RS65910B1 - Heterociklično jedinjenje - Google Patents

Heterociklično jedinjenje

Info

Publication number
RS65910B1
RS65910B1 RS20240970A RSP20240970A RS65910B1 RS 65910 B1 RS65910 B1 RS 65910B1 RS 20240970 A RS20240970 A RS 20240970A RS P20240970 A RSP20240970 A RS P20240970A RS 65910 B1 RS65910 B1 RS 65910B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
groups
optionally substituted
group
substituents selected
6alkyl
Prior art date
Application number
RS20240970A
Other languages
English (en)
Inventor
Koji Ono
Masahiro Ito
Toshio Tanaka
Moriteru Asano
Takaharu Hirayama
Jun Fujimoto
Nobuki Sakauchi
Yasuhiro Hirata
Akinori Toita
Nao Morishita
Hironori Kokubo
Yasuhiro Imaeda
Hironobu Maezaki
Douglas Robert Cary
Ryo Mizojiri
Nobuo Cho
Hiroshi Banno
Hidekazu Tokuhara
Yasuyoshi Arikawa
Original Assignee
Takeda Pharmaceuticals Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=68060186&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS65910(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Takeda Pharmaceuticals Co filed Critical Takeda Pharmaceuticals Co
Publication of RS65910B1 publication Critical patent/RS65910B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Opis
[Oblast tehnike]
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na heterociklično jedinjenje koje može da ima inhibitorno delovanje na Ciklin-zavisnu kinazu 12 (CDK12), i očekuje se da bude korisno kao profilaktički ili terapeutski lek za kancer i tome slično.
(Osnova pronalaska)
[0002] Ciklin-zavisna kinaza 12 (CDK12) je serin/treonin kinaza koja pripada CDK familiji. Vezivanjem za Ciklin K postaje aktivna supstanca i prenosi opadajuće signale. Proces kopiranja genetske informacije sa DNK na mesindžer RNK (mRNK) se naziva "transkripcija". Smatra se da je CDK12 uglavnom uključena u ovu reakciju transkripcije i reguliše vrednosti ekspresije različitih gena (ne-patentni dokument 1). CDK12 proširuje reakciju transkripcije mRNK fosforilacijom drugog serina (Ser2) u regionu C-terminala RNK polimeraze II (ne-patentni dokument 2). Preciznije, smatra se da je CDK12 uključena u reakciju elongacije transkripcije gena sa velikom dužinom gena i utiče na ekspresiju BRCA1, ATM, FANCD2 gena i tome slično (ne-patentni dokument 3). Svi ovi geni su grupa gena uključena u odgovor na oštećenje DNK (DDR), i uglavnom su uključeni u održavanje stabilnosti genomične DNK preko mehanizma popravke DNK. Inhibicija CDK12 smanjuje ekspresiju DDR-povezanih gena, što kao reakcija potiskuje reakciju popravke DNK. Zbog toga se smatra da oštećena DNK ćelije kancera ne može da se popravi, i da rast i preživljavanje ćelija kancera može da se potisne. Konkretno, pokazalo se da inhibicija oba PARP uključena u popravku DNK i CDK12 potpuno potiskuje reakciju popravke DNK i indukuje ćelijsku smrt u ćelijama kancera sintetičkim smrtonosnim delovanjem (ne-patentni dokument 4). Iz prethodno navedenog, inhibicija CDK12 je izuzetno korisna za profilaksu i tretman kancera.
[0003] Patentni dokument 1 otkriva niže data jedinjenja kao jedinjenja koja imaju antagonističko delovanje na MCH receptor i koja su korisna za lečenje anksioznosti, depresije, šizofrenije, gojaznostii i tome slično.
gde je svaki simbol kako je definisan u dokumentu.
[0004] Patentni dokument 2 otkriva niže data jedinjenja kao jedinjenja korisna kao artropodicidi, fungicidi i tome slično.
gde je svaki simbol kako je definisan u dokumentu.
[0005] Ne-patentni dokument 5 otkriva naredno jedinjenje.
[0006] Ne-patentni dokument 6 otkriva naredno jedinjenje.
[0007] Ne-patentni dokument 7 otkriva naredno jedinjenje.
[0008] Patentni dokument 3 otkriva naredno jedinjenje kao jedinjenje koje ima inhibitorno delovanje na CDK7 (takođe sposobno da selektivno inhibira CDK7, CDK12 i/ili CDK13) i koje je korisno za lečenje kancera, inflamatornih bolesti i tome slično.
gde je svaki simbol kako je definisano u dokumentu.
[0009] Patentni dokument 4 otkriva naredno jedinjenje kao jedinjenje koje ima inhibitorno delovanje na CDK7 (takođe sposobno da selektivno inhibira CDK7, CDK12 i/ili CDK13) i koje je korisno za lečenje kancera, inflamatornih bolesti i tome slično.
gde je svaki simbol kako je definisano u dokumentu.
[0010] Patentni dokument 5 otkriva naredno jedinjenje kao jedinjenje koje ima inhibitorno delovanje na CDK9 (CDK1-9) i koje je korisno za lečenje kancera, inflamacije, HIV i tome slično.
gde je svaki simbol kako je definisano u dokumentu.
[0011] Patentni dokument 6 otkriva naredno jedinjenje kao jedinjenje koje ima inhibitorno delovanje na CDK9 (CDK1 - 9) i koje je korisno za lečenje kancera i tome slično.
gde je svaki simbol kako je definisano u dokumentu.
[0012] Patentni dokument 7 otkriva naredno jedinjenje kao jedinjenje koje ima inhibitorno delovanje na CDK9 (CDK1-9) i koje je korisno za lečenje kancera, inflamacije, HIV i tome slično.
gde je svaki simbol kako je definisano u dokumentu.
[0013] Patentni dokument 8 otkriva naredno jedinjenje kao jedinjenje koje ima inhibitorno delovanje na hemokin receptor CXCR3, CXCR4 i koje je korisno za lečenje kancera, inflamacije i tome slično.
gde je svaki simbol kako je definisano u dokumentu.
Patentni dokument 9 otkriva naredna jedinjenja
gde je Q:
koja deluju kao antagonisti MCH receptora. Ove kmpozicije su korisne u farmaceutskim kompozicijama čija je upotreba uključena u profilaksu ili tretman poboljšanja funkcije pamćenja, spavanja i uzbuđenja, anksioznosti, depresije, poremećaja raspoloženja, konvulzija, gojaznosti, dijabetesa, poremećaja apetitia i ishrane, kardiovaskularnih bolesti, hipertenzije, dislipidemije, infarkta miokarda, poremećaja nekontrolisanog uzimanja hrane uključujući bulimiju, anoreksiju, mentalnih poremećaja uključujući maničnu depresiju, šizofreniju, delirijum, demenciju, stres, kognitivnih poremećaja, poremećaja nedostatka pažnje, poremećaja zloupotrebe supstanci i diskinezije uključujući Parkinsonovu bolest, epilepsiju i zavisnost.
Patentni dokument 10 otkriva supstituisane pirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin i pirazolo[1,5a]pirimidin derivate narednog jedinjenja, koji su terapeutski korisni, posebno kao selektivni inhibitori transkripcione CDK, uključujući CDK7, CDK9, DK12, CDK13 i CDK18, još preciznije inhibitori transkripcione CDK7 gde X, prsten A, prsten B, L1, L2, R1, R2, R3, R4, R6, m, n i p imaju značenja data u specifikaciji i njihove farmaceutski prihvatljive soli koje su korisne u tretmanu i prevenciji bolesti ili poremećaja povezanih sa selektivnom transkripcionom CDKs kod sisara.
Patentni dokument 11 otkriva jedinjenja koja inhibiraju aktivnost selektivnih transkripcionih ciklin zavisnih kinaza (CDKs) uključujući CDK7, CDK9, CDK12, CDK13 i CDK18, još preciznije, transkripcione ciklin zavisne kinaze-7 (CDK7).
[0014] Ne-patentni dokument 8 otkriva naredna jedinjenja kao selektivne inhibitore ciklin zavisne kinaze 12 (CDK12).
[Lista dokumenata] [Patentna dokumenta]
[0015]
patentni dokument 1: JP2007091649A patentni dokument 2: WO 99/31072 patentni dokument 3: WO 2015/058140A1 patentni dokument 4: WO 2016/058544A1 patentni dokument 5: WO 2012/066065A1 patentni dokument 6: WO 2012/101065A2 patentni dokument 7: WO 2011/012661A1 patentni dokument 8: US2009/0143302A1 patentni dokument 9: EP 1464335A1 patentni dokument 10: WO 2016/142855A1 patentni dokument 11: WO 2016/193939A1
[ne-patentni dokument]
[0016]
ne-patentni dokument 1: Bartkowiak B. i saradnici, Genes Dev., 2010, 24, 2303-2316 ne-patentni dokument 2: Ekumi KM. i saradnici, Nucleic Acids Res., 2015, 43, 2575-2589 ne-patentni dokument 3: Blazek D. i saradnici, Genes Dev., 2011, 25, 2158-2172 ne-patentni dokument 4: Bajrami I. i saradnici, Cancer Res., 2014, 74, 287-297
ne-patentni dokument 5: RN 1348645-64-6 REGISTRY
ne-patentni dokument 6: RN 1026673-82-4 REGISTRY
ne-patentni dokument 7: RN 1026426-87-8 REGISTRY
ne-patentni dokument 8: Ito M. i saradnici, J. Med. Chem., 2018, 61, 7710-7728
[Kratak sadržaj pronalaska]
[Tehnički problem]
[0017] Ovaj pronazalak ima za cilj da obezbedi novo jedinjenje koje može da ima CDK12 inhibitorno delovanje i za koje se očekuje da bude korisno kao profilaktički i terapeutski lek za kancer i tome slično, i kao medikament koji ga sadrži.
[Rešavanje problema]
[0018] Naši istraživači su sproveli intenzivne studije sa ciljem da reše prethodno navedene probleme i pronašli su da jedinjenje predstavljeno niže datom formulom (I) može da ima CDK12 inhibitorno delovanje, što za rezultat ima kompletiranje ovog pronalaska.
[0019] Odnosno, ovaj pronalazak je kako je niže opisano.
[1] Jedinjenje predstavljeno formulom (I):
pri čemu
1
X je CH ili N;
R<1>je opciono supstituisana C1-6alkil grupa, opciono supstituisana C1-6alkoksi grupa, opciono supstituisana C6-14aril grupa, opciono supstituisana heterociklična grupa, ili -NR<2>R<3>grupa;
R<2>je atom vodonika ili supstituent;
R<3>je supstituent;
prsten A je opciono dalje supstituisani aromatični prsten;
prsten B je opciono dalje supstituisani cikloheksan prsten;
prsten C je opciono dalje supstituisani 6-člani aromatični heterociklus koji sadrži azot, ili njegova so (ponekad u ovoj specifikaciji skraćeno "jedinjenje (I)").
[2] Jedinjenje [1], pri čemu je prsten C opciono dalje supstituisani piridin prsten (odnosno, X je CH).
[3] Jedinjenje [1], pri čemu je prsten C opciono dalje supstituisani pirimidin prsten (odnosno, X je N).
[4] Jedinjenje [3], pri čemu je prsten A opciono dalje supstituisani C6-14aromatični ugljovodonični prsten.
[5] Jedinjenje [3], pri čemu je prsten A opciono dalje supstituisani 5- do 14-člani aromatični heterociklus.
[6] Jedinjenje [1], pri čemu
R<1>je (1) C1-6alkil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od opciono supstituisane C6-14aril grupe, opciono supstituisane C6-14ariloksi grupe i opciono supstituisane 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe, (2) C1-6alkoksi grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od opciono supstituisane C6-14aril grupe i opciono supstituisane 5- do 14- člane aromatične heterociklične grupe, (3) opciono supstituisana C6-14aril grupa, (4) 3- do 14-člana alifatična heterociklična grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od opciono supstituisane C6-14aril grupe ili (5) -NR<2>R<3>grupa [R<2>je atom vodonika ili C1-6alkil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od opciono supstituisane C6-14aril grupe, R<3>je (i) C1-6alkil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od opciono supstituisane C3-10cikloalkil grupe, opciono supstituisane C6-14aril grupe, opciono supstituisane 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe i opciono supstituisane 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe ili (ii) opciono supstituisana C6-14aril grupa;
prsten A je C6-14aromatični ugljovodonični prsten ili 5- do 14-člani aromatični heterociklus od kojih je svaki opciono dalje supstituisan sa 1 - 5 supstituenata izabranih od (1) atoma halogena, (2) cijano grupe, (3) hidroksi grupe, (4) opciono supstituisane C1-6alkil grupe, (5) opciono supstituisane C2-6alkenil grupe, (6) opciono supstituisane C6-14aril grupe, (7) opciono supstituisane C1-6alkoksi grupe, (8) opciono supstituisane amino grupe, (9) karboksi grupe, (10) opciono supstituisane karbamoil grupe, (11) opciono supstituisane 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe (3- do 14-člana alifatična heterociiklična grupa koja ima spiro strukturu prstena) i (12) opciono supstituisane 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe;
prsten B je cikloheksan prsten koji nije dalje supstituisan; i
prsten C je piridin prsten (odnosno, X je CH) ili pirimidin prsten (odnosno, X je N) od kojih je svaki opciono dalje supstituisan sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (1) atoma halogena, (2) cijano grupe, (3) opciono supstituisane C1-6alkil grupe, (4) opciono supstituisane
C6-14aril grupe, (5) opciono supstituisane C1-6alkoksi grupe, (6) opciono supstituisane C6-14ariloksi grupe, (7) opciono supstituisane 3- do 14-člane alifatične heterociklo-oksi grupe, (8) opciono supstituisane amino grupe, (9) opciono supstituisane karbamoil grupe, (10) opciono supstituisane 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe (3- do 14-člana alifatična heterociklična grupa takođe uključuje grupu koja ima biciklo strukturu prstena, premošteno strukturu prstena ili spiro strukturu prstena) i (11) opciono supstituisane 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe.
[7] Jedinjenje [1], pri čemu
R<1>je (1) C1-6alkil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od C6-14aril grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena, C6-14ariloksi grupe i 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe, (2) C1-6alkoksi grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od C6-14aril grupe i 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe, (3) C6-14aril grupa, (4) 3- do 14-člana alifatična heterociklična grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 C6-14aril grupe, ili (5) -NR<2>R<3>grupa [R<2>je atom vodonika ili C1-6alkil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 C6-14aril grupe, R<3>je (i) C1-6alkil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) C3-10cikloalkil grupe, (b) C6-14aril grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, cijano grupe, C1-6alkoksi grupe, C1-6alkilsulfonil grupe i C1-6alkilsulfonilamino grupe, (c) 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe, i (d) 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od C1-6alkil grupe i C1-6alkoksi grupe, ili (ii) C6-14aril grupe]; prsten A je C6-14aromatični ugljovodonični prsten ili 5- do 14-člani aromatični heterociklus od kojih je svaki opciono dalje supstituisan sa 1 - 5 supstituenata izabranih od (1) atoma halogena, (2) cijano grupe, (3) hidroksi grupe, (4) C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) atoma halogena, (b) C1-6alkoksi grupe i (c) 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 C1-6alkil grupe, (5) C2-6alkenil grupe, (6) C6-14aril grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) atoma halogena, (b) cijano grupe, (c) C1-6alkoksi grupe i (d) karbamoil grupe, (7) C1-6alkoksi grupe, (8) amino grupe opciono mono- ili di-supstituisane sa supstituentom(ima) izabranim od (a) C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 C1-6alkoksi grupe, (b) C6-14aril grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od cijano grupe i C1-6alkoksi grupe, i (c) 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 C1-6alkil grupe, (9) karboksi grupe, (10) karbamoil grupe opciono mono- ili di-supstituisane sa C1-6alkil grupom, (11) 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) okso grupe, (b) cijano grupe, (c) C1-6alkil grupe, (d) C1-6alkoksi grupe, (e) C1-6alkil-karbonil grupe, (f) karbamoil grupe, (g) mono- ili di-C1-6alkilamino grupe i (h) C1-6alkilsulfonil grupe (3- do 14-člana alifatična heterociklična grupa takođe uključuje grupu koja ima spiro strukturu prstena) i (12) 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) okso grupe, (b) C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od hidroksi grupe, C1-6alkoksi grupe, karbamoil grupe, 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe i 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe, (c) C1-6alkoksi grupe, (d) amino grupe, (e) karboksi grupe, (f) C1-6alkoksi-karbonil grupe, (g) karbamoil grupe i (h) 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe;
prsten B je cikloheksan prsten koji dalje nije supstituisan;
prsten C je piridin prsten (odnosno, X je CH) ili pirimidin prsten (odnosno, X je N) od kojih je svaki opciono dalje supstituisan sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (1) atoma halogena, (2) cijano grupe, (3) C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena, (4) C6-14aril grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) atoma halogena, (b) cijano grupe, (c) C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena, (d) C1-6alkoksi grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena, (e) mono- ili di-C1-6alkilamino grupe,
1
(f) C1-6alkil-karbonilamino grupe, (g) C1-6alkil-karbonil grupe, (h) karbamoil grupe, (i) sulfamoil grupe i (j) 3- do 14-člane alifatične heterociklo-sulfonil grupe, (5) C1-6alkoksi grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) atoma halogena i (b) 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 C1-6alkil grupe, (6) C6-14ariloksi grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 C1-6alkilsulfonil grupe, (7) 3- do 14-člane alifatične heterociklo-oksi grupe, (8) amino grupe opciono mono- ili di-supstituisane sa supstituentom(ima) izabranim od (a) C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (i) atoma halogena, (ii) hidroksi grupe, (iii) cijano grupe, (iv) C3-10cikloalkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 hidroksi grupe, (v) C6-14aril grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od C1-6alkilsulfonil grupe i sulfamoil grupe, (vi) C1-6alkoksi grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena, (vii) mono- ili di-C1-6alkilamino grupe, (viii) C1-6alkil-karbonilamino grupe, (ix) karbamoil grupe, (x) C1-6alkilsulfonil grupe, (xi) 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od okso grupe i C1-6alkil grupe i (xii) C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od C1-6alkil grupe, C3-10cikloalkil grupe i (C1-6alkil) (C1-6alkil-sulfonil) amino grupe, (b) C3-10cikloalkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, hidroksi grupe, C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 hidroksi grupe i C1-6alkoksi grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (C3-10cikloalkil grupa takođe uključuje grupu koja ima spiro strukturu prstena), (c) C6-14aril grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 C1-6alkilsulfonil grupe, (d) C3-10cikloalkil-karbonil grupe, (e) 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od okso grupe, hidroksi grupe i C1-6alkil grupe (3- do 14-člana alifatična heterociklične grupa takođe uključuje grupe koje imaju biciklo strukturu prstena, premoštenu strukturu prstena, ili spiro strukturu prstena) i (f) 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe, (9) karbamoil grupe, (10) 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) okso grupe, (b) atoma halogena, (c) hidroksi grupe, (d) cijano grupe, (e) C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, hidroksi grupe i C1-6alkoksi grupe, (f) C3-10cikloalkil grupe, (g) C1-6alkoksi grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena, (h) C1-6alkil-karbonil grupe, (i) karbamoil grupe, (j) C1-6alkilsulfonil grupe, (k) (C1-6alkil) (C1-6alkil-karbonil) amino grupe, (l) dimetil(oksid)- λ<6>-sulfanilidenamino grupe i (m) metilimino grupe (3- do 14-člana alifatična heterociklična grupa takođe uključuje grupe koje imaju biciklo strukturu prstena, premoštenu strukturu prstena, ili spiro strukturu prstena) i (11) 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) okso grupe, (b) hidroksi grupe, (c) cijano grupe, (d) atoma halogena, (e) C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od hidroksi grupe, atoma halogena, C3-10cikloalkil grupe, C6-14aril grupe, C1-6alkoksi-karbonil grupe i karbamoil grupe, (f) C1-6alkoksi grupe, (g) C1-6alkoksi-karbonil grupe, (h) C1-6alkilsulfonil grupe i (i) 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe.
[8] Jedinjenje [1], pri čemu
R<1>je (1) C1-6alkil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od C6-14aril grupe, C6-14ariloksi grupe i 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe, (2) C1-6alkoksi grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od C6-14aril grupe i 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe, ili (3) -NR<2>R<3>grupa [R<2>je atom vodonika, i R<3>je C1-6alkil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) C6-14aril grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena i (b) 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe]; prsten A je C6-14aromatični ugljovodonični prsten ili 5- do 14-člani aromatični heterociklus od kojih je svaki opciono dalje supstituisan sa 1- 5 supstituenata izabranih od (a) okso grupe, (b) C1-6alkil grupe i (c) 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od C1-6alkoksi grupe;
prsten B je cikloheksan prsten koji dalje nije supstituisan; i
prsten C je pirimidin prsten (odnosno, X je N) opciono dalje supstituisan sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (1) cijano grupe, (2) C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena, (3) 3- do 14-člane alifatične heterociklo-oksi grupe, (4) amino grupe opciono mono- ili di-supstituisane sa supstituentom(ima) izabranim od (a) C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 hidroksi grupe i (b) 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 C1-6alkil grupe (3- do 14-člana alifatična heterociklična grupa takođe uključuje grupe koje imaju biciklo strukturu prstena, premoštenu strukturu prstena, ili spiro strukturu prstena), (5) 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) atoma halogena, (b) hidroksi grupe i (c) C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 hidroksi grupe (3- do 14-člana alifatična heterociklična grupa takođe uključuje grupe koje imaju biciklo strukturu prstena, premoštenu strukturu prstena, ili spiro strukturu prstena) i (6) 5- do 14-člane aromatične heterociklične
1
grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) cijano grupe, (b) atoma halogena, (c) C1-6alkil grupe i (d) C1-6alkilsulfonil grupe.
[9] Jedinjenje [1], pri čemu
R<1>je (1) C1-6alkil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, opciono supstituisane C3-10cikloalkil grupe, opciono supstituisane C1-6alkoksi grupe, opciono supstituisane C6-14aril grupe i opciono supstituisane C6-14ariloksi grupe, (2) C1-6alkoksi grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, hidroksi grupe, opciono supstituisane C3-10cikloalkil grupe, opciono supstituisane C1-6alkoksi grupe, opciono supstituisane C6-14aril grupe, opciono supstituisane amino grupe, opciono supstituisane 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe i opciono supstituisane 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe, (3) opciono supstituisana C6-14aril grupa, (4) 3- do 14-člana alifatična heterociklična grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, hidroksi grupe, opciono supstituisane C1-6alkil grupe, opciono supstituisane C1-6alkoksi grupe i opciono supstituisane C6-14aril grupe ili (5) -NR<2>R<3>grupa [R<2>je atom vodonika ili C1-6alkil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od opciono supstituisane C6-14aril grupe, i R<3>je (i) C1-6alkil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, hidroksi grupe, opciono supstituisane C3-10cikloalkil grupe, opciono supstituisane C1-6alkoksi grupe, opciono supstituisane C6-14aril grupe, opciono supstituisane amino grupe, opciono supstituisane 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe i opciono supstituisane 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe, (ii) opciono supstituisana C3-10cikloalkil grupa ili (iii) opciono supstituisana C6-14aril grupa]; prsten A je C6-14aromatični ugljovodonični prsten ili 5- do 14-člani aromatični heterociklus od kojih je svaki opciono dalje supstituisan sa 1 - 5 supstituenata izabranih od (1) atoma halogena, (2) cijano grupe, (3) hidroksi grupe, (4) opciono supstituisane C1-6alkil grupe, (5) opciono supstituisane C2-6alkenil grupe, (6) opciono supstituisane C6-14aril grupe, (7) opciono supstituisane C1-6alkoksi grupe, (8) opciono supstituisane amino grupe, (9) karboksi grupe, (10) opciono supstituisane karbamoil grupe, (11) opciono supstituisane 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe (3- do 14-člana alifatična heterociiklična grupe takođe uključuje grupu koja ima spiro strukturu prstena) i (12) opciono supstituisane 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe;
prsten B je cikloheksan prsten koji dalje nije supstituisan; i
1
prsten C je piridin prsten (odnosno, X je CH) ili pirimidin prsten (odnosno, X je N) od kojih je svaki opciono dalje supstituisan sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (1) atoma halogena, (2) cijano grupe, (3) opciono supstituisane C1-6alkil grupe, (4) opciono supstituisane C6-14aril grupe, (5) opciono supstituisane C1-6alkoksi grupe, (6) opciono supstituisane C6-14ariloksi grupe, (7) opciono supstituisane 3- do 14-člane alifatične heterociklo-oksi grupe, (8) opciono supstituisane amino grupe, (9) opciono supstituisana karbamoil grupe, (10) opciono supstituisane 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe (3- do 14-člana alifatična heterociklična grupa takođe uključuje grupe koje imaju biciklo strukturu prstena, premoštenu strukturu prstena, ili spiro strukturu prstena) i (11) opciono supstituisane 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe.
[10] Jedinjenje [1], pri čemu
R<1>je (1) C1-6alkil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, C3-10cikloalkil grupe, C1-6alkoksi grupe, i C6-14ariloksi grupe, (2) C1-6alkoksi grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) atoma halogena, (b) hidroksi grupe, (c) C3-10cikloalkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena i amino grupe, (d) C6-14aril grupe, (e) C1-6alkoksi grupe, (f) amino grupe opciono mono- ili di-supstituisane sa C1-6alkil grupe, (g) 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena i (h) 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe, (3) 3- do 14-člana alifatična heterociklična grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, hidroksi grupe, C1-6alkil grupe, C1-6alkoksi grupe i C6-14aril grupe ili (4) -NR<2>R<3>grupa [R<2>je atom vodonika ili C1-6alkil grupa, i R<3>je (i) C1-6alkil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) atoma halogena, (b) hidroksi grupe, (c) C3-10cikloalkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena i amino grupe, (d) C1-6alkoksi grupe, (e) C6-14aril grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena, (f) amino grupe opciono mono- ili disupstituisane sa C1-6alkil grupe, (g) 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe i (h) 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe, ili (ii) C3-10cikloalkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena];
prsten A je C6-14aromatični ugljovodonični prsten ili 5- do 14-člani aromatični heterociklus od kojih je svaki opciono dalje supstituisan sa 1 - 5 supstituenata izabranih od (1) atoma halogena, (2) C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a)
1
atoma halogena i (b) C3-10cikloalkil grupe, (3) C1-6alkoksi grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) atoma halogena, (b) C1-6alkoksi grupe i (c) karbamoil grupe opciono mono- ili di-supstituisane sa C1-6alkil grupe, (4) karbamoil grupe opciono mono- ili di-supstituisane sa C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa C1-6alkoksi grupe, (5) 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe (3- do 14-člana alifatična heterociklična grupa takođe uključuje grupu koja ima spiro strukturu prstena) i (6) 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) okso grupe, (b) C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, C3-10cikloalkil grupe i 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe, (c) C3-10cikloalkil grupe, (d) C1-6alkoksi grupe, (e) amino grupe, (f) karboksi grupe, (g) C1-6alkoksi-karbonil grupe i (h) 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe;
prsten B je cikloheksan prsten koji dalje nije supstituisan;
prsten C je pirimidin prsten (odnosno, X je N) opciono dalje supstituisan sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (1) atoma halogena, (2) cijano grupe, (3) C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena, (4) C6-14aril grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) atoma halogena, (b) cijano grupe, (c) C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena, (d) C1-6alkoksi grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena, (e) mono- ili di-C1-6alkilamino grupe, (f) C1-6alkil-karbonilamino grupe, (g) C1-6alkil-karbonil grupe, (h) karbamoil grupe, (i) sulfamoil grupe i (j) 3- do 14-člane alifatične heterociklo-sulfonil grupe, (5) C1-6alkoksi grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) atoma halogena, (b) 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe i (c) 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 C1-6alkil grupe, (6) C6-14ariloksi grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 C1-6alkilsulfonil grupe, (7) 3-do 14-člane alifatične heterociklo-oksi grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 C1-6alkil grupe, (8) amino grupe opciono mono- ili di-supstituisane sa supstituentom(ima) izabranim od (a) C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (i) atoma halogena, (ii) hidroksi grupe, (iii) cijano grupe, (iv) C3-10cikloalkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 hidroksi grupe, (v) C6-14aril grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od C1-6alkilsulfonil grupe i sulfamoil grupe, (vi) C1-6alkoksi grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena, (vii) mono- ili di-C1-6alkilamino grupe, (viii) C1-6alkil-karbonilamino grupe, (ix) karbamoil grupe, (x) C1-6alkilsulfonil grupe, (xi) 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od okso grupe i C1-6alkil grupe i (xii) 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe opciono supstituisane sa
1
1 do 3 supstituenta izabrana od C1-6alkil grupe, C3-10cikloalkil grupe i (C1-6alkil) (C1-6alkilsulfonil) amino grupe, (b) C3-10cikloalkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, hidroksi grupe, C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 hidroksi grupe i C1-6alkoksi grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (C3-10cikloalkil grupa takođe uključuje grupu koja ima spiro strukturu prstena), (c) C6-14aril grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 C1-6alkilsulfonil grupe, (d) C3-10cikloalkil-karbonil grupe, (e) 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od okso grupe, hidroksi grupe i C1-6alkil grupe (3- do 14-člana alifatična heterociklična grupa takođe uključuje grupe koje imaju biciklo strukturu prstena, premoštenu strukturu prstena, ili spiro strukturu prstena) i (f) 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe, (9) karbamoil grupe, (10) 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) okso grupe, (b) atoma halogena, (c) hidroksi grupe, (d) cijano grupe, (e) C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, hidroksi grupe i C1-6alkoksi grupe, (f) C3-10cikloalkil grupe, (g) C1-6alkoksi grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena, (h) C1-6alkil-karbonil grupe, (i) karbamoil grupe, (j) C1-6alkilsulfonil grupe, (k) (C1-6alkil) (C1-6alkil-karbonil) amino grupe, (l) dimetil (oksid)-λ<6>-sulfaniliden-amino grupe i (m) metilimino grupe (3- do 14-člana alifatična heterociklična grupa takođe uključuje grupe koje imaju biciklo strukturu prstena, premoštenu strukturu prstena, ili spiro strukturu prstena) i (11) 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) okso grupe, (b) hidroksi grupe, (c) cijano grupe, (d) atoma halogena, (e) C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od hidroksi grupe, atoma halogena, C3-10cikloalkil grupe, C6-14aril grupe, C1-6alkoksi-karbonil grupe i karbamoil grupe, (f) C3-10cikloalkil grupe, (g) C1-6alkoksi grupe, (h) C1-6alkoksi-karbonil grupe, (i) C1-6alkilsulfonil grupe i (j) 3- do 14-člane alifatične heterociiklična grupe.
[11] Jedinjenje [1], pri čemu
R<1>je (1) C1-6alkil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, C1-6alkoksi grupe i C6-14ariloksi grupe, (2) C1-6alkoksi grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) atoma halogena, (b) hidroksi grupe, (c) C6-14aril grupe, (d) amino grupe opciono mono- ili di-supstituisane sa C1-6alkil grupe i (e) 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe ili (3) -NR<2>R<3>grupa [R<2>je atom vodonika, i R<3>je C1-6alkil
1
grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) atoma halogena, (b) hidroksi grupe, (c) C3-10cikloalkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena, (d) C6-14aril grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena i (e) 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe];
prsten A je C6-14aromatični ugljovodonični prsten ili 5- do 14-člani aromatični heterociklus od kojih je svaki opciono dalje supstituisan sa 1 - 5 supstituenata izabranih od 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) okso grupe, (b) C1-6alkil grupe i (c) C1-6alkoksi grupe;
prsten B je cikloheksan prsten koji dalje nije supstituisan; i
prsten C je pirimidin prsten (odnosno, X je N) opciono dalje supstituisan sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (1) cijano grupe, (2) C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena, (3) 3- do 14-člane alifatične heterociklo-oksi grupe, (4) amino grupe opciono mono- ili di-supstituisane sa supstituentom(ima) izabranim od (a) C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 hidroksi grupe i (b) 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 C1-6alkil grupe (3- do 14-člana alifatična heterociklična grupa takođe uključuje grupe koje imaju biciklo strukturu prstena, premoštenu strukturu prstena, ili spiro strukturu prstena), (5) 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) atoma halogena, (b) hidroksi grupe i (c) C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 hidroksi grupe (3- do 14-člana alifatična heterociklična grupa takođe uključuje grupe koje imaju biciklo strukturu prstena, premoštenu strukturu prstena, ili spiro strukturu prstena) i (6) 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) cijano grupe, (b) atoma halogena, (c) C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena i (d) C1-6alkilsulfonil grupe.
[12] Medikament koji uključuje jedinjenje [1] ili njegovu so.
[13] Medikament iz [12], za upotrebu kao inhibitora CDK12.
[14] Medikament iz [12], za upotrebu kao profilaktički ili terapeutski lek za kancer.
[Prednosti ovog pronalaska]
[0020] Jedinjenje iz ovog pronalaska može da ima inhibitorno delovanje na CDK12 i može da bude korisno kao medikament kao profilaktički ili terapeutski lek za kancer i tome slično.
2
[Kratak opis slika]
[0021] Slika 1 pokazuje vezivanje BODIPY-FL-obeleženog AT-7519 za CDK12/CycK protein pomoću TR-FRET. Crni i beli krugovi pokazuju TR-FRET signale u odsustvu i prisustvu 2 µM AT-7519, tim redom.
(Detaljan opis pronalaska)
[0022] Definicija svakog supstituenta korišćenog u ovoj specifikaciji je detaljno opisana u daljem tekstu. Ukoliko nije drugačije navedeno, svaki supstituent ima narednu definiciju.
[0023] U ovoj specifikaciji, primeri "atoma halogena" uključuju fluor, hlor, brom i jod.
[0024] U ovoj specifikaciji, primeri "C1-6alkil grupe" uključuju metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sec-butil, terc-butil, pentil, izopentil, neopentil, 1-etilpropil, heksil, izoheksil, 1,1-dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, 3,3-dimetilbutil i 2-etilbutil.
[0025] U ovoj specifikaciji, primeri " C1-12alkil grupe" uključuju heptil, oktil, nonil, decil, undecil, i dodecil pored prethodno pomenute "C1-6alkil grupe".
[0026] U ovoj specifikaciji, primeri "opciono halogenizovane C1-6alkil grupe" uključuju C1-6alkil grupu koja opciono ima 1 do 7, preferirano 1 do 5, atoma halogena. Njihovi specifični primeri uključuju metil, hlorometil, difluorometil, trihlorometil, trifluorometil, etil, 2-bromoetil, 2,2,2-trifluoroetil, tetrafluoroetil, pentafluoroetil, propil, 2,2-difluoropropil, 3,3,3-trifluoropropil, izopropil, butil, 4,4,4-trifluorobutil, izobutil, sec-butil, terc-butil, pentil, izopentil, neopentil, 5,5,5-trifluoropentil, heksil i 6,6,6-trifluoroheksil.
[0027] U ovoj specifikaciji, primeri "C2-6alkenil grupe" uključuju etenil, 1-propenil, 2-propenil, 2- metil-1-propenil, 1-butenil, 2-butenil, 3-butenil, 3-metil-2-butenil, 1-pentenil, 2-pentenil, 3-pentenil, 4-pentenil, 4-metil-3-pentenil, 1-heksenil, 3-heksenil i 5-heksenil.
[0028] U ovoj specifikaciji, primeri "C2-6alkinil grupe" uključuju etinil, 1-propinil, 2-propinil, 1- butinil, 2-butinil, 3-butinil, 1-pentinil, 2-pentinil, 3-pentinil, 4-pentinil, 1-heksinil, 2-heksinil, 3-heksinil, 4-heksinil, 5-heksinil i 4-metil-2-pentinil.
[0029] U ovoj specifikaciji, primeri "C3-10cikloalkil grupe" uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, biciklo[2.2.1]heptil, biciklo[2.2.2]oktil, biciklo[3.2.1]oktil i adamantil.
[0030] U ovoj specifikaciji, primeri "opciono halogenizovane C3-10cikloalkil grupe" uključuju C3-10cikloalkil grupu koja opciono ima 1 do 7, preferirano 1 do 5, atoma halogena. Njihovi specifični primeri uključuju ciklopropil, 2,2-difluorociklopropil, 2,3-difluorociklopropil, ciklobutil, difluorociklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i ciklooktil.
[0031] U ovoj specifikaciji, primeri "C3-10cikloalkenil grupe" uključuju ciklopropenil, ciklobutenil, ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheptenil i ciklooktenil.
[0032] U ovoj specifikaciji, primeri "C6-14aril grupe" uključuju fenil, 1-naftil, 2-naftil, 1-antril, 2-antril i 9-antril.
[0033] U ovoj specifikaciji, primeri "C7-16aralkil grupe" uključuju benzil, fenetil, naftilmetil i fenilpropil.
[0034] U ovoj specifikaciji, primeri "C1-6alkoksi grupe" uključuju metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksi, sec-butoksi, terc-butoksi, pentiloksi i heksiloksi.
[0035] U ovoj specifikaciji, primeri "opciono halogenizovane C1-6alkoksi grupe" uključuju C1-6alkoksi grupu koja opciono ima 1 do 7, preferirano 1 do 5, atoma halogena. Njihovi specifični primeri uključuju metoksi, difluorometoksi, trifluorometoksi, etoksi, 2,2,2-trifluoroetoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, 4,4,4-trifluorobutoksi, izobutoksi, sec-butoksi, pentiloksi i heksiloksi.
[0036] U ovoj specifikaciji, primeri "C3-10cikloalkiloksi grupe" uključuju ciklopropiloksi, ciklobutiloksi, ciklopentiloksi, cikloheksiloksi, cikloheptiloksi i ciklooktiloksi.
[0037] U ovoj specifikaciji, primeri "C1-6alkiltio grupe" uključuju metiltio, etiltio, propiltio, izopropiltio, butiltio, sec-butiltio, terc-butiltio, pentiltio i heksiltio.
[0038] U ovoj specifikaciji, primeri "opciono halogenizovane C1-6alkiltio grupe" uključuju C1-6alkiltio grupu koja opciono ima 1 do 7, preferirano 1 do 5, atoma halogena. Njihovi specifični primeri uključuju metiltio, difluorometiltio, trifluorometiltio, etiltio, propiltio, izopropiltio, butiltio, 4,4,4-trifluorobutiltio, pentiltio i heksiltio.
[0039] U ovoj specifikaciji, primeri "C1-6alkil-karbonil grupe" uključuju acetil, propanil, butanoil, 2-metilpropanil, pentanoil, 3-metilbutanoil, 2-metilbutanoil, 2,2-dimetilpropanil, heksanoil i heptanoil.
[0040] U ovoj specifikaciji, primeri "opciono halogenizovane C1-6alkil-karbonil grupe" uključuju C1-6alkil-karbonil grupu koja opciono ima 1 do 7, preferirano 1 do 5, atoma halogena. Njihovi specifični primeri uključuju acetil, hloroacetil, trifluoroacetil, trihloroacetil, propanil, butanoil, pentanoil i heksanoil.
[0041] U ovoj specifikaciji, primeri "C1-6alkoksi-karbonil grupe" uključuju metoksikarbonil, etoksikarbonil, propoksikarbonil, izopropoksikarbonil, butoksikarbonil, izobutoksikarbonil, sec-butoksikarbonil, terc-butoksikarbonil, pentiloksikarbonil i heksiloksikarbonil.
[0042] U ovoj specifikaciji, primeri "C6-14aril-karbonil grupe" uključuju benzoil, 1-naftoil i 2-naftoil.
[0043] U ovoj specifikaciji, primeri "C7-16aralkil-karbonil grupe" uključuju fenilacetil i fenilpropionil.
[0044] U ovoj specifikaciji, primeri "5- do 14-člane aromatične heterociklilkarbonil grupe" uključuju nikotinoil, izonikotinoil, tenoil i furoil.
[0045] U ovoj specifikaciji, primeri "3- do 14-člane alifatične heterociklilkarbonil grupe" uključuju morfolinilkarbonil, piperidinilkarbonil i pirolidinilkarbonil.
[0046] U ovoj specifikaciji, primeri "mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupe" uključuju metilkarbamoil, etilkarbamoil, dimetilkarbamoil, dietilkarbamoil i N-etil-N-metilkarbamoil.
[0047] U ovoj specifikaciji, primeri "mono- ili di-C7-16aralkil-karbamoil grupe" uključuju benzilkarbamoil i fenetilkarbamoil.
[0048] U ovoj specifikaciji, primeri "C1-6alkilsulfonil grupe" uključuju metilsulfonil, etilsulfonil, propilsulfonil, izopropilsulfonil, butilsulfonil, sec-butilsulfonil i terc-butilsulfonil.
[0049] U ovoj specifikaciji, primeri "opciono halogenizovane C1-6alkilsulfonil grupe" uključuju C1-6alkilsulfonil grupu koja opciono ima 1 do 7, preferirano 1 do 5, atoma halogena. Njihovi specifični primeri uključuju metilsulfonil, difluorometilsulfonil, trifluorometilsulfonil, etilsulfonil, propilsulfonil, izopropilsulfonil, butilsulfonil, 4,4,4-trifluorobutilsulfonil, pentilsulfonil i heksilsulfonil.
[0050] U ovoj specifikaciji, primeri "C6-14arilsulfonil grupe" uključuju fenilsulfonil, 1-naftilsulfonil i 2-naftilsulfonil.
[0051] U ovoj specifikaciji, primeri "supstituent" uključuju atom halogena, cijano grupu, nitro grupu, opciono supstituisanu ugljovodoničnu grupu, opciono supstituisanu heterocikličnu grupu, acil grupu, opciono supstituisanu amino grupu, opciono supstituisanu karbamoil grupu, opciono supstituisanu tiokarbamoil grupu, opciono supstituisanu sulfamoil grupu, opciono supstituisanu hidroksi grupu, opciono supstituisanu sulfanil (SH) grupu i opciono supstituisanu silil grupu.
[0052] U ovoj specifikaciji, primeri "ugljovodonične grupe" (uključujućući "ugljovodoničnu grupu" "opciono supstituisane ugljovodonične grupe") uključuju C1-6alkil grupu, C2-6alkenil grupu, C2-6alkinil grupu, C3-10cikloalkil grupu, C3-10cikloalkenil grupu, C6-14aril grupu i C7-16aralkil grupu.
[0053] U ovoj specifikaciji, primeri "opciono supstituisane ugljovodonične grupe" uključuju ugljovodoničnu grupu koja opciono ima supstituent(e) izabrane od narednih supstituenata
2
grupe A.
[Supstituent grupa A]
[0054]
(1) atom halogena,
(2) nitro grupa,
(3) cijano grupa,
(4) okso grupa,
(5) hidroksi grupa,
(6) opciono halogenizovana C1-6alkoksi grupa,
(7) C6-14ariloksi grupa (na primer, fenoksi, naftoksi),
(8) C7-16aralkiloksi grupa (na primer, benziloksi),
(9) 5- do 14-člana aromatična heterocikliloksi grupa (na primer, piridiloksi),
(10) 3- do 14-člana alifatična heterocikliloksi grupa (na primer, morfoliniloksi, piperidiniloksi),
(11) C1-6alkil-karboniloksi grupa (na primer, acetoksi, propaniloksi),
(12) C6-14aril-karboniloksi grupa (na primer, benzoiloksi, 1-naftoiloksi, 2-naftoiloksi), (13) C1-6alkoksi-karboniloksi grupa (na primer, metoksikarboniloksi, etoksikarboniloksi, propoksikarboniloksi, butoksikarboniloksi),
(14) mono- ili di-C1-6alkil-karbamoiloksi grupa (na primer, metilkarbamoiloksi, etilkarbamoiloksi, dimetilkarbamoiloksi, dietilkarbamoiloksi),
(15) C6-14aril-karbamoiloksi grupa (na primer, fenilkarbamoiloksi, naftilkarbamoiloksi), (16) 5- do 14-člana aromatična heterociklilkarboniloksi grupa (na primer, nikotinoiloksi), (17) 3- do 14-člana alifatična heterociklilkarboniloksi grupa (na primer, morfolinilkarboniloksi, piperidinilkarboniloksi),
(18) opciono halogenizovana C1-6alkilsulfoniloksi grupa (na primer, metilsulfoniloksi, trifluorometilsulfoniloksi),
(19) C6-14arilsulfoniloksi grupa opciono supstituisana sa C1-6alkil grupom (na primer, fenilsulfoniloksi, toluensulfoniloksi),
(20) opciono halogenizovana C1-6alkiltio grupa,
(21) 5- do 14-člana aromatična heterociklična grupa,
(22) 3- do 14-člana alifatična heterociklična grupa,
(23) formil grupa,
(24) karboksi grupa,
(25) opciono halogenizovana C1-6alkil-karbonil grupa,
(26) C6-14aril-karbonil grupa,
(27) 5- do 14-člana aromatična heterociklilkarbonil grupa,
(28) 3- do 14-člana alifatična heterociklilkarbonil grupa,
(29) C1-6alkoksi-karbonil grupa,
(30) C6-14ariloksi-karbonil grupa (na primer, feniloksikarbonil, 1-naftiloksikarbonil, 2-naftiloksikarbonil),
(31) C7-16aralkiloksi-karbonil grupa (na primer, benziloksikarbonil, fenetiloksikarbonil), (32) karbamoil grupa,
(33) tiokarbamoil grupa,
(34) mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupe,
(35) C6-14aril-karbamoil grupa (na primer, fenilkarbamoil),
(36) 5- do 14-člana aromatična heterociklilkarbamoil grupa (na primer, piridilkarbamoil, tienilkarbamoil),
(37) 3- do 14-člana alifatična heterociklilkarbamoil grupa (na primer, morfolinilkarbamoil, piperidinilkarbamoil),
(38) opciono halogenizovana C1-6alkilsulfonil grupa,
(39) C6-14arilsulfonil grupa,
(40) 5- do 14-člana aromatična heterociklilsulfonil grupa (na primer, piridilsulfonil, tienilsulfonil),
(41) opciono halogenizovana C1-6alkilsulfinil grupa,
(42) C6-14arilsulfinil grupa (na primer, fenilsulfinil, 1-naftilsulfinil, 2-naftilsulfinil), (43) 5- do 14-člana aromatična heterociklilsulfinil grupa (na primer, piridilsulfinil, tienilsulfinil),
(44) amino grupa,
(45) mono- ili di-C1-6alkilamino grupa (na primer, metilamino, etilamino, propilamino, izopropilamino, butilamino, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, dibutilamino, N-etil-N-metilamino),
(46) mono- ili di-C6-14arilamino grupa (na primer, fenilamino),
(47) 5- do 14-člana aromatična heterociklilamino grupa (na primer, piridilamino),
2
(48) C7-16aralkilamino grupa (na primer, benzilamino),
(49) formilamino grupa,
(50) C1-6alkil-karbonilamino grupa (na primer, acetilamino, propanilamino, butanoilamino), (51) (C1-6alkil) (C1-6alkil-karbonil) amino grupa (na primer, N-acetil-N-metilamino), (52) C6-14aril-karbonilamino grupa (na primer, fenilkarbonilamino, naftilkarbonilamino), (53) C1-6alkoksi-karbonilamino grupa (na primer, metoksikarbonilamino, etoksikarbonilamino, propoksikarbonilamino, butoksikarbonilamino, tercbutoksikarbonilamino),
(54) C7-16aralkiloksi-karbonilamino grupa (na primer, benziloksikarbonilamino),
(55) C1-6alkilsulfonilamino grupa (na primer, metilsulfonilamino, etilsulfonilamino), (56) C6-14arilsulfonilamino grupa opciono supstituisana sa C1-6alkil grupom (na primer, fenilsulfonilamino, toluensulfonilamino),
(57) opciono halogenizovana C1-6alkil grupa,
(58) C2-6alkenil grupa,
(59) C2-6alkinil grupa,
(60) C3-10cikloalkil grupa,
(61) C3-10cikloalkenil grupa i
(62) C6-14aril grupa.
[0055] Broj prethodno navednih supstituenata u "opciono supstituisanoj ugljovodoničnoj grupi" je, na primer, 1 do 5, preferirano 1 do 3. Kada je broj supstituenata dva ili više, izabrani supstituenti mogu da budu isti ili različiti.
[0056] U ovoj specifikaciji, primeri "heterociklične grupe" (uključujući "heterocikličnu grupu" u "opciono supstituisanoj heterocikličnoj grupi") uključuju (i) aromatičnu heterocikličnu grupu, (ii) alifatičnu heterocikličnu grupu i (iii) 7- do 10-članu premoštenu heterocikličnu grupu, od kojih svaka sadrži, pored atoma ugljenika koji grade prsten, 1 do 4 hetero atoma izabrana od atoma azota, atoma sumpora i atoma kiseonika.
[0057] U ovoj specifikaciji, primeri "aromatične heterociklične grupe" (uključujući "5- do 14-članu aromatičnu heterocikličnu grupu") uključuju 5- do 14-članu (preferirano 5- do 10-članu) aromatičnu heterocikličnu grupu koja sadrži, pored atoma ugljenika koji čine prsten, 1 do 4 hetero atoma izabrana od atoma azota, atoma sumpora i atoma kiseonika.
[0058] Preferirani primeri "aromatične heterociklične grupe" uključuju 5- ili 6-člane monociklične aromatične heterociklične grupe kao što su tienil, furil, pirolil, imidazolil,
2
pirazolil, tiazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, triazolil, tetrazolil, triazinil i tome slično; i 8- do 14-člane spojene policiklične (preferirano bi ili triciklične) aromatične heterociklične grupe kao što su benzotiofenil, benzofuranil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzotiazolil, benzizotiazolil, benzotriazolil, imidazopiridinil, tienopiridinil, furopiridinil, pirolopiridinil, pirazolopiridinil, oksazolopiridinil, tiazolopiridinil, imidazo-pirazinil, imidazopirimidinil, tienopirimidinil, furopirimidinil, pirolopirimidinil, pirazolopirimidinil, oksazolopirimidinil, tiazolopirimidinil, pirazolotriazinil, nafto[2,3-b]tienil, fenoksatinil, indolil, izoindolil, 1H-indazolil, purinil, izohinolil, hinolil, ftalazinil, naftiridinil, kvinoksalinil, hinazolinil, cinolinil, karbazolil, β-karbolinil, fenantridinil, akridinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksazinil i tome slično.
[0059] U ovoj specifikaciji, primeri "alifatične heterociklične grupe" (uključujući "3- do 14-članu alifatičnu heterocikličnu grupu") uključuju 3- do 14-članu (preferirano 4- do 10-članu) alifatičnu heterocikličnu grupu koja sadrži, pored atoma ugljenika koji čine prsten, 1 do 4 hetero atoma izabrana od atoma azota, atoma sumpora i atoma kiseonika.
[0060] Preferirani primeri "alifatične heterociklične grupe" uključuju 3- do 8-člane alifatične heterociklične grupe kao što su aziridinil, oksiranil, tiitanil, azetidinil, oksetanil, tietanil, tetrahidrotienil, tetrahidrofuranil, pirolinil, pirolidinil, imidazolinil, imidazolidinil, oksazolinil, oksazolidinil, pirazolinil, pirazolidinil, tiazolinil, tiazolidinil, tetrahidroizotiazolil, tetrahidrooksazolil, tetrahidroizooksazolil, piperidinil, piperazinil, tetrahidropiridinil, dihidropiridinil, dihidrotiopiranil, tetrahidropirimidinil, tetrahidropiridazinil, dihidropiranil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, morfolinil, tiomorfolinil, azepanil, diazepanil, azepinil, oksepanil, azokanil, diazokanil i tome slično; i
9- do 14-člane spojene policiklične (preferirano bi ili triciklične) alifatične heterociklične grupe kao što su dihidrobenzofuranil, dihidrobenzimidazolil, dihidrobenzoksazolil, dihidrobenzotiazolil, dihidrobenzizotiazolil, dihidronafto[2,3-b]tienil, tetrahidroizohinolil, tetrahidrohinolil, 4H-hinolizinil, indolinil, izoindolinil, tetrahidrotieno[2,3-c]piridinil, tetrahidrobenzazepinil, tetrahidrokvinoksalinil, tetrahidrofenantridinil, heksahidrofenotiazinil, heksahidrofenoksazinil, tetrahidroftalazinil, tetrahidronaftiridinil, tetrahidrohinazolinil, tetrahidrocinolinil, tetrahidrokarbazolil, tetrahidro-β-karbolinil, tetrahidroakridinil, tetrahidrofenazinil, tetrahidrotioksantenil, oktahidrozohinolil i tome slično.
[0061] U ovoj specifikaciji, preferirani primeri "7- do 10-člane premoštene heterociklične grupe" uključuju hinuklidinil i 7-azabiciklo[2.2.1]heptanil.
2
[0062] U ovoj specifikaciji, primeri "heterociklične grupe koja sadrži azot" uključuju "heterocikličnu grupu" koja sadrži bar jedan atom azota koji čini prsten.
[0063] U ovoj specifikaciji, primeri "opciono supstituisane heterociklične grupe" uključuju heterocikličnu grupu koja opciono ima supstituent(e) izabrane od prethodno pomenutih supstituenata grupe A.
[0064] Broj supstituenata u "opciono supstituisanoj heterocikličnoj grupi" je, na primer, 1 do 3. Kada je broj supstituenata dva ili više, odabrani supstituenti mogu da budu isti ili različiti.
[0065] U ovoj specifikaciji, primeri "acil grupe" uključuju formil grupu, karboksi grupu, karbamoil grupu, tiokarbamoil grupu, sulfino grupu, sulfo grupu, sulfamoil grupu i fosfono grupu, od kojih svaka opciono ima "1 ili 2 supstituenta izabrana od C1-6alkil grupe, C2-6alkenil grupe, C3-10cikloalkil grupe, C3-10cikloalkenil grupe, C6-14aril grupe, C7-16aralkil grupe, 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe i 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe, od kojih svaka opciono ima 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, opciono halogenizovane C1-6alkoksi grupe, hidroksi grupe, nitro grupe, cijano grupe, amino grupe i karbamoil grupe".
[0066] Primeri "acil grupe" takođe uključuju ugljovodoničnu-sulfonil grupu, heterociklilsulfonil grupu, ugljovodoničnu-sulfinil grupu i heterociklilsulfinil grupu.
[0067] Ovde, ugljovodonična-sulfonil grupa označava ugljovodoničnu grupu sa vezanom sulfonil grupom, heterociklilsulfonil grupa označava heterocikličnu grupu sa vezanom sulfonil grupom, ugljovodonično-sulfinil grupa označava ugljovodoničnu grupu sa vezanom sulfinil grupom a heterociklilsulfinil grupa označava heterocikličnu grupu sa vezanom sulfinil grupom.
[0068] Preferirani primeri "acil grupe" uključuju formil grupu, karboksi grupu, C1-6alkilkarbonil grupu, C2-6alkenil-karbonil grupu (na primer, krotonoil), C3-10cikloalkil-karbonil grupu (na primer, ciklobutankarbonil, ciklopentankarbonil, cikloheksankarbonil, cikloheptankarbonil), C3-10cikloalkenil-karbonil grupu (na primer, 2-cikloheksankarbonil), C6-14aril-karbonil grupu, C7-16aralkil-karbonil grupu, 5- do 14-članu aromatičnu heterociklilkarbonil grupu, 3- do 14-članu alifatičnu heterociklilkarbonil grupu, C1-6alkoksikarbonil grupu, C6-14ariloksi- karbonil grupu (na primer, feniloksikarbonil, naftiloksikarbonil), C7-16aralkiloksi-karbonil grupu (na primer, benziloksikarbonil, fenetiloksikarbonil), karbamoil grupu, mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupu, mono- ili di-C2-6alkenil-karbamoil grupu (na primer, dialilkarbamoil), mono- ili di-C3-10cikloalkilkarbamoil grupu (na primer, ciklopropilkarbamoil), mono- ili di-C6-14aril-karbamoil grupu
2
(na primer, fenilkarbamoil), mono- ili di-C7-16aralkil-karbamoil grupu, 5- do 14-članu aromatičnu heterociklilkarbamoil grupe (na primer, piridilkarbamoil), tiokarbamoil grupu, mono- ili di- C1-6alkil-tiokarbamoil grupu (na primer, metiltiokarbamoil, N-etil-N-metiltiokarbamoil), mono- ili di-C2-6alkenil- tiokarbamoil grupu (na primer, dialiltiokarbamoil), mono- ili di-C3-10cikloalkil-tiokarbamoil grupu (na primer, ciklopropiltiokarbamoil, cikloheksiltiokarbamoil), mono- ili di-C6-14aril-tiokarbamoil grupu (na primer, feniltiokarbamoil), mono- ili di-C7-16aralkil-tiokarbamoil grupu (na primer, benziltiokarbamoil, fenetiltiokarbamoil), 5- do 14-članu aromatičnu heterocikliltiokarbamoil grupu (na primer, piridiltiokarbamoil), sulfino grupe, C1-6alkilsulfinil grupu (na primer, metilsulfinil, etilsulfinil), sulfo grupu, C1-6alkilsulfonil grupu, C6-14arilsulfonil grupu, fosfono grupu i mono- ili di-C1-6alkilfosfono grupu (na primer, dimetilfosfono, dietilfosfono, diizopropilfosfono, dibutilfosfono).
[0069] U ovoj specifikaciji, primeri "opciono supstituisane amino grupe" uključuju amino grupu koja opciono ima "1 ili 2 supstituenta izabrana od C1-6alkil grupe, C2-6alkenil grupe, C3-10cikloalkil grupe, C6-14aril grupe, C7-16aralkil grupe, C1-6alkil-karbonil grupe,
C6-14aril-karbonil grupe, C7-16aralkil-karbonil grupe, 5- do 14-člane aromatične heterociklilkarbonil grupe, 3- do 14-člane alifatične heterociklilkarbonil grupe, C1-6alkoksikarbonil grupe, 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe, karbamoil grupe, mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupe, mono- ili di-C7-16aralkil-karbamoil grupe, C1-6alkilsulfonil grupe i C6-14arilsulfonil grupe, od kojih svaka opciono ima 1 do 3 supstituenta izabrana od supstituenta grupe A".
