RS66072B1 - Nova upotreba agonista angiotenzinskog ii receptora tipa 2 - Google Patents

Description

Opis

Oblast pronalaska

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na novu upotrebu poznatog jedinjenja.

Pozadina i stanje tehnike

[0002] Virus je veoma mali organizam koji se sastoji od genetskog materijala (DNK ili RNK) koji je sposoban da inficira biološki organizam.

[0003] Prvo, virus napada i vezuje se za živu ćeliju domaćina, često preko odgovarajućeg adhezionog receptora. Zatim će ući u ćeliju kroz ulazni receptor, nakon čega se umnožava da bi proizveo više virusnih čestica (viriona), koje se vezuju i ulaze u dalje osetljive ćelije.

[0004] Generalno, virusi inficiraju samo jednu vrstu ćelije, ali se mogu preneti na različite načine, uključujući kontakt sa zaraženim osobama ili njihovim telesnim izlučevinama, životinjama (kao što su zglavkari) ili neživim objektima. Virusi se takođe mogu preneti udisanjem ili gutanjem.

[0005] Jednom kada su ćelije zaražene virusima, može doći do neke vrste oštećenja ili povrede, bilo ubijanjem ćelija ili promenom njihovih funkcija, što zauzvrat može dovesti do dalje i/ili brže infekcije drugih ćelija.

[0006] Ako je takvo oštećenje dovoljno značajno, onda će generalno dovesti do onoga što se naziva virusnom bolešću. Virusne bolesti imaju svoje prepoznatljive simptome, koji se mogu razlikovati među subjektima. ali koji su često ono što dovodi do sumnje na postojanje virusne infekcije, što se potom može potvrditi odgovarajućim procedurama testiranja.

[0007] Simptomi virusnih bolesti mogu biti direktan rezultat oštećenja ćelija i/ili tkiva uzrokovanih virusom per se, što ponekad može dovesti do teške bolesti i, u nekim slučajevima, morbiditeta i/ili smrti.

[0008] Međutim, simptomi mogu biti povezani i sa odgovorom imunološkog odbrambenog sistema organizma nakon virusne infekcije. Bela krvna zrnca poput limfocita i monocita pokušavaju da napadnu i unište invazivni virus. Ovo je deo imunološkog odgovora tela. Imunološki odgovor često može dovesti do toga da se pacijent oseća loše ili umorno. Ako je imunološki sistem pacijenta kompromitovan ili nije dovoljno efikasan da spreči širenje virusa, to takođe može dovesti do teške bolesti, morbiditeta i/ili smrti.

[0009] Zaista, postoji mnogo različitih tipova virusa koji mogu ozbiljno uticati na funkciju pluća i izazvati respiratorne bolesti. Uobičajeni respiratorni virusi uključuju virus korona (obično se u opštoj upotrebi zaraze „koronavirusom“, kako se koristi u daljem tekstu), virus gripa, respiratorni sincicijalni virus, virus parainfluence, adenovirus, rinovirus, humani metapneumovirus i enterovirus.

[0010] Koronavirusi su grupa srodnih virusa koji izazivaju bolesti kod sisara i ptica. Postoji 7 trenutno poznatih sojeva humanih koronavirusa:

● teški akutni respiratorni sindrom koronavirusa (SARS-CoV),

● teški akutni respiratorni sindrom koronavirusa 2 (SARS-CoV-2, ranije poznat kao ’2019-nCoV’ ili ’novi korona virus 2019’), koji je virus koji izaziva bolest koronavirusa 2019 (COVID-19), od koga postoji mnogo genetskih varijanti,

● humani koronavirus 229E (HCoV-229E, humani koronavirus OC43 (HCoV-OC43),

● humani koronavirus NL63 (HCoV-NL63 ili Nju Hejven koronavisurus),

● humani koronavirus HKU1,

● Koronavirus povezan sa bliskoistočnim respiratornim sindromom (MERS-CoV), ranije poznat kao novi koronavirus 2012, i

● Human koronavirus Erazmus medicinskog centra /2012 (HCoV-EMC/2012).

[0011] Kod ljudi, koronavirusi izazivaju infekcije respiratornog trakta koje su obično blage, ali neki oblici, kao što su SARS-CoV i SARS-CoV-2, mogu biti smrtonosni, za šta se smatra da je posledica nekontrolisane agresivne štetne upale pluća i ćelijske apoptoze. (Fu et al, Virol. Sin., 35, 266 (2020)).

[0012] Enzim koji konvertuje angiotenzin (ACE) je centralna komponenta sistema renin-angiotenzin (RAS) koja pretvara angiotenzin I u vazokonstriktor angiotenzina II (Ang II), za koji je poznato da povećava krvni pritisak. Shodno tome, lekovi koji inhibiraju ACE se široko koriste za lečenje kardiovaskularnih bolesti, posebno hipertenzije.

[0013] Enzim koji konvertuje angiotenzin 2 (ACE2) je peptidaza koja katalizuje konverziju angiotenzina I u nonapeptidni angiotenzin[1-9] i konverziju angiotenzina II u heptapeptid angiotenzin[1-7].

[0014] Alveolarne epitelne ćelije su važna meta za koronavirusnu infekciju u plućima (Miura and Holmes, J. Leukoc. Biol., 86, 1145 (2009)). Zaista, u ljudskom plućnom tkivu, zabeleženo je da su 83% ćelija koje eksprimiraju ACE2 alveolarne epitelne ćelije (Zhao et al (2020), https ://doi.org/10.1101/2020.01.26.919985 and Zhang et al, Intensive Care Med., 46, 586 (2020)). ACE2 nije osetljiv na ACE inhibitore koji se koriste za lečenje hipertenzije (Tipnis et al, J. Biol. Chem., 275, 33238 (2000)).

[0015] Angiotenzinski II receptor tipa 1 receptor (AT1R) je dobro karakterisan angiotenzinski receptor. On posreduje vazokonstrikciju izazvanu Ang II i reguliše lučenje aldosterona i na taj način kontroliše krvni pritisak. AT1R blokatori (ARB) su lekovi koji se koriste za lečenje npr. hipertenzije i dijabetičke nefropatije.

[0016] Oba virusa SARS-CoV i SARS-CoV-2 je poznato da se vežu i ulaze u svoje ciljne ćelije preko ACE2 (videti npr. Zhang et al, supra and Zhou et al, Nature, 579, 270 (2020)).

[0017] Kao što su nedavno rezimirali Fang et al u Lancet Respir. Med., 8, e21 (2020), najizrazitiji komorbiditeti pacijenata sa COVID-19 su dijabetes i hipertenzija. Kao što je gore pomenuto, poslednji komorbiditeti se često leče ACE inhibitorima i/ili ARB-ovima.

[0018] Ekspresija ACE2 je značajno povećana kod pacijenata koji se leče ACE inhibitorima i/ili ARB-ovima, za koje bi se očekivalo da će olakšati infekciju SARS virusima. Shodno tome, Fang et al, supra su predložili da tretman npr. dijabetičari i pacijenti sa hipertenzijom sa lekovima koji stimulišu ACE2 mogu povećati rizik od razvoja teških i fatalnih SARS infekcija kao što je COVID-19.

[0019] Iako je donekle adresiran u brzom pregledu dostupnih dokaza koji je sprovela Svetska zdravstvena organizacija, koja je zaključila (7. maja 2020.) da takvi pacijenti verovatno nisu u većem riziku od loših ishoda od COVID-19, vredi napomenuti da se ova zabrinutost i dalje izražava. Pogledati na primer, Diaz, Journal of Travel Medicine, 2020, 1-2, doi: 10.1093/jtm/taaa041, Hoffmann et al, Cell, 181, 1 (2020) and Gnanenthiran et al, BMJ Open 2021;11:e043625. doi:10.1136/bmjopen-2020-043625. Poslednju publikaciju je nedavno napisala grupa stručnjaka iz celog sveta, uključujući specijaliste u RAS, koji su predložili da se sprovede meta-analiza kliničkih ispitivanja u cilju poboljšanja kliničke sigurnosti i donošenja odluka u vezi sa tim da li ACE inhibitornu i/ ili terapiju ARB-om treba započeti, nastaviti ili prekinuti kod COVID-19.

[0020] Angiotenziski II receptor tipa 2 (AT2R ili AGTR2) posreduje antiinflamatorno, antifibrotično, antiproliferativno i vazodilatatorno delovanje kada ga aktivira AT2R agonist (videti npr.. Verdonk et al, Expert Opin. Investig. Drugs 21, 501 (2012).

[0021] Takođe se smatra da aktivacija AT2R receptora povećava ekspresiju i aktivnost ACE2, na sličan način kao ACE inhibitori i/ili ARB. (Zhu et al, Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol.309, H827 (2015). It has also been reported in a paper by Cui et al, Preprints (2020), https://doi:10.20944/preprints202002.0194.v1 da AT2R može, na sličan način kao ACE2, doprineti usladku 2019-nCoV u humane ćelije.

[0022] Imai et al (Nature, 436, 112 (2005)) je zabeležio da blokator AT2R nema uticaja na napredovanje bolesti nakon nevirusne stimulacije povrede pluća, što sugeriše da očigledna zaštitna uloga AT2R nije povezana sa bilo kakvom AT2R agonističkom aktivacijom. Takođe je pokazano na modelima cistične fibroze (CF) da blokiranje (umesto stimulacije) AT2R sprečava manifestaciju CF, tj. smanjena ATR2 signalizacija je korisna za funkciju pluća CF (Darrah et al, Journal of Cystic Fibrosis, 18, 127 (2019). Isto tako, pokazalo se da blokiranje AT2R značajno smanjuje hemijski indukovanu upalu pluća (Waseda et al, Respiratory Research, 9, 43 (2008)).

