RS66340B1 - Neinvazivna tehnologija umetka za isporuku leka u oko - Google Patents

Description

Opis

Oblast pronalaska

[0001] Ovaj se pronalazak odnosi na biokompatibilni umetak u oko sa polimernom supstancom, projektovanom za "in vivo" zadržano otpuštanje leka koji treba primeniti za lečenje patologija oka.

Oblast pronalaska

[0002] U oblasti oftalmologije, uobičajeni postupak topikalne primene kapi obuhvata ponovljene isporuke pacijentu rastvora lekova i profila koncentracije lekova karakterišu ekstremne fluktuacije sa prekomernim stadijumom koncentracije, posle čega sledi kratak period tačne doze i završetak u dugom periodu smanjene doze. Štaviše, neophodno je uzeti u razmatranje odlivanje suznog tankog sloja i malu propusnost rožnjače koja zahteva upotrebu visokih doza leka da bi se osigurao terapijski nivo unutar oka. Pošto samo 1 do 3% leka prodire u rožnjaču [1, 2] i ostatak se apsorbuje sistemskim putanjama, visoke koncentracije mogu da stvore toksična negativna dejstva na sistemskom nivou. Da bi se prevazišle ove prepreke, brojni polimeri su implementirani u preparatima za oko i u sistemima za isporuku čvrstog leka.

[0003] Dobijanje sistema koja otpuštaju lek predvidivo i tako da se može ponoviti na specifičnoj lokaciji i tokom dugog perioda vremena ima dosta pozitivnih strana, pošto isporuka leka zavisi od brojnih činilaca, uključujući koncentraciju i fizikohemijska svojstva leka, vreme kontakta sa biološkim sistemom, mehanička, fizička, hemijska, i biohemijska svojstva nosača leka. Idealni sistem za isporuku leka obezbeđuje lek samo kada i ako je potrebno i unutar odgovarajuće koncentracije za željeno terapijsko dejstvo. Dakle, poželjno je kontrolisati otpuštanje farmakološkog agensa da bi se održala koncentracija leka iznad minimalne efektivne koncentracije (MEC) i ispod minimalne toksične koncentracije (MTC). Ovaj interval koncentracije je poznat kao terapijski opseg.

[0004] Sistemi za kontrolisanu isporuku leka u oko (CDDS) omogućavaju da terapijski agensi budu dostupni u oku tokom produženih perioda vremena u željenim koncentracijama. Pored toga, sledeće prednosti kada se uporede da uobičajenom terapijom kapima za oči takođe treba razmotriti:

<->Niža sistemska toksičnost, jer se koriste niže količine leka

kada se uporede sa terapijom kapima za oči i takođe činjenica da ovaj oblik lečenja jeste usmeren na oko kada ostaje tokom dužeg vremenskog perioda;

<->Ima poboljšanu usklađenost sa pacijentom, naime za lečenje hroničnih bolesti, kao što je glaukom, kao što je učestalost isporuke leka pacijentu je značajno smanjena;

<->Poboljšana bezbednost, kao precizno doziranje se postiže;

<->Bolja stabilnost proizvoda kao lekova su u osušenom stanju;

<->Nema potrebe za konzervansima koji bi mogli da generišu upalne reakcije.

[0005] Čvrsti sistemi za kontrolisanu isporuku leka u oko (CDDS) mogu lako da budu grupisani kao implanti, ako je potreban medicinski postupak kao što je hirurška operacija ili injekcija (invazivna primena) je potrebna da bi se osiguralo pravilno postavljanje sistema za kontrolisanu isporuku leka u oko (CDDS), ili kao umetaka, kada je oblik doze primena neinvazivna i primenjuje je sam pacijent.

<->Implanti: ovaj sistem za kontrolisanu isporuku leka u oko (CDDS) zahteva hiruršku operaciju ili barem medicinski postupak da se izvede od strane obučenog osoblja, sa tim pridruženim rizicima i troškovima. Pored toga, pacijenti moraju obavezno da imaju pristup ne samo uređaju već i osoblju i prostorijama za medicinsku negu. Ovaj tip sistema za kontrolisanu isporuku leka u oko (CDDS) može da otpušta lekove tokom dugih perioda vremena

<->neke studije su otkrile profile otpuštanja leka od skoro dve godine

<->i kod nekih je potencijalno trebalo uklanjanje posle otpuštanja svog napunjenog leka.

<->Umeci: Sistemi za kontrolisanu isporuku leka (CDDS) za oko korišćeni kao oblik umetka postoje od 1975, kada je Ocusert® reklamiran na tržištu Sjedinjenih Američkih Država (SAD). Od tada se koriste različiti oblici, konstrukcije, polimeri i tehnike za imobilizaciju leka. Ove uređaje postavlja pacijent u prednji deo oka u nabor vežnjače, iza donjeg ili gornjeg kapka, preko beonjače ili preko površine rožnjače. Međutim, većina nikada ne dospe na tržište i za one malobrojne sa dozvolom Agencije za hranu i lekove (FDA) za plasiranje na tržište neki nedostaci su imali više troškove kada se uporede sa kapima za oči; slučajno izbacivanje; neudobnost pacijenta i poteškoće sa rukovanjem ih čine drugim izborom za lečenje i za pacijente i za lekare. Istraživani pristup, sličan punjenju leka za unutaročna (intraokularna) sočiva (IOL), je nanet na normalna kontaktna sočiva. Nekoliko studija prijavljuje da, pored funkcije korekcije vida, hidrofilna kontaktna sočiva bi mogla da bude prethodno natopljena u razne rastvore za lek da bi nešto malo poboljšala vreme boravka leka ovo poboljšanje je bilo, međutim, ne više od dva sata.

Očni implanti

[0006] Razvoj implantanata koji se stavljaju u oko je pokrenuo mogućnost isporuke leka direktno na predviđeno mesto delovanja i pri tome se izbegava neugodna eliminacija sistema za odvod suznog fluida. Pored toga fizička i hemijska barijera koju rožnjača predstavlja za dostupnost unutrašnje strane oka za lekove je prevaziđena.

[0007] Ovi sistemi za kontrolisanu isporuku leka (CDDS) predstavljaju nekoliko prednosti kada se uporede sa topikalnom isporukom kapi za oko. Sa kontrolisanom stopom isporuke na lokalno dejstvo potrebno je manje leka da bi se upotpunilo lečenje, što znači manje neželjenih dejstava ili sistemske toksičnosti kao i smanjenih troškova povezanih sa lečenjem.

[0008] Zavisno od mesta aktivnosti ove sisteme za kontrolisanu isporuku leka (CDDS) je moguće implantirati ispod rožnjače, u komoru staklenog tkiva, beonjaču, kapsulu, zadnju komoru, konjuktivu (vežnjaču) ili suznu tačku. Za svaku namenu, razvijeni su različiti oblici su razvijeni kao štapovi, utičnice, vlakna, diskovi, peleti, itd. Prvi implanti sa produženim i kontrolisanim otpuštanjem leka su napravljeni od biorazgradivih polimera (kao što je poli(vinil alkohol), poli(etilenkovinil acetat) ili polisulfon). Kada su ovi implanti korišćeni, bila je neophodna druga medicinska intervencija da se ukloni prazna opna. Sa pojavom novih uređaja sastavljenih od dugoročno rastvorljivih polimera kao poli(laktinska kiselina) - PLA; poli(glikolna kiselina) - PGA; polikaprolakton - PCL; polianhidridi i poli(orto estri), druga hirurška intervencija više nije bila neophodna. Međutim, razgradnja očnih implantata najčešće ne može da se kontroliše, naime u poslednjim stadijumima postupka, dovodi do nepredvidivog otpuštanja leka a na kraju dolazi i do finalnog pucanja, kako je primećeno. Neke tehnike i strategije su opisane da bi se prečistila kinetika razgradnje i obuhvata: različite odnose polimera; različitu težinu molekula istog polimera i podešavanje međupovezivanja.

[0009] Izbor polimera mora dakle da se zasniva na karakteristikama leka i predviđenom trajanju njegovog otpuštanja.

[0010] Za lečenje akutne bolesti (ili sprečavanje, kao u postoperativnim periodima) otpuštanje leka može da bude brže od razgradnje oblika doze, jer je neophodna samo jedna implantacija. U ovim slučajevima, difuzija je glavni faktor koji utiče na otpuštanje leka. Za lečenje hroničnih oboljenja, razgradnja uređaja treba da prati otpuštanje leka da bi se omogućilo bolja implantacija, što implicira da je rastvorljivost polimera ključan korak za otpuštanje leka.

Ozurdex®

[0011] Ozurdex® je tanak biorazgradivi implant u obliku štapa (0,45 mm prečnika i 6,5 mm dužine) koji sadrži 0,7 mg deksametazona. Odobren je od strane Agencije za hranu i lekove (FDA), u SAD, u 2009. za lečenje odraslih sa makularnog edema i začepljenja vene mrežnjače i u 2010 za uveitis. To je bio prvi biorazgradivi implant koji je ubrizgan u šupljinu staklastog tela kroz specijalno konstruisan brizgač sa 22-kalibarskom iglom zasnovanom na NovadurTM, tehnologijom za isporuku leka. Ovaj sistem za kontrolisanu isporuku leka (CDDS) je napravljen od poli(laktinskekoglikolne kiseline) (PLGA).

[0012] Pritisak unutar oka se povećava, prijavljeno je odvajanje katarakti i staklastog tela kao prateća dejstva posle implantacije ovog uređaja.

[0013] Slična strategija, projektovana da otpusti brimonidin da bi se sprečila apoptoza fotoreceptora je sada pod kliničkim testovima.

Surodeks®

[0014] Surodeks® je cilindričan pelet (0,5 mm prečnika i 1,0 mm dužine) koji sadrži 60 µg mikro raspršenog deksametazona u matricu poli(laktinske-koglikolne kiseline) (PLGA) kopolimera. Surodeks je ugrađen u prednju komoru da bi se sprečila upala posle operacije za hiruršku operaciju katarakte ili odbijanje implanta rožnjače. Intrakameralna i intraskleralna primena može takođe da se posmatra za lečenjej uveitisa. Takođe je reklamiran kao Okuleks®, ovaj biorazgradivi uređaj dozvoljava zadržano otpuštanje deksametazona tokom 7 dana. Međutim, studija je pokazala da uprkos postizanju viših nivoa leka unutar oka u odnosu na ustaljene kapi za oko sa 0,1% deksametazona, nisu primećene značajne prednosti sa upotrebom ove tehnologije. Druge studije su otkrile dobru kontrolu pritiska unutar oko tokom najmanje 20 meseci, pri čemu je ukupno otpuštanje kortikosteroida iz implanta je dostignuta unutar 2 nedelje tokom implantacije. Ovaj uređaj se razgrađuje tokom približno 2 godine a da ne prouzrokuje nikakvo oštećenje ćelije.

Durasert®

[0015] Durasert® je sistem tehnologije za isporuku patentiran od strane Bausch & Lomb za razvoj sistema za kontrolisanu isporuku leka (CDDS) unutar oka. U suštini, jezgro leka je obloženo slojevima različitih polimera i jezičak šavnog spoja napravljen od poli(vinil acetata) (PVA) se koristi da drži na mestu implant na ''pars plana'' kroz otvor zašivenog umetka. Vitrasert® je prvi implant zasnovan na konstrukciji Durasert® odobrenoj od strane Agencije za hranu i lekove (FDA). To je neerodibilan sistem za zadržano otpuštanje na bazi polimera koji sadrži 4,5 mg ganciklovira komprimovanog u tabletu 2,5 mm prečnika sa 1 mm debljine. Tableta je u potpunosti obložena poli(vinil acetatom) (PVA) i sa prekinutim tankim slojem etilen vinil acetata (EVA). Lek se difuzira kroz polupropusni sloj poli(vinil acetata) (PVA) ali kada dostigne sloj etilen vinil acetata (EVA) otpuštanje se zatim kontroliše prekidom ovog nepropusnog sloja.

