RS66479B1 - Sglt2 inhibitor 1-hloro-4-(beta-d-glukopiranoz-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofuran-3- iloksi)-benzil]-benzen u kombinaciji sa insulinom za primenu u postupku za smanjenje rizika od hipoglikemije - Google Patents

Description

Oblast tehnike

Pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži SGLT2-inhibitor i insulin kao što je opisano u daljem tekstu koji je pogodan za lečenje, prevenciju ili smanjenje rizika od hipoglikemije.

Dalje, pronalazak se odnosi na postupke za lečenje, prevenciju ili smanjenje rizika od hipoglikemije kod pacijenata kojima je to potrebno, naznačene time što se SGLT2 inhibitor i insulin daju u kombinaciji ili naizmenično.

Pronalazak se takođe odnosi na farmaceutsku kompoziciju prema ovom pronalasku za upotrebu u postupku kao što je opisano ranije i u nastavku.

Stanje tehnike

Dijabetes melitus tipa 1 (dijabetes tipa 1), koji se takođe naziva insulin zavisni dijabetes melitus ili juvenilni dijabetes, je oblik dijabetes melitusa koji je rezultat autoimunog uništavanja beta ćelija pankreasa koje proizvode insulin. Posljednji nedostatak insulina dovodi do povećanja koncentracije glukoze u krvi i povećanog izlučivanja glukoze u urinu. Klasični simptomi su poliurija, polidipsija, polifagija i gubitak težine. Dijabetes tipa 1 može biti fatalan ako se ne leči insulinom. Komplikacije mogu biti povezane i sa hipoglikemijskim i sa hiperglikemijskim stanjima. Ozbiljna hipoglikemija može dovesti do napada ili epizoda nesvesti koje zahtevaju hitno lečenje. Nekontrolisana hiperglikemija i nedovoljan insulin mogu dovesti do teške ketoacidoze koja može biti fatalna. Hiperglikemija sama po sebi takođe može kratkoročno dovesti do umora i poremećaja vida, a takođe može dovesti do dugotrajnog oštećenja organa kao što su oči, bubrezi i zglobovi. Subkutane injekcije su najčešći metod davanja insulina, iako se inhalacioni insulin, kao i oralne formulacije, testiraju u kliničkim ispitivanjima. Razvijeni su brzodelujući insulinski analozi koji se lakše apsorbuju sa mesta ubrizgavanja i stoga deluju brže od brzog humanog insulina koji se ubrizgava subkutano, a namenjen je za snabdevanje bolusnog nivoa insulina potrebnog nakon obroka. Dostupni su i drugi analozi insulina - takozvani insulini dugotrajnog delovanja (na primer glargin insulin, detemir insulin) - koji se polako oslobađaju tokom određenog vremenskog perioda, na primer 8 do 24 sata, namenjeni za snabdevanje bazalnog nivoa insulina tokom dana.

Dijabetes tipa 2 je sve češća bolest koja se zbog velike učestalosti komplikacija povezuje sa smanjenjem životnog veka. Zbog mikrovaskularnih komplikacija povezanih sa dijabetesom, dijabetes tipa 2 je trenutno najčešći uzrok gubitka vida kod odraslih, zatajenja bubrega i amputacija u industrijalizovanom svetu. Pored toga, prisustvo dijabetesa tipa 2 je povezano sa dva do pet puta povećanjem rizika od kardiovaskularnih bolesti.

Nakon dugog trajanja bolesti, većina pacijenata sa dijabetesom tipa 2 na kraju neće uspeti na oralnoj terapiji i postaće zavisni od insulina sa potrebom za dnevnim injekcijama i višestrukim dnevnim merenjima glukoze.

UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Studi) je pokazao da je intenzivno lečenje metforminom, sulfonilureama ili insulinom rezultiralo samo ograničenim poboljšanjem glikemijske kontrole (razlika u HbA1c ~0.9 %) u poređenju sa konvencionalnim lečenjem. Pored toga, čak i kod pacijenata u okviru intenzivnog lečenja kontrola glikemije se značajno pogoršala tokom vremena i to se pripisuje pogoršanju funkcije beta ćelija. Međutim, uprkos ovom pogoršanju funkcije beta ćelija, važno je da je intenzivno lečenje glikemijom povezano sa mikrovaskularnim dobrobitima u kratkom roku (6 godina) i makro-maskularnim prednostima na dugi rok (15 godina). Sličan fenomen je takođe pokazan i kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 1, npr. u ispitivanju kontrole dijabetesa i komplikacija (DCCT) gde je razlika u medijani HbA1c (~1.9 %) između konvencionalnog lečenja i grupe intenzivnog lečenja tokom 6.5 godina studije, dovela do značajnog relativnog smanjenja rizika za mikrovaskularne komplikacije, dok je primećena makrovaskularna korist 11 godina nakon DCCT, npr. kao što je objavljeno u studiji EDIC (Epidemiologija Intervencija i Komplikacija Dijabetesa), gde je relativno smanjenje HbA1c za 10 % kod jednog pacijenta u poređenju sa drugim bilo povezano sa odnosom rizika od 0.80 za kardiovaskularne komplikacije. Uprkos tako ubedljivim dugoročnim efektima upravljanja glikemijom, mnogi pacijenti sa dijabetesom tipa 2 ili dijabetesom tipa 1 ostaju neadekvatno lečeni, delimično zbog ograničenja u dugotrajnoj efikasnosti, podnošljivosti i neprijatnosti u doziranju postojećih antihiperglikemijskih terapija.

Oralni antidijabetički lekovi koji se konvencionalno koriste u lečenju (kao što je, na primer, prva ili druga linija, i/ili mono- ili (početna ili dodatna) kombinovano lečenje) uključuju, bez ograničenja, metformin, sulfoniluree, tiazolidindione, glinide i Į-glukozidazne inhibitore.

Visoka učestalost terapijskog neuspeha može biti glavni doprinos visokoj stopi dugotrajnih komplikacija povezanih sa hiperglikemijom ili hroničnih oštećenja (uključujući mikro- i makrovaskularne komplikacije kao što su dijabetička nefropatija, retinopatija ili neuropatija, ili kardiovaskularne komplikacije) kod pacijenata dijabetes tipa 2 ili dijabetes tipa 1.

Stoga, postoji nezadovoljena medicinska potreba za postupcima, lekovima i farmaceutskim kompozicijama sa dobrom efikasnošću u pogledu kontrole glikemije, u pogledu svojstava koja modifikuju bolest i u pogledu smanjenja kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta, dok istovremeno pokazuju poboljšani bezbednosni profil.

SGLT2 inhibitori predstavljaju novu klasu agenasa koji se razvijaju za lečenje ili poboljšanje kontrole glikemije kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2. Glukopiranozil-supstituisani derivati benzena su opisani u prethodnoj tehnici kao inhibitori SGLT2, na primer u WO 01/27128, WO 03/099836, WO 2005/092877, WO 2006/034489, WO 2006/064033, WO 2006/117359, WO 2006/117360, WO 2007/025943, WO 2007/028814, WO 2007/031548, WO 2007/093610, WO 2007/128749, WO 2008/049923, WO 2008/055870, WO 2008/055940. Glukopiranozil-supstituisani derivati benzena su predloženi kao induktori izlučivanja šećera u urinu i kao lekovi u lečenju dijabetesa.

Bubrežna filtracija i ponovno preuzimanje glukoze doprinose, između ostalih mehanizama, stabilnoj koncentraciji glukoze u plazmi i stoga mogu poslužiti kao antidijabetički cilj.

Ponovno preuzimanje filtrirane glukoze preko epitelnih ćelija bubrega odvija se preko natrijum-zavisnih glukoznih kotransportera (SGLT) koji se nalaze u membranama sa ivicama četkice u tubulima duž gradijenta natrijuma. Postoje najmanje 3 SGLT izoforme koje se razlikuju po obrascu ekspresije kao i po svojim fizičko-hemijskim osobinama. SGLT2 se eksprimira isključivo u bubrezima, dok se SGLT1 dodatno eksprimira u drugim tkivima kao što su creva, debelo crevo, skeletni i srčani mišić. Utvrđeno je da je SGLT3 senzor glukoze u intersticijskim ćelijama creva bez ikakve transportne funkcije. Potencijalno, drugi srodni, ali još ne okarakterisani geni, mogu dodatno doprineti ponovnom preuzimanju glukoze u bubrezima. Pod normoglikemijom, glukoza se potpuno reapsorbuje od strane SGLT u bubregu, dok je kapacitet ponovnog preuzimanja bubrega zasićen pri koncentracijama glukoze većim od 10 mM, što dovodi do glukozurije (otuda pojam "dijabetes melitus“). Ova granična koncentracija se može smanjiti inhibicijom SGLT2. U eksperimentima sa SGLT inhibitorom florizinom je pokazano da će SGLT-inhibicija delimično inhibirati ponovno preuzimanje glukoze iz glomerularnog filtrata u krv, što dovodi do smanjenja koncentracije glukoze u krvi i do glukozurije.

Cilj predmetnog pronalaska

Cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi farmaceutsku kompoziciju i postupak za prevenciju, usporavanje napredovanja, odlaganje ili lečenje metaboličkog poremećaja, posebno dijabetes melitusa i komplikacija dijabetes melitusa.

Drugi cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi farmaceutsku kompoziciju i postupak za lečenje pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 1.

Dalji cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi farmaceutsku kompoziciju i postupak za poboljšanje kontrole glikemije kod pacijenta kome je to potrebno, posebno kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 1 ili tipa 2.

Drugi cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi farmaceutsku kompoziciju i postupak za poboljšanje kontrole glikemije kod pacijenta.

Drugi cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi farmaceutsku kompoziciju i postupak za produženje trajanja efikasnosti insulina koji se daje pacijentu.

Drugi cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi farmaceutsku kompoziciju i postupak za smanjenje potrebne doze insulina kod pacijenta.

Drugi cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi farmaceutsku kompoziciju i postupak za sprečavanje, usporavanje ili odlaganje napredovanja od poremećene tolerancije glukoze (IGT), poremećene glukoze u krvi natašte (IFG), insulinske rezistencije i/ili metaboličkog sindroma do dijabetes melitusa tipa 2.

Još jedan cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi farmaceutsku kompoziciju i postupak za sprečavanje, usporavanje napredovanja, odlaganje ili lečenje stanja ili poremećaja iz grupe koju čine komplikacije dijabetes melitusa, posebno dijabetes melitusa tipa 1 ili tipa 2.

Dalji cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi farmaceutsku kompoziciju i postupak za smanjenje težine ili sprečavanje ili ublažavanje povećanja težine kod pacijenta kome je to potrebno.

Drugi cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi novu farmaceutsku kompoziciju sa visokom efikasnošću za lečenje metaboličkih poremećaja, posebno dijabetes melitusa, poremećene tolerancije glukoze (IGT), poremećene glukoze u krvi natašte (IFG) i/ili hiperglikemije, koji ima dobra do veoma dobra farmakološka i/ili farmakokinetička i/ili fizičkohemijska svojstva.

Dalji ciljevi predmetnog pronalaska postaju očigledni stručnjaku iz ove oblasti opisanim u prethodnom tekstu i u nastavku i primerima.

Kratak opis pronalaska

Izvođenja i aspekti ovde ranije i u daljem tekstu se primenjuju kao izvođenja i aspekti prema pronalasku sve dok su pokriveni priloženim zahtevima. Izvođenja i aspekti ovde ranije i dalje u tekstu koji nisu obuhvaćeni priloženim patentnim zahtevima primenjuju se kao izvođenja i aspekti u skladu sa ovim otkrivanjem. Sve reference u opisu na postupke lečenja odnose se na određeno jedinjenje ili farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u postupku lečenja pacijenata.

U okviru predmetnog pronalaska, sada je iznenađujuće pronađeno da kombinacija SGLT2 inhibitora i insulina dovodi do većeg sniženja glukoze u krvi u poređenju sa lečenjem koje koristi insulin ili sam SGLT2 inhibitor. Dakle, da bi se postigao određeni nivo početne glukoze u krvi, doza insulina se može smanjiti upotrebom kombinacije SGLT2 inhibitora i insulina. Štaviše, iznenađujuće je pronađeno da primena SGLT2 inhibitora u vremenskom periodu nakon primene insulina produžava snižavanje glukoze u krvi u poređenju sa primenom samog insulina.

Zbog toga se kombinacija SGLT2 inhibitora i insulina može povoljno koristiti za prevenciju, usporavanje progresije, odlaganje ili lečenje metaboličkog poremećaja, posebno za poboljšanje kontrole glikemije kod pacijenata. Ovo otvara nove terapijske mogućnosti u lečenju i prevenciji dijabetes melitusa tipa 1, dijabetes melitusa tipa 2, komplikacija dijabetes melitusa i susednih bolesnih stanja.

U prvom aspektu predmetnog pronalaska obezbeđeno je da se SGLT2 inhibitor 1-hloro-4-(ȕ-D-glukopiranoz-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-benzil]-benzen koristi u postupku lečenja, prevencije ili smanjenja rizika od hipoglikemije kod pacijenta kome je to potrebno, a karakteriše se time što se SGLT2 inhibitor primenjuje sa insulinom.

Prema tome, u drugom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži

(a) SGLT2 inhibitor, i

(b) insulin.

Prema drugom aspektu otkrića, dat je postupak za lečenje dijabetes melitusa kod pacijenta koji se karakteriše time što se SGLT2 inhibitor i insulin daju, na primer u kombinaciji ili naizmenično, pacijentu.

Prema drugom aspektu pronalaska, obezbeđen je postupak za lečenje dijabetes melitusa kod pacijenta gde je lečenje sa insulinom potrebno karakteriše se time što se na pacijenta primenjuju SGLT2 inhibitor i insulin, na primer u kombinaciji ili naizmenično.

U skladu sa drugim aspektom otkrića, obezbeđen je postupak za lečenje dijabetes melitusa tipa 1 kod pacijenta koji se karakteriše time što se pacijentu daju SGLT2 inhibitor i insulin, na primer u kombinaciji ili naizmenično.

Prema drugom aspektu pronalaska, obezbeđen je postupak za lečenje, prevenciju ili smanjenje rizika od hipoglikemije kod pacijenta koji se karakteriše time što se pacijentu daju SGLT2 inhibitor i insulin, na primer u kombinaciji ili naizmenično.

Prema drugom aspektu otkrića, dat je postupak za prevenciju, usporavanje napredovanja, odlaganje ili lečenje stanja ili poremećaja odabranih između grupe koju čine komplikacije dijabetes melitusa kao što su katarakte i mikro- i makrovaskularne bolesti, kao što su kao nefropatija, retinopatija, neuropatija, ishemija tkiva, dijabetičko stopalo, arterioskleroza, infarkt miokarda, akutni koronarni sindrom, nestabilna angina pektoris, stabilna angina pektoris, moždani udar, okluzivna bolest perifernih arterija, kardiomiopatija, srčana insuficijencija, poremećaji srčanog ritma i vaskularna restenoza, kod pacijenta kome je to potrebno, koji se karakteriše time što se pacijentu daju SGLT2 inhibitor i insulin, npr. u kombinaciji ili naizmenično. Naročito se može lečiti jedan ili više aspekata dijabetičke nefropatije kao što su hiperperfuzija, proteinurija i albuminurija, njihovo napredovanje usporeno ili njihov početak odložen ili sprečen. Termin "ishemija tkiva" posebno obuhvata dijabetičku makroangiopatiju, dijabetičku mikroangiopatiju, oštećeno zarastanje rana i dijabetički čir. Termini "mikro- i makrovaskularne bolesti" i "mikro- i makrovaskularne komplikacije" se koriste naizmenično u ovoj prijavi.

Prema drugom aspektu otkrića, obezbeđen je postupak za sprečavanje, usporavanje napredovanja, odlaganje ili lečenje metaboličkog poremećaja odabranih između grupe koju čine dijabetes melitus tipa 2, poremećena tolerancija glukoze (IGT), poremećena glukoza u krvi natašte (IGT), hiperglikemija, postprandijalna hiperglikemija, prekomerna težina, gojaznost, metabolički sindrom, gestacijski dijabetes i dijabetes povezan sa cističnom fibrozom kod pacijenta kome je to potrebno, koji se karakteriše time što se SGLT2 inhibitor i insulin daju pacijentu, na primer u kombinaciji ili naizmenično.

Prema drugom aspektu otkrića, dat je postupak za poboljšanje kontrole glikemije i/ili za smanjenje glukoze u plazmi natašte, postprandijalne glukoze u plazmi i/ili glikozilovanog hemoglobina HbA1c kod pacijenta kome je to potrebno, koji se karakteriše time što se SGLT2 inhibitor i insulin daju pacijentu, na primer, u kombinaciji ili naizmenično.

Farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku takođe može imati dragocena svojstva koja modifikuju bolest u odnosu na bolesti ili stanja koja se odnose na poremećenu toleranciju glukoze (IGT), oštećenu glukozu u krvi natašte (IFG), insulinsku rezistenciju i/ili metabolički sindrom.

Prema drugom aspektu otkrića, dat je postupak za sprečavanje, usporavanje, odlaganje ili preokretanje progresije od poremećene tolerancije glukoze (IGT), poremećene glukoze u krvi natašte (IFG), insulinske rezistencije i/ili od metaboličkog sindroma do dijabetesa melitus tipa 2 kod pacijenta kome je to potrebno, koji se karakteriše time što se SGLT2 inhibitor i insulin daju pacijentu, na primer u kombinaciji ili naizmenično.

Kako se primenom farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku može postići poboljšanje kontrole glikemije kod pacijenata kojima je to potrebno, tako se mogu lečiti ona stanja i/ili bolesti koje su povezane sa ili izazvane povećanim nivoom glukoze u krvi.

Davanjem farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku i zbog aktivnosti SGLT2 inhibitora, prekomerni nivoi glukoze u krvi se ne pretvaraju u nerastvorljive oblike skladištenja, poput masti, već se izlučuju urinom pacijenta. Na životinjskim modelima koji koriste SGLT2 inhibitor može se videti da gubitak masti čini većinu uočenog gubitka težine, dok nisu primećene značajne promene u sadržaju vode ili proteina u telu. Dakle, rezultat je nikakav ili manji dobitak u težini ili čak smanjenje telesne težine.

Prema drugom aspektu otkrića, obezbeđen je postupak za smanjenje telesne težine i/ili telesne masti ili sprečavanje ili ublažavanje povećanja telesne težine i/ili telesne masti ili omogućavanje smanjenja telesne težine i/ili telesne masti u pacijent kome je to potrebno, koji se karakteriše time što se SGLT2 inhibitor i insulin daju pacijentu, na primer u kombinaciji ili naizmenično.

Primenom kombinacije ili farmaceutske kompozicije prema predmetnom pronalasku, abnormalna akumulacija ektopične masti, posebno u jetri, može biti smanjena ili inhibirana. Prema tome, prema drugom aspektu predmetnog otkrića, obezbeđen je postupak za prevenciju, usporavanje, odlaganje ili lečenje bolesti ili stanja koji se pripisuju abnormalnom nagomilavanju ektopične masti, posebno u jetri, kod pacijenta kome je to potrebno, a karakteriše se time da se SGLT2 inhibitor i insulin daju pacijentu, na primer, u kombinaciji ili naizmenično. Bolesti ili stanja koja se pripisuju abnormalnoj akumulaciji masti u jetri posebno se biraju iz grupe koju čine opšta masna jetra, nealkoholna masna jetra (NAFL), nealkoholni steatohepatitis (NASH), masna jetra izazvana hiperalimentacijom, dijabetička masna jetra, masna jetra izazvana alkoholom ili toksična masna jetra.

Kao rezultat toga, drugi aspekt otkrića obezbeđuje postupak za održavanje i/ili poboljšanje osetljivosti na insulin i/ili za lečenje ili prevenciju hiperinsulinemije i/ili insulinske rezistencije kod pacijenta kome je to potrebno, koji se karakteriše time što se SGLT2 inhibitor i insulin daju pacijentu, na primer, u kombinaciji ili naizmenično.

Prema drugom aspektu otkrića, dat je postupak za prevenciju, usporavanje progresije, odlaganje ili lečenje novonastalog dijabetesa nakon transplantacije (NODAT) i/ili metaboličkog sindroma nakon transplantacije (PTMS) kod pacijenta kome je to potrebno, koji se karakteriše time što se SGLT2 inhibitor i insulin daju pacijentu, na primer u kombinaciji ili naizmenično.

Prema daljem aspektu otkrića, dat je postupak za prevenciju, odlaganje ili smanjenje komplikacija povezanih sa NODAT i/ili PTMS, uključujući mikro- i makrovaskularne bolesti i događaje, odbacivanje transplantata, infekciju i smrt kod pacijenta kome je to potrebno koji se karakteriše time što se SGLT2 inhibitor i insulin daju pacijentu, na primer, u kombinaciji ili naizmenično.

Prema drugom aspektu otkrića, obezbeđen je postupak za sprečavanje, usporavanje napredovanja, odlaganje ili lečenje dijabetesa povezanog sa cističnom fibrozom kod pacijenta kome je to potrebno, koji se karakteriše time što se SGLT2 inhibitor i insulin daju pacijentu, na primer u kombinacija ili alternacija.

Farmaceutska kompozicija prema pronalasku je sposobna da olakša snižavanje nivoa ukupnog urata u serumu kod pacijenta. Prema tome, prema drugom aspektu otkrića, obezbeđen je postupak za lečenje hiperurikemije i stanja povezanih sa hiperurikemijom, kao što su na primer giht, hipertenzija i bubrežna insuficijencija, kod pacijenta kome je to potrebno, koji se karakteriše time što se SGLT2 inhibitor i insulin daju pacijentu, na primer, u kombinaciji ili naizmenično.

Primena farmaceutske kompozicije povećava izlučivanje glukoze u urinu. Ovo povećanje osmotske ekskrecije i oslobađanja vode i snižavanje nivoa urata su korisni kao lečenje ili prevencija kamena u bubregu. Prema tome, u daljem aspektu otkrićaa, dat je postupak za lečenje ili prevenciju kamena u bubregu kod pacijenta kome je to potrebno, koji se karakteriše time što se SGLT2 inhibitor i insulin daju pacijentu, na primer u kombinaciji ili naizmenično.

Prema daljem aspektu otkrića, dat je postupak za lečenje hiponatremije, zadržavanja vode i intoksikacije vodom kod pacijenta kome je to potrebno, koji se karakteriše time što se SGLT2 inhibitor i insulin daju pacijentu, na primer u kombinaciji ili naizmenično. Primenom farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku može biti moguće da se preokrenu efekti hiponatremije, zadržavanja vode i intoksikacije vodom tako što će delovati na bubrege da se poništi zadržavanje vode i neravnoteža elektrolita povezana sa ovim bolestima i poremećajima.

Prema drugom aspektu pronalaska i otkrića, obezbeđena je primena SGLT2 inhibitora za proizvodnju leka za

- lečenje dijabetes melitusa;

- lečenje dijabetes melitusa, gde je potrebno lečenje insulinom;

- lečenje dijabetes melitusa tipa 1;

- lečenje, prevenciju ili smanjenje rizika od hipoglikemije;

- sprečavanje, usporavanje napredovanja, odlaganje ili lečenje stanja ili poremećaja izabranog iz grupe koju čine komplikacije dijabetes melitusa;

- sprečavanje, usporavanje progresije, odlaganje ili lečenje metaboličkog poremećaja izabranog iz grupe koju čine dijabetes melitus tipa 1, dijabetes melitus tipa 2, poremećena tolerancija glukoze (IGT), poremećena glukoza u krvi natašte (IFG), hiperglikemija, postprandijalna hiperglikemija, prekomerna težina, gojaznost, metabolički sindrom i gestacijski dijabetes; ili

- poboljšanje kontrole glikemije i/ili za smanjenje glukoze u plazmi natašte, postprandijalne glukoze u plazmi i/ili glikozilovanog hemoglobina HbA1c; ili

- sprečavanje, usporavanje, odlaganje ili preokretanje progresije od poremećene tolerancije glukoze (IGT), poremećene glukoze u krvi natašte (IFG), insulinske rezistencije i/ili od metaboličkog sindroma do dijabetes melitusa tipa 2; ili

- sprečavanje, usporavanje napredovanja, odlaganje ili lečenje stanja ili poremećaja izabranog iz grupe koju čine komplikacije dijabetes melitusa kao što su katarakte i mikro- i makrovaskularne bolesti, kao što su nefropatija, retinopatija, neuropatija, ishemija tkiva, arterioskleroza, miokard infarkt, moždani udar i okluzivna bolest perifernih arterija; ili - smanjenje telesne težine i/ili telesne masti ili sprečavanje ili ublažavanje povećanja telesne težine i/ili telesne masti ili olakšavanje smanjenja telesne težine i/ili telesne masti; ili - sprečavanje, usporavanje, odlaganje ili lečenje bolesti ili stanja koja se pripisuju abnormalnom nagomilavanju ektopične masti; ili

1

- održavanje i/ili poboljšanje insulinske osetljivosti i/ili za lečenje ili prevenciju hiperinsulinemije i/ili insulinske rezistencije;

- sprečavanje, usporavanje progresije, odlaganje ili lečenje novonastalog dijabetesa nakon transplantacije (NODAT) i/ili metaboličkog sindroma nakon transplantacije (PTMS);

- sprečavanje, odlaganje ili smanjenje komplikacija povezanih sa NODAT-om i/ili PTMS-om, uključujući mikro- i makrovaskularne bolesti i događaje, odbacivanje transplantata, infekciju i smrt;

- lečenje dijabetesa povezanog sa cističnom fibrozom

- lečenje hiperurikemije i stanja povezanih sa hiperurikemijom;

- lečenje ili prevencija kamena u bubregu;

- lečenje hiponatremije;

kod pacijenta kome je to potrebno, koja se karateriše time što se SGLT2 inhibitor primenjuje, na primer u kombinaciji ili naizmenično, sa insulinom.

Prema drugom aspektu pronalaska i otkrića, obezbeđena je upotreba insulina za proizvodnju leka za

- lečenje dijabetes melitusa;

- lečenje dijabetes melitusa, gde je potrebno lečenje insulinom;

- lečenje dijabetes melitusa tipa 1;

- lečenje, prevenciju ili smanjenje rizika od hipoglikemije;

- sprečavanje, usporavanje napredovanja, odlaganje ili lečenje stanja ili poremećaja izabranog iz grupe koju čine komplikacije dijabetes melitusa;

- sprečavanje, usporavanje progresije, odlaganje ili lečenje metaboličkog poremećaja izabranog iz grupe koju čine dijabetes melitus tipa 1, dijabetes melitus tipa 2, poremećena tolerancija glukoze (IGT), poremećena glukoza u krvi natašte (IFG), hiperglikemija, postprandijalna hiperglikemija, prekomerna težina, gojaznost i metabolički sindrom; ili - poboljšanje kontrole glikemije i/ili za smanjenje glukoze u plazmi natašte, postprandijalne glukoze u plazmi i/ili glikozilovanog hemoglobina HbA1c; ili

- sprečavanje, usporavanje, odlaganje ili preokretanje progresije od poremećene tolerancije glukoze (IGT), poremećene glukoze u krvi natašte (IFG), insulinske rezistencije i/ili od metaboličkog sindroma do dijabetes melitusa tipa 2; ili

- sprečavanje, usporavanje napredovanja, odlaganje ili lečenje stanja ili poremećaja izabranog iz grupe koju čine komplikacije dijabetes melitusa kao što su katarakte i mikro- i makrovaskularne bolesti, kao što su nefropatija, retinopatija, neuropatija, ishemija tkiva, arterioskleroza, miokard infarkt, moždani udar i okluzivna bolest perifernih arterija; ili - smanjenje telesne težine i/ili telesne masti ili sprečavanje ili ublažavanje povećanja telesne težine i/ili telesne masti ili olakšavanje smanjenja telesne težine i/ili telesne masti; ili - sprečavanje, usporavanje, odlaganje ili lečenje bolesti ili stanja koja se pripisuju abnormalnoj akumulaciji masti u jetri; ili

- održavanje i/ili poboljšanje insulinske osetljivosti i/ili za lečenje ili prevenciju hiperinsulinemije i/ili insulinske rezistencije;

kod pacijenta kome je to potrebno, koja se karateriše time što se insulin primenjuje, na primer u kombinaciji ili naizmenično, sa SGLT2 inhibitorom.

Prema drugom aspektu pronalaska, obezbeđena je upotreba farmaceutske kompozicije prema predmetnom pronalasku za proizvodnju leka za terapeutski i preventivni postupak kao što je opisano ranije i u nastavku.

Definicije

Izraz "aktivni sastojak" farmaceutske kompozicije prema predmetnom pronalasku označava SGLT2 inhibitor i/ili insulin dugog dejstva prema predmetnom pronalasku.

Izraz "indeks telesne mase" ili "BMI" ljudskog pacijenta se definiše kao težina u kilogramima podeljena sa kvadratom visine u metrima, tako da BMI ima jedinice kg/m².

Izraz "prekomerna težina" se definiše kao stanje u kome osoba ima BMI veći od ili 25 kg/m² i manji od 30 kg/m². Izrazi "prekomerna težina" i "pregojazni" se koriste naizmenično.

Izraz "gojaznost" se definiše kao stanje u kome osoba ima BMI jednak ili veći od 30 kg/m². Prema definiciji SZO, izraz gojaznost se može kategorisati na sledeći način: izraz "gojaznost I klase" je stanje u kome je BMI jednak ili veći od 30 kg/m², ali manji od 35 kg/m²; izraz "gojaznost II klase" je stanje u kome je BMI jednak ili veći od 35 kg/m², ali manji od 40 kg/m²; izraz "gojaznost III klase" je stanje u kome je BMI jednak ili veći od 40 kg/m².

Izraz "visceralna gojaznost" se definiše kao stanje u kome se meri odnos struka i kukova veći ili jednak 1.0 kod muškaraca i 0.8 kod žena. Definiše rizik za insulinsku rezistenciju i razvoj pred-dijabetesa.

Izraz "abdominalna gojaznost" se obično definiše kao stanje u kome je obim struka > 40 inča ili 102 cm kod muškaraca, a > 35 inča ili 94 cm kod žena. S obzirom na japansku etničku pripadnost ili japanske pacijente, abdominalna gojaznost se može definisati kao obim struka 85 cm kod muškaraca i 90 cm kod žena (videti npr. istražni odbor za dijagnozu metaboličkog sindroma u Japanu).

Izraz "euglikemija" se definiše kao stanje u kojem subjekt ima koncentraciju glukoze u krvi natašte u normalnom opsegu, veću od 70 mg/dL (3.89 mmol/L) i manju od 100 mg/dL (5.6 mmoI/L). Reč “natašte” ima uobičajeno značenje kao medicinski termin.

Izraz "hiperglikemija" se definiše kao stanje u kojem subjekt ima koncentraciju glukoze u krvi natašte iznad normalnog opsega, veću od 100 mg/dL (5.6 mmoI/L). Reč “natašte” ima uobičajeno značenje kao medicinski termin.

Izraz "hipoglikemija" se definiše kao stanje u kojem subjekt ima koncentraciju glukoze u krvi ispod normalnog opsega, posebno ispod 70 mg/dL (3.89 mmoI/L) ili čak ispod 60 mg/dl.

Izraz "postprandijalna hiperglikemija" se definiše kao stanje u kojem subjekt ima 2 sata postprandijalne koncentracije glukoze u krvi ili serumske glukoze veću od 200 mg/dL (11.1 mmol/L).

Izraz "poremećena glukoza u krvi natašte" ili "IFG" se definiše kao stanje u kojem subjekt ima koncentraciju glukoze u krvi natašte ili koncentraciju serumske glukoze natašte u opsegu od 100 do 125 mg/dl (odn. od 5.6 do 6.9 mmol/l), posebno veće od 110 mg/dL i manje od 126 mg/dI (7.00 mmol/L). Subjekt sa "normalnom glukozom natašte" ima koncentraciju glukoze natašte manju od 100 mg/dl, odn. manju od 5.6 mmol/l.

Izraz "poremećena tolerancija glukoze" ili "IGT" se definiše kao stanje u kojem subjekt ima 2 sata postprandijalne koncentracije glukoze u krvi ili serumu veću od 140 mg/dI (7.8 mmol/L) i manju od 200 mg/dL (11.11 mmol/L). Abnormalna tolerancija glukoze, odn.2 sata postprandijalne koncentracije glukoze u krvi ili glukoze u serumu može se meriti kao nivo šećera u krvi u mg glukoze po dL plazme 2 sata nakon uzimanja 75 g glukoze nakon gladovanja. Subjekt sa "normalnom tolerancijom na glukozu" ima 2 sata postprandijalne koncentracije glukoze u krvi ili glukoze u serumu manju od 140 mg/dI (7.8 mmol/L).

