RS65918B1 - Mandelatne soli enantiomera pirlindola za upotrebu u medicini - Google Patents
Mandelatne soli enantiomera pirlindola za upotrebu u mediciniInfo
- Publication number
- RS65918B1 RS65918B1 RS20240989A RSP20240989A RS65918B1 RS 65918 B1 RS65918 B1 RS 65918B1 RS 20240989 A RS20240989 A RS 20240989A RS P20240989 A RSP20240989 A RS P20240989A RS 65918 B1 RS65918 B1 RS 65918B1
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- pyrlindole
- mandelate
- pharmaceutically acceptable
- pharmaceutical composition
- medicine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4995—Pyrazines or piperazines forming part of bridged ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Opis
Predmetni pronalazak se odnosi na nove farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja enantiomerno čistog (R)-pirlindola i (S)-pirlindola korisnih u medicini, naznačene time što je so izabrana iz grupe koja se sastoji od: (S)-pirlindol (R)-mandelata i (R)-pirlindol (S)-mandelata.
Pozadina
Aktivni farmaceutski sastojci se često daju pacijentu u, na primer, čvrstom stanju kao deo odobrenog doznog oblika. Ovi aktivni sastojci mogu postojati u različitim čvrstim oblicima, svaki od njih ima jedinstvena fizičkohemijska svojstva koja utiču na bioraspoloživost, npr. rastvaranje i apsorpciju leka. Sve ove tehničke karakteristike su kritične za razvoj konačnog leka.
Posebno, da bi farmaceutski molekul bio „aktivan“ mora da dostigne mesto delovanja u telu. Najčešće molekuli nisu direktno „bioraspoloživi“ i stoga se ne apsorbuju direktno u telu. Da bi se apsorbovali, molekuli moraju da pokažu adekvatne stope rastvorljivosti i rastvaranja.
Rastvaranje molekula se obično dešava u želucu (za oralne dozne oblike), dok se apsorpcija odvija u crevima. U želucu je pH prilično nizak (varirajući od 1 do 5 u zavisnosti od pojedinca), tj. početno rastvaranje se odvija u prilično kiselom okruženju. Kako su mnogi farmaceutski proizvodi ili kiseline ili baze, to implicira da njihova rastvorljivost/rastvaranje veoma zavisi od pH vrednosti, tako da pri proceni bioraspoloživosti lekova pH vrednost rastvaranja igra ključnu ulogu.
Pirlindol, 2,3,3a,4,5,6-heksahidro-1H-8-metil-pirazin [3,2,1-j,k]karbazol, je tetraciklično jedinjenje dobro poznato u medicini kao reverzibilni inhibitor monoamin oksidaze A, koristan kao lek u lečenju depresije.
Dalje, pokazalo se da je pirlindol koristan za lečenje bolesti koje karakteriše hiperproliferacija keratinocita i/ili T-ćelija, posebno psorijaze i neurodermatitisa, kao što je opisano u patentnoj prijavi SAD-a US 2008/0254106.
Farmaceutski aktivni oblici pirlindola uključuju njegove mezilate i hidrohloridne soli.
Međutim, terapijski postupci lečenja pirlindolom su pokazali da još uvek postoji oblast poboljšanja u pogledu obezbeđivanja alternativnih oblika matičnog jedinjenja pirlindola koji pokazuju poboljšanu stopu rastvaranja i stopu rastvorljivosti adekvatnih za svrhe razvoja leka.
Pascal de Tullio i sar., „Effective resolution of racemic pirlindole at the preparative scale“, CHIRALITY, svezak 11, br.4, 29. mart 1999., strane 261-266, XP055131009, otkriva rezoluciju R i S enantiomera pirlindola.
WO2006/048242 otkriva u opštem smislu mandelatnu so racemskog pirlindola, međutim ovde nije opisan nijedan eksplicitan primer dobijanja ili upotrebe mandelatne soli racemskog pirlindola.
Predmetni pronalazak stoga obezbeđuje nove, alternativne i stabilne oblike pirlindola kao što je definisano u patentnim zahtevima koji pokazuju neočekivano superiorne stope rastvaranja u kiselom okruženju, koje dovode do povećane stope apsorpcije pomenutog aktivnog sastojka i stoga su specijalno pogodni za upotrebu u medicini.
