RS66024B1 - Komprimovane kompozicije macitentana, postupci i njihova upotreba - Google Patents

Description

Opis

Oblast pronalaska

Predmetni pronalazak se odnosi na komprimovane kompozicije koje sadrže terapeutski efikasnu količinu macitentana, šećernog alkoholnog razblaživača i surfaktanta. Takođe se odnosi na proces dobijanja datih komprimovanih kompozicija, oralnih farmaceutskih kompozicija koje ih sadrže i njihovu upotrebu u lečenju plućne arterijske hipertenzije.

Stanje tehnike

Macitentan je međunarodno nezaštićeno ime (INN) hemijskog jedinjenja N-[5-(4-bromofenil)-6-[2-[(5-bromo-2-pirimidinil)oksi]etoksi]-4-pirimidinil]-N’propilsulfamida, takođe poznatog pod kodnim nazivom ACT-064992. Njegova molekularna formula je C19H20Br2N6O4S i njegova molekulska težina je 588,27 g.mol<-1>. Ima sledeću strukturnu formulu:

Macitentan je antagonist endotelinskih receptora (ERA) koji je trenutno odobren i prodaje se u Evropi (EU i druge zemlje), SAD i Japanu, pod robnom markom Opsumit, za lečenje plućne arterijske hipertenzije. Macitentan je dualni antagonist receptora endotelina (ET) koji selektivno inhibira vezivanje ET-1 za ETAi ETBreceptori. Macitentan inhibira efekte posredovane ovim receptorima.

Macitentan je nerastvorljiv u vodenim rastvorima na sobnoj temperaturi na pH 1.2, 4, 6.8, 7, 9 i samo je malo rastvorljiv u organskim rastvaračima metanolu i etanolu. To je jedinjenje klase II Biofarmaceutskog sistema klasifikacije (BCS), koje karakteriše visoka permeabilnost i niska rastvorljivost. Njegova brzina rastvorljivosti ograničava bioraspoloživost ispoljenu in vivo.

MCT-IMA je najčešća nečistoća macitentana nastala bilo oksidacijom ili hidrolizom. Takođe je glavni metabolit koji se izlučuje fecesom. (Yerra, N. V. et al. Rapid Commun Mass Spectrum 2018, 15, 32, (13), 1075-1084; Thummar, M. et al. Chromatographia 2018, 81, 3, 525-531) (Bruderer, S. et al. Xenobiotica, 2012, 1-10).

Dokument WO 2002053557 A1 stavlja na uvid javnosti macitentan i postupak njegove pripreme.

Dokument WO 2007031933 i US8367685B2 stavlja na uvid javnosti čvrste oralne farmaceutske kompozicije macitentana. Rezultati ukazuju na to da su, od svih testiranih mogućnosti, kompozicije koje pokazuju bolje ponašanje bile one koje sadrže visoku dozu laktoze ili laktoze monohidrata kao punila.

Dokument IN 201641023754 stavlja na uvid javnosti kompozicije macitentana koje sadrže laktozu kao punilo.

Dokument WO 2014173805 stavlja na uvid javnosti kompozicije macitentana koje sadrže specifični polimorfni oblik. Konkretno, dokument WO 2014173805 stavlja na uvid javnosti dobijanje farmaceutske kompozicije koja sadrži kristalnu slobodnu bazu macitentana.

Dokument WO 2018153925 stavlja na uvid javnosti kompozicije macitentana koje ne sadrže surfaktante.

Dokument IN 201641002749 stavlja na uvid javnosti kompozicije macitentana dobijene postupkom ekstruzije.

Dokument CN107913256 odnosi se na macitentan-razlažuću tabletu koja sadrži sledeći odnos komponenti: macitentan 5-10%, dezintegrant 5-20%, adheziv 0,5-20%, lubrikant 0,5-5%, aroma 2-5%, punilo 65-75 mg.

Dokument CN109260163 A odnosi se na stabilnu kompoziciju tablete macitentana, kako bi se obezbedio kvalitativni klinički lek za lečenje plućne hipertenzije, pri čemu kompozicija tableta sadrži macitentan, Tween 80, kalcijum fosfat, mikrokristalnu celulozu, anhidrovanu laktozu, mikrokristalni silika gel prah, kroskarmeloza-natrijum i magnezijum stearat.