Izraz "hiperinsulinemija" se definiše kao stanje u kojem subjekt sa insulinskom rezistencijom, sa ili bez euglikemije, ima koncentraciju insulina u serumu ili plazmi natašte ili posle obroka povišenu iznad normalnih, mršavih osoba bez insulinske rezistencije, sa opsegom od struka do odnos kukova < 1.0 (za muškarce) ili < 0.8 (za žene).

Izrazi "senzibilizacija na insulin", "poboljšanje insulinske rezistencije" ili "smanjenje insulinske rezistencije" su sinonimi i koriste se naizmenično.

1

Izraz "inzulinska rezistencija" se definiše kao stanje u kojem su nivoi insulina u cirkulaciji iznad normalnog odgovora na opterećenje glukozom potrebni za održavanje euglikemijskog stanja (Ford ES, et al. JAMA. (2002) 287:356-9). Postupak za određivanje insulinske rezistencije je euglikemijsko-hiperinsulinemijski klem test. Odnos insulina prema glukozi se određuje u okviru kombinovane tehnike infuzije insulin-glukoza. Utvrđeno je da postoji insulinska rezistencija ako je apsorpcija glukoze ispod 25. percentila ispitivane populacije u pozadini (definicija SZO). Manje naporni od klemp testa su takozvani minimalni postupci u kojima se, tokom intravenskog testa tolerancije glukoze, koncentracije insulina i glukoze u krvi mere u fiksnim vremenskim intervalima i iz njih se izračunava insulinska rezistencija. Ovom postupku nije moguće razlikovati hepatičnu i perifernu insulinsku rezistenciju.

Štaviše, insulinska rezistencija, odgovor pacijenta sa insulinskom rezistencijom na terapiju, insulinska osetljivost i hiperinsulinemija mogu se kvantifikovati procenom "procene modela homeostaze na insulinsku rezistenciju (HOMA-IR) ", pouzdanog indikatora insulinske rezistencije (Katsuki A, et al. Diabetes Care 2001; 24: 362-5). Dalje se upućuje na postupke za određivanje HOMA-indeksa za osetljivost na insulin (Matthews et al., Diabetologia 1985, 28: 412-19), od odnosa intaktnog proinsulina prema insulinu (Forst et al., Diabetes 2003, 52(Suppl.1): A459) i na studiju euglikemijske kleme. Pored toga, nivoi adiponektina u plazmi se mogu pratiti kao potencijalni surogat insulinske osetljivosti. Procena insulinske rezistencije pomoću modela procene homeostaze (HOMA)-IR se izračunava pomoću formule (Galvin P, et al. Diabet Med 1992;9:921-8):

HOMA-IR = [serum insulin natašte (µU/mL)] x [plasma glukoze natašte (mmol/L)/22.5]

Po pravilu, drugi parametri se koriste u svakodnevnoj kliničkoj praksi za procenu insulinske rezistencije. Poželjno je da se koristi koncentracija triglicerida kod pacijenta, na primer, pošto povećani nivoi triglicerida značajno koreliraju sa prisustvom insulinske rezistencije.

Pacijenti sa predispozicijom za razvoj IGT ili IFG ili dijabetesa tipa 2 su oni koji imaju euglikemiju sa hiperinsulinemijom i po definiciji su rezistentni na insulin. Tipičan pacijent sa insulinskom rezistencijom je obično gojazan ili gojazan, ali to nije uvek slučaj. Ako se može otkriti insulinska rezistencija, ovo je posebno jak pokazatelj prisustva pred-dijabetesa. Dakle, može biti da osoba u cilju održavanja homeostaze glukoze ima npr.2-3 puta veća proizvodnja endogenog insulina u odnosu na zdravu osobu, a da to ne rezultira bilo kakvim kliničkim simptomima.

Postupci za ispitivanje funkcije beta-ćelija pankreasa su slične gornjim postupcima u pogledu insulinske osetljivosti, hiperinzulinemije ili insulinske rezistencije: poboljšanje funkcije beta-ćelija može se meriti na primer određivanjem HOMA-indeksa za beta-ćelije funkcija (Matthews et al., Diabetologia 1985, 28: 412-19), odnos intaktnog proinsulina prema insulinu (Forst et al., Diabetes 2003, 52(Suppl.1): A459), lučenje insulina/C-peptida nakon oralnog testa tolerancije glukoze ili testa tolerancije na obrok, ili primenom studije hiperglikemijske kleme i/ili minimalnog modeliranja nakon često uzorkovanog intravenskog testa tolerancije glukoze (Stumvoll et al., Eur J Clin Invest 2001, 31: 380-81).

Izraz "preddijabetes" je stanje u kojem je pojedinac predisponiran za razvoj dijabetesa tipa 2. Pre-dijabetes proširuje definiciju poremećene tolerancije glukoze tako da uključuje pojedince sa nivoom glukoze u krvi natašte unutar visokog normalnog opsega 100 mg/dL (J. B. Meigs, et al. Diabetes 2003; 52:1475-1484) i hiperinsulinemija natašte (povišena koncentracija insulina u plazmi). Naučna i medicinska osnova za identifikaciju pre-dijabetesa kao ozbiljne pretnje po zdravlje izložena je u Izjavi o stavu pod naslovom „Prevencija ili odlaganje dijabetesa tipa 2“ koju su zajednički objavili Američko Udruženje za Dijabetes i Nacionalni institut za Dijabetes i Probavu i Bolesti Bubrega (Diabetes Care 2002; 25:742-749).

Pojedinci za koje postoji verovatnoća da imaju insulinsku rezistenciju su oni koji imaju dva ili više od sledećih atributa: 1) prekomernu težinu ili gojaznost, 2) visok krvni pritisak, 3) hiperlipidemiju, 4) jednog ili više rođaka prvog stepena sa dijagnozom IGT ili IFG ili dijabetes tipa 2. Insulinska rezistencija se može potvrditi kod ovih osoba izračunavanjem HOMA-IR rezultata. Za potrebe ovog pronalaska, insulinska rezistencija je definisana kao kliničko stanje u kojem pojedinac ima HOMA-IR skor > 4.0 ili HOMA-IR skor iznad gornje granice normale kao što je definisano za laboratoriju koja vrši testove glukoze i insulina.

Izraz “dijabetes tipa 1“ se definiše kao stanje u kojem subjekt ima, u prisustvu autoimunosti prema beta-ćelijama ili insulinu pankreasa, koncentraciju glukoze u krvi natašte ili serumu veću od 125 mg/dL (6.94 mmol/ L). Ako se uradi test tolerancije na glukozu, nivo šećera u krvi dijabetičara će biti veći od 200 mg glukoze po dL (11.1 mmol/l) plazme 2 sata nakon uzimanja 75 g glukoze na prazan stomak, u prisustvu autoimunosti prema beta ćeliji pankreasa ili insulinu. U testu tolerancije na glukozu, 75 g glukoze se oralno daje pacijentu koji se testira nakon 10-12 sati gladovanja, a nivo šećera u krvi se beleži neposredno pre uzimanja glukoze i 1 i 2 sata nakon uzimanja. Prisustvo autoimunosti prema beta-ćelijama pankreasa može se uočiti detekcijom cirkulišućih autoantitela ćelija ostrvaca [“dijabetes melitus tipa 1A“], odnosno, najmanje jednog od: GAD65 [dekarboksilaza glutaminske kiseline-65], ICA [ćelija ostrvaca citoplazma], IA-2 [intracitoplazmatski domen tirozina protein sličan fosfatazi IA-2], ZnT8 [cink-transporter-8] ili anti-insulin; ili drugi znaci autoimunosti bez prisustva tipičnih cirkulišućih autoantitela [dijabetes tipa 1B], što je otkriveno biopsijom

1

pankreasa ili snimanjem). Obično je prisutna genetska predispozicija (npr. HLA, INS VNTR and PTPN22), ali to nije uvek tako.

Termin “dijabetes tipa 2“ se definiše kao stanje u kojem subjekt ima koncentraciju glukoze u krvi natašte ili serumske glukoze veću od 125 mg/dL (6.94 mmol/L). Merenje vrednosti glukoze u krvi je standardna procedura u rutinskoj medicinskoj analizi. Ako se uradi test tolerancije na glukozu, nivo šećera u krvi dijabetičara će biti veći od 200 mg glukoze po dL (11.1 mmol/l) plazme 2 sata nakon uzimanja 75 g glukoze na prazan stomak. U testu tolerancije na glukozu, 75 g glukoze se oralno daje pacijentu koji se testira nakon 10-12 sati gladovanja, a nivo šećera u krvi se beleži neposredno pre uzimanja glukoze i 1 i 2 sata nakon uzimanja. Kod zdravog subjekta, nivo šećera u krvi pre uzimanja glukoze biće između 60 i 110 mg po dL plazme, manji od 200 mg po dL 1 sat nakon uzimanja glukoze i manji od 140 mg po dL nakon 2 sata. Ako je posle 2 sata vrednost između 140 i 200 mg, to se smatra abnormalnom tolerancijom glukoze.

Izraz "kasni stadijum dijabetes melitusa tipa 2" uključuje pacijente sa sekundarnim neuspehom leka, indikacijom za insulinsku terapiju i progresijom do mikro- i makrovaskularnih komplikacija, npr. dijabetička nefropatija ili koronarna bolest srca (CHD).

Izraz "HbA1c" se odnosi na proizvod neenzimske glikacije lanca hemoglobina B. Njegovo određivanje je dobro poznato stručnjaku u ovoj oblasti. U praćenju lečenja dijabetes melitusa vrednost HbA1c je od izuzetnog značaja. Pošto njegova proizvodnja u suštini zavisi od nivoa šećera u krvi i životnog veka eritrocita, HbA1c u smislu „memorije šećera u krvi“ odražava prosečne nivoe šećera u krvi u prethodnih 4-6 nedelja. Pacijenti sa dijabetesom čija je vrednost HbA1c dosledno dobro prilagođena intenzivnim lečenjem dijabetesa (odn. < 6.5% ukupnog hemoglobina u uzorku), značajno su bolje zaštićeni od dijabetičke mikroangiopatije. Na primer, metformin sam po sebi postiže prosečno poboljšanje vrednosti HbA1c kod dijabetičara od 1.0 - 1.5 %. Ovo smanjenje vrednosti HbA1C nije dovoljno kod svih dijabetičara da bi se postigao željeni ciljni opseg od < 6.5% i poželjno < 6 % HbA1c.

Izraz "nedovoljna kontrola glikemije" ili "neadekvatna kontrola glikemije" u okviru predmetnog pronalaska označava stanje u kome pacijenti pokazuju vrednosti HbA1c iznad 6.5 %, posebno iznad 7.0 %, još poželjnije iznad 7.5 %, posebno iznad 8 %.

"Metabolički sindrom“, takođe nazvan "sindrom X" (kada se koristi u kontekstu metaboličkog poremećaja), takođe nazvan "dismetabolički sindrom" je kompleks sindroma sa kardinalnim svojstvom insulinske rezistencije (Laaksonen DE, et al. Am J Epidemiol 2002;156:1070-7). Prema ATP III/NCEP smernicama (Izvršni Rezime Trećeg Izveštaja

1

Nacionalnog Programa za Obrazovanje o Holesterolu (NCEP) Stručna komisija za otkrivanje, evaluaciju i lečenje visokog holesterola u krvi kod odraslih (Panela za lečenje odraslih III) JAMA: Journal of the American Medical Association (2001) 285:2486-2497), dijagnoza metaboličkog sindroma se postavlja kada su prisutna tri ili više od sledećih faktora rizika:

1. Abdominalna gojaznost, definisana kao obim struka > 40 inča ili 102 cm kod muškaraca i > 35 inča ili 94 cm kod žena; ili u pogledu japanske etničke pripadnosti ili japanskih pacijenata definisanih kao obim struka 85 cm kod muškaraca i 90 cm kod žena;

2. Trigliceridi: 150 mg/dL

3. HDL-holesterol < 40 mg/dL kod muškaraca

4. Krvni pritisak 130/85 mm Hg (SBP 130 ili DBP 85)

5. Glukoza u krvi natašte 100 mg/dL

Definicije NCEP su potvrđene (Laaksonen DE, et al. Am J Epidemiol. (2002) 156:1070-7). Trigliceridi i HDL holesterol u krvi se takođe mogu odrediti standardnim metodama u medicinskoj analizi i opisani su na primer u Thomas L (Editor): "Labor und Diagnose“, TH-Books Verlagsgesellschaft mbH, Frankfurt/Main, 2000.

Prema uobičajenoj definiciji, hipertenzija se dijagnostikuje ako sistolni krvni pritisak (SBP) prelazi vrednost od 140 mm Hg, a dijastolni krvni pritisak (DBP) prelazi vrednost od 90 mm Hg. Ako pacijent pati od manifestnog dijabetesa, trenutno se preporučuje da se sistolni krvni pritisak smanji na nivo ispod 130 mm Hg, a dijastolni krvni pritisak na ispod 80 mm Hg.

Definicije NODAT (novonastalog dijabetesa nakon transplantacije) i PTMS (metabolički sindrom nakon transplantacije) blisko prate definicije dijagnostičkih kriterijuma Američkog udruženja za dijabetes za dijabetes tipa 2, kao i definicije Međunarodne federacije za dijabetes (IDF) i Američkog udruženja za srce/Nacionalni institut za srce, pluća i krv, za metabolički sindrom. NODAT i/ili PTMS su povezani sa povećanim rizikom od mikro- i makrovaskularnih bolesti i događaja, odbacivanja transplantata, infekcije i smrti. Brojni prediktori su identifikovani kao potencijalni faktori rizika u vezi sa NODAT i/ili PTMS, uključujući veću starost pri transplantaciji, muški pol, indeks telesne mase pre transplantacije, dijabetes pre transplantacije i imunosupresiju.

Izraz "gestacijski dijabetes" (dijabetes trudnoće) označava oblik dijabetesa koji se razvija tokom trudnoće i obično prestaje odmah nakon porođaja. Gestacijski dijabetes se dijagnostikuje skrining testom koji se sprovodi između 24. i 28. nedelje trudnoće. Obično je to jednostavan test u kome se meri nivo šećera u krvi jedan sat nakon primene 50 g rastvora glukoze. Ako je ovaj nivo od 1 h iznad 140 mg/dl, sumnja se na gestacijski dijabetes.

1

Konačna potvrda se može dobiti standardnim testom tolerancije glukoze, na primer sa 75 g glukoze.

Izraz "hiperurikemija" označava stanje visokog nivoa ukupnih urata u serumu. U ljudskoj krvi, koncentracije mokraćne kiseline između 3.6 mg/dL (ca.214 µmol/L) i 8.3 mg/dL (ca.494 µmol/L) se smatra normalnim od strane Američkog Medicinskog Udruženja. Visok nivo ukupnog urata u serumu, ili hiperurikemija, često je povezan sa nekoliko bolesti. Na primer, visoki nivoi ukupnog urata u serumu mogu dovesti do vrste artritisa u zglobovima poznatog kao giht. Giht je stanje koje nastaje nagomilavanjem mononatrijum urata ili kristala mokraćne kiseline na zglobnoj hrskavici zglobova, tetiva i okolnih tkiva zbog povišenih koncentracija ukupnih nivoa urata u krvotoku. Nagomilavanje urata ili mokraćne kiseline na ovim tkivima izaziva inflamatornu reakciju ovih tkiva. Nivoi zasićenja mokraćne kiseline u urinu mogu dovesti do stvaranja kamena u bubregu kada se mokraćna kiselina ili urat kristalizuju u bubrezima. Pored toga, visoki nivoi ukupnog urata u serumu često su povezani sa takozvanim metaboličkim sindromom, uključujući kardiovaskularne bolesti i hipertenziju.

Izraz "hiponatremija" označava stanje pozitivnog balansa vode sa ili bez deficita natrijuma, koji se prepoznaje kada natrijum u plazmi padne ispod nivoa od 135 mml/L. Hiponatremija je stanje koje se može javiti izolovano kod osoba koje prekomerno konzumiraju vodu; međutim, češće je hiponatremija komplikacija uzimanja lekova ili drugog osnovnog zdravstvenog stanja koje dovodi do smanjenog izlučivanja vode. Hiponatremija može dovesti do intoksikacije vodom, koja se javlja kada normalna toničnost ekstracelularne tečnosti padne ispod bezbedne granice, zbog zadržavanja viška vode. Trovanje vodom je potencijalno fatalan poremećaj u funkciji mozga. Tipični simptomi intoksikacije vodom su mučnina, povraćanje, glavobolja i malaksalost.