[0023] Međunarodna patentna prijava WO 2002/096883 opisuje dobijanje imidazolil, triazolil i tetrazolil tiofen sulfonamida i njihovih derivata kao agonista angiotenzinskog II receptora. Od jedinjenja opisanih u tom dokumentu (kao Primer 1) je Jedinjenje 21 (N-butiloksikarbonil-3-(4-imidazol-1-ilmetilfenil)-5-izobutiltiofen-2-sulfonamid; u daljem tekstu 'C21'. C21 je odabrano za klinički razvoj iz grupe od oko 20 srodnih analoga kao selektivnih AT2 agonista. Sada je u kliničkom razvoju za lečenje poremećaja povezanih sa AT2, uključujući idiopatsku plućnu fibrozu (IPF) (videti, na primer, međunarodnu patentnu prijavu WO 2016/139475).

[0024] Kao što su Zhu et al supra zabeleželi u vezi sa različitim odabranim AT2R agonistom, CGP42112, pokazalo se da C21 povećava ekspresiju oba, samog AT2R i ACE2 (u slučaju C21 u plućnom tkviu u zapaljenju; Bruce et al, Br. J. Pharmacol., 172, 2219 (2015)).

[0025] Iako je mehanizam pomoću kojeg respiratorni virusi, uključujući SARS-CoV i SARS-CoV-2, mogu izazvati ozbiljne bolesti i ponekad biti fatalni, još uvek slabo shvaćen, kao što je gore pomenuto, smatra se da COVID-19 (barem) napreduje kroz nekontrolisano plućno zapaljenje i ćelijsku apoptozu (Fu et al, supra). Pokazalo se da i C21 i drugi AT2R agonist CGP42112 indukuju apoptozu (Chamouk et al, J Clin Endocrinol Metab, 84, 4722 (1999); Ito et al, Oncotarget, 9, 13859, (2018)).

[0026] Nadalje, utvrđeno je da C21 ne poboljšava razmenu plućnih gasova niti ima druge relevantne korisne kliničke efekte u modelu akutne povrede pluća (Menk et al, J. Inflamm. Res., 11, 169 (2018)).

[0027] Bez obzira na gore navedeno, tokom globalne pandemije COVID-19 koja se brzo razvijala početkom 2020. godine, pregledali smo i ponovo procijenili neke ranije neobjavljene podatke koji se odnose na C21, koji su pokazali da dozno-zavisno smanjuje ekspresiju E-kadherina u epitelnim ćelijama malih disajnih puteva ljudi. E-kadherin je molekul adhezije epitelnih ćelija zavisan od kalcijuma za koji je poznato da igra ključnu ulogu u virusnoj infekciji na nivou vezivanja ćelije domaćina i ulaska virusa u ćelije (Hu et al, Front. Cell. Infect. Microbiol., 10 , Article 74 (2020)).

[0028] Ovi podaci, koji su ovde prvi put zabeleženi, doveli su nas do zaključka da, uprkos njegovom potencijalu da poveća nivoe ACE2, i istinskoj kliničkoj brizi u vezi sa ovim, takva regulacija E-kadherina od strane C21 može inhibirati vezivanje i ulazak SARS-CoV-2 u relevantne ćelije. Ometajući mehanizam kojim virus inficira ćelije, C21 može dalje zaustaviti napredak bolesti što dovodi do manje ozbiljnih simptoma.

[0029] Iznenađujuće, otkrili smo da C21 zaista ima blagotvorne efekte na epitel disajnih puteva ljudi i štiti od oštećenja plućnog epitela izazvanog virusom SARS i disfunkcije kod pacijenata u kliničkom okruženju.

[0030] Određenije, kao što je dalje opisano ovde, u dvostruko slepoj, placebom kontrolisanoj kliničkoj studiji sprovedenoj kod pacijenata sa COVID-19, otkrili smo, veoma iznenađujuće, da C21 nije samo sposoban da poništi ili spreči razvoj teških respiratornih virusnih bolesti, nego izgleda da je sposoban da pospešuje ubrzano rešavanje takvih bolesti.

[0031] Konkretno, utvrđeno je da je potreba za lečenjem kiseonikom bila značajno manja kod pacijenata koji su primali C21 u poređenju sa placebom. Takođe je utvrđeno da je smanjen broj pacijenata kojima je potrebna mehanička ventilacija u grupi C21.

Opis pronalaska

[0032] Sve reference u opisu na postupke lečenja odnose se na jedinjenja, farmaceutske kompozicije i lekove ovog pronalaska za upotrebu u postupku lečenje ljudskog (ili životinjskog) tela terapijom. Prema pronalasku, obezbeđen je C21 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u postupku lečenja oštećenja tkiva respiratornog trakta izazvanog respiratornim virusom. Oštećenje tkiva uključuje povredu i/ili disfunkciju relevantnih tkiva i/ili ćelija koje ih čine. Relevantna tkiva uključuju (npr. sluzokožu) tkiva respiratornog trakta, a posebno pluća. Relevantno tkivo tako uključuje respiratorni epitel, koji vlaži disajne puteve i štiti od invazije patogena kao što su virusi.

[0033] Respiratorni virusi koji se mogu pomenuti uključuju viruse gripa i, tačnije, koronaviruse poput onih koji su ovde pomenuti, uključujući SARS koronaviruse, kao što je SARS-CoV i, posebno, SARS-CoV-2.

[0034] Pod 'lečenje' oštećenja tkiva obuhvaćeno je da C21 i njegove soli mogu ne samo da imaju blagotvorno dejstvo na oštećenje tkiva u respiratornom traktu koje je uzrokovano takvim virusom, već i da mogu sprečiti i/ili ublažiti štetu koja bi inače bio izazvana tim virusom u respiratornom traktu, što se javlja kada relevantni virus uđe npr. u epitelne ćelije u respiratornom traktu.

[0035] Podaci opisani u daljem tekstu pokazuju da C21 i njegove soli mogu dalje da podstiču ubrzano rešavanje takvog oštećenja respiratornog tkiva i/ili povrede, a samim tim i ubrzano rešavanje respiratornih bolesti, pri čemu C21 i njegove soli mogu da obnove funkciju pluća i/ili respiratornu funkciju.

[0036] Da bi se izbegla svaka sumnja, „lečenje“ oštećenja tkiva uključuje terapijsko, simptomatsko i palijativno lečenje takvog oštećenja, kao i, u principu, profilaksu takvog oštećenja, ili tokom dijagnostičke obrade takvog oštećenja (tj. ako se sumnja). Što je još važnije, C21 i njegove soli mogu poništiti ili sprečiti razvoj bolesti koje su uzrokovane takvim oštećenjem tkiva i/ili simptomima takvog oštećenja ili bolesti.

[0037] U tom smislu, C21 i njegove soli mogu lečiti i/ili zaustaviti napredovanje bolesti koje su ili su bile uzrokovane respiratornim virusima (tj. bolesti kao što je grip, kao i akutna povreda pluća (ALI), akutni respiratorni distres sindrom (ARDS), posebno SARS i, određenije, COVID-19) i njihove posledice.

[0038] C21 i njegove soli takođe mogu da leče i/ili spreče štetu koja je nastala ili je bila izazvana takvim virusima, što uključuje lečenje i/ili sprečavanje simptoma takvih respiratornih bolesti, a simptomi uključuju kašalj, dispneju, respiratorni distres (koji se manifestuje npr. potrebom za dopunskim/dopunskim kiseonikom (koji se može primeniti maskom za lice ili preko nazalne kanile (visokog protoka ili na neki drugi način)), i/ili mehaničkom ventilacijom/ekstrakorporalnom membranskom oksigenacijom), respiratornu insuficijenciju i/ili pneumoniju, koja se može javiti direktno (virusna pneumonija) i/ili indirektno (bakterijska pneumonija koja je rezultat sekundarnih bakterijskih infekcija, što je uobičajeno kod gripa).

[0039] Takvi simptomi mogu takođe uključivati fibrozu u plućima i drugim organima, kao što su srce i bubrezi. Poznato je da takva fibroza predstavlja poseban problem kod mnogih pacijenata sa COVID-19 i može biti rezultat jednog ili više faktora, uključujući upalu.

[0040] U tom pogledu, C21 i njegove soli mogu sprečiti ili zaustaviti napredovanje morbiditeta i/ili mortaliteta izazvanog respiratornim virusom, a C21 može da leči, i/ili zaustavi razvoj bilo kog od gore identifikovanih hroničnih simptoma.

[0041] Podaci opisani u nastavku sugerišu da se C21 i njegove soli mogu propisati u bilo kom trenutku nakon pozitivne dijagnoze infekcije respiratornim virusom, uključujući što je pre moguće nakon toga, u cilju prevencije gore opisanih simptoma i/ili njihove težine.

[0042] Soli C21 koje se mogu pomenuti uključuju farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli i bazne adicione soli. Takve soli se mogu formirati na uobičajene načine, na primer reakcijom slobodnog jedinjenja sa jednim ili više ekvivalenata odgovarajuće kiseline ili baze, opciono u rastvaraču, ili u medijumu u kome je so nerastvorljiva, nakon čega sledi uklanjanje pomenutog rastvarača, ili pomenutog medijuma, koristeći standardne tehnike (npr. u vakuumu, sušenjem zamrzavanjem ili ceđenje). Soli se takođe mogu pripremiti razmenom suprotnih jona aktivnog sastojka u obliku soli sa drugim suprotnim jonom, na primer korišćenjem pogodne jonoizmenjivačke smole. Poželjne soli C21 uključuju kisele adicione soli, kao što su HCl soli, zemnoalkalne soli, kao što su soli magnezijuma i kalcijuma, i soli alkalnih metala, kao što su soli kalijuma ili, poželjno, natrijumove soli.

