RS66487B1

RS66487B1 - Inhibitor egfr za lečenje raka glave i vrata

Info

Publication number: RS66487B1
Application number: RS20250132A
Authority: RS
Inventors: Sheshu Babu Yadla; Praveen Chowdary Myneni; Venkata Ramana Gogula; Venkaiah Chowdary Nannapaneni
Original assignee: Natco Pharma Ltd
Priority date: 2021-06-10
Filing date: 2022-06-09
Publication date: 2025-03-31
Also published as: CA3221808A1; ES3007384T3; LT4337191T; ZA202311291B; IL309181A; US20240285642A1; CN117545476B; MA69391B1; HUE070017T2; WO2022258977A1; SI4337191T1; KR20240021237A; PT4337191T; CL2023003673A1; JP2024520826A; EP4337191B1; GEAP202416421A; MX2023014729A; PL4337191T3; BR112023025903A2

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Prikazani pronalazak se odnosi na lečenje raka glave i vrata.

STANJE TEHNIKE PRONALASKA

[0002] U toku poslednjih nekoliko godina učinjen je značajan napredak u lečenju čvrstih tumora. Međutim, mnogi oblici raka ostaju neizlečivi i otporni na standardna lečenja. Rak glave i vrata je rak koji ne reaguje na lečenje tako da su opcije za njegovo lečenje ograničene. Posebno neposlušan rak je rekurentni karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata. Ovaj rak ima visoku stopnu smrtnosti, visoku stopu morbiditeta (naročito kroz smanjenju sposobnost govora i gutanja) i ne postoji uspešno lečenje.

[0003] Rak glave i vrata i rekurentni i/ili metastatski karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata (naročito kada je rekurentni i/ili metastatski karcinom glave i vrata rekurentni karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata) se teško leči iz brojnih razloga. Rak je infiltrativan i multifokalan i to može sprečiti efikasnu resekciju. Rak glave i vrata i rekurentni i/ili metastatski karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata (naročito kada je rekurentni i/ili metastatski karcinom glave i vrata rekurentni karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata) može takođe biti rezistentan na standardne terapije. Muratori L. et al., Critical Reviews in Oncology/ Hematology, vol. 139 , 2019, p. 41-52 opisuje da se rekurentni i metastaski karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata teško leči i karakteriše ga slaba prognoza i otkriva potencijalne opcije lečenja.

[0004] (3-Etinil-fenil)-[7-metoksi-6-(3-morfolin-4-il-propoksi)-hinazolin-4-il]-amin (NRC-2694) je inhibitor tirozin kinaznog receptora epidermalnog faktora rasta (EGFR). Dole je prikazana struktura NRC-2694.

[0005] NRC-2694 je utvrđeno da je efikasan kod izvesnih vrsta raka (WO 2009/090661 A1 i WO 2011/021212 A1). NRC-2694 je takođe ustanovljeno da izazva nisku do umerenu inhibiciju rasta ćelijske linije raka glave i vrata kalemljene u atimične ženke miševa (Parkinson et al, Antiviral Research 74 (2007) 43-50).

[0006] NRC-2694 može biti davan kao NRC-2694 dihidrohlorid (poznat kao NRC-2694-A) Efikasnost specifičnih terapeutskih sredstava naspram različitih rakova je nepredvidiva. Kinazni inhibitori aktivni naspram nekih vrsta raka je ustanovljeno da nisu aktivni naspram drugih tipova raka. Postoji potreba da se identifikuje aktivno sredstvo koje je efikasno u lečenju raka glave i vrata, i posebno sredstvo koje je u stanju da izazove regresiju tumora i smanjenje veličine tumora. Smanjenje veličine tumora je naročito važno kod raka glave i vrata, pošto je verovatno da će pacijentu olakšati govor i gutanje. Takođe postoji potreba da se identifikuje aktivno sredstvo koje je efikasno u lečenju karcinoma skvamoznih ćelija glave i vrata.

SUŠTINA PRONALASKA

[0007] Ustanovljeno je da je NRC-2694 efikasan za lečenje karcinoma skvamoznih ćelija raka glave i vrata. NRC-2694 je u stanju da smanji veličinu tumora u vezi sa rakom glave i vrata i popravi ishode za pacijente. Ovo je važan napredak u lečenju raka glave i vrata. NRC-2694 je takođe u stanju da inhibira rast tumora i/ili smanji veličinu tumora u vezi sa karcinomom skvamoznih ćelija glave i vrata i poboljša ishode kod pacijenata. Ovo je važan napredak u lečenju skvamoznih ćelija karcinoma glave i vrata, kancera sa visokom stopom mortaliteta i nekoliko efikasnih opcija lečenja.

[0008] Pronalazak prema tome obezbeđuje jedinjenje za upotrebu u lečenju rekurentnog i/ili metastatskog karcinoma skvamoznih ćelija glave i vrata (R/M HNSCC) kod pacijenta, pri čemu je jedinjenje (3-etinil-fenil)-[7-metoksi-6-(3-morfolin-4-il-propoksi)-hinazolin-4-il]-amin (NRC-2694) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. Poželjno, rekurentni i/ili metastatski karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata je rekurentni karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata.

[0009] Pronalazak prema tome dalje obezbeđuje jedinjenje za upotrebu u lečenju rekurentnog i/ili metastatskog raka glave i vrata kod pacijenta, pri čemu: jedinjenje je (3-etinil-fenil)-[7-metoksi-6-(3-morfolin-4-il-propoksi)-hinazolin-4-il]-amin (NRC-2694) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; i lečenje raka glave i vrata obuhvata smanjenje veličine jednog ili više tumora u vezi sa rakom glave i vrata.

KRATAK OPIS SLIKA

[0010]

Slika 1 pokazuje Kaplan-Meier-ove procene preživljavanja bez progresije.

Slika 2 pokazuje rezultate efikasnosti pacijenata koji su nastavili u stupanj -II (monoterapije).

KRATAK OPIS TABELA

[0011]

Tabela 1 daje kratak prikaz procene tumora za pet pacijenata sa rekurentnim karcinomom skvamoznih ćelija glave i vrata kao što je objašnjeno u Primeru 1.

Tabela 2 daje demografiju pacijenta u ispitivanju iz Primera 2.

Tabela 3 daje podatke preživljavanje bez napredovanja (PFS) za ispitivanje iz Primera 2.

Tabela 4 daje podatke objektivne stope odgovora (ORR) za ispitivanje iz Primera 2.

DETALJNI OPIS PRONALASKA

[0012] NRC-2694 ima sistemsko ime (3-etinil-fenil)-[7-metoksi-6-(3-morfolin-4-il-propoksi)-hinazolin-4-il]-amin. NRC-2694 može se takođe nazivati N-(3-etinilfenil)-7-metoksi-6-[3-(4-morfolinil)propoksi)-4-hinazolinamin. NRC-2694 i njegove soli mogu biti dobijene standardnim sintetičkim tehnikama. Sinteza NRC-2694 je opisana u WO 2011/021212 A1.