[0070] Preferirani primeri opciono supstituisane amino grupe uključuju amino grupu, monoili di-(opciono halogenizovanu C1-6alkil)amino grupu (na primer, metilamino, trifluorometilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, propilamino, dibutilamino), monoili di-C2-6alkenilamino grupu (na primer, dialilamino), mono- ili di-C3-10cikloalkilamino grupu (na primer, ciklopropilamino, cikloheksilamino), mono- ili di-C6-14arilamino grupu (na primer, fenilamino), mono- ili di-C7-16aralkilamino grupu (na primer, benzilamino, dibenzilamino), mono- ili di-(opciono halogenizovanu C1-6alkil)-karbonilamino grupu (na primer, acetilamino, propionilamino), mono- ili di-C6-14aril-karbonilamino grupu (na primer, benzoilamino), mono- ili di-C7-16aralkil-karbonilamino grupu (na primer, benzilkarbonilamino), mono- ili di-5- do 14-članu aromatičnu heterociklilkarbonilamino grupu (na primer, nikotinoilamino, izonikotinoilamino), mono- ili di-3- do 14-članu alifatičnu heterociklilkarbonilamino grupu (na primer, piperidinilkarbonilamino), mono- ili di-C1-6
2
alkoksi-karbonilamino grupu (na primer, terc-butoksikarbonilamino), 5- do 14-članu aromatičnu heterociklilamino grupu (na primer, piridilamino), karbamoilamino grupu, (monoili di-C1-6alkil-karbamoil)amino grupu (na primer, metilkarbamoilamino), (mono- ili di-C7-16aralkil-karbamoil) amino grupu (na primer, benzilkarbamoilamino), C1-6alkilsulfonilamino grupu (na primer, metil-sulfonilamino, etilsulfonilamino), C6-14arilsulfonilamino grupu (na primer, fenilsulfonilamino), (C1-6alkil) (C1-6alkil-karbonil)amino grupu (na primer, N-acetil-N-metilamino) i (C1-6alkil) (C6-14aril-karbonil) amino grupu (na primer, N-benzoil-N-metilamino).
[0071] U ovoj specifikaciji, primeri "opciono supstituisane karbamoil grupe" uključuju karbamoil grupu koja opciono ima "1 ili 2 supstituenta izabrana od C1-6alkil grupe, C2-6alkenil grupe, C3-10cikloalkil grupe, C6-14aril grupe, C7-16aralkil grupe, C1-6alkil-karbonil grupe, C6-14aril-karbonil grupe, C7-16aralkil-karbonil grupe, 5- do 14-člane aromatične heterociklilkarbonil grupe, 3- do 14-člane alifatične heterociklilkarbonil grupe, C1-6alkoksikarbonil grupe, 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe, karbamoil grupe, mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupe i mono- ili di-C7-16aralkil-karbamoil grupe, od kojih svaka opciono ima 1 do 3 supstituenta izabrana iz grupe A".
[0072] Preferirani primeri opciono supstituisane karbamoil grupe uključuju karbamoil grupu, mono- ili di- C1-6alkil-karbamoil grupu, mono- ili di-C2-6alkenil-karbamoil grupu (na primer, dialilkarbamoil), mono- ili di-C3-10cikloalkil-karbamoil grupu (na primer, ciklopropilkarbamoil, cikloheksilkarbamoil), mono- ili di-C6-14aril-karbamoil grupu (na primer, fenilkarbamoil), mono- ili di-C7-16aralkil-karbamoil grupu, mono- ili di-C1-6alkilkarbonil-karbamoil grupu (na primer, acetilkarbamoil, propionilkarbamoil), mono- ili di-C6-14aril-karbonil-karbamoil grupu (na primer, benzoilkarbamoil) i 5- do 14-članu aromatičnu heterociklilkarbamoil grupu (na primer, piridilkarbamoil).
[0073] U ovoj specifikaciji, primeri "opciono supstituisane tiokarbamoil grupe" uključuju tiokarbamoil grupu koja opciono ima "1 ili 2 supstituenta izabrana od C1-6alkil grupe, C2-6alkenil grupe, C3-10cikloalkil grupe, C6-14aril grupe, C7-16aralkil grupe, C1-6alkil-karbonil grupe, C6-14aril-karbonil grupe, C7-16aralkil-karbonil grupe, 5- do 14-člane aromatične heterociklilkarbonil grupe, 3- do 14-člane alifatične heterociklilkarbonil grupe, C1-6alkoksikarbonil grupe, 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe, karbamoil grupe, mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupe i mono- ili di-C7-16aralkil-karbamoil grupe, od kojih svaka opciono ima 1 do 3 supstituenta izabrana od supstituenta grupe A".
[0074] Preferirani primeri opciono supstituisane tiokarbamoil grupe uključuju tiokarbamoil grupu, mono- ili di-C1-6alkil-tiokarbamoil grupu (na primer, metiltiokarbamoil, etiltiokarbamoil, dimetiltiokarbamoil, dietiltiokarbamoil, N-etil-N-metiltiokarbamoil), monoili di-C2-6alkenil-tiokarbamoil grupu (na primer, dialiltiokarbamoil), mono- ili di-C3-10cikloalkil-tiokarbamoil grupu (na primer, ciklopropiltiokarbamoil, cikloheksiltiokarbamoil), mono- ili di-C6-14aril-tiokarbamoil grupu (na primer, feniltiokarbamoil), mono- ili di-C7-16aralkil-tiokarbamoil grupu (na primer, benziltiokarbamoil, fenetiltiokarbamoil), mono- ili di-C1-6alkil-karbonil-tiokarbamoil grupu (na primer, acetiltiokarbamoil, propioniltiokarbamoil), mono- ili di-C6-14aril-karbonil-tiokarbamoil grupu (na primer, benzoiltiokarbamoil) i 5- do 14-članu aromatičnu heterocikliltiokarbamoil grupu (na primer, piridiltiokarbamoil).
[0075] U ovoj specifikaciji, primeri "opciono supstituisane sulfamoil grupe" uključuju sulfamoil grupu koja opciono ima "1 ili 2 supstituenta izabrana od C1-6alkil grupe, C2-6alkenil grupe, C3-10cikloalkil grupe, C6-14aril grupe, C7-16aralkil grupe, C1-6alkil-karbonil grupe, C6-14aril-karbonil grupe, C7-16aralkil-karbonil grupe, 5- do 14-člane aromatične heterociklilkarbonil grupe, 3- do 14-člane alifatične heterociklilkarbonil grupe, C1-6alkoksikarbonil grupe, 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe, karbamoil grupe, mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil grupe i mono- ili di-C7-16aralkil-karbamoil grupe, od kojih svaka opciono ima 1 do 3 supstituenta izabrana od supstituenta grupe A".
[0076] Preferirani primeri opciono supstituisane sulfamoil grupe uključuju sulfamoil grupu, mono- ili di- C1-6alkil-sulfamoil grupu (na primer, metilsulfamoil, etilsulfamoil, dimetilsulfamoil, dietilsulfamoil, N-etil-N-metilsulfamoil), mono- ili di-C2-6alkenil-sulfamoil grupu (na primer, dialilsulfamoil), mono- ili di-C3-10cikloalkil-sulfamoil grupu (na primer, ciklopropilsulfamoil, cikloheksilsulfamoil), mono- ili di-C6-14aril-sulfamoil grupu (na primer, fenilsulfamoil), mono- ili di-C7-16aralkil-sulfamoil grupu (na primer, benzilsulfamoil, fenetilsulfamoil), mono- ili di-C1-6alkil-karbonil-sulfamoil grupu (na primer, acetilsulfamoil, propionilsulfamoil), mono- ili di-C6-14aril-karbonil-sulfamoil grupu (na primer, benzoilsulfamoil) i 5- do 14-članu aromatičnu heterociklilsulfamoil grupu (na primer, piridilsulfamoil).
[0077] U ovoj specifikaciji, primeri "opciono supstituisane hidroksi grupe" uključuju hidroksil grupu koja opciono ima "supstituent izabran od C1-6alkil grupe, C2-6alkenil grupe, C3-10cikloalkil grupe, C6-14aril grupe, C7-16aralkil grupe, C1-6alkil-karbonil grupe, C6-14arilkarbonil grupe, C7-16aralkil-karbonil grupe, 5- do 14-člane aromatične heterociklilkarbonil grupe, 3- do 14-člane alifatične heterociklilkarbonil grupe, C1-6alkoksi-karbonil grupe, 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe, karbamoil grupe, mono- ili di-C1-6alkil-karbamoil
1
grupe, mono- ili di-C7-16aralkil-karbamoil grupe, C1-6alkilsulfonil grupe i C6-14arilsulfonil grupe, od kojih svaka opciono ima 1 do 3 supstituenta izabrana od supstituenta grupe A".
[0078] Preferirani primeri opciono supstituisane hidroksi grupe uključuju hidroksi grupu, C1-6alkoksi grupu, C2-6alkeniloksi grupu (na primer, aliloksi, 2-buteniloksi, 2-penteniloksi, 3-hekseniloksi), C3-10cikloalkiloksi grupu (na primer, cikloheksiloksi), C6-14ariloksi grupu (na primer, fenoksi, naftiloksi), C7-16aralkiloksi grupu (na primer, benziloksi, fenetiloksi), C1-6alkil-karboniloksi grupu (na primer, acetiloksi, propioniloksi, buturiloksi, izobuturiloksi, pivaloiloksi), C6-14aril-karboniloksi grupu (na primer, benzoiloksi), C7-16aralkil-karboniloksi grupu (na primer, benzilkarboniloksi), 5- do 14-članu aromatičnu heterociklilkarboniloksi grupu (na primer, nikotinoiloksi), 3- do 14-članu alifatičnu heterociklilkarboniloksi grupu (na primer, piperidinilkarboniloksi), C1-6alkoksi-karboniloksi grupu (na primer, tercbutoksikarboniloksi), 5- do 14-članu aromatičnu heterocikliloksi grupu (na primer, piridiloksi), karbamoiloksi grupu, C1-6alkil-karbamoiloksi grupu (na primer, metilkarbamoiloksi), C7-16aralkil-karbamoiloksi grupu (na primer, benzilkarbamoiloksi), C1-6alkilsulfoniloksi grupu (na primer, metilsulfoniloksi, etilsulfoniloksi) i C6-14arilsulfoniloksi grupu (na primer, fenilsulfoniloksi).
[0079] U ovoj specifikaciji, primeri "opciono supstituisane sulfanil grupe" uključuju sulfanil grupu koja opciono ima "supstituent izabran od C1-6alkil grupe, C2-6alkenil grupe, C3-10cikloalkil grupe, C6-14aril grupe, C7-16aralkil grupe, C1-6alkil-karbonil grupe, C6-14arilkarbonil grupe i 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe, od kojih svaka opciono ima 1 do 3 supstituenta izabrana od supstituenta grupe A" i halogenizovanu sulfanil grupu.
[0080] Preferirani primeri opciono supstituisane sulfanil grupe uključuju sulfanil (-SH) grupu, C1-6alkiltio grupu, C2-6alkeniltio grupu (na primer, aliltio, 2-buteniltio, 2-penteniltio, 3-hekseniltio), C3-10cikloalkiltio grupu (na primer, cikloheksiltio), C6-14ariltio grupu (na primer, feniltio, naftiltio), C7-16aralkiltio grupu (na primer, benziltio, fenetiltio), C1-6alkil-karboniltio grupu (na primer, acetiltio, propioniltio, buturiltio, izobuturiltio, pivaloiltio), C6-14arilkarboniltio grupu (na primer, benzoiltio), 5- do 14-članu aromatičnu heterocikliltio grupu (na primer, piridiltio) i halaogenizovanu tio grupu (na primer, pentafluorotio).
[0081] U ovoj specifikaciji, primeri "opciono supstituisane silil grupe" uključuju silil grupu koja opciono ima "1 do 3 supstituenta izabrana od C1-6alkil grupe, C2-6alkenil grupe, C3-10cikloalkil grupe, C6-14aril grupe i C7-16aralkil grupe, od kojih svaka opciono ima 1 do 3 supstituenta izabrana od supstituenta grupe A".
[0082] Preferirani primeri opciono supstituisane silil grupe uključuju tri-C1-6alkilsilil grupu
2
(na primer, trimetilsilil, terc-butil(dimetil)silil).
[0083] U ovoj specifikaciji, primeri "ugljovodoničnog prstena" uključuju C6-14aromatični ugljovodonični prsten, C3-10cikloalkan i C3-10cikloalken.
[0084] U ovoj specifikaciji, primeri "C6-14aromatičnog ugljovodoničnog prstena" uključuju benzen i naftalen.
[0085] U ovoj specifikaciji, primeri "C3-10cikloalkana" uključuju ciklopropan, ciklobutan, ciklopentan, cikloheksan, cikloheptan i ciklooktan.
[0086] U ovoj specifikaciji, primeri "C3-10cikloalkena" uključuju ciklopropen, ciklobuten, ciklopenten, cikloheksen, ciklohepten i ciklookten.
[0087] U ovoj specifikaciji, primeri "heterociklusa" uključuju aromatični heterociklus i alifatični heterociklus, od kojih svaki, pored atoma ugljenika kao atom koji čini prsten sadrži 1 do 4 hetero atoma izabrana od atoma azota, atoma sumpora i atoma kiseonika.
[0088] U ovoj specifikaciji, primeri "aromatičnog heterociklusa" uključuju 5- do 14-člani (preferirano 5- do 10-člani) aromatični heterociklus kjoji sadrži, pored atoma ugljenika koji čine prsten, 1 do 4 hetero atoma izabrana od atoma azota, atoma sumpora i atoma kiseonika. Preferirani primeri "aromatičnog heterociklusa" uključuju 5- ili 6-člani monociklični aromatični heterociklus kao što su tiofen, furan, pirol, imidazol, pirazol, tiazol, izotiazol, oksazol, izoksazol, piridin, pirazin, pirimidin, piridazin, 1,2,4-oksadiazol, 1,3,4-oksadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, triazol, tetrazol, triazin i tome slično; i 8- do 14-člani spojeni policiklični (preferirano bi ili triciklični) aromatični heterociklus kao što su benzotiofen, benzofuran, benzimidazol, benzoksazol, benzizoksazol, benzotiazol, benzizotiazol, benzotriazol, imidazopiridin, tienopiridin, furopiridin, pirolopiridin, pirazolopiridin, oksazolopiridin, tiazolopiridin, imidazopirazin, imidazopirimidin, tienopirimidin, furopirimidin, pirolopirimidin, pirazolopirimidin, oksazolopirimidin, tiazolopirimidin, pirazolopirimidin, pirazolotriazin, nafto[2,3-b]tiofen, fenoksathiin, indol, izoindol, 1H-indazol, purin, izohinolin, hinolin, ftalazin, naftiridin, hinoksalin, hinazolin, cinolin, karbazol, β-karbolin, fenantridin, akridin, fenazin, fenotiazin, fenoksatiin i tome slično.
[0089] U ovoj specifikaciji, primeri "alifatičnog heterociklusa" uključuju 3- do 14-člani (preferirano 4-10 člani) alifatični heterociklus koji, pored atoma ugljenika koji čine prsten, sadrži 1 do 4 hetero atoma izabrana od atoma azota, atoma sumpora i atoma kiseonika.
Preferirani primeri "alifatičnog heterociklusa" uključuju 3- do 8-člani monociklični alifatični heterociklus kao što su aziridin, oksiran, tiiran, azetidin, oksetan, tietan, tetrahidrotiofen, tetrahidrofuran, pirolin, pirolidin, imidazolin, imidazolidin, oksazolin, oksazolidin, pirazolin, pirazolidin, tiazolin, tiazolidin, tetrahidroizotiazol, tetrahidrooksazol, tetrahidroizoksazol, piperidin, piperazin, tetrahidropiridin, dihidropiridin, dihidrotiopiran, tetrahidropirimidin, tetrahidropiridazin, dihidropiran, tetrahidropiran, tetrahidrotiopiran, morfolin, tiomorfolin, azepan, diazepan, azepin, azokan, diazokan, oksepan i tome slično; i
9- do 14-člani spojeni policiklični (preferirano bi ili triciklični) alifatični heterociklus kao što su dihidrobenzofuran, dihidrobenzimidazol, dihidrobenzoksazol, dihidrobenzotiazol, dihidrobenzizotiazol, dihidronafto[2,3-b]tiofen, tetrahidroizohinolin, tetrahidrohinolin, 4H-hinolizin, indolin, izoindolin, tetrahidrotieno[2,3-c]piridin, tetrahidrobenzazepin, tetrahidrohinoksalin, tetrahidrofenantridin, heksahidrofenotiazin, heksahidrofenoksazin, tetrahidroftalazin, tetrahidronaftiridin, tetrahidrohinazolin, tetrahidrocinolin, tetrahidrokarbazol, tetrahidro-β-karbolin, tetrahidroakridin, tetrahidrofenazin, tetrahidrotioksanten, oktahidroizohinolin i tome slično.
[0090] U ovoj specifikaciji, primeri "heterociklusa koji sadrži azot" uključuju "heterociklus" koji sadrži najmanje jedan atom azota kao atom koji gradi prsten.
[0091] U ovoj specifikaciji, primeri za "aromatični prsten" "opciono dalje supstituisanog aromatičnog prstena" uključuju prethodno navedeni "C6-14aromatični ugljovodonični prsten" i "aromatični heterociklus". Kao njihov supstituent, može da se pomene prethodno navedeni "supstituent".
[0092] U ovoj specifikaciji, primeri za "6-člani aromatični heterociklus koji sadrži azot" "opciono dalje supstituisanog 6-članog aromatičnog heterociklusa koji sadrži azot" uključuju prethodno pomenuti "aromatični heterociklus" koji je 6-člani i sadrži najmanje jedan atom azota kao atom koji čini prsten. Kao njegov supstituent, može da se navede prethodno pomenuti "supstituent".
[0093] Definicija svakog simbola u formuli (I) je niže objašnjena.
[0094] R<1>je opciono supstituisana C1-6alkil grupa, opciono supstituisana C1-6alkoksi grupa, opciono supstituisana C6-14aril grupa, opciono supstituisana heterociklična grupa, ili -NR<2>R<3>grupa; R<2>je atom vodonika ili supstituent; i R<3>je supstituent.
[0095] Primeri "supstituenta" "opciono supstituisane C1-6alkil grupe" za R<1>uključuju opciono supstituisanu C6-14aril grupu (na primer, fenil), opciono supstituisanu C6-14ariloksi grupu (na primer, fenoksi), i opciono supstituisanu 5- do 14-članu aromatičnu heterocikličnu grupu (na primer, piridil).
[0096] Primeri "supstituenta" "opciono supstituisane C1-6alkoksi grupe" za R<1>uključuju opciono supstituisanu C6-14aril grupu (na primer, fenil), i opciono supstituisanu 5- do 14-
4
članu aromatičnu heterocikličnu grupu (na primer, piridil).
[0097] Primeri "heterociklične grupe" "opciono supstituisane heterociklične grupe" za R<1>uključuju 3- do 14-članu alifatičnu heterocikličnu grupu (na primer, azetidinil, tetrahidropiranil). Kao njen "supstituent", može da se pomene opciono supstituisana C6-14aril grupa (na primer, fenil).
[0098] Primeri "supstituenta" za R<2>uključuju opciono supstituisanu C1-6alkil grupu (na primer, metil, etil).
[0099] Primeri "supstituenta" za R<3>uključuju opciono supstituisanu C1-6alkil grupu (na primer, metil, etil, neopentil), i opciono supstituisanu C6-14aril grupu (na primer, fenil).
[0100] R<1>je preferirano (1) C1-6alkil grupa (na primer, metil, etil, izopropil) opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od opciono supstituisane C6-14aril grupe (na primer, fenil), opciono supstituisane C6-14ariloksi grupe (na primer, fenoksi) i opciono supstituisane 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe (na primer, piridil), (2) C1-6alkoksi grupa (na primer, metoksi) opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od opciono supstituisane C6-14aril grupe (na primer, fenil) i opciono supstituisane 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe (na primer, piridil), (3) opciono supstituisana C6-14aril grupa (na primer, fenil), (4) 3- do 14-člana alifatična heterociklična grupa (na primer, azetidinil, tetrahidropiranil) opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od opciono supstituisane C6-14aril grupe (na primer, fenil) ili (5) -NR<2>R<3>grupa [R<2>je atom vodonika ili C1-6alkil grupa (na primer, metil, etil) opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od opciono supstituisane C6-14aril grupe (na primer, fenil), R<3>je (i) C1-6alkil grupa (na primer, metil, etil, neopentil) opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od opciono supstituisane C3-10cikloalkil grupe (na primer, ciklopropil, cikloheksil), opciono supstituisane C6-14aril grupe (na primer, fenil), opciono supstituisane 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe (na primer, tetrahidropiranil) i opciono supstituisane 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe (na primer, furil, tienil, tiazolil, piridil, pirimidinil) ili (ii) opciono supstituisana C6-14aril grupa (na primer, fenil)].
[0101] R<1>je više preferirano,
(1) C1-6alkil grupa (na primer, metil, etil, izopropil) opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od C6-14aril grupe (na primer, fenil) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atom hlora), C6-14ariloksi grupe (na primer, fenoksi) i 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe (na primer, piridil), (2) C1-6alkoksi grupa (na primer, metoksi) opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od C6-14aril grupe (na primer, fenil) i 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe (na primer, piridil), (3) C6-14aril grupa (na primer, fenil), (4) 3- do 14-člana alifatična heterociklična grupa (na primer, azetidinil, tetrahidropiranil) opciono supstituisana sa 1 do 3 C6-14aril grupe (na primer, fenil) ili (5) -NR<2>R<3>grupa [R<2>je atom vodonika ili C1-6alkil grupa (na primer, metil, etil) opciono supstituisana sa 1 do 3 C6-14aril grupe (na primer, fenil), R<3>je (i) C1-6alkil grupa (na primer, metil, etil, neopentil) opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) C3-10cikloalkil grupe (na primer, ciklopropil, cikloheksil), (b) C6-14aril grupe (na primer, fenil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena (na primer, atom fluora), cijano grupe, C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi), C1-6alkilsulfonil grupe (na primer, metilsulfonil) i C1-6alkilsulfonilamino grupe (na primer, metilsulfonilamino), (c) 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe (na primer, tetrahidropiranil) i (d) 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe (na primer, furil, tienil, tiazolil, piridil, pirimidinil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od C1-6alkil grupe (na primer, metil) i C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi) ili (ii) C6-14aril grupa (na primer, fenil)].
[0102] R<1>je dalje preferirano
(1) C1-6alkil grupu (na primer, metil, etil) opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od C6-14aril grupe (na primer, fenil), C6-14ariloksi grupe (na primer, fenoksi) i 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe (na primer, piridil), (2) C1-6alkoksi grupa (na primer, metoksi) opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od C6-14aril grupe (na primer, fenil) i 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe (na primer, piridil) ili (3) -NR<2>R<3>grupa [R<2>je atom vodonika, i R<3>je C1-6alkil grupa (na primer, metil) opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) C6-14aril grupe (na primer, fenil) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atom fluora) i (b) 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe (na primer, piridil)].
[0103] Prsten A je opciono dalje supstituisani aromatični prsten.
[0104] Primeri "aromatičnog prstena" "opciono dalje supstituisanog aromatičnog prstena" za prsten A uključuju C6-14aromatični ugljovodonični prsten (na primer, benzen prsten), i 5- do 14-člani aromatični heterociklus (na primer, piridin prsten, pirimidin prsten, piridazin prsten, pirazin prsten, indazol prsten, pirazolopiridin prsten).
[0105] "Aromatični prsten" "opciono dalje supstituisanog aromatičnog prstena" za prsten A je opciono dalje supstituisan sa 1 - 5 (preferirano 1 - 3, još poželjnije 1 - 2) supstituenta na položaju(ima) koji mogu da se supstituišu. Primeri takvog supstituenta uključuju prethodno navedeni "supstituent".
[0106] U jednom ostvarenju ovog pronalaska, "aromatična prsten" "opciono dalje supstituisanog aromatičnog prstena" za prsten A je preferirano dalje supstituisan sa supstituentom na položaju 3 ili položaju 4 sa položajem vezanim za atom azota supstituisanim sa R<1>CO kao položaj 1.
[0107] Supstituent "aromatičnog prstena" "opciono dalje supstituisanog aromatičnog prstena" za prsten A je preferirano (1) atom halogena (na primer, atom fluora, atom hlora, atom broma), (2) cijano grupa, (3) hidroksi grupa, (4) opciono supstituisana C1-6alkil grupa (na primer, metil, etil), (5) opciono supstituisana C2-6alkenil grupa (na primer, etenil, 2-propenil), (6) opciono supstituisana C6-14aril grupa (na primer, fenil), (7) opciono supstituisana C1-6alkoksi grupa (na primer, metoksi), (8) opciono supstituisana amino grupa, (9) karboksi grupa, (10) opciono supstituisana karbamoil grupa, (11) opciono supstituisana 3- do 14-člana alifatična heterociklična grupa (3- do 14-člana alifatična heterociklična grupa takođe uključuje grupu koja ima spiro strukturu prstena; na primer, piperazinil, piperidinil, morfolinil, dihidropiranil, tetrahidropiridil, pirolidinil, tiomorfolinil, tetrahidropirazolopiridil, oksazaspiro[3.5]nonil) ili (12) opciono supstituisana 5- do 14-člana aromatična heterociklična grupa (na primer, tienil, pirazolil, imidazolil, tiazolil, furil, oksazolil, piridil, pirimidinil, pirazinil).
[0108] Supstituent "aromatičnog prstena" "opciono dalje supstituisanog aromatičnog prstena" za prsten A je još poželjnije,
(1) atom halogena (na primer, atom fluora, atom hlora, atom broma), (2) cijano grupa, (3) hidroksi grupa, (4) C1-6alkil grupa (na primer, metil, etil) opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) atoma halogena (na primer, atoma fluora), (b) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi) i (c) 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe (na primer, piperazinil, piperidinil, morfolinil) opciono supstituisane sa 1 do 3 C1-6alkil grupe (na primer, metil), (5) C2-6alkenil grupa (na primer, etenil, 2-propenil), (6) C6-14aril grupa (na primer, fenil) opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) atoma halogena (na primer, atoma fluora), (b) cijano grupe, (c) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi) i (d) karbamoil grupe, (7) C1-6alkoksi grupa (na primer, metoksi), (8) amino grupa opciono mono- ili disupstituisana sa supstituentom(ima) izabranim od (a) C1-6alkil grupe (na primer, etil) opciono supstituisane sa 1 do 3 C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi), (b) C6-14aril grupe (na primer, fenil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od cijano grupe i C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi) i (c) 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe (na primer, pirazolil, piridil) opciono supstituisane sa 1 do 3 C1-6alkil grupe (na primer, metil), (9) karboksi grupa, (10) karbamoil grupa opciono mono- ili di-supstituisana sa C1-6alkil grupom (na primer, metil), (11) 3- do 14-člana alifatična heterociklična grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) okso grupe, (b) cijano grupe, (c) C1-6alkil grupe (na primer, metil), (d) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi), (e) C1-6alkil-karbonil (na primer, metilkarbonil), (f) karbamoil grupe, (g) mono- ili di-C1-6alkilamino grupe (na primer, dimetilamino) i (h) C1-6alkilsulfonil grupe (na primer, metilsulfonil) (3- do 14-člana alifatična heterociklična grupa takođe uključuje grupu koja ima spiro strukturu prstena; na primer, piperazinil, piperidinil, morfolinil, dihidropiranil, tetrahidropiridil, pirolidinil, tiomorfolinil, tetrahidropirazolopiridil, oksazaspiro[3.5]nonil) ili (12) 5- do 14-člana aromatična heterociklična grupa (na primer, tienil, pirazolil, imidazolil, tiazolil, furil, oksazolil, piridil, pirimidinil, pirazinil) opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) okso grupe, (b) C1-6alkil grupe (na primer, metil, etil, izopropil, izobutil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od hidroksi grupe, C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi), karbamoil grupe, 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe (na primer, morfolinil) i 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe (na primer, piridil), (c) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi), (d) amino grupe, (e) karboksi grupe, (f) C1-6alkoksi-karbonil grupe (na primer, metoksikarbonil, etoksikarbonil), (g) karbamoil grupe i (h) 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe (na primer, tetrahidropiranil).
[0109] Supstituent "aromatičnog prstena" "opciono dalje supstituisanog aromatičnog prstena" za prsten A je dalje preferirano, 5- do 14-člana aromatična heterociklična grupa (na primer, pirazolil, piridil, pirimidinil) opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) okso grupe, (b) C1-6alkil grupe (na primer, metil) i (c) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi).
[0110] Prsten A je preferirano
C6-14aromatični ugljovodonični prsten (na primer, benzen prsten) ili 5- do 14-člani aromatični heterociklus (na primer, piridin prsten, pirimidin prsten, piridazin prsten, pirazin prsten, indazol prsten, pirazolopiridin prsten), od kojih je svaki opciono dalje supstituisan sa 1 - 5 (preferirano 1 - 3, još poželjnije 1 - 2) supstituenta izabrana od (1) atoma halogena (na primer, atom fluora, atom hlora, atom broma), (2) cijano grupe, (3) hidroksi grupe, (4) opciono supstituisane C1-6alkil grupe (na primer, metil, etil), (5) opciono supstituisane C2-6alkenil grupe (na primer, etenil, 2-propenil), (6) opciono supstituisane C6-14aril grupe (na primer, fenil), (7) opciono supstituisane C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi), (8) opciono supstituisane amino grupe, (9) karboksi grupe, (10) opciono supstituisane karbamoil grupe, (11) opciono supstituisane 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe (3- do 14-člana alifatična heterociklična grupa takođe uključuje grupu koja ima spiro strukturu prstena; na primer, piperazinil, piperidinil, morfolinil, dihidropiranil, tetrahidropiridil, pirolidinil, tiomorfolinil, tetrahidropirazolopiridil, oksazaspiro[3.5]nonil) i (12) opciono supstituisane 5-do 14-člane aromatične heterociklične grupe (na primer, tienil, pirazolil, imidazolil, tiazolil, furil, oksazolil, piridil, pirimidinil, pirazinil).
[0111] Prsten A je još poželjnije,
C6-14aromatični ugljovodonični prsten (na primer, benzen prsten) ili 5- do 14-člani aromatični heterociklus (na primer, piridin prsten, pirimidin prsten, piridazin prsten, pirazin prsten, indazol prsten, pirazolopiridin prsten), od kojih je svaki opciono dalje supstituisan sa 1 - 5 (preferirano 1 - 3, još poželjnije 1 - 2) supstituenta izabrana od (1) atoma halogena (na primer, atom fluora, atom hlora, atom broma), (2) cijano grupe, (3) hidroksi grupe, (4) C1-6alkil grupe (na primer, metil, etil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) atoma halogena (na primer, atom fluora), (b) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi) i (c) 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe (na primer, piperazinil, piperidinil, morfolinil) opciono supstituisane sa 1 do 3 C1-6alkil grupe (na primer, metil), (5) C2-6alkenil grupe (na primer, etenil, 2-propenil), (6) C6-14aril grupe (na primer, fenil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) atoma halogena (na primer, atom fluora), (b) cijano grupe, (c) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi) i (d) karbamoil grupe, (7) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi), (8) amino grupe opciono mono- ili di-supstituisane sa supstituentom(ima) izabranim od (a) C1-6alkil grupe (na primer, etil) opciono supstituisane sa 1 do 3 C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi), (b) C6-14aril grupe (na primer, fenil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od cijano grupe i C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi) i (c) 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe (na primer, pirazolil, piridil) opciono supstituisane sa 1 do 3 C1-6alkil grupe (na primer, metil), (9) karboksi grupe, (10) karbamoil grupe opciono mono- ili di-supstituisane sa C1-6alkil grupom (na primer, metil), (11) 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) okso grupe, (b) cijano grupe, (c) C1-6alkil grupe (na primer, metil), (d) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi), (e) C1-6alkil-karbonil grupe (na primer, metilkarbonil), (f) karbamoil grupe, (g) mono- ili di-C1-6alkilamino grupe (na primer, dimetilamino) i (h) C1-6alkilsulfonil grupe (na primer, metilsulfonil) (3- do 14-člana alifatična heterociklična grupa takođe uključuje grupu koja ima spiro strukturu prstena; na primer, piperazinil, piperidinil, morfolinil, dihidropiranil, tetrahidropiridil, pirolidinil, tiomorfolinil, tetrahidropirazolopiridil, oksazaspiro[3.5]nonil) i (12) 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe (na primer, tienil, pirazolil, imidazolil, tiazolil, furil, oksazolil, piridil, pirimidinil, pirazinil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) okso grupe, (b) C1-6alkil grupe (na primer, metil, etil, izopropil, izobutil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od hidroksi grupe, C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi), karbamoil grupe, 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe (na primer, morfolinil) i 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe (na primer, piridil), (c) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi), (d) amino grupe, (e) karboksi grupe, (f) C1-6alkoksi-karbonil grupe (na primer, metoksikarbonil, etoksikarbonil), (g) karbamoil grupe i (h) 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe (na primer, tetrahidropiranil).
[0112] Prsten A je dalje preferirano, C6-14aromatični ugljovodonični prsten (na primer, benzen prsten) ili 5- do 14-člani aromatični heterociklus (na primer, piridin prsten, pirimidin prsten, piridazin prsten, pirazin prsten), od kojih je svaki opciono dalje supstituisan sa 1 - 5 (preferirano 1 - 3, još poželjnije 1 - 2) supstituenta izabrana od (a) okso grupe, (b) C1-6alkil grupe (na primer, metil) i (c) 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe (na primer, pirazolil, piridil, pirimidinil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi).
[0113] Prsten B je opciono dalje supstituisani cikloheksan prsten.
[0114] "Cikloheksan prsten" "opciono dalje supstituisanog cikloheksan prstena" za prsten B je opciono dalje supstituisan sa 1 - 5 (preferirano 1 - 3, još poželjnije 1 - 2) supstituenta na položaju(ima) koji mogu da se supstituišu. Primeri ovakvog supstituenta uključuju prethodno navedeni "supstituent".
[0115] Prsten B je preferirano cikloheksan prsten koji dalje nije supstituisan.
[0116] X je CH ili N, i prsten C je je opciono dalje supstituisani 6-člani aromatični heterociklus koji sadrži azot.
[0117] "6-člani aromatični heterociklus koji sadrži azot" "opciono dalje supstituisanog 6-članog aromatičnog heterociklusa koji sadrži azot" za prsten C je piridin prsten (odnosno, X je CH), ili pirimidin prsten (odnosno, X je N).
[0118] "6-člani aromatični heterociklus koji sadrži azot" "opciono dalje supstituisanog 6-članog aromatičnog heterociklusa koji sadrži azot" za prsten C je opciono dalje supstituisan sa 1 - 3 (preferirano 1 - 2) supstituenta na položaju(ima) koji mogu da se supstituišu (kada je X = CH, CH grupa je nesupstituisana). Primeri ovakvog supstituenta uključuju prethodno navedeni "supstituent".
[0119] U jednom ostvarenju ovog pronalaska, "6-člani aromatični heterociklus koji sadrži
4
azot" "opciono dalje supstituisanog 6-članog aromatičnog heterociklusa koji sadrži azot" za prsten C je preferirano dalje supstituisan sa supstituentom(ima) na položaju 4 i/ili na pložaju 5, dalje preferirano na oba položaja, i na položaju 4 i položaju 5.
[0120] Supstituent "6-članog aromatičnog heterociklusa koji sadrži azot " "opciono dalje supstituisanog 6-članog aromatičnog heterociklusa koji sadrži azot" za prsten C je preferirano (1) atom halogena (na primer, atom fluora, atom hlora), (2) cijano grupa, (3) opciono supstituisana C1-6alkil grupe (na primer, metil), (4) opciono supstituisana C6-14aril grupa (na primer, fenil), (5) opciono supstituisana C1-6alkoksi grupa (na primer, metoksi), (6) opciono supstituisana C6-14ariloksi grupa (na primer, fenoksi), (7) opciono supstituisana 3- do 14-člana alifatična heterociklo-oksi grupa (na primer, oksetaniloksi), (8) opciono supstituisana amino grupa, (9) opciono supstituisana karbamoil grupa, (10) opciono supstituisana 3- do 14-člana alifatična heterociklična grupa (3- do 14-člana alifatična heterociklična grupa takođe uključuje grupe koje imaju biciklo strukturu prstena, premoštenu strukturu prstena, ili spiro strukturu prstena; na primer, azetidinil, piperazinil, piperidinil, morfolinil, azepanil, tiazepanil, pirolidinil, oksazepanil, diazepanil, tiomorfolinil, imidazolidinil, dihidroimidazopirazinil, dihidrotiazolopiridil, dihidrotriazolopirazinil, dihidrobenzimidazolil, dihidronaftiridil, dihidrohinazolil, dihidropiridoksazinil, dihidroindolil, dihidrotriazolopirazinil, oksazolidinil, dihidropirolopiridil, tiadianil, heksahidropirolopirolil, oktahidropirolopiridil, azabiciklo[3.2.1]oktil, azabiciklo[3.1.0]heksil, oksazaspiro[3.5]nonil, diazaspiro[4.5]decil, diazaspiro[3.5]nonil, oksazaspiro[5.5]undecil, oksazaspiro[4.5]decil, diazaspiro[4.4]nonil, diazaspiro[3.4]oktil, azaspiro[2.4]heptil, oksazaspiro[3.4]oktil, tiazaspiro[4.5]decil, oksazaspiro[4.4]nonil, oksazaspiro[3.3]heptil, dioksazaspiro[3.5]nonil, oksadiazaspiro[4.5]decenil, oksadiazaspiro[4.6]undecenil, oksadiazaspiro[3.4]oktil, oksadiaza-spiro[4.4]nonenil, oksadiazaspiro[3.4]oktenil) ili (11) opciono supstituisana 5- do 14-člana aromatična heterociklična grupa (na primer, tienil, pirazolil, imidazolil, tiazolil, oksazolil, piridil, pirimidinil, piridazinil, indazolil, indolil, pirazolopiridil, benzoksazolil, benzotiazolil, benzimidazolil, imidazopiridil, benzoksadiazolil).
[0121] Supstituent "6-članog aromatičnog heterociklusa koji sadrži azot" "opciono dalje supstituisanog 6-članog aromatičnog heterociklusa koji sadrži azot" za prsten C je još poželjnije (1) atom halogena (na primer, atom fluora, atom hlora), (2) cijano grupa, (3) C1-6alkil grupa (na primer, metil) opciono supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atom fluora), (4) C6-14aril grupa (na primer, fenil) opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) atoma halogena (na primer, atom fluora, atom hlora), (b) cijano grupe, (c) C1-6alkil grupe (na primer, metil) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atom fluora), (d) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atom fluora), (e) mono- ili di-C1-6alkilamino grupe (na primer, dimetilamino), (f) C1-6alkil-karbonilamino grupe (na primer, acetilamino), (g) C1-6alkilkarbonil grupe (na primer, metilkarbonil), (h) karbamoil grupe, (i) sulfamoil grupe i (j) 3- do 14-člane alifatične heterociklosulfonil grupe (na primer, morfolinilsulfonil), (5) C1-6alkoksi grupa (na primer, metoksi) opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) atoma halogena (na primer, atom fluora) i (b) 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe (na primer, oksazolil) opciono supstituisane sa 1 do 3 C1-6alkil grupe (na primer, terc-butil), (6) C6-14ariloksi grupa (na primer, fenoksi) opciono supstituisana sa 1 do 3 C1-6alkilsulfonil grupe (na primer, metilsulfonil, izopropilsulfonil), (7) 3- do 14-člana alifatična heterociklooksi grupa (na primer, oksetaniloksi), (8) amino grupa opciono mono- ili di-supstituisana sa supstituent(ima) izabranim od (a) C1-6alkil grupe (na primer, metil, etil, n-propil, izopropil, nbutil, izobutil, terc-butil, neopentil, 1,2-dimetilpropil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (i) atoma halogena (na primer, atom fluora), (ii) hidroksi grupe, (iii) cijano grupe, (iv) C3-10cikloalkil grupe (na primer, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil) opciono supstituisane sa 1 do 3 hidroksi grupe, (v) C6-14aril grupe (na primer, fenil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od C1-6alkilsulfonil grupe (na primer, metilsulfonil) i sulfamoil grupe, (vi) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi, etoksi) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atom fluora), (vii) mono- ili di-C1-6alkilamino grupe (na primer, dimetilamino), (viii) C1-6alkil-karbonilamino grupe (na primer, acetilamino), (ix) karbamoil grupe, (x) C1-6alkilsulfonil grupe (na primer, metilsulfonil), (xi) 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe (na primer, oksetanil, tietanil, morfolinil, pirolidinil, tetrahidrofuril, tetrahidropiranil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od okso grupe i C1-6alkil grupe (na primer, metil) i (xii) 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe (na primer, tienil, furil, pirazolil, imidazolil, tiazolil, oksazolil, tetrazolil, piridil, pirimidinil, piridazinil, pirazinil, oksadiazolil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od C1-6alkil grupe (na primer, metil, terc- butil), C3-10cikloalkil grupe (na primer, ciklopropil) i (C1-6alkil) (C1-6alkilsulfonil) amino grupe (na primer, N-metilsulfonil-N-metilamino), (b) C3-10cikloalkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena (na primer, atom fluora), hidroksi grupe, C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 hidroksi grupe (na primer, metil) i C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atom fluora) (C3-10cikloalkil grupa takođe uključuje grupe koja ima spiro strukturu prstena; na primer, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, adamantil, spiro [2.2]pentil), (c) C6-14aril grupe (na primer, fenil) opciono supstituisane sa 1 do 3 C1-6alkil-sulfonil grupe (na primer, metilsulfonil, izopropilsulfonil), (d) C3-10cikloalkilkarbonil grupe (na primer, ciklopropilkarbonil), (e) 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od okso grupe, hidroksi grupe i C1-6alkil grupe (na primer, metil) (3- do 14-člana alifatična heterociklična grupa takođe uključuje grupe koje imaju biciklo strukturu prstena, premoštenu strukturu prstena, ili spiro strukturu prstena; na primer, oksetanil, tietanil, pirolidinil, tetrahidrotienil, tetrahidrotiopiranil, tetrahidrofuril, dihidroindolil, tetrahidropiranil, oksabi- ciklo[2.2.1]heptil, azaspiro[2.4]heptil, oksabiciklo[4.2.0]oktil) i (f) 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe (na primer, pirazolil), (9) karbamoil grupa, (10) 3- do 14-člana alifatična heterociklična grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) okso grupe, (b) atoma halogena (na primer, atom fluora), (c) hidroksi grupe, (d) cijano grupe, (e) C1-6alkil grupe (na primer, metil, etil, izopropil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena (na primer, atom fluora), hidroksi grupe i C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi), (f) C3-10cikloalkil grupe (na primer, ciklopropil), (g) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atom fluora), (h) C1-6alkil-karbonil grupe (na primer, metilkarbonil), (i) karbamoil grupe, (j) C1-6alkilsulfonil grupe (na primer, metilsulfonil, etilsulfonil), (k) (C1-6alkil) (C1-6alkil-karbonil) amino grupe (na primer, N-acetil-N-etilamino), (l) dimetil(oksid)-λ<6>-sulfanilidenamino grupe i (m) metilimino grupe (3-do 14-člana alifatična heterociklična grupa takođe uključuje grupe koje imaju biciklo strukturu prstena, premoštenu strukturu prstena, ili spiro strukturu prstena; na primer, azetidinil, piperazinil, piperidinil, morfolinil, azepanil, tiazepanil, pirolidinil, oksazepanil, diazepanil, tiomorfolinil, imidazolidinil, dihidroimidazopirazinil, dihidrotiazolopiridil, dihidrotriazolopirazinil, dihidrobenzimidazolil, dihidronaftiridil, dihidrohinazolil, dihidropiridoksazinil, dihidroindolil, dihidrotriazolopirazinil, oksazolidinil, dihidropirolopiridil, tiadianil, heksahidropirolopirolil, oktahidropirolopiridil, azabiciklo[3.2.1]oktil, azabiciklo[3.1.0]heksil, oksazaspiro[3.5]nonil, diazaspiro[4.5]decil, diazaspiro[3.5]nonil, oksazaspiro[5.5]undecil, oksazaspiro[4.5]decil, diazaspiro[4.4]nonil, diazaspiro[3.4]oktil, azaspiro[2.4]heptil, oksazaspiro[3.4]oktil, tiaza- spiro[4.5]decil, oksazaspiro[4.4]nonil, oksazaspiro[3.3]heptil, dioksazaspiro[3.5]nonil, oksadiazaspiro[4.5]decenil, oksadiazaspiro[4.6]undecenil, oksadiazaspiro[3.4]oktil,
4
oksadiazaspiro[4.4]nonenil, oksadiazaspiro[3.4]oktenil) ili (11) 5- do 14-člana aromatična heterociklična grupa (na primer, tienil, pirazolil, imidazolil, tiazolil, oksazolil, piridil, pirimidinil, piridazinil, indazolil, indolil, pirazolopiridil, benzoksazolil, benzotiazolil, benzimidazolil, imidazopiridil, benzoksadiazolil) opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) okso grupe, (b) hidroksi grupe, (c) cijano grupe, (d) atoma halogena (na primer, atom hlora), (e) C1-6alkil grupe (na primer, metil, etil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od hidroksi grupe, atoma halogena (na primer, atom fluora), C3-10cikloalkil grupe (na primer, ciklopropil), C6-14aril grupe (na primer, fenil), C1-6alkoksikarbonil grupe (na primer, etoksikarbonil) i karbamoil grupe, (f) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi), (g) C1-6alkoksi-karbonil grupe (na primer, metoksikarbonil), (h) C1-6alkilsulfonil grupe (na primer, metilsulfonil) i (i) 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe (na primer, tetrahidropiranil).
[0122] Supstituent “6-članog aromatičnog heterociklusa koji sadrži azot" "opciono dalje supstituisanog 6-članog aromatičnog heterociklusa koji sadrži azot" za prsten C je dalje poželjna
(1) cijano grupa, (2) C1-6alkil grupa (na primer, metil) opciono supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atom fluora), (3) 3- do 14-člana alifatična heterociklična-oksi grupa (na primer, oksetaniloksi), (4) amino grupa opciono mono- ili di-supstituisana sa supstituentom(ima) izabranim od (a) C1-6alkil grupe (na primer, n-propil) opciono supstituisane sa 1 do 3 hidroksi grupe i (b) 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 C1-6alkil grupe (na primer, metil) (3- do 14-člana alifatična heterociklična grupa takođe uključuje grupe koje imaju biciklo strukturu prstena, premoštenu strukturu prstena, ili spiro strukturu prstena; na primer, oksetanil), (5) 3- do 14-člana alifatična heterociklična grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) atoma halogena (na primer, atom fluora), (b) hidroksi grupe i (c) C1-6alkil grupe (na primer, metil) opciono supstituisane sa 1 do 3 hidroksi grupe (3- do 14-člana alifatična heterociklična grupa takođe uključuje grupe koje imaju biciklo strukturu prstena, premoštenu strukturu prstena, ili spiro strukturu prstena; na primer, azetidinil, azepanil, oksazaspiro[3.4]oktil) ili (6) 5- do 14-člana aromatična heterociklična grupa (na primer, tienil, pirazolil, piridil) opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) cijano grupe, (b) atoma halogena (na primer, atom hlora), (c) C1-6alkil grupe (na primer, metil) i (d) C1-6alkilsulfonil grupe (na primer, metilsulfonil).
[0123] Prsten C je preferirano
piridin prsten (odnosno, X je CH) ili pirimidin prsten (odnosno, X je N), od kojih je svaki opciono dalje supstituisan sa 1 - 3 (preferirano 1 - 2) supstituenta izabrana od (1) atoma halogena (na primer, atom fluora, atom hlora), (2) cijano grupe, (3) opciono supstituisane C1-6alkil grupe (na primer, metil), (4) opciono supstituisane C6-14aril grupe (na primer, fenil), (5) opciono supstituisane C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi), (6) opciono supstituisane C6-14ariloksi grupe (na primer, fenoksi), (7) opciono supstituisane 3- do 14-člane alifatične heterociklo-oksi grupe (na primer, oksetaniloksi), (8) opciono supstituisane amino grupe, (9) opciono supstituisane karbamoil grupe, (10) opciono supstituisane 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe (3- do 14-člana alifatična heterociklična grupa takođe uključuje grupe koje imaju biciklo strukturu prstena, premoštenu strukturu prstena, ili spiro strukturu prstena; na primer, azetidinil, piperazinil, piperidinil, morfolinil, azepanil, tiazepanil, pirolidinil, oksazepanil, diazepanil, tiomorfolinil, imidazolidinil, dihidroimidazopirazinil, dihidrotiazolopiridil, dihidrotriazolopirazinil, dihidrobenzimidazolil, dihidronaftiridil, dihidrohinazolil, dihidropiridoksazinil, dihidroindolil, dihidrotriazolopirazinil, oksazolidinil, dihidropirolopiridil, tiadianil, heksahidropirolopirolil, oktahidropirolopiridil, azabiciklo[3.2.1]oktil, azabiciklo[3.1.0]heksil, oksaza- spiro[3.5]nonil, diazaspiro[4.5]decil, diazaspiro[3.5]nonil, oksazaspiro[5.5]undecil, oksazaspiro[4.5]decil, diazaspiro[4.4]nonil, diazaspiro[3.4]oktil, azaspiro[2.4]heptil, oksazaspiro[3.4]oktil, tiazaspiro[4.5]decil, oksazaspiro[4.4]no- nyl, oksazaspiro[3.3]heptil, dioksazaspiro[3.5]nonil, oksadiazaspiro[4.5]decenil, oksadiazaspiro[4.6]undecenil, oksadiaza- spiro[3.4]oktil, oksadiazaspiro[4.4]nonenil, oksadiazaspiro[3.4]oktenil) i (11) opciono supstituisane 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe (na primer, tienil, pirazolil, imidazolil, tiazolil, oksazolil, piridil, pirimidinil, piridazinil, indazolil, indolil, pirazolopiridil, benzoksazolil, benzotiazolil, benzimidazolil, imidazopiridil, benzoksadiazolil).
[0124] Prsten C je još poželjnije,
piridin prsten (odnosno, X je CH) ili pirimidin prsten (odnosno, X je N), od kojih je svaki opciono dalje supstituisan sa 1 - 3 (preferirano 1 - 2) supstituenta izabrana od (1) atoma halogena (na primer, atom fluora, atom hlora), (2) cijano grupe, (3) C1-6alkil grupe (na primer, metil) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atom fluora), (4) C6-
14aril grupe (na primer, fenil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) atoma halogena (na primer, atom fluora, atom hlora), (b) cijano grupe, (c) C1-6alkil grupe (na primer, metil) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atom fluora), (d) C1-
6alkoksi grupe (na primer, metoksi) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na
4
primer, atom fluora), (e) mono- ili di-C1-6alkilamino grupe (na primer, dimetilamino), (f) C1-6alkil-karbonilamino grupe (na primer, acetilamino), (g) C1-6alkil-karbonil grupe (na primer, metilkarbonil), (h) karbamoil grupe, (i) sulfamoil grupe i (j) 3- do 14-člane alifatične heterociklo-sulfonil grupe (na primer, morfolinilsulfonil), (5) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) atoma halogena (na primer, atom fluora) i (b) 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe (na primer, oksazolil) opciono supstituisane sa 1 do 3 C1-6alkil grupe (na primer, terc-butil), (6) C6-14ariloksi grupe (na primer, fenoksi) opciono supstituisane sa 1 do 3 C1-6alkilsulfonil grupe (na primer, metil- sulfonil, izopropilsulfonil), (7) 3- do 14-člane alifatične heterociklo-oksi grupe (na primer, oksetaniloksi), (8) amino grupe opciono mono- ili di-supstituisane sa supstituentom(ima) izabranim od (a) C1-6alkil grupe (na primer, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, terc-butil, neopentil, 1,2-dimetilpropil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (i) atoma halogena (na primer, atom fluora), (ii) hidroksi grupe, (iii) cijano grupe, (iv) C3-10cikloalkil grupe (na primer, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil) opciono supstituisane sa 1 do 3 hidroksi grupe, (v) C6-14aril grupe (na primer, fenil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od C1-6alkilsulfonil grupe (na primer, metilsulfonil) i sulfamoil grupe, (vi) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi, etoksi) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atom fluora), (vii) mono- ili di-C1-
6alkilamino grupe (na primer, dimetilamino), (viii) C1-6alkil-karbonilamino grupe (na primer, acetilamino), (ix) karbamoil grupe, (x) C1-6alkilsulfonil grupe (na primer, metilsulfonil), (xi) 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe (na primer, oksetanil, tietanil, morfolinil, pirolidinil, tetrahidrofuril, tetrahidropiranil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od okso grupe i C1-6alkil grupe (na primer, metil) i (xii) 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe (na primer, tienil, furil, pirazolil, imidazolil, tiazolil, oksazolil, tetrazolil, piridil, pirimidinil, piridazinil, pirazinil, oksadiazolil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od C1-6alkil grupe (na primer, metil, terc-butil), C3-10cikloalkil grupe (na primer, ciklopropil) i (C1-6alkil) (C1-6alkilsulfonil) amino grupe (na primer, N-metilsulfonil-N-metilamino) (b) C3-10cikloalkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena (na primer, atom fluora), hidroksi grupe, C1-6alkil grupe (na primer, metil) opciono supstituisane sa 1 do 3 hidroksi grupe i C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atom fluora) (C3-10cikloalkil grupa takođe uključuje grupu koja ima spiro strukturu prstena; na primer, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, adamantil, spiro [2.2]pentil), (c) C6-14aril
4
grupe (na primer, fenil) opciono supstituisane sa 1 do 3 C1-6alkilsulfonil grupom (na primer, metilsulfonil, izopropilsulfonil), (d) C3-10cikloalkilkarbonil grupe (na primer, ciklopropilkarbonil), (e) 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od okso grupe, hidroksi grupe i C1-6alkil grupe (na primer, metil) (3- do 14-člana alifatična heterociklična grupa takođe uključuje grupe koje imaju biciklo strukturu prstena, premoštenu strukturu prstena, ili spiro strukturu prstena; na primer, oksetanil, tietanil, pirolidinil, tetrahidrotienil, tetrahidrotiopiranil, tetrahidrofuril, dihidroindolil, tetrahidropiranil, oksabiciklo[2.2.1]heptil, azaspiro[2.4]heptil, oksabiciklo[4.2.0]oktil) i (f) 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe (na primer, pirazolil), (9) karbamoil grupe, (10) 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) okso grupe, (b) atoma halogena (na primer, atom fluora), (c) hidroksi grupe, (d) cijano grupe, (e) C1-6alkil grupe (na primer, metil, etil, izopropil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena (na primer, atom fluora), hidroksi grupe i C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi), (f) C3-10cikloalkil grupe (na primer, ciklopropil), (g) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atom fluora), (h) C1-6alkil-karbonil grupe (na primer, metilkarbonil), (i) karbamoil grupe, (j) C1-6alkilsulfonil grupe (na primer, metilsulfonil, etilsulfonil), (k) (C1-6alkil) (C1-6alkil-karbonil) amino grupe (na primer, N-acetil-N-etilamino), (l) dimetil (oksid)-λ<6>-sulfanilidenamino grupe i (m) metilimino grupe (3-do 14-člana alifatična heterociklična grupa takođe uključuje grupe koje imaju biciklo strukturu prstena, premoštenu strukturu prstena, ili spiro strukturu prstena; na primer, azetidinil, piperazinil, piperidinil, morfolinil, azepanil, tiazepanil, pirolidinil, oksazepanil, diazepanil, tiomorfolinil, imidazolidinil, dihidroimidazopirazinil, dihidrotia-zolopiridil, dihidrotriazolopirazinil, dihidrobenzimidazolil, dihidronaftiridil, dihidrohinazolil, dihidropiridoksazinil, dihidroindolil, dihidrotriazolopirazinil, oksazolidinil, dihidropirolopiridil, tiadianil, heksahidropirolopirolil, oktahidropirolopiridil, azabiciklo[3.2.1]oktil, azabiciklo[3.1.0]heksil, oksazaspiro[3.5]nonil, diazaspiro[4.5]decil, diaza- spiro[3.5]nonil, oksazaspiro[5.5]undecil, oksazaspiro[4.5]decil, diazaspiro[4.4]nonil, diazaspiro[3.4]oktil, aza- spiro[2.4]heptil, oksazaspiro[3.4]oktil, tiazaspiro[4.5]decil, oksazaspiro[4.4]nonil, oksazaspiro[3.3]heptil, dioksaza- spiro[3.5]nonil, oksadiazaspiro[4.5]decenil, oksadiazaspiro[4.6]undecenil, oksadiazaspiro[3.4]oktil, oksadiaza- spiro[4.4]nonenil, oksadiazaspiro[3.4]oktenil) i (11) 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe (na primer, tienil, pirazolil, imidazolil, tiazolil, oksazolil, piridil,
4
pirimidinil, piridazinil, indazolil, indolil, pirazolopiridil, benzoksazolil, benzotiazolil, benzimidazolil, imidazopiridil, benzoksadiazolil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) okso grupe, (b) hidroksi grupe, (c) cijano grupe, (d) atoma halogena (na primer, atom hlora), (e) C1-6alkil grupe (na primer, metil, etil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od hidroksi grupe, atoma halogena (na primer, atom fluora), C3-10cikloalkil grupe (na primer, ciklopropil), C6-14aril grupe (na primer, fenil), C1-6alkoksikarbonil grupe (na primer, etoksikarbonil) i karbamoil grupe, (f) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi), (g) C1-6alkoksi-karbonil grupe (na primer, metoksikarbonil), (h) C1-6alkilsulfonil grupe (na primer, metilsulfonil) i (i) 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe (na primer, tetrahidropiranil).
