RS66063B1

RS66063B1 - Jedinjenja gpr52 modulatora

Info

Publication number: RS66063B1
Application number: RS20241089A
Authority: RS
Inventors: Sarah Joanne Bucknell; Stephen Paul Watson; Michael Alistair O'brien
Original assignee: Nxera Pharma Uk Ltd
Priority date: 2020-03-13
Filing date: 2021-03-15
Publication date: 2024-11-29
Also published as: JP7492597B2; EP4117784A1; SMT202400402T1; GB202003668D0; IL296413A; ES2992600T3; CA3175429A1; AU2021235257A1; SI4117784T1; LT4117784T; EP4117784B1; DK4117784T3; CN115515681A; CN115515681B; JP2023519666A; IL296413B1; FI4117784T3; US20240254101A1; KR20220152296A; MX2022011333A

Description

Opis

[0001] Ova prijava se odnosi na nova jedinjenja i njihovu upotrebu kao modulatora G-protein povezanih receptora 52 (GPR52). Jedinjenja opisana ovde mogu biti korisna u lečenju ili sprečavanju bolesti u kojima su GPR52 receptori uključeni ili u kojima bi modulacija GPR52 receptora mogla biti korisna. Prijava se takođe odnosi na farmaceutske kompozicije koje obuhvataju ova jedinjenja, kao i na proizvodnju i upotrebu ovih jedinjenja i kompozicija u sprečavanju ili lečenju bolesti u kojima su GPR52 receptori uključeni ili u kojima bi modulacija GPR52 receptora mogla biti korisna.

POZADINA OVOG PRONALASKA

[0002] Receptor 52 povezan sa G-proteinom (GPR52) je konstitutivno aktivni Gs povezani orfani receptor koji je izrazito eksprimiran u strijatumu i korteksu. U strijatumu, GPR52 je eksprimiran isključivo na dopamin D2 srednjim bodljikavim neuronima, dok se u korteksu nalazi na kortikalnim piramidalnim neuronima koji eksprimiraju dopamin D1 receptore (Komatsu et al, 2014, PLoS One 9). Na osnovu svoje lokalizacije i funkcionalnog povezivanja, pretpostavlja se da GPR52 igra ulogu u modulaciji frontostrijatalnog i limbičkog dopamina, te može biti koristan u lečenju neuropsihijatrijskih poremećaja. GPR52 agonisti se smatraju posebno relevantnim za lečenje šizofrenije, gde se pretpostavlja da poboljšavaju kogniciju i negativne simptome indirektno pojačavajući D1 signalizaciju, ali ublažavaju pozitivne simptome inhibicijom D2-posredovanog signaliziranja u strijatumu.

[0003] GPR52 agonisti mogli bi se koristiti za lečenje psihijatrijskih poremećaja povezanih sa disfunkcijom mezolimbičkih i mezokortikalnih puteva. Primeri uključuju lečenje pozitivnih, negativnih i kognitivnih simptoma šizofrenije, depresije, hiperaktivnog poremećaja nedostatka pažnje, anksioznih poremećaja (generalizovani anksiozni poremećaj, opsesivno-kompulzivni poremećaj, panični poremećaj), bipolarnog poremećaja, poremećaja zavisnosti/kontrole nagona i poremećaja iz autističnog spektra. Neuropsihijatrijski simptomi (npr. psihoza, anhedonija, agitacija itd.) neurodegenerativnih bolesti (npr. Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, Hantingtonova bolest itd.) takođe se mogu lečiti GPR52 agonistima. Eksprimiranje GPR52 u hipofizi i hipotalamusu ukazuje na korisnost GPR52 modulatora u poremećajima hipofize i hipotalamusa, a postoje i pretklinički dokazi (Xiong et al, 2016, WO2016/176571) koji ukazuju da GPR52 agonisti mogu biti korisni u lečenju hiperprolaktinemije.

[0004] WO2019/053090 otkriva jedinjenja difenila kao aktivatori puta faktora rasta.

PRONALAZAK

[0005] Ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa aktivnošću kao modulatori G-protein povezanih receptora 52 (GPR52).

[0006] Shodno tome, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (1):

ili njegovu so, pri čemu;

X je N ili CR<5>;

Y je N ili CR<6>;

R<1>je H, C1-6alkil opciono supstituisan sa OH ili 1 do 6 atoma fluora, C3-6cikloalkil opciono supstituisan sa OH ili 1 do 6 atoma fluora, pri čemu kada C1-6alkil ili C3-6cikloalkilna grupa nije supstituisana sa OH, jedan atom od C1-6alkil ili C3-6cikloalkilne grupe može opciono biti zamenjen jednim atomom O koji nije direktno pričvršćen za N ili pričvršćen za atom ugljenika koji je direktno pričvršćen za N; ili R<1>je združen sa R<2>kako bi se obrazovao 4, 5, 6 ili 7-člani prsten koji je opciono supstituisan sa OH ili 1 do 6 atoma fluora;

R<2>je H ili C1-3alkil opciono supstituisan sa OH ili 1 do 6 atoma fluora; ili R<2>je združen sa R<1>kako bi se obrazovao 4, 5, 6 ili 7-člani prsten koji je opciono supstituisan sa OH ili 1 do 6 atoma fluora;

R<4>, R<5>i R<6>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine H, CN, halo, C1-6alkil opciono supstituisan sa OH ili 1 do 6 atoma fluora, C3-6cikloalkil opciono supstituisan sa OH ili 1 do 6 atoma fluora i C1-6alkoksi opciono supstituisan sa 1 do 6 atoma fluora, pri čemu kada C1-6alkil ili C3-6cikloalkilna grupa nije supstituisana sa OH, jedan atom od C1-6alkil ili C3-6cikloalkilne grupe može biti opciono zamenjen sa O;

R<3>je grupa formule:

je:

R<8>, R<9>i R<10>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine H, CN, halo, C1-6alkil opciono supstituisan sa 1 do 6 atoma fluora i C1-6alkoksi opciono supstituisan sa 1 do 6 atoma fluora, pri čemu jedan atom C1-6alkilne grupe može biti opciono zamenjen sa heteroatomom izabranim iz grupe koju čine O, N, S i njegovi oksidovani oblici.

[0007] Jedinjenja ovog pronalaska mogu da se koriste kao GPR52 modulatori. Jedinjenja ovog pronalaska mogu da se koriste kao GPR52 agonisti. Jedinjenja ovog pronalaska mogu da se koriste u proizvodnji lekova. Jedinjenja ili lekovi mogu biti za upotrebu u lečenju, sprečavanju, poboljšavanju ili smanjenju rizika od bolesti ili poremećaja u koje su uključeni GPR52 receptori. Jedinjenja ili lekovi mogu biti za upotrebu u lečenju, sprečavanju, poboljšavanju ili smanjenju rizika od bolesti ili poremećaja u kojima modulacija GPR52 receptora može biti korisna. Jedinjenja ovog pronalaska može biti korisno u lečenju psihijatrijskih poremećaja; neuropsihijatrijskih poremećaja; neurodegenerativnih poremećaja; psihotičnih poremećaja; kognitivnih poremećaja; neurokognitivnih poremećaja; ekstrapiramidalnih poremećaja; poremećaja kretanja; motornih poremećaja; hiperkinetičkih poremećaja kretanja; katatonije; poremećaja raspoloženja; depresivnih poremećaja; anksioznih poremećaja; opsesivnokompulzivnih poremećaja (OCD); poremećaja iz autističnog spektra; depresivnih poremećaja; poremećaja hipotalamusa; poremećaja hipofize; poremećaja povezanih sa prolaktinom; poremećaja povezanih sa traumom ili stresom; disruptivni poremećaji, poremećaji kontrole nagona ili ponašanja; poremećaji sna i budnosti; poremećaji povezani sa supstancama; poremećaji zavisnosti; poremećaja ponašanja; hipofrontaliteta; abnormalnosti u tuberoinfundibularnom, mezolimbičkom, mezokortikalnom ili nigrostrijatalnom putu; povećane aktivnosti u strijatumu; kortikalne disfunkcije; neurokognitivne disfunkcije ili stanja i simptoma povezanih sa istim.

[0008] Jedinjenja ovog pronalaska mogu biti korisna u lečenju šizofrenije, depresije, hiperaktivnog poremećaja nedostatka pažnje (ADHD), generalizovanog anksioznog poremećaja, opsesivnokompulzivnih poremećaja (OCD), paničnog poremećaja, bipolarnog poremećaja, poremećaja zavisnosti/kontrole nagona, poremećaja iz autističnog spektra, psihoze, anhedonije, agitacije, Alchajmerove bolesti, Parkinsonove bolesti, Hantingtonove bolesti, vaskularne demencije, demencije sa Levijevim telima, frontotemporalne demencije, Turetovog sindroma, hiperprolaktinemije, adenoma hipofize, prolaktinoma, kraniofaringioma, Kušingove bolesti, insipidnog dijabetesa, nefunkcionalnih tumora, gojaznosti, posttraumatskog stresnog poremećaja (PTSD), akatizije i povezanih pokreta, naetoze, naaksije, balizma, hemibalizma, koreje, koreoatetoze, diskinezije, tardivne diskinezije, neuroleptički indukovane diskinezije, mioklonusa, poremećaja pokreta u ogledalu, paroksizmalne kinezigenske diskinezije, sindroma nemirnih nogu, spazama, poremećaja sterotipnih pokreta, sterotipije, Tic poremećaja, tremora, Vilsonove bolesti, poremećaja šizotipne ličnosti, deluzionog poremećaja, kratkotrajnog psihotičnog poremećaja, šizofreniformnog poremećaja, šizoafektivnog poremećaja, psihotičnog poremećaj indukovanog lekovima ili supstancama, zabluda, halucinacija, dezorganizovanog razmišljanja, krajnje neorganizovanog ili abnormalnog motoričkog ponašanja, katatonija, velikog depresivnog poremećaja, bipolarnog poremećaja I, bipolarnog poremećaja II, ciklotimičkog poremećaja, bipolarnih i povezanih poremećaja indukovanih lekovima ili supstancama, bipolarnih i povezanih poremećaja uzrokovanih drugim medicinskim stanjem, separacionog anksioznog poremećaja, selektivnog mutizma, specifične fobije, socijalnog anksioznog poremećaja, paničnog poremećaja, agorafobije, generalizovanog anksioznog poremećaja, anksioznog poremećaja indukovanog lekovima ili supstancama, anksioznih poremećaja uzrokovanih drugim medicinskim stanjem, delirijuma, velikog neurokognitivnog poremećaja, manjeg neurokognitivnog poremećaja, amnezije, demencije, poremećaja razvojne koordinacije, poremećaja sterotipnih pokreta, efekta posle moždanog udara, dentatorubropalidoluzijanske atrofije, smanjene emocionalne ekspresije, avolicije, alogije i asocijalnosti.

DETALJAN OPIS OVOG PRONALASKA

[0009] Ovaj pronalazak se odnosi na nova jedinjenja. Ovaj pronalazak se takođe odnosi na upotrebu novih jedinjenja kao modulatora GPR52 receptora. Ovaj pronalazak se dalje odnosi na upotrebu novih jedinjenja u proizvodnji lekova za upotrebu kao GPR52 modulatora. Jedinjenja ovog pronalaska mogu da se koriste kao GPR52 agonisti. Jedinjenja ili lekovi mogu biti za upotrebu u lečenju, sprečavanju, poboljšavanju ili smanjenju rizika od bolesti ili poremećaja u koje su uključeni GPR52 receptori.

Jedinjenja ili lekovi mogu biti za upotrebu u lečenju, sprečavanju, poboljšavanju ili smanjenju rizika od bolesti ili poremećaja u kojima modulacija GPR52 receptora može biti korisna.

[0010] Ovaj pronalazak se dalje odnosi na jedinjenja, kompozicije i lekove koji mogu biti korisni u lečenju psihijatrijskih poremećaja; neuropsihijatrijskih poremećaja; neurodegenerativnih poremećaja; psihotičnih poremećaja; kognitivnih poremećaja; neurokognitivnih poremećaja; ekstrapiramidalnih poremećaja; poremećaja kretanja; motornih poremećaja; hiperkinetičkih poremećaja kretanja; katatonije; poremećaja raspoloženja; depresivnih poremećaja; anksioznih poremećaja; opsesivnokompulzivnih poremećaja (OCD); poremećaja iz autističnog spektra; depresivnih poremećaja; poremećaja povezanih sa prolaktinom; poremećaja povezanih sa traumom ili stresom; disruptivni poremećaji, poremećaji kontrole nagona ili ponašanja; poremećaji sna i budnosti; poremećaji povezani sa supstancama; poremećaji zavisnosti; poremećaja ponašanja; hipofrontaliteta; abnormalnosti u tuberoinfundibularnom, mezolimbičkom, mezokortikalnom ili nigrostrijatalnom putu; povećane aktivnosti u strijatumu; kortikalne disfunkcije; neurokognitivne disfunkcije ili stanja i simptoma povezanih sa istim.

[0011] Ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (1):

ili njegovu so, pri čemu;

X je N ili CR<5>;

Y je N ili CR<6>;

R<3>je grupa formule:

pri čemu, svako A je nezavisno N ili CR<7>, tako da R<3>je:

L je CH2ili CHOH;

pri čemu grupa:

je

[0012] Takođe je obezbeđeno jedinjenje formule (1a):

ili njegova so, pri čemu;

X je N ili CR<5>;

Y je N ili CR<6>;

R<1>je H, C1-6alkil opciono supstituisan sa OH ili 1 do 6 atoma fluora, C3-6cikloalkil opciono supstituisan sa OH ili 1 do 6 atoma fluora, pri čemu jedan atom C1-6alkil ili C3-6cikloalkilne grupe može biti opciono zamenjen sa O; ili R<1>je združen sa R<2>kako bi se obrazovao 4, 5, 6 ili 7-člani prsten koji je opciono supstituisan sa OH ili 1 do 6 atoma fluora;

R<4>, R<5>i R<6>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine H, CN, halo, C1-6alkil opciono supstituisan sa OH ili 1 do 6 atoma fluora i C1-6alkoksi opciono supstituisan sa OH ili 1 do 6 atoma fluora, pri čemu kada C1-6alkilna grupa nije supstituisana sa OH, bilo koji atom od C1-6alkilne grupe može biti opciono zamenjen sa O; R<3>je grupa formule:

pri čemu, svako A je nezavisno N ili CR<7>, tako da R<3>je:

[0013] U ovim jedinjenjima, X može biti N, CH, CCH3ili CCH2OH. X može biti N. X može biti CR<5>. X može biti CH. X može biti CCH3. X može biti CCH2OH.

[0014] U ovim jedinjenjima, Y može biti N, CH, CCH3ili CCH2OH. Y može biti N. Y može biti CR<6>. Y može biti CH. Y može biti CCH3.

[0015] U ovim jedinjenjima, X može biti N i Y može biti CR<5>. X može biti N i Y može biti N. X može biti CR<5>i Y može biti CR<6>. X može biti CR<5>i Y može biti N. Najmanje jedan od X i Y može biti N. Prsten koji obuhvata X i Y može biti izabran od sistema prstena pirola, pirazola i 1,2,3-triazola. Prsten koji obuhvata X i Y može biti sistem prstena pirola. Prsten koji obuhvata X i Y može biti sistem prstena pirazola. Prsten koji obuhvata X i Y može biti sistem prstena 1,2,3-triazola.

[0016] U ovim jedinjenjima, R<1>može biti H, C1-6alkil opciono supstituisan sa OH ili 1 do 6 atoma fluora, C3-6cikloalkil opciono supstituisan sa OH ili 1 do 6 atoma fluora, pri čemu kada C1-6alkil ili C3-6cikloalkilna grupa nije supstituisana sa OH, jedan atom od C1-6alkil ili C3-6cikloalkilne grupe može opciono biti zamenjen jednim atomom O koji nije direktno pričvršćen za N ili pričvršćen za atom ugljenika koji je direktno pričvršćen za N. R<1>može biti H, C1-6alkil opciono supstituisan sa OH ili 1 do 6 atoma fluora, C3-

6cikloalkil opciono supstituisan sa OH ili 1 do 6 atoma fluora, pri čemu jedan atom C1-6alkil ili C3-

6cikloalkilne grupe može biti opciono zamenjen sa O. R<1>može biti združen sa R<2>kako bi se obrazovao 4, 5, 6 ili 7-člani prsten koji je opciono supstituisan sa OH ili 1 do 6 atoma fluora. R<1>može biti združen sa R<2>kako bi se obrazovao 4, 5, 6 ili 7-člani prsten. R<1>može biti H, C1-6alkil opciono supstituisan sa OH ili 1 do 6 atoma fluora ili C3-6cikloalkil opciono supstituisan sa OH ili 1 do 6 atoma fluora. R<1>može biti H, C1-

6alkil ili C3-6cikloalkil. R<1>može biti izabran iz grupe koju čine: H, metil, oksetanil, CH2CH2OH i CH2CH2OCH3, ili R<1>može biti združen sa R<2>kako bi se obrazovao 5-člani prsten. R<1>može biti združen sa R<2>kako bi se obrazovao pirolidinski prsten. R<1>može biti H. R<1>može biti C1-6alkil opciono supstituisan sa OH ili 1 do 6 atoma fluora. R<1>može biti C3-6cikloalkil opciono supstituisan sa OH ili 1 do 6 atoma fluora. R<1>može biti C1-6alkil opciono supstituisan sa 1 do 6 atoma fluora. R<1>može biti C3-6cikloalkil opciono supstituisan sa 1 do 6 atoma fluora. R<1>može biti C1-6alkil. R<1>može biti C3-6cikloalkil. R<1>može biti metil. R<1>može biti oksetanil. R<1>može biti CH2CH2OH. R<1>može biti CH2CH2OCH3,

[0017] U ovim jedinjenjima, R<2>može biti H ili C1-3alkil opciono supstituisan sa OH ili 1 do 6 atoma fluora. R<2>može biti združen sa R<1>kako bi se obrazovao 4, 5, 6 ili 7-člani prsten koji je opciono supstituisan sa OH ili 1 do 6 atoma fluora. R<2>može biti H ili metil ili može biti združen sa R<1>kako bi se obrazovao 5-člani prsten. R<2>može biti H ili metil. R<2>može biti združen sa R<1>kako bi se obrazovao 5-člani prsten. R<2>može biti združen sa R<1>kako bi se obrazovao pirolidinski prsten. R<2>može biti H. R<2>može biti metil.

[0018] U ovim jedinjenjima, R<4>može biti izabran iz grupe koju čine H, CN, halo, C1-6alkil opciono supstituisan sa OH ili 1 do 6 atoma fluora, C3-6cikloalkil opciono supstituisan sa OH ili 1 do 6 atoma fluora i C1-6alkoksi opciono supstituisan sa 1 do 6 atoma fluora, pri čemu kada C1-6alkil ili C3-6cikloalkilna grupa nije supstituisana sa OH, jedan atom od C1-6alkil ili C3-6cikloalkilne grupe može biti opciono zamenjen sa O. R<4>može biti izabran iz grupe koju čine H, CN, halo, C1-6alkil opciono supstituisan sa OH ili 1 do 6 atoma fluora i C1-6alkoksi opciono supstituisan sa 1 do 6 atoma fluora, pri čemu kada C1-6alkilna grupa nije supstituisana sa OH, bilo koji atom od C1-6alkilne grupe može biti opciono zamenjen sa O. R<4>može biti izabran iz grupe koju čine H, CN, halo, C1-6alkil opciono supstituisan sa OH ili 1 do 6 atoma fluora i C1-6alkoksi opciono supstituisan sa 1 do 6 atoma fluora. R<4>može biti izabran iz grupe koju čine H, CN, halo, C1-6alkil opciono supstituisan sa 1 do 6 atoma fluora i C1-6alkoksi opciono supstituisan sa 1 do 6 atoma fluora. R<4>može biti izabran iz grupe koju čine H, CN, halo, C1-6alkil i C1-6alkoksi. R<4>može biti izabran iz grupe koju čine: H, metil, metoksi, Cl, CHF2, CF3, etil, CN, ciklopropil, CH2OH i CH2OCH3.

R<4>može biti H. R<4>može biti metil.

[0019] U ovim jedinjenjima, R<5>može biti izabran iz grupe koju čine H, CN, halo, C1-6alkil opciono supstituisan sa OH ili 1 do 6 atoma fluora, C3-6cikloalkil opciono supstituisan sa OH ili 1 do 6 atoma fluora i C1-6alkoksi opciono supstituisan sa 1 do 6 atoma fluora, pri čemu kada C1-6alkil ili C3-6cikloalkilna grupa nije supstituisana sa OH, jedan atom od C1-6alkil ili C3-6cikloalkilne grupe može biti opciono zamenjen sa O. R<5>može biti izabran iz grupe koju čine H, CN, halo, C1-6alkil opciono supstituisan sa OH ili 1 do 6 atoma fluora i C1-6alkoksi opciono supstituisan sa 1 do 6 atoma fluora, pri čemu kada C1-6alkilna grupa nije supstituisana sa OH, bilo koji atom od C1-6alkilne grupe može biti opciono zamenjen sa O. R<5>može biti izabran iz grupe koju čine H, CN, halo, C1-6alkil opciono supstituisan sa OH ili 1 do 6 atoma fluora i C1-6alkoksi opciono supstituisan sa 1 do 6 atoma fluora. R<5>može biti izabran iz grupe koju čine H, CN, halo, C1-6alkil opciono supstituisan sa 1 do 6 atoma fluora i C1-6alkoksi opciono supstituisan sa 1 do 6 atoma fluora. R<5>može biti izabran iz grupe koju čine H, CN, halo, C1-6alkil i C1-6alkoksi. R<5>može biti izabran iz grupe koju čine H, metil i CH2OH. R<5>može biti H. R<5>može biti metil.