Dokument WO 2010054845 A1 se odnosi na postupak za pripremu tableta kalcijum karbonata, pri čemu se dobijaju tablete koje imaju poboljšanu stabilnost skladištenja u odnosu na rastvaranje.

Ove činjenice su opisane da bi se ilustrovao tehnički problem kojim se bavi predmetni pronalazak.

Opšti opis

S obzirom na nedostatke prethodnog stanja tehnike, mi ovim stavljamo na uvid javnosti čvrste oralne farmaceutske kompozicije koje sadrže terapeutski efikasnu količinu macitentana koje istovremeno ispoljavaju poboljšana svojstva stabilnosti i adekvatne profile rastvaranja.

Predmetni pronalazak se odnosi na komprimovane kompozicije koje sadrže terapeutski efikasnu količinu macitentana, 15% do 85% (tež.šećerni alkoholni razblaživač/tež.ukupno) šećernog alkoholnog razblaživača izabranog sa liste koja se sastoji od: maltitola, ksilitola, manitola; i 0,1% do 15% (tež.surfaktant/tež.ukupno) surfaktanta izabranog sa liste koja se sastoji od: natrijum dodecil sulfata (SDS), polisorbata 80 (Tween 80). Takođe se odnosi na proces dobijanja datih komprimovanih kompozicija, oralnih farmaceutskih kompozicija koje ih sadrže i njihovu upotrebu u lečenju plućne arterijske hipertenzije.

Predmetni pronalazak se, takođe, odnosi na čvrste oralne farmaceutske kompozicije koje sadrže terapeutski efikasnu količinu macitentana koje istovremeno ispoljavaju poboljšana svojstva stabilnosti i adekvatne profile rastvaranja.

U jednoj realizaciji, surfaktant se odnosi na polisorbat 80 (polioksietilen (20) sorbitan monooleat) ili SDS (natrijum dodecil sulfat). Poželjno, surfaktant će biti izabran iz polisorbata 80 (polioksietilen (20) sorbitan monooleata) ili SDS (natrijum dodecil sulfata).

U jednoj realizaciji za bolje rezultate, dati surfaktant je natrijum dodecil sulfat ili polisorbat 80.

U jednoj realizaciji, šećerni alkoholni razblaživač se odnosi na ksilitol, manitol ili maltitol.

U poželjnoj realizaciji, surfaktant je natrijum dodecil sulfat (SDS).

U poželjnoj realizaciji, surfaktant je polisorbat 80 (Tween 80).

U jednoj realizaciji, komprimovana kompozicija predmetnog pronalaska može dalje da sadrži najmanje jedan ekscipijens izabran iz nešećernog alkoholnog razblaživača, dezintegranta, veziva i lubrikanta, poželjno je da je nešećerni alkoholni razblaživač mikrokristalna celuloza.

U poželjnoj realizaciji, komprimovana kompozicija predmetnog pronalaska može da sadrži od 0,1% do 15% (tež.surfaktant/tež.ukupno) surfaktanta, poželjno od 0,5 % do 10 % (tež.surfaktant/tež.ukupno), poželjnije od 0,5% do 5% (tež.surfaktant/tež.ukupno); još poželjnije od 0,5 do 2% (tež.surfaktant/tež.ukupno) surfaktanta.

U poželjnoj realizaciji, komprimovana kompozicija predmetnog pronalaska može da sadrži od 0,9% do 10% (tež.surfaktant/tež.ukupno) surfaktanta, poželjno od 2 % do 10 % (tež.surfaktant/tež.ukupno), poželjnije od 2% do 5% (tež.surfaktant/tež.ukupno).

U poželjnoj realizaciji, komprimovana kompozicija predmetnog pronalaska može da sadrži: maltitol kao šećerni alkoholni razblaživač i natrijum dodecil sulfat kao surfaktant; ili maltitol kao šećerni alkoholni razblaživač i polisorbat 80 kao surfaktant;

ksilitol kao šećerni alkoholni razblaživač i natrijum dodecil sulfat kao surfaktant; ili ksilitol kao šećerni alkoholni razblaživač i polisorbat 80 kao surfaktant;

manitol kao šećerni alkoholni razblaživač i natrijum dodecil sulfat kao surfaktant; ili manitol kao šećerni alkoholni razblaživač i polisorbat 80 kao surfaktant.