[0125] Prsten C je dalje preferirano,
pirimidin prsten (odnosno, X je N) opciono dalje supstituisan sa 1 - 3 (preferirano 1 - 2) supstituenta izabrana od (1) cijano grupe, (2) C1-6alkil grupe (na primer, metil) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atom fluora), (3) 3- do 14-člane alifatične heterociklo-oksi grupe (na primer, oksetaniloksi), (4) amino grupe opciono mono- ili disupstituisane sa supstituentom(ima) izabranim od (a) C1-6alkil grupe (na primer, n-propil) opciono supstituisane sa 1 do 3 hidroksi grupe i (b) 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 C1-6alkil grupe (na primer, metil) (3- do 14-člana alifatična heterociklična grupa takođe uključuje grupe koje imaju biciklo strukturu prstena, premoštenu strukturu prstena, ili spiro strukturu prstena; na primer, oksetanil), (5) 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) atoma halogena (na primer, atom fluora), (b) hidroksi grupe i (c) C1-6alkil grupe (na primer, metil) opciono supstituisane sa 1 do 3 hidroksi grupe (3- do 14-člana alifatična heterociklična grupa takođe uključuje grupe koje imaju biciklo strukturu prstena, premoštenu strukturu prstena, ili spiro strukturu prstena; na primer, azetidinil, azepanil, oksazaspiro[3.4]oktil) i (6) 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe (na primer, tienil, pirazolil, piridil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) cijano grupe, (b) atoma halogena (na primer, atom hlora), (c) C1-6alkil grupe (na primer, metil) i (d) C1-6alkilsulfonil grupe (na primer, metilsulfonil).
[0126] U jednom preferiranom ostvarenju ovog pronalaska, prsten C ima supstituent različit od atoma halogena najmanje na para-položaju u odnosu na položaj vezivanja grupe: -NH-prsten B-N(C(=O)R<1>)-prsten A. Kao takav supstituent, mogu da se navedu prethodno pomenuti poželjni supstituenti (isključujući atom halogena) prstena C.
4
[0127] Preferirani primeri jedinjenje (I) uključuju naredna jedinjenja.
[Jedinjenje I-1]
[0128] Jedinjenje (I) gde je R<1>(1) C1-6alkil grupa (na primer, metil, etil, izopropil) opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od opciono supstituisane C6-14aril grupe (na primer, fenil), opciono supstituisane C6-14ariloksi grupe (na primer, fenoksi) i opciono supstituisane 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe (na primer, piridil), (2) C1-6alkoksi grupa (na primer, metoksi) opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od opciono supstituisane C6-14aril grupe (na primer, fenil) i opciono supstituisane 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe (na primer, piridil), (3) opciono supstituisana C6-14aril grupa (na primer, fenil), (4) 3- do 14-člana alifatična heterociklična grupa (na primer, azetidinil, tetrahidropiranil) opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od opciono supstituisane C6-14aril grupe (na primer, fenil) ili (5) -NR<2>R<3>grupa [R<2>je atom vodonika ili C1-6alkil grupa (na primer, metil, etil) opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od opciono supstituisane C6-14aril grupe (na primer, fenil), R<3>je (i) C1-6alkil grupa (na primer, metil, etil, neopentil) opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od opciono supstituisane C3-10cikloalkil grupe (na primer, ciklopropil, cikloheksil), opciono supstituisane C6-14aril grupe (na primer, fenil), opciono supstituisane 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe (na primer, tetrahidropiranil) i opciono supstituisane 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe (na primer, furil, tienil, tiazolil, piridil, pirimidinil) ili (ii) opciono supstituisana C6-14aril grupa (na primer, fenil)];
prsten A je C6-14aromatični ugljovodonični prsten (na primer, benzen prsten) ili 5- do 14-člani aromatični heterociklus (na primer, piridin prsten, pirimidin prsten, piridazin prsten, pirazin prsten, indazol prsten, pirazolopiridin prsten), od kojih je svaki opciono dalje supstituisan sa 1 - 5 (preferirano 1 - 3, još poželjnije 1 - 2) supstituenta izabrana od (1) atoma halogena (na primer, atom fluora, atom hlora, atom broma), (2) cijano grupe, (3) hidroksi grupe, (4) opciono supstituisane C1-6alkil grupe (na primer, metil, etil), (5) opciono supstituisane C2-6alkenil grupe (na primer, etenil, 2- propenil), (6) opciono supstituisane C6-14aril grupe (na primer, fenil), (7) opciono supstituisane C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi), (8) opciono supstituisane amino grupe, (9) karboksi grupe, (10) opciono supstituisane karbamoil grupe, (11) opciono supstituisane 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe (3- do 14-člana
4
alifatična heterociklična grupa takođe uključuje grupu koja ima spiro strukturu prstena; na primer, piperazinil, piperidinil, morfolinil, dihidropiranil, tetrahidropiridil, pirolidinil, tiomorfolinil, tetrahidropirazolopiridil, oksazaspiro[3.5]nonil) i (12) opciono supstituisane 5-do 14-člane aromatične heterociklične grupe (na primer, tienil, pirazolil, imidazolil, tiazolil, furil, oksazolil, piridil, pirimidinil, pirazinil);
prsten B je cikloheksan prsten koji dalje nije supstituisan; i
prsten C je piridin prsten (odnosno, X je CH) ili pirimidin prsten (odnosno, X je N), od kojih je svaki opciono dalje supstituisan sa 1 - 3 (preferirano 1 - 2) supstituenta izabrana od (1) atoma halogena (na primer, atom fluora, atom hlora), (2) cijano grupe, (3) opciono supstituisane C1-6alkil grupe (na primer, metil), (4) opciono supstituisane C6-14aril grupe (na primer, fenil), (5) opciono supstituisane C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi), (6) opciono supstituisane C6-14ariloksi grupe (na primer, fenoksi), (7) opciono supstituisane 3- do 14-člane alifatične heterociklo-oksi grupe (na primer, oksetaniloksi), (8) opciono supstituisane amino grupe, (9) opciono supstituisane karbamoil grupe, (10) opciono supstituisane 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe (3- do 14-člana alifatična heterociklična grupa takođe uključuje grupe koje imaju biciklo strukturu prstena, premoštenu strukturu prstena, ili spiro strukturu prstena; na primer, azetidinil, piperazinil, piperidinil, morfolinil, azepanil, tiazepanil, pirolidinil, oksazepanil, diazepanil, tiomorfolinil, imidazolidinil, dihidroimidazopirazinil, dihidrotiazolopiridil, dihidrotriazolopirazinil, dihidrobenzimidazolil, dihidronaftiridil, dihidrohinazolil, dihidropiridoksazinil, dihidrondolil, dihidrotriazolopirazinil, oksazolidinil, dihidropirolopiridil, tiadianil, heksahidropirolopirolil, oktahidropirolopiridil, azabiciklo[3.2.1]oktil, azabiciklo[3.1.0]heksil, oksazaspiro[3.5]nonil, diazaspiro[4.5]decil, diazaspiro[3.5]nonil, oksazaspiro[5.5]undecil, oksazaspiro[4.5]decil, diazaspiro[4.4]nonil, diazaspiro[3.4]oktil, azaspiro[2.4]heptil, oksazaspiro[3.4]oktil, tiazaspiro[4.5]decil, oksazaspiro[4.4]nonil, oksazaspiro[3.3]heptil, dioksazaspiro[3.5]nonil, oksadiazaspiro[4.5]decenil, oksadiazaspiro[4.6]undecenil, oksadiazaspiro[3.4]oktil, oksadiaza- spiro[4.4]nonenil, oksadiazaspiro[3.4]oktenil) i (11) opciono supstituisane 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe (na primer, tienil, pirazolil, imidazolil, tiazolil, oksazolil, piridil, pirimidinil, piridazinil, indazolil, indolil, pirazolopiridil, benzoksazolil, benzotiazolil, benzimidazolil, imidazopiridil, benzoksadiazolil).
[Jedinjenje I-2]
[0129] Jedinjenje (I) gde je R<1>(1) C1-6alkil grupa (na primer, metil, etil, izopropil) opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od C6-14aril grupe (na primer, fenil) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atom hlora), C6-14ariloksi grupe (na primer, fenoksi) i 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe (na primer, piridil), (2) C1-6alkoksi grupa (na primer, metoksi) opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od C6-14aril grupe (na primer, fenil) i 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe (na primer, piridil), (3) C6-14aril grupa (na primer, fenil), (4) 3- do 14-člana alifatična heterociklična grupa (na primer, azetidinil, tetrahidropiranil) opciono supstituisana sa 1 do 3 C6-14aril grupe (na primer, fenil) ili (5) -NR<2>R<3>grupa [R<2>je atom vodonika ili C1-6alkil grupa (na primer, metil, etil) opciono supstituisana sa 1 do 3 C6-14aril grupe (na primer, fenil), R<3>je (i) C1-6alkil grupa (na primer, metil, etil, neopentil) opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) C3-10cikloalkil grupe (na primer, ciklopropil, cikloheksil), (b) C6-14aril grupe (na primer, fenil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena (na primer, atom fluora), cijano grupe, C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi), C1-6alkilsulfonil grupe (na primer, metilsulfonil) i C1-6alkilsulfonilamino grupe (na primer, metilsulfonilamino), (c) 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe (na primer, tetrahidropiranil) i (d) 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe (na primer, furil, tienil, tiazolil, piridil, pirimidinil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od C1-6alkil grupe (na primer, metil) i C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi) ili (ii) C6-14aril grupa (na primer, fenil)];
prsten A je C6-14aromatični ugljovodonični prsten (na primer, benzen prsten) ili 5- do 14-člani aromatični heterociklus (na primer, piridin prsten, pirimidin prsten, piridazin prsten, pirazin prsten, indazol prsten, pirazolopiridin prsten), od kojih je svaki opciono dalje supstituisan sa 1 - 5 (preferirano 1 - 3, još poželjnije 1 - 2) supstituenta izabrana od (1) atoma halogena (na primer, atom fluora, atom hlora, atom broma), (2) cijano grupe, (3) hidroksi grupe, (4) C1-6alkil grupe (na primer, metil, etil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) atoma halogena (na primer, atom fluora), (b) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi) i (c) 3-do 14-člane alifatične heterociklične grupe (na primer, piperazinil, piperidinil, morfolinil) opciono supstituisane sa 1 do 3 C1-6alkil grupe (na primer, metil), (5) C2-6alkenil grupe (na primer, etenil, 2-propenil), (6) C6-14aril grupe (na primer, fenil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) atoma halogena (na primer, atom fluora), (b) cijano grupe, (c) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi) i (d) karbamoil grupe, (7) C1-6alkoksi grupe (na
1
primer, metoksi), (8) amino grupe opciono mono- ili di-supstituisane sa supstituentom(ima) izabranim od (a) C1-6alkil grupe (na primer, etil) opciono supstituisane sa 1 do 3 C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi), (b) C6-14aril grupe (na primer, fenil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od cijano grupe i C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi) i (c) 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe (na primer, pirazolil, piridil) opciono supstituisane sa 1 do 3 C1-6alkil grupe (na primer, metil), (9) karboksi grupe, (10) karbamoil grupe opciono mono- ili di-supstituisane sa C1-6alkil grupom (na primer, metil), (11) 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) okso grupe, (b) cijano grupe, (c) C1-6alkil grupe (na primer, metil), (d) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi), (e) C1-6alkil-karbonil grupe (na primer, metilkarbonil), (f) karbamoil grupe, (g) mono- ili di-C1-6alkilamino grupe (na primer, dimetilamino) i (h) C1-6alkilsulfonil grupe (na primer, metilsulfonil) (3- do 14-člana alifatična heterociklična grupa takođe uključuje grupu koja ima spiro strukturu prstena; na primer, piperazinil, piperidinil, morfolinil, dihidropiranil, tetrahidropiridil, pirolidinil, tiomorfolinil, tetrahidropirazolopiridil, oksazaspiro[3.5]nonil) i (12) 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe (na primer, tienil, pirazolil, imidazolil, tiazolil, furil, oksazolil, piridil, pirimidinil, pirazinil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) okso grupe, (b) C1-6alkil grupe (na primer, metil, etil, izopropil, izobutil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od hidroksi grupe, C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi), karbamoil grupe, 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe (na primer, morfolinil) i 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe (na primer, piridil), (c) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi), (d) amino grupe, (e) karboksi grupe, (f) C1-6alkoksi-karbonil grupe (na primer, metoksikarbonil, etoksikarbonil), (g) karbamoil grupe i (h) 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe (na primer, tetrahidropiranil);
prsten B je cikloheksan prsten koji dalje nije supstituisan; i
prsten C je piridin prsten (odnosno, X je CH) ili pirimidin prsten (odnosno, X je N), od kojih je svaki opciono dalje supstituisan sa 1 - 3 (preferirano 1 - 2) supstituenta izabrana od (1) atoma halogena (na primer, atom fluora, atom hlora), (2) cijano grupe, (3) C1-6alkil grupe (na primer, metil) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atom fluora), (4) C6-
14aril grupe (na primer, fenil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) atoma halogena (na primer, atom fluora, atom hlora), (b) cijano grupe, (c) C1-6alkil grupe (na primer, metil) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atom fluora), (d) C1-
6alkoksi grupe (na primer, metoksi) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na
2
primer, atom fluora), (e) mono- ili di-C1-6alkilamino grupe (na primer, dimetilamino), (f) C1-6alkil-karbonilamino grupe (na primer, acetilamino), (g) C1-6alkil-karbonil grupe (na primer, metilkarbonil), (h) karbamoil grupe, (i) sulfamoil grupe i (j) 3- do 14-člane alifatične heterociklo-sulfonil grupe (na primer, morfolinilsulfonil), (5) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) atoma halogena (na primer, atom fluora) i (b) 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe (na primer, oksazolil) opciono supstituisane sa 1 do 3 C1-6alkil grupe (na primer, terc-butil), (6) C6-14ariloksi grupe (na primer, fenoksi) opciono supstituisane sa 1 do 3 C1-6alkilsulfonil grupe (na primer, metilsulfonil, izopropilsulfonil), (7) 3- do 14-člane alifatične heterociklo-oksi grupe (na primer, oksetaniloksi), (8) amino grupe opciono mono- ili di-supstituisane sa supstituent(ima) izabranim od (a) C1-6alkil grupe (na primer, metil, etil, n-propil, izopropil, nbutil, izobutil, terc-butil, neopentil, 1,2-dimetilpropil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (i) atoma halogena (na primer, atom fluora), (ii) hidroksi grupe, (iii) cijano grupe, (iv) C3-10cikloalkil grupe (na primer, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil) opciono supstituisane sa 1 do 3 hidroksi grupe, (v) C6-14aril grupe (na primer, fenil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od C1-6alkilsulfonil grupe (na primer, metilsulfonil) i sulfamoil grupe, (vi) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi, etoksi) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atom fluora), (vii) mono- ili di-C1-
6alkilamino grupe (na primer, dimetilamino), (viii) C1-6alkil-karbonilamino grupe (na primer, acetilamino), (ix) karbamoil grupe, (x) C1-6alkilsulfonil grupe (na primer, metilsulfonil), (xi) 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe (na primer, oksetanil, tietanil, morfolinil, pirolidinil, tetrahidrofuril, tetrahidropiranil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od okso grupe i C1-6alkil grupe (na primer, metil) i (xii) 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe (na primer, tienil, furil, pirazolil, imidazolil, tiazolil, oksazolil, tetrazolil, piridil, pirimidinil, piridazinil, pirazinil, oksadiazolil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od C1-6alkil grupe (na primer, metil, terc-butil), C3-10cikloalkil grupe (na primer, ciklopropil) i (C1-6alkil) (C1-6alkilsulfonil) amino grupe (na primer, N-metilsulfonil-N-metilamino), (b) C3-10cikloalkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena (na primer, atom fluora), hidroksi grupe, C1-6alkil grupe (na primer, metil) opciono supstituisane sa 1 do 3 hidroksi grupe i C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atom fluora) (C3-10cikloalkil grupa takođe uključuje grupu koja ima spiro strukturu prstena; na primer, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, adamantil, spiro-[2.2]pentil), (c) C6-14aril grupe (na primer, fenil) opciono supstituisane sa 1 do 3 C1-6alkilsulfonil grupe (na primer, metilsulfonil, izopropilsulfonil), (d) C3-10cikloalkilkarbonil grupe (na primer, ciklopropilkarbonil), (e) 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od okso grupe, hidroksi grupe i C1-6alkil grupe (na primer, metil) (3- do 14-člana alifatična heterociklična grupa takođe uključuje grupe koje imaju biciklo strukturu prstena, premoštenu strukturu prstena, ili spiro strukturu prstena; na primer, oksetanil, tietanil, pirolidinil, tetrahidrotienil, tetrahidrotiopiranil, tetrahidrofuril, dihidroindolil, tetrahidropiranil, oksabiciklo[2.2.1]heptil, azaspiro[2.4]heptil, oksabiciklo[4.2.0]oktil) i (f) 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe (na primer, pirazolil), (9) karbamoil grupe, (10) 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) okso grupe, (b) atoma halogena (na primer, atom fluora), (c) hidroksi grupe, (d) cijano grupe, (e) C1-6alkil grupe (na primer, metil, etil, izopropil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena (na primer, atom fluora), hidroksi grupe i C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi), (f) C3-10cikloalkil grupe (na primer, ciklopropil), (g) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atom fluora), (h) C1-6alkil-karbonil grupe (na primer, metilkarbonil), (i) karbamoil grupe, (j) C1-6alkilsulfonil grupe (na primer, metilsulfonil, etilsulfonil), (k) (C1-6alkil) (C1-6alkil-karbonil) amino grupe (na primer, N-acetil-N-etilamino), (l) dimetil (oksid)-λ<6>-sulfanilidenamino grupe i (m) metilimino grupe (3-do 14-člana alifatična heterociklična grupa takođe uključuje grupe koje imaju biciklo strukturu prstena, premoštenu strukturu prstena, ili spiro strukturu prstena; na primer, azetidinil, piperazinil, piperidinil, morfolinil, azepanil, tiazepanil, pirolidinil, oksazepanil, diazepanil, tiomorfolinil, imidazolidinil, dihidroimidazopirazinil, dihidrotiazolopiridil, dihidrotriazolopirazinil, dihidrobenzimidazolil, dihidronaftiridil, dihidrohinazolil, dihidropiridoksazinil, dihidrondolil, dihidrotriazolopirazinil, oksazolidinil, dihidropirolopiridil, tiadianil, heksahidropirolopirolil, oktahidropirolopiridil, azabiciklo[3.2.1]oktil, azabiciklo[3.1.0]heksil, oksazaspiro[3.5]nonil, diazaspiro[4.5]decil, diaza- spiro[3.5]nonil, oksazaspiro[5.5]undecil, oksazaspiro[4.5]decil, diazaspiro[4.4]nonil, diazaspiro[3.4]oktil, aza- spiro[2.4]heptil, oksazaspiro[3.4]oktil, tiazaspiro[4.5]decil, oksazaspiro[4.4]nonil, oksazaspiro[3.3]heptil, dioksazaspiro[3.5]nonil, oksadiazaspiro[4.5]decenil, oksadiazaspiro[4.6]undecenil, oksadiazaspiro[3.4]oktil, oksadiazaspiro[4.4]nonenil, oksadiazaspiro[3.4]oktenil) i (11) 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe (na primer, tienil, pirazolil, imidazolil, tiazolil, oksazolil, piridil,
4
pirimidinil, piridazinil, indazolil, indolil, pirazolopiridil, benzoksazolil, benzotiazolil, benzimidazolil, imidazopiridil, benzoksadiazolil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) okso grupe, (b) hidroksi grupe, (c) cijano grupe, (d) atoma halogena (na primer, atom hlora), (e) C1-6alkil grupe (na primer, metil, etil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od hidroksi grupe, atoma halogena (na primer, atom fluora), C3-10cikloalkil grupe (na primer, ciklopropil), C6-14aril grupe (na primer, fenil), C1-6alkoksikarbonil grupe (na primer, etoksikarbonil) i karbamoil grupe, (f) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi), (g) C1-6alkoksi-karbonil grupe (na primer, metoksikarbonil), (h) C1-6alkilsulfonil grupe (na primer, metilsulfonil) i (i) 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe (na primer, tetrahidropiranil).
[Jedinjenje I-3]
[0130] Jedinjenje (I) gde je R<1>(1) C1-6alkil grupa (na primer, metil, etil) opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od C6-14aril grupe (na primer, fenil), C6-14ariloksi grupe (na primer, fenoksi) i 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe (na primer, piridil), (2) C1-6alkoksi grupa (na primer, metoksi) opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od C6-14aril grupe (na primer, fenil) i 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe (na primer, piridil), ili (3) -NR<2>R<3>grupa [R<2>je atom vodonika, R<3>je C1-6alkil grupa (na primer, metil) opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) C6-
14aril grupe (na primer, fenil) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atom fluora) i (b) 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe (na primer, piridil]);
prsten A je C6-14aromatični ugljovodonični prsten (na primer, benzen prsten) ili 5- do 14-člani aromatični heterociklus (na primer, piridin prsten, pirimidin prsten, piridazin prsten, pirazin prsten), od kojih je svaki opciono dalje supstituisan sa 1 - 5 (preferirano 1 - 3, još poželjnije 1 - 2) supstituenta izabrana od (a) okso grupe, (b) C1-6alkil grupe (na primer, metil) i (c) 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe (na primer, pirazolil, piridil, pirimidinil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi); prsten B je cikloheksan prsten koji dalje nije supstituisan; i
prsten C je pirimidin prsten (odnosno, X je N) opciono dalje supstituisan sa 1 - 3 (preferirano 1 - 2) supstituenta izabrana od (1) cijano grupe, (2) C1-6alkil grupe (na primer, metil) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atom fluora), (3) 3- do 14-člane alifatične heterociklo-oksi grupe (na primer, oksetaniloksi), (4) amino grupe opciono mono- ili disupstituisane sa supstituentom(ima) izabranim od (a) C1-6alkil grupe (na primer, n-propil) opciono supstituisane sa 1 do 3 hidroksi grupe i (b) 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 C1-6alkil grupe (na primer, metil) (3- do 14-člana alifatična heterociklična grupa takođe uključuje grupe koje imaju biciklo strukturu prstena, premoštenu strukturu prstena, ili spiro strukturu prstena; na primer, oksetanil), (5) 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) atoma halogena (na primer, atom fluora), (b) hidroksi grupe i (c) C1-6alkil grupe (na primer, metil) opciono supstituisane sa 1 do 3 hidroksi grupe (3- do 14-člana alifatična heterociklična grupa takođe uključuje grupe koje imaju biciklo strukturu prstena, premoštenu strukturu prstena, ili spiro strukturu prstena; na primer, azetidinil, azepanil, oksazaspiro[3.4]oktil) i (6) 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe (na primer, tienil, pirazolil, piridil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) cijano grupe, (b) atoma halogena (na primer, atom hlora), (c) C1-6alkil grupe (na primer, metil) i (d) C1-6alkilsulfonil grupe (na primer, metilsulfonil).
[Jedinjenje I-4]
[0131] Jedinjenje (I) gde je R<1>(1) C1-6alkil grupa (na primer, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil) opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena (na primer, atom fluora), opciono supstituisane C3-10cikloalkil grupe (na primer, ciklopropil), opciono supstituisane C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi, etoksi), opciono supstituisane C6-14aril grupe (na primer, fenil) i opciono supstituisane C6-14ariloksi grupe (na primer, fenoksi), (2) C1-6alkoksi grupa (na primer, metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, izobutoksi) opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena (na primer, atom fluora), hidroksi grupe, opciono supstituisane C3-10cikloalkil grupe (na primer, ciklopropil), opciono supstituisane C6-14aril grupe (na primer, fenil), opciono supstituisane C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi), opciono supstituisane amino grupe, opciono supstituisane 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe (na primer, azetidinil, morfolinil) i opciono supstituisane 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe (na primer, piridil), (3) opciono supstituisana C6-14aril grupa (na primer, fenil), (4) 3- do 14-člana alifatična heterociklične grupa (na primer, azetidinil, pirolidinil, tetrahidropiranil) opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena (na primer, atom fluora), hidroksi grupe, opciono supstituisane C1-6alkil grupe (na primer, metil), opciono supstituisane C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi) i opciono supstituisane C6-14aril grupe (na primer, fenil) ili (5)-NR<2>R<3>grupa [R<2>je atom vodonika ili C1-6alkil grupa (na primer, metil, etil) opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od opciono supstituisane C6-14aril grupe (na primer, fenil) i R<3>je (i) C1-6alkil grupa (na primer, metil, etil, propil, izopropil, izobutil, neopentil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena (na primer, atom fluora), hidroksi grupe, opciono supstituisane C3-10cikloalkil grupe (na primer, ciklopropil, cikloheksil), opciono supstituisane C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi), opciono supstituisane C6-14aril grupe (na primer, fenil), opciono supstituisane amino grupe, opciono supstituisane 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe (na primer, oksetanil, tetrahidropiranil) i opciono supstituisane 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe (na primer, furil, tienil, tiazolil, piridil, pirimidinil), (ii) opciono supstituisana C3-10cikloalkil grupa (na primer, ciklopropil, ciklobutil) ili (iii) opciono supstituisana C6-14aril grupa (na primer, fenil)];
prsten A je C6-14aromatični ugljovodonični prsten (na primer, benzen prsten) ili 5- do 14-člani aromatični heterociklus (na primer, pirazol prsten, piridin prsten, pirimidin prsten, piridazin prsten, pirazin prsten, indazol prsten, pirazolopiridin prsten), od kojih je svaki opciono dalje supstituisan sa 1 - 5 (preferirano 1 - 3, još poželjnije 1 - 2) supstituenta izabrana od
(1) atoma halogena (na primer, atom fluora, atom hlora, brom atom), (2) cijano grupe, (3) hidroksi grupe, (4) opciono supstituisane C1-6alkil grupe (na primer, metil, etil), (5) opciono supstituisane C2-6alkenil grupe (na primer, etenil, 2-propenil), (6) opciono supstituisane C6-14aril grupe (na primer, fenil), (7) opciono supstituisane C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi, etoksi), (8) opciono supstituisane amino grupe, (9) karboksi grupe, (10) opciono supstituisane karbamoil grupe, (11) opciono supstituisane 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe (3-do 14-člana alifatična heterociklična grupa takođe uključuje grupu koja ima spiro strukturu prstena; na primer, piperazinil, piperidinil, morfolinil, dihidropiranil, tetrahidropiridil, pirolidinil, tiomorfolinil, tetrahidropirazolopiridil, oksazaspiro[3.5]nonil) i (12) opciono supstituisane 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe (na primer, tienil, pirazolil, imidazolil, tiazolil, furil, oksazolil, piridil, pirimidinil, pirazinil);
prsten B je cikloheksan prsten koji dalje nije supstituisan; i
prsten C je piridin prsten (odnosno, X je CH) ili pirimidin prsten (odnosno, X je N), od kojih je svaki opciono dalje supstituisan sa 1 - 3 (preferirano 1 - 2) supstituenta izabrana od (1) atoma halogena (na primer, atom fluora, atom hlora), (2) cijano grupe, (3) opciono supstituisane C1-6alkil grupe (na primer, metil), (4) opciono supstituisane C6-14aril grupe (na primer, fenil), (5) opciono supstituisane C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi), (6) opciono supstituisane C6-14ariloksi grupe (na primer, fenoksi), (7) opciono supstituisane 3- do 14-člane alifatične heterociklo-oksi grupe (na primer, oksetaniloksi), (8) opciono supstituisane amino grupe, (9) opciono supstituisane karbamoil grupe, (10) opciono supstituisane 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe (3- do 14-člana alifatična heterociklična grupa takođe uključuje grupe koje imaju biciklo strukturu prstena, premoštenu strukturu prstena, ili spiro strukturu prstena; na primer, azetidinil, piperazinil, piperidinil, morfolinil, azepanil, tiazepanil, pirolidinil, oksazepanil, diazepanil, tiomorfolinil, imidazolidinil, dihidropiranil, dihidroimidazopirazinil, dihidrotiazolopiridil, dihidrotriazolopirazinil, dihidrobenzimidazolil, dihidronaftiridil, dihidrohinazolil, dihidropiridoksazinil, dihidroindolil, dihidrotriazolopirazinil, oksazolidinil, dihidropirolopiridil, tiadianil, tetrahidronaftiridinil, tetrahidroimidazopirazinil, heksahidropirolopirolil, oktahidropirolopiridil, azabiciklo[3.2.1]oktil, azabiciklo[3.1.0]heksil, oksazaspiro[3.5]nonil, diazaspiro[4.5]decil, diazaspiro[3.5]nonil, oksazaspiro[5.5]undecil, oksazaspiro[4.5]decil, diazaspiro[4.4]nonil, diazaspiro[3.4]oktil, azaspiro[2.4]heptil, oksazaspiro[3.4]oktil, tiazaspiro[4.5]decil, oksazaspiro[4.4]nonil, oksazaspiro[3.3]heptil, dioksazaspiro[3.5]nonil, oksadiazaspiro[4.5]decenil, oksadiazaspiro[4.6]undecenil, oksadiazaspiro[3.4]oktil, oksadiazaspiro[4.4]nonenil, oksadiazaspiro[3.4]oktenil) i (11) opciono supstituisane 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe (na primer, tienil, pirazolil, imidazolil, triazolil, tiazolil, oksazolil, piridil, pirimidinil, piridazinil, indazolil, indolil, pirazolopiridil, benzoksazolil, benzotiazolil, benzimidazolil, imidazopiridil, benzoksadiazolil).
[Jedinjenje I-5]
[0132] Jedinjenje (I) gde je R<1>(1) C1-6alkil grupa (na primer, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil) opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena (na primer, atom fluora), C3-10cikloalkil grupe (na primer, ciklopropil), C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi, etoksi) i C6-14ariloksi grupe (na primer, fenoksi), (2) C1-6alkoksi grupa (na primer, metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, izobutoksi) opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) atoma halogena (na primer, atom fluora), (b) hidroksi grupe, (c) C3-10cikloalkil grupe (na primer, ciklopropil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena (na primer, atom fluora) i amino grupe, (d) C6-14aril grupe (na primer, fenil), (e) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi), (f) amino grupe opciono mono- ili di-supstituisane sa C1-6alkil grupom (na primer, metil), (g) 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe (na primer, azetidinil, morfolinil) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atom fluora) i (h) 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe (na primer, piridil), (3) 3- do 14-člana alifatična heterociklična grupa (na primer, azetidinil, pirolidinil, tetrahidropiranil) opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena (na primer, atom fluora), hidroksi grupe, C1-6alkil grupe (na primer, metil), C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi) i C6-14aril grupe (na primer, fenil) ili (4) -NR<2>R<3>grupa [R<2>je atom vodonika ili C1-6alkil grupa (na primer, metil, etil), i R<3>je (i) C1-6alkil grupa (na primer, metil, etil, propil, izopropil, izobutil, neopentil) opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) atoma halogena (na primer, atom fluora), (b) hidroksi grupe, (c) C3-10cikloalkil grupe (na primer, ciklopropil, cikloheksil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena (na primer, atom fluora) i amino grupe, (d) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi), (e) C6-14aril grupe (na primer, fenil) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atom fluora), (f) amino grupe opciono mono- ili disupstituisane sa C1-6alkil grupom (na primer, metil), (g) 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe (na primer, oksetanil, tetrahidropiranil) i (h) 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe (na primer, furil, tienil, tiazolil, piridil, pirimidinil) ili (ii) C3-10cikloalkil grupa (na primer, ciklopropil, ciklobutil) opciono supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atom fluora)];
prsten A je C6-14aromatični ugljovodonični prsten (na primer, benzen prsten) ili 5- do 14-člani aromatični heterociklus (na primer, pirazol prsten, piridin prsten, pirimidin prsten, piridazin prsten, pirazin prsten, indazol prsten, pirazolopiridin prsten), od kojih je svaki opciono dalje supstituisan sa 1 - 5 (preferirano 1 - 3, još poželjnije 1 - 2) supstituenta izabrana od (1) atoma halogena (na primer, atom fluora, atom hlora, atom broma), (2) C1-6alkil grupe (na primer, metil, etil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) atoma halogena (na primer, atom fluora) i (b) C3-10cikloalkil grupe (na primer, ciklopropil), (3) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi, etoksi) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) atoma halogena (na primer, atom fluora), (b) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi) i (c) karbamoil grupe opciono mono- ili di-supstituisane sa C1-6alkil grupom (na primer, metil), (4) karbamoil grupe opciono mono- ili di-supstituisane sa C1-6alkil grupom (na primer, metil, etil) opciono supstituisane sa C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi), (5) 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe (3- do 14-člana alifatična heterociklična grupa takođe uključuje grupu koja ima spiro strukturu prstena; na primer, piperazinil, piperidinil, morfolinil, dihidropiranil, tetrahidropiridil, pirolidinil, tiomorfolinil, tetrahidropirazolopiridil, oksazaspiro[3.5]nonil) i (6) 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe (na primer, tienil, pirazolil, imidazolil, tiazolil, furil, oksazolil, piridil, pirimidinil, pirazinil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) okso grupe, (b) C1-6alkil grupe (na primer, metil, etil, izopropil, izobutil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena (na primer, atom fluora), C3-10cikloalkil grupe (na primer, ciklopropil) i 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe (na primer, morfolinil), (c) C3-10cikloalkil grupe (na primer, ciklopropil), (d) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi), (e) amino grupe, (f) karboksi grupe, (g) C1-6alkoksi-karbonil grupe (na primer, metoksikarbonil, etoksikarbonil) i (h) 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe (na primer, tetrahidropiranil);
prsten B je cikloheksan prsten koji dalje nije supstituisan; i
prsten C je pirimidin prsten (odnosno, X je N) opciono dalje supstituisan sa 1 - 3 (preferirano 1 - 2) supstituenta izabrana od (1) atoma halogena (na primer, atom fluora, atom hlora), (2) cijano grupe, (3) C1-6alkil grupe (na primer, metil) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atom fluora), (4) C6-14aril grupe (na primer, fenil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) atoma halogena (na primer, atom fluora, atom hlora), (b) cijano grupe, (c) C1-6alkil grupe (na primer, metil) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atom fluora), (d) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atom fluora), (e) mono- ili di-C1-6alkilamino grupe (na primer, dimetilamino), (f) C1-6alkil-karbonilamino grupe (na primer, acetilamino), (g) C1-6alkil-karbonil grupe (na primer, metilkarbonil), (h) karbamoil grupe, (i) sulfamoil grupe i (j) 3- do 14-člane alifatični heterociklo-sulfonil grupe (na primer, morfolinilsulfonil), (5) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) atoma halogena (na primer, atom fluora), (b) 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe (na primer, oksetanil) i (c) 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe (na primer, oksazolil) opciono supstituisane sa 1 do 3 C1-6alkil grupe (na primer, terc-butil), (6) C6-14ariloksi grupe (na primer, fenoksi) opciono supstituisane sa 1 do 3 C1-6alkilsulfonil grupe (na primer, metilsulfonil, izopropilsulfonil), (7) 3- do 14-člane alifatične heterociklo-oksi grupe (na primer, oksetaniloksi) opciono supstituisane sa 1 do 3 C1-6alkil grupe (na primer, metil), (8) amino grupe opciono mono- ili di-supstituisane sa supstituentom(ima) izabranim od (a) C1-6alkil grupe (na primer, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, terc-butil, neopentil, 1,2-dimetilpropil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (i) atoma halogena (na primer, atom fluora), (ii) hidroksi grupe, (iii) cijano grupe, (iv) C3-10cikloalkil grupe (na primer, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil) opciono supstituisane sa 1 do 3 hidroksi grupe, (v) C6-14aril grupe (na primer, fenil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od C1-6alkilsulfonil grupe (na primer, metilsulfonil) i sulfamoil grupe, (vi) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi, etoksi) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atom fluora), (vii) mono- ili di-C1-
6alkilamino grupe (na primer, dimetilamino), (viii) C1-6alkil-karbonilamino grupe (na primer, acetilamino), (ix) karbamoil grupe, (x) C1-6alkilsulfonil grupe (na primer, metilsulfonil), (xi) 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe (na primer, oksetanil, tietanil, morfolinil, pirolidinil, tetrahidrofuril, tetrahidropiranil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od okso grupe i C1-6alkil grupe (na primer, metil) i (xii) 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe (na primer, tienil, furil, pirazolil, imidazolil, tiazolil, oksazolil, tetrazolil, piridil, pirimidinil, piridazinil, pirazinil, oksadiazolil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od C1-6alkil grupe (na primer, metil, terc-butil), C3-10cikloalkil grupe (na primer, ciklopropil) i (C1-6alkil) (C1-6alkilsulfonil) amino grupe (na primer, N-metilsulfonil-N-metilamino), (b) C3-10cikloalkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena (na primer, atom fluora), hidroksi grupe, C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 hidroksi grupe (na primer, metil) i C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atom fluora) (C3-10cikloalkil grupa takođe uključuje grupu koja ima spiro strukturu prstena; na primer, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, adamantil, spiro [2.2]pentil), (c) C6-14aril grupe (na primer, fenil) opciono supstituisane sa 1 do 3 C1-6alkilsulfonil grupe (na primer, metilsulfonil, izopropilsulfonil), (d) C3-10cikloalkilkarbonil grupe (na primer, ciklopropilkarbonil), (e) 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od okso grupe, hidroksi grupe i C1-6alkil grupe (na primer, metil) (3- do 14-člana alifatična heterociklična grupa takođe uključuje grupe koje imaju biciklo strukturu prstena, premoštenu strukturu prstena, ili spiro strukturu prstena; na primer, oksetanil, tietanil, pirolidinil, tetrahidrotienil, tetrahidrotiopiranil, tetrahidrofuril, dihidroindolil, tetrahidropiranil, oksabiciklo[2.2.1]heptil, azaspiro[2.4]heptil, oksabiciklo[4.2.0]oktil) i (f) 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe (na primer, pirazolil), (9) karbamoil grupe, (10) 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe opciono
1
supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) okso grupe, (b) atoma halogena (na primer, atom fluora), (c) hidroksi grupe, (d) cijano grupe, (e) C1-6alkil grupe (na primer, metil, etil, izopropil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena (na primer, atom fluora), hidroksi grupe i C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi), (f) C3-10cikloalkil grupe (na primer, ciklopropil), (g) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atom fluora), (h) C1-6alkil-karbonil grupe (na primer, metilkarbonil), (i) karbamoil grupe, (j) C1-6alkilsulfonil grupe (na primer, metilsulfonil, etilsulfonil), (k) (C1-6alkil) (C1-6alkil-karbonil) amino grupe (na primer, N-acetil-N- etilamino), (l) dimetil(oksid)-λ<6>-sulfanilidenamino grupe i (m) metilimino grupe (3-do 14-člana alifatična heterociklična grupa takođe uključuje grupe koje imaju biciklo strukturu prstena, premoštenu strukturu prstena, ili spiro strukturu prstena; na primer, azetidinil, piperazinil, piperidinil, morfolinil, azepanil, tiazepanil, pirolidinil, oksazepanil, diazepanil, tiomorfolinil, imidazolidinil, dihidropiranil, dihidroimidazopirazinil, dihidrotiazolopiridil, dihidrotriazolopirazinil, dihidrobenzimidazolil, dihidronaftiridil, dihidrohinazolil, dihidropiridoksazinil, dihidroindolil, dihidrotriazolopirazinil, oksazolidinil, dihidropirolopiridil, tiadianil, tetrahidronaftiridinil, tetrahidroimidazopirazinil, heksahidropirolopirolil, oktahidropirolopiridil, azabiciklo[3.2.1]oktil, azabiciklo[3.1.0]heksil, oksazaspiro[3.5]nonil, diazaspiro[4.5]decil, diazaspiro[3.5]nonil, oksazaspiro[5.5]undecil, oksazaspiro[4.5]decil, diazaspiro[4.4]nonil, diazaspiro[3.4]oktil, azaspiro[2.4]heptil, oksazaspiro[3.4]oktil, tiazaspiro[4.5]decil, oksazaspiro[4.4]nonil, oksazaspiro[3.3]heptil, dioksazaspiro[3.5]nonil, oksadiazaspiro[4.5]decenil, oksadiazaspiro[4.6]undecenil, oksadiazaspiro[3.4]oktil, oksadiazaspiro[4.4]nonenil, oksadiazaspiro[3.4]oktenil) i (11) 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe (na primer, tienil, pirazolil, imidazolil, triazolil, tiazolil, oksazolil, piridil, pirimidinil, piridazinil, indazolil, indolil, pirazolopiridil, benzoksazolil, benzotiazolil, benzimidazolil, imidazopiridil, benzoksadiazolil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) okso grupe, (b) hidroksi grupe, (c) cijano grupe, (d) atoma halogena (na primer, atom fluora, atom hlora, atom broma), (e) C1-6alkil grupe (na primer, metil, etil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od hidroksi grupe, atoma halogena (na primer, atom fluora), C3-10cikloalkil grupe (na primer, ciklopropil), C6-14aril grupe (na primer, fenil), C1-6alkoksikarbonil grupe (na primer, etoksikarbonil) i karbamoil grupe, (f) C3-10cikloalkil grupe (na primer, ciklopropil), (g) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi), (h) C1-6alkoksi-karbonil grupe (na primer, metoksikarbonil), (i) C1-6alkilsulfonil grupe (na primer, metilsulfonil) i (j) 3- do 14-člane alifatične heterociklične
2
grupe (na primer, tetrahidropiranil).
[Jedinjenje I-6]
[0133] Jedinjenje (I) gde je R<1>(1) C1-6alkil grupa (na primer, metil, etil, propil) opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena (na primer, atom fluora), C1-6alkoksi grupe (na primer, etoksi) i C6-14ariloksi grupe (na primer, fenoksi), (2) C1-6alkoksi grupa (na primer, metoksi, etoksi, izobutoksi) opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) atoma halogena (na primer, atom fluora), (b) hidroksi grupe, (c) C6-14aril grupe (na primer, fenil), (d) amino grupe opciono mono- ili di-supstituisane sa C1-6alkil grupom (na primer, metil) i (e) 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe (na primer, piridil) ili (3) -NR<2>R<3>grupa [R<2>je atom vodonika, i R<3>je C1-6alkil grupa (na primer, metil, etil, propil, izobutil) opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) atoma halogena (na primer, atom fluora), (b) hidroksi grupe, (c) C3-10cikloalkil grupe (na primer, ciklopropil) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atom fluora), (d) C6-14aril grupe (na primer, fenil) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atom fluora) i (e) 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe (na primer, piridil)];
prsten A je C6-14aromatični ugljovodonični prsten (na primer, benzen prsten) ili 5- do 14-člani aromatični heterociklus (na primer, piridin prsten, pirimidin prsten, piridazin prsten, pirazin prsten), od kojih je svaki opciono dalje supstituisan sa 1 - 5 (preferirano 1 - 3, još poželjnije 1 - 2) supstituenta izabrana od (a) okso grupe, (b) C1-6alkil grupe (na primer, metil) i (c) 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe (na primer, pirazolil, piridil, pirimidinil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi); prsten B je cikloheksan prsten koji dalje nije supstituisan; i
prsten C je pirimidin prsten (odnosno, X je N) opciono dalje supstituisan sa 1 - 3 (preferirano 1 - 2) supstituenta izabrana od (1) cijano grupe, (2) C1-6alkil grupe (na primer, metil) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atom fluora), (3) 3- do 14-člane alifatične heterociklo-oksi grupe (na primer, oksetaniloksi), (4) amino grupe opciono mono- ili disupstituisane sa supstituentom(ima) izabranim od (a) C1-6alkil grupe (na primer, n-propil) opciono supstituisane sa 1 do 3 hidroksi grupe i (b) 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 C1-6alkil grupe (na primer, metil) (3- do 14-člana alifatična heterociklična grupa takođe uključuje grupe koje imaju biciklo strukturu prstena, premoštenu strukturu prstena, ili spiro strukturu prstena; na primer, oksetanil), (5) 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) atoma halogena (na primer, atom fluora), (b) hidroksi grupe i (c) C1-6alkil grupe (na primer, metil) opciono supstituisane sa 1 do 3 hidroksi grupe (3- do 14-člana alifatična heterociklična grupa takođe uključuje grupe koje imaju biciklo strukturu prstena, premoštenu strukturu prstena, ili spiro strukturu prstena; na primer, azetidinil, azepanil, oksazaspiro[3.4]oktil) i (6) 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe (na primer, tienil, pirazolil, piridil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) cijano grupe, (b) atoma halogena (na primer, atom hlora), (c) C1-6alkil grupe (na primer, metil) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, fluor atom) i (d) C1-6alkilsulfonil grupe (na primer, metilsulfonil).
[0134] Specifični primeri jedinjenja (I) uključuju, na primer, jedinjenja iz Primera 1 - 19, 21 -187, 191 - 483, 485 - 633 i 634 - 858.
[0135] Ovaj pronalazak takođe obuhvata naredna jedinjenja.
[0136] Jedinjenje predstavljeno formulom (I’):
Pri čemu
X je N;
R<1>je opciono supstituisana C1-6alkil grupa, opciono supstituisana C3-10cikloalkil grupa, opciono supstituisana C1-6alkoksi grupa, opciono supstituisana C3-10cikloalkiloksi grupa, opciono supstituisana C6-14aril grupa, opciono supstituisana heterociklična grupa, ili -NR<2>R<3>; R<2>je atom vodonika ili supstituent;
R<3>je atom vodonika ili supstituent;
prsten A je opciono dalje supstituisani aromatični prsten;
prsten B je opciono dalje supstituisani cikloheksan prsten; i
4
prsten C je opciono dalje supstituisani 6-člani aromatični heterociklus koji sadrži azot, ili njegova so (ponekad skraćeno označen kao "jedinjenje (I’)" u ovoj specifikaciji).
[0137] Preferirani primeri jedinjenja (I’) uključuju naredna jedinjenja.
[Jedinjenje I’-1]
[0138] Jedinjenje (I’) gde je X = N;
R<1>je (1) C1-6alkil grupa (na primer, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil) opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena (na primer, atom fluora), C3-10cikloalkil grupe (na primer, ciklopropil), C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi, etoksi) i C6-14ariloksi grupe (na primer, fenoksi), (2) C3-10cikloalkil grupa (na primer, ciklopropil), (3) C1-6alkoksi grupa (na primer, metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, izobutoksi) opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) atoma halogena (na primer, atom fluora), (b) hidroksi grupe, (c) C3-10cikloalkil grupe (na primer, ciklopropil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena (na primer, atom fluora) i amino grupe, (d) C6-
14aril grupe (na primer, fenil), (e) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi), (f) amino grupe opciono mono- ili di-supstituisane sa C1-6alkil grupom (na primer, metil), (g) 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe (na primer, azetidinil, morfolinil) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atom fluora) i (h) 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe (na primer, piridil), (4) C3-10cikloalkiloksi grupa (na primer, ciklopropiloksi, ciklobutiloksi) opciono supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atom fluora), (5) 3-do 14-člana alifatična heterociklična grupa (na primer, azetidinil, pirolidinil, tetrahidropiranil) opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena (na primer, atom fluora), hidroksi grupe, C1-6alkil grupe (na primer, metil), C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi) i C6-14aril grupe (na primer, fenil) ili (6) -NR<2>R<3>[R<2>je atom vodonika ili C1-6alkil grupa (na primer, metil, etil), i R<3>je (i) atom vodonika, (ii) C1-6alkil grupa (na primer, metil, etil, propil, izopropil, izobutil, neopentil) opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) atoma halogena (na primer, atom fluora), (b) hidroksi grupe, (c) C3-10cikloalkil grupe (na primer, ciklopropil, cikloheksil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena (na primer, atom fluora) i amino grupe, (d) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi), (e) C6-14aril grupe (na primer, fenil) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atom fluora), (f) amino grupe opciono mono- ili di-supstituisane sa C1-6alkil grupe (na primer, metil), (g) 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe (na primer, oksetanil, tetrahidropiranil) i (h) 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe (na primer, furil, tienil, tiazolil, piridil, pirimidinil) ili (iii) C3-10cikloalkil grupa (na primer, ciklopropil, ciklobutil) opciono supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atom fluora)];
prsten A je C6-14aromatični ugljovodonični prsten (na primer, benzen prsten) ili 5- do 14-člani aromatični heterociklus (na primer, pirazol prsten, piridin prsten, pirimidin prsten, piridazin prsten, pirazin prsten, indazol prsten, pirazolopiridin prsten), od kojih je svaki opciono dalje supstituisan sa 1 - 5 (preferirano 1 - 3, još poželjnije 1 - 2) supstituenta izabrana od
(1) atoma halogena (na primer, atom fluora, atom hlora, atom broma), (2) C1-6alkil grupe (na primer, metil, etil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) atoma halogena (na primer, atom fluora) i (b) C3-10cikloalkil grupe (na primer, ciklopropil), (3) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi, etoksi) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) atoma halogena (na primer, atom fluora), (b) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi) i (c) karbamoil grupe opciono mono- ili di-supstituisane sa C1-6alkil grupom (na primer, metil), (4) karbamoil grupe opciono mono- ili di-supstituisane sa C1-6alkil grupom (na primer, metil, etil) opciono supstituisane sa C1-6alkoksi grupom (na primer, metoksi), (5) 3-do 14-člane alifatične heterociklične grupe (3- do 14-člana alifatična heterociklična grupa takođe uključuje grupu koja ima spiro strukturu prstena; na primer, piperazinil, piperidinil, morfolinil, dihidropiranil, tetrahidropiridil, pirolidinil, tiomorfolinil, tetrahidropirazolopiridil, oksazaspiro[3.5]nonil) i (6) 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe (na primer, tienil, pirazolil, imidazolil, tiazolil, furil, oksazolil, piridil, pirimidinil, pirazinil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) okso grupe, (b) C1-6alkil grupe (na primer, metil, etil, izopropil, izobutil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena (na primer, atom fluora), C3-10cikloalkil grupe (na primer, ciklopropil) i 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe (na primer, morfolinil), (c) C3-10cikloalkil grupe (na primer, ciklopropil), (d) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi), (e) amino grupe, (f) karboksi grupe, (g) C1-6alkoksi-karbonil grupe (na primer, metoksikarbonil, etoksikarbonil) i (h) 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe (na primer, tetrahidropiranil);
prsten B je cikloheksan prsten koji dalje nije supstituisan; i
prsten C je pirimidin prsten opciono dalje supstituisan sa 1 - 3 (preferirano 1 - 2) supstituenta izabrana od (1) atoma halogena (na primer, atom fluora, atom hlora), (2) cijano grupe, (3) C1-6alkil grupe (na primer, metil) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atom fluora), (4) C6-14aril grupe (na primer, fenil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) atoma halogena (na primer, atom fluora, atom hlora), (b) cijano grupe, (c) C1-6alkil grupe (na primer, metil) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atom fluora), (d) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atom fluora), (e) mono- ili di-C1-6alkilamino grupe (na primer, dimetilamino), (f) C1-6alkil-karbonilamino grupe (na primer, acetilamino), (g) C1-6alkilkarbonil grupe (na primer, metilkarbonil), (h) karbamoil grupe, (i) sulfamoil grupe i (j) 3- do 14-člane alifatične heterociklo-sulfonil grupe (na primer, morfolinilsulfonil), (5) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) atoma halogena (na primer, atom fluora), (b) 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe (na primer, oksetanil) i (c) 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe (na primer, oksazolil) opciono supstituisane sa 1 do 3 C1-6alkil grupom (na primer, terc-butil), (6) C6-14ariloksi grupe (na primer, fenoksi) opciono supstituisane sa 1 do 3 C1-6alkilsulfonil grupe (na primer, metilsulfonil, izopropilsulfonil), (7) 3- do 14-člane alifatični heterociklo-oksi grupe (na primer, oksetaniloksi) opciono supstituisane sa 1 do 3 C1-6alkil grupe (na primer, metil), (8) amino grupe opciono mono- ili di-supstituisane sa supstituentom(ima) izabranim od (a) C1-6alkil grupe (na primer, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, terc-butil, neopentil, 1,2-dimetilpropil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (i) atoma halogena (na primer, atom fluora), (ii) hidroksi grupe, (iii) cijano grupe, (iv) C3-10cikloalkil grupe (na primer, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil) opciono supstituisane sa 1 do 3 hidroksi grupe, (v) C6-14aril grupe (na primer, fenil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od C1-6alkilsulfonil grupe (na primer, metilsulfonil) i sulfamoil grupe, (vi) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi, etoksi) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atom fluora), (vii) mono- ili di-C1-6alkilamino grupe (na primer, dimetilamino), (viii) C1-6alkil-karbonilamino grupe (na primer, acetilamino), (ix) karbamoil grupe, (x) C1-6alkilsulfonil grupe (na primer, metilsulfonil), (xi) 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe (na primer, oksetanil, tietanil, morfolinil, pirolidinil, tetrahidrofuril, tetrahidropiranil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od okso grupe i C1-6alkil grupe (na primer, metil) i (xii) 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe (na primer, tienil, furil, pirazolil, imidazolil, tiazolil, oksazolil, tetrazolil, piridil, pirimidinil, piridazinil, pyrazi- nyl, oksadiazolil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od C1-6alkil grupe (na primer, metil, terc- butil), C3-10cikloalkil grupe (na primer, ciklopropil) i (C1-6alkil) (C1-6alkilsulfonil) amino grupe (na primer, N-metilsulfonil-N-metilamino), (b) C3-10cikloalkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena (na primer, atom fluora), hidroksi grupe, C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 hidroksi grupe (na primer, metil) i C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atom fluora) (C3-10cikloalkil grupa takođe uključuje grupu koja ima spiro strukturu prstena; na primer, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, adamantil, spiro-[2.2]pentil), (c) C6-14aril grupe (na primer, fenil) opciono supstituisane sa 1 do 3 C1-6alkilsulfonil grupe (na primer, metilsulfonil, izopropilsulfonil), (d) C3-10cikloalkilkarbonil grupe (na primer, ciklopropilkarbonil), (e) 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od okso grupe, hidroksi grupe i C1-6alkil grupe (na primer, metil) (3- do 14-člana alifatična heterociklična grupa takođe uključuje grupe koje imaju biciklo strukturu prstena, premoštenu strukturu prstena, ili spiro strukturu prstena; na primer, oksetanil, tietanil, pirolidinil, tetrahidrotienil, tetrahidrotiopiranil, tetrahidrofuril, dihidroindolil, tetrahidropiranil, oksabiciklo[2.2.1]heptil, azaspiro[2.4]heptil, oksabiciklo[4.2.0]oktil) i (f) 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe (na primer, pirazolil), (9) karbamoil grupe, (10) 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) okso grupe, (b) atoma halogena (na primer, atom fluora), (c) hidroksi grupe, (d) cijano grupe, (e) C1-6alkil grupe (na primer, metil, etil, izopropil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena (na primer, atom fluora), hidroksi grupe i C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi), (f) C3-10cikloalkil grupe (na primer, ciklopropil), (g) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi) opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (na primer, atom fluora), (h) C1-6alkil-karbonil grupe (na primer, metilkarbonil), (i) karbamoil grupe, (j) C1-6alkilsulfonil grupe (na primer, metilsulfonil, etilsulfonil), (k) (C1-6alkil) (C1-6alkilkarbonil) amino grupe (na primer, N-acetil-N-etilamino), (l) dimetil(oksid)-λ<6>-sulfanilidenamino grupe i (m) metilimino grupe (3- do 14-člana alifatična heterociklična grupa takođe uključuje grupe koje imaju biciklo strukturu prstena, premoštenu strukturu prstena, ili spiro strukturu prstena; na primer, azetidinil, piperazinil, piperidinil, morfolinil, azepanil, tiazepanil, pirolidinil, oksazepanil, diazepanil, tiomorfolinil, imidazolidinil, dihidropiranil, dihidroimidazopirazinil, dihidrotiazolopiridil, dihidrotriazolopirazinil, dihidrobenzimidazolil, dihidronaftiridil, dihidrohinazolil, dihidropiridoksazinil, dihidroindolil, dihidrotriazol-opirazinil, oksazolidinil, dihidropirolopiridil, tiadianil, tetrahidronaftiridinil, tetrahidroimidazopirazinil, heksahidropirolopirolil, oktahidropirolopiridil, azabiciklo[3.2.1]oktil, azabiciklo[3.1.0]heksil, oksazaspiro[3.5]nonil, diazaspiro[4.5]decil, diazaspiro[3.5]nonil, oksazaspiro[5.5]undecil, oksazaspiro[4.5]decil, diazaspiro[4.4]nonil, dia- zaspiro[3.4]oktil, azaspiro[2.4]heptil, oksazaspiro[3.4]oktil, tiazaspiro[4.5]decil, oksazaspiro[4.4]nonil, oksaza- spiro[3.3]heptil, dioksazaspiro[3.5]nonil, oksadiazaspiro[4.5]decenil, oksadiazaspiro[4.6]undecenil, oksadiaza- spiro[3.4]oktil, oksadiazaspiro[4.4]nonenil, oksadiazaspiro[3.4]oktenil) i (11) 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe (na primer, tienil, pirazolil, imidazolil, triazolil, tiazolil, oksazolil, piridil, pirimidinil, piridazinil, indazolil, indolil, pirazolopiridil, benzoksazolil, benzotiazolil, benzimidazolil, imidazopiridil, benzoksadiazolil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) okso grupe, (b) hidroksi grupe, (c) cijano grupe, (d) atoma halogena (na primer, atom hlora, brom atom), (e) C1-6alkil grupe (na primer, metil, etil) opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od hidroksi grupe, atoma halogena (na primer, atom fluora), C3-10cikloalkil grupe (na primer, ciklopropil), C6-14aril grupe (na primer, fenil), C1-6alkoksi-karbonil grupe (na primer, etoksikarbonil) i karbamoil grupe, (f) C3-10cikloalkil grupe (na primer, ciklopropil), (g) C1-6alkoksi grupe (na primer, metoksi), (h) C1-6alkoksikarbonil grupe (na primer, metoksikarbonil), (i) C1-6alkilsulfonil grupe (na primer, metilsulfonil) i (j) 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe (na primer, tetrahidropiranil).
[0139] Kao so jedinjenja predstavljenog formulom (I), poželjna je farmaceutski prihvatljiva so, a primeri takve soli uključuju so sa neorganskom bazom, so sa organskom bazom, so sa neorganskom kiselinom, so sa organskom kiselinom i so sa baznom ili kiselom amino kiselinom.
[0140] Preferirani primeri soli sa neorgankom bazom uključuju soli alkalnih metala kao što su so natrijuma, so kalcijuma i slično, soli zemnoalkalnih metala kao što su so kalcijuma, so magnezijuma i slično, so aluminijuma i so amonijuma.