[0020] U ovim jedinjenjima, R<6>može biti izabran iz grupe koju čine H, CN, halo, C1-6alkil opciono supstituisan sa OH ili 1 do 6 atoma fluora, C3-6cikloalkil opciono supstituisan sa OH ili 1 do 6 atoma fluora i C1-6alkoksi opciono supstituisan sa 1 do 6 atoma fluora, pri čemu kada C1-6alkil ili C3-6cikloalkilna grupa nije supstituisana sa OH, jedan atom od C1-6alkil ili C3-6cikloalkilne grupe može biti opciono zamenjen sa O. R<6>može biti izabran iz grupe koju čine H, CN, halo, C1-6alkil opciono supstituisan sa OH ili 1 do 6 atoma fluora i C1-6alkoksi opciono supstituisan sa 1 do 6 atoma fluora, pri čemu kada C1-6alkilna grupa nije supstituisana sa OH, bilo koji atom od C1-6alkilne grupe može biti opciono zamenjen sa O. R<6>može biti izabran iz grupe koju čine H, CN, halo, C1-6alkil opciono supstituisan sa OH ili 1 do 6 atoma fluora i C1-6alkoksi opciono supstituisan sa 1 do 6 atoma fluora. R<6>može biti izabran iz grupe koju čine H, CN, halo, C1-6alkil opciono supstituisan sa 1 do 6 atoma fluora i C1-6alkoksi opciono supstituisan sa 1 do 6 atoma fluora. R<6>može biti izabran iz grupe koju čine H, CN, halo, C1-6alkil i C1-6alkoksi. R<6>može biti izabran iz grupe koju čine H, metil i CH2OH. R<6>može biti H. R<6>može biti metil.

[0021] U ovim jedinjenjima, R<3>je grupa formule:

pri čemu, svako A je nezavisno N ili CR<7>; pri čemu A i R<7>su definisani tako da je R<3>izabran iz grupe koju čine:

1

R<8>, R<9>i R<10>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine H, halo, CN i C1-3alkil opciono supstituisan sa 1 do 6 atoma fluora.

[0022] U ovim jedinjenjima, L može biti CH2. L može biti CHOH.

[0023] U ovim jedinjenjima, B može biti CR<8>, CR<9>ili CR<10>. B može biti CH. Svako B može biti CR<8>, CR<9>ili CR<10.>Svako B može biti CH.

[0024] R<8>može biti izabran iz grupe koju čine H, CN, halo, C1-6alkil opciono supstituisan sa 1 do 6 atoma fluora i C1-6alkoksi opciono supstituisan sa 1 do 6 atoma fluora, pri čemu jedan atom C1-6alkilne grupe može biti opciono zamenjen sa heteroatomom izabranim iz grupe koju čine O, N, S i njegovi oksidovani oblici. R<8>može biti izabran iz grupe koju čine H, halo, CN i C1-3alkil opciono supstituisan sa 1 do 6 atoma fluora. R<8>može biti izabran iz grupe koju čine H, F, CHF2i CF3. R<8>može biti H. R<8>može biti F. R<8>može biti CHF2. R<8>može biti CF3.

[0025] R<9>može biti izabran iz grupe koju čine H, CN, halo, C1-6alkil opciono supstituisan sa 1 do 6 atoma fluora i C1-6alkoksi opciono supstituisan sa 1 do 6 atoma fluora, pri čemu jedan atom C1-6alkilne grupe može biti opciono zamenjen sa heteroatomom izabranim iz grupe koju čine O, N, S i njegovi oksidovani oblici. R<9>može biti izabran iz grupe koju čine H, halo, CN i C1-3alkil opciono supstituisan sa 1 do 6 atoma fluora. R<9>može biti izabran iz grupe koju čine H, F, CHF2i CF3. R<9>može biti H. R<9>može biti F. R<9>može biti CHF2. R<9>može biti CF3.

[0026] R<10>može biti izabran iz grupe koju čine H, CN, halo, C1-6alkil opciono supstituisan sa 1 do 6 atoma fluora i C1-6alkoksi opciono supstituisan sa 1 do 6 atoma fluora, pri čemu jedan atom C1-6alkilne grupe može biti opciono zamenjen sa heteroatomom izabranim iz grupe koju čine O, N, S i njegovi oksidovani oblici. R<10>može biti izabran iz grupe koju čine H, halo, CN i C1-3alkil opciono supstituisan sa 1 do 6 atoma fluora. R<10>može biti izabran iz grupe koju čine H, F, CHF2i CF3. R<10>može biti H. R<10>može biti F. R<10>može biti CHF2. R<10>može biti CF3.

[0027] R<8>, R<9>i R<10>može biti nezavisno izabran od H, F, CHF2i CF3.

[0028] R<3>je:

pri čemu su L i B kako su prethodno definisani.

[0029] U ovim jedinjenjima, grupa:

pri čemu R<8>, R<9>i R<10>su kao što su prethodno definisani.

[0030] U ovim jedinjenjima, grupa:

[0031] Jedinjenje može biti jedinjenje formule (2a):

ili njegova so, pri čemu X, Y, R<3>i R<4>su kao što su prethodno definisani.

[0032] Jedinjenje može biti jedinjenje formule (3a), (3b), (3c) ili (3d):

ili njegova so, pri čemu R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>i R<6>su kao što su prethodno definisani.

[0033] Jedinjenje može biti jedinjenje formule (4a), (4b), (4c), (4d), (4e) ili (4f):

ili njegova so, pri čemu X, Y, R<1>, R<2>, R<4>, R<8>, R<9>i R<10>su kao što su prethodno definisani.

[0034] Jedinjenje može biti jedinjenje formule (5a), (5b), (5c) ili (5d):

1

ili njegova so, pri čemu R<3>, R<4>, R<5>i R<6>su kao što su prethodno definisani.

[0035] Jedinjenje može biti jedinjenje formule (6a), (6b), (6c), (6d), (6e) ili (6f):

ili njegova so, pri čemu X, Y, R<4>, R<8>, R<9>i R<10>su kao što su prethodno definisani.

[0036] Jedinjenje može biti jedinjenje formule (7a), (7b), (7c), (7d), (7e) ili (7f):

ili njegova so, pri čemu X, Y, R<1>, R<2>i R<4>su kao što su prethodno definisani.

[0037] Jedinjenje može biti izabrano iz grupe koju čine:

1

�

ili njegova so.

[0038] Jedinjenje može biti izabrano iz grupe koju čine:

1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-karboksamid;

1-(2-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-4-il)-1H-pirazol-4-karboksamid;

1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-N-metil-1H-pirazol-4-karboksamid; 2-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-2H-1,2,3-triazol-4-karboksamid; 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksamid; 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-karboksamid; 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-5-metil-1H-pirazol-4-karboksamid;

1

1-(2-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksamid;

1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-1H-pirazol-3-karboksamid;

1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-4-metil-1H-pirazol-3-karboksamid;

1-(2-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-4-il)-3-metoksi-1H-pirazol-4-karboksamid;

2-(2-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-4-il)-5-metil-2H-1,2,3-triazol-4-karboksamid;

2-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-5-metil-2H-1,2,3-triazol-4-karboksamid;

1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-3-metoksi-1H-pirazol-4-karboksamid;

1-(6-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-4-metil-1H-pirazol-3-karboksamid;

(1-(2-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)(pirolidin-1-il)metanon;

1-(2-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-4-il)-N,3-dimetil-1H-pirazol-4-karboksamid;

1-(2-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-4-il)-N,N,3-trimetil-1H-pirazol-4-karboksamid;

1-(2-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-4-il)-3-metil-N-(oksetan-3-il)-1H-pirazol-4-karboksamid; 1-(2-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-4-il)-N-(2-hidroksietil)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksamid; 1-(2-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-4-il)-N-(2-metoksietil)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksamid; 3-hloro-1-(2-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-4-il)-1H-pirazol-4-karboksamid;

3-(difluorometil)-1-(2-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-4-il)-1H-pirazol-4-karboksamid;

1-(2-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-4-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-karboksamid;

3-etil-1-(2-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-4-il)-1H-pirazol-4-karboksamid;

3-cijano-1-(2-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-4-il)-1H-pirazol-4-karboksamid;

3-ciklopropil-1-(2-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-4-il)-1H-pirazol-4-karboksamid;

1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-N,5-dimetil-1H-pirazol-3-karboksamid;

1-(2-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-4-il)-1H-pirazol-3-karboksamid;

1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-5-metil-1H-pirazol-3-karboksamid;

1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-N-metil-1H-pirazol-3-karboksamid;

1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-N,N-dimetil-1H-pirazol-3-karboksamid;

(1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-1H-pirazol-3-il)(pirolidin-1-il)metanon;

1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-N-(oksetan-3-il)-1H-pirazol-3-karboksamid;

1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-N-(2-hidroksietil)-1H-pirazol-3-karboksamid;

1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-N-(2-metoksietil)-1H-pirazol-3-karboksamid;

1-(4-(3-(difluorometil)-5-fluorobenzil)piridin-2-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksamid;

1-(4-(3-(difluorometil)-5-fluorobenzil)piridin-2-il)-1H-pirazol-3-karboksamid;

1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-5-(hidroksimetil)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksamid; 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-N-(2-hidroksietil)-5-(hidroksimetil)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksamid;

1-(2-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-4-il)-5-(hidroksimetil)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksamid;

2

1-(2-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-4-il)-N-(2-hidroksietil)-5-(hidroksimetil)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksamid;

1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-5-(hidroksimetil)-N,3-dimetil-1H-pirazol-4-karboksamid;

1-(4-(3-(difluorometil)-5-fluorobenzil)piridin-2-il)-5-(hidroksimetil)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksamid; 1-(4-{[3-(difluorometil)-5-fluorofenil]metil}piridin-2-il)-N,3-dimetil-1H-pirazol-4-karboksamid;

1-(4-(3-(difluorometil)-5-fluorobenzil)piridin-2-il)-N-metil-1H-pirazol-3-karboksamid;

1-(6-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-3-(hidroksimetil)-1H-pirazol-4-karboksamid;

1-(6-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-3-(hidroksimetil)-N-metil-1H-pirazol-4-karboksamid; 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-4-(hidroksimetil)-1H-pirazol-3-karboksamid;

1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-4-(hidroksimetil)-N-metil-1H-pirazol-3-karboksamid; 1-(6-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-4-(hidroksimetil)-1H-pirazol-3-karboksamid;

1-(2-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)-5-metilpiridin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksamid;

1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-3-(hidroksimetil)-5-metil-1H-pirazol-4-karboksamid; 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-5-(hidroksimetil)-1H-pirazol-3-karboksamid;

1-(2-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-4-il)-N-metil-1H-pirazol-3-karboksamid;

2-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-N-metil-2H-1,2,3-triazol-4-karboksamid;

1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-N,4-dimetil-1H-pirazol-3-karboksamid;

2-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-N,5-dimetil-2H-1,2,3-triazol-4-karboksamid;

1-(2-((3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)(hidroksi)metil)piridin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksamid; ili njegova so.

[0039] Dodatni načini ostvarivanja ovog pronalaska uključuju upotrebu jedinjenja formule (1) ili njegova so ili farmaceutske kompozicije koja obuhvata jedinjenje formule (1) kao modulator GPR52 receptora ili agonist GPR52 receptora. Jedinjenja ovog pronalaska mogu da se koriste kao GPR52 modulatori.

Jedinjenja ovog pronalaska mogu da se koriste kao GPR52 agonisti. Opšta pozivanja na formulu (1) u ovoj specifikaciji uključuju sva jedinjenja formule (1) i formule (1a).

[0040] Jedinjenja ovog pronalaska mogu da se koriste u lečenju psihijatrijskih poremećaja; neuropsihijatrijskih poremećaja; neurodegenerativnih poremećaja; psihotičnih poremećaja; kognitivnih poremećaja; neurokognitivnih poremećaja; ekstrapiramidalnih poremećaja; poremećaja kretanja; motornih poremećaja; hiperkinetičkih poremećaja kretanja; katatonije; poremećaja raspoloženja; depresivnih poremećaja; anksioznih poremećaja; opsesivno-kompulzivnih poremećaja (OCD); poremećaja iz autističnog spektra; depresivnih poremećaja; poremećaja hipotalamusa; poremećaja hipofize; poremećaja povezanih sa prolaktinom; poremećaja povezanih sa traumom ili stresom; disruptivni poremećaji, poremećaji kontrole nagona ili ponašanja; poremećaji sna i budnosti; poremećaji povezani sa supstancama; poremećaji zavisnosti; poremećaja ponašanja; hipofrontaliteta; abnormalnosti u tuberoinfundibularnom, mezolimbičkom, mezokortikalnom ili nigrostrijatalnom putu; povećane aktivnosti u strijatumu; kortikalne disfunkcije; neurokognitivne disfunkcije ili stanja i simptoma povezanih sa istim.

[0041] Jedinjenja ovog pronalaska mogu da se koriste u lečenju šizofrenije, depresije, hiperaktivnog poremećaja nedostatka pažnje (ADHD), generalizovanog anksioznog poremećaja, opsesivnokompulzivnih poremećaja (OCD), paničnog poremećaja, bipolarnog poremećaja, poremećaja zavisnosti/kontrole nagona, poremećaja iz autističnog spektra, psihoze, anhedonije, agitacije, Alchajmerove bolesti, Parkinsonove bolesti, Hantingtonove bolesti, vaskularne demencije, demencije sa Levijevim telima, frontotemporalne demencije, Turetovog sindroma, hiperprolaktinemije, adenoma hipofize, prolaktinoma, kraniofaringioma, Kušingove bolesti, insipidnog dijabetesa, nefunkcionalnih tumora, gojaznosti, posttraumatskog stresnog poremećaja (PTSD), akatizije i povezanih pokreta, naetoze, naaksije, balizma, hemibalizma, koreje, koreoatetoze, diskinezije, tardivne diskinezije, neuroleptički indukovane diskinezije, mioklonusa, poremećaja pokreta u ogledalu, paroksizmalne kinezigenske diskinezije, sindroma nemirnih nogu, spazama, poremećaja sterotipnih pokreta, sterotipije, Tic poremećaja, tremora, Vilsonove bolesti, poremećaja šizotipne ličnosti, deluzionog poremećaja, kratkotrajnog psihotičnog poremećaja, šizofreniformnog poremećaja, šizoafektivnog poremećaja, psihotičnog poremećaja indukovanog lekovima ili supstancama, zabluda, halucinacija, dezorganizovanog razmišljanja, krajnje neorganizovanog ili abnormalnog motoričkog ponašanja, katatonije, velikog depresivnog poremećaja, bipolarnog poremećaja I, bipolarnog poremećaja II, ciklotimičkog poremećaja, bipolarnog i povezanih poremećaja indukovanih lekovima ili supstancama, bipolarnih i povezanih poremećaja uzrokovanih drugim medicinskim stanjem, separacionog anksioznog poremećaja, selektivnog mutizma, specifične fobije, socijalnog anksioznog poremećaja, paničnog poremećaja, agorafobije, generalizovanog anksioznog poremećaja, anksioznog poremećaja indukovanog lekovima ili supstancama, anksioznih poremećaja uzrokovanih drugim medicinskim stanjem, delirijuma, velikog neurokognitivnog poremećaja, manjeg neurokognitivnog poremećaja, amnezije, demencije, poremećaja razvojne koordinacije, poremećaja sterotipnih pokreta, efekta posle moždanog udara, dentatorubropalidoluzijanske atrofije, smanjene emocionalne ekspresije, avolicije, alogije i asocijalnosti.

[0042] Jedinjenja ovog pronalaska mogu da se koriste u lečenju šizofrenije, depresije, hiperaktivnog poremećaja nedostatka pažnje (ADHD), generalizovanog anksioznog poremećaja, opsesivnokompulzivnih poremećaja (OCD), paničnog poremećaja, bipolarnog poremećaja, poremećaja zavisnosti/kontrole nagona, poremećaja iz autističnog spektra, psihoze, neurokognitivnog poremećaja, delirijuma, anhedonije, agitacije, Alchajmerove bolesti, Parkinsonove bolesti, Hantingtonove bolesti, vaskularnr demencijr, demencije sa Levijevim telima, frontotemporalne demencije, Turetovog sindroma, hiperprolaktinemije, gojaznosti, posttraumatskog stresnog poremećaja (PTSD). Jedinjenja ovog pronalaska mogu da se koriste u lečenju šizofrenije.

DEFINICIJE

[0043] U ovoj prijavi, primenjuju se sledeće definicije, osim ukoliko nije naznačeno drugačije.

[0044] Pojam "GPR52 modulator" kako se ovde koristi se odnose na bilo koje jedinjenje koje se vezuje za GPR52 receptor i moduliše njegovu funkciju. Pojam "modulator" bi trebalo da se tumači tako da uključuje modulaciju putem različitih modaliteta, uključujući, ali ne ograničavajući se na, agoniste, parcijalne agoniste i inverzne agoniste.

[0045] Pojam "tretiranje", u vezi sa upotrebom bilo kog od ovde opisanih jedinjenja, uključujući one iz formule (1), se koristi da se opiše bilo koja vrsta intervencije u kojoj se jedinjenje daje subjektu koji pati od, ili je u riziku od, ili potencijalno može da pati od predmetne bolesti ili poremećaja. Tako, pojam "tretiranje" obuhvata i preventivna (profilaktička) tretiranja, kao i tretiranja kada su prisutni merljivi ili uočljivi simptomi bolesti ili poremećaja.

[0046] Pojam "efektivna terapeutska količina" (na primer u vezi sa postupcima lečenja bolesti ili stanja) odnosi se na količinu jedinjenja koja je efikasna za postizanje željenog terapeutskog efekta. Na primer, ako je stanje bol, onda je efektivna terapeutska količina ona koja je dovoljna da obezbedi željeni nivo olakšanja od bola. Željeni nivo olakšanja od bola može biti, na primer, potpuno uklanjanje bola ili smanjenje težine bola.

[0047] Pojmovi kao što su "alkil", "cikloalkil" "alkoksi" i "halo" koriste se u svom konvencionalnom značenju (npr. kako je definisano u IUPAC Gold Book), osim ako nije drugačije naznačeno. "Opciono zamenjen" kada se primenjuje na bilo koju grupu znači da ta grupa može, ako je to poželjno, biti zamenjena jednim ili više supstituenata, koji mogu biti isti ili različiti.

[0048] Primeri zamena heteroatoma atomima ugljenika uključuju zamenu atoma ugljenika u -CH2-CH2-CH2- lancu kiseonikom ili sumporom kako bi se dobio etar -CH2-O-CH2- ili tioetar -CH2-S-CH2-, zamenu atoma ugljenika u grupi CH2-C≡C-H azotom da bi se dobila nitrilna (cijana) grupa CH2-C≡N, zamenu atoma ugljenika u grupi -CH2-CH2-CH2- sa C=O da bi se dobio keton -CH2-C(O)-CH2-, zamenu atoma ugljenika u grupi - CH2-CH=CH2sa C=O da bi se dobio aldehid -CH2-C(O)H, zamenu atoma ugljenika u grupi -CH2-CH2-CH3sa O da bi se dobio alkohol -CH2-CH2-CH2OH, zamenu atoma ugljenika u grupi -CH2-CH2-CH3sa O da bi se dobio etar -CH2-O-CH3, zamenu atoma ugljenika u grupi -CH2-CH2-CH3sa S da bi se dobio tiol -CH2-CH2-CH2SH, zamenu atoma ugljenika u grupi -CH2-CH2-CH2- sa S=O ili SO2da bi se dobio sulfoksid -CH2-S(O)-CH2- ili sulfon -CH2-S(O)2-CH2-, zamenu atoma ugljenika u -CH2-CH2-CH2- lancu sa C(O)NH da bi se dobio amid -CH2-CH2-C(O)-NH-, zamenu atoma ugljenika u -CH2-CH2-CH2- lancu sa azotom kako bi se dobio amin -CH2-NH-CH2-, i zamenu atoma ugljenika u -CH2-CH2-CH2- lancu sa C(O)O da bi se dobio estar (ili karboksilna kiselina) -CH2-CH2-C(O)-O-. U svakoj zameni, mora da ostane najmanje jedan atom ugljenika alkilne grupe.

[0049] U onoj meri u kojoj bilo koje od opisanih jedinjenja ima hiralne centre, ovaj pronalazak se odnosi na sve optičke izomere takvih jedinjenja, bilo u obliku racemata ili razdvojenih enantiomera. Ovaj pronalazak se takođe odnosi na sve kristalne oblike, solvate i hidrat bilo kojih od otkrivenih jedinjenja,

2

bez obzira na način pripreme. U slučaju da bilo koje od otkrivenih jedinjenja imaju kiseline ili bazne centre, kao što su karboksilati ili amino grupe, sve te forme tih jedinjenja su uključene ovde. Kada su u pitanju farmaceutske primene, so bi trebalo da se posmatra kao farmaceutski prihvatljiva so.

[0050] Soli ili farmaceutski prihvatljive soli koje se mogu pominjati uključuju soli kiselinskih dodataka i soli baznih dodataka. Ove soli mogu da se obrazuju konvencionalnim postupcima, na primer, reakcijom slobodne kiseline ili slobodne baze jedinjenja sa jednim ili više ekvivalenata odgovarajuće kiseline ili baze, opciono u rastvaraču, ili u sredini u kojoj je so netopljiva, nakon čega sledi uklanjanje tog rastvarača ili pomenute podloge pomoću standardnih tehnika (npr. u vakuumu, liofilizacijom ili filtracijom). Soli se takođe mogu pripremiti razmenom kontra-jona jedinjenja u obliku soli sa drugim kontra-jonom, na primer korišćenjem odgovarajuće jonizmenjivačke smole.

[0051] Primeri farmaceutski prihvatljivih soli uključuju soli kiselinskih dodataka dobijene od mineralnih kiselina i organskih kiselina, kao i soli dobijene od metala kao što su natrijum, magnezijum, kalijum i kalcijum.

