskih lezija tela i iz usne duplje RS65876B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP19714781.2A EP3923923B8 (en) 2019-02-13 2019-02-13 Compositions for removing necrotic or infected tissues from body surface lesions and from oral cavity
PCT/IB2019/051146 WO2020165628A1 (en) 2019-02-13 2019-02-13 Compositions for removing necrotic or infected tissues from body surface lesions and from oral cavity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS65876B1 true RS65876B1 (sr) 2024-09-30

Family

ID=65995793

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20240933A RS65876B1 (sr) 2019-02-13 2019-02-13 Kompozicije za uklanjanje nekrotičnih ili inficiranih tkiva sa površinskih lezija tela i iz usne duplje

Country Status (21)

Country Link
US (2) US12208072B2 (sr)
EP (2) EP4385496A3 (sr)
KR (1) KR102857581B1 (sr)
CN (1) CN113677335A (sr)
AU (1) AU2019429068B2 (sr)
BR (1) BR112021021175A2 (sr)
CA (1) CA3133019A1 (sr)
CO (1) CO2021011835A2 (sr)
DK (1) DK3923923T3 (sr)
ES (1) ES2985640T3 (sr)
FI (1) FI3923923T3 (sr)
HU (1) HUE067904T2 (sr)
IL (1) IL286137B2 (sr)
LT (1) LT3923923T (sr)
PH (1) PH12021552179A1 (sr)
PL (1) PL3923923T3 (sr)
PT (1) PT3923923T (sr)
RS (1) RS65876B1 (sr)
SG (1) SG11202109809WA (sr)
SI (1) SI3923923T1 (sr)
WO (1) WO2020165628A1 (sr)

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2730934A1 (fr) * 1995-02-23 1996-08-30 Oreal Utilisation des acides sulfoniques comme agents bactericides dans une composition cosmetique ou dermatologique
JPH09234540A (ja) * 1996-02-29 1997-09-09 Elf Atochem Japan Kk 鋳型用結合剤被覆砂粒
US5939090A (en) 1996-12-03 1999-08-17 3M Innovative Properties Company Gel formulations for topical drug delivery
WO2003094937A1 (en) 2002-05-09 2003-11-20 Medigenes A pharmaceutical composition for treatment of wounds containing blood plasma or serum
US7132111B2 (en) 2003-01-03 2006-11-07 Epien Medical, Inc. Odorless formulation for treating mucosal discontinuities
US7115251B2 (en) 2003-05-21 2006-10-03 Northern Research Laboratories, Inc. Method for exfoliating skin
CN1245981C (zh) * 2003-10-27 2006-03-22 浙江平湖莎普爱思制药有限公司 一种经眼给药的甲磺酸帕珠沙星液体制剂及其制备方法
EP1797881B1 (en) * 2004-09-17 2009-04-15 Eisai R&D Management Co., Ltd. Medicinal composition with improved stability and reduced gelation properties
US20070005026A1 (en) 2005-06-21 2007-01-04 Michael Basara Method and material for reducing biofilm
CN101475448B (zh) * 2009-01-21 2011-08-24 淮安万邦香料工业有限公司 一种可替代天然牛至的高含量香芹酚的绿色合成方法
US8426349B2 (en) 2009-05-26 2013-04-23 Delaval Holding Ab Chlorinated alkaline pipeline cleaner with methane sulfonic acid
US8912162B2 (en) 2010-07-13 2014-12-16 Clavis Pharma Asa Parenteral formulations of elacytarabine derivatives
DE102010055969A1 (de) * 2010-12-23 2012-06-28 Süd-Chemie AG Verfahren zur Aufreinigung von organischen Flüssigkeiten
US8535737B2 (en) 2011-10-19 2013-09-17 Huu Tieu Composition with extracts from olive leaf, yarrow and rosemary for treating human diseases and conditions
ES2868145T3 (es) * 2012-06-07 2021-10-21 Diversey Inc Composiciones y métodos de limpieza, desinfección e higienización que son neutras en efluentes
AU2013364412B2 (en) 2012-12-21 2018-10-04 Delaval Holding Ab Germicidal compositions comprising carboxylic acid mixture and use as topical disinfectants
DE102012224142A1 (de) 2012-12-21 2014-06-26 Henkel Ag & Co. Kgaa Textil schonende Antitranspirant-Sprays mit Methansulfonsäure
JP6295274B2 (ja) * 2013-01-30 2018-03-14 ストラウマン ホールディング アーゲー 歯周病の処置
EP2607499A3 (de) * 2013-02-14 2013-07-10 Basf Se Verfahren zur Herstellung von Leder
US10174006B2 (en) 2013-06-06 2019-01-08 Novartis Ag Topical aqueous ophthalmic compositions containing a 1H-indole-1-carboxamide derivative and use thereof for treatment of ophthalmic disease
WO2016036871A1 (en) * 2014-09-02 2016-03-10 Epien Medical, Inc. Formulation for treating chronic wounds
FR3035403B1 (fr) * 2015-04-21 2017-05-19 Arkema France Utilisation d'acide alcane sulfonique pour le nettoyage dans les industries sucrieres
CA2892877A1 (en) 2015-05-28 2016-11-28 Fluid Energy Group Ltd. Using non-regulated synthetic acid compositions as alternatives to conventional acids in the oil and gas industry
US20170333400A1 (en) 2016-05-17 2017-11-23 Melinta Therapeutics, Inc. Topical formulations of biaryl heterocyclic compounds and methods of use thereof
CN106309417A (zh) * 2016-08-23 2017-01-11 南京正科医药股份有限公司 用于治疗帕金森相关疾病药物组合物
JP7257322B2 (ja) 2017-02-13 2023-04-13 バイエル・アニマル・ヘルス・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング プラドフロキサシンを含有する液体組成物
CN107129575B (zh) * 2017-04-07 2020-10-16 苏州硒诺唯新新材料科技有限公司 功能化材料及其生产工艺与用途
KR102437623B1 (ko) * 2017-09-26 2022-08-26 에코랍 유에스에이 인코퍼레이티드 산/음이온성 항균 및 살바이러스 조성물 및 이의 용도
CN107827745B (zh) * 2017-11-17 2020-11-03 徐州工业职业技术学院 一种低温均相绿色合成普鲁脂芬的方法