[0013] Jedinjenje je NRC-2694 ili njegova farmaceutski prihvatljva so. Farmaceutski prihvatljiva so je tipično farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so. Tipično, jedinjenje je hidrohloridna so NRC-2694. Na primer, jedinjenje može biti monohidrohlorid NRC-2694 (NRC-2694-B) ili dihidrohlorid NRC-2694 (NRC-2694-A). Poželjno, jedinjenje je NRC-2694 dihidrohlorid (NRC-2694-A).

[0014] Rak koji se leči je rekurentni i/ili metastatski rak glave i vrata. Rak glave i vrata može biti karcinom ili glave i vrata, limfom glave i vrata, adenokarcinom glave i vrata, ili sarkom glave i vrata. Tipično kancer je karcinom glave i vrata.

[0015] Lečeni rak može na primer biti karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata. Drugi oblici raka glave i vrata uključuju limfom glave i vrata, adenocarcinom glave i vrata, i sarkom glave i vrata.

[0016] Lečeni rak je rekurentni i/ili metastatski rak, i posebno rekurentni i/ili metastatski karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata. Kao takav, karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata može biti karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata koji se ponovo leči i/ili metastatički posle lečenja prethodnog slučaja karcinoma skvamoznih ćelija glave i vrata kod pacijenta. Poželjno, lečeni rak može biti rekurentni rak, i posebno rekurentni karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata. Kao takav, karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata može biti karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata koji se ponovo leči posle lečenja prethodnog slučaja karcinoma skvamoznih ćelija glave i vrata kod pacijenta. Tipično, rekurentni tumor ili lezija koja je razvijena u toku deset godina posle završenog lečenja za uklanjanje, uništavanje ili smanjenje veličine ranijih tumora ili lezija. Na primer, pacijent je možda ranije bolovao od karcinoma skvamoznih ćelija glave i vrata u periodu od deset godina, u periodu od pet godina ili u periodu od dve godine, pre početka lečenja rekurentnog karcinoma skvamoznih ćelija glave i vrata jedinjenjem.

[0017] Rekurentni karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata može biti karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata koji je ponovo lečen posle lečenja prethodnog slučaja karcinoma skvamoznih ćelija glave i vrata. Na primer, pacijent je možda prethodno lečen od karcinoma skvamoznih ćelija glave i vrata sa inhibitorom EGFR-a (na primer erlotinibom, gefitinibom, lapatinibom, cetuksimabom ili vandetanibom, poželjno cetuksimabom), sa imunoterapijom (na primer pembrolizumabom ili nivolumabom), sa terapijom agnostičkom za tumor (na primer larotrectinibom) ili sa hemoterapijom (na primer 5-fluorouracilom, gemcitabinom, cisplatinom, karboplatinom, paclitakselom ili docetakselom).

[0018] Na primer, pacijent je možda prethodno lečen od raka glave i vrata (npr. karcinoma skvamoznih ćelija glave i vrata) sa cetuksimabom, pembrolizumabom ili nivolumabom. Pacijenti možda su prethodno bili lečeni od raka glave i vrata ili karcinoma skvamoznih ćelija glave i vrata pomoću radioterapije ili hirurgije. Pacijent možda je ranije bio lečen sa hemoterapijom, na primer hemoterapijom paklitakselom u kombinaciji sa cisplatinom ili karboplatinom.

[0019] Pacijenti koji imaju rak glave i vrata (npr. rekurentni karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata) Tipično imaju jedan ili više tumora (lezija ili karcinoma) u glavi i vratu. Pacijent može imati jedan ili više tumora izabranih između tumora larinksa, hipofaringealnog tumora, tumora nazalne šupljine, tumora paranazalnog sinusa, nazofaringealnog tumora, oralnog tumora, orofaringealnog tumora, i tumora pljuvačnih žlezda. Pacijent može imati rak laringsa, hipofaringealni rak, rak nazalne šupljine, rak paranazalnog sinusa, rak nazofaringsa, oralni rak, orofaringealni rak, ili rak pljuvačnih žlezda.

[0020] Rak glave i vrata može biti metastatski kancer Na primer, rak glave i vrata može biti metastatski rekurentni karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata. Rak glave i vrata možda je metastazirao na limfnim čvorovima, plućima, mozgu, jetri ili kostima ili bilo kom drugom organu humanog tela.

[0021] Rak glave i vrata može biti u bilo kom stadijumu. Rak glave i vrata može biti u stadijumu I, stadijumu II, stadijumu III ili stadijumu IV raka. Na primer, rak glave i vrata može biti u stadijumu III ili stadijumu IV raka.

[0022] Rekurentni karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata može biti metastatski rekurentni karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata. Rekurentni karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata može imati metastaze u limfnim čvorovima, plućima, mozgu, jetri ili kostima ili bilo kom drugom organu humanog tela.

[0023] Rekurentni karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata može biti u bilo kom stadijumu. Rekurentni karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata može biti u stadijumu I, stadijumu II, stadijumu III ili stadijumu IV raka. Na primer, rekurentni karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata može biti u stadijumu III ili stadijumu IV raka.

[0024] Lečenje raka glave i vrata može obuhvatati smanjenje veličine jednog ili više tumora u vezi sa rakom glave i vrata. Kao takvo, lečenje može izazvati regresiju tumora kod raka glave i vrata. Lečenje raka glave i vrata može obuhvatati smanjenje broja tumora ili lezija prisutnih na glavi i vratu pacijenta. Lečenje raka glave i vrata može dalje uključivati ublažavanje, poboljšanje ili prevenciju pogoršanja simptoma raka glave i vrata. Lečenje raka glave i vrata može dalje obuhvatati smanjivanje napredovanja raka glave i vrata. Lečenje raka glave i vrata može dalje obuhvatati sprečavanje metastaza raka glave i vrata. Lečenje raka glave i vrata može obuhvatati smanjenje veličine tumora u vezi sa metastazama raka glave i vrata.