[0052] Primeri kiselih adicionih soli uključuju kisele adicione soli obrazovane sa sirćetnom, 2,2-dihlorosirćetnom, adipinskom, alginatnom, aril-sulfokiselinama (kao što su benzosulfonkiselina, naftalensulfonska, naftalenska-1,5-disulfonska i p-toluen-sulfonska), askorbinskom (npr. L-askorbnom), L-asparaginskom, benzojevom, 4-acetamidobenzojevom, buternom, (+) kamforičnom, kamforsulfokiselinom, (+)-(1S)-kamfor-10-sulfokiselinom, kaprinskom, kaproinskom, kaprilnom, cimetnom, limunskom, ciklamskom, dodecil-sumpornom, etan-1,2-disulfonskom, etansulfonskom, 2-hidroksietansulfonskoom, mravljom, fumarnom, galaktarskom, gentisnom, glukoheptonom, glukonskom (npr. D-glukonskom), glukuronskom (npr. D-glukuronskom), glutaminskom (npr. L-glutaminskom), αoksoglutarnom, glikolnom, hipurnom, hidrobromnom, hidrohloridnom, jodovodoničnom kiselinom, izetionskom, mlečnom (npr. (+)-L-mlečnom i (±)-DL-mlečnom), laktobionskom, maleinskom, jabučnom (npr. (-)-L-jabučnom), malonskom, (±)-DL-mandelinskom, metafosfornom, metansulfonskom, 1-hidroksi-2-naftoičnom, nikotinskom, nitratnom, oleinskom, orotskom, oksalnom, palmitinskom, pamoinskom, fosfornom, propionskom, L-piroglutaminskom, salicijalnom, 4-amino-salicijalnom, sebaceinskom, stearinskom, jabučnom, sumpornom, taninskom, vinskom (npr. (+)-L-vinskom), tiocijanskom, undecilenskom i valerijanskom kiselinom.

[0053] Takođe su obuhvaćeni bilo koji solvati jedinjenja i njihove soli. Prednost imaju solvati obrazovani uključivanjem molekula netoksičnog farmaceutski prihvatljivog rastvarača (dalje nazvanog "solvating rastvarač") u čvrstu strukturu (npr. kristalnu strukturu) jedinjenja ovog pronalaska. Primeri takvih rastvarača uključuju vodu, alkohole (kao što su etanol, izopropanol i butanol) i dimetilsulfoksid. Solvati se mogu pripremiti rekristalizacijom jedinjenja ovog pronalaska u rastvaraču ili mešavini rastvarača koji sadrže solvatišući rastvarač. Da li je u određenom slučaju formiran solvat može se utvrditi analizom kristala jedinjenja korišćenjem dobro poznatih i standardnih tehnika kao što su termogravimetrijska analiza (TGA), diferencijalna skenirajuća kalorimetrija (DSC) i rendgenska kristalografija.

[0054] Solvati mogu biti stoihiometrijski ili nestoichiometrijski. Određeni solvati mogu biti hidrati, a primeri hidrata uključuju hemihidrat, monohidrat i dihidrat. Za detaljniju diskusiju o solvatima i postupcima koji se koriste za njihovu proizvodnju i karakterizaciju, pogledajte Bryn et al, Solid-State Chemistry of Drugs, drugo izdanje, objavljeno od strane SSCI, Inc iz West Lafayette, IN, SAD, 1999, ISBN 0-967-06710-3.

[0055] Pojam "farmaceutska kompozicija" u kontekstu ovog pronalaska znači kompoziciju koja obuhvata aktivnu supstancu i koja dodatno sadrži jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača. Kompozicija može dodatno sadržati sastojke kao što su razblaživači, adjuvansi, ekscipijensi, vehikulumi, konzervansi, punioci, sredstva za dezintegraciju, ovlaživači, emulgatori, sredstva za suspenziju, zaslađivači, aroma, parfemi, antibakterijska sredstva, antifungalna sredstva, lubrikansi i dispergenti, u zavisnosti od prirode načina primene i oblika doziranja. Kompozicije mogu imati oblik tableta, dražeja, prahova, eliksira, sirupa, tečnih preparata uključujući suspenzije, sprejeve, inhalante, tablete, lozenge, emulzije, rastvore, skrobne kapsule, granule, supozitorije, kao i tečne preparate za injekcije, uključujući lipozome.

[0056] Jedinjenja ovog pronalaska mogu da sadrže jednu ili više izotopnih supstitucija, a pozivanje na određeni element obuhvata sve izotope tog elementa. Na primer, pozivanje na vodonik obuhvata ¹H, ²H (D) i ³H (T). Slično tome, pozivanja na ugljenik i kiseonik obuhvataju ¹²C, ¹³C i ¹⁴C, odnosno ¹⁶O i ¹⁸O. Na sličan način, pozivanje na određenu funkcionalnu grupu takođe obuhvata izotopne varijacije, osim ako kontekst ne ukazuje drugačije. Na primer, pozivanje na alkil grupu kao što je etil grupa ili alkoksi grupu kao što je metoksi grupa takođe pokriva varijacije u kojima su jedan ili više vodonikovih atoma u grupi u obliku deuterijumskog ili tritijumskog izotopa, npr. kao u etil grupi u kojoj je svih pet vodonikovih atoma u deuterijumskom obliku (perdeuteroetil grupa) ili metoksi grupi u kojoj su sva tri vodonikova atoma u deuterijumskom obliku (trideuterometoksi grupa). Izotopi mogu biti radioaktivni ili neradioaktivni.

[0057] Terapeutske doze mogu da variraju u zavisnosti od potreba pacijenta, težine stanja koje se leči i jedinjenja koje se koristi. Utvrđivanje odgovarajuće doze za određenu situaciju je u okviru stručnosti. Obično se tretiranje započinje manjim dozama koje su manje od optimalne doze jedinjenja. Nakon toga, doza se postepeno povećava sve dok se ne postigne optimalan efekat u datim okolnostima. Radi praktičnosti, ukupna dnevna doza može se podeliti i primenjivati u delovima tokom dana ako je to poželjno.

[0058] Jačina efektivne doze jedinjenja će, naravno, varirati u zavisnosti od prirode i ozbiljnosti stanja koje se leči, kao i od određenog jedinjenja i njegovog načina primene. Odabir odgovarajućih doza je u okviru sposobnosti stručnjaka iz ove oblasti, bez prekomernog opterećenja. Generalno, opseg dnevne doze može biti od oko 10 µg do oko 30 mg po kg telesne mase humane i nehumane životinje, poželjno od oko 50 µg do oko 30 mg po kg telesne mase humane i nehumane životinje, na primer od oko 50 µg do oko 10 mg po kg telesne mase humane i nehumane životinje, na primer od oko 100 µg do oko 30 mg po kg telesne mase humane i nehumane životinje, na primer od oko 100 µg do oko 10 mg po kg telesne

2

mase humane i nehumane životinje i najpoželjnije od oko 100 µg do oko 1 mg po kg telesne mase humane i nehumane životinje.

FARMACEUTSKE FORMULACIJE

[0059] Iako je moguće da se aktivno jedinjenje primenjuje samo, poželjno je da bude u obliku farmaceutske kompozicije (npr. formulacije).

[0060] Shodno tome, u nekim načinima ostvarivanja ovog pronalaska, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja obuhvata najmanje jedno jedinjenje formule (1) kao što je prethodno definisano zajedno sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom.

[0061] Kompozicija može biti kompozicija u obliku tablete.

[0062] Kompozicija može biti kompozicija u obliku kapsule.

[0063] Farmaceutski prihvatljiv ekscipijens(i) može biti izabran iz grupe koja obuhvata, na primer, nosače (npr. čvrsti, tečni ili polučvrsti nosači), adjuvanse, razblaživače (npr. čvrste razblaživače kao što su punioci ili sredstva za povećanje zapremine; i tečne razblaživače kao što su rastvarači i ko-rastvarači), agente za granulisanje, sredstva za vezivanje, sredstva za poboljšanje protoka, sredstva za premazivanje, agense za kontrolu oslobađanja (npr. polimere ili voskove koji usporavaju ili odlažu oslobađanje), sredstva za vezivanje, sredstva za dezintegrisanje, pufere, lubrikanse, konzervanse, antifungalna i antibakterijska sredstva, antioksidanse, sredstva za prilagođavanje toničnosti, sredstva za zgušnjavanje, arome, zaslađivače, pigmente, plastifikatore, sredstva za maskiranje ukusa, stabilizatore ili bilo koje druge ekscipijense koji se konvencionalno koriste u farmaceutskim kompozicijama.

[0064] Pojam "farmaceutski prihvatljive" kako se ovde koristi označava jedinjenja, materijale, kompozicije i/ili dozne oblike koji su, u okviru zdravog medicinskog rasuđivanje, pogodni za upotrebu u kontaktu sa tkivima subjekta (npr. ljudskim subjektom) bez prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijske reakcije ili drugih problema ili komplikacija, u skladu sa razumnim odnosom koristi i rizika. Svaki ekscipijens takođe mora biti "prihvatljiv" u smislu da bude kompatibilan sa drugim sastojcima formulacije.

[0065] Farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenja formule (1) mogu da se formulišu u skladu sa poznatim tehnikama, kao što je opisano u Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, SAD. Farmaceutske kompozicije mogu biti u bilo kojem obliku pogodnom za oralnu, parenteralnu, topikalnu, intranazalnu, intrabronhijalnu, sublingvalnu, oftalmičku, otičnu, rektalnu, intra-vaginalnu ili transdermalnu primenu.

[0066] Farmaceutski oblici doziranja pogodni za oralnu primenu uključuju tablete (obložene ili neobložene), kapsule (tvrde ili meke), kaplete, pilule, lozenge, sirupe, rastvore, praškove, granule, eliksire i suspenzije, sublingvalne tablete, pastile ili flastere kao što su bukalni flasteri.

[0067] Tabletne kompozicije mogu da sadrže jediničnu dozu aktivnog jedinjenja zajedno sa inertnim razblaživačem ili nosačem, kao što su šećer ili šećerni alkohol, npr. laktoza, sukroza, sorbitol ili manitol;

2

i/ili razblaživač koji nije derivat šećera, kao što su natrijum karbonat, kalcijum fosfat, kalcijum karbonat ili celuloza ili njeni derivati, kao što su mikrokristalna celuloza (MCC), metilceluloza, etilceluloza, hidroksipropil metilceluloza i skrobovi kao što je kukuruzni skrob. Tablete takođe mogu sadržati standardne sastojke kao što su sredstva za vezivanje i agensi za granulisanje, poput polivinilpirolidona, disintegrante (npr. nabubriće polimere kao što je umrežena karboksimetilceluloza), lubrikante (npr. stearati), konzervanse (npr. parabene), antioksidanse (npr. BHT), pufere (npr. fosfatni ili citratni puferi) i efervescentne agense poput mešavina citrata/bikarbonata. Ovi ekscipijensi su dobro poznati i ne treba ih detaljno objašnjavati ovde.

[0068] Tablete mogu biti napravljene tako da oslobađaju lek ili pri kontaktu sa želudačnim tečnostima (tablete sa neposrednim oslobađanjem) ili da oslobađaju lek na kontrolisan način (tablete sa kontrolisanim oslobađanjem) tokom produženog vremenskog perioda ili u specifičnom delu gastrointestinalnog trakta.

[0069] Farmaceutske kompozicije obično sadrže od približno 1% (w/w) do približno 95% aktivnog sastojka, poželjno od 20% (w/w) do 90% (w/w), i od 99% (w/w) do 5% (w/w) farmaceutski prihvatljivog ekscipijensa (npr. kako je prethodno definisano) ili kombinacije takvih ekscipijenasa. Poželjno, kompozicije sadrže od približno 20% (w/w) do 90% (w/w) aktivnog sastojka i od 80% (w/w) do 10% farmaceutski prihvatljivog ekscipijensa ili kombinacije ekscipijenasa. Farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku mogu biti, na primer, u obliku pojedinačne doze, kao što su ampule, bočice, supozitorije, prethodno napunjeni špricevi, dražeje, praškovi, tablete ili kapsule.

[0070] Tablete i kapsule mogu sadržati, na primer, 0-20% sredstva za raspadanje, 0-5% lubrikansa, 0-5% agensa za poboljšanje protoka i/ili 0-99% (w/w) punioca ili sredstava za povećanje zapremine (u zavisnosti od doze leka). Takođe mogu sadržati 0-10% (w/w) polimernih sredstva za vezivanje, 0-5% (w/w) antioksidanasa, i 0-5% (w/w) pigmenata. Tablete sa sporim oslobađanjem obično bi dodatno sadržale 0-99% (w/w) polimera za kontrolu oslobađanja (npr. koji odlažu oslobađanje) (u zavisnosti od doze). Film obloge tablete ili kapsule obično sadrže 0-10% (w/w) polimera, 0-3% (w/w) pigmenata, i/ili 0-2% (w/w) plastifikatora.

[0071] Parenteralne formulacije obično sadrže 0-20% (w/w) pufera, 0-50% (w/w) ko-rastvarača, i/ili 0-99% (w/w) vode za injekciju (WFI) (u zavisnosti od doze i da li su liofilizovane). Formulacije za intramuskularne depoe mogu takođe sadržati 0-99% (w/w) ulja.

[0072] Farmaceutske formulacije mogu biti predstavljene pacijentu u "paketima za pacijente" koji sadrže celu terapiju u jednom pakovanju, obično u obliku blister pakovanja.

[0073] Jedinjenja formule (1) će generalno biti u jediničnom doznom obliku i, kao takva, će obično sadržati dovoljno jedinjenja za obezbeđivanje željenog nivoa biološke aktivnosti. Na primer, formulacija može da sadrži od 1 nanograma do 2 grama aktivnog sastojka, npr. od 1 nanograma do 2 miligrama aktivnog sastojka. U ovim opsezima, određeni pod-opsezi jedinjenja su 0,1 miligrama do 2 grama aktivnog sastojka (uobičajenije od 10 miligrama do 1 grama, npr.50 miligrama do 500 miligrama), ili 1

2

mikrograma do 20 miligrama (na primer 1 mikrograma do 10 miligrama, npr.0,1 miligrama do 2 miligrama aktivnog sastojka).

[0074] Za oralne kompozicije, jedinični dozni oblik može da sadrži od 1 miligrama do 2 grama, uobičajenije 10 miligrama do 1 grama, na primer 50 miligrama do 1 grama, npr.100 miligrama do 1 grama, aktivnog jedinjenja.

[0075] Aktivno jedinjenje će se davati pacijentu kojem je to potrebno (na primer čoveku ili životinji) u količini dovoljnoj da se postigne željeni terapeutski efekat (efektivna količina). Precizne količine jedinjenja koje se daju može da odredi ordinirajući lekar u skladu sa standardnim postupcima.

PRIMERI

[0076] Ovaj pronalazak će biti ilustrovan, ali bez ograničenja, pozivanjem na sledeće primer prikazane u tabeli 1.

Tabela 1 - Primeri

2

1

2

PRIPREMA JEDINJENJA OVOG PRONALASKA

[0077] Jedinjenja formule (1) mogu biti pripremljena u skladu sa postupcima koji su poznati stručnjaku. Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje postupak za pripremu jedinjenja definisanih u formuli (1) iznad. Gde su intermedijeri komercijalno dostupni, identifikovani su svojim CAS referentnim brojem u tabeli 3. Gde nisu komercijalno dostupni, sinteza intermedijera korišćenjem standardnih transformacija detaljno je opisano ovde. Komercijalni reagensi su korišćeni bez dodatnog prečišćavanja.

Opšti postupci

[0078] Sobna temperatura (RT) se odnosi na približno 20-27 °C.<1>H NMR Spektri su obično snimani na 400 MHz pri sobnoj temperaturi, osim ako nije drugačije navedeno. Vrednosti hemijskog pomaka izražene su u delovima na milion (ppm), tj. (δ)-vrednosti. Standardne skraćenice ili njihove kombinacije koriste se za veći broj NMR signala, na primer: s = singlet, br = širok, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, quin = kvintet, p = pentat, h = heptat, dd = dublet dubleta, dt = dublet tripleta, m = multiplet.

Konstantne povezanosti su navedene kao J vrednosti, merene u Hz. NMR i rezultati masene spektrometrije ispravljeni su kako bi se uzeli u obzir pozadinski pikovi. Hromatografija se odnosi na hromatografiju na koloni koja se izvodi upotrebom silike ili C18 silike i izvodi se u uslovima pozitivnog pritiska (fleš hromatografija).

LCMS postupci

[0079] LCMS eksperimenti su izvedeni u uslovima elektrospreja u uslovima u nastavku (rastvarači: A1 = 0.1% TFA u H2O:MeCN (95:5); A2 = 5 mM amonijumacetata u H2O; A3 = 2.5 L H2O 2.5 mL 28%

4

amonijuma u H2O rastvoru; A4 = 0.1% HCO2H u H2O:MeCN (95:5); A5 = 10 mM NH4HCO3u H2O; A6 = 0.2% 28% rastvora amonijuma u H2O; A7 = 0.1% TFA u H2O; A8 = 50 mM amonijumacetata pH 7.4; A9 = 10mM amonijumacetata u H2O; B1 = 0.1% TFA u MeCN; B2 = MeCN; B3 = 2.5 L MeCN 135 mL H2O 2.5 mL 28% amonijuma u H2O rastvoru. LCMS podaci su dati u formatu: režim rada masenih jona, elektrospreja (pozitivno ili negativno), retenciono vreme (eksperimentalni tekst i tabela 2); režim rada masenih jona, elektrospreja (pozitivno ili negativno), retenciono vreme, približna čistoća (tabela 3).

[0080] Postupak 1. Instrumenti: Agilent Technologies 1290 Infinity II Series LC, 6125 Quadrupole MSD SL; kolona: Zorbax XDB C18, 5 mikrona; gradijent [vreme (min)/rastvarač B2 u A4 (%)]:0.00/5, 2.50/95, 4.00/95, 4.50/5, 6.00/5; zapremina injekcije 1 µL; UV detekcija 210-400 nm; temperatura kolone 25 °C; brzina protoka 1.5 mL/min.

[0081] Postupak 2. Instrumenti: Waters Acquity UPLC, Waters 3100 PDA detektor, SQD; kolona: Acquity BEH C-18, 1.7 mikrona, 2.1 × 100 mm; gradijent [vreme (min)/rastvarač B2 u A2 (%)]: 0.00/2, 2.00/2, 7.00/50, 8.50/80, 9.50/2, 10.0/2; zapremina injekcije 1 µL; talasna dužina detekcije 214 nm; temperatura kolone 30 °C; brzina protoka 0.3 mL po min.

[0082] Postupak 3. Instrumenti: Hewlett Packard 1100 sa G1315A DAD, Micromass ZQ; kolona:

Phenomenex Gemini-NX C18, 3 mikrona, 2.0 x 30 mm; gradijent [vreme (min)/rastvarač B3 u A3 (%)]: 0.00/2, 0.10/2, 8.40/95, 10.00/95; zapremina injekcije 1 µL; UV detekcija 230 do 400 nM; temperatura kolone 45 °C; brzina protoka 1.5 mL/min.

[0083] Postupak 4. Instrumenti: Waters Acquity UPLC, Waters 3100 PDA detektor, SQD; kolona: Acquity BEH C-18, 1.7 mikrona, 2.1 × 100 mm; gradijent [vreme (min)/rastvarač B2 u A2 (%)]: 0.00/5, 0.25/5, 1.50/35, 2.50/95, 3.20/953.60/5, 4.00/5; zapremina injekcije 1 µL; talasna dužina detekcije 214 nm; temperatura kolone 35 °C; brzina protoka 0.6 mL po min do 3.20 min zatim 0.8 mL po min.

[0084] Postupak 5. Instrumenti: Waters Acquity UPLC, Waters 3100 PDA detektor, SQD; kolona: Acquity HSS-T3, 1.8 mikrona, 2.1 × 100 mm; gradijent [vreme (min)/rastvarač B2 u A7 (%)]: .00/10, 1.00/10, 2.00/15, 4.50/55, 6.00/90, 8.00/90, 9.00/10, 10.00/10; zapremina injekcije 1µL; talasna dužina detekcije 214 nm; temperatura kolone 30 °C; brzina protoka 0.3 mL po min.

[0085] Postupak 6. Instrumenti: Hewlett Packard 1100 sa G1315A DAD, Micromass ZQ; kolona:

Phenomenex Gemini-NX C18, 3 mikrona, 2.0 x 30 mm; gradijent [vreme (min)/rastvarač B3 u A3 (%)]: 0.00/2, 0.10/2, 2.5/95, 3.5/95; zapremina injekcije 1 µL; UV detekcija 230 do 400 nM; temperatura kolone 45 °C; brzina protoka 1.5 mL/min.

[0086] Postupak 7. Instrumenti: Agilent Technologies 1290 Infinity II Series LC, 6125 Quadrupole MSD SL; kolona: Zorbax eclipse plus C18, 1.8 mikrona, 2.1 × 50mm; gradijent [vreme (min)/rastvarač B2 u A4 (%)]:0.0/05, 0.25/05, 2.5/100, 3.0/100, 3.1/05, 4.0/05; zapremina injekcije 1 µL; UV detekcija 210-400 nm; temperatura kolone 25 °C; brzina protoka 0.8 mL/min.

[0087] Postupak 8. Instrumenti: Agilent Technologies 1260 LC sa Chemstation software, Diode Array Detector, Agilent 6120 Quadrupole MS sa APCI i ES Source; kolona: Phenomenex Gemini-NX C18, 3 mikrona, 2 x 30 mm; gradijent [vreme (min)/rastvarač B3 u A3 (%)]:0.00/5, 2.00/95, 2.50/95, 2.60/5, 3.00/5; zapremina injekcije 0.5 µL; UV detekcija 190-400 nm; temperatura kolone 40 °C; brzina protoka 1.5 mL/min.