Kratak opis pronalaska
Pronalazači predmetnog pronalaska su pronašli da specifične soli oba enantiomera, (S)-pirlindola i (R)-pirlindola, pokazuju neočekivano superiorne stope rastvorljivosti u kiselom okruženju, i stoga obezbeđuju neočekivane superiorne profile rastvaranja aktivnog sastojka u želucu i kao posledica toga superiornu adsorpciju u crevima.
Stoga je cilj predmetnog pronalaska obezbeđivanje farmaceutski prihvatljivih soli enantiomera pirlindola za upotrebu u medicini, naznačenih time što je so izabrana iz grupe koja se sastoji od: (S)-pirlindol (R)-mandelata i (R)-pirlindol (S)-mandelata, kao što je definisano u patentnim zahtevima.
Opis pronalaska
Pirlindol ima asimetričan atom ugljenika, što implicira da molekul može postojati u obliku dva enantiomera, (S)-pirlindola i (R)-pirlindola.
Do sada, međutim, ne postoji farmaceutski proizvod za bilo koji od ovih enantiomera, bilo da je već odobren ili čeka odobrenje, a u medicini je poznata samo upotreba racematnog oblika, kao soli hlorovodonične kiseline.
Pronalazači predmetnog pronalaska su pronašli da specifične soli oba enantiomera, (S)-pirlindola i (R)-pirlindola, koji su izabrani iz grupe koja se sastoji od: (S)-pirlindol (R)-mandelata i (R)-pirlindol (S)-mandelata, pokazuju neočekivano superiorne stope rastvorljivosti u kiselom okruženju, i stoga obezbeđuju neočekivane superiorne profile rastvaranja aktivnog sastojka u želucu, superiornu adsorpciju u crevima i kao posledica toga neočekivano superioran profil bioraspoloživosti aktivnog sastojka.
Ove soli (S)-pirlindola i (R)-pirlindola su nova jedinjenja, koja ranije nisu otkrivena u predmetnoj oblasti tehnike, pošto prema dostupnoj predmetnoj oblasti, nije postojao pogodan postupak za obezbeđivanje farmaceutski prihvatljivih soli ovih optički aktivnih jedinjenja.
U tom smislu, publikacija Chirality 11:261-266 (1999), ne uspeva da dobije farmaceutski prihvatljive soli enantiomera pirlindola selektivnom kristalizacijom sa optički aktivnim kiselinama u industrijskim razmerama. Dokument opisuje upotrebu tehnike derivatizacije u kombinaciji sa preparativnom hromatografijom.
Međutim, u svrhu predmetnog pronalaska, pronalazači predmetne prijave su bili u mogućnosti da dobiju enantiomerno čist (R)-pirlindol i (S)-pirlindol kristalizacijom sa optički aktivnim kiselinama, u obliku farmaceutski prihvatljivih soli.
Dobivanje farmaceutski prihvatljivih soli enantiomera pirlindola dovelo je pronalazače do ovog otkrića na kojima se zasniva predmetna prijava.
So racemske smeše pirlindola, (rac)-pirlindol hidrohlorid, je do sada jedini oblik soli koji je trenutno u upotrebi u farmaceutskim doznim oblicima. U tom smislu, dobro je poznato da navedeni aktivni farmaceutski sastojak predstavlja neke poteškoće koje se tiču rastvorljivosti, posebno kada se primenjuje kod subjekta koji ima veoma kiseli pH u želucu od oko 1-2, i kao posledica toga, terapijska lečenja sa takvim aktivnim sastojkom su povezana sa slabom apsorpcijom aktivnog sastojka i stoga niskom bioraspoloživosti terapeutskog agensa.
U tom smislu, bioraspoloživost opisuje deo primenjene doze nepromenjene supstance leka koji dospe u sistemsku cirkulaciju nakon posebnog puta primene. Na bioraspoloživost utiču metabolizam prvog prolaza, rastvorljivost i nestabilnost supstance leka. Kada se supstanca leka primenjuje intravenskim putem, njena bioraspoloživost je 100%. Međutim, kada se supstanca leka primenjuje na druge načine (kao što je oralno), njena bioraspoloživost se smanjuje zbog nepotpune apsorpcije i metabolizma prvog prolaza. Niska bioraspoloživost je povezana sa slabim prisustvom supstance leka na mestu delovanja (npr. receptor, enzim, jonski kanal) i stoga je farmakološka aktivnost ugrožena.