[0141] Poželjni primeri soli sa organkom bazom obuhvataju soli sa trimetilaminom, trietilaminom, piridinom, picolinom, etanolaminom, dietanolaminom, trietanolaminom, trometaminom [tris(hidroksimetil)metilaminom], terc-butilaminom, cikloheksilaminom, benzilaminom, dicikloheksilaminom, i N,N-dibenziletilendiaminom.
[0142] Preferirani primeri soli sa neorgankom kiselinom uključuju soli sa hlorovodoničnom kiselinom, bromovodoničnom kiselinom, azotnom kiselinom, sumpornom kiselinom i fosfornom kiselinom.
[0143] Preferirani primeri soli sa organskom kiselinom uključuju soli sa mravljom kiselinom, sirćetnom kiselinom, trifluorosirćetnom kiselinom, ftalnom kiselinom, fumaratnom kiselinom, oksalnom kiselinom, vinskom kiselinom, jabučnom kiselinom, limunskom kiselinom, sukcinatnom kiselinom, maleinskom kiselinom, metansulfonskom kiselinom, benzensulfonskom kiselinom i p-toluensulfonskom kiselinom.
[0144] Preferirani primeri soli sa baznom amino kiselinom uključuju soli sa argininom, lizinom i ornitinom.
[0145] Preferirani primeri soli sa kiselom amino kiselinom uključuju soli sa aspartanskom kiselinom i glutaminskom kiselinom.
[0146] Postupak izrade jedinjenja iz ovog pronalaska je opisan u daljem tekstu.
[0147] Svaki od početnih materijala i reagenasa korišćenih u svakoj fazi niže datog postupka izrade i svako od dobijenih jedinjenja može da formira so. Primeri soli uključuju soli slične sa prethodno pomenutim solima jedinjenja iz ovog pronalaska i tome slično.
[0148] Kada je jedinjenje dobijeno u svakoj fazi slobodno jedinjenje, ono može da se konvertuje u željenu so postupkom poznatim kao takav. Isto tako, kada je jedinjenje dobijeno u svakoj fazi so, ono može da se konvertuje u slobodni oblik ili željenu drugu vrstu soli postupkom poznatim kao takav.
[0149] Jedinjenje dobijeno u svakoj fazi može takođe da se koristi za narednu reakciju kao njegova reaktivna smeša ili nakon dobijanja njegovog sirovog produkta. Alternativno, jedinjenje dobijeno u svakoj fazi može da se izoluje i/ili prečisti iz reaktivne smeše postupcima razdvajanja kao što su koncentracija, kristalizacija, rekristalizacija, destilacija, ekstrakcija rastvarača, frakcionacija, hromatografija i slično u skladu sa uobičajenim postupkom.
[0150] Kada su početni materijali i reagensi jedinjenja za svaku fazu raspoloživi na tržištu, ovako nabavljeni produkti mogu da se koriste kao takvi.
[0151] U reakciji svake faze, mada vreme reakcije varira u zavisnosti od reagenasa i rastvarača koji se koriste, ukoliko nije drugačije navedeno, ono je generalno 1 min - 48 h, preferirano 10 min - 8 h.
[0152] U reakciji svake faze, mada temperatura reakcije varira u zavisnosti od reagenasa i rastvarača koji se koriste, ukoliko nije drugačije navedeno, ona je generalno -78°C do 300°C, preferirano -78°C do 150°C.
[0153] U reakciji svake faze, mada pritisak reakcije varira u zavisnosti od reagenasa i rastvarača koji se koriste, ukoliko nije drugačije navedeno, on je generalno 1 atm - 20 atm, preferirano 1 atm - 3 atm.
[0154] U reakciji svake faze, na primer, ponekad se koriste mikrotalasni sintisajzeri kao što je Initiator proizvođača Biotage i tome slično. Mada temperatura reakcije varira u zavisnosti od reagenasa i rastvarača koji se koriste, ukoliko nije drugačije navedeno, ona je generalno od sobne temperature - 300°C, preferirano 50°C - 250°C. Mada vreme reakcije varira u zavisnosti od reagenasa i rastvarača koji se koriste, ukoliko nije drugačije navedeno, ono je generalno 1 min - 48 h, preferirano 1 min - 8 h.
[0155] U reakciji svake faze, ukoliko nije drugačije navedeno, reagens se koristi u količini od 0.5 ekvivalenta - 20 ekvivalenata, preferirano 0.8 ekvivalenta - 5 ekvivalenata, u odnosu na supstrat. Kada se reagens koristi kao katalizator, reagens se koristi u količini od 0.001 ekvivalent - 1 ekvivalent, preferirano 0.01 ekvivalent - 0.2 ekvivalenta, u odnosu na supstrat. Kada je reagens takođe i rastvarač reakcije, reagens se koristi u količini rastvarača.
[0156] Reakcija svake faze, ukoliko nije drugačije navedeno, se izvodi bez rastvarača ili rastvaranjem ili suspendovanjem u pogodnom rastvaraču. Specifični primeri rastvarača uključuju one opisane u Primerima i sledeće: alkoholi: metanol, etanol, terc-butil alkohol, 2-metoksietanol i tome slično;
etri: dietil etar, difenil etar, diizopropil etar, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksietan i tome slično; aromatični ugljovodonici: hlorobenzen, toluen, ksilen i tome slično; zasićeni ugljovodonici: cikloheksan, heksan i tome slično; amidi: N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid, N-metilpirolidon i tome slično;
halaogenizovani ugljovodonici: dihlorometan, ugljen tetrahlorid i tome slično; nitrili: acetonitril i tome slično;
sulfoksidi: dimetil sulfoksid i tome slično; aromatične organske baze: piridin i tome slično; anhidridi kiselina: acetatni anhidrid i tome slično;
organske kiseline: mravlja kiselina, sirćetna kiselina, trifluorosirćetna kiselina i tome slično; neorganske kiseline: hidrohloridna kiselina, sumporna kiselina i tome slično; estri: etil acetat i tome slično; ketoni: aceton, metil etil keton i tome slično; i voda.
[0157] Sve ili više vrsta prethodno navedenih rastvarača mogu da se koriste mešanjem u odgovarajućem odnosu.
[0158] Kada se u svakoj fazi reakcije koristi baza, na primer, koriste se niže navedene baze ili one opisane u Primerima:
neorganske baze: natrijum hidroksid, magnezijum hidroksid, natrijum karbonat, kalcijum karbonat, natrijum bikarbonat i tome slično;
1
organske baze: trietilamin, dietilamin, piridin, 4-dimetilaminopiridin, N,N-dimetilanilin, 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktan, 1,8-diazabiciklo[5.4.0]-7-undecen, imidazol, piperidin i tome slično; alkoksidi metala: natrijum etoksid, kalijum terc-butoksid i tome slično; hidridi alkalnih metala: natrijum hidrid i tome slično;
amidi metala: natrijum amid, litijum diizopropil amid, litijum heksametil disilazid i tome slično; i organski litijumi: n-butillitijum i tome slično.
[0159] Kada se u reakciji svake faze koristi kiselina ili kiseli katalizator, koriste se, na primer, kiseline ili kiseli katalizatori koji su niže pokazani ili oni opisani u Primerima.
neorganske kiseline: hidrohloridna kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina i tome slično; organske kiseline: sirćetna kiselina, trifluorosirćetna kiselina, limunska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, 10-kamforsulfonska kiselina i tome slično; i
Lewis-ove kiseline: kompleks bor trifluorid dietil etar, cink jodid, anhidrovani aluminijum hlorid, anhidrovani cink hlorid, anhidrovani gvožđe hlorid i tome slično.
[0160] Ukoliko nije drugačije navedeno, reakcija svake faze se izvodi u skladu sa postupkom poznatim kao takav, na primer, postupcima opisanim u Jikken Kagaku Kouza 5th edition, vol.
13 - vol.19 (Chemical Society of Japan ed.); Shinjikken Kagaku Kouza (Courses in Experimental Chemistry), vol.14 - vol.15 (Chemical Society of Japan ed.); Fine Organic Chemistry rev.2nd edition (L. F. Tietze, Th. Eicher, NANKODO); rev. Organic Name Reactions, Their Mechanism i Essence (Hideo Togo, Kodansha); ORGANIC SYNTHESES Collective Volume I - VII (John Wiley & Sons Inc); Modern Organic Synthesis in Laboratory, A Collection of Standard Experimental Procedures (Jie Jack Li, OXFORD UNIVERSITY); Comprehensive Heterocyclic Chemistry III, Vol.1 - Vol.14 (Elsevier Japan KK); Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis (translation supervisor Kiyoshi Tomioka, KAGAKUDOJIN); Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc.), 1989 i tome slično, ili postupcima opisanim u Primerima.
[0161] U svakoj fazi, reakcija zaštite ili deprotekcije funkcionalne grupe se izvodi postupkom poznatim kao takav, na primer, postupcima opisanim u "Protective Grupa in Organic Synthesis, 4th Ed." (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts) Wiley-Interscience, 2007;
"Protecting Grupa 3rd Ed." (P. J. Kocienski) Thieme, 2004 i tome slično, ili postupcima
2
opisanim u Primerima.
[0162] Primeri zaštitne grupe hidroksilne grupe alkohola i slično i fenolne hidroksilne grupe uključuju etarske zaštitne grupe kao što su metoksimetil etar, benzil etar, terc-butildimetilsilil etar, tetrahidropiranil etar i tome slično; karboksilatne estarske zaštitne grupe kao što su acetat estar i tome slično; sulfonatne estarske zaštitne grupe kao što su metansulfonat estar i tome slično; karbonatne estarske zaštitne grupe kao što su terc-butilkarbonat i tome slično, i tome slično.
[0163] Primeri zaštitne grupe karbonilne grupe aldehida uključuju acetalne zaštitne grupe kao što su dimetil acetal i tome slično; ciklične acetalne zaštitne grupe kao što su 1,3-dioksan i tome slično, i tome slično.
[0164] Primeri zaštitne grupe karbonilne grupe ketona uključuju ketalne zaštitne grupe kao što su dimetil ketal i tome slično; ciklične ketalne zaštitne grupe kao što su 1,3-dioksan i tome slično; oksim zaštitne grupe kao što su O-metiloksim i tome slično; hidrazon zaštitne grupe kao što su N,N-dimetilhidrazon i tome slično, i tome slično.
[0165] Primeri karboksilne zaštitne grupe uključuju estarske zaštitne grupe kao što su metil estar i tome slično; amidne zaštitne grupe kao što su N,N-dimetilamid i tome slično, i tome slično.
[0166] Primeri tiol zaštitne grupe uključuju etarske zaštitne grupe kao što su benzil tioetar i tome slično; estarske zaštitne grupe kao što su tioacetat estar, tiokarbonat, tiokarbamat i tome slično, i tome slično.
[0167] Primeri zaštitne grupe amino grupe i aromatičnog heterociklusa kao što su imidazol, pirol, indol i tome slično uključuju karbamatne zaštitne grupe kao što su benzil karbamat i tome slično; amidne zaštitne grupe kao što su acetamid i tome slično; alkilamin zaštitne grupe kao što su N-trifenilmetilamin i tome slično, sulfonamidne zaštitne grupe kao što su metansulfonamid i tome slično, i tome slično.
[0168] Zaštitna grupa može da se ukloni postupkom poznatim kao takav, na primer, postupkom uz korišćenje kiseline, baze, ultraljubičastog svetla, hidrazina, fenilhidrazina, natrijum N-metilditiokarbamata, tetrabutilamonijum fluorida, paladijum acetata, trialkilsilil halida (na primer, trimetilsilil jodid, trimetilsilil bromid), redukcionim postupkom i tome slično.
[0169] Kada se izvodi reakcija redukcije u svakoj fazi, primeri redukcionog sredstva koje se koristi uključuju hidride metala kao što su litijum aluminijum hidrid, natrijum triacetoksiborhidrid, natrijum cijanoborhidrid, diizobutilaluminijum hidrid (DIBAL-H), natrijum borhidrid, tetrametilamonijum triacetoksiborhidrid i tome slično; boran kao što su kompleks bor tetrahidrofuran i tome slično; Raney nikl; Raney kobalt; vodonik; mravlja kiselina; trietilsilan, i tome slično. Kada se redukuje ugljenik-ugljenik dvostruka veza ili trostruka veza, koristi se postupak upotrebe katalizatora kao što su paladijum-ugljenik, Lindlar katalizator i tome slično.
[0170] Kada se izvodi reakcija oksidacije u svakoj fazi, primeri oksidansa koji se koristi uključuju perkiseline kao što su m-hloroperbenzoeva kiselina (mCPBA), vodonik peroksid, terc-butil hidroperoksid i tome slično; perhlorati kao što su tetrabutilamonijum perhlorat i tome slično; hlorati kao što su natrijum hlorat i tome slično; hloriti kao što su natrijum hlorit i tome slično; perjodne kiseline kao što su natrijum perjodat i tome slično; visoko valentni reagensi joda kao što su jodozil-benzen i tome slično; reagensi koji sadrže mangan kao što su mangan dioksid, kalijum permanganat i tome slično; olovo kao što su olovo tetraacetat i tome slično; reagensi koji sadrži hrom kao što su piridinijum hlorohromat (PCC), piridinijum dihromat (PDC), Jones-ov reagens i tome slično; jedinjenja halogena kao što su N-bromosukcinimid (NBS) i tome slično; kiseonik; ozon; sumpor trioksid piridin kompleks; osmijum tetraoksid; selenijum dioksid; 2,3-dihloro-5,6-dicijano-1,4-benzohinon (DDQ) i tome slično.
[0171] Kada se izvodi reakcija radikalne ciklizacije u svakoj fazi, primeri radikala inicijatora koji se koristi ukjučuju azo jedinjenja kao što su azobisizobutironitril (AIBN) i tome slično; radikal inicijatora rastvorljiv u vodi kao što je 4,4’-azobis- 4-cijanopentanoatna kiselina (ACPA) i tome slično; trietilbor u prisustvu vazduha ili kiseonika; benzoil peroksid i tome slično. Pored toga, primeri sredstva za radikalnu reakciju koje se koristi ulkjučuju tributilstanan, tristrimetilsililsilan, 1,1,2,2-tetrafenildisilan, difenilsilan, samarijum jodid i tome slično.
[0172] Kada se izvodi Wittig reakcija u svakoj fazi, primeri Wittig reagensa koji se koristi uključuju alkilidenfosforane i tome slično. Alkilidenfosforani mogu da se izrade postupkom poznatim kao takav, na primer reakcijom soli fosfora sa jakom bazom.
[0173] Kada se izvodi Horner-Emmons reakcija u svakoj fazi, primeri reagensa koji se koristi uključuju estre fosfosirćetne kiseline kao što su metil dimetilfosfonoacetat, etil dietilfosfonoacetat i tome slično; i baze kao što su hidridi alkalnih metala, organska jedinjenja litijuma i tome slično.
[0174] Kada se izvodi Friedel-Crafts reakcija u svakoj fazi, primeri reagensa koji se koristi uključuju kombinaciju Lewis-ove kiseline i kiselog hlorida, i kombinaciju Lewis-ove kiseline
4
i sredstva za alkilaciju (na primer, alkil halidi, alkohol, olefini i tome slično). Alternativno, takođe mogu da se koriste organska kiselina i neorganska kiselina umesto Lewis-ove kiseline a kiseli anhidrid, kao što su acetatni anhidrid i tome slično može takođe da se koristi umesto kiselog hlorida.
[0175] Kada se izvodi reakcija aromatične nukleofilne supstitucije u svakoj fazi, kao reagens se koriste nukleofilno sredstvo (na primer, amini, imidazol i tome slično) i baza (na primer, organske baze i tome slično).
[0176] U svakoj fazi kada se izvodi, koristi se reakcija nukleofilne adicije sa karbanjonom, reakcija nukleofilne 1,4-adicije sa karbanjonom (Michael-ova reakcija adicije) ili reakcija nukleofilne supstitucije sa karbanjonom, primeri baze koja se koristi za stvaranje karbanjona uključuju organska jedinjenja litijuma, alkokside metala, neorganske baze, organske baze i tome slično.
[0177] Kada se izvodi Grignard-ova reakcija u svakoj fazi, primeri Grignard-ovog reagensa uključuju aril magnezijum halide kao što su fenil magnezijum bromid i tome slično; i alkil magnezijum halide kao što su metil magnezijum bromid i tome slično. Grignard-ov reagens može da se izradi postupkom poznatim kao takav, na primer, reakcijom alkil halida ili aril halida sa metalom magnezijumom u etru ili tetrahidrofuranu kao rastvaraču.
[0178] Kada se izvodi reakcija Knoevenagel-ove kondenzacije u svakoj fazi, aktivno metilen jedinjenje se zadržava između dve grupe koje povlače elektrone (na primer, malonska kiselina, dietil malonat, malononitril i tome slično) a baza (na primer, organske baze, alkoksidi metala, neorganske baze) se koristi kao reagens.
[0179] Kada se izvodi Vilsmeier-Haack reakcija u svakoj fazi, kao reagensi se koriste fosforil hlorid i derivat amida (na primer, N,N-dimetilformamid i tome slično).
[0180] Kada se izvodi reakcija azidacije alkohola, alkil halida ili sulfonat estara u svakoj fazi, primeri sredstva za azidaciju koje se koristi uključuju difenilfosforil azid (DPPA), trimetilsilil azid, natrijum azid i tome slično. Na primer, kada su alkoholi azidirani, može da se primeni posutpak koji koristi difenilfosforil azid i 1,8-diazabiciklo[5,4,0]undec-7-en (DBU), postupak koji koristi trimetilsilil azid i Lewis-ovu kiselina i tome slično.
[0181] Kada se izvodi reakcija reduktivne aminacije u svakoj fazi, primeri redukcionog sredstva koje se koristi uključuju natrijum triacetoksiborhidrid, natrijum cijanoborhidrid, vodonik, mravlju kiselinu i tome slično. Kada je supstrat jedinjenje amina, primeri karbonil jedinjenja koje se koristi pored para-formaldehida uključuju aldehide kao što su acetaldehid i tome slično, ketone kao što su cikloheksanon i tome slično. Kada je supstrat karbonil jedinjenje, primeri amina koji se koriste uključuju primarne amine kao što su amonijum, metilamin i tome slično; sekundarne amine kao što su dimetilamin i tome slično, i tome slično.
[0182] Kada se izvodi Mitsunobu reakcija u svakoj fazi, kao reagensi mogu da se koriste azodikarboksilat estri (na primer, dietil azodikarboksilat (DEAD), diizopropil azodikarboksilat (DIAD) i tome slično) i trifenilfosfin.
[0183] Kada se izvodi reakcija esterifikacije, reakcija amidacije ili reakcija ureacije u svakoj fazi, primeri reagensa koji se koristi uključuju halogenizovane acil oblike kao što su kiseli hlorid, kiseli bromid i tome slično; i aktivirane karboksilne kiseline kao što su kiseli anhidrid, aktivni oblik estra, oblik estra sumporne kiseline i izocijanati. Primeri aktivatora karboksilne kiseline uključuju sredstva za kondenzaciju karbodiimida kao što su 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (WSCD) i tome slično; sredstva za kondenzaciju triazina kao što su 4-(4,6-dimetoksi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinijum hlorid-n-hidrat (DMT-MM) i tome slično; sredstva za kondenzaciju karbonatnog estra kao što su 1,1-karbonildiimidazol (CDI) i tome slično; difenilfosforil azid (DPPA); benzotriazol-1-iloksitrisdimetilaminofosfonijum so (BOP reagens); 2-hloro-1-metil-piridinijum jodid (Mukaiyama reagens); tionil hlorid; niži alkil haloformati kao što su etil hloroformat i tome slično; O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (HATU); sumporna kiselina; njihova kombinacija i tome slično. Kada se koristi sredstvo za kondenzaciju karbodiimida, dalje u reakciju mogu da se dodaju aditivi kao što su 1-hidroksibenzotriazol (HOBt), N-hidroksisukcinimid (HOSu), dimetilaminopiridin (DMAP) i tome slično.
[0184] Kada se izvodi reakcija udvajanja u svakoj fazi, primeri metal katalizatora koji se koristi uključuju jedinjenja paladijuma kao što su paladijum(II) acetat, tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0), dihlorobis(trifenilfosfin)paladijum(II), dihlorobis(trietilfosfin)paladijum(II), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0), 1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen paladijum(II) hlorid, paladijum(II) acetat i tome slično; jedinjenja nikla kao što su tetrakis(trifenilfosfin)nikl(0) i tome slično; jedinjenja rodijuma kao što su tris(trifenilfosfin)rodijum(III) hlorid i tome slično; jedinjenje kobalta; jedinjenja bakra kao što su bakar oksid, bakar(I) jodid i tome slično; jedinjenje platine i tome slično. U reakciju dalje može da se doda baza a primeri ovakve baze uključuju neorganske baze i slično.
[0185] Kada se izvodi reakcija tiokarbonilacije u svakoj fazi, kao sredstvo za tiokarbonilaciju se reprezentativno koristi difosfor pentasulfid. Pored difosfor pentasulfida, takođe može da se koristi reagens koji ima 1,3,2,4-ditiadifosfetan-2,4-disulfidnu strukturu kao što je 2,4-bis(4metoksifenil-1,3,2,4-ditiadifosfetan-2,4-disulfid (Lawesson reagens) i tome slično.
[0186] Kada se izvodi Wohl-Ziegler reakcija u svakoj fazi, primeri sredstva za halogenaciju koje se koristi uključuju N-jodsukcinimid, N-bromosukcinimid (NBS), N-hlorosukcinimid (NCS), brom, sulfuril hlorid i tome slično. Osim toga, reakcija može da se ubrza dodavanjem toplote, svetla, radikala inicijatora kao što su benzoil peroksid, azobisizobutironitril i tome slično u reakciju.
[0187] Kada se izvodi reakcija halogenacije hidroksi grupe u svakoj fazi, primeri sredstva za halogenaciju koje se koristi uključuju kiseli halid hidrohalidne kiseline i neorgansku kiselinu; posebno hlorovodoničnu kiselinu, tionil hlorid, fosfor oksihlorid i tome slično za hlorinaciju, a 48% bromovodoničnu kiselinu i tome slično za brominaciju. Pored toga, može da se koristi postupak za dobijanje oblika alkil halida od alkohola reakcijom sa trifenilfosfinom i ugljen tetrahloridom ili ugljen tetrabromidom i tome slično. Alternativno, takođe može da se koristi postupak za sintezu oblika alkil halida preko dvofazne reakcije koja uključuje konverziju alkohola u estar sulfonske kiseline, i reakciju istog sa litijum bromidom, litijum hloridom ili natrijum jodidom.
[0188] Kada se izvodi Arbuzova reakcija u svakoj fazi, primeri reagensa koji se koristi uključuju alkil halide kao što je etil bromoacetat i tome slično; i fosfite kao što su trietil fosfit, tri(izopropil) fosfit i tome slično.
[0189] Kada se izvodi reakcija esterifikacije sulfonata u svakoj fazi, primeri sredstva za sulfonilaciju koje se koristi uključuju metansulfonil hlorid, p-toluensulfonil hlorid, metansulfonski anhidrid, p-toluensulfonski anhidrid i tome slično.
[0190] Kada se izvodi reakcija hidrolize u svakoj fazi, kao reagens se koristi kiselina ili baza. Pored toga, kada se izvodi reakcija kisele hidrolize terc-butil estra ponekad se dodaju mravlja kiselina, trietilsilan i slično da se reduktivno obuhvati nusprodukovani terc-butil katjon.
[0191] Kada se izvodi reakcija dehidratacije u svakoj fazi, primeri sredstva za dehidrataciju koje se koristi uključuju sumpornu kiselinu, fosfor pentaoksid, fosfor oksihlorid, N,N’-dicikloheksilkarbodiimid, aluminu, polifosfornu kiselinu i tome slično.
[0192] Kada se izvodi reakcija acilacije u svkakoj fazi, primeri reagensa koji se koristi uključuju halaogenizovane acil oblike kao što su kiseli hlorid, kiseli bromid i tome slično; i aktivirane karboksilne kiseline kao što su oblik aktivnog estra, oblik estra, oblik estra sumporne kiseline i tome slično. Primeri aktivatora karboksilne kiseline uključuju kiseli anhidrid (na primer, sirćetni anhidrid), sredstva za kondenzovanje karbodiimida kao što su 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (WSCD) i tome slično; sredstva za kondenzaciju triazina kao što su 4-(4,6-dimetoksi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinijum hlorid-n-hidrat (DMT-MM) i tome slično; sredstva za kondenzaciju karbonatnog estra kao što su 1,1-karbonildiimidazol (CDI) i tome slično; difenilfosforil azid (DPPA); benzotriazol-1-iloksi-trisdimetilaminofosforna so (BOP reagens); 2-hloro-1-metil-piridinijum jodid (Mukaiyama reagens); tionil hlorid; niži alkil haloformati kao što su etil hloroformat i tome slično; O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (HATU); sumporna kiselina; njihove kombinacije i tome slično. Kada se koristi karbodiimid kao sredstvo za kondenzaciju, u reakciju mogu dalje da se dodaju aditivi kao što su 1-hidroksibenzotriazol (HOBt), N-hidroksisukcinimid (HOSu), dimetilaminopiridin (DMAP) i tome slično.
[0193] Kada se izvodi reakcija udvajanja u svakoj fazi, u sistem reakcije može da se doda ligand. Primeri liganda uključuju fosfin ligande [na primer, trifenilfosfin, 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftil, 2-dicikloheksilfosfino-2’,6’-diizopropoksi-1,1’-bifenil, 2-(dicikloheksilfosfino)-3,6-dimetoksi-2’,4’,6’-triizopropil-1,1’-bifenil, 2-di-terc-butilfosfino-3,4,5,6-tetrametil-2’,4’,6’-triizopropil-1,1’-bifenil, 2-(di-terc-butilfosfino)bifenil, 2-(dicikloheksilfosfino)bifenil, 2-dicikloheksilfosfino-2’,6’-dimetoksi-1,1’-bifenil, 2-dicikloheksil-fosfino-2’,4’,6’-triizopropil-1,1’-bifenil, 2-(dicikloheksilfosfino)-2’-(N,N-dimetilamino)bifenil, 1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen, tri-terc-butilfosfin, tricikloheksilfosfin, 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9- dimetilksanten], amin ligande (N,N’-dimetiletilendiamin, trans-1,2-diaminocikloheksan, trans-N,N’-dimetil- ,2-cikloheksandiamin, 1,10-fenantrolin, 4,7-dimetoksi-1,10-fenantrolin, 3,4,7,8-tetrametil-1,10-fenantrolin itd.), diketon ligande (2-acetilcikloheksanon, 2-izobuturilheksanon, 2,2,6,6-tetrametil-3,5-heptanon itd.), salicilaldoksim, i prolin.
[0194] Primeri odlazeće grupe koja se koristi u svakoj fazi uključuju atom halogena (na primer, atom fluora, atom hlora, atom broma, atom joda), C1-6alkoksi grupu (na primer, metoksi, itd.), C6-14ariloksi grupu (na primer, fenoksi, itd.), opciono supstituisanu aciloksi grupu (na primer, acetiloksi, benzoiloksi, itd.), opciono supstituisanu C1-6alkoksisulfoniloksi grupu (na primer, metoksisulfoniloksi, itd.), opciono halogenizovanu C1-6alkilsulfoniloksi grupu [na primer, metansulfoniloksi, etansulfoniloksi, trihlorometansulfoniloksi, trifluorometansulfoniloksi(triflat), itd.], opciono supstituisanu C6-14arilsulfoniloksi grupu [na primer, C6-14arilsulfoniloksi grupu koja opciono ima 1 do 3 supstituenta izabrana od C1-6alkil grupe (na primer, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sec-butil, terc-butil, pentil, heksil itd.), C1-6alkoksi grupu (na primer, metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksi, sec-butoksi, pentiloksi, heksiloksi, itd.) i nitro grupu, i tome slično. Specifični primeri uključuju benzensulfoniloksi, m-nitrobenzensulfoniloksi, p-toluensulfoniloksi, naftilsulfoniloksi, itd.] i tome slično.
[0195] Kada se izvodi reakcija aromatične nukleofilne supstitucije u svakoj fazi, kao nukleofilno sredstvo takođe mogu da se koriste alkoholi, tioli i njihove soli.
[0196] Niže je opisan postupak izrade jedinjenja (I).
[0197] Ukoliko nije drugačije navedeno, svaki simbol u niže datim šemama reakcije je kako je prethodno definisano.
[0198] Ukoliko nije drugačije navedeno, početna jedinjenja korišćena u niže datim različitim postupcima izrade mogu da se izrade postupcima koji su poznati kao takvi.
[Postupak izrade A-1]
[0199] Jedinjenje (I) može da se izradi od jedinjenja (2) po niže datom postupku ili postupku analognom sa njim.
gde su Y<1>i Y<2>isti ili različiti i svaki je odlazeća grupa, U je amino-zaštitna grupa, a drugi simboli su kako je prethodno definisano.
[Postupak izrade A-2]
[0200] Jedinjenje (Ia) uključeno u jedinjenju (I) može da se izradi od jedinjenja (2) postupkom pokazanim u niže datoj šemi reakcije ili postupkom analognim sa njom.
gde je R<4>opciono supstituisana grupa aromatičnog prstena, X<1>, X<2>, X<3>i X<4>su isti ili različiti, CR<5>ili atom azota, R<5>je atom vodonika, atom halogena, ili opciono supstituisana C1-6alkil grupa, Y<3>je odlazeća grupa, a drugi simboli su kako je prethodno definisano.
[Postupak izrade A-3]
[0201] Jedinjenje (Ib) uključeno u jedinjenje (I) može da se izradi od jedinjenja (6) postupkom pokazanim u niže datoj šemi reakcije ili postupkom analognim sa njim.
1
pri čemu je R<6>opciono supstituisana grupa aromatičnog prstena, NR<7>R<8>, opciono supstituisana C1-6alkoksi grupa (na primer, metoksi itd.), opciono supstituisana C3-7cikloalkoksi grupa, ili opciono supstituisana C6-14ariloksi grupa (na primer, fenoksi itd.), R<7>je atom vodonika ili supstituent, i R<8>je supstituent. R<7>i R<8>mogu da formiraju prsten. Y<4>je odlazeća grupa, a ostali simboli su kako je prethodno definisano.
[Postupak izrade A-4]
[0202] Jedinjenje (Ic) uključeno u jedinjenje (I) može da se izradi od jedinjenja (2) postupkom pokazanim u niže datoj šemi reakcije ili postupkom analognim sa njim.
2
pri čemu je A’ opciono supstituisani piridin prsten, pirimidin prsten, pirazin prsten, piridazin prsten, ili pirazol prsten, R<9>je opciono supstituisana grupa aromatičnog prstena, alkil grupa, alkoksi grupa, alkilaminokarbonil grupa ili heterociklična grupa, Y<5>je odlazeća grupa, C’ je opciono supstituisani pirimidin prsten, a drugi simboli su kako je prethodno definisano.
[Postupak izrade A-5]
[0203] Jedinjenja (32) i (35) uključena u jedinjenje (10) i jedinjenje (31) uključeno u prethodnoj reakciji mogu da se izrade od jedinjenja (20) postupkom pokazanim u niže datoj šemi reakcije ili postupikom analognim sa njim.
pri čemu je R<10>alkil grupa, Y<6>je odlazeća grupa, a drugi simboli su kako je prethodno definisano.
[0204] Supstituent ovako dobijenog jedinjenja (I) je konvertovan (odnosno, uvođenjem supstituenta ili konverzijom funkcionalne grupe) postupkom kao takvim za izradu drugog jedinjenja ili njegove soli obuhvaćene u jedinjenje (I).
[0205] Kao postupak za uvođenje supstituenta ili konverziju funkcionalne grupe, koristi se opšte poznati postupak. Na primer, mogu da se pomenu konverzija atoma halogena (na primer, fluora, hlora, broma, joda), opciono halogenizovane C1-6alkil-sulfoniloksi grupe [na primer, metansulfoniloksi, etansulfoniloksi, trihlorometansulfoniloksi, trifluorometansulfoniloksi (triflat)] u metil grupu, ciklopropil grupu, vinil grupu, cijano grupu, formil grupu, karbonil grupu, karboksi grupu, hidroksi grupu, amino grupu, boril grupu i tome slično, konverzija formil grupe u etinil grupu Seyferth-Gilbert reakcijom homologacije, konverzija estarske u karboksi grupu hidrolizom, konverzija karboksi grupe u karbamoil grupu amidacijom, konverzija karboksi grupe u hidroksimetil grupu redukcijom, konvezija karboni grupe u alkoholni oblik redukcijom ili alkilacijom, reduktivna aminacija karbonilne grupe, oksimacija karbonilne grupe, acilacija amino grupe, ureacija amino grupe, sulfonilacija
4
amino grupe, alkilacija amino grupe, supstitucija ili aminacija aktivnog halogena aminom, alkilacija hidroksi grupe, supstitucija ili aminacija hidroksi grupe.
[0206] U uvođenju supstituenta i konveziji funkcionalne grupe, kada je prisutno reaktivno mesto koje može da izazove neželjenu reakciju, ukoliko je potrebno, prvo se uvodi zaštitna grupa posutpkom poznatim kao takav, izvodi se nameravana reakcija a nakon toga se zaštitna grupa takođe ukloni načinom poznatim kao takav, pri čemu takođe može da se izradi jedinjenje iz okvira ovog pronalaska.
[0207] Kada početno jedinjenje i međuproizvod ima amino grupu, karboksi grupu ili hidroksi grupu kao supstituent, ove grupe mogu da se zaštite zaštitnim grupama koje se generalno koriste u hemiji peptida i slično. U ovom slučaju, ciljano jedinjenje može da se dobije eliminacijom zaštitne grupe nakon reakcije ako je potrebno.
[0208] Jedinjenje (I) dobijeno prethodno navedenim postupkom izrade može da se izoluje i prečisti poznatim načinima kao što su ekstrakcija rastvarača, promena pH rastvora, transfer faze, kristalizacija, rekristalizacija, hromatografija i tome slično.
[0209] Kada jedinjenje (I) ima optički izomer, stereoizomer, regioizomer ili rotamer, oni su takođe obuhvaćeni jedinjenjem (I), i mogu da se dobiju kao pojedinačni produkt u skladu sa postupcima sinteze i razdvajanja poznatim kao takav. Na primer, kada jedinjenje (I) sadrži optički izomer, optički izomer nastao od ovog jedinjenja je takođe obuhvaćen jedinjenjem (I).
[0210] Optički izomer može da se izradi u skladu sa postupkom poznatim kao takav.
Jedinjenje (I) može da bude kristal.
[0211] Kristal jedinjenja (I) (u daljem tekstu ponekad skraćeno označen kao kristal iz ovog pronalaska) može da se izradi kristalizaijom primenom postupka kristalizacije kao takvog.
[0212] Kristal iz ovog pronalaska je superioran po fizikohemijskim karakteristikama (na primer, tačka topljenja, rastvorljivost, stabilnost) i biološkim karakteristikama (na primer, farmakokinetika (apsorbilnost, distribucija, metabolizam, izlučivanje), efikasnost) i očekuje se da bude koristan kao medikament.
Jedinjenje (I) može da bude farmaceutski prihvatljiv kokristal ili so kokristala. Ovde, kokristal ili so kokristala označava kristalnu supstancu koja se sastoji od dve ili više određenih supstanci koje su čvrste na sobnoj temperaturi, od kojih svaka ima različite fizičke karakteristike (na primer, strukturu, tačku topljenja, toplotu topljenja, higroskopnost rastvorljivost, stabilnost, itd.). Kokristal i so kokristala može da se izradi postupcima kokristalizacije poznatim kao takav.
[0213] Jedinjenje (I) može da bude hidrat, ne-hidrat, ne solvat ili solvat.
[0214] Osim toga, jedinjenje (I) može takođe da obuhvati deuterijum oblik konverzije pri čemu je<1>H konvertovan u<2>H(D).
[0215] Jedinjenje (I) može da bude obeleženo sa izotopom (na primer,<3>H,<13>C,<14>C,<18>F,<35>S,<125>I) i tome slično. Jedinjenje (I) obeleženo ili supstituisano sa izotopom može da se koristi, na primer, kao tragač (PET tragač) korišćen za pozitron emisionu tomografiju (PET), i može da bude korisno u polju medicinskih dijagnoza i tome slično.
Jedinjenje (I) može da se koristi kao prolek.
[0216] Prolek jedinjenja (I) označava jedinjenje koje se konvertuje u jedinjenje (I) pod uticajem enzima, želudačne kiseline i tome slično pod fiziološkim uslovima u živom organizmu, to jest, jedinjenje koje se konvertuje u jedinjenje (I) enzimatičnom oksidacijom, redukcijom, hidrolizom i slično, jedinjenje koje se konvertuje u jedinjenje (I) hidrolizom i slično zbog želudačne kiseline i tome slično.
[0217] Primeri proleka za jedinjenje (I) uključuju jedinjenje dobijeno podvrgavanjem amino grupe u jedinjenju (I) acilaciji, alkilaciji ili fosforilaciji (na primer jedinjenje dobijeno podvrgavanjem amino grupe u jedinjenju (I) eioksanoilaciji, alanilaciji, pentilaminokarbonilaciji, (5-metil-2-okso-1,3-dioksolen-4-il)metoksikarbonilaciji, tetrahidrofurilaciji, pirolidilmetilaciji, pivaloiloksimetilaciji, terc-butilaciji); jedinjenje dobijeno podvrgavanjem hidroksi grupe u jedinjenju (I) acilaciji, alkilaciji, fosforilaciji ili boraciji (na primer, jedinjenje dobijeno podvrgavanjem hidroksi grupe u jedinjenju (I) acetilaciji, palmitoilaciji, propanoilaciji, pivaloilaciji, sukcinilaciji, fumarilaciji, alanilaciji ili dimetilaminometilkarbonilaciji); jedinjenje dobijeno podvrgavanjem karboksilne grupe u jedinjenju (I) esterifikaciji ili amidaciji (na primer, jedinjenje dobijeno podvrgavanjem karboksilne grupe u jedinjenju (I) etil esterifikaciji, fenil esterifikaciji, karboksimetil esterifikaciji, dimetilaminometil esterifikaciji, pivaloiloksimetil esterifikaciji, etoksikarboniloksietil esterifikaciji, ftalidil esterifikaciji, (5-metil-2-okso-1,3-dioksolen-4-il)metil esterifikaciji, cikloheksiloksikarboniletil esterifikaciji ili metilamidaciji) i tome slično. Ova jedinjenja mogu da se izrade od jedinjenja (I) u skladu sa postupkom poznatim kao takav.
[0218] Prolek jedinjenja (I) može takođe da bude prolek koji se konvertuje u jedinjenje (I) pod fiziološkim uslovima kako je opisano u "IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals)", Vol.7, Design of Molecules, p.163-198, Published by HIROKAWA SHOTEN (1990).
[0219] U ovoj specifikaciji, prolek može da formira so. Primeri ovakve soli uključuju one navedene kao primeri soli prethodno pomenutog jedinjenja predstavljenog formulom (I).
[0220] Jedinjenje (I) ili njegov prolek (u daljem tekstu ponekad jednostavno skraćeno nazvano jedinjenje iz ovog pronalaska) može da ima superiornu CDK12 inhibitornu aktivnost u živim organizmima, i može da bude korisno kao profilaktički ili terapeutski lek za kancer, inhibitor proliferacije kancera ili inhibitor metastaza kancera.
[0221] Jedinjenje iz ovog pronalaska ispoljava CDK12 inhibitornu aktivnost, i može da se očekuje da jedinjenje iz ovog pronalaska takođe bude superiorno u ispoljavanju efikasnosti, farmakokinetici (na primer, apsorbilnost, distribucija, metabolizam, izlučivanje), rastvorljivosti (na primer rastvorljivost u vodi) i interakciji sa drugim farmaceutskim produktima (na primer, lekom koji metaboliše inhibitorno delovanje enzima), stabilnosti (na primer, hemijska stabilnost, stabilnost u odnosu na enzim), i prema tome jedinjenje može da bude korisno kao lek.
[0222] Može da se očekuje da jedinjenje iz ovog pronalaska ima malu toksičnost (na primer, akutna toksičnost, hronična toksičnost, genetska toksičnost, reproduktivna toksičnost, srčana toksičnost, karcinogenetičnost, toksičnost centralnog nervnog sistema) i može da se koristi u primeni na sisarima (na primer, miševima, pacovima, hrčcima, zečevima, mačkama, psima, govedima, ovcama, majmunima i ljudima).
[0223] Jedinjenje iz ovog pronalaska može da bude korisno kao profilaktičko ili terapeutsko sredstvo za patologiju ili bolest izazvanu sa CDK12. Pored toga, jedinjenje iz ovog pronalaska može da bude superiorno u selektivnosti za inhibiciju CDK12 u CDK subfamiliji i očekuje se da ima malu toksičnost.
[0224] Očekuje se da jedinjenje iz ovog pronalaska bude korisno za profilaksu ili tretman, na primer, kancera [na primer, kolorektalnog kancera (na primer, kancer kolona, rektalni kancer, analni kancer, porodični kolorektalni kancer, nasledni nepolipozni kolorektalni kancer, gastrointestinalni stromalni tumor), kancera pluća (na primer, kancer ne-malih ćelija pluća, kancer malih ćelija pluća, maligna mezotelioma), mezoteliome, kancera pankreasa (na primer, kancer kanala pankreasa, pankreatni endokrini tumor), kancera faringsa, kancera laringsa, ezofagealnog kancera, kancera želuca (na primer, papilarni adenokarcinom, mukozni adenokarcinom, adenoskvamozni karcinom), duodenalnog kancera, kancera tankog creva, kancera dojke (na primer, invazivni duktalni karcinom, duktalni karcinom in situ, inflamatorni kancer dojke), kancera jajnika (na primer, karcinom epitela jajnika, tumor ekstragonadalnih germ ćelija, tumor germ ćelija jajnika, tumor jajnika niskog malignog potencijala), kancera testisa, kancera prostate (na primer, hormon-zavisni kancer prostate, ne-hormon zavisni kancer prostate, kancer prostate rezistentan na kastraciju), kancera jetre (na primer, hepatom, primarni kancer jetre, kancer ekstrahepatičnih žučnih kanala), kancera tiroidee (na primer, medularni tiroidni karcinom), kancera bubrega (na primer, karcinom renalnih ćelija (na primer, karcinom bubrežnih ćelija tipa čiste ćelije, karcinom tranzicionih ćelija u bubrežnoj čašici i ureteru), kancera materice (na primer, kancer grlića materice, kancer tela materice, sarkom materice), gestacijskog horiokarcinoma, tumora mozga (na primer, meduloblastoma, glioma, pinealna astrocitoma, pilociticna astrocitoma, difuzna astrocitoma, anaplastična astrocitoma, adenom hipofize), neuroblastome, blastome retine, kancera kože (na primer, bazalioma, maligna melanoma (melanoma)), sarkoma (na primer, rabdomiosarkoma, leiomiosarkoma, sarkoma mekog tkiva, sarkoma, sarkoma vretenastih ćelija, osteosarkoma), malignog tumora kostiju, kancera bešike, hematološkog kancera (na primer, multiplemijeloma, leukemija (na primer, akutna mijeloidna leukemija, akutna limfocitna leukemija), maligna limfoma, Hodgkina bolest), kancera nepoznatog porekla] inhibicijom proliferacije kancera, supresijom metastaza, promocijom apoptoza ili profilaksom ili tretmanom prekancerogenih lezija, na primer, mijelodisplastični sindrom). Pored toga, očekuje se da jedinjenje iz ovog pronalaska bude korisno za profilaksu ili tretman skleroderme, ciroze, idiopatske plućne fibroze, inflamatorne bolesti creva ili mišićne distrofije.
[0225] Jedinjenje iz ovog pronalaska može da se primeni oralno ili parenteralno na sisaru (preferirano, ljudima) kao takvo ili kao medikament izmešan sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.
[0226] Medikament koji sadrži jedinjenje iz ovog pronalaska (ponekad skraćeno označen kao "medikament iz ovog pronalaska") je niže detaljno opisan. Primeri doznog oblika medikamenta iz ovog pronalaska uključuju oralne preparate kao što su tablete (na primer, šećerom obložene tablete, filmom obložene tablete, sublingvalne tablete, bukalne, oralno brzo razgrađujuće tablete), pilule, granule, praškovi, kapsule (na primer, meke kapsule, mikrokapsule), sirupi, emulzije, suspenzije, filmovi (na primer, oralno razgrađujući filmovi, flaster film za mukozu usne šupljine) i slično. Takođe, primeri doznog oblika medikamenta iz ovog pronalaska uključuju parenteralna sredstva kao što su injekcije, transfuziju kap po kap, transdermalno sredstvo (na primer, jontoforeza, transdermalni preparati), supozitorije, masti, nazalni preparati, plućni preparati, kapi za oči i slično. Medikament iz ovog pronalaska može da bude preparat sa kontrolisanim oslobađanjem kao što su preparat sa trenutnim oslobađanjem, preparat sa kontinuiranim oslobađanjem (na primer, mikrokapsule sa kontinuiranim oslobađanjem) i slično.
[0227] Medikament iz ovog pronalaska može da se izradi poznatim postupkom za izradu (na primer, postupak opisan u japanskoj farmakopeji) koji se generalno koristi u polju tehnike za izradu formulacija. Medikament iz ovog pronalaska može da se sadrži, kada je potrebno, odgovarajuću količinu aditiva koji se generalno koriste u farmaceutskoj tehnici kao što su ekscipijent, vezivno sredstvo, sredstvo za raspadanje, lubrikans, zaslađivač, surfaktant, suspendujuće sredstvo, emulgator, boja, konzervans, aromatično sredstvo, korigens, stabilizator, sredstvo za zgušnjavanje i slično.
[0228] Ovi aditivi mogu da se označe kao prethodno pomenuti farmakološki prihvatljiv nosač.
[0229] Na primer, tablete mogu da se izrade korišćenjem ekscipijenta, vezivnog sredstva, sredstva za raspadanje, lubrikansa i slično, a pilule i granule mogu da se izrade korišćenjem ekscipijenta, vezivnog sredstva, sredstva za raspadanje. Pored toga, praškovi i kapsule mogu da se izrade korišćenjem ekscipijenta i slično, sirupi mogu da se izrade korišćenjem sredstva za zaslađivanje i slično, a emulzije i suspenzije mogu da se izrade korišćenjem sredstva za suspendovanje, surfaktanta, emulgatora i slično.
[0230] Primeri ekscipijenta uključuju laktozu, sukrozu, glukozu, skrob, saharozu, mikrokristalnu celulozu, praškastu glicirizu, manitol, natrijum hidrogen karbonat, kalcijum fosfat i kalcijum sulfat.
[0231] Primeri vezivnog sredstva uključuju tečnu pastu sa 5 - 10 mt% skroba, rastvor 10 - 20 mt% arapske gume i rastvor želatina, rastvor 1 - 5 mt% tragakante, rastvor karboksimetil celuloze, rastvor natrijum alginata i glicerin.
[0232] Primeri sredstva za raspadanaje uključuju skrob i kalcijum karbonat.
[0233] Primeri lubrikansa uključuju magnezijum stearat, stearinsku kiselinu, kalcijum stearat i prečišćeni talk.
[0234] Primeri zaslađivača uključuju glukozu, fruktozu, invertni šećer, sorbitol, ksilitol, glicerin, i običan sirup.
[0235] Primeri surfaktanta uključuju natrijum lauril sulfat, polisorbat 80, sorbitan estar monomasnih kiselina, i polioksil 40 stearat.
[0236] Primeri sredstva za suspendovanje uključuju arapsku gumu, natrijum alginat, natrijum karboksimetil celulozu, metil celulozu, i bentonit.
[0237] Primeri emulgatora uključuju arapsku gumu, tragakantu, želatin, i polisorbat 80.
[0238] Na primer, kada je medikament iz ovog pronalaska tableta, tableta može da se izradi u skladu sa postupkom poznatim kao takvim, dodavanjem, na primer, ekscipijenta (na primer, laktoza, saharoza, skrob), sredstva za raspadanje (na primer, skrob, kalcijum karbonat), vezivnog sredstva (na primer, skrob, arapska guma, karboksimetilceluloza, polivinilpirolidon, hidroksipropilceluloza) ili lubrikansa (na primer, talk, magnezijum stearat, polietilen glikol 6000) u jedinjenje iz ovog pronalaska, kompresijom umešene smeše i, kada je potrebno, nanošenjem omotača u cilju prikrivanja ukusa, enteričkih karakteristika ili održivosti nanošenjem omotača postupkom poznatim kao takav. Kao sredstvo za oblaganje može da se koristi hidroksipropil-metilceluloza, etilceluloza, hidroksimetilceluloza, hidroksipropilceluloza, polioksietilenglikol, Tween 80, pluronik F68, celuloza acetat ftalat, hidroksipropilmetilceluloza ftalat, hidroksimetilceluloza acetat sukcinat, Eudragit (proizvođača Rohm, Germany, kopolimer metakrilne kiseline-akrilne kiseline) i boja (na primer, crveni gvožđe oksid, titanijum dioksid).
[0239] Prethodno pomenute injekcije uključuju intravenske injekcije, subkutane injekcije, intradermalne injekcije, muskularne injekcije, intraperitonealne injekcije, injekcije kap po kap i slično.
[0240] Ove injekcije mogu da se izrade postupkom poznatim kao takav, to jest, rastvaranjem, suspendovanjem ili emulgovanjem jedinjenja iz ovog pronalaska u aseptičnom vodenom rastvoru ili uljanom rastvoru. Primeri vodenog rastvora uključuju fiziološki rastvor, izotonični rastvor (na primer, D-sorbitol, D-manitol, natrijum hlorid) koji sadrži glukozu i druga pomoćna sredstva i slično. Vodeni rastvor može da sadrži pogodno sredstvo za solubilizaciju, na primer, alkohol (na primer, etanol), polialkohol (na primer, propilen glikol, polietilen glikol), ne-jonski surfaktant (na primer, polisorbat 80, HCO-50). Primeri uljanih rastvora uključuju susamovo ulje, sojino ulje i slično. Uljani rastvor može da sadrži pogodno sredstvo za solubilizaciju. Primeri sredstva za solubilizaciju uključuju benzil benzoat, benzil alkohol i tome slično. Injekcije mogu da sadrže sredstvo za puferovanje (na primer, fosfatni pufer, natrijum acetatni pufer), umirujuće sredstvo (na primer, benzalkonijum hlorid, prokain hidrohlorid), stabilizator (na primer, albumin humanog seruma, polietilen glikol), konzervans (na primer, benzil alkohol, fenol) i tome slično. Ovako izrađene injekcije mogu generalno da se pune u ampule.
[0241] Mada sadržaj jedinjenja i ovog pronalaska u medikamentu iz ovog pronalaska varira u zavisnosti od oblika preparata, on je generalno približno 0.01 - probiližno 100 mt%, preferirano približno 2 - približno 85 mt%, dalje preferirano približno 5 - približno 70 mt%, u odnosu na ceo preparat.
[0242] Mada sadržaj aditiva u medikamentu iz ovog pronalaska varira u zavisnosti od oblika preparata, on je generalno približno 1 do približno 99.9 mt%, preferirano približno 10 do približno 90 mt%, u odnosu na ceo preparat.
[0243] Jedinjenje iz ovog pronalaska je stabilno i nisko toksično, i može bezbedno da se koristi. Mada dnevna doza jedinjenja iz ovog pronalaska varira u zavisnosti od stanja i telesne težine pacijenta, vrste jedinjenja, načina primene i slično, u slučaju, na primer, oralne primene na pacijentu za tretman kancera, dnevna doza za odraslu osobu (telesna težina približno 60 kg) je približno 1 do približno 1000 mg, preferirano približno 3 do približno 300 mg, još poželjnije približno 10 do 200 mg, kao jedinjenja iz ovog pronalaska, koja može da se da u jednoj primeni ili da se primeni u 2 ili 3 porcije u toku dana.
[0244] Kada se jedinjenje iz ovog pronalaska primenjuje parenteralno, generalno se primenjuje u obliku tečnosti (na primer injekcije). Mada doza jedinjenja iz ovog pronalaska varira u zavisnosti od subjekta na kome se primenjuje, ciljanog organa, simptoma, načina primene i slično, ona je, na primer, približno 0.01 mg - približno 100 mg, preferirano približno 0.01 - približno 50 mg, još poželjnije približno 0.01 - približno 20 mg, jedinjenja iz ovog pronalaska u odnosu na 1 kg telesne težine, koja se preferirano daje intravenskom injekcijom.
[0245] Jedinjenje iz ovog pronalaska može da se koristi istovremeno sa drugim lekovima. Preciznije, jedinjenje iz ovog pronalaska može da se koristi zajedno sa medikamentima kao što su hormonska terapeutska sredstva, hemoterapeutska sredstva, imunoterapeutska sredstva, medikamenti koji inhibiraju delovanje faktora rasta ćelija ili receptora faktora rasta ćelija i slično. U nastavku, lekovi koji mogu da se koriste u kombinaciji sa jednjenjem iz ovog pronalaska se skraćeno nazivaju pridruženi lekovi.
[0246] Kao"hormonsko terapeutsko sredstvo" može da se koristi, na primer, fosfestrol, dietilstilbestrol, hlorotrianisen, medroksiprogesteron acetat, megestrol acetat, hlormadinon acetat, ciproterone acetat, danazol, alilestrenol, gestrinon, mepartricin, raloksifen, ormeloksifen, levormeloksifen, anti-estrogen (na primer, tamoksifen citrat, toremifen citrat), preparati pilula, mepitiostan, testrolakton, aminoglutetimid, LH-RH agonist (na primer, goserelin acetat, buserelin, leuprorelin acetat), droloksifen, epitiostanol, ethinilestradiol sulfonat, inhibitor aromataze (na primer, fadrozol hidrohlorid, anastrozol, retrozol, eksemestan, vorozol, formestan), anti-androgen (na primer, flutamid, bikartamid, nilutamid,
1
enzalutamido), inhibitor 5α-reduktaze (na primer, finasterid, epristerid, dutasterid), adrenokortikal hormonski lek (na primer, deksametazon, predonizolon, betametazon, triamcinolon), inhibitor sinteze androgena (na primer, abirateron), retinoid i lekovi koji usporavaju metabolizam retinoida (na primer, liarozol), hormon tiroidne žlezde, i DDS (Drug Delivery System) preparati.
[0247] Kao "hemoterapeutska sredstva", mogu da se koriste alkilirajuća sredstva, antimetaboliti, antikancerogeni antibiotici i antikancerogena sredstva dobijena iz biljaka.
[0248] Kao "alkilirajuće sredstvo", može da se koristi, na primer, azot slačice, azot slačice-N-oksid hidrohlorid, hlorambutil, ciklofosfamid, ifosfamid, tiotepa, karbokvon, improsulfan tosilat, busulfan, nimustin hidrohlorid, mitobronitol, melfalan, dakarbazin, ranimustin, estramustin fosfat natrijum, trietilenmelamin, karmustin, lomustin, streptozocin, pipobroman, etoglucid, karboplatin, cisplatin, miboplatin, nedaplatin, oksaliplatin, altretamin, ambamustin, dibrospidijum hidrohlorid, fotemustin, prednimustin, pumitepa, ribomustin, temozolomid, treosulfan, trofosfamid, zinostatin stimalamer, adozelesin, cistemustin, bizelesin, i njihovi DDS preparati.
[0249] Kao "antimetabolit ", može da se koristi, na primer, merkaptopurin, 6-merkaptopurin ribozid, tioinozin, metotreksat, pemetreksed, enocitabin, citarabin, citarabin okfosfat, ancitabin hidrohlorid, 5-FU lek (na primer, fluorouracil, tegafur, UFT, doksifluridin, karmofur, galocitabin, emitefur, kapecitabin), aminopterin, nelzarabin, leukovorin kalcijum, tabloid, butocin, folinat kalcijum, levofolinat kalcijum, kladribin, emitefur, fludarabin, gemcitabin, hidroksikarbamid, pentostatin, piritreksim, idoksuridin, mitoguazon, tiazofurin, ambamustin, bendamustin, i njihovi DDS preparati.
[0250] Kao "antitumorni antibiotik", može da se koristi, na primer, aktinomicin D, aktinomicin C, mitomicin C, hromomicin A3, bleomicin hidrohlorid, bleomicin sulfat, peplomicin sulfat, daunorubicin hidrohlorid, doksorubicin hidrohlorid, aklarubicin hidrohlorid, pirarubicin hidrohlorid, epirubicin hidrohlorid, neokarzinostatin, mitramicin, sarkomicin, karzinofilin, mitotan, zorubicin hidrohlorid, mitoksantron hidrohlorid, idarubicin hidrohlorid, i njihovi DDS preparati (na primer, Doksorubicin enkapsulirani PEG ribozom).
[0251] Kao "antitumorni lek dobijen iz biljaka", može da se koristi, na primer, etopozid, etopozid fosfat, vinblastin sulfat, vinkristin sulfat, vindesin sulfat, tenipozid, paklitaksel, docetaksel, kabazitaksel, vinorelbin, i njihovi DDS preparati.
[0252] Kao "imunoterapeutsko sredstvo", može da se koristi, na primer, picibanil, krestin, sizofilan, lentinan, ubenimeks, interferon, interleukin, faktor stimulacije makrofa kolonije,
2
faktor stimulacije granulocitne kolonije, eritropoietin, limfotoksin, BCG vakcina, corynebacterium parvum, levamizol, polisaharid K, prokodazol, anti-CTLA4 antitelo (na primer, ipilimumab, tremelimumab), anti-PD-1 antitelo (na primer, nivolumab, pembrolizumab), anti-PD-L1 antitelo.