U poželjnoj realizaciji, komprimovana kompozicija predmetnog pronalaska može da sadrži od 15% do 85% (tež.šećerni alkoholni razblaživač/tež.ukupno) šećernog alkoholnog razblaživača, poželjno od 25% do 75% (tež.šećerni alkoholni razblaživač/tež.ukupno), poželjnije od 35% do 65% (tež.šećerni alkoholni

razblaživač/tež.ukupno).

U poželjnoj realizaciji, komprimovana kompozicija predmetnog pronalaska može da sadrži od 1% do 45% (tež.macitentan/tež.ukupno) macitentana, poželjno od 5% do 35% (tež.macitentan/tež.ukupno), poželjnije od 5 % do 25 % (tež.macitentan/tež.ukupno).

U poželjnoj realizaciji, komprimovana kompozicija predmetnog pronalaska može da sadrži od 5% do 65% (tež.nešećerni alkoholni razblaživač/tež.ukupno) nešećernog alkoholnog razblaživača, poželjno od 10% do 50% (tež.nešećerni alkoholni razblaživač/tež.ukupno), poželjnije od 15% do 35% (tež.nešećerni alkoholni

razblaživač/tež.ukupno).

U jednoj realizaciji, komprimovana kompozicija sadrži 5% do 25% (tež.macitentan/tež.ukupno) macitentana, 35% do 65% (tež.šećerni alkoholni razblaživač/tež.ukupno) šećernog alkoholnog razblaživača i 0,5% do 5% (tež.surfaktant/tež.ukupno) surfaktanta.

U jednoj realizaciji, komprimovana kompozicija dalje sadrži najmanje jedan ekscipijens izabran iz nešećernog alkoholnog razblaživača, dezintegranta, veziva i lubrikanta.

U jednoj realizaciji, nešećerni alkoholni razblaživač je mikrokristalna celuloza, dezintegrant je krospovidon, vezivo je povidon i lubrikant je magnezijum stearat.

U jednoj realizaciji, nešećerni alkoholni razblaživač je mikrokristalna celuloza, dezintegrant je natrijum skrob glikolat, vezivo je povidon i lubrikant je magnezijum stearat.

Jedan aspekt predmetnog pronalaska se odnosi na komprimovane kompozicije pripremljene vlažnom granulacijom.

Jedan aspekt predmetnog pronalaska se odnosi na komprimovanu kompoziciju za upotrebu u lečenju plućne arterijske hipertenzije.

Jedan aspekt predmetnog pronalaska se odnosi na čvrste oralne farmaceutske kompozicije koje sadrže komprimovane kompozicije macitentana.

Jedan aspekt predmetnog pronalaska se odnosi na čvrste oralne farmaceutske kompozicije koje sadrže komprimovanu kompoziciju macitentana za upotrebu u lečenju plućne arterijske hipertenzije.

Drugi aspekt predmetnog pronalaska se odnosi na proces za pripremu komprimovane kompozicije koji obuhvata:

mešanje macitentana, šećernog alkoholnog razblaživača i opciono jednog ili više ekscipijenasa izabranih iz nešećernog alkoholnog razblaživača, dezintegranta, veziva, glidanta;

granulisanje smeše dobijene u prethodnom koraku sa vodenim rastvorom surfaktanta, pri čemu je surfaktant natrijum dodecil sulfat ili polisorbat 80 ili njihove kombinacije; podmazivanje granulata dobijenog u prethodnom koraku magnezijum stearatom; komprimovanje podmazanog granulata dobijenog u prethodnom koraku.

Još jedan aspekt predmetnog pronalaska se odnosi na čvrstu oralnu farmaceutsku kompoziciju koja sadrži komprimovanu kompoziciju pripremljenu prema postupku koji obuhvata:

mešanje macitentana, šećernog alkoholnog razblaživača i opciono jednog ili više ekscipijenasa izabranih iz nešećernog alkoholnog razblaživača, dezintegranta, veziva, glidanta;

granulisanje smeše dobijene u prethodnom koraku sa vodenim rastvorom surfaktanta, pri čemu je surfaktant natrijum dodecil sulfat ili polisorbat 80 ili njihove kombinacije; podmazivanje granulata dobijenog u prethodnom koraku magnezijum stearatom; komprimovanje podmazanog granulata dobijenog u prethodnom koraku.