Izraz "SGLT2 inhibitor" u okviru ovog pronalaska odnosi se na jedinjenje, posebno na glukopiranozil-derivat, tj. na jedinjenje koje ima glukopiranozil deo, koji pokazuje inhibitorni efekat na transporter natrijum-glukoze 2 (SGLT2), posebno humani SGLT2. Inhibicijski efekat na hSGLT2 meren kao IC50 je poželjno ispod 1000 nM, još poželjnije ispod 100 nM, najpoželjnije ispod 50 nM. IC50 vrednosti inhibitora SGLT2 su obično iznad 0.01 nM, ili čak jednake ili iznad 0.1 nM. Inhibicijski efekat na hSGLT2 može se odrediti metodama poznatim u literaturi, posebno kako je opisano u prijavi WO 2005/092877 ili WO 2007/093610 (strane 23/24). Izraz "SGLT2 inhibitor" takođe obuhvata sve njegove farmaceutski prihvatljive soli, njihove hidrate i solvate, uključujući odgovarajuće kristalne oblike.

Izraz "insulin" u okviru predmetnog pronalaska odnosi se na insulin i analoge insulina koji se koriste u terapiji pacijenata, posebno ljudi, što uključuje normalan insulin, humani insulin,

1

derivate insulina, insuline cinka i analoge insulina, uključujući njihove formulacije sa modifikovanim profilima. Posebno kao što se koristi u terapiji ljudi. Izraz "insulin" u okviru predmetnog pronalaska pokriva sledeće tipove insulina:

- insulini brzog dejstva,

- insulini kratkog dejstva,

- insulini srednjeg dejstva,

- insulini dugog dejstva,

i njihove smeše, na primer smešu insulina kratkog ili brzog dejstva sa insulinima dugog dejstva. Izraz "insulin" u okviru predmetnog pronalaska obuhvata insuline koji se daju pacijentu injekcijom, infuzijom, uključujući pumpe, inhalacijom, oralnim, transdermalnim ili drugim putevima primene.

Izrazi "lečenje" i "lečenje" obuhvataju terapijsko lečenje pacijenata kod kojih se već razvilo navedeno stanje, posebno u manifestnom obliku. Terapeutsko lečenje može biti simptomatsko lečenje u cilju ublažavanja simptoma specifične indikacije ili uzročnog lečenja kako bi se preokrenuli ili delimično poništili uslovi indikacije ili zaustavilo ili usporilo napredovanje bolesti. Stoga se kompozicije i postupci predmetnog pronalaska mogu koristiti, na primer, kao terapeutsko lečenje tokom određenog vremenskog perioda, kao i za hroničnu terapiju.

Izrazi "profilaktičko lečenje", "preventivno lečenje" i "prevencija" se koriste naizmenično i obuhvataju lečenje pacijenata sa rizikom da razviju stanje navedeno u prethodnom tekstu, čime se smanjuje navedeni rizik.

Kratak Opis Slika

Slika 1 prikazuje liniju glukoze u krvi kod pacova nakon primene SGLT2 inhibitora, insulina glargina i njihove kombinacije.

Slika 2 prikazuje liniju glukoze u krvi kod pacova nakon primene niske doze insulina glargina, visoke doze insulina glargina i kombinacije SGLT2 inhibitora sa niskom dozom insulina glargina.

Slika 3 prikazuje liniju glukoze u krvi kod pacova nakon primene insulina glargin i istovremene primene SGLT2 inhibitora nakon 120 minuta.

Slika 4 pokazuje efekat na deo telesne masti nakon implantacije štapića koji oslobađaju insulin i nakon primene samo SGLT2 inhibitora i pored implantata.

Detaljan Opis

Izvođenja i aspekti ovde ranije i u daljem tekstu se primenjuju kao izvođenja i aspekti prema

1

pronalasku sve dok su pokriveni priloženim zahtevima. Izvođenja i aspekti ovde ranije i dalje u tekstu koji nisu obuhvaćeni priloženim patentnim zahtevima primenjuju se kao izvođenja i aspekti u skladu sa ovim otkrivanjem. Sve reference u opisu na metode lečenja odnose se na određeno jedinjenje ili farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u metodi lečenja pacijenata.

Aspekti prema predmetnom pronalasku, posebno farmaceutske kompozicije, postupci i upotrebe, odnose se na SGLT2 inhibitor i insuline. U postupcima i upotrebama prema ovom pronalasku može se opciono primeniti treći antidijabetički agens, odn. SGLT2 inhibitor i insulin se primenjuju u kombinaciji bez trećeg antidijabetičkog agensa ili sa trećim antidijabetičkim agensom.

SGLT2 inhibitori odabrani od glukopiranozil-supstituisanih derivata benzena formule (I)

pri čemu R<1>označava Cl, metil ili cijano; R<2>označava H, metil, metoksi ili hidroksi i R<3>označava etil, ciklopropil, etinil, etoksi, (R)-tetrahidrofuran-3-iloksi ili (S)-tetrahidrofuran-3-iloksi i postupci njihovih sinteza su opisani na primer u sledećim patentnim prijavama: WO 2005/092877, WO 2006/117360, WO 2006/117359, WO 2006/120208, WO 2006/064033, WO 2007/031548, WO 2007/093610, WO 2008/020011, WO 2008/055870.

SGLT2 inhibitor prema predmetnom pronalasku je jedinjenje formule (I.9)

Prema ovom pronalasku i otkrivanju, podrazumeva se da definicije gore navedenih SGLT2 inhibitora, uključujući glukopiranozil-supstituisane derivate benzena formule (I), takođe obuhvataju njihove hidrate, solvate i njihove polimorfne oblike, i njihove prolekove. Što se

2

tiče jedinjenja (I.9), povoljan kristalni oblik je opisan u međunarodnoj patentnoj prijavi WO 2006/117359. Ovi kristalni oblici poseduju dobra svojstva rastvorljivosti koja omogućavaju dobru biodostupnost SGLT2 inhibitora. Štaviše, kristalni oblici su fizičko-hemijski stabilni i na taj način obezbeđuju dobru stabilnost farmaceutske kompozicije tokom trajanja.

Aspekti prema predmetnom pronalasku, posebno farmaceutske kompozicije, postupci i upotrebe, odnose se na insulin, koji uključuje normalan insulin, humani insulin, derivate insulina, insuline cinka i analoge insulina, uključujući njihove formulacije sa modifikovanim profilima oslobađanja, posebno kako se koristi u lečenju ljudi. Insulin se može izabrati iz grupe koju čine:

- insulini brzog dejstva,

- insulini kratkog dejstva,

- insulini srednjeg dejstva,

- insulini dugog dejstva,

i njihove smeše.

Smeše insulina mogu da sadrže smeše insulina kratkog ili brzog dejstva sa insulinima dugog dejstva. Na primer, takve smeše se prodaju kao Actraphane/Mixtard ili Novomix.

Izraz "insulin" u obimu predmetnog pronalaska obuhvata insuline kao što je opisano ranije i dalje u tekstu koji se daju pacijentu putem injekcije, poželjno subkutane injekcije, putem infuzije, uključujući pumpe, inhalacijom ili drugim putevima primene. Na primer, insulini koji se primenjuju inhalacijom Exubera (Pfizer), AIR (Lilly) i AER (Novo Nordisk).

Insulini brzog dejstva obično počinju da snižavaju nivo glukoze u krvi u roku od oko 5 do 15 minuta i deluju oko 3 do 4 sata. Primeri insulina brzog dejstva su insulin aspart, insulin lispro i insulin glulisin. Insulin Lispro se prodaje pod trgovačkim imenom Humalog i Liprolog. Insulin Aspart se prodaje pod trgovačkim nazivima NovoLog i NovoRapid. Insulin glulisin se prodaje pod trgovačkim imenom Apidra.

Insulini kratkog dejstva obično počinju da snižavaju glukozu u krvi u roku od oko 30 minuta i deluju oko 5 do 8 sati. Primer je običan insulin ili humani insulin.

Insulini srednjeg dejstva obično počinju da snižavaju nivo glukoze u krvi u roku od oko 1 do 3 sata i deluju oko 16 do 24 sata. Primer je NPH insulin, takođe poznat kao Humulin N, Novolin N, Novolin NPH i izofan insulin. Drugi primer su lente insulini, kao što su Semilente ili Monotard.

Insulini dugog dejstva obično počinju da snižavaju nivo glukoze u krvi u roku od 1 do 6 sati i delotvorni su do oko 24 sata ili čak do ili duže od 32 sata. Insulin dugog dejstva obično obezbeđuje kontinuirani nivo aktivnosti insulina (do 24-36 sati) i obično deluje maksimalnom snagom (sa ravnim profilom delovanja) nakon oko 8-12 sati, ponekad i duže. Insulin dugog dejstva se obično primenjuje ujutru ili pre spavanja. Primeri insulina dugog dejstva mogu uključivati, ali nisu ograničeni na, insulin glargin, insulin detemir ili insulin degludek, koji su analozi insulina, i ultralente insulin, koji je običan humani insulin formulisan za sporu apsorpciju. Insulin dugog dejstva je pogodan da obezbedi bazalne, za razliku od prandijalnih, insulinskih potreba (npr. za kontrolu hiperglikemije). Insulin dugog dejstva se obično može davati u rasponu od dva ili jednom dnevno, preko tri puta nedeljno do jednom nedeljno (ultra dugodelujući insulin). Na primer, insulin glargin se prodaje pod trgovačkim imenom Lantus. Na primer, insulin detemir se prodaje pod trgovačkim imenom Levemir.

U jednom izvođenju, insulin dugog dejstva ovog pronalaska se odnosi na bilo koji insulin poznat u tehnici koji se koristi za lečenje bazalnog insulina i koji ima bazalni profil oslobađanja. Profil bazalnog oslobađanja se odnosi na kinetiku, količinu i brzinu oslobađanja insulina iz formulacije u pacijentovu sistemsku cirkulaciju. Na grafikonu srednjih nivoa insulina u plazmi pacijenta tokom vremena, bazalni profil oslobađanja obično ima minimalni maksimum (često se naziva „profil bez vrha“ ili „ravni profil“) i polako i kontinuirano oslobađa insulin tokom dužeg vremenskog perioda.

U daljem izvođenjuIn, insulin dugog dejstva je acilovani derivat humanog insulina. Acilovani derivati insulina mogu biti takvi kod kojih je lipofilna grupa vezana za lizinski ostatak na poziciji B29. Komercijalni proizvod je Levemir<®>koji sadrži Lys<B29>(N<İ>-tetradecanoil) des(B30) humani insulin (insulin detemir). Drugi primer je N<İB29>-(N<Į>-(Ȧ-karboksipentadecanoil)-L-Ȗ-glutamil) des(B30) humani insulin (insulin degludek).

U daljem izvođenju, insulin dugog dejstva je takav koji sadrži pozitivno naelektrisane aminokiseline kao što je Arg vezan za C-terminalni kraj B-lanca. Komercijalni proizvod je Lantus<®>(insulin glargin) koji sadrži Gly<A21>, Arg<B31>, Arg<B32>humani insulin.

Prema jednom izvođenju pronalaska insulin je odabran između grupe koja se sastoji od insulina dugod dejstva.

Prema drugom izvođenju insulin je odabran između grupe G2 koja se sastoji od insulina dugog dejstva od (L1) do (L7) kao što je ovde ranije opisano:

(L1): Insulin glargin

Insulin glargin (na tržištu kao LANTUS<®>od strane Sanofi-Aventis) je odobren i plasiran na tržište za subkutanu primenu jednom dnevno. Insulin glargin obezbeđuje relativno konstantnu aktivnost snižavanja glukoze tokom perioda od 24 sata i može se primeniti u bilo koje vreme tokom dana pod uslovom da se primenjuje u isto vreme svakog dana.

(L2): Insulin detemir

Insulin detemir (na tržištu kao LEVEMIR<®>od strane Novo Nordisk) je odobren i plasiran na tržište za subkutanu primenu dva puta dnevno ili jednom dnevno, poželjno uz večernji obrok ili pre spavanja.

(L3): Insulin degludek

Insulin degludec (NN1250) is a neutral, soluble ultra-long acting insulin with a duration of action more than 24 hours. Degludec has a very flat, predictable and smooth action profile. It is intended for subcutaneous administration once daily or less (e.g. three times a week).

(L4): Insulin lispro PEGilated

Insulin lispro PEGilated sa derivatima poli(etilen glikola) visoke molekulske težine, posebno kao što je otkriveno u WO 2009/152128, kao što je npr. PEGilirano insulin lispro jedinjenje formule P-[(A)-(B)], ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je A A-lanac insulina lispro, B je B-lanac insulina lispro, i P je PEG koji ima molekulsku težinu u opsegu od oko 17.5 kDa do oko 40 kDa, i gde su A i B pravilno umreženi i P je vezan preko uretanska kovalentna veza za epsilon-amino grupu lizina na poziciji 28 B.

(L5): Amidated insulin glargin

Amidirani insulin glargin posebno u obliku Gly<A21>, Arg<B31>, Arg<B32>-NH2humanog insulina (insulin glargin amide, odn. the C-terminus B-lanca insulin glargin je amidiran) kao što je opisano u WO 2008/006496 ili WO 2008/006496.

(L6):

Lys<B29>(N<İ>-litoholil-Ȗ-Glu) des(B30) humani insulin ili N<İB29>Ȧ-karboksipentadekanoil-Ȗ-aminobutanoil des(B30) humani insulin.

(L7):

Amidirani insulin analozi kao što je opisano u WO 2009/087082, posebno jedan izabran iz zahteva 14, ili u WO 2009/087081, posebno jedan izabran iz zahteva 16.

Poželjni članovi grupe G2 su L1, L2 i L3, posebno insulin glargin.

2

Analozi insulina dugog dejstva se obično daju kao osnovna antidijabetička terapija dijabetesu tipa 1, dijabetesu tipa 2 ili latentnom autoimunom dijabetesu sa početkom kod odraslih (LADA) pacijenata radi kontrole šećera u krvi kada se ne unose hrana. Kao što je gore pomenuto, ovaj tip insulina obezbeđuje kontinuirani nivo insulinske aktivnosti do 36 sati. Insulin dugog dejstva deluje maksimalnom snagom nakon oko 8-12 sati. Zbog njihovih prednosti, smatra se da lečenje sa ovim analozima insulina može dovesti do blagotvornog efekta, na primer manje hipoglikemije, manjeg povećanja telesne težine ili bolje kontrole metabolizma, što može dovesti do manje kasnih dijabetičkih komplikacija kao što su problemi sa očima, bubrezima ili stopalima i infarkt miokarda, moždani udar ili smrt.

Prema pronalasku, obezbeđeni su postupci za lečenje pacijenata u vezi sa bolestima i stanjima koja su opisana u prethodnom tekstu i dalje u tekstu koji se karakterišu time što se SGLT2 inhibitor i insulin daju pacijentu, na primer u kombinaciji ili naizmenično. Navedene bolesti i stanja obuhvataju dijabetes melitus, dijabetes melitus tipa 1, dijabetes melitus tipa 2, bolesti koje zahtevaju lečenje insulinom, stanja koja zahtevaju lečenje insulinom, između ostalog. Prema jednom aspektu pronalaska, insulin je deo bazalne insulinske terapije.

Izraz bazalna insulinska terapija se odnosi na terapiju u kojoj se pacijentu daje jedan ili više insulina tako da na grafikonu prosečnih nivoa insulina u plazmi pacijenta tokom vremena, profil bazalnog oslobađanja obično ima minimalni maksimum (često se naziva "profil bez vrha" ili "ravni profil") i polako i kontinuirano oslobađa insulin tokom dužeg vremenskog perioda. Prema jednom aspektu, bazalna insulinska terapija uključuje davanje pacijentu insulina dugog dejstva. Prema drugom izvođenju, bazalna insulinska terapija uključuje davanje insulina, posebno insulina brzog ili kratkog dejstva, uključujući humani insulin, pacijentu putem infuzije, na primer preko pumpe kako bi se postigla željena srednja vrednost pacijenta nivoa insulina u plazmi tokom dužeg vremenskog perioda, na primer preko 12 ili 24 sata ili duže.

Prema tome, prema jednom aspektu pronalaska, obezbeđen je postupak za lečenje bolesti ili stanja izabranog iz grupe koju čine dijabetes melitus, dijabetes melitus tipa 1, dijabetes melitus tipa 2 i bolest ili stanje koje zahteva lečenje insulinom kod pacijenta, naznačen time što pacijent prima bazalnu insulinsku terapiju i pored toga pacijentu se daje SGLT2 inhibitor.