[0253] "Faktori rasta ćelija" u "medikamentu koji inhibira delovanje faktora rasta ćelija i njegov receptor" može da bude bilo koja supstanca koja promoviše proliferaciju ćelija, koja je normalno peptid molekularne težine ne veće 20,000, i koji je sposoban da ispoljava aktivnost pri malim koncentracijama vezivanjem za receptor, a posebno mogu da se koriste
[1] EGF (epidermalni faktor rasta) ili supstance koje imaju u potpunosti istu aktivnost kao EGF (na primer, TGFα);
[2] insulin ili supstance koje poseduju u potpunosti istu aktivnost kao insulin (na primer, insulin, IGF (faktor rasta sličan insulinu)-1, IGF-2),
[3] FGF (faktor rasta fibroblasta) ili supstance koje poseduju u potpunosti istu aktivnost kao FGF (na primer, kiseli FGF, bazni FGF, KGF (faktor rasta keratinocita), FGF-10), i
[4] faktori rasta drugih ćelija (na primer, CSF (faktor stimulacije kolonije), EPO (eritropoietin), IL-2 (interleukin-2), NGF (faktor rasta nerava), PDGF (faktor rasta izdvojenih trombocita), TGFβ (faktor β transformacije rasta), HGF (faktor rasta hepatocita), VEGF (faktor rasta vaskularnog endotelijuma), heregulin, angiopoietin).
[0254] "Kao receptor faktora rasta ćelija" može da se koristi bilo koji receptor sposoban da se veže za prethodno pomenute faktore rasta ćelija, a posebno, EGF receptor, heregulin receptor (na primer, HER3), insulin receptor, IGF receptor-1, IGF receptor- 2, FGF receptor-1 ili FGF receptor-2, VEGF receptor, angiopoietin receptor (na primer, Tie2), PDGF receptor, i tome slično.
[0255] Kao "medikament koji inhibira delovanje faktora rasta ćelija i njihovog receptora", može da se pomene, na primer, EGF inhibitor, TGFα inhibitor, heregulin inhibitor, insulin inhibitor, IGF inhibitor, FGF inhibitor, KGF inhibitor, CSF inhibitor, EPO inhibitor, IL-2 inhibitor, NGF inhibitor, PDGF inhibitor, TGFβ inhibitor, HGF inhibitor, VEGF inhibitor, angiopoietin inhibitor, EGF receptor inhibitor, HER2 inhibitor, HER4 inhibitor, inhibitor receptora insulina, inhibitor IGF-1 receptora, inhibitor IGF-2 receptora, inhibitor FGF receptora-1, inhibitor FGF receptora-2, inhibitor FGF receptora-3, inhibitor FGF receptora-4, inhibitor VEGF receptora, Tie-2 inhibitor, inhibitor PDGF receptora, Abl inhibitor, Raf inhibitor, FLT3 inhibitor, c-Kit inhibitor, Src inhibitor, PKC inhibitor, Smo inhibitor, ALK inhibitor, ROR1 inhibitor, Trk inhibitor, Ret inhibitor, mTOR inhibitor, Aurora inhibitor, PLK inhibitor, MEK (MEK1/2) inhibitor, MET inhibitor, CDK inhibitor, Akt inhibitor, ERK inhibitor, PI3K inhibitor, i tome slično. Još preciznije, može da se koristi anti-VEGF antitelo (na primer, Bevacizumab, Ramucurumab), anti-HER2 antitelo (na primer, Trastuzumab, Pertuzumab), anti-EGFR antitelo (na primer, Cetuximab, Panitumumab, Matuzumab, Nimotuzumab), anti-HGF antitelo, Imatinib, Erlotinib, Gefitinib, Sorafenib, Sunitinib, Dasatinib, Lapatinib, Vatalanib, Ibrutinib, Bosutinib, Cabozantinib, Crizotinib, Alectinib, Vismodegib, Axitinib, Motesanib, Nilotinib, 6-[4-(4-etilpiperazin-1-ilmetil)fenil]-N-[1(R)-feniletil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin (AEE-788), Vandetanib, Temsirolimus, Everolimus, Enzastaurin, Tozasertib, 2-[N-[3-[4-[5-[N-(3-fluorofenil)karbamoilmetil]-1H-pirazol-3-ilamino]hinazolin-7-iloksi]propil]-N-etilamino]etil fosfat (AZD-1152), 4-[9-hloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-ilamino]benzoeva kiselina, N-[2-metoksi-5-[(E)-2-(2,4,6-trimetoksifenil)vinilsulfonilmetil]fenil]glicin natrijumova so (ON-1910Na), Volasertib, Selumetinib, Trametinib, N-[2(R),3-dihidroksipropoksi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodfenilamino)benzamid (PD-0325901), Bosutinib, Regorafenib, Afatinib, Idelalisib, Ceritinib, Dabrafenib, i tome slično.
[0256] Pored prethodno navedenih lekova, kao pridruženi lek takođe može da se koristi asparaginaza, aceglaton, prokarbazin hidrohlorid, protoporfirin-kobalt kompleks so, merkuri hematoporfirin-natrijum, inhibitor topoizomeraze I (na primer, irinotekan, topotekan, indotekan, indimitekan), inhibitor topoizomeraze II (na primer, sobuzoksan), faktor indukovanja diferencijacije (na primer, retinoid, vitamin D), inhibitor drugih angiogeneza (na primer, fumagilin, ekstrakt ajkule, COX-2 inhibitor), α-bloker (na primer, tamsulozin hidrohlorid), bisfosfonska kiselina (na primer, pamidronat, zoledronat), talidomid, lenalidomid, pomalidomid, 5-azacitidin, decitabin, inhibitor proteazome (na primer, bortezomib, karfilzomib, iksazomib), NEDD8 inhibitor (na primer, Pevonedistat), UAE inhibitor, PARP inhibitor (na primer, Olaparib, Niraparib, Veliparib, Rucaparib), antitumorna antitela kao što je anti-CD20 antitelo (na primer, Rituximab, Obinutuzumab), anti-CCR4 antitelo (na primer, Mogamulizumab) i tome slično, kompleks antitelo-lek (na primer, trastuzumab emtanzin, brenksimab vedotin), i tome slično.
[0257] Kombinacijom jedinjenja iz ovog pronalaska i pridruženog leka mogu da se postignu superiorni efekti kao što su (1) doza može da bude smanjena u poređenju sa pojedinačnom primenom jedinjenja iz ovog pronalaska ili pridruženog leka, (2) lek koji se kombinuje sa
4
jedinjenjem iz ovog pronalaska može da bude izabran u skladu sa stanjem pacijenta (vlago stanje, ozbiljno stanje i tome slično), (3) period tretmana može da se produži, (4) može da se postigne kontinuirani efekat tretmana, (5) može da se postigne sinergistički efekat kombinovanom upotrebom jedinjenja iz ovog pronalaska i pridruženog leka, i slično.
[0258] U nastavku, jedinjenje iz ovog pronalaska i pridruženi lek korišćeni u kombinaciji su označeni kao "kombinovano sredstvo iz ovog pronalaska".
[0259] Kada se primenjuje kombinacija sredstva iz ovog pronalaska, period primene nije ograničen i jedinjenje iz ovog pronalaska i pridruženi lek mogu da se primene istrovremeno ili mogu da se primene u vremenskom intervalu na subjektu koji prima lek. Kada se primenjuju u vremenskom intervalu, interval varira u zavisnosti od efikasnosti sastojka, doznog oblika i načina primene, i na primer, kada se pridruženi lek primenjuje prvi kao primer je postupak u kome se jedinjenje iz ovog pronalaska primenjuje u vremenskom opsegu od 1 minut do 3 dana, preferirano 10 minuta do 1 dan, još poželjnije od 15 minuta do 1 sat nakon primene pridruženog leka. Kada se jedinenje iz ovog pronalaska primenjuje prvo, kao primer je postupak u kome se pridruženi lek primenjuje u vremenskom opsegu od 1 minut do 1 dana, preferirano od 10 minuta do 6 sati, još poželjnije od 15 minuta do 1 sat nakon primene jedinjenja iz ovog pronalaska. Doza pridruženog leka može da bude određena u skladu sa dozom koja se klinički koristi i može da bude odgovarajuće izabrana u skladu sa subjektom na kome se primenjuje, načinom primene, bolešću, kombinacijom i slično.
[0260] Kao način primene jedinjenja iz ovog pronalaska i pridruženog leka, mogu da se pomenu sledeći posutpci: (1) jedinjenje iz ovog pronalaska i pridruženi lek su istovremeno formulisani da se dobije jedan preparat koji se primenjuje, (2) jedinjenje iz ovog pronalaska i pridruženi lek se odvojeno formulišu da se dobiju dve vrste preparata koji se primenjuju istovremeno istim načinom primene, (3) drug are simultaneously formulated da se dobije single preparation which je administered. (2) jedinjenje iz ovog pronalaska i pridruženi lek se odvojeno formulišu da se dobiju dve vrste preparata koji se primenjuju istim načinom primene u različito vreme, (4) jedinjenje iz ovog pronalaska i pridruženi lek se odvojeno formulišu da se dobiju dve vrste preparata koji se primenjuju istovremeno ali različitim načinima primene, (5) jedinjenje iz ovog pronalaska i pridruženi lek se odvojeno formulišu da se dobiju dve vrste preparata koji se primenjuju različitim načinima primene u različita vremena (na primer jedinjenje iz ovog pronalaska i pridruženi lek se primenjuju po ovom redosledu ili obrnutim redom) i slično.
[0261] Doza pridruženog leka može da bude odgovarajuće određena na osnovu doze koja se primenjuje u kliničkim situacijama. Odnos smeše jedinjenja iz ovog pronalaska i pridruženog leka može da bude odgovarajuće određen u zavisnosti od subjekta na kome se primenjuje, načina primene, ciljane bolesti, simptoma, kombinacije i slično. Na primer, kada je subjekt koji prima lek čovek, može da se koristi 0.01 do 100 težinskih delova pridruženog leka po jednom težinskom delu jedinjenja iz ovog pronalaska.
[0262] Osim toga, jedinjenje iz ovog pronalaska ili kombinacija sredstva iz ovog pronalaska može da se koristi u kombinaciji sa ne-medikametoznom terapijom. Preciznije, jedinjenje iz ovog pronalaska ili kombinacija sredstva iz ovog pronalaska može da se kombinuje sa nemedikametoznom terapijom kao što su (1) hirurgija, (2) hemoterapija pod pritiskom upotrebom angiotenzina II i slično, (3) genska terapija, (4) hipertermička terapija, (5) krio terapija, (6) metod laserskog kautera, (7) terapija zračenjem.
[0263] Na primer, korišćenjem jedinjenja iz ovog pronalaska ili kombinacije sredstva iz ovog pronalaska pre ili nakon prethodno pomenute operacije ili slično, ili pre ili nakon tretmana koji kombinuje dve ili tri vrste od ovih, mogu da se postignu efekti kao što su prevencija pojave rezistencije, produžetak perioda bez bolesti (preživljavanje bez bolesti), supresija metastaza ili povratka kancera, produženje života i slično.
[0264] Pored toga, tretman sa jedinjenjem iz ovog pronalaska ili kombinacijom sredstva iz ovog pronalaska i podržavajućom terapijom [i] primena različitih antibiotika (na primer, βlaktama kao što je pansporin i tome slično, makrolida kao što je hlaritromicin i slično) za kombinaciju infektivnih bolesti, (ii) primena intravenske hiperalimentacije, preparata amino kiselina, preparata opštih vitamina za poboljšanje uhranjenosti, (iii) primena morfina za ublažavanje bola, (iv) primena medikamenata za poboljšanje neželjenih efekata kao što su mučnina, povraćanje, anoreksija, dijareja, leukopenija, trombocitopenija, smanjenje koncentracije hemoglobina, gubitak kose, hepatopatija, renopatija, DIC, groznica i slično i (v) primena medikamenata koji zaustavljaju rezistenciju kancera na veliki broj lekova] mogu takođe da se kombinuju.
[Primer]
[0265] Ovaj pronalazak je detaljno objašnjen preko niže datih Primera, Eksperimentalnih Primera i primera Formulacija koje ne ograničavaju ovaj pronalazak i koje mogu da se menjaju bez odstupanja od okvira ovog pronalaska.
[0266] "Sobna temperatura" u niže datim Primerima označava opseg od generalno približno 10°C do približno 35°C. Odnos za smešu rastvarača je, ukoliko nije drugačije navedeno, zapreminski odnos smeše a % se odnosi na mt% ukoliko nije drugačije navedeno.
[0267] Ukoliko nije posebno naglašeno, eluacija u koloni za hromatografiju u Primerima se izvodi uz praćenje pomoću TLC (hromatografija na tankom sloju). Za TLC praćenje korišćena je 60F254proizvođača Merck kao TLC ploča, a rastvarač korišćen kao rastvarač eluacije za hromatografiju na koloni je korišćen kao rastvarač za razvijanje. Za detekciju, uglavnom, korišćen je UV detektor. U hromatografiji na koloni silika gela, oznaka NH označava upotrebu aminopropilsilan-vezanog silika gela. U preparativnoj HPLC (visoko efikasna tečna hromatografija), oznaka C18 označava upotrebu oktadecil-vezanog silika gela. Pokazani odnos za rastvarače eluacije je, ukoliko nije drugačije navedeno, zaprimeniski odnos mešanja.
[0268] Za analizu<1>H NMR, koršćeni su ACD/SpecManager (trgovačko ime) softver i tome slično. Veoma mali pikovi za protone hidroksi grupe, amino grupe i slično ponekad nisu opisani.
[0269] MS je merena pomoću LC/MS. Kao postupak jonizacije, korišćen je ESI postupak ili APCI postupak. Rezultati pokazuju šta je nađeno. Generalno, uočeni su pikovi molekularnih jona; međutim, oni mogu da budu uočeni kao fragment jona. U slučaju soli, generalno, uočen je pik molekularnog jona ili pik fragmenta jona slobodnog oblika.
[0270] U narednim Primerima, korišćene su sledeće skraćenice.
mp: tačka topljenja
MS: maseni spektar
M: koncentracija mola
N: normalitet
CDCl3: deuterohloroform
DMSO-d6: deuterodimetil sulfoksid
Pd2(dba)3: protonska nuklearna magnetna rezonanca
LC/MS: tečna hromatografija masena spektrometrija
ESI: elektrosprej jonizacija
APCI: atmosferski pritisak hemijska jonizacija
Pd2(dba)3: tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum (0)
XANTPHOS: (9,9-dimetil-9H-ksanten-4,5-diil)bis(difenilfosfin)
TFA: trifluorosirćetna kiselina
DIPEA: N,N-diizopropiletilamin
PdCl2(dppf): dihloro[1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(II)
PdCl2(Amphos)2: dihlorobis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin)paladijum(II) Pd(PPh3)4: tetrakis trifenilfosfinpaladijum (0)
DMA: N,N-dimetilacetamid
DMF: N,N-dimetilformamid
THF: tetrahidrofuran
DME: 1,2-dimetoksietan
MeOH: metanol
DMSO: dimetil sulfoksid
AcOH: sirćetna kiselina
NMP: N-metilpirolidon
TEA: trietilamin
DMAP: 4-dimetilaminopiridin
Primer 199
[Postupak izrade A-1]
[0271] 3-benzil-1-(trans-4-((5-cijano-4-((3-hidroksipropil)amino)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)urea
A) terc-butil (trans-4-((4-bromofenil)amino)cikloheksil)karbamat
[0272] Smeša terc-butil (trans-4-aminocikloheksil)karbamata (1.5 g), 1-bromo-4-jodbenzena (1.98 g), XANTPHOS (0.486 g), natrijum 2-metilpropan-2-olata (1.01 g) i toluena (30 mL) se dearira i zameni sa argonom. U smešu se doda Pd2(dba)3(0.385 g) na sobnoj temperaturi i smeša se meša u atmosferi argona na 80°C u toku noći. Reaktivna smeša se na sobnoj temperaturi doda u vodu i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji, ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (silika gel, etil acetat/heksan i NH, etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.16 g).
MS: [M+H]<+>369.1, 371.1.
B) terc-butil (trans-4-((4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)cikloheksil)karbamat
[0273] Smeša terc-butil (trans-4-((4-bromofenil)amino)cikloheksil)karbamata (1.67 g), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (1.411 g), cezijum karbonata (2.95 g), DMF (30 mL) i vode (3 mL) se dearira, i zameni sa argon. U smešu se doda PdCl2(Amphos)2(0.304 g) na sobnoj temperaturi i smeša se meša u atmosferi argona na 100°C u toku noći. Reaktivna smeša se na sobnoj temperaturi doda u vodu i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji, ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.41 g).
MS: [M+H]<+>371.2.
C) terc-butil (trans-4-((benzilkarbamoil)(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)cikloheksil)karbamat
[0274] U smešu terc-butil (trans-4-((4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)cikloheksil)karbamata (500 mg), TEA (0.563 mL) i THF (12 mL) se doda benzilizocijanat (0.500 mL) na sobnoj temperaturi i smeša se meša u toku noći. Reaktivna smeša se doda u vodu na sobnoj temperaturi, i precipitat se sakupi filtriranjem. Dobijena čvrsta supstanca se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (610 mg). MS: [M+H]<+>504.3.
D) 1-(trans-4-aminocikloheksil)-3-benzil-1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)urea hidrohlorid
[0275] U smešu terc-butil (trans-4-((benzilkarbamoil) (4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)amino)cikloheksil)karbamata (610 mg) i THF (15 mL) se doda 4 M rastvor hidrohloridne kiseline u etil acetatu (30.3 mL) na sobnoj temperaturi i smeša se meša 3 h na sobnoj temperaturi. Smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (533 mg). MS: [M+H]<+>404.2.
E) 3-benzil-1-(trans-4-((5-cijano-4-((3-hidroksipropil)amino)-pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)urea
[0276] Smeša 1-(trans-4-aminocikloheksil)-3-benzil-1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)urea hidrohlorida (207 mg), DIPEA (0.334 mL), 2-hloro-4-((3-hidroksipropil)amino)pirimidin-5-karbonitrila (100 mg) i DMF (5 mL) se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. U reaktivnu smešu se na sobnoj temperaturi doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji, ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) a dobijena čvrsta supstanca se ispere sa smešom etil acetat/heptan i kristališe da se dobije naslovljeno jedinjenje (34.4 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.99-1.20 (2H, m), 1.37 (2H, d, J = 12.7 Hz), 1.55-1.72 (2H, m), 1.72-1.98 (4H, m), 3.25-3.51 (5H, m), 3.87 (3H, s), 4.15 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.18-4.31 (1H, m), 4.38-4.52 (1H, m), 5.70-5.91 (1H, m), 7.11-7.52 (9H, m), 7.62 (2H, dd, J = 8.3, 2.7 Hz), 7.89 (1H, s), 8.06-8.12 (1H, m), 8.17 (1H, s).
Primer 319
[0277] 3-benzil-1-(trans-4-((5-cijano-4-(oksetan-3-ilamino)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)urea
A) terc-butil (trans-4-((5-bromopiridin-2-il)amino)cikloheksil)karbamat
[0278] Smeša terc-butil (trans-4-aminocikloheksil)karbamata (14.53 mL), 5-bromo-2-fluoropiridina (22.8 g), DIPEA (30.5 g) i NMP (250 mL) se meša 4 h na 180°C. U reaktivnu smešu se doda voda na 0°C, i smeša se meša 1 h na sobnoj temperaturi. Dobijena čvrsta supstanca se sakupi filtriranjem i kristališe iz smeše etil acetat/heptan da se dobije naslovljeno jedinjenje (11.62 g). MS: [M+H]<+>370.1.
B) 4-nitrofenil (5-bromopiridin-2-il) (trans-4-((tercbutoksikarbonil)amino)cikloheksil)karbamat
[0279] Smeša terc-butil (trans-4-((5-bromopiridin-2-il)amino)cikloheksil)karbamata (50.96
1
g), DIPEA (73.3 g), 4-nitrofenil karbonohloridat (56.6 g) i THF (600 mL) se meša 4 h na sobnoj temperaturi. U reaktivnu smešu se na sobnoj temperaturi doda zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji, ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se kristališe iz smeše etil acetat/heksan da se dobije naslovljeno jedinjenje (62.26 g).
MS: [M+H-Boc]<+>435.1.
C) terc-butil (trans-4-((benzilkarbamoil)(5-bromopiridin-2-il)amino)cikloheksil)karbamat
[0280] Smeša 4-nitrofenil (5-bromopiridin-2-il) (trans-4-((tercbutoksikarbonil)amino)cikloheksil)karbamata (66.54 g), 1-fenilmetannamina (40.4 g) i NMP (500 mL) se meša na 70°C u toku noći. U reaktivnu smešu se na sobnoj temperaturi doda zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida i smeša se meša 1 h na sobnoj temperaturi. Dobijeni precipitat se sakupi filtriranjem, ispere sa vodom i kristališe iz smeše etil acetat/heksan da se dobije naslovljeno jedinjenje (50.19 g). MS: [M+H]<+>503.2.
D) terc-butil (trans-4-((benzilkarbamoil)(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)amino)cikloheksil)karbamat
[0281] Smeša terc-butil (trans-4-((benzilkarbamoil) (5-bromopiridin-2-il)amino)cikloheksil)karbamata (50.19 g), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (27.8 g), PdCl2(dppf) dihlorometan adukta (4.15 g), 2 M vodenog rastvora cezijum karbonata (100 mL) i DMF (500 mL) se meša u atmosferi argona 3 h na 100°C. U reaktivnu smešu se na sobnoj temperaturi doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji, ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/heksan) a dobijena čvrsta supstanca se kristališe iz smeše etil acetat/heksan da se dobije naslovljeno jedinjenje (42.37 g). MS: [M+H]<+>505.3.
E) 1-(trans-4-aminocikloheksil)-3-benzil-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)urea hidrohlorid
1 1
[0282] U smešu terc-butil (trans-4-((benzilkarbamoil) (5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)amino)cikloheksil)karbamata (42.37 g) i THF (700 mL) se doda 4 M rastvor hidrohloridne kiseline u etil acetatu (70 mL) na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se meša 9 h u atmosferi azota na sobnoj temperaturi. Precipitat se sakupi filtriranjem da se dobije naslovljeno jedinjenje (40.23 g). MS: [M+H]<+>405.2.
F) 3-benzil-1-(trans-4-((4-hloro-5-cijanopirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)urea
[0283] Smeša 1-(trans-4-aminocikloheksil)-3-benzil-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)urea hidrohlorida (10.01 g), 2,4-dihloropirimidin-5-karbonitrila (4.34 g), DIPEA (8.8 g) i DMA (250 mL) se meša 3 h na sobnoj temperaturi. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji, ispere sa zasićenim slanim rastvorom, suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/metanol) da se dobije naslovljeno jedinjenje (3.59 g). MS: [M+H]<+>542.2.
G) 3-benzil-1-(trans-4-((5-cijano-4-(oksetan-3-ilamino)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)urea
[0284] U smešu 3-benzil-1-(trans-4-((4-hloro-5-cijanopirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-1-(5-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piridin-2-il)uree (150 mg) i NMP (3 mL) se na sobnoj temperaturi dodaju oksetan-3-amin (40.5 mg) i DIPEA (0.147 mL). Reaktivna smeša se meša 3 h u atmosferi azota na 60°C. U reaktivnu smešu se na sobnoj temperaturi doda zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji, ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, metanol/etil acetat) i kristališe iz smeše etil acetat/heptan da se dobije naslovljeno jedinjenje (113 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.21-1.57 (4H, m), 1.67-1.94 (4H, m), 3.34-3.64 (1H, m), 3.89 (3H, s), 4.09-4.27 (3H, m), 4.53-4.72 (4H, m), 4.74-5.03 (1H, m), 6.45-6.54 (1H, m), 7.15-7.33 (6H, m), 7.36-7.64 (1H, m), 7.93-8.08 (3H, m), 8.13-8.21 (1H, m), 8.23-8.31 (1H,
1 2
m), 8.73-8.81 (1H, m).
Primer 440
3-benzil-1-(trans-4-((5-cijano-4-(5-(metilsulfonil)piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-1-(5-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piridin-2-il)urea
[0285] Smeša 3-benzil-1-(trans-4-((4-hloro-5-cijanopirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree (100 mg), (5-(metilsulfonil)piridin-3-il)borne kiseline (55.6 mg), PdCl2(Amphos)2(12.41 mg), 2M vodenog rastvora cezijum karbonata (0.184 mL) i NMP (3 mL) se meša pod mikrotalasnim zračenjem 1 h na 100°C. Reaktivna smeša se razblaži sa etil acetatom (30 mL) i vodom (20 mL) i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji, ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat). Ostatak se prečisti pomoću HPLC (L-Kolona 2 ODS, mobilna faza: voda/acetonitril (5 mM amonijum acetat-bazni)). U dobijenu frakciju se doda zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata, i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji, suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata, koncentruje pod sniženim pritiskom, kristališe iz DMSO i vode da se dobije naslovljeno jedinjenje (30.3 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.36-1.57 (4H, m), 1.75-2.06 (4H, m), 3.34-3.41 (3H, m), 3.59-3.77 (1H, m), 3.84-3.94 (3H, m), 4.09-4.32 (3H, m), 6.44-6.59 (1H, m), 7.14-7.35 (6H, m), 7.94-8.03 (2H, m), 8.22-8.29 (1H, m), 8.49-8.67 (1H, m), 8.70-8.78 (2H, m), 8.78-8.87 (1H, m), 9.22-9.27 (1H, m), 9.29-9.37 (1H, m).
Primer 469
3-benzil-1-(trans-4-((5-cijano-4-(3-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)urea
A) 3-benzil-1-(trans-4-((5-cijano-4-(3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)urea
1
[0286] Smeša 3-benzil-1-(trans-4-((4-hloro-5-cijanopirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree (168.7 mg), 3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (100 mg), PdCl2(Amphos)2(22.04 mg), 2 M vodenog rastvora natrijum karbonata (0.311 mL), DME (1.2 mL) i DMF (0.6 mL) se meša 1 h pod mikrotalasnim zračenjem na 100°C. Nerastvorni materijal se izdvoji filtriranjem i filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/metanol) da se dobije naslovljeno jedinjenje (210 mg). MS: [M+H]<+>672.5.
B) 3-benzil-1-(trans-4-((5-cijano-4-(3-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-1-(5-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piridin-2-il)urea
[0287] Smeša 3-benzil-1-(trans-4-((5-cijano-4-(3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree (210 mg), 2 M rastvor hidrohloridne kiseline u metanolu (0.469 mL) i metanola (3 mL) se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. U reaktivnu smešu se doda zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata, i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/metanol) da se dobije naslovljeno jedinjenje (43.2 mg).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.32-1.59 (4H, m), 1.75-2.03 (4H, m), 2.29 (3H, d, J = 4.1 Hz), 3.55-3.73 (1H, m), 3.89 (3H, s), 4.20 (3H, d, J = 5.7 Hz), 6.49-6.60 (2H, m), 7.15-7.34 (6H, m), 7.94-8.16 (3H, m), 8.24-8.31 (1H, m), 8.59 (1H, d, J = 13.0 Hz), 8.73-8.82 (1H, m), 13.11-13.22 (1H, m).
Primer 482
3-benzil-1-(trans-4-((5-cijano-4-(3-hidroksi-3-metilazetidin-1-il)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-1-(5-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piridin-2-il)urea
[0288] Smeša 3-metilazetidin-3-ol hidrohlorida (22.91 mg), DIPEA (0.097 mL), 3-benzil-1-(trans-4-((4-hloro- 5-cijanopirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree (75 mg) i DMF (5 mL) se meša na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan/metanol) da se dobije naslovljeno jedinjenje (48 mg).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.39 (7H, s), 1.79 (3H, brs),
1 4
1.92 (1H, brs), 3.36-3.73 (1H, m), 3.89 (3H, s), 4.19 (7H, d, J = 5.95 Hz), 5.66 (1H, d, J = 13.79 Hz), 6.45-6.55 (1H, m), 7.16-7.31 (6H, m), 7.51 (1H, dd, J = 18.32, 7.84 Hz), 7.95-8.02 (2H, m), 8.16 (1H, d, J = 16.63 Hz), 8.26 (1H, d, J = 3.31 Hz), 8.76 (1H, dd, J = 3.76 Hz).
Primer 483
3-Benzil-1-(trans-4-((5-cijano-4-(oksetan-3-ilamino)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-1-(4-(1-metil-6-okso-1,6-dihidro- piridin-3-il)fenil)urea
A) terc-butil (trans-4-((benzilkarbamoil)(4-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)amino)cikloheksil)karbamat
[0289] Smeša terc-butil (trans-4-((benzilkarbamoil) (4-bromofenil)amino)cikloheksil)karbamata (2.5 g), 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2(1H)-ona (1.755 g), PdCl2(dppf) metilen hlorid adukta (0.406 g), cezijum karbonata (3.24 g), vode (5 mL) i DMF (50 mL) se meša 2 h u atmosferi argona na 90°C. U reaktivnu smešu se doda zasićeni slani rastvor, i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji, ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (2.09 g).
MS: [M+H]<+>531.3.
B) 1-(trans-4-aminocikloheksil)-3-benzil-1-(4-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)urea hidrohlorid
[0290] Smeša terc-butil (trans-4-((benzilkarbamoil) (4-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)amino)cikloheksil)karbamata (2.09 g), 4 M rastvor hidrohloridne kiseline u etil acetatu (50 mL) i MeOH (90 mL) se meša 18 h na sobnoj temperaturi. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom, precipitat se suspenduje u etil acetatu i diizopropil etru i sakupi filtriranjem da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.67 g).
MS: [M+H]<+>431.2.
1
C) 3-benzil-1-(trans-4-((5-cijano-4-(oksetan-3-ilamino)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-1-(4-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)urea
[0291] Smeša 1-(trans-4-aminocikloheksil)-3-benzil-1-(4-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)fenil)urea hidrohlorida (107.1 mg), 2-hloro-4-(oksetan-3-ilamino)pirimidin-5-karbonitrila (58.4 mg), DIPEA (148 mg) i NMP (2 mL) se meša 16 h na sobnoj temperaturi. U reaktivnu smešu se na sobnoj temperaturi doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji, ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/metanol) i kristališe iz etanola i heksana da se dobije naslovljeno jedinjenje (17.1 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.99-1.21 (2H, m), 1.26-1.49 (2H, m), 1.73-1.96 (4H, m), 3.37-3.48 (1H, m), 3.52 (3H, s), 4.16 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.19-4.37 (1H, m), 4.49-4.70 (4H, m), 4.71-5.05 (1H, m), 5.72-5.94 (1H, m), 6.41-6.58 (1H, m), 7.12-7.43 (7H, m), 7.53-7.92 (4H, m), 7.93-8.09 (1H, m), 8.10-8.31 (2H, m).
Primer 485
3-benzil-1-(trans-4-((5-cijano-4-(oksetan-3-iloksi)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)urea
A) 2-hloro-4-(oksetan-3-iloksi)pirimidin-5-karbonitril
[0292] U smešu natrijum hidrida (60% uljana disperzija, 25.3 mg) i THF (8 mL) se doda oksetan-3-ol (46.8 mg) i smeša se meša 10 min na 0°C. U smešu se doda 2,4-dihloropirimidin-5-karbonitril (100 mg) na 0°C i smeša se meša 1 h. U reaktivnu smešu se dodaju zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida i etil acetat, i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (58 mg).
MS: [M+H]<+>212.0.
B) 3-benzil-1-(trans-4-((5-cijano-4-(oksetan-3-iloksi)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-1-(5-
1
(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)urea
[0293] Smeša 1-(trans-4-aminocikloheksil)-3-benzil-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)urea hidrohlorida (101 mg), 2-hloro-4-(oksetan-3-iloksi)pirimidin-5-karbonitrila (58 mg), DIPEA (0.14 mL) i DMF (5 mL) se meša 2 h na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (59 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.30-1.56 (4H, m), 1.73-1.91 (4H, m), 3.60 (1H, dt, J = 12.18, 6.09 Hz), 3.34-3.49 (1H, m), 3.89 (3H, s), 4.13-4.23 (3H, m), 4.56-4.64 (2H, m), 4.72-4.78 (1H, m), 4.80-4.91 (1H, m), 5.53-5.62 (1H, m), 6.45-6.52 (1H, m), 7.16-7.32 (6H, m), 7.97-8.07 (2H, m), 8.21-8.32 (1H, m), 8.47-8.51 (1H, m), 8.76 (1H, dd, J = 4.18 Hz).
Primer 495
3-benzil-1-(trans-4-((5-cijano-4-(5-cijano-2-tienil)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)urea
A) terc-butil (trans-4-((5-bromopirazin-2-il)amino)cikloheksil)karbamat
[0294] U smešu terc-butil (trans-4-aminocikloheksil)karbamata (20 g) i 1-butanola (100 mL) se dodaju 2,5- dibromopirazin (26.6 g) i DIPEA (24.1 g) i smeša se meša pod refluksom u toku noći. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/petrol etar) da se dobije naslovljeno jedinjenje (22.8 g).
MS: [M+H-tBu]<+>315.1.
B) terc-butil (trans-4-((5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)amino)cikloheksil)karbamat
[0295] Smeša terc-butil (trans-4-((5-bromopirazin-2-il)amino)cikloheksil)karbamata (1.1 g), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (936 mg), PdCl2(dppf) (220 mg), cezijum karbonata (2 g), vode i dioksana (1:10) (10 mL) se meša u atmosferi azota na 110°C u toku noći. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom.
1
Organski sloj se izdvoji i suši preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/petrol etar) da se dobije naslovljeno jedinjenje (810 mg). MS: [M+H]<+>373.3.
C) 4-nitrofenil (trans-4-((terc-butoksikarbonil)amino)-cikloheksil)(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)karbamat
[0296] U rastvor terc-butil (trans-4-((5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)amino)cikloheksil)karbamata (9 g) u THF (80 mL) se dodaju 4-nitrofenil karbonohloridat (7.3 g) i DIPEA (6.2 g) i smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/petrol etar) da se dobije naslovljeno jedinjenje (10.2 g).
MS: [M+H-tBu] 482.2.
D) terc-butil (trans-4-((benzilkarbamoil)(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)amino)cikloheksil)karbamat
[0297] Smeša 4-nitrofenil (trans-4-((terc-butoksikarbonil)amino)cikloheksil) (5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)karbamata (10 g), 1-fenilmetannamina (12 g) i DMF (20 mL) se meša na 70°C u toku noći. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/petrol etar) da se dobije naslovljeno jedinjenje (3.7 g).
MS: [M+H]<+>506.3.
E) 1-(trans-4-aminocikloheksil)-3-benzil-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)urea trifluoroacetat
[0298] Smeša terc-butil (trans-4-((benzilkarbamoil) (5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)amino)cikloheksil)karbamata (3.70 g), TFA (5 mL) i dihlorometana (10 mL) se meša 2 h na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se upari pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (3.7 g).
1
F) 3-benzil-1-(trans-4-((5-cijano-4-(5-cijano-2-tienil)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)urea
[0299] Smeša 2-hloro-4-(5-cijano-2-tienil)pirimidin-5-karbonitrila (45.6 mg), 1-(trans-4-aminocikloheksil)-3- benzil-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)urea trifluoroacetata (80 mg), DIPEA (0.134 mL) i DMF (3 mL) se meša 2 h na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan/metanol) da se dobije naslovljeno jedinjenje (25 mg).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.36-1.55 (4H, m), 1.80-1.93 (3H, m), 1.93-2.04 (1H, m), 3.52-3.78 (1H, m), 3.92 (3H, s), 4.16-4.30 (3H, m), 6.79-6.87 (1H, m), 7.18-7.33 (5H, m), 8.07-8.18 (3H, m), 8.39-8.53 (3H, m), 8.78 (1H, d, J = 10.20 Hz), 8.91 (1H, dd, J = 11.38,1.37 Hz).
Primer 527
3-benzil-1-(trans-4-((5-cijano-4-(oksetan-3-ilamino)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)urea
A) 2-hloro-4-(oksetan-3-ilamino)pirimidin-5-karbonitril
[0300] U smešu 2,4-dihloropirimidin-5-karbonitrila (2.36 g) i THF (50 mL) se na 0°C doda oksetan-3-amin (0.991 g). Reaktivna smeša se meša u atmosferi azota 1 h na 0°C. U reaktivnu smešu se na sobnoj temperaturi doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji, ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (753.2 mg). MS: [M+H]<+>211.0.
B) 3-benzil-1-(trans-4-((5-cijano-4-(oksetan-3-ilamino)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)urea
[0301] U smešu 2-hloro-4-(oksetan-3-ilamino)pirimidin-5-karbonitrila (54.8 mg), 1-(trans-4-aminocikloheksil)- 3-benzil-1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)urea hidrohlorida (104.3 mg) i NMP (2 mL) se doda DIPEA (153 mg) na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se meša 16 h
1
na sobnoj temperaturi. U reaktivnu smešu se na sobnoj temperaturi doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji, ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) i kristališe iz etanola i heksana da se dobije naslovljeno jedinjenje (37 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.06-1.20 (2H, m), 1.28-1.49 (2H, m), 1.69-1.97 (4H, m), 3.44 (1H, qd, J = 7.0, 5.1 Hz), 3.87 (3H, s), 4.15 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.24 (1H, t, J = 11.6 Hz), 4.32-4.70 (4H, m), 4.72-5.04 (1H, m), 5.70-5.89 (1H, m), 7.09-7.21 (5H, m), 7.23-7.32 (2H, m), 7.33-7.69 (3H, m), 7.84-7.92 (1H, m), 7.93-8.06 (1H, m), 8.11-8.22 (2H, m).
Primer 530
3-benzil-1-(trans-4-((5-cijano-4-(oksetan-3-ilamino)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-1-(4-(1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)fenil)urea
A) terc-butil (trans-4-((benzilkarbamoil)(4-(1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)fenil)amino)cikloheksil)karbamat
[0302] Smeša terc-butil (trans-4-((benzilkarbamoil) (4-bromofenil)amino)cikloheksil)karbamata (6.2 g), 1- metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2(1H)-ona (2.8 g), Pd(PPh3)4(0.72 g), kalijum karbonata (2.6 g), dioksana (40 mL) i vode (10 mL) se meša 2 h u atmosferi azota na 100°C. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (dihlorometan/metanol) da se dobije naslovljeno jedinjenje (4.2 g).
MS: [M+H]<+>531.1.
B) 1-(trans-4-aminocikloheksil)-3-benzil-1-(4-(1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)fenil)urea hidrohlorid
[0303] Smeša terc-butil (trans-4-((benzilkarbamoil) (4-(1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)fenil)amino)cikloheksil)karbamata (4.2 g) i 4 M rastvora hidrohloridne kiseline u dioksanu (30 mL) se meša 4 h na sobnoj temperaturi. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (3.1 g). MS: [M+H]<+>431.3.
11
C) 3-benzil-1-(trans-4-((5-cijano-4-(oksetan-3-ilamino)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-1-(4-(1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)fenil)urea
[0304] U smešu 2-hloro-4-(oksetan-3-ilamino)pirimidin-5-karbonitrila (53.6 mg), 1-(trans-4-aminocikloheksil)-3-benzil-1-(4-(1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)fenil)urea hidrohlorida (111.2 mg) i NMP (2 mL) se doda DIPEA (0.207 mL) na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se meša 16 h na sobnoj temperaturi. U reaktivnu smešu se na sobnoj temperaturi doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji, ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata.
Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/metanol) i kristališe iz etil acetat i heksana. Dobijeni sirovi kristal se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/metanol) i kristališe iz etanola i heksana da se dobije naslovljeno jedinjenje (29.1 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.06-1.23 (2H, m), 1.26-1.48 (2H, m), 1.73-1.96 (4H, m), 3.28-3.40 (1H, m), 3.46 (3H, s), 4.15 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.20-4.31 (1H, m), 4.47-4.61 (3H, m), 4.68 (1H, t, J = 6.8 Hz), 4.73-5.03 (1H, m), 5.88-6.03 (1H, m), 6.56-6.67 (1H, m), 6.69-6.80 (1H, m), 7.10-7.66 (8H, m), 7.74-7.89 (3H, m), 7.92-8.07 (1H, m), 8.13-8.21 (1H, m).
Primer 532
3-benzil-1-(trans-4-((5-cijano-4-(oksetan-3-ilamino)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-1-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridazin-3-il)urea
A) terc-butil (trans-4-((6-bromopiridazin-3-il)amino)cikloheksil)karbamat
[0305] Smeša terc-butil (trans-4-aminocikloheksil)karbamata (20 g), 3,6-dibromopiridazina (26.6g), DIPEA (24.1g) i 1-butanola (100 mL) se meša uz zagrevanje pod refluksom u toku noći. U reaktivnu smešu se na sobnoj temperaturi doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji, ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/petrol etar) da se dobije naslovljeno jedinjenje (26.4 g).
MS: [M+H]<+>371.1.
B) 4-nitrofenil (6-bromopiridazin-3-il) (trans-4-((tercbutoksikarbonil)amino)cikloheksil)karbamat
[0306] U smešu terc-butil (trans-4-((6-bromopiridazin-3-il)amino)cikloheksil)karbamata (20 g) i THF (100 mL) se na sobnoj temperaturi dodaju 4-nitrofenil karbonohloridat (13 g) i DIPEA (13.9 g). Reaktivna smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (28.9 g).
MS: [M+H-tBu]<+>480.1.
C) terc-butil (trans-4-((benzilkarbamoil)(6-bromopiridazin-3-il)amino)cikloheksil)karbamat
[0307] Smeša 4-nitrofenil (6-bromopiridazin-3-il) (trans-4-((tercbutoksikarbonil)amino)cikloheksil)karbamata (28.9 g), 1-fenilmetanamina (6.9 g) i THF (100 mL) se meša na 50°C u toku noći. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata.
Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/petrol etar) da se dobije naslovljeno jedinjenje (7.2 g). MS: [M+H]<+>504.3.
D) terc-butil (trans-4-((benzilkarbamoil)(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridazin-3-il)amino)cikloheksil)karbamat
[0308] Smeša terc-butil (trans-4-((benzilkarbamoil) (6-bromopiridazin-3-il)amino)cikloheksil)karbamata (343 mg), PdCl2(dppf) (50 mg), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (211 mg), cezijum karbonata (443 mg), dioksana i vode (10:1) (10 mL) se meša u atmosferi azota na 110°C u toku noći. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/petrol etar) da se dobije naslovljeno jedinjenje (220 mg).
MS: [M+H]<+>506.4.
E) 1-(trans-4-aminocikloheksil)-3-benzil-1-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridazin-3-il)urea hidrohlorid
[0309] Smeša terc-butil (trans-4-((benzilkarbamoil) (6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridazin-3-il)amino)cikloheksil)karbamata (2.8 g) i 4 M rastvora hidrohloridne kiseline u dioksanu (10 mL) se meša 2 h na sobnoj temperaturi. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (2.3 g).
MS: [M+H-tBu]<+>406.3.
F) 3-benzil-1-(trans-4-((5-cijano-4-(oksetan-3-ilamino)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-1-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridazin-3-il)urea
[0310] U smešu 2-hloro-4-(oksetan-3-ilamino)pirimidin-5-karbonitrila (49.6 mg), 1-(trans-4-aminocikloheksil)- 3-benzil-1-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridazin-3-il)urea hidrohlorida (99 mg) i NMP (2 mL) se doda DIPEA (0.195 mL) na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se meša 16 h na sobnoj temperaturi. U reaktivnu smešu se na sobnoj temperaturi doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji, ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/metanol) i kristališe iz etanola i heksana da se dobije naslovljeno jedinjenje (40.6 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.25-1.59 (4H, m), 1.85 (4H, d, J = 12.9 Hz), 3.37-3.69 (1H, m), 3.93 (3H, s), 4.14-4.36 (3H, m), 4.49-4.72 (4H, m), 4.76-5.07 (1H, m), 6.87 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.11-7.36 (5H, m), 7.38-7.69 (2H, m), 7.88-8.11 (2H, m), 8.11-8.24 (2H, m), 8.40-8.57 (1H, m).
Primer 536
3-Benzil-1-(trans-4-((4-(4-hloro-1H-pirazol-5-il)-5-cijanopirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)piridin-2-il)urea
A) 2-(metilsulfanil)-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)pirimidin-5-karbonitril
[0311] Smeša 4-hloro-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-karbonitrila (0.98 g), 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)- 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (1.615 g),
11
PdCl2(Amphos)2(0.374 g), 2 M vodenog rastvora natrijum karbonata (5.28 mL) i DME (13 mL) se meša pod mikrotalasnim zračenjem 1 h na 100°C. Nerastvorni materijal se izdvoji filtriranjem, a rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (0.9 g).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.43-1.57 (3H, m), 1.92-2.05 (2H, m), 2.22-2.39 (1H, m), 2.64 (3H, s), 3.43-3.55 (1H, m), 3.74-3.85 (1H, m), 6.02 (1H, dd, J = 9.3, 2.0 Hz), 7.11 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.76 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.18 (1H, s).
B) 2-(metilsulfanil)-4-(1H-pirazol-5-il)pirimidin-5-karbonitril
[0312] Smeša 2-(metilsulfanil)-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)pirimidin-5-karbonitril (0.8 g), 6 M aqueous hidrohloridna kiselina rastvor (1.327 mL) i MeOH (10 mL) se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. U reaktivnu smešu se doda zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata, i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (0.33 g). MS: [M+H]<+>218.1.
C) 2-hloro-4-(4-hloro-1H-pirazol-5-il)pirimidin-5-karbonitril
[0313] U smešu 2-(metilsulfanil)-4-(1H-pirazol-5-il)pirimidin-5-karbonitrila (49 mg) i acetonitrila (5 mL) se na 0°C doda sulfuril dihlorid (152 mg). Reaktivna smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. U reaktivnu smešu se doda zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata, i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji, ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se kristališe iz etil acetata i diizopropil etra da se dobije naslovljeno jedinjenje (22.6 mg).
MS: [M+H]<+>240.0.
D) 3-benzil-1-(trans-4-((4-(4-hloro-1H-pirazol-5-il)-5-cijanopirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)urea
[0314] Smeša 2-hloro-4-(4-hloro-1H-pirazol-5-il)pirimidin-5-karbonitrila (22.6 mg), 1-(trans-4-aminocikloheksil)-3-benzil-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree (41.4 mg), kalijum karbonata (26 mg) i DMF (1 mL) se meša 3 h na 60°C. Reaktivna smeša se ohladi na sobnu temperaturu, doda se voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji, ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/metanol) da se dobije naslovljeno jedinjenje (13 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.35-1.53 (4H, m), 1.75-2.03 (4H, m), 3.58-3.77 (1H, m), 3.89 (3H, s), 4.15-4.30 (3H, m), 6.47-6.57 (1H, m), 7.15-7.36 (6H, m), 7.96-8.03 (2H, m), 8.14-8.19 (1H, m), 8.23-8.31 (2H, m), 8.62-8.79 (2H, m), 13.72-13.84 (1H, m).
Primer 538
3-benzil-1-(trans-4-((5-cijano-4-(5-cijano-2-tienil)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-1-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridazin-3-il)urea
[0315] Smeša 1-(trans-4-aminocikloheksil)-3-benzil-1-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridazin-3-il)urea hidrohlorida (40.7 mg), 2-hloro-4-(5-cijano-2-tienil)pirimidin-5-karbonitrila (25 mg), DIPEA (0.08 mL) i DMF (3 mL) se meša 2 h na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan/metanol) da se dobije naslovljeno jedinjenje (23.8 mg).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.39-1.60 (4H, m), 1.81-2.22 (4H, m), 3.55-3.75 (1H, m), 3.93 (3H, s), 4.19-4.34 (3H, m), 6.90 (1H, d, J = 4.89 Hz), 7.18-7.33 (5H, m), 7.53 (1H, t, J = 8.56 Hz), 7.97 (1H, t, J = 8.64 Hz), 8.09 (1H, t, J = 4.20 Hz), 8.16 (2H, t, J = 4.67 Hz), 8.45-8.54 (2H, m), 8.78 (1H, d, J = 8.31 Hz).
Primer 539
3-benzil-1-(trans-4-((5-cijano-4-(oksetan-3-ilamino)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)urea
[0316] U smešu 2-hloro-4-(oksetan-3-ilamino)pirimidin-5-karbonitrila (30.5 mg), 1-(trans-4-aminocikloheksil)-3-benzil-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)urea trifluoroacetata (72.1 mg) i NMP (1.5 mL) se na sobnoj temperaturi doda DIPEA (0.121 mL). Reaktivna smeša se meša 3 dana na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se prečisti hromatografijom na
11
koloni silika gela (etil acetat/metanol) da se dobije naslovljeno jedinjenje (21.9 mg).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.26-1.46 (4H, m), 1.73-1.93 (4H, m), 3.36-3.64 (1H, m), 3.92 (3H, s), 4.20 (3H, d, J = 5.9 Hz), 4.52-5.06 (5H, m), 6.73-6.87 (1H, m), 7.11-7.65 (6H, m), 7.91-8.22 (3H, m), 8.35-8.46 (2H, m), 8.82-8.95 (1H, m).
Primer 542
3-Benzil-1-(trans-4-((5-cijano-4-(3-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-1-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridazin-3-il)urea
A) 3-benzil-1-(trans-4-((4-hloro-5-cijanopirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-1-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridazin-3-il)urea
[0317] Smeša 2,4-dihloropirimidin-5-karbonitrila (0.368 g), 1-(trans-4-aminocikloheksil)-3-benzil-1-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridazin-3-il)urea hidrohlorida (0.85 g), DIPEA (1.243 g) i DMA (15 mL) se meša 3 h na sobnoj temperaturi. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji, ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/metanol) da se dobije naslovljeno jedinjenje (223.8 mg).
MS: [M+H]<+>543.2.
B) 3-benzil-1-(trans-4-((5-cijano-4-(3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-1-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridazin-3-il)urea
[0318] Smeša 3-benzil-1-(trans-4-((4-hloro-5-cijanopirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-1-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridazin-3-il)uree (78 mg), 3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (46.2 mg), PdCl2(Amphos)2(10.17 mg), 2 M vodenog rastvora natrijum karbonata (0.144 mL), DME (1 mL) i DMF (0.5 mL) se meša pod mikrotalasnim zračenjem 1 h na 100°C. Nerastvorni materijal se izdvoji filtriranjem i filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/metanol) da se dobije naslovljeno jedinjenje (86 mg).
MS: [M+H]<+>673.3.
11
C) 3-benzil-1-(trans-4-((5-cijano-4-(3-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-1-(6-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piridazin-3-il)urea
[0319] Smeša 3-benzil-1-(trans-4-((5-cijano-4-(3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-1-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridazin-3-il)uree (86 mg) i TFA (1 mL) se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. U reaktivnu smešu se doda zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata, i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji, ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/metanol) da se dobije naslovljeno jedinjenje (27.8 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.35-1.62 (4H, m), 1.78-2.04 (4H, m), 2.23-2.32 (3H, m), 3.60-3.75 (1H, m), 3.93 (3H, s), 4.17-4.35 (3H, m), 6.54-6.61 (1H, m), 6.84-6.94 (1H, m), 7.16-7.36 (5H, m), 7.52 (1H, dd, J = 9.0, 4.7 Hz), 7.92-8.02 (1H, m), 8.05-8.22 (2H, m), 8.47 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.59 (1H, d, J = 10.8 Hz), 13.11-13.23 (1H, m).
Primer 552
3-Benzil-1-(trans-4-((5-cijano-4-(3-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)urea
A) 3-benzil-1-(trans-4-((4-hloro-5-cijanopirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)urea
[0320] Smeša 2,4-dihloropirimidin-5-karbonitrila (236 mg), 1-(trans-4-aminocikloheksil)-3-benzil-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)urea trifluoroacetata (641.2 mg), DIPEA (1.078 mL) i DMA (10 mL) se meša 3 h na sobnoj temperaturi. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji, ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/metanol) da se dobije naslovljeno jedinjenje (192.9 mg).
MS: [M+H]<+>543.2.
11
B) 3-benzil-1-(trans-4-((5-cijano-4-(3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)urea
[0321] Smeša 3-benzil-1-(trans-4-((4-hloro-5-cijanopirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)uree (64.9 mg), 3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan- 2-il)-1H-pirazola (38.4 mg), PdCl2(Amphos)2(8.46 mg), 2 M vodenog rastvora natrijum karbonata (0.12 mL), THF (0.5 mL) i DMF (0.25 mL) se meša pod mikrotalasnim zračenjem 1 h na 100°C. Nerastvorni materijal se izdvoji filtriranjem i filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/metanol) da se dobije naslovljeno jedinjenje (61.1 mg).
MS: [M-H]- 671.3.
C) 3-benzil-1-(trans-4-((5-cijano-4-(3-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-1-(5-(1-metil-1H- pirazol-4-il)pirazin-2-il)urea
[0322] Smeša 3-benzil-1-(trans-4-((5-cijano-4-(3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)uree (61.1 mg) i TFA (1 mL) se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. U reaktivnu smešu se doda zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata, i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji, ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/metanol) da se dobije naslovljeno jedinjenje (9.4 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.34-1.55 (4H, m), 1.80-2.01 (4H, m), 2.24-2.32 (3H, m), 3.58-3.76 (1H, m), 3.92 (3H, s), 4.16-4.32 (3H, m), 6.58 (1H, d, J = 4.3 Hz), 6.76-6.87 (1H, m), 7.15-7.35 (5H, m), 8.04-8.16 (2H, m), 8.39-8.45 (2H, m), 8.59 (1H, d, J = 13.0 Hz), 8.87-8.94 (1H, m), 13.11-13.21 (1H, m).
Primer 553
3-Benzil-1-(trans-4-((5-cijano-4-(oksetan-3-ilamino)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-1-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)urea
11
A) terc-butil (trans-4-((benzilkarbamoil)(5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)amino)cikloheksil)karbamat
[0323] Smeša (2-metoksipirimidin-5-il)borne kiseline (1.376 g), terc-butil (trans-4-((benzilkarbamoil) (5-bromopiridin-2-il)amino)cikloheksil)karbamata (3 g), PdCl2(Amphos)2(0.401 g), 2M vodenog rastvora cezijum karbonata (5.96 mL) i DMF (60 mL) se meša na 80°C u toku noći. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji, ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši over anhidrovani magnezijum sulfat. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/heksan) i kristališe iz etil acetata i diizopropil etra da se dobije naslovljeno jedinjenje (2.62 g).
MS: [M+H]<+>533.3.
B) 1-(trans-4-aminocikloheksil)-3-benzil-1-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)urea
[0324] Smeša terc-butil (trans-4-((benzilkarbamoil) (5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)amino)cikloheksil)karbamata (2.12 g) i TFA (50 mL) se meša 1 h na sobnoj temperaturi. Rastvarač reaktivne smeše se upari pod sniženim pritiskom a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/metanol) da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.722 g).
MS: [M+H]<+>433.3.
C) 3-benzil-1-(trans-4-((5-cijano-4-(oksetan-3-ilamino)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-1-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)urea
[0325] Smeša 2-hloro-4-(oksetan-3-ilamino)pirimidin-5-karbonitrila (35 mg), 1-(trans-4-aminocikloheksil)-3-benzil-1-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)uree (41.4 mg), DIPEA (0.067 mL) i NMP (3 mL) se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Reaktivna smeša se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/heksan) i HPLC (L-Kolona 2 ODS, mobilna faza: voda/acetonitril (5 mM amonijum bikarbonat-bazni)). Dobijena frakcija se koncentruje pod sniženim pritiskom, a dobijena čvrsta supstanca se tretira sa etil acetatom i diizopropil etrom da se dobije naslovljeno jedinjenje (18.2 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.28-1.46 (2H, m), 1.46-1.66 (2H, m), 1.75-1.93 (4H, m),
11
3.38-3.65 (1H, m), 3.98 (3H, s), 4.15-4.29 (3H, m), 4.55-5.06 (5H, m), 6.75-6.88 (1H, m), 7.18-7.41 (6H, m), 7.63 (1H, d, J = 7.13 Hz), 7.95-8.09 (1H, m), 8.15-8.24 (2H, m), 8.88-8.92 (1H, m), 9.04 (2H, s).
Primer 566
3-benzil-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-1-(trans-4-((4-(2-oksa-6-azaspiro[3.4]okta-6-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)urea
A) 3-benzil-1-(trans-4-((4-hloro-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)urea
[0326] U smešu 2,4-dihloro-5-(trifluorometil)pirimidina (1.48 g), dihloroetana i terc-butanola (1:1) (15 mL) se u atmosferi azota na 0°C doda 1 M rastvor cink hlorida u tetrahidrofuranu (13.6 mL). Smeša se meša 1 h i dodaju se 1-(trans-4-aminocikloheksil)-3-benzil-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)urea hidrohlorid (600 mg) i TEA (275 mg) na istoj temperaturi. Reaktivna smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa dihlormetanom. Organski sloj se izdvoji, ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti pomoću HPLC (L-Kolona 2 ODS, mobilna faza: voda/acetonitril (0.1% trifluorosirćetna kiselina-bazna)) da se dobije naslovljeno jedinjenje (140 mg).
MS: [M+H]<+>585.2.
B) 3-benzil-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-1-(trans-4-((4-(2-oksa-6-azaspiro[3.4]okta-6-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)urea
[0327] Smeša 3-benzil-1-(trans-4-((4-hloro-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-1-(5-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree (60 mg), 2-oksa-6-azaspiro[3.4]oktana (12.8 mg), DIPEA (40.1 mg) i DMF (2 mL) se meša 3 h na 60°C.
Reaktivna smeša se prečisti pomoću HPLC (L-Kolona 2 ODS, mobilna faza: voda/acetonitril (0.1% trifluorosirćetna kiselina-bazna)) da se dobije naslovljeno jedinjenje (25.2 mg).
Pd2(dba)3(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.31-1.43 (4H, m), 1.79-1.81 (3H, m), 1.94-1.97 (1H, m),
12
2.13-2.15 (2H, m), 3.49 (3H, t, J = 6.4 Hz), 3.70 (2H, s), 3.89 (3H, s), 4.18-4.20 (3H, m), 4.48-4.51 (4H, m), 6.49-6.51 (1H, m), 7.17-7.23 (5H, m), 7.27-7.31 (2H, m), 7.99-8.02 (2H, m), 8.10-8.15 (1H, m), 8.27 (1H, s), 8.76-8.78 (1H, m).
Primer 574
3-benzil-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-1-(trans-4-((4-(oksetan-3-ilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)urea
[0328] Smeša 3-benzil-1-(trans-4-((4-hloro-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-1-(5-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree (55.0 mg), oksetan-3-amina (7.56 mg) i DMF (2 mL) se meša 4 h na 60°C. Reaktivna smeša se prečisti pomoću HPLC (L-Kolona 2 ODS, mobilna faza: voda/acetonitril (0.1% trifluorosirćetna kiselinabazna)) da se dobije naslovljeno jedinjenje (21.6 mg).