[0043] Iako C21 i njegove soli mogu imati biološku aktivnost kao takvu, mogu postojati ili biti pripremljeni određeni farmaceutski prihvatljivi (npr. 'zaštićeni') derivati C21 koji možda nemaju takvu aktivnost, ali se mogu davati i nakon toga metabolisati u telu da se formira C21. Takva jedinjenja (koja mogu posedovati određenu biološku aktivnost, pod uslovom da je ta aktivnost znatno niža od one C21) se stoga mogu opisati kao „prekursori“ ili „prolekovi“ C21.

[0044] Kako se ovde koristi, reference na prekursore ili prolekove će uključivati jedinjenja koja formiraju C21, u količini koja se može otkriti eksperimentalno, unutar unapred određenog vremena, nakon primene. Svi prekursori i prolekovi C21 su uključeni u obim pronalaska.

[0045] Prema daljem aspektu pronalaska, obezbeđen je postupak medicinskog lečenja oštećenja tkiva respiratornog trakta izazvanog respiratornim virusom, kao što je ranije definisano, pri čemu postupak obuhvata davanje C21 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli subjektu kome je takavo lečenje potrebno.

[0046] 'Subjekti' (koji se ovde mogu koristiti naizmenično sa 'pacijentima') uključuju ptičije i, posebno, sisare (posebno ljude) subjekte i/ili pacijente. Ljudski pacijenti uključuju i odrasle pacijente kao i pedijatrijske pacijente, pri čemu poslednji uključuju pacijente do oko 24 meseca starosti, pacijente između oko 2 do oko 12 godina i pacijente između oko 12 do oko 16 godina. Pacijenti stariji od oko 16 godina mogu se smatrati odraslima za potrebe ovog pronalaska. Ovim različitim populacijama pacijenata mogu se dati različite doze C21 ili njegove soli

[0047] Poželjno je, u skladu sa pronalaskom, da se C21 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so daju odraslim pacijentima/subjektima, tačnije subjektima koji su stariji od oko 20 godina, kao što su stariji od oko 30 godina, uključujući starijim od oko 40 godina, poželjnije u dobi od oko 50 godina, posebno u dobi od oko 60 godina, posebno u dobi od oko 70 godina, a posebno u dobi od oko 80 godina.

[0048] Dalje je poželjno da se C21 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so daju pacijentima/subjektima (bez obzira da li su takvi subjekti u jednoj od starosnih grupa navedenih gore) sa jednim ili više od osnovnih zdravstvenih stanja:

● hronične (dugotrajne) respiratorne bolesti, kao što su plućna fibroza, plućna hipertenzija, plućna arterijska hipertenzija, astma, hronična opstruktivna bolest pluća (HOBP), emfizem ili bronhitis. ● hronična kardiovaskularna (npr. srca) bolest, kao što su srčana insuficijencija, atrijalna fibrilacija ili hipertenzija

● hronična bolest bubrega

● hronična bolest jetre, kao što je hepatitis

● hronična neurološka stanja, kao što su Parkinsonova bolest, bolest motornog neurona, multipla skleroza, smetnje u učenju ili cerebralna paraliza

● dijabetes

● problemi sa slezinom pacijenta - na primer, bolest srpastih ćelija ili ako je slezina uklonjena ● oslabljen imuni sistem kao rezultat stanja, kao što su HIV i AIDS, ili lekova kao što su steroidne tablete ili hemoterapija

● gojaznost (npr. indeks telesne mase (BMI) 40 ili iznad)

● trudnoća

[0049] Kao što je gore pomenuto, rezultati opisani u daljem tekstu pokazuju da C21 ima širok spektar dejstva protiv infekcija respiratornim virusom, oštećenja ćelija i/ili tkiva izazvanih respiratornim virusom, bolesti respiratornih virusa (i njihovih simptoma) koje mogu biti posledica takvog oštećenja i/ ili dugoročni fiziološki efekti takvih ozbiljnih bolesti, koje mogu biti izazvane, direktno ili indirektno, virusnom infekcijom.

[0050] U tom pogledu, prema nekoliko daljih aspekata pronalaska, obezbeđen je postuapk lečenja i/ili prevencije jednog ili više sledećih stanja:

● post-akutne posledice npr. SARS-CoV-2 infekcija (PASC), kao što je ono što je poznato kao „dugi COVID“, „hronični COVID sindrom“ (CCS) i/ili „dugotrajni COVID“

● akutne povrede bubrega i/ili hronične bolesti bubrega

● respiratornih bolesti kao što su plućna fibroza, plućna hipertenzija, plućna arterijska hipertenzija, astma, hronična opstruktivna bolest pluća (HOBP), emfizem i/ili bronhitis; i

● kardiovaskularnih bolesti kao što su infarkt miokarda, srčana insuficijencija, atrijalna fibrilacija, hipertenzija ili tromboza i/ili embolizacija npr. srca, pluća i/ili mozga,

od kojih sva mogu biti indukovana, direktno ili indirektno, respiratornim virusima (kao što je SARS-CoV-2), pri čemu postupak obuhvata davanje C21 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli subjektu kome je potrebno takvo lečenje i/ili prevencija.

[0051] U skladu sa pronalaskom, C21 i njegove farmaceutski prihvatljive soli mogu se davati lokalno ili sistemski, na primer oralno, intravenski ili intraarterijski (uključujući intravaskularne i druge perivaskularne uređaje/dozne oblike (npr. stentove)), intramuskularno, preko kože, subkutano transmukozno (npr. sublingvalno ili bukalno), rektalno, intravaginalno, transdermalno, nazalno (uključujući nazogastrično), plućno (npr. trahealno ili bronhijalno) preko npr. inhalacije kao suvi prah preko npr. inhalatora suvog praha ili kao aerosol pomoću npr. raspršivanja, lokalno ili bilo kojim drugim parenteralnim putem, u obliku farmaceutskog preparata koji sadrži jedinjenje(a) u farmaceutski prihvatljivom doznom obliku(ima).

[0052] Lečenje se stoga može indukovati sistemskim davanjem C21 i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, na primer oralnim davanjem (npr. kao što je opisano u nastavku), parenteralnim putem (npr. injekcijom), ili putem plućnog davanja, na primer kako je opisano u međunarodnoj prijavi patenta WO 2020/095042 (PCT broj prijave GB2019/053137).

[0053] Drugi načini isporuke C21 i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli uključuju lokalno davanje. U takvom načinu davanja, može doći do apsorpcije jedinjenja pronalaska u sistemsku cirkulaciju, ili jedinjenje pronalaska može delovati lokalno na mestu davanja (npr. respiratorna mukoza).

[0054] Davanje C21/njegovih soli putem inhalacije i/ili, posebno, oralno može se obaviti prikladno i kod hospitalizovanih i nehospitalizovanih pacijenata (ambulantnih pacijenata); kod pacijenata koji pokazuju ili rane (npr. pre-simptomatski i/ili blage simptomatske pacijente) i/ili kasne (uključujući i teže) stadijume relevantne respiratorne bolesti (uključujući, u slučaju peroralnog davanja, pre nego što takvim pacijentima bude potrebna mehanička ventilacija); kao i kada se može očekivati infekcija ili se sumnjana nju (u velikoj meri profilaktički).

[0055] Davanje C21 i njegovih soli nazogastrično ili putem nebulizacije takođe može biti korisna u slučaju davanja C21 tokom kasnijih stadijuma respiratorne bolesti, na primer kod pacijenata kojima je potrebna hospitalizacija, dodatna oksigenacija, a posebno kod pacijenata kojima je potrebna kritična nega, uključujući mehaničku ventilaciju i/ili ekstrakorporalne membranske oksigenacije.

[0056] C21 i njegove farmaceutski prihvatljive soli će se generalno davati u obliku jedne ili više formulacija u mešavini sa (npr. farmaceutski prihvatljivim) pomoćnim sredstvom, razblaživačem ili nosačem, koji se može izabrati uzimajući u obzir nameravani put davanja i standardnu farmaceutsku praksu. Prihvatljivi nosači mogu biti hemijski inertni na aktivna jedinjenja i mogu imati ograničene (ili poželjno nikakve) štetne sporedne efekte ili toksičnost pri uslovima upotrebe. Takvi nosači takođe mogu da obezbede trenutno ili modifikovano oslobađanje aktivnog sastojka.

[0057] Pogodne farmaceutske formulacije mogu biti komercijalno dostupne ili se mogu na drugi način pripremiti prema tehnikama koje su opisane u literaturi, na primer, Remington The Science and Practice of Pharmaci, 22. izdanje, Pharmaceutical Press (2012) i Martindale - The Complete Drug Reference, 38th Izdanje, Pharmaceutical Press (2014) i dokumentima na koje se tamo poziva, relevantna otkrića u svim tim dokumentima su uključena kao referenca.

[0058] U suprotnom, pripremanje pogodnih formulacija uključujući C21 i njegove farmaceutski prihvatljive soli može da se postigne neinventivno od strane stručnjaka iz struke koristeći rutinske tehnike.

[0059] Prema daljem aspektu pronalaska, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži C21 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata, kao što je pomoćno sredstvo, razblaživač ili nosač čija je kompozicija upakovana i predstavljeno za upotrebu u postupku lečenja oštećenja tkiva respiratornog trakta izazvanog respiratornim virusom.