Još jedan aspekt predmetnog pronalaska se odnosi na čvrstu oralnu farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u lečenju plućne arterijske hipertenzije koja sadrži komprimovanu kompoziciju pripremljenu prema postupku koji obuhvata:

mešanje macitentana, šećernog alkoholnog razblaživača i opciono jednog ili više ekscipijenasa izabranih iz nešećernog alkoholnog razblaživača, dezintegranta, veziva, glidanta;

granulisanje smeše dobijene u prethodnom koraku sa vodenim rastvorom surfaktanta, pri čemu je surfaktant natrijum dodecil sulfat ili polisorbat 80 ili njihove kombinacije; podmazivanje granulata dobijenog u prethodnom koraku, poželjno magnezijum stearatom; komprimovanje podmazanog granulata dobijenog u prethodnom koraku.

U jednoj realizaciji, proces za pripremu komprimovane kompozicije ili čvrste oralne farmaceutske kompozicije za upotrebu u lečenju plućne arterijske hipertenzije, pri čemu je šećerni alkoholni razblaživač maltitol, ksilitol ili manitol.

U jednoj realizaciji, proces za pripremu komprimovane kompozicije čvrste oralne farmaceutske kompozicije za upotrebu u lečenju plućne arterijske hipertenzije, pri čemu je nešećerni alkoholni razblaživač mikrokristalna celuloza.

U jednoj realizaciji, postupak za pripremu komprimovane kompozicije čvrste oralne farmaceutske kompozicije za upotrebu u lečenju plućne arterijske hipertenzije, pri čemu je dezintegrant krospovidon ili natrijum skrob glikolat ili njihova smeša.

Postupak za pripremu komprimovane kompozicije čvrste oralne farmaceutske kompozicije za upotrebu u lečenju plućne arterijske hipertenzije, pri čemu je vezivo povidon, kopovidon ili njihova smeša.

U jednoj realizaciji, nešećerni alkoholni razblaživač se odnosi na mikrokristalnu celulozu.

U jednoj realizaciji, dezintegrant se odnosi na natrijum skrob glikolat ili krospovidon ili njihovu smešu.

U jednoj realizaciji, vezivo se odnosi na povidon, kopovidon ili njihovu smešu. Poželjno, vezivo je povidon.

U jednoj realizaciji, lubrikant se odnosi na kalcijum stearat, stearinsku kiselinu, natrijum stearil fumarat ili magnezijum stearat ili njihovu smešu. Poželjno, lubrikant je magnezijum stearat.

U jednoj realizaciji, glidant se odnosi na koloidni anhidrovani silicijum dioksid ili talk. Poželjno, glidant je anhidrovani koloidni silicijum dioksid.

U jednoj realizaciji, koja nije obuhvaćena zahtevima, utvrđeno je da komprimovane kompozicije ispoljavaju poboljšanu stabilnost i profil brzog rastvaranja u poređenju sa komprimovanim kompozicijama koje sadrže 10 mg macitentana, laktozu monohidrat, mikrokristalnu celulozu, natrijum skrob glikolat, povidon, magnezijum stearat i polisorbat 80.

U kontekstu predmetnog pronalaska, komprimovana kompozicija obuhvata bilo koju kompoziciju koja sadrži macitentan i farmaceutske ekscipijense kao što su jezgra tableta, mikrotablete, kapsule, perle, granulati i slično. Poželjno, komprimovane kompozicije su jezgra tableta.

U jednoj realizaciji, čvrsta oralna farmaceutska kompozicija koja sadrži komprimovanu kompoziciju macitentana je u obliku bilo koje čvrste oralne kompozicije namenjene za farmaceutsku isporuku farmaceutskog sredstva, poželjno kao tablete, mikrotablete, kapsule ili kao perle sadržane u kapsulama, ili kao granulati u kesicama namenjenim za dobijanje pojedinačnih doznih oblika. Najpoželjnije, čvrste oralne farmaceutske kompozicije su u obliku tableta.

Kratak opis crteža

Sledeće slike daju poželjna rešenja za ilustraciju opisa i ne treba ih smatrati ograničavajućim obim pronalaska.

Slika 1 prikazuje profil rastvaranja kompozicija stavljenih na uvid javnosti (Primeri 1, 2, 3 i 5) u poređenju sa profilom rastvaranja referentnog proizvoda Opsumit<®>.

