RS65941B1 - Formulacije i doze pegilovane urikaze - Google Patents

Formulacije i doze pegilovane urikaze

Info

Publication number
RS65941B1
RS65941B1 RS20240946A RSP20240946A RS65941B1 RS 65941 B1 RS65941 B1 RS 65941B1 RS 20240946 A RS20240946 A RS 20240946A RS P20240946 A RSP20240946 A RS P20240946A RS 65941 B1 RS65941 B1 RS 65941B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
gout
synthetic nanocarriers
administered
subject
compositions
Prior art date
Application number
RS20240946A
Other languages
English (en)
Inventor
Lloyd Johnston
Takashi K Kishimoto
Werner Cautreels
Earl Sands
Original Assignee
Cartesian Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cartesian Therapeutics Inc filed Critical Cartesian Therapeutics Inc
Publication of RS65941B1 publication Critical patent/RS65941B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/44—Oxidoreductases (1)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
    • A61K9/5153—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y107/00—Oxidoreductases acting on other nitrogenous compounds as donors (1.7)
    • C12Y107/03—Oxidoreductases acting on other nitrogenous compounds as donors (1.7) with oxygen as acceptor (1.7.3)
    • C12Y107/03003—Factor-independent urate hydroxylase (1.7.3.3), i.e. uricase
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Ovde su obezbeđeni postupci i kompozicije i kompleti vezani za kompozicije urikaze i/ili kompozicije koje sadrže sintetičke nanonosače koji sadrže imunosupresiv. Ovde su takođe obezbeđeni postupci i kompozicije i kompleti za lečenje ispitanika, uključujući ispitanike sa hiperurikemijom, gihtom ili stanjem povezanim sa gihtom, i za prevenciju razbuktavanja gihta.
SAŽETAK PRONALASKA
[0002] Pronalazak je definisan zahtevima.
[0003] Nastanak antitela na lek (ADA) predstavlja uobičajeni uzrok neuspeha bioterapijskog lečenja i neželjenih reakcija hipersenzitivnosti. Pokazalo se da sintetički nanonosači koji sadrže imunosupresiv mogu da izazovu imunsku toleranciju na kompoziciju koja obuhvata urikazu, što dovodi do poboljšane efikasnosti kompozicije koja obuhvata urikazu. Poboljšana efikasnost se vidi barem na osnovu značajno više stope smanjenja nivoa urinske kiseline u serumu tokom vremena u poređenju sa drugim lečenjima. Takođe je pokazano da sintetički nanonosači koji sadrže imunosupresiv, kada se primenjuju konkomitantno sa kompozicijom koja sadrži urikazu, mogu značajno da smanje učestalost razbuktavanja gihta u poređenju sa drugim lečenjima. Kompozicije koje sadrže sintetičke nanonosače koji sadrže imunosupresiv i kompozicije koje sadrže urikazu kao što je ovde dato mogu da se koriste za delotvorno i dugotrajno (npr. tokom najmanje 30 dana) smanjenje nivoa urinske kiseline u serumu i/ili smanjenje učestalosti razbuktavanja gihta.
[0004] Ovde su otkriveni postupci koji obuhvataju primenu na ispitaniku bilo koje od ovde obezbeđenih kompozicija koje sadrže urikazu, samostalno ili u kombinaciji sa bilo kojom od kompozicija koje sadrže sintetičke nanonosače koji sadrže imunosupresiv. Ovde su takođe otkriveni postupci za prevenciju razbuktavanja gihta, koji obuhvataju konkomitantnu primenu na ispitaniku kompozicije koja sadrži sintetičke nanonosače koji sadrže imunosupresiv i kompozicije koja sadrži urikazu, kao što je onaj na kome se ne primenjuje dodatni terapeutski agens za prevenciju razbuktavanja gihta istovremeno sa konkomitantnom primenom. Za ispitanika može biti otkriveno da ima ili se može očekivati da ima razbuktavanje gihta prilikom lečenja terapijom za giht bez konkomitantne primene dodatnog terapeutskog agensa za prevenciju razbuktavanja gihta. Ispitaniku to može biti potrebno. Ispitanik može biti bilo koji od ovde opisanih ispitanika.
[0005] Ovde su takođe otkriveni postupci za lečenje ispitanika sa gihtom ili stanjem povezanim sa gihtom koji obuhvataju primenu bilo koje od ovde obezbeđenih kompozicija koje sadrže urikazu, samostalno ili u kombinaciji sa bilo kojom od ovde obezbeđenih kompozicija koje obuhvataju sintetičke nanonosače koji obuhvataju imunosupresiv. Ovde otkrivene kompozicije koje sadrže urikazu mogu višekratno da se primenjuju na ispitaniku, samostalno ili u kombinaciji sa bilo kojom od kompozicija koje sadrže sintetičke nanonosače koji sadrže imunosupresiv. Ispitanik može biti ispitanik kome je to potrebno. Ispitanik može biti bilo koji od ovde opisanih ispitanika.
[0006] Ovde je otkriven postupak za lečenje ljudskog ispitanika sa gihtom ili stanjem povezanim sa gihtom, koji obuhvata primenu na ispitaniku kompozicije koja sadrži urikazu i farmaceutski prihvatljiv nosač. Primena može biti putem neintramuskularnog režima primene. Kompozicija koja sadrži urikazu i farmaceutski prihvatljiv nosač može da se primeni na ispitaniku više od jednom. Kompozicija koja sadrži urikazu i farmaceutski prihvatljiv nosač može da se primeni na ispitaniku više od dva puta, više od tri puta ili više od četiri puta. Kompozicija koja sadrži urikazu i farmaceutski prihvatljiv nosač može da se primenjuje na svake dve do četiri nedelje. Kompozicija koja sadrži urikazu i farmaceutski prihvatljiv nosač može da se primenjuje jednom mesečno. Kompozicija koja sadrži urikazu i farmaceutski prihvatljiv nosač može da se primenjuje istovremeno sa kompozicijom koja sadrži imunosupresiv.
[0007] Ovde je otkriven postupak za lečenje ispitanika sa gihtom ili stanjem povezanim sa gihtom, koji obuhvata konkomitantnu primenu na ispitaniku kompozicije koja sadrži sintetičke nanonosače koji sadrže imunosupresiv i kompozicije koja sadrži urikazu.
[0008] Ovde su takođe otkriveni postupci za lečenje ispitanika koji može doživeti razbuktavanje gihta koji obuhvataju primenu bilo koje od ovde obezbeđenih kompozicija koje sadrže urikazu u kombinaciji sa bilo kojom od ovde obezbeđenih kompozicija koje sadrže sintetičke nanonosače koji sadrže imunosupresiv. Ovde je otkriven postupak za prevenciju razbuktavanja gihta kod ispitanika, koji obuhvata konkomitantnu primenu na ispitaniku kompozicije koja sadrži sintetičke nanonosače koji sadrže imunosupresiv i kompozicije koja sadrži urikazu. U jednom otkriću, na ispitaniku se ne primenjuje dodatni terapeutski agens za prevenciju razbuktavanja gihta, kao što je terapeutski agens protiv razbuktavanja gihta, istovremeno sa konkomitantnom primenom. U jednom otkriću, na ispitaniku se ne primenjuje kolhicin ili neki NSAIL istovremeno sa konkomitantnom primenom. Za ispitanika može biti otkriveno da ima ili se može očekivati da ima razbuktavanje gihta prilikom lečenja terapijom za giht, kao što je terapeutski agens koji snižava urinsku kiselinu. Za ispitanika može biti otkriveno da ima ili se može očekivati da ima razbuktavanje gihta bez konkomitantne primene dodatnog terapeutskog agensa za prevenciju razbuktavanja gihta.
[0009] U postupcima koji su ovde otkriveni, konkomitantna primena na ispitaniku može da se vrši više od jednom. Konkomitantna primena može da se vrši najmanje dva puta (npr. najmanje tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet ili deset puta) na ispitaniku. Kompozicija koja sadrži sintetičke nanonosače koji sadrže imunosupresiv i kompozicija koja sadrži urikazu mogu da se primenjuju konkomitantno na svake dve do četiri nedelje. Kompozicija koja sadrži sintetičke nanonosače koji sadrže imunosupresiv i kompozicija koja sadrži urikazu mogu da se primenjuju konkomitantno na mesečnom nivou. Kompozicija koja sadrži sintetičke nanonosače koji sadrže imunosupresiv i kompozicija koja sadrži urikazu mogu da se primenjuju konkomitantno na mesečnom nivou tokom najmanje tri meseca (npr.4, 5, 6, 7, 7, 8, 9, 10 ili više meseci).
[0010] U postupcima koji su ovde otkriveni, kompozicija koja sadrži urikazu može da se primenjuje u naznačenoj dozi od 0,1 mg/kg - 1,2 mg/kg urikaze prilikom svake primene, kao što je svaka konkomitantna primena. Kompozicija koja sadrži urikazu može da se primenjuje u naznačenoj dozi od 0,1 mg/kg, 0,2 mg/kg, 0,3 mg/kg, 0,4 mg/kg, 0,5 mg/kg, 0,6 mg/kg, 0,7 mg/kg, 0,8 mg/kg, 0,9 mg/kg, 1,0 mg/kg, 1,1 mg/kg ili 1,2 mg/kg urikaze prilikom svake primene, kao što je svaka konkomitantna primena. Kompozicija koja sadrži urikazu može da se primenjuje u naznačenoj dozi od 0,2 - 0,4 mg/kg urikaze prilikom svake primene, kao što je svaka konkomitantna primena.
[0011] U postupcima koji su ovde otkriveni, kompozicija koja sadrži sintetičke nanonosače koji sadrže imunosupresiv može da se primenjuje u naznačenoj dozi od 0,05 mg/kg - 0,5 mg/kg imunosupresiva prilikom svake konkomitantne primene. Kompozicija koja sadrži sintetičke nanonosače koji sadrže imunosupresiv može da se primenjuje u naznačenoj dozi od 0,05 mg/kg, 0,07 mg/kg, 0,075 mg/kg, 0,08 mg/kg, 0,1 mg/kg, 0,125 mg/kg, 0,15 mg/kg, 0,2 mg/kg, 0,25 mg/kg, 0,3 mg/kg, 0,35 mg/kg, 0,4 mg/kg, 0,45 mg/kg ili 0,5 mg/kg imunosupresiva prilikom svake konkomitantne primene. Kompozicija koja sadrži sintetičke nanonosače koji sadrže imunosupresiv može da se primenjuje u naznačenoj dozi od 0,075 -0,2 mg/kg ili 0,08 - 0,125 mg/kg imunosupresiva prilikom svake konkomitantne primene.
[0012] U postupcima koji su ovde otkriveni, kompozicija koja sadrži sintetičke nanonosače koji sadrže imunosupresiv može da se primenjuje u naznačenoj dozi od 0,5 mg/kg - 6,5 mg/kg prilikom svake konkomitantne primene, pri čemu se doza daje kao mg sintetičkih nanonosača koji sadrže imunosupresiv. Kompozicija koja sadrži sintetičke nanonosače koji sadrže imunosupresiv može da se primenjuje u naznačenoj dozi od 0,55 mg/kg, 0,6 mg/kg, 0,65 mg/kg, 0,7 mg/kg, 0,75 mg/kg, 0,8 mg/kg, 0,85 mg/kg, 0,9 mg/kg, 0,95 mg/kg, 1,0 mg/kg, 1,10 mg/kg 1,125 mg/kg, 1,5 mg/kg, 1,75 mg/kg, 2,0 mg/kg, 2,5 mg/kg, 3,0 mg/kg, 3,5 mg/kg, 4,0 mg/kg, 4,5 mg/kg, 5 mg/kg, 5,5 mg/kg, 6,0 mg/kg ili 6,5 mg/kg prilikom svake konkomitantne primene, pri čemu se doza daje kao mg sintetičkih nanonosača koji sadrže imunosupresiv. Kompozicija koja sadrži sintetičke nanonosače koji sadrže imunosupresiv može da se primenjuje u naznačenoj dozi od 0,6 - 2,5 mg/kg, 0,7 - 2,5 mg/kg, 0,8 - 2,5 mg/kg, 0,9 - 2,5 mg/kg, 1,0 - 2,5 mg/kg, 1,5 - 2,5 mg/kg ili 2,0 - 2,5 mg/kg prilikom svake konkomitantne primene, pri čemu se doza daje kao mg sintetičkih nanonosača koji sadrže imunosupresiv. Kompozicija koja sadrži sintetičke nanonosače koji sadrže imunosupresiv može da se primenjuje u naznačenoj dozi od 0,65 - 2,5 mg/kg, 0,65 - 2,0 mg/kg, 0,65 - 1,5 mg/kg ili 0,65 - 1,0 mg/kg prilikom svake konkomitantne primene, pri čemu se doza daje kao mg sintetičkih nanonosača koji sadrže imunosupresiv. Kompozicija koja sadrži sintetičke nanonosače koji sadrže imunosupresiv može da se primenjuje u naznačenoj dozi od 0,75 - 2,0 mg/kg, 0,8 - 1,5 mg/kg, 0,9 - 1,5 mg/kg ili 1 - 2 mg/kg prilikom svake konkomitantne primene, pri čemu se doza daje kao mg sintetičkih nanonosača koji sadrže imunosupresiv. Kompozicija koja sadrži sintetičke nanonosače koji sadrže imunosupresiv može da se primenjuje u naznačenoj dozi od 0,9 - 2 mg/kg ili 1 - 1,5 mg/kg prilikom svake konkomitantne primene, pri čemu se doza daje kao mg sintetičkih nanonosača koji sadrže imunosupresiv.
[0013] U postupcima koji su ovde otkriveni, postupak može dalje da obuhvata primenu na ispitaniku kompozicije koja sadrži urikazu najmanje jednom (npr. najmanje 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 ili više puta) nakon konkomitantne primene bez konkomitantne primene dodatnih terapeutskih agensa, kao što je kompozicija koja sadrži imunosupresiv, kao što je kompozicija koja sadrži sintetičke nanonosače koji sadrže imunosupresiv. Postupak može dalje da obuhvata primenu kompozicije koja sadrži urikazu najmanje dva puta nakon konkomitantne primene. Postupak može dalje da obuhvata primenu kompozicije koja sadrži urikazu na mesečnom nivou tokom dva meseca nakon konkomitantne primene svake primene bez konkomitantne primene dodatnog terapeutskog agensa, kao što je kompozicija koja sadrži imunosupresiv, kao što je kompozicija koja sadrži sintetičke nanonosače koji sadrže imunosupresiv. Kompozicija koja sadrži urikazu može da se primenjuje u naznačenoj dozi od 0,1 - 1,2 mg/kg urikaze prilikom svake primene nakon jedne ili više konkomitantnih primena bez imunosupresiva. Kompozicija koja sadrži urikazu može da se primenjuje u naznačenoj dozi od 0,1 mg/kg, 0,2 mg/kg, 0,3 mg/kg, 0,4 mg/kg, 0,5 mg/kg, 0,6 mg/kg, 0,7 mg/kg, 0,8 mg/kg, 0,9 mg/kg, 1,0 mg/kg, 1,1 mg/kg, 1,2 mg/kg urikaze sa svakom primenom nakon jedne ili više konkomitantnih primena bez imunosupresiva.
[0014] U postupcima koji su ovde otkriveni, kompozicija koja sadrži sintetičke nanonosače koji sadrže imunosupresiv može da se primenjuje pre kompozicije koja sadrži urikazu, na primer sa svakom konkomitantnom primenom. Kompozicija koja sadrži sintetičke nanonosače koji sadrže imunosupresiv i kompozicija koja sadrži urikazu mogu da se primenjuju u roku od sat vremena jedna od druge.
[0015] U jednom postupku koji je ovde otkriven, na ispitaniku se ne primenjuje dodatni terapeutski agens, kao što je dodatni terapeutski agens za giht, kao što je agens za prevenciju razbuktavanja gihta. Dodatni terapeutski agens, kao što je dodatni terapeutski agens za giht, kao što je agens za prevenciju razbuktavanja gihta, ne primenjuje se istovremeno sa svakom konkomitantnom primenom.
[0016] Bilo koji od ovde otkrivenih postupaka, kompozicija ili kompleta može da se koristi za lečenje bilo kog od ovde otkrivenih ispitanika.
[0017] U bilo kom od ovde otkrivenih postupaka, kompozicija ili kompleta, ispitanik može imati povišen nivo urinske kiseline u serumu. Ispitanik može imati nivo urinske kiseline u serumu ≥ 5 mg/dl. Ispitanik može imati nivo urinske kiseline u serumu ≥ 6 mg/dl. Ispitanik može imati nivo urinske kiseline u serumu ≥ 7 mg/dl. Ispitanik može bolovati ili biti pod rizikom od hiperurikemije; akutnog gihta; hroničnog gihta sa tofusima ili bez njih; idiopatskog gihta; refraktornog gihta; sekundarnog gihta; neodređenog gihta; gihta povezanog sa kardiovaskularnim stanjem, renalnim stanjem, pulmonarnim stanjem, neurološkim stanjem, okularnim stanjem, dermatološkim stanjem ili hepatičnim stanjem; ili je imao napad gihta ili razbuktavanje gihta. Može se očekivati da ispitanik ima razbuktavanje gihta usled lečenja terapeutskim agensom za giht, kao što je terapeutski agens koji snižava urinsku kiselinu, kao što je kompozicija koja obuhvata urikazu. Ispitanik može imati giht sa najmanje jednim od a) tofusa, b) razbuktavanja gihta u prethodnih 6 meseci i c) hronične uratne artropatije.
[0018] U ovde otkrivenim postupcima ili kompozicijama ili kompletima, urikaza može biti pegilovana urikaza. U ovde otkrivenim postupcima ili kompozicijama ili kompletima, pegilovana urikaza može biti pegsitikaza ili peglotikaza. U ovde otkrivenim postupcima, pegilovana urikaza može biti pegsitikaza. U kompoziciji za upotrebu prema predmetnom pronalasku, pegilovana urikaza je pegsitikaza.
[0019] U ovde otkrivenim postupcima ili kompozicijama ili kompletima, imunosupresiv može biti enkapsuliran u sintetičkim nanonosačima. U ovde otkrivenim postupcima ili kompozicijama ili kompletima, imunosupresiv može biti inhibitor mTOR. U ovde otkrivenim postupcima ili kompozicijama ili kompletima, inhibitor mTOR može biti rapalog. U ovde obezbeđenim postupcima ili kompozicijama ili kompletima, rapalog može biti rapamicin. U kompoziciji za upotrebu prema predmetnom pronalasku, rapalog je rapamicin.
[0020] U ovde otkrivenim postupcima ili kompozicijama ili kompletima, sintetički nanonosači mogu biti polimerni sintetički nanonosači. Polimerni sintetički nanonosači mogu da sadrže hidrofobni poliestar. Hidrofobni poliestar može da obuhvata PLA, PLG, PLGA ili polikaprolakton. Polimerni sintetički nanonosači mogu dalje da obuhvataju PEG. PEG može biti konjugovan sa PLA, PLG, PLGA ili polikaprolaktonom. Polimerni sintetički nanonosači mogu da obuhvataju PLA, PLG, PLGA ili polikaprolakton i PEG konjugovan sa PLA, PLG, PLGA ili polikaprolaktonom. U ovde obezbeđenim postupcima ili kompozicijama ili kompletima, polimerni sintetički nanonosači mogu da obuhvataju PLA i PLA-PEG. U kompozicijama za upotrebu prema predmetnom pronalasku, polimerni sintetički nanonosači obuhvataju PLA i PLA-PEG. Sintetički nanonosači mogu biti oni koji su opisani putem bilo kog od ovde otkrivenih reprezentativnih postupaka ili se mogu dobiti putem njih. U ovde otkrivenim postupcima ili kompozicijama ili kompletima, sintetički nanonosači mogu biti oni koji su opisani putem bilo kog od ovde otkrivenih reprezentativnih postupaka ili se mogu dobiti putem njih.
[0021] U ovde otkrivenim postupcima ili kompozicijama ili kompletima, prosek raspodele veličine čestica dobijen koristeći dinamičko rasipanje svetlosti za sintetičke nanonosače može biti prečnik veći od 120 nm. Prečnik može biti veći od 150 nm. Prečnik može biti veći od 200 nm. Prečnik može biti veći od 250 nm. Prečnik može biti manji od 300 nm. Prečnik može biti manji od 250 nm. Prečnik može biti manji od 200 nm.
[0022] U ovde obezbeđenim postupcima ili kompozicijama ili kompletima, količina imunosupresiva u sintetičkim nanonosačima može biti 7-12% ili 8-12% masenih. Količina imunosupresiva u sintetičkim nanonosačima može biti 7-10% ili 8-10% masenih. Količina imunosupresiva u sintetičkim nanonosačima može biti 9-11% masenih. Količina imunosupresiva u sintetičkim nanonosačima može biti 7%, 8%, 9%, 10%, 11% ili 12% masenih.
[0023] U postupcima koji su ovde otkriveni, svaka primena može biti intravenska primena. Intravenska primena može biti intravenska infuzija.
[0024] Ovde otkriveni postupak može dalje da obuhvata primenu dodatnog terapeutskog agensa na ispitaniku. Dodatni terapeutski agens može biti antiinflamatorni terapeutski agens, kao što je kortikosteroid. Dodatni terapeutski agens može biti terapeutski agens za giht, kao što je oralni terapeutski agens za giht. Dodatni terapeutski agens može da se primenjuje uzastopno. Dodatni terapeutski agens može da se primenjuje uzastopno nakon završetka lečenja konkomitantnom primenom kompozicije(a) urikaze i kompozicije(a) sintetičkih nanonosača, na primer, prema bilo kom od ovde otkrivenih režima.
[0025] U postupcima koji su ovde otkriveni, dodatni terapeutski agens može biti lečenje protiv razbuktavanja gihta. Lečenje protiv razbuktavanja gihta može biti profilaktičko lečenje koje se primenjuje konkomitantno ali pre primene svake kompozicije urikaze koja se primenjuje, na primer, prema bilo kom od ovde obezbeđenih režima. Lečenje protiv razbuktavanja gihta može biti kolhicin ili neki NSAIL.
[0026] U postupcima koji su ovde otkriveni, dodatni terapeutski agens može biti kortikosteroid, i taj kortikosteroid može da se primenjuje konkomitantno, na primer konkomitantno pre primene svake kompozicije urikaze koja se primenjuje, na primer, prema bilo kom od ovde otkrivenih režima.
[0027] Ovde je otkriven postupak koji obuhvata primenu na bilo kom od ovde opisanih ispitanika kompozicije koja obuhvata urikazu u bilo kojoj dozi, uključujući naznačene doze, koja je ovde otkrivena, i farmaceutski prihvatljiv nosač, jednom ili više puta (npr.2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 ili više puta). Najmanje jedna primena ili svaka primena može biti putem neintramuskularnog režima primene. Najmanje jedna primena ili svaka primena može biti intravenska primena, kao što je intravenska infuzija. U postupcima koji su ovde otkriveni, kompozicija koja obuhvata urikazu i farmaceutski prihvatljiv nosač može da se primenjuje na svake dve ili četiri nedelje. U postupcima koji su ovde otkriveni, kompozicija koja obuhvata urikazu i farmaceutski prihvatljiv nosač može da se primenjuje jednom mesečno.
Kompozicija za upotrebu prema predmetnom pronalasku primenjuje se jednom mesečno. U postupcima koji su ovde otkriveni, kompozicija koja sadrži urikazu i farmaceutski prihvatljiv nosač može da se primenjuje konkomitantno sa bilo kojom od kompozicija koje sadrže ovde opisani imunosupresiv.
[0028] Ovde su otkriveni kompozicija ili komplet koji obuhvataju jednu ili više kompozicija koje sadrže urikazu, samostalno ili u kombinaciji sa jednom ili više kompozicija koje sadrže sintetičke nanonosače koji obuhvataju imunosupresiv. Svaka kompozicija koja sadrži urikazu može biti bilo koja od ovde obezbeđenih kompozicija koje sadrže urikazu u bilo kojoj od kompozicija ili kompleta. Svaka kompozicija koja sadrži urikazu može biti u količini koja obezbeđuje jednu ili više doza, uključujući naznačene doze, urikaze kao što je ovde obezbeđeno u bilo kojoj od kompozicija ili kompleta. Svaka kompozicija koja sadrži urikazu može biti u liofilizovanom obliku u bilo kojoj od kompozicija ili kompleta. Svaka kompozicija koja sadrži sintetičke nanonosače koji sadrže imunosupresiv može biti bilo koja od kompozicija koje sadrže sintetičke nanonosače koji obuhvataju imunosupresiv kao što je ovde obezbeđeno u bilo kojoj od kompozicija ili kompleta. Svaka kompozicija koja sadrži sintetičke nanonosače koji sadrže imunosupresiv može biti u količini koja obezbeđuje jednu ili više doza, uključujući naznačene doze, sintetičkih nanonosača koji sadrže imunosupresiv ili ovde obezbeđeni imunosupresiv u bilo kojoj od kompozicija ili kompleta. Svaka kompozicija koja sadrži sintetičke nanonosače koji sadrže imunosupresiv može biti u liofilizovanom obliku u bilo kojoj od kompozicija ili kompleta. Svaka kompozicija koja sadrži sintetičke nanonosače koji sadrže imunosupresiv može biti u zamrznutoj suspenziji u bilo kojoj od kompozicija ili kompleta. Zamrznuta suspenzija može dalje da sadrži fiziološki rastvor puferovan fosfatom (PBS). Liofilizovani oblik može dalje da sadrži PBS i/ili manitol. Kompozicija ili komplet mogu dalje da sadrže 0,9% natrijum hlorid, USP.
KRATAK OPIS SLIKA
[0029]
Sl. 1 je slika koja prikazuje tofuse/naslage urinske kiseline vizuelizovane koristeći DECT. Sl. 2 je crtani prikaz komponenata SEL-212.
Sl. 3 je grafikon nivoa ADA kod nehumanih primata nakon lečenja sa praznim nanonosačima pegsitikaza ili pegsitikaza 0,1 X ili 1 X sintetički nanonosači koji sadrže rapamicin (SVP-rapamicin).
Sl. 4 je grafikon srednjih nivoa urinske kiseline u serumu (sUA) u 5 kohorti kliničkog ispitivanja faze 1a nakon jedne intravenske infuzije pegsitikaze.
Sl. 5 je grafička ilustracija koja prikazuje nivoe urinske kiseline u serumu i nivoe ADA specifičnih za urikazu za svakog ispitanika u kohorti br.3 kliničkog ispitivanja faze 1a i kohorti br.9, kohorti br.4 i kohorti br.6 kliničkog ispitivanja faze 1b.
Sl. 6 je grafikon koji prikazuje nivoe urinske kiseline u serumu za kohortu br.3 kliničkog ispitivanja faze 1a i kohortu br.9, kohortu br.1, kohortu br.2, kohortu br.3, kohortu br.4, kohortu br.5 i kohortu br.6 kliničkog ispitivanja faze 1b.
Sl. 7 sleva nadesno prikazuje podatke iz dva ponovljena ispitivanja Kystexxa<®>, u sredini su podaci za SVP-rapamicin samostalno u odnosu na pegsitikazu samostalno (kohorta br.9), a zatim rapamicin samostalno u odnosu na kohortu br.6 (SEL-212 kohorta).
Sl. 8 je grafička ilustracija koja prikazuje nivoe urinske kiseline u serumu ispitanika koji su lečeni pegstitikazom samostalno ili u kombinaciji sa sintetičkim nanonosačima koji obuhvataju rapamicin (SVP-rapamicin) (0,1 ili 0,3 mg/kg).
Sl. 9 prikazuje doze za kliničko ispitivanje faze 2.
1
DETALJAN OPIS PRONALASKA
A. PREGLED
[0030] Giht može biti bolan i dovesti do invaliditeta i smatra se da je posledica viška urinske kiseline. Pored toga, visoke koncentracije urinske kiseline, kao što je urinska kiselina u serumu, mogu povećati rizik od komorbiditeta, uključujući kardiovaskularne bolesti, kardiometaboličke bolesti, bolesti zglobova i bubrega. U Sjedinjenim Američkim Državama i Evropi ima približno 8,3 miliona, odnosno 10 miliona osoba koje boluju od gihta.
[0031] Kao što je ovde obezbeđeno, otkriveno je da pegsitikaza na bezbedan način snižava koncentraciju urinske kiseline u serumu ispitanika sa povišenim nivoom urinske kiseline. Kao što je ovde prikazano, dejstvo jedne intravenske infuzije pegsitikaze dovelo je do značajnog smanjenja nivoa urinske kiseline u serumu kod svih 22 ispitanika u roku od približno 10 sati. Međutim, nivoi urinske kiseline u serumu su ponovo porasli 14 dana do 21 dan nakon doziranja kod većine ispitanika. Bez ograničavanja na bilo koju konkretnu teoriju, veruje se da je ovo posledica nastanka ADA.
[0032] Otkriveno je da PLA-PEG nanočestica koja obuhvata rapamicin indukuje imunsku toleranciju specifičnu za pegsitikazu kada se primenjuje konkomitantno sa pegilovanom urikazom pegsitikazom kod brojnih vrsta, uključujući miševe divljeg tipa, miševe sa nedostatkom urikaze (nokaut), pacove i majmune cinomolgus, i dovodi do efikasnog i dugotrajnog snižavanja nivoa urinske kiseline u serumu.
[0033] Pored ove neočekivane dugoročne efikasnosti, uočen je još jedan neočekivani rezultat. Komplikacije u vidu razbuktavanja gihta, koje se mogu javiti nakon započinjanja terapije za smanjenje urinske kiseline (Mikuls T.R.: Urate-Lowering Therapy. U Firestein G.S., Budd R.C., Harris E.D., McInnes I.B., Ruddy S., i Sergent J.S. (izd): Kelley's Textbook of Rheumatology, 8. izd. Philadelphia, PA: Elsevier Saunders, 2009), značajno su smanjene kod ispitanika koji su proučavani kao što je opisano u primerima 2 i 3.
[0034] S druge strane, ispitivanja peglotikaze (faze 1, 2 i 3) dovele su do porasta razbuktavanja gihta u prvih nekoliko meseci terapije. Akutna razbuktavanja gihta su bila izuzetno česta sa peglotikazom. U ispitivanju peglotikaze faze 2, 88% studijskih ispitanika je prijavilo jedno ili više razbuktavanja tokom tromesečne studije (Sundy JS, Becker MA, Baraf HS, et al. Reduction of plasma urate levels following treatment with multiple doses of pegloticase (polyethylene glycol-conjugated uricase) in patients with treatment-failure gout: results of a phase II randomized study. Arthritis Rheum. 2008;58:2882-2891). U dva ispitivanja faze 3 obavljena u 6-mesečnom periodu, razbuktavanja gihta tokom prva 3 meseca su prijavljena kod oko 80% pacijenata, uprkos primene profilakse za razbuktavanje gihta (kolhicin ili NSAIL) (John S. Sundy, MD, PhD; Herbert S. B. Baraf, MD; Robert A. Yood, MD; et al. Efficacy and Tolerability of Pegloticase for the Treatment of Chronic Gout in Patients Refractory to Conventional Treatment Two Randomized Controlled Trials. JAMA.
2011;306(7):711-720).
[0035] Slično tome, kada se pegsitikaza primenjuje samostalno u fazi 1 koja je opisana u primeru 2, 57% (4 od 7 pacijenata) osoba sa istorijom gihta imalo je znakove razbuktavanja gihta tokom prvog meseca nakon dobijanja studijskog leka (Tabela 1, primer 3). Međutim, nasuprot tome, kada su PLA/PLA-PEG sintetički nanonosači koji obuhvataju rapamicin konkomitantno primenjivani sa pegsitikazom u ispitivanju faze 2 koje je opisano u primeru 3, prijavljeno je samo jedno razbuktavanje gihta kod ispitanika koji su imali istoriju gihta (16 od 63 uključenih pacijenata) (Tabela 2, primer 3). Taj ispitanik je bio u kohorti koja je primala samo nanonosač koji sadrži rapamicin (bez urikaze). Jedan dodatni ispitanik kome nije prethodno dijagnostikovan giht prijavio je razbuktavanje nakon lečenja. Nivo urinske kiseline u serumu ovog pacijenta je pao sa 8,8 mg/dl na 0,1 mg/dl u roku od 90 minuta nakon primene leka. Tako, iako je ovom ispitaniku pre studije dijagnostikovana samo asimptomatična hiperurikemija, utisak je da se razbuktavanje poklapa sa padom nivoa urinske kiseline u serumu.
[0036] Takođe je obavljena studija faze 2 (primer 3). Ova studija je obuhvatala primenu više i.v. infuzija PLA/PLA-PEG sintetičkih nanonosača koji sadrže rapamicin zajedno sa pegsitikazom kako bi se procenila njihova bezbednost i podnošljivost. Trideset osam ispitanika je randomizovano i dozirano, pri čemu je za 8 ispitanika prijavljeno da pate od razbuktavanja gihta (Tabela 3, primer 3).
[0037] Stope razbuktavanja kod ispitanika upoređene su sa stopama razbuktavanja u ispitivanjima peglotikaze. Kod ispitanika koji su primali profilaksu protiv razbuktavanja gihta, ukupno 2 razbuktavanja su se javila tokom 48 ciklusa lečenja. Ovo se može izraziti kao 0,04 razbuktavanja po ciklusu lečenja; drugim rečima, kao učestalost razbuktavanja od 0,04 razbuktavanja po pacijentu mesečno. Nasuprot tome, ispitivanja peglotikaze faze 3 (John S.
Sundy, MD, PhD; Herbert S. B. Baraf, MD; Robert A. Yood, MD; et al. Efficacy and Tolerability of Pegloticase for the Treatment of Chronic Gout in Patients Refractory to Conventional Treatment Two Randomized Controlled Trials. JAMA.2011;306(7):711-720) prijavljuju sledeće: 2,3 razbuktavanja po pacijentu tokom prva 3 meseca za 85 pacijenata koji su primali peglotikazu na dve nedelje i 2,7 razbuktavanja po pacijentu tokom prva 3 meseca za 84 pacijenta koji su primali peglotikazu na mesec dana. Ovi brojevi se mogu izraziti kao učestalost razbuktavanja od 0,77, odnosno 0,9 razbuktavanja po pacijentu mesečno.