[0016] Ovaj sistem za kontrolisanu isporuku leka (CDDS) se koristi za lokalno lečenje citomegalovirusa (CMV) mrežnjače (cytomegalovirus (CMV) retinitis), naime kod pacijenata sa sindromom stečene imunodeficijencije (AIDS), otpuštanje antivirusnog agensa tokom najmanje 3 meseca zadržanom stopom isporuke. Kliničke studije su pokazale da se napredovanje citomegalovirusa mrežnjače (CMV) zadržava tokom 6 do najviše 8 meseci (u proseku). Pored često primećene komplikacije povezane sa implantima unutar oka, (koji mogu da obuhvate povredu oka; infekciju; pomeranje ili izbacivanje implanta; i komplikacije usled rane posle hirurške operacije) postoji povećan rizik od infekcije citomegalovirusom (CMV) izvan očne jabučice (ekstraokularis).

[0017] Korišćenje iste Durasert® strukture, Bausch i Lomb su stvorili Retisert® za isporuku sintetičkog kortikosteroida, fluokinolon acetonida na zadnji segment oka.

Ovaj sistem je odobrila Agencija za hranu i lekove (SAD) za lečenje neinfektivnog uveitisa zadnjeg dela. U ovom implantu, 0,59 mg leka se sabija u tabletu prečnika 1,5 mm koja kada se stavi u kućište u silikonsku fleksibilnu čašicu sadrži otvor za ispuštanje. Sloj poli(vinil acetata) (PVA) blizu otvora radi kao difuzna barijera za lek koji se rastvara vodom koja ulazi u čašicu. Variranjem veličine pore za otpuštanje i propusnosti sloja poli(vinil acetata) (PVA), sistem za kontrolisanu isporuku leka (CDDS) sa različitim brzinama otpuštana može da se dobije.

[0018] Počevši od brzine otpuštanja od 0,6 µg/dan, smanjuje se do 0,3-0,4 µg/dan tokom prvog meseca, i ova stopa se održava tokom približno 30 meseci.

[0019] I Vitrasert® i Retisert® moraju da se uklone pošto se istroše lekovi iz ovih uređaja.

Punktalni čep

[0020] Punktalni čepovi su prvobitno razvijeni da bi začepili suznu tačku da bi se povećalo vreme boravka lekova isporučenih pomoću kapi za oči. Oni su prvobitno pravljeni od kolagena (privremeno), polikaprolaktona (PCL) (sa produženim trajanjem) ili silikona (trajno). Međutim, studije koje su sprovedeni sa agensima protiv glaukoma nisu otkrile bilo kakve značaje kliničke koristi od blokiranja

kanala suznog tankog sloja sa ovim uređajem. Kasnije, dve kompanije su razvile punktalne čepove koji sadrže različite prostaglandine (lekove protiv glaukoma) sa različitim dozama i stopama otpuštanja. Međutim, pored produženog vremena boravka, nije primećeno značajno smanjenje pritiska unutar oka. Uprkos kliničkom neuspehu ovih prvobitnih testova, ovi uređaji imaju prednost da se lako ugrade i izgrade, što smanjuje troškove i izbegava komplikacije u zadnjem segmentu oka povezanom sa implantima unutar oka. Glavni nedostatak za upotrebu očnih implantanata je potreba za hirurškom ugradnjom, koja obuhvata troškove i sa tim povezane rizike koji ovu strategiju lečenja čine teškom za prihvatanje i za pacijenta i za lekara. Najčešće primećene komplikacije za zadnji segment upale oka su upala, krvarenje staklastog tela, katarakta, odvajanje mrežnjače, endoftalmitis, cistoidni edem makule i formiranje lepljivih smolastih tvrdih epiretinalnih membrana [3].

[0021] Punktalni čep, subkonjuktivni ili episkleromne implanti smanjuju ova neželjena dejstva i implantacija može da se uradi sa lokalnom anestezijom, što poboljšava prihvaćenost kod pacijetna.

Očni umeci

[0022] Očni umeci se definišu kao preparati čvrste ili polučvrste gustine, čija veličina i oblik jesu posebno projektovani za primenu na oku.

Ovi umeci se postavljaju u donji nabor vežnjače, ređe, u gornji nabor vežnjače ili na rožnjaču. Oni se najčešće sastoje od polimernog farmaceutskog sredstva koje sadrži lek i uglavnom se koriste za topikalnu terapiju.

[0023] Pošto fizikohemijska svojstva i funkcionalne grupe variraju od leka do leka, i željena koncentracija svakog, nije moguće da se dobije univerzalno primenljiv polimer, pogodan za sve na leku zasnovane oftalmološke terapije. Samim tim, poznavanje svojstava polimera i stvaranje metoda za promenu ovih svojstava je ključno za razvoj umetaka za oko.

[0024] Na osnovu prirode korišćenog polimera, ove sisteme je moguće klasifikovati kao rastvorljive ili nerastvorljive. Očigledna prednost rastvorljivih sistema je da nije neophodno da budu uklonjeni posle funkcionalnog perioda. Pored toga, razgradnja rastvorljivih sistema čini ih udobnijih za pacijenta nego što je to slučaj sa rastvorljivim, osim ako proizvodi razgradnje ne prouzrokuju upalne reakcije. Međutim, brzina razgradnje, bilo da je hidrolitička ili enzimska, varira zavisno od stope proizvodnje i uklanjanja suznog fluida ili koncentracije enzima, koji su različiti za svakog pacijenta. Kao posledica toga, rastvorljivi sistemi su podložniji varijacijama u kinetici otpuštanja leka nego nerastvorljivi. Kod nerastvorljivih sistema, kinetika otpuštanja zavisi uglavnom od interakcija između polimera i leka nego od fizioloških uslova oka, samim tim kinetika može lako da se promeni manipulisanjem tih interakcija. Još jedna prednost nerastvorljivih umetaka je činjenica da je izbacivanje uvek razlog za nestajanje sistema za kontrolisanu isporuku leka (CDDS). Sa druge strane, promenljivost razgradnje rastvorljivih sistema za kontrolisanu isporuku leka (CDDS) koja je primećena od pacijenta do pacijenta, ne dozvoljava zaključivanje da li je izbacivanje ili brza razgradnja kao uzrok za nestanak oblika doze. Najzad, stavljanje bilo kog od ovih sistema za kontrolisanu isporuku leka (CDDS) (rastvorljiv ili nerastvorljiv) u oko ne zahteva hiruršku operaciju, tako da je njihovo uklanjanje lako u svakom slučaju.

[0025] Rastvorljivi sistemi su najčešće monolitni konstrukti sa lekom koji je nestao ili je rastvoren u celoj matrici. Dva glavna mehanizma su odgovorna za razgradnju rastvaranjem sistema za kontrolisanu isporuku leka (CDDS) (posle bubrenja polimera) i erozije (koja odgovara hidrolitičkom postupku). Pored toga, sistemi koji nisu rastvorljivi mogu da se naprave od nekoliko slojeva polimera, što kao posledicu daje pokazuje širok ospeg profila otpuštanja.

[0026] Kao zaključak, tokom sinteze umetka za oko prednosti i nedostaci razgradnje moraju da se odmere, uz to da se imaju u vidu moguće interakcije sa imobilisanim lekom.

Nerastvorljivi sistemi za kontrolisanu isporuku leka (CDDS)

Kontaktna sočiva

[0027] Različita meka kontaktna sočiva (hidrofilna) se koriste kao umeci za oko pored svoje funkcije ispravljanja vida. Imobilizacija se postiže postavljanjem sočiva u rastvor koji sadrži sočiva prethodno potopljena u lek. Lekovi za glaukom i antibiotici se najšire koriste u ovom pristupu. Kada se sočiva postave u oko, dolazi do otpuštanja sporije u poređenju sa otpuštanjem u odgovarajućem vodenastom rastvoru. Međutim, cela količina leka se otpušta za manje od 30 minuta [4]. Pored kratkog perioda otpuštanja, potreba da se potope sočiva u rastvor koji sadrži lek, daje kao rezultat gubitak sterilnosti sočiva i apsorpciju kontaminanata (zagađivača) prisutnih u rastvoru. Upotrebu kontaktnih sočiva potopljenih u rastvore lekova se dakle ograničava na izvesne slučajeve pri čemu prednost izbora leka i njegove koncentracije u sočivima preklapaju kratak period otpuštanja. Alternativno, lek može da se imobiliše u sočivima dodavanjem leka u rastvor monomera. Polimerizacija se zatim radi u prisustvu leka. Ovaj postupak može da se primenjuje samo ako lek ne utiče na reakciju polimerizacije i krajnja svojstva sočiva, posebno njihova optička svojstva. Pod ovim uslovima stopa otpuštanja je sporija, dostiže i do 180 sati [5, 6, 7]. Alvarez-Lorenzo et al. [8] su testirali uspešno tehnologiju molekularnog utiskivanja da bi se povećalo punjenje norfloksacina i vreme otpuštanja u mekim akrilatnim kontaktnim sočivima. Ovi autori su koristili akrilnu kiselinu kao funkcionalni monomer (molekul uzorak) da bi se formirale funkcionalno utisnute šupljine i izvela polimerizacija u prisustvu leka, čime, se čini da se monomeri rasporede oko molekula leka u skladu sa svojom sposobnošću interakcije. Polimerizacija zadržava strukturu matrice i posle uklanjanja molekula uzorka, šupljine prepoznavanja komplementarnog oblika i funkcionalnosti (tj. specifični receptori) za taj lek se dobiju. Tehnologija superkritične impregnacije rastvarača (SSI) je uspešno korišćena da se napune kontaktna sočiva sa dva leka protiv glaukoma [9]. Korišćenje etanola ili vode kao sekundarnih rastvarača impregnacije, propusnost kiseonika i termomehanička svojstva kontaktnih sočiva su sačuvani. Tehnika superkritične impregnacije rastvarača (SSI) je odlična strategija punjenja kada je poznato da reakcija polimerizacije prouzrokuje razgradnju lekova (npr. usled visokih temperatura ili kiselinskih uslova).

[0028] Neki autori su imobilisali čestice silikona, napunjene različitim lekovima, tokom reakcije polimerizacije mekih kontaktnih sočiva napravljenih od hidroksietil metakrilata, da bi smanjili naglo početno otpuštanje (generalno se zove dejstvo probijanja) i da bi produžili vreme boravka leka u oku [10, 11].

[0029] Glavni nedostatak ove strategije otpuštanja leka je njegova smanjena primenljivost jer je pogodna samo za pacijente kojima je potrebna korekcija vida. Takođe, nastavak lečenja zahteva uklanjanje i eventualno zamenu kontaktnih sočiva posle potpunog otpuštanja leka.

Ocusert®

[0030] Ocusert® je sistem za isporuku pilokarpina napravljen za hronično lečenje glaukoma. Sastoji se od tri sloja dva spoljna čini etil acetat i unutrašnji sa pilokarpinom imobilisanim u alginatu [12].

[0031] Oko unutrašnjeg sloja postoji prsten sa etil acetatom impregniranim sa titanijum dioksidom da bi se omogućila vizualizacija sistema tokom postavljanja. Stopa otpuštanja se kontroliše polimernom supstancom, debljina spoljnih slojeva rastvorljivošću pilokarpina i prisustvom aditiva. Za kinetiku otpuštanja pilokarpina je zaslužna delimično rastvorljivost leka koji predstavlja amfoterne karakteristike, što je rastvorljivost i u hidrofobnim spoljnim slojevima i u vodenastom sluznom fluidu. Voda se drži izvan sistema isporuke pomoću hidrofobnih membrana.

[0032] Ocusert® ima dve formulacije na tržištu Pilo-20 i Pilo-40, sa stopama otpuštanja od 20 odnosno 40 µg/sat, tokom perioda od jedne nedelje. Viša stopa Pilo-40 se postiže smanjenjem debljine spoljnih membrana koje kontrolišu otpuštanje i dodavanje plastifikatora, dietilheksil ftalata, tim membranama. Studije koje je izvodilo nekoliko istraživača [13, 14, 15] su pokazale da ovaj sistem ima dobru kliničku efikasnost i da ne prouzrokuje smetnje za vid. Međutim, njegova korisnost za isporuku drugih lekova zahteva značajne modifikacije u polimerima, sa posledičnim smanjenjem kontrole difuzionih membrana. Drugi problemi obuhvataju visok trošak, teškoće sa rukovanjem, slučajno izbacivanje i osetljivost na prisustvo stranog tela.