Pronalazači predmetnog pronalaska su takođe pronašli da je rastvorljivost (rac)-pirlindol hidrohlorida u 0,1 N HCl oko 1,6 g/l što kategoriše proizvod u tom medijumu rastvarača kao slabo rastvorljiv i stoga sa niskom bioraspoloživosti.
Izraz „farmaceutski prihvatljiva so“ odnosi se na one soli (R)-pirlindola i (S)-pirlindola koje su, u okviru zdrave medicinske procene, pogodne za upotrebu u kontaktu sa tkivima i organima ljudi i nižih životinja bez prikazivanja toksičnosti, iritacije, alergijskih odgovora i slično i srazmerne su razumnom odnosu koristi/rizik. Dalje, molekul pirlindola ima sekundarnu aminsku grupu, koja ima bazni karakter i stoga može da formira kisele adicione soli, koje mogu biti farmaceutski prihvatljive kiseline.
Stoga, farmaceutski prihvatljive soli prema predmetnom pronalasku uključuju (S)-pirlindol (R)-mandelat i (R)-pirlindol (S)-mandelat
Stoga, primeri „optički aktivnih kiselina“ koje se mogu koristiti za formiranje farmaceutski prihvatljivih kiselih adicionih soli sa (R)-pilindolom i (S)-pirlindolom uključuju (S)-mandelinsku kiselinu i (R)-mandelinsku kiselinu.
Farmaceutski prihvatljive soli enantiomera pirlindola prema predmetnom pronalasku uključuju:
(S)-pirlindol (R)-mandelata i (R)-pirlindol (S)-mandelata.
Kao što je ranije navedeno, pronalazači predmetnog pronalaska su iznenađujuće pronašli da farmaceutski prihvatljive soli enantiomera pirlindola, ((R)-pirlindol i (S)-pirlindol) pokazuju neočekivano superiorne stope rastvorljivosti u veoma visokom pH, i stoga su posebno pogodne za upotrebu u medicini.
Sledeće ispitivanje pokazuje neočekivano superiorne stope rastvorljivosti farmaceutski prihvatljivih soli (R)-pirlindola i (S)-pirlindola prema predmetnom pronalasku u odnosu na (rac)-pirlindol hidrohloridnu so, poznatu iz predmetne oblasti.
Test rastvorljivosti koji je izveden da bi se pokazale prednosti predmetnog pronalaska je dobro poznat u predmetnoj oblasti i zasnovan je na „Klasičnom postupku zasićenja sa protresanjem boce“, koji sadrži: Agitaciju na 37 °C tokom 15 h prezasićenog rastvora čvrste supstance u HCl (aq) 0,1 N, nakon šega sledi filtracija, razblaženje vodom i kvantifikovanje UV merenjem na talasnoj dužini od 267 nm.
Dobijeni rezultati su prikazani u sledećoj tabeli 1.
Tabela 1: Podaci o rastvorljivosti u 0,1 N HCl
Iz podataka prikazanih u tabeli 1, lako se može zaključiti da je rastvorljivost novih soli enantiomera pirlindola 3 do 4 puta veća od rastvorljivosti (rac)-pirlindol hidrohlorida, što je veoma značajan i iznenađujući rezultat.
Postupak koji se koristi za dobijanje farmaceutski prihvatljivih soli (R)-pirlindola i (S)-pirlindola koji se razmatra u predmetnom pronalasku sadrži kristalizaciju (rac)-pirlindola u obliku slobodne baze sa optički aktivnim kiselinama u organskom rastvaraču i, opciono njegovo naknadno salifikovanje da bi se formirale farmaceutski prihvatljive soli sa farmaceutski prihvatljivim kiselinama.