Prema jednom aspektu ovog izvođenja, pacijent prima bazalnu insulinsku terapiju pri čemu se pacijentu daje insulin sa dugim dejstvom. Na primer, insulin dugog dejstva se primenjuje putem injekcije, na primer subkutane injekcije. Poželjno, SGLT2 inhibitor se primenjuje oralno. Prema ovom aspektu, insulin sa dugotrajnim dejstvom i SGLT2 inhibitor se primenjuju u kombinaciji ili naizmenično, odn. istovremeno ili u različito vreme. Na primer, insulin dugog dejstva se daje pacijentu jednom ili dva puta, poželjno jednom dnevno. Na primer, SGLT2 inhibitor se daje pacijentu jednom ili dva puta, poželjno jednom dnevno.

Prema drugom aspektu ovog izvođenja, pacijent prima bazalnu insulinsku terapiju pri čemu se insulin daje pacijentu putem infuzije, na primer preko pumpe. Prema ovom aspektu, insulin može biti insulin brzog ili kratkog dejstva, na primer humani insulin. Poželjno, SGLT2 inhibitor se primenjuje oralno. Prema ovom aspektu, insulin i SGLT2 inhibitor se daju u kombinaciji ili naizmenično, odn. istovremeno ili u različito vreme. Na primer, insulin se daje pacijentu nekoliko puta dnevno putem infuzije pumpom, pri čemu se vreme i doza biraju da bi se postigao određeni opseg nivoa insulina u plazmi. Na primer, SGLT2 inhibitor se daje pacijentu jednom ili dva puta, poželjno jednom dnevno.

U skladu sa još jednim izvođenjem predmetnog pronalaska, farmaceutska kompozicija, postupci i upotreba prema pronalasku dodatno sadrže još jedan antidijabetički agens.

Drugi antidiabetički agens je odabran između grupe G3 koja se sastoji od biguanida, tiazolidindiona, sulfonilurea, glinida, inhibitora alfa-glukozidaze, GLP-1 analoga, DPP-4 inhibitora i amilin analoga, uključujući farmaceutski prihvatljive soli gore navedenih agenasa. U sledećim poželjnim izvođenjima u vezi sa trećim antidijabetičkim agensom su opisani.

Grupa G3 obuhvata bigvanide. Primeri bigvanida su metformin, fenformin i buformin. Poželjni bigvanid je metformin.

Izraz "metformin" kao što je ovde korišćeno se odnosi na metformin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kao što je hidrohloridna so, metformin (2:1) fumaratna so i metformin (2:1) sukcinatna so, hidrobromidna so, p -hlorofenoksi acetat ili embonat i druge poznate metforminske soli mono i dvobazične karboksilne kiseline kiseline. Poželjno je da ovde korišćeni metformin bude metformin hidrohloridna so.

Grupa G3 obuhvata tiazolidindione. Primeri tiazolidindiona (TZD) su pioglitazon i rosiglitazon.

Izraz "pioglitazon" kao što je ovde korišćeno se odnosi na pioglitazon, uključujući njegove enantiomere, njegove smeše i njegov racemat, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kao što je hidrohloridna so.

Izraz "rosiglitazon" kao što je ovde korišćeno se odnosi na rosiglitazon, uključujući njegove enantiomere, njegove smeše i njegov racemat, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kao što je maleatna so.

2

Grupa G3 obuhvata sulfoniluree. Primeri sulfonilureje su glibenklamid, tolbutamid, glimepirid, glipizid, glikvidon, glibornurid, gliburid, glisoksepid i gliklazid. Poželjne sulfoniluree su tolbutamid, glikvidon, glibenklamid, glipizid i glimepirid, posebno glibenklamid, glipizid i glimepirid.

Svaki izraz grupe "glibenklamid", "glimepirid", "glikvidon", "glibornurid", "gliklazid", "glisoksepid", "tolbutamid" i "glipizid" kao što je ovde korišćeno se odnosi na odgovarajući aktivni lek ili farmaceutski prihvatljivu so od toga.

Grupa G3 obuhvata glinide. Primeri glinida su nateglinid, repaglinid i mitiglinid.

Izraz "nateglinid" kao što je ovde korišćeno se odnosi na nateglinid, uključujući njegove enantiomere, njegove smeše i njegov racemat, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i estre.

Termin "repaglinid" kako se ovde koristi odnosi se na repaglinid, uključujući njegove enantiomere, njihove smeše i njegov racemat, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i estre.

Grupa G3 obuhvata inhibitore alfa-glukozidaze. Primeri inhibitora alfa-glukozidaze su akarboza, vogliboza i miglitol.

Svaki izraz grupe "akarboza", "vogliboza" i "miglitol" kao što je ovde korišćeno se odnosi na odgovarajući aktivni lek ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

Grupa G3 obuhvata inhibitore GLP-1 analoga. Primeri analoga GLP-1 su eksenatid i liraglutid.

Svaki izraz grupe "eksenatid" i "liraglutid" kao što je ovde korišćeno se odnosi na odgovarajući aktivni lek ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

Grupa G3 obuhvata inhibitore DPP-4 inhibitora. Primeri inhibitora DPP-4 su linagliptin, sitagliptin, vildagliptin, saksagliptin, denagliptin, alogliptin, karmegliptin, melogliptin, dutogliptin, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli, njihove hidrate i solvate.

Grupa G3 obuhvata analoge amilina. Primer analoga amilina je pramlintid, uključujući njegove farmaceutski prihvatljive soli, njegove hidrate i solvate. Na primer, pramlintid acetat se prodaje pod trgovačkim imenom Symlin.

2

U skladu sa jednim izvođenjem, farmaceutske kompozicije, postupci i upotrebe prema predmetnom pronalasku se odnose na kombinaciju SGLT2 inhibitora i insulina koji je poželjno izabran između grupe pod-izvođenja E27 do E36 prema unosima u Tabeli 1.

Tabela 1

Među kombinacijama u skladu sa predmetnim pronalaskom navedenim u Tabeli 1, kombinacije prema unosima E27 do E39 su još poželjnije.

U skladu sa sledećim izvođenjem, farmaceutske kompozicije, postupci i upotrebe prema predmetnom pronalasku se odnose na kombinaciju SGLT2 inhibitora i insulina koji dodatno sadrži još jedan antidijabetički agens. Poželjna pod-izvođenja se biraju iz unosa u Tabeli 2.

Table 2

2

2

Kombinacija SGLT2 inhibitora i insulina prema ovom pronalasku značajno poboljšava kontrolu glikemije, posebno kod pacijenata kako je opisano u daljem tekstu, u poređenju sa monoterapijom koja koristi ili SGLT2 inhibitor ili samo insulin, na primer sa monoterapijom insulina dugog dejstva, kao što je insulin glargin. Štaviše, kombinacija SGLT2 inhibitora i insulina prema ovom pronalasku omogućava smanjenje doze insulina u poređenju sa monoterapijom navedenim insulinom, na primer sa monoterapijom insulina dugog dejstva, kao što je insulin glargin. Sa smanjenjem doze insulina, bilo koji neželjeni efekti povezani sa terapijom korišćenjem navedenog insulina mogu se sprečiti ili ublažiti. Smanjenje doze je korisno za pacijente koji bi inače potencijalno patili od neželjenih efekata u lečenju korišćenjem veće doze jednog ili više aktivnih sastojaka, posebno u pogledu neželjenih efekata izazvanih insulinom. Prema tome, farmaceutska kompozicija, kao i postupci prema ovom pronalasku, pokazuju manje neželjenih efekata, čineći tako lečenje podnošljivom i poboljšavajući usklađenost pacijenata sa lečenjem. Pored toga, efikasnost insulina, na primer u bazalnoj insulinskoj terapiji sa insulinom dugog dejstva ili sa insulinom kratkog ili brzog dejstva, uključujući humani insulin, putem infuzije sa pumpom, može se produžiti kombinovanim lečenjem sa SGLT-2 inhibitor. Zbog toga se vremenski interval između dve primene, na primer potkožne injekcije ili infuzije putem pumpe, insulina može produžiti. Na primer, u kombinovanoj terapiji koja koristi insulin dugog dejstva i SGLT2 inhibitor prema pronalasku, doza insulina dugog dejstva, doza SGLT2 inhibitora, vremenski interval između dve primene insulina dugog dejstva i vremenski interval između primena insulina dugog dejstva i SGLT2 inhibitora su odabrani tako da se pacijentu obezbedi dobra kontrola glikemije u datom vremenskom periodu, posebno tokom 24 sata.

Kada se ovaj pronalazak odnosi na pacijente kojima je potrebno lečenje ili prevencija, ono se prvenstveno odnosi na lečenje i prevenciju kod ljudi, ali farmaceutska kompozicija se takođe može koristiti u skladu sa tim u veterinarskoj medicini kod sisara. U okviru ovog pronalaska termin "pacijent" obuhvata odrasle ljude (starosti od 18 godina ili više), adolescente (od 10 do 17 godina) i decu (starosti 6-9 godina).

Štaviše, postupak i/ili upotreba prema ovom pronalasku je povoljno primenljiva kod onih pacijenata koji pokazuju jedno, dva ili više sledećih stanja:

(a) dijabetes melitus tipa 1;

(b) potreba za lečenjem insulinom;

(c) latentni autoimuni dijabetes sa početkom kod odraslih (LADA).

2

Štaviše, postupak i/ili upotreba prema ovom pronalasku je povoljno primenljiva kod onih pacijenata koji se leče ili će biti lečeni insulinom, na primer insulinom glargin ili detemir insulinom, posebno kod pacijenata sa dijagnozom dijabetes melitusa tipa 1, i koji pokazuju jedno, dva ili više od sledećih stanja, uključujući rizik od razvoja takvih stanja:

(d) noćna i/ili ranojutarnja hipoglikemija;

(e) hipoglikemijske epizode;

(f) hiperglikemijske epizode;

(g) srčane ili cerebralne komplikacije;

(h) retinopatija, posebno proliferativna retinopatija;

(i) reakcije na mestu injekcije, na primer poremećaji kože ili potkožnog tkiva.

Kao što je ranije opisano davanjem farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku, a posebno imajući u vidu visoku inhibitornu aktivnost SGLT2 inhibitora u njoj, prekomerna glukoza u krvi se izlučuje kroz urin pacijenta, tako da se manje ili nikakvo povećanje u težina ili čak smanjenje telesne težine može rezultirati. Zbog toga je lečenje ili profilaksa prema ovom pronalasku pogodna za one pacijente kojima je potrebno takvo lečenje ili profilaksa kojima je dijagnostikovano jedno ili više stanja izabranih iz grupe koju čine prekomerna težina i gojaznost, posebno gojaznost klase I, klasa II gojaznost, gojaznost III klase, visceralna gojaznost i abdominalna gojaznost. Pored toga, lečenje ili profilaksa prema ovom pronalasku je povoljno pogodan kod onih pacijenata kod kojih je povećanje telesne težine kontraindikovano. Bilo koji efekat povećanja telesne težine u lečenju, na primer usled primene trećeg antidijabetičkog agensa, može se time ublažiti ili čak izbeći.

Prema tome, prema poželjnom izvođenju predmetnog pronalaska, obezbeđen je postupak za poboljšanje kontrole glikemije i/ili za smanjenje glukoze u plazmi natašte, postprandijalne glukoze u plazmi i/ili glikozilovanog hemoglobina HbA1c kod pacijenta kome je to potrebno i kome je dijagnostikovana poremećena tolerancija glukoze (IGT), poremećena glukoza u krvi natašte (IFG) sa insulinom rezistencija, sa metaboličkim sindromom i/ili sa dijabetesom mellitusom tipa 1 ili dijabetesom mellitusom tipa 2 koji se karakteriše time što se pacijentu daju SGLT2 inhibitor i insulin kao što je definisano ranije i u daljem tekstu, na primer u kombinaciji ili naizmenično.

Prema drugom poželjnom izvođenju predmetnog pronalaska, obezbeđen je postupak za poboljšanje kontrole gikemije kod pacijenata, posebno kod odraslih pacijenata, sa dijabetes melitusom tipa 1 ili tipa 2 kao dodatak ishrani i vežbanju.

Može se otkriti da se upotrebom farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku može postići poboljšanje kontrole glikemije čak i kod onih pacijenata koji imaju nedovoljnu kontrolu glikemije, posebno uprkos lečenju insulinom, na primer uprkos maksimalnoj preporučenoj ili tolerisanoj dozi monoterapije sa insulinom.

Štaviše, farmaceutska kompozicija, postupci i upotreba prema ovom pronalasku su posebno pogodni u lečenju pacijenata kod kojih je dijagnostikovano jedno ili više od sledećih stanja (a) gojaznost (uključujući gojaznost klase I, II i/ili III), visceralna gojaznost i/ili abdominalna gojaznost,

(b) nivo triglicerida u krvi 150 mg/dL,

(c) nivo HDL holesterola u krvi < 40 mg/dL kod ženskih pacijenata i < 50 mg/dL kod muških pacijenata,

(d) sistolni krvni pritisak 130 mm Hg i dijastolni krvni pritisak 85 mm Hg,

(e) nivo glukoze u krvi natašte 100 mg/dL.

Pretpostavlja se da pacijenti sa dijagnozom poremećene tolerancije glukoze (IGT), poremećene glukoze u krvi natašte (IFG), sa insulinskom rezistencijom i/ili sa metaboličkim sindromom pate od povećanog rizika od razvoja kardiovaskularnih bolesti, kao što su na primer infarkt miokarda, koronarna bolest srca, srčana insuficijencija, tromboembolijski događaji. Kontrola glikemije prema ovom pronalasku može dovesti do smanjenja kardiovaskularnih rizika.

Štaviše, farmaceutska kompozicija, postupci i upotreba prema ovom pronalasku su posebno pogodni u lečenju pacijenata nakon transplantacije organa, posebno onih pacijenata kod kojih je dijagnostikovano jedno ili više od sledećih stanja

(a) viša starost, posebno iznad 50 godina,

(b) muški rod;

(c) prekomerna težina, gojaznost (uključujući gojaznost klase I, II i/ili III), visceralna gojaznost i/ili abdominalna gojaznost,

(d) dijabetes pre transplantacije,

(e) imunosupresivna terapija.

Štaviše, farmaceutska kompozicija, postupci i upotrebe prema ovom pronalasku su posebno pogodni za lečenje pacijenata kod kojih je dijagnostikovano jedno ili više od sledećih stanja: (a) hiponatremija, posebno hronična hiponatremija;

(b) intoksikacija vodom;

(c) zadržavanje vode;

(d) koncentracija natrijuma u plazmi ispod 135 mmol/L.

1

Štaviše, farmaceutska kompozicija, postupci i upotreba prema ovom pronalasku su posebno pogodni u lečenju pacijenata kod kojih je dijagnostikovano jedno ili više od sledećih stanja: (a) visoki nivoi mokraćne kiseline u serumu, posebno veći od 6.0 mg/dL (357 µmol/L);

(b) istorija gihtnog artritisa, posebno rekurentnog gihtnog artritisa;

(c) kamen u bubregu, posebno recidivirajući kamen u bubregu;

(d) velika sklonost formiranju kamena u bubregu.

Farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku, posebno zbog SGLT2 inhibitora, pokazuje dobar bezbednosni profil. Prema tome, lečenje prema ovom pronalasku je povoljan kod onih pacijenata za koje se preporučuje smanjenje doze insulina.

Farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku je posebno pogodna za dugotrajno lečenje ili profilaksu bolesti i/ili stanja kao što je opisano ranije i u nastavku, posebno u dugotrajnoj kontroli glikemije kod pacijenata sa dijabetesom mellitusom tipa 1 ili dijabetesom mellitusom tipa 2.

Izraz "dugotrajan" kao što je korišćeno ovde ranije i dalje označava lečenje ili primenu kod pacijenta u vremenskom periodu dužem od 12 nedelja, poželjno duže od 25 nedelja, još poželjnije duže od 1 godine.

Stoga, posebno poželjno izvođenje predmetnog pronalaska obezbeđuje postupak za lečenje, poželjno oralnu terapiju, za poboljšanje, posebno dugoročno poboljšanje, glikemijske kontrole kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 1.

Stoga, posebno poželjno izvođenje predmetnog pronalaska obezbeđuje postupak z alečenje, poželjno oralnu terapiju, za poboljšanje, posebno dugoročno poboljšanje, kontrole glikemije kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2, posebno kod pacijenata sa kasnim stadijumom dijabetes melitusa tipa 2, posebno kod pacijenata sa dodatnom dijagnozom prekomerne težine, gojaznosti (uključujući gojaznost klase I, klase II i/ili klase III), visceralne gojaznosti i/ili abdominalna gojaznost.

Osim ako nije drugačije naznačeno, kombinovano lečenje prema pronalasku može se odnositi na lečenje prve linije, druge linije ili treće linije, ili početno ili dodatno kombinovano lečenje ili lečenje zamenom.