[0038] Obavljeno je dalje poređenje sa dva primarna brendirana oralna leka za snižavanje urinske kiseline, febuksostatom i lesinuradom. Na osnovu podataka iz randomizovanog, dvostruko slepog, multicentričnog ispitivanja faze 3 (Michael A. Becker, M.D., H. Ralph Schumacher, Jr., M.D., Robert L. Wortmann, M.D., Patricia A. MacDonald, B.S.N., N.P., Denise Eustace, B.A., William A. Palo, M.S., Janet Streit, M.S., i Nancy Joseph-Ridge, M.D. Febuxostat Compared with Allopurinol in Patients with Hyperuricemia and Gout. N Engl J Med 2005; 353:2450-2461December 8, 2005), doza od 80 mg/dan dovela je do toga da kod 55 od 255 ispitanika bude potrebno lečenje usled najmanje jednog razbuktavanja gihta. Ovo bi bilo jednako učestalosti razbuktavanja od najmanje 0,22 razbuktavanja po pacijentu mesečno, a možda i više. Pri dozi od 120 mg/dan, kod 90 od 250 ispitanika je bilo potrebno lečenje usled najmanje jednog razbuktavanja gihta, što je jednako učestalosti razbuktavanja od 0,36 razbuktavanja po pacijentu mesečno, a možda i više.
[0039] Obavljena su dalja poređenja. Tokom randomizovane, dvostruko slepe studije faze 2 za procenu efikasnosti i podnošljivosti lesinurada (Perez -Ruiz F, Sundy JS, Miner JN za RDEA594-203 Study Group, et al. Lesinurad in combination with allopurinol: results of a phase 2, randomised, double-blind study in patients with gout with an inadequate response to allopurinol, Annals of the Rheumatic Diseases 2016;75:1074-1080), razbuktavanja gihta koja zahtevaju lečenje prijavljena su kod 10 od 46 pacijenata za mesec dana kod pacijenata sa dozom od 200 mg dnevno, 13 od 42 pacijenta za mesec dana kod pacijenata sa dozom od 400 mg dnevno, i 15 od 48 pacijenata za mesec dana kod pacijenata sa dozom od 600 mg dnevno. Ovo se može izraziti kao učestalost razbuktavanja od 0,22, 0,31 odnosno 0,31 razbuktavanja po pacijentu mesečno. Prethodno pomenuta poređenja su opisana u Tabeli 4, primer 3.
[0040] Učestalost razbuktavanja je očito smanjena kod ispitanika koji su primali nanonosač koji sadrži rapamicin konkomitantno primenjen sa pegsitikazom u poređenju sa svim drugim
1
lekovima. Ovaj neočekivani ishod je značajno bolji nego kod drugih terapija. Ovo je takođe pogodno za pridržavanje pacijenata terapija za snižavanje urinske kiseline, kao što je urikaza, jer je pridržavanje značajno smanjeno kada nakon započinjanja terapije dođe do razbuktavanja (Treatment of chronic gouty arthritis: it is not just about urate-lowering therapy. Schlesinger N - Semin. Arthritis Rheum. - October 1, 2012; 42 (2); 155-65).
[0041] Na osnovu studija i podataka, čiji primeri su dati iznad i na drugim mestima u ovom tekstu, pokazano je da su obezbeđene kompozicije i postupci značajno delotvorniji od trenutno dostupnog lečenja, mogu da smanje neželjene imunske odgovore povezane sa isporučivanjem urikaze, kao što je pegilovana urikaza, mogu da obezbede snažnu i dugotrajnu kontrolu nivoa urinske kiseline u serumu pacijenata, mogu da obezbede uklanjanje bolnih i štetnih naslaga urinske kiseline kod pacijenata, kao što je slučaj kod tofusnog gihta, i/ili mogu značajno da smanje ili otklone rizik od razbuktavanja gihta koje se može javiti kod terapija snižavanja urinske kiseline, kao što je urikaza.
B. DEFINICIJE
[0042] „Dodatni terapeutski agens“, kao što se ovde koristi, odnosi se na bilo koji terapeutski agens koji se koristi pored drugog lečenja. Na primer, kada je postupak usmeren na lečenje sintetičkim nanonosačima koji sadrže imunosupresiv, i postupak obuhvata upotrebu dodatnog terapeutskog agensa, dodatni terapeutski agens se koristi uz nanonosače koji sadrže imunosupresiv. Kao još jedan primer, kada je postupak usmeren na lečenje kombinacijom kompozicije koja sadrži urikazu i kompozicije koja sadrži sintetičke nanonosače koji sadrže imunosupresiv, i postupak obuhvata upotrebu dodatnog terapeutskog agensa, taj dodatni terapeutski agens se koristi uz kombinaciju kompozicije urikaze i sintetičkih nanonosača. Uopšteno, dodatni terapeutski agens će biti različit terapeutski agens. Dodatni terapeutski agens može da se primenjuje istovremeno ili u različito vreme i/ili istim načinom primene ili različitim načinom primene u odnosu na drugi terapeutski agens. U poželjnim otelotvorenjima, dodatni terapeutski agens će se davati u vreme i na način tako da se obezbedi korist po ispitanika tokom okvira delotvornog lečenja drugog terapeutskog agensa. Kada se dve kompozicije primenjuju u određenom vremenskom periodu, vremenski period se obično meri od započinjanja prve kompozicije do započinjanja druge kompozicije. Kao što se ovde koristi, kada se dve kompozicije daju, na primer, u roku od jednog sata, vreme pre primene prve kompozicije je oko sat vremena pre početka primene druge kompozicije.
[0043] U nekim otelotvorenjima, dodatni terapeutski agens je drugi terapeutski agens za lečenje gihta ili stanja povezanog sa gihtom. Kao što se ovde koristi, „terapeutski agens za giht“ je bilo koji terapeutski agens koji može da se primenjuje i od koga će ispitanik sa gihtom imati koristi usled njegove primene. U nekim otelotvorenjima, terapeutski agens za giht je oralni terapeutski agens za giht (tj. terapeutski agens za giht koji može da se uzima ili daje oralnim putem).
[0044] Dodatni terapeutski agens može biti bilo koji od prethodno odobrenih terapeutskih agensa koji su ovde opisani ili inače poznati u struci. U nekim otelotvorenjima, dodatni terapeutski agens je terapeutski agens za snižavanje urinske kiseline. Takav terapeutski agens je bilo koji agens koji dovodi do nižeg nivoa urinske kiseline u serumu kod ispitanika u poređenju sa nivoom urinske kiseline u serumu kod ispitanika bez primene terapeutskog agensa. Takvi terapeutski agensi za snižavanje urinske kiseline uključuju urikaze.
[0045] U nekim otelotvorenjima, dodatni terapeutski agens je terapeutski agens za prevenciju razbuktavanja gihta i ovde se takođe naziva terapeutski agens protiv razbuktavanja gihta. Bilo koji terapeutski agens koji može da se koristi za prevenciju razbuktavanja gihta je uključen u ovu klasu terapeutskih agensa. U nekim od ovih otelotvorenja, terapeutski agens za prevenciju razbuktavanja gihta se daje pre primene drugog terapeutskog agensa. U nekim otelotvorenjima, terapeutski agens za prevenciju razbuktavanja gihta je kolhicin. U drugim otelotvorenjima, terapeutski agens za prevenciju razbuktavanja gihta je neki NSAIL.
[0046] Bilo koji od postupaka za lečenje bilo kog ispitanika ili bilo koja od ovde obezbeđenih kompozicija ili kompleta može da uključuje primenu dodatnog terapeutskog agensa, odnosno dodatni terapeutski agens. Bilo koji od postupaka za lečenje bilo kog ispitanika ili bilo koja od ovde obezbeđenih kompozicija ili kompleta ne uključuje primenu dodatnog terapeutskog agensa, na primer unutar delotvornog okvira lečenja drugog terapeutskog agensa, odnosno dodatni terapeutski agens.
[0047] „Primenjivanje“ ili „primena“ ili „primeniti“ znači davati ispitaniku neku supstancu na takav način da kod ispitanika dođe do farmakološkog rezultata. To može biti neposredna ili posredna primena, na primer putem indukcije ili upućivanja drugog ispitanika, uključujući drugog kliničkog lekara ili samog ispitanika, da obavi primenu.
1
[0048] „Količina koja je delotvorna“ u kontekstu kompozicije ili doze za primenu na ispitaniku odnosi se na količinu kompozicije ili dozu koja kod ispitanika proizvodi jedan ili više željenih odgovora. U nekim otelotvorenjima, količina koja je delotvorna je farmakodinamički delotvorna količina. Stoga, u nekim otelotvorenjima, količina koja je delotvorna je bilo koja količina ovde obezbeđene kompozicije ili doza koja proizvodi jedno ili više poželjnih terapeutskih dejstava i/ili imunskih odgovora kao što je ovde dato. Ova količina može biti za in vitro ili in vivo svrhe. Za in vivo svrhe, količina može biti količina za koju klinički lekar veruje da može imati kliničke koristi za ispitanika kome je to potrebno. Bilo koja od ovde obezbeđenih kompozicija ili doza, uključujući naznačene doze, može biti u delotvornoj količini.
[0049] Količina koja je delotvorna može da uključuje snižavanje nivoa neželjenog odgovora, mada u nekim otelotvorenjima obuhvata potpunu prevenciju neželjenog odgovora. Količine koje su delotvorne takođe uključuju odlaganje pojave neželjenog odgovora. Količina koja je delotvorna takođe može biti količina koja dovodi do željene terapeutske krajnje tačke ili željenog terapeutskog rezultata. U drugim otelotvorenjima, količine koje su delotvorne mogu da uključuju povećanje nivoa željenog odgovora, kao što je terapeutska krajnja tačka ili rezultat. Poželjno, količine koje su delotvorne dovode do terapeutskog rezultata ili krajnje tačke i/ili smanjuju ili eliminišu ADA na lečenje i/ili dovode do prevencije razbuktavanja gihta kod bilo kog od ovde datih ispitanika. Ostvarenje bilo čega od prethodno navedenog može da se prati rutinskim postupcima.
[0050] Količine koje su delotvorne će naravno zavisiti od konkretnog ispitanika koji se leči; ozbiljnosti stanja, bolesti ili poremećaja; karakteristika pojedinačnog pacijenta, uključujući starost, fizičko stanje, visinu i težinu; trajanja lečenja; prirode konkurentne terapije (ako postoji); specifičnog načina primene i sličnih faktora koji su obuhvaćeni znanjem i stručnošću zdravstvenih radnika. Ovi faktori su dobro poznati osobama sa uobičajenim znanjem u oblasti i mogu da se razreše putem rutinskih eksperimenata. Generalno je poželjno da se koristi maksimalna doza, to jest, najveća bezbedna doza prema zdravom medicinskom rasuđivanju. Međutim, osobama sa uobičajenim znanjem u oblasti će biti jasno da pacijent može insistirati na nižoj dozi ili podnošljivoj dozi iz medicinskih razloga, psiholoških razloga ili iz suštinski bilo kog drugog razloga.
1
[0051] Doze komponenata u bilo kojoj od kompozicija iz pronalaska ili koje se koriste u bilo kom od postupaka iz pronalaska mogu da se odnose na količinu komponenata u kompoziciji, na stvarne količine odgovarajućih komponenata koje prima ispitanik na kome se vrši primena, ili količinu koja je prikazana na etiketi (ovde se takođe naziva naznačena doza). Doza može da se primenjuje na osnovu broja sintetičkih nanonosača koji obezbeđuju željenu količinu komponenata.
[0052] „Vezati“ ili „vezan“ ili „spojiti“ ili „spojen“ (i slično) odnosi se na hemijsko povezivanje jednog entiteta (na primer ostatka) sa drugim. U nekim otelotvorenjima, vezivanje je kovalentno, što znači da se vezivanje odvija u kontekstu prisustva kovalentne veze između dva entiteta. U nekovalentnim otelotvorenjima, nekovalentno vezivanje je posredovano nekovalentnim interakcijama, uključujući, bez ograničenja, interakcije naelektrisanja, afinitetne interakcije, koordinaciju metala, fizičku adsorpciju, interakcije između domaćina i gosta, hidrofobne interakcije, interakcije slaganja TT, interakcije vodonične veze, Van der Valsove interakcije, magnetne interakcije, elektrostatičke interakcije, interakcije dipol-dipol i/ili kombinacije prethodnog. U otelotvorenjima, enkapsulacija je oblik vezivanja.
[0053] „Prosek“, kao što se ovde koristi, odnosi se na aritmetičku sredinu osim ako nije drugačije napomenuto.
[0054] „Konkomitantno“ označava primenu dve ili više supstanci/agensa na ispitaniku na način koji je vremenski povezan, poželjno u dovoljnoj meri vremenski povezan da se postigne modulacija fiziološkog ili imunskog odgovora, a još poželjnije, dve ili više supstanci/agensa se primenjuju u kombinaciji. U otelotvorenjima, konkomitantna primena može da obuhvata primenu dve ili više supstanci/agensa u naznačenom vremenskom periodu, poželjno u okviru 1 meseca, poželjnije u okviru 1 nedelje, još poželjnije u okviru 1 dana, a čak i još poželjnije u okviru 1 sata. U otelotvorenjima, dve ili više supstanci/agensa se primenjuju uzastopno. U otelotvorenjima, supstance/agensi mogu više puta da se primene konkomitantno; to je konkomitantna primena u više od jednog navrata.
[0055] „Doza“ se odnosi na određenu količinu farmakološki aktivne supstance za primenu na ispitaniku u određenom vremenskom periodu. Osim ako nije drugačije naznačeno, doze koje su navedene za kompozicije koje sadrže pegilovanu urikazu odnose se na masu urikaze (tj.
1
protein bez mase PEG ili bilo koje druge komponente kompozicije koja sadrži pegilovanu urikazu). Takođe, ako nije drugačije naznačeno, doze koje su navedene za kompozicije koje sadrže sintetičke nanonosače koji sadrže imunosupresiv odnose se na masu imunosupresiva (tj. bez mase supstance sintetičkog nanonosača ili bilo koje druge komponente kompozicije sintetičkih nanonosača). Kada se pominje doza za primenu, u jednom otelotvorenju bilo kog od ovde otkrivenih postupaka, kompozicija ili kompleta, bilo koja doza data ovde je doza koja je prikazana na etiketi/naznačena doza.
[0056] „Enkapsulirati“ znači obuhvatiti barem deo supstance u okviru sintetičkog nanonosača. U nekim otelotvorenjima, supstanca je u potpunosti obuhvaćena unutar sintetičkog nanonosača. U drugim otelotvorenjima, veći deo ili celina supstance koja je enkapsulirana nije izložena lokalnom okruženju koje se nalazi van sintetičkog nanonosača. U drugim otelotvorenjima, najviše 50%, 40%, 30%, 20%, 10% ili 5% (masa/masa) izloženo je lokalnom okruženju. Enkapsulacija se razlikuje od apsorpcije, koja supstancu većinski ili u celosti postavlja na površinu sintetičkog nanonosača, i ostavlja supstancu izloženu lokalnom okruženju koje se nalazi van sintetičkog nanonosača. U otelotvorenjima bilo kog od ovde otkrivenih postupaka ili kompozicija, imunosupresivi su enkapsulirani u sintetičkim nanonosačima.
[0057] „Povišen nivo urinske kiseline u serumu“ odnosi se na bilo koji nivo urinske kiseline u serumu ispitanika koji može dovesti do neželjenog rezultata ili za koji bi klinički lekar smatrao da je povišen. U jednom otelotvorenju, ispitanik iz bilo kog od ovde obezbeđenih postupaka može imati nivo urinske kiseline u serumu ≥ 5 mg/dl, ≥ 6 mg/dl ili ≥ 7 mg/dl. Takav ispitanik može biti hiperuremijski ispitanik. Klinički lekar može da utvrdi da li ispitanik ima povišen nivo urinske kiseline u krvi, a u nekim otelotvorenjima, ispitanik je onaj kod koga je klinički lekar identifikovao ili bi identifikovao povišen nivo urinske kiseline u serumu.
[0058] „Giht“ se generalno odnosi na poremećaj ili stanje povezano sa nagomilavanjem urinske kiseline, kao što je taloženje urinskih kristala u tkivima i zglobovima, i/ili klinički značajnim povišenim nivoom urinske kiseline u serumu. Akumulacija urinske kiseline može biti posledica prekomerne proizvodnje urinske kiseline ili smanjenog izlučivanja urinske kiseline. Giht može obuhvatati raspon stanja od asimptomatskih do ozbiljnih i bolnih inflamatornih stanja. „Stanje povezano sa gihtom“ odnosi se na bilo koje stanje kod ispitanika
1
kod kog ispitanik doživljava lokalna i/ili sistemska dejstva gihta, uključujući inflamaciju i imunske odgovore, i gde je to stanje uzrokovano ili pogoršano gihtom, ili stanje može dovesti do gihta ili ga pogoršati. Razbuktavanje gihta je „napad“ ili pogoršanje simptoma gihta, koje se može desiti u bilo kom trenutku. Razbuktavanja gihta mogu da uključuju razbuktavanja gihta koja se javljaju nakon primene terapije za snižavanje urinske kiseline.
[0059] „Hidrofobni poliestar“ se odnosi na bilo koji polimer koji obuhvata jedan ili više poliestarskih polimera ili njihovih jedinica i koji ima hidrofobne karakteristike. Poliestarski polimeri uključuju, bez ograničenja, PLA, PLGA, PLG i polikaprolakton. „Hidrofobni“ se odnosi na supstancu koja ne učestvuje značajno u vodoničnom vezivanju za vodu. Takve supstance su obično nepolarne, primarno nepolarne ili neutralne po naelektrisanju. Sintetički nanonosači mogu biti u potpunosti sačinjeni od hidrofobnih poliestara ili njihovih jedinica. Međutim, u nekim otelotvorenjima, sintetički nanonosači obuhvataju hidrofobne poliestre ili njihove jedinice u kombinaciji sa drugim polimerima ili njihovim jedinicama. Ti drugi polimeri ili njihove jedinice mogu biti hidrofobni, ali to nije nužno slučaj. U nekim poželjnim otelotvorenjima, kada sintetički nanonosači uključuju jedan ili više drugih polimera ili njihovih jedinica pored hidrofobnog poliestra, matrica drugih polimera ili njihovih jedinica sa hidrofobnim poliestrom je sveukupno hidrofobna. Primeri za sintetičke nanonosače koji mogu da se koriste u pronalasku i koji obuhvataju hidrofobne poliestre mogu se naći u U.S. publikacijama br. US 2016/0128986 i US 2016/0128987.
[0060] „Imunosupresiv“, kao što se ovde koristi, označava jedinjenje koje može izazvati tolerogeni imunski odgovor specifičan za antigen, koji se ovde takođe naziva „imunosupresivno dejstvo“. Imunosupresivno dejstvo se generalno odnosi na proizvodnju ili ekspresiju citokina ili drugih faktora od strane antigen prezentujuće ćelije (APC) koja redukuje, inhibira ili sprečava neželjeni imunski odgovor ili koja promoviše željeni imunski odgovor, kao što je regulatorni imunski odgovor, na specifični antigen. Kada APC poprimi imunosupresivnu funkciju (pod imunosupresivnim dejstvom) na imunskim ćelijama koje prepoznaju antigen koji ova APC prezentuje, kaže se da je imunosupresivno dejstvo specifično za prezentovani antigen. Primeri za imunosupresive uključuju „inhibitore mTOR“, klasu lekova koji inhibiraju mTOR, serin/treonin specifičnu proteinsku kinazu koja pripada porodici kinaza povezanih sa fosfatidilinozitol-3 kinazom (PI3K) (PIKK). Inhibitori mTOR uključuju, bez ograničenja, rapaloge, kao što je rapamicin, kao i ATP-konkurentne inhibitore mTOR kinaze, kao što su dvojni inhibitori mTORC1/mTORC2.
1
[0061] U otelotvorenjima kompozicija koje su ovde otkrivene, imunosupresivi koji su ovde obezbeđeni vezani su za sintetičke nanonosače. U poželjnim otelotvorenjima, imunosupresiv je element koji je dodat supstanci koja čini strukturu sintetičkog nanonosača. Na primer, u jednom otelotvorenju, kada je sintetički nanonosač sačinjen od jednog ili više polimera, imunosupresiv je jedinjenje koje je dodato i vezano za jedan ili više polimera. U otelotvorenjima, kao što su ona u kojima supstanca sintetičkog nanonosača takođe dovodi do imunosupresivnog dejstva, imunosupresiv je element koji je prisutan pored supstance sintetičkog nosača koja dovodi do imunosupresivnog dejstva.
[0062] „Punjenje“, kada se nalazi u kompoziciji koja obuhvata sintetički nanonosač, na primer spojena je s njim, predstavlja količinu imunosupresiva u kompoziciji na bazi mase ukupnog suvog recepta supstanci u celom sintetičkom nanonosaču (masa/masa). Takvo punjenje se obično izračunava kao prosek za populaciju sintetičkih nanonosača. U jednom otelotvorenju, prosečno punjenje za sintetičke nanonosače je od 0,1% do 15%. U drugom otelotvorenju, punjenje je od 0,1% do 10%. U daljem otelotvorenju, punjenje je od 1% do 15%. U još daljem otelotvorenju, punjenje je od 5% do15%. U još daljem otelotvorenju, punjenje je od 7% do 12%. U još daljem otelotvorenju, punjenje je od 8% do 12%. U još jednom otelotvorenju, punjenje je od 7% do 10%. U još jednom otelotvorenju, punjenje je od 8% do 10%. U još daljem otelotvorenju, punjenje je u proseku 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, ili 15% za populaciju sintetičkih nanonosača. U bilo kom od ovde obezbeđenih postupaka, kompozicija ili kompleta, punjenje imunosupresiva, kao što je rapamicin, može biti bilo koje od ovde obezbeđenih punjenja.
[0063] Punjenje rapamicina na nanonosaču u suspenziji izračunava se deljenjem sadržaja rapamicina na nanonosaču utvrđenog HPLC analizom ispitivanog proizvoda masom nanonosača. Ukupan sadržaj polimera se meri putem gravimetrijskog prinosa suve mase nanonosača ili određivanja ukupnog organskog sadržaja rastvora nanonosača pomoću postupaka iz farmakopeje i njegovom korekcijom za sadržaj PVA.
[0064] „Najveća dimenzija sintetičkog nanonosača“ odnosi se na najveću dimenziju nanonosača izmerenu duž bilo koje ose sintetičkog nanonosača. „Najmanja dimenzija sintetičkog nanonosača“ odnosi se na najmanju dimenziju sintetičkog nanonosača izmerenu duž bilo koje ose sintetičkog nanonosača. Na primer, za loptasti sintetički nanonosač, najveća
2
i najmanja dimenzija sintetičkog nanonosača bi bile suštinski identične, i bile bi jednake njegovom prečniku. Slično tome, za kockasti sintetički nanonosač, najmanja dimenzija sintetičkog nanonosača bi bila najmanja dimenzija izabrana od njegove visine, širine ili dužine, dok bi najveća dimenzija sintetičkog nanonosača bila najveća dimenzija izabrana od njegove visine, širine ili dužine. U jednom otelotvorenju, najmanja dimenzija najmanje 75%, poželjno najmanje 80%, poželjnije najmanje 90% sintetičkih nanonosača u uzorku, na osnovu ukupnog broja sintetičkih nanonosača u uzorku je 100 nm ili veća. U jednom otelotvorenju, najveća dimenzija najmanje 75%, poželjno najmanje 80%, poželjnije najmanje 90% sintetičkih nanonosača u uzorku, na osnovu ukupnog broja sintetičkih nanonosača u uzorku je 5 µm ili manja. Poželjno, najmanja dimenzija najmanje 75%, poželjno najmanje 80%, poželjnije najmanje 90% sintetičkih nanonosača u uzorku, na osnovu ukupnog broja sintetičkih nanonosača u uzorku je veća od 110 nm, poželjnije veća od 120 nm, poželjnije veća od 130 nm, a poželjnije veća od 150 nm. Odnosi aspekata najveće i najmanje dimenzije sintetičkih nanonosača mogu da variraju u zavisnosti od otelotvorenja. Na primer, odnosi aspekata najveće prema najmanjoj dimenziji sintetičkih nanonosača mogu varirati od 1:1 do 1.000.000:1, poželjno od 1:1 do 100.000:1, poželjnije od 1:1 do 10.000:1, poželjnije od 1:1 do 1000:1, još poželjnije od 1:1 do 100:1, a čak poželjnije od 1:1 do 10:1.
[0065] Poželjno, najveća dimenzija najmanje 75%, poželjno najmanje 80%, poželjnije najmanje 90% sintetičkih nanonosača u uzorku, na osnovu ukupnog broja sintetičkih nanonosača u uzorku je 3 µm ili manja, poželjnije 2 µm ili manja, poželjnije 1 µm ili manja, poželjnije 800 nm ili manja, poželjnije 600 nm ili manja, a još poželjnije 500 nm ili manja. U poželjnim otelotvorenjima, najmanja dimenzija najmanje 75%, poželjno najmanje 80%, poželjnije najmanje 90% sintetičkih nanonosača u uzorku, na osnovu ukupnog broja sintetičkih nanonosača u uzorku je 100 nm ili veća, poželjnije 120 nm ili veća, poželjnije 130 nm ili veća, poželjnije 140 nm ili veća, a još poželjnije 150 nm ili veća. U nekim otelotvorenjima, merenje dimenzija sintetičkih nanonosača (npr. efektivnog prečnika) može da se obavi suspendovanjem sintetičkih nanonosača u tečnom (obično vodenom) medijumu i korišćenjem dinamičkog rasipanja svetlosti (DNL) (npr. koristeći instrument Brookhaven ZetaPALS). Na primer, suspenzija sintetičkih nanonosača može da se razblaži iz vodenog pufera u prečišćenu vodu kako bi se postigla finalna koncentracija suspenzije sintetičkog nanonosača od približno 0,01 do 0,5 mg/ml. Razblažena suspenzija može da se pripremi neposredno u odgovarajućoj kiveti za DLS analizu ili da se prenese u nju. Kiveta zatim može da se ubaci u DLS, ostavi da se uravnoteži na kontrolisanu temperaturu, a zatim se skenira dovoljno dugo da se dobije stabilna raspodela koja može da se reprodukuje i koja se zasniva na odgovarajućim ulazima za viskoznost medijuma i indeks prelamanja uzorka. Nakon toga se prijavljuje efektivni prečnik ili prosek raspodele. Za određivanje efektivnih veličina za sintetičke nanonosače sa velikim odnosom aspekata, ili sintetičke nanonosače koji nisu sferni, mogu biti neophodne tehnike za uvećanje, kao što je elektronska mikroskopija, kako bi se dobila preciznija merenja. „Dimenzija“ ili „veličina“ ili „prečnik“ sintetičkih nanonosača odnosi se na prosek raspodele veličine čestica, na primer, dobijen korišćenjem dinamičkog rasipanja svetlosti.
[0066] „Pegilovana urikaza“ se odnosi na bilo koju urikazu koja je vezana za jedan ili više molekula PEG (poli(etilen glikol), poli (etilen oksid) ili poli (oksietilen)) (tj. poli(etilen glikol), poli (etilen oksid) ili poli (oksietilen) polimer ili njihove jedinice). Poželjno, u nekim otelotvorenjima, jedan ili više molekula PEG su molekuli poli(etilen glikola). Termini „pegilovano“ ili „pegilacija“ odnose se na konjugovani oblik, odnosno na čin konjugacije sa urikazom. Tako modifikovana urikaza se naziva pegilovana urikaza. Pegilovana urikaza uključuje, bez ograničenja, pegsitikazu i peglotikazu (KRYSTEXXA<®>).
[0067] „Farmaceutski prihvatljiv ekscipijens“ ili „farmaceutski prihvatljiv nosač“ odnosi se na farmakološki neaktivnu supstancu koja se koristi za formulaciju kompozicija zajedno sa farmakološki aktivnom supstancom. Farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi obuhvataju različite supstance poznate u struci, uključujući, bez ograničenja, saharide (kao što je glukoza, laktoza, i slično), konzervanse kao što su antimikrobni agensi, pomoćne agense za rekonstituisanje, boje, fiziološki rastvor (kao što je fiziološki rastvor puferovan fosfatom) i pufere. Bilo koja od ovde obezbeđenih kompozicija može da uključuje farmaceutski prihvatljiv ekscipijens ili nosač.
[0068] „Rapalog“ se odnosi na rapamicin i molekule koji su strukturno bliski (analogu) rapamicinu (sirolimus), i poželjno su hidrofobni. Primeri za rapaloge uključuju, bez ograničenja, temsirolimus (CCI-779), deforolimus, everolimus (RAD001), ridaforolimus (AP-23573), zotarolimus (ABT-578). Dodatni primeri za rapaloge mogu se naći, na primer, u WO publikaciji WO 1998/002441 i U.S. patentu br.8,455,510. U bilo kom od ovde datih postupaka ili kompozicija ili kompleta, imunosupresiv može biti rapalog.
[0069] „Ispitanik“ označava životinju, uključujući toplokrvne sisare kao što su ljudi i primati; ptice; domaće ili poljoprivredne životinje kao što su mačke, psi, ovce, koze, stoka, konji i svinje; laboratorijske životinje kao što su miševi, pacovi i zamorci; ribe; reptile; životinje u zoološkom vrtu i divlje životinje; i slično. U bilo kom od ovde datih postupaka, kompozicija i kompleta, ispitanik je čovek. U bilo kom od ovde obezbeđenih postupaka, kompozicija i kompleta, ispitanik je bilo koji od ovde navedenih ispitanika, kao što je ispitanik koji ima bilo koje od ovde navedenih stanja, kao što je giht ili drugo stanje povezano sa gihtom.
[0070] „Sintetički nanonosač(i)“ odnosi se na odvojeni predmet koji se ne može naći u prirodi, i ima najmanje jednu dimenziju koja ima veličinu 5 mikrona ili manje. Sintetički nanonosači mogu imati brojne različite oblike, uključujući, bez ograničenja, loptasti, kockasti, piramidalni, izduženi, cilindrični, toroidalni, i slično. Sintetički nanonosači obuhvataju jednu ili više površina.
[0071] Sintetički nanonosač može biti, bez ograničenja, jedna ili više nanočestica na bazi lipida (ovde se takođe nazivaju lipidne nanočestice, tj. nanočestice u kojima lipidi predstavljaju veći deo supstance koja čini njihovu strukturu), polimernih nanočestica, metalnih nanočestica, emulzija na bazi surfaktanta, dendrimera, bukminsterfulerena, nanožica, čestica nalik virusu (tj. čestica koje su primarno sačinjene od virusnih strukturnih proteina ali nisu infektivne ili imaju malu infektivnost), čestica na bazi peptida ili proteina (ovde se takođe nazivaju proteinske čestice, tj. čestice u kojima peptidi ili proteini predstavljaju veći deo supstance koja čini njihovu strukturu) (kao što su albuminske nanočestice) i/ili nanočestica koje su razvijene koristeći kombinaciju nanomaterijala kao što su lipid-polimerne nanočestice. Sintetički nanonosači mogu imati brojne različite oblike, uključujući, bez ograničenja, loptasti, kockasti, piramidalni, izduženi, cilindrični, toroidalni, i slično. Primeri za sintetičke nanonosače uključuju (1) biorazgradive nanočestice otkrivene u US patentu 5,543,158 autora Gref et al., (2) polimerne nanočestice iz objavljene US patentne prijave 20060002852 autora Saltzman et al., (3) litografski konstruisane nanočestice iz objavljene US patentne prijave 20090028910 autora DeSimone et al., (4) otkriće iz WO 2009/051837 autora von Andrian et al., (5) nanočestice otkrivene u objavljenoj US patentnoj prijavi 2008/0145441 autora Penades et al., (6) nanonataložene nanočestice otkrivene u P. Paolicelli et al., „Surface-modified PLGA-based Nanoparticles that can Efficiently Associate and Deliver Virus-like Particles“ Nanomedicine.5(6):843-853 (2010), i (7) one iz Look et al.,
2
Nanogel-based delivery of mycophenolic acid ameliorates systemic lupus erythematosus in mice" J. Clinical Investigation 123(4): 1741-1749(2013).
[0072] Sintetički nanonosači mogu imati najmanju dimenziju koja iznosi oko 100 nm ili manje, poželjno jednaku ili manju od 100 nm, nemaju površinu sa hidroksilnim grupama koje aktiviraju komplement ili alternativno imaju površinu koja se suštinski sastoji od ostataka koji nisu hidroksilne grupe koje aktiviraju komplement. U jednom otelotvorenju, sintetički nanonosači koji imaju najmanju dimenziju koja iznosi oko 100 nm ili manje, poželjno jednaku ili manju od 100 nm, nemaju površinu koja značajno aktivira komplement ili alternativno imaju površinu koja se suštinski sastoji od ostataka koji značajno ne aktiviraju komplement. U poželjnijem otelotvorenju, sintetički nanonosači prema pronalasku koji imaju minimalnu dimenziju koja iznosi oko 100 ili manje, poželjno jednaku ili manju od 100 nm, nemaju površinu koja aktivira komplement ili alternativno imaju površinu koja se suštinski sastoji od ostataka koji ne aktiviraju komplement. U otelotvorenjima, sintetički nanonosači ne obuhvataju čestice nalik virusu. U otelotvorenjima, sintetički nanonosači mogu imati odnos aspekata veći od 1:1, 1:1,2, 1:1,5, 1:2, 1:3, 1:5, 1:7, ili veći od 1:10.