Postupak sadrži sledeće korake:
i) rastvaranje (rac)-pirlindol hidrohlorida u vodenom rastvaraču, nakon čega sledi ekstrakcija sa hlorovanim rastvaračem i potpuno uklanjanje rastvarača da bi se dobio (rac)-pirlindol u obliku slobodne baze;
ii) rastvaranje (rac)-pirlindola dobijenog u koraku i) u organskom rastvaraču, nakon čega sledi dodavanje optički aktivne kiseline radi rezolucije;
iii) mešanje od 15 min do 2 h suspenzije formirane u ii) dok dolazi do taloženja dijastereomerne soli;
iv) filtriranje dobijene dijastereomerne soli i prečišćavanje suspenzijom u organskom rastvaraču da se dobije (S)-pirlindol ili (R)-pirlindol enantiomer u obliku farmaceutski prihvatljive soli formirane sa optički aktivnom kiselinom;
Pored detaljnih koraka procesa, i gde su proizvodi koji se dobijaju (S)-pirlindol ili (R)-pirlindol enantiomer kao farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so sa pogodnim organskim i neorganskim kiselinama, navedeni proces opciono razmatra sledeće korake
v) dobijanje enantiomerno čistog (S)-pirlindola i/ili (R)-pirlindola kao slobodne baze rastvaranjem proizvoda dobijenog u koraku iv) u vodenom rastvaraču, naknadnom ekstrakcijom hlorovanim rastvaračem i potpunim uklanjanjem rastvarača; i
vi) dobijanje (S)-pirlindola ili (R)-pirlindola u obliku farmaceutski prihvatljivih kiselih adicionih soli salifikovanjem enantiomerno čistog (S)-pirlindola i/ili (R)-pirlindola u obliku slobodne baze dobijene u koraku v) sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom da bi se formirala farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so (S)-pirlindola ili (R)-pirlindol enantiomera.
Za potrebe predmetnog pronalaska, izraz „vodeni rastvarač“ se odnosi, na primer, na dejonizovanu vodu.
Za potrebe predmetnog pronalaska, izraz „organski rastvarač“ se odnosi na rastvarače koji se obično koriste u organskoj hemiji ili njihove smeše u bilo kojoj proporciji.
Neograničavajući primeri organskih rastvarača korišćenih u koracima ii) i iv) procesa predmetnog pronalaska su izabrani iz grupe koja se sastoji od: metanola, etanola, propanola, 1-butanola, 2-butanola, terc-butil alkohola, 2 -butanona, acetona, etil metil ketona, metil izobutil ketona, dimetil sulfoksida, 1,2-dihloretana, dietil etara, dimetil etara, dimetilformamida, metil terc-butil etara, 2-propanola, piridina, toluena, ksilena i slično i njihove smeše u bilo kojoj proporciji.
Poželjni su sledeći rastvarači: etanol, metanol, 1-butanol, 2-butanol, tercbutil alkohol, aceton, metil etil keton i izopropanol, kao i njihove smeše u bilo kojoj proporciji, kao što je izopropanol/aceton (1:1), etanol/aceton (1:1), etanol/metil izobutil keton (1:1) i etanol/1-butanol (1:4).
Za potrebe predmetnog pronalaska izraz „hlorovani rastvarač“ označava hloroform, dihlorometan, metilen hlorid, trihlorometan ili ugljen-tetrahlorid, ili njihove smeše u bilo kojoj proporciji.
Za potrebe ovog pronalaska, smatra se enantiomerno čistim kada je enantiomerna čistoća izračunata hiralnom hromatografijom ili specifičnom optičkom rotacijom jednaka ili veća od 97%.
Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje nove farmaceutske dozne oblike koji sadrže nove farmaceutski prihvatljive soli (R)-pirlindol (S)-mandelata i nove farmaceutski prihvatljive soli (S)-pirlindol-(R)-mandelata prema predmetnom pronalasku zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačima, prenosnicima i/ili pogodnim ekscipijentima.
Izraz „farmaceutski prihvatljiv nosač, prenosnik ili ekscipijent“ kako se ovde koristi, označava čvrsti, polučvrsti ili inertni tečni ekscipijent, punilo, materijal za pomoć u kapsuliranju ili formulaciji bilo koje vrste već poznate stručnjaku u ovoj oblasti.
Farmaceutski sastavi predmetnog pronalaska mogu se formulisati da se primenjuju na ljudima i drugim sisarima oralno, (u tečnim ili čvrstim oblicima) rektalno, parenteralno, intracisternalno, intravaginalno, intraperitonealno, lokalno (u obliku praha, masti ili kapi), bukalno ili u obliku spreja za usta ili nos. Termin „parenteralno“, kako se ovde koristi, odnosi se na načine primene, uključujući intravensku, intramuskularnu, intraperitonealnu, intrasternalnu, subkutanu, intraartikularnu injekciju i infuziju.
Farmaceutski sastavi za parenteralnu injekciju uključuju vodene ili nevodene rastvore, disperzije, suspenzije ili emulzije, farmaceutski prihvatljive sterilne ili nesterilne, i prahove za rekonstituciju u sterilnim rastvorima ili disperzijama za injekcije.