[0025] Lečenje rekurentnog i/ili metastatskog karcinoma skvamoznih ćelija glave i vrata može uključivati ublažavanje, poboljšanje ili sprečavanje pogoršavanja simptoma rekurentnog i/ili metastatskog karcinoma skvamoznih ćelija glave i vrata. Lečenje rekurentnog karcinoma skvamoznih ćelija glave i vrata može obuhvatati ublažavanje, poboljšanje ili sprečavanje pogoršavanja simptoma rekurentnog karcinoma skvamoznih ćelija glave i vrata. Tipično, lečenje rekurentnog karcinoma skvamoznih ćelija glave i vrata obuhvata smanjenje napredovanja rekurentnog karcinoma skvamoznih ćelija glave i vrata. Lečenje rekurentnog karcinoma skvamoznih ćelija glave i vrata može obuhvatati prevenciju ili inhibiciju rasta tumora u vezi sa rekurentnim karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata ili smanjenjem veličine tumora u vezi sa rekurentnim karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata. Lečenje rekurentnog karcinoma skvamoznih ćelija glave i vrata može obuhvatati prevenciju metastaza rekurentnog karcinoma skvamoznih ćelija glave i vrata. Poželjno, lečenje rekurentnog karcinoma skvamoznih ćelija glave i vrata obuhvata smanjenje veličine tumora u vezi sa rekurentnim karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata. Kao takvo, lečenje može izazvati regresiju tumora kod rekurentnog karcinoma skvamoznih ćelija glave i vrata. Lečnje rekurentnog karcinoma skvamoznih ćelija glave i vrata može obuhvatati smanjenje broja tumora ili lezija prisutnih na glavi i vratu pacijenta. Lečenje rekurentnog karcinoma skvamoznih ćelija glave i vrata može obuhvatati smanjenje veličine tumora u vezi sa metastazama rekurentnog karcinoma skvamoznih ćelija glave i vrata.

[0026] Kada lečenje smanji veličinu tumora koji je vezi sa rakom glave i vrata ili rekurentnog i/ili metastatskog karcinoma skvamoznih ćelija glave i vrata (gde, poželjno, rekurentni i/ili metastatski karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata je rekurentni karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata), veličina tumora je tipično smanjena u odnosu na osnovnu liniju bar 10%. Osnovna linija je veličina tumora na ili pre datuma prvog započetog lečenja sa jedinjenjem. Na primer, osnovna linija može biti veličina tumora merena pomoću CT, MRI ili PET skanom pre prvog započetog lečenja (na primer u toku dve nedelje pre prvog započetog lečenja). Veličina tumora je tipično merena prema veziji 1.1 RECIST kriterijuma (na primer kako je opisano u Eisenhauer et al, European Journal of Cancer 45 (2009) 228-247). Prema tome, veličina tumora može se smanjiti bar 10 mm.

[0027] Odgovor na lečenje sa jedinjenjem može biti potpuni odgovor, parcijalni odgovor ili stabilna bolest, u skladu sa verzijom 1.1 RECIST kriterijuma. Poželjno, odgovor je parcijalni odgovor ili kompletni odgovor. Potpuni odgovor može obuhvatati nestanak svih ciljnih lezija. Parcijalni odgovor može obuhvatiti bar 30% smanjenja u zbiru prečnika ciljnih lezija.

[0028] Lečenje može postići preživljavanje bez progresije u trajanju od najmanje 45 dana, najmanje 60 dana, najmanje 120 dana ili najmanje 180 dana.

[0029] Smanjenje veličine tumora može biti veće od 20%, veće od 30% ili veće od 50% smanjenje u odnosu na osnovnu liniju. Smanjenje u veličini tumora može biti primećeno posle 30 dana od lečenja, posle 45 dana lečenja, ili posle 60 dana lečenja.

[0030] Jedinjenje može biti efikasno u lečenju raka glave i vrata kod pacijenata gde druga lečenja bisu bila uspešna. Rak glave i vrata može prema tome biti rak glave i vrata koji je rezistentan na radioterapiju i/ili hemoterapiju. Na primer, pacijent koji je možda prethodno bio podvrgnut radioterapiji ili hemoterapiji radi lečenja raka glave i vrata i odgovor na radioterapiju ili hemoterapiju možda bi bio bez odgovora ili stabilne bolesti.

[0031] Potvrđeno je da je jedinjenje efikasno u lečenju rekurentnog karcinoma skvamoznih ćelija glave i vrata kod pacijenata kod kojih druga lečenja nisu bila uspešna. Rekurentni karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata može prema tome biti rekurentni karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata koji je otporan na radioterapiju i/ili hemoterapiju. Na primer, pacijent možda je prethodno bio podvrgnut lečenju radioterapijom ili hemoterapijom radi lečenja rekurentnog karcinoma skvamoznih ćelija glave i vrata i odgovor na radioterapiju ili hemoterapiju je možda bio bez odgovora ili stabilne bolesti.

[0032] Rak glave i vrata može biti otporan na lečenje sa erlotinibom i/ili gefitinibom. Rekurentni karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata može biti otporan na lečenje sa erlotinibom i/ili gefitinibom.

[0033] Lečenje može smanjiti otpornost na više lekova, na primer u toku hemoterapije. Na primer, lečenje može smanjti otpornost na cisplatin, karboplatin ili paklitaksel.

[0034] Pacijent možda je primio bar jednu liniju terapije za rak pre lečenja sa jedinjenjem. Pacijent je možda primio bar dve linije terapije za rak pre lečenja sa jedinjenjem. Linije terapije za rak mogu biti izabrane od lečenja sa inhibitorom EGFR koji je drugačiji od NRC-2694 (na primer erlotinibabom, gefitinibabom, lapatinibabom, cetuksimabom ili vandetanibom, poželjno cetuksimabom), lečenje sa imunoterapijom (na primer pembrolizumabom ili nivolumabom), lečenje sa tumor-agonističkom terapijom (na primer larotrektinibom) i lečenje sa hemoterapijom (na primer gemcitabinom, 5-fluorouracilom, cisplatinom, karboplatinom, paclitakselom ili docetakselom).

[0035] Pacijent je možda imao dijagnozu raka glave i vrata u toku više od šest meseci, više od jedne godine, više od dve godine ili više od tri godine. Pacijent je možda imao dijagnozu rekurentnog i/ili metastatskog karcinoma skvamoznih ćelija glave i vrata duže od mesec dana, duže od šest meseci, duže od jedne godine, duže od dve godine ili duže od tri godine. Posebno, pacijent može imati dijagnozu rekurentnog karcinoma skvamoznih ćelija glave i vrata duže od mesec dana, duže od šest meseci, duže od jedne godine, duže od dve godine ili duže od tri godine.

[0036] Pacijent je tipični humani pacijent. Pacijent može biti muški ili ženski. Starost pacijenta je tipično bar 18 godina, na primer od 30 do 70 godina ili od 40 do 60 godina.

[0037] Jedinjenje može biti davano u različitim doznim oblicima. Jedinjenje može biti davano oralno, na primer kao tableta, kapsula, pastila, lozenga, vodena ili uljana suspenzija, disperzibilni prah ili kao granule. Jedinjenje može alternativno biti davano parenteralno, na primer subkutanozno, intravenski, intramuskularno, intrasternalno, transdermalno ili putem infuzije. Jedinjenje može takođe biti davano kao supozitorija.

[0038] Jedinjenje je tipično davano oralno. Jedinjenje je poželjno davano u obliku tablete.