Detaljan opis

Predmetni pronalazak se odnosi na komprimovane kompozicije koje sadrže terapeutski efikasnu količinu macitentana, 15% do 85% (tež.šećerni alkoholni razblaživač/tež.ukupno) šećernog alkoholnog razblaživača izabranog sa liste koja se sastoji od: maltitola, ksilitola, manitola; 0,1% do 1 5% (tež.surfaktan/tež.ukupno) surfaktanta izabranog sa liste koja se sastoji od: natrijum dodecil sulfata, polisorbata 80.

Takođe se odnosi na proces dobijanja navedenih komprimovanih kompozicija, oralnih farmaceutskih kompozicija koje ih sadrže i njihovu upotrebu u lečenju plućne arterijske hipertenzije.

Predmetni pronalazak se odnosi na čvrste oralne farmaceutske kompozicije koje sadrže terapeutski efikasnu količinu macitentana koje istovremeno ispoljavaju poboljšana svojstva stabilnosti i adekvatne profile rastvaranja.

U jednoj realizaciji, komprimovana kompozicija macitentana (Primer 1, vidi u tabeli 1 detalje kompozicije) se priprema prema sledećem procesu:

a) Macitentan, ksilitol, povidon, mikrokristalna celuloza, koloidni bezvodni silicijum dioksid i natrijum skrob glikolat u prahu se mešaju u odgovarajućoj opremi.

b) Smeša je granulisana granulacionim rastvorom pripremljenim sa SDS i vodom.

c) Granulat se osuši na 40 °C i kalibriše sa sitom otvora od 1 mm.

d) Kalibrisani granulat se podmazuje magnezijum stearatom i zatim komprimuje.

Tabela 1: Komprimovana kompozicija macitentana Primera 1

U jednoj realizaciji, komprimovana kompozicija macitentana (Primer 2, vidi u tabeli 2 detalje kompozicije) se priprema analogno kompoziciji iz Primera 1 zamenom maltitola ksilitolom.

Tabela 2: Komprimovana kompozicija macitentana Primera 2

U jednoj realizaciji, komprimovana kompozicija macitentana (Primer 3, vidi u tabeli 3 detalje kompozicije) se priprema prema sledećem procesu:

a) Macitentan, ksilitol, povidon, mikrokristalna celuloza i natrijum skrob glikolat u prahu se mešaju u odgovarajućoj opremi.

b) Smeša je granulisana rastvorom za granulaciju pripremljenom sa polisorbatom 80 i vodom.

c) Granulat se osuši na 40 ºC i kalibriše sa sitom otvora od 1 mm.

d) Kalibrisani granulat se podmazuje magnezijum stearatom i zatim komprimuje.

Tabela 3: Komprimovana kompozicija macitentana Primera 3

U jednoj realizaciji, komprimovana kompozicija macitentana (Primer 4, vidi u tabeli 4 detalje kompozicije) se priprema analogno kompoziciji iz Primera 3 zamenom maltitola ksilitolom.

Tabela 4: Komprimovana kompozicija macitentana Primera 4

U jednoj realizaciji, komprimovana kompozicija macitentana (Primer 5, vidi u tabeli 5 detalje kompozicije) se priprema analogno kompoziciji iz Primera 1 zamenom manitola ksilitolom.

Tabela 5: Komprimovana kompozicija macitentana Primera 5

U jednoj realizaciji, komprimovana kompozicija macitentana (Primer 6, vidi u tabeli 6 detalje kompozicije) se priprema analogno kompoziciji iz Primera 3.

Tabela 6: Komprimovana kompozicija macitentana Primera 6

U jednoj realizaciji, komprimovana kompozicija macitentana (Primer 7, vidi u tabeli 7 detalje kompozicije) se priprema analogno kompoziciji iz Primera 3.

Tabela 7: Komprimovana kompozicija macitentana Primera 7

U jednoj realizaciji, komprimovana kompozicija macitentana (Primer 8, vidi u tabeli 8 detalje kompozicije) se priprema analogno kompoziciji iz Primera 3.

Tabela 8: Komprimovana kompozicija macitentana Primera 8

Komparativna komprimovana kompozicija macitentana (vidi u tabeli 9 detalje kompozicije) je pripremljena prema sledećem postupku:

a) Macitentan, laktoza monohidrat, povidon, mikrokristalna celuloza i natrijum skrob glikolat u prahu su pomešani u odgovarajućoj opremi.

b) Smeša je granulisana rastvorom za granulaciju pripremljenom sa polisorbatom 80 i vodom. Granulat je osušen na 40 ºC i kalibrisan sa sitom otvora od 1 mm.

c) Kalibrisani granulat je podmazan magnezijum stearatom i komprimovan.