Prema jednom izvođenju, SGLT2 inhibitor i insulin i opciono drugi antidijabetički agens se daju u kombinaciji, odn. istovremeno, na primer u jednoj jedinstvenoj formulaciji ili u dve odvojene formulacije ili dozna oblika, ili naizmenično, na primer sukcesivno u dve ili tri

2

odvojene formulacije ili dozna oblika. Stoga, primena jednog kombinovanog partnera, odn. SGLT2 inhibitora ili insulina, može biti pre, istovremeno sa ili posle davanja drugog kombinovanog partnera. U jednom izvođenju, za kombinovano lečenje prema ovom pronalasku, SGLT2 inhibitor i insulin se primenjuju u različitim formulacijama ili različitim doznim oblicima. U drugom izvođenju, za kombinovano lečenje prema ovom pronalasku, SGLT2 inhibitor i insulin se daju u istoj formulaciji ili u istom doznom obliku.

Prema tome, prema jednom izvođenju predmetnog pronalaska, obezbeđena je farmaceutska kompozicija ili kombinacija fiksne doze koja sadrži

a) SGLT2 inhibitor kao što je ovde definisano, i

b) insulin kao što je ovde definisano,

i, opciono, jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača i/ili razblaživača.

U okviru predmetnog pronalaska, SGLT2 inhibitor se poželjno primenjuje oralno ili injekcijom, poželjno oralno. Insulin se poželjno daje injekcijom, poželjno subkutano, ili infuzijom, na primer pomoću pumpe. Drugi oblici primene su mogući i opisani u nastavku. Poželjno je da se opciono primenjen drugi antidijabetički agens primenjuje oralno. U ovom slučaju, SGLT2 inhibitor i drugi antidijabetički agens mogu biti sadržani zajedno u jednom doznom obliku ili u odvojenim doznim oblicima.

Stoga, prema drugom izvođenju, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju, sistem za isporuku ili uređaj za sistemsku upotrebu, posebno za davanje injekcijom ili infuzijom, na primer subkutanu injekciju ili infuziju putem pumpe, koji obuhvata a) SGLT2 inhibitor kao što je ovde definisan, i, opciono,

b) insulin kao što je ovde definisan,

i, opciono, jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača i/ili razblaživača.

Biće cenjeno da će količina SGLT2 inhibitora i insulina i opciono dodatnog antidijabetičkog agensa prema ovom pronalasku koji će se davati pacijentu i potrebna za upotrebu u lečenju ili profilaksi prema predmetnom pronalasku, varirati u zavisnosti od načina davanje, prirode i težine stanja za koje je potrebno lečenje ili profilaksa, starost, težine i stanja pacijenta, istovremene lekove i na kraju će biti na diskreciji dežurnog lekara. Uopšteno, međutim, SGLT2 inhibitor, insulin i opciono drugi antidijabetički agens prema ovom pronalasku su uključeni u farmaceutsku kompoziciju ili dozni oblik u količini koja je dovoljna da se njihovim davanjem u kombinaciji i/ili naizmenično kontrola glikemije kod pacijenta koji teba da se leči poboljšava.

Za lečenje hiperurikemije ili stanja povezanih sa hiperurikemijom, SGLT2 inhibitor prema ovom pronalasku je uključen u farmaceutsku kompoziciju ili dozni oblik u količini koja je dovoljna za lečenje hiperurikemije bez narušavanja homeostaze glukoze u plazmi pacijenta, posebno bez izazivanja hipoglikemije.

Za lečenje ili prevenciju kamena u bubregu, SGLT2 inhibitor prema ovom pronalasku je uključen u farmaceutsku kompoziciju ili dozni oblik u količini koja je dovoljna za lečenje ili prevenciju kamena u bubregu bez narušavanja homeostaze glukoze u plazmi pacijenta, posebno bez izazivanja hipoglikemije.

Za lečenje hiponatremije i povezanih stanja, SGLT2 inhibitor prema ovom pronalasku je uključen u farmaceutsku kompoziciju ili dozni oblik u količini koja je dovoljna za lečenje hiponatremije ili povezanih stanja bez narušavanja homeostaze glukoze u plazmi pacijenta, posebno bez izazivanja hipoglikemija.

U sledećim poželjnim opsegima količine SGLT2 inhibitora, insulina i opciono drugog antidijabetičkog agensa koji će se koristiti u farmaceutskoj kompoziciji i postupcima i upotrebi prema ovom pronalasku su opisani. Ovi rasponi se odnose na količine koje se daju dnevno odraslom pacijentu, posebno ljudskom biću, na primer od približno 70 kg telesne težine, i mogu se shodno tome prilagoditi u pogledu primene 1 ili 2 puta dnevno i s obzirom na druge načine primene i s obzirom na starost pacijenta. Opsezi doza i količina su izračunati za pojedinačni aktivni deo. Povoljno, kombinovana terapija u skladu sa predmetnim pronalaskom koristi niže doze pojedinačnog SGLT2 inhibitora, pojedinačnog insulina i/ili opciono pojedinačnog dodatnog antidijabetičkog agensa koji se koristi u monoterapiji ili se koristi u konvencionalnim terapijama, čime se izbegavaju mogući neželjeni efekti koji se javljaju kada se ti agensi koriste kao monoterapije.

Uopšteno, količina SGLT2 inhibitora u farmaceutskoj kompoziciji, postupcima i upotrebama prema ovom pronalasku je poželjno u opsegu od 1/5 do 1/1 količine koja se obično preporučuje za monoterapiju korišćenjem navedenog SGLT2 inhibitora.

Poželjni dozni opseg SGLT2 inhibitora je u opsegu od 0.5 mg do 200 mg, još poželjnije od 1 do 100 mg, najpoželjnije od 1 do 50 mg dnevno. Poželjna je oralna primena. Prema tome, farmaceutska kompozicija može da sadrži prethodno navedene količine, posebno od 1 do 50 mg ili 1 do 25 mg. Posebne jačine doza (npr. po tableti ili kapsuli) su na primer 1, 2.5, 5, 7.5, 10, 12.5, 15, 20, 25 ili 50 mg jedinjenja formule (I), posebno jedinjenja (I .9), ili dapagliflozina. Primena aktivnog sastojka se može desiti jedan, dva ili tri puta dnevno, poželjno jednom dnevno.

4

Uopšteno, količina insulina u farmaceutskoj kompoziciji, postupcima i upotrebi prema ovom pronalasku je poželjno u opsegu od 1/5 do 1/1 količine koja se obično preporučuje za monoterapiju korišćenjem navedenog insulina dugog dejstva.

Insulin se obično primenjuje subkutanom injekcijom, npr. u rasponu od dva puta dnevno, jednom dnevno do jednom nedeljno injekcije. Odgovarajuće doze i oblici doziranja insulina može odrediti stručna osoba. Praćenje glukoze u krvi je neophodno kod svih pacijenata koji primaju insulinsku terapiju. Doze insulina dugog dejstva biće individualizovane u skladu sa odgovorom na lečenje i postizanjem kontrole glikemije. Doze su; obično u rasponu od 10 do 70 jedinica/dan. Prema SZO definisana dnevna doza insulina je 40 jedinica. Obično se insulini dugog dejstva daju jednom dnevno, ujutru ili uveče. SGLT-2 inhibitor se može primeniti u bilo kom od ovih vremenskih tačaka. Pacijenti sa dijabetesom tipa 1 bi se obično lečili režimom višestrukih dnevnih injekcija koji se sastoji od bazalnog insulina, na primer insulina dugog dejstva i insulina brzog dejstva. Obična dnevna potreba za insulinom kod dijabetesa tipa 1 je 40 do 60 jedinica, u zavisnosti od funkcije beta ćelija, starosti, težine, stepena fizičke aktivnosti, jela i pića. Obično bi se oko 40-60% ukupne dnevne potrebe za insulinom davalo kao bazalni insulin, na primer sa insulinom dugog dejstva.

Na primer, insulin glargin (Lantus) se primenjuje subkutano jednom dnevno. Lantus se može primenjivati u bilo koje vreme tokom dana, ali u isto vreme svakog dana. Doza Lantusa je individualizovana na osnovu kliničkog odgovora. Obična početna doza Lantusa kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 koji se trenutno ne leče insulinom je 10 jedinica, ili alternativno 0.2 U/kg, jednom dnevno, što kasnije treba prilagoditi potrebama pacijenta.

Pacijenti sa dijabetesom tipa 1 obično bi se lečili režimom višestrukih dnevnih injekcija koji se sastoji od bazalnog insulina i insulina brzog dejstva. Tipična dnevna potreba za insulinom kod dijabetesa tipa 1 je 40 do 60 jedinica, u zavisnosti od funkcije betaćelija, starosti, težine, stepena fizičke aktivnosti, jela i pića. Obično bi se oko 40-60% ukupne dnevne potrebe za insulinom dalo kao bazalni insulin; kada se koristi Lantus, isti princip doziranja se primenjuje kod dijabetesa tipa 1 kao i kod dijabetesa tipa 2. Takođe, ovde je potrebna titracija doza insulina na osnovu kliničkog odgovora.

Insulin detemir (Levemir) se primenjuje subkutano jednom ili dva puta dnevno. Za pacijente koji se leče lekom Levemir jednom dnevno, poželjno je da se doza daje uz večernji obrok ili pre spavanja. Za pacijente kojima je potrebno doziranje dva puta dnevno, večernja doza se može primeniti ili uz večernji obrok, pre spavanja ili 12 sati nakon jutarnje doze. Doza Levemira je individualizovana na osnovu kliničkog odgovora. Za pacijente sa dijabetesom tipa 2 koji prethodno nisu uzimali insulin, a koji nisu adekvatno kontrolisani oralnim antidijabetičkim lekovima, Levemir treba započeti sa dozom od 0.1 do 0.2 jedinice/kg jednom dnevno uveče ili 10 jedinica jednom ili dva puta dnevno, a doza prilagođena za postizanje ciljeva glikemije. Kod dijabetesa tipa 1 pacijenti bi se obično lečili režimom višestrukih dnevnih injekcija koji se sastoji od bazalnog insulina i insulina brzog dejstva. Obična dnevna potreba za insulinom kod dijabetesa tipa 1 je 40-60 jedinica, u zavisnosti od funkcije beta ćelija, starosti, težine, stepena fizičke aktivnosti, jela i pića. Obično bi se oko 40-60% ukupne dnevne potrebe za insulinom dalo kao bazalni insulin; kada se koristi Levemir, isti princip doziranja se primenjuje kod dijabetesa tipa 1 kao i kod dijabetesa tipa 2. Takođe, ovde je potrebna titracija doza insulina na osnovu kliničkog odgovora.

Štaviše, analozi insulina dugog dejstva kao što su insulin degludek i bazalni insulin lispro biće razvijeni sa konačnom formulacijom U-100, a doziranje će biti individualno prilagođeno i za ove insuline, kako kod dijabetesa tipa 1, tako i kod dijabetesa tipa 2.

U slučaju da se SGLT-2 inhibitor i insulin kombinuju sa drugim antidijabetičkim agensom, doza drugog antidijabetičkog agensa je poželjno u opsegu od 1/5 do 1/1 doze koja se obično preporučuje za monoterapiju korišćenjem navedenog drugog antidijabetičnog agensa.

Korišćenje nižih doza individualnog dodatnog antidijabetičkog agensa u poređenju sa monoterapijom može da izbegne ili minimizira moguću toksičnost i neželjene efekte koji nastaju kada se ti agensi koriste kao monoterapije.

Što se tiče metformina kao poželjnog drugog antidijabetičkog agensa, metformin se obično daje u dozama koje variraju od oko 500 mg do 2000 mg do 3000 mg dnevno koristeći različite režime doziranja od oko 100 mg do 500 mg ili 200 mg do 850 mg (1- 3 puta dnevno), ili oko 300 mg do 1000 mg jednom, dva ili tri puta dnevno, ili metformin sa odloženim oslobađanjem u dozama od oko 100 mg do 1000 mg ili poželjno 500 mg do 1000 mg jednom ili dva puta dnevno ili oko 500 mg do 2000 mg jednom dnevno. Posebne jačine doze mogu biti 250, 500, 625, 750, 850 i 1000 mg metformin hidrohlorida.

Za decu uzrasta od 10 do 16 godina, preporučena početna doza metformina je 500 mg jednom dnevno. Ako ova doza ne daje odgovarajuće rezultate, doza se može povećati na 500 mg dva puta dnevno. Dalja povećanja se mogu vršiti u koracima od 500 mg nedeljno do maksimalne dnevne doze od 2000 mg, koja se daje u podeljenim dozama (npr.2 ili 3 podeljene doze). Metformin se može primenjivati sa hranom kako bi se smanjila mučnina.

Što se tiče pioglitazona kao poželjnog drugog antidijabetičkog agensa, doza pioglitazona je obično od oko 1-10 mg, 15 mg, 30 mg ili 45 mg jednom dnevno.

Što se tiče linagliptina kao daljeg poželjnog antidijabetičkog agensa, doza linagliptina je obično od oko 1-10 mg, na primer 1, 2.5, 5 ili 10 mg jednom dnevno.

U postupcima i upotrebama prema predmetnom pronalasku, SGLT2 inhibitor i insulin se primenjuju u kombinaciji ili naizmenično. Izraz "primena u kombinaciji" znači da se aktivni sastojci daju u isto vreme, odn. istovremeno, ili suštinski u isto vreme. Izraz "primena naizmenično" znači da se najpre primenjuje jedan od dva aktivna sastojka, odn. SGLT2 inhibitor ili insulin, a posle određenog vremenskog perioda, drugi aktivni sastojak, odn. insulin ili SGLT2 inhibitor, se primenjuje, odnosno oba aktivna sastojka se primenjuju uzastopno. Vremenski period između primene prvog i drugog aktivnog sastojka može biti u opsegu od 1 min do 12 sati. Primena koja je u kombinaciji ili naizmenično može biti jednom, dva, tri puta ili četiri puta dnevno, poželjno jednom ili dva puta dnevno.

Farmaceutska kompozicija koja je prisutna kao poseban ili višestruki dozni oblik, poželjno kao komplet delova, korisna je u kombinovanoj terapiji kako bi fleksibilno odgovarala individualnim terapijskim potrebama pacijenta.

Prema prvom izvođenju, poželjni komplet delova sadrži

(a) prvi sadržaj koji sadrži dozni oblik koji sadrži SGLT2 inhibitor i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač, i

(b) drugi sadržaj koji sadrži dozni oblik koji sadrži insulin i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač.

U skladu sa drugim izvođenjem, poželjni komplet delova sadrži

(a) prvi sadržaj koji sadrži dozni oblik koji sadrži SGLT2 inhibitor i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač, i

(b) drugi sadržaj koji sadrži dozni oblik koji sadrži insulin i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač, i

(b) treći sadržaj koji sadrži dozni oblik koji sadrži još jedan antidijabetički agens (na primer metformin, pioglitazon ili linagliptin) i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač.

Prema trećem izvođenju, poželjni komplet delova se sastoji od

(a) prvi sadržaj koji sadrži dozni oblik koji sadrži SGLT2 inhibitor i još jedan antidijabetički agens i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač, i

(b) drugi sadržaj koji sadrži dozni oblik koji sadrži insulin i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač.

Dalji aspekt predmetnog pronalaska je proizvodnja koja obuhvata farmaceutsku kompoziciju koja je prisutna kao odvojeni dozni oblici u skladu sa predmetnim pronalaskom i etiketu ili umetak pakovanja koji sadrži uputstva da se odvojeni oblici doze daju u kombinaciji ili naizmenično.

Prema prvom izvođenju, proizvodnja obuhvata (a) farmaceutsku kompoziciju koja sadrži SGLT2 inhibitor prema predmetnom pronalasku i (b) etiketu ili umetak pakovanja koji sadrži uputstva da se lek može ili treba davati, na primer u kombinaciji ili naizmenično, sa lekom koji sadrži insulin u skladu sa predmetnim pronalaskom ili sa lekom koji sadrži i insulin i drugi antidijabetički agens prema predmetnom pronalasku.

Prema drugom izvođenju, proizvodnja obuhvata (a) farmaceutsku kompoziciju koja sadrži insulin prema predmetnom pronalasku i (b) etiketu ili umetak pakovanja koji sadrži uputstva da se lek može ili treba davati, na primer u kombinaciji ili naizmenično sa lekom koji sadrži SGLT2 inhibitor prema predmetnom pronalasku ili sa lekom koji sadrži i SGLT2 inhibitor i još jedan antidijabetički agens prema predmetnom pronalasku.