[0073] „Lečenje“ se odnosi na primenu jednog ili više terapeutskih agensa uz očekivanje da ispitanik može doživeti neku korist usled primene. Lečenje takođe može dovesti do prevencije stanja kao što je ovde obezbeđeno, te lečenje stoga uključuje profilaktičko lečenje. Kada se koristi profilaktički, ispitanik je onaj kod koga klinički lekar smatra da postoji verovatnoća za pojavu stanja ili drugog neželjenog događaja kao što je ovde obezbeđeno. U nekim otelotvorenjima, ispitanik za koga se očekuje da će imati razbuktavanje gihta je ispitanik za koga klinički lekar smatra da postoji verovatnoća da će se desiti razbuktavanja gihta. Lečenje može biti neposredno ili posredno, na primer putem indukcije ili upućivanja drugog ispitanika, uključujući drugog kliničkog lekara ili samog ispitanika, da leči ispitanika.
[0074] „Maseni %“ ili „% mase“ odnosi se na odnos jedne mase prema drugoj masi puta 100. Na primer, maseni % može biti odnos mase jedne komponente prema drugoj puta 100 ili odnos mase jedne komponente prema ukupnoj masi više od jedne komponente puta 100. Maseni % se obično meri kao prosek za populaciju sintetičkih nanonosača ili kao prosek za sintetičke nanonosače u kompoziciji ili suspenziji.
C. POSTUPCI I POVEZANE KOMPOZICIJE
[0075] Kao što je pomenuto na drugom mestu u ovom tekstu, pokazalo se da su obezbeđene kompozicije i postupci značajno delotvorniji od trenutno dostupnog lečenja, mogu da smanje neželjene imunske odgovore povezane sa isporučivanjem terapeutskog agensa, kao što je pegilovana urikaza, mogu da obezbede snažnu i dugotrajnu kontrolu nivoa urinske kiseline u serumu pacijenata, mogu da obezbede uklanjanje bolnih i štetnih naslaga urinske kiseline kod pacijenata, kao što je slučaj kod tofusnog gihta, i/ili mogu značajno da smanje učestalost napada gihta.
[0076] Konkretno, otkriveno je da sintetički nanonosači koji obuhvataju imunosupresiv, kao što je rapamicin, mogu da indukuju dugotrajnu imunsku toleranciju na terapeutski agens, kao što je pegilovana urikaza, na primer, pegsitikaza.
[0077] Ovde otkriveni postupci i kompozicije mogu da otklone neželjene imunske odgovore i optimizuju delotvornost lečenja na bazi urikaze pri regulaciji nivoa urinske kiseline i, posledično, omogućavaju delotvorno rastvaranje i uklanjanje kristala urinske kiseline. Takođe je otkriveno da ovde obezbeđeni postupci i kompozicije mogu dovesti do značajno smanjene učestalosti napada gihta uz profilaktičko lečenje sa napadom gihta ili bez njega.
Urikaza i pegilovana urikaza
[0078] Ovde opisani postupci i kompozicije i kompleti uključuju kompozicije koje obuhvataju urikazu. Generalno se smatra da urikaza katalizuje konverziju urinske kiseline u alantoin, koji je rastvorljiv i može da se izluči. Urikaza je enzim koji je endogen za sve sisare, osim za ljude i neke primate. Gen koji kodira enzim urikazu može se dobiti iz bilo kog izvora koji je poznat u struci, uključujući sisarske i mikrobne izvore kao i putem rekombinantnih ili sintetičkih tehnologija. Kao što će biti jasno osobi sa uobičajenim znanjem u oblasti, gen može da se dobije iz nekog izvora i rekombinantno (ili transgeno) se eksprimira i proizvodi u drugom organizmu koristeći standardne postupke. Vidite Erlich, H A, (Ed.) (1989) PCR Technology. Principles and Applications for DNA Amplification. New York: Stockton Press; Sambrook, J, et al., (1989) Molecular Cloning. A Laboratory Manual, drugo izdanje. Cold Spring Harbor, N.Y.: Cold Spring Harbor Laboratory Press. Na primer, U.S. patent br.
5,700,674 opisuje rekombinantnu proizvodnju urikaze u ćelijama E. coli. U ovde obezbeđenim postupcima i kompozicijama i kompletima, enzim može da se proizvede fermentacijom u E. coli.
2
[0079] U ovde opisanim postupcima i kompozicijama i kompletima, gen koji kodira urikazu, ili njegov deo, može da se dobije od sisara, na primer svinje, goveda, ovce, koze, babuna, majmuna, miša, zeca ili domaće životinje. U ovde opisanim postupcima i kompozicijama i kompletima, gen koji kodira urikazu, ili njegov deo, može da se dobije od mikroorganizma, kao što je bakterija ili gljiva (uključujući kvasac). U ovde opisanim postupcima i kompozicijama i kompletima, gen koji kodira urikazu može da se dobije iz bakterijskog izvora, kao što je bakterija koja spada u Streptomyces spp., Bacillus spp. ili E. coli. U ovde opisanim postupcima i kompozicijama i kompletima, gen koji kodira urikazu može da se dobije iz gljivičnog izvora (uključujući kvasac), kao što je Candida (npr. Candida utilis), Anthrobacter (npr. Anthrobacter globiformis), Saccharomyces, Schizosaccaromyces, Emericella, Aspergillus (npr. Aspergillus flavus) i Neurospora spp. U ovde opisanim postupcima i kompozicijama i kompletima, urikaza može biti dobijena od Candida utilis. U ovde opisanim postupcima i kompozicijama i kompletima, urikaza može biti iz pegsitikaze (3SBio kao što je opisano u U.S. patentu br.6,913,915). U kompoziciji za upotrebu prema predmetnom pronalasku, urikaza je iz pegsitikaze. U ovde opisanim postupcima i kompozicijama i kompletima, urikaza može biti dobijena od Aspergillus flavus. Urikaza može biti razburikaza (ELITEK<®>; FASTURTEC<®>, kompanije Sanofi Genzyme).
[0080] U ovde opisanim postupcima i kompozicijama i kompletima, urikaza može biti himerna urikaza, gde su delovi gena koji kodira urikazu dobijeni iz različitih izvora. Na primer, deo gena koji kodira himernu urikazu može biti dobijen od jednog organizma, a jedan ili više drugih delova gena koji kodira himernu urikazu može biti dobijeno od drugog organizma. Deo gena koji kodira himernu urikazu može biti dobijen od svinje, a drugi deo gena koji kodira himernu urikazu je dobijen od babuna. Himerna urikaza može biti iz peglotikaze/KRYSTEXXA<®>.
[0081] Ovde su takođe otkrivene varijante urikaza koje mogu da obuhvataju jednu ili više mutacija (supstitucija, insercija, delecija). Mutacije mogu da se načine u nukleotidnoj sekvenci koja kodira protein urikaze, što može, ali ne mora, dovesti do aminokiselinske mutacije. Uopšteno, mutacije, na primer, mogu da se načine kako bi se povećala proizvodnja proteina, konverzija/poluživot proteina ili iRNK koja kodira protein, izmenila (povećala ili smanjila) enzimska aktivnost urikaze.
2
[0082] U ovde opisanim postupcima i kompozicijama i kompletima, gen koji kodira urikazu može da se dobije od biljke ili beskičmenjaka, kao što je Drosophila ili C. elegans.
[0083] Bilo koji od ovde opisanih proteina urikaze može biti pegilovan. Urikaza može biti kovalentno vezana za PEG preko biokompatibilne vezujuće grupe, koristeći postupke koji su poznati u struci, kao što su opisali, na primer, Park et al, Anticancer Res., 1:373-376 (1981); i Zaplipsky i Lee, Polyethylene Glycol Chemistry: Biotechnical and Biomedical Applications, J. M. Harris, ed., Plenum Press, New York, poglavlje 21 (1992). Vezujuća grupa koja se koristi za kovalentno vezivanje PEG sa urikazom može biti bilo koja biokompatibilna vezujuća grupa, što znači da je vezujuća grupa netoksična i može da se koristi in vitro ili in vivo bez uzrokovanja neželjenih dejstava. Alternativno, PEG može biti neposredno konjugovan sa urikazom, na primer neposredno sa lizinskim ostatkom urikaze.
[0084] Urikaza može biti pegilovana na brojnim različitim aminokiselinskim ostacima proteina urikaze. Broj molekula PEG i/ili ostatak sa kojim je PEG konjugovan mogu uticati na aktivnost urikaze. U ovde opisanim postupcima i kompozicijama i kompletima, pegilovana urikaza može da obuhvata najmanje jedan molekul PEG. U ovde opisanim postupcima i kompozicijama i kompletima, pegilovana urikaza može da obuhvata u proseku najmanje 2, 3, 4, 5, 6, 7,8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33,34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 45, 50, ili više molekula PEG po proteinu urikaze. U ovde opisanim postupcima i kompozicijama i kompletima, pegilovana urikaza može da obuhvata oko 20-25 molekula PEG po proteinu urikaze.
[0085] U proseku, PEG ima molekulsku masu od 5 kDa do 100 kDa. U ovde opisanim postupcima i kompozicijama i kompletima, može se menjati molekulska masa (veličina) PEG koji se koristi kao i broj molekula PEG koji se koriste za pegilovanje urikaze. Prosečna molekulska masa PEG može biti od 5 kDa do 100 kDa, od 5 kDa do 75 kDa, od 5 kDa do 50 kDa, od 5 kDa do 30 kDa, od 5 kDa do 20 kDa, od 5 kDa do 10 kDa, od 10 kDa do 75 kDa, od 10 kDa do 50 kDa, od 10 kDa do 30 kDa, od 5 kDa do 30 kDa, od 15 kDa do 50 kDa, od 15 kDa do 30 kDa, od 15 kDa do 25 kDa, od 20 kDa do 75 kDa, od 30 kDa do 80 kDa, od 30 kDa do 70 kDa, ili od 30 kDa do 50 kDa. Molekulska masa PEG može biti oko 5 kDa, 6 kDa, 7 kDa, 8 kDa, 9 kDa, 10 kDa, 11 kDa, 12 kDa, 13 kDa, 14 kDa, 15 kDa, 16 kDa, 17 kDa, 18 kDa, 19 kDa, 20 kDa, 21 kDa, 22 kDa, 23 kDa, 24 kDa, 25 kDa, 30 kDa, 35 kDa, 40 kDa, 45 kDa, 50 kDa, 55 kDa, 60 kDa, 65 kDa, 70 kDa, 75 kDa, 80 kDa, 85 kDa, 90 kDa, 95 kDa, ili
2
100 kDa. Uopšteno, PEG se označava na osnovu molekulske mase PEG. Na primer, PEG-20 označava molekule PEG sa molekulskom masom od 20 kDa, a PEG-5 označava molekule PEG sa molekulskom masom od 5 kDa. Urikaza može biti pegilovana molekulima PEG koji imaju molekulsku masu od 20 kDa (PEG-20).
[0086] Pegilovane urikaze uključuju, bez ograničenja, pegsitikazu (dostupna od kompanije 3Sbio, i kao što je opisana u U.S. patentu br.6,913,915) i
peglotikazu/KRYSTEXXA<®>(Horizon Pharmaceuticals).
[0087] U kompoziciji za upotrebu prema predmetnom pronalasku, pegilovana urikaza je pegsitikaza, rekombinantna urikaza konjugovana sa više molekula poli(etilen glikola) molekulske mase 20 kDa. Komponenta urikaze pegsitikaze može biti klonirana iz kvasca Candida utilis i eksprimirana u E. coli radi proizvodnje.
[0088] Katalitička aktivnost urikaze na urinsku kiselinu, uključujući pegilovanu urikazu, može da se proceni koristeći postupke koji su poznati u struci ili kao što je na drugi način obezbeđeno u ovom tekstu.
Sintetički nanonosači
[0089] Mogu da se koriste različiti sintetički nanonosači. U nekim otelotvorenjima, sintetički nanonosači su sfere ili sferoidi. U nekim otelotvorenjima, sintetički nanonosači su ravni ili u obliku ploče. U nekim otelotvorenjima, sintetički nanonosači su kocke ili kockasti. U nekim otelotvorenjima, sintetički nanonosači su ovalni ili elipsoidni. U nekim otelotvorenjima, sintetički nanonosači su cilindri, kupe ili piramide.
[0090] U nekim otelotvorenjima, poželjno je da se koristi populacija sintetičkih nanonosača koja je relativno jednoobrazna u pogledu veličine ili oblika tako da svaki sintetički nanonosač ima slične karakteristike. Na primer, najmanje 80%, najmanje 90% ili najmanje 95% sintetičkih nanonosača, na osnovu ukupnog broja sintetičkih nanonosača, može imati minimalnu dimenziju ili maksimalnu dimenziju koja se nalazi u rasponu od 5%, 10% ili 20% od prosečnog prečnika ili prosečne dimenzije sintetičkih nanonosača.
[0091] Sintetički nanonosači mogu biti čvrsti ili šuplji i mogu da obuhvataju jedan ili više slojeva. U nekim otelotvorenjima, svaki sloj ima jedinstven sastav i jedinstvene karakteristike
2
u odnosu na druge slojeve. Da pomenemo samo jedan primer, sintetički nanonosači mogu imati strukturu jezgro/omotač, gde je jezgro jedan sloj (npr. polimerno jezgro), a omotač je drugi sloj (npr. lipidni dvostruki sloj ili jedan sloj). Sintetički nanonosači mogu da obuhvataju više različitih slojeva.
[0092] U poželjnim otelotvorenjima, sintetički nanonosači obuhvataju polimer kao što je ovde obezbeđeno. Polimeri mogu biti prirodni ili neprirodni (sintetički) polimeri. Polimeri mogu biti homopolimeri ili kopolimeri koji obuhvataju dva ili više monomera. U pogledu sekvence, kompolimeri mogu biti nasumični, blok, ili obuhvataju kombinaciju nasumičnih i blok sekvenci. Polimeri prema predmetnom pronalasku su tipično organski polimeri.
[0093] Sintetički nanonosači, kao što su ovde obezbeđeni, mogu da obuhvataju hidrofobne poliestre. Takvi poliestri mogu da uključuju kopolimere koji obuhvataju jedinice mlečne kiseline i glikolne kiseline, kao što je poli(mlečna kiselina-koglikolna kiselina) i poli(laktidkoglikolid), koji se ovde zbirno nazivaju „PLGA“ i homopolimere koji obuhvataju jedinice glikolne kiseline, koji se ovde nazivaju „PGA“, i jedinice mlečne kiseline, kao što je poli-L-mlečna kiselina, poli-D-mlečna kiselina, poli-D,L-mlečna kiselina, poli-L-laktid, poli-D-laktid i poli-D,L-laktid, koji se ovde zbirno nazivaju „PLA“. U nekim otelotvorenjima, reprezentativni poliestri uključuju, na primer, polihidroksi kiseline; PEG kopolimere i kopolimere laktida i glikolida (npr. PLA-PEG kopolimeri, PGA-PEG kopolimeri, PLGA-PEG kopolimeri i njihovi derivati. U nekim otelotvorenjima, poliestri uključuju, na primer, poli(kaprolakton), poli(kaprolakton)-PEG kopolimere, poli(L-laktid-ko-L-lizin), poli(serin estar), poli(4-hidroksi-L-prolin estar), poli[α-(4-aminobutil)-L-glikolnu kiselinu], i njihove derivate.
[0094] U nekim otelotvorenjima, poliestar može biti PLGA. PLGA je biokompatibilni i biorazgradivi kopolimer mlečne kiseline i glikolne kiseline, i različiti oblici PLGA su okarakterisani na osnovu odnosa mlečna kiselina:glikolna kiselina. Mlečna kiselina može biti L-mlečna kiselina, D-mlečna kiselina ili D,L-mlečna kiselina. Brzina razgradnje PLGA može da se prilagodi izmenom odnosa mlečna kiselina:glikolna kiselina. U nekim otelotvorenjima, PLGA koji se koristi prema predmetnom pronalasku naznačen je odnosom mlečna kiselina:glikolna kiselina od približno 85:15, približno 75:25, približno 60:40, približno 50:50, približno 40:60, približno 25:75 ili približno 15:85.
2
[0095] Sintetički nanonosači mogu da obuhvataju jedan ili više nepoliestarskih polimera ili njihovih jedinica koje su takođe hidrofobne i/ili polimera ili njihovih jedinica koje nisu hidrofobne. U nekim otelotvorenjima, sveukupno je poželjno da sintetički nanonosač obuhvata hidrofobni poliestar i, u nekim otelotvorenjima, da i sam bude hidrofoban.
[0096] Sintetički nanonosači mogu da obuhvataju jedan ili više polimera koji su ne-metoksiterminalni, pluronski polimer, ili njegovu jedinicu. „Ne-metoksi-terminalni
polimer“ označava polimer koji ima najmanje jedan terminus koji se završava ostatkom koji nije metoksi. U nekim otelotvorenjima, polimer ima najmanje dva terminusa koji se završavaju ostatkom koji nije metoksi. U drugim otelotvorenjima, polimer nema terminus koji se završava sa metoksi. „Ne-metoksi-terminalni, pluronski polimer“ označava polimer koji nije linearni pluronski polimer sa metoksi ostatkom na oba terminusa.
[0097] Sintetički nanonosači u nekim otelotvorenjima mogu da obuhvataju polihidroksialkanoate, poliamide, polietre, poliolefine, poliakrilate, polikarbonate, polistiren, silikone, fluorpolimere, ili jedinicu prethodnog. Dalji primeri polimera koji mogu biti sadržani u sintetičkim nanonosačima koji su ovde obezbeđeni uključuju polikarbonat, poliamid ili polietar, ili jedinicu prethodnog. U drugim otelotvorenjima, polimeri sintetičkih nanonosača mogu da obuhvataju poli(etilen glikol) (PEG), polipropilen glikol, ili jedinicu prethodnog.
[0098] U nekim otelotvorenjima, poželjno je da sintetički nanonosači obuhvataju polimer koji je biorazgradiv. Stoga, u takvim otelotvorenjima, polimeri sintetičkih nanonosača mogu da uključuju polietar, kao što je poli(etilen glikol) ili polipropilen glikol ili jedinicu prethodnog. Pored toga, polimer može da obuhvata blok-kopolimer polietra i biorazgradivi polimer tako da polimer bude biorazgradiv. U drugim otelotvorenjima, polimer ne obuhvata isključivo polietar ili njegovu jedinicu, kao što je poli(etilen glikol) ili polipropilen glikol ili jedinica prethodnog.
[0099] U nekim otelotvorenjima, polimeri prema predmetnom pronalasku uključuju polimere koje je Uprava za hranu i lekove (FDA) Sjedinjenih Američkih Država odobrila za upotrebu kod ljudi putem 21 C.F.R. § 177.2600.
[0100] Drugi primeri za polimere koji su pogodni za upotrebu u sintetičkim nanonosačima uključuju, bez ograničenja, polietilene, polikarbonate (npr. poli(1,3-dioksan-2on)), polianhidride (npr. poli(sebacinski anhidrid)), polipropil fumerate, poliamide (npr. polikaprolaktam), poliacetale, polietre, poliestre (npr. polilaktid, poliglikolid, polilaktidkoglikolid, polikaprolakton, polihidroksi kiseline (npr. poli(β-hidroksialkanoat))), poli(ortoestre), policijanoakrilate, polivinil alkohole, poliuretane, polifosfazene, poliakrilate, polimetakrilate, poliuree, polistirene i poliamine, polilizin, polilizin-PEG kopolimere, i poli(etilenimin), polietilen imin)-PEG kopolimere.
[0101] Još neki primeri za polimere koji mogu biti uključeni u sintetičke nanonosače uključuju akrilne polimere, na primer, kopolimere akrilne kiseline i metakrilne kiseline, kopolimere metil metakrilata, kopolimer etoksietil metakrilata, cijanoetil metakrilata, aminoalkil metakrilata, poli(akrilnu kiselinu), poli(metakrilnu kiselinu), kopolimer metakrilna kiselina alkilamid, kopolimer poli(metil metakrilat), poli(metakrilna kiselina anhidrid), metil metakrilat, polimetakrilat, poli(metil metakrilat), poliakrilamid, kopolimer aminoalkil metakrilat, kopolimere glicidil metakrilat, policijanoakrilate, i kombinacije koje obuhvataju jedan ili više prethodnih polimera.
[0102] U nekim otelotvorenjima, polimeri sintetičkog nanonosača se vezuju da grade polimernu matricu. Uobičajeno je poznat širok raspon polimera i postupaka za formiranje polimernih matrica od njih. U nekim otelotvorenjima, sintetički nanonosač koji obuhvata hidrofobni poliestar ima hidrofobno okruženje unutar sintetičkog nanonosača.
[0103] U nekim otelotvorenjima, polimeri mogu biti modifikovani sa jednim ili više ostataka i/ili funkcionalnih grupa. Različiti ostaci ili funkcionalne grupe mogu da se koriste prema predmetnom pronalasku. U nekim otelotvorenjima, polimeri mogu biti modifikovani polietilen glikolom (PEG), ugljovodonikom i/ili acikličnim poliacetalima koji su dobijeni od polisaharida (Papisov, 2001, ACS Symposium Series, 786:301). Određena otelotvorenja mogu da se naprave koristeći opšte učenje iz US patenta br.5543158 autora Gref et al., ili WO publikaciju WO2009/051837 autora Von Andrian et al.
[0104] U nekim otelotvorenjima, polimeri mogu biti modifikovani pomoću lipida ili grupa masne kiseline. U nekim otelotvorenjima, grupa masne kiseline može biti jedna ili više od buterne, heksanske, kaprilne, dekanske, laurinske, miristinske, palmitinske, stearinske,
1
arahidinske, behenske ili lignocerinske kiseline. U nekim otelotvorenjima, grupa masne kiseline može biti jedna ili više od palmitoleinske, oleinske, vakcenske, linolne, alfa-linolne, gama-linolne, arahidonske, gadoleinske, arahidonske, ikosapentaenoinske, dokosaheksaenoinske ili erukinske kiseline.
[0105] U nekim otelotvorenjima, polimeri mogu biti ravni ili razgranati polimeri. U nekim otelotvorenjima, polimeri mogu biti dendrimeri. U nekim otelotvorenjima, polimeri mogu biti suštinski međusobno umreženi. U nekim otelotvorenjima, polimeri mogu biti suštinski bez umrežavanja. U nekim otelotvorenjima, polimeri mogu da se koriste prema predmetnom pronalasku bez vršenja koraka umrežavanja. Dalje treba razumeti da sintetički nanonosači mogu da obuhvataju blok kopolimere, graft kopolimere, mešavine, smeše i/ili adukte bilo čega od prethodnog i druge polimere. Stručnjacima za oblast će biti jasno da polimeri koji su ovde navedeni predstavljaju reprezentativnu, ali ne i sveobuhvatnu listu polimera koji mogu da se koriste prema predmetnom pronalasku pod uslovom da ispunjavaju željene kriterijume.
[0106] Karakteristike ovih i drugih polimera i postupci za njihovu pripremu su dobro poznati u struci (vidite, na primer, U.S. patente
6,123,727; 5,804,178; 5,770,417; 5,736,372; 5,716,404; 6,095,148; 5,837,752; 5,902,599; 5,6 96,175; 5,514,378; 5,512,600; 5,399,665; 5,019,379; 5,010,167; 4,806,621; 4,638,045;
i 4,946,929; Wang et al., 2001, J. Am. Chem. Soc., 123:9480; Lim et al., 2001, J. Am. Chem. Soc., 123:2460; Langer, 2000, Acc. Chem. Res., 33:94; Langer, 1999, J. Control. Release, 62:7; i Uhrich et al., 1999, Chem. Rev., 99:3181). Uopštenije, različiti postupci za sintezu određenih pogodnih polimera su opisani u Concise Encyclopedia of Polymer Science and Polymeric Amines and Ammonium Salts, izd. autora Goethals, Pergamon Press,
1980; Principles of Polymerization autora Odian, John Wiley & Sons, četvrto izdanje, 2004; Contemporary Polymer Chemistry autora Allcock et al., Prentice-Hall, 1981; Deming et al., 1997, Nature, 390:386; i u U.S. patentima 6,506,577, 6,632,922, 6,686,446, i 6,818,732.
[0107] Sintetički nanonosači mogu da se pripreme koristeći širok raspon postupaka poznatih u struci. Na primer, sintetički nanonosači mogu da se formiraju postupcima kao što je nanotaloženje, fokusiranje protoka koristeći fluidne kanale, sušenje raspršivanjem, uparavanje rastvarača u jednostrukoj i dvostrukoj emulziji, ekstrakcija rastvarača, odvajanje faza, mlevenje (uključujući kriomlevenje), superkritična tečna obrada (kao što je superkritični
2
ugljen dioksid), procedure mikroemulzije, mikrofabrikacija, nanofabrikacija, žrtveni slojevi, prosta i složena koacervacija, i drugi postupci koji su dobro poznati osobama sa uobičajenim znanjem u oblasti. Alternativno ili dodatno, opisana je sinteza vodenog i organskog rastvarača za monodisperzivne poluprovodnike, provodljive, magnetne, organske i druge nanomaterijale (Pellegrino et al., 2005, Small, 1:48; Murray et al., 2000, Ann. Rev. Mat. Sci., 30:545;
i Trindade et al., 2001, Chem. Mat., 13:3843). Dodatni postupci su opisani u literaturi (vidite, npr. Doubrow, izd., „Microcapsules and Nanoparticles in Medicine and Pharmacy“, CRC Press, Boca Raton, 1992; Mathiowitz et al., 1987, J. Control. Release, 5:13; Mathiowitz et al., 1987, Reactive Polymers, 6:275; i Mathiowitz et al., 1988, J. Appl. Polymer Sci., 35:755; US patente 5578325 i 6007845; P. Paolicelli et al., „Surface-modified PLGA-based Nanoparticles that can Efficiently Associate and Deliver Virus-like Particles“ Nanomedicine.5(6):843-853 (2010)).
[0108] Imunosupresivi mogu, kao što je poželjno, biti enkapsulirani u sintetičke nanonosače koristeći različite postupke, uključujući, bez ograničenja, C. Astete et al., „Synthesis and characterization of PLGA nanoparticles“ J. Biomater. Sci. Polymer Edn, svska 17, br.3, str.
247-289 (2006); K. Avgoustakis „Pegylated Poly(Lactide) and Poly(Lactide-Co-Glycolide) Nanoparticles: Preparation, Properties and Possible Applications in Drug Delivery“ Current Drug Delivery 1:321-333 (2004); C. Reis et al., „Nanoencapsulation I. Methods for preparation of drug-loaded polymeric nanoparticles“ Nanomedicine 2:8- 21 (2006); P.
Paolicelli et al., „Surface-modified PLGA-based Nanoparticles that can Efficiently Associate and Deliver Virus-like Particles“ Nanomedicine.5(6):843-853 (2010). Mogu da se koriste drugi postupci pogodni za enkapsuliranje supstanci u sintetičke nanonosače, uključujući, bez ograničenja, postupke koji su otkriveni u US patentu 6,632,671 autora Unger koji je izdat 14. oktobra 2003.
[0109] U određenim otelotvorenjima, sintetički nanonosači su pripremljeni procesom nanotaloženja ili sušenjem raspršivanjem. Uslovi koji se koriste u pripremi sintetičkih nanonosača mogu da se izmene da bi se dobile čestice željene veličine ili karakteristika (npr. hidrofobnost, hidrofilnost, eksterna morfologija, „lepljivost“, oblik, itd.). Postupak za pripremu sintetičkih nanonosača i uslovi (npr. rastvarač, temperatura, koncentracija, protok vazduha, itd.) koji se koriste mogu da zavise od supstanci koje se uključuju u sintetičke nanonosače i/ili od sastava matrice nosača.
[0110] Ako sintetički nanonosači pripremljeni putem bilo kog od prethodnih postupaka imaju veličinu izvan željenog raspona, veličina takvih sintetičkih nosača može da se promeni, na primer, koristeći sito.
[0111] Poželjno, u ovde obezbeđenim postupcima ili kompozicijama ili kompletima, sintetički nanonosači su oni koji obuhvataju sintetičke nanonosače sačinjene od PLA i PLA-PEG. U kompozicijama za upotrebu prema predmetnom pronalasku, sintetički nanonosači su poželjno oni koji obuhvataju sintetičke nanonosače sačinjene od PLA i PLA-PEG. PLA je deo šire familije poli(mlečne koglikolne kiseline), ili PLGA, koja je familija biorazgradivih polimera koji se više od 30 godina koriste u komercijalne svrhe i komponente su formulacija brojnih odobrenih proizvoda. Polietilen glikol, ili PEG, opsežno je proučavan u kliničkim ispitivanjima i takođe je komponenta formulacije brojnih odobrenih bioloških proizvoda.
[0112] Na primer, sintetički nanonosači koji obuhvataju rapamicin su oni koji se proizvode jednim od sledećih postupaka ili mogu da se dobiju putem njega:
1) PLA sa svojstvenim viskozitetom 0,41 dl/g je kupljen od kompanije Evonik Industries (Rellinghauser Straße 1-1145128 Essen, Nemačka), šifra proizvoda Resomer Select 100 DL 4A. PLA-PEG-OMe blok kopolimer sa metil etar terminalnim PEG blokom od približno 5000 Da i ukupnim svojstvenim viskozitetom 0,50 dl/g kupljen je od kompanije Evonik Industries (Rellinghauser Straße 1-1145128 Essen, Nemačka), šifra proizvoda Resomer Select 100 DL mPEG 5000 (15 mas.% PEG). Rapamicin je kupljen od kompanije Concord Biotech Limited (1482-1486 Trasad Road, Dholka 382225, Ahmedabad Indija), šifra proizvoda SIROLIMUS. EMPROVE<®>polivinil alkohol 4-88, USP (85-89% hidrolizovan, viskoznost 3,4-4,6 mPa·s) kupljen je od kompanije MilliporeSigma (EMD Millipore, 290 Concord Road Billerica, Massachusetts 01821), šifra proizvoda 1.41350. Dulbekov fiziološki rastvor puferovan fosfatom 1X (DPBS) kupljen je od kompanije Lonza (Muenchensteinerstrasse 38, CH-4002 Basel, Švajcarska), šifra proizvoda 17-512Q. Sorbitan monopalmitat je kupljen od kompanije Croda International (300-A Columbus Circle, Edison, NJ 08837), šifra proizvoda SPAN 40. Rastvori su pripremljeni na sledeći način. Rastvor 1 je pripremljen rastvaranjem PLA na 150 mg/ml i PLA-PEG-Ome na 50 mg/ml u dihlormetanu. Rastvor 2 je pripremljen rastvaranjem rapamicina na 100 mg/ml u dihlormetanu. Rastvor 3 je pripremljen rastvaranjem SPAN 40 na 50 mg/ml u dihlormetanu. Rastvor 4 je pripremljen rastvaranjem PVA na 75 mg/ml u 100 mM fosfatnom puferu pH 8. Emulzije ulje/voda su pripremljene dodavanjem rastvora 1 (0,50 ml), rastvora 2 (0,12 ml), rastvora 3 (0,10 ml) i
4
dihlormetana (0,28 ml) u epruvetu za rad pod pritiskom sa zidovima od debelog stakla.
Rastvori kombinovanih organskih faza su zatim mešani uzastopnim pipetiranjem. U ovu smešu je dodat rastvor 4 (3 ml). Epruveta za rad pod pritiskom je zatim mešana na vorteksu tokom 10 sekundi. Sirova emulzija je zatim homogenizovana sonifikacijom sa amplitudom 30% tokom 1 minuta koristeći Branson Digital Sonifier 250 sa konusnim vrhom od 1/8", i epruveta za rad pod pritiskom je potopljena u kupatilo sa ledenom vodom. Emulzija je zatim dodata u menzuru od 50 ml koja sadrži DPBS (30 ml). Ovo je mešano na sobnoj temperaturi tokom 2 sata kako bi se omogućilo uparavanje dihlormetana i nastanak nanonosača. Deo nanonosača je ispran prenošenjem suspenzije nanonosača u epruvetu za centrifugiranje i centrifugiranjem na 75.600×g na 4 °C tokom 50 minuta, uklanjanjem supernatanta i ponovnim suspendovanjem peleta u DPBS-u koji sadrži 0,25% m/V PVA. Postupak ispiranja je ponovljen i pelet je ponovo suspendovan u DPBS-u koji sadrži 0,25% m/V PVA kako bi se dobila suspenzija nanonosača koja ima nominalnu koncentraciju od 10 mg/ml na bazi polimera. Suspenzija nanonosača je zatim filtrirana koristeći špric filter sa PES membranom od 0,22 µm kompanije MilliporeSigma (EMD Millipore, 290 Concord Rd. Billerica MA, šifra proizvoda SLGP033RB). Filtrirana suspenzija nanonosača se skladišti na -20 °C.