Tabela 9: Komprimovana kompozicija macitentana (Uporedni primer)

U jednoj realizaciji, analizirana je stabilnost kompozicija. Kompozicije opisane u primerima 1 do 4 i 7 i kompozicija uporednog primera su podvrgnute uslovima stresa da bi se proučavalo ponašanje proizvoda i profil razgradnje tokom vremena. Testne serije su čuvane u zatvorenim bocama i ostavljene u dva različita uslova (a) 40°C sa 75% relativne vlažnosti, (b) 85% relativne vlažnosti. Svaka testna serija je analizirana nakon 1,5 meseca izlaganja i/ili nakon 3 meseca izlaganja.

U jednoj realizaciji, svaka kompozicija je analizirana korišćenjem sistema tečne hromatografije visokih performansi sa UV detektorom na 260 nm. Za analizu uzoraka korišćena je validirana metodologija koja pokazuje stabilnost, a kvantifikacija je izvršena korišćenjem karakterisanog radnog standarda. MCT-IMA nečistoća, koja je preovlađujuća nečistoća Macitentana, i ukupan broj nečistoća su kvantifikovani.

Tabela 10: Podaci koji se odnose na stabilnost kompozicija iz primera 1-4 i 7, sa SDS ili polisorbatom i maltitolom, ksilitolom, manitolom i uporedni primer (detaljno u tabeli 9) na 75% RH i 40 °C

Tabela 11: Podaci koji se odnose na stabilnost kompozicija primera 1-4 i 7, sa SDS ili polisorbatom i maltitolom, ksilitolom, manitolom i uporedni primer (detaljno prikazan u tabeli 9) na 85% RH

U jednoj realizaciji, komprimovani macitentan preparati iz primera 1 do 4 i 7 pokazuju poboljšanu stabilnost u poređenju sa kompozicijom uporednog primera (detaljno prikazanom u tabeli 9). Tabela 10 pokazuje da posle 3 meseca na 40°C sa 75% relativne vlažnosti, kompozicije primera 1 do 4 i 7 pokazuju niži nivo MCT-IMA nečistoća i niži nivo ukupnih nečistoća u poređenju sa kompozicijom iz uporednog primera. Tabela 11 pokazuje da posle 3 meseca pod 85% relativne vlažnosti, kompozicije iz primera 1 do 4 i 7 pokazuju niži nivo ukupnih nečistoća od kompozicije iz uporednog primera.

U jednoj realizaciji, analizirana je stabilnost kompozicija. Kompozicije opisane u primerima 1, 2 i 5 i kompozicija uporednog primera su podvrgnuti uslovima stresa da bi se proučavalo ponašanje proizvoda i profil degradacije tokom vremena. Testne serije su čuvane u zatvorenim bocama i ostavljene na temperaturi od 60°C. Svaka testna serija je analizirana dva puta, jednom nakon 1,5 meseca izlaganja i jednom nakon 3 meseca izlaganja.

U jednoj realizaciji, svaka kompozicija je analizirana korišćenjem sistema tečne hromatografije visokih performansi sa UV detektorom na 260 nm. Za analizu uzoraka korišćena je validirana metodologija koja pokazuje stabilnost, a kvantifikacija je izvršena korišćenjem karakterisanog radnog standarda. MCT-IMA nečistoća, koja je preovlađujuća nečistoća Macitentana, i ukupan broj nečistoća su kvantifikovani.

Tabela 12: Podaci koji se odnose na stabilnost kompozicija iz primera 1, 2, 5, sa SDS i ksilitolom, maltitolom ili manitolom, i uporedni primer na 60°C

Tabela 12 pokazuje da na 60°C, komprimovane kompozicije macitentana iz Primera 1, 2 i 5 pokazuju povećanu stabilnost u poređenju sa kompozicijom uporednog primera (detaljno prikazano u tabeli 9). Posle 1,5 meseca i 3 meseca na temperaturi od 60°C, kompozicije iz primera 1, 2 i 5 pokazuju niži nivo MCT-IMA nečistoća i niži nivo ukupnih nečistoća od kompozicije iz uporednog primera.