Ako je potrebno, i za efikasniju distribuciju, jedinjenja pronalaska mogu biti ugrađena u sisteme sa produženim kontrolisanim oslobađanjem ili usmerenom primenom, kao što su polimerne matrice, liposomi i mikrosfere.
Farmaceutski sastav predmetnog pronalaska je poželjno čvrst sastav za oralnu primenu, a njegovi specifični primeri uključuju tablete, granule, fine granule, kapsule, prahove i pilule.
Čvrsti oralni sastav predmetnog pronalaska može imati ekscipijent, vezivo, mazivo i slično, kao dodatak farmaceutski prihvatljivoj soli (R)-pirlindola ili (S)-pirlindola, i može se formulisati u odgovarajuće oblike. Primeri ekscipijenata koji se mogu koristiti uključuju laktozu, kukuruzni skrob, kristalnu celulozu, saharozu, glukozu, manitol, sorbitol i kalcijum karbonat. Primeri veziva uključuju hidroksipropil celulozu, hidroksietil celulozu, hipromelozu, hidroksietilmetil celulozu, hidroksietilmetil celulozu, polivinilpirolidon i polivinil alkohol. Primeri maziva uključuju magnezijum stearat, stearinsku kiselinu, palmitinsku kiselinu, kalcijum stearat i talk.
Takve formulacije su detaljno opisane u brojnim izvorima koji su dobro poznati i lako dostupni stručnjacima u ovoj oblasti. Na primer, Remingtonova The Science and Practice of Pharmacy, koju je uredio Allen, Loid V., Jr, 22. izdanje, opisuje pravljenje formulacija koje se mogu koristiti u vezi sa predmetnim pronalaskom.
Dalje, ne postoje posebna ograničenja u vezi sa postupkom za pripremu čvrstih farmaceutskih sastava predmetnog pronalaska, ali na primer, u slučaju tableta, tablete se mogu proizvesti ravnomernim mešanjem različitih sastavnih delova opisanih gore, i proizvodnja tableta pomoću postupka kompresije sa vlažnom granulacijom opšte namene, postupka direktne kompresije praha ili slično. Dalje, tako dobijene tablete mogu se dalje podvrgnuti filmskom premazivanju, šećernom premazivanju, premazivanju sa produženim oslobađanjem ili sličnom, kao što je ugrađeno u sisteme sa produženim kontrolisanim oslobađanjem ili usmerenom primenom, kao što su polimerne matrice, liposomi i mikrosfere. U ovom slučaju, primeri mogućeg agensa za premazivanje uključuju hipromelozu, hidroksipropil celulozu, polivinil alkohol, titanijum oksid, talk, polietilen glikol, trietil citrat, stearinsku kiselinu, hidratizirani silicijum dioksid i laki silicijum anhidrid. Primeri šećernog premazivanja uključuju arapsku gumu, prečišćeni želatin, želatin, prečišćenu saharozu, saharozu, istaloženi kalcijum karbonat, talk i kalcijum dihidrogen fosfat hidrat. Primeri agensa za premazivanje sa produženim oslobađanjem uključuju kopolimer metakrilne kiseline LD, etil celulozu, aminoalkil metakrilatni kopolimer RS i hipromelozu.
Doziranje aktivnih sastojaka iz predmetnog pronalaska koji se primenjuju na pojedincu zavisiće od željenog odgovora i može zavisiti od subjekta koji se leči, njegove starosti, zdravlja, težine, učestalosti lečenja itd. Na primer, razmatrani nivoi doze prema predmetnom pronalasku sadrže, od 0,1 do 10 mg/kg za oralnu primenu, od 0,01 do 10 mg/kg za intravensku primenu.
Primeri
Primer 1
(R)-pirlindol (S)-mandelat
100 g (0,38 mola) (R,S)-pirlindolhidrohlorida je rastvoreno u 16 l dejonizovane vode na sobnoj temperaturi. U rastvor je dodato 42,4 g (0,4 mola) anhidrovanog natrijum karbonata i mešano 1-2 h.
1
Gore navedeni rastvor je ekstrahovan sa 3 x 4 l dihlorometana i kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata i uparene pod vakuumom do suvosti.
U koncentrat je dodato 2 l acetona.
U gore navedeni rastvor se, uz mešanje, dodaje rastvor od 27,6 g (0,18 mola) (S)-mandelinske kiseline u 150 ml acetona.
Istaloženi proizvod je filtriran, ispran sa 2 x 100 ml acetona i osušen pod vakuumom na 35 °C-45 °C.