[0060] Davanje aktivnih sastojaka može biti kontinuirana ili povremena.

[0061] Način davanja takođe može biti određen vremenom i učestalošću davanja, ali takođe zavisi od težine tog stanja ili drugačije od potrebe za lečenjem.

[0062] Količina aktivnog sastojka u formulaciji zavisiće, i/ili može biti odabrana u zavisnosti od težine oštećenja tkiva respiratornog trakta izazvanog respiratornim virusom, ili očekivanja takve ozbiljnosti, kao i od subjekta koji se leči , ali može biti određena od strane stručnjaka iz ove oblasti.

[0063] U svakom slučaju, praktičar ili druga stručna osoba će moći rutinski da odredi stvarnu dozu, koja će biti najpogodnija za pojedinačnog subjekta. Doze pomenute ovde su primeri prosečnog slučaja; mogu, naravno, postojati pojedinačni slučajevi u kojima su zaslužni viši ili niži rasponi doza, a takvi su u okviru ovog pronalaska.

[0064] U vezi sa (na primer) akutnim tretmanom oštećenja tkiva respiratornog trakta izazvanog respiratornim virusom, doze C21 ili njegove soli mogu se davati između jednom i četiri puta (npr. između 1 i 3 puta) dnevno do tri (npr. dva) meseca, kao što je jedan mesec, uključujući do tri nedelje, npr. do jedne nedelje, na primer 4 dana ili 3 dana. Takvi periodi lečenja se mogu ponoviti po potrebi.

[0065] U slučaju razvoja jednog ili više hroničnih simptoma koji su ranije identifikovani, kao što je fibroza pluća i drugih unutrašnjih organa, lečenje C21 ili njegovom soli može, pored i/ili umesto gore pomenutih akutnih režima doziranja, biti kontinuirani i/ili kako je potrebno/zahtevano.

[0066] Pogodne oralne dnevne doze (izračunate kao slobodna baza) C21 kod odraslih osoba (prosečna težina, npr.70 kg), mogu biti do oko 600 mg, uključujući oko 400 mg i oko 200 mg (npr. oko 100 mg), i ne manje od oko 50 mg.

[0067] U svakom slučaju, doza koja se daje sisaru, posebno čoveku, u kontekstu ovog pronalaska treba da bude dovoljna da proizvede odgovor kod subjekta u razumnom vremenskom okviru (npr. kako je ovde opisano). Stručnjak u ovoj oblasti će prepoznati da će na izbor tačne doze i kompozicije i najprikladnijeg režima isporuke takođe uticati, između ostalog, farmakološka svojstva formulacije, fizičko stanje primaoca, uključujući starost, stanje, telesnu masu, pol i odgovor subjekta koji se leči, kao i prirodu, stadijum i/ili težina bolesti, i genetske razlike između subjekata.

[0068] U ovde opisanim upotrebama i postupcima, C21 i njegove soli se takođe mogu kombinovati sa jednim ili više terapeutskih agenasa koji su korisni u lečenju pacijenata sa virusnim infekcijama i/ili simptomima bolesti izazvanih njima.

[0069] Terapeutski agensi koji mogu biti korišćena zajedno sa C21 prema pronalasku uključuju različito primernjena stadardna lečenja za virusne infekcije, uključujući antivirusne lekove (npr. oseltamivir, remdesivir, favilavir, simeprevir, daklatasvir, sofosbuvir, ribavirin, umifenovir, lopinavir, ritonavir, lopinavir/ritonavir (Kaletra; AbbVie Deutschland GmbH Co. KG), teikoplanin, baricitinib (Olumiant; Eli Lilly), ruksolitinib (Jakavi; Novartis), tofacitinib (Xeljanz; Pfizer), inhibitor TMPRSS2, kamostat i kamostat mezilat, Actembra (Roche), TZLS-501, AT-100 (rhSP-D), OYA1 (OyaGen9), BPI-002 (BeyondSpring), NP-120 (Ifenprodil; Algernon Pharmaceuticals), Galidesivir (Biocryst Pharma), REGN3048-3051 i Kevzara (SNG001; Synairgen Research), antiimflamatorne agense (npr. NSAIDs, kao što su ibuprofen, ketorolak, naproksen, i slično), kolhicin, kao i hlorokvin, hidroksihlorokvin, interferoni (npr. interferon beta, interferon beta-1a), tokilizumab (Acterma), lenalidomid, pomalidomid i talidomid), analgetici (npr. paracetamol ili opioidi), agense protiv kašlja (npr. dekstrometorfan), vakcinacije (npr. INO-4800by Inovio Pharmaceuticals and Beijing Advaccine Biotechnology, ukoliko su dostupne), terapije antitelima (npr. LY-CoV555/LY-CoV016 (bamlanivimab i etesevimab), LY-CoV555 (bamlanivimab, Eli Lilly), REGN-COV2 (kasirivimab i imdevimab), REGN3048-3051, TZLS501, SNG001 (Synairgen), ekuiizumab (Soliris; Alexion Pharmaceuticals), ravulizumab (Ultomiris; Alexion Pharmaceuticals), lenzilumab, leronlimab, tociiizumab (Actemra; Roche), sarilumab (Kevzara; Regeneron Pharma), i Octagam (Octapharma)), i/ili pasivna terapija antitelom sa antitelom iz krvi ljudi koji su se oporavili od infekcije sa SARS-CoV ili SARS-CoV-2, uključujući plazmu COVID-19 kovalenscenata (CCP).

[0070] Dalji terapeutski agensi koji se mogu pomenuti uključuju antifibrotike (npr. nintedanib i, posebno, pirfenidon), vitamine (npr. vitamin B, C i D) i mukolitike kao što su acetilcistein i ambroksol.

[0071] Drugi terapeutski agensi koji se mogu koristiti zajedno sa C21 ili njegovim solima u skladu sa pronalaskom uključuju kortikosteroide. Kortikosteroidi uključuju i prirodne kortikosteroide i sintetičke kortikosteroide.

[0072] Prirodni kortikosteroidi koji mogu biti pomenuti uključuju kortizol (hidrokortizone), aldosteron, kortikosteron, kortison, pregnenolon, progesteron, kao i prirodni prekursori i intermedijeri u biosintezi kortikosteroida, kao što su 1 1-deoksikortisol, 21-deoksikortizol, 11-dehidrokortikosteron, 11-deoksikortikosteron, 18-hidroksi-11-deoksikortikosteron, 18-hidroksikortikosteron, 21-deoksikortizon, 11β-hidroksipregnenolon, 11β,17α,21-trihidroksipregnenolon, 17α,21-dihydroksipregnenolon, 17ohidroksipregnenolon, 21-hidroksipregnenolon, 11-ketoprogesteron, 11β-hidroksiprogesteron, 17αhidroksiprogesteron i 18-hidroksiprogesteron.

[0073] Sintetički kortikosteroidi koji mogu biti pomenuti uključuju one tipa hidrokortizona (Grupa A), kao što su kortizon acetat, hidrokortizon aceponat, hidrokortizon acetat, hidrokortizon buteprat, hidrokortizon butirat, hidrokortizon valerat, tiksokortol i tiksokortol pivalat, prednizolon, metilprednizolon, prednizon, hloroprednizon, kloprednol, difluprednat, fludrokortizon, fluocinolon, fluperolon, fluprednizolon, loteprednol, prednikarbat i triamcinolon; acetonidi i srodne supstance (grupa B), kao što su amcinonid, budesonid, desonid, fluocinolon cetonid, fluocinonid, halcinonid, triamcinolon acetonid, ciclesonid, deflazakort, formokortal, fludroksikortid, flunisolid i fluocinolon acetonid, one (beta)metason-tipa (Grupa C), kao što su beklometazon, betametazon, betametazon dipropionat i betametazon valerat, deksametazon, fluokortolon, halometazon, mometazon i mometazon furoat, alklometazon i alklometazon dipropionat, klobetazol i klobetazol propionat, klobetazon i klobetazon butirat, klokortolon, desoksimetazon, diflorason, difluokortolon, fluklorolon, flumetazon, fluokortin, flupredniden i flupredniden acetat, flutikason, flutikason furoat i flutikazon propionat, meprednizon, parametason, predniliden, rimeksolon i ulobetasol; one progesteron-tipa, kao što su flugeston, fluorometolon, medrison i prebediolon acetat, i derivate progesterona (progestini), kao što su hlormadinon acetat, ciproteron acetat, medrogeston, medroksiprogesteron acetat, megestrol acetat i segesteron acetat; kao i druge kortikosteroide, kao što su kortivazol i 6-metil-11β,17β-dihidroksi-17α-(1-propinil)androsta-1,4,6-trien-3-on,

[0074] Poželjni kortikosteroidi, uključuju kortizon, prednizon, prednizolon, metilprednizolon i, naročito, deksametazon.

[0075] Dalje, terapeutski agensju koji mogu biti korišćeni zajedno sa C21 ili njegovim solima uključuju blokatore H2 receptora, antikoagulanse, lekove protiv trombocita, kao i statine, antimikrobne agense i antialergijske/ antiasmatične lekove.