Ocufit®

[0033] Ocufit® je tetraciklinom napunjen uređaj štapićastog oblika napravljen od silikonskog elastomera, projektovanog da odgovara oblikom i veličinom moždanom svodu vežnjače čoveka 1,9 mm prečnika i 25-30 mm dužine. Katz and Blackman [16] su prijavili da su umeci cilindričnog oblika bolje prihvaćeni i izbacivanje je bilo značajno ređe nego kod ovalnih, pljosnatih umetaka. Kada su postavljeni u gornji svod mrežnjače, uređaji su zadržani tokom 2 nedelje ili duže u 70% slučajeva, otpuštanje 45% leka sa početnim naletom prvog dana posle čega je usledila konstantna stopa toko preostalog vremenskog perioda. Štaviše, aktivna bolest (npr. bakterijski, alergijski i adenovirusni konjuktivitis, trahom, episkleritis, prednji uveitis, čirevi ili ožiljci rožnjače) nisu prekomerno uticali na sposobnost pacijenata da zadrže umetke.

Mydriasert®

[0034] Mydriasert® je retro palpebralni nerastvorljivi matrični sistem koji sadrži fenilefrin i tropikamid i potencijalna je alternativa kapima za oči da bi se indukovalo proširenje zenice (midrijaza) pre hirurške operacije katarakte. Tableta je bela do žućkasto-bela, izduženog oblika (4,3 mm x 2,3 mm) i njen sastav je zasnovan na kombinaciji amonijak metakrilat kopolimera, poliakrilata i etil celuloze. Treba da se stavi 2 sata pre hirurške operacije. Kada se drži više od 2 sata, lokalne neželjene reakcije su primećene kao što je bockanje, zamućen vid i vizuelne smetnje.

Minidisc

[0035] Ovaj sistem za kontrolisanu isporuku leka (CDDS) nije još uvek na tržištu ali način na koji oblik, veličina i konstrukcija su uvek uzimani u obzir u njegovom osmišljavanju i to Minidisc čini veoma interesantnim sistemom. Tokom celog njegovog razvoja, oblik i veličina su posmatrani kao ključni kriterijumi za dobijanje dobrog, udobnog umetka za oko, najvišom prihvatljivošću od strane pacijenta. Posle brojnih testova, optimalna konstrukcija je postignuta na osnovu oblika kontaktnih sočiva ali sa manjim dimenzijama. Ovaj oblik omogućava lako postavljanje umetka iza kapka bez uticaja na vid, propusnost kiseonika i udobnost za pacijenta. Minidisc može da se postavi bilo gde u kapak i zato što ima kružni oblik ne postoji potreba da se poravna prema osi kao u slučaju Lacrisert®-a (cilindar) i SO DI-a (ovalni disk). Prednja i zadnja krivina su optimizovane posle kliničkih ispitivanja korišćenjem minidiskova bez leka, da bi se poboljšala udobnost i smanjilo pomeranje sistema unutar očnog kapka. Pored anatomskih svojstava, razvoj Minidisc®-a je zasnovan na fiziologiji oka i farmakokinetici različitih lekova, sistemi prinosa su sastavljeni od različitih polimera sa namenski skrojenim svojstvima za različite lekove: unakrsno povezani polimeri metakrilata su sintetisani da bi isporučili hidrofobne lekove pri čemu su Bava i saradnici (Bawa et al.) [17] koristili fleksibilne dimetilsiloksan minidiskove za smeštanje hidrofilnih lekova. Uprkos nerastvorljivoj prirodi početnih minidiskova, ista konstrukcija je već testirana sa biorazgradivom polimer hidroksipropil celulozim i rezultati su pokazali da je postavljanje u oko bilo znatno lakše neko u što je to slučaj sa Lacrisert®-om, uprkos tome što su i pripremljeni od istog biorazgradivog polimera. Bez obzira na prednosti geometrijskog oblika, interakcija polimera/leka (rastvorljivost, nekovalentno povezivanje, itd.) i kinetika otpuštanja koja nastaje kao rezultat će uvek diktirati uspeh nekog novog Minidisc®-a.

Rastvorljivi DDS Lacrisert®

[0036] To je sistem za isporuku leka korišćen za lečenje sindroma suvog oka. Ima oblik malog cilindra (3,5 mm dužine) i obuhvata hidroksipropil celulozu. Iako su početne studije [18, 19] ukazale na prednosti Lacrisert® u odnosu na veštačke suze, kasnije studije [20] pokazuju da njegova upotreba može da prouzrokuje zamućen vid, iritaciju oka i čak slepi očne kapke. Verifikovana iritacija može delimično da bude uzrokovana postupkom postavljanja, koji je sasvim komplikovan i težak posebno kada ga izvodi pacijent. Iz ovih razloga, ovaj sistem se samo koristi u situacijama gde lečenje veštačkih suza nije dovoljno.

SODI

[0037] SODI (Rastvorljivi umetak leka za oko) je mali ovalni umetak za oko čiji sastav se sastoji u suštini od poli(akrilamida) koji sadrži lek. Stopa otpuštanja leka može da bude izmenjeni oblik 12 do 24 sata korišćenjem etil akrilata i vinil pirolidona kao komonomera. Ovaj sistem se primenjuje na otpuštanje pilokarpina i nekoliko antibiotika, pokazuje jasne prednosti u odnosu na uobičajeni sistem isporuke u vidu kapi za oko.

Kolagenske zaštite rožnjače

[0038] Prvobitno ga je razvio Fjodorov (Fyodorov (naučnik iz bivšeg Sovjetskog Saveza (SSSR) [21] se reklamira iz jedne od američkih kompanija kao Biocor i to Biocor-12, Biocor-24 i Biocor-72, zavisno od vremena rastvaranja kolagena (u satima) a ne od vremena otpuštanja leka. Ovi umeci za oko se sastoje od kolagena iz beonjače praseta, 14,5 mm prečnika i 0,1 mm debljine. Različite stope rastvaranja se postižu unakrsnim vezama kolagena sa ultraljubičastim svetlom. Kao kontaktna sočiva koja se prethodno potapaju, ove zaštite se stavljaju u rastvor koji sadrži lek da bi ga apsorbovale i zadržale. Kao posledica toga, lek se brzo otpušta (u roku od nekoliko sati), mnogo višom stopom nego što je to slučaj kod rastvaranja kolagena. Kasnije su, neke grupe istraživača uključile gentamicin tokom pripremanja zaštita na bazi kolagena [22, 23, 24] ali za razliku od potvrđenog u slučaju kontaktnih sočiva, praktični efekti ovog inkorporiranja su bili minimalni.

[0039] Prijavljeno je da zaštite od kolagena mogu da prouzrokuju neudobnost i smanjenu oštrinu vida. Razgradnja kolagena takođe može da indukuje odgovor imunog sistema i upalu [25]. S obzirom na odstupanja u pogledu razgradnje zavisno od pacijenta, zaštite na bazi kolagena imaju veće odstupanje u kinetici otpuštanja nego kontaktna sočiva. Pored njjegove funkcije kao sistema za isporuku leka, pokazalo se da kolagenske zaštite pospešuju oporavak rožnjače i podmazuju očnu jabučicu [26].

[0040] Širom sveta, farmaceutske kompanije (novoformirane i vodeće kompanije na tržištu), grupe istraživača i oftalmolog sarađuju da poboljšaju otpuštanje leka za oko bilo sintetisanjem novih polimera, pronalaskom novih konstrukcija ili otkrivanjem efikasnijih mesta za ubacivanje sistema za kontrolisanu isporuku leka (CDDS) za oko

[0041] Poslednjih godina brojni istraživači su se usredsredili na razvoj novih umetaka za oko, neki patentiraju svoj rad [27, 28] drugi razvijaju uporedne studije sa različitim polimerima [29, 30]. Patent u SAD, US 4438123 [27] opisuje dobijanje supstanci za lek koje sadrže inhibitore karbonske anhidraze za topikalnu primenu za lečenje povišenog pritiska unutar oka, dok se evropski (European Patent) 1972344A1 [28] odnosi na formulaciju kapi za oko za sprečavanje i lečenje nekoliko stanja ili bolesti oka. Uprkos činjenici da, u oba slučaja pronalazači tvrde da postoji mogućnost isporuke leka pacijentu korišćenjem umetka za oko, nema ni u jednom slučaju pruženih eksperimentalnih rezultata koji podržavaju hipotezu korišćenjem umetka da bi se postigli pogodni profili za isporuku leka. za razliku od izvođenja prema ovom pronalasku. Takođe, istovremeno otpuštanje više od jednog leka pod sličnim ili distinktivnim profilima se ne razmatra ni u jednom od ovih patenata.

[0042] Istraživanje u ovoj oblasti razvoja novih umetaka za oko i dalje je predmet najuže pažnje nekoliko autora, i u skorije vreme druge objave su prikazale dobijanje uređaja predviđenih za primenu za lečenje nekih bolesti oka. Gevariya et al (Gevarija i saradnici) su objavili rad koji prikazuje dobijanje umetaka na bazi različitih mešavina polietilen oksida, hidroksipropil celuloze i etil celuloze. Ovi sistemi su sadržali levofloksacin i "in vitro" studije su pokazale da profil otpuštanja leka jeste bio zadržan tokom maksimalnog perioda od 24 sata i da su dobijeni umeci bili pogodni za korišćenje kao jednodnevni umeci. Khurana et al (Khurana i saradnici) [32] su prijavili dobijanje i procenu umetka za oko za zadržanu isporuku gatifloksacin seskvihidrata. Umetak je izmerio 5,5 mm i bio je napravljen od natrijum alginata, polivinil alkohola i glicerina, unakrsno vezanih sa kalcijum hloridom. Rezultati koje su dobili istraživači su pokazali da je ovaj sistem mogao da isporuči lek na zadržan način sve do maksimalnog perioda od 11 sati. Drugi autori, kao Jethava i saradnici [33] su razvili uređaj koji sadrži ketorolak trometamin (nesteroidni lek protiv upale) projektovan za lečenje sezonskog alergijskog konjuktivitisa. Ovaj uređaj je bio bioprianjajući "in situ" želatinasti umetak za oko i sve formulacije testirane od strane ovih autora su prikazale približno 90-95% otpuštanja leka po isteku12 sati. Ovi rezultati ukazuju da nijedan od pripremljenih sistema nije bio pogodan da inkorporira lekove za duže lečenje kao oni koji su zahtevale hronične bolesti i eksperimentalno su dobijeni i demonstrirani su umetkom za oko izvedenim prema ovom pronalasku. U 2016, de Souza i saradnici [34] su razvili nove umetke dobijene iz hitozana i sadrže brimonidin tartrat. Ovi sistemi su pokazali da su biokompatibilni i obezbedili su kontrolisano otpuštanje inkorporiranog leka tokom perioda od 30 dana. Međutim, autori nisu mogli da produže otpuštanje leka na duže vremenske periode ili da dobiju različite profile otpuštanja promenom arhitekture i/ili oblika umetka, za razliku od umetka za oko prema ovom pronalasku.

[0043] Ukratko, jasno je da, uprkos prijavljenom istraživanju područje razvoja umetaka za oko, profili otpuštanja leka dobijeni na taj način su daleko kraći i nisu pogodni za hronične bolesti kao što je glaukom. Brojni polimeri koriste silikone, poli(akrilat), poli(metakrilat), poli(vinil acetat), celuloze, poliole, polipeptide, hitin, itd. da bi se imobilisali brojni lekovi protiv glaukoma, protiv upale, antibiotik, antiproliferativni inhibitori, enzimi, hormoni, itd. Međutim, dobijeni sistemi imaju kao nedostatak raznovrsnost, i nije ih moguće podesiti za nekoliko lekova kao i za patologije za razliku od umetka za oko izvedenog prema ovom pronalasku.