[0039] Jedinjenje je tipično formulisano za davanje sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem. Na primer, čvrsti oralni oblici mogu sadržati, zajedno sa aktivnim jedinjenjem, razblaživače, npr. laktozu, dekstrozu, saharozu, celulozu, kukuruzni skrob ili skrob krompira; lubrikanse, npr. silicijum dioksid, talk, stearinsku kiselinu, magnezijum ili kalcijum stearat, i/ili polietilen glikole; sredstva za vezivanje; npr. skrobove, arapske gume, želatin, metilcelulozu, karboksimetilcelulozu ili polivinil pirolidon; sredstva za raspadanje, npr. skrob, alginsku kiselinu, alginate ili natrijum skrob glikolat; efervescentne smeše; boje; zaslađivače; sredstva za kvašenje, kao što je lecitin, polisorbati, lauril sulfati; i, generalno, netoksične i farmaceutski inaktivne supstance korišćene u farmaceutskim formulacijama. Takvi farmaceutski preparati mogu biti proizvedeni na poznat način, na primer, pomoću mešanja, granulacije, tabletiranja, oblaganja šećerom, ili postupcima oblaganja filmom.

[0040] Tečne disperzije za oralno davanje mogu biti sirupi, emulzije ili suspenzije. Sirup može sadržati nosač, na primer, saharozu ili saharozu sa glicerinom i/ili manitolom i/ili sorbitolom.

[0041] Suspenzije i emulzije mogu sadržati kao nosač, na primer, prirodnu gumu, agar, natrijum alginat, pektin, metilcelulozu, karboksimetilcelulozu, ili polivinil alkohol. Suspenzija ili rastvor za intramuskularnu injekciju može sadržati, zajedno sa aktivnim jedinjenjem, farmaceutski prihvatljiv nosač, npr. sterilnu vodu, maslinovo ulje, etil oleat, glikole npr. propilen glikol i ukoliko je poželjno, pogodnu količinu lidokain hidrohlorida.

[0042] Rastvori za injekciju ili infuziju mogu sadržati kao nosač, na primer, sterilnu vodu ili poželjno mogu biti u obliku sterilnih, vodenih, izotoničnih rastvora soli.

[0043] Jedinjenje može biti davano pacijentu onoliko puta koliko je potrebno za lečenje rekurentnog i/ili metastatskog raka glave i vrata ili rekurentnog i/ili metastatskog karcinoma svamoznih ćelija glave i vrata (gde, poželjno, rekurentni i/ili metastatski karcinom svamoznih ćelija glave i vrata je rekurentni karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata). Jedinjenje može biti davano jednom ili dva puta nedeljno, ili jednom, dva, tri ili četiri puta dnevno. Tipično, jedinjenje je davano pacijentu jednom ili dva puta dnevno. Poželjno, jedinjenje je davano pacijentu jednom dnevno.

[0044] Terapeutski efikasna količina jedinjenja je davana pacijentu. Tipična doza je od 1 mg/danu do 1000 mg/danu, u odnosu na starost i masu pacijenta koji se leči, težinu rekurentnog karcinoma skvamoznih ćelija glave i vrata i učestalost i put davanja. Tipično, jedinjenje je davano humanom pacijentu u dozi od 50 mg/danu do 500 mg/danu. Poželjno, jedinjenje je davano pacijentu u dozi od 100 mg/danu do 400 mg/danu. Na primer, dnevna doza može biti od 75 mg/danu do 125 mg/danu, od 125 mg/danu do 175 mg/danu, od 175 mg/danu do 225 mg/danu, od 225 mg/danu do 275 mg/danu, od 275 mg/danu do 325 mg/danu, od 325 mg/danu do 375 mg/danu, od 375 mg/danu do 425 mg/danu, ili od 425 mg/danu do 475 mg/danu. Dnevna doza može biti oko 100 mg/danu, oko 125 mg/danu, oko 150 mg/danu, oko 175 mg/danu, oko 200 mg/danu, oko 225 mg/danu, oko 250 mg/danu, oko 275 mg/danu, oko 300 mg/danu, oko 325 mg/danu, oko 350 mg/danu, oko 375 mg/danu, oko 400 mg/danu, oko 425 mg/danu, oko 450 mg/danu, oko 475 mg/danu ili oko 500 mg/danu. Jedinjenje može biti davano humanom pacijentu na prazan ili pun stomak. Jedinjenje može biti davano humanom pacijentu sa ili bez obzira na hranu.

[0045] Jedinjenje može biti davano pacijentu u dozi od 200 mg/danu do 400 mg/danu. Jedinjenje može biti davano pacijentu u dozi od 250 mg/danu do 350 mg/danu. Poželjno, jedinjenje je davano pacijentu u dozi od 275 mg/danu do 325 mg/danu. Na primer, oko 300 mg jedinjenja može biti davano po danu. Jedinjenje može biti davano u jednoj ili više doza po danu. Tipično, jedinjenje je davano pacijentu u količini od 275 mg do 325 mg kao pojedinačna doza jednom dnevno. Jedinjenje može biti davano jednom dnevno u toku bar 5 dana, na primer jednom dnevno tokom 1 meseca do 6 meseci.

[0046] Jedinjenje može biti davano kao monoterapija. Alternativno, jedinjenje može biti davano kao deo kombinovane terapije, na primer zajedno sa radioterapijom, imunoterapijom (na primer pembrolizumabom ili nivolumababom), tumor-agnostičkom terapijom (na primer larotrectinibom), heoterapijom (na primer 5-fluorouracilom, gemcitabinom, cisplatinom, karboplatin, paclitakselom ili docetakselom) ili njihovom kombinacijom. Jedinjenje može biti davano kao deo kombinovane terapije sa hemoterapijom, na primer kao deo kombinovane terapije sa jednim ili više od 5-fluorouracilom, gemcitabinom, cisplatinom, karboplatinom, paclitakselom i docetakselom. Hemoterapija može obuhvatati davanje jednog ili više od cisplatina, karboplatina i paclitaksela. Jedinjenje može na primer biti davno u kombinaciji sa (a) cisplatinom i paklitakselom ili (b) karboplatinom i paklitakselom.

[0047] Kombinovana terapija može obuhvatati istovremeno ili odvojeno davanje dva lečenja. Na primer, pacijent može biti podvrgnut hemoterapiji u vreme kada se daje jedinjenje. Hemoterapija na primer može biti davana odvojeno lečenjem sa jedinjenjem, na primer jednom sva dve do pet nedelja.

[0048] Jedinjenje može biti za upotrebu u ovde definisanom lečenju u kombinaciji sa hemoterapijom. Jedinjenje može biti za upotrebu u ovde definisanom lečenju u kombinaciji sa (a) cisplatinom i paklitakselom ili (b) karboplatinom i paklitakselom. Hemoterapija može biti korišćena u lečenju ovde definisanom u kombinaciji sa jedinjenjem. Jedinjenje može biti u proizvodu koji sadrži (i) jedinjenje i (ii) cisplatin i paklitaksel ili karboplatin i paclitaksel, za upotrebu u ovde definisanom istovremenom uzastopnom ili odvojenom lečenju. Pacijent može biti podvrgnut hemoterapiji sa (a) cisplatinom i paklitakselom ili (b) karboplatinom i paklitakselom kada se daje jedinjenje.