Pd2(dba)3(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.31-1.41 (4H, m), 1.79-1.90 (4H, m), 3.31-3.53 (1H, m), 3.89 (3H, s), 4.14-4.20 (3H, m), 4.56-4.71 (4H, m), 4.76-4.97 (1H, m), 6.49-6.54 (1H, m), 7.06-7.37 (8H, m), 7.98-8.06 (3H, m), 8.26-8.28 (1H, m), 8.76-8.78 (1H, m).
Primer 575
3-Benzil-1-(trans-4-((5-cijano-4-(oksetan-3-ilamino)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-il)urea
A) terc-butil (trans-4-((5-bromopirimidin-2-il)amino)cikloheksil)karbamat
[0329] Smeša terc-butil (trans-4-aminocikloheksil)karbamata (28.3 g), 5-bromo-2-hloropirimidina (25 g), DIPEA (56 mL) i 1-butanola (150 mL) se meša 16 h na 110°C.
Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. U ostatak se dodaju etanol (100 mL) i voda (100 mL) na sobnoj temperaturi i smeša se meša 30 min. Dobijena čvrsta supstanca se sakupi filtriranjem i ispere sa vodom i 2-propanolom da se dobije naslovljeno jedinjenje (41.5 g). MS: [M+H-tBu]<+>315.0.
B) 4-nitrofenil (5-bromopirimidin-2-il) (trans-4-((terc
butoksikarbonil)amino)cikloheksil)karbamat
[0330] U smešu terc-butil (trans-4-((5-bromopirimidin-2-il)amino)cikloheksil)karbamata (9.17 g), DIPEA (17.25 mL) i THF (120 mL) se na sobnoj temperaturi doda 4-nitrofenil karbonohloridat (15.96 g). Reaktivna smeša se meša 16 h na sobnoj temperaturi. Nerastvorni materijal se izdvoji filtriranjem i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (13.02 g). MS: [M+H-tBu]<+>480.0.
C) terc-butil (trans-4-((benzilkarbamoil)(5-bromopirimidin-2-il)amino)cikloheksil)karbamat
[0331] U smešu 4-nitrofenil (5-bromopirimidin-2-il)(trans-4-((tercbutoksikarbonil)amino)cikloheksil)karbamata (13.02 g) i NMP (150 mL) se na sobnoj temperaturi doda 1-fenilmetanamin (7.8 g). Reaktivna smeša se meša 2 h u atmosferi azota na 70°C. U reaktivnu smešu se doda voda i dobijena čvrsta supstanca se sakupi filtriranjem i ispere sa vodom i diizopropil etrom da se dobije naslovljeno jedinjenje (8.1 g).
MS: [M+H]<+>504.1.
D) terc-butil (trans-4-((benzilkarbamoil)(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)karbamat
[0332] Smeša terc-butil (trans-4-((benzilkarbamoil) (5-bromopirimidin-2-il)amino)cikloheksil)karbamata (1.7 g), PdCl2(dppf) (310 mg), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (1.7 g), 2 M vodenog rastvora natrijum karbonata (3.37 mL) i DME (50 mL) se meša 6 h u atmosferi azota na 80°C. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) i hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.435 g).
MS: [M+H]<+>506.3.
E) 1-(trans-4-aminocikloheksil)-3-benzil-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-il)urea hidrohlorid
[0333] U smešu terc-butil (trans-4-((benzilkarbamoil) (5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)karbamata (112.5 mg) i THF (1 mL) se na sobnoj temperaturi doda 4 M rastvor hidrohloridne kiseline u etil acetatu (3 mL). Reaktivna smeša se meša na sobnoj temperaturi 16 h, i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (92.3 mg).
MS: [M+H]<+>406.1.
F) 3-benzil-1-(trans-4-((5-cijano-4-(oksetan-3-ilamino)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-il)urea
[0334] U smešu 2-hloro-4-(oksetan-3-ilamino)pirimidin-5-karbonitrila (36.1 mg), 1-(trans-4-aminocikloheksil)-3-benzil-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-il)urea hidrohlorida (46.1 mg) i NMP (2 mL) se na sobnoj temperaturi doda DIPEA (0.091 mL). Reaktivna smeša se meša 16 h na sobnoj temperaturi i doda se 2-hloro-4-(oksetan- 3-ilamino)pirimidin-5-karbonitril (17.1 mg). Reaktivna smeša se meša 2 h na 70°C. U reaktivnu smešu se na sobnoj temperaturi doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji, ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata.
Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se ispere sa etil acetatom i etanolom da se dobije naslovljeno jedinjenje (31.7 mg).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.27-1.49 (2H, m), 1.62-2.01 (4H, m), 2.07-2.28 (2H, m), 3.51-3.83 (1H, m), 3.88 (3H, s), 4.32-4.74 (7H, m), 4.76-5.06 (1H, m), 7.16-7.38 (5H, m), 7.40-7.73 (1H, m), 7.95 (1H, s), 7.97-8.14
(1H, m), 8.15-8.32 (2H, m), 8.78-8.91 (2H, m), 9.03 (1H, t, J = 5.7 Hz).
Primer 577
3-benzil-1-(trans-4-((5-cijano-4-(5-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-1-(5-(2-metoksipirimidin- 5-il)piridin-2-il)urea
A) 4-(3-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-karbonitril
[0335] Smeša 4-hloro-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-karbonitrila (966 mg), terc-butil 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-karboksilata (3.22 g), PdCl2(Amphos)2(193.8 mg), 2 M vodenog rastvora natrijum karbonata (5.2 mL) i DME (30
12
mL) se meša u atmosferi azota 16 h na 80°C. Nerastvorni materijal se izdvoji filtriranjem, u filtrat se doda 1M vodeni rastvor hidrohloridne kiseline i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji, ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) i tzretira sa diizopropil etrom da se dobije naslovljeno jedinjenje (629.9 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.57 (3H, s), 2.60 (3H, s), 8.37 (1H, brs), 8.95 (1H, s), 13.36 (1H, brs).
B) 2-hloro-4-(5-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-5-karbonitril
[0336] U smešu 4-(3-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(metilsulfanil)pirimidin-5-karbonitrila (164.5 mg) i sirćetne kiseline (10 mL) se na temperaturi doda sulfuril dihlorid (0.288 mL). Reaktivna smeša se meša 5 min na sobnoj temperaturi. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom.
Ostatak se ispere sa diizopropil etrom da se dobije naslovljeno jedinjenje (103.9 mg).
MS: [M+H]<+>220.1.
C) 3-benzil-1-(trans-4-((5-cijano-4-(5-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-1-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)urea
[0337] Smeša DIPEA (0.12 mL), 1-(trans-4-aminocikloheksil)-3-benzil-1-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)uree (74 mg), 2-hloro-4-(5-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-5-karbonitrila (37.6 mg) i DMF (2 mL) se meša 18 h na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/heksan/metanol) da se dobije naslovljeno jedinjenje (12.8 mg).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.36-1.68 (4H, m), 1.77-2.06 (4H, m), 2.16-2.80 (3H, m), 3.54-3.74 (1H, m), 3.99 (3H, s), 4.17-4.31 (3H, m), 6.70-6.93 (1H, m), 7.18-7.36 (6H, m), 7.87-8.48 (3H, m), 8.54-8.61 (1H, m), 8.90 (1H, t, J = 3.36 Hz), 9.02-9.07 (2H, m), 12.94-13.23 (1H, m).
Primer 581
Benzil (trans-4-((5-cijano-4-(oksetan-3-ilamino)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil) (5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)karbamat
A) Benzil (5-bromopiridin-2-il) (trans-4-((terc-butoksikarbonil)amino)cikloheksil)karbamat
[0338] U smešu terc-butil (trans-4-((5-bromopiridin-2-il)amino)cikloheksil)karbamata (5.08 g), i THF (70 mL) se na sobnoj temperaturi dodaju DIPEA (7.31 mL) i benzil karbonohloridat (3.09 mL). Reaktivna smeša se meša u atmosferi azota na sobnoj temperaturi u toku noći. Dalje se dodaju DIPEA (7.31 mL) i benzil karbonohloridat (3.09 mL), i reaktivna smeša se meša u atmosferi azota 6 h na sobnoj temperaturi. U reaktivnu smešu se doda zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata na sobnoj temperaturi i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji, ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (5.2 g). MS: [M+H]<+>504.2.
B) Benzil (trans-4-((terc-butoksikarbonil)amino)cikloheksil) (5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)karbamat
[0339] Smeša benzil (5-bromopiridin-2-il) (trans-4-((tercbutoksikarbonil)amino)cikloheksil)karbamata (5 g), (2- metoksipirimidin-5-il)borne kiseline (2.289 g), PdCl2(dppf) (0.725 g), cezijum karbonata (6.46 g) i DMF (100 mL) se meša 3 h na 110°C. U reaktivnu smešu se doda zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida, i
smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji, ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (3.83 g).
MS: [M+H]<+>534.2.
C) benzil (trans-4-aminocikloheksil) (5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)karbamat
[0340] Smeša benzil (trans-4-((terc-butoksikarbonil)amino)cikloheksil)(5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)karbamata (200 mg) i TFA (4 mL) se meša 2 h na sobnoj temperaturi, i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/metanol) da se dobije naslovljeno jedinjenje (34 mg).
12
MS: [M+H]<+>434.2.
D) benzil (trans-4-((5-cijano-4-(oksetan-3-ilamino)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil) (5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)karbamat
[0341] Smeša DIPEA (0.055 mL), benzil (trans-4-aminocikloheksil)(5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)karbamata (34 mg), 2-hloro-4-(oksetan-3-ilamino)pirimidin-5-karbonitrila (18.17 mg) i DMF (2 mL) se meša 18 h na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (7.2 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.28-1.44 (2H, m), 1.48-1.73 (2H, m), 1.80-1.99 (4H, m), 3.35-3.67 (1H, m), 3.98 (3H, s), 4.08 (1H, brs), 4.55-4.98 (5H, m), 5.12 (2H, s), 7.17-7.65 (7H, m), 7.90-8.26 (3H, m), 8.84-8.92 (1H, m), 9.04 (2H, s).
Primer 582
1-(trans-4-((5-cijano-4-(oksetan-3-ilamino)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-3-(2-fluorobenzil)-1-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)urea
A) terc-butil (trans-4-((5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)amino)cikloheksil)karbamat
[0342] Smeša benzil (trans-4-((terc-butoksikarbonil)amino)cikloheksil)-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)karbamata (3.48 g), 10% paladijum-ugljenika (1.5 g) i MeOH (400 mL) se meša u atmosferi vodonika na normalnom pritisku 1 h na sobnoj temperaturi. Katalizator se izdvoji filtriranjem i filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (2.599 g). MS: [M+H]<+>400.3.
B) 4-nitrofenil (trans-4-((terc-butoksikarbonil)amino)cikloheksil) (5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)karbamat
[0343] U smešu terc-butil (trans-4-((5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)amino)cikloheksil)karbamata (1.05 g), DIPEA (2 mL) i THF (25 mL) se na 0°C doda 4-nitrofenil karbonohloridat (1.59 g). Reaktivna smeša se meša u atmosferi azota na sobnoj
12
temperaturi u toku noći. Nerastvorni materijal se izdvoji filtriranjem i filtrat se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.44 g). MS: [M+H]<+>565.3.
C) terc-butil (trans-4-(((2-fluorobenzil)karbamoil) (5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)amino)cikloheksil)karbamat
[0344] Smeša 4-nitrofenil (trans-4-((terc-butoksikarbonil)amino)-cikloheksil) (5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)karbamata (185 mg), 1-(2-fluorofenil)metanamina (123 mg) i NMP (10 mL) se meša na 70°C u toku noći. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji, ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (180 mg).
MS: [M+H]<+>551.1.
D) 1-(trans-4-aminocikloheksil)-3-(2-fluorobenzil)-1-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)urea
[0345] Smeša terc-butil (trans-4-(((2-fluorobenzil)karbamoil)(5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)amino)cikloheksil)karbamata (180 mg) i TFA (4 mL) se meša 3 h na sobnoj temperaturi. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/metanol) da se dobije naslovljeno jedinjenje (60 mg). MS: [M+H]<+>451.3.
E) 1-(trans-4-((5-cijano-4-(oksetan-3-ilamino)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-3-(2-fluorobenzil)-1-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)urea
[0346] Smeša DIPEA (0.093 mL), 1-(trans-4-aminocikloheksil)-3-(2-fluorobenzil)-1-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)uree (60 mg), 2-hloro-4-(oksetan-3-ilamino)pirimidin-5-karbonitrila (30.9 mg) i DMF (2 mL) se meša 18 h na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (20.8 mg).
12
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.28-1.44 (2H, m), 1.44-1.65 (2H, m), 1.75-1.93 (4H, m), 3.36-3.64 (1H, m), 3.98 (3H, s), 4.13-4.30 (3H, m), 4.54-4.72 (4H, m), 4.74-5.01 (1H, m), 6.72-6.84 (1H, m), 7.01-7.72 (6H, m), 7.84-8.09 (1H, m), 8.15-8.26 (2H, m), 8.89-8.94 (1H, m), 9.05 (2H, s).
Primer 587
N-(trans-4-((5-cijano-4-(oksetan-3-ilamino)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-N-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)-2-fenoksiacetamid
A) terc-butil (trans-4-((5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)(fenoksiacetil)amino)cikloheksil)karbamat
[0347] U smešu terc-butil (trans-4-((5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)amino)cikloheksil)karbamata (500 mg), DIPEA (0.7 mL) i THF (10 mL) se ) na sobnoj temperaturi doda fenoksiacetil hlorid (0.35 mL. Reaktivna smeša se meša 1 h na sobnoj temperaturi. U reaktivnu smešu se doda zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata na sobnoj temperaturi i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji, ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (660 mg).
MS: [M+H]<+>534.3.
B) N-(trans-4-aminocikloheksil)-N-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)-2-fenoksiacetamid
[0348] U smešu terc-butil (trans-4-((5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)(fenoksiacetil)amino)cikloheksil)karbamata (655 mg) i acetonitrila (3 mL) se na sobnoj temperaturi doda TFA (1.5 mL). Reaktivna smeša se meša 1 h na sobnoj temperaturi, i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (520 mg). MS: [M+H]<+>434.2.
12
C) N-(trans-4-((5-cijano-4-(oksetan-3-ilamino)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-N-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)-2-fenoksiacetamid
[0349] Smeša DIPEA (0.063 mL), N-(trans-4-aminocikloheksil)-N-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)-2- fenoksiacetamida (39 mg), 2-hloro-4-(oksetan-3-ilamino)pirimidin-5-karbonitrila (20.84 mg) i DMF (2 mL) se meša 18 h na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/heksan/metanol) da se dobije naslovljeno jedinjenje (14.7 mg).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.29-1.55 (4H, m), 1.79-2.01 (4H, m), 3.38-3.65 (1H, m), 3.99 (3H, s), 4.24-4.46 (3H, m), 4.54-4.72 (4H, m), 4.74-5.03 (1H, m), 6.75 (2H, d, J = 7.84 Hz), 6.91 (1H, t, J = 7.25 Hz), 7.24 (2H, t, J = 7.32 Hz), 7.35-7.72 (2H, m), 7.91-8.09 (1H, m), 8.13-8.21 (1H, m), 8.30-8.39 (1H, m), 8.94-9.03 (1H, m), 9.04-9.13 (2H, m).
Primer 588
3-benzil-1-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)-1-(trans-4-((4-(oksetan-3-iloksi)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)urea
A) 2-hloro-4-(oksetan-3-iloksi)-5-(trifluorometil)pirimidin
[0350] U smešu oksetan-3-ola (1.88 g) i THF (100 mL) se na 0°C doda natrijum hidrid (60% uljana disperzija, 1.133 g). Smeša se meša u atmosferi azota 30 min na 0°C i u smešu se na 0°C dodaju 2,4-dihloro-5-(trifluorometil)pirimidin (5.23 g) i THF (10 mL). Reaktivna smeša se meša u atmosferi azota na sobnoj temperaturi u toku noći. U reaktivnu smešu se na sobnoj temperaturi doda zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji, ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (782.7 mg).
MS: [M+H]<+>255.0.
B) 3-benzil-1-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)-1-(trans-4-((4-(oksetan-3-iloksi)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)urea
12
[0351] Smeša DIPEA (0.081 mL), 1-(trans-4-aminocikloheksil)-3-benzil-1-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)uree (50 mg), 2-hloro-4-(oksetan-3-iloksi)-5-(trifluorometil)pirimidina (32.4 mg) i DMF (2 mL) se meša 18 h na sobnoj temperaturi.
Reaktivna smeša se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/heksan/metanol) da se dobije naslovljeno jedinjenje (7.1 mg).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.32-1.49 (2H, m), 1.49-1.72 (2H, m), 1.76-1.95 (4H, m), 3.30 (1H, s), 3.98 (3H, s), 4.14-4.28 (3H, m), 4.50-4.64 (2H, m), 4.74-4.93 (2H, m), 5.51-5.65 (1H, m), 6.50-6.95 (1H, m), 7.11-7.44 (6H, m), 7.71-8.03 (1H, m), 8.15-8.27 (1H, m), 8.28-8.37 (1H, m), 8.88-8.95 (1H, m), 9.05 (2H, d, J = 2.08 Hz).
Primer 589
3-benzil-1-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)-1-(trans-4-((4-(oksetan-3-ilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)urea
A) 2-hloro-N-(oksetan-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-amin
[0352] U smešu 2,4-dihloro-5-(trifluorometil)pirimidina (4.8 g), DIPEA (7.7 mL) i THF (100 mL) se na 0°C doda oksetan-3-amin (1.552 mL). Reaktivna smeša se meša 7 h u atmosferi azota na sobnoj temperaturi. U reaktivnu smešu se na sobnoj temperaturi doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji, ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (2.3 g).
MS: [M+H]<+>254.0.
B) 3-benzil-1-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)-1-(trans-4-((4-(oksetan-3-ilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)urea
[0353] Smeša DIPEA (0.162 mL), 1-(trans-4-aminocikloheksil)-3-benzil-1-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)uree (100 mg), 2-hloro-N-(oksetan-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-amina (64.5 mg) i DMF (2 mL) se meša 18 h na sobnoj
1
temperaturi. Reaktivna smeša se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/heksan/metanol) da se dobije naslovljeno jedinjenje (16.6 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.24-1.42 (2H, m), 1.42-1.69 (2H, m), 1.76-1.94 (4H, m), 3.37-3.68 (1H, m), 3.98 (3H, s), 4.15-4.27 (3H, m), 4.54-4.72 (4H, m), 4.75-5.00 (1H, m), 6.64-6.89 (1H, m), 7.08-7.37 (8H, m), 8.00-8.05 (1H, m), 8.22 (1H, dd, J = 8.31, 2.64 Hz), 8.90 (1H, s), 9.04 (2H, s).
Primer 592
3-benzil-1-(trans-4-((4-(4-hidroksiazepan-1-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-1-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)urea
A) 1-(2-hloro-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)azepan-4-ol
[0354] U smešu azepan-4-ol hidrohlorida (680 mg), DIPEA (2.39 mL) i THF (30 mL) se na sobnoj temperaturi doda smeša 2,4-dihloro-5-(trifluorometil)pirimidina (993 mg) i THF (10 mL). Reaktivna smeša se meša 2 dana u atmosferi azota na sobnoj temperaturi. U reaktivnu smešu se na sobnoj temperaturi doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji, ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (201.5 mg).
MS: [M+H]<+>296.2.
B) 3-benzil-1-(trans-4-((4-(4-hidroksiazepan-1-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-1-(5-(2-meteoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)urea
[0355] Smeša DIPEA (0.081 mL), 1-(trans-4-aminocikloheksil)-3-benzil-1-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)uree (50 mg), 1-(2-hloro-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)azepan-4-ola (37.6 mg) i DMF (2 mL) se meša 18 h na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/heksan/metanol) i HPLC (L-Kolona 2 ODS, mobilna faza: voda/acetonitril (5 mM amonijum bikarbonat-bazni)) da se dobije naslovljeno jedinjenje (6 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.27-2.04 (14H, m), 3.38-3.73 (6H, m), 3.98 (3H, s), 4.15-
1 1
4.28 (3H, m), 4.51 (1H, d, J = 3.97 Hz), 6.65-7.09 (1H, m), 7.18-7.34 (7H, m), 8.11-8.23 (2H, m), 8.89 (1H, d, J = 1.89 Hz), 9.04 (2H, s).
Primer 595
3-benzil-1-(trans-4-((5-cijano-4-(4-hidroksiazepan-1-il)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-1-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)urea
[0356] Smeša DIPEA (0.07 mL), 1-(trans-4-aminocikloheksil)-3-benzil-1-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)uree (50 mg), 2-hloro-4-(4-hidroksiazepan-1-il)pirimidin-5-karbonitrile (35 mg) i DMF (1 mL) se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. U reaktivnu smešu se na sobnoj temperaturi doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji, ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/heksan) i kristališe iz etil acetata i diizopropil etra da se dobije naslovljeno jedinjenje (34.8 mg).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31-1.72 (8H, m), 1.74-2.01 (6H, m), 3.40-3.82 (6H, m), 3.98 (3H, s), 4.22 (3H, d, J = 5.8 Hz), 4.57 (1H, d, J = 3.8 Hz), 6.73-7.59 (8H, m), 8.12-8.25 (2H, m), 8.89 (1H, d, J = 2.3 Hz), 9.04 (2H, s).
Primer 596
3-benzil-1-(trans-4-((5-cijano-4-(4-hidroksiazepan-1-il)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-1-(2’-metoksi-5,5’-bipirimidin-2-il)urea
A) terc-butil (trans-4-((benzilkarbamoil)(2’-metoksi-5,5’-bipirimidin-2-il)amino)cikloheksil)karbamat
[0357] Smeša terc-butil (trans-4-((benzilkarbamoil) (5-bromopirimidin-2-il)amino)cikloheksil)karbamata (2 g), (2-metoksipirimidin-5-il)borne kiseline (1.221 g), PdCl2(dppf) (0.29 g), 2 M vodenog rastvora natrijum karbonata (3.96 mL) i DME (20 mL) se meša 2 h u atmosferi azota na 80°C. Rastvarač reaktivne smeše se upari pod sniženim pritiskom, doda se voda na sobnoj temperaturi i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji, ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog
1 2
magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.86 g). MS: [M+H]<+>534.3.
B) 1-(trans-4-aminocikloheksil)-3-benzil-1-(2’-metoksi-5,5’-bipirimidin-2-il) urea
[0358] Smeša terc-butil (trans-4-((benzilkarbamoil)(2’-metoksi-5,5’-bipirimidin-2-il)amino)cikloheksil)karbamata (1.86 g) i TFA (10 mL) se meša 20 min na sobnoj temperaturi. Rastvarač reaktivne smeše se upari pod sniženim pritiskom a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.26 g).
MS: [M+H]<+>434.2.
C) 2-hloro-4-(4-hidroksiazepan-1-il)pirimidin-5-karbonitril
[0359] U smešu 2,4-dihloropirimidin-5-karbonitrila (2.22 g), DIPEA (6.7 mL) i THF (30 mL) se na 0°C doda smeša azepan-4-ol hidrohlorida (1.93 g) i DMF (10 mL). Reaktivna smeša se meša 40 min na 0°C, doda se voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji, ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) i kristališe iz etil acetata i diizopropil etra, a kristal se izdvoji filtriranjem. Dobijeni filtrat se koncentruje i ostatak se prečisti pomoću HPLC (L-Kolona 2 ODS, mobilna faza: voda/acetonitril (5 mM amonijum acetat-bazni)). Dobijene frakcije se koncentruju pod sniženim pritiskom, u ostatak se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji, ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (971 mg).
MS: [M+H]<+>253.1.
D) 3-benzil-1-(trans-4-((5-cijano-4-(4-hidroksiazepan-1-il)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-1-(2’-metoksi-5,5’-bipirimidin-2-il)urea
[0360] Smeša DIPEA (0.07 mL), 1-(trans-4-aminocikloheksil)-3-benzil-1- metoksi-5,5’-
1
bipirimidin-2-il)uree (50 mg), 2-hloro-4-(4-hidroksiazepan-1-il)pirimidin-5-karbonitrila (35 mg) i DMF (1 mL) se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. U reaktivnu smešu se na sobnoj temperaturi doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji, ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata.
Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/heksan) i kristališe iz etil acetata da se dobije naslovljeno jedinjenje (71 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31-2.17 (14H, m), 3.53-3.85 (6H, m), 3.97 (3H, s), 4.40 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.47-4.64 (2H, m), 7.19-7.63 (6H, m), 8.13-8.30 (1H, m), 8.93-9.03 (4H, m), 9.05-9.17 (1H, m).
Primer 599
benzil (trans-4-((5-cijano-4-(4-hidroksiazepan-1-il)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil) (5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)karbamat
[0361] Smeša DIPEA (0.081 mL), benzil (trans-4-aminocikloheksil)(5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)karbamata (50 mg), 2-hloro-4-(4-hidroksiazepan-1-il)pirimidin-5-karbonitrila (32.1 mg) i DMF (2 mL) se meša 18 h na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/heksan/metanol) da se dobije naslovljeno jedinjenje (29.1 mg).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.30-1.48 (2H, m), 1.48-1.70 (6H, m), 1.80-2.00 (6H, m), 3.38-3.79 (6H, m), 3.98 (3H, s), 4.01-4.20 (1H, m), 4.57 (1H, d, J = 3.87 Hz), 5.12 (2H, s), 7.25-7.61 (7H, m), 8.14-8.25 (2H, m), 8.88 (1H, d, J = 3.59 Hz), 9.04 (2H, s).
Primer 600
Benzil (trans-4-((4-(3-fluoro-3-(hidroksimetil)azetidin-1-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil) (5-(2- etoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)karbamat
A) (1-(2-hloro-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-3-fluoroazetidin-3-il)metanol
[0362] U smešu (3-fluoroazetidin-3-il)metanola (500 mg), DIPEA (1.69 mL) i THF (30 mL)
1 4
se doda smeša 2,4-dihloro-5-(trifluorometil)pirimidina (1.053 g) i acetonitrila (30 mL) na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se meša u atmosferi azota na sobnoj temperaturi u toku noći. U reaktivnu smešu se na sobnoj temperaturi doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji, ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (371 mg). MS: [M+H]<+>286.0.
B) benzil (trans-4-((4-(3-fluoro-3-(hidroksimetil)azetidin-1-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil) (5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)karbamat
[0363] Smeša DIPEA (0.09 mL), benzil (trans-4-aminocikloheksil)(5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)karbamata (55.6 mg), (1-(2-hloro-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-3-fluoroazetidin-3-il)metanola (36.6 mg) i DMF (2 mL) se meša 18 h na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/heksan/metanol) da se dobije naslovljeno jedinjenje (18 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.27-1.47 (2H, m), 1.49-1.67 (2H, m), 1.80-2.04 (4H, m), 3.46-3.75 (3H, m), 3.98 (3H, s), 4.00-4.13 (3H, m), 4.24 (2H, dd, J = 19.17, 10.76 Hz), 5.12 (2H, s), 5.30-5.37 (1H, m), 7.22-7.48 (7H, m), 8.06-8.16 (1H, m), 8.23 (1H, d, J = 5.67 Hz) 8.86-8.91 (1H, m), 9.05 (2H, s).
Primer 603
Benzil (trans-4-((5-cijano-4-(3-fluoro-3-(hidroksimetil)-azetidin-1-il)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)(5-(2-meteoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)karbamat
A) 2-hloro-4-(3-fluoro-3-(hidroksimetil)azetidin-1-il)pirimidin-5-karbonitril
[0364] U smešu (3-fluoroazetidin-3-il)metanola (500 mg), DIPEA (1.69 mL) i THF (10 mL) se na sobnoj temperaturi doda smeša 2,4-dihloropirimidin-5-karbonitrila (845 mg) i acetonitrila (30 mL). Reaktivna smeša se meša u atmosferi azota na sobnoj temperaturi u toku noći. U reaktivnu smešu se na sobnoj temperaturi doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji, ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko
1
anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (187 mg).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.75 (2H, dd, J = 21.1, 6.0 Hz), 4.12-4.88 (4H, m), 5.39 (1H, t, J = 6.0 Hz), 8.63 (1H, s).
B) Benzil (trans-4-((5-cijano-4-(3-fluoro-3-(hidroksimetil)-azetidine-1-il)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil) (5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)karbamat
[0365] Smeša DIPEA (0.084 mL), benzil (trans-4-aminocikloheksil)(5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)karbamata (52 mg), 2-hloro-4-(3-fluoro-3-(hidroksimetil)azetidin-1-il)pirimidin-5-karbonitrila (29.1 mg) i DMF (2 mL) se meša 18 h na sobnoj temperaturi.
Reaktivna smeša se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/heksan/metanol) da se dobije naslovljeno jedinjenje (24.5 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.22-1.45 (2H, m), 1.45-1.69 (2H, m), 1.78-2.00 (4H, m), 3.44-3.77 (3H, m), 3.98 (3H, s), 4.03-4.40 (5H, m), 5.11 (2H, s), 5.31-5.37 (1H, m), 7.25-7.38 (5H, m), 7.45 (1H, dd, J = 8.26, 6.09 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 17.99, 7.70 Hz), 8.18-8.26 (2H, m), 8.88 (1H, dd, J = 6.99, 2.45 Hz), 9.04 (2H, d, J = 3.21 Hz).
Primer 605
3-Benzil-1-(trans-4-((5-cijano-4-((3-metiloksetan-3-il)amino)-pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-1-(5-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piridin-2-il)urea
[0366] Smeša DIPEA (0.071 mL), 3-benzil-1-(trans-4-((4-hloro-5-cijanopirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)uree (73.1 mg), 3-metiloksetan-3-amina (14.1 mg) i DMF (1 mL) se meša na sobnoj temperaturi u toku noći i 3 h na 60°C. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji, ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Reaktivna smeša se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/metanol) da se dobije naslovljeno jedinjenje (62.1 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.22-1.50 (4H, m), 1.52-1.60 (3H, m), 1.74-1.91 (4H, m), 3.21-3.42 (1H, m), 3.88 (3H, s), 4.10-4.33 (5H, m), 4.58-4.72 (2H, m), 6.43-6.58 (1H, m),
1
7.14-7.63 (7H, m), 7.69-7.90 (1H, m), 7.96-8.04 (2H, m), 8.12-8.19 (1H, m), 8.27 (1H, s), 8.76 (1H, d, J = 2.0 Hz).
Primer 606
3-benzil-1-(2’-metoksi-5,5’-bipirimidin-2-il) -1-(trans-4-((4-(oksetan-3-iloksi)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)urea
A) 2-hloro-4-(oksetan-3-iloksi)-5-(trifluorometil)pirimidin
[0367] U smešu oksetan-3-ola (1.88 g) i THF (100 mL) se na 0°C doda natrijum hidrid (60% uljana disperzija, 1.133 g). Smeša se meša u atmosferi azota 30 min na 0°C, i na 0°C doda u smešu 2,4-dihloro-5-(trifluorometil)pirimidina (5.23 g) i THF (10 mL). Reaktivna smeša se meša u atmosferi azota na sobnoj temperaturi u toku noći. U reaktivnu smešu se na sobnoj temperaturi doda zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji, ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (782.7 mg).
MS: [M+H]<+>255.0.
B) 3-benzil-1-(2’-metoksi-5,5’-bipirimidin-2-il)-1-(trans-4-((4-(oksetan-3-iloksi)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)urea
[0368] Smeša DIPEA (0.161 mL), 1-(trans-4-aminocikloheksil)-3-benzil-1-(2’-metoksi-5,5’-bipirimidin-2-il)uree (100 mg), 2-hloro-4-(oksetan-3-iloksi)-5-(trifluorometil)pirimidina (58.7 mg) i DMF (2 mL) se meša 18 h na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/heksan/metanol) da se dobije naslovljeno jedinjenje (45.8 mg).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.30-1.50 (2H, m), 1.77-2.01 (4H, m), 2.04-2.20 (2H, m), 3.43-3.88 (1H, m), 3.97 (3H, s), 4.41 (2H, d, J = 5.85 Hz), 4.50-4.67 (3H, m) 4.82-4.91 (2H, m), 5.64 (1H, dt, J = 18.55, 5.83 Hz), 7.15-7.43 (5H, m), 7.72-8.09 (1H, m), 8.34-8.47 (1H, m), 8.95-9.05 (4H, m), 9.06-9.17 (1H, m).
1
Primer 608
benzil (trans-4-((5-cijano-4-(oksetan-3-ilamino)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)(2’-metoksi-5,5’-bipirimidin-2-il)karbamat
A) benzil (5-bromopirimidin-2-il) (trans-4-((tercbutoksikarbonil)amino)cikloheksil)karbamat
[0369] Smeša 4-nitrofenil (5-bromopirimidin-2-il) (trans-4-((tercbutoksikarbonil)amino)cikloheksil)karbamata (22.7 g), fenilmetanola (18.3 g), kalijum karbonata (20.4 g) i DMF (80 mL) se meša 7 h u atmosferi azota na 90°C. Nerastvorni materijal se izdvoji filtriranjem, u filtrat se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji, ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan), i tzretira sa diizopropil etrom da se dobije naslovljeno jedinjenje (16.2 g).
MS: [M+H]<+>505.1.
B) Benzil (trans-4-((terc-butoksikarbonil)amino)cikloheksil) (2’-metoksi-5,5’-bipirimidin-2-il)karbamat
[0370] Smeša benzil (5-bromopirimidin-2-il) (trans-4-((tercbutoksikarbonil)amino)cikloheksil)karbamata (8 g), (2-metoksipirimidin-5-il)borne kiseline (4.87 g), PdCl2(dppf) (1.15 g), 2 M vodenog rastvora natrijum karbonata (30 mL) i DME (100 mL) se meša 2 h u atmosferi azota na 90°C. Reaktivna smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom, doda se voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji, ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/heksan), i tretira sa etil acetatom i diizopropil etrom da se dobije naslovljeno jedinjenje (5.47 g).
MS: [M+H]<+>535.1.
C) benzil (trans-4-aminocikloheksil)(2’-metoksi-5,5’-bipirimidin-2-il)karbamat
1
[0371] U smešu benzil (trans-4-((terc-butoksikarbonil)amino)cikloheksil) (2’-metoksi-5,5’-bipirimidin-2-il)karbamata (5.2 g) i acetonitrila (10 mL) se u kapima dodaje TFA (10 mL) na 0°C. Reaktivna smeša se meša 1 h na sobnoj temperaturi i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. U ostatak se doda zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom i THF. Organski sloj se izdvoji, ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/metanol) da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.51 g).
MS: [M+H]<+>435.3.
D) benzil (trans-4-((5-cijano-4-(oksetan-3-ilamino)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)(2’-metoksi-5,5’-bipirimidin-2-il)karbamat
[0372] Smeša DIPEA (0.07 mL), benzil (trans-4-aminocikloheksil)(2’-metoksi-5,5’-bipirimidin-2-il)karbamata (50 mg), 2-hloro-4-(oksetan-3-ilamino)pirimidin-5-karbonitrila (35 mg) i DMF (1 mL) se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. U reaktivnu smešu se na sobnoj temperaturi doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji, ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata.
Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/heksan) i kristališe iz etil acetata da se dobije naslovljeno jedinjenje (59.1 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.28-1.48 (2H, m), 1.56-1.78 (2H, m), 1.81-1.97 (4H, m), 3.41-3.73 (1H, m), 3.99 (3H, s), 4.08-4.20 (1H, m), 4.55-4.72 (4H, m), 4.77-5.02 (1H, m), 5.15 (2H, s), 7.24-7.68 (6H, m), 7.96-8.12 (1H, m), 8.14-8.26 (1H, m), 9.08-9.14 (2H, m), 9.20-9.29 (2H, m).
Primer 609
3-benzil-1-(trans-4-((5-cijano-4-(oksetan-3-iloksi)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-1-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)urea
[0373] Smeša DIPEA (0.162 mL), benzil (trans-4-aminocikloheksil)(2’-metoksi-5,5’-
1
bipirimidin-2-il)karbamata (100 mg), 2-hloro-4-(oksetan-3-iloksi)pirimidin-5-karbonitrila (48.9 mg) i DMF (2 mL) se meša 18 h na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/heksan/metanol) da se dobije naslovljeno jedinjenje (21.2 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.34-1.50 (2H, m), 1.50-1.67 (2H, m), 1.76-1.93 (4H, m), 3.39-3.71 (1H, m), 3.98 (3H, s), 4.15-4.29 (3H, m), 4.55-4.66 (2H, m), 4.72-4.89 (2H, m), 5.53-5.63 (1H, m), 6.81 (1H, dt, J = 18.81, 5.98 Hz), 7.18-7.36 (6H, m), 8.00-8.37 (2H, m), 8.48-8.53 (1H, m), 8.90 (1H, dd, J = 3.60 Hz), 9.04 (2H, d, J = 2.74 Hz).
Primer 610
1-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)-1-(trans-4-((4-(oksetan-3-iloksi)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-3-(piridin-2-ilmetil)urea
A) terc-butil (trans-4-((5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il) ((piridin-2-ilmetil)karbamoil)amino)cikloheksil)karbamat
[0374] Smeša 4-nitrofenil (trans-4-((terc-butoksikarbonil)amino)cikloheksil)(5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)karbamata (720 mg), 1-(piridin-2-il)metanamina (414 mg) i NMP (15 mL) se meša na 70°C u toku noći. U reaktivnu smešu se doda zasićeni slani rastvor i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji, ispere sa vodom i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, heksan/etil acetat/metanol) da se dobije naslovljeno jedinjenje (681 mg).
MS: [M+H]<+>534.3.
B) 1-(trans-4-aminocikloheksil)-1-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)-3-(piridin-2-ilmetil)urea
[0375] Smeša terc-butil (trans-4-((5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)((piridin-2-ilmetil)karbamoil)amino)cikloheksil)karbamata (681 mg) i TFA (10 mL) se meša 2 h na sobnoj temperaturi. Rastvarač reaktivne smeše se upari pod sniženim pritiskom a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, heksan/etil acetat/metanol) da se dobije naslovljeno jedinjenje (486 mg).
14
MS: [M+H]<+>434.2.
C) 1-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)-1-(trans-4-((4-(oksetan-3-iloksi)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-3-(piridin-2-ilmetil)urea
[0376] Smeša DIPEA (0.135 mL), 1-(trans-4-aminocikloheksil)-1-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)-3-(piridin-2-ilmetil)uree (84 mg), 2-hloro-4-(oksetan-3-iloksi)-5-(trifluorometil)pirimidina (52.4 mg) i DMF (2 mL) se meša 18 h na sobnoj temperaturi.
Reaktivna smeša se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/heksan/metanol) da se dobije naslovljeno jedinjenje (75.4 mg).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.30-1.70 (4H, m), 1.80-1.95 (4H, m), 3.40-3.75 (1H, m), 3.99 (3H, s), 4.16-4.36 (3H, m), 4.51-4.61 (2H, m), 4.75-4.89 (2H, m), 5.54-5.64 (1H, m), 6.82-6.92 (1H, m), 7.22 (1H, t, J = 6.23 Hz), 7.30 (1H, d, J = 7.93 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.31, 5.67 Hz), 7.73-8.08 (2H, m), 8.25 (1H, td, J= 7.60, 2.55 Hz), 8.33 (1H, d, J= 4.91 Hz), 8.46 (1H, d, J = 4.91 Hz), 8.93 (1H, dd, J = 5.29, 2.55 Hz), 9.06 (2H, d, J = 2.36 Hz).
Primer 611
benzil (trans-4-((5-cijano-4-(4-hidroksiazepan-1-il)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)(2’-metoksi-5,5’-bipirimidin-2-il)karbamat
[0377] Smeša DIPEA (0.07 mL), benzil (trans-4-aminocikloheksil)(2’-metoksi-5,5’-bipirimidin-2-il)karbamata (50 mg), 2-hloro-4-(4-hidroksiazepan-1-il)pirimidin-5-karbonitrila (32 mg) i DMF (1 mL) se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. U reaktivnu smešu se na sobnoj temperaturi doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji, ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata.
Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/heksan) i kristališe iz etil acetata i diizopropil etra da se dobije naslovljeno jedinjenje (29.2 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (2H, brs), 1.64 (5H, brs), 1.80-1.99 (6H, m), 3.44-3.84 (7H, m), 3.99 (3H, s), 4.13 (1H, brs), 4.58 (1H, brs), 5.15 (2H, brs), 7.25-7.58 (6H, m), 8.11-8.25 (1H, m), 9.11 (2H, s), 9.24 (2H, brs).
Primer 612
3-benzil-1-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)pirazin-2-il)-1-(trans-4-((4-(oksetan-3-iloksi)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)urea
A) terc-butil (trans-4-((5-(2-metoksipirimidin-5-il)pirazin-2-il)amino)cikloheksil)karbamat
[0378] Smeša terc-butil (trans-4-((5-bromopirazin-2-il)amino)cikloheksil)karbamata (1.5 g), (2-metoksipirimidin-5-il)borne kiseline (0.933 g), PdCl2(dppf) (0.302 g), 2M vodenog rastvora cezijum karbonata (5.05 mL) i DME (20 mL) se meša 2 h u atmosferi azota na 90°C. U reaktivnu smešu se na sobnoj temperaturi doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom i THF. Organski sloj se izdvoji, ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.41 g).
MS: [M+H]<+>401.2.
B) 4-nitrofenil (trans-4-((terc-butoksikarbonil)amino)cikloheksil) (5-(2-metoksipirimidin-5-il)pirazin-2-il)karbamat
[0379] Smeša terc-butil (trans-4-((5-(2-metoksipirimidin-5-il)pirazin-2-il)amino)cikloheksil)karbamata (500 mg), 4-nitrofenil karbonohloridata (755 mg), DIPEA (1.308 mL) i THF (50 mL) se meša 5 h na 70°C. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (412 mg).
MS: [M+H]<+>566.2.
C) terc-butil (trans-4-((benzilkarbamoil)(5-(2-metoksipirimidin-5-il)pirazin-2-il)amino)cikloheksil)karbamat
[0380] Smeša 4-nitrofenil (trans-4-((terc-butoksikarbonil)amino)cikloheksil)(5-(2-metoksipirimidin-5-il)pirazin-2-il)karbamata (420 mg), 1-fenilmetanamina (0.244 mL) i NMP (10 mL) se meša na 70°C u toku noći. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji, ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (340 mg). MS: [M+H]<+>534.3.
D) 1-(trans-4-aminocikloheksil)-3-benzil-1-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)pirazin-2-il)urea
[0381] Smeša terc-butil (trans-4-((benzilkarbamoil) (5-(2-metoksipirimidin-5-il)pirazin-2-il)amino)cikloheksil)karbamata (340 mg) i TFA (10 mL) se meša 3 h na sobnoj temperaturi i rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/metanol) da se dobije naslovljeno jedinjenje (220 mg). MS:
[M+H]<+>434.2.
E) 3-benzil-1-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)pirazin-2-il)-1-(trans-4-((4-(oksetan-3-iloksi)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)urea
[0382] Smeša DIPEA (0.101 mL), 1-(trans-4-aminocikloheksil)-3-benzil-1-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)pirazin- 2-il)uree (50 mg), 2-hloro-4-(oksetan-3-iloksi)-5-(trifluorometil)pirimidina (32.3 mg) i DMF (2 mL) se meša 2 h na 70°C. Reaktivna smeša se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/heksan/metanol) da se dobije naslovljeno jedinjenje (10 mg). Pd2(dba)3(300 MHz, DMSO-d6) δ 1.32-1.47 (2H, m), 1.47-1.66 (2H, m), 1.78-1.98 (4H, m), 3.22-3.70 (1H, m), 4.01 (3H, s), 4.20-4.33 (3H, m), 4.51-4.62 (2H, m), 4.76-4.90 (2H, m), 5.54-5.64 (1H, m), 7.11-7.35 (6H, m), 7.70-8.06 (1H, m), 8.33 (1H, d, J = 5.10 Hz), 8.58 (1H, dd, J = 7.18, 1.32 Hz), 9.22 (1H, d, J = 6.83 Hz), 9.32 (2H, d, J = 5.29 Hz).
Primer 614
3-benzil-1-(trans-4-((5-cijano-4-(3-hidroksi-3-metilazetidin-1-il)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-1-(2’-metoksi-5,5’-bipirimidin-2-il)urea
A) 2-hloro-4-(3-hidroksi-3-metilazetidin-1-il)pirimidin-5-karbonitril
14
[0383] Smeša 2,4-dihloropirimidin-5-karbonitrila (0.54 g), 3-metilazetidin-3-ol hidrohlorida (0.422 g), DIPEA (1.084 mL) i THF (10 mL) se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji, ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata.
Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (0.32 g). MS: [M+H]<+>225.1.
B) 3-benzil-1-(trans-4-((5-cijano-4-(3-hidroksi-3-metilazetidin-1-il)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-1-(2’-metoksi- 5,5’-bipirimidin-2-il)urea
[0384] Smeša 1-(trans-4-aminocikloheksil)-3-benzil-1-(2’-metoksi-5,5’-bipirimidin-2-il)uree (64.4 mg), 2-hloro-4-(3-hidroksi-3-metilazetidin-1-il)pirimidin-5-karbonitrila (36.7 mg), DIPEA (0.13 mL) i DMF (1 mL) se meša na 60°C u toku noći. Reaktivna smeša se ohladi na sobnu temperaturu, doda se voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji, ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (41.1 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.29-1.50 (5H, m), 1.71-2.24 (6H, m), 3.55-3.88 (1H, m), 3.93-4.18 (7H, m), 4.40 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.46-4.61 (1H, m), 5.71 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.20-7.45 (5H, m), 7.49-7.65 (1H, m), 8.13-8.30 (1H, m), 8.95-9.01 (4H, m), 9.05-9.18 (1H, m).
Primer 617
3-benzil-1-(trans-4-((4-(3-hidroksi-3-metilazetidin-1-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-1-(5-(2- metoksipirimidin-5-il)pirazin-2-il)urea
A) 1-(2-hloro-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-3-metilazetidin-3-ol
[0385] U smešu 2,4-dihloro-5-(trifluorometil)pirimidina (843 mg), DIPEA (2.5 mL), DMF (5 mL) i THF (5 mL) se na sobnoj temperaturi doda 3-metilazetidin-3-ol hidrohlorid (480 mg). Reaktivna smeša se meša 2 h na sobnoj temperaturi, doda se voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji, ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (722 mg).
MS: [M+H]<+>268.1.
B) 3-benzil-1-(trans-4-((4-(3-hidroksi-3-metilazetidin-1-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-1-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)pirazin-2-il)urea
[0386] Smeša 1-(trans-4-aminocikloheksil)-3-benzil-1-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)pirazin-2-il)uree (48.4 mg), 1-(2-hloro-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-3-metilazetidin-3-ola (32.9 mg), DIPEA (0.097 mL) i DMF (1 mL) se meša na 60°C u toku noći. Reaktivna smeša se ohladi na sobnu temperaturu, doda se voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji, ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (14.8 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.28-1.65 (7H, m), 1.75-2.04 (4H, m), 3.40-3.70 (1H, m), 3.93 (4H, s), 4.01 (3H, s), 4.19-4.34 (3H, m), 5.58-5.66 (1H, m), 7.10-7.38 (7H, m), 8.01-8.11 (1H, m), 8.57 (1H, s), 9.18-9.26 (1H, m), 9.32 (2H, s).
Primer 618
3-benzil-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)-1-(trans-4-((4-(oksetan-3-iloksi)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)urea
[0387] Smeša 1-(trans-4-aminocikloheksil)-3-benzil-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)urea trifluoroacetata (60.5 mg), 2-hloro-4-(oksetan-3-iloksi)-5-(trifluorometil)pirimidina (32.6 mg), DIPEA (0.102 mL) i DMF (1 mL) se meša na 60°C u toku noći. Reaktivna smeša se ohladi na sobnu temperaturu, doda se voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji, ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (18.1 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.32-1.47 (4H, m), 1.76-1.97 (4H, m), 3.34-3.69 (1H, m),
14
3.92 (3H, s), 4.15-4.29 (3H, m), 4.50-4.63 (2H, m), 4.71-4.91 (2H, m), 5.52-5.64 (1H, m), 6.76-6.85 (1H, m), 7.16-7.35 (5H, m), 7.69-8.03 (1H, m), 8.08-8.15 (1H, m), 8.31 (1H, s), 8.38-8.45 (2H, m), 8.85-8.94 (1H, m).
Primer 619
benzil (trans-4-((5-cijano-4-(3-hidroksi-3-metilazetidin-1-il)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)(2’-metoksi-5,5’-bipirimidin-2-il)karbamat
[0388] Smeša benzil (trans-4-aminocikloheksil) (2’-metoksi-5,5’-bipirimidin-2-il)karbamata (80 mg), 2-hloro-4-(3-hidroksi-3-metilazetidin-1-il)pirimidin-5-karbonitrila (50 mg), DIPEA (0.15 mL) i DMF (1.5 mL) se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. U reaktivnu smešu se na sobnoj temperaturi doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji, ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/heksan) i kristališe iz etil acetata da se dobije naslovljeno jedinjenje (96 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31-1.46 (5H, m), 1.67 (2H, brs), 1.79-1.99 (4H, m), 3.45-3.73 (1H, m), 3.89-4.20 (8H, m), 5.15 (2H, s), 5.69 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.26-7.39 (5H, m), 7.47-7.62 (1H, m), 8.11-8.26 (1H, m), 9.11 (2H, d, J = 3.1 Hz), 9.24 (2H, d, J = 6.0 Hz).
Primer 620
3-benzil-1-(trans-4-((5-cijano-4-(3-hidroksi-3-metilazetidin-1-il)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-1-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)pirazin-2-il)urea
[0389] Smeša 1-(trans-4-aminocikloheksil)-3-benzil-1-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)pirazin-2-il)uree (66.3 mg), 2-hloro-4-(3-hidroksi-3-metilazetidin-1-il)pirimidin-5-karbonitrila (37.8 mg), DIPEA (0.134 mL) i DMF (1 mL) se meša na 60°C u toku noći. Reaktivna smeša se ohladi na sobnu temperaturu, doda se voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji, ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (65.5 mg).
14
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.28-1.64 (7H, m), 1.72-2.00 (4H, m), 3.41-3.72 (1H, m), 3.88-4.15 (7H, m), 4.18-4.33 (3H, m), 5.68 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.08-7.36 (6H, m), 7.56 (1H, dd, J = 19.0, 7.9 Hz), 8.17 (1H, d, J = 19.9 Hz), 8.57 (1H, dd, J = 3.9, 1.4 Hz), 9.21 (1H, dd, J = 7.1, 1.3 Hz), 9.31 (2H, d, J = 4.6 Hz).
Primer 623
N-(trans-4-((4-(3-hidroksi-3-metilazetidin-1-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-N-(5-(2-meteoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)-2-fenoksiacetamid
[0390] Smeša N-(trans-4-aminocikloheksil)-N-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)-2-fenoksiacetamida (50 mg), 1-(2-hloro-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-3-metilazetidin-3-ola (37 mg), DIPEA (0.1 mL) i DMF (1 mL) se meša 4 h na 70°C. U reaktivnu smešu se na sobnoj temperaturi doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji, ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata.
Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/heksan) i kristališe iz etil acetata i diizopropil etra da se dobije naslovljeno jedinjenje (21.1 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.29-1.48 (7H, m), 1.79-2.03 (4H, m), 3.41-3.64 (1H, m), 3.92 (4H, brs), 3.99 (3H, s), 4.26-4.51 (3H, m), 5.61 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.75 (2H, d, J = 8.1 Hz), 6.91 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.09-7.31 (3H, m), 7.57-7.70 (1H, m), 8.06 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.28-8.40 (1H, m), 8.94-9.03 (1H, m), 9.08 (2H, brs).
Primer 625
3-benzil-1-(trans-4-((4-(3-hidroksi-3-metilazetidin-1-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-1-(5-(2- metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)urea
[0391] Smeša 1-(trans-4-aminocikloheksil)-3-benzil-1-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)uree (60 mg), 1-(2-hloro-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-3-metilazetidin-3-ola (37.1 mg), DIPEA (71.7 mg) i DMF (2 mL) se meša 18 h na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/heksan) i HPLC (L-Kolona 2 ODS, mobilna faza: voda/acetonitril (5 mM amonijum bikarbonat-bazni)) da se dobije
14
naslovljeno jedinjenje (11.5 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.32-1.44 (5H, m), 1.45-1.61 (2H, m), 1.75-1.89 (3H, m), 1.91-2.00 (1H, m), 3.42-3.66 (1H, m), 3.90-3.93 (4H, m), 3.98 (3H, s), 4.17-4.26 (3H, m), 5.62 (1H, d, J = 5.38 Hz), 6.80 (1H, s), 7.13-7.35 (7H, m), 8.07 (1H, d, J = 13.88 Hz), 8.20 (1H, brs), 8.90 (1H, brs), 9.05 (2H, s).
Primer 626
3-benzil-1-(trans-4-((5-cijano-4-(3-hidroksi-3-metilazetidin-1-il)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-1-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)urea
[0392] Smeša 1-(trans-4-aminocikloheksil)-3-benzil-1-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)uree (60 mg), 2- hloro-4-(3-hidroksi-3-metilazetidin-1-il)pirimidin-5-karbonitrila (31.2 mg), DIPEA (71.7 mg) i DMF (2 mL) se meša 18 h na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (13.53 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.23-1.61 (7H, m), 1.72-1.86 (3H, m), 1.86-1.98 (1H, m), 3.37-3.67 (1H, m), 3.91-4.27 (10H, m), 5.68 (1H, d, J = 8.69 Hz), 6.75-6.83 (1H, m), 7.17-7.34 (6H, m), 7.54 (1H, dd, J = 18.65, 7.98 Hz), 8.13-8.24 (2H, m), 8.89 (1H, dd, J = 6.80, 2.27 Hz), 9.04 (2H, d, J = 3.87 Hz).
Primer 627
N-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)-N-(trans-4-((4-(oksetan-3-iloksi)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-2-fenoksiacetamid
[0393] Smeša N-(trans-4-aminocikloheksil)-N-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)-2-fenoksiacetamida (100 mg), 2-hloro-4-(oksetan-3-iloksi)-5-(trifluorometil)pirimidina (70.5 mg), DIPEA (0.2 mL) i DMF (2 mL) se meša 4 h na 70°C. U reaktivnu smešu se na sobnoj temperaturi doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji, ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/heksan) i kristališe iz etil acetata i diizopropil etra da se dobije naslovljeno
14
jedinjenje (84.9 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.29-1.56 (4H, m), 1.77-1.98 (4H, m), 3.36-3.68 (1H, m), 3.99 (3H, s), 4.26-4.48 (3H, m), 4.49-4.63 (2H, m), 4.72-4.91 (2H, m), 5.52-5.64 (1H, m), 6.75 (2H, d, J = 8.1 Hz), 6.91 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.24 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.57-7.69 (1H, m), 7.72-8.04 (1H, m), 8.28-8.42 (2H, m), 8.99 (1H, dd, J = 10.5, 2.2 Hz), 9.06-9.11 (2H, m).
Primer 628
Piridin-2-ilmetil (trans-4-((4-(3-hidroksi-3-metilazetidin-1-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil) (5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)karbamat
A) piridin-2-ilmetil (trans-4-aminocikloheksil) (5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)karbamat
[0394] U smešu piridin-2-ilmetil (trans-4-((terc-butoksikarbonil)amino)cikloheksil)(5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)karbamata (655 mg) i acetonitrila (3 mL) se na sobnoj temperaturi doda TFA (1.5 mL) i smeša se meša 1 h na sobnoj temperaturi. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom, ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/metanol) i kristališe iz etil acetata i diizopropil etra da se dobije naslovljeno jedinjenje (487 mg).
MS: [M+H]<+>435.2.
B) piridin-2-ilmetil (trans-4-((4-(3-hidroksi-3-metilazetidin-1-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil) (5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)karbamat
[0395] Smeša piridin-2-ilmetil (trans-4-aminocikloheksil)(5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)karbamata (100 mg), 1-(2-hloro-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-3-metilazetidin-3-ola (73.9 mg), DIPEA (0.2 mL) i DMF (2 mL) se meša 4 h na 70°C. U reaktivnu smešu se na sobnoj temperaturi doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji, ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata.
Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/heksan) i kristališe iz etil acetata i diizopropil etra da se dobije naslovljeno jedinjenje (86.6 mg).
14
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.28-1.47 (5H, m), 1.50-1.72 (2H, m), 1.80-2.06 (4H, m), 3.42-3.70 (1H, m), 3.93 (4H, s), 3.97-4.14 (4H, m), 5.17 (2H, s), 5.62 (1H, brs), 7.08-7.36 (3H, m), 7.48-7.60 (1H, m), 7.80 (1H, t, J = 6.9 Hz), 8.07 (1H, d, J = 15.0 Hz), 8.19-8.30 (1H, m), 8.53 (1H, d, J = 4.2 Hz), 8.85-8.96 (1H, m), 9.06 (2H, s).
Primer 629
Piridin-2-ilmetil (5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)(trans-4-((4-(oksetan-3-iloksi)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)karbamat
[0396] Smeša piridin-2-ilmetil (trans-4-aminocikloheksil)(5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)karbamata (100 mg), 2-hloro-4-(oksetan-3-iloksi)-5-(trifluorometil)pirimidina (70.3 mg), DIPEA (0.2 mL) i DMF (2 mL) se meša 4 h na 70°C. U reaktivnu smešu se na sobnoj temperaturi doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji, ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/heksan) i kristališe iz etil acetata i diizopropil etra da se dobije naslovljeno jedinjenje
(122 mg).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.28-1.50 (2H, m), 1.51-1.77 (2H, m), 1.85-2.02 (4H, m), 3.38-3.70 (1H, m), 3.98 (3H, s), 4.04-4.22 (1H, m), 4.49-4.64 (2H, m), 4.73-4.92 (2H, m), 5.17 (2H, s), 5.52-5.65 (1H, m), 7.22-7.36 (2H, m), 7.50-7.61 (1H, m), 7.72-8.04 (2H, m), 8.25 (1H, td, J = 8.1, 2.5 Hz), 8.34 (1H, d, J = 6.4 Hz), 8.53 (1H, d, J = 4.5 Hz), 8.91 (1H, dd, J = 8.1, 2.5 Hz), 9.01-9.10 (2H, m).