[0076] Blokatori H2 receptora koji se mogu pomenuti uključuju famotidin. Antikoagulansi koji se mogu pomenuti uključuju heparin i heparine niske molekulske mase (npr. bemiparin, nadroparin, reviparin, enoksaparin, parnaparin, certoparin, dalteparin, tinzaparin); oralne antikoagulanse direktnog dejstva (npr. dabigatran, argatroban, rivaroksaban, apiksaban, edoksaban, betriksaban, dareksaban, otamiksaban, letaksaban, eribaksaban, hirudin, lepirudin i bivalirudin); antagoniste vitamina K kumarinskog tipa (npr. kumarin, acenokumarol, fenprokumon, atromentin i fenindion) i sintetičke pentasaharidne inhibitore faktora Xa (npr. fondaparinuks, idraparinuks i idrabiotaparinuks). Lekovi protiv trombocita koji se mogu pomenuti uključuju ireverzibilne inhibitore ciklooksigenaze (npr. aspirin i triflusal); inhibitore adenozin difosfatnog receptora (npr. kangrelor, klopidogrel, prasugrel, tikagrelor i tiklopidin); inhibitore fosfodiesteraze (npr. cilostazol); antagoniste receptora-1 aktivirane proteazom (npr. vorapaksar); inhibitore glikoproteina IIB/IIIA (npr. abciksimab, eptifibatid i tirofiban); inhibitore ponovnog preuzimanja adenozina (npr. dipiridamol); i inhibitore tromboksana (npr. terutroban, ramatroban, seratrodast i pikotamid). Statini koji se mogu pomenuti uključuju atorvastatin, simvastatin i rosuvastatin. Antimikrobni agensi koji se mogu pomenuti uključuju azitromicin, ceftriakson, cefuroksim, doksiciklin, flukonazol, piperacilin, tazobaktam i teikoplanin. Antialergijski/antiastmatični lekovi koji se mogu pomenuti uključuju hlorfenamin, levocetirizin i montelukast.

[0077] Iako nisu standardni tretmani za virusne infekcije, kao što je ranije diskutovano, postoji zabrinutost da određeni terapeutski agensi mogu povećati rizik od razvoja teških i fatalnih SARS infekcija kao što je COVID-19 (videti Fang et al, supra). U tom smislu, C21 i njegove soli se takođe mogu koristiti zajedno sa antihipertenzivnim lekovima, kao što su ARB (npr. azilsartan, kandesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, olmesartan, telmisartan i valsartan) i ACE inhibitori (npr. kap benazepril, prim. enalapril, fosinopril, lizinopril, moeksipril, perindopril, kinapril, ramipril i trandolapril).

[0078] Subjekti mogu (i/ili mogu već) da primaju jedan ili više bilo kojeg od drugih terapijskih agenasa pomenutih gore, pod kojim podrazumevamo da primaju propisanu dozu jednog ili više tih drugih terapeutskih agenasa, pre, pored, i/ili posle tretmana sa C21/soli.

[0079] Kada se C21/soli 'kombinuju' sa takvim drugim terapeutskim agensima, aktivni sastojci se mogu davati zajedno u istoj formulaciji, ili davati odvojeno (istovremeno ili uzastopno) u različitim formulacijama.

[0080] Takvi kombinovani proizvodi obezbeđuju davanje C21/soli u kombinaciji sa drugim terapeutskim agensom, i stoga mogu biti predstavljeni ili kao zasebne formulacije, pri čemu najmanje jedna od tih formulacija sadrži C21/so, a najmanje jedna sadrži drugi terapeutski agens, ili može biti predstavljen (tj. formulisan) kao kombinovani preparat (tj. predstavljen kao jedna formulacija koja uključujuće C21/so i drugi terapeutski agens).

[0081] Prema tome, dalje je obezbeđena:

(1) farmaceutska formulacija koja uključuje C21 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; terapeutski agens koji je korisan u lečenju virusne infekcije; i farmaceutski prihvatljiv adjuvans, razblaživač ili nosač (formulacija koja se u daljem tekstu naziva 'kombinovani preparat'); i

(2) komplet iz delova koji sadrži komponente:

(A) farmaceutsku formulaciju koja uključuje C21 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u smeši sa farmaceutski prihvatljivim adjuvansom, razblaživačem ili nosačem; i

(B) farmaceutsku formulaciju koja uključuje terapeutski agens koje je koristan u lečenju virusne infekcije, u smeši sa farmaceutski prihvatljivim adjuvansom, razblaživačem ili nosačem,

sa komponentama (A) i (B) od kojih je svaka obezbeđena u obliku pogodnom za davanje u kombinaciji sa drugom.

[0082] Ovakvi kombinovani preparati i kompleti delova se stoga mogu koristiti u lečenju oštećenja tkiva izazvanih respiratornim virusom.

[0083] U određenim slučajevima, takvi dodatni terapeutski agensi, uključujući i neka od onih koja su korisna u lečenju virusne infekcije, mogu se nazvati „standardom nege“ u odnosu na određeno respiratorno virusno stanje. Stručnjak će razumeti termin „standard nege“ tako da uključuje procese lečenja koje bi kliničar trebalo, i/ili se očekuje da će slediti za određene tipove pacijenata, bolesti i/ili kliničkih okolnosti. U određenim novim ili slabo shvaćenim uslovima, kao što je COVID-19, standard nege može da se promeni i/ili da se razvije tokom vremena.

[0084] U skladu sa daljim aspektom pronalaska, obezbeđen je postupak pravljenja kompleta iz delova kao što je gore definisano, a postupak obuhvata dovođenje komponente (A), kako je gore definisano, u vezu sa komponentom (B), kako je gore definisano, čime se obe komponente čine pogodnim za davanje u kombinaciji jedna sa drugom.

[0085] Dovodeći dve komponente „u vezu“ jednu sa drugom, mi uključujemo da komponente (A) i (B) kompleta delova mogu biti:

(i) obezbeđene kao odvojene formulacije (tj. nezavisno jedna od druge), koje se zatim spajaju za upotrebu u kombinaciji jedna sa drugom u kombinovanom tretmanu; ili

(ii) upakovane i predstavljene zajedno kao zasebne komponente 'kombinovanog pakovanja' za upotrebu u kombinaciji jedna sa drugom u kombinovanom tretmanu.

[0086] Dakle, dalje je obezbeđen komplet delova koji sadrži:

(I) jednu od komponenti (A) i (B) kako je ovde definisano; zajedno sa

(II) uputstvo za upotrebu te komponente zajedno sa drugom od dve komponente.

[0087] Kompleti delova koji su ovde opisani mogu da sadrže više od jedne formulacije uključujući odgovarajuću količinu/dozu C21/soli, i/ili više od jedne formulacije uključujući odgovarajuću količinu/dozu drugog terapeutskog agensa, kako bi se obezbedilo ponovljeno doziranje. Ako je prisutno više od jedne formulacije (koja sadrži bilo koje aktivno jedinjenje), takve formulacije mogu biti iste, ili mogu biti različite u smislu doze jedinjenja, hemijskog(ih) sastava(a) i/ili fizičkog(ih) oblika(a).

[0088] Što se tiče kompleta iz delova kao što je ovde opisano, 'davanjem zajedno sa', mi uključujemo da se odgovarajuće formulacije koje sadrže C21/so i drugi terapeutski agens daju, uzastopno, odvojeno i/ili istovremeno, tokom lečenja stanja.

[0089] Prema tome, u pogledu kombinovanog proizvoda prema pronalasku, izraz 'davanje u kombinaciji sa' uključuje da se dve komponente kombinovanog proizvoda (C21 i drugi agens) daju (opciono više puta), ili zajedno, ili dovoljno vremenski blizu, da bi se omogućio povoljan efekat za subjekta, koji je veći, tokom tretmana stanja, nego ako je formulacija koja sadrži C21/so, ili formulacija koja sadrži drugi terapeutski agens koji je koristan u lečenju virusnih infekcija, daju se (opciono više puta) sami, u odsustvu druge komponente, tokom istog lečenja. Utvrđivanje da li kombinacija pruža veći povoljan efekat u pogledu i tokom tretmana zavisiće od stanja koje se leči i/ili njegove težine, ali ga stručnjak iz odgovarajuće oblasti može rutinski postići.

[0090] Dalje, u kontekstu kompleta iz delova prema pronalasku, izraz 'u vezi sa' uključuje da se jedna ili druga od dve formulacije mogu davati (opciono više puta) pre, posle i/ili istovremeno, sa davanjem druge komponente. Kada se koriste u ovom kontekstu, termini „daje se istovremeno“ i „daje se u isto vreme“ uključuje da se pojedinačne doze C21 i drugog terapeutskog agensa daju u toku 48 sati (npr.24 sata) jedna od druge.

[0091] U daljem aspektu pronalaska, obezbeđen je postupak za dobijanje kombinovanog preparata kao što je prethodno definisano, a postupak obuhvata dovođenje u vezu C21 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, terapeutskog agensa koji je koristan u lečenju virusne infekcije i najmanje jednog farmaceutski prihvatljivog ekscipijenta.

[0092] Gde god se reč 'oko' koristi ovde, na primer u kontekstu brojeva ili količina, kao što su koncentracije i/ili doze aktivnih sastojaka, godine, itd., biće cenjeno da su takve promenjive približne i kao takve mogu varirati za ±10%, na primer ±5% i poželjno ±2% (npr. ±1%) od brojeva navedenih ovde. U tom pogledu, izraz „oko 10%“ znači npr. ±10% broja 10, odnosno između 9% i 11%.

[0093] C21 ima prednost što je efikasniji, ima znatno manje neželjenih efekata i/ili je mnogo bezbedniji od trenutnih tretmana lečenja respiratornih virusnih infekcija, i (npr. teških) bolesti koje su ili mogu biti njima izazvane, kao što su one gore pomenute.