Gore navedeni proizvod je suspendovan u etanolu (250 ml) i nakon toga je filtriran i osušen pod vakuumom na 35 °C-45 °C, dajući 48,5 g (0,13 mola) (R)-pirlindol (S)-mandelata, (prinos = 68 %). Hiralni HPLC (enantiomerna čistoća = 98,2%).
Primer 2
(S)-pirlindol(R)-mandelat
Koristeći isti postupak kao u primeru 1, počevši od 100 g (0,38 mola) (R,S)-pirlindol hidrohlorida i koristeći 27,6 g (0,18 mola) (R)-mandelinske kiseline, dobijeno je 45,6 g (0,12 mola) (S)-pirlindol(R)-mandelata (prinos = 63%). Hiralna HPLC (enantiomerna čistoća = 98,7%).
Primer 3
(S)-pirlindol(R)-mandelat
Koristeći isti postupak kao u primeru 1, osim što se kao organski rastvarač koristi smeša izopropanol/aceton (1:1), počevši od 10 g (0,038 mola) (R,S)-pirlindol hidrohlorida i koristeći 2,8 g (0,018 mola) (R)-mandelinske kiseline, dalo je 4,1 g (0,011 mola) (S)-pirlindol (R)-mandelata (prinos = 57,9%). Hiralna HPLC (enantiomerna čistoća = 98,1%).
Primer 4
Farmaceutski sastavi
Kesice (S)-pirlindol (R)-mandelata (količine su date u težinskim procentima u odnosu na ukupan sastav)
(S)-Pirlindol (R)-mandelat 1 do 99%
Laktoza monohidrat 99 do 1%
Proizvodnja kesica uključuje mešanje svih sastavnih delova, propuštanje kroz sito i punjenje i pakovanje smeše u kesicu.
Kesice (R)-pirlindol (S)-mandelata (količine su date u težinskim procentima u odnosu na ukupan sastav)
(R)-Pirlindol (S)-mandelat 2 do 98%
Laktoza monohidrat 98 do 2%
Proizvodnja kesica uključuje mešanje svih sastavnih delova, propuštanje kroz sito i punjenje i pakovanje smeše u kesicu.
Claims (6)
1. Farmaceutski prihvatljiva so enantiomera pirlindola za upotrebu u medicini, naznačena time što je so izabrana iz grupe koja se sastoji od: (S)-pirlindol (R)-mandelata i (R)-pirlindol (S)-mandelata.
2. Farmaceutski prihvatljiva so enantiomera pirlindola za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što je enantiomer pirlindola enantiomerno čist (R)-pirlindol ili (S)-pirlindol.
3. Farmaceutski sastav koji sadrži farmaceutski prihvatljivu so prema patentnom zahtevu 1 zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, prenosnikom ili ekscipijentom.
4. Farmaceutski sastav prema patentnom zahtevu 3, koji je u obliku tableta, granula, finih granula, kapsula, prahova i pilula.
5. Farmaceutski sastav za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 3 i 4, naznačen time što farmaceutski sastav sadrži (težinski procenat u odnosu na ukupnu težinu sastava):
(S)-pirlindol-(R)mandelat od 1 do 99%
laktoza monohidrat od 99 do 1%.
6. Farmaceutski sastav za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 3 i 4 karakterisan time što farmaceutski sastav sadrži (težinski procenat u odnosu na ukupnu težinu sastava):
(R)-pirlindol-(S)mandelat od 2 do 98%
laktoza monohidrat od 98 do 2%.
Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/PT2014/000026 WO2015171002A1 (en) | 2014-05-09 | 2014-05-09 | Pharmaceutically acceptable salts of pirlindole enantiomers for use in medicine |
| EP20198230.3A EP3831385B1 (en) | 2014-05-09 | 2014-05-09 | Mandelate salts of pirlindole enantiomers for use in medicine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS65918B1 true RS65918B1 (sr) | 2024-10-31 |
Family
ID=50819928
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RS20240989A RS65918B1 (sr) | 2014-05-09 | 2014-05-09 | Mandelatne soli enantiomera pirlindola za upotrebu u medicini |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10226460B2 (sr) |
| EP (2) | EP3139926A1 (sr) |
| JP (1) | JP6400121B2 (sr) |
| KR (1) | KR102276281B1 (sr) |
| CN (1) | CN106413713B (sr) |
| AU (1) | AU2014393487B2 (sr) |
| CA (1) | CA2948595C (sr) |
| DK (1) | DK3831385T3 (sr) |
| EC (1) | ECSP16086196A (sr) |
| ES (1) | ES2988983T3 (sr) |
| FI (1) | FI3831385T3 (sr) |
| HR (1) | HRP20241165T1 (sr) |
| HU (1) | HUE068011T2 (sr) |
| IL (1) | IL248852B (sr) |
| LT (1) | LT3831385T (sr) |
| MA (1) | MA39450B2 (sr) |
| MX (1) | MX373227B (sr) |
| NZ (1) | NZ726127A (sr) |
| PH (1) | PH12016502235A1 (sr) |
| PL (1) | PL3831385T3 (sr) |
| PT (1) | PT3831385T (sr) |
| RS (1) | RS65918B1 (sr) |
| RU (1) | RU2706688C2 (sr) |
| SA (1) | SA516380258B1 (sr) |
| SI (1) | SI3831385T1 (sr) |
| SM (1) | SMT202400359T1 (sr) |
| TN (1) | TN2016000495A1 (sr) |
| UA (1) | UA118587C2 (sr) |
| WO (1) | WO2015171002A1 (sr) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102298676B1 (ko) * | 2014-05-09 | 2021-09-07 | 테크니메데 소시에다데 테크니코-메디시날 에스.에이. | 의약으로서 사용되기 위한 (s)-펄린돌 및 약학적으로 허용 가능한 그의 염 |
| TN2016000497A1 (en) | 2014-05-09 | 2018-04-04 | Tecnimede Sociedade Tecnico Medicinal S | (r)-pirlindole and its pharmaceutically acceptable salts for use in medicine |
| EP3392251A1 (en) * | 2017-04-21 | 2018-10-24 | Tecnimede-Sociedade Tecnico-Medicinal, S.A. | Process for the preparation of pirlindole enantiomers and its salts |
| EP3392250A1 (en) * | 2017-04-21 | 2018-10-24 | Tecnimede-Sociedade Tecnico-Medicinal, S.A. | Process for the preparation of piperazine ring for the synthesis of pyrazinocarbazole derivatives |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK170473B1 (da) * | 1985-06-20 | 1995-09-11 | Daiichi Seiyaku Co | S(-)-pyridobenzoxazinforbindelser |
| EP1558231A4 (en) * | 2002-10-03 | 2010-09-08 | Cypress Bioscience Inc | DOSAGE CLIMBING AND FRICTIONAL DAILY DOSE OF ANTIDEPRESSANTS TO TREAT NEUROLOGICAL DISORDERS |
| EP1688161A1 (en) * | 2004-11-02 | 2006-08-09 | Switch Biotech Aktiengesellschaft | Use of pirlindole for the treatment of diseases which are characterized by proliferation of t-lymphocytes and/or hyperproliferation of keratinocytes in particular atopic dermatitis and psoriasis |
| US20110268699A1 (en) * | 2008-12-11 | 2011-11-03 | Biovista, Inc. | Methods for treating multiple sclerosis using tetracyclic pyrazinoindoles |
| US20150250808A1 (en) * | 2012-10-15 | 2015-09-10 | Vojo P. Deretic | Treatment of autophagy-based disorders and related pharmaceutical compositions, diagnostic and screening assays and kits |
| JP6516769B2 (ja) * | 2014-05-09 | 2019-05-22 | テクニメデ ソシエダーデ テクニコ−メディシナル エス．アー． | 光学活性ピルリンドールエナンチオマーおよびその塩を得るための方法 |
| KR102298676B1 (ko) * | 2014-05-09 | 2021-09-07 | 테크니메데 소시에다데 테크니코-메디시날 에스.에이. | 의약으로서 사용되기 위한 (s)-펄린돌 및 약학적으로 허용 가능한 그의 염 |
| TN2016000497A1 (en) * | 2014-05-09 | 2018-04-04 | Tecnimede Sociedade Tecnico Medicinal S | (r)-pirlindole and its pharmaceutically acceptable salts for use in medicine |