Prema trećem izvođenju, proizvodnja obuhvata (a) farmaceutsku kompoziciju koja sadrži SGLT2 inhibitor i još jedan antidijabetički agens prema predmetnom pronalasku i (b) etiketu ili umetak pakovanja koji sadrži uputstva da se lek može ili treba davati, na primer u kombinaciji ili naizmenično, sa lekom koji sadrži insulin prema predmetnom pronalasku.

Željena doza farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku može se prikladno predstaviti u jednoj dnevnoj ili podeljenoj dozi koja se daje u odgovarajućim intervalima, na primer kao dve, tri ili više doza dnevno.

Farmaceutska kompozicija može biti formulisana za oralnu, parenteralnu (uključujući subkutanu) ili druge načine primene u tečnom ili čvrstom obliku. Poželjna je oralna primena SGLT2 inhibitora. Formulacije mogu, gde je prikladno, biti predstavljene u diskretnim doznim jedinicama i mogu se pripremiti bilo kojim od postupaka dobro poznatih u farmaciji. Svi postupci uključuju korak povezivanja aktivnog sastojka sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, kao što su tečni nosači ili fino usitnjeni čvrsti nosači ili oba, a zatim, ako je potrebno, oblikovanje proizvoda u željenu formulaciju. Primeri farmaceutskih kompozicija koje sadrže SGLT2 inhibitor jedinjenje (I.9) su opisani u WO 2010/092126. Primeri farmaceutskih kompozicija koje sadrže SGLT2 inhibitor jedinjenje (I.9) i linagliptin su opisani u WO 2010/092124.

Farmaceutska kompozicija može biti formulisana u obliku rastvora, suspenzija, emulzija, tableta, granula, finih granula, praha, kapsula, kapleta, mekih kapsula, pilula, oralnih rastvora, sirupa, suvih sirupa, tableta za žvakanje, pastila, šumećih tableta, kapi, brzo rastvorljivih tableta, oralnih tableta koje se brzo raspršuju, itd. Poželjno je da je farmaceutska kompozicija SGLT2 inhibitora u obliku tableta.

Farmaceutska kompozicija i dozni oblici poželjno sadrže jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača. Poželjni nosači moraju biti "prihvatljivi" u smislu da su kompatibilni sa drugim sastojcima formulacije i da nisu štetni za primaoca. Stručnjacima su poznati primeri farmaceutski prihvatljivih nosača.

Farmaceutska kompozicija prema pronalasku takođe može biti formulisana za parenteralnu primenu (npr. injekcijom, na primer bolus injekcijom ili kontinuiranom infuzijom) i može biti predstavljena u obliku jedinične doze u ampulama, napunjenim špricevima, infuzijama male zapremine ili u obliku višestrukih dozirne posude sa dodatkom konzervansa. Kompozicije mogu imati takve oblike kao što su suspenzije, rastvori ili emulzije u uljnim ili vodenim nosačima, i mogu sadržati agense za formulaciju kao što su agensi za suspendovanje, stabilizaciju i/ili disperziju. Alternativno, aktivni sastojci mogu biti u obliku praha, dobijeni aseptičnim izolovanjem sterilne čvrste supstance ili liofilizacijom iz rastvora, za konstituisanje sa odgovarajućim vehikulumom, npr. sterilna voda bez pirogena, pre upotrebe.

Formulacije insulina i/ili SGLT2 inhibitora ovog pronalaska za injekcije (posebno za subkutanu upotrebu) mogu se pripremiti prema poznatim tehnikama formulacije, npr. korišćenjem odgovarajućih tečnih nosača, koji obično sadrže sterilnu vodu, i, opciono, dodatne aditive kao što su npr. konzervansi, agensi za podešavanje pH, agensi za puferovanje, agensi za izotonizaciju, pomoćni agensi za rastvorljivost i/ili tenzidi ili slično, kako bi se dobili rastvori ili suspenzije za injekcije. Pored toga, formulacije za injekcije mogu sadržati dodatne aditive, na primer soli, agense za modifikaciju rastvorljivosti ili precipitatore koji usporavaju oslobađanje leka(a). Pored toga, formulacije insulina za injekcije mogu sadržati agense za stabilizaciju insulina, kao što su jedinjenja cinka. Komponenta insulina kombinacije prema pronalasku se poželjno daje injekcijom (poželjno subkutano) ili infuzijom (na primer korišćenjem pumpe ili uporedivog sistema za davanje).

Za dalje detalje o doznim oblicima, formulacijama i primeni SGLT2 inhibitora ovog pronalaska i/ili insulina ovog pronalaska, upućuje se na naučnu literaturu i/ili objavljene patentne dokumente, posebno na one koji su ovde citirani.

Farmaceutske kompozicije (ili formulacije) mogu biti upakovane na različite načine.

Uopšteno, artikal za distribuciju uključuje jedan ili više posuda koje sadrže jednu ili više farmaceutskih kompozicija u odgovarajućem obliku. Tablete su obično upakovane u odgovarajuće primarno pakovanje radi lakšeg rukovanja, distribucije i skladištenja i za osiguranje odgovarajuće stabilnosti kompozicije pri produženom kontaktu sa okolinom tokom skladištenja. Primarne posude za tablete mogu biti boce ili blister pakovanja.

Rastvori za injekcije mogu biti dostupni u tipičnim pogodnim oblicima za prezentaciju kao što su bočice, kertridži ili napunjeni (jednokratne) penovi, koje se mogu dalje pakovati.

Artikl može dalje da sadrži etiketu ili umetak pakovanja, koji se odnosi na uputstva koja se obično nalaze u komercijalnim pakovanjima terapeutskih proizvoda, a koja mogu sadržati informacije o indikacijama, upotrebi, doziranju, primeni, kontraindikacijama i/ili upozorenjima u vezi sa upotrebom takvih terapijskih proizvoda. U jednom aspektu, etiketa ili umetci pakovanja ukazuju na to da se kompozicija može koristiti za bilo koju od namena opisanih ranije ili u nastavku.

Farmaceutske kompozicije i postupci prema ovom pronalasku pokazuju povoljne efekte u lečenju i prevenciji onih bolesti i stanja kao što su gore opisani u poređenju sa farmaceutskim kompozicijama i postupcima koji sadrže samo jedan od dva aktivna sastojka. Dodatni povoljni efekti se mogu videti na primer u pogledu efikasnosti, jačine doze, učestalosti doziranja, farmakodinamičkih svojstava, farmakokinetičkih svojstava, manje neželjenih efekata, pogodnosti, usklađenosti, itd.

Postupci za proizvodnju SGLT2 inhibitora u skladu sa ovim otkrićem i pronalaskom i njihovim prolekovima su poznati stručnjacima u ovoj oblasti. Povoljno je da se jedinjenja prema ovom pronalasku i otkriću mogu pripremiti korišćenjem sintetičkih postupaka kao što je opisano u literaturi, uključujući patentne prijave kao što je ovde citirano. Poželjni postupci proizvodnje su opisani u WO 2006/120208 i WO 2007/031548. S obzirom na poželjno jedinjenje (I.9) povoljan kristalni oblik je opisan u međunarodnoj patentnoj prijavi WO 2006/117359.

Što se tiče insulina, postupci sinteze su poznate stručnjaku i kao što su opisane u naučnoj literaturi i/ili u objavljenim patentnim dokumentima, posebno u onima koji su ovde citirani.

Aktivni sastojci, naročito insulin i/ili drugi antidijabetički agens, mogu biti prisutni u obliku farmaceutski prihvatljive soli. Aktivni sastojci ili njihova farmaceutski prihvatljiva so mogu biti prisutni u obliku solvata kao što je adukt hidrata ili alkohola.

4

Bilo koja od gore navedenih kombinacija i postupaka u okviru pronalaska može biti testirana na životinjskim modelima poznatim u tehnici. U nastavku su opisani in vivo eksperimenti koji su pogodni za procenu farmakološki relevantnih osobina farmaceutskih kompozicija i postupaka prema ovom pronalasku.

Farmaceutske kompozicije i postupci prema ovom pronalasku mogu se testirati na genetski hiperinzulinemičnim ili dijabetičkim životinjama kao što su db/db miševi, ob/ob miševi, Zucker Fatty (fa/fa) pacovi ili Zucker Diabetic Fatty (ZDF) pacovi. Pored toga, mogu se testirati na životinjama sa eksperimentalno izazvanim dijabetesom kao što su HanWistar ili Sprague Dawley pacovi prethodno tretirani sa streptozotocinom.

Efekat na kontrolu glikemije kombinacija prema ovom pronalasku se može testirati nakon pojedinačne doze SGLT2 inhibitora i insulina samog i u kombinaciji u oralnom testu tolerancije glukoze na modelima životinja koji su ovde opisani. Vremenski tok glukoze u krvi se prati nakon oralnog izazivanja glukoze kod životinja natašte preko noći. Kombinacije prema predmetnom pronalasku značajno poboljšavaju ekskurziju glukoze u poređenju sa svakom monoterapijom mereno smanjenjem vršnih koncentracija glukoze ili smanjenjem AUC glukoze. Pored toga, nakon višestrukog doziranja SGLT2 inhibitora i insulina samog i u kombinaciji u prethodno opisanim životinjskim modelima, efekat na kontrolu glikemije može se odrediti merenjem vrednosti HbA1c u krvi. Kombinacije prema ovom pronalasku značajno smanjuju HbA1c u poređenju sa svakom monoterapijom.

Moguće smanjenje doze jednog ili oba SGLT2 inhibitora i insulina se može testirati uticajem na kontrolu glikemije nižih doza kombinacija i monoterapije u životinjskim modelima koji su ovde opisani. Kombinacije prema ovom pronalasku u nižim dozama značajno poboljšavaju kontrolu glikemije u poređenju sa placebom, dok monoterapije u nižim dozama ne.

Superiorni efekat kombinacije SGLT2 inhibitora i insulina prema predmetnom pronalasku na regeneraciju i neogenezu beta ćelija se može utvrditi nakon višestrukih doziranja u prethodno opisanim životinjskim modelima merenjem povećanja sadržaja insulina u pankreasu, ili merenjem povećanog sadržaja beta-ćelijske mase sa morfometrijskom analizom nakon imunohistohemijskog bojenja preseka pankreasa, ili merenjem povećanja lučenje insulina stimulisano glukozom u izolovanim ostrvcima pankreasa.

Farmakološki Primeri

Sledeći primeri pokazuju povoljan efekat na kontrolu glikemije kombinacije prema predmetnom pronalasku.

Primer 1a:

Sledeći primer pokazuje povoljan efekat na kontrolu glikemije kombinacije SGLT2 inhibitora (jedinjenje (I.9)) i insulina (insulin glargin) u poređenju sa odgovarajućim monoterapijama. Sve eksperimentalne protokole koji se odnose na upotrebu laboratorijskih životinja pregledao je savezni etički komitet i odobrile su vladine vlasti. Dve nedelje pre početka studije, pacovi su prethodno tretirani jednom dozom od 60 mg/kg i.p. streptozotocina do indukovanog eksperimentalnog dijabetesa, koji podseća na stanje dijabetesa tipa 1. Tokom studije, glukoza u krvi je praćena tokom 4 h kod mužjaka Sprague-Dawley pacova koji su držali 3 sata na gladovanju (Crl:CD) starosti od 8-9 nedelja na početku studije. Uzorak krvi pre doze je dobijen krvarenjem iz repa za randomizaciju i glukoza u krvi je merena glukometrom 30, 60, 90 min i 2, 3, 4 sata nakon primene insulina i/ili SGLT2 inhibitora. U vremenskoj tački 0 min, životinjama (n = 4-6 po grupi) je subkutano ubrizgan insulin glargin ili izotonični NaCl. Istovremeno su sve životinje dobile oralnu primenu ili samo nosača (0.5% vodenog rastvora hidroksietilceluloze) ili ovog nosača koji sadrži SGLT2 inhibitor. Podaci su predstavljeni kao srednja vrednost ± S.E.M. Statističko poređenje je sprovedeno ponovljenim merama dvosmerne ANOVA (analize varijanse) praćene Bonferoni post testovima za grupna poređenja. Smatralo se da p vrednost < 0.05 pokazuje statistički značajnu razliku. Rezultat je prikazan na Slici 1a. Izraz "Cpd. A" označava SGLT2 inhibitor jedinjenje (I.9) u dozi od 10 mg/kg. Insulin glargin je davan u dozi od 1.5 IU/životinji. Izraz "Cpd. A Insulin glargin" označava kombinaciju SGLT2 inhibitora jedinjenje (I.9) i insulina glargin u istim dozama. P vrednosti u odnosu na kontrolu su označene zvezdicama, a p vrednosti monoterapije u odnosu na kombinaciju su označene krstićima (jedan simbol, p < 0,05; dva simbola, p < 0,01; tri simbola, p < 0,001). ýetiri sata nakon primene, SGLT2 inhibitor je smanjio glukozu u krvi za 19 % u odnosu na kontrolu, a insulin glargin za 27 %. Oba lečenja nisu pokazala statistički značajne razlike u odnosu na kontrolu. Kombinacija je značajno smanjila glukozu u krvi za 53 % u odnosu na kontrolu. Smanjenje glukoze u krvi u kombinovanoj grupi se značajno razlikovalo od monoterapije SGLT2 inhibitorom.

Primer 1b:

Sledeći primer pokazuje povoljan efekat na kontrolu glikemije kombinacije SGLT2 inhibitora (jedinjenje (I.9)) i insulina (insulin glargin) u poređenju sa odgovarajućim monoterapijama. Sve eksperimentalne protokole koji se odnose na upotrebu laboratorijskih životinja pregledao je savezni etički komitet i odobrile su vladine vlasti. Dve nedelje pre početka studije, pacovi su prethodno tretirani jednom dozom od 60 mg/kg i.p. streptozotocina do indukovanog eksperimentalnog dijabetesa, koji podseća na stanje dijabetesa tipa 1. Tokom studije, glukoza u krvi je praćena tokom 6 h kod mužjaka Sprague-Dawley pacova (Crl:CD) koji su bili na 3 sata natašte, starosti od 8-9 nedelja na početku studije. Uzorak krvi pre doze je dobijen krvarenjem iz repa za randomizaciju i glukoza u krvi je merena glukometrom 30, 60, 90 min i 2, 3, 4, 5, 6 sati nakon primene insulina i/ili SGLT2 inhibitora. U vremenskoj tački 0 min, životinjama (n = 4-6 po grupi) je subkutano ubrizgan insulin glargin ili izotonični NaCl. Istovremeno su sve životinje dobile oralnu primenu ili samo nosača (0.5% vodenog rastvora hidroksietilceluloze) ili ovog nosača koji sadrži SGLT2 inhibitor. Podaci su predstavljeni kao srednja vrednost ± S.E.M. Statističko poređenje je sprovedeno ponovljenim merama dvosmerne ANOVA praćene Bonferoni post testovima za grupna poređenja. Smatralo se da p vrednost < 0.05 pokazuje statistički značajnu razliku. Rezultat je prikazan na Slici 1b. Izraz "Cpd. A" označava SGLT2 inhibitor jedinjenje (I.9) u dozi od 10 mg/kg. Insulin glargin je davan u dozi od 1.5 IU/životinji. Izraz "Cpd. A Insulin glargin" označava kombinaciju SGLT2 inhibitora jedinjenje (I.9) i insulina glargin u istim dozama. P vrednosti u odnosu na kontrolu su označene zvezdicama, a p vrednosti monoterapije u odnosu na kombinaciju su označene krstićima (jedan simbol, p < 0.05; dva simbola, p < 0.01; tri simbola, p < 0.001). Šest sati nakon primene, SGLT2 inhibitor je smanjio glukozu u krvi za 13 % u odnosu na kontrolu, a insulin glargin za 22 %. Oba tretmana nisu pokazala statistički značajne razlike u odnosu na kontrolu. Kombinacija je značajno smanjila glukozu u krvi za 49 % u odnosu na kontrolu. Smanjenje glukoze u krvi u kombinovanoj grupi se značajno razlikovalo od monoterapije SGLT2.