[0094] Ovde opisane upotrebe i postupci takođe mogu imati prednost u tome što, u lečenju oštećenja tkiva respiratornog trakta izazvanog respiratornim virusom, mogu biti pogodnije za subjekta nego, biti efikasniji nego, biti manje toksični nego, imati širi opseg aktivnosti od, biti jači od, proizvoditi manje neželjenih efekata od, ili da mogu imati druga korisna farmakološka svojstva u odnosu na slične postupke (lečenja) poznate u prethodnom stanju tehnike, bilo da se koriste u lečenju oštećenja izazvanih respiratornim virusom tkiva respiratornog trakta, virusnih infekcija i/ili virusnih bolesti uopšte, ili na neki drugi način.

[0095] Pronalazak je ilustrovan sledećim primerima, u kojima Slika 1 pokazuje potrebu za dodatnim kiseonikom tokom vremena u kliničkom ispitivanju sprovedenom na pacijentima sa COVID-19 koji su primali placebo ili 100 mg C21 oralno dva puta dnevno tokom 7 dana.

Primer 1

Efekat C21 u in vitro testu epitelnih ćelija ljudskih disajnih puteva

[0096] Efekat C21 na ekspresiju E-kadherina proučavan je korišćenjem platforme BioMAP® modela bolesti kod ljudi (panel fibroze) sa detekcijom proteinskih biomarkera epitelnih ćelija malih disajnih puteva i fibroblasta pluća (SAEMioF) zasnovanim na ELISA testu (usluga koju pruža Eurofins DiscoverX Corporation, Fremont, CA, USA). E-kadherin je adhezioni molekul epitelnih ćelija zavisan od kalcijuma i za njega se sugeriše da doprinosi progresiji bolesti (Gabrowska and Day, Front. Biosci. (Landmark Ed.), 17, 1948 (2014)), kao i da igra ključnu ulogu ulogu u virusnoj infekciji na nivou vezivanja ćelije domaćina i ulaska virusa u ćelije (videti Hu et al, Front. Cell. Infect. Microbiol., 10, Article 74 (2020), https://doi.org/10.3389/fcimb.2020.00074).

[0097] Utvrđeno je da C21 dozno-zavisno smanjuje nivoe E-kadhereina. Relativni nivo ekspresije E-kadherina (izražen kao odnos Log C21/kontrola sa nosećim sredstvom) bio je -0,0476 sa 10 µM C21. Niže koncentracije C21 (0,37, 1,1 i 3,3 µM) nisu smanjile E-kadherin.

Primer 2

In Vitro ćelijski test I

[0098] Ulazak i/ili replikacija SARS virusa u ćeliju se proučava in vitro korišćenjem odgovarajućih metoda opisanih u naučnoj literaturi, na primer kao što je opisano u Struck et al, Antioviral Research, 94, 288 (2012), Valls et al, Cell, 180, 1 (2020) i/ili Zhou et al, Nature, 579, 270 (2020). Mogu se koristiti i drugi relevantni/ekvivalentni tipovi ćelija (uključujući ćelije alveolarnog epitela tipa II (ATII)) i metode za merenje ulaska virusa u ćeliju i/ili replikacije. Pre i/ili tokom izlaganja ćelija različitim količinama virusa, ćelije se inkubiraju u različitim koncentracijama (npr. od 0,1 nM do 1 mM) C21 u različitim vremenskim periodima.

Primer 3

In Vitro test humanog IPF plućnog tkiva

[0099] Eksperimenti su izvodili FibroFind Limited, Gateshead, Ujedinjeno Kraljevstvo.

[0100] Korišćeni su precizni rezovi pluća (PCLuS) iz eksplantiranog obolelog (sa idiopatskom plućnom fibrozom) ljudskog plućnog tkiva. PCLuS je pripremljen od eksplantiranog ljudskog plućnog tkiva sakupljenog u vreme transplantacije pluća. PCLuS su mirovali 48 sati da bi se omogućilo da prođe period stresa nakon rezanja pre nego što eksperimenti počnu. PCLuS je kultivisan u prisustvu ili odsustvu 10 µM inhibitora Alk5 SB-525334 (Sigma, #S8822), snažnog inhibitora kinaze nalik aktivin receptoru (ALK5)/tip I TGFb-receptor kinaze. Pored toga, u odvojenim bunarima, PCLuS je kultivisan u prisustvu C21 u različitim koncentracijama (0,01, 0,1, 1 i/ili 10 µM).

[0101] Supernatant PCLuS kulture (n = 4-6 po grupi) je sakupljan dnevno i brzo zamrznut radi kvantitifikacije nivoa profibrotičnog faktora rasta koji transformiše faktor rasta- β1 (TGF- β1)) u 48, 96 i 144 sati korišćenjem R&D Duoset ELISA kompleta i/ili sendvič ELISA (na primer, Abcam i/ili RayBioTech).

[0102] Utvrđeno je da je C21 dozno-zavisno smanjio oslobađanje TGF- β1 iz PCLuS-a i za 96 i za 144 sata, sa maksimalnim inhibitornim efektima C21 od 49% u 96 sati i 61% za 144 sata. Inhibitorni efekti C21 bili su veći od onih nakon tretmana sa inhibitorom Alk5 koji se koristi kao pozitivna kontrola.

Primer 4

Kliničko ispitivanje koje procenjuje bezbednost i efikasnost C21 kod pacijenata sa SARS-CoV-2 virusnom infekcijom (I)

[0103] Ovo je klinično ispitivanje koje procenjuje bezbednost i efikasnost C21 (100-400 mg, uključujući 200 mg, dnevno).

[0104] Ključni ciljevi/krajnje tačke studije su procena bezbednosti i efikasnosti C21 kod učesnika sa infekcijom virusom SARS-CoV-2.

[0105] Procena efikasnosti C21 se utvrđuje određivanjem između ostalog:

• poboljšanja znakova, simptoma, kvaliteta života, manifestacija i/ili komplikacija povezanih sa bolešću, uključujući groznicu, plućnu i/ili srčanu funkciju, napon kiseonika u krvi/hipoksiju, kašalj, kratak dah, sindrom disfunkcije višestrukih organa (MODS), akutni respiratorni distres sindrom (ARDS), sekundarne pneumonije od drugih mikroorganizama i/ili mere kvaliteta života (QoL) koje je pacijent i/ili kliničar zabeležio;

• dužine boravka u bolnici;

• potrebe za invazivnom i/ili neinvazivnom ventilacijom;

• surogat markera upale, imunološkog odgovora i/ili infekcije, uključujući radiografiju, ultrazvuk, magnetnu rezonancu (MRI), kompjuterizovanu tomografiju (CT) i/ili druge modalitete snimanja;

• kompozitnog merenja i/ili redovne skale koje određuju ozbiljnost bolesti, za prvo vreme do kliničkog oporavka i/ili sekvencijalnog rezultata procene otkazivanja organa (SOFA rezultat);

• titra virusa i/ili serokonverzije;

• morbiditeta i/ili mortaliteta;

• i/ili efekta na relevantne biomarkere, uključujući one oštećenja/disfunkcije epitela (uključujući MMP7, GDF15, CA125, CEA, CA19-9, citokeratin 18 CCL18, surfaktantni protein-D i/ili CIFRA-21-1), i biomarkere sistemske upale, imunog odgovora i/ili infekcije, uključujući C reaktivni protein, interleukin-6, faktor nekroze tumora, leukocite u krvi i/ili antitela.

[0106] Subjekti za uključivanje u ispitivanje su oni kojima je dijagnostikovana infekcija SARS-CoV-2 potvrđena testom lančane reakcije polimeraze (PCR) (ili drugim relevantnim/ekvivalentnim testom za ovu svrhu), subjekti koji su bili izloženi SARS-CoV-2, i /ili subjekti sa simptomima za koje se sumnja da imaju infekciju SARS-CoV-2.

[0107] Ostale kriterijume za uključivanje detaljno definiše sponzor zajedno sa istraživačima. Slično tome, kriterijume isključenja detaljno definiše sponzor zajedno sa istraživačima i mogu uključivati subjekte koji, između ostalog:

• su učestvovali bilo kom drugom kliničkom ispitivanju eksperimentalnog lečenja infekcije SARS-CoV-2 ili bolesti COVID 19

• zahtevali mehaničku ventilaciju u vreme skrininga;

• Imali BMI >32 ili <18;

• Imali istovremeno respiratornu bolest kao što je astma, COPD ili intersticijsku bolest pluća;

• koristili lekove za koje se zna da hronično menjaju procese apsorpcije ili eliminacije leka u roku od 30 dana pre davanja prve doze;

• učestvovali u kliničkoj studiji koja uključuje davanje ispitivanog leka ili leka na tržištu u poslednja 3 meseca;

• imaju bolesti koje bi, po mišljenju istraživača, ometale procenu rezultata ili predstavljale zdravstveni rizik za ispitanika;

• imaju serumski hepatitis ili su nosioci površinskog antigena hepatitisa B (HBsAg) ili antitela na hepatitis C;

• su imali pozitivan rezultat testa na HIV antigene i/ili antitela;

• su sadašnji ili prethodni (<6 meseci) pušači;

• imaju podložnost teškim alergijskim reakcijama;

• dali krv ili su pretrpeli gubitak značajne količine krvi u roku od 2 meseca pre prve primene tretmana u studiji;

• su imali pozitivan rezultat pregleda leka u urinu na skriningu ili nasumično nakon toga;

• su trudnice, ili su žene sa potencijalom za rađanje koje ne koriste redovne kontraceptive;

• su muškarci koji ne žele da koriste kondom za kontracepciju kada imaju seksualni odnos sa plodnom ženom, tokom čitave studije i najmanje 7 dana nakon poslednjeg uzimanja IMP-a

[0108] Od ispitanika se takođe traži da se uzdrže od pijenja alkoholnih pića 12 sati pre skrininga i tokom studije.