[0049] Cisplatin ili karboplatin mogu biti davani u dozi od 25 mg/m<2>do 175 mg/m<2>ukupne površine tela, na primer od 75 mg/m<2>do 125 mg/m<2>ukupne površine tela. Paklitaksel može biti davan u dozi od 100 mg/m<2>do 250 mg/m<2>ukupne površine tela, na primer od 150 mg/m<2>do 200 mg/m<2>ukupne površine tela.

[0050] Pronalazak je opisan u više detalja sledećim primerom koji nema nameru da ograniči obim patentnih zahteva.

PRIMERI

Primer 1

Kratki prikaz

[0051] Faza I kliničke studije je izvedena da se proceni sigurnost, farmakokinetika i antitumorska aktivnost NRC-2694-A (NRC-2694 dihidrohlorida) kod pacijenata sa rekurentnim karcinomom skvamoznih ćelija glave i vrata.

Ciljevi

[0052] Primarni: Odrediti maksimalnu tolerisanu dozu (MTD) i granične doze toksičnosti (DLT) NRC-2694-A datog oralno jednom dnevno.

[0053] Sekundarni: Procena farmakokinetike pojedinačnih i višestrukih doza i antitumorne aktivnost NRC-2694-A.

Populacija studije

[0054] Pacijenti sa potvrđenom dijagnozom uznapredovalih solidnih maligniteta za koje ne postoje standarne opcije.

Kriterijumi podobnosti

[0055] Kriterijumi za uključivanje su bili kao što sledi.

• Pacijenti su bili stari ≥ 18 godina sa očekivanim životnim vekom ≥ 8 nedelja.

• Rezultat ECOG performansi je bio manji ili jednak 2.

• Adekvatna rezerva koštane srži (WBC bar 3,000/mm<3>, broj neutrofila ≥2000/mm<3>, broj trombocita ≥ 1,00,000mm<3>i nivo hemoglobina 8.0 g/dL), funkcija bubrega (normalni serumski kreatinin), funkcija jetre [ukupni nivo bilirubina ≤2 puta gornja normalna granica (UNL) i nivoi serumskih transaminaza ≤ 2.5 puta UNL/ ≤ 5 puta za metastaze jetre i/ili opstruktivnu žuticu. Ispitanici moraju imati negativni test za, HIV, HbsAg i trudnoću (za ženske ispitanike).

• Pacijenti koji nisu primili hemoterapiju u toku 14 dana (6 nedelja za nitrozouree ili mitomicin C) i radioterapiju u toku 3 nedelje i koji nisu podvrgnuti operaciji u toku 2 nedelje pre doziranja.

• Pacijenti su bili spremni da praktikuju mere kontrole rađanja tokom i 2 meseca posle lečenja.

[0056] Kriterijumi za isključivanje su bili sledeći.

• Pacijenti sa teškim oboljenjima uključujući aktivne srčane, jetrene, endokrine, bubrežne ili psihijatrijske poremećaje koji se ne mogu adekvatno kontrolisati trenutnom terapijom.

• Pacijenti sa metastazama na mozgu ili primarnim malignitetima CNS-a.

• Istovremena terapija za rak (terapija zračenjem, hemoterapija itd.)

• Pacijenti koji su bili trudni ili dojili

• Svako stanje, uključujući prisustvo laboratorijskih abnormalnosti, koje dovodi subjekta u neprihvatljiv rizik ako bi učestvovao u studiji, i koje može zamagliti procenu toksičnosti ili izmenjenog metabolizma leka

• Oštećenje gastrointestinalne funkcije koje može značajno da promeni apsorpciju ispitivanog leka, kao i upotrebu lekova koji menjaju pH želuca; (blagi antacidi su dozvoljeni ako se uzimaju 4 sata pre ili posle primene ispitivanog leka)

Plan studije

[0057] Urađena je otvorena, prospektivna, nerandomizovana, multicentrična studija o povećanju doze. Početna doza odabrana za ovu studiju bila je 100 mg/danu, a maksimalna primljena doza bila je 500 mg/danu. Podobni ispitanici su bili smešteni u bolničkom odeljenju 12 dana, nakon čega su pacijenti koji su podnosili lek lečeni van bolnice (ambulantno).

Procena ishoda

[0058] Bezbednost: Procene su izvedene u toku 7 dana pre davanja ispitivanog leka i kasnije dana 12, 18, 24, 30, 45, 60, 75 i 90. Međutim, za procenu DLT i MTD podaci o bezbednosti prvih 30 dana su uzeti u obzir.

[0059] Farmakokinetička procena: Procena NRC-2694 u plazmi je urađenja pomoću potvrđenog postupka LC-MS/MS. Na osnovu podataka o koncentraciji u plazmi, nekomparmentalne farmakokinetičke promenjive, naime površina ispod krive (AUC), maksimalna koncentracija u plazmi (Cmax), vreme prema maksimalnoj koncentraciji u plazmi (Tmax) i konstanta brzine eliminacije, zapremina distribucije, poluvreme i klirens su takođe izračunati za pojedinačnu dozu (prvog dana) kao u stabilnom stanju (12. dan). Uzorci krvi pre doze, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 i 24 sata su sakupljeni u vakutajnerima napunjenim sa K2EDTA.

[0060] Procena tumora: Promena veličine tumora koji se može proceniti u odnosu na osnovnu liniju je procenjena prema RECIST kriterijumima (verzija 1.1).

Rezultati

[0061] Kratak prikaz procene tumora za pet pacijenata sa rekurentnim karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata prikazan je u Tabeli 1.

Tabela 1

[0062] Četiri pacijenta sa rekurentnim skvamoznim karcinomom glave i vrata završila su ispitivanje od 120 dana. Parcijalni odgovor sa smanjenjem veličine tumora u skladu sa RECIST kriterijumima primećen je kod jednog pacijenta (regresija tumora). Preostali pacijenti su pokazali stabilnu bolest.

[0063] Farmakokinetički podaci su pokazali povećanje koncentracije u zavisnosti od doze sa 100 mg/danu na 500 mg/danu za koncentracije i za 1. dan i za 12. dan.

Zaključak

[0064] Davanje NRC-2694-A jednom dnevno pokazalo je podnošljiv bezbednosni profil. Odnos proporcionalan dozi u odnosu na farmakokinetiku primećen je kod NRC-2694-A. MTD NRC-2694-A bio je 400 mg/dan. NRC-2694-A je pokazao dobar objektivni odgovor i izazvao smanjenje veličine tumora ili stazu veličine tumora kod pacijenata sa rekurentnim karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata.

Primer 2

[0065] Klinička studija faze II je izvedena da se proceni efikasnost i bezbednost NRC-2694-A kod pacijenata sa rekurentnim karcinomom skvamoznih ćelija glave i vrata.