4

Primer 2a:

Sledeći primer pokazuje povoljan efekat na kontrolu glikemije kombinacije SGLT2 inhibitora (jedinjenje (I.9)) i niske doze insulina (insulin glargin) u poređenju sa visokom dozom insulina (insulin glargin). Sve eksperimentalne protokole koji se odnose na upotrebu laboratorijskih životinja pregledao je savezni Etički komitet i odobrile su vladine vlasti. Dve nedelje pre početka studije, pacovi su prethodno tretirani jednom dozom od 60 mg/kg i.p. streptozotocina do indukovanog eksperimentalnog dijabetesa, koji podseća na stanje dijabetesa tipa 1. Tokom studije, glukoza u krvi je praćena tokom 4 h kod mužjaka Sprague-Dawley pacova koji su držali 3 sata na gladovanju (Crl:CD) starosti od 8-9 nedelja na početku studije. Uzorak krvi pre doze je dobijen krvarenjem iz repa za randomizaciju i glukoza u krvi je merena glukometrom 30, 60, 90 min i 2, 3, 4 h nakon primene samog insulina ili zajedno sa SGLT2 inhibitorom. U vremenskoj tački 0 min, životinjama (n = 4 - 6 po grupi) je subkutano ubrizgan insulin glargin ili izotonični NaCl. Istovremeno su sve životinje dobile oralnu primenu bilo samog nosača (0.5% vodenog rastvora hidroksietil-celuloze) ili ovog nosača koji sadrži SGLT2 inhibitor. Podaci su predstavljeni kao srednja vrednost ± S.E.M. Statističko poređenje je sprovedeno ponovljenim merama dvosmerne ANOVA praćene Bonferoni post testovima za grupna poređenja. Smatralo se da p vrednost < 0.05 pokazuje statistički značajnu razliku. Rezultat je prikazan na Slici 2a. Insulin glargin je davan u dozi od 1.5 IU/životinji (niska doza) ili 6 IU/životinji (visoka doza). Izraz "Cpd. A niska doza insulina glargin" označava kombinaciju SGLT2 inhibitora u dozi od 10 mg/kg i insulina glargin u dozi od 1.5 IU/životinji. P vrednosti u odnosu na kontrolu su označene zvezdicama, a p vrednosti niske doze insulina glargin u odnosu na kombinaciju ili visoke doze insulina glargin su označene krstićima (jedan simbol, p < 0.05; dva simbola, p < 0.01; tri simbola, p < 0.001). ýetiri sata nakon primene, niska doza insulina glargin je smanjila glukozu u krvi za 27 % u odnosu na kontrolu bez statistički značajne razlike. Kombinacija je smanjila glukozu u krvi za 53 %, što je bilo u opsegu visoke doze insulina glargin sa smanjenjem od 47 %. Oba tretmana su se značajno razlikovala od kontrolnog.

Primer 2b:

Sledeći primer pokazuje povoljan efekat na kontrolu glikemije kombinacije SGLT2 inhibitora (jedinjenje (I.9)) i niske doze insulina (insulin glargin) u poređenju sa visokom dozom insulina (insulin glargin). Sve eksperimentalne protokole koji se odnose na upotrebu laboratorijskih životinja pregledao je savezni etički komitet i odobrile su vladine vlasti. Dve nedelje pre početka studije, pacovi su prethodno tretirani jednom dozom od 60 mg/kg i.p. streptozotocina do indukovanog eksperimentalnog dijabetesa, koji podseća na stanje dijabetesa tipa 1. Tokom studije, glukoza u krvi je praćena tokom 6 h kod mužjaka Sprague-Dawley pacova koji su držali 3 sata na gladovanju (Crl:CD) starosti od 8-9 nedelja na početku studije. Uzorak krvi pre doze je dobijen krvarenjem iz repa za randomizaciju i glukoza u krvi je merena glukometrom 30, 60, 90 min i 2, 3, 4, 5, 6 h nakon primene samog insulina ili zajedno sa SGLT2 inhibitorom. U vremenskoj tački 0 min, životinjama (n = 4-6 po grupi) je subkutano ubrizgan insulin glargin ili izotonični NaCl. Istovremeno su sve životinje dobile oralnu primenu ili samo nosača (0.5% vodenog rastvora hidroksietilceluloze) ili ovog nosača koji sadrži SGLT2 inhibitor. Podaci su predstavljeni kao srednja vrednost ± S.E.M. Statističko poređenje je sprovedeno ponovljenim merama dvosmerne ANOVA praćene Bonferoni post testovima za grupna poređenja. Smatralo se da p vrednost < 0.05 pokazuje statistički značajnu razliku. Rezultat je prikazan na Slici 2b. Insulin glargin je davan u dozi od 1.5 IU/životinji (niska doza) ili 6 IU/životinji (visoka doza). Izraz "Cpd. A niska doza insulina glargin" označava kombinaciju SGLT2 inhibitora u dozi od 10 mg/kg i insulina glargin u dozi od 1.5 IU/životinji. P vrednosti u odnosu na kontrolu su označene zvezdicama, a p vrednosti niske doze insulina glargin u odnosu na kombinaciju ili visoke doze insulina glargin su označene krstićima (jedan simbol, p < 0.05; dva simbola, p < 0.01; tri simbola, p < 0.001). Šest sati nakon primene, niska doza insulina glargin je smanjila nivo glukoze u krvi za 22 % u odnosu na kontrolu bez statistički značajne razlike. Kombinacija je smanjila glukozu u krvi za 49 %, što je bilo u opsegu visoke doze insulina glargin sa smanjenjem od 44 %. Oba tretmana su se značajno razlikovala od kontrolne. Smanjenje glukoze u krvi u kombinovanoj grupi nije pokazalo statistički značajnu razliku u odnosu na grupu sa visokom dozom insulina glargin.

Primer 3:

Sledeći primer pokazuje povoljan efekat na kontrolu glikemije SGLT2 inhibitora (jedinjenje (I.9)) koji se sekvencijalno dodaje insulinu (insulin glargin) u poređenju sa samim insulinom. Sve eksperimentalne protokole koji se odnose na upotrebu laboratorijskih životinja pregledao je savezni etički komitet i odobrile su vladine vlasti. Dve nedelje pre početka studije, pacovi su prethodno tretirani jednom dozom od 60 mg/kg i.p. streptozotocina do indukovanog eksperimentalnog dijabetesa, koji podseća na stanje dijabetesa tipa 1. Tokom studije glukoza u krvi je praćena tokom 8 h kod mužjaka Sprague-Dawley pacova koji nisu bili natašte (Crl:CD) starosti od 8-9 nedelja na početku studije. Uzorak krvi pre doze dobijen je krvarenjem iz repa, a glukoza u krvi je merena glukometrom 30, 60, 90 min i 2, 3, 4, 5, 6, 8 h nakon primene insulina. U vremenskoj tački 0 min, životinjama je subkutano ubrizgan insulin glargin (n=10) ili izotonični NaCl (n=5). U vremenskoj tački 120 (minuta) miševi tretirani insulinom glargin su nasumice birani prema glukozi u krvi i razdvojeni u 2 grupe (n=5 po grupi). Životinje su primale oralnu primenu ili samog nosača (0.5% vodeni rastvor hidroksietilceluloze) ili ovog nosača koji sadrži SGLT2 inhibitor. Podaci su predstavljeni kao srednja vrednost ± S.E.M. Statističko poređenje je sprovedeno ponovljenim merama dvosmerne ANOVA praćene Bonferoni post testovima za grupna poređenja. Smatralo se da p vrednost < 0.05 pokazuje statistički značajnu razliku. Rezultat je prikazan na Slici 3. Insulin glargin je davan u dozi od 1.5 IU/životinji. Izraz "insulin glargin/Cpd. A" označava kombinaciju

4

insulina glargin u dozi od 1.5 IU/životinji i SGLT2 inhibitora u dozi od 10 mg/kg. P vrednosti u odnosu na kontrolu su označene zvezdicama, a p vrednosti grupe tretirane sa nosačem u odnosu na životinje tretirane sa SGLT2 inhibitorom su označene krstovima (jedan simbol, p < 0.05; dva simbola, p < 0.01; tri simbola, p < 0.001 ). Nivo glukoze u krvi između 2 i 8 sati je značajno smanjen za 50 % u poređenju sa miševima tretiranim nosačem.

Primer 4:

Sledeći primer pokazuje povoljan efekat na deo telesne masti SGLT2 inhibitora (jedinjenje (I.9)) u kombinaciji sa insulinom (kao implantata koji oslobađa insulin) u poređenju sa samim insulinom (kao implantom koji oslobađa insulin). Sve eksperimentalne protokole koji se odnose na upotrebu laboratorijskih životinja pregledao je savezni etički komitet i odobrile su vladine vlasti. Dve nedelje pre početka studije, Sprague-Dawley pacovi (Crl:CD) su prethodno tretirani jednom dozom od 60 mg/kg i.p. streptozotocina do indukovanog eksperimentalnog dijabetesa, koji podseća na stanje dijabetesa tipa 1. Životinje su dva puta dnevno primale oralnu primenu ili samo nosača (0.5% vodeni rastvor hidroksietilceluloze) ili ovog nosača koji sadrži SGLT2 inhibitor (10 mg/kg). U dodatnim grupama, 1 ili 2 štapića koji oslobađaju insulin su implantirani supkutano u vrat pacova. SGLT2 inhibitor je davan životinjama bez ili sa 1 insulinskim implantom. Dana 27, telesna mast je merena NMR tehnikom. Podaci su predstavljeni kao srednja vrednost ± S.E.M. Statističko poređenje je sprovedeno jednosmernom ANOVA nakon čega su usledili Bonferoni post testovi/neupareni t-test za grupna poređenja. Smatralo se da p vrednost < 0.05 pokazuje statistički značajnu razliku. Rezultat je prikazan na Slici 4. Izraz "Cpd. A" označava SGLT2 inhibitor u dozi od 10 mg/kg. P vrednosti u odnosu na kontrolu su označene zvezdicama, a p vrednosti životinja koje su primile 1 implant u odnosu na kombinaciju 1 implanta i SGLT2 inhibitora (označene kao "Cpd. A 1 implantat") su označene krstićima (jedan simbol, p < 0.05; dva simbola, p < 0.01; tri simbola, p < 0.001). Implantati koji oslobađaju insulin značajno su povećali udeo telesne masti (1 implant: 83%; 2 implanta: 72%) u poređenju sa kontrolama. Kombinacija 1 implantata i SGLT2 inhibitora (označenog kao "Cpd. A 1 implant") pokazala je značajno nižu telesnu masnoću u poređenju sa pacovima koji su primili samo 1 implantat.

Primer 5:

Lečenje pacijenata sa dijabetesom tipa 1 farmaceutskom kompozicijom prema pronalasku, pored akutnog poboljšanja metaboličke situacije glukoze, može doprineti održivoj dobroj metaboličkoj situaciji na duži rok. Ovo se može primetiti kod pacijenata koji se leče duži period, npr.3 meseca do 1 godine ili čak 1 do 6 godina, sa farmaceutskom kompozicijom prema pronalasku i u poređenju sa pacijentima koji se leče samo sa insulinom. Postoje dokazi o terapijskom uspehu u poređenju sa pacijentima koji su lečeni samo sa insulinom ako se ne primećuje povećanje vrednosti glukoze natašte i/ili HbA1c, ali gde se primećuje

4

smanjenje stope hipoglikemije, ekskurzija glukoze ili potrebe za insulinom. Dodatni dokazi o terapijskom uspehu dobijaju se ako značajno manji procenat pacijenata lečenih farmaceutskom kompozicijom prema pronalasku, u poređenju sa pacijentima koji se leče samo optimizovanim insulinom, podleže pogoršanju metaboličke pozicije glukoze (npr. Vrednost HbA1c na > 6.5% ili > 7%). Na primer klinička studija sa 30 pacijenata sa dijabetesom tipa 1 (na primer koji koriste insulinske pumpe ili primaju terapiju koja se sastoji od insulina dugog dejstva) može da istraži efekat SGLT2 inhibitora (posebno jedinjenje (I.9), na primer 10 ili 25 mg jednom dnevno) kao dodatak insulinu u pogledu bezbednosti i efikasnosti.

4

Claims (17)

Patentni zahtevi

1. SGLT2 inhibitor 1-hloro-4-(ȕ-D-glukopiranoz-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-benzil]-benzen za primenu u postupku lečenja, prevencije ili smanjenja rizika od hipoglikemije kod pacijent kome je to potrebno naznačen time, što se SGLT2 inhibitor primenjuje sa insulinom.

2. SGLT2 inhibitor prema zahtevu 1 za primenu prema zahtevu 1 naznačen time, što se SGLT2 inhibitor i insulin primenjuju u kombinaciji ili naizmenično kod pacijenta.

3. SGLT2 inhibitor prema zahtevu 1 za primenu prema zahtevu 1 ili 2 naznačen time, što pacijenti pokazuju jedan, dva ili više sledećih stanja:

(a) tip 1 dijabetes melitus;

(b) potreba za lečenjem insulinom;

(c) latentni autoimuni dijabetes sa početkom kod odraslih (LADA).

4. SGLT2 inhibitor prema zahtevu 1 za primenu prema jednom ili više zahteva 1 do 3 naznačen time, što pacijent je pacijent koji je ili će biti lečen insulinom i pokazuje jedno, dva ili više sledećih stanja, uključujući rizik od razvoja takvih stanja:

(d) nRćna i / ili ranojutarnja hipoglikemija;

(e) hipoglikemijske epizode;

(f) hiperglikemijske epizode;

(g) srčane ili cerebralne komplikacije;

(h) retinopatija, posebno proliferativna retinopatija;

(i) reakcije na mestu injekcije, na primer poremećaji kože ili potkožnog tkiva.

5. SGLT2 inhibitor prema zahtevu 1 za primenu prema jednom ili više zahteva 1 do 4, pri čemu je pacijent pojedinac sa dijagnozom jednog ili više stanja izabranih iz grupe koju čine prekomerna težina, gojaznost, visceralna gojaznost i abdominalna gojaznost i/ili gde pacijent je pacijent kod koga je povećanje telesne težine kontraindikovano.

6. SGLT2 inhibitor prema zahtevu 1 za primenu prema jednom ili više zahteva 1 do 5, naznačen time, što je količina SGLT2 inhibitora 1 do 25 mg dnevno.

7. SGLT2 inhibitor prema zahtevu 1 za primenu prema jednom ili više zahteva 1 do 6, naznačeno time, što pacijent je pacijent za koga se preporučuje smanjenje doze insulina.

4

8. SGLT2 inhibitor prema zahtevu 1 za primenu prema jednom ili više zahteva 1 do 7, naznačeno time, što je doza insulina smanjena u poređenju sa monoterapijom navedenim insulinom.

9. SGLT2 inhibitor prema zahtevu 1 za primenu prema jednom ili više zahteva 1 do 8 naznačen time, što pacijent ima nedovoljnu kontrolu glikemije, posebno uprkos lečenju insulinom, na primer uprkos maksimalnoj preporučenoj ili tolerisanoj dozi monoterapije sa insulinom.

10. SGLT2 inhibitor prema zahtevu 1 za primenu prema jednom ili više zahteva 1 do 9 pri čemu je insulin odabran između grupe koja se sastoji od normalnog insulina, humanog insulina, insulina cinka i analoga insulina.

11. SGLT2 inhibitor prema zahtevu 1 za primenu prema jednom ili više zahteva 1 do 10 pri čemu je insulin između grupe koja se sastoji od:

- insulina brzog dejstva,

- insulina kratkog dejstva,

- insulina srednjeg dejstva,

- insulina dugog dejstva,

uključujući njihove smeše.

12. SGLT2 inhibitor prema zahtevu 1 za primenu prema jednom ili više zahteva 1 do 11 pri čemu je insulin odabran između grupe koju čine insulin glargin, insulin detemir, insulin degludek, insulin lispro PEGilirani i amidirani insulin glargin.

13. SGLT2 inhibitor prema zahtevu 1 za primenu prema jednom ili više zahteva 1 do 12 pri čemu je insulin deo bazalne insulinske terapije.

14. SGLT2 inhibitor prema zahtevu 1 za primenu prema jednom ili više zahteva 1 do 13 naznačen time, što je postupak prva linija, druga linija ili treća linija lečenja, ili početna ili dodatna kombinovana terapija ili supstituciona terapija.

15. SGLT2 inhibitor prema zahtevu 1 za primenu prema jednom ili više zahteva 1 do 14 koji sadrži još jedan antidijabetički agens odabran između grupe koju čine bigvanidi, tiazolidindioni, sulfoniluree, glinidi, inhibitori alfa-glukozidaze, GLP-1 analogi, DPP-4 inhibitori, na primer linagliptin, i analozi amilina, uključujući farmaceutski prihvatljive soli prethodno navedenih agenasa.

4

16. SGLT2 inhibitor prema zahtevu 1 za primenu prema jednom ili više zahteva 1 do 15 pri čemu farmaceutska kompozicija sadrži SGLT2 inhibitor i insulin.

17. SGLT2 inhibitor prema zahtevu 1 za primenu prema zahtevu 16 pri čemu je farmaceutska kompozicija pogodna za kombinovanu ili istovremenu ili sekvencijalnu primenu SGLT2 inhibitora i insulina.