[0044] Poznavanje svojstava obuhvaćenih materijala (polimera i lekova) ključno je za razvoj novih sistema za isporuku leka. Uprkos investiranom naporu za razvoj novih polimera, istraživači se i dalje suočavaju sa brojnim preprekama, uključujući imobilizaciju bioaktivnih makromolekula kao što su proteini. Međutim, potencijal koji su pokazali polimeri, čija svojstva mogu lako da se oblikuju prema željenim funkcijama, ukazuje da će ovi materijali nastaviti da igraju ključnu ulogu u razvoju sistema za kontrolisano otpuštanje leka.

[0045] I dalje postoje neki nedostaci koje sadašnji sistem za kontrolisanu isporuku leka (CDDS) za oko ne može da ispuni kao što je istovremeno punjenje sa dva ili više leka i njihovo otpuštanje tokom različitih vremenskih perioda, prema različitim stopama i profilima otpuštanja. Umetak za oko izveden prema ovom pronalasku nastoji da popuni ove slabosti uz istovremeno poboljšanje prihvatljivosti za pacijenta za različite lekove smanjenjem osetljivosti na strano telo i lakšem postavljanjem u oko.

Reference:

[0046]

[1] Patton TF, Robinson JL, "Quantitative precorneal disposition of topically applied pilocarpine nitrate in rabbit eyes", J. Pharm. Sci., vol.65, pp.1295-301, 1976.

[2] Wood RW, Li VHK, Kreuter L, Robinson JR, "Ocular disposition of poly-hexyl-2-cyano[3-14C]acrylate nanoparticles in the albino rabbit", Int. J. Pharm., vol.23, pp. 175-183, 1985.

[3] Lim JI, Wolitz RA, Dowling AH, Bloom HR, Irvine AR, Schwartz DM, "Visual and anatomic outcomes associated with posterior segment complications after ganciclovir implant procedures in patients with AIDS and cytomegalovirus retinitis", Am. J. Ophthalmol., vol.127, n.° 3, pp.288-293, 1999.

[4] Shell JW, Baker R., "Diffusional systems for controlled release of drugs to the eye", Ann. Ophthalmol., vol. 6, n.° 10, pp.1037-44, 1974.

[5] Bawa R, "Sustained-release formulation containing an amino acid polymer", US Patente 4,668,506, 26 May 1987.

[6] Bawa R, Deichert WG, "Sustained-release formulation containing an amino acid polymer with a lower alkyl (C1-C4) polar solvent", US Patente 4,713,244, 12 Dec 1987.

[7] Bawa R, Ruscio D, "Sustained release formulation containing an ion-exchange resin", US Patente 4,931,279, 5 Jun 1990.

[8] Alvarez-Lorenzo C, Yañez F, Barreiro-Iglesias R, Concheiro A, "Imprinted soft contact lenses as norfloxacin delivery systems", J. Control. Release, vol.113, n.° 3, pp.236-244, 2006.

[9] Costa VP, Braga MEM, Duarte CMM, AlvarezLorenzo C, Concheiro A, Gil MH, de Sousa HC, "Antiglaucoma drug-loaded contact lenses prepared using supercritical solvent impregnation", J. Supercrit. Fluids, vol.53, n.° 1-3, pp. 165-173, 2010.

[10] Ferreira JA, Oliveira P, Silva PM, Carreira A, Gil MH, J.N. Murta, "Sustained Drug Release from Contact Lenses", CMES, vol.60, n.° 2, pp.151-179, 2010.

[11] Gulsen D, Chauhan A, "Ophthalmic Drug Delivery through Contact Lenses", Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., vol.45, n.° 7, pp.2342-2347, 2004.

[12] Urquhart J., "Development of the Ocusert pilocarpine ocular therapeutic systems case history in ophthalmic product development", in Ophthalmic Drug Delivery Systems (J. R. Robinson, ed), Washington, D.C., American Pharmaceutical Association, 1980.

[13] Armali MF, Rao KR, "The Effect of Pilocarpine Ocusert® with Different Release Rates on Ocular Pressure", Invest. Ophthalmol., vol.12, n.° 7, pp. 491-496, 1973.

[14] Place VA, Fisher M, Herbst S, Gordon L, Merrill R, "Comparative Pharmacological Effects of Pilocarpine Administered to Normal Subjects by Eyedrops or by Ocular Therapeutic Systems", Am. J. Ophthalmol., vol.80, n.° 4, pp.

706-712, 1975.

[15] Brown HS,Meltzer G, Merrill RC, Fisher M, Ferre C, Place VA, "Visual Effects of Pilocarpine in Glaucoma. Comparative Study of Administration by Eyedrops or by Ocular Therapeutic Systems", Arch. Ophthalmol., vol.94, n.° 10, pp.1716-22, 1976.

[16] Wentworth JS, Paterson CA, Wells JT, Tilki N, Gray RS, McCartney MD, "Collagen shields exacerbate ulceration of alkaliburned rabbit corneas", Arch. Ophthalmol., vol.111, n.° 3, pp.389-92, 1993.

[17] Mitra AK, Ophthalmic Drug Delivery Systems, New York: Marcel Dekker, Inc, 1992.

[18] Katz JL, Kaufman HE, Breslin C, Katz IM, "Slow release artificial tears and the treatment of keratitis sicca", Ophthalmology, vol.85, n.° 8, pp.787-99, 1978.

[19] Lamberts DW, Langston D, Chu W, "A clinical study of slow releasing artificial tears", Ophthalmology, vol.85, n.° 8, pp.794-800, 1978.

[20] LaMotte L, Grossman E, Hersch J, "The efficacy of cellulosic ophthalmic inserts for treatment of dry eye", J. Am. Gptom. Assoc., vol. 56, n.° 4, pp.198-205, 1985.

[21] Marmer RH, "Therapeutic and protective properties of the corneal collagen shield", J. Cataract Refract. Surg., vol. 14, n° 5, pp.496-509, 1988.

[22] Bloomfield SE, Miyata T, Dunn MW, Bueser N, Stenzel KH, Rubin AL., "Soluble gentamicin ophthalmic inserts as drug delivery system", Arch. Ophthalmol., vol.96, n° 5, pp.885-93, 1978.

[23] Slatter DH, Costa ND, Edwards ME, "Ocular inserts for application of drugs to bovine eye in vivo and in vitro studies on the release of gentamicin from collagen inserts", Aust. Vet. J., vol. 59, n° 1, pp.4-6,

1982.

[24] Punch PL, Slatter DH, Costa ND, Edwards ME, "Ocular inserts for application of drugs to bovine eyes in vitro studies on gentamicin release from collagen inserts", Aust. Vet. J., vol. 62, n° 3, pp.79-84, 1985.

[25] Peiffer RL, Safrit HD, White E, Eifrig DE, "Intraocular response to cotton, collagen and cellulose in the rabbit", Ophthalmic Surg., vol.14, n° 7, pp.582-7, 1983.

[26] Aquavella JV, Ruffini JL, LoCascio JA, "Use of collagen shields as a Surgical adjunct", J. Cataract Refract. Surg., vol. 14, n.° 5, pp.492-9, 1988.

[27] Smith RL, "Ophthalmic compositions of carbonic anhydrase inhibitors for topical application in the treatment of elevated intraocular pressure", US Patente 4438123, 20 Mar 1984.

[28] Bhushan R, "Ophthalmic formulation for the prevention and treatment of ocular conditions", European Patent 1972344 A1, 24 Sep 2008.

[29] Saettone MF, Giannaccini B, Chetoni P, Galli G, Chiellini E, "Vehicle Effects in Ophthalmic Bioavailability: An Evaluation of Polymeric Inserts Containing Pilocarpine", J. Pharm. Pharmacol., vol.36, n.° 4, pp.229-42, 1984.

[30] Chiellini E, Saettone MF, "Polymer Drug Delivery System in Ophthalmic Applications", J. Bioact. Compact. Polym., vol.3, n° 1, pp.86-93, 1988.

[31] Gevariya H, Dharamsi A, Girhepunje K, Pal R, "Once a day ocular inserts for sustained delivery of levofloxacin: Design, formulation and evaluation", Asian J Pharmaceutics, pp.314-318, October-December 2009.

[32] Khurana G, Arora S, Pawar PK, "Ocular insert for sustained delivery of gatifloxacin sesquihydrate: Preparation and evaluations", Int. J. Pharm. Investig., Vol. 2, n° 2, pp.70-77, 2012.

[33] Jethava JK, Jethava GK, "Design, formulation, and evaluation of novel sustain release bioadhesive in-situ gelling ocular inserts of ketorolac tromethamine", Int. J. Pharm. Investig., vol. 4, n° 4, pp.226-232, 2014.

[34] De Souza JF, Maia KN, Patrício PSO, Fernandes-Cunha GM, Da Silva MG, Jensen CEM, Silva GR, "Ocular inserts based on chitosan and brimonidine tartrate: Development, characterization and biocompatibility", J. Drug Deliv. Sci. Technol., vol.32, pp. 21-30, 2016.

Kratak opis pronalaska

[0047] Ovaj pronalazak se odnosi na biokompatibilni umetak u oko sa polimernom supstancom kako je definisano u patentnom zahtevu 1, projektovanom za "in vivo" zadržano otpuštanje leka što treba primeniti za lečenje različitih patologija oka.

[0048] Trenutno raspoložive tehnologije za isporuku leka u oko prikazuju nekoliko ograničenja koje obuhvataju najmanje jedan od dole navedenih.

<->Kratko vreme boravka lekova u oku;

<->Nepostojanost koncentracije leka (i to u slučaju kapi za oko);

<->Mala usklađenost pacijenta sa lekovima;

<->Kratki periodi otpuštanja (od 1 do 7 dana);

<->Ubacite izmeštanje;

<->Visoki troškovi su obuhvaćeni u pripremanje umetka;

<->"Fickian" profil isporuke leka (sa visokim stopama otpuštanja registrovanim tokom prvog perioda vremena posle čega sledi izraženo smanjenje stope otpuštanja);

<->Sistemi koji su na raspolaganju obuhvataju samo jedan lek i samim tim su usmereni na pojedinačnu patologiju.

[0049] Ovaj se pronalazak odnosi na novi sistem za kontrolisanu isporuku leka (CDDS) sa supstancom na bazi polimera, koja je primenljiva na raznorazne lekove i druga jedinjenja koja treba primeniti za lečenje različitih patologija oka. Ovaj sistem omogućava otpuštanje ovih lekova pri pogodnim nivoima koncentracije tokom pogodnih perioda vremena. Ovaj uređaj može da bude umetnut u donji ili gornji nabor mrežnjače oka, na neinvazivan način, (Slika 1) što znači da će pacijent biti u mogućnosti da sam stavi uređaj, bez intervencije specijalizovanog medicinskog osoblja. Iz ovog razloga, polimerni materijal će imati specifična fizikohemijska svojstva i veličina i oblik uređaja su projektovani da bi se izbeglo izbacivanje ili probijanje kao i da se svede na minimum osetljivost na prisustvo stranog tela.

[0050] Ovaj pronalazak će otpustiti lek takvom kontrolisanom stopo koja će omogućiti otpuštanje leka tokom vremenskih perioda od najviše 6 meseci u skladu sa predviđenom namenom/patologijom.

[0051] Umetak se priprema sa različitim oblicima (loptast ili loptasti oblik kupole ili poluloptast oblik) i arhitekturama (koje obuhvataju jezgro leka i lek koji sadrži polimerni sloj), što omogućava inkorporiranje najmanje jednog leka koji može da bude otpušten različitim stopama otpuštanja. Veličina, oblik i konstrukcija umetka se podešava da bi fino uskladila profil(e) isporuke leka i suzbila rizik od izmeštanja ili izbijanja.

[0052] Ovaj se pronalazak takođe odnosi na pomenuti umetak za upotrebu za lečenje patologija oka.

[0053] Ovaj se pronalazak odnosi i na postupak proizvodnje umetka za oko prema patentnom zahtevu.