Also Published As

Publication number Publication date
US20250082594A1 (en) 2025-03-13
EP4385496A2 (en) 2024-06-19
DK3923923T3 (da) 2024-06-24
HUE067904T2 (hu) 2024-11-28
US20220401392A1 (en) 2022-12-22
US12208072B2 (en) 2025-01-28
AU2019429068B2 (en) 2025-01-30
FI3923923T3 (fi) 2024-07-02
ES2985640T3 (es) 2024-11-06
EP3923923B1 (en) 2024-06-05
EP4385496A3 (en) 2024-09-18
PH12021552179A1 (en) 2022-08-15
EP3923923B8 (en) 2024-07-03
IL286137B1 (en) 2025-05-01
SG11202109809WA (en) 2021-10-28
WO2020165628A1 (en) 2020-08-20
EP3923923A1 (en) 2021-12-22
PT3923923T (pt) 2024-06-20
CA3133019A1 (en) 2020-08-20
CN113677335A (zh) 2021-11-19
KR102857581B1 (ko) 2025-09-09
CO2021011835A2 (es) 2021-12-10
LT3923923T (lt) 2024-09-25
SI3923923T1 (sl) 2024-10-30
BR112021021175A2 (pt) 2021-12-14
PL3923923T3 (pl) 2024-10-07
KR20210139266A (ko) 2021-11-22
IL286137A (en) 2021-12-01
IL286137B2 (en) 2025-09-01
AU2019429068A1 (en) 2021-10-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6169693B2 (ja) 次亜塩素酸およびアミノ酸を含む創傷およびびらんを治療するための製剤
Molan Honey: Antimicrobial actions and role in disease management
JP2022539518A (ja) プロバイオティクスを含む抗菌および再上皮化作用を有する組成物
De Souza et al. SilverSol® a Nano-Silver Preparation: A Multidimensional Approach to Advanced Wound Healing
CN1128614C (zh) 二氯苄醇在制备局部治疗炎症的制剂中的应用和含它的制剂
RS65876B1 (sr) Kompozicije za uklanjanje nekrotičnih ili inficiranih tkiva sa površinskih lezija tela i iz usne duplje
RU2820825C2 (ru) Композиции для удаления некротических или поврежденных тканей с поражений поверхности тела и из полости рта
HK40109872A (en) Compositions for removing necrotic or infected tissues from body surface lesions and from oral cavity
HK40065806B (en) Compositions for removing necrotic or infected tissues from body surface lesions and from oral cavity
HK40065806A (en) Compositions for removing necrotic or infected tissues from body surface lesions and from oral cavity
CN113271987A (zh) 水凝胶伤口治疗
EP4093390B1 (en) Compositions for use for removing necrotic or infected tissues from body surface lesions
RU2790528C1 (ru) Способ местного лечения эрозивно-язвенной формы плоского лишая слизистой оболочки рта
de Souza et al. SilverSol® a Nano-Silver Preparation: A
RU2410092C1 (ru) Пленкообразующее антисептическое средство для лечения гнойно-воспалительных заболеваний челюстно-лицевой области
RU2826610C1 (ru) Композиции для удаления некротических или инфицированных тканей из очагов поражения на поверхности тела
RU2826610C9 (ru) Композиции для удаления некротических или инфицированных тканей из очагов поражения на поверхности тела
EP4265245A1 (en) New composition for use in the treatment of wounds
CN118369090A (zh) 用于急性和慢性创伤的组合物
Al-Ali The Antimicrobial Effectiveness of Honey as Intracanal Medicament
Saha CHLOROHEXIDINE: A SYSTEMIC AND FUNCTION REVIEW
Niezgoda et al. SKIN& WOUND CARE
UA23785U (en) Film composition for treating inflammation in oral mucosa
UA32680U (uk) Засіб у формі стоматологічної лікувальної плівки для лікування патології пародонта і слизової оболонки порожнини рота