[0088] Postupak 9. Instrumenti: Agilent Technologies 1260 LC sa Chemstation software, Diode Array Detektor, Agilent 6120 Quadrupole MS sa APCI i ES Source; kolona: Phenomenex Gemini-NX C18, 3 mikrona, 2 x 30 mm; gradijent [vreme (min)/rastvarač B3 u A3 (%)]:0.00/2, 0.10/2, 8.40/95, 10.0/95, 10.1/2, 12.0/2; zapremina injekcije 0.5 µL; UV detekcija 190-400 nm; temperatura kolone 40 °C; brzina protoka 1.5 mL/min.

[0089] Postupak 10. Instrumenti: Waters Acquity H-Class UPLC MS sistem sa MassLynx software, Photo Diode Array Detektor (PDA), QDa Mass Detector sa Elektrosprej source; kolona: Phenomenex Gemini-NX C18, 3 mikrona, 2.1 × 50 mm; gradijent [vreme (min)/rastvarač B2 u A8 (%)]:0.00/0, 1.3/100, 1.55/100, 1.6/0, 3.0/0; zapremina injekcije 1 µL; UV detekcija 200-500 nm; temperatura kolone 40 °C; brzina protoka 0.5 mL/min.

[0090] Postupak 11. Instrumenti: Agilent Technologies 1290 Infinity II Series LC, 6125 Quadrupole MSD SL; kolona: Waters XBridgeC83.5 mikrona, 4.6 x 50 mm; gradijent [vreme (min)/rastvarač B1 u A1 (%)]:0.0/5, 2.5/95, 4.0/95, 4.5/5, 6.0/5; zapremina injekcije 1 µL; UV detekcija 210 do 400 nM; temperatura kolone 25 °C; 1.5 mL/min.

[0091] Postupak 12. Instrumenti: Agilent Technologies 1290 Infinity II Series LC, 6125 Quadrupole MSD SL; kolona: Atlantis dC185 mikrona, 4.6 x 50mm; gradijent [vreme (min)/rastvarač B2 u A1 (%)]:0.0/5, 2.5/95, 4.0/95, 4.5/5, 6.0/5; zapremina injekcije 1 µL; UV detekcija 210 do 400 nM; temperatura kolone 25 °C; 1.5 mL/min.

[0092] Postupak 13. Instrumenti: Agilent Technologies 1290 Infinity II Series LC, 6125 Quadrupole MSD SL; kolona: Waters XBridgeC83.5 mikrona, 4.6 x 50 mm; gradijent [vreme (min)/rastvarač B2 u A5 (%)]:0.0/10, 4.0/95, 5.0/95, 5.5/10, 7.0/10.; zapremina injekcije 1 µL; UV detekcija 210 do 400 nM; temperatura kolone 25 °C; 1.2 mL/min.

[0093] Postupak 14. Instrumenti: Agilent Technologies 1290 Infinity II Series LC, 6125 Quadrupole MSD SL; kolona: Acquity BEH C181.7 mikrona, 2.1 × 50 mm; gradijent [vreme (min)/rastvarač B2 u A9 (%)]:0.0/5, 0.25/5, 2.5/100, 3.0/100, 3.1/5, 4.0/5.; zapremina injekcije 1 µL; UV detekcija 210 do 400 nM; temperatura kolone 25 °C; 0.8 mL/min.

[0094] Postupak 15. Instrumenti: Agilent Technologies 1290 Infinity II Series LC, 6125 Quadrupole MSD SL; kolona: Acquity BEH C81.7 mikrona, 2.1 × 50 mm; gradijent [vreme (min)/rastvarač B2 u A9 (%)]:0.0/5, 0.25/5, 2.5/100, 3.0/100, 3.1/5, 4.0/5.; zapremina injekcije 1 µL; UV detekcija 210 do 400 nM; temperatura kolone 25 °C; 0.8 mL/min.

GCMS postupci

[0095] GCMS podaci su dati u formatu: Režim rada masenih jona, elektrospreja (pozitivno ili negativno), retenciono vreme.

[0096] Postupak 1. Instrument: Agilent GCMS 7890B; kolona: HP-5ms UI (30m x 250µm x 0.25µm); ulazna temperatura: 250 °C; odnos deljenja: 75:1; temperatura peći: 50 °C, vreme čuvanja 3 min; Ramp 1: 40 °C/min do 300 °C, vreme čuvanja 2 min; detektor temperature: 310 °C; protok kolone: 2 mL/min; Protok vazduha: 300 mL/min; H2protok: 40 mL/min; protok nadoknade (He): 25 mL/min; temperatura izvora: 230 °C.

[0097] Postupak 2. Instrument: Agilent GCMS 7890B; kolona: HP-5ms Ul (30m x 250µm x 0.25µm); ulazna temperatura: 250 °C; odnos deljenja: 75:1; temperatura peći: 120 °C, vreme čuvanja 1 min; Ramp 1: 40 °C/min do 300 °C, vreme čuvanja 4 min; detektor temperature: 310 °C; protok kolone: 2 mL/min; Protok vazduha: 300 mL/min; H2protok: 40 mL/min; protok nadoknade (He): 25 mL/min; temperatura izvora: 230 °C.

MS postupci

[0098] Postupak 1. Podaci dobijeni ili na Waters QDA ili Waters SQD instrumentu nakon 4 - 6 minutnog rada kroz UPLC kolonu upotrebom pufera.

Prep HPLC postupci

[0099] Videti odeljak sa LCMS postupcima za uslove rastvarača.

[0100] Postupak 1. Instrumenti: Gilson Semi Preparative HPLC System - 321 Pump/171 Diode Array Detector/GX-271 Liquid Handler; kolona: Phenomenex Gemini-NX C185 mikrona 30 x 100 mm; gradijent 12.5 min, rastvarač B2 u A6 (%) varira na osnovu pojedinačnih analiza (za detaljniji prikaz videti primere postupaka).

[0101] Postupak 2. Instrumenti: Waters 2767 Auto purification; kolona: X Bridge Shield 10 mikrona 19 x 250 mm; gradijent 20 min, rastvarač B2 u A2 (%) varira na osnovu pojedinačnih analiza (za detaljniji prikaz videti primere postupaka).

[0102] Postupak 3. Instrumenti: Agilent Technologies 1260 Infinity II Series LC / 6125 Quadrupole MSD; kolona: Waters XBridge C85 mikrona 19 x 150 mm; gradijent [vreme (min)/rastvarač B2 u A5 (%)]:0.0/10, 15/95, 18/95, 19/10, 21/10.

Skraćenice

[0103]

aq = vodeni

DAST = (dietilamino)sumpor trifluorid

dba = dibenzilidenaceton

DCM = dihlorometan

Dess-Martin = 1,1,1-tris(acetiloksi)-1,1-dihidro-1,2-benziodoksol-3-(1H)-on

DIPEA = N,N-diizopropiletilamin

DMF = N,N-dimetilformamid

DMF-DMA = N,N-dimetilformamid dimetil acetal

DMSO = dimetilsulfoksid

dppf = 1,1'-ferocenediil-bis(difenilfosfin)

ES = elektrosprej

EtOAc = etil acetat

EtOH = etanol

h = sat(i)

HATU = N-[(Dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetilen]-N-metilmetanaminijum heksafluorofosfat N-oksid

IPA = i-propil alkohol

L = litar

LC = tečna hromatografija

LCMS = masena spektrometrija tečnom hromatografijom

MeCN = acetonitril

MeOH = metanol

min = minuta(e)

MS = masena spektrometrija

NMP = 1-metil-2-pirolidinon

NMR = nuklearna magnetna rezonanca

Pet-ether = petrolej etra

pin = pinakolato

RT = sobna temperatura

RuPhos = 2-dicikloheksilfosfino-2',6'-diizopropoksibifenil

T3P = 2,4,6-Tripropil-1,3,5,2,4,6-trioksatrifosforinan-2,4,6-trioksid

TFA = trifluorosirćetna kiselina

THF = tetrahidrofuran

[0104] Prefiksi n-, s-, i-, t- i terc- imaju svoja uobičajena značenja: normalno, sekundarno, izo, i tercijarno.

SINTEZA INTERMEDIJERA

Priprema supstituisanih intermedijera fluoropiridina

Intermedijer način 1, primer pripreme intermedijera 1, 2-fluoro-4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridina

[0106] PdCl2(dppf).DCM (284 mg, 0.38 mmol) je dodat u degasirani rastvor (2-fluoropiridin-4-il)borne kiseline (1.3 g, 7.77 mmol), kalijum-karbonata (3.2 g, 22.3 mmol) i 1-(bromometil)-3-fluoro-5-(trifluorometil)benzena (1.3 g, 9.30 mmol) u 1,4-dioksanu (20 mL)/vodi (5 mL) i dobijena reakciona mešavina je zagrevana na 90 °C tokom 1 h. Reakciona mešavina je izdeljena između vode (70 mL) i EtOAc (100 mL). Organski sloj je odvojen, opran slanim rastvorom (50 mL), osušen (Na2SO4) i rastvarač je uklonjen in vacuo. Ostatak je prečišćen gradijentnom fleš hromatografijom na koloni koja eluira sa 0-30% EtOAc u pet-etru da bi se dobio 2-fluoro-4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin u obliku braon ulja (1.8 g, 86%). Podaci u tabeli 2.

Intermedijer način 2, primer pripreme intermedijera 2, 4-fluoro-2-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridina

[0107]

[0108] Faza 1. Rastvor 2-bromo-4-fluoropiridina (4.0 g, 22.7 mmol) u 1,4-dioksanu (60 mL) je degasiran sa argonom 10 mu i dodati su bis(tributiltin) (17.3 mL, 34.0 mmol), LiCI (2.88 g, 68.1 mmol) i Pd(PPh3)4(1.31 g, 1.13 mmol). Reakciona mešavina je zagrevana na 120 °C tokom 16 h. Reakcija je ugašena vodom (100 mL) i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2x100 mL). Organski slojevi su kombinovani, osušeni (Na2SO4) i rastvarač je uklonjen in vacuo da bi se dobio 4-fluoro-2-(tributilstanil)piridin u obliku žute tečnosti (14.3 g, sirov). Sirovi proizvod je korišćen u narednoj fazi bez dodatnog prečišćavanja.

MS (postupak 1): m/z 388 (ES+)

[0109] Faza 2.1-(Bromometil)-3-fluoro-5-(trifluorometil)benzen (1.33 g, 5.18 mmol) je dodat u rastvor 4-fluoro-2-(tributilstanil)piridina (14.3 g, 5.18 mmol) u 1,4-dioksanu (30 mL). Reakciona mešavina je degasiran sa argonom tokom 10 min i dodati su Cul (98 mg, 0.51 mmol), Pd(PPh3)4(299 mg, 0.26 mmol). Reakciona mešavina je zagrevana na 120 °C tokom 16 h. Reakcija je ugašena vodom (30 mL) i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2x100 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4) i rastvarač je uklonjen in vacuo. Ostatak je prečišćen gradijentnom fleš hromatografijom na koloni koja eluira sa 5-10% EtOAc u heksanu da bi se dobio 4-fluoro-2-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin u obliku svetlo žute tečnosti (400 mg, 6.4% tokom dve faze).

Podaci u tabeli 2.

Intermedijer način 3, primer pripreme intermedijera 6, 2-fluoro-6-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridina

[0110]

[0111] Sn2Me6(600 mg, 1.94 mmol) je dodat u umešani rastvor 2-bromo-6-fluoropiridina (340 mg, 1.94 mmol) u 1,4-dioksanu (20 mL) na RT nakon čega sledi dodavanje PdCb(dppf) (150 mg, 0.19 mmol) i reakciona mešavina je zagrevana na 100 °C tokom 15 h.1-(Bromometil)-3-fluoro-5-(trifluorometil)benzen (500 mg, 1.94 mmol) i PdCl2(dppf) (150 mg, 0.19 mmol) su zatim dodati i reakciona mešavina je zagrevana na 100 °C tokom 15 h. Rastvarač je uklonjen in vacuo a ostatak prečišćen gradijentnom fleš hromatografijom na koloni koja eluira sa 0-5% EtOAc u gradijentu pet-etra da bi se dobio 2-fluoro-6-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin u obliku belog polučvrstog materijala (400 mg, 75%). Podaci u tabeli 2.

Priprema supstituisanih intermedijera hidrazinila

Intermedijer način 4, primer pripreme intermedijera 3, 4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)-2-hidrazinilpiridina

[0112]

[0113] Hidrazin hidrat (0.17 mL, 3.52 mmol) je dodat u umešani rastvor 2-fluoro-4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridina (intermedijer 1, 300 mg, 1.17 mmol) u EtOH (10 mL) i dobijena reakciona mešavina je zagrevana na 60 °C tokom 16 h. Rastvarač je uklonjen in vacuo a ostatak izdeljen između vode (50 mL) i EtOAc (50 mL). Organski sloj je odvojen, opran slanim rastvorom (50 mL), osušen (Na2SO4) i rastvarač je uklonjen in vacuo da bi se dobio 4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)-2-hidrazinilpiridin u obliku braon ulja (350 mg, 100%). Podaci u tabeli 2.

4

Intermedijer 13, 4-(3-(difluorometil)-5-fluorobenzil)-2-hidrazinilpiridin

[0114]

[0115] Naslovno jedinjenje (110 mg, sirov) je pripremljeno u dve faze od (2-fluoropiridin-4-il)borne kiseline (145 mg, 1.03 mmol), 1-(hlorometil)-3-(difluorometil)-5-fluorobenzena (intermedijera 12, 200 mg, 1.03 mmol), PdCl2(dppf).DCM (84 mg, 0.103 mmol) i K2CO3(426 mg, 3.09 mmol) u 1,4-dioksanu (8 mL)/vodi (2 mL) zagrevanom na 110 °C tokom 16 h; i hidrazin hidrat (0.5 mL, 9.77 mmol) u IPA (10 mL) zagrevanom na 100 °C tokom 48 h pomoću postupaka za intermedijer 1 i intermedijer 3. Nakon završetka faze 2, naslovno jedinjenje je izolovano u obliku žute gume deljenjem između EtOAc (10 mL) i vode (10 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (10 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom (10 mL), osušeni (Na2SO4) i rastvarač je uklonjen in vacuo. Sirovi proizvod je korišćen u narednoj fazi bez dodatnog prečišćavanja. Podaci u tabeli 2.

Intermedijer način 5, primer pripreme intermedijera 14, 2-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)-4-hidrazinilpiridina

[0116]

[0117] Faza 1. Malo joda je dodato u umešani rastvor aktiviranog cinka (35 g, 583 mmol) u DMF (300 mL) i rastvor je zagrevan na 50 °C tokom 5 min nakon čega je usledio dodavanje 1-(bromometil)-3-fluoro-5-(trifluorometil)benzena (32 g, 124 mmol) u DMF (50 mL). Reakciona mešavina je zagrevana na 50 °C tokom 1 h a zatim je ostavljena da se ohladi do RT. Preostali cink je ostavljen da se slegne i svetlo zeleni DMF sloj supernatanta je prenesen braunilom u degasiranu suspenziju 2-bromo-4-hloropiridina (16 g, 83.3 mmol) i RuPhos (2.3 g, 4.99 mmol) u DMF (50 mL) nakon čega sledi dodavanje tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma (0) (3.8 g, 4.16 mmol). Reakciona mešavina je zagrevana na 70 °C tokom 16 h a zatim filtrirana kroz Celit i oprana sa EtOAc (600 mL). filtrat je opran slanim rastvorom (3x300 mL). Organski sloj je odvojen, osušen (Na2SO4) i rastvarač je uklonjen in vacuo. Ostatak je prečišćen gradijentnom fleš hromatografijom na koloni koja eluira sa 0-5% EtOAc u pet-etru da bi se dobio 4-hloro-2-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin u obliku žutog polučvrstog materijala (8 g, 33%).

[0118] LCMS (postupak 1): m/z 290.1 (ES+), na 2.65 min.

[0119]<1>H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.83-7.79 (m, 1H), 7.61-7.41 (m, 4H), 4.23 (s, 2H).

[0120] Faza 2. Hidrazin hidrat (20 g, 415 mmol) je dodat u umešani rastvor 4-hloro-2-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridina (8 g, 27.68 mmol) u IPA (100 mL) u A zaptivenoj epruveti i reakciona mešavina je zagrevana na 110 °C tokom 72 h. Rastvarač je uklonjen in vacuo a ostatak izdeljen između vode (200 mL) i EtOAc (200 mL). Organski sloj je odvojen, opran slanim rastvorom (200 mL), osušen (Na2SO4) i rastvarač je uklonjen in vacuo da bi se dobio 2-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)-4-hidrazinilpiridin u obliku žute gume (5 g, 63%). Podaci u tabeli 2.

Priprema supstituisanih intermedijera azolkarboksilne kiseline

Intermedijer način 6, primer pripreme intermedijera 4, 1-(2-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline

[0121]

[0122] Faza 1. Mešavina metil 3-metil-1H-pirazol-4-karboksilata (150 mg, 1.07 mmol) i 4-fluoro-2-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridina (intermedijer 2, 292 mg, 1.07 mmol) je zagrevana na 130 °C tokom 16 h da bi se dobio metil 1-(2-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksilat u obliku beličastog čvrstog materijala (400 mg, 95%).

[0123] LCMS (postupak 4): m/z 394.3 (ES+), na 2.38 min.

[0124] Faza 2. NaOH (83 mg, 2.03 mmol) u vodi (1 mL) je dodat u rastvor metil 1-(2-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksilata (400 mg, 1.02 mmol) u THF (2 mL) i MeOH (1 mL). Reakciona mešavina je zagrevana na 50 °C tokom 2 h. Rastvarač je uklonjen in vacuo i ostatak je tretiran vodom (25 mL). Dobijeni čvrsti materijal je filtriran i osušen in vacuo da bi se dobila 1-(2-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina u obliku beličastog čvrstog materijala (400 mg, 95%). Podaci u tabeli 2.

Intermedijer način 7, primer pripreme intermedijera 5, 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline

[0125]

[0126] Faza 1. Mešavina metil 1H-pirazol-3-karboksilata (100 mg, 0.79 mmol) i 2-fluoro-4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridina (intermedijer 1, 217 mg, 0.79 mmol) je zagrevana na 120 °C tokom 48 h. Reakciona mešavina je razblažena sa 5% MeOH u DCM i rastvarač je uklonjen in vacuo da bi se dobio metil 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-1H-pirazol-3-karboksilat u obliku braon polučvrstog materijala (220 mg, 73%).

[0127] LCMS (postupak 4): m/z 378.3 (ES+), na 2.36 min.

[0128] Faza 2. Rastvor natrijum-hidroksida (63 mg, 1.58 mmol) u vodi (2 mL) je dodat u rastvor metil 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-1H-pirazol-3-karboksilata (200 mg, 0.52 mmol) u MeOH (10 mL) i reakciona mešavina je zagrevana na 80 °C tokom 16 h. Rastvarač je uklonjen in vacuo i ostatak je zakiseljen vodenim NaHSO4rastvorom (20 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3x30 mL).

Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i rastvarač je uklonjen in vacuo. Ostatak je opran heptanom (10 mL) i Et2O (10 ml) da bi se dobila 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina u obliku beličastog čvrstog materijala (190 mg, 99%). Podaci u tabeli 2.

Intermedijer 7, 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-4-metil-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina

4

[0130] Naslovno jedinjenje (180 mg, 68%) je pripremljeno u dve faze od etil 4-metil-1H-pirazol-3-karboksilata (100 mg, 0.64 mmol) i 2-fluoro-4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridina (intermedijer 1, 177 mg, 0.64 mmol) zagrevanog na 130 °C tokom 16 h; i rastvor NaOH (73 mg, 1.82 mmol) u vodi (1.5 mL) u MeOH (5 mL) je zagrevan na 80 °C tokom 2 h korišćenjem postupaka intermedijera 5. Nakon završetka faze 2, naslovno jedinjenje je izolovano u obliku belog čvrstog materijala zakiseljavanjem vodenim NaHSO4rastvorom (20 mL) i ekstrakcijom vodenog sloja sa EtOAc (3x30 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i rastvarač je uklonjen in vacuo. Podaci u tabeli 2.

Intermedijer 8, 1-(2-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-4-il)-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina [0131]

[0132] Naslovno jedinjenje (200 mg, 69%) je pripremljeno u dve faze od metil 1H-pirazol-3-karboksilat (100 mg, 0.79 mmol) i 4-fluoro-2-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin (intermedijer 2, 217 mg, 0.79 mmol) zagrevana na 130 °C tokom 16 h; I rastvor NaOH (153 mg, 3.81 mmol) u vodi (1.5 mL) u MeOH (6 mL) je zagrevan na 80 °C tokom 4 h korišćenjem postupaka intermedijera 5. Nakon završetka faze 2, naslovno jedinjenje je izolovano u obliku roze čvrstog materijala zakiseljavanjem vodenim

NaHSO4rastvorom (20 mL) i ekstrakcijom vodenog sloja sa EtOAc (3x30 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i rastvarač je uklonjen in vacuo. Podaci u tabeli 2.

Intermedijer način 8, primer pripreme intermedijera 9, 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-5-metil-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline

[0133]

[0134] Faza 1. Mešavina metil 5-metil-1H-pirazol-3-karboksilata (100 mg, 0.71 mmol), 2-fluoro-4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridina (intermedijer 1, 195 mg, 0.71 mmol) i cezijum karbonata (232 mg, 0.71 mmol) je zagrevana na 140 °C tokom 16 h. Reakciona mešavina je razblažena sa 10% MeOH u DCM, filtrirana i rastvarač je uklonjen in vacuo da bi se dobio metil 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-5-metil-1H-pirazol-3-karboksilat u obliku žutog čvrstog materijala (130 mg, sirov). Sirovi proizvod je korišćen u narednoj fazi bez dodatnog prečišćavanja.