-
2014
- 2014-05-09 SM SM20240359T patent/SMT202400359T1/it unknown
- 2014-05-09 ES ES20198230T patent/ES2988983T3/es active Active
- 2014-05-09 NZ NZ726127A patent/NZ726127A/en unknown
- 2014-05-09 SI SI201432095T patent/SI3831385T1/sl unknown
- 2014-05-09 EP EP14726441.0A patent/EP3139926A1/en not_active Withdrawn
- 2014-05-09 RU RU2016148174A patent/RU2706688C2/ru active
- 2014-05-09 DK DK20198230.3T patent/DK3831385T3/da active
- 2014-05-09 FI FIEP20198230.3T patent/FI3831385T3/fi active
- 2014-05-09 US US15/309,981 patent/US10226460B2/en active Active
- 2014-05-09 CA CA2948595A patent/CA2948595C/en active Active
- 2014-05-09 PT PT201982303T patent/PT3831385T/pt unknown
- 2014-05-09 TN TN2016000495A patent/TN2016000495A1/en unknown
- 2014-05-09 KR KR1020167031370A patent/KR102276281B1/ko active Active
- 2014-05-09 WO PCT/PT2014/000026 patent/WO2015171002A1/en not_active Ceased
- 2014-05-09 RS RS20240989A patent/RS65918B1/sr unknown
- 2014-05-09 UA UAA201611335A patent/UA118587C2/uk unknown
- 2014-05-09 HU HUE20198230A patent/HUE068011T2/hu unknown
- 2014-05-09 JP JP2016567531A patent/JP6400121B2/ja active Active
- 2014-05-09 MA MA39450A patent/MA39450B2/fr unknown
- 2014-05-09 MX MX2016014704A patent/MX373227B/es active IP Right Grant
- 2014-05-09 CN CN201480078725.0A patent/CN106413713B/zh active Active
- 2014-05-09 LT LTEP20198230.3T patent/LT3831385T/lt unknown
- 2014-05-09 AU AU2014393487A patent/AU2014393487B2/en active Active
- 2014-05-09 HR HRP20241165TT patent/HRP20241165T1/hr unknown
- 2014-05-09 EP EP20198230.3A patent/EP3831385B1/en active Active
- 2014-05-09 PL PL20198230.3T patent/PL3831385T3/pl unknown
-
2016
- 2016-11-09 PH PH12016502235A patent/PH12016502235A1/en unknown
- 2016-11-09 SA SA516380258A patent/SA516380258B1/ar unknown
- 2016-11-09 EC ECIEPI201686196A patent/ECSP16086196A/es unknown
- 2016-11-09 IL IL248852A patent/IL248852B/en active IP Right Grant
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11292793B2 (en) | Solid dispersions of amorphous Lumateperone p-Tosylate | |
| JPH11504905A (ja) | 新規複素環の化学 | |
| US20220002306A1 (en) | Crystal form of upadacitinib and preparation method and use thereof | |
| RS65918B1 (sr) | Mandelatne soli enantiomera pirlindola za upotrebu u medicini | |
| SK302003A3 (en) | Stable gabapentin having pH within a controlled range | |
| JP2004526706A (ja) | オクスカルバゼピンの新しい結晶形態及びそれらの調製方法 | |
| US9095585B2 (en) | Bioavailable compositions of amorphous piperidinyl compounds | |
| EP3048104A1 (en) | Amorphous and crystalline forms of idelalisib and process for forming the same | |
| JP2018518515A (ja) | フェニルアミノピリミジン化合物またはその塩の多形物 | |
| JP6522094B2 (ja) | ４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェニル４−メチルベンゾエートヒドロクロリドの多形体、それらを作製する方法及びそれらの使用 | |
| CA2618187C (en) | Novel resinate complex of s-clopidogrel and production method thereof | |
| EP2807178A1 (en) | Anhydrous polymorphs of (2r,3s,4r,5r)-5-(6-(cyclopentylamino)-9h-purin-9-yl)-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl) } methyl nitrate and processes of preparation thereof | |
| CN111233877B (zh) | 一种加兰他敏帕莫酸盐及其制备方法 | |
| JP2025513893A (ja) | ７，８－ジヒドロキシフラボンの結晶多形およびその調製方法 | |
| US20100048613A1 (en) | Polymorphic form of granisetron hydrochloride and methods of making the same | |
| EA052245B1 (ru) | Тетрагидрохлорид триентина и способ его получения, а также содержащая его фармацевтическая композиция | |
| CN110267947B (zh) | 一种三芳基二甲基哌嗪二盐酸盐的多晶型物及其制备方法和应用 | |
| CN106905301B (zh) | 一种氮杂螺酮类化合物及其制备方法 | |
| US20060270685A1 (en) | Anhydrous ziprasidone mesylate and a process for its preparation |