Kratak opis slika

[0054] Još neke karakteristike i prednosti umetka za oko prema Ovom pronalasku će biti očiglednije iz opisa u nastavku nekih izvođenja ovog pronalaska, datih kao neograničavajući primeri, sa pozivom na priložene slike nacrta na kojima: Slika 1 pokazuje šematski prikaz sagitalni (uzdužni) poprečni presek oka kao i moguća mesta nanošenja umetka u gornjem ili donjem svodu mrežnjače oka;

Slika 2 pokazuje dijagramski izgled spreda (5), odozgo (6) i rotacione poglede (7) na različite oblike umetka za oko u izvođenju prema ovom pronalasku;

Slika 3 pokazuje dijagramatske segmente prikaze uređaja za umetak za oko izvedene prema ovom pronalasku koji obuhvata najmanje jedan lek u centralnom jezgru i/ili raspršene u jednom ili više slojeva; uređaj sa slike 3E nije prema pronalasku za koji se traži zaštita patentom.

Slika 4 pokazuje različite profile otpuštanja različitih lekova iz umetka za oko tokom najviše 200 dana i odgovarajuću dnevnu dozu. Da bi se dobili ovi profili različita arhitektura, oblici, veličine i različite hemijske supstance uređaja u izvođenju ovog pronalaska su korišćeni. Sliak 4K pokazuje profile otpuštanja umetka prema pronalasku za koji se traži zaštita patentom, pri čemu Slike 4H-J i 4L-R pokazuju profile otpuštanja umetaka koji nisu prema pronalasku za koji se traži zaštita patentom. T

Natpisi na slici:

[0055]

1 Umetak za oko izveden prema ovom pronalasku. 2 Gornji kapak oka.

3 Donji kapak oka.

4 Konjunktiva - sluzna membrana koja oblaže unutrašnje površine kapaka i prednji deo beonjača.

5 Pogled spreda na različite oblike umetka za oko u izvođenju ovog pronalaska.

6 Pogled spreda na različite oblike umetka za oko u izvođenju ovog pronalaska.

7 Rotirani pogledi na različite oblike umetka za oko u izvođenju ovog pronalaska.

8 Centralno jezgro koje sadrži lek ili lekove inkorporirane u umetku za oko u izvođenju ovog pronalaska. 9 Sloj na bazi polimera koji obuhvata centralno jezgro umetka za oko u izvođenju ovog pronalaska.

10 Monolitna konstrukcija umetka za oko u izvođenju ovog pronalaska pri čemu lek ili lekovi jesu homogeno raspršeni na matrici na bazi polimera.

11 Sloj na bazi polimera koji sadrži ili ne sadrži raspršeni lek koji je sastav umetka za oko u izvođenju ovog pronalaska.

Detaljan opis slika nacrta

[0056] Slika 1 pokazuje šematski prikaz sagitalnog (uzdužno) poprečnog preseka oka. Umetak za oko u izvođenju ovog pronalaska je takođe prikazan u oba moguća mesta primene: gornji ili donji nabor vežnjače oka. U svakom slučaju, njegovo postavljanje može da uradi sam pacijent jer nije hirurški zahvat potreban za ovaj postupak.

[0057] Slika 2 pokazuje mogući opseg oblika koje umetak za oko u izvođenju ovog pronalaska ima. Iz potpuno loptastog (sfernog) oblika (A) do poluloptastog (C) prečnik, x, varira od 2,0 mm sve do 8,0 mm. Oblik može da bude asimetričan (B) sa većim poluprečnikom, y, varira od 0,5 mm do 4,0 mm i manji poluprečnik, y’, varira od 0,0 mm sve do 4,0 mm. Za svaki pojedinačni umetak za oko vrednost y’ nikada ne prekoračuje vrednost y i vrednost y nikada ne prekoračuje polovinu vrednosti koju nosi x i vrednost x nikada ne prekoračuje 8,0 mm, što može da bude izraženo formulama y’ ≤ y ; y ≤ x/2 i x ≤ 8,0 mm. Dakle veći umetak za oko u izvođenju ovog pronalaska je lopta od 8,0 mm prečnika i najmanji je kupolasto oblikovana polulopta prečnika 2,0 sa visinom od 0,5 mm.

[0058] Slika 3 pokazuje moguće konstrukcije, arhitekture i konstrukte od kojih umetak za oko u izvođenju ovog pronalaska može da bude napravljen. Prečnik D pokazuje umetak za oko u izvođenju ovog pronalaska sa centralnim jezgrom (8) koje sadrži lek ili lekove okružene na polimeru zasnovanim slojem (9). Dijagram E (nije prema pronalasku za koji se traži zaštita patentom) pokazuje umetak za oko sa monolitnom konstrukcijom pri čemu su lek ili lekovi homogeno raspršeni na napolimeru-zasnovanoj matrici (10). Dijagram F pokazuje kombinaciju prethodnih dijagrama, pri čemu umetak za oko u izvođenju ovog pronalaska ima lekove u centralnom jezgru (8) i raspršen je u različite slojeve (11). Dijagram G pokazuje umetak za oko u izvođenju ovog pronalaska pri čemu su lekovi raspršeni u različite slojeve. Svaki od slojeva prikazan na Dijagramima F i G može da se napravi od različitih polimera ili kombinacije polimera i može da sadrži različite lekove i/ili različite koncentracije istog leka. Broj polimernih slojeva i imobilizovanih lekova, količina svakog leka i tehnika imobilizacije zavisi od terapijske primene, tj. od predviđenog(ih) profila otpuštanja lek(ov)a.

[0059] Slika 4 pokazuje profile otpuštanja različitih lekova dobijenih iz umetaka za oko konstruisanih sa distinktivnim svojstvima arhitekture leka i iz različitih supstanci. Profil otpuštanja iz primera 1 pokazuje "Fickian" profil otpuštanja tokom perioda od 7 dana, sa dramatičnim smanjivanjem dnevne doze tokom prva 3 dana. Profil otpuštanja iz primera 2 ima isti mehanizam otpuštanja kao primer 1 ali za različiti lek i za blago duži period vremena. U primeru 6, sa umetkom za oko u izvođenju iz ovog pronalaska koji je veći od primera 1 i 2, otpuštanje se produžava i do 110 dana. Profil otpuštanja iz primera 3 pokazuje linearno otpuštanje leka tokom najviše 21 dana sa skoro konstantnom isporukom dnevne doze leka. Duža ali i dalje konstantna otpuštanja mogu da se dobiju promenom veličine umetka i količine leka u centralnom jezgru, što dostiže skoro 200 dana kao u primeru L. Prikazani drugi primeri pokazuju raznovrsnost i novost pronalaska u pogledu profila otpuštanja leka koje je moguće dobiti na namenski skrojen način, promenom jedinjenja (supstance), oblika i arhitekture umetka za oko. Samo su profili otpuštanja iz primera 4 (Slika 4K) iz umetka prema pronalasku za koji se ovde traži zaštita patentom; drugi prikazani profili otpuštanja su iz referentnih umetaka za oko.

Detaljan opis pronalaska

[0060] Ovaj se pronalazak odnosi na umetak za oko na bazi polimera za isporuku leka nehirurškim umetanjem u gornji ili donji nabor vežnjače oka, pri čemu umetak za oko ima loptast ili loptasti oblik kupole ili poluloptasti oblik, obuhvata najmanje jedan polimerni sloji sa jezgrom leka i dozvoljava zadržano otpuštanje najmanje jednog leka, naznačeno time što to jezgro leka obuhvata prvi lek i konfigurisano je da otpusti tako prvi lek prvom stopom i najmanje jedan polimerni sloj obuhvata drugi lek i konfiguriše se otpuštanje tako da se drugi lek otpusti drugom stopom, pri čemu jezgro leka i najmanje jedan polimerni sloj se konfiguriše da potpuno otpusti prvi i drugi lek tako da prva i druga stopa otpuštanja jesu različite, pri čemu najmanje jedan polimerni sloj obuhvata kopolimer polikaprolakton (PCL) i polietilen glikol (PEG);

i pri čemu molekularna težina polikaprolaktona (PCL) varira od 500 sve do 30.000 i molekularna težina polietilenglikola (PEG) varira od 200 sve do 40.000.

[0061] U preporučenom izvođenju, polimerno jedinjenje obuhvata kopolimer polikaprolaktona - polietilen glikola (PCL-PEG) u kom sadržaj polietilen glikola (PEG) varira od 10% do 30%.

[0062] U još jednom preporučenom izvođenju, polimerno jedinjenje još obuhvata unakrsne vezivače, kao što su akrilati ili cijanati, i plastifikatori, kao što su adipati, ftalati, polimeri ili rastvarači.

[0063] Umetak obuhvata najmanje jedan sloj na polimeru zasnovane matrice pri čemu najmanje jedan lek jeste raspršen, i centralno jezgro najmanje jednog leka je okruženo polimernim slojem.

[0064] U jednom izvođenju, najmanje jedan lek je potpuno otpušten tokom perioda vremena koji bi mogao da varira od 7 do 200 dana sa linearnom ili "Fickian" stopom difuzije. Ovo znači da pronalazak može da bude bilo pripremljen kao umetak koji otpušta ceo lek posle 7 dana, ili pripremljen kao umetak koji otpušta u celini taj isti lek ili drugi posle 200 dana, ili tokom vremenskog perioda između 7 do 200 dana.

[0065] Umetak dozvoljava potpuno otpuštanje najmanje dva leka, različitim stopama otpuštanja.

[0066] U nekom drugom preporučenom izvođenju, umetak za oko ima dužinu od 2 mm do 8 mm i širinu od 0.5 do 8 mm.

[0067] U nekom poželjnijem izvođenju, umetak za oko jeste lopta prečnika 8,0 mm.

[0068] U još jednom poželjnijem izvođenju, umetak za oko je kupolasto oblikovana polulopta sa prečnikom od 2,0 mm i visine od 0,5 mm.

[0069] U još jednom preporučenom izvođenju, mehanizam otpuštanja leka je difuzija, osmoza, bioerozija ili kombinacija bilo kog od ovih procesa.

[0070] U još jednom preporučenom izvođenju, najmanje jedan lek je izabran iz antibiotika, kao što je tetraciklin, hlortetraciklin, bacitracin, neomicin, polimiksin, gramicidin, cefaleksin, oksitetraciklin, hloramfenikol, kanamicin, rifampicin, gentamicin, eritromicin, penicilin i fluorohinoloni; antibakterijali kao što su sulfonamidi, sulfadiazini, sulfacetamid, sulfametiazol i sulfisoksazol, nitrofurazon i natrijum propionat; antivirali uključujući idoksuridin, trifluorotimidin, aciklovir, ganciklovir i interferon; anti-alergeni kao što je natrijum hromoglikate, antazolin, metapirilin, hlorfeniramin, cetirizin i profenpiridadin; anti-inflamatorike kao što je hidrokortizon, hidrokortizon acetat, deksametazon, deksametazon 21-fosfat, fluokinolon, medrizon, prednizolon acetat, fluorometalon, betametazon, triamcinolon, flurbiprofen i drugi nesteroidni antiinflamatorni lekovi; dekongestivi kao što su fenilefrin, nafazolin i tetrahidrozolin; miotici i antiholinesteraza kao što su pilokarpin, acetilholin hlorid, fizostigmin, eserin, karbahol, di-izopropil fluorofosfat, fosfolin jod i demekarijum bromid; midriatici kao što su atropin sulfat, ciklopentolat, homatropin, skopolamin, tropikamid, eukatropin i hidroksiamfetamin; simpatomimetici kao što je epinefrin; imunološki lekovi kao što su vakcine i imuno stimulansi; hormonski agensi kao što su estrogeni, estradiol, progestacijski, progesteron, insulin, kalcitonin, paratiroidni hormon i peptid, vazopresin, hipotalamus faktor oslobađanja; beta adrenergički blokatori kao što su timolol maleat, levobunolol HCl i betaksolol HCl; faktori rasta kao što su epidermalni faktor rasta i fibronektin; inhibitori karboanhidraze kao što je dihlorfenamid, acetazolamid i metazolamid i lekovi izaabrani iz: prostaglandina, antiprostaglandina ili njihove mešavine.

[0071] Pronalazak se takođe odnosi na proces proizvodnje umetka za oko prilagođavanjem željene stope otpuštanja definisanjem koncentracija lekova, polimernog sastava, debljine svakog sloja i debljine celog uređaja.