[0109] Dato je uputstvo da se IMP uzima natašte ujutru i 1 sat pre uzimanja bilo koje hrane. Večernja doza se idealno uzima 2-4 sata natašte pre uzimanja i 1 sat nakon uzimanja leka.

[0110] Sledeći lekovi se izbegavaju u kombinaciji sa tretmanom C21:

• induktori CYP3A4 (npr. rifampicin, fenitoin, kantarion)

• inhibitori CYP3A4 (npr. klaritromicin, ketokonazol, nefazodon, itrakonazol, ritonavir)

• lekovi koji su supstrati CYP1A2, CYP3A4 ili CYP2C9 sa uskim terapeutskim opsegom

• BCRP senzitivni supstrati (npr. sulfasalazin, rosuvastatin)

• antagonisti H2 receptora i inhibitori protonske pumpe

Primer 5

Samilosne upotrebe

[0111] Kao alternativa kliničkom ispitivanju, bezbednost i efikasnost C21 (koristeći slične kriterijume kao i one koji su gore pomenuti u Primeru 4), određuju se ranim pristupom C21 na osnovu samilosne upotrebe, kao što je imenovani (pojedinačni) program pacijenta i/ili program ranog pristupa na bazi kohorte.

Primer 6

Kliničko ispitivanje koje procenjuje bezbednost i efikasnost C21 kod pacijenata sa infekcijom virusom SARS-CoV-2 (II)

Protokol

[0112] Ovo je bilo randomizovano, dvostruko slepo, placebo kontrolisano ispitivanje faze 2 sprovedeno na više lokacija u Indiji koje je ispitivalo bezbednost i efikasnost C21 kod hospitalizovanih subjekata sa infekcijom COVID-19 koja ne zahteva mehaničku ventilaciju.

[0113] Primarni cilj studije bio je da se istraži efikasnost dnevne doze C21 od 200 mg (100 mg dva puta dnevno) na infekciju COVID-19 koja ne zahteva mehaničku invazivnu ili neinvazivnu ventilaciju. Sekundarni ciljevi su bili da se proceni efekat na upalu i bezbednosni profil C21 pri istoj dnevnoj dozi. Istraživački ciljevi uključuju ispitivanje niza laboratorijskih parametara kao potencijalnih biomarkera upale i virusnog opterećenja, nakon oralne primene te dnevne doze.

[0114] Primarna krajnja tačka ispitivanja bila je promena u odnosu na početnu vrednost izmerenih vrednosti C-reaktivnog proteina (CRP) nakon tretmana (početni simptomi ne mogu nužno predvidjeti težinu bolesti).

[0115] Sekundarne krajnje tačke uključivale su promene u odnosu na početnu liniju:

• telesne temperature

• IL-6

• IL-10

• TNF

• CA125

• Feritina

kao i

1) broja subjekata kojima nije potrebno snabdevanje kiseonikom

2) broja subjekata kojima nije potrebno mehanička invazivna ili neinvazivna ventilacija

3) vremena dok subjektima nije bila potrebna mehanička invazivna ili neinvazivna ventilacija

4) vremena kada su subjekti bili na snabdevanju kiseonikom (za one kojima nije potrebna mehanička invazivna ili neinvazivna ventilacija)

5) broja i ozbiljnosti neželjenih događaja.

[0116] Uzorci krvi su sačuvani za potencijalne buduće analize biomarkera koji odražavaju upalu i povredu pluća.

[0117] Ispitivanje je sprovedeno u skladu sa lokalnim standardom nege tokom 7 dana na približno 100 subjekata sa više lokacija koje imaju infekciju COVID-19. Subjekti su nasumično raspoređeni 1:1 da bi dobili ili standard nege C21 (oko N=50) ili standard nege placebo (oko N=55).

[0118] Svi subjekti su praćeni između 7 i 10 dana nakon primanja poslednje doze ispitivanog leka (IMP) (poseta ili telefonski poziv, ako se oporavljaju kod kuće).

[0119] Kriterijumi za uključivanje uključivali su sledeći:

1) Pismeni informisani pristanak, u skladu sa ICH GCP R2 i lokalnim zakonima, dobijen pre pokretanja bilo kakvog postupka u vezi sa ispitivanjem.

2) Dijagnoza infekcije koronavirusom (SARS-CoV-2), potvrđena testom lančane reakcije polimeraze (PCR) u roku od 4 dana od posete 1 sa znacima akutne respiratorne infekcije,

3) Starost između 18 i 70 godina uključujući pomenute.

4) CRP između 50 i 150 mg/L uključujući pomenute.

5) Prijem u bolnicu ili kontrolisanu ustanovu (kućni karantin nije smatran dovoljnim)

6) Po mišljenju istražitelja, subjekt je mogao da ispoštuje zahteve protokola.

[0120] Kriterijumi za isključenje na početku uključuju jedno ili više od sledećeg:

1) Bilo koji prethodni eksperimentalni tretman za COVID-19.

2) Potrebu za mehaničkom invazivnom ili neinvazivnom ventilacijom.

3) Istovremenu respiratornu bolest kao što je hronična opstruktivna bolest pluća, idiopatska plućna bolest (IPF) i/ili prekidna, uporna ili teža astma koja zahteva svakodnevnu terapiju ili bilo koje osobe koje su imale napad astme koji zahteva kortikosteroide u toku 4 nedelje (28 dana) pre dijagnoze COVID-19.

4) Učešće u bilo kom drugom interventnom ispitivanju u roku od 3 meseca pre posete 1

5) Bilo koji od sledećih nalaza u toku posete 1:

• pozitivni rezultati na površinski antigen hepatitisa B (HBsAg), antitelo na virus hepatitisa C (HCVAb) ili antigen/antitelo virusa humane imunodeficijencije 1+2 (HIV 1+2 Ag/Ab); ili

• pozitivan test na trudnoću.

6) Klinički značajna abnormalna laboratorijska vrednost u poseti 1 koja ukazuje na potencijalni rizik za subjekta ako je upisan u ispitivanje prema proceni istraživača.

7) Istovremeno ozbiljno zdravstveno stanje sa posebnom pažnjom na srčana ili oftalmološka stanja (npr. kontraindikacije za operaciju katarakte), što po mišljenju istraživača čini subjekta neprikladnim za ovo ispitivanje.

8) Malignost u poslednje 3 godine sa izuzetkom in situ uklanjanja karcinoma bazalnih ćelija i cervikalne intraepitelne neoplazije I stepena.

9) Tretman bilo kojim od dole navedenih lekova u roku od 1 nedelje pre posete 1:

• jaki induktori citokroma p450 (CIP) 3A4 (npr. rifampicin, fenitoin, kantarion, fenobarbital, rifabutin, karbamazepin, lekovi protiv HIV-a, barbituati); ili

• varfarin.

10) Trudnice ili žene koje doje.

11) Žene u reproduktivnom periodu koje ne žele da koriste propisane metode kontracepcije.

12) Muški subjekti koji nisu voljni da koriste propisane metode kontracepcije.

13) Subjekti za koje se zna ili se sumnja da nisu u stanju da se pridržavaju protokolu ispitivanja (npr. zbog alkoholizma, zavisnosti od droga ili psihičkog poremećaja)

[0121] Subjekt je povučen iz IMP-a ako se desilo nešto od sledećeg:

• Potreba za mehaničkom invazivnom ili neinvazivnom ventilacijom

• Otpust iz bolnice/kontrolisane ustanove

• Velika odstupanja u protokolu kako ih definiše Sponzor.

• Odluka sponzora da prekine učešće subjekta u ispitivanju; razlozi su uključivali medicinska, bezbednosna ili regulatorna pitanja ili druge razloge koji su u skladu sa važećim zakonima, propisima i GCP. • To je bila želja subjekta iz bilo kog razloga

• Istražitelj je ocenio da je to neophodno iz medicinskih razloga

• Neželjeni događaji kao što su:

o Ozbiljne kardiovaskularne komplikacije kao što su teški periferni edem ili značajna bradikardija, što ukazuje na potencijalni rizik za subjekta prema proceni istraživača

o Umereni do jaki osip na koži prema proceni istraživača, npr. Stevens-Johnsonov sindrom i toksična epidermalna nekroliza

• Trudnoća

[0122] Subjekt je povučen iz ispitivanja ako se desilo nešto od sledećeg:

• Uključivanje u druge kliničke studije koje uključuju ispitivanje proizvoda ili uključivanje u druge vrste kliničkih istraživanja za koje se proceni da nisu naučno ili medicinski kompatibilni sa ovim ispitivanjem • Nedozvoljeni tretman tokom perioda ispitivanja

• To je bila želja subjekta iz bilo kog razloga

• Istražitelj je ocenio da je to neophodno iz medicinskih razloga

• Neželjeni događaji

• Izgubljeno praćenje.

[0123] IMP je isporučen kao kapsule od 50 mg (HPMC tvrde kapsule) sa konačnim sastavom kao što je navedeno ispod u tabeli 1.

Tabela 1

[0124] Kapsule su upakovane u plastične kontejnere sa po 28 kapsula u svakoj. Svaka jedinica je sadržala ili C21 ili odgovarajući placebo (isti sastav osim što je C21 zamenjen manitolom.

[0125] Na mestu ispitivanja, IMP je bio uskladišten odvojeno od uobičajenih zaliha klinike u bezbedno zaključanom delu dostupnom samo ovlašćenom osoblju za ispitivanje. Označavanje IMP-a je bilo na relevantnom lokalnom jeziku (engleski) i urađeno je u skladu sa GMP (GMP 2003) i lokalnim regulatornim zahtevima.