Primer 630
1-(trans-4-((4-(3-hidroksi-3-metilazetidin-1-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-1-(5-(2-meteoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)-3-(piridin-2-ilmetil)urea
[0397] Smeša 1-(trans-4-aminocikloheksil)-1-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)-3-(piridin-2-ilmetil)uree (114 mg), 1-(2-hloro-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-3-metilazetidin-3-ola (84.2 mg), DIPEA (0.183 mL) i DMF (2 mL) se meša na 70°C u toku noći. Reaktivna smeša se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/heksan/metanol) da se
1
dobije naslovljeno jedinjenje (77 mg).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.33-1.44 (5H, m), 1.46-1.63 (2H, m), 1.84 (3H, brs), 1.89-2.02 (1H, m), 3.40-3.67 (1H, m), 3.93 (4H, s), 3.99 (3H, s), 4.23 (1H, brs), 4.31 (2H, d, J = 5.38 Hz), 5.62 (1H, d, J = 4.15 Hz), 6.85 (1H, t, J = 5.74 Hz), 7.03-7.31 (3H, m), 7.43 (1H, d, J = 4.36 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.78 Hz), 8.07 (1H, d, J = 14.35 Hz), 8.24 (1H, brs), 8.45 (1H, d, J = 4.76 Hz), 8.93 (1H, brs), 9.06 (2H, s).
Primer 631
1-(trans-4-((4-(3-hidroksi-3-metilazetidin-1-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-1-(5-(2-meteoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)-3-((1R)-1-feniletil)urea
A) terc-butil (trans-4-((5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)(((1R)-1-feniletil)karbamoil)amino)cikloheksil)karbamat
[0398] Smeša (1R)-1-feniletanamina (455 mg), 4-nitrofenil (trans-4-((tercbutoksikarbonil)amino)cikloheksil)(5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)karbamata (706 mg) i NMP (25 mL) se meša 18 h na 70°C i na 100°C u toku noći. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji, ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (617 mg).
MS: [M+H]<+>547.3.
B) 1-(trans-4-aminocikloheksil)-1-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)-3-((1R)-1-feniletil)urea
[0399] Smeša TFA (5 mL) i terc-butil (trans-4-((5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)(((1R)-1-feniletil)karbamoil)amino)cikloheksil)karbamata (617 mg) se meša 2 h na sobnoj temperaturi. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/metanol) da se dobije naslovljeno jedinjenje (480 mg). MS: [M+H]<+>447.2.
C) 1-(trans-4-((4-(3-hidroksi-3-metilazetidin-1-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-
1 1
il)amino)cikloheksil)-1-(5-(2-meteoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)-3-((1R)-1-feniletil)urea
[0400] Smeša 1-(trans-4-aminocikloheksil)-1-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)-3-((1R)-1-feniletil)uree (116 mg), 1-(2-hloro-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-3-metilazetidin-3-ola (76 mg), DIPEA (0.181 mL) i DMF (2 mL) se meša 18 h na 70°C. Reaktivna smeša se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/heksan) i HPLC (voda/acetonitril (5 mM amonijum bikarbonat-bazni)) da se dobije naslovljeno jedinjenje (60.3 mg).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.27-1.44 (8H, m), 1.49-1.71 (2H, m), 1.71-2.00 (4H, m), 3.40-3.69 (1H, m), 3.93 (4H, s), 3.98 (3H, s), 4.22 (1H, brs), 4.91 (1H, t, J = 7.55 Hz), 5.62 (1H, brs) 6.87-7.04 (1H, m), 7.08-7.33 (7H, m), 8.03-8.20 (2H, m), 8.86 (1H, d, J = 2.36 Hz), 9.04 (2H, s).
Primer 633
1-(trans-4-((4-(3-hidroksi-3-metilazetidin-1-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-1-(5-(2-meteoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)-3-((1S)-1-feniletil)urea
A) terc-butil (trans-4-((5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)(((1S)-1-feniletil)karbamoil)amino)cikloheksil)karbamat
[0401] Smeša (1S)-1-feniletanamina (455 mg), 4-nitrofenil (trans-4-((tercbutoksikarbonil)amino)cikloheksil)(5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)karbamata (706 mg) i NMP (25 mL) se meša 18 h na 70°C i na 100°C u toku noći. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji, ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (617 mg).
MS: [M+H]<+>547.3.
B) 1-(trans-4-aminocikloheksil)-1-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)-3-((1S)-1-feniletil)urea
[0402] Smeša TFA (5 mL) i terc-butil (trans-4-((5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)
1 2
(((1S)-1-feniletil)karbamoil)amino)cikloheksil)karbamata (617 mg) se meša 2 h na sobnoj temperaturi. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/metanol) da se dobije naslovljeno jedinjenje (484 mg). MS: [M+H]<+>447.2.
C) 1-(trans-4-((4-(3-hidroksi-3-metilazetidin-1-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-1-(5-(2-meteoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)-3-((1S)-1-feniletil)urea
[0403] Smeša 1-(trans-4-aminocikloheksil)-1-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)-3-((1S)-1-feniletil)uree (118 mg), 1-(2-hloro-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-3-metilazetidin-3-ola (78 mg), DIPEA (0.185 mL) i DMF (2 mL) se meša 18 h na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/heksan) i HPLC (L-Kolona 2 ODS, mobilna faza: voda/acetonitril (5 mM amonijum bikarbonat-bazni)) da se dobije naslovljeno jedinjenje (50.3 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.28-1.43 (8H, m), 1.51-2.02 (6H, m), 3.41-3.66 (1H, m), 3.93 (4H, s), 3.98 (3H, s), 4.23 (1H, brs), 4.86-4.96 (1H, m), 5.62 (1H, brs), 6.87-7.02 (1H, m), 7.11-7.34 (7H, m), 8.07 (1H, d, J = 16.24 Hz), 8.17 (1H, d, J = 4.38 Hz), 8.86 (1H, s), 9.04 (2H, s).
Primer 693
1-(trans-4-((4-(4-hloro-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-3-(2,2-difluoroetil)-1-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)urea
A) terc-butil (trans-4-((5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)amino)cikloheksil)karbamat
[0404] Smeša terc-butil (trans-4-((5-bromopiridin-2-il)amino)cikloheksil)karbamata (5.0 g), (2-metoksipirimidin- 5-il)borne kiseline (2.5 g), PdCl2(dppf) (0.494 g), 2 M vodenog rastvora natrijum karbonata (13.5 mL) i DME (52 mL) se meša 2.5 h uz zagrevanje pod refluksom u atmosferi azota. U reaktivnu smešu se na sobnoj temperaturi doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji, ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti sa smešom izopropanol/etil acetat da se dobije naslovljeno jedinjenje (3.23 g). MS:
1
[M+H]<+>400.2.
B) terc-butil (trans-4-(3-(2,2-difluoroetil)-1-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)ureido)cikloheksil)karbamat
[0405] Smeša terc-butil (trans-4-((5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)amino)cikloheksil)karbamata (1.36 g), trifozgen (505 mg), DIPEA (1.3 g) i THF (25 mL) se meša 30 min na 70°C. U reaktivnu smešu se doda 2,2-difluoroetan-1-amin (1.4 g) i smeša se meša 2 h na 70°C. Reaktivna smeša se doda u vodu i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.42 g).
MS: [M+H]<+>507.3.
C) 1-(trans-4-aminocikloheksil)-3-(2,2-difluoroetil)-1-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)urea
[0406] Smeša terc-butil (trans-4-(3-(2,2-difluoroetil)-1-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)ureido)cikloheksil)karbamata (1.429 g) i TFA (4.3 mL) se meša 1 h na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/heksan/metanol) da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.07 g). MS: [M+H]<+>407.3.
D) 4-hloro-2-(metiltio)-5-(trifluorometil)pirimidin
[0407] U rastvor 2,4-dihloro-5-(trifluorometil)pirimidina (7.52 g) u THF (110 mL) se u kapima na 0°C dodaje 2 M rastvor cink hlorida u 2-metiltetrahidrofuranu (20.8 mL) i smeša se meša 2 h omogućavajući da se temperatura vrati na sobnu temperaturu. U reaktivnu smešu se doda natrijum metantiolat (2.7 g) i smeša se meša 16 h na sobnoj temperaturi. U reaktivnu smešu se doda 2M rastvor hidrohloridne kiseline na 0°C, i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji, ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno
1 4
jedinjenje (5.25 g). MS: [M+H]<+>229.0.
E) 2-(metiltio)-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)-5-(trifluorometil)pirimidin
[0408] Smeša 4-hloro-2-(metiltio)-5-(trifluorometil)-pirimidina (7.44 g), 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (10.9 g), PdCl2(Amphos)2(1.6 g), 3 M rastvora natrijum karbonata (21 mL) i DME (84 mL) se meša 1.5 h u atmosferi azota na 100°C. Smeša se na sobnoj temperaturi doda u vodu i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji, ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (8.6 g).
Pd2(dba)3(300 MHz, DMSO-d6) δ 1.40-1.52 (2H, m), 1.54-1.66 (1H, m), 1.86-2.00 (2H, m), 2.21-2.35 (1H, m), 2.60 (3H, s), 3.33-3.41 (1H, m), 3.62 (1H, dt, J = 11.1, 3.7 Hz), 5.67 (1H, dd, J = 8.3, 2.7 Hz), 6.65 (1H, dd, J = 2.0, 1.0 Hz), 7.67 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.12 (1H, s).
F) 2-(metiltio)-4-(1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin
[0409] Smeša 2-(metiltio)-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)-5-(trifluorometil)pirimidina (7.03 g), 6 M vodenog rastvora hidrohloridne kiseline (10 mL) i MeOH (70 mL) se meša 1 h na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se meša 30 min na 0°C, i precipitirana čvrsta supstanca se sakupi filtriranjem i ispere sa hladnim metanolom da se dobije naslovljeno jedinjenje (4.55 g).
MS: [M+H]<+>261.1.
G) 2-hloro-4-(4-hloro-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin
[0410] U rastvor 2-(metiltio)-4-(1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidina (5.24 g) u acetonitrilu (150 mL) se na 0°C doda sulfuril hlorid (8.1 mL) i smeša se meša 1.5 h na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se doda u zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata na sobnoj temperaturi i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji, ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se
1
prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (4.3 g).
MS: [M+H]<+>283.0.
H) 2-hloro-4-(4-hloro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin
[0411] Smeša 2-hloro-4-(4-hloro-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidina (1.00 g), 3,4-dihidro-2H-pirana (0.48 mL), TFA (0.27 mL) i toluena (20 mL) se meša 30 min na 80°C. Reaktivna smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.295 g).
MS: [M+H]<+>367.0.
I) 1-(trans-4-((4-(4-hloro-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-3-(2,2-difluoroetil)-1-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)urea
[0412] Smeša 1-(trans-4-aminocikloheksil)-3-(2,2-difluoroetil)-1-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)uree (70 mg), 2-hloro-4-(4-hloro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidina (97 mg), DIPEA (0.15 mL) i acetonitrila (2 mL) se meša 4 h na 80°C. Reaktivna smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se rastvori u MeOH (2 mL) i doda se 6 M vodeni rstvor hidrohloridne kiseline (0.20 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša se meša 2 h na 60°C. Reaktivna smeša se sipa u zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan), i tretira sa etil acetatom i heksanom da se dobije naslovljeno jedinjenje (59 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.30-1.68 (4H, m), 1.73-2.08 (4H, m), 3.25-3.50 (2H, m), 3.51-3.79 (1H, m), 3.92-4.05 (3H, m), 4.12-4.33 (1H, m), 5.71-6.24 (1H, m), 6.46-6.69 (1H, m), 7.23-7.43 (1H, m), 8.00-8.18 (2H, m), 8.18-8.28 (1H, m), 8.58-8.69 (1H, m), 8.86-8.94 (1H, m), 9.01-9.10 (2H, m), 13.33-13.66 (1H, m).
Primer 729
1
1-(trans-4-((4-(4-hloro-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-1-(5-(2-metoksipirimidin- 5-il)piridin-2-il)-3-(2,2,2-trifluoroetil)urea
A) terc-butil (trans-4-((hlorokarbonil) (5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)amino)cikloheksil)karbamat
[0413] U smešu terc-butil (trans-4-((5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)amino)cikloheksil)karbamata (1.6 g) i DIPEA (2.1 mL) u THF (50 mL) se na sobnoj temperaturi doda trifozgen (594 mg). Reaktivna smeša se meša 3 h na 60°C. U reaktivnu smešu se na sobnoj temperaturi doda zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji, ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.75 g). MS: [M+H-tBu]<+>406.1.
B) terc-butil (trans-4-(1-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)-3-(2,2,2-trifluoroetil)ureido)cikloheksil)karbamat
[0414] Smeša terc-butil (trans-4-((hlorokarbonil)(5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)amino)cikloheksil)karbamata (100 mg), 2,2,2-trifluoroetan-1-amina (64 mg), TEA (0.091 mL) i THF (2 mL) se meša 2 h pod mikrotalasnim zračenjem na 70°C. Reaktivna smeša se sipa u zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata, i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (112 mg). MS:
[M+H]<+>525.3.
C) 1-(trans-4-((4-(4-hloro-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-1-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)-3-(2,2,2-trifluoroetil)urea
[0415] terc-Butil (trans-4-(1-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)-3-(2,2,2-trifluoroetil)ureido)cikloheksil)karbamat (100 mg) se rastvori u TFA (1 mL) na sobnoj temperaturi. Nakon 30 min mešanja na sobnoj temperaturi, reaktivna smeša se koncentruje
1
pod sniženim pritiskom. Ostatak se rastvori u acetonitrilu (3 mL), i dodaju se 2- hloro-4-(4-hloro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin (108 mg) i DIPEA (0.33 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša se meša 4 h na 80°C. Reaktivna smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se rastvori u MeOH (2 mL) i doda se 6 M vodeni rstvor hidrohloridne kiseline (0.20 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša se meša 2 h na 60°C. Reaktivna smeša se sipa u zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) i tretira sa etil acetatom i heksanom da se dobije naslovljeno jedinjenje (55 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31-1.65 (4H, m), 1.71-2.07 (4H, m), 3.52-3.89 (3H, m), 3.92-4.05 (3H, m), 4.14-4.33 (1H, m), 6.68-6.85 (1H, m), 7.24-7.38 (1H, m), 8.01-8.18 (2H, m), 8.19-8.31 (1H, m), 8.57-8.69 (1H, m), 8.86-8.98 (1H, m), 9.00-9.12 (2H, m), 13.35-13.63 (1H, m).
Primer 740
1-(trans-4-((4-(4-hloro-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-3-(2,2-difluoropropil)-1-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)pirazin-2-il)urea A) terc-butil (trans-4-((hlorokarbonil) (5-(2-metoksipirimidin-5-il)pirazin-2-il)amino)cikloheksil)karbamat
[0416] U smešu terc-butil (trans-4-((5-(2-metoksipirimidin-5-il)pirazin-2-il)amino)cikloheksil)karbamata (3.0 g) i DIPEA (2.9 g) u THF (50 mL) se na sobnoj temperaturi doda trifozgen (1.1 g). Reaktivna smeša se meša 1 h na 60°C. U reaktivnu smešu se dodaju DIPEA (2.9 g) i trifozgen (778 mg) i smeša se meša 1 h na 75°C. Reaktivna smeša se sipa u ledenu vodu, doda se zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji, ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (3.1 g). MS: [M+H-tBu]<+>407.2.
B) terc-butil (trans-4-(3-(2,2-difluoropropil)-1-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)pirazin-2-il)ureido)cikloheksil)karbamat
1
[0417] U smešu terc-butil (trans-4-((hlorokarbonil)(5-(2-metoksipirimidin-5-il)pirazin-2-il)amino)cikloheksil)karbamata (400 mg) i 2,2-difluoropropan-1-amin hidrohlorida (182 mg) u THF (5 mL) se na sobnoj temperaturi doda DIPEA (391 mg). Reaktivna smeša se meša 1 h na 75°C. U reaktivnu smešu se na sobnoj temperaturi doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji, ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom, i dobijena čvrsta supstanca se ispere sa diizopropil etrom da se dobije naslovljeno jedinjenje (370 mg). MS: [M+H]<+>522.3.
C) 1-(trans-4-aminocikloheksil)-3-(2,2-difluoropropil)-1-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)pirazin-2-il)urea
[0418] Smeša terc-butil (trans-4-(3-(2,2-difluoropropil)-1-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)pirazin-2-il)ureido)cikloheksil)karbamata (388 mg) i TFA (5 mL) se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Rastvarač reaktivne smeše se upari pod sniženim pritiskom a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/heksan/metanol) da se dobije naslovljeno jedinjenje (300 mg).
MS: [M+H]<+>422.3.
D) 1-(trans-4-((4-(4-hloro-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-3-(2,2-difluoropropil)-1-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)pirazin-2-il)urea
[0419] U rastvor 1-(trans-4-aminocikloheksil)-3-(2,2-difluoropropil)-1-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)pirazin-2-il)uree (50 mg) i 2-hloro-4-(4-hloro-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidina (50 mg) u DMF (2.0 mL) se na sobnoj temperaturi doda DIPEA (0.06 mL). Reaktivna smeša se meša na 70°C u toku noći. U reaktivnu smešu se na sobnoj temperaturi doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji, ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti sa HPLC (YMCTriartC18, mobilna faza: voda/acetonitril (10 mM amonijum bikarbonat-bazni)) da se dobije naslovljeno jedinjenje (22 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.33-1.68 (7H, m), 1.74-1.88 (2H, m), 1.90-2.04 (2H, m), 3.38-3.57 (2H, m), 3.57-3.81 (1H, m), 4.01 (3H, d, J = 2.3 Hz), 4.21-4.37 (1H, m), 6.98-7.11
1
(1H, m), 7.97-8.26 (2H, m), 8.49-8.58 (1H, m), 8.59-8.70 (1H, m), 9.21 (1H, dd, J = 4.9, 1.1 Hz), 9.32 (2H, d, J = 6.0 Hz), 13.48 (1H, br d, J = 4.2 Hz).
Primer 742
1-(trans-4-((4-(4-hloro-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-3-((1-fluorociklopropil)metil)-1-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)pirazin-2-il)urea
A) terc-butil (trans-4-(3-((1-fluorociklopropil)metil)-1-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)pirazin-2-il)ureido)cikloheksil)karbamat
[0420] U smešu terc-butil (trans-4-((hlorokarbonil)(5-(2-metoksipirimidin-5-il)pirazin-2-il)amino)cikloheksil)karbamata (50 mg) i (1-fluorociklopropil)metanamin hidrohlorida (16 mg) u THF (2.0 mL) se doda DIPEA (0.056 mL) na sobnoj temperaturi i reaktivna smeša se meša 2 h na sobnoj temperaturi. U reaktivnu smešu se na sobnoj temperaturi doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji, ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (48 mg).
MS: [M+H]<+>516.3.
B) 1-(trans-4-((4-(4-hloro-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-3-((1-fluorociklopropil)metil)-1-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)pirazin-2-il)urea
[0421] terc-Butil (trans-4-(3-((1-fluorociklopropil)metil)-1-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)pirazin-2-il)ureido)cikloheksil)karbamat (48 mg) se rastvori u TFA (3.0 mL) na sobnoj temperaturi i smeša se meša 1 h na sobnoj temperaturi. Rastvarač reaktivne smeše se upari pod sniženim pritiskom a ostatak se rastvori u DMF (3.0 mL) i na sobnoj temperaturi se dodaju 2-hloro-4-(4-hloro-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin (40 mg) i DIPEA (0.32 mL). Reaktivna smeša se meša na 70°C u toku noći. U reaktivnu smešu se na sobnoj temperaturi doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji, ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se
1
upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/heksan/metanol) i HPLC (YMCTriartC18, mobilna faza: voda/acetonitril (10 mM amonijum bikarbonat-bazni)) da se dobije naslovljeno jedinjenje (12 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.62-0.80 (2H, m), 0.85-1.04 (2H, m), 1.33-1.72 (4H, m), 1.72-1.87 (2H, m), 1.89-2.05 (2H, m), 3.41-3.56 (2H, m), 3.58-3.80 (1H, m), 4.01 (3H, d, J = 2.3 Hz), 4.20-4.39 (1H, m), 6.98-7.15 (1H, m), 7.98-8.23 (2H, m), 8.48-8.56 (1H, m), 8.59-8.71 (1H, m), 9.13-9.23 (1H, m), 9.30 (2H, d, J = 6.0 Hz), 13.48 (1H, br s).
Primer 743
1-(trans-4-((4-(4-hloro-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-1-(5-(2-metoksipirimidin- 5-il)pirazin-2-il)-3-(2,2,2-trifluoroetil)urea
A) terc-butil (trans-4-(1-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)pirazin-2-il)-3-(2,2,2-trifluoroetil)ureido)cikloheksil)karbamat
[0422] U smešu terc-butil (trans-4-((hlorokarbonil)(5-(2-metoksipirimidin-5-il)pirazin-2-il)amino)cikloheksil)karbamata (394 mg) i DIPEA (385 mg) u THF (5.0 mL) se doda 2,2,2-trifluoroetan-1-amin hidrohlorid (184 mg) na sobnoj temperaturi, i reaktivna smeša se meša 1 h na 70°C. Reaktivna smeša se sipa u ledenu vodu i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji, ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Precipitirana čvrsta supstanca se sakupi filtriranjem, i dobijena čvrsta supstanca se ispere sa diizopropil etrom da se dobije naslovljeno jedinjenje (395 mg).
MS: [M+H]<+>526.4.
B) 1-(trans-4-aminocikloheksil)-1-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)pirazin-2-il)-3-(2,2,2-trifluoroetil)urea
[0423] Smeša terc-butil (trans-4-(1-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)pirazin-2-il)-3-(2,2,2-trifluoroetil)ureido)cikloheksil)karbamata (388 mg) i TFA (4.0 mL) se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Rastvarač reaktivne smeše se upari pod sniženim pritiskom a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/heksan/metanol) da se dobije
1 1
naslovljeno jedinjenje (320 mg).
MS: [M+H]<+>426.2.
C) 1-(trans-4-((4-(4-hloro-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-1-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)pirazin-2-il)-3-(2,2,2-trifluoroetil)urea
[0424] Smeša 1-(trans-4-aminocikloheksil)-1-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)pirazin-2-il)-3-(2,2,2-trifluoroetil)uree (40 mg), 2-hloro-4-(4-hloro-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidina (40 mg), DIPEA (0.03 mL) i DMF (1 mL) se meša 3 h na 70°C. Reaktivna smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (12 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.35-1.63 (4H, m), 1.77-2.06 (4H, m), 3.65 (1H, br s), 3.73-3.91 (2H, m), 4.02 (3H, d, J = 2.3 Hz), 4.18-4.35 (1H, m), 7.07-7.19 (1H, m), 8.03-8.20 (2H, m), 8.55 (1H, dd, J = 5.7, 1.1 Hz), 8.59-8.70 (1H, m), 9.25 (1H, dd, J = 5.1, 1.3 Hz), 9.33 (2H, d, J = 6.0 Hz), 13.48 (1H, br s).
Primer 744
1-(trans-4-((4-(4-hloro-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-3-(2,2-difluoroetil)-1-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)pirazin-2-il)urea
A) terc-butil (trans-4-(3-(2,2-difluoroetil)-1-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)pirazin-2-il)ureido)cikloheksil)karbamat
[0425] U smešu terc-butil (trans-4-((hlorokarbonil)(5-(2-metoksipirimidin-5-il)pirazin-2-il)amino)cikloheksil)karbamata (400 mg) i 2,2-difluoroetan-1-amina (112 mg) u THF (5.0 mL) se na sobnoj temperaturi doda DIPEA (0.223 mg), i reaktivna smeša se meša 1 h na 75°C. U reaktivnu smešu se na sobnoj temperaturi doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji, ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Precipitirana čvrsta supstanca se sakupi filtriranjem da se dobije naslovljeno jedinjenje (392 mg).
B) 1-(trans-4-aminocikloheksil)-3-(2,2-difluoroetil)-1-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)pirazin-2-
1 2
il)urea
[0426] Smeša terc-butil (trans-4-(3-(2,2-difluoroetil)-1-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)pirazin-2-il)ureido)cikloheksil)karbamata (388 mg) i TFA (4.7 mL) se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Rastvarač reaktivne smeše se upari pod sniženim pritiskom a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/heksan/metanol) da se dobije naslovljeno jedinjenje (311 mg).
MS: [M+H]<+>408.2.
C) 1-(trans-4-((4-(4-hloro-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-3-(2,2-difluoroetil)-1-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)pirazin-2-il)urea
[0427] U rastvor 1-(trans-4-aminocikloheksil)-3-(2,2-difluoroetil)-1-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)pirazin-2-il)uree (100 mg) i 2-hloro-4-(4-hloro-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidina (139 mg) u DMF (2.0 mL) se na sobnoj temperaturi doda DIPEA (0.13 mL). Reaktivna smeša se prečisti sa HPLC (YMCTriartC18, mobilna faza: voda/acetonitril (10 mM amonijum bikarbonat-bazni)) da se dobije naslovljeno jedinjenje (33 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.30-1.63 (4H, m), 1.73-2.06 (4H, m), 3.35-3.50 (2H, m), 3.56-3.80 (1H, m), 4.02 (3H, d, J = 2.6 Hz), 4.17-4.36 (1H, m), 5.78-6.25 (1H, m), 6.89-7.05 (1H, m), 7.99-8.26 (2H, m), 8.57 (1H, dd, J = 5.5, 1.3 Hz), 8.64 (1H, d, J = 9.4 Hz), 9.23 (1H, dd, J = 4.9, 1.1 Hz), 9.32 (2H, d, J = 6.0 Hz), 13.49 (1H, br s).
Primer 764
1-(trans-4-((4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-3-etil-1-(5-(1- metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il) urea
A) terc-butil (trans-4-((hlorokarbonil)(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)amino)cikloheksil)karbamat
[0428] U smešu terc-butil (trans-4-((5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)amino)cikloheksil)karbamata (1.8 g) i DIPEA (1.9 g) u THF (40 mL) se na sobnoj
1
temperaturi doda trifozgen (717 mg). Reaktivna smeša se meša 1 h na 70°C. Reaktivna smeša se sipa u ledenu vodu, doda se zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji, ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.82 g). MS: [M+H-tBu]<+>379.2.
B) terc-butil (trans-4-(3-etil-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)ureido)cikloheksil)karbamat
[0429] U smešu terc-butil (trans-4-((hlorokarbonil)(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)amino)cikloheksil)karbamata (300 mg) i DIPEA (356 mg) u THF (5.0 mL) se na sobnoj temperaturi doda etanamin hidrohlorid (79 mg), i reaktivna smeša se meša 3 h na 70°C. U reaktivnu smešu se na sobnoj temperaturi dodaju voda i etil acetat i precipitirana čvrsta supstanca se sakupi filtriranjem da se dobije naslovljeno jedinjenje (250 mg). MS: [M+H]<+>444.3.
C) 1-(trans-4-aminocikloheksil)-3-etil-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)urea
[0430] Smeša terc-butil (trans-4-(3-etil-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)ureido)cikloheksil)karbamata (294 mg) i TFA (4.0 mL) se meša 3 h na sobnoj temperaturi. Rastvarač reaktivne smeše se upari pod sniženim pritiskom a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/heksan/metanol) da se dobije naslovljeno jedinjenje (214 mg).
MS: [M+H]<+>344.2.
D) 1-(difluorometil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol
[0431] Smeša 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (5 g), natrijum 2-hloro-2,2-difluoroacetata (4.71 g), 18-crown-6 (1.36 g) i acetonitrila (120 mL) se meša na 80°C u toku noći. Reaktivna smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom a ostatak se na sobnoj temperaturi doda u vodu i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji, ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog natrijum
1 4
sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se ispere sa smešom diizopropil etar/heksan da se dobije naslovljeno jedinjenje (2.2 g).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (12H, s), 6.73 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.87 (1H, t, J = 59.1 Hz), 8.28 (1H, d, J = 2.6 Hz).
E) 4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2-(metiltio)-5-(trifluorometil)pirimidin
[0432] Smeša 4-hloro-2-(metiltio)-5-(trifluorometil)pirimidina (1.5 g), 1-(difluorometil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (1.76 g), PdCl2(Amphos)2(465 mg), 2M vodenog rastvora natrijum karbonata (6.6 mL) i DME (30 mL) se meša 4 h u atmosferi argona na 100°C. Reaktivna smeša se na sobnoj temperaturi doda u vodu i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji, ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.51 g). MS: [M+H]<+>311.0.
F) 4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil)pirimidin
[0433] Smeša 4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2-(metiltio)-5-(trifluorometil)pirimidina (1 g), m-hloroperbenzojeve kiseline (1.99 g) i etil acetata (30 mL) se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Reaktivna smeša se na sobnoj temperaturi doda u vodu i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji, ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (825 mg).
MS: [M+H]<+>343.0.
G) 1-(trans-4-((4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-3-etil-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il) urea
[0434] Smeša 1-(trans-4-aminocikloheksil)-3-etil-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)uree (141 mg), 4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil)pirimidina (155 mg), DIPEA (0.21 mL) i DMF (2 mL) se meša 3 h na 70°C.
1
Reaktivna smeša se na sobnoj temperaturi doda u vodu i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji, ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (silika gel, etil acetat/heksan i NH, etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (80 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.97 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.33-1.54 (4H, m), 1.73-1.98 (4H, m), 2.96-3.11 (2H, m), 3.64 (1H, br s), 3.92 (3H, s), 4.21 (1H, br s), 6.25-6.37 (1H, m), 6.87 (1H, dd, J = 10.0, 2.8 Hz), 7.64-8.07 (1H, m), 8.02-8.18 (2H, m), 8.30-8.36 (2H, m), 8.39 (1H, s), 8.63 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.85 (1H, d, J = 1.1 Hz).
Primer 766
2,2-difluoroetil (trans-4-((4-(5-(metansulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil) (5-(2- metoksipirimidin-5-il)pirazin-2-il)karbamat
A) 2,2-difluoroetil (trans-4-aminocikloheksil)(5-(2-metoksipirimidin-5-il)pirazin-2-il)karbamat
[0435] U smešu terc-butil (trans-4-((hlorokarbonil)(5-(2-metoksipirimidin-5-il)pirazin-2-il)amino)cikloheksil)karbamata (300 mg), 2,2-difluoroetan-1-ola (160 mg) i DIPEA (0.34 mL) u THF (4.0 mL) se doda DMAP (95 mg) na sobnoj temperaturi i smeša se meša na 60°C u toku noći. U reaktivnu smešu se na sobnoj temperaturi doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji, ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije 2,2-difluoroetil (trans-4-((terc-butoksikarbonil)amino)cikloheksil)(5-(2-metoksipirimidin-5-il)pirazin-2-il)karbamat (308 mg).2,2-Difluoroetil (trans-4-((terc-butoksikarbonil)amino)cikloheksil)(5-(2-metoksipirimidin-5-il)pirazin-2-il)karbamat (308 mg) se rastvori u TFA (3.0 mL) i smeša se meša 30 min na sobnoj temperaturi. Rastvarač reaktivne smeše se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/metanol) da se dobije naslovljeno jedinjenje (212 mg).
MS: [M+H]<+>409.2.
1
B) 4-(5-(metilsulfonil)piridin-3-il)-2-(metiltio)-5-(trifluorometil)pirimidin
[0436] Smeša 4-hloro-2-(metiltio)-5-(trifluorometil)pirimidina (1.0 g), 3-(metilsulfonil)-5-(4,4,5,5-tetram-etil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridina (1.3 g), PdCl2(Amphos)2(310 mg), 2 M vodenog rastvora natrijum karbonata (4.4 mL) i DME (10 mL) se meša 1 h pod mikrotalasnim zračenjem na 100°C. Slična reakcija se ponovi 6 puta. U kombinovanu reaktivnu smešu se na sobnoj temperaturi doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji, ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata.
Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (7.1 g). MS: [M+H]<+>350.0.
C) 2-(metilsulfonil)-4-(5-(metilsulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin
[0437] U rastvor 4-(5-(metilsulfonil)piridin-3-il)-2-(metiltio)-5-(trifluorometil)pirimidina (7.1 g) u etil acetatu (200 mL) se na 0°C doda m-hloroperbenzoeva kiselina (11.0 g). Nakon 5 h mešanja na sobnoj temperaturi, reaktivni rstvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (5.7 g).
MS: [M+H]<+>382.0.
D) 2,2-difluoroetil (trans-4-((4-(5-(metansulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)(5-(2-metoksipirimidin-5-il)pirazin-2-il)karbamat
[0438] U rastvor 2,2-difluoroetil (trans-4-aminocikloheksil)(5-(2-metoksipirimidin-5-il)pirazin-2-il)karbamata (81 mg) i 2-(metilsulfonil)-4-(5-(metilsulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidina (76 mg) u DMF (1.0 mL) se doda DIPEA (0.1 mL) na sobnoj temperaturi, i reaktivna smeša se meša 3 h na 70°C. U reaktivnu smešu se na sobnoj temperaturi doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji, ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/heksan i silika gel, etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (64 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.34-1.80 (4H, m), 1.85-2.09 (4H, m), 3.34-3.43 (3H, m), 3.56-3.86 (1H, m), 3.96-4.05 (3H, m), 4.08-4.23 (1H, m), 4.27-4.53 (2H, m), 5.93-6.51 (1H,
1
m), 8.23 (1H, br d, J = 3.4 Hz), 8.38-8.50 (1H, m), 8.67-8.78 (2H, m), 9.01 (1H, s), 9.17-9.26 (2H, m), 9.27-9.34 (2H, m).
Primer 767
2-(dimetilamino)etil (trans-4-((4-(5-(metansulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil) (5-(2-metoksipirimidin-5-il)pirazin-2-il)karbamat
A) 2-(dimetilamino)etil (trans-4-((terc-butoksikarbonil)amino)cikloheksil) (5-(2-metoksipirimidin-5-il)pirazin-2-il)karbamat
[0439] Smeša terc-butil (trans-4-((hlorokarbonil)(5-(2-metoksipirimidin-5-il)pirazin-2-il)amino)cikloheksil)karbamata (200 mg), 2-(dimetilamino)etanola (0.22 mL), DMAP (63.3 mg), TEA (0.18 mL) i THF (5 mL) se meša 8 h na 70°C. Reaktivna smeša se na sobnoj temperaturi doda u vodu i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji, ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (142 mg).
MS: [M+H]<+>516.4.
B) 2-(dimetilamino)etil (trans-4-aminocikloheksil) (5-(2-metoksipirimidin-5-il)pirazin-2-il)karbamat
[0440] Smeša 2-(dimetilamino)etil (trans-4-((terc-butoksikarbonil)amino)cikloheksil) (5-(2-metoksipirimidin-5-il)pirazin-2-il)karbamata (142 mg) i TFA (2 mL) se meša 1 h na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, metanol/etil acetat) da se dobije naslovljeno jedinjenje (105 mg). MS: [M+H]<+>416.2.
C) 2-(dimetilamino)etil (trans-4-((4-(5-(metansulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil) (5-(2-metoksipirimidin-5-il)pirazin-2-il)karbamat
1
[0441] U rastvor 2-(dimetilamino)etil (trans-4-aminocikloheksil)(5-(2-metoksipirimidin-5-il)pirazin-2-il)karbamata (41 mg) i 2-(metilsulfonil)-4-(5-(metilsulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidina (38 mg) u DMF (2.0 mL) se doda DIPEA (0.05 mL) na sobnoj temperaturi i smeša se meša na 70°C u toku noći. U reaktivnu smešu se na sobnoj temperaturi doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji, ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan/metanol) da se dobije naslovljeno jedinjenje (26 mg).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.34-1.52 (2H, m), 1.56-1.82 (2H, m), 1.83-2.03 (4H, m), 2.07-2.13 (6H, m), 2.37-2.46 (2H, m), 3.35-3.43 (3H, m), 3.60-3.85 (1H, m), 3.96-4.04 (3H, m), 4.09-4.21 (3H, m), 8.21-8.36 (1H, m), 8.39-8.51 (1H, m), 8.65-8.76 (2H, m), 8.98-9.04 (1H, m), 9.14-9.22 (2H, m), 9.26-9.33 (2H, m).
Primer 798
N-(trans-4-((4-(5-(metansulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-N-(5-(2-meteoksipirimidin-5-il)pirazin-2-il)butanamid
A) terc-butil (trans-4-(1-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)pirazin-2-il)butilamido)cikloheksil)karbamat
[0442] U smešu terc-butil (trans-4-((5-(2-metoksipirimidin-5-il)pirazin-2-il)amino)cikloheksil)karbamata (1 g), DMAP (275 mg) i DMA (30 mL) se polako dodaje buturil hlorid (1.3 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša se meša 4 h na 70°C i 2 h na 100°C. Reaktivna smeša se na sobnoj temperaturi doda u vodu i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji, ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (214 mg).
MS: [M+H]<+>471.3.
B) N-(trans-4-aminocikloheksil)-N-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)pirazin-2-il)butilamid
1
[0443] Smeša terc-butil (trans-4-(1-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)pirazin-2-il)butilamido)cikloheksil)karbamata (214 mg) i TFA (2 mL) se meša 1 h na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, metanol/etil acetat) da se dobije naslovljeno jedinjenje (144 mg).
C) N-(trans-4-((4-(5-(metansulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-N-(5-(2-meteoksipirimidin-5-il)pirazin-2-il)butanamid
[0444] Smeša N-(trans-4-aminocikloheksil)-N-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)pirazin-2-il)butilamida (144 mg), 2-(metilsulfonil)-4-(5-(metilsulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidina (163 mg), DIPEA (0.2 mL) i DMF (2 mL) se meša 3 h na 70°C. Reaktivna smeša se na sobnoj temperaturi doda u vodu i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji, ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan i NH, etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (66 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.73-0.82 (3H, m), 1.20-1.57 (6H, m), 1.79-2.02 (6H, m), 3.32-3.42 (3H, m), 3.66 (1H, br s), 3.98-4.07 (3H, m), 4.43 (1H, br s), 8.19-8.48 (2H, m), 8.68-8.78 (2H, m), 8.96-9.02 (1H, m), 9.15-9.22 (1H, m), 9.25-9.39 (3H, m).
Primer 799
3-etil-1-(trans-4-((4-(5-(metansulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-1-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)pirazin-2-il)urea
A) terc-butil (trans-4-(3-etil-1-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)pirazin-2-il)ureido)cikloheksil)karbamat
[0445] Smeša terc-butil (trans-4-((hlorokarbonil)(5-(2-metoksipirimidin-5-il)pirazin-2-il)amino)cikloheksil)karbamata (300 mg) i 2 M rastvor etil amina u THF (2.6 mL) se meša 2 h na 70°C. Reaktivna smeša se na sobnoj temperaturi doda u vodu i smeša se ekstrahuje sa etil
1
acetatom. Organski sloj se izdvoji, ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se ispere sa smešom etil acetat/heksan da se dobije naslovljeno jedinjenje (237 mg).
MS: [M+H]<+>472.3.
B) 1-(trans-4-aminocikloheksil)-3-etil-1-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)pirazin-2-il)urea
[0446] Smeša terc-butil (trans-4-(3-etil-1-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)pirazin-2-il)ureido)cikloheksil)karbamata (237 mg) i TFA (2 mL) se meša 1 h na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, metanol/etil acetat) da se dobije naslovljeno jedinjenje (158 mg). MS: [M+H]<+>372.2.
C) 3-etil-1-(trans-4-((4-(5-(metansulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-1-(5-(2- metoksipirimidin-5-il)pirazin-2-il)urea
[0447] U rastvor 1-(trans-4-aminocikloheksil)-3-etil-1-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)pirazin-2-il)uree (44 mg) i 2-(metilsulfonil)-4-(5-(metilsulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidina (50 mg) u DMF (1.0 mL) se doda DIPEA (0.04 mL) na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se meša 3 h na 70°C. U reaktivnu smešu se doda zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata na sobnoj temperaturi i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji, ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (29 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.00 (3H, q, J = 6.9 Hz), 1.34-1.73 (4H, m), 1.74-2.03 (4H, m), 2.98-3.14 (2H, m), 3.35-3.42 (3H, m), 3.55-3.82 (1H, m), 3.97-4.05 (3H, m), 4.16-4.36 (1H, m), 6.64-6.81 (1H, m), 8.25-8.39 (1H, m), 8.39-8.53 (2H, m), 8.68-8.77 (1H, m), 9.01 (1H, s), 9.09-9.22 (2H, m), 9.24-9.34 (2H, m).
Primer 804
1-(trans-4-((4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-3-(2-hidroksi-2- metilpropil)-1-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)pirazin-2-
1 1
il)urea
A) terc-butil (trans-4-(3-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)pirazin-2-il)ureido)cikloheksil)karbamat
[0448] U smešu terc-butil (trans-4-((hlorokarbonil)(5-(2-metoksipirimidin-5-il)pirazin-2-il)amino)cikloheksil)karbamata (200 mg) i 1-amino-2-metilpropan-2-ola (46 mg) u THF (5.0 mL) se doda DIPEA (0.23 mL) na sobnoj temperaturi i smeša se meša 3 h na sobnoj temperaturi. U reaktivnu smešu se doda zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata na sobnoj temperaturi i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji, ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (221 mg).
MS: [M+H]<+>516.3.
B) 1-(trans-4-aminocikloheksil)-3-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)pirazin-2-il)urea
[0449] Smeša terc-butil (trans-4-(3-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)pirazin-2-il)ureido)cikloheksil)karbamata (221 mg) i TFA (3 mL) se meša 1 h na sobnoj temperaturi. Rastvarač reaktivne smeše se upari pod sniženim pritiskom, i azeotropski destiliše sa toluenom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/metanol) da se dobije naslovljeno jedinjenje (171 mg).
MS: [M+H]<+>416.3.
B) 1-(trans-4-((4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-3-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)pirazin-2-il)urea
[0450] U rastvor 1-(trans-4-aminocikloheksil)-3-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)pirazin-2-il)uree (85 mg) i 4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil)pirimidina (70 mg) u DMF (1.0 mL) se doda DIPEA (0.11 mL) na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se meša na 70°C u toku noći. U reaktivnu smešu
1 2
se na sobnoj temperaturi doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji, ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (66 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.05 (6H, s), 1.35-1.54 (2H, m), 1.59-2.05 (6H, m), 3.06 (2H, br d, J = 5.7 Hz), 3.59-3.82 (1H, m), 4.01 (3H, s), 4.22 (1H, s), 4.41-4.47 (1H, m), 6.60-6.74 (1H, m), 6.87 (1H, dd, J = 11.7, 2.6 Hz), 7.65-8.07 (1H, m), 8.07-8.21 (1H, m), 8.33-8.38 (1H, m), 8.58 (1H, d, J = 1.1 Hz), 8.65 (1H, d, J = 12.5 Hz), 9.17 (1H, d, J = 1.5 Hz), 9.30 (2H, s).
Primer 820
2,2-difluoroetil (trans-4-((4-(5-(metansulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil) (5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)karbamat
A) 2,2-difluoroetil (trans-4-((terc-butoksikarbonil)amino)cikloheksil) (5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)karbamat
[0451] Smeša terc-butil (trans-4-((hlorokarbonil)(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)amino)cikloheksil)karbamata (300 mg), DMAP (93 mg), DIPEA (268 mg) i 2,2-difluoroetan-1-ola (1.5 mL) se meša 2 h na 70°C. Reaktivna smeša se doda u vodu i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (320 mg).
MS: [M+H-tBu+H]+ 425.2.
B) 2,2-difluoroetil (trans-4-aminocikloheksil) (5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)karbamat
[0452] Smeša 2,2-difluoroetil (trans-4-((terc-butoksikarbonil)amino)cikloheksil) (5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)karbamata (320 mg) i TFA (4.08 mL) se meša 1 h na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom a ostatak se prečisti
1
hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/heksan/metanol) da se dobije naslovljeno jedinjenje (244 mg). MS: [M+H]<+>381.2.
C) 2,2-difluoroetil (trans-4-((4-(5-(metansulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil) (5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)karbamat
[0453] Smeša 2,2-difluoroetil (trans-4-aminocikloheksil)(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)karbamata (30 mg), 2-(metilsulfonil)-4-(5-(metilsulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidina (30 mg), DIPEA (0.69 mL) i acetonitrila (2 mL) se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Reaktivna smeša se sipa u zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata, i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan/metanol), i tretira sa etil acetatom i heksanom da se dobije naslovljeno jedinjenje (23 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31-1.72 (4H, m), 1.82-2.07 (4H, m), 3.34-3.41 (3H, m), 3.57-3.81 (1H, m), 3.86-3.98 (3H, m), 4.00-4.18 (1H, m), 4.24-4.45 (2H, m), 5.96-6.43 (1H, m), 8.04-8.16 (1H, m), 8.21-8.56 (4H, m), 8.67-8.78 (1H, m), 8.81-8.93 (1H, m), 8.97-9.05 (1H, m), 9.17-9.24 (1H, m).
Primer 826
4,4-difluoro-N-(trans-4-((4-(5-(metansulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-N-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)pirazin-2-il)butanamid
A) terc-butil (trans-4-(4,4-difluoro-N-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)pirazin-2-il)butanamido)cikloheksil)karbamat
[0454] Smeša 4,4-difluorobutanoatne kiseline (1.35 g), oksalil hlorida (1.4 mL), DMF (0.01 mL) i dietil etra (20 mL) se meša 2 h na sobnoj temperaturi. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom da se dobije, 4,4-difluorobutanoil hlorid (1.43 g). Smeša terc-butil (trans-4-((5-(2-metoksipirimidin-5-il)pirazin-2-il)amino)cikloheksil)karbamata (400 mg), 4,4-difluorobutanoil hlorida (712 mg), DMAP (122 mg) i DMA (10 mL) se meša 6 h na 70°C.
1 4
Reaktivna smeša se na sobnoj temperaturi doda u vodu i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji, ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (80 mg).
MS: [M+Na]+ 529.3.
B) 4,4-difluoro-N-(trans-4-((4-(5-(metansulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-N-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)pirazin-2-il)butanamid
[0455] Smeša terc-butil (trans-4-(4,4-difluoro-N-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)pirazin-2-il)butanamido)cikloheksil)karbamata (80 mg) i TFA (1 mL) se meša 1 h na sobnoj temperaturi. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Smeša ostatka, 2-(metilsulfonil)-4-(5-(metilsulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidina (78 mg), DIPEA (0.08 mL) i DMF (1 mL) se meša 4 h na 70°C. Reaktivna smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (3.8 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.21-1.57 (4H, m), 1.80-2.22 (8H, m), 3.33-3.40 (3H, m), 3.52-3.78 (1H, m), 4.02 (3H, d, J = 4.2 Hz), 4.42 (1H, br s), 5.81-6.26 (1H, m), 8.21-8.36 (1H, m), 8.36-8.48 (1H, m), 8.70 (1H, s), 8.73-8.82 (1H, m), 8.96-9.01 (1H, m), 9.16-9.22 (1H, m), 9.27-9.38 (3H, m).
Primer 827
2-etoksi-N-(trans-4-((4-(5-(metansulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-N-(5-(2- metoksipirimidin-5-il)pirazin-2-il)acetamid
A) terc-butil (trans-4-(2-etoksi-N-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)pirazin-2-il)acetamido)cikloheksil)karbamat
[0456] U smešu 2-etoksisirćetne kiseline (1.82 mL), DMF (0.01 mL) i dietil etara (20 mL) se polako dodaje oksalil hlorid (2.5 mL) i smeša se meša 2 h na sobnoj temperaturi. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom da se dobije 2-etoksiacetil hlorid (2.4 g). U smešu terc-butil
1
(trans-4-((5-(2-metoksipirimidin-5-il)pirazin-2-il)amino)cikloheksil)karbamata (600 mg), DMAP (183 mg) i DMA (15 mL) se doda 2-etoksiacetil hlorid (918 mg) na sobnoj temperaturi i smeša se meša na 70°C u toku noći. Reaktivna smeša se na sobnoj temperaturi doda u vodu i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji, ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (99 mg).
MS: [M+Na]+ 509.3.
B) 2-etoksi-N-(trans-4-((4-(5-(metansulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-N-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)pirazin-2-il)acetamid
[0457] Smeša terc-butil (trans-4-(2-etoksi-N-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)pirazin-2-il)acetamido)cikloheksil)karbamata (99 mg), 2-(metilsulfonil)-4-(5-(metilsulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidina (101 mg), DIPEA (0.11 mL) i DMF (1 mL) se meša 3 h na 70°C. Reaktivna smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (6 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.91 (3H, td, J = 7.0, 4.2 Hz), 1.32-1.55 (4H, m), 1.91 (4H, br d, J = 22.3 Hz), 3.22-3.29 (2H, m), 3.33-3.40 (3H, m), 3.62-3.77 (1H, m), 3.85-3.94 (2H, m), 3.99-4.05 (3H, m), 4.39 (1H, br s), 8.23-8.36 (1H, m), 8.37-8.48 (1H, m), 8.70 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.76 (1H, d, J = 12.1 Hz), 9.00 (1H, s), 9.17-9.22 (1H, m), 9.22-9.29 (1H, m), 9.30-9.37 (2H, m).
Primer 831
2-etoksi-N-(trans-4-((4-(5-(metansulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-N-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)acetamid
A) terc-butil (trans-4-(2-etoksi-N-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)acetamido)cikloheksil)karbamat
[0458] Smeša 2-etoksisirćetne kiseline (0.30 mL), trifozgena (319 mg), DMF (0.01 mL) i
1
THF (3 mL) se meša 2 h na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se pod sniženim pritiskom koncentruje do ne više od polovine zapremine i doda u rastvor terc-butil (trans-4-((5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)amino)cikloheksil)karbamata (300 mg) u piridinu (3 mL). Smeša se meša 4 h na 60°C. Reaktivna smeša se sipa u zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata, i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) i hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (117 mg).
MS: [M+H]<+>459.3.
B) 2-etoksi-N-(trans-4-((4-(5-(metansulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-N-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)acetamid
[0459] terc-Butil (trans-4-(2-etoksi-N-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)acetamido)cikloheksil)karbamat (50 mg) se rastvori u TFA (1 mL) na sobnoj temperaturi. Nakon 30 min mešanja na sobnoj temperaturi, reaktivna smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se rastvori u THF (2 mL) i dodaju se 2-(metilsulfonil)-4-(5-(metilsulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin (50 mg) i DIPEA (0.19 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša se meša 1 h na 60°C. Reaktivna smeša se sipa u zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata, i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/metanol), i tretira sa etil acertatom i heksanom da se dobije naslovljeno jedinjenje (43 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.87-0.98 (3H, m), 1.21-1.56 (4H, m), 1.76-2.06 (4H, m), 3.21-3.43 (5H, m), 3.53-3.77 (1H, m), 3.78-3.88 (2H, m), 3.88-3.97 (3H, m), 4.27-4.44 (1H, m), 8.06-8.17 (1H, m), 8.20-8.36 (1H, m), 8.36-8.49 (2H,
m), 8.50-8.61 (1H, m), 8.66-8.74 (1H, m), 8.84-8.96 (1H, m), 8.96-9.03 (1H, m), 9.16-9.23 (1H, m).
Primer 836
1
2-Hidroksi-2-metilpropil (trans-4-((4-(5-(metansulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil) (5-(2-metoksipirimidin-5-il)pirazin-2-il)karbamat
A) 2-hidroksi-2-metilpropil (trans-4-((terc-butoksikarbonil)amino)cikloheksil)(5-(2-metoksipirimidin-5-il)pirazin-2-il)karbamat
[0460] U smešu terc-butil (trans-4-((hlorokarbonil)(5-(2-metoksipirimidin-5-il)pirazin-2-il)amino)cikloheksil)karbamata (100 mg), DIPEA (0.08 mL) i 2-metilpropan-1,2-diola (97 mg) u THF (2 mL) se doda DMAP (26 mg) na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se meša na 70°C u toku noći. U reaktivnu smešu se doda zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata na sobnoj temperaturi i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji, ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (91 mg).
MS: [M+H]<+>517.3.
B) 2-Hidroksi-2-metilpropil (trans-4-((4-(5-(metansulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil) (5-(2-metoksipirimidin-5-il)pirazin-2-il)karbamat
[0461] Smeša 2-hidroksi-2-metilpropil (trans-4-((terc-butoksikarbonil)amino)cikloheksil)(5-(2-metoksipirimidin-5-il)pirazin-2-il)karbamata (91 mg) i TFA (3.0 mL) se meša 30 min na sobnoj temperaturi. Rastvarač reaktivne smeše se upari pod sniženim pritiskom a ostatak se azeotropski destiliše sa toluenom. Ostatak se rastvori u DMF (1.0 mL) i dodaju se 2-(metilsulfonil)-4-(5-(metilsulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin (67 mg) i DIPEA (0.31 mL) na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se meša na 70°C u toku noći. U reaktivnu smešu se na sobnoj temperaturi doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji, ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan/metanol) da se dobije naslovljeno jedinjenje (53 mg).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.94-1.05 (6H, m), 1.33-1.53 (2H, m), 1.56-1.82 (2H, m), 1.84-2.08 (4H, m), 3.33-3.40 (3H, m), 3.57-3.79 (1H, m), 3.80-3.90 (2H, m), 3.98-4.04 (3H,
1
m), 4.10-4.26 (1H, m), 4.49-4.61 (1H, m), 8.23-8.36 (1H, m), 8.37-8.50 (1H, m), 8.68-8.78 (2H, m), 8.98-9.07 (1H, m), 9.16-9.23 (2H, m), 9.25-9.35 (2H, m).
Primer 838
2-hidroksi-2-metilpropil (trans-4-((4-(5-(metansulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil) (5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)karbamat
A) 2-hidroksi-2-metilpropil (trans-4-((terc-butoksikarbonil)amino)cikloheksil) (5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)karbamat
[0462] U smešu terc-butil (trans-4-((hlorokarbonil)(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)amino)cikloheksil)karbamata (150 mg), DIPEA (0.12 mL) i 2-metilpropan-1,2-diola (93 mg) u THF (2 mL) se doda DMAP (42 mg) na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se meša 2 dana na 70°C. U reaktivnu smešu se doda zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata na sobnoj temperaturi i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji, ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/metanol) da se dobije naslovljeno jedinjenje (157 mg).
MS: [M+H]<+>489.3.
B) 2-Hidroksi-2-metilpropil (trans-4-((4-(5-(metansulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil) (5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)karbamat
[0463] Smeša 2-hidroksi-2-metilpropil (trans-4-((terc-butoksikarbonil)amino)cikloheksil) (5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)karbamata (82 mg) i TFA (3.0 mL) se meša 30 min na sobnoj temperaturi. Rastvarač reaktivne smeše se upari pod sniženim pritiskom a ostatak se azeotropski destiliše sa toluenom. Ostatak se rastvori u DMF (1.0 mL) i na sobnoj temperaturi se dodaju 2-(metilsulfonil)-4-(5-(metilsulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin (64 mg) i DIPEA (0.29 mL). Reaktivna smeša se meša na 70°C u toku noći. U reaktivnu smešu se na sobnoj temperaturi doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se
1
izdvoji, ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (42 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.89-1.03 (6H, m), 1.34-1.70 (4H, m), 1.81-2.02 (4H, m), 3.35-3.41 (3H, m), 3.56-3.77 (1H, m), 3.78-3.83 (2H, m), 3.89-3.96 (3H, m), 4.03-4.21 (1H, m), 4.45-4.58 (1H, m), 8.03-8.13 (1H, m), 8.21-8.35 (1H, m), 8.36-8.53 (3H, m), 8.72 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.81-8.91 (1H, m), 8.98-9.06 (1H, m), 9.11-9.29 (1H, m).
Primer 841
2-hidroksi-2-metilpropil (trans-4-((4-(4-hloro-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil) (5-(2-metoksipirimidin-5-il)pirazin-2-il)karbamat
[0464] 2-Hidroksi-2-metilpropil (trans-4-((terc-butoksikarbonil)amino)cikloheksil)(5-(2-metoksipirimidin-5-il)pirazin-2-il)karbamat (91 mg) se na sobnoj temperaturi rastvori u TFA (3.0 mL) i smeša se meša 30 min na sobnoj temperaturi. Rastvarač reaktivne smeše se upari pod sniženim pritiskom a ostatak se azeotropski destiliše sa toluenom. Ostatak se rastvori u DMF (1.0 mL) i na sobnoj temperaturi se dodaju 2-hloro-4-(4-hloro-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin (100 mg) i DIPEA (0.31 mL). Reaktivna smeša se meša na 70°C u toku noći. Reaktivna smeša se prečisti pomoću HPLC (YMCTriartC18, mobilna faza: voda/acetonitril (10 mM amonijum bikarbonat-bazni)) da se dobije naslovljeno jedinjenje (17 mg). Pd2(dba)3(300 MHz, DMSO-d6) δ 1.01 (6H, s), 1.33-1.54 (2H, m), 1.55-1.78 (2H, m), 1.85 (4H, br d, J = 3.8 Hz), 3.56-3.77 (1H, m), 3.86 (2H, d, J = 3.0 Hz), 4.01 (3H, d, J = 2.3 Hz), 4.09-4.26 (1H, m), 4.56 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.98-8.20 (2H, m), 8.58-8.68 (1H, m), 8.71-8.76 (1H, m), 9.15-9.26 (1H, m), 9.31 (2H, d, J = 5.7 Hz), 13.35-13.66 (1H, m).
Primer 848
2-(dimetilamino)etil (trans-4-((4-(5-(metansulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil) (5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)karbamat
A) 2-(dimetilamino)etil (trans-4-((terc-butoksikarbonil)amino)cikloheksil)(5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)karbamat
1
[0465] U smešu terc-butil (trans-4-((hlorokarbonil)(5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)amino)cikloheksil)karbamata (100 mg), DIPEA (0.08 mL), 2-(dimetilamino)etan-1-ola (96 mg) i THF (3 mL) se na sobnoj temperaturi doda DMAP (26 mg). Smeša se meša na 70°C u toku noći. Reaktivna smeša se doda u vodu i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji, ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (61 mg).