[0072] U poželjnom izvođenju, postupak iz ovog pronalaska dalje obuhvata korake

I) dobijanja centralnog jezgra od najmanje jednog leka okruženog polimernim slojem:

a - lek je komprimovan ili sam ili sa malom količinom polimera ili agregatora da bi se formirala mini tableta;

b - svaki sloj se generiše pokrivanjem prethodnog (unutrašnjeg) sloja umetka koji se stvara sa mešavinom rastopljenog polimera i leka; ova smeša se podešava prema potrebnom profilu otpuštanja; debljina sloja je definisana količinom smeše i poluprečnikom već formiranog umetka;

c - lek ili lekovi se mešaju sa rastopljenim polimerom mešanjem, kontrolisanjem hlađenja i mešanjem smeše sve dok se ne dobije homogeno čvrsto ili gelu slično jedinjenje;

ili

II) dobijanja monolitne matrice na bazi polimera gde se bar jedan lek raspršuje oblikovanjem ili ekstrudiranjem u vrućem rastopljenom stanju;

ili

III) kombinovanja koraka I i II.

[0073] U oblasti oftalmologije, uobičajena način topikalnog davanja kapi uključuje ponovljene isporuke rastvora lekova pacijentu i profile koncentracije lekova karakterišu ekstremne fluktuacije sa prekomernom stopom koncentracije, posle čega sledi kratak period pravilne doze i završetak u obliku dugog perioda nedovoljnog doziranja. Štaviše, neophodno je uzeti u razmatranje odlivanje suznog tankog sloja i malu propusnost rožnjače koja zahteva upotrebu visokih doza leka da bi se osigurao terapijski nivo unutar oka. Pošto samo 1 do 3% leka prodire u rožnjaču i ostatak se apsorbuje sistemskim putanjama, visoke koncentracije mogu da stvore negativna dejstva povezana sa toksičnošću na sistemskom nivou. Da bi se prevazišle ove prepreke, koriste se brojni polimeri i u preparatima za oko i u sistemima za isporuku čvrstih lekova.

[0074] Dobijanje sistema koji otpuštaju lek predvidivo i tako da se može ponoviti na specifičnoj lokaciji i tokom dugog perioda vremena ima dosta pozitivnih strana, pošto isporuka leka zavisi od brojnih činilaca, uključujući koncentraciju i fizička i hemijska svojstva leka, vreme kontakta sa biološkim sistemom, a takođe i od mehaničkih, fizičkih, hemijskih, i biohemijskih svojstsva nosača leka. Idealno, sistem za isporuku leka obezbeđuje lek samo kada i ako je potrebno i unutar odgovarajuće koncentracije za željeno terapijsko dejstvo. Dakle, poželjno je kontrolisati otpuštanje farmakološkog agensa da bi se održala koncentracija leka iznad minimalne efektivne koncentracije (MEC) i ispod minimalne toksične koncentracije (MTC). Ovaj interval koncentracije je poznat kao terapijski opseg.

[0075] Sistem za kontrolisanu isporuku leka (CDDS) dozvoljava terapijskim agensima da budu dostupni u oku tokom produženih vremenskih perioda u željenim koncentracijama. Pored toga, sledeće prednosti kada se uporede da uobičajenom terapijom kapima za oči takođe treba razmotriti:

<->Niža toksičnost po organizam, pošto se koriste manje količine leka kada se uporede sa terapijom kapima za oči i takođe činjenica da je ovaj oblik lečenja usmeren na oko gde ostaje tokom dužeg perioda;

<->Poboljšana usklađenost sa pacijentom, i to za lečenje hroničnih bolesti, kao što je glaukom, jer je učestalost isporuke leka značajno smanjena;

<->Poboljšana bezbednost, jer se postiže precizno doziranje;

<->Bolja stabilnost proizvoda jer su lekovi u osušenom stanju;

<->Nema potrebe za konzervansima koji bi mogli da generišu upalne reakcije.

[0076] Uprkos ovim prednostima, sada dostupni umeci za oko pokazuju neka ograničenja:

<->Mala usklađenost pacijenta sa lekovima usled poteškoće sa primenom oblika doze;

<->Kratki periodi otpuštanja (od 1 do 7 dana);

<->Pomeranje umetka;

<->Visoki troškovi povezani sa pripremom umetka;

<->"Fickian" profil isporuke leka (sa visokim stopama otpuštanja leka registrovanim tokom prvobitnog stadijuma posle čega sledi izraženo smanjenje stope otpuštanja).

<->Sistemi koji su na raspolaganju obuhvataju samo jedan lek i samim tim su usmereni na pojedinačnu patologiju.

[0077] Ovaj pronalazak se odnosi na novi na polimeru zasnovan sistem za kontrolisanu isporuku leka (CDDS) primenljiv na raznorazne lekove i druga jedinjenja koja treba primeniti za lečenje različitih patologija oka. Uređaj koji u praksi predstavlja izvođenje ovog pronalaska dozvoljava otpuštanje više lekova pri kontrolisanim nivoima koncentracije tokom pogodnih perioda vremena. Ovo dozvoljava istovremenu isporuku različitih lekova od 1 nedelje do 6 meseci bilo kao "Fickian" ili kao linearni profil prema predviđenim namenama/patologijama i korišćenjem samo jednog uređaja.

[0078] Uređaj se postavlja postupkom koji ne zahteva hirurški zahvat i može da bude umetnut u donji ili gornji nabor vežnjače oka, što znači da će pacijent moći da postavi umetak sam bez ikakve intervencije specijalizovanog medicinskog osoblja. Samim tim, polimerni materijal će imati specifična fizičko-hemijska svojstva i veličina i oblik uređaja su projektovani da bi se izbeglo izmeštanje, izbacivanje ili probijanje i da bi se svela na minimum osetljivost na prisustvo stranog tela. Opseg mogućih oblika umetka je predstavljen na Slici 2 i može da varira od loptastog oblika (A) do poluloptastog oblika (C). S obzirom na prečnik, x, njegova vrednost može da varira od 2,0 mm sve do 8,0 mm. Oblik može da bude asimetričan (B) sa većim poluprečnikom, y, varira od 0,5 mm do 4,0 mm i manji poluprečnik, y’, varira od 0,0 mm sve do 4,0 mm. Za svaki pojedinačni umetak za oko vrednost y’ nikada ne prekoračuje vrednost y i vrednost y nikada ne prekoračuje polovinu vrednosti koju nosi x i vrednost x nikada ne prekoračuje 8,0 mm. Ova svojstva je moguće izraziti formulama y’ ≤ y ; y ≤ x/2 i x ≤ 8,0 mm. Dakle veći umetak za oko u izvođenju ovog pronalaska je lopta od 8,0 mm prečnika i najmanji je kupolasto oblikovana polulopta prečnika 2,0 sa visinom od 0,5 mm.

[0079] Istovremeni i prilagođeni profili otpuštanja više lekova se dobijaju korišćenjem različitih oblika (loptast ili loptasti oblik kupole ili poluloptasti oblik) i arhitekture (sastoji se od jezgra leka, i leka koji sadrži polimerni sloj).

[0080] Količine lekova imobilisanih u uređaju umetka za oko u izvođenju ovog pronalaska se zasnivaju na trajanju lečenja i preporučenoj dnevnoj dozi za svaki lek. I trajanje i dnevna doza se prikupljaju iz stanja tehnike za svaki od lekova specifičnih za bolest. Samim tim, količina svakog leka napunjenog u umetak za oko u izvođenju ovog pronalaska varira od nekoliko mikrograma do nekoliko miligrama. Maksimalni kapacitet punjenja leka umetka za oko u izvođenju ovog pronalaska zavisi od rastvorljivosti leka u otopljenom polimeru, veličine uređaja i nameravanom profilu otpuštanja. Uređaji sa kratkotrajnim otpuštanjem zahtevaju manju količinu leka nego uređaji za otpuštanje u dugim vremenskim periodima. Konstantna, linearna otpuštanja se dobijaju kada je lek zatvoren u centralnom jezgru što omogućava da se velika količina leka sabije u malu tabletu kako je prikazano na Slici 3A. Ova arhitektura je korišćena da bi se dobili profili otpuštanja prikazani na Slikama 4J, 4K, 4L, 4N i 4Q.

[0081] Sa druge strane za "Fickian" plan otpuštanja (kako je prikazano na Slici 4H, 4I, 4K, 4M, 4O, 4P i 4R), lek mora da bude homogeno raspršen u monolitni uređaj kako je prikazano na Slici 3B. Ovde, količina raspršenog leka jeste ograničena rastvorljivošću leka u otopljenom polimeru i odnosom lek/polimer pri čemu svojstva i integritet uređaja ne smeju da budu ugroženi prisustvom i naknadnim otpuštanjem velike količine leka. Složeniji profili otpuštanja leka se dobijaju proizvodnjom višeslojnih sistema sa ili bez centralnog jezgra leka kako je prikazano na Slikama 3C i 3D.

[0082] Usled različitih konstrukcija i arhitektura, postoji različiti procesi proizvodnje za proizvodnju uređaja za umetak za oko kojima se izvodi ovaj pronalazak:

<->da bi se dobilo centralno jezgro lek mora da bude komprimovan bilo sam ili sa malom količinom polimera ili agregatora da bi se formirala mini tableta;

<->svaki sloj se generiše pokrivanjem prethodnog (unutrašnjeg) sloja uređaja koji se stvara sa mešavinom otopljenog polimera i leka. Ova mešavina je podešena prema zahtevanom profilu otpuštanja pri čemu količina leka i polimera, supstanca polimera i odnos leka/polimera jeste specifičan za svaki sloj. Debljina sloja se definiše količinom mešavine i poluprečnikom uređaja koji je već formiran;

<->lek ili lekovi se pomešaju sa otopljenim polimerom mešanjem. U tim slučajevima kada rastvaranje leka nije moguće (bilo zbog fizičkih i hemijskih svojstava ili zbog odnosa lek/polimer) homogenost suspenzije se dobije kontrolisanjem hlađenja i mešanja smeše sve dok se ne dobije homogeno čvrsto ili gelu slično jedinjenje;

<->Za umetak za oko napravljen od jednog sloja, tj. monolitni sistem, koji nije prema pronalasku za koji se traži zaštita patentom, postupak proizvodnje je jednostavniji i obuhvata tehnike kao što je oblikovanje u kalupu ili ekstruzija vrućim topljenjem.

[0083] Najmanje jedan polimerni sloj obuhvata kopolimer polikaprolakton (PCL) i polietilen glikol (PEG) u bilo kom odnosu. Molekularna težina polikaprolaktona (PCL) varira od 500 sve do 30.000 a u slučaju polietilen glikola (PEG) je molekularna težina od 200 sve do 40.000.

[0084] Za dalju usklađenost hemijskih, fizičkih i mehaničkih svojstava umetka za oko kojim se izvodi pronalazak moguće je koristiti različite unakrsne vezivače (kroslinkere) kao što su akrilati, cijanati između ostalih i plastifikatori kao što su adipati, ftalati, polimeri, rastvarači.

Primer 1 (ne prema pronalasku za koji se traži zaštita patentom)

[0085] Formulacija umetka za oko, Formulacija 1, je dobijena kao u nastavku: Kopolimer korišćen u ovoj formulaciji je mala molekularna težina polikaprolaktona/polietilenglikola u odnosu od 75/25 (PCL/PEG; mase/masi). Lek oksifloksacin je pomešan sa kopolimerom u laboratorijskoj čaši uz magnetno mešanje na 70 °C tokom nekoliko minuta. Procenat leka u pogledu ukupne težine smeše je bio 2% (mase/masi).

[0086] Umeci za oko u izvođenjima prema ovom pronalasku su zatim dobijeni iz smeše leka/polimera sa asimetričnim oblikom kako je predstavljeno na šemi B sa Slike 2. Prosečna dužina velikog prečnika je bila 5,8 mm dok je mali prečnik izmerio 2,7 mm. Prosečna težina umetaka za oko iz Formulacije A je bila približno 50 mg sa približno 1 mg leka raspršenim u matrici polimera.