2) PLA sa svojstvenim viskozitetom od 0,41 dl/g je kupljen od kompanije Evonik Industries (Rellinghauser Straße 1-1145128 Essen, Nemačka), šifra proizvoda Resomer Select 100 DL 4A. PLA-PEG-OMe blok kopolimer sa metil etar terminalnim PEG blokom od približno 5000 Da i ukupnim svojstvenim viskozitetom 0,50 dl/g kupljen je od kompanije Evonik Industries (Rellinghauser Straße 1-1145128 Essen, Nemačka), šifra proizvoda Resomer Select 100 DL mPEG 5000 (15 mas.% PEG). Rapamicin je kupljen od kompanije Concord Biotech Limited (1482-1486 Trasad Road, Dholka 382225, Ahmedabad Indija), šifra proizvoda SIROLIMUS. Sorbitan monopalmitat je kupljen od kompanije Sigma-Aldrich (3050 Spruce St., St. Louis, MO 63103), šifra proizvoda 388920. EMPROVE<®>polivinil alkohol (PVA) 4-88, USP (85-89% hidrolizovan, viskoznost 3,4-4,6 mPa·s) kupljen je od kompanije MilliporeSigma (EMD Millipore, 290 Concord Road Billerica, Massachusetts 01821), šifra proizvoda 1.41350. Dulbekov fiziološki rastvor puferovan fosfatom 1X (DPBS) kupljen je od kompanije Lonza (Muenchensteinerstrasse 38, CH-4002 Basel, Švajcarska), šifra proizvoda 17-512Q. Rastvori su pripremljeni na sledeći način: Rastvor 1: Smeša polimera, rapamicina i sorbitan monopalmitata je pripremljena rastvaranjem PLA na 37,5 mg/ml, PLA-PEG-Ome na 12,5 mg/ml, rapamicina na 8 mg/ml i sorbitan monopalmitata na 2,5 u dihlormetanu. Rastvor 2: Polivinil alkohol je pripremljen sa 50 mg/ml u 100 mM fosfatnog pufera pH 8. Emulzija ulje/voda je pripremljena kombinovanjem rastvora 1 (1,0 ml) i rastvora 2 (3 ml) u maloj staklenoj epruveti za rad pod pritiskom, i mešana na vorteksu tokom 10 sekundi. Formulacija je zatim homogenizovana sonifikacijom sa amplitudom 30% tokom 1 minuta koristeći Branson Digital Sonifier 250 sa konusnim vrhom od 1/8", gde je epruveta za rad pod pritiskom potopljena u kupatilo sa ledenom vodom. Emulzija je zatim dodata u menzuru od 50 ml koja sadrži DPBS (15 ml) i prekrivena je aluminijumskom folijom. Druga emulzija ulje/voda je pripremljena koristeći iste materijale i postupak kao što je prethodno opisano i zatim dodata u istu menzuru koristeći svež alikvot DPBS (15 ml). Kombinovana emulzija je zatim ostavljena otkrivena i mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata kako bi se omogućilo uparavanje dihlormetana i nastanak nanonosača. Deo nanonosača je ispran prenošenjem suspenzije nanonosača u epruvetu za centrifugiranje i centrifugiranjem na 75.600×g i 4 °C tokom 50 minuta, uklanjanjem supernatanta i ponovnim suspendovanjem peleta u DPBS-u koji sadrži 0,25% m/V PVA. Postupak ispiranja je ponovljen i pelet je zatim ponovo suspendovan u DPBS-u koji sadrži 0,25% m/V PVA kako bi se dobila suspenzija nanonosača koja ima nominalnu koncentraciju od 10 mg/ml na bazi polimera. Suspenzija nanonosača je zatim filtrirana koristeći špric filter sa PES membranom od 0,22 µm kompanije MilliporeSigma (EMD Millipore, 290 Concord Rd. Billerica MA, šifra proizvoda SLGP033RB). Filtrirana suspenzija nanonosača se zatim skladišti na -20 °C.
Imunosupresivi
[0113] Bilo koji ovde otkriveni imunosupresiv može da se koristi u bilo kom od ovde otkrivenih postupaka ili kompozicija i u nekim otelotvorenjima može biti vezan za sintetičke nanonosače. Imunosupresivi uključuju, bez ograničenja, inhibitore mTOR. Primeri za inhibitore mTOR uključuju rapamicin i rapaloge (npr. CCL-779, RAD001, AP23573, C20-metalil rapamicin (C20-Marap), C16-(S)-butilsulfonamidorapamicin (C16-BSrap), C16-(S)-3-metilindol rapamicin (C16-iRap) (Bayle et al. Chemistry & Biology 2006, 13:99-107)), AZD8055, BEZ235 (NVP-BEZ235), hrizofaninsku kiselinu (hrizofanol), deforolimus (MK-8669), everolimus (RAD0001), KU-0063794, PI-103, PP242, temsirolimus i WYE-354 (može se nabaviti od Selleck, Houston, TX, SAD).
[0114] U ovde otkrivenim postupcima ili kompozicijama ili kompletima, imunosupresiv je poželjno rapamicin. U kompoziciji za upotrebu prema predmetnom pronalasku, imunosupresiv je rapamicin. Rapamicin može biti enkapsuliran u sintetičkim nanonosačima. Rapamicin je aktivni sastojak leka Rapamune, imunosupresiva koji je prethodno obimno korišćen kod ljudi i trenutno ga je odobrila FDA za profilaksu odbacivanja organa kod pacijenata sa transplantacijom bubrega starih 13 godina ili više.
[0115] Kada je kuplovan sa sintetičkim nanonosačem, količina imunosupresiva koji je kuplovan sa sintetičkim nanonosačem na osnovu mase ukupne suve recepture supstanci u celom sintetičkom nanonosaču (masa/masa) je kao što je opisana u drugom delu ovog teksta. Poželjno, u nekim otelotvorenjima bilo kog od ovde obezbeđenih postupaka ili kompozicija ili kompleta, količina imunosupresiva, kao što je rapamicin ili rapalog, iznosi od 7% do 12% ili od 8% do 12% masenih.
Doziranje
[0116] Ako ovde nije drugačije naznačeno, količina (masena) doze kompozicije koja sadrži pegilovanu urikazu kao i ovde obezbeđene koncentracije po bočici odnose se na količinu, odnosno koncentraciju proteina urikaze, ne uključujući molekule PEG koji su konjugovani sa njim ili bilo koje dodate ekscipijense u kompoziciji. U takvim slučajevima, stvarna količina pegilovane urikaze će biti veća od doze koja je opisana usled veće mase oblika pegilovanog proteina. U jednom primeru, doza od 0,4 mg/kg kompozicije koja sadrži pegilovanu urikazu odnosi se na dozu od 0,4 mg/kg proteina urikaze.
[0117] Tako, doza kompozicije koja sadrži pegilovanu urikazu za primenu na ispitaniku može da se izračuna na osnovu doze koja je ovde obezbeđena i težine ispitanika, pomoću sledeće jednačine:
(doza u mg/kg (odnosi se na protein urikaze))3(težina ispitanika (kg))/(koncentracija po ml u bočici (opet se odnosi na protein urikaze))=zapremina koju treba primeniti
[0118] Na primer, pegilovana urikaza može biti rekonstituisana u sterilnoj vodi do koncentracije od 6 mg/ml. Tako, za ovaj primer, da bi se doza od 0,4 mg/kg primenila na ispitaniku koji je težak 90,7 kg (200 funti), na ispitaniku treba primeniti 6,048 ml rekonstituisane kompozicije pegilovane urikaze:
[0119] U nekim otelotvorenjima, odgovarajuća zapremina kompozicije koja sadrži pegilovanu urikazu je razblažena u farmaceutski prihvatljivom ekscipijensu (npr. sterilnom rastvoru soli), na primer, za intravensku infuziju datu ispitaniku tokom željenog vremenskog perioda (npr.60 minuta).
[0120] Slično tome, ako ovde nije drugačije naznačeno, količina (masena) doze kompozicije koja sadrži sintetičke nanonosače koji sadrže imunosupresiv kao i koncentracije po bočici kao što je ovde obezbeđeno odnose se na količinu, odnosno koncentraciju imunosupresiva, ne uključujući supstancu sintetičkih nanonosača ili bilo kojih dodatih ekscipijenasa ili drugih komponenata u kompoziciji. Stvarna količina kompozicije sintetičkih nanonosača koji sadrže imunosupresiv će biti veća od doze koja je opisana usled dodate mase supstance sintetičkog nanonosača i bilo kojih dodatih ekscipijenasa ili drugih komponenata u kompoziciji. U jednom primeru, doza od 0,08 mg/kg kompozicije koja sadrži sintetičke nanonosače koji sadrže imunosupresiv odnosi se na dozu od 0,08 mg/kg imunosupresiva.
[0121] Tako, doza kompozicije koja sadrži sintetičke nanonosače koji sadrže imunosupresiv za primenu na ispitaniku može da se izračuna na osnovu težine ispitanika, pomoću sledeće jednačine:
(doza u mg/kg (odnosi se na imunosupresiv))3(težina ispitanika (kg))/(koncentracija po ml u bočici (opet se odnosi na imunosupresiv))=zapremina koju treba primeniti
[0122] Na primer, kompozicija koja sadrži sintetičke nanonosače koji sadrže imunosupresiv ima koncentraciju od 2 mg/ml (da ponovimo, ovo je koncentracija imunosupresiva). Tako, za ovaj primer, da bi se doza od 0,08 mg/kg primenila na ispitaniku koji je težak 90,7 kg (200 funti), na ispitaniku treba primeniti 3,6 ml kompozicije:
[0123] Količina imunosupresiva (npr. rapamicina) sintetičkih nanonosača koji sadrže imunosupresiv može da se odredi ekstrahovanjem imunosupresiva iz sintetičkih nanonosača koristeći tečno-tečnu ekstrakciju kompatibilnu sa imunosupresivom kao i sa sintetičkim nanonosačima (npr. polimerima koji sadrže sintetičke nanonosače) i analiziranje ekstrakta reversno faznom tečnom hromatografijom sa UV detekcijom specifičnom za analit. Punjenje imunosupresiva (sadržaj sintetičkih nanonosača) može tačno i precizno da se izračuna na osnovu kalibracione standardne krive kvalifikovanog referentnog standarda koji je pripremljen u uslovima koji su kompatiblni sa hromatografijom i procedurom ekstrakcije nanočestica i konkomitantnom analizom.
[0124] Količina (masena) doze kompozicije koja sadrži sintetičke nanonosače koji sadrže imunosupresiv može da se izračuna na osnovu količine (masene) doze imunosupresiva, pomoću sledeće jednačine:
(1/punjenje imunosupresiva) 3 (data doza na bazi količine imunosupresiva) =doza imunosupres[1]iva data kao količina sintetičkih nanonosača koji sadrže imunosupresiv
[0125] Na primer, količina imunosupresiva u sintetičkim nanonosačima može biti oko 10%, a ako je poželjna doza od 0,08 mg/kg imunosupresiva, doza koja se daje kao količina sintetičkih nanonosača koji obuhvataju imunosupresiv je 8 mg/kg.
[0126] Količina proteina urikaze koja je prisutna u pegilovanoj urikazi može da se utvrdi koristeći postupke koji su poznati u struci, na primer kolorimetriju, UV apsorbancu ili analizu aminokiselina. Kolorimetrijski pristup se oslanja na standardizovani komplet koji je komercijalno dostupan i koristi tipične reakcije zasnovane na boji kao što su one opisane za Bredfordov test ili testove sa bicinhoninskom kiselinom (BCA). Količina proteina urikaze se tačno i precizno izračunava na osnovu kalibracione standardne krive kvalifikovanog proteinskog referentnog standarda, poželjno kupljenog od izvora poznatih u struci, i konkomitantno se analizira koristeći isti spektrofotometar. Jednostruka ili višestruka kalibracija poznatog proteina sličnih ili različitih hemijskih karakteristika može da se obavi u okviru istog testa kako bi se osigurala konzistentnost očitavanja pri izabranoj UV apsorbanci. Aminokiselinska smeša dobijena iz kisele hidrolize lekovite supstance takođe može da se analizira i generalno pruža preciznu i tačnu kvantifikaciju. Aminokiselinska smeša je analizirana putem HPLC sa UV ili fluorescentnom detekcijom i koristeći derivatizaciju primarnih i sekundarnih amina pre hromatografije ili posle hromatografije. Komercijalno dostupne smeše uobičajenih aminokiselina su analizirane u istom testu kako bi se napravile kalibracione krive za pojedinačne aminokiseline na osnovu kojih se svaka aminokiselina kvantifikuje. U nekim otelotvorenjima, određivanje količine proteina urikaze je dopunjeno merenjem enzimske aktivnosti, što može da se obavi merenjem smanjenja viška urinske kiseline koji se prati putem UV apsorbance na 595 nm. Alternativno ili dodatno, aktivnost urikaze može da se odredi koristeći komercijalno dostupni komplet, što može da uključuje, na primer, obeležavanje proizvoda enzimske reakcije i merenje odgovora urikaze u odnosu na kalibracionu krivu koja je dobijena analizom poznate količine enzima.
[0127] Slično prethodnoj formuli, količina (masena) doze kompozicije koja sadrži pegilovanu urikazu može da se izračuna na osnovu količine (masene) doze urikaze, pomoću sledeće jednačine:
(1-(masa urikaze pegilovane urikaze/masa pegilovane urikaze))3(doza data na bazi količine urikaze)=doza pegilovane urikaze data kao pegilovana urikaza
[0128] Treba razumeti da količina koja je ovde data može biti prosečna količina na osnovu populacije odgovarajućih molekula u kompoziciji.
[0129] Reprezentativne doze urikaze za ovde otkrivene kompozicije koje sadrže urikazu, kao što je pegsitikaza, kao što je ovde otkriveno mogu biti 0,10 mg/kg, 0,11 mg/kg, 0,12 mg/kg, 0,13 mg/kg, 0,14 mg/kg, 0,15 mg/kg, 0,16 mg/kg, 0,17 mg/kg, 0,18 mg/kg, 0,19 mg/kg, 0,20 mg/kg, 0,21 mg/kg, 0,22 mg/kg, 0,23 mg/kg, 0,24 mg/kg, 0,25 mg/kg, 0,26 mg/kg, 0,27 mg/kg, 0,28 mg/kg, 0,29 mg/kg, 0,30 mg/kg, 0,31 mg/kg, 0,32 mg/kg, 0,34 mg/kg, 0,35 mg/kg, 0,36 mg/kg, 0,37 mg/kg, 0,38 mg/kg, 0,39 mg/kg, 0,40 mg/kg, 0,41 mg/kg, 0,42 mg/kg, 0,43 mg/kg, 0,44 mg/kg, 0,45 mg/kg, 0,46 mg/kg, 0,47 mg/kg, 0,48 mg/kg, 0,49 mg/kg, 0,50 mg/kg, 0,51 mg/kg, 0,52 mg/kg, 0,53 mg/kg, 0,54 mg/kg, 0,55 mg/kg, 0,56 mg/kg, 0,57 mg/kg, 0,58 mg/kg, 0,59 mg/kg, 0,60 mg/kg, 0,61 mg/kg, 0,62 mg/kg, 0,63 mg/kg,0,64 mg/kg, 0,65 mg/kg, 0,66 mg/kg, 0,67 mg/kg, 0,68 mg/kg, 0,69 mg/kg, 0,70 mg/kg, 0,71 mg/kg, 0,72 mg/kg, 0,73 mg/kg, 0,74 mg/kg, 0,75 mg/kg, 0,76 mg/kg, 0,77 mg/kg, 0,78 mg/kg, 0,79 mg/kg, 0,80 mg/kg, 0,81 mg/kg, 0,82 mg/kg, 0,83 mg/kg, 0,84 mg/kg, 0,85 mg/kg, 0,86 mg/kg, 0,87 mg/kg, 0,88 mg/kg, 0,89 mg/kg, 0,90 mg/kg, 0,91 mg/kg, 0,92 mg/kg, 0,93 mg/kg, 0,94 mg/kg, 0,95 mg/kg, 0,96 mg/kg, 0,97 mg/kg, 0,98 mg/kg, 0,90 mg/kg, 1,0 mg/kg, 1,01 mg/kg, 1,02 mg/kg, 1,03 mg/kg, 1,04 mg/kg, 1,05 mg/kg, 1,06 mg/kg, 1,07 mg/kg, 1,08 mg/kg, 1,09 mg/kg, 1,10 mg/kg, 1,11 mg/kg, 1,12 mg/kg, 1,13 mg/kg, 1,14 mg/kg, 1,15 mg/kg, 1,16 mg/kg, 1,17 mg/kg, 1,18 mg/kg, 1,19 mg/kg ili 1,20 mg/kg urikaze.
[0130] Reprezentativne doze rapamicina za ovde obezbeđene kompozicije koje sadrže sintetičke nanonosače koji sadrže rapamicin kao što je ovde obezbeđeno mogu biti 0,050 mg/kg, 0,055 mg/kg, 0,060 mg/kg, 0,065 mg/kg, 0,070 mg/kg, 0,075 mg/kg, 0,080 mg/kg, 0,085 mg/kg, 0,090 mg/kg, 0,095 mg/kg, 0,100 mg/kg, 0,105 mg/kg, 0,110 mg/kg, 0,115 mg/kg, 0,120 mg/kg, 0,125 mg/kg, 0,130 mg/kg, 0,135 mg/kg, 0,140 mg/kg, 0,145 mg/kg, 0,150 mg/kg, 0,155 mg/kg, 0,160 mg/kg, 0,165 mg/kg, 0,170 mg/kg, 0,175 mg/kg, 0,180
4
mg/kg, 0,185 mg/kg, 0,190 mg/kg, 0,195 mg/kg, 0,200 mg/kg, 0,205 mg/kg, 0,210 mg/kg, 0,215 mg/kg, 0,220 mg/kg, 0,225 mg/kg, 0,230 mg/kg, 0,235 mg/kg, 0,240 mg/kg, 0,245 mg/kg, 0,250 mg/kg, 0,255 mg/kg, 0,260 mg/kg, 0,265 mg/kg, 0,270 mg/kg, 0,275 mg/kg, 0,280 mg/kg, 0,285 mg/kg, 0,290 mg/kg, 0,295 mg/kg, 0,300 mg/kg, 0,305 mg/kg, 0,310 mg/kg, 0,315 mg/kg, 0,320 mg/kg, 0,325 mg/kg, 0,330 mg/kg, 0,335 mg/kg, 0,340 mg/kg, 0,345 mg/kg, 0,350 mg/kg, 0,355 mg/kg, 0,360 mg/kg, 0,365 mg/kg, 0,370 mg/kg, 0,375 mg/kg, 0,380 mg/kg, 0,385 mg/kg, 0,390 mg/kg, 0,395 mg/kg, 0,400 mg/kg, 0,405 mg/kg, 0,410 mg/kg, 0,415 mg/kg, 0,420 mg/kg, 0,425 mg/kg, 0,430 mg/kg, 0,435 mg/kg, 0,440 mg/kg, 0,445 mg/kg, 0,450 mg/kg, 0,455 mg/kg, 0,460 mg/kg, 0,465 mg/kg, 0,470 mg/kg, 0,475 mg/kg, 0,480 mg/kg, 0,485 mg/kg, 0,490 mg/kg, 0,495 mg/kg, 0,500 mg/kg rapamicina.
[0131] Reprezentativne doze ovde obezbeđenih kompozicija koje sadrže sintetičke nanonosače koji sadrže rapamicin kao što je ovde obezbeđeno mogu biti 0,55 mg/kg, 0,56 mg/kg, 0,57 mg/kg, 0,58 mg/kg, 0,59 mg/kg, 0,60 mg/kg, 0,61 mg/kg, 0,62 mg/kg, 0,63 mg/kg,0,64 mg/kg, 0,65 mg/kg, 0,66 mg/kg, 0,67 mg/kg, 0,68 mg/kg, 0,69 mg/kg, 0,70 mg/kg, 0,71 mg/kg, 0,72 mg/kg, 0,73 mg/kg, 0,74 mg/kg, 0,75 mg/kg, 0,76 mg/kg, 0,77 mg/kg, 0,78 mg/kg, 0,79 mg/kg, 0,80 mg/kg, 0,81 mg/kg, 0,82 mg/kg, 0,83 mg/kg, 0,84 mg/kg, 0,85 mg/kg, 0,86 mg/kg, 0,87 mg/kg, 0,88 mg/kg, 0,89 mg/kg, 0,90 mg/kg, 0,91 mg/kg, 0,92 mg/kg, 0,93 mg/kg, 0,94 mg/kg, 0,95 mg/kg, 0,96 mg/kg, 0,97 mg/kg, 0,98 mg/kg, 0,90 mg/kg, 1,0 mg/kg, 1,01 mg/kg, 1,02 mg/kg, 1,03 mg/kg, 1,04 mg/kg, 1,05 mg/kg, 1,06 mg/kg, 1,07 mg/kg, 1,08 mg/kg, 1,09 mg/kg, 1,10 mg/kg, 1,11 mg/kg, 1,12 mg/kg, 1,13 mg/kg, 1,14 mg/kg, 1,15 mg/kg, 1,16 mg/kg, 1,17 mg/kg, 1,18 mg/kg, 1,19 mg/kg, 1,20 mg/kg, 1,21 mg/kg, 1,22 mg/kg, 1,23 mg/kg, 1,24 mg/kg, 1,25 mg/kg, 1,26 mg/kg, 1,27 mg/kg, 1,28 mg/kg, 1,29 mg/kg, 1,30 mg/kg, 1,31 mg/kg, 1,32 mg/kg, 1,33 mg/kg, 1,34 mg/kg, 1,35 mg/kg, 1,36 mg/kg, 1,37 mg/kg, 1,38 mg/kg, 1,39 mg/kg, 1,40 mg/kg, 1,41 mg/kg, 1,42 mg/kg, 1,43 mg/kg, 1,44 mg/kg, 1,45 mg/kg, 1,46 mg/kg, 1,47 mg/kg, 1,48 mg/kg, 1,49 mg/kg, 1,50 mg/kg, 1,51 mg/kg, 1,52 mg/kg, 1,53 mg/kg, 1,54 mg/kg, 1,55 mg/kg, 1,56 mg/kg, 1,57 mg/kg, 1,58 mg/kg, 1,59 mg/kg, 1,60 mg/kg, 1,61 mg/kg, 1,62 mg/kg, 1,63 mg/kg, 1,64 mg/kg, 1,65 mg/kg, 1,66 mg/kg, 1,67 mg/kg, 1,68 mg/kg, 1,69 mg/kg, 1,70 mg/kg, 1,71 mg/kg, 1,72 mg/kg, 1,73 mg/kg, 1,74 mg/kg, 1,75 mg/kg, 1,76 mg/kg, 1,77 mg/kg, 1,78 mg/kg, 1,79 mg/kg, 1,80 mg/kg, 1,81 mg/kg, 1,82 mg/kg, 1,83 mg/kg, 1,84 mg/kg, 1,85 mg/kg, 1,86 mg/kg, 1,87 mg/kg, 1,88 mg/kg, 1,89 mg/kg, 1,90 mg/kg, 1,91 mg/kg, 1,92 mg/kg, 1,93 mg/kg, 1,94 mg/kg, 1,95 mg/kg, 1,96 mg/kg, 1,97 mg/kg, 1,98 mg/kg, 1,99 mg/kg, 2,00 mg/kg, 2,01 mg/kg, 2,02 mg/kg, 2,03 mg/kg, 2,04 mg/kg, 2,05 mg/kg, 2,06 mg/kg, 2,07 mg/kg, 2,08 mg/kg, 2,09 mg/kg, 2,10 mg/kg, 2,11 mg/kg, 2,12 mg/kg, 2,13 mg/kg, 2,14 mg/kg, 2,15 mg/kg, 2,16 mg/kg, 2,17 mg/kg, 2,18 mg/kg, 2,19 mg/kg, 2,20 mg/kg, 2,21 mg/kg, 2,22 mg/kg, 2,23 mg/kg, 2,24 mg/kg, 2,25 mg/kg, 2,26 mg/kg, 2,27 mg/kg, 2,28 mg/kg, 2,29 mg/kg, 2,30 mg/kg, 2,31 mg/kg, 2,32 mg/kg, 2,33 mg/kg, 2,34 mg/kg, 2,35 mg/kg, 2,36 mg/kg, 2,37 mg/kg, 2,38 mg/kg, 2,39 mg/kg, 2,40 mg/kg, 2,41 mg/kg, 2,42 mg/kg, 2,43 mg/kg, 2,44 mg/kg, 2,45 mg/kg, 2,46 mg/kg, 2,47 mg/kg, 2,48 mg/kg, 2,49 mg/kg, 2,50 mg/kg, 2,51 mg/kg, 2,52 mg/kg, 2,53 mg/kg, 2,54 mg/kg, 2,55 mg/kg, 2,56 mg/kg, 2,57 mg/kg, 2,58 mg/kg, 2,59 mg/kg, 2,60 mg/kg, 2,61 mg/kg, 2,62 mg/kg, 2,63 mg/kg, 2,64 mg/kg, 2,65 mg/kg, 2,66 mg/kg, 2,67 mg/kg, 2,68 mg/kg, 2,69 mg/kg, 2,70 mg/kg, 2,71 mg/kg, 2,72 mg/kg, 2,73 mg/kg, 2,74 mg/kg, 2,75 mg/kg, 2,76 mg/kg, 2,77 mg/kg, 2,78 mg/kg, 2,79 mg/kg, 2,80 mg/kg, 2,81 mg/kg, 2,82 mg/kg, 2,83 mg/kg, 2,84 mg/kg, 2,85 mg/kg, 2,86 mg/kg, 2,87 mg/kg, 2,88 mg/kg, 2,89 mg/kg, 2,90 mg/kg, 2,91 mg/kg, 2,92 mg/kg, 2,93 mg/kg, 2,94 mg/kg, 2,95 mg/kg, 2,96 mg/kg, 2,97 mg/kg, 2,98 mg/kg, 2,99 mg/kg, 3,00 mg/kg, 3,01 mg/kg, 3,02 mg/kg, 3,03 mg/kg, 3,04 mg/kg, 3,05 mg/kg, 3,06 mg/kg, 3,07 mg/kg, 3,08 mg/kg, 3,09 mg/kg, 3,10 mg/kg, 3,11 mg/kg, 3,12 mg/kg, 3,13 mg/kg, 3,14 mg/kg, 3,15 mg/kg, 3,16 mg/kg, 3,17 mg/kg, 3,18 mg/kg, 3,19 mg/kg, 3,20 mg/kg, 3,21 mg/kg, 3,22 mg/kg, 3,23 mg/kg, 3,24 mg/kg, 3,25 mg/kg, 3,26 mg/kg, 3,27 mg/kg, 3,28 mg/kg, 3,29 mg/kg, 3,30 mg/kg, 3,31 mg/kg, 3,32 mg/kg, 3,33 mg/kg, 3,34 mg/kg, 3,35 mg/kg, 3,36 mg/kg, 3,37 mg/kg, 3,38 mg/kg, 3,39 mg/kg, 3,40 mg/kg, 3,41 mg/kg, 3,42 mg/kg, 3,43 mg/kg, 3,44 mg/kg, 3,45 mg/kg, 3,46 mg/kg, 3,47 mg/kg, 3,48 mg/kg, 3,49 mg/kg, 3,50 mg/kg, 3,51 mg/kg, 3,52 mg/kg, 3,53 mg/kg, 3,54 mg/kg, 3,55 mg/kg, 3,56 mg/kg, 3,57 mg/kg, 3,58 mg/kg, 3,59 mg/kg, 3,60 mg/kg, 3,61 mg/kg, 3,62 mg/kg, 3,63 mg/kg, 3,64 mg/kg, 3,65 mg/kg, 3,66 mg/kg, 3,67 mg/kg, 3,68 mg/kg, 3,69 mg/kg, 3,70 mg/kg, 3,71 mg/kg, 3,72 mg/kg, 3,73 mg/kg, 3,74 mg/kg, 3,75 mg/kg, 3,76 mg/kg, 3,77 mg/kg, 3,78 mg/kg, 3,79 mg/kg, 3,80 mg/kg, 3,81 mg/kg, 3,82 mg/kg, 3,83 mg/kg, 3,84 mg/kg, 3,85 mg/kg, 3,86 mg/kg, 3,87 mg/kg, 3,88 mg/kg, 3,89 mg/kg, 3,90 mg/kg, 3,91 mg/kg, 3,92 mg/kg, 3,93 mg/kg, 3,94 mg/kg, 3,95 mg/kg, 3,96 mg/kg, 3,97 mg/kg, 3,98 mg/kg, 3,99 mg/kg, 4,00 mg/kg, 4,01 mg/kg, 4,02 mg/kg, 4,03 mg/kg, 4,04 mg/kg, 4,05 mg/kg, 4,06 mg/kg, 4,07 mg/kg, 4,08 mg/kg, 4,09 mg/kg, 4,10 mg/kg, 4,11 mg/kg, 4,12 mg/kg, 4,13 mg/kg, 4,14 mg/kg, 4,15 mg/kg, 4,16 mg/kg, 4,17 mg/kg, 4,18 mg/kg, 4,19 mg/kg, 4,20 mg/kg, 4,21 mg/kg, 4,22 mg/kg, 4,23 mg/kg, 4,24 mg/kg, 4,25 mg/kg, 4,26 mg/kg, 4,27 mg/kg, 4,28 mg/kg, 4,29 mg/kg, 4,30 mg/kg, 4,31 mg/kg, 4,32 mg/kg, 4,33 mg/kg, 4,34 mg/kg, 4,35 mg/kg, 4,36 mg/kg, 4,37 mg/kg, 4,38 mg/kg, 4,39 mg/kg, 4,40 mg/kg, 4,41 mg/kg, 4,42 mg/kg, 4,43 mg/kg, 4,44 mg/kg, 4,45 mg/kg, 4,46 mg/kg, 4,47 mg/kg, 4,48 mg/kg, 4,49 mg/kg, 4,50 mg/kg, 4,51 mg/kg, 4,52 mg/kg, 4,53 mg/kg, 4,54 mg/kg, 4,55 mg/kg, 4,56 mg/kg, 4,57 mg/kg, 4,58 mg/kg, 4,59 mg/kg, 4,60 mg/kg, 4,61 mg/kg, 4,62 mg/kg, 4,63 mg/kg, 4,64 mg/kg, 4,65 mg/kg, 4,66 mg/kg, 4,67 mg/kg, 4,68 mg/kg, 4,69 mg/kg, 4,70 mg/kg, 4,71 mg/kg, 4,72 mg/kg, 4,73 mg/kg, 4,74 mg/kg, 4,75 mg/kg, 4,76 mg/kg, 4,77 mg/kg, 4,78 mg/kg, 4,79 mg/kg, 4,80 mg/kg, 4,81 mg/kg, 4,82 mg/kg, 4,83 mg/kg, 4,84 mg/kg, 4,85 mg/kg, 4,86 mg/kg, 4,87 mg/kg, 4,88 mg/kg, 4,89 mg/kg, 4,90 mg/kg, 4,91 mg/kg, 4,92 mg/kg, 4,93 mg/kg, 4,94 mg/kg, 4,95 mg/kg, 4,96 mg/kg, 4,97 mg/kg, 4,98 mg/kg, 4,99 mg/kg, 5,00 mg/kg, 5,01 mg/kg, 5,02 mg/kg, 5,03 mg/kg, 5,04 mg/kg, 5,05 mg/kg, 5,06 mg/kg, 5,07 mg/kg, 5,08 mg/kg, 5,09 mg/kg, 5,10 mg/kg, 5,11 mg/kg, 5,12 mg/kg, 5,13 mg/kg, 5,14 mg/kg, 5,15 mg/kg, 5,16 mg/kg, 5,17 mg/kg, 5,18 mg/kg, 5,19 mg/kg, 5,20 mg/kg, 5,21 mg/kg, 5,22 mg/kg, 5,23 mg/kg, 5,24 mg/kg, 5,25 mg/kg, 5,26 mg/kg, 5,27 mg/kg, 5,28 mg/kg, 5,29 mg/kg, 5,30 mg/kg, 5,31 mg/kg, 5,32 mg/kg, 5,33 mg/kg, 5,34 mg/kg, 5,35 mg/kg, 5,36 mg/kg, 5,37 mg/kg, 5,38 mg/kg, 5,39 mg/kg, 5,40 mg/kg, 5,41 mg/kg, 5,42 mg/kg, 5,43 mg/kg, 5,44 mg/kg, 5,45 mg/kg, 5,46 mg/kg, 5,47 mg/kg, 5,48 mg/kg, 5,49 mg/kg, 5,50 mg/kg, 5,51 mg/kg, 5,52 mg/kg, 5,53 mg/kg, 5,54 mg/kg, 5,55 mg/kg, 5,56 mg/kg, 5,57 mg/kg, 5,58 mg/kg, 5,59 mg/kg, 5,60 mg/kg, 5,61 mg/kg, 5,62 mg/kg, 5,63 mg/kg, 5,64 mg/kg, 5,65 mg/kg, 5,66 mg/kg, 5,67 mg/kg, 5,68 mg/kg, 5,69 mg/kg, 5,70 mg/kg, 5,71 mg/kg, 5,72 mg/kg, 5,73 mg/kg, 5,74 mg/kg, 5,75 mg/kg, 5,76 mg/kg, 5,77 mg/kg, 5,78 mg/kg, 5,79 mg/kg, 5,80 mg/kg, 5,81 mg/kg, 5,82 mg/kg, 5,83 mg/kg, 5,84 mg/kg, 5,85 mg/kg, 5,86 mg/kg, 5,87 mg/kg, 5,88 mg/kg, 5,89 mg/kg, 5,90 mg/kg, 5,91 mg/kg, 5,92 mg/kg, 5,93 mg/kg, 5,94 mg/kg, 5,95 mg/kg, 5,96 mg/kg, 5,97 mg/kg, 5,98 mg/kg, 5,99 mg/kg, 6,00 mg/kg, 6,01 mg/kg, 6,02 mg/kg, 6,03 mg/kg, 6,04 mg/kg, 6,05 mg/kg, 6,06 mg/kg, 6,07 mg/kg, 6,08 mg/kg, 6,09 mg/kg, 6,10 mg/kg, 6,11 mg/kg, 6,12 mg/kg, 6,13 mg/kg, 6,14 mg/kg, 6,15 mg/kg, 6,16 mg/kg, 6,17 mg/kg, 6,18 mg/kg, 6,19 mg/kg, 6,20 mg/kg, 6,21 mg/kg, 6,22 mg/kg, 6,23 mg/kg, 6,24 mg/kg, 6,25 mg/kg, 6,26 mg/kg, 6,27 mg/kg, 6,28 mg/kg, 6,29 mg/kg, 6,30 mg/kg, 6,31 mg/kg, 6,32 mg/kg, 6,33 mg/kg, 6,34 mg/kg, 6,35 mg/kg, 6,36 mg/kg, 6,37 mg/kg, 6,38 mg/kg, 6,39 mg/kg, 6,40 mg/kg, 6,41 mg/kg, 6,42 mg/kg, 6,43 mg/kg, 6,44 mg/kg, 6,45 mg/kg, 6,46 mg/kg, 6,47 mg/kg, 6,48 mg/kg, 6,49 mg/kg ili 6,50 mg/kg, pri čemu se doza daje kao mg sintetičkih nanonosača koji sadrže rapamicin.
4
[0132] Bilo koja od ovde obezbeđenih doza za kompoziciju koja sadrži urikazu, kao što je pegsitikaza, može da se koristi u bilo kom od ovde otkrivenih postupaka ili kompozicija ili kompleta. Uopšteno, kada se upućuje na dozu koja će se primeniti na ispitaniku ta doza je naznačena doza. Bilo koja od ovde obezbeđenih doza za kompoziciju koja sadrži sintetičke nanonosače koji sadrže imunosupresiv, kao što je rapamicin, može da se koristi u bilo kom od ovde obezbeđenih postupaka ili kompozicija ili kompleta. Uopšteno, kada se upućuje na dozu koja će se primeniti na ispitaniku ta doza je naznačena doza. Tako, u bilo kom od ovde obezbeđenih postupaka, doza je naznačena doza.
[0133] U bilo kom od ovde obezbeđenih postupaka, dodatna zapremina (zaprema za kondicioniranje) može da se koristi za kondicioniranje voda za infuziju za primenu bilo koje od ovde obezbeđenih kompozicija na ispitaniku.
[0134] Ovde je obezbeđeno više mogućih rasporeda doziranja. Shodno tome, bilo koji od ovde navedenih ispitanika može da se leči prema bilo kom od ovde obezbeđenih rasporeda doziranja. Na primer, bilo koji od ovde navedenih ispitanika može da se leči kompozicijom koja sadrži urikazu, kao što je pegilovana urikaza, i/ili kompozicijom koja sadrži sintetičke nanonosače koji sadrže imunosupresiv, kao što je rapamicin, prema bilo kom od ovih rasporeda doziranja. Režim primene kompozicija iz bilo kog od ovde obezbeđenih postupaka primene može biti putem intravenske primene, kao što je intravenska infuzija koja, na primer, može trajati više od oko 1 sat. Pored toga, bilo koji od ovde obezbeđenih postupaka lečenja može takođe uključivati primenu dodatnog terapeutskog agensa, kao što je terapeutski agens za snižavanje urinske kiseline, kao što je urikaza, ili profilaktičko lečenje protiv razbuktavanja gihta. Primena dodatnog terapeutskog agensa može biti prema bilo kom od ovde obezbeđenih primenljivih režima lečenja.
[0135] U postupcima koji su ovde otkriveni, lečenje kombinacijom kompozicije sintetičkih nanonosača koja sadrži imunosupresiv, kao što je rapamicin, sa kompozicijom koja sadrži urikazu, kao što je pegilovana urikaza, može da obuhvata tri doze kompozicije sintetičkih nanonosača konkomitantno sa kompozicijom koja sadrži urikazu, nakon čega slede dve doze urikaze bez konkomitantne primene kompozicije koja sadrži imunosupresiv, kao što je kompozicija sintetičkih nanonosača koji sadrže imunosupresiv, ili bez konkomitantne primene dodatnog terapeutskog agensa. Svaka doza može da se primenjuje na svake dve do četiri nedelje. Otkriven je postupak u kome se na bilo kom od ovde otkrivenih ispitanika konkomitantno primenjuju tri doze kompozicije sintetičkih nanonosača sa kompozicijom koja sadrži urikazu jednom mesečno tokom tri meseca. Ovaj postupak može dalje da obuhvata primenu 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 ili više mesečnih doza kompozicije koja sadrži urikazu, samostalno ili bez konkomitantne primene imunosupresiva, kao što je kompozicija sintetičkih nanonosača koji sadrže imunosupresiv, ili dodatni terapeutski agens. U bilo kom od ovde otkrivenih postupaka, nivo urinske kiseline se može izmeriti kod ispitanika u jednom ili više termina pre, tokom i/ili nakon perioda lečenja.
Dodatni terapeutski agensi
[0136] Dodatni terapeutski agensi za povišene nivoe urinske kiseline, giht, razbuktavanje gihta ili stanja povezana sa gihtom, mogu da se primenjuju na bilo kom od ovde otkrivenih ispitanika, na primer radi smanjenja nivoa urinske kiseline i/ili lečenja gihta i/ili prevencije razbuktavanja gihta. Bilo koji od ovde obezbeđenih postupaka može da uključuje primenu jednog ili više ovih dodatnih terapeutskih agensa. Opciono, postupci koji su ovde otkriveni ne moraju da obuhvataju konkomitantnu primenu dodatnog terapeutskog agensa. Primeri za dodatne terapeutske agense uključuju, bez ograničenja, sledeće. Drugi primeri će biti poznati stručnjacima za ovu oblast.
[0137] Dodatni terapeutski agensi uključuju antiinflamatorne terapeutske agense (tj. bilo koji terapeutski agens koji može da deluje u cilju smanjenja inflamacije). Antiinflamatorni terapeutski agensi uključuju, bez ograničenja, kortikosteroide ili derivate kortizola (hidrokortizon). Kortikosteroidi uključuju, bez ograničenja, glukokortikoide i mineralokortikoide. Još neki primeri za kortikosteroide uključuju, bez ograničenja, one koji se mogu naći u prirodi (npr.11-dehidrokortikosteron (11-oksokortikosteron, 17-dezoksikortizon) = 21-hidroksipregn-4-en-3,11,20-trion; 11-dezoksikortikosteron (dezoksikorton, dezoksikorton; 21-hidroksiprogesteron) = 21-hidroksipregn-4-en-3,20-dion; 11-dezoksiortizol (kortodokson, korteksolon) = 17α,21-dihidroksipregn-4-en-3,20-dion; 11-ketoprogesteron (11-oksoprogesteron; ketogestin) = pregn-4-en-3, 11,20-trion; 11βhidroksipregnenolon = 3β,11β-dihidroksipregn-5-en-20-on; 11β-hidroksiprogesteron (21-dezoksikortikosteron) = 11β-hidroksipregn-4-en-3,20-dion; 11β,17α,21-trihidroksipregnenolon=3β,11β,17α,21-tetrahidroksipregn-5-en-20-on; 17α,21-dihidroksipregnenolon = 3β,17α,21-trihidroksipregn-5-en-20-on; 17α-hidroksipregnenolon = 3β,17α-dihidroksipregn-5-en-20-on; 17α-hidroksiprogesteron = 17α-hidroksipregn-4-en-3,11,20-trion; 18-hidroksi-11-dezoksikortikosteron = 18,21-dihidroksipregn-4-en-3,20-dion;
4
18-hidroksikortikosteron = 11β,18,21-trihidroksipregn-4-en-3,20-dion; 18-hidroksiprogesteron = 18-hidroksipregn-4-en-3,20-dion; 21-dezoksikortizol = 11β,17αdihidroksipregn-4-en-3,20-dion; 21-dezoksikortizon = 17α-hidroksipregn-4-en-3,11,20-trion; 21-hidroksipregnenolon (prebediolon) = 3β,21-dihidroksipregn-5-en-20-on; aldosteron = 11β,21-dihidroksipregn-4-en-3,18,20-trion; kortikosteron (17-dezoksikortizol) = 11β,21-dihidroksipregn-4-en-3,20-dion; kortizol (hidrokortizon) = 11β,17α,21-trihidroksipregn-4-en-3,20-dion; kortizon = 17α,21-dihidroksipregn-4-en-3,11,20-trion; pregnenolon = pregn-5-en-3β-ol-20-on; i progesteron = pregn-4-en-3,20-dion); one koji su sintetički, kao što su oni progesteronskog tipa (npr. flugeston (flurogeston) = 9α-fluor-11β,17α-dihidroksipregn-4-en-3,20-dion; fluormetolon = 6α-metil-9α-fluor-11β,17α-dihidroksipregna-1,4-dien-3,20-dion; medrizon (hidroksimetilprogesteron) = 6α-metil-11β-hidroksipregn-4-en-3,20-dion; i prebediolon acetat (21-acetoksipregnenolon) = 3β,21-dihidroksipregn-5-en-20-on 21-acetat) i progesteronski derivati progestini (npr. hlormadinon acetat, ciproteron acetat, medrogeston, medroksiprogesteron acetat, megestrol acetat i segesteron acetat); hidrokortizonskog tipa (npr. hlorprednizon = 6α-hlor-17α,21-dihidroksipregna-1,4-dien-3,11,20-trion; kloprednol = 6-hlor-11β,17α,21-trihidroksipregna-1,4,6-trien-3,20-dion; difluprednat = 6α,9α-difluor-11β,17α,21-trihidroksipregna-1,4-dien-3,20-dion 17α-butirat 21-acetat; fludrokortizon = 9αfluor-11β,17α,21-trihidroksipregn-4-en-3,20-dion; fluocinolon = 6α,9α-difluor-11β,16α,17α,21-tetrahidroksipregna-1,4-dien-3,20-dion; fluperolon = 9α-fluor-11β,17α,21-trihidroksi-21-metilpregna-1,4-dien-3,20-dion; fluprednizolon = 6α-fluor-11β,17α,21-trihidroksipregna-1,4-dien-3,20-dion; loteprednol = 11β,17α,dihidroksi-21-oksa-21-hlormetilpregna-1,4-dien-3,20-dion; metilprednizolon = 6α-metil-11β,17α,21-trihidroksipregna-1,4-dien-3,20-dion; prednikarbat = 11β,17α,21-trihidroksipregna-1,4-dien-3,20-dion 17α-etilkarbonat 21-propionat; prednizolon = 11β,17α,21-trihidroksipregna-1,4-dien-3,20-dion; prednizon = 17α,21-dihidroksipregna-1,4-dien-3,11,20-trion; tiksokortol = 11β,17α-dihidroksi-21-sulfanilpregn-4-en-3,20-dion; i triamcinolon = 9α-fluor-11β,16α,17α,21-tetrahidroksipregna-1,4-dien-3,20-dion); metazonskog tipa (16-metilovani) (npr. metazon; alklometazon = 7α-hlor-11β,17α,21-trihidroksi-16α-metilpregna-1,4-dien-3,20-dion; beklometazon = 9α-hlor-11β,17α,21-trihidroksi-16β-metilpregna-1,4-dien-3,20-dion; betametazon = 9α-fluor-11β,17α,21-trihidroksi-16β-metilpregna-1,4-dien-3,20-dion; klobetazol = 9α-fluor-11β,17α-dihidroksi-16β-metil-21-hlorpregna-1,4-dien-3,20-dion; klobetazon = 9α-fluor-16β-metil-17α-hidroksi-21-hlorpregna-1,4-dien-3,11,20-trion; klokortolon = 6α-fluor-9α-chlor-11β,21-dihidroksi-16α-metilpregna-1,4-dien-3,20-dion; dezoksimetazon = 9α-fluor-11β,21-dihidroksi-16α-metilpregna-1,4-dien-3,20-dion;
4