MS: [M+H]<+>515.4.
B) 2-(dimetilamino)etil (trans-4-((4-(5-(metansulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil) (5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)karbamat
[0466] 2-(Dimetilamino)etil (trans-4-((terc-butoksikarbonil)amino)cikloheksil)(5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)karbamat (60 mg) se rastvori u TFA (1 mL) na sobnoj temperaturi. Nakon 30 min mešanja na sobnoj temperaturi, reaktivna smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se rastvori u THF (2 mL) i dodaju se 2-(metilsulfonil)-4-(5-(metilsulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin (53 mg) i DIPEA (0.20 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša se meša 1 h na 60°C. Reaktivna smeša se sipa u zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata, i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/heksan/metanol), i tretira sa etil acetatom i diizopropil etrom da se dobije naslovljeno jedinjenje (35 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.30-1.80 (4H, m), 1.81-2.04 (4H, m), 2.05-2.16 (6H, m), 2.34-2.46 (2H, m), 3.34-3.42 (3H, m), 3.54-3.83 (1H, m), 3.94-4.03 (3H, m), 4.03-4.19 (3H, m), 7.35-7.49 (1H, m), 8.13-8.36 (2H, m), 8.38-8.50 (1H, m), 8.67-8.77 (1H, m), 8.78-8.90 (1H, m), 8.98-9.08 (3H, m), 9.20 (1H, d, J = 1.9 Hz).
Primer 849
1-(trans-4-((4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-
1 1
il)amino)cikloheksil)-3-(2-hidroksi-2- metilpropil)-1-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)urea
[0467] U smešu terc-butil (trans-4-((hlorokarbonil)(5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)amino)cikloheksil)karbamata (100 mg) i 1-amino-2-metilpropan-2-ola (23 mg) u THF (3.0 mL) se na sobnoj temperaturi doda DIPEA (0.075 mL) i smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. U reaktivnu smešu se doda zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata na sobnoj temperaturi i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji, ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se rastvori u TFA (3.0 mL) i smeša se meša 30 min na sobnoj temperaturi. Rastvarač reaktivne smeše se upari pod sniženim pritiskom a ostatak se azeotropski destiliše sa toluenom. Ostatak se rastvori u DMF (1.0 mL) i dodaju se 4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-2-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil)pirimidin (74 mg) i DIPEA (0.38 mL) na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se meša 3 h na 70°C. U reaktivnu smešu se na sobnoj temperaturi doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji, ispere sa zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (51 mg).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.02 (6H, s), 1.35-1.53 (2H, m), 1.55-1.75 (2H, m), 1.75-1.88 (2H, m), 1.88-2.05 (2H, m), 3.03 (2H, br d, J = 5.3 Hz), 3.60-3.78 (1H, m), 3.99 (3H, s), 4.15-4.34 (1H, m), 4.41-4.49 (1H, m), 6.08-6.24 (1H, m), 6.87 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.63-8.07 (1H, m), 8.06-8.18 (1H, m), 8.22 (1H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 8.29-8.42 (1H, m), 8.65 (1H, d, J = 11.0 Hz), 8.88 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.98-9.10 (2H, m).
Primer 858
N-(trans-4-((4-(5-(metansulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-N-(5-(2-meteoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)butanamid
A) terc-butil (trans-4-(N-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)butilamido)cikloheksil)karbamat
[0468] Smeša terc-butil (trans-4-((5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-
1 2
il)amino)cikloheksil)karbamata (1 g), DMAP (306 mg), buturil hlorida (1.25 mL) i DMA (15 mL) se meša na 70°C u toku noći. Reaktivna smeša se na sobnoj temperaturi doda u vodu i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji, ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (400 mg).
MS: [M+H]<+>470.3.
B) N-(trans-4-aminocikloheksil)-N-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)butilamid
[0469] Smeša terc-butil (trans-4-(N-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)butilamido)cikloheksil)karbamata (149 mg) i TFA (2 mL) se meša 1 h na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (NH, metanol/etil acetat) da se dobije naslovljeno jedinjenje (111 mg). MS: [M+H]<+>370.2.
C) N-(trans-4-((4-(5-(metansulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-N-(5-(2-meteoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)butanamid
[0470] Smeša N-(trans-4-aminocikloheksil)-N-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)butilamida (111 mg), 2-(metilsulfonil)-4-(5-(metilsulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidina (172 mg), DIPEA (0.16 mL) i DMF (2 mL) se meša 3 h na 70°C. Dodaju se 2-(metilsulfonil)-4-(5-(metilsulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin (92 mg) i DIPEA (0.16 mL) i smeša se meša 2 h na 70°C. Reaktivna smeša se na sobnoj temperaturi doda u vodu i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji, ispere sa vodom i zasićenim slanim rastvorom i suši preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan i NH, etil acetat/heksan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (47.6 mg).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.70-0.81 (3H, m), 1.21-1.56 (6H, m), 1.78-2.02 (6H, m), 3.34-3.40 (3H, m), 3.63 (1H, br d, J = 2.6 Hz), 3.96-4.01 (3H, m), 4.41 (1H, br d, J = 3.4 Hz), 7.42-7.54 (1H, m), 8.21-8.36 (2H, m), 8.36-8.48 (1H, m), 8.70 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.89-9.02 (2H, m), 9.03-9.11 (2H, m), 9.16-9.23 (1H, m).
[0471] Jedinjenja iz Primera su pokazana u narednim Tabelama. U Tabelama, MS pokazuje
1
izmerene vrednosti. Jedinjenja iz Primera 1 - 19, 21 - 187, 191 - 198, 200 - 318, 320 - 439, 441 - 468, 470 - 481, 486 - 494, 496 - 526, 528, 529, 531, 533 - 535, 537, 540, 541, 543 - 551, 554 - 565, 567 - 573, 576, 578 - 580, 583 - 586, 590, 591, 593, 594, 597, 598, 601, 602, 604, 607, 613, 615, 616, 621, 622, 624, 632, 634 - 692, 694 - 728, 730 - 739, 741, 745 - 763, 765, 768 - 797, 800 - 803, 805 - 819, 821 - 825, 828 - 830, 832 - 835, 837, 839, 840, 842 -847, 850 - 857 i Referentnih Primera u narednim Tabelama su izrađena u skladu sa postpcima pokazanim u prethodno datim Primerima ili postupku analognom sa njima.
[Tabela 1-1]
1 4
[Tabela 1-2]
[Tabela 1-3]
1 (nastavlja se)
[Tabela 1-4]
1 nastavla se
[Tabela 1-5]
1 [Tabela 1-6]
[Tabela 1-7]
1 nastavla se
[Tabela 1-8]
1 nastavla se
[Tabela 1-9]
1 [Tabela 1-10]
[Tabela 1-11]
11 nastavla se
[Tabela 1-12]
12 n l
[Tabela 1-13]
1
[Tabela 1-14]
[Tabela 1-15]
14 nastavla se
[Tabela 1-16]
1
[Tabela 1-17]
[Tabela 1-18]
1 nastavla se
[Tabela 1-19]
1 nastavla se
[Tabela 1-20]
1 nastavla se
[Tabela 1-21]
1
[Tabela 1-22]
2
[Tabela 1-23]
21 [Tabela 1-24]
[Tabela 1-25]
22 nastavla se
[Tabela 1-26]
2 nastavla se
[Tabela 1-27]
24 nastavla se
[Tabela 1-28]
2
[Tabela 1-29]
[Tabela 1-30]
2
n l
[Tabela 1-31]
2 nastavla se
[Tabela 1-32]
2
[Tabela 1-33]
[Tabela 1-34]
2
n l
[Tabela 1-35]
21 n l
[Tabela 1-36]
nastavla se
Tabela 1-37
[Tabela 1-38]
[Tabela 1-39]
21 nastavla se
[Tabela 1-40]
nastavla se
[Tabela 1-41]
21 nastavla se
[Tabela 1-42]
21 [Tabela 1-43]
21 [Tabela 1-44]
21 [Tabela 1-45]
[Tabela 1-46]
21 nastavla se
Tabela 1-47
22 nastavla se
[Tabela 1-48]
nastavla se
[Tabela 1-49]
nastavla se
[Tabela 1-50]
22 nastavla se
[Tabela 1-51]
[Tabela 1-52]
[Tabela 1-53]
22 nastavla se
[Tabela 1-54]
22 nastavla se
[Tabela 1-55]
22 nastavla se
[Tabela 1-56]
22 [Tabela 1-57]
Tabela 1-58]
22 nastavla se
[Tabela 1-59]
2 nastavla se
[Tabela 1-60]
21 nastavla se
[Tabela 1-61]
22 nastavla se
[Tabela 1-62]
2
[Tabela 1-63]
[Tabela 1-64]
24 n l
[Tabela 1-65]
2 nastavla se
[Tabela 1-66]
2 nastavla se
[Tabela 1-67]
2 nastavla se
[Tabela 1-68]
2 nastavla se
[Tabela 1-69]
2 nastavla se
[Tabela 1-70]
24 nastavla se
[Tabela 1-71]
nastavla se
[Tabela 1-72]
nastavla se
[Tabela 1-73]
24 [Tabela 1-74]
[Tabela 1-75]
[Tabela 1-76]
24 nastavla se
Tabela 1-77
24 nastavla se
[Tabela 1-78]
24 nastavla se
[Tabela 1-79]
24 nastavla se
[Tabela 1-80]
24 [Tabela 1-81]
2
[Tabela 1-82]
[Tabela 1-83]
21 nastavla se
[Tabela 1-84]
22 n l
[Tabela 1-85]
2 nastavla se
Tabela 1-86
24 n l
[Tabela 1-87]
2
[Tabela 1-88]
[Tabela 1-89]
2 nastavla se
[Tabela 1-90]
2 nastavla se
[Tabela 1-91]
2 nastavla se
[Tabela 1-92]
2 nastavla se
[Tabela 1-93]
2
[Tabela 1-94]
[Tabela 1-95]
21 nastavla se
[Tabela 1-96]
22 nastavla se
[Tabela 1-97]
2 nastavla se
[Tabela 1-98]
24 nastavla se
[Tabela 1-99]
2
n l
[Tabela 1-100]
2
[Tabela 1-101]
2
[Tabela 1-102]
[Tabela 1-103]
2 nastavla se
[Tabela 1-104]
2 nastavla se
[Tabela 1-105]
2 nastavla se
[Tabela 1-106]
21 nastavla se
[Tabela 1-107]
22 [Tabela 1-108]
[Tabela 1-109]
2 nastavla se
[Tabela 1-110]
24 nastavla se
[Tabela 1-111]
2 nastavla se
[Tabela 1-112]
2
[Tabela 1-113]
2
[Tabela 1-114]
[Tabela 1-115]
2 nastavla se
[Tabela 1-116]
2 nastavla se
[Tabela 1-117]
2 nastavla se
[Tabela 1-118]
21 nastavla se
[Tabela 1-119]
22 [Tabela 1-120]
2
[Tabela 1-121]
[Tabela 1-122]
24 nastavla se
[Tabela 1-123]
2 nastavla se
[Tabela 1-124]
2 nastavla se
Tabela 1-125
2 nastavla se
[Tabela 1-126]
2 nastavla se
[Tabela 1-127]
2 nastavla se
[Tabela 1-128]
2 nastavla se
[Tabela 1-129]
21 nastavla se
22 [Tabela 1-130]
2
[Tabela 1-131]
24 [Tabela 1-132]
2
[Tabela 1-133]
2 nastavla se
[Tabela 1-134]
2 nastavla se
[Tabela 1-135]
2 nastavla se
[Tabela 1-136]
2 nastavla se
[Tabela 1-137]
1 [Tabela 1-138]
2 [Tabela 1-139]
nastavla se
[Tabela 1-140]
4 nastavla se
[Tabela 1-141]
nastavla se
Tabela 1-142]
nastavla se
[Tabela 1-143]
nastavla se
[Tabela 1-144]
nastavla se
[Tabela 1-145]
1
n l
11 [Tabela 1-146]
12 nastavla se
[Tabela 1-147]
1
n l
[Tabela 1-148]
14 n l
[Tabela 1-149]
1
n l
1 [Tabela 1-150]
1
[Tabela 1-151]
1 nastavla se
[Tabela 1-152]
1 nastavla se
[Tabela 1-153]
2 nastavla se
21 [Tabela 1-154]
22 [Tabela 1-155]
2 nastavla se
[Tabela 1-156]
24 nastavla se
[Tabela 1-157]
2 nastavla se
[Tabela 1-158]
2 nastavla se
2 [Tabela 1-159]
2
[Tabela 1-160]
2 nastavla se
[Tabela 1-161]
nastavla se
[Tabela 1-162]
1 nastavla se
2 [Tabela 1-163]
n l
[Tabela 1-164]
[0472] In addition, compounds of Reference Examples 1 - 10 in following Tables were produced according do methods shown in above-mentioned Examples ili method analogous thereto. In Tables, MS shows measured values.
4
[Tabela 2-1]
[Tabela 2-2]
Eksperimentalni Primer 1: ispitivanje vezivanja CDK12
(1) Sinteza BODIPY-FL-obeleženog AT-7519
[0473] U smešu 4-((2,6-dihlorobenzoil)amino)-N-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-3-karboksamida (AT-7519) (14.92 mg), (3-(2-((3,5-dimetil-1H-pirol-2-il-kapa-N)metilen)-2H-pirol-5-il-kapa-N)propanoat) (difluoro)bora (9.5 mg), HATU (16.08 mg) i DMF (0.5 mL) se na sobnoj temperaturi doda DIPEA (0.017 mL) i smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Smeša se prečisti sa HPLC (voda/acetonitril, dodatak 0.1% baznog TFA). Dobijena frakcija se neutrališe sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, i ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se propusti kroz kratku kolonu silika gela (metanol/etil acetat) i filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca se ispere sa smešom etil acetat/heptan (1/1) da se dobije (4-((2,6-dihlorobenzoil)amino)-N-(1-(3-(2-((3,5-dimetil-1H-pirol-2-il-kapa-N)metilen)-2H-pirol-5-il-kapa-N)propanil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-3-karboksamidat) (difluoro)bor (BODIPY-FL-obeleženi AT-7519) (14 mg).
(2) Potvrda vezivanja CDK12 i BODIPY-FL-obeleženog AT-7519 sa TR-FRET
[0474] Različite koncentracije BODIPY-FL-obeleženog AT-7519 se dodaju u pufer za analizu (50 mM Hepes (pH 7.2-7.5), 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0.01% Brij-35, 0.1 mM DTT) obogaćenog sa kmpleksom His-završetkom CDK12/CycK, terbijum-obeleženim streptavidinom (Cisbio) i biotin-obeleženim anti-histidin antitelom (Thermo Fisher Scientific). Finalna koncentracija CDK12/CycK kompleksa, terbijum-obeleženog streptavidina i biotin-obeleženog anti-histidin antitela se podesi na 2.5 nM, 0.2 nM, i 0.4 nM, tim redom. Nakon stajanja od 120 min na sobnoj temperaturi, meri se intenzitet fluorescencije dobijen od terbijuma i BODIPY-FL koristeći Envision (PerkinElmer). Vrednost signala svakog udubljenja je određen koristeći TR-FRET odnos izračunat po sledećoj formuli:
TR-FRET odnos = (vrednost fluorescencije BODIPY-FL) / (vrednost fluorescencije terbijuma)
[0475] Sličan test je izvršen u prisustvu 2 mM AT-7519 i uzet kao ne-specifičan TR-FRET signal. Potvrđeno je da se BODIPY-FL-obeleženi AT-7519 posebno vezuje za CDK12 zato što je TR-FRET signal bez prisustva AT-7519 bio značajno veći u poređenju sa istim u prisustvu 2 mM AT-7519 (Slika 1).
(3) Merenje inhibitorne aktivnosti CDK12 ispitivanjem vezivanja
[0476] Kompleks His-završetak CDK12/CycK se doda u pufer za ispitivanje vezivanja obogaćen sa BODIPY-FL obeleženim AT-7519, terbijum-obeleženim streptavidinom i biotinobeleženim anti-histidin antitelom, i smeša se ostavi da stoji ne manje od 60 min na sobnoj temperaturi. Ovaj rastvor se doda u ploču za analizu koja sadrži test jedinjenje dispergovano u ploči i smeša se ostavi da stoji 120 min na sobnoj temperaturi. Finalna koncentracija CDK12/CycK kompleksa, BODIPY-FL-obeleženog AT-7519, terbijum-obeleženog streptavidina i biotin-obeleženog anti-histidin antitela se podesi na 2 nM, 66 nM, 0.2 nM i 0.4 nM, tim redom. Intenzitet fluorescencije dobijen od terbijuma i BODIPY-FL se meri pomoću Envision. Vrednost signala za svako udubljenje se određuje pomoću TR-FRET odnosa izračunatog po sledećoj formuli:
TR-FRET odnos = (vrednost fluorescencije BODIPY-FL) / (vrednost fluorescencije terbijuma)
[0477] Stepen inhibicije (%) test jedinjenja u odnosu na CDK12 se izračunava po sledećoj formuli:
Stepen inhibicije (%) = (1-(TR-FRET odnos test jedinjenja - blank) / (kontrola - blank) ) x 100
[0478] TR-FRET odnos reaktivne smeše CDK12 enzima pod uslovima kada nije dodato jedinjenje je označen kao kontrola, a TR-FRET pod uslovima dodavanja 3 mM AT-7519 je označen kao blank.
[0479] Stepen inhibicije test jedinjenja naspram CDK12 za 1 mM je niže pokazan:
[Tabela 3-1]
n l
[Tabela 3-2]
(4) Merenje inhibitorne aktivnosti CDK12 ispitivanjem vezivanja (visoke koncentracije BODIPY-FL obeleženog AT-7519).
[0480] Kompleks His-završetak CDK12/CycK se izmeša sa puferom za ispitivanje vezivanja obogaćenim sa BODIPY-FL obeleženim AT-7519, terbijum-obeleženim streptavidinom i biotin-obeleženim anti-histidin antitelom. Ovaj rastvor se doda u ploču za analizu koja sadrži test jedinjenje dispergovano u njoj, i smeša se ostavi da stoji 120 min na sobnoj temperaturi. Finalna koncentracija CDK12/CycK kompleksa, BODIPY-FL-obeleženog AT-7519, terbijumobeleženog streptavidina i biotin-obeleženog anti-histidin antitela se podesi na 8 nM, 1320 nM, 0.2 nM, i 0.4 nM, tim redom. Intenzitet fluorescencije dobijen od terbijuma i BODIPY-FL se meri pomoću Envision. Vrednost signala svakog udubljenja se određuje preko TR-FRET odnosa izračunatog po sledećoj formuli:
TR-FRET odnos = (vrednost fluorescencije BODIPY-FL) / (vrednost fluorescencije terbijuma)
4
[0481] Stepen inhibicije (%) test jedinjenja naspram CDK12 se izračunava po sledećoj formuli:
Stepen inhibicije (%) = (1-(TR-FRET odnos test jedinjenja - blank) / (kontrola - blank) ) x 100
[0482] TR-FRET odnos reaktivne smeše CDK12 enzima pod uslovima bez dodavanja jedinjenja se označava kao kontrola, a TR-FRET odnos pod uslovima dodavanja 30 mM AT-7519 se označava kao blank.
[0483] Stepen inhibicije test jedinjenje naspram CDK12 za1 mM je niže pokazan:
[Tabela 3-3]
41
nastavl a se
Eksperimentalni Primer 2: Merenje inhibitorne aktivnosti CDK12/CycK
[0484] Test jedinjenje rastvoreno u DMSO se doda u reaktivni rastvor (50 mM HEPES (pH 7.5), 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 0.01% Tween 20, 0.01% BSA) koji sadrži CDK12/CycK enzim i u svetlom obeleženi eIF4E-vezujući protein 1 (4E-BP1) (ThR37/ThR46) peptid (PerkinElmer) i smeša se ostavi da reaguje 60 min na sobnoj temperaturi. Doda se test jedinjenje da se dobije ATP rastvor sa finalnom koncentracijom od 10 mM ili 500 mM da se započne reakcija enzima i smeša se ostavi da reaguje 60 min na sobnoj temperaturi. Doda se LANCE Detection pufer za detekciju (PerkinElmer) koji sadrži europijumom obeleženo 4E-
42
BP1 (ThR37/ThR46) antitelo protiv fosforilacije (PerkinElmer) i EDTA (finalna koncentracija 10 mM) da se reakcija prekine. Nakon stajanja od 60 min, meri se vrednost fluorescencije dekompozicije u vremenu (ekscitacija 320 nm, emisija 615 nm, 665 nm) pomoću Envision (PerkinElmer). Stepen inhibicije (%) test jedinjenja nasuprot CDK12/CiklinK se izračunava po sledećoj formuli:
Stepen inhibicije (%) = (1 - (broj test jedinjenja - blank) / (kontrola - blank) ) x 100
[0485] Količina CDK12 enzima reaktivne smeše pod uslovima bez dodavanja jedinjenja je označena kao kontrola, a količna jedinjenja pod uslovima ne dodavanja jedinjenja i ne dodavanja CDK12/CycK enzima je označena kao blank.
[0486] Rezultati merenja prethodno navedenim postupkom (stepen inhibicije (%) vrednosti signala za 1 mM test jedinjenja u odnosu na kontrolu) su niže dati:
[Tabela 4]
4
nastavl a se
Eksperimentalni Primer 3: CTD pSer2 merenje koristeći A2780 ćelije kancera humanog ovarijuma i In-Cell Western postupak
[0487] A2780 ćelije (ATCC) se zaseju u ploči sa 96 udubljenja u količini od 1.8x10<4>ćelija/udubljenje i ćelije se uzgajaju u toku noći u RPMI1640 medijumu za kulturu ćelija (FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation) koji sadrži 10% FBS (serum fetusa govečeta) i 1% penicilin/streptomicin. Doda se test jedinjenje rastvoreno u medijumu za ćelije i smeša se ostavi da stoji 4 h u inkubatoru CO2(37°C). Ćelije se fiksiraju sa ALTFiX (Falma) u toku 30 min, i isperu 3 puta sa puferom za ispiranje (20 mM Tris-HCl (pH 7.5), 500 mM NaCl, 0.1% Tween20). Doda se 0.1% Triton-X-100 razblažen sa PBS(-) i smeša se inkubira 15 min na sobnoj temperaturi. Nakon toga se doda pufer za blokiranje (LI-COR) i smeša se inkubira 1 h na sobnoj temperaturi. Doda se anti-CTD pS2 antitelo (Abcam) suspendovano u razblaživaču antitela (pufer za blokiranje: PBS(-)-razblaženi 0.1% Tween20 = 1:1) i smeša se inkubira 1 h na sobnoj temperaturi. Smeša se ispere 3 puta sa puferom za ispirianje, doda se IRDye800CW-obeleženo anti-goat antitelo (LI-COR) i smeša se inkubira 1h na sobnoj temperaturi. Smeša se ispere 3 puta sa puferom za ispiranje i meri se fluorescencija na talasnoj dužini od 800 nm pomoću Aerius (LI-COR).
[0488] Stepen inhibicije (%) test jedinjenja nasuprot A2780 intracelularnog CTD pSer2 se izračunava po sledećoj formuli:
44
Stepen inhibicije (%) = (1 - (broj test jedinjenja - blank) / (kontrola - blank) ) x 100
[0489] Količina A2780 ćelija pod uslovima bez dodavanja jedinjenja je označena kao kontrola, a količina pod uslovima ne dodavanja jedinjenja i ne dodavanja primarnog antitela je označena kao blank.
[0490] Rezultati merenja prethodno navedenim postupkom (stepen inhibicije vrednosti signala za 1 mM test jedinjenja u odnosu na kontrolu) su niže pokazani.
[Tabela 5]
4
nastavl a se
Eksperimentalni Primer 4: test supresije proliferacije in vitro
[0491] Aktivnost supresije proliferacije jedinjenja u A2780 ćelijama je procenjena po sledećem postupku.
[0492] A2780 ćelije se zaseju u beloj ploči sa 384 udubljenja pri gustini ćelija od 1,000 ćelija/40 mL/udubljenje ili u beloj ploči sa 96 udubljenja pri gustini ćelija od 1,000 ćelija/90 mL/udubljenje koristeći medijum za analizu (RPMI1640 medijum koji sadrži 10% seruma fetusa govečeta (FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation)) i inkubira na 37°C sa 5% CO2.
[0493] Narednog dana, test jedinjenje rastvoreno u dimetil sulfoksidu (DMSO) se razblaži sa medijumom za analizu i po 40 mL/udubljenju ili 10 mL/udubljenju dobijenog rastvora jedinjenja se doda u svako udubljenje ploče koje sadrži A2780 ćelije i smeša se inkubira (grupa sa dodatim test jedinjenjem). Pored toga, slična reakcija se izvodi bez dodavanja test jedinjenja (grupa bez dodatog test jedinjenja).
[0494] Tri dana kasnije, doda se 80 mL ili 100 mL CellTiter-Glo reagensa (Promega) i smeša se meša 10 min. Nakon toga se meri luminescencija svakog udubljenja pomoću ARVO-MX multiobeleženog brojača (Perkin Elmer Inc.).
[0495] Stepen (%) inhibicije proliferacije svakog test jedinjenja nasuprot A2780 ćelija se izračunava po sledećoj formuli:
Stepen (%) inhibicije proliferacije = (1-luminescencija test jedinjenja grupe sa dodatkom / luminescencija test jedinjenja bez dodatka) x 100
4
[0496] Stepen (%) inhibicije proliferacije A2780 ćelija za 1 mM test jedinjenja je niže pokazan:
[Tabela 6-1]
4
[Tabela 6-2]
Eksperimentalni Primer 6: antitumorno delovanje na model tumora sa SUM149PT ćelijama [0497] SUM149PT ćelije kancera dojke kod ljudi su suspendovane u rastvoru Matrigel (BD
4
BIOSCIENCES):HBSS (Thermo Fisher Scientific)=1:1, i subkutano transplantovano 3x10<6>ćelija u abdomen BALB/cAJcl-nu/nu (CLEA Japan, Inc.). Prečnik tumora engraftovanog tumora se izmeri a zapremina tumora se izračuna po sledećoj formuli:
Zapremina tumora = glavna osa x manja osa x manja osa x (1/2)
[0498] Izabrani su pojedinci kod kojih je tumor porastao do zapremine od približno 120 mm<3>a 5 miševa po grupi se koristi za eksperiment. Suspenzija test jedinjenja u 0.5 % rastvoru metilceluloze (FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation) se oralno primenjuje u dozi od 60 mg/kg (10 mL/kg) dva puta dnevno u toku 2 nedelje. Zapremina tumora se meri jedan dan pre početka primene i svaka 4 dana od dana 3. Narednog dana po završetku lečenja od 14 dana, konačno se meri promer tumora i izračuna se zapremina tumora. Stepen proliferacije tumora u grupi koja je primala test jedinjenje u poređenju sa grupom koja je primala kontrolu se uzima kao prosečan odnos povećanja zapremine tumora T/C i izračunava se po sledećoj formuli:
T/C = (zapremina tumora u grupi primene jedinjenja nakon završene primene – zapremina tumora u grupi primene test jedinjenja jedan dan pre početka primene) / (zapremina tumora u grupi koja je primala kontrolu nakon završetka primene – zapremina tumora u grupi koja je primala kontrolu pre početka primene) x 100
[0499] T/C test jedinjenje je niže pokazano.
[Tabela 7]
Formulacija Primera 1 (izrada kapsule)
4
1) jedinjenje iz Primera 1 30 mg
2) fino usitnjena celuloza 10 mg
3) laktoza 19 mg
4) magnezijum stearat 1 mg
Ukupno 60 mg
[0501] 1), 2), 3) i 4) se izmešaju i pune u želatinsku kapsulu.
Formuloacija Primera 2 (izrada tableta)
[0502]
1) jedinjenje iz Primera 1 30 g
2) laktoza 50 g
3) kukuruzni skrob 15 g
4) kalcijum karboksimetilceluloza 44 g
5) magnezijum stearat 1 g
1000 tableta ukupno 140 g
[0503] Ukupne količine od 1), 2) i 3) i 4) (30 g) se zamese sa vodom, suše pod vakuumom i proseju. Prosejani prašak se izmeša sa 4) (14 g) i 5) (1 g), i smeša se presuje u mašini za tabletiranje, pri čemu se dobije 1000 tableta od kojih svaka sadrži 30 mg jedinjenja iz Primera 1.
[Primena u industriji]
[0504] Jedinjenje iz ovog pronalaska može da ima superiorno inhibitorno delovanje na CDK12 i očekuje se da bude korisno kao profilaktički ili terapeutski lek za kancer i tome slično.

Claims (15)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje predstavljeno formulom (I):
    Naznačeno time što X je CH ili N; R<1>je opciono supstituisana C1-6alkil grupa, opciono supstituisana C1-6alkoksi grupa, opciono supstituisana C6-14aril grupa, opciono supstituisana heterociklična grupa, ili -NR<2>R<3>; R<2>je atom vodonika ili supstituent; R<3>je supstituent; prsten A je opciono dalje supstituisani aromatična prsten; prsten B je opciono dalje supstituisani cikloheksan prsten; prsten C je opciono dalje supstituisani 6-člani aromatični heterociklus koji sadrži azot, ili njegova so.
  2. 2. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što R<1>je (1) C1-6alkil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od opciono supstituisane C6-14aril grupe, opciono supstituisane C6-14ariloksi grupe i opciono supstituisane 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe, (2) C1-6alkoksi grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od opciono supstituisane C6-14aril grupe i opciono supstituisane 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe, (3) opciono supstituisana C6-14aril grupa, (4) 3- do 14-člana alifatična heterociklična grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od opciono supstituisane C6-14aril grupe ili (5) -NR<2>R<3>[R<2>je atom vodonika ili C1-6alkil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od opciono supstituisane C6-14aril grupe, R<3>je (i) C1-6alkil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od opciono supstituisane C3-10cikloalkil grupe, opciono supstituisane C6-14aril grupe, opciono supstituisane 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe i opciono supstituisane 5- do14-člane aromatične heterociklične grupe ili (ii) opciono supstituisana C6-14aril grupa; prsten A je C6-14aromatični ugljovodonični prsten ili 5- do 14-člani aromatični heterociklus od kojih je svaki opciono dalje supstituisan sa 1 - 5 supstituenata izabranih od (1) atoma halogena, (2) cijano grupe, (3) hidroksi grupe, (4) opciono supstituisane C1-6alkil grupe, (5) opciono supstituisane C2-6alkenil grupe, (6) opciono supstituisane C6-14aril grupe, (7) opciono supstituisane C1-6alkoksi grupe, (8) opciono supstituisane amino grupe, (9) karboksi grupe, (10) opciono supstituisane karbamoil grupa, (11) opciono supstituisane 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupa (3- do 14-člana alifatična heterociklična grupa takođe uključuje grupu koja ima spiro strukturu prstena) i (12) opciono supstituisane 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupa; prsten B je cikloheksan prsten koji dalje nije supstituisan; i prsten C je piridin prsten (odnosno, X je CH) ili pirimidin prsten (odnosno, X je N) od kojih je svaki opciono dalje supstituisan sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (1) atoma halogena, (2) cijano grupe, (3) opciono supstituisane C1-6alkil grupe, (4) opciono supstituisane C6-14aril grupe, (5) opciono supstituisane C1-6alkoksi grupe, (6) opciono supstituisane C6-14ariloksi grupe, (7) opciono supstituisane 3- do 14-člane alifatične heterociklo-oksi grupe, (8) opciono supstituisane amino grupe, (9) opciono supstituisane karbamoil grupe, (10) opciono supstituisane 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe (3- do 14-člana alifatična heterociklična grupa takođe uključuje grupe koje imaju biciklo strukturu prstena, premoštenu strukturu prstena, ili spiro strukturu prstena) i (11) opciono supstituisane 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe.
  3. 3. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što R<1>je (1) C1-6alkil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od C6-14aril grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena, C6-14ariloksi grupe i 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe, (2) C1-6alkoksi grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od C6-14aril grupe i 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe, (3) C6-14aril grupa, (4) 3- do 14-člana alifatična heterociklična grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 C6-14aril grupe, ili (5) -NR<2>R<3>[R<2>je atom vodonika ili C1-6alkil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 C6-14aril grupe, R<3>je (i) C1-6alkil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) C3-10cikloalkil grupe, (b) C6-14aril grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, cijano grupe, C1-6alkoksi grupe, C1-6alkilsulfonil grupe i C1-6alkilsulfonilamino grupe, (c) 3- do 14-člana alifatična heterociklična grupa, i (d) 5- do 14-člana aromatična heterociklična grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od C1-6alkil grupe i C1-6alkoksi grupe, ili (ii) C6-14aril grupa]; prsten A je C6-14aromatični ugljovodonični prsten ili 5- do 14-člani aromatični heterociklus od kojih je svaki opciono dalje supstituisan sa 1 - 5 supstituenata izabranih od (1) atoma halogena, (2) cijano grupe, (3) hidroksi grupe, (4) C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) atoma halogena, (b) C1-6alkoksi grupe i (c) 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 C1-6alkil grupe, (5) C2-6alkenil grupe, (6) C6-14aril grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) atoma halogena, (b) cijano grupe, (c) C1-6alkoksi grupe i (d) karbamoil grupe, (7) C1-6alkoksi grupe, (8) amino grupe opciono mono- ili di-supstituisane sa supstituentom(ima) izabranim od (a) C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 C1-6alkoksi grupe, (b) C6-14aril grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od cijano grupe i C1-6alkoksi grupe, i (c) 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 C1-6alkil grupe, (9) karboksi grupe, (10) karbamoil grupe opciono mono- ili di-supstituisane sa C1-6alkil grupom, (11) 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) okso grupe, (b) cijano grupe, (c) C1-6alkil grupe, (d) C1-6alkoksi grupe, (e) C1-6alkil-karbonil grupe, (f) karbamoil grupe, (g) mono- ili di-C1-6alkilamino grupe i (h) C1-6alkilsulfonil grupe (3- do 14-člana alifatična heterociklična grupa takođe uključuje grupu koja ima spiro strukturu prstena) i (12) 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) okso grupe, (b) C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od hidroksi grupe, C1-6alkoksi grupe, karbamoil grupe, 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe i 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe, (c) C1-6alkoksi grupe, (d) amino grupe, (e) karboksi grupe, (f) C1-6alkoksi-karbonil grupe, (g) karbamoil grupe i (h) 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe; prsten B je cikloheksan prsten koji dalje nije supstituisan; prsten C je piridin prsten (odnosno, X je CH) ili pirimidin prsten (odnosno, X je N) od kojih je svaki opciono dalje supstituisan sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (1) atoma halogena, (2) cijano grupe, (3) C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena, (4) C6-14aril grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) atoma halogena, (b) cijano grupe, (c) C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena, (d) C1-6alkoksi grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena, (e) mono- ili di-C1-6alkilamino grupe, (f) C1-6alkil-karbonilamino grupe, (g) C1-6alkil-karbonil grupe, (h) karbamoil grupe, (i) sulfamoil grupe i (j) 3- do 14-člane alifatične heterociklo-sulfonil grupe, (5) C1-6alkoksi grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) atoma halogena i (b) 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 C1-6alkil grupe, (6) C6-14ariloksi grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 C1-6alkilsulfonil grupe, (7) 3- do 14-člane alifatične heterociklo-oksi grupe, (8) amino grupe opciono mono- ili di-supstituisane sa supstituentom(ima) izabranim od (a) C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (i) atoma halogena, (ii) hidroksi grupe, (iii) cijano grupe, (iv) C3-10cikloalkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 hidroksi grupe, (v) C6-14aril grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od C1-6alkilsulfonil grupe i sulfamoil grupe, (vi) C1-6alkoksi grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena, (vii) mono- ili di-C1-6alkilamino grupe, (viii) C1-6alkil-karbonilamino grupe, (ix) karbamoil grupe, (x) C1-6alkilsulfonil grupe, (xi) 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od okso grupe i C1-6alkil grupe i (xii) C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od C1-6alkil grupe, C3-10cikloalkil grupe i (C1-6alkil) (C1-6alkil-sulfonil) amino grupe, (b) C3-10cikloalkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, hidroksi grupe, C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 hidroksi grupe i C1-6alkoksi grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (C3-10cikloalkil grupa takođe uključuje grupu koja ima spiro strukturu prstena), (c) C6-14aril grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 C1-6alkilsulfonil grupe, (d) C3-10cikloalkil-karbonil grupe, (e) 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od okso grupe, hidroksi grupe i C1-6alkil grupe (3- do 14-člana alifatična heterociklična grupe takođe uključuje grupe koje imaju biciklo strukturu prstena, premoštenu strukturu prstena, ili spiro strukturu prstena) i (f) 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe, (9) karbamoil grupe, (10) 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) okso grupe, (b) atoma halogena, (c) hidroksi grupe, (d) cijano grupe, (e) C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, hidroksi grupe i C1-6alkoksi grupe, (f) C3-10cikloalkil grupe, (g) C1-6alkoksi grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena, (h) C1-6alkil-karbonil grupe, (i) karbamoil grupe, (j) C1-6alkilsulfonil grupe, (k) (C1-6alkil) (C1-6alkil-karbonil) amino grupe, (1) dimetil(oksid)-λ<6>-sulfanilidenamino grupe i (m) metilimino grupe (3- do 14-člana alifatična heterociklična grupa takođe uključuje grupe koje imaju biciklo strukturu prstena, premoštenu strukturu prstena, ili spiro strukturu prstena) i (11) 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) okso grupe, (b) hidroksi grupe, (c) cijano grupe, (d) atoma halogena, (e) C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od hidroksi grupe, atoma halogena, C3-10cikloalkil grupe, C6-14aril grupe, C1-6alkoksi-karbonil grupe i karbamoil grupe, (f) C1-6alkoksi grupe, (g) C1-6alkoksi-karbonil grupe, (h) C1-6alkilsulfonil grupe i (i) 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe.
  4. 4. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što R<1>je (1) C1-6alkil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od C6-14aril grupe, C6-14ariloksi grupe i 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe, (2) C1-6alkoksi grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od C6-14aril grupe i 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe, ili (3) -NR<2>R<3>[R<2>je atom vodonika, i R<3>je C1-6alkil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) C6-14aril grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena i (b) 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe]; prsten A je C6-14aromatični ugljovodonični prsten ili 5- do 14-člani aromatični heterociklus od kojih je svaki opciono dalje supstituisan sa 1 - 5 supstituenata izabranih od (a) okso grupe, (b) C1-6alkil grupe i (c) 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od C1-6alkoksi grupe; prsten B je cikloheksan prsten koji dalje nije supstituisan; i prsten C je pirimidin prsten (odnosno, X je N) opciono dalje supstituisan sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (1) cijano grupe, (2) C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena, (3) 3- do 14-člane alifatične heterociklo-oksi grupe, (4) amino grupe opciono mono- ili di-supstituisane sa supstituentom(ima) izabranim od (a) C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 hidroksi grupe i (b) 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 C1-6alkil grupe (3- do 14-člana alifatična heterociklična grupa takođe uključuje grupe koje imaju biciklo strukturu prstena, premoštenu strukturu prstena, ili spiro strukturu prstena), (5) 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) atoma halogena, (b) hidroksi grupe i (c) C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 hidroksi grupe (3- do 14-člana alifatična heterociklična grupe takođe uključuje grupe koje imaju biciklo strukturu prstena, premoštenu strukturu prstena, ili spiro strukturu prstena) i (6) 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) cijano grupe, (b) atoma halogena, (c) C1-6alkil grupe i (d) C1-6alkilsulfonil grupe.
  5. 5. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što R<1>je (1) C1-6alkil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, opciono supstituisane C3-10cikloalkil grupe, opciono supstituisane C1-6alkoksi grupe, opciono supstituisane C6-14aril grupe i opciono supstituisane C6-14ariloksi grupe, (2) C1-6alkoksi grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, hidroksi grupe, opciono supstituisane C3-10cikloalkil grupe, opciono supstituisane C1-6alkoksi grupe, opciono supstituisane C6-14aril grupe, opciono supstituisane amino grupe, opciono supstituisane 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe i opciono supstituisane 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe, (3) opciono supstituisana C6-14aril grupa, (4) 3- do 14-člana alifatična heterociklična grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, hidroksi grupe, opciono supstituisane C1-6alkil grupe, opciono supstituisane C1-6alkoksi grupe i opciono supstituisane C6-14aril grupe ili (5) -NR<2>R<3>[R<2>je atom vodonika ili C1-6alkil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od opciono supstituisane C6-14aril grupe, i R<3>je (i) C1-6alkil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, hidroksi grupe, opciono supstituisane C3-10cikloalkil grupe, opciono supstituisane C1-6alkoksi grupe, opciono supstituisane C6-14aril grupe, opciono supstituisane amino grupe, opciono supstituisane 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe i opciono supstituisane 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe, (ii) opciono supstituisana C3-10cikloalkil grupa ili (iii) opciono supstituisana C6-14aril grupe]; prsten A je C6-14aromatični ugljovodonični prsten ili 5- do 14-člani aromatični heterociklus od kojih je svaki opciono dalje supstituisan sa 1 - 5 supstituenata izabranih od (1) atoma halogena, (2) cijano grupe, (3) hidroksi grupe, (4) opciono supstituisane C1-6alkil grupe, (5) opciono supstituisane C2-6alkenil grupe, (6) opciono supstituisane C6-14aril grupe, (7) opciono supstituisane C1-6alkoksi grupe, (8) opciono supstituisane amino grupe, (9) karboksi grupe, (10) opciono supstituisane karbamoil grupe, (11) opciono supstituisane 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe (3- do 14-člana alifatična heterociklična grupa takođe uključuje grupu koja ima spiro strukturu prstena) i (12) opciono supstituisane 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe; prsten B je cikloheksan prsten koji dalje nije supstituisan; i prsten C je piridin prsten (odnosno, X je CH) ili pirimidin prsten (odnosno, X je N) od kojih je svaki opciono dalje supstituisan sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (1) atoma halogena, (2) cijano grupe, (3) opciono supstituisane C1-6alkil grupe, (4) opciono supstituisane C6-14aril grupe, (5) opciono supstituisane C1-6alkoksi grupe, (6) opciono supstituisane C6-14ariloksi grupe, (7) opciono supstituisane 3- do 14-člane alifatične heterociklo-oksi grupe, (8) opciono supstituisane amino grupe, (9) opciono supstituisane karbamoil grupe, (10) opciono supstituisane 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe (3- do 14-člana alifatična heterociklična grupa takođe uključuje grupe koje imaju biciklo strukturu prstena, premoštenu strukturu prstena, ili spiro strukturu prstena) i (11) opciono supstituisane 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe.
  6. 6. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što R<1>je (1) C1-6alkil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, C3-10cikloalkil grupe, C1-6alkoksi grupe, i C6-14ariloksi grupe, (2) C1-6alkoksi grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) atoma halogena, (b) hidroksi grupe, (c) C3-10cikloalkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena i amino grupe, (d) C6-14aril grupe, (e) C1-6alkoksi grupe, (f) amino grupe opciono mono- ili di-supstituisane sa C1-6alkil grupom, (g) 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena i (h) 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe, (3) 3- do 14-člana alifatična heterociklična grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, hidroksi grupe, C1-6alkil grupe, C1-6alkoksi grupe i C6-14aril grupe ili (4) -NR<2>R<3>[R<2>je atom vodonika ili C1-6alkil grupa, i R<3>je (i) C1-6alkil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) atoma halogena, (b) hidroksi grupe, (c) C3-10cikloalkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena i amino grupe, (d) C1-6alkoksi grupe, (e) C6-14aril grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena, (f) amino grupe opciono mono- ili disupstituisane sa C1-6alkil grupom, (g) 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe i (h) 5do 14-člane aromatične heterociklične grupe, ili (ii) C3-10cikloalkil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 atoma halogena]; prsten A je C6-14aromatični ugljovodonični prsten ili 5- do 14-člani aromatični heterociklus od kojih je svaki opciono dalje supstituisan sa 1 - 5 supstituenata izabranih od (1) atoma halogena, (2) C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) atoma halogena i (b) C3-10cikloalkil grupe, (3) C1-6alkoksi grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) atoma halogena, (b) C1-6alkoksi grupe i (c) karbamoil grupe opciono mono- ili di-supstituisane sa C1-6alkil grupom, (4) karbamoil grupe opciono monoili di-supstituisane sa C1-6alkil grupom opciono supstituisanom sa C1-6alkoksi grupom, (5) 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe (3- do 14-člana alifatična heterociklična grupe takođe uključuje grupu koja ima spiro strukturu prstena) i (6) 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) okso grupe, (b) C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, C3-10cikloalkil grupe i 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe, (c) C3-10cikloalkil grupe, (d) C1-6alkoksi grupe, (e) amino grupe, (f) karboksi grupe, (g) C1-6alkoksi-karbonil grupe i (h) 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe; prsten B je cikloheksan prsten koji dalje nije supstituisan; prsten C je pirimidin prsten (odnosno, X je N) opciono dalje supstituisan sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (1) atoma halogena, (2) cijano grupe, (3) C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena, (4) C6-14aril grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) atoma halogena, (b) cijano grupe, (c) C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena, (d) C1-6alkoksi grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena, (e) mono- ili di-C1-6alkilamino grupe, (f) C1-6alkil-karbonilamino grupe, (g) C1-6alkil-karbonil grupe, (h) karbamoil grupe, (i) sulfamoil grupe i (j) 3- do 14-člane alifatične heterociklo-sulfonil grupe, (5) C1-6alkoksi grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) atoma halogena, (b) 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe i (c) 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 C1-6alkil grupe, (6) C6-14ariloksi grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 C1-6alkilsulfonil grupe, (7) 3-do 14-člane alifatične heterociklične-oksi grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 C1-6alkil grupe, (8) amino grupe opciono mono- ili di-supstituisane sa supstituentom(ima) izabranim od (a) C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (i) atoma halogena, (ii) hidroksi grupe, (iii) cijano grupe, (iv) C3-10cikloalkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 hidroksi grupe, (v) C6-14aril grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od C1-6alkilsulfonil grupe i sulfamoil grupe, (vi) C1-6alkoksi grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena, (vii) mono- ili di-C1-6alkilamino grupe, (viii) C1-6alkil-karbonilamino grupe, (ix) karbamoil grupe, (x) C1-6alkilsulfonil grupe, (xi) 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od okso grupe i C1-6alkil grupe i (xii) 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od C1-6alkil grupe, C3-10cikloalkil grupe i (C1-6alkil) (C1-6alkil-sulfonil) amino grupe, (b) C3-10cikloalkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, hidroksi grupe, C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 hidroksi grupe i C1-6alkoksi grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena (C3-10cikloalkil grup takođe uključuje grupu koja ima spiro strukturu prstena), (c) C6-14aril grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 C1-6alkilsulfonil grupe, (d) C3-10cikloalkil-karbonil grupe, (e) 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od okso grupe, hidroksi grupe i C1-6alkil grupe (3- do 14-člana alifatična heterociklična grupe takođe uključuje grupe koje imaju biciklo strukturu prstena, premoštenu strukturu prstena, ili spiro strukturu prstena) i (f) 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe, (9) karbamoil grupe, (10) 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) okso grupe, (b) atoma halogena, (c) hidroksi grupe, (d) cijano grupe, (e) C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, hidroksi grupe i C1-6alkoksi grupe, (f) C3-10cikloalkil grupe, (g) C1-6alkoksi grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena, (h) C1-6alkil-karbonil grupe, (i) karbamoil grupe, (j) C1-6alkilsulfonil grupe, (k) (C1-6alkil) (C1-6alkil-karbonil) amino grupe, (1) dimetil(oksid)-λ<6>-sulfaniliden-amino grupe i (m) metilimino grupe (3- do 14-člana alifatična heterociklična grupe takođe uključuje grupe koje imaju biciklo strukturu prstena, premoštenu strukturu prstena, ili spiro strukturu prstena) i (11) 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) okso grupe, (b) hidroksi grupe, (c) cijano grupe, (d) atoma halogena, (e) C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od hidroksi grupe, atoma halogena, C3-10cikloalkil grupe, C6-14aril grupe, C1-6alkoksi-karbonil grupe i karbamoil grupe, (f) C3-10cikloalkil grupe, (g) C1-6alkoksi grupe, (h) C1-6alkoksi-karbonil grupe, (i) C1-6alkilsulfonil grupe i (j) 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe.
  7. 7. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što R<1>je (1) C1-6alkil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od atoma halogena, C1-6alkoksi grupe i C6-14ariloksi grupe, (2) C1-6alkoksi grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) atoma halogena, (b) hidroksi grupe, (c) C6-14aril grupe, (d) amino grupe opciono mono- ili di-supstituisane sa C1-6alkil grupom i (e) 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe ili (3) -NR<2>R<3>[R<2>je atom vodonika, i R<3>je C1-6alkil grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) atoma halogena, (b) hidroksi grupe, (c) C3-10cikloalkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena, (d) C6-14aril grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena i (e) 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe]; prsten A je C6-14aromatični ugljovodonični prsten ili 5- do 14-člani aromatični heterociklus od kojih je svaki opciono dalje supstituisan sa 1 - 5 supstituenata izabranih od 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) okso grupe, (b) C1-6alkil grupe i (c) C1-6alkoksi grupe; prsten B je cikloheksan prsten koji dalje nije supstituisan; i prsten C je pirimidin prsten (odnosno, X je N) opciono dalje supstituisan sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (1) cijano grupe, (2) C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena, (3) 3- do 14-člane alifatične heterociklo-oksi grupe, (4) amino grupe opciono mono- ili di-supstituisane sa supstituentom(ima) izabrana od (a) C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 hidroksi grupe i (b) 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 C1-6alkil grupe (3- do 14-člana alifatična heterociklična grupa takođe uključuje grupe koje imaju biciklo strukturu prstena, premoštenu strukturu prstena, ili spiro strukturu prstena), (5) 3- do 14-člane alifatične heterociklične grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) atoma halogena, (b) hidroksi grupe i (c) C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 hidroksi grupe (3- do 14-člane alifatične heterociklična grupe takođe uključuje grupe koje imaju biciklo strukturu prstena, premoštenu strukturu prstena, ili spiro strukturu prstena) i (6) 5- do 14-člane aromatične heterociklične grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta izabrana od (a) cijano grupe, (b) atoma halogena, (c) C1-6alkil grupe opciono supstituisane sa 1 do 3 atoma halogena i (d) C1-6alkilsulfonil grupe.
  8. 8. Medikament, naznačen time što uključuje jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili njegovu so.
  9. 9. Medikament u skladu sa patentnim zahtevom 8, naznačen time što je za upotrebu kao CDK12 inhibitor.
  10. 10. Medikament u skladu sa patentnim zahtevom 8, naznačen time što je za upotrebu kao profilaktički ili terapeutski lek za kancer.
  11. 11. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je to 1-(trans-4-((4-(4-hloro-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-3-(2,2-difluoroetil)-1-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-2-il)urea ili njegova so.
  12. 12. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je to 1-(trans-4-((4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-3-etil-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)urea ili njegova so.
  13. 13. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je to N-(trans-4-((4-(5-(metansulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-N-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)pirazin-2-il)butanamid ili njegova so.
  14. 14. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je to 1-(trans-4-((4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil)-3-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1-(5-(2-metoksipirimidin-5-il)pirazin-2-il)urea ili njegova so.
  15. 15. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je to 2-hidroksi-2-metilpropil(trans-4-((4-(5-(metansulfonil)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)cikloheksil) (5-(2-metoksipirimidin-5-il)pirazin-2-il)karbamat ili njegova so. 1
RS20240970A 2018-03-29 2019-03-28 Heterociklično jedinjenje RS65910B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2018063740 2018-03-29
EP19774394.1A EP3782986B1 (en) 2018-03-29 2019-03-28 Heterocyclic compound
PCT/JP2019/013531 WO2019189555A1 (ja) 2018-03-29 2019-03-28 複素環化合物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS65910B1 true RS65910B1 (sr) 2024-10-31

Family

ID=68060186

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20240970A RS65910B1 (sr) 2018-03-29 2019-03-28 Heterociklično jedinjenje

Country Status (21)

Country Link
US (2) US11584737B2 (sr)
EP (1) EP3782986B1 (sr)
JP (1) JP7282743B2 (sr)
KR (1) KR102756903B1 (sr)
CN (1) CN111918863B (sr)
BR (1) BR112020019595A2 (sr)
CA (1) CA3095568A1 (sr)
DK (1) DK3782986T3 (sr)
ES (1) ES2985494T3 (sr)
FI (1) FI3782986T3 (sr)
HR (1) HRP20241119T1 (sr)
LT (1) LT3782986T (sr)
MA (1) MA52297B1 (sr)
MD (1) MD3782986T2 (sr)
PL (1) PL3782986T3 (sr)
PT (1) PT3782986T (sr)
RS (1) RS65910B1 (sr)
SG (1) SG11202009356RA (sr)
SI (1) SI3782986T1 (sr)
SM (1) SMT202400346T1 (sr)
WO (1) WO2019189555A1 (sr)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021155006A1 (en) * 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
AU2021333760A1 (en) * 2020-08-26 2023-04-06 Nalo Therapeutics Modulators of Myc family proto-oncogene protein
WO2022204220A1 (en) * 2021-03-24 2022-09-29 Biotheryx, Inc. Pyrazolylpyrimidines for treating malignant solid tumor
CN119790056A (zh) * 2022-09-30 2025-04-08 楚浦创制（武汉）医药科技有限公司 三并环类衍生物、药物组合物以及应用
CN116675731A (zh) * 2023-04-28 2023-09-01 浙江大学 靶向细胞周期蛋白依赖性激酶12/13的小分子缀合物及其应用

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU1631699A (en) 1997-12-18 1999-07-05 E.I. Du Pont De Nemours And Company Cyclohexylamine arthropodicides and fungicides
US20050197350A1 (en) 2003-03-31 2005-09-08 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Novel quinoline, tetrahydroquinazoline, and pyrimidine derivatives and methods of treatment related to the use thereof
US20080090863A1 (en) 2004-09-30 2008-04-17 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridine Derivatives and Their Use as Medicaments for Treating Diseases Related to Mch Receptor
US8193206B2 (en) 2005-06-14 2012-06-05 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Pyrimidine compounds
JP2007091649A (ja) 2005-09-29 2007-04-12 Taisho Pharmaceut Co Ltd ピリミジン誘導体及びその使用に関連する治療方法
US8415381B2 (en) 2009-07-30 2013-04-09 Novartis Ag Heteroaryl compounds and their uses
WO2012066065A1 (en) 2010-11-17 2012-05-24 Novartis Ag Phenyl-heteroaryl amine compounds and their uses
WO2012101065A2 (en) 2011-01-28 2012-08-02 Novartis Ag Pyrimidine biaryl amine compounds and their uses
US10047070B2 (en) 2013-10-18 2018-08-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Polycyclic inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7)
WO2016058544A1 (en) 2014-10-16 2016-04-21 Syros Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
CN107530329B (zh) * 2015-03-09 2021-10-08 奥瑞基尼探索技术有限公司 用作CDK抑制剂的吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪和吡唑并[1，5-a]嘧啶衍生物
CA2987552A1 (en) * 2015-06-04 2016-12-08 Aurigene Discovery Technologies Limited Substituted heterocyclyl derivatives as cdk inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
LT3782986T (lt) 2024-10-25
RU2020135347A (ru) 2022-05-04
US20210363130A1 (en) 2021-11-25
HRP20241119T1 (hr) 2024-11-22
WO2019189555A1 (ja) 2019-10-03
KR102756903B1 (ko) 2025-01-21
JPWO2019189555A1 (ja) 2021-04-15
US11584737B2 (en) 2023-02-21
MD3782986T2 (ro) 2024-11-30
SG11202009356RA (en) 2020-10-29
PL3782986T3 (pl) 2024-12-02
SMT202400346T1 (it) 2024-11-15
JP7282743B2 (ja) 2023-05-29
EP3782986A1 (en) 2021-02-24
US20230117295A1 (en) 2023-04-20
KR20200138306A (ko) 2020-12-09
ES2985494T3 (es) 2024-11-06
MA52297B1 (fr) 2024-10-31
CA3095568A1 (en) 2019-10-03
SI3782986T1 (sl) 2024-10-30
EP3782986B1 (en) 2024-07-10
CN111918863A (zh) 2020-11-10
EP3782986A4 (en) 2021-11-03
CN111918863B (zh) 2024-01-05
MA52297A (fr) 2021-02-24
DK3782986T3 (da) 2024-09-16
FI3782986T3 (fi) 2024-09-05
BR112020019595A2 (pt) 2021-01-05
US12435063B2 (en) 2025-10-07
PT3782986T (pt) 2024-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7249950B2 (ja) ヘテロ環化合物
JP2021138718A (ja) 統合ストレス経路のモジュレーター
KR102376354B1 (ko) 6-(5-히드록시-1h-피라졸-1-일)니코틴아미드 유도체 및 ｐｈｄ의 저해제로서의 그의 용도
US20230117295A1 (en) Nitrogen containing heterocycles as cdk12 inhibitors
US9745325B2 (en) Fused heterocyclic compound
RS66420B1 (sr) Heterociklično jedinjenje
WO2013012500A1 (en) Trpv4 antagonists
TW202334167A (zh) 作為ｅｒｂｂ２抑制劑之稠合四環喹唑啉衍生物
TW202417458A (zh) 調節her2的化合物及方法
CN107848971B (zh) 杂环化合物
KR20250057699A (ko) 신규한 par-2 억제제
WO2020116662A1 (ja) シクロアルカン−１，３−ジアミン誘導体
US10800754B2 (en) Heterocyclic amide compound
JP2025530793A (ja) Ｅｇｆｒ阻害剤及びその使用
EP3514149B1 (en) Heterocyclic amide compound
RU2815003C2 (ru) Гетероциклическое соединение
HK40043646B (en) Heterocyclic compound
HK40043646A (en) Heterocyclic compound