Osnovne informacije

[0066] Rak glave i vrata počinje u skvamoznim ćelijama koje oblažu vlažne, mukozne površine unutar regiona glave i vrata (na primer, unutar usta, nosa i grla). Procenjuje se da se godišnje javi oko 66.470 novih slučajeva raka usne duplje, ždrela ili larinksa, što čini oko 3,5% novih slučajeva raka u Sjedinjenim Državama. Procenjuje se da 15.050 smrtnih slučajeva od karcinoma glave i vrata (H&N) može da se dogodi tokom istog perioda. Karcinom skvamoznih ćelija ili varijanta je histopatološki tip u više od 90% ovih tumora.

[0067] NRC-2694-A je organski mali molekul sa IUPAC-ovim imenom, N-(3-etinilfenil)-7-metoksi-6-(3-morfolinopropoksi) hinazolin-4-amin dihidrohlorid. To je oralno primenjen inhibitor tirozin kinaze koji pripada hinazolinskoj klasi inhibitora EGFR. Pojačana EGFR signalizacija se često nalazi u ljudskim tumorima i može biti uzrokovana različitim mehanizmima. Kako pojačana EGFR signalizacija igra važnu ulogu u kancerogenezi, inhibicija ovog procesa je racionalan pristup u razvoju novog hemijskog entiteta za lečenje ovakvih maligniteta.

Ciljevi studije

[0068] Primarni cilj: Primarni cilj je bio da se proceni efikasnost NRC-2694-A u kombinaciji sa režimom platine plus paklitakselu u poređenju sa režimom samo platine plus paklitakselu smislu preživljavanja bez progresije (PFS) kod pacijenata sa rekurentnim i/ili metastatskim karcinomom skvamoznih ćelija glave i vrata (R/M HNSCC).

[0069] Sekundarni ciljevi: Sekundarni cilj je bio (a) da se uporedi objektivna stopa odgovora kod pacijenata sa R/M HNSCC lečenim NRC-2694-A u kombinaciji sa režimom platine plus paklitaksel u poređenju sa režimom samo platine plus paklitaksel i (b) da se uporedi bezbednost i podnošljivost ova dva režima.

Metodologija

[0070] Studija je bila otvorena, prospektivna, randomizovana, aktivno kontrolisana, multicentrična studija faze-II NRC-2694-A kod pacijenata sa histološki/citološki potvrđenim HNSCC sa radiološkom progresijom (rekurenca i/ili metastaza).

[0071] Pacijenti između 18 i 65 godina starosti sa očekivanim životnim vekom ≥ 3 meseca sa rekurentnom i/ili metastatskom bolešću za koje je planiran režim cisplatin/karboplatin plus paklitaksel bili su podobni za studiju. Oni koji su odgovarali svim kriterijumima za uključivanje i isključivanje bili su randomizirani da primaju ili hemoterapiju NRC-2694-A (grupa ispitivanog leka) ili samo hemoterapiju (kontrolna grupa). • Grupa-I (grupa ispitivanog leka): NRC-2694-A cisplatin/karboplatin i paklitaksel

• Grupa-II (kontrolna grupa): cisplatin/karboplatin i paklitaksel

[0072] U toku studije, 300 mg NRC-2694-A je davano jednom dnevno ujutru sa ili bez hrane sa 240 mL vode. Doza cisplatina je bila 100 mg/m<2>površine tela kao intravenska infuzija u toku jednog sata. Alternativno, doza karboplatina je zasnovana na ciljanoj površini ispod krive (AUC) ekvivalentnoj 5 mg/mL/min, kao infuzija u toku 1 sata. Izbor jedinjenja platine je bio po diskrecionom nahođenju istraživača i zavisio je od vrste platine primljene tokom prethodne terapije, izbegavajući ponavljanje. Paklitaksel je davan u dozi od 175 mg/m<2>površine tela kao infuzija tokom 3 sata.

• Monoterapija: Nakon završetka 6 ciklusa hemoterapije u kontrolnoj grupi ili u grupi ispitivanog leka, pacijenti su primali 300 mg NRC-2694-A jednom dnevno kao monoterapiju.

Kriterijumi podobnosti

Kriterijumi za uključivanje:

[0073]

1. Pacijenti između 18 i 65 godina sa očekivanim životnim vekom ≥ 3 meseca sa rekurentnom i/ili metastatskom bolešću za koje je planiran režim cisplatin/karboplatin plus paklitaksel. Ovo je takođe bilo u palijativnom okruženju.

2. ECOG (Eastern Co-operative Oncology Group) Status učinka ≤ 2.

3. Histološki potvrđen karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata. Primarne lokacije uključuju oralnu šupljinu, orofarinks, nazofarinks, hipofarinks, larinks i paranazalni sinus.

4. Adekvatna rezerva koštane srži (WBC (bela krvna zrnca) najmanje 3.000/mm<3>, broj neutrofila ≥2.000/mm<3>, broj trombocita ≥ 1.00.000/mm<3>i nivo hemoglobina 8.0 g/dL), funkcija bubrega (normalan kreatinin u serumu) , funkcija jetre [nivo ukupnog bilirubina ≤2 puta gornje normalne granice (UNL) i nivoi serumskih transaminaza ≤ 2,5 puta UNL/ ≤ 5 puta za metastaze u jetri i/ili opstruktivnu žuticu].

5. Pacijenti nisu primili hemoterapiju u toku 30 dana (6 nedelja za nitrozouree ili mitomicin C) i radioterapiju u roku od 3 nedelje i nisu bili podvrgnuti operaciji u toku 2 nedelje pre doziranja.

6. Merljiva lezija prema revidiranim RECIST kriterijumima (verzija 1.1).

7. Pacijenti koji su primali primarnu terapiju zračenjem bili su podobni ako je lokoregionalni recidiv bio u polju zračenja i javio se se najmanje 6 meseci nakon završetka terapije. Ako je recidiv bio izvan polja zračenja, pacijent je bio kvalifikovan najmanje 3 meseca nakon završetka terapije.

8. Spremni da praktikuju kontrolu rađanja tokom i 2 meseca nakon lečenja.

9. Pacijenti koji su bili negativni na HIV, HBsAg, HCV i trudnoću (za ženske ispitanike).

Kriterijumi isključivanja:

[0074]

1. Pacijenti sa teškom bolešću uključujući aktivne srčane, jetrene, endokrine, bubrežne ili psihijatrijske poremećaje koji se neadekvatno kontrolišu trenutnom terapijom.

2. Pacijenti sa metastazama na mozgu ili primarnim malignitetima CNS (centralnog nervnog sistema).

Radiološka procena metastaza u mozgu je vršena samo ako pacijent ima simptome.

3. Prethodne terapije koje ciljaju EGFR, prethodna ispitivana sredstva za rekurentnu ili metastatsku bolest, druga istovremeno ispitivana sredstva, druga istovremena lečenja protiv raka.

Kriterijumi za procenu

Procena efikasnosti:

[0075]

• Odgovor tumora je procenjen CT ili MRI na početku i na kraju svakih 6 nedelja (pre početka sledećeg ciklusa) nakon početka lečenja do napredovanja bolesti.