[0135] LCMS (postupak 4): m/z 394.0 (ES+), na 2.32 min.

[0136] Faza 2. Naslovno jedinjenje (100 mg, sirov) je pripremljeno od metil 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-5-metil-1H-pirazol-3-karboksilata (100 mg, 0.33 mmol) u MeOH (4 mL) i raastvor NaOH (53 mg, 1.32 mmol) u vodi (1 mL) je zagrevan na 80 °C tokom 16 h korišćenjem postupaka faze 2 intermedijera 5. Naslovno jedinjenje je izolovano u obliku žutog polučvrstog materijala zakiseljavanjem vodenim NaHSO4rastvorom (20 mL) i ekstrakcijom vodenog sloja sa EtOAc (2x30 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i rastvarač je uklonjen in vacuo. Podaci u tabeli 2.

Intermedijer način 9, primer pripreme intermedijera 15, 1-(4-(3-(difluorometil)-5-fluorobenzil)piridin-2-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline

[0137]

[0138] Faza 1. Hidrazin hidrat (5.69 g, 114 mmol) je dodat u umešani rastvor 4-bromo-2-fluoropiridina (2 g, 11.4 mmol) u IPA (100 mL) na RT i dobijena reakciona mešavina je zagrevana na 100 °C tokom 16 h. Rastvarač je uklonjen in vacuo. Ostatak je izdeljen između vode (100 mL) i EtOAc (100 mL). Organski sloj je odvojen, osušen (Na2SO4) i rastvarač je uklonjen in vacuo da bi se dobio 4-bromo-2-hidrazinilpiridin u obliku braon čvrstog materijala (1.5 g, 70%).

[0139] LCMS (postupak 1): m/z 187.9 (ES-), na 0.41 min.

4

[0140]<1>H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.85 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.92 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 5.4, 2.0 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H).

[0141] Faza 2.4-bromo-2-hidrazinilpiridin (520 mg, 2.77 mmol) i sirćetna kiselina (0.053 mL, 0.922 mmol) dodati su u rastvor etil 2-(etoksimetilen)-3-oksobutanoata (343 mg, 1.84 mmol) u EtOH (20 mL) na RT, i reakcija je dalje zagrevana na 80 °C tokom 15 h. Rastvarač je uklonjen in vacuo. Ostatak je pretvoren u prašak sa 10% vodenog NaHCO3rastvora (15 mL), filtriran i osušen in vacuo da bi se dobio etil 1-(4-bromopiridin-2-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksilat u obliku beličastog čvrstog materijala (300 mg, 35%).

[0142] LCMS (postupak 1): m/z 310.0 (ES+), na 2.64 min.

[0143]<1>H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.07 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 5.4, 1.6 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.25 (s, 3H), 1.31 (t, J = 6.8 Hz, 3H).

[0144] Faza 3. Kalijum-acetat (285 mg, 2.90 mmol) i pin2B2(246 mg, 0.97 mmol) su dodati u umešani rastvor etil 1-(4-bromopiridin-2-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksilata (300 mg, 0.97 mmol) u 1,4-dioksanu (5 mL) nakon čega je usledilo dodavanje PdCl2(dppf). DCM (39.5 mg, 0.048 mmol) i dobijena reakciona mešavina je zagrevana na 110 °C tokom 16 h. Rastvarač je uklonjen in vacuo da bi se dobila (2-(4-(etoksikarbonil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-4-il)borna kiselina u obliku braon polučvrstog materijala (300 mg, sirov). Sirovi proizvod je korišćen u narednoj fazi bez dodatnog prečišćavanja.

[0145] LCMS (postupak 11): m/z 276.1 (ES+), na 1.75 min.

[0146] Faza 4. K2CO3(160 mg, 1.156 mmol) i PdCl2(dppf). DCM (31.5 mg, 0.039 mmol) su dodati u rastvor (2-(4-(etoksikarbonil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)piridin-4-il)borne kiseline (254 mg, 0.925 mmol) i 1-(hlorometil)-3-(difluorometil)-5-fluorobenzena (intermedijer 12, 150 mg, 0.771 mmol) u 1,4-dioksanu (10 mL) na RT i dobijena reakciona mešavina je zagrevana na 110 °C tokom 15 h. Reakciona mešavina je izdeljena između vode (10 mL) i EtOAc (10 mL). Organski sloj je odvojen, osušen (Na2SO4) i rastvarač je uklonjen in vacuo. Ostatak je prečišćen gradijentnom fleš hromatografijom na koloni koja eluira sa 0-30% EtOAc u pet-etru da bi se dobio etil 1-(4-(3-(difluorometil)-5-fluorobenzil)piridin-2-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksilat u obliku beličastog čvrstog materijala (60 mg, 17%).

[0147] LCMS (postupak 11): m/z 390.0 (ES+), na 2.93 min.

[0148]<1>H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.48 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.46-7.41 (m, 3H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 55.5 Hz, 1H), 4.27-4.25 (m, 2H), 4.20 (s, 2H), 2.81 (s, 3H), 1.38-1.28 (m, 3H).

[0149] Faza 5. LiOH (11.07 mg, 0.462 mmol), voda (0.5 mL) i MeOH (0.5 mL) su dodati u rastvor etil 1-(4-(3-(difluorometil)-5-fluorobenzil)piridin-2-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksilata (60 mg, 0.15 mmol) u 1,4-dioksanu (3 mL) na RT i dobijena reakciona mešavina je umešavana na RT tokom 15 h. Rastvarač je uklonjen in vacuo. Ostatak je zakiseljen sa 1.5 N HCl (5 mL) do pH ~6 i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (15 mL). Organski sloj je odvojen, osušen (Na2SO4) i rastvarač je uklonjen in vacuo da bi se dobila

4

1-(4-(3-(difluorometil)-5-fluorobenzil)piridin-2-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina u obliku beličastog čvrstog materijala (40 mg, 72%). Podaci u tabeli 2.

Intermedijer 16, 1-(4-(3-(difluorometil)-5-fluorobenzil)piridin-2-il)-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline [0150]

[0151] Naslovno jedinjenje (60 mg, 6%) je pripremljeno u četiri faze od 4-bromo-2-fluoropiridina (1.5 g, 8.52 mmol) i metil 1H-pirazol-3-karboksilata (1.6 g, 12.78 mmol) zagrevanih na 145 °C tokom 16 h; kalijum-acetat (261 mg, 2.66 mmol), pin2B2(248 mg, 0.97 mmol) i PdCl2(dppf).DCM (36.2 mg, 0.04 mol) u 1,4-dioksanu (20 mL) zagrevan na 100 °C tokom 16 h; K2CO3(213 mg, 1.54 mmol), PdCl2(dppf).DCM (21 mg, 0.026 mmol) i 1-(hlorometil)-3-(difluorometil)-5-fluorobenzen (intermedijer 12, 100 mg, 0.51 mmol) u 1,4-dioksanu (10 mL) zagrevan na 110 °C tokom 15 h; i rastvor NaOH (26.6 mg, 0.664 mmol) u vodi (0.5 mL) u THF (1 mL) i MeOH (1 mL) umešavani na RT tokom 1 h korišćenjem postupaka intermedijera 4, faze 1, intermedijera 15, faze 3 i 4 i intermedijera 4, faza 2. Nakon završetka faze 4, naslovno jedinjenje je izolovano u obliku beličastog čvrstog materijala zakiseljavanjem sa 1.5 N HCl (5 mL) do pH ~ 6 i ekstrakcijom vodenog sloja sa EtOAc (15 mL). Organski sloj je odvojen, osušen (Na2SO4) i rastvarač je uklonjen in vacuo. Podaci u tabeli 2.

Intermedijer način 10, primer pripreme intermedijera 17, 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-5-(hidroksimetil)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline

4

[0153] Faza 1.4-(3-Fluoro-5-(trifluorometil)benzil)-2-hidrazinilpiridin (intermedijer 3, 4.69 g, 16.5 mmol) je dodat u umešani rastvor etil 2-metil-4-okso-4,5-dihidrofuran-3-karboksilata (intermedijer 10, 2.8 g, 16.5 mmol) u etanolu (50 mL) na RT nakon čega sledi dodavanje katalizatorske količine sirćetne kiseline (0.094 mL, 1.65 mmol) i dobijena reakciona mešavina je zagrevana na 80 °C tokom 16 h. Posle hlađenja, čvrsti materijal koji je nastao iz rastvora je filtriran, ispran sa EtOH (2x10 mL) i osušen in vacuo da bi se dobio etil 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-5-(hidroksimetil)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksilat u obliku belog čvrstog materijala (1.95 g, 27%).

[0154] LCMS (postupak 1): m/z 438.0 (ES+), na 2.80 min.

[0155]<1>H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.61-7.59 (m, 2H), 7.43 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.27 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.29-4.27 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 1.32 (t, J = 9.6 Hz, 3H).

[0156] Faza 2. Litijum hidroksid monohidrat (1.07 g, 44.5 mmol) je dodat u umešani rastvor etil 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-5-(hidroksimetil)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksilata (1.95 g, 4.45 mmol) u THF (10 mL), MeOH (10 mL) i vode (5 mL) i dobijena reakciona mešavina je umešavana na RT tokom 16 h. Rastvarač je uklonjen in vacuo. Dobijeni ostatak je rastvoren u vodi (30 mL) i zakiseljen sa 2 N HCl do pH ~2 i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (4x50 mL). Kombinovani organski slojevi su razdvojeni, oprani slanim rastvorom (30 mL), osušeni (Na2SO4) i rastvarač je uklonjen in vacuo da bi se dobila 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-5-(hidroksimetil)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina u obliku belog čvrstog materijala (1.81 g, 99%). Podaci u tabeli 2.

Intermedijer 18, 1-(2-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-4-il)-5-(hidroksimetil)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline

4

[0158] Naslovno jedinjenje (230 mg, 26%) je pripremljeno u dve faze od 2-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)-4-hidrazinilpiridina (intermedijer 14, 600 mg, 2.10 mmol), etil 2-metil-4-okso-4,5-dihidrofuran-3-karboksilata (intermedijer 10, 430 mg, 2.52 mmol) i sirćetne kiseline (0.120 mL, 2.10 mmol) u EtOH (20 mL) zagrevano na 80 °C tokom 16 h; i LiOH (109 mg, 4.57 mmol), voda (1 mL), MeOH (1 mL) i 1,4-dioksan (20 mL) su umešavani na RT tokom 16 h korišćenjem postupaka faze 1 intermedijera 17 i faze 5 intermedijera 15. Nakon završetka faze 2, naslovno jedinjenje je izolovano u obliku svetlo žutog čvrstog materijala uklanjanjem rastvarača in vacuo, zakiseljavanjem sa 1.5 N HCl (5 mL) do pH ~ 6 i deljenjem između vode (10 mL) i EtOAc (15 mL). Organski sloj je odvojen, osušen (Na2SO4) i rastvarač je uklonjen in vacuo. Podaci u tabeli 2.

Intermedijer 19, 1-(4-(3-(difluorometil)-5-fluorobenzil)piridin-2-il)-5-(hidroksimetil)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline

[0159]

[0160] Naslovno jedinjenje (1.1 g, 76%) je pripremljeno u dve faze od 4-(3-(difluorometil)-5-fluorobenzil)-2-hidrazinilpiridina (intermedijer 13, 1.0 g, 3.74 mmol), etil 2-metil-4-okso-4,5-dihidrofuran-3-karboksilata (intermedijer 10, 0.638 g, 3.74 mmol) i sirćetne kiseline (0.021 mL, 0.374 mmol) u EtOH (30 mL) zagrevano na 80 °C tokom 16 h; i LiOH (0.756 g, 31.6 mmol), voda (5 mL), MeOH (20 mL) i THF (20 mL) su umešavani na RT tokom 16 h korišćenjem postupaka intermedijera 17. Nakon završetka faze 2, naslovno jedinjenje je izolovano u obliku belog čvrstog materijala uklanjanjem

4

rastvarača in vacuo, rastvoreno u vodi (50 mL) i zakiseljeno sa 2 N HCl do pH ~ 2. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (4x50 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom (50 mL), osušeni (Na2SO4) i rastvarač je uklonjen in vacuo. Podaci u tabeli 2.

Intermedijer način 11, primer pripreme intermedijera 20, 1-(6-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-3-(metoksikarbonil)-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline

[0161]

[0162] Faza 1.2-Fluoro-6-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin (intermedijer 6, 0.8 g, 2.93 mmol) i metil 4-formil-1H-pirazol-3-karboksilat (0.677 g, 4.39 mmol) su zagrevani na 145 °C tokom 16 h.

Reakciona mešavina je izdeljena između vode (50 mL) i DCM (50 mL). Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (50 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom (50 mL), osušeni (Na2SO4) i rastvarač je uklonjen in vacuo. Ostatak je prečišćen gradijentnom fleš hromatografijom na koloni koja eluira sa 0-40% EtOAc u pet-etru da bi se dobio metil 1-(6-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-4-formil-1H-pirazol-3-karboksilat u obliku braon tečnosti (0.66 g, 50%).

[0163] LCMS (postupak 14): m/z 408.0 (ES+), na 2.11 min.

[0164]<1>H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.29 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.05 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.69-7.67 (m, 2H), 7.53-7.48 (m, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.95 (s, 3H).

[0165] Faza 2. Natrijum dihidrogen fosfat (0.147 g, 1.23 mmol) u vodi (5 mL) je dodat u umešani rastvor metil 1-(6-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-4-formil-1H-pirazol-3-karboksilata (0.25 g, 0.61 mmol) u DMSO (30 mL) na RT nakon čega sledi dodavanje natrijum hlorita (0.222 g, 2.46 mmol) u vodi (5 mL) na 0 °C tokom vremenskog perioda od 30 minuta.

[0166] Reakciona mešavina je umešavana na RT tokom 16 h. Reakciona mešavina je razblažena vodom (50 mL), zakiseljena sa 1 N HCl rastvorom do pH ~5 i ekstrahovana sa DCM (50 mL). Organski sloj je uklonjen i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (50 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom (30 mL), osušeni (Na2SO4) i rastvarač je uklonjen in vacuo. Ostatak je prečišćen gradijentnom fleš hromatografijom na koloni koja eluira sa 0-45% EtOAc u pet-etru da bi se dobila 1-(6-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-3-(metoksikarbonil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina u obliku belog čvrstog materijala (0.17 g, 65%). Podaci u tabeli 2.

Intermedijer način 12, primer pripreme intermedijera 21, 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-4-(hidroksimetil)-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline

[0168] Faza 1.2-Fluoro-4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin (intermedijer 1, 1 g, 3.66 mmol) i metil 4-formil-1H-pirazol-3-karboksilat (0.846 g, 5.49 mmol) su zagrevani na 145 °C tokom 16 h. Reakciona mešavina je prečišćen gradijentnom fleš hromatografijom na koloni koja eluira sa 0-20% EtOAc u petetru da bi se dobio metil 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-4-formil-1H-pirazol-3-karboksilat u obliku beličastog čvrstog materijala (970 mg, 65%).

[0169] LCMS (postupak 12): m/z 408.0 (ES+), na 2.77 min.

[0170]<1>H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.28 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.50 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.63-7.55 (m, 2H), 7.49 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.96 (s, 3H).

[0171] Faza 2. NaOH (95 mg, 2.38 mmol), voda (1 mL) i MeOH (1 mL) dodati su u umešani rastvor metil 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-4-formil-1H-pirazol-3-karboksilata (970 mg, 2.38 mmol) u 1,4-dioksanu (20 mL) i dobijena reakciona mešavina je umešavana na RT tokom 1 h. Rastvarač je uklonjen in vacuo. Dobijeni ostatak je zakiseljen sa 1.5 N HCl do pH ~6 i izdeljen je između vode (10 mL) i EtOAc (15 mL).

[0172] Organski sloj je odvojen, osušen (Na2SO4) i rastvarač je uklonjen in vacuo da bi se dobio 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-4-formil-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina u obliku beličastog čvrstog materijala (800 mg, 85%).

[0173]<1>H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.07 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.67-7.63 (m, 3H), 7.37 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H).1 nije primećen zamenjivi proton.

[0174] Faza 3. NaBH4(231 mg, 6.10 mmol) je dodat u umešani rastvor 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-4-formil-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline (800 mg, 2.03 mmol) u THF (20 mL) i dobijena reakciona mešavina je umešavana na RT tokom 1 h. Reakciona mešavina je neutralisana sa 1 N HCl (10 mL) i vodeni sloj je ekstrahovan sa 20% MeOH u DCM (20 mL). Organski sloj je odvojen, osušen (Na2SO4) i rastvarač je uklonjen in vacuo. Ostatak je prečišćen prep HPLC-om (postupak 3) da bi se dobila 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-4-(hidroksimetil)-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina u obliku belog čvrstog materijala (100 mg, 12%). Podaci u tabeli 2.

1

Intermedijer 22, 1-(6-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-4-(hidroksimetil)-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline

[0175]

[0176] Naslovno jedinjenje (35 mg, 15%) je pripremljeno u tri faze od 2-fluoro-6-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridina (intermedijer 6, 0.8 g, 2.93 mmol) i metil 4-formil-1H-pirazol-3-karboksilata (0.677 g, 4.39 mmol) zagrevanih na 145 °C tokom 16 h; LiOH.H2O (8.8 mg, 0.37 mmol), voda (0.2 mL), MeOH (2 mL) i THF (2 mL) umešavani na RT tokom 2 h; i NaBH4(0.024 g, 0.636 mmol) u MeOH (10 mL) je dodat na 0 °C i umešavan na RT tokom 24 h korišćenjem postupaka intermedijera 21, faza 1, intermedijera 17, faza 2, i intermedijera 21, faza 3. Nakon završetka faze 3, naslovno jedinjenje je izolovano u obliku žute gume uklanjanjem rastvarača in vacuo i rastvaranjem u vodi (30 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa 20% MeOH u DCM (5x20 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom (50 mL), osušeni (Na2SO4) i rastvarač je uklonjen in vacuo. Podaci u tabeli 2.

Intermedijer način 13, primer pripreme intermedijera 23, 1-(2-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)-5-metilpiridin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline

2

[0178] Faze 1 i 2. Etil 1-(2-bromo-5-metilpiridin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksilat (300 mg, 46%) je pripremljen u dve faze od 2-bromo-4-fluoro-5-metilpiridina (400 mg, 2.11 mmol) i hidrazin hidrata (1.06 mL, 21.1 mmol) u IPA (10 mL) zagrevan na 100 °C tokom 16 h; i etil 2-(etoksimetilen)-3-oksobutanoat (157 mg, 0.85 mmol) i sirćetna kiselina (25 mg, 0.42 mmol) u EtOH (5 mL) je zagrevana na 80 °C tokom 15 h korišćenjem postupaka intermedijera 15, faze 1 i 2. Nakon završetka faze 2, proizvod je izolovan u obliku beličastog čvrstog materijala deljenjem između vode (15 mL) i EtOAc (20 mL). Organski sloj je odvojen, osušen (Na2SO4) i rastvarač je uklonjen in vacuo.

[0179] LCMS (postupak 13): m/z 324.0 (ES+), na 2.22 min.

[0180]<1>H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.55 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 4.30-4.24 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.30 (t, J = 6.8 Hz, 3H).

[0181] Faza 3. Sn2Me6(455 mg, 1.39 mmol) i Pd(PPh3)4(53.5 mg, 0.046 mmol) dodati su u rastvor etil 1-(2-bromo-5-metilpiridin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksilata (300 mg, 0.93 mmol) u 1,4-dioksanu (10 mL) i dobijena reakciona mešavina je zagrevana na 110 °C tokom 15 h. Rastvarač je uklonjen in vacuo. Ostatak je pretvoren u prašak sa pet-etrom (10 mL) i osušen in vacuo da bi se dobio etil 3-metil-1-(5-metil-2-(trimetilstanil)piridin-4-il)-1H-pirazol-4-karboksilat u obliku braon polučvrstog materijala (300 mg, sirov). Sirovi proizvod je korišćen u narednoj fazi bez dodatnog prečišćavanja.

[0182] LCMS (postupak 1): m/z 410.0 (ES+), na 1.38 min.

[0183] Faza 4. Pd(PPh3)4(33.7 mg, 0.029 mmol) je dodat u rastvor etil 3-metil-1-(5-metil-2-(trimetilstanil)piridin-4-il)-1H-pirazol-4-karboksilata (286 mg, 0.70 mmol) i 1-(bromometil)-3-fluoro-5-(trifluorometil)benzena (150 mg, 0.58 mmol) u 1,4-dioksanu (10 mL) i dobijena reakciona mešavina je zagrevana na 110 °C tokom 15 h. Rastvarač je uklonjen in vacuo. Ostatak je prečišćen gradijentnom fleš hromatografijom na koloni koja eluira sa 0-30% EtOAc u pet-etru da bi se dobio etil 1-(2-(3-fluoro-5(trifluorometil)benzil)-5-metilpiridin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksilat u obliku žute gume (20 mg, 7%).

[0184] LCMS (postupak 1): m/z 422.0 (ES+), na 2.73 min.

[0185] Faza 5. Naslovno jedinjenje (30 mg, sirov) je pripremljeno od etil 1-(2-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)-5-metilpiridin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksilata (20 mg, 0.047 mmol) u 1,4-dioksanu (3 mL) i natrijum hidroksida (5.69 mg, 0.142 mmol), vode (0.5 mL) i MeOH (0.5 mL) umešavanih na RT tokom 15 h korišćenjem postupaka intermedijera 15, faza 5. Naslovno jedinjenje je izolovano u obliku beličastog čvrstog materijala zakiseljavanjem sa 1.5 N HCl (5 mL) do pH ~ 6 i ekstrakcijom vodenog sloja sa EtOAc (15 mL). Organski sloj je odvojen, osušen (Na2SO4) i rastvarač je uklonjen in vacuo. Podaci u tabeli 2.