[0087] Svaki umetak iz Formulacije 1 je postavljen u fosfatom puferisani slani rastvor (PBS) na 37°C sve dok nije otpušten sav lek u vodenastoj podlozi. Rastvoreni moksifloksacin je kvantifikovan UV-Vis spektrofotometrijskom metodom i rezultati prikazani kao "Fickian" otpuštanje su bili približno 50% leka otpuštenog u prvih 12 sati i skoro sav obuhvaćen lek je rastvoren 3. dana od studije rastvaranja (Slika 4 H).

Primer 2 (ne prema pronalasku za koji se traži zaštita patentom)

[0088] Formulacija umetka za oko, Formulacija 2, je slična Formulaciji 1 izuzev što je lek obuhvaćen u matricu polimera bio flurbiprofen umesto moksifloksacina.

[0089] Arhitektura, veličina i oblik su isti kao za formulaciju 1. Dakle, prosečna težina umetaka za oko iz Formulacije 2 je bila takođe približno 50 mg sa približno 1 mg leka raspršenog u polimernoj matrici.

[0090] Svaki umetak iz Formulacije 2 je postavljen u fosfatom puferisani slani rastvor (PBS) na 37 °C sve dok ceo lek nije otpušten u vodenastoj podlozi. Rastvoreni flurbiprofen je kvantifikovan UV-Vis spektrofotometrijskom metodom i rezultati prikazani kao "Fickian" otpuštanje su bili približno 50% leka otpuštenog u prvih 24 sata i skoro sav obuhvaćen lek je rastvoren 5. dana od studije rastvaranja (Slika 4 I).

Primer 3 (nije prema pronalasku za koji se traži zaštita patentom)

[0091] Formulacija umetka za oko, Formulacija 3, je dobijena kao u nastavku: Kopolimer korišćen za ovu formulaciju je bio mala molekularna težina polikaprolaktona/polietilenglikola u odnosu od 75/25 (PCL/PEG; mase/masi).100 mg Moksifloksacina je blago komprimovano (sabijeno) pod 300 mbar tokom pola minuta da bi se formirala tableta iz koje su dobijeni mali delovi od 3 mg. Svaka od ovih malih tableta je zatim pokrivene sa otopljenim kopolimerom da bi se formirali finalni uređaji umetka za oko koji predstavljaju izvođenje ovog pronalaska.

[0092] Ovi umeci za oko koji se izvode prema ovom pronalasku u Formulaciji 3 su bili asimetričnog oblika kako je prikazano na šemi B sa Slike 2. Prosečna dužina velikog prečnika je bila 5,8 mm dok je mali prečnik izmerio 2,7 mm. Prosečna težina umetaka za oko iz Formulacije 3 bila 50 mg sa približno 3 mg leka u centralnom jezgru.

[0093] Svaki umetak iz Formulacije 3 je stavljen u fosfatom puferisani slani rastvor (PBS) na 37 °C sve dok ceo lek nije otpušten u vodenastoj podlozi. Rastvoreni Moksifloksacin je kvantifikovan UV-Vis spektrofotometrijskim postupkom i rezultati su pokazali konstantno otpuštanje leka tokom najviše 21 dana, kada je više od 90% moksifloksacina već rastvoreno (Slika 4 J). Ova stopa otpuštanja odgovara dnevnoj dozi za oko koja varira od 120 do 160 µg leka, imajući u vidu proizvodnju suznog tankog sloja.

Primer 4

[0094] Formulacija umetka za oko prema izvođenju iz ovog pronalaska, Formulacija 4, je dobijena kombinovanjem postupaka iz Formulacije 2 i 3, što je omogućilo hvatanje dva različita leka u dva distinktivna načina monofloksacin u centralnom jezgru i flurbiprofen je raspršen u matrici polimera.

[0095] Ovi umeci za oko u izvođenju ovog pronalaska u Formulaciji 4 su bili asimetričnog oblika kako je predstavljeno na šemi B sa Slike 2. Prosečna dužina velikog prečnika je bila 5,8 mm dok je mali prečnik izmerio 2,7 mm. Prosečna težina umetaka za oko iz Formulacije 4 bila 50 mg sa približno 3 mg moksifloksacina u centralnom jezgru i 1 mg flurbiprofena je raspršeno u polimernu matricu.

[0096] Svaki umetak iz formulacije 4 je postavljen u fosfatom puferisani slani rastvor (PBS) na 37 °C sve dok nisu oba leka u potpunosti otpuštena na vodenastu podlogu. Količina oba rastvorena leka je kvantifikovana UV-Vis spektrofotometrijskom metodom i rezultati su pokazali konstantno otpuštanje moksifloksacina tokom najviše 21 dana, kada je više od 90% već rastvoreno, i otpuštanje "Fickian" flurbiprofena gde je približno 50% leka otpušteno u prva 24 sata i skoro sav obuhvaćen flurbiprofen je rastvoren 5. dana studije rastvaranja (Slika 4 K).

Primer 5 (nije prema pronalasku za koji se traži zaštita patentom)

[0097] Formulacija umetka za oko, Formulacija 5, je dobijena kao u nastavku: Kopolimer korišćen u ovoj formulaciji je mala molekularna težina polikaprolaktona/polietilenglikola u odnosu od 80/20 (PCL/PEG; mase/masi).100 mg Moksifloksacina je blago komprimovano na 300 mbar tokom 30 sekundi da bi se formirala tableta iz koje su dobijeni mali delovi od 4 mg. Svaka od ovih malih tableta je zatim pokrivene sa otopljenim kopolimerom da bi se formirali finalni umetak za oko kao izvođenje ovog pronalaska.

[0098] Ovi umeci za oko u izvođenjima ovog pronalaska u Formulaciji 5 su imali loptast oblik kako je prikazano na šemi A sa Slike 2 sa prosečnim prečnikom od približno 7 mm. Prosečna težina umetaka za oko iz Formulacije 5 je bila približno 150 mg sa približno 4 mg leka u centralnom jezgru.

[0099] Svaki umetak iz Formulacije 5 je postavljen u fosfatom puferisani slani rastvor (PBS) na 37 °C sve dok ceo lek nije otpušten u vodenastoj podlozi. Rastvoreni Moksifloksacin je kvantifikovan UV-Vis spektrofotometrijskim postupkom i rezultati su pokazali konstantno otpuštanje leka tokom ne više od 190 dana, kada je više od 90% moksifloksacina već rastvoreno (Slika 4 L). Ova stopa otpuštanja odgovara dnevnoj dozi za oko koja varira od 15 do 25 µg leka, imajući u vidu proizvodnju suznog tankog sloja.

Primer 6 (nije prema pronalasku za koji se traži zaštita patentom)

[0100] Formulacija umetka za oko, Formulacija 6, je dobijena kao u nastavku: Kopolimer korišćen u ovoj formulaciji je mala molekularna težina polikaprolaktona/polietilenglikola u odnosu od 80/20 (PCL/PEG; mase/masi). Moksifloksacin je pomešan sa kopolimerom u laboratorijskoj čaši uz magnetno mešanje na 70 °C tokom nekoliko minuta. Procenat leka u pogledu ukupne težine mešavine je bio 1,3% (mase/masi).

[0101] Ovi umeci za oko u izvođenjima ovog pronalaska su zatim pripremljeni iz te smeše leka/polimera sa loptastim oblikom kako je prikazano na šemi A sa Slike 2 sa prosečnim prečnikom od približno 6,4 mm. Prosečna težina umetaka za oko iz Formulacije M je bila približno 150 mg sa približno 2 mg leka raspršenog u centralnom jezgru.

[0102] Svaki umetak iz Formulacije 6 je postavljen u fosfatom puferisani slani rastvor (PBS) na 37 °C sve dok sav lek nije otpušten na vodenastu podlogu. Rastvoreni moksifloksacin je kvantifikovan UV-Vis spektrofotometrijskom metodom i rezultati prikazani kao "Fickian" otpuštanje su bili približno 50% leka otpuštenog u prvih 15 dana i skoro 90% obuhvaćenog leka je rastvoreno 60. dana studije rastvaranja (Slika 4 M).

Primer 7 (nije prema pronalasku za koji se traži zaštita patentom)

[0103] Formulacija umetka za oko, Formulacija 7, je dobijena kao u nastavku: Kopolimer korišćen u ovoj formulaciji je mala molekularna težina polikaprolaktona/polietilenglikola u odnosu od 80/20 (PCL/PEG; mase/masi).100 mg Moksifloksacina je blago komprimovano (sabijeno) na 300 mbar tokom pola minuta da bi se formirala tableta iz koje su dobijeni mali delovi od 2 mg. Svaka od ovih malih tableta je zatim pokrivena otopljenim kopolimerom da bi se formirali finalni uređaji umetka za oko koji predstavljaju izvođenje ovog pronalaska.

[0104] Ovi umeci za oko u izvođenjima ovog pronalaska u Formulaciji 7 su imali loptast oblik kako je prikazano na šemi A sa Slike 2 sa prosečnim prečnikom od 5,7 mm. Prosečna težina umetaka za oko iz Formulacije 7 je bila približno 100 mg sa približno 2 mg leka u centralnom jezgru.

[0105] Svaki umetak iz Formulacije 7 je postavljen u fosfatom puferisani slani rastvor (PBS) na 37 °C sve dok ceo lek nije otpušten u vodenastoj podlozi. Rastvoreni Moksifloksacin je kvantifikovan UV-Vis spektrofotometrijskim postupkom i rezultati su prikazali konstantno otpuštanje leka tokom najviše 130 dana, kada je više od 90% moksifloksacina već rastvoreno (Slika 4 N). Ova stopa otpuštanja odgovara dnevnoj dozi za oko koja varira od 15 µg leka, imajući u vidu proizvodnju suznog tankog sloja.

Primer 8 (nije prema pronalasku za koji se traži zaštita patentom)

[0106] Formulacija umetka za oko, Formulacija 8, je dobijena kao u nastavku: Kopolimer korišćen u ovoj formulaciji je mala molekularna težina polikaprolaktona/polietilenglikola u odnosu od 70/30 (PCL/PEG; mase/masi). Ovaj kopolimer je zatim ukršten sa 5% (m/m) heksametilen diizocijanata. Moksifloksacin je pomešan sa kopolimerom u laboratorijskoj čaši uz magnetno mešanje na 70 °C tokom nekoliko minuta. Procenat leka u pogledu ukupne težine mešavine je bio 1% (mase/masi).

[0107] Ovi umeci za oko u izvođenjima ovog pronalaska su zatim pripremljeni iz te smeše leka/polimera sa asimetričnim oblikom kako je prikazano na šemi A sa Slike 2 sa prosečnim prečnikom od približno 5,7 mm. Prosečna težina umetaka za oko iz Formulacije 8 bila približno 100 mg sa približno 1 mg leka raspršenog u centralnom jezgru.

[0108] Svaki umetak iz Formulacije 8 je postavljen u fosfatom puferisani slani rastvor (PBS) na 37 °C sve dok ceo lek nije otpušten u vodenastoj podlozi. Rastvoreni moksifloksacin je kvantifikovan UV-Vis spektrofotometrijskom metodom i rezultati prikazani kao "Fickian" otpuštanje su bili približno 50% leka otpušteno u prva 3 dana i skoro sav obuhvaćeni leka je rastvoren 21. dana studije rastvaranja (Slika 4 O).

Primer 9 (nije prema pronalasku za koji se traži zaštita patentom)

[0109] Formulacija umetka za oko, Formulacija 9, je dobijena kao u nastavku: Kopolimer je dobijen u odnosu polikaprolaktona/polietilenglikola od 90/10 (PCL/PEG; mase/masi) korišćenjem polikaprolaktona male molekularne težine i polietilenglikola velike molekularne težine (35.000 g/mol). Ovaj kopolimer je zatim ukršten sa 5% (m/m) heksametilen diizocijanata. Moksifloksacin je pomešan sa kopolimerom u laboratorijskoj čaši uz magnetno mešanje na 80°C tokom nekoliko minuta. Procenat leka u pogledu ukupne težine mešavine je bio 1% (mase/masi).