• Preživljavanje bez progresije se smatralo kao vreme od datuma randomizacije do datuma napredovanja ili do datuma smrti, šta god nastupi prvo.

• Napredovanje bolesti je procenjeno prema RECIST verziji 1.1 kriterijuma.2

• Stopa objektivnog odgovora je razmatrana kao procenat pacijenata u svakoj grupi koji su postigli potpun ili delimičan odgovor na lečenje.

o Potpuni odgovor (CR): Nestanak svih ciljnih lezija.

o Parcijalni odgovor (PR): Bar 30% smanjenje u zbiru prečnika ciljnih lezija.

Bezbedonosne procene:

[0076] Neželjeni događaji su praćeni tokom čitave studije. Ocenjivanje neželjenih događaja je izvršeno pomoću NCI CTCAE verzije 5.0 (Novembar 27, 2017).

Rezultati

[0077] U studiju je uključeno ukupno 90 pacijenata. Od ovih pacijenata, 45 pacijenata je bilo u grupi-I (NRC-2694-A hemoterapija) i 45 pacijenata u grupi-II (samo hemoterapija). Od 45 pacijenata u grupi-I, 40 pacijenata su bili muškarci i 5 pacijenata su bile žene sa srednjom starošću od 50 godina (31-66). Od 45 pacijenata u grupi-II, 41 pacijent je bio muškarac i 4 pacijenta su bile žene sa srednjom starošću od 51 godine (30-64). Prosečna visina i težina pacijenata u grupi-I pri pre-doziranju bila je 164,0 cm (±7,36) i 51,0 kg (±9,32), tim redom. Prosečna visina i težina pacijenata u grupi-II pre doziranja bila je 167,0 cm (±7,69) i 53,2 kg (69,7), tim redom. Detalji demografije pacijenata su navedeni u Tabeli 2. Uključeni su pacijenti sa ECOG statusom učinka manjim ili jednakim 2 i koji ispunjavaju kriterijume podobnosti. Od 90 uključenih pacijenata, 67 pacijenata, koji su završili najmanje 2 ciklusa hemoterapije ili jednu radiološku evaluaciju, razmatrano je za procenu odgovora. Među ovih 67 pacijenata, 34 pacijenta su bila u grupi-I i 33 pacijenta u grupi-II.

Tabela 2: Demografija pacijenata

Procena efikasnosti: Preživljavanje bez napredovanja (PFS)

[0078] Utvrđeno je da je srednja vrednost preživljavanja bez napredovanja (PFS) bila 4.38 meseci kod pacijenata u grupi -I 1.38 meseci u grupi-II (odnos rizika za PFS, 0.436; 95% CI, 0.264 -0.722; p<0.0007). Uključivanje NRC-2694-A u režim hemoterapije paklitaksela i platine bio je povezan sa značajnim porastom u trajanju PFS (Tabela 3). Kaplan-Meier-ove procene preživljavanje bez napredovanja prema lečenoj grupi su prikazane na slici 1.

Tabela 3: Preživljavanje bez napredovanja (PFS)

Procena efikasnosti: Stopa objektivnog odgovora (ORR)

[0079] Uključivanje NRC-2694-A u režim hemoterapije značajno je povećalo ORR pacijenata u grupi-I u poređenju sa onima u grupi-II. Potpuni odgovori su primećeni kod 5 pacijenata u grupi-I u poređenju sa 2 pacijenta u grupi-II. Delimični odgovori su primećeni kod 12 pacijenata u grupi-I, za razliku od 5 pacijenata u grupi-II. ORR primećen u grupi-1 bio je 50%, dok je bio 21% u grupi-II sa p-vrednošću od 0,016 (Tabela 4).

Tabela 4: Stopa objektivnog odgovora (ORR)

Procena efikasnosti: pacijenti prebačeni iz grupa samo za hemoterapiju u grupu NRC-2694-A plus hemoterapija

[0080] Protokol studije je omogućio pacijentima, koji su imali progresiju bolesti u grupi-II (grupa samo za hemoterapiju) nakon dva ciklusa hemoterapije, da prime NRC-2694-A, pored hemoterapije. Sedam takvih pacijenata, koji su napredovali u grupi-II nakon dva ciklusa, primili su NRC-2694-A i potom hemoterapiju. Među ovim pacijentima, dva pacijenta su postigla potpuni odgovor, dok su dva imala stabilnu bolest, jedan pacijent je imao napredovanje bolesti. Ovo ukazuje da su pacijenti koji nisu reagovali na hemoterapiju i zbog toga su imali napredovanje bolesti, pokazali potpuni odgovor nakon uključivanja NRC-2694-A.

Efikasnost procene: pacijenti su nastavili u stadijum-II (monoterapija)

[0081] Takođe, 11 koji su završili stadijum -I lečenja [grupa-I (9 pacijenata) i grupa-II (2 pacijenta)] nastavila su u stupanj-II (monoterapije). Od 9 pacijenta iz grupe-I, 2 su imale potpun odgovor, 4 su imale parcijalan odgovor, 2 su imala stabilnu bolest i 1 pacijent je imao napredovanje bolesti na početku monoterapije.

[0082] U toku stupnja II, potpuno odgovor je održan kod 2 pacijenta. Među 4 pacijenta koji su imali parcijalan odgovor u stupnju -I, jedan pacijent je nastavi da ima parcijalni odgovor dok 2 su imala stabilnu bolest i 1 je imao napredovanje bolesti. Dva pacijenta sa stabilnom bolesti u stupnju -I nastavila su da imaju stabilnu bolest. Međutim, 1 pacijent koji je ima napredovanje bolesti u stupnju -I, nastavio je da ima napredovanje bolesti.

[0083] Važno je napomenuti da 2 pacijenta iz grupe -II koji su imali parcijalni odgovor i stabilnu bolest ranije, postigli su potpuni odgovor u stupnju -II. Ovo ukazuje da NRC-2694-A ima terapeutsku korist ne samo kada je davan u kombinaciji sa hemoterapijom, nego takođe kada je davan kao monoterapija.

[0084] Rezultati za pacijente koji su ušli u stupanj -II su ukratko dati na slici 2.

Diskusija i zaključci

[0085] Randomizovano ispitivanje faze-II rekurentnog karcinoma skvamoznih ćelija glave i vrata pokazalo je značajno povećanje preživljavanja bez napredovanja uz dodatak NRC-2694-A hemoterapiji paklitakselom i cisplatinom/karboplatinom. Otpornost na cisplatin u lečenju raka je određena prekomernom ekspresijom EGFR receptora tirozin kinaze i suzbijanjem ćelijske smrti povećanjem regulacije antiapoptotičkih proteina kod pacijenata sa lošim ishodom koji se leče neoadjuvantnim tretmanom cisplatinom. Fenomen višestruke rezistencije (MDR) tokom hemoterapije je jedan od razloga za ograničenu kliničku efikasnost hemoterapijskih agenasa. Važno je da se prekomerna ekspresija receptora epidermalnog faktora rasta (EGFR) ili bilo kog od njegovih povezanih puteva javlja u više od 90% raka glave i vrata. Povećana ekspresija EGFR proteina ili povećanje broja kopija gena EGFR povezani su sa lošom prognozom, otpornošću na zračenje, neuspehom lokoregionalnog lečenja i povećanom stopom udaljenih metastaza. Jedan od razloga za prekomernu ekspresiju EGFR-a može biti zbog terapije zračenjem, koja je standardna linija lečenja za rak glave i vrata a takva prekomerna ekspresija dalje dovodi do ponovnog javljanja bolesti.