Intermedijer način 14, primer pripreme intermedijera 24, 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-5-(hidroksimetil)-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline

[0186]

[0187] Faza 1.2-Fluoro-4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin (intermedijer 1, 300 mg, 1.10 mmol) i dimetil 1H-pirazol-3,5-dikarboksilat (202 mg, 1.10 mmol) su zagrevani na 140 °C tokom 16 h. Reakciona mešavina je izdeljena između vode (50 mL) i EtOAc (50 mL). Organski sloj je odvojen, opran slanim rastvorom (2x30 mL), osušen (Na2SO4) i rastvarač je uklonjen in vacuo. Ostatak je prečišćen gradijentnom fleš hromatografijom na koloni koja eluira sa 0-50% EtOAc u pet-etru da bi se dobio dimetil 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-1H-pirazol-3,5-dikarboksilat u obliku belog

4

čvrstog materijala (200 mg, 41%).

[0188] LCMS (postupak 11): m/z 437.9 (ES+), na 2.86 min.

[0189]<1>H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.44 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.67-7.51 (m, 4H), 7.41 (s, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.75 (s, 3H).

[0190] Faza 2. K2CO3(90 mg, 0.652 mmol) je dodat u umešani rastvor dimetil 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-1H-pirazol-3,5-dikarboksilata (190 mg, 0.434 mmol) u MeOH (2 mL) i dobijena reakciona mešavina je umešavana na RT tokom 16 h. Reakciona mešavina je razblažena vodom (30 mL) i zakiseljena sa 2 N HCI (5 mL) do pH ~2. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3x30 mL).

Kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom (20 mL), osušeni (Na2SO4) i rastvarač je uklonjen in vacuo da bi se dobila mešavina regioizomera 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-3-(metoksikarbonil)-1H-pirazol-5-karboksilne kiseline i 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-5-(metoksikarbonil)-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline u obliku bele gume (140 mg, 76%).

[0191] LCMS (postupak 15): m/z 423.9 (ES+), na 1.78 i 1.81 min.

[0192] Faza 3. BH3.THF (1 M u THF, 1.65 mL, 1.65 mmol) je dodat u umešani rastvor mešavine 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-3-(metoksikarbonil)-1H-pirazol-5-karboksilne kiseline i 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-5-(metoksikarbonil)-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline (0.140 g, 0.33 mmol) u THF (3 mL) na 0 °C i dobijena reakciona mešavina je umešavana na RT tokom 2 h.

Reakciona mešavina je ugašena dodavanjem MeOH (4 mL) u kapima na 0 °C i umešavana na RT tokom 1 h. Rastvarač je uklonjen in vacuo. Ostatak je prečišćen gradijentnom fleš hromatografijom na koloni koja eluira sa 0-50% EtOAc u pet-etru da bi se dobili metil 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-5-(hidroksimetil)-1H-pirazol-3-karboksilat (Izomer 1, 30 mg, 22%) i metil 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-3-(hidroksimetil)-1H-pirazol-5-karboksilat (Izomer 2, 22 mg, 16%) u obliku belih čvrstih materijala.

[0193] Izomer 1:

LCMS (postupak 11): m/z 409.9 (ES+), na 2.74 min.

<1>H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.45 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.62-7.56 (m, 2H), 7.40 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.52 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).

[0194] Izomer 2:

LCMS (postupak 1): m/z 410.0 (ES+), na 2.25 min.

<1>H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.37 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.62-7.57 (m, 2H), 7.40 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.31 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.73 (s, 3H).

[0195] Faza 4. Litijum hidroksid monohidrat (13 mg, 0.305 mmol) je dodat u umešani rastvor metil 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-5-(hidroksimetil)-1H-pirazol-3-karboksilata (izomer 1 iz prethodne faze) (25 mg, 0.061 mmol) u THF (0.4 mL), MeOH (0.4 mL) i vode (0.16 mL) i dobijena reakciona mešavina je umešavana na RT tokom 16 h. Reakciona mešavina je razblažena vodom (30 mL) i zakiseljena sa 2 N HCI (5 mL) do pH ~2. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3x30 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom (20 mL), osušeni (Na2SO4) i rastvarač je uklonjen in vacuo da bi se dobila 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-5-(hidroksimetil)-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina u obliku belog čvrstog materijala (20 mg, 82%). Podaci u tabeli 2.

Priprema supstituisanih intermedijera keto-estra

Intermedijer način 15, primer pripreme intermedijera 10, etil 2-metil-4-okso-4,5-dihidrofuran-3-karboksilata

[0196]

[0197] Natrijum etoksid (7.84 g, 115 mmol) je dodat i suspenziji etil 3-oksobutanoata (10 g, 76.8 mmol) u toluenu (50 mL) na 0 °C i reakciona mešavina je umešavana na RT tokom 1 h. MeCN (20 mL) i 2-hloroacetil hlorid (6.15 mL, 38.4 mmol) dodati su i dobijena reakciona mešavina je umešavana na RT tokom 2 h. Reakciona mešavina je zakiseljena sa 6 N vodenom H2SO4(60 mL), organski sloj removed i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2x100 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom (100 mL), osušen (Na2SO4) i rastvarač je uklonjen in vacuo. Ostatak je prečišćen gradijentnom fleš hromatografijom na koloni koja eluira sa 0-10% EtOAc u pet-etru da bi se dobio etil 2-metil-4-okso-4,5-dihidrofuran-3-karboksilat u obliku žute tečnosti (2.8 g, 21%). Podaci u tabeli 2.

Intermedijer način 16, primer pripreme intermedijera 11, metil 2-acetil-4-metoksi-3-oksobutanoata

[0199] Acetil hlorid (0.533 g, 6.84 mmol) i piridin (1.08 g, 13.69 mmol) su dodati u umešani rastvor metil 4-metoksi-3-oksobutanoata (1 g, 6.84 mmol) i magnezijum-hlorida (0.646 g, 6.84 mmol) u DCM (10 mL) na RT i dobijena reakciona mešavina je umešavana na RT tokom 16 h. Reakciona mešavina je izdeljena između vode (100 mL) i DCM (2x100 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom (100 mL), osušen (Na2SO4) i rastvarač je uklonjen in vacuo. Ostatak je prečišćen gradijentnom fleš hromatografijom na koloni koja eluira sa 0-10% EtOAc u pet-etru da bi se dobio metil 2-acetil-4-metoksi-3-oksobutanoat u obliku žute tečnosti (1 g, 77%). Podaci u tabeli 2.

Priprema supstituisanih benzil hlorid intermedijeri

Intermedijer način 17, primer pripreme intermedijera 12, 1-(hlorometil)-3-(difluorometil)-5-fluorobenzena

[0201] Faza 1. LiAlH4(1.0 M u THF, 7.0 mL, 7.0 mmol) je dodat u umešani rastvor dimetil 5-fluoroizoftalata (3 g, 14.1 mmol) u THF (10 mL), na 0 °C i reakciona mešavina je umešavana na RT tokom 3h. Reakciona mešavina je neutralisana sa 1.5 N HCI (50 mL) do pH ~7, i reakciona mešavina je izdeljena između vode (100 mL) i EtOAc (50 mL). Organski sloj je odvojen, osušen (Na2SO4) i rastvarač je uklonjen in vacuo da bi se dobio metil 3-fluoro-5-(hidroksimetil)benzoat u obliku bezbojne tečnosti (1.12 g. 43%).

[0202] GCMS (postupak 1): m/z 184.0 (ES+), na 7.34 min.

[0203]<1>H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.79 (s, 1H), 7.55 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 5.49 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 2.4 Hz, 3H).

[0204] Faza 2. Des-Martinov perjodinan (2.3 g, 5.54 mmol) je dodat u rastvor metil 3-fluoro-5-(hidroksimetil)benzoata (510 mg, 2.77 mmol) u DCM (10 mL) i reakciona mešavina je umešavana na RT tokom 2h. Reakciona mešavina je filtrirana i filtrat je koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen gradijentnom fleš hromatografijom na koloni koja eluira sa 0-30% EtOAc u heksanu da bi se dobio metil 3-fluoro-5-formilbenzoat u obliku belog čvrstog materijala (410 mg, 81%).

[0205] GCMS (postupak 1): m/z 182.0 (ES+), na 6.76 min.

[0206]<1>H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.05-8.04 (m, 2H), 3.92 (s, 3H).

[0207] Faza 3. DAST (0.44 mL, 3.37 mmol) je dodat u rastvor metil 3-fluoro-5-formilbenzoata (410 mg, 2.25 mmol) na 0 °C i reakciona mešavina je umešavana na RT tokom 2h. Reakciona mešavina je neutralisana sa 10% NaHCO3(20 mL) do pH ~7, i reakciona mešavina je izdeljena između vode (100 mL) i DCM (50 mL). Organski sloj je odvojen, osušen (Na2SO4) i rastvarač je uklonjen in vacuo. Ostatak je prečišćen gradijentnom fleš hromatografijom na koloni koja eluira sa 0-30% EtOAc u heksanu da bi se dobio metil 3-(difluorometil)-5-fluorobenzoat u obliku bezbojne tečnosti (400 mg, 87%).

[0208] GCMS (postupak 2): m/z 204.0 (ES+), na 2.36 min.

[0209]<1>H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.99 (s, 1H), 7.89 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.35-6.98 (m, 1H), 3.91 (s, 3H).

[0210] Faza 4. LiAlH4(2.0 M u THF, 0.45 mL, 0.90 mmol) je dodat u rastvor metil 3-(difluorometil)-5-fluorobenzoat (390 mg, 1.81 mmol) u THF (10 mL) na 0 °C i reakciona mešavina je umešavana na RT tokom 1h. Reakciona mešavina je neutralisana sa 1.5 N HCI (50 mL) do pH ~7 i zatim izdeljen je između vode (100 mL) i EtOAc (50 mL). Organski sloj je odvojen, osušen (Na2SO4) i rastvarač je uklonjen in vacuo da bi se dobio (3-(difluorometil)-5-fluorofenil)metanol u obliku bezbojne tečnosti (230 mg, 72%).

[0211] GCMS (postupak 2): m/z 176.0 (ES+), na 6.36 min.

[0212]<1>H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.39 (s, 1H), 7.32-7.29 (m, 3H), 5.46 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 6.4 Hz, 2H).

[0213] Faza 5. Tionil hlorid (3 mL, 43.2 mmol) je dodat u rastvor (3-(difluorometil)-5-fluorofenil)metanola (170 mg, 0.96 mmol) u hloroformu (10 mL) na RT i reakciona mešavina je zagrevana na 65 °C tokom 12h. Reakciona mešavina je neutralisana sa 10% NaHCO3(20 mL) do pH ~7, zatim je izdeljena između vode (50 mL) i EtOAc (50 mL). Organski sloj je odvojen, osušen (Na2SO4) i rastvarač je uklonjen in vacuo da bi se dobio 1-(hlorometil)-3-(difluorometil)-5-fluorobenzen u obliku bezbojne tečnosti (170 mg, sirov). Sirovi proizvod je korišćen u narednoj fazi bez dodatnog prečišćavanja. Podaci u tabeli 2.

Tabela 2 – Tabela sa intermedijerima

1

2

4

SINTEZA PRIMERA

Uobičajeni postupci za pripremu primera, kao što je primer pripreme primera u nastavku u postupcima 1-15.

Postupak 1:

Primer 1, 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-karboksamid

[0214]

[0215] 1H-pirazol-4-karboksamid (49 mg, 0.44 mmol) je dodat u rastvor 2-fluoro-4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridina (intermedijer 1, 30 mg, 0.11 mmol) i trietilamina (0.12 mL, 0.88 mmol) u NMP (2 mL) i dobijena reakciona mešavina je zagrevana na 150 °C tokom 4 dana. Reakciona mešavina je izdeljena između EtOAc (2 mL) i vode (4 mL) i organski sloj je odvojen. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2x3 mL), kombinovani organski slojevi osušeni (separator faze) i rastvarač je uklonjen in vacuo. Ostatak je prečišćen gradijentnom fleš hromatografijom koja eluira sa 12-100% EtOAc u iheksanu da bi se dobio 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-karboksamid u obliku belog čvrstog materijala (7 mg, 17%). Podaci u tabeli 3.

Postupak 2:

Primer 3, 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-N-metil-1H-pirazol-4-karboksamid [0216]

[0217] Faza 1. Rastvor metil 1H-pirazol-4-karboksilata (92 mg, 0.73 mmol), 2-fluoro-4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridina (intermedijer 1, 200 mg, 0.73 mmol) i Na2CO3(155 mg, 1.46 mmol) u DMSO (3 mL) je zagrevan na 120 °C tokom 12 h. Reakciona mešavina je sipana u vodu (20 mL) i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3 x 30 mL). Organski slojevi su kombinovani i rastvarač je uklonjen in vacuo da bi se dobio metil 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-karboksilat u obliku braon polučvrstog materijala (210 mg, 76%).

[0218] LCMS (postupak 4): m/z 380.1 (ES+), na 2.38 min.

[0219] Faza 2. Rastvor natrijum-hidroksida (68 mg, 1.66 mmol) u vodi (1 mL) je dodat u rastvor metil 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-karboksilata (210 mg, 0.55 mmol) u THF (2 mL) i MeOH (2 mL) i reakciona mešavina je umešavana na RT tokom 16 h. Rastvarač je uklonjen in vacuo i ostatak je zakiseljen vodenim NaHSO4rastvorom (20 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3x30 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i rastvarač je uklonjen in vacuo da bi se dobila 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina u obliku beličastog polučvrstog materijala (180 mg, 90%).

[0220] LCMS (postupak 4): m/z 366.0 (ES+), na 1.71 min.

[0221] Faza 3.1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina (180 mg, 0.49 mmol), DIPEA (0.26 mL, 1.47 mmol) i metilamin (10 mL, 2M u THF) su umešavani u DCM (2.00 mL) na 0 °C tokom 10 mu i T3P (0.9 mL, 1.47 mmol, 50% rastvor u EtOAc) je dodat na 0 °C. Reakciona mešavina je umešavana na RT tokom 16 h. Vodeni NaHCO3rastvor (10 mL) je dodat u reakcionu mešavinu i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (3x30 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i rastvarač je uklonjen in vacuo da bi se dobio 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-N-metil-1H-pirazol-4-karboksamid u obliku beličastog čvrstog materijala (6 mg, 3%). Podaci u tabeli 3.

Postupak 3:

Primer 6, 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-karboksamid

[0223] Faza 1. Mešavina metil 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-karboksilata (100 mg, 0.64 mmol) i 2-fluoro-4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridina (intermedijer 1, 177 mg, 0.65 mmol) je zagrevana u reakcionom sudu u na 135 °C tokom 16 h i zatim na 150 °C tokom 24 h. Reakciona mešavina je rastvorena u 5% MeOH u DCM (10 mL) i rastvarač je uklonjen in vacuo. Ostatak je prečišćen gradijentnom fleš hromatografijom na koloni koja eluira sa 14-20% EtOAc u heksanu da bi se dobio metil 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-karboksilat u obliku belog čvrstog materijala (90 mg, 34%).

[0224] LCMS (postupak 4): m/z 408.4 (ES+), na 2.45 min.

[0225]<1>H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.41 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.23-7.01 (m, 3H), 4.04 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.49 (s, 3H).

[0226] Faza 2. NaOH (36 mg, 0.88 mmol) je dodat u umešani rastvor metil 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-karboksilata (0.12 g, 0.295 mmol) u THF (4 mL), MeOH (4 mL) i vode (2 mL). Reakciona mešavina je zagrevana na 80 °C tokom 16 h. Rastvarač je uklonjen in vacuo i ostatak je zakiseljen sa vodenom NaHSO4(10 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (3x20 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i rastvarač je uklonjen in vacuo. Ostatak je pretvoren u prašak sa Et2O (10 mL) da bi se dobila 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina (100 mg) u obliku belog čvrstog materijala.

[0227] LCMS (postupak 4): m/z 394.3 (ES+), na 1.88 min.

[0228]<1>H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.47 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.62-7.55 (m, 2H), 7.38 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).

[0229] Faza 3. DIPEA (0.14 ml, 0.76 mmol) i HATU (116 mg, 30 mmol) su sekvencijalno dodati mešavini 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (100 mg, 0.25 mmol) u DMF (2 mL). Nakon 10-minutnog umešavanja na RT, dodat je NH4Cl (68 mg, 1.27 mmol) i dobijena mešavina je umešavana na RT tokom 20 min. Reakciona mešavina je razblažena vodom i dobijeni čvrsti materijal je filtriran i opran vodom (50 mL). Čvrsti materijal je osušen in vacuo a zatim pretvoren u prašak sa Et2O (20 mL) da bi se dobio 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-karboksamid (11 mg, 11%) u obliku belog čvrstog materijala. Podaci u tabeli 3.

Postupak 4:

Primer 7, 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-5-metil-1H-pirazol-4-karboksamid [0230]

[0231] Faza 1. Rastvor metil 3-oksobutanoata (2.00 g, 17.2 mmol) i DMF-DMA (3.08 g, 25.8 mmol) u toluenu je zagrevan na 80 °C tokom 2.5 h. Rastvarač je uklonjen in vacuo da bi se dobio metil (2E)-2-[(dimetilamino)metiliden]-3-oksobutanoat u obliku braon polučvrstog materijala (2.90 g, sirov). Sirovi proizvod je korišćen u narednoj fazi bez dodatnog prečišćavanja.

[0232] Faza 2. Metil (2E)-2-[(dimetilamino)metiliden]-3-oksobutanoat (2, 180 mg, 1.05 mmol) i AcOH (2 mL) dodati su u umešani rastvor 4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)-2-hidrazinilpiridina (intermedijer 3, 150 mg, 0.526 mmol) u EtOH. Reakciona mešavina je zagrevana na 90 °C tokom 2 h. Rastvarač je uklonjen in vacuo i ostatak je prečišćen gradijentnom fleš hromatografijom koja eluira sa 20-30% EtOAc u heksanu da bi se dobio metil 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-5-metil-1H-pirazol-4-karboksilat u obliku beličastog čvrstog materijala (200 mg, sirov). Sirovi proizvod je korišćen u narednoj fazi bez dodatnog prečišćavanja.

[0233] LCMS (postupak 4): m/z 394.0 (ES+), na 2.51 min.

[0234] Faza 3. Natrijum hidroksid (62.5 mg, 1.53 mmol) je dodat u rastvor metil 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-5-metil-1H-pirazol-4-karboksilata (200 mg, 0.508 mmol) u MeOH (4 mL) i reakciona mešavina je zagrevana na 80 °C tokom 5 h. Rastvarač je uklonjen in vacuo i ostatak je zakiseljen vodenim NaHSO4rastvorom (20 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3x50 mL).

Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i rastvarač je uklonjen in vacuo. Ostatak je pretvoren u prašak sa Et2O (10 mL) da bi se dobila 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-5-metil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina u obliku braon čvrstog materijala (150 mg, sirov). Sirovi proizvod je korišćen u narednoj fazi bez dodatnog prečišćavanja.

[0235] LCMS (postupak 4): m/z 380.3 (ES+), na 1.76 min.

[0236] Faza 4. HATU (301 mg, 0.791 mmol) i DIPEA (0.37 mL, 1.98 mmol) dodati su u rastvor 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-5-metil-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (150 mg, 0.395 mmol) u DMF (5 mL) na 0 °C. Reakciona mešavina je umešavana tokom 15 mu na istoj temperaturi I dodat je amonijum hlorid (106 mg, 1.98 mmol). Reakciona mešavina je umešavana na RT tokom 16 h. Reakciona mešavina je razblažena sa EtOAc (20 mL) i oprana ledeno hladnom vodom (20 mL). Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2x20 mL). Organski slojevi su kombinovani, oprani slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4) i rastvarač je uklonjen in vacuo. Ostatak je prečišćen gradijentnom fleš hromatografijom na koloni koja eluira sa 0-10% MeOH u DCM da bi se dobio 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-5-metil-1H-pirazol-4-karboksamid u obliku beličastog čvrstog materijala (30 mg, 20%). Podaci u tabeli 3.

Postupak 5:

Primer 11, 1-(2-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-4-il)-3-metoksi-1H-pirazol-4-karboksamid [0237]

[0238] Faza 1. Etil 1-(2-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-4-il)-3-metoksi-1H-pirazol-4-karboksilat (36 mg, 46%) je pripremljen od 4-fluoro-2-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridina (50 mg, 0.18 mmol), etil-3-metoksi-1H-piazol-4-karboksilata (62 mg, 0.37 mmol) i trietilamina (0.15 mL, 1.10 mmol) u NMP (1.8 mL) zagrevanih na 160 °C tokom 26 h pomoću metoda iz postupka 1. Ostatak je prečišćen gradijentnom fleš hromatografijom na koloni koja eluira sa 0-100% EtOAc u i-heksanu da bi se dobio taj proizvod.

[0239] LCMS (postupak 6): m/z 424.2 (ES+), na 2.45 min.