Tabela 13: Podaci koji se odnose na stabilnost kompozicije iz primera 6, na 40 °C i 30 °C

Tabela 13 pokazuje da na 40°C ili 30°C, komprimovane kompozicije macitentana iz Primera 6 pokazuju poboljšanu stabilnost u poređenju sa kompozicijom iz uporednog primera (detaljno prikazano u tabeli 9).

Takođe, izvršen je i test rastvaranja. U testu rastvaranja prikazani primeri su izvedeni u 900 mL medijuma za rastvaranje na 37 °C ± 0,5 °C, korišćenjem postupka USP aparata 2 (lopatice) pri brzini rotacije od 50 rpm. Uzorci se uklanjaju nakon 5, 10, 20, 30, 45, 60 i 90 minuta od početka ispitivanja i analiziraju na rastvoreni macitentan korišćenjem odgovarajuće HPLC metode na 260 nm. Kao medijum za rastvaranje korišćen je fosfatni pufer pH 6.8 0,1% CTAB, sa adekvatnom sposobnošću diskriminacije. Prijavljeni rezultati rastvaranja su prosečne vrednosti za šest tableta.

Tabela 14 prikazuje profile rastvaranja primera kompozicija u poređenju sa referentnim lekom (Opsumit<®>). Testovi rastvaranja su izvedeni pod istim uslovima, korišćenjem faktora sličnosti (f2). Faktor sličnosti (f2) je merenje sličnosti u procentima rastvaranja između dve krive. Dva profila rastvaranja se smatraju sličnima kada je vrednost f2 ≥ 50.

Tabela 14: Podaci koji se odnose na profile rastvaranja oralne čvrste kompozicije iz primera 1, 2,

3, 5 i sastava Opsumit-a<®>tablete

Testirane komprimovane kompozicije macitentana pokazale su dobru sličnost u poređenju sa komercijalnim čvrstim oralnim kompozicijama koje sadrže macitentan (Opsumit<®>tablete).

Tabela 15: Podaci koji se odnose na profile rastvaranja oralne čvrste kompozicije iz primera 6 u 0,1N HCl

Tabela 16: Podaci koji se odnose na profile rastvaranja oralne čvrste kompozicije iz primera 6 u fosfatnom puferu, pH 6.8, 0,02% CTAB i pri 50 rpm

Tabela 17: Podaci koji se odnose na profile rastvaranja oralne čvrste kompozicije iz primera 6, 7 i 8 u fosfatnom puferu pH 6,8, 0,1% CTAB i pri 50 rpm

Tabela 18: Podaci koji se odnose na profile rastvaranja oralne čvrste kompozicije iz primera 6, 7 i 8 i kompozicije Opsumit<®>tableta

Tamo gde su dati rasponi, uključene su i krajnje tačke. Dalje, treba razumeti da, osim ako nije drugačije naznačeno ili na drugi način očigledno iz konteksta i/ili razumevanja prosečnog stručnjaka u tehnici, vrednosti koje su izražene kao rasponi mogu poprimiti bilo koju specifičnu vrednost u okviru navedenih raspona u različitim realizacijama pronalaska, do desetine jedinice donje granice raspona, osim ako kontekst jasno ne nalaže drugačije. Takođe treba razumeti da, osim ako nije drugačije naznačeno ili na drugi način očigledno iz konteksta i/ili razumevanja prosečnog stručnjaka u tehnici, vrednosti izražene kao raspni mogu pretpostaviti bilo koji podopseg unutar datog raspona, pri čemu su krajnje tačke podopsega izražene sa istim stepenom tačnosti kao i desetina jedinice donje granice raspona.

Izraz „sadrži“ kad god se koristi u ovom dokumentu ima za cilj da ukaže na prisustvo navedenih karakteristika, sastavnih delova, koraka, komponenti, ali ne i da spreči prisustvo ili dodavanje jedne ili više drugih karakteristika, sastavnih delova, koraka, komponenti ili njihovih grupa.

Claims (15)

Patentni zahtevi

1. Komprimovana kompozicija koja sadrži terapeutski efikasnu količinu macitentana;

15% do 85% (tež.šećerni alkoholni razblaživač/tež.ukupno) šećernog alkoholnog razblaživača izabranog sa liste koja se sastoji od: maltitola, ksilitola, manitola;

0,1% do 15% (tež.surfaktant/tež.ukupno) surfaktanta izabranog sa liste koja se sastoji od: natrijum dodecil sulfata, polisorbata 80.