deksametazon = 9α-fluor-11β,17α,21-trihidroksi-16α-metilpregna-1,4-dien-3,20-dion; diflorazon = 6α,9α-difluor-11β,17α,21-trihidroksi-16β-metilpregna-1,4-dien-3,20-dion; difluokortolon = 6α,9α-difluor-11β,21-dihidroksi-16α-metilpregna-1,4-dien-3,20-dion; fluklorolon = 6α-fluor-9α,11β-dihlor-16α,17α,21-trihidroksipregna-1,4-dien-3,20-dion; flumetazon = 6α,9α-difluor-11β,17α,21-trihidroksi-16α-metilpregna-1,4-dien-3,20-dion; fluokortin = 6α-fluor-11β,21-dihidroksi-16α-metiylpregna-1,4-dien-3,20,21-trion; fluokortolon = 6α-fluor-11β,21-dihidroksi-16α-metiylpregna-1,4-dien-3,20-dion; flupredniden = 9α-fluor-11β,17α,21-trihidroksi-16-metilenpregna-1,4-dien-3,20-dion; flutikazon = 6α,9α-difluor-11β,17α-dihidroksi-16α-metil-21-tia-21-fluormetilpregna-1,4-dien-3,20-dion; flutikazon furoat = 6α,9α-difluor-11β,17α-dihidroksi-16α-metil-21 -tia-21 -fluormetilpregna-1,4-dien-3,20-dion 17α-(2-furoat); halometazon = 2-hlor-6α,9α-difluor-11β,17α,21-trihidroksi-16α-metilpregna-1,4-dien-3,20-dion; meprednizon = 16β-metil-17α,21-dihidroksipregna-1,4-dien-3,11,20-trion; mometazon = 9α,21-dihlor-11β,17αdihidroksi-16α-metilpregna-1,4-dien-3,20-dion; mometazon furoat = 9α,21-dihlor-11β,17αdihidroksi-16α-metilpregna-1,4-dien-3,20-dion 17α-(2-furoat); parametazon = 6α-fluor-11β,17α,21-trihidroksi-16α-metilpregna-1,4-dien-3,20-dion; predniliden = 11β,17α,21-trihidroksi-16-metilenpregna-1,4-dien-3,20-dion; rimeksolon = 11β-hidroksi-16α,17α,21-trimetilpregna-1,4-dien-3,20-dion; i ulobetazol (halobetazol) = 6α,9α-difluor-11β,17αdihidroksi-16β-metil-21-hlorpregna-1,4-dien-3,20-dion); acetonide i srodne (npr. amcinonid = 9α-fluor-11β,16α,17α,21-tetrahidroksipregna-1,4-dien-3,20-dion ciklični 16α,17α-acetal sa ciklopentanonom, 21-acetat; budezonid = 11β,16α,17α,21-tetrahidroksipregna-1,4-dien-3,20-dion ciklični 16α,17α-acetal sa butiraldehidom; ciklezonid = 11β,16α,17α,21-tetrahidroksipregna-1,4-dien-3,20-dion ciklični 16α,17α-acetal sa (R)-cikloheksankarboksaldehidom, 21-izobutirat; deflazakort = 11β,21-dihidroksi-2'-metil-5'H-pregna-1,4-dieno[17,16-d]oksazol-3,20-dion 21-acetat; desonid = 11β,16α,17α,21-tetrahidroksipregna-1,4-dien-3,20-dion ciklični 16α,17α-acetal sa acetonom; formokortal (fluorformilon) = 3-(2-hloretoksi)-9α-fluor-11β,16α,17α,21-tetrahidroksi-20-oksopregna-3,5-dien-6-karboksaldehid ciklični 16α,17α-acetal sa acetonom, 21-acetat; fluklorolon acetonid (flukloronid) = 6α-fluor-9α,11β-dihlor-16α,17α,21-trihidroksipregna-1,4-dien-3,20-dion ciklični 16α,17α-acetal sa acetonom; fludroksikortid (flurandrenolon, flurandrenolid) = 6αfluor-11β,16α,17α,21-tetrahidroksipregn-4-en-3,20-dion ciklični 16α,17α-acetal sa acetonom; flunizolid = 6α-fluor-11β,16α,17α,21-tetrahidroksipregna-1,4-dien-3,20-dion ciklični 16α,17α-acetal sa acetonom; fluocinolon acetonid = 6α,9α-difluor-11β,16α,17α,21-tetrahidroksipregna-1,4-dien-3,20-dion ciklični 16α,17α-acetal sa acetonom; fluocinonid =
4
6α,9α-difluor-11β,16α,17α,21-tetrahidroksipregna-1,4-dien-3,20-dion ciklični 16α,17α-acetal sa acetonom, 21-acetat; halcinonid = 9α-fluor-11β,16α,17α-trihidroksi-21-hlorpregn-4-en-3,20-dion ciklični 16α,17α-acetal sa acetonom; i triamcinolon acetonid = 9α-fluor-11β,16α,17α,21-tetrahidroksipregna-1,4-dien-3,20-dion ciklični 16α,17α-acetal sah acetonom); i drugi (npr. kortivazol = 6,16α-dimetil-11β,17α,21-trihidroksi-2'-fenil[3,2-c]pirazolopregna-4,6-dien-20-on 21-acetat; i RU-28362 = 6-metil-11β,17β-dihidroksi-17α-(1-propinil)androsta-1,4,6-trien-3-on).
[0138] Kortikosteroidi, naročito glikokortikoidi, imaju antiinflamatorno i imunosupresivno dejstvo koje može biti delotvorno u suzbijanju simptoma, uključujući bol i inflamaciju povezane sa gihtom, razbuktavanjem gihta i/ili stanjima povezanim sa gihtom. Primena kortikosteroida takođe može pomoći u smanjenju reakcija hipersenzitivnosti koje su povezane sa jednom ili više dodatnih terapija, na primer terapijom supstitucije urikaze. Još neki neograničavajući primeri za kortikosteroide uključuju prednizon, prednizolon, medrol i metilprednizolon.
[0139] Dodatni terapeutski agensi uključuju kratkoročne terapije za razbuktavanje gihta ili bol i inflamaciju povezane sa bilo kojim od simptoma povezanih sa gihtom ili stanjem povezanim sa gihtom, i uključuju nesteroidne antiinflamatorne lekove (NSAIL), kolhicin, oralne kortikosteroide. Neograničavajući primeri za NSAIL uključuju NSAIL koji se izdaju bez recepta, kao što su ibuprofen, aspirin i naproksen, kao i NSAIL koji se izdaju na recept, kao što su celekoksib, diklofenak, diflunizal, etodolak, indometacin, ketoprofen, ketorolak, nabumetron, oksaprozin, piroksijam salsalat, sulindak i tolmetin.
[0140] Kolhicin je antiinflamatorni agens koji se generalno smatra alternativom za NSAIL za suzbijanje simptoma, uključujući bol i inflamaciju povezane sa gihtom, razbuktavanjem gihta i/ili stanjima povezanim sa gihtom.
[0141] Dalji primeri za dodatne terapeutske agense uključuju inhibitore ksantin oksidaze, koji su molekuli koji inhibiraju ksantin oksidazu, smanjuju ili sprečavaju oksidaciju ksantina u urinsku kiselinu, čime smanjuju proizvodnju urinske kiseline. Inhibitori ksantin oksidaze se generalno klasifikuju kao analozi purina i druge vrste inhibitora ksantin oksidaze. Primeri za inhibitore ksantin oksidaze uključuju alopurinol, oksipurinol, tizopurin, febuksostat,
4
topiroksostat, inozitole (npr. fitinska kiselina i mioinozitol), flavonoide (npr. kempferol, miricetin, kvercetin), kofeinsku kiselinu, i 3,4-dihidroks-5-nitrobenzaldehid (DHNB).
[0142] Još neki primeri za dodatne terapeutske agense uključuju urikozurike. Urikozurici teže da povećaju izlučivanje urinske kiseline kako bi se nivoi urinske kiseline u serumu snizili putem modulacije reapsorpcije bubrežne tubule. Na primer, neki urikozurici moduliraju aktivnost renalnih transportera urinske kiseline (npr. inhibitori URAT1/SLC22A12).
Neograničavajući primeri za urikozurike uključuju probenecid, benzbromaron, lesinurad, sulfinpirazon. Drugi dodatni terapeutski agensi, kao što je aspirin, takođe mogu imati urikozurnu aktivnost.
[0143] Dodatni terapeutski agensi takođe uključuju druge terapije na bazi urikaze, što uključuje pegilovanu urikazu. Pokazalo se da takve terapije, na primer kada se putem infuzije primene na ljudima, snižavaju nivoe urinske kiseline u krvi i poboljšavaju simptome gihta. Rasburikaza (Elitek<®>), nepegilovana rekombinantna urikaza klonirana iz Aspergillus flavus, odobrena je za kontrolisanje nivoa urinske kiseline kod pacijenata sa sindromom lize tumora (Elitek<®>). KRYSTEXXA<®>(peglotikaza) je rekombinantna urikaza (primarno svinjska sa karboksi-terminalnom sekvencom babuna) koju vezuje više molekula PEG od 10 kDa, odobrena za lečenje hroničnog refraktornog gihta. Međutim, kao što je pomenuto na drugom mestu u ovom tekstu, kliničko iskustvo sa KRYSTEXXA<®>je pokazalo da će kod značajnog broja pacijenata nastati antitela na lek, što ograničava dugoročnu efikasnost leka. Tako, prethodna primena KRYSTEXXA<®>može biti kontraindikacija za upotrebu postupaka koji su ovde obezbeđeni.
[0144] Lečenja koja su ovde obezbeđena mogu omogućiti pacijentima prelazak na oralnu terapiju za giht, na primer inhibitorima ksantin oksidaze, osim ako takvi pacijenti ne dožive naknadno javljanje naslaga urinske kiseline, ili dok se to ne desi, nakon čega se započinje ovde obezbeđen novi tok lečenja prema bilo kom od ovde obezbeđenih postupaka. Tako, bilo koji od ovde obezbeđenih postupaka može da uključuje kasniju primenu oralnog terapeutskog agensa za giht kao dodatnog terapeutskog agensa, nakon što je obavljen režim lečenja prema bilo kom od obezbeđenih postupaka. Smatra se da oralna terapija možda tokom vremena ne sprečava u potpunosti taloženje kristala urinske kiseline kod pacijenata sa istorijom hroničnog tofusnog gihta. Usled toga, očekuje se da će lečenje koje je ovde obezbeđeno verovatno biti povremeno neophodno kod takvih pacijenata. Tako, kod takvih ispitanika, na
4
ispitaniku se takođe dalje primenjuje jedna ili više kompozicija prema bilo kom od ovde obezbeđenih postupaka.
[0145] Ovde otkrivena lečenja mogu omogućiti da pacijenti nakon toga budu lečeni terapeutskim agensom za snižavanje urinske kiseline, kao što je urikaza. U nekim otelotvorenjima, bez imunosupresiva. U nekim otelotvorenjima, sa sintetičkim nanonosačima koji sadrže imunosupresiv.
[0146] Lečenje prema bilo kom od ovde otkrivenih postupaka može takođe uključivati prethodno lečenje terapeutskim agensom protiv razbuktavanja gihta, na primer, kolcihinom ili NSAIL. Shodno tome, bilo koji od ovde otkrivenih postupaka može dalje da obuhvata takav terapeutski agens protiv razbuktavanja gihta, gde se terapeutski agens protiv razbuktavanja gihta primenjuje konkomitantno sa kompozicijom koja obuhvata urikazu i kompozicijom koja obuhvata sintetičke nanonosače koji obuhvataju imunosupresiv.
[0147] Praćenje ispitanika, kao što je merenje nivoa urinske kiseline i/ili ADA u serumu, može biti dodatni korak koji je dalje obuhvaćen bilo kojim od ovde otkrivenih postupaka. Ako se kod ispitanika javi neželjeni imunski odgovor, na ispitaniku se dalje može primeniti jedna ili više kompozicija prema bilo kom od ovde obezbeđenih postupaka. U bilo kom od ovde obezbeđenih postupaka, ispitanik može biti praćen pomoću kompjuterizovane tomografije sa dvostrukom energijom (DECT), koja može da se koristi za vizuelizaciju naslaga urinske kiseline u zglobovima i tkivima. Snimanje, na primer putem DECT, može da se koristi za procenu efikasnosti lečenja bilo kojim od ovde obezbeđenih postupaka ili kompozicija. Usled toga, bilo koji od ovde obezbeđenih postupaka može dalje da uključuje korak snimanja, na primer putem DECT. U bilo kom od ovde otkrivenih postupaka, ispitanik može biti ispitanik kome je giht, kao što je hronični tofusni giht, ili stanje povezano sa gihtom, dijagnostikovano takvim snimanjem, na primer putem DECT.
Ispitanici
[0148] Ovde navedenim ispitanicima može biti potrebno lečenje prema bilo kom od ovde otkrivenih postupaka ili kompozicija ili kompleta. Takvi ispitanici uključuju ispitanike sa povišenim nivoom urinske kiseline u serumu ili naslagama urinske kiseline. Takvi ispitanici uključuju ispitanike sa hiperurikemijom. Klinički lekar će umeti da prepozna ispitanike kojima je potrebno lečenje koje je ovde obezbeđeno.
[0149] U nekim otelotvorenjima, bilo koji od ispitanika za lečenje kao što je otkriveno u bilo kom od ovde otkrivenih postupaka ima giht ili stanje povezano sa gihtom ili drugo stanje kao što je ovde obezbeđeno. U nekim otelotvorenjima, bilo koji od ispitanika za lečenje kao što je otkriveno u bilo kom od ovde obezbeđenih postupaka ima ili se očekuje da će imati razbuktavanje gihta.
[0150] U nekim otelotvorenjima, ispitanik ima ili postoji rizik da ima bolest erozije kostiju povezanu sa gihtom, cirozu ili steatohepatitis povezane sa gihtom, ili visceralni giht.
[0151] U nekim otelotvorenjima, ispitanik ima ili postoji rizik da ima povišeni nivo urinske kiseline, npr. povišeni nivo urinske kiseline u serumu ili plazmi. Kada nivoi urinske kiseline u krvi mogu premašiti fiziološku granicu rastvorljivosti, urinska kiselina može da kristališe u tkivima, uključujući zglobove, i može uzrokovati giht i stanja povezana sa gihtom.
[0152] U nekim otelotvorenjima, nivoi urinske kiseline u serumu ≥ 5 mg/dl, ≥ 6 mg/dl ili ≥ 7 mg/dl mogu biti pokazatelj da je ispitanik kandidat za lečenje bilo kojim od ovde opisanih postupaka ili kompozicija ili kompleta. U nekim otelotvorenjima, takav ispitanik ima nivo urinske kiseline u serumu ≥ 6 mg/dl, na primer, 6,1 mg/dl - 15 mg/dl, 6,1 mg/dl - 10 mg/dl, 7 mg/dl - 15 mg/dl, 7 mg/dl - 10 mg/dl, 8 mg/dl - 15 mg/dl, 8 mg/dl - 10 mg/dl, 9 mg/dl -15 mg/dl, 9 mg/dl - 10 mg/dl, 10 mg/dl-15 mg/dl ili 11 mg/dl- 14 mg/dl. U nekim otelotvorenjima, ispitanik ima nivo urinske kiseline u serumu oko 6,1 mg/dl, 6,2 mg/dl, 6,3 mg/dl, 6,4 mg/dl, 6,5 mg/dl, 6,7 mg/dl, 6,8 mg/dl, 6,9 mg/dl, 7,0 mg/dl, 7,1 mg/dl, 7,2 mg/dl, 7,3 mg/dl, 7,4 mg/dl, 7,5 mg/dl,7,6 mg/dl 7,7 mg/dl, 7,8 mg/dl, 7,9 mg/dl, 8,0 mg/dl, 8,1 mg/dl, 8,2 mg/dl, 8,3 mg/dl, 8,4 mg/dl, 8,5 mg/dl, 8,6 mg/dl, 8,7 mg/dl, 8,8 mg/dl, 8,9 mg/dl, 9,0 mg/dl, 9,1 mg/dl, 9,2 mg/dl, 9,3 mg/dl, 9,4 mg/dl, 9,5 mg/dl, 9,6 mg/dl, 9,7 mg/dl, 9,8 mg/dl, 9,9 mg/dl, 10,0 mg/dl, 10,1 mg/dl, 10,2 mg/dl, 10,3 mg/dl, 10,4 mg/dl, 10,5 mg/dl, 10,6 mg/dl, 10,7 mg/dl, 10,8 mg/dl, 10,9 mg/dl, 11,0 mg/dl, 11,1 mg/dl, 11,2 mg/dl, 11,3 mg/dl, 11,4 mg/dl, 11,5 mg/dl, 11,6 mg/dl, 11,7 mg/dl, 11,8 mg/dl, 11,9 mg/dl, 12,0 mg/dl, 12,1 mg/dl, 12,2 mg/dl, 12,3 mg/dl, 12,4 mg/dl, 12,5 mg/dl, 12,6 mg/dl, 12,7 mg/dl, 12,8 mg/dl, 12,9 mg/dl, 13,0 mg/dl, 13,1 mg/dl, 13,2 mg/dl, 13,3 mg/dl, 13,4 mg/dl, 13,5 mg/dl, 13,6 mg/dl, 13,7 mg/dl, 13,8 mg/dl, 13,9 mg/dl, 14,0 mg/dl, 14,1 mg/dl, 14,2 mg/dl, 14,3 mg/dl, 14,4 mg/dl, 14,5 mg/dl, 14,6 mg/dl, 14,7 mg/dl, 14,8 mg/dl, 14,9 mg/dl, 15,0 mg/dl ili više. U nekim otelotvorenjima, ispitanik ima nivo urinske kiseline u plazmi ili serumu od 5,0
1
mg/dl, 5,1 mg/dl, 5,2 mg/dl, 5,3 mg/dl, 5,4 mg/dl, 5,5 mg/dl, 5,6 mg/dl, 5,7 mg/dl, 5,8 mg/dl, 5,9 mg/dl, 6,0 mg/dl, 6,1 mg/dl, 6,2 mg/dl, 6,3 mg/dl, 6,4 mg/dl, 6,5 mg/dl, 6,6 mg/dl, 6,7 mg/dl, 6,8 mg/dl, 6,9 mg/dl ili 7,0 mg/dl. U nekim otelotvorenjima, ispitanik ima nivo urinske kiseline u plazmi ili serumu veći ili jednak 5,0 mg/dl, 5,1 mg/dl, 5,2 mg/dl, 5,3 mg/dl, 5,4 mg/dl, 5,5 mg/dl, 5,6 mg/dl, 5,7 mg/dl, 5,8 mg/dl, 5,9 mg/dl, 6,0 mg/dl, 6,1 mg/dl, 6,2 mg/dl, 6,3 mg/dl, 6,4 mg/dl, 6,5 mg/dl, 6,6 mg/dl, 6,7 mg/dl, 6,8 mg/dl, 6,9 mg/dl ili 7,0 mg/dl.
[0153] U nekim otelotvorenjima, ispitanik ima, ili postoji rizik da ima, hiperurikemiju. U nekim otelotvorenjima, ispitanik ima, ili postoji rizik da ima, giht, akutni giht, akutni povremeni giht, uratni artritis, akutni uratni artritis, akutnu uratnu artropatiju, akutni poliartikularni giht, rekurentni uratni artritis, hronični giht (sa tofusima ili bez njih), tofusni giht, hronični tofusni giht, hronični uznapredovali giht (sa tofusima ili bez njih), hronični poliartikularni giht (sa tofusima ili bez njih), hroničnu uratnu artropatiju (sa tofusima ili bez njih), idiopatski giht, idiopatski hronični giht (sa tofusima ili bez njih), primarni giht, hronični primarni giht (sa tofusima ili bez njih), refraktorni giht, kao što je hronični refraktorni giht, aksijalnu uratnu artropatiju, napad gihta, razbuktavanje gihta, podagru (tj. monartikularni artritis nožnog palca), hiragru (tj. monartikularni artritis šake), gonagru (tj. monartikularni artritis kolena), uratni burzitis, uratni spondilitis, uratni sinovitis, uratni tenosinovitis, giht koji utiče na tetive i ligamente, giht uzrokovan olovom (tj. olovni giht), giht uzrokovan lekovima, giht usled oštećenja bubrega, giht usled bolesti bubrega, hronični giht usled oštećenja bubrega (sa tofusima ili bez njih), hronični giht usled bolesti bubrega (sa tofusima ili bez njih), bolest erozije kostiju povezanu sa gihtom, moždani udar povezan sa gihtom, vaskularni plak povezan sa gihtom, cirozu ili steatohepatitis povezane sa gihtom, giht povezan sa jetrom, incidentni i rekurentni giht, dijabetes povezan sa oštećenjem pankreasa kod gihta, opšte inflamatorne bolesti pogoršane gihtom, drugi sekundarni giht ili neodređeni giht.
[0154] U nekim otelotvorenjima, ispitanik ima, ili postoji rizik da ima, stanje povezano sa bubrežnim sistemom, na primer, kamenje u urinarnom traktu usled gihta, urolitijazu od urinske kiseline, nefrolitijazu od urinske kiseline, kamenje u bubregu od urinske kiseline, uratnu nefropatiju, akutnu uratnu nefropatiju, hroničnu uratnu nefropatiju, uratnu nefropatiju, nefropatiju povezanu sa urinskom kiselinom, i uratnu intersticijalnu nefropatiju.
2
[0155] U nekim otelotvorenjima, ispitanik ima, ili postoji rizik da ima, stanje povezano sa nervnim sistemom, na primer, perifernu autonomnu neuropatiju usled gihta, uratnu neuropatiju, uratnu perifernu neuropatiju, kompresionu neuropatiju ili uratni neuritis.
[0156] U nekim otelotvorenjima, ispitanik ima, ili postoji rizik da ima, stanje povezano sa kardiovaskularnim sistemom, na primer, metabolički sindrom, hipertenziju, gojaznost, dijabetes, infarkt miokarda, moždani udar, dislipidemiju, hipertrigliceridemiju, insulinsku rezistenciju/hiperglikemiju, bolest koronarne arterije/koronarnu bolest srca, bolest koronarne arterije ili začepljenje povezano sa gihtom ili hiperurikemijom, srčanu insuficijenciju, bolest perifernih arterija, moždani udar/cerebrovaskularnu bolest, perifernu vaskularnu bolest i kardiomiopatiju usled gihta.
[0157] U nekim otelotvorenjima, ispitanik ima, ili postoji rizik da ima, stanje povezano sa okularnim sistemom, uključujući, na primer, uratni iritis, inflamatornu bolest oka uzrokovanu gihtom, suvo oko, uveitis, intraokularnu hipertenziju, glaukom i katarakte.
[0158] U nekim otelotvorenjima, ispitanik ima, ili postoji rizik da ima, stanje povezano sa kožom, uključujući, na primer, giht spoljašnjeg uha, uratni dermatitis, uratni ekcem, uratni panikulitis i milijarni giht.
Kompozicije i kompleti
[0159] Kompozicije koje su ovde obezbeđene mogu da obuhvataju neorganske ili organske pufere (npr. natrijumove ili kalijumove soli fosfata, karbonata, acetata ili citrata) i agense za podešavanje pH vrednosti (npr. hlorovodonična kiselina, natrijum ili kalijum hidroksid, soli citrata ili acetata, aminokiseline i njihove soli), antioksidanse (npr. askorbinska kiselina, alfatokoferol), surfaktante (npr. polisorbat 20, polisorbat 80, polioksietilen9-10 nonil fenol, natrijum dezoksiholat), stabilizatore rastvora i/ili krio/lio stabilizatore (npr. saharoza, laktoza, manitol, trehaloza), agense za podešavanje osmoze (npr. soli ili šećeri), antibakterijske agense (npr. polidimetilsilozon), konzervanse (npr. timerozal, 2-fenoksietanol, EDTA), polimerne stabilizatore i agense za podešavanje viskoziteta (npr. polivinil pirolidon, poloksamer 488, karboksimetil celuloza) i korastvarače (npr. glicerol, polietilen glikol, etanol).
[0160] Kompozicije prema pronalasku mogu da obuhvataju farmaceutski prihvatljive ekscipijense. Kompozicije mogu da se naprave koristeći uobičajene tehnike farmaceutske proizvodnje i izrade formulacije kako bi se dobili korisni dozni oblici. Tehnike koje su pogodne za upotrebu u praktikovanju predmetnog pronalaska mogu se naći u Handbook of Industrial Mixing: Science and Practice, Edited by Edward L. Paul, Victor A. Atiemo-Obeng, and Suzanne M. Kresta, 2004 John Wiley & Sons, Inc.; and Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design, 2. izd. uredili M. E. Auten, 2001, Churchill Livingstone. U jednom otelotvorenju, kompozicije su suspendovane u sterilnom rastvoru soli za injekciju zajedno sa konzervansom.
[0161] Treba razumeti da kompozicije iz pronalaska mogu da se naprave na bilo koji pogodan način, i pronalazak ni na koji način nije ograničen na kompozicije koje mogu da se proizvedu koristeći postupke koji su ovde opisani. Odabir odgovarajućeg postupka za proizvodnju može da zahteva obraćanje pažnje na karakteristike konkretnih elemenata koji se vezuju.
[0162] U nekim otelotvorenjima, kompozicije se proizvode u sterilnim uslovima ili su inicijalno ili terminalno sterilisane. To može da obezbedi da nastale kompozicije budu sterilne i neinfektivne, što poboljšava bezbednost u poređenju sa nesterilnim kompozicijama. Ovo pruža dragocenu bezbednosnu meru, naročito kada ispitanici koji primaju kompozicije imaju imunske defekte ili boluju od infekcije i/ili su podložni infekcijama. U nekim otelotvorenjima, kompozicije mogu biti liofilizovane i čuvane u suspenziji ili kao liofilizovani prašak u zavisnosti od strategije formulacije u dužim vremenskim periodima bez gubitka aktivnosti.
[0163] Primena prema predmetnom pronalasku može da se vrši različitim putem, uključujući, bez ograničenja, intravenski. Kompozicije koje se ovde navode mogu da se proizvedu i pripreme za primenu koristeći uobičajene postupke.
[0164] Kompozicije iz pronalaska mogu da se primenjuju u delotvornim količinama, kao što su delotvorne količine koje su opisane na drugom mestu u ovom tekstu. Doze kompozicija koje su ovde obezbeđene mogu da obuhvataju različite količine elemenata prema pronalasku. Količina elemenata prisutnih u kompozicijama za doziranje može da se razlikuje u zavisnosti od njihove prirode, terapeutske koristi koja treba da se postigne i drugih takvih parametara. Kompozicije za doziranje mogu da se primenjuju sa bilo kojom od ovde obezbeđenih učestalosti.
4
[0165] Drugi aspekt otkrića se odnosi na komplete. Komplet može da sadrži jednu ili više ovde obezbeđenih kompozicija. Komplet može da sadrži jednu ili više kompozicija koje sadrže urikazu kao što je ovde obezbeđeno. Poželjno, kompozicije koje obuhvataju urikazu su u količini koja obezbeđuje jednu ili više ovde obezbeđenih doza. Kompozicije koje sadrže urikazu mogu biti u jednoj ambalaži ili u više od jedne ambalaže u kompletu. Komplet može dalje da sadrži jednu ili više ovde obezbeđenih kompozicija sintetičkih nanonosača. Poželjno, kompozicije sintetičkih nanonosača su u količini koja obezbeđuje jednu ili više ovde obezbeđenih doza sintetičkih nanonosača. Kompozicije sintetičkih nanonosača mogu biti u jednoj ambalaži ili u više od jedne ambalaže u kompletu. Ambalaža može biti bočica ili ampula. Kompozicije mogu biti u liofilizovanom obliku, svaki u zasebnoj ambalaži ili istoj ambalaži, tako da mogu da se rekonstituišu u naknadnom terminu. Liofilizovana kompozicija dalje može da sadrži šećer, kao što je manitol. Kompozicije mogu biti u obliku zamrznute suspenzije, svaki u zasebnoj ambalaži ili istoj ambalaži, tako da mogu da se rekonstituišu u naknadnom terminu. Zamrznuta suspenzija može dalje da sadrži PBS. Komplet može dalje da sadrži PBS i/ili 0,9% natrijum hlorid, USP. Komplet može dalje da obuhvata uputstvo za rekonstituisanje, mešanje, primenu, itd. Uputstvo može da uključuje opis bilo kog od ovde opisanih postupaka. Uputstvo može biti u bilo kom pogodnom obliku, npr. kao štampani umetak ili etiketa. Komplet može dalje da obuhvata jedan ili više špriceva ili drugih uređaja koji mogu da isporuče kompoziciju(e) ispitaniku in vivo.
PRIMERI
Primer 1: Rezultati kliničkog ispitivanja SEL 212, nehumano
Pretklinički razvoj
[0166] SEL 212 je korišćen za lečenje miševa sa nedostatkom urikaze i miševa divljeg tipa, pacova i nehumanih primata, kako bi se ispitala efikasnost, dozni režimi i bezbednost.
Studija za potvrdu koncepta kod miševa sa nedostatkom urikaze
[0167] Obavljena je farmakološka studija kod miševa koji su imali genetski nedostatak endogene urikaze. Studija je ispitala efikasnost doznog režima koji se sastoji od tri imunizacije sa SEL 212 nakon čega slede doze samo pegsitikaze u prevenciji nastanka ADA na pegsitikazu. Period lečenja je obuhvatao prvih 14 dana studije. Miševi su u studiji podeljeni u tri terapijske grupe. Tokom perioda lečenja:
• prva grupa, koja se naziva netretirana grupa, nije primala lečenje;
• druga grupa, koja se naziva grupa sa pegsitikazom, lečena je samo pegsitikazom; i • treća grupa, koja se naziva grupa sa SVP rapamicinom i pegsitikazom, lečena je SVP rapamicinom koji je primenjivan zajedno sa pegsitikazom.
[0168] Grupa sa pegsitikazom i grupa sa SVP rapamicinom i pegsitikazom su lečene nultog, sedmog i 14. dana perioda lečenja. Svaka grupa je zatim lečena samo pegsitikazom 35. i 42. dana studije, ili u periodu izazova. Nivoi ADA specifičnog za urikazu su mereni kako bi se utvrdio nastanak ADA na pegsitikazu. Nivoi urinske kiseline su mereni kako bi se utvrdila delotvornost SVP rapamicina koji se primenjuje zajedno sa pegsitikazom u snižavanju nivoa urinske kiseline ispod 6 mg/dl, što je cilj u lečenju pacijenata sa gihtom.
[0169] Nastanak antitela. Ispitanici u grupi sa pegsitikazom razvili su ADA specifična na urikazu kada su izloženi pegsitikazi. Ispitanici u nelečenoj grupi su takođe razvili ADA specifična na urikazu čim su izazvani pegsitikazom. Uprkos izlaganju pegsitikazi tokom perioda lečenja i izazova, ispitanici u grupi sa SVP rapamicinom i pegsitikazom nisu razvili ADA specifična na ADA ni u jednom od ova dva perioda.
[0170] Nivoi urinske kiseline. Nakon inicijalnog izlaganja pegsitikazi, kod ispitanika u nelečenoj grupi su održani visoki nivoi urinske kiseline od približno 10 mg/dl. U grupi sa pegsitikazom su zabeleženi nivoi urinske kiseline ispod 6 mg/dl nakon prve doze u periodu lečenja. Međutim, prilikom kasnijih doza u periodu lečenja i periodu izazova, nivoi urinske kiseline su se vratili na nivoe koji u velikoj meri premašuju 6 mg/dl. Nasuprot tome, u grupi sa SVP rapamicinom i pegsitikazom su održani nivoi urinske kiseline koji su bili blizu nule tokom cele studije.
Studija za potvrdu koncepta kod nehumanih primata
[0171] Takođe je obavljena pretklinička studija za ispitivanje sposobnosti SVP rapamicina da otkloni nastanak ADA specifičnih za urikazu kod nehumanih primata. Kao što je prikazano na sl.3, tokom studije:
• pegsitikaza je primenjivana samostalno, što se naziva grupa sa praznim nanočesticama, ili
• primenjivana je zajedno sa jednim od dva dozna nivoa SVP rapamicina, što se naziva grupa sa SVP rapamicinom 0,1X, odnosno SVP rapamicinom 1X. Grupa sa SVP rapamicinom 0,1X je primala dozni nivo SVP rapamicina od 0,3 mg/kg, a grupa sa SVP rapamicinom 1X je primala dozni nivo SVP rapamicina od 3 mg/kg.
[0172] Grupa sa praznim nanočesticama je primala tri mesečne doze pegsitikaze, a svaka od grupa sa SVP rapamicinom 0,1X i SVP rapamicinom 1X je primala tri mesečne doze pegsitikaze primenjene zajedno sa SVP rapamicinom. Sve grupe su zatim primale dve mesečne doze samo pegsitikaze. Grupa sa SVP rapamicinom 0,1X je primala jednu desetinu doze koja se primenjuje u grupi sa SVP rapamicinom 1X.
[0173] Nastanak antitela. Uočeno je da su u grupi sa praznim nanočesticama proizvedeni visoki nivoi ADA specifičnih za urikazu do kraja studije. Grupa sa SVP rapamicinom 0,1X i grupa sa SVP rapamicinom 1X su mogle značajno da smanje nivoe ADA specifičnih za urikazu u poređenju sa grupom sa praznim nanočesticama i, u slučaju grupe sa SVP rapamicinom 1X, inhibiraju nastanak antitela. Zapažanja u ovoj studiji su potvrdila otklanjanje ADA specifičnih urikaza kod nehumanih primata koje je prethodno uočeno kod miševa.
[0174] Nivoi urinske kiseline. U skladu sa očekivanjima, dejstvo pegsitikaze samostalno ili pegsitikaze primenjene zajedno sa SVP rapamicinom na nivoe urinske kiseline kod nehumanih primata nije moglo da se utvrdi usled aktivnosti prirodne urikaze kod ovih životinja.
[0175] Na osnovu ovih pretkliničkih studija, kao i toksikoloških studija koje su obavljene radi ispunjenja regulatornih smernica, koje se nazivaju trenutna dobra laboratorijska praksa, smatra se da je SEL 212 pokazao dovoljnu efikasnost i bezbednost na pretkliničkim životinjskim modelima koja opravdava prelazak na klinički razvoj.
Primer 2: Rezultati kliničkog ispitivanja SEL 212, humano
Kliničko ispitivanje faze 1a
[0176] Kliničko ispitivanje faze 1a za SEL 212 je bilo ispitivanje sa rastućim dozama samo pegsitikaze kod 22 ispitanika sa povišenim nivoima urinske kiseline u serumu većim od 6 mg/dl koji su podeljeni u pet kohorti. Svaka kohorta je primila jednu intravensku infuziju pegsitikaze sa sledećim doznim nivoima: 0,1 mg/kg za kohortu br.1, 0,2 mg/kg za kohortu br.
2, 0,4 mg/kg za kohortu br.3, 0,8 za kohortu br.4 i 1,2 mg/kg za kohortu br.5. Doziranje je počelo od najniže doze i tek nakon što je cela kohorta bezbedno primila dozu se prelazi na sledeću kohortu. Ispitanici su praćeni tokom perioda od 30 dana nakon infuzije sa posetama 7, 14, 21. dana i posetom za kraj ispitivanja 30. dana. Krv i serum svakog pacijenta su korišćeni za ispitivanje urinske kiseline u serumu, ADA (specifično anti-peg, anti-urikaza i anti-pegsitikaza) i bezbednosnih parametara. Uočeno je da pegsitikaza ne pokazuje značajne neželjene događaje i dobro je podnošena u pet testiranih doznih nivoa. Pored toga, uočeno je da je pegsitikaza značajno snizila (u roku od nekoliko sati) i održala prosečne nivoe urinske kiseline u serumu ispod 6 mg/dl za svaku kohortu tokom 14 do 30 dana, u zavisnosti od doznog nivoa. Kao što je uočeno u pretkliničkim studijama na životinjama, pegsitikaza je indukovala ADA specifična na urikazu kod svih ispitanika sa različitim nivoima u ovom ispitivanju faze 1a.
[0177] Sl.4 prikazuje prosečne nivoe urinske kiseline u serumu ispitanika u pet kohorti testiranih u kliničkom ispitivanju faze 1a u različitim terminima merenja (7, 14, 21. i 30. dan) tokom 30-dnevnog perioda nakon jedne intravenske infuzije pegsitikaze na početku ispitivanja.
[0178] Nivoi urinske kiseline u serumu su mereni na početku i sedmog, 14, 21. i 30. dana, a nivoi ADA specifičnog za urikazu na početku i sedmog, 14. i 30. dana nakon jedne intravenske injekcije pegsitikaze. Nisu mereni nivoi ADA specifičnog za urikazu 21. dana u kliničkom ispitivanju faze 1a. Na osnovu rezultata kliničkog ispitivanja faze 1a, uočeno je da pegsitikaza u podnošljivoj dozi može da postigne i održi smanjenje urinske kiseline u serumu ispod ciljne vrednosti od 6 mg/ml tokom perioda od 30 dana u odsustvu inhibitornih ADA specifičnih za urikazu.
Kliničko ispitivanje faze 1b