[0086] Kliničko ispitivanje faze III pembrolizumaba u R/M HNSCC, KEINOTE-048, pokazalo je ORR od 36% sa kombinacijom pembrolizumaba i hemoterapije na bazi platine u poređenju sa 26% samo sa pembrolizumabom u populaciji CPS>20 (Burtness et al, The Lancet, 2019. 394 (10212): 1915-1928). Takođe, samo hemoterapija zasnovana na platini bez ciljane terapije pokazala je odgovor od samo 19,5%. U istoj studiji, cetuksimab je pokazao ORR od 35,6% kada se kombinuje sa hemoterapijom zasnovanom na platini (Vermorken et al, Nev England Journal of Medicine, 2008; 359 (11): 1116-27)

[0087] Nasuprot tome, NRC-2694-A pokazao je bolju efikasnost u pogledu PFS i ORR. Dodavanje NRC-2694-A hemoterapiji je povezano sa značajnim povećanjem srednjeg preživljavanja bez progresije za 3 meseca. Studija je pokazala statistički značajno poboljšanje PFS. Takođe, NRC-2694-A, u kombinaciji sa hemoterapijom zasnovanom na platini, značajno je povećao ORR u poređenju sa samo hemoterapijom i sa povoljnim bezbednosnim profilom. Pacijenti koji su primili NRC-2694-A kao monoterapiju nakon završetka hemoterapije takođe su pokazali objektivan odgovor. Ovaj nalaz je važan, jer bi ovi pacijenti inače imali progresiju bolesti, ako se ne leče. Stoga bi nastavak NRC-2694-A nakon hemoterapije držao bolest pod kontrolom kod pacijenata koji nemaju druge mogućnosti lečenja.

[0088] Primećeno je da je stopa odgovora primećena sa NRC-2694-A bolja od odobrenih monoklonskih antitela, tj. cetuksimab i pembrolizumab. Važno je da su sve trenutno odobrene opcije lečenja za R/M HNSCC proizvodi injektibilni proizvodi koji zahtevaju nadgledano davanje lekova u bolničkim ustanovama. Štaviše, do danas nema odobrenih oralno aktivnih opcija lečenja za R/M HNSCC. NRC-2694-A je oralno aktivni inhibitor tirozin kinaze za lečenje R/M HNSCC.

[0089] Zaključno, NRC-2694-A ne samo da je poboljšao preživljavanje bez napredovanja i objektivni odgovor u kombinaciji sa hemoterapijom zasnovanom na platini, već je koristio i pacijentima sa rekurentnim karcinomom skvamoznih ćelija glave i vrata kada se davao kao monoterapija. Evidentno je da bi NRC-2694-A mogao biti važna terapijska opcija u rekurentnom i/ili metastatskom okruženju raka glave i vrata.

Claims

Patentni zahtevi

1. Jedinjenje za upotrebu u lečenju rekurentnog i/ili metastatskog karcinoma skvamoznih ćelija glave i vrata kod pacijenta, pri čemu je jedinjenje (3-etinil-fenil)-[7-metoksi-6-(3-morfolin-4-il-propoksi)-hinazolin-4-il]-amin (NRC-2694) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

2. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je rekurentni i/ili metastatski karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata rekurentni karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata.

3. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 2, pri čemu je rekurentni karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata metastatski rekurentni karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata.

4. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, pri čemu lečenje rekurentnog i/ili metastatskog karcinoma skvamoznih ćelija glave i vrata obuhvata smanjenje veličine tumora u vezi sa rekurentnim i/ili metastatskim karcinomom skvamoznih ćelija glave i vrata,

poželjno pri čemu je veličina tumora smanjenja u odnosu na osnovnu liniju za bar 10%, opciono pri čemu je veličina tumora merena pomoću RECIST kriterijuma verzije 1.1.

5. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu je rekurentni i/ili metastatski karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata otporan na radioterapiju i/ili hemoterapiju.

6. Jedinjenje za upotrebu u lečenju rekurentnog i/ili metastatskog raka glave i vrata kod pacijenta pri čemu:

jedinjenje je (3-etinil-fenil)-[7-metoksi-6-(3-morfolin-4-il-propoksi)-hinazolin-4-il]-amin (NRC-2694) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; i

lečenje raka glave i vrata obuhvata smanjenje veličine jednog ili više tumora u vezi sa rakom glave i vrata.

7. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 6, pri čemu je rak glave i vrata rekurentni rak glave i vrata.

8. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 6 ili patentnom zahtevu 7, pri čemu je rak glave i vrata metastatski.

9. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 6 do 8, pri čemu je rak glave i vrata karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata.

10. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 6 do 9, pri čemu je veličina tumora smanjena u odnosu na osnovnu liniju za bar 10%, pri čemu je po potrebi veličina tumora merena saglasno sa RECIST kriterijumima verzije 1.1.

11. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 6 do 10, pri čemu je rak glave i vrata rezistentan na radioterapiju i/ili hemoterapiju.

12. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu je pacijent primio bar jednu liniju terapije protiv raka pre lečenja sa jedinjenjem, pri čemu je po potrebi pacijent primio bar dve linije terapije protiv raka pre lečenja sa jedinjenjem.

13. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu:

pacijent je humani pacijent; i/ili

pacijent je muškarac; i/ili

starost pacijenta je od 18 do 90 godina, opciono od 30 do 70 godina.

14. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu :

jedinjenje je NRC-2694 dihidrohlorid (NRC-2694-A) ili NRC-2694 monohidrohlorid (NRC-2694-B), poželjno pri čemu je jedinjenje NRC-2694 dihidrohlorid (NRC-2694-A); i/ili

jedinjenje je davano pacijentu oralno; i/ili

jedinjenje je davano pacijentu u obliku tablete ili kapsule.

15. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu:

jedinjenje je davano pacijentu jednom ili dva puta dnevno, poželjno pri čemu je jedinjenje davano pacijentu jednom dnevno; i/ili

jedinjenje je davano pacijentu u dozi od 50 mg/danu do 500 mg/danu, poželjno pri čemu je jedinjenje davano pacijentu u dozi od 100 mg/danu do 400 mg/danu; i/ili

jedinjenje je za upotrebu u kombinaciji sa (a) cisplatinom i paklitakselom ili (b) karboplatinom i paklitakselom.