2. Komprimovana kompozicija prema prethodnom zahtevu koja sadrži 0,5% do 15% (tež.surfaktant/tež.ukupno) surfaktanta.

3. Komprimovana kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva koja sadrži od 0,9% do 10% (tež.surfaktant/tež.ukupno) surfaktanta, poželjno od 2% do 10% (tež.surfaktant/tež.ukupno), poželjnije od 2% do 5% (tež.surfaktant/tež.ukupno).

4. Komprimovana kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva koja sadrži od 0,5 do 2% (tež.surfaktant/tež.ukupno) surfaktanta.

5. Komprimovana kompozicija prema prethodnim zahtevima koja sadrži

maltitol kao šećerni alkoholni razblaživač i natrijum dodecil sulfat kao surfaktant; ili maltitol kao šećerni alkoholni razblaživač i polisorbat 80 kao surfaktant;

ksilitol kao šećerni alkoholni razblaživač i natrijum dodecil sulfat kao surfaktant; ili ksilitol kao šećerni alkoholni razblaživač i polisorbat 80 kao surfaktant;

manitol kao šećerni alkoholni razblaživač i natrijum dodecil sulfat kao surfaktant; ili manitol kao šećerni alkoholni razblaživač i polisorbat 80 kao surfaktant.

6. Komprimovana kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu komprimovana kompozicija sadrži od 5% do 65% (tež.nešećerni alkoholni razblaživač/tež.ukupno) nešećernog alkoholnog razblaživača, poželjno od 10% do 50% (tež.nešećerni alkoholni razblaživač/tež.ukupno), poželjnije od 15% do 35% (tež.nešećerni alkoholni razblaživač/tež.ukupno).

7. Komprimovana kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva koja dalje sadrži mikrokristalnu celulozu kao nešećerni alkoholni razblaživač.

8. Komprimovana kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, koja sadrži od 25% do 75% (tež.šećerni alkoholni razblaživač/tež.ukupno) šećernog alkoholnog razblaživača, poželjnije od 35% do 65% (tež.šećerni alkoholni razblaživač/tež.ukupno).

9. Komprimovana kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva koja sadrži od 1% do 45% (tež.macitentan/tež.ukupno) macitentana, poželjno od 5% do 35% (tež.macitentan/tež.ukupno), poželjnije od 5% do 25% (tež.macitentan/tež.ukupno).

10. Komprimovana kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu komprimovana kompozicija sadrži od 5% do 25% (tež.macitentan/tež.ukupno) macitentana, od 35% do 65% (tež.šećerni

alkoholni razblaživač/tež.ukupno) šećernog alkoholnog razblaživača i od 0,5% do 5% (tež.surfaktant/tež.ukupno) surfaktanta.

11. Komprimovana kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, koja dalje sadrži najmanje jedan ekscipijens izabran iz dezintegranta, veziva ili lubrikanta.

12. Komprimovana kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu je nešećerni alkoholni razblaživač mikrokristalna celuloza, dezintegrant je krospovidon ili natrijum skrob glikolat, vezivo je povidon, a lubrikant je magnezijum stearat.

13. Komprimovana kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu je kompozicija pripremljena vlažnom granulacijom.

14. Komprimovana kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva za upotrebu u lečenju plućne arterijske hipertenzije.

15. Postupak za pripremu komprimovane kompozicije ili čvrste oralne farmaceutske kompozicije ili čvrste oralne farmaceutske kompozicije za upotrebu u lečenju plućne arterijske hipertenzije, koji obuhvata:

mešanje macitentana, šećernog alkoholnog razblaživača i opciono jednog ili više ekscipijenasa izabranih iz nešećernog alkoholnog razblaživača, dezintegranta, veziva, glidanta;

granulisanje smeše dobijene u prethodnom koraku sa vodenim rastvorom surfaktanta, pri čemu je surfaktant natrijum dodecil sulfat ili polisorbat 80;

podmazivanje granulata dobijenog u prethodnom koraku, poželjno magnezijum stearatom; pri čemu se šećerni alkoholni razblaživač bira sa liste koja se sastoji od: maltitola, ksilitola, manitola;

komprimovanje podmazanog granulata dobijenog u prethodnom koraku.