[0179] U kliničko ispitivanje faze 1b uključena su 63 pacijenta sa nivoima urinske kiseline u serumu višim od 6 mg/dl koji su podeljeni u 11 kohorti. Jedna intravenska infuzija samo SVP rapamicina sa sledećim rastućim doznim nivoima primenjena je na četiri kohorte rastućim redosledom. Svaka kohorta se sastojala od sedam pacijenata i označene su na sledeći način: kohorta br.1 (0,03 mg/kg), kohorta br.3 (0,1 mg/kg), kohorta br.5 (0,3 mg/kg) i kohorta br.7 (0,5 mg/kg), zbirno kohorte sa SVP rapamicinom. Nakon što je kohorta sa SVP rapamicinom samostalno uspešno i bezbedno dozirana, odgovarajući dozni nivo SPV rapamicina je kombinovan sa fiksnom dozom pegsitikaze (0,4 mg/kg). Kombinacija je zajedno primenjena uzastopno kao jedna intravenska infuzija, gde je infuzija SVP rapamicina prethodila infuziji pegsitikaze. Označavanje kohorti je sledeće za šest kohorti (5 pacijenata po kohorti), i to su bile kohorta br.2 (SVP rapamicin 0,03 mg/kg 0,4 mg/kg pegsitikaze), kohorta br.4 (SVP rapamicin 0,1 mg/kg 0,4 mg/kg pegsitikaze), kohorta br.6 (SVP rapamicin 0,3 mg/kg 0,4 mg/kg pegsitikaze), kohorta br.10 (0,4 mg/kg pegsitikaze 0,03 mg/kg SVP rapamicina sa razmakom od 48 sati), kohorta br.12 (SVP rapamicin 0,15 mg/kg 0,4 mg/kg pegsitikaze) i kohorta br.14 (SVP rapamicin 0,1 mg/kg 0,4 mg/kg pegsitikaze) , zbirno kohorte sa SEL 212. U kohorti br.9, fiksna doza pegsitikaze od 0,4 mg/kg je samostalno primenjena na pet pacijenata, i to se takođe naziva kohorta sa pegsitikazom. Takođe su obezbeđeni postupci za takvo lečenje. Ispitanici su praćeni tokom perioda od 30 dana nakon infuzije sa posetama 7, 14, 21. dana i posetom za kraj ispitivanja 30. dana. Krv i serum svakog pacijenta su korišćeni za ispitivanje urinske kiseline u serumu, ADA (specifično anti-PEG, anti-urikaza i antipegsitikaza) i bezbednosnih parametara. Primarni cilj kliničkog ispitivanja faze 1b je bila procena bezbednosti i podnošljivosti SVP rapamicina, samostalno i u kombinaciji sa fiksnom dozom pegsitikaze. Sekundarni klinički cilj je bila procena sposobnosti SVP rapamicina primenjenog zajedno sa pegsitikazom da smanji nivoe urinske kiseline u serumu i smanji nastanak ADA specifičnih za urikazu u poređenju sa samostalnom primenom pegsitikaze.
[0180] Sl.5 prikazuje nivoe urinske kiseline u serumu kohorte br.3 u kliničkom ispitivanju faze 1a, gde su ispitanici primali fiksnu količinu samo pegsitikaze (sa istom dozom od 0,4 mg/kg pegsitikaze). Na prvom grafikonu su takođe dati podaci iz kohorte br.9 (pegsitikaza 0,4 mg/kg) iz kliničkog ispitivanja faze 1b. Ovaj grafikon pokazuje mogućnost reprodukovanja podataka u dve zasebne studije. U obe kohorte došlo je do inicijalnog suzbijanja urinske kiseline u serumu (nivoi održavani ispod 6 mg/dl), ali nakon 14. dana kod pojedinaca prolazi enzimska aktivnost. Takođe, na Sl.5 su prikazani podaci iz kohorti samo sa SVP rapamicinom. Sve vrednosti su ostale suštinski iste tokom 30 dana testiranja, što pokazuje da sâm SVP rapamicin nema dejstvo na nivoe urinske kiseline. Za kohortu br.2 koja je u kliničkom ispitivanju faze 1b primala najnižu dozu SVP rapamicina primenjenog zajedno sa pegsitikazom, uočeno je da je kod četiri od pet testiranih ispitanika održan nivo urinske kiseline u serumu niži od 6 mg/dl do 21. dana ispitivanja. Takođe je uočeno da je kod četiri od pet ispitanika u kohorti br.4 koja je u kliničkom ispitivanju faze 1b primala drugu najnižu dozu SVP rapamicina primenjenog zajedno sa pegsitikazom održan nivo urinske kiseline u serumu manji od 0,1 mg/dl do 30. dana. Za kohortu br.6 (kohorta sa SEL 212), uočeno je da je kod četiri (od predviđenih pet) ispitanika održan nivo urinske kiseline u serumu manji od 0,1 mg/dl do 21. dana, a kod dva (od predviđenih pet) ispitanika je održan nivo urinske kiseline u serumu manji od 0,1 mg/dl do 30. dana. Nasuprot tome, u kohorti br.9 (kohorta sa pegsitikazom), kod četiri od pet ispitanika nivo urinske kiseline u serumu se vratio na početnu vrednost do 30. dana.
[0181] Sl.5 prikazuje nivoe urinske kiseline u serumu i nivoe ADA specifičnih za urikazu kod svakog ispitanika u kohorti br.3 kliničkog ispitivanja faze 1a i kohorti br.9 (kohorta sa pegsitikazom) kliničkog ispitivanja faze 1b radi poređenja sa nivoom urinske kiseline u serumu i ADA specifičnih za urikazu svakog ispitanika u kohorti br.4 (kohorta sa SEL 212) u kliničkom ispitivanju faze 1b. Kohorta br.3 iz kliničkog ispitivanja faze 1a je prikazana zajedno sa kohortom br.9 iz kliničkog ispitivanja faze 1b u svrhe poređenja sa kohortom br.4 iz kliničkog ispitivanja faze 1b pošto su ispitanici u ovim kohortama primali istu fiksnu dozu pegsitikaze. Pored toga, kohorta br.4 iz kliničkog ispitivanja faze 1b je prikazana na Sl.5 jer su ispitanici u kohorti br.4 iz kliničkog ispitivanja faze 1b primali veću dozu SVP rapamicina nego ispitanici u kohorti br.2 u kliničkom ispitivanju faze 1b, koja je druga kohorta sa SEL 212 za koju su dostupni podaci iz perioda 30-dnevnog posmatranja iz kliničkog ispitivanja faze 1b.
[0182] Kao što je prikazano na Sl.5, u kohorti br.3 iz kliničkog ispitivanja faze 1a i kohorti br. 9 iz kliničkog ispitivanja faze 1b, uočen je nastanak ADA specifičnih za urikazu 14. dana koji je doveo do vraćanja nivoa urinske kiseline u serumu na početne vrednosti. Nasuprot tome, u kohorti br.4 iz kliničkog ispitivanja faze 1b uočena je minimalna formacija ADA specifičnih za urikazu kod četiri od pet ispitanika koji su testirani uz posledično održavanje suzbijanja nivoa urinske kiseline u serumu do 30. dana. U kliničkom ispitivanju faze 1a nisu izmereni nivoi ADA specifičnih za urikazu 21. dana. Međutim, tokom sprovođenja kliničkog ispitivanja faze 1a otkriveno je da bi bilo korisno meriti nivoe ADA specifičnih za urikazu 21. dana kako bi se bolje razumele bilo koje varijacije tih nivoa između 14. dana i 30. dana. Usled toga, u kliničkom ispitivanju faze 1b su praćeni nivoi ADA specifičnih za urikazu 21. dana.
[0183] Dodatni podaci vezani za urinsku kiselinu u serumu i ADA specifične za urikazu nakon 30. dana prikupljeni su za tri ispitanika u kohorti br.4 (kohorta sa SEL 212) koji su imali nepostojeće ili veoma niske nivoe urinske kiseline u serumu i ADA specifičnih za urikazu 30. dana. Podaci su 37. dana prikupljeni za sva tri ispitanika i ponovo 42. ili 44. dana za dva od tri ispitanika. Svaki od ova tri ispitanika je imao nepostojeće ili veoma niske nivoe ADA specifičnih za urikazu 37. dana, 42. dana ili 44. dana, kako je primenljivo. Nivoi urinske kiseline u serumu su ostali ispod početne vrednosti 37. dana kod sva tri ispitanika. Što se tiče dva ispitanika za koje su bili dostupni podaci 42. dana ili 44. dana, nivoi urinske kiseline u serumu su se približili početnoj vrednosti ili su je premašili do termina poslednjeg merenja. Na osnovu zapažanja iz podataka iz kliničkog ispitivanja faze 1b, SEL 212 je mogao da suzbije nivoe urinske kiseline tokom najmanje 30 dana kod većeg dela ispitanika u kohorti br. 4.
[0184] Na kombinovanoj osnovi, ukupno 85 ispitanika je dozirano sa SEL 212 (SVP rapamicin i pegsitikaza), samo SVP rapamicinom ili samo pegsitikazom u okviru kliničkih ispitivanja faze 1a i 1b. Generalno je uočeno da se SEL 212 i njegove komponente, SVP rapamicin i pegsitikaza, dobro podnose. U oba klinička ispitivanja faze 1 bilo je ukupno četiri ozbiljna neželjena događaja, odnosno OND. Svi OND su uspešno otklonjeni.
[0185] Sl.6 prikazuje nivoe urinske kiseline u serumu i nivoe ADA specifičnih za urikazu kod svakog ispitanika u kohorti br.3 kliničkog ispitivanja faze 1a i kohorti br.9 (kohorta sa pegsitikazom) kliničkog ispitivanja faze 1b radi poređenja sa nivoom urinske kiseline u serumu i ADA specifičnih za urikazu svakog ispitanika u kohorti br.4 (kohorta sa SEL-212) i kohorti br.6 (kohorta sa SEL-212) u kliničkom ispitivanju faze 1b. Kohorta br.3 iz kliničkog ispitivanja faze 1a je takođe prikazana zajedno sa kohortom br.9 iz kliničkog ispitivanja faze 1b u svrhe poređenja sa kohortom br.4 i kohortom br.6 iz kliničkog ispitivanja faze 1b pošto su ispitanici u ovim kohortama primali istu fiksnu dozu pegsitikaze. Pored toga, kohorta br.4 iz kliničkog ispitivanja faze 1b je prikazana jer su ispitanici u kohorti br.4 iz kliničkog ispitivanja faze 1b primali veću dozu SVP rapamicina nego ispitanici u kohorti br.2 u kliničkom ispitivanju faze 1b. Takođe je uključena kohorta br.6 iz kliničkog ispitivanja faze 1b jer su ovi ispitanici primali do sada najvišu testiranu dozu SVP rapamicina, višu nego kohorta br.2 kao i br.4.
[0186] Sl.7 prikazuje uporedno poređenje efikasnosti SEL-212 u kohorti br.6 kliničkog ispitivanja faze 1b sa kohortom br.5 kliničkog ispitivanja faze 1b i podatke iz dva ponovljena, randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana klinička ispitivanja KRYSTEXXA<®>kao što je objavljeno u Journal of the American Medical Association 2011. godine. Ova dva klinička ispitivanja KRYSTEXXA<®>obuhvatala su 85 pacijenata koji su
1
dobijali doze KRYSTEXXA<®>na dve nedelje, 84 pacijenta koji su primali doze KRYSTEXXA<®>na mesec dana i 43 pacijenta koji su primali placebo.
[0187] KRYSTEXXA<®>je odobren za lečenje refraktornog gihta sa režimom doziranja na dve nedelje, dok režim doziranja KRYSTEXXA<®>jednom mesečno nije odobren za tržište.
Grafikon dole levo prikazuje podatke za četvoronedeljni period nakon prve doze Krystexxa<®>iz kohorti ispitanika u kliničkim ispitivanjima KRYSTEXXA<®>koji su primali doze jednom mesečno.
[0188] Kontrolni ispitanici sa placebom, naznačeni otvorenim krugovima na Sl.7, imali su nivoe urinske kiseline veće od 6 mg/dl tokom cele četiri nedelje. Ispitanici lečeni sa KRYSTEXXA<®>kod kojih je došlo do odgovora, što se definiše kao održavanje nivoa urinske kiseline ispod 6 mg/dl tokom 80% vremena trećeg i šestog meseca, naznačeni su crnim krugovima. Ispitanici lečeni sa KRYSTEXXA<®>kod kojih nije došlo do odgovora, što se definiše kao nemogućnost održavanje nivoa urinske kiseline ispod 6 mg/dl tokom 80% vremena trećeg i šestog meseca, naznačeni su crnim trouglovima. Samo 35% ispitanika lečenih sa KRYSTEXXA<®>u kohortama sa doziranjem jednom mesečno klasifikovani su kao ispitanici kod kojih je došlo do odgovora. Treba napomenuti da su, čak i nakon četiri nedelje, prosečni nivoi urinske kiseline bili veći od 6 mg/dl kod ispitanika bez odgovora, što predstavlja 65% ispitanika, a bili su veći od 4 mg/dl kod ispitanika kod kojih je došlo do odgovora. Kod 89% ispitanike lečenih lekom KRYSTEXXA<®>došlo je do nastanka ADA. Nasuprot tome, grafikon dat desno na Sl.7 prikazuje podatke iz kohorte br.5 iz kliničkog ispitivanja faze 1b, u kojoj su ispitanici primali jednu dozu samo SVP rapamicina, i kohorte br. 6 iz kliničkog ispitivanja faze 1b, u kojoj su ispitanici primili jednu dozu SEL-212. Kod svih pet ispitanika u kohorti br.6 kliničkog ispitivanja faze 1b koji su lečeni sa SEL-212 održani su nivoi urinske kiseline u serumu niži od 0,1 mg/dl do 30. dana. Ispitanici u kohorti br. 5 kliničkog ispitivanja faze 1b koji su lečeni samo SVP rapamicinom nisu iskusili značajno smanjenje nivoa urinske kiseline, pošto su ti nivoi ostali relativno konstantni u 30-dnevnom periodu. Takođe je prikazano poređenje podataka iz kohorte br.5 kliničkog ispitivanja faze 1b u kojoj su ispitanici primili jednu dozu samo SVP rapamicina, sa kohortom br.9 kliničkog ispitivanja faze 1b u kojoj su ispitanici primali samo pegsitikazu.
[0189] Mada se smatra da je prethodno poređenje korisno za procenu rezultata ostvarenih u kohorti br.6 kliničkog ispitivanja faze 1b, kliničko ispitivanje faze 1b i klinička ispitivanja
2
KRYSTEXXA<®>su zasebna ispitivanja koja su vršili različiti istraživači u različitim centrima. Pored toga, postojale su značajne razlike, uključujući, na primer, to što su klinička ispitivanja KRYSTEXXA<®>bila dvostruko slepa ispitivanja koja su uključivala značajan broj pacijenata sa refraktornim gihtom, dok je kliničko ispitivanje faze 1b ispitivalo SEL-212 bez maskiranja kod malog broja ispitanika sa povišenim nivoima urinske kiseline. Štaviše, mogla je da se poredi samo efikasnost SEL-212 sa četvoronedeljnim periodom nakon prve injekcije KRYSTEXXA<®>pošto SEL-212 još nije ispitan u multidoznom kliničkom ispitivanju.
[0190] Dodatni podaci vezani za urinsku kiselinu u serumu i ADA specifične za urikazu prikupljeni su nakon 30. dana za tri ispitanika u kohorti br.4 (kohorta sa SEL-212) koji su imali nepostojeće ili veoma niske nivoe urinske kiseline u serumu i ADA specifičnih za urikazu 30. dana. Podaci su prikupljeni 37. dana za sva tri ova ispitanika i ponovo 42. ili 44. dana za dva od tri ispitanika. Svaki od ova tri ispitanika je imao nepostojeće ili veoma niske nivoe ADA specifičnih za urikazu 37. dana, 42. dana ili 44. dana, kako je primenljivo. Nivoi urinske kiseline u serumu su ostali ispod početne vrednosti 37. dana kod sva tri ispitanika. Što se tiče dva ispitanika za koje su bili dostupni podaci 42. dana ili 44. dana, nivoi urinske kiseline u serumu su se približili početnoj vrednosti ili su je premašili do termina poslednjeg merenja.
Primer 2 - kliničko ispitivanje faze 2
[0191] Ovde je predstavljeno kliničko ispitivanje SEL-212 faze 2. Studija je obuhvatala više doza SEL-212 koje su primenjivane konkomitantno sa dozama SEL-037. SEL-212 je kombinacija SEL-037 i SEL-110. SEL-037 sadrži pegsitikazu (rekombinantna pegilovana uratna oksidaza kandide). SEL-110 je nanočestica koja sadrži PLA (poli(D,L-laktid)) i PLA-PEG (poli(D,L- laktid)-blok-poli (etilen-glikol)) koji enkapsuliraju rapamicin.
[0192] SEL-037 može da se obezbedi sa fosfatnim puferom i manitolom kao ekscipijensima. Pre primene, 6 mg, izmereno kao protein urikaze, liofilizovanog SEL-037 može da se rekonstituiše sa 1,1 ml sterilne vode za injekciju, USP (farmakopeja Sjedinjenih Američkih Država) što daje rastvor koncentracije 6 mg/ml. Dovoljna zapremina rekonstituisanog SEL-037 na 0,2 mg/kg ili 0,4 mg/kg, izmerena kao protein urikaze, razblažena je u 100 ml 0,9% natrijum hlorida za injekciju, USP, i dozirana u vidu jedne intravenske infuzije infuzionom pumpom tokom 60 minuta.
[0193] SEL-110 je obezbeđen kao suspenzija 2 mg/ml u PBS-u, na osnovu sadržaja rapamicina. Odgovarajuća količina SEL-110 na bazi mg/kg je povučena u špric ili špriceve i primenjivana kao i.v. infuzija sa špric infuzionom pumpom. Ako je ispitanik bio član kohorti 3, 4, 5, 6, 7 i 8, SEL-110 je primenjivan pre SEL-037. SEL-110 je isporučivan putem špric infuzione pumpe jednom stabilnom brzinom koja je dovoljna za isporučivanje dozne zapremine tokom perioda od 55 minuta paralelno sa 60-minutnom infuzijom 125 ml normalnog fiziološkog rastvora, a zatim je infuzija SEL-037 (0,2 mg/kg za kohorte 3, 5 i 7; 0,4 mg/kg za kohorte 4, 6 i 8) započeta u 60. minutu.
[0194] 48 ispitanika je raspoređeno u 8 doznih kohorti. Svaka kohorta se sastojala od 6 pacijenata. Kohorta 3 prima SEL-212 (sa 0,05 mg/kg SEL-110 0,2 mg/kg pegsitikaze), kohorta 4 prima SEL-212 (sa 0,05 mg/kg SEL-110 0,4 mg/kg pegsitikaze), kohorta 5 prima SEL-212 (sa 0,08 mg/kg SEL-110 0,2 mg/kg pegsitikaze), kohorta 6 prima SEL-212 (sa 0,08 mg/kg SEL-110 0,4 mg/kg pegsitikaze), kohorta 7 prima SEL-212 (sa 0,1 mg/kg SEL-110 0,2 mg/kg pegsitikaze), a kohorta 8 prima SEL-212 (sa 0,1 mg/kg SEL-110 0,4 mg/kg pegsitikaze).
Raspodela ispitanika
[0195] Svi uključeni ispitanici su prvobitno randomizovani u 4 kohorte tako da je nakon dostizanja ukupno 12 ispitanika za sve 4 kohorte svaka kohorta sadržala 3 ispitanika. Nakon završetka najmanje jednog ciklusa lečenja, iskustvo ispitanika je procenjeno pre nego što je započeto uključivanje u sve kohorte. Prilikom daljeg uključivanja vrši se randomizacija u sve otvorene kohorte.
Premedikacija za lečenje studijskim lekom
[0196] Svi ispitanici primaju 180 mg feksofenadina oralno veče pre nego što prime studijski lek (12 h ± 2 h), a zatim ponovo 2 ± 1 sat pre primanja studijskog leka (tj. SEL-110 za kohorte 3, 4, 5, 6, 7 i 8). Pored toga, takođe primaju 40 mg metilprednizolona (ili ekvivalentni lek, na primer, 50 mg prednizona i.v. ili 8 mg deksametazona i.v.) intravenski 1 ± 0,5 sati pre primanja studijskog leka (tj. pre SEL-110 za kohorte 3, 4, 5, 6, 7 i 8). Ovo se radi za svako terapijsko doziranje studijskog leka (deo A, periodi lečenja 1-3, a za deo B periodi lečenja 4 i 5). Kohorte 3-6 su primile prvu i drugu dozu.
4
Premedikacija za razbuktavanje gihta
[0197] Svim ispitanicima koji ispunjavaju sve kriterijume za uključivanje i isključivanje daje se premedikacija za prevenciju razbuktavanja gihta. Ovaj režim počinje 1 nedelju pre prvog doziranja studijskog leka i nastavlja se sve dok ispitanik učestvuje u kliničkoj studiji.
Ispitanicima se daje 1,2 mg kolhicina kao jedna početna doza. Zatim će nastaviti sa 0,6 mg kolhicina QD tokom preostalog trajanja učešća u ispitivanju. Ako postoji kontraindikacija za kolhicin, ispitanik prima 600 mg ibuprofena TID ili ekvivalentnu dozu NSAIL. Ako postoji kontraindikacija za kolhicin i za NSAIL, ispitanik neće primati premedikaciju za razbuktavanje gihta. Medikacija za prevenciju razbuktavanja gihta se nastavlja sve dok ispitanik učestvuje u kliničkoj studiji. Ispitanici koji su počeli da primaju NSAIL kao medikaciju za prevenciju razbuktavanja gihta usled kontraindikacije za kolhicin nastavljaju da primaju NSAIL sve dok ispitanik učestvuje u studiji.
Trajanje lečenja za kohortu 3, kohortu 4, kohortu 5, kohortu 6, kohortu 7 i kohortu 8 1. period lečenja - deo A
[0198] Ispitanici su prošli skrining u roku od 45 dana pre doziranja. Nakon što ispune kriterijume za uključivanje/isključivanje i smatra se da su rezultati svih procena prihvatljivi, ispitanicima je rečeno da započnu sa premedikacijom (datum i medikacija, -7. dan) za prevenciju razbuktavanja gihta. Dan inicijalnog doziranja studijskog leka je označen kao 0. dan. Podobni ispitanici koji su raspoređeni u kohorte 3, 4, 5, 6, 7 i 8 su primili jednu i.v. infuziju SEL-110 (doza se zasniva na mg/kg). SEL-110 je isporučen putem špric infuzione pumpe jednom stabilnom brzinom koja je bila dovoljna da se zapremina doze isporuči u periodu od 55 minuta. Paralelno sa primenom SEL-110, ispitanik je primao 125 ml normalnog fiziološkog rastvora tokom 60 minuta. Nakon toga (± 3 minuta) usledila je infuzija SEL-037 isporučena infuzionom pumpom (0,2 mg/kg za kohorte 3, 5 i 7; 0,4 mg/kg za kohorte 4, 6 i 8) razblažena u 100 ml normalnog fiziološkog rastvora isporučena tokom 60 minuta. Ispitanici su ostali na klinici tokom 9 sati nakon početka infuzije SEL-110 radi bezbednosnih procena i vađenja krvi za PK. Ispitanici su se vratili radi vađenje krvi za PK i PD 1, 7, 14, 21. dana perioda lečenja 1 i za vađenje krvi za praćenje bezbednosti i antitela 7, 14, 21. dana 1. perioda lečenja.
2. period lečenja - deo A
[0199] Ispitanici su ujutru 0. dana 2. perioda lečenja otišli u kliniku radi doziranja studijskog leka. Podobni ispitanici koji su raspoređeni u kohorte 3, 4, 5, 6, 7 i 8 su primili jednu i.v.
infuziju SEL-110 (doza se zasniva na mg/kg). SEL-110 je isporučen putem špric infuzione pumpe jednom stabilnom brzinom koja je bila dovoljna da se zapremina doze isporuči u periodu od 55 minuta. Paralelno sa primenom SEL-110, ispitanik je primao 125 ml normalnog fiziološkog rastvora tokom 60 minuta. Nakon toga (± 3 minuta) usledila je infuzija SEL-037 isporučena infuzionom pumpom (0,2 mg/kg za kohorte 3, 5 i 7; 0,4 mg/kg za kohorte 4, 6 i 8) razblažena u 100 ml normalnog fiziološkog rastvora isporučena tokom 60 minuta. Ispitanici su ostali na klinici tokom 9 sati nakon početka infuzije SEL-110 radi bezbednosnih procena i vađenja krvi za PK. Ispitanici su se vratili radi vađenja krvi za PK i PD 1, 7, 14. i 21. dana perioda lečenja 2 i za vađenje krvi za praćenje bezbednosti i antitela 7, 14. i 21. dana 2. perioda lečenja.
3. period lečenja - deo A
[0200] Ispitanici će ujutru 0. dana 3. perioda lečenja otići u kliniku radi doziranja studijskog leka. Podobni ispitanici koji su raspoređeni u kohorte 3, 4, 5, 6, 7 i 8 primiće jednu i.v. infuziju SEL-110 (doza se zasniva na mg/kg). SEL-110 će biti isporučen putem špric infuzione pumpe jednom stabilnom brzinom koja je bila dovoljna da se zapremina doze isporuči u periodu od 55 minuta. Paralelno sa primenom SEL-110, ispitanik će primiti 125 ml normalnog fiziološkog rastvora tokom 60 minuta. Nakon toga (± 3 minuta) uslediće infuzija SEL-037 isporučena infuzionom pumpom (0,2 mg/kg za kohorte 3, 5 i 7; 0,4 mg/kg za kohorte 4, 6 i 8) razblažena u 100 ml normalnog fiziološkog rastvora isporučena tokom 60 minuta. Ispitanici će ostati na klinici tokom 9 sati nakon početka infuzije SEL-110 radi bezbednosnih procena i vađenja krvi za PK. Ispitanici će se vratiti za vađenje krvi za PK i PD 1, 7, 14. i 21. dana 3. perioda lečenja i za vađenje krvi za praćenje bezbednosti i antitela 7, 14. i 21. dana 3. perioda lečenja.
4. period lečenja - deo B
[0201] Ispitanici će ujutru 0. dana 4. perioda lečenja otići u kliniku radi doziranja studijskog leka. Ispitanici će primiti jednu i.v. infuziju SEL-037 (0,2 mg/kg za kohorte 3, 5 i 7; 0,4 mg/kg za kohorte 4, 6 i 8) razblaženu u 100 ml normalnog fiziološkog rastvora tokom 60 minuta putem infuzione pumpe. Ispitanici će ostati na klinici tokom 9 sati nakon početka infuzije SEL-037 radi bezbednosnih procena i vađenja krvi za PK. Ispitanici će se vratiti za vađenje krvi za PK i PD 1, 7, 14. i 21. dana 4. perioda lečenja i za vađenje krvi za praćenje bezbednosti i antitela 7, 14. i 21. dana 4. perioda lečenja.
5. period lečenja - deo B
[0202] Ispitanici će ujutru 0. dana 5. perioda lečenja otići u kliniku radi doziranja studijskog leka. Ispitanici će primiti jednu i.v. infuziju SEL-037 (0,2 mg/kg za kohorte 3, 5 i 7; 0,4 mg/kg za kohorte 4, 6 i 8) razblaženu u 100 ml normalnog fiziološkog rastvora tokom 60 minuta putem infuzione pumpe. Ispitanici će ostati na klinici tokom 9 sati nakon početka infuzije SEL-037 radi bezbednosnih procena i vađenja krvi za PK. Ispitanici će se vratiti radi vađenja krvi za PK i PD 1, 7, 14. i 21. dana 5. perioda lečenja i radi vađenje krvi za praćenje bezbednosti i antitela 7, 14. i 21. dana 5. perioda lečenja.
Rezultati
[0203] Kada se pegsitikaza primenjuje samostalno u fazi 1 koja je opisana u primeru 2, 57% (4 od 7 pacijenata) osoba sa istorijom gihta imalo je znakove razbuktavanja gihta tokom prvog meseca nakon dobijanja studijskog leka (Tabela 1). Međutim, nasuprot tome, kada su PLA/PLA-PEG sintetički nanonosači koji sadrže rapamicin primenjivani konkomitantno sa pegsitikazom u ispitivanju faze 2 koje je opisano u primeru 3, prijavljeno je samo jedno razbuktavanje gihta kod ispitanika koji su imali istoriju gihta (16 od 63 uključenih pacijenata) (Tabela 2). Taj ispitanik je bio u kohorti koja je primala samo nanonosač koji sadrži rapamicin (bez urikaze). Pošto ovaj ispitanik nije primao terapiju urikazom, nivo urinske kiseline u serumu ovog ispitanika nije značajno smanjen. Razbuktavanje stoga nije bilo povezano sa promenom urinske kiseline u serumu. Jedan dodatni ispitanik kome nije prethodno dijagnostikovan giht prijavio je razbuktavanje nakon lečenja. Nivo urinske kiseline u serumu ovog pacijenta je pao sa 8,8 mg/dl na 0,1 mg/dl u roku od 90 minuta nakon primene leka. Tako, iako je ovom ispitaniku pre studije dijagnostikovana samo asimptomatična hiperurikemija, utisak je da se razbuktavanje poklapa sa padom nivoa urinske kiseline u serumu.
Tabela 1. Razbuktavanja kod ispitanika sa istorijom gihta
Tabela 2. Razbuktavanja kod ispitanika sa SEL-212
[0204] Obavljena je studija faze 2 (primer 3). Ova studija je obuhvatala primenu više i.v. infuzija PLA/PLA-PEG sintetičkih nanonosača koji sadrže rapamicin zajedno sa pegsitikazom kako bi se procenila njihova bezbednost i podnošljivost. Trideset osam ispitanika je randomizovano i dozirano, pri čemu je za 8 ispitanika prijavljeno da pate od razbuktavanja gihta (Tabela 3).
Tabela 3. Ispitanici koji su doživeli razbuktavanje gihta nakon lečenja
[0205] Stope razbuktavanja kod prethodnih ispitanika su upoređene sa stopama razbuktavanja u ispitivanjima peglotikaze. Ispitanici koji su primali samo profilaksu protiv razbuktavanja gihta (sa kolhicinom ili NSAIL) izabrani su da se poklapaju sa uslovima ispitanika sa peglotikazom. Učestalost razbuktavanja (broj razbuktavanja po pacijentu mesečno) izabrana je kao mera na osnovu kojih se poredi stopa razbuktavanja. Ova mera je izabrana na osnovu činjenice da podaci iz ispitivanja obuhvataju 2 meseca ili 2 ciklusa lečenja, dok je dužina ispitivanja peglotikaze varirala od 35 dana (Sundy et al., Pharmacokinetics and pharmacodynamics of intravenous PEGylated recombinant mammalian urate oxidase in patients with refractory gout. Arthritis and Rheumatism. sveska 56, br.3, March 2007, str. 1021-1028) do 6 meseci (John S. Sundy, MD, PhD; Herbert S. B. Baraf, MD; Robert A.
Yood, MD; et al. Efficacy and Tolerability of Pegloticase for the Treatment of Chronic Gout in Patients Refractory to Conventional TreatmentTwo Randomized Controlled Trials. JAMA.
2011;306(7):711-720). Mesečne stope kod pacijenata su izabrane kako bi moglo da se vrši poređenje između ispitivanja.
[0206] Kohorte 3 i 4 su grupisane za ovu analizu, pošto su primale istu dozu sintetičkih nanonosača koji sadrže rapamicin (0,05 mg/kg), i kohorte 5 i 6 su isto tako grupisane (sa dozom sintetičkog nanonosača koji sadrži rapamicin od 0,08 mg/kg). U kohortama 3 i 4, 19 ispitanika je dozirano u ukupno 24 ciklusa lečenja. Nisu svi ispitanici primili kompletno lečenje, jer su određeni ispitanici povučeni nakon izmena protokola. U kohortama 5 i 6, za sada je 13 ispitanika dozirano sa ukupno 24 ciklusa lečenja. To znači da, kod ispitanika koji su primali profilaksu protiv razbuktavanja gihta, ukupno 2 razbuktavanja su se javila tokom 48 ciklusa lečenja. Ovo se može izraziti kao 0,04 razbuktavanja po ciklusu lečenja; drugim rečima, kao učestalost razbuktavanja od 0,04 razbuktavanja po pacijentu mesečno.
[0207] Nasuprot tome, ispitivanja peglotikaze faze 3 (John S. Sundy, MD, PhD; Herbert S. B. Baraf, MD; Robert A. Yood, MD; et al. Efficacy and Tolerability of Pegloticase for the Treatment of Chronic Gout in Patients Refractory to Conventional TreatmentTwo Randomized Controlled Trials. JAMA.2011;306(7):711-720) prijavljuju sledeće: 2,3 razbuktavanja po pacijentu tokom prva 3 meseca za 85 pacijenata koji su primali peglotikazu na dve nedelje i 2,7 razbuktavanja po pacijentu tokom prva 3 meseca za 84 pacijenta koji su primali peglotikazu na mesec dana. Ovi brojevi se mogu izraziti kao učestalost razbuktavanja od 0,77, odnosno 0,9 razbuktavanja po pacijentu mesečno.
[0208] Može da se izvrši dalje poređenje sa dva primarna brendirana oralna leka za snižavanje urinske kiseline, febuksostatom i lesinuradom. Bezbednost i efikasnost febuksostata su tokom 52 nedelje ispitani u randomizovanom, dvostruko slepom, multicentričnom ispitivanju faze 3 (Michael A. Becker, M.D., H. Ralph Schumacher, Jr., M.D., Robert L. Wortmann, M.D., Patricia A. MacDonald, B.S.N., N.P., Denise Eustace, B.A., William A. Palo, M.S., Janet Streit, M.S., i Nancy Joseph-Ridge, M.D. Febuxostat Compared with Allopurinol in Patients with Hyperuricemia and Gout. N Engl J Med 2005; 353:2450-2461December 8, 2005). Period za poređenje za ovu analizu je uključivao samo prvih 8 nedelja te studije, kada je primenjivana profilaksa protiv razbuktavanja gihta. Pri dozi od 80 mg/dan, kod 55 od 255 ispitanika je bilo neophodno lečenja zbog najmanje jednog razbuktavanja gihta. Ovo bi bilo jednako učestalosti razbuktavanja od najmanje 0,22 razbuktavanja po pacijentu mesečno, a možda i više. Pri dozi od 120 mg/dan, kod 90 od 250 ispitanika je bilo potrebno lečenje usled najmanje jednog razbuktavanja gihta, što je jednako učestalosti razbuktavanja od 0,36 razbuktavanja po pacijentu mesečno, a možda i više.
[0209] U randomizovanoj, dvostruko slepoj studiji faze 2 za procenu efikasnosti i podnošljivosti lesinurada, ispitanicima je davan kolhicin za profilaksu protiv razbuktavanja gihta i lečeni su lesinuradom sa različitim dozama tokom 1 meseca (Perez -Ruiz F, Sundy JS, Miner JN for the RDEA594-203 Study Group, et al. Lesinurad in combination with allopurinol: results of a phase 2, randomised, double-blind study in patients with gout with an inadequate response to allopurinol, Annals of the Rheumatic Diseases 2016;75:1074-1080). Tokom ovog perioda lečenja, razbuktavanja gihta koja zahtevaju lečenje prijavljena su kod 10 od 46 pacijenata tokom mesec dana kod pacijenata koji su dozirani sa 200 mg dnevno, 13 od 42 pacijenata tokom mesec dana koji su dozirani sa 400 mg dnevno, i 15 od 48 pacijenata tokom mesec dana koji su dozirani sa 600 mg dnevno. Ovo se može izraziti kao učestalost razbuktavanja od 0,22, 0,31 odnosno 0,31 razbuktavanja po pacijentu mesečno.
[0210] Tabelarni podaci koji prikazuju poređenje učestalosti razbuktavanja kod različitih lekova zajedno sa njihovom efikasnošću u snižavanju urinske kiseline u serumu (sUA) objedinjeni su u Tabeli 4.
Tabela 4. Razbuktavanja po pacijent-mesecu u poređenju sa drugim lečenjima za snižavanje urinske kiseline
1
[0211] Učestalost razbuktavanja je očito smanjena kod ispitanika koji su primali nanonosač koji sadrži rapamicin konkomitantno primenjen sa pegsitikazom u poređenju sa svim drugim lekovima. Ovaj neočekivani ishod je značajno bolji nego kod drugih terapija. Ovo je takođe pogodno za pridržavanje pacijenata terapija za snižavanje urinske kiseline, kao što je urikaza, jer je pridržavanje značajno smanjeno kada nakon započinjanja terapije dođe do razbuktavanja (Treatment of chronic gouty arthritis: it is not just about urate-lowering therapy. Schlesinger N - Semin. Arthritis Rheum. - October 1, 2012; 42 (2); 155-65).
2