[0126] IMP je davan dva puta dnevno subjektima tokom 7 dana kako sledi:

• Jutarnja doza: Dve 50 mg kapsule (100 mg C21 ili placebo) se uzimaju sa čašom vode posle minimum 2 sata gladovanja

• Popodnevna/večernja doza: dve 50 mg kapsule (100 mg C21 ili placebo)

se uzimaju sa čašom vode posle minimum 2 sata gladovanja

[0127] Subjekti su morali da ne jedu ništa 1 sat nakon uzimanja IMP-a.

[0128] Istovremeni lekovi su davani ako je u skladu sa lokalnim standardima nege (koji su se razvili i/ili promenili tokom studije pošto je više otkriveno i/ili shvaćeno o patologiji COVID-19)

[0129] Subjektima nije bilo dozvoljeno da uzimaju sledeće lekove najmanje nedelju dana pre posete 1 i tokom perioda ispitivanja:

• Jaki induktori CYP3A4 (npr. rifampicin, fenitoin, kantarion, fenobarbital, rifabutin, karbamazepin, anti HIV lekovi, barbituati)

• varfarin

• eksperimentalni lekovi

[0130] Kao što će stručna osoba shvatiti, imajući u vidu prirodu nove bolesti kao što je COVID-19, gde se razumevanje njene patologije menja brzo i kontinuirano, i sa lečenjem koje se često primenjuje na osnovu hitne pomoći i/ili intenzivne nege, gore navedeni protokol možda se nisu striktno pridržavali kod svakog pojedinačnog pacijenta. Nakon analize dole navedenih rezultata, potvrđeno je da su validni svi takvi podaci prikupljeni od uključenih pacijenata u pogledu bezbednosti i efikasnosti C21, kada se razmatraju pojedinačno ili kao deo grupe.

Rezultati

[0131] Regrutovano je ukupno 106 hospitalizovanih pacijenata sa dijagnozom infekcije koronavirusom SARS-CoV-2 (potvrđenom testom lančane reakcije polimeraze) i znacima akutne respiratorne infekcije, ali koji ne zahtevaju mehaničku ventilaciju.

[0132] Pacijenti su nasumično raspoređeni da primaju C21 (100 mg dvaput dnevno, n=51) ili placebo (n=55) tokom 7 dana pored standardne nege. Grupe za lečenje bile su dobro izbalansirane u odnosu na starost, pol i prateće lekove.

[0133] Kao što je prikazano na slici 1, povećana potreba za terapijom kiseonikom bila je češća u placebo grupi nego u grupi C21. Dana 14, samo jednom pacijentu u grupi C21, u poređenju sa 11 pacijenata u placebo grupi, bio je potreban dodatni kiseonik (p=0,003). Ova razlika je već bila očigledna 8. dana.

[0134] U ispitivanju su bila 4 smrtna slučaja, jedan u C21 grupi i 3 u placebo grupi. Svi smrtni slučajevi su se desili kod pacijenata sa progresivnom respiratornom insuficijencijom i potrebom za mehaničkom ventilacijom. Stanje još jedanog pacijenta u placebo grupi se pogoršalo i razvila se potreba za mehaničkom ventilacijom (4 slučaja mehaničke ventilacije u placebo grupi naspram 1 slučaja u grupi C21).

[0135] Bilo je 64 neželjenih događaja izazvanih lečenjem koje je prijavilo 60,8% pacijenata u C21 grupi i 90 događaja koje je prijavilo 67,3% pacijenata u placebo grupi. Većina događaja je bila blaga, i nijedan događaj ni u jednoj grupi nije klasifikovan kao vezan za ispitivanje lečenja od strane istraživača.

[0136] Nije bilo značajnih razlika između placebo grupe i grupe C21 u pogledu nivoa cirkulišućih biomarkera upale CRP, IL-6 i TNF.

Primer 7

Neintervenciona, retrospektivna, multicentrična, naknadna studija koja procenjuje efekat C21 na patologiju pluća kod subjekata koji su prethodno bili hospitalizovani sa COVID-19 i uključeni u ispitivanje opisano u Primeru 6

[0137] Svrha ove studije je da proceni efekat C21 u odnosu na placebo kao dodatak standardu nege (SoC) patologije pluća (uključujući plućnu fibrozu) kako je procenjeno kompjuterizovanom tomografijom visoke rezolucije (HRCT), koja se izvodi kao deo normalne kliničke prakse (boravak u bolnici i praćenje) kod subjekata uključenih u ispitivanje gore opisano u Primeru 6.

[0138] Podaci iz HRCT-a mogu pružiti dalju karakterizaciju dugotrajnog kliničkog efekta C21 (7 dana lečenja tokom ispitivanja opisanog u Primeru 6) kod subjekata sa COVID-19.

[0139] Prihvatljivi subjekti koji daju pismeni informisani pristanak za prikupljanje dodatnih podataka upisani su u ovu studiju. Osim pristanka, ovi subjekti se ne podvrgavaju dodatnim procedurama ili tretmanima kao rezultat učešća u ovoj studiji.

[0140] Podaci se prikupljaju retrospektivno pregledom medicinske dokumentacije subjekta. Svaki raspoloživi HRCT snimljen u roku od 28 dana pre osnovne posete ispitivanja iz Primera 6, tokom sprovođenja ispitivanja i do 24. nedelje nakon završetka ispitivanja prikuplja se i procenjuje centralni, slepi HRCT čitač.

Claims (16)

Patentni zahtevi

1. N-Butiloksikarbonil-3-(4-imidazol-1-ilmetilfenil)-5-izobutiltiofen-2-sulfonamid, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u postupku lečenja ošećenja tkiva respiratornog trakta izazvanih respiratornim virusom.

2. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 1, pri čemu je tkivo plućno tkivo.

3. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 1 ili zahtevu 2, pri čemu tkivo sadrži alveolarne epitelne ćelije tipa 2.

4. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu oštećenje obuhvata povredu i/ili disfunkciju mukoznog tkiva respiratornog trakta izazavanu respiratornim virusom.

5. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 4, pri čemu je respiratorni virus koronavirus ili virus gripa.

6. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 5, pri čemu je virus teški akutni respiratorni sindrom koronavirusa ili teški akutni respiratorni sindrom koronavirusa 2.

7. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu lečenje oštećenja respiratornog tkiva uključuje lečenje, i/ili zaustavljanje napretka, bolesti koja je, ili je bila izazvana virusom.

8. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 7, pri čemu je bolest teški akutni respiratorni sindrom, bolest koronavirusa 2019, ili virus gripa.

9. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu lečenje obuhvata lečenje simptoma oštećenja ili bolesti koja je, ili je bila, izazvana virusom, pri čemu simptomi uključuju jedan ili više od kašlja, dispneje, respitatornog distresa, respiratorne insuficijencije, upale pluća i/ili fibroze pluća.

10. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 9, pri čemu:

(a) respiratorni distres se manifestuje potrebom za dodatnim kiseonikom i/ili mehaničkom ventilacijom; i/ili

(b) lečenje uključuje prevenciju morbiditeta i/ili moratliteta izazvanog respiratornim virusom.

11. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu je so natrijumova so.

12. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu je N-butiloksikarbonil-3-(4-imidazol-1-ilmetilfenil)-5-izobutil-tiofen-2-sulfonamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so davan oralno.

13. Farmaceutska formulacija koja uključuje N-butiloksikarbonil-3-(4-imidazol-1-ilmetilfenil)-5-izobutiltiofen-2-sulfonamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; terapeutski agens koje je korisan u lečenju virusne infekcije; i farmaceutski prihvatljiv adjuvans, razblaživač ili nosač, za upotrebu u postupku lečenja oštećenja tkiva respiratoronog trakta izazvanih respiratornim virusom, kako je definisano u bilo kom od zahteva 1 do 12.

14. Komplet iz delova koji obuhvata komponente:

(A) farmaceutsku formulaciju koja obuhvata N-butiloksikarbonil-3-(4-imidazol-1-ilmetilfenil)-5-izobutiltiofen-2-sulfonamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u smeši sa farmaceutski prihvatljivim adjuvantom, razblaživačem ili nosačem; i

(B) farmaceutsku formulaciju koja uključuje terapeutski agens koji je korisan u lečenju virusne infekcije, u smeši sa farmaceutskim adjuvansom, razblaživačem ili nosačem,

pri čemu su svaka od komponenti (A) i (B) obezbeđena u obliku koji je pogodan za davanje zajedno sa ovim drugim, za upotrebu u postupku lečenja oštećenja tkiva respiratornog trakta izazvanog respiratornim virusom, kako je definisano u bilo kom od zahteva 1 do 12.

15. Formulacija za upotrebu prema zahtevu 13, ili komplet iz delova za upotrebu prema zahtevu 14, pri čemu terapeutski agens koji je koristan u lečenju virusne infekcije je izabran iz grupe koju čine: antivirusni agensi, antiinflamatorni agensi, nesteroidni antiinflamatorni agensi, analgetici, atitusici, antitela, pasivne terapije antitela, antifibrotici, vitamini, mukolitici, kortikosteroidi, blokatori H2 receptora, antikoagulanti, antiagregacioni lekovi, statini, antimikobni agenasi i anti-alergijski/antiastmatični lekovi.

16. Formulacija za upotrebu ili komplet iz delova za upotrebu prema zahtevu 15, pri čemu je terapeutski agens izabran između prednizolona, metilprednizolona, dekametazona, remdesivira, interferona beta i interferona beta-1a.