[0110] Ovi umeci za oko u izvođenjima ovog pronalaska su zatim pripremljeni iz te smeše leka/polimera sa asimetričnim oblikom kako je prikazano na šemi A sa Slike 2 sa prosečnim prečnikom od približno 5,7 mm. Prosečna težina umetaka za oko iz Formulacije 9 bila je približno 100 mg sa približno 1 mg leka raspršenog u polimernu matricu.

[0111] Svaki umetak iz Formulacije 9 je postavljen u fosfatom puferisani slani rastvor (PBS) na 37 °C sve dok ceo lek nije otpušten u vodenastoj podlozi. Rastvoreni moksifloksacin je kvantifikovan UV-Vis spektrofotometrijskom metodom i rezultati prikazani kao "Fickian" otpuštanje su bili približno 50% leka otpušteno u prvih 12 dana i skoro sav obuhvaćeni leka je rastvoren 80. dana studije rastvaranja (Slika 4 P).

Primer 10 (nije prema pronalasku za koji se traži zaštita patentom)

[0112] Formulacija umetka za oko, Formulacija 10, je dobijena kao u nastavku: Kopolimer korišćen u ovoj formulaciji je mala molekularna težina polikaprolaktona/polietilenglikola u odnosu od 80/20 (PCL/PEG; mase/masi).100 mg hloramfenikola je blago komprimovano na 300 mbar tokom pola minuta da bi se formirala tableta iz koje su dobijeni mali delovi od približno 12 mg. Svaka od ovih malih tableta je zatim pokrivena otopljenim kopolimerom da bi se formirali finalni uređaji umetka za oko koji predstavljaju izvođenje ovog pronalaska.

[0113] Ovi umeci za oko u izvođenju ovog pronalaska u Formulaciji Q su bili asimetričnog oblika kako je predstavljeno na šemi B sa Slike 2. Prosečna dužina velikog prečnika je bila 8 mm dok je mali prečnik izmerio 4 mm. Prosečna težina umetaka za oko iz Formulacije 10 bila približno 150 mg sa približno 12 mg leka u centralnom jezgru.

[0114] Svaki umetak iz Formulacije 10 je postavljen u fosfatom puferisani slani rastvor (PBS) na 37 °C sve dok ceo lek nije otpušten u vodenastoj podlozi. Rastvoreni hloramfenikol je kvantifikovan UV-Vis spektrofotometrijskim postupkom i rezultati su pokazali konstantno otpuštanje leka tokom ne više od 7 dana, kada je više od 90% hloramfenikola već rastvoreno (Slika 4 Q). Ova stopa otpuštanja odgovara prosečnoj dnevnoj dozi za oko od približno 1,7 mg leka, imajući u vidu proizvodnju suznog tankog sloja.

Primer 11 (nije prema pronalasku za koji se traži zaštita patentom)

[0115] U ovom primeru, 3 različite formulacije umetka za oko (11, 12 i 13) su upoređene u smislu otpuštanja hloramfenikola. Kopolimer je dobijen u odnosu od 80/20 (PCL/PEG; mase/masi) korišćenjem polikaprolaktona male molekularne težine i polietilenglikola sa 3 različite molekularne težine 600 g/mol za formulaciju 11, 6.000 g/mol za formulaciju 12 i 35.000 g/mol za formulaciju 13. Hloramfenikol je pomešan sa kopolimerom u laboratorijskoj čaši uz magnetno mešanje na 70 °C tokom nekoliko minuta. Procenat leka u pogledu ukupne težine mešavine je bio 14% (mase/masi).

[0116] Umeci za oko u izvođenjima prema ovom pronalasku su zatim dobijeni iz smeše leka/polimera sa asimetričnim oblikom kako je predstavljeno na šemi B sa Slike 2. Prosečna dužina velikog prečnika je bila 5,8 mm dok je mali prečnik izmerio 2,7 mm. Prosečna težina umetaka za oko iz Formulacije K bila približno 50 mg sa približno 7 mg leka raspršenim u matrici polimera.

[0117] Svaki umetak iz Formulacije I je stavljen u fosfatom puferisani slani rastvor (PBS) na 37 °C sve dok sav lek nije otpušten na vodenastu podlogu. Rastvoreni hloramfenikol je kvantifikovan UV-Vis spektrofotometrijskom metodom i rezultati su pokazali "Fickian" otpuštanje tokom svih umetaka. Stopa otpuštanja je zavisila od težine molekula PEG korišćenih u supstanci sa približno 50% leka je otpušteno pre početnih 12 sati od umetka sa PEG 35000 pri čemu je umetak sa PEG 600 ispustio samo 50% leka posle 36 sati (Slika 4 R).

[0118] Ovi primeri jasno pokazuju raznovrsnost i novost pronalaska koji se odnosi na profile otpuštanja leka koje je moguće postići i prilagoditi, promenom supstance, konstrukcije i arhitekture umetka za oko u izvođenju iz ovog pronalaska.

[0119] Za proizvođače kao što su farmaceutske kompanije, prelazak sa kapi za oko na sistem za kontrolisanu isporuku leka (CDDS) ima ekonomske prednosti, kao što je produžetak životnog ciklusa proizvoda, i predstavlja mogućnost izlaska na tržište na osnovu diferencijacije proizvoda i nove tehnologije. Pored toga, količina leka (najskuplja sirovina za bilo koji oblik doze) je smanjena kada se uporedi sa kapima za oko, sa direktnim efektom na troškove proizvodnje.

[0120] Industrijske šarže ovog pronalaska je moguće proizvesti dobro uspostavljenim procesima proizvodnje kao što je tabletiranje sabijanjem, uključujući tehnologiju više slojeva, ekstruziju vrućim otapanjem što poboljšava homogenost raspodele leka u polimernoj matrici i stavljanje u kalup. Pored toga može da se primeni 3D štampa za još detaljnije prilagođavanje umetka za oko koji predtsavlja izvođenje ovog pronalaska.

Claims (12)

Patentni zahtevi

1. Umetak za oko na bazi polimera za isporuku leka neinvazivnim umetkom u gornji i donji nabor vežnjače oka, pri čemu umetak za oko ima loptast oblik ili oblik loptaste kupole ili poluloptast oblik, koji obuhvata najmanje jedan polimerni sloj sa jezgrom leka i dozvoljava zadržano otpuštanje najmanje jednog leka, naznačen time što

jezgro leka obuhvata prvi lek i konfigurisano je da otpušta takav prvi lek prvom stopom i najmanje jedan polimerni sloj obuhvata drugi lek i konfigurisan je da otpušta takav drugi lek drugom stopom, pri čemu su jezgro leka i najmanje jedan polimerni sloj konfigurisani da potpuno otpuste prvi i drugi lek tako da prva i druga stopa otpuštanja jesu različite,

time što najmanje jedan polimerni sloj obuhvata kopolimer polikaprolakton (PCL) i polietilen glikol (PEG);

i pri čemu molekularna težina polikaprolaktona (PCL) varira od 500 sve do 30.000 i molekularna težina polietilenglikola (PEG) varira od 200 sve do 40.000.

2. Umetak za oko prema patentnom zahtevu 1 naznačen time što polimerni sloj obuhvata kopolimer polikaprolaktona - polietilen glikola (PCL-PEG) u kom sadržaj polietilen glikola (PEG) varira od 10% do 30%.

3. Umetak za oko prema patentnom zahtevu 1 do 2 naznačen time što polimerni sloj još obuhvata unakrsne vezivače (kroslinkere), kao što su akrilati ili cijanati, i plastifikatori, kao što su adipati, ftalati, polimeri ili rastvarači.

4. Umetak za oko prema prethodnom patentnom zahtevu pri čemu unakrsni vezivači (kroslinkeri) su akrilati ili cijanati i/ili plastifikatori su adipati, ftalati, polimeri ili rastvarači.

5. Umetak za oko prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva 1 do 4 naznačen time što obuhvata kombinaciju najmanje jedan sloj matrice na bazi polimera pri čemu najmanje jedan lek jeste raspršen sa centralnim jezgrom najmanje jednog leka okruženog polimernim slojem.

6. Umetak za oko prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, za upotrebu za lečenje patologija oka.

7. Umetak za oko prema patentnom zahtevu 1 naznačen time što je poluloptast i ima dužinu od 2 mm do 8 mm i širine od 0,5 do 8 mm.

8. Umetak za oko prema patentnom zahtevu 7 naznačen time što je loptast i prečnika od 8,0 mm.

9. Umetak za oko prema bilo kom od patentnih zahteva 1 -5, 7, ili 8, ili umetak za oko za upotrebu prema patentnom zahtevu 6, naznačen time što je mehanizam otpuštanja leka difuzija, osmoza, bioerozija ili bilo koja kombinacija navedenih.

10. Umetak za oko prema bilo kom od patentnih zahteva 1 -5 ili 7-9, ili umetak za oko za upotrebu prema patentnom zahtevu 6, naznačen time što najmanje jedan lek jeste izabran iz antibiotika, kao što je tetraciklin, hlortetraciklin, bacitracin, neomicin, polimiksin, gramicidin, cefaleksin, oksitetraciklin, hloramfenikol kanamicin, rifampicin, gentamicin, eritromicin, penicilin i fluorohinoloni; antibakterijali kao što su sulfonamidi, sulfadiazin, sulfacetamid, sulfametiazol i sulfisoksazol, nitrofurazon i natrijum propionat; antivirali uključujući idoksuridin, trifluorotimidin, aciklovir, ganciklovir i interferon; anti-alergenici kao što je natrijum hromoglikat, antazolin, metapirilin, hlorfeniramin, cetirizin i profenpiridadin; antiinflamatorici kao što je hidrokortizon, hidrokortizon acetat, deksametazon, deksametazon 21-fosfat, fluokinolon, medrizon, prednizolon acetat, fluorometalon, betametazon, triamkinolon, flurbiprofen i drugi nesteroidni lekovi protiv upale; dekongestanti kao što je fenilefrin, nafazolin i tetrahidrozolin : miotici i antiholinesteraze kao što je pilokarpin, acetilholin hlorid, fizostigmin, eserin, karbahol, di-izopropil fluorofosfat, fosfolin jodin, i demekarijum bromid; midriatici kao što je atropin sulfat, ciklopentolat, homatropin, skopolamin, tropikamid, eukatropin, i hidroksiamfetamin; simpatomimetici kao što je epinefrin; imunološki lekovi kao što su vakcine i stimulansi imunog sistema; hormonski agensi kao što su estrogeni, estradiol, progestational, progesteron, insulin, kalcitonin, paratiroidni hormon i peptid, vazopresin, faktor otpuštanja hipotalamusa; beta adrenergijski blokatori kao što je timolol maleat, levobunolol HC1 i betaksolol HC1; faktori rasta kao što je epidermalni faktor rasta i fibronektin; inhibitori karbonske anhidraze kao što je dihlorfenamid, acetazolamid i metazolamid i lekovi izabrani iz: prostaglandina, antiprostaglandina ili njihovih smeša.

11. Postupak za proizvodnju umetka za oko prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10 naznačen time što se vrši prilagođavanje željene stope otpuštanja definisanjem koncentracija leka, polimerne supstance, debljine svakog sloja i debljine celog uređaja.

12. Postupak prema patentnom zahtevu 11 naznačen time što još obuhvata korake

I) dobijanja centralnog jezgra za najmanje jedan lek obuhvaćen polimernim slojem:

a sabijanjem leka bilo samog ili sa malom količinom polimera ili agregatora da bi se formirala mini tableta;

b generisanjem svakog sloja pokrivanjem prethodnog (unutrašnjeg) sloja umetka sa smešom otopljenog polimera i leka; ova smeša se prilagođava prema zahtevanom profilu otpuštanja; debljina sloja se definiše količinom smeše i poluprečnikom već formiranog umetka;

c mešanjem leka ili lekova sa otopljenim polimerom mešanjem, i kontrolisanjem hlađenja i mešanja smeše sve dok se ne dobije homogeno čvrsto ili gelu slično jedinjenje;

ili

II) dobijanje monolitne na polimeru zasnovane matrice pri čemu je najmanje jedan lek raspršen oblikovanjem u kalupu ili ekstruzijom vruće otopine; ili III) kombinovanje koraka I i II.