Claims (19)

Patentni zahtevi
1. Kompozicija koja sadrži sintetičke nanonosače koji sadrže poli(D,L laktid) (PLA) i poli(D,L laktid) poli(etilen glikol) (PLA-PEG) i sadrži rapamicin, i kompozicija koja sadrži pegsitikazu za upotrebu u postupku lečenja ispitanika sa gihtom ili stanjem povezanim sa gihtom, hiperurikemijom, ili povišenim nivoom urinske kiseline u serumu i/ili neželjenim naslagama urinske kiseline, pri čemu postupak obuhvata konkomitantnu primenu kompozicija na ispitaniku i pri čemu se kompozicija koja sadrži pegsitikazu primenjuje u dozi od 0,1 mg/kg, 0,2 mg/kg, 0,4 mg/kg, 0,8 mg/kg ili 1,2 mg/kg pegsitikaze prilikom svake primene, i pri čemu se kompozicija koja sadrži sintetičke nanonosače i kompozicija koja sadrži pegsitikazu primenjuju jednom mesečno tokom najmanje tri meseca.
2. Kompozicija koja sadrži sintetičke nanonosače koji sadrže poli(D,L laktid) (PLA) i poli(D,L laktid) poli(etilen glikol) (PLA-PEG) i sadrži rapamicin, i kompozicija koja sadrži pegsitikazu za upotrebu u postupku za prevenciju razbuktavanja gihta, pri čemu postupak obuhvata konkomitantnu primenu kompozicija na ispitaniku, pri čemu se kompozicija koja sadrži pegsitikazu primenjuje u dozi od 0,1 mg/kg, 0,2 mg/kg, 0,4 mg/kg, 0,8 mg/kg ili 1,2 mg/kg pegsitikaze prilikom svake primene, pri čemu se na ispitaniku ne primenjuje dodatni terapeutski agens za prevenciju razbuktavanja gihta istovremeno sa konkomitantnom primenom, i pri čemu se kompozicija koja sadrži sintetičke nanonosače i kompozicija koja sadrži pegsitikazu primenjuju jednom mesečno tokom najmanje tri meseca.
3. Kompozicije za upotrebu iz zahteva 1 ili zahteva 2, pri čemu je za ispitanika otkriveno da ima ili se očekuje da će imati razbuktavanje gihta usled lečenja terapijom za giht bez konkomitantne primene dodatnog terapeutskog agensa za prevenciju razbuktavanja gihta, i/ili pri čemu se na ispitaniku ne primenjuje dodatni terapeutski agens za prevenciju razbuktavanja gihta istovremeno sa svakom konkomitantnom primenom.
4. Kompozicije za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu se konkomitantna primena na ispitaniku vrši najmanje četiri puta, najmanje pet puta, najmanje šest puta, najmanje sedam puta, najmanje osam puta, najmanje devet puta ili najmanje deset puta.
5. Kompozicije za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu se kompozicija koja sadrži sintetičke nanonosače koji sadrže rapamicin i kompozicija koja sadrži pegsitikazu primenjuju jednom mesečno tokom najmanje četiri meseca, pet meseci, šest meseci, sedam meseci, osam meseci, devet meseci, deset meseci ili više.
6. Kompozicije za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu:
i) kompozicija koja sadrži sintetičke nanonosače koji sadrže rapamicin primenjuje se u dozi od 0,05 - 0,5 mg/kg rapamicina prilikom svake primene;
ii) kompozicija koja sadrži sintetičke nanonosače koji sadrže rapamicin se primenjuje u dozi od 0,05 mg/kg, 0,08 mg/kg, 0,1 mg/kg, 0,125 mg/kg, 0,15 mg/kg, 0,2 mg/kg, 0,25 mg/kg, 0,3 mg/kg, 0,35 mg/kg, 0,4 mg/kg, 0,45 mg/kg, ili 0,5 mg/kg rapamicina sa svakom primenom; iii) kompozicija koja sadrži sintetičke nanonosače koji sadrže rapamicin primenjuje se u dozi od 0,55 - 6,5 mg/kg prilikom svake primene, pri čemu se doza daje kao mg sintetičkih nanonosača koji sadrže rapamicin; ili
iv) kompozicija koja sadrži sintetičke nanonosače koji sadrže rapamicin primenjuje se u dozi od 0,55 mg/kg, 0,65 mg/kg, 0,7 mg/kg, 0,8 mg/kg, 0,9 mg/kg, 1,0 mg/kg, 1,1 mg/kg, 1,25 mg/kg, 1,5 mg/kg, 2,0 mg/kg, 2,5 mg/kg, 3,0 mg/kg, 3,5 mg/kg, 4,0 mg/kg, 4,5 mg/kg, 5,0 mg/kg, 5,5 mg/kg, 6,0 mg/kg, ili 6,5 mg/kg prilikom svake primene, pri čemu se doza daje kao mg sintetičkih nanonosača koji sadrže rapamicin.
7. Kompozicije za upotrebu prema zahtevu 6, pri čemu se kompozicija koja sadrži sintetičke nanonosače koji sadrže rapamicin primenjuje u dozi od 0,1 mg/kg ili 0,15 mg/kg rapamicina prilikom svake primene.
8. Kompozicije za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu se kompozicija koja sadrži pegsitikazu primenjuje u dozi od 0,2 mg/kg pegsitikaze prilikom svake primene.
9. Kompozicije za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu:
i) kompozicija koja sadrži pegsitikazu primenjuje se na ispitaniku najmanje jednom nakon jedne ili više konkomitantnih primena bez imunosupresiva i/ili se kompozicija koja sadrži pegsitikazu primenjuje na ispitaniku najmanje jednom nakon jedne ili više konkomitantnih primena bez sintetičkih nanonosača koji sadrže imunosupresiv;
ii) kompozicija koja sadrži pegsitikazu primenjuje se na ispitaniku najmanje jednom nakon jedne ili više konkomitantnih primena bez imunosupresiva i/ili se kompozicija koja sadrži pegsitikazu primenjuje na ispitaniku najmanje jednom nakon jedne ili više konkomitantnih primena bez sintetičkih nanonosača koji sadrže imunosupresiv, pri čemu se kompozicija koja
4
sadrži pegsitikazu primenjuje najmanje dva puta, najmanje tri puta, četiri, pet ili više puta nakon jedne ili više konkomitantnih primena; ili
iii) kompozicija koja sadrži pegsitikazu primenjuje se na ispitaniku najmanje jednom nakon jedne ili više konkomitantnih primena bez imunosupresiva i/ili se kompozicija koja sadrži pegsitikazu primenjuje na ispitaniku najmanje jednom nakon jedne ili više konkomitantnih primena bez sintetičkih nanonosača koji sadrže imunosupresiv, pri čemu se kompozicija koja sadrži pegsitikazu primenjuje jednom mesečno tokom dva meseca nakon jedne ili više konkomitantnih primena.
10. Kompozicije za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu se kompozicije koje sadrže sintetičke nanonosače koji sadrže rapamicin primenjuju pre kompozicije koja sadrži pegsitikazu prilikom svake konkomitantne primene i/ili se kompozicije koje sadrže sintetičke nanonosače koji sadrže rapamicin i kompozicija koja sadrži pegsitikazu primenjuju u roku od sat vremena jedna od druge prilikom svake konkomitantne primene.
11. Kompozicije za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu ispitanik boluje od akutnog gihta; hroničnog gihta sa tofusima ili bez njih; idiopatskog gihta; refraktornog gihta; sekundarnog gihta; neodređenog gihta; gihta povezanog sa kardiovaskularnim stanjem, renalnim stanjem, pulmonarnim stanjem, neurološkim stanjem, okularnim stanjem, dermatološkim stanjem ili hepatičnim stanjem; ili je imao napad gihta ili razbuktavanje gihta.
12. Kompozicije za upotrebu prema zahtevu 11, pri čemu ispitanik ima hronični refraktorni giht.
13. Kompozicije za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu je rapamicin enkapsuliran u sintetičkim nanonosačima.
14. Kompozicije za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu:
i) prosečna raspodela veličine čestica dobijena koristeći dinamičko rasipanje svetlosti sintetičkih nanonosača je prečnik veći od 120 nm, poželjno veći od 150 nm, poželjno veći od 200 nm, poželjno veći od 250 nm; ili
ii) prosečna raspodela veličine čestica dobijena koristeći dinamičko rasipanje svetlosti sintetičkih nanonosača je prečnik veći od 120 nm, poželjno veći od 150 nm, i pri čemu je prečnik manji od 300 nm, poželjno manji od 250 nm, poželjno manji od 200 nm.
15. Kompozicije za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu je punjenje rapamicina u sintetičkim nanonosačima 7-12% ili 8-12% masenih, poželjno gde je punjenje rapamicina u sintetičkim nanonosačima 7-10% ili 8-10% mase ili je količina rapamicina u sintetičkim nanonosačima 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, ili 12% masenih.
16. Kompozicije za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu, svaka primena svake kompozicije je intravenska primena, poželjno pri čemu je intravenska primena intravenska infuzija.
17. Kompozicije za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu:
i) postupak dalje obuhvata primenu dodatnog terapeutskog agensa na ispitaniku;
ii) postupak dalje obuhvata primenu dodatnog terapeutskog agensa na ispitaniku, pri čemu, dodatni terapeutski agens je oralni terapeutski agens za giht;
iii) postupak dalje obuhvata primenu dodatnog terapeutskog agensa na ispitaniku, pri čemu se dodatni terapeutski agens primenjuje najmanje jednom nakon jedne ili više konkomitantnih primena bez imunosupresiva ili pri čemu se dodatni terapeutski agens primenjuje najmanje jednom, poželjno najmanje dva puta, najmanje tri puta, četiri puta, pet puta ili više, nakon jedne ili više konkomitantnih primena bez sintetičkih nanonosača koji obuhvataju imunosupresiv; iv) postupak dalje obuhvata primenu dodatnog terapeutskog agensa na ispitaniku, pri čemu, dodatni terapeutski agens je oralni terapeutski agens za giht, pri čemu se dodatni terapeutski agens primenjuje najmanje jednom nakon jedne ili više konkomitantnih primena bez imunosupresiva ili pri čemu se dodatni terapeutski agens primenjuje najmanje jednom, poželjno najmanje dva puta, najmanje tri puta, četiri puta, pet puta ili više, nakon jedne ili više konkomitantnih primena bez sintetičkih nanonosača koji sadrže imunosupresiv;
v) postupak dalje obuhvata primenu dodatnog terapeutskog agensa na ispitaniku, pri čemu, dodatni terapeutski agens je lečenje od razbuktavanja gihta; ili
vi) postupak dalje obuhvata primenu dodatnog terapeutskog agensa na ispitaniku, pri čemu, dodatni terapeutski agens je lečenje protiv razbuktavanja gihta, i pri čemu, lečenje protiv razbuktavanja gihta je profilaktičko lečenje koje se primenjuje konkomitantno ali pre primene svake kompozicije pegsitikaze i/ili pri čemu, lečenje protiv razbuktavanja gihta je kolhicin ili neki NSAIL.
18. Kompozicije za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu ispitanik ima povišen nivo urinske kiseline u serumu koji je ≥ 6 mg/dl.
19. Kompozicije za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu kompozicija koja sadrži sintetičke nanonosače sadrži polimerne sintetičke nanonosače koji obuhvataju PLA, PLA-PEG i enkapsulirani rapamicin; i pri čemu se kompozicija koja sadrži polimerne sintetičke nanonosače koji obuhvataju PLA, PLA-PEG i enkapsulirani rapamicin primenjuje u dozi od 0,1 mg/kg ili 0,15 mg/kg rapamicina prilikom svake primene, i doza kompozicije koja obuhvata pegsitikazu je 0,2 mg/kg prilikom svake primene.
RS20240946A 2016-03-11 2017-03-11 Formulacije i doze pegilovane urikaze RS65941B1 (sr)