[0240]<1>H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.12 (s, 1H), 8.56 (dd, J = 5.6, 0.6 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 2.2, 0.6 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 7.59 (td, J = 1.5, 0.8 Hz, 1H), 7.57-7.50 (m, 2H), 4.30-4.20 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

[0241] Faza 2. Rastvor amonijum hidroksida (28% u H2O, 3 mL) je dodat u suspenziju etil 1-(2-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-4-il)-3-metoksi-1H-pirazol-4-karboksilata (15 mg, 0.04 mmol) u MeOH (1.5 mL). Reakciona mešavina je zagrevana na 50 °C tokom 16 h. Dalje je dodat rastvor amonijum hidroksida (28% in H2O, 1 mL) i reakciona mešavina je zagrevana na 80 °C tokom 3 h. Rastvarač je uklonjen in vacuo, ostatak rastvoren u rastvoru NH3u 1,4-dioksanu (0.5 M, 3 mL) i reakciona mešavina je zagrevana na 90 °C tokom 16 h. Rastvor amonijum hidroksida (28% in H2O, 1 mL) je dodat i reakciona mešavina zagrevana na 100 °C tokom 4 h. Rastvarač je uklonjen in vacuo i ostatak rastvoren u NH3u MeOH rastvoru (7 N, 2.5 mL) i 1,4-dioksanu (1 mL). Reakciona mešavina je zagrevana na 100 °C tokom 18 h. Litijum metoksid (18 mg, 0.47 mmol) i dalje NH3su dodati u MeOH rastvor (7 N, 2.5 mL) i reakciona mešavina je zagrevana na 100 °C tokom 68 h. Rastvarač je uklonjen in vacuo ostatak prečišćenprep HPLC (postupak 1 - 5-95% gradijent) da bi se dobio 1-(2-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-4-il)-3-metoksi-1H-pirazol-4-karboksamid (3 mg, 18%). Podaci u tabeli 3.

Postupak 6:

Primer 12, 2-(2-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-4-il)-5-metil-2H-1,2,3-triazol-4-karboksamid [0242]

[0243] Faza 1. Metil 2-(2-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-4-il)-5-metil-2H-1,2,3-triazol-4-karboksilat (30 mg, 42%) je pripremljen od 4-fluoro-2-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridina (intermedijer 2, 50 mg, 0.18 mmol) i metil 5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-karboksilata (31 mg, 0.22 mmol) zagrevan na 160 °C tokom 72 h pomoću metoda iz faze 1, postupka 3. Ostatak je prečišćen gradijentnom fleš hromatografijom na koloni koja eluira sa 0-50% EtOAc u i-heksanu da bi se dobio taj proizvod.

[0244] LCMS (postupak 6): m/z 395.1 (ES+), na 2.47 min.

[0245]<1>H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 8.61 (dd, J = 5.5, 0.7 Hz, 1H), 7.94-7.75 (m, 2H), 7.30 (td, J = 1.6, 0.8 Hz, 1H), 7.13 (tt, J = 8.7, 2.1 Hz, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.55 (s, 3H).

[0246] Faza 2. Metil 2-(2-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-4-il)-5-metil-2H-1,2,3-triazol-4-karboksilat (23 mg, 0.06 mmol) je dodat u NH3u MeOH rastvoru (7 N, 1.6 mL) i natrijum metoksid u MeOH rastvoru (0.4 M, 0.16 mL, 0.06 mmol). Reakciona mešavina je zagrevana na 65 °C tokom 18 h. Rastvarač je uklonjen in vacuo i ostatak je prečišćen gradijentnom fleš hromatografijom koja eluira sa 0-100% DCM/MeOH/2M NH3u MeOH (89:10:1) u DCM da bi se dobio 2-(2-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-4-il)-5-metil-2H-1,2,3-triazol-4-karboksamid u obliku belog čvrstog materijala (17 mg, 77%). Podaci u tabeli 3.

Postupak 7:

Primer 14, 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-3-metoksi-1H-pirazol-4-karboksamid [0247]

[0248] Faza 1. Etil 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-3-metoksi-1H-pirazol-4-karboksilat (44 mg, 28%) je pripremljen od 2-fluoro-4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridina (intermedijer 1, 100 mg, 0.37 mmol) i etil 3-metoksi-1H-pirazol-4-karboksilata (62 mg, 0.37 mmol) zagrevan na 160 °C tokom 29 h pomoću metoda iz faze 1, postupka 3. Ostatak je prečišćen gradijentnom fleš hromatografijom na koloni koja eluira sa 0-10% MeOH u DCM da bi se dobio taj proizvod.

[0249] LCMS (postupak 6): m/z 424.1 (ES+), na 2.63 min.

[0250]<1>H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 8.87 (s, 1H), 8.32 (dd, J = 5.0, 0.7 Hz, 1H), 7.71 (dt, J = 1.6, 0.7 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 1.9, 1.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.96 (ddd, J = 5.1, 1.5, 0.7 Hz, 1H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

[0251] Faza 2. NH3u MeOH rastvor (7 N, 2.9 mL) je dodat u etil 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-3-metoksi-1H-pirazol-4-karboksilat (44 mg, 0.10 mmol) i reakciona mešavina je zagrevana na 80 °C ftokom 72 h. Rastvarač je uklonjen in vacuo i ostatak je prečišćen gradijentnom fleš hromatografijom koja eluira sa 0-10% MeOH u DCM da bi se dobio 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-3-metoksi-1H-pirazol-4-karboksamid u obliku belog čvrstog materijala (7 mg, 17%). Podaci u tabeli 3.

Postupak 8:

Primer 16, (1-(2-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)(pirolidin-1-il)metanon

[0252]

[0253] DIPEA (0.09 mL, 0.52 mmol) je dodat u rastvor 1-(2-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (intermedijer 4, 50 mg, 0.13 mmol) i pirolidina (28 mg, 0.39

1

mmol) u DCM (1.3 mL) na 0 °C. Reakciona mešavina je umešavana na 0 °C tokom 10 mu i dodat mu je T3P (0.16 mL, 0.26 mmol, 50% rastvora u EtOAc). Reakciona mešavina je umešavana na RT tokom 16 h. Voda (5 mL) je dodata u reakciona mešavina i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (2x10 mL).

Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2SO4) i rastvarač je uklonjen in vacuo. Ostatak je prečišćen prep HPLC (postupak 2 - 10-80% gradijent) da bi se dobio (1-(2-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)(pirolidin-1-il)metanon u obliku belog čvrstog materijala (15 mg, 27%). Podaci u tabeli 3.

Postupak 9:

Primer 20, 1-(2-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-4-il)-N-(2-hidroksietil)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksamid

[0254]

[0255] DIPEA (0.09 mL, 0.52 mmol) i HATU (62 mg, 0.26 mmol) su sekvencijalno dodati u umešani rastvor 1-(2-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (intermedijer 4, 50 mg, 0.13 mmol) u DMF (2 mL) na 0 °C. Nakon 10 min 2-aminoetan-1-ol (16 mg, 0.26 mmol) je dodat na 0 °C. Reakciona mešavina je umešavana na RT tokom 16 h. Reakciona mešavina je razblažena sa etil acetatom (20 mL) i oprana ledenom vodom (20 mL). Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (2x20 mL). Organski slojevi su kombinovani, oprani slanim rastvorom (50 mL), osušeni (Na2SO4) i rastvarač je uklonjen in vacuo. Ostatak je prečišćen prep HPLC (postupak 2 -20-80% gradijent) da bi se dobio 1-(2-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-4-il)-N-(2-hidroksietil)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksamid u obliku belog čvrstog materijala (5 mg, 9%). Podaci u tabeli 3.

Postupak 10:

Primer 22, 3-hloro-1-(2-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-4-il)-1H-pirazol-4-karboksamid [0256]

2

[0257] Faza 1.4-fluoro-2-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin (intermedijer 2, 150 mg, 0.55 mmol) i etil 3-hloro-1H-pirazol-4-karboksilat (125 mg, 0.71 mmol) dodati su zajedno a zatim zagrevani na 150 °C tokom 30 min. Reakciona mešavina je ostavljena da se ohladi do RT i je prečišćena je gradijentnom fleš hromatografijom koja eluira sa 0-80% EtOAc u i-heksanu da bi se dobio etil 3-hloro-1-(2-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-4-il)-1H-pirazol-4-karboksilat (180 mg, 77%).

[0258] LCMS (postupak 8): m/z 428.2 (ES+), na 1.85 min.

[0259]<1>H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 8.69 (dd, J = 5.6, 0.6 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 5.6, 2.2 Hz, 1H), 7.37 (tt, J = 1.4, 0.7 Hz, 1H), 7.26-7.16 (m, 2H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.28 (s, 2H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

[0260] Faza 2. Etil 3-hloro-1-(2-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-4-il)-1H-pirazol-4-karboksilat (180 mg, 0.42 mmol) je rastvoren u EtOH (5 mL). Natrijum hidroksid (1 N u vodi, 2 mL, 2.0 mmol) je dodat i reakciona mešavina je umešavani na RT preko noći. Reakciona mešavina je izdeljena između EtOAc (30 mL) i 1N HCI (20 mL). Organski sloj je odvojen, osušen (MgSO4) i rastvarač je uklonjen in vacuo. Ostatak je rastvoren u DMF (5 mL). HATU (481 mg, 1.26 mmol), amonijum hlorid (68 mg, 1.26 mmol) i DIPEA (0.22 mL, 1.26 mmol) dodati su i reakciona mešavina umešavani na RT preko noći.

Reakciona mešavina je izdeljena između EtOAc (50 mL) i vode (50 mL). Organski sloj je odvojen, opran vodom (30 mL), slanim rastvorom (20 mL), osušen (MgSO4) i rastvarač je uklonjen in vacuo. Ostatak je prečišćen gradijentnom fleš hromatografijom koja eluira sa 0-8% MeOH u DCM. Ostatak je dalje prečišćen prep HPLC (postupak 1 - 35-65% gradijent) da bi se dobio 3-hloro-1-(2-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-4-il)-1H-pirazol-4-karboksamid u obliku belog čvrstog materijala (74 mg, 44%). Podaci u tabeli 3.

Postupak 11:

Primer 39, 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-5-(hidroksimetil)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksamid

[0261]

[0262] DIPEA (3.06 mL, 17.68 mmol) je dodat u umešani rastvor 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-5-(hidroksimetil)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (intermedijer 17, 1.81 g, 4.42 mmol) i amonijum hlorida (0.354 g, 6.63 mmol) u DMF (50 mL) nakon čega sledi dodavanje HATU (3.36 g, 8.84 mmol) i dobijena reakciona mešavina je umešavana na RT tokom 16 h. Reakciona mešavina je izdeljena između EtOAc (100 mL) i vode (100 mL). Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (100 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom (50 mL), osušen (Na2SO4) i rastvarač je uklonjen in vacuo. Ostatak je prečišćen gradijentnom fleš hromatografijom na koloni koja eluira sa 0-85% EtOAc u pet-etru. Jedinjenje je rastvoreno u MeOH (35 mL) i zagrevano do refluksa. Dobijeni bistri rastvor je ostavljena da se ohladi do RT i ostavljen je da odstoji tokom 48 h. Rekristalizovani čvrsti materijal je filtriran, ispran sa MeOH (2x10 mL) i osušen in vacuo da bi se dobio 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-5-(hidroksimetil)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksamid u obliku belog kristalnog materijala (0.52 g). Od preostale matične tečnosti, postupak rekristalizacije je ponovljen da bi se dobilo dodatnih 0.208 g mateijala. Kombinovani prinos 0.728 g, 40%. Podaci u tabeli 3.

Postupak 12:

Primer 40, 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-N-(2-hidroksietil)-5-(hidroksimetil)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksamid

[0263]

[0264] HATU (0.11 g, 0.293 mmol) je dodat u umešani rastvor 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-5-(hidroksimetil)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (intermedijer 17, 0.06 g, 0.15 mmol) i 2-aminoetan-1-ola (0.012 g, 0.22 mmol) u DMF (3 mL) na 0 °C nakon čega sledi dodavanje DIPEA (0.038 mg, 0.29 mmol) i dobijena reakciona mešavina je umešavana na RT tokom 16 h. Reakciona mešavina je izdeljena između EtOAc (30 mL) i vode (30 mL). Organski sloj je odvojen i opran slanim rastvorom (50 mL), osušen (Na2SO4) i rastvarač je uklonjen in vacuo. Ostatak je prečišćen gradijentnom fleš hromatografijom na koloni koja eluira sa 0-50% EtOAc u pet-etru da bi se dobio 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-N-(2-hidroksietil)-5-(hidroksimetil)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksamid u obliku belog čvrstog materijala (18 mg, 27%). Podaci u tabeli 3.

Postupak 13:

Primer 47, 1-(6-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-3-(hidroksimetil)-1H-pirazol-4-karboksamid

4

[0266] Faza 1. DIPEA (0.279 mL, 1.61 mmol) je dodat u umešani rastvor 1-(6-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-3-(metoksikarbonil)-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (intermedijer 20, 0.17 g, 0.40 mmol)) i amonijum hlorida (0.021 g, 0.40 mmol) u DMF (30 mL) nakon čega sledi dodavanje HATU (0.305 g, 0.80 mmol). Reakciona mešavina je umešavana na RT tokom 16 h. Reakciona mešavina je ugašena ledenom vodom (30 mL). Nataloženi čvrsti materijal je filtriran, opran vodom (2x20 mL) i osušen in vacuo da bi se dobio metil 4-karbamoil-1-(6-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-1H-pirazol-3-karboksilat u obliku belog čvrstog materijala (0.165 g, 97%).

[0267] LCMS (postupak 1): m/z 423.0 (ES+), na 2.26 min.

[0268]<1>H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.02 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.03 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56-7.54 (m, 2H), 7.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.90 (s, 3H).

[0269] Faza 2. Natrijum borohidrid (0.076 g, 2.01 mmol) je dodat u umešani rastvor metil 4-karbamoil-1-(6-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-1H-pirazol-3-karboksilata (0.17 g, 0.40 mmol) u MeOH (30 mL) na 0 °C. Reakciona mešavina je umešavana na RT tokom 16 h. Rastvarač je uklonjen in vacuo. Ostatak je rastvoren u vodi (40 mL) i ekstrahovana sa DCM (40 mL). Organski sloj je uklonjen i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (40 mL). Kombinovani organski slojevi su razdvojeni i opran slanim rastvorom (50 mL), osušen (Na2SO4) i rastvarač je uklonjen in vacuo. Ostatak je prečišćen gradijentnom fleš hromatografijom na koloni koja eluira sa 0-58% EtOAc u pet-etru da bi se dobio 1-(6-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-3-(hidroksimetil)-1H-pirazol-4-karboksamid u obliku belog čvrstog materijala (0.112 g, 70%). Podaci u tabeli 3.

Postupak 14:

Primer 53, 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-3-(hidroksimetil)-5-metil-1H-pirazol-4-karboksamid; Primer 39, 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-5-(hidroksimetil)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksamid

[0271] Faza 1.4-(3-Fluoro-5-(trifluorometil)benzil)-2-hidrazinilpiridin (intermedijer 3, 1.5 g, 5.26 mmol) i sirćetna kiselina (0.03 mL, 0.526 mmol) dodati su u umešani rastvor metil 2-acetil-4-metoksi-3-oksobutanoata (intermedijer 11, 0.99 g, 5.26 mmol) u EtOH (15 mL) i dobijena reakciona mešavina je zagrevana na 90 °C tokom 16 h. Rastvarač je uklonjen in vacuo. Ostatak je izdeljen između vode (50 mL) i EtOAc (50 mL). Organski sloj je uklonjen i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (50 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom (50 mL), osušeni (Na2SO4) i rastvarač je uklonjen in vacuo. Ostatak je prečišćen gradijentnom fleš hromatografijom na koloni koja eluira sa 0-30% EtOAc u pet-etru da bi se dobila mešavina regioizomera metil 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-3-(metoksimetil)-5-metil-1H-pirazol-4-karboksilata i metil 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-5-(metoksimetil)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksilata u obliku crvene gume (0.25 g, 10%).

[0272] LCMS (postupak 1): m/z 438.0 (ES+), na 2.64 min.

[0273] Faza 2. BBrs (1 M u DCM, 5.72 mL, 5.72 mmol) je dodat u umešani rastvor mešavine metil 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-3-(metoksimetil)-5-metil-1H-pirazol-4-karboksilata i metil 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-5-(metoksimetil)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksilata (0.25 g, 0.572 mmol) u DCM (5 mL) na 0 °C i dobijena reakciona mešavina je umešavana na RT tokom 16 h. Rastvarač je uklonjen in vacuo. Ostatak je izdeljen između vode (30 mL) i EtOAc (30 mL). Organski sloj je uklonjen i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (30 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom (20 mL), osušeni (Na2SO4) i rastvarač je uklonjen in vacuo. Ostatak je rastvoren u THF (2 mL), MeOH (2 mL) i vode (0.5 mL), litijum hidroksid monohidrat (41 mg, 0.99 mmol) je dodat i dobijena reakciona mešavina je umešavana na RT tokom 3 h. Rastvarač je uklonjen in vacuo. Ostatak je rastvoren u vodi (30 mL) i zakiseljen sa 2 N HCI do pH ~2. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (4x50 mL).

Kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom (50 mL), osušeni (Na2SO4) i rastvarač je uklonjen in vacuo da bi se dobila mešavina regioizomera 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-3-(hidroksimetil)-5-metil-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline i 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-5-(hidroksimetil)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline u obliku beličastog čvrstog materijala (0.2 g, sirov). Sirovi proizvod je korišćen u narednoj fazi bez dodatnog prečišćavanja.

[0274] LCMS (postupak 11): m/z 409.9 (ES+), na 2.36 i 2.40 min.

[0275] Faza 3. HATU (0.279 g, 0.735 mmol) je dodat u umešani rastvor mešavine 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-3-(hidroksimetil)-5-metil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina i 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-5-(hidroksimetil)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina (0.2 g, 0.49 mmol) i NH4Cl (0.033 g, 0.62 mmol) u DMF (5 mL) nakon čega sledi dodavanje DIPEA (0.21 mL, 0.12 mmol) na 0 °C i dobijena reakciona mešavina je umešavana na RT tokom 16 h. Reakciona mešavina je izdeljena između EtOAc (30 mL) i vode (30 mL). Organski sloj je odvojen, opran slanim rastvorom (30 mL), osušen (Na2SO4) i rastvarač je uklonjen in vacuo. Ostatak je prečišćen prep HPLC (postupak 3) da bi se dobio 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-3-(hidroksimetil)-5-metil-1H-pirazol-4-karboksamid (Primer 53, 11 mg, 5%) i 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-5-(hidroksimetil)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksamid (Primer 39, 22 mg, 11%) u obliku belih čvrstih materijala. Podaci u tabeli 3.

Postupak 15:

Primer 59, 1-(2-((3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)(hidroksi)metil)piridin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksamid

[0277] Faza 1.4-Fluoro-2-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin (intermedijer 2, 300 mg, 1.10 mmol) i etil 3-metil-1H-pirazol-4-karboksilat (169 mg, 1.10 mmol) su zagrevani na 150 °C 5 dana. Ostatak je prečišćen gradijentnom fleš hromatografijom na koloni koja eluira sa 0-80% EtOAc u i-heksanu da bi se dobio etil 1-(2-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksilat (proizvod 1, 150 mg, 34%) i etil 1-(2-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzoil)piridin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksilat (proizvod 2, 300 mg, 65%).

Proizvod 2:

[0278] LCMS (postupak 8): m/z 422.2 (ES+), na 1.92 min.

[0279] Faza 2. Natrijum hidroksid (1 N u vodi, 2 mL, 2.0 mmol) je dodat u rastvor etil 1-(2-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzoil)piridin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksilata (300 mg, 0.71 mmol) u EtOH (5 mL) i reakciona mešavina je umešavana na RT tokom 16 h. Rastvarač je uklonjen in vacuo i ostatak je izdeljen između EtOAc (30 mL) i 1 N HCI (20 ml). Organski sloj je odvojen, osušen (MgSO4) i rastvarač je uklonjen in vacuo. Ostatak je rastvoren u DMF (5 mL). HATU (814 mg, 2.14 mmol), amonijum hlorid (114 mg, 2.14 mmol) i DIPEA (0.37 mL, 2.14 mmol) dodati su i reakciona mešavina je umešavana na RT tokom 3 h. Reakciona mešavina je izdeljena između EtOAc (50 mL) i vode (50 mL). Organski sloj je odvojen, opran vodom (30 mL), slani rastvor (20 mL), osušen (MgSO4) i rastvarač je uklonjen in vacuo. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni koja eluira sa 0-8% MeOH u DCM da bi se dobio 1-(2-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzoil)piridin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksamid i 1-(2-((3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)(hidroksi)metil)piridin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksamid (Primer 59). Dobijeni 1-(2-((3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)(hidroksi)metil)piridin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksamid je dalje prečišćen prep HPLC (postupak 1 - 25-50% gradijent) da bi se dobio beli čvrsti materijal (33 mg, 12%). Podaci u tabeli 3.

[0280] Dalji primeri su pripremljeni gorenavedenim postupcima i detaljno prikazani u tabeli 3.

Tabela 3 – Tabela sa primerima

1

2

4

1

2

BIOLOŠKA AKTIVNOST

Funkcionalno cAMP određivanje GPR52 agonista

[0281] HEKf ćelije suspenzije inficirane su tokom 24 časa sa 0,1% v/v BacMam virusom koji eksprimira humani GPR52, modifikovanim bakulovirusom napravljenim za gensku ekspresiju kod sisara. Nakon BacMam infekcije, ćelije su centrifugirane (335 g, 5 min), resuspendovane u podlozi za zamrzavanje ćelija (Sigma) i zamrznute na -150 °C do trenutka korišćenja. Na dan eksperimenta, 25 nL razblaženja GPR52 jedinjenja, pripremljenog u DMSO, je preneseno na proxiplate (PerkinElmer) pomoću akustičnog LabCyte ECHO dispenzera. Zamrznute ćelije su odmrznute i resuspendovane u puferu za stimulaciju (Cisbio) koji sadrži 0,5 mM 3-izobutil-1-metilksantin (IBMX, Sigma) kako bi se postigla gustina od 2000 ćelija po bušotini. U ploče za određivanje je dodato 10 µl ćelija koristeći Multidrop Combi Reagent Dispenser (ThermoFisher) pre centrifugiranja (335 g, 1 min). Ćelije su inkubirane sa jedinjenjima na 37 °C tokom 30 minuta pre dodavanja reagensa za detekciju cAMP (HiRange cAMP kit, Cisbio), pripremljenih prema uputstvu proizvođača. Ploče su mućkane 1 sat na sobnoj temperaturi pre merenja na PHERAstar FS čitaču ploča (BMG Labtech) koristeći standardne HTRF postavke. HTRF odnosi su dobijeni deljenjem emisije primaoca (665 nm) sa emisijom davaoca (620 nm) i množenjem sa 10,000. Podaci su normalizovani na DMSO (0%) i maksimalne odgovore 3-(2-(3-hlor-5-fluorobenzil)benzo[b]tiofen-7-il)-N-(2-metoksietil)benzoamid (jedinjenje 7m iz J. Med. Chem., 2014, 57, 5226) (100%) i prilagođeni 4-parametarskom logističkom funkcijom kako bi se generisali agonistički pEC50 i maksimalni odgovori koji su predstavljeni u tabeli 4 u nastavku.