Applications Claiming Priority (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662307412P 2016-03-11 2016-03-11
US201662339944P 2016-05-22 2016-05-22
US201662346348P 2016-06-06 2016-06-06
US201662397832P 2016-09-21 2016-09-21
US201662398422P 2016-09-22 2016-09-22
US201662403664P 2016-10-03 2016-10-03
US201662430547P 2016-12-06 2016-12-06
US201762442948P 2017-01-05 2017-01-05
EP17715298.0A EP3426285B1 (en) 2016-03-11 2017-03-11 Formulations and doses of pegylated uricase
PCT/US2017/021991 WO2017156513A1 (en) 2016-03-11 2017-03-11 Formulations and doses of pegylated uricase

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS65941B1 true RS65941B1 (sr) 2024-10-31

Family

ID=58464628

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20240946A RS65941B1 (sr) 2016-03-11 2017-03-11 Formulacije i doze pegilovane urikaze

Country Status (21)

Country Link
US (3) US20170258927A1 (sr)
EP (2) EP3426285B1 (sr)
JP (3) JP7417354B2 (sr)
KR (3) KR102921105B1 (sr)
CN (1) CN109152819A (sr)
AU (2) AU2017230891B2 (sr)
BR (1) BR112018068249A2 (sr)
CA (1) CA3017365A1 (sr)
DK (1) DK3426285T3 (sr)
ES (1) ES2986077T3 (sr)
FI (1) FI3426285T3 (sr)
HR (1) HRP20241127T1 (sr)
HU (1) HUE068144T2 (sr)
IL (2) IL318183A (sr)
LT (1) LT3426285T (sr)
MX (1) MX2018011012A (sr)
PL (1) PL3426285T3 (sr)
PT (1) PT3426285T (sr)
RS (1) RS65941B1 (sr)
SI (1) SI3426285T1 (sr)
WO (1) WO2017156513A1 (sr)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUE052976T2 (hu) 2005-04-11 2021-06-28 Horizon Pharma Rheumatology Llc Urát-oxidáz variáns formái és azok alkalmazása
HUP1200205A3 (en) 2009-06-25 2012-09-28 Savient Pharmaceuticals Method and kits for perdicting infusion reaction risk and antibody-mediated low of response by monitoring serum uric acid during pegylated uricare therapy
WO2012061717A1 (en) 2010-11-05 2012-05-10 Selecta Biosciences, Inc. Modified nicotinic compounds and related methods
KR20140041505A (ko) 2011-04-29 2014-04-04 셀렉타 바이오사이언시즈, 인크. 조절 b 세포 유도를 위한 관용원성 합성 나노운반체
JP2014521687A (ja) 2011-07-29 2014-08-28 セレクタ バイオサイエンシーズ インコーポレーテッド 体液性および細胞傷害性ｔリンパ球（ｃｔｌ）免疫応答を生成する合成ナノキャリア
HUE052599T2 (hu) 2013-05-03 2021-05-28 Selecta Biosciences Inc CD4+ szabályozó T-sejtek fokozására szolgáló eljárások és készítmények
AU2015311704B2 (en) 2014-09-07 2021-12-09 Selecta Biosciences, Inc. Methods and compositions for attenuating gene editing anti-viral transfer vector immune responses
ES2986077T3 (es) * 2016-03-11 2024-11-08 Cartesian Therapeutics Inc Formulaciones y dosis de uricasa pegilada
US20200237881A1 (en) 2019-01-30 2020-07-30 Horizon Pharma Rheumatology Llc Reducing immunogenicity to pegloticase
CN110234340A (zh) 2016-11-11 2019-09-13 好利恩风湿病制药有限责任公司 泼尼松和尿酸酶分子的组合疗法及其用途
WO2018169811A1 (en) 2017-03-11 2018-09-20 Selecta Biosciences, Inc. Methods and compositions related to combined treatment with anti-inflammatories and synthetic nanocarriers comprising an immunosuppressant
JP2020530282A (ja) 2017-07-07 2020-10-22 アレナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 組換えウリカーゼ酵素
CN109875988B (zh) * 2018-09-13 2021-08-27 江西中医药大学 一种化合物dhnb缩氨基脲的合成及其在防治痛风与高尿酸血症的应用
US12121566B2 (en) 2019-01-30 2024-10-22 Horizon Therapeutics Usa, Inc. Methods for treating gout
CN114207440A (zh) * 2019-06-04 2022-03-18 西莱克塔生物科技公司 聚乙二醇化尿酸酶的制剂和剂量
KR102260478B1 (ko) * 2019-08-19 2021-06-02 연세대학교 산학협력단 일나트륨 요소화물 결정 용해용 조성물
EP4021482A4 (en) * 2019-08-30 2023-04-19 Horizon Therapeutics Ireland Dac PEGLOTICASE FOR THE TREATMENT OF GOUT IN KIDNEY TRANSPLANT RECIPIENT
EP4048269A1 (en) * 2019-10-21 2022-08-31 Selecta Biosciences, Inc. Methods and compositions for treating liver diseases and disorders
US20210187081A1 (en) * 2019-11-08 2021-06-24 Selecta Biosciences, Inc. Formulations and doses of pegylated uricase
KR102200329B1 (ko) * 2019-11-11 2021-01-08 광주과학기술원 반감기 증가를 위한 치료용 단백질-지방산 접합체 및 이의 용도
MX2023001740A (es) * 2020-08-10 2023-04-05 Horizon Therapeutics Usa Inc Metodos de tratamiento de la gota.
US12269875B2 (en) 2023-08-03 2025-04-08 Jeff R. Peterson Gout flare prevention methods using IL-1BETA blockers
WO2025076412A1 (en) * 2023-10-04 2025-04-10 Gro Biosciences Inc. Modified polypeptides and methods of making and uses thereof

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4946929A (en) 1983-03-22 1990-08-07 Massachusetts Institute Of Technology Bioerodible articles useful as implants and prostheses having predictable degradation rates
US4638045A (en) 1985-02-19 1987-01-20 Massachusetts Institute Of Technology Non-peptide polyamino acid bioerodible polymers
US4806621A (en) 1986-01-21 1989-02-21 Massachusetts Institute Of Technology Biocompatible, bioerodible, hydrophobic, implantable polyimino carbonate article
US5736372A (en) 1986-11-20 1998-04-07 Massachusetts Institute Of Technology Biodegradable synthetic polymeric fibrous matrix containing chondrocyte for in vivo production of a cartilaginous structure
CA1340581C (en) 1986-11-20 1999-06-08 Joseph P. Vacanti Chimeric neomorphogenesis of organs by controlled cellular implantation using artificial matrices
US5759830A (en) 1986-11-20 1998-06-02 Massachusetts Institute Of Technology Three-dimensional fibrous scaffold containing attached cells for producing vascularized tissue in vivo
US5019379A (en) 1987-07-31 1991-05-28 Massachusetts Institute Of Technology Unsaturated polyanhydrides
US5010167A (en) 1989-03-31 1991-04-23 Massachusetts Institute Of Technology Poly(amide-and imide-co-anhydride) for biological application
US5399665A (en) 1992-11-05 1995-03-21 Massachusetts Institute Of Technology Biodegradable polymers for cell transplantation
US5512600A (en) 1993-01-15 1996-04-30 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of bonded fiber structures for cell implantation
US5514378A (en) 1993-02-01 1996-05-07 Massachusetts Institute Of Technology Biocompatible polymer membranes and methods of preparation of three dimensional membrane structures
US5565215A (en) 1993-07-23 1996-10-15 Massachusettes Institute Of Technology Biodegradable injectable particles for imaging
US5543158A (en) 1993-07-23 1996-08-06 Massachusetts Institute Of Technology Biodegradable injectable nanoparticles
US6007845A (en) 1994-07-22 1999-12-28 Massachusetts Institute Of Technology Nanoparticles and microparticles of non-linear hydrophilic-hydrophobic multiblock copolymers
US5716404A (en) 1994-12-16 1998-02-10 Massachusetts Institute Of Technology Breast tissue engineering
US6123727A (en) 1995-05-01 2000-09-26 Massachusetts Institute Of Technology Tissue engineered tendons and ligaments
JP3462313B2 (ja) 1995-08-24 2003-11-05 キッコーマン株式会社 変異型ウリカーゼ、変異型ウリカーゼ遺伝子、新規な組み換え体ｄｎａ及び変異型ウリカーゼの製造法
US6095148A (en) 1995-11-03 2000-08-01 Children's Medical Center Corporation Neuronal stimulation using electrically conducting polymers
US5902599A (en) 1996-02-20 1999-05-11 Massachusetts Institute Of Technology Biodegradable polymer networks for use in orthopedic and dental applications
US6258823B1 (en) 1996-07-12 2001-07-10 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Materials and method for treating or preventing pathogenic fungal infection
US5837752A (en) 1997-07-17 1998-11-17 Massachusetts Institute Of Technology Semi-interpenetrating polymer networks
US6632922B1 (en) 1998-03-19 2003-10-14 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for controlled polypeptide synthesis
US6506577B1 (en) 1998-03-19 2003-01-14 The Regents Of The University Of California Synthesis and crosslinking of catechol containing copolypeptides
US6686446B2 (en) 1998-03-19 2004-02-03 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for controlled polypeptide synthesis
JP4751556B2 (ja) 2000-02-28 2011-08-17 ジーンシーグス， インコーポレイテッド ナノカプセルカプセル化システムおよび方法
GB0025414D0 (en) 2000-10-16 2000-11-29 Consejo Superior Investigacion Nanoparticles
US6913915B2 (en) 2001-08-02 2005-07-05 Phoenix Pharmacologics, Inc. PEG-modified uricase
US6818732B2 (en) 2001-08-30 2004-11-16 The Regents Of The University Of California Transition metal initiators for controlled poly (beta-peptide) synthesis from beta-lactam monomers
DK1704585T3 (en) 2003-12-19 2017-05-22 Univ North Carolina Chapel Hill Methods for preparing isolated micro- and nanostructures using soft lithography or printing lithography
JP2008512350A (ja) 2004-07-01 2008-04-24 イェール ユニバーシティ 標的化され、そして高密度で薬物が負荷されるポリマー性物質
EP2630966B1 (en) 2007-10-12 2017-04-19 Massachusetts Institute of Technology Vaccine nanotechnology
CN101676291B (zh) 2008-09-18 2012-05-09 上海海和药物研究开发有限公司 一类雷帕霉素碳酸酯类似物、其药物组合物及其制备方法和用途
KR20140041505A (ko) * 2011-04-29 2014-04-04 셀렉타 바이오사이언시즈, 인크. 조절 b 세포 유도를 위한 관용원성 합성 나노운반체
WO2014179771A1 (en) * 2013-05-03 2014-11-06 Selecta Biosciences, Inc. Dosing combinations for reducing undesired humoral immune responses
HUE052599T2 (hu) * 2013-05-03 2021-05-28 Selecta Biosciences Inc CD4+ szabályozó T-sejtek fokozására szolgáló eljárások és készítmények
ES2977259T3 (es) 2014-11-05 2024-08-21 Cartesian Therapeutics Inc Métodos y composiciones relacionadas con nanovehículos sintéticos con rapamicina en un estado sobresaturado estable
ES2986077T3 (es) * 2016-03-11 2024-11-08 Cartesian Therapeutics Inc Formulaciones y dosis de uricasa pegilada

Also Published As

Publication number Publication date
AU2024204851A1 (en) 2024-08-01
CN109152819A (zh) 2019-01-04
US20170258927A1 (en) 2017-09-14
ES2986077T3 (es) 2024-11-08
KR102921105B1 (ko) 2026-02-02
JP2022068180A (ja) 2022-05-09
JP2024102099A (ja) 2024-07-30
WO2017156513A8 (en) 2018-09-27
EP4445955A2 (en) 2024-10-16
AU2017230891B2 (en) 2024-04-18
JP7417354B2 (ja) 2024-01-18
CA3017365A1 (en) 2017-09-14
IL318183A (en) 2025-03-01
MX2018011012A (es) 2019-03-28
BR112018068249A2 (pt) 2019-01-15
AU2017230891A1 (en) 2018-10-11
KR20180120753A (ko) 2018-11-06
EP3426285A1 (en) 2019-01-16
IL261700A (en) 2018-11-29
JP2019507797A (ja) 2019-03-22
HRP20241127T1 (hr) 2024-11-22
SI3426285T1 (sl) 2025-05-30
DK3426285T3 (da) 2024-08-26
KR20260023090A (ko) 2026-02-20
WO2017156513A1 (en) 2017-09-14
LT3426285T (lt) 2024-11-11
PT3426285T (pt) 2024-08-29
PL3426285T3 (pl) 2024-12-16
FI3426285T3 (fi) 2024-08-27
JP7547402B2 (ja) 2024-09-09
US20250090451A1 (en) 2025-03-20
KR20220123332A (ko) 2022-09-06
US20250057756A1 (en) 2025-02-20
HUE068144T2 (hu) 2024-12-28
EP3426285B1 (en) 2024-05-29
EP4445955A3 (en) 2025-01-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20250057756A1 (en) Formulations and doses of pegylated uricase
US12194078B2 (en) Methods and compositions related to combined treatment with anti-inflammatories and synthetic nanocarriers comprising an immunosuppressant
US12553041B2 (en) Formulations and doses of pegylated uricase
EP4054531A1 (en) Formulations and doses of pegylated uricase
RU2831122C2 (ru) Композиции и дозы пегилированной уриказы
BR122024003513A2 (pt) Formulações compreendendo composição de nanocarreadores sintéticos compreendendo um imunossupressor e composição compreendendo uricase, seus usos e kits
BR112019018748B1 (pt) Composições e seus usos no tratamento combinado com antiinflamatórios e nanocarreadores sintéticos compreendendo um imunossupressor