4

Farmakokinetičko profilisanje

[0282] Farmakokinetički profili primera 39 procenjeni su kod mužjaka Sprague-Dawley pacova intravenskim (IV) i oralnim (per os, PO) načinom isporuke. Farmakokinetički podaci (srednje vrednosti ± standardna devijacija) za primer 39 ovog pronalaska detaljno su prikazani u tabeli 5.

[0283] Postupci: Za farmakokinetičku analizu, grupe od tri mužjaka Sprague-Dawley pacova, telesne mase između 200 i 230 g, su primale pojedinačnu dozu primera 39 IV ili PO putem, koristeći doze, dozne zapremine i vehikulume navedene u tabeli 5. Nakon doziranja, uzorci krvi su uzimani u više vremenskih tačaka (pre doze, 2 min, 5 min, 15 min, 30 min, 1 h, 3 h, 6 h, 12 h i 24 h za IV primenu i pre doze, 5 min, 15 min, 30 min, 1 h, 2 h, 4 h, 8 h, 12 h i 24 h za PO primenu) putem serijskih uzoraka krvi iz repne vene, a zatim centrifugirani kako bi se odvojila plazma za analizu pomoću LC-MS/MS. WinNonlin v8.2 statistički softver (Pharsight Corporation, Kalifornija, SAD) korišćen je za generisanje farmakokinetičkih parametara koristeći nekomparvrementalnu analizu.

Penetracija u mozak

[0284] Plazma i izloženost mozgu su procenjene kako bi se ocenila penetracija u mozak iz primera 39 nakon IV primene. Nevezani odnos mozga i plazme (Kp,uu) izračunat je, kao što je detaljno prikazano u tabeli 5, nakon eksperimentalne procene vezivanja u plazmi pacova i homogenatu mozga.

[0285] Postupci: Za procenu penetracije u mozak, mužjacima Sprague-Dawley pacova (n=3) davana je pojedinačna doza od 1 mg/kg (formulisana u 10% DMAC 10% Solutol HS15 80% fiziološki rastvor) IV putem. Nakon 10 minuta od doziranja, životinje su eutanazirane, a mozgovi su izvađeni, homogenizovani sa 2 zapremine (w/v) 50 mM fosfatnog pufera (pH 7.4) i analizirani putem LC-MS/MS. Uzorci krvi su takođe uzeti u istom vremenskom intervalu uzorkovanjem krvi iz repne vene, centrifugirani, a plazma analizirana putem LC-MS/MS.

[0286] Kako bi se omogućilo izračunavanje nevezanog odnosa mozga i plazme (Kp,uu), vezivanje ispitivanog jedinjenja u plazmi pacova i homogenatu mozga je izvršeno pomoću postupka Rapid Equilibrium Dialysis (RED). Ispitivano jedinjenje, pripremljeno u DMSO (1 µM konačna koncentracija, 0.2% DMSO), dodato je (i) nerazblaženoj plazmi mužjaka Sprague-Dawley pacova i (ii) tkivu mozga pacova homogenizovanom sa 2 zapremine (w/v) fosfatnog pufera (pH 7.4), i dijalizovano u odnosu na fosfatni pufer tokom 5 sati na 37 °C. Nakon inkubacije, sadržaj svake plazme/mozga i pregrade pufera su uklonjene i pomešane sa jednakim zapreminama kontrolnog dijalizovanog pufera ili plazme/mozga kako bi se održala sličnost matrice za analizu. Proteini su zatim taloženi dodavanjem acetonitrila koji sadrži analitički unutrašnji standard (čime se omogućava izvođenje odnosa ispitivanog jedinjenja u odnosu na unutrašnji standard), centrifugirani, a supernatant uklonjen za analizu putem LC-MS/MS. Frakcija nevezanog (Fu) u plazmi i mozgu izračunata je pomoću sledeće formule, a zatim korišćena za korekciju ukupnih koncentracija u plazmi i mozgu kako bi se izveo Kp,uu:

Nevezana frakcija (Fu,mozak ili plazma) = 1 – vezana frakcija

Za korekciju razblaženja u određivanju vezivana u mozgu:

Nerazblaženi Fu1u mozgu = (1 / faktor razblaženja) / ((1 / razblaženi Fu)) – 1) (1 / faktor razblaženja) pri čemu je faktor razblaženja = 4

Tabela 5 – Kofeinski indukovana lokomotorna aktivnost kod pacova

[0287] Kofein, neselektivni antagonist adenozinskih receptora, je psihostimulans koji povećava lokomotorne aktivnosti glodara prvenstveno putem blokade A2A receptora (Br. J. Pharmacol., 2000, 129, 1465). Ovi receptori su gusto eksprimirani na terminusima GABAergičkih strijatopalidnih neurona u indirektnom putu bazalnih ganglija, gde su receptori D2 za dopamin takođe istovremeno eksprimirani (J. Comp. Neurol., 1998, 401, 163; J. Comp. Neurol., 2001, 431, 331). Tonična aktivacija A2A receptora smanjuje afinitet D2 receptora za dopamin, dok antagonizam A2A receptora olakšava dopaminrgičko signaliziranje (Curr. Pharm. Des., 2008, 14, 1468). Brojni antipsihotici su pokazali sposobnost da blokiraju hiperlokomociju izazvanu kofeinom (Pharmacol. Biochem. Behav., 1994, 47, 89; Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 2016, 389, 11).

[0288] Mužjaci Sprague-Dawley pacova (200-250 g) su bili smešteni u grupama sa 12-satnim ciklusom svetlosti i tame (svetla uključena u 07:00), na ambijentalnoj temperaturi od 21 ± 2 °C, uz standardnu peletiranu ishranu i vodu ad libitum. Testiranje je sprovedeno u svetlosnoj fazi. Na dan eksperimenta, životinje su bileadaptirane u lokomotornim kavezima tokom vremenskog perioda 60 minuta. Nakon toga, doziran im je vehikulum ili primer 39 (0.1, 0.3, 1 i 3 mg/kg) oralnim putem i vraćene su u odgovarajući lokomotorni kavez. Primer 39 je formulisan u vehikulumu od 10% DMAC, 10% solutola (Kolliphor HS15) i 80% vode (v/v/v). Šezdeset minuta kasnije, životinje su subkutano dozirane vehikulumom (fiziološki rastvor) ili kofeinom (15 mg/kg). Lokomotorna aktivnost je procenjivana tokom 2 sata nakon tretiranja kofeinom. Podaci su predstavljeni kao preobraćeni prosek, prilagođen za razlike između tretiranih grupa u aktivnosti tokom 30 minuta pre tretiranja ispitivanim jedinjenjem ili vehikulumom (n = 10-12). Analiza je izvršena pomoću opšteg linearnog modela sa tretiranjem, kohortom i kavezom kao faktorima. SEM-ovi su izračunati iz ostataka statističkog modela. Primer 39 je upoređen sa kofeinom pomoću Vilijamsovog testa.

[0289] Kao što je prikazano na Fig.1, tretiranje primerom 39 je uzrokovalo dozno-zavisnu redukciji kofeinski indukovanog hiperlokomotornog odgovora, čime se postiže statistički značaj na 1 i 3 mg/kg.

Claims

Kratak opis crteža [0290] Fig 1: Efekat akutnog tretiranja primerom 39 (0.1, 0.3, 1 i 3 mg/kg, PO) na hiperlokomotornu aktivnost indukovanu kofeinom. Značajne razlike u odnosu na kofein su predstavljene kao * p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (1):

ili njegova so, u kojoj; X je N ili CR<5>; Y je N ili CR<6>; R<1>je H, C1-6alkil opciono supstituisan sa OH ili 1 do 6 atoma fluora, C3-6cikloalkil opciono supstituisan sa OH ili 1 do 6 atoma fluora, pri čemu kada C1-6alkilna ili C3-6cikloalkilna grupa nije supstituisana sa OH, jedan atom C1-6alkilne ili C3-6cikloalkilne grupe može opciono biti zamenjen jednim atomom O koji nije direktno pričvršćen za N ili pričvršćen za atom ugljenika koji je direktno pričvršćen za N; ili R<1>je združen sa R<2>kako bi se obrazovao 4, 5, 6 ili 7-člani prsten koji je opciono supstituisan sa OH ili 1 do 6 atoma fluora; R<2>je H ili C1-3alkil opciono supstituisan sa OH ili 1 do 6 atoma fluora; ili R<2>je združen sa R<1>kako bi se obrazovao 4, 5, 6 ili 7-člani prsten koji je opciono supstituisan sa OH ili 1 do 6 atoma fluora; R<4>, R<5>i R<6>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine H, CN, halo, C1-6alkil opciono supstituisan sa OH ili 1 do 6 atoma fluora, C3-6cikloalkil opciono supstituisan sa OH ili 1 do 6 atoma fluora i C1-6alkoksi opciono supstituisan sa 1 do 6 atoma fluora, pri čemu kada C1-6alkilna ili C3-6cikloalkilna grupa nije supstituisana sa OH, jedan atom od C1-6alkilne ili C3-6cikloalkilne grupe može biti opciono zamenjen sa O; R<3>je grupa formule:

L je CH2ili CHOH; pri čemu grupa:

R<8>, R<9>i R<10>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine H, CN, halo, C1-6alkil opciono supstituisan sa 1 do 6 atoma fluora i C1-6alkoksi opciono supstituisan sa 1 do 6 atoma fluora, pri čemu jedan atom C1-6alkilne grupe može biti opciono zamenjen sa heteroatomom izabranim iz grupe koju čine O, N, S i njihovi oksidovani oblici.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu: (i) R<1>je izabran iz grupe koju čine: H, metil, oksetanil, CH2CH2OH i CH2CH2OCH3; i/ili (ii) R<2>je H ili metil; ili (iii) R<1>i R<2>su združeni kako bi se obrazovao 5-člani prsten.
3. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje predstavlja jedinjenje formule (2a):

ili njegovu so.
4. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 3, pri čemu (i) X je N, CH, CCH3ili CCH2OH; i/ili (ii) Y je N, CH ili CCH3.
5. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 4, pri čemu R<4>je izabran iz grupe koju čine: H, metil, metoksi, Cl, CHF2, CF3, etil, CN, ciklopropil, CH2OH i CH2OCH3.
6. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje predstavlja jedinjenje formule (3a), (3b), (3c) ili (3d):

ili njegova so.
7. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 6, pri čemu R<3>je:

8. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 7, pri čemu L je CH2. 9. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 8, pri čemu R<8>, R<9>i R<10>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine H, F, CHF2i CF3. 10. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu grupa:

1 je:

11. Jedinjenje prema zahtevu 1 koje je izabrano iz grupe koju čine: 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-karboksamid; 1-(2-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-4-il)-1H-pirazol-4-karboksamid; 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-N-metil-1H-pirazol-4-karboksamid; 2-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-2H-1,2,3-triazol-4-karboksamid; 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksamid; 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-karboksamid; 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-5-metil-1H-pirazol-4-karboksamid; 1-(2-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksamid; 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-1H-pirazol-3-karboksamid; 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-4-metil-1H-pirazol-3-karboksamid; 1-(2-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-4-il)-3-metoksi-1H-pirazol-4-karboksamid; 2-(2-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-4-il)-5-metil-2H-1,2,3-triazol-4-karboksamid; 2-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-5-metil-2H-1,2,3-triazol-4-karboksamid; 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-3-metoksi-1H-pirazol-4-karboksamid; 1-(6-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-4-metil-1H-pirazol-3-karboksamid; (1-(2-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)(pirolidin-1-il)metanon; 1-(2-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-4-il)-N,3-dimetil-1H-pirazol-4-karboksamid; 1-(2-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-4-il)-N,N,3-trimetil-1H-pirazol-4-karboksamid; 1-(2-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-4-il)-3-metil-N-(oksetan-3-il)-1H-pirazol-4-karboksamid; 1-(2-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-4-il)-N-(2-hidroksietil)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksamid; 1-(2-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-4-il)-N-(2-metoksietil)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksamid; 3-hloro-1-(2-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-4-il)-1H-pirazol-4-karboksamid; 3-(difluorometil)-1-(2-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-4-il)-1H-pirazol-4-karboksamid; 1-(2-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-4-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-karboksamid; 3-etil-1-(2-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-4-il)-1H-pirazol-4-karboksamid; 3-cijano-1-(2-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-4-il)-1H-pirazol-4-karboksamid; 3-ciklopropil-1-(2-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-4-il)-1H-pirazol-4-karboksamid; 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-N,5-dimetil-1H-pirazol-3-karboksamid; 1-(2-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-4-il)-1H-pirazol-3-karboksamid; 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-5-metil-1H-pirazol-3-karboksamid; 1 1 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-N-metil-1H-pirazol-3-karboksamid; 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-N,N-dimetil-1H-pirazol-3-karboksamid; (1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-1H-pirazol-3-il)(pirolidin-1-il)metanon; 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-N-(oksetan-3-il)-1H-pirazol-3-karboksamid; 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-N-(2-hidroksietil)-1H-pirazol-3-karboksamid; 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-N-(2-metoksietil)-1H-pirazol-3-karboksamid; 1-(4-(3-(difluorometil)-5-fluorobenzil)piridin-2-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksamid; 1-(4-(3-(difluorometil)-5-fluorobenzil)piridin-2-il)-1H-pirazol-3-karboksamid; 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-5-(hidroksimetil)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksamid; 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-N-(2-hidroksietil)-5-(hidroksimetil)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksamid; 1-(2-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-4-il)-5-(hidroksimetil)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksamid; 1-(2-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-4-il)-N-(2-hidroksietil)-5-(hidroksimetil)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksamid; 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-5-(hidroksimetil)-N,3-dimetil-1H-pirazol-4-karboksamid; 1-(4-(3-(difluorometil)-5-fluorobenzil)piridin-2-il)-5-(hidroksimetil)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksamid; 1-(4-{[3-(difluorometil)-5-fluorofenil]metil}piridin-2-il)-N,3-dimetil-1H-pirazol-4-karboksamid; 1-(4-(3-(difluorometil)-5-fluorobenzil)piridin-2-il)-N-metil-1H-pirazol-3-karboksamid; 1-(6-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-3-(hidroksimetil)-1H-pirazol-4-karboksamid; 1-(6-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-3-(hidroksimetil)-N-metil-1H-pirazol-4-karboksamid; 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-4-(hidroksimetil)-1H-pirazol-3-karboksamid; 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-4-(hidroksimetil)-N-metil-1H-pirazol-3-karboksamid; 1-(6-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-4-(hidroksimetil)-1H-pirazol-3-karboksamid; 1-(2-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)-5-metilpiridin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksamid; 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-3-(hidroksimetil)-5-metil-1H-pirazol-4-karboksamid; 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-5-(hidroksimetil)-1H-pirazol-3-karboksamid; 1-(2-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-4-il)-N-metil-1H-pirazol-3-karboksamid; 2-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-N-metil-2H-1,2,3-triazol-4-karboksamid; 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-N,4-dimetil-1H-pirazol-3-karboksamid; 2-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-N,5-dimetil-2H-1,2,3-triazol-4-karboksamid; 1-(2-((3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)(hidroksi)metil)piridin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksamid; ili njegova so. 1 2 12. Jedinjenje prema zahtevu 1 pri čemu je pomenuto jedinjenje:

14. Jedinjenje prema zahtevu 1 pri čemu je pomenuto jedinjenje:

16. Jedinjenje prema zahtevu 1 pri čemu je pomenuto jedinjenje:

1 17. Jedinjenje prema zahtevu 1 pri čemu je pomenuto jedinjenje:

19. Jedinjenje prema zahtevu 1 pri čemu je pomenuto jedinjenje:

21. Jedinjenje prema zahtevu 1 pri čemu je pomenuto jedinjenje:

1 4 22. So jedinjenja kako je definisana u bilo kom od zahteva 12 do 21. 23. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata jedinjenje ili so kako je definisana u bilo kom od zahteva 1 do 22 i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. 24. Jedinjenje ili so prema bilo kom od zahteva 1 do 22 ili kompozicija prema zahtevu 23 za upotrebu u medicini. 25. Jedinjenje ili so prema bilo kom od zahteva 1 do 22 ili kompozicija prema zahtevu 23 za upotrebu u lečenju psihijatrijskih poremećaja; neuropsihijatrijskih poremećaja; neurodegenerativnih poremećaja; psihotičnih poremećaja; kognitivnih poremećaja; neurokognitivnih poremećaja; ekstrapiramidalnih poremećaja; poremećaja kretanja; motornih poremećaja; hiperkinetičkih poremećaja kretanja; katatonije; poremećaja raspoloženja; depresivnih poremećaja; anksioznih poremećaja; opsesivnokompulzivnog poremećaja (OCD); poremećaja iz autističnog spektra; depresivnih poremećaja; poremećaja hipotalamusa; poremećaja hipofize; poremećaja povezanih sa prolaktinom; poremećaja povezanih sa traumom ili stresom; disruptivnih poremećaja, poremećaja kontrole nagona ili ponašanja; poremećaja sna i budnosti; poremećaja povezanih sa supstancama; poremećaja zavisnosti; poremećaja ponašanja; hipofrontaliteta; abnormalnosti u tuberoinfundibularnom, mezolimbičkom, mezokortikalnom ili nigrostrijatalnom putu; povećane aktivnosti u strijatumu; kortikalne disfunkcije; neurokognitivne disfunkcije ili stanja ili simptoma povezanih sa istim. 26. Jedinjenje, so ili kompozicija za upotrebu prema zahtevu 25, pri čemu je taj poremećaj ili simptom izabran iz grupe koju čine šizofrenija, pozitivni simptomi šizofrenije, negativni simptomi šizofrenije, kognitivni simptomi šizofrenije, depresija, hiperaktivni poremećaj nedostatka pažnje (ADHD), generalizovani anksiozni poremećaj, opsesivno-kompulzivni poremećaj (OCD), panični poremećaj, bipolarni poremećaj, poremećaji zavisnosti/kontrole nagona, poremećaji iz autističnog spektra, psihoza, anhedonija, agitacija, Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, Hantingtonova bolest, vaskularna demencija, demencija sa Levijevim telima, frontotemporalna demencija, Turetov sindrom, hiperprolaktinemija, adenom hipofize, prolaktinom, kraniofaringiom, Kušingova bolest, insipidni dijabetes, nefunkcionalni tumori, gojaznost, posttraumatski stresni poremećaj (PTSD), akatizija i povezani pokreti, atetoza, ataksija, balizam, hemibalizam, koreja, koreoatetoza, diskinezija, tardivna diskinezija, neuroleptički indukovana diskinezija, mioklonus, poremećaj pokreta u ogledalu, paroksizmalna kinezigenska diskinezija, sindrom nemirnih nogu, spazmi, poremećaj sterotipnih pokreta, sterotipija, Tik poremećaj, tremor, Vilsonova bolest, poremećaj šizotipne ličnosti, deluzioni poremećaj, kratkotrajni psihotični poremećaj, šizofreniformni poremećaj, šizoafektivni poremećaj, psihotični poremećaj indukovan lekovima ili supstancama, zablude, halucinacije, dezorganizovano razmišljanje, 1 krajnje dezorganizovano ili abnormalno motoričko ponašanje, katatonija, veliki depresivni poremećaj, bipolarni poremećaj I, bipolarni poremećaj II, ciklotimički poremećaj, bipolarni i povezani poremećaji indukovani lekovima ili supstancama, bipolarni i povezani poremećaji uzrokovani drugim medicinskim stanjem, separacioni anksiozni poremećaj, selektivni mutizam, specifična fobija, socijalni anksiozni poremećaj, panični poremećaj, agorafobija, generalizovani anksiozni poremećaj, anksiozni poremećaj indukovan lekovima ili supstancama, anksiozni poremećaji uzrokovan drugim medicinskim stanjem, delirijum, veliki neurokognitivni poremećaj, manji neurokognitivni poremećaj, amnezija, demencija, poremećaj razvojne koordinacije, poremećaj sterotipnih pokreta, efekat posle moždanog udara, dentatorubropalidoluzijanska atrofija, smanjena emocionalna ekspresija, avolicija, alogija i asocijalnost; poželjno pri čemu je taj poremećaj ili simptom izabran iz grupe koju čine šizofrenija, pozitivni simptomi šizofrenije, negativni simptomi šizofrenije, kognitivni simptomi šizofrenije, depresija, hiperaktivni poremećaj nedostatka pažnje (ADHD), generalizovani anksiozni poremećaj, opsesivno-kompulzivni poremećaj (OCD), panični poremećaj, bipolarni poremećaj, poremećaji zavisnosti/kontrole nagona, poremećaji iz autističnog spektra, psihoza, neurokognitivni poremećaj, delirijum, anhedonija, agitacija, Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, Hantingtonova bolest, vaskularna demencija, demencija sa Levijevim telima, frontotemporalna demencija, Turetov sindrom, hiperprolaktinemija, gojaznost, i posttraumatski stresni poremećaj (PTSD). 1